UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORACURSO DE MEDICINA VETERINARIA DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA RESPOSTA IMUNE EM FETOS SUYANE COSTA BORDIM E ARESSA PENNA JUIZ DE FORA 2014 FOLHA DE ROSTO SUMÁRIO ............................................................................ Introdução .........................................Resumo............ organização anatômica da interface materno-fetal. Objetivou-se. inatos e adaptativos. secreção de citocinas. auxiliam na compreensão sobre como é dada a sobrevivência do feto. reconhecimento do Complexo Principal de Histocompatibilidade paterno. é necessário que haja adaptações no sistema imunológico materno para que seja capaz de tolerar a presença do feto. Os fatores contribuintes são: isolamento fetal por um filtro semipermeável. o qual poderia ser considerado estranho por possuir metade de seu material genético proveniente do pai. dissertar de maneira objetivada tais mecanismos. Procede-se. sobre como é o funcionamento do sistema imune da mãe durante a gestação para posterior êxito. que ocorrem durante a gravidez. O meio no qual o sistema imunológico é articulado e o entendimento sobre como os sistemas de reconhecimento materno. com base na apresentação de estudos recentes em medicina humana que podem nortear pesquisas em medicina veterinária. .RESUMO Para que uma gestação seja considerada um sucesso. controle das células Assassinas Naturais e atividade das células T regulatórias. A pesquisa acerca dos mecanismos biológicos da gravidez agregou mais conhecimentos sobre tolerância imunológica. Estudos recentes demonstram que a aceitação do sistema imunológico materno ao feto é dada pelo isolamento do embrião. al. vírus ou multiplicação de células anormais). fisiológicas e bioquímicas com a finalidade da manutenção da gestação. através de uma camada semipermeável. entre elas separação anatômica entre feto e mãe.. 2006). Peter Medawar propôs diversos mecanismos que explicam como é dada a interação imunológica entre feto e mãe durante o período gestacional. fungos. quimiocinas. O feto pode ser reconhecido como um transplante. Componentes celulares ..1. possuindo mecanismos de defesa para evitar o desenvolvimento de doenças. células assassinas naturais uterinas... citocinas entre outros) que estão presentes de forma ampla tanto no sistema circulatório quanto no linfático. citocinais e quimiocinas do local (Morena. Tais fatores são a separação anatômica entre mãe e feto.INTRODUÇÃO O sistema imunológico tem a habilidade de reconhecer substâncias consideradas como “próprias” e “não próprias” do organismo. imaturidade antigênica do feto e inexistência de resposta imunológica materna (Sarafana et al. 1. Sistema imune O sistema imune é composto um conjunto de células (podendo citar glóbulos brancos ou leucócitos) e moléculas (como os anticorpos. 2006). graças aos seus antígenos de origem paterna. é necessário que o organismo materno ature a presença do feto (Vasconcellos et. sistema complemento. 2005). 2004). linfócitos T (TH1 e TH2). evitando e combatendo infecções e doenças (Vianna et. Para que ocorra são precisos alterações para adaptações anatômicas. Provavelmente. 2004). Em determinados momentos. al. O sistema atua em nosso organismo contra o que chamamos de elementos estranhos. cuja atuação pode gerar uma resposta imune (como respostas às bactérias. 1953).. 2007). reconhecendo moléculas que possam ser lesivas e eliminá-las. A interface entre mãe e feto é dada pela atividade de proteínas reguladoras. imaturidade antigênica do feto e a inexistência da resposta imunológica da mãe (Medawar et. 2012). o conjunto desses fatores leva ao desenvolvimento normal da gravidez (Aagaard-Tillery. parasitos. o sistema imunológico precisa aturar a presença de organismos que podem ser reconhecido como “não próprio” para o desencadeamento de eventos importantíssimos para a perpetuação da vida (Feliciano et. al. al. a resposta imunitária materna é modulada. A inatividade de uma dessas vias ou falha acarretará em abortamentos espontâneos ou levar à infertilidade (Michelon et al. 1. Logo. permitindo esse reconhecimento (Morena.. Como exemplo desse mecanismo. proteínas do sistema complemento. 2010). podemos citar a gestação e para que a reprodução fetal seja feita com êxito. posteriormente recrutar células para essa área. al 2010) Uma outra molécula com importante função no período gestacional para a garantia de um sucesso é o antígeno G leucocitário humano. nas células do trfoblasto. al 2010) Os linfócitos T são os principais pela resposta imunológica celular. et. conhecido pela sigla HLA-G (do inglês human leukocyte antigen-G). As respostas imunológicas são divididas em dois tipos: celular – em que há uma resposta direta mediada por leucócitos – e humoral – com produção de anticorpos e proteínas do sistema complemento. Possui um conjunto de genes. a célula que o capturou apresentará às células T. Também inibe células que poderiam atacar o feto. acima do coração. como as células assassinas naturais. Dentre os diferentes tipos de leucócitos. tais como de reconhecer uma área que esteja infectada. (Vianna. Outra função dessa molécula é sua capacidade de não apresentar antígenos do feto para o sistema imunológico materno. et. ou seja. está presente de forma ampla entre mãe e feto. na medula óssea. e o que as diferencia é o tipo e quantidade de citocinas produzidas em combate a um patógeno. (Vianna. conhecida peã sigla NK (do inglês natural killer). cuja sigla é MHC (do inglês major histocompatibility complex). logo capturar e apresentar o elemento estranho para células responsáveis. que são responsáveis por produzir e liberar proteínas com função de desencadear e regular uma resposta de defesa contra um elemento invasor. capturam o imunógeno e o digerem. al 2010) O inicio do processo é dado quando certas células. al 2010) Essas células são produzidas rotineiramente. As NK são moléculas leucocitárias que poderiam . É uma molécula codificada por genes que fazem parte do complexo de histocompatibilidade principal do tipo I. et. (Vianna. al 2010) A HLA-G. sendo o fator que as diferencia. com informações para posterior produção de proteínas na superfície celular. et. As auxiliares podem ser divididas em: TH1 e TH2. citaremos os linfócitos T e B. chamadas de células apresentadoras de antígeno. Se o imunógeno for reconhecido como nocivo. com capacidade de apresentação de antígenos ao sistema imunológicos. que é um tecido embrionário que liga na parede