Université de Puris-SudUFR de phurmucie - Chätenuy-MuIubry Cours de CHIMIE THERAPEUTIQUE Médicuments de Iu psychiutrie 2008-2009 Sandrine ONGERI Les médicuments du snc introduction qénéruIe I. Généralités Les médicaments agissant sur le SNC peuvent de manière sélective : soulager la douleur, atténuer la fièvre, supprimer les mouvements anormaux, induire le sommeil ou l’éveil, diminuer l’appétit ou faire disparaître les nausées. Ils peuvent être utilisés pour traiter un état anxieux ou un état maniaque, une dépression ou une schizophrénie sans altérer la conscience. Ils interviennent dans l’anesthésie générale sans laquelle la chirurgie moderne n’existerait pas. II. Les cibles du SNC Au niveau des neurones (la transmission neuronale) : - canaux ioniques - récepteurs membranaires des neurotransmetteurs II1 Les cunuu× ioniques Cunuu× ioniques voItuqe-dépendunt Cu Z+ , Nu + et k + Canaux Ca 2+ : composés de 6 sous-unités 2α αα α 1 α αα α 2 β ββ β δ δδ δ γ, γ, γ, γ, les sous-unités α αα α1 étant composées chacune de quatre motifs répétitifs de 6 domaines transmembranaires. Cunuu× ioniques dépendunt de neurotrunsmetteurs Canaux dont l’ouverture dépend de la fixation (allostérique) d’un neurotransmetteur : récepteur cholinergique de type nicotinique pour l’acétylcholine (K + , Ca 2+ ) ; récepteurs GABAa pour l’acide γ γγ γ-aminobutyrique (Cl - ) etc... Structure très complexe : plusieurs sous-unités formant le canal ionique. IIZ Les récepteurs coupIés uu× protéines S Protéines formées de 7 domaines transmembranaires (hélices), couplées aux protéines G . Les neurotransmetteurs aminergiques : catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline sérotonine histamine. Homologie de ces différents récepteurs. Homologie structurale des neurotransmetteurs aminergiques. Sérotonine O H N H NH 2 Sérotonine N N H NH 2 Histamine Histamine O H O H NH 2 Dopamine O H O H N H OH Adrénaline O H O H NH 2 OH Noradrénaline Catécholamines III. Ce qu’on recherchera Suivant les pathologies, on recherchera par exemple : A. Des agonistes ou des antagonistes des récepteurs cibles. B. Des molécules qui potentialisent l’action d’un neurotransmetteur : exemple des BZD pour les récepteurs GABAa. C. Des inhibiteurs de recapture de neurotransmetteurs, ou des inhibiteurs de voies métaboliques de neurotransmetteurs. LES MÉDICAMENTS DE LA PSYCHIATRIE An×ioIytiques-hypnotiques I. introduction Molécules décrites surtout utilisées dans les états anxieux et les troubles émotionnels apparentés, ainsi que dans les troubles du sommeil. Base neurologique des états anxieux : pas connue avec certitude. Pays industrialisés, 1/3 de la population souffre des troubles du sommeil chroniques ou transitoires. En 1903, le barbital, premier barbiturique. Jusqu’au milieu du 20 ème siècle les barbituriques (plusieurs douzaines) = les sédatifs-hypnotiques les plus utilisés. Milieu des années 50 : le méprobamate. En 1960 : première benzodiazépine (chlordiazépoxide), trois ans plus tard c’est le diazépam, puis en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam. Vers 1970, les benzodiazépines sont les médicaments les plus prescrits. Raisons de cette suprématie sur les barbituriques : plus grande marge thérapeutique. Problèmes de pharmaco-dépendance si leur administration porte sur de longues durées. II. Les benzodiazépines II1 Structures Découverte des benzodiazépines : Sternbach (Hoffmann-La Roche) prépare le chlordiazépoxide (Librium®, plus commercialisé depuis 1994). Randall : cette substance a des propriétés relaxantes musculaires, sédatives et anticonvulsivantes, mais elle ne peut conduire à une narcose complète. Structure de base : la benzo-1,4-diazépine dont un représentant est le diazépam. N N Cl NHCH 3 Ph O 9 8 7 6 5 N 4 3 2 N 1 Cl C H 3 O A B C Diazépam Nombreuses variations structurales : Substitution en 7, substitution en 1, 2, 3 et 5 du noyau diazépine B, remplacement du noyau A par un hétérocycle aromatique, modification au niveau du cycle C Benzo : cycle benzénique (A) Diazépine : hétérocycle (B) à 7 sommets, 2 sommets occupés par un azote Chlordiazépoxide II11 ßenzo-1,4-diuzépine-Z-ones « Suffi×e -pum » Anxiolytiques N N Cl O Ph N N Cl O Ph N N H Br O N N N H Cl O Ph Diazépam, VALIUM®, Cp 2-10 mg Prazépam, LYSANXIA®, Cp 10-40 mg, sol buv Nordazépam, NORDAZ®, Cp 7,5-71 mg Bromazépam, LEXOMIL®, Cp 6 mg Myorelaxant N N Cl O Tétrazépam, MYOLASTAN®, Cp 50 mg N N H O O 2 N Cl Clonazépam, RIVOTRIL®, Cp 2mg, sol inj, sol buv N N O O 2 N F Flunitrazépam, ROHYPNOL®, Cp 1 mg, NARCOZEP® Anti-épileptiques Hypnotiques Nitrazépam, MOGADON®, Cp 5 mg. N N H O O 2 N Ph II1Z ßenzo-1,4-diuzépine-Z-one-3-substituées Anxiolytiques N N H Cl O OH Ph N N H Cl O OH Cl N N H Cl O Ph COOH N N H Cl O COOEt F Oxazépam, SÉRESTA®, Cp 10-50 mg Lorazépam, TÉMESTA®, Cp 1-2,5 mg Clorazépate, TRANXÈNE®, Cp 50 mg, gél, sol inj Loflazépate, VICTAN®, Cp 2 mg * * * * N N Cl O OH Ph N N Cl O OH Cl Témazépam, NORMISON®, Caps 12-20 mg. Lormétazépam, NOCTAMIDE®, Cp 1-2 mg. Hypnotiques * * II13 ßenzo-1,4-diuzépine-1,Z,4-triuzoIo « Suffi×e -Ium » Anxiolytique N N N Cl N Ph Alprazolam, XANAX®, Cp 0,25-1 mg Hypnotiques N N N Cl N Ph N N N Cl N Cl Estazolam, NUCTALON®, Cp 2mg. Triazolam, HALCION®, Cp 0,125 mg. Retire II14 Autres Hypnotiques Benzo-1,4-diazépine imidazo N N o-Cl-Ph N O O 2 N N N N N o-F-Ph Cl N C H 3 Loprazolam, HAVLANE® Cp 1 mg Midazolam, HYPNOVEL®, sol inj N N F N O CH 3 COOEt Antagoniste des benzodiazépines Flumazénil, Anexate®, sol inj Anti-épileptique Benzo-1,5-diazépine « Suffi×e -zum » N N O o-Cl-Ph S Clobazam, URBANYL®, Cp 10-20 mg, gél Clotiazépam, VÉRATRAN®, Cp 5- 10 mg Anxiolytique Thiénodiazépine-1,4 N N Cl O O Ph IIZ Modes d'uccès NH 2 Cl N NH 2 Cl NH NH 2 Cl NH + N H 2 EtOOC COOEt NH 2 Cl N COOEt COOEt N H Cl N COOEt O N H Cl N COO O N H Cl N O 2KOH O H 3 + _ Clorazépate Nordazépam 1) 2) NH 4 Cl AcOH A B C 1) C 6 H 5 MgBr 2) H 2 O,NH 4 Cl N H Cl N O N Cl N O C H 3 N H Cl N O SO 4 (CH 3 ) 2 RCO 3 H P 4 S 10 O N H Cl N + O O CH 3 O H N H Cl N O OCOCH 3 N H Cl N S N Cl N NH N H 2 N Cl N N N N H Cl N O OH (CH 3 CO) 2 O NH 2 NH 2 HC(OEt) 3 OH Nordazépam Diazépam Oxazépam Estazolam