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Farmacocinética Básica e Aplicada Storpirtis | Farmacocinética - Básica e Aplicada - Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Forense. Essas empresas. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade. e Forense Universitária. sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo. Medicina. livreiros. docentes. Direito. .O GEN | Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan. Enfermagem.U.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Storpirtis | Farmacocinética . LTC. com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e de estudantes de Administração.P. Santos. gerando benefícios e servindo a autores. funcionários. técnica e profissional. Fisioterapia. Educação Física e muitas outras ciências. Engenharia. colaboradores e acionistas. tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. a preços justos. Odontologia. Método. que publicam nas áreas científica.Básica e Aplicada . respeitadas no mercado editorial. Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuí-lo de maneira flexível e conveniente. E. construíram catálogos inigualáveis. Responsável pelas Disciplinas de Graduação e PósGraduação de Biofarmácia e Farmacocinética.Farmacocinética Básica e Aplicada SÍLVIA STORPIRTIS Farmacêutica-Bioquímica. JOSÉ EDUARDO GONÇALVES Farmacêutico – Modalidade Fármacos e Medicamentos pela Universidade Federal de Alfenas.Básica e Aplicada .Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. do Peru e do Paraguai. Ex-Professor da Universidade São Francisco (USF). Membro do Grupo de Trabalho de Bioequivalência da Rede de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica Coordenada pela Organização Pan-Americana da Saúde (Opas) no período de 2000 a 2006. Professora Associada do Departamento de Farmácia da FCF-USP. Doutor em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Ministrou várias Disciplinas de Pós-Graduação em Universidades do Brasil. Atua na Área de Biofarmacotécnica na Avaliação da Permeabilidade e Citotoxicidade de Fármacos com a Influência de Excipientes e Formulações Empregando Culturas Celulares. Consultora da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) na Área de Medicamentos Genéricos. Diretor Técnico-Científico da CONCEPT e Orientador da Pós-Graduação em Saúde da USF. Chefe do Departamento de Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Membro do Grupo de Especialistas que Elaborou e Revisou as Regulamentações Técnicas para Registro de Medicamentos Genéricos e Adequação de Medicamentos Similares no Brasil no período de 1999 a 2006. Atua nas Linhas de Pesquisas de Avaliação da Influência de Alimentos e Exposição a Grandes Altitudes na Farmacocinética e no Desenvolvimento de Medicamentos de Liberação Controlada. Ex-Farmacêutico da Unidade Integrada de Farmacologia e Gastroenterologia da Universidade São Francisco (UNIFAG-USF) e Ex-Supervisor da EMS. MARÍA NELLA GAI Farmacêutica Bioquímica. Ex-Técnico da Anvisa. DANIEL ROSSI DE CAMPOS Farmacêutico-Bioquímico pela Universidade Estadual Paulista (UNESP). PósDoutorando do Laboratório de Estudos de Permeabilidade de Fármacos em Cultura Celulares da FCF-USP. Coordenadora do Comitê Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência de Medicamentos da Farmacopeia Brasileira. Doutor em Farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Foi Coordenadora do Curso de Especialização em Farmácia Clínica Hospitalar Promovido pela FCF-USP e pelo HU-USP de 1993 a 2010. Ministra as Disciplinas Biofarmacotécnica e Farmácia Clínica. Mestre em Toxicologia pela USP. Mestre e Doutora em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Coordenadora Docente da Farmácia Universitária da FCF-USP. Tem vasta experiência em cursos e consultorias nas áreas de Bioequivalência e Farmacocinética. Atuou como Diretora Técnica da Divisão de Farmácia e Laboratório Clínico do Hospital Universitário da USP (HU-USP) no período de 1992 a 2010. . Doutora em Ciências Farmacêuticas. Professora Associada da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Biodisponibilidade e Bioequivalência no período de 2000 a 2006. Storpirtis | Farmacocinética . recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas.]. CDD: 615. ISBN 978-85-277-1896-7 1. inadvertida e involuntariamente. fotocópia. de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. . Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor.br.grupogen. 2011.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução.com. I. da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. sem permissão. e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. por escrito.com.br Reservados todos os direitos.saude@grupogen. Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2011 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA.com. distribuição pela Internet ou outros).editoraguanabara.Os autores deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA.. mecânico. Entretanto. Storpirtis. tendo em conta a evolução das ciências da saúde. as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos. dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso. no todo ou em parte. Capa: Renato Mello Editoração Eletrônica: A N T H A R E S Projeto gráfico: Editora Guanabara Koogan Ficha catalográfica F247 Farmacocinética básica e aplicada / Sílvia Storpirtis. a identificação de algum deles tenha sido omitida.Rio de Janeiro : Guanabara Koogan.7 CDU: 615 Storpirtis | Farmacocinética . em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico.Básica e Aplicada . . Farmacocinética.: (21) 3543-0770/(11) 5080-0770 | Fax: (21) 3543-0896 www.com. os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume..grupogen. 11-2957. [et al. Sílvia. Adicionalmente.br | www. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação. 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040-040 Tels.br | editorial. gravação. Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro. com Habilitação na Modalidade Indústria. Pós-Doutorado na Universidade de Bonn – Alemanha. Atua nas Áreas de Tecnologia Farmacêutica em Desenvolvimento de Sistemas Lipídicos de Liberação Convencional e Controlada. HACCP. Atua nas Áreas de Tecnologia Farmacêutica. • Luciana Scotti Graduada em Ciências Farmacêuticas.Sc. Microencapsulação. ISO 9001-2000.Básica e Aplicada . Mestre em Ciências Farmacêuticas com Pós-Graduação na Universidade de Perugia – Itália – e na Universidade de Clermont Ferrand – França. QSAR e Quimiometria. com Foco em Infecções Multirresistentes e em Doenças Tropicais. • Elkiane Macedo Rama M. Doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade do Chile em 1996. • Mariane Ballerini Fernandes Doutora em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Pernambuco com Pós-Doutorado em Farmacocinética pela Universidade Federal do Rio Grande Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). • Karina Santos Gomes Licenciada em Química e Farmácia pela Universidade do Chile. Mestranda em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Sistemas de Qualidade Aplicados à Indústria Farmacêutica e de Alimentos (GMP. Experiência na Área de Probabilidade e Estatística. Atualmente ocupa o Cargo de Gerente-substituta da Gerência de Normatização e Avaliação da Gerência Geral de Toxicologia da Anvisa. PhD. Desenvolvimento Biofarmacotécnico de Medicamentos. Pós-Doutorado em Farmacologia (UNESP). Tecnologia Farmacêutica de Produtos Sólidos. Professora Assistente da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. atuando nas seguintes áreas: Modelagem Molecular. Doutoranda em Fármaco e Medicamentos pela FCF-USP nas áreas de Permeabilidade Intestinal de Fármacos in Silico Usando Descritores Moleculares e in Vitro Usando Culturas Celulares. Mestre (1993). Bioequivalência e Biodisponibilidade de Medicamentos. Professora Doutora do Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo. Mestrado (2002) e Doutorado (2006) em Cosmetologia e Pós-Doutorado em Fármacos na USP. • Leoberto Costa Tavares Farmacêutico Industrial. Farmacocinética. • Edda Costa Castro Lincenciado em Química e Farmácia pela Universidade do Chile em 1981. Correlação in Vitro-in Vivo (CIVIV). Doutor em Fármaco e Medicamentos e Livre-Docente lotado no Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (UNESP). Mestrado e Doutorado em Psicobiologia pela Faculdade de Filosofia. Professor Associado da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. • Jorge Chaves Arrué Farmacêutica Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FCFRP-USP). ISO 14001 e ISO 22000). Atua como Pesquisadora em uma Contract Research Organization (Bilbao – Espanha) desenvolvendo projetos de Farmacocinética Pré-clínica e Clínica. Desde 2010 faz Pós-Doutorado na Universidade Federal da Paraíba. pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Pós-Graduação na Universidade de Marburg – Alemanha. • Cristina Helena Serra do Sul. Biotecnologia. Storpirtis | Farmacocinética .Colaboradores • Chang Chiann Bacharel (1989). Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz em Brasília e em Toxicologia pela Universidade Estadual de Londrina. Atua na Área da Biofarmacotécnica com Ênfase em Permeabilidade e Solubilidade de Fármacos. Professora Doutora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP) e Bolsista Produtividade CNPq. • Flávia De Toni Uchôa Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCFUSP) (1994). Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência e Desenvolvimento e Avaliação de Produtos Cosméticos. com Ênfase em Séries Temporais e Análise de Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência.. Especialista em Planejamento e Desenvolvimento de Novos Fármacos por Aplicação de Estudos de Relações Estrutura-Atividade. Ciências e Letras de Ribeirão Preto (USP). . Doutor (1997) e Pós-Doutora (2001) em Estatística pelo Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo (IME-USP). . Atualmente ocupa o cargo de Coordenador-substituto da Coordenação de Bioequivalência da Anvisa. Bolsista Produtividade do CNPq. em Farmácia pela University of Florida – EUA. Atua na área de QSAR e Quimiotaxonomia Utilizando Principalmente Descritores Moleculares Holísticos. pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP).D. • Rodrigo Cristofoletti pela Universidade Estadual de Londrina.Básica e Aplicada . Ferramentas Quimiométricas e Modelagem Molecular. Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz Brasília e em Toxicologia Ph. com foco de pesquisa em Farmacocinética Pré-Clínica e Modelagem PK/PD. Storpirtis | Farmacocinética . Mestrando em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina.vi Farmacocinética Básica e Aplicada • Marcus Scotti Doutor em Química Orgânica no Instituto de Química da Universidade de São Paulo. Nível de Graduação e Pós-Graduação. com habilitação na modalidade Indústria. atua em Farmacocinética na Universidade Federal do Rio Grande do Sul.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. • Teresa Dalla Costa Graduado em Ciências Farmacêuticas. Membro do Comitê Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência da Farmacopéia Brasileira. Professor Adjunto II da Universidade Federal da Paraíba. Cláudia Pacheco. Ao mestre Sérgio Felipe de Oliveira pelos ensinamentos preciosos sobre a “Escola da Vida”. À Mariza Regina de Souza. Aos mestres Norberto Keppe. ao meu filho Matheus e à minha mãe Iracema.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Sílvia Storpirtis São Paulo. Selma Genzani e Helena Mellander que me mostraram os caminhos da Ciência Trilógica (Trilogia Analítica).Básica e Aplicada . pela paciência e pelo apoio em todos os meus projetos. didática e generosidade. A todos os alunos que me ajudaram na tarefa de descobrir um método descomplicado para ensinar Farmacocinética nos últimos anos. com seu conhecimento. julho de 2011 Storpirtis | Farmacocinética . da Universidade do Chile. A todos os colaboradores que aceitaram o convite para escrever vários capítulos. que acreditaram no projeto deste livro e também se empenharam tanto para torná-lo realidade. o que enriqueceu sobremaneira o conteúdo do livro. Ao Professor Aquiles Arancíbia. . que colaborou na digitação dos originais no início do projeto deste livro. conquistou e formou tantos discípulos ao redor do mundo. que. participando direta ou indiretamente de sua elaboração: A meus amigos María Nella Gai. José Eduardo Gonçalves e Daniel Rossi de Campos.Agradecimentos Gostaria de agradecer a muitas pessoas que foram fundamentais para a realização desta obra. Ao meu esposo Paulo. Básica e Aplicada . além de capítulos voltados para temas que demonstram a necessidade de integrar conceitos da Farmacocinética com estudos in silico (Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética Toxicidade) e com técnicas de simulação (Técnicas Computacionais em Farmacocinética). no caso dos medicamentos genéricos e similares. Entretanto. os tratamentos matemáticos envolvidos geralmente a tornam uma ciência pouco amigável à maioria dos profissionais que querem compreendê-la e utilizá-la no dia a dia. Desse modo. temas mais recentemente desenvolvidos por pesquisadores da área. as bases para a compreensão dos principais aspectos da Farmacocinética. com perguntas cujas respostas são apresentadas no Apêndice C ao final do livro. Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica. julho de 2011 Storpirtis | Farmacocinética . ao final. o leitor encontra dois anexos. Farmácia Hospitalar. preparando o leitor para a compreensão dos preceitos desenvolvidos na segunda parte do livro. Controle e Garantia de Qualidade de Medicamentos. bem como a Relevância da Cronofarmacocinética. poderão encontrar a teoria e a aplicação da Farmacocinética em diversas áreas. em conjunto com o item “Avalie seus conhecimentos”. alunos de graduação e de pós-graduação nas áreas de Farmácia. Contudo. Cada capítulo contém uma introdução sobre o tema que é detalhado posteriormente. a Relação entre Parâmetros Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos (conhecida como relação PK/PD). No Apêndice A são apresentados as siglas.