do útero e posteriormente origina a placenta.Os leucócitos (fazem parte do sistema imune) estão organizados para que diferentes tipos possam apresentar funções distintas. et. Já os reguladores. fazendo com que assim seja apresentado a outras células do sistema imune do organismo. que levará a outras respostas ou levará a um equilíbrio no processo –. equilibram proliferação de linfócitos T. neutralizando-o e eliminando-o do organismo (Vianna. o padrão de citocinas (proteínas solúveis que desempenham um importante papel de sinalização) que são produzidas. isolando o feto. um órgão linfático localizado na caixa torácica. auxiliares e reguladoras. Possuindo funções distintas. evitando respostas imunes excessivas que são prejudiciais ao organismo. Os principais tipos de linfócitos T são: citotóxicas. Formam-se na medula óssea e são “amadurecidos” no timo. (Vianna. As citotóxicas estão presentes principalmente na ação de combate contra infecções por patógenos que se alojam dentro das células do organismo e também agem em células anormais (tais como as cancerígenas). A produção de HLA-G impede que haja uma reação das células assassinas naturais ao trofoblasto. de um possível ataque do sistema imune materno ao feto. O Trofoblasto e Expressão de HLA-G O trofoblasto é uma camada de células pertencente ao mesoectoederme com importante posterior contribuição à formação da placenta. atraso na ativação ou inibição de qualquer uma dessas vias pode levar a complicações na gestação ou o aborto. Essas células possuem uma essencial característica imunológica. 2010). presença do TH2 materno que controla um possível ataque do sistema imune ao feto. Para que isso ocorra. Possuem função de proteção à lise mediada por células NK. Logo. Já as TH1. al. como já citado. Interface materno-fetal Diversos mecanismos equilibram a resposta imunológica entre mãe e filho.atacar outras células. Essa finalidade se deu pela ligação das células . al. levam as células do sistema imune a responder a diversos estímulos. agindo para inibir possíveis ataques da placenta ao feto. graças a sua capacidade de não reconhecer padrões moleculares estranhos. 2010) 2. auxiliando na comunicação entre células do organismo. et. As citocinas que são liberadas por células T possuem a função de aceitação do feto. especificamente à expressão de HLA-G. Essas células são reguladas por citocinas que interagem com receptores de ativação e inibição presentes em sua superfície. Quando liberadas. Porém.. inibição da proliferação de algumas células do sistema imune (principalmente aquelas que atacam corpos estranhos) e expressão de certas moléculas na superfície de células que atuam como protetoras (Vianna et. (Vianna. 2010). ótimo para o feto.1. são consideradas perigosas no período gestacional. isolando-o e protegendo-o. As citocinas são de suma importância. Isso se dá pelo fato de que a liberação de citocinas do tipo TH2 induz a uma resposta imunológica menos agressiva ao feto. (Vianna et. A liberação dessa citocina está associada a complicações gestacionais e até rejeição do feto (Vianna et.. As células T reguladoras também são importantes no processo gestacional. não havendo ligação entre sistema circulatório da mãe e do feto. Diferentes momentos exibem perfis diferentes na produção desses fatores. garantindo um ambiente de aceitação: presença da placenta que isola o feto da mãe tanto fisicamente quanto imunologicamente. Isso é dado graças à uma camada especial que isola o feto. al. permitindo assim seu desenvolvimento. (Vianna et. pois inibem uma possível atividade inflamatória do sistema imunológico em busca de um ambiente de tolerância.. al. 2010) A placenta é um filtro semipermeável. al 2010) 2. o sistema imunológico da mãe sofre diversas alterações: mudanças no padrão de produção e liberação de citocinas. é preciso um equilíbrio da produção de citocinas e inibição de respostas células nesse período. responsável pela troca de nutrientes.. (Hunt et. pode ser dividido em TH1 e TH2. 2000). NK. Também protege células e tecidos saudáveis. 1998). 2. tentando assim buscar um equilíbrio. Porém. posteriormente à implantação. e de mães no primeiro trimestre de amamentação.2. no Laboratório de Imuno-genética da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. (Vianna..2. segundo e terceiro trimestres). por ser um período mais crítico para o desenvolvimento do feto. A TH2 inibe a TH1. Entretanto. apresenta gestantes com flutuações no perfil imunológico. Esses linfócitos agem de forma a inibir uma excessiva ativação do sistema imune. Macrófagos. al. Já os monócitos são ativados juntamente com o inicio da gravidez. 1998). O sistema do complemento é um fato essencial para a resposta imunitária inata. al. e de gestantes em diferentes períodos da gestação (primeiro. ligam-se a superfície de patógenos e os destroem. evitando a liberação de substancias que acarretariam em lesão tecidual (Sacks et. necessitando de uma ativação para desencadear a resposta em cascata. as células T e B somem. Pesquisa Uma pesquisa de doutorado desenvolvida em 2005 por Priscila Vianna e José Artur Bogo Chies. o numero de eosinófilos e mastócitos diminuem assustadoramente e aparecem em maior quantidade as células assassinas naturais (NK) e macrófagos.do trofoblasto a receptores inibitórios da NK. Como já citado. com quantidades entre 10 a 15% do número total de células no endométrio. al. 2. Linfócitos T e Complemento Recentes estudos apresentaram a existência de componentes células numerosos tais como linfócitos B e T. No inicio do período gestacional. (Sacks et..1. variando conforme o período de gravidez.. levando a sucesso gestacional. que inibem a ativação de células NK (Hunter. 1999) As células T possuem diferentes funções como atividade efetora e citotóxica. nesse mesmo período da gestação. al.. 1999). 2001). de acordo com a quantidade e o tipo de citocina secretado. as células NK também estão presentes em maior . As quantidades de macrófagos circulantes se mantêm estável durante o período gestacional. favorecendo a criação de um ambiente agradável para o desenvolvimento fetal (Michie et. Aumentam sua quantidade e precedem a implantação ao longo da fase luteínica. Normalmente encontram-se na forma inativa. Estes receptores veiculam sinais inibitórios. Nessa pesquisa. eliminando antígenos e também regulam as células T. Essas células apresentam entre 60% a 70% nos linfócitos maternos no período de gravidez. foram colhidos e avaliados amostras de sangue de mulheres que tinham intenção de engravidar. al. al 2010) As avaliações apresentaram um numero de células T reguladores que aumenta no primeiro trimestre de gestação. ocorrendo sua diferenciação na gravidez e diminuem logo após o final do período gestacional (Ashkar et. o numero de LT diminui à medida que a gravidez avança. Quando ativadas.. macrófagos. mastócitos e eosinófilos presente no útero. et. imaturidade antigênica do feto e modulação da resposta imune materna A interface materno-fetal é uma comunicação em que há apresentação de antígenos pelo feto e o reconhecimento dele pelo sistema imunológico materno. 