II3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES * Produits inscrits à la pharmacopée européenne: Diazépam, nitrazépam, chlordiazépoxide, flunitrazépam, bromazépam, clonazépam, clorazépate dipotassique, témazépam, oxazépam. * Poudres cristallines, blanches à jaunâtres, inodores, de saveur amère. * En général très peu solubles dans l’eau, ± solubles dans l’éthanol et les SO. * Bases faibles. Ceci pose le problème de leur administration. Exceptions à cette règle : le chlordiazépoxide peut former un chlorhydrate ; le clorazépate dipotassique ; le midazolam peut former un sel grâce à la présence d’imidazole à pH 4. * F et CCM caractéristiques. * UV : maximum d’absorption à environ 250 nm, caractéristique du noyau benzodiazépine. * Sensibles à la lumière. Chlordiazépoxide subit une isomérisation rapide en oxaziridine. Réaction réversible à température élevée. Impose une conservation à l’abri de la lumière. N N Cl N H CH 3 O lumière ∆ ∆∆ ∆ N N Cl N H CH 3 O * BZD non alkylées sur l’azote en 1 sont hydrolysables en milieu acide à 100°C. Exemple du nitrazépam. L’amine obtenue est diazotable pour donner le sel de diazonium, qui en présence d’une amine donne une coloration rouge. N N H O O 2 N O NH 2 O 2 N Cl H 100°C Diazocopulation Réaction de Bratton-Marshall * Nitrazépam : Réduction de NO 2 en NH 2 et diazotation II4 CONTROLES Identification F°, IR, UV, CCM. Essai * On recherche les impuretés de préparation, et les produits de dégradation par CCM et CLHP. * Après hydrolyse acide, réaction de Bratton-Marshall (chlorhydrate de naphtyle-éthylène diamine : coloration rose-violacée) * Recherche des métaux lourds, cendres sulfuriques, perte à la dessiccation Dosage * Par spectrophotométrie UV * Par titration : par HClO 4 en milieu acide acétique car BZD = bases faibles. Point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré * Par CPG, HPLC N N H O Cl O N H Cl CH 3 N N Cl OMe Cl N NH 2 CH 3 O Cl N N CH 3 O Exemples d’impuretés pour le Diazépam IIb DONNEES PHARMACOCINETIQUES Résorption Plupart des BZD complètement absorbées à partir du tractus gastro- intestinal (80-90 % en 2 - 4h). Voie IM : + lente que per os Voie IV : passage rapide et massif dans le SNC Voie rectale : bonne absorption Distribution Molécules lipophiles. Bonne distribution dans tissus Passage de la BHE Forte liaison aux protéines plasmatiques MétuboIisme Hépatique : déméthylation en 1, hydroxylation en 3 → →→ → Métabolites actifs Glucuroconjugaison des composés hydroxylés → →→ →Métabolites inactifs Autres : réduction NO 2 en NH 2 puis acétylation ; hydroxylation triazole, imidazole E×crétion Essentiellement urines IIó MODES D'ACTION GABA (acide γ-aminobutyrique) = un des principaux neurotransmetteurs inhibiteurs du SNC. Les récepteurs GABAa (R.GABAa) : récepteurs membranaires, composés de 5 sous-unités formant le canal Cl¯ . Site de liaison des BZD au niveau des récepteurs post-synaptiques GABAergique de type A Activation des récepteurs au GABAa → Ouverture du canal, flux entrant d’ions Cl¯ → hyperpolarisation de la membrane →inhibition de la transmission neuronale. Activation des récepteurs centraux aux BZD : modification allostérique du récepteur GABAa → →→ → Les BZD potentialisent l’effet du GABA sur ses récepteurs. Ils augmentent la fréquence d’ouverture du canal Cl¯ . Les récepteurs aux BZD centraux qui sont associés aux R.GABAa sont à l’origine des effets ANXIOLYTIQUES, ANTICONVULSIVANTS, SÉDATIFS ET MYORELAXANTS. NB : antagonistes des récepteurs aux BZD (ex : Flumazénil) : ↓ ↓↓ ↓ temps de sédation d’une BZD, antidote II7 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOSIQUES ET INDICATIONS THERAPEUTIQUES Les BZD forment un groupe homogène. Quatre actions majeures : • action anxiolytique • action sédative et hypnotique • action anticonvulsivante • action myorelaxante. II71 Action un×ioIytique Retrouvée plus généralement chez les molécules chlorées en position 7. BZD peu lipophiles, lentement absorbées, donnant métabolites actifs A doses élevées les BZD manifestent un effet anti-névrotique marqué Un effet « désinhibiteur », anti-conflit, anti-frustration Indication thérapeutique : L’anxiété constitue une des indications majeures des BZD ;états pathologiques d’anxiété de tension psychique, dépression anxieuse, névroses phobiques et obsessionnelles, affections psychosomatiques, alcoolisme, cures de désintoxication, en psychiatrie en complément des neuroleptiques, en anesthésiologie Si anxiété durable : ½vie longue > 24 h (Loflazépate,77 h ; Prazépam, 65 h) Si anxiété variable : ½ vie courte < 8 h (Oxazépam, 8 h ; Clotiazépam, 4 h) ou intermédiare (Bromazépam, 20 h ; Alprazolam, 12 h) II7Z uction sédutive et hypnotique Toutes les BZD ont des propriétés sédatives. Indication thérapeutique : Emotivité exagérée,agitation, nervosité extrême Quelques BZD sont de bons hypnotiques. - les 7-nitro-1,4-BZD ex :nitrazépam et flunitrazépam - les triazolo-1,4-BZD ex : estazolam - l’imidazo-1,4-BZD loprazolam RSA – NO 2 en position 7, favorable à l’activité hypnotique. La substitution par un F ou un Cl en ortho sur le benzène de la position 5 semble particulièrement favorable, (ex : flunitrazépam). BZD très liposolubles, rapidement absorbées et sans métabolites actifs Indication thérapeutique : insomnies, anesthésies, prémédication avant exploration fonctionnelle II74 Action myoreIu×unte Nitrazépam, diazépam et surtout le tétrazépam RSA : l’activité myorelaxante semble renforcée par la saturation partielle du cycle benzénique de la position 5 Indication thérapeutique : spasmes et contractures musculaires, Tetanos, explorations endoscopiques, anesthésies. La myasthénie = CI absolue des BZD. II7b Autres effets - Effet amnésiant : effet antérograde apparaissant à posologies élevées - Effet orexigène II73 Action unti-convuIsivunte Toutes les BZD possèdent une composante anti-convulsivante. Indication thérapeutique : Certaines sont utilisées dans le traitement de l’épilepsie et dans intoxication aux convulsivants Diazépam, clobazam et surtout le clonazépam. RSA – NO 2 en position 7, favorable à l’activité anti-convulsivante. IIß CONTRE-INDICATIONS ET EFFETS INDÉSIRAßLES Contre indications absolues : Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d’apnée du sommeil Insuffisance hépatique sévère Hypersensibilité aux BZD Myasthénie Contre indications relatives : Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Association avec l’alcool Grossesse, allaitement Toxicomanie Effets indésirables : Tolérance Dépendance physique et psychique, sevrage Sensations ébrieuses Asthénie, baisse de la vigilance, somnolence Hypotonie musculaire. Amnésie antérograde Précautions d’emploi : Grossesse, enfants, vieillards Conducteurs de machine Arrêt progressif II9 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Inteructions phurmucodynumiques - Potentialisation des effets sédatifs des BZD avec : hypnotiques, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, anti-H1, morphiniques, alcool, anti-hypertenseurs - Potentialisation de l’activité myorelaxante avec dépresseurs neuromusculaires (curarisants, myorelaxants) Inteructions phurmucocinétiques - Modifications du métabolisme hépatique des BZD par * induction enzymatique : accélération du métabolisme (alcool, tabac, barbituriques, rifampicine…) * inhibition enzymatique : ↑ ½vie BZD , risque de surdosage (cimétidine) - Modification de la résorption : pansements gastriques II10 POSOLOSIES Cf. Cours pharmacie clinique II11 Liqunds non ßZD des récepteurs des ßZD Se fixent sur le site de liaison des BZD. Sont des HYPNOTIQUES Indications : Insomnie occasionnelle, insomnie transitoire et insomnie chronique. N N N O O O N N N CH 3 Cl N N O N CH 3 C H 3 Zopiclone, IMOVANE® Cp 7.5 mg, 3,75 mg Zolpidem, STILNOX® Cp 10 mg Le méprobumute • Peu puissant (ne peut pas être utilisé pour une narcose complète) • Dépendance psychologique et physique, syndrome de sevrage, induction hépatique enzymatique • Surdosage : troubles du rythme, collapsus cardiovasculaire • Les intoxications par le méprobamate sont difficiles à traiter. • très peu utilisé • Indication : aide au sevrage chez sujet alcooldépendant lorsque rapport bénéfice/risque des BZD pas favorable O C 3 H 7 C H 3 O CONH 2 H 2 NOC Méprobamate, EQUANIL®, Cp 250-400 mg, sol inj IM, NOVALM®, MÉPROBAMATE RICHARD® III. Les autres molécules Lu buspirone Classe chimique : azaspirones. Pas l’activité anxiolytique caractéristique des BZD en expérience aiguë. Effet anxiolytique dénué d’effet sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant. Bien tolérée N N N O O N N Buspirone, BUSPAR®, Cp 10 mg. Autres : Hydro×yzine, ATARAX ® : anxiété mineure Etifo×ine STRESAM ® : manifestations psychosomatiques de anxiété (cardiovasculaire) PréqubuIine LYRICA ® : trouble anxieux généralisé Cuptodiumine COVATINE ® : anxiété et ses manifestations somatiques III. Les autres molécules IV. Conclusion Les BZD sont parmi les médicaments les mieux tolérés. Elles suppriment ou améliorent rapidement les troubles variés et fréquents . Il en résulte fatalement un danger de prescription facile et de consommation abusive. Le problème essentiel pour le clinicien consiste à éviter deux attitudes extrêmes : prescrire les BZD de façon erronée et trop fréquente, ou bien priver les patients d ‘un médicament dont ils pourraient tirer un avantage certain. Questions du praticien : - BZD nécessaires? - Quelle BZD? - Sédation souhaitée? - Durée du traitement? Les médicuments du SNC neuroIeptiques-untipsychotiques I. introduction I1 LA MALADIE Appelée autrefois « démence précoce » puis « schizophrénie » par Bleuler au début du siècle. Elle peut évoluer vers une désorganisation plus ou moins sévère de la personnalité. Symptômes positifs (productifs) : comportements inattendus, extravagants, attitudes bizarres (stéréotypes), phases d’hyperactivité et d’hypervolubilité, agressivité verbale vis-à-vis de l’entourage immédiat, troubles de la pensée. Symptômes négatifs (déficitaires) : rupture avec le monde extérieur et repliement physique et psychique sur soi, c’est « l’autisme ». Les schizophrénies sont des psychoses chroniques. Problème majeur de santé publique en raison de la gravité de la pathologie. 500000 : nombre de schizophrènes dans notre pays 350000 patients traités. IZ LE TRAITEMENT Historique Au cours des siècles : asiles d’aliénés, et tentatives thérapeutiques très coercitives, puis moins coercitives. 1946. apparition des neuroleptiques avec la prométhazine (phénergan®). Les pharmacochimistes de Rhône-Poulenc effectuèrent des pharmacomodulations chlorpromazine (largactyl®). S N N S Cl N N Prométhazine PHÉNERGAN® Chlorpromazine LARGACTYL® Anti-histaminique H1 DELAY, DENIKER ET HARL : utilisation chez les schizophrènes pour neutraliser les agitations psychiques et les réinsérer dans leur milieu familial et professionnel. La psychopharmacologie était née en même temps que les neuroleptiques. A partir de 1955 : Nombre d’internés ↓ ↓↓ ↓ Recherche → découverte d’autres molécules de la famille de la chlorpromazine et découverte d’autres familles I3 ACTIONS PHARMACOLOSIQUES • Hypothèse physiopathologique de la maladie : émise sur la base de l’action des neuroleptiques. 1963 - Carlsson et Lindquist observent une augmentation de 3-O-méthyldopamine, dans le cerveau de souris, suite à l’administration de chlorpromazine ou d’halopéridol. • Hypothèse : action antagoniste des neuroleptiques sur les récepteurs à la dopamine • Hypothèse : schizophrénie liée à hyperactivité des systèmes dopaminergiques mésolimbiques et mésocorticaux • Plusieurs récepteurs impliqués : D 1 D 2 D 3 et D 4 . •Affinité des neuroleptiques pour les différents récepteurs est différente et effet peut être différent en fonction de la posologie. NH 2 O H O H Dopamine NH 2 O H OMe 3-O-méthyldopamine • Le système dopaminergique est sous le contrôle de multiples systèmes de neuromédiateurs. Importance majeure du système sérotoninergique mis en avant par l’apparition des neuroleptiques « atypiques » : antagonistes 5-HT2 pourraient améliorer les symptômes négatifs. NH 2 N H O H Sérotonine Rappel : les récepteurs dopaminergiques sont des récepteurs à 7 hélices transmembranaires de la famille des récepteurs liés aux protéines G. LES NEUROLEPTIQUES : 6 FAMILLES CHIMIQUES II. Les phénothiazines II1 LES STRUCTURES La chlorpromazine : premier neuroleptique utilisé. Phénothiazines neuroleptiques : composés tricycliques PHENOTHIAZINES (PT) : Famille structurale très homogène. Substitution en position 2 par un groupement attracteur importante pour l’activité neuroleptique. Ils possèdent tous sur l’azote 10, une chaîne alkylamino. Généralement trois C séparent l’azote 10 de la fonction amine de la chaîne. L’amine de la chaîne est toujours tertiaire. 