1Síntesis de Paracetamol Jhosmar Hidalgo; Francisco Gómez; Arianni Galindez; Karol Mendoza Laboratorio de Química Orgánica II. Departamento de Química. Facultad Experimental de Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo –Estado Zulia. 08 de Julio de 2011 Resumen Se describe la síntesis de un fármaco con propiedades analgésicas mediante la secuencia de tres pasos partiendo del nitrobenceno el cual fue parcialmente reducido con el uso de NH4Cl y Zn manteniendo la temperatura a 60º C, obteniendo un precipitado color amarillo correspondiente a la N-fenilhidroxilamina, la cual se oxido por acción del oxigeno presente en la humedad. Se partió entonces del p-aminofenol para la síntesis del paracetamol, pero debido a lo degradado que estaba no se logro sintetizar el producto esperado. Se trato el p-aminofenol para acondicionarlo para la síntesis, obteniendo un precipitado rojo, correspondiente al compuesto esperado. Introducción El paracetamol, también conocido como acetaminofén, N-acetil-p-aminofenol; es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Se presenta habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administración oral. Fue sintetizado en 1873 por Harmon Morse de Northrop mediante la reducción del p- nitrofenol en ácido acético glacial, y no se usó con fines médicos durante dos décadas.1 En el laboratorio se puede sintetizar a través de la nitración de un anillo aromático y la posterior reducción del grupo nitro para dar acceso a aminas aromáticas. La reducción puede llevarse a cabo con zinc en medio ácido, posteriormente el producto es tratado con anhídrido acético, obteniendo el paracetamol. El cual es el objetivo primordial de la siguiente práctica.2 A continuación se muestra la ruta sintética señalada para la obtención del paracetamol H NO2 Zn/NH4Cl N OH H2SO4 H2O OH OH NH2 (CH3CO)2O HN O Reacción 1: Reacción general de síntesis de paracetamol Parte Experimental Síntesis de la N-fenilhidroxilamina En un vaso de precipitado se añadió 160 ml de agua.3028 g de de p-aminofenol y 9 ml de agua. Se reunió los extractos orgánicos. para luego extraerse tres veces con acetato de etilo. 5.0491 g de cloruro de amonio y 8. e inmediatamente se filtró en un Büchner para eliminar el óxido de zinc. agitando constantemente la mezcla. Se mantiene la agitación durante 10 minutos adicionales y seguidamente se enfría la disolución en un baño de hielo hasta la aparición de un producto cristalino levemente rosado. La mezcla se calentó a 60º agitando vigorosamente y se añadieron en pequeñas porciones. El sólido se lavó con 20 ml de agua y las aguas de filtrado se transfirieron a un erlenmeyer y se saturaron con cloruro de sodio. calentándose hasta una ligera ebullición.6 ml de anhídrido acético. color característico del p-aminofenol Resultados y Discusión. pero no se logro la síntesis de la N-fenilhidroxilamina. . A continuación se calienta en un baño de agua a 60 ºC hasta la disolución completa del sólido. 12 g de zinc en polvo durante unos 10 minutos manteniendo la temperatura entre 60º y 65 º C. Síntesis de la N-fenilhidroxilamina En esta primera parte.3 ml de nitrobenceno. se añaden gota a gota con precaución 3. Se filtro por gravedad y a continuación se le agrego carbón activado. Se mantuvo la agitación durante 15 minutos más. Se destilo entonces a presión reducida el nitrobenceno. Síntesis del paracetamol En un erlenmeyer conteniendo 3. Tratamiento del p-aminofenol degradado Se tomo 3g del p-aminofenol degradado. Se filtro por gravedad y la solución se neutralizo con acido clorhídrico 6M. y se le agrego hidróxido de sodio hasta la disolución del sólido. se utilizó nitrobenceno sin destilar. se seco con sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente obteniéndose un sólido color rojizo. En la Tabla 1 se muestran los índices