3.. O complexo de histocompatibilidade principal classe I (MHC I). até voltar ao equilíbrio do organismo (Vianna. e suas moléculas estão restritas ao tecido (Alves et al. mas também produzir citocinas que levam a uma inflamação. 2006). em que falhas podem ocasionar em abortos espontâneos (Szekeres-Bartho. et. pela sua capacidade de produzir e liberar citocinas que irão favorecer a formação de vasos sanguineos na interface materno-fetal. que entram em contato com o sistema imune materno. Ao longo dos períodos o numero dessas duas células caem. e suas moléculas são expressas no tecido somático com funções imunológicas bem estabelecidas. Isso se deve ao fato de que elas podem não só atacar as células da placenta e do feto. também denominadas não clássicas). entre mãe e feto. Esta separa o sistema circulatório. et. e o trofoblasto acarreta na falta de resposta do sistema imunológico materno para o feto (Weetman. a movimentação de células do sistema imune para dentro e fora dos tecidos não acontecerá. também conhecido como HLA. A . é formado por importantes moléculas de reconhecimento. que levará a formação fetal e um externo que originará a placenta (Mor. 2002). É considerado importante para a manutenção do período gestacional. Essas moléculas são subdivididas em dois grupos: Ia (A.quantidade. expressas na superfície das células nucleadas. (2007) comentam que fatores como antígenos leucocitários (HLA) e a modulação da resposta imune materna podem auxiliar nos fenômenos de tolerância à gestação. pois está expresso nas células citotrofoblásticas extravilosas invasivas. Já no segundo trimestre de gestação. B e C. como modular a resposta antiviral e antitumoral por meio de sua interação com receptores de células NK e células T. 2006). permitindo o suporte de oxigênio necessário ao desenvolvimento do feto. também conhecidas como clássicas) e Ib (E. sendo um indicativo de perigo para o feto. o feto se divide em dois grupos celulares: um interno. tanto sanguíneo quanto linfático. Os primeiros apresentam alto polimorfismo. O feto se comporta como um transplante por possuir metade do seu material genético da mãe e a outra metade do pai (Michelon et al. Nos primeiros períodos do desenvolvimento gestacional. 2007). estudos demonstram que essas células são importantes no inicio da gestação. Com isso. (Vianna. O grupo Ib tem limitado polimorfismo. F. G. tanto o número de linfócitos T reguladores quanto o de células NK diminui. al 2010). al 2010) Apesar de ter sido apresentado problemas que as células NK podem levar. Outra barreira Além da barreira física.. 1999). Barreira mecânica. O HLA-G é descrito como mediador da tolerância materno-fetal. Alves et al. células do endotélio endovascular fetal e do tecido e líquido amniótico. em humanos. na implantação do blastocisto. É possível que estas últimas atuem como imunossupressores na gestação. -G2 e -G3) e duas isoformas solúveis circulantes (-G5 e -G6). Secreção de HLA-G solúvel pelos embriões parece ser necessária à implantação e clivagem. Há algum tempo acreditava-se que a gestação estava associada à supressão da imunidade. por exemplo. Caso as células trofoblásticas fetais. inibindo a ação das células NK e T citotóxicas (Alves et al.. isso não ocorre. podendo alterar o prognóstico gestacional. porque as principais moléculas do HLA responsáveis pela rejeição. células e anticorpos e citocinas A ação hormonal sobre o sistema imune materno. o que favorece a seleção de embriões mais aptos (Alves et al. na angiogênese placentária e. têm concentrações elevadas ao final e durante a gestação. Porém. Esse hormônio “gestacional” também exerce uma função determinante sobre a resposta imune materna. a progesterona apresenta um papel importante na implantação trofoblástica e no desenvolvimento uterino. o desenvolvimento fetal e a formação placentária (Michelon et al. mas tem sido sugerido seu envolvimento na diferenciação do tecido fetal. (2007). e desempenham efeitos imunológicos para manter o desenvolvimento do feto e garantir a duração normal da gravidez. HLA-E. 2007). principalmente inibindo a expressão de CD8. Segundo Mor et al. o sistema imune materno poderá reconhecê-las como estranhas. a modulação da resposta imune materna também é um fator importante para interação entre mãe e concepto. na prevenção do ataque ao trofoblasto. respectivamente.. as citocinas liberadas no meio.. Progesterona. 2007). Normalmente. não estão presentes nas células do trofoblasto. como o estradiol e a progesterona. com baixo polimorfismo.. A progesterona influencia a resposta imunológica induzindo a ativação preferencial de células TH2 (Daher e Mattar. principalmente.influência do HLA-G na evolução da gestação não é totalmente elucidada. os hormônios. 2009). A resposta é diferente de acordo com o microrganismo e o estágio da prenhez. HLA-F e algumas moléculas HLA-C. O HLA-G pode ser expresso por cinco isoformas: três isoformas de HLA-G transmembrana (-G1. os animais não podem ficar completamente susceptíveis e o organismo deve ser capaz de alertar quanto a possíveis perigos para proteger a mãe e o feto. A progesterona causa diminuição do número de células NK periféricas e ativação da citotoxicidade por ação direta nas . expressem moléculas HLA paternas. HLA-A e HLA-B. o baixo polimorfismo do HLA-G por si só pode ser indutor da tolerância materna. De acordo com Neves et al. o sucesso de fertilizações in vitro em mulheres. como HLA-G. No entanto. 2007). indispensável na ativação da citotoxicidade mediada por células. são expressas (Alves et al. embora responda diferentemente a microrganismos. o controle da citotoxicidade direta das células natural killer uterinas e a atividade das células T regulatórias influenciam o fenômeno de tolerância. Apenas moléculas não clássicas do HLA. sendo modulada e não totalmente suprimida. (2011). desencadeando rejeição ao concepto. orientando. 