UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA EQUINOCCIALODONTOLOGÍA PATOLOGÍA RENOVACIÓN Y REPARACIÓN TISULAR SEGUNDO NIVEL “B” NICOLAS OBANDO RONALDO GALLARDO AGOSTO 2017 – FEBRERO 2018 El termino reparación, a veces cicatrización, hace referencia al restablecimiento de la arquitectura y la función tisulares tras una lesión, este concepto de reparación se asocia a tejidos parenquimatosos y conjuntivos mientras que la cicatrización se asocia con los epitelios superficiales. En algunos casos la respuesta de la inflamación a los microbios y los tejidos lesionados no solo sirve para eliminar estos agentes, sino que también pone en funcionamiento el proceso de reparación. La reparación de tejidos dañados se da por dos reacciones: Regeneración por proliferación de células residuales (no lesionadas). Depósito de tejido conjuntivo para formar una cicatriz (reparación) REGENERACION. La regeneracion se produce por proliferación de las células que han sobrevivido a la lesión y que mantienen la capacidad de proliferar. Por ejemplo, el crecimiento de un miembro amputado en un anfibio. Los tejidos con una elevada capacidad proliferativa, como el sistema hematopoyético y los epitelios de la piel o el tubo digestivo, se renuevan de forma constante y pueden regenerar tras una agresión, siempre que sus células madre no se destruyan. DEPOSITO DE TEJIDO CONJUNTIVO (FORMACION DE CICATRIZ) Si los tejidos lesionados no son capaces de restablecerse por completo o si las estructuras de soporte están gravemente dañadas, la reparación se lleva a cabo por aposición de tejido conjuntivo fibroso, proceso que da como resultado la formación de una cicatriz. Esta va a dar una suficiente estabilidad estructural, por lo cual el tejido lesionado va a ser capaz de funcionar. PROLIFERACIÓN CELULAR NORMAL Y CRECIMIENTO TISULAR En los tejidos adultos, el tamaño de las poblaciones viene determinado por: La velocidad de la proliferación celular. La diferenciación. La muerte por apoptosis. La proliferación celular se estimula en dos condiciones: Fisiológicas: ejemplos de este tipo, es la proliferación de las células endometriales bajo la estimulación estrogenica durante el ciclo menstrual y la replicación mediada por la hormona estimulante e la tiroides de las células tiroideas y que es responsables de la hiperplasia de la glándula durante el embarazo. Patológicas: los estímulos fisiológicos pueden ser excesivos y dar lugar a cuadros patológicos como la hiperplasia nodular prostática secundaria a la estimulación por el desarrollo de bocios naturales tiroideos por aumento de las concentraciones séricas de la hormona estimuladora de la tiroides. ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR La importancia de la regeneracion de tejidos lesionados es variable, según los tipos de tejidos y la gravedad de la lesión. Tejidos lábiles (células que se dividen continuamente): proliferan durante toda la vida y sustituyen a las células que se destruyen. Entre ellas se incluyen los epitelios de superficie, el epitelio cilíndrico del tubo digestivo y el útero, el epitelio transicional del aparato urinario y las células de la medula ósea y de los tejidos hematopoyéticos. Tejidos estables (células quiscientes): tienen un nivel de replicación bajo, pero sus células pueden sufrir divisiones rápidas en respuestas a estímulos y son capaces de reconstruir el tejido de origen. Dentro de este grupo se encuentran las células parenquimatosas hepáticas, renales y pancreáticas; las células mesenquimatosas; las células endoteliales vasculares y los linfocitos y otros leucocitos. Tejidos permanentes (células que no se dividen): son células que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida posnatal. En este grupo se incluyen las neuronas y las células musculares cardiacas y esqueléticas. CELULAS MADRE Las células madre se caracterizan por la capacidad que posen de autorrenovarse y de generar diferentes especies de células para originar estos diferentes tipos de células, las células madre se deben mantener durante toda la vida en el organismo, por consiguiente este mantenimiento se da por dos mecanismos: 1. Replicación simétrica obligatoria: con cada división celular, una de las células hijas conserva su capacidad de autorrenovacion, mientras que la otra, entra a una vía de diferenciación. 