tumores-neuroendo

Guía práctica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos Versión 1. Abril 2010 © 2010 IPSEN PHARMA EDITA: EdikaMed S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona ISBN: 978-84-7877-615-3 Impreso por: Depósito legal: Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, la reproducción parcial o total de esta obra. Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a EdikaMed S.L o a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.cedro. org) si necesita fotocopiar, escanear o hacer copias digitales de algún fragmento de esta obra. Hospital San Jorge. Hospital Universitario La Paz. Francisco Javier Escudero Emperador. Vicente Servicio de Oncología. Santiago de Compostela (A Coruña) Barriuso Feijóo. Hospital de Navarra. Palma de Mallorca (Mallorca) Arrazubi Arrula. Francisco Javier Servicio de Oncología. El Palmar (Murcia) Alonso Orduña.ª Pilar López Vivanco. Beatriz Servicio de Oncología. M. La Laguna (Tenerife) Alonso Lajara. Hospital Clínico Universitario. Concepción Servicio de Endocrinología. Eduard Servicio de Oncología. Jaume Díaz Pérez. Virginia Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Canarias. Javier Servicio de Endocrinología. Ángel Agustín Sevilla García. Antonio Servicio de Oncología. Guillermo Navarro Martín. Hospital Miguel Servet. Luis Miguel Salazar Soler. M. Madrid Batiste-Alentorn Guillén. Juan Domingo Servicio de Oncología. Jorge Servicio de Oncología. Hospital Miguel Servet. Vic (Barcelona) Blanco Carrera. Iñaki Servicio de Oncología. Hospital Son Llàtzer. Hospital Universitario La Paz. Madrid Arrivi García-Ramos. Hospital Príncipe de Asturias. Madrid Relación de autores III . Ramón Segura Huerta. Hospital de Vic.ª Isabel Relación de autores que han participado en esta guía Acha Pérez. Jose Ángel Dorta Delgado. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.Comité científico Capdevila Castillón. Cristina Servicio de Endocrinología. Huesca Álvarez-Escolà. Zaragoza Alonso Álvarez. Pamplona Barón Duarte. Zaragoza Álvarez Busto. Manuel Servicio de Oncología. Hospital de la Candelaria. Hospital Clínico Universitario. Barcelona Chopitea Ortega. M. Hospital Universitario Reina Sofia. Óscar Javier Servicio de Anatomía Patológica. José Manuel Servicio de Endocrinología. Santa Cruz de Tenerife Díaz Pérez. Zaragoza Gallego Plazas. Guillermo Servicio de Oncología. Alzira (Valencia) . Barcelona Gallegos Sancho. M. Salamanca Briceño. Jaume Servicio de Oncología. Jon Servicio de Radioterapia. Hospital Clínico Universitario San Carlos.ª Rosa Servicio de Oncología. Hospital de la Candelaria. Ricardo Servicio de Endocrinología. Barcelona Garcerá Juan. Córdoba Cabezas Agrícola. Salvador Servicio de Oncología. Segovia Gallén Castillo. Hospital de Cruces. Manuel Servicio de Oncología. Sevilla Crespo Herrero. Javier Servicio de Cirugía. Miguel Ángel Servicio de Oncología. Madrid Dorta Delgado. Jose Ángel Servicio de Endocrinología. Hospital Clínico Universitario. Clínica Universitaria de Navarra.ª Pilar Servicio de Oncología. M. Hospital del Mar. Francisco Javier Servicio de Oncología. Oviedo Darias Garzón. Hospital General Universitario. Santa Cruz de Tenerife Escudero Emperador. Pamplona Codes Manuel de Villena. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos IV Blanco Múñez. Javier Servicio de Oncología. Hospital General de Asturias. Hospital Universitario de La Ribera. Hospital Virgen de la Macarena. Santiago de Compostela (A Coruña) Cabrera Suárez. Hospital de la Candelaria. Barakaldo (Bizkaia) Capdevila Castillón.ª Isabel Servicio de Oncología. Elche (Alicante) Gallego Sánchez. Ana Servicio de Oncología.Guía práctica de Diagnóstico. Santa Cruz de Tenerife Cacicedo Fernández-Bobadilla. Hospital Clínic Universitari. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Hospital General de Segovia. Pilar Servicio de Oncología. Hospital de Jaé. Sevilla García García. Hospital de la Creu Roja. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Barcelona Juez Martel. Rocío Servicio de Oncología. Hospital Universitario de la Princesa. Santander López Vivanco. Carlos Servicio de Oncología. Valencia Gómez Reina. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Fuenlabrada (Madrid) Landolfi. Cádiz Halperin Rabinovich. Ana Servicio de Oncología. Guillermo Servicio de Oncología. Pontevedra Losa Gaspa. Hospital Gregorio Marañón. Fernando Servicio de Oncología. Barcelona Llanos Muñoz. Hospital de Cruces. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Lozano Barriuso. Badalona (Barcelona) Marazuela Azpiroz. Murcia García Mora. Hospital Universitario de Canarias. Hospital de Fuenlabrada. José Luis Servicio de Oncología. Hospital Morales Meseguer. Ignacio Servicio de Oncología.ª Carmen Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Clínic Universitari. Hospital Insular. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Mónica Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario La Fe. Hospital de Montecelo. Madrid Relación de autores V . Jaén Manzano Mozo. M. M. Madrid García Alonso. Mirta Servicio de Oncología. Barakaldo (Bizkaia) Lorenzo Lorenzo. La Laguna (Tenerife) López López. Irene Servicio de Endocrinología. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Institut Català d’Oncologia. Hospital Puerta del Mar. Marta Servicio de Oncología. Teresa Servicio de Oncología. Ana Isabel Servicio de Oncología. Stefania Servicio de Anatomía Patológica. Las Palmas de Gran Canaria García Carbonero.ª José Servicio de Oncología.García Alfonso. Hospital Universitario de la Princesa. Valencia Mitjavila Casanovas. Juan Francisco Servicio de Endocrinología. Luis Miguel Servicio de Oncología. UPV/EHU. Barcelona Pac Ferrer. Sevilla Navarro Martín. Hospital Clínico Virgen de la Victoria. Madrid Martín Richard. Jorge Juan Servicio de Cirugía. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VI Martín Palanca. Barcelona Martínez del Prado. Salamanca Olsina Kissler. Hospital de Alcorcón. Mercedes Departamento de Imagen (Medicina Nuclear). Hospital Clínico Universitario. M. Hospital Clínico San Cecilio. Málaga Martín Pérez. Madrid Pisa Gatell. Javier Servicio de Oncología. Sabadell (Barcelona) Real Collado.ª Angustias Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Toledo Merino Torres. Hospital Clínico Universitario. Alberto Servicio de Radiología Vascular. Bilbao Medina Martínez. Joaquín Servicio de Cirugía Torácica. Vanesa Servicio de Oncología. Aleydis Servicio de Oncología. Alcorcón (Madrid) Muros de Fuentes. Huelva Rivera Pomar.Guía práctica de Diagnóstico. Elena Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Consorci Hospitalari Parc Taulí. Hospital Ramón y Cajal. Hospital de Basurto. Hospital de Toledo. Institut Oncològic del Vallès. Hospital Universitario La Fe.ª Servicio de Anatomía Patológica. Granada Navarro González. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Marta Servicio de Oncología. Hospital de Cruces. Hospital Juan Ramón Jiménez. Barakaldo (Bizkaia) Pachón Olmos. Juan José Servicio de Oncología. José Tomás Servicio de Endocrinología. Elena Servicio de Endocrinología. Valencia Reina Zoilo. Bizkaia . José M. Purificación Servicio de Oncología. Institut Català d’Oncologia. Alicante Sevilla García. M. Hospital de Bellvitge. Institut Català d’Oncologia. Hospital Universitario Doctor Negrín. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Hospital Clínico Universitario. Ana Servicio de Endocrinología. Zaragoza Teulé Vega. Javier Servicio de Oncología. Valladolid Tejero Cebrián. Diego Servicio de Oncología. Salamanca Sastre Varela. Hospital Clínico Universitario. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Las Palmas de Gran Canaria Rodríguez Jaraiz. Valencia Serrano Blanch. Ramón Servicio de Oncología. Ricardo Servicio de Medicina Nuclear. Raquel Servicio de Oncología. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Sánchez Marcos. Ángel Agustín Servicio de Oncología. Hospital Clínico Universitario. Salamanca Salazar Soler. Hospital San Pedro. Carlos Servicio de Oncología. Madrid Segura Huerta. Cáceres Ruano Pérez.ª Ángeles Servicio de Oncología. Alfonso Servicio de Oncología.ª de la Soledad Servicio de Endocrinología. M.Rodríguez Franco. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Villabona Artero. Hospital Obispo Polanco. Eloy Servicio de Cirugía. Logroño Relación de autores VII . L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Yubero Esteban. Alexandre Servicio de Oncología. Málaga Soto de Prado Otero.ª Isabel Servicio de Oncología. Córdoba Serrano Corredo. Teruel Zorrilla Larraga. Hospital Clínico Virgen de la Victoria. Hospital General Universitario. Miriam Servicio de Oncología. Hospital Universitario Reina Sofia. Hospital Universitario La Fe. M. Carles Servicio de Endocrinología. Hospital San Pedro de Alcántara. casi heroica. a pesar de presentar una morfología y distribución parecida. en estos últimos años. como el pulmón o timo. aparecían los tumores carcinoides y. En medio de una considerable confusión de nomenclaturas y clasificaciones. y que los carcinoides aparecían en cualquier zona del tubo digestivo o intestino primitivo. y cuan- . incluso en otras localizaciones. Entonces. era difícil hacerse una idea clara de los nexos comunes y de los rasgos diferenciales de este complejo y sofisticado grupo de tumores. por un lado. por otro. Tampoco era fácil comprender por qué algunos tumores presentaban síndrome funcional y otros no. excepto los mal diferenciados. ni su relación con los distintos grados de diferenciación tumoral e incluso de malignidad. se encontrarán con una literatura que. con un poco de suerte uno se podía hacer una idea aproximada del fenómeno y llegaba a la revelación casi divina de que.Guía práctica de Diagnóstico. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VIII Presentación Hace tan solo 10 años. intentar estudiar la naturaleza y el manejo diagnóstico y terapéutico de los tumores neuroendocrinos era una tarea ardua y difícil. Afortunadamente. Después de muchas horas invertidas —y algunas pérdidas— en búsquedas bibliográficas y recopilaciones de artículos. pero con un comportamiento muy heterogéneo en función de su localización. nuestros colegas que se aproximen por primera vez o aquellos que se vuelvan a acercar al fascinante mundo de los tumores neuroendocrinos. se ha ordenado y que incluso está empezando a dar recomendaciones basadas en altos niveles de evidencia. los tumores de islotes pancreáticos. que eran todo lo contrario. por no hablar de los bajísimos niveles de evidencia sobre los que se edificaban las estrategias terapéuticas en la enfermedad avanzada. uno se adentraba en la literatura terapéutica y se encontraba muchísimos artículos que los mezclaban en un «cajón de sastre» del que era muy difícil extraer conclusiones. La mayoría presentaban un sobrestimado curso indolente o poco agresivo. En este contexto. RAMÓN SALAZAr SOLEr Introducción IX . y sobre todo con un grado de implicación que ha ido mucho más allá de lo habitual y previsible en este tipo de proyectos. la obra que proponemos nace del consenso de un amplio grupo de facultativos y un enfoque multidisciplinar que aúna la visión del oncólogo. A todos. en sintonía con la ilusión y el buen hacer de todos y cada uno de los autores.do ésta falta. al menos se basan en una organización racional de la nomenclatura y patología. endocrino. y para ello hemos contado con la inestimable colaboración de nuestros compañeros de Ipsen Pharma. como la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) o el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE). promotores de la obra. sencilla y sistemática. definitivamente ya revelados. mi más sincera enhorabuena. con el apoyo crucial de la industria farmacéutica. Los autores y coordinadores de la obra han puesto todo su empeño en hacer llegar al lector el mensaje de una manera rápida. de los tumores neuroendocrinos. como al compañero o estudiante que se aproxime formalmente por prime- ra vez a los secretos. en su día a día. cirujano. con gran profesionalidad y eficiencia. que han puesto todos los medios necesarios. gastroenterólogo y especialista en medicina nuclear y anatomía patológica. compañera incansable de todos los avances farmacológicos relevantes que estamos presenciando en estos últimos años. y que pretende ser una guía rápida que ayude tanto al clínico. y en consensos de calidad elaborados en largas horas de trabajo en el contexto de sociedades y grupos académicos. : aminoácidos AADC: enzima aminodecarboxilasa ACTH: hormona adrenocorticotropa AINE: antiinflamatorio no esteroideo ASS: análogos de la somatostatina AUC: área bajo la curva AVM: ácido vanidil mandélico BAS: broncoaspiración selectiva CB: carcinoide bronquial CBDCA: carboplatino CDDP: cisplatino CEA: antígeno carcioembrionario CEPD: carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado CgA: cromogranina A CK19: citoqueratina 19 CMT: carcinoma medular de tiroides CNECG: carcinoma neuroendocrino de células grandes CNECP: carcinoma neuroendocrino de células pequeñas COOH: carboxilo terminal EBUS: endobronchial ultrasonography (ultrasonografía endobronquial) ECL: enterocromafin-like (células de tipo enterocromafina) EDTA: ácido etilendiaminotetracético EII: enfermedad inflamatoria intestinal ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society ESMO: European Society for Medical Oncology EUS: ultrasonografía endoscópica 18 F-DOPA: 18F-dihidroxifenilalanina 18 F-FDG: 18-fluorodesoxiglucosa 5-FU: 5-fluorouracilo GCA: gastritis crónica atrófica GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento GRF: factor liberador de hormona de crecimiento Hb: hemoglobina HCG: gonadotropina coriónica humana 5-HIAA: ácido 5-hidroxindolacético HPF: high power field (campo microscópico de alto poder) HPLC: cromatografía líquida de alta presión HTA: hipertensión arterial IAM: infarto agudo de miocardio IBP: inhibidores de la bomba de protones ICMA: inmunoquimioluminiscencia IFN: interferón IFNa: interferón alfa .Guía práctica de Diagnóstico. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos X Abreviaturas a.a. Epidemiology.IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa IT: insuficiencia tricuspídea KIU: unidades inhibidoras de la calicreína LAR: long-acting repeatable formulation (fórmula de liberación prolongada) LVPD: ligadura de la vena porta derecha M: metástasis MEN: multiple endocrine neoplasia (neoplasia endocrina múltiple) MEN-1: neoplasia endocrina múltiple tipo 1 MEN-2: neoplasia endocrina múltiple tipo 2 MIBG: metilyodobencilguanidina MUI: millones de unidades internacionales NCAM: molécula de adhesión de la célula neural NCCN: National Comprehensive Cancer Network NF1: neurofibromatosis tipo 1 NSE: neuron specific enolase (enolasa neuronal específica) NYHA: New York Heart Association OMS: Organización Mundial de la Salud PAAF: punción-aspiración con aguja fina PET: tomografía por emisión de positrones PHT: hormona paratiroidea intacta PP: polipéptido pancreático PTHrp: proteína relacionada con la hormona paratiroidea QT: quimioterapia RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RF: radiofrecuencia RM: resonancia magnética RT: radioterapia Rx: radiología SEER: Surveillance. and Results Program SIADH: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (ADH) SLP: supervicencia libre de progresión SNC: sistema nervioso central SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotón simple T: tumor TACE: quimioembolización arterial TAE: embolización arterial TC: tomografía computarizada TNE: tumores neuroendocrinos TNEGEP: tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos US: ultrasonografía VHL: síndrome de Von Hippel-Lindau VIP: péptido intestinal vasoactivo VMA: ácido vanilmandélico VP16: etopósido ZES: síndrome de Zollinger-Ellison Abreviaturas XI . Irene Halperin Rabinovich............................ Concepción Blanco Carrera... Elena Martín Pérez............ José Luis Manzano Mozo. Guillermo Crespo Herrero.................. TNE en síndromes endocrinos familiares..... Eduard Batiste-Alentorn Guillén........ Francisco Javier Barón Duarte.........................................ª Rosa Gallego Sánchez...... Elena Martín Pérez.. Alexandre Teulé Vega........ Ana Isabel Lorenzo Lorenzo........................... Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos XII Índice Presentación............ Purificación Martínez del Prado................ 31 José Ángel Díaz Pérez......... 77 Jaume Capdevila Castillón.......................................... Diego Soto de Prado Otero 1 Capítulo 2. 47 Guillermo López Vivanco.......................... VIII Capítulo 1.. TNE torácicos: pulmón y timo.....ª Rivera Pomar Capítulo 4............................... Jorge Barriuso Feijóo............ José Manuel Cabezas Agrícola....................................................... 67 Jose Ángel Díaz Pérez.................. Carlos López López.......................................... Stefania Landolfi........................ Aleydis Pisa Gatell................................ Joaquín Pac Ferrer.......................................Guía práctica de Diagnóstico......................... Carles Villabona Artero ............. Mónica Marazuela Azpiroz.... Manuel Gallén Castillo.. José M... Óscar Javier Blanco Múñez.................................ª Isabel Gallegos Sancho................ M.... Javier Sastre Varela Capítulo 5.................. Pilar García Alfonso........... Ignacio Juez Martel.... M...... TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes..................... Fernando Losa Gaspa........................ Vanesa Pachón Olmos...ª Ángeles Rodríguez Jaraiz.. Javier Medina Martínez...... Jorge Juan Olsina Kissler..................... Jon Cacicedo Fernández-Bobadilla......... Ricardo Ruano Pérez........... Cristina Álvarez-Escolà............................. Luis Miguel Navarro Martín............................................................................................ Elena Navarro González Capítulo 3.. TNE gástricos......... Ana Sánchez Marcos. Marta Martín Richard.................................................................................. M.... Generalidades de los tumores neuroendocrinos...... ... Juan José Reina Zoilo......... Antonio Arrivi García-Ramos............... Iñaki Álvarez Busto. Rocío García Carbonero... Alberto Martín Palanca.................. Javier Gallego Plazas. 135 M...... José Tomás Real Collado.......................... Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico.................. Teresa García García.......... Vicente Alonso Orduña..... 99 M.............ª de la Soledad Serrano Corredo Capítulo 8..... Virginia Arrazubi Arrula... Raquel Serrano Blanch Capítulo 9.................... Salvador Garcerá Juan.......... Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados...... Alfonso Yubero Esteban...... Beatriz Alonso Álvarez...... M. Javier Briceño....................................... Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional........ 125 Ángel Agustín Segura Huerta.... TNE intestinales.....................................................ª José Gómez Reina..... Mirta García Alonso......... M....... Juan Domingo Alonso Lajara..........................ª Carmen García Mora..............ª Angustias Muros de Fuentes...... Miguel Ángel Cabrera Suárez.... Ana Chopitea Ortega.......... Marta Llanos Muñoz.............................................. Miriam Zorrilla Larraga Capítulo 7............ª Pilar Escudero Emperador......... M....... Mercedes Mitjavila Casanovas............................. Ana Lozano Barriuso............ Eloy Tejero Cebrián.... 149 Francisco Javier Dorta Delgado................................... Ángel Agustín Segura Huerta Índice XIII ... Manuel Codes Manuel de Villena.Capítulo 6. Carlos Rodríguez Franco.... Javier Acha Pérez.......... Juan Francisco Merino Torres... Ricardo Darias Garzón... M.........ª Isabel Sevilla García.......... . 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos . etc. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 2 GENERALIDADES DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS Definición de TNE • Los TNE son un grupo heterogéneo de neoplasias • Se originan en células neuroendocrinas que pueden derivar de: – Cresta neural: ganglioneuroma. páncreas – Sistema endocrino difuso: gastrointestinal. neuroblastoma. broncopulmonar. células de Merkel (cutáneo). tímico. feocromocitoma – Islotes: CMT. urogenital • Los TNEGEP comprenden los tumores originados a partir del sistema endocrino gastrointestinal junto con los originados en los islotes pancreáticos • Los TNEGEP se caracterizan por: – Baja frecuencia – Distintas clasificaciones (origen. OMS.) – Variabilidad de comportamiento clínico y pronóstico desigual – Dificultad y demora en el diagnóstico – Amplio abanico de opciones terapéuticas .Guía práctica de Diagnóstico. funcionalidad. paraganglioma – Glándulas endocrinas: adenoma de hipófisis. asintomáticos y frecuentemente diagnosticados como trastornos alérgicos o funcionales. 2 Basado en Manifestaciones clínicas Estudios de laboratorio Pruebas de imagen Historia familiar Características histopatológicas a b Dificultades Tumores poco frecuentesa Variabilidad clínica Síntomas inespecíficos Diagnóstico difícil y tardíob Presentación clínica de los TNE Sintomatología3 Asintomático Hallazgo incidental: • En pruebas de imagen • En endoscopias • En cirugía: – Apéndice – Ginecológica – Pancreatitis aguda Síntomas generales Síntomas específicos Dolor/malestar Síndrome carcinoide: abdominal • Típico Masa abdominal • Atípico Obstrucción intestinal Otros síndromes de Pérdida de peso producción hormonal Hemorragia digestiva Tos Hemoptisis Neumonía Síndromes paraneoplásicos Dolor torácico Síndromes de la vena cava superior Incidencia entre 2-5/100. ya que la mayoría de los TNE son pequeños. El diagnóstico apropiado requiere alto índice de sospecha.000 habitantes por año (1).Diagnóstico de los TNE1. colaboración de múltiples especialistas y pruebas diagnósticas. El diagnóstico precoz de estos tumores es difícil y a menudo se retrasa (media 5-7 años). Generalidades de los tumores neuroendocrinos 3 . Un diagnóstico precoz condiciona una mejor supervivencia. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 4 Presentación clínica. . Frecuencia de síntomas generales4 > 50% pacientes  Estómago • Asintomático (asociado a síntomas de gastritis atrófica) • Obstrucción intestinala 10-50% pacientes • Dolor abdominal • Vómitos < 10% pacientes • Síndrome carcinoide • Obstrucción • Estreñimiento intestinal • Masa palpable • Hemorragia • Pérdida de peso • Pérdida de peso Intestino delgado • Asintomático • Síndrome carcinoide • Dolor/malestar • Hemorragia abdominal • Masa palpable • Dolor abdominal Apéndice • Asintomático • Síndrome carcinoide • Vómitos • Estreñimiento • Hemorragia • Obstrucción • Masa palpable • Pérdida de peso • Síndrome carcinoide (muy raro) • Vómitos (muy raro) • Obstrucción • Hemorragia • Síndrome carcinoide • Disnea • Dolor torácico • Obstrucción Colon/recto • Dolor/malestar abdominal • Pérdida de peso • Dolor/malestar abdominal • Pérdida de peso • Asintomático • Asintomático • Hemorragia • Masa palpable • Asintomático • Masa palpable • Ictericia obstructiva • Tos • Neumonía • Hemoptisis Páncreas (no funcionantes) Pulmonares a En los TNE duodenales la frecuencia de obstrucción intestinal es 1%5. Adaptado de Modlin et al.Guía práctica de Diagnóstico. diarrea Asociación a MEN-I Hipoglucemia Tríada de Whipple: síntomas característicos. Se presenta completo en un porcentaje pequeño de pacientes Diabetes. diarrea (60%). hipoclorhidria.Presentación clínica. pérdida de peso HTA Crisis hipertensivas Corticotropinoma: síndrome de Cushing GHRHoma: acromegalia Generalidades de los tumores neuroendocrinos 5 . Pérdida de peso. Queilitis Eritema necrolítico migratorio (80%) Glucagonoma Glucagón Vipoma Somatostatinoma Paraganglioma/ feocromocitoma Otros Péptido intestinal vasoactivo Diarrea secretora. glucemia < 40 mg/dl y desaparición de síntomas con glucosa Síndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresión + Deep vein trombosis = trombosis venosa profunda). ulcus péptico. Síntomas específicos Tumor Gastrinoma Insulinoma Gastrina Insulina Péptido  Clínica Dolor abdominal. enfermedad por reflujo. colelitiasis (60%). Síndrome de Verner-Morrison Somatostatina Catecolaminas Metanefrinas AVM ACTH GHRH Diabetes (75%). Provocan disnea. otros • El síndrome carcinoide clásico es relativamente infrecuente (20% en péptidos y aminas biógenas TNE de intestino delgado. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 6 Características del síndrome carcinoide típico2. Fallo cardiaco derecho • Telangiectasias (15%). < 5% en otras localizaciones) • La serotonina se almacena en plaquetas. sustancia P. estrés. cuello. prostaglandinas • Complicaciones cardiacas valvulares consistentes en insuficiencia tricuspídea o estenosis pulmonar. sudoración profusa • Aparición espontánea o provocada (alcohol.Guía práctica de Diagnóstico. Causa no conocida • Pelagra (5%): dermatitis por déficit de niacina Diarrea (70%) Cardiopatía carcinoide (30%) Cutáneos . 