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Parte 2 – Farmacocinética Aplicada e Parte 3 – Apêndices. símbolos e termos relacionados com os parâmetros mais empregados em Farmacocinética. doses múltiplas e infusão intravascular). empregando-se os conceitos básicos dessa ciência para otimizar os tratamentos farmacológicos de pacientes. Também são abordados os aspectos farmacocinéticos envolvidos na realização dos ensaios pré-clínicos e clínicos utilizados durante o desenvolvimento de novos medicamentos. Entre elas destacam-se o desenvolvimento de novos medicamentos. Finalmente. enquanto no Apêndice B apresenta-se o tratamento matemático de dados em Farmacocinética para aqueles que desejam aprofundar seus conhecimentos e compreender a origem das equações empregadas nesta área. Na Parte 1 os leitores vão encontrar o desenvolvimento da teoria que permite o entendimento dos conceitos e do cálculo dos principais parâmetros farmacocinéticos em várias modalidades de administração de medicamentos (dose única intravascular e extravascular. Para tanto. . Ainda nessa segunda parte destacam-se capítulos sobre a Correlação de dados in Vitro-in Vivo. esta publicação foi concebida em três partes: Parte 1 – Farmacocinética Básica. especialmente farmacêuticos que atuam nas áreas de Desenvolvimento Farmacotécnico de Medicamentos. fato que pudemos observar ao longo dos anos de ensino e pesquisa relacionados com esse tema. a relação entre a dose de ataque e a dose de manutenção e a farmacocinética não linear. Assuntos Regulatórios ligados ao Registro de Medicamentos. Bom estudo e sucesso a todos! Sílvia Storpirtis São Paulo. e que nos motivou a elaborar a presente obra. os principais aspectos que devem ser considerados pelo leitor como um guia para sua aprendizagem.Apresentação A Farmacocinética é aplicável a muitas áreas das Ciências Farmacêuticas. na terceira parte do livro. os profissionais. cujo principal objetivo é disponibilizar aos leitores. convidamos os leitores ao estudo da Farmacocinética em seus aspectos básicos e suas principais aplicações. outra aplicação extremamente importante é o que se denomina Farmacocinética Clínica. Na Parte 2 são exploradas aplicações dos conceitos básicos anteriormente abordados. no âmbito das Ciências Farmacêuticas. empregando-se o critério da bioequivalência. no contexto da terapêutica medicamentosa ou Farmacoterapia. a Influência da Altitude sobre a Farmacocinética e os Estudos Farmacocinéticos Aplicados ao Polimorfismo Genético. Também são abordados temas relacionados com o acúmulo de fármacos após administração de doses múltiplas. destacando-se. solicitando que críticas e sugestões sejam enviadas à Editora para futuro aprimoramento desta primeira versão. destacando-se os capítulos relacionados com o emprego da Farmacocinética à Farmacoterapia e ao Controle Terapêutico de Fármacos e Ajustes de Doses. Além disso. a avaliação da biodisponibilidade absoluta para medicamentos inovadores e da biodisponibilidade relativa. Odontologia e Enfermagem. Medicina. com a melhoria da terapia com fármacos. mesmo que A. quando necessário. em termos quantitativos. É uma disciplina científica da segunda metade do século passado. Nos últimos 30 ou 40 anos foram produzidos avanços de grande importância no desenvolvimento de sistemas terapêuticos que controlam a liberação dos ingredientes ativos de uma formulação em locais apropriados. A informação obtida por meio da investigação farmacocinética foi extraordinariamente valiosa para advertir sobre a influência de diferentes fatores no comportamento dos medicamentos no organismo. Buchanan em 1847. em sua expressão mais simples. distribuição. dos modelos.Básica e Aplicada . Dost em 1953. metabolismo e excreção. em idosos. H. eliminação pré-sistêmica. Wagner. . Nesse período. metabolismo e excreção e corresponde ao estudo do que o organismo faz com os fármacos. mesmo em compartimentos intracelulares. exposição à altitude. entre o efeito terapêutico. As investigações nessa disciplina contribuíram notavelmente para elucidar complexos comportamentos de medicamentos e substâncias tóxicas no organismo. lactação. que. bioisenção e equivalência terapêutica que constituem capítulos de grande importância no campo das ciências biomédicas e são aplicados aos medicamentos na atualidade. tais como a eliminação pré-sistêmica e os fenômenos de efluxo. estados fisiológicos especiais como gravidez. por meio da monitorização de concentrações de fármaco no sangue e outros líquidos biológicos. uma das projeções mais importantes dessa disciplina foi o desenvolvimento da Farmacocinética Clínica. obesidade. Arnold Becket. dependia da concentração plasmática e que alguns trabalhos de outros autores tenham descrito de maneira quantitativa o curso no tempo de alguns fármacos e substâncias tóxicas no organismo empregando modelos matemáticos. a concentração no sítio de ação e a concentração no sangue. bioequivalência. John G. A variabilidade intrasujeito pode também ser relevante. situações de enfermidade tais como insuficiências renal. aumentando o conforto do paciente e melhorando sua saúde e qualidade de vida. Essa disciplina constitui um dos desenvolvimentos de maior significado nos espetaculares avanços que as ciências biomédicas experimentaram nas últimas décadas. gênero. em quantidade apropriada e durante tempo definido para produzir resposta terapêutica desejada sem gerar toxicidade. Os múltiplos benefícios das formulações e sistemas inovadores de liberação de fármacos estão logrando um crescente reconhecimento. nos diversos líquidos e tecidos do organismo. Estuda. O uso de parâmetros farmacocinéticos como variáveis para orientar a síntese racional e o ensaio de novos agentes Storpirtis | Farmacocinética . na Inglaterra. outros medicamentos. Ekkehard Krüger-Thiemer. desnutrição. ou diretamente no local de ação. Nesses desenvolvimentos. permite o desenvolvimento e a aplicação de regimes de dose individualizados. O conhecimento farmacocinético foi fundamental para o desenho de regimes de dosagem e sua adaptação a pacientes de modo individualizado. interações com alimentos. que representa a faixa de concentração plasmática dentro da qual existe uma probabilidade relativamente alta de obter a resposta clínica desejada e uma probabilidade relativamente baixa de ocorrer toxicidade inaceitável. entre outros. uma plêiade de notáveis investigadores. para grande quantidade de fármacos. A variabilidade da resposta terapêutica de um paciente a outro pode ser considerável. distribuição. O termo farmacocinética foi empregado pela primeira vez por F. pode ser definida como a aplicação da Farmacocinética no manejo seguro e efetivo dos medicamentos nos pacientes.Prefácio A Farmacocinética é um ramo da Farmacologia que se ocupa de estudar o destino dos fármacos no organismo. Durante esse período foi desenvolvida a maior parte dos conceitos. fatores fisiológicos. alterações fisiológicas por fatores ambientais. crianças e recém-nascidos. digestiva e cardiovascular. entre outros. Malcolm Rowland e Wolfgang Ritschel. tenha descrito que a profundidade da narcose produzida pelo éter dependia da concentração alcançada no cérebro e esta. Gerard Levy.