RECEPTORES1. DEFINICIÓN Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de identificar una sustancia, hormona o neurotransmisor. La idea de que existen receptores, viene de principios de siglo, cuando Langley, Dale y cols., sugieren que pueden existir sustancias receptivas en la superficie de las membranas de células excitables: Lo primero, que al menos, dos sustancias especiales (sustancias receptivas), están presentes en la región neural del músculo, y que los impulsos nerviosos solo pueden causar contracción actuando en una sustancia receptora. Lo segundo que las sustancias receptoras, forman más o menos fácilmentecomponentes disociables. Básicamente, es una estructura química (proteína) capaz de recibir al mensajero y de transmitir el mensaje para que se produzca la respuesta de la célula. Es decir, el receptor como tal tiene dos características fundamentales: *Reconocer al mensajero para interactuar con él. *Activar la secuencia de eventos que conducen a la respuesta celular. Los receptores son proteínas grandes, de peso molecular elevado. Como todas las proteínas, la información para su síntesis se encuentra almacenada en el material genético de cada célula (ADN). De tal suerte, que en la célula que nos dio origen ya estaba almacenada la información para la síntesis de los receptores para todos los mensajeros con los que se comunican nuestras células. Por supuesto, éstas al irse diferenciando, es decir, convirtiendo en células del cerebro, hígado u otro órgano, van expresando los receptores que necesitan, en el momento y en las cantidades que se requieren. Los receptores tienen dos componentes clave: * Dominio específico de unión a ligando donde se une específicamente la hormona correcta para ese receptor. * Dominio efector que reconoce la presencia de la hormona unida al domino del ligando y que inicia la generación de la respuesta biológica Los receptores están compuestos principalmente por proteínas, pero tienen modificaciones secundarias de carbohidratos y pueden estar selectivamente inmersos en la membrana lipídica, también pueden estar fosforilados, o formar oligómeros por puentes de disulfuro o interacciones covalentes. Para ejercer su acción, todas las hormonas deben unirse a su receptor específico, estas uniones inician mecanismos intracelulares que conllevan las respuestas celulares. 2. CARACTERÍSTICAS Las características de los receptores son las siguientes: * Excitabilidad: Capacidad de reaccionar ante un estímulo nervioso, al relacionar un área específica del cerebro con una reacción tanto corporal o emocional. * Especificidad: Reacción nerviosa ante un estímulo determinado * Adaptación: Si se aplica un estímulo sobre un receptor, éste responde inicialmente en forma muy intensa. Sin embargo, si se mantiene este estímulo por algún tiempo, disminuye progresivamente la frecuencia de los potenciales generados Este fenómeno es conocido por el nombre de adaptación y puede observarse al tomar una ducha fría, por ejemplo, caso en el cual se percibe inicialmente una intensa sensación de frío, pero después de un tiempo esta sensación disminuye y se tiene la sensación como si la temperatura del agua se hubiera elevado. En realidad se trata del fenómeno de adaptación de los termoreceptores que envían información sobre una baja de la temperatura, desde la superficie corporal hacia los centros. * Codificación: Si hay mayor intensidad en el estímulo, el receptor envía mayor número de impulsos nerviosos por unidad de tiempo. * Selectividad: los receptores son específicos para los diferentes estímulos. 3. CUALIDADES DE UNA SENSACIÓN Todos los seres humanos son sensibles al mundo y lo perciben a través de los sentidos, a través de los estímulos, que son las energías que produce una excitación en un órgano sensorial. Los sentidos nos ofrecen un panorama interesante del mundo, pero no siempre son capaces de transmitirnos una imagen exacta de la realidad. De hecho construimos cantidad de instrumentos para amplificar nuestros sentidos. Y por la sensación se detecta ese mundo a través de los sentidos y los receptores de sensación internos sin que aún haya sido elaborado o tenga un significado. El sistema sensorial es parte del sistema nervioso, responsable de procesar la información sensorial. El sistema sensorial está formado por receptores sensoriales y partes del cerebro involucradas en la recepción sensorial. Los principales sistemas sensoriales son: la vista, el oído, el tacto, el gusto y el olfato. El campo receptivo es la parte específica del mundo a la que un órgano y unas determinadas células del receptor responden. Por ejemplo, el campo receptivo de un ojo es la parte del mundo que éste puede ver. Esta definición supone la existencia de por lo menos tres elementos: * Un estímulo. Es un cuerpo capaz de estimular a un órgano sensorial. Fisiológicamente, un estímulo es un impulso nervioso que induce una respuesta en alguna parte del cuerpo, estos estímulos pueden ser inducidos química, eléctrica o mecánicamente; por ejemplo, si se pincha el dedo con una aguja, ese pinchazo es un estímulo que va a viajar por el nervio que inerva esa parte del dedo y va a llegar a la médula, luego recorre el tronco del encéfalo y llega a la corteza cerebral para hacerse consciente. En el proceso de un estímulo se suceden dos procesos, la excitación (el pinchazo) y la reacción (el retirar la mano después de haber recibido este pinchazo). El Estímulo es la entrada a un sistema. La entrada es la comunicación que el sistema ha recibido en determinado momento desde el entorno, a través de las sensaciones. El término "estímulo" tiene varios significados: En fisiología, un estímulo es algo externo que evoca o influye sobre una actividad o respuesta fisiológica o psicológica. El estímulo en psicología, es cualquier cosa que influya efectivamente sobre los aparatos sensitivos de un organismo viviente, incluyendo fenómenos físicos internos y externos del cuerpo. En otros campos, un estímulo es cualquier cosa que pueda tener impacto sobre un sistema; por ejemplo, un estímulo económico, y que necesariamente genera una respuesta en el individuo que lo siente. En la mayoría de contextos, un estímulo puede describirse como "estimulante", causando así la "estimulación". * Un órgano sensorial, El órgano sensorial es una estructura especializada de una o más células receptoras. Terminaciones neurales o células especializadas en contacto con neuronas. Los órganos sensoriales responden a un estímulo en particular. No interpretan los estímulos - actúan como transmisores. Un órgano sensorial generalmente puede recibir sólo un cierto tipo de estímulo, y por lo tanto, recibir también sólo ciertas especies de comunicaciones desde su entorno. El ojo o una cámara de televisión, por ejemplo, que puede percibir una cierta franja de radiación electromagnética, pero nada más. * Una relación sensorial. Es aquella que se establece entre los órganos sensoriales y las respuestas que un individuo da ante los estímulos recibidos. Esta relación es fundamental para dar inicio y el desarrollo pleno del proceso del aprendizaje. La alteración de los órganos sensoriales es frecuente en las personas mayores. Cuando se analiza la prevalencia de deterioro de la función visual y auditiva en personas mayores de 80 años, se determina que existe o se produce una relación directa entre éstas y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria. 4.Clasificación de receptores. Por estructura y función. ESTRUCTURA ANATÓMICA Y FISIOLÓGICA Como todos los componentes celulares, los aceptores de membrana están en constante estado de movimiento y recambio. La síntesis da comienzo en el retículo endoplásmico rugoso (RER) donde las proteínas destinadas a la membrana plasmática se sintetizan y son derivadas de otras