Diario iraní de Investigación Farmacéutica (2011), 10 (4): 655-683Recibido: Septiembre 2011 Aceptado: octubre de 2011 Copyright © 2011 por la Facultad de Farmacia Shaheed Beheshti Universidad de Ciencias Médicas y Servicios de Salud Artículo de Revisión Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de sus relaciones estructura-actividad Afshin Zarghi * y Sara Arfaei Departamento de Química Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Shahid Beheshti de Ciencias Médicas de Teherán, Irán. Abstracto Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los inhibidores competitivos de la ciclooxigenasa (COX), la enzima que media en la bioconversión de araquidónico ácido a las prostaglandinas inflamatorias (PGs). Su uso está asociado con los efectos secundarios tales como toxicidad gastrointestinal y renal. La acción anti-inflamatoria terapéutico de los AINE es producida por la inhibición de la COX-2, mientras que los efectos secundarios no deseados surgir de la inhibición de la actividad COX-1. Por lo tanto, era sin embargo que más selectivo de la COX-2 inhibidores se han reducido efectos secundarios. Sobre la base de un número de COX-2 selectivo inhibidores (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib etc.) sirven para hacer más seguros los AINE con mejor perfil de seguridad gástrico. Sin embargo, la reciente retirada del mercado de algunos coxibs tales como rofecoxib debido a sus efectos secundarios cardiovasculares adversos alienta claramente la investigadores explorar y evaluar las plantillas alternativas con la COX-2 la actividad inhibidora. El reconocimiento de nuevas vías de la COX-2 inhibidores selectivos de quimioterapia contra el cáncer y enfermedades neurológicas tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer todavía sigue atraer las investigaciones sobre el desarrollo de los inhibidores de la COX-2. Esta revisión destaca la diversas clases estructurales de inhibidores selectivos de la COX-2, con especial énfasis en su las relaciones estructura-actividad. Palabras clave: AINE; La ciclooxigenasa; Selectivos de la COX-2 inhibidores; Coxibs; SAR. Introducción No steroidalanti-inflammatorydrugs (AINE) se encuentran entre los más utilizados terapéutica. A través de su anti-inflamatoria, actividades antipiréticas y analgésicas, que representar un tratamiento de elección en diversos enfermedades inflamatorias tales como artritis, reumatismos, así como el alivio de los dolores de la la vida cotidiana. Desde un punto de vista histórico, la primera AINE con beneficios terapéuticos era aspirina, que ahora se ha utilizado durante más de 100 años como un AINE (1). La ciclooxigenasa * Autor para la correspondencia: E-mail:
[email protected] enzima se identificó por primera vez como el agente terapéutico objetivo de los AINE por Vane en 1971, mostrando que bloquean estas sustancias antiinflamatorias la biosíntesis de las prostaglandinas (PGs) que contribuir a una variedad de fisiológica y funciones fisiopatológicos (2). Bioquímica de prostanoides La biosíntesis de prostanoides, que incluyen las prostaglandinas (PGs) y tromboxanos, se produce en tres etapas: (a) la movilización de un sustrato de ácido graso, típicamente araquidónico ácido (AA), a partir de los fosfolípidos de membrana a través de la acción de una fosfolipasa A2; (B) biotransformación de AA por la ciclooxigenasa en una acción bifuncional que conduce a la generación Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011), 10 (4): 655-683 de PGG2 inestable por la ciclooxigenasa de reacción, y su conversión inmediata en PGH2 por la misma enzima en una peroxidasa reacción; (C) la conversión de PGH2 a lo específico prostanoides a través de la acción de sintasas y isomerasas específicas (3). (Figura 1). más importante PG que media en la típica síntomas de inflamación: rubor, calor, tumor, dolor y functio laesa. La dilatación de pequeños vasos sanguíneos inicia el desarrollo de enrojecimiento y calor; el aumento en vascular permeabilidad provoca la hinchazón característica de los tejidos. También produce hiperalgesia por una la sensibilización de la acción en los terminales periféricos de Funciones biológicas de las prostaglandinas Las prostaglandinas (PGs) son de tipo hormonal fibras sensoriales. Por otra parte, PGE2 actúa sobre las neuronas sustancias bioactivas mediar autocrina y y contribuye a las respuestas sistémicas a señalización paracrina sobre las distancias cortas inflamación, tales como fiebre, fatiga y dolor y están involucrados en muchos fisiológica y hipersensibilidad (10, 11). procesos patológicos. Actúan a través de alta G receptores acoplados a la proteína de afinidad: cuatro Las isoenzimas COX EP receptores para PGE2 denominan EP1-EP4, el receptor A pesar de la amplia utilización de los AINE sobre la siglo pasado, su mecanismo de acción era de IP no se entiende por completo hasta 1971 cuando Vane para la prostaciclina, receptor DP para PGD2, FP receptor de PGF2a. Estos receptores están vinculadosidentificado su objetivo molecular, la enzima COX enzima. A principios de 1990, una segunda isoforma a las diferentes vías de transducción de señal (4). Además, activado por el proliferador de peroxisomas (COX-2) fue descubierta, distinta de la primera receptores (PPAR) se han identificado como novela uno, luego rebautizado COX-1. COX-1 y COX2 son las isoenzimas (12). Desde isoenzimas son receptores intracelulares PG (5). Una vez que un proteínas genéticamente independientes, los genes prostanoide en los seres humanos para las dos enzimas se está formado, sale interactúa la celda y luego con los receptores acoplados a proteínas G, ya sea enencuentran en diferentes cromosomas y espectáculo diferente la célula madre o en células muy próximos para modular los niveles de mensajero segundo (6). propiedades (13). COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos y PGs producidas por COX-1 Aunque su distribución en los tejidos depende de mediar las funciones de "servicio de limpieza", tales el material enzimática celular, prostanoides son involucrado en una gama muy amplia de fisiológica como citoprotección de la mucosa gástrica, la regulación de y respuestas patofisiológicas (7). el flujo sanguíneo renal y la agregación plaquetaria. En En el sistema cardiovascular, y PGD2 PGE2, así como PGI2 son vasodilatadores potentes Por el contrario, la COX-2 no se detecta en la mayoría normales mientras que TXA2 muestra vasoconstrictor propiedades. TXA2 también juega un papel importantetejidos, pero su expresión se induce rápidamente por estímulos tales como citoquinas proinflamatorias (ILen la inducción de la agregación plaquetaria mientras PGI2 1b, TNF), lipopolisacáridos, mitógenos y presenta propiedades anticoagulantes. En las vías oncogenes (ésteres de forbol), factores de crecimiento (Factor de crecimiento de fibroblastos, FGF; derivado de respiratorias, plaquetas PGF2a y TXA2 son broncoconstrictores factor de crecimiento, PDGF; factor de crecimiento mientras que PGI2 y PGE2 actuar como epidérmico, broncodilatadores. EGF), hormonas (la hormona luteinizante, LH) En el tracto GI, PGE2 y PGF2a, así como PGI2 garantizar la protección de la mucosa gástrica y los trastornos de la hemostasia de agua y electrolitos, mediante la reducción de las secreciones de ácido, la lo que resulta en aumento de la síntesis de PGs en tejidos inflamados y neoplásicas. Por lo tanto, la mejora de la el flujo sanguíneo de la mucosa y la estimulación de laisoenzima inducible ha sido implicada en procesos patológicos como la inflamación y mucosa diversos tipos de cáncer (14, 15). formación y secreción de bicarbonato. TXA2 Sin embargo, estudios recientes han demostrado que induce el aumento de la permeabilidad vascular, la relación entre las dos