159NOVIDADES EM FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS: UMA REVISÃO NEW ANTIFUNGIC DRUGS: A REVIEW BERGOLD, A. M.1; GEORGIADIS, S.2 1. Doutora em Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. 2. Farmacêutica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Email:
[email protected] Recebido em: 09/2004 Aprovado em: 10/2004 RESUMO As infecções fúngicas sistêmicas, principalmente as oportunistas, têm crescido muito devido ao aumento na sobrevida de pessoas com sistema imunológico debilitado, como os portadores da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida e os idosos. Devido ao fato dos antifúngicos até então disponíveis no mercado não satisfazerem a necessidade médica por completo, a busca por tais fármacos foi intensificada, resultando na descoberta de fármacos com mecanismo de ação inovador (candinas, aureobasidinas), além do aumento no número de fármacos pertencentes a classes já existentes (azóis) Palavras-chave: Antifúngicos, candinas, azóis, sordarinos, benzofuranos, aureobasidinas. ABSTRACT The sistemic fungal infections, specialy opportunistic, have grown a lot due to the increase of survival of persons with debilitaded immunological system, like people who have Adquirid Immunodefficiency Syndrome and like elders. Because of the fact antifungal agents up to now disponible in the market have not satisfied medical necessity completely, the search for such drugs was intensified, resulting in the discovery of drugs with inovating mechanism of action (chandins, aureobasidins), beside the increase in the number of drugs belonging to classes already known (azoles). Key words: Antifungal, echinocandins, azoles, sordarins, aureobasidins. INTRODUÇÃO Os fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar, nos animais e em detritos em geral. São eucarióticos, heterotróficos e possuem parede celular. Se apresentam um só núcleo são leveduras e, se apresentam vários, são fungos filamentosos e formam micélio. Os fungos podem ter morfologia diferente segundo as condições nutricionais e a temperatura (TRABULSI, 1991). Muitos fungos apresentam potencial patogênico para os humanos. De acordo com os tecidos e órgãos afetados, as micoses são classificadas em micoses superficiais; micoses da pele, unhas e pêlos; micoses subcutâneas e micoses sistêmicas ou profundas (TRABULSI, 1991). Além dessas micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas oportunistas atingem somente pacientes imunocomprometidos. São infecções causadas por fungos de baixa virulência, que convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condições favoráveis, como distúrbios do sistema imunológico, desenvolvem seu poder patogênico, invadindo os tecidos (TRABULSI, 1991). Nos últimos vinte anos, a freqüência das infecções fúngicas sistêmicas, principalmente as oportunistas invasivas, têm crescido drasticamente. Entre estas, a mais comum é a candidíase, seguida da aspergilose, que apresenta maior mortalidade. O aumento no número de infecções fúngicas deve-se a fatores como a imunossupressão causada pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) ou induzida para transplantes ou, ainda, resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros possíveis fatores incluem o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro; o uso crônico de corticóides; a prática de procedimentos Visão Acadêmica, Curitiba, v. 5, n. 2, p. 159 -172, Jul.- Dez./2004 - ISSN: 1518-5192 WILLIAMS. mas seu uso é associado a efeitos adversos significantes. como reação aguda à infusão intravenosa. fluconazol e itraconazol . HOPPE-TICHY. GILMAN. Além disso. a síntese de ácido desoxirribonucléico (ADN) dos mesmos fica prejudicada. e o uso de catéteres. 