Sepsis y Shock SépticoDr. Alberto Dougnac L. Introducción Uno de los avances conceptuales más significativos alcanzados en los últimos años en relación a la sepsis y sus complicaciones posteriores, es la introducción del concepto de Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), definido como aquel cuadro clínico que se caracteriza por presentar al menos dos de los siguientes criterios: 1. Temperatura >38º C ó < 36º C; 2. Frecuencia cardíaca > 90 latidos por minuto; 3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto ó PaCO2 < 32 mm Hg; 4. Recuento de leucocitos > 12.000 por mm3 ó < 4.000 por mm3 ó más de 10% de elementos inmaduros. Figura 1. Respuesta del huésped. Conceptualmente éste traduce una participación activa del huésped frente a procesos que coaccionan destrucción celular o ante la invasión por organismos patógenos. Hoy sabemos que el huésped es capaz de montar una respuesta activa, inespecífica frente a injurias de origen infeccioso o no infeccioso, liberando sustancias que actuando en forma local son responsables de mantener la Entenderemos por Sepsis. o no infeccioso (trauma. alteración del funcionamiento de diversos órganos o sistemas. como aquel Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica que resulta como consecuencia de un proceso infeccioso demostrado.). Esta última es una molécula estructuralmente compleja. grandes quemados. Bone identifica tres etapas: La primera se caracteriza por la producción local de mediadores inflamatorios en respuesta a la injuria. prostaglandinas. etc. a la respuesta sistémica a la infección.Macrófago. la etapa II por la presencia de signos clínicos y de laboratorio que ponen de manifiesto la activación sistémica de la cascada inflamatoria (SRIS) y la etapa III por presentar además de los anteriores signos. se caracteriza por una reacción sistémica masiva determinada por el paso de gran cantidad de mediadores inflamatorios a la circulación (citoquinas. los cuales actuando en forma autocrina o paracrina inician la respuesta inflamatoria local. sepsis o shock (fig. La tercera.). etc. Dentro de la patogénesis de la respuesta inflamatoria.). 1). sistema retículo endotelial.homeostasis. formado por un componente antigénico variable (cadena O específica más un oligosacárido) y por una porción mas o menos constante denominada Lípido A. pancreatitis. La segunda etapa está marcada por el paso de pequeñas cantidades de mediadores a la circulación. incrementan los fenómenos defensivos locales. pero en caso de ser sobrepasadas son capaces de inducir una respuesta sistémica desencadenando cuadros de SRIS. estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda y factores de crecimiento a la vez que induce la producción y liberación de antagonistas endógenos de la inflamación. determinando una activación sostenida y generalizada de la cascada inflamatoria con pérdida de integridad microcirculatoria y daño de órganos a distancia. compuesta por un . Activación del sistema Monocito-Macrófago La endotoxina (LPS) es uno de los estímulos más poderosos y mejor estudiados en la activación del sistema inflamatorio. restableciendo la homeostasis y favoreciendo los procesos de reparación tisular. etc. bradicininas. Es un lipopolisacárido compuesto. la etapa I de Bone se caracteriza por fenómenos inflamatorios locales. hongos. los cuales actuando en forma endocrina. cascada de la coagulación y sistema del Complemento. virus. o en otras palabras. Resulta muy importante insistir que estos fenómenos pueden originarse por noxas de origen infeccioso (bacterias. Desde el punto de vista clínico. Activan el sistema Monocito. cuando este proceso es activado en forma local. los efectos biológicos atribuidos a TNFa son derivados de la acción de la molécula sobre receptores de membrana (TNF-R1 y TNF-R2) presente en casi todas las células de la economía. Figura 2. etc) destacando sin embargo una especial afinidad por una proteína ligante específica (proteína de fase aguda de síntesis hepática) denominada proteína ligante de lipopolisacáridos (LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular. el cual es sintetizado en forma de pre-proteína. 