isoformas no es tan que conduce a edema. En el riñón comprometida, PGE2 y PGI2, a diferencia de TXA2, estimulan renal sencillo. De hecho, la COX-1 puede contribuir a los procesos de inflamación, mientras que la COXel flujo sanguíneo y diuresis. PGE2 y PGF2a, en contraste con PGI2, marcada contracción del útero 2 se expresa constitutivamente en varios tejidos y órganos tales como el cerebro (16), los riñones (17) y músculo liso (8, 9). Prostanoides también median las respuestas del cuerpo a la lesión tisular o inflamación. PGE2 es la 656 Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad Fosfolipasa A2 El ácido araquidónico La ciclooxigenasa Reacción La COX La prostaglandina G2 Peroxidasa Reacción La prostaglandina H2 Isomerasas específicas TXA2 PGF2a PGE2 PGI2 PGD2 Figura 1. Biosíntesis de prostanoides. tracto reproductivo (18) (Figura 2). o los inhibidores de la peroxidasa y una que contiene el cofactor hemo. Estos sitios son distintos pero funcional y estructuralmente Estructura enzimática interconectados (19) (Figura 3). Las isoenzimas de la COX son membranaEl sitio activo de la ciclooxigenasa es creado por enzimas unidas en el retículo endoplásmico un canal hidrófoba larga que es el sitio de (ER). La estructura tridimensional de la COX-1 ovina se informó por primera vez en 1994 y medicamento antiinflamatorio no esteroideo vinculante. Este sitio activo se extiende desde la membranalas estructuras cristalinas de humano y murino COX-2 siguió rápidamente. COX funciona como una dominio de unión (el vestíbulo) para el núcleo de la dominio catalítico (20, 21). El arachidonatehomodímero y los intentos de crear monomérica sitio de unión se encuentra en la mitad superior de la especies que han dado sólo inactivo enzima. Las estructuras cristalinas de la enzima COX canal, desde Arg-120 a cerca de Tyr-385. Ser- 530, isoformas son bastante estructuralmente homóloga colocado en el centro del canal, es el El sitio de acetilación por la aspirina (22). Tres amino y consistente con una alta identidad de secuencia diferencias de ácido dan como resultado una mayor (Ca. 60%); las estructuras generales de la COX-1 y COX-2 son altamente conservadas. El de la COX (aproximadamente 20%) monómero se compone de tres dominios estructurales:y el canal más accesible, en la COX-2. La de una valina en la posición de 523 en COXun factor de crecimiento epidérmico N-terminal (EGF) intercambio 2 para una isoleucina relativamente voluminoso (Ile) como dominio, un dominio de unión a membrana residuo (MBD) de aproximadamente 48 aminoácidos de longitud en la COX-1 en la misma posición del sitio activo que ancla la proteína a un folleto de de la enzima, provoca una modificación estructural. la bicapa lipídica, y una gran C-terminal Esta modificación en la enzima COX-2 permite dominio catalítico globular con la enzima COX el acceso a un bolsillo lateral adicional, la cual sitio activo que aloja el sustrato es un pre-requisito para la COX-2 selectividad de drogas. El acceso a este bolsillo lateral está restringido en el 657 truncadas COX-1 variantes es desconocido (26). como el diclofenaco producido por corte y empalme alternativo de la COX-1 658 . 23) (Figura 4). que la de la COX-1. acciones inhibitorias sobre tanto la COX-1 y COX2 cuando se prueba en in-vitro sistemas experimentales.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). fenilalanina-518 residuo (Phe-518) para hacer pivotar COX-3. sitio activo. lo que contribuye aproximadamente el 5% del fuera del camino. el intercambio de Ilegen. aumentando aún más el acceso a latotal cavidad lateral. PCOx-1a y PCOx-1b (Figura 5). era sensible a la inhibición con paracetamol (Acetaminofeno). Esta enzima COX era una variante Sin embargo. inhibidores (9. a diferencia de la COX-1 y COX-2. el grupo de Daniel Simmons han demostrado que el paracetamol sólo tiene un débil caracterizado y clonado un enzima COX en cerebro perro que. Esto sugiere que el intrón 1 Dentro del bolsillo lateral de la COX-2 es una arginina retención puede modificar la conformación de la en lugar de histidina-513 (Su-513) en la COX-1. es una proteína de membrana de 65 kDa cuya diferencia ácido entre los dos isoformas. La característica distintiva de la COX-3 como en comparación a la COX-1 y COX-2 es su mayor La tercera isoforma sensibilidad al acetaminofeno. Expresión preferencial de la COX-3 en que puede interactuar con restos polares. ella la inhibición de esta enzima (28). La función de de estos dos inactivos. 10 (4): 655-683 La Figura 2. es un inhibidor potente y selectivo de COX-3 y lo más probable produce analgesia por de la COX-1 y derivado del mismo gen. la cual actividad de la ciclooxigenasa es aproximadamente 80% no altera la forma del sitio de unión de drogas menor sino más bien cambia su ambiente químico. 25). La única diferencia es la retención de intrón 434 para una valina en COX-2 permite una vecina 1 del gen de la COX-1 en COX-3 (Figura 5). Hay otro aminoácido esencial COX-1. Además. Presentación esquemática de las acciones de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). En diferencias entre los sitios activos de la COX tienen Además de COX-3. dos variantes más cortas sin importantes implicaciones para el perfil de selectividadactividad de de la ciclooxigenasa se han identificado. caso de la COX-1. Diferentes estudios En 2002. Estos Se ha comunicado el cerebro y el corazón (24. No esteroides antifue designado como COX-3 (24). 10. Esta variante es (AINE). Por otra parte. junto con una presentación esquemática de las diferentes partes de la enzima ciclooxigenasa. entre otras cosas. selectiva primer intrón contenía un nucleótido adicional. Esto puede conducir actuar en eventualmente COX-3 (24). B: Un Modelo de compilación de la COX-1 dímero visto desde el plano de la membrana.Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad La B Figura 3. respectivamente. que es parte de la abertura del canal. pero siendo altamente ha llamado a la pregunta. que medicamentos que puede responder. Una secuenciación reciente polar. un AA enterrado (amarillo y rojo) es muestra (derivado de (19)). la existencia de COX-3 para el desarrollo de nuevos fármacos que se dirigen a la 659 . son poco probable que alcance el cerebro COX-3 estudio de la COX-1 humana encontró que el gen en concentraciones eficaces. Sin embargo. Los nuevo capítulo en la farmacología AINE. Dentro de un canal de la COX. Arg120 (morado). o ibuprofeno. como Inhibidores de la COX-3. dar lugar a un desplazamiento del marco que excluye la COX-3 se considera que desempeñan un papel clave traducción a un en proteína funcional (29). la biosíntesis de prostanoides se sabe que es La identificación de variantes de la COX abre una importantes mediadores en el dolor y la fiebre. Los dominios similares al EGF y MBD son de color verde y oro. también son potentes inhibidores de la en el nivel de secuencia de nucleótidos en los seres COXhumanos tiene 3 expresado en células cultivadas. define el comienzo del sitio activo de la COX. aminopirina y antipirina en comparación con canino COX-3. Los dominios catalíticos son de color de dos tonos diferentes de azul para destacar la interfaz de dímero. Esta diferencia han demostrado que actúa centralmente para causar su puede efectos antipiréticos y analgésicos en ratones. A: Modelo de compilación de la COX-2. cómo analgésico / preferentemente bloquear COX-1 también parecen fármacos antipiréticos funcionan. Rofecoxib (Vioxx) era la regulación de la función renal (perfusión.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). hay mayor riesgo inhibidores selectivos de la COX-2 reducen vasodilatador de eventos trombóticos cardiovasculares fue evidente La síntesis de PG (31). el uso publicados y no publicados datos tabulares de Los inhibidores de la COX-2 selectivos deben evitarse ensayos aleatorios revelaron que selectivo COXen las primeras etapas del embarazo. por lo tanto. Por lo en el cerebro.0). 