Hemostasia Hemostasia significa o processo que mantem a integridade do sistema circulatório. Envolve coagulação e ação plaquetária. Hemostasia anormal: dada pela formação de coágulos dentro de vasos intactos. Trombos que seguem pela coagulação e se quebram são chamados de êmbolos. Estado de hipercoagulação corresponde a pré-disposições trombóticas. o Se ocorre nas artérias, está relacionado e eventos isquêmicos, como o infarto. Se ocorre em veias, se relaciona com TVP. Hemostasia normal: corresponde à manutenção do sangue líquido em vasos intactos e à formação de coágulos para contenção sanguínea em ferimentos. Depende, principalmente, da parede dos vasos sanguíneos (e suas substâncias produzidas), plaquetas e sistemas de coagulação e fibrinólise. Componentes da hemostasia: Vasos sanguíneos Plaquetas Sistema de coagulação – são todas as proteínas plasmáticas de hemostasia (e sua inibição), como o Von Willebrand e os fatores de coagulação. Sistema trombolítico Causa de disparo de formação de coágulos/trombos: Endotélio – principal. Lesado (TV), ele expressa TF e citocinas que levam à maior expressão de TF por células adjacentes e também inibem t-PA. Além disso, o endotélio produz Von Willebrand e o fator 5 constitutivamente, além de ser lugar de ligação para os fatores 9a e 10a. Única causa da hemostasia normal. Talvez poduza calicreína. Mudança no fluxo vetorial sanguíneo – são importantes as arritmias, que provocam turbilhonamento (que levam à deposição de plaquetas no vaso) e diminuição do fluxo (estase sanguínea – TV). O calibre do vaso também influi. o Estase venosa (baixa pressão, baixo fluxo) acontece em casos de venocompressão, frequente em pessoas sentadas e acamadas. o Há mecanossensores (proteoglicanos) no endotélio, que sentem variação de pressão e fluxo sanguíneo, o sheer stress. Isso é traduzido na forma de alteração de produção de NO. Isso acontece na hipertensão, e ela também pode lesar o vaso. Mudança na composição sanguínea –(TV) destacando-se a presença de bactérias, a baixa oxigenação e a presença de lipídeo. Presença de mecanismos inflamatórios. Ordem dos eventos de contenção de sangramento: 1. Sinalização para formação de coágulo/trombo. 2. Hemostasia primária – eventos que acontecem precocemente no tempo (~10s) e são capazes de conter pequenos sangramentos. Corresponde praticamente a agregação plaquetária. a. . Via intrínseca b. Plaquetas: São sacos anucleados discoides de membrana com grânulos internos. Ele é antiagregador plaquetário e vasodilatador. Ca. densos ou beta – possuem ADP. Hemostasia secundária – transformação de proteína solúvel (fibrinogênio) em insolúvel (fibrina). Acontece junto da hemostasia primária. fatores de coagulação plaquetários V e VIII. Hemostasia Primária Corresponde aos eventos que acontecem precocemente no tempo (~10s) e são capazes de conter pequenos sangramentos (de capilares. T-PA. serotonina e epinefrina. chamado de coágulo branco (não é um coágulo propriamente dito). que se ligam à antitrombina III. fibronectina. o A membrana produz derivados de prostaglandinas. Expressam trombomodulina.3. vênulas e arteríolas). A Coagulação Fisiológica Duas vias são responsáveis pela ativação plaquetária: uma por ação da exposição de colágeno e outra pelo tissue fator. principalmente em vasos. Produzem prostaciclina PGI2 e proteína S (possui produção basal). fator plaquetário IV e PDGF e TGFbeta PDGF – fator de crescimento derivado de plaqueta. Elas podem ser independentes ou se complementar. é um tampão temporário. Inibem a exposição do TF e do colágeno. Produzem ectonucleotidase CD39. Leva à formação de um coágulo plaquetário. Possui moléculas semelhantes à heparina (proteoglicanos de sulfato de heparina). Alfa2 macroglobulina. Via extrínseca A Fluidez Sanguínea Fisiológica O papel do endotélio na manutenção do sangue fluido: Suas células são as únicas que produzem NO constitutivamente. formando o coágulo maduro. inativando certos fatores da coagulação. ATP. e tipo de injúria determina predomínio de uma delas. Possui receptores de glicoproteínas que participam na adesão. mas é mais lenta. histamina. Plaqueta precisa estar ativada para agregar. como o tromboxano A2. Estimula mitose. o