2A1 HC 1 BEGRIPPENSCHEMA &KANKER 1 op 3; life-time risico is 33%, 70% overlijdt aan gemetasteerde ziekte (opa & vrijdagmiddag). Celdeling gaat ergens fout, bij bijna alle patiënten wordt het echter pas na 30 delingen ontdekt, bij een tumor van circa 1 miljard cellen. Late ontdekking! Dood bij circa 41/43 delingen. Behandeling zou gunstiger zijn bij eerdere ontdekking. Begrippenschema: 1.Etiologische factoren, pathogenese en pathofysiologie 2.Symptomen en klachten; hulpvraag 3.(Differentiaal) diagnose; stadiering; aanvullend onderzoek 4.Therapie; wel of niet, curatief of palliatief 5.Prognose 6.Beloop; voor/tijdens/na therapie 7.Nieuwe ontwikkelingen? Incidentie (aantal nieuwe gevallen in een bepaalde populatie in een bepaalde tijd) van kanker in Ned: Relatief stabiel, lichtelijke toename bij vrouwen Prevalentie (totaal aantal kankerpatiënten op een bepaalde tijd): Neemt toe mensen leven na de diagnose langer Sterfte aan kanker neemt af, voornamelijk bij mannen Vier Exemplarische kankersoorten in dit thema Coloncarcinoom; epidemiologische kennis, erfelijkheidskennis Mammacarcinoom; erfelijkheidkennis, epidemiologische kennis (PARP Remmers) Longcarcinoom; etiologische kennis, epidemiologische kennis (interessante nieuwe ontwikkelingen) Leukemie COLONCARCINOOM Incidentie: neemt toe, bij mannen meer dan bij vrouwen. Prevalentie: gaat omhoog, betere overleving Casus: man 45 jr, geen klacht, toeval gevonden bloedarmoede Hb 6,7 mmol/l, MCV 78 fl, (=microcytaire anemie) normaal ontlastingspatroon Waarom denken aan (colon)carcinoom? LO: colonoscopie; coloncarcinoom Casus: man 58 jr, moe/hoesten/icterisch. Verandering ontlastingspatroon incl bloedbijmening. Hb 6.6 mmol/l, MCV 75 fl (=microcytaire anemie) Uitgebreide lever- en longmetastasen Etiologische factoren: Voeding minimale invloed, erfelijkheid speelt wel een rol (HNPCC, FAP) Pathogenese en pathofysiologie: Meerdere kleine steelloze poliepen (FAP). Van benigne, naar pre- naar maligne. Klachten en hulpvraag: geen typische klachten. Asymptomatische vage klachten. Diagnostiek: screening? 1 2A1 Curatie door (laparoscopisch) opereren. Aanvullende systeemtherapie: Curatief, adjuvant, palliatief Beloop en prognose MAMMACARCINOOM Incidentie: neemt toe bij vrouwen, door actieve screening. Voornamelijk oudere vrouwen. Sterfte: neemt af, door actieve screening Etiologische factoren: erfelijjkheid (BRCA1/2; rol van PARP) Pathogenese en pathofysiologie: primaire tumor, uitzaaiingen (eierstok bij erfelijkheid) Symptomen: massa of pijn in oksel, palpabele massa, verdikking of pijn in borst. Verandering tepel. Aanvullend onderzoek: Mammografie TRIPLE DIAGNOSIEK is altijd vereist: 1. Palpatie, voelen 2. Foto, mammogram 3. Punctie/biopt Therapie: definitief of slechts tijdelijk, curatief, adjuvant, palliatief LONGCARCINOOM Incidentie: sterke afname bij mannen, doordat minder mannen roken. Vrouwen neemt toe. Sterfte: daalt, vnl door vroegediagnosering. 5-Jaarsoverleving is gemiddeld 10% Klachten en symptomen: vagere klachten. (!)BLOED BIJ HET HOESTEN(!) Etiologische factoren: omgeving, erfelijkheid Pathogenese en pathofysiologie: primaire tumor, uitzaaiingen Klachen en de hulpvraag: anamnese technieken Diagnostiek: ‘tissue is the issue’, soort kanker opzoeken. Therapie: definitief of slechts tijdelijk, curatief, adjuvant of palliatief. Beloop en prognose Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling 2 8% AML. 9% AML.2A1 PD2 LEUKEMIE Letterlijk: wit bloed Maligne aandoening van beenmerg en bloed met toename van witte bloedcellen (leucocyten) Oorsprong in beenmerg voorloper/stamcel VORMEN VAN LEUKEMIE Acuut: niet altijd snel ontstaand Chronisch: niet altijd langzaam ontstaand Myeloide celsysteem: Alleen in beenmerg (algemene afweer) Lymfatische celsysteem: beenmerg + lymfeklieren (specifieke afweer) MYELOIDE MALIGNITEITEN Acute Myeloide Leukemie: Chronisch Myeloide Leukemie Myelo-proliferatieve ziekten LYMFATISCHE MALIGNITEITEN Lymfklier vooral Non-Hodgkin Lymfoom Hodgkin Lymfoom Beenmerg vooral Plasmacel/Multipel Myeloom Acute Lymfatische Leukemie Chronische Lymfatische Leukemie Myeloid Meisje 5 jr: 90% ALL. 90% CLL Lymfatis ch Acuut AML ALL Chronis ch CML CLL VERSCHIJNSELEN BIJ PRESENTATIE: •ten gevolge van verdringing normale bloedaanmaak in beenmerg anemie. 0% CLL Man 49 jr: 1% ALL. concentratiestoornissen • visusklachten • dyspnoe •ten gevolge van extramedullaire (buiten beenmerg) lokalisatie van leukemie tandvleeshyperplasie 3 . die groter zijn dan normale witte bloedcellen • hoofdpijn. 1% CML. thrombocytopenie •ten gevolge van toename witte bloedcellen in bloed (hyperleukocytose) Ten gevolge van hoog leukocytengetal >100x10E6 (normaal 5-10) onstaat leukostase Leukostase is: verstopt raken capillairen door klontjes van leukemiecellen. 1% CML. “bloedarmoede” tekort normale witte bloedcellen tekort bloedplaatjes. 