Utilidade clínica da Citogenética Molecular Contemporânea Resumo O desenvolvimento de microarray baseado em hibridização genômica comparativa (array CGH) representaum avanço crítico novo em citogenética molecular. Esta nova tecnologia tem impulsionado uma convergência técnica entre o diagnóstico molecular e citogenética clínica, questionou nossa compreensão ingênua da complexidade do genoma humano, revolucionou a prática da genética médica, desafiou sabedoria convencional relacionada com as bases genéticas de condições multifatoriais e esporádicos, e está prestes a impactar todas as áreas da medicina. O uso de técnicas de citogenética molecular contemporânea em pesquisa e diagnóstico resultou na identificação de muitas novas síndromes, expandindo nosso conhecimento sobre o espectro fenotípica de síndromes reconhecíveis, elucidado as bases genômicas de bemestabelecida condições clínicas, e refinada a nossa visão sobre mecanismos moleculares de algumas aberrações cromossômicas. Metodologias mais recentes estão sendo desenvolvidos, o que provavelmente levará a uma nova compreensão do genoma e sua relação com a saúde e a doença. Introdução Histórico A era moderna da citogenética clínica é geralmente pensado para ter começado em 1956 com a observação Tjio & Levan que células humanas normais contêm 46 cromossomos. Esta descoberta foi possível em 1952 por Hsu’s preparação de pellets nuclear em uma solução hipotônica que causou os núcleos a inchar, permitindo que os cromossomos a se espalhar. É inspirador para pensar o quanto nós progredimos desde o começos destes modestos, há 50 anos. Dentro de alguns anos desses avanços, descobertas foram feitas rapidamente na identificação de anomalias numéricas específicas associadas com fenótipos anormais: Em 1959, Lejeune e colegas de trabalho descobriu que a síndrome de Down foi causada pela trissomia do cromossomo 21, e em 1960, Patau, Edwards e colegas reconheceu que o que se tornou sua síndrome homônima são causadas por trissomia 13 e 18, respectivamente. Em 1960, Nowell descreveu um "cromossomo minutos" (o cromossomo Philadelphia) que foi encontrado de forma consistente em "leucemia granulocítica crônica", que Rowley mais tarde mostrou ser causada por uma translocação entre os cromossomos 9 e 22. Em 1970, Caspersson relataram que a Quinacrina mostarda causado cromossomos para exibir faixas claras e escuras ao longo de seu comprimento, assim inaugurando a era dos direitos humanos de bandas cromossômicas e tornando-se possível determinar pontos de interrupção associados com translocações e outras anormalidades estruturais na genética humana. Dentro de alguns anos, Yunis descreveu um método para estudar cromossomos humanos com alta resolução, permitindo que cada vez mais sutis anormalidades do genoma humano serem descobertas e ligados a fenótipos anormais específicos. Desde então, melhorias progressivas em técnicas de citogenética e a introdução de métodos moleculares na forma de hibridização fluorescente in situ (FISH) e hibridização genômica comparativa baseada microarray (array CGH) revolucionaram este campo e estendeu suas aplicações em muitas áreas da medicina que não genética médica, embora seja aqui que a tecnologia microarray teve seu maior impacto. Em poucos anos, muitas novas síndromes têm sido descobertos, os fenótipos dos já existentes foram ampliadas e uma nova apreciação da diversidade do genoma humano está agora a emergir. Citogenética contemporânea molecular também está transformando outras áreas da medicina: recentes aplicações de alta densidade matrizes levaram à identificação de alterações genéticas específicas em esporádicos e supostamente condições multifatoriais como câncer, Alzheimer, autismo, e até mesmo doenças infecciosas. A Evolução da Citogenética Contemporânea Molecular Desde a sua criação, citogenética clínica tem sido uma parte integral da investigação de suspeitas de doenças genéticas. O tipo de tecido estudado pode variar, dependendo da razão para a investigação, mas os padrões característicos de bandas indicativas de cromossomos específicos são amplamente consistentes. Embora muitas aberrações são reveladas através de estudos de citogenética, análise citogenética convencional não pode detectar rearranjos de segmentos genômicos menores de 35 milhões de pares de bases. Além disso, o exame microscópico dos cromossomos não podem revelar a origem cromossômica de pequenos