2006). Dentro deste contexto. a progesterona é o hormônio feminino com atividade mais peculiar sobre o sistema imune materno e na interface materno-fetal. Juntamente com a ação hormonal. como o interferon (IFN. este mediador exerce funções imunomodulatórias. produzem IL-15 e prolactina. agindo diretamente sobre a expressão gênica dessas células (Michelon et al. em seres humanos. 2006). ao final do período gestacional. A progesterona pode contribuir para este tipo de quimiotaxia. Esse tipo de linfócito T. por meio da expressão de receptores nas células NK periféricas e no endométrio. no final da gestação. que regulam a proliferação das células NK. 2007).células NK e/ou por meio da promoção de citocinas Th2 e da produção de PIBF (progesterone. De uma forma geral. De acordo com Dealtry et al. realizados em camundongos. quase desaparecendo. em seres humanos. Blois et al. possibilitando a indução de VEGF (vascular endothelial growth factor) e MIP-1ß (macrophage inflammatory protein) no endométrio. As células NK de origem materna aumentam em número e precedem a implantação durante a fase lútea. (2000). sob o estímulo alogênico. enquanto inibe as citocinas Th1. (2009) identificaram que as unidades . sob altas concentrações desse hormônio. Como exemplo de sua ação nas citocinas... as células do trofoblasto se ligam a receptores inibitórios das células NK humanas. Os autores sugerem que esta interação promova um microambiente com tolerância imunológica caracterizada pela regulação da expressão de marcadores para ativação das células NK e DC e dominância de citocinas Th2.. Isto também facilita a vinda das células NK para o endométrio. Essas células constituem 60% a 70% dos linfócitos maternos isolados por meio de a partir de suspensões de decídua materna. Tais receptores veiculam sinais inibitórios. inibe a atividade das células NK e modifica o balanço de citocinas (Michelon et al. (2008) observaram a existência de um efeito cruzado entre as células NK e dendríticas (DC) em vários testes experimentais. que vai desde a estimulação cooperativa até a lise celular. PIBF. pois é capaz de suprimir a função efetora das células T e exerce um efeito direto de modulação de canais de potássio da membrana celular e também sobre os íons cálcio. como IL-3. passa a expressar também receptores para a progesterona. processo este fortemente modulado por trofoblastos. favorecendo a secreção de citocinas tipo Th2. A PIBF inibe a liberação de ácido araquidônico. A partir disso. Pouco se sabe acerca dos sinais que atraem essas células para locais específicos. influenciando também na proliferação celular uterina. 2006). Estudos recentes realizados por Collins et al. por influência da progesterona. 2005). a diferenciação e produção de citocinas e de outras moléculas que suportam o desenvolvimento da placenta e do trofoblasto. 2007).. promovendo a modulação local (Neves et al. que inibem a ativação de células NK. IL-4 e IL-10. As células do endométrio. no balanço Th1/Th2. tais linfócitos passam a sintetizar uma proteína imunomodulatória.. por meio do aumento da expressão de receptores de fibronectina (Sarafana et al. diferenciam-se durante a gestação e diminuem. denominados receptores inibitórios da morte. o estrogênio tem um efeito similar à progesterona. Acredita-se que o efeito imunorregulatório mais importante da progesterona esteja relacionado com a sua ação sobre os linfócitos T.induced blocking factor) pelas células T.Bartho et al. e sua importância biológica. e localizam-se no epitélio glandular do endométrio e em torno das pequenas artérias. Szekeres. evitando a libertação de produtos de degradação. As citocinas provenientes do complexo feto-placenta em humanos estão envolvidas em todas as etapas do processo de reprodução. decorrente do aumento da volemia no período gestacional. e aumenta na decídua à medida que a gestação avança (Sarafana et al. diminuição da quimiotaxia e da atividade fagocitária entre o segundo trimestre do período gestacional e o primeiro trimestre pós-parto (Vasconcellos et al. evolução da gestação e. Após ativação proteolítica específica. que atuariam sobre as células adjacentes. De acordo com esta proposição. com diferencial variável de basófilos e eosinófilos (Vasconcellos et al. Em relação aos linfócitos T do útero humano. causando lesão nos tecidos (Sarafana et al. Wegmann et al. podendo. Sobre as imunoglobulinas. a regulação das células T define as propriedades fundamentais da tolerância imunológica. que permite a sobrevivência do feto.. pois promovem proliferação e diferenciação das células trofoblásticas e placentação. Por outro lado. por provocarem efeitos sobre a vascularização e. uma vez que induzem a reação inflamatória e a necrose placentária. durante o período gestacional. evitando sua destruição pelas células T maternas. a qual se torna mais pronunciada no período do trabalho de parto. sendo necessárias para a formação tecidual.. A continuidade das investigações mostrou que esta proposição é muito restrita. Tizard (1998) cita que cadelas podem sintetizar alguns anticorpos bloqueadores que recobrem antígenos fetais.. há leucocitose durante a gestação. Por outro lado.. por apresentarem tropismo sobre as células teciduais e hematopoiéticas. (2005) comentam que. Recentemente. Em segundo lugar. Em primeiro lugar. e assim está sendo progressivamente reformulada. Vasconcellos et al. uma citocina pleiomórfica. além disso. no interior do útero. provavelmente por efeito hemodilucional. há uma queda sérica de anticorpos humorais. influenciando o desenvolvimento dos gametas. entende-se que estas células têm. pelo menos. que origina a IL-10. as citocinas Th2 são benéficas para a gestação. o complemento protege as células e os tecidos normais. duas funções conhecidas. eliminando antígenos nocivos de bactérias e vírus. Complementando as informações citadas acima sobre as imunoglobulinas. Assim. descobriu-se um novo grupo de células. as células T podem contribuir para o ambiente imunossupressivo local. 2005). o número de linfócitos T agregados no endométrio diminui. por meio de lesões criadas nas suas membranas celulares. 2007). Quanto à imunidade celular. (1993) apresentaram a primeira teoria para tentar explicar a participação das citocinas na gestação. Observou-se. o desencadeamento e próprio trabalho de parto. as proteínas do complemento podem ligar-se à superfície de organismos estranhos e destruí-los. ou . provavelmente. 2007). as Th-3 (ou regulatórias). De acordo com esta teoria. desempenham um papel protetor sobre a unidade fetoplacentária ao inibir a produção de citocinas Th1. assim. a implantação. 