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. e também para os ajustes de dose. No passado estas eram atribuídas à sensibilidade ou à resistência individual. diferenciando-se da Farmacodinâmica. o marco teórico dessa disciplina se consolidou nas décadas de 1950 e 1970. para sua melhor absorção. entre os quais se destacam Eino Nelson. e. Leslie Benet. a Farmacocinética tem sido uma ferramenta de grande utilidade. assim como melhor compreensão sobre sua função. desenvolvendo-se modelos matemáticos que permitem sua interpretação. Esses sistemas inovadores de administração de medicamentos podem melhorar a farmacoterapia ao desenvolver formulações que liberam o fármaco no momento em que a ação terapêutica é indicada ou necessária. entre outros. os processos de absorção. como peso corporal. Sydney Riegelman. variabilidade fisiológica do tubo digestivo. Milo Gibaldi. ao contribuir para a melhor compreensão das causas dessa variabilidade. ritmos circadianos. A Farmacocinética Clínica. temperatura. álcool. por sua vez. das teorias e dos enfoques utilizados atualmente. A esse respeito cabe mencionar. Define-se Farmacocinética como o estudo do curso das concentrações dos fármacos e dos metabólitos no tempo. muitas dessas diferenças podem ser explicadas pela variabilidade inter e intrassujeito dos processos de absorção. Dessa maneira foi possível estabelecer a faixa ou janela terapêutica para muitos medicamentos. Um dos logros mais importantes da Farmacocinética foi reconhecer a importância da relação que existe. Adicionalmente. O conhecimento farmacocinético foi fundamental no desenvolvimento dos conceitos de biodisponibilidade. Na atualidade. que se ocupa do estudo do que os fármacos fazem com o organismo. realizaram aportes de grande significado nos aspectos teóricos e práticos dessa disciplina. ou da resposta clínica. fatores genéticos. xii Farmacocinética Básica e Aplicada terapêuticos. de grande importância para enfrentar os novos paradigmas da investigação e emprego de medicamentos propostos para uso no futuro. É para celebrar o esforço realizado pelos autores que lograram dar forma a uma obra que vem para preencher uma necessidade nesse campo e que será de grande utilidade para estudantes e profissionais de Farmácia e Medicina. outubro de 2010 Storpirtis | Farmacocinética . a predição da farmacocinética no homem. como também para pesquisadores e profissionais da área biomédica. ainda. utilizando modelos com base fisiológica e fatores de escalonamento.Básica e Aplicada .Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Farmacocinética Básica e Aplicada é um livro de autoria múltipla. Os autores dos diferentes capítulos têm ampla experiência e são especialistas nos temas tratados. lograram um adequado equilíbrio entre os aspectos fundamentais que fazem compreensíveis a sustentação teórica da disciplina e a lógica de sua aplicação na ampla gama de situações nas quais essa disciplina resulta útil. o emprego de modelos para a caracterização e prognóstico de curso no tempo da intensidade dos efeitos farmacológicos. liderados pela professora Sílvia Storpirtis. . pela complexidade dos desenvolvimentos matemáticos que se incluem no tratamento dos aspectos básicos dessa disciplina. representam outros âmbitos de aplicação dessa disciplina que será. Em resumo. muitas vezes. essa obra facilitará o estudo dos profissionais que trabalham com medicamentos. no qual um grupo de especialistas em diferentes âmbitos dessa disciplina. quando estes são apresentados com uma orientação mais aplicada. Aquiles Arancibia Academia de Ciencias Farmacéuticas de Chile Santiago do Chile. a partir de resultados obtidos em animais. Por outro lado. O estudo da Farmacocinética tem sido dificultado. assim como para aqueles que desejam introduzir-se neste interessante ramo da Farmacologia. debilita-se o tratamento de aspectos básicos indispensáveis para a compreensão e aplicação adequadas. 35 Administração de uma dose de medicamento por via intravascular | cálculo dos parâmetros farmacocinéticos empregando concentrações plasmáticas do fármaco segundo o modelo bicompartimental. 7 Perfil de concentrações plasmáticas versus tempo. María Nella Gai. 38 Avalie seus conhecimentos.Básica e Aplicada . 47 Referências. Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica). 13 Avalie seus conhecimentos. 45 Considerações finais. 16 2 Modelos Farmacocinéticos. María Nella Gai. 32 Avalie seus conhecimentos. 5 Processos farmacocinéticos (ADME). 47 Avalie seus conhecimentos. 40 Administração extravascular: modelo monocompartimental. 34 Sílvia Storpirtis. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução. 1 1 Farmacocinética: Conceitos. 31 Considerações finais. 3 Histórico e aplicações. 44 Administração extravascular: modelo de dois compartimentos. 5 Cinética. 36 Considerações finais. 29 Clearance ou depuração. 26 Sílvia Storpirtis. 24 Avalie seus conhecimentos. María Nella Gai. 34 Seleção do melhor modelo. 39 Introdução. 42 Cálculo da concentração máxima (Cmax) e do tempo máximo ou de pico (tmax). 13 Considerações finais. 40 Reconhecimento do modelo farmacocinético. 17 Sílvia Storpirtis. 44 Determinação de perfis de absorção. 41 Como os parâmetros farmacocinéticos são obtidos. 43 Modelo flip-flop.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. 25 Referências. María Nella Gai. . 30 Cálculo da área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo. 17 Modelos compartimentais. 42 Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC). 32 Referências. Sílvia Storpirtis. 40 María Nella Gai. 18 Modelos não compartimentais. 26 Disposição cinética do fármaco e sua relação com os parâmetros farmacocinéticos. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves 3 Parâmetros Farmacocinéticos. 3 Sílvia Storpirtis. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução. 15 Bibliografia recomendada. 27 Volume aparente de distribuição. 38 Referências. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves 4 Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única. 22 Considerações finais.Sumário PARTE 1 FARMACOCINÉTICA BÁSICA. 48 Storpirtis | Farmacocinética . 33 Introdução. 