2A1 hepatomegalie soms klierzwelling neurologische verschijnselen bij localisatie in centraal zenuwstelsel 4 . De milt is een opslagplaats voor voornamelijk rode bloedcellen. Ontwikkeling van lymfatische cellen in lymfeklieren (B en T) en thymus (T lymfocyten). weinig delingen Progenitor cellen: beperkt delingspotentieel. 5 . chemotherapie. transit amplifying cells) -Geen vermogen tot zelfvermeerdering -Beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloedceldifferentatielijnen -Hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen). Dwarsdoorsnede door het bod. beperkte delingspotentie -Genoeg voor genotosiche invloeden (bestraling. chemotherapie. Eigenschappen van hematopoietische voorlopercellen (committed progenitors. leukocyten en bloedplaatjes Bloedcelvorming vindt plaats in verschillende organen in ons lichaam. reactieve zuurstof in de cel) -Verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie. Onrijpe cellen komen normaal niet in het bloed. resultaat is 2 stamcellen Ze kunnen ook asymmetrisch delen. verschillende weefsels. DIFFERENTATIE EN VERSTORING BIJ KANKER Bloedcellen: erytrocyten. Alle bloedcellijnen ontstaan uit één type pluripotente stamcel. lymfoom. immuundeficienties. Belangrijkste eigenschappen van hematopoietische stamcellen: -Zelfvermeerdering -Pluripotentie -Hoge delingspotentie. lage delingsfrequentie -Relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden (bestraling. promyelocyten). veel delingen Stamcellen kunnen symmetrisch delen.2A1 HC 3 BLOEDPROLIFERATIE. stamcel & progenitor cel. aplastische anemie) •Beenmergherstel bij patiënten met solide tumoren die zware chemotherapie hebben ondergaan •Experimenteel: behandeling van autoimmuunziekten (‘harde reset’ van het immuunsysteem) •Experimenteel: Gentherapie (repareren van stamceldefecten) bij bv immuundeficienties. Aanwezigheid van onrijpe myeloide (blasten. lymfoide cellen (lymfoblasten) is een sterke aanwijzing voor leukemie. het belangrijkste orgaan voor de bloedcelproductie is ons beenmerg. reactieve zuurstof in de cel) -Verantwoordelij voor het korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie Klinische toepassing van stamceltransplantatie •Beenmergherstel na totale lichaamsbestraling en chemotherapie bij ziekten van het hematopoietisch systeem (leukemie. Stamcellen: hoog delingspotentieel. Osteoblasten spelen een belangrijke rol in het pluripotent houden van stamcellen. Hematopoietische groeifactoren activeren receptoren (eiwitten) op de cel: 6 .2A1 Hematopoietische stamcellen (HSC) liggen in regulerende ‘niches’. liggen tegen de osteoblasten (het been) aan. Inv(16) t(15.2A1 LEUKEMIE (bloedkanker): Kwaadaardige (meestal levensbedreigende) ontsporing van bloedcelvorming Ongecontroleerde aanmaak/gereduceerde afbraak van niet of verminderd functionele bloedcellen Normale bloedcelvorming wordt onderdrukt. erythroide (zeldzaam) of megakaryoblastaire cellen.= ongunstig 7 .21) = gunstig Monosomie 7 7q. veroorzaakt door ophoping van (gedeeltelijk) uitgerijpte en (deels) functionele leukemiecellen. Diagnostiek Leukemie. die de normale bloedcelvorming in minder ernstige mate remmen -->Defect in groeiregulatie Acute leukemie: Acute symptomen veroorzaakt door ophoping van niet functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken. Oorzaak leukemie: rol van o. monocytaire. anemie en bloedingen als gevolg VERSCHILLENDE TYPEN LEUKEMIE Chronische leukemie: Chronische aanvankelijk minder levensbedreigende symptomen. radioactieve straling. plasmacel-leukemie Leukemie ontstaat door genetische defecten in de stamcellen of vroege voorlopercellen. mutagene stoffen en erfelijke factoren.17) t(8.: Acute myeloide (of myeloblastaire leukemie (AML). Vb. Vb. acute promyelocytenleukemie (APL) Lymfoide of lymfatische leukemie (kinderen): Leukemiecellen dragen kenmerken van lymfoide cellen.a. detecteren residuele ziekte na behandeling Kans op overleving in relatie tot chromosomale afwijkingen wordt voorspelt en bepalend voor chemotherapie (en stamceltherapie). Hemopoietische stamcel ondergaat meerdere events en wordt hierdoor een leukemische stamcel. vnl bij lymfatische leukemieen Moleculair diagnostiek: gendefecten aantonen. chronische lymfocytaire leukemie (CLL). chronische myeloide leukemie (CML). -->Defecten in groeiregulatie en uitrijping (differentatie) NB: Chronische leukemie kan overgaan in acute leukemie Myeloide leukemie (volwassenen): Leukemiecellen dragen kenmerken van granulocytaire. Morfologie: met de microscopisch Cytogenetica: onderzoek naar de chromosomen in de leukemische cellen Immunofenotypering: kijken naar antigenen op de cellen. met infecties.: acute lymfoblastaire leukemie (ALL). submucosa en andere lagen bevinden. carcinomen) Indeling tumoren(gezwel. uit de bloedvaatjes die zich in de lamina