UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTALLISANDRO ALVARADO DECANATO DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FUNCIONALES SECCION DE FARMACOLOGIA REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS Autor original Dr Carmine Pascuzzo–Lima†. Modificado por Dr Manuel Ramirez Una Reacción Adversa Medicamentosa (RAM) según la Organización Mundial de la Salud es “cualquier efecto nocivo, no deseado, no intencional de una droga, que aparece a dosis utilizadas en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos”. Esta definición no incluye los fallos terapéuticos, la intoxicación intencional o accidental, el abuso de drogas, los efectos nocivos derivados de errores en la administración de drogas o del no- cumplimiento de la terapia farmacológica. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS RAM Dado que muchos casos de RAM pueden no ser reconocidos y que una gran parte las mismas (especialmente, las menos graves) no son reportadas, el verdadero impacto de las RAM suele subestimarse. Dependiendo del tipo de estudio y de la población investigada, la incidencia de RAM oscila entre 1 y 30 %. Se cree que pueden causar hasta 2 - 3 % de las consultas generales, 3 - 7% de las hospitalizaciones y al menos 0,3 % de las muertes hospitalarias. Como causa de muerte general, las RAM se ubican entre el cuarto y el sexto lugar, superadas consistentemente en frecuencia sólo por las cardiopatías, las neoplasias, los accidentes cerebrovasculares y quizás por las enfermedades pulmonares y los accidentes de tránsito. Dado que 10 - 20% de los hospitalizados suele presentar al menos una RAM, la letalidad general de las RAM en estos pacientes, podría ser de 1.5-3 %. FÁRMACOS FRECUENTEMENTE ASOCIADOS A RAM Dos factores determinan la tasa de RAM para cada grupo farmacológico: La toxicidad intrínseca y la frecuencia de uso. Los antibióticos son muy usados y ocupan el primer lugar de la lista mostrada mientras que en el segundo están los quimioterápicos, poco usados pero muy tóxicos. Los cuatro primeros grupos se asocian a más o menos la mitad de todos los casos de RAM. 1. Antibióticos 2. Antineoplásicos 3. Anticoagulantes 4. Agentes Cardiovasculares 5. Anticonvulsivantes 6. Hipoglicemiantes 7. Antihipertensivos 8. Analgésicos 9. Antiasmáticos 10. Sedantes - Hipnóticos 11. Antidepresivos 12. Antipsicóticos 13. Antiulcerosos En el Hospital Dr AM Pineda y el Hospital Universitario de Pediatría Dr A Zubillaga de Barquisimeto, los fármacos con mayor frecuencia de RAM son: Antimicrobianos, AINES, fármacos digestivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes y drogas cardiovasculares. MANIFESTACIONES CLÍNICAS FRECUENTEMENTE DERIVADAS DE LAS RAM No hay manifestaciones que puedan considerarse como patognomónicas de RAM, pero algunas suelen presentarse asociadas a las mismas, siendo raras en otros casos. Las siguientes manifestaciones suelen relacionarse con RAM: digoxina. “A” y “B”. absorción. SNC. Reacciones alérgicas/cutáneas 5.-Reacciones Tipo A Comprende los siguientes sub-tipos: 1. Sobredosis o “Toxicidad”: El paciente recibe la dosis correcta del fármaco. fenobarbital. Trastornos Respiratorios En el Hospital Dr AM Pineda y el Hospital Universitario de Pediatría Dr A Zubillaga de Barquisimeto. por alteraciones en su metabolismo o excreción. • Gralmente ausentes en EC. Trastornos metabólicos 6. distribución y eliminación de los medicamentos). Ejemplos: Cuando hay daño renal o deshidratación. pero su efecto característico es exagerado. arritmias cardíacas (ARH1). • Conocidas previamente • Tratamiento: ajuste TIPO B CARACTERISTICAS SUBTIPOS • Farmacológicamente impredecibles Alergia • Dosis-independientes Pseudoalergia. Trastornos cardíacos 7. los fármacos que se metabolizan en el hígado. • Baja mortalidad Interacción. • Alta mortalidad Fotosensibilidad. digestivas. Trastornos del SNC 4. • Alta incidencia Efecto secundario. respiratorias y cardiovasculares CLASIFICACIÓN DE LAS RAM La clasificación más usada por su carácter práctico es la de Rawlins y Thompson. las manifestaciones clínicas más frecuentes de RAM son: dermatológicas. los fármacos que se eliminan por el riñón. • Dosis-dependientes