6 • Síntomas secundarios a la producción tumoral de serotonina. tórax superior • Segundos a minutos de duración • Puede asociarse a disnea-broncoconstricción. VIP. su exceso es inactivado por • En el 77% de los pacientes con síndrome carcinoide se observa hígado y pulmón y es transformado en 5-HIAA afectación cardiaca (según estudios ecocardiográficos) • El síndrome carcinoide ocurre cuando las sustancias vasoactivas escapan a la degradación hepática y acceden a la circulación sistémica Síntomas Rubefacción (90%) Características • Enrojecimiento súbito de cara. fármacos) • Sustancia implicada: serotonina. prostaglandinas • Puede ocurrir independientemente de la rubefacción • Diarrea secretora. histamina. alimentos ricos en tiramina. histamina. Se puede acompañar de dolor abdominal • Sustancia implicada: serotonina. Características del síndrome carcinoide atípico2, 6 Síntomas Rubefacción (flushing) Características • Poco común • Horas de duración • Coloración púrpura, a diferencia del color enrojecido-rosado típico del síndrome • Frecuentemente se asocia con telangiectasias e hipertrofia de la piel de cara y cuello • Aparición espontánea, no provocada • Se asocia a TNE de timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas Diagnóstico diferencial del flushing Fármacos Vasodilatadores Calcioantagonistas Ácido nicotínico Opiáceos Bromocriptina, tamoxifeno, acetato de ciproterona, ciclosporina, sildenafilo, ritonavir, triamcinolona Intermitente Feocromocitoma Menopausia Carcinoma medular de tiroides Mastocitosis sistémica Alcoholismo Policitemia Estenosis mitral Rosácea Síndrome de Cushing Generalidades de los tumores neuroendocrinos 7 Constante Guía práctica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 8 Crisis carcinoidea, 7, 8 Síntomas • Rubefacción • Hipotensión/ hipertensión • Arritmias • Disnea • Disfunción del SNC Características • Complicación grave del síndrome carcinoide • Poco frecuente desde la introducción de los ASS • Situación de riesgo vital • Se observa más frecuentemente en pacientes con: – Niveles elevados de 5-HIAA – Tumores de intestino anterior • Puede aparecer espontáneamente; en general puede estar provocada por: – Anestesia – Manipulación de tumor – Quimioterapia • Utilidad de ASS en prevención y tratamiento Cardiopatía por síndrome carcinoide TNE con síndrome carcinoidea Exploración Ecocardiografía (± RM)b • No IT o IT leve • Válvula pulmonar normal o alteración leve • NYHA 0-1 Tratamiento médico • IT moderada/severa • Válvula pulmonar moderada/severa • NYHA 2-3 TNE con buen pronóstico a medio-largo plazo: plantear recambio valvular TNE con mal pronóstico a corto plazo: tratamiento médico a Véase tratamiento y profilaxis de la crisis carcinoide en cap. 9 «Enfermedad metatásica: tratamiento sistémico», pág. 163. a Si no existe síndrome carcinoide, la probabilidad de cardiopatía es casi inexistente. b RM sólo si la válvula pulmonar no se visualiza por ecocardiografía. Seguimiento: ecocardiografía anual. Algoritmo general de diagnóstico de los TNE3 Sospecha de TNE Síntomas inespecíficos + – – TC RM Octreoscan® ± PET Síntomas específicos – CgA – + Marcadores generales (CgA) y marcadores específicos Seguimiento Test de estímuloa + Estómago Endoscopia Ecoendoscopia Biopsia Intestino delgado Cápsula endoscopica Tránsito intestinal Enteroclisis Cirugía ± Entero-TC Colon/recto Colonoscopia Ecoendoscopia Biopsia Hígado/corazón Ecoendoscopia Biopsia Ecocardiografía Páncreas Ecoendoscopia Biopsia Valorar test de Imamura (insulinoma) Pulmón/timo Broncoscopia EBUS Mediastinoscopia Rx de tórax Toracostomía Adaptado de Gustafsson BI, et al. a Sólo en algunos casos de gastrinoma e insulinoma Generalidades de los tumores neuroendocrinos 9 5 ng/ml específica Polipéptido pancreático Subunidad alfa HCG CEA Calcitonina ACTH. respectivamente . pero también con alta tasa de muerte celular Anemia perniciosa. Otros tumores Aumento de niveles en tumores diseminados. GHRH > 100 pmol/l > 5 mUI/l Su aumento se ha relacionado con mayor incidencia de carcinoma > 1. carcinoide o cáncer pulmonar de células pequeñas Cosecreción ectópica en TNE pancreáticos y a veces carcinoides de intestino anterior.Guía práctica de Diagnóstico. estrés o hiperactividad del sistema nervioso simpático. EII y en ancianos Mejora la sensibilidad de la CgA si determinación conjunta en TNE pancreático y carcinoides Enolasa neuronal < 12.6 mUI/ml (posmenopausia) TNE de recto No fumadores < 5 ng/ml Fumadores < 7 ng/ml > 19 pg/ml Según laboratorio Algunos TNE pancreáticos y CMT CMT Ocasionalmente elevado en TNE pancreáticos. Producen cuadro clínico de síndrome de Cushing. PTHrp. insuficiencia cardiaca. hipergastrinemia (gastritis atrófica. también en carcinoides agresivos. hipercalcemia y acromegalia. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 10 Marcadores tumorales generales Marcador CgA Rango tumoral Según técnica Sospecha si > 100 ng/ml Falsos positivos/comentarios Insuficiencia renal o hepática. HTA. IBP). EII. 000 pg/ml Falsos positivos/comentarios • Dieta (v.000 pg/ml > 160 pg/ml Gastrina Somatostatina Gastrinoma Somatostatinoma Generalidades de los tumores neuroendocrinos 11 . Marcador no validado. CMT o feocromocitomas 5-HIAA Histamina Insulina Proinsulina Glucagón Carcinoide Carcinoide Insulinoma Insulinoma Glucagonoma VIP Vipoma > 100 ng/l suele > 900 ng/l > 100 pg/ml suele > 1.6 ng/ml Con glucemia < 45 mg/dl Diabetes descompensada. pancreatitis aguda. 13) Síndrome carcinoide atípico. síndrome de Cushing. no recomendable Con glucemia < 45 mg/dl y péptido C > 0. sepsis. 13) • Marcador muy errático por acumulación en plaquetas. ayuno. cirugía abdominal. no recomendable Dieta (v. traumatismo. IAM. 12) Positivo a veces en microcíticos pulmonares. insuficiencia renal o hepática. Puede dar niveles normales al inicio con clínica típica Conservante en tubo Causas no tumorales de hipergastrinemia (v. acromegalia Secreción intermitente. tabla pág. tabla pág.Marcadores tumorales específicos Marcador Serotonina Carcinoide Tumor Rango tumoral > 10 ng/ml plasma o > 450 ng/ml suero > 450 ng/ml orina > 75-450 nmol/orina 24 h > 6 µUI/ml plasma > 25 pmol/l > 500-1. tabla pág. hipoglucemia. Guía práctica de Diagnóstico. . pg/ml 3 0.9 pmol/l (10-95 pg/ml). Falsos positivos Fármacos Inhibidores de la bomba de protones Antagonistas H2 Gastritis crónica atrófica Anemia perniciosa Cáncer gástrico Aclorhidia Suspender 2 semanas antes de la determinación de gastrina Suspender 3 días antes de la determinación de gastrina Aclorhidia Enfermedades digestivas Hiperplasia/hiperfunción de células G antrales EII Hipersecreción ácida Enfermedades digestivas Helicobacter pylori Posvagotomía Resecciones intestinales Insuficiencia renal o hepática Feocromocitoma Hipercalcemia Otras Estrés. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 12 Otras causas de hipergastrinemia.7-44.473 = pmol/l. Normal: 4. heridas Hipersecreción ácida Hipersecreción ácida Secreción de ácido normal o disminuida Hipersecreción ácida Cirugía Otras Gastrina sérica basal: se determina en ayunas. estado posabsortivo.114 = pg/ml. Factores de conversión: pmol/l 3 2. ambos sin • Catecolaminas. salicilatos Acetanilida. fenotiazina. reserpina. determinaciones plasmáticas en tubo teja de suero con • 5-HIAA en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml al ácido acético 50% para acidificar la muestra a pH < 3 gel sin condiciones especiales de conservación salvo las excepciones • Serotonina: plasma libre de plaquetas o también suero. metanfetamina. fenmetracina. metocarbamol. chocolate. ciruela roja. vainilla. prometacina. fenobarbital. mandelato de metenamina. vino tinto Las restricciones de alimentos deben realizarse al menos los 5 días previos a la recogida de orina de 24 h. metanefrinas y AVM en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml ácido clorhídrico para acidificar la muestra estasis venosa para venopunción a pH < 3 • PTHrp. Recomendaciones para la recogida de muestras • En general. somatostatina. plátano. queso. p-clorofenilalanina. nicotina. berenjena. salicilatos Aguacate. kiwi.Interferencias en la determinación de 5-HIAA urinario Falsos positivos Fármacos Alimentos Falsos negativos Fármacos Clorpromazina. paracetamol. corticotropina. efedrina. imipramina. melfalán. nuez. tomate. metildopa. IMAO. 5-HIAA: rango entre 2-8 mg en orina/24 h. fluoracilo. diazepam. VIP: tubo malva con EDTA con 250 KIU de Trasylol® (conservante aprotinina) mendable para todas las hormonas proteicas en general) Generalidades de los tumores neuroendocrinos 13 . Sensibilidad: 73%. especificidad: 99%. heparina.• Glucagón. PTHi y ACTH: tubo malva con EDTA y conservación en frío (4 oC) durante el procesamiento de la muestra (aunque esto es reco. guaifenesina. Si el método de medida es la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección electroquímica no es necesario realizar restricciones alimentarias ni suspender fármacos 24 h previas. maleato de metisergida. L-dopa. mefensina. isoniazida. té. cafeína. etanol. café. piña. fundamentalmente los localizados en la cabeza. parenquimatosa y venosa.Guía práctica de Diagnóstico. aunque se aconsejan las imágenes en 3 fases: arterial. y se localizan mejor en fase arterial. fundamentalmente por la clínica. salvo lesiones grandes Presenta una sensibilidad muy alta (80-95%) para detectar lesiones pancreáticas y hepáticas durante el acto quirúrgico. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 14 Pruebas de imagen Ante la sospecha de un TNE. En el caso de tumores gástricos o rectales orienta sobre la profundidad que alcanzan las lesiones Detecta la afectación cardiaca. Las lesiones realzan tras contraste. así como de otros tumores asociados en casos de síndromes endocrinos familiares. porque la mayoría de los tumores neuroendocrinos son pequeños y muy vascularizados. reduce los artefactos por movimientos y presenta una captación muy precisa de las imágenes en fase arterial. Esto es importante. en torno a 3 mm Es la técnica de mayor sensibilidad (85-95%) para TNE de páncreas. incluso siendo de pequeño tamaño. y la presencia de unos marcadores tumorales generales y/ o específicos. se debe proceder al diagnóstico de localización del tumor primario. Para ello. fundamentalmente a nivel de la válvula tricúspide y pulmonar secundaria al síndrome carcinoide Actualmente se utiliza la TC helicoidal. con obtención rápida de imágenes. sobre todo en tumores abdominales. las técnicas de imagen son una herramienta fundamental Utilidad de las técnicas radiológicas Ecografía abdominal Ecografía intraoperatoria Ecografía endoscópica Ecocardiograma TC Técnica muy útil para visualizar metástasis hepáticas. La sensibilidad con estos métodos puede alcanzar hasta un 90%. aunque dependerá del tamaño y la localización (mejor a mayor tamaño y más sensible los localizados en la cabeza del páncreas. (Continúa) . las metástasis hepáticas y pulmonares). Presenta la ventaja de poder realizar PAAF y obtener material histológico. menos útil para lesiones pancreáticas. de posibles metástasis. Es una técnica compleja no accesible en muchos centros. Igualmente es útil la ecoendoscopia para el grado de extensión del tumor rectal Mediante la ingesta de una cápsula se permite el registro de imágenes. llegando a zonas del intestino delgado que no son accesibles por otros métodos endoscópicos Mediante un fino enteroscopio se explora el intestino delgado. junto a la ileoscopia se utiliza en los localizados en el íleon terminal. Emiten hiperseñal en T2 y STIR TC con doble contraste intestinal. que permite visualizar tumores carcinoides intestinales pequeños. Deben incluirse secuencias T1 y T2.(Continuación) RM Entero-TC Arteriografía Enteroclisis Sensibilidad levemente superior al TC. que se basa en la alta vascularización de estos tumores para su localización Tránsito intestinal completo mediante radiología convencional Utilidad de las técnicas endoscópicas Broncoscopia Gastroscopia Colonoscopia Cápsula endoscópica Enteroscopia de doble balón EBUS Detección de tumores carcinoides bronquiales Diagnóstico y resección de algunos tumores carcinoides gástricos. no visibles por TC. RM ni tránsito intestinal Técnica de radiología vascular actualmente muy poco utilizada. En estos casos también es útil la ecoendoscopia para determinar la afectación local/locorregional. helicoidal y de alta resolución. mejor para la detección de metástasis óseas y hepáticas. presenta la ventaja añadida de que permite tomar material para biopsia Ecoendoscopia bronquial por ultrasonidos Generalidades de los tumores neuroendocrinos 15 . así como en tumores pancreáticos Detección de tumores carcinoides rectales y de colon. Inyección intravenosa de forma lenta. que está muy aumentado en una gran variedad de células tumorales de alto índice proliferativo Ayuno previo de 6 h y control de glucemia antes de la administración. bazo. miocardio. RT o QT • Predicción de la respuesta terapéutica • Selección de pacientes candidatos a terapia con ASS y radionúclidos • Suspender tratamiento con ASS o realizar antes de la siguiente dosis. Refleja el metabolismo intracelular de la glucosa. riñones y aparato urinario . tiroides. hígado. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 16 Técnicas de medicina nuclear Octreoscan® (111In-DTPA-D-Phe-octreótido)9 Indicaciones • Localización de tumores primarios y enfermedad metastásica • Seguimiento (progresión de la enfermedad) • Monitorización de la cirugía. Hidratación adecuada • Adquisición a las 3-4 h y 24 h de la inyección Captación en hígado. en ocasiones en la glándula pituitaria. riñones y vejiga.Guía práctica de Diagnóstico. y vesícula Es interesante la fusión con imágenes TC o estudio SPECT-TC Preparación Imagen PET con 18F-FDG (18F-fluorodesoxi-D-glucosa) Indicaciones Mecanismo Preparación Imagen Seguimiento y monitorización de la respuesta al tratamiento en TNE metastásicos Se correlaciona con una progresión precoz de la enfermedad y menor supervivencia por existir una mayor desdiferenciación celular La 18F-FDG entra en la célula de la misma manera que la glucosa y queda atrapada tras la fosforilación. adquisición de las imágenes 60 min posadministración Captación en córtex cerebral. Generalidades de los tumores neuroendocrinos 17 . tumores derivados de los islotes pancreáticos e hiperinsulinismo congénito La alta afinidad de los TNE por la 18F-DOPA se debe a: 1. CMT. 11 Indicaciones Mecanismo Localización de tumores carcinoides. hígado. incrementa la sensibilidad de la 18F-DOPA en feocromocitomas adrenales o parangliomas abdominales. feocromocitomas. Por un lado. vipoma (88%). **Existen diferencias significativas entre la PET-DOPA y la combinación de Octreoscan®+ TC tanto en el análisis por región (p = 0. Sin embargo. miocardio. por la existencia de una marcada actividad de la enzima AADC Ayuno de 6 horas. músculos y aparato urinario La utilización de carbidopa está en duda. no se aprecia en el análisis por paciente (p = 0.0001). porque potencia la captación tumoral mediante el incremento de la concentración en plasma.PET con 18F-DOPA (6-18F-fluoro-L-dihidroxifenilalanina)10. Evitar glucagón Inyección intravenosa de forma lenta.0001) como en el análisis por lesión (p < 0. insulinoma (50%).45). glucagonoma (100%). puede disminuir la sensibilidad en tumores derivados de los islotes pancreáticos Preparación Imagen Sensibilidad en la estadificacion del tumor carcinoide11 Sensibilidad Por paciente Por región Por lesión PET-TC(18F-DOPA) 100% (IC 95% 93-100) 95%** (IC 95% 90-98) 79% (IC 95% 70-86) Octreoscan®* 92% (IC 95% 93-100) 66% (IC 95% 57-74) 46% (IC 95% 43-50) TC 87% (IC 95% 93-100) 57% (IC 95% 48-66) 54% (IC 95% 51-58) Octreoscan® + TC 96% (IC 95% 93-100) 79% (IC 95% 70-86) 65% (IC 95% 62-69) *Sensibilidades publicadas por tipo de tumor9: sensibilidad global (81-89%). La existencia de un transporte transmembrana de aminoácidos muy activo 2. área pancreática. carcinoide (87%). gastrinoma (73%). pancreático no funcionante (82%). bloquea la captación fisiológica que pueda existir en páncreas y disminuye la excreción renal. Posiblemente de mayor relevancia. adquisición de las imágenes de 30-90 minutos posadministración Captación en estriado. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 18 PET con 68Galio-DOTATOC (68Ga-DOTA. tumores derivados de los islotes pancreáticos y paragangliomas • Monitorización de tratamiento con radionúclidos Los ASS marcados con 68Ga permiten realizar imágenes PET basados en la emisión de positrones del 68Ga. cuya vida media es de 68 min y que se obtiene de un generador 68Ge/68Ga. bazo y tracto urinario Mecanismo Preparación Imagen . DOTATATE (68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8octreotide) y más recientemente con 68Ga-DOTANOC Indicaciones • Localización y diagnóstico de extensión de tumores carcinoides.D-Phe1-Tyr3-octreotide). obviándose la necesidad de un ciclotrón No requiere preparación previa.Guía práctica de Diagnóstico. Adquisición de las imágenes de 30-90 min posadministración Captación en glándula hipofisaria. hígado. feocromocitomas. tumor carcinoide. perclorato potásico o solución de Lugol Retirar los siguientes fármacos (v. es menos sensible que el Octreoscan® en paragangliomas. estadiaje y seguimiento de tumores neuroendocrinos y sus metástasis. tabla siguienteb) Preparación Generalidades de los tumores neuroendocrinos 19 . inervación simpática del miocardio Bloqueo tiroideo: yoduro potásico.Escintigrafía con 123I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG) (análogo de la noradrenalina)14. localización. CMT y tumor de células de Merkel • Estudio de la captación tumoral para decidir tratamiento con altas dosis de 131I-MIBG • Evaluación de la respuesta al tratamiento Otras indicaciones (no oncológicas) • Estudios funcionales de la médula adrenal. En particular feocromocitomas y neuroblastomas. 15 Indicaciones Indicaciones oncológicas • Detección. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 20 Fármacos que se deben retirar antes de realizar prueba con 123I-MIBG Fármacos Opioides. nicardipino) – IECA: captopril. amlodipino. fenoterol. guanetidina – Bloqueantes del calcio (nifedipino. pseudoefedrina. terbutalina. dopamina. doxepina Simpaticomiméticos: – Fenilpropanolamina. tioxantinas (maprotilina. amiodarona – Reserpina – Bretilium. butirofenonas (droperidol. salbutamol. isoproterenol. trazodona). metoprolol. fenilefrina.Guía práctica de Diagnóstico. loxapina. cocaína. haloperidol) Mecanismo de interferencia Inhibición de la captación Inhibición de la captación Tiempo de retirada 7-14 días 7-21 días Deplección de los gránulos 7-14 días Inhibición de la captación y depleción de los gránulos Depleción de los gránulos e inhibición de la captación Depleción de los gránulos e inhibición de la captación Incrementan la captación y retención Incrementan la captación y retención Inhibición de la captación 21 días 14 días 14 días 14 días 14 días 21-28 días . anfetamina. amoxapina. xilometazolina Agentes antihipertensivos: – Labetalol. enalapril Antipsicóticos: – Fenotiazidas (clorpromazina…). imipramina y derivados. tramadol Antidepresivos tricíclicos: – Amitriptilina y derivados. el único trazador ampliamente disponible en España es el 18F-FDG.Técnicas de medicina nuclear. Sensibilidad de las diferentes técnicas9-13 Tipo de tumor TNE gastrointestinal Carcinoma tumores islotes páncreas Insulinoma CMT Carcinoide bronquial CNECP TNE bien diferenciado metastásico TNE oculto Octreoscan® 78% 67% 50% 48% 71% 56% > 70% 56% 53% 95% > 80% PET 18F-FDG 87-97% 41% (80% PET + TC) 90% 66-90% 58-75% > 90% PET 18F-DOPA PET 68Ga-DOTATOC > 80% > 70% 11 C-5-triptófano 87% 67% (96% PET + TC) En el PET. El 18F-DOPA y la PET 68Ga-DOTATOC únicamente está disponible en algún centro. Generalidades de los tumores neuroendocrinos 21 . Registrar familiares afectados y posible MEN-1 o MEN-2.Guía práctica de Diagnóstico. 7 «CEPD») . En localización metastásica única cuando se planifica tratamiento curativo local. e TNE muy indiferenciados con alto grado de proliferación celular. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 22 Algoritmo diagnóstico de metástasis de tumor primario de origen desconocido • Biopsia con aguja gruesa (tru-cut) • Exéresis completa si está localizado y accesible • Morfología. Generalmente tumores no funcionantes. d Ecoendoscopia: marcada sensibilidad en TNE pancreáticos. Tinción hematoxilina-eosina • Panel inmunohistoquímico: – Cromogranina – Sinaptofisina – CD56 (NCAM) • Tinciones específicas • Ki-67 e índice mitótico • Estudios genéticos moleculares. en feocromocitoma y paraganglioma si TC negativo o múltiples localizaciones tumorales. casos seleccionadosf Metástasis frecuentes en ganglios linfáticos. f Establecer diagnósticos diferenciales con otros tumores y estudio de síndromes de predisposición hereditaria. abdomen. a Metástasis de tumor primario desconocido • Historia clínica detalladaa e historia familiara • Analítica completa (incluir Ca. hígado y hueso. g Si se establece un tumor primario conocido. continuar evaluación diagnóstica y tratamiento específico. Mg. cap. c Octreoscan®: estudio de utilidad en TNE enteropancreáticos. Cl) • CgA • Marcadores específicos en función de síntomas • TC tórax. P. si presenta síntomas Metástasis de tumor primario desconocido (g) Alto grado Bajo grado Tratamiento como TNE metastásico de tumor primario conocido bien diferenciado Combinaciones de platino-etopósido Planteable cirugía-radioterapia si está localizado y dentro de tratamiento multimodal (v. RM de valor en metástasis óseas. pelvis/RMb • Octreoscanc • Considerar ecoendoscopiad • Valorar FDG-PETe • Gammagrafía ósea y estudios endoscópicos. b TC helicoidal y multicorte especialmente útiles. Clasificación embrionaria 4. colon ascendente y colon transverso (primer y segundo tercio) • Síndrome carcinoide: frecuente • Colon transverso (último tercio). de la UICC y la propuesta de clasificación TNM de la ENET Society. íleon. 16 Origen Foregut o intestino anterior Midgut o intestino medio Hindgut o intestino posterior Localización y características • Estómago. apéndice. sigue siendo muy usada.ª ed. con frecuencia pueden compartir algunas manifestaciones funcionales. inmunohistoquímicas y productos de secreción • Clasificación TNM y Grados específica para TNE: consultar la TNM Classification of Malignant Tumours. páncreas. timo.CLASIfICACIÓN DE LOS TNE Se han empleado múltiples maneras de clasificar los TNE: • Por producción de síntomas (funcionantes frente a no funcionantes) • Clasificación de la OMS (basada en su potencial malignidad) • Por su origen embrionario. duodeno. 7. pero tiene poca correlación con la evaluación clínica. esta clasificación tradicional. bronquios • Síndrome carcinoide: poco frecuente • Yeyuno. colon descendente y recto • Síndrome carcinoide: raro Generalidades de los tumores neuroendocrinos 23 . Los TNEGEP con similar lugar de origen. Feocromocitoma 4. Tumores neuroectodérmicos primitivos: – Meduloblastoma – Retinoblastoma – Pineoblastoma – Tumor neuroectodérmico primitivo periférico Tipo II (neural) a Véase clasificación específica de la OMS y TNM específico en los capítulos correspondientes. Adenoma/carcinoma paratiroideo 6. Tumores pulmonaresa 3. . Paraganglioma 5. Adenoma/carcinoma pituitario 4. Carcinoma medular de tiroides 5. Neuroblastoma clásico 2. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 24 Clasificación anatomopatológica de los TNE Tipo I (epitelial) 1. TNEGEPa 2. Neuroblastoma olfatorio 3.Guía práctica de Diagnóstico. Carcinoma de células de Merkel 1. de modo general. función hormonal y metástasis. tamaño. basándose el pronóstico. proliferación. anastomosantes Tipo III: glandular/ tubuloacinar/rosetoide Tipo IV: pobremente diferenciado (célula pequeña y célula grande y patrones atípicos) Tipo V: tumores mixtos Los criterios de gradación dependen en cada caso de la localización del tumor. d Los dos componentes crecen uno junto a otro. capacidad invasora. Generalidades de los tumores neuroendocrinos 25 . b Elementos exocrino y endocrino íntimamente entremezclados. pero sin entremezclarse. c Diferenciación dual en células individuales.TNEGEP (categorías generales según la clasificación de la OMS) • TNE bien diferenciado – Comportamiento benigno: grado I – Comportamiento incierto: grado II • Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado – Potencial maligno bajo: grado III • Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado – Potencial maligno alto: grado IV • Tumores mixtos endocrinos/exocrinos b – Anficrinosc – Colisiónd TNE puros Tumores mixtos Patrón histológico Tipo I: sólido/nidos/insular Tipo II: trabecular/giriforme/en cintas. necrosis. en la diferenciación. invasión vascular y perineural. seudoinclusiones nucleares.Guía práctica de Diagnóstico. amoldamiento nuclear. la extensión a nódulos (N) y la ausencia o presencia de metástasis (M) sirviendo de factor pronóstico importante de supervivencia Recientemente. CD57. que incluye una clasificación específica para TNE. nucléolo discernible. TTF-1g. calcificaciones • Variantes citológicas: oncocítica/oxifílica. dado que un tumor concreto puede no expresar uno o varios de ellos. Clasificación TNM. g Un porcentaje significativo de TNE extrapulmonares expresa TTF-1. f Sirven para determinar el tipo celular. La sinaptofisina y la cromogranina ofrecen mayor especificidad. cromogranina. ghrelina. enolasa neuronal específica (NSE). células claras. fusocelular. la International Union Against Cancer ha publicado la 7. CD56. glóbulos hialinos intracitoplasmáticos. Asimismo. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 26 Rasgos citológicos • Células: redondas/ovoides • Citoplasma: granular eosinófilo • Núcleo: con patrón cromatínico disperso («sal y pimienta»). por lo que no se puede utilizar por sí solo para discriminar el origen de una metástasis de carcinoma neuroendocrino. receptores de SST. rabdoide • Marcadores de diferenciación neuroendocrinae de uso habitual: sinaptofisina.ª edición de la TNM Classification of Malignant Tumours. estadios y grados La clasificación TNM es una clasificación anatómica que define el tumor primario (T).CK19). Ki-67 (índice proliferativo) Gránulos secretores de núcleo denso y tamaño variable Inmunohistoquímica Microscopia electrónica e Se recomienda el empleo simultáneo de diferentes marcadores neuroendocrinos. pleomórfica. pero el carácter de tumor funcional es un rasgo clínico. PGP 9.5 • Marcadores hormonales específicosf • Otros marcadores expresados en tumores neuroendocrinos: citoqueratinas de bajo peso molecular (CK8. la ENET Society propone una clasificación TNM (y por estadios) así como una clasificación en grados (G1 a G3) basada en el ki-67 e índice mitótico .CK18. CD99. ya que no es posible la estadificación de la enfermedad en ausencia de tumor primario reconocible. apéndice y colon-recto (clasificación en capítulos correspondientes).000 células tumorales con mayor densidad tumoral. al menos. páncreas. a Sólo se aplica a tumores gástricos por ser la única región anatómica donde se ha definido. cualquier cualquier cualquier T N M1 Clasificación general en grados para TNEGEP* Grado G1 G2 G3 Índice mitótico (10 HPF)a <2 2-20 > 20 Índice Ki-67 (%)b ≤2 3-20 > 20 A diferencia de otras clasificaciones TNM. recuerto de. intestino delgado. a 10HPF: high power field = 2mm2.Clasificación TNM general para los TNEGEP T En la presente guía se definen las 5 categorías de acuerdo con la localización del tumor primario: estómago. 40 campos (3 40 aumentos) evaluado en las áreas de mayor densidad mitótica. el tumor endocrino in situ. b Véase especificaciones en colon-recto. * Clasificación en 3 categorías que hace referencia al grado de proliferación. Nódulos linfáticos regionales NX: no puede valorarse la afectación de nódulos linfáticos regionales N0: ausencia de metástasis en nódulos linfáticos regionales N1: presencia de metástasis en nódulos linfáticos regionales Metástasis a distancia M0: ausencia de metástasis a distancia M1: presencia de metástasis a distancia Clasificación en estadios para TNEGEP Estadio 0 I IIa IIb IIIa IIIb IV a T Tis T1 b N N0 N0 N0 N0 N0 N1 M M0 M0 M0 M0 M0 M0 N T2 T3 T4 cualquier T M N y M son constantes independientemente de la localización del tumor primario. b Ki-67: % en 2. el TX y T0 no se incluyen en esta clasificación. a día de hoy. Generalidades de los tumores neuroendocrinos 27 . Decristoforo C. et al.9:61-72. 131l/123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy: procedure guidelines for tumour imaging. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 28 BIbLIOgRAfÍA 1. 1999. Holen K. Koopmans KP. Gabriel M. et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging.36: 765-70. Lancet Oncol. 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Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 32 GENÉTICA: INDICACIONES Síndromes endocrinos familiares asociados a TNE gastroenteropancreáticos • Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) • Síndrome de Von Hippel Lindau (VHL) • Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) • Esclerosis tuberosa Anomalías genéticas descritas Todos estos síndromes tienen unas características generales comunes.3) codifica la proteína tuberina (Continúa) . Codifica la proteína neurofibromina de 2485 a.2). 336 mutaciones descritas (año 2008) a lo largo de todo el gen: Que causan una proteína truncada: • 41% frameshift • 23% nonsense • 9% splice site Que no causan proteína truncada: • 20% missense • 6% deleciones/inserciones • 1% deleción parcial del gen Presencia de mutación 78-93% de afectados > 150 mutaciones descritas: • 20-37% deleciones parciales • 30-38% missense • 23-27% nonsense o frameshift > 200 mutaciones descritas: • 82% nonsense • 10% deleciones/ inserciones • 10% splice site.(Continuación) Tipos de mutaciones 1. y deleciones de todo el gen La mayoría de las mutaciones determinan proteína truncada La mayoría de las mutaciones tanto en gen TSC1 como en gen TSC2 determinan una proteína truncada: TSC1: • 5% grandes deleciones • 50% deleciones/inserciones • 35% nonsense • 5% splice site • No se han descrito misense TSC2: • 15% grandes deleciones • 35% deleciones/inserciones • 20% nonsense Casi 100% de afectados 95% de pacientes con criterios clínicos diagnósticos 60-80% de pacientes con criterios clínicos diagnósticos (Continúa) TNE en síndromes endocrinos familiares 33 . sustituciones de a.a. Guía práctica de Diagnóstico. particularmente en En el 5% de casos deleción lo referido a déficit mental de todo o casi todo el Mutaciones en TSC2 gen. Mutación missense en el codón 167 se asocia a alto riesgo de feocromocitoma NF1 E tuberosa No correlación entre Mutaciones en TSC1 depequeñas mutaciones terminan fenotipo menos (< 20 pares de bases) severo. Más riesgo de carcinoma renal En VHL tipo 2 (A. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos (Continuación) 34 MEN-1 Correlación genotipo-fenotipo No fenotipo característico para mutación particular Se sugiere que las mutaciones que determinan proteínas truncadas en la región aminoterminal o COOH-terminal se asocian con más frecuencia a TNE malignos VHL En VHL tipo 1: deleciones totales o parciales. B y C): mutaciones missense. nonsense y frameshift. que se asocia a un determinan un fenotipo fenotipo más severo en más severo en todas las todas las manifestaciones manifestaciones de la clínicas y mayor riesgo de enfermedad tumores neurales malignos Indicaciones de estudio genético El estudio genético mediante test de ADN en todos estos síndromes tiene características comunes: • Se ha de hacer el screening de todo el gen. ni perfecto • Existen mutaciones de novo . pues no hay «zonas calientes» de mutación • La ausencia de mutación no excluye el diagnóstico • Es un test que no es fácil. pero sospechoso/atípico MEN-1: – 2 o más tumores relacionados (paratiroides.er grado de caso con mutación VHL conocida En familiares: Familiares en 1. carcinoides. feocromocitoma. enteropancreático e hipofisario) • Sin criterios claros de MEN-1. cistoadenoma seroso pancreático. lipomas. TNE pancreático • 1 lesión asociada a VHL e historia familiar de lesiones asociadas a VHL • Hemangioblastoma diagnosticado en < 30 años • > 2 hemangioblastomas diagnosticados a cualquier edad • Carcinoma de células claras renal diagnosticado en < 40 años • Carcinoma de células claras renal bilateral o múltiple • Feocromocitoma en < 40 años • Feocromocitoma bilateral o múltiple • > 1 cistoadenoma seroso pancreático • > 1 tumor neuroendocrino pancreático • Múltiples quistes pancreáticos en cualquier lesión asociada a VHL • Cistoadenoma papilar epididimal a cualquier edad • Quistes epididimales bilaterales En familiares: Familiares en 1. cistoadenoma papilar epididimal. hipófisis.Estudio genético de MEN-1 En caso índice: • Claros criterios de MEN-1: al menos 2 de los 3 tumores más frecuentes (paratiroides. tumor de saco endolinfático medio. carcinoma renal de células claras.er grado de caso con mutación MEN-1 conocida TNE en síndromes endocrinos familiares 35 . colagenomas) – Tumores de paratiroides en < 30 años – Hiperparatiroidismo recurrente – Gastrinoma a cualquier edad – Múltiples tumores de islotes a cualquier edad – Hiperparatiroidismo familiar aislado Estudio genético de VHL En caso índice: • Más de 2 lesiones asociadas a VHL (hemangioblastoma. adrenales. enteropancreático. angiofibromas. Universidad de Investigación. Granada Clínica Universitaria de Navarra. Baracaldo (Vizcaya) Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Madrid Gen MEN-1 X X X X X X X X X X X X X X X (Continúa) Gen VHL X X Gen NF1 Gen ET X X .Guía práctica de Diagnóstico. Genética Molecular. Barcelona Hospital Marqués de Valdecilla. Madrid Hospital Clínic. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Hospital Ramon y Cajal. Sevilla RO Genética. Zaragoza Hospital Virgen del Rocío. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 36 Neurofibromatosis tipo 1 Para confirmar el diagnóstico en los casos de diagnóstico no claro o con sólo uno de los criterios de diagnóstico clínico Esclerosis tuberosa Para confirmar el diagnóstico en niños con probable/posible enfermedad (que no cumplen los criterios clínicos precisos) En hermanos de caso índice Centros en los que se realiza estudio genético Centro/Unidad Hospital de Cruces. Murcia Hospital Virgen de las Nieves. Genética Molecular. Genética. Santander Hospital Virgen de la Arrixaca. Pamplona (Navarra) Centro de Análisis Genético. Laboratorio Hormonal. Genética.org X X X X X X X X DESCRIPCIÓN TNEGEP EN SÍNDROMES HEREDITARIOS Tipo Glándulas afectas Paratiroides Islotes pancreáticos MEN-1a Hipófisis Adrenal Tiroides Hiperplasia Islotes pancreáticos Adenoma Adenoma suprarrenal Adenoma Tumor Penetrancia (%) 95-100 30-80a 20-25 40 < 10 (Continúa) TNE en síndromes endocrinos familiares 37 .(Continuación) Hospital Sant Joan de Déu. Valencia Fundación INGO.aegh. Barcelona Laboratorio Dr. Genética Molecular. Barcelona Hospital La Fe. Echevarne. Santiago de Compostela Universidad de Salamanca Según datos de www. Guía práctica de Diagnóstico. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos (Continuación) 38 Tipo Múltiple MEN-1a Glándulas afectas Tejido subcutáneo Piel Tiroides Adrenal Tumor Carcinoides de pulmón y timo Lipomas subcutáneos Colagenomas cutáneos CMT Feocromocitoma Hiperplasia Amiloidosis de liquen plano Enfermedad de Hirschsprung CMT Feocromocitoma Neuromas mucosos Ganglioneuromatosis intestinal Hábito marfanoide Penetrancia (%) < 10 30 80-100 40-50 20 MEN-2Ab Paratiroides Piel Intestino Tiroides Adrenal 100 50 100 > 40 75 (Continúa) MEN-2Bb Neuromas Hábito . rango 7-31%). b En el síndrome MEN-2 se han descrito tumores neuroendocrinos pancreáticos asociados con mucha menor frecuencia que en el MEN-1. En la NF1 el TNE más frecuente es el somatostatinoma duodenal. rango 1-6%). No funcionantes (microscópicos 80-100%. Insulinomas (media 18%. b Otros síndromes hereditarios como NF1 y esclerosis tuberosa se han asociado de forma poco frecuente con TNEGEP. grandes/sintomáticos 0-13%). Glucagonomas (media 3%. Gastrinomas (media 54%.(Continuación) Tipo Glándulas afectas Tumor Hemangioblastomas retinianos Hemangioblastomas cerebelosos Hemangioblastomas de tronco Hemangioblastomas de médula Tumores de saco endolinfático Carcinoma de células claras o quistes Feocromocitoma Tumor pancréatico o quiste Cistadenoma Cistadenoma Penetrancia (%) 25-60 44-72 10-25 13-50 10 25-60 10-20 35-70 25-60 Desconocido SNC VHL Oído medio Riñón Adrenal Páncreas Epidídimo Ligamento ancho a MEN-1: tumor pancreático. TNE en síndromes endocrinos familiares 39 . Vipomas (media 3%. rango 20-61%). rango 1-12%). Somatostatinoma (0-1%) GRFomas (< 1%). Guía práctica de Diagnóstico. cola o cuerpo y no se puede enuclear: pancreatectomía distal o central • Múltiples: pancreatectomía distal preservando bazo y enucleación de lesiones en cabeza • No hacer resecciones ciegas • Si se sospecha malignidad: linfadenectomía Duodenales Gastrinomaa (normalmente intraduodenal < 5 mm: duodenotomía y enucleación + linfadenectomía periduodenal o en cabeza de páncreas) > 5 mm: escisión ampliada de la pared duodenal + linfadenectomía periduodenal (Continúa) . Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 40 Diagnóstico de los TNEGEP en síndromes endocrinos familiares Véase cap. 5 «TNE pancreáticos» Tratamiento médico de los tnegep en síndromes endocrinos familiares Véase cap. 5 «TNE pancreáticos» Tratamiento quirúrgico de los tnegep en síndromes endocrinos familiares Pancreáticos Tratamiento quirúrgico Insulinoma Ecografía intraoperatoria: excluir tumores múltiples (puede localizarse a lo largo • Enucleación si es posible de todo el páncreas) • Tumor en cuello. pancreatectomía distal) + linfadenectomíab • Somatostatinoma • Productores ACTH. se recomienda colecistectomía profiláctica. ya que los tumores son normalmente malignos y situados en la cola del páncreas.(Continuación) Páncreas: Gastrinomaa (normalmente intraduodenal • Cabeza: o en cabeza de páncreas) < 5 cm y no invasivo: enucleación y duodenotomía + linfadenectomía periduodenal ± pancreatectomía distal (preservación del bazo)b > 5 cm o localmente invasivos: duodenopancreatectomía + linfadenectomía periduodenalb • Cuerpo-cola: Pancreatectomía distal o enucleación. desde un abordaje no quirúrgico controlando los efectos de la hipergastrinemia con IBP hasta cirugía en tumores mayores de 3 cm o cirugía siempre que exista diagnóstico bioquímico. calcitonina. PTH… Tumores no funcionantes a ≤ 2 cm: observar > 2 cm: pancreatectomía distal preservando bazo y enucleación de lesiones en cabeza El tratamiento de los gastrinomas en los pacientes con síndromes hereditarios es controvertido. TNE en síndromes endocrinos familiares 41 . c La esplenectomía es probable. no tumor primario Observar o enucleación y duodenotomía + linfadenectomía periduodenal ± (preservación del bazo) Glucagonoma (normalmente en cola) Vipoma Escisión del tumor + linfadenectomía peripancreática Pancreatectomía distal + linfadenectomía peripancreática ± esplenectomíab. Whipple. PP. c Escisión del tumor + linfadenectomía peripancreática o duodenopancreatectomía + disección de ganglios peripancreáticos Otros tumores funcionantes: Resección (enucleación. b En pacientes sometidos a cirugía abdominal en los que se prevé tratamiento con ASS. duodenotomía para detectar pequeños gastrinomas duodenales con linfadenectomía regional (preservación del bazo)b Oculto. véase en cap. IBP. Si se confirman valores alterados una vez corregidos los factores de confusión. insulina. VIP y subunidades a o ß hCG. cap. d Los tumores carcinoides tímicos son más agresivos si se asocian a MEN-1. c Algunos grupos incluyen también polipéptido pancreático. En caso de sospecha debe realizarse un test de ayuno de 72 horas (v. Respecto a estas últimas. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 42 Seguimiento de los pacientes con TNEGEP en síndromes endocrinos familiares Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de MEN-1 (detección de manifestaciones tumorales) El seguimiento de los portadores de la mutación debe incluir: valoración clínica. etc). Se recomienda la realización periódica de TC o RM para el diagnóstico precoz de carcinoides tímicos o bronquiales. b Insulinoma: pueden producirse falsos positivos en pacientes con resistencia a la insulina (niveles elevados del índice proinsulina/insulina) pero los niveles de glucosa están normales o elevados. Los tumores enterocromafín gástricos se diagnostican mejor con endoscopia. no está bien establecido el tipo ni la edad de comienzo en pacientes asintomáticos. glucagón PRL. en pacientes con hipoclorhidria (gastritis crónica atrófica. antagonistas H2. 1 «Generalidades de los TNE»). vitamina D Gastrina Glucosa plasma ayunas. PTHi. proinsulina CgA. Las recomendaciones que se dan a continuación están basadas en el consenso publicado1 Tumor Adenoma paratiroideo Gastrinoma Insulinoma a b c Edad de inicio Seguimiento (años) 8 20 5 20 5 20 Pruebas bioquímicas (anuales) Calcio. TC o RM RM TC Otros tumores enteropancreáticos Tumores hipofisarios Tumores carcinoides a d Gastrinoma: pueden producirse falsos positivos (hipergastrinemia.Guía práctica de Diagnóstico. . 5 «TNE pancreáticos»). IGF-1 Ninguno Pruebas de imagen (cada 3-5 años) Ninguno Ninguno Ninguno Octreoscan. pruebas bioquímicas y hormonales y pruebas de imagen. se procederá a la medición de la secreción basal ácida y a la realización si procede de pruebas específicas de imagen o endoscópicas. La hipercalcemia de un hiperparatiroidismo coexistente puede exacerbar la hipergastrinemia asociada a un gastrinoma subyacente. adrenales y riñonesd RM de cráneo y médula espinal con gadolinio Audiometría Anual Anual Frecuencia Cada 2-3 años Anual Anual Anual Cada 2 años Cada 2 años (Continúa) TNE en síndromes endocrinos familiares 43 .Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de VHL El seguimiento de pacientes con VHL diagnosticada mediante estudio genético. incluye valoración clínica anual y diferentes pruebas seleccionadas en función de la edad del paciente y la probabilidad de aparición de diferentes tumores: Edad 1-10 años Patología Angiomas retinianos Feocromocitomaa Tumor del saco endolinfático Angiomas retinianos Feocromocitoma 11-19 años Patología intraabdominalc Hemangioblastomas del SNC Tumor del saco endolinfático b Estudio Examen de retina con dilatación de la pupila Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Audiometría Examen de retina con dilatación de la pupila Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Ecoabdomen con valoración de páncreas. que todavía no tienen síntomas en general o en un área en particular. d Realizar siempre RM o TC abdominal en caso de sospecha de patología en ecoabdominal. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos (Continuación) 44 Edad Patología Angiomas retinianos Feocromocitoma Patología intraabdominal Estudio Examen de retina con dilatación de la pupila Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Ecoabdomen con valoración de páncreas. b Tumores del saco endolinfático: pueden producir pérdida de audición. cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos pancreáticos y feocromocitoma. . acúfenos y vértigo.Guía práctica de Diagnóstico. c Patología intraabdominal a evaluar: carcinoma renal de células claras. En caso de presentar estos síntomas está recomendada la realización de TC o RM de la base del cráneo y valoración de conducto auditivo interno. adrenales y riñones TC abdominal con y sin contraste o RM RM de cráneo y médula espinal con gadolinio Audiometría RM de la base del cráneo y valoración de conducto auditivo interno Anual Anual Anual Frecuencia ≥ 20 años Hemangioblastomas del SNC Tumor del saco endolinfático a Cada 1-2 años Cada 2 años Cada 2 años Si hay síntomas o coincidiendo con RM craneal cada 2 años Feocromocitoma: las pruebas de imagen (RM o TC abdominal y gammagrafía con MIBG) solo están indicadas si se confirman niveles elevados de catecolaminas en plasma o en orina de 24h. Curr Opinion Oncol. Maynard J. delines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. Role of VHL gene mutation in human cancer. Bordi C.29(1):22-32. Human Mutat. Brandi ML. Botsios D. multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome. Nat Rev Bartsch DK. 2007. Iordanidis F. Am J Hum Genet. Cancer. 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Lucas J. . pancreatic endocrine neoplasias. 2009. 3 TNE torácicos: pulmón y timo Guía práctica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 48 PULMÓN Epidemiología y pronóstico de los TNE de pulmón Relación con el tabaco 90% carcinoma no microcítico y carcinoma microcítico Total de neoplasias malignas primitivas pulmonares 5% otras histologías 3 % CNECG 1 2 Sí No Sí 2% carcinoides Epidemiología Localización pulmonar2 • Típico • Atípico No Sí Distribución de los tumores carcinoides2 60% gastrointestinales; 25% pulmonares; 15% otras localizaciones 2/3 de los carcinoides se localizan en los bronquios principales Los CNECG tienen la misma localización que el resto de los carcinomas de células grandes Edad de presentación: son más frecuentes en la 5.ª y 6.ª décadas de la vida. Incidencia: en los registros americanos, la incidencia del año 2003 es de 1,57/100.000 habitantes (lo que supone un aumento del 6% por año en el periodo de los últimos 30 años). Supervivencia: en el mismo periodo de tiempo y en las mismas series, la supervivencia a 5 años ha disminuido del 84,7 al 47,3%3 CB en el MEN-1 • Aparecen en el 5% de los casos y, más frecuentemente, en mujeres • Su curso suele ser indolente. Se reserva cirugía para: nódulos con síntomas clínicos o paraneoplásicos; con tamaños grandes (se sugiere unos 2-3 cm) o rápido intervalo de crecimiento • Cribado de CB con TC torácica cada 3-5 años (empezando a los 20 años). Como alternativa se utiliza la RM para reducir la radiación • Incidencia o prevalencia MEN-1 en CB ≤ 1% (v. cap. 2 «TNE en síndromes neuroendocrinos familiares») Carcinoides pulmonares (típico y atípico) Tras cirugía de intención «radical» (R0) Pronóstico Supervivencia (% ) Carcinoides típicosa Carcinoides atípicos b 5 años 80-100% 30-70% 10 años 80-87% 30-50% Enfermedad diseminada (IV) «no resecable» Pronóstico Supervivencia (% ) Carcinoides (típicos y atípicos) 5 años 27% 10 años 15% CNECG y CNECP Véase información referente a este tipo de carcinomas pulmonares en guías clínicas y bases de datos específicas (CNECG y CNECP) a Independientemente de la existencia de afectación ganglionar (N+) o no (siempre que la cirugía realizada haya sido R0). b La afectación ganglionar (N+) es un factor pronóstico desfavorable. TNE torácicos: pulmón y timo 49 Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 50 Clasificación Aspectos clínicos de las clasificaciones OMS de cáncer de pulmón y TNE de pulmón Clasificación clínica Clasificación anatomopatológica de los tumores epiteliales malignos pulmonares. bronquioloalveolar) • Carcinoma adenoescamoso • Carcinoma sarcomatoide • Tumores de tipo glándula salival • Carcinoma epitelial-mioepitelial Tumor carcinoide (variante: típico y atípico) Carcinoma de células grandes (variante: neuroendocrino. papilar. 2004) • Carcinoma de células escamosas • Adenocarcinoma (variantes: mixto. (OMS. 2004) Correlación diferenciación tumoral/ agresividad clínica No célula pequeña . acinar.Guía práctica de Diagnóstico. basaloide) Célula pequeña Carcinoma de células pequeñas (variante: combinado) Tumor carcinoide (variante: típico y atípico) CNECG CNECP Bien diferenciado-poca agresividad (atípico mayor agresividad) Grado intermedio de diferenciación Más agresividad Indiferenciado Mayor agresividad clínica Clasificación anatomopatológica de los TNE pulmonares (OMS. en el examen de la pieza resecada TNMr: tras realizar un tratamiento de inducción o neoadyuvante TNMpm: estudio postmortem TNE torácicos: pulmón y timo 51 . en la exploración quirúrgica del paciente intervenido TNMp: patológico. resultado de los estudios de imagen. fibrobroncoscopia. mediastinoscopia o toracotomía TNMq: quirúrgico.ª edición de la TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC incluye una clasificación específica para carcinoides de pulmón TNMc: clínico.Clasificación TNM de los TNE de pulmón La 7. N-1. localizado en bronquio principal a más de 2 cm de la carina traqueal. M-0 II-A: T-1. invasión de la pleura visceral.Guía práctica de Diagnóstico. N-1. grandes vasos. pericardio parietal. bronquio principal a menos de 2 cm de la carina traqueal. corazón. N-1. N-3. M-0 II-B: T-2. M-0 III-B: cualquier T. peribronquiales. N-0. hiliares e intrapulmonares por extensión directa N-2: metástasis mediastínicas ipsolaterales y/o subcarinales N-3: metástasis contralaterales mediastínicas o hiliares. atelectasia o neumonitis obstructiva desde la región hiliar. T-2b > 5-7 cm). supraclaviculares ipsolaterales o contralaterales M: se refiere a la presencia o no de metástasis a distancia Mx: no se puede demostrar metástasis a distancia M-0: no existen metástasis a distancia M-1: M-1a: nódulo(s) satélite en el lóbulo contralateral. N-2. esófago. N-0. M-0 IV: cualquier T y N. M-0 0: Tis. M-0 I-B: T-2. M-1b: metástasis a distancia Agrupacion por estadios TNM Oculto: Tx. M-0 I-A: T-1. y atelectasia pulmonar completa o nódulo(s) satélite tumoral en el mismo lóbulo del tumor T-4: cualquier medida tumoral con invasión del mediastino. T-1b > 2-3 cm) rodeado de pulmón o pleura visceral o localizado en un bronquio lobular o más distal T-2: tumor > 3 cm (T-2a > 3-5 cm. cuerpo vertebral. diafragma. carina. M-1 . M-0 y T-4. pero sin invadirla. M-0 III-A: T1-3. pleura mediastínica. M-0 y T-3. cualquier N. N-0. N-0. pero de menos de un pulmón entero T-3: tumor > 7 cm con invasión de la pared torácica. traquea. o nódulo(s) satélite tumoral en un lóbulo distinto ipsolateral N: representa la invasión de los ganglios regionales Nx: no se pueden valorar las adenopatías N-0: no existen adenopatías patológicas tumorales N-1: metástasis ganglionares ipsolaterales. N-0. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 52 Clasificación TNM de los TNE de pulmón Clasificación TNM de los TNE de pulmón T: representa el tumor primario Tx: citología positiva en esputo o BAS sin visualizar tumor T0: no hay evidencia de tumor primario Tis: carcinoma in situ T-1: tumor ≤ 3 cm (T-1a < 2 cm. M-0 y T-3. nódulo(s) pleural o derrame pleural o pericardio maligno. º en frecuencia. A la inversa.5%) • Secreción inadecuada de ADH (SIADH): ocurre exclusivamente en el CNECP Localización (serie del SEER) Pulmón Bronquio 60% en pulmón derecho 75% en bronquios lobulares > 10% en bronquio principal > 15% periféricos Típico: central en el 80% Atípico: periférica en el 70% Periférica Central b CB CNECGa CNECP TNE torácicos: pulmón y timo 53 . El CB es la causa de CB ectópico más frecuente. sobre todo oculto y en CNECP el 2.Presentación clínica y localización de los TNE de pulmón Presentación clínica Asintomáticos 58%. sólo un 1% de los SC tiene como origen un CB • Síndrome carcinoide: suele aparecer en el contexto de metástasis hepáticas (serie española 2%) • Acromegalia: en la serie española sólo hubo 4 casos (1. hallazgo rutinario en Rx de tórax Sintomáticos Tríada clásica • Tos (32%) • Hemoptisis (26%) • Neumonía (24%) Síndromes paraneoplásicos/enfermedad metastásica • 3% serie americana (SEER 1973-2003) y serie multicéntrica española (2007) • Síndrome de Cushing: síndrome hormonal más frecuente (serie española 10-20% con síndrome hormonal). Guía práctica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 54 Diagnóstico de los TNE de pulmón Diagnóstico bioquímicoa • CgA • 5-HIAA urinario (si hay síndrome carcinoide) • Cortisolurias (24 h 3 2) si hay síndrome de Cushing • ACTH plasmático si hay síndrome de Cushing • IGF-1 si hay acromegalia a Diagnóstico por imagenb • TC de tórax • RM de tórax • Octreoscan®/SPECT • PET-18FDG Diagnóstico patológico • Broncoscopias con biopsia siempre que sea accesible • EBUS • Otros: biopsia transtorácica, mediastinoscopia La sensibilidad diagnóstica es mayor en los diseminados y mucho menor en los localizados. No existen diferencias en las concentraciones entre CB típicos y atípicos. No realizar estudios hormonales de forma indiscriminada, sólo en síndromes paraneoplásicos. 5-HIAA urinario (v. falsos positivos en pág. 13, cap. 1 «Generalidades de los tumores neuroendocrinos»). b TC tórax: técnica de imagen de elección. Características radiológicas similares independientemente del grado histológico. Imagen redondeada u ovoidea, bordes lisos o lobulados, microcalcificaciones (30%); realzan intensamente tras contraste. RM tórax: alternativa a la anterior para CB «ocultos» . Imagen hiperseñal en T2 y en STIR. Octreoscan®/SPECT: segunda técnica a realizar para estudio extensión. El 70% de los CB son detectados con esta técnica. PET-18FDG: no suelen captar y si lo hacen indicarían comportamiento agresivo. Sí captan los CNECG y CNECP. Prometedor el PET-11C-5-hidroxitriptófano. Algoritmo diagnóstico del carcinoide bronquial • Biopsia transtorácica • Mediastinoscopia/EBUS • Toracotomía Nódulo periférico no accesible Nódulo central accesible Sospecha cáncer bronquial • Síntomas locales • Síndromes paraneoplásicos (Cushing, acromegalia, SIADH) (–) Determinación de CgA y 5-HIAA urinario (carcinoide) En sínd. paraneoplasicosa: • Cortisoluria 24 h, ACTH (Cushing) • IGF-1 (acromegalia) • Osmolaridad urinaria (SIADH) Sospecha elevada? (+) Marcadores elevados? (+) Histología Broncoscopia por biopsia Rx de tórax Biopsia hepática • Esporádicos: cirugía • MEN-1: seguimiento o cirugíac Metástasis hepáticas 1. TC (o RM) tórax y abdomen superior 2. Octreoscan®/SPECT 3. PETb a La realización de estudios hormonales en los CB se limitarán a aquellos asociados a síndromes paraneoplásicos y nunca de forma indiscriminada. b Utilidad del PET-18FDG es limitada en estos tumores, y en cualquier caso sólo si las anteriores técnicas de imagen han resultado fallidas. Otros radiofármacos publicados en lugar de 18FDG, pero en investigación con resultados muy prometedores, han sido 11 C-PET-5HT; el 18F-PET-DOPA. c En MEN-1, debido al curso relativamente indolente, sólo se aconseja cirugía para: nódulos con síntomas clínicos o paraneoplásicos; con tamaños grandes (se sugiere de unos 2-3 cm) o nódulos con rápido intervalo de crecimiento. TNE torácicos: pulmón y timo 55 Guía práctica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 56 Tratamiento. Algoritmo terapéutico de TNE de asiento pulmonar Carcinoides típicos Enfermedad localizada (est. I-IIIA) Resección quirúrgica y terapias endobronquiales 1. Broncotomía 2. Segmentectomía atípica 3. Lobectomía 4. Lobectomía con broncoplastia 5. Resección en manguito 6. Neumonectomía 7. Resección (tumor en mediastino) 8. Terapia endobronquial V. cap. 8 «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional» • Terapias locales (radiofrecuencia, quimioembolización…)b V. cap. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» • ASS ± QT / ± RT paliativac • IFNa Enfermedad localmente avanzada (IIIB) o diseminada (IV) Enfermedad resecable Resección quirúrgica Enfermedad irresecable Paciente sintomático Sin síntomas • Seguimiento • ASSa Resección completa Seguimiento Resección incompleta Valorar reintervención quirúrgica o RT si no es posible • Nuevas dianas (antiangiogénicos, inhibidores de mTOR...)d • Tratamiento con radionúclidos (Y90DOTATOC, etc.) • Manejo sintomático • Inclusión dentro de ensayo clínico 1. Broncotomía: si es polipoide con una base de implantación pequeña y de baja malignidad. 2. Segmentectomía atípica: sólo cuando son menores de 1-2 cm y están localizados periféricamente y son de bajo grado. 3. Lobectomía: cuando se encuentren localizados en bronquios lobulares y haya destrucción del parénquima pulmonar por detrás de la obstrucción tumoral. 4. Lobectomías con broncoplastia: a fin de evitar resecciones mayores que comporten un sacrificio importante de parénquima pulmonar sano. 5. Resección en manguito: cuando la tumoración asiente en un bronquio que permita esta técnica y siempre con biopsias intraoperatorias de los bordes de resección. 6. Neumonectomía: cuando por la localización del tumor y la destrucción del parénquima pulmonar no den otra opción. 7. Resección: cuando los tumores asienten en mediastino, la resección será la que nos indique la visualización anatómica del campo, si hay o no invasión de estructuras vecinas (pulmón vasos, pleura, pericardio), que nos permita la resección de éstas. 8. Terapia endobronquial: tales como el láser o braquiterapia endobronquial; en pacientes no operables por motivos de comorbilidad, edad o estadio funcional. everolimus. sorafenib o sunitinib. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico»). La dosis radical recomendada (aproximadamente 70 Gy) considerando siempre el volumen de tratamiento y riesgo de toxicidad. (v. cap. estreptozocina. c Existen datos de ensayos fase II con fármacos como el bevacizumab. doxorrubicina. Las dosis de RT recomendadas en caso de tratamiento posoperatorio son de 50 Gy (márgenes negativos) o de 54-60 Gy (márgenes positivos). etc. cap.)a V.Carcinoides atípicos Enfermedad localizada (est. En aquellos pacientes no considerados tributarios de RT a título radical... 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» • ASS ± QT / ± RT paliativab • IFNa Enfermedad irresecable Paciente sintomático Sin síntomas Resección completa Seguimiento Resección incompleta RT ± QT (CDDP+VP16) • Nuevas dianas (antiangiogénicos. cap. podrá realizarse RT con intención paliativa (a nivel pulmonar y/o áreas sintomáticas en el caso de paciente metastático). capecitabina. I-IIIA) Resección quirúrgica lobectomía/neumonectomía + linfadenectomía hiliar y mediastínica Enfermedad localmente avanzada (IIIB) o diseminada (IV) Enfermedad resecable Resección quirúrgica V. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico»). *RT: para estadio III no resecable indicar RT radical en pacientes con buen estado general (IK ≥ 70%). cap. TNE torácicos: pulmón y timo 57 . 5-FU. temozolamida. quimioembolización. • Seguimiento inhibidores de mTOR…)c • Valorar ASS • Tratamiento con radionúclidos • Valorar RT radical 90 (Y DOTATOC…) ± QT (CDDP+VP16) • Manejo sintomático (en estadio III) • RT local paliativa si IK < 70% • Inclusión dentro de ensayo clínico Valorar RT* complementaria en N2 a Pacientes con diseminación hepática exclusiva no resecable. b Combinaciones de QT basadas en sales de platino. entre otros (v. 8 «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional» • Terapias locales (radiofrecuencia. • Octreoscan®a Posteriormente anuales • 5-HIAA en orina y/o CgA séricab CNECG Seguir guías clínicas específicas CNECP de estos tipos de tumores Seguir algoritmo de tratamiento para enfermedad localmente avanzada o diseminada Seguimiento Recaída tumoral a No de forma rutinaria. guías habituales de manejo para este tipo de neoplasias pulmonares) Peculiaridades 1. aunque también éstos pueden ser de utilidad en determinadas ocasiones 2. En caso de ser necesario el tratamiento con QT. valorar tratamiento con ASS o fármacos «bloqueantes» de dicha acción asociados a la QT empleada en cada caso Tratamiento del CNECP Según guías clínicas habituales específicas para el manejo de este tipo de tumores Seguimiento de TNE pulmonares (tras cirugía de intención radical R0) y actitud ante las recaídas Cáncer típico: se aconsejan revisiones • Historia clínica anuales • Examen físico Cáncer atípico: se aconsejan revisiones • TC torácica + abdomen superior semestrales durante los 2 primeros años. . situación ésta excepcional. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 58 Tratamiento del CNECG Manejo superponible a los CNECG (v. la combinación de elección para estos enfermos es la formada por CDDP y etopósido + VP-16 en comparación con otros regímenes más habituales para el tratamiento del CNECG. Su mayor utilidad está en el seguimiento de pacientes con enfermedad diseminada (IV) ya conocida como monitorización de respuesta al tratamiento.Guía práctica de Diagnóstico. Sólo considerar en caso de sospecha clínica/analítica de recaída y radiología no concluyente. b No rutinarios. En pacientes con síndromes hormonales secundarios a la producción de sustancias activas por parte del tumor. ª décadas de la vida) • Hombres: 75% Pronóstico de los TNE de timo Supervivencia a: • 3 años: 51% • 5 años: 27% • 10 años: 9% T3: invasión de los órganos vecinos (pericardio. grandes vasos.TIMO Epidemiología y pronóstico Epidemiología de los TNE de timo • Representan < 5% de todas las neoplasias del mediastino anterior • Hay algo más de 200 casos descritos en la literatura médica • Edad mediana de presentación: 54 años (5. pulmón) T4: diseminación pleural o pericárdica Afectación ganglionar N0: no metástasis linfáticas N1: metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos anteriores N2: metástasis en ganglios linfáticos intratorácicos fuera del mediastino anterior N3: metástasis en ganglios linfáticos extratorácicos Metástasis a distancia M0: no metástasis hematógenas M1: diseminación hematógena a otros órganos TNE torácicos: pulmón y timo 59 Clasificación TNM en TNE de timo Estadificación TNE de timo5 • Estadio I: macroscópicamente encapsulado y sin invasión microscópica • Estadio II: invasión macroscópica en el tejido graso circundante de la pleura mediastínica o invasión microscópica de la cápsula • Estadio III: invasión macroscópica de los órganos vecinos • Estadio IVa: diseminación pleural o pericárdica • Estadio IVb: metástasis hematógenas o linfógenas Propuesta de clasificación TNM para los TNE de timo6 Extensión tumoral (T) T1: macroscópicamente encapsulado y sin invasión microscópica T2: invasión extracapsular en el tejido graso circundante de la pleura mediastínica .ª.6. MEN-1. MEN-2 • Síndrome carcinoide: raro (0.Guía práctica de Diagnóstico. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 60 Presentación clínica de los TNE de timo Asintomáticos Hallazgo casual en Rx de tórax Sintomáticos De compresión o desplazamiento torácico: • Tos • Dolor torácico • Síndrome de la vena cava superior Secundarios a secreción hormonal: • Hasta un 50%: síndrome de Cushing.6%) Enfermedad metastásica Síntomas secundarios a metástasis en: • Hígado • Pulmón • Páncreas • Pleura • Hueso • Cerebro . extensión pleural. siendo ésta la técnica más sensible incluso en aquellos tumores de pequeño tamaño. síndrome de vena cava superior. TC/RM tórax7: informará sobre las características de la masa (presencia de calcificaciones. ya que que otros cánceres tímicos también pueden presentar captaciones. pero no está disponible actualmente en España. El estudio se debe completar con la realización de una TC abdominopélvica. Puede aparecer captación en ambas suprarrenales en los casos de hiperplasia suprarrenal11. Se recomienda realizar en el diagnóstico para caracterizar la lesión y como estudio de extensión. También se han descrito casos de falsos negativos 10. Octreoscan®: ha demostrado su utilidad8. o hallazgos como hiperplasia adrenal bilateral que sugieran tumores productores de ACTH). En aquellos carcinomas agresivos con una actividad metabólica elevada existe captación con el trazador 18F-FDG12-14 En aquellos carcinomas bien diferenciados el trazador a utilizar sería 11C-5-HTP15. pericárdica o a grandes vasos. 9. así como de las posibilidades de resecabilidad. En el seguimiento de lesiones resecadas es menos sensible que la TC. en este caso es la prueba más sensible. para descartar que la masa no sea una metástasis de otro posible primario y completar el estudio de extensión (presencia de metástasis óseas. pulmonares y/o hepáticas. pero su uso ha cedido tras la aparición del PET y el Octreoscan®.Diagnóstico de los TNE de timo Diagnóstico bioquímico CgA 5-HIAA urinario Diagnóstico por imagena • Rx de tórax • TC/RM de tórax • TC abdominopélvica • Octreoscan® • PET-18FDG/11C-5-HTP (no disponible) • Gammagrafía ósea Diagnóstico patológico • Biopsia (puede ser positivo a CD56. La realización de una gammagrafía ósea sólo está justificada ante la sospecha de metástasis óseas. CgA. SST y sinaptofisina) a Rx de tórax: prueba de diagnóstico inicial. Realizar si se observa presencia de síntomas en relación con desplazamiento o compresión de estructuras torácicas. o afectación ganglionar). No es una prueba específica de los carcinomas tímicos de origen neuroendocrino. enolasa neuroespecífica. Hay algún caso descrito de diagnóstico mediante MIBG10. PET-18FDG: se dispone de menor experiencia pero hay publicados varios casos que describen una mayor sensibilidad que el resto de pruebas. pero sí que parecen discriminar la patología benigna del timo9. TNE torácicos: pulmón y timo 61 . y a la progresión de la enfermedad. . Según el volumen de la enfermedad indicar RT a título preoperatorio (45-50 Gy) y revaloración quirúrgica (en caso de considerarse irresecable después de tratamient o preoperatorio continuar hasta alcanzar dosis radical de aproximadamente 66-70 Gy). No obstante. si procede. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» • ASS ± QT / ± RT paliativa • IFNa • Nuevas dianas (antiangiogénicos. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 62 Tratamiento. 7 «TNEPD»). c Valorar esquemas de tratamiento QT según diferenciación (consultar. en estadio II y III existen discrepancias sobre la mejoría de control local en pacientes R0.Guía práctica de Diagnóstico. QT del cap. En general se recomienda radioterapia posoperatoria si la resección no es radical y/o afectación de ganglios linfáticos. inhibidores de mTOR…) • Tratamiento con radionnúclidos (Y90DOTATOC…) • Manejo sintomático RTa RTa Seguimiento R0 Seguimiento Enfermedad metastásicac a Dosis de RT posoperatoria de 45-50 Gy (R0) que puede alcanzar 60-66 Gy (margen afecto o resección incompleta). R2 Timo III-IVa Enfermedad no resecable o localmente avanzada Radioquimioterapia concomitanteb V. Algoritmo terapéutico de TNE de timo I Enfermedad resecable Cirugía II R1. cap. b Valorar quimiorradioterapia a título radical. por lo que algunos autores no recomiendan radioterapia. estadios IV o enfermedad recurrente se recomienda realizar TC al menos cada 3-6 meses o según indicación clínica. En todos los pacientes se recomienda realizar consejo genético y valorar si existe indicación de estudio genético para descartar MEN-1 y MEN-2.º-10.er año • Cada 6 meses el 2. TNE torácicos: pulmón y timo 63 . ya que el 25% de los pacientes con un carcinoma neuroendocrino de timo van a presentar una mutación asociada a síndrome clínico.º año Otros grupos recomiendan añadir una Rx de tórax cada 6 meses4. Disponemos de escasa evidencia científica sobre las pruebas a realizar durante el seguimiento y nos vamos a basar en las recomendaciones de ESMO17 y NCCN18. historia clínica y exploración física. carcinomas pobremente diferenciados.º año • Anual el 5. En aquellos casos de enfermedad irresecable.Seguimiento de los TNE de timo • Historia clínica y exploración física • CgA • TC/RM de tórax anual • Rx de tóraxa • Consejo genético • Octreoscan® (sólo si hay progresión) a Carcinoides típicos y atípicos completamente resecados • Cada 3-6 meses el 1. además de los marcadores tumorales habituales (CgA).º-4. Oberg K. 12. Massad MG.ª ed. 2003. Nordic NE Tumour Group Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (including bronchopulmonary and thymic neoplasms). treatament and follow-up. 5. Hirano T. Koutsikos J. Jelic S. [18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) positron emission tomography imaging of thymic carcinoid tumor presenting with recurrent Cushing’s syndrome. Ashiku SK. 8. Groves AM. Vergara E. Manning P. Chen YJ. 946-72. Cancer. 2004. 10. et al. Lastoria S. Watanabe N. Primary neuroendocrine tumors of the thymus.97:934-59. A tentative tumor-node-metastasis classification of thymoma. 16. Lee KS. 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Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 68 EPIDEMIOLOgÍA Y pRONÓSTICO DE LOS TNE GÁSTRICOS Tipos Epidemiología • Representan el 8% de los tumores digestivos • Incidencia: 0.5 mm confinado a mucosa (in situ) T1: el tumor invade la lámina propia o submucosa y es ≤ 1 cm T2: el tumor invade la muscular propia o subserosa o es > 1 cm T3: el tumor penetra la subserosa T4: el tumor perfora la serosa e invade estructuras adyacentes Para cualquier T se ha de añadir «m» para tumores múltiples N: ganglios linfáticos regionales (véanse detalles en anatomía patológica. cap.2/100.ª década • < 2% Metástasis • 10-30% • 50-100% Propuesta de clasificación TNM para TNE gástricos T: tumor primario Tx: el tumor primario no puede ser valorado T0: no evidencia de tumor primario Tis: tumor < 0. 1) M: metástasis a distancia (véanse detalles en anatomía patológica. cap.ª década de la vida • Presentes en el 5-10% de los pacientes con gastritis crónica atrófica • Más frecuentes en pacientes con enfermedades autoinmunes • 5-6% de los casos • 15 % de los casos • No hay diferencias en cuanto a edad o sexo • Más frecuentes en hombres en la 6.ª-7.Guía práctica de Diagnóstico. especialmente los de tipo III. ya que se han descrito tumores de sólo 0. MEN-1 o esporádico cionante.3 cm capaces de metastatizar. TNE gástricos 69 . normalmente esporádico. • Tumor productor de serotonina o menos frecuentemente asociado a (muy raro) gastrina gastritis crónica o MEN-1. productor de serotonina (síndrome carcinoide atípico) o gastrina (gastrinoma) Comportamiento biológico incierto No funcionante Bajo grado citológico > 1 cm o invasión vascular Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Bien o moderadamente diferenciado Invasión de la muscularis propia y/o > 2 cm y/o metastásico Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante Confinado a mucosa o submucosa Confinado a mucosa o submucosa * El tamaño no parece un criterio aplicable a todos los tumores. O • Tumor productor de serotonina o (muy raro) gastrina Comportamiento benigno No funcionante Bajo grado citológico < 1 cm* Sin invasión vascular TNE bien diferenciado grado II Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado • Carcinoma de células pequeñas/intermedias • Tumor ECL asociado a gastritis • Carcinoma de células ECL no funatrófica.Clasificación OMS de los TNE gástricos TNE bien diferenciado grado I • Tumor ECL de cuerpo-fundus (generalmente múltiple) T asociado a gastritis crónica I atrófica (tipo I) o MEN-1 P (tipo II). y productor de serotonina o gastrina • Carcinoma funcionante. marcador negativo en los carcinoides gástricos. . suelen expresar CDX-2. c Existen raros casos de tumor asociado a ZES esporádico. especialmente los de íleon y apéndice.Guía práctica de Diagnóstico. d Los tumores de tipo III suelen ser de mayor tamaño y agresividad. Los tumores intestinales. e Otros tipos celulares como carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados y tumores mixtos. b Los tumores tipo I constituyen la mayoría de los carcinoides gástricos benignos (invasión de capa muscular: 7%. Los productores de serotonina (muy raros en estómago) recuerdan a los carcinoides midgut. generalmente acompañados de hiperplasia lineal simple de células neuroendocrinas. Los tumores de tipo IV productores de gastrina suelen presentar un patrón característico en trabéculas finas. de comportamiento agresivo. VMAT-2 es un marcador de tumores ECL. metástasis hepáticas: 2-5%). Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 70 Presentación clínica de los TNE gástricos Tipos Tipo 1a-b Tumor de células ECL Etiología • Asociados a gastritis crónica atrófica tipo A (autoinmune) • El aumento de gastrina produce proliferación de ECL • Asociados a ZES esporádico (gastrinoma) • Asociado a MEN-1 Esporádico Esporádico • Indolente • Dolor abdominal • Anemia • Productor de serotonina • Enfermedad metastásica • Indolente • Productor de serotonina • Síndrome carcinoide • Productor de 5-hidroxitriptófano • Productor de gastrina y serotonina • Enfermedad metastásica • En ocasiones hipersecreción ectópica de ACTH (síndrome de Cushing) Clínica Tipo 2c Tumor de células ECL Tipo 3d Tumor de células ECL Tipo 4e Tumor de células no ECL a Los tumores asociados a hipergastrinemia tienden a ser multifocales y se acompañan de hiperplasia/displasia de células neuroendocrinas. c Cuando hay riesgo de metástasis. principalmente en los tipo 3 o cuando nos encontramos con un pólipo grande único y ulcerado se debe realizar una estadificación completa con TC toracoabdominopélvica o RM hepática y Octreoscan®. La ecografía endoscópica ayuda a determinar la invasión en profundidad de la pared. Las formas esporádicas cursan con niveles de gastrina y ácido gástrico normales o ligeramente elevados. la gastroscopia es el único procedimiento de imagen recomendado.Diagnóstico de los TNE gástricos Bioquímicoa • CgA en sangre • 5-HIAA en orina • Gastrina en sangre • PHmetría • Vitamina B12 (si existe hipergastrinemia) • Metabolitos urinarios de la histamina a Por imagenb • Gastroscopia • Ecografía endoscópica • TC/RM • TC toracoabdominopélvicac • RM hepáticac • Octreoscan®c Patológico • Biopsia por gastroscopia Si presenta tumor gástrico con ↑ gastrina + hipo o aclorhidria + hipovitaminosis B12: pensar en carcinoide gástrico sobre gastritis atrófica (tipo 1). TNE gástricos 71 . Estas lesiones se diagnostican mediante gastroscopia. b Las técnicas de imagen como TC o RM tienen un valor menor en los tumores pequeños de tipo 1 y 2. Si presenta tumor gástrico con ↑ gastrina + hiperclorhidria: pensar en carcinoide gástrico asociado a ZES (tipo 2). En el caso de los tumores menores de 1 cm. Algunos datos publicados sugerirían la utilización de ASS. b EUS y biopsia deben realizarse si no se ha hecho previamente. . a En tumores tipo 1 recidivantes valorar la cirugía. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 72 Algoritmo diagnóstico de los TNE gástricos Gastroscopia Sí < 1 cm Biopsiaa EUS + biopsiab TC toracoabdominopélvico o RM hepática y Octreoscan®/spect Ulceración No > 1 cm Biopsiaa + EUS Invasión y/o grandes masas Tratamiento de los TNE gástricos Algoritmo de tratamiento locorregional TNE gástrico Hipergastrinemia Tumor < 1 cm solitario o múltiplea • Resección endoscopica • Observación • ASS (en pacientes con ZES y casos seleccionados de tumor tipo 1) Tumor > 1 cm solitario o múltiple Gastrina normal Resección gástrica radical + extirpación ganglionar • Resección endoscópica • Resección quirúrgica (si hay angioinvasión o invasión de la muscularis) Sí a No La biopsia debe incluir además de la lesión central dos muestras de antro y cuatro de fundus.Guía práctica de Diagnóstico. aunque no se recomienda su uso de forma sistemática. con invasión local extensa y metástasis diseminadas al diagnóstico. Existe gastritis atrófica en la mitad de los pacientes y los tumores son generalmente ulcerados y grandes con un tamaño medio de 4-5 cm. multifocales. con supervivencia media de 8 meses. Normalmente no son susceptibles de cirugía. d Los tumores tipo 4 o pobremente diferenciados (células pequeñas) son de alta malignidad. La antrectomía para evitar la estimulación crónica y repetida de las células ECL es efectivo para producir la regresión de la displasia de estas células y de los pequeños carcinoides en el 80% de los tumores tipo 1. extensión a muscularis y/o angioinvasión: resección quirúrgica o antrectomía • Desarrollo maligno o recurrencia tras resección local: gastrectomía total o parcial con linfadenectomía • Gastrectomía parcial o total con linfadenectomía igual que adenocarcinoma • Normalmente no susceptibles de cirugía • Ocasionalmente cirugía citorreductora (gastrectomía parcial o total) y quimioterapia Tipo 3c Tumor de células ECL Esporádico Tipo 4d Esporádico Tumor de células no ECL a Los tumores tipo 1 < 1 cm presentan un riesgo mínimo de invasión y se pueden tratar mediante resección endoscópica mucosa cuando no se afecte la muscularis propia. el tratamiento debe ser igual al del adenocarcinoma gástrico con gastrectomía y linfadenectomía. pero generalmente no se recomienda. ya que las lesiones clínicamente significativas no suelen modificarse. el tratamiento debe ir dirigido a eliminar el origen de la hipergastrinemia. con resección endoscópica mucosa en lesiones < 1 cm y resección local o gastrectomía en tumores de mayor tamaño. El tratamiento de los TNE gástricos per se es semejante a los de tipo 1. El pronóstico es malo. aunque ocasionalmente puede plantearse una cirugía citorreductora con quimioterapia en pacientes donde coexistan tumores bien y pobremente diferenciados. La supervivencia a 5 años es de alrededor del 50%. b En los tumores tipo 2. del número de lesiones y de la presencia o no de hipergastrinemia Tipo 1a Tumor de células ECL Tipo 2b Tumor de células ECL Gastritis atrófica crónica • Tumor < 1 cm: resección endoscópica y seguimiento tipo A (autoinmune) • Tumor > 1 cm: extensión a muscularis y/o angioinvasión: resección quirúrgica o antrectomía • ZES • MEN-1 • Extirpación de gastrinomas duodenales (duodenotomía y linfadenectomía) • Tumor < 1 cma: resección endoscópica y seguimiento • Tumor > 1 cmb. multifocales.Tratamiento quirúrgico locorregional de los TNE gástricos El tratamiento quirúrgico de los TNE gástricos depende del tamaño del tumor. mediante la extirpación de los gastrinomas duodenales en los pacientes con MEN-1 a través de una duodenotomía con linfadenectomía. con invasión de la pared profunda o angioinvasión. TNE gástricos 73 . c En los TNE gástricos esporádicos tipo 3. En tumores tipo 1 > 1 cm o invasivos se recomienda la excisión quirúrgica local y en los casos de tumores múltiples puede ser necesaria la resección gástrica. pero cuando existen metástasis distantes es sólo del 10%. 3 años más Tipo 2 Tipo 3 . Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 74 Seguimiento de los TNE gástricos Tipo 1 • Gastroscopia y/o ecoendoscopia cada 2 años • Resección endoscópica si los tumores son > 10 mm • Biopsias de mucosa (4 cuadrantes) cada 2 años en pacientes con gastritis crónica atrófica con metaplasia intestinal por el riesgo de adenocarcinoma gástrico • Gastroscopia cada año • Resección endoscópica si los tumores son > 10 mm • CgA • TC/RM Tras la resección quirúrgica o tumores metastásicos: cada 3-6 meses en los 2 primeros años y posteriormente anual durante.Guía práctica de Diagnóstico. al menos. Cornaggia M.104(4):994-1006. Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathosis after differentiated treatment in relation to type. Endocrinol Metabol. et al. A 50-year analysis of 562 gastric carcinoids: small tumor or larger problem? Am J Gastroenterol. Luinetti O.99:23-32. et al. Best Pract Res Clin Modlin IM. Kidd M. Tanabe S. Neuroendocrinology. TNM Classification of malignant turology.BIbLIOgRAfÍA Akerström G. Borch K. Capurso G. et al. Well-differentiated gastric tumors/ Hirschowitz BI. 2006. Milione M. Griffith J.. Best Ruszniewski P. gement of gastric carcinoid tumors. Endoscopic mucosal resection in the manamours. Delle Fave G. Surgery on neuroendocrine tumours. Ahren B.19:659-73. 2005. et al. like cell gastric carcinoids in pernicious anemia after antrectomy. 2007. Frascati Consensus Conference.84(3):158-64. 2005. logic study. Koizumi W. Ahlman H.242:64-73.Rindi G. 1992. European Neuroendocrine Tumor Society. 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Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 78 Epidemiología y pronóstico de los TNE pancreáticos TNE pancreáticos Insulinoma Epidemiología • Representan entre el 20-30% del total de TNEP • El 10% son múltiples • Suelen presentarse en la 5.ª década de la vida • Un 70-80% presentan metástasis al diagnóstico • Suelen aparecer en la 6.ª década de la vida Pronóstico Benignos: 100% curación Malignos: • Supervivencia a 5 años: 80% • Supervivencia a 10 años: 29% Supervivencia a 5 años: 50-70% Gastrinoma Glucagonoma Supervivencia a 5 años: 50-60% Vipoma Supervivencia a 5 años: 40-50% Supervivencia a 5 años: 20-40% Somatostatinoma • Representan sólo el 0-1% del total de TNEP No funcionantes • Constituyen el 10-50% del total de TNEP • Aparecen en la 4.ª década de la vida • Representa el 2-4% del total de TNEP • Aparecen en la 4.ª década de la vida • El 10% son malignos • Son de predominancia femenina • Un 4-7% están asociados a MEN-1 • Constituyen el 15-20% del total de TNEP • El 75% son esporádicos • Un 25% se presentan asociados a MEN-1 • Son de predominancia femenina • Representan el 1-3 % del total de TNEP • Un 5-17% están asociados a MEN-1 • Suelen aparecer en la 5.ª-5.ª-5. detalles en cap. «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») M: metástasis a distancia (v. La expresión de CK19 se considera factor de mal pronóstico en los TNE pancreáticos. detalles en cap. 1. de diámetro máximo > 4 cm el tumor se extiende más allá del páncreas. de diámetro máximo ≤ 2 cm. pero sin invadir el tronco celiaco o la arteria mesentérica superior T4: el tumor infiltra el tronco celiaco o la arteria mesentérica superior N: ganglios linfáticos regionales (v. Propuesta de clasificación TNM de los TNE pancreáticos2 T: Tx: T0: T1: T2: T3: tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario tumor limitado al páncreas. tumor limitado al páncreas. 1.CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS TNE PancreÁticos Clasificación de la OMS de los TNE pancreáticos1 TNE bien diferenciado Grado I Comportamiento benigno Funcionante o no funcionante < 2 cm < 2 mitosis/10 HPF < 2% ki-67 Sin invasión vascular a Grado II Comportamiento incierto Normalmente funcionante > 2 cm < 2 mitosis/10 HPF > 2 % ki-67 y/o invasión vascular/perineural Carcinoma neuroendocrino bien/ moderadamente diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Tamañoa y/o 2 -10 mitosis/10 HPF y/o > 5% ki-67 y/o invasión vascular ± metástasis Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante Célula pequeña/intermedia > 10 mitosis/10 HPF > 15% ki-67 Invasión vascular/perineural Estudios recientes parecen negar la asociación entre el tamaño y la capacidad de estos tumores para producir metástasis linfáticas. «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 79 . La CgA se encuentra elevada en el 60-80% de los TNE.Guía práctica de Diagnóstico. Otros marcadores bioquímicos. . una glucoproteina contenida en los gránulos de las células neuroendocrinas.5. bAproximadamente el 50% de los TNE pancreáticos se diagnostican en forma de enfermedad metastásica4 Diagnóstico de los TNE pancreáticos no funcionantesa Diagnóstico bioquímicoa • CgA Diagnóstico por imagen • TC/RM • Octreoscan® • Ecoendoscopia Diagnóstico patológicob • Ecoendoscopia + PAAF pancreática • Biopsia pancreática por tru-cut dirigida por TC/US • Biopsia en localización metastásica dirigida por TC/US • Diagnóstico patológico quirúrgico a La CgA. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 80 Presentación clínica de los TNE pancreáticos no funcionantesa Asintomático • Hallazgo incidental (10-50%) Enfermedad locorregional • Dolor abdominal (> 50%) • Ictericia obstructiva (10-50%) • Masa abdominal (10-50%) • Hemorragia digestiva (< 10%) Enfermedad metastásicab • Hepatomegalia/hepatalgia • Otros síntomas relacionados con un inicio metastásico a Los TNE pancreáticos pueden ser no funcionantes hasta en un 40-50% de los casos3. tanto funcionantes como no funcionantes. 6 b No son excluyentes y siempre será preferible una biopsia a una punción en tumores no resecables. como la enolasa-neuronal-específica (ENE) o el polipéptido pancreático (PP) son menos sensibles que la CgA. representa el marcador sérico más importante para el diagnóstico y seguimiento de los TNE. c Actitud expectante. «Enfermedad metastásica I y II: tratamiento locorregional y sistémico) • Médico: ASS y/o IFN y/o QT • Radionúclidos • Locorregional hepático • Cirugía paliativa/citorreductora Cirugía del tumor primario pancreático Tumores benignos (biopsia) • Enucleación. estudios retrospectivos apoyan el uso de ASS en estatus quiescente. valorar tratamiento con ASS. resecciones segmentarias pancreáticas Tumores malignos (biopsia +) • Duodenopancreatectomía cefálica • Pancreatectomía corporocaudal con esplenectomía • Duodenopancreatectomía total • Cirugía con linfadenectomía asociada en todos los casos • Intento de cirugía R0 Colecistectomía profiláctica • Pacientes en tratamiento presente o futuro con ASS La cirugía podrá ser por vía laparoscópica o abierta en función de la experiencia de la unidad TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 81 .Tratamiento de los TNE pancreáticos no funcionantes Enfermedad resecable Tratamiento Enfermedad no resecable El tratamiento de la enfermedad no resecable de los TNE pancreáticos no funcionantes es diferente dependiendo del estatus (en progresión o quiescente) de la enfermedad. valorado por TC/RM respecto al TC/RM basal.3 a Cirugía con criterio oncológico incluyendo linfadenectomía y colecistectomía profiláctica. Cirugía radicala Estatus quiescenteb Estatus en progresión Actitud expectante/ ASSc Tratamiento (v. 8 y 9. b Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recién diagnosticado o falta de evidencia de progresión a los 3-6 meses del diagnóstico. caps. *Imagen: fundamentalmente TC. no se recomienda en el seguimiento PET ni Octreoscan®. Se recomienda seguimiento cada 3-6 meses.Guía práctica de Diagnóstico. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 82 Seguimiento de los TNE pancreáticos no funcionantes Cada 6-12 meses: • Clínica • Bioquímica • Imagen (anual)* Enfermedad resecada Seguimiento Cada 3 meses: • Clínica • Bioquímica • Imagen (semestral)* Enfermedad metastásica Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recién diagnosticado o falta de evidencia de progresión a los 3-6 meses del diagnóstico. valorado por TC/RM respecto al TC/RM basal. . tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. demencia) • Hipoalbuminemia. ataxia. 74) Soporte nutricional. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág.5-150 3 valor normal) • Cosecreción (50%): VIP. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. 76) TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 83 . insulina. 75) V. ASS y anticoagulante profiláctico V.Diagnóstico de los TNE pancreáticos funcionantes: glucagonoma Diagnóstico clínico • Síndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresión + Deep vein trombosis = trombosis venosa profunda) • Eritema necrolítico migratorio (80%) • Pérdida de peso (90%) • Diabetes mellitus (75%) • Trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar (50%) • Queilitis-glositis (30%) • Síntomas neuropsiquiátricos (depresión. calcitonina y ACTH Diagnóstico por imagen Diagnóstico patológico Tratamiento médico Seguimiento V. 74) V. gastrina. hipoaminoacidemia. anemia Diagnóstico bioquímico • Marcadores generales: CgA y polipéptido pancreático • Marcadores específicos: glucagón plasmático basal (niveles > 1. hipocolesterolemia. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. 74) V. 75) V. ACTH. ASS y anticoagulante profiláctico V. 74) Soporte nutricional. calcitonina.Guía práctica de Diagnóstico. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. glucagón • Test de provocación con calcio y pentagastrina (en casos excepcionales) Diagnóstico por imagen Diagnóstico patológico Tratamiento médico Seguimiento V. gastrina. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. sustancia P. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 84 Diagnóstico de los TNE pancreáticos funcionantes: somatostatinoma Diagnóstico clínico • Diabetes mellitus (75%) • Diarrea-esteatorrea (60%) • Colelitiasis (60%) • Hipoclorhidria • Disminución de peso • Dolor abdominal • Anemia Diagnóstico bioquímico • Marcadores específicos: somatostatina > 160 pg/ml • Cosecreción: insulina. 76) . prostaglandinas. VIP. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. 74) V. 74) Soporte nutricional. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. metionina. hipomagnesemia. ASS y anticoagulante profiláctico V. histidina Diagnóstico por imagen Diagnóstico patológico Tratamiento médico Seguimiento V. 75) V. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. hipofosfatemia e hipercalcemia • Hipo/aclorhidria (66%) • Alcalosis metabólica • Diabetes mellitus (50%) • Flushing (20%) • Alteraciones cardiológicas (secundarias a trastornos iónicos) • Insuficiencia renal Diagnóstico bioquímico • Marcadores generales: CgA y polipéptido pancreático • Marcadores específicos: VIP plasmático en ayunas > 900 pg/ml (valor normal VIP: 75-190 pg/ml) • Cosecreción: neurotensina. 76) TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 85 .Diagnóstico de los TNE pancreáticos funcionantes: vipoma Diagnóstico clínico • Síndrome de Verner-Morrison o cólera pancreática (diarrea + hipopotasemia + hipocloremia) • Diarrea cuantiosa que no cede con el ayuno • Dolor abdominal (35-60%) • Hipopotasemia (80-100%). ª porción duodenal) 60% 60% Características clínicas y complicaciones Pirosis con mala respuesta a tratamientos convencionales y quirúrgicos. sangrado digestivo. diarrea secretora. historia familiar de MEN-1. . episodios de dolor abdominal agudo y perforaciones Hipersecreción ácida Hipersecreción ácida Inactivación de enzimas pancreáticas y sales biliares Sobrecarga de agua y sodio en intestino delgado Datos de sospecha de MEN-1: hipercalcemia. mala respuesta a tratamientos convencionales. ulcus péptico. etc. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 86 Diagnóstico de los TNE pancreáticos funcionantes: gastrinoma Características clínicas de sospecha del ZES (atribuibles a hipergastrinemia crónica) Manifestación clínica Úlceras pépticas múltiples o recidivantes (espontáneas. perforaciones Hipertrofia de pliegues gástricos (Rx o fibrogastroscopia) Pirosis con mala respuesta a tratamientos convencionales y quirúrgicos Esteatorrea con síndrome malabsortivo.Guía práctica de Diagnóstico. por estrés o AINE) Reflujo gastroesofágico grave Diarreas crónicas Mecanismo Hipersecreción ácida Frecuencia 90% (localización preferente en 1. Algoritmo de diagnóstico y localización del gastrinoma Sospecha de gastrinoma Hipergastrinemia (> 1. pág. tabla de hipergastrinemia. cap. PAAF + TC helicoidal/entero-TC – Octreoscan® Ecoendoscopia 87 TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes . 12. 1 «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») pHmetría gástrica con sonda positiva: pH < 2 o test secretina-gastrinaa Muy probable gastrinoma Localización a Secreción de ácido basal > 15 mEq/h (en pacientes no intervenidos) > 5 mEq/h (en gastrectomizados) Casos seleccionados.000 pg/ml/473 pmol/l) Sí Lesiones ulcerosas No Descartar causas más habituales de hipergastrinemia (v. cap. cap. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 88 Tratamiento del gastrinoma Control de la hipersecreción Tratamiento médico: • IBPa •ASSb Cirugía Control del tumor Bioterapia/QT V. Se indicará resección quirúrgica de la enfermedad metastásica con intención paliativa/citorreductora (v. 8 «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional» • ASS: control hipergrastinemia y potencial efecto antiproliferativo • IFNa • QT convencional (estreptozotocina. . ej. omeprazol 60-160 mg/día o pantoprazol 120-240 mg/día) indefinidamente.. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» • Embolización/quimioembolización • Ablación por radiofrecuencia • Crioablación • Trasplante hepático (casos muy seleccionados) Diversas M1 Radionúclidos a IBP: a dosis 2-3 veces superiores a las habituales (p.Guía práctica de Diagnóstico. temozolamida • Nuevos fármacos (antiangiogénicos e inhibidores m-TOR) Gastrinoma Localización pancreática Localización duodenal Si ≥ 1 cm Si < 1 cm Resección quirúrgicac Valorar resección endoscópica Otras terapias ablativas M1 hepáticas V. «TNE en síndromes endocrinos familiares»). cap. La resección quirúrgica del gastrinoma en el contexto de MEN-1 –aunque esté aparentemente localizado– es controvertida por la naturaleza multifocal de la enfermedad. b Análogos de la somatostatina si el control sintomático con IBP es insuficiente (excepcional). doxorubicina. c Resección quirúrgica del gastrinoma esporádico localizado con intención curativa. 2. 10.Factores pronósticos del gastrinoma Desde que el control farmacológico de la hipersecreción ácida ha reducido la morbimortalidad por sangrado digestivo y perforaciones. El diagnóstico de gastrinoma es muy improbable si el incremento es < 45 pmol/l (95.v. 5. y luego extracciones a los 2. de Repligen Corporation) Vía de administración: i.4 mg/kg de peso para secretina recombinante humana Tiempos: al menos 2 extracciones basales antes de la administración de secretina. si bien el punto más significativo suele ser a los 10 minutos) Interpretación: el incremento de la gastrina sérica > 200 pg/ml (94. 0.13 pg/ml) TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 89 .6 pmol/l) es muy sugestivo de ZES (sensibilidad 83%. especificidad 100%). Prueba de la secretina-gastrina Indicaciones: cualquier paciente con sospecha de ZES. 15 y 20 minutos (opcionalmente se puede prolongar a 30-45 minutos.9%) administrado en bolus lento en 1 minuto Dosis de secretina: 2 U/kg de peso para secretina extractiva. con gastrina sérica en ayunas < 1. (diluida en 10 ml de cloruro sódico a 0.000 pg/ml o 473 pmol/l) Tumor pancreático > 3 cm Localización primaria pancreática Peor pronóstico ZES. el pronóstico del gastrinoma depende fundamentalmente de su grado de malignidad y de su extensión al diagnóstico MEN-1 Sin M1 hepáticas al diagnóstico Gastrinemia normal o poco elevada (< 499 pg/ml o 236 pmol/l) Tumor pancreático ≤ 3 cm Localización primaria intestinal Mejor pronóstico Esporádico M1 hepáticas al diagnóstico Hipergastrinemia grave (> 1.000 pg/ml (473 pmol/l) Secretina: extractiva (Ferring® o Secrelux®) o recombinante humana (SecreFlo®. proinsulina • Prueba de estimulación con calcio. prueba del ayuno de glucosa en sangre. 94) bajos de glucosa en sangre. 2) síntomas de hipoglucemia simultáneos a los niveles (v.Guía práctica de Diagnóstico. pág. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 90 Diagnóstico de los TNE pancreáticos funcionantes: insulinoma Diagnóstico clínico Diagnóstico bioquímico • Marcadores generales: CgA. polipéptido pancreático Síntomas típicos de neuroglucopenia: • Tríada de Whipple propuesta como definición de la hipoglucemia: 1) niveles bajos • Marcadores específicos: insulina. coma o déficits neurológicos permanentes Síntomas relacionados con la respuesta catecolaminérgica: • Temblor • Ansiedad • Palpitaciones • Náuseas • Sudoración • Hambre Los episodios de hipoglucemia suceden típicamente por la mañana y pueden ser desencadenados por el ejercicio Aumento de peso secundario al efecto anabolizante de la insulina . 3) alivio de los síntomas al corregir la hipoglucemia • Dolor de cabeza • Letargia • Temblores • Diplopia • Visión borrosa • Amnesia • Menos frecuente: crisis epilépticas. Octreoscan®* Sospecha de insulinoma Diagnóstico bioquímico • Enucleación o resección segmentaria en la mayoría de los pacientes • Cirugía oncológica si hay insulinoma maligno (10% de los casos) Cirugía Sí Cirugía Sí Localización Cirugía con estudio intraoperatorio (ECO. En el contexto de MEN-1 véase tratamiento quirúrgico en cap.Diagnóstico de los TNE pancreáticos funcionantes: insulinoma Algoritmo diagnóstico y de tratamiento Estudio de hipoglucemia (por hipoglucemia de ayuno y/o posprandial) Control de la hipersecreción Estudio de localización Diazóxido ASS Corticoides TC helicoidal Ecoendoscopia RM*. 2 «TNE en síndromes endocrinos familiares» TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 91 . niveles de insulina) (si está indicado) No Cateterismo selectivo con perfusión de Ca++ No * Casos seleccionados. se administrará glucosa por vía oral o i.v.7 mmol/l 1.Guía práctica de Diagnóstico.6 ng/ml > 5 pmol/l < 2. no la estimada por la glucemia-capilar 0.5 nmol/l 18 pmol/l Respuesta de la glucosa al glucagón > 25 mg/dl • Se llevará a cabo cuando no se haya observado ningún episodio espontáneo de hipoglucemia diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno – La prueba se realizará con el paciente hospitalizado – Iniciar el comienzo del ayuno como el tiempo de la última ingesta – Suspender la medicación no imprescindible y registrar las que se continúen – Permitir al paciente la ingesta de infusiones no calóricas – Durante el periodo de vigilia el paciente debe de estar activo • Recoger muestras para: glucosa. Las muestras se derivaran al laboratorio solamente si la glucemia es menor de 60 mg/dl (3. si se requiriese (suero glucosado al 40% de 250 ml) • La prueba se interrumpirá según la glucemia comprobada del laboratorio. péptido C.3 mmol/l) • La finalización de la prueba será cuando la glucemia sea < 45 mg/dl (2.4 nmol/l < 60 mg/ dl (3. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 92 Insulinoma: test de ayuno Glucosa Insulina Insulina/glucosa Péptido C Proinsulina ß-hidroxibutirato < 45 mg/dl > 3 µU/ml > 0. proinsulina y ß-hidroxibutirato cada 6 h hasta que la glucemia plasmática sea .2 nmol/l 2.5 mmol/l) y el paciente tenga síntomas y/o signos de hipoglucemia o si han transcurrido más de 72 h desde el inicio del test y no han aparecido signos de hipoglucemia • Si se considera interrumpir la prueba por hipoglucemia manifiesta y síntomas o signos de hipoglucemia.3 mmol/l).3 > 0. insulina. a partir de ese nivel la frecuencia de las muestras será cada 1-2 h. especialmente mujeres y niños. péptido C.0 µU/ml (18 pmol/l) (según ICMA) (o 6. cuando la glucemia sea < 55 mg/dl (3.0 pmol/l – ß-hidroxibutirato: ≤ 2. y – Anticuerpos antiinsulina negativos El diagnóstico bioquímico es de certeza y se iniciarán las pruebas de localización del insulinoma TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 93 . ß-hidroxibutirato.2 nmol/l) – Proinsulinemia: ≥ 5. (si se lleva a cabo la prueba de glucagon al finalizar la prueba de ayuno) Si se documenta hiperinsulinemia endógena bien de ayuno o posprandial con: – Screening para hipoglucemiantes orales negativos. 20 y 30 minutos posteriores – Los anticuerpos antiinsulina se deben medir. pero no necesariamente durante la hipoglucemia • La interrupción del test antes de las 72 h no se basará únicamente en el valor de la glucemia. dado que muchos individuos sanos.0 mmol/l) sin síntomas o signos si la tríada de Whipple se ha documentado previamente de forma inequívoca Test de ayuno.7 mmol/l (opcional) – Incremento de glucemia: ≥ 25 mg/dl (1. y en sangre u orina hipoglucemiantes orales – Se puede llevar a cabo la prueba con administración de 1 mg de glucagon i. insulina. proinsulina. Interpretación de la prueba Es diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno: • El hallazgo de síntomas y/o signos con glucemia < 45 mg/dl (2. tienen valores de glucemia bajos en casos de ayuno prolongado • Por el contrario.• Al finalizar la prueba se recogerán muestras en sangre para glucosa. el test puede interrumpirse antes.v.0 µU/ml (36 pmol/l) – Péptido C: ≥ 0.4 mmol/l) tras glucagón i.6 ng/ml (0. y la cuantificación de la glucosa plasmática a los 10.5 mmol/l) junto con: – Insulinemia: ≥ 3.v. seguido de la administración en cada una de calcio (bolus de 0. El resultado permite identificar el segmento pancreático en el que se localiza el insulinoma Procedimiento: paciente en ayunas (mínimo 2 h. e infundir glucosa i. Se obtienen dos muestras basales.v. 60 y 120 segundos en vena suprahepática) • El estudio se considera positivo si en alguna de las localizaciones existe un gradiente significativo (x2) de concentración de insulina respecto a las restantes • Una respuesta positiva en varias localizaciones obliga a considerar la hiperplasia de células de los islotes pancreáticos • Una alternativa es la toma de las muestras venosas en circulación portal.Guía práctica de Diagnóstico.025 mEq/kg de gluconato cálcico diluido en 5 ml de suero. gastroduodenal. con toma de muestras venosas a los 30. con tomas de muestras venosas para determinación de insulina. Se requiere acceso arterial femoral para arteriografía selectiva pancreática. y catetetización de venas suprahepáticas para obtención de muestras. esplénica distal y proximal y mesentérica superior). Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 94 Prueba de estimulación arterial con calcio Indicaciones: cuando los insulinomas no pueden ser detectados con las pruebas de imagen habituales existe la posibilidad de realizar una estimulación selectiva con Ca2+ en cada una de las ramas arteriales que irrigan el páncreas. se deben realizar controles frecuentes de glucemia capilar. si hay hipoglucemia). pero el acceso portal directo supone mayor riesgo de complicaciones . posteriormente se realiza secuencialmente el arteriograma de cada arteria que vasculariza el páncreas (hepática propia. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág.TNE de secreción ectópica Presentación clínica ACTHoma • Síndrome de Cushing • Suelen ser metastáticos al inicio • Mal pronóstico • Mala respuesta a tratamientos sistémicos GRFoma • Acromegalia • Otras localizaciones: pulmón. intestinal Neurotensinoma • Secreción de neurotensina • Diarrea • Pérdida de peso • Diabetes mellitus Diagnóstico por imagen Diagnóstico patológico Tratamiento médico Seguimiento V. 75) V. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. 74) V. ASS y anticoagulante profiláctico V. 74) Soporte nutricional. tabla TNE pancreáticos no funcionantes (pág. suprarrenal. 76) TNE pancreáticos no funcionantes y funcionantes 95 . Ciafardini C. 1987-2007.com. Falconi M. Solcia E. Sciola V.1 2009. Grant CS. 3. 2007. UpToDate. Alexander HR. Berlin: Springer. Scoazec JY. Acceso: 17. Guettier JM. Arosio M. En: Salazar R.84:183-8. Pauwels S. Davies AH.94:1069-73. Halperin I. International Histological Classification of Tumours. World J Gastroenterol. Histological typing of endocrine tumors. 7th edition. 2nd ed. Disponible en: www. Neuroendocrinology. Eur J Endocrinol. 5. Diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos de origen digestivo. 2005. 2006. Lecumberri E. Guidelines for the management of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours.1 2009. Cochran C. Pizzinelli S. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 96 BIbLIOgRAfÍA 1. 2000. 2009. p. Ramage JK. UKNETwork for Neuroendocrine Tumours. 2007. 2008. Massironi S. 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Diagnóstico y clínica del gastrinoma. 2007. . 6 TNE intestinales . con ligero predominio en el varón Pronóstico de los TNE duodenales La supervivencia a 5 años es: • 80-85% en TNE duodenales bien diferenciados • 72% en carcinomas bien diferenciados • 90% en TNE duodenales asociados a ZES Propuesta de clasificación TNM de los TNE duodenales (ampolla. íleon) T: Tx: T0: T1: T2: T3: tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario el tumor invade la lámina propia o la submucosa y es ≤ 1 cm el tumor invade la muscularis propia o su tamaño es > 1 cm en el yeyuno-íleon el tumor invade la subserosa. «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») M: metástasis a distancia (v. 1.8% de todos los tumores carcinoides (registro SEER) y el 1-3% de todos los tumores duodenales • Suelen presentarse en la 6ª década de la vida. «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») . detalles en cap. en la ampolla o duodeno el tumor invade el páncreas o el retroperitoneo T4: el tumor perfora la serosa. detalles en cap. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 100 TNE DE DUODENO Epidemiología de los TNE duodenales • Constituyen el 3. invade estructuras adyacentes N: ganglios linfáticos regionales (v. yeyuno. 1.Guía práctica de Diagnóstico. íleon) TNE bien diferenciado grado I Comportamiento benigno No funcionante Ki-67 < 2 Confinado a mucosa o submucosa < 1 cm Sin invasión vascular a TNE bien diferenciado grado II Comportamiento biológico incierto Funcionante o no funcionante Ki-67 > 2 Confinado a mucosa o submucosa > 1 cm o invasión vascular Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Ki-67 > 5 Con invasión de la muscularis propia y/o metastásico Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante Ki-67 > 15 a Incluyendo paraganglioma gangliocítico. TNE intestinales 101 .Clasificación OMS de los TNE duodenales (ampolla. yeyuno. en la región periampular • Generalmente son de pequeño tamaño. TNE duodenal no funcionante (contienen serotonina y/o calcitonina). Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 102 Presentación clínica de los TNE duodenales Asintomático El 90% no se asocian a síndrome funcional. somatostatinoma.Guía práctica de Diagnóstico. suelen diagnosticarse por: • Efecto masa (tumor primario) • Hallazgo casual: endoscopia del tracto digestivo superior (el 33%) Enfermedad locorregional • Dolor • Ictericia • Náuseas/vómitos • Sangrado • Anemia • Diarrea • Obstrucción duodenal • ZES (10%) Enfermedad metastásica • Síndrome carcinoide (4%): suele aparecer en el contexto de metástasis hepáticas Localización de los TNE duodenales • Existen 5 tipos de TNE duodenales: gastrinoma. más del 75% < 2 cm y limitados a mucosa y submucosa • Suelen ser lesiones únicas. Cuando son múltiples (9%) hay que sospechar la presencia de un MEN-1 • Presentan afectación ganglionar regional en un 40-60% • La metástasis hepáticas aparecen en menos del 10% . y el 20%. paraganglioma y TNE pobremente diferenciado • Más del 90% asientan en la 1ª y 2ª porción duodenales. se puede valorar la ecoendoscopia. En el caso de que Octreoscan® resultase negativo para metástasis a ese nivel. en caso de ausencia de dolor o dolor generalizado. ya que se encuentra elevada en el 56-100% de los pacientes. b La endoscopia del tracto gastrointestinal superior con biopsia es el método más sensible para diagnosticar TNE duodenales. etc. c En ausencia de diagnóstico por vía endoscópica. debería valorarse la presencia de metástasis óseas. somatostatina. TNE intestinales 103 . la RM abdominal y la gammagrafía de receptores de somatostatina (Octreoscan®) deben ser realizadas para valorar la extensión de la enfermedad. especialmente aquéllos con metástasis hepáticas. La MIBG es útil en paragangliomas. Otras determinaciones (gastrina.Diagnóstico de los TNE duodenales Diagnóstico bioquímicoa • CgA • 5-HIAA urinario • Serotonina plasmática • Gastrina • Somatostatina • GRF • Cortisol a Diagnóstico por imagenb En enfermedad locorregional • EUS • TC helicoidal y/o RM abdominal • Octreoscan® En enfermedad diseminada: • Gammagrafía ósea • Valorar RM y PET ± MIBG Diagnóstico patológicob • Biopsia endoscópicac • Biopsia ecoguiada de metástasis hepáticas • Diagnóstico patológico quirúrgico La determinación de CgA en suero debe realizarse en todos los pacientes. seguido por la EUS para la estadificación locorregional. si existe dolor localizado se recomienda TC/RM y. La TC helicoidal.) se deben realizar cuando hay síntomas sugestivos o si el tumor duodenal contiene estas hormonas en la determinación inmunohistoquímica. En los pacientes con enfermedad diseminada. gammagrafía ósea. En pacientes con metástasis hepáticas. Seguimiento Endoscopia. cap. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 104 Tratamiento y seguimiento de los TNE duodenales Duodeno Tratamiento T < 1 cm T 1-2 cm T > 2 cm y/o N+ Tumor ampular Resección endoscópica ± linfadenectomía según grado de diferenciación Resección transduodenal ± linfadenectomía según grado de diferenciación Duodenopancreatectomía o ampuloctomía Tratamiento locorregional M1 Tratamiento sistémico Tratamiento de soporte Todos los TNE duodenales deberían ser resecados ante la ausencia de metástasis a distancia o contraindicación quirúrgica. si el estado general lo permite se debe valorar la resección o terapia ablativa. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» . anual) TC y CgA (cada 6-12 meses) V.Guía práctica de Diagnóstico. posteriormente. ECO-TC y CgA (a los 6. 8 «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional» V. 12 meses y. cap. 5%.TNE DE YEYUNO E ÍLEON Epidemiología de los TNE yeyunales y de íleon • Constituyen el 26% de todos los tumores carcinoides gastrointestinales (registro SEER) • Aparecen con mayor frecuencia en la 6ª-7ª década de la vida • Con frecuencia son multicéntricos (26-30%) • Se asocian en un 15-29% a otras neoplasias malignas Pronóstico de los TNE yeyunales y de íleon • Presentan un comportamiento más agresivo que otros TNE (sólo el 23% de los pacientes con resección curativa están libres de enfermedad a los 25 años) • La afectación ganglionar regional está presente en el 36-39% de pacientes al diagnóstico y en la enfermedad a distancia en un 64% La supervivencia a 5 años es: • 65-75% en pacientes con tumores localizados • 64-73% en pacientes con enfermedad regional • 50% en pacientes con enfermedad diseminada Globalmente en todos los TNE de yeyuno e íleon la supervivencia a 5 años es del 60. pero este efecto se ha revertido desde la introducción de los ASS Clasificación OMS y propuesta de clasificación TNM de los TNE yeyunales y de íleon Están incluidas en los TNE duodenales (v. En series históricas. pág. la presencia de síndrome carcinoide disminuía la supervivencia a un 21%. 100-101) TNE intestinales 105 . si Octreoscan® es negativo se podría realizar gammagrafía ósea. El ecocardiograma es obligatorio en pacientes con síndrome carcinoide para diagnosticar la presencia de enfermedad cardiaca. pero no está disponible (en investigación). En caso de detectar metástasis óseas en Octreoscan®.Guía práctica de Diagnóstico. siendo estos últimos generalmente > 2 cm que invaden la muscularis propia y metastatizan en ganglios regionales e hígado. . El PET con 68Ga-DOTATATE ha demostrado detectar un 30% más de lesiones que el Octreoscan®. la RM ósea estaría indicada para medir el riesgo de fracturas. Diagnóstico de los TNE de yeyuno e íleon Diagnóstico bioquímico • CgA • 5-HIAA urinario Diagnóstico por imagena Tumor primario • Colonoscopia /ileoscopia y/o • Enteroscopia con doble balón y/o • Cápsula endoscópica • Entero-TC (si está disponible) Diagnóstico patológico Estudio de extensión • Biopsia endoscópica • TC helicoidal toracoabdominal y/o • Biopsia ecoguiada de metástasis RM abdominal hepáticas • Octreoscan® (si es negativo valorar PET) • Diagnóstico patológico quirúrgico • Valorar RM ósea o gammagrafía ósea a Si Octreoscan® es negativo se podría valorar realizar PET con 18F-DOPA-PET o 11C-5-HTP-PET. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 106 Presentación clínica de los TNE de yeyuno e íleon Asintomático • Efecto masa (tumor primario) • Hallazgo casual (endoscopia) Enfermedad locorregional Enfermedad metastásicaa • Malestar abdominal • Síndrome carcinoide (hasta un 18%) en pacien• Obstrucción intestinal tes con metástasis hepáticas • Íleo paralítico • Reacción desmoplásica (puede conducir a una isquemia de intestino delgado o hidronefrosis) a Pueden ser tumores funcionantes o no funcionantes. N+ multicéntricos Íleon terminal Resección segmentaria + linfadenectomía Resección intestinal amplia + linfadenectomía Hemicolectomía derecha Tratamiento locorregional M1 Tratamiento sistémico Tratamiento de soporte Seguimiento CgA. El tratamiento adyuvante no está indicado. 5-HIAA y TC helicoidal (cada 6-12 meses y. La resección paliativa del tumor primario puede incrementar la mediana de supervivencia de 69 a 130 meses Se debe valorar la colecistectomía profiláctica en previsión de tratamiento con ASS. cap. incluso cuando las M1 son irresecables. La cirugía con intención curativa (enfermedad localizada) consiste en la resección segmentaria con linfadenectomías. Suelen ser de pequeño tamaño.Tratamiento y seguimiento de los TNE de yeyuno e íleon Yeyuno e íleon Tratamiento T < 1 cm N0 T > 1 cm. TNE intestinales 107 . posteriomente. cap. El objetivo de la cirugía paliativa es el control de síntomas. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» Los TNE de yeyuno e íleon se inician con frecuencia con obstrucción intestinal y/o metástasis hepáticas. facilitar otras modalidades terapéuticas y evitar complicaciones tardías (obstrucción intestinal o complicaciones isquémicas secundarias a reacción desmoplásica). múltiples y siempre malignos. 8 «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional» V. anual) En tumores indiferenciados (G3) se realizará seguimiento cada 3-6 meses V. para prevenir problemas secundarios a reacción desmoplásica. En caso de metástasis se recomienda la resección del tumor primario. Guía práctica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 108 TNE DE COLON Epidemiología de los TNE de colon • Son infrecuentes, constituyen el 7,84% de todos los tumores carcinoides • El 30% son metastásicos al diagnóstico • El 40% se sitúan en el ciego Pronóstico de los TNE de colon • Los TNE de colon tienen, junto a los gástricos, el peor pronóstico global de todos los carcinoides del tracto gastrointestinal Factores pronósticos: • Sexo: mejor pronóstico en hombres • Raza: mejor pronóstico en hispanos que en caucásicos • Edad: mejor pronóstico en pacientes con edad < 65 años • Localización: mejor pronóstico en sigma y unión rectosigmoidea; peor pronóstico en flexuras y colon transverso La supervivencia a 5 años es: • 76% en enfermedad localizada • 71,6% en enfermedad regional • 30% en enfermedad metastásica Propuesta de clasificación TNM de los TNE de colon (y recto) tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario el tumor invade la lámina propia o la submucosa o es ≤ 2 cm (T1a: < 1 cm, T1b: 1-2 cm) T2: el tumor invade la muscularis propia o tamaño > 2 cm T: Tx: T0: T1: T3: el tumor invade la subserosa o los tejidos pericolorrectales T4: el tumor perfora la serosa; invade estructuras adycacentes N: ganglios linfáticos regionales (v. detalles en cap. 1, «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») M: metástasis a distancia (v. detalles en cap. 1, «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») Clasificación OMS de los TNE del colona (y recto)b TNE bien diferenciado grado I Comportamiento benigno No funcionante Ki-67 < 2 Confinado a mucosa o submucosa ≤ 2 cm Sin invasión vascular a TNE bien diferenciado grado II Comportamiento biológico incierto No funcionante Ki-67 > 2 Confinado a mucosa o submucosa > 2 cm o invasión vascular Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Ki-67 > 5 Con invasión de la muscularis propia y/o metastásico Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante Ki-67 > 15 Carcinoma de células pequeñas Los tumores carcinoides de colon suelen ser más agresivos que los del resto del tracto digestivo. b Rasgos como un frente infiltrativo, ulceración o patrón en cinta sugieren un peor comportamiento en los carcinoides rectales, aunque el criterio más importante es el tamaño. Los carcinoides rectales frecuentemente no expresan CgA, aunque sí sinaptofisina. También presentan expresión de vimentina, CEA y fosfatasa ácida específica prostática. TNE intestinales 109 Guía práctica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 110 Presentación clínica de los TNE de colon Asintomático • Hallazgo casual (colonoscopia) Enfermedad locorregional • Diarrea • Malestar abdominal • Hemorragia digestiva • Síndrome constitucional • Obstrucción intestinal Enfermedad metastásicaa • Síndrome carcinoide a La incidencia de tumores funcionantes es muy baja. Diagnóstico de los TNE de colon Diagnóstico bioquímicoa • CgA Diagnóstico por imagenb • Colonoscopia completa • TC toracoabdominopélvico y/o RM abdominal • Octreoscan® • Entero-TC (si está disponible) Diagnóstico patológicoc • Biopsia de colon por tru-cut dirigida por ecoendoscopia • Biopsia ecoguiada de metástasis hepáticas • Diagnóstico quirúrgico patológico a El 5-HIAA suele ser negativo. b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrónico. cap. En pacientes con obstrucción intestinal. 8 «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional» V.Tratamiento de los TNE de colon TNE de colon Tratamiento T < 1 cm (y sin factores de mal pronóstico) T ≥ 1 cm Extirpación completa vía endoscópica Seguimiento CgA. valorar la colocación de endoprótesis. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» Tratamiento de forma similar al adenocarcinoma de colon. TNE intestinales 111 . 5-HIAA y TC helicoidal (cada 6-12 meses y posteriomente anual) En tumores indiferenciados (G3) se realizará seguimiento cada 3-6 meses Tumor primario N0a Colectomía + linfadenectomía regional Tratamiento locorregional M1 (metástasis hepáticas) Tratamiento sistémico a V. cap. semestral durante los 2 primeros años y anual hasta los 5 años. histología atípica) o si > 2cm o: – A los 3 meses de la cirugía: analítica.Guía práctica de Diagnóstico. Posteriormente se aconseja colonoscopia cada 3-5 años como screening secundario en todos los pacientes con TNE intestinales. Debe hacerse un seguimiento anual si hay pólipos. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 112 Seguimiento de los TNE de colon Tras cirugía radical de tumor localizado: • T < 1 cm y N0: no precisa seguimiento (según Guía ENETS)a • T 1-2 cm y factores desfavorables (angioinvasión. se recomienda realizar colonoscopia para inspección de la cicatriz. infiltración muscularis. en pacientes tratados con resección endoscópica. TNE DE RECTO Epidemiología de los TNE de recto • El 27% de los TNE gastrointestinales se localizan en el recto • El 1.8% de las neoplasias anorrectales son carcinoides • Son más frecuentes en la 5ª-6ª décadas de la vida. sin diferencias entre sexos • Son metastáticos al diagnóstico ∼15% • El 60% tiene un tamaño < 1 cm Pronóstico de los TNE de recto Los dos factores pronóstico de más relevancia son la invasión de la muscularis propia y el tamaño Tamaño < 1 cm 1-2 cm ≥ 2 cm Probabilidad de metástasis a distancia < 2% 10-15% 60-80% Supervivencia a 5 años 100% 70-90% 40% . marcadores séricos (CgA) y TC/RM a – Posteriormente: • Analítica y marcadores cada 6 meses del 1º-3º año y anualmente a partir del 4º • TC anual – El seguimiento se debe mantener durante 10 años Según los autores de esta guía. TNE intestinales 113 . pág. b Habitualmente son tumores no productores de aminas y cuando las producen no presentan síndrome por metabolización hepática.Clasificación OMS y propuesta de clasificación TNM de los TNE de recto Están incluidas en los TNE de colon (v. Diagnóstico de los TNE de recto Diagnóstico bioquímicoa • CgA • 5-HIAA en orina a Diagnóstico por imagenb Diagnóstico patológico • Colonoscopia completa • Fibrocolonoscopia con biopsia • Ecoendoscopia y RM pélvica • Biopsia ecoguiada de metástasis hepáticas • Si > pT1 o > 1 cm: TC toracoabdominal y Octreoscan® • Diagnóstico quirúrgico patológico El 5-HIAA suele ser negativo. Presentación clínica de los TNE de recto Asintomático • Hallazgo casual (colonoscopia) a Enfermedad locorregional a Enfermedad metastásica • Síndrome carcinoide (muy raro)b • Rectorragia • Alteración del ritmo deposicional Frecuentemente (18-40%) son hallazgos incidentales durante la realización de una colonoscopia de control o por otro motivo. 109). b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrónico. se realizará si hay sospecha de síndrome carcinoide. cap. 8 «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional» V. ≥ 2 cm Sí Resección anterior Amputación abdominal perineal Margen + Enfermedad metastásica V. cap. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 114 Tratamiento de los TNE de recto Tne de recto (extensión locorregional) < 1 cm.Guía práctica de Diagnóstico. T1 Resección endoscópica 1-1. 9 «Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico» .9 cm > T1 Invasión linfovascular Invasión perineural No Escisión transanal Tratamiento locorregional Tratamiento sistémico Tratamiento de soporte Los carcinomas mal diferenciados se tratarán con cirugía radical y podría valorarse quimioterapia adyuvante. º año. de forma similar al resto de TNE intestinales. posteriormente. anual hasta los 5 años. TNE intestinales 115 . así como colonoscopias de screening el 2.Seguimiento de los TNE de recto Seguimiento Tne de recto < 1 cm Alta del pacientea (sin seguimiento oncológico) Rectoscopia Cada 6 meses durante 2 años Anual hasta los 5 años ≥ 1 cm CgA Cada 6 meses durante 2 años Anual hasta los 5 años TC Anual durante 3 años Los carcinomas mal diferenciados se tratarán con cirugía radical y podría valorarse quimioterapia adyuvante. a En pacientes tratados con resección endoscópica se recomienda realizar rectoscopias de control con carácter semestral durante los 2 primeros años y. sin diferencias raciales • Los tumores malignos son más frecuentes en caucásicos • Representan el 0. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 116 TNE DE APÉNDICE Epidemiología de los TNE de apéndice • Son infrecuentes. constituyen el 0.Guía práctica de Diagnóstico.3-0.9% de las muestras de estudio histopatológico de las piezas operatorias por apendicitis aguda Pronóstico de los TNE de apéndice • El tamaño tumoral es el mejor predictor del pronóstico – < 2 cm (95% casos): improbable metástasis – > 2 cm: hasta un tercio metástasicos al diagnóstico sobre todo a ganglios regionales • La localización no confiere relevancia en cuanto al pronóstico La supervivencia a 5 años es: • 100%: estadio I (< 2 cm sin afectación ganglionar ni a distancia) • 100%: estadio II (< 2 cm con afectación ganglionar o ≥ 2 cm pero < 3 cm sin afectación ganglionar regional) • 78%: estadio III (≥ 2 cm pero < 3 cm con afectación ganglionar regional o ≥ 3 cm con o sin afectación ganglionar) • 32%: estadio IV (metástasis a distancia) .5-1% de las neoplasias intestinales • La incidencia es de 2-3 casos/millón habitantes/año • Más frecuentemente en mujeres. detalles en cap. invade el ciego tumor > 4 cm. TNE intestinales 117 . «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») M: metástasis a distancia (v.Propuesta de clasificación TNM de los TNE de apéndice T: Tx: T0: T1: T2: T3: tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario tumor ≤ 2 cm tumor > 2-4 cm. 1. 1. «Generalidades de los tumores neuroendocrinos») Clasificación OMS de los TNE de apéndice TNE bien diferenciado grado I Comportamiento benigno No funcionante Ki-67 < 2 Pared del apéndice y región subserosa ≤ 2 cm Sin invasión vascular TNE bien diferenciado grado II Comportamiento biológico incierto No funcionante Ki-67 > 2 Confinado a submucosa > 2 cm Sin invasión vascular y/o metastásico Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Ki-67 > 5 Con invasión del mesenterio Carcinoma de células globoides o adenocarcinoide (se realiza una consideración aparte) Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad Debe medirse el tumor en fresco. ya que la fijación en formol puede reducir el tamaño de un carcinoide a casi un tercio del original. invade el íleon T4: el tumor perfora el peritoneo. detalles en cap. invade otros órganos y estructuras N: ganglios linfáticos regionales (v. En general no es necesario realizar otras pruebas diagnósticas tras la cirugía. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 118 Presentación clínica de los TNE de apéndice Asintomáticoa • Hallazgo casual (apendicectomía) Enfermedad locorregional • Síntomas de apendicitis aguda • Plastrón apendicular • Masa en fosa iliaca derecha Enfermedad metastásica • Síndrome carcinoide (muy raro) a Por lo general son clínicamente «silentes» y se descubren de forma accidental durante una apendicectomía por síntomas de apendicitis aguda o en el curso de otras intervenciones quirúrgicas. como histerectomía. el tumor sea > 2 cm. la resección sea incompleta o haya síntomas de síndrome carcinoide. colectomía o diagnóstico laparoscópico. Diagnóstico de los TNE de apéndice Diagnóstico bioquímicoa • CgA • 5-HIAA a Diagnóstico por imagena • TC abdominal o RM • Octreoscan® Diagnóstico patológico • Diagnóstico quirúrgico patológico El diagnóstico suele ser accidental tras una apendicectomía.. . En ese caso se deben realizar las pruebas bioquímicas y de imagen indicadas. salvo que exista enfermedad intraabdominal o mesentérica.Guía práctica de Diagnóstico. Tratamiento de los TNE de apéndice TNE apendicular Seguimiento de los TNE de apéndice T ≤ 2 cm y confinado en apéndice ≤ 2 cm Apendicectomía > 2 cm Alta del paciente (no requiere seguimiento) T > 2 cm o resección incompleta Histología Limitado a apéndice Invasión mesoapéndice > 3 mm Invasión márgenes o carcinoide células globoides Hemicolectomía derecha 3 meses poscirugía: • CgA • 5-HIAA • TC/RM Posteriormente: • CgA • 5-HIAA Cada 6 meses durantes 3 años y sucesivos anualmente: • Las pruebas de imagen según consideraciones clínicas TNE intestinales 119 . Guía práctica de Diagnóstico. Aparece sobre todo en la 5. en el momento del diagnóstico. 21% en afectación regional y 7% en caso de metástasis a distancia Síntomas del carcinoma de células globoides Se presenta como una apendicitis y suele estar localizado en el tercio medio del apéndice y. Los procedimientos para el tratamiento de las metástasis hepáticas son los mismos que para el resto de TNE. La hemicolectomía derecha es el estándar quirúrgico y. pero que presenta características y comportamiento distinto al resto de tumores endocrinos apendiculares.ª década y con más frecuencia en raza caucásica Pronóstico del carcinoma de células globoides Las tasas de supervivencia a 5 años se han establecido en el 55% si están localizados. en mujeres con tumores localmente avanzados. se debe completar el procedimieto con salpingoooforectomía bilateral. principalmente en ovario y peritoneo Tratamiento del carcinoma de células globoides El tratamiento quirúrgico es similar a los tumores endocrinos de ≥ 2 cm. A pesar de los escasos datos existentes en carcinoma de células globoides avanzadas se recomiendan los mismos esquemas de QT que en el adenocarcinoma colonorrectal . el 11% de los tumores presentan diseminación a distancia. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 120 Carcinoma de células globoides Epidemiología del carcinoma de células globoides Es un tumor apendicular muy poco frecuente. aunque con un peor pronóstico. dado que existe una alta probabilidad de coexistencia (7-48%) TNE intestinales 121 . CA-19-9. no está demostrada su correlación con el pronóstico. siendo de mayor utilidad el CEA. Ca-125. 