2003). os linfócitos têm atividades efetoras e citotóxicas. o sucesso gestacional está associado ao desenvolvimento preferencial de perfil Th2. finalmente. O sistema complemento também participa do processo gestacional e é essencial para a resposta imune inata. em mulheres gestantes. as citocinas Th1 exercem efeito deletério. comprometer o desenvolvimento fetal e/ou placentário.celulares dentríticas uterinas (UDCs) são essenciais para a gestação em ratos e mulheres. consistindo um conjunto de proteínas circulantes normalmente inativas. No início da gestação. Essa leucocitose é principalmente constituída por polimorfonucleares. nismo do indivíduo e fatores externos ou agressores ao seu estado fisiológi. IL-1β.nológica. a anergia imu. de especificidade antigénica conhecida. pode estu. pela primeira vez. Áreas privilegia. bactérias. e IL-6. Entre as principais citocinas sintetizadas pela Th1 estão a interleucina-12 (IL-12) e o interferon-gama (IFN-γ). 1. michelon Os avanços do conhecimento em imunologia permitiram que diversos segmentos da Medicina se desenvol. A gravidez é uma causa importante de quimerismo. como demonstrado. assim. podem con. como demonstrado pela identificação de clones distintos de células T no sangue materno durante a gravidez. Na Tab. A gestação . Esse grupo estaria associado à regulação das atividades de Th1-Th2 (Denney et al. de um baixo nível de células de outro indivíduo. e as Th-2 produzem IL-4.produção humana. num in.ram identificados como mecanismos específicos de tolerân.seja.inflamatória. tumores ou reações inflamatórias. detec. IL-5 e IL-13.mento de outro5. Recorrendo a ratos que expressam um receptor de células T transgénico (TCR). em crianças com imuno. estão relacionadas as principais citocinas envolvidas na gestação. permanece por esclarecer o significado dos achados nes. e a diminuição da expressão de co-receptores fo. citocinas estas que possuem marcada função anti. Embora estas experiências tenham demonstrado dife. as quais têm a função de atuar como reguladores imunológicos.ta área.divíduo. factores como a fonte materno-fetal de apresentação de antigénios. Uma vez que se identificam frequentemente microquimeras em indivíduos normais. No entanto. formando um microambiente essencial para uma boa evolução da gestação. As células T maternas reconhecem aloantigénios fetais. É interessante verificar que a delecção clonal. em de. Podem encontrar-se células masculinas em indivíduos do sexo feminino a partir das seis semanas de gestação.co habitual. fungos.taram-se células deste tipo na vida adulta. o que sugere a sua persistência.das por esse desenvolvimento foram os transplantes de órgãos e tecidos e a re.. a compreensão da forma como células estranhas conseguem alcançar um estado de tolerância poderá permitir uma melhor compreensão dos mecanis. Tolerância materna As microquimeras definem-se pela existência. As citocinas são uma diversidade de proteínas solúveis sintetizadas por várias células do sistema imune.rentes mecanismos de tolerância periférica.terminadas circunstâncias5. tais como vírus.deficiência combinada grave.mos de autoimunidade.dar-se o destino de antigénios fetais durante a gravidez. há a categoria que inclui TNF-α. que possui tanto atividades imunoestimulantes quanto imunossupressivas. As células maternas podem também alcançar a circulação fetal. O sistema imune é responsável por toda e qualquer relação entre o orga.tribuir para que seja posto em prática um determinado mecanismo de tolerância imunológica periférica em detri. diminuir as respostas Th1 (IL-2 e IFN-g). bem como a carga específica de antigénios do feto. Mais recentemente. 2011) e poderia. durante períodos prolongados. Além disso.cia imunológica periférica na gravidez de ratinhos20. corpo estranho.vessem rapidamente. Com isso.queio dessa proliferação.nico. Outra peculiaridade é que o início do desenvolvimento do produto gestacional é fortemente caracterizado pela intensa proliferação celular (embrião e placentação).guma forma esse embrião é reconheci.constitui um fenômeno ímpar no organismo humano no que se refere ao comportamento do sistema imune. que deverá abrigá-lo durante toda a gestação.: artrite reumatóide) são atenuadas ao iniciar-se a homeos. 1. sem que seja disparada uma resposta contra a sua permanência e desenvolvimento naque.: transplante de órgãos induzindo rejeição). garante um am.lógico próprio do período gestacional pode ser evidenciada também pela ob. Influência hormonal sobre o sistema imune materno Eventos decorrentes da própria ovulação.servação de que algumas doenças de origem auto-imune assumem compor.rentes de exacerbação de respostas in.: lúpus eritematoso sistêmico).liaridades discutidas acima.lógica (9).ções gestacionais e/ou de infertilidade. o controle da citoxicidade direta das células Natu. por. desvios da resposta alo-imune ao embrião podem ser causa de complica.dade das células T regulatórias (T reg).flamatórias (ex. sendo.ral Killer (NK) uterinas (uNK) e ativi. Todas essas situações corroboram a necessidade do desenvolvimento de um padrão de resposta alo-imune durante a gestação destinada à “proteção” do concepto desde o início da sua for.tamentos típicos de agravamento ou de atenuação durante o período gestacio. Dessa for.nal. com implicação direta na implantação do blastocisto. na dependência do padrão de resposta imune que caracteriza a doen. estranho ao sistema imune da mãe. A ocorrência de um status imuno.mação até o momento do nascimento. o produto gesta.do pelo sistema imune materno. Esse fenômeno pode ser desig.ça de base.venciadas pelo indivíduo.biente favorável para o desenvolvimen. O excepcional é que de al.le ambiente. à semelhança do que ocor. as citocinas liberadas no meio.perado em situações patológicas (ex. A própria exposição ao sêmen e a . portanto. enquanto doenças caracteristicamente dependentes da ação de auto-anticorpos são agravadas de forma importante nessa circunstância (ex.de paterno (expresso pelo embrião).terial genético proveniente de outro in. como seria es. De fato. o sistema imune materno não dispara mecanismos visando ao blo.re com os tumores.: tumores).conhecimento das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilida. cópula e fertilização resultam em modificações imuno-inflama.camente doenças auto-imunes decor.ma. como ocorreria em qualquer outra circunstância de exposição ao ma. Esse é um padrão único. Entre os fatores envolvidos nessa intrincada rede imunomodulatória para a tolerância e regulação do desenvol. o re. Dessa forma.tase gestacional. pelas pecu.cional contém metade do seu material genético de origem materna e a outra metade de origem paterna. vulnerável às teorias de rejeição e tolerância imuno.uterina.vimento fetal e formação da placenta.tuações similares nãogestacionais vi.nado “tolerância imunológica”. na vigência de gestação. Porém.ge da resposta imune esperada para si. que diver.tórias na superfície mucosa do trato reprodutivo feminino. Data de 1953 o lançamento da hipótese de Peter Medawar de que o embrião se comporta no organismo materno como um enxerto semi-alogê.divíduo não idêntico (ex. caracteristi. estando.tanto.to do concepto até um estado de maturação com capacidade de vida extra. destacam-se: a influência hormonal sobre o sistema imune materno. nofetal.