proteínas, por la presencia de su secuencia de señal y otras determinantes conformacionales. Los Receptores inmaduros pasan al complejo de Golgi donde sufren algún tipo de modificación como glicosilación, acilación de ácidos grasos, formación de puentes disulfuro y en algunos casos escindidos en subunidades. El Receptor probablemente sufre la fusión de vesículas en su trayecto desde el complejo de Golgi a la membrana plasmática, para luego ser incorporado a la membrana plasmática, quedando ya posibilitado de unirse a un ligando y transducir señales bajo circunstancias fisiológicas en que se produce la estimulación hormonal de las células. El tiempo de síntesis del Receptor estará en dependencia de su degradación, por tanto se mantiene un pool constante de Receptor (síntesis-degradación), y las alteraciones en la síntesis resultan en el cambio de su número y alteración de su función biológica. Lo más común de esta situación es la capacidad de muchas hormonas peptídicas para degradar sus propios Receptores, iniciando una regulación descendente de su número. Estos receptores pueden tener una o varias subunidades distintas y pueden dividirse en dominio extracelular, transmembranal e intracelular o citoplasmática. * Dimensión extracelular: Es la porción que se une a la hormona, puede separarse totalmente de la membrana o fijarse a ella, estos tienen que variar para garantizar la unión debido a que las hormonas difieren mucho en su tamaño molecular. * Dimensión Transmembranal: Los cambios en la configuración del R debido a su unión con la hormona se transmiten a través del dominio transmembranal, son sumamente hidrofóbicos, para acomodar su asociación con la membrana plasmática * Dominio intracelular: Las porciones internas de los Receptores contienen las funciones efectivas que transmiten la información e inducen señales para acontecimientos postreceptor , la señal producida por la unión H-R , tiene múltiples vías efectoras que incluyen el AMPc, GMPc, ácido araquidónico , trifosfato de inositol, calcio y otros iones , como segundo mensajero y son producidos por enzimas como adenilato y guanilato ciclasa y fosfolipasa A2 , C y canales iónicos , en algunas cosas el complejo H-R no interactúa directamente con estos efectores, pero utilizan un modulador intermediario como las proteínas G. La estructura de muchos receptores de membrana han podido ser dilucidados, utilizando técnicas bioquímicas modernas, las cuales han demostrado la existencia de cuatro tipos de receptores de membrana: *Siete tramos de membrana unidos a las proteínasG. *Receptores que son del tipo de canales iónicos. *Un solo tramo de membrana con actividad catalítica intrínseca. * Receptor transmembrana que actúan con otras proteínas celulares que tienen actividad enzimática. ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES DE SIETE TRAMOS DE MEMBRANA UNIDOS A LAS PROTEÍNAS G: Constituyen la gran mayoría de los receptores de membrana , la proteína G se une a distintos efectores intracelulares específicos como ciclasa de adenilato y fosfatidil inositol, sus miembros incluyen receptores para alfa y beta adrenérgicos , dopaminergicos, serotoninergicos, colinérgicos muscarinicos y peptidergicos y receptores extracelulares de los canales de calcio, estos receptores tienen 7 tramos de membrana , dos asas citoplasmáticas cortas y una de tramo moderado , así como una cola citoplasmática del carboxilo terminal , tienen uno o más sitios de glicosilación extracelular . Cada dominio transmembrana consiste en 20–30 aminoácidos con residuos hidrofóbicos con una estructura alfa helicoidal y un ancho suficiente (30 nm) como para expandir la membrana , los siete tramos de membrana están unidos por 3 asas hidrofílicas extracelulares y 3 intracelulares , muchas poseen una cola citoplasmática que contiene sitios potenciales de fosforilación de serina que son vitales en la regulación de la actividad del receptor usualmente tienen un extremo NH 2 terminal que participa en el sitio de unión a la hormona , las asas hidrofílicas determinan la especificidad de interacción con un tipo particular de proteína G. ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS G Las proteínas G están constituidas por un heterotrímero formado por una subunidad alfa y un complejo beta-gamma , la subunidad alfa posee actividad de GTP asa. En su forma inactiva la subunidad alfa tiene GDP unido y forma parte del trímero alfa-beta- gamma . La unión de la hormona a su receptor promueve la interacción y activación de las proteínas G a través de la liberación de GDP y su reemplazo por una molécula de GTP, como consecuencia de este intercambio se altera la configuración de la subunidad alfa y se produce la disociación del complejo beta–delta libre que pueden ahora interactuar con distintas proteínas efectoras produciendo según el caso su activación o inactivación. Las proteínas G tienen un mecanismo de control de tiempo que determina un periodo durante el cual permanecerán activadas, la conversión de GTP a GDP produce un retorno a la configuración crucial de la subunidad y su disociación al complejo beta – delta con lo cual se cierra el ciclo de activación. Estudios recientes han modificado la visión clásica sobre el dímero beta–delta en su función en el mecanismo de transducción de señales y se sabe ahora que juega un papel activo pues se han descrito efectos sobre la fosfolipasa C, adenilato ciclasa y los canales de potasio; además este complejo contribuirá a otorgar especificidad al acoplamiento de las proteínas G a distintos receptores. ESTRUCTURA DE RECEPTORES DE MEMBRANA MEDIADOS POR CANALES IONICOS: Existen dos subtipos : 1. Los que tienen 4 dominios transmembrana que incluyen receptores para nicotina, acetilcolina, ácido alfa amino butírico, glicina y otros 2. Los que tienen receptores específicos para Na, K y Ca y están compuestos por múltiples subunidades, cada uno contiene 6 dominios transmembrana en forma de homomultimeros o heteromultimeros. Estos conductores específicos pueden ser segundo mensajero o proteínas G. ESTRUCTURA DE RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD ENZIMATICA INTRINSECA. La tercera clase de receptores contiene actividad de efector ó sea el receptor es una enzima como kinasa de tirosina; kinasa de serina / treonina o guanilato ciclasa , cada uno de estos receptores de membrana contiene un dominio extracelular, un solo dominio transmembrana y un dominio intracelular de kinasa , algunos como insulina y IGF están unidos por puentes bisulfuro formando diméros. ACTIVACIÓN DE LA TIROSINCINASA. Los cambios de configuración inducidos por la interacción H-R en estos receptores desencadenan la acción de tirosin kinasa, en muchos casos el receptor sé autofosforila y esto amplifica la actividad de la Tirosin Cinasa, una vez activada también esta enzima puede activar otros sustratos. El dominio citoplasmático de estos receptores posee varios residuos de Tirosina y una actividad kinasa capaz de fosforilar específicamente este residuo, de hecho no existe para estos ligandos un segundo mensajero soluble, la aparición de tirosinas fosforiladas en receptor permite la unión de proteínas citoplasmaticas que poseen un dominio especial llamado SH2 por (Sic Homology 2), esta proteína reconoce el receptor fosforilado en tirosina o proteínas que han sido fosforiladas en tirosinas por la actividad de tirosin kinasa del receptor. ACTIVACION DE KINASA DE TIROSINA/ TREONINA. El mecanismo general involucra dos tipos de receptores en la membrana plasmática; el receptor tipo II reconoce al ligando y como consecuencia de dicha unión forma un complejo con el receptor tipo I. Este último actúa como sustrato de la actividad kinasa de serina / treonina presente en el receptor tipo II. Esta fosforilación desencadena una serie de eventos que involucran una serie de proteínas intracelulares denominadas MAD, cuya fosforilación permitiría la transducción de esta señal al núcleo donde se modulará la transcripción de genes blanco. ACTIVACIÓN DE LA GUANILATO CICLASA. Estos receptores presentes en los túbulos colectores del riñón para el factor atrial natriuretico secretado por el atrio cardiaco Masmdem incrementando los niveles de GMPc intracelular, este factor produce aumento de la excreción de sodio , esta guanilato ciclasa asociada al receptor de factor atrial natriuretico es diferente de la enzima soluble la cual responde a un ligando totalmente deferente el (NO) óxido nítrico,, formado a partir de la enzima por la sintetaza de óxido nítrico. ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA QUE INTERACTUAN CON OTRAS PROTEÍNAS CELULARES QUE TIENEN ACTIVIDAD ENZIMÁTICA: Los receptores de membrana para la GH, prolactina, citoquinas, factor estimulante de granulocitos macrófagos son similares en estructura a los receptores de kiinasa y contienen un solo dominio transmembranal, además no tienen actividad enzimática intrínseca, ellos actúan interactuando con otras proteínas de membrana o proteínas citoplasmaticas que poseen actividad de tirosin kinasa , la mejor caracterizada de ellos es la yanus kinasa , estas proteínas activadas fosforilan a factores de transcripción citoplasmatica denominados STAT , dado que los STAT poseen además un dominio SH2 la fosforilación de tirosina produce su dimerización, esto resulta en translocación al núcleo y activación de las transcripciones. 5. MECANISMO DE ACCIÓN El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transducción (recibe una señal y transmite otra). El ATP necesario para la síntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la terminal presináptica. Esta síntesis debe ser muy rápida, debido a que la cantidad del mismo almacenada en las vesículas se halla limitada para unos segundos o minutos de actividad plena. Los receptores son proteínas bajo control genético. Los receptores tienen dos componentes importantes: * Componente de fijación, que protruye al exterior de la membrana en el surco sináptico, y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presináptica. * Componente ionóforo, que penetra de la membrana al interior de la neurona y puede ser de 2 tipos: Un conducto de iones activado químicamente -conductos activados por ligando-, cuyo paradigma es el NMDA -N-metil-D-aspartato-, verdadero conglomerado o complejo de canales iónicos, que pueden ser de 3 tipos principales: Canales de sodio, Canales de potasio y Canales de cloruro. También pertenecen a esta categoría los receptores denominados AMPA/Kainate; y una enzima que activa un sistema metabólico interno de las células y son receptores metabotrópicos que se unen a proteínas G en el interior de las células. Las neuronas regulan su actividad por mecanismos de retroalimentación que involucran a receptores de la terminación nerviosa, conocidos como autoreceptores. Ejemplo de autoreceptor es el receptor b2-adrenérgico en las terminaciones noradrenérgicas, que media muchas de las acciones fisiológicas de las catecolaminas endógenas Adrenalina y Noradrenalina, y es el blanco de varios agentes terapéuticos. Pese a que el mecanismo de recaptura de neurotransmisores se conoce desde hace unos 30 años. La disponibilidad de fármacos selectivos que actúan sobre tales receptores es bastante reciente. La clonación de receptores y la posibilidad de expresarlos en células no neuronales está permitiendo un mayor conocimiento del mecanismo de acción de los diferentes transportadores, asi como la posibilidad de encontrar nuevos fármacos selectivos. 6. PROPIEDADES Son transductores de energía. Son sensibles sólo a una forma de energía. Son sensibles a pequeñas intensidades de energía amplificando la señal hacia el sistema nervioso. 7. NEURORECEPTORES Los neuroreceptores son compuertas proteicas situadas en alguna de las muchas pequeñas protuberancias de las finas terminaciones de las dendritas o de la membrana del soma que van a desencadenar una respuesta. * Lo constituyen tres elementos: El sitio de reconocimiento, donde se produce la unión especifica con el agente y donde recibe la señal. Mecanismo de transducción que sirve para trasladar la señal. Sistema efector, mecanismo de disparo de la respuesta celular. Una neurona pequeña puede tener alrededor de quinientas de estas compuertas, mientras que las grandes neuronas piramidales de la neocórtex, llegan a tener hasta veinte mil. Los neurotransmisores difundidos en la grieta sináptica interactúan químicamente con las compuertas proteicas de la neurona recipiente para producir su apertura, lo que influirá en la operación algebraica a cargo del soma que decide si se desata o no un nuevo ciclo de transmisión eléctrica sobre el axón respectivo. RECEPTORES COLINERGICOS RECEPTORES MUSCARINICOS La muscarina (alcaloide que da toxicidad a ciertos hongos) imita las acciones estimuladoras de la acetilcolina sobre los músculos lisos y glándulas. Por esta razón, a los receptores vinculados con ella se les llamó receptores muscarínicos, éstos son bloqueados por la atropina. El receptor muscarínico tiene G, adenilciclasa y fosfolipasa. forma de serpentina acoplado a una proteína Constituye el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria yaprendizaje (pueden estar involucrados en trastornos como la depresión y manía). Los receptores muscarínicos superan a los nicotínicos en un factor de diez a cien. Tipos : Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos, que se designan con una M (muscarínicos) seguido por un número:1 Receptor M1, abunda en el encéfalo (Sistema Nervioso Central) y en las ECL (células semejantes a los enterocromafines) (aumenta el Inositol trifosfato y calcio). Receptor M2, abunda en el corazón, músculo liso, sistema nervioso central y epitelio glandular. (disminuye el AMPc) Genera efectos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos. El betanecol parece ser un agonista selectivo de éstos. Receptor M3, se encuentra en el tejido glandular , el músculo liso, endotelio y sistema nervioso central. Receptor M4, abunda en el páncreas y el pulmón. Receptor M5, se cree que actúa a nivel de las glándulas salivales y el músculo ciliar. Los receptores M1, M3, M5 se acoplan a proteínas Gq/11 que desencadenan la activación de la PKC y con ello la activación del inositol trifosfato y diacilglicerol. Los receptores M2, M4 se acoplan a proteínas Gi/o (sensibles a la toxina pertussis) que pueden inhibir a la adenilato ciclasa, activar algunos canales de K+ e inhibir canales de Ca++ sensibles al voltaje RECEPTORES NICOTINICOS Los receptores nicotínicos de acetilcolina se encuentran en todo el cuerpo como receptores neuronales en el sistema nervioso central y periferal, y como receptores neuromusculares en las uniones neuromusculares de los músculos somáticos. Afectan casi todas las funciones fisiológicas, incluyendo la respiración, el movimiento, la cognición, la memoria y el temperamento. Los receptores forman canales iónicos, que son proteínas que controlan el flujo de iones a través de las membranas de todas las células vivas. La apertura del receptor está controlada por el neurotransmisor acetilcolina (ACh) y por la nicotina. En otras palabras, tanto la ACh como la nicotina pueden abrir el canal, permitiendo el paso de iones cargados positivamente, especialmente sodio y calcio, a la membrana de la célula. Los receptores nicotínicos se componen de cinco subunidades, ordenadas simétricamente alrededor del canal iónico. (Vea en la página 32 una ilustración de un receptor nicotínico) El receptor de acetilcolina de tipo nicotínico posee una arquitectura básica de pentámero, compuesto por cuatro diferentes cadenas polipeptídicas: a2b(e/g)d. Las subunidades fueron nombradas de acuerdo a su orden de migración en geles depoliacrilamida, presentando la más alta movilidad la subunidad a hasta la más baja que resultó la subunidad d. Las subunidades e y g son intercambiables. El sitio de unión de la acetilcolina se encuentra ubicado en la subunidad a (Steinbach, 1989). El dominio de unión al ligando posee dos sitios para la acetilcolina, los cuales se ubican en regiones opuestas del receptor, en las interfaces a-g y a-d. Las subunidades ubicadas en el dominio de unión al ligando están organizadas en dos grupos deláminas β, éstas a su vez empacadas en un sándwich b, su unión es sustentada vía puentes disulfuros (Unwin, 2003), el dominio de unión al ligando está expuesto en la superficie extracelular y está principalmente formado por la región N-terminal de la subunidad a (Montal, 2002). Las subunidades que conforman el nAChR están a su vez compuestas por cuatro subunidades transmembrana M1-M4; los dominios transmembrana presentan una alta similitud de secuencia con otros miembros de esta superfamilia, que incluye receptores de glicina y ácido g-amino butírico (GABA), particularmente, la alta conservación de secuencia de la subunidad M2 y su carácter anfipático sugiere una contribución dominante a la estructura del canal (Montal, 2002). Esta función preponderante ha sido confirmada mediante la elaboración de mapas de difracción electrónica a 9 como a 4.6 Å, mediante los cuales se sugiere que el poro del canal está formado por 5 segmentos M2 en α-hélice, aportando cada una de las subunidades [a2b(e/g)d] un segmento transmembrana M2 (Unwin, 1993, 2003). La parte media del receptor está compuesta por dos grupos de anillos, el anillo central compuesto por residuos polares no cargados y el anillo intermedio (más proximal del citosol) compuesto por residuos negativamente cargados localizado cercano al amino terminal del segmento M2. Trabajos de mutagénesis sitio-dirigida han mostrado que las mutaciones en la subunidad d tienen una mayor influencia sobre el anillo central y los efectos de mutaciones generadas en la subunidad g tienen repercusión sobre el anillo intermedio; esta asimetría sugiere la posibilidad que el proceso de permeación del ion está compuesto por múltiples etapas y que depende de la interacción de diferentes subunidades. Para que ocurra la activación del nAChR primeramente debe ocurrir la unión de dos moléculas de acetilcolina por subunidad a, de forma cooperativa. Esta unión induce la apertura del canal que permite la difusión a través de la bicapa de los ionesNa+, K+ y Ca2+, pero el paso de otros cationes y todos los aniones es impedido, lo cual indica la alta selectividad del receptor. Después de 1-2 ms, la acetilcolina se disocia del receptor con lo cual se cierra el poro. La exposición sostenida del receptor a acetilcolina conduce a su desensibilización, período durante el cual el receptor permanece cerrado y no responde hasta que la acetilcolina haya desaparecido del medio; los mecanismos que activan el receptor son conocidos, sin embargo el mecanismo de acción del fenómeno de desensibilización no está bien entendido. RECEPTORES ADRENERGICOS RECEPTORES ALFA Y BETA RECEPTORES α Los receptores α comparten varias funciones en común, aunque también tienen efectos individuales. Los efectos comunes (o que aún no se han especificado) incluyen: Vasoconstricción de las arterias del corazón (arteria coronaria). Vasoconstricción de venas. Disminución de la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal. LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Α1 son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la proteína G. Al ser activados por su ligando, una proteína heterotrimérica G, llamada Gq activa a la fosfolipasa C, que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio. Ello conduce a la iniciación de otros efectos. Las acciones específicas del receptor α1 principlamente incluyen la contracción del músculo liso. Causa vasoconstricción de muchos vasos sanguíneos incluyendo los de la piel, el riñón (arteria renal) y el cerebro. Otras regiones donde se afecta la contracción del músculo liso son: coronarias uréter vasos deferentes músculo liso útero (embarazo) esfínter uretral bronquiolos (aunque no tan fuerte como el efecto del receptor β 2en los bronquiolos) Otros efectos adicionales incluyen la glucógenolisis y la gluconeogénesis del tejido adiposo y el hígado, así como un aumento de la secreción por parte de glándulas salivales y la reabsorción de sodio en los riñones. Algunos antagonistas pueden ser usados en la terapia de la hipertensión. LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Α2 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. Con su activación, una proteína heterotrimérica G, llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa, que a su vez produce una disminución del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa Cβ2 que moviliza el Ácido Araquidónico y aumenta Ca++. Existen tres subtipos homólogos de los receptores α2: α2A, α2Β, y α2C. Las acciones específicas de los receptores α2 incluyen: inhibición de la liberación de insulina del páncreas; inducción de la liberación de glucagón del páncreas; contracción de los esfínteres del tracto gastrointestinal; Agregación plaquetaria; inhibición de la descarga de noradrenalina y acetilcolina Vasoconstricción. RECEPTORES Β La activación de los tres subtipos de receptores beta produce estimulación del adenil ciclasa y aumento de la conversión de ATP en AMPc. Receptores β1 El receptor β1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Las acciones específicas de los receptores β1 incluyen: aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección. liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. lipolisis en el tejido adiposo. Receptores β2 El receptor β2 es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en músculos lisos que causan relajaciónvisceral. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico β29 y sus funciones conocidas incluyen: relajación de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios; relajación del esfínter urinario, gastrointestinales y del útero grávido; relajación de la pared de la vejiga urinaria; dilatación de las arterias del músculo esquelético; glucogenólisis y gluconeogénesis secreciones aumentadas de las glándulas salivales; inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos; aumento de la secreción de renina del riñón. Receptores β3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos, por lo que las acciones específicas del receptor β3 incluyen, por ejemplo, la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo. GABA El Acido γ amino butírico (GABA) ejerce una acción inhibitoria en el SNC, en el cual se encuentra ampliamente distribuido. Regula los sistemas estimuladores del cerebro; cualquier cambio en la activación de este tendrá su efecto en aquellos. Se libera por medio de un canal dependiente de calcio en las terminaciones nerviosas. Es recaptado por un sistema de transporte en que se ha detectado un componente de alta afinidad y uno de baja afinidad. Hay dos tipos de transportadores: el GAT-A, que actúa en neuronas y la glía, y el GAT-B, que solo actúa en neuronas. Se han encontrado además tres tipos de receptores para este neurotransmisor: los tipos A, B, C. RECEPTOR GABA A El receptor GABA es una estructura compleja que incluye al receptor GABAérgico propiamente dicho, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y el canal iónico que, como neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras principales, es decir, ente el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo el canal del Cl. Una de las hélices contiene histidina y arginina, las cuales repelen el paso de cationes por su