2. Diferenciación estocástica: una población de células madre se mantiene por el equilibrioentre las divisiones de células madre que generan dos células madre con capacidad de autorrenovarse o dos que se diferencian. En estadios precoces del desarrollo embrionario, las células madres, se llaman células madres embrionaria (CME), son pluripotenciales, es decir que pueden generar todos los tejidos corporales. En los adultos, se llaman a las células madre, células madre adultas o células madre somáticas que tienen una capacidad de generar distintos tipos celulares más limitada en muchos más tejidos que la CME. CELULAS MADRE EMBRIONARIAS La masa interna de las células del blastocito durante el desarrollo embrionario precoz contiene unas células más pluripotenciales que se llaman CME. El estudio de las CME ha tenido una enorme influencia sobre la biología y la medicina, las CME podrían ser empleadas en el futuro para repoblar los órganos lesionados. Las CME capaces de diferenciarse en células pancreáticas secretoras de insulina, células nerviosas, células miocárdicas o hepatocitos sido inducidas en animales enfermos para poder obtener blastocitos humanos. REPROGRAMACION DE LAS CELULAS DIFERENCIADAS: CELULAS MADRE PLUTIPOTENCIALES INDUCIDAS Las células diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la transferencia de su núcleo a un ovocito nucleado. En esta técnica, el núcleo de un fibroblasto cutáneo se puede inducir la diferenciación a distintos tipos celulares, en principio es posible trasplantar estas células al paciente para repoblar los órganos lesionados. CELULAS MADRE SOMATICAS (ADULTAS) En el organismo adulto existen células madre en los tejidos que se dividen de forma continua, como la medula ósea, la piel y el revestimiento del tubo digestivo. Pueden también existir en órganos como el hígado, el páncreas y el tejido adiposo, en los que en condiciones normales no producen de forma activa estirpes celulares diferenciadas. Las CMS generan células que se dividen con rapidez y que se llaman células amplificadoras en tránsito. Estas células pierden su capacidad de autoperpetuación y dan lugar a células con capacidad de desarrollo limitada, denominadas células progenitoras. CELULAS MADRES EN HOMEOSTASIS CELULAR La importancia de las células madres en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos se las puede explicar a través de células de: Medula osea: en la medula ósea existen CMH (células madre hematopoyéticas) CMM (células madres mesenquimatosas) o Células madres hematopoyeticas: las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguíneas, pueden reconstituir la medula ósea tras una agresión. Pueden obtenerse de forma directa de la M. ósea, de la sangre del cordón umbilical. o Celulas estromales medulares: las CMH son multipotenciales. Pueden dar lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y precursores de las células endoteliales según al tejido que emigra, normalmente emigran hacia tejidos lesionados. Higado: el hígado alberga células madres en los conductos de Hering, la unión entre el sistema de conductos biliares y los hepatocitos del parénquima. Da origen a CELULAS OVALES, que son progenitoras bipotenciales capaces de diferenciarse tanto en HEPATOCITOS COMO CELULAS BILIARES. Las células madres hepáticas sirven como compartimento de reserva que se activa cuando se bloquea la proliferación de células ovales como en carcinogenia hepática. Encefalo: las CMN (células precursoras neurales), son capaces de dar lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Piel: se describen células madre en 3 regiones distintas de la epidermis, protrusión del folículo piloso, regiones interfoliculares y glándulas sebáceas. La epidermis humana muestra una elevada velocidad de recambio 4 SEMANAS Epitelio intestinal: en el intestino delgado, las criptas son estructuras monoclonales derivadas de una célula madre única, la vellosidad es un compartimento diferenciado que alberga células de múltiples criptas, se regeneran 3- 5 días, las vías WNT Y BMP son importantes para la regulación de la proliferación y diferenciación de las células madres intestinales. Musculo cardiaco y esquelético: los miocitos del ME no se dividen, aunque sufran lesión, el crecimiento y la regeneración del musculo se producen por la replicación de las células satélites. Cornea: la transparencia de la córnea depende de la integridad