2). alcanzando su nivel sérico máximo alrededor de las 2 horas. el monocito-macrófago entra en un período refractario de 12 a 24 horas de duración debido a un fenómeno de down regulation de estos mismos procesos. que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para finalmente ser excretada como TNFa maduro. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio. el cual al ser activado transmite la señal al intracelular a través de una proteína de transmembrana (TLR4 para Gram negativos y TLR2 para Gram positivos) las cuales inducen la activación de mediadores intracelulares (proteína kinasas y NFk b ) que inician los procesos de transcripción génica para TNFa . se une a una variada gama de proteínas (albúmina. participa en el control de la infección y en la activación de los mecanismos de reparación. produciendo la activación celular (fig. El Lípido A es el responsable de gatillar la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes Gram (-). Como señaláramos anteriormente. Esta interacción es mediada por un receptor específico de membrana (CD14) presente en células inmunocompetentes. Luego de la activación. lipoproteínas. Con posterioridad a su activación. Ambos receptores existen también en forma soluble en el plasma ejerciendo un antagonismo competitivo . Activación del sistema MonocitoMacrófago. complemento. los fenómenos de transcripción y traslación sufren un fenómeno de up regulation lo que permite que grandes cantidades de TNFa sean secretadas en cuestión de minutos. para desaparecer de la circulación entre las 4 y 6 horas. En su gran mayoría.componente hidrofílico (azúcar) y otro lipofílico (ácido graso). que es liberada por el monocito o macrófago en respuesta al estímulo de TNFa y LPS. monocitos. IL-8. Incrementa la producción de PMN por la médula ósea. si bien carece de actividad biológica por sí misma. amplificando y propagando su efecto. Los tipo II. Las dos primeras son biológicamente activas. la IL-1. En condiciones normales existirían receptores solubles en diferentes fluidos. Otros efectos son atribuibles a la activación de la cascada inflamatoria. Su administración reproduce cuadros de SRIS. linfocitos B y células de médula ósea. . IL-6. tromboxano A2 y prostaglandinas. sin embargo están estructuralmente relacionadas. 2. sepsis. 5. La participación de IL-1 (a y ß) como mediadores de la cascada inflamatoria parece bien fundamentada. promoviendo la aparición de moléculas de adhesión. leucotrienos. estimula su marginación y pasaje transendotelial y estimula su degranulación. Luego de la síntesis de TNFa aparece en el plasma otra citoquina proinflamatoria. al inhibir la actividad de las otras IL-1 bloqueando la unión con sus receptores. Induce la activación del endotelio. Estimula la síntesis de IL-1. 6. IL-1ß en cambio es liberada activamente a la circulación (vida media de 6 a 8 minutos) en donde ejerce su acción sobre dos tipos de receptores de membrana. IL-1a e IL-1ß se sintetizan a partir de genes distintos y tienen secuencias de aminoácidos diferentes. Estimula el catabolismo proteico y la gluconeogénesis. Produce alteración del tono vascular y altera su permeabilidad. Estimula la síntesis a nivel hepático de proteínas de fase aguda. Estimula la producción de monocitos e induce su activación 3. se la clasifica dentro del grupo de citoquinas antiinflamatorias. 4. La mayor parte de IL-1a permanece en el citosol en forma de precursor o es transportada a la superficie celular en donde ejerce una acción de tipo paracrina. los cuales ejercerían un antagonismo competitivo con los receptores de membrana tipos I y II. 8. se encuentran en neutrófilos.concentración dependiente con los receptores de membrana. Entre sus acciones más importantes podemos destacar: 1. Se conocen tres isoformas: IL-1a . Los receptores tipo I se encuentran presentes en la mayoría de las células y aparentemente serían los más importantes en traducir la acción de IL-1. Activa la cascada de la coagulación y sistema del complemento. entre otras. 7. en tanto que IL-1RA. actúan sobre receptores de superficie comunes y comparten su actividad biológica. IL-1ß e IL-1 receptor antagonista (IL-1RA). incrementando el número de células precursoras de la médula ósea. 7. Aumenta las concentraciones plasmáticas de Factor Activador Plaquetario (PAF). Es una fosfoglicoproteína que se sintetiza rápidamente por tejidos injuriados. Estimula la expresión de genes para colagenasas y fosfolipasas que participan en los mecanismos de daño celular. Su transcripción y liberación se incrementa en respuesta a TNFa e IL-1. las cuales protegen al huésped de una reacción inflamatoria generalizada. además de su propia síntesis. 