Quimica organica Avanzada - Ballesteros GarcAa, Paloma(Auth

ISBN: 978-84-362-4366-609424 9 788436 243666 Paloma Ballesteros García Rosa M.a Claramunt Vallespí Dionisia Sanz del Castillo Enrique Teso Vilar QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA UNIVERSIDAD NACIONAL DE EDUCACIÓN A DISTANCIA QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, bajo las sanciones establecidas en las leyes, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático, y la distribución de ejemplares de ella mediante alquiler o préstamos públicos. © Universidad Nacional de Educación a Distancia Madrid 2013 www.uned.es/publicaciones © Paloma Ballesteros García, Rosa M.a Claramunt Vallespí, Dionisia Sanz del Castillo, Enrique Teso Vilar ISBN electrónico: 978-84-362-6799-0 Edición digital: octubre de 2013 Índice Prólogo .......................................................................................................... XI UNIDAD DIDÁCTICA I Tema 1. Aspectos cinéticos y termodinámicos de las reacciones orgánicas (Dr. Enrique Teso Vilar) ................................................................... Tema 2. Reacciones orgánicas. Introducción a los mecanismos (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. Tema 3. Ácidos y bases (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. Tema 4. Catálisis (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. 3 49 87 123 UNIDAD DIDÁCTICA II Tema 5. Intermedios de reacción (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. Tema 6. Mecanismos de las reacciones de sustitución nucleófila alifática (Dr. Enrique Teso Vilar) ................................................................. Tema 7. Mecanismos de las reacciones de eliminación (Dr. Enrique Teso Vilar) ................................................................. Tema 8. Mecanismos de las reacciones de adición (Dr. Enrique Teso Vilar) ............................................................. 159 207 271 313 UNIDAD DIDÁCTICA III Tema 9. Mecanismos de las reacciones de sustitución en sistemas aromáticos (Dr. Enrique Teso Vilar) ....................................................................... 369 VIII QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Tema 10. Fotoquímica (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. Tema 11. Reacciones pericíclicas (Dres. Paloma Ballesteros García y Enrique Teso Vilar) .............. Tema 12. Reacciones radicalarias (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. 411 437 485 UNIDAD DIDÁCTICA IV Tema 13. Introducción a la Síntesis Orgánica (Dra. Paloma Ballesteros García) ................................................. Tema 14. Análisis retrosintético I (Dra. Paloma Ballesteros García) ................................................. Tema 15. Análisis retrosintético II (Dra. Paloma Ballesteros García) ................................................. Tema 16. Análisis retrosintético III (Dra. Paloma Ballesteros García) ................................................. Tema 17. Análisis retrosintético IV (Dra. Paloma Ballesteros García) ................................................. 527 549 577 609 645 UNIDAD DIDÁCTICA V Tema 18. Introducción a los productos naturales (Dra. Rosa M.a Claramunt Vallespí) .............................................. Tema 19. Metabolitos secundarios derivados de hidratos de carbono (Dra. Rosa M.a Claramunt Vallespí) .............................................. Tema 20. Metabolitos secundarios derivados del acetato (I) (Dra. Rosa M.a Claramunt Vallespí) .............................................. Tema 21. Metabolitos secundarios derivados del acetato (II) (Dra. Rosa M.a Claramunt Vallespí) .............................................. Tema 22. Metabolitos secundarios derivados del ácido shikímico (Dra. Rosa M.a Claramunt Vallespí) .............................................. Tema 23. Metabolitos secundarios derivados de aminoácidos (I) (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. Tema 24. Metabolitos secundarios derivados de aminoácidos (II) (Dra. Dionisia Sanz del Castillo) .................................................. 687 721 759 787 817 843 865 UNIDAD DIDÁCTICA VI Tema 25. Metabolitos derivados del mevalonato: isoprenoides (Dr. Enrique Teso Vilar).................................................................. Tema 26. Monoterpenos (Dr. Enrique Teso Vilar) ................................................................. 899 931 ÍNDICE IX Tema 27. Sesquiterpenos (C15) (Dra. Paloma Ballesteros García) ................................................. 955 Tema 28. Triterpenos (C30). Otros terpenos (Dra. Paloma Ballesteros García) ................................................. 983 Tema 29. Metabolitos de origen biosintético mixto (Dra. Rosa M.a Claramunt Vallespí).................................................. 1021 Tema 30. Metabolismo secundario y ecología (Dra. Rosa M.a Claramunt Vallespí) .............................................. 1045 Bibliografía ................................................................................................... 1069 Prólogo El presente texto titulado Química Orgánica Avanzada ha sido elaborado para un curso de ampliación de Química Orgánica de la titulación en Química. Está constituido por treinta temas, distribuidos en seis Unidades Didácticas de las cuales las tres primeras están dedicadas a mecanismos de reacción y las tres últimas a métodos de síntesis y productos naturales. Para la elaboración de los temas, los autores han utilizado la bibliografía más significativa y conveniente para los distintos bloques temáticos; los textos empleados se reflejan al final agrupados según su temática. El estudio de los mecanismos de reacción comienza con la presentación de algunos conceptos fundamentales necesarios para la asimilación y comprensión de las distintas fases o etapas implicadas. Así, en la primera Unidad Didáctica se analizan los aspectos cinéticos y termodinámicos de las reacciones orgánicas (Temas 1 y 2). Se estudia la naturaleza de los ácidos y de las bases (Tema 3) y los procesos que intervienen en los diferentes tipos de catálisis (Tema 4). A continuación, en la segunda Unidad Didáctica se presentan y analizan en profundidad los diversos intermedios de reacción (Tema 5); se estudian las reacciones de sustitución nucleófila (Tema 6) para completarse con el análisis de las reacciones de eliminación (Tema 7) y el estudio de las reacciones de adición (Tema 8). La tercera Unidad Didáctica aborda los mecanismos implicados en la sustitución en sistemas aromáticos (Tema 9); estudia algunos principios de fotoquímica (Tema 10); se analizan las reacciones pericíclicas con la aplicación de la teoría de los orbitales frontera (Tema 11). La Unidad Didáctica finaliza con la presentación de las reacciones radicalarias (Tema 12). La segunda parte de la asignatura se inicia con el estudio de los métodos de síntesis. La cuarta Unidad Didáctica comienza con una introducción a la síntesis orgánica que presenta los conceptos y principios generales (Tema 13). El estudio de los métodos de síntesis, objeto de los cuatro temas siguientes (Temas 14-17), se ha realizado mediante aplicación de la metodología retrosintética. XII QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los productos naturales se presentan como metabolitos secundarios y son objeto de las Unidades Didácticas quinta y sexta. Así, previa una introducción (Tema 18) se analizan los metabolitos derivados de hidratos de carbono (Tema 19) y derivados del acetato (Temas 20 y 21). Se continua con el estudio de los metabolitos del ácido shikímico (Tema 22) y los derivados de aminoácidos (Temas 23 y 24). La última Unidad Didáctica está dedicada a los derivados del mevalonato o isoprenos (Temas 25 a 28) para finalizar con los metabolitos de origen biosintético mixto (Tema 29) y la relación entre el metabolismo secundario y la ecología (Tema 30). Todos los temas se complementan con ejercicios de autocomprobación que incluyen sus correspondientes soluciones para permitir al alumnado averiguar su nivel de aprendizaje. Los autores UNIDAD DIDÁCTICA I Tema 1 Aspectos cinéticos y termodinámicos de las reacciones orgánicas SUMARIO 1.1. Introducción 1.2. Estequiometría, molecularidad, velocidad y orden de reacción 1.2.1. Estequiometría 1.2.2. Molecularidad 1.2.3. Velocidad y orden de reacción 1.3. Medidas cinéticas experimentales 1.3.1. Reacciones de primer orden 1.3.2. Reacciones de segundo orden 1.3.3. Reacciones reversibles: teoría del estado estacionario 1.4. Aspectos termodinámicos 1.5. Entalpía 1.5.1. Estados standard 1.5.2. Reacciones endotérmicas 1.6. Entropía 1.6.1. Factores que contribuyen a la entropía 1.7. Energía libre 1.7.1. Relaciones de la constante de equilibrio con la energía libre 1.8. Estado de transición y energía libre de activación 1.8.1. Relación del estado de transición con la velocidad de reacción 1.9. Principio de la reversibilidad microscópica 1.10. Dependencia de la velocidad de reacción con la temperatura: parámetros de activación 1.11. Interpretación de los parámetros termodinámicos 1.12. Control cinético y termodinámico de las reacciones 1.13. Postulado de Hammond 1.14. Principio de Curtin-Hammett Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 5 1.1. Introducción Quizá la herramienta más simple e inmediata de que dispone el químico para la investigación de un mecanismo es la cinética química. Las medidas de velocidades de reacción se realizan generalmente con el propósito de verificar la consistencia de los patrones propuestos para los diferentes pasos elementales de un proceso, así como para determinar parámetros de activación, probar el efecto de cambios de sustituyentes o del disolvente, etc. En este capítulo se discutirán los principios básicos de la cinética y termodinámica de las reacciones orgánicas. 1.2. Estequiometría, molecularidad, velocidad y orden de reacción 1.2.1. Estequiometría La ecuación estequiométrica de una reacción es un balance de materia entre reactivos y productos, el cual implica el cumplimiento de los principios de conservación de la materia, inalterabilidad de los átomos constituyentes de las especies que intervienen en la reacción y constancia de la carga eléctrica total. Por sí sola no proporciona información mecanística alguna ni permite predecir la expresión matemática concreta que va a adquirir la ecuación empírica de velocidad de una determinada reacción que, en su forma más sencilla, puede expresarse como: A + B + C + ... → E + D + F + ... (Reactivos) (Productos) Ecuación de velocidad: velocidad (v) = dc/dt (productos) = -dc/dt (reactivos) = kΠcin [1] Donde los términos c son concentraciones (o actividades), ci es la concentración del reactivo i, n es el orden de reacción respecto de cada uno de ellos y el símbolo Π es representativo del producto de las concentraciones . Las concentraciones de los reactivos que aparecen en la ecuación empírica de velocidad son aquellas que determinan ésta, no necesariamente todas las que intervienen en la ecuación estequiométrica. La constante de velocidad, k, se obtiene de la pendiente de la representación lineal apropiada y representa una medida absoluta de la velocidad de reacción en función de la concentración, bajo determinadas condiciones en las que dicha reacción se lleva a cabo (temperatura, presión, disolvente, etc.). 6 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 1.2.2. Molecularidad En cualquier reacción elemental (por ejemplo, un determinado paso de una secuencia más compleja) es necesario que se produzca el contacto de las unidades atómicas o moleculares de las especies reactivas para que pueda tener lugar su transformación en las unidades atómicas o moleculares de los productos de reacción. Estas especies reactivas pueden ser átomos libres, iones atómicos o moleculares, solvatados o no, moléculas neutras, radicales libres o agrupaciones macromoleculares. La necesidad de contacto interatómico o intermolecular lleva al concepto de molecularidad, que está estrechamente relacionado con el mecanismo de reacciones elementales (completas por sí mismas, o bien etapas de un mecanismo más complejo). Por conveniencia, en la discusión de diversos tipos de reacciones, éstas pueden clasificarse en unimoleculares, bimoleculares y trimoleculares. Los términos unimolecular, bimolecular y trimolecular se utilizan para caracterizar etapas elementales de un mecanismo. En las reacciones unimoleculares solamente está involucrada una especie reactiva que por sí sola, en un determinado estado energético, puede transformarse en otra diferente, no existiendo propiamente contactos intermoleculares. Un ejemplo de este tipo de reacciones lo constituye la reacción retro-Diels-Alder: + ∆ Por calefacción, el ciclohexeno se transforma en 1,3-butadieno y etileno sin que intervenga otra especie reactiva. En las reacciones bimoleculares están involucradas dos especies reactivas siendo necesario que se produzca un contacto entre ellas. Ejemplos de reacciones bimoleculares son la metilación de aminas terciarias y la hidrólisis alcalina de CH3I: + R3N + CH3I R3N—CH3 + I – HO– + CH3I HO—CH3 + I – En ambos casos, el mecanismo actualmente aceptado implica la colisión de dos especies reactivas (R3N y CH3I o CH3I y HO-) para dar lugar a los productos finales. ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 7 En las reacciones trimoleculares es necesario que se produzca un contacto simultáneo de tres especies reactivas. Son muy poco frecuentes, ya que la probabilidad de un triple choque entre especies es mínima. No existen reacciones de molecularidad mayor que 3 ya que los choques múltiples entre especies reactivas son imposibles; incluso las pocas reacciones trimoleculares que se conocen se aceptan con reservas. Un ejemplo lo constituye la oxidación de óxido nitroso en fase gaseosa: 2 NO + O2 → 2 NO2 Los ejemplos recogidos hasta ahora son ilustrativos del hecho de que la molecularidad de una reacción es un concepto relacionado con el mecanismo de ésta, pero solamente aplicado a una de sus etapas elementales. Un mecanismo representado por una secuencia de etapas no puede denominarse unimolecular, bimolecular o trimolecular. En este sentido, hay que destacar que los conceptos de molecularidad y orden de reacción son independientes. El primero es mucho más restringido, sólo afecta al mecanismo molecular de una reacción sencilla; el segundo se refiere a la estructura de la ecuación de velocidad de cualquier reacción, tanto si es sencilla como si su mecanismo es complejo. 1.2.3. Velocidad y orden de reacción Una vez propuesto un hipotético mecanismo de reacción, consistente en una secuencia de reacciones o etapas elementales, es posible determinar las constantes de velocidad para cada una de las reacciones individuales e incluso la ecuación global. Los datos cinéticos obtenidos son capaces de proporcionar valiosa información acerca de dicho mecanismo. La velocidad de una reacción puede determinarse midiendo o siguiendo la desaparición de un reactivo [2] o la aparición de un producto [3], ya que su ecuación de velocidad puede expresarse tal como se indica en [1], o bien de la siguiente manera: v = -d[X]/dt (desaparición de un reactivo) [2] v = d[Y]/dt (aparición de un producto) [3] El objeto del estudio cinético es establecer relaciones cuantitativas, determinables experimentalmente, entre las concentraciones de reactivos (o productos) y la velocidad de reacción. Para realizar este estudio es necesario efectuar medidas de dicha velocidad a diferentes concentraciones de cada reactivo, de manera que pueda establecerse el orden de reacción respecto a cada uno de ellos o bien el orden total, tal como se verá a continuación. 8 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En una ecuación de velocidad, cada término corresponde a una etapa elemental y consiste en el producto de la constante de velocidad microscópica de esta etapa por la concentración de cada una de las especies que van a participar en el estado de transición de dicho paso o etapa. Para una reacción sencilla del tipo: A→B+C como, por ejemplo, la ya comentada descomposición térmica del ciclohexeno, la ecuación diferencial de velocidad puede escribirse de la siguiente manera: v = -d[A]/dt = k[A] [4] v = d[B]/dt [5] v = d[C]/dt [6] o bien: de acuerdo con [2] y [3]. Nótese que, según la estequiometría de la reacción, -d[A]/dt = d[B]/dt ya que un mol de A da lugar a un mol de B y otro de C. Para una reacción bimolecular del tipo: A+B→C+D como la hidrólisis alcalina de yoduro de metilo, comentada anteriormente, la ecuación de velocidad puede adoptar las siguientes expresiones: v = -d[A]/dt = k[A][B] [7] v = -d[B]/dt = k[A][B] [8] v = d[C]/dt = k[C][D] [9] v = d[D]/dt = k[C][D] [10] A continuación se muestran algunas reacciones sencillas y las expresiones de las ecuaciones de velocidad de aquellas: ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS a) 9 Cl Cl v = k[A] ∆ Cl Cl A CH3 + CH3O– Na+ b) H3C Cl A c) H3C B H3C (E + Z) C B CH3 CH3NO2 + HCl H3C v = k[A][B] D (CH3)2C—CH2—CH3 v = k[A][B]2 Cl A d) CH3 + CH3OH + NaCl B C O O F2CH—C—O—C6H5 + CH3(CH2)3NH2 A B dioxano F2CH—C—NH(CH2)3CH3 v = k1[A][B] + k2[A][B]2 C Aunque no siempre es posible, dada la complejidad de algunas, las ecuaciones de velocidad pueden caracterizarse por su orden cinético. El orden n de una ecuación de velocidad, en la que aparezca un único término, es la suma de los exponentes de todas las concentraciones que aparecen en dicho término; así la ecuación a) es de primer orden, la b) es de primer orden en 2-cloropentano y en metóxido sódico, siendo el orden global 2. La ecuación c) es de tercer orden (primer orden en 2-metil-2-buteno y segundo orden en HCl. El orden de la ecuación d) es mucho más complejo, pues aparecen dos constantes de velocidad y dos términos. En ciertas ocasiones, el orden de reacción respecto de uno de los componentes (o lo que es lo mismo, el exponente al que está elevada su concentración) puede ser cero o negativo o incluso fraccionario. Cuando aparecen órdenes fraccionarios las reacciones son complejas. Un ejemplo de reacción de orden cero respecto a una de las especies que aparecen en la ecuación estequiométrica es la yodación de acetona catalizada por ácidos: 10 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O + H + H3C—C—CH3 + I2 H3C—C—CH2I + I– + H+ Experimentalmente se ha determinado que la ecuación de velocidad es: v = k[H+][CH3COCH3] Es decir, la reacción global es de segundo orden (primer orden en H+, primer orden en Me2CO) pero de orden cero respecto al yodo, aunque es evidente que éste participará en alguna etapa de la reacción, ya que aparece incorporado al producto final. Éste es un claro ejemplo que demuestra por qué la estequiometría de una reacción, por sí sola, no proporciona ninguna justificación mecanística ya que la ecuación de velocidad es independiente de la concentración de yodo, a pesar de que éste interviene en la ecuación estequiométrica y que aparece en el producto final. Resulta claro que la yodación de la acetona no puede transcurrir en una sola etapa, por colisión de una molécula de acetona y otra de halógeno. No hay, por tanto, relación directa entre estequiometría y orden de reacción, como se demuestra aún más claramente en el caso de la formación de hexametilentetramina a partir de formaldehído y amoníaco: N 6CH2 O + 4NH3 6H2O + N N N La colisión simultánea de diez moléculas (seis de formaldehído y cuatro de amoníaco) es imposible, lo que indica que ésta e incluso otras reacciones de estequiometría más sencilla tienen lugar a través de diversas etapas (a menudo colisiones de dos moléculas o especies reactivas) de las cuales, cuando se están realizando estudios cinéticos, la etapa cuya velocidad se está midiendo o determinando es la más lenta de todas ellas. A esta etapa se le denomina determinante de la velocidad de reacción o del proceso; se estudiará con más detalle en posteriores apartados. 1.3. Medidas cinéticas experimentales La velocidad de una reacción dada puede determinarse experimentalmente siguiendo o midiendo la desaparición de un reactivo o la aparición de un producto; para ello se utilizan técnicas como las citadas en el tema 2, apartado 2.5.6. En cualquier caso, los datos obtenidos han de convertirse en términos de concentración, por cálculo o mediante curvas de calibrado. El objetivo final es obtener relaciones concentración/tiempo. ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 11 Considerando una reacción irreversible del tipo: A+B→C+D la representación de [A] o [B] o bien la de [C] o [D] respecto del tiempo, siempre que éstas intervengan en la ecuación de velocidad, da lugar a curvas típicas concentración-tiempo, de forma exponencial, tales como las que se representan en la figura: [A] o [B] [C] o [D] Tiempo (t) Tiempo (t) La velocidad de reacción, según la definición anteriormente aceptada, es la derivada de la función ci(t), es decir dci/dt; por tanto, dicha velocidad, a una concentración dada, está determinada por la pendiente de la tangente a la curva en el punto correspondiente a esa concentración. Los datos necesarios podrían obtenerse mediante el trazado de sucesivas tangentes a la curva en puntos correspondientes a sucesivas concentraciones, pero en la práctica esto comporta considerables dificultades. Por ello, lo que en realidad se hace es suponer una relación entre reactivos o productos y la velocidad de reacción, medida por la desaparición de los primeros o aparición de los segundos, es decir, por variación de sus concentraciones con el tiempo, t. Esta relación viene dada por la constante de velocidad, k, que es lo que realmente se calcula. Los datos experimentales se introducen en la ecuación matemática que expresa dicha proporcionalidad o relación, de manera que si la coincidencia es muy grande la suposición inicial se estima como válida. 1.3.1. Reacciones de primer orden Si para la reacción considerada anteriormente: A+B→C+D se supone que, a temperatura constante, la velocidad depende de uno solo de los reactivos, por ejemplo A, se tiene: v = -d[A]/dt = k[A] 12 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Donde k es la constante de velocidad; el signo negativo indica que [A] disminuye a medida que la reacción progresa, es decir, a medida que t aumenta. La ecuación diferencial es difícil de manejar, por ello en la práctica se utiliza en su forma integrada: -d[A]/[A] = kdt; -ln[A] = kt + z [11] z es una constante que puede calcularse a tiempo cero, es decir, en el instante que comienza la reacción; en este momento [A] tendrá el valor de la concentración inicial de A, que llamaremos [A]0, es decir: para t = 0, -ln[A] = z = -ln[A]0 [12] -ln[A] = kt-ln[A]0 [13] ln[A] = -kt + ln[A]0 [14] por tanto: o bien: [14] es la ecuación de una recta de pendiente k y ordenada en el origen ln[A]0. Por tanto la representación gráfica de ln[A] frente a t, para una reacción de primer orden, debe conducir a una línea recta de pendiente k, con dimensiones t -1, cuya intersección con el eje de ordenadas será ln[A]0. El signo negativo que precede a k en la ecuación indica que esta pendiente será descendente, al utilizar como especie de control para la medida un reactivo que va desapareciendo. In [A] In [A]0 Tiempo (t) En la práctica se obtiene una nube de puntos de la que se calcula k por métodos de ajuste como el de mínimos cuadrados. El grado de linealidad viene dado por el coeficiente de correlación r que debe ser muy próximo a la unidad (r ≥ 0,99). Si, según la hipótesis admitida inicialmente, la representación gráfica conduce a una línea recta (lo cual también se evidencia por un buen índice de correlación), la reacción considerada es de primer orden. En caso contrario será necesario probar otra ecuación matemática que defina el orden real de la reacción. 13 ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS Es conveniente tener en cuenta que para estimar con seguridad el orden de una reacción conviene seguir la cinética de ésta hasta que se haya alcanzado al menos un 60% de conversión. 1.3.2. Reacciones de segundo orden Volviendo a la reacción irreversible anteriormente considerada, si se supone que es de segundo orden, la velocidad de ésta dependerá de las concentraciones de ambos reactivos (A y B), por tanto la ecuación diferencial adoptará la forma: v = -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] [15] Pueden presentarse ahora tres casos: a) Si las concentraciones iniciales de ambos reactivos son idénticas, [A]0 = [B]0 (caso más simple), se tendrá: [A]0 = [B]0 = c0 En el instante t, tanto [A] como [B] también serán idénticas y adoptarán un valor: [A]t = [B]t = c por tanto: -d[A]/dt = -d[B]/dt = -dc/dt = kc2; -dc/c2 = kdt, cuya integración conduce a: 1/c = kt + z [16] z es una constante que puede calcularse haciendo t=0, con lo que adoptará el valor 1/c0, por lo que la ecuación final quedará: 1/c = kt + 1/c0 [17] La validez de la hipótesis de una reacción de segundo orden puede comprobarse representando 1/c, es decir el inverso de la concentración de uno cualquiera de los reactivos, frente a t y ajustando por mínimos cuadrados. Debe obtenerse una recta análoga a la anterior cuya pendiente será la constante de velocidad k, que en este caso tendrá dimensiones concentración-1 x tiempo-1, y su intersección con el eje de ordenadas (ordenada en el origen) será 1/c0. 14 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) Si [A] y [B] no son iguales, el problema resulta algo más complicado. En este caso [A]0 ≠ [B]0, con lo que [A]t y [B]t también serán distintas, pero como lo que se hace es determinar una de ellas de forma experimental, la otra puede calcularse automáticamente, ya que son interdependientes. Suponiendo que se determine experimentalemente [A]t (la llamaremos cA), es evidente que transcurrido este tiempo t se habrá consumido una cantidad equimolecular de A y de B; por tanto puede calcularse cB ([B] en el instante t), ya que [B]0 es conocida. Para facilitar el cálculo, a [A]0 y [B]0 les llamaremos respectivamente cA0 y c 0. A la cantidad de A que ha reaccionado desde el instante 0 al instante t le llamaremos x; por tanto: B cA = cA0-x ; cB = cB0-x ya que por estequiometría se consumen los mismos moles de A que de B. La forma diferencial de la ecuación de velocidad de segundo orden considerando como especie de control el reactivo A puede expresarse ahora como: -dcA/dt = kcAcB [18] lncA/cB = (cA0-cB0)kt + lncB0/cA0 [19] que integrada dará: Si esta reacción de segundo orden es de primer orden respecto a A y primer orden respecto a B, la representación de lncA/cB frente a t dará una línea recta cuya pendiente es (cA0-cB0)k, de la cual puede calcularse la constante de velocidad. c) Puede ocurrir que uno de los reactivos, A o B, permanezca prácticamente constante a lo largo del tiempo en que se está mididendo la cinética. Ello sucede cuando se encuentra en gran exceso respecto del otro, sobre todo en reacciones solvolíticas en las cuales el propio disolvente es uno de los reactivos. Supóngase, por ejemplo que [B]0 = 1M y que [A]0 = 0,01M. Si se hace un seguimiento de la reacción hasta que [A] = 10-4 M, es decir, hasta que su concentración haya decrecido 100 veces, como se consumen los mismos moles de A que de B, en ese momento [B] = 0,99M, lo que supone que su concentración se ha mantenido prácticamente constante. La ecuación de velocidad de segundo orden [15] podría escribirse entonces como: -d [A]/dt = kobs [A] [20] ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 15 ya que al mantenerse [B] constante, el producto k [B] es a su vez el producto de dos constantes, es decir k [B] = kobs, que es precisamente la que se observa experimentalmente. Así, cuando uno de los reactivos está en gran exceso respecto del otro, la cinética observada será virtualmente de primer orden: ln [A] = - kobs t + ln [A]0 [21] Por ello, aunque la reacción es bimolecular presenta una cinética denominada de pseudo-primer orden. 1.3.3. Reacciones reversibles: teoría del estado estacionario En los ejemplos considerados hasta ahora sólo se han estudiado reacciones irreversibles, totalmente desplazadas hacia la derecha; pero según las leyes de la Termodinámica cualquier reacción elemental debe ser considerada como reversible, según establece el principio de la reversibilidad microscópica, que se estudiará con mayor detenimiento en el apartado 1.9. Si se considera la reacción de isomerización de trans -3,4-dimetilciclobuteno: CH3 H 175 °C H CH3 se observa experimentalmente que calentando a 175 ºC el producto de reacción, (2E, 4E)-hexadieno, no se observa transformación detectable en el producto de partida. Lo mismo sucede en el caso de la hidrólisis básica del yoduro de metilo. El principio de la reversibilidad microscópica establece que ambas reacciones deberían tener lugar en sentido inverso, pero lo que sucede es que son mucho más lentas que en sentido directo, por lo cual pueden ignorarse sin cometer ningún error en la postulación del mecanismo. Así, en el esquema de estas reacciones se omite la flecha de derecha a izquierda significando que, según el mecanismo propuesto, la reacción inversa es tan lenta que la extensión en que se produce no puede medirse durante el tiempo en que el sistema está sometido a observación. La constante de equilibrio de una reacción elemental como: A+B k1 k–1 C+D puede relacionarse con las constantes de velocidad directa e inversa a través de la ecuación: 16 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA K= [C][D] k1 = [A][B] k−1 [22] Obsérvese, por tanto, que la omisión de k-1 respecto de k1 equivale a postular que K (constante de equilibrio) >>1. En muchos casos no es posible descartar la reacción inversa. Por ejemplo, la isomerización del ciclooctatrieno en biciclo[4.2.0]octa-2,4-dieno no es completa y a 100 ºC sus proporciones relativas son 85:15, es decir, k-1 > k1: k1 k–1 100 °C 85% 15% La relación entre una ecuación cinética y un mecanismo de reacción puede establecerse considerando las diferentes etapas individuales que constituyen la reacción global. Así, para la siguiente secuencia de reacciones: A+B k1 k–1 C k2 D k3 E+F las velocidades de las sucesivas etapas son: paso 1: d[C]/dt = k1[A][B] - k-1[C] [23] paso 2: d[D]/dt = k2[C] [24] paso 3: d[E]/dt = d[F]/dt = k3[D] [25] Si ahora se supone que el primer paso es un equilibrio rápido, aunque desfavorable, y que k2 << k3, es decir que el segundo paso es mucho más lento que el tercero, la velocidad global de la reacción dependerá de esta segunda etapa que, en este caso considerado, es la etapa determinante de la velocidad de reacción. Los datos cinéticos proporcionan información, únicamente acerca de la etapa determinante y las que le preceden. En la hipotética reacción aquí considerada, el último paso es posterior a la etapa determinante y, como su velocidad no afecta a la global, k3 no aparecerá en la ecuación global de velocidad. La velocidad global del proceso estará controlada por el segundo paso que es el «cuello de botella» que lo ralentiza. Puede suceder que [C] no pueda medirse experimentalmente de modo directo y por tanto es necesario expresar la velocidad en términos de concentración ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 17 de los reactivos. Teniendo en cuenta la relación de la constante de equilibrio con k1 y k-1 puede escribirse: k-1[C] = k1[A][B] ⇒ [C] = k1/k-1[A][B] [26] Por tanto, la velocidad de la segunda etapa puede expresarse en términos de [A] y [B]: d[D]/dt = k2[C] = k2 (k1/k-1[A][B]) = kobs [A][B] [27] siendo kobs la constante que se mide experimentalmente. La mayoría de las reacciones orgánicas transcurren a través de varios pasos y por tanto es necesario tener en cuenta las consideraciones que se acaban de exponer. Un ejemplo típico de procesos similares al que se acaba de estudiar es la reacción de alcoholes con ácido bromhídrico: R—OH + H+ k1 + k–1 + R—OH2 + Br– R—OH2 R—Br + H2O Un método útil que se utiliza frecuentemente en el análisis y simplificación de ecuaciones cinéticas es la teoría del estado estacionario. Puede ilustrarse mediante un hipotético esquema de reacción como: A+B C+D k1 k–1 k2 A+B+D C E+F E+F Si C es una especie reactiva inestable, su concentración nunca podrá ser elevada y por tanto se consumirá a una velocidad prácticamente igual a la que se forma, siendo su concentración constante: k1[A][B] = k2[C][D] + k-1[C] [28] por tanto [C] puede expresarse como: [C] = k1[A][B] k2 [D] + k−1 [29] 18 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Sustituyendo en la ecuación de velocidad para el segundo paso: k2 k1 [A][B] [D] k2 [D] + k−1 [30] k2 k1[A][B][D] = k1[A][B] k2[D] [31] v = k2 [C][D] = Si k2[D] >> k-1 la expresión se simplifica: v= Por otra parte, si k2[D] << k-1 la ecuación de velocidad tomaría la forma: v= k2 k1[A][B][D] k−1 [32] La primera situación corresponde a un proceso en el cual la primera etapa es determinante de la velocidad de reacción, mientras que en el segundo caso la etapa determinante es la segunda, siendo la primera un equilibrio previo. Generalmente, cuando se lleva a cabo una investigación cinética se presuponen mecanismos posibles a priori. La comparación de los resultados cinéticos obtenidos con los que se esperan para los posibles mecanismos propuestos permite descartar aquellos que sean incompatibles con dichos resultados experimentales. 1.4. Aspectos termodinámicos Hasta el momento se han considerado las reacciones desde el punto de vista cinético, es decir, de la velocidad con que transcurren; no obstante se puede demostrar experimentalmente que ciertas reacciones muy exotérmicas, como la combustión del metano, no tienen lugar a temperatura ambiente, su velocidad es muy pequeña en esas condiciones: CH4 + 2O2 CO2 + 2 H2O ∆H = -890 kJ mol-1`(-213 kcal mol-1) Es posible mantener indefinidamente una mezcla de metano y oxígeno sin que se observe una transformación gradual en CO2 y H2O; sin embargo, basta un pequeño aporte energético adicional (una chispa) para que la reacción se complete rápidamente, de manera explosiva, con gran desprendimiento de calor. La reacción está completamente desplazada hacia la derecha. Este hecho demuestra que, aunque en una reacción dada se pueda producir una transformación del 100% de los reactivos en los productos finales, no se puede ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 19 tener certeza o garantía de que esta conversión tenga lugar a una velocidad aceptable en condiciones fácilmente accesibles. Por tanto, es necesario encontrar una conexión entre la velocidad de una reacción y la extensión en que ésta se produce. La Termodinámica da una respuesta a este problema. 1.5. Entalpía Cualquier muestra de material, ya sea elemento simple o un compuesto, puros o mezclas de ellos, lleva asociado un contenido total de energía debida a los enlaces químicos, fuerzas intra- e intermoleculares, energía vibracional y rotacional. Este contenido total de energía se denomina energía interna (U). La variación de energía interna de un sistema es función del calor suministrado y del trabajo realizado por éste: dU = dq + dW [33] Esta ecuación es la expresión del primer principio de la Termodinámica. Si se suministra energía a un sistema, como es esa supuesta muestra material, el trabajo realizado se traduce en una variación de volumen o de presión o de ambos: dW = -d(pV) [34] dW = -pdV (a presión constante) [35] dW = -Vdp (a volumen constante) [36] Así, para transformaciones a presión constante, dU y dq pueden expresarse como: dU = dq-pdV [37] dq = dU + pdV [38] o bien, para una transformación a volumen constante: dq = dU + Vdp [39] El término q, que representa la energía que contiene el sistema en forma de calor, se conoce como entalpía y se simboliza como H. Así pues, las ecuaciones anteriores representan la variación de entalpía del sistema para transformaciones a presión [40] o volumen constante [41]: dH = dU + pdV [40] dH = dU + Vdp [41] 20 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La variación neta de calor, por mol, que acompaña a una reacción se define como entalpía molar de reacción, ∆H, y representa la variación global de energía térmica que tiene lugar en la conversión de un mol de reactivos en los correspondientes productos, en condiciones de presión y temperatura constantes: Reactivos Productos P, T const. ∆HP,T = ΣΗ (productos)P, T - ΣΗ (reactivos)P,T Si la reacción es exotérmica, dicho calor desprendido debe ser eliminado o si es endotérmica, suministrado. La entalpía molar H o contenido calorífico de un compuesto, al igual que la energía interna U, no puede calcularse o determinarse de manera absoluta, al no existir un valor cero absoluto de estas magnitudes. La entalpía absoluta, pero indeterminable en la práctica, de un elemento o compuesto viene dada por la ecuación: H = U + pV [42] Por tanto, H es la suma de la energía interna (el contenido total en energía potencial y cinética de todas las moléculas, más la energía debida a interacciones moleculares) y la energía que posee la materia simplemente por el hecho de ocupar un espacio y existir a una presión finita. En la práctica, lo que sí es posible medir son los cambios o variaciones de entalpía, ∆H. A un proceso que transcurre con desprendimiento de calor (exotérmico) le corresponde un valor negativo de ∆H, mientras que los valores positivos de esta magnitud corresponden a procesos endotérmicos, que necesitan aporte de calor para producirse. Ambas, energía interna U y entalpía H son propiedades extensivas, es decir, dependen de la cantidad de sustancia, tienen unidades de energía (J o J mol-1 o bien cal o cal mol-1) y son funciones de estado (son independientes del camino seguido por la reacción); esto implica que la medida de la variación de entalpía, por sí sola, no permite realizar ninguna predicción acerca del mecanismo de una reacción ni de la velocidad a la que transcurrirá ésta. 1.5.1. Estados standard Dado que no es posible determinar de manera absoluta la energía interna ni la entalpía, se toman convencionalmente como valor cero las entalpías de todos los elementos en su estado normal, a 25 ºC (298,15 K) y una atmósfera de presión. La transformación isotérmica de un gas en líquido, de un líquido en un sólido y de un gas en sólido o de una forma cristalina de un sólido a otra, lleva implícita una variación de calor. También ocurre esto usualmente en la disolución de un ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 21 sólido o un líquido en un disolvente o en la dilución de una disolución. Por tanto, los cambios de entalpía y energía interna de una reacción química dependen también del estado físico de los reactivos y productos. Por ello, las variaciones de calor de las reacciones deben referenciarse, no sólo respecto de la temperatura y presión sino también de los estados standard de reactivos y productos. Tales estados se definen de la siguiente manera: — Para gases se considera un hipotético gas ideal a una atmósfera de presión y 25 ºC. — Para líquidos y sólidos: líquido puro o sólido cristalino a una atmósfera y 25 ºC. Las variaciones de energía interna y entalpía para la conversión, por mol, de reactivos en productos, todos ellos en estado standard, se definen como entalpía molar standard y energía interna molar standard, ∆H0 y ∆U0 respectivamente. Teniendo en cuenta estas consideraciones es posible medir variaciones de entalpía, simplemente como calor desprendido o absorbido durante un proceso físico o químico. Desde esta base también ha sido posible tabular datos acerca de las entalpías de formación de diferentes compuestos en función de aquellas de sus elementos constituyentes en sus respectivos estados standard. Estos cálculos pueden llevarse a cabo aún cuando la síntesis directa a partir de sus elementos no sea viable experimentalmente. Una vez determinados los calores de formación (∆H0f) de compuestos sencillos a partir de sus elementos es posible calcular ∆H0 de una reacción dada, donde intervengan dichos compuestos, aplicando la ley de Hess: ∆Ho = Σ ∆Hof (productos) - Σ ∆Hof (reactivos) ∆H0f representa la variación de calor producido en la formación de un mol de un compuesto a partir de sus elementos en estado standard (∆H0f = 0 para cualquier elemento en su forma estable a cualquier temperatura). Así, por ejemplo, para las siguientes reacciones, se han medido los calores de formación: C (grafito) + O2 (g) CO2 (g) ∆Ho298K = ∆Hof 298K (CO2, g) = -393,51 kJ mol-1 -94,05 kcal mol-1 H2 (g) + 1/2O2 (g) H2O (l) ∆Ho298K = ∆Hof 298K (H2O, l) = -285,83 kJ mol-1 -68,31 kcal mol-1 C (grafito) + 2H2 (g) CH4 (g) o o ∆H 298K = ∆H f 298K (CH4, g) = -74,80 kJ mol-1 -17,88 kcal mol-1 1 J = 0,239 cal 22 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los signos negativos de ∆H0f indican que CO2, H2O y CH4 tienen un contenido energético más bajo que sus átomos constituyentes en sus estados standard; las reacciones son exotérmicas y tienen tendencia a producirse espontáneamente. El cálculo de ∆Hº de muchas reacciones resulta sencillo; por ejemplo: CH4 (g) + 2O2 (g) CO2 (g) + 2H2O (l) ∆H = ∆H f CO2 (g) + 2 × ∆Hof H2O (l) - (∆Hof CH4 (g) + 2 × ∆Hof O2 (g)) = o o = -393,51 + 2 × (-285,83) + 74,8 + 2 × 0 = -890,37 kJ mol-1 = -212,80 kcal mol-1 Cuanto mayor en valor absoluto y más negativo sea el valor de ∆H0 de una reacción (por tanto, exotérmica), mayor tendencia tiene ésta a producirse espontáneamente y mayor es la extensión en que tiene lugar, debido a la gran diferencia de estabilidad entre reactivos y productos finales. 1.5.2. Reacciones endotérmicas La diferencia de estabilidad, en términos de contenido energético, no es el único factor que determina el hecho de que una reacción pueda producirse o no. Existen reacciones que tienen lugar a determinada temperatura, independientemente de si se absorbe o desprende calor a lo largo del proceso; evidentemente, la fuerza impulsora no es ∆H. Tal es el caso de las reacciones endotérmicas, como por ejemplo: C (grafito) + H2O (g) CO (g) + H2 (g) ∆Ho = + 132,0 kJ mol-1 (+ 31,5 kcal mol-1) Por tanto, es evidente la existencia de algún otro factor que determina la extensión en que tales reacciones se producen. Ello, además, está implícito en la primera ley de la Termodinámica (conservación de la energía), dado que la energía total de un sistema cerrado, como es el Universo, debe permanecer constante. Si todos los procesos estuvieran controlados únicamente por el descenso en entalpía la energía total del Universo estaría disminuyendo constantemente, lo cual violaría dicho principio. 1.6. Entropía Muchos procesos tienen lugar espontáneamente sin que se produzca en ellos intercambio de calor; por ejemplo, la mezcla de dos gases, la expansión de un gas ideal en el vacío, la disolución isoterma de un cristal en un líquido, la mezcla isoterma de dos líquidos, etc. Por otra parte, el flujo de calor siempre se produce espontáneamente de un material caliente a otro más frío. Resulta totalmente absurdo, como muestra la experiencia, pensar que cualquiera de estos procesos se pueda producir de manera inversa, al menos sin aplicar un trabajo externo. La característica común de todos ellos es una máxima dispersión de la energía total del siste- ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 23 ma existiendo, de manera evidente, una tendencia universal a que esta dispersión tenga lugar espontáneamente. Desde un punto de vista estadístico, la tendencia espontánea de un sistema a una dispersión homogénea de su energía o, lo que es lo mismo, su evolución desde un estado de baja a alta probabilidad, viene determinado por la magnitud conocida como entropía, S, que constituye una medida del grado de aleatoriedad o desorden de éste. Por tanto, teniendo en cuenta todas las consideraciones anteriores, la tendencia natural de cualquier sistema es alcanzar un valor máximo de su entropía. Existen procesos endotérmicos (véase también apartado 1.5.2.) que se producen espontáneamente a pesar de ser el balance energético entálpicamente desfavorable. Un ejemplo lo constituye la disolución de cloruro potásico en agua: KCl (crist) H2O KCl (aq.) ∆H0298K = +17,5 kJ mol–1 (+4,2 kcal mol–1) El proceso está totalmente desplazado hacia la derecha: el cloruro potásico se disuelve espontáneamente sin que exista, por el contrario, ninguna tendencia a que precipite de la disolución; por tanto, el estado representado a la derecha de la ecuación es más estable termodinámicamente que el de la izquierda. La fuerza impulsora de este proceso, así como el del apartado 1.5.2, es evidentemente algo más que la entalpía. Ya que la energía térmica de las moléculas, q, es la responsable de su movimiento caótico, cabe esperar que la entropía aumente con la temperatura: q∝ T q = ST [43] Desde el punto de vista de la Termodinámica clásica, la variación de entropía de un sistema puede definirse como: dS ≥ dq/T [44] donde dq es la variación de calor ganado o perdido por éste y T es su temperatura absoluta. De acuerdo con la expresión matemática [44], un proceso endotérmico (calor suministrado al sistema) corresponde a una variación de calor dq positiva y supone un aumento de entropía (dS positivo), mientras que a uno exotérmico le corresponde un valor de dq negativo y un descenso de entropía (dS negativo). Si la temperatura del sistema es idéntica a la de sus alrededores, la transferencia de calor es reversible y, por tanto, bajo estas condiciones: dS = dqrev/T [45] 24 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Si la temperatura del sistema es mayor o menor que la del entorno que le rodea, el calor (dq) fluye irreversiblemente desde las zonas más calientes a las más frías. En estas condiciones: dS > dq/T [46] Esta última ecuación no puede utilizarse si se desea calcular dS para un proceso irreversible; pero la entropía es función de estado; por tanto, siempre es posible establecer una ruta alternativa reversible entre el estado inicial y final, la cual puede suponer varias etapas o pasos. Resulta así factible aplicar la ecuación dS = dqrev/dT a cada uno de ellos y calcular la variación de entropía para el proceso global. 1.6.1. Factores que contribuyen a la entropía a) Estado de agregación La entropía es una manifestación del movimiento o agitación molecular; por tanto disminuye con la temperatura y con la transición de la materia hacia fases condensadas, ya que el movimiento traslacional se hace cada vez más lento hasta anularse. Así, Sgas> Slíquido > Ssólido . S → 0 a medida que T tiende hacia 0 K. b) Cantidad de materia La entropía de formas similares de materia en el mismo estado y a la misma temperatura aumenta con la masa. c) Complejidad molecular La entropía molar aumenta a medida que lo hace la complejidad de una molécula, no sólo como consecuencia del aumento de masa, sino como resultado del aumento de grados de libertad vibracionales, cambios conformacionales, etc. No obstante, la asociación de moléculas va acompañada de pérdida de grados de libertad traslacionales, y por tanto la entropía decrece en procesos de solvatación, asociaciones intermoleculares y reacciones bimoleculares. Por ejemplo la reacción: N2 + 3H2 → 2NH3 ∆Sº = -200 JK-1 (-47,8 calK-1) es asociativa (4 moléculas de gases se transforman en dos) y va acompañada de un importante descenso en entropía. Por el contrario, en procesos disociativos de cualquier tipo la entropía aumenta. d) Difusión o mezcla La entropía aumenta cuando las sustancias se mezclan o disuelven unas en otras. Ello es lógico, ya que la mezcla da lugar a un mayor grado de aleatoriedad ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 25 en el estado de la materia. Este aumento de entropía contribuye de manera importante en las propiedades de las disoluciones. 1.7. Energía libre En apartados anteriores se ha discutido el hecho de que la disminución de entalpía no es el único factor que determina que una reacción se produzca o no. Por otra parte, la segunda ley de la Termodinámica establece que, en un sistema cerrado los procesos espontáneos van siempre acompañados de un aumento de entropía, lo cual se comprueba fácilmente por la experiencia. En términos químicos, la entropía aumenta en procesos disociativos (disolución de cristales, rotura de enlaces, mezcla de reactivos) y disminuye en procesos asociativos (formación de enlaces). Esto no significa que los procesos asociativos (por ejemplo, reacciones bimoleculares SN2, enlaces por puentes de hidrógeno o cristalización) no puedan transcurrir espontáneamente. De hecho, se producen a pesar de ir acompañados de un cambio desfavorable en entropía; pero ello sucede gracias a que están compensados por una variación favorable de entalpía. Por tanto, la fuerza impulsora completa que da lugar a un proceso espontáneo viene expresada como combinación de variaciones de entalpía y entropía: G = H - TS [47] ∆G = ∆H - T∆S [48] o bien: Dicha función se conoce como energía libre de Gibbs y su variación (∆G) ha de ser negativa para que un proceso pueda transcurrir espontáneamente. El signo (-) que precede a ∆S en la ecuación [48] indica que ∆H debe disminuir y ∆S aumentar para dar lugar a una mayor fuerza impulsora. Toda reacción se caracteriza por una variación de entalpía, entropía y energía libre, las cuales son independientes del camino seguido por dicha reacción. Como ∆G representa un balance entre los términos entálpico (∆H) y entrópico (∆S), una reacción puede producirse espontáneamente aunque cualquiera de los dos sea desfavorable, siempre que sea compensado por el otro. Así, para la reacción de hidrogenación del acetileno: HC CH (g) + 2H2 (g) 25 °C 1 atm C2H6 (g) 26 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA se tiene: ∆Hº = -307,40 kJ mol-1 (-73,47 kcal mol-1) y ∆Sº = -232,50 J K-1 mol-1 (-55,57 cal K-1 mol-1) y puede calcularse ∆Gº. A 298 K (25 ºC): T∆S = 298 × (-232,50) × 10-3 = -69,28 kJ mol-1 (-16,55 kcal mol-1) ∆Gº = -307,40 - (-69,28) = -238,12 kJ mol-1 (-56,91 kcal mol-1) Aunque ∆S es desfavorable (tres moléculas gaseosas se transforman en una) se compensa ampliamente con el gran valor negativo (favorable) de ∆H. Véase ahora la formación de CO y H2 a partir de C y H2O: C + H2O → CO + H2 ∆Hº = 132 KJ mol-1 (31,5 kcal mol-1) ∆Sº = 132 JK-1 mol-1 (31,50 cal K-1 mol-1) ∆S es favorable (un sólido se transforma en gas), pero ∆H, positiva, es desfavorable. A 300 K: ∆Gº = 132 - (300 × 0,132) = 92,4 kJ mol-1 (22,1 kcal mol-1) A 500 K: ∆Gº = 132 - (500 × 0,132) = 66 kJ mol-1 (15,77 kcal mol-1) A 1000 K: ∆Gº = 132 - (1000 × 0,132) = 0 kJ mol-1 (0 kcal mol-1) La contribución desfavorable del término entálpico se compensa a una temperatura de 1000 K (∆Gº = 0). Por tanto, una reacción endotérmica como ésta puede tener lugar en una u otra dirección dependiendo de la temperatura a la que se realice. 1.7.1. Relaciones de la constante de equilibrio con la energía libre Desde un punto de vista termodinámico, en principio, todas las reacciones químicas son reversibles, interconvirtiéndose los reactivos y productos en distinto grado. Cuando la concentración de reactivos y productos ya no experimenta ninguna variación, la reacción alcanza el estado de equilibrio. En muchos casos, este equilibrio está totalmente desplazado (> 99%) hacia los productos; es decir, la reacción es completa, pero esto no siempre sucede así, de manera que el sentido de una reacción incluso puede invertirse si se modifica alguna variable, por ejemplo la temperatura. ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 27 Las reacciones químicas, por tanto, se caracterizan por su constante de equilibrio: K A B [B] K = —— [A] C [C] K = ——— [A][B] C+D [C][D] K = ——— [A][B] K A+B K A+B Una reacción con elevado valor de K (no debe confundirse con la constante de velocidad, k) se completará prácticamente al 100%; se dice que posee una gran fuerza impulsora, lo que, como se acaba de ver, se traduce en un valor negativo de ∆Gº, mayor en valor absoluto cuanto más completa sea la reacción. Por tanto, existe una relación entre ∆G y K dada por la ecuación: ∆Gº = -RT ln K = -2,303 RT log K [49] donde R es la constante de los gases perfectos (1,986 cal K-1 mol-1) (8,310 JK-1 mol-1). Evidentemente, un alto valor de K supone una gran variación negativa de ∆Gº (favorable, reacción exotérmica). Cuando K = 1, las concentraciones de productos y reactivos se igualan y ∆Gº= 0. La estimación de ∆G para una reacción dada permite el cálculo de la posición de equilibrio de ésta (o, lo que es lo mismo, el grado de conversión de reactivos en productos) e indica la viabilidad de un proceso químico. Dado que la relación entre K y ∆G es logarítmica, una duplicación de ∆Gº supone un aumento exponencial de K. A 25 ºC (298 K), una variación de -4,06 kcal mol-1 supone pasar de una relación de equilibrio del 50% entre reactivos y productos (K = 1) a una conversión total (99,9 %) (K = 999). 1.8. Estado de transición y energía libre de activación Una vez revisadas las características termodinámicas de las reacciones químicas es necesario encontrar su conexión con la velocidad con que transcurren. Se dijo anteriormente que la reacción de combustión del metano está muy favorecida entálpicamente: ∆H = -890 kJ mol-1 ( -213 kcal mol-1), ∆G = -827 kJ mol-1 (-197,7 kcal mol-1); sin embargo, a temperatura ambiente, en ausencia de cualquier catalizador o aporte energético puntual (una chispa) que la inicie, la reacción no transcurre. El alto valor (negativo) de ∆G indica que el proceso será espontáneo, 28 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA pero ello no es suficiente para que la reacción tenga lugar. Lo mismo sucede en otras reacciones como la reacción de hidrogenación del etileno: H2C = CH2 + H2 → H3C-CH3 ∆H = -137 kJ mol-1 (-32,7 kcal mol-1) o también, la descomposición del peróxido de benzoílo: H5C6—C—O—O—C—C6H5 O ∆ 2H5C6—C—O• O productos O Una mezcla de etileno e hidrógeno puede permanecer inalterada indefinidamente a menos que no interaccione con ella un catalizador de platino, a pesar de estar entálpicamente favorecida. Por otra parte, aunque el enlace -O-O- en el peróxido de benzoílo es muy débil (140 kJ mol-1) (33,5 kcal mol-1), esta molécula es un sólido perfectamente estable a temperatura ambiente. Sin embargo, si la temperatura sube por encima de 80 ºC la descomposición se produce de manera explosiva. Estos ejemplos ilustran suficientemente el hecho ya comentado de que un valor negativo de ∆G no es suficiente por sí solo para impulsar una reacción. Es instructivo comparar estos procesos con el del equilibrio conformacional del butano: Me H H H H Me 2,9 kcal mol–1 –0,9 kcal mol–1 Me Me H H Me H H H H H H Me gauche anti ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 29 La interconversión de la forma gauche en la anti está termodinámicamente favorecida, pero sólo por el valor indicado. La variación entálpica es muy pequeña porque en este proceso no se rompen ni forman enlaces; sin embargo, el equilibrio gauche-anti se establece con mucha rapidez, incluso a temperaturas muy bajas. Este comportamiento contrasta enormemente con la extrema lentitud de las reacciones consideradas anteriormente, a temperatura ambiente o en ausencia de catalizadores. Muy raras veces se encuentra que el perfil energético de una reacción represente un simple descenso energético, como el que se muestra en la siguiente figura, ni aún en el caso de que el valor de ∆G sea muy elevado (y negativo): reactivos ∆G –∆G0 productos ¿Puede extraerse, entonces, alguna conclusión acerca de la velocidad de reacción y de la naturaleza del estado de transición a partir de las características termodinámicas de una reacción química? ¿Qué factor determina la velocidad de una reacción, teniendo en cuenta que no es ni ∆H ni ∆S ni, por tanto, ∆G? En efecto, la aparente discrepancia o contradicción que se observa entre las velocidades y los balances energéticos de las reacciones que se acaban de comentar es que la velocidad de una reacción dada viene controlada por el valor de su energía de activación, Ea. Ésta refleja la energía del estado de transición, que representa un máximo de entalpía libre durante la transformación de los reactivos en los productos. En él no existen especies moleculares definidas, sino una agrupación única de unidades atómicas o moleculares reaccionantes en la que los enlaces existentes están parcialmente rotos, y los nuevos (caso de que se formen en esa etapa) parcialmente formados. Por tanto, la barrera energética que debe superarse en una reacción elemental para transformar los reactivos en los productos puede representarse tal como se indica en el siguiente diagrama: estado de transición ∆G≠ ∆G reactivos ∆G0 productos 30 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Donde, ∆G≠ es la entalpía libre de activación, que se relaciona a su vez con los parámetros entalpía de activación, ∆H≠ y entropía de activación, ∆S≠: ∆G≠ = ∆H≠ - T ∆S≠ [50] Así, en la reacción de combustión del metano el estado de transición es de muy alta energía, lo cual se asocia con una velocidad de reacción muy lenta. Para que la reacción se produzca es necesario vencer esa gran barrera de entalpía libre de activación. Sin embargo, en el caso del equilibrio conformacional del butano esta energía de activación es muy baja (2,9 kcal mol-1), porque el estado de transición es de baja energía, y la velocidad con que se establece el equilibrio conformacional es muy rápida a temperatura ambiente. 1.8.1. Relación del estado de transición con la velocidad de reacción La naturaleza de la constante de velocidad, k, de una reacción A + B → C puede discutirse en términos de la teoría del estado de transición. Ésta es una teoría general que puede utilizarse para analizar los componentes entálpico y entrópico de un determinado proceso, asumiendo la formación de un complejo activado que evoluciona a los productos a una velocidad extremadamente elevada. Dicha velocidad (estimada en 6 × 1012 s-1) viene dada por la expresión: vd (descomposición del complejo activado) = κKBT / h [51] donde κ es el coeficiente de transmisión (habitualmente κ = 1), KB es la constante de Boltzmann (no debe confundirse con k, constante de velocidad ni con K, constante de equilibrio), h es la constante de Planck y T la temperatura absoluta. Así, la velocidad de reacción vendrá dada por: vr= κKBT / h [complejo activado] [52] Si se considera que el complejo activado está en equilibrio con sus componentes moleculares, su formación, es decir el acceso al estado de transición, puede tratarse de manera análoga a una reacción bimolecular: A+B ET≠ C Su constante de equilibrio vendrá dada por: K≠ = [ET≠] / [A][B] [53] ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 31 El superíndice ≠ indica que en el proceso está involucrado el estado de transición ET≠ que se está considerando. La posición de este equilibrio está relacionada con la energía libre que es necesario vencer para alcanzar dicho estado de transición: ∆G≠ = - RT ln K≠ [54] A esta energía se le denomina energía libre o entalpía libre de activación. La velocidad de reacción viene dada entonces por: vr = κKBT / h [ET≠] [ET≠] = K≠[A][B] K≠ = e-∆G/RT v = κKBT / h e-∆G/RT[A][B] Comparando esta expresión con la ecuación de velocidad de una reacción bimolecular v = k [A] [B], se deduce que: k (constante de velocidad) = κKBT / h e-∆G/RT [55] Esta última ecuación revela que ∆G≠ es el factor que determina la magnitud de la constante de velocidad k a una temperatura dada. Las características cualitativas de los mecanismos de reacción se describen frecuentemente en el contexto de la teoría del estado de transición. El diagrama de energía potencial mostrado anteriormente representa una reacción bimolecular en un solo paso. A continuación se expone un diagrama análogo para una reacción que transcurre en dos pasos: estados de transición ∆G ∆G≠1 A+B reactivos C ∆G≠2 intermedio ∆G D producto Obsérvese que aquí aparecen dos estados de transición, uno por cada paso, y un intermedio de reacción entre ambos. El estado de transición de mayor contenido en energía (mayor energía de activación) se alcanzará más lentamente y por 32 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA tanto constituirá el paso o etapa determinante de la velocidad de reacción global. En este caso, dicho estado de transición es el primero. Estos diagramas, representativos de la variación de energía libre en el progreso de la reacción desde los reactivos a los productos, muestran una clara distinción entre intermedio de reacción y estado de transición. El intermedio se sitúa en una depresión o mínimo energético y tiene un tiempo de vida finito. Dicho tiempo de vida depende de la profundidad de la depresión; si ésta es pequeña, la energía de activación para el siguiente paso también lo es y por tanto el tiempo de vida es corto. Cuanto mayor sea la depresión, mayores son el tiempo de vida del intermedio y su estabilidad. La situación del estado de transición es bastante diferente: su existencia es muy efímera y representa un máximo de energía en el curso de la reacción. 1.9. Principio de la reversibilidad microscópica De los posibles itinerarios entre reactivos y productos, las reacciones químicas siempre siguen aquel de menor energía. La línea continua que aparece en los diagramas bidimensionales de energía potencial representa precisamente ese camino de menor contenido energético. El principio de reversibilidad microscópica surge directamente de la teoría del estado de transición: el perfil energético seguido por una reacción en un sentido dado es idéntico al que se sigue en sentido contrario, ya que es el que supone la barrera de mínima energía para ambos procesos. Así, la información que pueda obtenerse acerca de los estados de transición o de los intermedios al estudiar una reacción en un sentido determinado es aplicable a la discusión del proceso inverso, siempre que éste tenga lugar en las mismas condiciones. Los estados de transición no son observables y no existe ningún método experimental para deducir sus estructuras, sólo pueden postularse determinando su adecuación por medio de cálculos teóricos. 1.10. Dependencia de la velocidad de reacción con la temperatura: parámetros de activación En el apartado 1.8.1 se ha visto que la velocidad de reacción viene determinada por ∆G≠ y T. Esta dependencia con la temperatura permite la evaluación de los términos entrópico y entálpico que contribuyen a la entalpía libre de activación. Así, la ecuación [55] puede expresarse como: k = κKBT / h (e-∆Η≠/RT) (e∆S≠/R) [56] El término κKBT / h (e∆S≠/R) varía muy ligeramente con la temperatura en comparación con (e-∆Η≠/RT) debido a la naturaleza exponencial del último; por ello como buena aproximación puede tomarse: ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 33 k / T = C e-∆Η≠/RT ln k / T = -∆H≠ / RT + C’ [57] Representando ln (k / T) frente a 1 / T se obtiene una línea recta cuya pendiente es -∆H≠ / R. Una vez que se ha determinado ∆H≠ el cálculo de ∆S≠ es inmediato: ∆S≠ = (∆H≠ / T ) + (R ln kh / κKBT) [58] La dependencia de la velocidad de reacción con la temperatura puede expresarse también en términos de la ecuación de Arrhenius: k = A e-Ea / RT [59] lnk = (-Ea / RT ) + lnA [60] donde Ea es la energía de activación. El término A, de la ecuación de Arrhenius, corresponde a κKBT / h (e∆S≠/R). Dicha ecuación muestra que una representación de lnk frente a 1 / T dará lugar a una recta de pendiente -Ea / R. Para reacciones en disolución a presión constante, ∆H≠ y Ea están relacionados por la ecuación: Ea = ∆H≠ + RT [61] 1.11. Interpretación de los parámetros termodinámicos Los parámetros termodinámicos ∆H≠ y ∆S≠ reflejan la estructura o naturaleza del estado de transición. Las posiciones de los átomos en el estado de transición no coinciden con las del estado inicial, ya que los enlaces implicados en la reacción estarán parcialmente formados o parcialmente rotos. Ello se refleja en el mayor contenido energético del complejo activado y viene medido por ∆H≠. Volviendo a considerar dos de los ejemplos vistos anteriormente, combustión del metano y equilibrio conformacional del butano, puede comprenderse ahora el significado físico de los valores de ∆H≠: en el primer caso dicho valor es muy alto, porque para que la reacción se produzca, en el estado de transición han de romperse enlaces en ambas moléculas, CH4 y O2. La reacción es muy exotérmica porque la energía liberada en la formación de los nuevos enlaces compensa ampliamente la que ha sido necesario suministrar para romper los iniciales. En el segundo caso no se rompen enlaces ni se forman otros nuevos; por ello ∆H≠ tiene un valor muy pequeño, como se ha visto anteriormente. 