propria.Tubulair adenoom . bv in het ceacum Coloncarcinoom veroorzaakt in deze casus het bloedverlies (= kwaadaardige woekering van colonepitheelcellen. kan ook goedaardig zijn) dunne en dikke darm Neolasma = nieuwvorming • • Niet-neoplastische poliepen Neoplastische epitheliale afwijkingen • Goedaardig – adenomen o Poliep: massa uitpuilend in lumen van een hol orgaan Sessiel . bloedvoorziening tekort Mechanisch probleem.2A1 HC 4 COLONPROLIFERATIE. veneuze vaten zwellen op Inflammatoire darmziekte. ontsteking Ischemische colitis. boven de basale membraan = intra-epitheliale neoplasie . Consequentie: Defect van het epitheel (bloedvaatjes gaan stuk) DD: Aambeien. ‘uitwas’ – een poliep Coloncarcinoom. overgang rectum-anus.vlak Gesteeld o Adenoom: goedaardige woekering van colonepitheelcellen. KANKER DIFFERENTIATIE EN VERSTORING BIJ Epitheliale tumoren Bloed in de ontlasting.Villeus adenoom (vingervormig) .Tubulovilleus adenoom (mengvorm) • Kwaadaardig – carcinomen o Adenocarcinoom: infiltratie door basaalmembraan! o Carcinoid o Carcinoom van de anus Mesenchymale afwijking Kwaadaardige woekering van de steunweefselcellen (sarcomen) • 8 . Dit is niet zo. Bij de stamcellen (6). zou een mutatie in 1 gen voldoende zijn en zou het relative risk tov de leeftijd lineair stijgen. Deling vindt in dat geval niet alleen plaats onder in de crypt. vaak geen obstructie Geven vaak anemie Distaal colon: circulair. naar binnen – obstipatieklachten) Geven vaak obstructie en pijnklachten Hoe begint een coloncarinoom. Coloncarcinoom: Bv. Op het moment dat β-catenine los komt van APC. hematogene metastase (lever). delende cellen liggen normaliter onderin de crypt β-catenine zit normaal gesproken vast aan APC en wordt dan afgebroken (T½ βcatenine = 20 min). stenoserendobstructie (ringvormend. naar buiten). β-catenine wordt niet meer afgebroken. Er zijn dus meerdere genetische afwijkingen nodig Proliferatie. gaat het naar de kern toe en dan gaat de cel in principe delen. het komt voornamelijk voor bij oudere mensen. WNT-receptor wordt geactiveerd als hij stofjes ontvang vanuit de steuncellen in het colon. Is alleen het verlies van β-catenine voldoende voor het ontwikkelen van een coloncarcinoom? Als dat zo zou zijn. seeding (retroperitoneaal) Coloncarcinoom is één van de meest voorkomende carcinomen 9 . dit klopt. continue vervanging van epitheelcellen Levensduur colonepitheelcel 4-8 dagen. maar ook hoger in de crypt. lymfkliermetastase. β-catenine blijft actief en de cel blijft delen. deze steuncellen liggen onder het basaal membraan. zie je dat de RR tov leeftijd pas bij ouderen sterk stijgt.2A1 • Lymfoom Kwaadaardige woekering van de ontstekingscellen Coloncarcinoom: Proximaal colon: exofytisch groeiend (uitpuilend. WNT-receptor activatie zorgt er voor dat β-catenine loskomt van APC. Bij 6 à 7 hits/events. Patiënt wordt verwezen naar MDL-arts. radioloog.2A1 Adenomateuze poliep is een voorstadium Colonepitheel wordt continu vervangen (elke 4-7 dagen) Gereguleerd proces waarbij β-catenine en APC hele belangrijke spelers zijn . colorectaal chirurg. Diagnostiek rectumcarcinoom. Aspirine niet meer gebruiken ivm verhoogde bloedingsneigingen & zalf. 57jr-patient met locally advanced rectumcarcinoom zonder aanwijzingen voor afstandsmetastasen. radiotherapeut. daarna 5 weken ‘rust’. 50Gray in 5 weken). Tumor groeit door de grenzen heen. Rond het mesorectale vet liggen veel autonome zenuwen. (57 jr. adiposas. Adipeuze man conventioneel waarschijnlijk. complicaties. CT/MRI herhalen. oncoloog. CABG kransslagaderoperatie. ‘is de tumor al uitgezaaid?’ CT thorax/adomen – Geen metastasen op afstand MRI bekken – tumor goed in beeld brengen CEA – Carciogenic embryologic Antigen – typische bepaling die verhoogd is als er sprake is bij uitgebreide tumorvorming in het rectum of colon = normaal MSI – erfelijkheid. R/aspirine. DD: Aambeien. klinisch geneticus) Behandeling: Lange serie chemoradiatie (= bestraling. Verschillende operaties: laparocopisch of conventioneel. omliggend mesorectale vet meenemen om recidief te voorkomen. LO: rectaal toucher Bevindingen: Rectumtumor. operatie. bij beschadiging verslechtere blaasfuncties en seksuele functies.Bijkomende mutaties in andere genen kan leiden tot volledige autonomie en verlies van controle mechanismen – multistep carcinogenese - PD 5 GASTRO-INTESTINALE TUMOREN Meneer H. Bij operatie. Rectumcarcinoom bij 57jr man. oncologische resultaten met en zonder curatieve behandeling. ventraal gelocaliseerd. Tumor aan ventrale zijde is lastiger. nog steeds bloedverlies per anum. Terugkeer na 2 weken. Informatie patiënt en familie: Operatie. 