ção proeminente de células.produtivo feminino (10. chamada de Fator Blo. exercendo um efeito direto de modulação de canais de potássio da membrana celular e também sobre os íons-cálcio. é possível que em al.terona seja insuficiente para desenca. Todavia. com relação direta sobre as respostas imunológicas daí decorrentes (12.fócitos T. Na decídua. 13). fundamental para o desenvolvimento de uma gesta. Esse tipo de linfó. Essas característi. e estas células são responsáveis por alertar o sistema imune ma. responsáveis pela identificação do que é “próprio” e “não-próprio” no organismo de cada indivíduo.terno para a presença de aloantígenos durante toda a gestação (11.buem para um efeito imunossupressor sobre a superfície mucosa do trato re. 16). tais linfóci.gumas circunstâncias o semi-aloenxer.pressão de receptores para progestero. 22).mento de “tolerância imunológica” aos tecidos embrionários.cessariamente alterados.dear uma resposta alo-imune adequa. as quais passam a repre. 15.ou.da para a manutenção da gestação (27). macrófagos e células T (14.centrações desse hormônio.tros componentes do esperma contri.nomodulatória. os níveis de PIBF não são diferentes ao se comparar pacientes tratadas com esse hormônio que evoluem ou não com aborto (26).nico. 21. Além da expressão diferenciada de moléculas HLA. Portanto. modulando a atividade das células apresentadoras de antígenos (CAA). casos patológicos apresentam baixos níveis de PIBF (24). De uma forma geral. produção de βhCG e progesterona. responsáveis pela nutrição do embrião.na é o hormônio feminino com ativi.sentar a interface materno-embrioná.ria.to fetal seja incapaz de induzir a ex.cas são responsáveis pelo comporta.dade mais peculiar sobre o sistema imune materno e na interface mater. a progestero.gesterona.na em linfócitos T γδ. incluindo células NK. tanto da linhagem mielóide como linfóide. sem que os níveis hormonais estejam ne. A progesterona por si só é capaz de suprimir a função efetora das células T. Talvez o mais importante efeito imu. 17). Comparados a gestações normais.pal tecido que confronta o sistema imu. apesar de o tratamento com progesterona reduzir o risco para abortamento (25). inibe a atividade das células NK e modifica o balanço de citocinas (23).cito T.queador Induzido pela Progesterona (Progesterone Induced Blocking Factor – PIBF) (19. sob o estímulo alogênico. de modo que apenas a suplementação com proges. Os hormônios esteróides induzidos desde o momento da ovulação também assumem esse efeito. Essa proteína PIBF inibe a liberação de ácido aracdô. sob altas con.cial peculiar de resposta às citocinas presentes no meio.fície fetal e não . 11). HLA-G e anticorpos bloqueadores A partir da implantação.norregulatório da progesterona esteja relacionado com a sua ação sobre os lin. A partir disso. envolvem praticamente toda a super.ne materno é constituído pelas células trofoblásticas. 2. 20. passa a expressar também receptores para a pro. com efeito direto sobre a expressão gênica dessas células (18). Dessa forma. As células do sinciotrofoblasto. o princi.dócrina pode constituir papel importan.te na fisiopatologia do abortamento e da falha primária de implantação. a interrelação imuno-en. estas células têm um poten.tos passam a sintetizar uma proteína imu. cujos receptores de célula T (TCR) são do tipo γδ.ção normal. são originadas a partir do citotrofoblasto. os leucócitos constituem uma popula. Além disso. Essa característica lhe é conferida graças a uma glicosilação local de uma das re.tárias.ções. 32). incapazes de es.ção. chamado HLA-G.léculas HLA de classe I e II. não ocorre a formação de anticorpos bloqueadores e o sistema imune materno reconhece a gestação como um tecido próprio com crescimento anômalo desenfrea.cidos placentários são exatamente as mesmas que um dia a mãe utilizou para o seu próprio desenvolvimento intra. resultando em uma conformação assimétrica. Dessa forma. dirigidos contra as moléculas HLA paternas presentes nos tecidos embrio. Considerando-se que nenhuma célula trofoblástica ex.dos como “anticorpos bloqueadores”. Por outro lado. Eles podem ser detecta. Estes anticorpos são conheci. A peculiaridade neste caso é que estes anticorpos não têm a capaci.mo pai. No caso de gestação normal.cialmente medeiam o .nos.ção à resposta citotóxica materna con. endovasculares e intersticiais) expressam pequena quantidade de moléculas HLA de classe I (28). Em condições normais.lulas do sinciotrofoblasto constituem alvo de ligação de anticorpos mater. as cé. as células trofoblásticas vilosas não podem fun. Linfócitos T e citocinas Funcionando como um tecido imu.pressam HLA-G têm um importante papel imunorregulatório.xicas mediadas por células T durante uma gestação normal (29.dos desde as primeiras fases da gesta.lógicas mais complexas (31).tra o embrião. as mo. com expressão limitada à placenta e células epite. Portanto.do (34).sociada a uma grande produção de an.pressa um tipo de molécula HLA de classe I. extravilosi.racterístico da gestação (Th2) está as.to por parte do complexo receptor de células T maternas.