34 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Análogamente, ∆S≠ constituye una medida del grado de orden (o desorden) producido en la formación del complejo activado. Si al alcanzarse el estado de transición se pierden grados de libertad traslacionales, vibracionales o rotacionales, ello se reflejará en una disminución de la entropía total del sistema (valores de ∆S≠ negativos, tanto mayores en valor absoluto cuanto mayor sea el grado de ordenamiento). Por el contrario, una ganancia de grados de libertad da lugar a un estado de transición menos ordenado y los valores de ∆S≠ serán positivos. A continuación se muestran algunos ejemplos que complementan lo anteriormente expuesto. a) Dimerización de ciclopentadieno + ∆ ∆H≠ = 15,48 kcal mol-1 (64,79 kJ mol-1) ∆S≠ = -34 u.e. (kcal K-1 mol-1); (142,26 kJ K-1 mol-1) El valor de ∆H≠ es relativamente bajo, característico de reacciones concertadas en las cuales la rotura de los enlaces iniciales va acompañada de la formación simultánea de los nuevos. ∆S≠, sin embargo, posee un valor alto y negativo, debido a un mayor ordenamiento del estado de transición por pérdida de grados de libertad traslacional y rotacional. Estos valores son típicos de procesos asociativos. b) Descomposición del 1,1´ azobutano Bu-N = N-Bu → 2Bu⋅ + N2 ∆H≠ = 52,00 kcal mol-1 (217,57 kJ mol-1) ∆S≠ = + 19 u.e. En este caso, sin embargo, ∆H≠ es más elevado porque la etapa determinante de la velocidad de reacción es la rotura homolítica del enlace C-N, con pocos enlaces nuevos que se formen para compensar ésta. ∆S≠ es positivo, ya que al pasar del estado inicial al de transición se gana un grado de libertad traslacional, al irse separando los fragmentos moleculares. Estos valores positivos de ∆S≠ son típicos de procesos disociativos; no obstante, en lo concerniente a esta clase de procesos, a veces no es fácil racionalizar los valores que se encuentran experimentalmente debido a factores que disminuyen notablemente la entropía; por ejemplo la solvatación. Ello es particularmente notorio en reacciones en las cuales se forman y/o destruyen especies cargadas: ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 35 c) Solvolisis del cloruro de terc-butilo CH3 CH3 EtOH H3C—C+ + Cl– H2O CH3 H3C—C—Cl CH3 CH3 CH3 H3C—C—OH + H3C—C—OEt CH3 CH3 La etapa determinante de la velocidad de reacción es la ionización del haluro. Podría pensarse que para este proceso de ionización ∆S≠ debería ser positiva, ya que se generan dos iones a partir de una molécula. Experimentalmente, sin embargo, se comprueba que ∆S≠ = -6,6 u.e. . Debido al carácter polar del estado de transición se requiere una gran ordenación de las moléculas de disolvente que lo solvata (mayor que para la molécula reactiva, neutra). Esto suele ser bastante común para reacciones en las que se generan especies cargadas. De la misma forma, reacciones en las que tales especies dan lugar a estados de transición neutros presentan valores positivos de ∆S≠. Tanto ∆S≠ como ∆H≠ reflejan la respuesta del sistema reaccionante como un conjunto y, como resultado de ello, la interpretación de los parámetros termodinámicos es más complicada para reacciones que tienen lugar en disolución frente a las que se producen en fase gaseosa. Otras reacciones unimoleculares cuyo estado de transición es cíclico, como la isomerización térmica del alil-vinileter, presentan entropías de activación negativas (∆S≠ = -8,0 u.e.) debido a que el estado de transición está altamente ordenado: H2C CH H2C CH—O CH2 ∆ H2C CH H2C CH—O CH2 H2C—CH H2C CH2 CH O 1.12. Control cinético y termodinámico de las reacciones Es frecuente en Química Orgánica que en una reacción puedan formarse diferentes productos de manera selectiva a partir de los mismos reactivos. Cabe esperar que la naturaleza de dichos productos esté gobernada, bien por sus estabilidades relativas (equilibrio termodinámico del sistema), bien por sus velocidades competitivas de formación. En el primer caso se dice que el control de la reacción es termodinámico, mientras que en el segundo, dicho control es cinético. Considérense los casos que se muestran en la siguiente figura: 36 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ∆G≠A’ A’ B’ R ∆G A’ ∆G≠B’ B ∆G R ∆G≠A’ B’ A ∆G B’ ∆G≠B’ B A caso 1 A’ caso 2 A ∆G≠A’ B ∆G≠B’ ∆G R caso 3 En el primer caso, las entalpías libres de activación para la formación de los estados de transición A’ y B’ a partir de los reactivos R son mucho menores que las que se requieren a partir de los productos A o B. Si éstas son lo suficientemente elevadas como para que los productos A y B, formados competitivamente, no puedan retornar a los reactivos R, la proporción de productos al final de la reacción no dependerá de sus estabilidades relativas, sino sólo de sus velocidades relativas de formación. Por tanto vendrá dada por la relación: A/B = ∆G≠A/ ∆G≠B. La formación de A y B, efectivamente, es irreversible en estas condiciones y el control de la reacción es cinético. En el segundo caso, la entalpía libre de activación de menor valor es la de formación de A’ a partir de R (∆G≠A’). No obstante, la de formación de B’ a partir de A (∆GB’) no es mucho más alta. Este sistema puede estar gobernado por factores cinéticos o termodinámicos. La conversión de R en A será sólo ligeramente más favorable que la de A en B. Si las condiciones de reacción se ajustan cuidadosamente será posible que A se acumule sin transformarse en B, es decir que la reacción se detenga en este estadio. Bajo estas condiciones, A será el producto predominante y la reacción estará controlada cinéticamente. En condiciones más enérgicas, por ejemplo a más alta temperatura, A se transformará en B, siendo el control termodinámico. Existirá, entonces, un equilibrio entre A y B y la proporción relativa de ambos vendrá dada por la constante de equilibrio K, determinada a su vez por ∆G. En el caso 3, la barrera energética entre A y B es muy pequeña en comparación con las de formación de A’ y B’ a partir de R. En esta situación, A y B se interconvierten a una velocidad mayor que la de transformación de R en A’; por tanto, el equilibrio entre A y B se alcanza antes de que R se transforme en A. El ajuste de la temperatura o de otras condiciones de reacción no variará sustancialmente la proporción A/B al final de la reacción. Los conceptos de control cinético y termodinámico pueden ilustrarse de manera sencilla considerando un caso típico como es la formación de aniones enolato a partir de cetonas asimétricamente sustituidas. Esta reacción constituye la base de importantes procedimientos sintéticos que se discutirán más adelante. Cualquier cetona que posea más de un átomo de hidrógeno en posición αpuede dar lugar a más de un enolato, habiendo demostrado numerosos estudios que la 37 ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS proporción relativa entre dichos enolatos depende de las condiciones de reacción. Tal es el caso de la 3-metil-2-butanona: si la base elegida es fuerte y estéricamente impedida y el disolvente es aprótico, el enolato mayoritario es el menos sustituido (enolato de control cinético). Si el disolvente es prótico y la base es más débil (basicidad comparable a la del propio enolato), el enolato predominante es el más sustituido (más estable, de control termodinámico): – O H3C—C CH3 – B C O CH3 H3C—C—CH CH3 O– – B H2C CH3 C—CH CH3 CH3 control termodinámico control cinético Los hidrógenos en α del grupo metilo están menos impedidos estéricamente que el hidrógeno α del isopropilo. Como resultado, la abstracción de uno de estos hidrógenos como protón es más rápida que la del hidrógeno del grupo isopropilo. Este efecto es aún más acusado cuando la base está estéricamente impedida. Si además, la base es muy fuerte el enolato no revertirá a la cetona, es decir, se formará irreversiblemente. Estas condiciones son claramente representativas del control cinético. Si la base es débil y/o el disolvente prótico, los protones pueden transferirse reversiblemente entre los dos enolatos isómeros y la base (ya que la fortaleza de la base es comparable a la de éstos). Dado que se establecerá un equilibrio entre ambos enolatos, predominará el más estable siendo el control termodinámico. Otro ejemplo que ilustra el hecho de que la forma de control que opera en una reacción dada es función de las condiciones es la sulfonación del naftaleno: SO3H SO3H SO3H H2SO4 160 °C + 19% 81% H2SO4 80 °C 100% A 80 ºC se forma como único producto el ácido 1-naftalenosulfónico, menos estable termodinámicamente. El control es cinético. Sin embargo, al subir la temperatura a 160 ºC se supera la barrera energética para la reversibilidad de la reacción, de manera que tiene lugar la interconversión de ambos isómeros entre sí. La proporción de compuestos viene dada ahora por el equilibrio termodinámico, predominando el producto de sulfonación en posición 2. 38 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 1.13. Postulado de Hammond Debido al papel crucial que juega la energía del estado de transición al determinar las velocidades de las reacciones químicas, la información acerca de la estructura de aquél es de gran importancia para la racionalización de sus mecanismos. G. S. Hammond discutió las circunstancias bajo las cuales es válido relacionar la estructura del estado de transición con las de los reactivos, intermedios o productos. Sus deducciones se conocen como postulados de Hammond. En lo concerniente a los pasos individuales involucrados en un mecanismo de reacción, el postulado de Hammond establece que: «Si dos estados, como por ejemplo un estado de transición y un intermedio inestable, se alcanzan consecutivamente durante una reacción y su contenido energético es muy similar, su interconversión supone una pequeña reorganización de su estructura molecular»; es decir, las estructuras de ambos son muy parecidas. Estas deducciones pueden discutirse adecuadamente observando el siguiente diagrama bidimensional: ET≠ ET≠ ∆G ET≠ P R R caso 1 P caso 2 P R caso 3 El primer caso muestra una etapa altamente exotérmica con baja energía de activación. De acuerdo con el postulado de Hammond, en este paso la estructura del estado de transición será similar a la de los reactivos, ya que están separados por una pequeña barrera energética y por tanto se interconvertirán a través de un cambio estructural muy pequeño. En el segundo caso, el estado de transición tiene un contenido energético bastante más alto que el de reactivos y productos; por tanto, ni la estructura de los reactivos ni la de los productos constituirán un modelo adecuado para representar el estado de transición. El tercer caso es ilustrativo de una etapa endotérmica (por ejemplo, podría ser la formación de un intermedio inestable). La energía del estado de transición es muy próxima a la de dicho intermedio o producto y por tanto ambos serán muy similares. Por tanto, en casos apropiados, el postulado de Hammond permite la discusión de la naturaleza del estado de transición en relación con reactivos, productos o intermedios a lo largo de una secuencia de varios pasos de reacción. ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 39 1.14. Principio de Curtin-Hammett También es relativamente frecuente en Química Orgánica que en una reacción dada intervenga un determinado confórmero de una molécula. Se considerará aquí de manera general el efecto que puede tener el equilibrio conformacional de una molécula reactiva en una reacción química. ¿Bajo qué circunstancias puede determinar la posición del equilibrio conformacional de una molécula reactiva el curso de una reacción entre dos itinerarios competitivos? Considérese el siguiente diagrama bidimensional: Gb – Ga ∆G ∆G≠b ∆G≠c ∆G≠a B A ∆Gc Producto PB a partir de B Producto PA a partir de A En la mayoría de los casos, la energía de activación para una reacción química es mayor que la del equilibrio conformacional de la molécula reactiva, tal como se muestra en el diagrama (∆Ga≠ , ∆Gb≠ >> ∆Gc≠). Los confórmeros del reactivo están en equilibrio y se interconvierten entre sí a una velocidad mucho más rápida que las de las reacciones competitivas que tienen lugar. Para dicho equilibrio conformacional entre A y B, la constante (de equilibrio) es: Kc = [A]/[B] Por tanto: velocidad de formación de PA = dPA/dt = ka [A] = ka Kc [B] velocidad de formación de PB = dPB/dt = kb [B] proporción de productos = (dPA/dt) / (dPB/dt) = (ka Kc [B])/( kb [B]) = ka Kc/ kb De acuerdo con la teoría del estado de transición: k = κKBT/h e-∆G/RT y Kc = e-(-∆Gc/RT) Por tanto, la relación de productos vendrá dada por: PA/PB = (κKBT/h e-∆Ga≠/RT) (e∆Gc/RT) / (κKBT /h e-∆Gb≠/RT) = e-(∆Gb≠-∆Ga≠+∆Gc) /RT 40 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA y del diagrama bidimensional se deduce que: ∆G≠b - ∆G≠a + ∆Gc = G≠b - G≠a es decir: PA/PB = e-(Gb≠-Ga≠) /RT [62] La proporción relativa de productos, por tanto, no viene determinada por ∆Gc (diferencia de energía entre los dos confórmeros o, lo que es lo mismo, sus proporciones relativas), sino, principalmente por las energías relativas de los dos estados de transición que conducen a PA y PB a partir de A y B, respectivamente. Esta conclusión constituye precisamente el principio de Curtin-Hammett. La velocidad de formación de los productos sí es dependiente de las concentraciones relativas de los dos confórmeros A y B, ya que ∆G≠a se mantiene constante, pero ∆G≠b (aunque mayor que ∆G≠a) disminuye ligeramente respecto de ésta por el valor de ∆Gc y que el preequilibrio conformacional se establece rápidamente respecto de las dos reacciones competitivas. La posición del equilibrio conformacional no puede controlar la proporción relativa de productos y la reacción podría transcurrir a través de la conformación de menor población (más inestable) si ésta es la que conduce al estado de transición de menor energía. ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS Ejercicios de autocomprobación 1. Ciertos derivados de cicloheptatrieno están en equlibrio con sus isómeros derivados del biciclo[4.1.0]heptadieno. Calcúlese la constante de equilibrio para cada caso, a 25 ºC. Calcúlese la temperatura a la cual K = 1 para cada sistema. ¿Son los signos de ∆Hº y ∆Sº coherentes con lo que cabría esperar? ¿Puede obtenerse alguna conclusión acerca de la influencia de los sustituyentes del anillo aromático? CO2C2H5 CO2C2H5 Ar Ar Ar C6H5 pNO2C6H4 pCH3OC6H4 ∆Ho (kcal mol-1) ∆So (u.e.) -5,4 -3,5 -2,3 -16,8 -11,0 -7,4 2. Expresar la ecuación de velocidad global para la reacción de un alcohol primario con bromuro de hidrógeno, asumiendo que ésta transcurre en dos etapas: + R—OH + H + R—OH2 + Br rápido k1 k–1 – lento k2 + R—OH2 R—Br + H2O 3. El ácido mevalónico, cuya estructura se muestra bajo estas líneas, es una molécula biológica importante, difícil de aislar debido a que se cicla espontáneamente para formar la correspondiente lactona de seis miembros. Aunque la constante de equilibrio, K, de la reacción de esterificación de un ácido con un alcohol es próxima a la unidad, en el caso de la lactonización del ácido mevalónico K>> 1. 41 42 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA K=1 R—OH + R’—COOH HO R’—COOR + H2O Me HO Me K»1 HO + H2O O HO O O a) ¿Qué parámetro termodinámico influye de manera más relevante en la fuerza impulsora de esta reacción, ∆H o ∆S? b) Cualitativamente ¿cabe esperar un valor alto o bajo para ∆H en reacciones de esterificación? c) ¿Qué otra lactona cíclica podría formarse a partir del ácido mevalónico, asumiendo que la lactonización en medio ácido es reversible? ¿Por qué no se forma? Razónense todas las respuestas. 4. a) La reacción de Diels-Alder entre butadieno y anhídrido maléico es prácticamente cuantitativa incluso a temperatura ambiente: O + O O O O O ¿Cuál es la principal razón por la cual la reacción es favorable? ¿Cómo contribuyen a su fuerza impulsora los términos entálpico y entrópico? b) Considere la reacción de descarboxilación del ácido acetoacético: H H O O O O O O + C O ¿Cómo cabe esperar que contribuyan los términos entálpico y entrópico en la variación de energía libre del proceso? ¿Estará esta reacción favorecida termodinámicamente? ¿Cabe esperar que este proceso sea reversible? 43 ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS 5. Dibujar un diagrama bidimensional que represente la variación de energía libre de la siguiente reacción, asumiendo que: a) ∆GROH > ∆GRBr, b) que los intermedios posean estabilidad similar y se interconvierten con una pequeña entalpía libre de activación, y c) que la protonación del alcohol es la etapa determinante de la velocidad de reacción. Me Me Me + H OH + OH2 Me Me –H2O Me Me + Me Me – Br Me Me Br Me Situar dentro de este diagrama los intermedios y estados de transición. 6. Expresar la ecuación de velocidad simplificada para la formación de C en el siguiente mecanismo, asumiendo que B es un intermedio muy reactivo y que las concentraciones de D y E son constantes: A k1 k–1 B+D E+B k2 C 44 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Aplicando las ecuaciones: ∆Gº = ∆Hº – T∆Sº y ∆Gº = -RTlnK pueden calcularse ∆Gº y la constante de equilibrio, K, a 25 ºC (298 K). — Para el sustituyente C6H5: ∆Gº = -5,4-(-16,8 × 10-3 × 298) = -0,39 kcal mol-1 lnK = - ∆Gº/RT ⇒ K = e-∆G/RT ; RT = 1,986 × 10-3 × 298 = 0,591828 K = e0,39 / 0,591828 = 1,93 Operando de la misma forma para los otros sustituyentes se encuentran los valores que se expresan bajo estas líneas. — Para el sustituyente p-NO2-C6H4: ∆Gº = -0,22 kcal mol-1 K = 1,46 — Para el sustituyente p-CH3O-C6H4: ∆Gº = -0,095 kcal mol-1 K = 1,17 A 25 ºC las tres reacciones están muy poco desplazadas hacia la derecha. No se pueden extraer conclusiones acerca de la naturaleza de los sustituyentes, ya que tanto los grupos atrayentes como dadores de electrones dificultan la reacción, si bien parece afectarse más por estos últimos. Teniendo en cuenta que para que K = 1, ∆Gº = 0, pueden calcularse las temperaturas que satisfagan esta condición. – Para el sustituyente C6H5: ∆Hº – T∆Sº = ∆Gº = 0 ⇒ T = ∆Hº/∆Sº = -5,4/-16,8 × 10-3 = = 321,4K = 48,4 ºC Con los otros sustituyentes se opera de la misma manera. – Para el sustituyente p-NO2-C6H4: T = 318,2K = 45,2 ºC ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS — Para el sustituyente p-CH3O-C6H4: T = 310,8K = 37,8 ºC El signo de ∆Hº indica que las reacciones están favorecidas entálpicamente, pero sólo ligeramente. Globalmente, un enlace π se transforma en uno σ. El signo negativo de ∆Sº indica que el estado de transición es asociativo, perdiéndose grados de libertad vibracionales, por la mayor tensión del esqueleto bicíclico frente al monocíclico. A medida que aumenta la temperatura, el equilibrio se desplaza hacia el derivado de cicloheptatrieno, ya que el término entrópico es desfavorable. 2. Aplicando la teoría del estado estacionario: k1[ROH][H+] = k2[ROH2+][Br-] + k-1[ROH2+] = (k2 [Br-] + k-1) [ROH2+] Por tanto, puede calcularse [ROH2+] y sustituirse en la ecuación de velocidad para el segundo paso: [ROH2+] = k1[ROH][H+] / k2 [Br-] + k-1 Sustituyendo: V = k2[ROH2+][Br-] = (k1k2[ROH][H+] / k2 [Br-] + k-1) [Br-] Como el segundo paso es la etapa determinante, k2 [Br-] << k-1, con lo que la ecuación de velocidad global se simplifica, quedando: V = k1k2[ROH][H+][Br-] / k-1 3. Puesto que en ambos procesos de esterificación la fortaleza de los enlaces que se forman es muy similar a la de los que se rompen (todos son enlaces σ), cabe esperar que el término ∆H no sea elevado y que no varíe apreciablemente de una reacción a otra. Teniendo en cuenta que: ∆G = ∆H – T∆S, en el primer proceso (K ≈ 1), ∆G ≈ 0, es decir, los términos entálpico y entrópico se compensan. En la esterificación intermolecular, además, ∆S también será poco importante, ya que dos moléculas de productos de partida dan lugar a dos moléculas de productos finales. Por tanto, en el segundo proceso, lactonización del ácido mevalónico, la fuerza impulsora de la reacción reside en el término entrópico. Se forman dos moléculas de productos finales a partir de 45 46 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA una única molécula de producto inicial. Es ∆S, con un valor positivo, la responsable de que ∆Gº << 0 y por tanto, K >> 1. La reacción está favorecida entrópicamente, ya que el número de moléculas aumenta en el proceso. La otra lactona que podría formarse es: HO— O O En la práctica no se forma, porque el anillo de cuatro miembros es termodinámicamente menos estable que el de seis, y en medio ácido la formación de las lactonas es reversible, por lo que el proceso está sometido a condiciones de control termodinámico. 4. a) Se trata de un proceso concertado, en el cual se forman dos enlaces σ, a partir de tres enlaces π iniciales, de los cuales sólo queda uno en el producto, es decir, globalmente dos enlaces π se transforman en dos σ. Por tanto, aunque el número total de enlaces no varía, la formación de enlaces σ a partir de enlaces π, más fuertes, proporciona la fuerza impulsora de la reacción, que es ∆H. La reacción transcurre con una variación de entropía negativa, ya que se forma una sóla molécula a partir de dos iniciales. No obstante, si el término entálpico es elevado y negativo, se supera la contribución desfavorable del término entrópico y la reacción está termodinámicamente favorecida, aunque sólo moderadamente. La contribución opuesta del término entrópico crece con la temperatura; por ello, prácticamente, todas las reacciones de Diels-Alder son reversibles y por calefacción del aducto pueden obtenerse el dieno y el filodieno. b) En la ecuación ∆G = ∆H - T ∆S el término entálpico resulta ligeramente desfavorable, pues se rompen dos enlaces σ para dar dos π y uno π para dar uno σ, pero la reacción va acompañada de un aumento en entropía (∆S es positivo), ya que una molécula se transforma en dos y se ganan grados de libertad traslacional y rotacional. Por otra parte, la contribución del término entrópico aumenta con la temperatura. Además el aumento de entropía es grande, porque contribuye a ello la movilidad de la molécula gaseosa de CO2. Ello contribuye a que ∆G sea negativo. La reacción estará favorecida termodinámicamente. ASPECTOS CINÉTICOS Y TERMODINÁMICOS DE LAS REACCIONES ORGÁNICAS No cabe esperar que la reacción sea reversible, ya que el CO2 es una molécula gaseosa que se elimina, desplazándose el equilibrio a la derecha. 5. + δ (CH3)3C + (CH3)3COH2 H Oδ+ H + δ (CH3)3C ∆G – δ Br (CH3)3C+ + δ (CH3)3COH (CH3)3COH H (CH3)3CBr δ+ 6. A E+B k1 k–1 k2 A+E B+D C C+D Aplicando la teoría del estado estacionario: k1[A] = k2[E][B] + k-1[B][D] = [B](k2[E] + k-1[D]) [B] = k1[A] / k2[E] + k-1[D] Sustituyendo en la ecuación de velocidad del segundo paso: v = k2[E][B] = k2k1[A][E] / k2[E] + k-1[D] Si la etapa determinante es el primer paso, de manera que k2[E] >> k-1[D], la ecuación se simplifica quedando: v = k1[A] Si la etapa determinante es el segundo paso, entonces k2[E] << k-1[D] y la ecuación queda de la forma: v = k2k1[A][E] / k-1[D] = (k2k1[A] / k-1)([E] / [D]) 47 48 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Como [E] / [D] es constante, quedaría englobado en las constantes de velocidad: v = (kk2k1/ k-1)[A] = kobs[A] En ambos casos la ecuación global de velocidad tomaría la forma de una cinética de primer orden. Tema 2 Reacciones orgánicas. Introducción a los mecanismos SUMARIO 2.1. Introducción 2.2. Tipos de mecanismos de reacción 2.2.1. Mecanismos homolíticos 2.2.2. Mecanismos heterolíticos 2.2.3. Mecanismos electrocíclicos 2.3. Tipos de reacciones 2.3.1. Reacciones de sustitución 2.3.2. Reacciones de adición 2.3.3. Reacciones de eliminación 2.3.4. Reacciones de reorganización o transposiciones 2.4. Requerimientos termodinámicos y cinéticos 2.4.1. Energía de reacción 2.4.2. Energía de activación 2.4.3. Reacciones en etapas 2.4.4. Control cinético/control termodinámico 2.5. Métodos para la determinación de los mecanismos 2.5.1. Identificación de los productos 2.5.2. Determinación de la presencia de un intermedio 2.5.3. Estudio de la catálisis 2.5.4. Marcado isotópico 2.5.5. Evidencia estereoquímica 2.5.6. Evidencia cinética 2.5.7. Efecto isotópico 2.6. Efecto de los disolventes Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 51 2.1. Introducción En general las reacciones químicas consisten en la ruptura de enlaces para formar otros nuevos de forma que se obtenga un sistema más estable. Las ecuaciones de las reacciones químicas ajustadas sólo tienen en cuenta los estados inicial y final, pero no indican cómo entran en contacto los reactivos para generar nuevas especies. Consideremos la reacción de hidratación de 1-buteno para dar 2-butanol: H2C CH—CH2—CH3 + H—O—H H+ H2C—CH—CH2—CH3 H OH El balance de esta reacción permite decir que se ha roto un enlace π del alqueno y uno de los enlaces σ O-H del agua y se han formado los enlaces C-O y C-H. Pero no nos indica si la reacción transcurre en una o varias etapas, si son simultáneas la ruptura y la formación de los enlaces, por qué es necesaria la presencia de H+, tampoco se sabe la estereoquímica que presenta el carbono asimétrico que se forma. La respuesta a estas cuestiones nos la da el conocimiento del mecanismo de la reacción. Por lo tanto, un aspecto importante en las reacciones químicas es conocer las etapas por las que van pasando los reactivos para dar los productos de reacción, es decir conocer el mecanismo. El mecanismo es una propuesta del ordenamiento de la ruptura y formación de enlaces que conducen de los productos iniciales (reactivos) a los productos finales (productos de reacción). 2.2. Tipos de mecanismos de reacción La clasificación de los mecanismos se puede hacer en función del tipo de ruptura y formación del enlace: 2.2.1. Mecanismos homolíticos Cada fragmento del enlace que se rompe queda con un electrón desapareado, formando radicales libres. X:Y → X• + Y• La formación de enlaces en los que intervienen radicales puede resultar de dos procesos: 52 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA a) Acoplamiento de dos radicales para formar un enlace covalente (coligación). CH3• + CH3• → CH3-CH3 b) Reacción entre un radical y una molécula neutra, para dar otro radical y otra molécula neutra, por ataque a un enlace σ o a un enlace π. Ejemplo de ataque a un enlace σ es la halogenación de alcanos y como ejemplo de un ataque a enlace π se puede citar la adición de HBr a olefinas en presencia de peróxidos. CH3 H3C CH—CH2—CH3 Cl2/hν H3C—C—CH2—CH3 H3C Cl H2C CH—CH3 HBr peróxidos CH2—CH2—CH3 Br 2.2.2. Mecanismos heterolíticos En este caso los dos electrones que forman el enlace quedan sobre uno de los fragmentos formando iones; el par de electrones estará en el átomo (o grupo atómico) más electronegativo. X:Y → X+ + Y:– La formación de un enlace por reacción inversa se denomina de coordinación X+ + Y:– → X:Y Este tipo de reacciones no implica que los intermedios sean iónicos; la reacción puede ser simultánea es decir concertada: X: + Z:Y X:Z + Y: La regla general en estas reacciones es la conservación de la carga global, los fragmentos tendrán cargas opuestas si la ruptura viene de una molécula neutra, pero si la ruptura se produce en una molécula cargada el resultado será una molécula neutra y un ion. REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 53 Los intermedios de reacción más importantes en este tipo de mecanismo son los carbocationes, cationes en los que la carga positiva la lleva un átomo de carbono (CH3+, C6H5-CH2+); no es un carbocatión el CH3NH3+ ya que en este caso la carga positiva la lleva un heteroátomo (nitrógeno). Los carbaniones, aniones en los que la carga negativa está situada sobre un átomo de carbono (CH3–, C6H5-CH2–); no es un carbanión el C2H5O– ya que la carga negativa la lleva el átomo de oxígeno. En este apartado hay que mencionar los reactivos electrófilos, que son especies químicas con un orbital vacío o susceptible de liberarse en una reacción concertada y que reaccionan con reactivos que poseen densidad de carga negativa; los carbocationes pertenecen a este tipo de reactivos. Reactivos nucleófilos, son especies químicas que poseen un par de electrones sin compartir (con o sin carga negativa) y que reaccionan preferentemente con centros de baja densidad electrónica, ejemplo de este tipo son los carbaniones. La química de las reacciones heterolíticas, que son las más numerosas, está dirigida por la dualidad nucleófilo-electrófilo o dador-aceptor. Las diferencias entre reacciones vía radicales y vía iones pueden observarse de distintas maneras: — Los radicales libres se producen por acción de la luz o a altas temperaturas, por lo que las reacciones homolíticas son sensibles a la luz mientras que las reacciones iónicas no se ven afectadas por este factor. — Los radicales libres se forman fácilmente en presencia de iniciadores (por ejemplo los peróxidos) y están catalizadas por este tipo de sustancias, mientras que las iónicas no se ven afectadas por su presencia y se pueden catalizar con ácidos y bases; las reacciones radicalarias pueden pararse por la presencia de inhibidores (sustancias que dan fácilmente un radical muy estable que hace que la reacción no se produzca). — Las reacciones radicalarias no son sensibles a la polaridad del disolvente, factor decisivo en las reacciones iónicas. — En las reacciones iónicas la orientación es previsible y suelen dar un solo producto, mientras que en las reacciones homolíticas la orientación es difícil de predecir y dan varios productos, por lo que estas reacciones son poco útiles para fines sintéticos. 2.2.3. Mecanismos electrocíclicos Son reacciones concertadas sin tener un intermedio definido, en las que la formación y ruptura de los enlaces es simultánea, los electrones (normalmente seis) se mueven en un ciclo cerrado, las reacciones de este tipo se denominan pericíclicas. Un ejemplo lo constituye la reacción de Diels-Alder entre un dieno y un filodieno para formar un ciclohexeno: 54 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 2.3. Tipos de reacciones Las reacciones orgánicas pueden clasificarse en función del resultado final respecto a la situación inicial: 2.3.1. Reacciones de sustitución Un átomo (o un grupo atómico) reemplaza a otro de la molécula inicial. Las reacciones de sustitución pueden clasificarse a su vez según el tipo de mecanismo que tenga lugar: Sustitución nucleófila SN (mecanismo heterolítico) A—X + Y A—Y + X Existen numerosos ejemplos de este tipo de reacciones: R—I + OH– R-OH + I– + R-N Me3 + I– R—I + :NMe3 Sustitución electrófila SE (mecanismo heterolítico) A—X + Y A—Y + X Como ejemplo de estas reacciones se pueden citar: la halogenación en α de carbonilos en medio ácido o básico y la nitración del benceno: O CH— Br2 O —C— R Br NO2 R HNO3/H2SO4 [NO2+] 55 REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS Sustitución con radicales libres (mecanismo homolítico) A—X + Y• A-Y + X• Ejemplo de estas reacciones son las halogenaciones térmicas o fotoquímicas de alcanos: CH4 + Cl2 → CH3Cl + HCl 2.3.2. Reacciones de adición Una molécula se une a otra para dar la suma de las dos. Básicamente hay cuatro vías para los mecanismos de adición a enlaces múltiples, tres de las cuales se llevan a cabo en dos etapas. La reacción comienza con el ataque de un electrófilo (E), nucleófilo (Nu) o radical libre (R•) y el segundo paso consiste en la combinación del intermedio resultante en la primera etapa con las especies negativas, positivas o neutras en función del intermedio formado. El cuarto tipo de mecanismo consiste en un ataque simultáneo produciendo el producto en un solo paso. Adiciones electrófilas AE + AN (mecanismo heterolítico) A B + Y—W Y—B—A + W W—A—B—Y CH2=CH2 + Br2 → BrCH2-CH2Br Adiciones nucleófilas AN + AE (mecanismo heterolítico) A B + Y—W Y—B—A + W W—A—B—Y NH2 O O H C6H5 H + C6H5 O OH NH Br Br Otros ejemplos de este tipo de adiciones son las adiciones 1,2 y 1,4 a dobles enlaces activados. 56 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C CH— + C6H5MgBr C6H5 O C6H5 CH——C6H5 (1,2) OH C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5MgBr C6H5—CH C— C6H5—CH—C O OH C6H5 C6H5 C6H5 C6H5—CH—CH— C6H5 (1,4) O Adiciones de radicales libres (mecanismo homolítico) W—Y A B + Y—W —W Y—B—A W—A—B—Y + Y Un ejemplo de este tipo lo constituye la adición de HBr a olefinas en presencia de peróxidos: H2C CH—CH3 HBr CH2—CH2—CH3 peróxidos Br Adiciones simultáneas (mecanismo electrocíclico) W—Y W Y A A—B B La adición 1,4 de ácido yodhídrico a dienos conjugados en fase gaseosa es un ejemplo de adición simultánea: H H I I 2.3.3. Reacciones de eliminación Una molécula pierde alguno de sus átomos dando una molécula con enlace múltiple o una ciclación. REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 57 W X A B+W+X A—B Eliminaciones heterolíticas CH3-CH2OH → CH2 = CH2 + H2O (Deshidratación de alcoholes catalizada por ácidos) Eliminaciones pericíclicas H O O + O HO— R R (Eliminaciones térmicas) Las reacciones de eliminación vía radicales libres son poco frecuentes. 2.3.4. Reacciones de reorganización o transposiciones Consisten en el cambio de un átomo o grupo atómico desde un átomo de carbono a otro dentro de la misma molécula; estos cambios se denominan transposiciones o migraciones. La mayoría de las migraciones se producen sobre átomos adyacentes y se denominan desplazamientos 1,2 aunque pueden producirse a mayor distancia. W A—B W A—B Existen tres tipos dependiendo si los electrones los tiene el átomo que se transpone o al que llega. Si W se lleva el par de electrones, se denomina transposición nucleófila o anionotrópica. Si W no se lleva el par de electrones, se trata de transposición electrófila o cationotrópica, cuando el átomo que migra es un protón se denomina transposición prototrópica. Si W se desplaza con un solo electrón, es una transposición homolítica o de radicales libres. El estado de transición de los desplazamientos 1,2 se puede representar como un ciclo de tres eslabones, en el que el enlace W-A solapa con el orbital antienlazante de B que contiene cero, uno o dos electrones, para las transposiciones nucleófilas, vía radical o electrófilas respectivamente. 58 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA antienlazante enlazante W A—B Nucleófila Vía radical Electrófila En la migración nucleófila sólo intervienen dos electrones, el estado de transición es de baja energía respecto al de las transposiciones vía radical en las que tienen que acomodarse tres electrones o al de las transposiciones electrófilas en las que se acomodan cuatro electrones en los orbitales, por lo que son más frecuentes los desplazamientos 1,2 nucleófilos. Migraciones nucleófilas: el grupo que migra se lleva el par de electrones W W A—B A—B Ejemplos de este tipo de transposición son las transposiciones de carbocationes y la reacción de transposición de Beckmann en oximas: R’ OH C N PCl5 R’—CO—NH—R R Migraciones homolíticas: estas migraciones con un solo electrón, son mucho menos frecuentes que las nucleófilas. W A—B W A—B Se han observado en la reacción de decarbonilación de aldehídos; por ejemplo en la reacción de C6H5CMe2CH2CHO con peróxido de di-terc-butilo se obtienen cantidades iguales de los productos siguientes: C6H5 Me——CH2 Me——CH2—C6H5 Me Me C6H5 Me——CH3 Me—CH—CH2—C6H5 Me Me REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 59 Migraciones electrófilas: la migración ocurre sin par de electrones, son poco frecuentes. W A—B W A—B Las transposiciones ocurren frecuentemente simultáneas a las reacciones de eliminación y sustitución, especialmente en los mecanismos heterolíticos no concertados. Existen otros tipos de reacciones: condensaciones, oxidaciones, ciclaciones, etc.. Pero estas reacciones pueden tener varias etapas sucesivas que entran dentro de la anterior clasificación. Por ejemplo, una oxidación puede resultar de una sustitución seguida de eliminación, y una ciclación puede darse por sustitución interna. 2.4. Requerimientos termodinámicos y cinéticos 2.4.1. Energía de reacción En las reacciones químicas siempre se produce un cambio de energía: si la energía de los productos es inferior a la que poseian los reactivos se habla de una reacción exotérmica (∆G<0), la energía es cedida por el medio de reacción, si por el contrario la energía es absorbida por el medio de reacción se trata de una reacción endotérmica (∆G>0). La energía del sistema viene dada por la expresión: ∆G = ∆H-T∆S = -RTlnK en la que ∆H es el incremento de entalpía, que representa la fortaleza de los enlaces de los productos y reactivos. ∆S es el incremento de entropía que describe el movimiento al azar o la libertad de movimiento. Las reacciones tienden a favorecer un aumento de entropía del sistema, un valor positivo favorece la reacción de formación de los productos, mientras que un valor negativo favorece a los reactivos iniciales. La constante de equilibrio de la reacción, K, nos viene dada por la relación de las concentraciones entre productos y reactivos. Este valor es característico de cada reacción y su valor depende de las condiciones de reacción y la temperatura según la ecuación de Arrhenius. 60 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 2.4.2. Energía de activación Para que una reacción tenga lugar, a veces no es suficiente con que la reacción sea exotérmica (∆G<0), es necesario que la velocidad no sea nula o tan pequeña que no se observen las transformaciones. Por ejemplo, las combustiones son termodinámicamente posibles, pero a temperatura ambiente no se producen espontáneamente, si se produce localmente una elevación de temperatura (una llama o una chispa) la reacción se inicia localmente y prosigue de forma autónoma. En la materia, las moléculas están en movimiento contínuo pero todos los choques que se producen no dan lugar a una reacción. Para que una colisión sea eficaz las dos moléculas deben estar bien orientadas, de forma que los átomos que van a reaccionar estén próximos; por otra parte la energía cinética debe compensar la fuerza de repulsión que se produce a distancias muy cortas. Una colisión es eficaz cuando el sistema formado por las moléculas iniciales puede pasar por un estado de transición (complejo activado) en el que la energía potencial es superior a la que poseían inicialmente las moléculas separadas. La diferencia de energía que se ha transformado a partir de la energía cinética se denomina energía de activación (Ea). Representa la diferencia de energía entre reactivos y el estado de transición, que es el estado de mayor energía en el curso de reacción. Por lo tanto es la barrera de energía que se debe superar para que la reacción tenga lugar y siempre tiene un valor positivo. El estado de transición no es estable, es la configuración de tránsito entre los reactivos y los productos, no hay que confundirlo con los intermedios de reacción, que son especies que existen durante un tiempo finito (aunque sea muy breve) y que tienen cierta estabilidad. Una reacción que se produce a partir de la colisión en un solo paso, es decir que en la colisión comienza la ruptura y la formación de los enlaces que intervienen, se denomina reacción elemental y presenta el perfil energético que se muestra a continuación: E Estado de transición Ea Ea’ Reactivos ∆G Productos Coordenada de reacción REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 61 El perfil energético representa la variación de energía potencial del sistema en la evolución del estado inicial (reactivos) al estado final (productos) pasando por el estado de transición. El estado de transición no se puede observar directamente y la información sobre su geometría se hace por inferencia. Según el postulado de Hammond, la geometría del estado de transición se parecerá a las especies que presenten una energía más próxima a la que éste posee. En el diagrama que se ha representado se parecerá más a los reactivos que al producto. Un ejemplo de este tipo de reacción puede ser la reacción de bromuro de metilo con el ion hidroxilo: H3C-Br + OH– [Br---CH3---OH]– H3C-OH + Br– Cuando hay intermedios el estado de transición se parece a estas especies, ya que las energías están más próximas, como se observa en el diagrama de las reacciones que van en varias etapas. 2.4.3. Reacciones en etapas Muchas reacciones se producen en dos o más etapas por sucesión de varias reacciones elementales, éstas se denominan reacciones complejas, y se dan cuando el primer término de la ecuación que representa la reacción tiene más de dos especies, ya que las colisiones entre tres partículas es muy poco probable. El perfil energético de estas reacciones presenta varios máximos de energía que corresponden a los distintos estados de transición por los que se pasa para llegar al estado final. E Estados de transición Ea’ Ea Intermedio Reactivos ∆G 1ª etapa 2ª etapa Coordenada de reacción Productos Ejemplo de estas reacciones complejas es la adición de ácido clorhídrico a olefinas: 62 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 1a Etapa H2C = CH2 + HCl H3C—CH2+ + Cl– 2a Etapa H3C — CH2+ + Cl– H3C—CH2Cl Teniendo el perfil energético de una reacción se puede saber la etapa que va a determinar la velocidad de la reacción. Esta corresponde a la que presente una mayor energía de activación. En el ejemplo anterior es la formación del carbocatión la que limita la velocidad. 2.4.4. Control cinético/control termodinámico En muchos casos un reactivo puede dar lugar a la formación de dos productos. B A C Si el perfil energético de esta reacción es el que se muestra a continuación: E EaB E aC ∆GB B A ∆GC C el compuesto B es el más estable porque tiene menor energía, sin embargo, se forma más lentamente que C porque tiene una energía de activación EaB mayor que EaC; en este caso, B es el producto de control termodinámico y C es el producto de control cinético. Cuando hay equilibrio entre A y C el producto que se forma es el de control termodinámico, pero si no hay equilibrio puede formarse exclusivamente C. 2.5. Métodos para la determinación de los mecanismos No existe una sistemática general para la determinación del mecanismo de una reacción, pero en cualquier caso siempre hay que conocer los reactivos que intervienen en la reación que no siempre coinciden con las especies químicas iniciales. Se tiene que saber si la reacción transcurre por un mecanismo homolítico, heterolítico o pericíclico, hay que llevar a cabo la identificación de todos los productos de reacción y, además, hay que tener en cuenta tres aspectos esenciales: energético y cinético, electrónico y estereoquímico. 63 REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 2.5.1. Identificación de los productos A la hora de proponer un mecanismo de reacción es necesario conocer todos los productos que se forman en la reacción y su proporción relativa, ya que si no se consideran todos los productos se pueden aceptar mecanismos erróneos como sucedió por ejemplo en la reacción de Von Richter. O2N CO2H CN– Z Z Durante algún tiempo se pensó que la reacción transcurría a través de un intermedio nitrilo, que se formaba por cine sustitución del grupo nitro, que se hidrolizaba en las condiciones de reacción. El mecanismo se empezó a cuestionar debido a que el α-naftonitrilo no se hidroliza en las condiciones de dicha reacción. Posteriormente se demostró que en esta reacción hay formación de N2 que no se consideró inicialmente y que no se explica a través de un intermedio nitrilo. Un mecanismo debe explicar la formación de todos los productos; el propuesto actualmente es: O– O –O N+ O– N+ CN– –O N H N– C + 2H+ N Z O – C O OH – N2 OH– Z O Z O– N NH2 N C Z N C Z N—O CN Z –H2O O –O CN Z N O– O C C OH + H+ Z OH Z El método que se sigue para determinar la estructura de un compuesto es: — Análisis cualitativo y cuantitativo de los núcleos presentes en la estructura para poder determinar la fórmula empírica. A partir de la fórmula empírica se determina la estructura por métodos espectroscópicos. Estos métodos consisten en excitar la molécula por irradiación a diferentes frecuencias, 64 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA registradas estas excitaciones en un espectro informan acerca de la estructura de la molécula. — UV (ultravioleta): se modifican los niveles electrónicos de los enlaces y se producen transiciones π-π* y n-π*, por lo tanto nos informa de la presencia de insaturaciones y presencia de heteroátomos con electrones sin compartir. — IR (infrarrojo): excitación molecular que modifica los momentos dipolares de los enlaces, útil para determinar la presencia de las funciones C=O, NH y O-H. — Ondas de radio: excita los spines moleculares; la técnica que utiliza este tipo de radiación es la Resonancia Magnética Nuclear (RMN), cada núcleo con spin 1/2 resuena a una determinada frecuencia y nos da una señal para cada tipo de núcleo. Los núcleos que se estudian de rutina son 1H y 13C, aunque también pueden estudiarse otros heteroátomos como el 11B, 15N, 17 O, 19F, 29Si, 31P. Complementaria a estas técnicas también se utiliza la espectrometría de masas, en la que la excitación es por bombardeo electrónico que origina un catión radical inestable que se va a fragmentar en función de la estructura. Esta técnica nos da el peso molecular y los pesos de los distintos fragmentos. Por ejemplo, si tenemos un alcohol, en general, nos dará el pico molecular con pérdida de agua (Pm-18). 2.5.2. Determinación de la presencia de un intermedio Los intermedios de reacción propuestos en los mecanismos de reacción pueden ponerse en evidencia por diferentes métodos. Aislamiento del intermedio. Para conseguirlo es necesario que el intermedio sea estable, a veces se puede identificar de la mezcla de reacción parando ésta antes del tiempo necesario para la formación del producto, como ocurre en la reacción de Neber (reacción similar a la transposición de Beckmann de oximas en medio ácido) en la que se puede aislar la aziridina intermedia: O R—CH2—C—R’ C2H5O– NOTs R—CH—C—R’ – N—OTs C2H5O– R—CH—C—R’ NH2 H2O R—CH—C—R’ N Aziridina REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 65 Una vez aislado el intermedio, cuando se somete a las condiciones de reacción debe dar los productos con rendimiento y velocidad similar a si se partiera de los reactivos; si esto ocurre es muy probable que ésta transcurra a través de este intermedio, aunque no es una prueba definitiva, pero si los rendimientos y velocidad son distintos a los obtenidos en la reacción quiere decir que el intermedio no es el adecuado, por lo que se puede descartar. Detección de un intermedio. Cuando el intermedio no se puede aislar, existen procedimientos para demostrar su existencia, como son los métodos espectroscópicos (Infrarrojo, Raman, Resonancia Magnética Nuclear, Resonancia de Spin Electrónico). Por estos procedimientos se ha puesto de manifiesto la presencia de NO2+ en la reacción de nitración del benceno, la especie reactiva es el NO2+, y se ha visto que la velocidad de reacción es proporcional a la concentración de la mísma cuando se utilizan otros agentes de nitración como las sales de nitronio: NO2+BF4–; NO2+PF6–; NO2+CF3SO3–. Los radicales libres se detectan por resonancia de spin electrónico. Si la reacción transcurre a través de intermedios radicalarios o iónicos puede determinarse teniendo en cuenta las diferencias que existen entre los mecanismos homolíticos y heterolíticos indicadas anteriormente. Atrapado de intermedios. En determinadas ocasiones el intermedio no se puede aislar y tampoco se detecta por métodos espectroscópicos. En estos casos, si se tiene idea del tipo de intermedio, lo que se hace es añadir otro reactivo que reaccione con él, de forma que al final de la reacción se encontrarán el producto de la reacción normal acompañado del producto formado con el reactivo añadido para atrapar el intermedio. Este procedimiento se ha utilizado en las reacciones que transcurren vía bencino, el triple enlace es un filodieno en las reacciones de Diels Alder, por lo que si se añade un dieno, el bencino debe dar el producto de cicloadición. + Si se detecta la presencia del aducto quiere decir que es muy probable que la reacción vaya a través de este intermedio. Adición del intermedio. Cuando el supuesto intermedio se puede preparar por otra vía, lo que se hace es adicionarlo al medio de reacción, el resultado debe ser igual al obtenido cuando se parte de los reactivos que forman dicho intermedio. Si 66 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA no se obtienen los mismos resultados quiere decir que la reacción no va a través de este intermedio. Este procedimiento no es definitivo; como ya hemos visto en la reacción de von Richter, que se ha comentado anteriormente. 2.5.3. Estudio de la catálisis También se puede obtener información sobre el mecanismo conociendo las sustancias que catalizan la reacción, el mecanismo propuesto debe ser compatible con los productos y los catalizadores, un catalizador es una sustancia que por su presencia en un sistema capaz de evolucionar químicamente, acelera la transformación sin participar en el balance de la reacción. El catalizador disminuye Ea, pero no cambia ∆G de la reacción. El aumento de la temperatura acelera la reacción por aumentar la energía del sistema, mientras que la presencia de un catalizador lo que hace es disminuir la energía de activación. El perfil energético de la reacción no catalizada (A, Ea) se modifica por la presencia de un catalizador por estabilización del estado de transición (B, Ea,) o por la formación de un intermedio en el curso de la reacción (C, Ea,,), en ambos casos hay una disminución de la energía de activación. A E B Ea’ Ea” Ea C ∆G Coordenada de reacción La reacción RCl + OH– → ROH + Cl– es relativamente lenta pero reacciona más rápido en presencia de iones yoduro (I–); en estas condiciones la reacción se realiza en dos etapas: RCl + I– → RI + Cl – RI + OH– → ROH + I – En las dos reacciones hay una energía de activación menor de la que se necesita para que la reacción no catalizada tenga lugar. REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 67 2.5.4. Marcado isotópico Es el método ideal para seguir el curso de una reacción. Los isótopos que se usan más frecuentemente son los de carbono (12C, 13C, 14C), oxígeno (16O, 17O, 18O) y nitrógeno (14N, 15N), y su presencia puede detectarse por distintas técnicas como la espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear y medidas de radiación. El problema que reside en la utilización de sustancias enriquecidas en un determinado isótopo es que son muy caras, debido a que, en general, los isótopos útiles son los menos abundantes y hay que separarlos. No obstante, se puede trabajar con sustancias parcialmente enriquecidas y esta técnica es muy utilizada para el estudio de las reacciones bioquímicas. Consideremos la siguiente reacción: R—CO2– + BrCN R—CN + CO2 Aparentemente se trata de una reacción de sustitución nucleófila, pero cuando se utiliza R-14CO2– se observa que el producto radiactivo es el R-14CN, indicando que es en esta molécula donde se encuentra el carbono-14. El mecanismo por lo tanto no es una sustitución, sino que sigue el camino que se indica a continuación: O N—C—Br N C—Br 14 14 R—C—O R—C—O– N 14 R—C O– C O N—C 14 R—C—O 14 R—C—N + CO2 O O En este caso si se utiliza el isótopo 13C en el R-13CO2–, la determinación de donde se encuentra el carbono-13 se puede hacer por RMN de carbono-13. Otra reacción importante en Química Orgánica en la que se ha demostrado el mecanismo por marcado isotópico es la esterificación de ácidos carboxílicos y su hidrólisis. O R—C O + H2O O—R’ R—C + R’—OH O—H En la reacción de hidrólisis ¿qué enlace se rompe C-O o O-R’? En este caso si se utiliza H218O, si se rompe el enlace O-acilo el oxígeno-18 quedará en el ácido mientras que si es el O-alquilo el que se fragmenta, el oxígeno marcado se encontrará en el alcohol. 68 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La determinación de la presencia de oxigeno-18 se hace por espectrometría de masas, el resultado experimental es que se obtiene RCO2H marcado en el oxígeno y no se observa R’OH marcado, lo que indica que el enlace que se rompe es el O-acilo. δ+ O– O R—C 18 + OH2 O—R’ O R—C—O—R’ R—C + R’—OH 18 18 OH2 + O—H 2.5.5. Evidencia estereoquímica El aspecto estereoquímico también ayuda a la comprensión de un mecanismo y la reactividad, ya que para que la reacción tenga lugar los centros de reacción deben estar en contacto y por lo tanto el espacio alrededor de estos centros debe estar libre. Si hay impedimento estérico pueden ocurrir interacciones desfavorables como deformación de los angulos, cambios de conformaciones y la reacción no tener lugar. ¿Por qué (CH3)3CCOC(CH3)3 no manifiesta las propiedades típicas de su función (cetona)? Ello es debido al impedimento estérico creado por el grupo C(CH3)3 alrededor del carbonilo CO. Otra reacción que pone de manifiesto la importancia del impedimento estérico es la reacción de nitración de C6H5-R que se produce principalmente en orto y para. La proporción que se obtiene de los dos isómeros depende mucho del volumen que tenga R. R Orto Para CH3 C(CH3)3 61% 18% 39% 82% Los ácidos maleico y fumárico son dos estereoisómeros, pero sólo el primero se puede transformar en anhídrido, ya que en el segundo los dos grupos carboxilos estan alejados y no pueden interaccionar. O H CO2H H H Ácido maleico CO2H Ácido fumárico O H CO2H HO2C H H O En las reacciones de ciclación también se pone de manifiesto la importancia estérica, la ciclación es más difícil para formar un ciclo de tres o cuatro átomos de carbono debido a las deformaciones de los ángulos. REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 69 El estudio de la relación entre las configuraciones de los productos iniciales y finales constituye uno de los medios más importantes para la determinación de un mecanismo. Estereoselectividad: una reacción es estereoselectiva cuando a partir de un determinado material inicial se forma preferentemente un diastereoisómero. El otro diastereoisómero se forma en menor proporción. Es decir, se forma preferentemente un diastereoisómero, independientemente de la estereoquímica de los reaccionantes o del mecanismo de reacción. Estereoespecificidad: una reacción es estereoespecífica cuando partiendo de dos materiales iniciales estereoisómeros entre sí, se obtienen de cada uno productos diastereoisómeros diferentes. El concepto de estereoespecífico y de estereoselectivo es diferente. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas, pero la inversa no es cierta. Por ejemplo cuando el ácido (+)-málico se trata con pentacloruro de fósforo se obtiene el ácido (-)-clorosuccínico mientras que cuando de trata con SOCl2 se obtiene su enantiómero (+)-ácido clorosuccínico. Las dos reacciones son estereoespecíficas y en un caso ocurre retención de la configuración mientras que en el otro se produce inversión. CO2H CO2H SOCl2 (+) CH—Cl CO2H PCl5 (+) CH—OH CH2CO2H (–) CH—Cl CH2CO2H CH2CO2H El resultado global en ambos casos es una sustitución de OH por Cl pero no siguen el mismo mecanismo, ya que la estereoquímica del centro quiral en el producto final no es la misma. PCl4 OH + Cl– + O—PCl4 H Cl Cl Cl S OH SN 2 O Cl Cl O—S—O– H Cl O Éster clorosulfónico O—S H O Cl– Cl Rápido + O—S + + Cl Cl S –O Par iónico O Cl 70 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Otro tipo de reacciones en las que la clave del mecanismo está en la estereoquímica de los productos obtenidos son las reacciones de adición a dobles enlaces. Por ejemplo, cuando el cis-2-buteno se trata con permanganato potásico se obtiene el meso-2,3-butanodiol y no la mezcla racémica. Este resultado indica que los dos OH entran por el mismo lado. H H H H3C KMnO4 H H3C CH3 O CH3 O H H2O H3C Mn O H CH3 OH OH O 2.5.6. Evidencia cinética El estudio cinético, como ya se ha estudiado en el tema anterior, es también un paso clave a la hora de determinar un mecanismo. Orden de reacción: indica si una reacción es uni- o bi-molecular, o más compleja, que se determina con el estudio cinético. La velocidad de una reacción varía con el tiempo, ya que suele ser proporcional a la concentración de reactivos y ésta disminuye al avanzar la reacción. A veces no depende de la concentración e incluso otras depende de la presencia de un catalizador que no se pone en la estequiometría. El caso más sencillo es cuando la velocidad depende de un solo reactivo, la velocidad nos viene dada por la desaparición de A, o la aparición de B, con el tiempo, esto es una reacción unimolecular, que corresponde a una cinética de 1er orden. A B A B+C v=− d[A] = k[ A ] dt k (seg −1 ) Si la velocidad es proporcional a la concentración de dos reactivos estamos en el caso de cinética de 2º orden, reacción bimolecular. A+B 2A C B v=− v=− d[A] = k[ A ][B] dt d[A] = k [ A ]2 dt k (mol -1 seg −1 ) REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS 71 Molecularidad: número de moléculas que forman parte del complejo activado, no tiene por qué coincidir con el orden de reacción, aunque a veces sea el mismo número. Cuando una reacción tiene varias etapas, la velocidad viene dada por la velocidad de la reacción más lenta llamada etapa limitante. Si consideramos la reacción: A + 2B C En la que su mecanismo es: A+B I+B I (lenta) C (rápida) La velocidad global viene dada por la velocidad de formación del intermedio I, que es una reacción de segundo orden v=k[A][B]. Las concentraciones de los reactivos o productos pueden determinarse por diferentes procedimientos: métodos espectroscópicos (RMN, UV, polarimetría, etc) y por métodos cromatográficos (HPLC, CG) Para esto se toman alicuotas de la reacción a distintos tiempos y se «congela» la reacción (bajando la temperatura, añadiendo un inhibidor...) y después se determinan las concentraciones. Para cinéticas rápidas existen métodos específicos. Una vez que se tienen las concentraciones de las distintas especies con el tiempo se hace un gráfico de las concentraciones en función del tiempo. Si se trata de una cinética de primer orden, la concentración inicial es A0 − d[A] d[A] = k[A] ⇒ − = kdt integrado entre t = 0 y t = t dt [A] − Ln [A] = kt ⇒ Ln[A] = − kt + LnA 0 Ao La representación de Ln[A] en función del tiempo es una recta y el valor de k viene dado por la pendiente. En las reacciones de primer orden se suele indicar el tiempo de vida media o tiempo necesario para que la concentración del reactivo A se reduzca a la mitad de la inicial. Ln A0 Ln2 = Ln[A] + kt1/2 ⇒ t1/2 = 2 k 72 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El estudio cinético a veces es complicado ya que puede haber reacciones que a concentraciones bajas son de 1er orden pero no lo son cuando se aumenta la concentración. Los órdenes de reacción no siempre son números enteros, pueden ser negativos o fraccionarios, por lo que la interpretación de las cinéticas no siempre es evidente como se ha visto en el tema anterior. 2.5.7. Efecto isotópico Cuando un hidrógeno de una molécula reactiva se cambia por un isótopo, frecuentemente se observa una variación de la velocidad de reacción, esta variación se denomina efecto isotópico y se expresa por la relación de las constantes de velocidad kH/kD. Energía potencial El cambio es debido a que la energía vibracional del enlace en el estado fundamental depende de la masa de los átomos y es menor cuanto mayor es la masa, es decir, cuanto mayor es la longitud de enlace, por lo tanto, los enlaces C-D, OD y N-D tienen menor energía que los C-H, O-H y N-H correspondientes y la energía de disociación de los enlaces es menor para el hidrógeno que para el deuterio. D A AD A B AD BD BD B Energía de enlace C—H Energía de enlace C—D Disociación del enlace C—H Disociación del enlace C—D Distancia intermolecular Esta diferencia es menor en los átomos de carbono (12C, 13C, 14C), oxígeno (16O, O, 18O) y nitrógeno (14N, 15N) ya que el aumento de masa es menor que en el hidrógeno (el paso de H a D es duplicar la masa). El efecto isotópico es mayor cuando se cambia hidrógeno por tritio (se triplica la masa). 17 Si los enlaces C-H, O-H y N-H no se rompen del todo o si se rompen en una etapa que no es la limitante de la velocidad, la sustitución de H por D no produce ningún cambio, pero si el enlace se rompe en la etapa limitante se producirá una disminución de la velocidad al cambiar H por D. Por ejemplo, en la reacción de bromación de la acetona: CH3—CO—CH3 Br2 CH3—CO—CH2Br 73 REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS la velocidad no depende de la concentración de bromo, por lo que se postula que la etapa limitante es la tautomerización de la acetona: O OH H3C—C—CH3 H3C—C CH2 En esta etapa se produce una ruptura de un enlace C-H, por lo que si se utiliza el producto deuterado se observará el efecto isotópico, tanto en catálisis ácida como en catálisis básica, y el valor del efecto isotópico es kH/kD=7. Catálisis ácida, la reacción va a través del enol (1) y su formación es la etapa lenta. OH O R—CH2—C—R’ H+, rápida lenta R—CH2—C—R’ + OH lenta H+, rápida R—CH C—R’ (1) OH OH R—CH C—R’ + Br—Br (1) R—CH—C—R + Br– + Br O R—CH—C—R’ Br Catálisis básica, la reacción va a través del enolato y su formación es la etapa limitante: O – O R—CH2—C—R’ B–, lenta O R—CH—C—R’ O– rápida R—CH C—R’ R—CH—C—R’ Br Br—Br Efecto isotópico primario: se da cuando en la etapa determinante de la velocidad el enlace que se rompe es el que se cambia de isótopo y varía de 1, cuando no hay efecto isotópico, a 7-8. Cuando el valor es inferior a la unidad se denomina efecto isotópico inverso. Los efectos isotópicos son mayores cuando el estado de transición presenta el hidrógeno que se transfiere unido de forma simétrica al núcleo del que parte y al nucleo que llega como puede ocurrir en las migraciones 1,2 de hidrógeno: 74 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H H H C—C C—C C—C Estado de transición Efecto isotópico secundario: es la variación de velocidad que se observa cuando el enlace que se rompe no es el que ha experimentado el cambio isotópico. El efecto isotópico secundario puede ser α o β en función de la posición en que se encuentre el H o el D. Efecto β - Cuando el deuterio sustituye un hidrógeno en posición β del enlace que se rompe, un ejemplo puede ser la solvolisis de 2-bromopropano: (CH3)2CHBr + H2O (CD3)2CHBr + H2O kH kD (CH3)2CHOH (CD3)2CHOH kH —— = 1,34 kD La causa del efecto isotópico secundario β no está clara, puede ser debida a efectos de hiperconjugación en el estado de transición que serán importantes si se considera que tiene cierto carácter de carbocatión. También puede ser originado por efecto estérico y depender de la temperatura. Efecto α: cuando los deuterios se encuentran en posición α respecto al enlace que se rompe, por ejemplo, cuando el deuterio está unido al carbono que lleva el grupo saliente, los valores que se han descrito en la literatura varian entre 0.87 y 1.26. Este efecto se ha relacionado con el carácter carbocatiónico del estado de transición, ya que se ha observado que el efecto es más importante en las reacciones SN1 que en las SN2. También se han observado efectos isotópicos cuando se utilizan disolventes deuterados (H2O/D2O, R-OH/R-OD), los cambios de velocidad pueden ser debidos a: a) Que el disolvente sea uno de los reactivos y forme enlace covalente con el sustrato para dar el producto en la etapa limitante; esto daría un efecto isotópico primario; suele ser raro porque las reacciones de transferencia protónica son rápidas. También se pueden observar efectos isotópicos secundarios, en éstos el enlace X-D (puede ser C, O, etc.) no se rompe, pero puede presentar un valor elevado si el disolvente (agua deuterada por ejemplo) actúa como nucleófilo como se observa en el siguiente ejemplo: REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS D2O H But CN But CN – CN + + HD2O 75 kH/kD = 3,7 CN b) Que la molécula sustrato tenga protones intercambiables por deuterio (NH2, OH). c) Que las interacciones soluto-disolvente (efecto de la solvatación) sean diferentes en el disolvente deuterado y el no deuterado, modificando la reactividad de las especies. 2.6. Efecto de los disolventes La mayoría de las reacciones orgánicas tienen lugar en fase líquida, en un disolvente que puede actuar de forma física y química: a) Para crear un medio homogéneo en el que los reactivos estén en contacto. Esto es importante cuando los reactivos no son miscibles, especialmente si se trata de sólidos. b) Permite controlar la velocidad de reacción ajustando las concentraciones de los reactivos. c) Desde un punto de vista químico, rara vez el disolvente es totalmente inerte al medio de reacción, a menudo actúa e influye considerablemente en la velocidad de reacción e incluso puede modificar el mecanismo. El efecto de los disolventes es muy pequeño en las reacciones de radicales libres pero es muy importante en las reacciones heterolíticas sobre todo cuando hay especies cargadas. La aparición de especies iónicas intermedias a partir de moléculas neutras conlleva dos etapas: 1. Ionización - el enlace covalente se polariza y se forman dos iones cargados, que están asociados formando un par iónico. δ+ δ– A—B [A+ B–] 2. Disociación - los dos iones se separan y se solvatan con moléculas de disolvente. [A+B–] + disolvente A+sol + B–sol 76 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La presencia de un disolvente puede favorecer la aparición de iones intermedios, bajo una forma más o menos reactiva a nivel de cada una de las etapas, ejerciendo un papel ionizante o un poder de disociación. Para interpretar los diferentes efectos hay que distinguir tres tipos de disolventes: Disolventes apolares: Es decir que no presentan momento dipolar, no actúan químicamente. Ejemplos de este tipo de disolventes son los hidrocarburos saturados. Disolventes polares próticos: La molécula es más o menos polar y presentan un H unido a un átomo electronegativo (generalmente oxígeno). Por este hidrógeno deficiente de carga negativa (δ+) pueden formar asociaciones por puentes de hidrógeno con un reactivo que posea un par de electrones libre. Ejemplos de este tipo de disolvente son el agua y los alcoholes. Disolventes polares apróticos: No presentan hidrógenos susceptibles de formar puentes pero poseen centros dadores (negativos) o aceptores (positivos). Ejemplos de disolventes de este tipo, bastante utilizados en Química Orgánica, se muestran a continuación: [(CH3)2N]3P O H3C—C N (H3C)2S O CH3OCH2CH2OCH3 1,2-Dimetoxietano Dimetilsulfóxido Hexametilfosforamida Acetonitrilo (HMPA) (DMSO) (Glima) O C—N(CH3)2 H N,N-Dimetilformamida (DMF) O Tetrahidrofurano (THF) S O O Sulfolano Los disolventes poseen una constante dieléctrica ε más o menos grande (en hidrocarburos es del orden de 2, en etanol es 25, en dimetilsulfóxido es 45 y en agua es 80), que interviene en la facilidad con que se separan los iones en la fase de disociación. La constante ε aparece en el denominador de la expresión de la fuerza electrostática de atracción de dos cargas de signo contrario (ley de Coulomb) y, por tanto, la atracción será menor cuanto mayor sea el valor de ε. Por esta razón el agua es un disolvente muy disociante. Pero el efecto más importante resulta de las interacciones que el disolvente puede establecer, bien con las moléculas iniciales (poder de ionización) o con los iones formados (solvatación). 77 REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS Los disolventes próticos de tipo R-OH, forman asociaciones con centros negativos y solvatan particularmente a los aniones, favorecen, por ejemplo, la ionización de los derivados halogenados R-X, y la formación de un catión libre. Se aceleran las reacciones que van a través de carbocationes, reacciones de sustitución nucleófila unimolecular. Los disolventes polares apróticos tienen un carácter dador de electrones por el centro negativo que poseen (el centro positivo es menos accesible) y solvatan especialmente a los cationes, favoreciendo la formación de aniones muy reactivos. Activan las bases y los reactivos nucleófilos. Por ejemplo, el MeO– (base) que proviene de la disociación de MeONa arranca un H+ de un carbono 109 veces más rápido en dimetilsulfóxido que en metanol, (el dimetilsulfoxido solvata el Na+ y libera MeO–, mientras que el metanol solvata el MeO– por puentes de hidrógeno). Por el mísmo motivo, la sustitución de I– por F– en CH3I es 107 veces más rápida en DMSO que en etanol. Si el reactivo nucleófilo es una molécula neutra (NH3, H2O) el efecto es menor. En este campo se pueden obtener resultados espectaculares con la utilización de criptandos, moléculas que tienen una cavidad para incluir cationes y retirarlos del medio. El catión se encuentra encerrado en una caja y no puede interaccionar con el anión que debe producir la reacción. Las constantes de velocidad en ciclohexano (apolar) y acetonitrilo (polar aprótico) dan bastante información sobre los estados de transición en las reacciones de cicloadición. Por ejemplo, el gran efecto que se produce en la cicloadición [2 + 2], que se muestra a continuación, indica que el estado de transición es dipolar y da lugar a un intermedio zwitteriónico, k CH3CN / k C6H12 = 10800. BuO NC NC CN CN BuO δ+ NC ≠ δ– CN CN CN BuO NC – + CN CN CN BuO NC CN CN CN El efecto en la reacción de Diels Alder es bastante pequeño, lo que indica que la solvatación en el estado de transición y en los reactivos no es muy diferente por lo que un estado de transición dipolar se puede descartar. 78 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O O O O O O O O O O + – O ≠ O kCH3CN O ——— = 1,5 kC6H12 O REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS Ejercicios de autocomprobación 1. Los éteres corona son poliéteres cíclicos de fórmula general (CH2—CH2—O)n . Estos compuestos presentan la propiedad de complejar a cationes metálicos que se colocan en la cavidad interior central y se mantiene por las interacciones con los oxígenos, que tienen carácter nucleófilo por los pares de electrones que estos poseen. ¿Qué utilidad tienen estos compuestos en las reacciones químicas? 