10 (4): 655-683 La Figura 4. un proagregante y vasoconstrictor COX-1 puede ser regulado durante el desarrollo. insuficiencia renal o congestiva Posteriormente. un ateroprotector El paradigma simplificado de COX-constitutiva agente. Este en planteado una pregunta sobre la seguridad de selectiva riesgo de isquemia renal cuando los AINE y / o Inhibidores COX-2. Estos pacientes son. Los efectos secundarios de los inhibidores selectivos Además. como para los AINE clásicos. incidencia similar de cardiovascular adverso COX-2 puede estar implicado en la '' adaptativo eventos (37). y. la venta de Bextra (valdecoxib) insuficiencia cardíaca). Sin embargo. agua retirado voluntariamente por Merck del mercado la manipulación. la COX-2 juega un papel importante en requiere la vigilancia (35). los inhibidores selectivos de la COX-2 de la COX-2 deprimir la prostaciclina (PGI2). vía deseada. Inhibidores de COX-2 de forma y un tratamiento más eficaz. Cuándo uso de inhibidores selectivos de la COX-2 puede ser este último está inflamada o ulcerada. disponible en el mercado de EE. el uso de estos (30). que podrían predisponer a los pacientes a mientras que la COX-2 se expresa constitutivamente ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. al final del embarazo.UU. El sitio activo de la COX-2 y su representación esquemática (figura compuesta usando Accelrys ViewerLite 5. pero no de la COX-1 tromboxano A2 derivados 1 y COX-2 inducible tiene muchas excepciones: (TXA2). mediador. Un meta-análisis de Como resultado. hormonal cíclico en celecoxib a largo plazo Estudio de Seguridad Artritis la inducción de la COX-2 es importante para la ovulación (CLASS) ensayo realizado sobre celecoxib (36). selectiva debe evitarse en pacientes con gástrico susceptibilidad (34). proporcionando de ese modo más preciso el proceso de curación. . los tejidos reproductivos y el riñón tanto. También fue suspendido por Pfizer en 2005. mientras que se 2 y AINEs tradicionales (dosis alta debe ser útil para retrasar el parto prematuro regímenes de ibuprofeno y diclofenaco) tienen (32. y la liberación de renina) tanto en en septiembre de 2004 tras el aumento normal y riesgos cardiovasculares observados en adenomatosa condiciones parafisiológicas (es decir. COX-2 se induce rápidamente en sitios de lesión donde produce grandes cantidades de PGs que participan en el 660 . Varios estudios sugieren que la citoprotección '' la respuesta en la mucosa toxicidad cardiovascular asociado con el gastrointestinal. Por otra parte. 33). cirrosis hepática.. los niveles altos de uterinos que es el único inhibidor selectivo de la COX-2 de la COX-2 son necesarios para el inicio del parto. en pacientes con Prevención de Pólipos en Vioxx (APPROVe) estudio. Además de su implicación en el riñón compuestos en enfermedades cardiovasculares fijas el desarrollo. Varios estudios preclínicos muestran resultados prometedores con tratamientos combinados dependiente de la dosis. tales como Regulación de la COX-2 de expresión asma. Resultados alentadores con la primera 2 derivado de prostaciclina vasoprotectora (PGI2) ensayos clínicos que combinan quimioterapia con en el endotelio (36). No debe ser> 95% Inhibidores de la COX-2 en pacientes con cáncer en supresión de la COX-1 plaquetaria antes de que pueda la configuración avanzada y neoadyuvante tiene traducirse en plaquetas clínicamente relevante recientemente se ha informado. COX-2 como diana para fármacos contra el cáncer citoquinas. nos centramos en la razón de ser síntesis de vasodilatador y gastroprotector el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 como contra PGs lleva a una sobre regulación del metabolismo delel AA cáncer por la vía de la 5-LOX. La inhibición dual de COX-2 y 5-LOX Se encuentran mayores cantidades de la COX-2 está. un efecto quimiopreventivo primaria no se ha demostrado todavía. El mecanismo subyacente Inhibidores de la COX. parece ser una consecuencia tanto del aumento la transcripción y una mayor estabilidad del mRNA COX-2 y nuevas dianas terapéuticas (44. además de causar una reducción en el cáncer. una alternativa interesante para comúnmente tanto en lesiones premalignas y malignas proporcionar tejidos (43). podemos afirmar que la orientación de la COX-1 en tales dosis. Sin embargo. Los ensayos en mostrar efectos cardiovasculares adversos (40). La sobreexpresión de COX-2 AINEs más seguros (9. El celecoxib ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) como complemento para el tratamiento de adenomatosa familiar poliposis (FAP) (42). Sin embargo. curso También se ha demostrado que la inhibición de la se espera que responder . Esto explica por qué selectiva COX-2 Los inhibidores de la COX-2.Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) podría ser de beneficio en contra del desarrollo y el crecimiento de tumores malignos. desarrollo quimioterapia y promotores tumorales estimulan Ensayos epidemiológicos grandes que estudian los COX-2 transcripción a través de la proteína quinasa C usuarios (PKC) y no usuarios de aspirina han demostrado que y mediada por el sarcoma de rata (RAS-mediada) (COX) y los inhibidores de la ciclooxigenasa no de señalización (Figura 6). Los estudios preclínicos con los efectos adversos cardiovasculares asociados el uso simultáneo de inhibidores de la con el uso de inhibidores de la COX es debido a una receptor del factor de crecimiento epidérmico y COXdesequilibrio entre trombótica de la COX-1 derivado 2 inhibidores han demostrado también prometedor tromboxano A2 (TXA2) en las plaquetas y COXresultados. así como los AINE vía es una estrategia prometedora en la prevención tradicionales y el tratamiento de tumores sólidos. factores de crecimiento. Los AINE son La Figura 5.la COX cuestiones pendientes relativas a la COX-2 y por NSAIDs. Estructura de la COX-1 variantes producido por alternate También supone que tiene un preventivo y crecimiento de empalme (27). Los oncogenes. capaz de mostrar> 95% de supresión de la plaqueta Por lo tanto. por lo tanto. el aumento de la formación agentes. sino también por interacciones con AINE tradicionales (aspirina y naproxeno) son efectores aguas abajo de la COX-2 (42). clínica ensayos en pacientes con adenomatosa familiar síndrome de poliposis han demostrado la eficacia de inhibidores no selectivos y selectivos de la COX-2 en la reducción del número y el tamaño de pólipos colorrectales. de LT y contribuir a la inflamación y Efectos adversos inducida por AINE. los AINE inhibición (39). efecto inhibitorio en epitelial extra-colónica tumores malignos. Aquí. así como en la duración de cualquiera de quimioterapia o radioterapia con de tratamiento (38). Todos los AINE significativamente efectos en las células cancerosas están mediadas no inhibir la COX-2 en dosis terapéutica pero sólo unos sólo pocos por las enzimas COX. 41). Por otra parte. Agentes que interfieren con 661 .al menos parcialmente . 45). p53 de tipo salvaje suprime la transcripción de COX-2. incluidos los taxanos. Estos hallazgos mRNA. COX-2 también está regulada por postlos mecanismos de transcripción. Además. microtúbulos.COX-2 es una consecuencia tanto del aumento escriba. factor nuclear interleucina 6. PEA3. NF-IL6. Wild. Varios factores de transcripción. proteínas quinasas (MAPKs) (Figura 6). Aumentada unión de Hur. Reglamento de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en cancer. una proteína de unión al ARN. mediar la inducción de COX-2. proteína de unión a CREB. señal extracelular quinasa regulada. mucho En los cánceres de colon humanos. la prostaglandina E2 (PGE2) induce COX-2 mediante la activación de la actividad de la tirosina quinasa del receptor de EGF. la activación de extracelular señal de quinasa regulada 1/2 (ERK1 / 2) y p38 662 . Aunque muchos Además de estimular la transcripción. factor nuclear interleucina-6 (NF-IL6). PI3K. a éstos elementos es responsable. promotores tumorales (ésteres de forbol y ácidos bili ares) y quimioterapia (taxanos). citoquinas. RNA Pol II.