8 7 6 5 S 9 N 10 4 3 2 1 R X R = N S N Cl N S N N CN S N N OMe S N N OH CN S N N SO 2 N(CH 3 ) 2 OH Chlorpromazine, HCl LARGACTYL® Cp, gttes, amp (IM, IV) Ph. Eur. Cyamémazine TERCIAN® Cp, gtte, amp (IM, IV) Lévomépromazine HCl ou maléate NOZINAN® Cp, gtte, amp (IM, IV) Propériciazine NEULEPTIL® gélules, cp, gtte Pipotiazine PIPORTIL® cp, gtte, amp (IM) S N SCH 3 N S N N N SO 2 N(CH 3 ) 2 S N N N CF 3 S N N N CF 3 OH S N N N Cl OH Fluphénazine di HCl MODITEN® cp, sol buv Ph Eur Perphénazine (énantate), TRILIFAN ® RETARD Trifluopérazine HCl TERFLUZINE® cp, gtte Ph Eur Thioridazine HCl MELLERIL® drag, susp orale, sol buv Ph Eur Thiopropérazine MAJEPTIL® cp, gtte RETIRE RETIRE RETIRE IIZ MODES D'ACCÉS Synthèse du noyau phénothiazine S N H X N H X S N H X Voie A : thionation d'une diphénylamine + S (traces d'I) 1 2 1 2 180-230°C S X NH R O NO 2 S X N R O S N R O X S X N R O NO 2 S X N R O NO 2 X N S R O NO 2 + 50°-80° EtONa Produit normal Produit de réarrangement de Smiles Mécanismes Voie B : cyclisation de sulfures de diphényle Fixation de la chaîne S N H Cl + NaNH 2 S N Cl N N Cl Synthèse de la Fluphénazine : ex où réaction de Smiles est prépondérante S N - O R NO 2 CF 3 S H N CF 3 Smiles II3 PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES - amines tertiaires, peu solubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques. - sels : chlorhydrates, fumarates, maléates, tartrates...: constituent le plus souvent leur forme d’emploi. sels sous forme de poudres cristallines blanches, inodores, de saveur amère et solubles dans l’eau. - Exposés à l’air et à la lumière, les PT se colorent en rose puis violet. Cette altération est plus rapide en solution aqueuse et est due à la structure tricyclique. - Spectre UV caractéristique avec plusieurs maximum d’absorption vers 230-270 nm. - Réactions des bases tertiaires : précipitation en présence d’acide picrique ou d’acide silico-tungstique et en général avec les réactifs des alcaloïdes. - Réactions d’oxydation du cycle phénothiazine : peuvent conduire à des réactions colorées. Oxydation également dans l’organisme : produits d’élimination colorent les urines S N H S N H OH S N H OH O H S N O S N O H O Ox Ox Phénothiazone verte Thionol rouge II4 CONTROLES Majorité des phénothiazines sont inscrites à la pharmacopée européenne. IDENTIFICATION : F°, UV, IR, réactions colorées, CCM. ESSAI : Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM. DOSAGE : ¨ -- HClO 4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré ¨ -Par colorimétrie après oxydation par le persulfate d’ammonium. S N Cl N O S N H N S N Cl N H S N H Cl Exemples d’impuretés pour la Chlorpromazine IIb PHARMACOCINETIQUE Administrution généralement : Per os (bien résorbés) Voie IM Voie IV Distribution Molécules lipophiles. Bonne distribution dans tissus Passage de la BHE Forte liaison aux protéines plasmatiques MétuboIisme Essentiellement hépatique Hydroxylation et sulfoxydation → →→ → Métabolites actifs Déalkylation → →→ →Métabolites inactifs Glucuroconjugaison : voie métabolique principale conduisant à l’élimination E×crétion Voies urinaire et fécale III. Les thioxanthènes. III1 STRUCTURES Les thioxanthènes sont des molécules tricycliques. Double liaison en 9, à laquelle est attachée le groupe N 4 -hydroxyéthyl-N 1 -éthylpipérazine. 8 7 6 5 S 10 9 4 3 2 1 S Cl N N OH S CF 3 N N OH Zuclopenthixol di HCl CLOPIXOL® drag, gtte, amp (IM) Analogue de perphénazine (PT) Flupenthixol FLUANXOL® Gtte Ph Eur Analogue de fluphénazine (PT) IIIZ MODES D'ACCÉS Flupenthixol Br COOH S H CF 3 S CF 3 COOH S CF 3 O S CF 3 O H N N O N N O Cl S CF 3 N N OH EtONa Chauffage H 2 SO 4 Mg 1. H 2 , Pd 2. HCl + III3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES ET PHARMACOCINETIQUES Comparables avec celles des phénothiazines IV. Les dibenzépines Molécules plus récentes que les PT. Constituent un autre groupe d’antipsychotiques tricycliques. Noyau central à sept atomes N H N Cl N N O N N N Cl N H S N N N N N N CONH 2 Clozapine LEPONEX® Cp Ph Eur (Atypique) Loxapine LOXAPAC® Cp, sol buv, amp (IM) Olanzapine ZYPREXA® Cp (Atypique) Carpipramine PRAZINIL® Cp Dibenzodiazépine Dibenzoxazépine Analogue de dibenzodiazépine Dibenzoazépine IVZ MODES D'ACCÉS Olanzapine N H S N NH 2 F NO 2 N H 2 S NC N H S NO 2 N N H S N N N LiOH DMSO SnCl 2 EtOH N H N N H S NH 2 N + Toluène/DMSO IV3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES ET CONTROLES Seule Clozapine inscrite à la pharmacopée européenne. Poudre cristalline jaune, pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et DCM Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. ESSAI : Pureté : perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM. DOSAGE : ¨ -- HClO 4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré ¨ - N H N H Cl O N H N Cl N N H N H N Cl N N N N H Cl Exemples d’impuretés pour la Clozapine IV4 DONNEES PHARMACOCINETIQUES Clozapine : - Bonne absorption par voie orale (90-95 %) - Se lie fortement aux protéines plasmatiques (94%) - ½vie plasmatique est d’environ 16h - Presque complètement métabolisée. Parmi les métabolites seul le métabolite déméthyl est actif (activité pharmacologique comparable à celle de clozapine mais plus faible et de courte durée) - Elimination : par voie rénale (50%) et par voie fécale (30%). Olanzapine : - Bonne absorption par voie orale (pic plasmatique = 6h après administration par VO, - Se lie fortement aux protéines plasmatiques (93%) - ½vie plasmatique est d’environ 30h. - Fortement métabolisée par le foie pour donner des métabolites inactifs (glucuronide) ou peu actifs (déméthyl ou hydroxyméthyl). - Son élimination : majoritairement par voie rénale Dropéridol DROLEPTAN® Sol buv, amp (IM, IV) Ph Eur Pipampérone DIPIPÉRON® Cp, gtte Halopéridol HALDOL® Cp, gtte, amp (IM, IV) Ph Eur V. Les butyrophénones V1 STRUCTURES Motif pipéridine 4-gem-disubstituée et substitué en 1 par une butyrophénone fluorée. N OH O F Cl N N O F CONH 2 N O F N NH O N F N NH F O N F F OH Cl CF 3 Pimozide ORAP® Cp, gtte Penfluridol SÉMAP®,Cp Deux molécules sont apparentées à cette famille sans posséder la fonction cétone. O Cl Cl F + O Cl F I AlCl 3 N H OH Cl N O Ph-CH 2 Cl XMg N OH Ph-CH 2 Cl + II éther H 2 Pd/C N OH O F Cl I + II Na 2 CO 3 VZ VOIES D'ACCÉS À L'HALOPÉRIDOL Halopéridol N OH O F R N OH O Cl F N O H Cl N OH O Cl R = H ou R = Br Brompéridol V3 PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES Halopéridol : cristaux fins (ou poudre amorphe) blancs ou faiblement jaunâtres, inodores et insipides. Pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans les SO. Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau Cétone : formation avec la dinitrophénylhydrazine en milieu sulfurique dilué d’un précipité jaune de dinitrophénylhydrazone. V4 CONTROLES IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. ESSAI : Pureté : limpidité de la solution (aqueuse d’acide lactique pour l’halopéridol), perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM. DOSAGE : ¨ -- HClO 4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré Exemples d’impuretés pour l’Halopéridol Vb DONNEES PHARMACOCINETIQUES Halopéridol : -Bonne absorption par voie orale. Biodisponibilité : 60% -Très lipophile. Fortement lié aux protéines plasmatiques : 90% pour l’halopéridol, Passage dans le placenta et lait maternel -Halopéridol fortement métabolisé au niveau du foie en métabolites inactifs. (N-déalkylation, réduction, hydroxylation, oxydation) -Elimination : biliaire (60%) et urinaire (40%) Sulpiride DOGMATIL® gel, cp, sol buv, amp (IM),SYNÉDIL® Ph Eur Amisulpride SOLIAN® Cp, amp (IM) Ph Eur Atypique Sultopride HCl BARNETIL® Cp, gtte, amp (IM) Tiapride HCl TIAPRIDAL®, Traitement de courte durée des états d’agitation et d’agressivité au cours d’alcoolisme chronique ou chez le sujet âgé Ph Eur VI. Les benzamides VI1 STRUCTURES Possèdent un enchaînement alkylamino tertiaire. Chaîne incluse dans un cycle, un C asymétrique. Utilisés sous forme racémique R3 O NH R1 R2 N C 2 H 5 NH 2 SO 2 O NH OMe N C 2 H 5 EtSO 2 O NH OMe NH 2 N C 2 H 5 EtSO 2 O NH OMe N C 2 H 5 MeSO 2 O NH OMe N * VIZ DÉCOUVERTE DE CETTE FAMILLE A l’origine de cette famille la procaïnamide. 1962 - Recherche : activité anti-arythmique. Découverte : pouvoir antiémétique, sans activité sédative du dérivé o-Cl. Substitution du Cl par OMe : anesthésique local et antiémétique. 1964 - Dissociation de ces deux activités . Cl en position 5 (métoclopramide) activité antiémétique, sans action anesthésique. NH 2 O N H N(C 2 H 5 ) 2 NH 2 O N H N(C 2 H 5 ) 2 Cl NH 2 O N H N(C 2 H 5 ) 2 OMe NH 2 O N H N(C 2 H 5 ) 2 Cl OMe Benzamides neuroleptiques Procaïnamide Métoclopramide PRIMPERAN Antiémétique non sédatif AL et antiémétique seulement antiémétique VI3 VOIES D'ACCÉS AU SULPIRIDE NH 2 SO 2 O NH N H C 2 H 5 OMe O OH OH NH 2 N H C 2 H 5 (CH 3 ) 2 SO 4 NaOH O OH OMe O OH ClSO 2 OMe O OH NH 2 SO 2 OMe + ClSO 3 H NH 4 OH Sulpiride VI3 PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES Poudres cristallines ou amorphes blanches ou sensiblement blanches. Pratiquement insolubles dans l’eau, ± solubles dans les SO. Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau VI4 CONTROLES IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. ESSAIS : Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM. DOSAGE : ¨ -- HClO 4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré NH 2 SO 2 O NH N H C 2 H 5 OMe NH 2 N H C 2 H 5 O NH 2 SO 2 O OMe OH NH 2 SO 2 O NH N H C 2 H 5 OH et l'énantiomère et l'énantiomère Exemples d’impuretés pour le sulpiride VIb DONNEES PHARMACOCINETIQUES Absorbtion par le TGI rapide. Les taux plasmatiques maximum sont atteints entre 1 h et 3 h après administration par VO. Biodisponibilités variables (25 % pour sulpiride, 48 % pour l’amisulpride, 80 % pour le sultopride et 75 % pour le tiapride). Peu ou pas fixées aux protéines plasmatiques (40% pour sulpiride 16% pour amisulpride 0% pour tiapride) Très faiblement voir pas métabolisés. Ils sont éliminés inchangés par voie rénale. VII. Les benzisoxazoles VII1 STRUCTURE Un seul représentant : la rispéridone N N N O N O F Rispéridone RISPERDAL® Cp Ph Eur Analogie avec le pimozide Atypique Cette molécule contient également le motif alkylamino-pipéridine déjà vu plus haut. C’est également une amine tertiaire. F F N Cl O O F F N O O F F N H O F F N H N OH O F N H N N N O Cl O F N N N N O AlCl 3 Cl H NH 2 OH KOH KI K 2 CO 3 + VIIZ VOIES D'ACCÉS A LA RISPERIDONE VII3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES Poudre blanche ou sensiblement blanche. Pratiquement insoluble dans l’eau, ± solubles dans les SO. Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau VII4 CONTROLES IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. ESSAIS : Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM. DOSAGE : ¨ -- HClO 4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré F N N N N O O H F F N O N N O F N N O O F N N O O Exemples d’impuretés pour la rispéridone - Complètement absorbée après administration orale, - Se distribue rapidement dans tout l’organisme, se lie à 88% aux protéines plasmatiques. - Métabolisée en composé hydroxylé dont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. - Elimination à 70% dans les urines et à 14% par voie fécale. VIIb DONNEES PHARMACOCINETIQUES N H O O N N Cl Cl Aripiprazole, ABILIFY®, Cp. AMM en 2006 Atypique A RAPPROCHER DES BENZISOXAZOLES : VIII. Les neuroleptiques à action prolongée (NAP) Certaines molécules possèdent une fonction OH réactive permet de fixer des restes alkoxy à plus ou moins longues chaînes introduction de propriétés d’action prolongée. Grand principe de la chimie thérapeutique. Remplacement des traitements quotidiens par VO très contraignants par des traitements hebdomadaires ou plus. Ces NAP sont des prodrogues hydrolysées lentement par des estérases plasmatiques et tissulaires pour libérer le principe actif. Formes galéniques : solutions injectables IM huileuses. Posologies : strictement individuelles. R O H R O O CH 3 n S N N N CF 3 O n O CH 3 n = 8 Fluphénazine décanoate MODECATE® n = 5 Fluphénazine énanthate MODITEN RETARD® Autres PT : Pipotiazine palmitate PIPORTIL L4® et Perphénazine énanthate TRILIFAN RETARD® Série thio×unthène Flupenthixol décanoate FLUANXOL LP® et zuclopenthixol décanoate CLOPIXOL action prolongée® (conc sérique max : 1 semaine contre 4h pour Zuclopenthixol) (zuclopenthixol acétate CLOPIXOL action semi-prolongée®; conc sérique max : 36h) Série butyrophénone Halopéridol décanoate HALDOL DECANOAS ® et penfluridol SEMAP ® Série phénothiuzine : Exemple de la fluphénazine IX. Propriétés thérapeutiques Les neuroleptiques sont actifs sur la schizophrénie, grâce à leurs propriétés anti- dopaminergiques. La plupart sont sédatifs avec niveaux différents : la chlorpromazine, la lévopromazine et le zuclopenthixol sont des sédatifs forts. Corriger les principaux symptômes observés durant les épisodes aigus : agitation, angoisse, hallucinations, délires, troubles de la pensée, retrait autistique et affaiblissement affectif. Deux groupes de médicaments en fonction de impact clinique et de intensité des effets indésirables. - Les neuroleptiques typiques - Les neuroleptiques atypiques IX1 Les neuroIeptiques typiques Leurs actions sur les manifestations négatives restent réduites. Effets secondaires indésirables : effets extrapyramidaux = dystonies aiguës (protrusion linguale, crises oculogyres, contraction spastique des muscles de la nuque et du dos prédominant sur les muscles extenseurs), akathisie (difficulté à rester assis, et nécessité compulsive de se déplacer), parkinsonisme, dyskinésies tardives (perturbation des mouvements ou de la motilité d’un organe) Les formes injectables utilisées dans le traitement des formes aiguës appartiennent à ce groupe, ainsi que les formes à libération prolongée. IX.1.1. La chlorpromazine LARGACTYL® Trois formes : Cp 25 mg et 100 mg ; sol buvable à 4% ; sol inj 25 mg/ 5ml VO : 25-300 mg/j, états psychotiques aigus et chroniques VI : 25-50 mg par inj, sans dépasser 150 mg/j, traitement de courte durée des états d’agitation et d’agressivité au cours des psychoses aiguës et chroniques. Précautions d’emploi : syndrome malin (comme tous les neuroleptiques). En cas d’hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement. Les contre-indications sont nombreuses : déconseillé pendant les trois premiers mois de la grossesse et en cas d’allaitement. Effets indésirables : Dès faibles doses : troubles neurovégétatifs (hypotension orthostatique, sécheresse de la bouche, troubles de l’accommodation, risque de rétention urinaire, constipation). troubles neuropsychiques (sédation, somnolence, indifférence, réactions anxieuses, variation de l’état thymique). A doses élevées: dyskinésies, syndrome extrapyramidal, dyskinésies tardives (cures prolongées), troubles endocriniens et métaboliques (hyperprolactinémie, dysrégulation thermique, prise de poids, hyperglycémie). IX.1.2. Halopéridol – HALDOL® Cp 1mg/j. durée du traitement limité à 4 semaines. Traitement symptomatique de courte durée de l’anxiété de l’adulte en cas d’échec des thérapies habituelles. Contre-indications absolues : - Hypersensibilité connue à l’halopéridol, - Etat comateux, dépression du SNC due à l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs, lésions connues des noyaux gris centraux, - Antiparkinsoniens dopaminergiques. Précautions d’emploi : Syndrome malin, Allongement de l’intervalle QT (ECG) dose-dépendante (potentialisation de risque de survenue de troubles ventriculaires graves). Effets indésirables : Cf la chlorpromazine, plus cardiovasculaires. IX.1.3. Halopéridol d’AP HALDOL décanoas® Sol injectable (huile de sésame), 50 mg/ml. IM profonde (fessier), 1 inj /4sem. Traitement au long cours des états psychotiques chroniques. Posologies individuelles calculées à partir de la dose journalière administrée par VO qui a permis d’équilibrer le malade. IX.1.4. Fluphénazine MODITEN® Fluphénazine énanthate d’action prolongée. Sol injectable (huile de sésame). Réservé à l’adulte. IM profonde (muscle fessier). Une inj toutes les 2-3 semaines. Posologie : individuelle, en fonction de la dose par VO CI et précautions d’emploi : cf chlorpromazine. IX.2. Les antipsychotiques atypiques = molécules de seconde génération. cinq molécules : amisulpride, clozapine, olanzapine, rispéridone, aripiprazole. Contrairement aux neuroleptiques typiques, ils agissent à la fois sur les symptômes positifs et sur les symptômes déficitaires, sur les troubles de l’humeur fréquents lors des schizophrénies, là où la plupart des neuroleptiques ont une action dépressogène. Ils améliorent les troubles cognitifs. De plus ils ne provoquent que peu d’effets extrapyramidaux aux posologies recommandées. IX.2.1. La clozapine LEPONEX® action antipsychotique puissante sur les symptômes productifs et sur les symptômes déficitaires. Indications : - Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans), en cas de résistance ou d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques, - Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Posologies Progressive, de ½comp à 25 mg le 1 er jour pour atteindre par pallier environ 300 mg/j (en 14-21 j). Posologie d’entretien 150-300 mg/j. Arrêt de la prise sur une période d’une à deux semaines. Précautions d’emploi La clozapine peut provoquer une neutropénie qui évolue vers une agranulocytose (fréquence = 0,46%). Effets indésirables La clozapine peut diminuer le seuil epileptogène de façon dose-dépendante. Les signes extra-pyramidaux sont rares et d’intensité modérée. IX.2.2. L`amisulpride SOLIAN® Les symptômes extrapyramidaux sont modérés aux posologies d’entretien. Indications Psychoses, en particulier troubles schizophréniques aigus ou chroniques caractérisés par des symptômes positifs (délire, hallucinations, troubles de la pensée), et / ou des symptômes négatifs (émoussement affectif, retrait émotionnel et social), y compris lorsque les symptômes négatifs sont prédominants. Posologies Comp, sol. buv. ou sol. inj. Par IM la dose maximale est de 400mg / j. Episodes négatifs prédominants : 50-300 