10 .Verstoring van regulatie (β-catenine/APC) leidt tot ongeremde proliferatie . waarschijnlijk carcinoom. verder gezond): Bloedverlies/anum (bloed bij de ontlasting) sinds 4 weken. Kratervormig necrose in het midden. Biopt wordt genomen rectumcarcinoom. voor een colonscopie. MRI: Locally advanced rectumcarcinoom (plaatselijk in een voorgeschreden stadium) Vergrootte lymfeklier (metastase vlak bij de tumor). Verwijzing naar colorectaal chirurg. Perineale pijn (anus). Bevindingen: tumor op 5 cm van anus. Bespreking behandeling in colorectale oncologische werkgroep (MDL-arts. uterus. prostaat (?) Niet genoeg beweging & obesitas: borst colon oesophagus. Kaposi sarcoom).2A1 Patiënt krijgt een colonstoma ivm de tumor die dicht op de anus zit. APR: abdomino-perineale resectie = rectumamputatie (met eindstandig colonstoma) Pathologisch onderzoek verwijderd weefsel. medische en gedragsfactoren die samen gaan tot een verhoogd risico op kanker Bijna alle tumoren ontstaan door afwijkingen in genetisch materiaal door: 1. dieet. geslacht. Epstein Barr (lymfomen). familiegeschiedenis) Een paar belangrijke oorzaken: Leeftijd >65 jaar Tabaksrook. colonoscopie (via AP) Bijna alle carcinomen ontstaan uit goedaardige poliepen. omgeving. bv gedrag. Hepatites B/C. uitslag: T3-carcinoom (door alle lagen heen groeiend) CRM: radicaal (vrij van tumor) 10 klieren: 1 metastase bevattende klier 5 jaar lang na ontslag blijft patient onder controle Om de 3 maand CEA (bloedbepaling). veel verschillende typen kanker Zonlicht/UV straling: huidkanker Ongezond dieet: colon. Overerfde aandoening 2. andere tabaksproducten. Directe oorzaak: kankerverwekkende stof.leukemie) . chemisch/fysisch/microbiologisch. nier. geen afstandsmetastasen. Verbinding colon-anus of colonstoma? Wond anus geneest moeilijk.Beschrijvend: Variatie naar tijd en plaats Beter meten (diagnostiek. H. alcohol. Na chemoradiatie therapie controle CT/MRI. ect. uterus Infecties (HPV. HIV (lymfomen. HC 7 OPSPOREN VAN ETIOLOGISCHE FACTOREN VAN KANKER Wat is een oorzaak (determinant) Een oorzaak heeft een gevolg (ziekte). Fouten in DNA replicatie Risicofactor: iets dat kans op ziekte verhoogd Sommigen kunnen veranderd worden (modifiable. tumor kleiner. Human T-cell Leukemia Virus-1 (lymfomen. omgevings-. Anusverwijdering. Effecten van carcinogenen (vb rook. verslaving. registratie): hogere incidentie/sterfte! 11 . ontregeling afweer. zonlicht) en sommigen niet (leeftijd. ongezond leven Kanker heeft meerdere oorzaken die voor mutaties zorgen. vaak geïnfecteerd ivm voorgaande bestraling. DNA Indirect: bijkomende factor. straling. Pylori (maag) Epidemiologie en kanker . Multifactioneel: genetische-. echo lever. roken. straling) 3. 000 personen overleden 2008 sterfte: 41.000 (= 33%) personen overleden aan kanker Getallen vergelijken Omdat de bevolking groeit wordt het aantal patienten automatisch hoger: gebruik rates ipv aantallen Aantal neemt ook toe doordat: kanker vooral op latere leeftijd voorkomt en de bevolking vergrijst Om te vergelijken over de tijd of tussen populaties gestandaardiseerde (voor leeftijd gecorrigeerde) rates te gebruiken. Kortom: beschrijvende epidemiologie Nuttig om te weten hoe het ervoor staat in de bevolking: wat neemt toe. toename blootstelling aan risicofactoren. Welke soorten kanker zijn het meest verantwoordelijk voor de stijging in de totale incidentie van kanker? Prostaatkanker. darm. vervroeging of betere diagnose (screeningsprogramma en diagnostische tools). patient-controle onderzoek Volgen van blootgesteld vs niet-blootgesteld: cohort Hoe begint onderzoek oorzaken ziekte? Vermoedens (hypothese) over determinanten of risicofactoren Stijgende incidentie in bevolking (beschrijvende epidemiologie!) Dokters verwonderen zich of raken bezorgd Patienten voelen zich schuldig of vragen erom 12 . vb migranten Randomized trials (medische experimenten) Analytisch Vaak voor risicofactoren. Als er iets verandert: wat zijn mogelijke oorzaken? Epidemiologie relateert blootstellingen aan uitkomsten Vb: roken & longkanker Soms hypothese-genererend.2A1 Experimenteel Natuurlijke experimenten.000 personen gediagnosticeerd met kanker 2008 sterfte: 135. ect. prognose Patient-controle (case-control) (Prospectief) cohort Beschrijvende epidemiologie van kanker in Nederland 2008 incidentie: 90. huid Toename incidentie door: Vergrijzing. tijdsperiode. wat neemt af. borst. soms hypothese-bevestigen Twee belangrijkste onderzoeksopzetten: Ondervragen van patiënten en gezonde controle personen. liefst naar geslacht. geslacht. longkanker. wat staat ons te wachten? Denk bij interpretatie aan verschillen in leeftijd (is er gestandaardiseerd? Zie ook ZO). alcohol 1950: longkankerepidemie begint: roken? 