25 5 Administração Extravascular de Medicamentos em Dose Única. 4 Objetivos da farmacocinética. 34 Administração de uma dose de medicamento por via intravascular | cálculo dos parâmetros farmacocinéticos empregando concentrações plasmáticas do fármaco segundo o modelo monocompartimental. 26 Meia-vida de eliminação. 14 Referências. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução. 41 Como obter o tempo de latência. xiv Farmacocinética Básica e Aplicada 6 Excreção Urinária de Fármacos. 70 Considerações finais. 67 Sílvia Storpirtis. 72 Sílvia Storpirtis. 78 Outros cálculos de interesse. 75 Cinética de Michaelis-Menten. 74 11 Farmacocinética Não Linear. 65 Considerações finais. 57 Introdução. Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves 7 Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas. 59 Relação entre a velocidade de introdução e a velocidade de eliminação.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. 72 Considerações finais. 53 Aplicação de estudos de excreção urinária de fármacos à avaliação da biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos. 65 Fator de acúmulo. 58 Interpretação dos dados farmacocinéticos. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução. 50 Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo bicompartimental. 97 Storpirtis | Farmacocinética . 67 Interpretação dos dados farmacocinéticos. 93 Avalie seus conhecimentos. María Nella Gai. 59 Flutuação das concentrações plasmáticas. 93 Introdução. Daniel Rossi de Campos. 75 Análise das consequências da cinética não linear sobre os parâmetros farmacocinéticos. 87 Tipos de estudos farmacocinéticos pré-clínicos. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução. María Nella Gai. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução. 77 Comportamento dos parâmetros farmacocinéticos quando há um processo de eliminação não linear. 75 María Nella Gai. 92 Conclusões. 61 Doses múltiplas em outros modos de administração. 93 Referências. 62 Avalie seus conhecimentos. 50 Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo monocompartimental (administração intravascular). 80 Avalie seus conhecimentos. Cristina Helena dos Reis Serra e José Eduardo Gonçalves 10 Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção. 54 Considerações finais. 64 Sílvia Storpirtis. 72 Considerações farmacocinéticas. 85 Flávia De Toni Uchôa e Teresa Dalla Costa 8 Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas. 90 Abordagens para análise dos perfis farmacocinéticos pré-clínicos. 66 Avalie seus conhecimentos. 58 Sílvia Storpirtis. 80 PARTE 2 FARMACOCINÉTICA APLICADA. 74 Referências. 87 Escolha do modelo animal para os estudos farmacocinéticos pré-clínicos. 71 Referências. 94 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes Introdução. María Nella Gai. 80 Considerações finais. 66 Referências . 85 Objetivos dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos. 56 Avalie seus conhecimentos. 61 Considerações finais. 66 9 Administração de Medicamentos por Infusão Intravascular. 71 13 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Clínicos. 50 Mecanismos de excreção renal. . 90 Desenho experimental dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos. 73 Avalie seus conhecimentos. 62 Referências. 67 Exemplos de fármacos administrados por infusão intravascular. 70 Avalie seus conhecimentos. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução. 63 Introdução. 56 Referências. María Nella Gai.Básica e Aplicada . 50 Sílvia Storpirtis. 94 Estudos clínicos fase I. 80 Referências. 64 Aspectos farmacocinéticos. 78 Como calcular a individualização da dose para um paciente sob tratamento com um fármaco que apresenta cinética não linear?. 94 Estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência. 83 12 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Pré-clínicos. 155 Aplicações da correlação in vitro-in vivo. 162 Chang Chiann. 132 14 Farmacocinética Aplicada à Farmacoterapia. 119 Absorção oral de fármacos e cronofarmacocinética. 113 Fármacos submetidos ao controle terapêutico. 127 Polimorfismos genéticos que afetam transportadores de fármacos. 124 Avalie seus conhecimentos. 124 Referências bibliográficas. 140 Avalie seus conhecimentos. 127 Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo de fármacos. 153 Referências. Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves Introdução. Daniel Rossi de Campos. 98 Avalie seus conhecimentos. 122 Produtos de liberação controlada. Sílvia Storpirtis. Marcus Tullius Scotti. 134 Exposição do ser humano à altitude e as alterações farmacocinéticas. 118 Introdução. 110 Avalie seus conhecimentos. 110 Referências. José Eduardo Gonçalves e Sílvia Storpirtis 20 Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo (CIVIV). 136 Considerações finais. 162 Processo de modelagem. Elkiane Macedo Rama e Rodrigo Cristofoletti Introdução. 130 Introdução. 130 Perspectivas futuras econsiderações finais. 99 Referências bibliográficas. 115 Tratamento farmacocinético aplicado ao controle terapêutico.Farmacocinética Básica e Aplicada xv Considerações finais. 99 Polimorfismos genéticos que afetam receptores. 160 Referências. 101 Farmacocinética em situações especiais. 152 Avalie seus conhecimentos. 126 Polimorfismos genéticos. 117 Referências. 168 Storpirtis | Farmacocinética . 111 18 Influência da Exposição a Grandes Altitudes na Disposição Cinética de Fármacos. 166 Aplicações. 104 Considerações finais. 143 Mariane Ballerini Fernandes. 154 16 Cronofarmacocinética. 126 José Eduardo Gonçalves e Sílvia Storpirtis Introdução. 119 María Nella Gai. 101 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes Introdução. Luciana Scotti e Leoberto Costa Tavares Introdução. 159 Avalie seus conhecimentos. 101 Princípios de farmacocinética aplicados à farmacoterapia.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução.Básica e Aplicada . 116 Considerações finais. 132 Referências. 164 Simulação Monte Carlo. 143 Avaliação farmacocinética e de toxicidade in silico. 122 Eliminação e cronofarmacocinética. 123 Considerações finais. 153 Bibliografia recomendada. . 155 Conceitos de correlação in vitro-in vivo. 114 Classificação dos fármacos que necessitam de controle terapêutico de acordo com o seguimento farmacoterapêutico. 124 17 Farmacogenética | Polimorfismo Genético e suas Implicações na Disposição de Fármacos. 133 Adaptação fisiológica do ser humano à altitude. 133 Antecedentes das alterações farmacocinéticas devido à exposição a grandes altitudes. 131 Avalie seus conhecimentos. 156 Como realizar uma correlação in vitro-in vivo. María Nella Gai e José Eduardo Gonçalves Introdução. 113 Fármacos não submetidos ao controle terapêutico. 144 Considerações finais. 120 Distribuição e cronofarmacocinética. 141 19 Estudos in Silico Aplicados à Avaliação da Farmacocinética e Toxicidade. 141 Referências. 134 Estudos farmacocinéticos em condições de grandes altitudes. 