cromossomos marcadores supranumerários (sSMCs) porque o seu tamanho limitado é insuficiente para fornecer um padrão característico de bandas reconhecível, não pode identificar Assim.5 Mb pode ser rotineiramente perdidas até mesmo por FISH de núcleos interfásicos. uma análise de FISH com sonda em vários cromossomos metafásicos pode detectar aneuploidia e microdeleções. o polimorfismo de nucleotídeo único densa (SNP) baseado em arrays de oligonucleotídeos podem identificar mudanças de nucleotídeo único. duplicações ou amplificações de qualquer lugar representado no array. Normalmente. mas sua capacidade para detectar duplicidades é limitado. perdas. o uso eficiente de FISH dita que o paciente ou apresenta características consistentes com uma síndrome clinicamente reconhecível com uma etiologia cromossômicas conhecida ou demonstra um cariograma anormal que requer uma melhor caracterização molecular (por exemplo. detectar aneuploidia. Análise de microarray pode identificar qualquer desequilíbrio segmentar (aneuploidia. e mudanças no DNA grandes cópia (até o nível de aneuploidia do cromossomo inteiro). alterações DNA pequena cópia (da ordem de alguns KB). devido ao seu pequeno tamanho ou alterações indetectável no bandeamento dentro dos segmentos alterados. a duplicação) dos locus representado no microarray. esta tecnologia oferece portanto. Hibridização genômica comparativa (CGH) representa uma variação da tecnologia FISH com a vantagem clara de revelar desequilíbrios em todo o genoma. As aplicações de FISH na prática clínica incluem triagem de aneuploidias em amostras de pré-natal. esses rearranjos são difíceis ou impossíveis de visualizar com técnicas convencionais de faixas. Matrizes foram construídas com uma variedade de alvos de DNA que variam de oligonucleotídeos (25-80 pb) para bactérias cromossomos artificiais (BACs) (8-20 kb). em uma única plataforma. as influências do julgamento clínico determina a escolhade sondas para o estabelecimento de um diagnóstico. Para alcançar o exame simultâneo de múltiplos locus em uma resolução maior. A variedade de tipos de sonda pode ser usada em FISH para investigar segmentos específicos do genoma. simplificando significativamente a preparação e avaliação das amostras. duplicações que envolvem segmentos menores do que 1. a funcionalidade que foi concedido apenas por seqüenciamento (para detectar mudanças de base única ou poucas centenas de alterações nucleotídicas). Estas duas amostras de DNA são marcadas com fluorocromos diferencialmente diferentes e permitiu a cohibridização em cromossomos metafásicos preparados a partir de um indivíduo com cariótipo normal. Na verdade. FISH permite a determinação do número e localização de seqüências específicas de DNA. Em contraste. Além disso. Southern blotting (para detectar mudanças no DNA da ordem de 10- . conhecido geralmente normal (controle) e em comparação com a amostra de DNA obtido a partir de um indivíduo com um cariótipo desconhecido ou um conhecido cariótipo anormal (sujeito). a exclusão. Na maioria dos casos. Por exemplo. o cromossomo marcador). Em CGH. e sondas pintura toda cromossomo são úteis para a caracterização de translocações ou outros rearranjos complexos. Assim. Além disso. o laboratório de citogenética clínica deve confiar pesadamente em direção clínica do médico avaliar o paciente. A introdução de FISH contornadas algumas das limitações da citogenética tradicional e se tornou parte integrante de uma avaliação citogenética clínico abrangente. a resolução de CGH é limitada ao de cromossomos metafásicos Mb-aproximadamente 5-10 para a maioria das aplicações clínicas. a tecnologia CGH foi modificado e aplicado a uma variedade de alvos de DNA fixado a um suporte sólido. repetitivas sondas de seqüência única para cada centrômero são usados para identificar o número de cópias de cromossomos específicos ou para identificar a origem cromossômica de sSMCs. A principal vantagem de CGH array é a capacidade de ao mesmo tempo. ou rearranjo de apenas os segmentos-alvo e não fornecem informações sobre o resto do genoma. pois os substratos para a análise de cromossomos metafásicos são bem condensado. e a definição de rearranjos do gene (os genes de fusão) em leucemias e linfomas. uma amostra de DNA é extraído de um indivíduo com cariótipo. em busca de microdeleções no gene. excluindo inversões. especialmente em tumores sólidos e leucemias. as