1975: registraties van patiënten. ect. observational studies Epidemiologie: . straling. dysplasie.Studie patterns of disease in populations . Oost-Europa (h. PSA) Kanker. alcohol.Histopathologische diagnose (biomarkers gebruik. Oost-Azie (infecties) Kanker. slokdarmkanker. clinical and ecological sciences .) . onhygiënisch. China. Latijns Amerika.Milieu vervuiling. seks.2A1 HC 8 EPIDEMIOLOGIE VAN KANKER:PRAKTIJKVOORBEELDEN Etiologie: studie van oorzaken Nodig: blootstelling aan een bepaald virus Voldoende: tabak. sociologie .Celgroei en differentiaties . altijd opzoek naar een controle groep.Leefgewoontes. zware metalen.Uses biological. asbest.DNA-repair wordt onklaar gemaakt door de blootstellingen . Pylori) Lever: Afrika. controlled circumstances In het ‘echt’. in situ. Roken oorzaak longkanker. hormonen Bijdrage leveren aan: alcohol Incidentie: kans op ziekte RELATIEVE RISICO (RR): Blootgesteld/niet-blootgestelden in een cohort % exposed in cases/versus in controls ATTRIBUTABLE RISK (AR) – atributatieve risico: “Van alle longkanker is 70% het gevolg van roken” % of specific cancer caused by an exposure POPULATIE ATTRIBUTABLE RISK (PAR) – populatie attributatief risico: AR x prevalence of exposure in population ‘welk deel van een ziekte is te voorkomen’ Historie 1780: scrotumcarcinoom in schoorsteenvegers 1910: blaaskanker in chemische industrie in Duitsland (kleurstoffen) 1925: waarschuwing starten – preventie Mondkanker.Vele fasen (prekanker.Veel verschillende ziektes . beter gemeten. asbest Kankerstudie In het lab: dierproeven. enz Kanker in de wereld: hoge incidentie Mond kanker: India (tobaccol chewing) Maag kanker Japan. biologisch .Werkcondities.Experimenteel (onmogelijk bij mensen) 13 . Randomized controlled trials.Goal: prevention. voedsel. tabak. zonnen . agradisch UV straling . to understand variation in disease frequency Studie typen: . controlled trails. social. radioactieve straling.2A1 Analytical o Case-control. virussen. beweging.) Cohort studies: Compare study groups with different exposures over time and comparewith diseases develop Case-control studies: Compare diseased to non-diseased people: which characteristics are different? Hypothese genereren 14 . compare exposure in diseased with in healty peoply. by mass screening: (artificially) high incidence! - Resultaten tot nu: roken. genetische ontvankelijkheid.g. Reproductie: late leeftijd krijgen eerste kind Sociaal-economische status: hoog = lager risico Door natuurlijke experimenten (Tsjernobeyl) en lifestyle onderzoeken veel kennis. difference RR o Cohort (prospective).follow Group of exposed and non-exposed people: RR of disease Descriptive o Variation in time and place o But more sensitive measurement e. UV-straling. Migrantenstudies (omgevingsfactoren. blootstelling aan zon ect. onevenwichtige voeding. voeding. stratum lucidum 15 .n. die m.n. een basaallichaampje verankerd in het cytoskelet. Daartoe zijn ze uitgerust met microtubuli. Junctional complex Het junctional complex is de structuur die de verbinding vormt tussen epitheelcellen.2A1 VO 1 VOORKENNIS HISTOLOGIE Basaalmembraan Elke epitheelcel is via een basaalmembraan verbonden met het onderliggende bindweefsel. Tussen de ciliën zijn ook doorsneden zichtbaar door microvilli die kleiner zijn en onbeweeglijk. Wat is de functie van de hier getoonde 'tight junction'? De getoonde ‘tight junction’ handhaaft de polariteit van epitheelcellen – het verschil tussen apicale en basale zijde – waardoor op deze zijden verschillende oppervlaktemoleculen tot aanwezig kunnen zijn die samenhangen met de functie van de cel.v.stratum corneum 2 . laminine en proteoglycaan.n. bestaat uit type IV collageen. De basale lamina is verankerd aan de onderliggende reticulaire lamina die door het bindweefsel wordt geproduceerd. Dit bestaat uit verschillende onderdelen. de epitheelcellen in de darm. Welke uitspraak over de met de pijl aangegeven structuur is juist? De getoonde ciliën zorgen in de trachea voor het transport van mucus. Celdeling huidepitheel De huid is een plaveiselepitheel opgebouwd uit verschillende lagen (van boven naar beneden): 1 . Zoals de naam zegt bevat deze m. waaronder de hier getoonde 'tight junction'. Deze dienen voor oppervlaktevergroting. Op EM-niveau bekeken bestaat de basaalmembraan van epitheelcellen in het algemeen uit een basale lamina en een reticulaire lamina. Welk weefsel of welke weefsels produceren de componenten van de basale en reticulaire laminae? Epitheelcellen produceren de componenten van de basale lamina. Tegelijkertijd voorkomt het junctional complex dat moleculen door extracellulaire diffusie de epitheellaag passeren. Oppervlaktespecialisaties Deze EM-opname is genomen uit de trachea. reticulaire vezels die bestaan uit type III collageen.m. De epitheelcellen hierin zijn uitgerust met oppervlaktespecialisaties. m. De ciliën zijn d. maar een heel lage proliferatieve activiteit. De volgorde van afnemende frequenties van leukocyten is: neutrofielen . Typen leukocyten In het perifere bloed komen de verschillende typen leukocyten in verschillende frequenties voor. Op welk netwerk heeft de aanduiding 