Efecto colateral.1. Trastornos gastrointestinales 8. sindrome del niño gris (cloramfenicol). puede explicarse por la acción en el mismo receptor en otro órgano o tejido: Ejemplos . por lo tanto se acumulan en el organismo y producen RAM Ejemplo: Metoclopramida. • Baja incidencia Idiosincrasia. por lo tanto se acumulan en el organismo y producen RAM como depresión SNC (morfina). Trastornos renales 9. Sangramiento 3. • Tratamiento: suspensión I. quienes agruparon las RAM en dos tipos. como morfina. Mielodepresión 2. TIPO A CARACTERISTICAS SUBTIPOS • Farmacológicamente predecibles Sobredosis. antagonistas de los receptores H1 de histamina (ARH1) y cloramfenicol. Es decir el mismo mecanismo de acción en otro órgano o tejido. sino con factores farmacocinéticos (alteraciones de la liberación. Cuando hay insuficiencia hepática. Acá la sobredosis no se relaciona con dosis excesivas. no son metabolizados. 2. hematológicas. Efecto colateral: La RAM se relaciona con la acción terapéutica primaria en un sitio diferente del blanco primario de acción. Cefalea (nitratos): Dilatación vasos cráneoencefálicos. como mecanismo de disipación de calor. midriasis y visión borrosa (fármacos antiespasmódicos con atropina): Bloqueo receptores muscarínicos en corazón. fosfolipidosis y daño renal. Sindrome de Cushing (córticoesteroides). Nefrotoxicidad (aminoglucósidos): Interacción con fosfatidilinositol inhibición hidrolasas lisosomales. glándulas salivares. la acción o el mecanismo de acción de una droga). Daño renal (AINES): Inhibición síntesis prostaglandina protectora en riñón. 3. Reacción Jarisch Herxheimer (Penicilinas): Lisis de treponemas. Interacción de drogas: Se refiere a la modificación del efecto de una droga por otra administrada antes. distribución. ARH1-1G): Bloqueo receptores muscarínicos. Sobreinfección por hongos (antibióticos macrólidos): destrucción flora bacteriana intestinal. Deficit de vitamina K(antibióticos): destrucción flora bacteriana intestinal. Farmacéuticas (interacción física y/o química de dos o más drogas cuando se mezclan en la misma solución).Efecto secundario: La RAM se relaciona con una acción farmacológica diferente de la acción terapéutica primaria de la droga. Somnolencia / aumento apetito (ARH1-1G): Bloqueo receptores H1 de histamina en SNC. en la mitad superior del cuerpo. Hipertensión endocraneana (Praziquantel): Lisis de neurocisticercos. Estimulación SNC (teofilina): Inhibición fosfodiesterasa e incremento AMPc. Hiperamoniemia (ácido valproico): Bloqueo ciclo úrea. Tos (captopril): Incremento de bradicinina por la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina. bloqueo receptores adenosina. Son tres tipos básicos: Farmacocinéticas (alteraciones mediadas por cambios de absorción. pupila y músculo ciliar . Tendinitis y rotura de tendones (quinolonas): Se sospecha de una disfunción mitocondrial por la inhibición de la síntesis de DNA y de la actividad del glucosaminoglicano. durante o después de la primera. sequedad oral. Atrofia mucosa nasal (vasoconstrictores): Irrigación deficiente de la mucosa nasal. ocurre vasodilatación compensadora. Reacciones extrapiramidales (metoclopramida y neurolépticos): Bloqueo receptores de dopamina en ganglios basales. Las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas podrían considerarse en general como sinergismos o antagonismos. Ejemplos: . Redistribución y depósito de la grasa. Efectos atropínicos (antidepresivos. Ototoxicidad (aminoglucósidos): Interacción con fosfatidilinositol y alteración actividad enzimas fosforilantes. Destrucción flora bacteriana (antibióticos) por el efecto bactericida o bacteriostático. metabolismo y/o excreción). Se origina como una consecuencia de esa acción. Puede explicarse por un mecanismo de acción distinto o por su acción en otro receptor diferente. Sangramiento digestivo (salicilatos): Inhibición síntesis prostaglandina citoprotectora en el estómago. Hipertermia y rubor facial por antiespasmódicos. Taquicardia. Farmacodinámicas (cambios derivados de interferencia con el efecto. 