TALLER SOBRE DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURALIRIANA MOZO HERRERA JESUS REBOLLEDO GIL DANIELA RODRIGUEZ ACEVEDO SANDRA ROJAS RODRIGUEZ JUAN YARURO RAMOS HUGO FUENMAYOR MD. ENIO HERNANDEZ UNIVERSIDAD COOPERATIVA DE COLOMBIA MEDICINA OCTAVO SEMESTRE SANTA MARTA D.T.C.H espina bífida y anencefalia incrementa del 2 al 5% después de haber tenido un hijo con esta patología. Temazcal. ¿QUE ES EL SINDROME DE MECKEL? ¿CUAL ES LA ETIOLOGIA Y LAS MANIFESTACIONES CLINICAS? Es un infrecuente y letal síndrome polimalformativo de herencia autosómica recesiva. que es el acrónimo inglés de sus manifestaciones (hidrocefalia. Expresion clínica: Hipotonía muscular generalizada. que conduce al diagnóstico de la enfermedad que afecta al paciente. Su etiología es desconocida. displasia renal multiquística bilateral. . ¿QUÉ ES EL SINDROME DE WARBURG?. Genetico : Riesgo de tener otro hijo con MMC. Un criterio importante para considerar una patología como síndrome. las cuales deben tener origen embriológico diferente. presenta el locus afectado en el brazo largo del cromosoma 17 (región 2. incrementa el riesgo. (superior a 37º) en el inicio del embarazo.E.? La etiología heterogénea hace referencia a que implica tanto factores genéticos como ambientales. agiria y displasia retiniana. -Térmicos: el incremento de la temperatura corporal por fiebre. tiene que ver con el origen embriológico de los signos o manifestaciones. en ocasiones.¿QUÉ ES UN SÍNDROME? QUE CRITERIOS DEBE CUMPLIR UNA PATOLOGIA PARA SER UN SINDROME? Síndrome es la constelación de síntomas y/o signos relacionados con un mecanismo anormal. se ha visto. con o sin encefalocele). ¿EN QUE CONSISTE LA ETIOLOGIA HETEROGENEA DE LOS D. bandas 1-2). sauna. fibrosis hepática y polidactilia postaxial. retracciones musculares y. baños calientes. -Metabólico: enfermedades como Diabetes mellitus se han visto asociados al MMC. Se le conoce también como el síndrome HARD +/. CUAL ES LA EXPRESION CLINICA Y QUE GENES ESTAN IMPLICADOS? Es una forma rara.T. asociada a anormalidades cerebrales y oculares. debilidad y atrofia musculares de predominio proximal. se Ambientales: -Carenciales: deficiencia en vitaminas como ácido fólico y zinc. severa y letal de distrofia muscular.N. Manifestaciones clínicas: Encefalocele occipital. -Químicos: el valproato de sodio (anticonvulsivante) durante el 1er trimestre del embarazo. hiperreflexia.C. hipoplasia del nervio óptico y persistencia de las estructuras oculares embrionarias.FKRP. Conforme avanza el desarrollo del tubo neural se observa un patrón de segmentación que da lugar a los rombómeros en el rombecéfalo y los prosómeros en el prsencéfalo. Posteriormente. Además de ser inducida la placa del piso se vuelve también productora de Shh. fallas en la deglución y retardo en el desarrollo motor y del lenguaje. Antes del final de la neurulación (entre los días 25 y 35 del desarrollo embrionario). Esta regionalización viene dirigida molecularmente por la expresión de los genes hox que también dirigen la determinación de los segmentos del embrión. Al momento del nacimiento. con lo cual influye al tejido neural próximo y organiza la porción ventral del tubo neural formando las placas basales que originarán neuronas eferentes ó motoras. situación que se observa claramente durante la formación de los rombómeros. POMT2. De una manera similar.artrogriposis. criptorquidia e hidronefrosis Genes implicados: POMT1. FCMD. se observa dificultad respiratoria y es notoria la macrocránea. específicamente. cataratas. (En esta etapa temprana de desarrollo llamada etapa de tres vesículas. LARGE. hidrocefalia congénita. el cerebro medio (mesencéfalo) y el cerebro posterior (rombencéfalo). los rombómeros contribuyen a la formación de estructuras faciales y faríngeas. de tal manera cada segmento del cuerpo del embrión se especifica por una combinación característica de diferentes moléculas de la familia Hox que al influir sobre los tejidos embrionarios les dan características morfológicas exclusivas. El mesencéfalo crece pero no se divide y el romboencéfalo se divide en metencéfalo en la parte craneal y mielencéfalo en su parte caudal. Cada uno de ellos formará una región diferente en la configuración final del sistema nervioso central. coloboma. Eencontramos malformaciones de la citoarquitectura cerebral (lisencefalia tipo II). Entre las anomalías oculares tenemos: desprendimiento o hipoplasia retiniana. En esta región se desarrollan las tres vesículas primarias: el cerebro anterior (prosencéfalo). ejemplo de ello es la inducción permanente que tiene la notocorda sobre el tubo neural a través de la producción de la proteína Sonic hedgehog para formar la placa de piso. buftalmos. Pueden presentarse convulsiones intratables. El tubo neural primitivo sigue siendo influenciado por diversas moléculas provenientes de regiones