M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001).SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 1 SISTEMAS DISPERSOS HETEROGÉNEOS. SUSPENSIONES AGUIRRE QUINTANAR MITZURY LABRA ALBARRÁN SAMARA TZITZITLINI VÁZQUEZ SORIA EDUARDO JONHATAN LÓPEZ ALVARES OSCAR TORRES ROJAS DANIEL Aulton, M. (2004). Farmacia. Madrid: Elsevier. 2 SUSPENSIONES(DANIEL TORRES ROJAS) • Definición: Dispersión de partículas sólidas generalmente de un tamaño mayor a 1µm a 10µm insolubles en un medio líquido. • Sólida ( fase dispersa) • Líquida( fase dispersante) Aulton, M. (2004). Farmacia. Madrid: Elsevier. . 3 APLICACIONES. • Para la administración de medicamentos destinados a pacientes con dificultades para la ingestión de formas sólidas. • Mantener la estabilidad del fármaco. • Proporciona una elevada superficie de contacto con el medio gastrointestinal • Reducción del sabor desagradable de algunos principios activos. • Velocidad lenta de liberación. Aulton, M. (2004). Farmacia. Madrid: Elsevier. 4 CONDICIONES. • La suspensión debe permanecer homogénea durante cierto tiempo mínimo. • Debe poderse re-dispersarse fácilmente mediante agitación • La viscosidad debe estar bien equilibrada • El tamaño de partícula pequeño y homogéneo Vila Jato, J. (2001). Tecnología farmacéutica. Madrid: Síntesis 5 HUMECTABILIDAD. • Algunos sólidos insolubles en la fase líquida son fácilmente humectables en la misma. • Es indispensable que el líquido humecte a las partículas del sólido. • Si esto no ocurre no se puede dispersar una fase en la otra • Afinidad . Vila Jato, J. (2001). Tecnología farmacéutica. Madrid: Síntesis 6 • A medida de que aumenta la hidrofobicidad del sólido, la humectabilidad de la fase acuosa disminuirá impidiendo el desplazamiento del aire por el agua. Vila Jato, J. (2001). Tecnología farmacéutica. Madrid: Síntesis 7 • Se puede mejorar la humectabilidad de un compuesto hidrofóbico mediante la utilización de tensoactivos o sulfactantes. • Actúan mediante la adsorción de la parte hidrofóbica del sólido a la cadena hidrocarbonada del tensoactivo. • Disminución de la tensión interfasial. Aulton, M. (2004). Farmacia. Madrid: Elsevier. 8 CONDICIONES. • La suspensión debe permanecer homogénea durante cierto tiempo mínimo. • Debe poderse re-dispersarse fácilmente mediante agitación • La viscosidad debe estar bien equilibrada • El tamaño de partícula pequeño y homogéneo Vila Jato, J. (2001). Tecnología farmacéutica. Madrid: Síntesis 9 VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN • Velocidad a la cual las partículas sólidas comienzan a desplazarse al fondo del medio en el cual están contenidas. • Tamaño de partícula. • Viscosidad del medio. Limitada a soluciones diluidas. Asume que todas las partículas son esféricas. Vila Jato, J. (2001). Tecnología farmacéutica. Madrid: Síntesis 10 • Se suele expresar la magnitud del proceso de sedimentación, mediante el valor R Vila Jato, J. (2001). Tecnología farmacéutica. Madrid: Síntesis. 11 TIPOS DE SUSPENSIONES. • Floculados. Aquellas suspensiones que forman sedimentos fáciles de resuspender • Coaguladas(no floculadas). -Forman un sedimento compacto, difícil de resuspender aunque se agite de manera vigorosa. -Proceso de sedimentación lenta. Vila Jato, J. (2001). Tecnología farmacéutica. Madrid: Síntesisa Aulton, M. (2004). Farmacia. Madrid: Elsevier. 12 caking INTERACCIÓN ENTRE PARTÍCULAS. (MITZURY AGUIRRE) • Las partículas tienen interacciones entre si: • Repulsión + • Fuerzas de Van der Walls + - + • Las partículas también interactúan con el medio: • Humectación • No humectación ESTABILIDAD DE COLIDES • La valencia, el tamaño y el grado de repulsión de las partículas afectan: • Carga total • Grosor de la doble capa • El grado de hidratación • La disminución del grosor de la doble capa y el grado de hidratación afectara la estabilidad del sistema, favoreciendo la agregación TEORÍA DLVO • Explica la sedimentación y floculación en función de la carga eléctrica y la distancia entre partículas • En el caso de suspensiones con partículas mayores a 1 µm y no muy cargadas eléctricamente, suelen tener un mínimo secundario lo suficientemente profundo para formar