4. Parálisis muscular (aminoglicósidos): Inhibición liberación acetilcolina y efecto curariforme en placa neuromuscular. La consecuencia del bloqueo de la sudoración es hipertermia. Toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera simultánea con eritromicina. Eritromicina es un inhibidor metabólico. Ejemplos: Somnolencia prolongada por antihistamínicos Apnea prolongada a succinilcolina: pseudocolinesterasa Atropina en trisomía 21 y albinos. Son relativamente raras y dependen poco de la dosis. Ejemplo. Anemia hemolítica: Primaquina. Mutación canal Ca2+ / RS. tendría potencialmente una menor vida media y por ende. de un umbral particularmente bajo (hiperreactividad o intolerancia) o de un umbral alto (hiporreactividad) de respuesta a una droga. un menor (y/o menos duradero) efecto farmacológico (Interacción farmacocinética). Las reacciones de tipo B incluyen las siguientes: 1. Ejemplos: Agitación con hipno-sedantes (reacción paradójica). Síndrome neuroléptico maligno: Neurolépticos.-Reacción idiosincrática cuantitativa: Varía la intensidad del efecto farmacológico conocido. Neuropatía por isoniazida: acetiltransferasa. como por ejemplo. La “sensibilidad cruzada” es un fenómeno por el que una RAM se presenta no solo ante cierta droga. que cambia el pH del medio y afecta la solubilidad.-Reacción Idiosincrática cualitativa: Reacciones no características. Ejemplo. Estas RAM tienen base genética. Metahemoglobinemia por nitritos y sulfas: reductasa MetaHb-NADH. II. y se presentan en ciertos individuos. Al final se evita el efecto terapéutico de uno o ambos medicamentos (Interacción farmacocinética). Receptor dopaminérgico.respuesta. el grado de ionización la tasa de disolución de la primer droga. Glucosa 6-P-deshidrogenasa. o altera la motilidad intestinal.-Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” (aberrantes). sino también con otras químicamente relacionadas (esto es distintivo de los casos de hipersensibilidad. Hipertermia maligna: Anestésicos inhalatorios y relajantes musculares. b. toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera simultánea con fenobarbital. El fenobarbital es un inductor metabólico. Cuando un paciente que recibe un fármaco por vía oral y se administra otro por la misma vía. por lo que estas RAM sean poco predecibles. un mayor (y/o más duradero) efecto farmacológico (Interacción farmacocinética). la anafilaxia por uso de penicilina. excepto cuando hay agregación familiar. que interfiere o modifica el efecto de otro en el órgano efector (Interacción farmacodinámica). Representan los extremos de la distribución poblacional de efectos en una curva cuantal dosis . 3. Cuando un paciente recibe un fármaco agonista o antagonista. por la existencia en el paciente. Ausencia de respuesta a anestésicos generales. Hipersensibilidad o Alergia: Reacciones de origen inmunológico (“inmunoalérgicas”). Hay múltiples causas para tal susceptibilidad. o forman complejos entre sí. . porque generalmente no guardan relación con la farmacología habitual de la droga. tendría potencialmente una vida media mas prolongada y por ende. Cuando un paciente recibe un fármaco que produce inducción metabólica y otro fármaco que se metaboliza en el hígado. Idiosincrasia farmacológica: la cual incluye a). que puede tener una base genética. pero puede ocurrir en otras RAM de tipo B). Cuando un paciente recibe un fármaco que produce inhibición metabólica y otro fármaco que se metaboliza en el hígado a la droga inactiva. inexplicables por la farmacología conocida de la droga: El efecto farmacológico es cualitativamente diferente. propofol. lupus eritematoso (sulfas). Reacciones de Tipo E (End of use): Asociadas al cese de uso del fármaco. 