difracción del nitrobenceno donde se puede observar que el impuro presenta una mayor diferencia con respecto al reportado en la literatura mientras que el destilado se encuentra más próximo al reportado. y el segundo factor. La N-fenilhidroxilamina. logrando la obtención de un precipitado amarillo correspondiente al primer intermediario. no se logro saturar el sistema con cloruro de sodio lo suficiente para lograr la precipitación del mismo.3 Compuesto Índice de Difracción nD Nitrobenceno Reportado 1. con una segunda . la N-fenilhidroxilamina. y solo puede conservarse unos días. pero se descompone con facilidad.Zn + HO N O H + H O + N Zn . es una sustancia que cristaliza bastante bien.Zn + + N OH Zn + H HO N OH H 2+ . que. siguiendo el siguiente mecanismo propuesto: O N + O Zn + N O HO H + .5485 Nitrobenceno Destilado 1. por lo cual no iba a reducir parcialmente a todo el nitrobenceno. En presencia de humedad.5562 Nitrobenceno sin destilar 1.5495 Tabla 1: Índices de refracción del nitro benceno Posteriormente se realizo la reacción de la reducción parcial del nitrobenceno con zinc en polvo. el primero. esto pudo deberse a dos factores. el zinc no estaba en condiciones optimas para realizar la síntesis. ya que estaba en su mayor parte oxidado.H2O H HO N + + HO N Zn H + N OH + Zn 2+ + H2O ZnO + H2 Mecanismo 1: Mecanismo de reacción de la síntesis de paracetamol a partir de nitrobenceno La N-fenilhidroxilamina se obtuvo en una cantidad muy baja. el oxigeno del aire la oxida rápidamente con formación de nitrosobenceno. Consejo de Educación Técnico Profesional. ya que la N. Ruta de oxidación de N-fenilhidroxilamina Debido a la oxidación de la N-fenilhidroxilamina. consecuencia de que este estaba bastante degradado. Referencias Bibliográficas 1. pero al aplicarse el procedimiento de síntesis de paracetamol. Recopilado el día 06 de Febrero de 2011. este no se obtuvo. Las capas orgánicas se reunieron y se elimino el solvente por calentamiento a ebullición. al cual se le midió el punto de fusión. y se trato con carbón activado para eliminar las impurezas. El p-aminofenol se trato entonces disolviéndolo en una solución de hidróxido de sodio al 5%. por lo cual no se pudo realizar la reacción de acilación del p-aminofenol. Profa. Lindner . se hizo uso del p-aminofenol ya preparado. Segundo Seminario Taller Paracetamol. se oxido haciendo difícil la obtención del p-aminofenol. No se pudo cumplir los objetivos planteados. que debía trabajarse de inmediato para obtener el p-aminofenol. . para la posterior síntesis del Paracetamol Síntesis de paracetamol. mas estable. y se procedió a realizar extracciones con acetato de etilo. y que por cuestiones de tiempo no se continuo la ruta sintética. se partido del p-aminofenol ya preparado. Se partió del p-aminofenol ya preparado. el cual era lograr la síntesis del paracetamol. Profa. No obstante. 2010. tampoco se logro la síntesis. Fleita B.M. se observo un cambio en el color de la disolución (de negro paso a marrón). Instituto Superior Tecnológico Buceo. pero debido al nivel de degradación que tenia. siendo este de 185ºC Conclusiones La síntesis de paracetamol se lleva a cabo mediante una serie de reacciones orgánicas básicas. Se obtuvo un sólido de color rojo.fenilhidroxilamina sintetizada siendo muy inestable.− H 2O molécula de N-fenilhidroxilamina produce azoxibenceno 5 Imagen 1. 5. Pag 1817. March. 1819. Tomo 1: Química orgánica sistemática. Third Expanded Edition. 2002. Editorial Reverte. 3. Cambridge: Royal Society of Chemistry. J. 2006. F. 671 . Pag. inc. J. March avanced organic chemistry. John wiley & sons. Springer Berlin Heidelberg. Smith. M. B. New Jersey. Pag 18. F. Ellis. Tratado de química orgánica.5 2. Sixth edition. 1818. 2007. Jack Lie. Klages. Paracetamol: a curriculum resource. Name Reactions. 4.