sondas de seqüência única (sondas single copy) são usados para identificar deleções ou duplicações associadas com síndromes gene contíguo ou outras síndromes causadas por microrearranjos de locus únicos. e não pode elucidar a complexidade de alguns rearranjos. avaliando rearranjos das regiões subteloméricas em retardo mental inespecífico. deleções. tanto em cromossomos metafásicos e em interfases. No entanto.rearranjos sutis das regiões subteloméricos. as análises de FISH não detectam anormalidades distintas dos segmentos genômicos para os quais as sondas foram desenhadas e usadas. Diferenças entre as respectivas intensidades fluorescentes ao longo do comprimento de qualquer cromossomo indicados representam ganhos ou perdas de segmentos de DNA a partir da relação sujeito ao controle. a resolução é limitada apenas pelo tamanho da pastilha utilizada e da distância entre clones. Isto é porque as sondas FISH revelam ganhos. Esta tecnologia tem muitas das mesmas limitações encontradas em citogenética convencional. provavelmente porque. Essa abordagem de diagnóstico. Recursos existentes. uma constelação de sinais e sintomas que despertam a suspeita suficiente para fazer o médico a solicitar um exame que irá confirmar o diagnóstico clínico. ou às vezes completamente ausente. recentes opiniões de pacientes com determinada disposição CGH mostrou que a freqüência dessas duplicações é muito maior do que até então apreciadas. CGH está provando ser um poderoso instrumento para a elucidação da etiologia genômica de condições conhecidas. Esta tecnologia já foi usada para expandir os fenótipos das condições existentes. e o mais suave fenótipo não pode levar a investigação clínica. para o médico treinado. No entanto. Muitas síndromes de microdeleção reconhecíveis são causadas por recombinação homóloga nonallelic mediada (NAHR) flanqueando baixa cópia de repetição (LCR) seqüências. compreendendo duas eliminações que se . ignora que lesões moleculares idênticas podem resultar em características clínicas que são apenas parcialmente presente. em geral. indivíduos com duplicações tendem a ter um fenótipo mais suave do que aqueles com as exclusões complementares. porque elas apresentam. "Síndromes reconhecíveis" são reconhecíveis. Identificar os produtos recíproca de condições conhecidas. O impacto da CGH na prática da genética médica foi transformadora.Este padrão milenário da prática médica cria um ciclo que inclui o paciente. identificar os produtos recíproca de anomalias conhecidas. com ou sem dismórficos (DF). Com a aplicação de CGH array para indivíduos com atraso de desenvolvimento inespecífico (DD) e / ou retardo mental (RM). duplicações não foram observados até muito recentemente. no entanto. Uma compreensão mais completa do espectro clínico cheio desses distúrbios será alcançado como o uso de CGH array em uma clínica que se torna mais prevalente e como correlações desses achados clínicos com as lesões genômicas são feitas. descobrir novas síndromes. Retardo do crescimento e/ou desenvolvimento. com uma matriz de resolução BAC ladrilhos. a freqüência de microduplicações e a síndrome microdeleção locus provavelmente aumentará. agora está claro que muitas microdeleções reconhecível e síndromes microduplicação têm um espectro muito mais amplo de apresentação clínica do que foi previamente apreciado. mas uma nova apreciação desta variação clínica está emergindo de outros distúrbios genômicos. A caracterização recente dessas condições a duplicação e o pré-requisito para a investigação FISH de uma suspeita clínica faz a averigação dos indivíduos com essas condições menos provável pelas abordagens tradicionais. pulso de eletroforese em gel de campo (PFGE) (DNA para detectar mudanças na ordem de algumas centenas de kb para alguns MB). o médico e o laboratório e. FISH (para detectar DNA alterações na ordem de 35 kb ou maior). A introdução de CGH array em prática clínica praticamente eliminou todos os entraves técnicos da citogenética tradicional e FISH e permitiu que a detecção de tais condições com relação. Portanto. como o website pode facilitar apreciação generalizada de tais variabilidade fenotípica. genitais e/ou alterações urinárias e anormalidades do ouvido e surdez) fornece uma ilustração do poder de CGH array para o estudo das doenças genéticas que têm resistido a anos de investigação com métodos tradicionais. determinar as lesões genômicas