mg /j Episodes mixtes : posologie est celle permettant de contrôler les symptômes positifs, 400-800 mg / j. IX.2.3. L`olanzapine ZYPREXA® Indications Traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité au long cours. posologies Comp. Dose initiale recommandée, 10 mg / j en une seule prise. La posologie est ensuite adaptée entre 5 et 20 mg / j. Effets indésirables ¨ Très fréquents (> 10%) : somnolence, prise de poids, ¨ Fréquents (1-10%) : vertige, augmentation de l’appétit, oedèmes, hypotension orthostatique. IX.2.4. La rispéridone RISPERDAL® Indications Psychoses schizophréniques aigues et chroniques. Posologies Comp. Adaptation sur une période de quatre jours, pour parvenir à la dose de 4-8 mg / j. Au- dessus les posologies ne sont pas plus efficaces avec apparition des symptômes extrapyramidaux. Précautions d’emploi ¨ Hypotension orthostatique, surtout pendant la période d’installation de la posologie, ¨ Tachycardie ¨ Allongement de l’intervalle QT. IX.2.5. Aripiprazole ABILIFY® Indication Schizophrénie Posologies Posologie initiale 10 à 15 mg / j et posologie d’entretien 15 mg / j Effets indésirables Psychiques et SN (tremblement, sédation, céphalée) Tachycardie et hypotention orthostatique peu fréquents X. Conclusion Les neuroleptiques ont la propriété de réduire certains troubles psychotiques sans compromettre l’ensemble des fonctions psychiques. Leur emploi a modifié l’évolution des psychoses. L’introduction des neuroleptiques à action prolongée a permis une action thérapeutique plus régulière. Les formes à libération prolongée d’antipsychotiques atypiques sont attendues. Les médicuments du SNC Ies untidépresseurs I. introduction I1 Définition La dépression : maladie mentale caractérisée par une modification de l’humeur, accompagnée d’une souffrance morale et d’un ralentissement psychomoteur. Relativement caractéristique chez l’adulte. Chez l’adolescent peut se confondre avec la « crise de l’adolescence ». Concerne tous les ans 4,7 % de la population. IZ Principuu× siqnes cIiniques de Iu dépression Forme typique : ¨ tristesse pathologique, ¨ ralentissement ¨ anxiété avec la peur d’un danger vital, ¨ troubles du sommeil, ¨ divers troubles organiques ¨ propension au suicide. I3 Le truitement médicumenteu× Premiers traitements empiriques : effet calmant et euphorisant de l’opium, (Laudanum de Sydenham) ; effet stimulant de l’amphétamine. 1957 : deux découvertes décisives à l’origine de tous les antidépresseurs ¨ Observation du pouvoir antidépresseur de l’iproniazide (Kline, USA), dérivé de l’isoniazide. N N H O NH 2 N N H O N H Isoniazide (Antituberculeux) Iproniazide (antidepresseur) ¨ Découverte de l’effet antidépresseur puissant de l’imipramine (Kuhn, Suisse), chef de file des tricycliques. N N Imipramine HCl, TOFRANIL®, Nouvelles classes d’antidépresseurs ont été découvertes : inhibiteurs réversibles de la MAO ; inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline, dont le plus célèbre est la fluoxétine (PROZAC®). I4 PhysioputhoIoqie de Iu dépression Hypothèses. Les mécanismes d’actions complets des antidépresseurs restent ignorés. Toutes les dépressions ont en commun des perturbations biochimiques des neuromédiateurs : sérotonine et noradrénaline, et dans une mesure moindre de la dopamine. O H O H OH NH 2 Noradrénaline O H N H NH 2 Sétotonine Dépression liée à un déficit des centres nerveux en sérotonine et / ou en noradrénaline. Les antidépresseurs : corriger ces déficits en augmentant la concentration de ces monoamines dans la fente synaptique. Ib CIussificution des untidépresseurs Dans le Vidal, sont classés en tenant compte à la fois de leur structure et de leur mécanisme d’action : ¨ les tricycliques, ¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS, ¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ISRSNa, ¨ les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO, ¨ et les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs NaSS. II. Les tricycliques II1 LES STRUCTURES Chef de file est l’imipramine, TOFRANIL® (1957). Ce qui a été modifié : ¨ la structure tricyclique, ¨ la chaîne latérale, ¨ le centre basique. N N Dibenz[az]épine Chaine carbonée Amine secondaire ou tertiaire Imipramine TOFRANIL®, Cp Clomipramine, HCl ANAFRANIL®, Cp, sol inj IM et IV p) perf Trimipramine SURMONTIL®, Cp 25-100 mg, sol buv Amitriptyline ELAVIL® LAROXYL®, Cp 25- 50 mg, sol buv, sol inj IM, IV N N N N N N N Cl Doxépine QUITAXON®, Cp, sol buv, sol inj IM, IV p perf Dosulépine PROTHIADEN®, Cp, gél Bien que généralement classées dans cette famille, les deux molécules suivantes ont une structure plus complexe. Amoxapine DEFANYL®, Cp, sol buv Maprotiline LUDIOMIL®, Cp, sol inj p perf IV O N S N N O N N H Cl N H N N Miansérine ATHYMIL®, Cp N S O O HN COOH CH 3 Tianeptine, STABLON®, Cp IIZ Synthèses en série tricycIique Synthèse du noyau tricyclique des dibenzazépines. CH 3 NO 2 NO 2 CH 2 Cl NO 2 O 2 N NH 2 N H 2 N H Cl 2 KOH Alcool réduction 2 2 N H réduction O O O O O Ph HOOC O O COOH O PhCH 2 COOH -CO 2 SOCl 2 AlCl 3 P, HI Base O Cl Synthèse du noyau tricyclique des dibenzocycloheptanes. II3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES Amines : formation de sels chlorhydrates sauf la trimipramine sous forme de maléate Chlorhydrates : Poudres blanches ou légèrement jaunâtres assez solubles dans l’eau et l’alcool, ± solubles dans les SO. Le maléate de trimipramine est peu soluble dans l’eau et l’alcool et insoluble dans l’éther. II4 CONTROLES IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. ESSAI : Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM. DOSAGE : ¨ -- dosage des sels d’ammonium. Exple des chlorhydrates : dosage par la soude. point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré Exemples d’impuretés pour la clomipramine N Cl N N H Cl IIb MÉCANISMES D'ACTION Inhibition de la recapture des amines biogènes au niveau de la fente synaptique. Les médiateurs concernés: ¨ -la sérotonine : tricycliques possédant une amine tertiaire ¨ -la noradrénaline : tricycliques possédant une amine secondaire. Pas spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline. Effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accomodation, tachycardie, sueurs, trouble de la miction, et éventuellement rétention urinaire Effets adrénolytiques : hypotention orthostatique, impuissance également un effet antalgique à des doses inférieures aux doses anti-dépressives. Citalopram SEROPRAM®, Cp, sol buv, sol p perf IV Enantiomère (S) : escitalopram SEROPLEX®, Cp Fluvoxamine FLOXYFRAL®, Cp III. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine 1 ère classe d’antidépresseurs nouveaux depuis les premiers agents de la fin des années cinquante. Leurs effets anticholinergiques et cardiaques sont virtuellement négligeables. III1 LES STRUCTURES Faible analogie de structure des molécules de cette famille. CF 3 O N H H N F O NC Fluoxétine HCl PROZAC®, Cp, sol buv, gél Ph Eur CF 3 N O OMe NH 2 Sertraline ZOLOFT®, gél Paroxétine DEROXAT®, Cp, susp buv. Cl Cl N H H H O F N H O O - Amines I (fluvoxamine), II (fluoxétine, sertraline, paroxétine), III (citalopram) - L’amine est reliée au reste de la structure par une séquence d’au moins 2 carbones. - Possèdent tous un ou plusieurs atomes d’halogène IIIZ MODE D'ACCÉS À LA FLUOXÉTINE O N OH NH 2 OH NHBoc O N H CF 3 O O O N H CF 3 CF 3 Cl 1) base 2) Réduction Protection Réduction Fluoxétine Benzoylacétonitrile Aminoalcool Boc III3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES Chlorhydrate de Fluoxétine à la Ph Eur Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, assez soluble dans l’eau, facilement soluble dans l’alcool, assez soluble dans le DCM. Possède un C asymétrique mais seul le racémique est utilisé. III4 CONTROLES IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. Réaction des chlorures. ESSAI : Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM. DOSAGE : ¨ -- Chromatographie liquide haute performance Exemples d’impuretés pour la fluoxétine O N H CF 3 OH N H 2 énantiomères 2 énantiomères IIIb MÉCANISME D'ACTION DES ISRS Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine par les terminaisons nerveuses sans altérer la recapture de la noradrénaline. IV. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRSNa) 3 composés = « anti-dépresseur idéal » Pas d’analogie de structure. Mécunisme d'uction Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline au niveau de la fente synaptique des terminaisons nerveuses. Profil d’activité globalement comparable aux tricycliques mais sans les effets anti- cholinergiques majeurs associés. N H 2 O N N OH MeO Milnacipran IXEL® gél 25-50 mg Venlafaxine EFFEXOR® Cp, gél LP O H N S Duloxétine, CYMBALTA ® gél 30-60mg commercialisé fin 2007 en France V. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) V1 LES STRUCTURES N H O N Cl O N N H O N H Iproniazide MARSILID®, Cp Moclobémide MOCLAMINE ®, Cp VZ MÉCANISME D'ACTION Rappel : MAO = enzyme la plus importante du catabolisme des amines biogènes. Deux types : chez l’homme la MAOa oxyde préférentiellement la sérotonine et la noradrénaline, et la MAOb oxyde préférentiellement la dopamine. iproniazide inhibe les deux types de MAO, de manière irréversible. Donc sa durée d’action est très longue, car la resynthèse de la MAO est lente (t ½= 10 j). moclobémide inhibe sélectivement la MAOa de manière réversible. En conséquence, son action ne dure que quelques heures. Inhibition des MAO → inhibition du catabolisme des amines biogènes → augmentation de leur concentration en particulier au niveau des terminaisons nerveuses. VI. Les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs (NaSS) La mirtazapine, dernière venue des anti-dépresseurs sur le marché. Mise sur le marché : 1999. Mécanisme d’action de la mirtazapine original. Non inhibitrice de la recapture de la sérotonine ni de la noradrénaline. Effet antagoniste sur les récepteurs α αα α2 présynaptiques. La stimulation de ces récepteurs est responsable d’une inhibition de la libération des amines biogènes dans la fente synaptique, l’activité antagoniste de la mirtazapine lève cette inhibition. N N N Mirtazapine NORSET®, Cp, sol buv N N Miansérine Analogie avec la miansérine VII. Eléments de pharmacocinétique Biodisponibilité satisfaisante, sauf pour la venlafaxine, la miansérine et la doxépine. Mais variabilité interindividuelle souvent due à un effet de premier passage hépatique. Généralement fortement liées aux protéines plasmatiques. Leur demi-vie est généralement inférieure à 48 h, sauf pour la fluoxétine qui est de 2 à 7 j. VII. Indications Les antidépresseurs sont tous indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs. Certains anti-dépresseurs efficaces dans la prévention des attaques de panique, le traitement des troubles obsessionnels compulsifs. Chez l’enfant, efficacité de dérivés imipraminiques dans certains cas d’énurésie grave. Quel antidépresseur choisir ? Ø les imipraminiques : régularité de leur efficacité (70 % des cas environ), dans les épisodes majeurs. Ø les ISRS et autres non-IMAO non-tricycliques : meilleure tolérance. Mais efficacité moins régulière. Ø Les IMAO réversibles : bien meilleure tolérance que les irréversibles, mais efficacité moins régulière. Délai d’action de tous les antidépresseurs est de l’ordre de 4 à 6 semaines, sauf pour la mirtazapine (NaSSA) et le moclobémide qui serait d’environ 1 semaine. L’arrêt du traitement doit être progressif. VIII. Effets indésirables Communs à tous les antidépresseurs : Nausées et vomissements. Plus fréquents avec les ISRS et les ISRSNa dus aux effets sur les récepteurs 5-HT3. Dus aux effets anticholinergiques : Plus particuliers aux imipraminiques et IMAO non sélectifs. Ces effets expliquent les CI en cas d’adénome prostatique et de risque de glaucome. Effets neuropsychiques Fatigue en début de traitement. Anxiété. Troubles de la vigilance et du sommeil. Levée de l’inhibition psychomotrice. IX. Conclusions 40 ans après l’avènement de l’imipramine, aucun des antidépresseurs proposés depuis ne s’est révélé plus puissant. Les progrès réalisés portent sur les effets indésirables. Remarque : bupropion ZYBAN® initialement utilisé aux USA comme antidépresseur sous le nom de Wellbutrin* et maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique (Structure chimique de type amphétaminique)