2. ¿Qué indican los valores del efecto isotópico de las siguientes reacciones? a) D NO2 + NO2+ b) CH3 D3C kH/kD = 1 EtOH Cl D H3C D C6H5 CH3 O kH/kD = 7 H3C CH3 d) D H3C CrO3 OH CH3 kH/kD = 1,1 CH3 c) D + CH2—NMe3 EtO– D CH2 + NMe3 C6H5 D 3. Indicar el signo de ∆S en las siguientes reacciones. a) C10H22 ∆ / catalizador C3H6 + C7H16 kH/kD = 4,6 79 80 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) O O OH H3C—C—CH2——CH3 OH– 2H3C—C—CH3 CH3 c) CH3COOH + CH3OH CH3COOCH3 + H2O 4. Determinar el orden de reaccion de las siguientes reacciones: a) H2O Acetona CH3Br + OH– CH3OH + Br– Experimentalmente se ha demostrado que si se duplica la cantidad de base o la concentración de bromometano la velocidad se duplica. b) (CH3)3CBr + OH– H2O Acetona (CH3)3COH + Br– Experimentalmente se ha demostrado que al duplicar la concentración de bromuro de terc-butilo la velocidad se duplica mientras que no experimenta variación al modificar la concentración de base. 5. Explicar por qué en la reacción de adición de ácido clorhídrico al R-3-cloro-1-buteno (reacción en la que se crea un nuevo centro quiral) se obtiene una mezcla de diastereoisómeros en la que predomina la forma meso. 6. Proponer un estado de transición que explique la relación de constantes de velocidad en dos disolventes diferentes, acetonitrilo y ciclohexano, en la siguiente reacción: BuO C6H5 C6H5 BuO C6H5 C C O C6H5 O kCH3CN ———— = 163 kC6H12 REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Estos compuestos forman complejos estables únicamente con los cationes que tienen un tamaño adecuado a la cavidad central del éter, los éteres corona que tienen 12, 15 ó 18 átomos complejan a los cationes Li+, Na+ y K+ respectivamente. Estas moléculas son capaces de reconocer un catión determinado en una mezcla y extraerlo selectivamente. O O O O O O + O O O O O O Eter Corona (18-corona-6) Catión metálico complejado Esta propiedad puede utilizarse para hacer más reactivos a los aniones que acompañan al catión, de la misma forma que lo hacen los disolventes dipolares apróticos que activan los aniones. Incluso en presencia de un éter corona, se puede llegar a disolver el KMnO4 en un medio orgánico (benceno) y obtener así un reactivo muy oxidante como el MnO4- en un medio anhidro. Este reconocimiento es más selectivo con los criptandos, moléculas análogas pero en tres dimensiones como el compuesto indicado a continuación. N O O O O O O N Criptando Estas moléculas presentan una cavidad interna esférica en la que pueden alojar cationes metálicos, con la condición de que el diámetro corresponda al de la cavidad. Según la longitud de las cadenas que unen los dos átomos de nitrógeno se pueden construir 81 82 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA moléculas capaces de reconocer selectivamente un catión, también se pueden construir moléculas que complejen selectivamente cationes tetraédricos como las sales de amonio o especies iónicas lineales modificando la forma de la cavidad interna que puede ser esférica o cilíndrica. Estas moléculas se pueden modificar cambiando los oxígenos por funciones amina de forma que sean capaces de complejar selectivamente aniones. Esta parte de la química de las moléculas «huecas» constituye el aspecto más sencillo de la denominada química supramolecular, (desarrollada por Jean Marie Lehn premio Nobel de Química en 1987) que estudia las interacciones de dos o más especies químicas mantenidas juntas por fuerzas intermoleculares no covalentes. Estas asociaciones generan propiedades ópticas y eléctricas particulares que pueden tener nuevas aplicaciones en diferentes dominios, como en catálisis. 2. a) Esto significa que en la etapa limitante de la velocidad no se rompe el enlace C-D, en el estado de transición permanece dicho enlace por lo que se puede proponer: D δ+ Lento NO2 NO2 D + NO2+ ≠ -D+ δ+ Rápido y no un mecanismo concertado que presentaría el siguiente estado de transición: δ+ D D + NO2+ Lento δ+ ≠ NO2 NO2 -D+ Rápido 83 REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS b) De forma similar al caso anterior indica que aunque se rompe el enlace C-D la ruptura se produce en la etapa rápida. CH3 ≠ δ– D3C Cl CH3 Lento δ+ CH3 D3C + Cl– + CH3 -D+ Rápido D CH3 D CH3 c) Presenta un efecto isotópico primario por lo que el enlace C-D se rompe en la etapa que limita la velocidad. d) Es una reacción de eliminación en la que se rompe un enlace β. Presenta un efecto isotópico primario y los dos primeros estados de transición propuestos a continuación pueden explicarlo. δ– δ– EtO NMe3 δ– D EtO 1 δ+ δ+ + NMe3 D NMe3 D 2 3 Además presenta un efecto isotópico debido al nitrógeno k14N / k15N = 1.009 que indica la rotura del enlace C-N en la etapa determinante. Se trata de un proceso concertado y el estado de transición sería el 2. 3. En general dos moléculas más pequeñas tienen más libertad de movimiento (mayor entropía) que una grande. a) Una molécula grande que forma dos moléculas menores por lo que ∆S > 0. b) Tenemos dos moléculas pequeñas que se condensan en una más grande por lo que ∆S < 0. c) Es difícil de predecir ya que tenemos dos moléculas similares en cada lado del equilibrio. 4. a) La velocidad, v = k [CH3Br] [OH- ], es de orden 1 con respecto a cada uno de los reactivos, y el orden general de la reacción 2, que corresponde a la suma de los dos ordenes. 84 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) La ecuación de velocidad es v= k [(CH3)3CBr], por lo que es de orden 1 respecto al derivado halogenado y de orden 0 respecto a la concentración de base. 5. Para interpretar la formación de los productos hay que ver el mecanismo de la reacción. En primer lugar se produce la adición de un protón para dar un carbocatión: CH H Cl H H+ H Cl CH3 Enlace que puede girar Cl H H3C CH2 CH3 H + CH3 CH3 Cl H H H3C H3C Conformación más enérgica y por lo tanto en menor proporción Si se hace la proyección de Newman del carbocatión tendremos: Cl Cl H H3C CH3 H H H3C H Cl– Cl Cl H H3C H3C CH3 H H3C H3C H H Cl– El Cl- puede entrar por los dos lados pero la entrada está más favorecida por abajo, ya que se produce más fácilmente el solapamiento y no hay interacciones estéricas, el anión Cl- entra en posición antiperiplanar respecto al cloro presente en la molécula. 85 REACCIONES ORGÁNICAS. INTRODUCCIÓN A LOS MECANISMOS Cl Cl H H CH3 CH3 H3C H H3C H Cl Cl CH3 H H H3C Cl Cl RS Cl Cl H3C H3C H H H3C H Cl Mayor proporción Cl H H3C Cl H CH3 H H3C Cl Cl CH3 CH3 H H CH3 H H H3C Cl RR 6. El efecto moderado en la relación de constantes de velocidad indica que es una cicloadición concertada con un estado de transición de cierto carácter polar, y se puede proponer el estado de transición siguiente: δδ+ BuO C6H5 C6H5 O ≠ Tema 3 Ácidos y bases SUMARIO 3.1. Ácidos y bases de Brönsted 3.2. Mecanismo de las reacciones de transferencia protónica 3.3. Medidas de acidez 3.4. Ácidos y bases de Lewis 3.5. Clasificación de ácidos y bases de Lewis 3.6. Relación de la estructura con la fuerza de ácidos y bases 3.6.1. Efecto inductivo (±I) 3.6.2. Efecto de resonancia (±M o ±K ) 3.6.3. Correlación con el sistema periódico 3.6.4. Otros factores que influyen en la acidez y basicidad 3.7. Influencia del medio en la acidez y basicidad 3.8. Acidez de protones unidos a carbono 3.8.1. Factores que influyen en la acidez del carbono Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación ÁCIDOS Y BASES 89 3.1. Ácidos y bases de Brönsted Según la teoría de Brönsted, un ácido es un dador de protones y una base es un aceptor de protones, (según las normas de la IUPAC, el protón es únicamente 1 + H , no se consideran los restantes isótopos del hidrógeno); por lo tanto una reacción ácido-base es una reacción de transferencia de un protón, el ácido (AH) cede un protón pasando a la base conjugada (A–) y el protón es transferido a la base (B–) para transformarse en su ácido conjugado (BH). Par conjugado A—H + B– ácido 1 base 1 A– + B—H base 2 ácido 2 Par conjugado El par de especies que se interconvierten por pérdida o ganancia de un protón se denomina par conjugado. Los ácidos de Brönsted se llaman también ácidos próticos porque la reacción ácido base transcurre por una transferencia protónica. La fuerza de un ácido o una base es la capacidad de ceder o aceptar un protón. Las reacciones ácido-base ocurren porque la fuerza del ácido-1 es mayor que la del ácido-2, el equilibrio anterior estará desplazado hacia donde estén el ácido y la base más débiles. Si consideramos el siguiente equilibrio: HCl + CH3CO2– CH3CO2H + Cl– el equilibrio está desplazado a la derecha porque el ácido clorhídrico es más fuerte que el ácido acético y respecto a las bases, el acetato es más básico que el cloruro. Un ácido es más fuerte cuanto menor sea la basicidad de su base conjugada y de forma inversa para las bases, una base será más fuerte cuanto más débil sea su ácido conjugado. La acidez relativa de ácidos y bases se determina estudiando las concentraciones de las especies que existen en el equilibrio, como se verá más adelante. Superácidos: Son mezclas mucho más ácidas que los ácidos minerales sencillos y se utilizan para el estudio de carbocationes. Estas mezclas se preparan con pentafluoruro de antimonio (SbF5) y ácido fluorosulfúrico (FSO3H) disueltos en SO2 o SO2ClF. Las especies reactivas de estas mezclas posiblemente sean H[SbF5(SO3F)] y H[SbF2(SO3F)4]. La adición de SO3 da lugar a ácidos más fuertes y las especies deben ser: H[SbF4(SO3F)2], H[SbF3(SO3F)3], y H[(SbF5)2(SO3F)]. 90 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3.2. Mecanismo de las reacciones de transferencia protónica Si consideramos la reacción de HCl con agua, la reacción global es: H3O+ + Cl– ácido base conjugado conjugada HCl + H2O ácido base En esta reacción se rompe el enlace H-Cl y se forma el enlace H-O. Se pueden proponer tres mecanismos que explican la reacción global: a) En primer lugar se rompe el enlace H-Cl formando los iones Cl– y H+, posteriormente se forma el enlace H-O. + Cl– + H+ + H2O H—Cl + H2O Cl– + H3O En este mecanismo se genera un protón desnudo, especie muy inestable en presencia de otras especies que posean electrones disponibles. b) Formación del enlace H-O en primer lugar, seguido de la ruptura del enlace H-Cl. – Cl—H + H2O + + Cl– + H3O Cl—H—O—H H En este caso, en el mecanismo hay un hidrógeno con dos enlaces (4e-) y con una carga formal negativa. c) La ruptura del enlace H-Cl es simultánea a la formación del enlace H-O. δ– Cl—H + H2O Cl δ+ H + Cl– + H3O O—H H Este es el mecanismo más razonable que consta de tres etapas, como se ve a continuación. La transferencia del protón de un ácido a una base se realiza por un mecanismo de difusión: AH |B |B A| HB HB A| + HB 1 AH + |B 2 AH 3 A| 91 ÁCIDOS Y BASES En la primera etapa se produce la formación del enlace de hidrógeno del protón del ácido con la base y donde realmente ocurre la transferencia es en la segunda etapa. La transferencia intermolecular por difusión de protones unidos a oxígeno o nitrógeno suele ser rápida, pero cuando existen puentes de hidrógeno intramoleculares es más lenta, ya que la molécula externa tiene que romper previamente dicho enlace por puente de hidrógeno, como se puede observar en el siguiente ejemplo. O O O O H O + –OH O H H –OH H Otro ejemplo en el que la transferencia protónica es lenta es cuando el protón se encuentra en el interior de una cavidad en determinados tipos de moléculas, como ocurre en las siguientes sales de amonio que presentan tres isómeros: (CH2)k H—N + (CH2)k + N—H H—N + H—N + (CH2)k + N—H H—N + (CH2)l (CH2)l (CH2)l (CH2)m (CH2)m (CH2)m out-out out-in in-in out-out: los dos protones están fuera, en este caso la transferencia protónica no presenta problemas. out-in: en este isómero uno de los protones está dentro de la estructura y no es accesible por una base para que ocurra la transferencia. in-in: los dos protones están dentro de la estructura, por lo que la transferencia protónica es muy difícil. Cuanto mayor sea m, l, k la transferencia será más fácil. La transferencia protónica, cuando interviene un átomo de carbono es más lenta que en el caso de los átomos de oxígeno o nitrógeno debido a que: a) Los enlaces de hidrógeno con el carbono no existen o son muy débiles, por lo que el complejo inicial del mecanismo se forma difícilmente. b) Los carbonos, una vez que han perdido su protón ácido, se transforman en carbaniones que pueden estabilizarse por resonancia. 92 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3.3. Medidas de acidez Determinar la acidez de un compuesto supone medir la constante de equilibrio de la reacción ácido-base que se produce. Este valor es único para cada reacción siempre que se mantengan las mismas condiciones de reacción como son temperatura y volumen. Si consideramos la reacción del ácido acético con el agua: CH3COOH + H2O CH3COO – + + H3O La constante de equilibrio para esta reacción viene dada por la expresión: – + [CH3COO ][H3O ] Keq = ——––––––––—— [CH3COOH][H2O] En disoluciones diluidas la concentración de agua es considerable, se puede considerar constante y se utiliza la constante de acidez Ka que corresponde: – + [CH3COO ][H3O ] [H2O]Keq = —–––––––––––— = Ka = 1.75 × 10-5 [CH3COOH] Las constantes de acidez para los diferentes ácidos tienen valores que pueden variar desde 1014 a 10-50; estos valores se suelen expresar como logaritmos y de esta forma se define el pKa que es -log Ka. Sabemos que la constante de equilibrio (Keq) está relacionada con la energía libre (∆G°), entalpía (∆H°) y entropía (∆S°) del sistema de acuerdo con: ∆H° −T∆S° = ∆G° = -RT lnKeq = -2.303RT logKeq R es la constante de los gases 1.987 × 10-3 kcal/grado. mol y T la temperatura absoluta. Si hay una disminución de energía en el sistema, es decir, ∆G° es negativo, la constante de equilibrio es mayor que 1, quiere decir que en el equilibrio hay más moléculas de productos que de reactivos, la reacción está desplazada a la derecha. Si ∆G° es positivo, el equilibrio está desplazado a la izquierda. En la reacción del ácido cloroacético y anión acetato se ha determinado que ∆G°= -2.59 kcal/mol a 298K, esto quiere decir que la reacción está desplazada a la derecha, el ácido cloroacético es más ácido que el ácido acético y el anión acetato es más básico que el anión cloroacetato. ClCH2COOH + CH3COO – ClCH2COO – + CH3COOH 93 ÁCIDOS Y BASES La constante de equilibrio se puede calcular a partir de ∆G° y está relacionada con las constantes de acidez de los dos ácidos: Ka de ClCH2COOH Keq = —––––––––——— Ka de CH3COOH La clasificación relativa de acidez/basicidad se hace mediante el estudio de las concentraciones en equilibrio de los ácidos y bases; de esta forma se obtiene la clasificación que se indica en la tabla 3.1. En esta tabla también se indica la acidez de algunos protones ácidos unidos a un carbono como los Hα de carbonilos cuyas bases conjugadas son los aniones que se estudiarán más adelante y en el tema 5. Los valores indicados son aproximados y se han tomado de: Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanism, and Structure. March. 4.ª ed. Si se consultan otras tablas de valores de pKa los valores pueden ser ligeramente diferentes, pero el orden relativo debe ser similar. La clasificación dada es en disolución acuosa; en estado gaseoso, en el que no existe solvatación, el orden de acidez puede cambiar. Este orden también puede verse alterado con la temperatura, ya que la concentración de las especies en el equilibrio depende de esta variable. Ya se ha indicado que normalmente las reacciones de transferencia protónica suelen ser rápidas, utilizando los valores de pKa se puede saber si una reacción ácido base tendrá lugar. En general un ácido transferirá un proton a cualquier base conjugada de los ácidos que estén por debajo en la tabla. Si hay poca diferencia en los valores de pKa ambos ácidos estarán presentes en el equilibrio en cantidades considerables. Si se quiere saber si es posible utilizar el amoniaco (base) para preparar trimetilamina a partir de cloruro de trimetilamonio (ácido), se buscan los valores de pKa de los dos ácidos: ion trimetilamonio (pKa de R3NH+ 10-11, el valor para Me3NH+ es 9.8) e ión amonio (9.24). Los valores son próximos y el mayor valor de pKa del ión trimetilamonio indica que la trimetilamina es más básica que el amoniaco y el protón estará más retenido en la trimetilamina en caso de competencia. + (CH3)3NH + NH3 + (CH3)3N + NH4 En este ejemplo el equilibrio está desplazado ligeramente hacia la izquierda. Para obtener la trimetilamina tendríamos que buscar una base cuyo ácido conjugado tuviera un valor de pKa mayor que el del trimetilamonio, por ejemplo el ión hidróxido en el que el valor de pKa del agua es de 15.74. + (CH3)3NH + H2O (CH3)3N + H3O + 94 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Tabla 3.1. Valores de pKa aproximado para diferentes tipos de ácidos. (Los valores indicados en negrita son exactos) Ácido Base conjugada HF-SbF5 FSO3H-SbF5-SO3 FSO3H-SbF5 FSO3H RNO2H+ ArNO2H+ HClO4 HI RCNH+ SbF6- FSO3RNO2 ArNO2 ClO4IRCN –10 R H H H2SO4 HBr HSO4Br - –7,4 Ar OR OR ClRSH HCl RSH2+ –7 Ar OH OH O OH+ –7 R R R R ArSO3H ArSO3- –6,5 R OR OR ArOH2+ ArOH –6 R OH -6,4 O OH+ R –6,5 O OH+ R –7 –7 O OH+ Ar –9 O OH+ Ar –12 –11 –10 –10 –10 O OH+ R pKa (relativo al H2O) OH 95 ÁCIDOS Y BASES Tabla 3.1. (Continuación) Ácido Base conjugada O OH+ –6 Ar Ar pKa (relativo al H2O) R R Ar—O+—R Ar—O—R –6 H CH(CN)3 Ar3NH+ - C(CN)3 Ar3N O OH+ –4 H H –5 –5 H H R—O+—R R—O—R –3,5 R3COH R2CHOH RCH2OH H2O –2 –2 –2 –1,74 H R3COH2+ R2CHOH2+ RCH2OH2+ H3O+ O OH+ –1,5 Ar Ar NH2 NH2 NO3- HNO3 O OH+ –0,5 R R NH2 + Ar2NH2 HSO4HF HNO2 ArNH3+ ArNR2H+ RCOOH CHOCH2CHO H2CO3 -1,4 NH2 Ar2NH SO42FNO2ArNH2 ArNR2 RCOO– CHOC HCHO HCO3- 1 1,99 3,17 3,29 3-5 3-5 4-5 5 6,35 96 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Tabla 3.1. Continuación) Ácido Base conjugada pKa (relativo al H2O) H2S ArSH CH3COCH2COCH3 HCN NH4+ ArOH RCH2NO2 R3NH+ RNH3+ HCO3RSH R2NH2+ CNCH2CN CH3COCH2COOR CH3SO2CH2SO2CH3 EtOCOCH2COOEt CH3OH H2O HSArS– CH3COC HCOCH3 CNNH3 ArO– RC HNO2 R3N RNH2 CO32RSR2NH – CNC HCN – CH3COC HCOOR – CH3SO2C HSO2CH3 – EtOCOC HCOOEt CH3OOH- 7,00 6-8 9 9,2 9,24 8-11 10 10-11 10-11 10,33 10-11 11 11 11 12,5 13 15,2 15,74 – 16 RCH2O– RC HCHO R2CHOR3CORCONH– RCOC HR 16 16 16,5 17 17 19-20 RCH2OH RCH2CHO R2CHOH R3COH RCONH2 RCOCH2R – 23 – ROOCCH2R RCH2CN HC≡CH Ar3CH Ar2CH2 H2 20 – ROOCC HR – RC HCN HC≡CAr3CAr2CHH- 24,5 25 25 31,5 33,5 35 97 ÁCIDOS Y BASES Tabla 3.1. (Continuación) Ácido Base conjugada pKa (relativo al H2O) CH3NH2 NH3 C6H5CH3 CH2=CH-CH3 C6H6 CH2=CH2 CH3NHNH2C6H5CH2...CH ][CH2... – CH– 2 C6H5CH2=CH- 36 38 40 43 43 44 46 - CH3 C2H5(CH3)2CH(CH3)3C- CH4 C2H6 (CH3)2CH2 (CH3)3CH 48 50 51 — 3.4. Ácidos y bases de Lewis El fundamento de la teoría de Lewis es la capacidad de dar (base) o aceptar (ácido) un par de electrones. Un ácido de Lewis es una especie que posee algún orbital vacío capaz de aceptar un par de electrones. Una base de Lewis es la especie que posee un par de electrones para compartir. En una reacción ácido-base, los electrones de la base forman un enlace covalente con el orbital vacío del acido: A + :B A-B En la reacción ácido-base las especies pueden estar cargadas o ser neutras, como se muestra en los siguientes ejemplos: Especies cargadas para dar una molécula neutra: HO– + H+ H2O molécula neutra base ácido Especies neutras para dar una sal con desarrollo de carga: + H3N + BF3 base ácido – H3N—BF3 sal con desarrollo de carga El H+, en esta teoría es un ácido ya que tiene un orbital vacío y puede aceptar un par de electrones no enlazantes de las sustancias que se utilizan como bases. A 98 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA los ácidos de Lewis se les denomina también ácidos apróticos ya que reaccionan con bases por captación de un par de electrones y no por donar un protón. Comparando ambas teorías tenemos: Brönsted Lewis Ácido Dador de protones Aceptor de electrones Base Aceptor de protones Dador de electrones La teoría de Lewis es más general que la de Brönsted. En la teoría de Lewis, el AlCl3 y BF3 son ácidos porque sólo tienen seis electrones y tienen capacidad para tener ocho, también es un ácido el SnCl4 porque, aunque tiene ocho electrones, el Sn posee orbitales d vacios y puede llegar a tener diez electrones. Los cationes también son ácidos, como ya se ha indicado para el protón. En general, siempre que se forma un enlace covalente se puede considerar que hay una reacción acido-base; puede haber varios tipos de reacciones: A1 + A2-B A1-B + A2 B1 + A1-B2 A1-B1 + B2 A1-B1 + A2-B2 A1-B2 + A2-B1 Cuando un ácido de Lewis, como el trimetilborano (BMe3), se combina con una base dando un ion negativo en el que el átomo central, boro, tiene un estado de valencia superior al normal, la sal resultante se denomina como complejo ato (borato), similares a las sales onio, pero estas últimas van con carga positiva. LiMe + BMe3 base ácido Me4B– Li+ tetrametilborato de litio Me3N + MeI base ácido Me4N+ I– yoduro de tetrametilamonio 3.5. Clasificación de ácidos y bases de Lewis La fuerza de un ácido/base de Lewis depende de la naturaleza de la base/ácido con que reacciona, por lo que no existe una escala de acidez como en los ácidos de Brönsted. Para los ácidos de Lewis de fórmula MXn, X= halógeno o agrupamiento atómico inorgánico, el orden cualitativo de acidez es: BX3 > AlX3 > FeX3 > GaX3 > 99 ÁCIDOS Y BASES SbX5 > SnX4 > AsX5 > ZnX2 > HgX2. La facilidad con que se van a producir las reacciones ácido-base depende de la dureza del ácido y la base que reaccionan. Los ácidos y bases de Lewis se dividen en duros y blandos. Bases blandas: el átomo dador es poco electronegativo, tiene gran polarizabilidad y se oxida fácilmente. Bases duras: el átomo dador es muy electronegativo, poco polarizable y es difícil de oxidar. Ácidos blandos: el átomo aceptor es voluminoso, no tiene densidad de carga positiva y contiene electrones en los orbitales de valencia p o d, es polarizable y no es electronegativo. Ácidos duros: el átomo aceptor es pequeño, tiene densidad de carga positiva y no posee electrones en los orbitales de valencia p o d y es poco polarizable. A continuación se indica la clasificación cualitativa de las bases de Lewis (Nucleófilos) Bases duras H2O, OH-, FCH3COO-, PO43-, SO42Cl-, CO32-, ClO4-, NO3ROH, RO-, R2O, NH3, RNH2, N2H4 Bases blandas Bases intermedias R2S, RSH, RSI-, SCN-, S2O32R3P, R3As, (RO)3P CN-, RCN, CO C2H4, C6H6 H-, R- ArNH2, C5H5N(piridina) N3-, BrNO2-, SO32- La clasificación cualitativa de ácidos de Lewis (electrófilos) se indica a continuación: Ácidos duros Ácidos blandos Ácidos intermedios H+, Li+, Na+, K+ Be2+, Mg2+, Ca2+ Al3+, Ga3+ Cr3+, Co3+, Fe3+ CH3Sn3+ Si4+, Ti4+ Ce3+, Sn4+ (CH3)2Sn2+ BeMe2, BF3, B(OR)3 AlMe3, AlCl3, AlH3 RPO2+, ROPO2+, SO3 I7+, I5+, Cl7+, Cr6+ RCO+, CO2+, NC+, HX Cu+, Ag+, Au+, Tl+, Hg+ Pd2+, Cd2+, Pt2+, Hg2+, MeHg+, Co(CN)52Tl3+, Tl(Me)3, BH3 RS+, RSe+, RTe+ I+, Br+, HO+, RO+ GaCl3, I2, Br2, ICN, etc. trinitrobenceno... quinonas... CH2 (carbenos) Fe2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Pb2+, Sn2+, Sb3+, Bi3+, BMe3, SO2, NO+, R3C+, GaH3 C6H5+ 100 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La dureza absoluta η viene dada por la fórmula: I-A η = —–— 2 I: potencial de ionización A: afinidad electrónica En la tabla 3.2 se indican los valores de la dureza absoluta de algunos ácidos y bases de Lewis. Tabla 3.2. Dureza absoluta de ácidos y bases de Lewis en eV Catión η H+ Al3+ Li+ Mg2+ Na+ Ca2+ K+ Zn2+ Cr3+ Cu2+ Pt2+ Sn2+ Hg2+ Fe2+ Pd2+ Cu+ ∞ 45,8 35,1 32,6 21,1 19,5 13,6 10,9 9,1 8.3 8,0 7,9 7,7 7,2 6,8 6,3 Compuesto HF CH4 BF3 H2O NH3 HCN (CH3)2O CO C2H2 (CH3)3N H2S C2H4 (CH3)2S (CH3)3P CH3COCH3 C6H6 HI C5H5N C6H5OH CH2(singlete) C6H5SH Cl2 C6H5NH2 Br2 I2 η Anión* η 11.0 10.3 9,7 9,5 8,2 8,0 8,0 7,9 7,0 6,3 6,2 6,2 6,0 5,9 5,6 5,3 5,3 5,0 4,8 4,7 4,6 4,6 4,4 4,0 3,4 FHOHNH2CNCH3ClCH3CH2BrC6H5HS(CH3)2CHI(CH3)3C- 7,0 6,4 5,7 5,3 5,1 4,9 4,7 4,4 4,2 4,1 4,1 4,0 3,7 3,6 * La ecuación no puede aplicarse a aniones ya que la afinidad electrónica no se puede medir por lo que se ha considerado que es la misma que para los radicales libres correspondientes. 101 ÁCIDOS Y BASES Aunque la clasificación es cualitativa, las reacciones siguen la regla general: los ácidos duros tienen tendencia a reaccionar con bases duras y los ácidos blandos con bases blandas (principio HSAB, Hard and Soft Acids and Bases). La regla HSAB puede ilustrarse en la formación de complejos entre alquenos o compuestos aromáticos (bases blandas) con iones metálicos: R R Ag+ R R Hay dos tipos de enlace entre la olefina y el catión plata: enlace σ formado por el solapamiento del orbital π de la olefina y el orbital vacio 5s del catión y un enlace π: formado por el solapamiento de los orbitales vacios 4d del ion y el orbital π* de la olefina. El resultado final es una transferencia electrónica desde la olefina al ion metálico. Las olefinas forman complejos con Ag+, Pt2+, Hg2+ (ácidos blandos) pero son raros los complejos con Na+, Mg2+ ó Al3+ (ácidos duros). Otra característica de estas reacciones es que los ácidos y bases blandos tienden a formar enlaces covalentes mientras que los ácidos y bases duros suelen formar enlaces iónicos. En la reacción: CH3—CO—SR’ + RO– R’S– + CH3—COOR la teoría de ácidos y bases duros y blandos predice que el equilibrio estará desplazado a la derecha ya que CH3CO+ es un ácido duro y tiene mayor afinidad por RO– (base dura) que por RS– (base blanda), por esta razón los tioésteres se hidrolizan fácilmente con RO– y OH– que son bases duras. 3.6. Relación de la estructura con la fuerza de ácidos y bases 3.6.1. Efecto inductivo (± I ) Es el efecto producido por la polaridad de los enlaces debido a la diferencia de electronegatividad de los átomos que forman el enlace. De esta forma los enlaces C-C no están polarizados porque tienen la misma electronegatividad, pero si hay un heteroátomo entonces aparece una polarización y ésta se transmite a través de los enlaces C-C, disminuyendo su efecto a medida que se aleja del heteroátomo que es el origen de la inducción. Por ejemplo en el 1-cloropropano: δδδ+ δδ+ δ+ H3C—CH2—CH2 δ– Cl 102 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los electrones están más próximos al cloro que al CH2 en el enlace C-Cl y por lo tanto en el CH2 aparece una densidad de carga positiva (δ+). El CH2 en posición 2 cede también parte de electrones apareciendo un (δδ+) que se compensa nuevamente por el CH3, vemos que donde hay mayor densidad de carga positiva es en el CH2 que va unido al cloro. El efecto inductivo puede ser positivo (+I) cuando hay compensación de la carga positiva (hay cesión de electrones), como hacen el CH3 y CH2 en el ejemplo anterior, y el efecto inductivo puede ser también negativo (-I) cuando los electrones son atraidos hacia el átomo que produce la inducción: en el 1-cloropropano el grupo con efecto -I es el átomo de cloro. Por lo tanto, los sustituyentes pueden clasificarse por su efecto inductivo +I (electrodonadores) y -I (electroatractores), la clasificación se muestra a continuación: Sustituyentes con efecto +I: O–, CO2–, CR3, CHR2, CH2R, CH3 Sustituyentes con efecto -I: NR3+, SR2+, NH3+, NO2, SO2R, CN, SO2Ar, CO2H, F, Cl, Br, I, OAr, CO2R, OR, COR, SH, SR, OH, C≡C-R, Ar, CH=CH2 Dado que la acidez depende de la estabilidad de su base conjugada, el efecto inductivo en los ácidos puede provocar un aumento o disminución en la acidez, como puede observarse con los valores de pKa de los ácidos acético y nitroacético: CH3-CO2H, pKa= 4.76 NO2CH2CO2H, pKa= 1.68 La mayor acidez es debida a la mayor estabilidad de la base conjugada del ácido nitroacético. O H3C C O O2N O– CH2—C O– En la base conjugada del ácido nitroacético, la carga negativa está atraída hacia el grupo nitro por el efecto -I que posee. Otro ejemplo de la acidez por la presencia de grupos electroatractores es: (C6F5)3CH, pKa= 16 (C6H5)3CH, pKa= 31,5 La mayor acidez del tris(pentafluorofenil)metano es debida a la mayor estabilidad del anión por el efecto -I que presenta el (C6F5). A continuación se indican los valores de pKa de ácidos carboxílicos, que ilustra la variación de pKa producido por el efecto inductivo. 103 ÁCIDOS Y BASES Ácido HCOOH CH3COOH CH3CH2COOH CH3(CH2)nCOOH (CH3)2CHCOOH (CH3)3CCOOH FCH2COOH ClCH2COOH BrCH2COOH ICH2COOH ClCH2CH2CH2COOH CH3CHClCH2COOH CH3CH2CHClCOOH pKa Ácido pKa 3,77 4,76 4,88 4,82-4,95, n de 2 a 7 4,86 5,05 2,66 2,86 2,86 3,12 4,52 4,06 2,84 ClCH2COOH Cl2CHCOOH Cl3CCOOH O2NCH2COOH (CH3)3N+CH2COOH HOOCCH2COOH C6H5CH2COOH OOCCH2COOH O3SCH2COOH HOCH2COOH H2C=CHCH2COOH 2,86 1,29 0,65 1,68 1,83 2,83 4,31 5,69 4,05 3,63 4,35 La acidez aumenta por la presencia de grupos electroatractores (con efecto -I) disminuyendo, por lo tanto, la basicidad de la base conjugada. De forma inversa, cuando hay grupos electrodonadores la acidez disminuye, ya que en este caso no se estabiliza la base conjugada. 3.6.2. Efecto de resonancia ( ± M o ± K ) Es la distribución de la densidad de carga electrónica por resonancia. Este efecto lo podemos ver en la anilina, que posee dos electrones sin compartir y por lo tanto es una base, en la que el par de electrones se puede deslocalizar en el anillo aromático. NH2 + NH2 + NH2 – + NH2 NH2 – – Para que haya deslocalización por resonancia, una condición es la planaridad del sistema. Para las bases, cuanto más deslocalizada esté la carga o el par de electrones, menos básico será el compuesto. 104 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El efecto de resonancia también es importante en ácidos, ya hemos visto que la basicidad disminuye con la deslocalización, por lo tanto en las bases conjugadas de ácidos, si existe conjugación, serán menos básicas y como consecuencia la acidez del ácido será mayor. La mayor acidez de ácidos comparada con alcoholes se debe al efecto resonante ya que el CO2– deslocaliza la carga negativa en los dos oxígenos. O– O R—C R—C O– O R—C O R—O– – O El efecto de resonancia es importante cuando existen sustituyentes con efecto +M (ceden dos electrones como en la anilina) o con efecto -M (NO2, CO, grupos que son capaces de deslocalizar un par de electrones) conjugados con el átomo donde se localiza la carga y especialmente en núcleos aromáticos. A continuación se clasifican los sustituyentes en función del efecto de resonancia. Sustituyentes con efecto +M: O–, S–, NR2, NHR, NH2, NHCOR, OR, OH, OCOR, SR, SH, Br, I, Cl, F, R, Ar. Sustituyentes con efecto -M: NO2, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CHO, COR, SO2R, NO, Ar. Este efecto es importante para compuestos aromáticos como son los ácidos benzoicos, los fenoles y las anilinas, como se puede observar por los valores de pKa de las siguientes anilinas: + NH2 NH2 NH2 + NH2 NH2 – NO2 NO2 N – pKa 4,6 2,47 1,1 O + N O – O + O– Vemos que la acidez de la anilina es menor que la de la m-nitroanilina y menor que la de la p-nitroanilina, por lo que la basicidad será: anilina > m-nitroanilina > p-nitroanilina. En lo que concierne a la deslocalización de la carga en la m-nitroanilina, las formas resonantes son las mismas que en la anilina pero actúa el efecto -I del grupo NO2; la menos básica es la p-nitroanilina debido a la existencia de la nueva estructura resonante representada. Los efectos de resonancia son más importantes que los efectos inductivos a la hora de aumentar o disminuir la acidez o basicidad. ÁCIDOS Y BASES 105 3.6.3. Correlación con el sistema periódico Ácidos y bases de Brönsted A lo largo de un periodo o fila de la tabla periódica. La acidez aumenta a medida que el átomo central se desplaza a la derecha. Así para la serie: CH3CH2-H, CH3NH-H, CH3O-H El protón menos ácido de esta serie es el que pertenece al etano y el más ácido corresponde al metanol. Las bases conjugadas de estos ácidos son: CH3CH2–(carbanión), CH3NH–(metilamiduro), CH3O–(metóxido) La estabilidad de las mísmas depende de la electronegatividad que posea el átomo que soporta la carga negativa, por lo tanto la más estable es el metóxido y la menos estable el etiluro y cualquier factor que estabilice el anión formado disminuye la basicidad. CH3CH2–(etiluro) > CH3NH–(alquilamiduro) > CH3O–(alcóxido) Vemos que la acidez aumenta y la basicidad disminuye de izquierda a derecha en el sistema periódico, como consecuencia del incremento de electronegatividad. Basicidad: CH3– > NH2– > OH– > F – Acidez: CH4 < NH3 < H2O < HF Esta regla no es válida para ácidos con carga positiva como el H3O+, H3S+ y H3Se+, serie el la que el orden de acidez es: H3O+ > H3S+ > H3Se+, mientras que en la serie neutra el orden se invierte: H2Se > H2S > H2O. A lo largo de un grupo o columna de la tabla periódica, la acidez aumenta y la basicidad disminuye al bajar en la columna debido a la disminución de la electronegatividad. Acidez: HF < HCl < HBr < HI Basicidad: F– > Cl– > Br– > I– Esto es debido al tamaño del átomo, el F– es un núcleo pequeño y la carga negativa está más concentrada que en el I– que tiene mayor volumen. Podemos resumir diciendo que la acidez aumenta y la basicidad disminuye de izquierda a derecha en cada fila y de arriba abajo en cada columna del sistema periódico. 106 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Acidez Sistema periódico Basicidad Ácidos de Lewis Los ácidos de Lewis que necesitan un par de electrones para completar la capa externa son más fuertes que los que necesitan dos pares de electrones. GaCl3 > ZnCl2 Excepcionalmente los ácidos MXn aumentan su acidez al subir en la columna del sistema periódico ya que el tamaño de la molécula disminuye y la atracción del núcleo hacia los electrones es mayor. BCl3 > AlCl3 3.6.4. Otros factores que influyen en la acidez y basicidad En ácidos dicarboxílicos simétricos, la primera constante de disociación es el doble de lo que se podría esperar debido a la existencia de dos centros disociables, mientras que la segunda constante de disociación es la mitad; en este tipo de ácidos se cumple K1/K2=4, relación que es válida para ácidos dicarboxílicos que tengan los dos grupos carboxilo lo suficientemente alejados para que no se influyan mutuamente. La existencia de puentes de hidrógeno intramoleculares influye también en la acidez como se observa en los ácidos orto y para hidroxibenzoicos. La mayor acidez del isómero orto se debe a la existencia del puente de hidrógeno entre el CO2– y el OH que estabiliza la base conjugada y aumenta la acidez respecto al isómero para. – O O OH C H OH C H O O C O O OH pKa 4,58 2,98 El efecto estérico en las reacciones de transferencia protónica no suele ser importante porque el protón es un núcleo pequeño. Sin embargo, en ácidos y bases 107 ÁCIDOS Y BASES de Lewis este efecto tiene una importancia mayor y se observan cambios espectaculares en la fuerza de una base cuando se cambia el ácido con el que tiene que reaccionar, según se muestra en la siguiente clasificación: Ácido de referencia aumento de la basicidad ↓ H+ o BH3 B(CH3)3 NH3 Me3N MeNH2 Me2NH Et3N NH3 Et2NH EtNH2 B[C(CH3)3]3 Me3N Me2NH NH3 MeNH2 Et3N Et2NH EtNH2 NH3 Los efectos estéricos también pueden afectar indirectamente a la acidez y basicidad, por ejemplo el ácido-2-terc-butilbenzoico es diez veces más ácido que su isómero 4-sustituido, porque el CO2H está forzado a estar fuera del plano por la presencia del terc-butilo; este efecto es similar en todos los compuestos orto-sustituidos respecto a sus isómeros para. El efecto estérico también puede verse en otro tipo de estructuras, por ejemplo en el 1,8-bis(dietilamino)-2,7-dimetoxinaftaleno; es una amina muy básica comparada con otras aminas aromáticas terciarias (pKa del ácido conjugado 16.3, pKa del ácido conjugado de la N,N-dimetilanilina 5.1). Las transferencias protónicas desde o hacia el nitrógeno son muy lentas, debido a la proximidad de los nitrógenos y cuando la protonación se produce, el protón está unido a los dos nitrógenos. Existen dos teorías acerca del tipo de enlace entre los dos nitrógenos y el protón: enlace simétrico, cuando la distancia del protón y los dos nitrógenos es igual y enlace no simétrico, cuando el protón está más próximo a uno de ellos. Este tipo de estructuras en las que los dos nitrógenos están muy próximos, son muy básicas y las reacciones de transferencia protónica son lentas, se conocen como esponjas protónicas. H (C2H5)2N H3CO (C2H5)2N H3CO N(C2H5)2 OCH3 + N(C2H5)2 OCH3 Enlace simétrico H+ H (C2H5)2N + H3CO N(C2H5)2 OCH3 Enlace no simétrico 108 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Estructuras típicas de esponjas protónicas son los derivados del 1,8-diaminonaftaleno, 4,5-bis(dimetilamino)fluoreno, 4,5-bis(dimetilamino)fenantreno y derivados de la quino[7,8-h]quinolina. (CH3)2N N(CH3)2 (CH3)2N N(CH3)2 N N 3.7. Influencia del medio en la acidez y basicidad La fuerza de un ácido o de una base no sólo se ve afectada por la estructura sino que también varía por otros factores como puede ser la temperatura, como se observa en el orden de basicidad de la siguiente serie: BuOH > H2O > Bu2O T=50°C BuOH > Bu2O > H2O 1<T<50°C Bu2O > BuOH > H2O T<1°C El disolvente también influye considerablemente debido a la solvatación. La basicidad respecto al H+ (ácido sin impedimento estérico) en agua de aminas es Me2NH > MeNH2 > Me3N > NH3. Si se considera únicamente el efecto inductivo del metilo la trimetilamina ocupa una posición anómala, esta anomalía se explica por el efecto de la solvatación. El NH4+ se solvata (hidrata) fácilmente, mejor que el NH3, por la existencia de una carga positiva. Cuando los hidrógenos se sustituyen por metilos la hidratación se dificulta, el efecto inductivo y el efecto de la solvatación son contrarios de forma que en la trimetil amina es este fenómeno el que predomina. Cuando el efecto de la solvatación no existe, como ocurre en fase gaseosa, al aumentar el número de efectos inductivos debe aumentar la basicidad y el orden debe ser R3N > R2NH > RNH2 > NH3, hecho que se ha confirmado experimentalmente para R = CH3, C2H5, C3H7. En fase gaseosa, la anilina también es más básica que el NH3 mientras que en disolución la basicidad es inversa debido a fenómenos de solvatación. En alcoholes, el orden de acidez en fase gaseosa también es inverso al que se obtiene en disolución: Disolución: H2O > CH3CH2OH > (CH3)2CHOH > (CH3)3COH Fase gaseosa: H2O < CH3CH2OH < (CH3)2CHOH < (CH3)3COH 109 ÁCIDOS Y BASES Si comparamos los extremos HO– y (CH3)3CO–, vemos que el HO– se solvata fácilmente en disolución mientras que el (CH3)3CO– no, por la presencia de los metilos que impiden que el agua solvate la carga negativa. Un aspecto importante del efecto del disolvente es la ordenación de las especies cargadas, efecto que puede dar lugar a una disminución de la entropía del sistema. Estudios termodinámicos demuestran que para ácidos alifáticos en disolución a temperatura ambiente, el término de entropía (T∆S) es más importante que la entalpía (∆H) en el cálculo de la energía libre del sistema (∆G). Los efectos inductivos y de resonancia de los sustituyentes afectan a la acidez por dos vías. Grupos electroatractores afectan a la entalpía porque aumentan la acidez, ya que estabilizan la base conjugada por dispersión de la carga, pero también influyen en el valor de la entropía porque cambian la distribución de la densidad electrónica, alterando la orientación del disolvente en la solvatación. Este efecto se puede ver en los valores que se indican a continuación para los ácidos cloroacéticos en agua a 25ºC. Ácido pka ∆G(kcal/mol) ∆H(kcal/mol) ∆S(kcal/mol)) CH3CO2H 4,76 6,5 –0,1 –6,6 ClCH2CO2H 2,86 3,9 –1,1 –5.0 Cl3CCO2H 0,65 0,9 +1,5 +0,6 En resumen, en fase gaseosa actúan sólo los factores electrónicos (efectos inductivo y de resonancia), grupos electroatractores aumentan la acidez y disminuyen la basicidad. Grupos electrodonadores disminuyen la acidez y aumentan la basicidad. Mientras que en disolución además de estos factores hay que tener en cuenta el efecto de solvatación que en algún caso cambia el orden de acidez o basicidad. 3.8. Acidez de protones unidos a carbono La acidez de un carbono describe la tendencia a la transferencia protónica de un enlace C-H a una base formando un carbanión: R3C—H + :B R3C– + BH+ Como los enlaces C-H no son polares y no tienen tendencia a formar enlaces de hidrógeno, la disociación es más difícil que la de los enlaces N-H y O-H. La tendencia del carbono a tener carga negativa es menor que la de otros elementos del sistema periódico. Los carbaniones que tienen una existencia transitoria están 110 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA estabilizados por deslocalización de la carga, normalmente sobre un heteroátomo, por lo que la influencia de determinados grupos unidos al carbono ácido es muy importante. 3.8.1. Factores que influyen en la acidez del carbono Efectos electrónicos de los grupos adyacentes Un alcano como el etano tiene un valor de pKa > 40, mucho menos ácido que el agua, sin embargo grupos como -CO-, -SO2-, -CN, -NO2 son capaces de estabilizar el anión por deslocalización de la carga negativa en su heteroátomo y aumentar considerablemente la acidez, como puede verse en la acetona (pKa del orden de 20). O O– H3C—C—CH2– carbanión H3C—C CH2 Enolato O H3C—C—CH3 + B lenta Un grupo nitro tiene un efecto mayor que un grupo ciano pero la introducción de tres grupos cianos tiene un efecto mayor que la de tres grupos nitro como se puede observar en los valores de pKa indicados en la tabla 3.3. Esto puede ser debido a la linearidad de los grupos ciano y que hace que la resonancia sea más efectiva en los tres grupos, mientras que los grupos nitro unidos al mismo carbono pueden tener repulsiones electrostáticas entre los oxígenos adyacentes y estar fuera del plano haciendo que la resonancia sea menos efectiva. R – R + O R N + O– R O– R R – N O– C N R C N– R Estabilización por orbitales d La presencia de elementos con orbitales d vacíos (S, P, Cl), en los que su energía es próxima a los orbitales de valencia, también estabiliza el carbanión. + R3 P—CH3 + R2S—CH3 + – R3P—CH2 + – R2S—CH2 R3P=CH2 R2S=CH2 La acidez del cloroformo y las sales de fosfonio y sulfonio se explica por este efecto. Las bases conjugadas de los iones onio son especies formalmente neutras y se denominan iluros. No se consideran las sales de amonio mucho menos ácidas que las anteriores debido a la ausencia de orbitales d en el átomo de nitrógeno. 111 ÁCIDOS Y BASES Carácter s de los orbitales del carbono También influye en la acidez el tipo de hibridación que tiene el carbono que pierde el protón, los orbitales s tienen menor energía que los orbitales p, por lo tanto, la energía de un orbital híbrido será menor cuanto mayor proporción de orbital s posea (mayor carácter s). Por esta razón un carbanión con hibridación sp será más estable que el correspondiente con hibridación sp2 – HC≡C– > H2C=CH– > H3C-CH2 Aromaticidad La acidez de ciclopentadienos es debida a que la base conjugada posee seis electrones y es una estructura aromática (4n+2). La carga negativa se deslocaliza en los cinco átomos de carbono. – – – – – En los benzoderivados (indeno y fluoreno) la acidez es menor porque la deslocalización afecta al ciclo aromático rompiendo la aromaticidad. – – – – – Estructuras en las que se rompe la aromaticidad del benzo Conformación La conformación de una molécula también puede afectar a la acidez de los protones en α como se muestra en los valores de pKa de los siguientes compuestos: O O O O O O O O O H3CO pKa 13,3 11,2 O OCH3 15,9 7,3 Ácido de Meldrum 112 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Tabla 3.3. Valores de pKade carbonos ácidos Ácido pKa Ácido MeCN 25 MeCOMe 20 CH2(CN)2 11,2 MeCOCH2Cl 16 CH(CN)3 -5,13 MeCOCHCl2 14,9 terc-BuCH(CN)2 13,1 MeCOC6H5 19,5 HCN 9,21 RCOCH2COR BrCH(CN)2 5 R= Me MeOCOCH(CN)2 -2,8 R=C6H5 13,78 CH(CN)2C(CN)=C(CN)2 -8,5 R=terc-Bu 11,57 R= CF3 5,35 R=Br 3,58 Ciano compuestos pKa Cetonas Sulfonas y sulfoxidos 5,30 MeSO2Me 28,5 MeSO2C6H5 27 C6H5CSCH2CSC6H5 Sulfolano >31 Ciclopentadienos C6H5CH2SO2CH2C6H5 22 Ciclopentadieno 15,05 EtSO2CHMeSO2Et 14,6 1-Cianociclopentadieno 2,52 EtSO2CHBrSO2Et 10,7 2,5-dicianociclopentadieno 2,52 MeSOMe 28,5 Indeno 20,2 9-Fluoreno 22,74 Nitrocompuestos 11,2 MeNO2 10,2 9-Fenilfluoreno 18,59 CH3CH2NO2 8,5 9-p-Anisidilfluoreno 19,01 (CH3)2CHNO2 7,7 9-Etilfluoreno 22,60 CH2(NO2)2 3,63 9-Cianofluoreno 11,41 CH(NO2)3 0,14 Otros carbonos ácidos R-CH(NO2)2 R= Me 5,30 R= Et 5,61 R=CH(CH3)2 6,77 R= CH2=CH-CH2 4,91 R= C6H5CH2 4,54 R=C6H5 3,71 R=CONH2 1,30 R=I 3,19 (C6H5)3CH 31,5 (C6H5)2CH2 33 113 ÁCIDOS Y BASES Si nos fijamos en los valores de pKa, vemos que los compuestos cíclicos son más ácidos que la cetona o el éster con estructura abierta; este efecto es más importante en ésteres, los incrementos de pKa son de 2.1 y 8.6 unidades de pKa respectivamente. El aumento de acidez se explica por la existencia de dos conformaciones syn y anti en las estructuras abiertas: O O CH3 anti H3C O syn H3C O CH3 Los cálculos teóricos para el acetato de metilo demuestran que la pérdida de un protón de la conformación anti está favorecida en 5kcal/mol (21kJ/mol) respecto a la conformación syn, esto explica la acidez del ácido de Meldrum, que presenta la conformación anti en los dos centros. 114 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Las amidas son compuestos orgánicos con dos átomos que poseen electrones no enlazantes. ¿Qué átomo se protonará al tratarlas con ácido sulfúrico? 2. Escribir la fórmula estructural de la base conjugada de las siguientes especies químicas: a) b) CH3CH2CH2SH CH3 H3C OH c) H H3C—CH—O—CH—CH3 + CH3 d) CH3 + H3C NH3 e) OH CH3 f) O C2H5—CH—C F OH 3. Explicar el cambio de acidez de los átomos de hidrógeno del grupo metilo al pasar de propano a propanona. (CH3CH2CH3, pKa≅49; CH3COCH3, pKa≅19). 4. Identificar el protón más ácido de cada uno de los siguientes compuestos. ¿Qué factores son importantes en la estabilización de cada anión que se puede formar? a) O b) CH3CH2CH2NO2 HOH2C—C OH c) HSCH2CH2CH2OH d) O Br2HC——CH3 5. La 1-indanona presenta tres tipos diferentes de hidrógenos que aparecen como A, B y C en la estructura dibujada a continuación: 115 ÁCIDOS Y BASES HA O HA HB HA HB HA HC HC a) Haciendo uso de los valores de compuestos análogos de la tabla de pKa, asignar valores aproximados de pKa para los tres tipos de hidrógeno. b) Si se arranca el protón más ácido de la 1-indanona se obtiene un anión que está estabilizado por resonancia. Dibujar las formulas resonantes de la base conjugada correspondiente a esta desprotonación e indicar la forma resonante más importante. c) La base conjugada de la 1-indanona puede protonarse en dos átomos. Uno de ellos da lugar a la 1-indanona, el otro a una nueva estructura denominada forma enólica de la 1-indanona. ¿Cual es la estructura de la forma enólica? 6. Explicar el orden de acidez de los siguientes ácidos, cuyo valor de pKa se indica entre paréntesis: ácido acético (4,76), ácido propanoico (4,87), ácido fluoroacético (2,59), ácido cloroacético (2,86), ácido bromoacético (2,90), ácido yodoacético (3,17), ácido hidroxiacético (3,83), ácido cianoacético (2,46), ácido nitroacético (1,68). 7. Completar las siguientes reacciones y haciendo uso de la tabla 3.1 de valores de pKa indicar hacia donde estará desplazado el equilibrio. a) CH3CH2OH + KOH b) FCH2CO2H + NaHCO3 c) d) NH2 + HCl H3C CO2H + NaCN 116 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA + – e) (CH3CH2)2NH2 Cl + NaOH f) H3C OH + NaHCO3 g) CH3CH2CH2SH + CH3CH2ONa h) CH3COCH2COCH3 + CH3ONa 8. Explicar el orden de acidez de los siguientes compuestos carbonílicos: O O R R CH3 O R OH NH2 117 ÁCIDOS Y BASES Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Los dos posibles cationes son: OH + R—C O – Protonación sobre el oxígeno NH2 H2SO4 R—C SO4H O NH2 R—C SO4H – Protonación sobre el nitrógeno + NH3 Se protonará el oxígeno del C=O, esto se explica escribiendo las estructuras resonantes de los dos posibles ácidos. La carga positiva producida por protonación en el oxígeno, se puede deslocalizar como se muestra a continuación. OH OH + OH + R—C R—C NH2 R—C NH2 + NH2 Si la protonación tiene lugar sobre el átomo de nitrógeno tendremos: O– O + R—C + R—C NH3 + NH3 La estructura resonante que se puede formular tiene dos cargas positivas en átomos adyacentes, por lo que es una estructura muy desfavorable. 2. Bases conjugadas: a) – CH3 – H3C O CH3 b) CH3CH2CH2S c) H3C—CH—O—CH—CH3 CH3 CH3 118 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA d) H3C NH2 e) f) – O O C2H5—CH—C F O – 3. La base conjugada del propano, formada por tratamiento con una base, es un carbanión primario que no se estabiliza por resonancia. – CH3CH2CH2 Mientras que en la propanona, su base conjugada es más estable debido a la estabilización por resonancia con el grupo carbonilo. H3C H3C O O H2C – H2C – 4. La acidez de los ácidos depende de la estabilidad de la base conjugada. a) En este apartado hay dos protones ácidos: el del grupo carboxilo y el del hidroxilo. El más ácido es el del grupo carboxilo debido a que el carboxilato se estabiliza por resonancia, razón por la que los ácidos carboxílicos son más ácidos que los alcoholes. En el ácido hidroxiacético, además de la estabilización de la base conjugada por resonancia, hay que tener en cuenta el efecto -I del grupo hidroxilo que también estabiliza a dicha base conjugada porque retira carga negativa. O O – HOH2C—C OH2C—C OH OH O HOH2C—C O HO OH O– CH2—C HO O – CH2—C O 119 ÁCIDOS Y BASES b) Es un nitroalcano, la acidez de los C-H depende de la presencia de grupos que estabilicen el carbanión por efecto conjugativo o por efecto inductivo, especialmente conjugativo como es el caso del grupo nitro. La carga negativa se deslocaliza sobre los dos oxígenos estabilizando la base conjugada. O – CH3CH2CH2NO2 + CH3CH2CH—N O– c) En este caso los dos protones ácidos son O-H y S-H. Las bases que se pueden formar son: – HSCH2CH2CH2OH SCH2CH2CH2OH HSCH2CH2CH2O – La base más estable es la que presenta la carga negativa sobre el átomo de azufre, ya que al ser un átomo de mayor volumen la carga está menos localizada. d) Compuesto carbonílico con Hα, la base conjugada que se forma es la indicada en primer lugar ya que además de la estabilización por resonancia con el grupo -CO-, se estabiliza por el efecto -I de los bromos que posee el carbono donde se localiza la carga, efecto que no presentaría si el carbanión se formara en el CH3 que solo se estabiliza por resonancia. O Br C O Br2HC CH3 O– Br CH3 Br C Br O– O Br2HC CH3 CH2 Br2HC CH2 5. Los hidrógenos de tipo A son protones aromáticos, por lo que el valor de pKa será del mismo orden que los del benceno que tiene un valor de pKa = 43 120 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los hidrógenos tipo C son bencílicos por lo que si tomamos como referencia el tolueno su valor es 40. El valor de pKa de estos protones debe ser menor porque existe la forma resonante que se indica a continuación: H – H H O H H H H H H H O– H H H H La estructura, aunque rompe la aromaticidad, contribuye a la estabilización de esta base conjugada. Los hidrógenos tipo B son hidrógenos α respecto a un carbonilo. Tomando el valor de pKa de RCOCH2R, éste varía de 19-20; por los valores de pKa son los protones más ácidos. O O O H B – OH – – H H H + H H H H H H H H H H 6. La sustitución de un Hα del ácido acético cambia los valores de pKa. O CH2 OH R O– O B– CH2 R CH2 O– R O Ácido pKa R Efecto propanoico acético hidroxiacético iodoacético bromoacético cloroacético fluoroacético cianoacético nitroacético 4,87 4,76 3,83 3,17 2,90 2,86 2,59 2,46 1,68 CH3 H OH I Br Cl F CN NO2 +I — -I/+M -I/+M -I/+M -I/+M -I/+M -I/-M -I/-M 121 ÁCIDOS Y BASES Efecto +I: Cesión de carga, desestabiliza la base conjugada, por lo tanto, disminuye la acidez. Efecto -I: Atracción de carga, estabiliza la base conjugada, por lo tanto, aumenta la acidez. Efecto +M: Cesión de carga, desestabiliza la base conjugada, por lo tanto, disminuye la acidez. Efecto -M: Atracción de carga, estabiliza la base conjugada, por lo tanto, aumenta la acidez. 7. a) Los valores de pKa son proximos, pKa RCH2OH =16 y pKa H2O= 15.74, por lo que en el equilibrio las concentraciones serán parecidas, aunque estará ligeramente desplazado hacia el ácido más débil (izquierda). CH3CH2OH + KOH CH3CH2O–K+ + H2O b) pKa de H2CO3 = 6.35 y pKa de FCH2CO2H = 2.59. Vemos que es bastante más ácido el ácido fluoroacético, por lo que estará desplazado a la derecha. FCH2CO2H + NaHCO3 FCH3CO2–Na+ + H2CO3 c) Los valores de pKa son 3-5 para iones anilinio y de -7 para el HCl. El ácido clorhídrico es un ácido fuerte, por lo que estará desplazado a la derecha. NH3+ + Cl– NH2 + HCl d) pKa HCN= 9.2 y pKa RCO2H entre 3-5. Desplazado a la derecha H3C CO2H + NaCN H3C CO2–Na+ + HCN 122 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA e) pKa R2NH2+=11 y pKa H2O=15.74. Desplazado a la derecha + – (CH3CH2)2NH2 Cl + NaOH (CH3CH2)2NH + ClNa + H2O f) pKa H2CO3 = 6.35 pKa ArOH = 8-11. Desplazado a la izquierda H3C OH + NaHCO3 O–Na+ + H2CO3 H3C g) pKa RSH = 10-11 y pKa RCH2OH = 16. Desplazado a la derecha CH3CH2CH2SH + CH3CH2ONa CH3CH2CH2SNa + CH3CH2OH h) pKa CH3COCH2COCH3 = 9 y pKa CH3OH = 15.2. Desplazado a la derecha – CH3COCH2COCH3 + CH3ONa CH3COCHCOCH3 + CH3OH 8. Las bases conjugadas son: O– O R R CH2– O– O R CH2 R O– O O– O R R NH– NH Las estructuras resonantes son similares en las tres bases pero la carga negativa la soporta mejor el átomo más electronegativo, por lo que la más estable es RCO2- seguido del RCONH- y la menos estable RCOCH2-. Por lo tanto, el orden de acidez será: O R O > R OH O > R NH2 CH3 Tema 4 Catálisis SUMARIO 4.1. Introducción 4.2. Catálisis ácida y catálisis básica 4.2.1. Catálisis general y catálisis específica 4.2.2. Mecanismo de la catálisis ácida 4.2.3. Catálisis básica y catálisis nucleófila 4.2.4. Catálisis electrófila 4.3. Catálisis mediante uniones no covalentes 4.3.1. Catálisis micelar 4.3.2. Catálisis por transferencia de fase (CTF) 4.4. Catálisis heterogénea 4.4.1. Tipos de catalizadores 4.4.2. Mecanismo 4.4.3. Hidrogenación catalítica en fase heterogénea 4.5. Catálisis enzimática 4.5.1. Tipos de enzimas 4.5.2. Aplicaciones de la catálisis enzimática en Química Orgánica Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 125 CATÁLISIS 4.1. Introducción La velocidad de una reacción depende de diversos factores: concentración de los reactivos, temperatura, tipo de disolvente, etc., pero muchas reacciones aumentan su velocidad por la presencia de determinadas sustancias denominadas catalizadores. El catalizador es una sustancia que aumenta la velocidad de una reacción sin ser consumida en ella. Su efecto suele ser muy importante, ya que pequeñas cantidades de catalizador aceleran considerablemente la velocidad de la reacción. El catalizador se puede alterar químicamente al reaccionar con impurezas o los mismos productos de reacción, por lo que a veces se recupera como una especie diferente. Otras veces, aunque se recupere inalterado químicamente (procesos heterogéneos), puede tener modificaciones en su estado físico que hacen que el catalizador pierda su actividad con el tiempo. La catálisis suministra un nuevo camino desde los reactivos a los productos de reacción con un estado de transición de menor energía, y afecta por igual a la velocidad directa e inversa del proceso, ya que no modifica el valor de la constante de equilibrio. Por ejemplo, la reacción de clorometano con ion hidroxilo para dar metanol e ion cloruro se acelera por la adición de pequeñas cantidades de ion yoduro. La reacción no catalizada es una reacción SN2 en una etapa y la velocidad viene determinada por la diferencia de energía entre los reactivos y el estado de transición. Cl—CH3 + HO– H δ– ≠ δ– HO HO—CH3 + Cl– Cl Estado de transición La adición de ion yoduro al medio crea una nueva ruta y la reacción transcurre en dos etapas: en la primera el ion yoduro, que es un ion grande polarizable y, por lo tanto, buen nucleófilo, reacciona rápidamente con el clorometano para dar yodometano, pero éste a su vez es rápidamente desplazado por el ion hidroxilo recuperando I– que actúa como catalizador. Cl—CH3 + I– I—CH3 + HO– δ– H δ– ≠ I—CH3 + Cl– I Cl H H δ– H HO I H H δ– ≠ HO—CH3 + I– 126 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Es una reacción que tiene dos estados de transición y la velocidad la determina la etapa que tenga un estado de transición con mayor energía, que en este ejemplo es la segunda. δ– Energía HO δ– H δ– ≠ δ– ≠ Cl H H δ– HO I Cl H H CH3Cl + OH– H H δ– ≠ I H H CH3I CH3OH + Cl– Coordenada de reacción Existen distintos tipos de catálisis de las que se pueden destacar: Catálisis homogénea: el catalizador y los reactivos constituyen un sistema homogéneo, están en una misma fase, que generalmente es líquida aunque puede ser gaseosa o sólida. Un ejemplo de este tipo es el que se ha visto anteriormente. Catálisis heterogénea: el catalizador está en una fase diferente al sistema reactivo, las interacciones se realizan sobre una superficie sólida en los denominados centros activos. La hidrogenación de alquenos catalizada por metales es un ejemplo. CH2 = CH2 + H2 Pt CH3—CH3 A veces es difícil distinguir si la catálisis es homogénea o heterogénea, ya que la diferencia viene determinada por el tamaño de las partículas, por ejemplo en el caso de soluciones micelares aparentemente se trata de una solución homogénea, pero si se hacen estudios de dispersión puede observarse que no es una disolución homogénea. Catálisis enzimática: tiene lugar en los procesos bioquímicos por la acción de una enzima (catalizador biológico o biocatalizador). Por una parte es homogénea ya que ocurre en disolución, pero por otra parte las enzimas son macromoléculas de naturaleza proteínica que dan lugar a disoluciones coloidales. Por otro lado las enzimas poseen centros activos que es donde se lleva a cabo la reacción, 127 CATÁLISIS de forma similar a la catálisis heterogénea, denominándose a veces microheterogénea. Por último se pueden considerar las reacciones autocatalíticas: ocurren cuando uno de los productos de reacción actúa de catalizador. Este tipo de reacción transcurre lentamente al principio y la velocidad de reacción va aumentando a medida que se forma el producto. Un ejemplo de este tipo sería la hidrólisis de un éster catalizada por ácidos. La acción de los catalizadores puede ser general o específica. Es general cuando los catalizadores ejercen su acción sobre diferentes tipos de reacciones, esto ocurre con muchos catalizadores homogéneos. Específica la presenta un gran número de catalizadores heterogéneos, catalizan solo cierto tipo de reacciones características. Las enzimas constituyen un ejemplo de catalizador específico, sólo catalizan un tipo de reacción. La especificidad trae como consecuencia que un determinado sustrato experimente distintas transformaciones: dependiendo del catalizador se puede dirigir la reacción al producto que nos interese. Por ejemplo, la calefacción del etanol puede dar deshidratación o deshidrogenación en función del catalizador presente en el medio. Al2O3 CH2 CH2 CH3—CH2OH O Cu ó Ni CH3—C H Las dos reacciones son termodinámicamente espontáneas, pero ocurren a una velocidad muy pequeña, al añadir uno de los catalizadores se acelera específicamente una de ellas. 4.2. Catálisis ácida y catálisis básica Muchas reacciones orgánicas varian considerablemente su velocidad por la presencia de ácidos o bases, ejemplo de estas reacciones pueden ser las reacciones de hidrólisis de ésteres o amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos, reacciones que en medio neutro van muy lentas pero que en presencia de ácido o base se aceleran considerablemente. La catálisis ácida implica la protonación inicial del sustrato (S), reacción rápida ya que es una reacción de transferencia protónica y está en equilibrio con el sustrato sin protonar. 128 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA S ko H+ Productos Catálisis ácida H+ SH+ kcat Otra alternativa es una transferencia protónica concertada con ruptura de enlace mediante un mecanismo A-SE2: R A—H δ+ R δ– O A Y H H O A– O R+ Y Y Rápida Productos La catálisis básica puede ser de dos tipos: la base (B:), por ejemplo HO–, interviene en la reacción (hidrólisis) y ésta va mucho más rápida que en agua ya que es menos nucleófila que el HO–. O bien la base arranca un protón del sustrato para formar la base conjugada que es más reactiva como ocurre en la bromación de cetonas. SH ko ko H2O Productos B S– kcat Catálisis básica OH– kcat S En general las cinéticas de las reacciones catalizadas por ácidos y bases son complejas y tienen varios términos. 4.2.1. Catálisis general y catálisis específica Si consideramos la reacción de mutarrotación de la glucosa (G), paso del anómero α al anómero β, en disolución acuosa con un tampón de acetato, la ecuación de velocidad viene dada por la expresión: 129 CATÁLISIS v = [G](kH2O + kH3O+ [H3O+]+ kAcOH [AcOH]) H OH OH HO HO O + (H+) HO OH O HO HO HO (H+) HO OH HO O HO H HO HO OH O OH OH HO HO α β En la protonación de la glucosa pueden intervenir el agua, los protones y el ácido acético, pero la transferencia protónica desde las tres especies se realiza a distinta velocidad, denominándose catálisis ácida general. La catálisis general implica que la transferencia protónica se produce en la etapa limitante de la reacción y puede tener lugar desde el agua u otro disolvente prótico: A—H O—H A– S H Constante de velocidad kobs H—S+ H—O H Catálisis ácida general kAcOH [AcOH] Catálisis específica H3O+ kH3O+ [H3O+] Reacción en agua kH2O Concentración tampón ([AcOH] + [AcO–]) [H+] = constante La ecuación de velocidad para catálisis general ácida es la suma de las velocidades específicas de cada una de las especies ácidas. Ácidos velocidad = Σ kHA [S][HA] Como ejemplos de reacciones catalizadas por catálisis general se pueden citar: hidrólisis de anhídridos, hidratación de alquenos y deshidratación de alcoholes. 130 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Algo similar ocurre con la catálisis general básica en la que intervienen el H2O, HO– y B–, y reacciones que experimentan este tipo de catálisis son: reacciones aldólicas y reacción de Michael. También es posible tener una reacción catalizada por ácidos y bases, como ocurre en la reacción de bromación de cetonas o reacciones de condensación de compuestos carbonílicos con aminas. La ecuación de velocidad es: Ácidos Bases velocidad = Σ kHA [S][HA] + Σ kB [S][B] En algunos casos, la reacción sólo se cataliza por los iones hidronio (H3O+) o los hidroxi (HO–), denominados en general iones lionio y liato respectivamente. En estos casos la catálisis ácida o básica se denomina catálisis específica. La catálisis específica implica un pre-equilibrio de protonación del sustrato, etapa rápida porque es una transferencia protónica. Un ejemplo de este tipo es la hidrólisis de acetales y oxiranos. H2C—CH—R H2C—CH—R O +O H + H2C—CH—R + Lenta OH H2C—CH—R OH OH H2O H H—O H—O H H Para un sustrato S con el siguiente esquema de reacción, S + H+ SH+ (+Disolvente) SH+ k Lenta Productos La constante de equilibrio es: K AS = [SH + ] ⇒ [SH + ] = K AS [S][H + ] [S][H + ] La ecuación de velocidad para la reacción catalizada de forma específica viene dada por la expresión: v = k[SH+] = k KAS [S][H+] 131 CATÁLISIS Sin embargo, si la base conjugada del ácido que cataliza interviene en la reacción, tendremos una catálisis general ácida en la que la etapa limitante aumenta su velocidad por la acción de A–. Un ejemplo de este tipo es la reacción de tautomerización. [AH] [A–] = KAC——— [H+] AH KAC C—C H S O H+ k Lenta C—C—OH KAS + H A– SH+ + AH OH E [SH+] = KAS[S][H+] La expresión de velocidad resultante es la expresión de catálisis general ácida para ácidos debiles con una constante de disociación KAC . v = k[SH + ][A − ] = k K AS [S][H + ]K AC [AH] = k K AS K AC [S][AH] [H + ] 4.2.2. Mecanismo de la catálisis ácida Las reacciones solvolíticas de haluros, ésteres, acetales o epóxidos son desplazamientos nucleofílicos en los que el agua u otro disolvente prótico suministra un ion liato (-S) para reemplazar el grupo saliente nucleófilo. La solvolisis se inicia desde la forma protonada del sustrato para favorecer la capacidad como grupo saliente (se desplaza más fácilmente H2O que HO–). La ruptura del enlace del grupo saliente a partir del reactivo protonado puede ocurrir por dos tipos de mecanismo. Uno de ellos es un proceso espontáneo unimolecular A1, y el otro ocurre por un ataque del disolvente mediante un proceso bimolecular A2 (A-SN2). Mecanismos unimoleculares C—OR SN1 RO– C + H2O H+ C—OH H+ H + H A1 C—O R No catalizada O C + R H2O Catalizada por ácido 132 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Mecanismos bimoleculares H O SN2 C—OR HO ROH No catalizada H H+ H + O H C—O H H A2(A—SN2) HO H+ Catalizada por ácido O R R Ejemplos de reacciones que se producen por un mecanismo A1 pueden ser: esterificación, hidrólisis de anhídridos de ácido, transposición pinacolínica, transposición de Beckman y ruptura de éteres terciarios. Reacciones que transcurren por un mecanismo A2 son: ruptura de éteres primarios, hidrólisis de ésteres y amidas, hidratación de alquenos. 4.2.3. Catálisis básica y catálisis nucleófila La catálisis básica requiere un ataque nucleófilo del catalizador sobre un protón. La catálisis nucleófila, sin embargo, ocurre por ataque sobre otro núcleo y se puede diferenciar de la catálisis básica porque no hay transferencia de protón en el proceso catalítico. Por ejemplo, la hidrólisis del acetato de p-nitrobenceno catalizada con imidazol, por interacción directa del catalizador sobre el carbono carboxílico para producir el intermedio 1-acilimidazol que se hidroliza rápidamente en agua. O– O H3C O NO2 H3C N O O NO2 NH H O 2 N N N N H3C –O NO2 A continuación tiene lugar una catálisis básica general en la que el imidazol actúa atacando un protón del agua aumentando la basicidad de ésta. 133 CATÁLISIS O O– H3C O N N H—O—H N Rápida H3C HO H3C N N N OH H—O—H NH + OH– + N H Las características más relevantes de la catálisis básica general y la catálisis nucleófila son: a) Cuando hay efecto de ión común o catálisis por el grupo saliente se trata de una catálisis básica. En cambio si hay «Catálisis negativa», o lo que es lo mismo disminuye la velocidad por el grupo saliente, hablamos de catálisis nucleófila. Así en la reacción citada, el ión acetato retarda la reacción. b) Las reacciones de segundo orden respecto a la concentración del catalizador sugieren catálisis básica general. A—H O—H H S A– H—S+ H—O H c) La fuerza de una base y la nucleofilia no son paralelas. Basicidad es la afinidad por un protón y la nucleofilia es la afinidad por un centro electrófilo distinto al protón. Las reacciones de transferencia protónica no son sensibles a los efectos estéricos mientras que los ataques de nucleófilos son bastante sensibles. Por ejemplo la piridina cataliza la hidrólisis del anhídrido acético mientras que la 2,6-dimetilpiridina no cataliza dicha reacción. d) A veces se puede aislar el intermedio reactivo como ocurre con el acetilimidazol, confirmando de esta forma la catálisis nucleófila. 