em condições conhecidas. ao fazê-lo. como o DiGeorge/velocardio-facial síndrome (VCFS). mesmo indivíduos com DD leve / MR. Este mecanismo prevê que a prevalência do produto e duplicação recíproca na população deve ser igual à freqüência de exclusão. Após vários relatos em que os investigadores vão digitalizados os genomas de CHARGE indivíduos com CGH e análise de microssatélites. reforça estas características reconhecíveis. Matriz CGH detectou um rearranjo complexo no ponto de interrupção 8q12.40 kb). mas não a independência completado julgamento de diagnóstico do médico. Como CGH torna-se o principal método de teste. o estreito espectro de características que tornam reconhecíveis a sindrome identificavel. Determinar as lesões genômicas em condições conhecida. e determinar a freqüência inesperada e efeito de variantes no número de cópias em todo o genoma. Após a confirmação de uma exclusão ~ 5 Mb em 8q12 do cromossomo em um sujeito. os autores hibridizaram o DNA de um indivíduo com Síndrome de CHARGE e uma translocação aparentemente balanceada. Essa variação no fenótipo dos indivíduos com lesões idênticas moleculares no locus de interesse há muito tem sido reconhecido em algumas condições. Vissers e colegas hybridizaram linhas celulares a partir de dois indivíduos com síndrome de CHARGE em um 1-Mb conjunto do genoma. e análise de cromossomos tradicional bandeamento G (para detectar mudanças no DNA maior que 5 Mb). Utilidade clínica da Citogenética Molecular Contemporânea Genética Expandindo os fenótipos das condições existentes. Atresia das coanas. e faz o clínico mais confiante em seu/sua capacidade diagnóstica. A descoberta de um gene candidato para a síndrome CHARGE (defeitos cardíacos. apreciar a prevalência de mosaicismo em indivíduos com atraso de desenvolvimento. Após a determinação da região de menor de 2. ocorrendo com uma freqüência do alelo menor <5%. A descoberta de novas síndromes é talvez o impacto mais dramático contemporâneo da citogenética molecular na prática médica atual. MR. Independentemente de como essas matrizes foram construídas ou utilizadas. a freqüência de mosaicismo entre tais indivíduos podem ser tão elevada quanto 80-10%. O uso de CGH array tem permitido a descoberta de muitas novas síndromes nos últimos anos e revitalizou citogenética clínica. autismo. e DF. são direcionados para áreas específicas do genoma. Finalmente. O uso de CGH array tem estabelecido que as variações genômicas número cópia (CNV) são muito comuns e envolvem uma proporção surpreendentemente grande do genoma. O primeiro estudo sistemático de mosaicismo em um mosaicismo grande identificou em apenas 3% das células com base em contagens de metáfase. os desequilíbrios mosaico cromossômicas foram mostrados para afetar o desenvolvimento de embriões in vitro pré-implantados. que contém quase 4. a detecção de baixo nível mosaicismo de anomalias cromossômicas clinicamente significativo permaneceu um desafio para testes de diagnóstico citogenético convencional até o advento da CGH array. Descobrindo novas síndromes. O CNVs relatada até o momento estão documentadas no TCAG banco de dados (O Centro de Genômica Aplicada). Matriz CGH é particularmente útil no diagnóstico de síndromes raras. Em segundo lugar. a detecção de mosaicismo em apenas 5% de aneuplóides abortos espontâneos entre 60-20 semanas de gestação e em apenas 1-2% das gestações viáveis selecionados por amostragem de coriônica vilosidades (CVS) indica que a incidência de mosaicismo diminui através do primeiro e segundo trimestres da gravidez e é ainda mais raro em nascidos vivos. Doença Esporádica Borrando a linha entre a definição de um teste de "molecular" e um teste "citogenético". porque relatórios isolados não são susceptíveis de provocar um padrão de malformação que justifiquem a suspeita clínica. citogenética contemporânea tem causado a convergência entre essas duas especialidades e tornou possível a investigação e diagnóstico de condições que foram anteriormente na província de um ou outro. tais como Alzheimer. O uso de CGH array em estudos de investigação clínica continuará a caracterizar e catalogar CNVs genômica em indivíduos saudáveis como uma base para avaliar as suas implicações para fenótipos de doença associada relevantes para as condições genéticas e doenças complexas. No entanto. Embora alguns desses CNVs provavelmente contribuem para a susceptibilidade a doenças