Grânulos claros ou alfa – contém fibrinogênio. o Grânulos escuros. Sua vida média é de 10 a 15 dias. Possui função de ADPase. presente no sangue naturalmente. aderida à plaqueta. depende de trombina mas independende do fator de von Willebrand e da glicoproteína VI. e agregação. junto com a agregação plaquetária. Corresponde à transformação de proteína solúvel (fibrinogênio) em insolúvel (fibrina) e à formação de uma rede dessa proteína insolúvel. . ATP também induzem agregação e ativação plaquetária. Todo o processo dura no máximo algumas horas. até a cicatrização do vaso. sendo mais importantes no começo do processo. Eventos: 1. As plaquetas se ligam ao Von por meio das glicoproteínas GP Ib de membrana: adesão Ib-V-IX (cluster de receptores adesivos em plaquetas) com o colágeno ligado ao Willebrand (liga preferencialmente com o Ib). cálcio. Culmina na formação de plug permanente. Essa rede. que. Esse processo envolve a ativação plaquetária (ligação de substâncias aos receptores GP IIb e IIIb) e a adesão plaqueta-plaqueta. não promove reconhecimento das plaquetas. fatores de coagulação e ADP. mas não é fundamental para a parada em pequenos vasos. Isso culmina na formação de um plug hemostático. ativação e secreção. A adesão colágeno – Von – plaqueta permite formação do coágulo branco e sua manutenção no lugar da ferida. Isso também influencia a formação de agregação plaquetária. serotonina (ambas substâncias vasoativas vasoconstritoras e agregadoras plaquetárias). IV e outras moléculas sinalizam para a agregação de plaquetas – isso acontece quando há vazamento de sangue para os tecidos. Persiste até enquanto durarem os estímulos pró-coagulantes. o Ativação dada por liberação de tromboxano A2 e serotonina pelas plaquetas – O principal agonista para a ativação plaquetária e a liberação de grânulos é a glicoproteína VI. por meio do receptor plaquetário VI (glicoproteína). Esse processo ocorre em qualquer vaso lesado. Porém. No colágeno tipo I a plaqueta pode aderir imediatamente. formando o coágulo maduro. 2. promovendo ligação forte de plaquetas sobre o colágeno. leva a contração dela e secreção de seus grânulos internos que possuem tromboxana A2. o Adesão dada por interação direta do colágeno com as plaquetas. Tromboxano A2 é uma prostaglandina vasoconstritora. Hemostasia Secundária Essa via não requer rompimento endotelial. se polimeriza e se deposita sobre ele. Ação de plaquetas – por adesão. sem depender o fator Von Willebrand. quando entra em contato com o colágeno tecidual. A integrina alfa2beta1 tem um papel de suporte. ADP. Colágeno I. oclui sangramentos de vasos de maior calibre. o Adesão dada por interação colágeno e fator Von Willebrand – O fator de Von Willebrand. Essa via de ativação de plaquetária é independente de trombina. Interrupção do fluxo sanguíneo por vasoconstrição do local de lesão. V. tem como função a manutenção da coagulação. E a vida média é de 4 a 15 dias. PTA XII Fator de Hageman XIII Fator estabilizador de fibrina HMW-K Cininogênio de alto peso molecular. ocorre depois. . IX e X – todas essas proteínas contêm ácido carboxiglutâmico o Grupo do contato: fatores XI. AHG IX Fator de Christmas. fator de Fletcher Ka Calicreína PL Fosfolipídeos das plaquetas Ocorre por meio de duas vias. Via extrínseca – é a de (tem como função) disparo do coágulo. de resultados mais rápidos por ter menos elementos a serem ativados. o Outros fatores: proteína C. Todos os fatores da coagulação se esgotam rapidamente. proteína S e fibronectina FATOR SINÔNIMO I Fibrinogênio I’ Monômero de fibrina I’’ Polímero de fibrina II Protrombina III Tromboplastina tecidual IV Cálcio (relacionado ao 2. b. VII. fator de Fitzgerald Pré-K Pré-calicreína. 