4.2.4. Catálisis electrófila Los electrófilos E+, también pueden catalizar reacciones de forma similar a la catálisis ácida. Los cationes metálicos como Ag+, Hg2+, pueden participar en catálisis ácida en disolventes acuosos, mientras que en disolventes apróticos actúan como catalizadores electrófilos Al3Cl o BF3. La acción catalítica tiene lugar porque se incrementa la electrofilia de uno de los reactivos y puede ocurrir por diferentes vías: 134 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA a) El electrófilo desplaza a un protón del agua: O E+ H—O O+ H E—O H + H O H b) El catalizador se coordina con un reactivo electrófilo incrementando su electrofilia: Zn2+ O + O Zn+ c) El catalizador se coordina con un grupo saliente nucleófilo aumentando su nucleofugacidad (aumenta la capacidad como grupo saliente): R R Ag+ Br R R R + Br—Ag + R O C R + AlCl3 R—C O + AlCl4– Cl 4.3. Catálisis mediante uniones no covalentes 4.3.1. Catálisis micelar En algunas series homólogas la velocidad de una reacción depende de la longitud de la cadena, es prácticamente constante para los cinco primeros miembros y se acelera al aumentar el número de carbonos, como ocurre por ejemplo en la reacción de hidrólisis de sulfatos de alquilo. R-OSO2O– + H3O+ R-OH + H2SO4 R krelativa C1-C5 C10 C14 C18 1 8 56 100 CATÁLISIS 135 Es debido a que al aumentar el número de carbonos, las cadenas hidrocarbonadas se asocian en disolución acuosa mediante uniones hidrofóbicas, formando una «región» lipófila y otra hidrófila. La estructura semiordenada esférica se denomina micela, estas agrupaciones micelares tienen un diámetro de 150-500 pm y contienen de 50-100 unidades de monómero. Las micelas pueden ser catiónicas (por ejemplo sales de amonio cuaternarias) o aniónicas (los sulfatos de alquilo) y la cadena hidrocarbonada posee entre 10 y 20 átomos de carbono. Núcleo Capa Stern Capa Guy-Chapman En el ejemplo anterior la velocidad de reacción aumenta cuando se forman micelas ya que la interacción entre los grupos polares reactivos (H3O+ y -OSO2O–) está favorecida. Las micelas catalizan algunas reacciones, existiendo tres modos de acción por los que se puede afectar la velocidad de reacción. a) Efecto de la concentración, que se da en reacciones bimoleculares, cuando el reactivo se introduce en el interior de la micela y la concentración es superior a la externa. b) Efectos electrostáticos entre las cargas concentradas en la superficie de la micela estabilizando o desestabilizando los estados de transición. Estos serán más importantes cuando el reactivo se incorpora parcialmente en la micela, sus centros reactivos están cerca de la superficie iónica hacia donde el reactivo debe aproximarse. La velocidad de reacción entre especies neutras en la micela y reactivos aniónicos puede acelerarse por micelas catiónicas e, inversamente, micelas aniónicas aceleran la acción de reactivos catiónicos y especies neutras en la micela. Así micelas aniónicas estabilizan el intermedio catiónico formado en la yodación de la anilina. 136 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H NH2 I—I – – I – – – – – – – – – NH2 + – – – – – c) Un tercer efecto se debe a la diferente polaridad dentro y fuera de la micela. El entorno hidrocarbonado es un medio de menor polaridad que el medio acuoso exterior. Reacción Tipo de surfactante kcat/ko O2N O—COC8H17 + OH– – 30 O2N O—COC10H21 + OH– – 21 – 36 + 22 + – 50 70 + – + – 1 18 1 290 Na+OSO2—O—C10H21 + H3O+ O2N O—PO(OH)2, H+ NO2 O2N O—PO(OC6H5)2, H+ NO2 H2N Cl COOEt + OH– CH N—But + H2O 4.3.2. Catálisis por transferencia de fase (CTF) La catálisis por transferencia de fase permite o acelera reacciones entre compuestos iónicos (solubles en agua) y sustratos orgánicos (insolubles en agua) en disolventes de baja polaridad. El catalizador se encarga de transportar el reactivo de la fase acuosa a la fase orgánica que es donde se produce la reacción. Si se considera la siguiente reacción, ésta no tiene lugar en ausencia de catalizador, pero si se añade una sal de amonio la reacción se completa en una hora. R—Cl + NaCN Fase orgánica Fase acuosa R—CN + NaCl Fase orgánica Fase acuosa 137 CATÁLISIS El esquema del mecanismo propuesto por Stark supone la formación de un par iónico [QY] entre el catión del catalizador (lipófilo) y el anión de la sal; éste es transferido a la fase orgánica donde se encuentra el agente alquilante debido a su elevado carácter lipófilo. En la fase orgánica se forma un nuevo par iónico [QX] que retorna a la fase acuosa comenzando un nuevo ciclo. R—X [Q+Y–] Na+ Q+ + Y– R—Y [Q+X–] Fase orgánica Q+ + X– Fase acuosa La catálisis por transferencia de fase tiene ventajas respecto a los procedimientos convencionales, no se necesitan medios anhidros, permite el uso de hidróxidos alcalinos (bases) en lugar de alcóxidos, amiduros o hidruros, en general disminuye la temperatura de reacción, aumentan los rendimientos y facilita el aislamiento y purificación del producto. Las condiciones que debe cumplir el catalizador es que tiene que ser capaz de transferir el reactivo desde la fase acuosa a la fase orgánica y la asociación entre el catalizador y el reactivo debe ser lo suficientemente débil para que la reactividad del reactivo sea la máxima posible. En el esquema [Q+Y–] debe presentar un coeficiente de reparto alto, es decir, tiene que ser soluble en la fase orgánica mientras que [Q+X–] debe ser más soluble en agua que en la fase orgánica. Los catalizadores que se utilizan en este tipo de catálisis son sales onio R4N+X– (amonio), R4P+X– (fosfonio), cationes lipófilos que actúan por formación de un par iónico y otros agentes como los éteres corona y criptandos que pueden enmascarar y por tanto solubilizar metales alcalinos. Pares iónicos Un par iónico es una asociación de iones de cargas opuestas que dan lugar a entidades neutras, las fuerzas que los unen son de tipo culómbico aunque puede haber otras interacciones. Los pares iónicos coexisten en equilibrio con los iones libres: [Q+Y–] Q+ + Y– La diferencia fundamental entre par iónico e iones libres es que las disoluciones con pares iónicos no conducen la electricidad, mientras que las que contienen iones libres si lo hacen. A bajas concentraciones, en disolventes con constante dieléctrica alta (>40), existen fundamentalmente iones libres mientras que en disolventes con constante dieléctrica baja(<10) se forman pares iónicos; además hay que tener en cuenta que cuanto mayores son los iones mayor es el grado de disociación. 138 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Se pueden distinguir tres tipos de disolventes: — Disolventes polares próticos- solvatan cationes y aniones, por lo que hay un alto grado de disociación de los iones libres solvatados. — Disolventes polares apróticos- solvatan preferentemente cationes, las sales en este tipo de disolventes están muy disociadas. — Disolventes apolares apróticos- no solvatan ni cationes ni aniones por lo que el grado de disociación es pequeño predominando los pares iónicos. Vemos que en disolventes apróticos los aniones no se solvatan y por lo tanto serán muy reactivos. Los catalizadores que forman pares iónicos más utilizados son las sales de amonio; en éstas es importante la naturaleza de los grupos alquilo que confieren el carácter lipófilo. Grupos metilo, etilo y n-propilo dan poco carácter lipófilo, pero las sales de tetrabutilamonio dan un carácter lipófilo adecuado y son de los catalizadores más usuales en este tipo de catálisis. Interacciones host-guest. Fenómenos de inclusión Hay compuestos en los que su estructura presenta una cavidad interior central donde se pueden alojar cationes o aniones mediante fuerzas intermoleculares formando complejos de inclusión. Los compuestos que presentan estas características son éteres corona, criptandos, ciclodextrinas y calixarenos. El modo de acción consiste en la formación del complejo de inclusión en el que el catión metálico ocupa la posición central y a este complejo se asocia el anión que es transportado a la fase orgánica. A los aniones transportados se les denomina aniones desnudos y su reactividad es diferente a la que presentan en disolventes polares. Éteres corona: Son polímeros cíclicos con cuatro a ocho unidades de óxido de etileno que favorecen una conformación plana del macrociclo con los oxígenos en el interior. Son capaces de reconocer un ion determinado en función de su tamaño y extraerlo selectivamente de una mezcla. Forman complejos estables únicamente con los cationes que tienen un tamaño adecuado a la cavidad central del éter. Los éteres corona que tienen 12, 15 ó 18 átomos complejan a los cationes Li+, Na+ y K+, CH3NH+ respectivamente. O CH3 O H H +N H O O X– O O Complejo de metilamonio con 18-corona-6 139 CATÁLISIS Esta propiedad se utiliza para hacer más reactivos a los aniones que acompañan al catión, de la misma forma que lo hacen los disolventes dipolares apróticos. Incluso en presencia de un éter corona, se puede llegar a disolver una sal como el KMnO4 en un medio orgánico como el benceno y obtener así un reactivo muy oxidante como el MnO4– en un medio anhidro. KMnO4/Benceno 25 oC C6H5CH3 C6H5-COOH Ciclohexil-18-corona-6 Criptandos: Son similares a los éteres corona pero con un puente adicional, siendo la intersección de los tres puentes un átomo de nitrógeno. El reconocimiento de los iones es más selectivo con los criptandos que con los éteres corona, ya que presentan una cavidad interna esférica o cilíndrica en la que pueden alojar cationes metálicos, con la condición que el diámetro corresponda al de la cavidad. O N O O O O N Mn+ O O O Mn+ N O O N O O Según la longitud de las cadenas que unen los dos átomos de nitrógeno se pueden construir moléculas capaces de reconocer selectivamente cationes tetraédricos como las sales de amonio o especies iónicas lineales. Existen además otras modificaciones en las que se han sustituido los átomos de oxígeno por funciones amina. Ciclodextrinas: Son oligómeros naturales derivados de azúcares que contienen seis, siete u ocho unidades de D(+)-glucosa unidas por las posiciones 1, 4 formando un ciclo. La estructura de las moléculas anfitrionas se puede considerar como un cono truncado que presenta una cavidad central con carácter hidrofóbico mientras que en el exterior están los grupos hidroxilos. Estos compuestos son capaces de incluir moléculas hidrofóbicas en su cavidad y de esta forma solubilizar sustancias insolubles en agua. CH2OH O CH2OH O O HO O O OH HO OH Uniones 1,4 de la glucosa Grupos lipófilos Grupos hidrófilos Estructura simplificada de ciclodextrinas 140 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Calixarenos: Son oligómeros cíclicos derivados de fenol unidos por las posiciones 2,6 con puentes metileno y pueden contener 4, 5, 6 y 8 unidades fenólicas. La estructura que presentan no es plana y forma una cavidad central de carácter hidrofóbico rodeada por los grupos hidroxilo. But Estructura simplificada OH But OH HO Grupos lipófilos But OH p-t-butilcalix-[4]-areno Grupos hidrófilos But 4.4. Catálisis heterogénea En este tipo de catálisis el catalizador se encuentra en una fase generalmente sólida y los reactivos en otra diferente, normalmente los reactivos son gases. Se caracteriza porque es más específica que la homogénea, la velocidad no es función de la concentración del catalizador sino de su superficie que es donde se produce la reacción. Los catalizadores son sólidos porosos para que presenten una buena relación superficie/volumen. El proceso catalítico es complejo y consta de cinco etapas: 1. Difusión macroscópica de los reactivos a la superficie del catalizador. 2. Adsorción de los reactivos a la superficie. Suele ser quimisorción y tiene una energía Ead. También se puede dar fisisorción pero es menos frecuente. 3. Reacción química en la superficie, tiene una energía de activación Er. 4. Desorción de los productos de la superficie catalítica, si los productos estan quimisorbidos, este paso tendrá una energía Ed. 5. Difusión macroscópica de los productos para salir de los poros del catalizador. 141 CATÁLISIS El fenómeno de difusión como es un proceso físico, no tiene energía de activación y su velocidad depende de la estructura porosa del catalizador, temperatura, presión, viscosidad, etc., en definitiva del diseño del catalizador y el reactor. Si los poros del catalizador son muy grandes, la difusión será grande, pero tendrán poca superficie; si por el contrario son muy pequeños tendrán mucha superficie pero la difusión será más lenta por lo que a la hora del diseño del catalizador hay que llegar a un compromiso. A continuación se representan las energías de las tres etapas químicas de la catálisis heterogénea. El resultado es una energía de activación global Ehet cuyo valor no sólo depende de Ead, Er y Ed sino también de las entalpías ∆Had, ∆Hr y ∆Hd. Energía potencial Reacción no catalizada Enc Reacción catalizada Ehet Ead Reactivos gaseosos Er ∆Had Reactivos adsorbidos ∆Hr Ed ∆Hd Productos gaseosos Productos adsorbidos Coordenada de reacción La adsorción se produce en los centros activos de la superficie, esto lleva como consecuencia que determinadas impurezas formen enlaces con centros activos, envenenando el catalizador y disminuyendo su actividad. Para que la adsorción tenga lugar, los reactivos deben ocupar una posición determinada y es muy importante la geometría ya que determina la especificidad en este tipo de catálisis. 4.4.1. Tipos de catalizadores Oxirreducción: Reacciones en las que se producen transferencia de electrones de un reactivo a otro. Los catalizadores que se utilizan son metales de transición con facilidad para alterar la composición de las capas electrónicas internas (Pt, Ni, Cu, Pd, Co, Fe, Ag, etc., así como sus mezclas y aleaciones). También se utilizan óxidos semiconductores que presenten bandas de conducción capaces de alterar su población electrónica (Cr2O3, V2O5, MnO, ZnO, NiO, etc.). 142 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En Química Orgánica existen numerosos ejemplos de reacciones que se producen por este tipo de catálisis: hidrogenaciones catalizadas por metales, polimerizaciones de olefinas con catalizador de Ziegler-Natta, etc. Ácido-base: Se utilizan preferentemente con reactivos gaseosos, catalizadores típicos son ácidos, bases y óxidos: SiO2, Al2O3, P2O5, MnO2. Reacciones orgánicas que se pueden citar son: hidratación de alquinos y alquenos, reacciones de deshidratación, isomerizaciones, etc. Una reacción importante en la industria petrolera que se cataliza por este método es el craqueo del petróleo para obtener hidrocarburos de menor peso molecular. 4.4.2. Mecanismo Depende del tipo de reacción y del catalizador utilizado. Los catalizadores ácido-base funcionan por un mecanismo similar a como lo hacen en catálisis homogénea. El papel del catalizador es actuar de dador o aceptor de protones. La reacción tiene lugar en los centros activos del sólido (ácido o base) y el reactivo que se encuentra en otra fase, la adsorción en este caso no es muy importante. Los catalizadores que más se utilizan son sílice (SiO2) o alúmina (Al2O3) que soportan temperaturas elevadas. Para que éstos sean activos hay que crear los centros activos (ácidos o básicos). Como catalizador ácido se utiliza el óxido mixto de sílice y alúmina formado por coprecipitación; si la concentración de alúmina no es muy grande, el catión aluminio entra en la red tetraédrica de la sílice, de esta forma adquiere carga negativa ya que tiene cuatro enlaces covalentes y es capaz de asociar un protón que dona fácilmente. O O O – —Si—Al—Si— O O O O O O – —Si—Al—Si— + H O O O Como catalizador básico se utiliza la alúmina que puede actuar como aceptora de hidrógenos. Un ejemplo de este tipo de catálisis es la reacción de craqueo, en la cual se producen carbocationes que pueden sufrir reajustes electrónicos rompiéndose la molécula, dando lugar a un alqueno y otro carbocatión más pequeño, pueden producirse isomerizaciones por transposiciones del carbocatión, etc. O R—H + Al—O— O O + – R + H—Al—O— O 143 CATÁLISIS El mecanismo con los catalizadores de oxirreducción es diferente: en éste los reactivos tienen que estar adsorbidos, la especie quimisorbida está formando un enlace covalente con los electrones de conducción del metal o con los huecos disponibles en los óxidos semiconductores. Un ejemplo es la reacción de cloración del etano: CH3CH3 Cl2 – Cl – CH3 Cl CH2 H CH3CH2Cl Cl – CH3CH2Cl HCl H – – La quimisorción modifica las especies y hace que la energía de activación sea distinta a la original. La posibilidad de reacción depende de que los reactivos quimisorbidos estén en posiciónes vecinas. Si la adsorción es uniforme los reactivos estan distribuidos al azar y la velocidad depende esencialmente de las proporciones de los reactivos en la fase homogénea. A veces los centros activos son selectivos, es decir, quimisorben preferente o exclusivamente una sustancia por las características geométricas y energéticas del centro activo y el adsorbato. Estos factores son capaces de dirigir la reacción en un determinado sentido, como ocurre en el caso de las enzimas que poseen gran especificidad o los catalizadores de Ziegler-Natta. En la polimerización de olefinas, la ruptura del doble enlace (R-CH=CH2) se puede producir por ambos lados. R H H H En fase homogénea no hay preferencia y se obtiene un polímero atáctico en el que los grupos laterales se situan al azar. Sin embargo, si se polimeriza con el catalizador heterogéneo de Ziegler-Natta, que es un complejo cristalino obtenido con α-TiCl3 y Al(C2H5)3, hay un gran predominio por uno de los modos de adición y se obtiene una secuencia isotáctica, debido a que el titanio forma un complejo octaédrico con los cloros y un etilo del trietilaluminio y el monómero se quimisorbe a través de un enlace coordinativo con sus orbitales π y π*. La posición, tanto del enlace como de la cadena en crecimiento, obligada ésta a adoptar una disposición espacial determinada por impedimento estérico con los ligandos del complejo, es única y por eso los monómeros se colocan siempre igual. Otros catalizadores pueden producir otras estructuras como el polímero sindiotáctico en el que los grupos R se colocan alternativamente a cada lado. HR RH RH RH HR HR HR HR RH HR RH HR Polímero atáctico Polímero isotáctico Polímero sindiotáctico 144 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 4.4.3. Hidrogenación catalítica en fase heterogénea Esta reacción reduce un compuesto por adición de hidrógeno molecular en presencia de un catalizador en fase sólida. Los catalizadores que se usan son metales finamente divididos, sales metálicas y óxidos metálicos. El factor crítico es la superficie catalítica, por lo que estas reacciones son poco reproducibles. Los catalizadores metálicos se depositan sobre carbón activo, BaSO4, CaCO3 con el fin de aumentar su superficie. En la hidrogenación, el catalizador adsorbe las moléculas de hidrógeno, los electrones no apareados de la superficie del metal se aparean con los electrones del hidrógeno. La colisión de un compuesto insaturado con el catalizador que lleva el hidrógeno adsorbido causa la adsorción de éste, que está determinada por factores estéricos y se realiza por la cara menos impedida. Existe una transferencia por pasos de los átomos de hidrógeno y se forma un compuesto saturado antes que la molécula orgánica abandone la superficie del catalizador, se produce una adición syn o suprafacial por el lado menos impedido de la molécula insaturada. Si en la molécula a hidrogenar existe un grupo funcional que permite la adsorción sobre la superficie del catalizador, la estereoquímica del producto obtenido será la adición supra por el lado adsorbido. CO2CH2C6H5 H N CO2CH2C6H5 H2 Pt CO2H N C3H7 CH H CO2H H C2H5 H O H3CO O R H2/Pt CH3OCH2CH2OH O H3CO O R El rendimiento de esta reacción depende del sustituyente (R). Cuando R = CH2OH, grupo que puede anclarse a la superficie catalítica, el rendimiento es del 90%, mientras que disminuye a 10% cuando R = CONH2, que no es capaz de anclarse a la superficie. 4.5. Catálisis enzimática Las reacciones químicas que se dan en los organismos vivos tienen lugar en medios acuosos a temperaturas bajas, pH cercano a la neutralidad y se producen a CATÁLISIS 145 gran velocidad, condiciones que no serían las adecuadas si estas reacciones se hicieran en un laboratorio. Todas las reacciones biológicas se producen en condiciones suaves debido a que están catalizadas por las enzimas. Las enzimas son sustancias de naturaleza proteica formadas por L-aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos y con estructura compleja. La estructura depende, en primer lugar, de la secuencia de amino ácidos que la constituyen y determina la distribución de los grupos químicamente activos en la estructura peptídica formando así la estructura primaria. La interacción de los distintos restos de aminoácidos por puentes de hidrógeno, entre los grupos CO y NH, o mediante fuerzas dipolares proporciona una organización local bidimensional que constituye la estructura secundaria, consistente en la formación de hélices: estructura α (en cada giro completo suele haber cuatro unidades de aminoácido) o pliegues de la cadena: estructura β, en la misma cadena podemos tener los dos tipos de estructuras en función de la secuencia de aminoácidos. Ambas estabilizan la molécula y juegan un papel importante en la determinación de la estructura tridimensional que constituye la estructura terciaria. La interacción entre dos o más unidades estructurales polipeptídicas de estructura terciaria definida da lugar a la estructura cuaternaria. Las enzimas pueden presentar en su estructura, junto con el grupo proteico, un cofactor que es otro compuesto de distinta naturaleza y es clave para la formación del complejo enzima-sustrato. El cofactor puede ser un ion metálico o una coenzima (molécula orgánica). Este cofactor puede separarse de la proteina, pero se ha observado que una vez separadas las dos unidades no muestran actividad enzimática, por consiguiente el cofactor y el grupo proteico deben estar unidos entre sí para que tengan actividad catalítica. La compleja estructura de las enzimas es esencial para su acción y sirve para mantener unos determinados aminoácidos en una orientación determinada formando los centros activos que es donde se va a producir la unión con el sustrato mediante fuerzas débiles en las que van a participar numerosos grupos vecinos, por lo que es necesario que tengan una orientación muy concreta para que la catálisis sea efectiva. 4.5.1. Tipos de enzimas Las enzimas se clasifican según el tipo de reacción que catalizan en: — Oxirreductasas: Catalizan abstrayendo dos átomos de hidrógeno de una sustancia dadora que va a oxidarse (alcoholes, oxiácidos, aldehídos, quinonas, aminoácidos), que son cedidos a un aceptor que se reduce (di- y trifosfopiridinucleótidos, flavinas, citocromos y oxígeno). — Transferasas: Catalizan la transferencia de una parte de una molécula dadora a otra que actúa de aceptora. Actuan sobre distintos tipos de sustra- 146 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA tos transfiriendo grupos metílicos, aldehídicos, glucosílicos, amínicos, fosfóricos... — Liasas: Estas enzimas están encargadas de romper enlaces C-C, C-O, C-N ó C-S. Algunas liasas actuan sobre compuestos organofosforados (compuestos tóxicos), otras producen descarboxilaciones. La clasificación de estas enzimas depende del tipo de enlace sobre el que actuan, a este grupo pertenece la pepsina, tripsina y quimotripsina, enzimas importantes en los procesos digestivos ya que hidrolizan los enlaces peptídicos. — Ligasas: Son las responsables de la formación enlaces C-C, C-O, C-S y C-N. Para esta reacción la energía es suministrada por el ácido adenosintrifosfórico (ATP) o compuestos similares. Es el grupo de enzimas que interviene en reacciones que no son termodinámicamente espontáneas, actuan sobre una gran variedad de sustratos y tienen gran importancia en el metabolismo de ácidos nucleicos. — Isomerasas: Isomerizan compuestos, por ejemplo las racemasas y epimerasas pertenecen a este grupo; otras isomerizan los grupos carbonilo pasando de aldehído a cetona. En este tipo de isomerización hay una reacción de oxidorreducción, también actuan sobre aminoácidos, hidroxiácidos, carbohidratos y derivados. A la actividad específica genérica hay que añadir la especificidad de clase, se puede afirmar que cada enzima de un grupo actúa sobre un determinado enlace. La especificidad no solo es debida a la similitud de los sustratos sino que también influye la disposición espacial de los átomos, hay enzimas que actúan sobre los azúcares dextro y otros que lo hacen sobre los levo. Las enzimas que intervienen en la fermentación sólo actuan sobre las formas dextro de la glucosa y sacarosa, pero no sobre las formas levo; otras enzimas degradan el almidón pero no la celulosa estando constituidos los dos polisacáridos por unidades de glucosa. Las enzimas se pueden comparar con llaves que abren una sola cerradura. Todas las enzimas son anfólitas y poseen un efecto tampón que mantiene el pH de los sistemas biológicos. Esto es debido a la presencia de muchos grupos ionizables de los aminoácidos constituyentes. La función fundamental es catalizar las reacciones termodinámicamente estables pero que sin la presencia de la enzima serían muy lentas. Las enzimas son capaces de transformar las sustancias sin variar el sistema de reposo molecular. Debido a la existencia de los centros activos esparcidos por toda la estructura de la enzima forman el complejo enzima-sustrato que se transforma rápidamente en producto y enzima libre que continúa con su actividad catalítica mientras encuentre el sustrato adecuado. 147 CATÁLISIS En las reacciones enzimáticas, basta con cambiar un pequeño detalle para que éstas no tengan lugar. Esto ocurre en la inhibición enzimática, si en el medio de reacción se añade un inhibidor, compuesto que es capaz de unirse al enzima de forma similar a como lo hace el sustrato, habrá una competición a la hora de ocupar los centros activos de la enzima y, por lo tanto, la velocidad disminuye. Un ejemplo de esta actividad competitiva se observa con el ácido malónico que impide a la enzima succinatodeshidrogenasa transformar el ácido succínico en ácido fumárico. O O O —CH2— HO O HO2C H —CH2—CH2— OH Ácido malónico HO OH Ácido succínico H CO2H Ácido fumárico El ácido malónico tiene una estructura similar a la del ácido succínico y la enzima puede unirse al primero disminuyendo así la actividad; este proceso es reversible y si se añade ácido succínico al medio se puede restablecer dicha actividad. En otros casos, la inhibición no es de tipo competitivo y se bloquea la actividad enzimática de forma irreversible. Esto puede conseguirse bloqueando los centros activos con metales e iones cianuro. También puede perder su actividad por medios físicos como son los rayos ultravioleta. La inactivación enzimática puede ser importante por sus aplicaciones en medicina, farmacología y lucha contra los insectos. Por ejemplo, la actividad terapéutica de las sulfamidas se basa en la inhibición de las enzimas necesarias para el desarrollo de las bacterias; algunos herbicidas e insecticidas actúan por inhibición enzimática. La actividad enzimática puede ser aumentada por determinadas sustancias como los iones magnesio, cobalto y cinc que activan enzimas como las glutaminasas. También se pueden activar modificando el pH, como, por ejemplo, el pepsinógeno que se transforma en pepsina en presencia de HCl. Cada enzima actúa a un pH óptimo y por encima o debajo de este valor la actividad disminuye considerablemente Otro factor a tener en cuenta es la temperatura ya que las enzimas, al ser proteínas, son compuestos termolábiles y se desnaturalizan a temperaturas superiores a 60 °C. 4.5.2. Aplicaciones de la catálisis enzimática en Química Orgánica Desde que Pasteur descubrió la isomería óptica del ácido tartárico, se ha visto la dependencia de la estereoquímica y las propiedades biológicas, debido a que el entorno biológico es inherentemente quiral. 148 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O CO2H HS * Limoneno S: olor a limón R: olor a naranja * NH2 Penicilamina S: Antiartrítico R: Muy tóxico N O * N O H Talidomida S: Teratogénico R: Sedante En la industria farmaceútica, más de la mitad de los fármacos presentan al menos un centro quiral, utilizándose en muchos casos el racemato. El problema más importante que surgió como consecuencia del uso de racematos, fue con la talidomida que se utilizaba como sedante, descubriéndose en los años 60 que su uso producía malformaciones en los fetos cuyas madres habian tomado este fármaco. Investigaciones posteriores han demostrado que la actividad sedante se debe exclusivamente al enantiómero R mientras que los efectos teratogénicos son producidos por el enantiómero S. A partir de este reconocimiento, la quiralidad ha cobrado gran importancia, siendo necesaria la determinación de las propiedades biológicas del racemato y de cada uno de los enantiómeros para cualquier producto nuevo que se quiera utilizar como fármaco, en el campo de la agricultura y el veterinario. Además, aunque se demuestre que ninguno de los enantiómeros posee efectos nocivos, habrá siempre diferencias en la farmacocinética de absorción, degradación y eliminación, porque son procesos en los que intervienen enzimas que interaccionan selectivamente con uno de los enantiómeros. Las reacciones enzimáticas constituyen un procedimiento para distinguir enantiómeros químicamente. Los aminoácidos de configuración D son degradados por la enzima D-amino oxidasa, no observando reacción en el caso de los Laminoácidos: O R—CH—C NH2 OH O D-amino oxidasa O2 H2O O R—C—C OH D-aminoácido O R—CH—C NH2 OH L-aminoácido D-amino oxidasa O2 H2O no hay reacción 149 CATÁLISIS Las reacciones enzimáticas generalmente se realizan en medio acuoso, ya que es el óptimo para mantener la conformación y actividad catalítica de la enzima; en medio acuoso los pliegues de la enzima están dirigidos por los residuos hidrofóbicos de los aminoácidos que la constituyen y la parte hidrófila se sitúa en el exterior formando una superficie que está en contacto con el disolvente acuoso. Cuando el agua se sustituye por un disolvente apolar, el interior de la cavidad hidrofóbica tiende a dispersarse, resultando una reorganización de la estructura terciaria de la enzima; esto implica una alteración de la conformación, por lo que podría esperarse una pérdida en la actividad catalítica, esto ha hecho que el uso de enzimas en medios no acuosos se haya desarrollado lentamente. A partir de los años ochenta se ha ido incrementando el uso de enzimas como catalizadores en síntesis orgánica, utilizando disolventes orgánicos que es donde son solubles la mayoría de los compuestos orgánicos. El interés de estos catalizadores en Química Orgánica es debido a la gran enantioselectividad que se consigue en estas condiciones. Biocatalizador Disolvente Lipasas Disolvente apolares Proteasas Carboxiestearasa inmovilizada Alcoholdeshidrogenasa inmovilizada Acetato de etilo Propionato de metilo Isopropanol Reacción catalizada Síntesis de ésteres Síntesis de péptidos Formación de lactonas macrocíclicas Síntesis de péptidos Acilación enantioselectiva de alcoholes racémicos Reducción asimétrica de cetonas El disolvente orgánico es muy importante a la hora de obtener buenas enantioselectividades, como se observa en la reacción de acilación de aminas: (R + S)H3C—CH—C6H5 + CH3CH2CH2CO2CH2CF3 NH2 Proteasa Disolvente Amida + Amina 150 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Disolvente Tolueno Ciclohexano Acetonitrilo Octano Tetracloruro de carbono Acetato de etilo Butiléter Piridina Dimetilformamida Tetrahidrofurano 3-Metil-3-pentanol vS-Amina/vR-amina 0,95 1,3 1,3 1,4 1,5 1,6 1,8 2,5 2,9 3,5 7,7 Ello se debe a que influye en la estabilidad del biocatalizador, en general la actividad catalítica disminuye al aumentar la polaridad del disolvente. Los disolventes hidrófilos pueden desnaturalizar la enzima porque penetran en los núcleos hidrofóbicos alterando la estructura. Para la optimización de la actividad catalítica se utiliza el parámetro P, coeficiente de reparto del disolvente entre el octanol y el agua, que constituye una medida cuantitativa de la polaridad. En general la actividad catalítica es baja para disolventes polares con logP < 2, es moderada en disolventes con 2 > logP < 4 y es alta con disolventes apolares. Cuando hay que utilizar disolventes polares, para solubilizar el sustrato, lo que se hace es inmovilizar la enzima en soportes hidrofílicos. 151 CATÁLISIS Ejercicios de autocomprobación 1. Las cetonas son compuestos en los que la reacción de bromación se puede llevar a cabo mediante catálisis ácida y catálisis básica. Proponer un mecanismo para cada tipo de catálisis con la acetona. Explicar por qué en esta reacción mediante catálisis ácida se obtiene el derivado monobromado mientras que en catálisis básica la reacción da ácido acético y tribromometano. 2. Proponer un mecanismo para la transposición de Fries catalizada por tricloruro de aluminio y ácido sulfúrico que explique las proporciones obtenidas de los isómeros orto y para. O C H3C O OH OH COCH3 Catalizador COCH3 AlCl3 H2SO4 1 1 12 1 3. Predecir qué estereoisómero cis o trans se formará en la hidrogenación catalizada con platino de 2-metilciclopentanona. 4. Predecir los compuestos que se obtienen de las siguientes reacciones. a) b) CO2H H2/PtO2 AcOH CH3 H3C H3C c) H3C C6H5 CH3 C6H5 H2/Pt d) C6H5 H3C O H2/PtO2 AcOH CH3 C6H5 H2/Pt 152 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. OH+ H3C rápido O H3C OH lento CH3 –H+ OH+ Br—Br rápido H3C CH2 H3C CH2Br Enol H+ –H+ CH3 lento B: O– Br—Br O O rápido CH2– H3C H3C CH2 H3C CH2Br Enolato La introducción de un segundo bromo por catálisis ácida es más difícil ya que el oxígeno del producto es menos básico debido a que el grupo CH2Br atrae los electrones y la enolización es más difícil. O H3C OH+ H+ CH2Br H3C CH2Br El producto de monobromación no sufre ataques adicionales hasta que se haya agotado la cetona inicial por lo que es posible controlar la monobromación. Sin embargo, en la catálisis básica, donde se forma el enolato, los protones del grupo CH2Br son más ácidos que los de la cetona inicial y en este caso se produce la bromación completa. O H3C O O CH2Br H3C CHBr H3C CBr3 En el producto tribromado la electrofilia del grupo carbonilo está exaltada por el efecto -I del bromo y puede ser atacado por el hidroxilo. 153 CATÁLISIS O O– H3C H3C CBr3 OH– O CBr3 H3C + CBr3 OH OH O H3C + HCBr3 O– Otros compuestos que dan reacciones similares son los que tienen un protón unido a un carbono con un grupo adyacente Z que puede ser COR, CN, SO2R, NO2 y los electrófilos pueden ser halógenos, carbocationes... 2. Con el tricloruro de aluminio (ácido de Lewis) se forma un complejo que se disocia para formar un par iónico, por lo que el catión acilo atacante se encuenta muy próximo a las posiciones orto que es donde se produce preferentemente el ataque . O C H3C O O AlCl3 H3C C – + – AlCl3 O AlCl3 O + H3C—C O OH COCH3 Par iónico Mientras que con el H+ (ácido de Brönsted) se produce una protonación favoreciendo la eliminación del catión acilo, el fenol formado tiene activadas tanto las posiciones orto como la para y se produce el ataque en ambas posiciones, preferentemente en la para que está menos impedida. O O C H3C O H+ C H3C + O H H O + H3C—C O 154 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. La reducción catalizada de la 2-metilciclopentanona produce casi exclusivamente el cis-2-metilciclopentanol porque el hidrógeno se adiciona por la cara de menor impedimento de la cetona inicial. H2 Pt H O H CH3 O H H H O H CH3 H CH3 Adsorción preferente porque no tiene impedimento del metilo H HO HO H CH3 H H Mayoritario CH3 4. En los apartados a) y b) el alqueno se adsorbe al catalizador por la parte menos impedida de la molécula como ocurre en el ejercicio anterior y se forman mayoritariamente los compuestos que se indican. a) CO2H CO2H H2/PtO2 AcOH H b) CH3 H3C H3C CH3 OH O H2/PtO2 AcOH H3C H H3C CH3 H H3C OH H3C 83% 17% En los apartados c) y d) la molécula es plana y se adsorbe a la superficie del catalizador por ambos lados, dando en un caso el estereoisómero meso mientras que en el apartado d) da la mezcla racémica de los enantiómeros RR y SS. 155 CATÁLISIS c) H 3C CH3 C 6H 5 C 6H 5 H2 Pt C 6H 5 C 6H 5 C 6H 5 CH3 H 3C C 6H 5 H 3C CH3 H—H H—H H 3C C 6H 5 H 3C C6H 5 C6H 5 C6H5 CH3 H SR C6H5 H3C CH3 C6H5 H2 Pt Meso RS C6H5 H3C CH3 H3C C6H5 C6H5 H—H H3C C6H5 C6H5 H H H d) CH3 H3C H C6H5 CH3 H—H C6H5 C H3C 6H5 H H RR SS CH3 H UNIDAD DIDÁCTICA II Tema 5 Intermedios de reacción SUMARIO 5.1. Introducción 5.2. Carbocationes 5.2.1. Formación de carbocationes 5.2.2. Estabilidad 5.2.3. Mecanismo de las transposiciones nucleofílicas 5.2.4. Carbocationes no clásicos 5.3. Carbaniones 5.3.1. Preparación de carbaniones 5.3.2. Estabilidad 5.3.3. Estructura 5.3.4. Compuestos organometálicos 5.4. Radicales libres 5.4.1. Métodos para generar radicales libres 5.4.2. Estabilidad 5.5. Carbenos 5.5.1. Generación de carbenos 5.5.2. Reactividad de carbenos 5.6. Nitrenos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 161 INTERMEDIOS DE REACCIÓN 5.1. Introducción Existen cuatro tipos de especies orgánicas en las que el carbono tiene valencia 2 o 3, aunque sólo existen como intermedios para convertirse rápidamente en moléculas estables. Estos intermedios son: los carbocationes, especies con carga positiva, tienen deficiencia de electrones, son ácidos de Lewis y electrófilos; los carbaniones, presentan carga negativa, son bases de Lewis y nucleófilos; los radicales libres, poseen un electrón desapareado y los carbenos, especies con un par de electrones sin compartir y no presentan carga. En este grupo se incluyen también los nitrenos por su analogía a los carbenos. R R + C R R Carbocatión R – C R R Carbanión R C R R Radical libre C R Carbeno R—N Nitreno 5.2. Carbocationes Los carbocationes se han denominado también iones carbonio, pero este término no es el adecuado ya que la terminación onio se utiliza cuando el átomo presenta una valencia superior a la del átomo neutro (por ejemplo, en las sales de amonio). Olah ha puesto de manifiesto la existencia del ion carbonio CH5+ y ha propuesto llamar a estas especies pentacoordinadas iones carbonio y a las especies tricoordinadas iones carbenio (tienen valencia inferior a la del átomo neutro). Esta nomenclatura está aceptada por la IUPAC. El nombre de carbocatión incluye los dos tipos de iones, pero en este tema cuando hablemos de carbocationes únicamente nos referiremos a las especies tricoordinadas o iones carbenio, ya que los iones carbonio, aunque se ha demostrado su existencia, son mucho menos estables. Los carbocationes son intermedios de reacción en muchas reacciones orgánicas (reacciones de sustitución, de adición, de eliminación). En disolución generalmente se encuentran solvatados con el disolvente si éste es polar, y en disolventes apolares se encuentran como pares iónicos asociados al contraión. El estudio de estas especies se hace en medios superácidos, mezclas de ácido fluorosulfúrico y pentafluoruro de antimonio disueltos en SO2 o SO2ClF, ya que son poco estables en medio ácido fuerte como el H2SO4. Los experimentos iniciales fueron la adición de fluoruros de alquilo a pentafluoruro de antimonio: R-F + SbF5 R+ SbF 6– 162 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los carbocationes también pueden generarse a partir de alcoholes en medio superácido en SO2 a -60 °C y por adición de un protón de un superácido a un alqueno a baja temperatura. También es posible obtenerlos a partir de alcanos por la pérdida de un H–. (CH3)3C-H FSO3H-SbF5 (CH3)3C+SbF5FSO3– + H2↑ La generación de carbocationes en medios superácidos da idea de la estabilidad del carbocatión terc-butilo, éste se obtiene a partir de cualquiera de los isómeros de fluorobutano. El tiempo de vida media de los carbocationes primarios es tan corto que no da tiempo a detectarlos. Por ejemplo, el CH3F en medio superácido a baja temperatura da (CH3OSO)+ SbF6– y en la reacción del CH3CH2F se detectan los carbocationes terc-butilo y terc-hexilo, que se forman por adición del CH3CH2+ a CH2=CH2 formado a partir del carbocatión. La estructura de carbocationes tricoordinados es plana, ya que como no hay electrones de valencia, la hibridación es sp2 y poseen un orbital p vacío perpendicular al plano formado por el carbono y los tres sustituyentes. R R + R Sin embargo, en determinados casos los carbocationes no son planos dada la geometría de la molécula, como puede ser el carbocatión derivado del adamantano que se forma en medio superácido y que se puede aislar como sal: F + SbF5 SbF6– Otro tipo de carbocationes muy estables que no son planos son los derivados de trifenilmetano. Los tres fenilos no pueden estar en el mismo plano de forma que una de las caras del fenilo está ligeramente elevada formando una especie de hélice, son estructuras helicoidales y se denominan moléculas propeller. + 163 INTERMEDIOS DE REACCIÓN El estudio de la estructura de carbocationes puede hacerse por RMN de carbono-13 a baja temperatura, ya que existe correlación entre el desplazamiento químico y la densidad electrónica del carbono positivo, los valores de los desplazamientos dan idea de la estabilidad, aunque existen discrepancias con el orden establecido mediante criterios clásicos. Ion Desplazamiento químico (δ)* Temperatura (oC) Et2MeC+ Me2EtC+ Me3C+ Me2CH+ phMe2C+ Ph2CH+ Ph3C+ –139,4 –139,2 –135,4 –125,0 –61,1 –5,6 –18,1 –20 –60 –20 –20 –60 –60 –60 * Valores referidos a 13CS2 en SO2ClF-SbF5, SO2-FSO3 o SO2-SbF5 5.2.1. Formación de carbocationes Los intermedios carbocatiónicos intervienen en diferentes reacciones orgánicas como en las sustituciones nucleófilas unimoleculares, adición de electrófilos a olefinas, alquilaciones y acilaciones de Friedel Crafts, etc. Adición de ácidos a dobles enlaces H+ + H O H+ +OH OH + O – AlCl3 +OAlCl3 – OAlCl3 + Eliminaciones unimoleculares de algún grupo saliente: La velocidad de formación del carbocatión va a depender de su estabilidad y de la capacidad como gupo saliente o nucleofugacidad del grupo (X) que se elimina, relacionada con su estabilidad. 164 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R R R X R R + X– R Los grupos salientes se pueden clasificar como: Grupos salientes muy buenos: N2, trifluorometanosulfonato CF3SO3– (triflatoTfO–), metanosulfonato CH3-SO3– (mesilato, MsO–). SO3– O2N p-nitrobencenosulfonato (Nosilato, NsO–) SO3– Br SO3– H3C p-bromobencenosulfonato (Brosilato, BsO–) p-toluensulfonato (Tosilato, TsO–) Grupos salientes buenos: I–, Br–, Cl–, SR2. Grupos salientes intermedios: H2O, NH3, CH3CO2–. Grupos salientes malos: F–, OH–, RO–. Grupos salientes muy malos: NH2–, RNH–, R2N–, R–, H–, Ar–. Por ejemplo, los alcoholes son compuestos que presentan un grupo saliente malo (OH–) pero al tratarlos con ácidos dan fácilmente un carbocatión por eliminación de una molécula de H2O, grupo saliente mejor que el OH–. R OH H+ R + OH2 –H2O R + Por lo tanto una estrategia para favorecer la formación del carbocatión en compuestos que tienen grupos salientes malos es transformar el compuesto en un derivado para favorecer la nucleofugacidad del grupo saliente. 5.2.2. Estabilidad La estabilidad general de carbocationes es: terciarios > secundarios > primarios y existen numerosos ejemplos de transposiciones de carbocationes primarios y secundarios para dar terciarios que son más estables. 165 INTERMEDIOS DE REACCIÓN El orden de estabilidad se puede explicar por hiperconjugación, por el efecto de campo o efecto inductivo, efecto conjugativo o de resonancia y por la presencia de un heteroátomo con pares de electrones sin compartir, adyacente al carbono que presenta la carga positiva. Hiperconjugación El carbocatión será más estable cuanto mayor sea el número de estructuras canónicas hiperconjugadas, que se deben al solapamiento del orbital p vacio y el orbital σ de los enlaces C-H contiguos. Las estructuras hiperconjugadas se representan como se indica en el ejemplo del siguiente carbocatión primario: H H+ H + R—C—CH2 R—C CH2 CH2 Dos estructuras hiperconjugadas H+ H H R—C Las estructuras hiperconjugadas de los carbocationes secundarios y terciarios son similares a las de los primarios. Cuando el hidrógeno se sustituye por deuterio, la hiperconjugación es más difícil por el efecto isotópico secundario y la estabilidad es (CH3)3C+ > (CD3)3C+. Efecto inductivo o de campo El efecto inductivo es debido a la polarización de un enlace. En general los enlaces C-C no están polarizados si no están sustituidos por un heteroátomo. En el caso de carbocationes, hay un carbono con carga positiva por lo que aparece un efecto inductivo en los carbonos que sustituyen el carbono que porta la carga positiva, compensando en parte ésta. Cuanto mayor sea el número de enlaces con efecto inductivo, de cesión de electrones, mayor será la estabilidad. CH3 + CH3 CH2 < CH3 + CH < CH3 C+ CH3 CH3 Estabilidad Efecto conjugativo o resonante Cuando el carbono que lleva la carga positiva tiene un doble enlace en el carbono adyacente, la carga puede deslocalizarse por resonancia. 166 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R R C R C—C C—C + + R R R R R R R R + C R R R R La estabilidad que presentan los carbocationes alílicos se explica por el efecto de resonancia: cada carbono presenta 1/2 de la carga siempre que los grupos sean iguales. La estabilidad de carbocationes divinilmetílicos es mayor que la de los alílicos, ya que la carga se deslocaliza en tres carbonos. También se explica por resonancia la estabilidad que presentan los carbocationes bencílicos. + CH2 CH2 CH2 CH2 + + + Al aumentar el número de núcleos aromáticos la carga está más deslocalizada aumentando por este motivo la estabilidad. + (C6H5)3C+ > (C6H5)2CH+ > (C6H5)CH2 En los carbocationes bencílicos la estabilidad también depende de la presencia de sustituyentes dadores (estabilizan) o atractores (desestabilizan) de electrones. La influencia de los sustituyentes es más importante cuando estos se encuentran en posición orto o para. Por ejemplo, el carbocatión p-aminobencílico presenta una estabilidad superior al bencílico por la estructura resonante adicional que presenta. + H2N + CH2 H2N CH2 Estabilización por la presencia de un heteroátomo Otro efecto que estabiliza la carga es la presencia de un heteroátomo que posea un par de electrones sin compartir (O, N, S) en posición adyacente al carbono cargado. 167 INTERMEDIOS DE REACCIÓN R + R + X R X R La participación del oxígeno adyacente se ha confirmado por la existencia de la barrera de rotación del enlace C-O (la energía determinada por RMN de protón para R=H es de 14 kcal/mol) debido al equilibrio: R R + R O—H R + O—H + H O R R R O R + H La estabilidad que presenta el carbocatión acilo, similar a la del terc-butilo, se explica porque se estabiliza por resonancia. + R—C O R—C O+ La participación de la estructura resonante con el oxígeno positivo es menor que la que presenta el carbono positivo pero interviene en la estabilización. 5.2.3. Mecanismo de las transposiciones nucleofílicas Una de las características de los intermedios carbocatiónicos es su capacidad de reorganización para dar carbocationes más estables. Las reorganizaciones suponen migraciones de alquilos, fenilos o hidruros desde un carbono adyacente al carbono que posee la carga; de esta forma se crea un nuevo carbocatión en el que la carga se localiza en el átomo donde ha comenzado la migración. La transposición se produce más fácilmente al aumentar la deficiencia electrónica del átomo en el que termina la migración. Las reacciones en las que se producen transposiciones tienen tres pasos: el primero consiste en la creación de un sistema con seis electrones, es decir la formación de un carbocatión; la transposición propiamente dicha tiene lugar en la segunda etapa, la fuerza dirigente es la formación de un carbocatión más estable y el tercer paso consiste en la adición de un nucleófilo (sustitución nucleófila con transposición) o la eliminación de un protón por parte del carbocatión (eliminación con transposición) para dar una molécula estable. La disposición de los orbitales en los desplazamientos 1,2 supone coplanaridad del orbital σ del enlace que migra y los orbitales p. El estado de transición tiene dos electrones compartidos por tres núcleos: 168 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R R R R H R R R R R H R R R H La extensión de las transposiciones no sólo depende de la estructura del carbocatión, depende del medio en que se generen. En presencia de nucleófilos, los carbocationes reaccionan rápidamente y no se produce transposición, sin embargo, cuando el medio no es nucleófilo, como los medios superácidos, los carbocationes tienen mayor vida y se producen las transposiciones para estabilizar la especie. Las transposiciones se pueden estudiar utilizando compuestos marcados; por ejemplo, cuando se lleva a cabo la solvolisis del tosilato de 2-butilo en ácido acético se observa que sólo hay transposición en un 9% ya que el CH3CO2– es nucleófilo: H3C–CH2–14CH–CH3 CH3COOH OTs H3C–CH2–14CH–CH3 + H3C–CH–14CH2–CH3 OCOCH3 91% OCOCH3 9% Mientras que en la solvolisis con ácido trifluoroacético, medio más ácido y menos nucleófilo, se obtiene la siguiente mezcla : H3C–CH2–CD–CD3 + H3C–CH–CHD–CD3 H3C–CH2–CD–CD3 OTs CF3COOH 49% OCOCF3 OCOCF3 45% H3C–CHD–CH–CD3 + H3C–CD–CH2–CD3 4% OCOCF3 OCOCF3 2% En estas condiciones se equilibran los posibles carbocationes siendo el último carbocatión el que da lugar a los productos minoritarios. H D + + H3C–CH–CD–CD3 H3C–CH–CHCD3 H + H3C–CD–CH–CD3 En los ejemplos anteriores, si los productos no estuvieran marcados no se habría visto que hay transposición. A continuación vemos ejemplos en los que se producen migraciones de hidrógeno y metilo para formar carbocationes terciarios. 169 INTERMEDIOS DE REACCIÓN H 3C Desplazamiento 1,2 CH3 CH3 CH3 de hidruro CH CH2 HCl H3C CH–CH3 H3C + CH2–CH3 + H Carbocatión 2º Cl– H Carbocatión 3º Cl– CH3 H 3C H3C–CH–CH–CH3 CH3 CH2–CH3 Cl Cl 2-cloro-3-metilbutano 2-cloro-2-metilbutano Desplazamiento 1,2 CH3 CH3 CH3 de metilo HCl H 3C CH CH2 CH–CH3 H3C + CH–CH3 H3C + CH3 CH3 CH3 Carbocatión 3º Cl– Carbocatión 2º Cl– CH3 H3C H 3C CH–CH3 CH3 CH–CH3 Cl CH3 CH3 Cl 2-cloro-3,3-dimetilbutano 2-cloro-2,3-dimetilbutano Hay que destacar que los desplazamientos de H no cambian el esqueleto carbonado mientras que las migraciones de átomos de carbono sí que lo cambian. Los carbocationes son ácidos fuertes y pierden fácilmente un protón incluso con una base débil; por este motivo en la mayoría de las reacciones que van a través de carbocationes se forma algo de alqueno, como ocurre en la reacción de deshidratación de alcoholes : CH3 H3C CH–CH3 H3PO4 H3C CH3 CH–CH3 + CH3 OH H 3C CH3 Carbocatión 2º Desplazamiento 1,2 de metilo CH3 H3C CH3 + CH–CH3 CH3 Carbocatión 3º CH3 CH–CH3 H2C 31% CH3 CH3 CH CH2 H3C CH3 H3C CH3 61% + 8% 170 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 5.2.4. Carbocationes no clásicos Existen carbocationes que presentan una estabilidad superior a la que cabría esperar dada su estructura y los efectos de estabilización estudiados. La estabilidad en estos carbocationes se explica por la deslocalización de la carga con enlaces sencillos, dobles o triples que no están en posición alílica y se denominan carbocationes no clásicos. Ejemplos son los derivados de 7-norbornenilo 1 estabilizado por la asistencia del doble enlace, derivados de 2-norbornilo 2, estabilizado por un enlace sencillo y los cationes derivados de ciclopropilmetilo 3. + 1 + b a + c + d 2 + + + + 3 + CH2 CH2 CH2 + Los carbocationes de tipo 1 se denominan homoalílicos, cuando el doble enlace y el carbono que lleva la carga positiva están separados por un átomo de carbono. La estabilización por la presencia de doble enlace es mayor que cuando éste no existe, este hecho se observa en la velocidad de solvolisis de los tosilatos A y B. TsO H TsO H A B La velocidad es 1011 veces superior en A, además la solvolisis se produce con retención de la configuración debido a la existencia del carbocatión: H H + + 171 INTERMEDIOS DE REACCIÓN La capacidad para estabilizar la carga depende de la densidad electrónica que posea el doble enlace, como se pone de manifiesto en la velocidad de solvolisis de los siguientes mesitilatos: MsO Velocidad relativa de solvolisis H 1 R1 = R2 = CF3 R1 = H, R2 = CF3 1,5 106 R1 = R2 = H 1,4 1012 R1 R2 La participación de enlaces sencillos se observa fundamentalmente en derivados del 2-norbornilo y ciclopropilmetilo. Por ejemplo, en los brosilatos de 2-norbornilo, la velocidad de solvolisis del isómero exo es 350 veces superior que la del isómero endo, debido a la asistencia anquímera del enlace 1,6 en la eliminación del grupo BsO– en posición exo para dar el carbocatión no clásico, asistencia que no es posible cuando el BsO se encuentra en posición endo ya que el enlace que asiste está en el mismo lado que sale el BsO–. 5 6 1 4 3 1 2 4 5 + 6 1 2 OBs H exo 3 2 H OBs endo La estabilización por la presencia de ciclopropilos es debido a que las propiedades del ciclopropilo son similares a las del doble enlace y participa en la estabilización de forma análoga y al aumentar el número de ciclopropilos aumenta la estabilidad: R + > + > R + R Esta estabilización sólo se da en el ciclopropano, no en los ciclos mayores como el ciclobutano y ciclopentano. La participación de los grupos ciclopropánicos puede observarse en la hidrólisis de ciclopropilclorometano: CH2Cl EtOH/H2O OH + CH2 CH2OH + 48% 47% CH—CH2—CH2OH 5% 172 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La formación de estos productos viene dada por la formación del carbocatión no clásico que se ha visto en el ciclopropilmetano 3. Hay reacciones con determinados sustratos que presentan velocidades y estereoquímicas no esperadas para los mecanismos de las reacciones SN1 y SN2 debido a la existencia de intermedios catiónicos en los que la carga no se localiza únicamente en un átomo de carbono. Este tipo de intermedios se dan cuando existe en posición β, respecto al grupo saliente, un grupo (Z) con pares de electrones sin compartir. Las reacciones transcurren en dos pasos que se pueden considerar dos reacciones sucesivas SN2. R Z Paso 1 Z R R R X R R Z R R Y– R Paso 2 + R + R + X– R Z R R R R Y El efecto que ejerce Z se denomina también asistencia anquímera o participación de grupo vecino, similar al efecto que producen los enlaces C-C en los carbocationes no clásicos. Grupos Z capaces de dar asistencia anquímera son: CO2– (no CO2H), CO2R, COAr, OCOR, OR, OH, O–, NH2, NHR, NR2, NHCOR, SH, SR, S–, I, Br, Cl. Una reacción en la que se postula un intermedio de este tipo es la que se produce con el 3-bromo-2-butanol y HBr. Esta reacción transcurre con retención de la configuración debido a la existencia del ión bromonio, a partir de la pareja treo (RR/SS) se obtiene la pareja treo: H Br RR H CH3 Br H + Br H+ H OH H Br OH H3C SS H3C CH3 H3C RR CH3 H H Br– H catión bromonio CH3 Br Br H3C SS H3C CH3 H H Br mientras que a partir de la pareja eritro (RS/SR) se obtiene la forma meso: 173 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Br H3C RS H CH3 Br SR H3C H H Br H+ H H + OH CH3 H3C CH3 Br Br– H H CH3 H Br meso (RS) catión bromonio OH H 3C La asistencia anquímera también puede darse cuando Z está más alejado del grupo saliente Y, dando ciclos mayores. Se produce asistencia anquímera para n=2 o 3, que da ciclos de cinco y seis eslabones respectivamente, mientras que no se produce asistencia para n =1 o 4 que formaría ciclos de cuatro y siete eslabones. Z (CH2)n Y También se ha observado que los anillos aromáticos forman intermedios de este tipo denominados cationes fenonio, que se pueden aislar en forma de sales: OCH3 + SbF5Cl– SbF5Cl– CH3 H3C H3C C SbF5Cl– + + D CH3 E Estos cationes se han estudiado por RMN, el catión C no existe en equilibrio en forma de catión fenonio y la estructura abierta (que da un carbocatión 1º y, por lo tanto, bastante inestable) como ocurre con la estructura E que presenta en equilibrio el catión fenonio y la estructura abierta (carbocatión más estable que el anterior por ser 3º). + + CH2CH2+ CH3 H3C H3C C CH3 E + 174 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 5.3. Carbaniones Los carbaniones son especies que tienen dos electrones sin compartir y, por lo tanto, son bases de Lewis, pueden aceptar un protón para convertirse en su ácido conjugado; la estabilidad del carbanión depende de la fuerza de su ácido conjugado. Los carbaniones, en general, son especies muy inestables en disolución, los aniones etilo o isopropilo son difíciles de preparar y además pierden fácilmente un electrón para dar un radical libre. 5.3.1. Preparación de carbaniones Existen diferentes vías para formar carbaniones: en primer lugar por eliminación de un grupo saliente que suele ser un protón. Se trata de una reacción ácido-base que se ha estudiado en el tema 3. La capacidad para eliminar el protón depende de la acidez. Protones ácidos que se eliminan fácilmente son los Hα de carbonilos, nitrocompuestos, alquinos terminales, ya que van a estabilizar la carga negativa y estos aniones se denominan carbaniones estabilizados. R—H R– + H+ También pueden eliminarse otros grupos como el CO2 a partir de carboxilatos: O R– + CO2 R—C O– Otra vía para preparar carbaniones es la adición de un nucleófilo a un enlace múltiple carbono-carbono; en la adición a un enlace C=O no se forma un carbanión sino un anión, ya que la carga se sitúa en el oxígeno. O C C + Y– – C—C—Y Carbanión —C— + Y– O– —C—Y Anión También se pueden preparar por tratamiento de halogenuros de alquilo con un metal para obtener los compuestos organometálicos (reactivos de Grignard, compuestos organolíticos...). Este método constituye una fuente para generar carbonos nucleófilos, importantes en la formación de enlaces C-C. Los compuestos organometálicos son especies que poseen un enlace carbonometal. La Química de Organometálicos es la frontera entre la Química Orgánica y la Inorgánica. Algunos enlaces carbono-metal son covalentes como por ejemplo INTERMEDIOS DE REACCIÓN 175 con el mercurio, pero con metales más activos como los alcalinos, los electrones están más próximos al carbono que al metal formando un enlace iónico C–M+ (cation-anión). Los compuestos organometálicos, aunque presentan un enlace covalente polarizado, dan las mismas reacciones que los carbaniones libres. Las reacciones más comunes de los carbaniones son de sustitución nucleófila, en las que actuan de nucleófilos. También pueden actuar como bases y pueden adicionarse a centros electrófilos como los carbonilos. Las transposiciones en carbaniones no son frecuentes aunque existe algún ejemplo. (C6H5)3C-CH2– - (C6H5)2C-CH2C6H5 5.3.2. Estabilidad La estabilidad relativa puede estudiarse mediante el equilibrio que se establece por reacción de un alquillitio y un derivado yodado en éter o éter-pentano (disolventes no ácidos), el estudio de las concentraciones en el equilibrio nos da la estabilidad relativa ya que predomina el alquillitio del carbanión más estable. R Li + R’I RI + R’ Li El orden de estabilidad es: vinilo > fenilo > ciclopropilo > etilo > n-propilo > isobutilo > neopentilo > ciclobutilo > ciclopentilo. Otro procedimiento similar consiste en la reacción de derivados de alquilmagnesio y alquilmercurio en THF; el carbanión más estable es el que va a estar unido al magnesio. R2 Mg + R2’ Hg R2 Hg + R2’ Mg Del estudio de las concentraciones en el equilibrio se obtiene el orden fenilo > vinilo > ciclopropilo > metilo > isopropilo. La estabilidad del ciclopropilo es debida al carácter s que poseen sus orbitales, cuanto mayor sea el carácter s (más electronegativo) va a soportar mejor la carga negativa: s > sp > sp2 > sp3. En general, la estabilidad de carbaniones alquílicos en disolución es inversa a la que presentan los carbocationes: CH3– > primarios > secundarios > terciarios. La estabilidad de carbaniones se explica por los mismos efectos que ya se han visto en carbocationes. Efecto inductivo En carbaniones alquílicos sin otro tipo de sustituyentes el efecto inductivo de cesión de carga desestabiliza la especie: 176 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CH3 – – CH3 > CH3 – CH2 > CH3 CH > CH3 C– CH3 CH3 Si el efecto inductivo es negativo, -I, (atracción de electrones) se produce una estabilización del carbanión: Cl Cl Cl > Cl C– H C– > Cl C– H Cl H Conjugación con dobles enlaces La deslocalización produce estabilización de la especie tanto positiva como negativa, por lo tanto, cuando una carga negativa esté en posición α respecto a un doble enlace va a aparecer el fenómeno de resonancia que es un efecto de estabilización. R R – Y C—C – Y—C R R C R R La estabilidad viene dada por el número de estructuras resonantes: a mayor número de estructuras resonantes mayor será la estabilidad del carbanión. La estabilidad de los carbaniones alílicos y bencílicos es debida a este efecto. – R—CH – CH2 – CH—CH2 CH2 R—CH—CH CH2 CH2 – CH2 – – (C6H5)2CH– y (C6H5)3C– son más estables que C6H5CH2– y se conocen sales estables de estos aniones. La estructura de estos aniones se ha determinado incluidos en éteres corona. Como ya se ha indicado en carbocationes, la estabilidad en 177 INTERMEDIOS DE REACCIÓN este tipo de carbaniones también depende de la presencia de sustituyentes, pero en este caso el efecto es al contrario: sustituyentes dadores (desestabilizan) y atractores (estabilizan), la influencia de los sustituyentes es más importante cuando estos se encuentran en posición orto o para. El doble enlace con el que se conjuga también puede ser carbono-heteroátomo (Y = O, N), la estabilidad que confieren estos átomos es mayor que la del átomo de carbono porque al ser más electronegativos soportan mejor la carga negativa [son más estables que el anión derivado del trifenilmetano (C6H5)3C–]. O O– – Carbanión R—CH—C—R R—CH C—R Enolato La estabilidad de los carbaniones es debida a la estructura enolato (anión), más importante que la del carbanión. Este tipo de intermedios es muy importante en química orgánica y existen numerosos estudios acerca de las velocidades de desprotonación de Hα de compuestos carbonílicos. Los resultados no sólo dan idea de la acidez termodinámica y cinética (tema 3) sino que ayudan a conocer los mecanismos de las reacciones en las que intervienen estos intermedios (tema 16). La velocidad de formación de los enolatos puede medirse, mediante estudios de intercambio isotópico de los Hα o por halogenación catalizada por bases. Las velocidades relativas que se obtienen para cetonas sencillas en las que el valor de pKa es similar (acidez termodinámica) son: Cetona Velocidad relativa CH3COCH3 CH3COCH2CH3 CH3COCH2CH3 CH3COCH(CH3)2 CH3COCH(CH3)2 CH3COCH2C(CH3)3 CH3COCH2C(CH3)3 100 45 41,5 45 <0,1 5,1 0,45 Estos resultados indican que el orden de reactividad es CH3 > RCH2 > R2CH, la explicación es el impedimento estérico que la ramificación ejerce para la aproximación de la base: O H3C CH2 H3C CH3 CH3 178 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El efecto estructural sobre las velocidades de desprotonación se ha estudiado con diferentes tipos de disolventes y bases. En disolventes apróticos como THF o DME con bases fuertes como diisopropilamiduro de litio (LDA) y hexametildisililamida (HMDS), el protón que se arranca es el menos impedido, formando mayoritariamente el enolato menos sustituído que es el de control cinético. Cuando se trabaja con exceso de cetona que permite la existencia de transferencias protónicas y que haya equilibrio termodinámico entre los posibles enolatos se foma el enolato más estable que suele ser el más sustituído (tema16). O– O CH3 O– CH3 Base LDA, 0 °C NaH 99% 26% CH3 1% Control Cinético 74% Control Termodinámico Otro grupo que estabiliza la carga negativa es el nitro adyacente al carbono que porta la carga negativa. Los nitrocompuestos también muestran diferencia entre la acidez cinética (velocidad de desprotonación) y la acidez termodinámica. La presencia de grupos alquilo retarda la velocidad de desprotonación para formar el carbanión y se favorece cuanto menos impedido esté: CH3NO2 CH3CH2NO2 (CH3)2CHNO2 Acidez cinética (velocidad) Acidez termodinámica (pKa) 238 39 2,08 10,2 8,5 7,7 La estabilización del anión por dobles enlaces es: NO2 > RCO > SO2R > CO2R > SO2 > CN = CONH2 > X > H > R. Carácter s del orbital La estabilidad del carbanión depende también de la hibridación del carbono que posee la carga negativa, la estabilidad aumenta cuanto mayor es la participación de orbital s, debido a que la electronegatividad de los orbitales aumenta con dicho carácter: R-C≡C – sp 50% > > R-CH=CH – ≅ sp2 33% Ar – > R3C-CH2 – > sp3 25% 179 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Átomos del tercer periodo del sistema periódico: (azufre y fósforo) La presencia de elementos con un orbital d no completo (fósforo y azufre) también es capaz de estabilizar la carga negativa de los átomos de carbono vecinos. Los iluros se forman por desprotonación de las sales onio (fosfonio, sulfonio, sulfoxonio). Por ejemplo, los iluros de fósforo se preparan por reacción de un derivado halogenado con una fosfina para dar la sal de fosfonio, el posterior tratamiento con una base como butillitio (BuLi) forma el carbanión estabilizado. (C6H5)3P + CH3Br + (C6H5)3P—CH3Br– bromuro de trifenilmetilfosfonio CH3CH2CH2CH2–Li+ + – (C6H5)3P—CH2 iluro de fosfonio (C6H5)3P CH2 fosforano El doble enlace del fosforano está formado por la interacción del orbital 2p del carbono negativo con los orbitales 3d del fósforo. Los iluros de fósforo se pueden preparar con una gran variedad de compuestos y son muy interesantes los que provienen de α-haloésteres ya que la presencia del CO aumenta la estabilidad como se ha visto en los enolatos, estos carbaniones se denominan iluros estabilizados. + (C6H5)3P—CH2COOC2H5Br– (C6H5)3P + BrCH2COOC2H5 O NaOH H2O + – (C6H5)3P—CH —C—OC2H5 iluro de fosfonio La diferencia entre las dos sales es que los protones de la sal de fosfonio derivada del bromoacetato de etilo son más ácidos y se pueden utilizar bases menos fuertes, como el hidróxido sódico, en agua con lo que se evita el uso de disolventes anhidros necesarios con la mayoría de iluros. Análogamente las sales de sulfonio y sulfoxonio dan estructuras similares al tratarlos con una base. O O – + R2C—SR’2 R2C iluro de sulfonio SR’2 R2C—SR’2 – + R2C iluro de sulfoxonio SR’2 180 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Otros carbaniones estabilizados por azufre se preparan por tratamiento de un compuesto carbonílico con un ditiol, generalmente 1,3-propanoditiol, que forma un ciclo de seis eslabones. Estos compuestos son equivalentes sintéticos de análogos carbonílicos pero que actuan como nucleófilos y no como electrófilos. O R H HSCH2CH2CH2SH (C2H5)2O.BF3 CH3COOH/Cl3CH S BuLi S S S – R H R Protón ácido Carbanión ditiano 5.3.3. Estructura Los aniones en disolución existen solvatados por el disolvente o bien formando pares iónicos con iones metálicos. El tiempo de vida media depende del tamaño del catión. Por ejemplo, al tratar el C6H5CO(CH3)CH–M+ con ICH2CH3 el tiempo es: M+ Vida media Li+ Na+ K+ 31.10-6 0,39.10-6 0,0045.10-6 La estructura de carbaniones no se conoce, ya que no se pueden aislar libres. Parece que la hibridación es sp3 y los electrones se colocan en el orbital libre, estructura similar a la que presentan las aminas. R3 R3 R1—C C—R1 R2 R2 Las reacciones de este tipo de carbaniones no son enantioselectivas debido al equilibrio existente (inversión de la estructura). Cuando el carbanión se estabiliza por resonancia, los productos que se obtienen suelen ser racémicos debido al intermedio plano, un ejemplo de racemización son las reacciones de tautomerización de cetonas quirales en medio básico: 181 INTERMEDIOS DE REACCIÓN CH3 O C2H5—C—C OD– + D2O CH3 O C2H5—C—C C6H5 H C6H5 D No presenta actividad óptica Ópticamente activo O– CH3 CH3 O C2H5—C—C – C C6H5 CH3 OH C—C6H5 C C2H5 C C2H5 C6H5 La estereoquímica observada en las reacciones de intercambio de hidrógeno en carbaniones, depende de las condiciones bajo las que se ha generado. Por ejemplo, en las reacciones de alcoholes terciarios en medio básico se forma un carbanión que al protonarse da su ácido conjugado. CH3 OH C2H5 B C2H5 C6H5 CH3 CH3 O– C2H5 O C2H5 H3C CH3 C2H5 + C2H5 C6H5 CH3 BH KButO / benceno: 93% de retención KOH / etilenglicol 48% inversión C2H5 – C6H5 CH3 H C6H5 Cuando se trabaja con un alcohol quiral el estudio de la estereoquímica del producto formado nos da idea de la estructura del carbanión intermedio. En esta reacción, en función de las condiciones, se puede obtener retención, inversión o racemización. En disolventes no polares como benceno o dioxano, el alcóxido existe como par iónico solvatado por el disolvente pero la solvatación no es simétrica, el disolvente o base protonada se coloca por la cara donde se forma la carga negativa y la transferencia de protón ocurre con retención de la configuración. H—B –O M+ R—CR2 H—B R– + R2CO R—H + B– RETENCIÓN 182 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuando se trabaja con disolventes próticos como el etilenglicol, el grupo saliente solvata el anión que se forma y el protón entra preferentemente por la cara opuesta resultando de esta forma una inversión de la configuración. –O H—B M+ B—H R—CR2 R– O CR2 B– + H—R INVERSIÓN Cuando la reacción se hace en disolventes polares apróticos como el DMSO se produce la racemización, esto indica que el carbanión que se genera tiene una vida suficiente para que la solvatación sea simétrica. 