vecinas. micropene. ¿QUE GENES Y SUSTANCIAS ESTAN IMPLICADAS EN EL CIERRE DEL TUBO NEURAL Y COMO FUNCIONAN? El tubo neural. (ocurre entre los días 30-35 del desarrollo). el eje del tubo neural se curva considerablemente hacia la zona ventral para formar las flexuras cefálica y cervical del tubo neural. microtia. el ectodermo . el prosencéfalo se divide en el prosencéfalo secundario y más caudalmente el diencéfalo. el extremo anterior del tubo neural se cierra y se evaginan lateralmente las vesículas ópticas desde cada lado del prosencéfalo. la porción más anterior del tubo neural experimenta cambios morfológicos drásticos. anomalías de la fosa posterior con o sin encefalocele. en la mayoría de los vertebrados es una estructura alargada y recta. POMGNT1. Otras anormalidades incluyen: labio leporino y paladar hendido. microoftalmia. misma que se convierte en centro productor de BMP-4 y BMP-7 y ambas ejercen acción dorsalizante del tubo neural para formar las placas alares que formarán a las neuronas de las vías sensitivas. aunque el mecanismo de este fenómeno no se conoce aún. el principal mecanismo es la inhibición del folato que hace éste fármaco. es un fármaco antiepiléptico y estabilizador del estado de ánimo. se podrá paliar la reacción en cadena que provocará la crisis epiléptica.? ácido valproico. difunden por las regiones dorsales del tubo neural y junto con las señales ventralizantes (principalmente la señal SHH). Se recomienda dividir la dosis de manera que los niveles no tengan fluctuaciones importantes. el producto del gen Fgf8 ha sido identificado como un factor necesario para el normal desarrollo de la placa alar diencefálica y telencefálica. BMPs y Wnts se expresan en la placa del techo. también conocido como valproato o valproato sódico. también se ha descrito una anormalidad en las tasas mitóticas neuroepiteliales. Recientemente. Por eso se le relaciona con el incremento de GABA en cerebro.superficial quien de expresa manera natural proteínas morfogenéticas de hueso cuatro y siete ó BMP-4 y BMP-7 ejerce un acción inductiva sobre la región del tubo neural subyacente para originar la placa del techo. Está indicado para el tratamiento y la profilaxis de la epilepsia y deltrastorno bipolar.T. . establecen un código donde la combinación molecular implica información posicional a lo largo del eje DV en el tubo neural. lo que lleva a una insuficiente proliferación celular neuroepitelial que termina en una falla de la fusión y elevación del neuroeje No obstante en estos procesos intervienen muchos factores y la susceptibilidad al ácido valproico es solo uno de ellos. Sonic hedgehog y las proteínas morfogenéticas de hueso o BMPs son las más relevantes en este proceso ¿QUE ES EL ACIDO VALPROICO Y PORQUE PRODUCE D. Existen varias teorías que explican un mecanismo regulado genéticamente para la susceptibilidad del ácido valproico en la inducción de defectos del tubo neural. el cual es un cofactor crucial en la embriogénesis en especial del tubo neural. Se ha reportado que la aparición de estas anormalidades están relacionadas con el pico de las dosis.C. no relacionado químicamente con otros anticonvulsivos. ya que éste es un inhibidor de la secreción de neurotransmisores. ya que actúa en diversos canales del sistema nervioso central.N. estas se producen con más frecuencia cuando se exceden los 500 mg/Kg de peso. Varios estudios indican que los niveles del ácido gamma-aminobutírico se ven aumentados en el cerebro después de la administración de este medicamento. Por lo tanto si se disminuye el número de neurotransmisores que van a dar una respuesta al estímulo. A pesar de que intervienen otras moléculas en la regionalización ventro-dorsal como Pax-6 y Pax-3. Es un medicamento de amplio espectro. el ácido valproico bloquea los disparos sostenidos y repetitivos de alta frecuencia de las neuronas a concentraciones terapéuticas de 25–30 mg/kg por día.1 Este fármaco inhibe la GABA transaminasa y la recaptación de GABA en las neuronas. mediante la interacción a nivel local con los genes Wnt1 y Wnt3a. Los mecanismos patogénicos ya identificados. la dosis. inhibe en forma competitiva la enzima que transforma retinol a ácido retinoico. también fundamental en las etapas iniciales del período embrionario. . estimulación del metabolismo de la enzima CYPZE1 del complejo citocromo P450 y constricción de arterias umbilicales en cada episodio de ingesta alcohólica con mecanismo de isquemia/reperfusión.C. déficit de zinc que produce muerte selectiva de células de la cresta neural. alteraciones en la diferenciación y función celular y disregulación de genes Además la ingesta de alcohol materna genera radicales libres produciendo mayor daño celular: daño mitocondrial por aumento del calcio intracelular. alteraciones de migración. dada probablemente por factores genéticos y nutricionales.