7. simultâneas entre si e entre a hemostasia primária: a. 9 10) V Fator lábil VII Pró-convertina VIII Globulina anti-hemofílica. pré-calicreína e HMW-K. O fígado biossintetiza 90% dos fatores de coagulação sanguínea e o resto é feito pelo endotélio. VIII e XIII o Grupo da protrombina: fatores II. Via intrínseca – é mais demorada. o Grupo do fibrinogênio: fatores I. Todas as enzimas da coagulação estão na forma de zimogênios. XII. PTC X Fator de Stuart XI Antecedente da tromboplastina plasmática. a protrombnase pode continuar funcionando mesmo na ausência do fator 7a. enzima proteolítica. É o ciclo de redox da vitamina K. Depois de ativada. A vitamina K fica oxidada pela carboxilação do ácido glutâmico. O fator 2a. O Ca se liga nos fatores de coagulação cálcio dependentes via carboxiglutamico. Porções da via dependentes de Ca são dependentes da vitamina K. ativa o fator 2 (protrombina) em 2a (trombina). A enzima epóxi redutase promove a redução da vitamina K (a glutationa recebe a oxidação). formado pela vit K. a coagulação têm sua velocidade diminuída drasticamente. O 10a. . converte fibrinogênio em fibrina. VIA COMUM DA COAGULAÇÃO Dada a partir da ativação do fator 10 em 10a. Sem a sua presença. em presença do 5a. Trombina também converte fator 13 em 13a. o O TF das vesículas se encontra em forma latente. pré-formado no subendotélio. A inflamação é gênese do processo de reparo tecidual. A agregação/ativação plaquetária feita pela trombina se dá pela clivagem do receptor protease-ativado 4 (Par4. A integrina αIIbβ3. CD40L. por meio da PSGL1. Isso leva à liberação de ADP. não são enzimas. ativa 7 diretamente. . resposta inflamatória pode provocar coágulos. progressão tumoral. com exceção das sanguíneas e do endotélio. Isso provoca propagação do trombo. a microvesículas derivadas de células diversas (lecucócitos. o 9 precisa do 8. Também ativa o fator 11 (duvida-se disso). Há. O 13a favorece a polimerização/agregação das fibrinas. amplificando o sinal. o Lesão gera resposta inflamatória e também coagulação. 8 em 8a. monócitos. o TF medeia sinalização celular em casos de angiiogênese. Fatores tardios de sinalização aumentam a afinidade da ligação plaqueta-plaqueta: growth arrest specfici gene 6. fibrinogênio em fibrina. formação do plug de plaqueta-fibrina (plug permanente): dada pela agregação de fibrinas que formam uma rede que estabiliza e ancora a agregação plaquetária (principalmente) e de outras células sanguíneas. fibrinogênio e fator de von Willebrand. mas são essenciais para a reação. Para ativar o 10. que é insolúvel e precipita. o Ou seja. Ela também agrega plaqueta. serotonina e tromboxano A2. etc) que contém TF. criando um reservatório de coagulação (garantindo a via intrínseca). muda de conformação quando ao plaqueta é ativada e tem sua afinidade aumentada para seus ligantes. 5 em 5a. E a resposta inflamatória estimula ainda mais a coagulação. Ressalta-se que nem todas as plaquetas recrutadas são ativadas. Fator tecidual (TF) – também conhecido como fator 3. Nem o fator von Willebrand e nem o fibrinogênio são essenciais para acumulação plaquetária. o As plaquetas ativadas apresentam uma molécula de adesão chamada de P-selectina. já que o TF é necessário para iniciá-la. depois. e é ativado por uma proteína dissulfido isomerase (secretada por células endoteliais e plaquetas ativadas). é uma glicoproteína de membrana expressa fisiologicamente em todas as células do organismo. sendo ela talvez a responsável por iniciar a coagulação caso não haja lesão tecidual. receptora de fibrinogênio nas plaquetas e ativada pela proteína dissulfeto isomerase. 5 e 8 são “fatores acessórios”. Atua ao clivar do fibrinogênio a cadeia alfa beta e gama. podendo muitas se soltarem do trombo. metástase e manutenção da vascularização do saco vitelínico. formando a fibrina. O recrutamento de plaquetas a esse local pode ser devido a expressão de moléculas adesivas no endotélio. Par 1 em humanos) na superfície das plaquetas. Ela se liga. efrina-Eph e signaling linfocyte activation molecule VIA EXTRÍNSECA DA COAGULAÇÃO A via extrínseca acontece por estímulos de lesão tecidual. Ocorre expressão de TF nas células sanguíneo e endotélio em estado inflamatório. mas não é muito seletiva. e vai aumentando ao velocidade da reação. aumenta a permeabilidade vascular. está envolvida na inflamação. para dar um sitio de ligação ao Ca. Porém. . Inibição e Regulação da Hemostasia São moduladores negativos da coagulação: . por modificação pós-traducional (carboxilação) do acido glutâmico. O fator 7a atua com TF. cininogênio de alto peso molecular. pró-enzima. Essa pequena formação catalisa a geração desses cofatores. Todo o processo