5.3.4. Compuestos organometálicos La naturaleza iónica o covalente del enlace carbono-metal viene determinada por la electronegatividad del metal y la estructura de la parte orgánica del compuesto. El carácter iónico aumenta cuanto más localizada esté la carga negativa y disminuye con la deslocalización de la carga. La mayoría de los enlaces de compuestos organometálicos tienen naturaleza covalente pero están polarizados. Sólo con los metales alcalinos (Na, K, Rb y Cs) forman enlaces iónicos, estos compuestos son insolubles en disolventes orgánicos; los compuestos de litio presentan enlace parcialmente covalente y son solubles en disolventes orgánicos. La preparación de compuestos organometálicos puede hacerse por tratamiento de un derivado halogenado con un metal, método bueno con metales fácilmente oxidables. R-M + MX Metales monovalentes R-X + M R-M-X Metales divalentes También pueden prepararse por intercambio halógeno-metal, y hay que desplazar el equilibrio hacia la derecha, por lo que irá bien cuando R sea más electronegativo que R’, es decir, pKa de RH < pKa de R’H R-M + R’I RI + R’-M Otro método con protones ácidos y metales muy electropositivos es la metalación oxidativa, método utilizado con alquinos terminales. R-H + M R-M + 1/2 H2 183 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Los compuestos organometálicos, en general, existen como series asociadas multicéntricas para poder cumplir la regla del octete que no se cumple en las especies monoméricas. En los reactivos de Grignard el enlace C-Mg es covalente, pero su estructura en disolución no está clara. Se ha observado que cuando se adiciona dioxano a la solución etérea del reactivo precipita el haluro de magnesio y se forma R2Mg, por lo que se ha propuesto el siguiente equilibrio: 2 RMgX R2Mg + MgX2 R2Mg . MgX2 Las concentraciones en el equilibrio dependen de la naturaleza del halógeno y la parte orgánica, del disolvente, de la concentración y de la temperatura. Estas especies a su vez estan coordinadas con moléculas de éter, estructuras que se han determinado por rayos-X para R= C6H5, C2H5, R’= C2H5 y X= Br. OR’2 R—Mg—X OR’2 OR’2 R—Mg—R OR’2 X—Mg—X OR’2 OR’2 La existencia de las diferentes especies se ha estudiado por RMN de magnesio-25; de esta forma se ha visto que el equilibrio que opera en THF es: 2 RMgX R2Mg + MgX2 5.4. Radicales libres Los radicales libres son especies con electrones desapareados, definición que incluye compuestos orgánicos e inorgánicos. De forma análoga a los carbocationes y carbaniones, los radicales alquílicos son especies muy reactivas con tiempos de vida cortos cuando se encuentran en disolución. El tiempo de vida de un radical no sólo depende de su estabilidad sino también de las condiciones en que se ha generado, por lo que es posible que un radical inestable permanezca inalterado en el medio que se ha generado durante un tiempo largo, sin embargo en el momento que sale de este medio reacciona rápidamente, por lo que en radicales libres hay que distinguir entre estabilidad y persistencia. 184 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Un radical persistente es el que tiene un tiempo de vida largo en determinadas condiciones, pero no quiere decir que sea estable. Los radicales libres son especies paramagnéticas debido a la existencia de electrones desapareados, y éstos pueden estudiarse por distintos procedimientos. — Medidas de susceptibilidad magnética: técnica en la que se necesitan grandes concentraciones de radicales libres. — Resonancia de spin electrónico (ESR-Electron Spin Resonance): técnica que sólo detecta radicales libres, y es un buen procedimiento para detectar la presencia de radicales así como su concentración. También puede obtenerse información acerca de su estructura a partir de los espectros por el estudio de las constantes de acoplamiento. Por esta técnica se detectan radicales con tiempos de vida inferior a un segundo, aunque puede fallar si la concentración es muy baja; para evitar este problema se pueden añadir sustancias que formen radicales persistentes como los nitrosocompuestos. — Polarización nuclear dinámica inducida químicamente (CIDNPChemically Induced Dynamic Nuclear Polaritation): método que utiliza el espectrómetro de resonancia magnética nuclear, si la disolución contiene radicales libres hay una gran distorsión del espectro. La estructura de los radicales depende de los sustituyentes que presente el carbono, generalmente presentan una hibridación sp2 y son planos, siendo más estables que los que presentan una estructura piramidal con hibridación sp3 de forma similar a la estructura de los carbaniones. La energía de interconversión entre las dos configuraciones es de 1-2 kcal/mol, valor que no permite mantener la actividad óptica. La geometría se ve afectada por los sustituyentes, la presencia de fluor u oxígeno favorece la estructura piramidal. Pirámide flexible Estructura plana Por medios químicos el método más directo para la determinación de la estructura es generando un radical sobre un carbono quiral, si la estructura es plana o una pirámide flexible el resultado es una racemización, mientras que si es una pirámide rígida puede haber retención de la configuración. En general los radicales alquílicos no retienen la configuración, se produce racemización, indicando que los radicales libres no mantienen la estructura tetraédrica de sus precursores. 185 INTERMEDIOS DE REACCIÓN CH3 (+) ClH2C C2H5 Cl2 hν H CH3 (±) ClH2C C2H5 Cl Los derivados de ciclohexano 1,4-disustituidos también dan la mezcla de isómeros. En general, partiendo de los isómeros puros cis o trans se obtienen mezclas de cis y trans en los productos de reacción. X R H R H X—Y R H H+R cis X trans Estos resultados indican que los intermedios no retienen la estereoquímica del precursor, aunque en estos derivados a veces se observa la formación preferente del isómero cis, que se explica por los efectos de torsión. También se ha estudiado el radical vinilo, los resultados estereoquímicos indican que los radicales con estructura trigonal se isomerizan rápidamente. R1 R2 R1 R3 R3 R2 La barrera de interconversión es de 2 kcal/mol, por lo tanto en estas reacciones se obtienen mezcla de isómeros cis y trans en una proporción determinada a partir de cualquiera de los dos isómeros de partida. C6H5 H C6H5 O C6H5 Cumeno / 100 °C C6H5 C6H5 C6H5 + C6H5 H H H 16% 84% H OOC(CH3)3 C6H5 Cumeno / 100 °C H O OOC(CH3)3 186 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 5.4.1. Métodos para generar radicales libres La mayoría de los radicales libres se producen por la ruptura homolítica de un enlace, la energía necesaria para romper el enlace es térmica o fotoquímica. Los compuestos que producen fácilmente radicales se denominan iniciadores y los más comunes son: peróxidos, azocompuestos, compuestos organoestánnicos, silanos, etc. y constituye la etapa de iniciación de una reacción radicalaria (tema 12). Peroxicompuestos La energía de los enlaces O-O es del orden de 30 kcal/mol y se rompem fácilmente por calefacción o por irradiación para dar radicales libres. diacilperóxidos O O R—C—O O—C—R O ∆ 2 R—C—O 2 R + 2 CO2 Los diacilperóxidos son una fuente de formación de radicales libres (R•) por pérdida de CO2. Los radicales libres pueden ser aromáticos y alquílicos. dialquilperóxidos ∆ R—O—O—R 2 R—O peroxiésteres O R—C—O—O—R’ ∆ R + R’—O + CO2 La descomposición térmica es una reacción unimolecular de 1er orden, aunque la cinética se puede complicar cuando existen radicales libres en el medio, en este caso se produce una reacción bimolecular y se denomina descomposición inducida. X + C2H5—O—O—CH2CH3 C2H5—O—O—CHCH3 + XH (Reacción de abstracción de hidrógeno) O C2H5—O—O—CHCH3 H3C + CH3CH2O H 187 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Azocompuestos En estos compuestos la descomposición térmica depende de la naturaleza de los sustituyentes (la temperatura es menor cuanto mayor sea la estabilidad de los radicales generados). R—N hν ó ∆ N—R’ R + R’ + N2 R = R’ = CH3 T > 400 °C R = C6H5, R’ = C(C6H5)3 T = 80 °C R = R’ = C(CH3)2CN (AIBN) T > 40 °C Un compuesto muy utilizado como iniciador es el 2,2’azodi(2-metilpropanonitrilo (azoisobutironitrilo - AIBN). Para obtener C6H5• hay que utilizar azometanos no simétricos ya que el azobenceno es muy estable térmicamente. Los azocompuestos cis son más lábiles que los trans, los isómeros trans se isomerizan al isómero cis antes de su descomposición. R N hν N R N R N 2R + N2 R Compuestos organoestánnicos hexaalquildiestaños hν R3Sn— —SnR3 2 R3Sn O-alquilditiocarbonatos de estaño S hν (C6H5)3Sn (C6H5)3Sn— —S OR Silanos y boranos silanos R3SiH ∆ R3Si S S OR 188 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA boranos R3B ∆ O2 R3B R2B + R R2BO—O + R Otros compuestos Una alternativa para la obtención de C6H5• (arilo) es la descomposición de N-nitrosoanilidas: N O N—O C6H5—N—C—R C6H5—N O C—R C6H5 + N2 + R O O O Otros compuestos muy versátiles para la obtención de radicales son los acilderivados de N-hidroxipiridin-2-tiona: O O R— + –O—N R—C—O—N S S Cl Estos compuestos reaccionan por el átomo de azufre: O O R—C—O—N + (Bu)3Sn R—C—O—N S S (Bu)3Sn O + R— N S—Sn(Bu)3 R + CO2 O 189 INTERMEDIOS DE REACCIÓN 5.4.2. Estabilidad El orden de estabilidad de radicales libres es igual que en carbocationes: terciarios > secundarios > primarios, la explicación del orden de estabilidad se establece mediante la hiperconjugación. A mayor número de estructuras hiperconjugadas mayor estabilidad. H H H R—C—CH2 R—C H CH2 R—C CH2 H H El efecto de resonancia, da estabilidad a los radicales libres como ocurre en carbocationes y carbaniones. R—CH CH—CH2 R—CH—CH CH2 La estabilidad de radicales alílicos y bencílicos se explica por este efecto, pero no explica la estabilidad de los derivados de trifenilmetano (moléculas propeller) ya que una de las condiciones para que haya resonancia es la planaridad. H3CO OCH3 O C O 1 O OCH3 H3CO 2 OCH3 OCH3 3 En este tipo de radicales además de la resonancia la estabilidad depende del impedimento estérico. La estabilidad de 1 es debida al equilibrio: 2 (C6H5)3C 2% C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 98% 190 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Para el compuesto 2, cabría esperar mayor estabilidad debido a que es plano y es el radical que va a resonar mejor, sin embargo este radical en disolución también existe como dímero con algo de disociación aunque menor que en el trifenilmetano. El radical más estable de las estructuras anteriores es el 3 que está más impedido y es menos plano; éste es estable en disolución sin dimerizar por lo que la causa de su estabilización se atribuye al impedimento estérico. El radical (CN)3C• también dimeriza fácilmente a pesar de la estabilización por resonancia. El orden de facilidad para dar dímeros es: C6H5 But C6H5 > C6H5 C6H5 C6H5 > C6H5CO C6H5 C6H5 Los derivados de trifenilmetano para sustituídos (p-X-C6H4)3C• (X= F, Cl, NO2, CN) no dimerizan, siendo además radicales muy estables. El radical (C6Cl5)3C• es inerte tanto en disolución como en estado sólido. La estabilidad de radicales también aumenta por la presencia de sustituyentes atractores o dadores de electrones en el carbono radical. Este efecto se llama efecto capto-dativo. – R——C N NH2 R——C N +NH2 R C N– +NH2 R C NH2 N • R C + N– NH2 La estabilidad de F2CH• > FCH2• > CH3• se explica por el fenómeno capto-dativo, pero la presencia de un tercer fluor desestabiliza. También existen radicales orgánicos estables en los que el electrón desapareado está sobre un heteroátomo (N, O). O Me HO C2H5 Me Me Me O 1) C2H5MgBr 2) H2O Me Me Me Me O 191 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Las energías de disociación del enlace C-H para dar radicales C• y H• también nos da una idea de la estabilidad: a mayor energía de disociación menor estabilidad del radical que se forma: R• C6H5• CH2=CH• CH3• Pr• Me2CH• C6H5CH2• CH2=CH-CH2• E(kcal/mol) 111 106 105 100 96 88 86 R• E(kcal/mol) CF3• Ciclopropil• (CH3)3CCH2• Cl3C• Me3C• HCO• 107 106 100 96 95,8 87 5.5. Carbenos Los carbenos son intermedios sin carga que presentan un átomo de carbono divalente, son especies muy reactivas con vida inferior a un segundo. El cabeza de serie es el metileno (:CH2) y se le llama carbeno. La hibridación que presenta el átomo de carbono es sp2 con geometría trigonal y en el estado singlete el par de electrones se sitúa en uno de los orbitales híbridos, presentando el carbono un orbital p vacío; este intermedio puede actuar como nucleófilo debido al orbital con dos electrones sin compartir y como electrófilo por el orbital p vacío. Si los electrones que posee están desapareados se colocan en un orbital híbrido y el otro se sitúa en el orbital p, configuración que nos da el estado triplete. La formación de carbenos en estado singlete o triplete depende del método utilizado en su generación. La estructura geométrica del carbeno se ha determinado por resonancia de spin electrónico a baja temperatura, el ángulo formado por los dos protones y el carbono es de 103° para el estado singlete y 136° para el estado triplete. 103° Singlete sp2 136° Triplete sp1 2pz1 Los carbenos reaccionan en los dos estados y la diferencia de reactividad es que en estado singlete la reacción es estereoespecífica, los dos enlaces se forman simultáneamente por un mecanismo concertado y se produce la adición syn: 192 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA C H C H H H C CH3 H3C H3C CH3 Mientras que en estado triplete, la formación de los dos enlaces no es simultánea porque no cumple la regla de Hund, los electrones deben cambiar de spin para que sean antiparalelos y se pueda formar el enlace pasando por un intermedio diradicálico: C H H H C C H3C CH2 H3C H colisión H CH2 H3C CH3 H CH3 H H3 C CH3 CH3 5.5.1. Generación de carbenos Desintegración de compuestos con determinados dobles enlaces: R2C Z R2C + Z Fotólisis de cetenas: H2C C O hν H2C + CO Descomposición de diazometano H2C + – N N hν H2C + N2 Eliminaciones α Un ejemplo de este procedimiento es la formación de diclorometileno a partir de cloroformo en medio básico: en primer lugar se forma el carbanión (nucleófilo) que es capaz de eliminar un ion haluro formándose el carbeno. Cl3CH OH– Cl3C – –Cl– Cl2C 193 INTERMEDIOS DE REACCIÓN El diclorocarbeno se genera fácilmente por catálisis de transferencia de fase, los catalizadores que se utilizan son sales de amonio, éteres corona, sales de arsonio. Cl3C—X CTF Cl2C + Cl– Cl3C – X = H, –CO2Na, –CSi(CH3)3, –COOSi(CH3)3 Este método también se puede aplicar con haloformos mixtos (HCXYZ) obteniendo mezclas de carbenos, en estas eliminaciones α hay que tener en cuenta: a) La velocidad de formación del carbanión, que es I~Br>Cl>F. Este paso depende del valor de pKa, que es 9 para CHBr3, 15 para CHCl3 y 24.1 para CHF3. HCXYZ – CXYZ b) La facilidad relativa de eliminación del haluro por parte de carbanión, Br>I>Cl>>F. – CXYZ CYX + Z – c) La capacidad del halógeno para estabilizar el carbeno, F>>Cl>Br>I CH2 CBr2 CCl2 CClF CF2 Electrofilia Selectividad/Estabilidad d) También es posible que haya intercambio de halógenos debido a los equilibrios: X X—C—H X Y – + CX2 X2-ciclopropanos X—C – Y Y X X X – + CXY XY-ciclopropanos Y—C—H Y Y – + CYX Y—C – Y X – + CY2 Y2-ciclopropanos Ejemplo de intercambio de halógeno puede observarse en el siguiente ejemplo: 194 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA % de aducto obtenido Haloformo de partida Cl Cl Br Cl Br Br HCBrCl2 78 19 3 HCBr2Cl 22 69 9 En las adiciones de carbenos a olefinas, al existir el nucleófilo también puede reaccionar con la olefina en función de la densidad electrónica de ésta. Cl3C – R1 X R2 R3 R1 X CCl3———H R1 = R2 = R3 = H X = CN, CO2Me R2 R3 Cl Cl2C R1 Cl R3 = alquilo, C6H5 R1 = R2 = H, alquilo X R2 R3 R3 = R2 = alquilo Mezclas R3 = H 5.5.2. Reactividad de carbenos Inserción a dobles enlaces - ciclopropanación Una de las reacciones más conocidas es la adición a dobles y triples enlaces como las que se han indicado al hablar de los estados singlete y triplete. Cuando la reacción de inserción de metileno se realiza sobre un triple enlace se forma un ciclopropeno que puede seguir reaccionando. H3C—C C—CH3 H2C H3C CH3 H2C H3C CH3 Los carbenos no simétricos R-C-R’ se adicionan a olefinas y pueden formar dos isómeros. El isómero que predomina depende de la naturaleza de R, R’ y de la forma de generar el carbeno. La mayoría de los estudios se han hecho con carbenos monosustituidos R=H y se ha observado que cuando R’= Ar se produce la adición syn, si R’= CO2Et se da la adición anti y si R’= halógeno no se observa estereoselectividad. 195 INTERMEDIOS DE REACCIÓN A B C D D C C C R A B R A B R’ R’ R R’ D Los carbenos suelen ser electrófilos, por lo que sustituyentes dadores en la olefina favorecen la reacción mientras que los sustituyentes atractores disminuyen la velocidad de reacción favoreciendo la reacción con el carbanión. Los carbenos son tan reactivos que también se pueden insertar en los dobles enlaces aromáticos, pero los ciclopropanos obtenidos experimentan una reorganización electrocíclica dando expansión de ciclo: 2 H2C 1 3 4 1 2 H 6 H 7 5 7 3 6 4 5 Pirroles e indoles pueden transformarse en piridinas y quinolinas por una reacción de inserción de carbeno seguida de la expansión de anillo. CH3 CH3 CH2Cl2/CH3Li CH3 H + Cl– Cl N N N H H Expansiones de ciclo se producen fácilmente en las adiciones de carbeno a sistemas policíclicos insaturados; la fuerza dirigente de estas reorganizaciones es la eliminación de tensiones estéricas. El producto que se obtiene puede seguir reaccionando con el carbeno por el doble enlace que se forma. Cl CCl2 Cl CCl2 Cl Cl Cl Cl Producto mayoritario Cl Cl 196 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA También se adicionan a dobles enlaces carbono-heteroátomo C=N y C=O. R1 –N2 R1 R2 R1 – O + H2C—N N R2 R2 + CH2—N O– –N2 + N2 O N Betaína R1 CH2+ R2 CH2R1 R2 O O– La betaína se puede aislar en determinadas condiciones, la reacción es equivalente a la reacción de inserción de metileno a enlaces sencillos C-C o C-N, pero en este caso no va por el mecanismo de inserción, sino que hay una reorganización. Inserción a enlaces sencillos C-H Es una reacción que no tiene interés sintético debido a que el metileno (:CH2) se inserta sobre cualquier tipo de C-H. H3C—CH—CH2 H H2C H3C—CH——CH2 + H3C—CH—CH2 H CH2H H H CH2H Sin embargo, hay carbenos sustituidos que son menos reactivos y, por lo tanto, más selectivos en sus reacciones. La reactividad de algunos carbenos sigue el orden: :CH2 > :CHCO2H > :CHC6H5 > :CHBr > :CHCl Los dihalocarbenos no suelen dar reacciones de inserción a enlaces sencillos C-H. Los carbenos pueden estabilizarse para dar olefinas por una reacción de transposición de un hidruro o R– y es tan rápida como la reacción de inserción. H H3C—CH2—CH—CH – – CH H3C—CH2—CH CH2 197 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Otra reacción que pueden dar los carbenos en estado triplete es la de abstracción de un protón para dar radicales libres. 5.6. Nitrenos Los nitrenos son especies similares a los carbenos, pero el CH en este caso se sustituye por un nitrógeno R-N, son muy reactivas aunque algunos alquilnitrenos pueden tener un tiempo de vida más largo en determinadas matrices y a baja temperatura (4K). Los arilnitrenos son algo más estables y se pueden «aislar» a temperaturas superiores (77K). El estado fundamental de los nitrenos es triplete. Los nitrenos se preparan por descomposición de azidas o por reacciones de eliminación: R—N N + hν o ∆ N– R—N—OSO2Ar B– R—N + N2 R—N + BH + ArSO2O– H La reactividad que presentan es similar a la que tienen los carbenos. Inserción a dobles enlaces-Formación de Aziridinas R + R—N3 hν o ∆ N + N2 Esta reacción puede ir por dos caminos: bien mediante la formación del nitreno seguido de inserción al doble enlace o mediante cicloadición 1,3-dipolar de la azida al doble enlace para formar una triazolina intermedia (se puede aislar) seguido de extrusión de nitrógeno para formar la aziridina. Inserción a enlaces sencillos Los acilnitrenos R’CON son muy reactivos y dan reacciones de inserción a enlaces sencillos para dar amidas (R’=alquil o aril) o carbamatos (R’=OR’’). R’CON + R3C-H R’CONH-CR3 El orden de reactividad en la inserción a enlaces C-H es: terciarios > secundarios > primarios. Es una reacción que no tiene interés sintético excepto en algún caso concreto, como ocurre en la síntesis de la 2-etil-2-metilindolicina. 198 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ∆ –N2 H N3 N N 60% H Dimerización para dar azocompuestos Contrariamente a los carbenos, que no dimerizan para dar alquenos, los nitrenos dimerizan para dar azocompuestos, siendo ésta una de las reacciones más importantes de este tipo de intermedios. 2 Ar-N: Ar-N=N-Ar Reorganizaciones También pueden estabilizarse por una reacción de transposición para dar un enlace imínico, que se produce de forma simultánea a la generación del nitreno. H R—CH—N – R—CH NH 199 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Ejercicios de autocomprobación 1. Clasificar por orden de estabilidad los siguientes carbocationes: CH2+ CH2+ CH2+ CH2+ CH2+ OCH3 OCH3 CH2+ NO2 Cl NO2 2. Explicar por qué el orden de estabilidad de los aniones indicados es el siguiente: – – – R—CH—CO—R’ > R—CH—CO2R’ > R—CH—CONH2 3. Explicar los siguientes resultados en la reacción de alquilación de benceno: a) H 3C CH2CH2CH3 + CH3CH2CH2Cl AlCl3 + 65% 35% b) CH3 CH CH3 H3C——CH2CH3 CH3 HF, BF3 + H3C——CH2OH CH3 100% 4. Explicar los siguientes hechos experimentales: a) H 3C CH3 OH H+ / ∆ + + 200 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) H H+ / ∆ CH—C6H5 C6H5 OH 5. Proponer el intermedio que explique la estereoespecificidad de la reacción de adición de bromo a alquenos. A partir del trans-2buteno se obtiene exclusivamente el estereoisómero meso. 6. Explicar a través de que intermedio se produce la siguiente isomerización. O O CH2CH CH2 10%KOH CH2CH CH2 CH3CH2OH CH3 CH3 95% 7. Indicar los productos que se obtienen en las siguientes reacciones. a) b) OH N—CO2C2H5 CCl2 201 INTERMEDIOS DE REACCIÓN Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. La estabilidad depende del número de estructuras resonantes que se puedan formular; todos los carbocationes van a tener las mismas estructuras resonantes que el catión bencílico, que se muestran a continuación, en las que la carga positiva se deslocaliza en las dos posiciones orto y la posición para. CH2+ CH2 CH2 CH2 CH2+ + + + En general, los sustituyentes dadores de electrones con efectos +I o +M estabilizan el carbocatión y los sustituyentes atractores de electrones con efecto -I o -M desestabilizan el carbocatión, ya que acentuan la carga positiva, especialmente cuando están en posiciones orto o para. Los efectos que tienen los sustituyentes son: Metoxi: presenta efecto +M Cloro: presenta efecto -I y +M, (es más importante el efecto -I que el +M) Nitro: presenta efecto -M y -I Por lo tanto, cuando el grupo metoxi está en posición para se puede escribir una estructura resonante adicional que es menos importante que las anteriores pero que contribuye a dar estabilidad y va a ser el carbocatión más estable seguido de su isómero meta. Cuando el sustituyente es cloro también se puede escribir la estructura resonante adicional pero la carga positiva se sitúa sobre un átomo muy electronegativo. Por último, el grupo nitro es fuertemente atractor de electrones y desestabiliza el carbocatión por su efecto -I. Por lo que la estructura que presenta la carga positiva en para está totalmente desfavorecida ya que existen dos cargas positivas en átomos adyacentes: 202 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CH2 CH2 CH2 + CH2+ CH2 CH2 + OCH3 + OCH3 + Cl + Cl +N –O +N –O O O Por lo tanto el orden de estabilidad será: CH2+ CH2+ CH2+ > > CH2+ > CH2+ > CH2+ > OCH3 NO2 OCH3 Cl NO2 2. La estabilidad de los tres carbaniones se debe a la existencia de la estructura resonante: O – O R—CH— – R—CH R’ R’ Pero en los ésteres y amidas también podemos escribir la siguiente estructura resonante: – O R—CH— – R—CH— OR’ O – + OR’ Ésteres – O R—CH— – R—CH— NH2 O – + NH2 Amidas Esta estructura es poco probable, pero dificulta la formación de la estructura enólica. La presencia de la carga positiva es más favorable en el nitrógeno que en el oxígeno por lo que esta estructura es algo más importante en amidas con lo que se desfavorece más la forma enólica y, por lo tanto, es menos estable. 203 INTERMEDIOS DE REACCIÓN 3. Ambas reacciones son una sustitución electrófila aromática y el electrófilo es un carbocatión. En los dos casos se forma un carbocatión primario que es bastante inestable y se produce transposición de un hidruro para dar un carbocatión secundario y en el segundo caso se transpone un metilo dando un carbocatión terciario que son los que van a reaccionar mayoritariamente. CH3—CH—CH2+ CH3—CH—CH3 + CH3 H3C——CH2+ + CH3 H 4. a) CH3 H3C——CH2—CH3 H3C CH3 H H3C 3 + CH3 2H + 1 Migración H H3C CH3 2 3 Migración enlace 2,3 1 + CH3 + CH3 H Migración CH3 Carbocatión secundario Olefinas más sustituidas de los carbocationes terciarios b) H + CH—C6H5 C 6H 5 + Carbocatión bencílico deslocalizado con C6H5 C 6H 5 Carbocatión bencílico más estable porque está deslocalizado con los dos núcleos aromáticos dibujados 5. El mecanismo que explica el resultado experimental, va a través de un intermedio cíclico que es el catión bromonio. Br– H H3 C CH3 H Br δ+ Br δ– H H3 C CH3 H Br+ Catión bromonio Formación del complejo π H Br Br CH3 H + H3C H CH3 H3C Br Br H RS SR 204 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Otro mecanismo que se podría pensar es la formación de un carbocatión por adición de Br+, pero este intermedio abierto da mezcla de los tres estereoisómeros: dos formas activas y la forma meso, resultado que no coincide con el dato experimental. H CH3 H 3C H [Br+] Falso mecanismo Br R H H 3C CH3 + H H Br H 3C Br R H 3C CH3 H CH3 + H H 3C H Br H SR H H 3C [Br–] Br CH3 Br H RR + CH3 H S Br Br CH3 H H H3C Br RS H 3C H H3C + CH3 H S Br Br CH3 H H Br SS 6. Es una cetona con hidrógenos enolizables. El isómero trans es más estable termodinámicamente debido a la existencia de impedimento estérico en el isómero cis. O–K+ O CH2CH CH3 CH2 OH– O CH2CH CH3 CH2 OH– CH2CH CH2 CH3 La reacción transcurre a través del enolato en el que el carbono α ha perdido la quiralidad. Por este motivo es difícil mantener la actividad óptica de compuestos que presentan un carbono quiral contiguo a un carbonilo. 7. a) En sistemas poliénicos los carbenos reaccionan en primer lugar con el doble enlace más rico en electrones. 205 INTERMEDIOS DE REACCIÓN OH OH CCl2 Cl b) N—CO2C2H5 Cl N—CO2C2H5 N—CO2C2H5 Tema 6 Mecanismos de las reacciones de sustitución nucleófila alifática SUMARIO 6.1. Introducción 6.2. Casos límite SN1 y SN2 6.2.1. Sustitución nucleófila unimolecular, SN1 6.2.2. Sustitución nucleófila bimolecular, SN2 6.3. Descripción mecanística detallada y mecanismos frontera 6.3.1. Reacciones solvolíticas: El espectro SN1 6.3.2. Participación nucleófila del disolvente: ecuación de WinsteinGrunwald 6.4. Estructura de los intermedios en reacciones SN1 6.4.1. Pares iónicos 6.4.2. Retorno interno 6.5. Factores que determinan el mecanismo y velocidad en sustitución nucleófila alifática 6.5.1. Efecto de la estructura del sustrato 6.5.2. Efecto del nucleófilo atacante 6.5.3. Efecto del grupo saliente 6.6. Participación de grupos vecinos: asistencia anquimérica 6.6.1. Grupo vecino con un par de electrones libres 6.6.2. Formación de epóxidos y otros éteres cíclicos 6.7. Asistencia anquimérica de enlaces σ y π: carbocationes no clásicos 6.7.1. Asistencia de enlaces π 6.7.2. Asistencia anquimérica de enlaces σ C—C Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 209 6.1. Introducción La sustitución nucleófila sobre el átomo de carbono ha sido objeto de un estudio excepcionalmente detallado por parte de los químicos orgánicos desde hace varias décadas. La reacción posee amplia utilidad sintética, poniéndose de manifiesto su importancia al considerar el gran número de reacciones de este tipo que están involucradas en la mayoría de procesos sintéticos que ordinariamente se llevan a cabo. El comienzo del desarrollo de una interpretación mecanística coherente de este tipo de reacciones, en la década de los años 30, se debe a C. K. Ingold y E. D. Hughes. Sus investigaciones constituyeron la base del conocimiento actual y, desde las etapas iniciales, los químicos orgánicos han continuado estudiando las reacciones de sustitución, siendo el nivel de información detallada acerca de este área uno de los más elevados que se conocen en Química Orgánica. En una reacción de sustitución nucleófila alifática pueden estar involucradas numerosas especies reactivas neutras o cargadas. A continuación se muestran diversos ejemplos ilustrativos de los principales tipos de procesos en función de la carga o neutralidad de las especies reaccionantes: + RX + Y: RY + X – Cl – + C6H5C(CH3)2Cl + CH3CH2OH –HCl C6H5C(CH3)2–O–CH2CH3 C6H5C(CH3)2–O–CH2CH3 H + CH3CH2I + (CH3CH2CH2CH2)3P RX + Y RY + X – Me2CO (CH3CH2CH2CH2)3P CH2CH3I – – – CH3CHCH2—C N Br Na + I CH3CHCH2—C Me2CO I CH3CH(CH2)5CH3 + PhS – EtOH OTs N + Br – CH3CH(CH2)5CH3 + TsO – SPh RX + + Y + RY + X + C6H5CH—S(CH3)2 + (H2N)2C S CH3CN 60 °C NH2 C6H5CH—S—C CH3 CH3 + (C6H5)2CH—N N EtOH + N2 + (C6H5)2CH—O—CH2CH3 H + S(CH3)2 NH2 –H + (C6H5)2CH—O—CH2CH3 210 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Las ecuaciones representadas en el esquema anterior ilustran las relaciones entre reactivos y productos en reacciones de sustitución nucleófila alifática, pero no proporcionan información alguna acerca del mecanismo; éste puede racionalizarse dentro del contexto del siguiente esquema, propuesto por Winstein, que engloba otros más simples elaborados por Hughes, Ingold y otros investigadores. En este esquema se muestra claramente que, en función de la naturaleza de reactivos y disolventes (SOH representa un disolvente hidroxílico), es posible que operen distintos mecanismos, habiendo una diferenciación entre ellos dependiendo de que la sustitución sea concertada (sustitución nucleófila bimolecular, SN2) o que transcurra a través de dos pasos que suponen rotura de enlaces y formación de otros nuevos, en esta secuencia (sustitución nucleófila unimolecular, SN1). En este segundo caso, posteriores refinamientos han permitido distinguir entre varios tipos de intermedios: pares iónicos íntimos o separados por el disolvente o carbocationes libres. S X ≠ δ+ O S δ+ δ– C + X C X par iónico de contacto SN1 asistida O H O—H X – C δ+ rotación + SO H X + C X – C + carbocatión libre SO H S δ– C par iónico separado por disolvente rotación ≠ O C + H S S – O—H X SO H – H SN2 límite S δ+ δ– X SN1 límite O inversión S S S O inversión O retención S O + O racemización Tipos de estado de transición 6.2. Casos límite, SN1 y SN2 Con objeto de una mejor racionalización y comprensión de los mecanismos de las reacciones de sustitución nucleófila alifática, en toda su gama de posibilidades, se revisarán en primer lugar los mecanismos límite definidos o establecidos por Hughes e Ingold, que son: a) Mecanismo a través de ionización previa del sustrato (SN1) y b) Mecanismo por desplazamiento directo o síncrono (SN2). MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 211 6.2.1. Sustitución nucleófila unimolecular, SN1 Este mecanismo supone una previa disociación heterolítica de la molécula reaccionante o sustrato, que da lugar a un carbocatión tricoordinado (catión carbenio, según definición de G. A. Olah) y el grupo saliente, generalmente como anión: + – X productos X + Esta disociación, que es la etapa lenta, determinante de la velocidad de reacción, va seguida de una rápida captura del carbocatión (altamente electrófilo) por una base de Lewis presente en el medio (en reacciones solvolíticas, el propio disolvente). A continuación se muestra un diagrama bidimensional de energía potencial para este proceso, considerando un sustrato neutro y un nucleófilo aniónico: Energía potencial R—X – X + R+ – R,+ X, Y RX, Y Y – R—Y – – RY, X – Coordenada de reacción De la proposición de este mecanismo se derivan varias consecuencias características: como la ionización es la etapa determinante del proceso su cinética es de primer orden, siendo la velocidad de desaparición del sustrato independiente de la concentración y naturaleza del nucleófilo presente en el medio: k1 lento R—X + R +Y – + R +X – k2 R—Y rápido – d[R—X] d[Y ] v = – ———— = – ——— = k1[R—X] dt dt El postulado de Hammond (Tema 1) indica que el estado de transición debe parecerse al producto de la primera etapa, el carbocatión intermedio. Por tanto, todos aquellos factores que, o bien rebajen o hagan decrecer la energía del car- 212 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA bocatión, o bien aumenten la energía del sustrato, favorecerán la etapa de ionización. La velocidad de dicho proceso depende primordialmente de cómo afecten a estas energías el poder ionizante del disolvente o la estructura del sustrato. La velocidad de ionización está afectada por efectos electrónicos y estéricos. Los efectos electrónicos más importantes son: estabilización del carbocatión por deslocalización electrónica, hiperconjugación y efectos inductivos, y disponibilidad o afinidad del grupo saliente para aceptar el par de electrones del enlace covalente con el sustrato. Los efectos estéricos se estudiarán con mayor detalle en posteriores apartados. Por otra parte, todas las características geométricas restrictivas que impidan o dificulten alcanzar la planaridad requerida por la hibridación sp2 del carbocatión intermedio resultan desfavorables para este proceso. La ionización es muy sensible a los efectos del medio y presenta un elevado grado de dependencia con la carga eléctrica de las especies reaccionantes. La disociación de un sustrato neutro transcurre con separación de cargas en el estado de transición y, por tanto, la polaridad del disolvente afecta más a éste que a las especies reactivas. Así, los disolventes con elevada constante dieléctrica provocan una disminución de la barrera de energía necesaria para alcanzar el estado de transición mayor que los disolventes de baja polaridad, por tanto favorecen el proceso. No obstante, existen algunas excepciones: por ejemplo, la ionización de sustratos de tipo catiónico como iones alquildiazonio o trialquilsulfonio se traduce en una dispersión de carga en el estado de transición y por tanto debe favorecerse en disolventes poco polares, dado que las moléculas reaccionantes están más solvatadas que el estado de transición, en el que la carga está más dispersa: + R—N R3S N + δ+ R δ+ R2S δ+ N N δ+ R El análisis estereoquímico constituye una valiosa herramienta a la hora de dilucidar con detalle el mecanismo de una reacción de sustitución. En este caso límite, mecanismo por ionización previa, tiene lugar la formación de un carbocatión que es aquiral. Si dicho carbocatión, en las condiciones de reacción donde se forma, tiene una vida media lo suficientemente larga como para alejarse netamente del grupo saliente, se solvatará de manera simétrica y dará lugar al producto de sustitución racémico. Si esta condición no se satisface, la solvatación es disimétrica y el producto de sustitución puede presentar retención o inversión parcial de la configuración, a pesar de que se haya formado el carbocatión (más bien existirá como par iónico). La extensión en que se produzcan la retención o inversión dependerá de características específicas del sistema. En posteriores apartados se discutirán todos estos aspectos. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 213 6.2.2. Sustitución nucleófila bimolecular, SN2 Este mecanismo, que supone un desplazamiento directo del grupo saliente por el nucleófilo, es concertado, no se produce ningún intermedio; por tanto, el estado de transición único es determinante de la velocidad de reacción. De acuerdo con esto, la molécula sufre el ataque del nucleófilo por la cara opuesta al grupo saliente, produciéndose simultáneamente la formación del nuevo enlace y la rotura del enlace entre el átomo de carbono y el nucleófugo: Y δ– X – Y δ– X Y +X – Energía potencial El estado de transición es bipiramidal, siendo pentacoordinado el átomo de carbono sobre el que se produce la sustitución. Tanto el grupo saliente como el nucleófilo atacante están coordinados con dicho átomo de carbono. El diagrama de energía potencial para este proceso puede representarse de la siguiente manera: Y Y – X X Y X – Coordenada de reacción La energía necesaria para que se produzca la rotura del enlace C-X es suministrada por el nucleófilo en la formación simultánea del enlace C-Y. Cuando se alcanza el estado de transición, la hibridación del átomo de carbono central ha pasado de ser sp3 a sp2, con un orbital p aproximadamente perpendicular. Uno de los lóbulos de dicho orbital solapa con el nucleófilo y el otro con el grupo saliente o nucleófugo. En el estado de transición, los tres sustituyentes restantes del átomo de carbono se encuentran en posiciones próximas a la coplanaridad (serían exactamente coplanares si el nucleófilo y el grupo saliente fueran idénticos). Nunca se ha observado que un mecanismo de sustitución nucleófila bimolecular transcurra por ataque frontal del nucleófilo. En este caso hipotético, tanto nucleófilo como grupo saliente se verían obligados a solapar con el mismo lóbulo 214 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA del orbital p. El máximo grado de solapamiento se produce cuando el ataque del nucleófilo tiene lugar por la cara opuesta a la salida del nucleófugo formando un ángulo de 180º. Este mecanismo concertado implica importantes consecuencias cinéticas y estereoquímicas, existiendo gran cantidad de hechos experimentales que lo evidencian. En primer lugar se tendrá en cuenta la evidencia cinética: Dado que tanto el nucleófilo como el sustrato están involucrados en el estado de transición y paso determinante de la velocidad (el único paso o etapa en este caso), la reacción presentará una cinética de segundo orden que satisface a la ecuación: R—X + Y – R—Y + X – – – d[R—X] d[Y ] v = – ———— = – ——— = k[R—X][Y ] dt dt Si el nucleófilo Y- se encuentra en gran exceso (por ejemplo, si es el propio disolvente) la cinética es de pseudo-primer orden (véase tema 1, apartado 1.3.2 ) Otra consecuencia importante que se deriva de la participación del nucleófilo en la etapa determinante de la velocidad es que ésta no solamente va a depender de su concentración, sino también de su naturaleza. A diferencia de lo que sucede en el mecanismo SN1, la naturaleza del nucleófilo es muy importante en procesos SN2, ya que éste ayuda a la rotura del enlace C-X. La evidencia cinética es una condición necesaria, pero no suficiente, ya que también otros posibles mecanismos serían consistentes con esos datos. Mucho más importante es la evidencia estereoquímica, pues postular este tipo de mecanismo supone predecir una inversión de la configuración cuando la sustitución se lleva a cabo sobre un átomo de carbono estereogénico, lo cual se observa experimentalmente. Esta inversión de la configuración, que surge como consecuencia de la rehibridación del átomo de carbono (de sp2 en el estado de transición a sp3 en el producto final) a medida que se aleja el grupo saliente, se conoce como inversión de Walden y había sido observada numerosas veces antes de que Ingold postulara el mecanismo SN2. La estereoespecificidad del proceso se pone de manifiesto en ejemplos como el siguiente: CH3CH2CH2 HO – H H3C ≠ CH3CH2CH2 I (S)-2-yodopentano – C HO δ– H I δ– CH3 CH2CH2CH3 I + HO H CH3 (R)-2-pentanol MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 215 Otra importante característica de este proceso es su sensibilidad a los efectos estéricos. Ya que el grado de coordinación del átomo de carbono sobre el que se realiza la sustitución aumenta al alcanzarse el estado de transición (carbono pentacoordinado), es de esperar que la velocidad de reacción se afectará negativamente por el tamaño de los otros tres sustituyentes. En este sentido, el sustrato ideal para este tipo de procesos sería del tipo CH3X, pues es el que menos resistencia opone al acercamiento del nucleófilo. A medida que se sustituyan átomos de hidrógeno por grupos alquilo (u otros), más voluminosos, se observará un decremento de la velocidad de reacción. Este hecho también se confirma experimentalmente. Análogamente a lo que sucede en el mecanismo SN1, cuanto mayor sea la facilidad de acomodación del par electrónico por parte del grupo saliente, mayor será la facilidad con que se producirá la reacción. No obstante, ya que el nucleófilo asiste a la salida del nucleófugo en SN2, los efectos debidos a la naturaleza del grupo saliente estarán más atenuados que en el caso de la SN1. Muchos sistemas presentan un comportamiento intermedio o fronterizo entre ambos mecanismos, que pueden ser incluso competitivos, y resulta difícil distinguir entre ambos. Los compuestos que se comportan de esta manera ambigua son, generalmente, sustratos alquílicos secundarios o bencílicos primarios e incluso secundarios. Esta dualidad de mecanismos, o transición entre ellos, se pone de manifiesto sobre todo en reacciones solvolíticas, es decir, reacciones en las que el nucleófilo es el propio disolvente. 6.3. Descripción mecanística detallada y mecanismos frontera Los mecanismos SN1 y SN2 pueden considerarse los extremos de un espectro continuo. En el extremo SN1, no existe interacción covalente entre el sustrato y el nucleófilo, en el estado de transición, para la rotura del enlace C-X. En el extremo SN2, la formación del enlace con el nucleófilo se produce de manera síncrona con la rotura del enlace con el grupo saliente. Entre estos casos límite existe un área fronteriza en la cual el grado de interacción covalente entre el reactivo y el nucleófilo es intermedia y variable. 6.3.1. Reacciones solvolíticas: El espectro SN1 Aunque algunas reacciones pueden considerarse casos límite SN1, la mayoría de procesos que transcurren a través de un intermedio catiónico siguen un mecanismo que puede verse modificado, bien porque el disolvente proporcione asistencia a la ionización, bien porque el nucleófilo ataque a un par iónico formado por el carbocatión y el grupo saliente, más que a un carbocatión libre. 216 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Un ejemplo clásico que pone de manifiesto la existencia de mecanismos intermedios entre los casos límite es la hidrólisis de la serie α-metilada de haluros de alquilo R-X (R =Me, Et, i-Pr, t-Bu). Dicha reacción muestra un descenso gradual de los valores de las constantes de velocidad en los tres primeros miembros y un súbito y drástico aumento para el cuarto (haluro de terc-butilo), tal como se muestra en la siguiente figura: log k SN1 SN2 Me Et iso-Pr t-Bu Este súbito aumento evidencia que tiene lugar un cambio de mecanismo. La velocidad de hidrólisis del haluro terciario es independiente de [HO-] a diferencia de los otros; por tanto existe un paso lento determinante de la velocidad y la reacción transcurre a través de un intermedio: el carbocatión terc-butilo, formado precisamente en ese paso determinante de la velocidad (etapa lenta) que es la ionización del sustrato. La ionización, indudablemente, es el paso inicial en sustituciones en centros terciarios, pero en centros secundarios la naturaleza del intermedio debe ser reconsiderada y el mecanismo SN1 ha de modificarse de manera que se acomode a toda una gama de posibilidades, dependiendo su descripción detallada de la naturaleza del sustrato y del disolvente. Por esta razón, las reacciones SN1 están íntimamente asociadas a las solvolisis, en las que el nucleófilo es normalmente un disolvente hidroxílico (R-OH, H2O, R-COOH, etc.). Dicho disolvente, representado como SOH, actúa asimismo como medio ionizante: R—X + S—O—H – R—O—S + X + H + Los diferentes mecanismos que tienen lugar dentro del espectro o gama de las reacciones solvolíticas pueden caracterizarse por las siguientes variables: a) Grado en el que el disolvente participa como nucleófilo en su aproximación por la cara opuesta al grupo saliente. Puede adquirir cualquier valor entre los casos extremos: no participación (caso límite SN1) o ataque nucleófilo pleno (lo que constituye el caso límite de una reacción SN2). Esto implica un cambio continuo de mecanismo entre ambos extremos, pudiendo distinguirse los siguientes estados de transición: MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA S S O X δ– δ+ δδ + O H δ+ X δ– H SN1 asistida SN2 δ+ X 217 δ– SN1 b) La participación nucleófila puede ser intramolecular (par electrónico inherente al sustrato), pudiendo variar desde una asistencia hasta una plena participación de grupos vecinos: Nu X Nu + +X – 6.3.2. Participación nucleófila del disolvente: Ecuación de Winstein-Grunwald En reacciones solvolíticas, la naturaleza del disolvente es crucial a la hora de decidir qué ruta será energéticamente más favorable para un determinado sustrato. El poder ionizante de un disolvente (capacidad para estabilizar iones) y su nucleofilia son dos características que actúan en contraposición y que pueden medirse o estimarse utilizando la ecuación de Winstein-Grunwald. Hacia 1940, Winstein y Grunwald desarrollaron una relación lineal de energía libre con objeto de determinar la extensión con que un sustrato de interés experimenta asistencia nucleófila por parte del disolvente en sus reacciones solvolíticas. Tomaron como sustrato base el cloruro de terc-butilo ya que, al ser un derivado terciario (por otra parte el más sencillo) debería solvolizar en todos los casos sin asistencia nucleófila alguna. Utilizando dicho haluro desarrollaron una escala de medida del poder ionizante del disolvente, definido como Y, según la ecuación: kS0 k 0 EtOH 80% =Y [1] Donde k0s y k0EtOH 80% son, respectivamente, las constantes de velocidad de solvolisis del cloruro de terc-butilo en el disolvente SOH y en EtOH/H2O 80:20 (en volumen). Asumiendo que el cloruro de terc-butilo solvoliza sin asistencia nucleófila, el parámetro Y constituye una medida únicamente del poder ionizante del disolvente SOH respecto del EtOH del 80% (no una medida del poder ionizante y nucleofilia). Una vez establecida la escala Y, estos autores la utilizaron en la relación lineal de energía libre representada a continuación: 218 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ks kEtOH 80% = mY [2] Donde m es un parámetro inherente al sustrato estudiado, que da una idea de la extensión en que la ionización de éste depende del poder ionizante del disolvente SOH o, lo que es lo mismo, indicael grado en que dicho sustrato experimenta ionización pura, sin asistencia. ks y kEtOH 80% son las constantes de velocidad de solvolisis del sustrato objeto de estudio en el disolvente SOH y en EtOH del 80%, respectivamente. En la ecuación [2] el cloruro de terc-butilo, por supuesto, posee un valor de m=1; es decir, la diferencia de velocidades al cambiar de disolvente únicamente depende del poder ionizante de éste. Nótese que ks será tanto mayor cuanto mayor sea el poder ionizante del disolvente y que su variación será lineal. Por tanto, para cualquier sustrato estudiado, si el paso determinante es la ionización sin asistencia nucleófila alguna, el valor de m debe ser muy próximo a la unidad (se parecerá en su comportamiento al cloruro de terc-butilo). Un sustrato que sufra ionización con asistencia nucleófila del disolvente presentará una separación reducida de cargas positiva y negativa en el estado de transición y por tanto dicha ionización dependerá en menor grado del poder ionizante del disolvente, pero en cierto grado de su nucleofilia, lo que se traducirá en un valor de m menor que la unidad, tanto menor cuanto mayor sea la participación nucleófila del disolvente. Téngase en cuenta también que si las velocidades de solvolisis para un sustrato se miden en disolventes cuyo valor de Y sea el mismo, pero su nucleofilia distinta, el valor de m sólo será constante si el sustrato solvoliza sin asistencia nucleófila. La escala de Winstein-Grunwald pareció en principio una adecuada herramienta para evaluar la asistencia nucleófila del disolvente, hasta que ciertas investigaciones de P.v. R. Schleyer acerca de transposiciones en derivados 2-exo-norbornílicos (representados bajo estas líneas) le llevaron a sospechar que la asistencia nucleófila a la ionización, por parte del disolvente, era más general que lo que se había considerado y que podía ser significativa incluso en la solvolisis del cloruro de terc-butilo. X Las solvolisis cuya velocidad sea dependiente en cierto grado de la asistencia nucleófila del disolvente transcurrirán más rápidamente que lo previsto teóricamente para un caso límite SN1. Es instructivo, en este sentido, examinar los datos de la siguiente tabla, donde se muestran las constantes de velocidad relativas de sol- MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 219 R(sustrato: R-OTs) Disolvente EtOH AcOH HCOOH (CF3)2CHOH CF3COOH 2-Nb endo 2-Ad exo 1 1 1 1 1 10000 4140 1940 1300 520 ciclohexilo ciclopentilo 3-pentilo 34 14 1,1 0,8 0,46 108 8,3 1,5 0,2 0,3 6250 280 27 3,1 2,7 1560 40 5,3 0,5 0,85 iso-Pr 910 13 0,9 0,01 0,03 volisis de diversos tosilatos secundarios respecto del tosilato de 2-adamantilo (2Ad-OTs), sustrato base cuya k se toma como unidad (este sustrato tiene comportamiento límite por razones que se discutirán más adelante y solvoliza sin asistencia nucleófila en todos los disolventes; sólo es sensible al poder ionizante de éstos). Puede observarse que en disolventes nucleófilos, como EtOH, otros derivados secundarios, con diferente grado de impedimento estérico, solvolizan a velocidades considerablemente mayores, pero a medida que disminuye la nucleofilia de dichos disolventes, hasta llegar al CF3COOH, esta diferencia de velocidades va disminuyendo drásticamente, llegando incluso a invertirse. Prácticamente sólo los derivados 2-exo-norbornílicos (norbornilo = Nb), que tienen un comportamiento especial (por razones que se discutirán posteriormente) continúan solvolizando a mayor velocidad. Resulta evidente que la nucleofilia del disolvente provoca una asistencia en la solvolisis de estos derivados secundarios. En disolventes no nucleófilos como CF3COOH, donde no se da esta asistencia, la diferencia o cociente de velocidades refleja las estabilidades relativas de los carbocationes. Con objeto de poder estimar la magnitud de esta asistencia nucleófila se requiere un modelo de sustrato que presente comportamiento límite en todos los disolventes y, como se verá más adelante, un disolvente que induzca comportamiento límite en todos los sustratos (es decir, un disolvente no nucleófilo). Se han propuesto por varios autores diversos modelos de sustratos que cumplan estos requerimientos. Schleyer propuso, en primera instancia el sistema 1-adamantílico y posteriormente el 2-adamantílico, como estructuras base de sustratos terciario y secundario que solvolizan sin asistencia. Se considerará en primer lugar el sistema 1-adamantílico: S—O—H X + +X – En este caso, obviamente, el disolvente no puede penetrar dentro de la cavidad de la molécula y efectuar un ataque trasero; por tanto, la solvolisis de derivados 1-adamantílicos transcurre por vía SN1 pura, sin asistencia. 220 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA T. W. Bentley encontró una buena correlación entre las velocidades de solvolisis del cloruro de 1-adamantilo y cloruro de terc-butilo, utilizando la ecuación: k log  = mYCl + lN  k0  t − BuCl [3] que es una expresión ampliada de la ecuación de Winstein-Grunwald en la que, además del poder ionizante se tiene en cuenta la nucleofilia del disolvente. En esta ecuación, YCl es una medida del poder ionizante del disolvente definido exactamente de la misma manera que en [2], con la salvedad de que en este caso se utiliza como modelo de sustrato, sin asistencia en la solvolisis, el cloruro de 1adamantilo. El parámetro m tiene el mismo significado que en la ecuación original, excepto que en este caso es el cloruro de 1-adamantilo el que posee un valor de m=1. La nucleofilia del disolvente viene representada por N y se define mediante la ecuación: k N = log  − 0,3Y  k0  CH 3OTs [4] donde el término 0,3Y es una corrección de la sensibilidad de la velocidad de solvolisis del tosilato de metilo al poder ionizante del disolvente. El parámetro l representa la sensibilidad del sustrato a la nucleofilia del disolvente y, por definición, l=1 para el tosilato de metilo (esta elección de CH3OTs para la medida de N es obvia, ya que se considera que experimenta una plena asistencia nucleófila en su solvolisis, es decir, se trata de un caso límite SN2). Se han desarrollado con posterioridad diversas escalas de valores de Y basadas en la solvolisis de cloruro (YCl), bromuro (YBr), yoduro (YI) y tosilato de 1-adamantilo (YOTs) y perclorato de 2-adamantilo (YOClO3) que tienen en cuenta la nucleofilia del disolvente, siendo las más utilizadas YOTs y NOTs. Cuando el grupo saliente se mantiene constante, los valores de Y basados en el sistema 1-adamantílico son buenos índices del poder ionizante del disolvente. Por ejemplo, aunque las velocidades de solvolisis absolutas del tosilato de 2-adamantilo son mucho menores que las del de 1-adamantilo, en todos los disolventes, las velocidades relativas (k/k0) correlacionan perfectamente con los valores de YOTs y el valor de m para dicho tosilato secundario también es la unidad. Así pues, los sustratos 2-adamantílicos constituyen un claro caso de sistemas secundarios que solvolizan por vía SN1 limitante, sin asistencia. Ello es debido MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 221 fundamentalmente a su alto grado de impedimento estérico, que les hace fuertemente resistentes al ataque nucleófilo y altamente dependientes del poder ionizante del disolvente (aquí también el nucleófilo debería penetrar parcialmente en la cavidad del esqueleto adamantílico para efectuar un ataque trasero): H TsO H H HH S—O H En la siguiente tabla se recogen, respectivamente, los valores de Y, YOTs y NOTs de diversos disolventes, o mezclas de ellos. Los alcoholes fluorados, especialmente (CF3)2CHOH, son disolventes extremadamente interesantes para el estudio de carbocationes, dado su alto poder ionizante, baja nucleofilia y débil acidez. El ácido trifluoroacético CF3COOH, asimismo, es muy útil y se utiliza como patrón para estimar cuantitativamente el valor de la asistencia nucleófila, ya que posee la más alta capacidad ionizante (a excepción del agua) (Y=4,37, N=-5,56) y muy baja nucleofilia. Posee el inconveniente derivado de su gran acidez y no puede utilizarse con sustratos insaturados, ya que puede dar lugar a reacciones de adición-eliminación catalizadas por ácidos. Disolvente F3CCOOH H2O F3CCHOHCF3/H2O (97/3) F3CCH2OH HCOOH HCOOH/H2O (80/20) CH3COOH CH3COOH/H2O (50/50) CH3CH2OH CH3CH2OH/H2O (80/20) CH3COCH3/H2O (50/50) Dioxano/H2O (50/50) Y 1,84 3,49 2,46 1,04 2,05 2,32 –1,64 1,94 –2,03 0,00 1,40 1,36 YOTs NOTs 4,37 4,00 3,61 1,80 3,04 –5,56 –0,41 –4,27 –3,0 –2,35 –0,61 –2,35 –1,75 0,00 0,00 0,00 222 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 6.4. Estructura de los intermedios en reacciones SN1 Los carbocationes, intermedios en el mecanismo límite SN1, son especies químicas altamente electrófilas, muy reactivas. Resulta obvio que la estabilidad del carbocatión formado en la etapa de ionización del sustrato, determinante de la velocidad de reacción, va a ejercer una marcada influencia sobre ésta. Cuanto mayor es la estabilidad de un carbocatión, de acuerdo con el postulado de Hammond, mayor es el valor de la constante de velocidad de solvolisis que se observa experimentalmente. Los valores de las constantes de velocidad de solvolisis a 25 ºC de dos series de cloruros de alquilo reflejan claramente las diferencias de estabilidad de los correspondientes carbocationes: H3C H5C6 Cl R EtOH 25 °C CH3 H3C + H5C6 R H5C6 OEt R R H CH3 C6H5 k (s–1) 2,16 × 10–7 3,94 × 10–4 1,99 × 10–2 H5C6 H5C6 Cl R EtOH 25 °C C6H5 H5C6 + H5C6 R H5C6 OEt R R H CH3 C6H5 k (s–1) 5,75 × 10–4 1,99 × 10–2 5,78 × 10–1 6.4.1. Pares iónicos El mecanismo clásico SN1 constituye una situación extrema y, aunque en solvolisis de haluros terciarios se han postulado carbocationes como intermedios, ello sólo puede considerarse válido en el caso de que éstos estén muy estabilizados (por ejemplo en el caso del catión trifenilmetilo, (C6H5)3C+). Es mucho más frecuente encontrar los intermedios reactivos en SN1 como conjuntos carbocatión-anión, e incluso disolvente, unidos electrostáticamente, es decir, como pares iónicos (véase nuevamente el esquema general del espectro mecanístico). El concepto de par iónico, introducido por Winstein, es importante para el estudio de esa zona fronteriza entre los mecanismos SN1 y SN2. La existencia de pares iónicos tiene importante repercusión, sobre todo en lo referente a la estereoquímica. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 223 El proceso de ionización debe generar inicialmente un carbocatión y su contraión, muy próximos uno de otro. A esta especie se le llama par iónico íntimo o de contacto: R—X ionización – + R X par iónico de contacto + – – + R X par iónico separado por el disolvente R +X iones disociados (pero solvatados) Dicho par iónico puede evolucionar a otro par separado por el disolvente, en el cual una o varias moléculas de éste pueden insertarse entre el carbocatión y el grupo saliente, pero manteniéndose los iones sin difundirse gracias a la atracción electrostática. Finalmente, puede formarse el carbocatión libre (pero solvatado) por difusión lejos del anión, es decir, por disociación. El nucleófilo o disolvente (caso más típico) puede atacar a cualquiera de las especies mencionadas conduciendo a diferentes productos de solvolisis, lo cual tiene consecuencias estereoquímicas importantes. Un carbocatión libre es aquiral y puede ser atacado por el nucleófilo en la misma extensión por las dos caras, conduciendo a una mezcla racémica de productos (racemización total): R1 Nu – Nu – + R2 R3 R1 Nu R2 R3 R1 + R2 Nu R3 La experiencia, sin embargo, muestra que éste no es el comportamiento más usual y ello sólo sucede con sustratos que dan lugar a carbocationes muy estables, como por ejemplo: H5C6—CH—Et X ópticamente activo H5C6—CH—Et Nu racémico Es de esperar que el ataque de un nucleófilo a un par iónico transcurra con inversión de la configuración, ya que una de las caras del carbocatión está protegida aún por el grupo saliente: 224 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R1 Nu – + R3 R2 X – Sin embargo, si se considera el par iónico separado, el nucleófilo, particularmente si se trata del propio disolvente, puede acercarse más libremente por ambas caras de dicho par, siendo diferente y variable el grado de inversión de la configuración. 6.4.2. Retorno interno En el siguiente esquema se muestra la gama de posibilidades completa del comportamiento solvolítico de un sustrato R-X frente a un disolvente hidroxílico, representado como SOH, desde el punto de vista de la estereoquímica: (inversión) SOR (inversión) SOR (inversión o racemización parcial) δSOR + (1 – δ)ROS SOH (SN2) SOH M SOH M RX (SN1) R+ X enantiómeros XR (SN1) – R+ L (rotación) – X R + X – L (rotación) X – R + R+ + X – SOH 1/2 SOR + 1/2 ROS (racemización total) SOH (SN2) SOH M SOH M ROS (inversión) ROS (inversión) δROS + (1 – δ)SOR (inversión o racemización parcial) En este esquema, RX y XR son sustratos enantiómeros, así como los productos de reacción ROS y SOR. Cada sustrato puede reaccionar con el disolvente, vía SN2, para conducir al correspondiente producto de inversión de la configuración. En lo que concierne a la vía SN1, se representan los respectivos pares iónicos de contacto y los pares separados por el disolvente. Si el disolvente ataca al par iónico íntimo R+X- (o X-R+ si se trata del otro enantiómero) (proceso M) se llega, en cada caso, al producto de inversión total de la configuración (SOR o ROS) siempre y cuando no tenga lugar la rotación del carbocatión (proceso L) y un par iónico se transforme en su enantiómero: MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA + X – + X 225 – Pero si esto ocurre, puede haber competencia entre ambos procesos (L y M) y al final se obtendría el producto con inversión parcial y cierto grado de racemización. Si el disolvente ataca al par iónico separado la situación es análoga, pero la estereoquímica se mantendría en menor grado que si el par es íntimo y, en la mayoría de los casos, el porcentaje de racemización es más alto (a veces total). δ representa la fracción o tanto por uno con que tiene lugar la inversión. Finalmente, si llega a formarse el carbocatión libre R+, plano, el ataque del disolvente por ambas caras da lugar al producto de racemización total (δ = 1/2). Por tanto, en reacciones SN1, puede esperarse, o bien una completa racemización o bien una inversión parcial de la configuración, siendo este último uno de los hechos que evidencia la existencia de pares iónicos. Dichas evidencias pueden ilustrarse mediante los siguientes ejemplos: a) Evidencia estereoquímica Winstein y colaboradores estudiaron numerosos casos de solvolisis de sustratos quirales en los que el átomo de carbono sobre el que tenía lugar la sustitución era estereogénico. En los siguientes esquemas se muestran los diferentes tipos de procesos que pueden tener lugar, así como la notación empleada para designar las constantes de velocidad de éstos RX + SOH R—OS + HX kt (+) – RX o (–) – RX (±) – RX + otros productos ópticamente inactivos kα (+) – RX o (–) – RX (±) – RX RX + X* – RX* + X – krac kex Donde kt es la constante de velocidad observada, es decir la constante de velocidad de aparición del producto o desaparición del reactivo. kα es la constante de velocidad global de pérdida de actividad óptica. krac es la constante de velocidad de racemización de producto de partida que se recupera sin haber solvolizado (puede racemizarse, por ejemplo, por rotación del carbocatión dentro del par iónico). Finalmente, kex es la constante de velocidad de intercambio del grupo saliente por iones de dicho grupo marcado isotópicamente. Winstein y su grupo encontraron que en reacciones solvolíticas, frecuentemente, la velocidad de pérdida de actividad óptica, kα, era superior a la de forma- 226 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ción de producto, kt. Por ejemplo, en la solvolisis del cloruro de p-clorofenilbenzhidrilo en ácido acético y en acetona acuosa, los cocientes kα/kt eran 30-70 y 5, respectivamente: H AcOH Cl Me2CO H2O Cl Ar2CH—OAc kα/kt = 30 – 70 Ar2CH—OH kα/kt = 5 Ello constituye una clara indicación de que algún proceso racemiza al sustrato antes de que éste dé lugar a los productos finales. Para dicho proceso, caben dos posibilidades: — Reacción reversible del carbocatión con el grupo saliente: X + X – X+X — Rotación del carbocatión dentro del par iónico (se ha esquematizado anteriormente). La primera posibilidad queda descartada por el hecho de que, al efectuar la reacción en presencia de *X- (marcado isotópicamente), el compuesto de partida racemiza a mayor velocidad que intercambia X- por *X-, es decir, krac>kex. Ello es debido a la existencia de un par iónico en el que, aunque el enlace C-X se ha roto, X- y C+ están estrechamente asociados y pueden volver a recombinarse por retorno interno, produciéndose la racemización antes de que tenga lugar el ataque del anión *X-. Es de destacar que la formación de pares iónicos y su retorno al estado de enlace covalente no da lugar a la observación del efecto de ión común (disminución de la velocidad al añadir X-). Ello es debido a que, mientras X- y R+ permanezcan asociados dentro del par, constituyen juntos una especie química diferente e independiente de los iones libres X- y R+. b) Evidencia por transposiciones y marcaje isotópico El fenómeno del retorno en los pares iónicos de contacto tiene lugar con mucha frecuencia y puede ponerse de manifiesto claramente cuando va acompañado de transposiciones si tanto el grupo saliente como el carbocatión son MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 227 ambidentados, es decir, poseen más de un centro reactivo. Por una parte los cationes de tipo alílico, y por otra los aniones carboxilato o sulfonato, satisfacen este requerimiento. En la solvolisis de haluros de α,α-dimetilalilo terciarios, junto con otros productos de reacción, se observa la formación del cloruro alílico primario, isómero del sustrato de partida (cuya proporción aumenta a medida que progresa la reacción por ser menos reactivo que el terciario y acumularse): H Me Me H H Cl H rápido H Me + – retorno interno SOH H Cl Me par iónico H H H H H Me retorno Cl Me interno cloruro primario aislable H Me H Me + H OS H Me OS Me Los ésteres de ácidos carboxílicos marcados isotópicamente con 18O en el grupo carbonilo pueden solvolizar con randomización (distribución al azar o intercambio total) del isótopo marcado debido al retorno interno del par iónico íntimo: NO2 O NO2 H5C6 H H5C6 O H O + 18O – NO2 18O Me2CO/H2O (80:20) H H5C6 18O retorno retorno randomización Cl Cl Cl rotación C6H5 O H NO2 H C6H5 + 18O O – 18O NO2 productos retorno Cl Cl (racemización parcial) Además, se observa racemización parcial del producto de partida. 