del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las celulas madres del limbo (cml), estas células se sitúan en la unción entre el epitelio de la córnea y la conjuntiva. CICLO CELULAR Y REGULACIÓN DE LA REPLICACIÓN CELULAR La replicación se estimula por factores de crecimiento o mediante la transmisión de señales de elementos de la MEC a través de integrinas Para conseguir la replicación y división del ADN, la célula debe sufrir una serie de acontecimientos regulados de forma estrecha que se llama CICLO CELULAR. El ciclo celular incluye las fases de: G1 (pre sintéticas), S (síntesis del ADN), G2 (pre mitótica) y M (mitótica). Cada fase del ciclo celular depende de la activación adecuada y la culminación de la fase previa. El papel central es el mantenimiento de la homeostasis tisular y la regulación de procesos de crecimiento fisiológico. FACTORES DE CRECIMIENTO. La proliferación celular puede desencadenarse por muchos mediadores químicos como hormonas y citocinas Factores de crecimiento poli peptídicos: Promover la supervivencia y proliferación celulares y son importantes en regeneración y cicatrización La expansión de las poblaciones celulares suele implicar: Aumento celular, división celular y protección de la muerte por apoptosis Estimulan la proliferación celular, estimulan la migración, diferenciación y contractibilidad, favorecen la síntesis de colágeno Puede actuar sobre un tipo de célula o sobre múltiples tipos de células Previenen la apoptosis, favorecen la síntesis de proteínas celulares en preparación para la mitosis. Sin embargo la función principal que realizan estos factores de crecimiento es la de estimular la función de los genes del control del crecimiento denominados «prooncogenes» porque su mutación nos lleva a una proliferación descontrolada (cáncer). Muchos factores de crecimiento están implicados en la reparación son producidos por leucocitos que son reclutados al sitio de lesión. otros son producidos por células parenquimatosas. MECANISMOS DE REGENERACION TISULAR Y DE LOS ORGANOS Los anfibios urodelos, como el tritón pueden regenerar su cola, miembros, cristalinos, retina, mandíbula e incluso gran parte de su corazón, pero los mamíferos hemos perdido esa capacidad de generación de tejidos y órganos completos. La vía Wnt/β-catenina regula la función de las células madre epitelio intestinal, medula ósea y musculo y participa en la regeneración hepática tras una hepactetomia parcial y estimula la proliferación de células ovales tras la lesión hepática. REGENERACION HEPATICA. La regeneracion del hígado se da por dos mecanismos: Proliferación de hepatocitos tras una hepatectomia parcial. Regeneracion hepática a partir de células progenitoras. Proliferación de hepatocitos tras una hepatectomia parcial. En personas la resección de hasta el 90% del hígado se corrige mediante la proliferación de los hepatocitos residuales. Esta proliferación se va a ver estimulada por las acciones combinadas de las citosinas y los factores de crecimiento polipéptidos, el proceso se realiza en diferentes etapas. ETAPA 1 (SENSISBILIZACION PREVIA): Se producen citosinas secretadas por las Células de Kupffer; estas actúan sobre los hepatocitos para que las células paraquimatosas puedan recibir señales de los factores de crecimiento y responder a ellas. ETAPA 2 (FASE DE LOS FACTORES DE CRECIMEINTO): Factores como el HGF y el TGF-a, actúan sobre los hepatocitos con el fin de estimular el metabolismo celular y la entrada de células en el ciclo celular. Puesto que los hepatocitos se hallan en estado latente, pasan varias horas hasta que entran en dicho ciclo progresando de las fases G0 y G1 hasta la fase S, de replicación de ADN. ETAPA 3 (FASE DE REPLICACION DE LOS HEPATOCITOS): Se activan más de 70 genes, entre ellos los que codifican los factores de transcripción, los reguladores del ciclo celular, los reguladores del metabolismo energético. ETAPA 4 (TERMINACION): Los hepatocitos vuelven al estado de reposo. Regeneracion hepática a partir de células progenitoras. Se da en situaciones en las que la capacidad proliferativa de los hepatocitos está deteriorada, como tras una lesión o una inflamación hepática crónica, las células progenitoras del hígado contribuyen a la repoblación. MATRIZ EXTRACELULAR, INTERACCIONES CÉLULA MATRIZ Es el conjunto de materiales extracelulares que forman parte de un tejido. La MEC es un medio de integración fisiológico, de naturaleza bioquímica compleja, en el que están "inmersas" las células. La reparación y la regeneracion dependen no solo de la actividad de los factores solubles, sino también de las interacciones entre las células y los componentes de la matriz extracelular. La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células que viven dentro de ella. Las funciones que abarca la MEC son las siguientes: Turgencia a los tejidos blandos secuestrando agua. Aporta rigidez a los huesos secuestrando minerales. Rellena los espacios entre las células para mantener la estructura de los tejidos. Soporte mecánico: para anclaje de las células y migración de las mismas, manteniendo la polaridad celular. Control del crecimiento celular: los componentes de la MEC pueden regular la proliferación celular mediante la transmisión de señales por los receptores celulares de la familia de las integrinas. Mantenimiento de la diferenciación celular: el tipo de proteínas de la MEC puede condicionar el grado de diferenciación de las células de los tejidos, que también actúan fundamentalmente a través de ls integrinas de la superficie celular. Andamiaje para la renovación tisular: el mantenimiento de la estructura normal del tejido necesita de una membrana basal y andamiaje estroma. La integridad de la membrana basal o estroma de las células parenquimatosas resulta esencial para la regeneracion organizada de los tejidos. Establecimiento de un microambiente tisular: la membrana basal es una barrera entre el epitelio y el tejido conjuntivo subyacente, también forma parte del aparto de filtración renal. Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras: algunos factores de crecimiento como FGF y HGF, se secretan y almacenan en la MEC de algunos tejidos, lo que permite una rápida utilización de los factores de crecimiento tras una lesión local o en la regeneracion. La MEC está constituida por tres grupos de macromoléculas: Proteínas estructurales fibrosas: como colágenos y elastinas que aportan una fuerza tensa y capacidad retráctil. Glucoproteínas adhesivas: conectan elementos de la matriz entre ellos y con las células. Proteoglucanos e hialurano: aportan resilencia y lubricación. Estas moléculas se asocian para formar dos tipos básicos de MEC: Matriz intersticial: se localiza en los espacios entre las células epiteliales, endoteliales y musculares lisas, y en el tejido conjuntivo. Está constituida básicamente de colágeno fibrilar y no fibrilar, elastina, fibronectina, proteoglucanos e hialurano. Membranas basales: están asociadas con las superficies celulares y constituidas por colágeno no fibrilar, laminina, heparan sulfato y proteoglucanos. PROTEOGLUCANOS E HIALURONANOS. Proteoglucanos: Forman geles compresibles muy hidratados: elasticidad y lubricación Y funcionan como reservorio para factores de crecimiento secretados en la MEC (FGF Y HGF). Pueden ser proteínas integrales de la membrana celular, teniendo funciones en la diferenciación, migración y adhesión celular. Hialuronanos (ácido hialurónico o hialuronán): Es una enorme molécula compuesta de muchas repeticiones disacáridas sin una parte central proteica estos se encargan de fijar agua y así forma una matriz viscosa gelatinosa además proporcionan compresibilidad a los tejidos. Componentes de la MEC COLAGENO El colágeno es la proteína más habitual dentro del mundo animal, y aporta un soporte extracelular para todos los organismos multicelulares. Se conocen 27 tipos de colágenos codificados en 41 genes dispuestos por al menos 14 cromosomas. Cada colágeno está constituido por tres cadenas que forman un trímero de forma de triple hélice. Son ricas en: hidroxiprolina e hidroxilisina. Vamos a tener colágeno fibrilar y colágeno no fibrilar: Colágeno fibrilar: colágenos de tipo I, II, III, V, XI Representan una porción importante del tejido conjuntivo en la curación y la cicatrización. Colágeno no fibrilar: con funciones muy distintas entre sí. Vamos a tener el colágeno tipo IV, VII, IX, XV, XVII. Tabla que muestra en que estructura se encuentra cada tipo de colágeno. FIBRAS ELASTICAS Y ELASTINA Los tejidos como los vasos, la piel, el útero y el pulmón necesitan elasticidad para funcionar. Las proteínas de la familia del colágeno les aportan fuerza tensil, pero la capacidad de estos tejidos de expandirse y retraerse depende de las fibras elásticas. Estas fibras pueden estirarse y recuperar su tamaño original tras la liberación de la tensión. Las fibras elásticas están constituidas por un núcleo central correpondietes a elastina, que se rodea de una red periférica de microfibrillas. La red microfibrilar periférica que rodea el núcleo central esta constituida principalmente por fibrina. GLUCOPROTEÍNAS ADHESIVAS Moléculas implicadas en la adhesión intercelular, unión entre células y la MEC, y unión entre componentes de la MEC. Incluyen fibronectina y la laminia. La fibronectina es una glucoproteína grande que se fija a muchas moléculas tales como fibrina, colágeno, proteoglucanos y receptores en la superficie celular. El ARNm tiene dos formas de separación que generan: fibronectina tisular y plasmática. La fibronectina tisular forma agregados fibrilares en los sitios de curación de las heridas. Mientras que la fibronectina plasmática se une con la fibrina para la formación de coágulos de sangre provisional en las heridas, sirviendo como sustrato para la sedimentación de la MEC y la reepitelización. La laminina es la glucoproteína más abundante de la membrana basal con forma de cruz. Esta presenta dominios de unión para la MEC y los receptores de la superficie celular. Media la unión de la membrana basal, modula la proliferación, diferenciación y motilidad celular, al igual que interviene en la unión de las células a los sustratos de tejido conjuntivo. PROTEINAS DE ADHERENCIA CELULAR. Las proteínas de adherencia celular, llamadas también MAC, se pueden clasificar en: inmunoglobulinas, cadherinas, integrinas y selectinas. Van a actuar como receptores transmembrana, pero en ocasiones se depositan en el citoplasma. Las MAC se pueden unir a moléculas similares o distintas en otras células, permitiendo interacciones: Homotípica: interacción entre las mismas células. Heterotípica: interacción entre distintos tipos celulares. Las integrinas se ligan a las proteínas de la MEC, aportan una conexión entre la células y la MEC y también se unen a proteínas de adherencia de otras células, lo que va a permitir los contactos entre células. Las selectinas son parte de las interacciones entre leucocitos y endotelio, cuando abandonan el torrente sanguíneo para adentrarse en los tejidos. Las cadherinas e integrinas unen la superficie celular con el citoesqueleto mediante la unión con la actina y filamentos intermedios. Cadherinas: el nombre cadherina deriva del término “proteína de adherencia dependiente de calcio”. Esta familia contiene casi 90 miembros, que participan en interacciones entre las células del mismo tipo. Estas interacciones conectan la membrana plasmática de las células adyacentes y crean dos tipos de uniones celulares: Zona adherens: uniones pequeñas puntiformes localizadas cerca de la superficie apical de las células epiteliales. Desmosomas: uniones más potentes y extensas, que se encuentran n las células epiteliales y musculares. OTRAS MOLÉCULAS DE ADHERENCIA SECRETADAS SPARC ( proteina secretada acida y rica de cisteina): Se llama también osteonectina, contribuye a la remodelación tisular en respuesta a las agresiones y es un inhibidor de la angiogenia. Trombospodinas: una familia de proteínas multifuncionales algunas de las cuales inhiben la angiogenia al igual que el SPARC. Osteopontina: OPN es una glucoproteína que regula la calcificación, es un mediador de la migración de los leucocitos implicados en la inflamación, participa en la remodelación vascular y causa fibrosis en diferentes órganos. Tenascina: es una familia de las proteínas multimericas implicadas en la morfogenia y la adherencia celular. GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Los GAG corresponden a polímeros largos y repetidos de disacáridos específicos, los GAG están ligados a una proteína central para formar moléculas llamadas proteoglucanos. Existen cuatro familias de GAG: heparan sulafato, condroitin/dermatan sulfato, queratan sulfato que se sintetizan y ensamblan en el aparato de Golgi y en el RER como proteoglucanos. Hialuronano que se produce en la membrana plasmática por hialuronano sintasas además une una gran cantidad de agua, dota de elasticidad y lubricación a muchos tejidos conjuntivos. Es abundante en las válvulas cardiacas, piel, tejido esquelético, líquido sinovial, humor vítreo y cordón umbilical. Su concentración aumenta en procesos inflamatorios como la artritis reumatoide, esclerodermia, psoriasis y la artrosis. Esta aumenta en procesos inflamatorios. Reparación Cicatriz Cuando la reparación mediante la regeneración de los componentes celulares lesionados no es suficiente, se procede a formarse una sustitución de las células lesionadas por tejido conectivo, componente de la MEC y actúa como un parche o a su vez se produce una combinación de reparación de células residuales y la formación de una cicatriz. Existen una serie de procesos y características básicas que acontecen durante una reparación mediante tejido conjuntivo: Inflamación Angiogenia Migración y proliferación de fibroblastos Formación de la cicatriz Remodelación de tejido conjuntivo Durante la reparación y regeneración de tejidos se hacen presentes algunas condicionantes como: La capacidad de proliferación que tiene las células del tejido La integridad que presenta la MEC La resolución de la cronicidad presentes en la lesión y la inflamación Mecanismos de angiogénesis La angiogena hace referencia al proceso en que se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de otros ya existentes. En el proceso de la angiogena se dan los siguientes pasos: Vasodilatación: En respuesta al óxido nítrico y al posterior aumento de la permeabilidad mediada por el VEGF. Degradación de la membrana basal del vaso original: Mediante proteólisis mediada por metaloproteinas de la matriz y la alteración del contacto intercelular en las células endoteliales del vaso por el activador plasminógeno. Migración de las células endoteliales: Las células migraran hacia el estímulo angiogénico. Proliferación de las células endoteliales: Se encuentras detrás de frente de avance de las células en migración. Maduración de células endoteliales: En la que abordara la inhibición del crecimiento y remodelado a tubos capilares Reclutamiento de las células periendoteliales: Dan lugar a un vaso maduro por el reclutamiento de los pericitos y células musculares lisas vasculares. Además la angiogena se pude producir a partir de las células precursoras endoteliales. En esta se reclutan las células desde la medula ósea hacia los tejidos, estas células son capaces de expresar algunos marcadores de las células madre hematopoyéticas, VEGFR-2 y cadherina vascular endotelial. Factores y receptores de factores de crecimiento implicados en la angiogenia Los factores de crecimiento endotelial (VEGF), producidos por las células estromales y mesenquimatosas, es considerado uno de los más importantes en los tejidos que sufren una angiogenia de carácter fisiológico, además se encuentra asociado a distintos procesos inflamatorios crónicos, heridas en cicatrización, renitopia diabética y tumores. Existen distintos tipos de receptores específicos para la VEGF, uno de los más importantes es el receptor de las tirosina cinasa, que se lo conoce como VEGFR-2 o KDR, las señales isoformas circulantes de la VEGF trasmite sus señales utilizando este receptor. En la angiogenia la célula punta o directora, se prolifera y emigra, a diferencia de las células del tallo que siguen manteniendo la conexión con el vaso existente. También una de las funciones de VEGF es inducir el ligando en las células directoras. Por medio de las intercomunicaciones del VEGF y la vía de transmisión de señales Notch, se regula la formación de brotes y la ramificación de nuevos vasos, así como el regula miento del espacio adecuado para la irrigación en fase de cicatrización. Las vías de señalización que se expresan en las células del tallo son la Notch 1 y la Notch 4. Debido a que los vasos sanguíneos recién formados son frágiles, necesitan ser estabilizados, esta función recae en el reclutamiento de los pericitos, células musculares y el depósito de proteínas en la matriz extracelular. Además las angiopoyetinas 1 y 2, PGF Y TGF- β colaboran en esta acción. La ineraccion de Agn 1 y Tie2 -Reclutan células endoteliales. -Influye en la maduración de los vasos sanguíneos desde tubos epiteliales simples a estructuras vasculares más elaboradas. - Contribuyen a mantener la quiescencia endotelial. PDGF Reclutamiento de células musculares lisas. TGF-β Estabiliza los vasos neoformados, estimulando la producción de las proteínas de la MEC Interaccion de Ang2 y Tie2 -Efecto opuesto Agn1 y Tie2 - Las células endoteliales más sensibles a la estimulación por