comuns. a variedade de CNVs diferentes observáveis num dado estudo pode ser significativamente limitado pelo número e origem étnica dos indivíduos examinados. ou são direcionados para áreas de importância clínica suspeita. Tem sido conhecido por mais de uma década que o que já foi pensado ser .3 Mb de sobreposição (SRO). câncer e glomerulonefrite. Matriz CGH revelou uma prevalência surpreendente de mosaicismo em populações não selecionadas de indivíduos que são encaminhadas para avaliação devido ao DD. muitas novas síndromes será descoberta como o uso de CGH array na clínica continua. Talvez o mais significativo é que CGH não requer o estímulo de culturas de células por fitohemaglutinina (PHA).000 cópia locus variante. Terceiro. os autores selecionaram 17 indivíduos com outras CHARGE. a maioria das CNVs podem ser variantes raras. a distribuição de tamanho de CNVs detectado depende da tecnologia utilizada (CNVs início foram detectados por matrizes BAC e tendem a ser da ordem de aproximadamente 100 kb ou maior). No entanto. Essa redução dramática no mosaicismo desde as fases iniciais do desenvolvimento embrionário através dos estágios finais da gravidez clinicamente estabelecida sugere que existe uma seleção significativa contra mosaicismo. dependendo da metodologia. como classicamente feito em citogenética clínica. Determinar a freqüência de variantes inesperadas número de cópias em todo o genoma. Embora o efeitode mosaicismo no desenvolvimento embrionário e resultado da gravidez não é totalmente clara. informações sobre CNVs e suas implicações clínicas permanece incompleta. nenhum dos quais tinha no número de cópias mudanças. Essas síndromes foram identificadas através do uso de matrizes que foram construídos com base em características arquitectónicas específicas do genoma humano. Seqüenciamento dos nove genes do SRO revelou 10 mutações em heterozigose no CHD7 nos 17 indivíduos sem microdeleções. a qualidade da amostra. o significado maior parte permanece obscuro. dadas as diferenças na freqüência de prováveis CNVs especialmente em diferentes populações. tais como as regiões pericentromérica. o número de falsos-positivos e falso-negativos CNVs em diferentes estudos pode ser variável.sobrepunham a do sujeito exclusão primeiro. Apreciando a prevalência de mosaicismo em indivíduos com atraso de desenvolvimento. o que pode distorcer a porcentagem de células em mosaico e inibir a detecção de algumas anomalias mosaico por análise cromossómica. tem uma cobertura arbitrária do genoma. Isto é provavelmente devido a uma série de fatores. No entanto. e na fonte de amostra. sugerindo que a supressão ou mutação deste gene foi causador de CHARGE. Primeiro. mas raramente em ambos. Outros estudos com CGH array de CNVs constitucional associados a cânceres sindrômicos e não sindrômicos têm sido realizados e levou à identificação de locus que causam ou predispõem ao surgimento de cânceres ou como isolado anomalias ou como parte de síndromes de câncer reconhecível. estabelecendo a freqüência de tal duplicação nesta condição. através de efeito de posição. Uma busca por tumores revelou carcinoma da tiróide. PD é a segunda condição neurodegenerativa mais comum depois da doença de Alzheimer.37 Mb em tamanho e contendo 5-12 genes para a região centromérica da síndrome de Down. em locus muito distante do segmento afetado. e instabilidade genômica são bem conhecidos para ser associado com oncogênese e progressão do tumor. Outras investigações com a colonoscopia de um indivíduo com deleção do locus APC em 5q22. a nossa compreensão do CNVs muito deverá evoluir. Eles estimaram que mais de 8% de pacientes autossômico dominante de início precoce doença de Alzheimer (ADEOAD) carregam essa duplicação. Apesar de um relatório anterior de três indivíduos franceses com doença de Alzheimer esporádica e uma duplicação no locus APP. tanto no segmento de DNA afetados e. Rovelet-Lecrux e colegas relataram cinco famílias com herança autossômica dominante na doença de Alzheimer a quem os indivíduos afetados têm duplicações na proteína precursora amilóide (APP) locus no cromossomo 21 que vão 0. resultando em um resultado favorável. muito trabalho já foi iniciado em câncer. Condições neurológicas e neuropsicológicas Apesar de muitas doenças genômicas terem sido associados com déficits neurológicos/atrasos no desenvolvimento neurológico. Câncer Embora mutações somáticas. permitindo