synthèse org

THESE DE DOCTORAT DE L’UNIVERSITE PARIS VI SPECIALITE : CHIMIE ORGANIQUEPrésentée par Ingrid DECHAMPS pour obtenir le grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS VI Sujet de la thèse AGRANDISSEMENT DE CYCLE DE PROLINOLS OPTIQUEMENT ACTIFS APPLICATION A LA SYNTHESE DE COMPOSES BIOLOGIQUEMENT ACTIFS Soutenue le 2 Mars 2007, devant le Jury composé de F. COUTY J. ROYER F. CHEMLA L. VAN HIJFTE D. GOMEZ PARDO J. COSSY Rapporteur Rapporteur Examinateur Examinateur Examinateur Directeur de thèse REMERCIEMENTS Ce travail a été réalisé au sein du Laboratoire de Chimie Organique de l’Ecole Supérieure de Physique et Chimie Industrielles de la ville de Paris (E.S.P.C.I.), sous la direction du Pr. Janine COSSY. Je tiens à la remercier de m’avoir donné l’opportunité de rejoindre son équipe et d’avoir pris le temps de suivre régulièrement mon travail pour me conseiller. Je remercie particulièrement Domingo GOMEZ PARDO qui a encadré ce travail au quotidien. Merci d’avoir guidé mes pas dans le monde de la recherche et d’avoir su te rendre disponible pour discuter de mes résultats et pour me conseiller. Je souhaite également remercier JOHNSON & JOHNSON pour son soutien financier et particulièrement le Dr Luc VAN HIJFTE pour avoir suivi mon travail au cours de ces trois années ainsi que pour ses conseils et ses encouragements. Je remercie vivement le Pr. François COUTY, le Pr. Jacques ROYER et le Pr. Fabrice CHEMLA qui ont accepté de juger ce travail. Merci au Dr Philippe KAROYAN qui a accueilli avec enthousiasme notre collaboration. Merci également au Dr Emmanuel LACOTE qui a pris beaucoup de son temps pour me permettre de soutenir. Je veux remercier aussi Claude CHASSAGNARD qui a fait de son mieux pour que mes échantillons passent rapidement en RMN même avec un RG déraisonnablement ridicule ! Je suis également très reconnaissante envers tous les permanents du Laboratoire qui ont toujours été disponibles pour parler Chimie mais aussi pour les multiples charges administratives dont ils s’occupent très efficacement afin de nous permettre de travailler : Véronique BELLOSTA, Christophe MEYER, Peter DALKO, Claude AMSTERDAMSKY, Sébastien REYMOND et Stellios ARSENIYADIS ainsi qu’Arthur DUPRAT sans oublier Damien BELOTTI qui était toujours disponible pour nous. Je sais que ces pages seront probablement les plus lues de mon manuscrit... Je ne sais pas si elles le méritent, mais je voulais dire qu’au final, j’ai appris beaucoup au laboratoire... Mais je suis sure que ce qui me servira le plus ce n’est pas la Chimie ! Ce qui me servira réellement je l’ai appris de la vie au quotidien dans le Laboratoire, de ce qu’elle apporte en rigueur scientifique bien sûr mais aussi en sens pratique, en persévérance, en inventivité, en organisation, en maîtrise des compromis, en gestion de son temps, et bien entendu en élaboration d’une stratégie face à un échec (il y en a beaucoup mais ça fait partie de la formation !) et en plaisir d’arriver à s’en sortir... J’avoue que je ne m’attendais pas vraiment a priori à ce que j’ai découvert en commençant ma thèse. J’ai probablement perdu au moins en partie la naïveté que j’avais en arrivant, mais je pense avoir gagné en maturité, y compris d’un point de vue humain, et je suis sure qu’au final, c’est ça qui importe. Et c’est ce facteur humain auquel je pense aujourd’hui parce qu’une vie ne se nourrit pas de science pure. Je tiens donc à remercier tous mes camarades du laboratoire qui étaient toujours disposés à parler Chimie bien sûr mais aussi et surtout à parler d’autre chose, c’est vous qui créez l’ambiance du Laboratoire ! Merci ! Je commencerai bien sûr par remercier les gens qui m’ont supportée (aux deux sens du terme) tous les jours au sein de la Domingo Team : Arno tout d’abord qui m’a guidée avec patience à mon arrivée dans ce labo, toujours avec bonne humeur (et souvent en musique), Jérôme, notre DEA parfois un peu dans la lune (mais j’adorais nos longues conversations !), Thomas-Xavier (Bravo pour ton enthousiasme et ta rigueur ! ), Matthieu et son sens de la rigolade au quotidien, Haidy tes grandes idées et ton pragmatisme (j’espère t’avoir aidée -3- de mon mieux), Marisa notre sympathique tornade espagnole et merci également à tous les stagiaires qui ont contribué à la vie du Laboratoire. Et bonne chance au ‘petit nouveau’, Romain ! Je voudrais également remercier les anciens thésards Magali, Catherine et Alexandre, qui représentaient la sagesse pour moi quand je suis arrivée : Merci pour tous vos conseils. Ludo aussi qui était toujours prêt à discuter lors de ses nombreuses visites. Je n’oublie pas non plus Lucie et Nico qui apportaient beaucoup de vie dans le labo, qui nous écoutaient et qui comprenaient nos problèmes, bonne chance à vous ! Mes ‘camarades de promotion’ ont également joué un rôle important : nous sommes arrivés en même temps au laboratoire, nous sommes passés par les mêmes phases de démotivations et d’interrogations (heureusement pas rigoureusement en même temps). Votre présence a été essentielle ! Alors un grand merci à Minh-Thu pour nos grandes discussions philosophiques et pour son enthousiasme face à toutes mes propositions (sauf peut-être pour l’opéra mais j’y arriverai !), à Candice (continue de rayonner !), à Sophie pour sa gentillesse, son pragmatisme et sa sagesse et enfin à Sylvain (l’autre J ! Merci pour tes encouragements et ta rigueur !). Restent les ‘plus jeunes’ : Dominique (bravo pour ton dynamisme au quotidien), AnneFred (continue à nous apporter du bonheur avec ta musique), Laurent (ses conseils et sa cuisine !), Thomas (merci pour ta patience, promis maintenant je t’embêterai plus pour avoir des plaques prépas !), Marion pour ta vivacité, et Tom pour ta bonne volonté et ta compassion. Je pense également aux post-docs qui sont partis : Florent, Cyril, qui m’ont régulièrement conseillée, Giovanni, (notre américain fou, merci pour ta bonne humeur et pour les photos !), Jérôme (merci pour ton dynamisme et toutes tes bonnes idées), et ceux qui partent bientôt Joëlle (et ta joie de vivre qui remonte le moral), Jyotirmayee (ton calme et ta tranquillité), Tomoki (et ta grande sagesse asiatique !), Michaël (merci à notre correcteur officiel mais aussi au bon vivant !), sans oublier Fred et sa bonne humeur. Citons également toutes les petites mains qui ne suivent pas notre chimie mais qui font tout pour que nous puissions travailler dans de bonnes conditions : je pense à Olga, Philibertine, Patricia et Mohamed qui ont toujours été très disponibles pour nous rendre service, merci à eux aussi ! Il reste probablement plein de gens que j’ai oubliés mais je voudrais au moins citer Kaori et nos soirées sushis, Agnès qui n’est pas restée longtemps mais qui s’était si bien intégrée à la vie du labo. Je voudrais également remercier chaleureusement Jorge et Oscar qui nous ont amené la joie de vivre espagnole et qui ont été de si bons guides à Barcelone. Je crois avoir fini avec ma vie de ‘chimiste’. Mais je sais que je n’aurai pas réussi à surmonter les phases de déprime sans mes amis « normaux » et je tiens particulièrement à les remercier d’avoir été là ! En premier lieu, je voudrais remercier particulièrement Greg et Guillaume, pour nos heures d’attente à Bastille, nos sorties CPS improvisées (Vive l’officiel !), nos lectures enthousiastes de programmes divers et variés, nos multiples mails d’annonces en tout genre, nos heures de promenades à la FNAC/au musée/au Séphora/à la chaumière à musiques, nos heures de recherche (et de longue attente) chez Descartes et les heures qui ont suivi à essayer de comprendre les règles du jeu... Merci aussi pour les voyages à Dunkerque/Lille/Londres/Orange/Lyon/Nantes... J’attends avec impatience nos futures découvertes ! Je souhaite remercier aussi mes camarades du XI : tout d’abord Delphine, la créatrice de l’évènement, qui nous a préféré une contrée lointaine et exotique, mais aussi Cyrille (fidèle de la première heure merci de répondre toujours présent), Emerson (ses apparitions inespérées et ses blagues du vendredi), Hervé (toujours overbooké mais souvent là finalement) et les nouveaux venus Philippe (j’attends de t’entendre au violon !) et Hélène (continue à nous proposer pleins de concerts tu finiras par tomber juste !). Bien sûr, les autres parisiens aussi : Caro et Jérôme pour leur -4- dynamisme et leurs idées sorties. Sans oublier Carine et Anne-Carine qui me soutenaient régulièrement au hasard des couloirs. Un énorme Merci à tous les Amacs et surtout à Violaine : tu vas encore dire que je pense à toi que pour le théâtre mais j’ai pas réussi à te citer dans les paragraphes précédents, en tout cas, continue à nous transmettre ton enthousiasme et ton dynamisme et à organiser plein de choses : c’est génial ! Vivien aussi, je sais que je râle souvent et qu’on est rarement d’accord mais finalement j’aime bien nos grandes discussions, elles remettent toujours en perspectives les problèmes et elles aboutissent presque toujours sur quelque chose (preuve qu’on peut arriver à s’entendre) ! J’aimerai remercier bien sûr tous les autres Amacs avec qui on rit tellement : Delphine et ses talents de coiffeuse (sans compter son incroyable garde-robe), Juju notre grandorganisateur-de-soirée-ou-pas, Gui pour son enthousiasme et son efficacité, Cyril et son esprit de contradiction, Armen (ses talents artistiques multiples mais surtout : Quel danseur !), et Tanja qui nous a apporté un regard si différent sur nos projets... Voila, c’était super important pour moi de m’investir aussi dans autre chose que mon projet de thèse (et oui, parce que la Chimie ne nous rend pas toujours tous les soins qu’on a pour elle), grâce à vous, j’ai vraiment eu l’impression de construire quelque chose, et cela dans la bonne humeur (enfin presque toujours) ! J’espère qu’on continuera longtemps ! Il y a plein de gens que je n’ai pas pu citer précédemment mais qui ont également représenté une bouffée d’oxygène régulièrement au cours de ces trois ans. Parmi ceux-ci, merci à Estelle, Yo, Cindy, Benjamin, Valoche, Emilie, P.E., Hélène et Christelle ! J’espère bien qu’on pourra se voir plus souvent à Paris, Rouen, Orléans ou ailleurs ! En plus de toutes ces personnes qui m’ont soutenue moralement par leur présence, je souhaiterais remercier les personnes pour qui je ne suis rien mais qui m’ont accompagnée tous les jours depuis des années : Natalie, Magdalena, Joan, Yann, Laurent, Olga, Ekaterina, Ying, Patricia, Ludovic, Susan, Rototo, Rododo, Anna, Glouglou, Lucianno, Marcello, Thomas, Joyce, Cristina, Samuel, Stéphane, Renée, Sumi, Beverly, José, Charles... Cette liste est bien sûr non exhaustive. Bizarrement, j’ai réellement commencé à vraiment m’intéresser à l’opéra à peu près au moment où j’ai commencé ma thèse, je pense que j’y ai trouvé une bonne soupape en retrouvant chaque soir le calme avec Lakmé, l’insouciance de Manon, la volonté de La Traviata, la constance de Juliette, l’excentricité de la grande Duchesse, la gaîté de Figaro, la force de Carmen ou la légèreté de Lucia... Alors le moins que je puisse faire c’est de remercier tous ces grands chanteurs (je pense bien sûr aussi aux compositeurs, chefs d’orchestre, metteurs en scène, bibliothèques de la ville de Paris etc. mais je ferai pas de listes exhaustives parce que ces personnes n’ont pas quand même autant d’importance que les ‘vrais gens’ et puis ces remerciements commencent vraiment à devenir longs). Je finirai par le plus important : un énorme MERCI à ma famille qui m’a toujours soutenue ! A mon grand-père qui pense à moi discrètement, ma grand-mère qui nous a quittés récemment et qui nous manque. A mes frères, Jérôme et Cyril qui se sont beaucoup inquiétés et qui m’ont prodiguée tant de conseils et d’encouragements. A Fabienne et Ayako, bien entendu, pour leur soutien bienveillant. A mes neveux Antoine et Hugo et à mes nièces Sarah et Marie : ils n’ont aucune idée de ce que peut être une réaction chimique et ça fait du bien de retrouver les valeurs fondamentales de temps en temps ! Et enfin, un très très grand merci à mes parents qui m’ont soutenue moralement et financièrement depuis le début et surtout qui m’ont fait confiance tout simplement ! MERCI ! -5- Pennac (La Fée Carabine) -7- .Ce sont rarement les réponses qui apportent la vérité mais l’enchaînement des questions. D. . ..1...........................1.....1............................................1.............6... Synthèse de 3-aminopipéridines .......1...30 I..........Synthèse du composé Ro 67-8867 ....................1..1.......1........3....................................1... Réarrangement de Stevens....... Synthèse de 3-alkylpipéridines .......66 II.....................................2...1...................1................................................7..................................2.19 Formation de Pipéridines via un Aziridinium ou une Aziridine Intermediaire.........2....................1.81 II........ Formation de Pipéridine par Réaction Pallado-catalysée...........20 I............ Synthèse de 3-hydroxypipéridines..............82 II.............84 III........................ Réarrangement de chlorométhylpyrrolidines......................20 I........................................1.................................38 I..............2.........1.......................60 II.........1................... Synthèse du Composé Ro 67-8867 dans la Littérature..........................2............ Agrandissement de cycle par ouverture d’une aziridine........................1.82 II...1. Réarrangement de prolinols .......1..55 I.....41 I............................................ Resultats ......... Synthèse de pipéridines soufrées ............. Synthèse racémique et dédoublement par cristallisation .. Synthèse asymétrique en utilisant une dédoublement cinétique dynamique ...............74 IV...87 -9I.........20 I.......... Synthèse de 3-chloropipéridines ........................ Ouverture en présence d’un acide de Lewis ........................ Synthèse de 3-bromo et de 3-iodopipéridines......... Formation de pipéridine par coupure réductrice induite par SmI2 .....2....................................75 IV. Synthèse de 3-fluoropipéridines ........... Formation de pipéridine par transamidification intramoléculaire ........ Réarrangement en milieu basique d’hydroxyiosindol-3-ones . Formation et ouverture de cyclopropane par voie anionique.....68 II.........1......1................1....................................1.....4.......59 I...... ....................................62 II....................5..................................8.........4.............57 I......13 Introduction générale ............................2......................41 I..SOMMAIRE Liste des abréviations ...............1.............................57 I............... Formation de pipéridines à partir de pyrrolidines méthanes substitués...........77 CHAPITRE 2 : Synthèse formelle du composé Ro 67-8867............................1....................3...........................34 I................2..........1.........2......... Ouverture d’un cyclopropane bicyclique..1. Agrandissement de cycle via un ylure d’ammonium bicyclique ....1.20 I....................................1........2......... Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique ........................................................................1............................................... Formation et ouverture de cyclopropane par voie radicalaire ....1........32 I...... Formation du cyclopropane in situ .............1.....................81 I.................75 IV...72 IV........49 I....................................1..............3......... Agrandissement de cycle en présence de l’anhydride trifluoroacétique (contrôle thermodynamique) ........................................................ Synthèse de pipéridines par réduction de l’aziridinium..24 I.15 CHAPITRE 1 : Synthèse de Pipéridines par Agrandissement de Cycle à partir de Pyrrolidines .................2................................35 I................2. Formation de Pipéridine par Ouverture du cycle Pyrrolidine et Recyclisation .........1.7... Formation de Pipéridine par Ouverture d’un Cyclopropane.................1.....7......... Passage par un aziridinium ......74 IV...................2......................................1...........20 I....62 II...... Ro 67-8867 – Introduction.........................1....1......... Ouverture en milieu acide.......................................70 III........................ ...........2...... Synthèse de Blechert et al.. Principales Synthèses de la (−)-Swainsonine Décrites dans la Littérature.. Métathèse par fermeture de cycle et dihydroxylation ................111 I.............116 II......................... Partie Expérimentale – Ro 67-8867...............1.................... Premières synthèses décrite de la (–)-swainsonine......113 II..90 III....1.......1.....................97 IV..... Synthèse de Reiser et al.............................1.1..............1...................................................................................Sommaire e III........2.1................................3...........................1..........2...2.......... ........... Description des produits synthétisés........................4........... Synthèse des produits.......................................4..137 ...................97 IV...................................................1...............................2......... ....................................98 IV...115 II.....4...........1...1...........2...................................128 II...........1.............119 II................ Introduction de la chiralité par désymétrisation d’un composé méso....... Synthèse de Fleet et al..................................130 II...............122 II..............127 II......1......................3.. Caractérisation des produits synthétisés .2....................... Synthèses de la (–)-swainsonine les plus efficaces ......1................3.........134 III....93 IV........................2..1..........................................10 - ..............1........117 II........1...........113 II........................ Introduction de l’asymétrie par époxydation de Sharpless .........1. Synthèse de Riera et al...............87 III.....1.............1............... Induction de l’asymétrie par dihydroxylation de Sharpless. Nomenclature...........................1....2.................. Synthèses à partir de carbohydrates...... Synthèse de Pearson et al...Synthèse du prolinol 531 ........... ............97 IV.....................1.................................1.. (–)-Swainsonine ..... Synthèses utilisant une réaction énantiosélective pour introduire la chiralité .....2..........120 II.....2............111 II....2...............122 II.....113 II................................... Purification des produits synthétisés........2............2................3......................................1......... Agrandissement de cycle .......................2..................2....... .....................1.........124 II....... Synthèse de la (–)-swainsonine....134 III...... Synthèse de Richardson et al................99 CHAPITRE 3 : Synthèse de la (–)-swainsonine................................4................122 II. Synthèses utilisant un produit de départ issu du fond chiral naturel........1.................................. .......... Résultats .....................Synthèse de la (–)-Swainsonine.........1.................. Synthèse de Suami et al....2..................2.............1.....130 II.........................1................2.........125 II...........1............1......................1........134 III...... Utilisation d’autres produits de départ chiraux...................... Utilisation de la réduction asymétrique de Noyori – Synthèse de O’Doherty et al..... Synthèse de la (–)-Swainsonine via une métathèse cyclisante......................................................................1....................1........................................... Cyclisation de l’énolate de zinc sur l’intermédiaire insaturé substitué par un phényle................1.....................................135 III......................Introduction ..................1.1. Synthèse de Sharpless et al................................135 III........................ Agrandissement de cycle et cyclisation intramoléculaire..............................2... Synthèse de la pyrrolidine 396 ..................1.......1.................90 III...2..........................2......... .............1...2........ Synthèse de Mariano et al............2........2............................... Synthèse de Cha et al.........117 II..............................................2..2...........................................1..2.........113 II...........................97 IV.131 III....2..............125 II...2... ............................ Approche rétrosynthétique.......................2.. Rétrosynthèse.........1..2........................................................2.................113 II.... Formation de dérivés de proline par cyclisation d’énolate de zinc.................................................Cyclisation de l’énolate de zinc..1...... Synthèse du prolinol 520 – Addition diastéréosélective d’un organomagnésien sur un prolinal .........1.. Généralités . Synthèse de Pyne et al..........................90 III.........................................................97 IV....................2........1............. .........................1.....................198 II.................2.......................199 II.....2....................................209 III.......217 III......199 II...............2.3. Etude de l’agrandissement de cycle sur un modèle de prolinol substitué par un méthyle ....................................1.... Réarrangements d’amino-alcools via un aziridinium..................1........2.152 III..205 II...... Enantiospécificité du réarrangement appliqués à des prolinols possédant un centre quaternaire en C2...2........3..........2.227 III................ Agrandissement de cycle – alcool substitué par une double liaison ... Participation du carbonyle d’un ester ou d’un amide ......3......................................................1............................141 III.......1...........................204 II.. Réarrangements faisant intervenir un hétéroatome................1.......1.........1.......2.................... Rationalisation des sélectivités observées.......................152 III...............198 II..... Tentative d’agrandissement de cycle (contrôle thermodynamique) ....201 II....................3...........2.....1.204 II.............2........ Synthèse de prolinols N-substitués...........1.............2..3..3................................1......................1...146 III......199 II................... Synthèse de pipéridines méthanols ............................................... Agrandissement de cycle appliqué au prolinol N-allylé 572..........1....................3..3.........1..............2.2. Introduction...........209 III......................3....3...2......2....2................219 III........................3....2.................................. Métathèse cyclisante .........4................ Réarrangements induits par le DAST ....1...........1...3..... Mise au point de la procédure opératoire sur le prolinol 35 . Rétrosynthèse............................... Réarrangement des prolinols possédant un centre quaternaire en C2....1.......3. Synthèse des prolinols..............198 II... Réarrangements impliquant un azide ...3..207 III.................................................195 II...........206 II........1............................................3...........3.......... Influence de la substitution en C2.......... Réarrangements d’amino-alcools linéaires ............... Réarrangements via un intermédiaire carbocation allylique ........2..... Synthèse de la 3-hydroxypipéridine 711......1..................3...........2......203 II..........3.......................2..........4.....................218 III........ Partie Expérimentale – Swainsonine........... Participation d’un soufre......209 III........... Réarrangement de prolinols possédant un hydroxyle protégé en C3 ou C4 .... Réarrangements des alcools insaturés...161 I..... Réactions du DAST avec un alcool..........................3...213 III.............3....................................222 III....201 II........1.2..............2....1...............2...................................143 III...............200 II.......................2......3..227 III....... Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique ........2... Réarrangements via un oxonium .....4......219 III..................210 III.11 - ...................3.2............1....................................................1.. Réaction de déshydratation .3.............. Synthèse des amino-alcools ..........................3........................1............152 III............................................................2..........................................................154 III...156 IV...........................149 III..1.........161 CHAPITRE 4 : Agrandissement de cycle induit par le DAST ...............2.... Synthèse de la pipéridine 182 – Agrandissement de cycle .3....3............3................2.......................Sommaire III...............141 III...............234 III... Synthèse du squelette indolizidine ..........1.....................................235 ...... Réaction de fluorodéshydroxylation ..............2...............1..3.........2.....2..2..2................................................2......2..........................1............ Synthèse .......... Influence du groupe protecteur sur l’amine ....................................... Résultats – Réarrangement induit par le DAST ....152 III...2..2... Deuxième synthèse . Synthèse de 3-Fluoropipéridines par agrandissement de cycle ............. Agrandissements et contractions de cycle d’amino-alcools cycliques..................... Réarrangements via un intermédiaire cyclopropyle .209 III. Synthèse de prolinols possédant un centre quaternaire en C2 .......................................2....230 III............1.2...Agrandissement de cycle et métathèse cyclisante......... Synthèse de prolinols substitués en C3 et en C4.................3.... ......................... Conclusion ................ Synthèses de amino-alcools ......... Dérivés de la phénylglycine et de la phénylalanine ....................242 III........... Synthèse de fluoroazépanes par agrandissement de cycle....................12 - ......242 III... Amino-alcool avec un centre quaternaire en α de l’atome d’azote ...236 III...............2..........................................................243 III...........241 III.......3.........................................................323 Listes des références bibliographiques.....2.....................................7...................3..... Partie expérimentale...... Synthèse des composés fluorés.245 IV... Formation de l’aziridinium intermédiaire ........236 III.....241 III.........................................................6............................... Considérations mécanistiques......................................3.......2....................... Agrandissement induit par le Deoxofluor® ....2....................5................2.......240 III.....244 IV.4..............1............................................................................2.................239 III................. Contrôle cinétique/contrôle thermodynamique........................ Etude du réarrangement sur des composés linéaires.......245 IV.................. Généralisation du réarrangement à d’autres amino-alcools..........325 - ...3...........................289 Conclusion Générale.2..............239 III...............2..3.2............................... Cas des prolinols possédant un alcool secondaire .......................1.........2...............1........................................Sommaire e III.................................1.......................7........................2.7.... LISTE DES ABREVIATIONS Å : Angström Ac : acétyle AIBN : 2. : aqueux APTS : acide para-toluène sulphonique Ar : aromatique Boc : tert-butoxycarbonyl Bn : benzyle Bu : butyl Bz : benzoyle c : concentration cat.4-bis(diphénylphosphino)butane ed : excès diastéréomérique ee : excès énantiomérique Et : éthyle éq. : imidazole iPr : isopropyle IR : infrarouge LDA : N.N-diisopropylamidure de lithium Me : méthyle Ms : mésyle (méthylsulphonyle) M. : équivalent GC-MS: chromatographie en phase gazeuse couplée à la spéctromètrie de masse GP : groupe partant h : heure HPLC: chromatographie haute pression en phase liquide IC : ionisation chimique IE : ionisation électronique imid.13 - .2’-azobis(isobutyronitrile) Aq. : tamis moléculaire min : minute MOM : méthoxyméthyle NBS : N-bromosuccinimide Ni(Raney) : Nickel de Raney NMO : oxyde de N-méthyle morpholine .N-diméthylformamide DMSO : diméthylsulphoxide DPEN : diphényléthylènediamine dppb : 1.S. : catalytique Cbz : benzyloxycarbonyle CCM : chromatographie sur couche mince CSA : acide camphre sulphonique DAST : trifluorure diéthylaminosoufre dba : dibenzylidène acétone DEAD : diéthylazodicarboxylate DIAD : Diisopropylazodicarboxylate DIBAL : Hydrure de diisobutylaluminium DMAP : diméthylaminopyridine DMF : N. 14 - . : température ambiante TBAF : fluorure de tétrabutylammonium tBu : tert-butyle Teb : température d’ébullition Tf : triflate (trifluorométhane sulphonate) TFA : acide trifluoroacétique TFAA : anhydride trifluoroacétique TIPS : triisopropylsilyle TBDMS : tert-butyldiméthylsilyle TBDPS : tert-butyldiphénylsilyle THF : tétrahydrofurane Tr : trityle (triphénylméthyle) Ts : p-toluènesulphonyle ∆ : chauffage χ : électronégativité de Pauling 9-BBN : 9-borabicyclo[3.a. : pyridine R : groupe alkyle non-défini rd : rapport diastéréomérique rdt : rendement RMN : Résonance magnétique nucléaire SM : spectrométrie de masse SMHR: spectrométrie de masse haute résolution T : température t.Nu : Nucléophile PCC : chlorochromate de pyridinium Ph : phényle Piv : pivaloyle PMB : p-méthoxybenzyle ppm : parties par million Pr : propyle Py : noyau pyridine pyr.3.1]nonane 18-crown-6 : éther couronne 18-6 . 1701. Chem. est prescrit dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. est un médicament prescrit dans la prévention de l’ostéoporose. La strychnine. c’est le cas du Bao Gong Teng A qui fait partie de la pharmacopée chinoise et qui s’est révélé efficace dans le traitement des glaucomes. 1 HO O S O Raloxifène H HN H OH MeO N Quinine H H N FR904483 HO H OH Morphine O O H H N MeO MeO O Donepezil N Bn OH HO N HO P HO O OH N AcO Bao Gong Teng A N OMe N Me N H O H Strychnine Figure 1 En raison du grand nombre de structures biologiquement actives comprenant un motif pipéridine.15 - . Sabol.-X. Eur. F. Tetrahedron 2003. la pipéridine appartient à un système bicyclique ou tricyclique. le raloxifène (Evista®). P. Org. De nombreux systèmes polycycliques complexes ont également été décrits. Borchering D. 2003.. qui contient une pipéridine non substituée. qui est un puissant poison. le Donepezyl. 3693. 1781.. Synthesis 2000. la morphine fait référence en tant qu’analgésique. G. S.. Dans certaines molécules biologiquement actives. de même. . (d) Buffat. J. Kane. J.. M. S. (b) Felpin. Dickner. mais aussi de la quinine. J. qui contient un motif pipéridine monosubstitué. 59. 2953. A titre d’exemple. la préparation de pipéridines fonctionnalisées a été l’objet d’études intensives depuis de 1 Revues Récentes (a) Laschat. (c) Weintraub. P. qui est un immunosuppresseur. M. présente pour sa part deux noyaux pipéridines au sein de sa structure polycyclique (Figure 1). 60. M. qui est un alcaloïde actif dans le traitement du paludisme et de la malaria ainsi que du FR904483. T. Parmi les plus connus. R. Tetrahedron 2004.INTRODUCTION GENERALE Le motif pipéridine est présent dans de nombreuses molécules naturelles ou biologiquement actives. 3 R N R' 1 H 1. Cet effet est fréquemment à l’origine de réarrangements lors de substitution nucléophile. Dans notre Laboratoire. OH H N OH OH O O S HO N Ro 67-8867 OH (−)-Swainsonine Figure 2 Enfin. NEt3 THF OH R N R' 2 H NaOH + O O CF3 R N R' 3 55% < rdt < 95% ee > 95% OH Schéma 1 La première partie de ce manuscrit sera consacrée à des rappels bibliographiques concernant la préparation par agrandissement de cycle de pipéridines à partir de pyrrolidines. et d’autre part. le réarrangement de pyrrolidine par agrandissement de cycle constitue une méthode originale d’accès aux pipéridines. . des conditions permettant la préparation de 3-hydroxypipéridines par réarrangement de prolinols de type 1 ont été mises au point (anhydride trifluoroacétique. dans celle d’un alcaloïde naturel. comme étape-clé en synthèse totale : d’une part. dans la synthèse du composé Ro 67-8867.Introduction Générale e nombreuses années et les stratégies de synthèse stéréosélective permettant d’accéder à des pipéridines fonctionnalisées optiquement actives sont aujourd’hui très nombreuses. puis NaOH) : ce réarrangement procède par assistance anchimère2 de l’atome d’azote pour former l’aziridinium 2 (Schéma 1). THF. 65 °C. Les chapitres 2 et 3 de ce manuscrit seront dédiés à l’utilisation de l’agrandissement de cycle. Et3N. 2 L’assistance anchimère est définie comme étant l’accélération d’une réaction résultant de l’interaction entre un centre réactionnel et des électrons d’un groupe appartenant à la même molécule mais qui ne sont pas conjugués avec ce centre. la (–)-swainsonine qui possède des propriétés anticancéreuses (Figure 2). (CF3CO)2O 2. développé dans notre laboratoire.16 - . développé par Hoffmann-La Roche contre les maladies du système nerveux central.1 Parmi celles-ci. le dernier chapitre sera consacré à la mise au point d’un agrandissement de cycle visant à synthétiser des 3-fluoropipéridines optiquement actives à partir de prolinols. CHAPITRE 1 ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE SYNTHESE DE PIPERIDINES PAR AGRANDISSEMENT DE CYCLE A PARTIR DE PYRROLIDINES .17 - . . suivie d’une recyclisation du composé intermédiaire de type 7. un carbone appartenant à une chaîne latérale de la pyrrolidine doit être incorporé au sein du cycle pipéridine. Dans ces agrandissements de cycle. les réarrangements par agrandissement de cycle offrent souvent un accès original à des structures pipéridiniques complexes. • L’ouverture d’un cyclopropane bicyclique de type 8.45678 R R' R N H 4 N ou 6 R N R NH2 7 R X R N H 5 R N H ou 8 N H Schéma 2 . Trois possibilités peuvent alors être envisagées (Schéma 2) : • • Le passage par un aziridinium ou une aziridine bicyclique de type 6.19 - . Pour notre part.Chapitre 1 : Synthèse de Pipéridines par Agrandissement de Cycle à partir de Pyrrolidines Parmi les nombreuses méthodes permettant de synthétiser des pipéridines. L’ouverture du cycle pyrrolidine en α de l’atome d’azote. nous nous intéresserons uniquement dans ce chapitre aux réarrangements d’azacycles à 5 chaînons du type pyrrolidine 5 permettant de former des cycles azotés à 6 chaînons de type pipéridine 4. J. Réarrangement de chlorométhylpyrrolidines Le premier agrandissement de cycle de ce type a été décrit en 1948.1. En revanche. Les auteurs ont noté que la N-éthyl-2-chloro-méthylpyrrolidine était stable sous forme du chlorhydrate 3 (a) Cossy. Formation de pipéridines à partir de pyrrolidines méthanes substitués Les agrandissements de cycle de pyrrolidines passant par un intermédiaire aziridinium sont les réarrangements les plus fréquemment rencontrés pour passer d’une pyrrolidine à une pipéridine.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .. Synthèse de 3-chloropipéridines I.1. une pipéridine de type 11 fonctionnalisée en C3 est formée (Schéma 3).1. 1.1. possédant un groupe partant (GP) sur la chaîne latérale.1. J. FORMATION DE PIPERIDINES VIA UN AZIRIDINIUM OU UNE AZIRIDINE INTERMEDIAIRE I. . lorsque le chlorhydrate de la N-éthyl-3-chloropipéridine 16 est traité par de la soude. I. 15. (b) Cossy. Gomez Pardo..3 Ces réactions s’effectuent sur des pyrrolidines méthanes substitués de type 9. le groupe partant est déplacé par l’azote pour former un aziridinium bicyclique intermédiaire de type 10. D. Chemtracts 2002.20 - . 579. 6. Les auteurs observent que le traitement du chlorhydrate de la N-éthyl-2-chloro-méthylpyrrolidine 12 en milieu basique ne fournit pas la pyrrolidine correspondante 13 mais la N-éthyl-3-chloropipéridine 15. Nu a N R 9 GP b Nu N R 11 N R GP 10 Schéma 3 I. Gomez Pardo.1. Lorsque le doublet de l’atome d’azote est nucléophile (R = Alkyle). Passage par un aziridinium I.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . D.1.1. Lorsque cet aziridinium 10 est ouvert par attaque d’un nucléophile sur le carbone le plus substitué (position b).1.1. Targets in Heterocyclic Systems 2002. aucun réarrangement n’est observé et seule la N-éthyl-3-chloropipéridine libre 15 est obtenue. . Chem.0]hexane 18 par action du perchlorate d’éthyle (Schéma 5).1. 6443. Chem. Le premier fait intervenir l’ouverture stéréosélective d’un aziridinium de type 20 pour former la pipéridine 22 énantiopure. F. R. Soc. 1948. 4 5 Fuson. lorsque le sel 12 est chauffé au delà de sa température de fusion. R. 2760. Cependant. c’est le produit d’agrandissement de cycle 15 qui est isolé (Schéma 4). Zirkle. C. même après sublimation. S.4 Afin d’expliquer ces résultats.5 19202122 Cl N Et 15 AgClO4 acétone ClO4 N Et 17 EtClO4 Et2O/EtOH N 18 Schéma 5 En fait. deux mécanismes pourraient être invoqués pour expliquer la formation d’un produit d’agrandissement de cycle à partir d’une pyrrolidine de type 19. . 70.. 36. Comm.21 - . C. J. L.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Hammer. Am. Un mécanisme concurrent passant par un intermédiaire ouvert de type 21 pourrait également être envisagé : un produit racémique de type 23 serait alors obtenu (Schéma 6). Heller. 1966. 1213141516 Cl ∆ Cl N H Cl Et 16 b N Et H Cl 12 NaOH Cl N Et Cl N Et 14 a NaOH Cl N Et 13 Schéma 4 15 C’est seulement en 1966 qu’une preuve de la formation d’un intermédiaire de ce type a pu être apportée : le produit de la réaction de la 3-chloropipéridine 15 avec le perchlorate d’argent donne un sel de perchlorate 17 identique au produit de quaternisation de l’azabicyclo[3. C.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle 12 en dessous de sa température de fusion. les auteurs postulent l’existence d’un intermédiaire bicyclique de type 14 qui ne peut pas se former lorsque le doublet non liant de l’atome d’azote de la chlorométhylpyrrolidine 12 est protégé sous forme de chlorhydrate. mais si l’attaque a lieu sur le carbone b.7. 37. SNi Cl N R 19 Cl SN1 SN2 N R 20 Schéma 6 Afin de clarifier le mécanisme de la réaction. A.22 - . 891. Dans les deux cas. l’atome de chlore est un bon nucléofuge qui peut être de nouveau déplacé par le doublet non liant de l’azote.. J. P. Chem. lorsque le doublet non liant est libéré par traitement en milieu basique. 8 Sjöholm. La formation d’un intermédiaire ouvert de type 21 a pu être totalement exclue. Somfai.. Perkin Trans. R. D. H. . N. le contre-anion chlorure peut ouvrir l’aziridinium. 6 7 Hammer. une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire de l’azote sur le carbone portant le groupe partant peut être observée. J. Heller. Pradeille. le substrat 19 est alors obtenu de nouveau. un agrandissement de cycle se produit et la pipéridine 22 est formée. Hammer. M.1. Craig. F. suivie d’une réaction d’ouverture de cet aziridinium selon un mode SN2. En revanche. Les résultats montrent que l’agrandissement de cycle de la pyrrolidine de type 19 en pipéridine de type 22 est 100% stéréospécifique et confirment le mécanisme en deux étapes avec participation de l’azote via une substitution nucléophile intramoléculaire (SNi) pour former l’aziridinium 20. J. S. La réaction est donc équilibrée (contrôle thermodynamique) : le produit de la réaction est le produit le plus stable. Tetrahedron 1972. 28. Soc. Un aziridinium de type 20 est alors produit et. Hemmerling. Tetrahedron 1981..6. par exemple avec du NaOH. en l’absence d’autres nucléophiles dans le milieu réactionnel. 2001. F. Weber..Chapitre 1 : Etude Bibliographique . la stéréochimie et la cinétique du réarrangement ont été étudiées. 2173. dans ce cas. il s’agit de la pipéridine 22. 239..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Cl N R 22 Cl N R 21 Cl N R 23 . C.8 Le mécanisme de la réaction est désormais bien admis (Schéma 7) : lorsqu’une chlorométhylpyrrolidine est isolée sous forme d’un sel de chlorhydrate 24. C.. le doublet de l’atome d’azote n’est pas disponible et le composé est stable.. Deux ouvertures par substitution nucléophile sont alors possibles : le chlorure peut attaquer le carbone a. N. 9 . M. Li.1]nonane 28. Sumoto.1]nonane 29 (Schéma 8). (b) Stella. N. A.. 10 Miyano. H. Perkin Trans.23 - . B. 49.3. S.9. Chem.3..7a-hexahydro-1H-pyrrolizidine 26 est obtenue et peut être réarrangée thermiquement via l’aziridinium 27 en 5. l’équilibre thermodynamique est atteint sous forme d’un mélange 60/40 en faveur de la cylidricine A12 (Schéma 9).. Chim. Angew. ∆ 74% Schéma 8 La formation de 3-chloropipéridines par agrandissement de cycle a également été observée sur des composés d’origine naturelle : lors de l’isolement de la cylidricine A12 et cylidricine B13 à partir de Clavelina cylindrica.7. il a été remarqué que chacun de ces deux alcaloïdes évoluait spontanément vers la formation de l’autre. J. S.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle NaOH N R 19 Cl Cl N R 20 Cl a R H 24 N Cl Cl b N R 22 Schéma 7 La réaction de réarrangement des chlorométhylpyrrolidines en 3-chloropipéridines semble être générale. W. 115.5. Soc. 1983. Chem.-M. C. 1970. L. 22...9-trichloro-1-azabicyclo[3. Abe.5. White. A. qui est réduit par LiAlH4 pour fournir le 1-azabicyclo[3. Fujisaki.3. 337. Skelton.11 (a) Surzur.. 313. Fr.. J. R. la 7a-trichloromethyl-2.3.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . 11 Blackman. 8645.. Tordo. Fuji. Ed. L. 24 h 93% Cl Cl LiAlH4 N 29 Cl N 28 Cl Et2O. Après quelques jours. Chem. F. C. Mibu. Int.. J. D..10 Cl CCl3COOH N 25 CCl3 N 26 Cl ∆ N 27 pyridine ∆.. Soc. Tetrahedron 1993.1]nonane ont ainsi pu être synthétisées.1 1987.9 Des structures difficiles d’accès telles que le 1-azabicyclo[3.6.. Engl. K.6-tétrahydro-1H-pyrrolizine 25 est traité par de l’acide trichloroacétique. Irie. Bull. Hockless. Lorsque le 2. Stella.3.. P. vraisemblablement par un processus similaire à celui décrit ci-dessus. Si un ion chlorure est présent dans le milieu. H. K. en général. A. 3265. J... Bhushan. Sekar Reddy. le traitement du N-benzylprolinol 35 par le chlorure de mésyle en présence de triéthylamine conduit à la formation de la 3-chloropipéridine 36 avec 77% de rendement..12 le réactif de choix pour réaliser ce type de réarrangement est le chlorure de mésyle. Papi Reddy. Chem.. P. Monteil. Vikramadithyan. Abstr. V. Le produit le plus stable est alors obtenu.-C. Chem... R. V. produit un 12 (a) Carlier.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . N. T. 1999. Nageswara. A. Lorsque le groupe hydroxyle du composé 30 est transformé en bon groupe partant (intermédiaire 31). Lohray.1. 1989. Chem.24 - . Par exemple. P.. Bajji.. J. il peut ouvrir l’aziridinium et. R. 1999. Dumas.4. J... Vivekananda Reddy. Hari Krishna... (b) Anji Reddy K. 110... C. Eur. Bhushan. K. B. B. S. Simon. il s’agit de la pipéridine 33 (Schéma 10). Manidi Rao. S. 1988: Chem. J.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Chakrabati. V.. J. A.1.. A.. T. V.. B.. Jaipal Reddy. 42. 42. Rao. L. D’un point de vue mécanistique. 1927. B. O N Cl Cylidricine A12 O Cl 60/40 N Schéma 9 Cylidricine B13 I.1. Suryaprakash. A. Dileepkumar. Med. R. comme dans le cas précédent. 1693. Rajamohan Reddy. N.13 La pipéridine mésylée 37 n’a pas été isolée. Kumar Jappo. V. R. 57525. la réaction du chlorure de mésyle et de la triéthylamine sur le prolinol 35.2. Rajagopalan. 1999... Lohray.. Med. I. (c) Anji Reddy K. . Org. C. Rajagopalan. FR 2608602 A1. Réarrangement de prolinols Les 3-chloropipéridines peuvent également être préparées directement à partir de prolinols de type 30. un aziridinium de type 32 peut être formé par assistance anchimère2 de l’azote de la pyrrolidine. Cl R' R' N R 30 OH R' N R 31 R' OGP GPO N R 32 Cl N R 33 R' Cl N R 34 Cl Schéma 10 Même si l’action du chlorure de thionyle sur les prolinols peut induire un agrandissement de cycle produisant une pipéridine chlorée. Gomez Pardo. D. N.. Misra.. Saibaba. P. deux produits sont en équilibre : la 3-chloropipéridine 33 et la chlorométhylpyrrolidine 34. 13 Cossy.. P. J. Rao Mamidi... Peroutka. Gerdes. ∆. 42. il va ouvrir l’aziridinium 39 pour conduire à la pipéridine 36 et à la pyrrolidine 40. Zhang.15 14 Mathis.. D. Cette dernière peut alors être transformée en (–)-paroxétine en 3 étapes (Schéma 12). le chlore peut de nouveau être déplacé par l’azote pour reformer l’aziridinium 39..... S. J. Le groupe partant mésylate peut alors être déplacé par assistance anchimère de l’azote pour former l’aziridinium bicyclique 39. S. Chem. Dans chaque produit.14 Dans ce cas. Pharm. J.. 15 (a) Cossy. Org. Enas. est obtenue exclusivement avec un rendement de 77% (Schéma 11). un inhibiteur sélectif de la sérotonine.. 44. qui est ici le produit le plus stable. 1992. La pipéridine 36. Tetrahedron Lett. Mirguet. MsCl Et3N THF. McKenna. Desmurs. 801. O. A. J. A ce stade. J. Le chlorure étant un meilleur nucléophile que le mésylate. La 3-chloropipéridine 42 est ensuite réduite par nBu3SnH en présence d’AIBN pour former la pipéridine 43 correctement substituée. Mirguet. M. J.... qui est utilisée dans le traitement de la dépression et des désordres compulsifs obsessionnels. C. substitué sur le cycle pyrrolidine par un groupement ester et un groupe p-fluorophényle. Gomez Pardo. . J. Havlik... Gomez Pardo. Taylor. D. D. 7805. S. J.-R. E. Eur.. L. 3543. D. deux nucléophiles sont présents dans le milieu réactionnel : l’ion mésylate et l’ion chlorure. Whitney. Pharmacol.25 - X N Bn 35 OH MsO- Cl N Bn 40 Cl . le précurseur de la chloropipéridine est le prolinol 41. 2002. J. J. Le traitement du prolinol 41 par traitement par MsCl en présence de Et3N permet de réaliser l’agrandissement de cycle et la 3-chloropipéridine substituée 42 est isolée avec un rendement de 84%.-R. Ce composé peut être préparé à partir de l’acide (S)-pyroglutamique. 12 h 77% MsCl Et3N OMs + Et3NHCl ∆ MsO Cl N Bn 36 Cl N Bn 37 (0%) OMs N Bn 38 N Bn 39 + Et3NHCl Schéma 11 Ces conditions ont pu être utilisées lors de l’étape-clé de la synthèse formelle de la (–)-paroxétine. M. J. J. Desmurs.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle mésylate de type 38.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . (b) Cossy.. O. 2001. a. la 3-chlorodécahydroquinoline 48. n’a été observée (Schéma 14).. 71. ∆. 16 17 Calvez. 5930. A. Gomez Pardo. Chem. J.. Cossy.16 H N Bn 44 MsCl Et3N THF. Langlois. Tetrahedron Lett.3R)-3-chloro-2phénylpipéridine 45 avec un rendement quantitatif (Schéma 13).6R)-N-benzyl-2-hydroxybenzylpyrrolidine 44 ce qui a permis d’isoler la (2S.26 - . 7 étapes O N H COOH 1. 2006.2-dichloroéthane ∆ 84% iBuO2C N Bn 42 Cl Acide (S)pyroglutamique nBu3SnH Toluène AIBN cat. Bonjoch..3-disubstituées optiquement actives. il semble que le produit 47 soit le produit thermodynamique de la réaction. t. 39. 71% F O O 3 étapes O N H iBuO2C N Bn 43 F (–)-paroxétine Schéma 12 Cette procédure a également pu être utilisée pour synthétiser des pipéridines 2. J. MsCl 2. Org. le composé bicyclique 46 substituée par un méthyle est transformé uniquement en composé non réarrangé. J.. il a été montré récemment que.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle F iBuO2C OH N Bn 41 F .17 Dans ce cas. Mena. Chiaroni. D.. dans les mêmes conditions. 1998. O. M. . Et3N 1. Les conditions d’expansion de cycle (MsCl/Et3N) ont été appliquées à la (2S. quantitatif N Bn 45 Cl Ph Ph OH Schéma 13 Cependant. 9447. 2-(α-chloroéthyl)octahydroindole 47. Aucune trace du produit d’agrandissement de cycle.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . N. dérivé de la (–)-swainsonine. Tago. 2075.18 OH H N 49 O O MsCl pyridine 5°C.. M. Kogen. Dans ce cas. obtenu à partir de l’acétonide 49. Takeno. K.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle H H N H Bn 46 OH MsCl Et3N H H N H Bn 47 Cl O O H N Bn 48 Me H Cl O O O O Me Me Schéma 14 Ces conditions de réarrangement ont également été appliquées à un système bicyclique de type indolizidine. Le mésylate 50 a été isolé puis traité par LiCl à chaud dans le DMSO. 51 et 52. Tetrahedron 2005. pouvaient se former par ouverture de l’aziridinium 53. M. un mélange de produits aurait été envisageable puisque deux indolizidines. K. La réaction étant sous contrôle thermodynamique. 24. il semble difficile de procéder à un agrandissement de cycle en utilisant une indoline-2-méthanol très substituée comme substrat. . 95% OMs H N 50 O O LiCl DMSO 70 °C H H N Cl O O Cl H N O O 51 (100%) 52 (0%) H N 53 O O MsO Schéma 15 En revanche.19 H N H MsCl Et3N THF OH OMe Mélange complexe 54 Schéma 16 18 19 Setoi. Ori. Et3N) donne en effet un mélange complexe (Schéma 16). Toda. Heterocycles 1986.. l’obtention du produit 51 ne peut s’expliquer que par sa plus grande stabilité par rapport à l’indolizidine 52 (Schéma 15). Le comportement du mésylate 50. A priori. Le traitement de 54 dans les conditions précédentes (MsCl. H. Ce résultat a été expliqué par les auteurs par une diminution de la réactivité de la fonction alcool en raison du fort encombrement stérique autour de l’hydroxyle dans le composé 54...Chapitre 1 : Etude Bibliographique .. H. Hashimoto. seul le produit 51 a été obtenu. H.27 - . a été étudié. 61. Takami. N.. 1261. 19. Chem. 40 °C 63% N H 57 Cl OMe OH OMe H N H 55 O PPh3 Ph3PO Cl H N H 56 OMe OMe Cl Schéma 17 Ces conditions ont également été appliquées à d’autres dérivés chiraux d’indoline-2-méthanol α. Amide R3 N H 59 Cl R2 R1 Schéma 18 Cependant.28 - . Ed. Aryle R2 = H. Angew. En effet. . la réaction produit la tétrahydroquinoline 2. Et R3 = H. Ainsi. De nouvelles conditions ont été mises au point afin d’effectuer ce réarrangement..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . Tago. 40 °C rdt = 33-65% R1 = Alkyle. K. Vinyle. Kogen. Takami. ester ou amide). 2540.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .. Int. Me. H. PPh3) a été utilisé afin de produire l’intermédiaire réactif 55. aucune réaction n’est observée sur le composé 60 substitué par un acide carboxylique (R3 = CO2H). vinyle.3-trisubstituée optiquement active de type 59 avec des rendements moyens à bons (Schéma 18). est stéréospécifique.20 Un meilleur agent de chloration (CCl4. La formation de l’aziridinium 56 est alors favorisée par la libération d’oxyde de triphénylphosphine. 2003. possédant des substituants variés à la fois sur la position α de la chaîne latérale (R1 = alkyle. Toda. H N H 54 CCl4 PPh3 CH2Cl2. 20 Ori. M. Il a été vérifié que le réarrangement. N. R3 N H 58 H R1 OH R2 CCl4 PPh3 CH2Cl2.. Dans la plupart des cas. Ester. alcyne ou aryle ) et sur le noyau aromatique de l’indoline (R3 = brome. la tétrahydroquinoline 57 est obtenue comme produit unique de la réaction avec 63% de rendement (Schéma 17). Alcyne . Br.. cet agrandissement de cycle semble sensible à la substitution du noyau aromatique de l’indoline.2. réalisé dans ces conditions. lorsque l’indoline 54 est traitée par CCl4 et PPh3. K. 42.α-disubstituée de type 58. la chlorotétrahydroquinoline 67. un antiviral naturel. Le produit de réarrangement.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . est préparé par action de la tributylphosphine et du tétrachlorométhane au reflux du dichlorométhane sur l’indoline-2-méthanol 66. 40 °C CCl4 PPh3 CH2Cl2. des mélanges complexes sont obtenus lorsque l’indoline-2-méthanol 61 est traitée par CCl4/PPh3. En effet. 40 °C pas de réaction Schéma 19 De plus. I H CO2H N H (S)-(–)-indoline2-carboxylique 7 étapes N H 66 H OH OMe CCl4 nBu3P CH2Cl2 40 °C 91% HO2C I N H 67 Cl OMe Cl N OMe H (–)-Virantmycine Schéma 21 .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Ph HOOC N H 60 H OH OMe CCl4 PPh3 CH2Cl2. un mélange de la tétrahydroquinoline chlorée 64 et de l’indoline chlorée non réarrangée 65 est obtenu dans un rapport respectif de 75/25 (Schéma 20).29 - . dans ce cas. 6162636465 H N H 61 CCl4 PPh3 OH Cl N H 62 Cl + N H 64 75/25 N H 65 X CH2Cl2. cette méthode reste limitée aux alcools tertiaires. 40 °C 91% H N H 63 OH H Cl Schéma 20 Signalons que cette méthode a été utilisée comme étape-clé dans la synthèse totale de la (–)-virantmycine. Le précurseur de l’agrandissement de cycle 66 a été synthétisé à partir de l’acide (S)-(–)-indoline-2-carboxylique en 7 étapes. Les mêmes conditions ont également été testées sur l’indoline-2-méthanol monosubstituée 63 et. Une étape de carbonylation permet alors d’accéder à la (–)-virantmycine à partir de la chlorotétrahydroquinoline 67 (Schéma 21). entrées 4 et 5). 2005. 41. bien que leur utilisation soit plus rare. le brome et l’iode. entrée 3). Fujita. Saito.. possèdent les mêmes . Y.21 SOBr2 DMF. T.1..2.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . 21 22 Nagle.. S. W. Hasegawa. Il est cependant possible de convertir la pyrrolidine chlorée 71 en 3-chloropipéridine 70 par simple chauffage dans le chloroforme. 2000. Ainsi. un mélange de pyrrolidine et de pipéridine est obtenu (Tableau 1.. Chong. lorsque le prolinol 69 a été traité par CCl4/PPh3 à température ambiante. 8 h 80% N Bn 68 Br N Bn OH 35 Schéma 22 L’expansion de cycle du prolinol 69 a été étudiée dans différentes conditions d’halogénation. propriétés nucléophile/nucléofuge que le chlore. Salvatore. De façon similaire. le traitement du N-benzylprolinol 35 par le bromure de thionyle dans le DMF permet d’accéder à la 3-bromopipéridine 68 avec 80% de rendement (Schéma 22).. R. d’autres conditions ont été utilisées (MsCl/Et3N ou SOCl2/Et3N). 70.1. entrée 2). M.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle I. 3011. Tanaka. K. entrée 1). A. Mino. Jung. Synthèse de 3-bromo et de 3-iodopipéridines Deux autres halogènes.-D.. l’action de CBr4/PPh3 permet d’accéder à une 3-bromopipéridine avec un rendement de 92% (X = Br) (Tableau 1.22 Une pipéridine iodée de type 70 a pu être préparée par traitement du prolinol 69 par I2/PPh3 (X = I) (Tableau 1. T.. B. un mélange de chloropipéridine 70 et de pyrrolidine 71 est obtenu (X = Cl) (Tableau 1. Org. les ions bromure et iodure peuvent aussi être utilisés comme nucléophiles pour produire des pipéridines halogénées à partir de prolinols.30 - . Y. N.. Sato. Chem. Afin d’améliorer la sélectivité en faveur de la chloropipéridine de type 70. J. 1937. S.. A. En revanche. dans chaque cas. Tetrahedron Lett. . En effet. Sakamoto. THF. t.3. Et3N. l’azabicyclo-[3. Cette plus faible réactivité a également été constatée dans la synthèse de squelette azabicyclo[3.. l’azote n’est pas assez nucléophile pour déplacer un moins bon groupe partant tel que le chlore. 2 h Rdt en 70 95% 92% 30% 56% 51% 71 Rdt en 71 15% 21% 31% Tableau 1 Ce résultat montre la plus faible réactivité des chlorométhylpyrrolidines comparée à celles des bromo..1]octanes 73 lorsque X = Br ou I. En revanche. Ce résultat peut être expliqué par la plus faible nucléophilie de l’azote dans ces systèmes : un phénomène d’assistance anchimère est observé lorsque de bons nucléofuges sont utilisés (X = Br ou I). S.2. Ainsi. THF.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Les systèmes chlorés de ce type ne se réarrangent donc pas. 3 h CBr4. CHCl3.a... Chem.mol–1 entre le bromoazabicyclo[3. Des calculs théoriques sur les structures bromées ont montré une différence de 11..1]heptane chloré de type 72 (X = Cl) ne se réarrange pas dans ces conditions (Schéma 23). R. ∆. Rothman. W.31 - . E. imid.38 kcal. 1993. t. Et3N.1]octane de type 73. 50°C X N MeO OH P(O)Ph2 MeO N N X P(O)Ph2 P(O)Ph2 + MeO 69 Entrée 1 2 3 4 5 X I Br Cl Cl Cl 70 Conditions I2. PPh3. J. I..a.1]heptane de type 72 et le produit de réarrangement plus stable 73. t. 3 h SOCl2. Commun. CHCl3. l’indolizidine 74 évolue spontanément vers un mélange de iodopyrrolidine 74 et de 23 Blough. . les azabicyclo[3. dans certains cas. Soc. MeCN. PPh3.1]heptanes 72 se réarrangent thermiquement pour former les azabicyclo[3.ou iodométhylpyrrolidines. PPh3. un mélange de pyrrolidine et de pipéridine peut être obtenu si la différence d’énergie entre ces deux structures est faible. 24 h MsCl. B.2. ∆ N 72 X X = Br 100% X = I 100% 0% X = Cl N 73 X Schéma 23 Comme la réaction d’agrandissement de cycle reflète l’équilibre thermodynamique entre le cycle à 5 chaînons et le cycle à 6 chaînons. t. Mascarella.. Cependant.a. Chem. MeCN.2.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle X = Cl..3.23 En effet. B. 758. CCl4.a. Carroll F. le nucléophile qui ouvre l’aziridinium est également un nucléofuge qui peut être de nouveau déplacé par l’azote. En général. S. H. J. ce dernier peut participer au processus réactionnel et ouvrir l’aziridinium intermédiaire 10.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Lodder. Ce mélange représente effectivement l’équilibre thermodynamique puisque la quinolizidine 75. Van der Marel. Org. se réarrange partiellement pour redonner le mélange de cycles à 5 et à 6 chaînons avec le même rapport 74/75 (Schéma 24).Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle .. G. P. G. M.. L’addition d’un fluorure sur un aziridinium bicyclique sera donc régie par un contrôle cinétique. J. A.. et a priori l’obtention d’un mélange de 3-fluoropipéridine et de fluorométhylpyrrolidine est prévisible. B. Timmer. 2003. En revanche. Martinez. 3-iodopipéridine 75 dans un rapport de 33/66. la réaction est donc réversible et s’effectue sous contrôle thermodynamique. S. Van Boom.1. H. 24 Verhelst.3.. 9598. 68. lorsqu’un autre nucléophile est présent dans le milieu. L. . Si ce nouveau nucléophile est un mauvais nucléofuge. Overkleeft. comparé au chlore par exemple.24 O I N 74 O H O CH2Cl2 H O N 74 O I + 33/66 O H N 75 I O CH2Cl2 O H N 75 I Schéma 24 I. l’addition est irréversible et la réaction est alors régie par la cinétique d’addition.. S. Chem.. son mode de réaction sur un aziridinium diffère de celui des autres halogénures car le fluor est un mauvais nucléofuge. b N R 9 GP Nu N R GP 10 a Nu + N R 77 N R 76 Nu Schéma 25 Bien que le fluor appartienne à la famille des halogènes. M.1. Dans le cas général. H. un mélange de pyrrolidine de type 76 et de pipéridine de type 77 est alors obtenu (Schéma 25). Synthèse de 3-fluoropipéridines Au cours des réarrangements présentés jusqu’à présent.32 - . une fois isolée. . J. . Shreeve. Un mélange inséparable de fluoropipéridine 84 et de fluoropyrrolidine 85 est alors obtenu avec un rendement de 86% (Schéma 27).27 Deoxofluor® (F3SN[(CH2)2OMe]2) CH2Cl2 86% N Bn H F O N S F F 82 F + 66/33 N Bn 85 F N Bn 83 OMe N Bn 35 F N Bn 84 OH OMe Schéma 27 25 26 Kim. Kim G. J. Lal. 803. Cheng.. J. J. l’action du TBAF sur l’aziridinium. H.33 - . 1999. Fluorine Chem. Prozonic. C. 27 Ye. P. G. 1 1996.2579 8081 O TBAF N Bn 79 O F N Bn 80 (54%) + N Bn 81 (26%) O O OMs N Bn 78 ∆ DMF O O O O F Schéma 26 En 2004. 7048.. 64. F. le groupe hydroxyle du prolinol 35 est transformé par action du Deoxofluor® en bon groupe partant dans l’intermédiaire de type 82. Pez. Le doublet libre de l’atome d’azote vient ensuite déplacer ce nucléofuge pour former l’intermédiaire aziridinium 83 qui est ouvert par un fluorure.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Ainsi. 2004. R. M. Notons que la configuration absolue du centre créé dans le produit agrandi n’a pas été déterminée. Pesaresi.. formé par chauffage du mésylate 78. Chem.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Chem.-W.. Dans ces conditions. S.. 1869. D.-K. Kim. une fluoropipéridine a été obtenue par réarrangement du prolinol 35 initié par le Deoxofluor® (trifluorure de diméthoxyéthylaminosoufre)26. 125. G. J.. Soc.. produit le produit d’agrandissement 80 et le produit non réarrangé 81 avec des rendements respectifs de 54% et de 26% (Schéma 26). Org. Y. Perkin Trans. M. Okuniewicz. E.4. Piqueur. il a été montré que la réduction du sel d’iminium cyclique 87. 50..2893 Br2 H N 86 CH2Cl2 0°C Br N 87 Br LiAlH4 Et2O. M. 924. Podhorez. La sélectivité de la réaction est cependant inversée si l’iminium intermédiaire possède un brome tertiaire. C.. I. Bohnert.34 - . 1985. J.. 1335. Par exemple. Chacun des deux aziridiniums énantiomères a pu être réduit par NaBH4 pour donner le produit d’agrandissement de cycle correspondant. J. Tetrahedron Lett. D. M. dont le doublet libre peut déplacer le brome de la chaîne latérale pour former l’aziridinium 88. Chaque énantiomère de l’(hydroxyméthyl)norvincadifformine 94 a été traité par CCl4/PPh3 afin de former l’espèce chlorée 95. Chem. L’iminium 92 en effet est réduit pour donner uniquement la pyrrolidine 93 avec un rendement de 90% (Schéma 28).. la réduction de l’iminium 87 par LiAlH4 permet de former une amine. E. L. respectivement la (+). (a) Kuehne..Chapitre 1 : Etude Bibliographique . C.δ-alcénylimine 86 donne accès au produit d’agrandissement.1. La réduction de cet aziridinium permet d’isoler la pipéridine 89 avec 87% de rendement.. obtenu à partir de l’imine 91. . F. Org. préparé à partir de la γ. Signalons que la pyrrolidine 90 a été isolée avec un faible rendement de 3%. comme dans le cas de l’iminium 92.1.. 47. N. la pipéridine 89. la vincadifformine. J. Org. (b) Kuehne.29 28 29 De Kimpe. Synthèse de pipéridines par réduction de l’aziridinium L’addition d’un nucléophile autre qu’un halogénure sur un aziridinium a également été étudiée.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . J. 1925. précurseur de l’intermédiaire aziridinium 96. ∆ Br H N 88 N 89 (87%) + N 90 (3%) Br2 H N 91 CH2Cl2 0°C Br N 92 Br LiAlH4 Et2O. Boelens. ∆ N 93 (90%) Schéma 28 Cet agrandissement de cycle par réduction de l’aziridinium a été utilisé lors de la dernière étape de la synthèse totale des deux énantiomères d’un alcaloïde naturel. M. 1994. Chem. Kirkemo. Baele.et la (–)-vincadifformine (Schéma 29). E. J. 35. Le cas le plus simple est l’ouverture de l’aziridinium par un hydrure. En effet. J. 1982. La pyrrolidine 99 est l’isomère majoritaire. dans la synthèse de la 3-(3-hydroxyphényl)-N-propylpipéridine (3-PPP)... ∆. Ainsi. un antagoniste sélectif de l’autorécepteur de la dopamine. Csöregh. 129.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Nilssonn J. ..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle N H N H 94 COOCH3 N H COOCH3 Vincadifformine N H NaBH4 Pyridine 55% H N H 96 COOCH3 OH CCl4 PPh3 CHCl3. Gawell. En revanche. 3 h 81% N H 95 N H COOCH3 N Cl Cl Schéma 29 I. I.1.1. L.35 - . Tetrahedron 1985. S. les deux produits d’addition 99 et 100 sont obtenus dans un rapport 82/18 avec 82% de rendement global. la synthèse stéréosélective du noyau pipéridine a été envisagée par agrandissement de cycle de la chlorométhylpyrrolidine 97 en utilisant le bromure de 3-méthoxyphényle magnésium comme nucléophile.5. il semble possible d’utiliser une espèce organométallique pour synthétiser une pipéridine alkylée en position C3. permet d’accéder à la (–)-3-PPP (Schéma 30). Cependant. lorsqu’une quantité catalytique de cyanure ou d’iodure de cuivre est ajoutée dans le milieu réactionnel. Synthèse de 3-alkylpipéridines En suivant le principe d’addition irréversible d’un nucléophile sur un aziridinium bicyclique. l’addition de 2 équivalents de ce réactif de Grignard sur le substrat 97 ne donne aucun produit de couplage.30 9899100 30 Thorberg. la pipéridine 100.-O. 41. L. G. La déméthylation du produit minoritaire. 77.. Soc.31 Cl N Ph Ph2CHCN NaNH2 80% N Cl Ph CN Ph + 50/50 N Ph CN N 101 102 103 Schéma 31 L’utilisation d’un ion cyanure comme nucléophile a également été envisagée. Leiser. 32 Heindl. l’aziridinium 105 est généré et l’addition de cyanure de lithium sur cet aziridinium permet alors d’accéder à un mélange de 3-cyanopipéridine 106 et de cyanométhylpyrrolidine 107 avec des rendements respectifs de 18% et 51% (Schéma 32). 14. 2250.. Gmeiner.. Sprengeler. Tetrahedron: Asymmetry 2003. et de pyrrolidine 103 a alors été obtenu (Schéma 31)..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . Druccker. H.. Friedman. A. H. E. C.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . H. Horner. Lorsque le prolinol 104 est traité par Ms2O/Et3N. A. substituée en C3. J. Un mélange équimolaire de pipéridine 102. Hübner. 3153.32 TBDMSO N Bn 104 OH Ms2O Et3N CHCl3 TBDMSO LiCN MsO N Bn 105 TBDMSO CN TBDMSO N Bn 106 (18%) + N Bn 107 (51%) CN Schéma 32 31 Biel. Cl H N Cl + BrMg OMe Cl N 98 97 82% BrMg OMe CuCN ou CuI OH N (–)-3-PPP HBr 84% OMe N + N OMe 100 18 / 82 99 Schéma 30 Un résultat similaire a été observé lors de la condensation en milieu basique du diphénylacétonitrile sur l’aziridinium issu de la 3-chloropipéridine 101. P. 1955. J. H. . P. Am.. L. J.36 - . Chem.. Cette bromopipéridine est alors traitée par un deuxième équivalent de KCN pour former uniquement la 3-cyanopipéridine 114 également via l’aziridinium 113 (Schéma 34).. 53... Tetrahedron Lett.34 117 33 34 Alonso. L’iminium 110. est traité par du cyanure de sodium (Schéma 33). De Kimpe. cyanée en α. W. 1988. V. obtenu par cyclisation de l’imine 109 en présence de brome.. C. Yu. Chem. Boelens.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Dans certains cas. K. A. le traitement par AgSbF6 du composé 115. Org. comportant le motif chlorométhylpyrrolidine. Ce résultat peut être expliqué par l’attaque nucléophile de l’éther d’énol silylé sur l’aziridinium intermédiaire 116 (Schéma 35). J. Knight. C’est ainsi que seule la pyrrolidine non réarrangée 108 est isolée. fournit la pyrrolidine 111.6 109 NaOH Cl NaCN N Et 14 68% N Et 108 N Et 12 Cl H Cl CN Schéma 33 Cependant. 2001. J.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .. 3921. Broka. Gerlits. N. R.37 - . lorsque l’aziridinium 14.. généré à partir de 12. La bromométhylpyrrolidine 111 évolue ensuite spontanément vers la 5-cyano-3-bromopipéridine 112 via l’aziridinium 113. M. 42. A. D.33 Br2 H N CH2Cl2 0°C Br N Br KCN NC N Br 109 110 111 Br NC N NC N Br 112 113 CN K CN MeOH 73% NC N 114 Schéma 34 Un agrandissement de cycle faisant intervenir un nucléophile carboné par attaque nucléophile intramoléculaire de type SNi peut donner accès à des composés polycycliques complexes. l’addition d’un ion cyanure sur un aziridinium ne fournit pas de produit d’agrandissement de cycle. 2144. Tehrani. F. après addition d’un premier équivalent de KCN. un cas d’agrandissement de cycle sélectif a été décrit en présence de KCN. Ainsi. donne le produit polycyclique 117. E. . K. produit d’agrandissement de cycle. Soc. la pipéridine 118. dans un premier temps. Sarett. une amine primaire (entrées 2 et 5). N Cl TBDMSO 115 N AgSbF6 TBDMSO 116 N O 117 Schéma 35 I. Chem. Chem. Abstr. J. En effet. .Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Rogers. 36 Biel. Soc. Dans ces exemples. L.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . 1959. H.. R. 1962: Chem. puis par la pyrrolidine. E.. 81. Leiser. J. L’accès aux 3-aminopipéridines peut être envisagé par réaction d’agrandissement de cycle d’une 2-(halogénométhyl)pyrrolidine en utilisant différents nucléophiles azotés. seule l’aminométhylpyrrolidine 119 est obtenue. 57.6. H. 2041.. 1949. a été isolée en 35 (a) Reitsema. que le nucléophile utilisé soit l’ammoniaque (entrée 1).118 Le traitement de la chloropyrrolidine de type 19 par une amine produit en général exclusivement la pyrrolidine de type 119 (Tableau 2). H. (b) Shen. US 28311862. une amine secondaire (entrée 3) ou l’hydrazine (entrée 4).38 - .1. 49261. A.. Y. J..1. T. Synthèse de 3-aminopipéridines Le motif 3-aminopipéridine est présent dans de nombreux composés naturels et/ou biologiquement actifs. la pipéridine 120. Am. Hoya. 1962. Cl N R 19 Cl ou N R 22 R Et Et Et Me Me NuH NH3 PhCH2NH2 (PhCH2)2NH NH2NH2 NH2(CH2)2NMe2 RR'NH N R Cl 20 Ratio 118/119 0/100 0/100 0/100 0/100 0/100 NRR' + N R 118 Rendement Références 56% 80% 43% 68% 69% 35 6 6 36 36 N R 119 NRR' Entrée 1 2 3 4 5 Tableau 2 Il faut cependant noter que lorsque le prolinol 35 est traité par CBr4/PPh3. H. n’est pas observée. Am. F. 71. 2527. W. le produit d’agrandissement de cycle. . N 123 N O + N 124 N 122 Cl + N O Schéma 37 Un exemple d’addition intramoléculaire d’un sulfonamide sur un aziridinium a également été observé lors de la synthèse de la saraine A. Bioorg.. H. Chem. 38 Griffith.. D. H. En effet. Drouin. 2381... Lejeune. Cécyre.39 - .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle tant que produit minoritaire avec 23% de rendement.22122 1. un mélange de produit d’agrandissement de cycle 123 et de pyrrolidine non réarrangée 124 a été obtenu (Schéma 37). accompagnée du produit majoritaire.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . M. CBr4-PPh3 2. & Med. Afin d’empêcher le réarrangement. Tetrahedron Lett. Pyrrolidine K2CO3 MeCN ∆ MeO N N P(O)Ph2 + N MeO N P(O)Ph2 N MeO OH P(O)Ph2 35 120 121 Schéma 36 Des amides ont également pu être utilisés comme nucléophile : lors de l’addition de la pyrrolidin-2-one sur la chlorométhylpyrrolidine 122 en présence de KF/Al2O3. Lett. R. 3847. 2003. lorsque l’alcool bicyclique 125 a été traité par MsCl/Et3N. C...38 126127128 37 Villeneuve. R. Quirion. D. les auteurs ont remplacé le groupe protecteur N-benzyle de l’azote par un groupe acyle qui permet de limiter le caractère nucléophile de l’atome d’azote et d’empêcher ainsi la formation de l’aziridinium (Schéma 38).a. 36. précurseur de la saraine A. la pyrrolidine 121. la conversion est totale en faveur de la 3-aminopipéridine. 13.37 KF/ Al2O3 N H O MeCN t. G. A. un réarrangement a été observé et le composé agrandi 127 a été isolé avec 70% de rendement. 1995. obtenu avec 47% de rendement (Schéma 36). Lan. Dans ce cas. n’a pas été isolé dans ces conditions. Le composé 128. Heathcock. Le mésylate 78 a ainsi pu être transformé en un mélange de pipéridine 129 et de pyrrolidine 130 en présence d’azoture de sodium. les deux produits d’addition sont obtenus dans des proportions identiques (Schéma 39).24 131132133134135 O O H N 74 O I NaN3 DMF. Et3N CH2Cl2 70% Ph N CHO N N MeO2C OH 126 . 74% H O N 131 O O H N 132 N3 + 78/12 H O N O N3 133 Schéma 40 . MeOOC TsN N MeOOC N Ph N CO2Et NTs OH TsHN 125 128 MeO2C 127 CO2Et NTs HO Saraine Schéma 38 En général.40 - . t. il est difficile d’obtenir une 3-aminopipéridine par addition d’une amine sur un aziridinium bicyclique et l’utilisation d’un azoture comme nucléophile azoté peut servir d’alternative. par exemple.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .25 NaN3 ou LiN3 O O N3 N Bn 129 (63%) + N Bn 130 (28%) O O OMs N Bn 78 60 °C ou 100 °C DMF O N Bn 79 O O O N3 Schéma 39 Il est également possible d’accéder à des structures complexes comme.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Ph COOEt X Ph COOEt MsCl. la quinolizidine 132. Celle-ci a pu être synthétisée en mélange 78/12 avec l’indolizidine 133 par réaction de l’iodoindolizidine 74 avec l’azoture de sodium (Schéma 40). Quelles que soient les conditions expérimentales (température.a. durée de chauffage ou source d’azoture). NaOH 65% Cl N Et 14 NaOH N Et 136 OH + 32/68 N Et 137 N Et 12 Cl H OH Schéma 42 L’ouverture d’aziridiniums bicycliques par la soude a été utilisée pour synthétiser des pyrrolidines polyhydroxylées. . Ainsi. Lin.29 Cl H2O DMF. le traitement du chlorhydrate de la chlorométhylpyrrolidine 12 par la soude donne un mélange de 3-hydroxypipéridine 136 et de prolinol 137 dans un rapport 32/68 en faveur du composé non réarrangé 137 (Schéma 42).1. L’exemple le plus représentatif est la préparation du dérivé 135 de la vincadifformine à partir du composé 94.41 - .1. le produit non réarrangé n’étant présent qu’à l’état de traces (Schéma 41).1. G.-Q. le mésylate 78. Heterocycles 1995. C. le plus simple étant H2O.1. Synthèse de 3-hydroxypipéridines I. traité par NaOH.-M. 277.1.25 39 Shi. est transformé en pipéridine 138 en mélange avec la pyrrolidine 139 avec des rendements respectifs de 55% et 40% (Schéma 43).6 Il est important de noter qu’aucun des deux isomères ne se réarrange à haute température. qui est malgré tout rarement utilisé.-K.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .7. Z. Zeng. Plusieurs nucléophiles oxygénés peuvent être envisagés.. ∆ N H 134 N H N H 94 N H Cl N H N H 135 OH COOCH3 COOCH3 COOCH3 Schéma 41 L’utilisation d’ion hydroxyde comme nucléophile est plus courante.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle I. 41. Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique Il est possible de synthétiser des pipéridines oxygénées en C3 par agrandissement de cycle de méthylpyrrolidines.7. Celui-ci est réarrangé par chauffage dans le DMF aqueux pour conduire majoritairement au produit d’agrandissement de cycle 135..39 Ainsi. Chapitre 1 : Etude Bibliographique . 43 Dondoni. Soc. généré par réaction de Mitsunobu appliquée au prolinol 142.42142 Cl N R 19 Cl ou N R 22 R Et Me Me NuH NaOEt NaOBn NaOPh R'OH N R 20 Rapport 140/141 70/30 0/100 100/0 OR' + N R 140 Rendement 67% 53% 83% N R 141 OR' Entrée 1 2 3 Références 40 41 42 Tableau 3 La sélectivité de l’addition d’un phénate en faveur de la pipéridine n’est cependant pas généralisable. 1958. Abstr. Tchelitcheff. 42 Biel. diastéréomère du prolinol 142.43 L’influence de la stéréochimie des substituants du prolinol de départ a été étudiée. 52. Lorsque l’aziridinium 143. F. entrée 3). J. Soc. 736. l’ouverture de l’aziridinium par l’anion de l’alcool benzylique donne sélectivement la pyrrolidine non réarrangée 141 (Tableau 3. M. Synlett 2004. H. Perrone. 98039. le prolinol 146. . lorsqu’un phénate est utilisé comme nucléophile. Brain.40 De façon assez surprenante. Chim. J. D. Richichi. est traité par le p-méthoxyphénol. 1711. Le résultat le plus étonnant a été obtenu en appliquant ces conditions opératoires au prolinol 149. G. le produit 40 41 Paul. US 2831862. O O OMs N Bn 78 NaOH H2O Dioxane O N Bn 79 O O O OH N Bn 138 (55%) + O O OH N Bn 139 (40%) Schéma 43 Des alcoolates ont également été utilisés comme nucléophiles avec des résultats très contrastés au niveau de la sélectivité de l’addition (Tableau 3). entrée 1)... 1961. produit un mélange de pipéridine 147 et de pyrrolidine 148 dans un rapport 29/71 en faveur de la pyrrolidine 148. S. Chem... 1958. R.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . la sélectivité de l’addition est inversée et la pipéridine de type 140 est le produit unique de la réaction (Tableau 3. En effet. P. un mélange cycle à 6 chaînons/cycle à 5 chaînons est obtenu dans des proportions 70/30 en faveur de la pipéridine agrandie 140 (Tableau 3. Doyle. Fr.. entrée 2). Dans des conditions identiques.. le produit d’agrandissement 144 et le prolinol 145 sont obtenus dans un rapport 57/43 et isolés avec un rendement respectif de 46% et 35%. B. Mehta. E. En effet. 1958: Chem. Marra. D. A.42 - .41 En revanche. Chem. 633. A.. Bull. lorsque le nucléophile qui attaque l’aziridinium bicyclique est un éthanolate. 12 O O BnO 151 HO N Cl CHO K2CO3 BnO N 152 (35%) CHO O DMF. la O-alkylation intramoléculaire d’un énolate sur un aziridinium a pu être réalisée avec succès. 2 h + N Schéma 44 Le réarrangement par addition d’un phénate sur un aziridinium a pu être utilisé dans la synthèse d’agents antidiabétiques. 2 h BnO N N S Bn 143 OBn OBn BnO N N S Bn 144 (46%) OBn BnO OR N N S Bn 147 (29%) OR + N BnO OBn OR N S Bn 145 (35%) BnO OBn OR S N Bn 148 (71%) BnO OBn OR OBn OH p-MeOC6H4OH DIAD. Ces deux produits ne correspondent pas aux deux ouvertures régiosélectives possibles de l’aziridinium intermédiaire.43 - .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle non réarrangé 150 est l’unique produit de la réaction (Schéma 44). C’est ainsi que le composé 154. BnO N S N Bn 142 BnO N S BnO N S N Bn 149 N Bn 146 OBn OH p-MeOC6H4OH DIAD. PPh3 80 °C.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . 2 h 80% R= p-MeOC6H4 N S N Bn 150 OBn p-MeOC6H4OH DIAD PPh3 OH 80 °C. 80 °C BnO + O N 153 (33%) CHO O Schéma 45 De façon assez surprenante. le traitement de la 3-chloropipéridine 151 par le 4-hydroxybenzaldéhyde en milieu basique donne un mélange 50/50 de pipéridine 152 et de pyrrolidine 153 (Schéma 45). mais à l’attaque des . Ainsi. comportant à la fois un motif chlorométhylpyrrolidine et une cétone se réarrange à chaud en milieu basique pour donner deux produits issus de l’attaque de l’aziridinium par un énolate. La stéréochimie du substrat peut donc beaucoup influencer la régiosélectivité de l’ouverture de l’aziridinium. PPh3 80 °C. C. E. 4096.44 161162163 oxime d'acétone tBuOK DMSO O N N 161 N 160 Cl O N N 162 + 33/67 N 163 O N Schéma 47 Des acides carboxyliques ont également été utilisés comme nucléophile. Leiser. Bioorg. 5827.. Chem. Les deux oxamorphiranes 157 et 158 sont alors ouverts par réaction avec le 1. Clementi.. C. Gotti. Lett. L. deux produits sont obtenus : la pipéridine 162 et la pyrrolidine 163 dans un ratio 33/67 en faveur de la pipéridine (Schéma 47).. deux énolates de la cétone.. J. K. G. 2004. Abood. L.44 - . P. Il faut cependant noter que la pyrrolidine 166 se réarrange lorsqu’elle est distillée pour produire la pipéridine 165. 155 et 156. sur la même position de l’aziridinium.. F.34157158159 N N Cl O N O 157 + N O O HS SH BF3.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Hoya.. & Med. B. Lorsque la chlorométhylpyrrolidine 160 est traité par l’oxime de l’acétone en présence de tBuOK. L’addition de l’acide carboxylique 164 sur un aziridinium bicyclique tel que 14 donne un mélange de pipéridine 165 et de pyrrolidine 166 dans des proportions 40/60 en faveur de la pyrrolidine 166 (Schéma 48). Moroni.. Villa. Valoti.45 44 Pallavicini. W. Vailati. Les isomères 157 et 158 sont obtenus dans des proportions 50/50. 14..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . plus stable. 26. Bolchi. . M. A.Et2O 60% S N OH S NaHCO3 O + N 155 154 Toluène ∆ 158 159 156 Schéma 46 Des éthers d’oximes peuvent également être obtenus par agrandissement de cycle.. Nuhfer... L. H. 45 Biel. H. Famagalli. Chem.. F. J. E. Org. A. Klucheski. 1961.3-propanedithiol pour conduire au même composé 159 avec un rendement de 60% pour les deux étapes (Schéma 46).. S. un mélange de deux indolizidines.45 - . est traité par le benzoate de sodium à chaud dans le DMSO. Le rapport pipéridine 169/pyrrolidine 170 est amélioré en faveur de la pipéridine 169 quand l’acide diphénylacétique est utilisé puisque le rapport pipéridine 169/pyrrolidine 170 s’élève alors à 80/20. 173 et 174. la sélectivité est inversée : la pipéridine 171 et la pyrrolidine 172 sont obtenues dans des proportions 29/71 en faveur de la pyrrolidine 172 (Schéma 49). BnO N S N Bn 142 OBn OH RCOOH DIAD PPh3 80 °C.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . est obtenu avec des rendements respectifs de 68% et 15% (Schéma 50).Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle O HO Cl N Et 15 N Et 14 Ph HO Ph 164 N Et 165 distillation O O Ph + HO Ph 40/60 N Et 166 O O Ph Ph HO Schéma 48 Lorsque le prolinol 142 est traité dans les conditions de Mitsunobu en présence d’acide benzoïque. PPh3 80 °C. lorsque ces mêmes conditions sont appliquées au prolinol 146.18 . 2h BnO N S N Bn 171 (29%) OR + N BnO OBn OR N Bn 172 (71%) S R= Ph2CHCO 17:83 Schéma 49 D’autre part. 2h BnO N N S Bn 143 OBn OBn BnO N S N Bn OR + N S 70/30 80/20 BnO OBn OR N Bn 168 (21%) 170 (17%) R=PhCO 167 (48%) R= Ph2CHCO 169 (74%) BnO N S OBn OH N Bn 146 OBn Ph2CHCOOH DIAD. le produit d’agrandissement 167 et le prolinol substitué 168 sont obtenus dans un rapport de 70/30.43 En revanche. lorsque le mésylate 50. dérivé la (–)-swainsonine. Lorsque la réaction est conduite en présence d’acétate de sodium dans l’anhydride acétique à 90 °C pendant 8 h.40 Cette différence de sélectivité est expliquée par le réarrangement de la pyrrolidine 176 (produit cinétique) en pipéridine 175 au reflux de l’anhydride acétique. Il faut noter qu’en l’absence de nucléophile. c’est le solvant (ici le DMF) qui s’additionne sur le substrat pour donner. le traitement du mésylate 78 par l’acétate de sodium conduit à un mélange de pipéridine substituée 177 et de pyrrolidine 178 avec des rendements respectifs de 52% et 34%. la plupart des agrandissements de cycle de la littérature en présence d’acétate proviennent de l’ouverture d’un aziridinium sous contrôle cinétique. Ainsi. 8 h N Et OAc 80/20 176 25/75 Schéma 51 Les substrats ne supportant que rarement les conditions drastiques nécessaires pour que la réaction se déroule sous contrôle thermodynamique.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle OMs H N 50 .6 En revanche. Le mélange obtenu dans ces conditions ne reflète plus l’addition cinétique de l’acétate sur l’aziridinium mais l’équilibre thermodynamique entre les deux produits de la réaction.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . un chauffage à 139 °C pendant 6 h produit un mélange 175/176 dans des proportions 80/20 dans lequel la pipéridine est le produit majoritaire (Schéma 51). Le ratio 175/176 dépend beaucoup des conditions opératoires. Cl N Et 15 NaOAc Ac2O N Et 14 OAc + N Et 139 °C. après hydrolyse. O O H PhCOONa DMSO 100 °C H N 53 O O MsO H N OCOPh O O + OCOPh H O N 174 (15%) O 173 (68%) Schéma 50 L’un des nucléophiles les plus utilisés dans ces agrandissements de cycle est l’anion acétate qui permet de fonctionnaliser la position C3 de la pipéridine et d’obtenir directement une fonction alcool protégée et facile à manipuler. l’addition d’un acétate sur la 3-chloropipéridine 15 permet d’accéder à un mélange de pipéridine 175 et de pyrrolidine 176. un mélange de pipéridine 175 et de pyrrolidine 176 est obtenu dans un rapport de 25/75.25 179180181182 . 6 h 175 90 °C.46 - . un mélange de la pipéridine 181 et de la pyrrolidine 182 (Schéma 52). Ainsi. J. le cycle à 5 chaînons a pu être détecté en très faible quantité (< 5% du mélange). P. Volante. S. S. Hoang. Il est intéressant de noter que. D. l’addition de l’acétate de césium sur l’iodoindolizidine 74 produit un mélange de la quinolizidine 187 et d’indolizidine 188 dans des proportions 71/29 en faveur du produit d’agrandissement de cycle (Schéma 54). Ainsi.. T. L’addition dans le milieu de nBu4NOAc à –20 °C permet alors l’ouverture de l’aziridinium 185 pour former majoritairement la cis-3-acétoxy-2-phénylpipéridine 186 (Schéma 53). le traitement du prolinol 183 par le chlorure de mésyle à froid permet de former le mésylate 184... Askin.a.24 46 Lee. R. Ainsi. dans ce cas. Reider. P. 2001. 85% N Ph Bn 186 ee = 99% OH OMs Ph MsO Schéma 53 Ce réarrangement peut être appliqué à des structures bicycliques. J. la nucléophilie du contre-ion chlorure n’est pas suffisante pour donner lieu à un agrandissement de cycle. Weissman.. A cette température.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .. .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle O O O OMs N Bn 78 O 100 °C DMF N O NaOAc O OAc N Bn 177 (52%) + O O OAc Bn OMs 83 DMF N Bn 178 (34%) O O O N Bn 179 NMe2 O + O O O N Bn 180 NMe2 O N Bn OCHO + O O OCHO 181 (38%) N Bn 182 (50%) Schéma 52 L’expansion de cycle par addition d’un acétate a également été réalisée avec succès à partir d’un prolinol possédant un alcool secondaire.46 H N Bn 183 Ph MsCl Et3N THF −20 °C H N Bn 184 Ph H N Bn 185 OAc nBu4NOAc −20 °C à t. Tetrahedron Lett.. Lewis. A. 6223.47 - . 42. Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle O O H N 74 . O I CsOAc DMF. t. Dans l’espoir de modifier la sélectivité de la réaction en faveur du produit de réarrangement. une deuxième procédure (Méthode B) a été mise au point : l’octahydroindole 46 a été traitée par le chlorure de mésyle en présence de triéthylamine à –20 °C et l’action de l’acétate d’argent sur le mésylate intermédiaire 191 permet de synthétiser les composés 189 et 190 avec des rendements respectifs de 24 et 54% (Schéma 55). L’ajout d’acétate d’argent entraîne la précipitation des ions chlorures laissant l’acétate libre de jouer le rôle de nucléophile (Méthode A).17 L’octahydroindole 46. un agrandissement de cycle de 2-(hydroxyméthyl)octaindoles en présence d’acétate a été mis au point. − 20 °C O H H H N Bn 191 OMs AgOAc O H O O H H N H Bn 47 Cl AgOAc O O H N Bn 189 + H H N Bn 190 OAc Me H OAc Me Me Me Me Schéma 55 Méthode A : 189 (34%)/ 190 (46%) Méthode B : 189 (24%)/ 190 (54%) . un mélange d’acétate réarrangé 189 et de produit non réarrangé 190 est obtenu avec respectivement 34% et 46% de rendement. traité par le chlorure de mésyle en présence de triéthylamine au reflux du THF.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .a. Et3N THF. ∆ O O H H H N Bn 46 OH O O Méthode B: MsCl. Dans ce cas. 79% H O N O O H N 187 OAc + 71/29 H O N 188 O OAc Schéma 54 Afin de préparer des 3-hydroxydécahydroquinolines. Et3N THF. Méthode A: MsCl. est transformé en composé chloré 47 (Schéma 14).48 - . . des conditions mises au point dans notre Laboratoire permettent de réaliser un agrandissement de cycle sous contrôle thermodynamique en obtenant uniquement des 3-hydroxypipéridines. Le processus est stéréospécifique puisque la 3-hydroxypipéridine 193 a pu être isolée avec un excès énantiomérique supérieur à 95%. Une saponification permet alors de libérer la 3-hydroxypipéridine 193. La proportion de pyrrolidine 195 et/ou de pipéridine 197 obtenue(s) reflète alors la stabilité thermodynamique relative des deux produits. Michel. Agrandissement de cycle en présence de l’anhydride trifluoroacétique (contrôle thermodynamique) Tous les nucléophiles oxygénés décrits jusqu’à présent s’additionnent de façon irréversible sur l’aziridinium intermédiaire donnant généralement des mélanges de pipéridines et de pyrrolidines. 1995.13.1.. . D. 36. P. produit uniquement la 3-hydroxypipéridine 193 avec 63% de rendement (Schéma 56). Un aziridinium bicyclique 196 est alors formé en libérant un ion trifluoroacétate dans le milieu réactionnel. 47 Cossy.1. Il est à noter que ce réarrangement n’est pas observé lorsque le toluène et l’hexane sont utilisés comme solvants. Tetrahedron Lett. J.7.47 Il faut souligner que le réarrangement ne se produit pas en l’absence de triéthylamine.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle I. le trifluoroacétate peut également jouer le rôle de nucléophile et ouvrir l’aziridinium (SN2) de façon réversible. suivi d’un traitement par la soude.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .2. va s’accumuler dans le milieu. a priori plus stable. le traitement du prolinol 192 par l’anhydride trifluoroacétique et la triéthylamine au reflux du THF.. La pipéridine 197. C. l’atome d’azote de la pyrrolidine 195 devient nucléophile et peut effectuer une attaque intramoléculaire sur le carbone portant le groupe partant trifluoroacétate (SNi). Après ajout de triéthylamine. Dumas. Ainsi. En revanche. Ce réarrangement débute par une réaction d’estérification de l’alcool par l’anhydride trifluoroacétique pour produire le trifluoroacétate 194 sous forme de sel d’ammonium. Gomez Pardo. probablement parce que la formation d’espèces ioniques est défavorisée dans les solvants peu polaires.49 - . 549. Comme dans le cas de l’agrandissement des pyrrolidines chlorées. 50 - .. ne donnent pas lieu à un agrandissement de cycle dans ces conditions (Tableau 4. 43.. R. Sprankle. 50 Roudeau. Paschetta. 1999. La réaction tolère même des alcools secondaires libres (Tableau 4.. W.-M. 2002. Cossy. Synth.Chapitre 1 : Etude Bibliographique ..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle 1. ∆ 2. N.48a Il faut noter qu’un groupe protecteur sensible en milieu acide peut être également utilisé sans risque de déprotection (Tableau 4. 4471. A. 573.. par exemple. Gomez Pardo. Tetrahedron Lett. Gomez Pardo.49. (CF3CO)2O 2. J. N.13.. entrées 7 et 8). E. P. A.. N. D.. OH (CF3CO)2O OCOCF3 N H Bn CF COO 3 194 OCOCF3 CF3COO N Bn 197 Schéma 56 Cet agrandissement de cycle s’est révélé général13. Heterocycles 2004. Bioeng. entrées 4 et 5) ou une fonction amine secondaire substituée sur le cycle (Tableau 4. Ce mélange reflète vraisemblablement l’équilibre thermodynamique (Schéma 57). 62. E.48 comme le montre le Tableau 4.13 Il faut noter que dans certains cas. Entrée 9). D. Cossy. (CF3CO)2O Et3N THF. V.. Hébert. 1998. A. S. le choix du groupe protecteur sur l’atome d’azote de la pyrrolidine est important. (b) Davis.13. 207. Tetrahedron 2006. S. Cicchi. 2388. 51 Deyine. ainsi dans le cas du prolinol fonctionnalisé 198.. la 3-hydroxypipéridine 199 est obtenue avec 42% de rendement et le substrat 198 est isolé avec 35% de rendement. 49 Brandi. J. O. 28. Et3N THF.47. Calvez.. Osgood. Langlois. Biotechnol.50 Cependant. puisque l’azote doit conserver son caractère nucléophile : les pyrrolidines 222 et 223. ∆ N Bn 192 OH 3. Commun. G. 9357.51 BocBnN N Bn 198 OH OH 1.. NaOH rdt = 63% ee > 95% N Bn 193 NaOH Et3N N Bn 195 OCOCF3 N Bn 196 . K. il n’est pas possible d’atteindre une conversion totale. .. Swayze. Delcroix. NaOH OH BocBnN OH N Bn 199 (42%) + BocBnN OH OH N Bn 198 (35%) Schéma 57 48 (a) Langlois. J. 64. entrée 6). 51 - .50 47%50 64%50 100%48b 67%13 O O OH OH 8 N 221= OH OH 9 N R 222 R= H 223 R= p-NO2Ph N R 224 R= H 225 R= p-NO2Ph 0% 13 0% 13 Tableau 4 .47 N tBu 203= OH 3 N Bn 204= OH N Bn 205= 82%47 HO 4 HO N Bn 206 (70/30) HO OH OH 58%13 N Bn 207 (70/30) HO OH 5 OH N Bn 208= NHBn N Bn 209= NHBn OH N Bn 211= 54%13 6 R'O 7 N Bn 210= OH 88%48a R'O OH N R R = Bn 212 213 214 R = PMB 215 O O N 220= OH R’ = TBDMS R’ = TIPS R’ = TBDPS R’ = TBDMS N R R = Bn 216 217 218 R = PMB 219 R’ = TBDMS R’ = TIPS R’ = TBDPS R’ = TBDMS 82%13. Et3N.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle R1 N R3 Entrée 1 R2 OH 1. ∆ 3.49.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . (CF3CO)2O 2. NaOH R1 N R3 R2 OH Prolinol N 200= OH 3-Hydroxypipéridine OH Rendement 61%13 N 201= OH OH 2 N tBu 202= 70%13. THF. Cette procédure d’agrandissement de cycle induit par l’anhydride trifluoroacétique a été appliquée aux prolinols bicycliques 226 qui ont pu être convertis en octahydro-1-pyrindin-3-ols 227 avec des rendements compris entre 36% et 66% (Schéma 58). J.17 Notons que la plus dans grande des conditions de la thermodynamiques (Schéma stabilité 2-(α-chloroéthyl)octahydroindole par rapport à celle de la 3-chlorodécahydroquinoline avait également été observée lors d’une tentative d’agrandissement de cycle en présence de MsCl/Et3N (Schéma 14). (CF3CO)2O 2. D. J. (CF3CO)2O 2. Kossenjans.. 1997. ∆ 3.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle .52 - . NaOH 77% 1. Pool. S. Saak. Martens. 573.. Benzyle H N R 227 OH H Schéma 58 Ces conditions ont également été appliquées à des octahydroindoles dans le but d’obtenir des cis-décahydroquinolines. O O H N H Bn 228 OH 1. Et3N THF.17 Les 2-(hydroxyméthyl)octahydroindoles diastéréomères 228 et 229 ont ainsi pu être transformés avec de bon rendement en décahydroquinolines 230 et 231 par action de l’anhydride trifluoroacétique en présence de triéthylamine (Schéma 59). NaOH 36-66% R = Alkyle. Et3N THF. 52 Wilken. il faut noter que lorsque les mêmes conditions ont été appliquées à des octahydroindoles possédant un alcool secondaire. Il ne semble donc pas possible d’obtenir le squelette 2-méthyl-3-hydroxydécahydroquinoline 60). . Liebigs Ann.. NaOH 82% H O O H N Bn 230 OH O O H N H Bn 229 OH H O O H N Bn 231 OH Schéma 59 En revanche. W.. (CF3CO)2O 2. ∆ 3.. ∆ 3.52 H H N H R 226 OH 1. Haase. M. le produit de réarrangement 232 n’est pas observé même en utilisant des temps de réaction très longs.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Et3N THF. Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle 1. (CF3CO)2O 2. Et3N THF, ∆ 3. NaOH O O H H N H Bn 46 OH H O O H N Bn 232 OH Me Me X Schéma 60 L’agrandissement de cycle a également été testé sur des dérivés 2-(hydroxyméthyl)pyrrolidines possédant un alcool secondaire ou tertiaire. Lorsque les conditions du réarrangement (anhydride trifluoroacétique, Et3N puis NaOH) ont été appliquées aux prolinols 233 et 234 possédant un alcool secondaire benzylique (respectivement N-méthylé et N-benzylé),13,16 les produits de réarrangement 23513 et 23616 ont pu être obtenus avec des rendements respectifs de 63% et 22%.53 En revanche, lorsque l’expérience a été menée sur le prolinol 237, diastéréomère de 233,13 aucune réaction n’a été observée (Schéma 61). 13,54 238 H 1. (CF3CO)2O 2. Et3N THF, ∆ 3. NaOH 1. (CF3CO)2O 2. Et3N THF, ∆ 3. NaOH OH Ph N R 235 (R = Me) rdt = 63% 236 (R = Bn) rdt = 22% (81%) OH N Me 238 Ph Ph N OH R 233 (R = Me) 234 (R = Bn) H Ph N Me OH 237 X Schéma 61 Les résultats sur les prolinols présentant un alcool tertiaire ont également été négatifs.13 En effet, le traitement du prolinol 239 par l’anhydride trifluoroacétique, la triéthylamine puis de la soude ne permet pas la formation de la 3-hydroxypipéridine attendue 240. Les conditions d’agrandissement de cycle ont également été appliquées au prolinol 241, substitué par deux méthyles, dans ce cas, seul le produit d’élimination 242 est obtenu. La 3-hydroxypipéridine attendue 243 n’a pas été observée (Schéma 62).13 53 Le rendement décrit par le groupe de N. Langlois pour la préparation de ce produit est de 22%. Dans notre Laboratoire, ce même réarrangement appliqué à 234 a conduit au produit 236 avec un rendement de 81% (Résultats non publiés, Rapport de D.E.A. de Benjamin Burger, Paris VI, 2001). 54 Notons qu’un substrat de type 237 mais N-benzylé a pu être agrandi avec 15% de rendement (Résultats non publiés, Rapport de D.E.A. de Benjamin Burger, Paris VI, 2001). - 53 - Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle 1. (CF3CO)2O 2. Et3N THF, ∆ 3. NaOH 1. (CF3CO)2O 2. Et3N THF, ∆ 3. NaOH OH N Bn 240 . H N Bn 239 Ph Ph OH X Ph Ph H N Me 241 H N Me 242 (55%) OH N Me 243 (0%) OH Schéma 62 L’agrandissement de cycle en présence d’anhydride trifluoroacétique a été utilisé afin de former un motif 2,6-dihydroxy-9-azabicyclo[3.3.1]nonane en grande quantité. Ce motif a pu être facilement obtenu par addition de benzylamine sur le bis-époxide 244, ce qui fournit un mélange équimolaire des composés bicycliques 245 et 246. Un traitement de ce mélange par l’anhydride trifluoroacétique permet alors de convertir 246 en 2,6-dihydroxy-9-azabicyclo[3.3.1]nonane 245 (composé thermodynamiquement plus stable), qui est obtenu avec 95% de rendement pour les deux étapes (Schéma 63).55 BnNH2 H2O Bn N HO 245 Bn N + OH 50/50 HO OH 246 O 244 O 1. (CF3CO)2O 2. Et3N, ∆ 3. NaOH 95% (2 étapes) HO Bn N 245 OH Schéma 63 L’agrandissement de cycle a également été utilisé comme étape-clé dans plusieurs synthèses totales, comme par exemple dans la synthèse totale de la (–)-pseudoconhydrine.56 L’étape-clé de cette synthèse est l’expansion de cycle du prolinol 247, qui a été synthétisé en 5 étapes à partir de la L-proline, pour former la 3-hydroxypipéridine 248 substituée en C6 (57% de rendement). Une hydrogénolyse du groupe benzyle permet alors d’accéder à la (–)-pseudoconhydrine (Schéma 64). 5 étapes N H COOH nPr N Bn 247 OH 1. (CF3CO)2O Et3N, ∆ 2. NaOH 57% n H2 OH Pd(OH) 2 Pr N Bn 248 OH L-Proline MeOH nPr N H 60% (–)-pseudoconhydrine Schéma 64 55 56 Michel, P.; Rassat, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 2572. Cossy, J.; Dumas, C.; Gomez Pardo, D. Synlett 1997, 905. - 54 - Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Ces conditions de réarrangement ont été également mises à profit dans la synthèse de la (+)-zamifénacine à partir du prolinol 24957 ainsi que dans la synthèse du dérivé 251 précurseur de la (–)-velbanamine en utilisant un agrandissement de cycle appliqué au prolinol 25058 (Schéma 65). 251 Ph O O O 249 OH N Ph O O (+)-Zamifénacine N TBDPSO N 250 Cl N O OH N H 251 OTBS N OH N H (–)-Velbanamine Schéma 65 I.1.1.8. Synthèse de pipéridines soufrées Bien que le réarrangement d’amino-alcools linéaires via un aziridinium soit décrit dans la littérature en présence d’un nucléophile soufré (thiolate, thiolacétate ou thiocyanate),59 peu de travaux ont été effectués pour synthétiser des pipéridines soufrées par agrandissement de cycle. Citons ici la synthèse d’une quinolizidine soufrée par ouverture cinétique de l’aziridinium 252 isolé sous forme de perchlorate par le méthylthiolate. Un mélange d’indolizidine 253 et de quinolizidine 254 a été obtenu dans des proportions 33/67. Il faut cependant noter que lorsque l’indolizidine iodée 74 est traitée directement par le méthylthiolate de sodium, seul le produit non réarrangé 253 est isolé (Schéma 66).24 Ces résultats peuvent s’expliquer par la très bonne nucléophilie de l’ion méthylthiolate. La formation de l’aziridinium étant une étape lente sur ce type de substrat, le traitement d’un motif iodométhylpyrrolidine de type 74 par un très bon nucléophile peut donner lieu à une substitution directe de l’iode ce qui génère uniquement le composé non réarrangé. En revanche, une Cossy, J.; Dumas, C.; Gomez Pardo, D. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1343. Cossy, J.; Mirguet, O.; Gomez Pardo, D. Synlett 2001, 1575. 59 (a) Anderson, J. C.; Cubbon, R.; Harding, M.; James, D. S. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 3461. (b) Anderson, S. R.; Ayers, J. T.; DeVries, K. M.; Ito, F.; Mendenhall, D.; Vanderplass, B. C. Tetrahedron : Asymmetry 1999, 10, 2655. (c) Chuang, T.-H.; Sharpless, B. Org. Lett. 2000, 2, 3555. 58 57 - 55 - Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . substitution directe de l’iode en présence d’un moins bon nucléophile tel que N3– (Schéma 40) ou AcO– (Schéma 54) est plus difficile à température ambiante et l’assistance anchimère de l’atome d’azote pour former l’aziridinium peut alors avoir lieu. L’ouverture de cet aziridinium est ensuite plus rapide que la substitution directe de l’iode. O H N ClO4 252 O NaSMe THF, t.a. 59% H O N O SMe + 33/67 O O H N 254 SMe 253 O H N 74 O I NaSMe DMF, t.a. 78% H O N O SMe 253 Schéma 66 Un réarrangement sous contrôle thermodynamique a également été décrit comme étape-clé de la synthèse de la (–)-facicularine. En s’inspirant de l’interconversion naturelle entre cylidricine A12 et cylidricine B13 (Schéma 9),11 la synthèse d’un autre alcaloïde de la même famille, la (–)-facicularine60 a été envisagée par un agrandissement de cycle utilisant un thiocyanate.61 La synthèse de ce composé met en jeu une réaction-clé d’azaspirocyclisation permettent d’obtenir efficacement l’amino-alcool tricyclique 256 en 8 étapes à partir de la (S)-N-Boc-2pyrrolidinone 255. Le motif prolinol du tricycle 256 a ensuite pu être agrandi par réaction de Mitsunobu en présence de thiocyanate d’ammonium. Dans ces conditions, un mélange 50/50 de produit réarrangé (la (–)-facicularine) et de produit non réarrangé 257 a été isolé. Cependant, le produit 257 est instable et il évolue spontanément vers la (–)-facicularine, lorsqu’il est laissé à température ambiante dans l’acétonitrile. Apparemment, ces conditions permettent un agrandissement de cycle réversible via l’aziridinium 258, et la (–)-facicularine est obtenue. La convertion totale de 257 en (–)-facicularine ne s’explique que si la (–)-facicularine est le produit thermodynamiquement le plus stable (Schéma 67). 258 60 Patil, A. D.; Freyer, A. J.; Reichwein, R.; Cartre, B.; Killmer, L. B.; Faucette, L.; Johnson, R. K.; Faulkner, D. J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 363. 61 Abe, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1473. - 56 - Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle DEAD PPh3 NH4SCN N H 256 BnO 8 étapes O N Boc 255 NCS NCS N H 257 t.a. + C6H13 N HO C6H13 CH2Cl2 t.a. 94% MeCN C6H13 (–)-Facicularine 91% H SCN N 258 C6H13 Schéma 67 Pour conclure sur le réarrangement de méthylpyrrolidines substituées en pipéridines via un aziridinium bicyclique, soulignons qu’il existe deux catégories d’agrandissement de cycle dépendant du nucléophile utilisé. Si le nucléophile est un bon nucléofuge, le résultat de la réaction d’agrandissement de cycle dépend uniquement de la stabilité relative des produits de la réaction (conditions thermodynamiques). En général, la pipéridine est plus stable que la pyrrolidine et elle sera l’unique produit de la réaction. Si, au contraire, le nucléophile est un mauvais nucléofuge et ne peut pas être de nouveau déplacé par l’atome d’azote de la pyrrolidine, la réaction est régie par la cinétique de l’addition du nucléophile sur l’aziridinium intermédiaire formé. Un mélange de pipéridine substituée en position C3 et de méthylpyrrolidine substituée est en général obtenu, dans des proportions qui dépendent à la fois de la nature du nucléophile, des conditions expérimentales, et du substrat (effets stériques et électroniques des substituants de la pyrrolidine). I.2. Agrandissement de cycle par ouverture d’une aziridine I.2.1. Ouverture en milieu acide En traitant une aziridine en milieu acide, il est possible de se ramener au cas précédent d’agrandissement de cycle via un aziridinium. Une ouverture de ce type a été utilisée dans une synthèse totale de la (±)-virantmicyne. Ainsi, le traitement par l’acide trifluoroacétique de l’aziridine (±)-259, préparée en 7 étapes à partir du 4-amino-3-(2-propènyl)-benzoate d’éthyle, génère intermédiairement l’aziridinium (±)-260. Le chlorure de tétraéthylammonium présent dans le milieu réactionnel libère des ions chlorures qui agissent en tant que nucléophiles. L’ouverture de - 57 - Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . l’aziridinium par ces derniers se fait alors de façon régiosélective et seule la tétrahydroquinoline correspondant à la (±)-virantmicyne est obtenue (Schéma 68).62 NH2 EtOOC 4-amino-3-(2-propènyl)benzoate d’éthyle HOOC H N (±)-259 OMe TFA Et4NCl CH2Cl2 −15°C 20 min 97% HOOC Cl N OMe H (±)-Virantmycine HOOC H CF3COO H N OMe (±)-260 Schéma 68 Une approche similaire a été utilisée dans la synthèse totale de la (±)-pseudoconhydrine. Lorsque l’aziridine bicyclique (±)-261, synthétisée en 5 étapes à partir du 4-bromobutène, est traitée en présence d’acide trifluoroacétique, le produit majoritaire caractérisé par RMN est le produit (±)-265. Ce dernier est formé par attaque du trifluoroacétate sur l’aziridinium intermédiaire (±)-262, issu de la protonation de l’ aziridine (±)-261 par l’acide trifluoroacétique, suivie de la migration du trifluoroacétyle sur l’atome d’azote pour former le N-trifluorocarbamate du composé (±)-265. En outre, il a été observé que le premier produit formé par l’attaque cinétique de l’aziridinium correspond à la pyrrolidine (±)-263. Celle-ci évolue ensuite spontanément pour donner le produit d’agrandissement de cycle (±)-264 qui est le produit thermodynamique de la réaction. Finalement, la déprotection de la pipéridine en milieu basique permet d’obtenir la (±)-pseudoconhydrine (Schéma 69).63 265 62 (a) Morimoto, Y.; Matsuda, F.; Shirahama, H. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6031. (b) Morimoto, Y.; Matsuda, F.; Shirahama, H. Tetrahedron 1996, 52, 10609. (c) Morimoto, Y.; Shirahama, H. Tetrahedron 1996, 52, 10631. 63 Harding, K. E.; Burks, S. R. J. Org. Chem. 1984, 49, 40. - 58 - (b) Timén. 1985. Touhami. S. Fischer.02. Fluorine Chem. Laurent. La pipéridine 267 a été obtenue avec 58% de rendement (Schéma 70). 65 64 .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle 5 étapes Br 4-bromobutène nPr N (±)-261 CF3COOH nPr N H CF3COO n Pr (±)-262 N H (±)-263 OCOCF3 OH n Na2CO3 MeOH 50% n OH Pr N O n OCOCF3 Pr N H (±)-264 Pr N H (±)-pseudoconhydrine F3CO (±)-265 Schéma 69 La synthèse d’une pipéridine fluorée a également pu être réalisée par ouverture de l’aziridine 266 par traitement par HF·pyridine à 60 °C pendant 48 h. Ouverture en présence d’un acide de Lewis La synthèse de 2-aza-bicyclo[3. 1150. S.2. 68. G. 9958. P.4]oct-6-ènes correspondants de type 268 en présence d’un acide de Lewis tel que MgX2 a été réalisée.. Å. Somfai. 2003.. 48 h 58% Ph F H Ph N Ph Ph N H 267 F Schéma 70 I. Commun. 2003. J. Å. Chem.1...1]oct-6-ènes de type 269 par ouverture du cycle aziridine des 2-aza-tricyclo[3.2.65 COOR N 268 MgX2 CH2Cl2 45-55% X = Br.2.64 Ph Ph N 266 HF. un brome ou un iode ont pu ainsi être obtenus (Schéma 71).2. P. A..pyridine 60 °C. Cl COOR N H 269 X Schéma 71 Al Vernhe. Les composés agrandis de type 269 substitués par un chlore. 29. Somfai.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . (a) Timén. Org. J.59 - . Chem. 363. A. I. K. -Y. Synthesis 2000. 66 Kim. entrée 1). Lorsqu’une α-pyrrolidinyl-Naziridinylimine de type 270 est chauffée. il est possible d’observer l’apparition d’un autre produit 275 issu de la migration d’un hydrogène dans l’espèce carbénique (voie b).66 Ph N R N N 270 ∆ N R 271 N R 272 N R 273 R= Bz (70%) R= Boc (59%) Schéma 72 Lorsque le centre en α de la pyrrolidine porte un hydrogène comme dans le substrat de type 274.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . et l’addition de l’atome d’azote de la pyrrolidine sur le carbène produit un intermédiaire ylure d’ammonium de type 272 qui se réarrange pour donner la pipéridine 273 (Schéma 72). Les N-aziridinylimines sont des précurseurs de carbènes.2 (Tableau 5. le produit d’agrandissement de cycle est favorisé (Tableau 5. 1622.. J.3. Les groupes protecteurs intermédiaires donnent un mélange (Tableau 5. une espèce carbénique de type 271 est générée. Yoon. le groupe trifluoroacétyle qui génère une faible densité électronique sur l’atome d’azote permet la synthèse unique du composé issu de la migration d’hydrogène 1. Le rapport entre 275 et le produit d’agrandissement de cycle 276 dépend de la substitution sur l’atome d’azote : si la densité électronique sur l’azote est importante.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . entrée 5). . S. entrées 2-4). I. Agrandissement de cycle via un ylure d’ammonium bicyclique Un agrandissement de cycle mettant en jeu un intermédiaire ylure d’ammonium bicyclique généré par addition de l’azote de la pyrrolidine sur une espèce carbénique a été décrit. Au contraire.60 - . 61 - .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Ph N P N N 274 ∆ H N P a b b a N P N P 276 N P Entrée 1 2 3 4 5 P Bn Bz Cbz Tosyl COCF3 Rdt en 275 0% 12% 26% 47% 60% Rdt en 276 71% 59% 50% 17% 0% N P 275 Tableau 5 .Chapitre 1 : Etude Bibliographique . 2 d’un des substituants de l’ammonium quaternaire de type 277 permet alors de former une amine tertiaire.. E. E. Ainsi. Une catalyse au cuivre a également été testée : lorsque le substrat 279 est substitué par un ester méthylique. Tetrahedron 1997. Notons que cette migration se fait avec rétention de configuration lorsque le carbone migrant est asymétrique. le composé 277 est transformé en cétoamide 278 lorsqu’il est traité par la soude (Schéma 73). . B. II. West. Márko. 53. dans ces conditions. Trost. FORMATION DE PIPERIDINE PAR OUVERTURE DU CYCLE PYRROLIDINE ET RECYCLISATION II. Ces derniers évoluent Rh2(OAc)4 spontanément permet vers les les quinolizidines quinolizidines 281a et 281b. J. 69 Naidu. M. Par exemple. Chem. entrées 5 à 7). S. 913. cet excès énantiomérique chute à 40%-55% lorsque Rh2(OAc)4 est utilisé comme catalyseur. un excès énantiomérique de l’ordre de 65% à 75% est obtenu pour la quinolizidine 281a . une diazopyrrolidine de type 279 peut être transformée en deux ylures d’ammonium bicycliques diastéréomères 280a et 280b. A. les meilleurs résultats étant obtenus avec Cu(acac)2 (Tableau 6. Fleming. entrées 1 et 4). 281a Afin et d’optimiser avec la une diastéréosélectivité de la réaction. MacNicol.. Il faut noter que. I. entrée 5).. en revanche. G. cette dernière est améliorée de façon appréciable pour le substrat possédant un ester benzylique (Tableau 6... plusieurs conditions opératoires ont été testées : l’utilisation de d’obtenir attendues 281b diastéréosélectivité moyenne (Tableau 6. I.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . Gordon. F. B. M.62 - . Ph O Me N Me Ph O Ph Me N Me 278 Ph Schéma 73 Ce réarrangement peut être appliqué à des ylures d’ammonium cycliques dérivés de la proline afin de synthétiser des quinolizidines. entrées 2 et 3) . N. 1928.. aucune amélioration n’est constatée au niveau de la diastéréosélectivité (Tableau 6.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . en revanche. B. Pergamon: Oxford 1991: Vol. M. dans Comprehensive Organic Synthesis. Réarrangement de Stevens Le réarrangement de Stevens67 correspond au réarrangement d’un ylure d’ammonium généralement formé par traitement d’un ammonium en milieu basique : la migration 1. Soc. Eds. 16565. 3193.69 67 68 Stevens. T. 3.68 O Ph 277 Me N Me Ph NaOH aq.1. Creighton. L’obtention de la quinolizidinine 281a énantiomériquement enrichie indique donc que la recombinaison du biradical 283a est un processus diastéréosélectif. t. CH2Cl2. CH2Cl2.2 du réarrangement de Stevens passe par un intermédiaire biradical de type 283a. ∆ Cu (15 mol%). ∆ Cu (50 mol%). toluène. ∆ Rh2(OAc)4 (3mol%). toluène. Cu(acac)2 (5 mol%). en raison des interactions stériques défavorables entre le cycle et l’ester au sein de l’intermédiaire 283b (Schéma 74). En revanche.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle N COOR N2 Conditions N O 280a COOR + N COOR O 279 O 280b N 281a Entrée 1 2 3 4 5 6 7 R Me Me Me Bn Bn Bn Bn COOR H O + N 281b COOR H O Conditions Rh2(OAc)4 (3mol%).63 - . toluène.a. ∆ Rdt 76% 82% 83% 74% 84% 87% 87% rd 281a/281b 89/11 84/16 82/18 75/25 95/5 94/6 93/7 Tableau 6 L’obtention majoritaire du diastéréomère 281a peut être expliquée par la tendance des deux substituants du cycle (ester et chaîne carbénoïque) à se placer en trans l’un par rapport à l’autre dans le métallocarbène 282a ce qui permet la formation majoritaire de l’ylure intermédiaire bicyclique 280a.a. Il est généralement admis aujourd’hui que la migration 1. Cu(acac)2 (5 mol%). toluène. t. toluène. le diastéréomère minoritaire 281b est obtenu avec un excès énantiomérique plus faible.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . ∆ Cu (50 mol%). . ∆ 85% N COOBn COOEt + O 72/28 COOBn COOEt O N COOBn O COOEt N2 N 285b 284 285a (ee = 90%) Schéma 75 Il est intéressant de noter que. La diastéréosélectivité de la réaction est plus faible que précédemment puisque les indolizidines 285a et 285b sont obtenues avec un rapport de 72/28 dans le meilleur cas (Rh2(OAc)4). Saba. D. O MLn O 279 N O 280a COOR N COOR O 280b N H H COOBn N H H COOBn O O 283a 283b N 281a COOR H O N 281b COOR H O Schéma 74 Afin de préparer des indolizidines chirales possédant un centre quaternaire. Tetrahedron: Asymmetry 2004. de bons excès énantiomériques de l’ordre de 90% ont été obtenus (Schéma 75). En revanche.64 - . les ylures intermédiaires 286a et 286b ont pu être isolés dans un rapport 70/30. 2609. le précurseur 284 est traité dans les conditions de décomposition du groupe diazo. En chauffant l’ylure 286a dans le toluène.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . LnM COOR N H 282a ROOC N H 282b . Culeddu. .70 Rh2(OAc)4 CH2Cl2. l’indolizidine 285a est 70 Murono... A.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle O N COOR N2 cat. N. dans ce cas. 15. De plus. J. Commun. une variante a également montré qu’un groupe silylé possède la capacité de diriger la migration 1.. la diastéréosélectivité provient exclusivement de l’étape de formation de l’ammonium. K. Lett 2002. Kumada. Soc... F.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle obtenue exclusivement avec un excellent excès énantiomérique de 95%. La migration 1. 1984.. G.2 : le traitement de la diazocétone 287 fournit la quinolizidine 288 comme unique diastéréomère. 2813. Plaut. 4. Chem. . (b) Fleming. 25. le réarrangement se produit avec 91% de rétention stéréochimique. 29. Cependant. 1984. Ce résultat confirme que.. West. K. Maeda.71 suggérant qu’une plus faible stabilisation du biradical intermédiaire 290 améliore la rétention de configuration lors de la recombinaison (Schéma 77).73 71 72 définie par le ratio de l’excès énantiomérique du produit 288 sur l’excès énantiomérique du substrat 287 Vanecko. COOBn ∆ Toluène 85% 286a + EtOOC Rh2(OAc)4 CH2Cl2. Org. Tetrahedron Lett. dans le cas de ce substrat. J. ce qui implique une recombinaison très rapide du biradical intermédiaire (Schéma 76). 73 (a) Tamao. R.2 est diastéréosélective.. 321. A. H. I. Chem. La bonne diastéréosélectivité est expliquée par la rigidité conformationelle du cycle pyrrolidine de 287 due à la présence d’un groupe encombrant lors de l’addition du carbénoïde pour former l’ylure 289.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . M.65 - .72 L’intérêt synthétique de ce résultat est non négligeable puisque le composé 288 est un précurseur de la quinolizidine dihydroxylée 291 qui peut être obtenue en deux étapes par réduction de la cétone suivie d’une oxydation de type Tamao-Fleming du groupement silylé. Henning. ∆ 90% 286a/286b : 70/30 N N COOR COOEt O O N 284 COOBn O COOEt N2 285a (ee = 95%) N COOBn COOEt O 286b Schéma 76 La diversité des dérivés accessibles par cette méthode reste limitée aux composés bicycliques indolizidines ou quinolizidines et la présence d’un groupe stabilisant tel qu’un carbonyle ou un aryle sur le carbone migrant est nécessaire. Moro. La réaction intramoléculaire de l’amine sur le carbonyle de la pyrrolidinone 293 permet de former une espèce pontée intermédiaire de type 294. 2002. A. 3483. N. 1999. N SiPhMe2 N2 Cu(acac)2 toluène 85 °C 58% N 288 N 291 287 O N N O 289 SiPhMe2 H O H SiPhMe2 290 Schéma 77 II.. Tetrahedron Lett. Eur. 43. Langlois. 9531. N. Ac ou Ts) sur l’atome d’azote du lactame pour accroître la réactivité du carbonyle et l’efficacité de la réaction.75 N3 H2 Pd/C (10%) MeOH 95% O N H 295 NHBoc O N Boc 292 H2 Pd/C NH2 N Boc 293 H2N N Boc O HOMe HN O H N Boc H O 294 Schéma 78 74 75 Langlois. est traitée par H2/palladium sur charbon dans le but de réduire l’azide en amine primaire. Org. Chem. Cette espèce va alors se réarranger et donner la pipéridinone 295 (Schéma 78). Formation de pipéridine par transamidification intramoléculaire Une synthèse de pipéridin-2-ones par transamidification intramoléculaire a été décrite en 2002.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .66 - .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle SiPhMe2 H O OH H OH . .2. Le principe est simple : une pyrrolidinone telle que 292.74 Il est important d’avoir un groupe électroattracteur (Boc. substituée par un azide. J. N. R' O N R N3 H2 Pd/C (10%) MeOH Produit TBDMSO R' O N H NHR Entrée 1 Substrat TBDMSO Rdt Référence 76 NHR O N R 296 N3 O N H 297 OH R= Boc 90% R= Ac 75% R= Ts 80% OH N3 O 2 NHBoc N H 299 NHAc NHBoc N H 301 100% 77 O N Boc 298 NHAc 3 O N Boc 300 N3 O 96% 74 Tableau 7 Il a été montré que l’addition d’eau dans le milieu réactionnel permet d’améliorer les rendements. la méthode paraît compatible avec la présence sur le cycle d’alcool protégé (Tableau 7. entrée 1).76 H2N N Boc δ+ O H O H δ− Figure 3 76 77 Tanaka. l’électrophilie du carbonyle du lactame est accrue grâce à une liaison hydrogène (Figure 3). 185. 2002. d’alcool libre (Tableau 7.. En effet. Org. entrée 2) ou encore d’un amide (Tableau 7. L’attaque nucléophile de l’amine sur ce carbonyle est alors facilitée.Chapitre 1 : Etude Bibliographique .. 16. Langlois.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Cette méthode a pu être utilisée pour construire des cycles pipéridinones diversement substitués. H. L’hypothèse est qu’en présence d’eau. Nemoto. Lett.-I. Sawanishi. K.67 - . 809. . H. 4. Tetrahedron: Asymmetry 2005. entrée 3). qui agit comme donneur d’électrons. Les exemples suivants montrent que ces conditions tolèrent la présence d’un éther de silyle (Tableau 8. entrée 3) et d’une double liaison (Tableau 8. II.. 53. Ed.68 - . Tetrahedron 1997. (c) Kawahara. entrée 2). (a) Molander.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . H. A. Chem.. le substrat subit la même séquence fragmentation-cyclisation pour fournir le lactame 306 (Tableau 8. Commun.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . 79 Honda. Deux sources de proton ont été employées : que ce soit en présence de méthanol ou d’acide pivalique. 78 . J. 80 Molander. A. O N H 302 OR SmI2 source de proton THF NH2 303 O OR N H 304 O Schéma 79 Cette méthodologie a été appliquée avec succès à un certain nombre d’esters de prolines substituées (Tableau 8). 2271. Goodman. vol 46.79 Le principe consiste à rompre la liaison N-C d’une pyrrolidine ester de type 302 par action de SmI2.3. (b) Molander. John Wiley & sons: New York. 211. Tetrahedron Lett. T. L. F. P. G. 1995. entrée 1).78 a été mis au point en 1999. A. Chem.. qui utilise une désamination réductive d’aminoesters cycliques en présence d’iodure de samarium. N.. 6660..80 L’aminoester linéaire 303 obtenu va alors évoluer spontanément par lactamisation vers le composé agrandi 304 (Schéma 79). Sangel. 1994. J. Stengel. Formation de pipéridine par coupure réductrice induite par SmI2 Un agrandissement de cycle. G. 60. P. A. 8887. L’ester de proline 305 est le substrat le plus simple qui ait été testé. Ishikawa. G. d’un noyau pyridinique (Tableau 8. Org. 40. 1065. 1999. Organic Reactions. 1999. J. Paquette. entrées 4 et 5). M. 2000. MeOH. Org. 3925.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle R' N H SmI2 source de proton THF O OR R' N H O Entrée 1 Substrat N H 305 Produit COOMe Conditions SmI2. THF. La séquence fragmentation-cyclisation peut alors avoir lieu pour produire le lactame substitué 316. Kimura.. qui a été transformé en (–)-adalanine en 2 étapes (Schéma 80). . Namiki.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . MeOH 90% 82 5 N H 313 COOMe N H 314 O SmI2. M. 45. 5161.84 L’acide pyroglutamique a été transformé. 2 jours 73% 2 N H 308 Py O 66% 79 Py 3 Me N H 309 COOMe N H 310 O SmI2. en pyrrolidine 315 qui a ensuite été traitée par SmI2 dans un mélange THF/HMPA 7/1 en présence d’acide pivalique.. R. 70. T. MeOH 90% 81 Tableau 8 Cette méthodologie a également été utilisée dans plusieurs synthèses totales de produits naturels.. 84 Honda. Mizutani. T. 499. H. dont la synthèse de la (+)-febrifugine.83 A titre d’exemple. THF. M. Lett. Chem. THF.. H. 46. Takahashi. 6221.. THF/HMPA. 2. 2004. 1h30 Puis ∆. 83 Honda.82 de la (+)-cytisine. 10 min SmI2.69 - . 81 82 Katoh. R. de la (–)-kuraramine et de la (–)-jussiaeiine A. MeOH 78% 83 Me COOMe N H 312 TBDMSO 4 TBDMSO N H 311 O SmI2. T. Matsume. Katoh. T. citons la synthèse totale de la (–)-adalanine qui a été réalisée à partir de l’acide (S)-(–)-pyroglutamique. MeOH. 2005. Tetrahedron Lett. 30 min Rdt 62% Référence 79 TBDMSO TBDMSO N H 307 COOiPr N H 306 O SmI2. acide Pivalique. M. H. Honda. J.. Org. après 8 étapes de synthèse. Honda. Tetrahedron Lett.81 de la (–)-deoxynupharine.. THF/HMPA. 2005. THF/HMPA. Nagase.. Jin... M. Chem. A... Carrez.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle TBDMSO 8 étapes COOH N H Acide (S)pyroglutamique O 41% N H 315 SmI2. D.. M. Croisy. 2000. 319320321 85 (a) Delcey. L.4. P. Leclercq. 41. Heterocycles 1995.. (b) Delcey. la déprotonation de l’alcool entraîne l’ouverture du cycle pour former un intermédiaire de type 320. E. Bioorg. G. 2629. Chiaroni. 1721. C. C. C.70 - . E. Bisagni. Réarrangement en milieu basique d’hydroxyiosindol-3-ones Une transformation de 1-aryl-N-arylméthyl-1-hydroxyisoindol-3-ones de type 317 en milieu basique pour fournir les hydroxyquinolin-1-ones de type 318 a également pu être mise au point.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Huel... Acide pivalique THF-HMPA (7:1) 2 étapes N H O 97% TBDMSO N H 316 O COOEt .. Ducrot. 8. Une deuxième déprotonation de l’intermédiaire formé permet la cyclisation de l’anion formé sur le carbonyle dans l’intermédiaire 321 en incorporant le carbone benzylique afin de former le produit d’agrandissement de cycle 318 (Schéma 81). Bisagni.85 D’un point de vue mécanistique. C. 70% O (–)-Adalanine Schéma 80 II. . A. Huel.. & Med. ) THF −78 °C OMe MeO OH HCOOH NH O 318 ∆.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle OMe MeO OH NH O 318 OMe OMe OMe OH N MeO 317 LDA (4. 50% MeO O 322 NH Schéma 82 .Chapitre 1 : Etude Bibliographique . OMe MeO OMe OH N MeO O 317 OMe OMe LDA (4.) THF.71 - .0 équiv. en général. −78 °C MeO O OMe LDA OMe O N MeO 319 Li MeO O OMe Li 320 O N LDA MeO O Li OMe 321 O N Li O OMe Schéma 81 La réaction produit deux centres stéréogènes qui sont.0 équiv. détruits in situ lors d’une élimination en milieu acide pour former un dérivé isoquinolinone de type 322 (Schéma 82). I... Fukumoto.. Y. Y. Jeong. OMe Et. (a) Jeong. Synlett 2002. K. 6450.) THF.0 équiv. S. K2CO3 (1.. Yoshida.. Lorsque l’halogénure d’aryle nécessaire au couplage de Heck est présent au sein du substrat comme dans l’isoindolinone 326.2 équiv. p-MeOPh. Tetrahedron Lett. III.. Ueki. Ce réarrangement utilise la carbopalladation d’un allényl alcool de type 323. 86 87 Nemoto. Chem. l’isoquinolone 327 est alors accessible en une étape (Schéma 84).-Y. Pd(PPh3)4 (5 mol%) 2. 62.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . Org. 8677. ArI (3. FORMATION DE PIPERIDINE PAR REACTION PALLADOCATALYSEE Un réarrangement d’allénylcycloalcool catalysé par le palladium86 a été développé pour accéder à des dérivés isoquinolones. iPr. H. Sano.72 - . (b) Nagao.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Bn Ar= Ph.. 38-92% 325 O • N R2 R1 N R2 Ar O 323 O IPd(Ph3)2 H O R1 Ar N R2 O 324 ArPd(PPh3)2I HPd(PPh3)2I K2CO3 2 PPh3 ArI Pd(PPh3)4 KI R1= Me. possédant un alcool en α de la fonction allénique.87 R1 HO 1. 1997. . ∆ 15-40 h. Tanaka. 1998. nBu. Nagao. S. 480. nPr. Shiro.) 3. J. L’intermédiaire π-allylpalladium 324 se réarrange alors via l’attaque nucléophile de l’azote sur le complexe π-allylique pour former l’isoquinolone 325 (Schéma 83). M. A. I. p-MePh. 39. dans des conditions de type Heck. iBu. vinyl R2= Schéma 83 Une version intramoléculaire de la réaction a également été développée.. M.-Y. ∆ R= Me. Ueki. Tanaka. K2CO3 THF.. K2CO3 (3. Pd(PPh3)4 (5 mol%) 2. 72% R=OMe. Bn O OMe N R N R 328 O O 329 Pd(0) H MeO PdL 2 O PdL2 MeO O N R O 331 • N R H O 330 Schéma 85 88 Nagao. 35% O 327 HO • N O I O R N 326 Schéma 84 Il a été montré qu’en l’absence d’halogénure d’aryle.. 4. S. Org. les hydroxyméthoxyallènylindolinones 328 subissent une hydropalladation avant de se réarranger par agrandissement de cycle pour donner les isoquinolines de type 329 (Schéma 85). 2002. Y. iBu. ∆ 1-19 h. Lett. 63-93% R= Me. Pd(PPh3)4 (5 mol%) 2.. nBu.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . S. Asano. Sano.) ou P(o-tolyl)3 (10 mol%) THF..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle R 1. M. K. .Et..0 équiv.73 - . Shiro. A. 455.88 330331 MeO HO • 1. Dans le cas des autres analogues (X= Cl. IV.a. X N P 332 Y N P 333 X Schéma 86 La solvolyse de 1. I..9a-tétrahydrocyclopropa[c]benz[e]indol-4-ones de type 334 par le méthanol en présence d’acide trifluoroacétique permet d’accéder majoritairement à un produit d’agrandissement de cycle 335. entrée 1). Ouverture d’un cyclopropane bicyclique Une pyrrolidine bicyclique de type 332 peut être transformée en pipéridine 333 par ouverture d’un cyclopropane bicyclique sans utiliser les propriétés nucléophiles de l’atome d’azote (Schéma 86). J. R. issu de l’attaque d’une molécule de MeOH sur le carbone ‘a’ du cyclopropane. S. 24h X OH 335 Entrée 1 2 3 4 5 X F Cl Br I Me Rapport 335/336 80/20 >95/5 >95/5 >95/5 >95/5 Rdt 82% 86% 89% 85% 82% MeO N + OH 336 N Boc X Boc O 334 Tableau 9 89 Boger. un mélange des composés 335/336 est obtenu dans un rapport de 80/20 en faveur du composé réarrangé (Tableau 9. FORMATION DE PIPERIDINE PAR OUVERTURE D’UN CYCLOPROPANE IV. .Chapitre 1 : Etude Bibliographique ..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . issu de l’addition du méthanol sur le carbone le moins substitué ‘b’. entrées 2 à 5). D. Lorsque le substituant X est un fluor. le produit d’agrandissement de cycle de type 335 est obtenu exclusivement (Tableau 9. 5163. M.1. L.2. Org. Brunette. R.74 - . Chem. 2001. Tous les composés décrits subissent majoritairement un agrandissement de cycle dans ces conditions. 66. Garbaccio.89 H b a MeO CF3COOH CH3OH N Boc X t.9. Me). mais aussi à un composé non réarrangé de type 336.. Br. A. 327. 1988.92 90 91 Ito. Cabri. 92 Valacchi. Fujii. après hydrolyse. F. Dans ce cas. G.75 - .2.. S. Y. Il est cependant possible de réduire la formation de ce produit en modifiant les conditions opératoires (solvant. 2025. carbanionique. W.. Nakatsuka. A. le cyclopropane peut être formé in situ puis ouvert par une réaction intramoléculaire. Synlett 2003.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Kawamoto. L’ouverture du cyclopropane permet d’obtenir l’espèce lithiée benzylique 344 qui peut réagir avec l’isobutylène (produit par l’excès de tBuLi sur le tBuBr généré lors de l’échange halogène-métal). Vol.. Okamoto. Synth. Mordini. le traitement de la pyrrolidine bicyclique 337 par FeCl3 induit l’expansion de cycle et permet d’accéder à la 5-chloropipéridinone 338 avec un rendement quantitatif (Schéma 87). Shirai. Org. qui est transformé.2. Tetrahedron Lett. Reginato.1. Coll.. Cl H N Bn O OTBDMS Cl N Bn 338 O OTBDMS Schéma 87 IV. T. S.. IV. Formation et ouverture de cyclopropane par voie anionique Certains agrandissements de cycle passent par un intermédiaire cyclopropane via un processus Ainsi. 5331.. M. 40. L’intermédiaire possédant le motif cyclopropane peut être formé de différentes façons.91 H N Bn 337 OH OTBDMS FeCl3 Et2O quant. un échange halogène-lithium permet d’accéder à l’intermédiaire lithié 342 qui se cyclise pour produire le cyclopropane 343. Sato. 1999. Saegusa.. 6.. ..Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle Un agrandissement de cycle d’un cyclopropanol bicyclique initié par FeCl390 a également été réalisé. Formation du cyclopropane in situ Dans certains cas. De Philipis. le bromolactame 339 a été agrandi en dérivés quinolinoniques 340 et 341 par action du tBuLi.. L’intermédiaire 344 peut également évoluer vers l’énolate intermédiaire 345. température). Ainsi. M. M. F. en lactame 341 (Schéma 88). En effet. CH3I. lorsque la réaction est conduite à –78 °C. l’addition du bromure d’allyle donne uniquement le composé 347. PhCHO). Cependant. provenant de l’intermédiaire 344. ne donne aucun produit d’agrandissement de cycle de type 349 dans ces conditions. AllylBr. .Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle . N EX E 345 346 N tBuLi THF −45 °C O Br 339 OLi O N −45 °C tBuLi THF −78 °C N O AllylBr −78 °C Li 344 EX = D2O (58%) EX = CH3I (70%) EX = AllylBr (67%) EX= PhCHO (60%) N O 347 Schéma 89 Il faut cependant noter que la présence du groupe aromatique est indispensable. la forme énolate 345 ne se forme qu’en remontant la température du milieu réactionnel (Schéma 89).Chapitre 1 : Etude Bibliographique . Apparemment. −45 °C 340 N O + N O 25/75 341 Li tBuLi Br N O Li 342 N N OLi Li 344 O N OLi 343 Schéma 88 345 L’énolate intermédiaire 345 peut être piégé par l’ajout d’un électrophile dans le milieu réactionnel. Seul le produit réduit 350 est obtenu (Schéma 90). le composé quinolinonique 346 est alors obtenu comme produit unique de la réaction quel que soit l’électrophile utilisé (D2O. par exemple.76 - . le bromolactame 348. N O Br 339 tBuLi THF. AIBN (addition lente) Benzène. Chem. ∆ 78% N COOEt Boc 352 nBu3SnH Schéma 91 La double liaison peut également être substituée. P. Lorsque la pyrrolidine 351 est traitée par nBu3SnH en présence d’AIBN. Donohoe. T.93 I COOEt N Boc 351 initiation 3-exo-trig COOEt N Boc 353 COOEt N Boc 354 retro3-exo-trig N COOEt Boc 355 nBu3SnH. 2004.Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle N O Br tBuLi THF −45°C N O N O 348 350 Schéma 90 349 (0%) IV.. P.77 - . . le composé agrandi 352 est obtenu avec 78% de rendement (Schéma 91). Ainsi.2. C. a été décrit récemment.Chapitre 1 : Etude Bibliographique . 1422. qui se cyclise par attaque intramoléculaire de la double liaison selon un mode 3-exo-trig pour donner le cyclopropane bicyclique 354. J. Cousins. R. Formation et ouverture de cyclopropane par voie radicalaire Un agrandissement de cycle radicalaire. L’intermédiaire 354 va alors se réarranger selon un processus rétro-3-exo-trig pour former le radical captodatif 355 plus stable et une abstraction d’hydrogène par nBu4SnH permet alors d’obtenir la tétrahydropyridine 352. Commun. permettant la construction de tétrahydropyridines. 93 Turner.. Ce produit de réarrangement peut s’expliquer par la formation du radical 353. des pyrrolidines de type 356 peuvent être transformées en lactames à 6 chaînons de type 357 (Schéma 92). G.2. Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipéridines par Agrandissement de Cycle R I O COOEt N Boc 356 R nBu3SnH, AIBN (addition lente) Benzène, ∆ R= H 64% R= Me 65% O N COOEt Boc 357 . Schéma 92 Une expansion de cycle via une attaque radicalaire d’un noyau aromatique a également été observée. Lorsque l’oxindole bromé 358 a été traité par nBu3SnH/ AIBN, la quinolinone 359 a pu être isolée. Il faut noter que le produit de réduction 360 est également formé dans ces conditions (Schéma 93).94 361362363 Br O N Ph 358 nBu3SnH, AIBN (addition lente) Toluène, ∆ 360 O N Ph + N Ph 359 nBu3SnH O N Ph 362 N Ph 363 O O nBu3SnH O 361 N Ph Schéma 93 Il existe donc de nombreux types d’agrandissements de cycle passant par des intermédiaires cationiques, anioniques, radicalaires ou carbéniques. A ce jour, les agrandissements de cycle les plus utilisés pour synthétiser des pipéridines sont les agrandissements de cycle passant par un aziridinium. Pour notre part, nous nous sommes intéressés à l’application de l’agrandissement de cycle de prolinol induit par l’anhydride trifluoroacétique (I.1.1.7.2) pour réaliser la synthèse des pipéridines présentes dans le composé Ro 67-8867 et dans la (–)-swainsonine. 94 Bowman, W. R.; Westlake, P. J. Tetrahedron 1992, 48, 4027. - 78 - CHAPITRE 2 SYNTHESE FORMELLE DU COMPOSE RO 67-8867 OH O O S HO N - 79 - Chapitre 2 : Synthèse formelle du composé Ro 67-8867 I. RO 67-8867 – INTRODUCTION Comme nous l’avons vu dans le chapitre précédent, il est possible de synthétiser des 3-hydroxypipéridines optiquement actives par réarrangement stéréosélectif de prolinols en présence d’anhydride trifluoroacétique (cf. Chap. 1, I.1.1.7.2). Nous souhaitons mettre à profit cette méthodologie pour synthétiser le squelette du composé Ro 67-8867, un antagoniste très affin du récepteur du N-méthyl-D-asparte (NMDA), développé en 2001 par le groupe Hoffmann-La Roche (Figure 4).95 OH O O S HO N Ro 67-8867 Figure 4 Les α-aminoacides glutamique et aspartique, qui sont des neurotransmetteurs du système nerveux central, jouent un rôle important dans les maladies neuronales telles que l’ischémie (attaque cérébrale), l’épilepsie ou la maladie d’Alzheimer. Il a été montré que ces neurotransmetteurs sont libérés en grandes quantités lors des attaques cérébrales et qu’une surexcitation trop importante des récepteurs associés entraîne la destruction des cellules neuronales.96 Dans cette famille, les récepteurs NMDA sont les récepteurs les plus étudiés car les bloquer permet de prévenir la destruction des neurones lors des crises d’ischémie. La famille de récepteurs NMDA est constituée de différents sous-types de récepteurs aux propriétés pharmacologiques différentes, selon les sous-unités qui les composent. L’intérêt du composé Ro 67-8867 réside dans sa sélectivité vis-à-vis du récepteur NMDA possédant la 95 (a) Alanine, A.; Burner, S.; Buettelmann, B.; Heitz Neidhart, M.-P.; Jaeschke, G.; Pinard, E.; Wyler, R. WO0075109, 2000; Chem. Abstr. 2000, 134, 42064. (b) Crameri, Y.; Scalone, M.; Waldmeier, P.; Widmer, U.; EP1136475, 2001; Chem. Abstr. 2001, 135, 272882. (c) Alanine, A.; Buettelmann, B.; Fisher, H.; Huwyler, J.; Heitz Neidhart, M.-P.; Jaeschke, G.; Pinard, E.; Wyler, R. WO0216321, 2002; Chem. Abstr. 2002, 136, 216649. 96 Grauert, M.; Bechtel, W. D.; Ensinger, H. A; Merz, H.; Carter, A. J. J. Med. Chem. 1997, 40, 2922. - 81 - Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 e sous-unité NR2B. Ce sous-type de récepteur est particulièrement présent dans les régions du cerveau vulnérables aux détériorations provoquées par les crises d’ischémie. La sélectivité du Ro 67-8867 lui permet de fournir une bonne neuroprotection sans occasionner les effets secondaires provoqués par les traitements anti-ischémiques disponibles sur le marché (hallucinations et hypertension). Ce princiqe actif est actuellement en étude clinique chez Hoffmann-La Roche dans le traitement des crises d’ischémie aiguës.97 D’un point de vue structural, le composé Ro 67-8867 est constitué d’un noyau 3-hydroxypipéridine substitué en C4 par un groupe benzyle avec une stéréochimie relative cis par rapport au groupe hydroxyle. Une chaîne alkyle contenant un motif 4-hydroxyphénylsulphone vient substituer l’atome d’azote de la pipéridine. Le motif 3-hydroxypipéridine du squelette devrait être facilement accessible par réaction d’agrandissement de cycle à partir d’un prolinol correctement substitué (cf. Chap. 1, I.1.1.7.2). II. SYNTHESE DU COMPOSE RO 67-8867 DANS LA LITTERATURE En 2003, l’équipe de Waldmeier chez Hoffmann-La Roche publie deux synthèses énantiosélectives du Ro 67-8867.97 364365366367368369370371372 II.1. Synthèse racémique et dédoublement par cristallisation La première synthèse a été réalisée à partir du β-cétoester 364. Après alkylation de ce dernier par le bromure de benzyle en présence de NaH, l’ester résultant a été hydrolysé en milieu acide. Le β-cétoacide obtenu a été décarboxylé in situ pour fournir la pipéridinone racémique 366 (73% pour les deux étapes). Cette dernière a ensuite été réduite par action de K-Sélectride pour former la 3-hydroxypipéridine 367 racémique avec un rapport cis/trans supérieur à 95/5 (78%). Un dédoublement de ce mélange racémique par cristallisation des sels de (+)-O,O'-dibenzoyl-Dtartrate diastéréomériques a permis d’accéder à la 3-hydroxypipéridine (S,S)-367 optiquement pure avec un excès énantiomérique supérieur à 95% mais avec un faible rendement de 12%. Après débenzylation, la pipéridine libre 368 a été isolée avec 98% de rendement (Schéma 94). 97 Scalone, M.; Waldmeier, P. Organic Process Research & Development 2003, 7, 418. - 82 - Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 EtO O O N 1. NaH 2. BnBr DMF 0 °C à t.a., 1 h 75% EtO O O N HCl aq. (37%) EtOH, ∆ 40 h 97% N O 364 365 366 K-Sélectride THF −78 °C à −20 °C 78% OH N H 368 H2 Pd/C EtOH 55 °C, 2 h 98% N OH résolution par cristallisation avec l'acide (+)-O,O'-dibenzoyl-D-tartrique 10-12% N OH (S,S)-367 ee > 95% Schéma 94 (±)-367 cis/trans > 95/5 Afin de synthétiser le composé Ro 67-8867, la pipéridine 368 a dû être alkylée par le chlorure 369. Ce dernier a été préparé à partir du 4-mercaptophénol. Tout d’abord, l’alcool 370, obtenu par condensation du 4-mercaptophénol et du bromoéthanol, a été chloré en présence de SOCl2 pour produire un mélange inséparable de l’intermédiaire 371 (instable et hautement mutagène) et du sous-produit 372. Après une oxydation en présence d’ozone et plusieurs purifications, le composé 369 a pu être isolé. Le traitement de la sulphone chlorée 369 par la Et3N conduit in situ à la vinylsulfone correspondante. La condensation de la pipéridine 368 sur cette vinylsulfone 369 produit alors le composé Ro 67-8867 avec 66% de rendement (Schéma 95). - 83 - NEt3 Ph 2...HCl (65% sur les 4 étapes) qui est stable à température ambiante. 1 h O O S O Cl 369 Ro 67-8867 Schéma 95 Cette synthèse s’est révélée difficile à transposer à grande échelle en raison de son faible rendement global (seulement 3. 374 .84 - .a.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 S HO e NaOH SH Br OH HO MeOH t. L’étape-clé de la synthèse du Ro 67-8867 est la réduction de 366 dans des conditions de dédoublement cinétique dynamique.a. de la faible efficacité du dédoublement de la 3-hydroxypipéridine racémique 367 et de la haute toxicité du composé chloré 371.a. du produit de départ 364 coûteux et commercialisé uniquement à l’échelle du gramme. de l’instabilité de la pipéridinone 366.5-iPr-MeOBIPHEP)((R. Ainsi.R)-DPEN)] a permis l’obtention de la 3-hydroxypipéridine 367 avec un excès énantiomérique de 97%.. 16 h 95% Ph OH N S HO O HO S OH SOCl2 pyridine CH2Cl2 t. OH N H 368 CH2Cl2. le chlorhydrate 366. Les auteurs ont donc proposé une synthèse alternative optimisée du Ro 67-8867. la pipéridine libre 368 est obtenue avec un excès énantiomérique supérieur à 99. Après déprotection de l’amine et recristallisation.a.5%). l’hydrogénation asymétrique en milieu basique de la pipéridinone 366 en présence du catalyseur [RuCl2((S)-3. MeOH t. après une décarboxylation en milieu acide.373 II. Synthèse asymétrique en utilisant un dédoublement cinétique dynamique La pipéridinone 364 a tout d’abord été obtenue sous forme de chlorhydrate par condensation du N-benzylglycinate d’éthyle avec le 4-bromobutyrate. suivie d’une cyclisation de Dieckmann. L’alkylation de 364 par le bromure de benzyle (tBuOK/BnBr) fournit la pipéridinone racémique 365 qui donne.2.. 48 h 87% + Cl 371 S Cl 4-mercaptophénol 370 HO 1. t. après optimisation des conditions opératoires.5% (Schéma 96). 6 h 66% HO Cl 58% (2 étapes) 372 O3. le composé Ro 67-8867 a été obtenu à partir du 4-mercaptophénol avec un rendement global de 57% sur 8 étapes (Schéma 97). 0°C à t. Et3N 16 h. 4 h 2.HCl HCl aq..R)-DPEN)] t-BuOK t.a.HCl 4-bromobutyrate 364.5-iPrMeOBIPHEP) ((R. 2 h N [RuCl2((S)-3.a. l’oxydation du sulfure 370 permet d’accéder à la sulfone 374 et la chloration de l’alcool libre de 374 a fourni 369 (83% pour les 3 étapes).Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 EtO EtO Br EtOOC N-benzylglycinate d’éthyle + HN O dioxane.85 - . Le traitement de 369 par la Et3N suivi de l’ajout de la pipéridine 368 produit le composé Ro 67-8867 avec 85% de rendement après cristallisation.5-iPr-MeOBIPHEP) ((R. EtOH 90% (2 étapes) 373 O O N . BnBr. HCl.a. 85°C 2.HCl 1. . Ainsi... THF t.R)-DPEN)] Schéma 96 La synthèse de la sulfone chlorée 369 a également été légèrement modifiée : après couplage du 4-mercaptophénol avec le 2-bromoéthanol. 4 étapes) 365 iPr MeO MeO iPr P Cl H2 Ph N Ru P Cl N2 Ph H iPr iPr [RuCl2((S)-3. 2 étapes) ee > 99. ∆ 40 h 97% N 75% OH N H 368 (81%. 1 h H2 Pd/C EtOH 55 °C.t-BuOK. 4 h toluène.5% OH O 367 ee =97% 366. DMF. EtO (37%) EtOH. ∆ EtOOC EtO N O 1.HCl (65%. H2 (40bar) 20 h O O N . NaOEt. 6 h 85% HO O O S Cl 369 Ro 67-8867 Schéma 97 .. O3. NaHSO3 aq HO SOCl2 pyridine O O OH e S OH S 370 374 CH2Cl2 t.a. NEt3 Ph 2.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 NaOH SH Br OH HO MeOH t. OH N H 368 CH2Cl2 t..a.a..86 - . MeOH t. 48 h 87% 4-mercaptophénol 1.. 16 h 95% Ph OH N S HO O O HO 1.a. 1 h 2. Etant donné les méthodologies mises au point d’une part par Philippe Karoyan et al. 8. M. G. 68. 1221. P. La formation 98 (a) Karoyan. A.. qui donne. 2185... 89. Tetrahedron Lett. P. Chassaing. Karoyan. Tetrahedron Lett. 99 (a) Lorthois. G. 1997.. 38.SYNTHESE DU COMPOSE RO 67-8867 La synthèse du composé Ro 67-8867 a fait l’objet d’une collaboration avec le Dr. Vaissermann. J. 2256. J. 38. Chem. Tetrahedron Lett..Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 III. Tetrahedron Lett.. E. Chassaing. H.87 - . P.. (c) Karoyan.. 69. P. après hydrolyse.. J. I. Tetrahedron Lett. D. 43. Bn COOR' N R (±)-378 LDA ZnBr ZnBr2 N R 376 OR' OLi COOR' N R (±)-377 Schéma 98 Cette cyclisation est très régiosélective en faveur du produit 5-exo-trig mais elle est aussi hautement stéréosélective puisque seul le diastéréomère cis est obtenu (rd > 98/2). 253. R. 1999. Philippe Karoyan de l’Université Paris VI. (g) Quancard. Chem. d’autre part..1. S. Marek. G. ZnBr2 THF R= Me. Nannichi. G. 2002. Chassaing. 63.. Formation de dérivés de proline par cyclisation d’énolate de zinc Il a été montré que des dérivés de la proline de type 378 substitués en C3 pouvaient être facilement obtenus par cyclisation de type 5-exo-trig de l’énolate de zinc d’un aminoester insaturé de type 375. E. Me N R 375 COOR' 1. Normant.. Y. 2442. 2004. la synthèse du composé Ro 67-8867 devrait pouvoir être effectuée en un nombre restreint d’étapes. G.99 Cette réaction procède via la formation d’un énolate de lithium 376 par action du LDA sur un aminoester de type 375. G. 43. J. P. Lavielle. 71. J. A. 2003. Triolo. Lavielle.. III. E. Une transmétallation par ZnBr2 permet alors la formation d’un énolate de zinc qui se transforme spontanément en intermédiaire zincique cyclisé (±)-377. Normant. G. (b) Lorthois.-F. RESULTATS . Giannotti. 2004. Perrotta... (b) Karoyan. Org. Marek. 1998. P. J. Labonne.. (h) Quancard. P. 7940. (formation de dérivés substitués de proline par cyclisation d’énolate de zinc insaturé) et. . 1997.. Org.. I. Quancard. 85.. Tetrahedron Lett.. 45. Chem. Altamura. G.. Chassaing.-F. S.. Magellan. J. 2025. Chassaing..98. J. la pyrrolidine (±)-378 méthylée en C3 (Schéma 98). P. (e) Karoyan... Org. Karoyan. Chasaing. J.. LDA 2. (f) Karoyan. Chassaing. Jacquot. Tetrahedron: Asymmetry 1997. (d) Karoyan. Chassaing. 2002. par notre Laboratoire (synthèse de pipéridines par expansion de cycle appliquée à des prolinols). 40. F. Normant.-F. En tenant compte de ces éléments. Eur. F. J. ce qui défavorise le processus. n’a pas pu être transformé en pyrrolidine dans ces conditions. Chemla.. Org. A contrario.. la double liaison terminale et l’oxygène de l’énolate (Figure 5). qui possède une double liaison trisubstituée. Normant.100 Br Zn R N O OR' Figure 5 Les auteurs ont également développé une version permettant d’obtenir des dérivés optiquement actifs de type 380. lorsque la double liaison est substituée par un cyclopropyle plus réactif comme dans l’aminoester 383. une excellente induction asymétrique (ee = 96.0 éq. F. LDA (1 éq. De surcroît.5% N COOMe H Me N Br Zn O Zn Br Br OMe 380 379 Schéma 99 Cependant. 2002. J. la présence d’un aromatique dans l’inducteur chiral semble primordiale puisque le remplacement du phényle par un cyclohexyle dans l’aminoester 379 induit une perte totale de diastéréosélectivité. 3536. Il est donc possible que l’énolate intermédiaire soit centré sur le carbone. (b) Denes. Chem. 919. Chemla. . (a) Denes.88 - .5%) a pu être obtenue lorsque l’aminoester 379. Il faut noter que la présence de deux équivalents de bromure de zinc est indispensable pour obtenir une bonne diastéréosélectivité. ZnBr2 (2.. le dérivé de proline 384 a pu être obtenu exclusivement sous forme du diastéréomère trans. probablement en raison de la transformation d’un anion secondaire en anion tertiaire. Cette stéréochimie 100 Notons que dans la cyclisation des β-(N-allyl)-aminoesters.380 Me N COOMe 1. J.. est transformé en pyrrolidine substituée en utilisant la procédure précédente. l’oxygène de l’énolate et la double liaison et un deuxième zinc complexe l’oxygène de l’énolate et le noyau aromatique (Schéma 99).Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 e exclusive du dérivé cis a pu être expliquée par l’existence d’un état de transition de type chaise dans lequel le zinc interagit avec l’azote.-F. les auteurs ont proposé un modèle dans lequel un premier atome de zinc chélate l’atome d’azote. Synlett 2002. l’aminoester 381. l’hypothèse d’un énolate de zinc centré sur l’oxygène ne permet pas de rationaliser la stéréochimie des pyrrolidines obtenues. En effet. dérivant de la (S)-α-méthylbenzylamine chirale. F.) THF 93% de = 96.) 2. la réactivité du zincique formé 385 a été mise à profit soit directement par réaction avec I2 (Tableau 10. Acc. ZnBr2 N R 375 COOR' THF N R 385 R Me Me α-méthylbenzyle α-méthylbenzyle α-méthylbenzyle ZnBr Conditions COOR' N R 386 Rdt 64%99a. entrée 5). Res. LDA (1. un phénylsulfure ou un groupement cyano (Tableau 10.89 - . 1982.99b 74%98c 68%98d 50%98f X COOR' Entrée 1 2 3 4 5 X I Allyl SPh CN Ph R’ Me Me Me Bn Bn Conditions I2 1. AllylBr CuCN-2LiCl Puis PhSSO2Ph CuCN-2LiCl Puis TsCN Pd2(dba)3 P(o-Tolyl)3.) 2. .0 équiv.) 2. ZnBr2 (2.) N COOMe X THF N COOMe 381 382 Br Zn N COOMe 1.0 équiv. Chem. LDA (1. PhI Tableau 10 101 Negishi. entrée 1) soit par transmétallation par le cuivre.99b 55%99a. 382383384 1.386 1. entrées 2 à 4) ou encore un groupe phényle par couplage de type Negishi101 (Tableau 10.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 a été expliquée par l’existence d’une interaction entre le cyclopropyle et le noyau aromatique dans l’état de transition (Schéma 100). 15. E. ce qui permet d’additionner un groupement allyle. ZnBr2 (2.) THF 68% N COOMe H Me N O Zn OMe 384 Br Br 383 Schéma 100 Pour varier les possibilités de substitution de la position C3 des pyrrolidines obtenues.0 équiv. LDA 2.0 équiv. 340. CuCN 2. 2.Cyclisation de l’énolate de zinc L’acide trans-styrylacétique a été transformé en tosylate 391 en deux étapes (Schéma 102). Dans un premier temps.3-substituées ont également pu être obtenues en utilisant cette méthodologie. I.2. et celui-ci pourrait être obtenu par réduction de la pyrrolidine ester 389. Normant. 63.. J. Marek. . Org.102 III. nous avons envisagé la synthèse du composé Ro 67-8867 à partir de la 3-hydroxypipéridine 387 qui proviendrait d’un agrandissement de cycle appliqué au prolinol substitué 388.1.90 - . L’amine 390 devrait pouvoir être obtenue par substitution nucléophile de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine sur le tosylate 391 dérivé de l’acide transstyrylacétique commercial (Schéma 101).2.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 e Notons que des pipéridines 2. Cyclisation de l’énolate de zinc sur l’intermédiaire insaturé substitué par un phényle III. 1998..-F. Approche rétrosynthétique Pour notre part. J.2. E. Synthèse de la pyrrolidine 396 . Ph OH O O S HO N Ph OH N P 387 Agrandissement de cycle Ph N P 388 OH Ro 67-8867 Ph Ph NH2 Ph N Ph Ph cyclisation COOR Ph 390 389 N Ph COOR O OH OTs 391 Acide transstyrylacétique Schéma 101 III. La cyclisation de l’énolate de zinc de l’aminoester insaturé 390 devrait permettre d’accéder à la pyrrolidine optiquement enrichie 389. 566. l’acide trans-styrylacétique a été réduit par LiAlH4 pour produire l’alcool 102 Lorthois. Chem. la température du mélange réactionnel est remontée à 0 °C pendant 10 min.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 392 avec 60% de rendement et celui-ci a été transformé en tosylate 391 (78% de rendement) par réaction avec du chlorure de tosyle en présence de Et3N (Schéma 102). la cyclisation de cet aminoester dans les conditions décrites98. Ph NH2 Ph Br EtOH 100 °C.a. Une deuxième substitution nucléophile par le bromoéthanoate d’éthyle en présence de K2CO3 dans le DMF a permis l’obtention de l’amine tertiaire 394 avec un rendement de 66% (Schéma 103). stabilisé par la présence du phényle. puis redescendue à –40 °C pour ajouter le ZnBr2 en solution dans Et2O (1M). l’aminoester insaturé 394 a été traité dans les conditions de cyclisation d’énolate de zinc. La température du mélange est ensuite remontée à température ambiante puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux. après hydrolyse. NEt3 CH2Cl2 0 °C à t. Après addition de LDA sur l’aminoester 394 à –40 °C. la pyrrolidine ester 396 n’a jamais été détectée (Schéma 104). 18 h 66% 393 394 Schéma 103 Afin de former le cycle pyrrolidine. Malheureusement. 3h 60% Ph TsCl. la condensation du tosylate 391 sur la (R)-(+)α-méthylbenzylamine a ensuite été réalisée dans l’éthanol à 100 °C sous irradiations micro-ondes. . 4h 78% Ph O OH OH 392 Acide transstyryl acétique OTs 391 Schéma 102 Afin d’obtenir le précurseur de cyclisation 394.a.91 - . 30 min micro-ondes 67% NH COOEt K2CO3 N COOEt Ph OTs 391 DMF t. ce qui permet d’isoler l’amine secondaire 393 avec 67% de rendement. A priori.a.99 devrait être favorisée puisque le processus est susceptible de former un intermédiaire zincique benzylique de type 395. Ph LiAlH4 Et2O 0 °C à t.. a été envisagée. avec un rendement de 79%. K2CO3 2. 3. reflux. plus proche de la littérature. LDA −40 °C à 0 °C 2..92 - . 16 h 79% NH 1. une première alkylation de la (R)-(+)α-méthylbenzylamine par le bromobutène en présence de K2CO3 et de NaI a pu être réalisée dans le DMF à 100 °C pour conduire à l’amine secondaire 398 avec 79% de rendement. Une seconde alkylation de cette amine par le bromoéthanoate d’éthyle en présence de K2CO3 a permis d’isoler l’amine 399. NaI DMF 100 °C. 18 h 79% N COOEt 398 399 Schéma 106 Afin d’obtenir la pyrrolidine ester 396. Un couplage pallado-catalysé entre un halogénure d’aryle et l’espèce organozincique 397 issue de la cyclisation de l’aminoester non substitué 379 devrait permettre d’accéder à la pyrrolidine 396.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 Ph 1. précurseur de la cyclisation.98g L’aminoester 379 pourrait être obtenu à partir de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine (Schéma 105).a. 2h THF 394 395 396 e BrZn Ph N COOEt H2O N Ph COOEt N COOEt X Schéma 104 Face aux difficultés rencontrées pour synthétiser la pyrrolidine ester 396 à partir du composé 394 directement substitué par un groupe phényle sur l’insaturation. Ph N COOEt couplage N ZnBr COOEt cyclisation N COOEt (R)-(+)-α-méthylbenzylamine NH2 396 397 379 Schéma 105 La synthèse de l’aminoester non substitué 379 a été réalisée en deux étapes à partir de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine (Schéma 106). NH2 + (R)-(+)-α-méthyl benzylamine Br K2CO3. une réaction de couplage pallado-catalysée de type Negishi a été appliquée à l’intermédiaire zincique issu de la cyclisation de l’énolate de zinc de . ZnBr2 (1M dans Et2O) −40 °C à t.a. Tout d’abord. une approche rétrosynthétique alternative de 396. Br COOEt DMF t. L’étape finale de couplage de cette pipéridine 368 avec le composé chloré 369 est décrite dans la littérature 103 Les données spectrales de la pipéridine 368 correspondent à celles décrites dans la littérature. Après saponification du trifluoroacétate intermédiaire. le prolinol 401 a été traité par l’anhydride trifluoroacétique en présence de triéthylamine et le mélange a été chauffé au reflux du THF pendant 15 h.2) : à cette fin. 1. 15 h 3. III. Agrandissement de cycle La réaction d’agrandissement de cycle a ensuite été étudiée afin d’obtenir la pipéridine 400. l’addition de Pd2dba3.7. NaOH.).a.1.1. LDA (1. Ce produit a ensuite été engagé dans l’étape-clé d’agrandissement de cycle (cf. P(o-tolyl)3 et d’iodobenzène permet d’obtenir le produit de couplage 396 avec un rendement non optimisé de 43% (Schéma 107). La cyclisation de l’amine 399 a été réalisée par addition de LDA puis de ZnBr2 (1M dans Et2O) à –40 °C. NEt3. I.a.2. .. la 3-hydroxypipéridine 400 a pu être isolée avec 70% de rendement (Schéma 108). Ph Ph N COOEt LiAlH4 0 °C à t.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 l’aminoester insaturé 399.0 équiv. Pour cela. 18 h 399 397 ZnBr N COOEt N COOEt Pd2dba3 P(o-tolyl)3 PhI t.1.3. 1 h 30 43% Ph N COOEt 396 Schéma 107 Le précurseur de l’agrandissement de cycle 396 a donc été obtenu à partir de la (R)-(+)-αméthylbenzylamine en 3 étapes avec un rendement de 27%. 4h THF 95% N Ph CH2OH 1.93 - . Lorsque la conversion en zincique cyclisé 397 est totale (après 18 h à température ambiante). ZnBr2 (2.a. (CF3CO)2O 2.0 équiv. −78 °C 2. l’ester de la pyrrolidine 396 a été réduit par LiAlH4 pour produire le prolinol 401 avec 95% de rendement.. Chap. 2 h THF 70% OH N 396 401 400 Schéma 108 Une dernière étape d’hydrogénolyse du groupe α-méthylbenzyle sur l’atome d’azote permet la formation de la 3-hydroxypipéridine libre 368103 avec 94% de rendement (Schéma 109).) THF t. ∆. 104 104 Déchamps. J.94 - .. Pd/C EtOH t. O O S Ph OH N Ph 400 H2. 7. I.97 La synthèse du composé Ro 67-8867 peut être ainsi complétée avec 85% de rendement à partir de la pipéridine 368.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 e (Schéma 97).a. Gomez Pardo. 1170. D. Cossy.. P. Synlett 2005.. 3 h 94% N H 368 Ph OH HO 369 Réf.. . Karoyan. 97 Cl OH N 85% S HO O Ro 67-8867 O Schéma 109 Nous avons donc réalisé une synthèse formelle du composé Ro 67-8867 en 7 étapes à partir de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine avec un rendement global non optimisé de 11% (Schéma 110). 0 °C 79% N COOEt (R)-(+)-α-méthylbenzylamine 398 379 THF 43% 1. Pd2dba3 P(o-tolyl)3 OH N 1. 100 °C 79% NH 1. NaOH THF 70% N CH2OH LiAlH4 THF 95% N COOEt 400 401 EtOH H2 Pd/C (10%) 94% 396 OH N H 368 Réf. NEt3 3. LDA 2. Br COOEt DMF. (CF3CO)2O 2. NaI DMF. 97 N OH O O S OH Ro 67-8867 Schéma 110 . ZnBr2 3. PhI. K2CO3 2.Chapitre 2 : Synthèse Formelle du Composé Ro 67-8867 NH2 CH2=CH(CH2)2Br K2CO3.95 - . . solution d’acide phosphomolybdique à 10% dans l’éthanol.1. les produits commerciaux sont utilisés sans être purifiés. L’éther diéthylique (Et2O) et le tétrahydrofurane (THF) sont distillés sur sodium/benzophénone juste avant utilisation. Le dichlorométhane. la triéthylamine. le bromure de zinc est séché à la flamme sous argon et solubilisé dans l’Et2O fraîchement distillé par simple agitation. Les spectres RMN ont été enregistrés à l’aide d’un spectromètre Bruker AC 300 respectivement à 300 MHz pour le proton (1H) et à 75 MHz pour le carbone 13 (13C). le diméthylsulfoxyde (DMSO). solution de p-méthoxybenzaldéhyde dans un mélange EtOH/H2SO4 ou vapeur d’iode. PARTIE EXPERIMENTALE – RO 67-8867 IV. la diisopropylamine et la pyridine sont distillés sur CaH2.Composé Ro 67-8867 IV. Les spectres sont réalisés dans la zone 4000-600 cm–1 et les nombres d’ondes sont exprimés en cm–1. Les spectres infra-rouge (IR) ont été enregistrés sur des appareils Perkin Elmer 298. Pour la réaction de cyclisation d’énolate de zinc.Chapitre 2 : Partie Expérimentale .1. La visualisation est effectuée à l’aide d’une lampe UV ou par action de différents révélateurs : solution aqueuse de KMnO4/K2CO3/NaOH.N-diméthylformamide (DMF). Les spectres à 400 MHz pour le proton (1H) et à 100 MHz pour le carbone 13 (13C) ont été enregistrés à l’aide .97 - . le N. Purification des produits synthétisés Les chromatographies sur couches mince (CCM) ont été réalisées sur silice déposée sur plaque d’aluminium (référence 60F254 Merk). Caractérisation des produits synthétisés Les pouvoirs rotatoires des composés optiquement actifs ont été mesurés à l’aide d’un polarimètre Perkin Elmer 343. IV. le toluène. Les purifications par chromatographie éclair ont été réalisées sur gel de silice SDS 60 (230-240 mesh). Synthèse des produits En l’absence de spécification. le benzène.2. IV. Généralités IV. sous forme de dépôt direct sur le diamant sans autre précaution.1. solution de ninhydrine/AcOH dans le n-butanol. Les réactions conduites en milieu anhydre sont réalisées sous atmosphère d’argon dans de la verrerie séchée à l’étuve ou à la flamme.3. sous forme de film (sur pastille de NaCl) pour les produits liquides.1.1. sous forme de pastilles de KBr pour les solides ou sur un appareil Brucker IR-FT Tensor 27 équipé d’un réfractomètre ATR-diamant. Les points de fusion ont été mesurés sur banc Koffler et sont donnés non-corrigés. q pour quadruplet. Les spectres de masse haute résolution (SMHR) ont été effectués alternativement par le service de Centre de Spectrochimie Organique de l’école Normale Supérieure Ulm de Paris et par le Laboratoire de Spectométrie de Masse de l’Institut de Chimie des Substances Naturelles de Gifsur-Yvette. il est visualisé sur les spectres 13C découplés sous la forme d’un doublet. La multiplicité des signaux sera indiquée comme suit : s pour un singulet. t pour triplet. une constante supplémentaire entre les carbones et le fluor 19 F intervient. Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en ppm en utilisant le triméthylsilane (TMS) comme référence. s large signifie que le signal est élargi. d pour doublet. Les constantes de couplage (J) sont données en Herz (Hz). Les spectres 13 C sont tracés découplés et la multiplicité des différents signaux a été déterminée par des expériences de DEPT. aux couplages géminés entre le carbone et les protons.Composé Ro 67-8867 e d’un spectromètre Brucker Avance 400. Les analyses élémentaires des composés ont été réalisées au Service de Microanalyse de l’Institut des Substances Naturelles. les spectres sont réalisés dans le chloroforme deutéré (CDCl3). Les spectres de masse (MS) en impact électronique (IE) ont été enregistrés sur un appareil tandem CPV-masse. dont la constante de couplage sera également donnée. Sauf indications contraires. Les multiplicités indiquées correspondent. dans le cas ou celui-ci est visible. La chromatographie en phase vapeur est un appareil Hewlett-Packard 5890A muni d’une colonne capillaire d’une longueur de 12 m. Le détecteur de masse est un HewlettPackard 5971 à impact électronique (70 eV). La numérotation des atomes figurant sur les molécules ne correspond pas toujours à la nomenclature et n’est utilisée que pour l’attribution des divers signaux des spectres RMN. Dans le cas des composés fluorés. sera indiquée entre parenthèse en prenant pour base le fragment le plus important. . et m pour multiplet . Les spectres de masse en ionisation chimique (IC) ont été réalisés au Centre de Spectrochimie Organique de l’école Normale Supérieure Ulm de Paris. Seules ont été réalisées les mesures concernant le carbone. L’intensité relative des principaux signaux et du pic moléculaire.4. dans le cas général.Chapitre 2 : Partie Expérimentale . l’hydrogène et l’azote.1.98 - . IV. Nomenclature La nomenclature des composés organiques suit les règles préconisées par l’IUPAC. Soc. 1448. 125. J = 16. 128. 1354. 70 eV) m/z (intensité relative) : 148 (M+•. SM (IE. J. Vedejs. 1.. 18. Pancrazi.4 (t. J.37 mL. est ajoutée la triéthylamine (1.. H3). 30. 62. 7. 2H.0 (t. 3024.62 g. est ajoutée goutte à goutte une solution d’acide trans-styrylacétique (5. HAr).1 Hz. 65 (5). 126. 1173. J = 15.0 g. . C1). P.52 (dtd. 63 (4). 1.4 (d).. 1333.3 (s. 690 cm–1. 10502. Description des produits synthétisés (E)-4-Phénylbut-3-én-1-ol (392)105 A une suspension de LiAlH4 (1.1 mmol. 6. 118 (22). 3. Chem. 104 (4).2 g.23 (dt. M. 129 (3). 741. J = 6. H4). L’agitation est maintenue 10 min à 0 °C. 128 (3). H2). Chelain.8 mmol. Brion.4 Hz. refroidie à 0 °C. Ardisson.8 (d. 1493. 1H. 1H. Synthesis 2003. 8..2. 32). 2H. 116 (13). H1). Shapland.5 mmol.75 g. Après 1 h à 0 °C. 9. N.42 (5H. 6. E.mol–1 IR (pur) : 3210.8. 60%) sous forme d’un solide jaune pâle.2 équiv) puis le chlorure de tosyle (1. Le filtrat est séché sur MgSO4 et. 77 (5).78 (t. 4 5 3 8 1 9 6 7 2 OH Formule brute : C10H12O Masse moléculaire : M = 148 g. RMN 1H (CDCl3.. Lensen.05 équiv) en solution dans le CH2Cl2 (5 mL). 115 (56). 1035. 126. 2530. P. 1. C4). 2003. le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner l’alcool 392 (2. H9). 6. 300 MHz) : δ 1.7 mmol. 75 MHz) : δ 36.0 équiv) dans l’éther (20 mL). 1H. 7.67 (s. 1. 117 (100). J = 6. la température du 105 (a) Le Ménez. 1. 8.0 équiv) dans 30 mL d’éther.6 mmol. 968.1 (d. 2923. 2. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution de NaOH (5 M) (3. 1. A. 30. (b) Scheideman.99 - .Chapitre 2 : Partie Expérimentale .0 équiv) dans le CH2Cl2 (15 mL).52 (dm. C5).21–7. E.6 (d.Composé Ro 67-8867 IV.3 (d) (C3 et C8). puis 3 h à température ambiante. RMN 13C (CDCl3. 2C6).17 g. C2).8 mmol.1 mL) à 0 °C.4.-D. J. 127.2 Hz. après filtration. Point de fusion : 53°C Toluène-4-sulfonate de (E)-4-phénylbut-3-ényle (391)105b A une solution de l’alcool 392 (1.. Am.8 Hz. refroidie à 0 °C.4. 91 (22).. 51 (5). puis il est filtré sur célite. 137. 2C7). 132. 155 (6). 962.8. C2).44 (s. 2H.9 (d.21– 7. 2C7). 1.6 (q. 127. 1173.03 g.7.8. 123.5 Hz. 741. 115 (32).3 Hz. 1.1) pour donner l’amine 393 (1.77–7. J = 15. 3H. 692.1 mmol. 133. 32.91 g. 78%) sous forme d’une huile incolore.43 g. 6. 91 (36). 1355. 1096.0 équiv) dans l’éthanol (5 mL). C4). 7. 51 (3). 102 (2).8 (d.3 mmol.5 équiv). RMN 1H (CDCl3.02 (dt. 916. séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.Chapitre 2 : Partie Expérimentale . Masse moléculaire : M = 302 g. C8).5 (t. 1597. 2. 7. 2957. H3). 128. 129.Composé Ro 67-8867 e milieu réactionnel est remontée à température ambiante.3 (d. 7.74 mmol. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par ajout d’eau (20 mL) et extrait deux fois par le CH2Cl2 (2 × 20 mL). 1. 133. 75 MHz) : δ 21.41 (dt. 67%) sous forme d’une huile jaune pâle. 2C6). ((E)-4-Phénylbut-3-ényl)-((R)-1-phényléthyl)amine (393) A une solution du tosylate 391 (1. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 2C10). 1H. C12). 70.84 (2H. H13). 131 (14).0 Hz. 6. J = 15. 129 (35). 6.1 (s. C13). RMN 13 C (CDCl3.mol–1 IR (film) : 3027. 1).9 (d.7. H1).0 (t. 6.57 (dtd.9 (s. 127. 130 (100).08 mmol. 1.16 (t. . 2C11). C9).5 (d. Les phases organiques sont rassemblées. C1). 4. H2). 70 eV) m/z (intensité relative) : 302 (M+•. 65 (10). 4. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (Et2O/CH2Cl2/Et3N : 80/20/0. est ajoutée la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine (0.100 - . 1188. J = 6. 300 MHz) : δ 2. 7. C5).5 (d. 4 5 3 8 1 9 10 6 7 2 O S O O 11 12 13 Formule brute : C17H18O3S 662 cm–1. 77 (5). 117 (25). 1494. Le milieu réactionnel est chauffé par irradiation micro-ondes pendant 30 min à 100 °C. H10). 2H. 136. 764.8 (s.1 (d. 812. 1H. SM (IE. HAr). Les phases organiques sont rassemblées. 144. 258 (1). H4).6 Hz.39 (7H. Le milieu est ensuite hydrolysé par addition d’une solution de KOH (1M) (10 mL) et extrait par CH2Cl2 (3 × 10 mL). J = 6. C3). Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20) pour donner le tosylate 391 (1.91 mL. 4. 126. 2 (q.13 (dt. 58. 104 (3). 127.8. 145. à 0 °C.38 (m. 1493.5 (d). 2. SM (IE. 115 (8). 2C14. 7. sont ajoutés. 106 (9). 77 (9). Les phases organiques sont rassemblées. H4).1. C15). 778 (3).1 (d). C4). 1H. H11). 2C7. 33. 135 (5). 743.6 (d). J = 15. 66%) sous forme d’une huile jaune pâle.36 (10H. C5). C12). 47. 128.17−7.101 - .80 (q. 7. 131. le K2CO3 (1. 100 MHz) : δ 24.0 équiv) dans le DMF (15 mL). 1599. 105 (100). J = 6. 700 cm–1. 134 (51).Composé Ro 67-8867 7 6 8 5 4 3 2 1 NH 10 11 9 13 12 14 15 Formule brute : C18H21N [α]D20 = + 68. 3. J = 6.6 Hz. 103 (6). 2.0 mmol. 2C13.mol–1 IR (film) : 3350. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/Et2O : 90/10) pour donner l’amine tertiaire 394 (440 mg.0 (t. 1369. C10). 129 (2).31 mmol. CHCl3). 6. séchées sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Après 18 h d’agitation à température ambiante. 70 eV) m/z (intensité relative) : 251 (M+•. H10). 2925. 2. 118 (5).5 (t. 127. 1H. 2800. 128.0 Hz. 3. H9).02 g. C8.5 (d) (2C6.8 Hz. 137.42 (dm. 3H. H3). 1. 1.4 (s. 965. 2. puis le 2-bromoéthanoate d’éthyle (265 µL. RMN 1H (CDCl3. J = 15. le milieu est hydrolysé par addition de 100 mL d’un mélange NH4Cl/NH3 (50/50) et extrait par Et2O (3 × 100 mL). 2H.62 (m. 128. H1).5 (s.2 équiv).6 (d. 116 (3).0 (d). 2961. 79 (7). 51 (3). C1). H2). 3060. 1.3 (d. RMN 13C (CDCl3. 1123. 2H. 1). [((E)-4-Phénylbut-3-ényl)-((R)-N-phényléthyl)amino]acétate d’éthyle (394) A une solution de l’amine secondaire 393 (500 mg. 1H. C2). 126.6 Hz.0 (c 0. 6.4 mmol. HAr).37 (d.Chapitre 2 : Partie Expérimentale . 3026. 126. 131 (3). 7.65 (s large. 1. 300 MHz) : δ 1. 1450.0 (d).7 équiv). Masse moléculaire : M = 251 g.4 mmol.2 (d). 117 (6). 1H. . C11). 91 (10). 746. 1.0 Hz.69 mL. 705.3 (q.2 (c 0.7 (t. 2C13. 172. Après quelques minutes à 0 °C. 51. 4. sont ajoutés. 1492. 70 eV) m/z (intensité relative) : 336 ((M–H)+.2 Hz.0 Hz.5 Hz. 125. C16). 221 (8). C10). 220 (57).2 (d). 75 MHz) : δ 14. 3H. 128. C1 ou C15).mol–1 IR (film) : 3010. J = 15. H9). 188.3 Hz.7 (d) (2C6. 31. 3H. 79 (7). 103 (6). 188. J = 6. 2985. C18).9 (d).0 (t.5 (d. 300 MHz) : δ 1. 128. 1H.2 (t. RMN 1H (CDCl3. 77 (7). 264 (10).0 équiv) et le 4-bromo-but-1-ène (6.4 Hz. 1028. 1H. H15’).29 (d. 60. 51. AB. RMN 13C (CDCl3. le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 h.4 mmol. J = 17. 2H. 2H. 7. J = 7. 116 (61). C1 ou C15).41 (dsyst.0 équiv) et NaI (28 g. 1599.5 (d).05 équiv). 2925.8 (d. But-3-ényl-((R)-N-phényléthyl)amine (398)98b. 695 cm–1. H4). 3. 126.8 mmol. 1055.08 (q.Chapitre 2 : Partie Expérimentale . H17). H10). 1H.9 (d). 4. 19. 2.4 mmol. 129 (2). 2C12. 117 (8).7 (s. C4). H3).6 (t. J = 17.07 (dt. 130. 3. C9). C17). 1H. C2). 7.0 mmol. 6. 1370.7 (s. 160 (4). 66. 2C7.18 (t.3 (q. J = 7. AB. 962.99b A une suspension de K2CO3 (26 g. 62.19. CHCl3). 137. 2H. 3. à 0 °C.28 (dm.102 - . 3.9 (d. Le mélange est ensuite hydrolysé par addition de 100 mL d’un mélange NH4Cl/NH3 (50/50) et extrait trois fois par Et2O (3 × 100 mL).0 équiv) dans le DMF (60 mL). 106 (9). C5). 1).27 (dsyst. 55 (3). H1). 91 (8). SM (IE. C3). J = 7. 265 (2).Composé Ro 67-8867 e 7 6 5 4 8 3 2 15 O 16 1 N 9 10 11 12 O 17 18 14 13 Formule brute : C22H27NO2 [α]D20 = + 16.2 (s. 128.08−7. 6. HAr). Les phases organiques sont rassemblées. Masse moléculaire : M = 337 g.6 (d). H18).6 Hz. 126.27 (m.34 (10H. H2). séchées sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous . 144. 1735. J = 16. C8. 1.00 (q. 60. la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine (8.0 Hz. 105 (100). 2. 1.68 (m. 131 (3). C11). 127.1. 1185. 1H. H15).0 mL. 1451. C14). séchées sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 54. C6). C10).35 (d. 126.6 (d. 10. J = 17.Chapitre 2 : Partie Expérimentale . 91 (5).Composé Ro 67-8867 pression réduite. 702 cm–1. 104 (5).4 (t. 103 (8). RMN 13C (CDCl3.53 (m. 79%) sous forme d’une huile jaune pâle.7 (s. [But-3-ényl-((R)-N-phényléthyl)amino]acétate d’éthyle (399)98c A une solution de l’amine secondaire 398 (8. 3018. 49. 128.7 équiv). 2H. H3). 761. SM (IE. J = 6. CHCl3). 1H. 3.06 (m.6 Hz.1.5 mmol. 1. 1H. 912. 75 MHz) : δ 24.6 (d. 300 MHz) : δ 1.05 mL. 1. 3055.3. 2H.3 (d. 106 (11).1.76 (q. 79 (11). 2C8 ou 2C9). 49. J = 6. 116.0 équiv) dans le DMF (80 mL). C1). 131 (9). 39. 1369.3 (t. 4 3 2 1 NH 5 11 7 6 10 9 8 Formule brute : C12H17N [α]D20 = – 41. H5). 5. H6). Masse moléculaire : M = 175 g.8 Hz. 58. à 0 °C. 1638.35 (5H. C3). 46. 77 (14). 990. 3. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/Et3N : 90/10/0. le milieu est hydrolysé par addition de 100 mL d’un mélange NH4Cl/NH3 (50/50) et extrait par Et2O (3 × 100 mL). H11).2 mmol. 136. 105 (100). 183. 134 (44). Après 18 h d’agitation à température ambiante. 70 eV) m/z (intensité relative) : 174 ((M–H)+. 1H. 126.6 mmol.mol–1 IR (film) : 3307. le K2CO3 (25.2 g.103 - . 145. 1H. . H4). 2960.6 mmol.68 g. 2. 160 (2). 6.1 équiv). RMN 1H (CDCl3. 1. 2. 55 (3).68 g. 1490. H4’). 7. 118 (2). 2915. 2800. 1).7 (t. HAr). 1H.01 (m. C2).3 (q. 1450. Les phases organiques sont rassemblées.22 (m. 5. H2). H1). 135 (5). C5). puis le 2-bromo-éthanoate d’éthyle (6. C4).6 mmol. C7).72 (s large. 3H.1) pour donner l’amine tertiaire 399 (10. 1125.4 (d).6 Hz. 34.19−7.73 (ddt. 79 %) sous forme d’une huile jaune pâle. 1602.9 (d.0 (c 1. 5. sont ajoutés. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 50/50) pour donner l’amine 398 (8.3 g. 26.4 (t. 702 cm–1.98 (2H. Les phases organiques sont rassemblées. C4). 51. 32. Après 18 h. 1. 84 (9). 14 mol%) et l’iodobenzène (3.3 Hz. 127. 75 mmol.) sont ajoutés successivement. 2.85–4. est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (2 M) (13. H2). 50. 2925. 103 (7). 1H.21 (dsyst.4 Hz. 2H. 1.80 g. 1H.3 Hz. H11). AB. HAr). C13). 1. 912.9 (d.6 mmol. C10). 4. 1H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 260 ((M–H)+. 6. 117 (3).4 (d. C14). 1175.8 Hz. 144. H11). une solution de ZnBr2 dans Et2O (1M) (17. C2). 79 (8). C7).0 (c 0. séchées sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de . 19.12 (m.5 mmol. refroidie à –78 °C. 1H. 136.0 équiv) dans le THF (50 mL).1 Hz.6 (d).0 mmol.5 (t.0 équiv) est ensuite ajoutée et la température du milieu réactionnel est remontée à température ambiante. J = 17. H13). H6).2.0. 3. RMN 1H (CDCl3. les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’éther (3 × 40 mL). 1640.8 Hz.875 mmol.0 mL. H3). H5). H14). 5.6 mL.61 (m.2 (s. 25. 2H4).6 (s.Composé Ro 67-8867 4 e 3 2 11 O 12 1 N 5 6 7 O 13 14 10 9 8 Formule brute : C16H23NO2 [α]D20 = + 30. 0. J = 7.8 (t. 128. 188 (11).97 (q. 2975. J = 6. 1492. 10. Après 5 min. 1027. 221 (6).6 (d.18 (t. 2. C12). J = 7.0 mmol. 3. 105 (100).3S)-N-((R)-1-Phényléthyl)-3-benzylprolinate d’éthyle (396) A une solution de l’aminoester 399 (6.1 (t.2 (d). RMN 13 C (CDCl3. 3.2 Hz. 2H. C1 ou C11). 1. J = 17.52 g.3 équiv. (2R.mol–1 IR (film) : 3070.21 g. AB.11−7. SM (IE. 55 (3). CHCl3). Après 1 h 30 à température ambiante. 1451. J = 6. 60. 3H.37 (dsyst.05 équiv).104 - .6 (t. 104 (3). Masse moléculaire : M = 261 g.3 (q. C5). 300 MHz) : δ 1. 4. 7. 3H. 106 (9). 172. 75 MHz) : δ 14.79. C6). 115. Pd2dba3 (0. 2H. 50 mL d’éther et 50 mL d’une solution saturée de NH4Cl sont ajoutés. 1369. 3.68 (ddt. 32.3 (q. 1735. P(o-tolyl)3 (1. 3. 60. 5 mol%). 91 (4).Chapitre 2 : Partie Expérimentale .27 (d. 126.06 (q. 220 (38). J = 17. C1 ou C11). H1).07 g.33 (5H. 1). 77 (9). C3). 128. 1724. 1.7 (d. 2.86 mmol. 1H. 3.38. Trouvé C : 78. 75 MHz) : δ 14. 61. C15). 1. 1). est ajoutée goutte à goutte une solution de l’ester 396 (1.8 mmol. H2). 1H) (H3. C3). 3. 3H.3 (q.4 Hz. 2. 17 15 4 3 16 18 19 5 2 12 O 14 13 N 6 7 8 O 9 10 11 Formule brute : C22H27NO2 [α]D20 = + 39. 79 (7). C11.2. 77 (6).Composé Ro 67-8867 silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). H : 8. 2H. 37. 2.11. 4. 103 (6). 2H15). 43. J = 8.3S)-3-Benzyl-N-((R)-1-phényléthyl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (401) A une suspension de LiAlH4 (293 mg. 70 eV) m/z (intensité relative) : 337 (M+•. H6). 127. le milieu est filtré sur Célite®. 43%) est isolée sous forme d’une huile jaune.23 (10H. 66. 2C18.0 équiv) dans le THF (10 mL).6 Hz.7 (t. J = 7. 2H5.29 (d. 95%) est obtenu sous forme d’une huile incolore qui est utilisée sans autre forme de purification. de la soude (2.2 (d).11. 59. 1160.2 (t. Analyse élémentaire : Calc. O : 9. 3.8 Hz.6 (d) (2C9. 300 MHz) : δ 1. 127. sont ajoutés successivement à 0 °C.5 (d). 1H. 2C10. H4). C2). [(2R. 2C17. C8).5 (s. 128. 3H. 1H). 1491. SM (IE.53 (m. 1450. le filtrat est concentré sous pression réduite.5 M) (293 µL) et de l’eau (877 µL). 3.5 (s.Chapitre 2 : Partie Expérimentale . 22.3 g. 1089.1 (t.mol–1 IR (film) : 2962.2 (c 1. 128.06 (m.8 Hz. RMN 13C (CDCl3.36 (d. de l’eau (31 µL). HAr).64 (q. Masse moléculaire : M = 337 g.69−2.4 (s. J = 6.7 (q. 50.3 (d).61−1.06. 2. 706 cm–1. 126. La pyrrolidine 396 (3. 10. C14) . 3. 1.23 (dd. C19). C4). H : 8. C7). C16). refroidie à 0 °C.02−7. 143 (4). 7. 144.0 (d). 264 (100). J = 6. 29. 106 (5). pour C22H27NO2 : C : 78. C12).75 (2H. 140.9 (t. N : 4. C6). N : 4.04 g.15 (t. RMN 1H (CDCl3. 1H).48. H7). Après 2 h d’agitation à température ambiante. 740.72 mmol.6 mmol.3. 105 (56). 10. H14). 91 (19). Après 4 h d’agitation à température ambiante.63 g. 1371. C5). J = 13. H13).30.2 Hz. 104 (3).9 Hz. . 2. 173.8 (d. J = 7. 265 (23).7 (d.11.1 (d). C13). CHCl3). 68 (5).15.80 (2H).0 équiv) dans le THF (15 mL). L’alcool 401 (1. 1026. 769.105 - . 7.97 (dt. 1. C2 ou C6). 2. 1H. 10. 60.6 (c 4. 1.6 (d. 70%) . CHCl3). Les phases organiques sont rassemblées. 700 cm–1 RMN 1H (CDCl3.3 (t.2 (s.32 (2H.60 (m. 13. 2. J = 6. L’agitation est maintenue 2 h à t. J = 6. 68 (7). 3.3 (q. 62. H4). 3H. 75 MHz) : δ 22. 3. 3005. (3S. 1077. 2C16. C7). 4. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 85/15).04 (m.3.1). C8 ou C15).Composé Ro 67-8867 16 14 4 3 15 17 e 18 5 2 OH 13 12 N 6 7 8 9 10 11 Formule brute : C20H25NO [α]D20 = + 8. C2 ou C6). 3.1 mmol. J = 19. H12’). HAr). 3. refroidie à 0 °C. H2). 265 (22). 128.0 équiv) est ajoutée et le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 h. 160 (66). 161 (8). 280 (5).5.4 (d).4S)-N-((R)-1-Phényléthyl)-4-benzylpipéridin-3-ol (400) A une solution du prolinol 401 (1. 62. H5’ et H14’).2 équiv) goutte à goutte.73−2.8 Hz. 31. 128. 1H. 7. 43. 1H. 1485.2 (d. 3. Masse moléculaire : M = 295 g.28 (7H. HAr). 128. 1596. C18). C5).8 Hz.6 mmol.106 - .9 (d). 127.0 g. C3). H6). 2.4 (d).13 (3H.6 (d) (2C9. Le mélange est alors refroidi à 0 °C pour ajouter une solution aqueuse de NaOH (2. 1. H14). est additionné l’anhydride trifluoroacétique (574 µL. 2.37 mmol. la triéthylamine (1. 125.0 équiv) dans 40 mL de THF.7 (d).15−2. 264 (100). filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 70 eV) m/z (intensité relative) : 295 (M+•. 91 (27).0 Hz.14−7. 36. puis les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par AcOEt (3 × 30 mL). C8 ou C15).4. 1H. 1444. séchées par Na2SO4. 105 (79). C12). 743. 1022. 4.86 (2H. 1368. 2C10.5 M) (15 mL). 11. 143 (6). 106 (8). 127. 2C17. 79 (10). 7. 2050.72 (q. 300 MHz) : δ 1. La pipéridine 400 est obtenue sous forme d’une huile jaune (700 mg.5 (s. RMN 13C (CDCl3. H12). 141. 2910. H7).05−7.51 (dd. 1H.49 (dd.4 mmol.2 (d).54 (2H.Chapitre 2 : Partie Expérimentale .4 (t. 1555. C14).mol–1 IR (film) : 3410. 50. 103 (8). SM (IE.8 (t. Après 20 minutes à 0 °C. J = 18. C11.a. 143.1 (d.36 (d. H3 et H5).9 mL.9 Hz. 1153.2 (t. C4).40−1. 77 (9). 70 eV) m/z (intensité relative) : 295 (M+•. 143. 190 (6). Le milieu réactionnel est ensuite placé sous atmosphère d’hydrogène pendant 3 h.8 Hz. 1H. (3S. 50.6 (d. 79 (5). 75 MHz) : δ 18.1.Chapitre 2 : Partie Expérimentale . 280 (100). HAr).107 - . 77 (5). La pipéridine 368 (161 mg. 94%) est obtenue sous forme d’une huile jaune. 105 (32). est ajouté le Palladium sur charbon (10 %) (54 mg. 6. 709 cm–1. 129.mol–1 IR (film) : 3492. 2. 38. 127.4 (q. 1.40−3. 63.9 mmol. 1H.05−7. 0. 128. J = 11. 128. H6’). 2C16.31−1.98 (dd. 2C17. 103 (4).11).28 (d. 26. C7). C3).3 Hz. 1210. 296.45 (dd. 56.6 (d).4S)-4-Benzylpipéridin-3-ol (368)97 A une solution de la pipéridine 400 (266 mg.84 (s large. 0. C2).2. 127.12 (3H. 218 (14).6 (c 1. C8).846 mmol. HAr).9 (t. CHCl3).Composé Ro 67-8867 17 18 16 15 14 4 5 3 13 OH 6 2 N 8 7 9 10 11 12 Formule brute : C20H25NO [α]D20 = − 24.99 (m. 2910. 1H.27 (7H. Masse moléculaire : M = 295 g. SMHR (IC. 2. H4 et 2H5). SM (IE.2 (d). 1. H3 et H7). 1395.7 (d).13−7.55 (2H. 91 (18). 1095.2014. 3009. 1060. 1. 762. C12.2 (d) (2C10. RMN 13C (CDCl3. RMN 1H (CDCl3.Trouvé: m/z 296. CH4) : Calculé pour C20H26NO : (MH)+. puis filtré sur Célite®. 2798.0 (s) (C9 et C15). 66.7 (d. C4).8 (s). . 125.045 mmol. 42.05 équiv). 2.1.54 (3H.1 (d). J = 6. H6). C14). 1600.4 Hz.2012. 281 (23). 3H. H2).0 équiv) dans 25 mL d’EtOH. 140.6 (d.8 (t. H13). 300 MHz) : δ 1. H8). 1451. 1H.64−2.6 (t. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur alumine (dichlorométhane/méthanol : 95/5). J = 13. 2. C6). 1. 3.80 (m. C18). 2C11. 1. H14). 7. 1H.3 (d).76 (2H. H2’ et H14’). 0. 0. 1491. 7. C5).5 (t. 6 (c 1. Masse moléculaire : M = 191 g.6 (s. 7.2 (t. C4). 46. 53. H1.108 - . 1118 (32).24 (5H.27−1.68 (dd. CHCl3).65 (3H.mol–1 IR (film) : 3290. 129.5 (t. 115 (13).3 (d. 75 MHz) : δ 27. 125. 71 (42). 300 MHz) : δ 1. HAr). C3). 77 (11). C5). 2.2 (d.3 (t. 2.Composé Ro 67-8867 11 12 10 e 9 8 7 3 4 5 OH 6 2 N H 1 Formule brute : C12H17NO [α]D20 = − 36. 82 (22).49 (m. 72 (11).6. 39. .07−7. 2C10). RMN 13 C (CDCl3. 2.58 (5H.99 (2H. C2).5 Hz. H3). 56 (30). C6).8 (d. 1282.47−2. 131 (7). 1H. 1452. RMN 1H (CDCl3. 1H. 753. C8). 65 (22). 1263. C12). H6. 140. 100 (20). 706 cm–1. 1110. 42. H4 et 2H5).6 (d. 128. 100).0. 147 (8). 92 (11). 66. 91 (67). 7. 2915. 1001. 848. H2’ et H6’). 3. J = 13. 1532.Chapitre 2 : Partie Expérimentale .2 (d.1 (t. 1604. 162 (9). 55 (26). H7 et H8). 70 eV) m/z (intensité relative) : 191 (M+•. H8’).86−2. 2C11). H2. C8). SM (IE. 57 (30). CHAPITRE 3 SYNTHESE DE LA (−)-SWAINSONINE OH H N OH OH 109 . . Veterinary and Human toxicology 2002.. S.107 par études RMN108 et par étude de sa biosynthèse109 (Figure 6). 28348.111 - ... 108 Schneider. Chem. T. 313.. S. R. P.8R. qui produisent la (–)-swainsonine.. 114 Colodel. J. 38. 1973. Phytochemistry 1994.110 d’une plante australienne... 1983. 113 Haraguchi.. J.106 Sa véritable structure (1S. 112 Molyneux R. Kohsaka. 216. Broquist. Broquist. Aust.. F. Lal.. F. H. 936. R.. R. T. 95.. S. Molyneux. Tsurumi.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-swainsonine I. 39. Chem. Terano. A. White. Antibiot. A. M. L. H. J. J. P. (–)-SWAINSONINE .. O'Brien.111 dont elle a hérité son nom.INTRODUCTION La (–)-swainsonine est un alcaloïde isolé pour la première fois en 1973 d’un champignon. Science 1982. L.2. Les plantes. Aoki.. 190. H. La toxicité de la (–)-swainsonine a été expliquée par sa forte activité inhibitrice vis-à-vis de l’α-mannosidase lysosomale116 et de la mannosidase II de l’appareil 106 107 Guengerich. P. W. M. la (–)-swainsonine a été extraite d’un champignon Metarhizium anisopliae. H. ... Nash.. Skelton. 36. 177. D. Ungemach. Gardner. F. K. James. 6863. DiMari. H. 29. J.. 1982. Adachi. Asano. S.. Harris. 1979.8-trihydroxyindolizidine a été établie sans ambiguïté par diffraction de rayons X. M. Ungemach. F. Zlotowski. Il reste cependant à déterminer si la synthèse de ce composé est due à un champignon endophyte ou si ces espèces produisent indépendamment la (–)-swainsonine. Chem. A. A. C. Aust.. Harris.. J. Am. Tetrahedron. F. 111 Colegate.. Broquist. R. 1985. Am... OH H N OH OH Figure 6 Par la suite. S. 271. Dorling. A. M. 116 Liao. 2257. Driemeier.. J. Gorniak. Chem. Imanaka. J.. P. Rhizoctonia leguminicola. Minami. 33. Y. H. Nakayama. P.. 4995. H. B. P.114 Elle a également pu être produite par culture des racines de Swainsona galegifolia. T.. Chem.115 A l’heure actuelle. 32. Huxtable.. Soc. 44.. Moreman. une trentaine d’espèces réparties sur quatre continents sont connues pour produire cet alcaloïde. Swainsona canescens. 2055. J. N. et des plantes Astragalus lentiginosus112 en Amérique du nord et Ipomea carnea au Brézil113 ou encore Sida carpinifollia en Afrique. J. M.. Ikeda. Watson. J. 435. 104. Kato. P. D.8aR)-1. 115 Ermayanti. sont connues dans de nombreuses régions pour intoxiquer le bétail qui les mangent. Soc. Journal of Agricultural and food chemistry 2003. Shibata. 1996. Biol. 109 Schneider. M. 1980. Y. H.. McComb. E. T. K. A..2R. W. A. 51. J. O. K. 110 Hino. J. R. M.. Y. M. H.. (b) Baptista. Koch. H. sous le nom de GD0039. J. elle renforcerait les défenses naturelles antitumorales de l’organisme en activant les lymphocytes-T et les macrophages. Huxtable. K.120 De nombreuses études ont en effet montré qu’en bloquant l’expression d’oligosaccharides complexes dans les cellules malignes. Colegate. 1991. nous nous intéressons à l’utilisation d’un agrandissement de cycle appliqué à un prolinol (cf. P. 46. Sturm. Dennis. 120 White. D. Kaushal. Sci. Jamieson. 426. D. J. Ther. 119 (a) Goss. 191.112 - . Cancer Res. (b) Kaushal. 425. (b) Goss. W. Goss. 122 (a) Spearman.. J.. 53..117 Cette activité a pu être reliée aux propriétés structurales de l’ammonium de la (–)-swainsonine. C. Nagai... White. G. B. M. A. Breton. Newtown..... R. Int. W.. Chap. le chlorhydrate de la (–)-swainsonine est entrée en phase II de tests cliniques chez GLYCODesign Inc.. Baker. Olden.125 Pour notre part. 265. A. Dennis.. Grzegorzewski.. (a) Elbein. Humphries.. L.. Commun. A. Olden.. L. Nghiem. K. Biochemistry 1990. K.. S. Wall. 615. 1077. P. Dennis. P. L. O. J. Gause. J. Clin. I.S. D. A. Dennis. Natl. K. Suite à ces résultats encourageants. J. K.. Oncol. 80. Nash.. T. Clin. 50. M. J. A. Elbein. 285. Roberts.W. 7... S.. Damen. D. T... W. J.. Acad. 71. B. J.7. 1995.. 1986. 935. Kolodka. I. Pharmacol. 649. C. 1. W. T. J. E.. Solf. Clin. Cancer Res... 124 Klein. M.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e de Golgi. 87.. J. J. 1997. 125 Watson. 50. Yasuda. Pastuszak. K. J. U. 29. Glycobiology 1990. Dorling. Cancer Lett. J... R. K. En 2002. Schweitzer. A. Biophys.123 Elle accélérerait également la prolifération des tissus de la moelle osseuse dégradée par une chimio. Pan. D. Breton. Biochem. Akiyama. 5131. Cancer Res. P. (b) Das. 1990. 1988. Y. P. L. D. Kurtzberg.ou une radiothérapie. Cancer Res. P. la (–)-swainsonine serait spécifique des cellules cancéreuses et ne s’attaquerait que très peu aux glycoprotéines des cellules saines. (c) Pastuszak. A. 118 Dorling. Vosbeck. K. 1991. J.118 La capacité de la (–)-swainsonine à inhiber la transformation des glycoprotéines lui confère des propriétés antitumorales119 et immunorégulatrices.. A. I. Res.122 De plus. Br. Elbein. E. J.. Biochem. G. T. 1995. P. la (–)-swainsonine réduisait la mobilité de ces cellules et empêchait leur croissance ainsi que la dissémination de la tumeur primaire vers des sites secondaires. Krepinsky. E.2) pour accéder au motif 3-hydroxypipéridine présent au sein du motif indolizidine de la (–)-swainsonine. Reid. A. A.A.. Chem. 1. P. L. Proc.. G. 1981. 40.. J.. Bailey. Y. J. Grzegorzewski. 634. L. Greenberg. R. 3. (b) Olden. A.124 diminuant ainsi les risques d’infections opportunistes des patients immunodéficients (cancer ou SIDA). Cancer 1999. S... Wright. Reeves. 117 . qui est formé in vivo et qui mime un des intermédiaires de l’hydrolyse du D-mannose. S. 1867. . J. A.... J. P. I.1.. 150. S. Roberts. K. A. M.. 7393. 83. Asano. S. M.. R. S... A. P. J. George. R. 56. 2168.. 7. (c) Korczack. D.. J. J. R. Yousefi. Phytochemistry 2001. W. K. 1994. 1991.. 1. Van der Elst. M. Chermann. C.. Baker. le cation mannosyle. J. 121 (a) Dennis. S. Szumilo. J. Cancer Commun. 78. Res. E.. Molyneux. P. 1980. Oredipe. K.. M.. N. Fleet. J. Carver. (c) Dennis... W.. Cancer 1993. White.121 Apparemment. 57. 3. Olden. C. L. la (–)-swainsonine a été le premier inhibiteur de la transformation des glycoprotéines à être testé en tant qu’anticancéreux.1. C. 123 (a) White. E. G.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine II. M. Commun. PRINCIPALES SYNTHESES DE LA (−)-SWAINSONINE DECRITES DANS LA LITTERATURE En raison de ses propriétés biologiques.113 - . les autres stratégies s’appuient sur une ou plusieurs réactions énantiosélectives pour introduire la chiralité.1.1. décrite par Richardson et al. Tetrahedron 2000.1. . C. 56. 225. 39. Chem. H. J. 136. en 1984 a permis d’établir la stéréochimie absolue de l’alcaloïde. la (–)-swainsonine a suscité un grand intérêt dans la communauté chimique qui a cherché à développer des approches synthétiques rapides et efficaces pour accéder à l’alcaloïde naturel mais également à des analogues. S. (a) Mezher. (b) Ali. Les stratégies de synthèse peuvent être regroupées en deux catégories : le premier groupe utilise un produit de départ chiral pour construire les 4 centres stéréogènes de la (–)-swainsonine.1. H. Chem. Curr. Soc. Synthèses à partir de carbohydrates II. Hough. Hough.1.. Les carbohydrates et leurs dérivés ont de ce fait attiré l’attention de nombreux groupes.. Synthèses utilisant un produit de départ issu du fond chiral naturel L’utilisation de molécules provenant du fond chiral naturel (pool chiral) comme produit de départ est un procédé largement répandu pour introduire l’asymétrie lors de la synthèse d’un composé optiquement actif.. 2005. 1985.1. Premières synthèses décrite de la (–)-swainsonine Les trois premières synthèses totales de la (–)-swainsonine ont été décrites simultanément en 1984 en partant de carbohydrates comme source de chiralité. L. 1984.1.1. Synth.. Richardson. Synthèse de Richardson et al.1. 126 127 (a) Nemr. Une grande partie de ces synthèses a fait l’objet de 2 revues. Richardson. A. 447.. L. (b) Pyne. Depuis les premières synthèses totales réalisées en 1984. qui les ont utilisés pour synthétiser la (–)-swainsonine. II. Res. II. 8579. Carbohydr. qui possède quatre centres stéréogènes de même configuration que les centres stéréogènes de la (–)-swainsonine.127 Le produit de départ de la synthèse est un dérivé du méthyl 3-amino-3-deoxy-D-mannopyranoside. A. A.1. Org. A.126 nous nous limiterons donc ici à la description des synthèses les plus représentatives des différentes stratégies utilisées pour accéder à la (–)-swainsonine ainsi qu’aux synthèses publiées récemment. C. La première synthèse totale de la (–)-swainsonine. plus d’une trentaine de synthèses de la (–)-swainsonine ont été décrites. II. 2. 10% Pd/C EtOH. t. Après acétylation des alcools et déprotection de l’aldéhyde. CbzCl TsO EtOH O NCbz EtOH/H2O O puis NaOAc. Acétylation 2. CdCO3 HO CH(SEt)2 OH H H EtSH acétone. ce qui permet d’obtenir la pyrrolidine insaturée 407 sous forme d’un mélange équimolaire inséparable E/Z. le sous-produit 409. est observé (Schéma 111). H3N OH 2h OH 404 36 h. Une hydrogénolyse du carbamate de benzyle protégeant l’atome d’azote entraîne la formation du cycle à 5 chaînons du futur squelette indolizidine par attaque nucléophile intramoléculaire de l’amine libérée sur le tosylate. pyr. A. ce dernier est transformé en oléfine par réaction de Wittig. 2 h HO H N COOEt OH + OAc O N OAc H OAc 1. Chem. 1962. La (–)-swainsonine est alors obtenue par réduction du lactame et déprotection des alcools. 10% Pd/C 1. Soc. 3 h 100% N OH H OH Ac OAc 409 (25%) OAc 408 (25%) OH (−)-Swainsonine Schéma 111 128 Richardson. BH3-SMe2 THF 71-94% 2. . La tosylation de l’alcool primaire conduit au composé 403 (82%). NaOCH3. TsCl. MeOH. 8 h HO OCH3 2 h. ∆. 402403404405406407408409 1. t. le composé bicyclique 405 est traité par l’éthanethiol pour fournir la pyrrolidine dihydroxylée 406.a. Cbz 96% N N O N OAc OH 74% 3. ∆. Une hydrogénation en présence de palladium sur charbon permet alors simultanément la réduction de la double liaison et la déprotection de l’azote de la pyrrolidine qui se condense spontanément sur l’ester terminal pour former le lactame bicyclique 408. le chlorhydrate de méthyl-3-amino-3-déoxy-α-D-mannopyranoside 402128 est N-protégé par un groupe carbamate de benzyle. 86% 406 H2. 52% ∆. H2. 373. ∆ OAc OH OH 407 405 15 min. C. Il est à noter que lors de l’hydrogénation. NaHCO3. issu de la migration d’un groupe acétyle sur l’atome d’azote. CbzCl. CbzHN OH Cl 73% 403 82% 402 HCl.114 - .a.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e Dans un premier temps. NaHCO3 2. OMe O HO OMe OH 2. J. Ph3P=CHCOOEt H CH3CN. HgCl2. 16 h COOEt 1. 30 min H Cbz OAc Cbz OH HCl conc. Après protection de l’amine et réarrangement de l’acétal 404 en milieu acide. déprotection.4% sur les 16 étapes nécessaires à sa synthèse. Iimura. La transformation de cet alcool en tosylate suivie d’une substitution nucléophile intramoléculaire permet alors d’accéder à la pyrrolidine 414.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine Cette synthèse fournit donc la (–)-swainsonine avec 2..129 410411412413414415416 Cette synthèse débute par des aménagements fonctionnels du 3-acétamido-3-déoxy-2-O-mésylα-D-mannose 410128. 105. T. a été mise au point simultanément par Suami et al (Schéma 112). Une hydrogénation catalytique suivie d’un chauffage prolongé en milieu fortement basique permet d’accéder au produit cyclisé 416 (Schéma 112).1. une séquence réduction/déprotection permet d’obtenir la (– )-swainsonine avec un rendement global de 1. F. 513. K. T. Une approche très similaire à celle de Richardson et al.218. 1984.. Tadano. Res. Après méthanolyse des groupements acétates et protection de l’aldéhyde et de l’alcool primaire. celui-ci réagit dans une réaction de Horner-WadsworthEmmons pour fournir le composé insaturé 415 (E/Z ~ 40:1).. Brevet JP60. T. K.. 1985. Lett. Johnson. Tadano. 67. Chem. Le dérivé 411. Abstr. Chem. Après transformation du dithiane en aldéhyde. est alors obtenu. dans cette synthèse.2. Y. Chem. Comme précédemment. Y. II. D. K. Soc. Iimura. où tous les centres stéréogènes possèdent la bonne configuration pour être intégrés au squelette de la (–)-swainsonine. Tadano. 1986.130 (substitution nucléophile.1.115 - . 4166.7% de rendement global pour 12 étapes. tous les centres stéréogènes de la (–)-swainsonine proviennent du produit de départ sans modification de la configuration absolue des carbones asymétriques. J.389. Notons que. 136. cette synthèse a donc permis de prouver de façon irréfutable la configuration absolue des centres stéréogènes de la (–)-swainsonine. 130 Gurthrie. Carbohydr. le dithiane 412 est soumis à une nouvelle séquence de protection-déprotection afin de former l’alcool primaire libre 413. (c) Suami. 129 . protection) afin d’inverser la configuration du mésylate présent en C2 dans le composé 410.. R.. (a) Suami. Synthèse de Suami et al. 78823b.1. (b) Suami. 1961. L. W. L’amine formée in situ réagit alors sur l’aldéhyde par amination réductrice pour donner le composé bicyclique 421. Smith. 2 h. 5 h.1. M. Ac2O. G. P. (b) Bashyal. TsCl. Cette fois. J. . B. 94% 2. Ca2CO3 Ac MeCN CH(SEt)2 Ac Ac CH(SEt)2 1.1. 25 h. EtO2P(O)CH2COOEt. KOH (15 M).116 - . 25. TrCl.3.. M. 3083. 30 min 413 415 414 93% 1. pyr. 1984.. Fleet et al..1. 1853. Synthèse de Fleet et al.. HgCl2. 20% Pd(OH)2/C Cyclohexène. MeOH 2. 54% OBn H O N 416 1. pyr. le groupe benzylique de la position anomérique n’est pas 131 (a) Fleet. MeOH 1. HCl OAc 3. NaOMe. W. Une hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon permet alors à la fois la réduction de la double liaison de l’aldéhyde insaturé et de la fonction azide. L’éther de silyle est alors déprotégé. Smith. J. 98% AcO O AcO AcHN 411 1. Gough. HN 2. pyr. J.4-dioxane BnO OBn BnO OBn BnO ∆. LiAlH4. 43.131 417418419420421422 La synthèse commence par la protection de trois hydroxyles et de l’hémiacétal du D-mannose suivie de l’inversion de la configuration du centre en C4 de 417 par une séquence oxydationréduction (l’hydrure attaquant la face la moins encombrée) qui mène à 418. Ni(Raney). La transformation de cet alcool en triflate. THF. En 1984. H2. publient une synthèse de la (–)-swainsonine basée sur deux aminations réductrices successives. BnBr.. suivie de l’addition d’un azoture permet d’accéder à 419 avec rétention globale de la configuration par rapport au D-mannose. ∆. HCl (2M) ∆. Gouh.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine HO O HO AcHN 410 1 2 e OCH3 1. les quatre centres stéréogènes de la (–)-swainsonine proviennent du D-mannose. W. Tetrahedron 1987. 4 min OBn H OBn 2. THF. J. Fleet. DMAP 55% Ac HN TrO OH HO 412 CH(SEt)2 H OH OMs OAc COOEt 1.H2O. NaH. TsOH. 74% 2. ∆. Une réaction de Wittig permet alors d’accéder au composé insaturé 420. EtSH. NaOH H 75% H OBn 1. 61% 2. Tetrahedron Lett. H2. P. P. Dans ces conditions. N 77% N HO OBn NaH. W. 6 jours. 44 h 72% N OH H OH OBn OBn OH (−)-Swainsonine Schéma 112 II. ∆.. l’alcool résultant est oxydé en aldéhyde. 13 h 3. DMF 35% 2. NaOAc. EtOH. G. ∆. Rosenberger. La substitution nucléophile du tosylate Bennet. R.117 - . Cha. J. D.1. K. t. Lopresti. Soc. deux synthèses de la (–)-swaisonine font référence pour leur efficacité. L’acétonide est alors déprotégé en milieu acide pour former la (–)-swainsonine avec 16% de rendement global (Schéma 113). B. Bu4NF. H O OBn O H2 Pd/C MeOH 6h OHC N3 O 420 H O OBn O TBDPSO 1. Wong. J. 83% 2. R. t. t. Toutes les deux utilisent les dérivés des sucres comme produit de départ. Chem. CH2Cl2 b. PCC. Synthèse de Cha et al..1. Pd métallique AcOH. 50 h 74% OH H N OH 422 OH (−)-Swainsonine Schéma 113 II. CH2Cl2 t.2.S. Am. 105. THF. Banner.. 2580. TBDPSO DMF. II. A..132 423424425426427 Le 2.a. E. 133 132 . NaBH4.2. 2 h TBDPSO HO O OBn O OH D-Mannose O 417 2. a. 1. Chem. l’éther de benzyle de 421 réagit en présence de palladium métallique et l’aldéhyde résultant peut alors se condenser sur l’amine secondaire pour conduire. la plus courte synthèse totale de la (–)-swainsonine a été décrite par Cha et al. L.. J.. F. pyr.. Liebman. 3 jours OH H N O O TFA D2O t. Soc. acétone 100% O 4 HO HO O OH OH OBn O 1. CH2Cl2 −50 à −20 °C 68% 2. Am.. 111. 4 h 2. A notre connaissance.. J.. B. EtOH 81% O 418 1.3-O-isopropylidène-D-érythrose. BnOH. Y.. PCC.HCl.1..a. Me2C(OMe)2 CSA.3 d’un azide sur une double liaison. M. 89-97% HO 3. 3661. 1989.a. J.. W.Tf2O. En revanche. imid.1....1. le composé insaturé 423. L’étape-clé de cette synthèse est une cyclisation dipolaire 1. après amination réductrice. N.-Y. A. R. DMF. 1983. en 1989 à partir du 2.a. Coben. Synthèses de la (–)-swainsonine les plus efficaces Aujourd’hui. Liu.3-O-isopropylidène-D-érythrose133 est engagé dans une réaction de Wittig pour produire après tosylation de l’alcool libre. NaN3.a. 6 h.TBDPSCl. Ph3P=CHCHO 68% N3 O OBn O N H H O 421 O 419 60-87% H2. M.. à l’acétonide de la (–)-swainsonine 422. Thom. Choi. Montgommery.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine hydrogénolysé. NaOH.134 Après saponification de l’ester dans 425 et addition intramoléculaire de l’acide carboxylique formé sur l’imine. 26. Pearson Tetrahedron Lett. 30 h 87% EtOOC N 425 O O O N 427 1. TsCl. ∆.3-O-isopropylidèneD-érythrose O O 81% (3 étapes) O O O O HN 426 1.a. HCl (6N).a. ∆ (Deanstark). EtOOC(CH2)3PPh3 Br KN(TMS)2 THF. 3527 et les references citées. 1985. EtOH. ∆ TsO 423 EtOOC N N N 424 O 2. 1 nuit puis H2O2. Et3N. t. BH3. . 0 °C à t.3 produit l’iminoester 425 via la décomposition de l’intermédiaire triazoline 424. la lactone 426 intermédiaire subit un réarrangement spontané de la lactone et après une déshydratation..a. THF.118 - . CH2Cl2 2. EtOOC NaN3 DMF. t.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e par un azoture immédiatement suivie d’une cyclisation dipolaire 1. −78 °C à t. 2 h 79% O O 2. 12 h 74% O O 2.THF. Cha et al. toluène.a. H... ont donc réalisé une synthèse de la (–)-swainsonine en 8 étapes avec un rendement global de 35%. le lactame 427 est formé. La (–)-swainsonine est obtenue après réduction/hydroboration du lactame insaturé et déprotection du diol (Schéma 114). 1 Nuit 85% OH H N OH Schéma 114 OH (−)-Swainsonine 134 W. OH O O 1. K2CO3 aq. MeOH.. T. BH3. L. Soc. En 2002. T. qui est transformée en mésylate 432. 58. 1980. W. N.-T. La stéréochimie de l’addition est conforme au modèle de Felkin-Anh.. J. Tetrahedron Lett. 1970. M. Synthèse de Pearson et al. 136 135 . (b) Anh. ce qui permet d’accéder à l’indolizidone 433. Top. Li. S. 2199. J. 1968. 2. 1996. D. Powers. Prudent.137 Une cis-dihydroxylation asymétrique de la double liaison fournit l’hydroxylactone 431. D..Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine II. 92. OH O HO OH OH D-Ribose 1. W. Chem.. ∆ 43% (5 étapes) O O MsO O 432 AcOH Pd(OH)2 MeOH.136 La coupure oxydante du diol suivie d’une amination réductive permet la synthèse de l’aminoalcool 429. le D-ribose est traité par un vinylmagnésien pour fournir le triol 428. Faulkner. J. 96% H N OH O O OH (−)-Swainsonine Schéma 115 Pearson. Ren. R. Y. Chem. M. Bartlett. H. W.1.. VinylMgBr 5 équiv HO THF HO HO O O 428 1. 7217.135 428429430431432433 Après protection du diol sous forme d’acétonide. Curr. AcOH NaBH3CN. 138 Pearson. N. ∆ HCOONH 4 80% O MsCl Et3N CH2Cl2 60% O HO O Bn2N O 431 ADmix-β tBuOH 58 % Bn2N O O 430 Bn2N O OH H O N 433 OH 1. Werthemann. Peterson. Pearson et al... La transformation de 433 en (–)-swainsonine par réduction et déprotection était décrite138 (Schéma 115).. Ce dernier est transformé en ester insaturé 430 par un réarrangement de JohnsonClaisen. NaIO4 sur SiO2 CH2Cl2 2. H.... Am. Heterocycles 2002.119 - . Felkin. MeOH HO O Bn2N 429 O MeC(OMe)3 EtCOOH COOMe toluène. (a) Chérest. Acétone HCl conc. 61. T. E. décrivent une synthèse à grande échelle de la (–)-swainsonine à partir du D-ribose en utilisant comme étape-clé un réarrangement de Johnson-Claisen et une double cyclisation en un seul pot. J. Bn2NH. Hembre.2. R.. 145. W. Brocksom. 741.2. 421. J..1. HCl aq. J. 137 Johnson. Org.THF 2. 88. Chem. H. Une hydrogénolyse des groupes benzyles protégeant l’atome d’azote entraînent ensuite une double cyclisation. Greene. Charbonnier. 142 (a) Greene. J. S. 144 Scholl. Org. Org.142 Une réaction de Beckmann143 permet ensuite de construire le lactame à 5 chaînons puis une déchloration conduit au lactame 437. 5525.1.. La cycloaddition [2+2] de cet éther d’énol sur le dichlorocétène permet ensuite d’accéder à la dichlorocyclobutanone 436 avec une excellente diastéréosélectivité (ed = 95%). Ding. E. E. il est intéressant de noter que d’autres produits de départ chiraux ont également été utilisés pour introduire les centres stéréogènes de la (–)-swainsonine tel que l’acide malique139 ou encore les dérivés de l’acide tartrique140. Lett.141 Cette synthèse utilise comme étape-clé une cyclisation [2+2] diastéréosélective d’un éther d’énol sur le dichlorocétène. Org. J. le (S)-1-(2. 1886. J. (b) Nebois.. le précurseur de la cycloaddition. Minamikawa. A. l’éther d’énol 435. M. 1. De plus. Utilisation d’autres produits de départ chiraux Les sucres constituent une source de chiralité de choix pour introduire les quatre centres stéréogènes présents dans la (–)-swainsonine. son produit de départ peu coûteux a permis la synthèse de la (–)-swainsonine à l’échelle de plusieurs grammes. S. est synthétisé à partir du (S)-1-(2. Ber. S.120 - . après réduction de la triple liaison intermédiaire. 1. P... Elle ne requiert que 2 purifications par chromatographie sur colonne et une cristallisation. (b) Tamura.. 1996. Kibayashi. Chem. 2707..Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e Cette synthèse a été réalisée en 10 étapes et 12% de rendement global. de Azevedo. C. 26. Chem. 953. P. Synthesis 1977. J. M. Le manque de diastéréosélectivité de la réaction impose une séquence d’oxydation/réduction pour former majoritairement le diastéréomère 438 (rapport diastéréomérique de 92/8). Lee. Greene. Chem. W.. 59. 61. R. 988..6-triisopropylphényl)éthanol. Ramesh. 435. E. Tetrahedron: Asymmetry 1996. cependant. A. Dans un premier temps. . 143 (a) Beckmann. qui peut être cyclisé par métathèse de fermeture de cycle en présence de catalyseur de Grubbs de seconde génération 440. 1985.. F. 6022. Ikeda..1. Après réaction de cet alcool sur le trichloroéthène.. 1994. Kanzawa. 89.4. 7. Une allylation de l’atome d’azote par catalyse par transfert de phase donne ensuite accès au diène 439.4. Aoyagi.6-triisopropylphényl)éthanol. 1358.144 139 140 Naruse. Grubbs. Chem. Y. M. E. 5210. M.. A. Citons ici une des synthèses les plus récentes de la (–)-swainsonine qui utilise comme produit de départ un alcool optiquement pur. 53. Org. M. La protection de l’alcool allylique sous forme d’éther silylé a dû être suivie d’un traitement par AcOH afin d’hydrolyser sélectivement l’imidate de silyle formé simultanément.. Dener. J. Une oxydation par SeO2 permet de synthétiser l’alcool allylique 438 ainsi que son diastéréomère (mélange équimolaire). 1999. l’éther d’énol dichloré résultant 434 est traité par le nBuLi puis alkylé par l’iodure d’allyle pour former. obtenu à partir de l’alcool racémique par dédoublement. B. D. H. I.. J. Hart. 1988. A. C. Tetrahedron Lett. M. 141 Delair. 436 SO2ONH2 Cl (S)-1-(2.. Greene. Pyr.-F. J.121 - . (b) Martin. LiAlH4 O 45% 438 Catalyseur de Grubbs II CH2Cl2 84% H OR* HN O 439 437 1. 93.4% de rendement. H 41% (4 étapes) OAc H N OAc OAc IRA-402 97% N OH H OH OH 442 443 444 (–)-swainsonine Schéma 116 Cette stratégie de synthèse permet d’accéder à la (–)-swainsonine en 20 étapes avec 2. A. Chem. 4327. J. Am. 93. 3 h 20 HN 2.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine L’indolizidinone résultante 441 est alors hydrogénée sur Palladium sur charbon. AllylBr. TIPS-OTf iPr2NEt 2. J. nBuLi OR* Allyl-I 2. J. J. catalyseur de transfert de phase 76% OH 1. AD-mix α OTIPS 2. tBuOOH H OR* ClCH2CH2Cl ∆. 2006. R. Une séquence de désylilation/acylation/déprotection permet l’obtention de la (–)-swainsonine (Schéma 116). Arhart. J. 1971. J. 145 . TFA 3. (a) Martin. Lett. Une réaction de déshydratation par le sulfurane de Martin145 produit la déhydroindolizidine 443. Chem. 146 Ceccon.6-triisopropylphényl)éthanol 34% (5 étapes) 2. TBAF 3. H2 Pd/C 2. Ac2O. AcOH 3. La coupure sélective de l’éther chiral en milieu acide suivie de la réduction du lactame permet d’accéder à l’indolizidine 442.. LiAlH4 79% catalyseur de Grubbs de seconde génération MesN Cl Cl NMes Ph Ru 440 OTIPS H N OH PCy3 Ph2S(OC(CF3)2Ph)2 N 1. R.4. Soc. J. Dibal-H Cl H OR* O Cl OH KH. 2339. THF Cl2CCHCl 79% Cl OR* Cl3CCOCl Zn-Cu Et2O 434 435 1.E. 146444 R*OH = 1. le diol est obtenu avec une très bonne diastéréosélectivité (20/1). Org. Dess-Martin 3. Am. C. H+ OTIPS H N O 441 OR* OTIPS H N O OR* 1. Après dihydroxylation de 443... 4739. Poisson. Soc. Arhart. SeO2. C. 1971. Zn/Cu. 8. J. Ainsi. Chem. après alkylation de l’atome d’azote de la N-benzyl-p-toluènesulfonamide. T. L’alcool obtenu est alors mésylé. 47. T. Org. V. le thioacétal mixte 448 est transformé en aldéhyde 449.147 La construction du squelette indolizinique est effectuée à partir de la N-benzyl-p-toluènesulfonamide et l’asymétrie est introduite par deux époxydations asymétriques de Sharpless. 420.. 50. entrainant une deuxième cyclisation qui aboutit à l’ammonium quaternaire 453. E. S. II. Après oxydation de Moffat150 et réaction de Wittig. W. Moffat. J.. E. Lee. qui est obtenu en trois étapes à partir de la N-benzyl-p-toluènesulfonamide. F. Soc. 149 Katsuki. Sharpless. B.. K. décrivent la première synthèse totale de la (–)-swainsonine qui n’utilise pas de carbohydrate pour introduire la chiralité. 1982. M.149 Après la protection de l’alcool formé et un réarrangement de Pummerer. Walker. 150 Pfitzner. 3027. A. W. dans d’autres stratégies.2.. 1985... Martin. Katsuki.. 3985. Chem. Sharpless et al.2. Chem. La déprotection de l’amine provoque ensuite l’attaque intramoléculaire de l’amine secondaire sur l’époxyde. K.. C. 1963. 1980. B. le composé chloré formé 445 subit une substitution nucléophile par un acétate suivie de la méthanolyse de l’acétate résultant pour donner l’alcool allylique 446. l’ester α. K. Synthèse de Sharpless et al. G. Adams. Am. J. B.122 - . La protection de l’alcool formé et la réduction de l’ester terminal permettent ensuite d’accéder à la pyrrolidine 452. 85.1. Walker.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e De nombreux groupes ont réalisé la synthèse de la (–)-swainsonine en utilisant un produit de départ chiral. P. Introduction de l’asymétrie par époxydation de Sharpless II. 102. J. D. K. S. 5974. Sharpless. La (–)-swainsonine est isolée après hydrogénolyse des groupes benzyles et désilylation (Schéma 117). J. I. J. Org. 30. Masamune. qui est traité par une séquence de réaction de Horner-Wadsworth-Emmons/réduction/époxydation asymétrique pour former l’époxyde 450. Ma. J. et plus particulièrement un carbohydrate. Chem. L’attaque de 447 par un thiolate en milieu basique permet l’ouverture sélective d’un époxyde intermédiaire issu du réarrangement de l’époxyde initial.1. F. J. Synthèses utilisant une réaction énantiosélective pour introduire la chiralité I. Chem.. J. 1965. Sharpless. Une époxydation asymétrique de Sharpless permet alors d’accéder à l’époxyde 447.148 445446447448449450451452453 La synthèse débute par la préparation de l’alcool allylique 446. Cependant.. Tuddenham. Soc.β-insaturé est réduit par le diimide151 pour donner l’époxyester 451. E.2. 1373..1. 148 147 . Snyder.. En 1985. Am. la chiralité est introduite à l’aide de réactions énantiosélectives. 151 Hammersma. Org. CH2Cl2. 85 °C.6-lutidine t. toluène. 92% Ts 2. NaOH. 24 h. CH2Cl2 −20 °C. BnBr.a. 89% 2.5 h 91% HO O 447 Ts N Bn OBn HO O N OBn Bn 450 Ts 1. 5 h 2.. DMSO. 21 h. ∆.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine La synthèse totale de la (–)-swainsonine a donc été réalisée en 21 étapes avec un rendement global de 7%. CH2Cl2. DMSO. PhSH. 30 min. DMF. (COCl)2.123 - . 79% HO Bn N 452 OTBDMS H OBn OBn OH H N OH 1. (EtO)2P(O)CH2CO2Et NaH. toluène −78 °C. AcOH. toluène. 93% O 3. MeOH. 3 h. 2 h. 0 °C. LiAlH4. Ts N Bn 1. NaOAc. 91% 3. 24 h. H2. Pd métallique HCOOH (10% dans MeOH) t. t. KOOCN=NCOOK. 18 h. 100% 2. n-Bu4NI THF. Ac2O. CH2Cl2 −78 °C. Et3N. Tf2O. DMF. −60 °C. DIBAL. DIBAL.. tBuOH. t. C5H5NHOTf. 2 h 68% HO 446 N Bn (−)-DIPT Ti(OiPr)4 Ts tBuOOH CH2Cl2 −20 °C. 71% 2. DCC. DBU. 30 min OBn Ph S Ts N OAc OBn Bn 448 OBn N OBn Bn 449 1. Dowex50W-X8. TBDMSOTf. 2. mCPBA.a. 5 h. (−)-DIPT. NaH.. Et3N. 18 h. 40 °C. THF 0 °C. 18 h.a. 68% 3. 100°C OTBDMS Cl N Bn 453 H OBn OBn OH (−)-Swainsonine Schéma 117 . CH2Cl2. 40 h. 0 °C à t. 40 °C puis Ph3P=CHCO2Et. 0 °C. 84% MsCl. 0 °C.. −60 °C. 2. pyr. 1 h.a. 2h. 30 min 2. 71% 1. Na-Naphtalène. 93% 1. 1 h. 100% 4.a. 2.a. 6 h 0 °C à t. 5 h.a. K2CO3 MeOH t. NaH Cl TsNHBn Cl Cl 445 N-Benzyl-ptoluènesulfonamide DMF. 85% OBn EtOOC O 451 N OBn Bn Ts 1.. Ti(OiPr)4 tBuOOtBu. Après hydrogénation de l’insaturation et protection de l’alcool sous forme d’éther benzylique. Int. 34. Angew..Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e II. B. M. A. C.. La construction de la structure indolizidine fait intervenir une métathèse cyclisante et une cyclisation par substitution nucléophile intramoléculaire. Ziller.4-pentadièn-1-ol. Riera et al. Une métathèse cyclisante en présence de catalyseur de Grubbs de première génération 457153 permet alors la construction du squelette oxazolidinylpipéridine du composé 458. 458459460461462463 Cette synthèse totale constitue une voie d’accès à la (–)-swainsonine en 17 étapes avec un rendement global de 7%. Placé en milieu basique. P. Riera. De simples étapes de protection/réduction/déprotection permettent alors la synthèse de la (–)-swainsonine (Schéma 118). Chem.2. J.124 - .1.. 1995. ont également utilisé une époxydation de Sharpless sur le (E)-2.152 454455456 Après époxydation asymétrique du (E)-2.. 70. . Synthèse de Riera et al. R. W. A. Pericàs. R.. H. l’époxy alcool obtenu 454 est traité par l’allylisocyanate pour former le carbamate 455. Grubbs. le composé 455 subit une ouverture intramoléculaire de l’époxyde qui permet d’isoler l’oxazolidinone insaturée 456. 152 153 Martín. Engl. En 2005. Chem. Ed. Murruzzu.2.. France.4pentadièn-1-ol pour introduire la chiralité dans leur synthèse de la (–)-swainsonine à partir de ce substrat diénique.. La déprotection de l’azote de la pipéridine 462 permet alors une cyclisation intramoléculaire qui engendre l’indolizidinone 463. 2325. 2039. Schwab. M. le carbamate de 459 est saponifié et l’amine libérée est protégée en présence de Boc2O pour produire l’hydroxyméthylpipéridine 460. Une séquence oxydation/réaction de Horner-Wadsworth-Emmons fournit la pipéridine insaturée 461 qui est dihydroxylée par OsO4/NMO pour produire la pipéridine 462 avec une excellente diastéréosélectivité. Org. 2005. J. OBn Acétone. 99% 2.. ont décrit une synthèse totale de la (–)-swainsonine qui utilise une pyridine comme produit de départ afin de construire la pipéridine du squelette. t. NaOH (6M) MeOH/H2O ∆. 14 h.a.a.. 1 h. p-TsOH cat.. THF ∆. 1 h.. AcOEt. 70% 2. 2 h.. 30 min 93% OH H 45% ee = 95% NaN(TMS)2 OBn H N O 459 O 1.2-diméthoxypropane.. . D. 14 h. 2. O.. H2. t. 14 h 2.a. 14 h.. t.1. t. t. MeCN t. 2. NaH. THF.a. Boc2O. 643.Et2O. 65% 1.155 464465466467468469470 154 Heimgärtner. périodinane de Dess-Martin CH2Cl2.a. 4 h. 3 h.. Raatz.S)-diéthyltartrate cat.. (S.a. t.a. 14 h 85% OBn N Boc 460 OH 1.4pentadièn-1-ol O OH 454 NCO Et3N Et2O.a. Reiser. t.154 L’asymétrie est introduite par une dihydroxylation de Sharpless. HCl (6N) O OH 463 Schéma 118 I. 98% 2.1. BnBr DMF. iPr2EtN. HCl. BH3. 94% OBn H N Boc MeOOC 461 OsO4/NMO acétone/H2O 70% N Boc 462 OBn H OH OH COOMe OH H N OH OH (−)-Swainsonine 1.3. Pd/C.SMe2.3. 61. t.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine Ti(OiPr)4 cat. NaHCO3. H2. PdCl2 4.a. Induction de l’asymétrie par dihydroxylation de Sharpless II.. 1 h 98% catalyseur de Grubbs de première génération PCy3 Cl Ru Cl Ph PCy3 457 N O 456 O 1. Synthèse de Reiser et al. ∆ 94% O H N 455 O O THF. 97% OH H N O 458 O catalyseur de Grubbs I CH2Cl2 t. LiCl. Reiser et al. AcOEt. Récemment.125 - .2. 75% H N OH 3. G. tBuOOH OH (E)-2.a. Tetrahedron 2005. (EtO)2POCH2COOEt DBU. La réduction du N-oxyde de pyridine par hydrogénation sur oxyde de platine entraîne la lactamisation ce qui permet de former l’indolizidine 467 sous forme d’un mélange inséparable d’épimères en proportion 60/40. 9 h N O 471 OH O O AcOH CHCl3 50% N O 472 1. Chem Pharm. J. t. Mungall.. MeOH 3 h. Am.a. PtO2. Markό. Et3N H2O2 AcOH N 464 N CHO Pyridine-2carbaldéhyde MeCN 48 h. NaOMe. 96% OH H N OH OH (−)-Swainsonine Schéma 119 155 156 Jacobsen. W. 15 h. Chem.SMe2. 1 h 53% H OH OBz 468 BzCl DMAP pyr. Yukimi. Cette réaction est suivie d’une oxydation qui permet l’obtention du N-oxyde de pyridine insaturé 465.2%.126 - . 4 °C 89% N O 1 N O N O H OH 469 1. E. ∆ 79% N O 465 CO2iPr AD-mix-β MsNH2 tBuOH/H2O 24 h. le diol anti est monobenzoylé. Une séquence réduction/hydroboration/déprotection permet la synthèse de la (–)-swainsonine (Schéma 119). 2... AcOEt 0 °C.157 L’aminal 471 résultant est déshydraté pour conduire à l’énamine 472.2-diméthoxypropane p-TsOH. 98% OH 467 rd = 60/40 N O 470 H O O RuO2. 85% O O 2. BH3. 14.. N. t. Soc. 5042. S. 1968. Schröder. Tetrahedron: Asymmetry 2003. t. Z. HCI (6N) puis Dowex. 110. 1988.a. CH2Cl2 −30 °C. t. I. t.. NaOH 7 h.156 Après une séquence de déprotection/protection. K. .. 157 Shigeyuki.H2O 89% H OBz OH N O H O O Ph Tf2O pyr. 1985. 473474475476477478 (iPrO)2P(O)CH2CO2iPr LiBr. CH2Cl2. Bull. l’indolizidine 470 obtenue est oxydée régiosélectivement par catalyse au ruthénium-(VIII). G.a. N.a. Cette synthèse totale comprend 12 étapes et s’effectue avec un rendement global de 4. Y. 78% 2. 62% CO2iPr 12 h. Sharpless. D...Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e La synthèse débute par la transformation de la pyridine-2-carbaldéhyde en oléfine par réaction de Horner-Wadsworth-Emmons.H2O NaOCl aq. Mostowicz. B. 225. Un traitement par l’anhydride triflique permet ensuite d’obtenir le diol syn monobenzoylé 469. 33. Le diol 466 est alors préparé avec 98% d’excès énantiomérique par dihydroxylation asymétrique de Sharpless. 66% OH N O CO2iPr OH 466 (ee = 98%) MeOH H2 14 h. Afin d’inverser le centre stéréogène en C1. Kazula.a. Yoshihiro.. A. THF puis H2O2. Evans. . TBDPSO tert-Butylpent -4-ènyloxydiphénylsilane Cat. 2006. C. 59. Une métathèse cyclisante appliquée cette la pipéridine 477 permet d’obtenir le dérivé bicyclique 478. 7 h. A. S. B(OH)2 38% CH2Cl2. Tetrahedron 2003. 0 °C. Chem.. 11798. 7097.159 Celui-ci est soumis à une réaction de type borono-Mannich qui s’effectue en présence d’acide β-styrènyl boronique et d’allylamine. Pyne et al. Zavialov. I. M. Ti(OiPr)4 ∆. G. P. 167 H N OH OH (−)-Swainsonine Schéma 120 158 159 Au.3 % sur 11 étapes (Schéma 120). 60 % 475 477 CH2Cl2. 2.4.127 - .160 Le 1. J. Grubbs II 5 mol% + SO2Ph Ethène sulfonylbenzène SO2Ph AD-mix-β MsNH2 TBDPSO 473 HO CHO TBDPSO 474 CH2Cl2 AllylNH2 t. MeOH. Org. Synthèse de Pyne et al.158 La synthèse débute par la métathèse croisée du tert-butylpent-4-ènyloxydiphénylsilane et de l’éthène sulfonylbenzène ce qui permet de produire la sulfone vinylique 473..a. KOH.. J. Grubbs II 71% OTBDMS H N 478 OH Ref. précurseur de la (–)-swainsonine. G. 2. 1998.2.6-lutidine CH2Cl2. A. ont également utilisé les conditions de dihydroxylation asymétrique de Sharpless sur une sulfone vinylique afin d’introduire la chiralité. Am. cette vinylsulfone 473 est transformée en aldéhyde optiquement actif 474.167 Cette stratégie permet donc une synthèse formelle de la (–)-swainsonine avec un rendement global de 4. TBDMSOTf.5 h Cat. ∆.1. Leffray. N. 71.5 h. Traitée dans les conditions de dihydroxylation asymétrique de Sharpless. et l’alcool primaire résultant 476 est transformé in situ en dérivé bromé (PPh3/CBr4) qui évolue spontanément via une substitution nucléophile intramoléculaire pour fournir la pipéridine 477. Chem. 7973. Soc. W.2-amino-alcool anti 475 est soumis à une séquence de protection/déprotection. 160 Petasis. 2. 120. ∆ 81% tBuOH Ph OTBDMS HN Ph 476 OTBDMS N Ph PPh3 CBr4 Et3N CH2Cl2 0 °C 71 % HO 1. 70 % TBDPSO HN OH Ph 2. Pyne.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine II. 1965. Le traitement par du N-bromosuccinimide163 permet de réarranger ce furylalcool 480 en pyranone 481. Chem. G.164 Une réduction diastéréosélective de la cétone par NaBH4 suivie d’une carbonatation fournit le carbonate mixte 483... R. J.1. 1609. Hsiao.-I. O’Doherty et al. M. K. M. Kitamura.-I. R. 164 Babu.166 ce qui permet l’obtention du dérivé 486. O’Doherty.. O.. G. le composé 487 est transformé en mésylate 488. La synthèse débute par l’addition du 2-lithiofurane (obtenu par déprotonation du furane par le nBuLi) sur la γ-butyrolactone. R. 165 (a) Tsuji. R. 49.. Carbohydr. O’Doherty. Takahashi. 166 (a) Hudlicky. M. G. Stanton. Bielski.... A. A. bien que seule la synthèse de la (+)-swainsonine soit décrite de façon détaillée dans la publication d’origine.. la cétone 479 est réduite dans les conditions modifiées de réduction asymétrique de Noyori162 pour donner l’alcool optiquement actif 480 avec un excès énantiomérique de 96%.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e I. H.128 - .. (a) Noyori. A.. O’Doherty. Yoshida. 1717. Takaya. 479480481482483484485486487488 Dans la seconde voie. Ohta. G. Tetrahedron Lett. M. J.165 A partir de cet intermédiaire-clé 484. J.. Tadano.. 12406. K.. La double cyclisation est également obtenue par action de H2 sur Pd(OH)2. J. Abboud. 2006. Guo.. 165. 61. N. 2001. Soc. Y.. 162 161 . Sinou. La formation d’un éther benzylé en position anomérique par carbonatation/glycosylation diastéréosélective pallado-catalysée permet l’obtention de la pyranone benzylée 482 sous forme d’un unique diastéréomère. J. Commun. Tetrahedron Lett. Org. Ohta. précurseur de l’azoture allylique 484 obtenu par réaction pallado-catalysée de type Tsuji-Trost. 8271. 1977. 4387. H. T. Lett. Srivastana. Signalons que cette dernière étape implique une double cyclisation spontanée de l’amine formée (réduction de l’azide) par substitution du mésylate d’une part et amination réductrice de l’aldéhyde formé in situ d’autre part. 108. 1005.161 Nous décrivons ici la synthèse de l’énantiomère naturel. M. K. (b) Takao. 2004..-I.. J. deux voies d’accès à la (–)-swainsonine basées sur le même principe sont décrites : la première commence par la transformation de l’éther de silyle en mésylate. Tetrahedron 2005. 2003.. M. Utilisation de la réduction asymétrique de Noyori – Synthèse de O’Doherty et al.4. K. Morikawa.. Tetrahedron Lett. 125. Bolonik. Maurya. 163 Achmatowicz. Res. suivie d’une dihydroxylation stéréosélective. 45. H. le dérivé 484 est dihydroxylé et. L. T. T. L. Thorpe. La (–)-swainsonine est alors obtenue par hydrogénolyse du groupe benzyle et réduction simultanée de l’azide en présence d’hydrogène sur Pd(OH)2. A. Am. 42. (b) Li. affirment avoir effectué la synthèse de la (–)-swainsonine et de son énantiomère à partir du furane en utilisant une réduction de Noyori pour induire l’asymétrie. 4665. A. 7117. 55. Après protection de l’alcool primaire sous forme d’éther de tert-butyldiméthylsilyle. S. 1986. Hara. Cottier. Tsujita. 1996... D. 8. Scott. Soc. M. Chem. R. Une déprotection de l’acétonide de 422 termine cette synthèse (Schéma 121). (b) de Oliviera. Chem. après protection du diol. Am.. R. ∆ TMSN3. Pd(0). t. 99% O BnO N3 MsO OsO4 NMO acétone tBuOH 95% O BnO 486 N3 H2 (100 psi) OH Pd(OH)2/C OH EtOH 3 jours 88% OH H N OH 485 1. Boc2O. Et3N. CH2Cl2. CH2Cl2. THF 12 h. 94% 2. CH3OCOCl. OsO4/NMO acétone/tBuOH. 0 °C. CH2Cl2. −78 °C.2-diméthoxypropane. p-TsOH acétone. DMAP. 4 h. 72% O BnO 482 O 1. 0 °C NaHCO3 84% NaOAc.a. DMF. 30 min.. CH2Cl2.3H2O TBDMSO TBDMSO OCOOMe O BnO 483 TBDMSO 1. 0 °C. NaBH4. 1 nuit 98% Ts N Ru N H OH O OTBDMS 480 (ee > 96%) HCOOH/Et3N 24 h. 24 h. 0 °C. CH2Cl2/MeOH −78 °C. 2. t. PPh3. 0 °C. MsCl. BnOH. 77% TBDMSO N3 O BnO 484 MsO 1. t. −78 °C. 1. TBAF. 14 h..a. 89% THF/H2O NBS 30 min. t. DMAP.a. 2 h.a. 88% O O HO 481 THF (Pd(allyl)Cl) /dppb 2 24 h. 30 min.. TBDMSCl. pyr.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine La (–)-swainsonine a donc pu être synthétisée à partir du furane et de la γ-butyrolactone selon deux approches très similaires avec respectivement 17. 92% 2. 85% 2. 99% 422 Schéma 121 .. 74% 3. nBuLi. t. MsCl. Et3N. Imid.8% sur 15 étapes. THF O O 2. 97% OH (−)-Swainsonine HCl MsO 95% TBDMSO N3 O O BnO 487 O 1.a.3% sur 13 étapes et 14. TBAF. O Furane O O 479 Ph OTBDMS Ph 5 h. 30 min. 98% N3 O O BnO 488 O H2 (100 psi) Pd(OH)2/C EtOH/THF 4 jours 85% N OH H O O 2. CH2Cl2. 99% 2.129 - . THF 12 h.. La (–)-swainsonine a donc pu être obtenue en 12 étapes avec un rendement global de 40%. Introduction de la chiralité par désymétrisation d’un composé méso II. K. 1998.130 - . l’AD-mix-α a été utilisé.1. B. J. Synthèse de Blechert et al.2. E. 6281.. S. Bien que la syn-dihydroxylation de l’indolizidine racémique (±)-496 par OsO4/NMO ait été décrite dans la littérature avec un bon rapport diastéréomérique de 88/12.. La double liaison terminale est alors fonctionnalisée par hydroboration et l’alcool obtenu 494 est engagé dans une séquence de déprotection/protection de l’amine résultante. Il faut noter que la présence d’un éther de silyle stériquement encombré semble primordiale pour déplacer l’équilibre vers la conversion totale en composé 493.168 Après hydrolyse du carbamate. 489490491492493494495496 167 168 Buschmann.. S. M. C. J. le sulfonamide et le groupe hydroxyle formés sont respectivement allylé et silylé pour produire le précurseur de métathèse 492. En 2002. Org. Le rapport diastéréomérique est alors de 20/1. Yamagushi. Afin d’effectuer la syn-dihydroxylation diastéréosélective de l’insaturation.167 Le (1S. le composé 492 est converti en dihydropyrrole 493 par réaction tandem de métathèse d’ouverture de cycle et métathèse de fermeture de cycle. N. Org. A. La déprotection du groupe allyloxycarbonyle entraîne alors la substitution nucléophile intramoléculaire du mésylate pour former l’indolizidine 496. 67. Une mésylation permet ensuite d’accéder au précurseur de cyclisation 495. Chem. Hanaoka.. Chem. Sugimoto. qui est désymétrisé par couplage pallado-catalysé en présence du ligand chiral 490 pour donner l’oxazolidinone 491. Trost.3-diol est transformé en méso-bis-carbamate 489. L’étape-clé de cette synthèse est une réaction tandem métathèse d’ouverture de cycle/métathèse cyclisante.5. Blechert et al. Patterson.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e I.. J. . 169 Mukai. Blechert. M. 4325. décrivent une synthèse de la (–)-swainsonine dans laquelle la chiralité est engendrée par désymétrisation d’un diol méso.3R)-cyclopent-4-èn-1. Le mélange n’étant pas séparable. En présence de catalyseur de Grubbs de première génération 457. Miyazawa. 63. Chem. Org. 1339.5. 2002. Y. 1998.1... les auteurs décrivent une séquence de désilylation/acétylation/séparation/hydrolyse nécessaire à l’obtention de la (–)-swainsonine optiquement pure (Schéma 122). Rückert.169 l’application de ces conditions à l’indolizidine optiquement pure 496 a donné un mélange presque équimolaire des deux diastéréomères. D. 63. a. R. 6072.170 497498499500501502503504505506507508 Un diol méso aminé.CHCl3 O O O O N Ts 491 (ee > 97%) 1. Et3N. Ac2O. THF. 2 h. J. la chiralité provient de la désymétrisation d’un diester méso par une enzyme. .2. J.a. N.. 1 h 98% 494 1.6-lutidine CH2Cl2. 83% TsN 493 CH2=CH2 catalyseur OTBDMS de Grubbs I H (5 mol%) CH2Cl2.. 98% TBDMSO TsN 492 N N H H PPh2 Ph2P 490 THF 92% HO TsN OTBDMS H 1. pyr.131 - .. AllylBr. 7284. t. généré par photochimie à partir d’un pyridinium. ∆. ∆. Org. CH2=CHCH2OCOCl CH2Cl2/H2O.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine OH TsN=C=O TsHNOCO ∆. MeOH 70 °C.. ∆. t. DMAP. THF. t. 4439. Amberlite IRA-401. et le centre stéréogène portant l’hydroxyle libre 170 171 Song..a. AD-mix-α. S. P. P. Chem. 63.1.171 qui est désymétrisé par réaction enzymatique en utilisant EEACE (Electric Eel AcétylCholine Esterase). E. CH3SO2NH2. 1996. 24 h H OH H N OH 3. 98% MsO AllocN 495 Pd(0) supporté OTBDMS PPh3 supporté. à partir de la pyridine s’appuie également sur une réaction tandem métathèse d’ouverture de cycle/métathèse cyclisante. S. ∆.. L. KOH. Dans cette approche. Chem.5-diméthyl-1. 24 h. 3 h. Mariano.. 2 h 2. Mariano. K2CO3 DMF. 1998.. EtOH 60 min. Et3N. Duesler. 2004. 9-BBN. MeOH.a. (−)-Swainsonine MeOH. 69. 1 semaine OTBDMS 2. Na/Hg..3R)-cyclopent4-èn-1. 89% 3. CH2Cl2. J. Org. Mariano. 2.172 L’alcool 498 formé est ensuite impliqué dans une séquence classique de protection/déprotection. Synthèse de Mariano et al. Ling. 2 h. 1 h. 96 % Schéma 122 II. NaOH/H2O2. La synthèse de la (–)-swainsonine décrite récemment par Mariano et al. Chem. THF (1S. 60 min.3-diol 489 HO OCONHTs [(dba)3Pd2]. t. S. 8 h 2.a. 5 °C.a. 5. MsCl. 68% (3 étapes) OH 4. t. est piégé in situ pour former le dérivé triacétylé 497. 172 Ling. 12 h.6.. ∆. CH2Cl2 0 °C. 98% 2. Org. t. NaOH.3H cyclohexanedione THF. 99% 3. 3 h 95% N 496 1. TBDMSOTf. 61. TBAF. R. P. 1993. 1967. 0 °C 3. la (–)-swainsonine a été obtenue avec un rendement global de 2. P. 70°C 2. t. Miller. hν. Chem. H2PdCl2. 94% HO OsO4 acétone NMO 81% OBn OAc N Ac OH 504 OH + OBn H N Ac 505 OH 504/505 : 19/81 OBn H N 1. 58% N Ac 502 CH2=CH2 BnO cat. THF 2 h. O. Grubbs II OBn 1 mol% H CH2Cl2 AcN OTBDMS ∆.173 Après benzylation de l’alcool et allylation de l’amide.132 - . O. le mélange des indolizidines diacétates 506 et 507 qui peuvent être séparées.. THF 80 % OH H N OH OAc OH OAc 507 (47%) OH (−)-Swainsonine Schéma 123 173 174 Wipf.. Bull. HCl (6N). 2380. NaH. HClO4 aq. MeOH t. 1575. 97% 2. J. AcCl. 1.. Le mélange est alors traité dans les conditions de Mitsunobu174 pour produire.a. 58. HCl (3N). 1981.. P. TBAF. DMAP. Une séquence de déprotection/protection suivie d’une dihydroxylation de la double liaison par OsO4 donne un mélange inséparable de diastéréomères 504 et 505 dans des proportions 19/81 en faveur du produit attendu 505. Après hydrogénation et déprotection des alcools. après acétylation. (b) Mitsunobu. Yamada. Chem. TBDMSCl. 16 h 90% 501 OBn H N Ac 503 OAc AcHN 2. PPh3... BnBr DMF. AllylBr OTBDMS DMF. (a) Mitsunobu. M. pyr. pyr. 100% HO AcHN TBDMSO 499 H N ClO4 - Pyridinium perchlorate sel deBurgess NaH2PO4 aq. . DMF.. DMAP 42% AcO 497 AcO AcHN EEACE H2O pH = 6. DEAD. THF. Et3N THF. NaH. le composé 501 est traité dans les conditions du réarrangement par métathèse afin d’obtenir la pipéridine insaturée 502. imid. 83% TBDMSO 500 1. Jpn.9 68% AcHN HO 498 AcO 1. 40. Ac2O. 25 °C OAc H OAc 506 (11%) + N OBn H OAc 1.a. C. Synthesis. 94% 2. NaOMe. 75% THF 1. pyr. MeOH 2. puis Ac2O. Org.4% sur les 16 étapes (Schéma 123). Soc.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine dans le composé 499 est inversé à l’aide du sel de Burgess (hydroxyde e de (méthoxycarbonylsulfamoyl) triéthylammonium) ce qui permet d’accéder au dérivé 500. réductions énantiosélectives) ou par des réactions enzymatiques.133 - . Deux grandes tendances peuvent être distinguées : de nombreuses synthèses utilisent la chimie des sucres qui permet d’accéder facilement à la structure polyols avec une stéréochimie contrôlée. . La deuxième approche consiste à introduire la chiralité par des réactions chimiques énantiosélectives classiques (époxydations. nous avons décrit ci-dessus plusieurs stratégies de synthèse de la (–)-swainsonine qui ont été explorées depuis une vingtaine d’années.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine Ainsi. dihydroxylations. Chem. D. nous avons souhaité réaliser la synthèse de la (–)-swainsonine à partir d’un acide aminé naturel. 2036.134 - . R. Lebreton. la L-proline. Chem.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e III. 176 Métathèse sur des composés azotés : (a) Phillips. agrandissement de cycle et cyclisation intramoléculaire III. F. 125. S. Int. Grubbs. à notre connaissance. K. III. 36. Aldrichimica Acta 1999.. . Rétrosynthèse La synthèse de la (–)-swainsonine a été envisagée à partir de la pipéridine fonctionalisée 509 : une substitution nucléophile intramoléculaire par attaque de l’azote de la pipéridine 509 sur l’alcool primaire activé permettrait de construire le squelette indolizidine de la (–)-swainsonine. Chap. (b) Vernall. J. Ce dernier pourrait être synthétisé par addition diastéréosélective d’une espèce organométallique sur l’aldéhyde 513 dérivé de la L-proline. Soc. Sanders.. 32.1. Engl. Chem. 2003. Chem. Angew.. 39. A ce jour. Martin. 54.1. A. 371. Chang. Choi. La pipéridine 509 serait synthétisée par agrandissement de cycle du prolinol substitué 510. Org.1. (d) Deiters. 2003. (e) Chatterjee. Int. 104. J.. 1 1998. 11360. Chem. Am.. Angew. Engl.. aucune approche synthétique de la (–)-swainsonine n’utilise la chiralité des acides aminés naturels pour construire les centres stéréogènes de la (–)-swainsonine. P.. J. A. (c) Armstrong. 2004. Ed. 4413. OH H N OH OH (−)-Swainsonine SNi N H 509 OH H O O OR' Expansion de cycle N R H O O OR' OH 510 Dihydroxylation H N R 512 O O RCM N R 511 COOH N H L-Proline N R 513 H CHO H O O Schéma 124 175 (a) Schuster. 3693. Eur. Cette lactone devrait être accessible en utilisant une réaction de métathèse cyclisante175. G. et estérification de l’alcool résultant (Schéma 124). A. RESULTATS . I. J. (c) Felpin.. Soc. (b) Grubbs R. D. D.. A.1. dont la chaîne latérale serait construite par dihydroxylation de la lactone insaturée 511. Ed..7. J.1. 36. Chem. M. Aldrichimica Acta 2003. S. Perkin Trans. T. A. A. Tetrahedron 1998. 3012. Abell. A. Synthèse de la (–)-swainsonine via une métathèse cyclisante.2) afin de construire le cycle à 6 chaînons du squelette indolizidine. 93. 75. Rev.176 appliquée au prolinol ester insaturé 512. F.1.SYNTHESE DE LA (–)-SWAINSONINE Pour notre part. (d) Fürstner. Abell.. S. H. Blechert.-X. S.-L. J. 2199. 1997. 2000. en utilisant l’agrandissement d’un cycle de type prolinol (cf.. Chem. Nakano.. Chem.178 De plus. A. F. Chemla. 9401. J. Pedrosa. D. contrairement au prolinal N-benzylé.. 1991. 57. A. Pérez. la gêne stérique provoquée par la présence du (a) Kiyooka... Han. Y. RM N Tr 515 CHO RM nBuMgBr MeMgCl iPrMgBr vinylMgCl PhMgBr TMSC≡CLi Rdt 78% 90% 76% 94% 90% 88% R N Tr OH 516 (rd > 98/2) H Schéma 126 La conformation de l’état de transition peut permettre d’expliquer cette bonne diastéréosélectivité observée (Schéma 127). dont l’atome d’azote est protégé par un groupe protecteur benzyle ou carbalkoxy (le plus souvent R = Boc).1.-H. 68. (f) Ma. S. Org.2.. Ketzenellenbogen.Org. Chem.. R'M N R 513 CHO H N OH R 514a R' + H R' N OH R 514b Schéma 125 Cependant. F. J. Synthèse de la (–)-swainsonine III. Shiota. M. P. 56. (c) St-Denis. 2624. Synthèse du prolinol 520 – Addition diastéréosélective d’un organomagnésien sur un prolinal La première étape-clé de la synthèse consiste à créer un deuxième centre stéréogène par addition diastéréosélective d’un organomagnésien sur un prolinal de type 513. (d) Barret.1.2. (b) Reed.. Cependant. 1999. Org. le prolinol syn 514a est le diastéréomère majoritaire mais il peut arriver que le produit d’addition anti 514b soit obtenu majoritairement..1. l’addition nucléophile d’un organométallique sur un prolinal. J. Org. E. J. Chan. Fujiyama. 43. Chem.. M. Tetrahedron Lett. 2002. 64.. J. A priori. 5409.135 - . Audouin. Damiani. Tetrahedron 2001. Q. le prolinal N-tritylé 515 est stable configurationnellement. J. 1989.-I.. F. G.177 En général. Chem. 177 .. J. donne en général un mélange de deux diastéréomères 514a et 514b dans des proportions qui varient en fonction du groupe protecteur R et de l’espèce organométallique utilisée (Schéma 125).. ont montré que l’addition d’un organométallique sur le prolinal N-tritylé 515 dans Et2O à –78 °C offre une diastéréosélectivité remarquable en faveur du produit d’addition syn de type Felkin 516 (Schéma 126). (e) Andrès. 9747. 178 Bejjani. 1992. 3078. M. R. A. F. 57. 2003. 54. Org. A. R.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine III. 8521. T. J. M. Chemla et al. 1410. Pan. Pérez-Encabo. Cependant.178 c’est pourquoi l’ester a été réduit par LiAlH4 et l’alcool 519 résultant a été oxydé dans les conditions de Swern pour produire le prolinal 515 avec un rendement de 95% (Schéma 128). a été appliquée et le prolinal N-tritylé 515 a été préparé en 4 étapes à partir de la L-proline.136 - . il est donc possible d’imaginer deux états de transition. une approche avec un angle de 105° est défavorisée en raison de la gêne stérique induite par la présence du cycle. Dans le second état de transition B. qui est la face la plus dégagée. Le chlorhydrate de l’ester 517 a été traité par le chlorure de trityle en présence de triéthylamine dans le chloroforme et la pyrrolidine N-tritylée 518 a été obtenue avec 90% de rendement sur les deux étapes. il a été montré que l’aldéhyde occupait une position pseudo-équatoriale sur le cycle. qui a tout d’abord été estérifiée en présence de SOCl2 dans le MeOH. De plus.178 H N O O N H A M O H R N Tr H H N Tr Tr N B M O H H R H R OH Minoritaire R N OH Tr Majoritaire Schéma 127 Afin de synthétiser le prolinol substitué 520 avec une bonne diastéréosélectivité. la méthodologie développée par Chemla et al. Apparemment la transformation directe de l’ester méthylique en aldéhyde par le DIBAL-H est difficile. mais la face Re est totalement dégagée ce qui permet de former le produit d’addition syn majoritairement. sera la face d’attaque privilégiée pour un nucléophile. Dans le premier état de transition (A).Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e groupe trityle empêche toute chélation avec l’atome d’azote. le carbonyle se place en exo par rapport au cycle pyrrolidine et la face Si.517518519520 . la face Si est donc masquée par le groupe trityle. le carbonyle se place en endo par rapport au cycle pyrrolidine. Soc. H. à 70 °C dans le toluène. 18 h 90% (2 étapes) COOH N H L-Proline COOMe H H Cl517 O Cl Cl N Tr 518 COOMe LiAlH4 THF N Tr 515 CHO O DMSO. un allongement de chaîne par réaction de métathèse appliquée à la double liaison du prolinol insaturé 520 a été étudiée. précurseur de l’agrandissement de cycle. L. S. Gray. la pyrrolidine substituée 179 Garber. 122. le prolinol insaturé 520 a été testé dans une réaction de métathèse croisée.2.137 - .. L’utilisation du catalyseur d’Hoveyda 522179 n’a pas permis non plus d’obtenir la pyrrolidine substituée 521 en quantités isolables. 5 h 95% (2 étapes) N Tr 519 CH2OH Schéma 128 Lorsque le prolinal 515 a été traité par le chlorure de vinylmagnésium à –78 °C dans l’Et2O.. Métathèse par fermeture de cycle et dihydroxylation . A.1. Chem. MgCl (1.. −78 °C 93% H N Tr OH 520 (rd > 98/2) N Tr 515 CHO Schéma 129 III. Hoveyda. là encore. a induit à une dégradation partielle du substrat. Am. le second diastéréomère n’a pas été observé. NEt3 CH2Cl2. .2. Le produit de la métathèse croisée 521 a pu être détecté dans le mélange réactionnel mais en trop faible quantité pour être isolé. Dans l’idée de vérifier que les catalyseurs de métathèse étaient compatibles avec la présence d’une amine N-tritylée. 2000. Kingsbury. S. L’utilisation du catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 en présence de 5 équivalents d’acrylate de méthyle.178 le prolinol insaturé 520 a été obtenu sous forme d’un seul diastéréomère avec un rendement de 93 % (Schéma 129). J. Comme décrit dans la littérature.6M. B.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine SOCl2 MeOH 36 h N Ph3CCl Et3N CHCl3. −78 °C. THF) Et2O. B. Un essai a également été mené à 110 °C en tube scellé en présence du catalyseur d’Hoveyda 522. 8168.Synthèse du prolinol 531 Afin de préparer un prolinol de type 510. J. HCl(5M) 2. dans le toluène à 80 °C. après purification. Le traitement de ce diène par le catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 a permis de former la lactone insaturée 526 selon un processus de métathèse de fermeture de cycle. 80 °C 64% Ph H N OH O 524 COOMe Schéma 131 Afin de réaliser une dihydroxylation diastéréosélective contrôlée par les centres stéréogènes présents dans le substrat. le prolinol 523 a été acylé par traitement par le chlorure d’acryloyle en présence de DMAP et de Et3N pour produire le diène 525 avec 68% de rendement. PhCOCl 68% Ph 523 H N Tr OH 520 H N O OH COOMe catalyseur de Hoveyda (5 mol%) Toluène. Le résultat de cet essai montre que le prolinol N-benzoylé 523 peut être fonctionalisé par réaction de métathèse. Ces échecs sont probablement dus à un empoisonnement du catalyseur de métathèse par le doublet non liant de la fonction amine. un nouveau composé apparaît en mélange avec la lactone 526 : il s’agit de la lactone insaturée 527. a permis d’obtenir le produit de métathèse croisée 524 avec un rendement de 64% (Schéma 131). Signalons que la lactone épimérisée 527 n’est pas formée dans le milieu réactionnel mais pendant la phase de purification (sur silice ou sur alumine). Pour cela.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e 521 n’a pas pu être isolée (Schéma 130). La présence de cet épimère peut être rationalisée en supposant le passage par l’intermédiaire de type 528 (Schéma 132). le remplacement du groupe trityle par un groupe benzoyle a été entrepris. épimère de 526. catalyseur d'Hoveyda H N Tr OH COOMe catalyseur de Grubbs II ou d' Hoveyda (5 mol%) Toluène 70 °C ou 110 °C H N Tr OH COOMe MesN Cl Cl NMes Ru O 522 520 521 faibles quantités Schéma 130 Afin de limiter les propriétés chélatantes de l’amine.138 - . 1. la synthèse d’une lactone insaturée de type 526 a été envisagée. NaOH 3. . Malheureusement. Seul le composé de stéréochimie (E) a été isolé. L’amine libre résultante a été placée en milieu basique et traitée par le chlorure de benzoyle afin de produire le prolinol N-benzoylé 523 avec 68% de rendement. Le traitement de ce prolinol 523 par l’acrylate de méthyle en présence de catalyseur d’Hoveyda 522. Le prolinol N-tritylé 520 a été déprotégé en milieu acide. Ainsi. T. (b) Duvold. Tetrahedron 1999. M. Gorrichon. (d) Dehoux. la lactone dihydroxylée 529 a pu être isolée avec 64% de rendement en utilisant RuO4 (généré in situ par 180 Exemples récents : (a) Duvold. –40 °C) n’a été accompagné que d’une dégradation du substrat. Rohmer.. Le traitement du composé 526 par KMnO4/dicyclohexyl-18-crown-6 (CH2Cl2. N Bz O O H Dihydroxylation Figure 7 Plusieurs tentatives de dihydroxylation ont été réalisées sur le substrat 526 : lorsque OsO4/NMO a été utilisé comme oxydant (acétone/H2O. NEt3 CH2Cl2 68% Ph Catalyseur de Grubbs II 440 (5 mol%) O Toluène. comme la face supérieure de la lactone est encombrée par la présence de la pyrrolidine. Tetrahedron Lett.. la lactone 526 inchangée a été récupérée.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine Pour empêcher cette épimérisation.180 En effet. Eur. Rohmer. 80 °C 55% Ph H N O 526 O O H N Ph O 528 O OH + Ph N O H O 527 O 525 O Schéma 132 La prochaine étape est donc la dihydroxylation de la double liaison de la lactone 526. température ambiante). M. En raison de la présence d’un centre stéréogène sur la lactone insaturée. T.. 3865. 55.. En revanche. Org. F. 2143. la configuration des centres créés devraient être conforme à celle nécessaire à l’élaboration du squelette de la (–)-swainsonine. Schneider. le diène 525 a été traité dans les conditions de métathèse de fermeture de cycle et le brut réactionnel a été engagé directement dans l’étape suivante de dihydroxylation sans purification. 2000. l’approche de l’oxydant se fera préférentiellement par la face inférieure (Figure 7). 1105. C. H N Ph OH O 523 Cl O N H O DMAP. M. P. L. 12. (c) Fazio.139 - . Baltas. Chem. les deux centres devraient pouvoir être créés avec une bonne diastéréosélectivité par des méthodes classiques de dihydroxylation. 6.. . J. 2001. 9847. 41. Tetrahedron: Asymmetry 2001. M. G. 3353.. 33. 1996. Engl. −40 °C pas de réaction dégradation O O O O Schéma 133 Afin de vérifier que la dihydroxylation de la lactone insaturée 526 par RuCl3/NaIO4 est diastéréosélective.. Tam. M. M. S. V.. Salman. L. (c) Hegedus. 67. Après purification. B.-F.181 L’excès diastéréomérique n’a pu être déterminé à cette étape en raison de la mauvaise résolution du spectre RMN 1H probablement due à des liaisons hydrogènes engendrées par la présence des deux alcools libres. Angew. Lett. Le précurseur de l’agrandissement de cycle a ensuite pu être synthétisé par traitement de la lactone 530 par LiAlH4 au reflux du THF : la double réduction de la lactone et du groupement benzoyle permet alors d’isoler le prolinol benzylé 531 avec un rendement de 94% (Schéma 134). G. une séquence de métathèse cyclisante/dihydroxylation/protection du diol a été réalisée à partir du diène 525 sans purification des intermédiaires.140 - .5 équiv) H2SO4 cat.. Jiang. NaIO4 (1. Org. 2003. (d) Plietker. Chung. V. K. la lactone 530 a été isolée avec 41% de rendement global sur les trois étapes. 181 (a) Shing. J.. Tai. Riches. 7694. W.. L. F.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e réaction de RuCl3 avec NaIO4). NMO O Acétone/H2O (7/1) KMnO4 dicyclohexyl-18-crown-6 CH2Cl2. I. Org. Tai. H N Ph O O 526 H N Ph O O 526 H N Ph O O 526 O O RuCl3 (5 mol%). E. Le rapport diastéréomérique mesuré à partir du mélange brut obtenu est supérieur à 95/5 puisque le diastéréomère de la lactone 530 n’est pas détectable par examen des spectres RMN 1H et 13 C du brut réactionnel. 5. K. Niggemann. AcOEt/CH3CN/H2O Ph (3/3/1) 64% H N O O 529 O OH MeO OMe APTS (cat. W. J. Geisler. Umbricht... T. K.. K.. W. Chem. Ed. Chem. H.. 1994. Int. Tam. S.) OH CH2Cl2 60% H N Ph O 530 OsO4 cat. Eur. 2002. 2. E. Chem. . A. 2312.. T. Q. S. (b) Shing. Le diol 529 a pu être protégé sous forme d’acétonide par action du diméthoxypropane en présence d’APTS dans le CH2Cl2 pour fournir 530 avec 60% de rendement (Schéma 133). M. 50.-F. W. 1. il pourrait être à l’origine de la dégradation du substrat de départ.7. La protection de l’alcool primaire a donc été envisagée. NaIO4 (1. AcOEt/CH3CN/H2O (3/3/1) O H N Ph O O H N O O O LiAlH4 THF. Un excès d’anhydride trifluoroacétique a dû être utilisé en raison de la présence de l’alcool primaire en bout de chaîne. 1. 120 °C) 3. Me2C(OMe)2.2.1.2. ne fournit pas l’éther silylé . Chap. catalyseur de Grubbs II 440 toluène. APTS.. en présence de Et3N et de DMAP en quantité catalytique. NEt3 X THF 24 h at 65 °C ou micro-ondes (10 min.3. dans un premier temps.1. ∆ 94% Ph H N O O OH 525 3.141 - . RuCl3 cat. (CF3CO)2O (2.3. Cet intermédiaire étant très réactif.5 équiv) H2SO4 cat.1 équivalents). 80 °C 2. CH2Cl2 Ph O O 41% 530 (de > 90%) OH 531 Schéma 134 III.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine 1. la 3-hydroxypipéridine attendue 532 n’a pas été détectée et seule une dégradation du substrat a été observée. Synthèse de la pipéridine 182 – Agrandissement de cycle III. sur une protection sous forme d’un éther silylé qui pourrait être déprotégé sélectivement par la suite. L’utilisation de l’irradiation micro-onde (10 min à 120 °C) a conduit au même résultat (Schéma 135). Et3N. la monoprotection sélective de l’alcool primaire sous forme d’éther de tert-butyldiméthylsilyle s’est révélée difficile : le traitement du diol 531 par TBDMSCl (1. Tentative d’agrandissement de cycle sous contrôle thermodynamique L’expansion de cycle (cf. THF. Malheureusement.5 équiv) 2. O O OH 1. ce dernier est trop éloigné de la pyrrolidine pour concurrencer le processus d’agrandissement de cycle. 24 h à reflux).1. Malheureusement. après traitement du prolinol 531 dans les conditions d’agrandissement de cycle (anhydride trifluoroacétique. En théorie. Notre choix s’est porté.1.2) appliquée au prolinol 531 a ensuite été étudiée. NaOH OH H N Ph OH O O H N Ph OH 531 532 Schéma 135 L’échec de l’agrandissement de cycle pourrait être dû à la formation du trifluoroacétate de l’alcool primaire non protégé dans le composé 531 par action de l’anhydride trifluoroacétique. I. . L’utilisation de AcCl (1.6-collidine182 dans le CH2Cl2 a permis l’obtention du monoacétate 534 avec 88% de rendement. H. K. Cependant.4. (CF3CO)2O 2. Org. NaOH OH N Ph OAc H O O H N Ph H N OH OH 531 534 Schéma 137 535 Plusieurs hypothèses peuvent être évoquées pour expliquer l’échec de l’agrandissement de cycle appliqué au prolinol 534. O O OH AcCl 2. Les conditions n’ont pas été poussées de peur de réaliser la double protection de l’alcool primaire et de l’alcool secondaire. 182 Ishihara.. Il est possible que la présence de l’acétonide. La première hypothèse est l’encombrement stérique autour de l’alcool secondaire de 534 qui aurait pour conséquence une diminution de la réactivité de ce dernier : celui-ci ne pourrait pas être transformé en trifluoroacétate dans les conditions utilisées. La pipéridine 535 serait alors déstabilisée par rapport au prolinol 534. 3791.142 - . l’aziridinium ne se forme pas.6-collidine CH2Cl2 88% Ph O O OAc 1.1 équivalents) et de la 2. qui impose un coude dans la chaîne latérale de la pipéridine 535. soit à l’origine d’une forte contrainte stérique entre cette chaîne latérale et le groupe benzyle. O O OH TBDMSCl Et3N.4. Kurihara. 15 h) ne permet pas de former la 3-hydroxypipéridine 535. 1 h) a donné les mêmes résultats. le traitement de ce prolinol par l’anhydride trifluoroacétique en présence de Et3N (65 °C. 1993.. Une deuxième possibilité serait que l’alcool peut réagir mais qu’en raison de cet encombrement stérique. J. H. 58. Si la 3-hydroxypipéridine 535 est moins stable que le prolinol 534. Yamamoto. De surcroît. le produit d’agrandissement de cycle ne peut pas être formé dans des conditions régies par un contrôle thermodynamique. Chem.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e 533 et seul le substrat de départ a été isolé (Schéma 136). En revanche. seul le prolinol 534 a été isolé (Schéma 137). L’utilisation de l’irradiation par les micro-ondes (100 °C. DMAP X CH2Cl2 O O OTBDMS H N Ph H N Ph OH OH 531 533 Schéma 136 Une protection de l’alcool primaire sous forme d’acétate a ensuite été envisagée. l’hypothèse la plus vraisemblable semble liée à la stabilité relative des composés 534 et 535. Et3N THF X 3. O H N R' R 1. une étude de l’influence du groupement R du prolinol de type 538 sur l’équilibre entre les deux intermédiaires. générés au cours de l’agrandissement de cycle. Ce substituant. (CF3CO)2O 2. le traitement de la lactone dihydroxylée 529 par MOMCl en présence de la base de Hünig et de nBu4NI dans le dichlorométhane n’a pas permis d’isoler le diol protégé 536. le trifluoroacétate pyrrolidine 539 et le trifluoroacétate pipéridine 540. représente un encombrement stérique assez faible En revanche. Etude de l’agrandissement de cycle sur un modèle de prolinol substitué par un méthyle Afin de mieux appréhender les limites de l’expansion de cycle induite par l’action de l’anhydride trifluoroacétique.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine une diminution de la réactivité de la fonction alcool peut également résulter de l’encombrement stérique dû au groupe acétonide. en particulier sur les prolinols possédant un alcool secondaire. nBu4NI. NEt3 THF H N R' O O R CF3 N R' 540 O R CF3 OH 538 539 Schéma 139 Notons que l’agrandissement de cycle de prolinols possédant un alcool secondaire a été décrit sur le prolinol 234 substitué par un phényle (cf. NaH. hybridé sp2 et donc plan. a été entreprise (Schéma 139). AcOEt) a également mené à la formation d’un mélange complexe de produits et le diol protégé 537 n’a pu être isolé de ce mélange (Schéma 138).143 - .2.1. 1. Une tentative de protection du diol 529 sous forme d’éther de benzyle (BnBr.2. H N Ph O O 529 H N Ph O O O OH OH O BnBr NaH nBu4NI X AcOEt OH OH MOMCl iPr2NEt nBu4NI X CH2Cl2 H N Ph O O O H N Ph O O OBn OBn O OMOM OMOM 536 529 537 Schéma 138 III.3. aucun exemple . Chap. Schéma 61). Le remplacement de cet acétonide par deux groupes protecteurs méthoxyméthyles a donc été envisagé : malheureusement. BnBr. le produit d’agrandissement de cycle 543 est formé majoritairement mais le substrat de départ 542 est toujours présent. La synthèse du prolinol 542 débute par l’addition de MeMgBr (3M dans le THF) sur l’aldéhyde 515 dans l’Et2O à –78 °C. Et2O 2. HCl (5M). Les deux composés ont pu être dosés dans des proportions de 65/35 en faveur de la pipéridine 543 avec un rendement global de 97%. la 3-hydroxypipéridine 543. le milieu réactionnel a été chauffé par irradiation par les micro-ondes à 100 °C pendant 1 h. NaOH 97% N Ph OH Me + Ph 65 / 35 H N Me Me OH OH 542 543 542 Schéma 141 Afin de montrer que le mélange obtenu représente l’équilibre thermodynamique.178 Le prolinol 541 a été isolé avec 67% de rendement et un excellent excès diastéréomérique supérieur à 90% (en fait. K2CO3 nBu4NI 74% N Ph 542 H Me N Tr 515 CHO N Tr OH 541 (rd > 95/5) OH Schéma 140 Le prolinol 542 a ensuite été soumis aux conditions d’agrandissement de cycle. Une modification des conditions opératoires (ajout de plusieurs équivalents d’anhydride trifluoroacétique et de Et3N et chauffage à 100 °C pendant 5 h) ne permet pas d’augmenter la proportion de pipéridine 543 dans le mélange réactionnel et le rapport 543/542 reste de 65/35 (Schéma 141). 1. Afin d’obtenir des résultats rationalisables sur des prolinols possédant un alcool secondaire substitué par un alkyle. le prolinol 541 est le seul diastéréomère détecté). Le prolinol N-tritylé 541 a ensuite été N-déprotégé en milieu acide. isolée en petites quantités. a été placée de nouveau dans les conditions . H N Ph 1. (CF3CO)2O 2. THF) Et2O. Après addition d’anhydride trifluoroacétique et de Et3N à 0 °C. Schéma 60). MeMgBr (3M. l’expansion de cycle d’un prolinol modèle 542 substitué par un méthyle a été étudiée.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e d’agrandissement de cycle n’a été décrit avec un substituant alkyle hybridé sp3. −78 °C 67% H Me 1. puis protégé par un groupe benzyle en présence de K2CO3 et de nBu4NI pour fournir le prolinol N-benzylé 542 avec un rendement de 74% (Schéma 140).144 - . l’octahydroindole 46 méthylé a récemment posé des problèmes lors d’une tentative d’agrandissement de cycle par l’action de l’anhydride trifluoroacétique (cf. NEt3 THF 1 à 5 h à 100 °C micro-ondes 3. Après saponification. au contraire. Chap. visant à quantifier la différence d’énergie entre les pyrrolidines et les pipéridines substitués par un groupe sp2 et les composés . 1. La formation du trifluoroacétate pipéridine 545 est donc défavorisée par rapport au trifluoroacétate pyrrolidine 544. OH N Ph 543 Me 1.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine d’agrandissement de cycle.145 - . Chap. Schéma 61). NEt3 THF 1 h à 100 °C micro-ondes 3. Ce mélange reflète donc l’équilibre thermodynamique entre les deux espèces trifluoroacétates intermédiaires (Schéma 142). un mélange de pipéridine 543 et de prolinol 542 a de nouveau été obtenu dans un rapport 543/542 de 65/35 en faveur de la pipéridine 543. 546547 O O N H 546 CF3 N H 547 O O CF3 Schéma 144 Pour confirmer cette hypothèse. une interaction stérique importante est générée dans le produit d’agrandissement de cycle entre le groupe protecteur de l’azote (Bn) et le substituant alkyle (Me). des calculs théoriques.545 O O N 544 CF3 Me H H O N H H H O CF3 H Schéma 143 545 En revanche. L’effet de l’encombrement stérique est vraisemblablement important : dans le cas d’un alcool secondaire substitué par un groupe alkyle hybridé sp3 (Schéma 143). Après 1 h à 100 °C. lorsque le substituant de l’alcool secondaire est un phényle (Schéma 144). NaOH OH N Ph 543 Me + Ph 65 / 35 H N Me OH 542 Schéma 142 Ces résultats nous permettent de conclure que l’agrandissement de cycle de prolinols en présence d’anhydride trifluoroacétique s’effectue difficilement lorsque le prolinol comprend un alcool secondaire. dans lequel cette interaction n’existe pas. la gêne stérique est plus faible car le substituant est plan. (CF3CO)2O 2. la pipéridine est donc moins défavorisée que dans le cas précédent et l’expansion de cycle est alors totale (cf. O O OAc GPCl Et3N CH2Cl2 Ph O O OAc AcO Ph 550 OAc OAc N H O O H + Ph N H N Ph H N O O OAc OH 534 OGP 548 OAc 551 H N Ph 549 O O OAc AcO Schéma 145 Dans un premier temps. L’utilisation de 6 équivalents de MsCl et de 12 équivalents de Et3N sous irradiation par les micro-ondes à 100 °C pendant plusieurs heures dans le THF a été nécessaire pour obtenir le composé chloré non-réarrangé 552 avec un rendement faible de 24% (Schéma 146). III. un mélange du produit d’agrandissement de cycle 550 et de la pyrrolidine 551 est attendu (Schéma 145).3. l’obtention d’un produit d’agrandissement de cycle à partir du prolinol 534 semble compromise dans les conditions thermodynamiques. 100 °C 24% N Ph O O OAc Ph N Cl H O O H N Ph H Cl OH 534 552 553 OAc Schéma 146 .2.5 équivalents) et la Et3N (3 équivalents) au reflux du THF a été entrepris mais la transformation s’est révélée particulièrement lente.3. Pour cela. Un agrandissement de cycle du prolinol 534 dans les conditions cinétiques a alors été envisagé.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e équivalents possédant un substituant hybridé sp3. A priori. l’utilisation de l’espèce chlorée de type 553 comme précurseur de l’aziridinium a été envisagée : le traitement du prolinol 534 par MsCl (1. Schéma 51). l’alcool secondaire de 534 doit être transformé en bon groupe partant (548) afin de former l’aziridinium 549 qui pourra ensuite être ouvert par un acétate (cf. 1. Chap.146 - . Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique Compte tenu des résultats précédents.1. O O OAc MsCl (6 équiv) Et3N (12 équiv) micro-ondes THF. sont actuellement en cours dans notre Laboratoire. dans ce cas. de l’acétate d’argent a été ajouté. Etant donné la faible efficacité de la synthèse du composé chloré 552. cette réaction met en lumière deux points importants : • L’obtention exclusive du produit non-agrandi 552 confirme que.147 - . l’addition d’acétate de tétrabutylammonium sur le triflate 555 intermédiaire ne fournit pas non plus les produits d’addition 550 et 551 attendus. la pyrrolidine est thermodynamiquement favorisée par rapport au produit d’agrandissement de cycle 553 et que l’obtention d’un produit agrandi de type 550 est impossible sous contrôle thermodynamique. lorsque le prolinol 534 a été placé en présence de Tf2O et de Et3N dans le toluène à 0 °C. susceptible de réagir avec l’alcool secondaire peu réactif. a été considérée. l’utilisation d’un intermédiaire plus réactif tel que le mésylate 554 a ensuite été envisagée. . tel que l’anhydride triflique. Cependant. Seule une dégradation du substrat est observée (Schéma 148). aucun produit correspondant à l’addition de l’acétate (550 ou 551) n’a été observé et le prolinol 534 a été obtenu inchangé (Schéma 147). malheureusement. Ainsi. • La nécessité d’utiliser des conditions drastiques pour obtenir un produit de réaction montre que l’encombrement stérique autour de l’alcool secondaire présent dans 534 diminue fortement sa réactivité. Après 2 h à température ambiante. O O OAc MsCl Et3N CH2Cl2 Ph N OMs 554 550 OAc H O O OAc AcOAg H N Ph OH 534 X AgCl Ph N H O O + Ph H N O O OAc OAc 551 OAc H N Ph 549 O O OAc Schéma 147 L’utilisation d’un électrophile plus puissant.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine Malgré son faible rendement. le prolinol 534 a été traité par chlorure de mésyle à température ambiante afin de former le mésylate 554. Ce résultat est peu surprenant dans la mesure où le mésylate 554 est un intermédiaire permettant d’accéder à la pyrrolidine chlorée 552 (Schéma 146). La difficulté de formation du composé chloré provient vraisemblablement de la difficulté de formation du mésylate 554 à partir du prolinol 534. Ainsi. Notons que le cycle à 5 chaînons 551 n’a pas été détecté par examen du spectre RMN 1H du brut réactionnel. O O MsCl Et3N N Ph O O OAc AgOAc N micro-ondes OAc 2 h. le produit d’agrandissement de cycle 550 a été obtenu exclusivement avec un rendement faible de 14% (Schéma 150). Lorsque la conversion totale en composé chloré 552 est obtenue.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine OAc O OAc Bu4NOAc e H N Ph O O OAc Tf2O Et3N Toluene 0 °C Ph H N O OH 534 OTf 555 X N Ph H O O H + Ph N O O OAc OAc 551 OAc 550 Schéma 148 La synthèse de l’intermédiaire réactif bromé 556 a également été envisagée. 100 °C Ph 14% H O O OAc Ph H N O O OAc H N Ph H Cl OH 534 micro-ondes THF OAc 100 °C. un excès d’acétate d’argent est ajouté au milieu réactionnel qui est de nouveau chauffé sous irradiation micro-onde.148 - . l’addition d’un acétate sur l’espèce chlorée 552 a de nouveau été envisagée et une version ‘one-pot’ a tout d’abord été étudiée. 557 O O OAc O O OAc H N Ph 534 PPh3. le traitement du prolinol 534 par PPh3/CBr4 n’a pas abouti pas à la formation du composé bromé 556 souhaité mais à une nouvelle dégradation du milieu réactionnel (Schéma 149). Malheureusement. le prolinol 534 a été traité par le chlorure de mésyle en présence de Et3N sous irradiation par les micro-ondes à 100 °C pendant 1 h. CBr4 H N Ph Br 556 OH X CH2Cl2 OAc N Ph OAc 550 H O O + Ph H N O O OAc AgOAc THF Ph N O H Br 557 O OAc OAc 551 Schéma 149 Suite à ces résultats peu encourageants. 1 h OAc 552 551 550 Schéma 150 . Après 2 h à 100 °C. 1.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine Dans l’espoir d’augmenter les rendements. III. 100°C micro-ondes 46% N Ph OAc 550 OAc H O O H N Ph Cl 552 Schéma 151 La formation sélective du composé agrandi 550 peut être expliquée à partir de l’attaque de l’aziridinium bicyclique intermédiaire 549 : a priori les deux sites d’attaque a et b possèdent des densités électroniques assez comparables. la désacétylation de la pipéridine 550 a été réalisée par NaOMe/MeOH dans le THF. au contraire. lorsque l’alcool primaire du composé 558 a été traité par MsCl (1. l’approche d’un nucléophile attaquant le carbone a de la jonction de cycle n’est pas gênée (attaque a). a été chauffé à 100 °C en présence d’acétate d’argent. OAc O O O OAc ∆ a H N b O O AcOAg attaque a Ph 550 N H O O H N Ph Cl 552 H O OAc 549 AcOAg attaque b Ph H N O O OAc OAc 551 Schéma 152 Bien qu’obtenu en faible quantité. l’attaque sur le carbone b est génée par la présence de la chaîne alkyle qui perturbe la trajectoire du nucléophile (Schéma 152).4. La pipéridine 550 a été le seul produit isolé avec un rendement de 46% (Schéma 151). la synthèse du mésylate 559 a été envisagée.149 - . la pipéridine 550 a pu être isolée et les dernières étapes de la synthèse de la (–)-swainsonine ont pu être testées. isolé précédemment.2. L’amino-diol 558 a pu être obtenu avec un rendement de 83%. En revanche. la réaction précédente a été réalisée en deux temps : le composé chloré 552. d’un point de vue de l’encombrement stérique. O O OAc AgOAc THF. Pour cela. Synthèse du squelette indolizidine Pour réaliser la dernière étape-clé de cyclisation par substitution nucléophile intramoléculaire.1 équivalents) . Cependant. OAc N Ph OAc 550 H O O NaOMe MeOH THF 83% Ph OH 558 OH N H O O MsCl Et3N X CH2Cl2. le monomésylate 559 n’a pas pu être isolé et seule une dégradation du substrat a été observée (Schéma 153). la pipéridine libre obtenue 560 a subi une réaction de Mitsunobu (PPh3. DEAD.3% (Schéma 156). L’acétonide de la (–)-swainsonine 422 a pu être isolée avec un rendement non optimisé de 27% sur les deux dernières étapes soit avec un rendement corrigé de 47%. a été obtenu en très petite quantité et la dernière étape de déprotection de l’acétonide n’a pas pu être réalisée. (taux de conversion de la réaction de Mitsunobu : 57%) (Schéma 154).135. Cependant. Les données spectrales de 422 correspondent à celles décrites dans la littérature. Après hydrogénolyse du groupe protecteur benzyle de la pipéridine 558.161 OH N H OH H O O HCl 95% OH (–)-Swainsonine Schéma 155 L’obtention de l’indolizidine 422 conclue donc cette synthèse formelle de la (–)-swainsonine qui compte 18 étapes à partir de la L-proline avec un rendement global de 0.150 - . aucun autre essai de formation du mésylate n’a été tenté et une autre approche de cyclisation via une réaction de Mitsunobu a été testée.132 Pearson135 et O’Doherty161 par traitement de 422 en milieu acide et la (–)-swainsonine est alors obtenue avec 95% de rendement (Schéma 155). .131 Cha. 131.132. pyridine) qui permet la formation du squelette indolizidine.161 OH N 422 Ref. cette déprotection a été décrite par Fleet. 0 °C Ph OMs 559 N OH H O O Schéma 153 Compte tenu de la faible quantité disponible en substrat 558.131. l’indolizidine 422.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e en présence de Et3N dans le dichlorométhane. OH N Ph OH 558 H O O H2 Pd/C EtOH N H OH H O O OH DEAD PPh3 Pyridine 27% Rdt corrigé = 47% N 422 OH H O O 560 Schéma 154 Le précurseur de la (–)-swainsonine. PhCOCl 68% N Tr 520 O DMSO.4. AcOEt/CH3CN/H2O (3:3:1) 3. 100°C micro-ondes 46% OH 534 H H2 Pd/C EtOH N H OH H O O OH DEAD PPh3 Pyridine 27% Rdt corrigé = 47% N 422 OH H O O HCl 95% N OH H OH O O OH 560 OH (–)-Swainsonine Schéma 156 . RuCl3 cat. toluène.5 équiv. −78 °C 93% CH2Cl2 −78 °C 95% (2 étapes) CHO OH O Cl N Tr 515 CH2Cl2 68% O 1. SOCl2 MeOH 36 h N+ HH 517 Ph3CCl Et3N CHCl3 90% (2 étapes) COOMe LiAlH4 THF O Cl N Tr 519 Cl COOH N H L-Proline COOMe Cl- N Tr 518 CH2OH H N Ph 523 1. 80 °C 2.6-collidine OAc N Ph 550 NaOMe MeOH H AgOAc O O OAc THF 83% OH N Ph 558 CH2Cl2 88% O O OAc H N Ph Cl 552 O O OAc MsCl Et3N THF micro-ondes 24% N Ph H THF. HCl(5M) 2. tous les centres stéréogènes de la (–)-swainsonine ont été construits par des réactions diastéréosélectives à partir du seul carbone asymétrique de la L-proline.. NaIO4 (1. cat. THF) Et2O.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine Notons que. ∆ 94% Ph N O O OH DMAP. dans cette synthèse. Grubbs II. CH2Cl2 41% Ph O O O LiAlH4 THF. NaOH 3.151 - .6M. NEt3 H OH MgCl (1.) H2SO4 cat. Me2C(OMe)2. NEt3 H H N O O 530 H N Ph O O O 525 OH 531 AcCl 2. APTS. 1. Le squelette de la pipéridine 562 pourrait être construit par agrandissement de cycle du prolinol 563. Les difficultés rencontrées dans l’approche précédente montre que le traitement de prolinols possédant un alcool secondaire par l’anhydride trifluoroacétique ne permet pas toujours d’accéder au produit d’agrandissement de cycle (cf.152 - . qui serait préparé comme précédemment à partir de la L-proline (Schéma 157). l’agrandissement de cycle d’un prolinol a encore une fois été envisagé.Agrandissement de Cycle et Métathèse Cyclisante Face à la faible efficacité de la synthèse précédente. III. Rétrosynthèse Dans cette nouvelle approche. OH Dihydroxylation N OH N 561 562 OR métathèse cyclisante OR N OH (−)-Swainsonine Agrandissement de cycle Addition diastéréosélective COOH N H L-Proline H N OH R 563 Schéma 157 III.2. La (–)-swainsonine devrait en effet pouvoir être obtenue par dihydroxylation de l’indolizidine insaturée 561. III.1.2. Synthèse III. Cependant. cette étape–clé prendra place plus tôt dans la synthèse. Deuxième Synthèse . une voie de synthèse alternative de la (–)-swainsonine a été envisagée.2.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e III.1). mais cette fois. qui pourrait être synthétisée par métathèse de fermeture de cycle appliquée à la pipéridine diènique 562. le .3.2.1.2.2.2. Agrandissement de cycle – alcool substitué par une double liaison La première grande interrogation soulevée par cette stratégie est la faisabilité de l’agrandissement de cycle. 153 - . qui est probablement responsable d’une diminution des propriétés nucléophiles de l’azote. une tentative d’expansion de cycle a été réalisée sur le prolinol 519 N-tritylé possédant un alcool primaire.(CF3CO)2O. et le second correspond à la présence du groupe trityle protégeant l’atome d’azote.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine prolinol 563 est substitué par un groupement vinyle hybridé sp2. Il est possible d’envisager que ce groupe protecteur engendre une gêne stérique importante et que la réaction d’agrandissement de cycle ne puisse pas avoir lieu en raison de cette gêne stérique. 18 h). (CF3CO)2O. THF. Et3N. 1. 18 h) n’a pas permis d’obtenir la 3-hydroxypipéridine N-tritylé 565 (Schéma 159). deux facteurs doivent être étudiés avec plus d’attention : le premier facteur est le groupe vinyle substituant l’alcool. Schéma 61). Et3N. l’utilisation des conditions classiques (anhydride trifluoroacétique. qui n’est pas un excellent groupe partant. ne peut alors pas être déplacé et l’agrandissement de cycle ne peut pas avoir lieu. L’agrandissement de cycle semble donc être sensible à la gêne stérique occasionnée autour de l’atome d’azote par la présence du groupement trityle. Une déprotection du groupe trityle en présence d’acide chlorhydrique (5M) dans . NaOH 10% OH N Tr 565 Schéma 159 Suite à ce résultat. Afin de vérifier cette hypothèse. Chap. Un agrandissement de cycle du prolinol 563 avec conversion totale en présence d’anhydride trifluoroacétique reste donc envisageable. comparable d’un point de vue stérique au phényle du prolinol 234 (cf. après saponification. NaOH 10% OH N Tr 564 Schéma 158 Compte tenu de cet échec. H N Tr 520 OH 1. Pour le vérifier. reflux X 2. l’agrandissement de cycle du prolinol 567 N-benzylé et substitué par un groupe vinyle a été étudié. reflux. Le prolinol 567 a été synthétisé en deux étapes à partir du prolinol N-tritylé 520. préparé précédemment. le prolinol 520. aucune trace de la 3-hydroxypipéridine 564 attendue n’a été détectée et le substrat 520 a été récupéré inchangé (Schéma 158). aucun agrandissement de cycle n’a encore été décrit sur un prolinol dont l’azote est protégé par un groupement trityle. a été traité dans les conditions d’agrandissement de cycle (anhydride trifluoroacétique. reflux dans le THF. reflux X 2. Cependant. En effet. THF Et3N. OH N Tr 519 1. THF Et3N. Le trifluoroacétate. Une oxydation de Swern a fourni le prolinal allylé 571 avec un rendement de 97% (Schéma 162). La L-proline a tout d’abord été estérifiée par SOCl2 dans le MeOH. le produit d’agrandissement de cycle 568 a été isolé avec 60% de rendement (Schéma 161). Etant donné qu’aucun exemple d’addition de réactif de Grignard appliqué à un prolinal allylé n’a été décrit dans la littérature. THF Et3N. l’application de l’expansion de cycle directement sur le prolinol N-allylé 572 a été envisagée. qui a été réduite par LiAlH4 dans le THF pour produire le prolinol correspondant 570. . 74% N Ph H OH 567 OH Schéma 160 Lorsque le prolinol 567 a été traité par l’anhydride trifluoroacétique en présence de triéthylamine au reflux du THF. (CF3CO)2O. Une benzylation de la pyrrolidine 566 par BnBr en présence de NaHCO3 dans le MeOH fournit le prolinol N-benzylé 567 avec un rendement de 74% (Schéma 160).154 - .2. le plus simple serait de procéder à une addition directe d’un vinylmétal sur le prolinal N-allylé 571. Pour synthétiser ce prolinol 572. Ainsi.2. Le prolinal 571 a été synthétisé en 4 étapes à partir de la L-proline. l’utilisation d’un prolinol possédant un motif alcool allylique est compatible avec une stratégie d’agrandissement de cycle à condition que l’atome d’azote ne soit pas protégé par un groupement trop encombrant tel qu’un trityle. H N Tr 520 HCl (5M) Et2O 72% N H H OH 566 BnBr NaHCO3 MeOH t. reflux 2. Agrandissement de cycle appliqué au prolinol N-allylé 572 Afin d’éviter de multiples étapes de protection/déprotection. NaOH 10% 60% Ph OH N 568 ed > 90% OH Schéma 161 III.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e l’Et2O permet de former la pyrrolidine 566 (72%). l’addition du chlorure de vinylmagnésium sur le prolinal 571 a été étudiée dans un premier temps. H N Ph 567 1.2.a. Une étape d’allylation de l’amine par le bromure d’allyle en présence de Et3N dans le DMF a permis d’isoler la pyrrolidine ester N-allylée 569. le prolinol 572 a été synthétisé à partir du prolinol 566 obtenu précédemment. 3016. 47. DMF 62% 569 N H L-Proline COOH N COOMe LiAlH4 THF (ClCO)2. Rappoport.. ces amino-aldéhydes chiraux posent deux problèmes principaux. E. 236.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine 1. K. G. D. C. E.. (a) Lubell. Le deuxième problème décrit par la littérature est la mauvaise diastéréosélectivité de l’addition d’un organométallique sur ce type de prolinal. F. W. (b) Rittle. 1987. Chem. H. L’atome d’azote de 566 a ainsi été allylé en présence de bromure d’allyle et de NaHCO3 dans le MeOH ce qui a permis d’isoler le prolinol 572 avec un rendement de 62% (Schéma 164). CHO MgCl H N OH N Et2O 62% + 34/66 H N OH 571 572 573 Schéma 163 Suite à ces résultats et constatations.155 - . 1982. SOCl2. Am. MeOH 2..183 Une chute dramatique de l’excès énantiomérique du prolinal 571 a en effet été observée par simple mesure de son pouvoir rotatoire : l’[α]D mesuré juste après la synthèse s’élevait à –109. Chem.7 mais après un stockage de 3 mois au congélateur. Soc. une racémisation presque totale a été constatée puisque l’[α]D chute à –4. Org.4. 183 . B. CH2Cl2 97% (2 étapes) N 570 N CHO OH 571 Schéma 162 D’après la littérature.177 Le traitement du prolinal 571 par le chlorure de vinylmagnésium a également donné un mélange de deux diastéréomères 572 et 573 dans des proportions 34/66 en faveur du diastéréomère 573 qui ne possède pas la stéréochimie voulue pour synthétiser la (–)-swainsonine (Schéma 163).. Evans. Ponticello. 109. J. Et3N. J. Le premier problème est une instabilité configurationelle du centre stéréogène du prolinal. AllylBr. DMSO Et3N. Homnick. une version en un pot de la synthèse du prolinol 572 a été mise au point à partir du prolinol 520. AllylBr. Pour cela. NaHCO3 MeOH 62% N H OH 566 572 Schéma 164 Cependant. Le traitement de aminodiène 574 par HCl dans le MeOH a permis.2. la pipéridine 574 a pu être récupérée (Tableau 11. lorsque le chlorhydrate 576 a été chauffé en présence de catalyseur de Grubbs de première génération 457. après évaporation des composés volatiles. HCl (5M) Et2O 2. le doublet non liant de l’atome d’azote a été protégé sous forme d’un sel d’ammonium dans les essais suivants. Lorsque les conditions d’agrandissement de cycle ont été appliquées au prolinol 572. Et3N 3. Le prolinol 572 a ainsi pu être obtenu avec un rendement de 50%. la pipéridine diène 574 a été isolée avec un rendement de 95% (Schéma 165). entrée 2). NaOH 95% N OH 572 574 ed > 90% Schéma 165 III. Après 15 h d’agitation en présence de catalyseur de Grubbs de première génération 457 dans le CH2Cl2 à température ambiante. à 60°C dans le toluène. le prolinol 520 a été traité par une solution de HCl (5M) et lorsque la conversion totale a été atteinte. (CF3CO)2O 2. L’amine non protégée pouvant empoisonner le catalyseur de métathèse. aucune réaction n’a été observée et. Le premier essai a été réalisé sur l’aminodiène 574 sans protection préalable du doublet non liant de l’amine tertiaire.2. étant donné les problèmes liés à l’isolement du prolinol libre 566.156 - . Cependant. K2CO3 nBu4NI toluène 50% H N OH 1. entrée 1). l’indolizidine 575 n’a pas été détectée et le diène 574 a été récupéré inchangé (Tableau 11.3.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine H N H OH e AllylBr. H N Tr OH 520 1. l’obtention de l’ammonium 576 (X– = Cl–). Les différents essais sont résumés dans le Tableau 11. Métathèse cyclisante Une métathèse de fermeture de cycle devrait permettre de transformer l’aminodiène 574 en indolizidine 575. . après passage en milieu basique. la phase aqueuse a été basifiée par K2CO3 puis traitée par du bromure d’allyle et nBu4NI en milieu biphasique eau/toluène. L.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine En revanche. HCl AcOEt. A. cat. malheureusement en quantité trop faible pour être isolée (Tableau 11. entrée 4). 18 h. entrée 7).. Afin de mieux doser la quantité d’acide ajoutée dans le milieu. HCl MeOH. J. OH N 1. température ambiante). le diène 574 a été obtenu seul (Tableau 11. l’APTS a été utilisée comme source de proton pour former le sel d’ammonium. Ce dernier résultat pourrait être expliqué par une mauvaise solubilité du chlorhydrate dans le toluène. HCl AcOEt.a. Protection 2. 60 °C t. lorsque le catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 a été utilisé sur le chlorhydrate 576 (THF. Le traitement du chlorhydrate 576 par le catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 au reflux du CH2Cl2 a également donné lieu à la formation de petites quantités d’indolizidine 575 qui n’ont pas pu être isolées (Tableau 11. 40 °C 100°C t. Page. entrée 5).157 - . Lett 2000. Métathèse 10 mol%. Dans l’idée que des traces de MeOH pourraient perturber la réaction. . D.a. 2. entrée 3). l’indolizidine 575 a été détectée par GC-MS.a.184 Cependant. le traitement de l’ammonium 576 (X– = p-TolSO3–) par le catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 dans CH2Cl2 à température ambiante n’a pas permis de former l’indolizidine 575 (Tableau 11. OH OH N N 575 H X- 574 576 Entrée 1 2 3 4 5 6 7 8 Protection Aucune MeOH. entrée 8). P. entrée 6). Schulte II. M. t. L’addition successive du catalyseur en 4 fois n’a pas permis d’améliorer la conversion en indolizidine 575 et une dégradation du substrat est observée (Tableau 11. Un chauffage plus poussé dans le toluène à 100 °C n’a pas permis d’obtenir le produit de cyclisation par métathèse et après traitement par Na2CO3. 1847. la formation du chlorhydrate a été réalisée avec HCl dans l’AcOEt. HCl AcOEt. 40 °C Détection de 575 Non Non Faible quantité Faible quantité Non Dégradation Non Faible quantité Tableau 11 184 Wright.. Le chauffage de ce mélange à 40 °C a donné de faibles quantités d’indolizidine 575 (Tableau 11. Org.a. HCl APTS APTS Catalyseur Grubbs I 457 Grubbs I 457 Grubbs II 440 Grubbs II 440 Grubbs II 440 Grubbs II 440 Addition en 4 fois Grubbs II 440 Grubbs II 440 Solvant CH2Cl2 Toluène CH2Cl2 CH2Cl2 Toluène CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 Température t. Dans le souci de contrôler exactement la quantité d’acide ajoutée. celui-ci pourrait perturber le processus catalytique. l’acide camphre sulfonique (CSA) a été utilisé pour former le sel d’ammonium de CSA 578. l’indolizidine 496 est obtenue avec 22% de rendement tandis que le substrat 577 est isolé avec 32% de rendement. catalyseur CH2Cl2. mais. En revanche. NaHCO3 S O O Catalyseur Hoveyda 522 Grubbs II 440 Grubbs I 457 Rdt en 496 22% (Taux de conversion = 68% ) 49% 82% OTBDMS N 496 577 578 Schéma 167 Ainsi. DMAP CH2Cl2 70% OTBDMS N 577 574 Schéma 166 Plusieurs tentatives de métathèse cyclisante ont alors été réalisées sur le sel d’ammonium de la pipéridine diénique 577. l’indolizidine insaturée 496 a pu être obtenue en utilisant comme étapes-clés un agrandissement de cycle suivie d’une métathèse cyclisante. Signalons que le catalyseur le plus efficace s’est révélé être le catalyseur de Grubbs de première génération 457 puisque l’indolizidine 496 a pu être isolée avec 82% de rendement (Schéma 167). Après traitement en milieu basique.24 Un produit de cyclisation est alors formé. La protection de l’alcool libre sous forme d’éther de tert-butyldiméthylsilyle a donc été réalisée par action du TBDMSCl en présence de Et3N et de DMAP dans le CH2Cl2 et la pipéridine diène 577 a été isolée avec un rendement de 70% (Schéma 166). il a été impossible d’atteindre une conversion totale (taux de conversion = 68%). qui a ensuite été traité par le catalyseur d’Hoveyda 522 (10 mol%) au reflux du dichlorométhane.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine e Ces résultats décevants pourraient être expliqués par la présence d’un alcool libre dans le substrat 574. OH N TBDMSCl Et3N.158 - . ∆ O O 2. l’utilisation du catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 a permis d’obtenir une conversion totale du diène 577 en composé bicyclique 496 et. l’indolizidine 496 est isolée avec un rendement de 49%. OTBDMS CSA N H N OTBDMS 1. après traitement en milieu basique. Cette synthèse constitue une synthèse . .167 Les données spectrales de l’indolizidine obtenue sont conformes à celles décrites dans la littérature. Arkivoc 2007.159 - . Ref. D. 68% (3 étapes) 4. 167 OTBDMS N 496 1. v. Ac2O. 24 h 3. t. TBAF.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine formelle de la (–)-swainsonine puisque la transformation de l’indolizidine 496 en (–)-swainsonine a été décrite par le groupe de Blechert en 4 étapes (Schéma 168). Gomez Pardo.a. CH2Cl2. THF. 96 % OH N H OH OH (–)-swainsonine Schéma 168 Une synthèse formelle énantiosélective efficace de la (–)-swainsonine à partir de la L-proline a ainsi pu être réalisée en utilisant une réaction d’agrandissement de cycle d’un prolinol comme étape-clé avec un rendement global de 14% sur les 14 étapes (Schéma 169). 2 h. 24 h. I. CH3SO2NH2. t.185 185 Déchamps. AD-mix-α. Amberlite IRA-401. 1 semaine 2. 38.a.... MeOH. DMAP..a. 5 °C. . t. J. Cossy. pyr. (CF3CO)2O Et3N THF 2. ∆ 2. Et2O 2. K2CO3 82% 578 OH (–)-swainsonine O O S O O Schéma 169 . Ph3CCl. AllylBr K2CO3. Catalyseur de Grubbs I OH N H OH OTBDMS Ref. MeOH COOH N H L-Proline 2. toluene H N OH 572 1. Et3N 90% N Tr 518 (ClCO)2 DMSO Et3N CH2Cl2 95% 98% COOMe e LiAlH4 THF OH H N Tr OH 520 rd > 98:2 MgCl Et2O 93% N Tr 515 CHO N Tr 519 50% 1. SOCl2. HCl.Chapitre 3 : Synthèse de la (–)-Swainsonine 1.160 - . NaOH 95% OH N 574 TBDMSCl Et3N DMAP CH2Cl2 70% OTBDMS N 575 1. 167 PCy3 Cl Cl Ru PCy3 Ph CSA OTBDMS H N H N 496 CH2Cl2. 1H. 3.45 (9H. 6.0 équiv) dans le méthanol (100 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (12. 1733.0 équiv) à 0 °C. 1. l’ester 518 (29. le solvant et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite. J = 10.3 (d. 2.58–7.4 mL. 3. 177.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .7 (s.89 (ddd.2.72 (s.0 Hz. A une solution de l’huile obtenue dans le CHCl3 (80 mL). 1594.0 équiv) et le chlorure de trityle (24 g. 261 mmol. 1016.9 Hz. 6C9). C12). 2969. 3C7).1 g.3 Hz. 90%) est obtenu sous forme de solide blanc. 746. 3. 51.72 (2H) (2H3 et 2H4). Après 18 h d’agitation à température ambiante.0 (t. 1.161 - . refroidie à 0 °C. Après 18 h d’agitation à température ambiante. 126. 62. 700 cm–1.92 (dd. 87 mmol. HAr). J = 8. 7. 127.7 (d. 3. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. 2.4 (c 0.15 (2H).33.7. Après recristallisation du solide obtenu dans Et2O.mol–1 IR (pur) : 3055. 1446. H2). 3H.47 (ddd. la phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 100 mL). RMN 13C (CDCl3. C5). 173 mmol.9. un mélange 2/1 d’une solution saturée de NH4Cl et de NH3 (28 % en solution dans l’eau) est ajouté. 2874. 78 mmol.2 (d.2 (s. 5. 400 MHz) : δ 0.14–7. CHCl3). C11). 3C10).89–1. 129.6 (q. 100 MHz) : δ 24. Après séparation des deux phases. H12). 50. 1H. 31. HAr). Masse moléculaire : M = 371 g.0 équiv) en solution dans 20 mL de CHCl3.5 (s. 1280. 1. 1H. 87 mmol.8. C2). 1488. Point de fusion : 117 °C (Et2O) . J = 11. H5). 2. C6). PARTIE EXPERIMENTALE – SWAINSONINE (S)-N-Trityl-prolinate de méthyle (518)178 A une solution de L-proline (10 g. 144.8 (d. 7.(–)-Swainsonine IV. sont ajoutés la Et3N (36. H5’). 1162. 77. RMN 1H (CDCl3. les phases organiques sont rassemblées. 900. 6C8).5 mL. 4 3 2 12 O 5 N 6 11 O 7 8 9 10 Formule brute : C25H25NO2 [α]D20 = −37.69 (6H.3 (t (C3 et C4). 1076.48–1. 7.3 (t). Après 2 h d’agitation à température ambiante.35 mmol) est obtenu sous forme d’une huile visqueuse incolore qui est utilisée sans autre forme de purification. 1175. H11).31. 50.0 équiv) dans le THF (10 mL). 3.35–1. 1590. 742. 1. HAr). les phases organiques sont rassemblées.19 (m. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. 61. L’alcool 519 (455 mg.65 (2H. 145. 3C7).4 mmol. 705 cm–1. 129.30 (6H. est ajoutée goutte à goutte une solution de l’ester 518 (500 mg. 3. H5’). 7. Masse moléculaire : M = 343 g.0 mmol. est ajoutée goutte à goutte une solution de DMSO (10.0 (t). HAr).07 mL. refroidie à 0 °C.2 équiv) dans 40 mL de dichlorométhane sous argon. 3015. H2).97 (m. 1. 1H).162 - . 1. 1440. 300MHz) : δ 0. 7.23–7. 6C8). 1.7 (t.0 équiv) dans le THF (10 mL). une solution de l’alcool 519 (26.21 (3H. H12).6 (d. H5). 65. 77 mmol. 3. 2855.6 mL. 75 MHz) : δ 24.47 (2H) (2H3 et 2H4). 1200. 4. 77. 1480. 92. 1.0 (s.(–)-Swainsonine ((S)-N-Trityl-pyrrolidin-2-yl)méthanol (519)178 e A une suspension de LiAlH4 (154 mg. 154 mmol.mol–1 IR (film) : 3340. Après 10 minutes d’agitation.55–3.54–7. C6).4g. 3C10). 1H.99 (m.0 (c 1. C5). RMN 1H (CDCl3. refroidie à –78 °C.59 (m.49 (m. 2. 6C9). C2). 1H. CHCl3). 3. 126.35 mmol. 1.0 (t) (C3 et C4).5 (d. HAr).0 équiv) dans 30 mL de CH2Cl2. 1H. 1H. C11).0 équiv) dans 50 mL de CH2Cl2 est additionnée goutte . 127.8 (t. 29.5 (s. 2925. RMN 13C (CDCl3.0 (d. 7. 2.24 (s large. 1025.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . 0. (S)-N-Trityl-pyrrolidin-2-carbaldéhyde (515)178 A une solution de chlorure d’oxalyle (8.61 (6H. 2. 900. les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 20 mL). 1H). le milieu est refroidi à 0 °C et une solution saturée de sel de Rochelle (solution saturée de sel double de tartrate de sodium et de potassium) (10 mL) est ajoutée goutte à goutte.14– 7. Après ajout de Et2O (20 mL). 4 3 2 12 5 OH 11 N 6 7 8 9 10 Formule brute : C24H25NO [α]D20 = + 40.0 (d. 93 (ddd. 117. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite.3. HAr). 68. 1H) (2H3 et 2H4). 1592. CHCl3).7 (d. Après . C4).6 Hz. 1720. 1060. 850 cm–1. refroidie à –78 °C est additionnée goutte à goutte une solution de VinylMgCl (1.7 (s.6. 7.3 (s.5. Après 5 h d’agitation. 4 3 O 5 2 1 N 6 11 H 7 8 9 10 Formule brute : C24H23NO [α]D20 = − 11. 1H).3. 95%) est obtenu sous forme de solide blanc.16–7.3 (d. 3C7).4 (t. C6). 1. les phases organiques sont rassemblées. J = 7.3 mmol. 129. 1317. 1.0 équiv) est ajoutée et l’agitation est maintenue 1 h 30 à –78 °C. 1030.7 mmol. le milieu réactionnel est hydrolysé par un mélange 2/1 d’une solution saturée de NH4Cl et de NH3 (28% en solution dans l’eau). 1442. 27. 7. 3. RMN 1H (CDCl3. 7. 1H).1 (t.2 Hz. J = 2. 204. 1H. les phases organiques sont rassemblées.32 (6H.14 (m. Après séparation des deux phases.62 (m.3 mL. 6C8). 5. 9.74. 76. la phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 150 mL). 144. Après 1 h 30 à cette température. l’aldéhyde 515 (25.25–7.30 (ddd.3 (d. Point de fusion : décomposition à 140 °C. 308 mmol. 1H. Après recristallisation dans Et2O.54–7. 50. H5’).77 (ddd. 2955. 11. 1955. 1. 2. 7.163 - .3 mL. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 2780. J = 11.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .60 (6H. 2695.(–)-Swainsonine à goutte à –78 °C. H11).mol–1 IR (pur) : 3045. 7.1 (c 0. 75 MHz) : δ 24.7 Hz. (R)-1-((S)-N-Trityl-pyrrolidin-2-yl)prop-2-én-1-ol (520)178 A une solution de l’aldéhyde 515 (20 g. C5). 4. 6C9). 300 MHz) : δ 0.4 Hz.81 (m.2. 3. H2).6 M dans le THF) (73.8 g. 127. Masse moléculaire : M = 341 g.3 (d. 2860. C3). C11).2.0 équiv) dans 400 mL d’Et2O sous argon. la Et3N (43. 1H.87 (d. RMN 13 C (CDCl3. 126. 75. 2. 1482.0 équiv). 9. 1204.6 mmol.3 (d. J = 3. C2). HAr). 1. 1H). 3C10). H5). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l’Et2O (2 × 300 mL). 900.9 (t.43 (m. 1172. puis un mélange 2/1 d’une solution saturée de NH4Cl et de NH3 (28% en solution dans l’eau) est ajouté (100 mL). 3. HAr). 58.22 (3H. 1H. 1 Hz. Masse moléculaire : M = 369 g.57 (d. 7. 1H). 6H. H14’).17 mL. RMN 13C (CDCl3.3 équiv). HAr).7. 1. H11). 127. H13). 7. 900. Après addition d’Et2O (40 mL).8 (d.4 mL. 6C8). J = 17. 1H. 1H.3. 5. J = 8.18 (ddd. H5). 5. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est lavée par Et2O (3 × 30 mL). 3. 3. 144. 114. H14).5 Hz. J = 10. 53.2 (d.65 (ddd. 10 équiv).19 (dd. La phase aqueuse est ensuite refroidie à 0 °C et rendue basique par ajout d’une solution de NaOH (2. 1. le chlorure de benzoyle (3. CHCl3). C3). [(S)-2-((R)-1-Hydroxyallyl)pyrrolidin-1-yl]phénylméthanone (523) A une solution de prolinol 520 (3.5 (c 1.1.3.7.0 équiv) est ajouté. 710 cm–1.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .50 (ddd. H12). 13. H2). HAr).0. 137. 7.10 (m. 1H).19 (m.5 mmol. 3. l’alcool 520 (20. 1H. 1485.4 (t. 1H. 100 MHz) : δ 24.29 (m. 91 mmol. 78.1 mmol. 2920.0 (m. J = 12.13 (s large.20 (ddd.6 Hz. 74. 3C7). 7. le précipité disparaît et la phase aqueuse prend un aspect brun translucide. C14). est ajouté une solution aqueuse de HCl (5 M) (18 mL.mol–1 IR (film) : 3430. 64.0.(–)-Swainsonine e purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/Et3N : 90/10/0.03 (ddd. 2840.4 (d. 400 MHz) : δ 0. 3. 129. Après 18 h de forte agitation à température ambiante. les solvants sont évaporés sous . 126. HAr). 1595. 1H. 1H.1 g.9 (t. 1.2. 1955. 9.9. C11). C5). 25.5 (s.27 (d. 93 %) est obtenu sous forme d’huile incolore. 1445.0 (t. J = 7. 1005. C6). 1H. 1.3.6 Hz. 6C9). J = 7. J = 7.6. 925.9 (d. 5. 2.58.164 - . 3050. C4). Un précipité blanc apparaît rapidement dans la phase aqueuse.7 (d.6 (t. RMN 1H (CDCl3. Après 7 h d’agitation à température ambiante.3 mmol. H5’).34 g. 1H) (2H3 et 2H4). 5.8 Hz.9. 4 3 H 5 1 11 2 H 13 14 H N 6 OH Ph H 14' Ph 7 8 12 9 10 Formule brute : C26H27NO [α]D20 = − 21. 3.0 Hz. 7. 4. 1. 54. J = 11. 3C10). 10.4 Hz. 3. 3. C2). 1H.0 (s.0 équiv) dans 40 mL d’Et2O refroidie à 0 °C. 27. C13). 2.5 M) (121 mmol. 7. J = 17. 1. 1H). 4. 3H.6 Hz.0 (d. 48.45 (m.8. 6H.06 (ddd.1). 9.5 Hz. 128. 75 MHz) : δ 25. 127. [(E)-(R)-4-((S)-N-Benzoyl-pyrrolidin-2-yl]-4-hydroxybut-2-énoate de méthyle (524) A une solution du prolinol 521 (80 mg. 63. 77 (30). 1492. H13). 51 (4). 4. 2. C4). 1H.43 (dd. 1H. 1. 792. 0. 0.2 (d. 6. H12). 1. 130. 1336.40 (m.1 mmol. séchées sur Na2SO4. 1. 146 (11). 300 MHz) : δ 1. Le composé 521 (1. 734. 0.10 (m. de l’éthanol (25 mL) est ajouté et le milieu est agité 2 h à température ambiante. 1H. 1H. 5. 6. 27. RMN 13C (CDCl3. J = 17. 68%) est obtenu sous forme d’une huile jaune. 2C9). 1270.02 mmol.5 mg. est ajouté le catalyseur d’Hoveyda (12. H14).(–)-Swainsonine pression réduite. Masse moléculaire : M = 231 g.0.3 (d.52−1. 1605. C11). 171.30 (m.35 (2Η. 925. 1425. C5).6. Le . 1H. C14). 136. Le milieu est chauffé 3 h 30 au reflux puis concentré sous pression réduite. 1140. H2). H5). H5’). 1). 2960.3. HAr). H14’).41 g. 1210. C6). 2886. C13).32 (ddd. 136.05 équiv). 5. C7).39 (s large. 1.mol–1 IR (film) : 3370. RMN 1H (CDCl3. 1H. 51.84 (3H).85 (ddd.0 (d. 705 cm–1. 7. C2).8 (d.5 Hz. SM (IE. 3. 1570. 5.0 équiv). 1H. 1H) (2H3 et 2H4).35 mmol. 1H. 10.1 (c 4.0.5. 106 (8).75 mmol.0 Hz. 5.33. 7. 2C8).8 (t. 990. 116. 174 (50). 8. J = 10. 3.26 (dm. CHCl3). 1720. C10).9 (s.0 Hz.0 Hz.165 - . H11). filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. J = 5. 1. Les phases organiques sont rassemblées. Les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite et la phase aqueuse est extraite par AcOEt (3 × 60 mL). 75. C3).5 Hz.9 (t.28−7.42 (3H. HAr).0 (t. 4 3 H 5 11 2 H 13 14 H N 6 7 H OH 12 14' O 8 9 10 Formule brute : C14H17NO2 [α]D20 = − 155. J = 17.0 équiv) dans 3 mL de toluène. 5. 1. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 50/50).18 (ddd.0. puis l’acrylate de méthyle (157 µL.5.0 (d.8 (t. 175 (8).Chapitre 3 : Partie Expérimentale . J = 8. 4. 70 eV) m/z (intensité relative) : 231 (M+•. 105 (100).7 (s.0 (d.36−7. C2). 0. 1265. 175 (9). 130. RMN 13C (CDCl3. 1H. 146.7 (t. 1). 4.mol–1 IR (film) : 3350. et le chlorure d’acryloyle (0. 172. 51 (4). 126. H13). 65%) est obtenu sous forme d’une huile incolore. Le composé 525 (1. C14).45 (2H. J = 15.26 g. 77 (27). C16). HAr). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 40/60).05 équiv).28–3.1. 106 (8). 70 (2).85 mL. 2C8). 1.8 mmol. 1497. 1.4 (d.166 - . 64%) sous forme d’une huile jaune. CHCl3). 1575. 975. 258 (1). 300 MHz) : δ 1. J = 15. 4.5 équiv). Acryloate de (R)-1-((S)-N-benzoyl-pyrrolidin-2-yl)allyle (525) A une solution du prolinol 521 (1. 3H. 174 (55).1 (t). 136.16 (m. 4. 1170. 4 3 H 5 11 15 2 H 13 O 16 O N 6 7 OH 12 14 H O 8 9 10 Formule brute : C16H19NO4 [α]D20 = − 133. H3 et 2H4).0 équiv) dans 25 mL de CH2Cl2. 75 MHz) : δ 25. 1H. 166. C10). 146 (1). 6. 0. C13).98 (dd. C5). H16).52−1. H14). 1H. L’agitation est maintenue 3 h tandis que le milieu revient lentement à température ambiante. filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite.0 (s.3 (s.8 (t) (C3 et C4).1 Hz. 6. 3055. 7. 910. 128. H2). 3. 1H. 3.0 équiv). 709 cm–1.11. Les phases organiques sont rassemblées. . RMN 1H (CDCl3. Après hydrolyse par une solution saturée de NaHCO3 (20 mL). les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par CH2Cl2 (3 × 30 mL). 2945.41 (5H. J = 8. H12). Masse moléculaire : M = 289 g. 1. 0.8. 51. C7).42 mmol. 1600. 2.2 mmol. C15).7 Hz. C6). H3’).7. 1029.2 (d.1 (c 1. 9. 930. 73.67 (s.25−7. 13. H5).5 (d. 1H. 797. 70 eV) m/z (intensité relative) : 289 (M+•. 8.3 (d. H11).1 (d. 105 (100). 2.(–)-Swainsonine e résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 70/30) pour fournir le composé 524 (65 mg. sont ajoutés successivement à −78 °C la DMAP (40 mg.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .1 (d.9 (d. 78 (2). 1130.22 mmol. 76 (1).9 mmol. 1425. 2C9).9 (s. 6.80 mL. C11). SM (IE.6 (q. 2875. séchées sur Na2SO4. 1715.52 g. 739. 4. 27. 122.43 (dd.88 (3H. 55 (2).1 Hz. 63.17 (dd. 5. la triéthylamine (1. 51.32 mmol. 1H.53 (m.56 (s large. 1410. 0. 128. 6. 77 (26). 55 (7). 5. Trouvé C : 71.22 (dd. H : 6. 4.029 mmol. 1449.2 (d. 709 cm–1. 74.50 (5H. 1045. 1. 106 (8).75. N : 4.99 (2H.3 (d. 130. 1H. 6. Masse moléculaire : M = 285 g. C6).0 (d. H2).61 (m. 1H). 127.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . RMN 13C (CDCl3.0 équiv) dans 80 mL de toluène. HAr). 1H). 3. 70 eV) m/z (intensité relative) : 285 (M+•. 133.3 (c 1. puis du catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 (25 mg.01 équiv) sont de nouveau ajoutés. 164. 137. Le résidu (830 mg). 5.5 (t.6 (d. Analyse élémentaire : Calc. 6. 300 MHz) : δ 1. CHCl3). 105 (100). 50. 1H). H : 6. C14).85−5. 0. 117.35−7.99 (R)-5-((S)-N-Benzoyl-pyrrolidin-2-yl)-5H-furan-2-one (526) A une solution du diène 525 (930 mg. 2876. 1H.3 (s. 174 (52). 2C8). une nouvelle fraction de catalyseur (25 mg. 0.4 Hz. 1576.mol–1 IR (film) : 2978.85−2. 3. si nécessaire. est ajouté le catalyseur de Grubbs de seconde génération (55 mg. N : 4.91.1 (t.2 (d. 10.8 (t).9 (s. 985. 1H.56.064 mmol.5 (d. C15). 75 MHz) : δ 24.0 (s. C5). . obtenu sous forme d’une huile noire. 131. 1722. 812.7 (t. H13).50 (m. 2C9). SM (IE.15. est utilisé sans purification pour l’étape suivante. H13’).49 (2H. 1H. 5. 170. le chauffage est repris pendant 2 h . H11). C16).029 mmol. 128.28.28 (m.75 (m.167 - . 930. 0. 7. 1. 175 (7).(–)-Swainsonine 13 4 3 H 5 11 12 2 N 6 7 15 O O 14 16 O 10 9 8 Formule brute : C17H19NO3 [α]D20 = − 144. 730. C11).33−3. 1629.26 mmol. J = 17. 59.2 (t) (C3 et C4).2. Le milieu est filtré sur Célite® et le solvant est évaporé sous pression réduite. C7).71. le milieu est chauffé à 80 °C pendant 2 h. C12).01 équiv) est ajoutée et le milieu est de nouveau chauffé 2 h.1). C10). 25. 51 (3). C2). 1295.39 (m.20 (3H) (2H3 et 2H4). 0. RMN 1H (CDCl3. pour C17H19NO3 C : 71.02 équiv). H12). C13).0 (d. 0. 230 (1).17 (m. H5). C13). 1750.4 (d. C12).4-dihydroxydihydrofuran-2-one (529) A une suspension de NaIO4 (1.75 (m.168 - . SM (IE. 174 (37). obtenu sous forme d’une huile noire.05 équiv) en solution dans l’eau (2 mL). 0.3 (d. 1404.4 (d. H11). 1H. 50. 175 (5). sont ajoutées trois gouttes de H2SO4.52 (6H. 1116. 7.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . C14). puis RuCl3 (40 mg. 105 (100). 26.5 (d. Le résidu. 1. 1622. 154. 173. C11). C10).98 (4H. 5. 124 (1). 136. 1H. 128. (S)-5-((S)-N-Benzoyl-pyrrolidin-2-yl)-3. 1H. H13). 127.9 Hz.4 (d. 130. RMN 13C (CDCl3. H2). 1031. J = 5. 4.55 (m.14 (dd. 4. C2). L’agitation est maintenue 1 min 30 à 0 °C et la réaction est arrêtée par ajout de Na2S2O3 solide (5 g).2 (t). . C5).5 équiv) dans 2 mL d’eau refroidie à 0 °C.31−7. 70 eV) m/z (intensité relative) : 257 (M+•. 6. 2H5). peut être purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 90/10) pour offrir une solide brun pâle (64%). 2C8). C6).9 mmol. 2C9). 1576. 75 MHz) : δ 25. 300 MHz) : δ 1.05 g.7.45−1. 213 (1). Le composé 529 est en général utilisé sans purification. 77 (30). 1. 730. 2H3 et 2H4).39−3. RMN 1H (CDCl3. 106 (8).9 (t) (C3 et C4). Le milieu est filtré et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 82.4 (s.4 (d.3 (s.4 (t. H12 et HAr). 3. 700 cm–1. 819.16 mmol.55 (2H. C7).5 (d. Un mélange MeCN/AcOEt 50/50 (20 mL) est ajouté suivi par une solution de la lactone insaturée 526 (1.mol–1 IR (film) : 2947. 62. 122. 1157.0 équiv) précédemment obtenue en solution dans MeCN/AcOEt : 50/50 (40 mL).2). 0.3 (s.(–)-Swainsonine 4 3 2 e H 5 11 H 12 N 6 7 13 H O O O 14 10 9 8 Formule brute : C15H15NO3 Masse moléculaire : M = 257 g. 170. 886. 175.75−2.4 (d.4 (t). 3. C16). H14). 1137.1 Hz. les solvants sont évaporés sous pression réduite. 7.48−7.6 mmol. 1574. C11). 10 équiv). RMN 13C (CDCl3. H5’). 75 MHz) : δ 24.1 équiv) et le diméthoxypropane (4. 2H3 et 2H4). J = 5. RMN 1H (CDCl3. 172. 1781. 84.(–)-Swainsonine 4 3 2 H 5 11 OH 12 13 N 6 7 15 OH O O O 16 14 10 9 8 Formule brute : C15H17NO5 [α]D20 = − 98. C10). HAr). 68. Les phases organiques sont rassemblées. .3]dioxol-4one (530) A une solution du diol 529 (1. 724. Point de fusion : décomposition à partir de 60 °C (S)-6-((S)-N-Benzoyl-pyrrolidin-2-yl)-2. 135.5 (d.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .38 (d. C7). 26. 60%) est obtenu sous forme d’un solide brun pâle.8 (t) (C3 et C4).9 mmol. Le composé 530 (640 mg.02 (4H. Après 18 h d’agitation à température ambiante. 57. H2 et H11).0 Hz.33 mmol. 50.54 (m. 4. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/Et3N : 30/70/0. C12 ou C14). 3. H12). 2C9).4-d][1. 2C8). 127.44−4. 400 MHz) : δ 1.2 (s.169 - .46 (3H.5 (s. 1H. 4. 1008. 1H.7 (s.54 (2H.0 équiv) dans 30 mL de CH2Cl2. 32. 1.7 (d. 2970.35−7. C12 ou C14).8 (d. H5). 1407. C5).4 (t.mol–1 IR (pur) : 3310. 938. 1H. 4. C6). 130. CHCl3). 701 cm–1. HAr). 0.68 (d.1 (d. séchées sur Na2SO4 et filtrées. Masse moléculaire : M = 291 g. 128. 69.2-diméthyl-dihydro-furo[3. 1611.53 (2H.6 (d.36 (m.0 (c 1. 1069.81. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par le CH2Cl2 (3 × 20 mL). 0. 1H.1). J = 5. 7. C2). sont ajoutés successivement l’APTS (56 mg. la réaction est hydrolysée par une solution saturée de NaHCO3 (25 mL).6 (d.05 mL. 7 (d). C5). 175 (9).7 mmol. pour C18H21NO5 C : 65. C14).40 (s. 1784. C11). 94%) est isolé sous forme d’une huile jaune pâle.6 (q. 1. 1.6 (d.3]dioxolan-4-yl)-méthanol (531) A une suspension de LiAlH4 (275 mg. RMN 13C (CDCl3. 792. Le prolinol 531 (548 mg. 273 (3). 1175.24. 57. 106 (8). 75 MHz) : δ 24. 1.mol–1 IR (pur) : 2986. 26. C7). 4. 77 (24). SM (IE. 300 MHz) : δ 1. 316 (3). 1H.8 (q. N : 4.0 (s. 174.0 équiv) dans le THF (20 mL) à 0 °C. H16).43 (m. C16). 1. C10).3 (t. C6). 698 cm–1. 25. 171.5R)-5-hydroxyméthyl-2. Après 20 minutes. H2).(–)-Swainsonine 16' 4 3 e 5 H N 2 O 11 12 16 15 O 13 6 7 O O 14 O 10 9 8 Formule brute : C18H21NO5 [α]D20 = − 119. 127.34−3. 74. . H : 6.3 (d) (C12 et C13).2-diméthyl[1. 50.0 équiv) dans le THF (15 mL). 77.23. C15).55 (2H. Masse moléculaire : M = 331 g. 130.63. est ajoutée une solution de 530 (600 mg.30 (s.67. N : 3. 1. le milieu est porté à reflux pendant 2 h 30.50 (5H.8 mmol. 83. Le milieu réactionnel est extrait par Et2O (3 × 50 mL). 174 (57). 256 (6). 1384.92. 1576. H : 6. 26.0 (d. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (25 mL) à 0 °C. 1152. 3H. 2H3 et 2H4). Les phases organiques sont rassemblées.74−4. 2C9). RMN 1H (CDCl3. 3. C3 ou C4). 136.68−2.80 (3H. H11.3 (c 0.2 mmol.7 (t.03 (4H.6 (s. 113. H5). 722. H12 et H13). 70 eV) m/z (intensité relative) : 331 (M+•. C16’).32−7. 128. Point de fusion : 118 °C Analyse élémentaire : Calc. 979. 7. 1624. Trouvé C : 65. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5). 4.7 (s. 105 (100). (S)-((S)-N-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-((4S.35. 1). 1405. 3H. 204 (3). 7. CHCl3).5 (t. HAr). 2C8). H16’). C3 ou C4). 1086.9 (d.1 (s. 4.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .4 (d. 124 (2).170 - .5 (d. C2).39. 3. C2).4 (q. 128.9. C10). 7.8 Hz. 1. 2.5 (d).(–)-Swainsonine 18 18' 4 3 17 5 H N 6 2 O 11 13 14 O OH 12 16 15 7 OH 10 9 8 Formule brute : C18H27NO4 [α]D20 = − 64. 0.5S)-5-[(S)-((S)-N-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)hydroxyméthyl]-2. 60.0 équiv) dans le CH2Cl2 (5 mL) à –78 °C.3 (c 0.77−3. 75 MHz) : δ 23. 2935.83−1.04 (ddd. 1. 300 MHz) : δ 1. HAr). H14). 25.mol–1 IR (film) : 3317. J = 13. le milieu est hydrolysé par addition d’eau (5 mL). sont ajoutés le chlorure d’acétyle (16.33−7.4 (t.19 mmol.22 mmol. 128. 27. 1H.3 µL.42 (dsyst. 1371.98 (2H) (2H3 et 2H4). 4. 0. 1H.0 équiv). J = 9. 1457.2 (t. 5.23 mmol. Après 2 h 30 à –78 °C et 1 h à température ambiante.6-collidine (58 µL. 7. C5). J = 13. C15). J = 9. L’acétate 534 (70 mg. 77.66 (m. 1. J = 9. 88%) est isolé sous forme d’une huile jaune pâle. Le mélange est ensuite extrait par CH2Cl2 (3 × 10 mL). 1H. RMN 13C (CDCl3. C11). 2. 3H.1 (t). 3.0 Hz.1. H6). 5.01 (dsyst.7 (d). CHCl3).96.171 - . 0.5 (d. 9. 132. H5’). H12 ou H16). 108.7 (d. H2). 7. 1H). 1H. (4R.5 (t) (C3 et C4).92 (ddd. 1. 23. puis la 2. 1H. . C7).76 (m.57 (s large.05 équiv). 3.38 (2H. C6). 1167. C17). 77. AB. 3H. 127. C18’).43 (s. J = 7. 58.5 (s. 7.09 (dd.9. 4. 1216. J = 8. 1H).5. 2. RMN 1H (CDCl3. Les phases organiques sont rassemblées. 4.3]dioxolan-4-yl acétate de méthyle (534) A une solution du prolinol 531 (70 mg. C18).0 (d. 1048.7 Hz.0 Hz.27 (3H. 7. 3.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . 65. 54.9 (d) (2C8 et 2C9). 2.90 (4H. HAr). 1H. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5).37 (s. H13).7 (d) (C13 et C14). 2. 919. 731.5. 3. 1.2-diméthyl[1. H18’).3 (s. 1H.9 (q. 2H15 et H12 ou H16). AB. H11.40 (ddd.3. H5).4.37 (ddd.44 mmol. 1.8 Hz. H6’). 1H. H18). Masse moléculaire : M = 321 g. 5. 0. 65.6 (t. 700 cm–1.21–7.4 Hz.5 Hz.4.8. 161 (13). 65 (2). Analyse élémentaire : Calc. 1217.88 (dsyst. J = 9.21 (ddd. 3.09. 1738. 4). 1H.95 mL. H14). J = 12.2 Hz. 91 (47).5.3 (t. H5’). 1H. 1041. 9. 1H. CHCl3).16.2 (t) (C3 et C4).(–)-Swainsonine 18 17 2 e 4 3 O O 11 12 13 16 14 5 H N 6 OH 7 19 O 15 O 10 9 8 Formule brute : C20H29NO5 [α]D20 = − 13. 9. 1H. C11).93 mmol.2 (d. J = 9.26 (s. les phases organiques sont rassemblées. Après 5 h d’agitation à –78 °C. H12). 1H.0 Hz.05 (dd. RMN 1H (CDCl3.0 équiv) dans 30 mL d’Et2O sous argon. 65. 1H. C5). 2.8.2 (t. 65. 5.87 mmol. 92 (4). 3. 1454.36 (s.25.85. 1371.0 (q.4. H6). J = 11. 28.4 Hz. 58.3 (d.88 (4H.42–1.96 mmol. 75 MHz) : δ 21. 2.0 Hz.7 (t. Masse moléculaire : M = 363 g. 1H.48 (dd.7. H : 8. C6).2 (d. 70 eV) m/z (intensité relative) : 348 ((M–Me)+. 171.1 (q. 76. AB. 3H. C13). 190 (4). H13). refroidie à –78 °C est ajoutée goutte à goutte une solution de MeMgBr (3 M dans le THF) (1.34 (ddd. 2. H18’). H11). 6. 2.62 (dd. 8. C18). 4. C17).12.0 g. C10).0 équiv). pour C20H29NO5 : C : 66. 1H.9 (s.8. J = 8. SM (IE. 1H. 23. 7.27 (dsyst. 59 (1). 23.0 (s. 115 (2). C12). 2.1 (s.5 (q.0.0.2.1 (t). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l’acétate d’éthyle (2 × 30 mL). 1. 1076. 2936.7 Hz.93 (dd. l’alcool 541 (700 mg.04. 67%) est obtenu sous forme d’un solide blanc.78 (m. 3. le milieu réactionnel est hydrolysé par un mélange 2/1 d’une solution saturée de NH4Cl et de NH3 (28% en solution dans l’eau). J = 13.mol–1 IR (film) : 3449. 54. 700 cm–1. C18’). 25. 2. . H16).01 (s.9. (R)-1-((S)-N-Trityl-pyrrolidin-2-yl)éthanol (541)178 A une solution de l’aldéhyde 515 (1. 300 MHz) : δ 1.97. 160 (100). H7). RMN 13C (CDCl3.6 Hz. 2. 77. 1167.172 - .2 Hz.6 Hz. 4. 1H.27 (5H. 128. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice. C16). 2H3 et 2H4). 4.0 (d.90 (ddd. J = 9.4 (d). J = 9. H : 8. HAr). 3H. C14). 127. N : 4. 63. 2. H2). 1. 6.8. Trouvé C : 65.2 Hz. 861. C15). H18). 1. H6’). H5). 2. C2). H14’).13−7.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .3 (c 1. 3. 740. J = 13. N : 3. AB. 3. 6. 128.6 (d. 109. 3H. 1. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 138.7 (d) (2C8 et 2C9). 2 (q. 1008.2 équiv) et le bromure de benzyle (640 µL. H12). 4.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .22–7. 706 cm–1. 6C9). 1595. A..0 équiv) dans 20 mL d’Et2O. La température du milieu réactionnel est ensuite remontée à t. la phase aqueuse est extraite par AcOEt (3 × 20 mL). 1H). 0. 3C7). Göhrt. J. 53.3. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est lavée 3 fois par Et2O (3 × 20 mL). 2.2 mmol. 8 équiv). 8.95 (d.4 Hz. 14. 1446. C11). HAr). H13). 1032.3 (c 1. 1487. C13).9 Hz. 1H). C2). séchées sur Na2SO4.09 (m.27 (m. Hoppe. H5).57 (6H. 24.mol–1 IR (film) : 3449. 78. 69. la phase aqueuse a repris un aspect translucide. 6C8). 1H. Un précipité blanc apparaît rapidement dans la phase aqueuse. J = 12. 904. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 186 Weber. Après 5 h 30 de forte agitation à température ambiante. Les phases organiques sont rassemblées. 3. 144. C5).8. Synthesis 1999.11 (dddd. C3).0 (d. 127.2 (t.3 (d. 65. 3C10).(–)-Swainsonine 4 3 2 H 5 1 11 13 N 6 OH Ph Ph 7 8 12 9 10 Formule brute : C25H27NO [α]D20 = + 20. HAr). 1H.8 (t. HAr). 7.15 (m. B. est ajoutée goutte à goutte à 0 °C une solution aqueuse de HCl (5 M) (2. 0. Fröhlich. CHCl3). 1. 3. 100 MHz) : δ 14. J = 8. 1H) (2H3 et H4’). C6). 24. 400 MHz) : δ 0. Du toluène (15 mL) est ensuite ajouté à la phase aqueuse et le mélange est refroidi à 0 °C pour ajouter du K2CO3 solide (2 g) puis l’iodure de tétrabutylammonium (115 mg.7. 4. 5.63 (m.8. J = 6.1. filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite.14–7. RMN 13C (CDCl3.48.28 (6H. Point de fusion : 52 °C (R)-1-((S)-N-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)éthanol (542)186 A une solution de prolinol 541 (637 mg.32 (ddd..a. 3H.9 (d.5 (d. 1.7 (s. H2). 6.85 mL. C4).7.8. 3.3 Hz. 5.89 (s large. J = 11. 3. 129.0 équiv).1 (s.19 (3H. J = 12. H11).2. 1. R.2 Hz. 730. 1H. 12.. Masse moléculaire : M = 357 g. 7. H5’). 1H. RMN 1H (CDCl3. D. 1H. 126. Schwerdtfeger.2 Hz. 0. 2970. 3. 1915. 1. et après 18 h d’agitation vigoureuse. .35 mmol. 3. 1.02 (ddd.78 mmol.16 (ddd. 3056. les phases sont séparées. 7.35 mmol.7 (d. H4). 4.52–7.9 (t.173 - .5. 8. 1. 0. 68 (1). RMN 13C (CDCl3. Masse moléculaire : M = 205 g. la triéthylamine (148 µL. 1027. 697 cm–1.0 (d. 2794. 736.49 (m. l’anhydride trifluoroacétique (74 µL. 2. 2970. 75 MHz) : δ 18.0 Hz. HAr). 2. C3 et C4). J = 6.02 mmol.0 équiv) est ajoutée.96 (dq.96 (m. 4. 23. C7). 68. J = 13.52 mmol.26 mmol. 4. RMN 1H (CDCl3. 190 (1). C11). 1). 884.(–)-Swainsonine e gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle: 50/50). 74%) est obtenu sous forme d’une huile incolore. 3.0 équiv) dans 5 mL de THF. 1H). 63 (1). 92 (8). 64.4. 0.76 (3H). 65 (9). 127. J = 6.87 (m. 2.4 (q. 1H.3R)-N-Benzyl-2-méthylpipéridin-3-ol (543) A une solution de prolinol 542 (54 mg. 1H. 139.35 (5H.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . J = 13.4 Hz. C13). 0. L’agitation est maintenue 2 h à température ambiante puis les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par AcOEt (3 × 10 mL).15 (d. 3H. 1284. Le milieu réactionnel est ensuite traité à 0 °C par une solution de NaOH (2. 1.0 Hz. 77 (1). 1353. 1453. 3. H12).174 - .3 (d). 0.27 (dsyst. 91 (96). 130 (1). 1H.5 M) (5 mL). AB. 89 (2). (2S. 160 (100). 2872. 300 MHz) : δ 1. H6). 1495.55–1. 159 (1).2 (t. 1H. Le milieu réactionnel revient à température ambiante sur 10 minutes puis est chauffé 1 h par irradiation micro-ondes à 100 °C.5 Hz. C6).2 (t. 968. Après 10 minutes à 0 °C. C5). Le . 2. 51 (1).05 (dsyst.mol–1 IR (film) : 3456.86. 128. 2. 1.19 (s large.2 (d.6 (d. 1072. 128. 54. 1H. 161 (14). AB. séchées sur Na2SO4. 70 eV) m/z (intensité relative) : 205 (M+•. Les phases organiques sont rassemblées. Le composé 542 (270 mg.22–7. 58.75 équiv) est ajouté et l’irradiation est reprise pour 1 h à 100 °C.2 mmol. H13).0 équiv) est additionné goutte à goutte à 0 °C. H11). H6’). filtrées et concentrées sous pression réduite. 1119. 104 (2). SM (IE. 1H. 3027.6 (t. 7. 70 (3).7 (d) (2C8 et 2C9). 1H. H2). C10). C2). H5’). 1404. H5). De l’anhydride trifluoroacétique (28 µL. 3. CHCl3).4 (s.25 (m. 4 3 H 5 11 13 2 N OH 6 7 10 9 12 8 Formule brute : C13H19NO [α]D20 = − 88. 1. 1.31 mmol.8 (c 0. 69 (dsyst. Cinq séquences d’addition de MsCl (12. 0.1 µL. 128. C11). C5). 2. 700 cm–1. 4 3 5 2 13 OH 6 N 9 10 8 7 12 11 Formule brute : C13H19NO [α]D20 = + 7.(–)-Swainsonine résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt/Et3N : 80/20/0.78 (2H) (2H4 et 2H5). 746.46 (dsyst. 70 eV) m/z (intensité relative) : 205 (M+. sont ajoutés le chlorure de mésyle (44. C6). 1029.3]dioxolan-4-yl acétate de méthyle (552) A une solution de 182 (138 mg. 1185. 1139.6 Hz.3 Hz.3 mmol. 0.0 équiv).7 (d) (2C9 et 2C10). 1.7 (t. 91 (100). 27. 0.0 (d.33 (5H. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune . 0. Les phases organiques sont rassemblées. 3. 1453.41−1. 160 (15).25 mmol. 191 (7).1 (s.01).2 (q. 139. C3). Le composé 543 et le composé 542 (52 mg. 3H. RMN 13C (CDCl3. C2).36 (d.0 équiv) dans le THF (10 mL) à 0 °C. H7’). 190 (65). 21. C8). 0. 2932.68–1. Masse moléculaire : M = 205 g. H3). J = 6.2-diméthyl[1. 1068. 114 (16). (4R. 1H. AB. 128. 7. La réaction est suivie par GC-MS.7 (t. 1. 1H).Chapitre 3 : Partie Expérimentale . 1H).55 (2H).8 (t. 10).51 (m. 100 MHz) : δ 10. Après 20 minutes. 0. 131 (10). 58. 3. Le milieu réactionnel est hydrolysé par d’eau (3 mL) et extrait par AcOEt (3 × 10 mL). 1. C7). 2.175 - . 3. 1.57 mmol.76 mmol. 46. 92 (14). 2. J = 13. 70. SM (IE.0 (t. 1H.27 (m. 1H.6 équiv) et de triéthylamine (30 µL. 1.3 Hz. C12). 0. H7).5R)-5-[(S)-((S)-N-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)chlorométhyl]-2. C4). HAr).21–7.3 (d).2 équiv) suivi de 1 h à 100 °C par irradiation micro-ondes sont nécessaires pour arriver à une conversion totale.50 (m. 65 (11).mol–1 IR (film) : 3392. 1579. 1631.9 µL. AB.24.38 mmol.71 (m. RMN 1H (CDCl3. 60.0 (d. 97%) sont obtenus en mélange dans des proportions 65/35 sous forme d’une huile jaune pâle. 2. 127. J = 13. 400 MHz) : δ 1..6 (d.3 (c 0. H12).16 mmol. 1H).5 µL. Un échantillon de 543 a pu être isolé par chromatographie sur couche mince préparative (chloroforme/méthanol : 90/10) afin de faire les analyses. CHCl3).5 équiv) puis la triéthylamine (106. le milieu est chauffé à 100 °C pendant 1 h par irradiation micro-ondes. 2. RMN 1H (CDCl3.05 (m. AB.9 (t). 7. C2). 60 (2).0 (q.3R). C11). 92 (5).6.0 équiv) dans le THF (5 mL). 127. C6). H12). C14). 1074. 24%) est isolée sous forme d’une huile jaune pâle. 18' 18 4 3 17 2 O O 11 12 13 16 14 5 H N 6 Cl 7 O 15 O 10 9 8 Formule brute : C20H28ClNO4 [α]D20 = + 1. 78.22 (m. 55 (2). 1H. 2. 1.30 (5H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 266 ((M–Me)+. 62.5. Le milieu réactionnel est hydrolysé par de l’eau (3 mL) et extrait par . 1H. H14). 3H. J = 10. HAr). La pyrrolidine chlorée 552 (25 mg.6 Hz. Trois nouvelles séquences d’addition de AcOAg (3 × 33 mg. 2H3 et 2H4). CHCl3). 1H. Le milieu est chauffé à 120 °C pendant 1 h par irradiation micro-ondes.6 (d). est ajoutés l’acétate d’argent (33 mg. 3. 0. 22. H5’).37 (s. C15). 58 (4).82 (dsyst. J = 7.1 (d) (C12 et C13). 1454.58–1. 4. 3H. 129. 54.0 équiv). C10).2 (d. 208 (7). 161 (13). C5). 210 (2). SM (IE. 0. H13). 269 (2).6.7 (t. 1.5. RMN 13C (CDCl3. Masse moléculaire : M = 381 g.96 (m.176 - . 3.6 (s. 91 (62). 28.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .3 (d). La réaction est suivie par GC-MS. 3 × 0. H6’).0 (d) (2C8 et 2C9). 3.6.5R)-5-acétoxyméthyl-2.7 Hz. 1H. C17). 699 cm–1.3 Hz.90 (4H.0 (s. C16).88 (dd. 1H. H2).065 mmol. J = 10. 24.6 Hz. 77 (2). H5). 3. H16). C18’). 5. 1042.0 équiv) suivi de 1 h d’irradiation à 120 °C sont nécessaires pour arriver à conversion totale.2-diméthyl[1. 115 (2). 109. 1H. C18).10 (dd.mol–1 IR (film) : 2939. 5.2 (d.N-benzyl-2-((4S.16−7.19 mmol. 3.30 (ddd.9 Hz. 3. 1217.6 Hz. 7.9 (t. AB. 1H.43 (dsyst. 0. 59.27 (s. 1H.6 (c 0. 25. 1H. 1370.91. 4. J = 12. 64. Acétate de (2R.0 (q. H14’). 75 MHz) : δ 21. C7). 1H. 1.3]dioxolan-4-yl)pipéridin-3-yle (550) A une solution de 552 (25 mg. 139. 3. 170. H6). 2. H18). 1169.6 (t) (C3 et C4).02 (s. H11). J = 12. 65 (4). 300 MHz) : δ 1.4 (t. H18’). 2. 3. 731.8 (s.19 mmol.22 (dd.7 (q.7. 3 × 3. J = 11. J = 11.1 (d. 3H.(–)-Swainsonine e pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20).9 Hz.065 mmol. 1742. 160 (100). 128.97 (dd. 58. 861. 71. 4. C18’).58 (m. 28.11 (s. 1.35.0 (d. H6). 140. 3.04 (s.0 Hz. C5).1 (d).7 Hz. 91 (37). 1H. 4.61 (ddd. 9.58 (dd. AB. H3). 57. 1H).1 (t.37 (dd. 1H. 8. 1075. H13). 1H. 1139. 92 (3). J = 11. 7. J = 13. 3. 860. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie sur couche mince préparative sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 60/40).04 (dsyst.(–)-Swainsonine AcOEt (3 × 10 mL).39 (5H. 170.94 (3H) (2H4 et 2H5). J = 11. H2). 1H.8 (q. J = 12. 173 (2). 1371. 2. J = 10.2 (t. 5. 128. Les phases organiques sont rassemblées. 3H. C17). 2.3 (q. 3H.22 (ddd. 70 eV) m/z (intensité relative) : 404 ((M–H)+.3. 74.9 (q). C11). H7’).05 (dd. H6’). 3H) (H16 et H20). 126.9 (s) (C15 et C19). 390 (2). 3H). J = 14.5. C12). . O 4 5 3 O H 19 20 18 6 2 O 17 N 7 8 9 10 12 13 14 O 11 O 15 16 O Formule brute : C22H31NO6 [α]D20 = + 34. 108.177 - .3 Hz. 0. 4.mol–1 IR (film) : 2935. 160 (3).20−7. 913. H12).6 (t.4 Hz. H14). 4. 75. 46%) est isolée sous forme d’une huile jaune. RMN 13C (CDCl3.5 (d). C4). 59. J = 10.3 (q) (C16 et C20). 1454.6 (d. 1H. 1044. 1736.2 (t. 1H. C14).6. 701 cm–1. HAr).73–1. 4. 2. 4. 740. C6). CHCl3).2 (d. H18’). 128.41 (s.80 (m. 1. 4. 63.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . 2. 190 (5). SM (IE. 20.2. 1247.3 (d.9. 1H. AB.7 Hz. C8).5 (s). C3). 400 MHz) : δ 1.0.0 (c 0.4 (s.8 (d. 69.83 (dsyst. 100 MHz) : δ 19. 1H. 1.3. 26.2. La pipéridine 550 (12 mg.5 (s. 3. 4.0. H7). 1).2 Hz. C13).4.7 (t. J = 14. H18). RMN 1H (CDCl3.96 (ddd.030 mmol. 4. 3. 797. C2). 4. 5. C18). 25. J = 8. 1H. Masse moléculaire : M = 405 g. 233 (16).0 Hz. 45. 1H.0 Hz. C7). H14’).3 Hz. 170. 232 (100). 21.08 (dd. 3.53 (s. 0 équiv) en solution dans le méthanol (0. 61.1 (c 0.6 (s.3R)-N-Benzyl-2-((4S. C2).5 mL).91 (m.3 (s. 1H.2 (d) (2C9 et 2C10). 1H. C11). 1. 1H. 10.7 (t. 0. J = 13.56–3. CHCl3).0 Hz. 7. 986. 5. est ajouté le méthylate de sodium (8. C7).3]dioxolan-4yl)pipéridin-3-ol (558) e A une solution du diacétate 550 (6. 28. 2. 108. Les phases organiques sont rassemblées.5 (q.34 (5H.0 mg. 1245.5 (d). 2932. J = 12. 1453. 3. H4 ou H5’).46–1.5 (d. C6).6. 400 MHz) : δ 1.0 équiv) dans le THF (2 mL). H13). J = 7. 3.0 Hz.4 (t.3 (t.015 mmol.25–7. C14). C13). 0. C16).79 (ddd. J = 7. 29. 2857.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .58 (5H. 129. H3). H12). H17). 76. J = 11.178 - . 128. 2.2 (t.83 (m. AB.6. C12).34 (dd. H7 et H14).85 (dd. 64. 100 MHz) : δ 20.6. RMN 13 C (CDCl3. 1H. 4.5 Hz.7 Hz. C4 ou C5). 1. 1H.64 (2H.0 mg. H6).9 mg.97 (dsyst.3.0 Hz.mol–1 IR (film) : 3383.7 (t. 138. 1H.7 Hz.012 mmol. 59. 1.5R)-5-hydroxyméthyl-2.8. H6’).41 (s. 1H. 83%) est isolé sous forme d’une huile jaune.4 (q. 3H. 3. . 1H. 0. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie sur couche mince préparative sur gel de silice (dichlorométhane/MeOH : 95/5). Masse moléculaire : M = 321 g.0.4 (d.2 (d. Le diol 558 (4. H4’). 740. 7. RMN 1H (CDCl3.2-diméthyl-[1. 4 5 3 OH H 18 17' 6 2 O 17 16 13 N 7 8 9 10 12 O 14 11 OH 15 Formule brute : C18H27NO4 [α]D20 = + 82. J = 12. 4. C4 ou C5). H2). H14’). 67. 3. 701 cm–1. 1219. 1049. 1.91 (dd. 1H.9 (d. Le milieu est agité 3 h à température ambiante. H7). C3). 1370. 1H. 48. HAr).12.68 (m.23 (m. puis le milieu est hydrolysé par addition d’une solution saturée de NaHCO3 (1 mL) et extrait trois fois par AcOEt (3 × 5 mL).15 mmol. C8). 25. 7. 77.78 (dd. C17’).(–)-Swainsonine (2R. C17) . 3. 6. 6. 2.4 (d. H4 ou H5 et H5’ et H17’). 127. 34.6 (t.008 mmol. C4).37 (s. la pipéridine libre 560 (1.0.mol–1 IR (film) : 3317.4 (q.4 (d. C11).8 Hz. refroidie à 0 °C. H8). C8). 1.7. 1.0. Après chromatographie éclair sur gel de silice. 3. 60.008 mmol.09.2-O-Isopropylidenedioxy-8-hydroxyindolizidine (Acétonide de la (–)-swainsonine) (422)131. 2858.3R)-2-((4S. 1H. 77.002 mmol. 0. est ajouté la triphénylphosphine (2.2 équiv) en solution dans la pyridine (0.5 mg).6 mg. puis le DEAD (1. 1H. H3). J = 7. H4).161 A une solution de la pipéridine 560 (1. 0. C5). 0.8aR)-1. J = 13. 3H. J = 7. 1. 1. 0.7. RMN 13C (CDCl3.007 mmol. 44. H4’). H2 et H6).68 (dd. 3. C3).0 équiv) dans la pyridine (0. C7).78 (m.58 (2H. H7). 1065.49–2.25 (ddd.4 mg. 3. 2.3 µL. 1247. 1165.25 mL).138.0. 4. 1454. 400 MHz) : δ 1. Cette dernière est utilisée sans autre forme de purification pour l’étape suivante. L’agitation est maintenue 2 h 30 à 0 °C.2R. 1H.003.179 - .2 équiv).15 (m.5R)-5-Hydroxyméthyl-2. 772 cm–1.53 (ddd. H6’).69 (dd. 4.7 mg. 1H. Le milieu est placé sous atmosphère d’hydrogène et agité vigoureusement pendant 3 h à température ambiante.009 mmol.6 (t. . C12’).(–)-Swainsonine (2R. 43%) qui n’a pas réagi.2-diméthyl-[1.0 équiv) dans l’éthanol (2 mL). 74. 1140. Le solvant est évaporé sous pression réduite. 0.8R. 1H. 4. 1. H12). l’indolizidine 422 (0. 1H. 1H. C12).54 (5H. 1380. 0. H9’).5 Hz.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .0.3 Hz.5. 100 MHz) : δ 24. CHCl3). J = 13. 2931.3]dioxolan-4-yl)pipéridin-3-ol (560) A une solution de la pipéridine 558 (3.7 (d. Masse moléculaire : M = 231 g. 2. 1.8 (q. C6).2 (d. 4.5 Hz.1 (d. 93%) a été obtenue. 69. est ajouté le palladium sur charbon (5 %) (0. 4. RMN 1H (CDCl3.6 Hz. 60. 1. C2). 10. puis le milieu est filtré sur Célite®.3 (t.0 mg. 3. 1038. C9). 27%) est isolée ainsi que le diol 560 (0.3 (c 0. 1212. 26. 26.6 (t.008 mmol.4 (s.5 mL).41–1. 1H.9 mg. 4 5 3 13 OH H 12 6 2 O 12' 11 8 N 1 7 H 9 O OH 10 Formule brute : C11H21NO4 [α]D20 = − 82.18 mg. (1S. 1. 0. puis le milieu est concentré sous pression réduite. J = 10. 1.03 (m.84 (dd. H9). 107. H5 et H12’). 156 (18).Chapitre 3 : Partie Expérimentale . 1.2. 46 mmol. 155 (10).2. 1. puis refroidie à 0 °C et des pastilles de KOH sont ajoutées jusqu’à pH basique.1 mL. 1H. L’aminoalcool 566 (520 mg. H1 ou H2).16 (d.0 équiv) dans 20 mL d’Et2O.8.(–)-Swainsonine e 7 6 8a 8 9 OH H 5 N 3 2 1 O 11 11' O 10 Formule brute : C11H19NO3 Masse moléculaire : M = 213 g.60–1. 1H. Les phases organiques sont rassemblées. J = 6. H11). 1. 1H. La phase aqueuse est alors extraite par le CH2Cl2 (3 × 20 mL). 71 (18). H1 ou H2). 4. H8). 68 (14). 99 (37). 198 (20). SM (IE. 3H. 2.2 Hz.45).mol–1 RMN 1H (CDCl3. 1H. 4. 2. 120 (28). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est lavée à l’éther (2 × 20 mL).8 (c 1. 1H. H5’). 4. 126 (30). H3’). 3.85 (m.62 (dd. H3). la phase aqueuse prend aussitôt un aspect blanc opaque. H11’). 1H. refroidie à 0 °C. 5. J = 10. J = 11. 72%) est obtenu sous forme d’huile brune et est utilisé sans purification pour l’étape suivante.51 (s. 8.mol–1 .46. (R)-(S)-(1-Pyrrolidin-2-yl)prop-2-én-1-ol (566) A une solution de l’alcool 520 (2. J = 6. 3.34 (s. 4. (5 M) (9. 4 3 H 5 6 2 H 8 H 9 N H 1 H OH 7 9' Formule brute : C7H13NO [α]D20 = + 22. le milieu réactionnel est devenu brun translucide. Masse moléculaire : M = 127 g.180 - . 4. H5). 3.00 (m. 84 (18).0 Hz.71 (dd. 70 (11). 96 (57). séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite.14 (dd. 55 (13).7 mmol. 70 eV) : m/z (intensité relative): 213 (M+•. Après 6 h d’agitation à température ambiante. 113 (58).06 (m. 1H. 2H6 et 2H7).70 (4H.0 équiv).85 (m. CHCl3). 3H.1 mmol.7 Hz. 400 MHz) : δ 1. est ajoutée goutte à goutte une solution de HCl aq.1 g. 1H. 4. 1. H8a). 138 (100).0 Hz. 7 (t.0.181 - . H8).84 (ddd. 1. H6). 1451. 1. 4. 1148.mol–1 IR (film) : 3420. C5).(–)-Swainsonine IR (film) : 3300.5. 1071. 1H.58−1.0 Hz. CHCl3).3. Après 45 minutes à température ambiante.15 mmol. 5. 1H. 74%) est obtenu sous forme d’huile jaune.2 équiv) et le bromure de benzyle (122 µL.5 (t) (C3 et C4). 2960.6 (t.67 (m. H9’). 1. 990. 921.0 Hz.0 Hz. 4. 4.31 (dddd. 1. 1H. 1H. H5’). 1. 62. H2). 7.09 (dsyst.63−1. J = 17.81 (4H.1.8 (d. le milieu réactionnel est hydrolysé par KOH (1 M) (4 mL). J = 5.05 (m. 702 cm–1. Après purification par chromatographie éclair sur colonne de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/Et3N : 80/20/0. J = 13. 2H.9 (d.74 mmol.4. 1029.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . C2). 1.5. RMN 13C (CDCl3. 46.17 (ddd. 3. 3.0. AB.01 (m. 0.7.77 (3H).88 (m.7 Hz.7 Hz. 1421. 2. 1. 1H. refroidie à 0 °C. 1H. Masse moléculaire : M = 217 g. J = 10. H5). 10. 4. H6). 1H. 1H. 1280. 2955. 755. 300 MHz) : δ 1. H3 et H4). 1540. .31 (m. Les phases organiques sont rassemblées.2.0 mmol. 1353.5 1. 1604.5 Hz. H14). J = 5. H11). C6). 72.7. H9). 4. 1H. 1. 1351. 5. J = 7. 921.5.5 Hz. 1641. H2). 2795. 1112. J = 13. 1H.15 équiv). 1H) (2H3 et 2H4). sont ajoutés successivement le K2CO3 (170 mg. 5. H5). 137. C8).37 (dsyst.89−3. 1211. Le milieu est extrait par AcOEt (3 × 5 mL). 1643. l’alcool 567 (160 mg. 3025. 704 cm–1. 1492.7.19 (dddd. 5. 13 4 3 H 5 11 2 H H 14 N OH 6 7 10 9 12 H 14' 8 Formule brute : C14H19NO [α]D20 = − 70. H1 et H7).47 (s large.1). 1. (R)-1-((S)-N-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)prop-2-én-1-ol (567) A une solution de prolinol 566 (130 mg. 3. 1. 1. C9). RMN 1H (CDCl3.7. 1410.7 Hz. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 996. J = 10. 1. J = 17.3 (d. 1H.7 (t).9 Hz.2 (c 1. 75 MHz) : δ 24. 1.4.0 équiv) dans le MeOH (5 mL). H6’). 1. 1.20 (ddd. AB. RMN 1H (CDCl3. 2. 2932. 1H. 25. 3.7. 115. 5.25 (ddd. 2H. 300 MHz) : δ 1. 2.33 (ddd.2 mmol.7. 1. 3. 161 (12). 198 (1).38 (5H. 5. 0. C11).24–7.5 équiv) est ajouté goutte à goutte à 0 °C. 0. filtrées et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .01).41 mmol.(–)-Swainsonine e 5. 1. 1. 1H. RMN 13C (CDCl3. 159 (3).5 équiv) et de la triéthylamine (123 µL. 1. L’agitation est maintenue 2 h à température ambiante puis les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par AcOEt (3 × 30 mL). 5. 160 (100).2 (d). H13). (2S. 54. 127. 137. 1.mol–1 . C6). 0. Le composé 568 (90 mg. 70 (4). de l’anhydride trifluoroacétique (59 µL.182 - .7 Hz. Les phases organiques sont rassemblées. 23. 1). J = 17.38 (ddd. 77(2). 91 (96). HAr). 0.2 Hz. 128. 1. SM (IE. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/NEt3 : 80/20/0.7 (d. 69. 128.5 mmol.9 (s. Le milieu réactionnel revient à température ambiante sur 20 minutes puis est chauffé à reflux pendant 24 h.4 (t.2 (t). 10. 70 eV) m/z (intensité relative) : 216 ((M–H)+. J = 17.5 (d. 5. Afin d’atteindre une conversion totale. 65 (7). l’anhydride trifluoroacétique (146 µL. 1.35 mmol. 0. 1H. 104 (2). 0. 60%) est obtenu sous forme d’une huile jaune pâle. 89 (3).0 équiv) dans 5 mL de THF. C5).3 (t. De l’anhydride trifluoroacétique (59 µL. 0. Masse moléculaire : M = 217 g.5 équiv) sont de nouveau ajoutés. puis refroidi à 0 °C pour ajouter une solution de NaOH (2.7 mmol.3R)-N-Benzyl-2-vinylpipéridin-3-ol (568) A une solution de prolinol 567 (150 mg. Après 15 minutes à 0 °C.7. Le milieu est chauffé 3 h à reflux.0 (d. C7). 75 MHz) : δ 23.83 (ddd. 184 (1). 4 5 3 14 OH 2 6 H N 12 13 9 10 8 7 11 Formule brute : C14H19NO [α]D20 = + 49.6 (d) (2C8 et 2C9). H14’).0 équiv) est ajoutée.4 (d. 130 (2). 158 (2). C2). la triéthylamine (491 µL.5 M) (5 mL).7 mmol. C14).7. 138.35 mmol. 3. 7.8 (t) (C3 et C4). C10). séchées sur MgSO4. C13). 67.3.1.7 (c 2. 115.0 équiv) sont ajoutés et le chauffage est repris pour 18 h.04 mmol.1. 58. CHCl3).0 (t. 92 (6). 7. H2).36–7. J.43 (m. 1451. 1H. C8).20 (dsyst.2 mmol. 1H. Kang. 20.51 mL. 144 (5).7 (d.9 (d.63 (dd. 128. H6’).. H14).97 (dsyst. 1368. 1H.3 mL.4 mmol. Après 18 h d’agitation à température ambiante. 1. A une solution de l’huile obtenue dans le DMF (30 mL). 1. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 138. 1H.2 (t. 2930.8 g. 1. 1H. 150 mL d’eau sont ajoutés et le milieu est extrait par AcOEt (3 × 100 mL).0 (d. 2.3 (t. 8. C3). 126. AB. 4 3 5 2 9 O 10 N 7 H 6 O 8 H H 8' Formule brute : C9H15NO2 [α]D20 = − 113.0. le solvant et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite. 50. l’ester 569 (1. J = 17. H5’). H12).6 (d. 128.8 (s.22 (m. 69. 9. S. 91 (68). Ko. 1H.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . 926. 75 MHz) : δ 22. 120. C11)..53 (m. C2). 62%) est obtenu sous forme d’huile incolore.69 (m. 1070. 2H. 172 (6). C12).mol–1 187 Park. (S)-N-Allyl-prolinate de méthyle (569)187 A une solution de L-proline (2 g. H4’ et H6). 2. 10.. 1602. 1092. 3. 3. H. C5). 158 (6). H. RMN 13 C (CDCl3. S. 742 cm–1. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice. 10. 2621. J = 13. 200 (2). 1496. 52. H5).9 mmol. Après 48 h d’agitation à température ambiante.8 mL. 72. S. H7’). 104 (5).6 Hz.9 mmol.37. 71 (8). 17. 300 MHz) : δ 1. CHCl3).2 Hz. 3. 30. 20.6 Hz. 7. les phases organiques sont rassemblées. 70 eV) m/z (intensité relative) : 217 (M+•.3. 1H. 59.6. J = 13.22 (5H. H4).3 (t.8 (d) (2C9 et 2C10). refroidie à 0 °C.7 mmol. RMN 1H (CDCl3. J = 8. . C13).(–)-Swainsonine IR (film) : 3365. 2. Masse moléculaire : M = 169 g. C6). H7).36 (m. H3).75 (m. 5. 12. 138.0 (c 1. 1H. 2. sont ajoutés successivement la Et3N (7.89 (ddd.. C4). 2785. HAr).0 équiv) dans le méthanol (30 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (1. H13). Chang. 127 (6).183 - . 1262. 4).08−1. S. 126 (100).2 équiv).23 (s large.2 Hz.36–7. 995. 1H. 1.0 équiv) et le bromure d’allyle (1. Park. C7).0 (d).5 (t.4 (t. 1H. 1645. 1.2 équiv) à 0 °C. 3. AB.94 (2H. SM (IE. Tetrahedron: Asymmetry 2001. 917 cm–1.7 mmol.30 (ddd. 5). 1H. SM (IE. C10). J = 16. 3H.1 (t) (C3 et C4). ((S)-N-Allyl-pyrrolidin-2-yl)méthanol (570)187 A une suspension de LiAlH4 (255 mg. 8. 2961. est ajoutée goutte à goutte une solution de l’ester 569 (566 mg. RMN 1H (CDCl3.97 (m. 1419. . J = 8.0 équiv) dans le THF (10 mL). 2. 1H.3 (d. 996. C9). 1643. les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 30 mL). H5’).9. H6). 1H). J = 9. RMN 13C (CDCl3. 57. 844 cm–1. 1H.89 (m. H5). 3.21.35 mmol. 3. 1262.6.72–1. 2H). 3. 100 MHz) : δ 29. 1H) (2H3 et 2H4). 1732.8. H5). Après 1 h 30 d’agitation à température ambiante. 400 MHz) : δ 1.15 (d. e RMN 1H (CDCl3. 1H) (2H3 et 2H4).mol–1 IR (film) : 3383. 1357. 1276. 916. J = 13.8 (t) (C5 et C6).35 (dd. C2). 1435. 1080.16 mmol) est obtenu sous forme d’une huile jaune qui est utilisée sans autre forme de purification pour l’étape suivante. H6’). H7). 5.89 (m. 1. 3.5.7. 6.5 (t). 1H. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 2.11 (ddd. J = 10.92 (dd. 80 (2). 4.0 équiv) dans le THF (20 mL). 110 (100). 2. 3. 70 (5).43 (2H. H8).78 (m. H10). 2.10 (m.68 (s.36–3. 8.6. CHCl3). 2. 3. 1. H2). H5’ et H6).9. 4 3 10 5 2 OH 9 N 7 H 6 8 H H 8' Formule brute : C8H15NO [α]D20 = − 33. 1H.15 (3H. 108 (3). H8’).3 Hz. 5. C7). 3. 994. refroidie à 0 °C. 1H.184 - . 174. 6. 1644.3 (d. les phases organiques sont rassemblées. H6’ et H9). 81 (2). 117. le milieu est refroidi à 0 °C et une solution saturée de sel de Rochelle (20 mL) est ajoutée goutte à goutte. Après ajout d’Et2O. 3. C8).7 Hz. 68 (7). 1201. L’alcool 570 (446 mg. 1042. J = 8. 135. 2873.0.1 Hz. 3.6 Hz. 1349.84−1. H2. 8.0 Hz. 4.63 (dddd. 1.(–)-Swainsonine IR (film) : 2951. 2. 23.0 Hz. 2795. 2. J = 17.6. 5.27 (dd. 400 MHz) : δ 1. 1H.82 (3H). 1H. 1H.4 Hz. 65.7 (s. 2800.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .5 (t.8 (q.5 (t).6. 1167. 51. H10).2 Hz. 1195. 55 (3).76 (s large.8 (c 1. 5. 7. 70 eV) m/z (intensité relative) : 169 (M+·.06–3.06 (d. J =12. 111 (9). 1H. 53. Masse moléculaire : M = 141 g. 1.0 équiv) est ajoutée. 116. 26. 82 (2). H5’).55 mmol. 100 MHz) : δ 23. 136.86 (dddd.2. 57.0 (d.0.39 (m. C9).3 (t. C2).88 (dddd.5 (t).1 (d. 3. 8. 62. (S)-N-Allyl-pyrrolidine-2-carbaldehyde (571) A une solution de chlorure d’oxalyle (223 µL. J = 10. 10.2.185 - . H9). 100 MHz) : δ 23. C8). 920 cm–1. H8’). 203. 400 MHz) : δ 1. 2.6 (t) (C3 et C4).05 mmol. 1H. 108 (3).2. J = 10. C9). 2.12 (dm.(–)-Swainsonine 3. Après 20 minutes d’agitation.92 (ddd. 1H. 5. 1H. 1H. 6.7 (t) (C3 et C4). H6 et H6’).90 mL. 1H) (H3 et H4). 1062. 2.19 (ddd. J = 17. C6). 1726. H7). refroidie à –78 °C. est ajoutée goutte à goutte le DMSO (294 µL. . 3. 1H. H7).0 Hz.2 (d.6. SM (IE. 2. 5. 10. 1). J = 3.5 (d.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .0.63 (dd.5 Hz. J = 9.13–3. 3. C5).1. 1442. CHCl3).9 (t).mol–1 IR (film) : 2970. 4 3 5 2 O 9 N H 6 H 7 8 H H 8' Formule brute : C8H13NO [α]D20 = − 109. 6. C2). RMN 13C (CDCl3. H2). 4. 3. 70 eV) m/z (intensité relative) : 141 (M+•. les solvants sont évaporés sous pression réduite à froid et le résidu est repris à nouveau dans le pentane.9 (t.7 Hz. 54. L’aldéhyde 571 (286 mg.0 équiv). 54.47 (d. Masse moléculaire : M = 139 g.845. 5. 1H.5. 2798.2 (t) (C5 et C6). 7. 1.27 (3H. 1421. 6. 1.2 (t.1. RMN 1H (CDCl3. J = 17. 2. H9’). 1H. 135. RMN 13C (CDCl3. 5. 1H.51 mmol. J = 17. 97%) est obtenu sous forme d’huile jaune pâle. H5. Après 1 h 30 d’agitation à –78 °C puis 30 min à température ambiante. 80 (2).5 Hz.10 (d. C7). 9. H8’). 1.0 équiv) dans 10 mL de CH2Cl2 est additionnée goutte à goutte à –78 °C et après 20 minutes d’agitation.2 équiv) dans le dichlorométhane (5 mL) sous argon.99 (m.93 (3H). 110 (100). C7). 1H.9 Hz. 3.4 (d. 1. 58. 2.7 (c 0. 118. C8). puis de nouveau filtré et concentré sous pression réduite. du pentane est ajouté et le milieu est filtré sur Célite®. 5. 1H.6 Hz. 111 (8).2 Hz. H8).0.7.3 (t. 64.1 (t. 1644.5 Hz. 1203.3 (t).25 mmol.19 (ddd.3. 27. une solution de l’alcool 570 (300 mg. 71.79–1. 3. la Et3N (0. J = 10. H8). 70 (10).8 Hz. 995. 5. 112 (2). J = 17. 55 (3). 68 (8).13 mmol. 5. 1. 92 (m.8. 1.07 (2H.3 (t. 68. 68 (8).2 (d. . 1H. 1457. 1. 1. H9). 2. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 4 mg de 573 propre ont pu être isolés par chromatographie sur couche mince préparative (dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour les analyses.79–5. 100 MHz) : δ 24.4 (t. est ajoutée goutte à goutte une solution de VinylMgCl (1. 3. 115. 109 (3).92 (ddd. les phases organiques sont rassemblées.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .8. refroidie à –78 °C. 0. 110 (100). 1419.8 (t. Après 5 h d’agitation. 995.45 (dddd.3 (d. RMN 1H (CDCl3. 1H.186 - . 109 (4). 1053.8. 139. 7.66 mmol. 3. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l’Et2O (2 × 20 mL).12. 1H.4. H10). 53. 2958.0 équiv). H3). 1261. un mélange de l’alcool 183 et de 573 est obtenu sous forme d’huile incolore (110 mg.61–1. J = 13. C12). 117.6 Hz. 28.4 (d. C3). C7). 70 (12).16 mmol. 61%).80 (3H. 7. C6).2. 1. 1.5. 1H.09−5.22 (s large. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20).5 Hz. 2. 1H. 2. 5.5 (t.4. H5’ et H6). Masse moléculaire : M = 167 g. 135. C5).6.9. 1.0 (d. H7 et H11). C4). C9). 5. 3. 64. H3’ et 2H4). 1.08 mmol. C11). 1.6 M dans le THF) (1. 3. 1123. 1644. H5). 55 (4).mol–1 IR (film) : 3348.6. H2). SM (IE.35 mL. 2.7 Hz.47 (ddd.1.8.0 équiv) dans 15 mL d’Et2O sous argon. 4 3 H 5 9 2 11 H 12 N OH 7 6 10 H 12' 8 Formule brute : C10H17NO [α]D20 = + 3.89 (m. 400 MHz) : δ 1. 5. 2854. 80 (3). 3.20 (m. C2). RMN 13C (CDCl3. 5. 59. 82 (3). 919 cm–1. 3H) (2H8 et H12). H6’).32 (ddd. J = 17. C8). 70 eV) m/z (intensité relative) : 140 ((M–CH=CH2)+. H12’). 111 (8).8 (t. 5. 1H. CHCl3).6 Hz. 1. J = 10. J = 5.77 (dddd.6 (t. le milieu réactionnel est hydrolysé par un mélange 2/1 d’une solution saturée de NH4Cl et de NH3 (28 % en solution dans l’eau). 5. J = 8. 2H. 1H. 1H.4 Hz. 2924.5 (c 0. 1).(–)-Swainsonine (R)-1-[(R)-N-Allyl-pyrrolidin-2-yl]prop-2-én-1-ol (573) e A une solution du prolinal 571 (150 mg. 100 MHz) : δ 23. 135. 7.15 (m.5 Hz. 0.08−5. 992. J = 13.7.75 mL. Le composé 572 (1.187 - . 1150. est ajoutée goutte à goutte à 0 °C une solution aqueuse de HCl (5 M) (29 mL). les phases sont séparées.93 g. 2795. 67. RMN 1H (CDCl3. 3.2 (d. 7. 2. 137. 50%) est obtenu sous forme d’une huile jaune. H6’).36 (s large.4 Hz. Les phases organiques sont rassemblées.3 (c 1. 921 cm–1. 69. 3. C2). C8).9. 2960.92 (dd. 2.33 (ddd. 1205. 400 MHz) : δ 1.24 (m. 3H).0 (t. 43. 1.7. J = 13.4 (t. 11 4 3 H H 2 12 H 5 9 N OH 7 10 H 12' H 6 8 H H 8' Formule brute : C10H17NO [α]D20 = − 54. 1444. RMN 13C (CDCl3. 2. 10. filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 3075. H5’). H5).0 équiv) dans 40 mL d’Et2O.4 (t. C9). 2.30 (m.8 (d.82 (m.72 (m. Un précipité blanc apparaît rapidement dans la phase aqueuse. H11). 1642. 116. 1H.58−1. 5. 5.5 Hz.89 (dddd. 5. 3H.8.8 (d.2 équiv) et le bromure d’allyle (3. 1H. J = 17. la phase aqueuse a pris un aspect brun translucide.7. CHCl3).mol–1 IR (film) : 3405. 4. Après 24 h de forte agitation à température ambiante. H7). 1351. 1H. 3. 56. 1H.5 (t. H9).Chapitre 3 : Partie Expérimentale .3 (t.0.33 g. J = 16.(–)-Swainsonine (R)-1-[(S)-N-Allyl-pyrrolidin-2-yl]prop-2-én-1-ol (572) A une solution de prolinol 520 (5. 1.53 (m. H12’).2 Hz. 1H. Du toluène est ensuite ajouté à la phase aqueuse et le mélange est refroidi à 0 °C pour ajouter du K2CO3 solide (26 g) puis le iodure de tétrabutylammonium (0. C5). H2).0 équiv). 54. 1H. C4). .7 (d. H10).3 mmol. H6). Masse moléculaire : M = 167 g. 7. 14. La température du milieu réactionnel est remontée à température ambiante et après 24 h de forte agitation. C12). 1604. 1419.8 Hz. C3). 5. C7).2 g.5. 5. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est lavée par Et2O (3 × 30 mL). H8’et H12). la phase aqueuse est extraite par AcOEt (3 × 50 mL). H8.1.2. 3.2 mmol.48 (dd. 1H.9 (t. 115. 1280. C6). 1H.4 mmol. 5.0. 5.24 (m. 1. 1. J = 17.77 (ddd. 1H. 24. 10. 1H. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/Et2O: 50/50).9 mmol. 1H) (2H3 et 2H4). séchées sur Na2SO4. C11). la triéthylamine (3.(–)-Swainsonine e MS (IC.8 (t. H4). 1.188 - . pour C10H18NO : (MH)+. Calc. 994. 2793.70−5. 3. H4’ et H6). 1. 889 cm−1. Masse moléculaire : M = 167 g. 7. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). 1419. 2H. 2861. J = 8. C10). 134.1390.0 équiv) dans 60 mL de THF.23 (bs. C11). C7).3 (t.31−3.2 g.76−2.3 (t. 21. 117. 916. 100). SMHR : Trouvé : m/z 168. C2).71 (m. CHCl3).98−2. C4). 2. 137.56 (m. (2S. 5. 5.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . Le mélange est alors refroidi à 0 °C pour ajouter 15 mL d’une solution aqueuse de NaOH (2.30 (m. 10.1 (d. RMN 13C (CDCl3.7 (t.37 (m. 3. C5). 1090. H12). 1. 98 (3). H9).0 mL.19 (m. 2. 2H. 1H. filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. C3). H3 et H7’). La pipéridine 574 est obtenue sous forme d’une huile jaune pâle (1.2 mmol. H5). 8. Après 15 minutes à 0 °C. C9).9 (d. 1.9 (d. 1H.50 (dd. 58. 128 (8). 100 MHz) : δ 22. 400 MHz) : δ 1. 120.6 mmol.90 (m.4. 1H.5 M).3R)-N-Allyl-2-vinylpipéridin-3-ol (574) A une solution de prolinol 183 (1. 95%) 4 5 3 12 OH 2 6 H N 10 7 11 8 9 Formule brute : C10H17NO [α]D20 = + 50. 69.04 (m. 3076. H5’). est ajouté l’anhydride trifluoroacétique (1. 1.90 (m.8 (t. Le milieu réactionnel revient à température ambiante sur 20 minutes puis est chauffé à reflux pendant 15 h. L’agitation est maintenue 2 h à température ambiante puis les phases sont séparées et la phase aqueuse est lavée par AcOEt (3 × 30 mL). C6). H6’ et H7).7 mmol. 2. 73.0 équiv) est ajoutée. 2H.31−5. H11). Les phases organiques sont rassemblées. 2H.03. . 30. 1261. CH4) m/z (intensité relative): 168 (MΗ+.mol–1 IR (film) : 3415.9 (t.8 (d.39 (m.5 équiv) goutte à goutte à 0 °C.1388. 2H.5 mL. 2936. 1H.4 Hz. 50. 2H. 1H. 168.1 g. 1643.1 mmol. H2). 150 (12). H8 et H10).10−5. 126 (4). 5. RMN 1H (CDCl3.2 (c 1. 1441. C8). 6. séchées par Na2SO4. 110 (47). 1384. 1H. les phases sont séparées et la phase aqueuse est lavée par CH2Cl2 (2 × 30 mL).049 g. 834. 70%) est obtenu sous forme d’une huile incolore. Masse moléculaire : M = 281 g. 96 (14). 5. 1H.670 g. 2857.6. H4). 1. 1361. 3H.35−3. 2. H5). 1101. H6’). 56 (14).4 mmol. Calc. H11’). Le composé 577 (0. 1462. H7). Après 18 h à température ambiante. 0. 122 (16). 126 (100).88 (m. H10). 2. H4’ et H6). 140 (9). 0. 71 (16). 5. 108 (21). 3. 8. 0.0 mmol. H12). SMHR : Trouvé : m/z 168. 9). sont ajoutés successivement la DMAP (0. 8.0 mmol.20 g. 68 (18). 1. 0. le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution saturée de NaHCO3 jusqu’à pH ~ 10. H7’ et H3).42 (dd. séchées sur Na2SO4. 110 (17).14 (2H. 400 MHz) : δ −0.0 équiv) et le TBDMSCl (1. 8.788 g. H2). 5. 1H. pour C10H18NO : (MH)+.0 mmol.58 (m. 5. 1. 3H. 1H. H12’). 2. 1H. 2.2 (c 0.1388. 4. 94 (18).(–)-Swainsonine SM (IE. 1H. H9). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). 5.83 (s. 8.1 équiv).00 (s.19 (m. 916.189 - . .6 Hz.0.67. H8). 1H. RMN 1H (CDCl3.mol–1 IR (film) : 2928. 9H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 167 (M+•.0 équiv). 1643. 1H. H5’).Chapitre 3 : Partie Expérimentale . 2H. 997.95 (2H.07−5. 2. 1H.49 (m. 2. J = 8.8 mmol. J = 17.82 (dddd.0 Hz.22 (m. la Et3N (1.02 (s. 1.88−1. filtrées et le solvant est évaporé sous pression réduite.13 mL.0 équiv) dans le CH2Cl2 (50 mL).65 (m.52 (m. 82 (17).0.3. CHCl3).3 Hz. Les phases organiques sont rassemblées. 1. 8. 168. (2S. H14). 5. 772 cm−1.9. J = 13.28 (m. 10. H11). 1253. 14 12 4 5 3 13 O 2 Si H 11 6 H N H H 11' 8 7 10 9 Formule brute : C16H31NOSi [α]D20 = + 64.74 (dd. 1H.3R)-N-Allyl-3-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-2-vinylpipéridine (577) A une solution de la pipéridine 574 (0. 2790. 27 (m. 1H. CHCl3).69 (ddd. C5). le solvant est évaporé sous pression réduite. 11 9 7 6 8 10 O 8a Si 5 H N 1 3 2 Formule brute : C14H27NOSi [α]D20 = − 88. C12).7. SM (IE.70. 119.125 équiv). H5’). 839. Masse moléculaire : M = 253 g. Le composé 496 (58 mg. 2. 0. 400 MHz) : δ 0.2. C12’). 2.9 Hz. 1.5.04 (m. 1H. J = 12.1 (s. 3C14).89 (ddd. 2.0 Hz.25 (ddd. 73 (28). 1. C11). 1H) (2H6 et 2H7).190 - .9.13 (dddd.9 (c 0. J = 6. 1. 1H. 117. 1253.28 mmol.7 (d.1 Hz. 1H. 108 (23).4 (t.2 (t. 1H). 23. 3. 3. 1H. C4).0 équiv) dans 10 mL de CH2Cl2 refroidie à 0 °C. 2857. 4.2. 51. 282.4 (t. 775 cm−1.035 mmol. C7).54 (dddd. pour C16H32NOSi : (MH)+.5.6.2 (q.07 (s.05 (s.mol–1 IR (film) : 2931. 1095.31 mmol.0. 0.9. 1. 3. 3H.9.0. 4.23 mmol. C13). chaque addition étant suivi de 2 h de chauffage à reflux. 3.72 (dd. 1. 0.5.1 équiv). 1. 100 MHz) : δ −4. J = 11.8a-hexahydroindolizine (496)167 A une solution de pipéridine 577 (79 mg.5. C6). 1H. 82%) est obtenu sous forme d’une huile jaune.8 Hz. 122 (10). 1H). 2778. 241 (20). est ajouté l’acide (+)-camphre sulfonique (72 mg. 135. J = 12. Calc. J = 12.41 (m.Chapitre 3 : Partie Expérimentale .8aS)-8-(tert-Butyldiméthylsilanyloxy)-3. 70 eV) m/z (intensité relative) : 281 (M+•. C2). J = 10. H5). 9H. 150 (10). −4. 34. 240 (100).8. 2.99 (s. SMHR : trouvé: m/z 282. 1368. 1H. 110 (56). C8).8. Après 10 minutes à 0 °C. 1.6.2253.2. 0. H9’). 224 (15). 138. 4.9 (d. 2. H8a). 71. H2). C3). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur couche mince préparative sur gel de silice (chloroforme/MeOH: 90/10). C9).6 (t. 1467. 1H.60 (ddd. 6. la température du milieu réactionnel est ramené à température ambiante et le catalyseur Grubbs de première génération 457 est additionné par portions (3 × 8 mg. . 0.18 (m.6.2. 25. 7. RMN 1H (C6D6. 4. J = 11. 0. 0. H8). H1). 58. 185 (9). Le milieu réactionnel est ensuite traité par K2CO3 (100mg) et filtré. H3).2257. C10). H9).0 (t. 73.59 (m. 5. 11. 1148. 8.6 (t.9 Hz.9 (q.(–)-Swainsonine e RMN 13C (CDCl3. 4).1 (d. (8R. 1. 3H.3 (q. 3.8 (d. 2886. 18. H3’). 2. 1H).4 Hz. H11).0 Hz. 6. 144 (3).9 (d.5 (d. C3). . C9). C8). 131. 25. 18. 128. CH4) m/z (intensité relative): 254 (MΗ+.3 (t. MS (CI. 120 (24). C8a). 100 MHz) : δ −4. C6). 74.5 (q.8 (d. −4.1 (q. C1). 72.(–)-Swainsonine RMN 13 C (C6D6.2 (t. 58. 111 (3). 26.3 (s. 100). C7). 49.191 - . C10). C2).1 (q.Chapitre 3 : Partie Expérimentale . C5). 35.5 (d.1 (t. 3C11). C9’).1 (t. . CHAPITRE 4 AGRANDISSEMENT INDUIT PAR LE DE CYCLE DAST SYNTHESE DE PIPERIDINES FLUOREES 193 . . Int. K. Am. C.Chapitre 4 : Agrandissement de cycle induit par le DAST I. Z. A. Am... 189 (a) Rzepa. citons le 5-fluorouracile qui a été l’un des premiers médicaments fluorés développés (1956). la norfloxacine. la fluoxétine (le Prozac®). 335.. Chem. des anti-inflammatoires. Chem. 2000. Soc. Lemieux. R.188 de l’agrochimie et de la chimie biomédicale. 1997. Ed. J. Rev. Ces médicaments peuvent être des antitumoraux. les composés organiques fluorés ont pendant longtemps été ignorés en chimie médicinale.0 à comparer avec χH = 2. 188 . H. O’Hagan. 125. Raines. 125. D. N. 2003. 6862. (c) Hodges. Parmi ceux-ci. INTRODUCTION Les composés organofluorés occupent aujourd’hui une place de choix dans le domaine des matériaux. des anti-dépresseurs ou encore des anti-viraux. mais ils représentent désormais une classe importante des principes actifs commercialisés. Soc.. P. M. leurs parts du marché pharmaceutique sont passées de 2% en 1970 à 18% en 2000. P. M. Bremer.195 - . J.189 En raison de la rareté des structures fluorées naturelles. 2003.. Angew. des anesthésiques. J.2). D. (b) Vlahakis. Soc. qui confère une grande force à la (a) Kirsch.. 645. 39. Chem. Ainsi. (b) Yoder. 2002. 4217. la gemcitabine ou l’éfavirenz (Figure 8). Chem. Kumar. Wand. Chem. S. J. T. 9262. 31.. R. O HN O F O F N HN Norfloxacine 1978 Antibiotique NH2 HN HO O N O F OH F Gemcitabine 1996 Antitumoral Cl F3C O N O H Efavirenz 1998 Anti-VIH N O OH O N H Fluoxétine (Prozac®) 1986 Antidépresseur CF3 N H 5-Fluorouracile 1956 Antitumoral Figure 8 Les raisons de cet engouement pour les composés organofluorés sont liées à la taille et surtout à l’électronégativité du fluor (χF = 4. Commun. A. D. qui forment alors plus facilement des liaisons hydrogène.. Int. 44.. Chem. des répulsions électroniques… Enfin. Chem. M. Howard. grâce à sa petite taille. 214 et références citées. Chem. Allen..-J. Suh. A. S. R. capacité à former des liaisons hydrogène. J. S. (c) Schuler.. « l’effet fluor » occupe désormais une place importante dans la conception d’inhibiteurs d’enzyme : un processus enzymatique peut être bloqué en défavorisant un intermédiaire cationique. B. (b) Shimizu. M.. 732. S. L’affinité du substrat pour sa cible biologique peut ainsi être accrue. elle aussi. Banner. J. la reconnaissance de la molécule s’en trouve ainsi peu affectée.. J. acidité de la molécule. 2005.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e liaison C-F (485. la stratégie du « substrat suicide » utilise la modification d’un pseudosubstrat par l’enzyme elle-même : un fluor favorise le développement d’une charge négative sur un carbone voisin induisant la possibilité d’une β-élimination d’un ion fluorure. Commun. 119. Stahl.... O'Hagan. 637. Kansy. Au contraire.. M. Biomol.... L’introduction d’un fluor à la place d’un hydrogène permet donc de bloquer un site sensible aux réactions de dégradations métaboliques.. fortement réduite : une amine substituée par un CF3 en α. Tozer. K. des effets hydrophobes.. L’espèce électrophile (a) Böhm. T. Am. Il faut cependant noter que la forte électronégativité du fluor peut induire des changements importants dans les propriétés du substrat (distribution électronique. D. Slawin. N. ne se protonera pas à pH physiologique.. 5. C. Winnewisser. H. des interactions dipôles/dipôles.. En chimie médicinale. M. 2. Bendels. U. Mellau. M. 191 (a) Craig. 190 un ou plusieurs fluor sont souvent introduits dans le but d’ajuster les propriétés pharmacologiques d’une molécule active : un substituant fluoré peut par exemple être introduit en α d’un site sensible. 2004. Z. Z.. O’Hagan.47 Å pour le fluor assez proche de 1. Chen. M. Slawin. (b) Briggs. l’effet électroattracteur du fluor permettra alors d’éviter la dégradation du substrat en défavorisant la formation d’une charge positive sur le carbone voisin. M. K. Un motif fluoré induit également une certaine hydrophobie qui peut faciliter les passages transmembranaires..7 kJ/mol) par rapport à une liaison C-H (412 kJ/mol). H... 190 . par exemple. Goeta. La basicité des amines est. Klee. hydrophobie ou conformation). Les changements conformationels provoqués par la présence d’un fluor191 peuvent jouer un rôle déterminant pour l’affinité du principe actif envers la cible. le fluor mime assez bien un hydrogène (rayon de Van der Waals de 1. Ces modifications vont influencer le transport et l’absorption du composé.. J. D.2 Å pour l’hydrogène). Hiyama.196 - . Ed. Winnewisser. 2005. P. B. M. Obst-Sander. A. Chem. A.. 4324. De plus. Elles sont liées à des facteurs multiples tels que des liaisons hydrogènes. La présence d’un groupe CF3 en α d’un acide ou d’un alcool permet également de diminuer de plusieurs unités le pKa de ces fonctions. Soc. A. ChemBioChem 2004. Org. K. Angew. C. G. 1997. E. Cette stratégie accroît souvent de façon significative la stabilité d’une molécule biologiquement active in vivo et augmente ainsi sa capacité à atteindre sa cible biologique. 4789. D. Kuhn. C. Müller.. D. 7. C. Durón. en particulier. R.580581582583 F F F N S F F (DAST) N R 582 N R 579 OH N R O 580 S N F b H a F N R 581 F N R F Schéma 170 583 Avant d’exposer nos résultats. 2561. 44.197 - . 193 192 . Int...Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST insaturée qui est générée est très réactive et peut alors réagir avant diffusion avec un résidu du site actif de l’enzyme en formant un adduit qui bloque le site catalytique de façon irréversible. M. G. 194 (a) Middleton.. Pour notre part. Org. soit sur le carbone le plus substitué b pour former le produit d’agrandissement de cycle 582 (Schéma 170). 2005. 192. S. Chem. Bonnet-Delpont. (c) Singh. 44. J. 513. 6119. la préparation de composés organiques monofluorés optiquement actifs. Rev. 37. 214. 574. 2004. Org. nous nous sommes intéressés à la synthèse de 3-fluoropipéridines de type 582 par agrandissement de cycle. nous ferons un rappel bibliographique sur les réarrangements décrits dans la littérature lorsqu’un alcool est traité par le DAST. P. le traitement d’un prolinol de type 579 par le DAST193a. (b) Hudlicky. M. D. Ed. Chem. Shreeve.193 L’accès à des structures fluorées originales reste aujourd’hui un défi synthétique majeur pour accéder à de nouveaux médicaments. P. (e) Nyffeler. 2004. J. Chem. 104. D.-A. le développement de méthodologies permettant leur synthèse a connu un intérêt croissant au cours de ces 30 dernières années.-H. W.194 (trifluorure de diéthylaminosoufre) pourrait transformer le groupe hydroxyle en bon groupe partant et l’assistance anchimère de l’azote devrait permettre la formation de l’aziridinium intermédiaire 581. 125. L’ouverture de cet aziridinium pourrait alors avoir lieu par attaque d’un fluorure soit sur le site a le moins substitué de l’aziridinium pour former la pyrrolidine 583. T. Cahard. Synthesis 2002. 301-302. Acc. Wong. 2004. J. J. Fluor.. S. J.192 Compte tenu de l’intérêt que représentent les composés organofluorés. Chem. Actualité chimique 2006. (b) Ma. R. N. Angew. 1975. (c) Ferreira. Int. Ed. M. Hiyama. T.. Synlett 2006. (f) Shimizu. J. J.. P. Revues récentes : (a) Singh.. 1988. Chem. M. M. React. Shreeve. 35. (d) Yoneda. Chem. 31.. Rev. P. P.. Burkart. 2005. Ainsi. Vincent. S. Angew. 40. 1130. Bégué. 83. B. l’utilisation du DAST a permis la préparation du composé fluoré 588 à partir de l’alcool 587 (Schéma 172). R.. S. Overmeire. V... dans certains cas. P. V. D. 3177. appartenant à la famille des bétulines.195 588 OH O N Boc 587 C9H19 DAST CH2Cl2 −78°C 81% O N Boc 588 F C9H19 Schéma 172 II.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e II. S. le traitement d’un alcool de type 584 avec le DAST entraîne la transformation de l’hydroxyle en bon groupe partant et l’espèce intermédiaire 585 peut subir une substitution nucléophile (SN2) par le fluorure libéré entraînant la formation du composé fluoré 586 avec inversion de configuration (Schéma 171). C. Chem. le dérivé 589. seul le produit d’élimination est observé... Par exemple. J. Busson. Hendrix. Réaction de déshydratation Notons que lorsque l’hydroxyle est très encombré. 2000.2. F F S N F (DAST) F F H S N O R1 R2 F 585 OH R1 584 R2 SN2 F R1 586 R2 Schéma 171 Par exemple. I. En effet.198 - . 195 . De Keukeleire. De Jonghe. Eur. Calenbergh. Herdewijn.. Réaction de fluorodéshydroxylation La fluorodéshydroxylation en présence de DAST (trifluorure de diéthylaminosoufre) est une méthode stéréosélective de choix pour introduire un fluor avec inversion de configuration à partir d’un alcool optiquement enrichi. une réaction d’élimination peut se produire et.1. REACTIONS DU DAST AVEC UN ALCOOL II. a pu être déshydraté par traitement par le DAST pour fournir le composé insaturé 590 (Schéma 173). Org. . dans un rapport de 27/73. le composé fluoré attendu 592 est obtenu en mélange avec le composé réarrangé majoritaire 593.1.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST O DAST CH2Cl2 −78 °C à t. 1998.1.a. DAST OH 591 CH2Cl2 36% F 592 + 27 / 73 F 593 DAST F F S N O H F F 595 594 594Schéma 174595 196 Boukerb. J.3. II..194a. Grée. M. 23. Réarrangements induits par le DAST Lorsqu’un groupement voisin du groupe hydroxyle est susceptible de participer par assistance anchimère. Fluorine Chem. Il existe de nombreux groupements à caractère nucléophile qui peuvent ainsi déplacer le groupe partant -OSF2NEt2 formé lors du traitement de dérivés hydroxylés par le DAST. Deux sites d’attaque nucléophile sont alors possibles pour l’addition de l’anion fluorure donnant ainsi accès aux composés fluorés 592 et 593 (Schéma 174).1. Grée. A. 58% 590 O HO 589 Schéma 173 II.199 - . R. Réarrangements via un intermédiaire carbocation allylique Lorsque l’alcool allylique 591 est traité par le DAST.. 88. des réarrangements peuvent se produire. Réarrangements des alcools insaturés Des réarrangements ont par exemple été observés lorsque des alcools insaturés ont été traités pas le DAST. . Laabassi.3. II.3.196 Ce réarrangement peut s’expliquer par la participation de la double liaison pour former un carbocation allylique de type 595. D. Henry. Org. S. Faust.. Lazzaro..199 Par exemple. le traitement de l’alcool 602 par le DAST donne lieu à la migration du groupe indole via l’ouverture de l’intermédiaire cyclopropylique 604 pour donner le composé fluoré 605 comme unique produit de la réaction avec un rendement de 84% (Schéma 176).198 TBDPSO OH OMe DAST (5. Caldwell. (c) Giannini.. Q.. Org. Thomas. S. U. J. 62. Moretti. Med. A. 4984. Eur. 2001. 1996. F. 20.1. J. 5153. A.0 équiv) CH2Cl2 −45 °C à t. T. le traitement par le DAST d’un alcool β.. F.. M. Tiniti.. S... V... 2849. Mignani. 2091. TBDPSO F 597 gel de silice OMe CH2Cl2. R. M. De Angelis. H. Hitzel. S. J. ou bien la double liaison participe au déplacement du groupe partant par assistance anchimère pour former l’espèce 601 qui se réarrange grâce à la participation du groupement méthoxy pour redonner 600 (Schéma 175). (b) Burnell-Curty.. L.. Org. 2006. (b) Grunewald. 4-5 h..197 Par exemple.2. M.. R. 80% TBDPSO H 598 596 O TBDPSO OSF2NEt2 OMe réarrangement pinacolique TBDPSO H F 600 599 O Me assistance anchimérique TBDPSO F 601 OMe Schéma 175 Les noyaux aromatiques peuvent également contribuer à des réarrangements. Lartey. Chem. Lightner. Li.a. 2000. 65. F.γ-insaturé substitué par un groupement méthoxy tel que 596 a récemment permis d’obtenir le produit réarrangé 597 qui évolue en présence de gel de silice vers l’aldéhyde β. Bellosta. Sparey. Réarrangements via un intermédiaire cyclopropyle e La participation de la double liaison d’un alcool homoallylique a également pu être observée. t. Y. C. Ben-Yakov. 198 Canova.3. R. Lett.. 2411.. Chem. Org. Pagano. 44..Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST II. J. 1823. Chem.. E.200 603604605 (a) Rozen.γ-insaturé 598.. S. K. 200 Hallett.. Chem. Chem. 197 . 1979.a. D. 1997. J.200 - . S. G. D.. Goodacre. Gerhard. Bigot. Penco... P. Faghih. L. 8. T. Rowley. Criscione. Deux mécanismes ont été avancés pour expliquer ce réarrangement : ou bien l’espèce formée 599 évolue par migration de la double liaison initiée par un doublet du groupement méthoxy pour fournir l’espèce 600 qui est ensuite piégée par attaque nucléophile d’un anion fluorure (réarrangement de type pinacolique). Org. Tetrahedron Lett. M. G. 199 (a) Boiadjiev. C. Pesci.. O. P. S. Cossy. 2004.. J. J.. Marzi. A. S. J. T. G. 399. 201 608609 OH nC9H19 O 606 DAST (1.2.3. Fluorine Chem.1 équiv) CH2Cl2 76% nC9H19 O F 607 OSF2NEt2 nC9H19 nC9H19 O 608 F O 609 Schéma 177 201 (a) Filmon. P. 107.1. Org.. II... (b) Lakshmipathi. 271. D.. Le mécanisme de ce réarrangement est encore mal connu.3. J. Grée. Réarrangements faisant intervenir un hétéroatome Les groupements fonctionnels possédant un hétéroatome tel que l’oxygène. 451. Lett. l’azote et le soufre peuvent également donner lieu à une participation par assistance anchimère lors de la réaction d’un hydroxyle avec le DAST. Grée. il pourrait impliquer le passage par un ion oxonium intermédiaire de type 609 (Schéma 177). Grée. R. D. Un réarrangement impliquant la rupture de la liaison C-C d’un époxyde a par exemple été observé. Grée.201 - . le composé 607 est isolé comme produit unique de la réaction. J.2. Réarrangements via un oxonium La participation de groupes voisins oxygénés engendre des réarrangements passant en général par un intermédiaire oxonium. R. Lorsque le composé 606 est traité par le DAST. 2002. 4. . 2001.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST HN Ph HO N Cbz 602 DAST AcOEt 84% Ph HN F F Ph N Cbz N H 604 F O F S NEt2 N Cbz HN Ph 605 N Cbz 603 Schéma 176 II. (b) Borrachero. B..202 Ainsi. Carbohydr.. J.... Res. Chem. F. 203 202 . Carmona. 2466.. Cabrera-Escribano. F. Cabrera-Escribano.. Y. par exemple sous forme de méthoxy.2 du groupe méthoxy est observée en présence de DAST et les deux diastéréomères 611a et 611b sont alors obtenus. T. M. 1986. K. Gόmez-Guillén. 2000. une migration 1. peuvent également participer à certains réarrangements. le réarrangement précédent est rendu impossible. J. 205 Vera-Ayoso.203. dans le 2-hydroxypyranoside 610. M. Albert. 1997. A.. T. 38. M. Paul. 47. C. Randall. Soc. Ce réarrangement procède vraisemblablement par migration de la liaison C1-O dans le composé 617 pour former l’intermédiaire oxonium de type 618 qui est ensuite attaqué par un ion fluorure (Schéma 179). F. K..204 Me O 2 OMe 1 DAST CH2Cl2 58% Me MeO O2N OH 610 Me MeO O2N Me O F OMe Me + MeO O2N 57/43 Me O 611b F OMe 611a DAST OMe Me O Me MeO O2N Me O F OMe Me MeO O2N Me O 612 O SF2NEt2 Me Me O MeO F O2N 613 614 Schéma 178 Il faut signaler que lorsque les substituants méthoxy en position anomérique et hydroxyle en C2 sont en cis l’un par rapport à l’autre comme dans le composé 615.. 889. Tetrahedron Lett. Ortner. F. 204 Nicolaou.202 - . 1231. Cabrera-Escribano.203. 16. qui présente une configuration relative trans diaxiale entre le groupe hydroxyle en C2 et le groupe méthoxy en position anomérique. Tetrahedron: Asymmetry. J.. A.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e Les alcools protégés. 2000. Madrid-Diaz.. en position anomérique sur le carbone C2 de l’intermédiaire 612. Tetrahedron: Asymmetry 2005. Gómez-Guillén. Chucholowski. Une réaction de contraction de cycle est alors observée et les composés 616a et 616b sont formés. pour former un oxonium intermédiaire 613 qui se réarrange en oxonium 614. Gόmez-Guillén. P.205 Dax. (a) Borrachero-Moya. 2927. J. P. 11. M. L’attaque nucléophile de l’oxonium 614 par un fluorure permet de former les deux produits 611a et 611b (Schéma 178)... Am. P. La formation de ces deux produits peut s’expliquer par l’attaque nucléophile intramoléculaire du groupe méthoxy. 327. 108. Borrachero. L.. Ladduwahetty. Réarrangements impliquant un azide Les composés azotés hydroxylés peuvent également subir des réarrangements en présence de DAST. Chem. 1. Dessinges. Org..3. qui se réarrange pour donner l’azide insaturé 625. Gómez-Guillén. Y. R. le dérivé 619 substitué par un motif 1. 206 . Tetrahedron: Asymetry 2004. 50. Borrachero. Thang.5 h Ph O O N3 O Ph OMe + O O N3 O NHAc 621 (32%) OMe F 620 (23%) O N F OMe Ph O O H 625 O N3 OMe Schéma 180 Vera-Ayoso. A.. Carmona. 429... 1985.. G..2. M.. Par exemple. 4913. 15. Cabrera-Escribano. T.. Cette migration peut être expliquée par la formation de l’intermédiaire cyclique 623. Lucaks. La stéréochimie trans-diaxiale du fluor et du groupe azido est expliquée par un effet de répulsion électronique. Faghih.207622623624625 Ph O O HO N3 619 DAST Ph O O OSF2NEt2 O OMe N3 622 Ph O O N N 623 O DAST OMe CH3CN ∆.206. L’addition conjuguée d’un ion fluorure par la face la moins encombrée permet d’accéder au composé 620. Olesker. J. S.203 - . A. Il faut noter que le composé 621 issu de la réaction de l’acétonitrile sur l’intermédiaire 625 est le produit majoritaire de la réaction (32% de rendement) (Schéma 180). 207 Castillon. P. A.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST OMe OH H Me O 616a Me MeO O2N Me O 615 DAST CH2Cl2 70% Me MeO O2N OMe F + 75/25 Me MeO O2N H Me O 616b F OMe DAST Me MeO O2N Me O 617 OMe O SF2NEt2 Me MeO O2N Me O 618 OMe F Schéma 179 II. T.2-hydroxyazide trans donne le composé fluoré 620 issu de la migration de l’azide avec un rendement corrigé de 31%.. T.2. F. L. Shanzer.3. Lorsque le (R)-N. Réarrangements d’amino-alcools via un aziridinium e II. lorsqu’il est traité par le DAST (90% de rendement). Soc.27 (a) Somekh.. Gessier. Ainsi.208 629 HO COOBn NBn2 626 DAST THF 90% de > 90 Bn2N 627 F COOBn F Et2N COOBn Bn N Bn S O F F 629 COOBn NBn2 628 Schéma 181 Notons qu’un réarrangement similaire a été observé sur les amino-alcools 630 et 631 en présence de Deoxofluor®. F.2. Chem. B. Derwan. Kast. E. D. J.. C.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST II. S.3. Swalley. 208 . J. Soc.. le (R)-N. Notons que la stéréochimie des produits fluorés réarrangés 632 et 634 n’a été ni déterminée ni discutée par les auteurs. Ils procèdent en général via un intermédiaire aziridinium. 6342.3. Ce résultat est expliqué par l’ouverture régiosélective de l’aziridinium 628 par un anion fluorure (Schéma 181). 1982. B. D. Am. Am.. Hitchcock..3. Young. Seebach. Réarrangements d’amino-alcools linéaires Quelques exemples de réarrangements d’amino-alcools sont décrits dans la littérature. Le produit de réarrangement 632 est le produit majoritaire (71% de rendement) mais le composé non réarrangé 633 a également été obtenu avec 15% de rendement. 104. D. Perkin Trans. 5. Trauger.. P. D.. 1363. 2004.N-dibenzyl-3-phénylpropan-1-ol 630 donne un mélange des produits 632 et 633. J.. 691. Ainsi. Chem. ChemBioChem. Noti. F. Soc. P.204 - . (d) Floreancing. (c) Hook. 5836. E. P. l’ester benzylique de la N. Chem. A. P.1.. W. 1 1985. 122. 2000.N-dibenzyl-L-sérine 626 est transformé sélectivement en ester réarrangé 627... dans un rapport 80/20. qui correspondent respectivement au produit réarrangé et non-réarrangé.N-dibenzyl-3-méthylpropan-1-ol 631 est traité par le Deoxofluor®. J. W.2. (b) Gani. un mélange de produit réarrangé 634 et de produit non réarrangé 635 est obtenu dans un rapport de 91/9 et avec des rendements respectifs de 82% et 7% (Schéma 182). P. Cepa.5 équiv) CH2Cl2 H F BnO BnO H OBn + N BnO H F BnO N 640 (30%) OBn 639 (20%) BnO BnO H OBn N 641 F Schéma 184 209 Rosen.2... 31. Mason. G. 51. J. M.2. 210 Furneaux. K. T. Chem. la pyrrolidine attendue n’est pas obtenue et seule la pipéridine 637 est isolée (Schéma 183). 1988.205 - . Agrandissements et contractions de cycle d’amino-alcools cycliques Signalons que l’expansion de cycle d’un prolinol a également été observée...209 AcHN N Ph 636 AcHN OH DAST N Ph 637 F Schéma 183 Le réarrangement d’un prolinol présent dans la structure indolizinique 638 a été observé pour donner l’indolizidine fluorée 639 obtenue avec rétention de configuration (20%) et le composé fluoré 640 issu d’un réarrangement via l’aziridinium 641 (Schéma 184). Lorsque le prolinol N-benzylé 636 est traité par le DAST. M. G. Tyler. 1598. C. Gainsford. 12611.3. Lico. G. A..Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Deoxofluor® (F3SN[(CH2)2OMe]2 CH2Cl2 Bn2N Bn OH F Bn + NBn2 Bn2N Bn 630 Bn2N Me OH 631 Deoxofluor® CH2Cl2 632 (71%) F Me 80/20 F 633 (15%) Bn2N Me + NBn2 634 (82%) 91/9 F 635 (7%) Schéma 182 II. Pernet. Chu. W. P. V. B. Shen.3. Med.. D. Marsh. J. Fernandes. H. I.. R.. J.. . Tetrahedron 1995. L..210 BnO BnO OH H OBn N 638 DAST (1. T. M.. 213 Carmona. 1998. 0 °C 65% O N Ph OH 644 N Ph N OH 643 H Ph F N H Ph H F Schéma 185 II. S. Chun. Ojeda.213 BnO BnO 645 S OAc OH DAST 67% BnO S BnO 646 OAc F BnO BnO S OAc O SF2NEt2 BnO BnO S OAc F 647 648 Schéma 186 De Lucca. 5201... J. J.. Moon. Participation d’un soufre Un réarrangement comparable a également été décrit en présence d’un atome de soufre. A.3. Par exemple. D. J. 4755. Gómez-Guillén.206 - . Estrada. La formation de ce produit de contraction de cycle est expliquée par l’ouverture de l’aziridinium 644 par un anion fluorure (Schéma 185). Tetrahedron: Asymmetry 1999. G. S.. lorsque le composé 645 est traité par le DAST. López-Castro. La formation de ce produit peut s’expliquer par une attaque nucléophile du soufre sur le carbone portant le groupe partant dans le composé 647 pour former l’intermédiaire bicyclique 648. 212 211 . seule la pyrimidinone 643 est isolée.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e Une contraction de cycle impliquant un aziridinium formé par action du DAST sur un aminoalcool a pu être observée.. H. Y. Org. Tetrahedron Lett. A. Jeong. 1998. N. Lim. S. 10. 63. le produit de contraction de cycle 646 est isolé avec 67% de rendement. 39. V..3. R. Lee. M. W. L... O N Ph HO 642 O N Ph OH DAST (1. Pérez-Garrido.-H.0 équiv) CH2Cl2.211 Lorsque la diazépin-2-one 642 présentant un axe de symétrie C2 est traitée par le DAST (1 équivalent). Cabrera-Escribano.. L’ouverture de cet intermédiaire par un anion fluorure donne le cycle à 4 chaînons observé (Schéma 186)212. Yoo.. Chem.. T. Borrachero. 1751. Diánez. P.. R. F. S. après hydrolyse. l’indolizidine hydroxylée 655. T. S.. Chem. 1718. M. le DAST induit également des réarrangements qui ne conduisent pas à des composés fluorés. G. I. J.. Org. 1990.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST II. 1990.. 243.214. 30. 1981. Beattie.3.215 650651652653 EtOOC OAc OH trans-649 EtOOC DAST (3 équiv) CH2Cl2. Participation du carbonyle d’un ester ou d’un amide Dans certains cas. E. S. V. Org.. (c) Burrell.4. G. G. ... Chem. E.-J. M.5 équiv) CH2Cl2 52% Ph BzO H OH BzO N 655 OBz 654 DAST H2O BzO H O BzO N 657 H BzO BzO O H O N 656 Ph O F Schéma 188 214 215 Shiuey.. 31. 55. J. G. S. Stemp. Tetrahedron Lett. Jones. (b) Houge-Frydrych. Tetrahedron Lett. J.. R. Baggiolini. Ainsi. 46. R. I.210 BzO BzO OH H OBz N DAST (1. −78 °C puis 0 °C 86% OH OAc cis-653 DAST EtOOC O EtOOC O O 651 652 EtOOC H2O O O OH 650 O O SF2NEt2 Schéma 187 Signalons qu’un réarrangement comparable impliquant une double assistance anchimère a également été observé. l’hydroxyacétate cis-653 (Schéma 187). La formation de ce produit réarrangé peut être expliquée par la formation de l’aziridinium intermédiaire 656 et son ouverture par assistance du groupe benzoyle pour former l’intermédiaire cationique 657 (Schéma 188). S. le traitement de l’hydroxyacétate trans-649 par le DAST induit le déplacement du groupe partant formé dans 650 par participation du carbonyle de l’acétate pour former un intermédiaire cationique de type 651 qui permet d’obtenir. Pinto. C. Uskoković. Evans. 3349. (a) Yang. L. le traitement de l’indolizidine 654 par le DAST fournit un produit unique. Ainsi. 1989. 3649. Kulesha.207 - . T. nous souhaitons étudier la synthèse de 3-fluoropipéridines par réarrangement de prolinols induit par le DAST. 247. 171.208 - .217 660661 O N H 658 OH 1. l’assistance anchimère du carbonyle d’un amide a été observée. J.1 équiv) 2. T. Guenot. K2CO3 CH2Cl2. 217 Phillips. Reno.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e De façon similaire. Y. P. Wipf.. Lett. Pour notre part. Une déprotonation permet alors de produire l’oxazoline 659 (Schéma 189). −78 °C 87% O N 659 DAST F O S NEt2 F N H 660 K2CO3 O N H 661 O Schéma 189 En conclusion. le traitement du β-hydroxyamide 658 par le DAST induit la formation de l’oxazoline 659 via l’intermédiaire 660 qui donne le composé cyclique 661 par attaque nucléophile intramoléculaire du carbonyle de l’amide sur le carbone portant le groupe partant. R. P. Tokunaga.. 2.. P. Williams. D. aucun composé fluoré n’est observé. M. Quelques exemples de la littérature montrent en particulier que le traitement d’amino-alcools 1. 2000. Heterocycles 2006.. DAST (1. Synlett 1995. J. Y. le traitement d’un alcool par le DAST produit une espèce très réactive susceptible d’être déplacée par assistance anchimère d’un groupe voisin nucléophile.. Narasaki. .. Kurokawa.2 par le DAST peut donner lieu à des réarrangements via un intermédiaire aziridinium. P. J. A. 216 (a) Lafargue. Là encore.. Org. 67..216 Par exemple. 1165. Lellouche. Y.. (b) Nishio. Uto. BnBr. en C3 et en C4) ainsi que sur des pipéridines méthanols et des amino-alcools linéaires. SOCl2.1.RESULTATS – REARRANGEMENT INDUIT PAR LE DAST Le réarrangement induit par le DAST a été étudié sur des prolinols diversement substitués (sur l’azote.1. R'O 4 3 N R 662 OH N R 663 OH R' N R 664 2 OH R' N R 665 OH Figure 9 III. Et3N. La condensation du pivaldéhyde sur la L-proline en présence . la N-benzylation de la pyrrolidine résultante a été réalisée par traitement avec BnBr en présence de Et3N dans le dichlorométhane. quatre prolinols de type 664 possédant un centre quaternaire en C2 et quatre pipéridines méthanols de type 665 (Figure 9).1.1.1. huit prolinols de type 663 substitués par un hydroxyle protégé sur le cycle pyrrolidine. III.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST III. Après estérification de la L-proline par le MeOH en présence de SOCl2. ∆. en C2. 5 h 61% Ph 666 Ph 35 Schéma 190 Le prolinol 202 N-substitué par un groupement tert-butylméthyle (-CH2tBu) a également été synthétisé à partir de la L-proline. Synthèse des prolinols III. 36 h N H COOH N COOMe LiAlH4 THF 99% N OH L-Proline 2. étaient disponibles au Laboratoire. qui ont été étudiés dans le réarrangement induit par le DAST.1. mais certains autres ont dû être préparés.209 - . La pyrrolidine ester N-benzylée 666 a été isolée avec 61% de rendement et une réduction par LiAlH4 a permis de transformer l’ester 666 en alcool 35 avec un rendement de 99% (Schéma 190) 1. CH2Cl2. Synthèse de prolinols N-substitués Le prolinol N-benzylé 35 a été préparé en 2 étapes à partir de la L-proline. MeOH. La première partie de ce Chapitre est consacrée à la synthèse de ces amino-alcools. Synthèse des amino-alcools Une partie des amino-alcools. Ces amino-alcools sont trois prolinols de type 662 différemment substitués sur l’azote. le prolinol 669 a été obtenu avec un rendement de 66% (Schéma 192). CH3CN N H COOH 27% Ph N COOMe Ph LiAlH4 THF 66% N Ph OH L-Proline 668 669 Ph Schéma 192 III. N H L-Proline COOH + O Pivaldéhyde H N O 667 CH2Cl2 Deanstark 24 h 90% O LiAlH4 THF ∆. MeOH 2. Une réduction par LiAlH4 permet l’obtention du prolinol 672 avec 28% de rendement (Schéma 193). Le groupe hydroxyle libre a ensuite été protégé sous forme d’éther de tert-butyldiméthylsilyle pour former 671 avec 60% de rendement. SOCl2. 4 h 91% N OH 202 Schéma 191 Afin d’obtenir le prolinol 669. Synthèse de prolinols substitués en C3 et en C4 La préparation du prolinol 672. . Ph2CHCl. La pyrrolidine ester 668 a été isolée avec 27% de rendement. substitué par un éther de tert-butyldiméthylsilyle en C3.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e d’une quantité catalytique d’acide trifluoroacétique (TFA) a permis l’obtention du composé bicyclique 667 (90% de rendement) qui a été réduit par LiAlH4 au reflux du THF pour produire le prolinol 202 avec 91% de rendement (Schéma 191). a été réalisée à partir de la trans-3-hydroxy-L-proline.1. 1. Après réduction par LiAlH4. TFA cat. la L-proline a été estérifiée par SOCl2/MeOH.1. puis alkylée par le chlorodiphénylméthane en présence de Et3N dans l’acétonitrile.210 - . Une séquence estérification/benzylation a permis d’accéder à la pyrrolidine 670 (67% de rendement).2. N-protégé par un groupe encombrant diphénylméthyle (-CHPh2). Et3N. t. CH2Cl2 67% COOMe trans-3-HydroxyL-proline TBDMSCl Et3N DMAP cat LiAlH4 THF 28% N Ph 671 CH2Cl2 60% OTBDMS COOMe OTBDMS N Ph 672 OH Schéma 193 La synthèse des prolinols 212 et 676. Notons que la réduction de l’ester 675 par LiAlH4 a conduit au diol déprotégé 677. Org.58. a été réalisée. dont l’hydroxyle libre en C4 a été protégé sous forme d’éther de tert-butyldiméthylsilyle pour produire la pyrrolidine 675 avec 74% de rendement.. 1994. MeOH 2. Brussee. SOCl2. F. Chem. substitué par un éther de tert-butyldiméthylsilyle en trans par rapport au groupe ester. DMAP.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST OH N H COOH OH N Ph 670 1. Et3N. Le prolinol 212. La réduction de l’ester par LiAlH4 a produit le prolinol trans 212 avec 48% de rendement (Schéma 194)...211 - . SOCl2. 36 h TBDMSO 2. Une réduction par LiBH4 dans le THF a permis d’accéder au prolinol 676 (Schéma 195). Et3N. A. substitués par un éther de tert-butyldiméthylsilyle en C4. E. 5h 3. BnBr. MeOH. van der Gen. HO N H COOH 1. J. CH2Cl2. 59. J. J. a été synthétisé à partir de la trans-4-hydroxy-L-proline. Une estérification par SOCl2/MeOH suivie d’une séquence en un pot benzylation/silylation a permis la synthèse de l’ester 673 avec 70% de rendement. BnBr.218 218 De Vries. TBDMSCl.a. .∆. 7133. Celle-ci a été estérifiée et benzylée pour produire la pyrrolidine 674 (53% de rendement). 18 h 70% Ph 673 TBDMSO N COOMe LiAlH4 THF 48% N Ph 212 CH2OH trans-4-hydroxyL-proline Schéma 194 La synthèse du prolinol 676 de stéréochimie relative cis entre les substituant en C2 et en C4 sur la pyrrolidine a été envisagée à partir de la 4-cis-hydroxy-L-proline. tandis que les mêmes conditions appliquées à l’ester 679 donnent le prolinol 214. BnBr. substitué par un hydroxyle en C4. HO N H COOH HO 1. SOCl2.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST HO e 1. MeOH 2. avec un rendement de 97% (Schéma 197). TIPSO N Ph TBDPSO COOMe TIPSO LiAlH4 THF 58% N Ph TBDPSO LiAlH4 N Ph COOMe THF 63% N Ph OH OH 678 213 679 214 Schéma 196 La synthèse du diol 681 non protégé a ensuite été envisagée à partir de la trans-4-hydroxy-Lproline qui a été estérifiée et benzylée pour produire l’ester 680 (65% de rendement) et la réduction de la fonction ester a fourni le prolinol 681. substitué par un éther de tert-butyldiphénylsilyle avec un rendement de 63% (Schéma 196). Et3N. CH2Cl2 65% Ph 680 HO N COOMe LiAlH4 97% Ph N 681 CH2OH trans-4-Hydroxy -L-proline Schéma 197 . DMAP 74% TBDMSO OH Ph HO N Ph OH TBDMSO N Ph LiBH4 THF 80% Ph N COOMe 677 676 675 Schéma 195 Les prolinols 213 et 214 ont été préparés à partir des esters de proline correspondants 678 et 679 qui avaient été synthétisés précédemment au Laboratoire selon une approche similaire à celle utilisée pour la synthèse de l’hydroxyproline ester 673. MeOH 2.212 - . Et3N. avec 58% de rendement.50 La réduction de l’ester 678 par LiAlH4 a permis d’obtenir le prolinol 213 substitué par un éther de triisopropylsilyle en C4. PhCH2Br. CH2Cl2 53% HO N COOH N H 4-Cis-hydroxyD-proline COOMe 674 CH2Cl2 TBDMSCl Et3N. SOCl2. Les résultats sont résumés dans le Tableau 12.. 1983. les prolinols de type 687. HO N Ph COOMe MeO tBuOK MeI THF 0 °C. Soc. 219 Seebach. 691 et 693. l’hydroxypyrrolidine 680 a été traitée par l’iodure de méthyle en présence de tBuOK et la pyrrolidine 682 obtenue (46% de rendement) a été réduite par LiAlH4 pour donner le prolinol 683 qui a été isolé avec un rendement de 55% (Schéma 198). sont obtenus avec des excès énantiomériques excellents. 105. . avec un rendement de 89% (Tableau 12.1. l’addition d’iodure d’éthyle a permis de synthétiser le composé alkylé 688 avec 52% de rendement.1.. Naef. 2 h 46% Ph N COOMe LiAlH4 THF 55% Ph MeO N OH 680 682 683 Schéma 198 La préparation du prolinol 685 substitué en C4 par un éther de trityle a ensuite été entreprise. B. 5390. qui permet d’obtenir des composés bicycliques de type 686 optiquement purs. possédant un centre quaternaire en C2. La réduction de l’ester présent dans 684 a permis d’accéder au prolinol 685 avec un rendement de 33% (Schéma 199). D. R. L’alcool 680 a été traité par le chlorure de trityle en présence de Et3N dans le CH2Cl2 et la pyrrolidine 684 a été isolée avec 31% de rendement. substitué par un groupement méthoxy en C4.. Chem. HO TrCl.219 Après réduction par LiAlH4. Boes.3. Cette procédure a pu être appliquée à la synthèse des prolinols 689. M. entrée 1). Après traitement du composé 667 par le LDA à –78 °C. Une réduction par LiAlH4 au reflux du THF a permis de produire le prolinol 689. Am. W.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Afin de synthétiser le prolinol 683.213 - . J. Et3N N Ph 680 TrO LiAlH4 N Ph 684 TrO COOMe THF 33% N Ph 685 COOMe OH CH2Cl2 31% Schéma 199 III. Synthèse de prolinols possédant un centre quaternaire en C2 La synthèse de prolinols possédant un centre quaternaire en C2 a été envisagée par l’alkylation diastéréosélective du composé bicyclique 667 décrite par Seebach et al. substitué par un groupement éthyle en C2. Schweizer. après réduction. RX THF R N O 686 Rdt Alkylation 52% O LiAlH4 THF R N OH 687 Prolinol de type 687 Rdt réduction Et 1 EtI N O 688 O Et N OH 89% 689 2 AllylBr N O 690 O 72% N OH 90% 691 3 BnBr N O 692 Ph O 56% N Ph OH 94% 693 Tableau 12 Afin d’obtenir le prolinol 695. Lorsque l’alkylation est réalisée à l’aide de bromure de benzyle. le composé bicyclique 692 est formé (56% de rendement) et après réduction par LiAlH4. le prolinol N-benzylé 695 est obtenu avec 85% de rendement (Schéma 200).Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e La même procédure a été utilisée pour synthétiser le prolinol 691. L’utilisation du bromure d’allyle comme électrophile permet d’accéder au composé bicyclique 690 (72% de rendement) qui. alkylé en C2 et N-benzylé. . Après réduction de l’aminoester 694 par LiAlH4. entrée 3). entrée 2). puis N-protégé en présence de bromure de benzyle en présence de K2CO3. LDA 2. H N O 667 Entrée RX Composé alkylé de type 686 O 1. le composé bicyclique alkylé 692 a été hydrolysé en utilisant HBr aqueux (48%). La pyrrolidine 694 a alors été isolée avec 15% de rendement. le prolinol 693 est préparé avec 94% de rendement (Tableau 12.214 - . permet d’isoler le prolinol 691 avec un rendement de 90% (Tableau 12. HBr (48%) 2. Cette ester de proline 696 est ensuite alkylé par traitement par le LDA suivi de l’addition d’un électrophile approprié pour produire les esters de proline alkylés racémiques de type 697. entrée 2). l’ester de proline 696 a été alkylé en présence de bromure de benzyle et le composé alkylé 701 a été isolé avec 84% de rendement.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 1. entrée 1). Lorsque le bromure d’allyle est utilisé comme électrophile. le prolinol (±)-691 a été isolé avec 78% de rendement (Tableau 13. la pyrrolidine ester 696. entrée 3). (±)-691 et (±)-693 a été entreprise à partir d’un intermédiaire commun. . BnBr K2CO3 15% Ph N O 692 Ph O Ph N 694 COOBn LiAlH4 THF 85% Ph N 695 Ph OH Schéma 200 Signalons dès à présent qu’afin de mesurer les excès énantiomériques des produits issus du réarrangement des prolinols possédant un centre quaternaire en C2. La pyrrolidine ester 696 a été préparée avec 92% de rendement par estérification de la L-proline.215 - . Le prolinol racémique (±)-689 a ainsi pu être obtenu par alkylation du composé 696 par EtI et la pyrrolidine ester 699 obtenue (71% de rendement) a été réduite par LiAlH4 pour produire le prolinol (±)-689 avec 60% de rendement (Tableau 13. le composé alkylé 700 a été isolé avec 44% de rendement et après réduction en présence de LiAlH4. Les résultats sont résumés dans le Tableau 13. Une réduction permet d’accéder aux prolinols racémiques de type 698 attendus. Afin de préparer le prolinol (±)-693 substitué par un benzyle en C2. puis réduit par LiAlH4 pour produire le prolinol (±)-693 avec 65% de rendement (Tableau 13. suivie d’une acylation de l’amine par le chlorure de pivaloyle en présence de DMAP et de Et3N. la synthèse des prolinols racémiques (±)-689. Et3N 92% e N H CO2H N O 696 CO2Me 1. a été réduite par LiAlH4 ce qui permet d’accéder au prolinol racémique (±)-695 avec 88% de rendement (Schéma 201). RX THF N O 697 R LiAlH4 CO2Me THF R N CH2OH L-Proline 698 Rdt de la réduction Entrée RX Produit Alkylé Rdt de l’alkylation 71% Prolinol 1 EtI N O 699 Et CO2Me Et N OH 60% (±)-689 2 AllylBr N O 700 CO2Me 44% N OH 78% (±)-691 3 BnBr N O 701 Ph CO2Me Ph 84% N OH 65% (±)-693 Tableau 13 Afin d’obtenir le prolinol N-benzylé racémique (±)-695. MeOH 2. La pyrrolidine alkylée 702. l’ester de proline N-benzylé 666 a été alkylé par le bromure de benzyle. LDA 2.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 1. DMAP. SOCl2. LDA 2. BnBr THF 60% Ph Ph N COOMe LiAlH4 THF 88% Ph Ph N OH N Ph 666 702 (±)-695 Schéma 201 . H COOMe 1.216 - . tBuCOCl. isolée avec 60% de rendement. BnBr 44% Ph 709 Ph N COOMe LiAlH4 THF 25% N Ph 710 Ph OH Schéma 203 . Une réduction de la fonction ester par LiAlH4 a donner la pipéridine méthanol 706 substituée en C2 par un groupement éthyle avec un rendement de 70%. EtI 30% Ph 705 LiAlH4 N COOMe THF 70% N Ph 706 OH 1. L’utilisation du bromure d’allyle comme électrophile a permis d’obtenir la pipéridine 707 (46% de rendement).217 - . SOCl2. C’est pourquoi plusieurs pipéridines méthanols ont été préparées. a été transformée en pipéridine méthanol 708 avec un rendement de 67%. LDA N Ph 703 COOMe 2.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST III. La pipéridine méthanol N-benzylée 704 a été préparée à partir de l’acide pipécolinique racémique qui a été estérifié puis N-benzylé pour produire la pipéridine ester 703 avec 69% de rendement. L’alkylation de pipéridine ester 703 par le bromure de benzyle (44% de rendement) suivie de la réduction de la pipéridine ester 709 par LiAlH4 a fourni l’alcool 710 avec un rendement de 25% (Schéma 203) 2. Le traitement de la pipéridine ester 703 par le LDA suivie de l’addition d’iodure d’éthyle a permis de préparer la pipéridine substituée 705 avec un rendement de 30%. CHCl3 N COOH H Acide pipécolinique 69% N Ph 703 LiAlH4 COOMe THF 95% N CH2OH Ph 704 Schéma 202 Des pipéridines méthanols substituées par un centre quaternaire en C2 ont également été synthétisées. La réduction de l’ester par LiAlH4 a permis d’accéder à l’alcool 704 avec un rendement de 95% (Schéma 202). après réduction.2. 1. qui. MeOH 2. Synthèse de pipéridines méthanols L’étude de l’agrandissement de cycle de 6 à 7 chaînons a également été envisagée. AllylBr 46% Ph 707 LiAlH4 N COOMe THF 67% N Ph 708 THF OH 2. Et3N.1. BnBr. 47 1. NaOH THF 44% N Ph 711 OH N Ph 35 OH Schéma 204 . 12 h 3. (CF3CO)2O 2. ∆. Après saponification. Synthèse de la 3-hydroxypipéridine 711 La synthèse de la 3-hydroxypipéridine 711 a été réalisée par agrandissement de cycle du prolinol 35 en présence d’anhydride trifluoroacétique et de triéthylamine au reflux du THF pendant 12 h.1. Et3N.3.218 - .Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e III. la 3-hydroxypipéridine 711 a pu être isolée avec 44% de rendement (Schéma 204). a. 60% F Ph N 83 + N Ph Ph 84 F N 85 Schéma 205 L’obtention d’un mélange de produit agrandi 84 et de composé non réarrangé 85 laisse subsister une ambiguïté quant au contrôle (cinétique ou thermodynamique) de la réaction. Chap. Dans ces conditions. Jusqu’à présent. Après 30 min à 0 °C. le prolinol 35 a toujours donné sélectivement le produit d’agrandissement lorsqu’il était traité dans des conditions d’expansion de cycle sous contrôle thermodynamique (cf. Synthèse de 3-fluoropipéridines par agrandissement de cycle L’étude du réarrangement par traitement par le DAST des amino-alcools préparés précédemment a ensuite été entreprise. III. toutefois.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST III. qui n’ont pas pu être séparés.2. Si la différence d’énergie entre les deux produits est faible. Mise au point de la procédure opératoire sur le prolinol 35 Afin de déterminer les meilleures conditions opératoires du réarrangement. F N Ph 35 OH DAST THF 30 min à 0 °C 1 h à t. . Schéma 22 et Schéma 56). ont été isolés avec un rendement global de 60% (Schéma 205). Schéma 11. 1. la température est remontée à température ambiante Après 1 h d’agitation à température ambiante et hydrolyse. il semble donc que le mélange obtenu soit issu de l’addition irréversible de l’anion fluorure sur l’aziridinium 83 (contrôle cinétique). Ainsi. une solution du prolinol 35 dans le THF a été traitée par le DAST (1. cet équilibre conduirait à un mélange de 84 et 85.2. il n’est pas possible d’exclure a priori l’existence d’un équilibre entre les produits 84 et 85 (contrôle thermodynamique).1. Une série d’expériences qualitatives a été réalisée dans l’espoir d’améliorer la sélectivité de la réaction en faveur de la formation du composé agrandi 84. un mélange de produit agrandi 84 et de pyrrolidine fluorée 85 est obtenu dans un rapport 57/43 en faveur de la pipéridine 84. Le fluor est connu pour être un mauvais nucléofuge. les premiers essais d’agrandissement de cycle induit par le DAST ont été réalisés sur le prolinol N-benzylé 35. 220 Tous les rapports donnés ont été calculés à partir de l’examen du spectre RMN 1H du mélange brut.220 Ces deux produits.5 équivalents) à 0 °C.219 - . Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 14. serait capté par l’atome d’azote du prolinol 35. Afin d’éviter cette protonation (totale ou partielle) du substrat. puis la température du milieu réactionnel a été remontée lentement jusqu’à température ambiante. Signalons que l’utilisation des micro-ondes (70 °C. la réaction a été réalisée en présence d’une base. entrée 4). La pipéridine 84 et pyrrolidine 85 ont alors été obtenues avec le même rapport qu’à température ambiante à savoir 57/43 en faveur de la pipéridine 84 (Tableau 14. aucune évolution significative du rapport 84/85 n’a pu être observée. entrée 7). aucune modification de la sélectivité de la réaction n’a été observée que ce soit en présence de Et3N ou de NaH (Tableau 14. le réarrangement de 35 a été mené dans le CH2Cl2. entrées 10 et 11). entrée 9). plusieurs sous-produits non identifiés ont été détectés (Tableau 14. Cependant. entrées 1 et 2). Même le chauffage du milieu réactionnel en présence de Et3N n’a aucune incidence sur les proportions du mélange obtenu (Tableau 14. Plusieurs solvants ont donc été étudiés. . les temps de réactions ont été augmentés. Lorsque la réaction est réalisée dans un solvant apolaire tel que le cyclohexane ou dans un solvant polaire tel que l’acétone. 10 min) n’a pas permis de faire évoluer le rapport 84/85 (Tableau 14. aucune trace des composés fluorés 84 ou 85 n’a été observée (Tableau 14. le mélange a été chauffé au reflux du THF pendant 4 heures.220 - . Dans ce solvant. Cependant. De plus. Afin de favoriser un éventuel équilibre. Puisque l’aziridinium 83 est un intermédiaire ionique. il est possible que le solvant joue un rôle important dans la réaction. entrées 5 et 6). la pipéridine 84 et la pyrrolidine 85 ont été obtenues avec le même rapport de 57/43 que lors de l’essai de référence. Dans l’hypothèse où le proton. qui est libéré au cours de la réaction de l’hydroxyle avec le DAST.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e Dans l’hypothèse où un équilibre lent existe entre les deux produits 84 et 85. l’aziridinium 83 ne pourrait pas se former et le réarrangement ne pourrait pas avoir lieu. entrée 13). entrée 8). Lorsque la réaction a été conduite à –78 °C. un mélange de 84 et 85 a encore une fois été obtenu avec un rapport similaire de 58/42 (Tableau 14. Signalons qu’un essai dans l’acétonitrile n’a donné lieu à aucune réaction et le prolinol 35 a été isolé inchangé (Tableau 14. Enfin. Il ne semble donc pas possible de convertir la pyrrolidine 85 en pipéridine 84. Le DAST a ensuite été additionné à –78 °C. entrée 3). Malheureusement. entrée 12). aucune évolution n’a été observée dans les proportions du mélange obtenu que ce soit après 3 h ou 22 h à température ambiante (Tableau 14. Les expériences suivantes ont visé à étudier l’influence de la température ou du solvant sur les proportions du mélange obtenu par ouverture de l’aziridinium 83 par un fluorure. mais de nombreux produits secondaires non identifiés ont également été détectés (Tableau 14. 1 h à t. 1 h à 0 °C.a. La formation de ce produit secondaire peut être expliquée par l’attaque de l’aziridinium 83 par une molécule de DMF pour former la pipéridine 713 qui. N Ph 84 O + Ph 85 O H N F + Ph N 712 H2O DMF N 83 H O N DAST F Ph N Ph 713 Schéma 206 . F N Ph 35 OH DAST DMF 1 h à 0 °C puis 1 h à t. N Ph + N Ph 84 Bases Et3N NaH Et3N - N 85 F Rapport 84/85 57/43 56/44 57/43 58/42 56/44 57/43 55/45 Pas de réaction 58/42 (+ sous-produits) 59/41 (+ sous-produits) 55/45 (+ sous-produits) Pas de réaction 58/42 Tableau 14 Notons qu’un essai a également été réalisé dans le DMF : un mélange des produits fluorés 84 et 85 a alors été obtenu dans un rapport 60/40.a.a. 30 min à 0 °C.a. 22 h à t. est transformée en 3-formylpipéridine 712.a.a. accompagné de traces de 3-formylpipéridine 712 (Schéma 206).a. 40 h à 65 °C 3 h à –78 °C Addition à –78 °C puis retour à t.a. 1 h à t. 3 h à t.a. 1 h à t.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST F N Ph 35 Entrée 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Solvant THF THF THF THF THF THF THF THF THF Cyclohexane Acétone Acétonitrile CH2Cl2 OH DAST conditions F Ph 83 Température 30 min à 0 °C. 1 h à 0 °C. 30 min à 0 °C. 1 h à t. 30 min à 0 °C. à 70°C 30 min à 0 °C. 4 h à 65 °C Micro-ondes 10 min. sur 3 h 1 h à 0 °C. 1 h à t. après hydrolyse. 1 h à 0 °C.221 - . 1 h à 0 °C.a. 1 h à t. pour les essais suivants. OTBDMS N Ph 672 DAST (1. tous les amino-alcools seront traités dans les mêmes conditions : le DAST (1. TBDMSO N Ph 676 DAST (1.4 équiv) THF 1 h à 0°C puis 1h à t.2.4 équivalents) sera ajouté à une solution de l’amino-alcool dans le THF à 0 °C et l’agitation sera ensuite maintenue 1 h à 0 °C puis 1 h à température ambiante III. reste inchangé quelles que soient les conditions utilisées. puisque dans les conditions de réarrangement.a. 73% TBDMSO N Ph 716 F TBDMSO + Ph 75/25 F N 717 Schéma 208 . possédant une stéréochimie relative cis. donne un mélange inséparable de fluoropipéridine 716 et de fluoropyrrolidine 717 dans un rapport de 75/25 avec un rendement de 73% (Schéma 208).4 équiv) OH THF 1 h à 0°C puis 1h à t. le prolinol 676. une série d’essais d’agrandissement de cycle induit par le DAST a été menée sur des prolinols substitués par un alcool protégé en position C3 ou C4.2. le rapport pipéridine 84/pyrrolidine 85. obtenu lors du traitement du prolinol 35 par le DAST.222 - . Le prolinol 672 a été traité dans les conditions d’expansion de cycle et la pipéridine 714 et la pyrrolidine 715 ont alors été obtenues avec 55% de rendement sous forme d’un mélange équimolaire inséparable (Schéma 207). Réarrangement de prolinols possédant un hydroxyle protégé en C3 ou en C4 Afin d’étudier l’influence de la substitution de la pyrrolidine sur la sélectivité de la réaction.a.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e En conclusion. Sauf mention contraire. 55% OTBDMS F + N Ph 714 OTBDMS F N Ph 715 OH 50/50 Schéma 207 En revanche. La présence d’un éther de tert-butyldiméthylsilyle en C3 a tout d’abord été étudiée. la substitution du prolinol par un éther de tert-butyldiméthylsilyle en C4 entraîne une augmentation importante de la sélectivité. TBDMSO N Ph 212 DAST (2. La libération du composé hydroxylé 721 entraîne une deuxième réaction de déhydroxyfluoration passant vraisemblablement par un aziridinium intermédiaire 722 dont l’ouverture produit la pipéridine difluorée 720. Cependant.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Un changement de configuration relative des substituants en C2 et en C4 affecte également la sélectivité. TBDMSO N F TBDMSO + F N Ph 719 (8%) Ph 718 (53%) 80/20 Schéma 209 Signalons qu’aucune trace de déprotection de l’éther de silyle n’a été observée dans ces conditions. 65 °C 18 h 85% F N Ph F 720 [α]D = + 22.1) permet de conclure que le composé obtenu est bien la pipéridine 720 et non un diastéréomère.1 TBDMSO N Ph 718 F F HO N Ph 721 F DAST Et2NF2SO N Ph F H N Ph 722 F F Schéma 210 . les deux isomères ont pu être isolés respectivement avec 53% et 8% de rendement (Schéma 209). est transformé en un mélange de 3-fluoropipéridine 718 et de fluoropyrrolidine 719 dans un rapport amélioré de 80/20 en faveur du produit d’agrandissement de cycle 718.25 équiv) OH THF. le composé difluoré 720 a été isolé avec 85% de rendement (Schéma 210). La formation de ce composé peut s’expliquer par la déprotection de l’éther de silyle en présence d’ions fluorures. La mesure de l’[α]D permet d’attribuer la stéréochimie relative du composé obtenu : en effet.a.25 équivalents) pendant 18 h. TBDMSO N Ph 212 DAST (1. puisque le prolinol 212.4 équiv) OH THF 1 h à 0°C puis 1h à t. lorsque le prolinol 212 a été chauffé au reflux du THF en présence d’un excès de DAST (2.223 - . diastéréomère de 676 possédant une stéréochimie relative trans. Dans ce cas. l’obtention d’une rotation optique non nulle ([α]D = + 22. 05 équiv) HO N Ph 723 F + HO N Ph 724 X THF F Schéma 212 En raison de la bonne sélectivité observée sur le prolinol 212. il semble que l’utilisation d’un groupe protecteur encombrant sur l’hydroxyle en C4 favorise la formation du produit d’agrandissement de cycle. HO N Ph 681 F OH DAST (2. Afin d’augmenter la gêne stérique en C4. Les deux isomères ont pu être isolés respectivement avec des rendements de 33% et 5% (Tableau 15. Lorsque le 4-méthoxyprolinol 683 a été traité par le DAST. un mélange complexe de produits a été obtenu (Schéma 212). La faible sélectivité obtenue avec un groupement méthoxy en C4 semble montrer que l’encombrement stérique joue un rôle important dans l’obtention majoritaire de la fluoropipéridine. il semble difficile d’obtenir directement la 3-fluoro-5hydroxypipéridine 723 à partir du 4-hydroxyprolinol 681. la protection de l’hydroxyle par un groupement trityle a été effectuée. entrée 1). Le traitement du prolinol 685 par le DAST mène à un mélange d’isomères 727/728 avec un rapport 75/25 en faveur du composé agrandi 727. Malheureusement. la sélectivité est un peu .Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e La synthèse de pipéridines difluorées telles que la pipéridine 720 a été envisagée directement à partir du prolinol 681 possédant un hydroxyle non protégé en C4.224 - . Ainsi. un mélange de fluoropipéridine 725 et de fluoropyrrolidine 726 a été obtenu dans les proportions 55/45 avec un rendement global de 55% (Tableau 15. lorsque le prolinol 681 a été traité par 2. des prolinols substitués en trans par une fonction alcool diversement protégée ont été traités par le DAST afin de former des pipéridines substituées par un hydroxyle protégé en C5. Cependant. Ainsi.25 équiv) THF Ph N 720 F + sous-produits fluoropyrrolidines Schéma 211 Afin d’obtenir la monofluoropipéridine 723 à partir du prolinol 681.05 équivalents de DAST. entrée 2). Cependant.25 équivalents de DAST. 724 HO N Ph 681 OH DAST (1. la pipéridine fluorée 720 a bien été obtenue mais au sein d’un mélange complexe d’isomères fluorés (Schéma 211). celui-ci a également été traité par 1. Les résultats sont regroupés dans le Tableau 15. encore une fois. 225 - . Le prolinol 214. traité dans les mêmes conditions. donne également une très bonne sélectivité en faveur de la fluoropipéridine puisqu’un mélange 731/732 est obtenu avec un rapport 91/9 en faveur de la 3-fluoropipéridine 731. entrée 3). Les deux isomères ont pu être séparés et isolés avec des rendements respectifs de 61% et 4% (Tableau 15. Puisque la présence d’un groupement silylé semble favoriser l’obtention de la 3-fluoropipéridine. Lorsque les conditions de réarrangement ont été appliquées au prolinol 213. la fluoropipéridine 729 est obtenue de façon majoritaire puisqu’elle représente 89% du mélange réactionnel et elle a pu être isolée avec 75% de rendement.4 équiv) THF 1 h à 0 °C puis 1 h à t. Signalons que la fluoropyrrolidine 730 a pu également être isolée avec un rendement de 9% (Tableau 15. RO N Ph OH DAST (1. entrée 4).Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST inférieure à celle obtenue avec le prolinol 212 dont le groupe hydroxyle en C4 est protégé sous forme d’éther de tert-butyldiméthylsilyle.a. l’étude du réarrangement des prolinols 213 et 214 substitués en C4 par un éther silylé plus encombrant (respectivement R= TIPS et R= TBDPS) a été effectuée. RO N Ph F + Ph RO N F Entrée Prolinol MeO MeO OH Ph TrO OH Ph TIPSO N 725 Produits F Proportions Rdt MeO F N Ph 726 55/45 55% + 1 N Ph TrO 683 F + TrO 2 N Ph TIPSO 685 N 727 F N Ph 728 75/25 727 (33%) 728 (5%) F N + TIPSO F N Ph 730 89/11 729 (75%) 730 (9%) 3 N Ph TBDPSO 213 OH Ph TBDPSO OH Ph 729 F TBDPSO + 4 N Ph 214 N 731 F N Ph 732 91/9 731 (61%) 732 (4%) Tableau 15 . l’hydrogène en C3 devrait alors être équatorial et son signal en RMN 1H devrait présenter des constantes de couplage 1H-1H très faibles.4 équiv) OH THF 1 h à 0°C puis 1h à t. Bn N F H5 OTBDPS H 3 Bn N H 3 H5 OTBDPS trans-731 Figure 10 cis-731 F L’examen du spectre RMN 1H de la pipéridine 731 montre que le proton H5 sort sous la forme d’un ‘dddd’ avec deux grandes constantes de 8. le proton H5 devrait être axial et son signal devrait présenter des constantes de couplage plus importantes. Si la structure proposée pour la fluoropipéridine 731 est correcte.0 et 8. entrée 4) a été examiné. En revanche. Afin de déterminer la configuration du nouveau centre stéréogène formé.0 Hz (dues aux couplages Haxial-Héquatorial).Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e Ainsi.0 et 4.0 Hz (dues aux couplages Haxial-Haxial) et deux constantes plus faibles de 4. la conformation de la fluoropipéridine 731 est imposée par la présence du groupe éther silylé encombrant en C5. Si nos hypothèses sont vérifiées. si la fluoropipéridine 731 possède une stéréochimie cis. 61% TBDPSO N Ph F 733 TBDPSO N Ph 731 F Schéma 213 En fait.226 - . le spectre RMN 1H de la fluoropipéridine 731 (Tableau 15. TBDPSO N Ph 214 DAST (1. le réarrangement procède via l’aziridinium 733 pour produire la pipéridine 731 possédant une configuration relative trans entre le fluor en C3 et l’éther de silyle en C5 qui n’est pas modifié par la réaction (Schéma 213). qui sera en position équatoriale (Figure 10). la présence sur le cycle du prolinol d’un éther silylé encombrant en C4 induit une bonne sélectivité du réarrangement initié par le DAST.a. Au contraire. ce qui confirme . les deux hydrogènes H3 et H5 seront axiaux et leurs signals en RMN 1H se caractériseront par de grandes constantes de couplage. allylé en C2.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST que le proton H5 est axial.1. puisque la configuration du centre en C5 est connue.2). entrée 2). enfin deux constantes très faibles de 2. entrée 1). Influence de la substitution en C2 III.0 et 5. R F N R' 735 DAST N R' 734 R OH Schéma 214 Le réarrangement induit par le DAST a été réalisé sur les prolinols 689.3. Réarrangement des prolinols possédant un centre quaternaire en C2 Nous avons constaté au Laboratoire que les prolinols de type 734. de plus.3.1. possédant un centre quaternaire en C2.5 Hz (couplages Héquatorial-Haxial et couplages Héquatorial-Héquatorial). à la fin de la manipulation. Notons. a été traité dans les mêmes conditions. I. La fluoropipéridine 736 a alors été isolée avec 76% de rendement. 691 et 693.7 Hz due au couplage avec le fluor. substitué par un benzyle en C2.2. le réarrangement est stéréospécifique. Cette analyse permet d’attribuer la stéréochimie trans et. Chap.5 et 2. Lorsque le prolinol 691. Lorsque le prolinol 689 est traité par le DAST dans le THF. a pu être agrandi en pipéridine en utilisant le THF . la réaction a été réalisée dans le CH2Cl2 et. Signalons que la fluoropyrrolidine correspondante n’a pas été détectée (Tableau 16. la configuration absolue du centre créé peut être attribuée comme étant (R). la 3-fluoropipéridine 737 a été obtenue sélectivement avec 89% de rendement (Tableau 16. que l’obtention de la pipéridine 731 sous forme d’un unique diastéréomère nous permet de conclure que. le produit d’agrandissement de cycle 736 est le seul produit obtenu. se réarrangeaient plus rapidement que les autres prolinols pour donner les 3-hydroxypipéridines correspondantes lorsqu’ils étaient traités par l’anhydride trifluoroacétique (cf. 1. sur ce type de substrat. Ce faible rendement a été imputé à la volatilité du composé fluoré formé. III.7. la phase organique a été évaporée à froid.0 Hz.2. Le proton H3 sort sous forme d’un ‘ddddd’ avec une constante de couplage très importante de 47.1.227 - . L’influence de la présence d’un substituant en C2 sur le réarrangement des prolinols de type 734 en présence de DAST a donc été étudiée dans le but de former des 3-fluoropipéridines de type 735 (Schéma 214). bien qu’avec un rendement assez faible de 43%. Le prolinol 693. En tenant compte de cette constatation. puis deux constantes de couplage plus petites de 5. Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e comme solvant. La pipéridine N-benzylée 739 a été l’unique produit formé et elle a été isolée avec un rendement de 30% (Tableau 16. le prolinol N-benzylé 695 a été traité dans les conditions d’agrandissement de cycle. La 3-benzyl-3-fluoropipéridine 738 est le seul produit de réaction. N R' 735 R F Solvant Rendement 43% 76% F N OH N THF CH2Cl2 689 736 F 2 N OH N CH2Cl2 89% 691 3 737 N Ph OH N Ph F THF 87% 693 738 4 N Ph 695 Ph OH Ph F N 739 Ph THF 30% TBDPSO 5 TBDPSO F N Me 741 THF 72% N Me 740 OH Tableau 16 . L’agrandissement de cycle induit par le DAST a également été testé sur le prolinol 740. isolé avec un rendement de 87% (Tableau 16.228 - . entrée 3). Afin de vérifier que cette sélectivité n’est pas due au changement de substituant sur l’atome d’azote. entrée 4).4 équiv) OH 1 h à 0 °C puis 1 h à t.a. R N R' 734 Entrée 1 Prolinol Produit DAST (1. entrée 5). substitué par un éthyle en C2 et un éther silylé en C4 et la pipéridine 741 a été obtenue avec 72% de rendement (Tableau 16. Les rendements obtenus sont regroupés dans le Tableau 17. les pipéridines racémiques ont été synthétisées par traitement des prolinols racémiques par le DAST. (±)-738 (67% de rendement) et (±)-739 (72% de rendement). .a. N R R' F Entrée Prolinol 3-Fluoro pipéridine Rdt du réarrangement 67% F 1 N OH N (±)-689 (±)-736 F 2 N OH N 80% (±)-691 (±)-737 3 Ph N OH N F Ph 67% (±)-693 4 Ph Ph N OH (±)-738 F N Ph (±)-739 Ph 72% (±)-695 Tableau 17 Ainsi. un agrandissement de cycle sélectif a permis d’accéder respectivement aux 3-fluoropipéridines racémiques (±)-736 (67% de rendement). (±)-737 (80% de rendement). R' N R OH DAST 1 h à 0 °C puis 1 h à t. (±)-691. les prolinols de type 734 possédant un centre quaternaire en C2 semblent se réarranger sélectivement en présence de DAST pour donner les 3-fluoropipéridines correspondantes de type 735.229 - .Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Afin de procéder à des mesures d’excès énantiomériques. En appliquant les conditions de réarrangement aux prolinols (±)-689. (±)-693 et (±)-695 (Tableau 17). 3 mL/min).2. .2. Enantiospécificité du réarrangement appliqués à des prolinols possédant un centre quaternaire en C2 L’influence du substituant en C2 sur la stéréospécificité du réarrangement pourrait être importante : un intermédiaire ouvert de type 742 pourrait par exemple être favorisé par rapport à l’intermédiaire 743 en raison de la stabilisation électronique et de la gêne stérique engendrée par la présence du groupe R (Schéma 215).230 - . (±)-737 et (±)-739 n’ont donné lieu à aucune séparation des énantiomères sur les phases stationnaires chirales dont nous disposions (Tableau 18. les mélanges racémiques (±)736. issu de l’agrandissement de cycle induit par le DAST appliqué au prolinol 691. (±)-738 et (±)-739 par chromatographie liquide haute pression (HPLC) sur phase stationnaire chirale a été envisagée (Tableau 18).4 équiv) N R' 735 R F R N R' F 743 R ou N R' F 742 Schéma 215 La mesure des excès énantiomériques des pipéridines 736.3. a ainsi pu être mesuré : la pipéridine a été obtenue avec un excès énantiomérique de 99%. (±)-737. En ce qui concerne la pipéridine (±)-738. 737. 738 et 739 a donc été entreprise.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e III. 2 et 4). entrées 1. R N R' 734 OH DAST (1. Malheureusement. La séparation des deux pipéridines énantiomères des mélanges racémiques (±)-736. L’excès énantiomérique du composé 738. une séparation a pu être effectuée sur une colonne Daicel Chiralcel OJ-H en utilisant comme éluant l’hexane (0. seul un élargissement des pics a été observé. 738 et 739.3 mL/min 99% N 738 F 4 Ph Pas de séparation - N Ph 739 Tableau 18 Notons qu’une tentative de mesure d’excès énantiomérique de la pipéridine 736 par RMN 1H en présence de complexes de D-3-heptafluoropropylcamphorate europium [Eu(hfc)*] a été réalisée. Cependant.231 - . l’addition de [Eu(hfc)*] sur un échantillon racémique de fluoropipéridine (±)-736 n’a donné lieu à aucun dédoublement de signaux. nous considérerons que le résultat obtenu pour la fluoropipéridine 738 peut être généralisé a priori aux autres pipéridines alkylées en C3. hexane. dans le cas des 3-fluoropipéridines 737. Il semble raisonnable de supposer que les réarrangements des prolinols 736. En effet. 737 et 739 procèdent de la même façon et sont également stéréospécifique. En effet. l’obtention d’un seul énantiomère lors du réarrangement du prolinol 691 montre que le réarrangement est stéréospécifique dans ce cas et permet d’exclure le passage par un intermédiaire ouvert de type 742. 0. Cependant.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Conditions de séparation du racémique Pas de séparation ee du produit enrichi Entrée Produit F 1 N - 736 F 2 N Pas de séparation - 737 F 3 Ph OJ-H. un doute subsiste sur la configuration absolue du centre créé. il n’est pas possible d’exclure a priori la participation de . Face à ces difficultés. .. K. 61.. J.. ce sel s’est révélé très hygroscopique et la formation de monocristaux n’a donc pas pu être réalisée. L. Magge. Chem. P.. F N Ph acide L-tartrique CH2Cl2 738 F N H Ph F H N Ph OOC HO COO OH 747 Schéma 217 221 Des cas de participations de groupes voisins benzyle ou allyle ont été décrit en l’absence d’autres nucléophiles . A. (b) BurnellCurty. . la fluoropipéridine 745 via l’intermédiaire 746 comme le montre le Schéma 216. Jefcott. C. Un cliché de diffraction de rayons X d’un composé dérivé des pipéridines 737 et 738. malheureusement. Le premier essai a consisté à préparer un sel 747 par réaction de l’acide L-tartrique sur la pipéridine 738 dans CH2Cl2 (Schéma 217). H. Henry. Org. 5153. Par exemple : (a) Haigh. 1996. Faghih. possédant un deuxième centre stéréogène de configuration connue. Lartey. 1985. D.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e la double liaison ou du noyau aromatique221 qui aboutirait à la formation de l’énantiomère de la fluoropipéridine 744 attendue.. F. DAST N R DAST OH N R' 745 F F N R' 744 N R N R 746 F F Schéma 216 Une étude visant à démontrer sans ambiguïté la configuration absolue du centre stéréogène formé a donc été entreprise. 1. Plusieurs dérivés des pipéridines 737 et 738 ont alors été synthétisés. J.. Perkin Trans.. R. J.232 - . McNab. pourrait nous permettre d’attribuer sans ambiguïté la configuration du centre stéréogène formé. Chem. Pagano. 1996. R. Soc. T. W. E.. L’amide α. 222 Oppolzer. ces deux sels d’ammoniums se sont également révélés être hygroscopiques.233 - . NaH 2. la fonctionnalisation de la double liaison de la pipéridine 737 par métathèse croisée a été envisagée. Malheureusement. 112. Am.β-insaturée 750.β-insaturée 750 a ainsi pu être synthétisé avec 67% de rendement (Schéma 219). a permis de préparer. après 2 h 30 au reflux du CH2Cl2. I. O S O N H Camphre sultame 1.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST L’acide (–)-camphre sulfonique (CSA) a également été utilisé afin de produire les sels d’ammonium 748 et 749 qui sont obtenus par traitement des pipéridines respectivement 737 et 738 par le (–)-CSA dans CH2Cl2 (Schéma 218). Rodrigez. Walther. 1990. CH2CHCOCl Cu/CuCl (cat) toluène 67% 750 O S O N O Schéma 219 Afin d’éviter un éventuel empoisonnement du catalyseur de métathèse. 2767. F N F (−)-CSA CH2Cl2 N H O S O F (−)-CSA CH2Cl2 N H O O 749 737 748 O O Ph F N Ph 738 S O O Schéma 218 Face à l’échec de la stratégie visant à former des monocristaux par cristallisation d’un ammonium de 737 et de 738. J. le partenaire de métathèse 750. . Blagg. Pour cela. la pipéridine 737 a été protégée sous forme de sel d’ammonium du (+)-CSA 751. Chem. le composé 752 avec un rendement de 23% (Schéma 220).. L’addition de catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 et de 3 équivalents de l’amide α. J. dérivé de la copule d’Oppolzer222 a été préparé par traitement du camphre sultame par le NaH suivi du chlorure d’acryloyle dans le toluène. Soc.. . La configuration absolue du centre formé devrait donc a priori être conforme à celle décrite dans les sections précédentes.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST catalyseur de Grubbs II 440 + 750 (3. . 3509. Rationalisation des sélectivités observées Les sélectivités observées lors de l’agrandissement de cycle des différents prolinols testés sont difficiles à rationaliser. n’a pu être obtenu. Org.223 il semble raisonnable de postuler que les groupes allyle et benzyle ne possèdent pas une nucléophilie suffisante par rapport à l’azote pour ouvrir l’aziridinium. Cossy.2.. Gomez Pardo.3. III. J. aucun monocristal. jusqu’à présent. J.-X. 8. nécessaire à l’obtention de clichés de diffraction RX. 2006. L’attaque du fluorure va donc rompre en priorité la liaison la plus fragile (Schéma 221). Appenzeller..13. Lett.234 - . R N R' 734 OH DAST N R' 753 b R a R F N R' 735 F Schéma 221 223 Métro.0 équiv) H 751 e F (+)-CSA N O 737 F N O S O N O 752 F N S O O O CH2Cl2 23% Schéma 220 Le composé 752 est effectivement un solide mais. Il n’a donc pas été possible de prouver sans ambiguïté la configuration absolue du nouveau centre stéréogène formé lors du réarrangement d’un prolinol possédant un centre quaternaire en C2. compte tenu des résultats précédemment obtenus dans le réarrangement d’aminoalcools en présence d’anhydride trifluoroacétique.3. D. L’explication la plus plausible pour rendre compte de la sélectivité totale du réarrangement appliqué à un prolinol possédant un centre quaternaire en C2 (R = Alkyle) consiste à postuler que le mécanisme n’est pas une pure SN2 : la liaison Cb-N de l’aziridinium 753 serait beaucoup plus longue qu’une liaison C-N classique en raison des effets conjugués de l’encombrement stérique et des effets électroniques favorisant le développement d’une charge δ+ sur le carbone Cb. Cependant. T. OH DAST (1. Pour confirmer cette hypothèse.4 équiv) THF 71% N F N Ph Ph 669 + Ph Ph N F Ph 756 Ph 757 76 / 24 Schéma 224 Ainsi.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST III. proche de celui obtenu lors du réarrangement du prolinol N-benzylé 35. le prolinol .a. a été isolé avec un rendement global de 54% (Schéma 223). 669 et 519. Influence du groupe protecteur sur l’amine Un phénomène similaire pourrait avoir lieu lorsque l’encombrement stérique autour de l’atome d’azote est important. des expériences d’agrandissement de cycle induit par le DAST ont été réalisées sur les prolinols 202. 60% N Ph 84 F + Ph 85 N Ph 35 N F Schéma 222 Le prolinol 202. N-substitué par un groupe diphénylméthyle.4.235 - . l’augmentation de l’encombrement stérique au niveau de l’atome d’azote du prolinol semble favoriser le produit d’agrandissement de cycle. Un mélange inséparable de fluoropipéridine 754 et de fluoropyrrolidine 755 dans un rapport de 60/40. a été soumis aux conditions d’agrandissement de cycle induit par le DAST.2. Rappelons que.4 équiv) THF 1 h à 0 °C puis 1 h à t. Afin d’évaluer le rôle du groupe alkyle porté par l’atome d’azote. OH DAST (1. N-substitué par un tert-butylméthyle (CH2tBu). F N OH DAST (1. un mélange de 3-fluoropipéridine 756 et de pyrrolidine 757 est isolé avec un rendement de 71% avec un rapport 76/24 en faveur du produit agrandi 756 (Schéma 224). 54% N + 60/40 754 755 N F 202 Schéma 223 Lorsque le prolinol 669. lorsque le prolinol N-benzylé 35 est traité par le DAST. un mélange de pipéridine 84 et de pyrrolidine 85 est obtenu avec un rapport 57/43 en faveur de la fluoropipéridine 84 (Schéma 222).4 équiv) THF 30 min à 0 °C 1 h à t. est traité par le DAST.a. l’utilisation de l’agrandissement de cycle induit par le DAST a été envisagée sur le prolinol 567.236 - . 3.5.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e N-tritylé 519 a été traité par le DAST.4 équiv) THF 1 h à 0 °C 1h à t. La formation de la fluoropipéridine 758 montre que la présence d’un groupe trityle sur l’atome d’azote du prolinol 519 n’inhibe pas totalement le caractère nucléophile de l’azote qui peut participer à la formation d’un intermédiaire aziridinium.2. THF H F 760 Schéma 226 III. 64% N Tr 758 F . lorsqu’un très bon nucléofuge (-OSF2NEt2) est présent sur la chaîne latérale.a.26 L’utilisation du Deoxofluor® a été envisagée pour initier . La 3-fluoropipéridine 758 est alors obtenue sélectivement avec 64% de rendement (Schéma 225).759 760 H N Ph 567 DAST (1.4 équiv) F N Ph 759 + Ph N X OH 1 h à 0 °C puis 1 h à t. 519 Schéma 225 L’utilisation d’un groupe protecteur encombrant sur l’atome d’azote semble donc favoriser le produit d’expansion de cycle. Chap. seule une dégradation du produit de départ a été observée (Schéma 226). Schéma 159). lorsque ce dernier est traité dans les conditions du réarrangement. III. OH N Tr DAST (1.2. Agrandissement induit par le Deoxofluor® Le Deoxofluor® (trifluorure de bis(2-méthoxyéthylaminosoufre) est un agent fluorant connu pour être plus stable que le DAST. Il est intéressant de noter que le prolinol 519 ne se réarrange pas dans les conditions d’agrandissement de cycle en présence d’anhydride trifluoroacétique (cf. Malheureusement. Cas des prolinols possédant un alcool secondaire Afin d’accéder à des squelettes de 3-fluoropipéridines substituées en C2.a.6. qui possède un alcool secondaire. Lorsque le prolinol 214. 65% N Ph 84 F + 66/33 Ph N 85 N Ph 35 OH F Schéma 227 La sélectivité 84/85 de la réaction semble être améliorée en utilisant le Deoxofluor® à la place du DAST qui donnait un rapport 84/85 de 57/43 (Tableau 14). Les prolinols possédant un centre quaternaire en C2. substitué par un groupement allyle en C2. CH2Cl2). entrée 3). entrée 2).4 équivalents. entrée 4). De même.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST l’agrandissement de prolinol.237 - . une étude comparative a été réalisée sur les prolinols 212 et 214. CH2Cl2. ont également été réarrangés par traitement par le Deoxofluor®. la . Ainsi. Le traitement du prolinol 35 par le Deoxofluor® a été réalisé dans nos conditions (1. 1 h à 0 °C. a été soumis au conditions précédentes (Deoxofluor®. a été traité par le Deoxofluor®. Compte tenu de ce résultat. donne en présence de Deoxofluor®. substitué par un éther de tert-butyldiphénylsilyle. substitué par un éther silylé en C4 et sur les prolinols 689. 1 h à température ambiante). Les rendements isolés en pipéridine 718 et en pyrrolidine 719 de 58% et 14% sont comparables à ceux obtenus avec le DAST (Tableau 19. 691 et 693. Les rendements en pipéridine 731 et de fluoropyrrolidine 732 sont également comparables (Tableau 19.4 équiv) CH2Cl2 1 h à 0 °C puis 1 h à t. le prolinol 212. traité par le Deoxofluor®. Une étude comparative du DAST et du Deoxofluor® a alors été entreprise. Des résultats comparables à ceux de la littérature27 ont été obtenus : la 3-fluoropipéridine 84 et la fluoropyrrolidine 85 sont formées dans un rapport 66/33 et sont isolés avec un rendement global de 65% (Schéma 227). conduit à un mélange de pipéridine 718 et de pyrrolidine 719 dans un rapport 60/40 à comparer avec le rapport 80/20 obtenu en utilisant le DAST (Schéma 209). un mélange de fluoropipéridine 731 et de fluoropyrrolidine 732 a été obtenu avec le même rapport 731/732 de 91/9 que celui obtenu en utilisant le DAST (Tableau 15. Lorsque le prolinol 689. entrée 1). substitué par un groupement éthyle en C2.a. possédant un centre quaternaire en C2. la 3-fluoropipéridine 736 est l’unique produit qui a été isolé avec un rendement de 68% (Tableau 19. 691 et 693. substitué par un éther de tert-butyldiméthylsilyle. 689. Les résultats ont résumés dans le Tableau 19. un unique produit. Deoxofluor® (1. le prolinol 691. 2 et 3). Lorsque le groupe allyle est remplacé par un groupe benzyle. entrée 4). Ces résultats sont comparables à ceux obtenus dans les réarrangements induits par le DAST sur ces substrats (Tableau 16. le prolinol 693 est transformé sélectivement par action du Deoxofluor® pour fournir le composé d’agrandissement de cycle 738 avec 93% de rendement (Tableau 19. R' R N R" OH Deoxofluor® (1. entrée 5).4 équiv) CH2Cl2 1 h à 0 °C puis 1 h à t.238 - . Produits R' N R" R F Entrée Prolinol TBDMSO TBDMSO OH N F TBDMSO N + N Ph F TBDPSO + N Ph F 732 719 Rappel des rapports et rdt obtenus avec le DAST 718/719 = 80/20 rapports et rdt obtenus avec le Deoxofluor® 718/719 = 60/40 718 : 58% 719 : 14% 1 Ph F 718 : 53% 719 : 8% 212 OH N Ph TBDPSO TBDPSO 718 731/732 = 91/9 731/732 = 91/9 731 : 53% 732 : 6% 2 Ph N Ph 731 F 731 : 61% 732 : 4% 214 3 N OH N 76% 68% 689 736 F 4 N OH N 89% 85% 691 737 5 N Ph OH F N Ph 87% (ee = 99%)) 93% (ee = 93%) 693 738 Tableau 19 .Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e fluoropipéridine 737 avec un rendement de 85% (Tableau 19. entrées 1.a. 2. Les rendements obtenus sont comparables pour les deux réactifs. mais il semble difficile de prévoir quel agent de fluoration donnera les meilleurs résultats. Formation de l’aziridinium intermédiaire Il est possible d’envisager que l’obtention de la pyrrolidine fluorée résulte au moins en partie de l’addition directe d’un fluorure sur l’alcool activé par le DAST sans passer par un intermédiaire aziridinium. ce qui montre que le réarrangement est également stéréosélectif lorsqu’il est initié par le Deoxofluor. THF. . 1 h à 0 °C. est uniquement issu de la formation d’un intermédiaire. Nous pouvons ainsi conclure qu’un aziridinium intermédiaire 83 commun est formé.1.4 équivalents.2. Considérations mécanistiques III. Dans ces conditions. Notons que des sous-produits ont également été détectés dans le brut réactionnel obtenu à partir de la 3-hydroxypipéridine 711. 1 h à température ambiante). Le mécanisme de la réaction passe donc par le même intermédiaire que ce soit à partir de la 3-hydroxypipéridine 711 ou du prolinol 35.7.239 - . Afin de prouver que le mélange de pipéridine 84 et de pyrrolidine 85. Schéma 205). a pu être déterminé : l’excès mesuré s’élève à 93%.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Notons que l’excès énantiomérique de la 3-fluoropipéridine 738 préparée par réaction du prolinol 693 avec le Deoxofluor®.7. Le DAST et le Deoxofluor® donnent donc parfois des sélectivités différentes. la 3-hydroxypipéridine 711 a été traitée par le DAST (1. obtenu par réarrangement du prolinol 35 (cf. III. un mélange de pipéridine 84 et de pyrrolidine 85 a pu être isolé avec 55% de rendement dans les mêmes proportions 57/43 que celles obtenues à partir du prolinol 35 (Schéma 228). 4 équiv) 2. 60% Schéma 228 III. la 3-fluoropipéridine 718. Si O N F 718 718 Schéma 229 Ainsi.7.2. 55% F Ph DAST N 83 F + N Ph 84 F N Ph 85 N Ph 35 OH 57/43 1 h à 0 °C puis 1 h à t. Après 1 h à 0 °C et 1 h à température ambiante. DAST (1.2. 1.0 équiv) CH2Cl2 1 h à 0°C puis 1 h à t.0 équivalent de MeOH a été ajouté. la 3-fluoropipéridine 718 a été obtenue inchangée (Schéma 229) et aucune trace de pyrrolidine 719 n’a été observée.a. obtenu par réarrangement du prolinol 212 en présence de DAST (Schéma 209). La réaction se déroule donc sous contrôle cinétique. THF. .a. THF. isolée du mélange (80/20 avec la pyrrolidine 719).a. Si O N F 1. Contrôle cinétique/contrôle thermodynamique Afin de montrer que. dans ces conditions. MeOH (1. la réaction est régie par un contrôle cinétique. Dans l’idée de former les mêmes espèces intermédiaires que celles présentes dans le milieu réactionnel.240 - . les produits fluorés ne s’équilibrent pas. a été replacée dans les conditions de réaction.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST OH N Ph 711 e DAST 30 min à 0 °C 1 h à t. dans les conditions de la réaction. Généralisation du réarrangement à d’autres amino-alcools III. issu du réarrangement. la pipéridine méthanol 708 a été transformée sélectivement en fluoroazépane 768 avec un rendement de 77% (Tableau 20. De même. Aucune trace de composés non agrandi n’a été détectée (Tableau 20. et de la pipéridine non réarrangée 764 a été obtenu dans un rapport 70/30 en faveur de l’azépane 763 qui a été isolé avec 51% de rendement.3. entrée 3). 766Le traitement de la pipéridine méthanol 710. entrée 2). l’obtention de 3-fluoroazépanes de type 761 est envisageable par traitement des pipéridines méthanols de type 762 par le DAST (Schéma 230). le substrat 706 substitué par un benzyle en C2 a donné lieu à un agrandissement de cycle sélectif pour former uniquement le 3-fluoroazépane 769 avec un rendement de 77% (Tableau 20. lorsque la pipéridine méthanol racémique 704 a été traité par le DAST. Lorsque le groupement éthyle a été remplacé par un groupement allyle. .1. par le DAST a donné le composé réarrangé 767 comme produit unique de la réaction avec 63% de rendement. substituée par un éthyle en C2. un mélange de l’azépane 763. entrée 1).241 - .3. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 20.a. R F N R' 761 R DAST N R' 762 OH Schéma 230 Ainsi. Synthèse de fluoroazépanes par agrandissement de cycle La généralisation de ce réarrangement à la synthèse de 3-fluoroazépanes a été envisagée : en effet.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST III. la pipéridine 764 étant obtenue avec un rendement de 12% (Schéma 231).4 équiv) N Ph 704 F N Ph 763 (51%) OH THF 1 h à 0° C puis 1 h à t. + 70/30 N Ph 764 (12%) F Schéma 231 L’étude de la sélectivité du réarrangement des pipéridines méthanols de type 765 possédant un centre quaternaire en C2 a alors été envisagée. DAST (1. Lorsque ce substrat est traité par du DAST.N-dibenzyl-2-phénylglycinol 770 a tout d’abord été étudié.242 - .3. Le (R)-N.3. la présence d’un centre quaternaire en C2 d’une pipéridine méthanol induit également une très bonne sélectivité en faveur de la formation de l’azépane lors du réarrangement de ces substrats en présence de DAST.2. III. Etude du réarrangement sur des composés linéaires III. . Dérivés de la phénylglycine et de la phénylalanine Le réarrangement induit par le DAST a également été envisagé à partir d’amino-alcools linéaires.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST DAST (1.2. seul le produit réarrangé 771 a pu être isolé avec 46% de rendement (Schéma 232).4 équiv) R N Ph 765 e R F N Ph 766 Rendement 63% OH CH2Cl2 1 h à 0° C puis 1 h à t. Entrée 1 Pipéridine méthanol 3-fluoroazépane N Ph 710 OH Ph F N 767 2 N Ph 708 OH Ph F N 768 77% Ph F 77% 3 N Ph 706 Ph OH Ph N 769 Tableau 20 Ainsi.1.a. Ainsi.a. III.243 - . Bn2N OH DAST (1.a. Cette sélectivité est vraisemblablement due à des effets électroniques. Un mélange de composé réarrangé 632 et de composé non réarrangé 633 a été obtenu dans un rapport de 70/30 et avec un rendement de 72% (Schéma 233).2.3.N-dibenzyl-2-amino-2-méthylpropan-1-ol achiral 772 a été traité dans les conditions du réarrangement.N-dibenzyl-2-amino-3-phénylpropan-1-ol 630. Amino-alcool avec un centre quaternaire en α de l’atome d’azote Par analogies avec les résultats obtenus sur les prolinols et les pipéridines méthanols. 46% F Ph NBn2 770 771 Schéma 232 Afin d’évaluer l’influence du phényle en α de l’atome d’azote.a. la β-fluoroamine 773 a été obtenue sélectivement avec 96% de rendement (Schéma 234).27 Bn2N Bn OH DAST (1. 72% F Bn + NBn2 Bn2N Bn F 630 632 70/30 633 Schéma 233 Il semble donc que la présence d’un groupe phényle ou ester208 en α de l’atome d’azote permette d’obtenir un réarrangement sélectif d’un amino-alcool en présence de DAST.4 équiv) THF 1 h à 0 °C puis 1 h à t.Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Bn2N Ph OH DAST (1.4 équiv) THF 1 h à 0 °C puis 1 h à t.2. et afin d’augmenter la sélectivité. 96% F NBn2 772 773 Schéma 234 .4 équiv) THF 1 h à 0 °C puis 1 h à t. l’étude d’amino-alcools linéaires possédant un centre quaternaire en α de l’atome d’azote a été envisagée. Ce rapport peut être comparé au rapport 80/20 obtenu par action du Deoxofluor® dans la littérature. les conditions du réarrangement ont été appliquées au (R)-N. lorsque le N. L’autre régioisomère n’a pas été détecté. Cossy. D. 63% F Ph NBn2 774 775 Schéma 235 III. des β-fluoroamines ont pu être obtenues à partir d’amino-alcools. Gomez Pardo. Conclusion Nous avons donc montré que le traitement de prolinols par le DAST donnait lieu à un réarrangement énantiosélectif permettant d’accéder aux 3-fluoropipéridines.224 Ce réarrangement est très sélectif lorsque les prolinols sont substitués par un groupement encombrant soit en C4 (éther silylé).4.. soit sur l’azote (Tr).N-dibenzyl-2-allyl-2-phénylglycinol 774.244 - . Synlett 2007. I. Lorsqu’il a été traité par le DAST. .Chapitre 4 : Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e Le réarrangement a ensuite été testé sur un amino-alcool non symétrique racémique possédant un centre quaternaire en α : le N. J. soit en C2 (centre quaternaire). 224 Déchamps. Bn2N Ph OH DAST (1. le composé fluoré 775 a été obtenu comme unique produit de la réaction et a pu être isolé avec 63% de rendement (Schéma 235). sous presse.4 équiv) THF 1 h à 0 °C puis 1 h à t. Un agrandissement de cycle a également été mis au point sur des pipéridines méthanols pour conduire à des fluoroazépanes.a.. Enfin par un processus identique. 0 (c 1.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . L’ester 666 (2. 20. 3H. van Bolhuis. 6. C10). 1748. 3. 128.3 (d) (2C8 et 2C9). H.0 équiv) dans le méthanol (20 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (1. H5)..06 (m.89 (dsyst.83 mL. 17. 1432. 1H). 7. A. J = 12.22–7.5 mmol. 1170. C6). M. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. B.35 (5H. sont ajoutés la Et3N (9.0 équiv) et le bromure de benzyle (2. T. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). 1730.31 g. 1.8 Hz.52 mL. H6).3 Hz. 3521. 58..8 Hz. puis la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de Na2CO3 (15 mL). M.79 (m. C5).9 mmol. 61%) est obtenu sous forme d’une huile incolore. 20. 10.2 (d). F.3 (d. 1.. H5’). 4. Gelling. H6’). 225 .mol–1 IR (film) : 2945. refroidie à 0 °C. A. A une solution de l’huile obtenue dans le CH2Cl2 (20 mL). HAr). 52.84–2. H12). 65..3 Hz.0 (t).02 (2H).6.. 1. 29. J = 8. 1H. Meetsma. RMN 13C (CDCl3. 1H) (2H3 et 2H4). Après 36 h d’agitation à température ambiante. CHCl3).2 (s. 3.9 mmol. C11). Rispens. 2.7. 127. 1H.4 (t) (C3 et C4). la phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 30 mL).14 (m. J = 16.1 (d. PARTIE EXPERIMENTALE IV. 2.2 équiv) à 0 °C. O. 138. 75 MHz) : δ 23. 1200. Le milieu est porté à reflux pendant 5 h. 1H. J.65 (s. 129. 4 3 5 2 O 11 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C13H17NO2 [α]D20 = − 81. Synthèses de amino-alcools (S)-N-Benzyl-prolinate de méthyle (666)225 A une solution de L-proline (2 g. L.245 - .28. Feringa. RMN 1H (CDCl3. H2). le solvant et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite.3 (t. J = 12. 1452. 400 MHz) : δ 1. 174. 53. les phases organiques sont rassemblées. 70. de Vries.5 (s. 1. C2). 3. 700 cm–1. 5. 3.5 mL. Masse moléculaire : M = 219 g. C12). 3. Tetrahedron 1996. 1H.4 mmol.7 (t. Après séparation des phases.0 mmol.1.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST IV.2 équiv).26 (dd. 1H. AB.7 (q. C7). 2795. AB. 51.40 (dd.58 (dsyst. 4 (d. 70 (3). S. AB. H5’). T. 1H. 3.39 (5H.9. 1H.0 g. 64.0 équiv) dans le THF (15 mL). 1H.0.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . J. H. HAr).3 Hz. 2. 65 (11). H11). 54. 1).01 (2H) (2H3 et 2H4).7. 3. 4. Kadyrov. est ajoutée goutte à goutte une solution de l’ester 666 (2. 1H.0 équiv) dans le THF (10 mL).1 Hz. 3. 2887. 70 eV) m/z (intensité relative) : 219 (M+•. 226 .00 (dsyst.4 (d). 51 (2). J = 13.246 - . 160 (93).81–2. 1)..2 (s. 89 (3). 80 (2). 3.8 Hz. Masse moléculaire : M = 191 g. 1601. 161 (13).79 (2H).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e SM (IE.6.8 (t) (C3 et C4).8 (d) (2C8 et 2C9). 27.02 (ddd.68–1. 1074. 61.24–7. C7).0.6 (t. H5). Synthesis 2002. 2940. J = 9. 1210. 1H. Nakahama.7 (t. J = 11. J = 12. 91 (80). 1H.. 92 (7). 700 cm–1.1 (d. K.7 Hz.34 (ddd. C2). 92 (9). 3. H11’). 1. 161 (14). A. S. 160 (100). CHCl3).0 Hz. Riermeier. la conversion est totale.4 (t. refroidie à –78 °C.4 Hz. (a) Itsuno. 4. 9. Chem. 7. 1H.0 mmol) est obtenu sous forme d’une huile visqueuse incolore qui est utilisée sans autre forme de purification pour l’étape suivante. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3 × 30 mL). Soc. Perkin Trans. J = 9.1 mmol. 1355. 91 (10). C10). 1.. 1030. les phases organiques sont rassemblées. 300 MHz) : δ 1. 1490. 4 3 12 2 5 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C12H17NO [α]D20 = − 57.9. (b) Tararov. Boerner. 139. RMN 1H (CDCl3. SM (IE.7 g.4 (c 1. R. V. 70 eV) m/z (intensité relative) : 190 ((M–H)+. J = 10. 9. J = 10.40 (dsyst.8. 128.mol–1 IR (film) : 3390. Hirao. I. 104 (2). 3. 2860. ((S)-N-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)méthanol (35)226 A une suspension de LiAlH4 (347 mg. 63 (2).69 (dd. H6). C5).. 104 (19).1 mmol. 1450. Le milieu est alors refroidi à 0 °C et une solution saturée de sel de Rochelle (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. 130 (1). H2). 58. 3. A. 9. 75 MHz) : δ 23. 4. RMN 13C (CDCl3. 2.56.5 (t). 7. 1372. 65 (8). 3010.78 (dddd. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. 2.47 (dd. 740. 375.0. Ito. 127. 2780..0. 1 1984. L’alcool 35 (1. H6’). 9.. C11). Après 3 h d’agitation à température ambiante. C6). 128. 3. 1.7 Hz. AB. 1H. 1H.3.1 (d. Le composé 667 (13. 90%) est obtenu sous forme d’une huile incolore qui se dégrade rapidement à température ambiante.6 équiv). 6.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (3R.9.0 équiv) dans le CH2Cl2 (150 mL). 29.3 Hz. 1H. 300 MHz) : δ 0. 177. 4.6 mmol. RMN 1H (CDCl3. la température du milieu réactionnel est remontée à température ambiante et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 h. C2). 400 mmol.7aS)-3-tert-Butyltétrahydropyrrolo[1.4 (s. 1462. 1. de NaOH (2. 1328. Après 20 minutes d’agitation à 0 °C. C5). Après 30 minutes.9 mmol.3 (t.247 - . 1114. 9H.3 g.3 mmol. C6).97–2.05 équiv) et le pivaldéhyde (43.3 mmol. 3. 1072.62–1. H5). J = 8. J = 10. 2972. refroidie à 0 °C.82 (dd. 87 mmol.4 Hz.0 équiv) dans le THF (5 mL). 75 MHz) : δ 24.2 (c 2. 6. 1. 4.4 mL.17. CHCl3).9 (s. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par distillation au four à boule. 25. Masse moléculaire : M = 183 g. puis de l’eau . 1397. 1.5 M) (0. 0. RMN 13C (CDCl3.2 (q. 1361. 62. 78. 1. est ajoutée successivement de l’acide trifluoroacétique (0. 1483.20 (ddd.0 équiv) dans le THF (5 mL).80 (ddd.mol–1 IR (film) : 2958.4 Hz. C7). 58. 957. 1026. 883 cm–1.8 (d. 1182. 108. 1636. 4 3 2 H 5 N 6 8 7 O 9 O Formule brute : C10H17NO2 [α]D20 = − 35.5. C9). 3. H8). 6.54 mL).33 mL. H2). 4. 1. 1H. 37. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C pour ajouter successivement de l’eau (54 µL).1 (t). H5’).92 (s. J = 10.52 (s. 2. 3.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .4.88 (2H).7 (t) (C3 et C4).2-Diméthylpropyl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (202)47 A une suspension de LiAlH4 (186 mg. H6). 1773.2-c]oxazol-1-one (667)219 A une suspension de L-proline (10 g. 6.5. est ajoutée goutte à goutte une solution de 667 (300 mg. 3C8). 1090. 4. [(S)-N-(2. refroidie à 0 °C. le milieu est chauffé pendant 34 h dans un montage équipé d’un Deanstark à CH2Cl2. 4.22 (2H) (2H3 et 2H4). 68 (3). 1H. 21 mmol. SM (IE. 2. 1H.248 AB.86 (4H. 2H3 et 2H4). 91%) est obtenu sous forme d’une huile incolore.9 (t. 1112. H2). 156 (9). 1197.9. 3.2 Hz. 19. 4 3 10 2 5 OH 9 N 7 6 8 Formule brute : C10H21NO [α]D20 = − 48.2 Hz. 68.68–1.12 (m. 4. 2. refroidie à –30 °C.5 (s. (S)-N-Benzhydrylprolinate de méthyle (668) A une solution de L-proline (2 g. 57. 140 (31). 32.3 (d. sont ajoutés la Et3N (9.2 équiv) à 0 °C.22 (dsyst 3. C7). 67.0 équiv) et le chlorodiphényleméthane (3. 1).35 (m.5 mmol.8 (t.2 (c 0.46 mmol. H10 et H5’).7 (t. 100 (3). 1H. J = 10. 69. 300 MHz) : δ 0. H5). 82 (4). 3C8). le mélange est extrait par AcOEt (3 × 20 mL).6 (q. 1. 1. le mélange est filtré sur Célite®. les phases organiques sont rassemblées. C6). 55 (8).4 (t). 1312.mol–1 IR (film) : 3394. 2. 141 (3). H8). . séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. CHCl3). 71 (3). C2). 70 (31). Après 18 h d’agitation à température ambiante. RMN 13C (CDCl3.40 (dd. 1H.0 équiv) dans le méthanol (15 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (2.1 mmol. le solvant et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite. 17 mmol. 96 (3). H6’). 24. Après addition d’une solution saturée de NaHCO3 (15 mL).91 (s. J = 13. 1078.8.22 (dd. 1396. H9’). 114 (100). 1. puis 1 h à 120 °C.57.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 61. Après 3 h. RMN 1H (CDCl3. 2. 1. 9H. 3.0 Hz. l’ester 668 (1.65 (2H. 115 (7). J = 10. 1H. 2809. 1. 75 MHz) : δ 23.0 équiv).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e (1. H6). Le milieu est ensuite chauffé par irradiation micro-onde 1 h à 110 °C.43 (dsyst AB. 57 (4). J = 13.4 g. C9). 2867. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/Et2O : 98/2).7 (t) (C3 et C4). 1463.36 g. Masse moléculaire : M = 171 g. 1030 cm–1.5 mL. 2950. 1H. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 70/30). 3. C5). 27%) est obtenu sous forme de solide blanc.5 mL). 70 eV) m/z (intensité relative) : 171 (M+•.4 Hz. 84 (3). l’alcool 202 (249 mg. 1478. 1361. 2.8 mL. 28.6 mmol. H9). 1144. Le filtrat est concentré sous pression réduite. 4. . A une solution de l’huile obtenue dans l’acétonitrile (20 mL). 168 (16).mol–1 IR (film) : 3449.77–1. est ajoutée goutte à goutte une solution de l’ester 668 (630 mg. 4. 1H.99 (m.3 (d. H5). 218 (2). séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite.13 (m. 1. 63.43–3. 400 MHz) : δ 1. C7). 6. le milieu est refroidi à 0 °C et une solution saturée de sel de Rochelle (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. 128. 167 (100). H5’).1 (d.78.48 (4H. 6. 30. 236 (33).3 (d. 3. 66%) est obtenu sous forme d’une huile visqueuse incolore.0 équiv) dans le THF (10 mL).6 (t). 127. .8 (c 0. 166 (10). 128.3 (s. 143.99 (3H).4 (s. C6). J = 9. les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 20 mL). 2. 1277. 70 eV) m/z (intensité relative) : 295 (M+•. les phases organiques sont rassemblées. Après addition d’Et2O (20 mL). 6. SM (IE. 1H. 127. C10’).Chapitre 4 : Partie Expérimentale .61 (ddd.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 4 3 2 12 O 11 5 8 9 7 10 6 N O Formule brute : C19H21NO2 [α]D20 = − 16. 1076. 1451. 1027. 3026. 2.1. C7’). 100 MHz) : δ 23.2 (t) (C3 et C4). refroidie à 0 °C. CHCl3).249 - . 2C9). 72.38 mmol. C12). 1492.9 Hz. 2949. 1169.0 (s. RMN 13C (CDCl3. 1731. C5).1 mmol.2 (t. C10). 3. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 70/30).13–7. 4C8). 143. HAr). ((S)-N-Benzhydrylpyrrolidin-2-yl)méthanol (669) A une suspension de LiAlH4 (243 mg. 697 cm–1. H6). 743. Après 2 h d’agitation à température ambiante.0 (d. 165 (26).4 mmol. 7.8 (d. 2. 1598. 153 (2).46 (10H. l’alcool 669 (368 mg.0 (d. 128.1 (q. 1H. 51.0 équiv) dans le THF (10 mL). 104 (2). C2). RMN 1H (CDCl3. 52. Masse moléculaire : M = 295 g. 152 (15).5 (d.9. 1H) (2H3 et 2H4). H2 et 3H12). 5). 237 (6). 175. 2C9’).75 (s. 2. C11). 1. (2S.3S)-N-Benzyl-3-hydroxyprolinate de méthyle (670) A une suspension de trans-3-hydroxy-L-proline (500 mg.2 (d.97–3.1 (d. Après 2 jours d’agitation à température ambiante. C10).92 (m. 4C8). 100 MHz) : δ 24. 62. 67%). 7.250 - . 1597. 2. 1H. CHCl3). H2. 72. 4. C7).34 (6H. C10’). 91 (2). 115 (2).07 (3H. 1194. H3 et 2H4). SM (IE. 29. H6). HAr). 1075. 128. 1.mol–1 IR (film) : 3384.41 (4H. 2871. 168 (16). 1451. . 1H.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . C7’). 4.16–7.5 (d.0 équiv) et le bromure de benzyle (547 µL. les phases organiques sont rassemblées. H11’).6 mmol. 70 eV) m/z (intensité relative) : 267 (M+•. 3. RMN 13 C (CDCl3.2 équiv). 4. 2C9’). H5’ et H11). 142. 1027. RMN 1H (CDCl3.0 (t). 7. 2. 3025. C6). 128. C11).6 (t. 152 (14).43 (m. puis la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de NaHCO3 (15 mL). 3. C2). 2.82 (3H. HAr).28. 400 MHz) : δ 1. A une solution du résidu obtenu dans le CH2Cl2 (15 mL). 166 (9). 143. 237 (4). 165 (27). 744. 1.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 4 3 2 e 5 OH 12 11 N 9 8 7 10 6 Formule brute : C18H21NO [α]D20 = + 28.8 (t.76 (s.0 (d.3 mmol.2 (d.0 (t) (C3 et C4). 2946. 1491. Le milieu est porté à reflux pendant 5 h.36– 7.4 (d. 4 (s. 7.8 mmol. 236 (22). 1.9 (c 0. 698 cm–1. 1H. 167 (100).1 mL. 15. 190 (4). 1). 1H. refroidie à 0 °C.0 équiv) à 0 °C. 127. 188 (4). séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite.3 (d.1 (s. sont ajoutés la Et3N (2.18 (m.0 équiv) dans le méthanol (15 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (553 µL. 2. 127. H3’). le solvant et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite. Masse moléculaire : M = 267 g. 77 (2). C5). 63. 2C9). 127. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 60/40). La pyrrolidine 670 est obtenue sous forme d’une huile jaune pâle (600 mg.6 mmol.6 mmol. H5). 52. La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 30 mL).63–1. 0 équiv) dans le CH2Cl2 (15 mL). 215 (13). 177 (8). 699 cm–1. 9.3 (d. 1). H5).0 Hz. . 138. 60%) est obtenu sous forme d’une huile incolore.22–7.98 mmol. 7.0 Hz. J = 8. 1H.98 mmol. 172. C12).69 (ddd. H12). 92 (9). séchées sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. C2 ou C3). 1H.2 (d) (2C8 et 2C9). J = 13. 989. 1H.0. 1170. 2. 2.0. C11). (2S. 3. 0. C2 ou C3).12 (s large. 58.3S)-N-Benzyl-3-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)prolinate de méthyle (671) A une solution de 670 (350 mg.9 (s.65 (dsyst. 400 MHz) : δ 1.251 - .70 (s. 1075.3.15 mmol.00 (dd.9 (t. AB. sont ajoutés successivement la DMAP (18 mg. AB.6. 2. C6). 77 (4). 3. 3H. H6’).0 équiv). 3. 1H.2 (c 0. 1134. RMN 1H (CDCl3. 8. C7). 1H. 50. H2). 2810. 0.1 (d.3 (d). 91 (100). 2.0 (s. C10). 3. Après séparation des phases.95 (dsyst. SM (IE. C5). 2949. 176 (63).44 (m. 1H. J = 9. 1731.6 (d. CHCl3). 753. 1H. 127. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de Na2CO3 (20 mL). la phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 20 mL). 129. 3. J = 13. RMN 13C (CDCl3.48 mmol. 65 (10). H5’). 2. 1436. 7.5 Hz. 2. H4). 70 eV) m/z (intensité relative) : 235 (M+•. 1. 1H. H4). 4. 7. refroidie à 0 °C. H13).98.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 13 OH 4 3 5 2 11 O 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C13H17NO3 [α]20D = − 52.77 (dddd.6. 1H. 183 (7). 3.25 (d. 1201.5 Hz.5 (t. H3).0. 3.3 (t. Masse moléculaire : M = 235 g. C4). 2.mol–1 IR (film) : 3401. J = 3. 100 MHz) : δ 33. 75. 0.34 (5H. HAr). 156 (4). Le composé 671 (310 mg. 128. 3. J = 13.24 (m.1 équiv).1 Hz. H6). Après 18 h.0 (q. 52.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .1 Hz. 74.6. 1.0 équiv) suivi du TBDMSCl (449 mg. les phases organiques sont rassemblées. la Et3N (419 µL.89 mmol. 173. H4).252 - . Lotter. C4). . 70 eV) m/z (intensité relative) : 349 (M+•.67 (m. H15). H2). 1).6 (q. 3. J = 7. C7).1 Hz.9 (q. 51. 1H. Tetrahedron: Asymmetry 1994. H12).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 13 14 15 e O 4 3 Si 5 2 O 11 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C19H31NO3Si [α]20D = – 8.3S)-N-Benzyl-3-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)pyrrolidin-2-yl]méthanol (672)227 A une suspension de LiAlH4 (34 mg. C5). SM (IE. 1. AB. C.9 (d. J = 4. RMN 1H (CDCl3. 9H. 1006.8 (t. 3. 59. 291 (26).0. 3. 832. 18.0 équiv) dans le THF (10 mL). 0. 1061. refroidie à 0 °C. les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 20 mL).mol–1 IR (film) : 2953. 159 (3).0 équiv) dans le THF (10 mL). AB. Masse moléculaire : M = 349 g.10 (m.21–7.45 mmol.86 (dsyst. H. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. 128. C2 ou C3). 1253.9 (q. 292 (11). 1472. J = 12. 2856. 75 (5). C13).2 (d. 1H.87 (s. H6). –4. 1H. Après addition d’Et2O (10 mL).1 (c 1. 100 (3).. 76. 7. 1028. 2. C11). Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 70/30). 3. H5’). RMN 13C (CDCl3. 34. 1H. 4.01 (m. 3. 92 (3). 1101.4 (d. 5.0 (s. 227 Herdeis.64 (s. J = 12. 1H.3 (d) (2C8 et 2C9).5. C2 ou C3). 773.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .16 (d. Hubmann. 0. P. 1H. C6).2 (d). C10). H6’). 3C15). 127. 1737. 232 (2). H4’).5 Hz. H. Après 2 h d’agitation à température ambiante. 73 (4). 1203. 74. le milieu est refroidi à 0 °C et une solution saturée de sel de Rochelle (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. 1H.5 (s.13 mmol. 3.6 Hz. 138. est ajoutée goutte à goutte une solution de 671 (158 mg. 3H.3 (t.34 (5H. C13’). H5). 0.64 (m. 3. 28%) est obtenu sous forme d’une huile jaune. 0.04 (s.8 Hz.3 (t. 3H. CHCl3). l’alcool 672 (41 mg. C12). 100 MHz) : δ –4. 1.7 (q.0 (s. 2. HAr). 400 MHz) : δ 0. 91 (39). 25. H3). 51.21. 129. 3H.41 (ddd.. 2. les phases organiques sont rassemblées. 699 cm–1. 2929. H13). 119. 1H.02 (s.91 mmol. 290 (100). 0. C14).61 (dsyst. H13’). [(2R. 64 (dddd.06 (s. J = 13.2 équiv) à 0 °C. 1380. 45.1 mmol. 1H. 1. Masse moléculaire : M = 321 g.9 g. N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)prolinate de méthyle (673)50 A une solution de 4-trans-hydroxy-L-proline (5 g.5. RMN 1H (CDCl3. 2.2 (t. La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 50 mL).7 mmol. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. H11). 70 eV) m/z (intensité relative) : 291 (24). H15). 10.4 mL. 9H. 75 (23). 1.7 (t). J = 11.0.0 équiv) et le bromure de benzyle (5. AB. 0. 2.6 Hz. 1H. 65 (4). C13’). HAr). 3. 1H. H6’). 7.62 (dd.0. 3.8 Hz.0. 2H5).2 équiv). J = 11. Après 36 h d’agitation à température ambiante.1 équiv) suivi du TBDMSCl (6.22. H2). 775. 34. 3C15).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 0. 100 MHz) : δ –4.7 (d) (2C8 et 2C9). 1253.253 - .94 (dsyst.8 (d). 153 (5). 73.0 équiv) dans le méthanol (150 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (3. 3. 2.0.1 (d. –4.4 mmol. 1. 290 ((M–CH2OH)+.0. 45. H6).8 (t) C6 et C11). puis refroidi à 0 °C pour ajouter la DMAP (460 mg. Le milieu est porté à reflux pendant 5 h. CHCl3).3 (c 1. 6. C7).45 (dsyst. 1H. 699 cm–1.7 mmol. 3. J = 12. Après 18 h à température ambiante. C4). 91 (59).5 mL.7 (q. 2856. 1471. 4. 400 MHz) : δ 0.1 (d) (C2 et C3). 92 (5). le solvant et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite. H11’). C10).5 Hz.23–7. 105 (17).8 (q. sont ajoutés la Et3N (21. 834. 100). 25.0 Hz. 1. 3.56–2. 139.7 mmol. J = 12. 7. 1.8 mmol. C5). J = 6. 183 (15).mol–1 IR (film) : 3396. 75. 1H.0 (t. refroidie à 0 °C. 152. 3. H3). 3H. 38. 58.92 (m. 127. 2. Le résidu est purifié par . C13). 18. AB. 59. 2. 128. 165 (5).0 (s. 3. les phases organiques sont rassemblées.9. A une solution du sel obtenu dans le CH2Cl2 (50 mL).86 (dddd.34 (5H.42 (ddd. J = 12.4. H4’). SM (IE. la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de Na2CO3 (40 mL).0 Hz. 73 (8).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 13 14 15 O 4 3 Si 5 2 OH 11 12 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C18H31NO2Si [α]20D = – 9.5 Hz. 4. H13’). H4).64 (2H.62 (dd.07 (s. H13).6 (q. 77 (12). 260 (4). 1102. C14).5. 1.4 mL. 3. 1H. 1H. 45. RMN 13C (CDCl3. 7. 128.1 (s. 733. 3H.2 équiv).89 (s. 52.5 Hz. 1045. 1H. 0. 2928.5.4 (d). 56 (dsyst. 25.1 (d. 59.2 Hz.3 (s.00 (ddd.2 (d).6.7 (t) (C5 et C6). 61. J = 8. H13’).07. 1H. C7). 73 (4).0 (s. 91 (48). H5’). C12).35 g. H6’). RMN 1H (CDCl3. RMN 13C (CDCl3. 1095.0 équiv) dans le THF (5 mL). 1361. H3’).00 (s.7 mmol.8 mmol.01 (s. J = 9. 2928. H15).38 (ddd.4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)pyrrolidin-2-yl]méthanol (212)50 A une suspension de LiAlH4 (283 mg.3.1 (s. J = 12.8 (q. Après 4 h d’agitation à température ambiante. 128.6. AB. 3. C2). H6). 3. 3H.4 (t). 7. le milieu est alors refroidi à 0 °C et une solution saturée de sel de Rochelle (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. 3. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression . 92 (4). 4.AB. 129. 9H. 3H. 910.1Hz. HAr). 158 (13). C11). 1252. 1471. 400 MHz) : δ –0. 3H.34 (m. 5. 291 (26).5 (d. 127.2 (d) (2C8 et 2C9). les phases organiques sont rassemblées. 39.8 (q.32 (5H. SM (IE.0 équiv) dans le THF (5 mL). C13). 7. 64. 51.84 (s. 1436. 174. 1H. 1171. 3. 1030. C4). 4. refroidie à 0 °C. les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 20 mL). 0. 1198. 1736.mol–1 IR (film) : 2952. 5.3 g. 2. 15 13 14 Si O 4 3 5 2 O 11 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C19H31NO3Si [α]D20 = − 48. 1H. H3). 70%) est obtenu sous forme d’une huile incolore.8 Hz. 1H.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .6 (q. 70 eV) m/z (intensité relative) : 349 (M+•. C10). 8. 26.4 (d. 100 (2). [(2S. J = 10. 3.8 (q.5 (c 1. 3. 1H.19–7. 2. 1H. Masse moléculaire : M = 349 g. J = 12. 8. 1.4 mmol. 2.254 - .23 (dd. H4). 774. 5.6 (t. 2. −4.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). 65 (2).8. H2). C14).5. 699 cm–1. H5).1.15 (m. 142 (3). CHCl3). Après addition d’Et2O. 138.8 Hz. H12).7 Hz. Le composé 673 (9. 1).50 (dd. 75 (5). 3C15).88 (dsyst. 70. J = 12.61 (s. 1H. 0. 2855. C13’). 833. 1H. H13). est ajoutée goutte à goutte une solution de 670 (1. 75 MHz) : δ −4. 18.3 Hz. C3). 290 (100). 1049. 1). 37. H15).4S)-N-Benzyl-4-hydroxyprolinate de méthyle (674)209 A une suspension de cis-4-hydroxy-L-proline (1 g. 91 (95). H11). 1. 4.8 (t. 65 (8). C6). 75 (55). CHCl3). 8.5 Hz. RMN 1H (CDCl3. 128. 3.05 (ddd. 73 (4). C14). 127. C4). C5). 18. H3’). 15 13 14 Si O 4 3 12 5 2 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C18H31NO2Si [α]D20 = −51. J = 13.00 (s.15 g. 7. 1H. 3. A une solution du sel obtenu dans le CH2Cl2 (30 mL). 3. 834. C11).6 mmol.1 (t. AB. J = 5.5 équiv) à 0 °C. J = 13. 100 MHz) : δ −4.8. 1252. 912. 1H. C10).2. 2. 4.1 (c 1. 4. C3). 25. 58.mol–1 IR (pur) : 3422.7 Hz. 3. H13). 0. C2).0.5.14.86 (s. 400 MHz) : δ 0. 698 cm–1. SM (IE. H12). 1.4 mmol. 291 (25). 7. 1H.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .29 mL. J = 9. sont ajoutés la Et3N (4. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20).62 (dd. RMN 13C (CDCl3.5 mmol. 290 (100).71 (s large. 77 (5). 3H. 3C15). 1H.5 (d.7 (d) (2C8 et 2C9).0 (s. 5. 5. le solvant et les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite.5 Hz. C13’).8 (d. 1H.2 (s. J = 9.3 (t.02 (s. 3.8 (q.5.1 (d.95 (dsyst.04 (m. 92 (8). H3). 1H. 1109.2.0 Hz. 158 (15). 5.255 - .9.9 (t. −4. 61.4 (d). 3.45 (dsyst. refroidie à 0 °C. 1. 11. 1H.2 équiv). 774. 1. 2928. HAr).23–7. AB. 48%) est obtenu sous forme de solide blanc. 1H. J = 10. 30. 306 (3). 9H. H13’). J = 13.9. 1H. H6).8 (q. 7.81 (ddd. H6’). H11’). 157 (23). 1380. 3.8. Le milieu est .36 (d.0 équiv) et le bromure de benzyle (4. Masse moléculaire : M = 321 g. H2).0. H4).9 Hz. J = 13.33 (5H. 156 (3). J = 10. Après 2 jours d’agitation à température ambiante. 128. 63. 76 (4). 62.25 (dddd.0 Hz.11 (dd. 5. H5’).9. 2855. Point de fusion : 57 °C (2S. 3H.5 mmol. l’alcool 212 (1. 3.8 (q.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST réduite. 2. 1471. H5).34 (dd. 7. 74.29 mL. 0.5 Hz.58 mmol. 30. 5.0 équiv) dans le méthanol (30 mL) est ajouté du chlorure de thionyle (830 µL. 1H. 70 eV) : m/z (intensité relative): 320 ((M–1)+. 2. C7).4 Hz. C13). 139. 2953. 1H. 159 (2). 61.5 Hz. J = 13. HAr).96 mmol. 56 (2). sont ajoutés successivement la DMAP (36 mg. J = 14. 175. Masse moléculaire : M = 235 g.0 équiv). puis la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de NaHCO3 (20 mL).15–7. 3. C7).Chapitre 4 : Partie Expérimentale .30 mmol. 1H.96 mmol.5. 4. J = 9. AB.5.79 (dsyst. 2. SM (IE.0 équiv) suivi du TBDMSCl (897 mg.7 Hz.0. 53%) est obtenue sous forme d’une huile incolore.7 (c 0. les phases organiques sont rassemblées. 4. 1H. H3’). 91 (92).44. 1H. les phases organiques sont rassemblées.3 (d). Après 18 h à température ambiante. RMN 1H (CDCl3. H5’). 1.0 Hz. 5.9 (s.0 (d.0 (d) (2C8 et 2C9). refroidie à 0 °C.1). 158 (2). 7. H5). 52. J = 13. 1H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 235 (M+•. 3.87 (dddd. H6’). 1). 0. 400 MHz) : δ 1. 3H. C4).5 Hz. 1377. 1082.26 (5H. La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 30 mL). J = 10. 137. 1. 128. 2801.mol–1 IR (film) : 3415.3. 1H.1 Hz. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/NEt3 : 70/30/0.6 (s. 1174.0. 1050.31 (ddd. 1.17 (m. 92 (8). 1. 0. 2950. 127. 10. 177 (13).8 (t) (C5 et C6). 13 HO 4 5 3 2 O 11 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C13H17NO3 [α]20D = + 50. 1H. 3. C12). La pyrrolidine 674 (950 mg.1 équiv). 4. 1495. 5. C2). la Et3N (837 µL.11 (s large. 4.1. 743. 2. 63.0 équiv) dans le CH2Cl2 (20 mL). 1200.3 (d.94 (ddd. 3.1 Hz.5. H3).3 (d. H2).256 - . séchées sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 20 mL). H4).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e porté à reflux pendant 5 h. RMN 13C (CDCl3. 2.1 (q. 2. AB. 5. 89 (2). 65 (7). 71. 58. C10). 1H. 1. J = 10.0. 3. 100 MHz) : δ 39. 176 (100). H12). C3).1 (t).98 mmol.4S)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)prolinate de méthyle (675) A une solution de l’alcool 674 (700 mg. 129. H6). la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de Na2CO3 (20 mL).55 (dd.55 (s. 1730. 699 cm–1.0. 2. 1H. .26 (dd.63 (dsyst. J = 14. C11). CHCl3). 1H.0 mmol. (2R. 2.2 (t. 4.0 Hz. H13). J = 6. C14).21 mmol. 400 MHz) : δ –0.0. 6.39 (ddd. 3. 100 (3). 74%) est obtenue sous forme d’une huile incolore.7.7. 1). 127. 7.0.35 (5H. 904. 57. 6.43. 7.0 (s. 40. 1H. H4). 0. SM (IE. 1252.9 (t. 1H. J = 13. 1.99 (ddd. 7. 129.62 (dsyst.01 (s. 290 (100). 15 13 14 Si O 4 3 8 5 2 11 O 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C19H31NO3Si [α]20D = + 46. le milieu est hydrolysé par addition d’eau et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 10 mL).5 mmol. 1436. 75 (9).35 (dd. 2. C10). 92 (6). 73 (6).Chapitre 4 : Partie Expérimentale .21–7. 1H. CHCl3). C13’). C6). 1097.0 (d. Après 3 jours à température ambiante. RMN 1H (CDCl3. 64. [(2R. est ajoutée goutte à goutte une solution de 675 (520 mg. C3). 1197.9. HAr).mol–1 IR (film) : 2951. refroidie à 0 °C. 1H. 0. H6’). 4. 1361.69 (s. J = 12.4 (d. les phases organiques sont rassemblées. 2. 3. H12). C4). 1H. 3.3 (s. 699 cm–1. séchées sur .7.AB. 5. 7. 2929. C12). 91 (71). 75 MHz) : δ −4. 60.8 (q.0 équiv) est de nouveau ajouté à 0 °C.4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)pyrrolidin-2-yl]méthanol (676)32 A une suspension de LiBH4 (134 mg. H3).5 Hz.70 (dd. 774. 7. 18. H15). 264 (8).8 (t. H3’) 2.95 (dsyst.0 (d. 3. 70 eV) m/z (intensité relative) : 349 (M+•.5 Hz.0 (d) (2C8 et 2C9). J = 10.5 Hz.7 (q.2 Hz.0 (c 0.2 (d). 2. 9H. 3H. 1494. La pyrrolidine 675 (710 mg.5.5.1 mmol. 3H. 4.0 (t. RMN 13C (CDCl3. H5’).0 (s. 158 (18). 3. 291 (26).0 équiv) dans le THF (5 mL).1 équiv) dans le THF (5 mL). 70. 128.0 Hz. H2). Après 18 h d’agitation à température ambiante. 3C15). H13’). H13). 25. J = 10. H5). 1197. 174. 3. 1H. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10).5 Hz. AB. 142 (3). 51.9. C11).1 Hz. 138.84 (s.01 (s. 834. H6). Masse moléculaire : M = 349 g. J = 13.8 (q. J = 7. 1H.94 (dd. 1149. −4. C2).8 (q. 2855. J = 12. 1736. 6. 1.257 - . LiBH4 (2. 4. 1.5 Hz. C13).5.34 (dddd. C7). C5). 1H. 3H.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 65 (4). 21 (ddd.6 Hz. AB.9. 400 MHz) : δ 0. 1037. H11). 2. 2. C6).18 mmol. 3. 774. 3H. 4. 1H. 2C13). 2. H4). 1.8. 1. 0. SM (IE. 291 (25). 1H.03 (dsyst. les phases organiques sont . 91 (93).36 (5H.7 (t. 61.88 (s.4R)-N-Benzyl-4-triisopropylsilanyloxypyrrolidin-2-yl)méthanol (213)50 A une suspension de LiAlH4 (253 mg.3 mmol. 70 eV) m/z (intensité relative) : 306 ((M–Me)+.0 équiv) dans le THF (10 mL). 15 13 14 Si O 4 3 12 5 2 8 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C18H31NO2Si [α]D20 = + 42.0 équiv) dans le THF (10 mL). H12. 3H. H2.mol–1 IR (film) : 3423.43 (dd. 833.4 (t. H6).0. 142 (2).0 (d. 2855. Après 3 h d’agitation à 0 °C. 2. 1H. Après addition d’Et2O (10 mL). C3). 1H. C14). 1H.87 (m.8. H3).00 (s.04 (s. 5.6 mmol. 3C15). 128. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20). 62. 1003. C2). l’alcool 676 (380 mg. 157 (3). 3. 25. 264 (4). 73 (3). 0. AB. 70. ((2S.26 (m. 1H.258 - . les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 20 mL). RMN 1H (CDCl3.3 g.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Masse moléculaire : M = 321 g. 4. 6.5 (d) (2C8 et 2C9). HAr). 1372. 7. C4). 18. H5’). J = 10. 75 (23). H15). 127. 3. H13’). J = 13. le milieu est hydrolysé par addition lente d’une solution saturée de sel de Rochelle (10 mL). 139. 3.46 (dd. 2. 1H.2 (s. 57. 1462.3 (c = 1.7 (t.3 Hz. 736.8 (q. 63.72 (dd. 1098. 1H.21–7. est ajoutée goutte à goutte une solution de l’ester 678 (1. 158 (18). 128. 37. 100 MHz) : δ −4.8. 4.1 (t. 910. C5).0 (s. CHCl3). C11). J = 10.7 (d. RMN 13C (CDCl3. 2953. 65 (3). J = 13.8 (q.94 (3H.41 (dsyst. J = 13. H5).2 (d. 80%) est obtenu sous forme d’huile brune. H3’). 1253. C7).5 Hz.03. H6’). 290 (100).84–2. 9H. 1. H11’). C10).6. 9. refroidie à 0 °C. 698 cm–1. 2928. 92 (3). H13). J = 10.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 1.5 Hz.3 (d).5 Hz. 2). 61 (4). 333 (28).3 Hz. 1111. 7.2 (t.0. H6). C4). 62.2 (s. 1H. 4. RMN 1H (CDCl3. 127. 1. Après 3 h d’agitation à 0 °C.0 (d. CHCl3). 128. 3. 100). H12). 3. 1H.0 (t). Après addition d’Et2O (15 mL). 1.0 Hz.31 (dm.57 (dd. 334 (7). H3’). 3 H13 et 18H14).8 (t).0 (q. L’alcool 213 (695 mg.4 (d).0. 3. 158 (14). C6 et C11). H11’).1 Hz. 2.1 Hz. 1H. 1H. 198 (2). 128.01–1.10 (21H. H6’). J = 13. J = 9. 70 eV) m/z (intensité relative) : 363 (M+•. J = 10. Masse moléculaire : M = 363 g. [(2S.01 (m. 131 (4). J = 11.28 (5H. 332 ((M–CH2OH)+. 1051.7 mmol. J =13. 1246.18–7. 1H. 77 (2).0 équiv) dans le THF (10 mL). 5. 58%) est obtenu sous forme d’une huile incolore. 1H. 1H.7 (t) (C5. 1H.5 mmol. 3. 400 MHz) : δ 1. 698. C2). séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 2. C3). H11). 3.4 Hz.4 (c 0. 71.4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiphénylsilanyloxy)pyrrolidin-2-yl]méthanol (214)50 A une suspension de LiAlH4 (208 mg. J = 12. est ajoutée goutte à goutte une solution de 679 (1. 63. H4). le milieu est hydrolysé par addition lente d’une solution saturée de sel de Rochelle (10 mL).0 équiv) dans le THF (15 mL). RMN 13C (CDCl3.1 (d. 881. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). 2. 910. 65 (7). H5’). HAr).35 (dd.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . H2). 1H. C7). 3C13). 5.81 (ddd. 157 (5). les deux phases sont séparées . 139. 91 (55). 92 (4).4.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST rassemblées. 2865. 320 (4).9.6 (d) (2C8 et 2C9). 6C14). 1H.7 mmol.0 (d. H5). refroidie à 0 °C. 2941.3 g. 1. 657 cm–1.259 AB. 1462. 679. 58. J = 11.06 (s large. 2.02 (m. 1381. 14 13 Si O 4 3 12 5 2 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C21H37NO2Si [α]D20 = − 26. 59 (2).73. SM (IE. 61.mol–1 IR (film) : 3422. 100 MHz) : δ 12. H3).11 (dd. . 1H. 75 (7).9. 38.5 (d. 8.4 Hz. AB. 4. 103 (4). 3. 3. C10).3 Hz.29 (m. 18.89 (dsyst. 3. 5. 733. 1).42 (dsyst. 7.81. C7).2 Hz. 2H3). J = 13.4 (d). AB.9 (t) (C5 et C6). 1.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e et la phase aqueuse est extraite avec Et2O (2 × 20 mL). 139.7 (d) (2C8. HAr).6 (d. 1). J = 13.48 (dd. 3. 183 (6).57–7.0. 127. 388 (4). 16 15 14 18 17 13 Si O 4 5 3 2 12 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C28H35NO2Si [α]D20 = − 6. 821. 2C9. 2C13). 1048. J = 11. 58. 60. 414 (79). C4). J = 8. 3. 400 MHz) : δ 1. C17).6 (d). 2. 1H.1 Hz. 910. J = 11.1 (s.0. 127.6 (t. 1379. 26.21–7. 1105.0 Hz.7 mmol. 135. J = 10.5.2 (t. 2. 158 (11).8. 1427. 698 cm–1.0 Hz. 1H. 62. 37. 1H. 415 (28). 2. 9H. 78 (5).0 Hz. C11). 4C14).86 (4). H5’).05 (s. 4. J = 10.0. 199 (100).5 (d. 4C15 et 2C16). . 3.0 Hz. 134. 75 MHz) : δ 19. 5. 91 (76).8 (d. 70 eV) m/z (intensité relative) : 445 (M+•. H6). 3. 1471. 77 (9).1 Hz.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .9 (q. 63%) est obtenu sous forme d’une huile jaune pâle.5.0. 3. 2930. 128.0 (s. CHCl3). 129. AB. HAr). les phases organiques sont rassemblées. 157 (14). 3. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 137 (4). 1H.8 (c = 0.44 (11H. H4).84–1.260 - . H5). H2).1 (s. C10. H18).96 (dsyst. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). C2). 1H. 1H. 71.11 (dddd.32 (dd. RMN 1H (CDCl3. 92 (6).98 (2H.1 (d). Masse moléculaire : M = 445 g. 1. 1H. 736. 8. 7. SM (IE. 1H. H11). 3C18).65 (4H. 3. 2856. 3. 5. H11’). 128.6 (d). 3. 5. 200 (18). RMN 13C (CDCl3.51 (dsyst.2 Hz.0.8 (t).mol–1 IR (film) : 3423.3.31 (ddd. L’alcool 214 (757 mg. C3). 5. 65 (5). 135 (5).58 (dd.03 (dd. 63. J = 10. H6’). 137. H3’).1 (t).9 (s. H2).3 mmol. 89 (2). 400 MHz) : δ 1. A.60 (s. RMN 1H (CDCl3.18 mL. W.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (2S. H4). 1H. C11). 2949. 70 eV) m/z (intensité relative) : 235 (M+•. 3H. 104 (2). 158 (2). 1H. 40. 228 Rosen. H5).1 (t) (C5 et C6). 1731. 18.. puis la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de Na2CO3 (20 mL).44 mL. sont ajoutés la Et3N (6. 1H.2 équiv) à 0 °C. 9. 3. 1H. 1173.15–7.33 (5H. 45. 18. 130 (2). 51. 1H. 63. 1.5 Hz. 5. 3. 65%) est obtenu sous forme d’une huile incolore.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .3 (d). AB. Le milieu est porté à reflux pendant 5 h.8 (q. Synthesis 1988. C10). 1H. refroidie à 0 °C. C12).4R)-N-Benzyl-4-hydroxyprolinate de méthyle (680)228 A une suspension de trans-4-hydroxy-L-proline (2 g. AB.32 mL. Chu. 1028. T. S.40 (m.3 mmol. C2). J = 10.9 (s. les phases organiques sont rassemblées.65–1.3 (d. 3.mol–1 IR (film) : 3401. 699 cm–1. 4. H3 et H13). C7). 1. 748. 1. les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite.2 équiv). 70.63 (dsyst. 75 MHz) : δ 39. C4).8 Hz.261 - . 176 (100).03 (m.8 Hz. SM (IE. G. 1).9 mmol. 65 (8). 61.0 équiv) dans le méthanol (30 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (1.3 (d. 1H.. T. Le composé 680 (2. HAr).28 (dd. C3). 128. 15. 3.20 (m. 129. 7..85 (2H. séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite.3 mmol. W. 127.0. Après 2 jours d’agitation à température ambiante. La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 30 mL). 1084.43.0 équiv) et le bromure de benzyle (2. CHCl3). Masse moléculaire : M = 235 g. 2805.6 (d.2. 3.6 (t. J = 10. H12).86 (dsyst. A une solution du résidu obtenu dans le CH2Cl2 (25 mL). 58. Pernet. H6’). 2. D. 92 (8).9 (c 0. . 2.8 mmol. RMN 13C (CDCl3. H5’).33 g. 177 (14). J = 12.45 (dd. 1436. 2.1 (d) (2C8 et 2C9). J = 12. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 50/50). 1199. 173.7 Hz. 3. 13 HO 4 5 3 2 O 11 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C13H17NO3 [α]D20 = − 65. Fesik. 91 (92). H6). 5. H6). 70. 7.6. 4. 128. 5. Après 3 h d’agitation à température ambiante. 1H. 3.08 (ddddd.38 (dd.0 Hz. 5.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (3R. 1453. 1H. H3’). 1H. 130 (2).9 (s. 2924.0.5 Hz. C4). H11).84 (ddd. 89 (3). 8.5.815 g. J = 11. 4. 5.1.1 Hz. 92 (9). H2). 97%) est obtenu sous forme d’une huile jaune qui est utilisée sans autre forme de purification pour l’étape suivante.54 g. 1. 1H. 63.5S)-N-Benzyl-5-hydroxyméthylpyrrolidin-3-ol (681)32 e A une suspension de LiAlH4 (294 mg. 70 eV) m/z (intensité relative) : 207 (M+•. 1209. 7.48 (dsyst.36. C7). 7. les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 2 fois avec CH2Cl2 (2 × 30 mL).1 Hz. 3. C11). RMN 13C (CDCl3. 128.25 (dd. H12 ou H13). C2). 127.92 (s large. 1125. 1H. 1. 1. H5). 13 HO 4 5 3 12 2 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C12H17NO2 [α]D20 = − 61.23–7.7 (d) (2C8. 1494. 7.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .8 (t). H11’). 138. 2. le milieu est refroidi à 0 °C et une solution saturée de sel de Rochelle (20 mL) est ajoutée goutte à goutte. 1080.4.7 mmol.34 (dddd. AB.2 (d). 1H. 3.7 (c 0. 100 MHz) : δ 37. 698 cm–1. 1H. 400 MHz) : δ 1. 176 (91).3.6. H6’). . AB. 8. 1H. séchées sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite.68 (dd.2 (t) (C5. J = 10.3 (d. CHCl3). est ajoutée goutte à goutte une solution de l’ester 680 (1.0. 56 (2).35 (5H. 3.7 Hz. 58. refroidie à –78 °C.7 mmol. 158 (2). H3). 51 (2).41 (dd. Masse moléculaire : M = 207 g. 177 (13). 3. C6.15 (ddd. 1H.0 équiv) dans le THF (15 mL).5 Hz.5 (t. 1.6 Hz.3. C3). Après addition de CH2Cl2 (15 mL). 1H. HAr). J = 5.4. J = 13. 2.0.4 (d).5. SM (IE. J = 13. 65 (10). 63. 5. L’alcool 681 (1. les phases organiques sont rassemblées.6 Hz.0 équiv) dans le THF (10 mL). 7. 1H.6 (t). 7. 741. 3. J = 11. 1.5. 91 (100).0. 1. 1). 2806.4 mmol.1 Hz. H4).6 (d. 60. 2C9 et C10). 3. J = 13. J = 10. J = 13.4 Hz.99 (dsyst. 1. 104 (1).mol–1 IR (film) : 3319. RMN 1H (CDCl3. J = 8. H5’).262 - .5. 1027. 0. 2. 743. 300 MHz) : δ 1.2 Hz. est ajouté le tBuOK (214 mg. J = 7. 91 (96). 0. 1.40 mmol. 1436. 1453. HAr).6.1 (d. 1H.6. 1H.6 (q. 50. 5. 8. H3’).4. 1.2 (d).AB.435. C13).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . H5’). RMN 1H (CDCl3. 1028.7 Hz. 1H.5 équiv). Le composé 682 (145 mg. 1. 3. 158 (10). 3. 1495. Après 2 h à 0 °C. 1. 2820. C2).8.1 équiv) est additionné. 65 (9). H6’). 3. le mélange prend rapidement une coloration rouge vif et l’iodométhane (87 µL. CHCl3).0 Hz.91 (dsyst.4R)-N-Benzyl-4-méthoxypyrrolidin-2-yl)méthanol (683) A une suspension de LiAlH4 (25 mg. 0. 13 O 4 3 5 2 O 11 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C14H19NO3 [α]D20 = + 67. 63.48 (dsyst. Le mélange est extrait par AcOEt (3 × 20 mL).9 Hz. H6). 70 eV) m/z (intensité relative) : 249 (M+•. 1H. AB.7 (s. 3.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (2S. H12). 92 (7). 136. 183 (1). 172.14–3. 1376.1 (d) (2C8 et 2C9). 144 (1). C4). 127. 1195. 55. C12).58 mmol.1 (t) (C5 et C6). SM (IE. 3H.8 (q. H3). 2. 1H.mol–1 IR (film) : 2949.2. 57. 5. C10). 1H. 59 (2). refroidie à 0 °C. RMN 13 C (CDCl3.03 (dd. 7. 126. 1171. 1. 700 cm–1. 57. 1. C11). H5). 1.4. 3. refroidie à 0 °C. H4).8 Hz. 172 (1). 51 (2).91 mmol.263 - .0 équiv) dans le THF (15 mL). les phases organiques sont rassemblées. 71 (2). 7.0 (t).66 mmol. J = 13. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20).3.36 (ddd. 75 MHz) : δ 35. 1.0 équiv) dans le THF (5 mL). 75 (2).2 (d.97 (dddd. est ajoutée goutte à goutte une solution de 682 (55 mg. H2 et H13). 3.43 (dd. J = 13.13–7. 77.20 (4H. 1H.1 Hz. 3. 100 (3). 190 (100).2 Hz. 3. Masse moléculaire : M = 249 g. J = 13.22 mmol. 89 (3).4R)-N-Benzyl-4-méthoxyprolinate de méthyle (682) A une solution de 680 (300 mg. le milieu s’est totalement décoloré et de l’eau est ajoutée (15 mL). C3). 1731. J = 10. 129. ((2S.62 (s. J = 10. 191 (13).0 équiv) dans le THF . 1101. 130 (2). 7.6.7 (s.2 (t. J = 12.79 (dddd.27 mmol.9 (d.7.6. 46%) est obtenu sous forme d’une huile jaune. 1. 3.29 (5H. C7). séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 1).8 (c 0. 1. 57. 55%) est obtenu sous forme d’huile jaune. J = 14.0 mmol. 3. Après 48 h.0 équiv). 75 MHz) : δ 32.91 (dddd. 1344. 1495.8 (d. 2.73 (dddd. H3’). 3.3.17 (s. 127.0. H11). 1375. le milieu est filtré sur Célite® et le solvant est évaporé sous pression réduite. 1H.2 Hz. C13).6 (d) (2C8 et 2C9). 1). 158 (10). J = 13.0 Hz.1 équiv) et le chlorure de trityle (1.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .4R)-N-Benzyl-4-trityloxyprolinate de méthyle (684) A une solution de l’alcool 680 (700 mg. 0.29 (5H. 190 (90). 5. J = 10.3. 70 eV) m/z (intensité relative) : 221 ((M)+•.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e (5 mL). 130 (1).26 mL. 2821. CHCl3).5 Hz.5 M) (121 µL) et de l’eau (327 µL) sont additionnés successivement avec précaution. 1. 89 (3). 104 (2). 1H.65 (dd.5.13–7.27 (dsyst. RMN 1H (CDCl3. C10).9 (t.01 (d. C7). Après séparation des phases .0.72 (dddd. 1. 0. 1H.12 (ddd. 3H. 2. 2930. 1303. H3). 8. 1H. 191 (13).4 (d.mol–1 IR (film) : 3422.264 - .0. C4). refroidie à 0 °C. 700 cm–1. 62. 9. H2). 56. 1H.9. 0. H11’). 4.9 (t) (C5 et C6). J = 6. C2). 77 (1). 2. 137. 2. 1240. J = 10. RMN 13C (CDCl3.6 Hz.12 mmol. 300 MHz) : δ 1. 13 O 4 3 12 5 2 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C13H19NO2 [α]D20 = + 33. 6. 3.38 (dd. C11). 127. les phases organiques sont . 126. AB.1. 3.1 (t.4.3. 3. 1. 65 (8). 77. de la soude (2.94 (dsyst. 1H.9 Hz. 60. 1454. J = 13. Après purification par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 50/50).0 équiv) dans le CH2Cl2 (20 mL). 1H. l’alcool 683 (27 mg.0 Hz.9 (t). H13). HAr).0 équiv). 6. 2. C3).0 mmol.7 (s. 2.0. le milieu est alors refroidi à 0 °C et de l’eau (12 µL). la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de Na2CO3 (20 mL). 1098. 55. 1H.3 (d). 1131. H6’).1 Hz. 91 (100). 1H. 1028.2 Hz. 2. 6. H5’). SM (IE. sont ajoutés successivement la Et3N (1. J = 14.5 (c 1. 3. 92 (9). 7.9. 2. la phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 50 mL). H4).4 Hz. la DMAP (36 mg.29 (dd.9 Hz. 3. H6). 2. 1H.30 mmol. 750. 3.7 g.1 (d. J = 9.9 mmol. J = 10.0.5.2 (q. Après 4 h d’agitation à température ambiante. (2S. Masse moléculaire : M = 221 g. AB. 6. J = 10. 3.34. 3. H5). mol–1 IR (film) : 3025. J = 9.2.4R)-N-Benzyl-4-trityloxypyrrolidin-2-yl)méthanol (685) A une solution de l’ester 684 (80 mg. 6.8 Hz. 2. 183 (12).4 (s. 1448.88. est ajouté le LiAlH4 (13 mg. H5’).93 mmol. C3).4 (t. 1H.6. H5). 1H. ((2S.3 (d). C4).34 (dd. H4). H12). J = 12. 105 (10). 2H3).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 1H. 0. 17 16 15 14 13 O 4 3 5 2 O 11 12 N 7 O 6 10 8 9 Formule brute : C32H31NO3Si [α]D20 = − 16.1. 244 (30). 1733. 697 cm–1.3 (d). 234 (10). 165 (78). 8. 2849. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (5 mL) à 0 °C. 129. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). 128. CHCl3). 3. 127. 2.0 Hz. 1H. 1596.3 (d. 59. 58. 166 (14).68 (6H.5 Hz. 91 (82). 147. 6. Après 20 minutes à 0 °C.93 (dd.3 (d. 127. 745.51 (dddd. 4.2. 400 MHz) : δ 1.8 Hz. 128. 77 (7).68 (dsyst. RMN 13C (CDCl3. 2C9. HAr). 1H. H2). 1084. H6). 6.0 (d). 899. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite.6. 1029.51 (14H. 3H. 72. J = 6. 6.35–7.8 (d). 6C16 et 3C17). la phase . 0. 128.97 (dsyst.8 (t). 418 ((M–CO2Me)+. 3. 0. 1H. 239 (19).9 (s. J = 8. La pyrrolidine 684 (440 mg. C10. 31%) est obtenue sous forme d’une huile incolore. 2924.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST rassemblées. J = 9.0.4 (d) (2C8. 119 (6). le milieu est porté à reflux pendant 2 h. Après séparation des phases. 7.2 (d).34 mmol. 3. RMN 1H (CDCl3. 64.265 - . 173. J = 12. 137. C11).6 (t) (C5 et C6).03 (2H. 215 (16). 1153. 51. C13). H6’). 242 (23). AB. 228 (13). 176 (23).63–7. C7). 100 MHz) : δ 37.2 (s.8 (q. C2). 92 (7). 2. 70 eV) m/z (intensité relative) : 419 (19). 241 (28). 3. 6. HAr). SM (IE. 58).71 (s. 6C15. 3C14).7(c 0.17 mmol. AB.0 équiv) dans le THF (5 mL). 7.8 (s. C12). Masse moléculaire : M = 477 g.1 Hz. refroidie à 0 °C. 243 (100).58 (dd. 1491.2 Hz. 1.91–2. 87.0 équiv) par portions. 65 (5). 182 (12). 1H. 128.43 (dd. 400 MHz) : δ 1. 6.7aS)-3-tert-Butyl-7a-éthyltétrahydropyrrolo[1. 72.0 équiv) dans le THF (40 mL). refroidie à –78 °C. 1447. 2C9. 7.7 (d) (2C8. 17 16 15 14 13 O 4 3 12 5 2 OH 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C31H31NO2 [α]20D = − 14. 418 ((M–CH2OH)+.0 (t). 6.06 mmol. 127. HAr). J = 6. 2816. 1037. 6C15.0 mmol. C10. 6. H5).3.3 (d). 238 (10).266 - . RMN 1H (CDCl3.3 Hz.11–7.3 (d.3.2. C2).89).55 (dd. H6 et H11). J = 12. 2.1 équiv).4 (t. H2). 6.0 mL. 2.65. 127. 1594. Les phases organiques sont rassemblées. 1. 33%) est isolé sous forme d’un solide blanc.31 (2H. 18.2-c]oxazol-1-one (688)219 A une solution du composé 667 (3 g. 165 (68). séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/triéthylamine : 70/30/0. 1487. 91 (88). 1H. 127. 2. H6’). 128.06 (dddd. . 1209. 144.6 (s. C6 et C11). H5’). 62. C7). 77 (15). H3 et H3’). 3C14).30 (14H. 60. est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1M) (18.8 (d). 3059.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . J = 11. C3). 157 (18). 92 (7). C4).7 (d).0 (d). 6C16 et 3C17). 138. 16.40–7. 3.73 (2H. 1H. Point de fusion : 132 °C (3R. L’alcool 685 (25 mg.12 (m. 3.7 (t) (C5. 70 eV) m/z (intensité relative) : 419 (31). 4. 3.mol–1 IR (pur) : 3162. 242 (12). 697 cm–1.86 (m. SM (IE.51–1.9 Hz.1 (t). 1H. 100 MHz) : δ 35.1 (d).45 (6H. 58. 60. 7.1). AB. 1H.84 (dsyst.2 Hz. 243 (100).1 Hz. 206 (21). 746. CHCl3). 128. RMN 13 C (CDCl3.1H.3. 105 (18). 87. J = 9.3.1 (s. 0. 1. 166 (15). 244 (38). 3.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e aqueuse est extraite par l’éther (3 × 10 mL). C13).9 (d. 241 (13).4 mmol. H4). H11’).4 (c = 0.8 (s.20–3. 1090. HAr). Masse moléculaire : M = 449 g. 167 (13). 08 (m. C2). 958. 154 (16). 30. Le milieu est hydrolysé par addition d’eau (20 mL). Après 20 minutes à 0 °C.5 (t. 24. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour . 1397. 24. 9H. 56 (4). 70 eV) m/z (intensité relative) : 211 (M+•. Les phases organiques sont rassemblées. 1117. 3.2 (s. 1082. 1. 898 cm–1.1 (c 1. Masse moléculaire : M = 211 g.15 (q.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Après 20 minutes. C4). 1H. Le composé 688 (1. 7.95 (m. 54 (2).2 mmol. 1461. 1H) (2H3. 98 (29). est ajoutée une solution du composé 688 (1. 1). H6). 1261. Après séparation des phases. C11). SM (IE. 4 3 10 11 5 2 N 6 8 7 O 9 O Formule brute : C12H21NO2 [α]D20 = – 7.267 - . 1329. H5). 127 (9). le milieu est porté à reflux pendant 2 h. 69 (4). 2H4 et 2H10). 126 (100). 55 (3).2 équiv) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (25 mL) à 0°C. le milieu a pris une coloration jaune et le iodoéthane (1. 70 (2). 1. 57 (2). 72.8 g.8 (t.93–0. 1485. L’agitation est maintenue à –78 °C pendant 2 h. C5). 2973.55–1.2-Diméthylpropyl)-2-éthylpyrrolidin-2-yl]méthanol (689) A une suspension de LiAlH4 (815 mg. C10). RMN 13C (CDCl3. 1133. 1. H8). 2.00. 155 (2). 96 (5).90 (s.0 équiv) dans le THF (15 mL) à 0 °C. 1H. 68 (4). 996.84 (m. 152 (2). 36. 8. 4.4 (s. 35.0 équiv) dans le THF (20 mL).1 (t. 400 MHz) : δ 0. 182 (1).5 10–1 bar). 3C8). la phase aqueuse est extraite par l’éther (3 × 30 mL). RMN 1H (CDCl3. 75 MHz) : δ 8.99 (3H.84 (5H). H11).51 g. [(S)-N-(2.4 mmol.6 (s. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 50 mL).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . C9). puis 30 min à température ambiante.mol–1 IR (film) : 2961. 168 (2). 2. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par distillation au four à boules (Teb = 150 °C sous 0. 0. C6). 82 (2). Les phases organiques sont rassemblées. 21.23 (s. H5’).57 mL. C7). CHCl3).6 mmol. C3).6 (t.1 (d.3 (q. 52%) est isolé sous forme d’une huile incolore.5 mmol. 178. 2. 110 (1). 1188. 19. 99 (2). 1774. 1360. 57. 105.1H. 1030. 2H.26 g. H5).65−1. N : 7. 60.28−3.2 mmol. C12).0 équiv) dans le THF (30 mL). 1. 70 (8). 98 (59). 32.2 (t. 3H. C4).1 mmol. H12).4 (s. 22. 54. SM (IE. H9). 944 cm−1. 142 (100). 8. H 12. H3’). 63. AB. 1. H6’). J = 13.0 (t.1 Hz. 29.71. 1118.1 Hz. H : 12. puis est hydrolysé par addition d’eau (20 mL). CHCl3). 400 MHz) : δ 0.1 Hz. J = 13. 110 (16).39 (dsyst. C9). Les phases organiques sont rassemblées. 1. H5’.9 (q. 3.7 (c 1. H8).2 équiv) est ajouté goutte à goutte. 2.03. N 7. Masse moléculaire : M = 199 g. 2811. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile . C5).77 (3H. 1H.05 équiv).Chapitre 4 : Partie Expérimentale .02. 1. H9’ et H10) RMN 13C (CDCl3. AB.23.14 (dsyst. 1. 4. 169 (11). 55 (11). 3C8). 3. 9). 1H. 168 (89). 30. 2866. 1H. 9H. 0. 100 MHz) : δ 8.21. 1149. H3 et 2H4).1). C6). Trouvé C 72.mol-1 IR (film) : 3447. 1362.8 (t. Le prolinol 689 (1. Après 20 minutes.0 (q. le milieu a pris une coloration jaune et le bromure d’allyle (981 µL.3 mmol. 1H.12 (dsyst.268 - . 1H. 6.93 (s. 2. 1060. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 40 mL).9 (s. J = 10. Le milieu réactionnel remonte ensuite lentement en température sur 4 h jusqu’à –10 °C.2-c]oxazol-1-one (690)219 A une solution de 667 (750 mg. Analyse élémentaire : Calc. (3R. 1398.34 (m. pour C12H25NO : C : 72. 1. C7).83 (t.7aR)-7a-Allyl-3-tert-butyltétrahydropyrrolo[1. AB. 1463. 2.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/triéthylamine : 95/5/0.3 mL.7 (t. J = 13.6 (t. H11). RMN 1H (CDCl3. 2952. C11). 4.55 (m. 67.9 (t.3 mmol. 24. 70 eV) m/z (intensité relative) : 184 ((M–Me)+•. 89%) est isolé sous forme d’une huile incolore.86 (m. C2).36 (3H. est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1M) (4.1 Hz. C3). refroidie à –78 °C. H6).31. 124 (22).64. 4 3 11 12 10 5 N 8 7 6 2 9 OH Formule brute : C12H25NO [α]D20 = − 31. SM (IE. C5). 2.9 (d. 154 (7). 58. 57 (3).mol–1 IR (film) : 2959.1 (t. H12). 25.55 (m. la phase aqueuse est extraite trois fois par l’éther (3 × 30 mL).5 (s. 2.87 (m. H5). 180 (3). 7. 122 (3).71 (m.2 (q.9 (t. 1. 300 MHz) : δ 0. Après séparation des phases. 1H).0 (t.86 (s.3 (s. 90%) est isolé sous forme d’une huile incolore. 1484. C3). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (25 mL) à 0 °C. 1073. 1360. 67 (3). 2.93 g.2-Diméthylpropyl)-2-allylpyrrolidin-2-yl]méthanol (691) A une suspension de LiAlH4 (985 mg. H8). [(R)-N-(2. 1H) (2H3 et 2H4). 132. 35. 82 (3).269 - . Le prolinol 691 (1. 1H. H5’). 5. 183 (7). 1250. 182 (59). 178. RMN 13C (CDCl3. 55 (3). 1. 12' 4 3 10 5 2 11 12 N 6 8 7 O 9 O Formule brute : C13H21NO2 [α]D20 = + 11. 1128. C7). 111 (3).75 (m.82 (m. Le composé alkylé 690 (650 mg.18 (s. C10). 1. le milieu est porté à reflux pendant 2 h. 2H10).7 mmol.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . . 1774. 1639. 1329. est ajoutée une solution du composé 690 (1. 3. 1H. 1030.8 (c 1. Après 20 minutes. 8. 105. H12’).3 (t. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/triéthylamine : 9/1/0.5 10–1 mbar). 1275. C11). 24. CHCl3).63 g. RMN 1H (CDCl3. 1188.6 mmol. C6). C9). 1. 2. 110 (37). 97 (3).0 équiv) dans le THF (20 mL). C12). 1H.07 (m.11 (m. 75 MHz) : δ 24. 36. Masse moléculaire : M = 223 g.55. 1H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 208 ((M–Me)+.02 (m. 2971.84 (m. 138 (100). C4).9 mmol.7 (d. Les phases organiques sont rassemblées. 1H. 916 cm–1. 1H). C2).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST jaune pâle qui est purifiée par distillation au four à boules (Teb = 150 °C sous 0. 72%) est isolé sous forme d’une huile. 1). 1397. 42. H11). 68 (12).4 (s. 9H. 5. 1111. 71. 1458. 96 (31).1). 3C8). 119.0 équiv) dans le THF (30 mL) à 0 °C. 166 (16). 1H).0 (t. 5.35 (2H. 2. 4. 139 (11). 1H.9 mmol. H6). 108 (3). 3. RMN 13C (CDCl3.5 Hz. refroidie à –78 °C.79 (m.0. 7.7aR)-7a-Benzyl-3-tert-butyltétrahydropyrrolo[1. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par distillation (Teb = 225 °C sous 1 mbar).22–3.88. 1. 9H. C6). 5.6. C4).8.91 (dd. 2. 154 (100). 740 cm−1. 67. C9). 1. 100 (52). 7. 400 MHz) : δ 0. 36. 4. 10.15 (dsyst.5.0 équiv) dans le THF (100 mL). 910. 1112. 1. AB. H6).1. H : 12. J = 13. 30. H5). 1.8 (t. 43.93. C2). est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1M) (43. 1H.00 (m. 3.4 (t.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 1.96 (m. 32. 1H.5 Hz.06 (dsyst. C5).2 équiv) est ajouté goutte à goutte. AB. J = 10.9 mmol. Trouvé C : 73. 1H. 1H. 1H. 136 (7). 1H) (2H3 et 2H4). 70 eV) m/z (intensité relative) : 196 ((M–Me)+. C7). 1638. 2.64 (dddd.29 (2H. 180 (59). 2. C11). C3). 39. 1. 3. 54.09 (s large. Analyse élémentaire : Calc.3 Hz. N : 6.8 (t. 1397. 170 (79). (3R. SM (IE. 994. 134.15 g. le milieu a pris une coloration jaune et le bromure de benzyle (5. . J = 13.1 mmol. 1H. 3.4).5 (s.4 (t.0 (t. H13).61–1. 1038.0 (q. H6).6 mL. H9). 2951. 3C8).1Hz.6 (s. 56 (4).0 mL. 55 (13). H11). J = 13.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e 13' 4 3 11 13 12 5 2 OH 9 10 N 8 7 6 Formule brute : C13H25NO [α]D20 = − 7. 2866.0 Hz.18. 1362. H5’ et H9’). 1313.92. H10).08 (ddd. 1H. H : 11. 1H. CHCl3). H13’). C13). 29.71 (3H).mol–1 IR (film) : 3449. AB.9 (c 1. Les phases organiques sont rassemblées. H11’). H8).270 - .5 (d. puis est hydrolysé par addition d’eau (70 mL). 60.35 (dsyst. 110 (50). 5.87 (s.1 Hz.3 (t. J = 17. 1.47 (m. Le milieu réactionnel remonte ensuite lentement en température sur 3 h jusqu’à –30 °C.63. 1H. 1.0 mmol. H12). C12). 2. pour C13H25NO : C : 73.8 (t. Masse moléculaire : M = 211 g.02. 1464.1 équiv). 1H. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par CH2Cl2 (2 × 60 mL). 46. N : 6.49. 64. 1209. J = 13.2-c]oxazol-1-one (692)219 A une solution de composé bicyclique 667 (7. RMN 1H (CDCl3. 7. 100 MHz) : δ 22. Après 20 minutes. 117. 1252. C4). J = 11.9 (c 0.7 (t.9. 1360. 189 (6). CHCl3). Les phases organiques sont rassemblées. 114 (5). 12 4 3 10 5 2 11 13 14 N 6 8 7 O 9 O Formule brute : C17H23NO2 [α]D20 = − 25. 1. 42. 1029. 2986. 3. 72. H5’).5 mmol.8. 1H. 2. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (25 mL) à 0 °C.6. 1H).49 (ddd. 1H. 1. 1H. C14). RMN 1H (CDCl3. 7.4 (s. 136. H8). Point de fusion : 69° C [(R)-N-(2. 20.0 Hz. 300 MHz) : δ 0.1. 9. 1482.5 (s. 4. 1189.4 (s.77 (ddd. 154 (7). C10).6 Hz. 3.0 (d). 1772.6. Après 20 minutes. J = 13. est ajoutée une solution du composé 692 (155 mg. 6.mol–1 IR (film) : 2959. 1H).5 Hz. 1074. 97 (4). 68 (10). 36. 8. 9. 24. 1H.31 (m. 1. 56%) est isolé sous forme d’une huile brune qui cristallise. 161 (6). HAr). 4. 183 (11). 96 (34).7 (s. 105. C9).0 équiv) dans le THF (5 mL) à 0 °C. RMN 13C (CDCl3.3 (q. H10’).29 (5H. 1112.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Le composé alkylé 692 (5.271 - . 702 cm–1. 57 (3).4 Hz. 993. 126. C6). la phase aqueuse est extraite par l’éther (3 × 30 mL). 91 (16).7 mmol. 216 (4). Masse moléculaire : M = 273 g. 6. 1H) (2H3 et 2H4). 160 (43). AB.6 (t.2 (t. le milieu est porté à reflux pendant 7 h. 2. 3C8). 188 (41). 75 MHz) : δ 24. 1. 1.09–7. 760. J = 13. SM (IE.45 (m. 70 eV) m/z (intensité relative) : 258 ((M–Me)+. 34. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner .95 (ddd.2-Diméthylpropyl)-2-benzylpyrrolidin-2-yl]méthanol (693)219 A une suspension de LiAlH4 (65 mg.01. 182 (100).9 (t. 1H). 65 (3). J = 13. H6). H5).8 (d) (2C12 et 2C13). 9H. AB.3 Hz.2.62 (ddd.1. 2. 2.82 (s. 178. C3). 1343.6 Hz. 1H.0 équiv) dans le THF (5 mL).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 1455. 128. 0. J = 13. 7. 1). J = 12. 1274.8 (d.57 mmol. H10).2. C5). C7). 57. 115 (4).98 (dsyst.77 (dsyst. Après séparation des phases. 117 (3). 130.17 (s. 130 (3). C2). C11). 1397. 1.6 g.6 (d. 6 mmol. 115 (9). 129 (8).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/triéthylamine : 90/10/0. CHCl3). 7. 172 (27). J = 12. 230 (23). 3. 1. 2H11). H9’). 2812. HAr). C6). 126. 3.2 (q. 3C8). Masse moléculaire : M = 261 g. le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. HAr) RMN 13C (CDCl3. 2H3 et 2H4). 3. 160 (16).84 (4H. 186 (66).11 (2H. 5).54−2. 187 (10).272 - .07–7. 1312. 170 (100). H5’). 100 MHz) : δ 21. H8). Le mileu est ensuite concentré sous pression réduite.mol–1 IR (film) : 3431.64 (4H. 3. 60.99. SM (IE. H6). C5). 68. 3. 171 (14).3 mmol.5 Hz.1). 55 (4). H9). 36. 1464. 2951.9 (s.7 (t. Le prolinol 693 (140 mg. C2). AB. 1. H6’. 28. J = 10.53 mmol.29 (3H. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/Et2O : 98/2) pour fournir la pyrrolidine ester 694 (62 mg.1 mmol. 3. 62. 91 (31). 0. 143 (6). AB. 1H.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 9H. 54.16 mmol.3 équiv) puis le bromure de benzyle (395 µL. 701 cm−1. C11).0 équiv). Après 24 h à température ambiante.5 Hz.3 (t. 94%) est ainsi isolé sous forme d’une huile jaune. J = 10.9 (d). 100 (26).1 (c = 0. 1H. 1362. 2866. Le résidu est mis en solution dans le DMF (7 mL). 32.39 (m.44 (dsyst. C12).66−1.98 (s. .2 (s. 1028. 2.0 équiv). 1H. 138. C7).9 (t. refroidi à 0 °C pour ajouter successivement K2CO3 (279 mg.2 (d. C3). 130. 1602.30 (dsyst.21 (dsyst. H5. 229 (9). 0. 70 eV) m/z (intensité relative) : 246 ((M–Me)+. 15 %) sous forme d’huile jaune. L’agitation est maintenue 2 jours à température ambiante. HBr (48%) (5 mL) est ajouté sur le composé 692 (300 mg. C15). 3.5 (s. RMN 1H (CDCl3. 127. 1.17–7. 204 (55). 29.2 (d) (2C13 et 2C14).8 (t.3 (s.9 Hz. C9). 400 MHz) : δ 0. 1H. 721. C4).8 (t. AB. 1042. 1110. 2. (R)-N-Benzyl-2-benzylprolinate de benzyle (694)219 A 0 °C. 7. 13 4 3 11 12 14 15 5 2 N 8 7 6 9 OH 10 Formule brute : C17H27NO [α]D20 = − 16. 1H. 2C19. 696 cm−1. 172. 294 (100).15 (dsyst. RMN 1H (CDCl3. RMN 13C (CDCl3. 1H). 1. AB. refroidie à 0 °C. 400 MHz) : δ 1.0 équiv) dans le THF (3 mL).5 (s. 1096.4 Hz. 127. 1453. 5. 4.10 (dsyst. 129. J = 13. 92 (6). 125.9 (d). 295 (21). 1H. 3. [(R)-N-Benzyl-2-benzylpyrrolidin-2-yl]méthanol (695) A une suspension de LiAlH4 (33 mg.79–2. 52. 32. J = 12. 65. 5.6 (d). 100 MHz) : δ 20. HAr). 1H) (2H3 et 2H4). C13 et C18). 70 eV) m/z (intensité relative) : 384 ((M–1)+. est ajoutée une solution de l’ester 694 (185 mg. 1028.37 (m. 1H.12 (dsyst. H12’). la température du milieu réactionnel est remontée à température ambiante et l’agitation est maintenue pendant 2 h.0 (s) (C7.85 mmol. 91 (77). H17’). 0.3 (d). H5).2 Hz. AB. 2C16. J = 13.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . Masse moléculaire : M = 385 g.1 (t. 127.2 (d).4 (s. 1H. 126. 735.5 (d). 127.5 (s).31 (15H. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par . 1603. 2.80 (m. AB. 39. 158 (4). Le milieu réactionnel est extrait trois fois par l’éther (3 × 15 mL). C21). 2. 1H).6 (d) (2C8. H6’). 1). H6).4 (t). 1720. 2C15. 2C20.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 21 20 19 18 4 3 17 5 2 11 14 13 12 6 16 15 O N O 7 10 9 8 Formule brute : C26H27NO2 [α]D20 = + 30. 2. 1. 1.mol–1 IR (film) : 3029. 1495.34 (dsyst.0 (s). C2).2 (d).28 (dsyst. C4 et C17).6 (t).68 (m.43 mmol. AB. 135. J = 12. 251 (14).273 - . 979.4 Hz.0 équiv) dans 3 mL de THF.2 Hz.7 (d). 50.9 (d). 1H.86. AB. 130 (2). C6). 127. 3. SM (IE. CHCl3). 127. 2C9. 136.4 (t. C11). C12). 125.04 (m. Les phases organiques sont rassemblées. H5’ et H17). 250 (68). 2954.3 (c 0. C14. 1369. 139. 0. 2.6 (t. 1H. C5). C10.51 (m. Après 20 minutes. 65 (5). 7. J = 13. 70. H12).86 (2H.8 (t) (C3.7 Hz. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (15 mL) à 0 °C.12–7. 1H). C3). 1029. 1H. 129. C4).5 (d). H6). C13). (S)-N-(2.34 (dsyst.10. CHCl3). 136.6 Hz.2 (t.07 (2H. N 5. 1. 53. 65 (8). C2). 62. 1H. H : 8. H11). 2H. Après 14 h d’agitation à température ambiante. 1H.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .mol–1 IR (film) : 3421.3 (d). AB.8 (s).0 équiv) dans le méthanol (75 mL).70.274 - . 1308.1 (t.9 mmol. 2850.24.5 Hz. 1. 1H. 3.6 Hz. Le prolinol 695 (102 mg. 1H. 699 cm−1.2 g.1 (d). 2C9.29 (8H.68 (s.2 (s.58 (dsyst. AB. J = 12. 3. 2. 250 (33). 2.10–3 mbar). 1H) (2H3 et 2H4).0 (t. 127. pour C19H23NO : C : 81.3 (t.9 (t. Trouvé C 80. 2C16 et C17). les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite. Masse moléculaire : M = 281 g.51 (m.2 équiv).0 (d). 49. Analyse élémentaire : Calc. est ajouté goutte à goutte le chlorure de thionyle (4.6 mL. AB.92 (m. J = 12. H13). 191 (12).98. 127. J = 10. 125. 70 eV) m/z (intensité relative) : 263 ((M–H2O)+•.93 (dsyst. H5’).93.2 (d).78 (m.39 (dsyst. C6). refroidie à 0 °C. 1H.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e distillation (Teb = 200 °C sous 2. 1117. 2. 66. C11). 1452. HAr). C5). 29.12−7. N : 4.2 (d) (2C8.7 mmol. 1365.19. 91 (100). 1).2-Diméthylpropionyl) prolinate de méthyle (696) A une suspension de L-proline (6. H11’).18. 100 MHz) : δ 20. 64.53−1. RMN 1H (CDCl3. HAr). 2923. 2. 36.05−7. 85%) est isolé sous forme d’une huile incolore. 126. J = 10. 1602. 190 (89). AB. 105 (4). H 8. 1410.5 Hz. 3026.6 (s) (C7 et C14). 3.17 mmol. C10. 1. 3. SM (IE.6 (c 0. et refroidie à −78 °C pour ajouter . 77 (5). 2C15.0 (t. 7. 127.72 (3H). H5). 400 MHz) : δ 1. 7. 138. 1494. H6’). RMN 13C (CDCl3. 51. L’huile résultante est dissoute dans le dichlorométhane (50 mL). 17 16 15 14 4 3 13 5 2 12 OH 11 N 6 7 10 9 8 Formule brute : C19H23NO [α]D20 = + 3. Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST la DMAP (66 mg, 2.7 mmol, 0.01 équiv), suivie de la Et3N (13.9 mL, 98.7 mmol, 3 équiv) puis le chlorure de pivaloyle (9.96 mL, 80.6 mmol, 1.5 équiv). Le milieu remonte lentement en température sur 4 h, l’agitation est ensuite maintenue 18 h à température ambiante. Le milieu est hydrolysé à 0 °C par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium (40 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane (2 × 40 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). La pyrrolidine 696 (10.6 g, 49.8 mmol, 92%) est isolée sous forme d’une huile. 4 3 2 O 9 5 10 N 8 7 6 O O Formule brute : C11H19NO3 [α]D20 = − 72.0 (c = 1.76, CHCl3). Masse moléculaire : M = 213 g.mol–1 IR (film) : 2956, 2877, 1743, 1621, 1479, 1404, 1361, 1167, 1007, 758 cm−1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.27 (s, 9H, H8), 1.87 (1H), 1.97 (1H), 2.02−2.18 (2H) (2H3, et 2H4), 3.67−3.75 (4H, H5, H10), 3.78 (m, 1H, H5’), 4.49 (m, 1H, H2). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ 26.0 (t, C3 ou C4), 27.2 (q, 3C8), 27.8 (t, C3 ou C4), 38.7 (s, C7), 48.2 (t, C5), 52.0 (q, C10), 60.9 (d, C2), 173.8 (s, C9), 176.8 (s, C6). MS (IE, 70 eV) : m/z (intensité relative) 213 (M+•,14), 155 (10), 154 (100), 128 (58), 85 (42), 70 (76), 69 (11), 68 (11), 57 (98). Analyse élémentaire : Calc. pour C17H26FN : C : 61.95, H : 8.98, N : 6.57. Trouvé C : 61.63, H : 9.28, N : 6.68. N-(2,2-Diméthylpropionyl)-2-éthylprolinate d’éthyle (699) A une solution de la pyrrolidine ester 696 (2 g, 9.4 mmol, 1.0 équiv) dans le THF (20 mL), refroidie à –78 °C, est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1 M) (9.9 mL, 9.9 mmol, 1.05 équiv). Après 20 minutes, le milieu a pris une coloration jaune et l’iodoéthane (0.90 mL, 11.3 mmol, 1.2 équiv) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel remonte ensuite lentement - 275 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e en température sur 4 h jusqu’à température ambiante, puis est hydrolysé par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium (20 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois par l’acétate d’éthyle (2 × 40 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner un solide translucide qui est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). La pyrrolidine 699 (1.60 g, 6.6 mmol, 71%) est isolée sous forme d’une huile incolore qui cristallise. 12 4 3 11 5 2 9 O 10 N 8 7 6 O O Formule brute : C13H23NO3 734 cm−1. Masse moléculaire : M = 241 g.mol–1 IR (pur) : 2966, 2875, 1735, 1612, 1478, 1409, 1377, 1228, 1195, 1154, 1116, 1007, 889, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.78 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 3H, H12), 1.66 (s, 9H, H8), 1.77–1.96 (4H, H3, 2H4 et H11), 2.03 (m, 1H, H3’), 2.46 (dq, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H, H11’), 3.51 (m, 1H, H5), 3.68 (s, 3H, H10), 3.97 (m, 1H, H5’). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ 7.8 (q, C12), 24.7 (t, C4), 26.0 (t, C11), 27.3 (q, 3C8), 33.9 (t, C3), 38.9 (s, C7), 50.0 (t, C5), 52.0 (q, C10), 70.3 (s, C2), 175.2 (s, C9), 176.1 (s, C6). SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 241 (M+•,4), 183 (13), 182 (100), 156 (37), 128 (14), 98 (48), 96 (12), 85 (23), 69 (8), 57 (73). Point de Fusion : 89 °C Analyse élémentaire : Calc. pour C18H25NO3 : C : 64.70, H : 9.61, N : 5.80. Trouvé C : 64.71, H : 9.69, N : 5.91. N-(2,2-Diméthylpropionyl)-2-allylprolinate de méthyle (700) A une solution de la pyrrolidine 696 (2 g, 9.4 mmol, 1.0 équiv) dans le THF (20 mL), refroidie à –78 °C, est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1 M) (9.9 mL, 9.9 mmol, 1.05 équiv). Après 20 minutes, le milieu a pris une coloration jaune et le bromure d’allyle (0.97 mL, 11.3 - 276 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST mmol, 1.2 équiv) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel remonte ensuite lentement en température sur 4 h jusqu’à température ambiante, puis est hydrolysé par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium (20 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 40 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). La pyrrolidine alkylée 700 (1.04 g, 4.1 mmol, 44%) est isolée sous forme d’une huile qui cristallise. 13' 4 3 11 12 5 2 9 13 O 10 N 8 7 6 O O Formule brute : C14H23NO3 Masse moléculaire : M = 253 g.mol–1 IR (film) : 2955, 2875, 1732, 1613, 1405, 1363, 1186, 1155, 1115, 1003, 924, 735 cm−1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.22 (s, 9H, H8), 1.83−2.04 (4H, 2H3 et 2H4), 2.53 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H, H11), 3.17 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H, H11’), 3.46 (m, 1H, H5), 3.67 (s, 3H, H10), 3.90 (m, 1H, H5’), 5.05 (m, 1H, H13), 5.08 (m, 1H, H13’), 5.63 (m, 1H, H12). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ 24.8 (t, C4), 27.3 (q, 3C8), 33.9 (t, C3), 37.7 (t, C11), 38.8 (s, C7), 49.8 (t, C5), 52.1 (q, C10), 69.3 (s, C2), 118.8 (t, C13), 133.5 (d, C12), 174.7 (s, C9), 176.0 (s, C6). SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 253 (M+•, 4), 212 (35), 194 (27), 168 (23), 128 (99), 110 (32), 85 (25), 68 (6), 57 (100). Point de Fusion : 83 °C Analyse élémentaire : Calc. pour C14H23NO3 : C : 66.37, H : 9.15, N : 5.53. Trouvé C : 66.25, H : 9.01, N : 5.61. N-(2,2-Diméthylpropionyl)-2-benzylprolinate de méthyle (701) A une solution de la pyrrolidine ester 696 (2 g, 9.4 mmol, 1.0 équiv) dans le THF (20 mL), refroidie à –78 °C, est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1 M) (9.9 mL, 9.9 mmol, 1.05 équiv). Après 20 minutes, le milieu a pris une coloration jaune et le bromure de benzyle (1.34 mL, 11.3 mmol, 1.2 équiv) est ajouté goutte à goutte. La température du milieu réactionnel remonte - 277 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e ensuite lentement pendant 4 h jusqu’à température ambiante, puis le milieu est hydrolysé par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium (20 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 40 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner un solide translucide qui est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). La pyrrolidine 701 (2.38 g, 7.8 mmol, 84%) est isolée sous forme d’une huile qui cristallise. 15 14 13 12 4 3 11 5 2 9 O 10 N 8 7 6 O O Formule brute : C18H25NO3 703 cm−1. Masse moléculaire : M = 303 g.mol–1 IR (pur) : 2951, 2874, 1736, 1621, 1453, 1404, 1362, 1231, 1182, 1154, 1116, 1024, 912, 733, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.22−1.32 (10H, H4 et 9H8), 1.74 (m, 1H, H4’), 1.94 (ddd, J = 13.0, 7.4, 5.2 Hz, 1H, H3), 2.05 (ddd, J = 13.1, 8.8, 7.1 Hz, 1H, H3’), 2.86 (ddd, J = 9.8, 8.3, 6.5 Hz, 1H, H5), 3.02 (dsyst AB, J = 13.8 Hz, 1H, H11), 3.66−3.74 (4H, H5’ et H10), 3.87 (dsyst AB, J = 13.7 Hz, 1H, H11’), 7.08−7.12 (2Η, ΗAr), 7.19−7.28 (3H, HAr). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ 24.3 (t, C4), 27.2 (q, 3C8), 33.5 (t, C3), 37.9 (t, C11), 38.9 (s, C7), 49.6 (t, C5), 52.2 (q, C10), 70.2 (s, C2), 126.5 (d, C15), 131.1 (d), 127.9 (d) (2C13 et 2C14), 137.3 (s, C12), 174.9 (s, C9), 176.2 (s, C6). SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 303 (M+•,1), 244 (14), 218 (6), 213 (11), 212 (82), 186 (7), 160 (18), 158 (7), 128 (100), 96 (8), 91 (8), 85 (17), 57 (46). Point de Fusion : 64 °C Analyse élémentaire : Calc. pour C18H25NO3 : C : 71.26, H : 8.31, N : 4.62. Trouvé C : 71.37, H : 8.24, N : 4.81. - 278 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST N-Benzyl-2-benzylprolinate de méthyle (702)229 A une solution de la pyrrolidine ester 666 (1.3 g, 5.9 mmol, 1.0 équiv) dans le THF (40 mL), refroidie à –78 °C, est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1 M) (6.5 mL, 6.5 mmol, 1.1 équiv). Après 20 minutes, le milieu a pris une coloration jaune et le bromure de benzyle (0.85 mL, 7.1 mmol, 1.2 équiv) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel remonte ensuite lentement en température sur 4 h jusqu’à température ambiante, puis est hydrolysé par addition d’eau (30 mL). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 40 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). La pyrrolidine 702 (1.1 g, 3.55 mmol, 60%) est isolée sous forme d’une huile incolore. 17 16 15 14 4 3 13 5 2 11 O 12 N 6 O 7 10 9 8 Formule brute : C20H23NO2 697 cm−1. Masse moléculaire : M = 309 g.mol–1 IR (film) : 3027, 2948, 2803, 1721, 1603, 1494, 1453, 1365, 1303, 1174, 1098, 1028, 983, 735, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.63 (m, 1H, H4), 1.80 (m, 1H, H4’), 1.92 (m, 1H, H3), 2.13 (m, 1H, H3’), 2.50 (m, 1H, H5), 2.92–3.00 (2H, H5’ et H13), 3.41–3.47 (2H, H6 et H13’), 3.79 (s, 3H, H12), 4.25 (dsyst. AB, J = 13.9 Hz, 1H, H6’), 7.25−7.32 (6H, HAr), 7.34−7.41 (4H, HAr). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ 21.5 (t, C4), 33.6 (t, C3), 40.9 (t, C13), 51.1 (q, C12), 51.4 (t, C5), 53.8 (t, C6), 71.5 (s, C2), 126.4 (d), 126.8 (d), 128.0 (d), 128.3 (d), 128.4 (d), 130.6 (d) (2C8, 2C9, C10, 2C15, 2C16 et C17), 137.6 (s), 140.1 (s) (C7 et C14), 174.1 (s, C11). 229 Ferey, V.; Vedrenne, P.; Toupet, L.; Le Gall, T.; Mioskowski, C. J. Org. Chem. 1996, 61, 7244. - 279 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 308 ((M–1)+,1), 251 (9), 250 (42), 219 (17), 218 (100), 158 (4), 130 (2), 103 (2), 92 (7), 91 (79), 65 (6). N-Benzyl-pipéridin-2-méthanoate de méthyle (703)230 A une solution d’acide pipécolique racémique (5 g, 38.7 mmol, 1.0 équiv) dans le méthanol (90 mL) est ajoutée du chlorure de thionyle (5.61 mL, 77.4 mmol, 2.0 équiv) à 0 °C. Après 36 h d’agitation à température ambiante, les composés volatiles sont évaporés sous pression réduite. A une solution de l’huile obtenue dans le CH2Cl2 (100 mL), refroidie à 0 °C, sont ajoutés la Et3N (16.3 mL, 116.2 mmol, 3.0 équiv) et le bromure de benzyle (5.09 mL, 42.6 mmol, 1.1 équiv). Le milieu est porté à reflux pendant 5 h, puis la réaction est hydrolysée par addition d’une solution saturée de Na2CO3 (80 mL). La phase aqueuse est extraite avec du CH2Cl2 (3 × 100 mL), les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). Le composé 703 (6.2 g, 26.6 mmol, 69%) est obtenu sous forme d’une huile incolore. 4 5 3 6 O N 7 8 2 12 O 13 11 10 9 Formule brute : C14H19NO2 734, 697 cm–1. Masse moléculaire : M = 233 g.mol–1 IR (film) : 3027, 2936, 2854, 1732, 1444, 1370, 1280, 1190, 1161, 1130, 1106, 1068, 1008, 968, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.38 (m, 1H), 1.53–1.67 (3H), 1.77–1.91 (2H) (H3, H4 et H5), 2.17 (m, 1H, H6), 2.94 (ddd, J = 11.2, 5.5, 5.5 Hz, 1H, H6’), 3.17 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H, H2), 3.41 (dsyst. AB, J = 13.6 Hz, 1H, H7), 3.74 (s, 3H, H13), 3.78 (dsyst. AB, J = 13.6 Hz, 1H, H7’), 7.25 (m, 1H, HAr), 7.29–7.34 (4H, HAr). 230 Quirante, J.; Escolano, C.; Bonjoch, J. Synlett 1997, 179. - 280 - 61. C7).1 (t). 2856. 1H.3 (t).8.50–1. J = 13.0. D. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (15 mL) à 0 °C. 1. 4 5 3 13 6 OH N 7 8 2 12 11 10 9 Formule brute : C13H19NO Masse moléculaire : M = 205 g. 60.281 - . 4.. 25. 128.2 Hz. RMN 13C (CDCl3.. 92 (5).75 (4H) (2H3. AB. 75 MHz) : δ 22. 3027.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . C12) 127. B. C11). C2).44 (2H).06 (dsyst. 1041. Fröhlich. Hoppe.4 (t). J = 12. Les phases organiques sont rassemblées. 1H.0 (s.8. 1915. 51. 1H.4 Hz. 128.44 (ddd. 129.0 (d.85 (dd. est ajouté le LiAlH4 (132 mg. AB.4 Hz.21–7. 1. 127. 2H4 et 2H5). 231 Weber. Scherdtfeger. 82 (2). 55 (3). 50.31 (dsyst. 138.7 (t. 4. 2794. 70 eV) m/z (intensité relative) : 233 (M+. 697 cm–1. 780. C8). 65 (5). R.0 Hz. C7). 2.5 (d. 1.2 (d) (2C9 et 2C10). C13). RMN 1H (CDCl3. H6’).1 (s.6.29–1. 1028. 1H. H7).49 mmol. H6). 1H. 3. 3. 91 (61). . 1.6 (t) (C3. Après 20 minutes.5 (s. 29. J = 10.9 Hz. 3. C6). 1059.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST RMN 13C (CDCl3. A. 100 MHz) : δ 23.37 (5H. (N-Benzyl-pipéridin-2-yl)méthanol (704)231 A une solution de l’ester 703 (405 mg. 24. SM (IE. J. H2). 400 MHz) : δ 1. 3.56 (s large. 3. 2.mol–1 IR (film) : 3358. 1H. séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner l’alcool 704 (340 mg.85 (dd. C4 et C5).. 62. 1H. H13).. refroidie à 0 °C. J = 13. C4 et C5).0 (d. C6).2 (d).3 (t. HAr). 2. 64.. 2.75 mmol. 50. 1494.3 (t) (C3.6 (q. 2929. 139. C8). H12’). Le milieu réactionnel est extrait par l’éther (3 × 30 mL). 175 (15).86 (m. 1451.3 (d). Synthesis 1999. la température du milieu réactionnel est remontée à température ambiante et l’agitation est maintenue 2 h. 95%) sous forme d’une huile jaune pâle qui est utilisée sans autre forme de purification pour l’étape suivante. H7’). 4.0 (d.0 équiv) dans le THF (20 mL).6 (t). 174. C2). C11).9 (d) (2C9 et 2C10). 733.2 (t. 174 (100). 27. 7. H12).14 (m. 989.7 (t. 4. C12). 1).8 (t. J = 10.0 équiv) par portions. 1H. 2.65 mmol. 57. 128. Göhrt. HAr). 25.6 (t). 89 (2). 1188.4 Hz. 1138.2 (t). C13). C4. 22. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). AB.7 (t) (C3. 3. 55 (3). 7. SM (IE. C5 et C14). 2. 141. 4. 1450. 32. 51. 1H. J = 15.74 (s. 3H. 7.61 (dsyst. 173 (3). C2). séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 4.41 mL. 65 (4). H6’).7 mmol. 70 eV) m/z (intensité relative) : 175 (14). C11).2 mmol. 30%) est isolée sous forme d’huile incolore.38 (d.mol–1 IR (film) : 2936. puis le milieu est hydrolysé par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium (20 mL).0 (t.8 (q. 4 5 2 3 15 14 6 12 O 13 N 7 8 11 10 9 O Formule brute : C16H23NO2 Masse moléculaire : M = 261 g. 1122.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e SM (IE.71 (2H) (H3.2 (d) (2C8 et 2C9). 92 (7). 1). 3.5 (s. 84 (1).02 (m. HAr). H3’). 1.3 mmol. C8). 2. 126.4 Hz. Les phases organiques sont rassemblées. 176. 1.3 (d.0 équiv) dans le THF (20 mL).23 (m. 1494. C15). C6).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 5. 104 (1). 2H.4 Hz. Après 20 minutes. 91 (88). 77 (1).5 (s. RMN 1H (CDCl3. 203 (17).92 (2H. 100 MHz) : δ 7.1 équiv). 7. 48. 232 (4). . 1. est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1 M) (4. 92 (5).5 (s. 1.33 (2H. 1H.95 (t. 1068.27–7. 1H. H13).7 mL. 202 (100). 4. H7). le milieu a pris une coloration jaune et l’iodoéthane (0. HAr). 1217. N-Benzyl-2-éthylpipéridin-2-méthanoate de méthyle (705) A une solution de la pipéridine 703 (1 g. H6). 2.52 (3H). RMN 13C (CDCl3. 3H. J = 15. 730. 55 (4).2 équiv) est ajouté goutte à goutte.17–7.2H4. La température du milieu réactionnel remonte ensuite lentement pendant 4 h jusqu’à température ambiante. 110 (2). AB. J = 7. H7’). 29. 82 (1). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 40 mL). C12). J = 7.61 (m. 70 eV) m/z (intensité relative) : 261 (M+•. 100).0 (t. 54.34–1. refroidie à –78 °C. 994. 66. 1H.62–1. 1.9 (t). 91 (60).0 (q. 82 (2). 400 MHz) : δ 0. 65 (7). 128. 1. 1H.74–1. 1726. 1358. C7). 697 cm–1. 174 ((M–CH2OH)+.5 Hz.44 (m. 127.7 (d).282 - . La pipéridine ester 705 (330 g. 1.17 (dsyst. H15).26 mmol. 1H. 172 (3). H14). et 2H5). 898. 104 (1). 59. 1H. 7. 19. J = 13.6 Hz. 2.5 (t. 120 (1).0 (t) (C3. H12). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (15 mL) à 0 °C. Les phases organiques sont rassemblées.55 (3H).1 (s.1 (t. 29. C7). la phase aqueuse est extrait par l’éther (3 × 20 mL). 134 (1). H14’). L’alcool 706 (150 mg. 7. 1. 1H. RMN 1H (CDCl3. 112 (3).8 (d.7.8. 203 (16).1 (s.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . HAr).mol–1 IR (film): 3424. 3.6 (d) (2C9 et 2C10). Après séparation des phases. H12’). H13).05). H6). 1494.3 Hz. L’agitation est ensuite maintenue pendant 2 h à température ambiante.6 Hz.22–1. 1311.8. AB.40 (3H).64 mmol. 92 (7). H7). J = 11. 3H.28 (dsyst.44 (s large.4 (d). 2H4. 0. C2). H7’).0 équiv) par portions. 1H.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST N-Benzyl-2-éthylpipéridin-2-méthanoate de méthyle (706) A une solution de l’ester 705 (242 mg. 1414.85 mmol. 25. 1H. 3. 3. Masse moléculaire : M = 233 g. 1. J = 10. J = 7. 100 MHz): δ 8. est ajouté le LiAlH4 (70 mg.2 (q. 1.88 (dsyst.7 Hz. 1. 1H. 128.60 (dsyst.3 (t).0 Hz.13–7. C8). 139. 11. AB. 2863.8. 1242.283 - .26 (ddd. RMN 13C (CDCl3. 2. 733.7 (t. 1H. 1H) (2H3. 52.83 (dq. 1451.76 (dd. C12). 2932. H15).42–1. 65 (5). 2. 128. 1. 1H. 126.0 équiv) dans le THF (10 mL). SM (IE. 46. 1363. 110 (3). J = 10. J = 13.60 (m. 400 MHz): δ 0. AB. C5 et C14).9 (t). 202 (100). C15).00 (dsyst. 1065. 1.93 mmol. 70%) est isolé sous forme d’une huile incolore. 992. J = 13.1). 186 (2).0 (t). 3. C4. 3. 7. 3. 0. 20. 55 (4). séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle/triéthylamine : 90/10/0.7 Hz. refroidie à 0 °C. 70 eV) m/z (intensité relative) : 233 (M+•. 65.3 Hz. .27 (5H. 2H5 et H14). 91 (82). H6’). AB. 1H. 172 (1). C11). C6).61 (m. 4 5 2 3 15 14 6 12 OH 13 N 7 8 11 10 9 Formule brute : C15H23NO 700 cm–1. 942. 1122. 7 (s. H7’) 5. 1207. C7).8 (t). H15).61 (dsyst. 7. 1602. 1H.8 (t.7 mL. 1450. Après 20 minutes. 6. 51.7 mmol. 1141.36 (d. 400 MHz) : δ 1.32 (2H. H6 et H14). C13). AB. 1727. J = 15. 913. 128. C4.4 Hz. Le milieu réactionnel remonte ensuite lentement en température sur 3 h jusqu’à température ambiante. 1. 2. C15). Les phases organiques sont rassemblées.mol–1 IR (film) : 2934. 730. 4. 118. est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1 M) (4.23 (m. 55 (3). le milieu a pris une coloration jaune et le bromure d’allyle (0. 4.10 (m. 1358. 122 (3). SM (IE.0 (t. puis est hydrolysé par addition d’eau (20 mL).92 (dddd. 2. J = 15. refroidie à –78 °C. 1069. 1H) (2H3. H16’). 92 (8).4 (t.8 Hz.52 (3H). 7. J = 14. 126.35–1. 1H. 2. 10. 1222. 1121. 7. 1.5.0 Hz. 133. .73 (2H).8 (t) (C3. 1494. Masse moléculaire : M = 273 g. C16). C6).448 mL. C2).06 (m. H7).1 équiv).9 (t).1 (s.0 (t. J = 7.01 (m. 65 (7).28–7. 1H.0. 128.1.54 (2H. 214 (92).18–7. 1H. 1638. 4.0 Hz. 7.19 (dsyst. 91 (100).98 mmol.6 (d. 5. 2H.4 (d. HAr).1 (q.75 (s. H6’). 16 4 5 3 14 6 2 12 15 O 13 N 7 8 11 10 9 O Formule brute : C17H23NO2 992.59–1. 5. 5. C5). RMN 1H (CDCl3. 7.0 (s. 1H. 41. 1H.0 (d). RMN 13C (CDCl3.1. 2. 46%) est isolée sous forme d’huile incolore. HAr). 70 eV) m/z (intensité relative) : 273 (M+•. 66. H16).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 3. J = 17. 697 cm–1.0 Hz. H14’). L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10).2 mmol.0 équiv) dans le THF (20 mL).1 (d) (2C8 et 2C9). 1. 54. 25. H13). 2H4 et 2H5). Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 40 mL). 1. C8). 215 (16). La pipéridine 707 (540 g. 175. 3H.45–2. 47. 233 (15).3 mmol. HAr). 2852. 1092. 100 MHz) : δ 21. 1. C12).2 équiv) est ajouté goutte à goutte. 33. 3. C10). 1H. 1).65 (dd.59 (m. 1H. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST N-Benzyl-2-allylpipéridin-2-méthanoate de méthyle (707) e A une solution de pipéridine ester 703 (1 g. 117 (3).284 - . AB. C14). 232 (91). 141. 2931. H15).9.5 (s. 2.5 (d) (2C9 et 2C10).0 équiv) dans le THF (10 mL).60 (5H). RMN 1H (CDCl3. J = 13. J = 11. 30.6 Hz. 46. H : 8. refroidie à 0 °C. 1051. 52. 2. 4.97–5.62 (m. la phase aqueuse est extrait par l’éther (3 × 20 mL). 2800. 16 4 5 3 14 6 15 OH N 7 8 2 12 13 11 10 9 Formule brute : C16H23NO 719.mol–1 IR (film) : 3424.5 (t. 7.0 équiv) par portions. 3. J = 10. 1.2 (t). AB. 1H. 2.13–7. H12). C15). 139.8 (d.6 Hz.06 (2H. 697 cm–1. C4.22 (dsyst.9 (t).26 (ddd. C5 et C14).22 mmol. AB. 31. 5. 1413.9. 67%) est sous forme d’une huile incolore.6 Hz. 3. 400 MHz) : δ 1. 25. H14’).63 (dddd. C6). 65. 7. 1H. 11.7 Hz. H7). 133. 7.56 (dd. H14). 1H. 1H) (2H3. H6’). 3. J = 13. Les phases organiques sont rassemblées.92 (dsyst. N : 5.1 (t). 2H4.9 (d. J = 13. 1H. 1603.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .6 Hz. 100 MHz) : δ 20. 1H.3 (t.48. J =13. 7. J = 17.04 (dd. et 2H5). C8). 3. 1H. N : 5. 2.48.9 (t. Après séparation des phases. C2). 1. AB.69.4 (d). 1311. H12’).8 Hz. Masse moléculaire : M = 245 g. C10).8 mmol. 910.67 (m. 1450. 117.12.9 (t. La pipéridine méthanol 708 (300 mg. C16).1. H7’). 1H. AB.5 Hz. L’agitation est ensuite maintenue pendant 2 h à température ambiante. 9. J = 10. 1. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10).24–1.7. pour C17H23NO2 : C : 74. 2H16). 1122. 1H. 126.26 (5H. C12).12. 2. HAr). Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (15 mL) à 0 °C. 1493.67. 7.7 (t) (C3.7 mmol. 2. (N-Benzyl-2-allylpipéridin-2-yl)méthanol (708) A une solution de l’ester 707 (500 mg. C7). est ajouté le LiAlH4 (139 mg. RMN 13C (CDCl3. H : 8. Trouvé C : 74. 1637.7. 59. 128. 994. 1H.5. 1.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Analyse élémentaire : Calc. . 2861. H6). 128.5 (s.02 (dsyst. 3.67 (dsyst.4 Hz.5.285 - . 65 (6). H7’).20 (4H.30 (d. 204 (69). 1.53 (5H).89 mmol. 4. 1H.84 (dsyst. 2. 18 17 4 5 3 15 14 6 12 16 O 13 N 7 8 11 10 9 2 O Formule brute : C21H25NO2 1068.68 (s.3 mmol. J = 13. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. 1H.2 Hz. 5. 760. 2.25 (m. 4. 1004. 2H. AB.mol–1 IR (film) : 3027. 1118.58 (m. H6’). 1723. 1. 2849. 1. N-Benzyl-2-benzylpipéridine-2-méthanoate de méthyle (709) A une solution de la pipéridine 703 (1 g. 1207.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e SM (IE. AB. J = 7. 92 (8). puis le mélange est hydrolysé par addition d’eau (20 mL). Masse moléculaire : M = 323 g. 1357. RMN 1H (CDCl3. AB. J = 13.0 équiv) dans le THF (20 mL).4 Hz. J = 15. AB.7 mmol. 1. H14’).286 - . La température du milieu réactionnel remonte lentement sur 3 h jusqu’à température ambiante. Après 20 minutes. Les phases organiques sont rassemblées. est ajoutée goutte à goutte une solution de LDA (1 M) (4.30–1. H7).32 (dsyst. 1H) (2H3.11–7. 55 (3). 730.07 (2H. 205 (10). HAr).03– 7.2 équiv) est ajouté goutte à goutte.2 Hz. 1H.61 mL. 1147. 124 (2). 1450. 1). 697 cm–1. 2.83 (m. 2H4 et 2H5). .Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 198 (2). J = 15. 70 eV) m/z (intensité relative) : 244 ((M–1)+. 7.21–7.7 mL.53 (dsyst. 400 MHz) : δ 1. HAr). le milieu a pris une coloration jaune et le bromure de benzyle (0. 1H. 3H. L’huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 9/1). 3. 44%) est isolée sous forme d’huile incolore. H14).2 mmol. refroidie à –78 °C.45 (dsyst. H6). 1494. 117 (2). 1247. 1H.4 Hz.3 Hz. 215 (9). 214 (53). La pipéridine ester 709 (610 mg. 1603. 7. 1194. 91 (100).1 équiv).26 (2H. HAr). 3. 4. 1168. HAr). 3. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par l’ether diéthylique (2 × 40 mL). 1H. 7. 7. H13). 1. 2926. refroidie à 0 °C. AB. la phase aqueuse est extraite par l’éther (3 × 20 mL).0 équiv) dans le THF (10 mL). 3. 65 (5). 4.49 (ddd.1 (s. L’agitation est ensuite maintenue pendant 2 h à température ambiante.79 (m. 175. C2). 1). C5).2 mmol. 54. H14).41 mmol. 2C10.5 Hz.7 (t). 264 (41). AB.7 (t) (C3.6 (t. 2C17 et C18). 1H. C13). 1127.7 (s). 3. 1305.2 (d). 2853. H14’). 232 (100). 233 (17). 265 (9). 130. 3. J = 13. 1H. AB.2 Hz. 2.70 (dsyst. J = 13. 2. 172 (5).36–1.16 (dsyst.5 Hz.5 (d).0 équiv) par portions. C7). 92 (6). AB. 126. RMN 1H (CDCl3. 2. J = 13. Les phases organiques sont rassemblées. 7. 1448. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec précaution par une solution saturée de sel de Rochelle (15 mL) à 0 °C.90 (dsyst. 745.10 (dsyst.4 (d). 70 eV) : m/z (intensité relative): 323 (M+•.8 (t. C14). 3. 1H. 2931. J = 12.287 - . J = 10.9 (d).8 (t).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST RMN 13C (CDCl3. HAr). 33.0 (d). (N-Benzyl-2-Benzylpipéridin-2-yl)méthanol (710) A une solution de l’ester 709 (520 mg. 128.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .37 (10H. 1492.18 (dsyst. H12’). SM (IE. C11. 3028. Après séparation des phase. 1037. 1H. 2H4 et 2H5). L’alcool 710 (120 mg. 100 MHz) : δ 21. H6). 2. H12).5 Hz. C4.3 Hz. 91 (71).8 (t.mol–1 IR (film) : 3389. 127. 694 cm–1. 1. AB. 115 (2).52 (2H).4 (s) (C8 et C15).9 (q. J = 13. 25%) est isolé sous forme d’une huile incolore. 141. 67. 3. est ajouté le LiAlH4 (122 mg. 1H. 2. J = 10.5 Hz.58–1. 136.2. 2C16. 1H. 1. 0. H7’).7 (d) (2C9. 1H.74 (4H) (2H3. C12). 12. 1H. . 50. 126.2. 18 17 4 5 3 15 14 6 16 OH N 7 8 2 12 13 11 10 9 Formule brute : C20H25NO Masse moléculaire : M = 295 g.0 (s. C6). 400 MHz) : δ 1.6 mmol. 48. 117 (2). 1.2 Hz. H7). AB. 128. séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). 43.13–7. 25.22 (dsyst. H6’). 128. Le milieu réactionnel est ensuite traité à 0 °C par une solution de NaOH (2.mol–1 IR (film) : 3322.1 (d) (2C9. 1025. 130.3 (t. 127. H3). 2935. 204 (77). est ajouté l’anhydride trifluoroacétique (333 µL. Après 45 minutes à 0 °C. Masse moléculaire : M = 191 g.3. 4 5 3 6 2 12 OH N 7 8 11 10 9 Formule brute : C12H17NO [α]D20 = +16.0 équiv) dans 10 mL de THF. 7.5 équiv) goutte à goutte à 0 °C. 46. C4. 1296.0 (d). 92 (10). 1153. Le milieu réactionnel revient à température ambiante sur 10 minutes puis est chauffé 12 h à reflux. 60.50 (s. 186 (22). . 798 cm–1. 91 (100). filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 1.21– 7.3 mmol.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .7 (s).9 (t). 2H6. 2. 139. (R)-N-Benzylpipéridin-3-ol (711)13 A une solution de prolinol 35 (300 mg.3 (d).4 (s) (C8 et C15). 1. 6. La 3-hydroxy-pipéridine 711 (130 mg. 2795. 4.3. 1H. 3.1 (t) (C3.38– 2. 70 eV) : m/z (intensité relative): 277 (16).9 (t. 1059. 4. 1. 205 (11).3.5 M) (5 mL). C14). 1453. 1H) (2H4 et 2H5).78 (m.80 (dddd. 32. 126.34 (5H. 1494.19). H12). 128. 65. C2).2 (d). RMN 1H (CDCl3. 2C10. C6). L’agitation est maintenue 2 h à température ambiante puis les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par AcOEt (3 × 10 mL). 4. 1. 44%) est obtenue sous forme d’une huile jaune pâle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt/Et3N : 50/50/0.68 mmol. 2C17 et C18). 4.6 (t). Les phases organiques sont rassemblées. C11.9 (c 0.57 mmol. 1H).5 (s.4 mmol. séchées par Na2SO4. 2.288 - .0 équiv) est ajoutée.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e RMN 13C (CDCl3. 2858. C7). 0. 137.59. C12). 972. la triéthylamine (883 µL. 1100. J = 4. 25. C5). 1368. 264 ((M–CH2OH)+. CHCl3). 128. 2C16. 2H.3 (t.46–1.5 (d). 29. HAr).26 (m. SM (IE.66 (4H) (2H2. 1347. 263 (7). 400 MHz) : δ 1. 2. 3. 65 (8).3 Hz.6 (d). 52.01).65 (3H).9 (t. 100 MHz) : δ 20. H7). 737. 82 (3). 4 3 5 F 4 3 2 6 2 N 9 10 8 7 5 F 11 + 7 10 N 6 11 8 (a) 9 (b) . 190 (18). IV. C6 et C7).Chapitre 4 : Partie Expérimentale .3 (d. 138. 134 (22). 1.5 mmol) dans le THF ou le dichlorométhane (5 mL) à 0 °C. 146 (10). 128. C11). le prolinol 35 (100 mg. 65 (11).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST RMN 13C (CDCl3. 89 (3).1 (d.3 (d). 100 (36). 84 et 85 sont obtenus en mélange inséparable (60 mg. 1.0 (t) (C2. 104 (3). 114 (18). 91 (100). 71 (8). séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 118 (5).52 mmol. 60%) avec un rapport de 57/43 en faveur de la pipéridine 84. 53. 0.7 mmol. C3). 31. 66. Après 1 h à 0 °C.0 équiv) est traité par le DAST (96 µL. Synthèse des composés fluorés Mode opératoire I : Procédure générale d’agrandissement de cycle induit par le DAST: A une solution de prolinol (0.78 mmol. est ajouté goutte à goutte le DAST (0. 63. 132 (4).7 (t).289 - . (R)-N-Benzyl-3-fluoropipéridine (84) et (S)-N-Benzyl-2-fluorométhylpyrrolidine (85)27 En suivant le mode opératoire général I. la température du milieu réactionnel est remontée à température ambiante et l’agitation est maintenue pendant une heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C et hydrolysé par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium (10 mL). 55 (3). 60. Les phases sont séparées et la phase organique est extraite par l’acétate d’éthyle (2 × 20 mL). 1.4 équiv) dans le THF (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5).2 (s. 127.8 (t) (C4 et C5). SM (IE. 31).2. Les phases organiques sont rassemblées.3 (t).5 (t).1 (d) (2C9 et 2C10). 160 (3). 0. C8).4 équiv). 100 MHz) : δ 21. 92 (11). 0. 129. 70 eV) m/z (intensité relative) : 191 (M+•.31 mmol. 49 (m. 102 (10). J = 23 Hz. 736. 146 (2). 130 (2). 23.2 (dt. 1453.60 (ddddd. 1349. C8a).78 (m. 57. Les composés 714 et 715 sont obtenus en mélange inséparable (12 mg. 132 (4). C4b). J = 170 Hz. 2.98 (4Ha et 4Hb.1495. SM (IE. 697 cm–1.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Formule brute : C12H16FN 1018. C3b).9 (s. 1Ha.07 mmol.6 (dd. RMN 1H (CDCl3. Masse moléculaire : M = 193 g. 1Ha.88 (m. J = 169 Hz. 1Ha.mol–1 e IR (film) : mélange 84 + 85 : 3028. 27. 2799.1 (dt. 4.1 Hz. 2C10a. J = 8Hz. C5b). 100 MHz) : mélange 84 + 85 : δ 22.9 (t.9 (t. 91 (100). 2.10 mmol.54 (s. 127. 3. 2. C4a). 54. 1Hb.94 (m.4 équiv) dans le THF (5 mL) en suivant le mode opératoire général I pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5). H6’a). C6a).7 (t.40 (2Hb. H6’b).03 (dsyst. 172 (2). 1105. 117 (6). J = 13. 0. H2’a).7 (t. et 2H4b). C2a). 0. RMN 13C (CDCl3. 86.4S)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3-fluoropipéridine (714) et (2S. 92 (11). H5’b). 400 MHz) : mélange 84 + 85 : δ 1.0 Hz.1 Hz. 62. 127. 51 (3). 89 (3). 2945. C2b). 7.3 (dt. C11b). 88. 89 (4). 55 (5). 30. 85 :193 (M+•. 7.35 (4Ha et . 7. 2. 2H11b).3S)-N-Benzyl-3-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-2-fluorométhylpyrrolidine (715) Le prolinol 671 (24 mg. 146 (6).1 (d) (2C9a.6 (dt. H3a). 4Hb. H2a). C7a). 116 (54). 70 eV) m/z (intensité relative) : 84 : 193 (M+•. 1375. 1263. 51 (3).46–1. C3a). C7b). 59.9 (d). 1073. AB. 1Hb. 192 (9). 4.27 (1Ha et 1Hb. 137. HAr). 2. C5a). 2H4a. 3.8. 2H3b. 1Hb.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .3 (dd. 2H5a. 65 (13).1 (d).2 (dt.290 - . 1Ha. J = 20 Hz. H2b).20–4. C6b).0 (d). 59 (2). 0.20–7. 160 (2). 92 (19). 116 (14). 2Ha.19–2. HAr). 1. 102 (45). 2H7). 91 (100). 13). 65 (16). 129. 969. 73 (3). AB. 7. 1Hb.36 (ddd. 55%) avec un rapport 50/50. 160 (65).0. H6b). C11a. 62. J = 48. J = 19 Hz. H5b et H6a). 4.1. 52. 1. 128. 7. 161 (9). 3.1. 988. 2. 3. 74 (3). 2C9b et C10b).38 mmol.0 équiv) est traité par le DAST (15 µL.8 Hz. 44).48 (dsyst. J = 13. 128. 1156.27–7.2 (d). 2C8b. 192 (42).7.5 (s. J = 8.1 (t. 7.7. 139.32 (1Ha et 1Hb. (3S. 1448. HAr). 3. 65 (5). H6a). 266 (48). H14a et H14b).1 (s) (C13a et C13b). C5b). 1Hb.1 Hz. SM (IE. AB. 50. H3b et 2H11b ).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . C8a ou C7b). 75 (4). H6b). 2C9b et C10b). 1035. H4a). C11b). 2935. 72. 74 (3).0 (d). 75 (6).9 (d). 715 : 323 (M+•. 1596. 1.52 (dsyst. 147 (9).01–0.6 (q) (2C12a et 2C12b). C6a). 92 (9).02 (6Ha et 6Hb.8 (d.1 (d). H7’a).06 (ddd. 0. 18.9 (d). 4). 51. H7a). 2C10a. 159 (3). 159 (3). C7a). C3b). 59. 127.4 (dt. 2. RMN 13C (CDCl3. 1Ha. 77 (8). 132 (3). 267 (10). J = 10. 100 MHz) : mélange 714 + 715 : δ –4.3 (d). C8a ou C7b). 56 (3). 266 (30). 1Ha. 147 (12). 91 (100). 308 (3). 25. 290 (4).46 (dsyst. 75 (5).mol–1 IR (film) : mélange 714+715 : 3057.49–1. 70. 1Ha.81– 0. 1185.0 (d) (2C9a.58 (m.5 (t. H2’a). 1Ha. H3a. 65 (4). 1490.4 (d.1 Hz. 308 (3). 100 (3). 54.0 Hz. 2. AB.83 (m. J = 13. RMN 1H (CDCl3. 92 (9).4 (t. 127. 3. 4.69– 2. 56 (3).29 (5Ha et 5Hb. J = 23 Hz. H5b). 989. C3a). 3. 1213.54 (m. 32. H5’b). J = 13.93 (dsyst. J = 171 Hz. 172 (8).3 (t.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 12 13 14 Si O 4 5 12 13 14 3 F O 4 3 Si 6 2 N 7 + 5 2 F 11 N 7 6 8 10 11 10 9 (a) 9 8 (b) Formule brute : C18H30FNOSi 1004. 1Ha. 1Ha. 2. 77 (8). 2C8b. 302 (4). C4b). 7. H5’a et H4’b). C2a).8 (dt. 2. 1Hb. 1Hb. H6’a et H2b).0 (s).9 (dd.8 (q. –4.88 (1Ha et 1Hb.0 (t. H2a). J = 19 Hz.1 Hz. J = 13. 128. –4. 128. 2C11a.9 (t.8.3 (s.58 (1Ha et 1Hb. 3. 1375. 1070. 91. C6b). 139. C2b). 73.84 (9Ha et 9Hb. 291 (14). 129. C4a). H6’b). 400 MHz) : mélange 714 + 715 : δ –0. 745. 62.7 (q). 3.1 Hz. AB. 907. 1.0 (s. Masse moléculaire : M = 323 g. 232 (9). 3.37–4.91 (m. H5a et H4b).08 (1Ha et 3Hb. 127. 172 (6). 267 (7). 290 (58).9 (t. 83. 91 (100). 3C14a et 3C14b). –4. 232 (7). . J = 13.64 (1Ha et 1Hb. 18. 2.49 (dsyst.8 (q). AB. 75 (8). 132 (3).76–1. 710 cm–1. 2. 3).15– 7.8. 33.0 (dd. 10.7 (q).16 (m. 138. 74 (13). 70 eV) m/z (intensité relative) : 714 : 323 (M+•. C5a). J = 171 Hz. H12a et H12b).291 - . 1Hb. Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (3S,5R)-N-Benzyl-5-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3-fluoropipéridine (716) et (2R,4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-2-fluorométhylpyrrolidine (717) e En suivant le mode opératoire général I, le prolinol 676 (150 mg, 0.47 mmol, 1.0 équiv) est agrandi en présence de DAST (86 µL, 0.65 mmol, 1.4 équiv) dans le THF (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/ Et2O : 98/2). Les composés 716 et 717 sont obtenus en mélange inséparable (100 mg, 0.31 mmol, 73%) avec un rapport de 75/25 en faveur de la pipéridine 716. 14 13 12 4 5 3 6 2 Si O F 13 14 Si 12 O 3 4 5 2 F 11 N 7 + 7 10 N 6 8 11 10 9 (a) 9 8 (b) Formule brute : C18H30FNOSi 699 cm–1. Masse moléculaire : M = 323 g.mol–1 IR (film) : 716+717 : 2954, 2929, 2857, 1471, 1383, 1256, 1178, 1148, 1105, 1020, 837, 776, 740, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : mélange 716+717 : δ –0.03 (3Hb, H12b), –0.01 (3Hb, H12b’), 0.00 (3Ha, H12a), 0.02 (3Ha, H12’a) 0.80–0.86 (9Ha et 9Hb, H14a et H14b), 1.10 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 1Hb), 1.39 (m, 1Ha), 1.60 (m, 1Hb), 1.80–1.95 (2Ha), 2.15 (m, 1Hb), 2.35 (m, 1Ha), 2.48 (m, 1Hb), 2.81– 2.88 (1Ha et 1Hb), 3.00 (m, 1Hb), 3.05 (m, 1Ha) (2H2a, 2H6a, 2H4a, H2b, 2H3b, H4b, 2H5b), 3.50 (dsyst. AB, J = 13.2 Hz, 1Ha, H7a), 3.53 (dsyst. AB, J = 13.5 Hz, 1Hb, H6b), 3.62 (dsyst. AB, J = 13.2 Hz, 1Ha, AB, H7’a), 3.72 (m, 1Ha, H5a), 4.01 (dsyst. 2H11b), 7.18–7.34 (5Ha et 5Hb, HAr). J = 13.6 Hz, 1Hb, H6’b), 4.24–4.62 (1Ha et 2Hb, H3a et RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : mélange 716+717 : δ –4.8 (q, 2C12b) –4.8 (q, 2C12a), 18.1 (s, C13a et C13b), 25.8 (q, 3C14a), 25.8 (q, 3C14b), 37.8 (dt, J = 5 Hz, C3b), 41.1 (dt, J = 18 Hz, C4a), 56.6 (dt, J = 26 Hz, C2a), 59.3 (t, C5b ou C6b), 60.3 (t, C6a ou C7a), 61.8 (dd, J = 61.8 Hz, C2b), 62.1 (t, C6a ou C7a), 62.3 (t, C5b ou C6b), 66.3 (dd, J = 15 Hz, C5a), 71.0 (d, C4b), 86.6 (dt, J = 169 Hz, C11b), 86.8 (dd, J = 171 Hz, C3a), 126.8 (d), 127.2 (d), 128.2 (d), 128.3 (d), 128.6 (d), 128.9 (d) (2C9a, 2C10a, C11a, 2C8b, 2C9b et C10b), 137.6 (s, C8a), 139.3 (s, C7b). - 292 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 716 : 323 (2), 303 (3), 267 (7), 266 (35), 246 (5), 212 (3), 191 (4), 190 (4), 144 (2), 134 (11), 101 (4), 92 (9), 91 (100), 77 (4), 73 (9), 65 (3). 717 : 323 (1), 308 (2), 291 (15), 290 (58), 267 (4), 266 (21), 246 (3), 191 (2), 158 (7), 134 (5), 101 (3), 92 (8), 91 (100), 77 (4), 75 (5), 74 (8), 73 (8), 65 (4), 59 (2). (3R,5S)-N-Benzyl-5-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3-fluoropipéridine (718) et (2S,4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-2-fluorométhylpyrrolidine (719) En suivant le mode opératoire général I, le prolinol 212 (500 mg, 1.56 mmol, 1.0 équiv) est traité par le DAST (245 µL, 2.18 mmol, 1.4 équiv) dans le THF (15 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur couche mince préparative de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5). Les composés 718 (265 mg, 0.82 mmol, 53%) et 719 (39 mg, 0.12 mmol, 8%) sont ainsi isolés respectivement sous forme d’un solide blanc et d’une huile jaune. (3R,5S)-N-Benzyl-5-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3-fluoropipéridine (718) 14 12 4 3 5 6 O 13 F Si 2 N 7 9 8 10 11 Formule brute : C18H30NFOSi [α]D20 = − 6.7 (c 0,135, CHCl3). Masse moléculaire : M = 323 g.mol–1 IR (pur) : 2921, 1460, 1252, 1153, 1090, 835, 776, 739, 699 cm−1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 0,01 (s, 3H, H12), 0,03 (s, 3H, H12’), 0.83 (s, 9H, H14), 1.51 (m, 1H, H4), 1.99–2.29 (m, 3H, H2, H4’ et H6), 2.79–2.92 (m, 2H, H2’ et H6’), 3.52 (dsyst. 1H, H5), 4.80 (dm, J = 47.2 Hz, 1H, H3), 7.15−7.40 (5H, HAr). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ − 4.8 (q, C12), − 4.8 (q, C12’), 18.1 (s, C13), 25.8 (q, 3C14), 38.8 (dt, J = 20.2 Hz, C4), 56.1 (dt, J = 20.2 Hz, C2), 60.2 (t, C6), 62.3 (t, C7), 65.1 (d, C5), 87.9 (dd, J= 171.2 Hz, C3), 127.1 (d, C11), 128.2 (d, 2C10), 129.0 (d, 2C9), 137.5 (s, C8). AB, J = 13.4 Hz, 1H, H7), 3.64 (dsyst. AB, J = 13.4 Hz, 1H, H7’), 4.06 (dddd, J = 9.5, 9.5, 4.5 , 4.5 Hz, - 293 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 323 (M+•, 2), 308 (3), 303 (2), 290 (2), 266 (31), 246 (4), 232 (2), 192 (3), 191 (4), 190 (3), 134 (11), 102 (2), 100 (2), 92 (9), 91 (100), 77 (3), 75 (4), 73 (10), 65 (3), 59 (3). Point de fusion : 43°C SMHR : Trouvé: m/z 324.2151. Calc. pour C18H31NFOSi : (MH)+, 324.2154. (2S,4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-2-fluorométhylpyrrolidine (719) 14 13 12 Si O 4 3 5 2 F 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C18H30FNOSi [α]D20 = − 16.8 (c 0.62, CHCl3). Masse moléculaire : M = 323 g.mol–1 IR (film) : 2954, 2929, 2857, 1471, 1455, 1381, 1255, 1119, 1030, 1008, 913, 836, 776, 700 cm–1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.00 (s, 6H, H12), 0.85 (s, 9H, H14), 1.81–1.88 (2H, 2H3), 2.30 (m, 1H, H5), 3.06–3.20 (2H, H2 et H5’), 3.52 (m, 1H, H6), 4.00 (m, 1H, H6’), 4.21–4.38 (3H, H4, 2H11), 7.19–7.32 (5H, HAr). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ −4.8 (q, 2C12), 18.0 (s, C13), 25.8 (q, 3C14), 37.5 (dt, J = 4 Hz, C3), 59.9 (t, C6), 61.8 (dd, J = 19 Hz, C2), 62.5 (t, C5), 70.3 (d, C4), 85.8 (dt, J = 169 Hz, C11), 127.0 (d, C10), 128.3 (d), 128.8 (d) (2C8 et 2C9), 139.3 (s, C7). SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 308 (3), 292 (6), 291 (24), 290 ((M–CH2F)+, 100), 266 (8), 158 (11), 92 (6), 91 (86), 75 (12), 74 (14), 56 (8). SMHR : Trouvé: m/z 324.2154. Calc. pour C18H31NFOSi : (MH)+, 324.2154. (3R,5R)-N-Benzyl-3,5-difluoropipéridine (720) A une solution du prolinol 212 (345 mg, 1.1 mmol, 1.0 équiv) dans le THF (5 mL) à 0 °C, est ajouté goutte à goutte le DAST (296 µL, 2.4 mmol, 2.25 équiv). Après 30 min à 0 °C, le milieu est chauffé à reflux pendant 15 h. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C et hydrolysé par addition d’une solution saturée de bicarbonate de sodium (5 mL). Les phases sont séparées et la phase organique est extraite avec de l’acétate d’éthyle (3 × 10 mL). Les phases organiques sont - 294 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST rassemblées, séchées sur Na2SO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10), et la difluoropipéridine 720 (193 mg, 0.91mmol, 85%) est obtenue sous forme d’huile brune. 4 5 6 3 F F N 7 8 11 10 9 2 Formule brute : C12H15F2N [α]D20 = + 22.1 (c 0.24, CHCl3). Masse moléculaire : M = 211 g.mol–1 IR (film) : 2952, 2807, 1732, 1495, 1454, 1382, 1340, 1295, 1154, 1104, 1057, 1029, 986, 961, 929, 817, 748, 721, 699 cm–1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.01–2.09 (2H, H4), 2.57 (m, 2H, H2 et H6), 2.69 (ddd, J = 21.3, 11.7, 3.1 Hz, 2H, H2’ et H6’), 3.61 (dsyst. AB, J = 13.4 Hz, 1H, H7), 3.65 (dsyst. AB, J = 13.4 Hz, 1H, H7’), 4.88 (dm, J = 48.3 Hz, 2H, H3 et H5), 7.24–7.36 (5H, HAr). RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) : δ (ddt, J = 20, 20 Hz, C4), 56.3 (dt, J = 14 Hz, C2 et C6), 62.1 (t, C7), 86.6 (ddd, J = 172, 7 Hz, C3 et C5), 127.4 (d, C11), 128.4 (d, 2C10), 129.0 (d, 2C9), 137.0 (s, C8). SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : 211 (M+•, 42), 210 (26), 178 (2), 134 (49), 120 (32), 92 (22), 91 (100), 89 (4), 73 (4), 65 (14), 51 (3). (3R,5R)-N-Benzyl-3-fluoro-5-méthoxypipéridine(725) et (2S,4R)-N-Benzyl-2fluorométhyl-4-méthoxypyrrolidine (726) En suivant le mode opératoire général I, le prolinol 683 (11 mg, 0.05 mmol, 1.0 équiv) est traité par le DAST (9 µL, 0.07 mmol, 1.4 équiv) dans le THF (3 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5). 725 et 726 sont obtenus en mélange inséparable (6 mg, 0.03 mmol, 55%) avec un rapport de 55/45 en faveur de 725. - 295 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 12 e O 5 6 4 3 12 F O 4 3 2 2 N 9 10 8 7 5 F 11 + 7 10 N 6 11 8 (a) 9 (b) Formule brute : C13H18FNO 911, 801, 735, 700 cm–1. Masse moléculaire : M = 223 g.mol–1 IR (film) : mélange 725 + 726 : 2944, 2818, 1495, 1454, 1381, 1263, 1179, 1149, 1102, 1028, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : mélange 725 + 726 : δ 1.57–1.70 (1Ha et 1Hb, H4a et H3b), 1.83 (dd, J = 10.3, 9.7 Hz, 1Ha, H6a), 2.00 (ddd, J = 9.9, 9.9, 5.4 Hz, 1Ha, H4a), 2.15 (m, 1Hb, H3b), 2.30 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1Hb, H5b), 2.43 (m, 1Hb, H5’b), 2.80–3.03 (1Hb et 3Ha, 2H2a, H6a et H2b), 3.17 (s, 3Hb, H12b), 3.22–3.31 (4Ha, H5a et H12a), 3.41 (dsyst. AB, J = 13.3 Hz, 1Hb, H6b), 3.51 (dsyst. AB, J = 13.2 Hz, 1Ha, H7a), 3.56 (dsyst. AB, J = 13.2 Hz, 1Ha, H7’a), 3.75 (m, 1Hb, H4b), 4.00 (dsyst. AB, J = 13.3 Hz, 1Hb, H6’b), 4.32 (ddd, J = 47.4, 9.4, 5.3 Hz, 1Hb, H11b), 4.38 (m, 1Hb, H11b), 4.51 (dm, J = 48.8 Hz, 1Ha, H3a), 7.14–7.29 (5Ha et 5Hb, HAr). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : mélange 725 + 726 : δ 33.2 (t, C3b), 36.0 (dt, J = 18 Hz, C4a), 55.5 (q, C12a et C12b), 55.7 (t, C5b ou C6a), 55.8 (dt, J = 14 Hz, C2a), 56.1 (t, C5b ou C6a), 58.1 (t, C6b), 60.8 (dd, J = 20 Hz, C2b), 61.3 (t, C7a), 73.2 (dd, J = 13 Hz, C5a), 78.3 (d, C4b), 85.9 (dt, J = 169 Hz, H11b), 85.8 (dd, J = 172 Hz, H3a), 126.0 (d), 126.3 (d), 127.2 (d), 127.3 (d), 127.9 (d), 128.0 (d) (2C9a, 2C10a, C11a, 2C8b, 2C9b et C10b), 136.5 (s), 137.6 (s) (C7b et C8a). SM (IE, 70 eV) m/z (intensité relative) : mélange 725 + 726 : : 223 (M+•, 5), 222 (4), 208 (4), 193 (6), 192 (4), 191 (3), 190 (13), 178 (6), 146 (7), 134 (8), 132 (7), 120 (9), 118 (3), 102 (3), 92 (10), 91 (100), 89 (3), 82 (3), 65 (10), 58 (3). - 296 - Chapitre 4 : Partie Expérimentale - Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (3R,5R)-N-Benzyl-3-fluoro-5-trityloxypipéridine (727) et (2S,4R)-N-Benzyl-4-trityloxy2-fluorométhylpyrrolidine (728) En suivant le mode opératoire général I, le prolinol 685 (134 mg, 0.30 mmol, 1.0 équiv) est traité par le DAST (56 µL, 0.42 mmol, 1.4 équiv) dans le CH2Cl2 (10 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur couche mince préparative de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5). Les composés 727 (40 mg, 0.09 mmol, 33%) et 728 (9mg, 0.02 mmol, 5%) sont ainsi isolés. (3R,5R)-N-Benzyl-3-fluoro-5-trityloxypipéridine (727) 16 15 14 13 12 4 3 5 6 O F 2 N 7 9 8 10 11 Formule brute : C31H30NFO [α]D20 = + 26.5 (c 0.26, CHCl3). Masse moléculaire : M = 451 g.mol–1 IR (film) : 2921, 2852, 1597, 1491, 1448, 1151, 1059, 1029, 745, 698 cm−1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.34 (m, 1H, H4), 1.45 (m, 1H, H4’), 1.59 (m, 1H, H6), 2.06 (m, 1H, H6’), 2.19 (ddd, J = 32.1, 12.5, 2.0 Hz, 1H, H2), 2.66 (ddd, J = 11.5, 11.5, 4.0 Hz, 1H, H2’), 3.30 (s, 2H, 2H7), 3.89 (dddd, J = 8.0, 8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H, H5), 4.66 (dm, J = 46.8 Hz, 1H, H3), 7.09–7.24 (14H, HAr), 7.34–7.41 (6H, HAr). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) : δ 36.8 (dt, J = 20 Hz, C4), 56.3 (dt, J = 21 Hz, C2), 58.2 (t, C6 ou C7), 62.2 (t, C6 ou C7), 66.9 (d, C5), 77.3 (s, C12), 87.9 (dd, J = 175 Hz, C3), 127.0 (d), 127.8 (d), 128.2 (d), 128.7 (d), 128.8 (d), 129.0 (d) (2C9, 2C10, C11, 6C14, 6C15, 3C16 ), 137.6 (s, C8), 144.9 (s, 3C13). MS (IC, CH4) : m/z (intensité relative) 452 (MH+, 100), 432 (20), 279 (4), 271 (9), 262 (6), 244 (23), 244 (86), 210 (19), 208 (14), 192 (28), 167 (17), 127 (9), 106 (6). SMHR : Trouvé: m/z 452.2392. Calc. pour C31H31NFO : (MH)+, 452.2390. - 297 - (3R. 2. C7).9 (d). 126. 7. 87. 0. 3.6 (dt. J = 5 Hz.mol–1 IR (film) : 3059. J = 9.64 mmol. 1. 6C14.2 (t. 1H. C5 ou C6). 1H. AB. 3C13). 4. J = 13. 138.9 (dt. 1029. H4 et H11). HAr).4R)-N-Benzyl-4-trityloxy-2-fluorométhylpyrrolidine (728) 16 15 e 14 13 12 O 4 5 3 2 F 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C31H30FNO [α]D20 = − 40. 2.48 mmol. 452. 2C9. C11). J = 9.30 (14H.7 (d). J = 13. 1597. 60.4 équiv) dans le CH2Cl2 (10 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur couche mince préparative de silice (cyclohexane/Et2O : 90/10).7 (s.4R)-NBenzyl-4-triisopropylsilanyloxy-2-fluorométhylpyrrolidine (730) En suivant le mode opératoire général I. Masse moléculaire : M = 451 g. 127.7. J = 19 Hz.9 (d) (2C8. H6’). 0. C4).7 (c = 0. pour C31H31NFO : (MH)+. 6C15.48 (6H. AB. H5). C3). J = 169 Hz. 128.0 Hz.06 mmol. 127. 1H. C10. 0.2384.298 - . .38 (dsyst.40–7.66 (2H.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (2S. 2799. 899. 1153.2384. 1. 6. H3). C12).0 équiv) est agrandi en présence de DAST (116 µL. 100 MHz) : δ 34. 71. 994.5R)-N-Benzyl-3-fluoro-5-triisopropylsilanyloxypipéridine (729) et (2S. CHCl3).1 (d). 400 MHz) : δ 1.9 (d. 1H. 1H.0 (d). RMN 1H (CDCl3. RMN 13C (CDCl3.92 (dsyst. 3. H5’). HAr). 6. 144. 3C16 ).9 Hz.3 (t. 85.7.89 mmol.8 (d). 59.3 (dd. 0. le prolinol 213 (232 mg.0 Hz.26 (3H. H6).96 (m.15–7. C5 ou C6). MSHR : Trouvé : m/z 452. 1449. 1379. Calc.06–4.50 (dd. 7. 61. C2). 75%) et 730 (21 mg.54–1. 128.14 (dd. 9%) sont ainsi isolés. 1492.1 (s. 1219. 3028.2 Hz. 745. 729 (175 mg. 698 cm–1. 2942.8 (s.27.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 128. H2). 1058. 2. 1383.02 (dd.6. C6). J = 9. 127.1 (d.2 (d. 975. MSHR : Trouvé : m/z 366. 739. 70 eV) m/z (intensité relative) : 365 (M+•. 77 (3). 4. 8. 2C10). 1H. H2’ et H6’). 322 (48). 2865. 332 (3).16 (dddd.53 (m.1 (d. 59 (4). 274 (3). C3). 366.3 Hz. 10). H5).9. H4). J = 8.2623. 92 (9). H6). C8). 172 (6). 100 MHz) : δ 12. Calc pour C28H35NFOSi : (MH)+. 3. 56.6 (s. 4. 4. 1462. SM (IE.5R)-N-Benzyl-3-fluoro-5-triisopropylsilanyloxypipéridine (729) 12 13 O Si 5 6 4 3 F 2 N 7 9 8 10 11 Formule brute : C21H36NFOSi [α]D20 = + 16. C2).60 (s.32 (2H.299 - . 400 MHz) : δ 0. J = 20 Hz.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (3R.2 (d.16–2. 