VEGF -En ausencia de VEGF, más sensible a los inhibidores de angiogenia Influyen en la angiogenia fisiológica y patológica, los trastornos que estimulan el VEGF, como citosinas, factores de crecimiento e hipoxia tisular. Proteínas de la MEC Algunas proteínas de la MEC tienen la capacidad de regular el proceso de angiogenia, participando en el proceso de formación de brotes de vasos por medio de las interacciones con los receptores de integrinas en las células endoteliales y aportando a la infraestructura del crecimiento vascular. Para que se pueda producir la motilidad y la migración hacia las células endoteliales, en la angiogenia, para su posterior formación de neovasos, es necesario que estos procesos se controlen por distintas proteinas: La integirna de tipo 𝛼𝑣 𝛽3 Proteinas de la matriz extracelular, desestabiliza las interacciones celula y matriz. Proteinasas, intervienen en el remodelado tisular durante la invasión endotelial. Curación de las Heridas Cutáneas Se divide en tres fases: Inflamación Proliferación Maduración FASES DESCRIPCIÓN Inflamación La primera agresión que se hace presente determina la adherencia de las plaquetas con la agregación y formación de un coágulo en la superficie de la herida, desencadenando la inflamación. Proliferativa En la fase proliferativa se da la formación de tejido de granulación, la proliferación y posterior migración de las células de tejido conjuntivo y una reepitelización de la superficie afectada. Maduración Por último la maduración que implica el depósito de la matriz extracelular, la remodelación tisular y la contracción de la herida. Los distintos acontecimientos que se producen durante la cicatrización de una herida se dividen en dos fases o intenciones: Curación de heridas por primera intención Curación de heridas por segunda intención Formación de un coagulo de sangre La activación rápida de las vías de coagulación está condicionada por la aparición de heridas, en donde se produce la formación de un coágulo de sangre y quedan atrapados eritrocitos, fibrina, fibronectina y componentes del complemento. La principal función del coágulo es detener la hemorragia y servir como andamiaje para las células que migran a la zona, atraídas por factores de crecimiento, citosinas y quimiocinas. Además la costra se produce por la deshidratación en la superficie externa del coágulo. Formación del tejido de granulación: La proliferación de fibroblasto y células endoteliales durante la primeras 24 a 72 horas de proceso de reparación, para crear el llamado tejido de granulación, que posee una característica histológica típica de presentar neovasos pequeños y la proliferación de fibroblastos. Posteriormente el tejido de granulación invade de forma progresiva el espacio de la incisión y la cantidad de tejido de granulación formado depende del tamaño del defecto tisular creado por la herida y de la intensidad de la inflamación. Proliferación celular y depósito de colágeno Durante las 48 a 96 horas siguientes los neutrófilos se sustituyen por macrófagos, responsables de eliminar los restos extracelulares, fibrina y otros cuerpos extraños en lugar de que se produzca la reparación e inducción de la angiogenia y depósito de la MEC. La emigración de fibroblastos se encuentra regulada por las quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-b y FGF. La estimulación de FGF-7 e IL-6 en los fibroblastos está dada por los macrófagos, estos factores se encargan de la migración y proliferación de los queratinocitos. El agente fibrinógeno más importante es TGF-β. Formación de la cicatriz Durante la segunda semana el infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la permeabilidad comienzan a desaparecer. Se presenta un blanqueamiento debido al aumento de la cantidad de colágeno dentro de la herida y la regresión de los canales vasculares. En último terminó el esqueleto de tejido de granulación original que da convertido en una cicatriz pálida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros elementos del MEC. Contracción de la herida Se suele producir en las heridas externas, colabora a cerrar la herida, disminuyendo el espacio entre los extremos dérmicos y la superficie de la lesión. Durante la primera fase de la contracción se formaran los miofibroblastos que serán los encargados de expresar la α- actina de músculo liso y la vimentina que contrae el tejido