2. GILMAN. Os azóis são compostos totalmente sintéticos. v. o que é crucial para ação seletiva do composto. a anfotericina B e os azóis . já que a farmacocinética deste fármaco não permite a administração oral (GOODMAN. HARSTE . Também deve ser considerado o envelhecimento populacional. um potente antimetabólito. Candida spp. 1996. Os polienos ligam-se a uma porção esterol. como resultado final. O mecanismo de ação destes fármacos baseia-se na inibição da esterol-14-α-desmetilase. Jul. Estas duas classes de medicamentos têm como alvo a membrana celular dos fungos. BOLARD. Todos os fungos sensíveis são capazes de desaminar a flucitosina em 5-fluorouracila. GILMAN. Curitiba. p. LEMKE.têm sido os fármacos de primeira escolha na terapia. mas são menos potentes que a mesma. Embora as células dos mamíferos não convertam a flucitosina em fluorouracila. como cirurgias. No tratamento das micoses superficiais a diversidade de fármacos disponíveis para a terapia é maior. 1997). O resultado é um aumento na permeabilidade da membrana que permite o extravasamento de diversas pequenas moléculas.e a resistência medicamentosa que surge durante a terapia é causa importante de fracasso terapêutico (GOODMAN. Podem ter ação fungistática ou fungicida. 159 -172. como na nutrição parenteral e hemodiálise. 1996).tem atividade clinicamente útil somente contra Cryptococcus neoformans. formando poros ou canais. alguns microrganismos da flora intestinal o fazem. WILLIAMS. basicamente ergosterol. mas o preço destas formulações é muitas vezes maior que o das antigas (GRAYBILL. da flucitosina e de uma maior variedade de azóis (bifonazol. oxiconazol. 1996. prejudicando a síntese do ergosterol na membrana citoplasmática e levando ao acúmulo de 14-α-metilesteróis. A anfotericina B é um antibiótico fungicida de largo espectro e potente. A flucitosina tem espectro de ação restrito .. 1 FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS EM USO O número de fármacos disponíveis para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas é limitado. como resultado da redistribuição do fármaco nos tecidos e da seletividade de liberação. isoconazol.Dez. e os agentes da cromomicose . levando à morte celular. 1996. Os azóis causam menos reações adversas que a anfotericina B. um sistema enzimático microssomal dependente do citocromo P450. 1996. produzem menos efeitos colaterais.ISSN: 1518-5192 .160 médicos invasivos. os azóis ainda apresentam a desvantagem da resistência cruzada (GOODMAN./2004 . 5. na forma de lipossomas e de dispersão coloidal. Esses metilesteróis não possuem a mesma forma e propriedades físicas que o ergosterol e levam à formação da membrana com propriedades alteradas. 2002). Visão Acadêmica. econazol. Além dos polienos anfotericina B e nistatina. LEMKE. Novas formulações da anfotericina B. GILMAN. 2002). n. Um outro agente antifúngico sistêmico utilizado é o pró-fármaco flucitosina. causando certa toxicidade aos humanos. que existe principalmente nos países desenvolvidos e é uma tendência mundial (GOODMAN. presente na membrana de fungos sensíveis. que não desempenha as funções básicas necessárias ao desenvolvimento do fungo. O uso excessivo dos azóis levou ao aparecimento de resistência em espécies suscetíveis. clotrimazol. 1996).principalmente cetoconazol. como nefrotoxicidade e febre com calafrios. Nos últimos anos. Os novos triazóis voriconazol.ISSN: 1518-5192 . KOROLKOVAS. são compartilhadas entre os mamíferos e os fungos. Esfingolipídeos são componentes essenciais da membrana citoplasmática das células de fungos e humanos. 1996. os medicamentos antifúngicos para infecções sistêmicas utilizados atualmente não satisfazem a necessidade médica completamente. a triazóis (GOODMAN. então. 2003). 