4. broncoespasmo. antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno). Sindrome del hombre rojo (vancomicina): liberación de histamina La clasificación de Rawlins y Thompson no da cabida a algunos efectos nocivos derivados claramente del uso correcto de fármacos. captopril. Anticuerpos IgG y IgM. etomidato. tiopental. . aún si su desarrollo puede comenzar ya desde las primeras etapas de la terapia. La liberación de histamina y otros mediadores ocurre por un mecanismo farmacológico. en pacientes con rinitis. Entre estas. AINES. b. sueros heterólogos. Pseudoalergia (no inmunológica): Este tipo de reacciones simula una reacción alérgica pero no implica un mecanismo inmunitario. efectos nocivos que solo se manifiestan a muy largo plazo. de una manifestación clínica que ya se había abolido o atenuado por el tratamiento. puede provocar la intensificación de la obstrucción nasal. púrpura trombocitopénica (AINES. puede conducir a insuficiencia suprarrenal aguda. relacionadas con el uso prolongado de un fármaco. ocurren como reaparición (“rebote”). Tipo II: Reacciones alérgicas dependientes de complemento y células efectoras (citotóxicas). meperidina. infusiones coloidales (Solucel). Tipo I: Reacciones alérgicas inmediatas (anafilácticas). Son relativamente raras en la actualidad. Reacciones de Tipo D (Delayed): “Demoradas” o retardadas. puede llevar a crisis hipertensivas severas. tubocurarina. estas reacciones dependen del ajuste “fisiológico” del organismo a la administración del fármaco. se pueden clasificar la fármacodependencia a ansiolíticos (alprazolam) u opioides. rinitis. Células sanguíneas: anemia hemolítica (penicilina). fenilpropanolamina. edema angioneurótico. Estas reacciones incluyen la teratogénesis y la carcinogénesis. trimetazidina. Aplasia medular: (TMP+sulfa) c. toda vez que tales estudios se realizan fundamentalmente en animales de experimentación. mediadas por IgG: vasculitis. conjuntivitis: penicilina.Aunque es posible su ocurrencia con la primera administración. hepatitits. por lo que se suele limitar al máximo el uso de fármacos en el embarazo. no obstante. acetilcisteina. Liberación sustancias mediadoras inflamación: Dermatitis de contacto. la nefropatía por analgésicos o la discinesia tardía por antipsicóticos. fentanilo. usualmente exagerada. urticaria. Shock anafiláctico. Ejemplos: la suspensión de descongestionantes nasales con vasoconstrictores. Medios de contraste con yodo. glomerulonefritis. fenobarbital. morfina. mediadas por IgE. esteroides. (Penicilinas. cefalosporinas). Tipo III: Reacciones formación de complejos tóxicos vasculares (tipo enfermedad del suero). como se desprende de sus cuatro mecanismos básicos: a. diuréticos tiazídicos) d. Alergia tisular. agranulocitosis (metamizol). la hipersensibilidad suele requerir de cierto tiempo de sensibilización (“latencia”) a una droga. sueros heterólogos como el suero antiofídico. por lo que se ha propuesto adicionar tres grupos: Reacciones de Tipo C (Continuous): o Continuas. porque los ensayos clínicos de los nuevos fármacos incluyen estudios muy completos de mutagénesis y carcinogénesis. poliartritis. succinilcolina. explicable por la retroalimentación negativa sobre ACTH hipofisaria. La suspensión del tratamiento de la hipertensión arterial con fármacos antihipertensivos como betabloqueantes (atenolol) o clonidina. Tipo IV: Reacción retardada. El cese brusco de la terapia puede originar un cuadro clínico mucho más grave que el original. la suspensión de glucocorticoides en el tratamiento de la insuficiencia adrenal. vancomicina. Generalmente son bastante predecibles. Linfocitos T y macrófagos sensibilizados. este tipo de reacción no puede descartarse por completo en los seres humanos. metabolismo y/o excreción). o altera la motilidad . al igual que el enfoque terapéutico. durante o después de la primera. la acción o el mecanismo de acción de una droga). como la presentación de “convulsiones de rebote” al cesar bruscamente el tratamiento de pacientes no–epilépticos (neuralgia del trigémino). Es decir hay relación de temporalidad pero puede o no existir relación de causalidad. De manera general. Cada droga tiene efectos adversos y aunque algunos pueden incluso amenazar la vida. Son tres tipos básicos: Farmacocinéticas (alteraciones mediadas por cambios de absorción. la forma de distribución y administración. El enfoque diagnóstico de las RAM está dado fundamentalmente por el sentido común. el tratamiento prolongado con este anticonvulsivante genera una retroalimentación que disminuye el umbral convulsivo normal del paciente. en algunos casos puede requerirse el retiro del fármaco. siempre que los clínicos mantengan un hábito de educación continua acerca de los grupos farmacológicos