carga positiva y favorecen el paso del cloro. RECEPTOR GABA B Este es un heterodímero (B1 y B2) que inhibe adenilciclasa, y a través de esta a varios sistemas efectores que inhiben la entrada de Ca2+ y facilitan la salida de K+. El receptor GABA B funciona a través de un sistema de segundos mensajeros, por medio de la unión a proteínas G. Los receptores presinápticos GABA reducen el flujo de Ca inhibiendo canales de Ca en la membrana vía subunidades G βγ. Estudios posteriores, definieron que actúan sobre todo en las proteínas G tipo Goα Giα. Los receptores GABA presinápticos están subdivididos en los que controlan la recaptación del GABA (autoreceptores) y los que inhiben la recaptación de otros neurotransmisores (heteroreceptores). Los receptores GABA B inducen además una inhibición lenta postsinaptica actual por la activación de rectificación interna de los canales de K (GIRK o Kir3). El efecto fisiológico of de la activación de los canales Kir3 es normalmente una salida de K , resultando en una hiperpolarización. PROTEINA G Las proteínas G son un tipo de proteínas que realiza una importante función en la transmisión de señales de las células eucariotas, es decir, las células que tienen su información genética encerrada dentro de una doble membrana. Este tipo de proteínas tienen la característica de interaccionar con el guanosín trifosfato (GTP), lo que provoca la hidrólisis de este nucleótido a guanosín difosfato (GDP). La G de su nombre (proteínas G) proviene de la letra inicial de guanosina. Los receptores relacionados con las proteínas G tienen una estructura con forma de serpentín. Abarcan multitud de proteínas debido a que este término identifica a un grupo de receptores transmembrana cuya misión es detectar señales del exterior de la célula y transmitirlas al interior celular, desencadenando de esta forma, las respuestas correspondientes. Estos receptores están presentes en células eucariotas, coanoflagelados, levaduras, animales y plantas. Son capaces de reconocer multitud de ligandos como las feromonas, odorivectores, hormonas, neurotransmisores y también muchos tipos de proteínas y péptidos. Una disfunción en las proteínas G provoca enfermedades. Es por ello que en tratamientos de quimioterapia se actúa sobre las proteínas G. 8. RECEPTORES POSTSINAPTICOS Las estructuras de unión del neurotransmisor en la membrana postsináptica son proteínas específicas de membrana que constituyen los receptores postsinápticos y que son la clave del reconocimiento de la liberación de neurotransmisores presinápticos. Es decir, los receptores postsinápticos son la estructura básica para interpretar la comunicación interneuronal, constituyen, por tanto, auténticas estructuras de diferenciación neuronal a la vez que son un claro exponente de la diversidad específica. La afinidad del neurotransmisor como ligando por el receptor postsináptico es una característica inherente a la diferenciación y especialización de las propias neuronas, hasta tal punto que un neurotransmisor determinado no produce efectos, por muy constante e intensa que sea su liberación, si la membrana postsináptica no contiene en su diferenciación los receptores específicos para ese neurotransmisor concreto. Una vez que el receptor potsináptico y neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Indudablemente, hay una alteración constitucional que puede ser suficiente para modificar los canales iónicos de polarización de esa membrana, generando rápidamente una despolarización o una hiperpolarización, lo que conllevaría un aumento de la activación o inhibición, respectivamente, de la membrana postsináptica. Normalmente, la activación de los receptores postsinápticos por un neurotransmisor ejerce su efecto, es decir, es interpretada postsinápticamente, mediante la utilización de un neuromediador o de un segundo mensajero. En el primer caso, lo que ocurre es que la acción neurotransmisor-receptor es indirecta y necesita de una proteína de membrana mediadora ante la modificación de su permeabilidad iónica, o lo que es lo mismo, hacia la alteración de su polarización. En el segundo caso, bien por la neuromediación, bien por el complejo específico neurotransmisor-receptor, se activa un sistema enzimático de membrana, normalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuación inmediata se realiza sobre el adenosín trifosfato (ATP) que se transforma en adenosín monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc no sólo activa la apertura de los canales iónicos sino que también conduce la información de la actividad de membrana de la que procede, hacia las estructuras somáticas y nucleares de la neurona, por lo que las consecuencias de una comunicación interneuronal pueden perfectamente trascender a mecanismos bioquímicos que impliquen cambios estructurales y/o funcionales a partir de la utilización del segundo mensajero. Al igual que ocurría en la segunda etapa, es decir, la dependencia del Ca ++ en la liberación del neurotransmisor, todavía aquí nos encontramos con una incuestionable dependencia del Ca++ que es tanto más acusada cuanto mayor es la repercusión metabólica del AMPc. 9. POTENCIAL GENERADOR Y POTENCIAL RECEPTOR Potencial de generador: Es la despolarización de potencial de membrana en reposo(PMR) por efecto de Un estímulo de la estructura receptora. Potencial de generador: No se propaga sino que se dispersa significa que su magnituddisminuye a medida que el registro se aleja del sitio de estimulo. El potencial de generador ocurre en la extremidad de una fibra nerviosa donde no estamielinizada.- Tanto la amplitud como la duración del potencial de generador varia con la intensidaddel estimulo y la suma de los potenciales de generador susceptibles.- El potencial generador se amplían con una intensidad mayor del estimulo porque loscambios de permeabilidad aumentan y se identifican los movimientos iónicos queatraviesan la membrana.- A mayor intensidad del estimulo mayor amplitud del potencial de generador. A mayoramplitud del potencial de generador aumenta la frecuencia del potencial de acción. 10. AUTORECEPTORES Un autoreceptor es un receptor situado en las membranas celulares nerviosas presinápticas y sirve como una parte de un bucle de retroalimentación en la transducción de señal. Es sensible sólo a los neurotransmisores u hormonas que son liberadas por la neurona en cuya membrana se encuentra el autoreceptor. Autorreceptores pueden estar ubicados en cualquier parte del cuerpo de la célula: cerca de la terminal del axón, en el soma, o en las dendritas . Una neurona presináptica libera el neurotransmisor a través de una hendidura sináptica para ser detectados por los receptores en la neurona postsináptica. Los autoreceptores en la neurona presináptica también detectarán este neurotransmisor y, a menudo tiene la función de controlar los procesos internos de la célula, inhibiendo la liberación más general, o la síntesis del neurotransmisor. Por lo tanto, la liberación de neurotransmisores está regulada por retroalimentación negativa. Los autoreceptores son por lo general receptores acoplados a proteínas G (en vez de los canales iónicos transmisor) y actúan a través de un segundo mensajero. Autoreceptores puede ser ubicados en cualquier parte del cuerpo de la célula: cerca de la terminal del axón,en el soma, o en las dendritas. A modo de ejemplo, la norepinefrina liberada de neuronas simpáticas pueden interactuar con la alfa-2a y alfa-2C para inhibir los receptores de noradrenalina neural en libertad. Del mismo modo, la acetilcolina liberada de neuronas parasimpáticas pueden interactuar con los receptores muscarínicos-2 y de 4 muscarínicos para inhibir la acetilcolina neural liberada. Un ejemplo atípico viene dado por los autorreceptores β-adrenérgicos en el sistema nervioso simpático periférico, que actúa para aumentar la liberación del transmisor. Un ejemplo del funcionamiento de un autoreceptor ocurre en la depresión de la PPF (facilitación del potencial postsináptico). Una célula de respuesta se activa (parcialmente) con la despolarización la neurona post-sináptica. La célula de información libera un neurotransmisor a la que el autoreceptor de la neurona presináptica es receptivo. Los autoreceptores causan la inhibición de los canales de calcio (flujo lento de iones de calcio) y la apertura de los canales de potasio (flujo de salida cada vez mayor de iones de potasio) en la membrana presináptica. Estos cambios en la concentración de iones de manera eficaz reducir la cantidad de neurotransmisor original liberado por el terminal presináptico en la hendidura sináptica. Esto provoca una depresión final sobre la actividad de la neurona postsináptica. Así, el ciclo de retroalimentación se ha completado. 