228 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En esta reacción pueden medirse las constantes de velocidad de racemización (krac) y de equilibración o randomización del 18O en el grupo carbonilo (keq). A 1000C, se encuentra que la relación entre ambas constantes es: keq/krac = 2,3; es decir, la equilibración del isótopo marcado transcurre 2,3 veces más rápida que la racemización. Si se supone que la ionización debe conducir a una randomización completa del 18O en el ion carboxilato (ya que es un híbrido de resonancia entre dos estructuras isoenergéticas): – O O NO2 18O NO2 18O – keq constituye, entonces, una medida de la velocidad de ionización con retorno del par iónico y krac es una medida del grado o extensión con que se produce la racemización asociada a la ionización. El hecho de que keq>krac indica que el colapso del par iónico, en su retorno al estado de enlace covalente, tiene lugar predominantemente con retención de la configuración. Por tanto, la racemización parcial es debida a la rotación del carbocatión. Se han estudiado otros casos en los que el marcaje isotópico revela que el enlace entre el grupo saliente y el carbono es capaz de romperse sin que haya tenido lugar una sustitución neta. 6.5. Factores que determinan el mecanismo y velocidad en sustitución nucleófila alifática En las últimas décadas se han realizado numerosos estudios acerca de la relación estructura-reactividad en reacciones de sustitución nucleófila y, aunque se dispone de una evidencia experimental exhaustiva, aún quedan grandes interrogantes por resolver, ya que muchos resultados son anómalos y difíciles de explicar. En los siguientes apartados se discutirán los distintos factores que afectan a ambos mecanismos, procurando establecer generalizaciones y comparando los efectos producidos en uno u otro. 6.5.1. Efecto de la estructura del sustrato Dependiendo del mecanismo seguido, los cambios estructurales en el sustrato actúan de manera muy diferente (muchas veces opuesta). MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 229 a) Ramificaciones en los átomos de carbono α o β Reacciones SN2 En procesos SN2, dado que el nucleófilo debe aproximarse al átomo de carbono que experimenta la sustitución (Cα ) en dirección opuesta al grupo saliente (180º), cuanto más voluminosos sean los sustituyentes unidos a dicho átomo de carbono mayor será la energía del estado de transición determinante de la velocidad de reacción y menor será ésta. Los efectos estéricos también se manifiestan notablemente si la sustitución alquílica o ramificación tiene lugar en Cβ, observándose igualmente un descenso en la velocidad de reacción. En la siguiente tabla, donde se recogen valores promedio de constantes de velocidad, se muestra con claridad el hecho experimental, bien establecido, de que las reacciones SN2 transcurren con mayor dificultad a medida que se incrementa la sustitución alquílica en los carbonos α y β. R—X + Nu – R—Nu + X R–X – (condiciones SN2) krel (constante de velocidad relativa) CH3–X 1 CH3–CH2–X 3,3 × 10-2 CH3–CH2–CH2–X 1,3 × 10-2 CH3–CH2–CH2–CH2–X 1,3 × 10-2 10-3 (CH3)2CH–CH2–X (CH3)2CH–X 8,3 × 10-4 (CH3)3C–X 5,5 × 10-5 (CH3)3C–CH2–X 3,3 × 10-7 ramificación en α: H Me Cl H Me Cl H Me Cl Cl Me Me H H H Me MeCl no impedido EtCl ligeramente impedido PriCl impedido ButCl extremadamente impedido 230 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ramificación en β: H H H H H Me Me H Me Cl Me Cl H Me Me Cl H Cl H H H H H H EtCl ligeramente impedido PrCl impedido i-BuCl muy impedido neo-C5H11Cl extremadamente impedido Así pues, en SN2, el descenso de la velocidad de reacción al incrementar la sustitución alquílica se debe fundamentalmente a efectos estéricos. Obsérvese la disminución gradual que se produce al pasar de haluros de metilo a términos superiores de la serie homóloga (es decir, al sustituir un átomo de hidrógeno por grupos metilo, etilo, propilo, etc.). Entre los haluros de propilo y butilo la diferencia no es apreciable debido a que el incremento en la sustitución se produce en posición muy alejada del centro reactivo al pasar al haluro de butilo. Sin embargo en el haluro de isobutilo nuevamente vuelve a notarse un importante descenso respecto de los valores anteriores (ramificación en Cβ). Los valores más bajos, evidentemente, corresponden a los haluros de isopropilo, terc-butilo y neopentilo. Hay que destacar que los sustratos terciarios son muy inertes al ataque por vía SN2, y si se observa cierta reactividad en condiciones típicas de este proceso, aunque éstas les resulten desfavorables, ésta se debe más bien a la escasa participación de un mecanismo unimolecular. Los sustratos alquílicos secundarios se encuentran en la zona fronteriza y tienden a reaccionar vía SN2, aunque lentamente; pero en disolventes muy polares y poco nucleófilos siguen preferentemente la vía SN1 al resultarles más favorables estas condiciones. Los haluros neopentílicos son tan inertes que sus reacciones en condiciones SN2 son excesivamente lentas y muy poco útiles con fines sintéticos. Un caso especial de derivados secundarios ramificados en Cα está constituido por los derivados alicíclicos en los cuales la reactividad, en condiciones SN2, varía con el tamaño del ciclo de forma mucho menos regular, como se pone de manifiesto en los ejemplos mostrados a continuación, donde se recogen los valores de las constantes de velocidad para la reacción: H I – Br C (CH2)n I Me2CO H C (CH2)n + Br – MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 231 en relación a la del bromuro de isopropilo en las mismas condiciones. H bromuro: (CH3)2CHBr 10–5 1 krel: Br H Br H 7,5 × 10–3 Br H Br 10–2 1,6 Esta variación, aparentemente anárquica, muestra que intervienen efectos de diferente naturaleza. La inercia reactiva de los bromuros de ciclopropilo y ciclobutilo se debe fundamentalmente a un aumento de la tensión en el estado de transición: δ– H I δ– Br δ– H I δ– Br ya que los ángulos se desvían considerablemente del valor de 120º requerido por la hibridación trigonal. En el caso del derivado ciclopropílico interviene además el carácter π del anillo que hace asemejarse dichos derivados a los vinílicos, también muy inertes por la fortaleza del enlace C-X. Los derivados ciclopentílicos reaccionan a velocidad comparable a la de los isopropílicos, pero al pasar del anillo de cinco miembros al de seis se observa un nuevo descenso de la velocidad de reacción. Este fenómeno parece ser debido a la preponderancia del confórmero ecuatorial en el equilibrio, siendo este confórmero muy inerte por estar estéricamente más impedido que el axial para el ataque del nucleófilo: H H H H H H H H H H Br H H H H H H H Br H H H H Nu H Nu más impedido menos impedido Reacciones SN1 En lo concerniente al mecanismo SN1, la ramificación en Cα produce un consecutivo incremento de la velocidad de reacción, tal como se muestra en la siguiente tabla: 232 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA kEtOH/H2O (60:40), 55 oC R–Br kH2O, 50 oC CH3–Br 2,08 CH3–CH2–Br 1,00 1,00 (CH3)2CH–Br 1,78 11,60 2,41 × 104 1,20 × 106 (CH3)3C–Br 1,05 (SN2) (SN2) Este incremento se explica teniendo en cuenta la estabilidad relativa de los carbocationes alquílicos: 1º< 2º< 3º, que va creciendo con la sustitución alquílica (obsérvese, además, que los bromuros de metilo y etilo reaccionan lentamente, vía SN2, aunque el medio sea polar, y que su velocidad prácticamente no varía aunque aumente la polaridad del medio). No obstante, no es del todo correcto decir que las velocidades dependan de la estabilidad de los carbocationes, sino de la diferencia de energía libre, ∆G, entre los compuestos de partida y los estados de transición. Según el postulado de Hammond, los estados de transición son parecidos a los carbocationes y cualquier factor (como la ramificación en α) que haga descender la energía libre de los iones también hace descender la de los estados de transición. Si se consideran únicamente grupos alquilo, el mecanismo SN1 sólo es importante para derivados terciarios. Como se ha indicado anteriormente, los derivados secundarios reaccionan generalmente vía SN2 excepto con disolventes de elevada polaridad, en cuyo caso la vía SN1 es más importante. En la tabla considerada puede observarse, por ejemplo, que el bromuro de isopropilo reacciona sólo 1,78 veces más rápidamente que el de etilo en EtOH del 60% (compárese con el valor de 2,41 × 104 para el bromuro de terc-butilo en ese mismo medio). En un medio más polar (H2O) la velocidad se incrementa hasta un valor 11,6 veces superior al del bromuro de etilo, cuya velocidad no aumenta con la polaridad del medio. Ello pone de manifiesto todo lo anteriormente comentado acerca de los derivados secundarios. El efecto de la ramificación en α se pone de manifiesto muy claramente en derivados 2-adamantílicos: AcOH Br 25 °C AcO R R krel (R = CH 3 ) = 10 8 ,1 (R = H) MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 233 Al pasar del bromuro de 2-adamantilo (que solvoliza vía SN1, sin asistencia) al bromuro de 2-metil-2-adamantilo (es decir, de sistema secundario a terciario) se produce un drástico aumento de la velocidad (108,1), mucho mayor que la que se observa al pasar del bromuro de isopropilo al de terc-butilo: CH3 R C CH3 AcOH 25 °C Br R CH3 C OAc CH3 krel (R = CH 3 ) = 10 3,7 (R = H) La razón de que el sistema adamantílico sea mucho más sensible a la sustitución alquílica en α es que en el caso del derivado adamantílico secundario no existe participación nucleófila del disolvente por estar excesivamente impedido, mientras que en el bromuro de isopropilo sí que tiene lugar ésta. El bromuro de isopropilo solvoliza más rápidamente de lo que le correspondería, si el disolvente fuera menos nucleófilo, debido precisamente a la asistencia de éste. Por ello, la diferencia de velocidad respecto del bromuro de tercbutilo no es tan acusada. Así como en procesos SN2 la sustitución alquílica en los carbonos α y β produce un descenso de la velocidad de reacción, como consecuencia del impedimento estérico a la aproximación del nucleófilo, en reacciones SN1 el efecto es contrario: al igual que la ramificación en Cα, la ramificación o sustitución en Cβ da lugar a considerables aumentos de la velocidad de solvolisis, debido al alivio de congestión estérica que se produce al pasar del sustrato al carbocatión en el proceso de ionización. Obsérvense los valores de constantes de velocidad de solvolisis en acetona acuosa (80%) de varios p-nitrobenzoatos (R-OPNB) diferentemente sustituidos en los carbonos β: R1 R2 R3 H2O Me2CO OPNB H 3C H3C H 3C krel CH3 H3C OPNB CH3 1 C H3C OPNB CH3 4,4 R1 R2 R3 OH H3C CH3 H3C C H 3C OPNB H3C C C H3 C CH3 H 3C H3C 13.000 234 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Esta congestión estérica en el sustrato, debida a la repulsión entre grupos muy voluminosos, se conoce como tensión B (del inglés: Back strain). Dicha tensión aumenta considerablemente la energía del sustrato y por tanto hace disminuir la energía necesaria para alcanzar el estado de transición, facilitando la ionización. tensión B + X X – En sistemas rígidos, como los 2-adamantílicos, también se pone de manifiesto la tensión B, tal como puede observarse comparando velocidades de hidrólisis de varios p-nitrobenzoatos 2-adamantílicos respecto del p-nitrobenzoato de terc-butilo: H2O PNBO 25 °C HO R R R krel (ButOPNB = 1) CH3 CH3–CH2 (CH3)3CCH2 (CH3)2CH (CH3)3C 2 15,4 20 67 4,5 × 105 La sustitución alquílica en posición β tiene importantes consecuencias en el curso mecanístico de la solvolisis de ciertos derivados primarios. Los sustratos primarios solvolizan vía SN2 aún en disolventes de muy baja nucleofilia y alta polaridad (como CF3COOH o CF3-CH2OH) e incluso aunque el grupo saliente sea excepcionalmente bueno, como CF3SO3-. Sin embargo, los derivados neopentílicos, a pesar de ser primarios, están tan estéricamente impedidos por la sustitución alquílica en posición β, que reaccionan muy difícilmente en condiciones SN2, solvolizando vía SN1, muy lentamente, como consecuencia de la facilidad con que los carbocationes primarios β-alquilsustituidos experimentan transposiciones: CH3 CH3 H3C—C—CH2—X CH3 SOH S N1 H3C—C—CH2—CH3 + CH3 H3C—C—CH2—CH3 OS MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 235 b) Insaturación en el átomo de carbono α Los sustratos de tipo vinílico, acetilénico o arílico son muy poco reactivos frente a la sustitución nucleófila alifática. X X X Tanto en condiciones SN1 como SN2, o no reaccionan o lo hacen con extrema lentitud. Ello es muy probablemente debido a que los átomos de carbono con hibridación sp2 y sp son mucho más electronegativos que los que poseen hibridación sp3. Como consecuencia de ello el enlace C-X es más corto, posee mayor carácter s y su fortaleza es mayor (sp2-C=C-Cl = 1,73 Å; sp3-C-Cl = 1,78 Å). Esta inercia reactiva puede explicarse también en función del cierto carácter de doble enlace del enlace C-X, como consecuencia del efecto conjugativo de los pares de electrones no compartidos del heteroátomo del grupo saliente. Conceptualmente tiene el mismo significado que lo que se acaba de comentar: R R C X + – R’ C X R’ No obstante, cuando existen sustituyentes en el carbono α que estabilicen el correspondiente carbocatión, los sustratos vinílicos pueden reaccionar con relativa facilidad, vía SN1: OS R R R SOH C C Br C C— + R C R’ R’ + C OS C C R’ R’ Los cationes fenilo son muy inestables y únicamente pueden generarse con grupos salientes excepcionalmente buenos, como el grupo diazonio: + N N OS ∆ -N2 + SOH 236 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) Insaturación en el átomo de carbono β Reacciones SN1 Las velocidades de los procesos SN1 se incrementan notablemente en presencia de dobles enlaces en el carbono β. Así, los sustratos alílicos y bencílicos reaccionan con gran rapidez, debido a la estabilización de los cationes alílicos y bencílicos por resonancia, tal como se observa en los ejemplos de la siguiente tabla: EtOH R–OTs R–OEt 25 oC R krel –CH2–CH3 –HC(CH3)2 –CH2–CH=CH2 –CH2–C6H5 –HC(C6H5)2 –C(C6H5)3 0,26 (SN2) 0,69 8,6 100 105 1010 Debe recordarse que los cationes de tipo alílico son ambidentados y pueden ser atacados por el nucleófilo en las dos posiciones donde se concentra la carga positiva: R1 R3 CH C R2 R1 C R4 X R3 CH C C+ R2 R4 R1 + C C R2 R4 Nu – R1 Nu – R3 CH C C R2 R4 R3 CH Nu R1 Nu R3 CH C C R2 R4 Por ello, en general, las velocidades de procesos SN1 en sustratos alílicos se incrementan en presencia de sustituyentes alquílicos tanto en posición 1 como en posición 3, ya que introducen una estabilización adicional por hiperconjugación y efecto +I en el carbocatión deslocalizado. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 237 Reacciones SN2 En lo concerniente a procesos SN2, también se observa un incremento de las constantes de velocidad de reacción en sistemas alílicos y bencílicos respecto de sustratos alquílicos en las mismas condiciones. Por ejemplo, el cloruro de alilo es 33 veces más reactivo que el cloruro de etilo frente al yoduro sódico en acetona: krel 33 1 I CH H2C CH2Cl H3C—CH2Cl – CH H2C Me2CO I CH2I – H3C—CH2I Me2CO Este aumento de velocidad en sustratos alílicos y bencílicos se debe a una estabilización del estado de transición por solapamiento o conjugación entre los orbitales π adyacentes y el orbital de tipo p que se desarrolla en el átomo de carbono α: Y Y X X Los triples enlaces en posición β (R-C≡C-CR2X) provocan el mismo efecto acelerante que los dobles enlaces, tanto en procesos SN1 como SN2. d) Sustitución en los átomos de carbono α y β Reacciones SN1 Los compuestos de fórmula Z-CH2-X, donde Z = R-O, R-S, R2N, experimentan sustituciones unimoleculares con gran rapidez. Dos factores hay que tener en cuenta en este caso: El efecto inductivo del heteroátomo, que es atrayente de electrones (efecto -I) y el efecto conjugativo, +M, dador de electrones: + C—X + C X Para los átomos más básicos (O, N, S) este último efecto es claramente dominante y el correspondiente carbocatión se estabiliza notablemente por conjugación con los pares electrónicos no compartidos de dicho heteroátomo. 238 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Compárense las velocidades de solvolisis (se entiende que son un promedio) de los sustratos que se indican a continuación, como ejemplo ilustrativo de lo expuesto: krel CH3–CH2–O–CH2–Cl CH3–CH2–CH2–CH2–Cl CH3–CH2–O–CH2–CH2–Cl 109 1 0,2 Puede observarse también que cuando el heteroátomo está unido al átomo de carbono β ya no actúa su efecto conjugativo; por tanto es únicamente el efecto -I el que se manifiesta (aunque débilmente) y la velocidad de solvolisis experimenta un descenso respecto del haluro de 1-butilo. Estas comparaciones, no obstante, sólo tienen validez cualitativa, ya que en condiciones SN1 estos compuestos solvolizan con muy diferentes grados de asistencia nucleófila del disolvente; de hecho, el segundo y el tercero lo harían por vía SN2. Cuando el heteroátomo Z se trata de un halógeno, los dos efectos -I y +M están mucho más equilibrados. El flúor es fuertemente electronegativo y provoca disminución de la velocidad (aunque suave). El cloro y el bromo dan lugar a un aumento de velocidad, aunque mucho menor que el que provoca el oxígeno. F–CH2–X < R–CH2–X < Cl–CH2–X < Br–CH2–X << R–O–CH2–X Cuando el sustituyente Z en el sustrato Z-CH2-X es de tipo: CF3, R-C=O, H-C=O, R-O-C=O, H2N-C=O ó CN, fuertemente electroatrayente, decrece notablemente la velocidad en procesos SN1 debido a la desestabilización introducida en el correspondiente carbocatión por su efecto -I: R1 + C R2 δ+ R3 C Oδ– Ello se pone de manifiesto al comparar las velocidades de solvolisis de los siguientes triflatos 2-metil-2-norbornílicos: krel O CH3 CH3 O—SO2CF3 O—SO2CF3 1 107,3 Hay que destacar, no obstante, que los grupos C=O ó CN en posición α respecto de carbocationes introducen una cierta estabilización por conjugación, que MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 239 compensa parcialmente la desestabilización producida por el efecto -I. Así, comparando velocidades relativas de solvolisis de sustratos adamantílicos, puede observarse que desestabiliza más un grupo CN en posición β respecto del centro catiónico que si estuviera en posición α respecto del mismo: OTs OTs OTs CN CN 10–3 1 krel 10–5 Cuando el grupo CN está en posición α, la velocidad de reacción solamente decrece 103 veces respecto del sustrato sin sustituir. El fuerte efecto desestabiblizante -I del grupo ciano se ve compensado parcialmente por la conjugación: + + C—C N C C N Sin embargo, en posición β la conjugación es imposible y el único efecto que actúa es el -I, decreciendo aún más la velocidad. Parecido efecto se observa con grupos C=O cuando se comparan velocidades de solvolisis de sustratos del tipo: O R2 R1 R3 R2 X frente a H X R3 En este caso el grupo C=O provoca solamente un pequeño descenso de la velocidad, lo que indica una cierta estabilización del carbocatión por resonancia: O R2 + O R2 R1 R3 + R1 R3 Obsérvese que frente a una fuerte demanda electrónica, los grupos C=O y CN ejercen su efecto conjugativo de manera inversa a como estamos acostumbrados a ver, es decir, son capaces de introducir una cierta estabilización por efecto +M si la situación lo requiere. 240 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Reacciones SN2 Los procesos SN2 son menos sensibles a los efectos de los sustituyentes en el átomo de carbono α, ya que los requerimientos para la rotura y formación síncrona de enlaces son opuestos. Un sustituyente que favorezca la salida del nucleófugo retarda la aproximación y enlace del nucleófilo y viceversa, con lo cual los efectos se cancelan. Sin embargo, estos sustituyentes sí que pueden producir impedimento estérico y retraso de la reacción. Los halógenos tienden a reducir la reactividad, pero los sustituyentes oxigenados ejercen un considerable efecto acelerante en el carbono α y un ligero efecto retardante en el carbono β. Ello se muestra en los siguientes ejemplos: RCl + Et2NH RCl: krel: MeOCH2Cl 600 X—CH2—CH2—Br + I X: krel: MeO 0,13 RNEt2 MeCl 1 CH2Cl2 4,6 × 10-2 Me2CO – F 0,18 CHCl3 1,1 × 10-1 CCl4 0 X—CH2—CH2—I + Br Cl 0,21 Br 0,19 – Et 1 Estos resultados ponen en evidencia la compleja interacción de una combinación de factores: impedimento estérico (Br>Cl>F), balance entre efectos inductivo y conjugativo y repulsión electrostática del nucleófilo atacante. Por otra parte, la presencia de un grupo carbonilo como sustituyente en Cα (Cβ, por tanto, es el átomo de carbono carbonílico) provoca una considerable aceleración en reacciones SN2. Así, por ejemplo, las α-halocetonas son mucho más reactivas que los haluros de alquilo con su misma estructura base: O O – Nu SN2 +X X – Nu mucho más rápida que: – Nu SN2 X Nu Nu O C X +X – MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 241 Ello es debido a que, al igual que en el caso de los derivados bencílicos o alílicos (insaturación en Cβ) el estado de transición se estabiliza (disminuyendo su contenido energético) por solapamiento de los orbitales π del grupo carbonilo con el orbital p que se genera en el átomo de carbono que experimenta la sustitución. e) Efectos de la tensión de enlaces y geometría del sustrato: Derivados cabeza de puente La característica más peculiar que presentan los derivados cabeza de puente, sobre todo en esqueletos bicíclicos pequeños, es su baja o extremadamente baja reactividad en procesos de sustitución nucleófila. Este hecho experimental es conocido desde hace mucho tiempo. La baja reactividad de este tipo de derivados se debe a dos factores fundamentales: — Debido a su estructura rígida es imposible la SN2, ya que el nucleófilo no puede atacar por la cara trasera, penetrando en el interior de la estructura bicíclica (o policíclica). Además, la geometría restrictiva del sustrato impide la inversión de Walden: Nu – EtO X – – TsO EtO EtOH no reacciona — Los carbocationes resultantes de un mecanismo por ionización, SN1, son muy inestables ya que, debido a la tensión de enlaces del esqueleto bicíclico, no pueden adoptar la geometría plana requerida por la hibridación sp2 en carbocationes normales: X + carbocatión cabeza de puente, no plano (hibridación más próxima a sp3) + X carbocatión plano (hibridación sp2) No obstante, con grupos salientes muy buenos, como triflato, -OTf, tosilato, -OTs, o bromuro, -Br, es posible solvolizar derivados cabeza de puente vía SN1. 242 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La dificultad para adquirir la planaridad por parte del carbocatión aumenta a medida que disminuye el tamaño del esqueleto bicíclico y, por tanto, aumenta su tensión de enlaces. Esta creciente inestabilidad del carbocatión, que conlleva a una progresiva disminución de la velocidad, se pone de manifiesto al comparar las velocidades de solvolisis en EtOH/H2O (80:20) a 25 ºC de los bromuros bicíclicos de la siguiente serie, frente al bromuro de terc-butilo: H3C H3C H3C krel 1 Br Br Br Br 10–3 10–2 10–6 Br 10–13 6.5.2. Efecto del nucleófilo atacante Cualquier especie que posea un par electrónico no compartido (es decir, una base de Lewis) puede considerarse como nucleófilo, pudiendo tratarse de una especie neutra (R3N, H2O, R-OH) o con carga negativa formal (CH3O-, HS-, I-, etc.). El término nucleofilia hace referencia a la capacidad de una base de Lewis para ceder o donar su par de electrones y desplazar un grupo saliente (a su vez, también, una base de Lewis). Un buen nucleófilo, por tanto, es aquél que cede con mucha facilidad su par de electrones, es decir, reacciona a gran velocidad con un sustrato dado desplazando al grupo saliente. La nucleofilia, entonces, está directamente relacionada con la cinética de una reacción. Sin embargo, la basicidad se define en términos de afinidad de la base de Lewis por un protón u otro ácido (Tema 3). No es posible establecer una escala de nucleofilia absoluta, ya que ésta también es dependiente de la naturaleza del sustrato. La situación es análoga a la de la basicidad (ésta se define respecto de un ácido específico). Ya que la característica común a los dos conceptos es la capacidad de ceder un par de electrones, podría pensarse que nucleofilia y basicidad son paralelas o que existe una estrecha correlación entre ellas. Ello a veces es cierto, pero no siempre. Son varios los factores que influyen en la nucleofilia de una especie química. A continuación se considerarán los más importantes: a) La nucleofilia aumenta con la densidad de carga negativa Un nucleófilo con carga negativa es siempre más potente que su ácido conjugado. Así, HO->H2O; H2N- >H3N; HS- >H2S. Ello resulta muy razonable: como el ataque nucleófilo se caracteriza por la formación de un enlace con un átomo de carbono electrófilo, a expensas de un par electrónico no compartido, cuanto más negativa sea la especie atacante, con mayor rapidez se producirá la reacción. Este hecho se comprueba experimentalmente con reacciones sencillas como: MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA + CH3Cl + H2O CH3Cl + HO CH3OH2 + Cl – CH3OH + Cl – + CH3Cl + H3N CH3Cl + H2N CH3NH3 + Cl – – CH3NH2 + Cl 243 lenta rápida – – lenta rápida b) La nucleofilia decrece hacia la derecha en la tabla periódica Cuando se comparan nucleófilos de similar estructura pero diferente átomo nucleofílico X, se encuentra que la nucleofilia varía de la misma forma que lo hace la basicidad; es decir, las especies más básicas son, asimismo, los nucleófilos más reactivos. La nucleofilia va decreciendo al ir de izquierda a derecha en la tabla periódica. Así, puede establecerse el siguiente orden para las especies que se consideran a continuación: H2N – > R—O – > HO R3C – > R2NH > Ar—O – > R2N – > R—O – – > NH3 > F >F – > H2O – Obsérvese, además, que una especie cargada negativamente continua siendo más nucleófila que su análoga neutra, aunque esta última esté situada más a la izquierda en la tabla periódica (por ejemplo, HO- >NH3 y F- >H2O). Los efectos de los sustituyentes, como es de esperar, incrementan o disminuyen la nucleofilia del átomo considerado (R-O- >H-O-, R2NH>NH3). Puede concluirse que, desplazándose de izquierda a derecha en la tabla periódica, el orden decreciente de nucleofilia está determinado principalmente por la electronegatividad. Cuanto más electronegativo es un elemento, mayor es su tendencia a atraer el par electrónico hacia sí y menor su tendencia a cederlo. La comprobación de este hecho experimental es análoga a la del apartado anterior: CH3—CH2—Br + H2N CH3—CH2—Br + HO – – CH3—CH2—Br + H3N CH3—CH2—Br + H2O k1 k2 k3 k4 CH3—CH2—NH2 + Br CH3—CH2—OH + Br – + – + – CH3—CH2—NH3 + Br CH3—CH2—OH2 + Br k1 > k2 > k3 > k4 – 244 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) La nucleofilia aumenta a medida que se desciende en una columna (grupo) del sistema periódico. En los dos apartados anteriores se ha visto que entre nucleofilia y basicidad existía una buena correlación; sin embargo, esto no siempre es cierto. Al descender dentro de un grupo del sistema periódico la nucleofilia de los aniones aumenta, al contrario que la basicidad, la cual disminuye (Tema 3). Así, se encuentra el siguiente orden decreciente de nucleofilia para las series consideradas a continuación: I – > Br R—Se – R2As – > Cl > R—S – > R2P – – – >F – > R—O > R2N – – Una de las razones más importantes por la cual aumenta la nucleofilia, a medida que lo hace el volumen atómico (en relación inversa a la basicidad) es la solvatación del anión por disolventes próticos. Los aniones más pequeños están solvatados de manera más efectiva, rodeados de mayor número de moléculas de disolvente que los más voluminosos. Ello puede ilustrarse gráficamente mediante el siguiente ejemplo: CH3 O H—O H H3C O—H F H CH3 H—O – CH3 CH3 I O – H H O O CH3 CH3 H H3C O La solvatación produce un fuerte blindaje alrededor del anión, dando además como resultado un importante aumento del tamaño de la especie nucleófila atacante. Por ello, el ataque al átomo de carbono donde se produce la sustitución se ve más dificultado, las moléculas de disolvente constituyen una barrera o blindaje entre el anión y el sustrato. En las siguentes series de reacciones se pone de manifiesto este efecto: MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 245 – Cl CH3–CH2–CH2–Cl + CH3OH – O–SO2CH3 lenta O–SO2CH3 rápida – CH3–CH2–CH2–O–SO2CH3 Br CH3–CH2–CH2–Br + CH3OH I – CH3–CH2–CH2–I + CH3OH CH3I + N(CH3)3 CH3I + P(CH3)3 – CH3OH + N(CH3)4 I CH3OH + P(CH3)4 I – O–SO2CH3 – rápida – muy rápida muy rápida El fenómeno de la solvatación es mucho más importante en disolventes próticos que en los apróticos. Este hecho queda ilustrado también comparando las velocidades de las siguientes reacciones: CH3—Br + I CH3—Br + I – Me2CO – MeOH CH3—I + Br – kr = 500 CH3—I + Br – kr = 1 La solvatación, sin embargo no es el único factor a tener en cuenta, ya que incluso en especies nucleófilas neutras también se cumple o se sigue esta tendencia (en especies nucleófilas neutras la solvatación juega un papel mucho menos importante). Para dichas especies se encuentra, por ejemplo que: H2Se>H2S>H2O y PH3>NH3. Es necesario considerar también la electronegatividad, que decrece al descender en la tabla periódica (a mayor electronegatividad, menor nucleofilia) y la mayor polarizabilidad de los átomos voluminosos, que mantienen menos retenidos los electrones de su capa más externa. Esta polarizabilidad permite un mayor solapamiento en el estado de transición con el lóbulo trasero del orbital sp3 del carbono (que cambia de hibridación gradualmente): I – Orbital 5p, polarizado hacia el C electrófilo δ+ Xδ Lóbulo trasero sp3 – F – δ+ Orbital 2p, poco polarizado Xδ – 246 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El principio de los ácidos y bases duros y blandos (HSAB) puede explicar estos hechos. El protón es un ácido duro, pero un sustrato alquílico (que puede considerarse que actúa como ácido de Lewis) es blando. Por tanto, dicho sustrato alquílico reacciona preferentemente con nucleófilos más blandos que aquellos que lo hacen con el protón. Por ello, cuanto más voluminosos y polarizables sean los nucleófilos (por tanto, más blandos) mayor afinidad tendrán por un átomo de carbono alquílico, en comparación con el protón que reaccionará preferentemente con nucleófilos duros. d) Cuanto más libre se encuentra el nucleófilo mayor es su fortaleza Una evidencia de lo que se acaba de exponer es que una gran variedad de procesos SN2, en los que están involucrados aniones de pequeño tamaño (fácilmente solvatables), transcurren mucho más rápidamente en disolventes polares apróticos que en disolventes próticos. Además, en disolventes apróticos tales como DMF o DMSO el orden de nucleofilia puede llegar a invertirse (Cl- >Br- >I-) siendo, en este caso, paralela a la basicidad. Al contrario que los aniones, los cationes asociados con éstos están fuertemente solvatados en dichos disolventes. Como consecuencia, los aniones están más disociados de los cationes, exaltándose su nucleofilia: – N3 > I CN – – > CN – – > Br > N3 > Cl – – > Br > Cl – >I – (en MeOH) – (en DMSO) La reactividad de nucleófilos aniónicos se ve fuertemente afectada por la naturaleza del contraión (catión) en disolventes de moderada o baja constante dieléctrica, debido a que en estos disolventes los iones tienden a permanecer como pares de contacto. Estos pares iónicos y otros agregados son poco reactivos en procesos SN2. Sin embargo, las sustituciones bimoleculares en disolventes apróticos con alta constante dieléctrica son más rápidas, ya que los iones están disociados, pero los aniones no están solvatados. Por ejemplo: CH3I + Cl disolv. krel – CH3Cl + I O disolvente: CH3OH H— krel O H— NH2 – O H— NHCH3 N(CH3)2 prótico débilmente prótico muy débilmente prótico aprótico 1 12,5 45,3 1,2 × 106 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 247 Otro ejemplo que pone de manifiesto la importancia de que el nucleófilo esté «desnudo» es el hecho de que en disolventes polares apróticos como HMPA, incluso los derivados 2,2-dimetilpropílicos (neopentílicos), muy impedidos estéricamente e inertes, sufren reacciones SN2 a velocidad relativamente alta: CH3 H3C CH3 – CN HPMA 100 °C, 7h 90% CH2—OTs CH3 H3C CH2—CN CH3 Cuando se hace una comparación de velocidades de reacciones SN2 utilizando como nucleófilos iones haluro, en forma de sales con cationes metálicos alcalinos, como Li+X-, o cationes amonio cuaternario como Bu4N+X-, los resultados que se obtienen son los siguientes: – R—G Li + X Me2CO X krel – – R—X – R—G – Cl Br I 1 5,7 6,2 Bu4N + X Me2CO X krel – – – R—X – – Cl Br I 68 18 3,7 (G = grupo saliente) El ión haluro está más disociado en la sal de amonio cuaternario, porque el contraión Bu4N+ se solvata mejor que el Li+ por el disolvente orgánico. El anión, por el contrario, no se solvata y está más disponible para atacar al sustrato. Con ello cambia el orden de reactividad, de manera análoga a como se ha explicado anteriormente. e) Los efectos estéricos afectan negativamente a la nucleofilia Ya se ha comentado anteriormente que en procesos SN2 los impedimentos estéricos juegan un papel decisivo, al ser el estado de transición pentacoordinado y participar en él tanto el grupo saliente como el nucleófilo atacante. Se ha visto también que el efecto de la solvatación afecta negativamente a la efectividad de un nucleófilo, por rodearle de una capa de moléculas de disolvente y transformarle en una especie voluminosa y blindada. El impedimento estérico en el nucleófilo puede surgir también como consecuencia de su propia estructura, en el caso de tratarse de una especie con sustituyentes voluminosos. Así, se comprueba experimentalmente que el anión terc-butóxido, a pesar de ser una base más fuerte que el etóxido y que el hidróxido, es 248 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA mucho peor nucleófilo que éstos debido a que su impedimento estérico le dificulta su aproximación al sustrato: CH3I + HO – CH3I + CH3—O CH3—OH + I – – rápida CH3—O—CH3 + I CH3I + CH3—CH2—O CH3I + (CH3)3C—O – – moderadamente rápida CH3—O—CH2—CH3 + I – – CH3—O—C(CH3)3 + I – lenta muy lenta 6.5.3. Efecto del grupo saliente La naturaleza del grupo saliente ejerce diferente influencia en las velocidades de procesos SN1 y SN2. Ya que abandona la molécula de sustrato atrayendo hacia sí el par de electrones de su enlace covalente con el átomo de carbono reactivo, es de esperar que su capacidad migratoria o nucleofugacidad esté directamente relacionada con la electronegatividad o afinidad por la carga negativa aunque, como se verá a continuación, esto no siempre se cumple. La nucleofugacidad de un grupo saliente es tanto mayor cuanta mayor es su estabilidad como anión o entidad libre. Dicha estabilidad varía de manera inversa con la basicidad de dicho anión (o especie neutra con un par de electrones); así, un grupo saliente es tanto mejor cuanto menor sea su basicidad o, lo que es lo mismo, cuanto más fuerte sea su ácido conjugado. Por tanto, la medida de la acidez da buena idea de la capacidad como grupo saliente del correspondiente anión. El orden de nucleofugacidad dentro del grupo de los halógenos, de acuerdo con esto, es el siguiente: I – > Br – > Cl – >> F – (HI > HBr > HCl > HF) La clasificación de grupos salientes en lo que se refiere a su carácter nucleófugo se ha visto con anterioridad en el Tema 5. La naturaleza del grupo saliente afecta de forma muy diferente a la velocidad de procesos SN1 y SN2. El mecanismo SN1 es muy estrechamente dependiente de la capacidad o reactividad del grupo saliente, ya que es necesario que se produzca la rotura del enlace C-X, sin asistencia del nucleófilo, para dar lugar al carbocatión: C—X C+ + X – MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 249 Cuanto mejor nucleófugo sea el grupo saliente, más fácil resultará la ionización del sustrato. Esta gran dependencia se pone de manifiesto al observar los valores de las constantes de velocidad recogidos en la siguiente tabla, para la solvolisis de haluros y sulfonatos de 1-feniletilo en EtOH/H2O (80:20) a 75 ºC: CH3 —CH—X CH3 EtOH/H2O (80:20) 75 °C —CH—OH(Et) Grupo saliente, X krel – 1,4 × 108 CF3SO3 (triflato, OTf) – 4,4 × 105 – 3,7 × 104 pNO2C6H4SO3 (p-nitrobencenosulfonato, ONs) pCH3C6H4SO3 (p-toluensulfonato, OTs) – 3,0 × 104 CH3SO3 (mesilato, OMs) – I 91 Br – CF3COO Cl 14 – 2,1 – 1,0 – 9,0 × 10-6 F – 5,5 × 10-6 pNO2C6H4COO (p-nitrobenzoato, OPNB) CH3COO – 1,4 × 10-6 Obsérvese la enorme diferencia de reactividad del trifluorometanosulfonato (triflato) frente al acetato (14 órdenes de magnitud). En reacciones SN2, la influencia de la naturaleza del grupo saliente sobre la reactividad es mucho menor, ya que el nucleófilo coopera en la rotura del enlace entre el átomo de carbono y aquél. Ello se pone de manifiesto al comparar las velocidades de solvolisis en EtOH acuoso del 80%, de diversos bromuros y tosilatos con la misma estructura (nótese que se comparan los efectos en ambos mecanismos conjuntamente): R–X + EtOH (80%) (X = Br ó OTs) R–OH + R–OEt 250 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R kOTs/kBr CH3– CH3–CH2– (CH3)2CH– (CH3)3C– 1-adamantilo 11 10 40 4 × 103 9,7 × 103 SN2 SN2 SN2/SN1 (frontera) SN1 SN1 Como puede observarse, en procesos típicos SN2 la diferencia de reactividad entre R-OTs y R-Br es mucho menor (10-11 veces) que en aquellos cuyo mecanismo es SN1 límite (4 × 103 - 9,75 × 103). Los derivados isopropílicos constituyen la transición entre ambos extremos. Exaltación de la nucleofugacidad por coordinación con especies electrófilas o transformación en otros grupos Un mal grupo saliente puede transformarse en otro mucho más reactivo por coordinación con electrófilos. Por ejemplo, el grupo hidroxilo es muy mal grupo saliente, lo que conlleva a que los alcoholes no experimentan directamente reacciones de sustitución nucleófila. La reacción: CH3—OH + Br – – CH3—Br + OH es endotérmica (∆H = 16 kcal/mol). Dado que el proceso inverso tiene una energía de activación, ∆G≠ = 21 kcal/mol, la reacción considerada tiene una energía de activación de 37 kcal/mol; por tanto es demasiado lenta como para que pueda transcurrir a temperatura ambiente. Sin embargo, en medio ácido dicha reacción se acelera extraordinariamente, debido a que la protonación del grupo hidroxilo transforma a éste en un buen grupo saliente (H2O), casi tan bueno como el ión Br-: H + R—CH2—OH + H + R Br R—CH2—O H R H + – C—O H H H (SN2) H2O + Br—C H H Así, los alcoholes primarios pueden transformarse en los correspondientes bromuros de alquilo, vía SN2, por reacción con bromuro sódico en medio ácido o con HBr concentrado. De la misma forma, la nucleofugacidad de los halógenos puede exaltarse notablemente por coordinación de éstos con iones metálicos como Ag+; ello se ha visto anteriormente en el tema 4, apartado 4.2.4. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 251 El grupo -NH2 es extremadamente poco nucleófugo, pero por reacción con ácido nitroso se transforma en el grupo diazonio que, tal vez, es el mejor grupo saliente que existe: R—NH2 + HO—N R—NH—N O R—NH—N O + R—N R—N N + H2O Nu – N—OH O + H2O H+ + R—N N—OH2 R—Nu + N2 Debido a que el nitrógeno es molécula neutra gaseosa, extremadamente estable, y no un anión, no existe atracción electrostática en la disociación; por ello no pueden formarse pares iónicos y los carbocationes generados a partir de sales de diazonio son extremadamente reactivos (se les denomina cationes calientes). 6.6. Participación de grupos vecinos: asistencia anquimérica Cuando una molécula susceptible de experimentar sustitución nucleófila posee un sustituyente de carácter nucleófilo se observa, muy frecuentemente, que tanto la cinética como la estereoquímica de la reacción se ven fuertemente afectadas. Así, los dos hechos experimentales que más se ponen de relieve son: — Velocidad de reacción exaltada (más grande que la esperada). — La configuración de un centro estereogénico se retiene, en lugar de invertirse o racemizarse. 6.6.1. Grupo vecino con un par de electrones libres Cuando hay un grupo con un par de electrones no compartidos en posición β respecto del grupo saliente (e incluso en posiciones más lejanas), aquél coopera asistiendo a la salida del nucleófugo. A esta participación del grupo vecino se le denomina asistencia anquimérica: + Z paso 1 R Z R—C—C—X R R—C—C—R + X R R – R + Z Z paso 2 R—C—C—R + Y R R – R R—C—C—R R Y 252 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El mecanismo consiste esencialmente en dos procesos consecutivos SN2, cada uno de los cuales invierte la configuración del carbono estereogénico, siendo el resultado final una retención de la configuración. En el primer paso el grupo Z: actúa como nucleófilo expulsando al grupo saliente, con inversión de la configuración. En el segundo, el nucleófilo externo Yvuelve a invertir la configuración por ataque dorsal, desplazando al grupo que prestó la asistencia anquimérica. La cinética del proceso, evidentemente, es de primer orden, ya que la etapa determinante (en este caso más rápida que el ataque directo de Y-) es la ionización asistida y en ella no interviene el nucleófilo Y-. La razón por la que el ataque de Z: es más rápido que el de Y- (entiéndase, ataque de Y- al sustrato de partida, no al intermedio formado por asistencia anquimérica) es puramente entrópica. El nucleófilo Y- debe colisionar con el sustrato para que se produzca la reacción, siendo este proceso estadísticamente menos probable que el ataque de Z:, que está presente en la propia molécula, en disposición geométrica adecuada. La reacción de Y- con el sustrato conlleva un gran decrecimiento en la entropía de activación (∆S ≠) ya que en el estado de transición los reactivos tienen menos grados de libertad que en el estado inicial, por separado. Si el grupo que ataca es Z:, el resultado es que ∆S ≠ es mucho menos negativo y la energía libre de activación del proceso también se hace menor (debe recordarse que ∆G ≠ = ∆H ≠- T ∆S ≠). Un ejemplo típico donde se pone de manifiesto la asistencia anquimérica es el de la solvolisis de los isómeros cis y trans-2-acetoxi-p-toluensulfonato de ciclohexilo: OTs OCOCH3 OTs OCOCH3 k = 1,9 × 10–4 CH3—COOH CH3—COO k = 2,9 × 10–7 – CH3—COOH CH3—COO – OCOCH3 OCOCH3 OCOCH3 OCOCH3 El isómero trans es más reactivo y solvoliza 670 veces más rápidamente que el cis. Además el isómero cis conduce al diacetato trans (inversión de la configuración), mientras que el trans conduce también al diacetato trans racémico (retención de la configuración). MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 253 Los resultados pueden explicarse por asistencia anquimérica del grupo acetoxi en el proceso de ionización, que se ve más facilitado, produciéndose un aumento de velocidad. Esta asistencia no puede tener lugar en el isómero cis al no estar situados los grupos en la disposición adecuada (antiperiplanar): OTs H – H -OTs H O O+ + O O C O O C CH3 CH3 CH3 H O + O C CH3 La asistencia del grupo carbonilo conduce al catión acetoxonio con salida del grupo OTs e inversión de la configuración en el carbono 1. Posteriormente, el nucleófilo (CH3COO-) ataca al catión acetoxonio, invirtiendo de nuevo la configuración: O O CH3—C – O H HO H CH3 O O O CH3 OO C—CH3 H O O H O CH3 O CH3 O + H O O + H HH + O C H CH3 O H O CH3 CH3 H3C H3C O O O H Obsérvese que el catión acetoxonio es aquiral, por ser una forma meso, y que el ataque del nucleófilo puede producirse con la misma probabilidad en ambos carbonos. Por ello, el diacetato trans resultante es una mezcla racémica. 254 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En el isómero cis, esta asistencia no es posible y solvoliza vía SN2 normal, con inversión de la configuración en el carbono 1: O O CH3—C – O H H OTs O H CH3 O O HH O O H O CH3 O CH3 O CH3 O CH3 6.6.2. Formación de epóxidos y otros éteres cíclicos Otra posibilidad es que el intermedio resultante de la asistencia anquimérica sea estable por sí mismo o pueda estabilizarse por otras vías. En estos casos, el nucleófilo externo, Y-, juega otro papel (véase siguiente esquema): no ataca al intermedio y el producto es cíclico. Así, se encuentran con relativa frecuencia casos de sustituciones bimoleculares internas: H HO O X —C—C— O – + —C—C— —C—C— + HX X En medios básicos se forman iones alcóxido por desprotonación del grupo OH y la reacción es aún más rápida (los alcóxidos son nucleófilos mucho más efectivos): HO H H H H Cl O – EtO EtOH k = 5 × 103 – H H H H O Cl – + H Cl – CH3—CH2—Cl EtO EtOH k=1 CH3—CH2—O—CH2—CH3 H H H MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 255 La reacción es mucho más rápida (5000 veces) que la del cloruro de etilo con etóxido sódico en las mismas condiciones. La solvolisis del 4-clorobutanol en agua da lugar a tetrahidrofurano a una velocidad muy superior que la solvolisis del 3-cloropropanol en las mismas condiciones: HO Cl O + HCl La efectividad de esta asistencia anquimérica es función del grado de facilidad permitido por los requisitos geométricos y muestra una fuerte dependencia con la longitud de la cadena que separa a ambos sustituyentes. En la siguiente tabla se muestran los valores de las constantes de velocidad de solvolisis de varios cloroalcoholes: ω-cloroalcohol Cl OH krel productos 2 × 103 O OH Cl Cl OH 5,7 × 103 O 20 O OH Cl O 1 El grupo -O-R también presta asistencia anquimérica: la acetolisis de los brosilatos (p-bromobencenosulfonatos) de 4-metoxi-1-pentilo y 5-metoxi-2-pentilo conduce a la misma mezcla de productos a través de un intermedio común, constituyendo una clara evidencia de la participación del grupo metoxi: H H3C H OBs O H H + H3C O CH3 H BsO H H H CH3 O CH3 CH3COO H H3C—COO CH3 O – CH3 CH3COO H H H H3C CH3 H – H O H CH3 OOC—CH3 256 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 6.7. Asistencia anquimérica de enlaces σ y π: carbocationes no clásicos Hasta ahora se han considerado como grupos que pueden prestar asistencia anquimérica aquellos que poseen pares de electrones no compartidos. En este apartado se estudiará la asistencia proporcionada por dobles enlaces C=C (enlaces π) y por enlaces σ C-C y C-H. Es necesario puntualizar aquí que tanto la asistencia de éstos como la estructura, e incluso existencia de los intermedios involucrados (llamados cationes no clásicos por su especial geometría, (Tema 5) han sido objeto de una gran controversia por parte de muchos investigadores. 6.7.1. Asistencia de enlaces π Los electrones π de enlaces C=C son capaces de proporcionar asistencia anquimérica en procesos SN1 (ionización asistida intramolecularmente) dando lugar a cationes especialmente estabilizados. Para que ello tenga lugar, la geometría del sustrato ha de ser adecuada. Un ejemplo muy claro de ionización asistida por enlace π lo constituyen las reacciones de solvolisis de isómeros syn y anti de norbornenos sustituidos en posición 7. Dicha asistencia provoca un enorme aumento de velocidad y trae consigo importantes consecuencias estereoquímicas. La acetolisis del tosilato de 7-antinorbornenilo es 1011 veces más rápida que la de su análogo saturado: OTs OCOCH3 krel: 1011 CH3COOH OTs OCOCH3 CH3COOH krel: 1 El producto de acetolisis es el acetato de 7-anti-norbornenilo, lo que indica que la reacción transcurre con retención de la configuración. Este resultado, junto con la enorme diferencia de velocidades observada, puede explicarse por asistencia del enlace π a la ionización, con la consiguiente formación de un carbocatión no clásico estabilizado por resonancia: 7 OTs + 1 2 3 + 6 4 5 + + MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 257 La carga se deslocaliza entre los carbonos 2,3 y 7 mediante enlaces parciales tipo puente. La cara donde se encontraba el doble enlace (cara syn) queda protegida por estos enlaces y el ataque del ión acetato se produce por la cara opuesta (anti). El resultado neto es una retención de la configuración: – OOCCH3 OOCCH3 + Cuando se realiza la solvolisis del isómero syn (tosilato de 7-syn-norbornenilo), en el cual el doble enlace no está en la disposición anti, favorable para su participación en la ionización, se observa que la velocidad es 107 veces menor que la del isómero anti (pero aún 104 veces mayor que para el análogo saturado). Además, el producto de solvolisis es 4-acetoxi-biciclo[3.2.0]-hept-2-eno. En este caso no tiene lugar la asistencia del enlace π y el producto de solvolisis es el resultante del ataque del nucleófilo a un carbocatión, virtualmente, de tipo alílico: TsO OCOCH3 + + CH3COOH + La participación π puede tener lugar en posiciones más alejadas respecto del carbono que lleva unido el grupo saliente: TsO —CH2—CH2—OTs + CH3COOH catión 2-norbornilo CH3COO OCOCH3 + 258 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El grado de participación o asistencia π en la ionización de sistemas 7-antinorbornenílicos es función de la sustitución en C7. Los enlaces π de un anillo aromático también son susceptibles de proporcionar asistencia a la salida del nucleófugo a través de cationes fenonio, con la carga deslocalizada en el anillo aromático: + X La evidencia de este tipo de participación se puso de manifiesto al estudiar la estereoquímica de la solvolisis de tosilatos de 3-fenil-2-butilo. El isómero eritro conducía a productos de retención de configuración, mientras que el treo, donde la participación conduce a un intermedio aquiral (forma meso), da lugar al producto treo racémico: H H3C H H 3C + CH3 H CH3COOH OTs H CH3 H H3C – CH3COO H CH3 CH3COOH OTs H H3C + H H 3C – CH3COO H CH3 H H 3C CH3 H OCOCH3 H CH3 + enantiómero OCOCH3 Resulta evidente que el grado de participación de sistemas arílicos depende en buena medida de los sustituyentes del anillo (normalmente en posición para). Los sustituyentes electroatrayentes como -NO2, -CN, -CF3, -X, etc., disminuyen o anulan esta participación, mientras que los electrodonadores (CH3O-, -NR2, -OH, etc.) estabilizan la carga positiva en el ión fenonio cíclico y la aumentan. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 259 6.7.2. Asistencia anquimérica de enlaces σ C-C Los enlaces σ C-C también pueden participar en procesos SN1, proporcionando asistencia a la ionización y dando lugar a carbocationes especialmente estabilizados. El caso más estudiado, y también más controvertido, es el del catión 2-norbornilo. Winstein y Trifan encontraron que la solvolisis en ácido acético del brosilato de 2-exo-norbornilo, ópticamente activo, conducía exclusivamente a una mezcla racémica de los dos acetatos exo (no observaron formación de acetatos endo): OBs H H HOAc krel (k∆) = 350 HOBs + HOAc krel 1 HOBs + OAc + AcO 50% 50% OAc + AcO 57% OBs 43% (13% inversión) Sin embargo, la solvolisis del isómero endo no transcurre con racemización total (observaron entre un 3 y un 13% de inversión). Además, la cinética, en ambos casos, es de primer orden, correspondiendo a un proceso SN1. El isómero exo solvoliza 350 veces más rápidamente que el endo. Para explicar estos resultados, Winstein y Trifan propusieron una ionización asistida por el enlace σ C1-C6 en el isómero exo, con formación directa (concertada) del catión tipo puente, no clásico 2-norbornilo, especialmente estabilizado por esta asistencia σ: OAc 7 AcO 7 4 5 1 – 1 4 5 3 2 OBs 1 + AcO 2 2 1 50% 3 2 6 6 H OAc 1 2 5 6 2 3 4 50% + 7 – 1 AcO (simétrico, aquiral) + + 260 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La asistencia del enlace C1-C6, responsable del aumento de velocidad, resulta posible en el isómero exo por su favorable disposición antiperiplanar con el grupo -OBs. Obsérvese que el catión no clásico es simétrico, pudiendo ser atacado por el ión acetato con idéntica probabilidad en C1 y en C2 (cara posterior al puente) conduciendo al acetato exo racémico. En el isómero endo, por el contrario, no tiene lugar esta asistencia por no estar los enlaces C2-OBs y C1-C6 en disposición antiperiplanar. Dicho isómero solvoliza a velocidad «normal» (similar a la del brosilato de ciclohexilo) conduciendo inicialmente al catión 2-norbornilo, clásico, que posteriormente experimenta la asistencia del enlace σ, deslocalizándose su carga. Debido a que dicha asistencia tiene lugar con posterioridad a la salida del grupo -OBs, el carbocatión clásico inicialmente formado puede ser capturado por el disolvente antes de que la participación del enlace C1-C6 le transforme en el no clásico. Ello explicaría el hecho de que la solvolisis del isómero endo transcurra con cierto grado de inversión: – OAc AcO H + + OBs – OBs OAc – OAc AcO MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 261 Ejercicios de autocomprobación 1. La comparación de velocidades de solvolisis de las dos series de sustratos indicados arrojó los siguientes resultados (expresados como constantes de velocidad relativas): EtOH/H2O (80:20) R—OTs R—OH + R—OEt CH3 C N CH2C N CH3 H3C CH3 H3C CH3 H3C OTs OTs OTs krel 10–3 1 OTs 10–7 OTs OTs C CH3 krel C N N 10–3 1 CH3 10–7 Dar una explicación razonada coherente con estos datos. ¿Qué cinética presentarían estas reacciones? ¿Qué efecto ejercería sobre todas ellas (cualitativamente) la sustitución del disolvente indicado por CF3COOH/H2O (80:20)? ¿Puede realizarse una estimación cuantitativa del diferente efecto del grupo -CN en las posiciones α y β? 2. Cuando el tosilato que se muestra bajo estas líneas se somete a solvolisis en AcOH el producto obtenido presenta la estereoquímica que se indica. ¿Es este hecho experimental consistente con un mecanismo SN2? Explíquese el mecanismo más coherente. La reacción es considerablemente más rápida si existe un grupo -OCH3 en para. ¿Qué significado presenta este hecho respecto del mecanismo? H3C H C6H5 OTs H CH3 AcOH H3C H C6H5 H CH3 50% H AcO OAc + H H3C CH3 C6H5 50% 262 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. Las reacciones de los compuestos de la siguiente serie con I–/Me2CO sufren un notable incremento de la velocidad, dependiendo de la estructura del sustrato, tal como se muestra en la siguiente tabla: O O O CH3–Cl C6H5–CH2–Cl EtO–C–CH2–Cl R–C–CH2–Cl C6H5–C–CH2–Cl krel 1 25 3,5 × 104 2 × 103 10,5 × 104 Dar una explicación razonada para estos valores de las constantes de velocidad relativas. Dibújense estados de transición y justifíquese el efecto acelerante del grupo carbonilo. 4. Las constantes de velocidad de solvolisis, en EtOH/H2O, de una serie de p-nitrobenzoatos de 2-alquil-2-adamantilo son: OPNB EtOH H2O R R: k (s–1): OH + R OEt R CH3 CH3—CH2 (CH3)2CH (CH3)3C (CH3)3C—CH2 1,4 × 10–10 1,1 × 10–9 5 × 10–9 3,4 × 10–5 1,5 × 10–9 Justifíquese razonadamente el orden de velocidades observado. ¿Qué cinética presentarán dichas solvolisis? Suponiendo que se sustituyera el disolvente indicado por otro cualquiera como HCOOH, ¿qué valores aproximados tendrían los valores de los parámetros l y m en la ecuación de Winstein-Grundwald? ¿Sería importante la asistencia del disolvente? Suponiendo que tanto las estabilidades de los productos como las de los posibles intermedios, respectivamente, sean muy similares para los dos primeros casos, dibújese un diagrama bidimensional que represente el curso de la reacción en función de la variación de energía libre. Señálense estados de transición e intermedios (caso de que existan) y explíquese cualitativamente qué factor determina el incremento de velocidad de solvolisis entre ambos sustratos. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 263 5. De las reacciones de sustitución nucleófila representadas a continuación, ¿cuál será más rápida en cada pareja? Justifíquese brevemente. F3 C F3C —CH—O—SO2—CH3 1. CH3 F3C F3C a en EtOH/H2O (80:20) CH3 2. F3C— —CH—O—SO2—CH2—CF3 O CH3 b CH3 —C—O—C—C6H5 H3C— CH3 O —C—O—C—C6H5 CH3 a en EtOH b 3. OTs TsO a en AcOH b O 4. OTs a OTs en AcOH b CH3 5. (CH3)3C—CH2—OTs a en dioxano acuoso b CH2—OTs 6. Clasifique los siguientes compuestos por orden decreciente de velocidad de reacción con CN-/Me2CO. Justifique razonadamente el orden establecido. I d) CH3–CH–CH2–CH2–I e) (CH3)2C–CH2–CH3 b) (CH3)2CH–I c) a) H I CH3 I 264 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. En la primera serie son todos tosilatos alquílicos terciarios sometidos a solvolisis en un medio ionizante. La reacción, por tanto, es SN1 límite (proceso kc), ya que tanto la SN2 como la asistencia del disolvente estarían muy impedidas. El grupo -C≡N desestabiliza los correspondientes carbocationes, tanto en las posiciones α como β, por su gran efecto -I. El orden de estabilidad de dichos carbocationes será el indicado a continuación: CH3 C N CH2—C H3C——CH 3 > H3C——CH 3 > H3C——CH 3 + + + N El grupo ciano desestabiliza más al carbocatión en posición β que en α, ya que en esta posición su efecto -I se ve parcialmente compensado por el efecto +M que ejerce dicho grupo ante una fuerte demanda electrónica como es la carga positiva del carbocatión: H3C H3C + C N + C H3C N H3C Ello explica el orden de velocidades observado. La explicación para los ejemplos de la segunda serie es idéntica. El orden de velocidades observado viene dado por las estabilidades de los carbocationes: > > + CH3 + C C N (en α) N (en β) + CH3 Como en las dos series las reacciones son SN1, la cinética observada sería de primer orden: v = k [ROTs]. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA 265 Al sustituir el etanol acuoso por CF3COOH / H2O se produciría una aceleración en todas las reacciones, ya que el medio es más ionizante y no existe participación nucleófila del disolvente. Ambas series constituyen un bonito ejemplo de estimación cuantitativa de los efectos producidos por el grupo -C≡N sobre las posiciones α y β de un carbocatión y demuestra que, en general, un grupo ciano en β produce una deceleración de 104 veces respecto de la posición α. 2. El resultado experimental no es coherente con un proceso SN2, ya que éste transcurriría con inversión de la configuración de manera estereoespecífica: H3C H OTs H3C H CH3 S 2 N C6H5 H C6H5 AcOH H CH3 CH3 H AcO H H3C OAc C6H5 (estereoespecífico) Sin embargo, al final de la reacción se obtiene una mezcla racémica de los correspondientes acetatos, debido a que el grupo fenilo presta asistencia anquimérica a la salida del grupo OTs, formándose un catión fenonio que es aquiral, por poseer un plano de simetría: H OTs C6H5 H CH3 H3C H H3C + H H AcOH H3C CH3 C6H5 50% OAc AcO H + H CH3 H3C H CH3 C6H5 50% El ataque del AcOH por uno u otro de los carbonos del puente conduce a la mezcla racémica observada. Dado que se forma el catión fenonio, un grupo dador de electrones como -OCH3, en para, estabiliza la carga positiva por efecto +M. Ello provoca un aumento considerable de la velocidad de solvolisis. 266 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. Se trata de sustratos primarios sometidos a condiciones típicas SN2. La presencia de insaturación en el carbono β produce un aumento de la velocidad de sustitución por conjugación del orbital p que se forma en el estado de transición con los orbitales π del doble enlace (o sistema de dobles enlaces conjugados). Ello explica la mayor velocidad de sustitución del cloruro de bencilo frente al cloruro de metilo: Cl δ H – H I δ– La presencia de un grupo carbonilo en posición α provoca aún mayores aumentos de velocidad debidos al mismo efecto: Cl δ H – R O H I δ– Si R = -OEt el efecto es más atenuado que en el caso de la cetona, ya que esta conjugación se ve disminuida por el menor carácter de doble enlace del grupo carbonilo del éster, debido a que el grupo -OEt, por efecto +M, estabiliza la forma dipolar del grupo carbonilo: O O Cl Cl EtO – EtO + Además, los sustituyentes oxigenados en posición β producen un retraso en reacciones SN2 por efecto –I. Cuando R = C6H5 se produce el mayor aumento de velocidad, porque la conjugación se extiende también al anillo aromático, sumándose los efectos de los grupos carbonilo y fenilo: MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA Cl δ 267 – H H I δ– 4. Todos son sustratos 2-adamantílicos terciarios que solvolizan a través de un mecanismo SN1 puro, tipo kc, sin asistencia del disolvente. La cinética, por tanto será de primer orden, v = k[ROPNB]. Las estabilidades de los carbocationes serán muy similares, ya que todos son alquílicos terciarios, pero sin embargo las energías de los sustratos serán muy diferentes debido a la tensión B (back strain) introducida por el impedimento estérico creciente del grupo R. A medida que crece la tensión B disminuye la energía de activación necesaria para que se produzca la ionización y por tanto aumenta la velocidad de solvolisis: + PNBO OPNB – + R R OPNB < CH3 OPNB < OPNB CH2 H3C < < CH CH2 H3C—C OPNB H3C CH3 OPNB C CH3 H3C CH3 CH3 CH3 tensión B creciente El valor máximo de la congestión estérica introducida por la tensión B se alcanza cuando R = (CH3)3C. En el caso del derivado neopentílico la ramificación se produce en posición γ respecto del centro catiónico, demasiado alejada como para que el efecto estérico en la solvolisis sea realmente importante. Dadas las características estructurales de los sustratos, que hacen que el proceso transcurra sin asistencia nucleófila del disolvente, las velocidades de solvolisis sólo van a depender del poder ionizante de éste. Por tanto, al sustituir el disolvente inicial por 268 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA HCOOH habrá una buena correlación lineal de dichas velocidades con el poder ionizante, Y. Los parámetros l y m de la ecuación de Winstein-Grundwald: log k = mY + lN k0 poseerán valores muy próximos a cero y la unidad, respectivamente: l ≈ 0; m ≈ 1. El perfil energético para el curso de la reacción puede representarse en un diagrama bidimensional como el que se indica a continuación, donde se observa que el factor que determina el incremento de velocidad al pasar de R= Me a R = Et es la menor entalpía libre de activación que se requiere en el segundo caso para que se produzca la ionización del sustrato al carbocatión. Ello es debido a que la tensión B incrementa la energía del segundo sustrato respecto del primero: E. T. E. T. ∆G≠Et ∆G≠Me —C + —C + R = Et R = Me productos productos 5. 1. Solvolizaría más rápidamente b, ya que CF3CH2SO2- es mejor grupo saliente que CH3SO2- al estabilizarse la carga negativa del anión por el efecto -I del grupo CF3. 2. Solvoliza más rápidamente b porque da lugar a un carbocatión más estable que a. El grupo metilo en posición para estabiliza la carga positiva por efecto +I, mientras que el grupo CF3, en esa misma posición, lo desestabiliza por efecto -I: MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALIFÁTICA CH3 H3C 269 CH3 —C + más estable que F3C —C + CH3 CH3 3. Solvoliza más rápidamente b que a, ya que en el primer caso el carbocatión cabeza de puente es muy inestable debido a la estructura rígida del ciclo, que le impide adoptar la hibridación sp2: más estable que + + 4. La solvolisis de b sería más rápida que la de a. El grupo carbonilo desestabiliza el carbocatión por efecto -I: O + más estable que + 5. Solvolizaría más rápidamente b que a. En el primer caso se trata de un derivado neopentílico que daría lugar a un catión primario y por otra parte estaría muy impedido para la SN2. La solvolisis transcurriría muy lentamente, con transposición: OH CH3 + H3C—C—CH2—OTs CH3 H3C—C—CH2—CH3 CH3 H2O H3C—C—CH2—CH3 CH3 El tosilato b solvoliza con asistencia σ, dando lugar a un carbocatión no clásico de tipo ciclopropilmetilo (Tema 5) muy estabilizado por resonancia. 6. Las condiciones son típicas SN2. Los sustratos primarios son los que más fácilmente reaccionan por esta vía, mientras que los ter- 270 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ciarios son los menos reactivos por estar impedidos estéricamente para el ataque trasero del nucleófilo. Los derivados cabeza de puente no reaccionan vía SN2 porque, debido a la estructura bicíclica, es imposible la inversión de Walden. Entre los dos sustratos secundarios, el derivado ciclopropílico a) es mucho menos reactivo por el aumento de tensión que se produce en el estado de transición (apartado 6.5.1). Por tanto el orden decreciente de reactividad será: d) > b) >a) > e) > c) (no reacciona). Tema 7 Mecanismos de las reacciones de eliminación SUMARIO 7.1. Introducción 7.2. Reacciones de eliminación 7.3. Mecanismos de las reacciones de eliminación en β 7.4. Teoría del estado de transición variable 7.5. Ecuaciones cinéticas de las reacciones de eliminación 7.6. Regioselectividad de las reacciones de eliminación β. Consideraciones generales 7.6.1. Orientación del doble enlace en procesos E1 7.6.2. Orientación del doble enlace en procesos E1cb 7.6.3. Regioselectividad de eliminaciones E2 7.7. Estereoquímica de las eliminaciones E2 7.7.1. Eliminación E2 antiperiplanar 7.7.2. Eliminación E2 synperiplanar 7.8. Factores determinantes de los diferentes mecanismos de eliminación 7.8.1. Efecto de la estructura del sustrato 7.8.2. Efecto de la base atacante 7.8.3. Efecto del grupo saliente 7.8.4. Efecto del medio 7.8.5. Competencia eliminación-sustitución Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN 273 7.1. Introducción Los procesos de adición y eliminación son inversos uno respecto de otro. Por ejemplo, la hidratación de alquenos y la deshidratación de alcoholes son dos reacciones muy conocidas que pueden considerarse como un par adición-eliminación: R—CH CH—R’ + H2O H + R—CH—CH2—R’ OH R—CH—CH—R’ H + R—CH CH—R’ + H2O OH Las reacciones de adición y de eliminación pueden transcurrir a través de mecanismos semejantes, pero en direcciones opuestas, por lo que las conclusiones mecanísticas acerca de la reacción de adición son aplicables a la de eliminación y viceversa. El principio de reversibilidad microscópica establece que el mecanismo seguido en una reacción reversible es idéntico en ambos sentidos (directo e inverso). Por tanto, en un sistema donde la adición y la eliminación transcurren a través de un mecanismo reversible, los intermedios y estados de transición involucrados en el proceso de adición son los mismos que intervienen en la reacción de eliminación. En este tema y en el siguiente se tratarán exclusivamente reacciones que transcurren a través de mecanismos polares o iónicos, comenzando la discusión por las reacciones de eliminación. 7.2. Reacciones de eliminación Se clasifican dentro de esta categoría aquellas reacciones en las cuales un grupo saliente, X (nucleófugo), y un grupo de carácter electrófilo, E, también llamado electrófugo (en la mayoría de los casos un protón), son expulsados de una misma molécula de sustrato. De acuerdo con las posiciones relativas de los átomos de carbono que dan lugar a la eliminación, dichas reacciones pueden clasificarse en tres tipos: Eliminación α: E(H) R—C—X R’ R—C + (H)E—X R’ Los dos átomos o grupos que se eliminan están unidos al mismo átomo de carbono, dando lugar a un carbeno. 