uma melhor apreciação do efeito desses CNVs sobre a predisposição para câncer.58-6. A base genética da maioria dos casos de PD esporádica é desconhecida. Além disso. adquiriu rearranjos cromossômicos de vários tamanhos. Embora este promete ser um exercício muito desafiador. Como CGH array é usado mais amplamente. consistente com um diagnóstico clínico da síndrome de Gardner. a freqüência dessa duplicação na doença de Alzheimer esporádico ainda é desconhecida. doenças neurológicas e neuropsicológicas. o que é tradicionalmente considerado como "esporádico" pode ser devido a um rearranjo cromossômico. e. enquanto os outros casos são causados por ganhos de cópia do DNA (duplicação e triplicação) no locus SNCA. A frequência desta duplicação ADEOAD é tanto como metade de mutações missense em APP. geralmente. Além disso. foram identificados 12 indivíduos com deleções constitucionais e quatro indivíduos com duplicações constitucionais específicas em genes supressores de tumor. aceito que é causada por mutações de ponto ou pequenos rearranjos da ordem de poucos nucleotídeos de um único gene. doença de Parkinson (PD) e autismo são particularmente significativos. O uso de matrizes de alta densidade na investigação de grandes grupos de indivíduos com doença de Alzheimer esporádico com cobertura densa de locus APP vai ajudar a confirmar essa observação de duas décadas. mas algumas famílias com herança autossômica dominante têm mutações no α-sinucleína locus (SNCA) no cromossomo 4q21. As frequências de acontecimentos de novo cromossômicos são ordens de magnitude maior do que mutações pontuais espontânea e é provável que representam a esmagadora maioria das doenças "esporádicos" devido a defeitos genéticos. podem ser causadas por grandes rearranjos genômicos . Novas descobertas na doença de Alzheimer. Este melhor entendimento vai se traduzir em aplicações clínicas. em contraste com aqueles com .uma condição mendeliana. Famílias com a duplicação de SNCA. às vezes tão grande quanto uma megabases. os médicos devem ter essa consciência da possibilidade de que muitas doenças esporádicas podem ser causadas por alterações cromossômicas e talvez características multifatoriais e complexas podem ser causadas ou facilitada por novas ou herdadas CNVs que estão agora detectáveis com métodos contemporâneos citogenética. Fez-se colectomia e tireoidectomia e estreita vigilância. as doenças infecciosas.2 milhares de pólipos do cólon identificado e estabelecido o diagnóstico de polipose adenomatosa do cólon. sugerindo que a utilidade clínica e aplicabilidade de tais investigações não podem ser muito distante. A aplicação da análise de alta resolução do genoma em pesquisa e laboratórios clínicos descobriu a base genômica de muitas desordens e vai permitir uma melhor correlação dos muitos conhecidos CNVs com fenótipos específicos.1-5q22. mas sem sinais exteriores clínicos de câncer. por vezes. os pesquisadores têm relatado recentemente CNV relacionados a descobertas em condições não-sindrômica neurodegenerativas. e pode identificar CNVs de outro significado clínico para a doença de Alzheimer. e outros. esta revisão aborda anomalias constitucionais que causam ou predispõem ao desenvolvimento de neoplasias malignas específicas dos indivíduos ou famílias. Em nosso estudo de 8789 indivíduos com MR / DD / DF com CGH. que afetam o número de cópias de um ou mais genes contíguos. Regiões cromossômicas de interesse (crois). um passo atrás da vanguarda da investigação. e não sujeitos do estudo. Conclusão O desenvolvimento de CGH matriz representa o mais recente avanço em citogenética molecular. a banda cromossomo 15 q11-q13. Essas regiões incluem banda cromossomo 2 Q37. Mais recentemente. está associada com glomerulonefrite em lúpus eritematoso sistêmico e predispõe a doença renal mediada imunologicamente em ambas as espécies de mamíferos. mas tendem a se agrupar em regiões específicas.2 . que tem uma idade tardia de início e progride lentamente e em que nem o declínio cognitivo. a primeira análise de alta resolução CGH array em famílias com autismo. que mereceria uma investigação mais aprofundada não são igualmente distribuídos entre o genoma humano. Por exemplo. alguns locus são mais comumente observado em indivíduos com autismo. Com o ritmo alucinante dessa revolução. cromossomo 22 q11. Tal CNVs foram encontrados em 10% dos indivíduos com autismo esporádico. mas