demora cerca de 45s segundos para ativar. A calicreína degrada o ziminogênio de alta massa molecular (HMWK). fator 12. Também pode ocorrer que o 12 ative calicreína que ative o 12. Ação de fatores internos do sangue: précalicicreína. se transforma em 7a. Pela ausência inicial de cofatores 8 e 5. A calicreína também é proteína plasmática. esse fatores não são essenciais. PI – fosfolipídeo de carga negativa. o 9a na presença do 8 ativa o 10 e aí em diante.o Essa disulfido isomerase é essencial para a coagulação. faz vasodilatação. É uma serpina* que se liga nas enzimas ativadas (preferencialmente a 10a) e na trombina. PI e cálcio para ativar o 9 e o 10. precursor do hormônio inflamatório bradicinina. Fatores que se ligam ao Ca são vitamina K dependentes – a vitamina K forma ácido gama carboxiglutamico. o 11a ativa o 9. uma serinoprotease. Esses processos ativam o fator 12 em 12a. Ela é quimiotátil para neutrófilo. há pouca formação de trombina.Fisológicos Antitrombina 3 – é a mais importante inibidora plasmática. O fator 7. por ação do TF em associação a Ca e PI. O 12a ativa o 11. que ative calicreína e assim em diante. promove dor (algesia). VIA INTRÍNSECA A via intrínseca ocorre por: Exposição de colágeno e proteoglicanos da matriz (a carga negativa deles é muito importante para desencadeamento do processo). Heparina de baixo peso molecular é a heparina despolimerizada. menos sangramento. o Heparina – serpina anticoagulante. serpina. forma complexo enzimainibidor irreversível. sendo inibidora de alta afinidade. Ela possui maior biodisponibilidade. Ou seja. principal cofator. por protease. o Inibe também 12a e 11a. menos trombocitopenia. responsável por alguns dos efeitos da heparina. Enzima dependente de vitamina K. o A longo prazo. Serve de intermediário para a ação anti-coagulante da heparina. Ações – o É um importante ligante de fator 10a. junto a histamina e serotonina. Complicações – o Trombocitopenia (morte plaquetaria) e hemorragia. A fibrinólise indica inicio do processo de reparo e revascularização. O excesso de trombina faz com que a trombina se ligue a trombomodulina (e com uma proteína S que estabiliza). é inibidor fraco da trombina. É GAG dentro do mastócito. o Remoção de quilomicrons do plasma. . Seu gene é modulado negativamente por estrógeno. Inibidor do fator tecidual – importante serpina. ele eles produzem anticorpos contra esse complexo. Usada como droga. inibindo naturalmente os fatores de coagulação. Sulfato de protamina é neutralizador da ação da heparina. Assim. Cofatores – o O cofator II da heparina. maior duração de ação. quando complexada com o fator 4. o Osteporose. o Liberação de TFPI (TF pathway inibitor) Ela é usada como droga. Esse complexo também converte proteína C inativa em ativada. é a única responsável pela fibrinólise. é a única enzima serinoprotease que degrada a rede de fibrina. administrada de forma endovenosa ou subcutânea. Proteína C ativada – serpina?. isso por si só já impede a ação da trombina. sensibiliza o sistema imune. Fibrinólise Plasmina – originada do plasminogênio presente no plasma.* Serpinas (serino protease inhibitors) são inibidoras de serinoproteases da cascata de coagulação. o Inibe agregação plaquetária. que degrada proteoliticamente o fator 8a e o 5a. o Depende de AtIII. Substrato falso suicida (se encaixa no sítio proteolítico da enzima). mulheres que tomam anticoncepcionais têm tendência trombogênica aumentada. Ela não pode ser ativada em qualquer lugar. A uroquinase é circulante. aumento da quantidade de produtos de degradação de fibrinogênio e fibrina. Vias de ativação: o Via do tecido – enzima tPA ativa o plasminogênio em plasmina (ativador de plasminogênio tipo tecidual). preferencialmente só no tecido no lugar do coágulo (se não há degradação do fibrinogênio disseminada no plasma). que ativa pro uroquinase e uroquinase (ativador de plasminogênio tipo uroquinase uPA. especialmente me problemas em que as células endoteliais se tornam ativadas sem que haja rompimento do endotélio. apenas na superfície do coagulo. mas não os naturais. Lembrar que o paciente que toma anticoagulante oral demora 10 dias pra droga fazer efeito e 10 dias para o efeito sair. Hirudina. cininogênio de alto peso molecular (HMWK).Drogas anticoagulantes A droga anticoagulante ideal é aquela que impede a formação trombótica. o Estreptoquinase e uroquinase são usados como tratamento para trombos. o Via do sangue – ativada pelo excesso de calicreina. Usadas no tratamento de trombocitopenia pela heparina. Sua proteína precursora é o plasminogênio. Precisa ser ativada com moderação. Ele promove tanto a quebra da fibrina e do fibrinogênio como a ligação entre as fibrinas. degrada o resto do plasma. O impedimento do fator 12 impede a formação de coágulos patológicos. Principal toxicidade é marcada hipoprotrombinemia que resulta em equimose. hematúria e hemorragia. . púrpura. o Outro estímulo é a retração do coágulo. Isso provoca queda dos níveis de fibrinogênio. ativada pelo excesso de calicreina. Terapia trombolítica – inclui principalmente os ativadores de plasminogênio. ativação antiplaquetária e redução no tamanho do trombo. Via mais segura. pré-calicreína e fator XI também são ativadores.PSGL1. hirulog – inibem trombina. Inibidores farmacológicos que quebram a interação P-selectina. dado que só há plasminogênio no coágulo. mas possibilita a hemóstase. argatroban. SCUPA). Drogas que são enzimas defibrinogenadoras: Arvin Ancrod . pois exe com a taxa hepática de produção dos fatores de coagulação. o Fator XII. Se altamente ativa. Já as injetáveis possuem turnover rápido. Análogo antagonista da vitamina K – inibe enzima epoxi redutase que a regeneraria. pelo estado oxidado da vitamina K. Inibe os fatores. Warfarina (marevan) – da família dos cumarínicos. aos antirobóticos de próxima geração. 2. Administração oral. mas você nunca inibe completamente a formação de coágulo. Deve gerar um tempo 50% maior que o normal do paciente para ter função terapêutica. mantendo o sangue fluido na hora de armazenar sangue. Inibidores de trombina também. Trasglutaminase – única que não é serinoprotease. São inibidores da atividade plaquetária: Drogas antiplaquetárias previnem a formação de trombos. Inibidor irreversível e especifico de fator 10. Também conhecida como enzima 13. esse coágulo não é tão eficiente). Inibidor especifico de fator 10 – xarel ou rivarotroban. Citrato/EDTA/oxaloacetato complexa com o cálcio. como não tem agregação plaquetária. basicamente devido à função diminuída da proteína C. 7. Dá risco hemorrágico severo. NO – antiagregante plaquetário. 9 e 10 (via extrínseca) através da inibição desses fatores com o Ca. Anticoagulante usado de forma profilática e terapêutica. É uma substância quelante (forma sais complexos). . Essa proteína também requer -carboxilação de ácido glutâmico para que seja funcional. Isso porque você não dá uma dose tão alta e coágulos de fibrina são formados (mas. são orais. Pessoas que tomam Warfarina têm baixos níveis de K no fígado. Warfarin também produz necrose. junto aos específicos de 10a. Age nos receptores de prostaglandina. e o 1 é para todo o organismo) Antiinflamatórios esteroides – inibem o início da via. inibindo-o. Inibidores da cicloxigenase (COX1 e COX2 inibidores. Mais eficaz. Tirofiban se liga em GP IIa/IIIb. da fosfolipase A2. Antiinflamatórios não esteroides – inibem irreversivelmente a ciclooxigenase (COX). Outros: . envolvida na formação de prostaglandinas (como a tromboxano A2 na plaqueta). inbindo a ativação do complexo GP IIb/IIIa (pelas plaquetas). Clopidogrel e ticlopidina – inibidores do receptor sensível a ADP e ATP (receptores purinérgicos da plaqueta). Faz parte da via de síntese do ácido aracdônico (precursor de todas prostaglandinas). É melhor tomar esse porque a via é mais específica (atua no final da via). sendo antagonista do tromboxano. a 2 é mais específica para aeras d einflamação e endotelio. prolonga o sangramento. Essas enzimas pegam o ácido aracdônico da membrana (folheto interno) e o quebram para dar precursores para formação de A2. Prostaciclina I2 (PGI2) – prostaglandina produzida em resposta ao excesso de tromboxano a2. Aspirina – analgésico antipirético – diminui a agregação plaquetária. Hemofílicos tem o MESMO tempo de sangramento. . Testes de tempo de sangramento de dedo e de lóbulo de ouvido refletem a hemostasia primária. C1-esterase