1997). GILMAN. Passos subseqüentes à formação da ceramida são exclusivos dos fungos e incluem a adição seqüencial de açúcares fosforilados. p. Curitiba. 5. 1996). que é usado em associação com o salicílico.1. Os primeiros passos da rota biossintética dos esfingolipídeos. KOROLKOVAS. 1993).a aureobasidina A ./2004 .1. v.1. miconazol. Considerando-se o aumento na incidência das infecções fúngicas sistêmicas e o conseqüente aumento na mortalidade populacional relacionada. 2002. GILMAN. LEMKE. catalisada pela fostatidilinositolceramida sintase.. 2002. Estudos têm mostrado que este agente .Aureobasidinas Em fase pré-clínica de desenvolvimento. terconazol e tioconazol). n. devido a problemas relacionados a espectro. 2. amorolfina. Jul. 2 FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS NOVOS 2.. é inibida por concentrações nanomolares de um depsipeptídeo cíclico produzido pela levedura Aureobasidium pullulan (HEIDLER. e inibidores destas reações são fungicidas de largo espectro. RADDING.. 1996. 2003). Como podemos constatar. Novos azóis Devido ao fato dos triazóis sistêmicos serem metabolizados mais lentamente e apresentarem um efeito menor sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazóis. posaconazol e ravuconazol apresentam maior potência e espectro de ação mais amplo do que os antigos azóis. 1999). WILLIAMS.. potência. Todos os três compostos apresentam Visão Acadêmica. os congêneres modernos em desenvolvimento desta classe correspondem.. LEMKE. terbinafina e butenafina e o composto ciclopirox. o ácido propiônico e o ácido undecilênico na forma de sal de zinco (GOODMAN. segurança e propriedades farmacocinéticas dos agentes disponíveis. 159 -172. 1996).1. Também devemos salientar os agentes antiinfecciosos inespecíficos de uso tópico muitas vezes utilizados. IKAI et al.Fármacos que interferem na membrana celular dos fungos 2. mas diferenciam-se tanto na estrutura quanto na rota biossintética nos dois reinos (LESTER. 1991.atua como um inibidor não-competitivo da enzima (ZHONG et al. NAGIEK et al.. MERRIL et al. WILLIAMS. 2. existem ainda outros antifúngicos: o derivado da morfolina. que ofereçam um tratamento seguro e eficaz para as micoses. mas apresentam toxicidade para os humanos (MANDALA et al. DICKSON.161 sertaconazol. 1995.Dez. em sua maioria. como o ácido benzóico. A primeira adição de fosfatidilinositol. as alilaminas naftifina. que levam às ceramidas. percebemos que faz-se necessário o surgimento de novos fármacos. além do antibiótico griseofulvina (GOODMAN. os tiocarbamatos tolnaftato e tolciclato.2. 1995. GILMAN. e Aspergilus spp.do voriconazol e do posaconazol: 0. 159 -172.2.162 ação via oral (VO) e o voriconazol pode ser administrado. e outros fungos filamentosos.pfizer. (PFALLER et al.5 µg/ml). e apresentaram maior espectro de ação e potência que o itraconazol. Tem a estrutura semelhante à do fluconazol. inclusive Fusarium solani (www.Estrutura química dos triazóis fluconazol. foi substancialmente maior que a do fluconazol e pouco maior que a do itraconazol.Dez. v. itraconazol. testes in vitro demonstram que o voriconazol apresenta também atividade variável contra Scedosporium apiospermum e Fusarium spp.5 µg/ml e CIM90 ravuconazol: 4. A atividade das três substâncias contra Aspergillus spp. Os três demonstraram atividade semelhante contra Candida spp. quando comparada com a do fluconazol e do itraconazol. p. 2. e uma metila a mais (Fig.1. voriconazol..com/download/ uspi_vfend..pdf).1). 2001). 2. demontrou-se semelhante.Voriconazol (UK-109.CIM90 . exceto para Aspergillus niger (concentração mínima que inibe o crescimento de 90% dos isolados clínicos testados .ISSN: 1518-5192 . mas apresenta um heterociclo pirimidina fluorado./2004 . (ESPINELINGROFF.0 µg/ml) e para Aspergillus fumigatus (CIM90 posaconazol: 0.1998) e Aspergillus spp. 496) Desenvolvido pela Pfizer e lançado no Brasil com o nome comercial Vfend®. . Figura 1 . 