11. RECEPTORES METABOTRÓPICOS Son receptores asociados a las proteínas G. Liberan mensajeros intracelulares (AMPcíclico, CA y fosfolípidos). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor, pone en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcíclico. Una vez ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcíclico activa una proteinquinasa, que fosforila 1 proteína. Los receptores de Ca+2, cuando reciben el neurotransmisor, abren 1 canal de Ca+2, entra Ca+2 extracelular y se junta a la proteína calmodulina, formando la calmodulina-Ca, que activa una proteinquinasa que fosforila una proteína. El receptor de membrana, cuando recibe el neurotransmisor, activa la PLC (fosfolipasa C). La PLC actúa sobre los fosfolípidos de membrana (concretamente sobre el fosfotidilinositol) y se derivan 2 productos (inositol trifosfato [IP3] y diacilglicerol). El inositol trifosfato actúa sobre el retículo endoplasmático liberando el Ca+2intracelular. El diacilglicerol, en presencia de Ca+2, activa la proteinquinasa que fosforila la proteína y da lugar a la respuesta postsináptica. * Si el receptor es inotrópico sólo abre o cierra canales. Hay receptores que ponen en marcha proteínas G. El neurotransmisor actúa sobre el receptor, que activa una proteína G, que activa la adenil ciclasa y que transforma el ATP en AMPcíclico. Este AMPcíclico puede actuar sobre el canal de membrana, abriéndolo. Son canales iónicos operados por vías metabólicas activadas por proteína G. Cuando se fosforila el canal, se abre. * El neurotransmisor y el receptor provocan que la proteína G active la PLC y active el fosfatidil inositol dando (IP3 y diacilglicerol), que libera el Ca+2 y la proteinquinasa fosforila la proteína del canal y se abre. * El neurotransmisor estimula el receptor, que provoca que la proteína G abra el canal. Los recientes avances sobre el conocimiento de la farmacología de los receptores de los aminoácidos excitatorios permiten la aplicación del conocimiento fino de su papel en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento. Los receptores ionotrópicos de los aminoácidos excitatorios pueden ser divididos en dos largas familias: la familia del receptor NMDA y la familia de los receptores AMPA y KAINATO. Los estudios de clonaje de receptores han mostrado que hay un largo número de potenciales subtipos de receptores en ambas familias. Han sido desarrollados antagonistas para los receptores NMDA los cuales pueden interactuar como mínimo con cuatro sitios del receptor, reconocidos como drogas independientes. Para los receptores AMPA y KAINATO, dos clases de antagonistas han sido bien identificados. Razonable potencia, selectividad y penetración cerebral son las propiedades fundamentales que presentan los antagonistas que se conocen actualmente para éstos sitios y comprenden también la inhibición de la liberación del ácido glutámico presináptico, como puede ser el Riluzole. La capacidad del ácido glutámico para matar neuronas por su excitotoxicidad ha sido ampliamente demostrada. La acetilcolina como neurotransmisor, actúa sobre los receptores nicotínicos (actúa igual que la nicotina del tabaco) y sobre los receptores muscarínicos (actúa por setas). Los receptores colinérgicos son Muscarínico (M1), Muscarínico (M2) y el nicotínico. Los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina (se extrae de la Atropa belladona). El curare (dextrotubocuranina) bloquea la sinapsi colinérgica entre el músculo esquelético. El mismo neurotransmisor, a veces polariza y, a veces, despolariza dependiendo del receptor y los canales que operen el receptor. En la sinapsis colinérgica, se coge ácido acético y se esterifica. La colina + Co-A + ácido acético dan acetilcolina, que se libera en el espacio sináptico y actúa sobre el receptor nicotínico y muscarínico (M1-M2). El enzima acetilcolinesterasa hidroliza el éster de acetilcolina y libera colina y acetato. Después es recaptado y se vuelve a formar acetilcolina. De todas las sinapsis, se tiene que conocer el neurotransmisor, la biosíntesis y la degradación del neurotransmisor. La dopamina, noradrenalina y adrenalina provienen de la fenilalanina que, mediante la fenilalaninahidroxilasa, le introduce un OH y forma la tiroxina, que mediante la tiroxinahidroxilasa le introduce otro OH y forma la dihidroxifenilalanina. Se descarboxila (se saca COO mediante la carboxilasa) y se forma la dopamina (neurotransmisor de las neuronas dopaminérgicas). Si se le introduce otro OH, se forma la noradrenalina o norepinefrina (neurotransmisor de las neuronas noradrenilaninérgicas). Por acción de una N-metil transferasa se forma la epinefrina o adrenalina (neurotransmisor de las neuronas adrenérgicas). 12. RECEPTORES IONOTRÓPICOS Receptores asociados a los canales iónicos. Determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta inhibitorios). Es una respuesta rápida. El mecanismo de acción de estos receptores puede ser de dos formas, vía de señalización extracelular a través de la acción de un neurotrasmisor que induce, al unirse al receptor la apertura del canal, algunos canales pueden necesitar la unión de dos neurotransmisores como es el caso del receptor de Acetilcolina o el receptor NMDA que necesita glutamato y glicina. La señalización también puede ser intracelular, generalmente fosforilando en la cara citoplásmica del canal el receptor, induciendo la apertura del canal. 13. RECEPTORES SENSORIALES: CLASIFICACIÓN Los receptores sensoriales son estructuras capaces de captar estímulos internos o externos, de diferente naturaleza y generar un impulso nervioso. Los receptores sensoriales son terminaciones nerviosas especializadas en mayor o menor grado, ubicadas en los órganos sensoriales como son la lengua, la piel, la nariz, etc., así como en otras partes de nuestro organismo como son los órganos internos, que proporcionan al individuo la capacidad de obtener información de las condiciones ambientales que lo rodean. Esta información es procesada posteriormente en el sistema nervioso central para generar una respuesta apropiada. Es decir que los Receptores Sensoriales, que son células nerviosas especializadas se encargan de transformar señales fisicoquímicas a señales electrónicas, que son transportadas hacia el Sistema Nervioso Central y relacionadas con cada área dentro de la corteza cerebral. Hay una gran variedad de mecanorreceptocitos, que tienen como función transformar la energía de un estímulo del medio (externo o interno) en un impulso nervioso, que puede provocar una reacción inmediata o puede almacenarse en el cerebro, para generar un estímulo. El proceso por el cual un mecanorreceptocito convierte una energía física en un potencial eléctrico se denomina transducción, mecanismo de una gran importancia que convierte los estímulos en una señal clave que permite desarrollar una especie de relación y