útero.per para o disparo de reações imuno. especialmente se proveniente do mes.ticorpos. sem qualquer expressão de mo.léculas HLA-G desenvolvidas nos te.nários.las HLA-G representam o estímulo paterno para a produção de anticorpos bloqueadores que protegerão o embrião e permitirão o desenvolvimento dos tecidos placentários. Os leucócitos deciduais po.cada.nológico especializado. Quando o casal compartilha dos mesmos antígenos HLA DQα.trofoblásticas (vilositárias. de forma simplifi. a decídua e seus componentes assumem várias fun. entre elas um papel essencial na implantação e manutenção da gestação (35. O citotrofoblasto extraviloso ex.minado na circulação materna e podem recrudescer diante de um novo desafio antigênico no caso de nova gestação.dem contribuir direta e indiretamente pela expressão de receptores que poten. as células cito. essas células são. Como resultado. podemos inferir que as molécu. como decorrência de memória imunológica específica.diada pelas células NK.pressa HLA de classe II (30).liais tímicas (29).dade de ativar complemento localmen. as moléculas HLA-G podem confundir ou atrapalhar a função de reconhecimen.cionar como alvo de respostas citotó.cal (33). permanecem por tempo indeter.timular diretamente as células T hel. conferindo uma menor suscetibilidade à lise me. portanto. 3.expressam moléculas HLA. Acredita-se que o objetivo final de tais anticorpos é recobrir a interface materno-fetal via HLA-G e com isso bloquear a citotoxicidade lo. As células que ex. 36). uma vez que funcionam como prote. a simples modificação do perfil de citocinas ca.giões Fab da molécula do anticorpo IgG.te e por isso não desencadeiam uma resposta imune efetiva no sentido de clearance antigênico e fagocitose. A Figura 1 demonstra esquematicamente essa mudança do perfil de citocinas e o des. Ao contrário.vido pelo IFNg é resultante da indução da expressão de moléculas HLA de classe I e II. Este último ain. que. são reconhecidas pela sua atividade citotóxica direta in vitro e possuem antígenos de superfície que as caracterizam: CD16 e CD56.vem a produção de anticorpos bloquea. fortalecendo um ambiente citotóxico.cidos feto-placentários. essas células po. 41). linfócitos T helper tipo 1 (Th1) produzem IL-2. IL-2. à semelhança das citoci. IL-4 e IL-10.las NK e é responsável pela função de citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Além disso.cional e a alo-imunotolerância aos te.mente pela ação de IL-4 e IL-10.nas produzidas pelos linfócitos Th2. Conforme a intensidade da expressão do CD56.zem IL-3. Células NK As células NK são células do siste. linfócitos.duzidas por macrófagos. 38).blástica e a produção de citocinas que regulam e modulam a resposta imune materna e a função vascular (37. ini. 44).ma imune inato. Macrófagos estimulados liberam TNFa. CD16 é um receptor de baixa afinidade para IgG. esta última também ação das células NK locais (32).dem ainda ser diferenciadas em duas populações: CD56dim e CD56bright. controlando o nível de ativação in. Os linfócitos T do tipo Th1 são também importante fonte dessas citocinas pró-inflamató. as quais promo. responsáveis pela evolução ou pela interrupção da gestação. todavia. Em uma gestação normal. as célu. IFNg e IL18).rias. Elas atuam como mediadores responsáveis pelo comportamento individual e pela inte. especial.ração dos diferentes tipos celulares na interface materno-fetal.balanço pró-Th2 necessário para a manutenção do microambiente gesta. É interessante observar que parte do mecanismo pró-inflamatório promo. que é potente estimuladora da ativação NK-macrofágica na interface materno. promovem um feedback negativo para as citocinas pró-inflamatórias Th1 (TNFa.letéria à gestação (4. Nesse contexto. 39.foblásticas liberam as interleucinas IL4 e IL-7. mantêm as células NK deciduais inibidas e têm po. a invasão trofo.da promove um feedback positivo para a ativação continuada de macrófagos e outras células produtoras de TNFa na interface maternofetal. células Th2 têm o potencial de suprimir essa ativação de.reconhecimento do trofoblasto fetal.plexas de feedback positivo ou negativo.ção da resposta imune. 43).las trofoblásticas são resistentes à lise por linfócitos T citotóxicos.cidade direta pelas células NK e cito.po distinto de citocinas. interferon gama (INFg) e fator de ne.de celular e de abortamento. 42.racteristicamente indutoras da imunida.crose tumoral beta (TNFb). 40. Linfócitos T helper tipo 2 (Th2). as células tro. citotoxi. As células CD56dim . 42. que são ca.citos T induzem a produção de um gru.fetal. Podem ser pro. Dessa forma. que é capaz de induzir as célu. está presente na maioria das célu. as quais constituirão alvo para uma “alo-rejeição” materno-fetal. especialmente pela ação da IL-2. atuando diretamente sobre a modula. as citocinas assumem um papel complexo.tencial antiinflamatório (4. cujo reconhecimento pelas células T maternas será facilitado pela presença de TNF no meio (39.toxicidade dependente de anticorpo. células NK e pelas próprias células tro.dores da atividade citotóxica.nas (4. 43). produ.las NK a liberar IFNg. 4.bindo a ativação de células NK uteri. Diferentes subpopulações de linfó.flamatória nesse microambiente.foblásticas e agem através de vias com. vimento da gestação. Essas observações sugerem que as cé.lulas NK uterinas representam uma subpopulação distinta das células NK circulantes ou ainda que sofram uma diferenciação tecido-específica que as caracterizam de forma tão peculiar. as células trofoblásticas produzem IL-4 e IL-7. com perfil Th1 próFigura 1 – Representação esquemática do desbalanço pró-Th2.são altamente citotó. Apesar da grande discussão na li. como IFNg e TNFa (45).ras de abortamento devido à sua capa. CD56+CD16+. mantendo as célu. são capazes de reconhecer o HLA-G fetal e ainda são produtoras de fatores su. a base para a fisiopatologia do aborta. 41.pressores da citotoxicidade (37.ponsáveis pelo controle do influxo. 55. 50.ticos. 53.munorregulatório não demonstrado em células NK de sangue periférico (48). Por fim. Essas células são chamadas de células NK uterinas.no-fetal a diferenciação fenotípica das células NK em células ativadas. ou seja. Análises com a técnica de microar.cidade de induzir na interface mater. um processo de maturação linfocitária. pró. ainda se considera que a quanti. enquanto as células CD56bright são pouco citotóxicas.teratura e da grande necessidade de um marcador periférico para tais diagnós.mero de receptores inibidores nas cé. A regulação da sua função depen.ficação de células NK de sangue peri.mando-as de células CD56+CD16(produtoras de fatores supressores. que induzem uma estimulação de linfócitos Th2 e um aumento do nú. fundamental para a manutenção da alo-imunotolerância característica da gestação normal.las NK com fenótipo não-ativado. As citocinas Th1 são ditas induto. pacientes que apresentam abortamentos espontâneos de repetição também possuem um nú. à semelhança do que ocorre no timo. 56). Além da defi.tóxicas e pró-inflamatórias) (44). ou. Dessa forma. 