também permitir prognósticos precisos e aconselhamento. . incluindo a susceptibilidade a doenças humanas comuns. é comum identificar alterações da clínica que causam consideráveis dificuldades interpretativas para o laboratório e criar um dilema aconselhamento significativa para o clínico. banda cromossomo 17 p11. e também destaca o potencial papel para a citogenética de alta densidade molecular ferramentas do presente e do futuro no diagnóstico de tais condições. é dever do diagnosticador clínica para proteger os pacientes com os erros inevitáveis que ocorrem no mundo exploratório da pesquisa. até recentemente. Este trabalho aponta para a importância da plasticidade do genoma na evolução dos fenótipos geneticamente complexos. No entanto. porque eles estão preocupados com o bem-estar dos pacientes. que revolucionou o campo da citogenética clínica e ampliou o repertório de condições que podem ser testadas e que eram. A mais exemplo notável é a constatação de que um CNV envolvendo o FCGR3B humano (Fc fragmento de IgG de baixa afinidade IIIb. Mesmo com matrizes direcionados para genes de bem-caracterizada a função. banda cromossomo 16 q22.2 bandas e q13. exposição que se assemelham a doença de Parkinson idiopática. constatou que de novo CNVs foram significativamente associados com o autismo. um ortólogo de rat Fcgr3. nem demência são proeminentes. tornou-se claro que a predisposição para HIV1/AIDS é influenciada por segmentar duplicações contendo o ligante quimiocina CC 3-como um gene (CCL3L1) em 17q (31).3 e cromossomo X banda p22. O uso de técnicas de citogenética contemporânea no caso do PD familiar não só pode estabelecer um diagnóstico de uma doença de início neurodegenerativas. ainda é rudimentar. banda cromossomo 5 p14-p15. Estes resultados mostram que a gravidade do fenótipo Parkinson familiar é dependente SNCA dosagem do gene. estabelecendo que as mutações de novo germinativas são um fator de risco mais significativo para o autismo do que previamente reconhecido. os laboratórios de diagnóstico devem permanecer. Alcançar esse delicado equilíbrio é um desafio. No últimos anos. incluindo 118 famílias com um único indivíduo afetado.sintomas triplicação. de 47 anos com múltiplos indivíduos afetados. Embora a nossa compreensão do CNVs e seus papéis na saúde e doença está a melhorar. Esforços para mapear genes do autismo por estudos de ligação. banda cromossomo 11 q25. Com estes novos poderosos instrumentos de diagnóstico vem uma grande responsabilidade. vários locais no braço longo do cromossomo 7. há uma clara indicação de que alterações cromossômicas constitucionais que são detectáveis por estas técnicas citogenéticas contemporânea pode afetar vários sistemas orgânicos e que podem desempenhar importante CNVs papéis em condições multifatoriais.1 bandas q23 e. e em 1% dos controles. os estudos de associação e de anormalidades cromossômicas associadas com o fenótipo do espectro do autismo dezenas de lócus identificados que abrangem todos os cromossomos. tem sido conhecido que as duplicações segmental no genoma humano são enriquecidas para genes envolvidos na imunidade e que as conseqüências fenotípicas poderia resultar desses CNVs. receptor). proporcionando os mais recentes avanços no diagnóstico.3. matrizes de diagnóstico para a inspeção genoma continuará a exigir a actualização regular para ficar a par de todas as regiões romance estabelecido responsável pela anormal fenótipos humanos. Apesar deste quadro confuso. em 3% dos pacientes com um parente de primeiro grau afetados. pelo menos. Além de algumas doenças malignas e neurológicas (revisado acima). a preocupação de outras disciplinas. sugerindo que a regulação dos níveis de α-sinucleína tem importância potencial na patogênese e tratamento da DP esporádica. cromossomo 18 q21. Como nossa compreensão do genoma arquitetura melhora. e 99 famílias de controle afetado. em outras condições multifatoriais. Matriz CGH já transformou a prática de genética médica e citogenética clínica e está prestes a fazer o mesmo para todas as áreas da medicina. A análise por banda dos cromossomos metafásicos é rapidamente tornando-se obsoleto e está sendo substituída por uma inspecção rápida ao metáfase se espalhar para excluir translocações aparentemente balanceadas ou inversões de grandes segmentos cromossômicos. tornando medicina genômica uma realidade . além de metáfase cromossomos. e fenótipos