5. Os autores concluíram que os três novos antifúngicos têm excelente atividade in vitro contra os microrganismos testados: foram mais ativos que a anfotericina B contra Aspergillus spp. Jul. que. Curitiba.1. rash cutâneo e aumento na atividade das transaminases hepáticas (GEORGOPAPADAKOU. comparou-se a atividade destes três novos antifúngicos in vitro contra isolados clínicos de Candida spp. n. posaconazol e ravuconazol Além de possuir atividade contra Cândida spp. 2002). 2001). a atividade destes 3 novos antifúngicos foi comparada com a da anfotericina B e do itraconazol contra isolados clínicos de Aspergillus spp. Em estudo realizado por PFALLER e colaboladores (2001).12 µg/ml e CIM90 voriconazol e ravuconazol: 0. ao invés de um triazólico. na forma intravenosa (IV) (TKACKZ.. também. Os principais efeitos adversos do fármaco são distúrbios visuais transitórios. Em outros estudos. Visão Acadêmica. DIDOMENICO.. mantém o equilíbrio osmótico da célula.pdf). mas in vivo é desfosforilado. Embora as cepas de Candida albicans fluconazol-resistentes testadas tenham se mostrado menos suscetíveis ao posaconazol do que as cepas fluconazol-sensíveis ( CIM90 para as cepas fluconazol sensíveis: 0.163 O voriconazol é indicado para o tratamento de aspergilose invasiva e infecções fúngicas sérias causadas por Scedosporium apiospermum e Fusarium spp. regula a forma da célula e também media a comunicação entre as células fúngicas e reações enzimáticas (CURRENT. Visão Acadêmica. Histoplasma spp. a parede celular dos fungos torna-se um alvo para o desenvolvimento de antifúngicos com novo mecanismo de ação e pouca toxicidade para os humanos (GEORGOPAPADAKOU.2.2. entre outras variantes (Fig. LIU. fluconazol e anfotericina B. OLSEN et al. onde a atividade do posaconazol foi testada in vitro contra 26 espécies de fungos patogênicos e comparada com a atividade dos antifúngicos itraconazol. em pacientes que não respondem ou toleram outras terapias (www. por UCHIDA e colaboradores (2001). LOENBERG et al. 1997). 1996). 2000. além dos já citados: Cryptococcus spp. dando origem ao éster posaconazol 4-hidroxibutirato. Fusarium spp.1). Jul.. Em vista disto e do fato dos componentes da parede celular de muitos fungos patogênicos não estarem presentes nas células mamíferas. ER30346. 1995. v.Posaconazol (SCH-56592) Foi desenvolvido pela Schering Plough e encontra-se em fase III de ensaios clínicos.025mg/L e para as cepas fluconazol resistentes: 8mg/L).ISSN: 1518-5192 . e é um candidato promissor para a administração IV (HACHEM et al.Fármacos que interferem na parede celular dos fungos A parede celular dos fungos realiza funções essenciais para o desenvolvimento dos mesmos: dá proteção física contra outros microrganismos ou contra os fagócitos do hospedeiro. o posaconazol é ativo contra uma ampla variedade de fungos. 1993). 2. apresentando 2 átomos de fluor no lugar dos 2 átomos de cloro deste. Tem estrutura semelhante a do itraconazol. 2. 2000).. Tem estrutura semelhante à do fluconazol. 1993) e Feohifomyces spp. Apresenta espectro de ação semelhante ao do voriconazol e do posaconazol (GRASELA et al.2.. Brystol Myers Squibb.. 1996). 2000).3. Segundo estudo realizado no Japão.1).Ravuconazol (BMS-207 147. resistência cruzada completa não é observada entre os dois azóis e alguma eficiência terapêutica é esperada no tratamento de infecções causadas por Candida albicans fluconazol-resistentes com o posaconazol. 1999). (CONNOLY et al.Dez. Blastomyces spp. o SCH-59884. o posaconazol tem amplo espectro de ação. 1999..pfizer. (LUTZ et al. 1996). 2. que. é hidrolisado.. 