inibidor (C1-I) Protamina – composto básico que se complexa às cargas negativas da heparina. Uma quantidade conhecida de trombina humana pré-ativada é adicionada ao plasma e o tempo necessário para a formação do coágulo é medida. dando a velocidade com que fibrina é formada. Inibidores da plasmina: Alfa2 antiplasmina – inibidora da plasmina. Exames para Avaliação de Anomalias Hemostáticas (testes de screening) Tempo de sangramento: único que não é exame de coagulação. não havendo ativação de proteína C. HRG – glicoproteína rica em histidina. mas de agregação plaquetária. avaliando a eficácia da via comum. o que é vantajoso. Sulfinpirazona (Anturane®) – droga uricosúrica. TP: tempo de protombina. TT: Tempo de trombina mede quantidade de fibrinogênio. PAI – inibidor do ativador de plasminogênio. a ação endotelial e a presença de fator de Von Willebrand e de fibringênio. o que é ruim. Geralmente demoram de 1 a 7 minutos. a função e número plaquetários. Dipiridamol – vasodilatador coronário Ibuprofen – derivados do ácido propiônico Iloprost – análogo da prostaciclina Combinações de drogas antiplaquetas São moduladores positivos da coagulação: TNF – inibe expressão gênica de trombomodulina no endotélio. ou seja. Excesso de plasmina dá risco de hemorragia iminente. aumento o tempo de vida das plaquetas. Mas eles formam um complexo insolúvel. Reverte a atividade hemorrágica da heparina rapidamente. Via intrínseca é dependente de contato com carga negativa. O normal é de 11 a 15s. sendo o normal entre 1 e 2. TT (tempo de trombina) – anormal em casos de DIC (coagulação intravascular disseminada). na terapêutica com heparina ou na presença de inibidores tipo Lupus. deficiência de fatores são corrigidas pela mistura com o plasma normal.. e FT).ex. mostra falta de fatores de coagulação (pode ser usada para avaliar função de fígado. Estudo de mistura no laboratório: partes iguais do plasma anormal (do paciente) e de plasma normal são combinadas (mistura 1:1) e o teste (p. Não é a tromboplastina total (que é a com PI. Na parcial se tira o FT e se adiciona cargas negativas. Medida pelo INR. presença de doenças ou ingesta de anticoagulantes orais pelo paciente). 2. nem tanto de vit K. O maior que 4. cálcio e fator tecidual. aPTT) é repetido. com diminuição de fibrinogênio ou com heparina no sangue. Analisa via extrínseca. TTPA ou aPTT: tempo de tromboplastina parcial ativada. É dado por adição no plasma de fosfolipideo de carga negativa. Ca. Se alongado. analisa via extrínseca e comum. Corrigiu – em geral. como hemofilia A (deficiência de FVIII).5 apresenta risco hemorrágico severo. aPTT (tempo de tromboplastina parcial ativada) – anormal em deficiências congênitas de fatores. O valor normal é 25 a 45 s de coagulação. Isso mimetiza a via intrínseca. . a. Usada para avaliar a via intrínseca e comum. Testes de coagulação para screening de defeitos hemostáticos Teste Tempo de sangramento Tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) Tempo de trombina Ensaios de fatores Defeito Função plaquetária Defeito no sistema extrínseco Defeitos no sistema intrínseco Efeito de anticoagulante terapêutico Drogas antiplaquetas Monitoramento de anticoagulantes orais Monitoramento da heparina Defeitos na etapa final Defeitos de fatores individuais Monitoramento de terapia fibrinolítica 1. heparina). Seu gene é controlado por estrógeno. entretanto. A cascata fica mais ativada. Deficiência Hereditária de Geração de trombina – mutação no gene de protrombina. Aí gera trombina com mais facilidade. fumante e toma anticoncepcional). Essas doenças possuem um defeito. E possível deficiência de outras serpinas (cofator 2. não são causa única. mas precisam de outros fatores para desenvolver patologia. . c. não observado em presença de outros inibidores. Hiperhomocistinemia. mas rara. após mistura. resistente à proteólise por proteína C. Deficiência Hereditária de Proteína C – que degrada fator 5a e 8a. Deficiência Hereditária de Plasmina – muito rara. e. inibidora natural da cascata. Mutação no fator 5 de Leiden (resistência APC) – isoforma do fator 5. A heparina. dando um falso positivo. o passo seguinte é determinar qual o fator deficiente através de um ensaio