'reticulocyt' betrekking? In tegenstelling tot erytrocyten bevatten reticulocyten nog wat mRNA. ook wel het str.stratum basale In welke van deze lagen vindt proliferatie van epitheliale stamcellen plaats? De epitheliale voorlopercellen die nog tot deling in staat zijn bevinden zich alleen in het stratum basale.basofielen De normaalwaarden voor de verschillende typen leukocyten zijn: Neutrofiele granulocyten 40 – 80% Lymfocyten 15 – 50% Monocyten 2 – 10% Eosinofiele granulocyten 0 – 6% Basofiele granulocyten 0 – 2% Hematopoietische groeifactoren Hematopoietische groeifactoren.lymfocyten . De 16 . Dit maakt optimale gaswisseling in de longen en in de perifere weefsels mogelijk. Dat resteert uit de ontwikkelingsfase dat ze als erytroblasten nog een kern hadden die transcriptie mogelijk maakte.stratum spinosum 5 . biconcave vorm. Endocriene klieren geven hun product af via de bloedbaan. Erytrocyten Erytrocyten hebben een zgn. Welke van de onderstaande stellingen over de definitie van klieren is juist? Exocriene klieren voeren hun secreet af via afvoergangen naar zowel uitwendige als inwendige oppervlakken.eosinofielen .2A1 3 . Cellen in daarboven gelegen lagen zijn verder uitgerijpt en niet meer tot deling in staat. zoals M-CSF en GM-CSF.stratum granulosum 4 . Sereus klierepitheel = donker Muceus kliereptiheel= licht (HE kleuring) Vormen van secretie Klieren worden ingedeeld naar de aard van het secreet dat zij produceren en de manier waarop zij dit afgeven. In welke cellen in het beenmerg stimuleren deze groeifactoren de grootste proliferatieve activiteit? Precursorcellen. dus de morfologisch herkenbare onrijpe blasten. Hoe draagt de vorm van erytrocyten bij aan de functie van deze cellen? De biconcave vorm van erytrocyten zorgt voor een veel groter oppervlak dan de normale bolvorm van andere bloedcellen. hebben de hoogste proliferatieve activiteit in het beenmerg. stimuleren proliferatie en differentiatie van hematopoietische cellen. Reticulocyten Erytrocyten die recent het beenmerg hebben verlaten worden ook wel 'reticulocyten' genoemd. Deze benaming komt van het woord 'reticulum' wat netwerk betekent.monocyten . germinativum genoemd. ondanks hun unieke capaciteit om heel veel rijpe bloedcellen te genereren. Stamcellen hebben. 2A1 activiteit van progenitorcellen is intermediair. 17 . resembel each other.) Teratoma ≠ multifaceted mixed tumors Teratoma contains recognizable mature or immature cells or tissues representative of more than one germ-cell layer and sometimes all three. Peak incidence of lungcancer 50 – 60 yrs Prognoisis 5-year survivel 15% The four major histologic types of carcinomas of the lung are: 18 . fibrous. Tweelagige bouw. discrete hamartomas that often show up as “coin” lesions on chest radiographs. Lung tumors Bronchial epithelium is the site of origin of 95% of primary lung tumors (carcinomas). small (3-4 cm). ect. mesenchymal malignancies (fibrosarcomas. leiomyomas).2A1 VO 1 HISTOPATHOLOGIE: INTRO EPITHELIALE TUMOREN Normaal colonweefsel Mucosa: Crypt Slijmbekercel Absortieve cel Epitheelcel Submucosa: Plexus van Meissner Tunica muscularis: Plexus van Auerbach Serosa: Mesotheel Normaal longweefsel Bronchus: Bronchiaal epitheel (trilhaardragende cellen & slijmbekercellen) (kraakbeen) Basaal membraan Submucose. Grote & Kleine afvoergang (duct): Tweelagige bekleding Parenchymal cells in a neoplasm. whether benign or malignant. The most common benign lesions are spherical. lymphomas . opgebouwd uit acini Acinus: Subeenheid van lobulus. Divergent differentiation – creating mixed tumors (more elements such as ductal. as though all had been derived from a single progenitor. the remaining 5% are a miscellaneous group that includes bronchial carcinoids. They consist mainly of mature cartilage but are often admixed with fat fibrous tissue and bloodvessels in varying proportions Carcinomas Cigarette smoking. lamina propria Bronchioli Alveoli Normaal mammaweefsel Lobulus: Functionele (klier) eenheid van borst. aan de binnenzijde de secreetproducerende luminale cellen en daarbuiten de contractiele ‘myoepitheliale’ cellen. and a few benign lesions. a high fat content (as from meat) 4.2A1 Squamous cell carcinoma. adenocarcinomas and large-cell carcinomas) The key reason for this distinction is that virtually all SCLCs have metastasized by the time of diagnosis and hence are not curable by surgery. they tend to be annular. When carcinomas in the distal colon are discovered. a low content of unabsorbable vegetable fiber 2. NSCLCs usually respond poorly to chemotherapy and are better treated by surgery. Allmost all coloncarcinomas are adenocarcinomas that range from well0differentiated to undifferentiated.the mismatch repair (microsatellite/chromosome instability) pathway Tumors in the proximal colon tend to grow as polypoid. a