2. Este pró-fármaco não tem atividade in vitro.1.. Coccidioides spp. ( em ratos) (LOZANO–CHIU et al. originando o posaconazol (NORMIER et al. 2000).2. por sua vez. (PERFECT./2004 . HECTOR. p. mas apresenta um grupamento 4-tiazolil benzonitrila ao invés do anel triazólico do fluconazol (Fig. (AL-ABDEY et al. Um pró-fármaco do posaconazol hidrossolúvel foi desenvolvido.com/download/uspi_vfend.. licenciado de Eisai) Em fase II de testes clínicos. (SUGAR. 2000). ativo. TKACZ. 5. Curitiba. n. Segundo várias publicações.1... 159 -172. 2.3-glicano e a quitina oferecem rigidez adicional à estrutura. v. seu desenvolvimento foi interrompido em função da nefrotoxicidade e da acidose metabólica relacionadas ao veículo polietilenoglicol contido na preparação para injeção intravenosa (GONZALEZ et al. anidulafungina e micafungina Visão Acadêmica. Curitiba.3-glicano é responsável pela integridade estrutural da parede celular do fungo. 2. 2000) . 5. as manoproteínas.872) (Fig. que está na fase III de ensaios clínicos (ONOSHI et al. a caspofungina (MK-0991.2). 1998).Estrutura química dos antibióticos pneumocandina B0 e equinocandina B e dos seus derivados caspofungina.3-glicano/quitina.164 A parede celular dos fungos consiste de uma camada externa de manoproteínas e uma camada interna composta por β-1. o β-1../2004 . Jul. L-743. Outras candinas que alcançaram ensaios clínicos são a anidulafungina (LY303366) (Fig.1. 2001. e a micafungina (FK463) (Fig. por sua atividade contra espécies de Candida.3-glicano sintase.ISSN: 1518-5192 .3-glicano e a quitina da parede celular servem como alvo para estes fármacos com novo mecanismo de ação (HECTOR. p. O β-1. 159 -172. Candinas É uma classe de antifúngicos semi-sintéticos derivados de antibióticos hexapeptídeos cíclicos acilados descobertos nos anos 70.. Outra candina.2)... resultando na interrupção da formação da parede celular. Desta forma. tem sido estudada em humanos e é o primeiro componente desta classe a receber aprovação comercial do Food and Drug Administration (FDA). 1993).2). 2. enquanto que ligações entre o β-1. Estas substâncias inibem a enzima β-1. GRAYBILL et al. que se encontra em fase II de ensaios clínicos. Posteriormente. Figura 2 . com algumas manoproteínas entreleçadas. A cilofungina foi a primeira candina a alcançar a fase II de ensaios clínicos.Dez. n. é um produto que foi desenvolvido pela Merck e seu nome comercial é Cancidas®. que catalisa a polimeralização da glicose-uridina-difosfato (UDP-glicose) em β-1. 1997). com maior espectro de ação e mais hidrossolúvel que o antibiótico natural.3-glicano sintase. 1994). 2. Quando a síntese deste polímero é inibida. DOUGLAS.1. há sinergismo ou efeito aditivo contra vários fungos de importância clínica. uma é ativa quando o fungo está na fase vegetativa (FKS1) e a outra é ativa quando o fungo se encontra na fase reprodutiva (FKS2). De uma maneira geral. quando se combina caspofungina com outros agentes antifúngicos.872 O acetato de caspofungina. 2001. As espécies de Aspergillus tendem a apresentar CIM mais altas do que as de Candida. 1999a. MK-0991. 1997).5 mg/kg).2.Caspofungina.. como resposta à alta pressão osmótica exercida sobre a membrana enfraquecida (KURTZ. então. Jul. duplo-cego e multicêntrico comparando a caspofungina e a anfotericina B para o tratamento de candidíase esofágica em 128 adultos.1. dependendo da dose administrada e do isolado testado (ERNST et al.. 2. concluindo que ambas são igualmente eficazes..2). Dos pacientes tratados com anfotericina B (0.ISSN: 1518-5192 . v. 2000. Estudos demonstram que a caspofungina possui atividade fungicida ou fungistática. 2000). TKACZ. ocorre o extravasamento de componentes da célula.Dez.. ARIKAN et al. 1997).. tanto in vitro quanto in vivo. neste caso. provavelmente. um produto isolado da fermentação de fungos Glarea lozoyensis (ABRUZZO et al. A caspofungina é um derivado semi-sintético hidrossolúvel a pneumocandina B0 (Fig. A substituição de um resíduo de glutamina hidroxilado por um de ornitina hidroxilado e a troca de uma hidroxila pelo grupamento 1. 