274 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Eliminación β: E(H) E C—C + C β α C X X – Los dos grupos o átomos que sufren la reacción de eliminación están unidos a átomos de carbono vecinos. Este tipo de reacciones conduce a la formación de dobles o triples enlaces. Eliminación γ: E E(H) γ β α + X – X En este último caso tiene lugar la formación de un anillo ciclopropánico. En el presente tema se estudiarán fundamentalmente las reacciones de eliminación β, que son las más frecuentes y entran en competencia con los procesos de sustitución nucleófila alifática. La formación de alquenos a través de reacciones de eliminación en β está asistida muy frecuentemente por bases ya que, como se ha dicho, el fragmento o grupo electrófilo es generalmente un protón. Entre los grupos salientes o nucleófugos están incluidos todos aquellos que se comportan como tales en reacciones de sustitución nucleófila; por ejemplo: -X (halógeno), -OSO2Ar, -OCOR, etc. Aunque las reacciones de eliminación tienen lugar usualmente en condiciones básicas, en cuyo caso la función de la base es eliminar o arrancar el protón en β, también pueden producirse en condiciones de catálisis ácida, por protonación del grupo saliente, exaltándose su nucleofugacidad (por ejemplo, -OH → -+OH2). Este aspecto se ha tratado en el tema 6. Un caso típico está constituido por la ya mencionada deshidratación de alcoholes. Teniendo en cuenta que, en muchos casos, nucleofilia y basicidad son paralelas, los compuestos que experimentan reacciones de eliminación (haluros de alquilo, sulfonatos, etc.) lo hacen en las mismas condiciones que se utilizan habitualmente en procesos de sustitución nucleófila. Por ello, eliminación y sustitución son generalmente reacciones competitivas y las condiciones utilizadas para llevar a cabo una u otra conducen a mezclas de productos. La base (o nucleófilo) puede atacar a dos posiciones diferentes: átomo de carbono α, dando lugar a sustitución, o hidrógeno en posición β, dando lugar a eliminación: 275 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN H H H B + B B SN1 H B + β E1 α X X SN 2 E2 HB – + X H – B X – Para que tengan lugar procesos de eliminación se requieren usualmente bases fuertes y duras como HO- o RO-, pero en ciertas circunstancias, y dependiendo del medio, bases débiles como Cl- también pueden dar lugar a eliminación de manera efectiva. 7.3. Mecanismos de las reacciones de eliminación en β Con tan pocos enlaces que se forman y rompen, resulta sorprendente que estas reacciones presenten tanta diversidad mecanística. La principal división por tipos de mecanismo se lleva a cabo de acuerdo con el orden de fisión de los enlaces C-X y C-H (E). En principio pueden encontrarse tres situaciones extremas o casos límite que se recogen en el siguiente esquema: B k1 (lento) H E1 ( X ≠ H H H δ+ ) ( Xδ – k–1 ) + – X de contacto ≠ Bδ + k O—S H X separado por el disolvente pares iónicos k2 (rápido) H + + X HB + Xδ – X k2 ≠ Bδ + B k1 H E1cb X + – B H H + productos SN2 E2 B B k–1 H – δ– X X – productos SN1 276 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA a) Eliminación unimolecular, E1 Desde el punto de vista cinético, la etapa determinante de la velocidad de reacción es la fisión C-X, es decir, la ionización del grupo saliente. Esta etapa es común a la de los procesos SN1, estudiados en el tema anterior. Los productos de eliminación, en competición con los de sustitución, pueden formarse a partir de cada uno de los posibles intermedios: pares iónicos o carbocatión libre. Esta primera etapa y todo lo concerniente a ella ha sido objeto de estudio en el tema 6; aquí sólo se discutirán las etapas determinantes de la formación de productos. b) Eliminación bimolecular, E2 Este tipo de mecanismo se caracteriza por la fisión simultánea o síncrona de los enlaces C-X y C-H (en diferente grado), promovida por ataque de la base al hidrógeno en β (grupo electrófilo), y formación del alqueno en una única etapa. c) Eliminación unimolecular en la base conjugada del sustrato, E1cb En este caso, el paso o etapa inicial consiste en la rotura del enlace Cβ-H. Dicha fisión puede ser reversible o, por el contrario, irreversible y determinante de la velocidad de reacción. La salida del nucleófugo o grupo saliente se produce con posterioridad. 7.4. Teoría del estado de transición variable De acuerdo con la naturaleza del estado de transición, dependiente del grado de sincronismo en la rotura de los enlaces C-X y C-H, o de la coordinación de la base con el sustrato (solamente con el protón o también con el Cα), pueden distinguirse varios tipos de mecanismos; es decir, entre los casos límite E1, E2 y E1cb, mostrados en el esquema anterior, existe toda una gama de situaciones intermedias que se muestran a continuación: B H X δ+ B δ+ H B δ+ H ≠ B H B H δ+ δ– X E1cb H δ– Xδ – X próximo a E1cb (E1cb “like”) parecidos a carbanión E2 (síncrono) parecido a productos Xδ – Próximo a E1 (E1 “like”) + + X – Xδ – E1 parecidos a carbocatión grado creciente de fisión del enlace C—X HB + δ+ 277 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN Por tanto, en muchos casos, la diferenciación no es absoluta, de manera que una eliminación bimolecular, E2, puede designarse como E1cb-like (estado de transición parecido al carbanión) o E1-like (estado de transición parecido al carbocatión). Ello es función de que en dicho estado de transición la fisión del enlace C-H haya progresado más que la del C-X o viceversa. En el caso central, típico proceso E2, la rotura de ambos enlaces experimenta el mismo grado de progresión, pareciéndose más el estado de transición a los productos. En el caso del mecanismo E2 puede darse también la posibilidad de que la base se coordine únicamente con el protón (mecanismo típico E2, designado también como E2H) o que también lo haga con el átomo de carbono Cα, en cuyo caso el mecanismo se denomina E2C: δ+ B H H Xδ – Bδ + Xδ – E2H E2C En la siguiente figura se muestra el diagrama de contorno energético de las eliminaciones E2 en función del orden de enlace Cβ-H y Cα-X. La diagonal es representativa del mecanismo central, con el mismo grado de fisión Cβ-H y Cα-X en el estado de transición. E1cb 0 – X E1cb-like Orden de enlace Cβ—H E2 H H + E1-like X 1 Orden de enlace Cα—X 0 E1 7.5. Ecuaciones cinéticas de las reacciones de eliminación a) Eliminación unimolecular, E1 Se ha comentado anteriormente que la etapa determinante de la velocidad es idéntica a la de los procesos SN1. Por tanto, la ecuación cinética toma la forma: v = k [R-X] sin intervención alguna de la base (cinética de primer orden). [1] 278 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) Eliminación bimolecular, E2 Dado que la base interviene en el estado de transición, al coordinarse con el protón y producir la fisión gradual del enlace Cβ−H, la cinética es de segundo orden: v = k[RX][base] [2] c) Eliminación unimolecular en la base conjugada del sustrato, E1cb Las reacciones con mecanismo E1cb presentan diferente comportamiento desde el punto de vista cinético: B + H—C—C—X k1 BH k–1 + + – C—C—X k2 C C+X – (C – ) (RX) Aplicando la teoría del estado estacionario: k1k2[RX][B:] – v = k2[C ] = —–––——— + k-1[BH ] + k2 [3] Pueden darse tres situaciones: k2>>k-1[BH+] Este caso se designa como (E1cb)I (irreversible). Si X es muy buen grupo saliente, la ionización no es reversible y por tanto la etapa determinante es la abstracción del protón. Por ello, en esta situación, la cinética es de segundo orden, al igual que en los procesos E2, ya que la ecuación [3] se simplifica, quedando: v = k1[RX][B:] [4] En estas condiciones, la velocidad depende de la concentración de base, es decir, estas reacciones experimentan catálisis básica general (Tema 4). k-1[BH+] >> k2 Este caso se designa como (E1cb)R (reversible); tiene lugar cuando el grupo saliente es malo y el protón es bastante ácido. El carbanión intermedio retorna mayoritariamente al estado inicial. En esta situación, la ecuación general de velocidad [3] se transforma en: k1k2[RX][B:] v = —–––––—— + k-1[BH ] [5] 279 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN La velocidad varía con el cociente [B:]/[BH+] y el intercambio protónico con el medio es rápido, más rápido que la velocidad de eliminación. Si el medio está tamponado de manera que [B:]/[BH+] es constante, la velocidad de reacción es independiente de [B:]. Estas reacciones experimentan catálisis básica específica (Tema 4). k1>> k-1, k2 Este caso se designa como (E1cb)anion. El carbanión intermedio es particularmente estable, acumulándose y descomponiéndose unimolecularmente en la etapa determinante de la velocidad. La etapa determinante, evidentemente no es la formación del carbanión. La ecuación de velocidad [3] se transforma en: v = k[RX] [6] siendo independiente de [B:] cuando se alcanza un valor de ésta para el cual todo el sustrato se transforma en su base conjugada. 7.6. Regioselectividad de las reacciones de eliminación en β. Consideraciones generales En algunos sustratos sólamente existe un único átomo de carbono con hidrógeno (s) en posición β (sin tener en cuenta posibles transposiciones). En estos casos, evidentemente, la eliminación conduce a un único alqueno; por ejemplo: H β H Br H B α + Br – + HB + H Sin embargo, lo más habitual es que los sustratos de partida posean dos o hasta tres cadenas alquílicas unidas al átomo de carbono Cα, con hidrógenos en posición β, lo que conlleva la posible formación de varios alquenos regioisómeros que incluso, a su vez, pueden presentar isomería geométrica (isómeros E y Z). En estos casos es muy frecuente encontrar que uno de los regioisómeros predomina sobre los otros posibles; un ejemplo lo constituye la reacción de derivados sec-butílicos con bases fuertes como el etóxido sódico: Br H3C—CH—CH2—CH3 EtO – H2C CH—CH2—CH3 19% H3C—CH CH—CH3 81% (E + Z) 280 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Dicha reacción cumple la conocida regla de Zaitsev, establecida en 1875, según la cual el alqueno mayoritario es el más sustituido. Sin embargo, la calefacción de hidróxidos de amonio cuaternario conduce preferentemente al alqueno menos sustituido, siguiendo la también conocida regla de Hofmann, establecida en 1851: HO – CH3 + H3C—CH2—N—CH2—CH2—CH3 ∆ H2O + CH2 CH2 + CH2 98% CH3 CH—CH3 2% Además de estas reglas, de carácter muy general, existen otras dos que también permiten predecir o descartar, en muchos casos, el alqueno que se formará mayoritaria o exclusivamente en una reacción de eliminación: Regla de Bredt Establece que en compuestos bicíclicos de pequeño tamaño no pueden existir dobles enlaces unidos a la cabeza de puente, ya que la tensión del esqueleto impide que el carbono de dicha posición pueda adoptar la geometría plana sp2. Por ello las reacciones de eliminación en estos sistemas, independientemente del mecanismo seguido, siempre conducen a regioisómeros en los cuales los átomos de carbono del doble enlace se encuentran en otras posiciones distintas a la cabeza de puente: Br Br (eliminación imposible) olefina anti-Bredt No obstante, esta regla no es de carácter tan general, ya que en esqueletos bicíclicos menos tensos sí es posible la formación de las llamadas olefinas anti-Bredt, aunque aparecen como isómeros minoritarios debido a su inestabilidad: olefinas anti-Bredt relativamente estables — El alqueno conjugado (especialmente estable) predomina notablemente sobre los demás, incluso aunque la estereoquímica no resulte favorable, MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN 281 cuando existen enlaces múltiples (C=C, C=O, C≡C, C≡N) o anillos aromáticos que puedan conjugarse con el nuevo doble enlace que se forma. Independientemente de estas reglas de carácter general, las más importantes predicciones y racionalizaciones acerca de la regioselectividad de las reacciones de eliminación derivan de la teoría del estado de transición variable que se acaba de exponer en el apartado 7.4. La regioselectividad en la formación del doble enlace depende de la situación del estado de transición dentro del espectro mecanístico; dicha situación viene determinada por: — la acidez del protón en β — la reactividad o capacidad nucleófuga del grupo saliente — la naturaleza de los sustituyentes — la fuerza de la base Por tanto, los factores que controlan la orientación del doble enlace que se forma actúan de manera bastante distinta sobre los mecanismos E1 y E1cb, que son los extremos del espectro. Así, la regioselectividad de eliminaciones E2 que transcurran a través de estados de transición parecidos a las de tipo E1 será similar a la de estas últimas, mientras que las que lo hagan a través de estados de transición próximos a E1cb presentarán regioselectividad más bien típica de este último proceso. Por ello, antes de discutir los efectos que influyen en la regioselectividad de reacciones E2, es conveniente examinar en primer lugar los casos extremos del espectro. 7.6.1. Orientación del doble enlace en procesos E1 En eliminaciones E1, la ionización completa del sustrato tiene lugar antes de que se produzca la fisión del enlace C-H, es decir, antes de que comience la formación de cualquier doble enlace incipiente. Por tanto, el curso que va a tomar la eliminación depende, sobre todo, de la estructura del carbocatión y de la naturaleza de la base que captura el protón después de la heterolisis del enlace C-X. La naturaleza del grupo saliente también es importante, ya que determina en buena medida el mecanismo que tendrá lugar. Los buenos grupos salientes favorecen el proceso E1. Debido a que la energía del carbocatión intermedio es relativamente alta, incluso las bases más débiles son capaces de eliminar el protón. Muy frecuentemente, el propio disolvente e incluso el contraión X- son suficientemente básicos para llevar a cabo esta función. La distribución de productos en eliminaciones E1 revela que generalmente predomina el alqueno más sustituido, cumpliéndose la regla de Zaitsev, es decir, la dirección de la eliminación está gobernada casi totalmente por las estabilidades relativas de los dos o tres posibles alquenos que pueden formarse. Ello es consis- 282 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA tente con las medidas de calores de formación, que demuestran que la estabilidad de una olefina se incrementa progresivamente a medida que lo hace la sustitución alquílica. Así, como se ha visto anteriormente, los derivados sec-butílicos conducen mayoritariamente a 2-buteno y el 3-bromo-2,3-dimetilpentano da lugar a tres alquenos, predominando el 2,3-dimetil-2-penteno sobre 3,4-dimetil-2-penteno y 2-etil-3-metil-1-buteno: Br H3C–CH–C–CH2–CH3 H3C–C C–CH2–CH3 + H3C–CH–C CH–CH3 + H3C–CH–C–CH2–CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2 mayoritario ¿Por qué se produce esta distribución de productos? Una posible explicación para estos hechos experimentales estribaría en que las energías de los estados de transición para la eliminación del protón a partir del carbocatión son paralelas a las de los alquenos isómeros, es decir, las diferencias de energía tienen el mismo valor tanto para los primeros como para los segundos. Ello se muestra en la siguiente figura: δ+ δ– R2CH X A’ B’ E + R2CH R2CHX A (alqueno menos sustituido) B (alqueno más sustituido) coordenada de reacción No obstante, ya que la energía de activación para la eliminación del protón a partir del carbocatión es baja, como puede observarse en la figura, la geometría del estado de transición ha de parecerse más a la de dicho carbocatión intermedio que a la de los alquenos, según el postulado de Hammond. En el carbocatión existe hiperconjugación con cada uno de los hidrógenos en posición β, y dado que las estructuras resonantes formuladas para dicha hiperconjugación poseen cierto carácter de doble enlace, la interacción con el hidrógeno será más fuerte cuanto más sustituido esté el átomo de carbono. Este efecto estructural, inherente al carbocatión intermedio, puede gobernar la dirección de la eliminación: 283 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN mayor carácter de doble enlace, debido al efecto +/ de los grupos alquilo H R R H C—C + R H -H C C H H + C R H CH3 alqueno más sustituido Así, para las eliminaciones E1, la regla de Zaitsev gobierna la orientación del doble enlace tanto si el grupo saliente es neutro como positivo. Un ejemplo de este último caso lo constituye la siguiente reacción: + S(CH3)2 H3C CH—CH H3C -S(CH3)2 CH3 H H3C C C H3C + CH3 H H3C CH—C H3C CH2 91% 9% No obstante, existen excepciones en las que la naturaleza del grupo saliente afecta a la regioselectividad de la eliminación unimolecular debido a la formación de pares iónicos. En otros casos, la regla de Zaitsev falla cuando el alqueno menos sustituido es más estable debido a razones de tipo estérico. Por ejemplo, cuando sustratos del tipo 1,2-difenil-2-X-propano se someten a eliminación, en condiciones E1, conducen hasta a un 50% del alqueno menos sustituido, a pesar de que el «alqueno Zaitsev» está doblemente conjugado (con dos anillos aromáticos): X H H C—C H3C C6H5 H5C6 H CH2—C6H5 C H C H H3C + C6H5 50% C C C6H5 H5C6 50% 7.6.2. Orientación del doble enlace en procesos E1cb En reacciones que siguen un mecanismo E1cb o similar (E1cb-like), el estado de transición posee un elevado carácter de carbanión, es decir, una notable estabilización de la carga negativa en Cβ. Así, la acidez relativa de los protones de las posiciones β afecta a la regioselectividad en mucho mayor grado que la estabili- 284 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA dad de los productos finales. La orientación está gobernada por la facilidad de fisión del enlace Cβ-H, determinada a su vez por los efectos inductivo y conjugativo de los sustituyentes adyacentes o cercanos, que afectan a la acidez de protón, y por el impedimento estérico en la aproximación de la base a aquél. En cualquier caso, si el mecanismo es E1cb puro la orientación del doble enlace toma un curso muy claro, ya que sólo tiene lugar generalmente cuando existe un grupo atrayente de electrones en posición β, siendo precisamente el protón de dicha posición el que sufre ataque por parte de la base: MeO – H H H H NO2 H C6H5 OMe – NO2 NO2 C6H5 OMe C6H5 Los sustituyentes alquílicos tienden a retardar la abstracción del protón, tanto estérica como electrónicamente (efecto +I). Así, la eliminación preferente de un protón de las posiciones menos impedidas estéricamente conduce a la formación del alqueno menos sustituido. Por tanto, en estos casos, la orientación es opuesta a la observada en procesos E1. Se exponen a continuación, como ejemplos, los resultados experimentales observados en las reacciones de eliminación de haluros de 2-hexilo con metóxido sódico: H3C–CH2–CH2–CH2–CH–CH3 CH3O – CH3–(CH2)2–CH CH–CH3 + CH3–(CH2)3–CH CH2 X X 2-hexeno/1-hexeno F Cl Br I 0,43 2,0 2,6 4,2 Como puede observarse, cuanto mayor es el efecto -I del halógeno, que incrementa la acidez de los protones en β, y menor su reactividad como grupo saliente (caso de que X = F), más parecido es el estado de transición al extremo E1cb, lo que da lugar a un ligero predominio del alqueno menos sustituido, conforme con lo que podría predecirse a priori. Téngase en cuenta que, en este caso, el factor que determina fundamentalmente la orientación del doble enlace es la MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN 285 acidez de los protones en β. De los dos posibles tipos de protones en esta posición, sufren eliminación preferentemente los unidos al carbono primario por ser más ácidos que los del secundario (en relación paralela a la estabilidad de los correspondientes carbaniones). A medida que se desciende en la columna del Sistema Periódico decrece la electronegatividad del halógeno, aumentando su capacidad como grupo saliente y disminuyendo el carácter ácido de los hidrógenos en β. Por tanto, conforme se va sustituyendo el flúor por Cl, Br o I, el estado de transición de la reacción se va trasladando hacia el extremo E1 del espectro mecanístico, es decir va adquiriendo más carácter carbocatiónico, con lo cual aumenta progresivamente la proporción de alqueno más sustituido de acuerdo con la regla de Zaitsev. La influencia de la fuerza de la base sobre la naturaleza del estado de transición, y por tanto, del curso de la orientación, puede ilustrarse observando los resultados experimentales recogidos en la siguiente tabla para reacciones de eliminación de 2-yodobutano con diferentes bases en DMSO a 50ºC: base – + R–O K pka del ác. conjugado en DMSO % de 1-buteno frente al resto de isómeros 8,9 11,0 11,0 11,6 12,7 15,0 16,4 21,6 27,0 27,4 28,0 29,2 5,8 ± 0,1 7,2 ± 0,2 7,5 ± 0,1 7,4 ± 0,1 8,0 ± 0,2 19,2 ± 0,4 11,4 ± 0,2 14,3 ± 0,2 17,0 ± 0,5 17,1 ± 0,4 18,5 ± 0,3 20,7 ± 0,4 – pNO2C6H4COO – C6H5COO – pNO2C6H4O – CH3COO – pNH2C6H4COO – 2,6-di-But-C6H3O – C6H5O – CF3CH2O – CH3O – CH3CH2O – CH3CH2CH2O – (CH3)3CO I – H3C—CH—CH2—CH3 R—O DMSO 50 °C H2C CH—CH2—CH3 + H3C—CH CH—CH3 (E + Z) Si bien es necesario puntualizar que las condiciones son más bien típicas de procesos E2, a medida que aumenta la fuerza de la base también lo hace la proporción del alqueno menos sustituido, porque el estado de transición se acerca más al extremo E1cb del espectro mecanístico. Obsérvese que el impedimento estéri- 286 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA co de dicha base también juega un papel importante en la regioselectividad de la reacción, obteniéndose una proporción más alta de alqueno terminal cuando se utiliza 2,6-diterc-butilfenóxido que con bases netamente más fuertes como el anión metóxido. Ello es debido a que la base, dado su volumen, encuentra menor impedimento si arranca uno de los hidrógenos terminales. Este efecto, no obstante, se estudiará con más detalle en apartados posteriores. 7.6.3. Regioselectividad de eliminaciones E2 La gran mayoría de reacciones de eliminación siguen la regla de Zaitsev. Actualmente se sabe que este comportamiento es característico de eliminaciones E1 y E2 en las que están involucrados buenos grupos salientes, como haluros (sobre todo yoduros y bromuros) y sulfonatos. Todas estas reacciones presentan la característica común de que el grado de fisión del enlace Cα-X en el estado de transición es elevado. No obstante, las eliminaciones de tipo E2 en sustratos con malos grupos salientes, particularmente las de las sales de amonio cuaternario, siguen la regla de Hofmann, conduciendo al alqueno menos sustituido. Ello es debido a que tales reacciones transcurren a través de estados de transición con mayor carácter E1cb. Los compuestos con grupos salientes neutros (que abandonan la molécula como aniones) siguen la regla de Zaitsev, independientemente de la estructura del sustrato. Sin embargo, si el grupo saliente está cargado positivamente (abandona la molécula como especie neutra), por ejemplo: R3N+, R2S+, se cumple preferentemente la regla de Hofmann cuando el sustrato es acíclico; pero se sigue la de Zaitsev si el sustrato es un ciclo de seis eslabones. La regioselectividad de eliminaciones E2 depende de la naturaleza concreta del estado de transición. Así, en el caso de que el grado de sincronismo en la rotura de los enlaces Cα-X y Cβ-H sea elevado (típico proceso E2 o centro del espectro mecanístico), el estado de transición presenta un alto grado de desarrollo del doble enlace entre los átomos de carbono Cα y Cβ a expensas de la fisión de los enlaces mencionados. Por tanto, dicho estado de transición, que va a conducir a los diferentes alquenos, es más similar a los productos y el curso de la eliminación viene determinado fundamentalmente por la estabilidad de éstos. El resultado es que los procesos E2 «puros» (E2H) conducen preferentemente al alqueno más sustituido. La mayor estabilidad del doble enlace más sustituido favorece el correspondiente estado de transición. Los dos tipos extremos de estados de transición en el entorno de las eliminaciones E2 se parecen más a los de los mecanismos E1 y E1cb, respectivamente, en lo concerniente a efectos de orientación o regioselectividad. En el extremo próxi- 287 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN mo a E1cb (E1cb-like) del intervalo E2 existe un alto grado de desarrollo u orden de enlace entre el protón y la base (véase figura del espectro mecanístico). El grupo saliente, sin embargo, permanece más íntimamente unido a Cα y el carácter de doble enlace es pequeño. Cuanto mayor carácter E1cb tiene el estado de transición, mayor importancia tiene la facilidad de abstracción del protón por parte de la base, a efectos de orientación, y menor la estabilidad de los alquenos finales. En estos casos, o bien predomina el alqueno menos sustituido o su proporción es más elevada en relación a la que habitualmente se encuentra en procesos típicos E2. En las tablas mostradas anteriormente para la eliminación de haluros de 2-hexilo y de 2-yodobutano con diferentes bases se ha dado una idea de este diferente comportamiento. Bajo condiciones típicas de procesos E2 ciertas sales de sulfonio dan lugar preferentemente al alqueno menos sustituido, siendo el protón más ácido el que es capturado por la base: H3C protones más ácidos H3C CH—CH—CH3 H3C + S(CH3)2 CH—CH H3C alqueno Hofmann (mayoritario) H3C CH protones menos ácidos CH2 CH—CH3 H3C alqueno Zaitsev Los protones del grupo metilo, por supuesto, serían más ácidos que los del grupo Me2CH aún en el caso de que el nucleófugo fuera neutro; pero según Hughes e Ingold, los grupos cargados positivamente ejercen un fuerte efecto atrayente de electrones que diferencia mucho más la acidez de dichos protones. De acuerdo con esto, la presencia de un grupo saliente de estas características hace que el mecanismo se desplace hacia el extremo E1cb del espectro, donde la acidez de los protones determina fundamentalmente la regioselectividad. En la siguiente tabla se recogen los resultados obtenidos en reacciones de eliminación de haluros de 2-hexilo efectuadas en condiciones típicas E2. Estos resultados ponen de manifiesto las tendencias indicadas anteriormente: – H3C–CH2–CH2–CH2–CH–CH3 X R–O H C–CH2–CH2–CH CH–CH3 + H3C–CH2–CH2–CH–CH CH2 R–OH 3 E+Z 288 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA X condiciones proporción alquenos (%) 1-hexeno I OTs Cl F I OTs Cl F – MeO /MeOH – MeO /MeOH – MeO /MeOH – MeO /MeOH – ButO /ButOH – ButO /ButOH – ButO /ButOH – ButO /ButOH 19 33 33 69 78 83 91 97 2-hexeno E Z 63 44 50 21 15 4 5 1 18 23 17 9 7 14 4 1 En primer lugar, a medida que disminuye la capacidad del grupo saliente (al pasar de yoduro a fluoruro) aumenta la proporción del alqueno menos sustituido. Ello es debido a que la disminución de la nucleofugacidad desplaza la situación del estado de transición hacia el extremo E1cb de manera que es necesario un cierto desarrollo de carga negativa en Cβ para inducir la salida del nucleófugo X. En segundo lugar, si se comparan los datos relativos a ambas bases (MeO- y Bu O-), puede comprobarse que las bases más fuertes favorecen la formación del alqueno menos sustituido. Una base fuerte produce un incremento en el carácter de carbanión del estado de transición al arrancar el protón con mayor facilidad. En el anterior apartado se puso de manifiesto esta importancia de la base al estudiar los resultados obtenidos en la eliminación de yoduro de sec-butilo. Es conveniente volver a revisarlos ahora. t Según H. C. Brown, sin embargo, los efectos electrónicos son poco importantes y la diferente regioselectividad observada en muchos casos (sobre todo cuando el grupo saliente está cargado positivamente) se debe fundamentalemante a efectos estéricos, que actúan sobre el acercamiento de la base a los diferentes tipos de protones. Habitualmente, los grupos cargados son de mayor tamaño que los neutros. Por otra parte, los protones de un grupo CH3 son más susceptibles de sufrir ataque por parte de la base que los de un CH2R, y a su vez éstos más que los de CHR2. Estas consideraciones también podrían aplicarse al caso de que los grupos salientes fueran neutros; pero según Brown, estos son mucho más pequeños y no bloquean el acceso a los hidrógenos de las posiciones β, demostrando con ciertos experimentos que la proporción de producto de eliminación tipo Hofmann aumenta progresivamente con el tamaño del grupo saliente: 289 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN H3C–CH2–CH2–CH–CH3 H3C–CH2–CH CH–CH3 + H3C–CH2–CH2–CH CH2 E+Z X X I OTs SMe2 SO2Me NMe3 % 2-penteno % 1-penteno 70 52 13 11 2 30 48 87 89 98 Los efectos estéricos se ponen de manifiesto con especial relevancia en el caso de moléculas voluminosas ramificadas, como el 2-bromo-2-metilbutano que, a pesar de poseer un buen grupo saliente, conduce a un 89% de 2-metil-1-buteno: CH3 H3C—CH2—C—Br CH3 H3C—CH CH3 CH3 C + H3C—CH2—C CH3 CH2 11% 89% De la misma forma, el incremento en el volumen de la base también produce los mismos resultados. En estos casos el protón que experimenta la eliminación preferentemente es el más accesible: H3C H3C H3C – R—O CH–CH2–CH–CH3 CH–CH CH–CH3 + CH–CH2–CH CH2 R—OH H3C H3C H3C I base proporción relativa – (C6H11 = ciclohexilo) (C6H11)3CO – (CH3)3CO – CH3CH2CH2O 42% 61% 75% 58% 39% 25% Con anión propóxido (CH3CH2CH2O-) como base, la proporción de alqueno más sustituido es netamente superior a la del terminal, pero al pasar al triciclohexilmetóxido [(C6H11)3CO-] las proporciones se invierten, resultando ahora mayoritario el alqueno Hofmann. 290 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA No obstante, los autores partidarios de los efectos electrónicos argumentan que los efectos estéricos sólo operan en estos casos extremos. De acuerdo con ello se encuentran los resultados mostrados anteriormente en la tabla. De entre los halógenos, no cabe duda de que el flúor es el más pequeño de ellos, pero si los impedimentos estéricos constituyeran el único razonamiento válido, los fluoroalcanos no darían preferentemente el alqueno menos sustituido, sino que, en cualquier caso, esta tendencia se observaría más con del yodo y el orden sería inverso al observado. Las reacciones que siguen un mecanismo E2C muestran una fuerte preferencia por la orientación según la regla de Zaitsev. En algunos casos, esta tendencia puede utilizarse con fines preparativos. Por ejemplo, el tosilato de 1-fenil-3-metil-2-butilo bajo condicones usuales E2 (ButO-K+ / ButOH) conduce a un 98% de 1-fenil-3-metil1-buteno. En este caso no se obtiene el alqueno más sustituido (alqueno Zaitsev) debido a la conjugación del doble enlace con el anillo aromático. Sin embargo, en condiciones E2C, con una base mucho más débil, como Bu4N+Br- en acetona, predomina el alqueno más sustituido, en un 90%, a pesar de no poseer el doble enlace conjugado: (CH3)3CO – OTS CH3 (CH3)3COH CH3 CH CH—CH 98% (E + Z) CH3 CH2—CH—CH CH3 + Bu4N Br CH3 – (CH3)2CO CH2—CH C 90% CH3 En el extremo más similar mecanísticamente a los procesos E1 (E1-like) el estado de transición se caracteriza por un elevado grado de fisión del enlace Cα-X frente a un enlace Cβ-H esencialmente intacto. La regioselectividad de estos procesos es muy similar a la observada en reacciones E1 y, por las razones expuestas en el apartado 7.6.1, predomina el alqueno más sustituido. 7.7. Estereoquímica de las eliminaciones E2 La disposición espacial relativa del protón y del grupo saliente respecto de los dos átomos de carbono entre los que se genera el doble enlace no tiene una importancia crítica en los mecanismos E1cb y E1. Sin embargo, en el caso del mecanismo E2 los requerimientos estereoquímicos están muy definidos, de manera que los cuatro centros implicados en la reacción deben adoptar una geometría periplanar, con objeto de permitir una mayor facilidad de movimiento concertado de los tres MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN 291 pares de electrones. Los estados de transición que satisfacen este requisito se representan a continuación: B δ– H – Xδ B – δ– anti A B Xδ H syn B δ– B δ– 0° HX δ – H 180° X δ– Esta es la primera y más importante característica estereoquímica de los procesos E2: La eliminación puede transcurrir a través de un estado de transición con geometría syn- (ángulo diedro entre H y X = 0º) o antiperiplanar (ángulo diedro entre H y X = 180º). La conformación antiperiplanar, en la que X y H abandonan la molécula en direcciones opuestas da lugar a eliminación anti, mientras que la syn-periplanar da lugar a eliminación syn, partiendo los grupos H y X en la misma dirección. La segunda característica importante es que el alqueno que resulta puede presentar isomería geométrica, siendo habitual que se formen mezclas de isómeros Z y E. Por tanto, la proporción relativa de dichos isómeros depende de la geometría syn o anti del estado de transición. A la vista de los dos estados de transición posibles puede predecirse que la geometría anti es la que se va a dar preferentemente, ya que, en ausencia de ciertos efectos específicos, la conformación A, de tipo alternado, es más estable y la molécula necesita menor energía de activación para alcanzar este estado de transición. El correspondiente a la syn posee mayor contenido energético, porque la conformación es eclipsada, con importantes repulsiones estéricas y electrostáticas (entre la base y el nucleófugo). En la práctica, los hechos experimentales confirman que en la mayoría de los casos las eliminaciones E2 tienen lugar a través de estados de transición con geometría antiperiplanar. No obstante, la eliminación syn también es posible y de hecho constituye la principal vía cuando existen determinadas características estructurales que dificultan o impiden la geometría anti. En cualquier caso, se han descrito en la bibliografía numerosos casos de ambos procesos. 292 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 7.7.1. Eliminación E2 antiperiplanar A continuación se muestran algunos ejemplos en los que se pone en evidencia la geometría antiperiplanar para las eliminaciones E2: a) La eliminación de HBr en la molécula de meso-1,2-dibromo-1,2-difeniletano conduce a (E)-bromoestilbeno, mientras que sus dos diastereómeros, (1R, 2R)- y (1S, 2S)-1,2-dibromo-1,2-difeniletano, dan lugar a (Z)-bromoestilbeno: Br Br C6H5 Br H H C6H5 H C6H5 meso (1R, 2S) E Br H5C6 Br Br H5C6 H Br Br (1R, 2R) H H5C6 C6H5 Z C6H5 H H C6H5 H C6H5 (1S, 2S) La estereoespecificidad de esta reacción de eliminación demuestra que, en este caso, la geometría del estado de transición es antiperiplanar (eliminación anti). b) En muchos casos donde el átomo o grupo electrófugo no es hidrógeno también se pone de manifiesto la preferencia por la eliminación anti. Por ejemplo: Me Me H Br I -Br2 Br Me H H Me meso (1R, 2S) H E Me H Br H – Me H Me – Br Me (1R, 2R) I -Br2 Br Br H Me Z Me H H (1S, 2S) 293 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN En la reacción del 2,3-dibromobutano con ión yoduro se eliminan los dos átomos de Br. El isómero meso conduce a la olefina E, mientras que cada uno de los enantiómeros de la forma treo da lugar al alqueno Z. c) Una restricción adicional que aparece en anillos de seis miembros es que dos grupos adyacentes en configuración trans pueden ser diaxiales o diecuatoriales. La molécula puede adoptar libremente cualquiera de las dos conformaciones, pero una es más inestable que la otra. La antiperiplanaridad de los grupos que van a experimentar eliminación requiere que ambos estén en posición axial, lo cual, en muchos casos, implica que la eliminación anti sólo podrá tener lugar a través de la conformación más inestable. Este es el caso de los cloruros de mentilo y neomentilo: H H Me Cl H H Me CH3 H CH CH3 H H Me H H Cl H 2 3 cloruro de neomentilo H H3C H CH CH CH3 H3C CH3 100% H CH3 CH H CH3 H H H 1 cloruro de mentilo H Me Cl CH3 CH Me 25% CH3 CH + Me CH3 H H H CH3 H 75% El cloruro de mentilo puede adoptar dos conformaciones en forma de silla, 1 y 2. La más estable, por tener todos los sustituyentes en posición ecuatorial, es 1; sin embargo la conformación más reactiva, con los átomos de H y Cl en posición antiperiplanar, es la más inestable, 2 (sustituyentes en posición axial). Por otra parte, la conformación más estable del cloruro de neomentilo posee dos hidrógenos en posición antiperiplanar respecto del átomo de cloro. El resultado de la eliminación es el siguiente: — El cloruro de neomentilo elimina rápidamente, conduciendo a una mezcla de 2- y 3-menteno, predominando este último en una relación aproximada 3:1, de acuerdo con la regla de Zaitsev. — El cloruro de mentilo, sin embargo, elimina muy lentamente, dado que ha de hacerlo a través de la conformación más inestable. Como sólo existe un hidrógeno en posición antiperiplanar respecto del átomo de cloro, el alqueno obtenido exclusivamente es el menos sustituido (alqueno Hofmann). 294 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 7.7.2. Eliminación E2 synperiplanar A pesar de que la eliminación syn está desfavorecida se han descrito numerosos casos en los que se produce. En general, este tipo de mecanismo tiene lugar cuando el estado de transición posee considerable carácter aniónico (próximo a E1cb) o bien cuando se dan las circunstancias siguientes: a) Debido a la estructura del sustrato no es posible que el ángulo diedro X-CC-H adquiera un valor de 180º, pero sí de 0º. Por ejemplo, el 2-exo-bromo3-exo-deuteronorbornano, sometido a condiciones E2, conduce a norborneno no deuterado con un 98% de rendimiento, lo que indica que se produce casi exclusivamente una eliminación syn de DBr. Br D 0° D Br H -DBr H H 120° HH H Ello es consecuencia de la imposibilidad de que Br y H puedan adoptar una disposición antiperiplanar, dada la estructura del esqueleto bicíclico (el ángulo diedro Br-C-C-H es 120º). Sin embargo, sí es posible una geometría synperiplanar entre D y Br. El resultado es que está favorecida una eliminación syn, con un ángulo diedro de 0º. Con otros grupos salientes y esqueletos bicíclicos se han obtenido resultados similares. En general, los sustratos cíclicos marcados estereoespecíficamente con deuterio en el carbono β pueden utilizarse para determinar la estereoquímica de la eliminación. En ciclos de 4 a 7 miembros solamente pueden formarse cicloalquenos cis, ya que así lo impone la estructura de estos. El porcentaje de eliminación syn es máximo en ciclos de cuatro miembros y va decreciendo a medida que aumenta el tamaño del anillo, siendo predominante, por el contrario, la proporción anti en ciclos de seis miembros. Al pasar al anillo de siete eslabones nuevamente aumenta la proporción de eliminación syn: H (CH2)n Hanti C C (CH2)n C X Dsyn (CH2)n C + H D alqueno anti C C H H alqueno syn 295 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN n proporción de productos 2 3 4 5 anti syn 10 54 96 63 90 46 4 37 b) Puede suceder que un hidrógeno en posición syn-periplanar respecto del grupo saliente sea mucho más reactivo que otro que esté en anti. Por ejemplo, en un tosilato de trans-2-arilciclopentilo pueden existir tres átomos de hidrógeno en posición periplanar respecto del grupo saliente (H1, H2 o H3). La eliminación syn de H1 y OTs está relativamente favorecida respecto de las otras dos posibles, pudiendo ser mayoritaria debido, entre otros factores, a que conduce al alqueno conjugado con el anillo aromático: H3 H2 H OTs Ar ButO H1 ButOH 50 °C – Ar + Ar 10,8% 89,2% c) Los impedimentos estéricos pueden favorecer la eliminación syn, tal como demostraron Saunders y colaboradores al estudiar reacciones de eliminación, catalizadas por bases fuertes, en sales de amonio cuaternario diferentemente sustituidas: R1 R2 H R2 R1 H D + N(CH3)3 D C6H5 C6H5 C6H5 nC4H9 nC4H9 R2 H R1 D H D B R2 (CH3)2CH pCH3OC6H4 CH3 CH3 D N(CH3)3 R2 R1 H A R1 + H Base/disolvente T, oC % syn HO /50% Me2SO/H2O – HO /50% Me2SO/H2O – HO /50% Me2SO/H2O – nBuO /50% Me2SO/nBuOH – nBuO /50% Me2SO/nBuOH 80 80 80 80 80 68,5 61,9 26,5 12 <5 – 296 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El confórmero A da lugar a eliminación anti, mientras que el B conduce al producto de eliminación syn. Tal como se muestra en la tabla anterior, a medida que aumenta la congestión estérica lo hace también el porcentaje de eliminación syn. Ello es razonable si se considera que en el confórmero A (alternado), el grupo (CH3)3N+, muy voluminoso, interacciona estéricamente con R1 y R2. Cuanto mayor sea el tamaño de éstos, mayor será la congestión estérica. La conformación B es totalmente eclipsada (podría pensarse que más inestable); pero, si R1 y R2 son de gran tamaño, el eclipsamiento de R1 y R2 con grupos tan pequeños como D y H, respectivamente, es menos importante que la interacción anteriormente mencionada. Dicho de otra forma: a medida que aumenta el tamaño de ambos grupos, el confórmero B se va haciendo más estable que A y, por consiguiente, crece la proporción de eliminación syn. d) La utilización de bases aniónicas que permanezcan coordinadas con su catión, coordinado a su vez con ciertos grupos salientes (por ejemplo -OTs), también favorece la eliminación syn, al menos parcialmente, ya que ésta transcurre a través del estado de transición que se muestra a continuación: ≠ C C H OTs O Na R Las reacciones catalizadas por bases débiles conducen totalmente al producto de eliminación anti aunque éste sea el menos estable. Así, por ejemplo, el brosilato de 2-(p-metoxifenil)butilo conduce a la olefina E en un 99,9%, mientras que el otro diastereómero da lugar exclusivamente a la olefina Z: H H CH3 CH3 Bu4N + Cl – CH3 CH3 OBs CH3O CH3O H H H3C H CH3 Bu4N + Cl – H CH3 CH3O OBs CH3O CH3 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN 297 7.8. Factores determinantes de los diferentes mecanismos de eliminación En este apartado se resumen los efectos producidos por variaciones de la estructura en el sustrato, base, grupo saliente y medio sobre: 1) reactividad global, 2) E1 frente a E2 y frente a E1cb. 7.8.1. Efecto de la estructura del sustrato 1. Sobre la reactividad global Si se considera que el átomo de carbono que está unido al nucleófugo X es Cα y el que pierde la especie positiva (generalmente el protón) Cβ, los grupos unidos a Cα ó Cβ pueden ejercer, al menos, cuatro tipos de influencia: a) Estabilizar o desestabilizar el doble enlace incipiente (tanto los grupos unidos a Cα como a Cβ). b) Estabilizar o desestabilizar una carga negativa incipiente, afectando por tanto a la acidez del protón unido a Cβ. Este efecto sólo lo ejercen, obviamente, los grupos unidos a Cβ. c) Estabilizar o desestabilizar una carga positiva incipiente. Este efecto sólo lo producen los grupos en Cα. d) Provocar impedimento estérico (por ejemplo, efectos de eclipsamiento). Este efecto se ejerce indistintamente por parte de los grupos en Cα o Cβ. Los efectos a) y d) pueden actuar sobre los tres mecanismos; no obstante, los estéricos son preponderantes en el mecanismo E2 (analogía con SN2). El efecto de tipo b) no opera en el caso de un mecanismo E1, así como el c) tampoco lo hace sobre el E1cb. Grupos como Ar (arilo) y -C=C- provocan un aumento de velocidad sobre cualquier mecanismo, tanto si están en Cα como en Cβ (efecto a). Por otra parte, los grupos electroatrayentes incrementan la acidez del protón en Cβ cuando están unidos a dicha posición, pero ejercen un efecto pequeño si están en Cα, a menos que también se conjuguen con el doble enlace. Así, Br, Cl, CN, Ts, NO2, SR, aumentan la velocidad de procesos E2. 2. Sobre el tipo de mecanismo (E1 frente a E1cb frente a E2) De acuerdo con lo establecido en el tema 6 para los procesos SN1, la ionización de un sustrato está favorecida, entre otros factores, por la presencia de grupos electrodonadores en posición α, los cuales estabilizan la carga positiva del carbo- 298 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA catión intermedio. Por tanto, habida cuenta de que la etapa de ionización es común para procesos SN1 y E1, la presencia de grupos alquilo (efecto +I) y grupos arilo (efecto +M) estabiliza el carácter carbocatiónico del estado de transición, haciendo desviarse el espectro hacia el mecanismo E1. Los grupos alquilo en posición β también favorecen el mecanismo E1 frente al E1cb, ya que disminuyen la acidez del hidrógeno de Cβ. En lo que respecta al carbono Cβ, la presencia de grupos arilo en esta posición favorece el mecanismo E1cb al estabilizar el carbanión por conjugación. Dicho mecanismo también se ve favorecido por la presencia de grupos atrayentes de electrones como -CN, -COR o NO2 por las mismas razones. 7.8.2. Efecto de la base atacante En el mecanismo E1, generalmente, no se requiere la presencia de una base para que se produzca la eliminación, ya que el disolvente actúa como tal base. Por tanto, si se adiciona una base externa se favorece el mecanismo E2, es decir, el espectro E1- E2 - E1cb se desplaza hacia la parte central. Las bases muy fuertes, así como las altas concentraciones de especies básicas provocan un desplazamiento hacia el extremo E1cb del espectro mecanístico, pero sobre todo si en Cβ existen grupos electroatrayentes que estabilicen el carácter carbaniónico del estado de transición. Si no es así, predomina el mecanismo E2. Las bases débiles en disolventes polares apróticos también pueden ser efectivas en reacciones de eliminación con ciertos sustratos (mecanismo E2C). Se han utilizado bases como H2O, R3N, HO-, AcO-, RO-, ArO-, H2N-, CO32-, LiAlH4, I-, NC- y otras bases orgánicas para llevar a cabo eliminaciones bimoleculares, E2. No obstante, las principales bases con importancia preparativa para eliminaciones E2 son HO-, RO- y H2N-. Dichas bases se utilizan habitualmente en su ácido conjugado como disolvente, es decir, H2O, ROH, NH3 o ciertas aminas. Las bases débiles más efectivas para procesos E2C son Cl-, Br-, F-, AcO- y RS-. Estas bases se utilizan habitualmente en forma de sus sales de amonio cuaternario (contraión R4N+). 7.8.3. Efecto del grupo saliente a) Sobre la reactividad global Se ha comentado anteriormente que los grupos salientes utilizados en reacciones de eliminación son los mismos que aparecen en los procesos de sustitución; por tanto, aquí, obviamente, cuanto mayor es el carácter nucleófugo del grupo saliente, mayor es la velocidad de reacción, independientemente del mecanismo seguido. Los siguientes grupos salientes: R3N+, R3P+, R2S+, +OHR, SO2R, MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN 299 OSO2R, OCOR, OOH, OOR, NO2, F, Cl, Br, I y CN se han utilizado para llevar a cabo eliminaciones E2. Por otra parte, para las eliminaciones E1 se han utilizado habitualmente R3N+, R2S+,+OHR, OSO2R, OCOR, Cl, Br, I y N2+. No obstante, en la gran mayoría de los casos, los principales grupos salientes utilizados con fines preparativos son H2O+, siempre para reacciones E1, y Cl, Br, I, y R3N+ (usualmente para E2). b) Sobre el mecanismo (E1 frente a E2 frente a E1cb). De consideraciones expuestas anteriormente se deduce fácilmente que cuanto mejor es el grupo saliente más se desplaza el espectro mecanístico hacia el extremo E1, ya que una buena nucleofugacidad favorece de forma creciente el proceso de ionización. Por el contrario, los grupos salientes pobres (con baja nucleofugacidad) desplazan el espectro mecanístico hacia el extremo E1cb, debido a que, por la dificultad para la fisión del enlace C-X (véase esquema general del espectro mecanístico), el ataque de la base al protón de Cβ se produce con mayor rapidez, sobre todo si la base es fuerte. Los grupos salientes con carga positiva también favorecen el mecanismo E1cb, debido a su fuerte efecto -I, atrayente de electrones que incrementa la acidez del protón Cβ-H. Al igual que en el caso del mecanismo E1, los buenos grupos salientes favorecen también el mecanismo E2C ya que, a medida que va rompiéndose el enlace C-X, la incipiente carga positiva que se genera en el átomo de carbono ipso facilita la coordinación de éste con la base. 7.8.4. Efecto del medio En cualquier reacción de eliminación un aumento en la polaridad del medio conlleva un aumento de la velocidad de mecanismos en los que estén involucrados intermedios iónicos. Cuando intervienen grupos salientes neutros es de esperar que se favorezcan tanto el mecanismo E1 como el E1cb, a medida que aumente la polaridad del disolvente o, en general, la fuerza iónica del medio. Con determinados sustratos, los disolventes polares apróticos favorecen el mecanismo E2C aún con bases débiles, ya que dichos disolventes exaltan el carácter nucleófilo o básico de aniones o bases de Lewis en general (Tema 6). 7.8.5. Competencia eliminación-sustitución Se ha dicho anteriormente que, dado que las reacciones de eliminación y sustitución se llevan a cabo en condiciones similares, es muy frecuente que exista competencia entre ambos procesos; así, en condiciones de bimolecularidad se produce competición entre los mecanismos E2/SN2 y en condiciones de unimolecularidad se observa lo mismo para las reacciones E1/SN1. En determinadas condiciones, dependiendo del medio, nucleófilo o base y estructura del sustrato puede darse competición incluso entre los cuatro mecanismos. 300 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA a) Efecto de la estructura del sustrato E2/SN2 Las reacciones SN2 tienen lugar principalmente cuando se hacen reaccionar sustratos primarios con buenos nucleófilos (que también pueden actuar como bases) en medios poco polares. Se ha visto en el tema 6 que la ramificación progresiva tanto en Cα como en Cβ afecta negativamente a las reacciones SN2 debido al impedimento estérico al acercamiento del nucleófilo. Por tanto, es lógico pensar que este aumento progresivo de impedimento estérico favorecerá preferentemente la eliminación sobre la sustitución, ya que ésta última requiere que el nucleófilo o base ataque al átomo de carbono, mientras que en la eliminación el ataque tiene lugar sobre el átomo (o átomos) de hidrógeno, cuyo impedimento estérico es menor: grupo R lineal, poco impedimento ataque impedido HH R B X – H SN2 B (muy mayoritario) H – ataque no impedido H H X H H HHH E2 (muy mayoritario) ataque no impedido El aumento de la ramificación, además, da lugar a que aumente estadísticamente el número de átomos de hidrógeno que pueden dar lugar a eliminación. Entre los dos casos límite, sustratos primarios y terciarios, se encuentran los secundarios y primarios ramificados en Cβ. Los derivados secundarios constituyen un típico caso de comportamiento fronterizo y con ellos puede favorecerse uno u otro mecanismo dependiendo del grado de ramificación en Cβ. A continuación se exponen algunos ejemplos: – 1. H3C–CH2–Br C2H5O C2H5OH CH3 H2C CH2 + H3C–CH2–OC2H5 1% CH3 – C2H5O 2. H3C–CH–Br C2H5OH 99% H2C CH–CH3 + H3C–CH–OC2H5 50-60% (ramificación en α) 40-50% – 3. H3C–CH2–CH2–Br C2H5O H2C CH–CH3 + H3C–CH2–CH2–OC2H5 C2H5OH 10% 90% (ramificación en β) 301 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN CH3 4. H3C–CH2–CH–Br – C2H5O C2H5OH CH3 H3C–CH CH–CH3 (ramificación + + H3C–CH2–CH–OC2H5 en α y β) H3C–CH2–CH CH2 18% 82% – 5. H3C–CH–CH2–Br CH3 C2H5O H2C C–CH3 + H3C–CH–CH2–OC2H5 C2H5OH CH3 CH3 62% 38% (2 ramificaciones en β) La presencia de grupos atrayentes de electrones en Cβ, no sólo incrementa la velocidad de reacciones E2 sino que también desplaza el mecanismo hacia el extremo E1cb del espectro. Por tanto incrementa el porcentaje de eliminación frente a sustitución. La sustitución en Cβ por grupos con insaturaciones, como por ejemplo -Ar (arilo), -CN, -C=C-, etc., aumenta considerablemente la proporción de eliminación frente a sustitución debido a la conjugación con el doble enlace que se forma. Ello es extensivo también a la competencia entre procesos SN1/E1. E1/SN1 Bajo condiciones de unimolecularidad el aumento de la ramificación en Cα también favorece la eliminación, aunque usualmente suele predominar el producto SN1. Por ejemplo, la solvolisis del bromuro de terc-butilo da lugar solamente a un 19% de eliminación: H 3C CH3 Br CH3 EtOH 25 °C H3C CH3 H3C OCH2CH3 + H3C CH3 81% CH2 19% El aumento de ramificación o sustitución alquílica en Cβ favorece la eliminación frente a la sustitución debido a que, por una parte interfiere estéricamente el ataque del nucleófilo al carbocatión y por otra, estabiliza el alqueno que se obtiene como producto final. El siguiente ejemplo resulta ilustrativo: CH3 CH3 CH3 CH3 H3C EtOH/H2O (80:20) H3C–CH——Br H C–CH——OH (Et) + 3 o 25 C H3C–CH CH3 CH3 CH3 H3C CH2 + C C H3C CH3 38% (SN1) 62% (E1) mayoritario CH3 302 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) Naturaleza de la base E2/SN2 Cuanto mayor es la fortaleza de la base mayor es la proporción de productos de eliminación frente a los de sustitución. Además resulta muy favorecido el mecanismo E2 frente al E1. En general, con altas concentraciones de bases fuertes en disolventes no ionizantes el mecanismo E2 predomina muy mayoritariamente sobre el SN2, incluso en derivados secundarios. En el caso de derivados terciarios el mecanismo es exclusivamente E2 con bases fuertes. Ello resulta obvio, ya que la SN2 está muy impedida. Los derivados primarios no impedidos experimentan preferentemente SN2. En lo concerniente a la naturaleza de la base, no sólo es importante su fuerza, sino también su estructura. La SN2, muy sensible a impedimentos estéricos, también se ralentiza como consecuencia de un mayor volumen de la base, lo que da lugar a aumento de la proporción de E2 cuando se utilizan bases impedidas. – (CH3)2CH—CH2Br EtO /EtOH (CH3)2C CH2 62% eliminación (CH3)2CH—CH2Br (CH3)3C—O – /(CH3)3C—OH (CH3)2C CH2 92% eliminación E1/SN1 A bajas concentraciones de base o en ausencia de ésta, en disolventes ionizantes, se favorece el mecanismo unimolecular, predominando generalmente SN1 sobre E1, aunque la competencia entre ambos viene determinada más bien por la estructura del sustrato o por la naturaleza del grupo saliente. En la siguiente tabla se muestran conjuntamente los efectos de la estructura del sustrato y fortaleza de la base: Sustrato CH3 H3C Br Base % eliminación NBu4Cl/Me2CO NaOEt/HOEt 96 100 NBu4Cl/Me2CO NaOEt/HOEt 0 75 CH3 H3C—CH—CH3 Br H3C–CH2–CH2–Br NBu4C/Me2CO NaOEt/HOEt 0 8,8 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN 303 c) Efecto del grupo saliente E2/SN2 En procesos bimoleculares la proporción E2/SN2 tampoco se afecta mucho por la naturaleza del grupo saliente. En la serie de los haluros se produce un ligero aumento de la proporción de eliminación siguiendo el orden: I>Br>Cl. Con buenos grupos salientes, como OTs, habitualmente aumenta la proporción de sustitución de manera considerable. Así, el tratamiento de n-C18H37Br con BuO-K+ da lugar a un 85% de E2, mientras que n-C18H37OTs, bajo las mismas condiciones, da un 99% de SN2. Por otra parte, los grupos salientes con carga positiva dan lugar a un aumento en la proporción de eliminación. E1/SN1 Como se ha visto anteriormente, en reacciones de primer orden la naturaleza del grupo saliente es indiferente en lo concerniente a la proporción E1/SN1, ya que la ionización tiene lugar antes de que la reacción transcurra vía E1 o SN1. d) Efecto del disolvente E2/SN2 Un incremento de la polaridad del disolvente favorece la SN2 sobre la E2. Son clásicos los ejemplos en los que se utiliza KOH/EtOH para llevar a cabo reacciones E2, mientras que para efectuar procesos SN2 se utiliza preferentemente KOH/H2O. La explicación de este hecho, aunque sólo parcial, estriba en que los disolventes polares solvatan mejor el estado de transición correspondiente a la sustitución, ya que en éste se produce una separación de cargas. E1/SN1 En la mayoría de los disolventes polares la SN1 está favorecida sobre la E1; no obstante, la eliminación es más importante en disolventes polares apróticos, ya que son muy poco nucleófilos. e) Efecto de la temperatura La eliminación, tanto uni- como bimolecular, se favorece con un aumento de la temperatura. Ello es debido a que las energías de activación para procesos de eliminación son más altas que para los de sustitución, dado que en el primer proceso tienen lugar mayores cambios en la rotura y formación de enlaces. 304 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Predecir el mecanismo más probable seguido y los productos mayoritarios que se obtienen (incluyendo estereoquímica) en las siguientes reacciones de eliminación: a) b) + N H3C – I CH3 c) e) H Br CH3 H Br HOOC Cl d) CH3 CH3 C H H H CH2 Ag2O EtOH CH3 H3C Et (CH3)2CH – EtO EtOH Br EtOH ∆ AcOH Br COOH Br H f) EtO – EtOH O H CH3—CH—CH2—C OH + H 2. De los dos estereoisómeros del ácido 3-bromo-1-ciclohexanocarboxílico, uno de ellos elimina HBr rápidamente cuando se disuelve en EtOH/H2O mientras el otro permanece inerte. Dibújense ambos estereoisómeros, justifíquese su diferente comportamiento, formulando un mecanismo, y dígase cuál es el producto de eliminación que se obtiene en el caso favorable. 3. Explíquese razonadamente por qué cada uno de los dos bromuros estereoisómeros representados a continuación conduce a un alqueno diferente en las reacciones de eliminación representadas, cuya cinética es de segundo orden (primer orden en R-Br y primer orden en CH3O-). ¿Qué cabría esperar si en ambos casos se sustituye el Br por OTs y el medio por (CF3)2CHOH a 100 ºC? 305 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN H Br CH3 CH3 – CH3O CH3OH O O H H3C Br H O + CH3OH + Br – O + CH3OH + Br – O H CH2 – CH3O CH3OH O O O H H 4. De los cuatro estereoisómeros del 1,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexano, denominados como α, β, γ, δ, cuyas estructuras se muestran bajo estas líneas, uno de ellos reacciona mucho más lentamente que cualquiera de los otros cuando se someten a tratamiento con EtO/EtOH a 25 ºC. ¿Qué isómero reacciona más lentamente y por qué? Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl γ Cl β α Cl Cl Cl Cl Cl δ 5. Prediga la estructura de los productos de las siguientes reacciones, incluyendo estereoquímica. Indíquese el producto mayoritario y mecanismo. ¿Qué ocurriría si, en todos los casos, se sustituyen el grupo saliente que sufre eliminación por OTs y el medio por EtOH/H2O (80:20) a 78ºC? (Considere que en el caso a) se sustituye el átomo de Cl en negrita). ¿Qué otros productos pueden formarse? a) b) Cl H H O Cl Cl – EtO Na + EtOH CH3 Cl K + – C(CH3)2 N(CH3)3 + Cl c) CH3 OC(C2H5)3 xileno H2O, ∆ 306 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. a) Se trata de una E2, típica de sales de amonio cuaternario: H + Ag2O EtOH – N I CH3 H3C N H3C + CH2 + H2O – HO CH3 N H3C CH3 b) Como es un sustrato terciario y no existe una base fuerte en el medio (la base es el propio disolvente) el proceso es una E1. El alqueno mayoritario es el más sustituido, según la regla de Zaitsev: H CH3 CH2 C Cl CH + EtOH CH3 ∆ CH3 CH3 CH C C CH3 CH3 c) Se trata de una E2, ya que el EtO- es una base fuerte y el sustrato es secundario. De los dos átomos de Br presentes en la molécula sólo experimenta eliminación con facilidad el que se encuentra en posición axial. Como son dos los átomos de hidrógeno que se encuentran en disposición antiperiplanar respecto del halógeno pueden formarse dos alquenos diferentes. El alqueno mayoritario vendrá determinado fundamentalmente por la mayor acidez del protón que se elimina, es decir, por el que se encuentra en α respecto del otro átomo de Br: H H H Br CH3 Br H CH3 H – EtO EtOH H CH3 CH3 Br H mayoritario H + H Br CH3 CH3 H d) Medio ionizante, ausencia de base y sustrato terciario. Se trata de una E1, predominando el alqueno más sustituido: 307 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN CH3 H3C Et (CH3)2CH AcOH Br CH3 H3C CH2 CH3 + CH—CH3 Et CH3 CH3 e) Al igual que en a) y c), se trata de una E2. Para que la eliminación sea anti, los grupos que van a eliminar han de colocarse en disposición antiperiplanar: COOH Br H Br HOOC H COOH EtO H Br HOOC H Br Br HOOC H COOH f) Se trata de una eliminación unimolecular: O O H+ CH3–CH–CH2–C CH3–CH–CH2–C H OH O + CH3–CH–CH2–C OH2 CH3–CH CH–C + H O H H Z+E 2. Los dos estereoisómeros del ácido 3-bromo-1-ciclohexanocarboxílico son: H H no elimina COOH Br Br COOH Br H H COOH EtOH COOH H2O Br H H – O C Br O+H + COOH 308 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Las conformaciones más reactivas, para un proceso E2, son las que se representan a la derecha, con el átomo de bromo en posición axial. No existe en el medio una base fuerte, y por otra parte ambos haluros son secundarios, por lo que tampoco la E1 está especialmente favorecida. El isómero trans posee la configuración adecuada para que se produzca la E2, ya que el propio anión carboxilato, formado por ionización, actúa como base arrancando el protón de manera simultánea con la salida del Br-. El isómero cis, al no poseer la configuración adecuada no reacciona, por ninguna de las dos vías (E1 ó E2), pues las condiciones son muy suaves y además, la conformación más reactiva para la E2 es mucho más inestable, al poseer ambos grupos en posición axial. 3. Se trata de eliminaciones E2 que siguen una cinética de segundo orden. Representando las moléculas en su estructura tridimensional alabeada puede comprobarse que en el primer caso los átomos de Br y H se encuentran en la disposición antiperiplanar adecuada para que se produzca la eliminación anti, mientras que en el segundo, ésta sólo puede tener lugar con los hidrógenos del grupo metilo, llegándose al alqueno menos sustituido: CH3 H CH3 MeO – O O O Br O H CH2 Br MeO O C H H O – O O H El grupo OTs es mejor grupo saliente que Br y el hexafluoroisopropanol es un disolvente muy ionizante. Al no haber una base 309 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN fuerte en el medio, en estas nuevas condiciones la reacción transcurriría vía E1, obteniéndose en ambos casos el alqueno más sustituido, de acuerdo con la regla de Zaitsev, ya que el carbocatión que se forma es el mismo en las dos reacciones: HTsO CH3 O CH3 H O H H3C OTs H CH3 + (CF3)2CHOH O O O O H O O H 4. Los isómeros α, γ y δ poseen átomos de cloro e hidrógeno en posición antiperiplanar, requerimiento estérico para que se favorezca la E2: Cl Cl Cl Cl Cl Cl H H α H Cl Cl Cl Cl β Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl Cl γ H Cl Cl Cl Cl H Cl Cl H δ El isómero β, que posee todos los átomos de cloro en posición ecuatorial, no puede experimentar eliminación anti, sino que forzosamente debe hacerlo en condiciones desfavorables (eliminación syn). 5. a) El Cl no es muy buen grupo saliente, la base es fuerte y el hidrógeno en β respecto del grupo carbonilo es muy ácido. Cabe esperar que en este caso la eliminación transcurra a través de un mecanismo E1cb. El carbanión intermedio está estabilizado por los efectos -M del grupo CO y -I del halógeno. La estereoquímica del alqueno vendrá determinada por la conformación más estable del carbanión intermedio: 310 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA – Cl Cl OEt H Cl H H Cl – O Cl Cl O Cl Cl – O Cl H Cl Cl Cl O H Cl Cl Cl Si se sustituye el átomo de cloro en negrita por OTs, que es mucho mejor grupo saliente, y el medio por EtOH/H2O 80:20 en ausencia de base, la reacción transcurre vía E1. La estereoquímica del alqueno viene determinada por la conformación más estable del carbocatión: Cl O Cl H H H O Cl TsO O Cl H Cl H Cl + Cl Cl Cl b) Se trata de una E2 en sales de amonio cuaternario. El estado de transición es parecido al de eliminaciones E1cb, siendo la acidez del protón que se elimina quien determina la regioselectividad del proceso. Los protones de los grupos metilo son los más ácidos, por encontrarse en posición βrespecto de un grupo fuertemente electroatrayente como es (CH3)3N+: H 3C H CH3 H H + N(CH ) 3 3 H 3C H CH3 OH2 H H δ + N(CH3)3 CH3 CH3 CH2 Por tanto se trata de una eliminación tipo Hofmann y se obtiene la olefina menos sustituida. 311 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ELIMINACIÓN Si se sustituye el grupo (CH3)3N+ por OTs y el medio por EtOH/H2O 80:20 la eliminación será de tipo E1, formándose el alqueno más sustituido de acuerdo con la regla de Zaitsev: CH3 H3C CH3 CH3 + CH3 CH3 C CH3 CH3 CH3 OTs c) Se trata de una E2 promovida por una base con elevado impedimento estérico, por tanto atacará preferentemente a los protones menos impedidos, que son los del grupo metilo. La eliminación es de tipo Hofmann, obteniéndose el alqueno menos sustituido como producto mayoritario: (Et)3CO – H H C H CH2 Cl Al igual que en anteriores apartados, la sustitución del grupo saliente y medio de reacción da lugar a que la reacción transcurra vía E1, obteniéndose el alqueno más sustituido: CH3 + OTs CH3 CH3 Tema 8 Mecanismos de las reacciones de adición SUMARIO 8.1. Introducción 8.2. Reacciones de adición electrófila 8.3. Adición de haluros de hidrógeno 8.3.1. A alquenos 8.3.2. A alquinos 8.3.3. A dienos 8.4. Hidratación y otras reacciones catalizadas por ácidos 8.4.1. De alquenos 8.4.2. De alquinos 8.5. Adición de halógenos 8.5.1. A alquenos 8.5.2. A alquinos 8.5.3. A dienos conjugados 8.6. Otras adiciones electrófilas 8.6.1. Epoxidación de alquenos 8.6.2. Adición de carbocationes 8.6.3. Adiciones electrófilas catalizadas por cationes metálicos 8.7. Reacciones de adición nucleófila a enlaces múltiples carbonocarbono 8.8. Reacciones de adición nucleófila a enlaces múltiples carbonoheteroátomo 8.9. Reacciones de adición-eliminación en compuestos carbonílicos 8.9.1. Hidrólisis de ésteres Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 315 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN 8.1. Introducción Como se ha adelantado en el tema 7, en este capítulo se tratarán exclusivamente aquellas reacciones de adición que transcurren a través de intermedios polares o iónicos. En el tema 2, por otra parte, se han considerado de manera general los posibles tipos de reacciones de adición. En el presente se estudiarán con detalle algunas, entre las más importantes. En principio, para las reacciones de adición a través de intermedios polares, pueden describirse tres mecanismos límite: A E+ + Y E—Y E++ – + E + +Y E B – E Y E—Y + + +Y – E Y E Y—E C Y 2E—Y + + E—Y Y—E E El mecanismo A supone la formación de un carbocatión libre separado del contraión Y-. Para ello es necesaria una previa disociación del reactivo. En el mecanismo B también está involucrado un carbocatión intermedio, pero en este caso está formando inicialmente un par iónico con el anión. Dependiendo de su reactividad mutua, ambos iones pueden disociarse, o no, antes de combinarse para dar lugar al producto final. Ambos mecanismos, A y B, pueden considerarse como adiciones electrófilas bimoleculares, es decir, procesos AdE2. El mecanismo C se ha postulado en diversas adiciones electrófilas; implica una transferencia de los componentes electrófilo y nucleófilo del reactivo desde dos moléculas separadas. Formalmente puede describirse como una adición electrófila trimolecular, AdE3. 316 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 8.2. Reacciones de adición electrófila En este mecanismo, una especie positiva se aproxima a un doble o triple enlace. En el primer paso, un par de electrones π se transforma en un par σ: E 1) —C C— + E + lento E —C—C— Y + 2) + —C—C— + Y – E —C—C— Br Br Br Br – + —C C— —C—C— El electrófilo no tiene por qué ser un ión positivo; puede ser el extremo positivo de un dipolo o un dipolo inducido con la parte negativa fragmentándose durante el primer paso o inmediatamente después, como sucede en las adiciones de halógeno. El segundo paso consiste en una combinación del carbocatión previamente formado con una especie que porta un par electrónico (a menudo una carga negativa). Este segundo paso es idéntico a la segunda etapa del mecanismo SN1. No todas las adiciones electrófilas siguen el mecanismo representado. La estructura del carbocatión intermedio puede ser más complicada. Así, en la adición de Br2, si es que llega a formarse el carbocatión propuesto en el primer paso, evoluciona rápidamente al ión bromonio cíclico. El enlace múltiple, por otra parte, también puede ser de tipo C=X ó C≡Y, siendo X e Y heteroátomos. 