corresponding high content of refined carbohydrates 3. Similary. activating KRAS and EGFR oncogene mutations are virtually restricted to adenocarcinomas within the NSCLC group and are rare in SCLCs Squamous cell carcinomas tend to aris centrally in major bronchi. Colorectal carcinoma The dietary factors receiving the most attention are: 1. G1-S cell cycle checkpoint is abrogated in most lung carcinomas. papillary and solid types. adenocarcinoma. Therefore. frankly anaplastic masses. Squamous cell carcinoma – smoking Adenocarcinoma most common primary tumors. Pertinent genetic differences between SCLCs and NSCLCs. encircling lesions that produce so-called napkin-ring constrictions of the bowel and narrowing of the lumen. The putative precursor of peripheral adenocarcinomas has been described as atypical adenomatous hyperplasia. Man & smokers Adenocarcinomas may occur as central lesions like the squamous cell variant but are usually more peripherally located. small-cell carcinoma and large-cell carcinoma. exophytic masses that extend along one wall of the capacious cecum and ascending colon. Carcinomas of the lung are classified into two broad groups: small-cell lung cancer (SCLC) and nonsmall-cell lung cancer (NSCLC. acinar (gland forming). Two pathogenetically distict pathways for the development of coloncancer. they are best treated by chemotherapy with or without radiation. decreased intake of protective micronutrients such as vitamins A. . They assume a variety of forms.the APC/beta-catenin pathway (adenoma-carcinoma sequence) . C and E. includes squamous cell. 19 . Are often preceded for years by squamous metaplasia or dysplasy in the bronchial epithelium. incl. it occurs via different genetic mechanisms. Women & nonsmokers. SCLCs are characterized by a high frequency of RB gene mutations. while the P16/CDKN2A gene is commonly inactivated in NSCLCs. In contrast. Mammacarcinoom Invasive ductal carcinoma All carcinomas that cannot be subclassified into one of the specialized types described below and does not indicate that this tumor specifically arises from ductal system.2A1 Cancers of the anal zone are predominantly squamous cell in origin. The majority (70-80%) of cancers fall into this croup. The microscopic appearance is quate heterogeneous. Most ductal carcinomas produce a desmoplastic response. 20 . Carcinomas of “no special type”or “not otherwise specified” are synonyms for ductal carcinoma. which replaces normal breast fat (resulting in a mammographic density) and forms a hard palpable mass. ranging from tumors with well-developed tubule formation and low-grade nuclei to tumors consisting of sheets of anaplastic cells. hoeverre amputatie geslaagd Lumbectomie. slijmbekercellen verdwijnen. Adenocarcinoom. Verstoorde kern-cytoplasma ratio Adenocarcinoom: tumorcellen hebben neiging tot buisvorming Coloncarcinoom Herkenbaar door: dichtgroeiende crypten. dichtbij de bronchus 2. Adenocarcinoom. verschillende groottes (polimorf). goedaardig mammatumor (bindweefsel) Metastasen in lymfeklier. polimorfe cellen. diepste punt tumor bepaald prognose. myoepitheliale cel & luminale cellen (glandulair) Tumorcellen herkenbaar door onduidelijke orientatie: Grootte kernen. Kleincellig Laat ontdekt. dus adenocarcinoom Antracose-pigment Herkenning door: architectuur verandert. in de muscularis propria zit de tumor nog. leukocyten. bindweefsel. wanorde. acinus & duct. rokers. hyperchromasie. mucosa afwezig (geulcereerd). stapelen van cellen. ulcus. Mamma carcinoom Componenten: vetweefsel. Plaveiselcelcarcinoom. hyperchromasie. bloedvaten. geen 2lagigheid. sensible node (schildwacht) Mamma-epitheel: 2 lagig. veel mitosefiguren. perifere ligging Bronchus/bronchioli bevat de epitheliale tumoren Desmoplasie: hardheid tumor = veranderd bindweefselsamenstelling + meer cellen Microscopie: vanuit cilindrisch epitheel. klierweefsel Inkten. gedeeltelijke amputatie Fibroomadenoom. grootte kernen. neovascularisatie. 21 .2A1 Longtumoren. vaak gemetastaseerd Vaak chemo + radiatie Niet-kleincellig 2 soorten: 1. buisvormig. vanuit klierweefsel ontstaan Infiltratie. chemotherapie en/of radiotherapie. de long en de dikke darm zijn “adenocarcinomen”.hematologische cellen 4% bot. Primair chirurgie. kraakbeen. overgangsepitheelcarcinoom . het is een ongunstig prognostisch teken. spier.transitioneel Goedaardige klierepitheel tumoren: 1.) Kanker is niet altijd een carcinoom. papilloom Vragen 1 Waarom is “kanker” geen synoniem voor “carcinoom”? Carcinoom is een kwaardaardige tumor van epitheel. Typen carcinoom: 1. Wat wordt bedoeld met deze term? Carcinomas that grow in a glandular pattern are called adenocarcinomas. Welke andere soorten tumoren zou je kunnen krijgen in deze organen? Sacroom. adenoom 2. lymfoom 3 De carcinomen die het meeste voorkomen in de borst. 