159 -172. que obteve aprovação recente do FDA. Setenta e oito por cento dos pacientes que receberam caspofungina e 82% dos que receberam anfotericina B eram Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) positivos. As candinas têm ação sobre as duas formas da enzima (GEORGOPAPADAKOU. VILLANUEVA e colaboradores (2002) compararam o tratamento da candidíase esofágica com a caspofungina e com o fluconazol. Curitiba. A caspofungina exibe atividade in vitro contra uma ampla variedade de leveduras. Em outro experimento realizado. mas a caspofungina causa menos efeitos adversos. VAZQUEZ et al. e Aspergillus spp. (PFALLER et al. MORA-DUARTE e colaboradores (2002) compararam a caspofungina com a anfotericina B no tratamento da candidíase invasiva (candidemia) em humanos. fungos filamentosos e dimórficos clinicamente importantes. n. 1995. 63% obtiveram melhora dos sintomas./2004 . Setenta e quatro por cento dos pacientes que receberam dose de caspofungina de 50 mg obtiveram resposta clínica.165 As candinas são inibidores não competitivos da enzima β-1.. p.. 2000). mostrando menor suscetibilidade à caspofungina (FLATTERY et al. enquanto que 89% dos pacientes que receberam dose de 70 mg do mesmo fármaco obtiveram resultado semelhante. ao inovador mecanismo de Visão Acadêmica. VILLANUEVA e colaboradores (2001) realizaram estudo randômico. que este novo fármaco é tão eficaz e tão bem tolerado quanto a anfoterecina B para o tratamento da candidíase esofágica. KURTZ.2-diaminoetil levaram a um composto mais ativo. inclusive Candida spp. DOUGLAS. Existem duas formas da subunidade catalítica da enzima.3-glicano39. a caspofungina (BOUFFARD et al.. 1999). concluindo que o novo fármaco é tão bem tolerado e eficaz quanto o fluconazol. Concluiu-se.. 5. O fato deve-se. A caspofungina foi bem tolerada. SUTTON et al. L-743. fda. FRANZOT. aumento na atividade das transaminases hepáticas e reações alérgicas (www. dor de cabeça. 1999).anidulafungina.166 ação que as candinas apresentam (PFALLER et al. Em fase II. 1999b. e Aspergillus spp. 1998. CASADEVALL.. HMR-3270 apresenta atividade moderada contra Aspergillus spp. (OAKLEY et al. Curitiba.. DENNING. Assim como no caso da anidulafungina. e Aspergilus spp. 1995. O composto apresentou farmacocinética favorável e foi bem tolerado quando administrado como dose única em voluntários sadios em fase I de testes clínicos (MATSUNOTO et al. MAKI et al. reações relacionadas à infusão intravenosa. que tem a cadeia lateral substituída por outra de origem sintética.2). TOMISHIMA et al. o antifúngico foi efetivo na melhora ou eliminação dos sinais clínicos e sintomas da candidíase esofágica (WAKAI et al. 2. in vitro (TAWARA et al. 2. WAKAI et al. 1999). v. produzido pelo microrganismo Coleophoma empedri (TAWARA et al.htm ). n. 1997).2).2.. TOMISHIMA et al.. Este novo fármaco também demonstrou ser ativo em modelos animais de candidíase esofágica e aspergilose resistentes ao fluconazol e ao itraconazol.. bula. 2001). FK-463 Foi desenvolvida pela Fujisawa Healthcare.. MANAVATHU et al.ISSN: 1518-5192 . LY-303336 Desenvolvido pela Eli Lilly and Company. 1998). É derivada do antibiótico produzido pelo microrganismo Aspergillus nidulans (HODGES et al. 1995. que tem a cadeia lateral substituída por outra de origem sintética.1.micafungina. Jul..gov/ohrms/dockets/ac/cder01.HMR-3270 Este fármaco foi desenvolvido pela Aventis. Tem origem no antibiótico FR901379 (Fig.. Os efeitos adversos mais freqüentes causados pela caspofungina são: febre.. 1998.2.. 1999).4. 159 -172. 2000). 