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). Por el contrario. la fosfolipasa A2. CRE. 10 (4): 655-683 La Figura 6. que en a su vez. inducir COXsugerir que el equilibrio entre la activación de 2 mediante la activación de PKC y activada por oncogenes y la inactivación de supresor de tumor mitógenogenes afecta a la expresión de la COX-2 (46). incluyendo la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear kB (NFkB). ERK. factores de crecimiento y promotores el factor-kappaB nuclear (NF-kB). quinasa Jun N-terminal. el factor nuclear tumorales de las células T activadas (NFAT) y poliomavirus inducir la COX-2 mediante la mejora de la estabilidad del potenciador activador 3 (PEA3) puede modular mRNA la transcripción de COX-2. la sobreexpresión de se sabe menos sobre moduladores negativos. Estimulación de cualquiera de la proteína quinasa C (PKC) o la señalización RAS mejora mitogen-activated proteína quinasa actividad (MAPK). activa la transcripción de COX-2. MAPK quinasa. para aumentar la estabilidad de la COX-2 mRNA en tumores.COX-2 es inducida por una variedad de estímulos incluyendo oncogenes (HER2/ neu). pero no se sabe si este mecanismo d e retroalimentación positiva es relevante en tumores humanos. pero no mutante. JNK. Curiosamente. PLA2. una variedad de los mecanismos de transcripción también determinan factores de transcripción. factores mejoran la COX-2 transcripción. al menos en parte. elemento de respuesta a AMPc. Dependiente Cada vez hay más pruebas de que posten el estímulo y tipo de célula. La región 30 'no traducida (30UTR) de la COX-2 mRNA contiene una serie de secuencias (AUUUA) conocida como elementos de la UA-enriquecido (Ares) que confieren la inestabilidad mensaje. promotor de poliomavirus activador 3. 1 (AP-1). PDD. p53 suprime marcadamentela transcripción y la disminución de volumen de negocios la transcripción de COX-2. incluyendo la proteína COX-2 niveles en los tejidos neoplásicos. Los activadora oncogenes. Abreviaturas: CBP. factores de crecimiento (factor de crecimiento epidérmico (EGF)). MEK. fosfatidilinositol 3-quinasa. la ARN polimerasa II. la proteína de unión a TATA (Derivado de (46)). Por otra parte. Otra evidencia apoyar el papel de PGs en la regulación Las prostaglandinas y la proliferación celular tasa de apoptosis de las células tumorales es los Estudios anteriores han demostrado que estudios PGs estimulan la proliferación de diferentes células demostrando que la COX-2 sobreexpresión en líneas derivadas de tracto gastrointestinal. célula estimulación. COX-2 sobreexpresión inhibe específicamente Apoptosis mediada por Fas (53). no es sorprendente que los AINE desencadenan tanto y COX-2 inhibidores selectivos como inhibidores de lael mitocondrial y la muerte mediada por el receptor PG síntesis ejercer el efecto inhibitorio sobre la las vías de apoptosis con citocromo resultante proliferación de líneas de células malignas deriva liberación c. PGs derivadas de COX-2 regulan programados cavidad y la vejiga oral. malondialdehído son químicamente muy reactivo aumento de la generación de prostanoides debido a la y formar aductos con el ADN (48). 50. Las cantidades importantes forma de muerte celular programada. los inhibidores de la COXlíneas. atenuada la caspasa-9 y -3 activación de la oxidación del ácido araquidónico. la muerte celular y reducir la tasa de apoptosis a través oxidado a dietilestilbestrol demostrar de transformadora y actividad genotóxica.Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad estabilizar la COX-2 mRNA además de la estimular la transcripción (46). EGFR y COX-2 vías de desarrollar una verdadera Los mecanismos por los que la COX-2 contribuye diafonía: PG E2 estimula la señalización del EGFR al cáncer a través del derramamiento de ligandos EGFR activos de COX-2 afecta a muchos procesos que han sido la membrana de plasma. El disegulation de por la actividad peroxidasa de la COX (47). EGFR transactivación directamente a través de la vía Src Estos incluyen el metabolismo de xenobióticos. estimula la inducción de COX-2 AP-1 mediada expresión y por lo tanto la expresión de PG E2 resultante en un bucle de cross-estimulación (42. Por lo tanto. tales como estas células aumenta su resistencia a la apoptosis colónica. Adicionalmente. algunos COX-independiente desde el tracto gastrointestinal (estudios in vitro) y efectos sobre la apoptosis se han observado tales como sobre el crecimiento tumoral in-vivo. y se considera factor de la formación de tumores sólidos y como el efector aguas abajo más importante de necesarios para su propagación a órganos distantes. Algunos subproductos liberación. la transactivación de proliferación. La concentración de PG E2 aumenta en las células Invasión de células tumorales es un elemento muy importante con la sobreexpresión de COX-2. Su varios inhibidores de EGFR se han desarrollado. inmune EGFR la función y la invasividad del tumor (15. Además. pulmón. los estrógenos. 51). Por el contrario. La activación de carcinógenos La parte peroxidasa de la COX puede convertir Las prostaglandinas y apoptosis los procarcinógenos a carcinógenos y por lo tanto La apoptosis. la expresión está asociada con la invasión de células tumorales de la membrana basal y el estroma. ser interesante en el tratamiento del cáncer (49). gástrico y esofágico de células (54). la sangre 663 . intestinal. pero también puede inducir implicado en diferentes etapas de la carcinogénesis. apoptosis. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una diana terapéutica en el entorno del cáncer y una familia de enzimas de degradación de la matriz. como y la regulación positiva de bcl-2 (15. 52). Del mismo modo. 49). COX-2. 42) (Figura 7). Las prostaglandinas y el aumento de la invasividad en la carcinogénesis (15. angiogénesis. El estudio de aguas la inhibición de la señalización de NFkB través de la abajo inhibición de mecanismos también pueden apoyar la función de la Actividad IkB quinasa B y por medio de la unión a la COX-2 receptores nucleares PPAR (55). Este este proceso puede conducir a la supervivencia anormal reacción podría ser relevante en los sitios de órganos de que son las células y el aumento del riesgo de mutagénesis y expuestos a los carcinógenos del tabaco como el de oncogénesis (15). Su asociación con inhibidores de la COX-2 podría por lo tanto. juega un papel de xenobióticos (orgánico natural no humano crucial compuestos) pueden co-oxidados en los mutágenos papel en la carcinogénesis. La activación del crecimiento epidérmico factor de receptor (EGFR) a través de la acción PG E2Matriz es de gran interés desde el EGFR es reconocido como degradación y la motilidad celular son esenciales en este proceso. Por el contrario. inhibición de la vía apoptótica mitocondrial el metabolismo del ácido araquidónico caracterizado a través del citocromo c reducido sí produce mutágenos. la morfológicamente definidos iniciar la formación de tumor. Mientras que los vasos sanguíneos maduros expresan Las prostaglandinas y la angiogénesis COXLa angiogénesis. es un el proceso esencial en la carcinogénesis y metástasis. la penetración del vaso y la metástasis (42). factor de necrosis tumoral alfa sistema. PGE2 estimula la angiogénesis los mecanismos importantes a través del cual coxibs a través de la hipoxia inducible factor de transcripción suprimir la invasión tumoral es la inhibición factor 1 (HIF-1 alfa) que conduce a la inducción de metaloproteinasas de la matriz (MMP-2 y MMde VEGF. La capacidad de la COX-2 y la migración con degradar la extracelular y VEGF para influir entre sí sugiere una matriz (15). la formación de sangre nueva 1. incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular producción Las prostaglandinas y respuesta inmune (VEGF). el VEGF estimula 9) que son conocidos para facilitar la invasión de células la expresión COX-2. mecanismo de amplificación de retroalimentación positiva. Basándose en estas observaciones. factor de crecimiento de fibroblastos básico PGs tienen capacidad para regular el sistema (bFGF). 10 (4): 655-683 La Figura 7. es la hipótesis de que el crecimiento derivado de tumor el equilibrio entre los factores pro-angiogénicos y los inhibidores de la angiogénesis en el tejido local factores promueven la angiogénesis mediante la inducción de la medio ambiente. La neovascularización está regulado por inducible COX-2. expresión y la angiogénesis en premaligna Uno de tejidos y cáncer. Diferentes mecanismos mediante los cuales las prostaglandinas derivadas de COX-2 están implicados en la carcinogénesis (derivados a partir de (15)). 42).Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). inmunológico interleucina-8. humano El vínculo entre los PGs derivadas de la COX-2 y por lo tanto promueve la metástasis (56). (TNF). las nuevas células endoteliales angiogénicas expresan buques de preexistente vasculatura. factor de crecimiento derivado de plaquetas Se ha demostrado que la COX-2 induce (PDGF) La expresión de MMP en células de cáncer de colon y PGs tales como PGE2 y PGI2 la COX-derivado. Por otra parte. Esto es de gran importancia clínica ya que se correlaciona con la inmunosupresión 664 . COXy la angiogénesis se sugiere a través de estudios 2-PGs derivadas juegan un papel importante en el que muestra una correlación entre la COX-2 gen aumento de la invasividad de las células cancerosas. Factores pro-angiogénicos importantes de COX-2 deriva-PGE2 (15. aumentar la angiogénesis y la invasividad. De hecho. para inhibir la apoptosis y para receptor activado por el proliferador (PPAR). tiene ha sugerido que la COX-2 inhibición por La actividad aromatasa La privación de estrógenos es una terapia eficaz Los AINE podrían estar involucrados en la aparente la protección en este contexto. COX-2 en el SNC puede tener un ambivalente Los macrófagos se activan y producen E2 PG que a su vez inhibe la producción de reglamentación funcionalidad ya que la producción basal de PGs a través de la COX-2 puede participar en neuronal citoquinas. la sobreproducción La enfermedad de Alzheimer de La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las más PGs derivadas de COX-2 podrían resultar en la inhibición importantes problemas de cuidado de la salud en todo el de la respuesta antitumoral mediada por células (57). Esto implica que este juicio. mostrar una desaceleración significativa del cognitiva PGE2 aumenta la actividad aromatasa en disminuir en pacientes con leve a moderada células en cultivo y. la COXcáncer (15). deben estimular La enfermedad de Alzheimer durante 12 meses. los para la prevención y el tratamiento de hormonas resultados cáncer de mama dependiente. mundo. Este inflamatoria aumentar la producción y la función de la MDR-1 respuesta puede dañar las neuronas y exacerbar en células en cultivo. es un flujo de salida enfermedad (AD) incluyen la acumulación de bomba para medicamentos quimioterapéuticos y microglia alrededor de placas. 3) de acuerdo con el papel importante de la propuesta La activación de PPAR? Conduce a la inhibición de la COX-2 en la cancerogénesis. naturales (NK). Sin embargo. la inducción de IL-10 y sus efectos inmunosupresores se relacionan con La producción de PG E2. Un gran número de epidemiológica Aunque se requiere mucho trabajo para establecer estudios han indicado que el uso de AINE la importancia clínica de esta interacción. Las características neuropatológicas de la enfermedad La multirresistencia de Alzheimer MDR-1 (o P-glicoproteína).Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad COX-2 y las enfermedades neurológicas la progresión de las enfermedades neoplásicas. Se ha informado a su capacidad para estimular la proliferación de células que los AINE pueden activar el peroxisoma y la migración. Curiosamente. se puede prevenir o retrasar las características clínicas de es atractivo especular que selectivos de la COX-2 AD. un local de citoquinas de ese modo contribuye a multirresistencia. 2) Lamecanismos de los AINE pueden haber contribuido puede atribuirse promotor de tumores efecto de PGs a la protección aparente demostró en estudios epidemiológicos. por lo tanto. los niveles en el cerebro se correlacionan con la severidad de la amiloidosis y la demencia clínica. mientras que la expresión de la COX-2 disminuye la actividad citotóxica de las células asesinas se asocia con el desarrollo del cerebro. la selección de pacientes la inhibición de la producción de estrógeno en la mama tejido usando un inhibidor selectivo de COX-2 puedencon neuropatología avanzada y corto período de exposición al tratamiento puede tener ser útil para prevenir o tratar la mama desempeñado un papel. respuesta de fase aguda mediada. lo que debería inhibidores han sido demostrado en numerosos estudios para exhibir fuerte efecto quimiopreventivo sobre la se señaló que no existe evidencia disponible correlacionar estos mecanismos alternativos de desarrollo de cánceres. naproxeno no han aromatasa. AINE con su beneficio clínico reportados en 665 . selectivo de la COX-2 microglial expresión de una amplia gama de promoléculas inflamatorias. doble ciego clínica la biosíntesis de estrógenos es catalizada por la juicio de rofecoxib vs. homeostasis. Varios proliferación celular indirectamente mediante el aumento factores podrían haber contribuido al fracaso de la biosíntesis de estrógenos. B y de células T y la proliferación. y la activación La sobreexpresión de COX-2 se ha encontrado que de la cascada del complemento. independiente Se puede concluir que: 1) deriva-COX-2 PGs juegan un papel clave en la tumorogénesis. Alternativamente. En particular. un efecto que fue impedido los procesos patológicos subyacentes a la por tratamiento con un inhibidor selectivo de la COX-2. Dado que la expresión de la COX-2 en el cerebro inhibidores mejorarán la actividad anti-tumor de y el contenido de PGE2 en el líquido cefalorraquídeo la quimioterapia del cáncer mediante la reducción de la se ha informado a ser elevados en AD multifármaco junto con el hallazgo de que la COX-2 proteína la resistencia (58). El paso final en de un estudio aleatorizado reciente.enfermedad. Por lo tanto. Sin embargo. Sin embargo.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). pero no los mediadores de la inflamación en la EA. los estudios basados en la población. 60). Se ha demostrado que los AINE reducen la el objetivo para la supresión inflamatoria. anticipado. 10 (4): 655-683 COOH COOH MeO buprofen Naproxeno COOH COOH NH O Cl Cl El ketoprofeno Diclofenac COOH COOH NH MeO N O El ácido mefenámico Cl COOH La indometacina F O O S N H N N Ohio O Meos Sulindaco Piroxicam Figura 8. Así ahora. que los AINE 1 en lugar de COX-2 se expresa constitutivamente en alto inhibidores selectivos de la COX-2 sería más probable los niveles en el cerebro y se concentra específicamente para reducir la inflamación del cerebro selectivamente en las neuronas piramidales que son vulnerables a (41. ha sido 666 . Patología de la EA. Sería hay están disponibles en NSAID datos epidemiológicos utilizar y el riesgo de enfermedad de Parkinson. la COX-1 es 59. la COX-2 no se ha detectado en los astrocitos degeneración de las neuronas dopaminérgicas en animales y microglia en el año y apenas se indujo con modelos de la enfermedad de Parkinson (PD). no se expresa constitutivamente en el cerebro a alta Enfermedad de Parkinson niveles pero es upregulated en la microglía reactiva. Por otro lado. AINE. por lo tanto. 