8. 5. Entre los primeros destacan el ser un factor diferenciador de linfocitos B. Sus efectos más importantes se ejercen a nivel de células inmunológicamente activas y a nivel hepático. La tercera citoquina en aparecer después de la injuria es la IL-6. PGE2. 3 y 4). favoreciendo la actividad procoagulante endotelial. Estos niveles persisten elevados por varios días.shock y muerte. 4. 3. se han detectado concentraciones plasmáticas muy superiores a las normales en cuadros de SRIS y sepsis. sistema monocito-macrófago activado. 2. anorexia y alteraciones hemodinámicas por inducción de síntesis de Oxido Nítrico. células plasmáticas y médula ósea. Finalmente. Estimula la síntesis de TNFa . Leucotrieno B4. Induce la producción de GMCSF. Produce fiebre. A nivel hepático estimula la síntesis de proteínas de fase aguda. linfocitos T citotóxicos. Sus concentraciones séricas son extraordinariamente variables. 6. IL-6. Estimula la liberación de hormonas hipofisiarias. Su efecto biológico la cataloga como una interleuquina proinflamatoria. IL-8. pues traduciría fielmente la magnitud de la injuria (fig. Dentro de sus efectos más importantes destacan: 1. Estimula la marginación de neutrófilos activados. . endotelio activado y fibroblastos. El uso de antagonistas específicos previenen ó atenúan estas respuestas. constituyéndose a nuestro juicio en un excelente marcador pronóstico. Junto a TNFa estimulan la activación de PMN. sin embargo en nuestra experiencia se encuentran significativamente más elevadas en pacientes con cuadros clínicos más severos y en aquellos pacientes que posteriormente fallecen. Estimula la síntesis de proteínas de fase aguda. células epiteliales. Sin embargo. neutrófilos.Figura 3. isquémicos.). capaces de ocasionar daño celular y disfunción de órganos secundaria. La mejor estudiada de este grupo es la IL-8. sin embargo su principal fuente de producción es el sistema monocito-macrófago. ejerciendo una poderosa acción quimiotáctica. Relación entre mortalidad y nivel inicial de IL6. estimulando su degranulación. que actúan preferentemente sobre neutrófilos. etc. pudiendo ser activado no sólo por TNFa e IL-1. sino también por IL-3. si bien nuevos estímulos pueden perpetuar su acción. traumáticos y en todos . por acción de TNFa e IL-1. IL-8 puede ser producida en la mayoría de las células de la economía (células endoteliales. La síntesis y liberación de TNFa e IL-1 son en general autolimitados. bacterias. Cinética de liberación de citoquinas según sobrevida. complejos inmunes. induciendo fenómenos de up regulation de moléculas de adhesión y formación de lípidos bioactivos. Esta nueva clase de citoquinas que en conjunto reciben el nombre de quemoquinas. IL-7. son poderosos quimiotácticos y activadores de neutrófilos. fibroblastos. La producción de IL-8 puede esperarse como resultado de procesos de origen infeccioso. Una vez producidas. su acción es prolongada debido a que son resistentes a la inactivación por proteolisis y a la desnaturalización. Figura 4. virus e incluso por caídas de la presión parcial de oxígeno. además de retardar su aclaramiento al unirse a compuestos constitutivos de los tejidos. Se distinguen dos familias según la disposición de sus aminoácidos iniciales: CXC y CC. perteneciente a la familia CXC. existen otras citoquinas que participan activamente en la perpetuación del proceso inflamatorio. existen una variada gama de mediadores que intervienen activamente en esta compleja red de la inflamación (IL-10. Constituye una barrera a las vías procoagulantes (colágeno.). pero que se encuentran detalladamente analizados en la literatura.). factor Von Willebrand). Actividad procoagulante: 2. Activación del Endotelio El endotelio juega un papel fundamental en la fisiopatología de la sepsis y sus complicaciones ya que es un activo participante del proceso inflamatorio a la vez que es el órgano blanco de muchos de los mediadores derivados de él. eosinófilos e incluso linfocitos. Estos fenómenos son debidos a que diversos estímulos (en donde destacan TNFa e IL-1) activan al