1998). Visão Acadêmica. quando aplicado em população com SIDA./2004 . 2000. 5. 2001. 1994) equinocandina B (Fig.1.. 2..Dez.2. Estudos recentes demonstram que o fármaco possui atividade contra Candida spp. 1999). o FK-463 também mostrou ser eficaz (MATSUNOTO et al. NAJVAR et al. É uma equinocandina que apresenta excelente atividade contra uma variedade de espécies de Cândida (MOORE. a modificação estrutural trouxe aumento na atividade antifúngica. respectivamente (PETRAITIS et al. náusea. (WAKAI et al. 2.. p.. além de diminuição no potencial hemolítico para o composto semi-sintético (DEBONO et al... 2001). além de diminuição no potencial hemolítico para o composto semi-sintético (DEBONO et al.1.. A modificação estrutural trouxe aumento na atividade antifúngica. É ativo contra Candida spp.. 1998). 1998).3.2. É indicada para o tratamento de aspergilose invasiva em pacientes que falham com outras terapias ou não podem suportá-las (Cancidas®. 1998).. Em modelos animais. 2001).. assim. não foi encontrada nenhuma evidência de genotoxicidade no teste de Ames ou de clastogenicidade em cultura de linfócitos humanos.3.ISSN: 1518-5192 . da Coenzima A para a glicina N-terminal de várias proteínas G de células eucarióticas.Benzofuranos N-miristoiltransferase é uma enzima que transfere o miristoil. v.. além de serem bem tolerados por cães e ratos (GATEHOUSE et al.. derivada do produto natural sordarino. KAWASAKI et al.2./2004 . inclusive fungos patogênicos importantes como Candida albicans e Cryptococcus neoformans.3. durante a biossíntese das mesmas. Os derivados do sordarino têm demonstrado atividade contra infecções sistêmicas de Candida albicans.1. 2. 1999..o fator de alongação 1 (EF1) e o fator de alongação 2 (EF2) . impedindo. sendo.. um alvo para o desenvolvimento de antifúngicos com novo mecanismo de ação (EBIIKE et al.Sordarinos Tanto as células dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas proteínas . 2002. Até o momento. 1998.3.167 2. Passa para o interior das células por transporte ativo e age através da inbição da enzima isoleucil-tRNA sintetase. mas o perfil farmacocinético do mesmo não apresentou melhorias e o tempo de meiavida apresentou-se inferior quando comparado com o composto de origem (EBIIKE et al. possuidor de bom perfil farmacocinético.. Jul.Dez. Em camundongos e ratos infectados com Candida albicans. HERREROS et al. um diterpeno glicosídico tetracíclico. p.para a translocação do ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica na alongação da mesma durante a síntese protéica.Inibidores da isoleucil-tRNA sintetase O PDL-118 é um ciclopentano β-aminoácido ativo por via oral.. Cryptococcus neoformans e Pneumocystis carinii (CAPA et al. tem demonstrado atividade antifúngica in vitro contra uma variedade de fungos patogênicos inclusive Candida spp. Uma nova série destes fármacos ácido-resistentes foi desenvolvida a partir do éter benzofuranilmetilarílico. KAWASAKI et al. a síntese protéica. 2.Fármacos que interferem na síntese protéica 2. 5.3. 159 -172. A N-miristoil-transferase mostrou ser essencial para o desenvolvimento de fungos. 1998). inclusive fluconazol e itraconazol resistentes. um ácido graxo saturado de 14 carbonos. As propriedades toxicológicas destes compostos foram analisadas em estudos pré-clínicos in vivo e in vitro. alcançou 100% de cura e foi efetivo contra cepas fluconazol-resistentes (SCHOENFELD. 2003). Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2.. 2. 2002.3. em ratos (MARTINEZ et al. mas instável em fluído gástrico artificial. 1999). o derivado piridínico e o derivado benzoimidazólico demonstraram ter grande atividade contra Candida albicans em ratos. HERREROS et al. 2003). Entre os fármacos desenvolvidos.. Visão Acadêmica. portanto.. Curitiba. 