¿POR QUÉ EL USO DEL ALCOHOL EN LA MUJER GESTANTES PRODUCE D.? El efecto teratogeno del alcohol depende de forma muy importante del momento del desarrollo en que se produce la exposición. de igual forma influye la forma de beber de la embarazada. También se ha demostrado que el alcohol afecta receptores de membranas de neurotransmisores y disminuye el crecimiento de dendritas. reducción de proliferación.N. duración y la suceptibilidad individual de la madre y el niño. incluyen muerte celular. perdida de adhesión.T. metabolito que modula los genes que regulan el desarrollo y produce déficit de folato. Es el más caudal en la zona lumbosacra (entre L2-S2) . adyacente al estomodeo y progresa de forma caudal hasta encontrarse con el cierre 2 Se sitúa sobre el romboencéfalo. HAY DATOS QUE NO CONCUERDAN CON LO DESARROLLADO EN CLASE. caudalmente progresa hacia el neuroporo posterior y forma la medula espinal. En sentido anterior. ¿CUALES SON? . Puntos de cierre en el artículo revisado punto 1 Punto 2 Punto 3 Punto 4 Punto 5 Descripción del punto de cierre Comienza en los somitas 1 a 3 y procede bidireccionalmente. donde se encuentra con la parte caudal del cierre 3 Este cierre 3 es unidireccional.EN LA PAGINA 166.REALICE UN DIAGRAMA DE LOS 5 PUNTOS DE CIERRE DESCRITOS EN EL ARTICULO Y COMPARE CON LOS PUNTOS DESCRITOS EN CLASE. el cierre llega más allá de las placodas óticas en el extremo posterior del romboencéfalo Se inicia en la porción cefálica en la unión del prosencéfalo y mesencéfalo y progresa de forma bidireccional. completándose el cierre por una membrana epitelial sobre esta área. EN EL PARRAFO ANTERIOR AL INICIO DE MATERIALES Y METODOS. mientras que rostralmente progresa sobre la porción anterior del prosencéfalo. En sentido caudal. el cierre prosigue hasta el fin del extremo anterior del romboencéfalo. pero ocurre de forma diferente: los pliegues se aproximan pero no se fusionan como en los otros puntos. el cual está totalmente indicado en las gestantes. el tubo se forma alrededor de las tres semanas de embarazo. La craneorraquisquisis del fallo de los cierres 1. salvo que la vía oral sea imposible. se dijo que esta tampoco era un defecto del tubo neural. la síntesis de DNA es inhibida y las células son incapaces de elaborar suficiente DNA para la mitosis. se desconoce si el acido folínico causa daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. El fallo del cierre 3. es por esto que la mujer debe comenzar a tomar acido fólico en edad fértil. Por otra parte. ¿QUE DIFERENCIA HAY CON EL ACIDO FOLINICO? El ácido fólico o folato es indispensable para la correcta división y duplicación celular y ayuda al desarrollo de nuevas células y tejidos. los neuroporos prosencefálico y mesencefálico. Los cefaloceles frontales y parietales se producen en las áreas de unión de los cierres 3-2 y 2-4. por lo tanto las células no son capaces de metilar al ADN y regular la expresión de genes. por lo tanto cuando existe deficiencia de folatos. El acido folico cuando ingresa en el organismo. La espina bífida del fallo de la fusión rostral o caudal del cierre 1 y del cierre 5. para así evitar los defectos del tubo neural. produciendo crecimiento celular limitado y/o desequilibrado seguido de la muerte celular. Ademas. se caracteriza clínicamente por una hendidura mediofacial que se extiende desde el labio superior a través del hueso frontal (faciosquisis) o bien por una protrusión frontal u ocular. es metilado convirtiéndose en acido folinico que es la forma activa que participa en la síntesis del acido desoxiribonucleico (ADN). los folatos participan en el aporte de grupos de metilo al ciclo de la metilación. este tubo es la parte del embrión que luego se va a formar en el cerebro y en la medula espinal. el acido folinico en forma de folinato cálcico se utiliza para contrarrestar la acción antagonista del ácido fólico del metotrexato y no presenta ventajas sobre el ácido fólico en profilaxis y tratamiento del déficit de ácido fólico. ¿CÓMO FUNCIONA EL ACIDO FOLICO EN EL DESARROLLO EMBRIOLOGICO?. Los requerimientos de folatos se incrementan dramáticamente durante los períodos de rápido crecimiento del feto.El párrafo al cual se refiere el enunciado dice “La anencefalia resulta del fallo del cierre 2 en la meroacrania y del 2 y del 4 en la holocrania. En segundo lugar. al contrario del acido fólico. esta es debido a que el liquido amniótico destruye los hemisferios cerebrales. 2 y 4. muy infrecuente. mientras que los occipitales resultan de una fusión incompleta de la membrana del cierre 4.” Según lo desarrollado en clase la anencefalia no es un defecto del cierre del tubo neural. es por esto que es importante en el desarrollo del tubo neural del embrión. por su parte cuando se refiere a la espina bífida. Una alteración en este proceso ocasiona hiperhomocistinemia y la disminución de la metionina.- .