endotelio vascular. Favorece fenómenos de rolling. b. TPA. interferón g . Inhibición del activador del plasminógeno. urokinasa. basófilos. actuando sobre monocitos. endotelina. Regula la fibrinolisis: Proteínas C. PAF. S. penetración de la pared vascular y migración trans endotelial (fig. 6. etc. Además de las citoquinas aquí mencionadas. c. 5). Regula la microvasculatura adecuando el aporte de nutrientes a las demandas metabólicas tisulares a través de la producción de factores vasoactivos (NO. Tres familias de moléculas de adhesión son responsables de estos . Actividad anticoagulante: 5. Modula la coagulación: 1. Su acción se refleja a tres niveles fundamentales: a. 4. adhesión y migración celular. BPI. el cual expresa a nivel de membrana celular moléculas de superficie que favorecen los fenómenos de rolling. Producción de factor tisular procoagulante.aquellos en que se incrementen los niveles de TNFa e IL-1. trombomodulina. adhesión a la pared endotelial. La familia CC presentan un amplio espectro de acción. Inhibe proteínas procoagulantes: factor Xa y VIIIa. eicosanoides. cuyo análisis en profundidad va más allá de los objetivos del presente capítulo. etc. 3. factor VIIa. 7. En todos estos casos son las responsables de la acumulación de neutrófilos y de la persistencia de los fenómenos inflamatorios más allá de la presencia de otras citoquinas. Interacción célula-célula durante la inflamación. Shock séptico . Figura 5. Una vez producido este contacto. selectina L (L ECAM) y la selectina P (GMP-140). el neutrófilo activado libera enzimas proteolíticas. La interacción inicial entre leucocitos y endotelio estaría mediada por el grupo de las selectinas. la familia de las integrinas (CD11 y CD18). y la tercera. para posteriormente migrar a través del endotelio participando en el proceso inflamatorio de órganos y tejidos. Figura 6. 6). Posteriormente se produce una unión estrecha entre receptores específicos del PMN y endotelio mediada por integrinas e inmunoglobulinas (fig. la familia de las selectinas está compuesta por la selectina E (ELAM 1).fenómenos. permitiendo su desaceleración del torrente circulatorio y un acercamiento al endotelio. Aplanamiento celular como una deformación del citoesqueleto ligada a CD-11b. la segunda. las cuales establecerían un contacto laxo con glicoproteínas del PMN activado. La primera. radicales superóxidos y citoquinas que originan daño endotelial. la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF) compuesta principalmente por VCAM-1 (molécula de adhesión intercelular). siendo en general un . aquella condición en que existe una falla del sistema circulatorio para mantener una perfusión adecuada que satisfaga las demandas de oxígeno y otros nutrientes de los tejidos. la Conferencia de Consenso de 1991. establece criterios bien precisos para el diagnóstico de shock séptico. Cunnion y Parrillo en una extensa revisión de la literatura y derivado de sus propias experiencias. Aquellos pacientes que se encuentren bajo terapia inotrópica o vasopresora pueden no presentar hipotensión al momento de la medición. demuestran la existencia de grados variables de depresión de la contractilidad miocárdica (disminución de la fracción de eyección) en cuadros de sepsis y shock séptico. etc. En esta etapa. el perfil hemodinámico suele ser mixto: hipovolémico-cardiogénico (pre. Sin embargo. En el shock séptico no reanimado (adecuada reposición de volumen). resistente a la administración de fluidos y que se acompañe de signos clínicos de mala perfusión (acidosis láctica. Este fenómeno resulta como consecuencia de la vasoconstricción post-capilar inducida por catecolaminas liberadas como respuesta fisiológica al stress (presente en todo tipo de shock). entendiendo como tal a aquel cuadro de sepsis que curse con hipotensión (Presión arterial sistólica < 90 mm Hg ó caída de más de 40 mm Hg con respecto a la basal en ausencia de otras causas conocidas de hipotensión). Una vez que se ha repuesto el volumen requerido. Desde el punto de vista fisiopatológico debemos considerar que en el shock séptico (al igual que en otros tipos de shock). contractilidad disminuída y resistencias periféricas elevadas). alteración del estado de conciencia. hay que destacar que aproximadamente un 10% de los cuadros de shock séptico