1999). fungistático.. Esta enzima apresenta diferentes substratos protéicos nos fungos e mamíferos. n. Em outro estudo. Em ratos com candidíase sistêmica. albicans fluconazol-resistentes.Inibidores das topoisomerases Topoisomerases são enzimas que aliviam a tensão gerada no ADN durante os processos de replicação. Estudos já demonstraram que há diferenças entre as repostas da topoisomerase I de Candida albicans e da humana para a campotecina e para o aminocatecol A-3253 (FOSTEL et al. algumas espécies de Aspergillus e Fusarium. v. recombinação e reparo do ADN.4. Cryptococcus neoformans..Fármacos com mecanismos de ação diversos 2..1. 1996).Dez. glabrata.027).. e também são alvos para medicamentos antifúngicos (GOODMAN. a redução da concentração intracelular dos mesmos realizada por transportadores de efluxo é o principal. Existem topoisomerases dos tipos I e II: a topoisomerase I introduz um corte em apenas uma das duas fitas do ADN. e apresentou tempo de meia-vida de 136 min (BOTYANSZKI et al. terbinafina). 1994). albicans e C.4. 1995).4... 2001). foi usado em ensaio farmacodinâmico para se testar o potencial destes agentes em aumentar a atividade do fluconazol in vivo. apareceram os primeiros inibidores destes transportadores para as espécies C.Inibidores de efluxo Dentre os vários mecanismos de resistência fúngica aos fármacos antifúngicos. a milbemicina α-9 (MC-510. 159 -172. Estes agentes não têm atividade antifúngica alguma e se caracterizam por aumentar a suscetibilidade dos fungos por agentes antifúngicos conhecidamente substratos destes transportadores (azóis. entre outras espécies endêmicas (VELLIGAN et al./2004 .Compostos ADN-alvo São moléculas polieterocíclicas catiônicas que se ligam ao ADN. Estas enzimas já são alvos de vários medicamentos antineoplásicos. apresentou largo espectro de ação contra fungos e ação fungicida contra espécies de Candida. GILMAN. transcrição. o GL-047296. Para que antifúngicos com alvo nestas enzimas tragam efeitos colaterais mínimos para os humanos.4. 5.. n. p. 2001). O primeiro representante da classe a ser descoberto. 1992. 2. é necessário que tenham ação seletiva sobre as células fúngicas. Este composto também demonstrou ter atividade sinérgica com o fluconazol contra isolados de C. quando administrado na concentração de 30 mg/kg. 1999). A optimização da estrutura levou ao composto GL-663142 que mostrou ser mais ativo contra espécies de Candida e Aspergillus flavus.168 2. enquanto que a topoisomerase II ocasiona um corte em ambas as fitas.ISSN: 1518-5192 . 2.. mostrou reduzir drasticamente a CIM90 de uma ampla variedade de espécies de Cândida (CHAMBERLAND et al. 2.172.2. Outro representante. como o etoposídeo e a campotecina. Os cortes gerados pelas enzimas são estabilizados por proteínas de ligação ao ADN. 4 compostos foram comparados quanto à capacidade de inibir a Visão Acadêmica. Jul. Curitiba. Este agente foi capaz de diminuir a CIM do fluconazol de 128 para 5 mg/Ml (SORENSEN et al. Recentemente. Também há diferenças entre a resposta desta enzima de Pneumocystis carinii e dos humanos para diversos bis-benzimidazóis dicatiônicos (DYKSTRA et al. Um representante natural desta classe.. 1999). por 10 dias. o MC-005. FOSTEL et al. o GL-663142 mostrou-se capaz de prolongar a sobrevida.3. . n. a quinizarina e o ácido 7-amino-4-hidróxi-2-naftalenosulfônico mostraram ter ação seletiva sobre a topoisomerase I dos fungos (FOSTEL. n.In vitro pharmacodynamic properties of MK-0991 determined by time-kill methods.38. Liu P . . Diagn Microbiol Infect Dis. . N.1270. to amphotericin B.44. Lavandera JL. Connoly P .12. somente estes fármacos não serão capazes de resolver a crescente problemática das infecções fúngicas. 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