47). Todavia. ou seja.xicas. o qual é crucial para o bom desenvol.mento espontâneo de repetição estaria centrada na ativação de células NK através de citocinas.regulatórias com perfil próinflamató. 52. 32). transfor.mero aumentado de células NK ativa. Células NK com esse fenótipo perpetuam o ambiente rico em IL-2. CD56+CD16–. TNF e IFNg. além do que se conhece com relação às citocinas locais.bém produtoras de citocinas imunor.ray mais citometria de fluxo e RT-PCR demonstram que o fenótipo das células NK uterinas (CD16-CD56bright) é diferente das células NK de sangue periférico (CD16+CD56dim) e que as primeiras dispõem de um potencial im. acredita-se que durante a gestação ocorra no território decidual.férico é incapaz de refletir o que de fato acontece na interface materno-fetal (49. de outra forma. Tecinflamatório e pró-trombótico. Dessa .de da ativação dos seus diferentes re. 40. devido à ativação subseqüente das células endoteliais (39.das (CD56+CD16+) na decídua e no sangue periférico (29.trial das células NK. ainda são desconhecidos os eventuais fatores res. 54.ciência de células NK uterinas com fenótipo CD56+CD16-. proliferação e diferenciação endome. a não transformação do fenótipo das células NK para um padrão não-citolítico. Na gestação normal.Th2) em células CD56+CD16+ (cito. Elas possuem receptores de ativação (KAR – Killer Activating Receptors) e de inibição (KIR – Killer Inhibitory Receptors) do seu potencial citotóxico. 51.lulas NK deciduais. 46).ceptores.rio. porém são tam. ou seja. chama.ção regulatória das células T.pam a esse processo e reconhecem an. a ausência de células Treg leva à perda gestacional devido a uma re.canismo de tolerância materno-fetal.ção dessas células em linfócitos T CD4+CD25+ com capacidade imuno.ponsável por essa atividade imuno-regulatória antígeno-específica. 57). Essas células estão envolvidas com os me. implantação.dua e no sangue periférico aumenta na fase de gestação precoce (65. também não apresenta correla.tofano e essencial para a ativação lin. uma citocina Th1. é a detecção de FoxP3 em linfócito T. Isso indica que um mecanismo de to. 5. células Treg. dificultando a avaliação do seu valor prognóstico nos casos de abortamento recorrente (58). Células T regulatórias O mecanismo primário responsável pela tolerância aos auto-antígenos é a deleção clonal dos linfócitos T auto. como IL10 e TGFb.nismos ainda têm sido propostos. em tecidos ati. Podem ser encontradas em san.lerância aos transplantes e tolerância materno-fetal.forma.tação ainda estarem sendo estudados.blema encontrado é que a expressão de CD25 na membrana também indica a expressão do receptor para IL2. A trans.gue periférico. para evitar doenças auto-imunes (59). 66). pla. células T auto-reativas estão nor.modulatória. enzi. algumas células T autoreativas esca. to.focitária em geral (60). fortemente associado à fun.ças auto-imunes é relativamente rara.regulatória (63. Na gestação. com pico no segun. Apesar de os mecanismos específicos de sua ação imunomodulatória na ges. timo.ção com o número de perdas gestacio.nais prévias e é incapaz também de predizer o sucesso após procedimento de fertilização in vitro (45.víduos. As células CD4+CD25high expres. 62). por exemplo. portanto.coce gestacional. ocorre uma diferencia. Dessa for. Quando FoxP3 é expresso em células T CD4+CD25–. especialmente após a demonstração de que essas células sofrem um aumento no sangue periférico no período pre.vados.ma.centação e desenvolvimento fetal (60).pel fundamental dessas células no me. 64).ras.sam um gene chamado FoxP3. declinando no período pós-parto (68). Essas observações reforçam o pa. Todavia.cação de células NK no endométrio é ainda a mais fidedigna. A valorização clínica da quantifi. a decídua.canismos de tolerância periférica. Portanto.offs de normalidade ainda discutíveis. sendo.gue de cordão umbilical (61. . Um pro.jeição imunológica ao feto (67). porém com cut. a ocorrência de doen. regulando toda a intrincada rede de atividade imune relacionada ao alorreconhecimento. o melhor indicador de função imuno. ou seja.dução desse gene indica a expressão de CD25+. Outros meca.reativos que ocorre no timo. Todavia. Além disso.tígenos teciduais periféricos. Essas células inibem a imunoesti.das células “T regulatórias” (Treg) (60).do trimestre. essa atividade é especificamente dirigida aos aloantígenos paternos.mulação convencional das células T através de contato célula-a-célula ou através de citocinas imunossupresso.malmente presentes em todos os indi. como. a proporção de células Treg na decí. Existe o consenso de que a população de células T CD4+CD25high é a res. como a estimulação da indoleaminadioxinagenase (IDO) nesses linfócitos.ma importante no metabolismo do trip. linfonodos e san.lerância periférica aos auto-antígenos deve estar continuamente funcionante. além dos hormônios estradiol e progesterona. por sua vez. dos hormônios e das citocinas nesse processo. 1998). então. podem ser transmitidos aos cãezinhos (Tizard. peroxidase. A placenta é fonte de muitos fatores imunossupressivos. algumas proteínas do soro fetal são imunorreguladoras. Estes modelos podem servir de base para a realização de novas pesquisas em imunologia e reprodução na medicina veterinária. 1997). A imunossupressão suave é uma característica do final da gestação. devido à presença de vários fatores de defesa já identificados. Os animais podem apresentar deficiências menores na reatividade imune. Nos últimos anos. e a concentração desses fatores aumenta à medida que a gestação progride até o termo (Ceccon et al. Isso é notório em animais parasitados. estudos vêm sendo realizados em humanos para entender melhor o papel das células. e também da placenta.. A proteção do neonato contra as infecções inicia-se já intraútero. como nas cadelas com ácaros do gênero Demodex. 1998). onde o líquido amniótico constitui barreira muito eficiente. O líquido amniótico. mediada por células contra antígenos não fetais. imunoglobulinas e lisozima. REFERÊNCIAS . A gestação é um estado fisiológico particular que exige adaptações imunológicas para que transcorra normalmente. como macroglobulina-α e interferon placentário. como isoformas da fetoproteína-α. que carece de informações nesta área.Resposta imune em fetos caninos O feto canino não depende completamente dos mecanismos maternos para sua proteção. cujas populações se elevam e eles. nos quais a resposta imune pode não controlar o parasita. Esses fatores incluem betalisina. é rico em fosfolipídeos imunossupressivos (Tizard. transferrina. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .