Eduvaldo C. S.Júnior RESUMO BÁSICO ANTIBIÓTICOS GERAIS ANTIMICROBIANOS = são fármacos utilizados para debelar infecções causadas por determinados microrganismos. São divididos em 5 grupos: Antivirais. Anti-helmínticos. Antiprotozários. Antifúngicos. Antibacterianos: Antibióticos: são antibacterianos que provém de organismos vivos. Podem ser naturais ou semi-sintéticos. Quimioterápicos: drogas sintetizadas completamente em laboratório, podendo ser classificadas como sintéticas (Sulfas). ANTIBIÓTICO: é uma substância que tem capacidade de interagir com microrganismos unicelulares ou pluricelulares que causam infecções no organismo no intuito de debelar patologias por eles promovidas. Os antibióticos interferem no ciclo de vida destes microrganismos, matando-os ou inibindo seu metabolismo e/ou sua reprodução. Os antibióticos são ácidos orgânicos fracos produzidos por outros microrganismos que apresentam a capacidade de inibir o crescimento (bacteriostático) ou matar (bactericida) outros microrganismos. CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS: podem ser classificados quanto as suas diversas formas: radical químico da droga, mecanismo de ação, modo de produção e etc. CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS QUANTO À ESTRUTURA QUÍMICA DA DROGA: Antibióticos β-lactâmicos; Tetraciclinas; Macrolídeos; Aminogrlicosídeos; Sulfonamidas; Quinolonas; Derivados do nitrobenzeno; Polipeptídeos; Glicopeptídicos; CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO: Inibição da síntese da parede celular; Alteração da permeabilidade da membrana celular; Inibição reversível da síntese protéica; Alteração da síntese de proteínas (30 S) levando à morte celular; Afeta o metabolismo dos ácidos nucléicos; Antimetabólitos; Eduvaldo C. S. Júnior PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBIÓTICOS TOXICIDADE Existem fármacos que podem causar reações de toxicidade em certos indivíduos, toxicidade esta que pode ser local ou tomar escalas sistêmicas. Antibióticos como eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol e cefalosporinas são conhecidos por sua capacidade de gerar efeitos tóxicos locas, tais como: irritação gástrica, dor e formação de abscessos. RESISTÊNCIA BACTERIANA A resistência bacteriana é a capacidade dos microrganismos em resistir aos efeitos de um antibiótico ou antimicrobiano. Esta resistência pode ser adquirida por via natural ou adquirida, a qual pode acontecer por meio de quatro mecanismos: transformação, conjugação, transdução e/ou mutação. Natural (primária ou essencial): não constitui problema clínico, pois neste caso a bactéria já apresenta um fator genético resistente a um dado antibiótico e não é capaz de propagar este seu fator. Adquirida (secundária): constitui um problema clinico significativo, pois o fator genético responsável pela resistência a um dado antibiótico pode ser propagado para outras bactérias. Neste caso, a resistência é desenvolvida por um microrganismo (antes sensível), principalmente com uso inadequado de um antibiótico ou uso da dosagem errada. Mutação: alteração genética causada após a exposição ao fármaco que ocorre entre os microrganismos, gerando uma resistência. Conjugação: passagem de genes de uma célula doadora para outra receptora através de contato direto. Este mecanismo acontece principalmente com bacilos Gram negativos. Transdução: o gene de resistência captado em uma bactéria é transferido por meio de um bacteriófago para outra bactéria. Transformação: incorporação de DNA do meio para o interior da bactéria. Quando a bactéria, por meio da mutação, transdução, transformação e conjugação, passa a apresentar um fator genético que imprime resistência a um fármaco específico, ela deve então expressar algum evento celular que culmine no desvio da ação do antibiótico, caracterizando a resistência microbiana. O modo pelo qual a bactéria manifesta resistência a um dado antibiótico se dá por meio de 3 mecanismos: O fármaco não atinge seu alvo: este mecanismo pode ocorrer por alterações de porinas ou das bombas de efluxo. Alterações de porinas: partindo do pressuposto que os antibióticos são fármacos hidrossolúveis, eles necessitam de um canal para entrar na célula bacteriana e agir em seu sítio de ação. Esses canais são as porinas. Alterações conformacionais nestes canais, garantem resistência da bactéria aos antibióticos. Alteração da bomba de efluxo: esta bomba é capaz de captar o fármaco que entrou via porina e imediatamente lançá-lo para fora da célula. O fármaco é inativado: a bactéria passa a produzir enzimas que clivam o fármaco β-lactamases: inativam a penicilina G. Acetiltransferases e fosfotransferases: inativam aminoglicosídeos. CAT: inativa o cloranfenicol Eduvaldo C. S. Júnior O Alvo é alterado: o sítio alvo de um determinado fármaco pode ser alterado, impedindo a sua ligação e ação na célula bacteriana. SUPERINFECÇÃO A superinfecção consiste no surgimento de uma nova infecção durante o tratamento da infecção primária. Este mecanismo está mais associado ao uso de antibióticos de amplo espectro. FATORES DE ESCOLHA DO ANTIBIÓTICO Locais de infecção. Idade. Realização do antibiograma. Terapia empírica x Terapia direcionada. Uso de bactericida x bacteriostático. Medidas profiláticas ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS Apresentam em comum um anél β-lactâmico, formado por 3 carbonos e um nitrogênio. Característica esta que confere a droga sua ação bactericida. Principais representantes são: penicilinas e seus derivados, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos. São drogas bactericidas para microrganismos Gram positivos e negativos. Diferem pelo tipo de microrganismo inibido. Apresentam mesmo mecanismo de ação. MECANISMO DE AÇÃO O principal mecanismo de ação dos antibióticos β-lactâmicos é a inibição da síntese da parede celular. A parede celular bacteriana é uma estrutura rígida que recobre a membrana citoplasmática e confere forma às bactérias. É uma estrutura complexa composta por peptidoglicanos, polímeros de carboidratos ligados a proteínas como a mureína, com funções protetoras. Ela está presente em algumas espécies infecciosas e endotoxina lipopolissacarídeo (LPS), substância que pode levar reações excessivas do sistema imunitário, podendo causar morte no hóspede devido a choque séptico. É por esse LPS que diferimos bactérias Gram positivas de Gram negativas. Bactérias Gram negativas: apresentam uma parede celular revestida por uma membrana externa de LPS e uma fina camada de peptideoglicano. Esta membrana externa de LPS confere maior resistência e proteção as bactérias Gram negativas. Bactérias Gram positivas: apresentam uma parede celular formada apenas por uma espessa camada de peptideoglicano, sendo ela, muitas vezes, isenta de membrana de LPS externa. A ausência frequente desta membrana externa de LPS confere menor proteção às bactérias Gram positivas. Os β-lactâmicos ao penetrar na parede celular, cruza a malha formada pela camada de peptioglicano para se ligar a proteína ligante de penicilina (PLP). Esta PLP, além de apresentar um sítio de ligação para antibióticos β-lactâmicos, ela é capaz de catalisar a reação de transpeptidação. Uma vez ligando-se à PLP, o β-lactâmicos passa a inativa-la, inibindo a reação Eduvaldo C. S. Júnior de transpeptidação, interferindo, assim, na produção da parede celular das bactérias. PENICILINAS Apresentam-se em vários tipos de penicilinas: Penicilina G (Benzilpenicilina): origem natural, e comercialmente conhecida com Benzetacil. Penicilina V (Fenoximetilpenicilina): penicilina sintética mais estável em meio ácido, podendo ser administrada por via oral. Sensível as β-lactamases. Penicilina resistentes à β-lactamases: são penicilinas semi-sintéticas de administração oral. Principais representantes: oxacilina e nafcilina. Meticilina também se enquadra neste grupo, não sendo mais utilizada na clínica por apresentar nefrotoxicidade. Penicilina de amplo espectro de ação: penicilina semi-sintética sensível às β- lactamases. Principal representante é a amoxicilina. O seu uso deve ser feito em associação ao clavulanato (inibidor de β-lactamases). POSOLOGIA DAS PENICILINAS Penicilina G: dose intermediária: 8-12 milhões U/dia. Dose alta: 18-24 milhões U/dia – 4/4 horas. Penicilina V: via oral, 250-500mg de 6/6 horas. Ampicilina: 1-2g intravenoso de 6/6 horas. Amoxicilina: 500mg via oral de 8/8 horas, ou 1g intravenoso de 8/8h. 750mg via oral de 12/12 horas. CEFALOSPORINAS As cefalosporinas são antibióticos semelhantes às penicilinas, sendo mais estáveis em meio ácido. São classificadas de acordo com as suas gerações, de modo que a primeira é mais ativa contra bactérias Gram positivas, enquanto as demais são mais ativas contra bactérias Gram negativas. Cefalosporinas de 1ª geração: cefalexina e cefalotina. Cefalosporinas de 2ª geração: cefaclor e ceforanida. Cefalosporinas de 3ª geração: cefotaxima e ceftriaxone. Cefalosporinas de 4ª geração: cefepima (Celaxin). TETRACICLINAS As tetraciclinas são inibidores específicos do ribossomo procariótico (bacteriano). Elas bloqueiam o receptor na subunidade 30 S que se liga ao RNAt durante a tradução gênica. Como o ribossomo eucariota das células humanas é substancialmente diferente, não é afetado. A síntese de proteínas é, portanto, inibida na bactéria, o que impede a replicação e leva à morte celular. Principais características das tetraciclinas: São substâncias quelantes, ou seja, que se ligam a cátions bivalentes (cálcio, magnésio) e trivalentes (alumínio). Eduvaldo C. S. Júnior São contra-indicados para crianças (até 8 anos) e grávidas, uma vez que as moléculas destes antibióticos impregnam em tecidos ricos em cálcio, como dentes e ossos. São antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro. Não devem ser ingeridas nas refeições. Não devem ser ingeridas com barbitúricos e álcool uma vez que essas substancias podem funcionar como indutores enzimáticos. Usadas no tratamento de úlcera, acne e bronquite. Podem ser combinadas com inibidores da bomba de cátions (omemprazol). Inibem a síntese protéica. POSOLOGIA DAS TETRACICLINAS Tetraciclina: 250-500mg via oral de 6/6horas. Doxiciclina: 100mg via oral/intravenoso de 12/12 horas. MACROLÍDEOS Representam um grupo de antibióticos que tiveram a eritromicina como único representante de uso clínico geral por quase 40 anos. Neste grupo se encaixam outros representantes como: azitromicina, claritromicina, espiramicina, miocamicina e roxitromicina. O termo macrolídeo está relacionado com a estrutura – um anel de lactona, de vários membros, ao qual se ligam um ou mais desoxi-glicóis. TIPOS DE MACROLÍDEOS Eritromicina: Atividade aumentada em pH alcalino; Pode ter ação bacteriostática ou bactericida (em doses altas). Apresenta amplo espectro. Usada no tratamento de infecções respiratórias, oculares, pneumonia, etc. Tem a função de inibidor do citocromo P450 de corticoides. Claritromicina: derivado semi-sintético da eritromicina. Atividade aumentada em pH alcalino, mas é estável em pH ácido. Apresenta amplo espectro. Azitromicina: derivado semi-sintético da eritromicina. Possui meia-vida longa (2-4 dias). Apresenta amplo espectro. Mostra-se menos ativa a estafilococos e estreptococos. MECANISMO DE AÇÃO Os macrolídeos ligam-se de forma reversível à porção 50S do ribossomo e inibem a síntese protéica atuando sobre a translocação, processo em que o ribossomo se move 3 nucleotídeos ao longo do RNAm, deixando livre o sítio receptor para entrar um novo RNAt. Sua ação pode ser bactericida ou bacteriostática, dependendo da concentração da fase e do tipo de microrganismo. Costumam apresentar maior atividade em pH alcalino. POSOLOGIA DOS MACROLÍDEOS Eduvaldo C. S. Júnior Eritromicina: 250-500mg via oral de 6/6 horas. Azitromicina: 500mg via oral no 1º dia, depois 250mg via oral do 2º ao 5º dia. Claritromicina: 500mg via oral/intravenoso 12/12 horas. Clindamicina: 150-900mg intravenoso de 8/8 horas ou 150-450mg via oral de 6/6 horas. SULFAS As sulfonamidas são um grupo de antibióticos sintéticos usados no tratamento de doenças infecciosas devido a microrganismos. Tipo de sulfas: sulfametoxazol; sulfadiazina; sulfapiridina; sulfadoxina. Quanto as principais especialidades farmacêuticas temos o Bactrim (sulfametoxazol, 400mg + trimetoprima, 80mg), Bactrim F (sulfametoxazol, 800mg + trimetoprima, 160mg) e a sulfadiazina de prata. USO TERAPÊUTICO Infecções das vias urinárias e aéreas. São bacteriostáticas e apresentam amplo espectro. Infecções gastrointestinais, toxoplasmose. Infecções por Pneumocystis jiroveci, concomitantemente com trimetoprim e com primetamina na malária. Infecção por clamídia. Cancro mole. Doença inflamatória intestinal. Queimaduras infectadas. MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS As sulfonamidas são substâncias análogas ao ácido para-aminobenzóico (PABA), diferenciando-se deste apenas pela presença de uma sulfonamida, substituída no PABA por radical carboxila. Normalmente, o PABA sobre ação da diidropteroato sintase para formar ácido diidrofólico que por sua vez sofre ação da diidrofolato redutase (inibida pela trimetroprima) para originar o ácido tetraidrofólico, precursor das purinas que compõem a molécula de DNA. As sulfonamidas, por apresentarem estrutura química semelhante ao PABA, competem com este pela ação da diidropteroato sintase, inibindo-a. POSOLOGIA DAS SULFONAMIDAS + TRIMETOPRIM Sulfametoxazol-trimetoprim: 400mg + 80mg. Sulfametoxazol-trimetoprim: 800mg + 160mg de 12/12 horas de 10 a 14 dias. METRONIDAZOL O metronidazol é um antibiótico singular em seu mecanismo de ação. Este mecanismo explica por que apenas as bactérias anaeróbias estritas são sensíveis a este agente. Ao penetrar no citoplasma bacteriano, encontra um sistema enzimático de oxi-redução, presente na mitocôndria apenas das bactérias anaeróbias estritas. A molécula de metronidazol passa então para o seu estado reduzido e com isso, permite a entrada de mais e mais moléculas do composto no citoplasma da bactéria. O metronidazol funciona então como um aceptor de elétrons, o que determina a formação de radicais livres altamente tóxicos ao DNA da bactéria. A resistência ao metronidazol entre os anaeróbios é extremamente rara. Eduvaldo C. S. Júnior POSOLOGIA DO METRONIDAZOL Convencional: 500mg via oral/intravenoso de 6/6 horas ou 8/8 horas.