clínicos de desequilíbrios cromossomo foram ampliados. Essas mudanças também são forçando escolas médicas e programas de residência para redesenhar seus currículos para incorporaros cursos de genética e genômica. Arrays bem projetado para uso clínico permitir a interpretação simples e são susceptíveis de fornecer diagnóstico sem um número substancial de casos não diagnosticados atualmente de doenças genéticas humanas e em um futuro próximo.Citogenética contemporânea foi rapidamente integrada as tecnologias nova matriz para uso clínico. Novas síndromes cromossômicas foram identificadas. Todas estas mudanças dramáticas exigem a elaboração de programas de melhor formação para preparar os formandos em citogenética para enfrentar os desafios futuros desta disciplina emocionante. dando início à nova era da medicina genômica. as etiologias conhecidas de síndromes cromossômicas foram descobertos. e citogeneticistas estão aprendendo a manipular o DNA genômico. O laboratório e citogenética contemporânea já tem microscópios menos de poucos anos atrás. 4:/0803.4.80.20394 039. 97.708./.42$J3/7420 /0# 0:2.3.3E80/0 2.8/0# 3/.5.384.8-7/.:94708-7/./4708.4257003/03/4/:..5./.948026:048 3.7488././4 08:7/0 14730.422F94/4897.420.23.797/0/483/.803F9.0:.J/:48.3472.42 8J3/7420/0# 02:2 -./08/44:.425043454394/039077:546 .J/:4.34.24 /0:23/.:897./748 48.4:..80.5..:84= -026/4..97/0 7084:4.97/090.348/03.089.907.43:394/40342.4089:/4/.4/454/07/0.8 5O8. 5O8.0.0.7.08:73E7.086:080 .J/:48.77.4.94: :270.8 6:09H270889/4..74248842402:28:094 .42:2.43172.089.40.7039020390-.4 /0:2.4.9F908 '880780.8.7.7.E74870.4/9.8023.43./48480342.2.0:2.77. .8/403.. 884.700../45472./H3.30.547..02:2.4.7 '8032.9./...45072.908908/0/./.8.7E..70:290890..7.4/089003014.2.14390/0....503.7.9403F9.403-7.1706QH3..7..83..7-97E7.24897.J3.3E80.2F/./.424..824039709.8/./F...47703/4.394 %.8 5476:070.43897:J/..-00..4801. 02089:/48/03.3/4.J3.8:8.2094/44.08/0574. 2-47...:933.-00.832074/0.4/.04::2.H3.0834800.9.97457F 25..2039002./42.E.8:8509.43.8 $06Q03.:2.439.2039402-743E740708:9./.824/23:.4-079.:./74/02.43J./.84-705:3..../48:0940.2E9.. 6:0 ...4-079.7.907./4089:/454/0 807831.8247.825.F8/4572074080:3/4972089708/.2E9.J3./.47.902./08 '$ 3/.0420347 3.8/40342.8/10703.39085.74/0008 8:073/46:0./.J/:48.J/:486:0 8403.8/40342.4147. 090723...3O89.8002.87..8083.97..08 .H3.802248.2/0391.8.473.3O89.8/0. :84 /0.4547.47 2 80:3/4:.8.704/020347/0 -/0 84-705484 $# 48.9403F9.43/0803F9.7.43..2.24897.824 4039.8004831.20390 -4:2...9708147.97F5.8248. 3..48 '802/10703908089:/4854/0 807.76:90.42:2. 403../485472..9.20390 089.8.F8/4:84/02..8:757003/0390/0248.4393:.J1.J/:48.832074.3908308507.8/4/0803./0248.7.77.24897.4 # 0 .4397.02/0.9O3..7.8.42-.43/086:0147. 3/0503/039020390/0./4. .8..7.3O89...7.4:.1472.8F70/01.4/0248.4. :84/0./0574.3432074/0.82434/0803.08800.30.4393:..8:8509.:8.503.8.394 .85.0704207:4301790 4831./0248.42-.03.9403F9.083:2/.42:38 9.8 '854/02807.J/:480.8..34 84/70.2.0425.020390..20390 831.48/..77...82402:2248.:2.J3.3..O5./45043207404702F93./47/0# ...20394 2-47..../897-:4/09.39..:.8831.8 /. 572074089:/488902E9./. ..902089. 7./.942.08 .:2039./4834848:8.834.3/0/40342..80 ./483/..2 /090..240..424:2.074 .80850..8/0089.43.:94708800...7...E70.9F4 .8 /7.3.O5.7.E.08.424088.8002.4/0..4.82402../090723.:9.77. 9.2. 03.46:0:8916:02.6:046:0E145038.84: :9./48 5.4.88J3/742083489248.089.1706QH3.4240207 .394 31472.854719402.J/:4854/028079400.742488O2.:74 :84/0.8 2:9./0134/0:290890/0240..8 7008507.439F26:.43.085./..4.9403F9.3.8 7.07H3..907J89. 4:84/70.8 '870..4/0.:9:7.4/0-.30:5O/08../034.390 4039..4244:84/0.00308/4$# 70.824/08/0.:8.080209074480343483/.J3.824023/.7.E.-47948085439304803970 802.70/:4/7.9708 6:0147.4-079:7../485.7E.97.4..82:/..9.43.88J3/74208147.9.:8...3.82402545:.8/03/.77..2.88J3/74208807E/08./0:24:4:974 2.. 90250729/4.J3.8/.9770.424:97..7.8..720390934 /. 8547E/.8/0.34248.73./4/0503/0/.0394/..88..7905072.834.3.5742.O5../090.4:02./4807 ..4250./.039./48 4039..4/0.:84572074 5O8..4.8.3.3/.03970088.85072.42:38 003..77.0248.7.6:.08..020390/0.342.103O9548/0/403.4/0/...J/:488..4397-:025.:9824 ..8 /0254793. 902:2. 894F574..-./0.. 8:5708844:2:9./....6:.8 3/./08.8./403.84/0 /0803./48 %07.7..34/0 '8/090.8/0:2.././48 03974/0032....08032.08 '80850.0::2/08.:.8:0706:00890:2..3/0 /0391.4390254730../.42.039742F7.038/0209E1. 570. 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Report "Utilidade clínica da Citogenética Molecular Contemporânea"