flóculos. • La forma de las partículas también influyen en la formación de flóculos. • Para las partículas con alta carga eléctrica, será necesario modificar las fuerzas de repulsión con el objetivo de controlar la profundidad del mínimo secundario y así obtener la formación de flóculos adecuados. • Para esto se utiliza en método de floculación controlada. Al agregar un agente floculante, la repulsión disminuye, y cuando el potencial Z disminuye lo suficiente, las fuerzas de Van der Waals atraen a las partículas y se produce la floculación en el mínimo secundario de atracción. Agente floculante Electrolitos Tensoactivos Polímeros ELECTROLITOS • Agregar un electrolito al medio disminuye el grosor de la doble capa lo que favorece la agregación. • Si el electrolito es adsorbido por la partícula esto neutralizara la carga superficial y mejorara la agregación. • Se obtiene un efecto máximo a la “concentración optima de electrolito” • Si se supera dicha concentración se puede invertir la carga lo que llevara a una desfloculación LEY DE SCHULZE-HARDY "La precipitación de los coloides hidrófobos se efectúa, por iones de signo opuesto al de la partícula coloidal, y es tanto más intensa cuanto mayor es la valencia de dicho ión". • Según los descrito por Schulze-Hardy un ion trivalente será mas efectivo para la precipitación de un coloide pues su fuerza de atracción es mayor que la de un divalente o monovalente. • Los iones mas utilizados será los divalentes puesto que los iones trivalentes presentan toxicidad TENSOACTIVOS IÓNICOS NO IÓNICOS • Tiene un efecto electrocinética • Producen un efecto estérico • Se adsorben y neutralizan las partículas • Formación de puentes POLÍMEROS • Almidón, alginatos, derivado de celulosas, goma tragacanto, etc. • Efecto estérico • Formación de estructuras tipo gel POTENCIAL Z, VOLUMEN DE SEDIMENTACIÓN Y TIPO DE SEDIMENTO Volumen total Volumen de sedimentación Volumen total Volumen de sedimentación M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 29 FORMULACIÓN Y ESTABILIDAD DE LAS SUSPENSIONES. (SAMARA LABRA) Tamaño de partícula: es importante obtener el tamaño de partícula adecuado y además garantizar que éste de mantenga ya que las partículas mayores a 5µm ocasiona una textura desagradable, por otra parte el tamaño determina la facilidad de su administración, controla la velocidad de liberación del principio activo y reduce la velocidad de sedimentación . M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 30 • Cuando una suspensión se prepara mediante precipitación, se suele observar un efecto drástico en la estabilidad del sistema. • Esto suele deberse a modificaciones relativas a la estructura de los cristales obtenidos. • Los cristales de un producto pueden aglomerarse en diferentes “hábitos cristalinos” los cuales se forman mediante fuerzas de van der Waals que son más débiles que las que originan la estructura interna del cristal. • El hábito cristalino corresponde a la apariencia externa del cristal, y no a su estructura interna o sistema cristalino que corresponde a la ordenación molecular. Así, una misma estructura cristalina interna puede corresponder a varios hábitos cristalinos, según las condiciones de crecimiento de los cristales 31 • Es importante tomar en cuenta el hábito cristalino ya que este puede ocasionar diferencias importantes en la redispersión, la sedimentación, la estabilidad y la apariencia de la suspensión, además los agregados que se forman en una suspensión pueden ser diferentes según el hábito cristalino utilizado. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 32 • Si un principio activo presenta varios polimorfos la transición del polimorfo metaestable más soluble al más estable y menos soluble puede tener lugar durante el almacenamiento lo que produce precipitación y cambios en el tamaño de partícula. • La solubilidad de una partícula depende de su tamaño, por ello es importante obtener una distribución de tamaños lo más homogénea posible. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 33 FORMULACIÓN Y ESTABILIDAD DE SUSPENSIONES. REOLOGÍA. • Dicha suspensión formulada adecuadamente puede evitar los procesos de sedimentación, caking y agregación, por otra parte es importante que tras una agitación siempre, la viscosidad se reduzca para permitir el vertido y por lo tanto la dispensación del producto. • Y que la viscosidad pueda restablecerse rápidamente cuando la solución este en reposo eliminando la posibilidad de inestabilidades físicas. • Una suspensión con características tixotrópicas es la más deseable. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 34 • Las arcillas de bentonita y algunas resinas poliméricas tienden a formar medios tixotrópicos bien desarrollados. • Es importante tomar en cuenta algunas de las características reologícas indeseables en una suspensión debido a su inestabilidad física son: • Pseudoplstico, dilatante, reopexia. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 35 • El comportamiento reológico de las suspensiones depende, por una parte, del tipo de sistema de que se trate (floculado o no) y de las propiedades reológicas del vehículo. Floculos Vehículo newtoniano: Vehículo newtoniano: Retardar la sedimentación se Aumenta la viscosidad para aumenta la viscosidad impedir sedimentación, pero Apariencia desagradable dificulta la redispercion. Vehículo no newtoniano: Vehículo no newtoniano: Combinación de propiedades Plásticos o pseudoplásticos. de ambos componendas En reposo tienen viscosidad elevada Defloculados Suspensión adecuada. Agitación la viscosidad disminuye M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 36• Los sistemas floculados cumplen generalmente los requisitos reológicos de las suspensiones farmacéuticas. Esto se debe a que generalmente presentan propiedades de tixotropía y plasticidad adecuadas. Únicamente es necesario en algunas ocasiones aumentar la viscosidad del medio de dispersión. Los sistemas defloculados se comportan como newtonianos; por ello se necesita un vehículo de propiedades no newtonianas. Además, los sistemas defloculados concentrados suelen originar un comportamiento dilatante. • Para modificar la viscosidad de las suspensiones se utilizan agentes viscosantes, dentro de los cuales es posible destacar varios grupos: polisacáridos, derivados hidrosolubles de la celulosa, silicatos hidratados, polímeros derivados del ácido poliacrílico y el dióxido de sílice coloidal. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 37 PREPARACIÓN DE SUSPENSIONES(LÓPEZ ALVAREZ OSCAR) Cambio del pH Métodos de precipitación Adición del Preparación de disolvente suspensiones Métodos de orgánico dispersión M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 38 MÉTODO DE PRECIPITACIÓN POR PH Está limitado a aquellos principios activos cuya solubilidad depende del pH. Un ejemplo es el estradiol: Se elaboran suspensiones concentradas de estradiol en medio acuoso de pH alcalino, por la presencia de hidróxido sódico o potásico. Si a esta disolución se le añade un acido (acético, cítrico), esto conllevara a que el pH de la disolución se haga ligeramente acida y como consecuencia se produzca la precipitación del estradiol M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS Factores para la obtención de DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 39 suspensiones finas Agitación Concentraciones de ácido-base Tipo y grado de cizalla aplicado al sistema M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 40 MÉTODO DE PRECIPITACIÓN POR ADICIÓN DEL DISOLVENTE ORGÁNICO • Para principios activos insolubles en agua se puede utilizar un disolvente orgánico miscible en agua. Se disuelve el principio activo en dicho disolvente (etanol, propilenglicol) y posteriormente se añade esta disolución en agua destilada, provocando la precipitación del principio activo. • Cuando se utiliza este método ay que tener en cuenta el tamaño de partícula y el disolvente orgánico que se utilizara debido a los distintos poliformos que llega a generar. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 41 RESIDUOS DE DISOLVENTES ORGÁNICOS la velocidad de adición la proporción de una fase disolvente / sobre la otra, agua el control de necesaria. la la dificultad de temperatura, su realización etc. en condiciones estériles. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 42 • Ambos métodos se basan en crear un grado de supersaturación que origina la formación de núcleos de cristales y su posterior crecimiento. A medida que el proceso transcurre, disminuye el grado de supersaturación, y por ello, ni la formación de núcleos ni el crecimiento de los cristales transcurre a una velocidad constante. • Los cristales que se forman al principio del proceso son los más grandes, ya que es al principio cuando el grado de supersaturación y la velocidad de crecimiento alcanzan su máximo valor. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 43 MÉTODOS DE DISPERSIÓN • Consiste en añadir el sólido finamente pulverizado al vehículo. Éste deberá ser capaz de humectar al sólido, para lo cual se puede necesitar la adición de agentes humectantes. Es importante que el sólido se encuentre ya finamente dividido para asegurar su dispersión en el medio. En este sentido es muy conveniente una pulverización mediante micronización. Según el método de preparación empleado, la dispersión puede suponer además una reducción del tamaño de partícula. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 44 EQUIPOS PARA LA PREPARACIÓN DE SUSPENSIONES • La molienda es el proceso mecánico para reducir el tamaño de partícula, que puede lograrse mediante varios tipos diferentes de máquinas. Los molinos de impacto y los molinos de martillo muelen los polvos por impacto (figuras 24-8, 24-9 y 24-10). M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 45 MOLINO DE IMPACTO M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 46 MOLINO DE MARTILLO M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 47 MOLINO DE CHORRO • La energía fluida o los molinos de chorro producen partículas de menos de 25 μm a través de turbulencias violentas en el aire a alta velocidad (figura 24-11). El aire comprimido forma una corriente en chorro de alta velocidad, que pasa por el embudo de alimentación y extrae los polvos en la cámara de molienda. Las toberas pulverizadoras se instalan alrededor de la cámara de molienda e inyectan aire adicional de alta velocidad en la cámara de molienda en una dirección de rotación. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 48 El flujo de aire centrífugo acelera las partículas y reduce el tamaño de partícula por impacto y fricción de partícula a partícula. El flujo de aire impulsa partículas grandes hacia el perímetro, pero las partículas pequeñas se mueven hacia el centro, donde salen a través de la salida. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 49 MOLINO COLOIDAL • se usan principalmente para la comunicación de sólidos y para la dispersión de suspensiones que contienen sólidos poco humectados, pero también son útiles para la preparación de emulsiones relativamente viscosas. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 50 ULTRASONIFICADORES • Son útiles para la preparación en el laboratorio de emulsiones fluidas de viscosidad moderada y tamaño de partícula extremadamente bajo. • La dispersión se fuerza a través de un orificio a presiones moderadas y se permite que se incruste sobre una cuchilla. Las presiones requeridas oscilan entre aproximadamente 150 y 350 psi y hacen que la cuchilla vibre rápidamente para producir una nota ultrasónica. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 51 HOMOGENEIZADORES • La dispersión de dos líquidos se logra forzando su mezclador a través de un pequeño orificio de entrada a altas presiones. • consiste en una bomba que aumenta la presión de la dispersión a un rango de 500 a 5000 psi y un orificio a través del cual este fluido se apoya en la válvula de homogeneización que se sostiene en el asiento de la válvula mediante un resorte fuerte. A medida que la presión se acumula, el resorte se comprime, y parte de la dispersión se escapa entre el lecho y la válvula y el asiento de la válvula. En este punto, la energía que se ha almacenado en el líquido a medida que se presuriza se descarga instantáneamente y somete al producto a una intensa turbulencia y cizalla hidráulica. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 52 • Los homogeneizadores de diferentes diseños son útiles para manejar líquidos o pastas, ya que la velocidad de producción se ve poco afectada por la viscosidad. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 53 • Entre los aditivos que suelen incorporarse a las suspensiones cabe citar agentes correctores de la densidad y del pH, colorantes, aromatizantes, humectantes, conservantes y edulcorantes. • La adición de tampones puede ser necesaria por razones de estabilidad, tonicidad o de compatibilidad fisiológica; sin embargo, ha de realizarse con cuidado debido al efecto que los electrólitos pueden tener sobre la estabilidad del sistema. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 54 Agentes auxiliares (EDUARDO JONHATAN VAZQUEZ SORIA) M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 55 Polisacáridos Goma arábiga Goma tragacanto Alginatos Almidón *Capacidad de *Propiedades *Propiedades *Tiene poca estabilizar tixotrópicas y tixotrópicas y utilidad a nivel esféricamente las pseudoplásticas. pseudoplásticas, individual. suspensiones. *Preparaciones *Preparaciones extemporáneas. extemporáneas. *formulaciones *Forma sistemas externas e internas. muy pegajosos M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. • En el uso de todos estos productos debemos considerar su estabilidad, sensibilidad al calor, iones 56y pH y la variación de su viscosidad. • La viscosidad de las suspensiones que contienen goma tragacanto tarda unos días en estabilizarse y puede modificarse por calentamiento. • Los alginatos se despolimerizan a temperaturas superiores a 60 °C, lo cual origina una disminución drástica de la viscosidad; por otra parte, ésta es máxima a valores pH 5-9. • La adición de sales cálcicas a suspensiones de alginato sódico incrementan mucho la viscosidad. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 57 • La metil celulosa, la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica y la celulosa microcristalina. • Debemos considerar su comportamiento reológico y de solubilidad frente al pH y la temperatura. • La viscosidad depende de factores como el grado de sustitución, la longitud de la cadena y el grado de polimerización. Derivados • La celulosa microcristalina está constituida por cristales de dimensiones coloidales que se dispersan hidrosolubles de la rápidamente en agua formando geles tixotrópicos. celulosa • La bentonita, el silicato de aluminio y magnesio y la hectorita. • Materiales que adsorben hasta 12 veces su peso en agua, por lo que forman geles de propiedades tixotrópicas. • En el uso de la bentonita y hectorita pueden presentar contaminación bacteriana. • Silicato de aluminio y magnesio, las propiedades reológicas pueden alterarse drásticamente por la Silicatos hidratados adición de otras sales al medio. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 58 • Copolímeros sintéticos del ácido acriflico con la alil sacarosa • compuestos que originan soluciones ácidas en agua de baja viscosidad; ésta se puede incrementar en gran medida Los carbopol ajustando el pH entre 6-11. • Forma una red tridimensional al dispersarlo en agua. Se puede utilizar también para espesar suspensiones no El dióxido de acuosas. sílice coloidal M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 59 Saborizantes glucosa, sacarosa, miel, jarabes de frutas Y Colorantes - Minerales: pigmentos, óxido férrico, negro de humo. - Vegetales: β -caroteno, clorofila, azafrán. - animales: rojo de la cochinilla (ac. carmínico). M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 60 CONSERVADORES • Ácido benzoico • Parabenos. • Propilparabenos. • Metilparabenos. • Ácido sorbico. • Propilenglicol M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 61 Por razones de estabilidad muchos principios Siempre y cuando no sean tóxicos o alteren la activos requieren un determinado pH. estabilidad física o química de los componentes Reguladores de pH Solución de amonio Acido cítrico Acido fumarico Citrato de sodio M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 62 HUMECTANTES Administración oral: los tipo Tween* y Span®. Uso externo: el lauril sulfato sódico y el dioctil sulfosucxinato sódico Vía parenteral: se pueden utilizar algunos polisorbatos, lecitinas y copolíriieros de polioxietilieno/poiioxipropileno. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 63 Los coloides hidrofílicos: Se usan polímeros hidrofílicos tipo carboximetil celulosa sódica, goma acacia, alginatos, goma tragacanto. Otros materiales que, aun siendo insolubles en agua, poseen cierto carácter hidrófilo, por ejemplo beatonita, silicatos de aluminio y magnesio y silice coloidal. Es posible recurrir a la adición de algunos disolventes mis- cibles con agua y que reducen la tensión superficial líquido-vapor, lo que favorece la humectación. Ejemplos de solventes utilizados con este fin son el alcohol, el gli- cerol y los glicoles M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 64 CARACTERIZACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE SUSPENSIONES. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 65 • Volumen de sedimentación: La estabilidad física de una suspensión suele evaluarse en función de la velocidad de sedimentación, el volumen o la altura del sedimento y la facilidad de redispersión del producto. Cuanto más elevado Se deja en reposo la sea el valor de R, suspensión en un mejor será la recipiente cilindrico redispersabilidad de graduado la suspensión M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 66 • se suele expresar la magnitud de este proceso mediante el cociente R entre V, o volumen de la capa de sedimentación, y Vt, (volumen total de suspensión). El valor de R también se puede obtener mediante el cociente entre la altura de la capa de sedimentación, h∞, y la altura inicial de la suspensión, h0. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 67 CENTRIFUGACIÓN Puede ocasionar la pérdida de la Permite acelerar el estructura floculada proceso de del sistema y sedimentación. originar sedimentos no redispersables el comportamiento Formulación: observado puede no comparar la corresponderse con estabilidad relativa el seguido por el de series de sistema en suspensiones, que condiciones de para predecir la almacenamiento estabilidad real. normales M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 68 MÉTODOS REOLÓGICOS • Lo que interesa es la estructura del sistema envejecido; se han de realizar de forma que ésta no se altere durante la medida. • Si se utilizan velocidades de cizalla muy elevadas, se puede ocasionar la pérdida de su estructura. Es preferible, usar viscosímetros tipo Brookfield a bajas velocidades de cizalla. • En algunos casos se determina la viscosidad aparente en distintas zonas de la muestra. La altura del Spindle del viscosímetro desciende continuamente en la muestra de forma que siempre se encuentra con una capa de sistema no modificado. Así, se puede determinar la existencia de niveles con distintos grados de agregación o de estructuración en la suspensión y detectar cambios durante el almacenamiento. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. 69 TAMAÑO DE PARTÍCULA Y MEDIDAS ELECTROCINÉTICAS Es importante asegurar que ésta corresponde a partículas individuales y no a floculados; por ello, es preferible usar suspensiones defloculadas. Se pueden utilizar métodos microscópicos (con suspensiones diluidas), difracción de luz láser y contadores Coulter. M.“ Begoña Delgado Charro, Francisco Javier Otero Espinar y José Blanco Méndez. (2001). SISTEMAS DISPERSOS HETEROGENEOS. En TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA(299-316). SEVILLA ESPAÑA: SINTESIS FARMACIA. Para predecir el efecto del envejecimiento a largo tiempo son muy 70 útiles los ciclos de congelación-fusión de la suspensión. Este tratamiento promueve el crecimiento cristalino. estos ciclos no son adecuados cuando en la suspensión existen coloides inestables, ya que se produce la inestabilización del sistema. Estas condiciones ambiente son las que proporcionan la información más completa sobre la estabilidad de una suspensión a nivel práctico. Para cada suspensión se puede encontrar un valor de potencial ζ para el cual la estabilidad es máxima. Así, las medidas electrocinéticas que permiten evaluar el potencial ζ tienen gran importancia a la hora de la formulación de suspensiones.