grave cursan con patrones de tipo cardiogénico pese a una adecuada reposición de volumen y uso de drogas vasoactivas.Desde el punto de vista funcional entendemos por shock. oliguria. la contractilidad y la post-carga.). débitos cardíacos elevados y resistencia periférica baja. aparece el patrón séptico clásico: pre-carga normal. las manifestaciones clínicas y de laboratorio estarán determinadas por el comportamiento de los tres principales factores que influyen en el patrón hemodinámico del enfermo: la pre-carga. A este factor.carga baja. Desde el punto de vista clínico. Esta depende de la severidad del cuadro y del momento de las determinaciones en la evolución del mismo. El segundo elemento a tener en consideración es la contractilidad. se adiciona la pérdida de volumen intravascular producida por exudación resultante de la alteración de la permeabilidad endotelial inducida por el fenómeno inflamatorio (séptico). la pre-carga suele estar disminuída como consecuencia de la transudación de líquido intravascular al espacio insterticial. sin embargo nos concentraremos en los relacionados con el tono vascular. la NOS inducible (presente en monocitos. El NO es sintetizado por una familia de enzimas conocidas como Oxido Nítrico Sintetasa (NOSs).874. la cual está determinada principalmente por el tono vascular de los vasos de resistencia (arteriolas). American College of Chest Physicians/ Society of critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Lecturas recomendadas 1. El Oxido Nítrico presenta una variada gama de efectos biológicos. producido por el endotelio como consecuencia de la acción de citoquinas proinflamatorias. Estas enzimas catalizan la oxidación del aminoácido Larginina en L-citrulina + NO. 20: 864 . los pacientes presentan una dilatación de sus cavidades (aumento de los volúmenes de fin de diástole y sístole). Desde hace años se ha acumulado evidencia experimental y clínica que establece la existencia de una alteración del tono vascular en pacientes que cursan con un cuadro de sepsis o shock séptico. Esta alteración se caracteriza por una disminución de la respuesta vasoconstrictora a catecolaminas a la vez que por una excesiva vasodilatación. Múltiples investigaciones sugieren que una excesiva liberación de NO sería el mayor determinante de este fenómeno. fibroblastos. Balk R. hepatocitos y megacariocitos y que se expresa cuando estas células son estimuladas por endotoxinas o por citoquinas inflamatorias) y la NOS endotelial o constitutiva. Los bloqueadores de la NOS o de NO no poseen un efecto vasoconstrictor directo sino que revierten la hipotensión. aunque el mecanismo exacto aún no ha sido del todo aclarado. calcio dependiente y que se expresa continuamente. Cerra F et cols.30 segundos). a través de la remoción del tono vasodilatador mediado por NO. las cuales tienden a normalizarse en la fase de recuperación del shock. difunde a las células musculares lisas de los vasos arteriales reaccionando con el grupo Heme de la Guanilato ciclasa. Crit Care Med 1992. macrófagos. Este radical libre de vida media corta (3 . activándola y aumentando la producción de GMPc que ejerce un efecto vasodilatador.fenómeno precoz y reversible en aquellos pacientes que sobreviven. Paralelamente. En la génesis de esta depresión se han involucrado al TNFa e IL-1 por un efecto mediado por Oxido Nítrico (NO). Finalmente. Bone R. Se reconocen tres isoformas: NOS neuronal. miocitos cardíacos. células endoteliales. el tercer componente a considerar es la post-carga. células musculares lisas. . Cytokine serum level during severe sepsis in human. Systemic inflammatory response syndrome. Dougnac A. The role of interleukin 1 in disease. Myocardial Disfunction in Sepsis. Beutler B. 24: 163 . En Sepsis y Falla Multiorgánica. Crit Care Med 1996. 21: S415 .172.118. Crit Care Med 1993. Samsel R.S435. Ledoux D. Parrillo J. Chest 1994.S98.75. 5: 99 . Moser B. Cunnion R.1581. Castro J. Wolff S. Chile. Crit Care Med 1993: 21. IL-6 as a marker of severity. Damas P. 328: 106 . pp 63 . Cerami A Tumor necrosis factor: an updated review of its biology. Ann Surg 1992. 11. 9. 6. 105: S95 . Tracey K. Grau G. 104: 1572 . Chest 1993. Tumor Necrosis Factor in the pathogenesis of infectious diseases. 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