entendimiento dentro del sistema nervioso. CLASIFICACION SEGÚN EL TIPO DE ESTIMULO * Externoceptocitos: Nanounidad celular nerviosa que capta estímulos que proceden del medio externo, que van a estimular (activar) regiones más o menos superficiales del organismo. Ejemplo: Táctiles y auditivos. * Internoceptocitos: Nanounidad celular nerviosa que detecta cambios en el medio interno, como presión arterial (sanguínea) y concentraciones de CO2 y O2. * Propioceptocitos: Nanounidad celular nerviosa que detecta sensaciones de cambios de posición en el espacio. Tenemos a los receptores vestibulares y husos neuromusculares. Por adaptación: * Fásicocitos (rápida): Envían información sobre el estímulo al inicio y al final. Son muy útiles frente a estímulos cambiantes (vibración y tacto en movimiento) y para conocer la duración y velocidad del estímulo. Es decír, son receptores para detectar aspectos dinámicos de estos. Ejemplo: Corpúsculos de Paccini. * Tónicocitos (lenta): Envían información sobre el estímulo durante toda su duración, aunque este envío se va reduciendo conforme avanza el tiempo. Por un lado, permite conocer características del estímulo en sí; y por otro, confiere la capacidad de discriminación entre estímulos cercanos entre sí, como ocurre en el caso del braille. Ejemplo: Receptores de temperatura y dolor. Por conexión con el SNC: * Primacitos: Nanounidad celular nerviosa que utiliza una sola célula para detectar el estímulo y a la vez propagar el potencial nervioso. Aquí tenemos a los mecanorreceptocitos olfatorios y somáticos corporales presentes en toda la masa muscular. * Secundumcitos: Nano unidad celular nerviosa que utilizan dos células, la primera detecta el estímulo y la segunda transmite el potencial (ambas células están interrelacionadas íntimamente). Ejemplo: conos y bastones. Por su localización: * Coaxiocitos: Nano unidad celular nerviosa que se encuentran en la superficie celular o en la parte externa de la membrana celular. Son los más estudiados. Ejemplo: Receptores autónomos o vegetativos (sistema simpático y parasimpático) * Axiocitos: Nana unidad celular nerviosa ubicada en la parte central. Ejemplo: los osmorreceptores, los termoreceptores (en el Hipotálamo). 14. Receptores Hormonales: RECEPTORES DE MEMBRANA Las hormonas polipeptídicas se unen generalmente a sus receptores específicos en la membrana celular. El receptor reconoce características estructurales de la hormona que generan un alto grado de especificidad y afinidad. La unión de la hormona al receptor puede provocar cambios conformacionales en la molécula de receptor que permiten la asociación con el transductor, en el que pueden tener lugar cambios adicionales para permitir la interacción con una enzima en el lado citoplasmático de la membrana celular. Los cambios conformacionales en la enzima, a su vez, hacen que se active su sitio catalítico. Es más, en algunos casos, el complejo receptor "activado" podría, físicamente, abrir un canal iónico en la membrana o tener otros impactos profundos sobre su estructura. Este proceso se conoce como TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL y a las moléculas participantes en las interacciones se los llama genéricamente transductores o moléculas transductoras. Muchas de las hormonas que se unen a receptores de membranas transmiten sus señales mediante: 1) aumento del AMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa A 2) el aumento del GMPC y la activación de la ruta de la proteína quinasa G 3) activación de la hidrólisis del fosfatidilinositl 4,5 bifosfato y la estimulación de la ruta de la proteína quinasa C. La proteína quinasa A y la proteína quinasa C fosforilan residuos de treonina o serina, modificando la actividad enzimática de manera específica en cada tipo celular ejerciendo así efectos sobre el metabolismo. Existen además otros mecanismos menos frecuentes de transferencia de señal que, por ejemplo, afectan a moléculas de membranas tales como la fosfatidilcolina. Otro mecanismo de transducción, a través de la activación de cascadas de quinasas, implica la fosforilación de residuos de tirosina, serina o treonina y tiene lugar en los dominios citoplasmáticos de algunos receptores de membrana; especialmente, en receptores para factores de crecimiento. Este sistema es importante en el caso del receptor de insulina, el receptor del IGF (insulin grow factor), Hormona de crecimiento (GH) y Prolactina (PRL) así como de Factores de crecimiento, productos de ciertos oncogenes (PDGF; EGF; FDGF). RECEPTORES INTRACELULARES Los receptores de las hormonas esteroides, además de otros receptores relacionados para ligandos no esteroides (como por ejemplo la hormona tiroidea, el ácido retinoico, la vitamina D3), se sitúan en el interior de la célula. Estas hormonas actúan directamente sobre la expresión genética. Existen ciertas diferencias entre los receptores de esteroides con respecto a la localización subcelular de las formas que no se unen al DNA de los receptores. El receptor de los glucocorticoides (GR) y posiblemente el receptor de aldosterona (receptor de mineralocorticoides, MR) parecen encontrarse en el citoplasma; por el contrario, los otros receptores, podrían hallarse en el núcleo, probablemente asociados con el DNA, aunque no necesariamente en lugares aceptores productivos del DNA. El receptor de hormonas tiroideas puede tener localización nuclear, citosólica o hallarse en la membrana de la mitocondria. Mineralocorticoides y glucocorticoides están altamente relacionados, tanto funcional como estructuralmente; sus receptores presentan una estructura en gran parte homóloga y se encuentran asociados en el citoplasma a proteínas chaperonas, reconociendo en el núcleo la misma secuencia de DNA (elementos de respuesta a hormona, HRE). Los HREs son enhancers de localización variable. Pueden estar situados cerca de la región del promotor de los genes regulados, de forma muy variable o muy lejos de él y, en algunos casos, formando parte del primer intrón. Los receptores de glucocorticoides, de mineralocorticoides, de progesterona y de andrógenos pueden unirse al mismo HRE del DNA. Por lo tanto, en un tipo celular determinado, la cantidad y el tipo de receptor expresado determinará la sensibilidad a la hormona y la función biológica. En general los receptores intracelulares (no los de localización nuclear) pueden asimilarse al siguiente mecanismo: Receptores de glucocorticoides En ausencia de hormona, el GR se encuentra en el citoplasma, sólo después de la activación por el ligando, el receptor es conducido al núcleo. En el citoplasma el receptor se encuentra formando un complejo multiproteico con otros factores de aproximadamente 300-330 KDa. El complejo contiene tres factores: el receptor de 100 KDa y dos proteínas, de 90 KDa y 59 KDa, que pertenecen a la familia de proteínas activadas por el calor, heat shock proteins (hsp), o chaperonas. El complejo consiste en una molécula de GR, dos de hsp 90 y una de hsp 56/59. El GR interactúa con hsp 90 a través de su región de unión a hormona (HBD, del inglés hormone binding domain). El receptor contiene cuatro regiones funcionales: el dominio de unión al DNA (DBD, del inglés DNA binding domain), el dominio de unión a hormona (HBD) y dos dominios de transactivación. Receptores de mineralocorticoides El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), está unido a algunas de las proteínas de choque térmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unión de la hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separación de estas proteínas y una activación del receptor. La estructura general del MR coincide esencialmente con la de los receptores de las otras hormonas como GCC, estrógenos, andrógenos y progestágenos. Desde el punto de vista de las características