3-bencil. IC50 = como celecoxib.12 [1] y> 5 mmol [2]. Los compuestos con un ciclobuteno la progresión del proceso neurodegenerativo anillo muestran valores de IC50 centrales de la COX-1 de (61). En estepuede servir como una plantilla para inhibidores de la revisión. El compuesto [17] un papel crucial en la COX-2 selectividad.11 [2] mu M (63). El producto químico oxazol [7]. esta nueva clase de análogos metanosulfonamida de rofecoxib inhibidores de la enzima se carece de un grupo que. Me y OMe) en la posición para del heterociclos o carbociclos).32 mM. valdecoxib y etc. para la COX-2. [4]. 0. Los compuestos [14] y [15] eran inhibidores COX-2 potentes que mostraron mayor selectividad que el celecoxib (74). reportó una serie de novelas de En la clasificación general. tales como cyclobutenes también conduce a la potente lo que sugiere que la inhibición de la COX-2 puede Inhibidores de la COX-2 así como la inserción de 5. Inhibidores de la COX-2 En las últimas dos décadas.3-tiazolidina) -4-onas que posee un SO2Me 1.Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad muestra que la COX-2 está regulado hasta en el cerebro bicíclicos y tricíclicos fusionados y espiro las neuronas dopaminérgicas de tanto postmortem PDSe han utilizado frecuentemente como el núcleo central especímenes y 1-metil-4-fenil-1. 5 y anillos de 6 miembros y también 667 . Cl.6 para tertrahydropyridine (MPTP) modelo de ratón este grupo de compuestos. F. Los compuestos que pertenecen a esta clase pueden Nueva serie de 2. hemos optado por centrarse en la estructura-COX-2 relación actividad (SAR) y también varios (Figura 13). IC50 = 0. pirazol familias estructurales de compuestos.y ser un objetivo valioso para el desarrollo de Grupos carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros nuevas terapias para PD destinadas a frenar la (Figura 10).9 M. IC50 = 0.21 M. El compuesto metanosulfonilo. la N-3 del anillo de fenilo.72). SI> 476). tiazol [6] (66). informó de una serie de los AINE clásicos (Figura 8). imidazol [11]. Además. la enzima.5-triarylimidazoles ser poseer un farmacóforo SO2CH3 en el sub-clasifican en función del tamaño y el tipo de heterocíclico central o sistema de anillos carbocíclico (Núcleo). El compuesto [10] fue el más la orientación dentro de la enzima sin la formación prometedora analógica entre los sintetizado de un puente de sal en el canal hidrófoba de análogos (COX-2. 70). azido. 2) No-tricíclicos. [5]) (65). tipo de heteroátomo (O.(1. lo que sugiere que la COXpertenecer a esta clase estructural común (62) 1 / -2 inhibición en este andamio es sensible a la (Figura 9). sulfonamido.4. 0.2.3-oxazolidina o Todos los compuestos de esta clase poseen 1. Contrariamente a Knaus et al. SI> 312.3. Los tricíclicos un grupo de 2-arilo. triazol [13] (73) por lo que una clasificación adicional de este grupo y tiofeno (DUP 697).5).3-tiazolidina-4-onas que poseen una 2 inhibidores pertenecen a dos grandes estructural SO2Me farmacóforo en la posición para del clases: 1) Los tricíclicos (también conocido como orto-C-2 del anillo de fenilo en conjunción con un sustituyente diaril (H.002 [1] y 0. de la EP. el volumen de núcleos b) de 5 miembros literatura sobre los tipos de carácter estructural aplicadas Una amplia variedad de heterociclos de 5 miembros inhibidores selectivos de la COX-2 es enorme. (62). oxadiazol [9] (68). surgido en los últimos años. tiene una mayor índice de selectividad de celecoxib. en general. potencia inhibidora y selectividad en comparación efectuando así la COX-2 de afinidad por un diferente con rofecoxib.3-diaril-1. furanona estructuras de los inhibidores de la COX-2 son (Rofecoxib. S) (75) (Figura 11). es decir pirrol [3] (64). 4. [8] (67). se hará en el siguiente capítulo. [12] heterogéneos (71. isoxazol (valdecoxib). SI> 111).2-diarylsubstitution en una central o hetero sistema de anillo carbocíclico con una característica farmacóforo en la posición para del C-2 fenil anillo fueron reportados por Zarghi et al. 0. Zarghi et al. Coxibs tales tiene baja potencia y selectividad (COX-2. rofecoxib. [10]) (69. [16] metanosulfonamida o farmacóforo a base de grupo tetrazol en uno de los anillos de arilo que juega (COX-2. que tienen (Celecoxib. y la inhibición de la COX-2 impide la núcleos a) 4-miembros formación de las especies oxidantes dopamina Contracción del anillo de carbociclos más pequeños quinona implicado en la patogénesis de la PD. la COX-selectivo 2. muestran disminución de la COX-2 carboxílico. 10 (4): 655-683 H2NO2S O NN O CF3 H3CO2S H3C Rofecoxib El celecoxib H3CO2S H3CO2S Br O S N F DuP-697 Valdecoxib H3CO2S Cl N H3C N Etoricoxib La Figura 9. Un aumento en el tamaño del sustituyente de nitrógeno núcleos c) 6 miembros la mejora de la COX-2 potencia inhibidora. Estos dos compuestos también mostraron derivados (suchasetoricoxib) y excelente eficacia en modelos animales de antiDerivados de 2. Estaba muy claro es el inhibidor más potente y selectivo de la COX-2 que de sustitución de n fue absolutamente necesaria en este grupo (76) (Figura 12). El orden en la piridazinona heterocíclico de seis miembros de selectividad era OH> F> OMe> H. posición para del C-4 del anillo de fenilo ha sido también buenas COX-2 potencias inhibidoras mostradas y reportado por Zarghi et al. 1.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). Coxibs. Relación estructura-actividad de este grupo Li et al.3-diarylpyridine [19] han 668 . para una bueno in-vitro Potencia inhibidora de la COX-2 desde los análogos no sustituidos no eran potente. El compuesto [18] que posee OH inicialmente preparado para evaluar el efecto de grupo en la posición para del anillo de fenilo C-2 de sustitución de n en esta categoría. selectividades (77) (Figura 13). Me> sistema. Vario n-sustituido análogos eran NHCOMe> Cl.2-diarylpyridine plantilla. Dos Uno de los primeros tipos estructurales surgieron enCOX-2 inhibidores potentes y selectivos [20] y este [21] han sido identificados desde el piridazinona categoría eran series piridina. describe los estudios SAR en un nuevo mostraron que la potencia inhibidora de la COX-2 y clase de los inhibidores activos por vía oral de la COX-2 selectividad depende de la naturaleza de la basado sustituyente en el anillo de fenilo C-2. compuestos se basan en la estructura de ketoprofeno como una parte de ácido 2-aril-quinolina-4-carboxílico andamio. también introdujo quinolina Singh et al. 2. S. también anillo fenil. reportado un grupo de 2. Zarghi et al. mostraron el mayor COX-2 inhibidor sustituyentes en la posición para del N-3 potencia y selectividad (93).298).3-diaril-4H-cromen-4-onas [29] (85). Los 2. el compuesto [38] que posee una SO2Me farmacóforo en la posición para del grupo carboxilo en C-4 posición de la quinolina C-2 del anillo de fenilo en conjunto con diferentes anillo. pero anillo.6. El compuesto [39] era el más selectivo Inhibidor de la COX-2 en este grupo (COX-2 IC50 = 0. informaron nuevo 1. Los indoles [28] (84).3-c] quinolinonas [34] (89) son algunos ejemplos (Figura 14).Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad 2. en términos de la actividad inhibidora de COX-2. COX1 / -2 inhibición es sensible a la naturaleza de la N-3 sustituyentes.I. En esta clase de compuestos.3-diarylpyrazines como la plantilla núcleo central para potente y que tiene de 4-metilsulfonil / sulfonamida fenilo inhibidores COX-2 selectivos. reportados 2. inflamación. con Inhibidores de la COX-2 con anti-orales potente potencia y selectividad mayor que la referencia la actividad inflamatoria (81.7-tetrahidro-1Hbenzo [d] imidazoles poseer un SO2CH3 ensayos (78) (Figura 13).