fator-específico. Geralmente. Deficiência Hereditária de Antitrombina 3 – ligada à AT3. Doenças da Coagulação Doenças e fatores trombóticos Principais classes relacionadas à proteínas que modulam negativamente a cascatas (freios). predispondo ao desenvolvimento de trombos. Deficiência Hereditária de Fibrinólise – ao contrário das anteriores. O tratamento varia dependendo se a anomalia está num inibidor ou na deficiência de um fator. A deficiência hereditária de proteína S também está relacionada com a formação de coágulo. def de proteína C.b. Aparece em alta frequência na população. é possível trombose por causa única disparada por fator primário. a etapa seguinte é determinar se o paciente tem inibidor tipo Lupus ou está recebendo heparina. A proteína S age como cofator. A formação de trombos geralmente envolve três fatores. O teste PNP dá um resultado característico em presença de inibidor tipo lupus. pode interferir com o teste. Se for presença de inibidor. envolve fator hereditário (primário) e adquiridos (secundários) (por exemplo. impede o sistema fibrinolítico. Não corrigiu – inibidores (anticorpos contra fatores da coagulação) e heparina não permitem o retorno do aPTT ao normal. d. Se for uma deficiência de fator. No entanto. Deve-se suspeitar de causa hereditária primária em evento trombótico em pessoa abaixo de 40 anos ou com trombose recorrente. não é relativamente comum. Testes envolvem queda no numero de plaqueta e aumento em produtos de degradação de fibrinogênio. que produzirão TNF. há baixa função renal. obesidade. repouso prolongado no leito. A hemólise que ocorre na doença Malária promove hemólise. o Linfomas e leucemias provocam consequências trombóticas piores. Há liberação de PL (fosfolipídeos) no processo inflamatório. Paciente com glomerulite nefrogênica tem perda de proteínas. Os gástricos também. síndromes mieloproliferativas. Pode ser aguda. A morte por sepse demora de 15 a 30 dias. o Vasculite é inflamação de vasos. Também secretam muito TNF (citocina inflamatória). que inibe a expressão gênica de trombomodulina (que ativa proteína C). sepse. vasculite. diabetes. indicand falência renal. Problema de circulação. hiperlipidemias. o Devido à baixa PA ecoágulos. resposta imune e cicatrização. etc. se quebra – ruptura mecânica). hemoglobinúria paroxística noturna. Na sepse. não doença. lúpus. No outro. que é desencadeador de coagulação pela via extrínseca. anemia falciforme. Doenças relacionadas com DIC – tumores. ocorre morte por hemorragia por qualquer ponto. O diabético é muito predisposto à sepse. Existe coagulação e dissolução de coágulo. . As células de defesa. e induz resposta inflamatória nos fagócitos. Infarto. e promove promação de coágulo. próteses. ambos desregulados. há hepática e cardíaca. trombocitopenia induzida por heparina. o indivíduo está altamente infamado. Fatores que predispõem à sepse: idade (mais velhos são mais imunossuprimidos). Há também liberação maciça de NO (pela produção dada pela iNOS). A sepse é doença de perfusão de órgãos. subaguda e crônica – dependendo da velocidade de consumo dos fatores de coagulação. uso de contraceptivos orais. A coagulação disseminada ocorre principalmente em pequenos vasos. Sua manifestação clínica pode ser trombose e/ou sangramntos. ela se deforma. por ter forma diferente. Diabetes provoca lesão de endotélio. tabagismo. O índice de creatina passa a subir rapidamente. foco inflamatório primário instalado (de qualquer extensão). gestação. Causas secundárias – predispõem à trombogênse. formando coágulos. Coagulação intravascular disseminada (DIC): Síndrome. há gasto de todos os fatores de coagulação e plaquetas num dia. e também vaso lesado que atua no HMWK. fibrilação atrial. proteínas do complemento. o Na sepse: há vaso lesado por si. como a falciforme (quando uma normal passa pelo capilar. A falciforme. ativando calicreina e liberando bradicinina. o Na septicemia ocorre inflamação sanguínea dada por vírus. O excesso da toxina diminui a expressão gênica de trombomodulina. Há também anemias que provocam hemólise. Há resposta imunológica deprimida e migração de fibroblasto deprimida. doenças autoimunes. inclusive aquelas dos fatores de