que se utilicen con más frecuencia en su práctica.También se incluyen en estas reacciones. Dos términos a considerar. en la mayor parte de los casos de RAM de este tipo se debe retirar por completo el fármaco causante. incluyendo la prescripción. distribución. un buen uso del arsenal farmacológico disponible implica que la indicación de cualquier medicamento se haga solo cuando sea absolutamente necesaria. Tipo B: Por su poca dependencia con la dosis. Evento Adverso Medicamentoso: (EAM) es un acontecimiento médico desafortunado que ocurre posterior a la administración de uno o más medicamentos. es de vital importancia que la prescripción de los agentes de reciente mercadeo se limite al máximo. 4. en este caso. Las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas podrían considerarse en general como sinergismos o antagonismos. casos de aparición de síntomas que no existían antes del inicio de la terapia farmacológica. Ejemplos: Cuando un paciente que recibe un fármaco por vía oral y se administra otro por la misma vía. el paciente o el consumidor en general. con carbamazepina. Tomando en consideración que nunca sería posible conocer del todo el perfil de toxicidad de un fármaco cuando el mismo ha sido apenas aprobado. que cambia el pH del medio y afecta la solubilidad. siendo reemplazado en lo posible por otro con el que se presente poca o ninguna relación química. el alivio al cambiar la dosis confirmaría el diagnóstico). la nomenclatura utilizada. Estos eventos se relacionan con la práctica profesional y los productos y sistemas de cuidado de salud. no siempre pueden impedirse. Farmacodinámicas (cambios derivados de interferencia con el efecto. que puede o no estar relacionado con dichos fármacos. etcétera. Aparte del tratamiento específico de las manifestaciones que se presenten. el grado de ionización la tasa de disolución de la primer droga. Farmacéuticas (interacción física y/o química de dos o más drogas cuando se mezclan en la misma solución). la morbilidad y la mortalidad asociadas con las RAM pueden limitarse considerablemente. MANEJO GENERAL DE LAS RAM La clave para reconocer una RAM es el continuo reconocimiento de su posible presentación. de preferencia solo con respecto a los usos para los que no haya alternativas o para los que haya evidencia importante de que superan las ventajas de las alternativas ya existentes. Interacción de drogas: Se refiere a la modificación del efecto de una droga por otra administrada antes. el manejo de las RAM generalmente depende del tipo: Tipo A: Con mucha frecuencia el simple ajuste de dosis es suficiente para eliminar o atenuar la RAM (además. o forman complejos entre sí. No obstante. No obstante. relacionadas con las RAM son: Error de Medicación: definido como cualquier evento prevenible que puede originar un uso inapropiado de una medicación y/o daño al paciente mientras la medicación está bajo el control del profesional de la salud. Casi toda manifestación de enfermedad incluye entre sus diagnósticos diferenciales el de RAM. rotulado o empaque de productos. Cuando un paciente recibe un fármaco que produce inducción metabólica y otro fármaco que se metaboliza en el hígado. un menor (y/o menos duradero) efecto farmacológico (Interacción farmacocinética). Al final se evita el efecto terapéutico de uno o ambos medicamentos (Interacción farmacocinética). Ejemplo. un mayor (y/o más duradero) efecto farmacológico (Interacción farmacocinética). Toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera simultánea con eritromicina. toda droga con metabolismo hepático importante y que se administre de manera simultánea con fenobarbital. Ejemplo. que interfiere o modifica el efecto de otro en el órgano efector (Interacción farmacodinámica). tendría potencialmente una menor vida media y por ende. intestinal. Eritromicina es un inhibidor metabólico. tendría potencialmente una vida media mas prolongada y por ende. Cuando un paciente recibe un fármaco que produce inhibición metabólica y otro fármaco que se metaboliza en el hígado a la droga inactiva. El fenobarbital es un inductor metabólico. Cuando un paciente recibe un fármaco agonista o antagonista. .