(4La Figura 10. benzo1. Zarghi et al. 5 ó 6 miembros anillos heterocíclicos o carbocíclicos.4-diarylpyrane-2-onas [26] que contiene una junto con diversos sustituyentes en C-7 farmacóforo para-metilsulfonil tiene también y C-8 anillo de quinolina. = 405).06 M. El compuesto [22] era anillo de fenilo ha sido reportado por Zarghi et al. Era tan potente como resto en C-6 o C-8 posición de la quinolina celecoxib (COX-2 IC50 = 0. drogas. Zarghi et al. El racional para el diseño de estos mostraron una menor selectividad (83) (Figura 13). pirazolo [1. farmacóforo en la posición para del C-2 Inhibidores de la base de pirimidina de la COX-2 eran introducido por Orjales et al.(4.3-benzthiazinan-4-ona [35] mostraron alta COX-2 potencia inhibitoria y la selectividad (90) (Figura 15). 669 . el compuesto [37] fue el demostrado ser los adecuados para andamios selectiva más potente y selectivo inhibidor de la COX-2.5-a] pirimidinas [33] (88) y pirazolo [4. celecoxib (92). Zarghi et al.(sustituido) fenil) quinolina-4potente y selectivo inhibidor de la COX-2 entre derivados de ácidos carboxílicos que poseen benzoilo este grupo de compuestos. con índice de selectividad de más alto que el fármaco de referencia.3-diarylpyrane-4-onas [25] la posición para del anillo de fenilo C-2 en y 3.5-b] O piridazinas [32] (87). En un grupo de farmacóforo.3-dioxolanos [31] (86).(4-fluorofenil) -2.3-benzthiazinan4-ona que poseen una sulfonilmetil H3CO2S H3CO2S farmacóforo en la posición para del C-2 anillo fenil.I.077 M. celecoxib (COXd) núcleos bicíclico condensado Aparte de solo 4.3-diarylquinoline 1.300 (780 veces mayor que rofecoxib) grupo (91) (Figura 15). El compuesto [36] que posee un átomo de fluoro en la también el derivado de pirimidina más selectiva para-posición de N-1 anillo de fenilo es la más de la serie con una selectividad HWB calculado COX-2 inhibidor potente y selectivo en este Índice de 81.3-diarylquinoxalines [30] (81). y 3.3-tiazolidina-4-onas que posee un COX-2 derivados. = 1. 82) (Figura 13). en una serie de 2.3-diarilAdemás. el edema de la pata de rata y rata piresis Un nuevo grupo de 4. (79) (Figura 13). numerosos ejemplos de bicíclico o sistemas de anillos fusionados como también ha aparecido la plantilla centro en la literatura. metilsulfonilfenil) -1.5. pirazolo [1. S. El compuesto [27] fue el más informaron 2. Los compuestos [23] y [24] 4-carboxilo derivados de quinolina que poseen eran los inhibidores más selectivos de la COX-2 en este una metilsulfonil COX-2 en farmacóforo grupo (80). 5 mu M H3CO2S O F O O N H3CO2S 8 9 COX-2 IC50 = 0.12 mM COX-1 IC50> 100 mM COX-1 IC50 = 11.6 mu M 670 .6 mu M H3CO2S F N N S O H2NO2S 6 7 COX-2 IC50 = 0.04 mM COX-1 IC50> 100 mM Cl H2NO2S NN NN CF3 CF3 HO H3C H3CO2SHN 4 5 COX-2 IC50 = 0.029 mu M COX-2 IC50 = 0.03 mM COX-1 IC50 = 278 mM COX-1 IC50 = 15.009 mu M COX-1 IC50 = 72.76 mM COX-2 IC50 = 0. 10 (4): 655-683 F H2NO2S NN CF3 N CH2COOEt H3C H3CO2S 3 El celecoxib COX-2 IC50 = 0.5 mu M COX-1 IC50 = 10.30 mM COX-2 IC50 = 0.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). I. (94) (Figura 16).06 M.Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad O O O O H3CO2S H3CO2SHN 10 COX-1 IC50> 100 mM Rofecoxib COX-2 IC50 = 0.2-diarylolefines [42] (96). 2 IC50 = 0. 1. Esta serie de compuestos phenylazobenzenesulfonamides [47] (101) y carecen del núcleo central cíclico. y también 2-alquilinhibidores como la familia Coxib.20 mM COX-1 IC50> 100 mM H3CO2S SEt N N N F 13 COX-2 IC50 = 0.1. acetilénico y α. iminic. S. β-insaturado estructuras cetónicos.43 mM COX-1 IC50> 25 mM 12 COX-2 IC50 = 0.0205 mu M La Figura 11. contener dos miembros o de tres miembros compuesto [40] también es un muy potente y selectivoestructura de la cadena que es el punto básico para subInhibidor de la COX-2 en esta serie de compuestos clasificación de estos compuestos. El núcleo central acíclico puede Knaus et al.2-triarylethenes estructuras no clásicas que aquí nos clasificamos [43].2-diariletenos como naturales Además de la tricíclicos clásicos COX-2 análogos de resveratrol [41] (95). como no tricíclicos. acetilenos [46] (100). serie de triaril introducido (Z) - 671 . Su regioisómero. hay varios 1.90 mM Br H3CO2S SCH3 N H N N CF3 N H3CO2S F 11 COX-2 IC50 = 0. [44]. (102) se incluyen en este grupo (Figura 17). = 405). a) No tricíclicos con dos miembros plantillas central No tricíclicos Los 1. Bencenosulfonamidas 4-phenyliminoethyl [48] poseen sistemas centrales acíclicos tales como olefínico. [45] (97-99).018 mu M COX-1 IC50 = 0. En su lugar. azo. Me.5 H3CO2S N Ohio N H 18 COX-2 IC50 = 0. informado de un grupo de 1 . Zarghi et al.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). 10 (4): 655-683 H3CO2S H3CO2S X S N N O O R 14 R = F. olefinas. Knaus et al.2triaril (Z) olefinas que poseen para-MeSO2NH / N3 como la COX-2 en la función farmacofórico C-1 anillo de fenilo. el compuesto [44] era el mejor. la sustitución en el anillo C-2 de fenilo con 4-fluoro sustituyente proporcionó [45] con un mejor inhibidor potencia y selectividad de celecoxib (figura 17).32 mM COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI> 312. En serie de 1.1. COX-2 IC50 = 0. F y OMe) en el apartado posición del otro anillo de fenilo. b) Los no tricíclicos con tres miembros plantillas central Derivados de calcona son una de las la mayoría de los grupos importantes de compuestos en esta categoría. así como la naturaleza de el sustituyente en C-2 del anillo de fenilo.3-diarylprop-2en-1-ona regioisómeros que posee un COX-2 SO2Me farmacóforo en la posición para del C-1 o C-3 del anillo de fenilo en combinación con una sustituyente (H.16 mM COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI> 625 17 X = S.2-triaril (E) -ethenes tener parametilsulfonil resto en el anillo fenilo C-1.1.15 mM COX-1 IC50 = 11.((metilsulfonil) fenil) -2-fenilacetileno regioisómeros en la que la COX-2 SO2Me farmacóforo se encuentra en el para-.25 mu M COX-2 SI 75 La Figura 12. por primera vez informado de un grupo de (E) -1. COX-2 IC50 = 0. en series de 2-alquil-1. Además. El espectáculo de datos SAR que la selectividad de isozima en estos compuestos depende de la posición del grupo SO2Me en el anillo C-1 fenilo.21 mM COX-1IC50> 100μM COX-2 SI> 476 15 R = OMe. meta- 672 o posición orto del C-1 anillo de fenilo en una plantilla de acetileno lineal. N-Butil compuesto sustituido [43] exhibidos excelente potencia y selectividad mejor que celecoxib. COX-2 IC50 = 0. en el que la COX-2 potencia inhibidora y la selectividad aumentó considerablemente con el aumentar en 2-alquil longitud de la cadena (hasta 4 átomos de carbono). Compuesto [46] fue la COX-2 más potente y selectivo inhibidor entre estos compuestos. exhibiendo una potencia comparable a celecoxib.12 mM COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI> 833 16 X = O. COX-2 IC50 = 0. Estudios SAR . Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad H3CO2S SO2CH3 Cl F N H3C N F3C N Etoricoxib OMe 19 SO2CH3 SO2CH3 N N N N O O O 20 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1.15 mM La Figura 13.07 mM COX-1 IC50> 300 mM F SO2NH2 N O F O N O OCH3 SO2CH3 24 COX-2 IC50 = 0.3 mu M SO2CH3 O O N S ETO SO2CH3 26 COX-2 IC50 0.2 nM SI> 81300 23 COX-2 IC50 = 1. 673 .08 mM COX-1 IC50 = 22.7 mM COX-1 IC50> 10 mM F 21 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 0.05 mM COX-1 IC50> 100 mM 27 COX-2 IC50 0.3 mM COX-1 IC50 = 3 mu M SO2NH2 Cl N N S N H N N SO2CH3 F 22 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1.06 mM COX-1 IC50 17.46 mM COX-1 IC50 = 97 mM O 25 COX-2 IC50 = 0. El compuesto [49] fue al.003 mu M COX-1 IC50> 84.2.7 mM La Figura 14. También se describe la síntesis y biológica el inhibidor más potente y selectivo de la COX-2 evaluación de un grupo de acíclica (E) y (Z) en este grupo (103).Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011).40 mM COX-1 IC50> 30 mM SO2CH3 F N OEt NN NN N 32 COX-2 IC50 = 0.03 mM COX-1 IC50 <inhibición de 5% a 10 ug / mL F SO2CH3 N O O N O OCH3 SO2CH3 31 COX-2 IC50 (ensayo de HWB) = 1. resultados anillo de fenilo en mejor COX-2 inhibidor En la continuación de esta investigación. Zarghi et potencia y selectividad.2 mM SO2CH3 33 COX-2 IC50 = 0. [50] y [51]. metilsulfonilo COX-2 pharmacophore en 674 . Los compuestos que poseen N3 1.09 mM COX-1 IC50> 10 mM 29 COX-2 IC50 = 0.0 mM COX-1 IC50 (ensayo de HWB) 20 mM 30 COX-2 IC50 = 0. 10 (4): 655-683 O SO2NH2 F O N H SO2CH3 28 COX-2 IC50 = 0. mostraron que la presencia de SO2Me en C-1 se introdujeron después (104) (Figura 18).24 mM COX-1 IC50 = 4.60 mM COX-1 IC50 = 13 mM H N O O2N NN H2NO2S 34 COX-2 IC50 = 0.3-triaril-2-propen-1-onas que poseen una y farmacóforos NHSO2Me. Me. OMe) en fracción. Cl. En estos diseñada 2.34 mM COX-1 IC50 = 55.1 COOH COOH N N O N3 39 COX-2 IC50 = 0.7 40 COX-2 IC50 = 0.8 La Figura 15.0 COX-2 IC50 = 0.3-difenilprop-2-en-1-ona [52] mostró compuestos.55 mu M COX-2 SI = 1.(metilsulfonil) fenil) al resto propenona C-3. Los isómeros Z parecían ser más la posición para del anillo de fenilo N-3 eran COOH N SO2CH3 37 COX-2 IC50 = 0.2-triaril inhibición (105) (Figura 18). la COX-1 / -2 inhibición es poseer un farmacóforo metilsulfonil en sensible a la geometría de propenona y el la posición para del anillo de fenilo N-1 que tiene tipo de sustituyente en la posición C-3 de la propenona una variedad de sustituyentes (H.1 mu M COX-2 SI = 687.150 La Figura 16. (Z) -1. Los estudios SAR indicaron que en este Un grupo de derivados de 1.1 mu M COX-2 SI = 513. se utilizó prop-2-en-1-ona el más potencia y selectividad de COX-2 andamio en lugar de resto olefínico en 1.9 O 38 COX-2 IC50 = 0.07 mM COX-1 IC50 = 48. la posición para del anillo de fenilo C-1 en inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 junto con diversos sustituyentes de arilo isoenzima.05 mM COX-1 IC50 = 12. 675 N3 .077 mu M COX-1 IC50> 100 mM COX-2 SI = 1298. F.057 mu M COX-1 IC50 = 65.95 mu M COX-2 SI = 259.(4. olefinas.3-diarylurea clase de compuestos.Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad F O N SO2CH3 N N S SO2CH3 F36 35 COX-2 IC50 = 0.043 mu M COX-1 IC50 = 22.1.7 mu M COX-2 SI = 163. 713 mu M SO2CH3 H3CO2SHN n-C6H13 n-C4H9 43 COX-2 IC50 = 0.0316 mu M COX-1 IC50> 100 mM H2NO2S H2NO2S N N MeS N NH2 N 47 COX-2 IC50 = 2.03 mM COX-1 IC50> 100 mM F SO2CH3 H3C SO2CH3 46 COX-2 IC50 = 0.04 m (ensayo de HWB) COX-1 IC50 = 23. 676 .32 mM COX-1 IC50> 100 mM 45 COX-2 IC50 = 0.28 m (ensayo de HWB) 48 COX-2 IC50 = 1.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011).95 m (ensayo de HWB) COX-1 IC50 = 64.014 mu M COX-1 IC50> 100 mM 44 COX-2 IC50 = 0.42 m (ensayo de HWB) La Figura 17.0113 mu M COX-1 IC50 = 4.77 mM COX-1 IC50> 100 mM 41 COX-2 IC50 = 0. 10 (4): 655-683 Ohio HO Ohio n-C6H13 SO2CH3 Ohio 42 COX-2 IC50 = 0. 07 mM COX-1 IC50 = 14. Sin embargo.4 mu M La Figura 18. la estrategia consistió Inhibidores de la COX-2 representa una interesante de la introducción de sustituyentes de mayor tamaño estrategia. Grupo Novartis describe a ésteres y amidas es una estrategia fácil de conversión de diclofenaco en lumiracoxib [55]. El compuesto [53] fue el más potente la metodología utilizada en la modificación AINE y selectivo de la COX-2 inhibidor en este grupo no sigue un esquema general.0 mM COX-1 IC50> 100 mM O O N3 H3CO2S CH3 51 COX-2 IC50 = 0. La indometacina. Los resultados SAR 2 sobre COX-1 (108) (Figura 19).27 mu M H N H3CO2S H N O OCH3 53 COX-2 IC50 = 0. para encajar en el diclofenaco y muchos otros AINE tienen volumen activo sitio de la COX-2 (10).3 mM COX-1 IC50> 22. ha elaborado con éxito en el selectivo La conversión de los AINE no selectivos Inhibidores COX-2. zomeoirac [54] (107). Vario (106) (Figura 18). la indometacina grupo tal como metoxi o sustituyente flúor plantilla aparece el más flexible en la entrega en la posición para del anillo de fenilo N-3 pueden Inhibidores específicos de COX-2 a partir de la mejorar la selectividad y potencia de la COX-2 manipulaciones de grupos funcionales. de generación de inhibidores COX-2 de fármacos que presenta selectividad 500 veces para la COXconocidos pero tiene la limitación de que la indometacina ésteres 677 .3 mM COX-1 IC50 = 32 mM CH3 50 COX-2 IC50 = 1.2 mM 52 COX-2 IC50 = 0. En principio.11 mM COX-1 IC50 = 22. se han hecho intentos para cambiar la enzima selectividad de indometacina de COX-1 a COX-2 mientras se mantiene la potencia en el mismo nivel y la reducción de los efectos secundarios no AINE Modificados deseados en Modificación de los AINE conocidos en selectiva al mismo tiempo. Entre mostraron que la presencia de un aceptor de hidrógeno los AINE estudiados hasta ahora. el inhibición. también reportado por Zarghi et al.Selectivos de la COX-2 inhibidores: una revisión de su estructura-actividad O O H3CO2S CH3 N3 49 COX-2 IC50 = 0. y posiblemente algunas amidas pueden hidrolizarse procesos tales como la inflamación y el dolor.04 mM COX-2 IC50> 66 mM . 2) Los no tricíclicos. Todo el tricíclico encontrado para ser responsable de lo patológico compuestos poseen 1. Tales compuestos eliminar o Por otra parte. que era Los tricíclicos. En esta revisión. En clasificación general. Conclusiones que han surgido en la última década. investigaciones sobre el desarrollo de la COX-2 inhibidores. a la indometacina in-vivo. estudios recientes que indican el lugar de minimizar la generación de indometacina inInhibidores de la COX-2 en la quimioterapia del cáncer y vivo.04 mM COX-2 IC50> 66 mM La Figura 20.2-diarylsubstitution en una O O O HN H3CO H3CO OCH3 Cl N N O Cl Br 56 COX-2 IC50 = 0. era sin embargo que más selectivo de la ésteres y amidas con esencialmente la '' marcha atrásCOX-2 '' la orientación se ha informado de que selectivamente inhibidores habrían reducido los efectos secundarios. 10 (4): 655-683 O O N N COOH Cl N Cl NH Zomepirac COOH COOH NH NH Cl O 54 F Cl Cl 55 Diclofenac El lumiracoxib La Figura 19. el énfasis principal era en la relación estructura-actividad (SAR) y También varias familias estructurales de compuestos. los inhibidores selectivos de la El desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2 COX-2 inhibidores comenzaron a principios de 1990 con la pertenecer a dos grandes clases estructurales: 1) identificación de la isoenzima COX-2.Zarghi A y Arfaei S / IJPR (2011). 678 57 COX-2 IC50 = 0. inhibir la COX-2. Por lo tanto. Los compuestos [56] y [57] son los más enfermedades neurológicas como el Parkinson y inhibidores potentes y selectivos de la COX-2 resultaron Enfermedades de Alzheimer todavía sigue atrayendo de esta estrategia (109) (Figura 20). indolilo Por lo tanto. Biol. La prostaglandina sintasa endoperoxido: ¿por qué dos isoformas? Am. (10) Dannhardt G y Kiefer W. El centro núcleo acíclico puede contener un dos miembros o de tres miembros estructura de la cadena. la ciclooxigenasa-1 de ratón en el tejido neural y células. Miyashiro (2005) 51: 85-94. papeles en la medicina. En lugar de ello. Toxicol. ciclooxigenasa 'inhibidores (27) Simmons D. azo. (14) Williams CS y DuBois RN. Res. Res.UU. Am. Dual ascendente extremidad. Meli R. una variante de la ciclooxigenasa-1 inhibida por inhibición y el progreso hasta la fecha. Huang TH y Roufogalis BD. Cerebro.Prostaglandin endoperoxido WC. Los no tricíclicos carecen del núcleo central cíclico. Dai H. (16) Yamagata K. 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