22 . evt.en bindweefselcellen 1% bindweefsel Lymfoom . stroma). adenocarconoom – kubisch/cilindrisch epitheel (maagdarmstelsel) Kenmerk: buisvorming 3.a. Er treden dan extra symptomen op (pijn. Een epitheliale tumor die hetzij ontstaan of klierepitheel. ect. ulceratie). 5 Wat gebeurt er indien een carcinoom in de borst. lymfoom. de long en de dikke darm ontstaan de carcinomen uit het epitheel. het longvlies of het buikvlies? Kwaardaardige tumoren houdt zich niet aan de natuurlijke barriere en groeit daar (op een zeker moment) doorheen.steun. of differentieel in klierstructuren (buizen. de long of de dikke darm tot aan een ‘natuurlijke’ barrière groeit. plaveiselcelcarcinoom – plaveiselcel kenmerk: verhoorning 2. maar er zijn ook andere cellen en weefsels aanwezig (o. long en colon op dezelfde manier behandelen? Tot op zekere hoogte. carinoom wel altijd kanker 2 In de borst. kanker omvat alle maligne tumoren (sarcoom. slijm) 4 Kun je de adenocarcinomen in de borst.2A1 Epitheel altijd begrenst door basaal membraan Invasief carcinoom Basaal membraan doorbroken Carcinoom in situ (dysplasie. zoals de borstwand. Verschillende carcinomen worden vaak met andere chemotherapeutische middelen behandeld. premaligniteit) Basaal membraan niet doorbroken Tumoren: Carcinoom – epitheliale cellen 95% Sacroom . de huid. 2A1 6 Welke barrière. kan uitzaaien? De basaalmembraan 7 Op welke wijze zullen de carcinomen in de borst. hematogeen (via bloedbaan) 23 . zal eerst doorbroken moeten worden voordat een kwaadaardige tumor. die ontstaat in het epitheel. de long en de dikke darm in beginsel uitzaaien? Lymfogeen (via de lymfebanen). die typisch is voor epitheel. . choristoma ANAPLASTIC Malignant neoplasms that are composed of undifferentiated/unfunctional cells 24 . bv gedeeltelijke leveresectie Pathologic hyperplasia Oorzaak ‘excessive’ hormonale/groeifactor stimuli verhoogde kans op kanker Benign pathologic hyperplasias vs. Lymphoma. Bv. bloodvessels. nieuwe type kan beter tegen het ‘nieuwe’ milieu. producing fingerlike fonds Polyp – massa op een mucosal surface Cystadenomas – cystic masses KWAARDAARDIGE TUMOREN “-sacroma” Sacromas – arising in mesenchymal tissue Fibrosacroma – cancger of fibrous tissue origin Carcinomas – epithelial cell origin Adenocarcinomas – grow in a glandular pattern UITZONDERINGEN Kwaardaardige neoplasmen. Zijn. hamartoma. producing gland patterns/neoplasms derived from glands Papillomas – growing on surface. Kan zowel benign als malignant. mesothelioma. cartilage Uitzonderingen: epitheliale tumoren Adenoma – benign epithelial neoplasm. cancer sensitivity to normal regulatory control Mechansmis METAPLASIA Volwassen celtype wordt vervangen door een ander type oiv stress. TUMOREN Parenchyma: transformed or neoplastic cells Stoma (host-derived): connective tissue. the growth of which exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and persist in the same excessive manner after the cessation of the stimuli which envoked the charge heritable (genetic) changes.. semioma. melanoma. vaak door genetische re-progammering. Fibroma – beinign tumor arising in fibrous tissue Chrondroma . inflammatory cells GOEDAARDIGE TUMOREN “-oma” Bv. NEOPLASMIA – “NIEUWE GROEI” An abnormal mass of tissue.2A1 ZO 6 INLEIDING PATHOLOGISCHE BEGRIPPEN HYPERPLASIA Physiologic hyperplasia Hormonal hyperplasia: proliferatie van klierweefsel in borst tijdens puberteit & zwangerschap Compensatory hyperplasia: bij verwijdering of verzieking van weefsel. maar kanker ontstaat wel in deze cellen. kubusvormige epitheelcellen bij rokers ivm columnar. Hematogenetic spread (liver/lungs) DESMOPLASIE: vorming en ontwikkeling van fibreus weefsel 4 FUNDAMENTAL FEATURES BY WHICH BENIGN AND MALIGNANT TUMORS CAN BE DISTINGUISHED: 1. Differentiation & anaplasia 2. Metastasis BENIGN Small Well demarcated Slow growing hemorrhage Non invasive Non metastatic Well differentiated MALIGNANT Large Poor demarcated (gescheiden) Rapidly growing.Lymphatic spread (carcinomas) 3. Anaplastic cells display marked pleomorphism Extremely hyperchromatic nuclei – darly strained Kern-cytoplasma ratio 1:1 ipv 1:4 of 1:6 PLEOMORPHISM Marked variation in shape and size DYSPLASIA Disorderly but non-neoplastic proliferation Encountered principally in the epithelia A loss in the uniformity of individual cells and in their architectural orientation Not nessensarily progress to cancer PRENEOPLASTIC DISORDERS Clinical conditions which are well-recognized predispositions to the development of malignant neoplasia ERFELIJKHEID Autosomaal dominant of ressensief Vaak bilateral en treden vroeg in het leven op MALIGNANT NEOPLASM 1.2A1 Loss of the structural and functional differentiaton.Seeding within bodycavities (ovary) 2. Rate of growth 3. Local invasion 4. with necrosis and Invasive Metastatic Poor differentiated 25 .