6 meses y luego anualmente. En estos pacientes se recomienda un seguimiento preventivo para detectar posibles neoplasias gastrointestinales. Deben incluirse pruebas de imagen cada 3. Respecto al índice mitótico Ki-67.Seguimiento del carcinoma de células globoides No difiere del seguimiento aconsejado en el adenocarcinoma colorrectal. No se recomienda seguimiento en estos tumores con CgA. Yao JC.93(6):587-90. Disponible en: www.. Salazar R. Scoggins CR.715 carcinoid tumors. Manfredi R. . editors.128:1717-51. Mandolfino F. Anticancer Res. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Couvelard A. Maggioni D. Martin RC 2nd. Giannetta L. Sundin A. Perrier ND.25:4463-9. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated tumour/carcinoma of the appendix and goblet cell carcinoma. 2003. Proposed staging system for colon carcinoid tumors based on an analysis of 2.451(4):757-62.97(4):934-59. Cerea G.61(3):431-7. et al. 2008. Latich I. World Health Organization Classification or Tumours. Rindi G. Surgical treatment of malignant carcinoid tumours of the appendix.87(1):31-9. 2005. et al. Falconi M. Ferone D. Garstin WI.87(1): 20-30. Pathology and Genetics or Tumours of the Digestive System. 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Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 126 Epidemiología de los CEPD • Conceptualmente equivalen al carcinoma neuroendocrino de células pequeñas • Existe una variante de célula grande. sin que pueda considerarse una clasificación histológica • Su frecuencia y características difieren según la localización Esófago • Constituyen el 53% de los CEPD y el 0.3% del total de tumores colorrectales • Son más frecuentes en el colon ascendente Vesícula-vías biliares • Constituyen el 8.4% de los CEPD y el 0.Guía práctica de Diagnóstico.2% son extraampulares • La mayoría afectan a la ampolla de Vater • No hay variante de célula grande Colorrectales • Constituyen el 13% de los CEPD y el 7.5-7. aunque muestran una elevada expresión para marcadores vesiculares como la sinaptofisina. La supervivencia a 5 años fue del 57% en un estudio con mayoría de tumores indiferenciados. Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 127 . invadir tejido u órganos adyacentes • Pueden ser metastásicos al diagnóstico • Grado 3 (estatus proliferativo): ki-67 > 15 e índice mitótico (10 HPF) > 15 Características clínicas y diagnósticas de los CEPD Sospecha clínica Diagnóstico bioquímicoa • Síndromes hormonales (no suelen existir. La PET es también una prueba útil dada la elevada actividad metabólica de estos tumores. Presentan baja expresión a los clásicos marcadores granulares neuroendocrinos. Otros autores recogen un 44% de supervivencia a 3 años. que desciende al 22% a 5 años Estas cifras corresponden a series de tumores resecables. c En el estudio histológico es fundamental la tinción para ki-67 para establecer el grado de diferenciación (ki-67 > 15). considerada como el marcador más fiable para identificar este tipo de tumores. b Se recomiendan la TC o RM. como la CgA.Pronóstico de los CEPD Se consideran de peor pronóstico que los TNE diferenciados. con una supervivencia mediana de < 1 año. Los casos irresecables o metastásicos se consideran incurables. si hay síntomas se procederá según sospecha clínica) a Poco habitual la presencia de un cuadro clínico derivado de la secreción hormonal La presentación clínica vendrá determinada por la localización del tumor primario Diagnóstico por imagenb • TC/RM • PET Diagnóstico patológicoc • Biopsia • Diagnóstico patológico quirúrgico No suelen existir síndromes hormonales. Octreoscan® no es una prueba de interés pues es frecuente que estos tumores no muestren captación. por lo que la determinación de CgA o 5-HIAA es de dudosa utilidad. y una supervivencia a 2 años < 20% con QT paliativa Características de los CEPD según la clasificación OMS Equivalentes a carcinoma de células pequeñas • Son de alto grado de malignidad • Producen invasión vascular • Pueden presentar cualquier tamaño. ª linea QT Progresión a la 1.Guía práctica de Diagnóstico.ª linea . Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 128 Algoritmo general de tratamiento de los CEPD Enfermedad local: posible cirugía radical Realizada cirugía radical Con tratamiento adyuvante: QT/RT Sin tratamiento adyuvante Enfermedad localmente avanzada: imposible cirugía radical Con respuesta clínica Sin respuesta clínica Revaluar cirugía Empleada QT No empleada QT Imposible cirugía radical Fin de tratamiento CEPD Tratamiento local RT exclusiva QT/RT Progresión a la 2.ª línea : • QT 2ª línea • Nuevos fármacos • Radionúclidos • ASS Enfermedad metastásica Tratamiento de 1.ª línea Tratamiento de 2. Tratamiento local en los CEPD. Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 129 . 60-65 Gy si el resto es macroscópico Tratamiento radical: Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy Sobreimpresión tumor y adenopatías: 60-65 Gy Tratamiento neoadyuvante: Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy Fraccionamiento no mayor de 300 cGy/sesión Dosis recomendada: 25 Gy en 10 fracciones RT como tratamiento primordial RTprofiláctica craneal • Se siguen las guías de profilaxis holocraneal del tumor microcítico pulmonar • En los CEPD se debe valorar en caso de respuesta completa o parcial máxima • Menos toxicidad neurológica si se realiza no concomitante con QT • Dolor • Obstrucción biliarb • Disfagiab • Metástasis cerebrales • Hemorragia • Síndrome de vena cava • Compresión medular RT como tratamiento paliativo Dosis y fraccionamiento: depende de la localización. Indicaciones de la RT Indicaciones RT adyuvante • Resección incompleta (resto macroscópico) • Márgenes afectos microscópicamente • Afectación ganglionar • Invasión de otros órganos o estructuras • Tumores irresecables: tratamiento radicala • Tratamiento neoadyuvante Dosis-campos Lecho tumoral + regiones ganglionares: 45 Gy Sobreimpresión en lecho: 50-55 Gy si el margen quirúrgico está afecto. volumen y estado general del paciente: • 400 cGy/5 sesiones • 300 cGy/10 sesiones • 500 cGy/4 sesiones • 800 cGy/sesión única a La concomitancia con QT se realizará con el esquema de 1.ª línea (platino VP-16). b Considerar la utilización de braquiterapia endoluminal. 2 h día 1 o Carboplatino (CBDCA): AUC 5/ 6 día 1 + Etopósido (VP16) 100 mg/m² 2 h días 1 a 3 a Cada 21 días La asociación de etopósido y CDDP es considerada el tratamiento de referencia de los CEPD. Pueden elegirse otros esquemas con platino (oxaliplatino-capecitabina. En pacientes con estado general 1-2: tanto si no se ha utilizado nunca el esquema cisplatino/carboplatino + etopósido. Se recomienda una aproximación similar a la del carcinoma microcítico pulmonar. Si hubo mala respuesta o fue de corta duración. 2 Enfermedad avanzada. La mayoría de pacientes presentarán un corto intervalo libre de progresión. como si fue elegido en primera línea. cisplatino-CPT-11).Guía práctica de Diagnóstico. entre 4-6 ciclos1.ª líneaa Cisplatino (CDDP): 100 mg/m² i. . Estudios recientes no han logrado superar este esquema con la adición de un tercer fármaco. La elección del esquema dependerá del usado en primera línea. Tratamiento en 1. En pacientes con estado general 3-4 lo aconsejable es el tratamiento de soporte exclusivo.ª líneab TNE pobremente diferenciado refractario/recidivado: Utilizar el esquema de QT citado en 1ª línea • Si la respuesta es ≥ 6 meses: mantener esquema de QT • Si la respuesta es < 6 meses: cambiar a esquemas en monoterapia o poliquimioterapia descritos en la tabla siguiente Enfermedad avanzada. por lo que debe tenerse en cuenta en pacientes refractarios13. 4. El porcentaje de supervivencia a 2 años es inferior al 20%. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 130 Tratamiento sistémico en los CEPD. Puede sustituirse el cisplatino por carboplatino si se prefiere una menor toxicidad 3. La gemcitabina en monoterapia ha demostrado tasas de control de enfermedad en TNE del 65%. se recomienda utilizar otros esquemas: topotecan semanal o irinotecan + gemcitabina. Tratamiento en 2. b La bibliografía acerca del tratamiento de 2ª línea es escasa.v. de la calidad y duración de la respuesta y del estado general del paciente. puede repetirse si la respuesta fue buena y la duración ≥ a 6 meses. Indicaciones de la QT QT adyuvante • No existen datos en la literatura científica que avalen de forma taxativa el uso de QT adyuvante • Atendiendo a las guías publicadas más recientemente de carcinoma microcítico (nivel de evidencia 2C)1 puede valorarse tras una resección completa el empleo de QT con el esquema platino/etopósido. o.8/21 días Paclitaxel 175 mg/m2 Carboplatino AUC 7/21 días Paclitaxel 175 mg/m2 1 día Gemcitabina 1. IV Von Pawel et al.8/21 días Oxaliplatino 130 mg/m2 Capecitabina 1 g/m2/12 h 3 14/21 días 71 34 30 13 Sensible (n = 35) Refractario (n = 36) Refractario Sensible (n = 12) Refractario (n = 18) 1. 3 5 días 2 N Refractario/sensible Tasa de Supervivencia respuestas mediana (meses) 24% 23% 7% 42% 16% 28% 6 7.Principales esquemas de QT utilizados en 2. (5) O’Brien et al. 3 5/21 días Topotecan 2. (9) Groen et al.5 7.7 NR 5 33% leucopenia 34% trombopenia Rocha-Lima et al.000 mg/m2 días 1.5 mg/m2 i.3 mg/m v. (10) 11% neutropenia III. (5) Topotecan 4 mg/m /28 días 2 103 Sensible (n = 59) Refractario (n = 44) 29 Refractario 16.5% neutropenia III.8 días Gemcitabina 1. IV Domine et al. (6) 107 Sensible 52 71 Sensible Sensible + refractario 51% neutropenia III. III.2 NR Toxicidad Estudio (referencia) Von Pawel et al. 3 5 días Topotecan 2.ª línea Fármaco/dosis Topotecan 1. IV Shipley et al.5% diarrea. (12) Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 131 .3 mg/m2 v.5 % astenia 0. (11) 7.v.o.5 6 5.ª línea 29% 11% 74% 60% 40% 23% 7 3. (7) Sheperd et al.6 3.250 mg/m2 1. (8) Ciclofosfamida 100 mg/m2 Adriamicina 50 mg/m2 Vincristina 2 mg/21 días Irinotecan 100 mg/m2/1. IV Bajetta et al. Moertel CG. 1999.18:331-7. Bajetta E.. 9. 12. 1999. A multicentric phase II study (abstract).19:1743-9. Juhasz G. et al. Tsekov H. Gemcitabine and paclitaxel as second line treatment in small cell lung cancer. Management of small cell lung cancer. Takiguchi Y. Ann Oncol. Gatzemeier U. Hiroshima K. Mauer A. Cuceviá B.81:1351-5. Ruszniewski P. Bibliografía recomendada Ahlman H. Pujol JL. et al. Moriya Y. Kvols LK. Talamonti MS. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small cell lung cancer. Cancer Treat Rep. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing lowgrade and high grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemother Pharmacol. McNicol AM. J Clin Oncol. Domine M. 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Procedimientos físicos. de una masa tumoral o las manifestaciones propias de secreciones hormonales específicas (tumor funcionante) Los posibles tratamientos incluyen: 1. pero sí capaz de provocar una reducción de la masa tumoral recidivada o metastásica 2. tienen tendencia a extenderse a estructuras vecinas (ganglios linfáticos) o a distancia. Pocas veces curativa. Nuevos fármacos . al hígado o pulmones. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 136 ENFERMEDAD METASTÁSICA Los TNE en su conjunto. convirtiéndose en una enfermedad metastásica. quimioembolización o radiofrecuencia 4. con o sin acompañamiento de molestias. Bioterapia con análogos de somatostatina y/o IFN 3. Cirugía.Guía práctica de Diagnóstico. rara vez curable. Las manifestaciones clínicas más aparentes en esa situación de enfermedad avanzada son la presencia. cuando no se logra una cirugía radical permanente y con ello su curación —hecho que ocurre en un porcentaje pequeño de casos—. fundamentalmente. como la embolización. QT 5. Radionúclidos 6. 9. • Extirpación Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional 137 .Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad metastásica en TNE Diagnóstico Metástasis hepáticas • Marcadores tumorales/bioquímicos • TC triple fase • RM • Octreoscan® • Considerar laparoscopia • Marcadores tumorales/bioquímicos • RM • Gammagrafía ósea • Octreoscan® Tratamiento farmacológico • ASS • IFN • QT • Considerar ensayo clínico • ASS • IFN • QT • Considerar ensayo clínico • ASS • IFN • QT • Considerar ensayo clínico Tratamiento médico-quirúrgico • Excisión quirúrgica • Embolización de la arteria hepática • Quimioembolización • Radiofrecuencia • Crioterapia • Extirpación • RT Metástasis óseas Metástasis pulmonares • Marcadores tumorales/bioquímicos • TC/RM • Octreoscan® Véase detalles sobre el tratamiento sistémico en cap. quimioembolización/ radioembolización o tratamiento sistémico Técnica ablativa > 10 M y/o M > 4 cm < 10 M y ninguna > 4 cm Valorar terapias locales hepáticas paliativas Tratamiento sistémico (v. cap.Guía práctica de Diagnóstico. 9) * Si cumple criterios de Milán. TRATAMIENTO LOCORREgIONAL Algoritmo terapéutico de los TNE bien diferenciados con metástasis hepáticas Enfermedad resecable y paciente operable Enfermedad metastásica hepática exclusiva TNE bien diferenciado con metástasis hepáticas Enfermedad metastásica hepática + enfermedad extrahepática Enfermedad resecable y paciente no operable Resecabilidad y operabilidad Comité multidisciplinar Valoración anestésica Enfermedad marginalmente resecable y paciente operable Valorar trasplante hepático (y cirugía primaria)* Enfermedad no resecable ¿Síntomas locales o sistémicos por metástasis hepáticas? Sí No Cirugía de tumor primario + cirugía hepática (v. . algoritmo de cirugía) Técnica ablativa Cirugía + técnica ablativa Embolización. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 138 ENFERMEDAD METASTÁSICA. 3 • Control total de síntomas secundarios a las metástasis hepáticas: 80%1 • Mediana de duración del control de síntomas: 10-11 meses1. En el electrodo se genera una corriente alterna de alta frecuencia (460 Hz) que produce elevadas temperaturas (60o) por vibración iónica. 2. guiada por ecografía. Resultados técnicas ablativas • Mejoría de síntomas secundarios a las metástasis hepáticas: 90-95%1. 3. Enolización: inyección de alcohol de forma percutánea en la metástasis. Ablación por radiofrecuencia: la más utilizada. Ablación por microondas: es la técnica más reciente.Técnicas ablativas 1. La muerte de las células tumorales se produce por coagulación. aproximadamente. Especialmente útil en TNE por su alta vascularización. Crioterapia: introducción de una criosonda en la metástasis hepática que produce partículas de hielo intra y extracelulares que destruyen las células tumorales por deshidratación. Mortalidad: < 0. Indicada si es factible tanto en tumores funcionantes como no funcionantes Criterios mínimos requeridos para resección hepática con «intención curativa»: a) enfermedad hepática resecable de tumor bien diferenciado b) ausencia de metástasis extraabdominales c) ausencia de carcinomatosis peritoneal difusa d) ausencia de insuficiencia cardiaca derecha • Intención paliativa: resección quirúrgica > 90% de la enfermedad metastásica (paliación del síndrome hormonal en tumores funcionantes) • Enfermedad metastásica limitada al hígado • Estudios de imagen preoperatorios sugieren resecabilidad > 90% del tejido tumoral • Tumor primario resecado o resecable • Ausencia de comorbilidades que contraindiquen la cirugía (paciente operable) Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional 139 Indicaciones . 4. laparoscópica o percutánea. La muerte celular se produce por coagulación y fibrosis/trombosis de los pequeños vasos. 2 • Supervivencia a 5 años: 50-60%1. Morbilidad: 5-10%1-3. La vía de acceso puede ser por laparotomía.5%1. 45 W. Presenta una elevada respuesta pero con alta morbilidad. La sonda intrametastásica produce microondas de. Presenta la ventaja de su rapidez de acción y que la coagulación tumoral puede ocurrir a lo largo de los vasos disminuyendo la posibilidad de recaída. Consiste en la inserción de un electrodo en la metástasis hepática guiado ecográficamente o por TC. Cirugía de metástasis hepáticas4 Objetivos • Intención curativa: resección quirúrgica completa (R0). 90-95% (10 años) • Control sintomático del síndrome hormonal: > 90% . 25-40% (10 años) • Tasas de recurrencia tumoral: 80-85% (5 años).Guía práctica de Diagnóstico. < 30% volumen hepático residual – 3 venas suprahepáticas – Adenopatías positivas del tronco celiaco (si no se pueden extirpar) • Insuficiencia hepática: cirrosis grado B-C Child • Afectación de 2 venas suprahepáticas • Afectación de la vena cava inferior • Contacto con el pedículo portal contralateral • Adenopatías positivas del tronco celiaco extirpables Criterios de irresecabilidad (relativos) Consideraciones especiales • Colecistectomía: se recomienda su realización profiláctica para prevención de colelitiasis secundaria a un eventual tratamiento con ASS o de colecistitis secundaria a una eventual quimioembolización • Tratamiento perioperatorio con ASS en tumores funcionantes para prevención de crisis carcinoides • Cardiopatía carcinoide: control prequirúrgico para reducir riesgo de hemorragia severa intraoperatoria secundaria a hipertensión venosa intrahepática por insuficiencia cardiaca congestiva derecha Resultados • Morbilidad: 10-44%. adecuado drenaje suprahepático y biliar • Afectación extensa del hígado: – > 6 segmentos. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 140 Criterios de resecabilidad de las metástasis hepáticas de TNE bien diferenciados Criterios de resecabilidad Criterios de irresecabilidad (absolutos) • Tumor completamente extirpable • Dos segmentos adyacentes con adecuado flujo portal y arterial. mortalidad: 2-10% • Supervivencia global: 40-70% (5 años). Algoritmo de cirugía de las metástasis hepáticas de TNE bien diferenciados Metástasis hepáticas de TNE bien diferenciados Estadificación: TC/RM y Octreoscan® Resección del tumor primario Ausencia de enfermedad extrahepática Metástasis unilobular o limitada Resección hepática Cirugía contraindicada Ablación (RF) TACE Metástasis bilobulares o complejas Metástasis difusas Seleccionados ( < 1%) Trasplante hepático Cirugía en 1 tiempo: 1. LVPD. TACE: quimioembolización arterial. Resección mayor secuencial Cirugía contraindicada TACE TAE RF: radiofrecuencia. Resección menor ± RF. Resección hepática mayor ± RF Cirugía en 2 tiempos: 1. EVPD 2. Tratamiento no quirúrgico: • ASS • QT • Radionúclidos Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional 141 . EVPD: embolización de la vena porta derecha. TAE: embolización arterial. LVPD: ligadura de la vena porta derecha. Guía práctica de Diagnóstico. a la que se añade el efecto local del quimioterápico (quimioembolización) Indicaciones • Control de los síntomas • Citorreducción Contraindicaciones Relativa • Trombosis portal: en los casos de flujo hepatópeto colateral es conveniente realizar el procedimiento en varios tiempos • Obstrucción biliar: riesgo de necrosis biliar en los segmentos obstruidos • Whipple Absoluta • Encefalopatía hepática • Ictericia . Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 142 Criterios para el trasplante hepático en TNE bien diferenciados: criterios de Milán5 • Metástasis irresecables de TNE bien diferenciado • Drenaje por vía portal • Volumen de la metástasis < 50% volumen hepático total • Enfermedad estable pretrasplante (6 meses) • Ausencia de enfermedad extrahepática • Edad < 55 años Embolización y quimioembolización de las metástasis hepáticas de los TNE bien diferenciados Fundamentos de la terapia intraarterial • Tumor hipervascular con vascularización procedente de la arteria hepática • La obstrucción arterial selectiva produce una necrosis isquémica del tumor (embolización arterial). infarto de miocardio y hemorragia gastrointestinal son otras posibles complicaciones 4. Casi todos los pacientes experimentan alguna forma del síndrome de posembolización (fiebre. con un catéter de pequeño calibre entre 2. Colecistitis. Cateterismo selectivo: por la arteria de la que depende la irrigación tumoral. Se debe realizar una angiografía visceral con el siguiente objetivo: – Identificar el aporte arterial hepático: tronco celiaco y mesentérica superior – Confirmar la permeabilidad de la vena porta – Conocer posibles variantes anatómicas 3.Técnica 1. estreptozotocina (bajo anestesia general).3%7 4. A todos los pacientes se les administra sedación. Embolización: bloqueo del flujo arterial hepático utilizando partículas como Espongostán®. Ivalón® o microesferas tipo Contour® (Boston) o Embosphere (BioSphere) 5. náuseas. fallo hepático y síndrome hepatorrenal como complicaciones más frecuentes 3. Cuidados posprocedimiento: pauta de antibióticos.4 Fr Complicaciones 1.7. analgésicos y antibioterapia profiláctica antes de la técnica y en pacientes con tumores funcionantes tratamiento con ASS durante el procedimiento 2. dolor abdominal y elevación de las transaminasas) que dura entre 24-72 horas 2. arritmias. vómitos. Quimiembolización: se pueden utilizar agentes quimioterápicos como 5-FU. antieméticos y analgésicos como tratamiento sintomático del síndrome posembolización Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional 143 . adriamicina. infecciones con mayor riesgo de sepsis y abscesos hepáticos en pacientes operados de cirugía biliar o anastomosis biliodigestiva. Se han descrito hipertensiones severas durante embolizaciones hepáticas de tumores carcinoides hormonalmente activos6. mezclados con sustancia oleosa tipo lipiodol Es recomendable tratar sólo un lóbulo de inicio y realizar a las 46 semanas el tratamiento del lóbulo contralateral 6. Mortalidad entre 1-4. aproximadamente. Flujo en la vena porta comprometido 5. Niveles irreversibles de bilirrubina total > 2 mg/dl 4. y c) disminución de los niveles plasmáticos • Estos factores están produciendo una mejor respuesta que la terapia convencional y puede ser una futura alternativa en el tratamiento intraarterial en metástasis hepáticas de los TNE Radioembolización (con microesferas de radiación interna selectiva) de metástasis hepáticas de TNE bien diferenciados Indicaciones Métastasis hepáticas de TNE irresecables que presenten enfermedad hepática dominante y con expectativa de vida de al menos 3 meses Contraindicaciones 1. b) mayor contacto del fármaco con el tumor. que son tratados con quimioembolización tienen mayor supervivencia y mejor respuesta que los tratados sólo con embolización11 • En la actualidad. y que no pueda corregirse mediante técnicas de cateterismo o embolización 2.5 años de mediadores de supervivencia7 • La respuesta clínica en pacientes con síntomas causados por síndrome hormonal es del 78-80%8.5 años de mediana de supervivencia libre de progresión y de 3. Radioterapia hepática previa . Muy limitada reserva hepática por la presencia de demasiada enfermedad hepática 3. del 29% • Los resultados medios tras la embolización y quimioembolización son de 1. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 144 Resultados • La probabilidad de supervivencia global a los 5 años es. 9 • La quimioembolización sin estar asociada a mayor grado de toxicidad puede ser un eficaz tratamiento alternativo a la embolización en los tumores carcinoides10 • Los pacientes con tumores de células de los islotes pancreáticos. Gammagrafía con 99mTc-macroagregados de albúmina pretratamiento que demuestre la exposición potencial > 30 Gy del pulmón o el tracto gastrointestinal. las partículas como DC Bead™ (Terumo) o HepaSphere™ (BioSphere) cargadas con adriamicina presentan las siguientes ventajas: a) liberación sostenida del agente quimioterápico.Guía práctica de Diagnóstico. físico médico.500 Bq por esfera. Ottawa. 2. Se recomienda el procedimiento indicado por la casa comercial PrOCEDIMIENTO DE ADMINIsTrACIÓN • Información al paciente del procedimiento y consentimiento informado • Sedación ligera con analgesia i.) 1. Son esferas de cristal. radioterapeuta. Existen dos tipos comercializados: – SIR-spheres® (Sirtex Medical. Ontario. Australia). antes de la terapia • Inyección directa (15 minutos) de la dosis diluida en 50 ml de agua destilada por cateterización femoral • Posteriormente el paciente vuelve a su habitación y permanece ingresado en el hospital 24-48 horas • Puede realizarse un tratamiento del hígado completo. Técnica de la terapia RADIOFÁrMACO Y DOsIs 90 Y: • Emisor ß puro de alta energía • Vida media de 64 horas • Capacidad de penetración de 2.microesferas: Microesferas (35 µm de diámetro). médico nuclear. de un solo lóbulo o separadamente de cada lóbulo hepático (Continúa) Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional 145 . permeabilidad de la vena porta. etc. hepatólogo.Técnica Su realización requiere necesariamente un equipo multidisciplinar de personal con experiencia perteneciente a varias especialidades (radiólogo intervencionista. Estudios previos a la terapia • TC de triple fase con contraste o RM con gadolinio: para valorar extensión tumoral hepática. Son esferas de resina de 50 Bq por esfera. Canada). La dosis estándar es de 40-60 millones de microesferas. enfermedad extrahepática • Bioquímica sanguínea y marcadores tumorales • Gammagrafía con 99mTc-macroagregados de albúmina • Evaluación angiográfica hepática: incluye aorta abdominal. tracto mesentérico superior. La dosis media es de 1-2 millones de microesferas. oncólogo.5-11 mm 90 Y. Sydney Cove. la arteria gástrica derecha y las ramas pancreatoduodenales deben ser ligadas o embolizadas antes de la inyección de la dosis 2. tronco celiaco y arteria hepática principal y ramas • La arteria gastroduodenal.v. La dosis exacta se estima según el método de cálculo del área de la superficie corporal – Therasphere® (MDS Nordion. náuseas.7% • Progresión de la enfermedad: 4.9% La media de supervivencia es 22-70 meses.Guía práctica de Diagnóstico. sangrado de la úlcera péptica.5% • Enfermedad estable: 22. úlcera péptica. según los artículos (la variabilidad de supervivencia en los diferentes estudios depende fundamentalmente de los criterios seguidos en la selección de los pacientes) • Gastrointestinales (dolor agudo local. esperar 90 días de intervalo POsIBLEs COMpLICACIONEs DEL TrATAMIENTO Efectos secundarios agudos (dentro de 30 días): • Constitucionales (letargia. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 146 (Continuación) Técnica • En tratamiento secuencial se recomiendan 30-45 días de intervalo • En retratamiento (siempre que la primera dosis haya demostrado su eficacia). varices y elevación permanente de las pruebas de función hepática) • Neumonitis radioinducida .7% • Respuesta completa: 2. fiebre y anorexia) Resultado del tratamiento Basados en el estudio con mayor número de pacientes de TNE12: • Respuesta parcial: 60. ascitis. vómitos. alteraciones bioquímicas hepáticas) Efectos secundarios tardíos (después de 30 días): • Hepatitis radioinducida (fibrosis/cirrosis. Choi J. Treatment parameters and outcome in 680 treatments of internal radiation with Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional 147 . Liver embolizations of patient with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors. Skogseid BM. 7. Dezarn WA.15(4):314-21. 2007. Dezarn WA. Kennedy AS. Sangro B.15(3):511-33. 10. Tan B. 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Lewandowski RJ. 9 Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico . 90 o 120 mg/28 días • La dosis inicial recomendada es de 90 o 120 mg/28 días Dosis de inicio • Dada la farmacocinética de lanreótida autogel.Guía práctica de Diagnóstico. o presenten efectos adversos ante éste.000 μg/día • En caso de aparecer un fenómeno de taquifilaxia (tolerancia). 2 • Los pacientes que no respondan a un análogo. simultáneamente iniciar el tratamiento con octreótida subcutánea durante 2 semanas tras la primera inyección de octreótida LAR • En ambos casos. 3 Seguimiento Véase profilaxis de la crisis carcionide con ASS en pág. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 150 TRATAMIENTO CON ASS Indicaciones aceptadas para el uso de ASS en los TNE • Síntomas clínicos derivados de la hipersecreción hormonal • Uso perioperatorio (evitar crisis derivadas de la liberación hormonal brusca durante el acto quirúrgico) • En la enfermedad metastásica progresiva (incluso sin síndrome clínico asociado)43 Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con ASS Con lanreótida autogel • Pueden utilizarse dosis de 60. 148 . la dosis e intervalo de administración se ajustarán de acuerdo con la mejoría. control de síntomas observados • En casos de exacerbaciones agudas se puede utilizar como rescate octreótida subcutánea a dosis de hasta 1. en ocasiones puede solventarse con un incremento de dosis1. podrían beneficiarse del cambio de un análogo por otro1. no se requiere la administración de ASS de acción inmediata (dosificación) Con octreótida LAR • Iniciar el tratamiento con 20 mg de octreótida LAR a intervalos de 4 semanas. 5 ml Sí Lanreótidaa Somatulina 30 mg® Polvo y disolvente (suspensión inyectable) Intramuscular Lanreótida 30 mg Posologíab Cmáx plasmática tras la inyección Técnica de inyección Volumen inyectado Autoinyección a Cada 7-14 días Cmáx1: 1. Se indica la periodicidad habitual.5 mg/día. Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 151 . c No sobrepasar 1.8 días Requiere reconstitución 2 ml No Presentación en desuso desde la aparición del lanreótida autogel.Tratamiento con ASS en TNE: descripción de análogos disponibles (características y dosis) Fármaco Nombre comercial Forma farmacéutica Vía de administración Presentación Octreótida (subcutánea) Sandostatin® Solución inyectable Subcutánea Vial 5 ml (1 mg) Ampolla 1 ml (0.05-0.4 h Cmáx2: 1. día 14 Requiere reconstitución 2 ml No Lanreótida autogel Somatulina autogel® Solución inyectable (jeringa precargada) Subcutánea profunda Lanreótida 60 mg Lanreótida 90 mg Lanreótida 120 mg Cada 28 días Dentro 24 h posinyección Jeringa precargada lista para usar 0.05 mg) Ampolla 1 ml (0.1 mg-3 veces/díac A los 30 min Requiere cargar la jeringa para inyección Mínimo 1 ml Sí b Octreótida (LAR) Sandostatin LAR® Polvo y disolvente (suspensión inyectable) Intramuscular Octreótida 10 mg Octreótida 20 mg Octreótida 30 mg Cada 28 días Cmáx1: 1 h Cmáx2: aprox.1 mg) 0. pero las dosis a emplear deberán individualizarse según respuesta. dolor. diarrea con esteatorrea. a Respuesta sintomática: mejoría de síntomas relacionados con la hipersecreción hormonal y. Efectos secundarios del tratamiento con ASS • Síntomas abdominales en aproximadamente 1/3 de los pacientes (náuseas. de la calidad de vida. consecuentemente. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 152 Tasas de respuestas descritas para los ASS Sintomáticaa 75% 40-70% Bioquímicab Radiológicac Respuesta parcial: ∼ 0-5% Estabilización: 50% Progresión: ∼ 40% Se consideran factores predictores de buena respuesta: • Localización intestinal del tumor primario • Ausencia de metástasis extrahepáticas • Valor bajo del Ki-67 • Tipo de tumor (respuesta sintomática y biológica en: mayoría de los tumores carcinoides. vipomas y glucagonomas. no necesariamente reducción tumoral). flatulencia) • Dolor o eritema en el punto de inyección • Hiperglucemia o hipoglucemia leve • Cálculos biliares tras uso prolongado . Eficacia mucho menor en insulinomas y gastrinomas) 4-7.Guía práctica de Diagnóstico. b Respuesta bioquímica: descenso ≥ 50% de los marcadores tumorales (implica reducción en la síntesis y liberación de marcadores. c Respuesta radiológica: según criterios RECIST. No hay una clara relación entre dosis y respuesta. sin que este abordaje incremente el riesgo de infección8 • Las preparaciones de IFN de larga actividad (IFN pegilado). sin embargo. 3 veces a la semana. con una mediana de 5 MUI • Debe ser titulada de acuerdo con: edad. mejoran el cumplimiento y la tolerabilidad. administrada de forma subcutánea. sexo y peso del paciente Administración • El recuento de leucocitos puede ser usado también para valorar la dosis de IFN. diaria o semanal. marcando como objetivo un recuento de leucoy posología citos < 3 3 109/l. como lo sugiere la ausencia de mejoría de la respuesta con altas dosis de IFN10. a día de hoy queda por definir el esquema y la efectividad del mismo9. Efectos secundarios del tratamiento con IFN • Fiebre • Náuseas • Fatiga crónica • Depresión • Astenia • Anorexia • Síndrome gripal • Alopecia (30%) • Afectación tiroidea (50%) • Toxicidad hepática y leucopenia Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 153 . Tasas de respuesta media descritas para IFN Sintomática 40-70% 44-50% Bioquímica Radiológica Respuesta parcial: 11% Estabilización: 35% Progresión: 15-20% La duración media de la respuesta es de 32 meses. con una administración semanal.TRATAMIENTO CON IFN Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con IFN • La dosis de IFNa recombinante es de 3-9 MUI/día. la combinación. sin confirmación: a) no existe suficiente evidencia para utilizar esta combinación como tratamiento de primera línea. reduce la tolerabilidad del paciente al IFN12-14 • IFN + MIBG no marcada seguida de MIGB marcada: dicha combinación no ha mostrado beneficio IFN + embolización de la arteria hepática IFNa + QT IFN + MIBG I131 . con 5-FU.Guía práctica de Diagnóstico. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 154 IFN en combinaciones con otros tratamientos IFN + ASS • Estudios en modelos in vivo han demostrado mayor efecto antiproliferativo • Algunos estudios no aleatorizados apuntan a un efecto aditivo para la combinación. 11 • Se sugiere un posible aumento de la supervivencia. por ejemplo. doxorubicina y 5-FU: no proporcionan un beneficio frente a la monoterapia sola. sin embargo. b) sí existen algunas evidencias para su uso secuencial tras la progresión a uno de ellos 15-17 • Reduce la carga metastásica del tumor y parece tener una respuesta aditiva9. Además. pero son necesarios estudios aleatorizados con tamaño muestral significativo • Estreptozotocina C. 0 16.3 NR Autor. grupos heterogéneos.TRATAMIENTO CON QT Indicaciones y limitaciones de uso en el tratamiento de los TNE con QT Indicaciones Limitaciones de uso de la QT • Índice Ki-67 > 10 • Gran masa tumoral o progresión • Mejor respuesta en TNE pancreáticos • Escasa eficacia demostrada frente a toxicidad asociada • No existe un esquema de QT estándar • Gran parte de los estudios son series retrospectivas con criterios de inclusión no bien controlados. 2006 (20) (Continúa) Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 155 . 1992 (18) 34 45 Ramanathan. año Moertel.8 26. Estudios de QT en TNE metastásicos pancreáticos Régimen Estudios prospectivos Clorozotocina Fluorouracilo + estreptozotocina Doxorubicina + estreptozotocina Dacarbacina Temozolamida + talidomida 33 33 36 50 11 30a 45a 69 a N.4 19. etc. 2001 (19) Kulke.º de pacientes % de respuesta Mediana de supervivencia global (meses) 18. 2 11. b Incluidos pacientes con enfermedad localmente avanzada.2 37 Autor. 2004 (22) Kouvaraki. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 156 (Continuación) Régimen Estudios retrospectivos Doxorubicina + estreptozotocina Doxorubicina + estreptozotocina Estreptozotocina + doxorubicina + fluorouracilo Nº de pacientes 16 16 84 b % de respuesta 6 6 39 Mediana de supervivencia global (meses) NR 20. . Estudios aleatorizados en TNE metastásicos no pancreáticos Régimen Estreptozotocina + ciclofosfamida frente a estreptozotocina + fluorouracilo Doxorubicina frente a estreptozotocina + fluorouracilo Doxorubicina + fluorouracilo frente a estreptozotocina + fluorouracilo a Nº de pacientes 47 42 81 80 88 88 % de respuesta 26 a Mediana de supervivencia global (meses) 12.9 15.4 (p = 0. 1979 (24) 33a 21 22 16 16 Engstrom. 1984 (25) Sun.7 23. 1999 (21) McCollum. año Cheng.Guía práctica de Diagnóstico.03) Autor.1 14. 2004 (23) NR: no reportados. 2005 (26) El porcentaje de respuesta incluye la respuesta radiológica y la disminución de los valores de 5-HIAA en orina.5 11. año Moertel. a Combinado el índice de respuesta bioquímica y radiológica. Lu-ASSa Tratamiento con el de mayor intensidad de captación No candidato a tratamiento con radionúclidos a Tratamiento en fase de ensayo (I-II).TRATAMIENTO CON RADIONÚCLIDOS 123 Gammagrafía pretratamiento -I MIBG carcinoides y 111-In octreótida todos TNEGEP 123- I-MIBG (+) y 111 -In-ASS (–) 123- I-MIBG (–) y 111In-ASS (+) 123- I-MIBG (+) y 111In-ASS (+) 123- I-MIBG (–) Y 111In-ASS (–) Tratamiento con 131I-MIBG Tratamiento con 90 177 Y. Existe un proyecto de ensayo multicéntrico en España. no aprobado como radiofármaco. Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 157 . efectos secundarios y medidas de radioprotección • Necesidad de administración en habitaciones plomadas y adecuadas con medidas de radioprotección dependientes de medicina nuclear • Control estricto de la tensión arterial . no susceptible de tratamiento quirúrgico curativo • Contraindicaciones: – Absolutas: · Gestación o lactancia · Expectativa de vida < 6 meses · Insuficiencia renal – Relativas: · Inaceptable riesgo médico para aislamiento · Incontinencia urinaria no manejable · Rápido deterioro de la función renal.Guía práctica de Diagnóstico. invasión masiva de médula ósea y/o deterioro de la función renal. plaquetas < 100 3 109/l En caso de leucocitos y plaquetas bajos. en progresión. simpaticomiméticos • Consentimiento informado y firmado: – Explicación del procedimiento. filtrado glomerular menor 30 ml/min · Toxicidad hematológica y renal por tratamientos previos · Mielosupresión: leucocitos menor de 3 3 109/l. debe reducirse la actividad a administrar y realizarse un seguimiento estrecho para anticiparse a la toxicidad Preparación del paciente para tratamiento con 131I-MIBG • Bloquear la captación de yodo libre por el tiroides: – Yoduro de potasio 130 mg/día o solución lugol 1% 40 gotas/día desde 72 h antes hasta 15 días después de administrar el tratamiento • Evitar medicación que interfiere la captación de MIBG: – Antidepresivos tricíclicos. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 158 Tratamiento con 121I-MIBG Criterios de inclusión para terapia 131I-MIBG • Tratamiento de elección para pacientes con feocromocitomas/pangangliomas metatásicos • Paciente con tumor carcinoide metastásico. efredina. reserpina. leucocitos > 2. transaminasas < 5 veces el nivel superior del rango de referencia de la normalidad Criterios de exclusión • Pacientes menores de 18 años • Pacientes en periodo de gestación o lactancia • Pacientes que hayan recibido quimioterapia las 6 semanas previas al inicio del tratamiento Preparación del paciente • Consentimiento informado y firmado • Requiere ingreso en habitación a cargo del servicio de medicina nuclear (no necesariamente plomada) • En pacientes en tratamiento con ASS. antes del inicio del tratamiento Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 159 . Karnofsky > 50 o bien ECOG (OMS) > 2 – Los pacientes presentarán una expectativa de vida superior a 6 meses – Parámetros hematológicos y bioquímicos estables que muestren: a. en progresión. Hemograma: Hb > 95-100 g/l . transaminasas < 2 veces el nivel máximo del rango de referencia de la normalidad · Pacientes con metástasis hepáticas conocidas.Criterios de inclusión para terapia con 90Y-177Lu-ASS (tratamiento en ensayo clínico I-II) • Paciente con TNEGEP diseminado. p. plaquetas > 100.5 veces el nivel máximo del rango de referencia de la normalidad. Función renal: · Urea < 10 mmol/l · Creatinina < 1. no susceptible de tratamiento quirúrgico curativo: – Estado del paciente.5-3 3109.000 3 109 b.) serán evaluados de manera individual · Tasa de filtración glomerular > 40 ml/min c. los pacientes que no superen este límite pero que presenten alteración de la función (pacientes monorrenos. Función hepática: · Pacientes sin evidencia de metástasis hepáticas conocidas. ej. se suspenderá la administración 2 semanas antes en caso de terapias de acción prolongada (depot) y al menos 24 h en los análogos de acción corta. (Continúa) .ª líneaa: ASS ± QT platino-etopósido ± RT • IFN • Nuevos fármacos Casuística muy baja y pocos estudios publicados Espectro anatomopatológico similar a TNE pulmón TNE típico/atípico/microcítico Asociados frecuentemente a endocrinopatías Curso muy agresivo. «Enfermedad metastásica I: tratamiento locorregional». cap 7. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 160 Algoritmos de tratamiento sistémico en TNE metastásicos bien diferenciados TNE pulmón estadio IV TNE timo estadio IV TNE típico y atípico Carcinoma neuroendocrino células grandes y carcinoma microcítico V. 1. en combinación o secuencial con ASS es una opción en pacientes no candidatos a QT o en progresión a tratamientos previos. 8.ª línea: QT platino-etopósido ASS es una opción para los típicos/atípicos Las opciones de tratamiento que se enumeran deben ir asociadas a maniobras de tratamiento locorregional siempre que éstas sean posibles (v. «Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados» y guías específicas de pulmón • 1.Guía práctica de Diagnóstico. Baja supervivencia a La abstención terapéutica es una opción para pacientes asintomáticos en los que no se evidencie una progresión de enfermedad clínica o radiológica. Los ASS son una opción para los carcinoides típicos/atípicos. cap. b IFN sólo. b En función de la opción que fracase en 1ª línea. El IFN solo. 7. valorar la utilización de nuevos fármacos. en combinación o secuencial con ASS es una opción en pacientes no candidatos a QT.ª líneaa: ASS o QT (estreptozocina.ª líneaa: ASS • 2.ª línea: QT o nuevos fármacos V. adriamicina. d 131 I-MIBG y 90Y-ASS. Estreptozocina y adriamicina es la combinación preferida. 5-FU) o IFN o sunitinibc • 2. c Fase III frente a placebo: resultados positivos. cap. a La abstención terapéutica es una opción para pacientes asintomáticos en los que no se evidencie una progresión de enfermedad clínica o radiológica. 7.ª línead: valorar radiofármacos TNE pobremente diferenciado V. Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 161 . cap. 5-FU en vez de adriamicina es otra opción útil si el paciente no es candidato a antraciclinas.(Continuación) TNE gastrointestinales estadio IV TNEP estadio IV TNE bien diferenciado TNE bien diferenciado TNE pobremente diferenciado • 1.ª línea: ASS ± IFN o valorar radiofármacos • 3. En los gastrinomas. pendiente de aprobación por la EMEA33. «Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados» • 1. los IBP son más eficaces que los ASS en el control sintomático. «Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados» a La abstención terapéutica es una opción para pacientes asintomáticos en los que no se evidencie una progresión de enfermedad clínica o radiológica.ª líneab: ASS o QT o IFN o sunitinibc + valorar nuevos fármacos • 3. .Guía práctica de Diagnóstico. 163. Debe mantenerse el ASS a pesar de progresión de la enfermedad si se logra control sintomático. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 162 Algoritmo de tratamiento sintomático en TNE estadio IV Antitusígenos Tos Disnea Dolor Corticoterapia Mórficos Valorar Valorar Analgésicos RT antiálgica Hemostáticos Valorar Hemoptisis orales RT hemostática Sindrome carcinoidea ASSb + niacina ZES Síndromes de hipersecrección Síndromes paraneoplásicos Tratamiento específico del tumor Hipersecreción de insulina • Diazóxido • ASS • Corticoide Hipersecreción de VIP • Soporte nutricional • ASS Hipersecreción de glucagón • Soporte nutricional • ASS • Anticoagulante profiláctico Hipersecrección de somatostatina • ASS • Soporte nutricional • IBP con omeplazol 40-60 mg/día o 80-100 mg/día • ASS a b Véase algoritmo específico de tratamiento del síndrome carcinoide y profilaxis/tratamiento de la crisis carcinoide en pág. diarrea. 1-2 h antes de la cirugía y en caso de urgencia un bolo de 500-1. se administrará un bolo suplementario de octreótida 250-500 µg s. gran volumen tumoral con acceso directo al torrente circulatorio sin paso intermedio hepático o valvulopatía cardiaca asociada Para la prevención de la crisis carcinoide se recomienda la administración de octreótida. ya sea en la exploración física o durante el acto quirúrgico. crioterapia. broncoespasmo. dolor abdominal cólico Profilaxis de la crisis carcinoide27-29 La crisis carcinoide puede producirse espontáneamente. taquiquininas o histamina Tratamiento específico Habitualmente en presencia de M1 hepáticas Más intenso a mayor carga tumoral ASS depot (lanreótida u octreótida)a Tratamiento local de las lesiones hepáticas (cirugía.c. previa a cualquier intervención quirúrgica o quimioembolización de las metástasis hepáticas por tumor carcinoide Mediado por secreción de serotonina.v. Si el paciente ya está recibiendo ASS de liberación prolongada. embolización) Puede ayudar a su control a En el tratamiento con octreótida depot se recomienda añadir al inicio octreótida 150 mg/8 h hasta el control inicial de los síntomas.000 µg i. 1-2 h antes Si no recibía previamente ASS. durante la anestesia. Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 163 . radiofrecuencia. tras la quimioterapia o después de quimioembolización de las metástasis hepáticas Tienen mayor riesgo de crisis carcinoide los pacientes con una marcada elevación de serotonina o sus metabolitos. se recomienda administrar octreótida 500 µg s.Tratamiento del síndrome carcinoide Rubor. después de la palpación del tumor.c. tropisetrón) Si no hay respuesta: IFNa 3-9 MUI/24-48 h o ambos .Guía práctica de Diagnóstico.c. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 164 Tratamiento de la crisis carcinoide Tratamiento de la crisis carcinoide ASS: de elección Octreótida s. 50-500 µg/8 h Tratamiento de la crisis carcinoide según síntomas Insuficiencia cardiaca Broncoespasmo Sofocos Diarreas Diuréticos Cirugía valvular Broncodilatadores Corticoides Evitar factores de riesgo o estrés Antiserotoninérgicos Loperamida Antiserotoninérgicos (ondansetrón. Otras recomendaciones son: colonoscopia en tumores carcinoides (sobre todo de intestino delgado) por riesgo de hasta un 25% de aparición de adenocarcinomas de colon sincrónicos o metacrónicos. En el seguimiento de pacientes en tratamiento activo es una opción para valorar nuevas metástasis. b Octreoscan® es el más sensible para enfermedad hepática y extrahepática y además tiene valor predictivo respecto al tratamiento con análogos.Seguimiento de los TNE metastásicos Seguimiento de los TNE metastásiscos Pacientes finalizando el tratamiento Pacientes en tratamiento activo Si hay progresión (y/o no subsidiarios de más tratamiento) Cuidados paliativos Si hay respuesta o enfermedad estable (y/o subsidiarios de otros tratamientos) Control sintomático Bioquímica: CgA y/o 5HIAA + marcadores específicosa TC o RM y/o Octreoscan®b cada 3-6 meses a En el seguimiento se aconseja realizar marcadores específicos elevados al diagnóstico. y ecocardiografía en síndromes carcinoides y si hay síntomas cardiológicos por riesgo de hasta un 60% de enfermedad valvular cardiaca secundaria a fibrosis. Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 165 . 2008 (32) Abstract symposium GCS. PDGFR sunitinib frente a placebo en tumores pancreáticos Inhibidor de la tirosín-kinasa de los Fase II receptores VEGF. 2007 JCO. 2007 (34) (Continúa) Sorafenib . KIT. RET. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 166 NUEVOS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS TNE Fármaco Bevacizumab Mecanismo de acción AC monoclonal contra VEGF Tipo de ensayo Fase II aleatorizado Bevacizumab frente a IFN Respuestas 18% respuestas SLP a las 18 semanas: 95 frente a 68% 91% enfermedad estable 50% mejoría de los síntomas Referencia JCO.4 mes frente a PFS placebo 5.Guía práctica de Diagnóstico.5 mes 23% respuesta completa 7% respuesta parcial 11% en pancreáticos 7% en carcinoides SLP 6 meses: 68% JCO. 2008 (30) Grupo 1: inhibidores de la angiogénesis Atiprimod Antiangiogénico contra Akt y STAT3 Fase II JCO. KIT. PDGFR PFS 11. 2010 (33) Abstract ASCO. tumores carcinoides 17% en pancreáticos y pancreáticos 2% en carcinoides Sunitinib Inhibidor de la tirosín-kinasa de los Fase III aleatorizado receptores VEGF. 2008 (31) Grupo 2: pequeñas moléculas inhibidoras de tirosín-kinasa Fase II. RET. 2008 (35) Grupo 2: pequeñas moléculas inhibidoras de tirosín-kinasa Inhibidor de la tirosín-kinasa de los Fase II receptores VEGF. tumores carcinoides y pancreáticos En combinación con ASS 17% pancreáticos 27% carcinoides mediana de SLP 60 semanas (Continúa) Enfermedad metastásica II: tratamiento sistémico 167 .(Continuación) Fármaco Vatalanib Gefitinib Mecanismo de acción Tipo de ensayo Respuestas 30% respuesta bioquímica parcial Referencia JCO. tumores carcinoides 7% pancreáticos y pancreáticos 5% carcinoides Fase II. 64% carcinoides libres de progresión 2007 a los 6 meses JCO. 2006 (38) JCO. PDGFR Inhibidor de la tirosín-kinasa del receptor EGFR Inhibidor del proteosoma Fase II 13% en pancreáticos Abstract ASCO. 2007 (36) 69% de los pacientes libres de progresión a los 12 meses Clin Cancer Res 2004 (37) B Jr Cancer. 2008 (39) Bortezomib Fase II Grupo 3: inhibidores de mTOR Tensirolimus Everolimus Inhibidores de la proteín-kinasa mTOR Inhibidores de la proteín-kinasa mTOR Fase II. KIT. tumores pancreáticos 6% respuesta completa y 53 % bien diferenciados respuesta parcial mediana de la duración respuesta 284 días 27% respuestas 35% enfermedad estable Combinación de nuevos fármacos Fase II. 2006 (39) JCO. capecitabina: diferenciados y poco diferenciados 2.Guía práctica de Diagnóstico. tumores bien LOHP: 130 mg/m2 día 1. tumores carcinoides 45% pancreáticos y pancreáticos 7% carcinoides Fase II. Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 168 (Continuación) Fármaco Temozolomida + talidomida Temozolomida + capecitabina Oxaliplatino + capecitabina xelox Mecanismo de acción Combinación de nuevos fármacos Combinación de nuevos fármacos Tipo de ensayo Respuestas Referencia JCO. 2007 (41) .000 mg/m2 días 2-14 Cancer Chemother Pharmacol. 2006 (40) Grupo 4: combinaciones de nuevos citostáticos Fase II. 25:485-511. 2008. En: Modlin I. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy. et al. Oberg K. Bukowski R. De Vries EG. Kaltsas G. J Clin Oncol. 14. Cancer. Jensen RT. Delle Fave G. 2005. Einhorn S. Acta Oncol. Bommelaer G. The Norwegian carcinoid study. Medical treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors. Gore ME. Yuste A.74(3):958-61. p. 2002. Ahlström H. 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