coagulação. insuficiência hepática aguda. Neoplasia – tumores são hipersecretores de fator tecidual. bactérias e fungos. Septicemia – LPS possui ação similar ao TNF. Além da sequena renal. síndrome nefrótica. próteses. E também porque na inflamação as células imunoógicas expressam TF na sua membrana (indução dada por IL1 e IL6 em resposta inflamatória exarcebada). estado pós-operatório e lesão tecidual (temporário). síndrome antifosfolipídeo (anticorpo anticardiolipina e/ou lupus anticoagulante). homocistinúria. sanguíneas e endoteliais passam a expressar fator tecidual. São: Câncer. com presença de sangramentos frequentes e histórico familiar. O tratamento pode ser administração de purificado de fator ou transfusão de plasma. A hemofilia A pode ser leve. Assim. Desmopressinas estimulam a produção de fator 8 e de Von Willebrand. Plaquetopenias podem ocorrer por consumo exagerado de plaquetas. É tratado por plasma criogenizado e por desmopressinas. Síndrome de Bernard-Soulier – a plaqueta não possui receptor de Von Willebrand (gp1b). O termo complexo fator VIII refere-se ao complexo não covalente formado pelas duas proteínas (VIII + vWF). diagnosticada na vida adulta. e isso provoca lise de células. há cura do sangramento por um tempo e depois ele volta (o coágulo foi dissolvido). os dois fatores (VIII e vWF) ocorrem juntos. Lúpus anticoagulante: lúpus sempre destrói endotélio. Conseguem realizar a via extrínseca. Em doenças reumáticas. fazemos anticorps contra elementos intracelulares. O individuo pode ter alongamento de tempo de sangramento. pois provoca lesão de endotélio. ou severa. Doença de Von Willebrand – ausência ou deficiência do fator de Von Willebrand. é mais comum que hemofilia). Trombocitopenia significa baixo numero de plaquetas. 1/3 dos hemofílicos não tem histórico familiar. Na doença hepática grave não há presença sérica de fatores de coagulação (ausência de produção pela doença). Síndrome de Grasman – síndrome de ausência do receptor de fibrina/fibrinogênio na plaqueta (gp2b). Doenças e fatores que favorecem o sangramento Hemofilia – ocorre deficiência hereditária do fator 8 (hemofilia tipo A. Leucomas e linfomas também. Há vários testes para o inibidor tipo Lupus. Possui tempo de sangramento aumentado e pode ter PTTA aumentado. É doença altamente procoagulante. Anemia por ausência de vitamina B6 afeta a produção de megacarióticos. Ele tem anticorpos para PI carga negativa. Normalmente. menos predominante. autossômico recessivo). formando um complexo. como acontece na sepsis. sendo o mais . geralmente IgG ou IgM. ligada ao sexo e recesiva) ou 9 (tipo B. Ele possui alongamento de tempo aPTT (uso para diagnostico. que interfere com os testes de coagulação baseados em lipídeos (PT e aPTT). mas logo o fator 7 acaba e a via intrínseca não a substitui. Número normal de plaquetas – 150 a 400 mil. O inibidor tipo Lupus é uma imunoglobulina. O aumento de trombose em pacientes com câncer é dado. Favorece a trombose.1056/NEJMra0801082#t=article#t=references . por envolvimento de mediadores inflamatórios (endotoxina. que estão presente em Gaucher. ativação do MET oncogene e presença de micropartículas de TF circulantes.comum o PNP (platelet neutralization test – teste de neutralização de plaquetas). como aquelas derivados de células cancerosas. Formação de trombos e a inflamação Trombose e inflamação estão relacionados mutuamente. Há defeitos de hemostasia primária na leucopenia. Fator de lieben – isoforma do fator 5 que não sofre degradação proteolítica. TNF alfa e CD40L). O rompimento da placa arterosclerótica expõe colágeno. Isso se associa a TF associados a macrófagos e ao trombo. expressão de TF em monócitos e endotélio ativado e TF circulante.org/doi/ref/10.nejm. Adiciona-se uma preparação bruta de fosfolipídeos de plaquetas à mistura do aPTT e repete-se o teste. provavelmente. dengue. etc. certos leucomas. Micropartículas patológicas podem carregar o TF ativo. glicoproteínas mucinosas (que se ligam à P-selectina). por presença de TF em tumores. REFERÊNCIAS: http://www. fator X-activating cistein protease. Lipídeos oxidados estão relacionados com a ativação plaquetária através do CD36. provocando formação trombótica.