de estos receptores, el MR y los otros cuatros constituyen la denominada "superfamilia de receptores nucleares". Esta superfamilia es codificada por el protooncogén c-erb A. El MR consta de tres dominios característicos: un dominio aminoterminal que es responsable principalmente de la activación/represión transcripcional. Este dominio es el más desigual entre los miembros. En segundo lugar está el dominio de unión al DNA formado por la parte central de la proteína y este dominio es responsable de unir el receptor a determinados elementos o secuencias en el DNA y consta de dos dedos de zinc altamente conservados. Por último está el dominio de unión al ligando que incluye el extremo carboxiloterminal. Este dominio controla la actividad del receptor a través de su unión con las hsp y otras proteínas, manteniéndose así como receptor inactivo. Además este dominio posee la propiedad esencial de reconocimiento de la hormona, dando lugar a un receptor activo. Este dominio también regula procesos de transactivación, translocación nuclear y homo/heterodimerización. Es importante destacar que al MR no sólo se une la propia hormona aldosterona, sino también al cortisol, que es el principal GCC en el hombre. Dado que la afinidad del cortisol por el MR es semejante al de la aldosterona y que su concentración plasmática es mucho mayor, el cortisol podría ser la hormona que fundamentalmente ocupara el MR. Sin embargo, en el túbulo renal y otros tejidos epiteliales existe una enzima, la 11-- hidroxiesteroidedeshidrogenasa 2 (11HDH2), que degrada el cortisol a cortisona que es un metabolito incapaz de unirse al MR ni tampoco al GR. De ahí que el cortisol carezca de efectos mineralocorticoides en circunstancias normales dentro de los tejidos epiteliales que tienen la enzima y que la aldosterona pueda unirse al MR y pueda llevar a cabo sus propias acciones. Por el contrario, en los tejidos no epiteliales, con ausencia de la enzima los GCC pueden ocupar los MR y llevar a cabo efectos tanto mineralocorticoides como glucocorticoides. La translocación al núcleo tiene lugar tras la formación de un homodímero activado MR*-MR* o de un heterodímero activado MR*-GR*. Una vez en el núcleo el complejo hormonareceptor activado actúa como un factor de transcripción, uniéndose a secuencias específicas del DNA denominadas HREs. Recientemente, se ha descripto la existencia de ciertos moduladores nucleares específicos, los cuales funcionarían alterando la estabilidad del complejo hormona-receptor activo en su unión a los HREs, interfiriendo así en la transcripción de la proteína, que dará lugar a la respuesta mineralocorticoide. Receptores de prostaglandinas Las PG ejercen una variedad de acciones en numerosos tejidos y células. Las acciones más típicas son la relajación y la contracción de varios tipos de músculos lisos. También modulan la actividad neuronal, sensibilizando las fibras sensoriales a estímulos nocivos o induciendo acciones centrales, como generación de fiebre o inducción del sueño. También regulan la secreción y la motilidad del tracto gastrointestinal, así como el transporte de iones y agua en el riñón. Las PG modulan la actividad de las plaquetas y se las relaciona con la homeostasis vascular y la hemostasis. Finalmente, son inductoras de apoptosis, diferenciación celular y oncogénesis. Las son el prototipo de hormonas de naturaleza lipofílica derivadas de ácidos grasos y con receptores en la superficie celular. Se han descrito receptores específicos para cuatro tipos de prostaglandinas. Para la PGD se ha descrito un único receptor denominado DP, para la PGE, cuatro subtipos EPl, EP2, EP3, EP4, para la PGF, el receptor FP y, por último, para la PGI, el receptor IP. Todos estos receptores son glicoproteínas de membrana de alrededor de 350-390 aminoácidos y de un peso molecular aproximado de 43 Kd, organizados en siete dominios transmembranales formados por 21-26 aminoácidos. Estos receptores de PG son muy similares a los receptores adrenérgicos. Dentro de estos dominios transmembranales, en el segundo dominio se sitúa un residuo de ácido aspártico, que participa en la activación del receptor para su posterior unión a una proteína G. También se ha descrito la existencia de dos cisteínas una en el primer dominio transmembranal y la otra en el segundo, que son capaces de formar puentes disulfuro que resultan decisivos para la estabilización de la unión hormona-receptor. Asimismo, existen varios residuos de serina y treonina que pueden ser fosforilados en la porción citosólica. La fosforilación de estos residuos produce desensibilización de estos receptores; lo que también recuerda al receptor adrenérgico. Esta fosforilación la pueden llevar a cabo tanto la PKA (proteinquinasa A) como la PKC (proteinquinasa C). 15. RECEPTORES SERPENTINA Receptores que están asociados, dentro de la célula, a las proteínas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina) 16. ENFERMEDADES DE LOS RECEPTORES Cada vez es mayor la cantidad de las enfermedades que se siguen hasta las mutaciones de los genes para los receptores. Por ejemplo, se han informado las mutaciones de pérdida de la función del receptor, las cuales producen enfermedad en los casos del receptor 1,25dihidroxicolecalciferol y del receptor de la insulina. Algunas otras enfermedades son causadas por la producción de anticuerpos contra receptores. Así, los anticuerpos contra receptores de TSH causan enfermedad de Graves, y los anticuerpos contra receptores nicotínicos de acetilcolina, generan miastenia grave. Los receptores mutantes pueden ganar o perder la función (cuadro de abajo). Un ejemplo de la pérdida de la función de un receptor corresponde al tipo de la diabetes insípida nefrógena debida a la pérdida de capacidad inherente de los receptores V2 de la vasopresina mutados para mediar la concentración de la orina. A la inversa, la mutación con ganancia en la función del receptor del Ca2+ produce una inhibición excesiva de la secreción de la hormona paratiroidea y la hipocalcemia hipercalciúrica familiar. También las proteínas G pueden ser objeto de mutaciones de pérdida o ganancia de la función causantes de enfermedad. En una de las variantes del seudohipoparatiroidismo, una Gs α con mutación falla en la respuesta a la hormona paratiroidea y se producen los síntomas del hipoparatiroidismo, sin declinación alguna en las concentraciones circulantes de la hormona paratiroidea. La testotoxicosis constituye una enfermedad interesante que combina la ganancia y la pérdida de la función. En este transtorno, una mutación activadora de la Gs α produce un exceso en la secreción de la testosterona y la maduración sexual prepuberal. Sin embargo dicha mutación resulta sensible a la temperatura y sólo se activa a la temperatura más o menos baja de los testículos (33°C); a 37°C, la temperatura normal del resto del cuerpo, la mutación es en una pérdida de función con la producción del hipoparatiroidismo y la disminución de la capacidad de respuesta a la TSH. Además, una mutación activadora diferente en Gs α se relaciona con las proporciones de piel pigmentada y bordes rugosos, y el hipercortisolismo en el síndrome de McCune – Albright. Esta mutación acontece durante el desarrollo fetal y crea un mosaico de células normales y anormales. Una tercera mutación en Gs α reduce la actividad intrínseca de GTPasa. En consecuencia, es mucho más activa de lo normal y se produce en cAMP en exceso, lo que origina hiperplasia y finalmente neoplasia en las células somatotropas de la hipófisis anterior. Los tumores somatotropos que provocan acromegalia, 40% tienen células con una mutación somática de este tipo. BIBLIOGRAFIA * Tratado de Fisiología Médica – Guyton y Hall. Novena edición – Interamericana McGraw Hill. *Fisiología Médica – William F. Ganong.