de la herida y produce varios componentes de la MEC, como el colñageno tipo I, tenasina, fibronectina extradominio y SPARCK. Remodelado de tejido conjuntivo La remodelación del tejido conjuntivo está determinado por el equilibrio entre la síntesis y degradación de la MEC, la degradación del colágeno presente en la MEC está dada por la acción de las metaloproteinas (MMP) de la matriz, producidas por los macrófagos, firbroblastos, neutrófilos y células sinoviales, estas incluyen colagenasas intersticiales, gelatinasas, estromelisinas y una familia de la MMP ligadas a la membrana (ADAM). Las ADAM son una familia extensa e importante de enzimas que se relacionan con la MMP, la mayor parte se encuentran ancladas a través de un dominio transmembrana único en la superficie de la célula. El ADAM-17 o enzima convertidora de TNF, se encarga de la degradación de las formas precursoras de TNF Y TGF- α ligadas a la membrana y además se encarga de liberar las moléculas activas. Recuperación de la fuerza tensil Una parte importante del tejido conjuntivo son los colágenos fibrilares, fundamentales para la recuperación de la fuerza en la herida en cicatrización, esta recuperación de la fuerza tensil se debe al exceso de síntesis de colágeno sobre la degradación durante los primeros 2 meses de proceso de cicatrización y en momentos posteriores, a la modificación estructural de la fibras de colágeno. Factores locales y sistémicos que condicionan la cicatrización de las heridas FACTORES SISTÉMICOS FACTORES LOCALES La nutrición afecta mucho a la cicatrización Infecciones, es la causa más importante de de las heridas. retraso en la cicatrización El estado metabólico influye en la Factores mecánicos cicatrización El estado circulatorio puede modular la Cuerpos extraños cicatrización Las hormonas, como los glucocorticoides, Tamaño, localización y tipo de herida inhiben la síntesis de colágeno Los aspectos patológicos de la reparación son: Formación deficiente de la cicatriz Puede causar dos tipos de complicaciones: dehiscencia del tejido y ulceración Formación excesiva de componentes de la Puede dar paso a cicatrices hipertróficas o reparación queloides Formación de contracturas La exageración de este proceso da lugar a la contractura y provoca deformidades en las heridas y los tejidos circundantes FIBROSIS La fibrosis es el depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido, también alude al depósito de colágeno en las enfermedades crónicas. La persistencia de una lesión se asocia a inflamación crónica que se caracteriza por la proliferación y activación de linfocitos y macrófagos y la producción de abundantes factores de crecimiento inflamatorios y fibrogénicos y citocinas. La respuesta del huésped frente a los estímulos lesivos se organiza para tratar de eliminarlo y repararlo. La onda inicial indica la respuesta del huésped frente a los invasores externos y el daño tisular que generan los macrófagos que fueron activados por la vía clásica. Posteriormente se acumulan los macrófagos activados que suprimen las actividades microbianas y además intervienen en la remodelación tisular. Los macrófagos que fueron activados por la vía alternativa producen TGF-B y otros factores de crecimiento que participaran en la reparación del tejido, el TGF- B también es un importante agente fibrinogénico. Las concentraciones de TGF-B inducen a la emigración y proliferación de los fibroblastos, aumentan las síntesis de colágeno y fibronectina, un aspecto importantes es que la piel fetal se cura sin cicatriz. La fibrosis además de ser beneficiosa, puede ser contraproducente y causar trastornos fibroticos como la esclerosis sistémica, fibrosis pulmonar y cirrosis hepática. Bibliografía • Ferranti-Ramos, Andrea, Garza-Garza, Gregorio, Bátiz-Armenta, Jorge, Martínez-Delgado, Guillermo, De la Garza-Álvarez, Francisco, Martínez- Menchaca, Héctor R., & Rivera-Silva, Gerardo. (2017). Metaloproteinasas de la matriz extracelular y su participación en el proceso de cicatrización. Medicas UIS, 30(2), 55- 62. https://dx.doi.org/10.18273/revmed.v30n2-2017006 • Guarín Corredor, C., Quiroga Santamaría, P., & Landinez Parra, N. (2013). Proceso de cicatrización de heridas de piel, campos endógenos y su relación con las heridas crónicas. Revista de la Facultad de Medicina, 61(4), 441- 448. 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