113 María Nella Gai. 114 Controle terapêutico. Daniel Rossi de Campos. 155 Daniel Rossi de Campos. 156 Níveis de correlação in vitro-in vivo. 117 Avalie seus conhecimentos. 158 Considerações finais. 133 María Nella Gai e Jorge Chávez Arrué 15 Controle Terapêutico de Fármacos e Ajuste de Dose. 160 21 Técnicas Computacionais em Farmacocinética. 215 Capítulo 17 | Farmacogenética | Polimorfismo Genético e suas Implicações na Disposição de Fármacos.Básica e Aplicada . 205 Capítulo 5 | Administração Extravascular de Medicamentos em Dose Única. 200 Aplicação das transformadas de Laplace na solução de algumas equações empregadas em Farmacocinética. 172 Avalie seus conhecimentos. 174 Rodrigo Cristofoletti. 188 PARTE 3 APÊNDICES. 216 Capítulo 20 | Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo (CIVIV). 193 José Eduardo Gonçalves e Sílvia Storpirtis B Conceitos Matemáticos Necessários para o Desenvolvimento de Modelos Farmacocinéticos. 172 C Respostas dos Exercícios. 200 Considerações finais. 204 Capítulo 2 | Modelos Farmacocinéticos. 218 22 Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica (PK/PD). 217 Capítulo 21 | Técnicas Computacionais em Farmacocinética. . 212 Capítulo 10 | Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção. Elkiane Macedo Rama e Chang Chiann Introdução. 214 Capítulo 14 | Farmacocinética Aplicada à Farmacoterapia. 197 María Nella Gai. 210 Capítulo 7 | Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas. Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves Introdução. 197 Método das transformadas de Laplace. 188 Referências. 205 Capítulo 4 | Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única. 174 Interação fármaco-receptor e teoria da ocupação do receptor. 212 Capítulo 9 | Administração de Medicamento por Infusão Intravascular.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. 215 Capítulo 19 | Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética e Toxicidade. 191 A Siglas. 202 Referências. 175 Modelos farmacodinâmicos clássicos. 215 Capítulo 15 | Controle Terapêutico de Fármacos e Ajuste de Dose. 204 Capítulo 1 | Farmacocinética: Conceitos. 172 Referências. 212 Capítulo 8 | Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas.xvi Farmacocinética Básica e Aplicada Considerações finais. 205 Capítulo 3 | Parâmetros Farmacocinéticos. 213 Capítulo 13 | Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Clínicos. 218 Capítulo 22 | Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica. 207 Capítulo 6 | Excreção Urinária de Fármacos. 177 Modelagem PK/PD. 187 Avalie seus conhecimentos. Edda Costa. 213 Capítulo 12 | Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Pré-clínicos. 203 Índice Alfabético. Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica). 213 Capítulo 11 | Farmacocinética Não Linear. Símbolos e Termos Relacionados com os Parâmetros mais Empregados em Farmacocinética. 179 Aplicações. 185 Considerações finais. 219 Storpirtis | Farmacocinética . o modelo monocompartimental será utilizado a menos que os dados demonstrem que uma abordagem mais complexa é necessária. monocompartimental e bicompartimental. a comparação entre os dados observados e os dados calculados. em muitos casos. o que torna o modelo mais simplificado.CAPÍTULO 4 Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única Sílvia Storpirtis. coeficiente de variação e intervalo de confiança (BOURNE. também. decidindo-se. o que viabiliza. A matriz de correlação dos dados pode ser útil na seleção dos parâmetros que podem ser removidos da análise. o ajuste de doses visando à adequação da farmacoterapia dos pacientes. Ressalta-se. o modelo bicompartimental. 2009a. CHIANN. 2005). com ênfase nos desvios residuais e na variabilidade. o modo de cálculo e a origem das equações empregadas já foram abordados nos capítulos anteriores. O valor AIC é calculado usando-se a soma dos quadrados dos resíduos. em uma única dose. irregular ou retardada do fármaco liberado a partir de uma forma farmacêutica (SHARGEL et al. com a posterior avaliação da influência das enfermidades sobre esses parâmetros. é a administração do medicamento em uma única dose que permite o cálculo dos parâmetros de interesse para caracterização de sua farmacocinética em indivíduos saudáveis. por exemplo. Desse modo. Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves INTRODUÇÃO Após a administração intravascular (IV) de um medicamento. torna-se possível definir e calcular os principais parâmetros farmacocinéticos relacionados com a disposição cinética de um fármaco no organismo. será exemplificado o detalhamento farmacocinético relacionado com esse tipo de administração. No caso do teste F. CHIANN. Cabe observar que os conceitos. Além disso. Storpirtis | Farmacocinética . empregando-se os modelos compartimentais mais utilizados.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. O modelo que apresentar o menor valor AIC é geralmente selecionado como o melhor modelo. O valor F calculado é comparado com o valor tabelado. os pesquisadores na área de Farmacocinética assumem a premissa de que o tratamento matemático mais simples é geralmente o melhor (BOURNE. 2002. o número dos parâmetros do modelo e o número de pontos utilizados. conforme descrito no Capítulo 3. a administração de uma única dose do medicamento por via intravascular evita o aparecimento de muitas variáveis. neste capítulo. por exemplo. SELEÇÃO DO MELHOR MODELO Considerando-se que o modelo farmacocinético é uma hipótese de trabalho empregada para interpretar a disposição ciné- tica de um fármaco no organismo e que o número de compartimentos utilizado para representar o organismo é determinado empiricamente. Quando a incerteza torna-se muito grande. ou seja. tais como desvio-padrão. 2002). Programas de regressão não linear fornecem estimativas da incerteza dos parâmetros em análise. 2009b). por um modelo mais complexo quando este fornece uma melhoria significativa em relação ao ajuste dos dados (BOURNE.. . Há critérios estatísticos que podem ser usados como o teste F (F-test) e o Akaike Information Criterion (AIC). tais como a absorção incompleta. Entretanto. María Nella Gai. o analista deve considerar a “redução” do modelo. há critérios para a seleção do melhor modelo como. que na terapêutica farmacológica geralmente se emprega a administração de medicamentos em doses múltiplas. Portanto. calcula-se o valor F a partir da soma dos quadrados dos resíduos e dos graus de liberdade obtidos por meio de duas análises. ou seja.Básica e Aplicada . Desvios sistemáticos podem indicar que outro modelo deve ser testado. Na prática. 2002). neste exemplo.000 = 707 mL/h = 0.50 ASC (1+ . t aos níveis plasmáticos do fármaco por meio de uma regressão não linear. 2001). (6.0 + 11. ETAPA 6 Calcular o valor da depuração total do fármaco (clearance).0 + 17.25 3. uma estimativa bastante próxima dos dados reais pode ser obtida empregando-se o método dos resíduos como será descrito no exemplo a seguir: J. ASCt.36 Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única • Utilizando-se o método dos trapézios para calcular ASC0-t (ver Cálculo da área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo no Capítulo 3) e somando este valor àquele obtido pelo cálculo da área correspondente à última porção da curva. e– .50 4.707 L/h Esse valor obtido para o clearance significa que. ou seja. o que é determinado pelo fator cinético e–k .0 = 16. obtendo-se: lnC2 = lnC1 – K (t2 – t1) • Rearranjando os termos.20 5. uma vez que t pode ser considerado como a diferença entre os tempos correspondentes às coletas efetuadas • Portanto.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. .0 = 15. o que forneceu as concentrações plasmáticas apresentadas no Quadro 4. pelo método dos mínimos quadrados (GUITART e CODINA. neste caso.75 2.1414 = 34. o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos. geralmente ajustando-se a função biexponencial representada por C = A .5 + 8.0 = 20.1414 . • O valor de C1 será alterado em função do processo de eliminação. 2001).70701 L/h (observação: a dose administrada foi igual a 100 mg (X0). e–k . +6) = 108.693/t(½). e–k (t2 – t1). pode ser realizado mediante uma sequência de operações matemáticas derivadas da curva Cpl t construída em papel semilogarítmico (GUITART e CODINA. (20. será igual a e–k (t2 – t1). pode-se aplicar logaritmos a ambos os membros dessa equação.5)/2 2.. sendo C2 = C1 .= ASC0-t + ASCtASC0-t (calculada pelo método dos trapézios) = ASC (1+ . (17.. válida para administração intravascular. S. (C = C0 .0 = 26. tem-se: lnC2 – lnC1 = – K (t2 – t1) • Multiplicando-se ambos os membros da relação anterior por –1 tem-se: lnC1 – lnC2 = K (t2 –t1) • Rearranjando novamente obtém-se: K = lnC1 – lnC2/ (t2 – t1) • Sabendo-se que K = 0.30 6.. que. que corresponde a 100.(calculado dividindo-se o valor da última concentração plasmática obtida experimentalmente pelo valor de K. (11.15 g/mL h (observar que esse resultado é muito próximo ao obtido empregando-se a primeira abordagem citada neste item). 2005): • Considera-se que as amostras foram coletadas nos tempos t1 e t2 e que as concentrações plasmáticas correspondentes a estes tempos são C1 e C2 Storpirtis | Farmacocinética . realizando apenas duas coletas de sangue para quantificar o fármaco.1414 . t) para calcular a constante de velocidade (K) e a meia-vida de eliminação t(½) de um fármaco que foi administrado a um paciente por via IV.5)/2 1.000/141. corresponde a C6/K. Aplicação Clínica Pode-se empregar a equação relativa ao modelo descrito no item Conceito. modelo monocompartimental. +6).50 + 34.que permite o cálculo de clearance para qualquer tipo de administração e qualquer modelo tem-se: ClT = 100.9)/2 2. No entanto. é um indivíduo adulto que recebeu uma dose de100 mg de um fármaco por via IV. tendo sido efetuadas coletas de sangue em vários tempos após a administração para a realização da quantificação do fármaco. no Capítulo 3. t + B . desde que se disponha do método para a quantificação do fármaco é possível realizar os procedimentos e cálculos anteriormente descritos para adequar a farmacoterapia de um paciente em particular empregando-se apenas duas coletas de amostra.65 ASC0. o que pode ser efetuado por dois tipos de cálculo descritos a seguir: • Empregando-se a expressão ClT = X0/ASC0.44 = 707.50 ASCt. os parâmetros farmacocinéticos podem ser calculados empregando-se programas computacionais adequados. de acordo com o modelo bicompartimental.000/20) = 0.7 + 6. a cada hora.7)/2 2. Entretanto.0)/2 1.65 = 143.2.9/0. (15.6 + 4. ou seja: ASC0.. e– . Vda.6)/2 2. pode-se também calcular a meia-vida de eliminação do fármaco • Portanto. 5.5 + 15. (8.000 g) • Empregando-se a expressão ClT = K .01 mL/h = 0. (100.0 = 11.= C6/K = 4.707 L de plasma é completamente depurado do fármaco por meio dos processos envolvidos em sua eliminação do organismo.. t que. lembrando-se que Vda é igual a X0/C0 tem-se: ClT = 0.0 = 18. como descrito a seguir: 1. ADMINISTRAÇÃO DE UMA DOSE DE MEDICAMENTO POR VIA INTRAVASCULAR | CÁLCULO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS EMPREGANDO CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DO FÁRMACO SEGUNDO O MODELO BICOMPARTIMENTAL De modo análogo ao anteriormente apresentado para o modelo monocompartimental.Básica e Aplicada . 0. empregando-se o seguinte raciocínio (SHARGEL et al.= 108. após a administração intravascular de um fármaco e obtenção dos dados de concentrações plasmáticas (Cpl) versus tempo (t). cap. cap. ZAINAGUI. S. M. In: STORPIRTIS.. 53-85. Modelo monocompartimental. J. cap.C. Biofarmacotécnica. R. cap. Storpirtis | Farmacocinética . Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. GONÇALVES.N.M. Volumen I: Farmacocinética. J.E.. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics.L. p.a ed. Validação de Métodos Bioanalíticos para Estudos de Biodisponibilidade Relativa/ Bioequivalência... I.D. J. GUITART. L.S. cap. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. In: SCHOENWALD. 2008.. C. J. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.N. Biofarmacotécnica.. 6. M.Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única 39 REFERÊNCIAS BOURNE. p. In: BERROZPE. J.. CHIANN.E. 5. C. S.. GONÇALVES. Biofarmacotécnica.. 2009. 2009.. D. M. M. J. CHIANN. Cinética de las dosis únicas.A. CHIANN.. YU. GONÇALVES.E. . Florida: CRC Press. S. Biofarmacotécnica. P. Etapa Clínica dos Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência de Medicamentos. LANAO. GAI. GAI. 267-281. 12. Regressão Quadrática... 135-142. 2009. MANFIO. In: ROS et al.P. M. 11. p.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. cap.E. CHIANN. Madrid: Síntesis. Ejercicios y problemas resueltos. 77-86. Biofarmacia y Farmacocinética. cap. Barcelona: Elsevier.. 117-123. C. C. SHARGEL. A..C. In: STORPIRTIS. 2005. In: STORPIRTIS.N. p.A. Pharmacokinetics in Drug Discovery and Development. WU-PONG. GAI.M.Básica e Aplicada . Correlação Linear e Regressão Linear Simples. 2002. 272-282..V.. p.C Administración intravenosa rápida: datos plasmáticos. PLÁ DELFINA.B. Bolus intravenoso. 2009. C. Classical Modeling. p. Biofarmacia y Farmacocinética. P. In: STORPIRTIS. GONÇALVES.. CHIANN. J. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 283-286. CHIANN. J.. 9. p. 2001. CODINA. 5.W. GONÇALVES. S. H.D.B. BONATO. C. S. New Baskerville: McGraw Hill.N. 27. GAI. C. SOMOZA. 27. 2001). ASC Cmax Css Xu ANÁLISE DAS CONSEQUÊNCIAS DA CINÉTICA NÃO LINEAR SOBRE OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS Em primeiro lugar cabe uma pergunta: quais processos farmacocinéticos são passíveis de saturação? A resposta é: todos os processos farmacocinéticos são passíveis de saturação.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. No caso de uma infusão intravascular. No Quadro 11. Desta maneira..Básica e Aplicada . O comportamento cinético de muitos fármacos pode ser descrito por meio de modelos de primeira ordem ou lineares. ex. Daniel Rossi de Campos. Assim. a verificação de que alterações nas doses administradas determinam modificações proporcionais em alguns parâmetros farmacocinéticos. a participação de um sistema enzimático na biotransformação de um determinado fármaco pode ser caracterizada por uma cinética linear. o aumento da dose em regime de dose única ou doses múltiplas produz um aumento proporcional nos valores dos parâmetros ASC. isto é.1 apresentam-se as possibilidades de saturação do sistema ADME (GARCIA. Por exemplo. principalmente. a cinética de absorção é de primeira ordem em qualquer dose do fármaco e o fator limitante do processo é a solubilidade.6). Considerando-se os processos farmacocinéticos que ocorrem no organismo. como o metabolismo hepático e os processos que requerem transportadores (p. absorção por transporte ativo). no caso de uma intoxicação devido à característica de saturação desse processo. visto que há uma correlação entre as doses utilizadas e as concentrações plasmáticas obtidas. aqueles que apresentam capacidade limitada. Cinética Não Linear na Etapa de Absorção Dose Figura 11. quando se divide o parâmetro pela dose administrada. em concentrações terapêuticas.1 Comportamento dos parâmetros farmacocinéticos quando há cinética linear. Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves INTRODUÇÃO A maioria dos fármacos empregados na Farmacoterapia apresenta farmacocinética linear. . Uma maneira de se comprovar que a disposição cinética é linear corresponde à aplicação do que em farmacocinética denomina-se de princípio da sobreposição.1). e não linear (cinética de MichaelisMenten). Quando o processo de absorção ocorre por difusão passiva. alterações na velocidade de administração produzem uma alteração proporcional na concentração no estado de equilíbrio ou steady-state (CSS). Cmax e quantidade excretada do fármaco ou metabólito na urina (Xu) (Figura 11. há alguns que podem sofrer saturação. se existem transportadores envolvidos no processo Storpirtis | Farmacocinética . visto que as concentrações terapêuticas se apresentam distanciadas da capacidade máxima do sistema (Vmax) (como demonstrado na Figura 11. os valores obtidos se sobrepõem em todos os tempos. Entretanto.CAPÍTULO 11 Farmacocinética Não Linear María Nella Gai. O valor de Storpirtis | Farmacocinética .21) Css(mg/L) Km(mg/L) Figura 11. Vm e Km para tal paciente. Vm (mg/kg/dia) 10 8 . substituindo os valores obtidos de Km e Vm na seguinte equação: Vm ⋅ C SS (11. O ponto em que a reta B atravessa o eixo das ordenadas determina a velocidade de administração do medicamento (5 mg/kg/dia.23) (11. . ou seja: R1 = Vm – Cl1 Km R2 = Vm – Cl2 Km Obtém-se.5). Portanto. Além disso. ou seja.7 = órbita .7. TOZER e EWINTER. ou seja: R/CSS – Cl = Vintrodução/CSS Substituindo-se na Equação 11.18. aproximadamente. Os valores de dose diária (4 mg/kg/dia) assinalados no eixo das ordenadas e de concentração plasmática assinalados no eixo das abscissas (parte esquerda). isto é. Como Usar o Nomograma? Deve-se considerar uma dose diária (no exemplo apresentado na Figura 11. a projeção do ponto central da órbita para os eixos da ordenada e abscissas permite a obtenção de estimativas dos valores dos parâmetros.5.20) 24 20 16 12 2 8 4 0 4 8 12 16 Considerando-se que R/CSS = Cl = velocidade de introdução/ CSS (Equação 11.22) (11.7. as órbitas representam a fração da amostra de pacientes que apresentam valores de Km e Vm que estão dentro de cada órbita. a qual será administrada ao paciente até que o estado de equilíbrio seja alcançado. enquanto com os valores R2 e CSS2 calcula-se Cl2. que no caso do estado equilíbrio é igual à velocidade de administração. Entretanto. respectivamente.5 . unindo-se tais pontos. localizada no eixo das abscissas (parte esquerda). os valores de Km estão entre 2. Resolve-se o sistema com o objetivo de obter Vm (quantidade/tempo) e Km (concentração). O eixo das ordenadas também representa a velocidade de eliminação. 1994).7).9 .18) 12 Taxa de eliminação R. Assim.20. que é a dose diária que o paciente necessita.Básica e Aplicada . No nomograma apresentado pela Figura 11. a qual atravessará o sistema de orbitais. deve-se localizar o ponto médio da reta A na órbita . obtendo-se R1 e CSS1 calcula-se Cl1. para a órbita que representa 50% das amostras (. apresentado na Figura 11.7 Nomograma orbital para o ajuste de dose de fenitoína (adaptado de VOZER et al. O ajuste de dose com base em duas concentrações em estado estacionário apresenta maiores probabilidades de proporcionar dados mais exatos e específicos para o paciente.16). por exemplo. A órbita mais interna que contenha a reta é a que determina as características do paciente (no exemplo da Figura 11. Nesse momento. a dose diária em mg/kg/dia.Farmacocinética Não Linear 79 Sabendo-se que: Velocidade de introdução R C SS = = Cl Cl Então: C SS 1 = R1 Cl 1 C SS 2 = R2 Cl 2 14 (11.7 (VOSEH et al. no caso do exemplo da Figura 11.. 6 4 . o emprego de nomogramas. um sistema de duas equações e duas incógnitas.7 = 8 mg/L). 1981). Velocidade de eliminação = Vm está no eixo das ordenadas e o valor de Km na parte direita do eixo das abscissas.95 .5). permitem que seja traçada uma reta (A). obtém-se: RKm = RCSS = VmCSS (11.16) (11.75 . Entretanto. tem-se: Cl Km + R = Vm R = Vm Cl Km (11. 1981. Procedimento para Ajustar Doses com Dados Populacionais (Nomogramas) O emprego de nomogramas apresenta a vantagem de utilizar apenas um dado de concentração plasmática (CSS) obtido em estado de equilíbrio. de 15 mg/L. obtém-se uma amostra de sangue e a concentração de fenitoína é quantificada (na Figura 11. A parte esquerda do eixo das abscissas representa os valores de concentração no estado de equilíbrio. se for necessário o ajuste da dose para que se obtenha uma concentração no estado de equilíbrio. tem-se: RKm/CSS + R = Vm (11.Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução.5 e traçar uma reta unindo tal ponto à concentração de 15 mg/L.. Calcula-se o valor de R3. há outra alternativa que pode ajudar na decisão de ajuste de dose.19.17) (11. desse modo. A reta obtida está nomeada como B na Figura 11. Um dos nomogramas mais empregados é o nomograma orbital para o ajuste de dose de fenitoína.19) B A Passando-se CSS para o primeiro membro da Equação 11.5 e 7.24) K m + C SS A dose diária calculada pode ser dividida em duas ou três administrações ao longo do dia. bem como os valores de Vm entre 5 e 8.975 V ⋅ C SS 1 R1 = m Km + C SS 1 V ⋅ C SS 2 R2 = m Km + C SS 2 Isolando-se os valores de R da Equação 11.7 = 4 mg/kg/dia). M..Básica e Aplicada .. 201-226. PLÁ DELFINA.T. PERRIER D. 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