3C12).5 Hz. 1248. 151 (4). 65. 75 (3).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 345 (4). 6C13).1 (dt.6 Hz.0 (dd. C7). 137.96 (2H. 798.22−7. H2 et H4’). 128. 129. 191 (4). (2S. 2.95–1.87−2. 2H7). 302 (4).3. 881. HAr).0 (q.20. 1. CHCl3). 91 (100). 60. 88.84 (dm. 9.9. J = 47. 1H. 1H. 1H. 2C9). C4). 62. RMN 13C (CDCl3. 7. RMN 1H (CDCl3. 678 cm−1.1 (dt.4R)-N-Benzyl-4-triisopropylsilanyloxy-2-fluorométhylpyrrolidine (730) 13 12 Si O 4 5 3 2 F 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C21H36FNOSi Masse moléculaire : M = 365 g.5 (c 1. Masse moléculaire : M = 365 g.09 (21H.1 (d. 2. 192 (14).2623. J = 20 Hz. 2. 2H. H12 et H13). H3). 1155. C5). 18. J = 170 Hz. 120 (5). 39. C11). 4.4 (t. 1102. 2800.3 (t.34 (5H. 134 (8).mol–1 . 1068.mol–1 IR (film) : 2942. 5R)-N-Benzyl-3-(tert-butyldiphénylsilanyloxy)-5-fluoropipéridine (731) 12 13 14 15 O Si 5 6 4 3 F 2 N 7 17 11 9 8 10 16 Formule brute : C28H34NFOSi [α]D20 = + 37.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . C11). le prolinol 214 (129 mg. 882.7 (d) (2C8. J = 5 Hz.43 (3H. 2930.1 (s.0 équiv) est agrandi en présence de DAST (57 µL. 914. 400 MHz) : δ 1.5R)-N-Benzyl-3-(tert-butyldiphénylsilanyloxy)-5-fluoropipéridine (731) et (2S. 5. 75 (6). 3). 2856. H6). 3C12).8 (t. 1246. 92 (8). 4. CHCl3). J = 13. 1588. 0.mol–1 IR (film) : 3069.8 (dt. 91 (100). 1360.5 Hz. 0. C10).41 mmol.6 (c 0. 59. 698 cm−1.7 (dd. 100 MHz) : δ 11. 1119. 128. 4. 1471. 1.8 (t. 2C9). 65 (3).88–1. 77 (5). 698. 3. H5). H2 et H5’). C2). C7). 151 (3).29 mmol. 1154. 192 (9). 1013. 103 (3). J = 19 Hz.2 (d). 976.01–1. H13).013 mmol. 126. 0. 0.27. e IR (film) : 2942. 1H. AB. 2.57 (dsyst.38 (dd. J = 9. H4. C4). 120 (4). 1027. 128.04 (21H. 1H. 139. 1382.35.18 mmol. H3). 131 (4). 61. 738. (3R. 322 (27). 134 (6). C6). 1463. 1427. 105 (3). 70. 2865. 1105. Masse moléculaire : M = 447 g.7 (dt. CHCl3). 681 cm–1. Les composés 731 (78 mg. (3R. 1495. AB. RMN 1H (CDCl3.9 (s. 1H.4 (d. .93 (2H.7 (c = 0. J = 170 Hz.4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiphénylsilanyloxy)-2-fluorométhylpyrrolidine (732) En suivant le mode opératoire général I.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST [α]D20 = − 40. 736. 7.2 Hz. 1.24 (2H.2 Hz. 4%) sont ainsi isolés. 2800.21–7.8. C3). J = 13. 17. 37. H6’). 85. C5).34 (5H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 365 (M+•.8 (d. 821. 6C13). 323 (8).24–4. 332 (25). SM (IE. 3. 61%) et 732 (6 mg.03 (dsyst. HAr).300 - .8 (q.4 équiv) dans le THF (10 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur couche mince préparative de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). RMN 13C (CDCl3. 1. 62. 333 (6).11–3. 2H11). 1053. 134.13 (dddd.0 Hz.21–7.22 (m. 66. 201 (8). 1009. 1. J = 8. 2H. 4. 62. 2. J = 3 Hz. H3). 448. C3). 1H. C3). 7. 912.0 (d).74 (m.7 (d). J = 21 Hz. HAr).44 (12H. (2S.6 (t. 38. 183 (9). 5. 7. 3C13).2 (c = 0. 4. 1H. 1). 37. CHCl3). C7).5 (dd. 4.0. 2. 414 (2). 7. 2.4 (d.mol–1 IR (film) : 3070. 2.4 (dt. C2).6 (s.14–4.6 (d). 61. 59.0 (d).1. C5).1 (s. H5).98 (m.9 (dt. 2H7). H2). AB. HAr). H5’). pour C28H35NFOSi : (MH)+.58–2. J = 170 Hz. C8).7 (d. 1428. 128. 56.0. . 1H. H2’ et H6’).301 - . C5). 4.7 (d) (2C9.0.58 (4H. 135 (7).2 (t. C4).20–7. Masse moléculaire : M = 447 g. 181 (6). 3.60 (dsyst.0.5 Hz. 191 (6).15 (m. J = 19 Hz. 129.0.2 Hz. 1H.3 (t.48 (dd. 100 MHz) : δ 19. C4).9 (t. H5). H6). C17). 9H. 129.1. 391 (27).16. 3. J = 13. 2C17. 2H. 8. 225 (3). H3). 1H. 127.0. 59. 199 (10). 87. 1H.2 (d). 127.92 (ddd. 701 cm–1.36 (3H.5 Hz. 4C16). C2). 26. 2C17). 85. 8. J = 47.04 (s. 5.2 Hz. C12).02 (dsyst. 4. H6). Calc. C6). 127. J = 10. J = 10. HAr). J = 5 Hz.67 (m. 400 MHz) : δ 1.4 Hz.57–7. RMN 1H (CDCl3. 4. SM (IE. 1H.43 (11H. H17).83 (ddddd.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST RMN 1H (CDCl3. AB. C16). 2C10. J = 29.1 (d). 192 (7). H4’).8 (dd.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . C11).65 (3H. 1.2473. 27. J =13. 5. 1380.9 (q. 740.4R)-N-Benzyl-4-(tert-butyldiphénylsilanyloxy)-2-fluorométhylpyrrolidine (732) 15 14 13 17 16 12 Si O 4 5 3 2 F 11 N 7 6 10 8 9 Formule brute : C28H34FNOSi [α]D20 = − 3. 2930.2 (s.40 (ddd.0 Hz.8. 100 MHz) : δ 19. 400 MHz) : δ 1. 92 (8). 2856. 4. 170 (5). 127. H2). 1H.2 (dd. 222 (3). 1H. 5. H4). 71.2472. H6’).3 (dt.7 (dd.2. C11. 2.6 (d).6 (d). 822. H4.7. J = 169 Hz. 3. 7. 9H. 1.03 (dd. 370 (4). 127. 1H. 1H. 1112. RMN 13C (CDCl3. 1H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 447 (M+•. 62. 1H. RMN 13C (CDCl3.2 (s).5. J = 20 Hz. 2. SMHR : Trouvé: m/z 448.0 (q. J = 12.68 (m. 2H11). H13). 12.65−7.0 (s) (4C15).50 (s. 65 (3).0. 2.0 Hz. 390 (82). 3. 1472.05 (s. 135. 134. 137. 129. 392 (7). HAr). H3’). 1. C6). 91 (100). C8). 1359. 186 (7). le prolinol 689 (256 mg. CHCl3). RMN 13 AB. 391 (20). 2792. 201 (11). 1463. H7’). 191 (5).0 Hz. 891 cm−1. 4C13. 9H.9 (t. H5’. 77 (3). J = 171. 4C14). 135. J = 7.80 mmol. 70 eV) m/z (intensité relative) : 201 (M+•.7 (d) (2C8. 27.0 (s. 1126. (R)-N-(2. C7). C11). C5). 135 (7). 2C12). 105 (3). RMN 1H (CHCl3. SM (IE.1 (t. 199 (14).0 équiv) est agrandi en présence de DAST (236 µL. 32. 69. 29.6 (c 1. 0.8 (t. 102 (3). SM (IE.2-Diméthylpropyl)-3-éthyl-3-fluoropipéridine(736) En suivant le mode opératoire général I. 225 (2). 2C15). 22. 2.79 (3H.2 (d). C10.0 (dq.0 Hz. 2.93 (t.7 (dt . C2).65−1.29 mmol. Masse moléculaire : M = 201 g. 129. 128. J = 4 Hz.7 (d. C7).41−2. 1). 1H. J = 23.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e 128. 192 (6). C4).0 Hz. 370 (3). 2. 10 11 4 5 3 F 2 6 N 9 7 8 Formule brute : C12H24NF [α]D20 = + 12.8 (dt. C3). C10). 1.5 Hz. J = 13. H10’). pour C12H25NF : (MH)+. 76%) est isolée sous forme d’une huile incolore.07 (dsyst AB. La 3-fluoropipéridine 736 (196 mg. 3C9). 951. 392 (5). 144 (100).8 (ds . 134.7 (q. 70 eV) : m/z (intensité relative): 447 (M+•.88 (s. 2865. . 197 (4). H10. 55 (4).mol-1 IR (film) : 2948.8 Hz.42. H11). 1. H2 et H6). 91 (100). 202. SMHR : Trouvé: m/z 202.02 (dsyst J = 13. 133.4 équiv) dans le dichlorométhane pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (pentane/éther diéthylique : 95/5). H9). J = 22. 1. 1. 92 (8).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 63. 116 (2). 33. H7). 0.1).2 (s. 56.7 Hz.975 mmol.5 (dt.66−1. 134 (4).0 Hz. 100 MHz) : δ 7. J = 24. C (CHCl3.55 (4H. 124 (12). 1. Calc. 3H. 2H4 et H5). 222 (2).1971.8 (d). 390 (67). 145 (10). 94.302 - . 1. 65 (3).9 (s. 1H.1957. 2C9. C6). 400 MHz) : δ 0.43 (3H. 3 (t.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST (S)-N-(2. SMHR : Trouvé: m/z 214. 136 (6). 157 (11). 976.0 équiv) est traité par le DAST (220 µL. 1643.7 (dt.096 mmol. SM (IE. 1H.8 Hz.8 (q. 10. le prolinol 693 (25mg. 115 (13). 132. 1. H12). 1H. 89%) est isolée sous forme d’une huile incolore. CHCl3). 2H. J = 23 Hz. 87%) est isolée sous forme d’une huile incolore.86 (dddd. 76 (3). RMN 1H (CDCl3. 5. J = 4 Hz. 2.1. . (S)-N-(2. C6). 1. J = 21 Hz. 3C9). J = 6 Hz. H11). 1. 0. J = 17. 114 (11). pour C13H25NF : (MH)+. J = 14. 33. 198 (7). 69. 0.2 (s. H5’).mol–1 IR (film) : 2950.21 mmol. H2. 41.71 (m.7 (dt. 1466. J = 22 Hz. 0. C12). 100 MHz) : δ 22.86 (9H.6 (c = 1.03 (d. H9). 1. 27.0 Hz.1960. C8). Masse moléculaire : M = 213 g. 214. 63.1). 1023.05 mmol. C2). La 3-fluoropipéridine 738 (22 mg.0 (t.1. H6 et H10).4 équiv) dans le dichlorométhane (10 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (pentane/éther diéthylique : 95/5). 70 eV) m/z (intensité relative) : 213 (M+•. 1H.2-Diméthylpropyl)-3-benzyl-3-fluoropipéridine (738) En suivant le mode opératoire général I.9 (dt. 1. le prolinol 691 (256 mg. 1. 2H4).1 (ds. 1. 400 MHz) : δ 0.13 mmol. C5). 1. 1H. H5). 118. 33. J = 173 Hz. 914 cm−1.0 équiv) est réarrangé en présence de DAST (18 µL.49 (m.0. 156 (100).54 (6H.10 (m. C11). J = 14.8 Hz. 2865. C4).084 mmol. 2787.7 (dt. 1. 999. 12 10 11 3 4 5 F 2 6 N 9 8 7 Formule brute : C13H24FN [α]D20 = + 11.38−2. 1115. RMN 13C (CDCl3.1971. C3). C10). H7).62 (2H.70 mmol. H7’). 1.2-Diméthylpropyl)-3-allyl-3-fluoropipéridine (737) En suivant le mode opératoire général I. 94. C7). 5. 7. La pipéridine 737 (229 mg.65. 1360.07 (d.7 (dd.303 - .56−1.8 (t. 2. 56. 2.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 7. Calc.4 équiv) dans le THF pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). 1H. 1H. 1454. 1112.2 (dt. le prolinol 695 (43 mg. C14). Trouvé C : 77. 2H2 et 2H6). SM (IE. 1H. 2862.15 mmol. 2. C2). 96 (12). 1. Analyse élémentaire : Calc. H5’). H7’). 125.4 (dt.75. J = 13. 1.13. 2. 63. N : 5.4 (d.52. 1358. . 2785. J = 13.95.6.95 (dd. 26.8 Hz. J = 19.8 Hz. 32.3 (ds. 2C13). 0. H9).4 Hz. H10’).mol–1 IR (film) : 2945. (S)-N-Benzyl-3-benzyl-3-fluoropipéridine (739) En suivant le mode opératoire général I. 31.8 (dt.87 (s. 2C13).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 14 10 11 3 12 13 e 4 5 F 2 6 N 9 8 7 Formule brute : C17H26FN [α]D20 = − 4. pour C17H26FN : C : 77. 3. RMN 1H (CDCl3. 248 (6).73. 1.08 (dsyst. 55.58 (m.34.18 mmol. J = 28 Hz.304 - . 0. 129.3 (c 1.21−7. 30%) est isolée sous forme d’une huile incolore. RMN 13C (CDCl3. 1605. 699 cm−1.8 (q. H7).8. C4).0 (t. AB. 70 eV) m/z (intensité relative) :263 (M+•. 720. 1020.58 (3H) (2H4 et H5).3 (dt. 7. C5). 186 (13). J = 28 Hz. 400 MHz) : δ 0.04 (dsyst. 100 MHz) : δ 21. 4H. 1H. 14. C7). 3C9).0 (d. 127. Masse moléculaire : M = 263 g.4 Hz.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 1H. H10). 910.045 mmol. 9H. AB.8 (t. J = 7 Hz. 1. HAr). J = 30.32.38−2.1). 207 (15). 115 (5). 2.0 équiv) est agrandi en présence de DAST (26 µL. J = 31 Hz. C11). C3).4 équiv) dans le THF pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10). C6). 206 (100). 135. 985.31 (5H.5 (s. 14.44−1. H : 9. C10). J = 232 Hz.2 (s.69 (m. 2. La fluoropipéridine 739 (13 mg.5 (d.11 (dd. CHCl3). 0. 93. 91 (28). H : 9. 1H. N : 5. 68. 42. C8). 191 (12). 1029.13 mmol. 282 (24). 1354. 3. 739.33 (4H. H7). 1346. 3. Masse moléculaire : M = 283 g.30 −7.0 (ds. AB. 3.41. RMN 13 AB. 2943.0 (s) (C8 et C13). J = 7 Hz. J = 22 Hz. H7).6. C11. H12’).8 (t. 72%) est ainsi isolée sous forme d’huile jaune.5 équiv) dans le THF (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 80/20). J = 24. 137.02 (dd. C (CDCl3.21 −7. 32.3 (s). HAr). 92 (10). 0.5R)-N-Méthyl-5-(tert-butyldiphénylsilanyloxy)-3-éthyl-3-fluoropipéridine (741) En suivant le mode opératoire général I.2. 172 (38). 1H. 51. 400 MHz) : δ 1. 2C10. 61. 1. 700 cm−1.16 −7. 186 (11). J = 23 Hz. C12). 0. 263 (42). 1116.09 mmol.54 (dsyst. 14.47 (m.2 (d).3 (dt.305 - . C4). 192 (15). 2H2 et 2H6). 59. J = 23 Hz. 134 (8).20 (2H. 1. 115 (10). 125. J = 24. 1H. 7.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 146 (5).36−2.4 (dt. 1079.29 (4H. 135.8. CHCl3).48 (dsyst. 65 (10).2 Hz. 126. H12). 2802. J = 174 Hz. le prolinol 740 (50 mg. J = 13.19 mmol. 127. 127. C2). SM (IE.80 (4H) (2H4 et 2H5). 100 MHz) : δ 21. 129. (3R.4 (dt.4 (t. 7. 0.2 Hz. 93. HAr). . 909. 2. C5). 1H. 36). J = 13. 14. 1H. La pipéridine 741 (36 mg.0 (d). 7.2 Hz. C3). 926. RMN 1H (CDCl3. C7). 974.mol–1 IR (film) : 3029. 2C14. 70 eV) m/z (intensité relative) : 283 (M+•. HAr).5 (d) (2C9.95 (dd. 1301.5 (d). C6).9 (c = 0. 91 (100).5 (dt. 206 (12).1 (d).1 (d).51−1. 4H.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 16 12 13 3 14 15 4 5 F 2 6 N 9 10 8 7 11 Formule brute : C19H22NF [α]D20 = − 3. 42. 1495. 128.0 équiv) est réarrangé en présence de DAST (23 µL. 2C15 et C16). 2. H9). C6).63 (3H. 700 cm−1. H7).4 (dt. 888. 181 (10). HAr). 9H. le milieu est concentré sous pression réduite. est ajouté de l’acide L-tartrique (37 mg. 183 (18). 4C13 ou 4C14).22 (s. . RMN 13C (CDCl3.5 équiv). 1252. 10. 61.00 (2H. CHCl3). 94 (11). 19. 343 (28). 122 (23). MSHR : Trouvé : m/z 400. H2’). pour C31H31NFO : (MH)+.mol–1 IR (film) : 2930. 936. J = 21 Hz.7 (d. 70 eV) m/z (intensité relative) : 399 (M+•.49 mmol. L’agitation est maintenue 10 min à –78 °C et 10 min à température ambiante. 821. 1.6 (c 0.87 (m. 1106. Masse moléculaire : M = 399 g. SM (IE. C8). 2. 45. C5). 0.1 (q.42 (m.35.5 Hz.75 (m. 0. 1H.306 - .12 (dddd. HAr).51−1.3 (t. 225 (7). 66. J = 22 Hz. 1H. 201 (11). 1. 135.1 (ds.33−7. 4. 2856. 364 (9). J = 7. 342 (100). Calc. Le composé 747 (166 mg.4 (dt. C10). Sel double de (L)-tartrate de bis-(S)-N-(2. 5. 2). 4C13 ou 4C14).49 mmol. 1048.1. 199 (13). 3H. 31.63−7. 1180. 739. 95.1 (s. C4). H2 et H6).2 (s. 5.2467. 129. J = 10.0.8 (q. quantitatif) est obtenu sans purification sous forme d’huile jaune très visqueuse. H6’). H5). 2. 1384.0 (q. 1427. 2C15). 58 (12).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 15 14 e 13 11 10 12 8 9 O Si 5 6 4 3 F 2 N 7 Formule brute : C24H34NFOSi [α]D20 = + 6. 41. 3C11). 2. 3H.1. 124 (30). J = 23 Hz. C7).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 1460.6 (d. 1H. 1083. 100 MHz) : δ 7. 400 MHz) : δ 0. 0. 379 (12). 1. 62. 4H. 776.78−2. refroidie à –78 °C.06 (s. 1H. H4 et 2H8). 2786.25 mmol.2-Diméthylpropyl)-3-benzyl-3fluoropipéridinium (747) A une solution de 738 (130 mg.4 (d.0 équiv) dans le dichlorométhane (5 mL). 1. C3). RMN 1H (CDCl3. 400. 144 (18).2467. C9).7 (d. J = 172 Hz.89 (t. 0. 322 (15). H4’). 2. 6H. 27. 127. H11).67 (m. 7.07 (m. 2C12). 134.1 Hz.7 (dt. C2). 7. J = 13. est ajouté de l’acide (–)-camphre sulphonique (109 mg.307 - . 2C2). L’agitation est maintenue 10 min à –78 °C et 10 min à température ambiante. 2H16). 70. 0.0 équiv).3 (d.21 (10H. AB. 2C16). J = 21 Hz.38 mmol.5 (q. MeOH).1 (d.2-diméthylpropyl)-3-allyl-3-fluoropipéridinium (748) A une solution de pipéridine 737 (100 mg. 2H4’). 4C12). 1047. 2C6).4 (d.0 équiv) dans le dichlorométhane (5 mL). 44. 33.4 (s. J = 22 Hz.7 Hz.85 (s. RMN 1H (CDCl3. 1. .29 (s. 4C13).66 (6H. 1.mol–1 IR (film) : 3370. HAr). 100 MHz) : δ 20.69–3.47 mmol. 880. 4. 2C5). 2H. 7. 2C7). J = 13. (1R)-camphre sulfonate de (S)-N-(2. 1. 74. 1212.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .5 (ds. 2H.7 (d.8 (dt. 1604.2 (t. 1351. 28. 400 MHz) : δ 0. quantitatif) est obtenu sans purification sous forme d’un solide jaune très hygroscopique. 2C8).7 (dt. 18H. 1119.51 (dsyst.2 (dt. 0.84 (m.57 (dsyst. Le sel d’ammonium 748 (209 mg. 2C3). 1. 1721. 2C10). 177. 136. 701 cm−1. 4H2. 2. H10 et H10’). 2. H10 et H10’).10–7. 32.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 14 14 10 11 3 12 13 5 4 3 10 11 12 13 4 5 F 2 F 2 6 O O 15 16 17 O O 6 N 9 8 7 H N 7 H 8 9 HO OH Formule brute : C38H58F2N2O6 [α]D20 = + 8.7 Hz. 94. 62. 2.42−1. 6C9).47 mmol.3 (dt. Masse moléculaire : M = 676 g. 56. 2H4 et 4H5). 2C11). 2C4). 2C15). RMN 13C (CDCl3. 2964.0 (s. 131. 128. le milieu est concentré sous pression réduite. J = 22 Hz. 4H6 et 4H7). 2H. J = 175 Hz.565. AB.0 (c = 0. 2C14). 129. 2H. 0. H9).2 (s.01 (12H.4 (t. refroidie à –78 °C. 1073. 33–2. C7). C13).6 (s. 1.6 (ds. . 3.95 (m.7 (t. 1.31. 1H. 2H12). H16’ ou H17’).55–1.04 (s. H5. C11). C5). 66.06 (s. 1199. le milieu est concentré sous pression réduite.2-diméthylpropyl)-3-benzyl-3-fluoropipéridinium (749) A une solution de la pipéridine 738 (100 mg. refroidie à –78 °C.1 (s.93 (s large. 1H. MeOH). 1213. H7’). C21). J = 173 Hz. 1155. J = 7 Hz. 9H. 1H.0 équiv) dans le dichlorométhane (5 mL). C16 ou C17). H19).30 (m. 1. 1H.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . quantitatif) est obtenu sans purification sous forme d’un solide jaune très hygroscopique.7 (dt. 52.21 (3H. J = 17 Hz. J = 5 Hz. 19. 1452. est ajouté de l’acide (–)-camphre sulphonique (88 mg.84 (4H.8 (t.11–3.38 mmol. 42. 2.5 (dt. H7). J = 14. 58. 2. 762 cm−1.4 (t.85–2. 0.76 (s. 27. 31. 1H.6 (dt.70 (m.2 (q.18 (m. 9.25 mmol.0 (t. 24.42 (2H. 1H. 2. 1417.9 (s. L’ammonium 749 (188 mg. (1R)-camphre sulfonate de (S)-N-(2. 870. C4). 1029. 1H. 57.0 équiv). J = 23 Hz. 2H. C21’). 5. C16 ou C17). 92.8 (t. 20.0 (q. H5’.64 (m. H6 et H19’).4 (s.68 (m. H10 et H14’). 3H. 1373. 400 MHz) : δ 0. H11). H1). C14). C18). H2.08–5.3 (dd. H9).6 Hz.8 (q. 129.38 mmol. 27. 47.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 21 e 20 15 14 13 18 17 16 5 4 3 10 11 12 F 2 O 19 O S O O 6 N 8 H 7 1 9 Formule brute : C23H40FNO4S [α]D20 = − 25. H21’). C8). C19). H4. H14 et H16’ ou H17’). H6’). 3. H10 et H16 ou H17). H16 ou H17).75 (dsyst. 1. C10).7 (t. RMN 1H (CDCl3. AB.4 (t. 2.24 (dsyst. 47.2 (c = 0.6 (d. C6). 2957. 1. 1H. 42.09 (4H. H2’).6 Hz. 100 MHz) : δ 14. C3). 1H. H21). 0. C15). 3. 3C9).86 (m. 0. H15). 1482. L’agitation est maintenue 10 min à –78 °C et 10 min à température ambiante.mol–1 IR (film) : 3436. 1. RMN 13C (CDCl3. 42. C12). 1733. 963. 5. 3H. C2). C20). 216. 2. 1. 942. Masse moléculaire : M = 445 g.7 (dt.308 - .23 (m. 3. 1128. 127. AB. J = 14. H4’. 30. 100 MHz) : δ 14.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 23 22 17 16 15 20 19 18 5 4 3 10 11 12 14 13 F 2 O 21 O S O O 6 N 8 H1 7 9 Formule brute : C27H42FNO4S [α]D20 = − 17. 30. H5. C15).3 (dt.4 (d. C18 ou C19). C11).10-Diméthyl-3. C18 ou C19).mol–1 IR (film) : 3454.3 (q.2.43. les phases sont ensuite séparées et la phase aqueuse est extraite par AcOEt (2 × 30 mL). C7).5 (t. Le milieu réactionnel est ensuite traité par une solution saturée de chlorure de sodium (10 mL).8 (ds.7 (t.83 (4H. C14).5 (s. 128. C20). H6 et H21’).2 (s. AB. 2.5 équiv) dans le toluène (10 mL). 57. Les phases organiques obtenues sont rassemblées. 3. 20. 2.03–3. 42.00 (3H. 1H.99 (m. 1H. 42. 127. J = 22 Hz.78 (s. H16’ et H18’ ou H19’). H17). Le milieu réactionnel remonte lentement en température sur 2 h puis reste 3 h à température ambiante. 1. Masse moléculaire : M = 495 g. 52. 1. 1. 1H. C5). 1-((1R. C3). 133. 3.8 (dt. RMN 1H (CDCl3. C22).8 (s. J = 17 Hz. 3H.8 (dt. H4’. 3H. C2).5]déc-4-yl)propènone (750) A une suspension de NaH (110 mg. 1. 1167. J = 228 Hz. H2. 2. H23’).26 (dsyst. 1H. 10. 1H. 58. 1455. 3C9). 3.9 (t. 1741. 703 cm−1.30 (m.09 (4H. C6). 1. 130.9 (s. 2958.81–3.5 équiv) et. Le .00 (s.9 (t.7 (t. H18 ou H19). C23).5 (d. le chlorure d’acryloyle (228 µL.2 (t. 19. 400 MHz) : δ 0.86 mmol. 47.3-dioxo-3λ6-thia-4-aza-tricyclo[5.8 (q.11–7.6 Hz. 1. J = 14.84–2. 31. refroidie à 0 °C.58–1. C4).25 (m. C23’).15 (2H.65 (m. H7’). C17). J = 14. 1036. AB. 1. HAr).6 (c = 0. H5’. H4. séchées sur Na2SO4.28 (3H. H7).1.20–7. 47.79 (dsyst.01. 2.0 (t. 9H. H16 et H18 ou H19). 24. sont ajoutés le (+)-camphre sultame (400 mg.9 (s.6 Hz. 27. 1H. 216.79 mmol. 1.5 (d.7 (d. 2. C8). H1).79 mmol. comme inhibiteur de polymérisation un mélange Cuivre (3 mg)/CuCl (3 mg). C16). 3.0 (q. H9). 1H. J = 20 Hz. H23).18 (3H.5R)-10. 27. 1.75 (m. H2’). 2C13). RMN 13C (CDCl3.05 (s. 94. HAr).309 - .0 équiv) en solution dans 10 mL de toluène. H18’ ou H19’) 2. C21). 44. H6’). MeOH). 2H10 et H21). 751.05 (s large. 66. 2C12). 7. 7. C10). filtrées et les solvants sont évaporés sous pression réduite.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 3H.18 (s.9 (q. 0. H11). 1272.1 (t.6 Hz.5]déc-4-yl)-4-[(S)-N(2. 190 (12).53 (dsyst AB. J = 13. CHCl3). 0.8 (s). 55 (100) Point de fusion : 202 °C (E)-1-(10. 163. 186 (6).2-diméthylpropyl)-3-fluoropipéridin-3-yl] but-2-én-1-one (752) A une solution de pipéridine 737 (160 mg. H9). 93 (15). 70eV) : 269 (M+•.1 équiv) sont additionnés. 1. refroidie à 0 °C.46 (dsyst AB. la température du milieu réactionnel est remontée et le composé 750 (606 mg. 2. 1237.8 (d.1. 134 (36). 0.1 équiv). 3 équiv) et le catalyseur de Grubbs de seconde génération 440 (63 mg. 135 (28).8 (s.3-dioxo-3λ6-thia-4-aza-tricyclo[5. MS (IE. 3H.51 (d. et le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 h 30. 1132. 1222.3 Hz. J = 16. C9).3 Hz. 1315. 131.01. H9’).mol–1 IR (film) : 2958.6 (s) (C6 et C7). 3. 1H.56 (d. 20. 10. 8 7 9 5 6 3 1 2 O S O 10 11 12 4 N O Formule brute : C13H19NO3S [α]D20 = + 90. 977. 1H. 127. 1H. 205 (6).33–1. 53. 1061. 47.0 équiv) dans 20 mL de CH2Cl2. C12).310 - . 5. 2884. 176 (5).10-Diméthyl-3. 1. 1414. Masse moléculaire : M = 269 g.1 (d. J = 16. 2. 1. J = 13. H8’).89–1.7. 3. 1.20 (2H) (2H2. 1. C8).8 Hz. 0. 44. H3. 6.075 mmol. RMN 1H (CDCl3. Après 10 minutes à 0 °C. 1165. 1328.08. 108 (22). les phases sont . 1.82 mmol. 2H4 et 2H5). 100 MHz) : δ 19. C8’). J = 7.4 (t) (C2. Le composé 750 (336 mg.99 (3H). 67 (8). 65. est ajouté l’acide (+)-camphre sulfonique (191 mg.4 (t.9 (t).47 (2H). 800. 1673. 150 (6).99 (s. C10). 1618. 77 (6). C4 et C5). 119 (12).25 mmol. 162 (15).7 (c 1. Le milieu réactionnel est ensuite traité par une solution saturée d’acide citrique (15 mL). 32. 1H. 5.5 (t). C1).3. 1). 79 (9). 48.95 (dd. H12’). 6. H1). 91 (10).75 mmol.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e solide blanc résultant est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle: 80/20). 3. 1H.25 mmol. 109 (6).2. J = 10.8 Hz.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 26. C11). 1115. RMN 13C (CDCl3.3 Hz. 769 cm−1.7 (d.08–2. 67%) est obtenu sous forme d’un solide blanc. 107 (8). C3). H12). 1H.8 (q. 400 MHz) : δ 0. H8).87 (dd. 136 (12). 38. 1H. 2. 2. 2. 33.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .6.12 (ddd. H10).2 (s.48 mmol.8 (dt. H21’).0 équiv) est traité par le DAST (59 µL.9 (t. 3C9). H18 et H17’ ou H18’).8 (t. Les phases organiques obtenues sont séchées sur Na2SO4.0 (dt. 20.0 (dt. H14).8 (s).6 (t. H2. 2. 32. J = 4 Hz.8 (q. 1239. 2H7). 1. Le milieu est alors extrait par AcOEt (2 × 30 mL). 5.7 (d. 1H.5 (c 0.93 (dd. RMN 13C (CDCl3.2 (t. 1643. C13). Masse moléculaire : M = 454 g. 27. J = 24 Hz. 38.43 (dsyst AB. 2H5. la phase aqueuse est alors refroidie à 0 °C pour additionner lentement Na2CO3 solide jusqu’à pH basique. J = 13. 69. 0. 1269. C21’). H2’ et H6’). 22. C15.27. Le composé 752 (78 mg.05 (s.85 (2H. 2H4. 0. 44. C3).85 (s. 3H. C17 ou C18). H6). J = 8 Hz. 1283.4 (dd.64 (d. C7). C5). J = 174 Hz.97 (3H) (H16.4 (s) (C19 et C20).8 Hz. CHCl3).mol–1 IR (pur) : 2952. 1H. 94. 6. 1218. 994 cm−1. J = 7. C22). H12). J = 21 Hz. C10). 1118. 55. C14). C15. 7.85–1. filtrées et concentrées sous pression réduite. 100 MHz) : δ 19. 63. J = 13. H22’). 3. H21). 1049. 7. 1H. H15.76 (6H).36 (m.17 (s. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle: 80/20). 7. 40. 0. H9). 1H. 1684. 1333. C21). C17 ou C18).6 (s. 1165. 47. 1457. 32. (R)-N-(2. 23%) est obtenu sous forme d’un solide blanc.1 Hz.5 (t.06–2. 26.8 (q. C16).46–2. J = 22 Hz.1.2 Hz. 1.2-Diméthylpropyl)-2fluorométhylpyrrolidine (755) Le prolinol 202 (55 mg. 3H. 1. C12). 53. 2H. J = 15.6 Hz.58–2. 1135. 21 20 22 18 19 16 O S 14 15 F O 11 10 2 3 4 5 N 6 13 17 12 N 9 7 8 O Formule brute : C24H39FN2O3S [α]D20 = + 64. C15. 3.58 (3H. 1. 9H. C4).5.20 (2H. RMN 1H (CDCl3.2-Diméthylpropyl)-3-fluoropipéridine (754) et (S)-N-(2. 124.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST séparées et la phase aqueuse est lavée par AcOEt (2 × 30 mL). C6). H11).7 (t. et H15.51 (dsyst AB.9 (q.32 mmol.98 (s. 1. 3. 65. J = 15.311 - . H22). 2.17 mmol.4 (ds.1 (d. 163. C2). 1H. 144. C8). C17 ou C18).8 (dt. 0. 48.1 (d. H17’ ou H18’). 400 MHz) : δ 0.8 Hz.4 équiv) dans le THF (5 mL) en suivant le mode opératoire général I pour donner une huile brune . C11).32–1. H17. 33. 42. H6’b). 2.06 (s. H9’b).2 (s.37 (1Ha et 1Hb.26–2.1. 2. 1152. 0.6 (q. 65. 4. 70 (3). 128 (1). 88. 4. 9Ha. 70 eV) m/z (intensité relative) : 754 : 173 (M+. H9b). 110 (2). J = 170 Hz. 27. C3b). 1.33 (ddd. 12.56 (ddddd. 4. 158 (9).9 Hz. 1Hb. 117 (7). 1Hb. AB. 3). J = 13. C3a). 60. 6. 88 (2).1.3. 116 (100). 1465. 69. 750 cm–1.9. H2a ou H6a et H5b). 2927.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .0 équiv) est traité par le DAST (55 µL.. 1Hb.41 mmol.18 (ddd. 2H4a. 3.1 (dt.0. Masse moléculaire : M = 173 g. 96 (4). 1Hb. 86.26 (dsyst. SM (IE. 2856. C5b).4 équiv) dans le CH2Cl2 (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5). 3C9a). 1Hb. C4a). 1. 27. 1Ha. 24.3 (t. 102 (3).8 (dd. C8a).6 (dd. C4b). 54 %) avec un rapport de 60/40 en faveur de la pipéridine 754. 9. 0. 73 (3). 2.47 (dsyst. 0.95 (4Ha et 4Hb.5 Hz. 1261. H2a ou H6a).8.4 (q. 9. J = 6 Hz. H5’b). 55 (4). 30. 117 (7). 2. C5a). 102 (2). H6’a). 1027.6 (dt.1 Hz. 799. 1Ha.85 (s. 1Ha.3 (dt. 1104. 2. J = 48. Les composés 754 et 755 sont obtenus en mélange inséparable (30 mg. J = 13. 1Ha. 2H5a). C9b).2 Hz. J = 23 Hz. RMN 13C (CDCl3. 2. 4. 2H7a).1 (t. J = 47.1 (t. le prolinol 669 (80 mg. 2. 2H3b. 4. H2’a). 2H4b. C6b). 140 (2). 1Hb. 755 : 173 (M+. 0. 400 MHz) : mélange 754 + 755 : δ 0. C7b).6 (t. RMN 1H (CDCl3. 116 (100).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 95/5).. 32. H3a).0.7 (t. . C2b). J = 169 Hz. 2.4 (dt. C7a). 4. AB.312 - . C2a). J = 20 Hz. 2).17 mmol. (R)-N-Benzhydryl-3-fluoropipéridine (756) et (S)-N-Benzhydryl-2fluorométhylpyrrolidine (757) En suivant le mode opératoire général I. 96 (2).7 (s. J = 19 Hz. H6b). 55. H9a). 4.5. J = 8 Hz. 3C8b).43 (m.30 mmol. 158 (10).mol–1 IR (film) : mélange 754 + 755 : 2951. H2b). 100 MHz) : mélange 754 + 755 : δ 22.20 (m. 2Ha. 58. H8b). 1.88 (m. 1360.5 Hz. 55 (4). 9Hb.79 (m. C6a).39– 1. 4 3 5 F 4 3 2 6 2 N 9 7 8 + 5 F 9 N 7 6 (a) 8 (b) Formule brute : C10H20FN 941. 28.53 (m.88 (s. J = 47.1 (dt. 1206. 128. 165 (35).11 (m.1 Hz. C10’b). 1. 1074. 2. 7. 192 (34).6 (t. 102 (6).11 g. C4a). C3a). 702 cm–1. 2. C4b).1 (dd.92 (m. 100 MHz) : mélange 756 + 757 : δ 22. 102 (2).0 (d. J = 48.02 (ddd. C11b).2. 53.9 (d. 4. J = 24 Hz. C11a). 115 (3). 1106.0 (d.7 (dd.41 (1Ha et 1Hb. C3b). 19). 127. 1015. 3.8.7 Hz. 3025. 23. 2.0 (d. SM (IE.14–7.mol–1 IR (film) : mélange 756 + 757 : 3060. 891. H6a). 1Hb. 1Hb.0 équiv) est agrandi en présence de DAST (480 µL. 64%) sous forme d’un solide blanc. C7a). H11’b). 3. 128. H5’b).5 (d.98 (ddd.95 (4Ha et 4Hb.9. 152 (15). 4. 1Ha. 969. 4 3 5 5 F 4 3 6 2 F 12 11 2 N 8 11 9 10 7 + 9 8 N 7 10 6 (a) (b) Formule brute : C18H20NO Masse moléculaire : M = 269 g. 71%) avec un rapport de 76/24 en faveur de la pipéridine 756. 1Hb. H7a).0 mmol. 1336. H6b).63 (ddddd. 166 (12). 91 (4).4 (s.6 mmol. 8. 400 MHz) : mélange 756 + 757 : δ 1.4 équiv) dans le THF (15 mL) pour donner un solide brun qui est purifié par recristallisation (CH2Cl2) pour fournir la fluoropipéridine 758 (706 mg. 1154. 128. C11’a). 1Ha.9.45 (m. 168 (18). 4. C5b).7. 6). C6b). 7. 193 (5). .4 (dt. J = 21 Hz. 757 : 269 (M+•. 4.7. 192 (78). H6’a) . 60. 7. (R)-N-Trityl-3-fluoropipéridine (758) En suivant le mode opératoire général I. J = 47.3. 152 (18). 27.2 (d. 168 (17).34 (s. RMN 1H (CDCl3. 1187. 3.313 - .16 (m. J = 47. 127.26–2. 8. C5a). 2. 925.0 (t. 1263. 0. 85. 2. 2H4a.74 (m. HAr). 56. 1Ha. 1304.2 (dt.6 (t. J = 7 Hz. 1Hb. H2a et H5b). 1451. 3. 142. 2H5a. 2H3b et 2H4b). 167 (100). 1Ha.5 (dt. 73.6 (t. le prolinol 519 (1. 193 (11). 7.74 (s.44 (10Ha et 10Hb.4 (d.3 (d. 51. H2b).Agrandissement de Cycle Induit par le DAST Les composés 756 et 757 sont obtenus en mélange inséparable (57 mg. 745. 1598. H2’a).8 Hz. 126. 75. C8a et C7b). C2b). H11b). J= 169 Hz.47–1. 2801. 1. 1491.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .3 (s.21 mmol. 115 (2). 142. 167 (100). 4C9a et 4 C8b). RMN 13C (CDCl3. 1Hb. 2C10’a et 2 C9’b). 4. C6a). 3. 2.2 mmol.9.5 (dt. 165 (29). C8a’ et C7b’). J = 24 Hz. 2944. 91 (4). H3a). 166 (9). 70 eV) m/z (intensité relative) : 756 : 269 (M+•. 30.7 (d. C10b). 127. 1Ha. 236 (18). C2a). 3. 88. J= 170 Hz. 2C10a et 2 C9b). 142. H3).82 mmol. 3H. 6H.54 (m. C3).58 mmol. 87. H2).66 (m.5. 1065. 1H) (2H4.14–2. 777. 3C8).3 Hz. 1H). 3C11). 814.2 (dt. 1183. 0. 852.7 Hz. H9). H2 et H6’). 7.5 (d. J = 172 Hz. 748. 12%) sont ainsi isolés sous forme d’huiles. 6C10). 2.9 Hz.mol–1 IR (pur : 2932. Les composés 763 (61 mg. 1447.7. J = 20 Hz. CHCl3). 7. 400 MHz) : δ 1.3 (s.0 équiv) est agrandi en présence de DAST (107 µL.23.83 (ddddd. 1H.Chapitre 4 : Partie Expérimentale .5 Hz. 0.4 équiv) dans le dichlorométhane (10 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur couche mince préparative de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 90/10).1.0 (dt. 6H. J = 6 Hz. 7. 905. 1.93 (2H).07 mmol. 1H.1. 1. J = 7. J = 7.314 - . H10). C2). 1486. 1H).4 (dt.03 (m. 1594.29 (2H. C5). . H11). J = 7. la pipéridine méthanol 704 (120 mg. Masse moléculaire : M = 345 g.6 (c 0. 1. 48. 0. 0. 53. 29. 3.72–1. 3. 100 °C.0 (d. 51%) et 764 (15 mg.29 mmol. 100 MHz) : δ 22. 4. 1031. 708 cm–1. C4).9 (dd. RMN 1H (DMSO-D6. Point de fusion : 179 °C (CH2Cl2) N-Benzyl-3-fluoroazépane (763) et N-Benzyl-2-fluorométhylpipéridine (764) En suivant le mode opératoire général I. 2.7 (t.7 (s. 2H5 et H6). J = 48.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 4 5 e F 3 2 6 N 7 8 9 10 11 Formule brute : C24H24FN [α]D20 = + 7. C7). 971. J = 23 Hz. 129. 1003. 1. 128.43 (d. 7. 2. 100 °C. RMN 13C (DMSO-D6. 77. 7. 6C9).30 (t.18 (t.49 (m.3 (d. 126. C6). 71–2.66 (dsyst.57 (4H).7 (s. 2.2 (d). 1131.6. 208. C4).04 (ddd.61 (m.7 (d) (2C10 ou 2C11). 1H. 55 (3).5.27–1. 92 (11).0 (d.9 Hz. C6).mol–1 IR (film) : 3028.2 Hz. Masse moléculaire : M = 207 g. HAr). J = 11. pour C13H25NF : (MH)+. 2934. RMN 13C (CDCl3.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 1. C8). J = 21 Hz. C5). H8’).61 (dm. 59. 175 (5). J = 13.1496. 70 eV) m/z (intensité relative) : 207 (M+•. 65 (12). C9). 130 (17). 2H4). 4. 2. J = 9 Hz. 2797. 206 (14).1 (t. 1025. 735. 29. 1353.43 (m. 116 (28).57 (2H).1496. 1082. 3.3 (t.6 (dt. AB. 1339.34 . 33. 1494.2.4 (t. 698 cm–1. 1H). SM (IE. 2857. 1H. 127. H6). 1. 990.6 Hz. J = 47. 2860. Calc. 100 MHz) : δ 20. C7). RMN 1H (CDCl3. J = 181 Hz.70 (3H) (2H5 et 2H6). C12). 1066. 84 (6).mol–1 IR (film) : 3026.13–7. 400 MHz) : δ 1. 92. 908. 1H. 160 (16). 2. 3. 2928. 174 (45).6 (dd. 1055.50–1. 63. 56. 146 (6). N-Benzyl-2-fluorométhylpipéridine (764) 4 5 3 6 F N 7 8 2 12 11 10 9 Formule brute : C13H18FN 734. 2. 128.60 (dsyst.65–1.2 Hz. 132. J = 11. 4. H6).3. 1452.74 (2H) (2H3.77 (ddd. 91 (100). 2H4 et 2H5). 2. 10. MSHR : Trouvé : m/z 208. C3). 1H. 1116. H3). 1015. 697 cm−1. 3. AB. 4.10 (2H. 400 MHz) : δ 1. J = 27 Hz. 70 (3).5 (dt.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST N-Benzyl-3-fluoroazépane (763) 5 4 6 3 F 7 N 8 2 10 11 9 12 Formule brute : C13H18FN Masse moléculaire : M = 207 g. 1. 7.70–2. J = 13. 3. 1494.95 (2H) (2H2 et 2H7). 1452. 128.30 (5H.6 Hz. 1372. 990. 1H. 1H. H8’).5 (dt. C2).315 - . H2). RMN 1H (CDCl3. 30). 1H. 60. J = 5 Hz.38 (5H. 2. C2).9 (d.92 (8H. 139. 144 (15). 55 (5). RMN 1H (CDCl3.0 (t. 55 (3). 0. 23. 1. J = 18 Hz.9 (d. 2. 2H4. J = 23 Hz). C5). SM (IE.8 (t).1496. H12). J = 13. J = 168 Hz.8 (d. SM (IE.3. H12’). 126.0 équiv) est agrandi en présence de DAST (87 µL. 128. 910. 4). 2C10). 1. 100 MHz) : δ 20. 175 (15). 65 (11). C12). 92 (7). J = 48. 5 13 14 4 6 3 F 2 7 N 8 10 11 9 12 Formule brute : C15H22FN Masse moléculaire : M = 235 g. C6). J = 13. 70 eV) m/z (intensité relative) : 207 (M+•.62 (dsyst.9 (s.0 (dd.4.9 (t. 40). 2C9). 2H6. C7). N-Benzyl-3-éthyl-3-fluoroazépane (767) En suivant le mode opératoire général I. H7). C6).5 (dt. 0.8 (t. L’azépane 767 (70 mg. C5). 134 (25).9 (t.61 (ddd.0 (dt. 3. 400 MHz) : δ 0. 2.4 (s.7 Hz. 92 (11).9. 63. J = 24 Hz) (C4 et C13). H8). 7.20–7.70 (m. 3H.4 équiv) dans le dichlorométhane (6 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (pentane/éther diéthylique : 90/10). 735. J = 13. 1H. 63%) est ainsi isolé sous forme d’une huile incolore. RMN 13C (CDCl3. C7). 70 eV) m/z (intensité relative) : 235 (M+•.0 (t. 116 (2). 697 cm−1. 1452. J = 47. AB. 1494. 160 (47). 3.9.5 Hz. 57.1 (d. 1111.316 - .4 (dt.9 (d. 86. 9. J = 169 Hz. AB. J = 8 Hz.48 (ddd. 4. 28. J = 13. AB. 128. 37. 215 (16). 128. 89 (2).3 (dt. . 1H.5 Hz. 7.5 (t) (C4. le pipéridinol 710 (111 mg. pour C13H25NF : (MH)+. C14).5 Hz.mol-1 IR (film) : 2926.1496. 174 (11). 809. 1H.5 Hz. 3. 968. 208.73 (2H.08 (dsyst.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST e (dsyst. 2H5. 91 (100). 65 (7). 158 (11). H7’).67–2. 9. 4. 1H.45 (m. 1. 2C10). 120 (19).58 (m. 4. 863. et 2H13).Chapitre 4 : Partie Expérimentale .48 mmol.19 (1H). 21. 174 (100).7 Hz. Calc. C11). H7). J = 30 Hz.16–7. 99.67 mmol. 2C11). 1H. H8’). 52.30 mmol.6 (dt. 30. C12). HAr).2 (d.34–1. 146 (13). 1H. 128.13–7. C8). 59. C3).28 (4H) (HAr). 31. 1351.57 (dsyst. 64. H7’).1 (dq. AB. 126.8 (ds. J = 5 Hz. 91 (85). 1H. H14). 7. MSHR : Trouvé : m/z 208. RMN 13C (CDCl3. C2). 0. 5. C3). C9). C8). 186 (10). 200 (17).6 (dt. 100 MHz) : δ 7. 139. H2). 130 (3). 1809. 38. 158 (18). C8). 400 MHz) : δ 1. 2.21–7. 1H. H7). 915. 160 (15). 0.2. C7). 30.0 (dd. 2H2). 1106. 2H13).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 993. 5. J = 5 Hz.317 - . 2. 2. 248.8 (d.8 (s.45 mmol. C6).35 (5H. 76%) est isolé sous forme d’une huile jaune.45 (ddd.6 (t. 43. C5). H14). Calc. 10. 4.2 Hz. 128. pour C13H25NF: (MH)+. 697 cm–1.2. C9).7 Hz.7 (dt. 2H8).9 (dt. 1.5 Hz. 0. J = 170 Hz. 0. C13). 1351. H7’). 57. 2H. 236.5 (dt. 12). 736. 98. Le 3-fluoroazépane 768 (85 mg. 2. 7. 8.92 (4H) (2H4. C4). 1268. C15). 1494. C12).06 (m.26 (ddd. pour C13H25NF : (MH)+.63 mmol.5.1. J = 28 Hz. 92 (11).60 (m. Calc.3 (ds. 2H.8 (t. 246 (10).1 (dt. 1H.73 (d. RMN 1H (CDCl3.34 mmol.56–1.67 (s. 1. 146 (10). 133.35–1. SM (IE.2 (d. 1H. 1H. RMN 13C (CDCl3. C2). 1H. 2H5. 1641. 3. 15 5 4 13 6 3 14 F 2 7 N 8 9 12 11 10 Formule brute : C16H22FN Masse moléculaire : M = 247 g. 91 (100). J = 4 Hz. 2C10).1809. 1452. 127. 4. 5. MSHR : Trouvé : m/z 248. J = 23 Hz. 7. 120 (14). HAr). J = 17. 63. C3) 118.1809. 100 MHz) : δ 21.5. 63. 170 (11). 128.4 Hz. 2H6). l’alcool 708 (110 mg. 65 (12).4 équiv) dans le CH2Cl2 (6 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (pentane/Et2O : 90/10). J = 23 Hz. H15’).1809. 70 eV) m/z (intensité relative) : 247 (M+•. 7.0 équiv) est réarrangé en présence de DAST (83 µL. H15).mol–1 IR (film) : 2928. C14). . 6.3 (t. 227 (21).99 (m. N-Benzyl-3-allyl-3-fluoroazépane (768) En suivant le mode opératoire général I.0 (d.52 (2H).2. 2H.77 (dddd. 7.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST MSHR : Trouvé : m/z 236. J = 15. 139. 1. J = 21. 2C11). J = 12.8 (t.2. 134 (13). 126. 0. J = 171 Hz. 30.88 (4H. 2.3. 4. 1. 1495. 1009.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . J = 5 Hz. 136.67–2. 697 cm–1. l’amino alcool 770 (25 mg.43 (ddd. 733.1965. C8). 99. 63. 68%) est isolé sous forme d’une huile jaune. pour C13H25NF: (MH)+. 1H. 160 (11). 1077. SM (IE. 872. 15 14 16 5 4 13 3 17 6 F 2 7 N 8 9 12 11 10 Formule brute : C20H24FN Masse moléculaire : M = 297 g.11 mmol. 45.7 (t. 0. 0. Dibenzyl-((R)-2-fluoro-2-phényléthyl)amine (771) En suivant le mode opératoire général I. 117 (6). 64. 1. C5).9 (d). 130. 200 (7). J = 30 Hz. 129 (8). RMN 1H (CDCl3. C7).mol–1 IR (film) : 3027.0 équiv) est réarrangé en présence de DAST (16 µL.0 équiv) est réarrangée en présence de DAST (29 µL. 57. 187 (7).5 Hz. 139. 115 (11). 30. 2. 120 (16).4 équiv) dans le THF (4 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5).0 (d). HAr). 278 (9).58 (s.7 (d) (2C10 et 2C15).4 (d). 1107. 174 (4). H7’).2 (d) (2C11 et 2C16).2 (dt. 2926. 0. 92 (9).22 mmol. 1263.0 (dt. 298. 8.8 (t. 2H8). J = 12.56–1.4 (dt.53 (2H).62 (m.1965. 400 MHz) : δ 1. 70 eV) m/z (intensité relative) : 297 (M+•. 2H. 100 MHz) : δ 21. 7). 132 (5). C2).4 équiv) dans le THF (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/ acétate . 128.04–7. 2H2 et 2H13). 65 (10). 1. 2H5 et 2H6). 1. C6). 1. la pipéridine 706 (47 mg.08 mmol. 277 (41). 134 (7).76 (m. 0. C3). RMN 13C (CDCl3.16 mmol.9 (t. 128. L’azépane 769 (32 mg. C4). 127. 1603.9 (dt.0 (d) (C12 et C17).8 (s) (C9 et C14). 2. C13).67 (2H).30 mmol.70 (m. 186 (48).35–1.29 (10H. Calc. J = 23 Hz. 1H. 1453. 1. MSHR : Trouvé: m/z 298.5.2 (ds. J = 21 Hz.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST N-Benzyl-3-benzyl-3-fluoroazépane (769) e En suivant le mode opératoire général I. H7).318 - . 91 (100). 128 (6). 3. 1. 128.7 (s). 7. 1H). 1H) (2H4. 1074.8 (d) (2C4. 3. 747. 2C8). 128.6.35 (15H. 130 (4). 1450. Les fluoroamines 632 et 633 sont ainsi obtenues en mélange (36 mg. 0. 969. 139.14–7. 1.0 Hz.0 (ds. 0. 1493. 1603.6 Hz. C6. 3. 3. H7 et H7’). 0. C2). 5. 179 (6).AB.6. 91 (100).21 mmol. H1).2. 208 (22). 1H.4 équiv) dans le THF (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 95/5).03 mmol. 2927.4.78 (dsyst. H7 et H7’). 65 (9).6. 128. 117 (5). La fluoroamine 771 (10 mg.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST d’éthyle : 98/2). J = 20 Hz.11 mmol.2 (d). J = 13. C7 et C7’). 1254. RMN 1H (CDCl3. C1). RMN 13C (CDCl3. 1H. 2H.59 (ddd.5 (c 0.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . C3). 125.319 - . 125. Dibenzyl-((S)-2-fluoro-3-phénylpropyl)amine (632) et Dibenzyl-((R)-1-benzyl-2fluoroéthyl)amine (633)27 En suivant le mode opératoire général I. 57. 1H. HAr).mol–1 IR (film) : 3026. 14. 92 (8). 3.0 (d). J = 172 Hz. 41%) est ainsi isolée sous forme huile jaune pâle. 1130.6 Hz. AB. .6 (d). 697 cm–1. 2H. 3. CHCl3).81 (ddd. 4C9. 103 (3).00 (ddd. 211 (9).9 (t.5 Hz. 4C10 et 2C11).7. H1’).3 (s. 1012. 139. 70 eV) m/z (intensité relative) : 299 ((M–HF)+. Masse moléculaire : M = 319 g. J = 48. J = 13. 22).6 (dd. 7.54. 210 (56). 1365.8 (dt.5 Hz. 0. 7. J = 30.15 mmol. J = 24 Hz. 400 MHz) : δ 2. 72%) dans une proportion 70/30 en faveur du produit réarrangé 632 sous forme huile jaune pâle. 14.70 (dsyst. H2). l’amino alcool 630 (50 mg. 2C5.3 (d). 93. 75 MHz) : δ 58. 8. 128. 77 (4). J = 16. 127.5 (d). 1. 165 (3).0 équiv) est réarrangé en présence de DAST (30 µL. 5 4 3 2 7' 1 6 F N 8 11 9 10 7 Formule brute : C22H22FN [α]20D = + 87. SM (IE. C4b et 2C9b). RMN 13C (CDCl3. 3. J = 26.05–7. 3. 313 (3). 211 (19). HAr). 129. 139. Masse moléculaire : M = 333 g. 2C5b. 211 (9). 83. 1. 128. 3. 4C10a.5 (t.1 (d). H3’b). 128.9. 77 (2).320 - . AB. HAr). SM (IE.7 (dt. 210 (51). 129. 5. l’amino alcool 772 (50 mg. 1367. J = 47. C1b).9 (d). 0. 2H1a. J = 49.0 Hz. J = 6 Hz. 9.8. 139. 65 (6). 4C11a.18 mmol. Dibenzyl-(2-fluoro-2-méthylpropyl)amine (773) En suivant le mode opératoire général I. 4.80 (dsyst.4 Hz.0 (d).9. 696 cm–1.5 (d). 222 (4).6 (dt. 1). 1601. H8b et H8’b).26 mmol. 103 (2). 313 (1). H1b). 2800. 127.0 équiv) est réarrangé en présence de DAST (37 µL. AB. 1Hb. 118 (2).1 Hz. C7b. J = 17 Hz. 1453. 2Hb. J = 14.4 (d).2 (s). 126.4 (s). 77 (2).4 (d) (2C5a. H2a). 96%) est ainsi isolée sous forme huile jaune pâle.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 5 3 4 6 10 7 8 8' 1 9 5 3 4 6 11 12 e F 2 N 8 9 + N 2 7 1 12 10 11 F (a) (b) Formule brute : C23H24FN 738.37 (13Ha et 13Hb.12 (2Ha et 2Hb. 1Hb. 91 (78). 137. 1073. La fluoroamine 773 (49 mg.2 (dd. 2C6b. 181 (9). RMN 1H (CDCl3. 115 (2). J = 14. 128.1 (dt. 103 (2). 9. 4Ha.6 (d).3 Hz. 908. C3a). 118 (2). 70 eV) m/z (intensité relative) : 632 : 333 (M+•. 128.76 (dsyst.18 mmol.0 Hz. 128. C1a). J = 47. 2Hb.3 (d).11 (dm.89 (4Ha et 1Hb.4 équiv) dans le THF (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 98/2).mol–1 IR (film) : mélange 632 + 633 : 3027. 4H8a). 1126. 39.5 (dd. C2a).81 (dm. 1Hb. 2C8b). 1).9 (d). 2C6a. 91 (100).58 (ddd. 3.3 (s). 93. H1’b). 1Ha. 4C11b et 2C12b). H8b et H8’b). 65 (7). 137. C2b). 126.2 (d). 100 MHz) : mélange 632 + 633 : δ 33. C3b).4 (d). 839.3 (s). . 210 (100). 242 (1). 2C9a.0 Hz. 222 (5). 92 (7). J = 172 Hz. 2H3a et H3b).66 (s. 117 (4).47 (ddd.6 (dt. 128. 181 (7). 243 (7).Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 3. 2. 56. J = 171 Hz.1 (t. 4C10b. 1Hb.98 (m. H2b). 400 MHz) : mélange 632 + 633 : δ 2. 2C8a). 4.3 (d). 117 (3).9 (s) (C4a. 242 (40). J = 19 Hz. 0. 4. 0.16–7.9. 139. 1494. 1. J = 22 Hz. 633 : 333 (M+•. 7. C7a. 126. 2C12a.67–2. 59. 92 (8). 59. 54. 1028. 7. 91 (100). 126. 4C7). 7. 129. 0. 1369. HAr).29 (d.2 (d. 3. 211 (12). 4H.19 mmol. C3’). 25. 1453.65 (s. Masse moléculaire : M = 271 g. SM (IE. 2978. J = 21 Hz. RMN 1H (CDCl3. 1. H1). 2H. 59. 1.0 équiv) est réarrangé en présence de DAST (27 µL. C1).mol–1 IR (film) : 3027. J = 165 Hz. 210 (66). 1071. . 250 (2). 1602. 61. 128.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . l’amino alcool 774 (49 mg. 6H. 400 MHz) : δ 1.20–7.0 (d. 737. Dibenzyl-(2-fluoro-2-phénylpent-4-ènyl)amine (775) En suivant le mode opératoire général I.9 (d.6 (q. 160 (13). La fluoroamine 775 (31 mg. 2796. 697 cm–1.6 (t. H4).09 mmol. 92 (10). C2). 251 (6). 0. 2.4 (q. 1249. 70 eV) : m/z (intensité relative): 271 (M+•.13 mmol. 1494. 97. J = 16 Hz.39 (10H. 1199. 2C8). 139. 181 (7).321 - .4 équiv) dans le THF (5 mL) pour donner une huile brune qui est purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/acétate d’éthyle : 98/2). C3). 118 (2). 65 (10).55 (d. RMN 13C (CDCl3.4 Hz. H3). 63%) est ainsi isolée sous forme huile jaune pâle. 2C4). 75 MHz) : δ 25.4 (dd.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 3 F 2 1 N 4 5 8 6 7 Formule brute : C18H22FN 970. 2C5). 1128. 4C6).3 (dt. 2934. 1096. 0. 868. 1).8 (s. 1028. J = 22. J = 178 Hz. 339 (31).6 Hz. 131 (7). SM (IE. H10 et H10’). 2H. 1H. C1).0 (d) (4C12 et 4C13). H1).86 (m. 340 (8). C3).3 (t. J = 23 Hz. 14. 3. AB. 91 (100). H1’ et 2H3). 140.28 (15H. 2C10). J = 4 Hz. 128. 804. 1028. 248 (15). H5).3 (t. 1494.50 (dsyst.4. 6. 1602. H10 et H10’). 65 (9).8 (d) (2C7 et 2C8). 129 (5). RMN 1H (CDCl3.4 (s. 1H. 249 (3). 210 (84).mol–1 IR (film) : 3027.89 (m. 298 (3). 206 (3). 181 (8). 1260.9 (dt. J = 21 Hz. HAr).3 (dd.9 Hz. 143 (4). C4). 92 (9). 2934. 7. 1).3 (dt. H5’). 1H. 70 eV) m/z (intensité relative) : 358 ((M–H)+. 744. 138.0 (d. 60. J = 13. 2H. 1642.1 (d).322 - .91 (3H. 127. 99. 1H.48 (m. 916. 2C14). 4. 126.74–2. 211 (16).7 (d). 1370. 3.8 (ds. 2. RMN 13C (CDCl3. J = 13.8 (d. J = 32. 126. 128 (8). 100 MHz) : δ 41. 400 MHz) : δ 2. . C9). C6). H4). 1448. 696 cm–1. 125.Agrandissement de Cycle Induit par le DAST 5 4 7 3 8 e F 2 6 9 1 N 10 10' 14 13 11 12 Formule brute : C25H26FN Masse moléculaire : M = 359 g.Chapitre 4 : Partie Expérimentale . 2C11). C2).6 Hz. 2797. 131.55 (dsyst. AB.9. 126. 58. J = 22 Hz. 5.00–7.7 (ds. 115 (4).35 (ddd. C5). 117. 4. CONCLUSION GENERALE Les prolinols peuvent donc être transformés en pipéridines par réarrangements énantiosélectifs via un intermédiaire aziridinium.323 - . après saponification. (CF3CO)2O 2. La (–)-swainsonine a cependant pu être obtenue (18 étapes avec un rendement global de 0. l’agrandissement de cycle en présence d’anhydride trifluoroacétique s’est révélé impossible. Dans la première voie. MsCl.3%) en utilisant un agrandissement de cycle sous contrôle cinétique (Schéma 237). qui a été obtenu en 7 étapes avec 11% de rendement global à partir de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine (Schéma 236). 97 Ro 67-8867 Schéma 236 Deux synthèses formelles de la (–)-swainsonine utilisant un agrandissement de cycle ont également été développées à partir de la L-proline. O O OAc 1. Ph Ph NH2 4 étapes 25% N OH 1. NEt3 3. L’utilisation de l’anhydride trifluoroacétique en présence de Et3N permet d’obtenir. Ce réarrangement a pu être utilisé comme étape-clé dans la synthèse formelle du composé Ro 67-8867. AgOAc 15% Ph OAc N H O O N H COOH 13 étapes 12% N Ph H OH 534 L-Proline 550 OAc 39% 3 étapes OH N H OH HCl 95% N 422 OH H O O OH (–)-Swainsonine Schéma 237 . Et3N 2. NaOH THF 70% OH N 2 étapes 80% N O O S OH Ph OH (R)-(+)-α-méthylbenzylamine 401 400 Réf. une 3-hydroxypipéridine optiquement pure à partir du prolinol chiral correspondant. par un processus identique. Un agrandissement de cycle similaire a également été mis au point sur des pipéridines méthanols pour conduire à des 3-fluoroazépanes. en C2 (centre quaternaire). NaOH 95% OH N L-Proline 574 2 étapes OH N H OH OH (–)-Swainsonine 57% OTBDMS H 4 étapes 65% Ref. le traitement de prolinols par le DAST ou le Deoxofluor® produit en général un mélange d’une 3-fluoropipéridine et d’une fluorométhylpyrrolidine non réarrangée (Schéma 239). F R N R' OH DAST R N R' + R N R' F Schéma 239 Ce réarrangement est stéréosélectif et procède via un intermédiaire aziridinium. a été mise au point en utilisant l’agrandissement de cycle induit par l’anhydride trifluoroacétique (Schéma 238). H N OH 572 N H COOH 7 étapes 39% 1. 167 496 N Schéma 238 Par analogie avec le réarrangement précédent. (CF3CO)2O Et3N THF 2. Enfin. Des cas de réarrangements très sélectifs ont été observés lorsque les prolinols sont substitués par un groupement encombrant en C4 (éther silylé).Conclusion Générale e Une deuxième synthèse formelle de la (–)-swainsonine.324 - . Ainsi. . des β-fluoroamines ont pu être obtenues à partir d’amino-alcools. ou sur l’azote (Tr). une méthodologie de synthèse de 3-fluoropipéridines à partir de prolinols a été développée. plus efficace (14 étapes avec un rendement global de 14%). Revues Récentes (a) Laschat. Rajagopalan. Kogen. J. Chem. Misra. S.. Perkin Trans. 2002. 12. J. E... Somfai. K. Setoi. 61. S. M.. P. O. Dileepkumar. V. Takeno.. J. Lohray... M. 6. Ori. Hemmerling. Tetrahedron 1981.. Rajagopalan. F. 70. N. J. D. J. K. S.. S. I. Chem. H. 5930. Kogen. Heterocycles 1986. 1693. J.. R. J. Bonjoch. 14. 15. P. Desmurs. H. R. 337. E.. Calvez. 2953. Tetrahedron Lett. Am. Tetrahedron Lett. J. Monteil. T.. 24. P... 3011. Chem. 2003. Eur. Cossy. . Tago. 1948. Mino. J. D. Int. 1999. 3543. Chiaroni. J.. Gomez Pardo.. N. N..LISTES DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Eur. Hammer.. T. FR 2608602 A1. P. 9447... 2005. S. Sumoto... 2173. 20. R. 1966. Chem. Vivekananda Reddy. 2000. Rao.. L. Org. Abe. N. 39. Pharmacol. Hasegawa.. A.-M. 42.. Borchering D. M. Heller.-X. McKenna.. 1989. White. D. 49. 1261. (c) Weintraub. Ed.. Fujita. J. Synthesis 2000. Zirkle. 28. Toda. J. A. Hockless. 41. K.. Pradeille.. Hammer. Eur. Chem. Havlik.. Desmurs. Suryaprakash. S. Angew.. Takami. W. M.. C.. Rothman. P. J.. Angew. R.. Simon. R. 10. Gomez Pardo. 8. Mascarella. Fr. Soc. D. Chem. 42. J. C. 1781. Sjöholm. Irie. J. Med. O. Tetrahedron 2004. (d) Buffat. D. Sato. Chim. Mibu. Mathis. 57525. 1983. J. M. Tago. Tetrahedron 1972. Tanaka. A. Gomez Pardo. S. R. Hammer. Chem.. P. A. H. Toda. Taylor. A. Org... R.. Gomez Pardo. Chem... Kane. J. Manidi Rao. Zhang. (b) Cossy.. H.. B. S.. M. Fujisaki. J. 70. Ed. (b) Cossy. Tetrahedron 1993. Chong... N. Comm. L. Chem.325 - 2. Kumar Jappo. W. Mirguet. J. R. 7. J.. L. Int. K. 9. J. S. Takami. 2075. B. 1927.. Langlois. Rajamohan Reddy. L. Engl. Peroutka. C. Blackman... 22... Hashimoto. T. A. (b) Felpin. Commun. S. Blough.. Fuji. 3693. Gomez Pardo. V.. 3265. H. Weber. J. 891. Papi Reddy. (c) Anji Reddy K. Chem. A. Heller. P.1. 15. 1937. V. Soc. 11. 22. N. K.-R. 7805. F. J. 19.. Ori.-R.. Jung. C.. 21. V. 1998.. M. 2540. Rao Mamidi. 8645. Tetrahedron Lett.-D. (b) Stella. Hari Krishna. Cossy. K. S. H. N. 18. R. Gerdes. 579. (a) Cossy. 4. Saibaba. H.. 37.. Chakrabati. F. A. D. Org.. V. K. Cet effet est fréquemment à l’origine de réarrangements lors de substitution nucléophile.. D. Y. Bhushan. Chemtracts 2002. Sakamoto. 2760. 2001. Fuson. Enas. 2006. 758. J. J. Bull. Pharm. Carroll F. Y. N. 44. 1992. N. G..... S.. B. R. Miyano. Salvatore. Nageswara. (b) Anji Reddy K....1 1987... M. A. C. F. Whitney. 2001. Soc. (a) Carlier. 1701.. Vikramadithyan. M. J. Sekar Reddy. Org.. 59. J. Bhushan. 1993. J... K. 313. 1999. L. 1988: Chem. D.. Chem. M. D. L’assistance anchimère est définie comme étant l’accélération d’une réaction résultant de l’interaction entre un centre réactionnel et des électrons d’un groupe appartenant à la même molécule mais qui ne sont pas conjugués avec ce centre. Jaipal Reddy. 23. Soc. 6. Org.... Gomez Pardo. B. C. A. 17. T. Sabol. A. Stella.. 115.. J. J.. . Chem. C. J. C. Perkin Trans. Dumas. I. 16. Mirguet. B. Craig.-C. N. 13. Saito. 110. Chem. C. Chem. B. C. 6443. (a) Surzur. Tetrahedron 2005. (a) Cossy. P. Targets in Heterocyclic Systems 2002.. Med. Abstr. Bajji.. 1999.. 60. 71. Chem. 42.. Tordo.. M. A. D. S.. Lohray.. B. Li. 239. 1. 36. F. M. S. 2003. J... R. Dickner. J. Skelton.. Mena. W. B.. 42. 801.. 3. J. Tetrahedron 2003. Chem. O. Nagle.. 1970.. Soc. T. 5. ..Références Bibliographiques 24.. Overkleeft. H. G. Lejeune. 2003. G.. 207.. 47. B.. Heterocycles 1995. Fluorine Chem. I. Tetrahedron Lett. Commun. E. Cécyre. 1949. Timmer..E. M. Soc. G. Alonso.. 277. 44. J.. F.. Org. 2001. Bioorg. Lodder. Drouin. 26. G. P. 71. D.. A. Weissman. 45. J. Biotechnol. Am. J. 1335. 1958. D. C. 1925. Deyine. Lee. Biel. 42. 1 1996. Chem. 29. 2001. J. Wilken. Haase.-M. H. 77. (a) Langlois. Biel. Gerlits. J. D. 2388. H. P. J. Chem. Synlett 2004. 64. L. 1958: Chem.. W.. J. A. 1995. E. 27. M. V. Bull. 34. R. 38.. S. G. A. 4471. De Kimpe.. 1955.. F. Zeng.. A. A. Tetrahedron Lett. Cossy. Kim G. 1999. E.. W.. P. 51. 125. E. 41. Am. 33.. O. 43. J. 3847. R.. 2002. Hoang. Lan. 47.. N. P. Shi.. Klucheski. 14. Lett. H. Langlois pour la préparation de ce produit est de 22%.. D.. Quirion. S. 13. L. Chem. Gomez Pardo. Gotti. A. N. 50. P. 633. 36. 52.. Tetrahedron 1985. 2527. Calvez. Tehrani. A. Valoti. (b) Shen. Langlois. L. S. Kim. 28. 9357.. 1962. Soc.. 30. J. Org. Askin. Broka. Org. 129. Liebigs Ann. Sprankle. Abstr. Ye. F. K. W.. Bioeng. US 28311862. Reider. Lett. 39. 37. K. D. D.-K... Chem.. Heathcock. L. 6223. Chem.. 3153.. Cossy.. 1982. e Verhelst. 1869.. C. S. 50. L.. Clementi.-M. R. Moroni. J.. Lewis. 98039. 41. Bolchi. A. Boelens. M. J. Y. 36. Nilssonn J.... Shreeve. Volante.. 48... Chem. 53.. J. Horner. 57.. Famagalli. (b) Kuehne. (a) Reitsema. A. Tetrahedron: Asymmetry 2003. S. G. Leiser. Heterocycles 2004... Heindl. Tetrahedron 2006. H.-O. D. Marra.. C. Gawell. S. Pesaresi. C. Gmeiner. Tetrahedron Lett. Hübner. Rapport de D. Chem. B. Soc. G. Chem. Chim. Perrone.. M.. 2003. A. 1997. Baele. de Benjamin Burger.. Soc.. K. H.. P. E.. J. 2250. N... P. J. Van der Marel.. G. H. H. A. Abstr. 1994.. 2001). F.. Van Boom. 25. 1961. US 2831862.. H. J. 14. 9598.. D... N. Tetrahedron Lett. W. Kirkemo. M.. 26. 43. H. Gomez Pardo. J. 4096. Pez. Hoya.. 42. J. J.. Pool. R. Paul. & Med. De Kimpe. Tetrahedron Lett. S. Podhorez. Chem. Griffith. M. 68. Hébert. S. Paschetta. 32. S.. C.. 53. J. S. 64. 35. Cossy. Z. Cheng. C. A. Leiser. D. J. E.. J. M. 924. J. D. Biel. ce même réarrangement appliqué à 234 a conduit au produit 236 avec un rendement de 81% (Résultats non publiés. Lin. 41. 1998. Dondoni. A.-Q. M. Sprengeler. Org. Saak. Chem. G. Villa. 2004. P. H. K. Druccker. L. Org. E. Doyle.. Paris VI.. 549. A. N. 1999. Villeneuve. J. Sarett. M. 803. & Med. Richichi. Dumas. 81. Nuhfer. C.. T. Pallavicini.. 52. R. J. Leiser. 49. 1711. Abood.A. Csöregh. Org. Osgood. F. H. Brandi.Dans notre Laboratoire. Delcroix. J. Vailati. 1959... Knight. 2381.. S.. L. S. H.. Kim. Y. R. 31. 5827.. J. Yu. J. Soc. Okuniewicz. P. Thorberg. Mehta. Piqueur. W. 7048. C.. Am.-K. T. C.. A.. Bioorg. 2144. Prozonic. 46. 1962: Chem. C. 1961. Biel. Roudeau. L.. 573. 36. E. 28. Perkin Trans. Chem.. D. 1988. (a) Kuehne. Fr. E. 1985.. (b) Davis. Kossenjans. 49261. Cicchi. 3921.. Gomez Pardo. M. F. 326 . R. 2004.. J. Soc. P. Chem. 42.. Hoya. D.. Martinez. M. H.. H. 35. 2041. Michel. V. Boelens. 40. 736. Tchelitcheff.. J. Tetrahedron Lett. H.. Le rendement décrit par le groupe de N. Friedman. R. H.. E.-W.. 1995. E. L. Chem. B. Lal. Chem. Rogers. Martens.. Swayze. J. J. Bohnert. 62. J. F.. M. J. Brain. 1958. G. 573. Synth. (b) Morimoto. A. 40.. K. Matsuda... D. 49. 4. 1065. 2003. Shirahama. Bioorg. 62. K. 45. (b) Fleming. Chem. A. 78. Heterocycles 1995.. 55. 2572. R. Nagase. Gomez Pardo. 29. M. 29.. Å. 1984. B. 63. J. 3555. Soc. Lett. Chem. M... 2005. Lett. 4. 65. Commun. J.. G. 499. Mirguet. Johnson. Org.. Namiki. Pergamon: Oxford 1991: Vol.. Abe. (a) Tamao. Chem. 10631.. S. West. 321. J. M. Ito. M.. 53. T. Commun. J. A.. Shirahama.. E. Honda. Burks. 2813. L.. T. Leclercq. Tetrahedron Lett. Organic Reactions. 127. 2271. Honda. C... Molander. 16. Org. 81.. K.Références Bibliographiques 54. 31..-H. Rassat. N. L. Al Vernhe. Tetrahedron Lett. N. Y.. Chem. J. 64.. F. Saba. N. 1990. 73.-I. K. Freyer. 809. Org. M. 16565. dans Comprehensive Organic Synthesis. 363. 2004. (b) Delcey. Gomez Pardo. 8. 2. Eds.. 2000. Nemoto. Katoh. 905. Org. 79. 6221. G. (a) Anderson. MacNicol. B. T. L.. Tetrahedron 1997. 2002. D. Honda. 1473. 2000. Katoh. C.. Chem. Chiaroni.. T. Chem. 1985. Tetrahedron 1996. 363. Cossy.. 46. 1999. 2655. Tanaka. vol 46. T. T. 2000.. Moro. 66. Fluorine Chem. Tetrahedron 1997.. 185. Harding. K. Synthesis 2000.. 68. 62... P.. 2005... 7. I. Jin.. B. Fleming. Naidu. C. Culeddu. (a) Delcey. Honda. M. Faucette. T. 71. Commun. Chem. J. Org. K.E. Laurent. S. 67. Cossy. 2000. 1997. 1997. Bisagni. Huel. 211. Tetrahedron: Asymmetry 2004. Maeda. Chem. Sawanishi. Bioorg. J. 1995. Faulkner. P.. Tetrahedron Lett.. S. Nemoto. S. Chem. Eur. Somfai.. 2609... définie par le ratio de l’excès énantiomérique du produit 288 sur l’excès énantiomérique du substrat 287 Vanecko. Chem. Fischer.. . 56. Langlois. Langlois. (a) Molander. Takahashi. A.. 43. Org. 2001). 74. M. 9531. H. Sangel. Mizutani. E. Shirahama.. 10. S.. S. 6450. L. & Med. (b) Molander. Cartre. J. G. F. J. Tetrahedron Lett. James. 913. 2003. Harding. Honda. A. (a) Morimoto. Am. 10609. P.. 9. C. 25. J. Somfai. O. 70. Bisagni. J... Stengel. Henning. 1575. Trost. 9958.. 61. J. 1999. Org. (b) Timén. H. 52. I. Gomez Pardo. 327 60. Carrez.. G. Langlois. M. D. & Med. Touhami. Kimura. M.. Dumas. J. 3925. Paris VI. E. C. H. E. Ducrot. de Benjamin Burger. 85. A. J. (c) Chuang. S. 1721. 6031.. 84. 1622. F. C. 1994. Michel. M. 86. F. Matsume. C. (b) Anderson. K. 72. Ed. 3483. 1928.. Tetrahedron Lett. M. Tetrahedron 1996. M. H. S. Chem. Aoyagi. 8887.. H. Yoshida. Tetrahedron : Asymmetry 1999. A. 1984. Soc. H. B. P. N. 15. J.. A. Chem. C. Gordon. 68.. B.. H. Plaut. 1150. 6660. G. E.. (c) Morimoto... DeVries. Notons qu’un substrat de type 237 mais N-benzylé a pu être agrandi avec 15% de rendement (Résultats non publiés. J... Lett 2002. A. 3461. A. 52. A. 60. H. N. Ayers. 1997. Vanderplass. A. Dumas. Mendenhall. 82.. John Wiley & sons: New York. Fukumoto. 65. Cubbon. G. Huel. 1343. Y. (c) Kawahara. Org. Y. A. Chem.. Lett. H. F.. Yoon. D.. D. Paquette. 76.A. T. 3193. Kim. D. Stevens. R. Soc.. B. P. J. R. C. R. 70. J. Synlett 1997. (a) Timén. Chem. 5161. 41. 58. Org. Croisy. 2005. 2629. Tetrahedron: Asymmetry 2005. 2002. 3. Matsuda. Lett. G. 80.. A. Tetrahedron : Asymmetry 1998. J. 69.. R. Sharpless. 83.. N. 53. Murono. R.. 2. I. J. 77. F... Org. D. 59. Org. H. P. Rapport de D. Killmer. B... K.. Márko... Cossy. 75. Creighton. 1999.. 38.-Y.. D. H. Tetrahedron Lett. 57. Patil. Kumada. 40. Å. J. West. D. M. Goodman. Synlett 2001. R. Ishikawa. R. Chem. J. 1984. Tetrahedron Lett. Kibayashi. H. Reichwein. A. Skelton. M. 38. Marek.. M. Pinard. J. W. (b) Scheideman. G. Cousins. H. Harris. S. EP1136475. J. Turner. Grauert. Negishi. 98. I. A.. 29. F. Carter. Org. 91. S.-P. A. S. Chem. 1170. L. T. Lorthois. B. Ueki. P. Bowman. 418. Tetrahedron. Scalone.-F... 100. 2003. Soc. 1221. J. Eur. P. W.-F.. 134. (a) Denes. Normant. Ungemach. I. Karoyan. H. E. Fujii. Buettelmann. Waldmeier. M. Lavielle. 7940. S.. B. 2002.. Reginato. Pinard. 1998.. 45... Chem. Chem. Chem. (b) Crameri. l’hypothèse d’un énolate de zinc centré sur l’oxygène ne permet pas de rationaliser la stéréochimie des pyrrolidines obtenues.. Org. 7.. A.. G.-Y. Ardisson... 2003. 4.. Marek. 1422. 2002.. De Philipis. T. R. 2001. 48. M. 2055. Chem. Chem. G. A. M. 2001. 2002. P. 40... Karoyan. 340. E.. White. 43. Tetrahedron Lett. J. J.. Saegusa.. Med. Jeong. H. I.. Notons que dans la cyclisation des β-(N-allyl)-aminoesters.. (g) Quancard.. Sano. A. 109. 106. Mordini. 89.. A.. U. 71. A. Perrotta. Giannotti. Waldmeier. Chassaing. 92. Buettelmann.-D. Karoyan. Lensen. Abstr. Tetrahedron Lett. Coll. Chassaing. Ito. P. Vaissermann. Res. B. (a) Lorthois. G. Tetrahedron Lett. Chem.. G. Chemla. DiMari. Wyler. 85. F. 95.. J. Widmer. S. P. Soc. Jaeschke.. A. 5163. P... (c) Alanine. 33. Tetrahedron Lett. Asano.. 39. E. 2001.-Y. R. D. 107. Scalone.. 1997. 6. H. Shirai. 253.. J.. Lett. G. Normant.. Y. (e) Karoyan. 125. Synlett 2005. Am. Tanaka... Abstr. S. J. 6863. Lavielle. Nagao. M. (b) Karoyan. Chem. Cabri. Les données spectrales de la pipéridine 368 correspondent à celles décrites dans la littérature. Chem. 5331. 1999. P... Am. J. Chelain. 69. 38.. Ensinger. WO0216321. 2256. Normant. D... M. A. Chasaing. 1997. Org.. Ueki.. Abstr. M. J. Guengerich. Garbaccio. F. Cossy. H. Chassaing. S. I.. P. 40. Okamoto. 95. 2004.. H. Schneider. Heitz Neidhart. F. C. S. 1980. Synlett 2002. 2002. G. Tetrahedron 1992. 102. J. 1983... Chassaing... Déchamps. F. R.. Tetrahedron: Asymmetry 1997. Y. Chemla. (a) Alanine.. 2004. 2442. 2000. 272882. J. Synth. Sano. M. P. 7.-F. I.. Quancard. G. S. Westlake.. 15. W. J. P. 10502. Sato. (c) Karoyan. 2025. H. 216649. Chem. Org. Org. 435. Tetrahedron Lett. 108. Il est donc possible que l’énolate intermédiaire soit centré sur le carbone. 919. 104. 566. 3536.. Heitz Neidhart. Chem. W. S. Broquist.. K. A. Org. J. 63. Chem. N. 8677. 1973. J.. E. 8. 104. A. 1997. J. (d) Karoyan. Y. P. 68. Pancrazi. 135. Chassaing.. 2002. J. Chem. 88. Chem. Acc. 1988. 63.. Brion. 42064. Chem... G.... Labonne. M. Organic Process Research & Development 2003. 136. 39. Boger... R. P. 89. E... Synlett 2003. 480. 2530. 93. 97. 66. J. I. Org. Synlett 2002. P. Magellan. P. 99. J.. 328 . S.. Triolo. Shiro. 1998. J. Kawamoto. 90. Commun.. Brunette.. F. P. Wyler. Broquist. 2004. E. Ungemach. Aust. M..Références Bibliographiques e 87. Broquist. 43.-F. Synthesis 2003. Org. Am. (h) Quancard. G.. Merz.. Burner. J. M. Chem. Valacchi. Y. Nakatsuka. Shiro. Donohoe. E. Marek. Soc. 4027. Vol. S.. 1982. Tetrahedron Lett. Normant.. F. 105 (a) Le Ménez. Jaeschke. Chassaing.-P. 94. 2002. Schneider. 2000.. Nannichi. P. (a) Jeong. J... 2185. Tetrahedron Lett. F. T.. Shapland. J. Tetrahedron Lett.. R. Huwyler. Jacquot. 1982. J. H. 40.. (b) Lorthois.. Fisher. 103. J.. P. S. Tanaka. A.-F.. Bechtel. D. P. (b) Nagao. Y.. (f) Karoyan. 2922. WO0075109. 2025. P. F. Altamura. Gomez Pardo. 327. E. M. Y. J. J... Nagao. 101. R. Chassaing. M. T.... 1998... G. Harris. P. Normant. 96. E. J. M. J.. J. H. D. Vedejs. 455.. (b) Denes. G. H. (a) Karoyan. 1999. R. (a) Mezher. H. W. Reeves. Kato. S. S. (b) Bashyal. 119. J. R. S.. J.. White. P. Kolodka. G. Tetrahedron 1987. L. P. P.. J. Humphries. A. 1985.. D.. L.. S.. 44. 8579. (c) Dennis. Wall.. Dorling. Acad. Asano. T.. 1991. J. Y. C. Gorniak. 936. Dennis. 123. J. Solf. G. Kohsaka. J. 120.. Oncol. Minami. Liao. Commun. Lal. 150. 1981. N. A. J. 1995. Driemeier... S. Gardner.. 56.. R.218. A. 1853. Olden. Chermann. W.. Cancer Res.. Hino. Phytochemistry 2001..Références Bibliographiques 110. M.. 265... Chem. D. 25. M. P. K. 127. J. M. 1991.. M. Hough. Johnson. 1985. J. J.. 1995. 271. P. G. Wong. E... (a) Nemr. J. Wright.. Chem. 122. Fleet. A. Pastuszak. J. Damen. Clin. 4995. J.. J.. Chem. Cancer Res. R. 1961..W... Biochemistry 1990. Carver. (b) Baptista. J. S. Am. L. P. L. 39. 425. Y. 1979. D. Gough. A. C. Curr. A.... 1984. Tadano. M. J. W. M. 38. 3. D. Fleet.. 80. Elbein. (b) Olden. Lopresti. Olden. Molyneux.. T... S. M. K. 4166.. Y. J. Breton. Journal of Agricultural and food chemistry 2003. 111.. Chem. Koch. Ther. H. H. L.. K. Chem. Terano. R. L. Szumilo. Nash. A. T. (b) Suami. (a) Fleet. R. Oredipe. J. A. Ikeda. (a) Goss. Carbohydr. 1962. J.. Biochem. 935.. Zlotowski. A. M. 50. J... Cancer 1993. Kurtzberg. Elbein. 3.S. J. Int. Breton. Soc.. Res. (a) Elbein. 113. J. P. P. A. Chem. Vosbeck. 28348. Montgommery. K.. Lett. C.. Smith. L. Dorling. 43. 1077. M. R. S. Carbohydr. 2. J. Smith. 191. Ermayanti. A. D. S. S. A. Glycobiology 1990. 1997. Y. Gause. (b) Ali. 133. D. A. M.... (a) Spearman. J.. S. A. T. R. 105. Chem. 1989. A. Huxtable. E. 5131. 373. L. R. 53. Gouh. T. (c) Pastuszak. L. McComb. Res. Gurthrie. Iimura. A... Biophys. J. R. Antibiot. 2257. Roberts. Chem. Y. (c) Korczack.. 1983. J. Baker. Colodel. W. Dennis. 136. 313. 136. Kaushal. Grzegorzewski. 78823b. K. G. Goss. P.. 132.. Molyneux R. Hough. E. K. 46. 124. 78. D. J. W..... 634.. 615. D. 1. M. A. 225.. K. J.. 116... 105. J... Dennis. 329 .. R. 447... Y.. A. 1. K. Dennis. 117. B. (b) Goss. O. Sturm. Yousefi.. A. 2168.. 36. Nghiem. Chem. J. R. White.. Y. A. L.. M. F. F. Imanaka. (b) Kaushal. Pharmacol. B. Grzegorzewski. 121. Soc. 1986.. 3083. James. Coben.. O'Brien. C. G.. Iimura. P. J. 87. P. 7. Asano. C.. M. Aoki. Richardson. 83... Bailey. 285. Pan. 1980. Biol. Watson. I. A. K. B. C. (c) Suami. 1988. H. Biochem. P. Veterinary and Human toxicology 2002. O. A. Klein. . Huxtable. Watson. D. E. P. Tadano. T. L. W. 1991. Krepinsky. J.. M.. 29. 56. Richardson. Roberts. L.. C.. 118.. Tetrahedron 2000. K. 112. Soc. 51. Chem. (a) White. A. 1984. I. Clin. (b) Pyne. 177. 7393. 426.. (b) Das. P. J.. K. I. Tadano.-Y. Baker. 1990.. J. R. 114. Yasuda. 7.A. U.. K. Synth. A. 3661. Res. Tetrahedron Lett. J. K. Brevet JP60. Cancer Lett. Y. A. P. 50. Bennet. R. M. T.. George. 40. Moreman. Adachi. W. M. 1867. 129. Olden. P.. Soc. D. K. Chem. Tsurumi. J. J. 1994. 131... Phytochemistry 1994. 67. Am. 2580. Aust. F. 216. J. Newtown.. E. H. E. D. Liu. Commun.. Van der Elst. K. Nash. 1984. Thom.. Greenberg. Cha. Akiyama. 126. Reid. 32. N. 115. J.. H. 1996. 71.. Colegate. Res. Cancer Res. Proc. Haraguchi. Abstr. Liebman. 57. B. Choi. Banner. (a) Dennis. (a) Suami. N.. A. 2005. Cancer Commun. Soc.. Schweitzer. A. W. Colegate. C.389. W. Br. R.... Rosenberger. E. Nagai. 130. G. J. J. Dorling. Molyneux. 1986. Org. Cancer Res. P.. J.. R. W. B. J. Shibata. C. K. 649. Sci. J. Jamieson. T. Clin.. White. 125. T. W. Cancer 1999. 190. 128... K. 513. F. 111. W. Natl. Science 1982. J. 1985. Richardson. K. L. M.. Nakayama. Buschmann.. Ikeda. T. L. Li. G. 149. Soc. W. J.. Ber. 2339. A.. O’Doherty. 3985.. C. Chem. J. G. C. Greene. J. 45. Petasis. 49. B. Am. Chem.E. M. H.. France. E.... K. Srivastana. Katsuki. Curr. (a) Greene. 4739. J. Adams.. Chem. 1986. Snyder. Morikawa. M. Ren.. Y. B. 2199.. (b) Anh. Riera.. J. G. Dener. 152. 161.. M. G. 167. Leffray. Yukimi. Walker. Org. 5525. 1339. Z. 145. R. Delair. H. 4387. Y.. 142. W. H. 1985. J. 2005. J. Chem. Au.. (a) Tsuji.. 30. K. 1971. A. Thorpe.. Lee. A. 643. Patterson. Achmatowicz. J. Stanton. 58. 4327. Org. J. Chem. R.-T.. M. N.. Felkin. Tetrahedron 2005.-I. 1996. 150. Lett. J. 1999. 1968. Chem. Org. 61. T. 741. Katsuki. 61. J. 1965. A. Tuddenham. R. S. Moffat. Chem. Markό. (b) Tamura. 988. G. 141. Sharpless.. 2001. 420. 61. J. Org. Schröder... 2002. Engl. Tsujita.. E.. Ramesh. J. R. O. Soc. S. Lett. R.. Arhart. Chem. A. 12406. Chem. O’Doherty. S. 1996. Tetrahedron: Asymmetry 2003. A. 156. (b) Takao. S. Sharpless. 151. I. Top. 155. E. E. 89. Brocksom. S. 11798. (a) Hudlicky. J. 2006. 102. 7. Am. 67. J.. D. de Azevedo. Grubbs. G. J. 421. K. Tadano. J. 1. Werthemann. 153. 26. J. Murruzzu. M... 47. J. Chem. 1998. 1886. H.. (b) Li. P. (a) Noyori. Org.. S.. Pearson Tetrahedron Lett. N. R. Poisson. J. C. Chem. 1965. 140. F. 1970. Org. 1977. Aoyagi. Chem. Blechert. S. Am. Mungall. (a) Chérest.. 158. S. 50. Org.. Ziller. 14. J.. J. W. J. Bartlett. 34. Ed. M. Kazula. Am. Chem. 42. 165. R... 164. 5974.. D. W. 4325. 168. J. O’Doherty... Ceccon. Tetrahedron Lett. 55... J. Faulkner. 166. M. 1373. Yoshihiro. J. J. A. 7973. 953.. 1980.. 1980. C.. Jacobsen. Angew. 162. J. Res. 5042. 147. 8. Org. Pyne. Pearson. A. 59. P. 7117.. Reiser.. Soc. 1994. 1985. Sharpless. V. 7097. P. 93. Org. Martín.. 138.. J. G. M. 4665. A. Tetrahedron Lett. Minamikawa. Y. A. Carbohydr. 1988. 144. A. 1985. 53. W. 2006. Chem. Soc. Bolonik. 70. Hembre. 1963. D. Soc. M. C. E. Synthesis 1977. H. Bull. 3027. D. Tetrahedron 2003. Hsiao. G.. J. 157. Soc. K. E. S. T. 1. C. Takaya. 8271. 120. F. R. 1998... Hara. T. Lett. Am. H. 6022. Heterocycles 2002.. 2039. T. Schwab. B. Trost. E. 63. I. A. Am.. Soc. W. Org. Walker. 137. Martin. W. (b) Nebois. Yoshida. Masamune. Hart. G. B.. (a) Beckmann. Shigeyuki. C. Greene. Kanzawa. Pericàs.. 135. Scholl. W. 2325. A. 2003. Chem.. Am. Raatz. T. Tetrahedron Lett. R. Chem. 2707. Powers. A. 2006. B. Grubbs. N. 165. Tetrahedron 2005. Org. S. B. 1996.... Am. W. 225. 148. Chem. L.. Sinou. K. Johnson. Prudent. 61. Guo. Evans. 1717. Chem. R. Takahashi.. Pfitzner. Chem. 108... Ohta. M. H. 93. R. O. 92. Chem Pharm. Tetrahedron Lett. (b) de Oliviera. Mostowicz.. 3527 et les references citées. A. Chem.-I. T. J. A. Chem. E. M.. Chem. J.. T. Org. Bielski. 136. Zavialov. E. 146. D. I. Ma. J. Chem. B. F. 125. Naruse. D. Ding. Int.. 159. Tetrahedron: Asymmetry 1996. 1985. J. E. Org. Kibayashi. (b) Martin. 1971. 2004. 143. Cottier. 1005. 160. 5210.. L. 1968. 26. Kitamura. 1609. J. J. 154. R.-I. Rückert. 330 . N. 59. M.. H. Hammersma. M. Org. M. 71. K. Babu... M. 1982. Lee. 33. Soc. A.. (a) Martin.. Maurya. W. J. Peterson. R. N. Am. Y. W. M. Scott. Commun. K.. 88. N. H. 85. Heimgärtner. 145.Références Bibliographiques e 134. P. M.-F. 1995. D. Tetrahedron Lett. M. 1358. Pearson.... J. K. J. P... J. Sharpless. Arhart. Greene.. K.. N.. 8.. M. Abboud. 139. Ohta.. D. Chem.. 7217.. J. Soc. M. 1988. J. 163. 110. Charbonnier.. . 4413. 2003. 331 . M. 36.. (b) Mitsunobu. (d) Barret. Org. 645. Sanders. 47. Chem. K.. v. 39. Rev. Jiang. Chem. Baltas.-I. Yamamoto. B. Org... D.. (a) Lubell. J. Chem. J.. D. Hoppe. V.. H. (b) Shing. T. 1998. J. M. (d) Deiters. 177. Ed. Chem. Abell. 2003. Bull. Pan. R.. 9747.. S. F.. 174. 54. Angew.. (d) Fürstner. K. (c) Armstrong. Salman. 188. Mariano. Homnick. (c) St-Denis.. M. Mariano. G. 1982. Eur. J. H. D. J.... Org. Choi. J. Org.. (b) Vlahakis.. 1967.. 2002. 170. R. Tai. 93. Mariano. F. (a) Mitsunobu.. A. 2. O. J.. Org. 1994. Soc. M. Kingsbury. Bremer. Soc. 2002. Soc. 4439. L. 335. 43. F. E. S. Chem. (a) Schuster. 1997. R. S. 2621. (a) Shing... 5. 109. E. E. J.. Sugimoto. Exemples récents : (a) Duvold. 68. Chem.. J. 61. H.-L. M. 1992. 8168. Tetrahedron: Asymmetry 2001.. A. Org... 2312. N. (c) Fazio. Org. 56. Chem. Ponticello.. Wipf. Org. C. Org. 125. M. Am.. K. Chem. 2199. Chem. (b) Grubbs R. Tam. A. Chem. Rohmer.. Geisler. 1575. S. Chem. 182. Y.. 181. (b) Vernall. Chem. P.. Weber. 1991.Org. Int. D. S.. Angew. Chung.. 371.. Soc. P. K. P. Angew. W.-H.-X.. 173. 7694.. Tetrahedron 1999. Lemieux. T. M. Cossy. 38. Ishihara. P. Chem. F.. Mukai. Lebreton. Org. 172. Nakano. 2380. C. A. P. Chem. M. T. Chem. Rohmer. Org. Umbricht. 5409. Chem. E.. Tetrahedron 2001. J.. 171. 3012. G. (f) Ma. Aldrichimica Acta 2003.. Tetrahedron Lett. I. 185.. Wand. Ketzenellenbogen. S. K. R. Yamada. Commun. J. 3865. P. K. P. C. O’Hagan. Chem. Gorrichon. 4217. K. Aldrichimica Acta 1999. Org. Wright. J. 236.. W. Z. J. Synthesis 1999. A. (b) Reed. T. N. Chem. W. Yamagushi.-F.. M. F. D. 2004. Am. J... B. D.. J. Chem. Chem. 2000. A. (c) Felpin. Tetrahedron 1998. G. Grubbs. S. S.. J.. (a) Rzepa. 1993.. (b) Duvold. S. 12. 12. 63. L. Riches. Evans. W. 2003. 1. L. 8521. 2000. K. (e) Chatterjee. H. 6281. Am. 57. 75. 186. F. 2004. J.. 1989. Déchamps. Eur. 50. P. H. Pedrosa. Bejjani. 180. H. A. Schneider.. S. 64. S. D. Ko. (a) Kirsch. 1105. Miller. Garber. I. Fröhlich. Int. 122. O. Engl. 187. (c) Hegedus. Int. Gomez Pardo. 69. J. A. Ed. B. J.. Eur. Engl. H. 9401. Arkivoc 2007.Références Bibliographiques 169. A. 189. 63.. J. K. S. Schulte II. A. 183. J. A. J. S. Chem. M. Kumar.... Lett 2000.. Han. S.. Göhrt. 40. 2003. 3791. G. B. Org. Métathèse sur des composés azotés : (a) Phillips. R. T.. T. 179.. J. A. Soc. 3078. (b) Rittle. Chem. 58. 6. V... Am. Blechert. Pérez-Encabo. 2001. (b) Yoder. Chang. 57. 2036. 1981.. Org. (e) Andrès.-F. M. J. 3353.. M. D.. M. 55. L. J. 2000. F. 104. A. J. 2003. E. Tai. Damiani. R. A. F. (d) Dehoux. M. 6862. 6072. Miyazawa. Park. Engl. Soc. R. Audouin. S. S. B. 32. P. Chan. W. 31. S. (d) Plietker. J. Schwerdtfeger. Duesler.. (a) Kiyooka. J. Tetrahedron Lett. 1987.. 36. Abell. 2000. M. 1847. P. Angew. M. Perkin Trans. 1998. Jpn. J. Fujiyama. 1993. 175. J. Ed. 1915. 3016. 2002.. D. D. 1 1998. Chem. 1996. J.. Org. Q. Int. Chem. Soc. 9847. 7284. 184. J. 176. Y. Pérez. H. Chemla. Chem. Shiota. 2. A. F. Ed. Page.. Gray. 178.. Rev. 1999... 11360. Synthesis. H. 1997. E. Ling. Chem. Chem. 125. 2624. Tam. P. Song. 39. 3693.. 54. Ling. 58. Martin. Kurihara. 2143.. S. Chang. Chem. Hoveyda. J. 1410. Niggemann. Q. G. 67. 33. Tetrahedron: Asymmetry 2001. M. Chem. L. C. L. 1996. S. Park. Hanaoka. C. 41. Kang.. Lett. Rappoport. Org. Org. Gόmez-Guillén. (f) Shimizu. Wong. F. L.. Chem. F. R. M. Klee. 4984. M. J. 88.. Chem. (e) Nyffeler... Mellau.. M. M.. Dessinges. Chem. J. 197. (a) Boiadjiev.. De Angelis. J. P. J. A. D. (b) Borrachero. R.. 203. Grée. M. Soc. 62... A.. L. D. D. J. H... D. 35. A. 1986. Synlett 2006. Z. S. S. Angew. Tetrahedron Lett. J.. Fluorine Chem. A. R.. 327. 44. 214 et références citées. J. Lartey. 2000. 399. Cossy. 1985.. Y. 125. 199. Vera-Ayoso. A.-A. P. Olesker. Howard. C. Carmona. Faghih. Chucholowski. Ben-Yakov. Hiyama. P. Slawin. Int. 2411. Org... 2000. 2000.. K. T. S. J. Int.. S. P.. Org. Goeta. ChemBioChem 2004. (a) Filmon. 83. Castillon. Cabrera-Escribano. M. Ladduwahetty. 1997.. Winnewisser. Mignani. Grée. (c) Schuler.. Res. Chem. K. Shreeve. 104. 1979.. R. A. 2001. C. Tozer. Borrachero. J. S. Chem. U. De Keukeleire. K. T. Criscione. M. T. Cabrera-Escribano. J. Commun.. A. I. Org... 20. 191. F. L. R. 47. T. R. Bigot. S. 2466. P. Grée.. Madrid-Diaz.. 4. Tetrahedron: Asymmetry 2005. Org.. Overmeire. Canova. Chem.. Am. Hitzel. S. Dax. 2004.. G. 7. K. Actualité chimique 2006. 271. T. (b) Briggs. G. Banner. J. P. Gómez-Guillén. T. S. J. (a) Somekh. N. M. Rev. V. K. 2091.. Grée.-H. Chem. Soc.. 2005. O'Hagan. P. Cabrera-Escribano. J. A. 4913. (b) Lakshmipathi. (a) Middleton. M. M.. Kuhn. 2005. M. (b) Ma. Chem. 2005.. Chem... U. 108. Pesci. J. (b) Hudlicky. Grée. E. P... C. 574. 2004. J. 1997. Chem. 104. 214.. L. Shanzer. J. G.. Fluor.. Bonnet-Delpont. Acc. Lucaks. 50. T. Rowley. Org. 2003. Randall. D. P. Pagano. 2... N. Tetrahedron: Asymetry 2004. 513. S. 44. Synthesis 2002. D.Références Bibliographiques e (c) Hodges.. 732.. S. Calenbergh. J. K. 44.. Lett. 889. 1988. Eur. Tetrahedron: Asymmetry.. M. J. F. 125. R.-J. 332 .. J. 9262. Kansy. F. 1997.. 190. 451. Ed. J.. 1823. (a) Borrachero-Moya. Fluorine Chem. 198. J.. D. Org. D.. Caldwell. Revues récentes : (a) Singh. Faust.. M.. B. B. Y.. M. Hendrix. 1975.. 207. P.. Bendels. O’Hagan. 2927.. Chem. Biomol. 200. Lett. C.. Obst-Sander. Müller. B.. Thang. 2004. Henry. Tiniti.. 5836. J. 2849. T. De Jonghe. Carbohydr. M. M. 8.. A. J. Chem. Chen. A. Laabassi.. Nicolaou. 1130... Org. J. (c) Singh. 206. M. 194. Chem. 1996. S. Am. Am. A. V. H. R. Chem. Slawin. 208. Carmona... Org.. M. O. Soc. P. 5153. F. H. Am. Q. React. Vincent. Z. Soc. R. 195. Org. M. Stahl. Bégué.. Sparey. 2561. G. 44. 2004. 201. Chem. Cahard. 205. Allen. Moretti. S. Chem. A. S. D.. 2000. Shreeve. 23. D... T. C. Chem. 3177. T.. C. B.. D. Angew. 193.. 65. Cabrera-Escribano. P. (b) Burnell-Curty. 6119. (a) Rozen. Ortner. A. 196. Thomas. Raines. Org. J. 1998. 31. Ed. A. Med.. J. Goodacre. Chem. Chem. A. 2004. 37. Albert.. Grée.. Int. J. R. J. Paul. (a) Craig. 40. Chem. P. T. Rev. S. R.. 15.. Gómez-Guillén. 1231. F.. S. 2006. (b) Shimizu. Vera-Ayoso. 2002. G. 5. F. Boukerb. Eur. Bellosta. 107. Gόmez-Guillén. (d) Yoneda. C. Angew. Suh. 192. Winnewisser. Y. D. V. M. 192. Faghih. D.. 1982... Borrachero. 429. Gerhard. S.. Lazzaro... Hallett. W. (b) Grunewald. 637. 119. A. (c) Ferreira. 11. Lightner. 2001. J. Hiyama. P.. 301-302. 2005. (a) Böhm. G. 16. M.. C. M. Busson. Li. M. (c) Giannini. Ed... 4324. E. 202... 38.. 4789. Penco. Tetrahedron Lett.. Marzi. 204. S.. J. T. J. Herdewijn.. Burkart. R. Durón. W.. 217. Chem... Marsh. 5153.... Soc.. Rispens. Williams. S. 2000. I. 3349.. Chem. 214. McNab. 220. LópezCastro. Soc. Carmona. S. Pernet. 7133. Am. 1 1984. 211. 2004. 213. A. Tetrahedron: Asymmetry 1999.. 1996. Déchamps. J. Oppolzer. G. P. V. 46. Evans... Tetrahedron 1995... Walther. 226. (b) Tararov. F. J. Rosen. Lartey. van Bolhuis. Beattie. Tetrahedron Lett.. Borrachero. S.. W. Med. T. Chem. 1985. S. Mioskowski.. Perkin Trans. C. W. Chun. Göhrt. 210. L. Boes. (b) Burnell-Curty. L. Chem. Soc. J. 12611. B.... J.. C. P. D. Bonjoch. 61. P. T. R.. Chu. Kadyrov. (a) Yang. N. 1 1985. Weber. Gainsford. 4755. 221. 1988. J. Schweizer. Escolano. F.. 2767. J. T.. Soc. C. De Vries. 1996. 243.. P. Derwan. De Lucca. J. 1998. J. A. M.. W. Org. R. G. H. T. 230. G. Brussee. Riermeier. B. 228. S. D. Seebach. 3521. 59. Y. B. E. Synthesis 1988. Rosen. V. Guenot. (c) Burrell. G... 55. Tetrahedron: Asymmetry 1994.. S. H. Tetrahedron 1996. 39. Pérez-Garrido. F. A. 105. K. Chu.. Synlett 1995. Kulesha. P. Chem. Boerner.. Narasaki. Pernet. S.Références Bibliographiques (b) Gani. 1994. Hubmann. T. Cabrera-Escribano. Ferey. J. 5390. T. P.. 30. J. 119. Org. Am. 1990. Cepa.. J. T. B. G. 3649. (b) Houge-Frydrych. Noti. 223. G. A. J. M. Synlett 2007.. Shen. Jones. 6342. 10. Cossy. 231. Am. Synthesis 1999. 225.. (c) Hook. 227. I... J. P. F.. 2006. P. I.. 31. Diánez. D. D. 247. H.. L. T.. Toupet.. Le Gall. T.. L. (a) Itsuno.-H. Appenzeller. J.. D. 691... 1983. Magge. Tokunaga... Moon. A. Pagano. P. J. 1165... Soc. 219. Scherdtfeger. B. Lett. J. Yoo. Naef. H.. Fesik. 209. 218.. Chem. Gómez-Guillén. E. R. R. T. T. Soc. Fröhlich. Furneaux. D. J. J. W. 1990. W. M. R. F. Baggiolini. V. Hoppe. C. 171. S... T. 51. J. 1996. W. 61. Wipf. Tyler. Heterocycles 2006. G. A. D. Synthesis 2002. 1915. Org. A. sous presse. Seebach. D. Org. Perkin Trans.. 5. Ojeda. Des cas de participations de groupes voisins benzyle ou allyle ont été décrit en l’absence d’autres nucléophiles .. J. van der Gen. 2000.. J. A. S. E... Chem. Chem. K. de Vries. Gelling. Uskoković. 229. M. 31.-X. Vedrenne. 40. Young. 5. Hitchcock. Lee. Henry.. V. R. L.. Chem. R.. 112. (d) Floreancing.. I.. 1989... Pinto. Phillips. G.. H. Faghih. Y. J. Swalley. Stemp. Chem. Perkin Trans. 1751. Gessier. K. P.. O. R. Cossy. D. A. 1998.. Org.-J. E. W. 63. Jefcott. Chem. 216. P. V. J. Gomez Pardo. H.. Nakahama. I. 2887. L.. 3509. 333 . J. 1598.. 215. Quirante. Shiuey. (b) Nishio. S. M. 212. Chem. J. R.. Lellouche. I. (a) Lafargue. Mason... R. D. Meetsma. Herdeis. Hirao. Lett. R. 1. D.. 122. C. Lim. 52. J. 5201. E. J.. 1981. Tetrahedron Lett. ChemBioChem. Uto. D. J. Trauger. 67. Org. S. Kurokawa... P... T. S. Par exemple : (a) Haigh. 375. Jeong. Lotter.. A.. Rodrigez... E. Org. Feringa. Métro. A. Gomez Pardo. M.. P. 7244. 222.. J. J. Fernandes. Synlett 1997.. M. Y. 1718. 1990.. Estrada. Y. Chem. Org.. C. J. 8. J. 224.. J. Kast.. A. P. D. H. M. M... Lico.. Tetrahedron Lett. Reno. Ito. M. 2. C. F. 1363. Blagg.. B. 179. Tous les rapports donnés ont été calculés à partir de l’examen du spectre RMN 1H du mélange brut. G...