8.3. Adición de haluros de hidrógeno 8.3.1. A alquenos Esta reacción ha sido objeto de estudio desde el punto de vista mecanístico durante un período de varias décadas. Tres aspectos fundamentales a considerar, que por otra parte proporcionan la mayor información, son la regioselectividad, la cinética y la estereoquímica con que transcurre. 317 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN a) Regioselectividad Se ha encontrado generalmente que la adición de hidrácidos o, más correctamente, de haluros de hidrógeno a alquenos asimétricamente sustituidos sigue la regla de Markovnikov, de manera que el halógeno queda unido al átomo de carbono más sustituido del alqueno. Ello es debido a que, como la reacción se inicia por transferencia de un protón del haluro hacia el alqueno, la adición de dicho protón al átomo de carbono menos sustituido conduce al carbocatión más estable: R2C CHR HX R2C—CH2R X – X – R2C—CH2R + X favorable R2C CHR HX R2CH—CHR + R2CH—CHR X desfavorable Como se indicará más adelante, no en todos los casos se forman carbocationes discretos, sino que los intermedios pueden tener una naturaleza más complicada. En cualquier caso, la regioselectividad de la adición de hidrácidos y ácidos en general a alquenos asimétricamente sustituidos, sigue la regla de Markovnikov, ya que la carga positiva parcial que se desarrolla se localiza preferentemente sobre el átomo de carbono que mejor puede acomodar la deficiencia electrónica, es decir el más sustituido. Cuando alguno de los sustituyentes es un heteroátomo, por ejemplo halógeno, la regla de Markovnikov sigue cumpliéndose. La reacción es más lenta debido al efecto -I del halógeno, pero su efecto +M determina la orientación. Por ejemplo, el bromuro de vinilo adiciona HBr a menor velocidad que el etileno para dar lugar al derivado gem-dihalogenado: Br Br—CH CH2 HBr CH—CH2 Br En haluros de alilo el halógeno no es capaz de dirigir la orientación de la adición por su efecto -I (aquí no actúa el +M) y ésta sigue la regla de Markovnikov, aunque a menor velocidad que en el caso del propeno: X X—CH2—CH CH2 HX X—CH2—CH—CH3 318 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA No obstante, si se aumenta considerablemente el efecto -I, sobre el doble enlace, puede invertirse el curso de la adición: CF3—CH2—CH CH2 HX CF3—CH2—CH2—CH2—X b) Cinética Los estudios cinéticos revelan, generalmente, que las expresiones de las ecuaciones de velocidad son complejas y demuestran la contribución de más de un proceso en la velocidad global de reacción. Así, para la adición de HCl o HBr a alquenos la ecuación de velocidad es de tercer orden: v = k [alqueno][HX]2 Este tipo de cinética se ha observado, por ejemplo, en la adición de HCl a 2metil-1-buteno, 2-metil-2-buteno, 1-metilciclopenteno y ciclohexeno. También es de tercer orden la adición de HBr al ciclopenteno. Una cinética de tales características implica, formalmente, que en el estado de transición debe producirse la transferencia de un protón de una molécula de HX al alqueno seguida de la captura del ión X- de la segunda, pudiendo considerarse el proceso como inverso a una eliminación E2: H—X C C H H++ C—C +X – X H—X No obstante, ya que una colisión simultánea de tres moléculas es sumamente improbable, el mecanismo aceptado actualmente supone la interacción de un complejo formado por reacción del alqueno y el haluro de hidrógeno, en una primera etapa rápida, con una segunda molécula de haluro, en una etapa lenta: H—X C C + H—X rápida C C H—X C C H + H—X lenta H + + C—C + X X – 319 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN c) Estereoquímica La estereoquímica de la adición de haluros de hidrógeno a alquenos no conjugados es preferentemente anti o antarafacial. Ello se ha observado en la adición de HBr a 1,2-dimetilciclohexeno, ciclohexeno, 1,2-dimetilciclopenteno, ciclopenteno, cis- y trans-2-buteno y 3-hexeno entre otros: H3C HBr H H3C H D DBr H3C CH3 Br H CH3 H CH3 H H3C CH3 Br Para explicar estos resultados experimentales no podría aceptarse como intermedio de reacción un carbocatión clásico tipo carbenio, pues la libertad de giro alrededor del enlace σ impediría que el proceso fuera estereoselectivo y menos aún estereospecífico: C D A B HX C A A H + B D C + H B HX D 1 A D C B 2 Es decir, los dos alquenos estereoisómeros darían lugar al mismo carbocatión. La estereoquímica anti puede explicarse asumiendo un mecanismo según el cual el alqueno interacciona simultáneamente con el haluro de hidrógeno, dador de protones, y con una fuente de ion haluro que puede ser, bien una segunda molécula de haluro de hidrógeno o un ion X- libre que se haya adicionado al medio. Según este mecanismo, además, el ataque del ion X- se produce por la cara opuesta a la de adición del protón: H H—X X H +H++X H—X + X H—X – 320 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuando el doble enlace está conjugado con un grupo capaz de estabilizar un carbocatión intermedio (generalmente un grupo arilo) la estereoquímica de la adición es predominantemente syn. Como ejemplos de alquenos que experimentan principalmente adición syn pueden citarse cis y trans-1-fenilpropeno, cis y transβ-terc-butilestireno, indeno y acenaftileno: H D H Br DBr El mecanismo propuesto para explicar este comportamiento postula la formación de un par iónico como intermedio clave. Debido a la gran estabilidad de los carbocationes derivados de estos sistemas, no es necesario un ataque concertado del ión X- con la formación del enlace C-H. Si el par iónico, formado por protonación del alqueno, colapsa al producto rápidamente, antes de que tenga lugar la rotación, el resultado es una adición syn, ya que el protón y el ion haluro están inicialmente sobre la misma cara de la molécula: H H H + HX H5C6 H5C6 CH3 X – H X H H CH3 H H5C6 H CH3 + 1 Por otra parte, los estudios cinéticos efectuados en la reacción de adición de HCl al estireno están de acuerdo con la conclusión de que, en el caso de que el doble enlace esté conjugado con un anillo aromático, el intermedio clave es un par iónico. Dicha reacción es de primer orden en HCl, lo que indica que en el paso determinante solamente interviene una molécula de haluro de hidrógeno (no es necesario el ataque concertado). Cuando la adición de haluro de hidrógeno se lleva a cabo en disolventes nucleófilos la captura del anión es competitiva: H5C6—CH CH2 HCl HOAc H5C6—CH—CH3 + H5C6 —CH—CH3 Cl OAc La adición del disolvente puede tener lugar, bien por captura de un carbocatión intermedio o a través de un mecanismo concertado como el que se acaba de considerar. 321 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Cuando, por migraciones de hidruro o grupos alquilo, resulta posible la formación de carbocationes más estables, se observan transposiciones de esqueleto: H3C CH—CH CH2 H3C CH3 H3C HCl CH—CH—CH3 + Cl—C—CH2—CH3 CH3NO2 H3C CH3 H3C—C—CH CH3 60% Cl 40% CH3 CH2 HCl CH3NO2 CH3 CH3 CH3—C—CH—CH3 + Cl—C—CH CH3 CH3 Cl CH3 CH3 17% 83% Aunque estas transposiciones sugieren la existencia de carbocationes clásicos como intermedios, la cinética de estas reacciones es consistente con la presencia de, al menos, dos moléculas de HCl en el estado de transición. Se ha sugerido, por tanto, un mecanismo trimolecular según el cual la segunda molécula de HCl asiste a la disociación del electrófilo: H—Cl HCl H3C H3C CH—CH CH2 CH—CH—CH3 + [Cl—H—Cl] H3C H3C H3C + – CH—CH—CH3 H3C H3C CH3 CH3 + CH—CH—CH3 + H3C Cl C—CH2—CH3 CH3 [Cl—H—Cl] – Cl—C—CH2—CH3 CH3 La adición de haluros de hidrógeno al norborneno constituye un caso interesante, debido a la estabilidad del catión 2-norbornilo y a la facilidad con que experimenta transposiciones: D D DBr + Br – D + Br Br 322 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La adición de DBr al norborneno conduce mayoritariamente a bromuro de 2exo-norbornilo. La distribución del deuterio en las posiciones 3 y 7, así como la estereoquímica de la reacción indican que está involucrado como intermedio el carbocatión “no clásico”, tipo puente. En lo concerniente a la adición de DCl, los estudios efectuados muestran que los derivados con deuterio en las posiciones 3 y 7 se forman en cantidades desiguales, lo que indica que el carbocatión tipo puente no puede ser el único intermedio. El exceso de 1 sobre 2 sugiere la existencia de una parcial adición suprafacial por colapso de un par iónico, previo a la formación del carbocatión simétrico. No obstante, un 82% de la reacción, aproximadamente, transcurre a través de dicho intermedio: D D + Cl Cl DCl 1 57% + D Cl 2 41% 3 2% 8.3.2. A alquinos La adición de haluros de hidrógeno a alquinos es más complicada mecanísticamente. Los acetilenos sustituidos pueden reaccionar, siguiendo un mecanismo AdE2 o AdE3, dependiendo de su estructura y de las condiciones de reacción. El mecanismo AdE3 da lugar a adición antarafacial, lo mismo que en el caso de los alquenos. Si el mecanismo es AdE2, a través de un catión vinilo formado en la etapa determinante, la adición no es estereoespecífica: H R—C C—R’ HX lento R—C X rápido C R’ H + C R H R H X – + C—R’ C C + C C X R’ R R’ H X H R’ – X rápido C R C + R’ C R C X Los arilacetilenos adicionan HCl en ácido acético conduciendo a mezclas de α-cloroestirenos y el correspondiente acetato vinílico: 323 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN R Ar C R Ar—C C—R + HCl HOAc + Ar—C C – Cl H HOAc C Cl H Ar R C C H AcO Probablemente, el intermedio es un catión vinílico, en forma de par iónico, estabilizado por el anillo aromático. Dicho par puede colapsar para dar el haluro de vinilo o ser capturado por el disolvente para conducir al acetato. La adición es predominantemente suprafacial. Cuando los alquinos son terminales predomina el catión vinílico más sustituido, de acuerdo con la regla de Markovnikov. 8.3.3. A dienos La reacción de HX con dienos puede da lugar a productos de adición 1,2 y 1,4. Si el dieno está asimétricamente sustituido pueden formarse dos productos de adición 1,2, predominando aquel cuyo catión precursor sea más estable. La competencia entre productos de adición 1,2 y 1,4 es consecuencia de que el carbocatión formado por transferencia de un protón es un híbrido de resonancia con la carga positiva deslocalizada en las posiciones 2 y 4: H —C C—C C— + H + H + —C—C—C + C— —C—C C—C— El nucleófilo puede atacar a cualquiera de las dos posiciones. El ataque del protón, o en general de cualquier electrófilo, tiene lugar siempre en el extremo del sistema conjugado, ya que el ataque a átomos de carbono intermedios conduciría a un carbocatión no establilizado por resonancia: H + —C—C—C C— 324 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Así, el 1,3-pentadieno, por adición de DCl conduce mayoritariamente al producto de adición 1,2. La proporción es variable en función de la temperatura y el disolvente: H3C—CH CH—CH CH2 DCl H3C—CH—CH CH—CH2D + H3C—CH CH—CH—CH2D Cl Cl 22-38% 62-78% Sin embargo, en la mayoría de los casos predomina el producto de adición 1,4 como consecuencia de un control termodinámico de la reacción frente al cinético: H X —C—C—C H C— —C—C X C—C— Bajo las condiciones en las que se efectúa la reacción ambos compuestos se interconvierten, predominando el termodinámicamente más estable. Con dienos conjugados con anillos aromáticos la adición se produce exclusivamente en el doble enlace entre las posiciones 3,4 como consecuencia de la gran estabilidad del producto final, derivado del estireno, que mantiene la conjugación con el anillo aromático. La protonación en C4, además, está favorecida por formación de un carbocatión alílico-bencílico, muy estable: CH H5C6–CH CH–CH CH2 + HCl H5C6–CH + CH–CH3 Cl H5C6–CH CH–CH–CH3 Cl La cinética de esta reacción es de segundo orden, como cabría esperar para la formación de un carbocatión estable en un proceso AdE2. 8.4. Hidratación y otras reacciones catalizadas por ácidos 8.4.1. De alquenos La hidratación de alquenos es muy frecuente en Química Orgánica. Desde un punto de vista elemental podría considerarse que en ella está involucrado como intermedio un carbocatión discreto, formado por protonación del alqueno, que posteriormente es capturado por agua: 325 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN R—CH CH2 H+ + R—CH—CH3 H2O R—CH—CH3 + H + OH Este mecanismo explica que dicha adición siga la regla de Markovnikov; pero deben considerarse varios aspectos a la hora de tener un conocimiento más completo del proceso: a) ¿es reversible la protonación?; b) ¿puede considerarse como intermedio un catión carbenio clásico, o el nucleófilo está involucrado antes de que se complete la transferencia del protón?; c) ¿pueden existir otras reacciones del intermedio, como transposiciones, que sean competitivas con la captura por el H2O? Una buena parte de los estudios se ha realizado con alquenos conjugados, y particularmente con estireno y derivados. En estos últimos casos se ha observado que la velocidad de hidratación aumenta con la presencia de sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático. Además se observa un efecto isotópico, k(H2O)/k(D2O) = 2-4 y la catálisis es general. Ambas observaciones están de acuerdo con una protonación determinante de la velocidad, que da lugar al carbocatión más estable como intermedio. La captura de éste por H2O, evidentemente, es rápida. Con ello está de acuerdo también el hecho de que cuando la reacción se interrumpe a cortos tiempos, utilizando estireno deuterado en C2, no se detecta eliminación de deuterio (la desprotonación, entonces, es mucho más lenta que la captura): H5C6—CH CD2 H+ lento + H5C6—CH—CD2H –D + lento H5C6—CH CHD H2O rápido H5C6—CH—CD2H + H + OH Los alquenos no conjugados con sustituyentes aromáticos parecen seguir un mecanismo similar. Tanto la catálisis ácida general como el efecto isotópico del disolvente están de acuerdo con la protonación como etapa determinante. El hecho de que la catálisis ácida sea general excluye un mecanismo alternativo que supondría el ataque del agua a un complejo π del alqueno con el protón: H+ + R—CH CH2 H rápido R—CH CH2 H2O lento R—CH—CH3 OH 326 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El preequilibrio necesario para la formación de tal complejo estaría gobernado por la acidez de la disolución; por tanto, dicho mecanismo mostraría catálisis ácida específica. En lo concerniente a la cinética de reacciones de hidratación de alquenos, se ha demostrado que la reacción se acelera en presencia de sustituyentes alquílicos, como muestran los valores recogidos en la siguiente tabla, relativos a la hidratación de algunos alquenos en ácido sulfúrico acuoso: Alqueno krel H2C=CH2 H3C-CH=CH2 H5C6-CH=CH2 (CH3)2C=CH2 1 1,6 × 107 1,6 × 109 2,5 × 1012 El resultado es lógico, ya que los sustituyentes alquílicos aumentan la densidad electrónica del doble enlace y estabilizan el carbocatión intermedio. Estas mismas reacciones muestran efecto isotópico del disolvente, lo que indica que la protonación es la etapa determinante. Los ácidos muy fuertes también catalizan la adición de otros disolventes nucleófilos, siendo el mecanismo probablemente análogo al de hidratación; es decir a través de carbocationes discretos como intermedios. Sin embargo, en presencia de ácidos más débiles la adición del disolvente parece transcurrir a través de un complejo del alqueno con el ácido. Por ejemplo, la adición de ácido acético a cis- o trans-2-buteno, en presencia de DBr como catalizador, es estereoespecífica y antarafacial, pero si se utiliza ácido trifluorometanosulfónico deuterado, TfOD, se pierde la estereoespecificidad: H D AcOH + H CH3 H 3C H3C H AcO D H CH3 + AcO D H3 C H D H H3C H CH3 AcO H CH3 adición no estereoespecífica TfOD H H H3 C CH3 DBr D—Br H H H3 C CH3 adición antarafacial H D—Br H H3 C AcOH CH3 H3 C H AcO D H CH3 327 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Esta diferencia en la estereoquímica se debe a que en el caso del DBr opera el mecanismo AdE3, mientras que en el caso del TfOD, mucho más fuerte, el mecanismo es AdE2. La dependencia mecanística con la fuerza del ácido refleja el grado de participación nucleófila del disolvente que se requiere para la completa transferencia del protón. Los ácidos fuertes catalizan asimismo la adición de alcoholes a alquenos para dar lugar a éteres, siguiendo un mecanismo idéntico al de la hidratación. Si el doble enlace posee sustituyentes fuertemente electrodonadores, su reactividad aumenta muy notablemente como consecuancia de la gran estabilización del carbocatión. Así, los éteres vinílicos adicionan agua en medio ácido a gran velocidad para conducir a hemiacetales inestables que se descomponen en cetona y alcohol: + R1—CH H lento C—OR3 + R1—CH2—C—OR3 R2 R1—CH2—C R2 + OR3 R2 H2O rápido OH R3—OH + R1—CH2—C O R1—CH2—C—OR3 + H R2 + R2 Por el contrario, al igual que en el caso de la adición de hidrácidos, los sustituyentes electroatrayentes disminuyen la reactividad. En cualquier caso, la etapa determinante es la adición del protón. 8.4.2. De alquinos Los alquinos adicionan agua en soluciones acuosas concentradas de ácidos fuertes, a través de cationes vinilo como intermedios. Los efectos isotópicos del disolvente indican que la protonación es el paso determinante: + H3C—C C—H + H H3C—C lento CH2 H2O H C—C CH2 rápido 3 OH H3C—C—CH3 O El producto inicial es un enol que se tautomeriza a la cetona, más estable. 328 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La hidratación de alquinos, no obstante, suele llevarse a cabo catalizada por sales mercúricas, en cuyo caso la primera etapa del mecanismo es la formación de un complejo con el ion mercúrico. Posteriormente, el agua ataca a dicho complejo siguiendo un mecanismo tipo SN2: OH —C C— + Hg2+ —C C— H2O Hg2+ —C C— H O OH H + —C C— Hg + —C— C— H H La reactividad de los alquinos aumenta con sustituyentes electrodonadores, que estabilizan el correspondiente catión vinilo, siendo este efecto más acusado que en el caso de los alquenos. Los alquinos, por calefacción con ácidos fuertes, como CF3COOH, dan lugar a mezclas de productos de adición syn/anti, es decir, la reacción no es estereoespecífica. El mecanismo transcurre a través de cationes vinilo y es similar al que siguen los alquenos en las mismas condiciones: R R—C + CF3COOH C—R R—C ∆ CH—R R C CF3COO C R + H CF3COO H C C R 8.5. Adición de halógenos 8.5.1. A alquenos La halogenación de alquenos es una de las reacciones más generales en Química Orgánica; su estudio mecanístico ha aportado muchos datos acerca de las reacciones de adición electrófila a enlaces múltiples. Dos aspectos fundamentales a tener en cuenta en estos estudios mecanísticos son: a) ¿es concertada la adición o se forma un intermedio cargado positivamente?; b) si se forma dicho intermedio, ¿qué estructura le representa mejor: un carbocatión convencional o un catión halonio cíclico? Estereoquímica Uno de los estudios estereoquímicos más clásicos es el de la adición de bromo a los ácidos fumárico y maléico. El primero conduce a ácido meso-dibromosuccínico, mientras que el segundo da lugar a ácido dibromosuccínico racémico: 329 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN H COOH HOOC H H H HOOC HOOC Br2 H Br HOOC Br2 Br SR H Br COOH Br Br SS COOH H + H COOH H COOH H RR Br HOOC La estereoquímica resultó ser antarafacial, lo que indicaba que los átomos de bromo se adicionaban sucesiva, y no simultáneamente. No podía aceptarse como intermedio un carbocatión clásico ya que, por las mismas razones expuestas anteriormente, la adición no sería estereoespecífica. Así, el intermedio actualmente aceptado en este caso es un catión bromonio cíclico que mantiene la configuración y obliga al fragmento nucleófilo a atacar por la parte opuesta al puente halogenado. Los resultados obtenidos en numerosos estudios estereoquímicos pueden generalizarse de la manera siguiente: En las adiciones de Br2 a alquenos que no posean sustituyentes fuertemente estabilizantes de carbocationes intermedios, la estereoquímica es preferentemente antarafacial. Sin embargo, cuando el alqueno está conjugado con grupos arilo la adición syn es mucho más importante, pudiendo llegar a predominar mayoritariamente. La cloración, por otra parte, es menos estereoselectiva que la bromación, aunque tiende a seguir el mismo patrón. La interpretación de la estereoquímica de la reacción, en función de la estructura del alqueno y del halógeno que se adicione, se ha centrado en las estabilidades relativas de los cationes halonio y de los potenciales carbocationes convencionales o pares iónicos que podrían formarse: R—CH CH—R’ X2 + R—CH—CH—R’ R—CH—CH—R’ + X adición anti X—X X – X X adición no estereoespecífica X X + par iónico adición syn 330 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Si la adición transcurre a través de un ion halonio, por asistencia anquimérica del halógeno, la estereoquímica anti se explica satisfactoriamente, ya que la apertura heterolítica del anillo por parte del ión X- tendría lugar por la parte trasera (proceso SN2) con ruptura simultánea de uno de los enlaces C-X. En el otro extremo, si el principal intermedio es un par iónico que colapsa a mayor velocidad que tenga lugar la rotación del carbocatión predomina la adición syn. En una situación intermedia, el ataque del ión X- a un carbocatión abierto daría lugar a una mezcla de productos de adición supra- y antarafacial, es decir, a una adición no estereospecífica o estereoselectiva. El hecho de que predominen unos u otros intermedios depende principalmente de la estabilidad del potencial carbocatión. Los sistemas alifáticos normalmente reaccionan a través del intermedio cíclico, pero los derivados del estireno constituyen casos fronterizos. Cuando el anillo aromático posee sustituyentes dadores de electrones, la estabilización es suficiente como para que en el equilibrio predomine el carbocatión abierto, mientras que los sustituyentes atrayentes de electrones dan lugar a una alta proporción del producto de adición antarafacial como consecuencia de un predominio del catión halonio. La estereoquímica de la cloración puede explicarse en los mismos términos que la de la bromación, aunque con la diferencia de que el cloro posee menor capacidad que el bromo para dar lugar al ion halonio cíclico debido a su menor polarizabilidad y a su mayor electronegatividad, lo que conlleva una peor acomodación de la carga positiva. En la siguientes tabla se muestran algunos ejemplos ilustrativos del comportamiento de los sistemas mencionados: Alqueno Disolvente Proporción anti/syn bromación 2-buteno (Z y E) CH3COOH > 100:1 ciclohexeno CCI4 > 100:1 Z-1-fenilbuteno CH3COOH 68:32 E-1-fenilbuteno CH3COOH 63:37 CH3COOH > 100:1 ciclohexeno sin disolvente > 100:1 Z-1-fenilpropeno CCl4 32:68 E-1-fenilpropeno CCl4 45:55 cloración 2-buteno (Z y E) 331 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Como puede observarse, en el caso de alquenos alifáticos la reacción es prácticamente estereoespecífica, mientras que en los derivados de estireno la adición de Br2, aunque es estereoselectiva, da lugar a una apreciable cantidad de producto syn. La cloración es mucho menos estereoselectiva, predominando ligeramente el producto de adición suprafacial. Ello habla a favor de un carbocatión abierto o par iónico como principales intermedios. En lo referente al efecto de los sustituyentes del anillo, puede comprobarse que a medida que aumenta su carácter atrayente de electrones lo hace la proporción de producto de adición antarafacial, como consecuencia de la desestabilización del catión abierto frente al cíclico. p–Y–C6H4–CH = CH–COOEt + Br2 Y Proporción anti/syn CH3 H Cl NO2 1,4 6,8 5,9 13,3 La existencia, tanto de cationes halonio cíclicos, como de carbocationes clásicos o pares iónicos, se pone de manifiesto también al estudiar las velocidades relativas de adición de bromo a alquenos con diferente grado de susitución alquílica en ambos carbonos del doble enlace: + Br2 Alqueno H2C=CH2 H2C=CH–CH3 H Velocidad relativa 1 61 CH3 1700 H3C H H H 2600 H3C CH3 CH3OH NaBr Br Br Alqueno Velocidad relativa (CH3)2C=CH2 (CH3)2C=CH–CH3 (CH3)2C=C(CH3)2 5400 130000 1.800.000 332 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA A medida que se incrementa la sustitución alquílica aumenta la reactividad del alqueno de forma acumulativa, es decir, de manera independiente de si cada nuevo sustituyente se añade al mismo carbono o al contiguo. Por tanto, en el estado de transición, la carga positiva se distribuye entre ambos carbonos del doble enlace y el catión bromonio se forma en la etapa determinante de la velocidad de reacción. Por el contrario, en el caso de derivados del estireno el efecto de la sustitución alquílica no es acumulativo; depende de que dicha sustitución se produzca en α o β respecto del grupo fenilo: CH3 H5C6—CH CH2 H5C6—CH 1 velocidad relativa de bromación CH—CH3 H5C6—C 25 CH2 87 Ello es debido, como cabe esperar, a que estos derivados reaccionan siguiendo mecanismos en los cuales la formación de los cationes carbenio y bromonio es competitiva. Cinética La adición de Cl2 a olefinas en ácido acético o disolventes más polares presenta una cinética de segundo orden, primer orden en alqueno y cloro: -d[Cl2] / dt = k [alqueno] [Cl2] Si se aumenta la polaridad del disolvente lo hace también la velocidad de reacción, lo que indica el paso a un estado de transición más polar que el estado inicial. Cuando se adiciona Cl- o HCl se origina efecto salino, pero no efecto de ión común, que disminuiría la velocidad; ello indica que el reactivo es cloro molecular. Por ello, puede suponerse que en primer lugar se forma un complejo π y a partir de él, el catión carbenio o halonio a través del estado de transición: + Cl2 ≠ AcOH δ+ Cl2 Cl δ – Cl Cl – + + Cl Cl Cl Cl 333 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN En el estado de transición la molécula de cloro debe permanecer íntegra; tanto el catión Cl+, el acetato de clorinio, AcOCl, y su producto de protonación quedan descartados, ya que al añadir Cl- o HCl, por efecto de ión común, los equilibrios considerados a continuación se desplazarían a la izquierda retardándose la reacción, lo cual no se observa experimentalmente: Cl2 AcOH + Cl2 + Cl + Cl – + AcOHCl + Cl – AcOCI + HCl AcOH + Cl2 En lo concerniente a la adición de bromo, la cinética es más complicada, pudiendo variar en función de la concentración de bromo. — En soluciones diluidas en disolventes hidroxílicos, como agua, etanol y ácido fórmico, la adición de bromo es análoga a la de cloro, siguiendo cinética de segundo orden: -d[Br2] / dt = k [alqueno] [Br2] — En soluciones concentradas, en ácido acético, la cinética es de tercer orden: -d[Br2] / dt = k [alqueno] [Br2]2 Ello puede atribuirse a la participación de una segunda molécula de bromo rompiendo el complejo π inicial: Br2 + Br2 + Br2 + Br2 Br Br3 – Br Br La diferencia de comportamiento de los dos halógenos puede explicarse en base a las estabilidades relativas de las especies: Cl3- < Br3-. 8.5.2. A alquinos Los alquinos experimentan reacciones de adición con halógenos. En presencia de exceso de halógeno se forman tetrahaloalcanos, pero los estudios mecanísticos se han llevado a cabo efectuando las reacciones mol a mol o con defecto de halógeno, con objeto de obtener información acerca de la estereoquímica y de la etapa inicial de la adición. 334 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La halogenación de alquinos también es estereoselectiva en muchos casos, lo cual es indicativo de la existencia de cationes halonio cíclicos como intermedios. Por ejemplo: – HOOC—C C—COOH Br COOH HOOC Br2 C HOOC C Br C + C Br Br COOH mayoritario (70%) No obstante, es necesario puntualizar aquí el comportamiento diferencial de alquinos mono- y disustituidos respecto de la estereoquímica de la reacción: R—C C—R Cl2 R R C C Cl – R Cl C + Cl Cl krel = 100 C R mayoritario Cl R—C C—H Cl2 R—C + Cl C H – R Cl Cl C Cl C + R Cl C R krel = 1 C H mayoritario muy poco estereoselectiva Los alquinos dialquilsustituidos son unas 100 veces más reactivos que los terminales y conducen mayoritariamente al producto de adición antarafacial con alto grado de estereoselectividad. Este resultado indica que el estado de transición de la etapa determinante está estabilizado por ambos sustituyentes, lo que, junto con la estereoquímica, está de acuerdo con la estructura cíclica del intermedio. Sin embargo, en el caso de alquinos terminales la sustitución alquílica es insuficiente para estabilizar el catión cíclico y el principal intermedio es probablemente un catión vinilo de corta vida. Ello explica su menor reactividad y la baja estereoselectividad encontrada. En lo concerniente a la halogenación de arilacetilenos en disolventes como ácido acético, se ha encontrado que la reacción es muy poco o nada estereoselectiva. Además se forman productos de captura del disolvente en proporciones considerables. Todo ello indica que la reacción transcurre a través de cationes vinilo como intermedios: 335 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Ar Cl + AcOH Ar–C CH Ar–C C – Cl2 Cl Cl Cl C C H + Cl C C H Ar Cl Ar Cl AcO C C + H AcO C C + H Cl Ar H Estos hechos experimentales están de acuerdo también con la cinética de la reacción, de segundo orden (primer orden en cada uno de los reactivos): v = k [ArC≡CH] [X2] Un aspecto importante a tener en cuenta es la reactividad diferencial de alquinos frente a alquenos. En general, la halogenación de alquinos transcurre más lentamente que la de los alquenos, es decir, los primeros son menos reactivos. Por ejemplo: velocidad relativa de bromación H5C6–C≡CH R–C≡C–R’ H5C6–CH=CH2 103 R–CH=CH–R’ 103-107 1 1 Esta menor reactividad de los alquinos en procesos de adición electrófila se atribuye a la diferencia de estabilidad de los intermedios (a igualdad de otros factores): los cationes halonio son más tensos en el caso de los alquinos por la presencia de un doble enlace en el ciclo de tres eslabones, siendo además antiaromáticos (4 electrones π). Por otra parte, si se trata de cationes vinilo, con hibridación sp, también éstos son más inestables que los correspondientes cationes carbenio con hibridación sp2: + + X X C—C —C C— más estable que: + + C— 8.5.3. A dienos conjugados Los halógenos pueden adicionarse a dienos conjugados dando lugar a productos de adición 1,2 y 1,4. De acuerdo con lo expuesto para alquenos, en el caso de dienos conjugados cabría proponer intermedios cíclicos de tipo: —C—C—C C— + X + X 1 2 336 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El intermedio 1 puede explicar la formación de productos de adición 1,2 o 1,4. En el primer caso, el ataque nucleófilo directo de X-, vía SN2, conduciría al producto de adición 1,2, mientras que el producto de adición 1,4 se explicaría por ataque a la posición 4 con migración del doble enlace (proceso SN2’): —C—C—C C— + X X – En el caso de la adición de Br2, dicho intermedio explica satisfactoriamente la estereoquímica de la adición 1,2, ya que en la mayoría de los casos es estereoselectivamente anti, aunque puede existir competencia con procesos que transcurran a través del catión carbenio abierto. Sin embargo, en el caso de la cloración la adición es muy poco estereoselectiva, lo que indica que transcurre a través de un catión carbenio de tipo alílico o de un par iónico. Por otra parte, el intermedio 2 puede descartarse, ya que daría lugar al derivado de configuración cis, y tanto la cloración como la bromación del butadieno conducen al producto de adición 1,4 de configuración trans: X – + XX X H H2C CH—CH X2 CH2 X H X La primera fase de la halogenación de un dieno es el ataque de X+ (al menos, formalmente esta especie) al carbono más nucleófilo del sistema, que siempre va a ser uno terminal: + H2C CH—CH CH2 + Br—Br + H2C CH—CH—CH2Br H2C—CH CH—CH2Br Br – Br BrCH2—CH CH—CH2Br + H2C CH—CH—CH2Br 337 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN El catión alílico, con la carga deslocalizada en las dos posiciones, puede conducir a una mezcla de los dos bromuros, como se observa en la práctica. Es frecuente que el producto 1,2 sea el de más rápida formación y más inestable (control cinético) y el 1,4 el más estable (control termodinámico). El predominio de uno u otro depende de las condiciones de reacción. La mayor estabilidad del derivado 1,4 se atribuye a la mayor hiperconjugación, tanto de alquilo como de halógeno, que puede representarse de la siguiente manera: H X—C—CH H X CH—C—X H X—CH2—C—CH CH2 H H X X—CH2—CH CH—CH2—X X—CH2—CH—CH CH2 A continuación se consideran algunos ejemplos de adición de halógenos a butadienos sustituidos: — Los sustituyentes dadores de electrones en posición β facilitan la formación del producto de control termodinámico (adición 1,4): CH3 H2C CH—C CH3 CH2 + Cl2 H2C CH—C—CH2Cl + CH3 H2C CH—C—CH2Cl Cl CH3 H2C—CH C—CH2Cl + CH3 ClCH2—CH C—CH2Cl Ello se explica fácilmente, ya que el producto de control cinético posee un halógeno terciario, muy ionizable. — El 1-fenilbutadieno adiciona cloro para dar 3,4-dicloro-1-fenil-1-buteno, que es producto de adición más estable porque conserva la conjugación del fenilo con el doble enlace: H5C6–CH CH–CH CH2 Cl2 + H5C6–CH CH–CH–CH2–Cl H5C6–CH CH–CH–CH2–Cl Cl 338 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA — En dienos cíclicos también se forma preferentemente el producto de adición 1,4, favorecido no sólo por hiperconjugación sino también por factores estéricos (repulsión polar de los dos cloros contiguos en el producto de adición 1,2): Cl + Cl2 + Cl Cl Cl mayoritario La formación preferente del producto de adición 1,4 se utiliza ventajosamente con fines sintéticos. Así, la adición 1,4 a eninos constituye una importante vía de preparación de alenos: —C C—C C— X2 X—C C C—C—X 8.6. Otras adiciones electrófilas En este apartado se estudiarán algunas reacciones de adición electrófila, distintas de la halogenación y de la adición de hidrácidos e hidratación, que poseen interesantes aplicaciones sintéticas en Química Orgánica. 8.6.1. Epoxidación de alquenos Se lleva a cabo por reacción de alquenos con peroxiácidos, siendo el m-cloroperbenzóico (AMCPB) el más utilizado para este propósito, aunque pueden utilizarse otros como peracético, perbenzoico, trifluorperoxiacético y 3,5-dinitroperoxibenzoico; estos dos últimos son muy reactivos. O + m—Cl—C6H4—C—O—OH O Aunque según algunos autores la reacción posee características de una adición electrófila (se acelera con la presencia de sustituyentes electrodonadores que favo- 339 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN recen la estabilización de carbocationes) también existen factores que hablan a favor de una adición concertada en la que no interviene ningún intermedio, al menos de tipo catiónico, como se verá a continuación. El mecanismo, propuesto por Bartlett, parece ser el siguiente: R O H R O O H ≠ R O O H O O H H + H R’ R O H O H R R’ H R’ R H R H R’ O R–CO3H R’ H R H A favor de este mecanismo pueden citarse varias evidencias: a) La reacción es de segundo orden (primer orden en cada uno de los reactivos): v = k [alqueno] [RCO2OH] Si la etapa determinante fuera la ionización, sería de primer orden en peroxiácido. b) Esta reacción tiene lugar con facilidad en disolventes apolares, donde se inhibe la formación de iones. c) La adición es estereoespecífica y, evidentemente, suprafacial (las olefinas cis conducen a epóxido cis, mientras que las trans conducen al epóxido trans, aún en los casos donde los sustituyentes electrodonadores podrían estabilizar a un catión carbenio que por rotación conduciría a una pérdida de la estereoespecificidad). No obstante, como se ha comentado anteriormente, la presencia de sustituyentes electrodonadores (por ejemplo, grupos alquilo) acelera la reacción de forma acumulativa: 340 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Alqueno krel Alqueno krel Alqueno krel CH3 H2C=CH2 1 H2C=CH–CH3 2,2 H 2C 484 C CH3 H 3C H 3C CH3 CH 6526 C CH3 C H3C CH3 muy rápido C CH3 H5C6 H5C6–CH=CH2 59 H5C6 C 252 CH2 C H5C6 30 CH H5C6 C6H5 Con derivados del estireno se observa la misma tendencia, pero en presencia de tres grupos fenilo la velocidad de epoxidación decrece por impedimento estérico. Cabe destacar aquí, respecto de la estereoquímica de la epoxidación (así como de otras reacciones de adición), que con alquenos cíclicos asimétricamente sustituidos los impedimentos estéricos juegan un importante papel en la orientación. Así, en adiciones suprafaciales a este tipo de olefinas los dos grupos, o el oxígeno del epóxido, se situarán preferentemente sobre la cara menos impedida: CH3 H O CH3 CH3 + ác. peroxilaúrico H O H 76% 24% Como se ha visto anteriormente, la mayoría de las reacciones de adición electrófila al norborneno, como es la de hidrácidos, son antarafaciales y transcurren por la cara exo debido, no sólo a factores estéricos, sino también electrónicos (formación de carbocationes no clásicos especialmente estabilizados). La epoxidación también toma el mismo curso, pero si la posición 7 del esqueleto bicíclico está ocupada por un grupo gem-dimetilo, que dificulta el ataque por la cara exo, la epoxidación tiene lugar por la cara endo: H 3C CH3 H 3C H CH3 RCO2OH H H H O 341 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Sin embargo, otras adiciones electrófilas suprafaciales a este mismo sustrato, como la oximercuriación, adición de CF3COOD o DCl, transcurren por la cara exo a pesar del impedimento estérico, es decir, predominan los efectos electrónicos. Ello puede constituir una prueba más a favor del carácter no electrófilo de la epoxidación. 8.6.2. Adición de carbocationes Los carbocationes son potentes electrófilos y dan lugar a reacciones de adición con alquenos. Así, la protonación de un alqueno conduce a un carbocatión que puede adicionarse a otra molécula de olefina dando lugar a una polimerización en cadena. Tal es el caso del estireno: C6H5 C6H5 C6H5 + CH H CH CH2 CH3 + C6H5 C6H5 + CH CH CH2 CH3 C6H5 C6H5 CH CH CH2 CH3 C6H5 C6H5 C6H5 n poliestireno Las sucesivas adiciones dan lugar a cationes de tipo bencilo, muy estabilizados por resonancia. La adición de formaldehído protonado a alquenos sustituidos constituye la reacción de Prins: CH3 O H+ H–C H OH H–C H2C CH3 + CH3 HO–CH2–CH2– + H2O CH3 H CH3 HO–CH2–CH2––OH CH3 En ciertos casos, la dimerización de alquenos (por adición electrófila de carbocationes) puede llevarse intramolecularmente con aplicaciones sintéticas interesantes: H3C H3C H3C CH3 H + H3C H3C H3C CH3 H3C H3C + H3C + CH3 -H + H3C H3C CH3 H3C Los procesos de este tipo son importantes en la biosíntesis de esteroides y de terpenos tetra- y pentacíclicos. Por ejemplo, el óxido de escualeno se transforma, por catálisis enzimática, en dammaradienol: 342 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H H2C ciclasa H + HO O 8.6.3. Adiciones electrófilas catalizadas por cationes metálicos Ciertos cationes metálicos son capaces de producir ataque electrófilo a alquenos. La adición se completa cuando una especie nucleófila, bien sea el disolvente o bien la esfera de coordinación del ión metálico, ataca al complejo formado por el alqueno y el catión: Mn+ Mn+ + Mn+ M + Nu (n–1)+ Nu Una de las reacciones de este tipo más estudiadas es la de oximercuriación, es decir, el catión electrófilo es Hg2+. Otros metales de transición también son capaces de dar esta reacción, pero sus complejos son inestables y no permiten un estudio detallado. En el caso de la oximercuriación, el nucleófilo es habitualmente el propio disolvente, generalmente agua o un alcohol; pero en disolventes menos nucleófilos pueden existir otras especies que compitan en el ataque al complejo. Hg+ R1—OH + R2CH CHR3 Hg2+ R2CH—CHR3 + H + OR1 En contraste con la protonación y halogenación, la reacción de mercuriación no se acelera con la presencia de sustituyentes alquílicos en el alqueno. Por ejemplo, el 1-penteno es 10 veces más reactivo que el Z-2-penteno y 40 veces más que el E-2-penteno. Esta inversión de la reactividad se ha atribuido a efectos estéricos que contrarrestan y superan el efecto acelerante de los sustituyentes alquílicos. Se 343 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN considera que el intermedio es un catión mercurinio tipo puente con mayor densidad de carga positiva en el carbono más sutituido; por tanto, la adición del nucleófilo tiene lugar según la regla de Markovnikov. Tanto la regio- como la estereoselectividad (adición antarafacial) son altas: H H R Hg2+ + Hg2+ H H R’ R Hg Nu – H R’ H R R’ Nu Los compuestos organomercúricos poseen aplicaciones sintéticas muy interesantes. Generalmente, cuando se desea obtener alcoholes, la reacción se efectúa con acetato mercúrico seguido de tratamiento in situ con NaBH4: H H R R’ Hg2+ + Hg(OAc)2 NaBH4 H H R H H R’ H R R’ OH 8.7. Reacciones de adición nucleófila a enlaces múltiples carbono-carbono En los anteriores apartados se ha ilustrado la tendencia electrodonadora de los dobles enlaces y su capacidad para coordinarse con electrófilos. Sin embargo, los alquenos normales no se coordinan con nucleófilos, ya que los carbaniones resultantes, no deslocalizados, son inestables: Nu – Nu – Por ello, a menos que el doble enlace esté conjugado con el enlace múltiple de grupos Z, tales como: O O R —C N —NO2 S O —S— O de manera que se estabilice por resonancia el correspondiente carbanión, no tienen lugar las reacciones de adición nucleófila. Un caso especial de alquenos no conjugados que sí experimentan este tipo de adición lo constituyen los polihalogenados, como R2C=CHCF3. 344 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La adición nucleófila a sistemas conjugados como los que se acaban de mencionar transcurre en dos etapas: Nu Z—C C— + Nu – – Z—C—C— Nu E Nu – Z—C—C— + E Z—C—C— En la primera etapa el nucleófilo aporta su par de electrones al átomo de carbono β (respecto de Z) del doble enlace de manera que se forma un carbanión estabilizado por el grupo Z. En la segunda etapa el carbanión sufre el ataque de una especie electrófila presente en el medio (muy frecuentemente un protón). Como dicho carbanión se estabiliza por conjugación, el ataque del electrófilo puede producirse también en el grupo Z. Por ejemplo: – O O O – Nu Nu – OH H+ Nu O Nu Nu H Así, en el caso de los enolatos la protonación se produce en el oxígeno, más electronegativo que el carbono. El enol resultante se tautomeriza rápidamente al compuesto carbonílico. Aunque el resultado neto de la reacción es una adición al doble enlace C=C, mecanísticamente se trata de un proceso de adición nucleófila 1,4 al sistema C=C≡C=O (o similar), conocida también como adición conjugada o adición tipo Michael. Si el nucleófilo ataca al carbono del grupo Z (C=O o C≡N, por ejemplo) la adición 1,2 compite con la 1,4: H5C6 C6H5 H5C6 H C6H5 O H H5C6 H5C6 H5C6 δ– δ+ H5C6—MgBr H5C6 C6H5 H O H2O H C6H5 H5C6 H5C6 O adición 1,4 (tipo Michael) H5C6 C6H5 H H5C6 H5C6 δ– OMgBr H5C6 δ+ H5C6—MgBr OMgBr C6H5 adición 1,2 H5C6 H2O H H5C6 C6H5 OH C6H5 345 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Una importante adición nucleófila de este tipo es la reacción de cianoetilación, que se lleva a cabo con nitrilos α,β-insaturados y acetonitrilo en presencia de una base: CH3—C N B– – CH2—C H H H H H CN CH2CN C N H CH2—CH2CN – N CH2CN El nucleófilo, salvo muy raras excepciones, nunca ataca a la posición α, ya que el carbanión resultante no estaría estabilizado por resonancia: O O – Nu Nu – Ello equivale a decir que la regioselectividad de la reacción está determinada estrictamente por la estabilidad del carbanión que se forma. 8.8. Reacciones de adición nucleófila a enlaces múltiples carbono-heteroátomo Los compuestos de fórmula general R2C=Z o RC≡Z, donde Z = O, S, N experimentan una variedad de reacciones de adición, sobre todo nucleófila. El estudio mecanístico de éstas es mucho más simple que en el caso de las adiciones a múltiples enlaces carbono-carbono, puesto que los enlaces C=O, C=N y C≡N son fuertemente polares; por tanto nunca existe duda acerca de la orientación que va a tomar la adición asimétrica: los nucleófilos siempre atacan al carbono y los electrófilos al heteroátomo, más electronegativo. Y δ– δ+ A—C—B + Y—E Z A—C—B extremo electrófilo Z—E extremo nucleófilo No obstante, una cuestión importante es determinar qué especie es la que ataca en primer lugar: la electrófila o la nucleófila. En la mayoría de los casos lo hace el nucleófilo, por lo que el mecanismo completo (tomando como ejemplo un compuesto carbonílico) puede representarse de la siguiente manera: 346 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Y Paso 1 A—C—B + Y lenta – A—C—B O O– Y Paso 2 Y A—C—B + (H)E rápida + A—C—B O– OE(H) La especie electrófila, muy habitualmente, es un protón o un átomo de carbono con deficiencia electrónica. Cuando A y B = H, R o Ar el sustrato es un aldehído o una cetona; en estos casos nunca compiten la adición y la sustitución nucleófila sobre el carbono carbonílico, pero en el caso de ácidos carboxílicos y derivados (B = OH, OR, NH2) esta última es la reacción más importante. Por ejemplo: + NH2—H R—C—OR’ + NH3 NH2 R—C—OR’ R’—OH + R—C O– O O Puede darse el caso de que la especie que ataque en primer lugar sea la electrófila, en cuyo caso lo hace sobre el heteroátomo, dando lugar a un carbocatión estabilizado por el efecto +M de aquél. Dicha especie en la mayoría de los casos es un protón: Paso 1 A—C—B + (E)H + rápida O + A—C—B OH(E) Y + Paso 2 A—C—B + Y OH – lenta A—C—B OH(E) Independientemente del orden de ataque, la etapa determinante de la velocidad de reacción es casi siempre la del ataque del nucleófilo. Estas reacciones se catalizan tanto por ácidos como por bases. Los ácidos transforman al sustrato en el correspondiente carbocatión, que es un electrófilo potente, más susceptible de sufrir ataque nucleófilo, mientras que las bases transforman el reactivo Y-H en la especie nucleófila más reactiva Y-. 347 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN En lo concerniente a la reactividad, los factores que afectan a la velocidad de este tipo de reacciones son idénticos a aquellos que actúan en sustitución nucleófila alifática. Volviendo a considerar los esquemas del mecanismo general, si A o B son sustituyentes dadores de electrones la velocidad de adición disminuye, mientras que si son atrayentes de electrones aumenta. Debe recordarse que los compuestos carbonílicos pueden representarse como híbridos de resonancia: δ– – O O R1—C—R2 R1—C—R2 δ+ + Así, el carácter atrayente de electrones de R1, R2 o ambos, incrementará el defecto de carga en el átomo de carbono, aumentando su electrofilia, con lo cual será más susceptible de sufrir ataque nucleófilo. El efecto contrario se producirá si los grupos R son dadores de electrones. Como consecuencia de ello, por ejemplo, los aldehídos son más reactivos que las cetonas, ya que en éstas son dos los grupos alquilo que compensan parcialmente la carga positiva por efecto +I. La conjugación con grupos arilo, como es de esperar, también provoca una disminución de la reactividad frente a la adición, ya que la carga positiva del átomo de carbono se deslocaliza en el anillo aromático, lo que hace disminuir su electrofilia. Además, en las estructuras resonantes dipolares se pierde la aromaticidad: O O C C R – O O + C R + – R – O C C R R + Asimismo, la conjugación con dobles enlaces, no sólo disminuye la reactividad sino que, además, da lugar a que compitan la adición 1,2 y la 1,4, siendo ésta última predominante, como se ha visto anteriormente. Los impedimentos estéricos también constituyen un factor importante y contribuyen, además de los electrónicos, a disminuir la reactividad de las cetonas frente a los aldehídos. Ciertas cetonas muy impedidas, como la hexametilacetona y la dineopentilcetona, o son inertes frente a la adición o requieren condiciones extremas. Como ejemplo ilustrativo del comportamiento de diferentes aldehídos y cetonas en reacciones de adición, en la siguiente tabla se recogen los valores de las constantes de equilibrio de la reacción de hidratación. Dichos valores ponen de manifiesto la influencia de todos los factores que se acaban de comentar: 348 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA OH R1R2C OH R1R2C R1R2C O + H2O Compuesto carbonílico K (25 oC) OH k[H2O] = —————— R1R2C O OH Compuesto carbonílico H K (25 oC) H 2,8 × 10 4 O Cl3C O 0,24 (CH3)3C H ClCH2 2 × 10 O 3 O 10 O 2,9 ClCH2 H H ClCH2 O 37 H3C ClCH2 H H3C O H3C 2 × 10-3 O 1,3 H3C H H O H3C—CH2 0,11 mNO2C6H4 H H O (CH3)2CH O 0,71 O 0,43 0,022 mClC6H4 Obsérvense los efectos del impedimento estérico y de la presencia de grupos atrayentes de electrones en la serie de aldehidos, así como el mismo efecto electrónico en el caso de las cetonas. Puede comprobarse también que, en presencia de sustituyentes atrayentes de electrones, algunas cetonas pueden llegar a ser incluso más reactivas que aldehídos, sobre todo si éstos están conjugados con anillos aromáticos. 349 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Existen muchas reacciones de adición nucleófila al grupo carbonilo, con gran importancia en Química Orgánica, que resultarán familiares al lector: adición de ácido cianhídrico, de bisulfito, amoníaco, aminas, hidroxilamina, compuestos organometálicos, etc. Cuando el reactivo nucleófilo es un carbanión estabilizado, tienen lugar reacciones de condensación aldólica, condesaciones de Claisen, Dieckman, Perkin, Stobbe, Knoevenagel, etc. No se tratarán aquí porque su estudio desde el punto de vista mecanístico requeriría varios capítulos, lo cual no es objeto de este curso. No obstante, en los ejerciciós de autocomprobación se recordará alguna reacción de este tipo. 8.9. Reacciones de adición-eliminación en compuestos carbonílicos Una buena parte de las reacciones de adición al grupo carbonilo da lugar a intermedios que experimentan transformaciones posteriores a través de las cuales el átomo de carbono carbonílico vuelve a adoptar hibridación sp2. Dichas transformaciones son fundamentalmente inversas a la adición de un nucleófilo al grupo C=O, con la diferencia de que el grupo saliente es una especie nucleófila distinta de la que se adicionó en primer lugar. El mecanismo general puede ilustrarse a través de dos posibilidades: R R C O + Nu—H R Nu Nu O + Nu’ – R H+ C R C OH Nu O R Nu + + H2O C O + Nu – R – R C R C Nu’ Nu’ Como puede observarse, considerando la primera posibilidad, después de la etapa de eliminación (H2O como grupo saliente) se forma como producto una especie fuertemente electrófila que puede adicionar una segunda molécula de nucleófilo: R R C R + Nu + Nu—H Nu +H+ C R Nu Este es el caso de la adición de alcoholes a aldehídos y cetonas para formar cetales: 350 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R1 R1 C OH O + R3—OH R2 H C R2 R1 + R1 + OR3 C—O—R3 + H2O O—R3 C + R2 R2 R3—OH R1 OR3 C R2 OR3 La reacción de nucleófilos nitrogenados a aldehidos y cetonas sigue un mecanismo de características similares: O C O + R—NH2 – OH C C NH2R H HA NHR C + – + A + H2O N R + H + C +A N – C + HA N R R 8.9.1. Hidrólisis de ésteres Es una de las reacciones más importantes de adición-eliminación que experimenta el grupo carbonilo. Como existe la posibilidad de ruptura de dos tipos de enlaces, el espectro mecanístico puede ser muy variado. Además, la reacción puede transcurrir con catálisis ácida o básica. R R O + H2O O + HOR’ R’—O HO fisión oxígeno-acilo R R O + H2O R’—O HO fisión oxígeno-alquilo O + HOR’ 351 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN La participación de uno u otro mecanismo puede determinarse por medio de marcaje isotópico o por estudios estereoquímicos. En el siguiente esquema se muestra cómo pueden llevarse a cabo estos estudios: R R 18O O+ R H18O O + H218O + R’—OH fisión oxígeno-acilo HO R R’—O O + R’—18OH fisión oxígeno-alquilo HO a R a O+ C—OH (retención de configuración) b HO c fisión oxígeno-acilo R O + H2O C—O b a R c O + b—C—OH (racemización o inversión) HO c fisión oxígeno-alquilo El mecanismo más habitual es aquel en que se produce la fisión oxígeno-acilo ya que, salvo algunas excepciones, las evidencias muestran que: a) En la hidrólisis con H218O, el oxígeno marcado aparece en el ácido, pero no en el alcohol. b) En ésteres cuyo grupo R’ es quiral, el alcohol resultante de la hidrólisis retiene la configuración. c) Si el grupo alquilo es de tipo alílico o neopentílico no se observan productos de transposición: R R O + H2O R’—CH CH—CH2—O O + R’—CH CH—CH2—OH HO d) No se producen dificultades especiales en la hidrólisis de ésteres derivados de alcoholes cíclicos, terciarios o neopentílicos, para los cuales el 352 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ataque nucleófilo por la cara trasera en un proceso SN2 estaría muy impedido. e) Las reacciones SN2 son bastante insensibles a los efectos electrónicos de los sustituyentes, mientras que la hidrólisis de ésteres se acelera fuertemente con la presencia de sustituyentes atrayentes de electrones en el grupo carboxilato. Por ejemplo, para la hidrólisis alcalina de RCOOEt se han medido los siguientes datos cinéticos: R –CH3 –CH2Cl –CHCl2 –CCl3 krel 1 760 16000 105 Ello indica que, generalmente, la adición del nucleófilo es más importante cinéticamente que la eliminación del grupo saliente. La fisión oxígeno-alquilo solamente tiene lugar con estructuras muy específicas y en condiciones muy favorables, es excepcional. Catálisis básica El tratamiento de un éster con bases en medio acuoso da lugar cuantitativamente al alcohol y ácido carboxílico (en forma de carboxilato), siguiendo una cinética de 2.º orden: v = k [ester] [OH-] Las entropías de activación son elevadas y negativas, lo que indica que el estado de transición es asociativo: Hidrólisis alcalina en acetosa acuosa a 25 oC Ester ∆S≠/J mol-1K-1 (cal mol-1K-1) CH3COOEt CH3COOC6H5 Cl3CCOOEt C6H5COOEt C6H5COOC6H5 –136 (-32) -92 (-22) -159 (-38) -109 (-26) -63 (-15) La hidrólisis catalizada por bases de la mayoría de los ésteres tiene lugar de acuerdo con el siguiente mecanismo bimolecular, denominado BAC2 (basic catalyzed acyl-oxygen cleavage, bimolecular): 353 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN R O18 + HO R’O k1 – k–1 18O – R R’O R k2 k–2 OH O18 + R’O R rápido – 18O + R’OH – HO O R 18O – 18OH R O R’O OH 18OH R k1 R O + H18O O– R’O k2 R k–2 H18O O + R’O – k–1 – R’O El intermedio tetrahédrico puede eliminar HO- (k-1) o R’O- (k2). La naturaleza de R’ determina cuál de los dos pasos será más rápido. Si R’O- es mejor grupo saliente que HO- (por ejemplo, ArO- en ésteres fenílicos), el paso k2 es rápido y k1 es determinante de la velocidad, no produciéndose intercambio de oxígeno con el disolvente, o siendo éste muy escaso, cuando el ester está marcado en el grupo C=O. Si, por el contrario, la eliminación de HO- es más rápida, k2 es determinante y se produce intercambio de oxígeno. Otro proceso bimolecular de hidrólisis básica, mucho menos frecuente, denominado BAL2 (basic catalyzed alkyl-oxygen cleavage, bimolecular), es el que se representa a continuación: R H R O—CH2—R’ + HO – O O O H C R O – + HOCH2—R’ OH O R’ La reacción conduce a los mismos productos que el anterior pero, como puede observarse, en realidad se trata de un proceso SN2, concertado, en el que el grupo saliente es el anión carboxilato. Solamente tiene lugar si el grupo alquilo presenta muy poco impedimento estérico, siendo los ésteres metílicos los que más fácilmente pueden experimentar este proceso, que se favorece asimismo con la presencia de sustituyentes atrayentes de electrones en el grupo R del carboxilato. Por ejemplo: O O H CF3—C CF3—C – O—C H H OH + CH3OH O – 354 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Catálisis ácida Los ésteres también pueden hidrolizarse en medio ácido acuoso. La catálisis es específica y la ecuación cinética es de segundo orden: v = k [ester] [H3O+] En el estado de transición se requiere, por tanto, una molécula de éster, un protón y muy posiblemente una molécula de agua, cuya presencia no se revela a través de la información cinética. Al igual que en la hidrólisis básica, las entropías de activación son altas y negativas, típicas de procesos asociativos. Como en la catálisis básica, la mayoría de las hidrólisis catalizadas por ácidos transcurren a través de un mecanismo bimolecular denominado AAC2 (acid catalyzed acyl-oxygen cleavage, bimolecular). La fisión oxígeno-acilo se pone de manifiesto también por la retención del oxígeno marcado en el alcohol (así como de la configuración en el grupo alquilo si éste es quiral): EtCO18OMe H +/H2O EtCOOH + Me18OH Asimismo se produce intercambio de 18O del grupo C=O con el disolvente disminuyendo el enriquecimiento isotópico en el éster a medida que la reacción progresa. Todas estas características son similares a las de la hidrólisis básica, por lo que ambos mecanismos están estrechamente relacionados. En el caso de la hidrolisis ácida la reacción comienza con una protonación reversible del éster, preferentemente sobre el oxígeno carbonílico, tal como han mostrado los estudios por RMN en medios superácidos: H O O HSbF6 CH3—C CH3—C + O OEt Et Así, el carbono carbonílico es más receptivo al ataque nucleófilo (en este caso de una molécula de agua), formándose el correspondiente intermedio tetrahédrico (un hemiortocarboxilato protonado) que elimina ROH o revierte a los reactivos con o sin intercambio de 18O: 355 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN 18O R—C 18OH k1 k–1 OR’ rápido R—C + OR’ 18OH k2 R H2O lento OR’ + rápido OH2 18OH H R OR’ + O 18OH 2 + H218O R—C OH + R lento OR’ rápido lento OH OR’ 18OH R’OH + R—C + –H + RCO18OH OH Todos los pasos son reversibles; por tanto la esterificación catalizada por ácidos sigue exactamente el mismo camino, pero en sentido inverso, de acuerdo con el principio de la reversibilidad microscópica. En ciertos casos, cuando el grupo alquilo puede dar lugar a un carbocatión muy estable (como terc-butilo o bencilo), la reacción es de tipo SN1, actuando como grupo saliente el ácido carboxílico, y transcurre con fisión oxígeno-alquilo, siguiendo un mecansimo de tipo AAL1 (alkyl-oxygen cleavage, unimolecular): + O CH3 H3C—C—O—C—CH3 CH3 H—O CH3 H+ H3C—C—O—C—CH3 rápido CH3 O lento CH3 H3C—C—OH + + C—CH3 CH3 –H + CH3 H2O H2C CH3 CH3 CH3 + + H + HO—C—CH3 CH3 H2O—C—CH3 CH3 No obstante, los dos mecanismos, AAC2 y AAL1 son competitivos, favoreciéndose el unimolecular con el aumento de la concentración del ácido utilizado como catalizador. Asimismo, la proporción del mecansimo AAL1, cuya entalpía de activación ∆H≠ es más alta, aumenta con la temperatura. 356 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La hidrólisis de ciertos ésteres impedidos estéricamente, que por otra parte conduce a cationes acilo estables, puede tomar otro curso y seguir un mecanismo unimolecular denominado AAC1. Esto sucede por ejemplo en el caso de ésteres del ácido mesitoico: 18O 18O OMe C H3C H + OMe 18O C CH3 H 3C H2SO4 rápido 18O C+ CH3 H3C MeOH + lento OH C CH3 H3C H2O CH3 rápido En general, los ésteres aromáticos con sustituyentes en orto son muy resistentes a la hidrólisis alcalina o con ácidos diluidos ya que, por razones estéricas, el grupo carboxilato no puede ser coplanar con el anillo y la aproximación del nucleófilo está muy bloqueada. Por ello, en estos casos es necesario llevar a cabo la reacción de hidrólisis disolviendo el éster en ácido sulfúrico concentrado y diluyendo posteriormente con agua. La protonación tiene lugar muy probablemente en el oxígeno del grupo alquilo. El mecanismo AAC1 tiene lugar, en general, si la acidez y capacidad ionizante del medio son suficientes como para que pueda competir netamente con el AAC2. Las características más notables son ∆S≠ positivos (típicos de procesos disociativos), del orden de +70 J mol-1 K-1 (+17 cal mol-1 K-1) y ausencia de intercambio de 18 O del grupo carbonilo con el disolvente. 357 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Ejercicios de autocomprobación 1. Considere las reacciones de hidrólisis de los ésteres que se indican a continuación y, mediante los correspondientes esquemas, proponga el mecanismo más probable por el que transcurren. Discuta los diferentes mecanismos propuestos en base a efectos electrónicos y estéricos de los sustituyentes, estabilidad de intermedios, intercambio de 18O y datos termodinámicos. a) CH3 H3C H2SO4/H2O (80:20) C CH3 b) C NO2 H3C 18OCH 3 18O C + CH3OH OH OCH3 O O2N c) CH3 18O CH3 ∆S≠ = +17 cal mol–1K–1 18O 1) NaOH/H2O O2N 2) H + O C + O2N C NO2 NO2 O + CH3OH 18OH OH O NaOH/Me2CO/H2O H3C—C—18O—C6H5 – H3C—C—O + H18O—C6H5 ∆S≠ = –22 cal mol–1K–1 d) O O H3C—C—18O—C(CH3)3 NaOH/Me2CO/H2O – H3C—C—O + H18O—C(CH3)3 ∆S≠ = –31 cal mol–1K–1 e) O H3C—C—O—C(CH3)3 H2SO4/H218O (20:80) O H3C—C—OH + H18O—C(CH3)3 ∆S≠ = +13 cal mol–1K–1 2. Formúlense las estructuras de los productos que se obtienen en las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo coherente para cada una de ellas: a) O NaOH H2O H3C—CH2—CH2—C H 358 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) O Na2CO3 5%/H2O C10H14O 100 °C, 1h O c) O H3C—CH2—C—C6H5 1) LDA, –78 °C 2) C6H5—C—H C16H16O2 O d) O NaOH C11H14O2 H3C—C—CH2—CH3 + C6H5—C—H O HCl C11H12O 3. Formule la estructura de los productos que se obtienen en las siguientes reacciones y proponga un mecanismo razonable para todas ellas: a) O H3C b) O H3C + C6H5—MgBr CH3 (con posterior hidrólisis) + 2C6H5—MgBr OEt (con posterior hidrólisis) c) O + OEt EtO d) O O CH3 CH2 O H3C + NH3 Cl CH3 1) NaOEt/EtOH 2) HO – /∆ 359 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN 4. a) Cuando el propeno se trata con bromo en presencia de ión Clse forma un haluro mixto. ¿Cuál es su estructura y por qué se forma? Proponga un mecanismo. b) ¿Qué productos se formarán (incluyendo estereoquímica) en las reacciones de ciclohexeno y 2-fenilpropeno con bromo? Proponga mecanismo para ambas. c) La bromación del 4-terc-butilciclohexeno conduce exclusivamente a una mezcla de dibromuros en la cual uno de ellos predomina mayoritariamente. Deduzca la estructura de éstos en base al mecanismo de la reacción. d) Interprete de manera razonada los valores de las constantes relativas de velocidad que se observan en la adición de bromo en presencia de agua, a 25 oC a los siguientes alquenos: R–CH=CH2 Br2/H2O 25 oC R krel H CH3 N≡C–CH2 COOCH3 1 11,4 1,1 × 10-3 3 × 10-7 5. Proponga un mecanismo para las siguientes reacciones: SAr H3C CH3 + ArSCl H5C6 H 3C H 3C H 3C H C 6H 5 + H Cl H 3C Cl H SAr C6H5 mezclas racémicas SAr H 3C H + ArSCl H5C6 H H 3C CH3 Cl H CH3 + C 6H 5 Cl H 3C CH3 SAr C6H5 360 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. a) Se trata claramente de un proceso de fisión O-acilo unimolecular (AAC1) catalizado por ácidos. El catión acilo es especialmente estable por deslocalización electrónica en el anillo aromático y por efecto +I de los grupos metilo: CH3 H3C 18O C CH3 CH3 H2SO4/H2O (80:20) rápido OCH3 H3C CH3 18O —CH3OH C lento + OCH3 CH3 H3C 18O C+ CH3 H H2O CH3 H3C CH3 18O –H + C H3C 18O C OH2 OH CH3 + CH3 Evidentemente, no se produce intercambio de oxígeno. Por otra parte, ∆S≠ es positivo porque el estado de transición de la etapa determinante es disociativo: CH3 H3C 18O δ+ C OCH3 δ+ H CH3 b) En este caso el mecanismo es de tipo BAL2, ya que el carboxilato es un buen grupo saliente, al estar la carga negativa estabilizada por efecto -M de los dos grupos NO2: O O2N O H C – 18O—C NO2 O2N H C OH NO2 H O H δ– 18O δ– C H O2N C 18O OH – NO2 H + CH3OH 18O O2N O + O2N C C O O2N NO2 – C 18OH OH NO2 H+ 18O NO2 361 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Debido a que la carga negativa está deslocalizada por resonancia entre los dos átomos de oxígeno del anión carboxilato, la randomización es total. c) Mecanismo BAC2: – O H3C–C–18O–C6H5 HO O O – H3C–C–18O–C6H5 O – H3C–C + 18O–C6H5 OH H3C–C + HO18–C6H5 OH O– El oxígeno marcado, evidentemente, aparece en el alcohol y no en el ácido. ∆S≠ es elevado y negativo, como corresponde a un estado de transición determinante de la velocidad de reacción de carácter asociativo. d) Idéntico al caso anterior; mecanismo BAC2: O O H3C–C–18O–C(CH3)3 HO – O – H3C–C–18O–C(CH3)3 O – H3C–C + 18O–tBu OH H3C–C + HO18–tBu OH O– Por las mismas razones anteriores, ∆S≠es elevado y negativo. e) Como consecuencia de la gran estabilidad del catión terc-butilo, el proceso es de tipo AAL1: + O H3C–C–O–C(CH3)3 H δ+ O–H O–H + H3C–C–O–C(CH3)3 lento H3C–C O δ+ C(CH3)3 OH + H3C–C O + C(CH3)3 H218O H18OC(CH3)3 El 18O aparece en el alcohol, formado por ataque nucleófilo del agua al catión terc-butilo. El estado de transición correspondiente a la etapa determinante es disociativo y ∆S≠, por tanto, es positivo. 362 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 2. a) O H3C–CH2–CH2–C H O HO H3C–CH2–CH2–C O – – O – H3C–CH2–CH C H3C–CH2–CH–C H H H O – OH H3C–CH2–CH2–C–H O H2 O H3C–CH2–CH2–C–H H3C–CH2–CH–C H O H2O – O O –H2O ∆ HO – O O H3C–CH2–C–C O O – H3C–CH2–CH2–CH O H O HO –H2O H3C–CH2–CH–C H b) O c) O C6H5—C—H O O H3C—CH2—C—C6H5 O LDA, –78 °C – O – H3C—CH C—C6H5 – H3C—CH—C—C6H5 OH C6H5—C—H C6H5—C—H O H3C—CH H2O O H3C—CH C C C6H5 C6H5 d) O C6H5—C—H O O H3C—C—CH2—CH3 O HO – O – – H3C—CH2—C O – H3C—CH2—C—CH2—C—C6H5 H CH2 H3C—CH2—C—CH2 O H2O OH H3C—CH2—C—CH2—C—C6H5 H 363 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN + O H+ H3C—C—CH2—CH3 O—H OH H3C—C—CH2—CH3 OH O H3C—C—CH2—CH3 C6H5—C—H C6H5—C—H O– O O OH O –H2O H3C—C—CH—CH3 H3C—C—C CH—C6H5 –H + CH3 C6H5—C—H + OH2 O MgBrO C6H5 + C6H5—MgBr H3C CH3 b) H3 C OEt c) O – + CH3 C6H5 O H3C MgBr + H3C C6H5—MgBr C6H5 O O EtO H3 C + C6H5—MgBr O EtO HO C6H5 H2 O CH3 BrMg + – O H3C H3C—C—CH—CH3 + C6H5—C—H –H + + O—H H3C—C CH—CH3 3. a) H3C—C—CH2—CH3 OEt NaOEt EtOH EtO OEt BrMgO C6H5 H3C C6H5 O O OEt – H2O C6H5 H3C C6H5 O EtO OEt H2C— H 2C HO O —O – H 3C O H 2O CH3–C–CH2–CH2– O d) –OEt NaOH –OEt O O – O H3C H3 C Cl CH3 EtOH + CO2 + CH3–C–CH2–CH2–CH2–COOH + NH3 O H —C—NH2 –HCl H3 C —C—NH2 + H3C Cl O H3C 364 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 4. a) En principio se forma el ión bromonio cíclico que puede ser atacado por los aniones Br- y Cl- presentes en el medio. Dicho ataque se produce sobre el átomo de carbono más sustituido, cuya densidad de carga es menor, obteniéndose el producto de adición Markovnikov: Cl H3C—CH CH2 Br2 – Br Cl H3C—CH—CH2 + Br – H3C—CH—CH2Br + H3C—CH—CH2Br + Br b) H Br2 + Br H H – H Br adición trans + H Br catión bromonio H3C C Br2 CH2 H5C6 H3C Br Br + H5C6—CH—CH2Br H5C6 par iónico Br Br2 (CH3)3C Br trans – C—CH2Br c) Br Br H CH3 – (CH3)3C Br (CH3)3C + + (CH3)3C Br Br Br Br mayoritario (CH3)3C Br Br El dibromuro mayoritario es el indicado, ya que por poseer todos los sustituyentes en posición ecuatorial es más estable. d) Teniendo en cuenta que las reacciones transcurren a través de un catión bromonio cíclico, cuya formación es la etapa determinante: Br R—CH CH2 Br2 lento R—CH—CH2 + Br + Br – R—CH—CH2Br 365 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE ADICIÓN Los sustituyentes dadores de electrones, como -CH3 (efecto +I) aceleran la reacción, por estabilizar el intermedio catiónico, mientras que los atrayentes de electrones la ralentizan, por desestabilizar dicho intermedio. El grupo -CN en posición β desestabiliza este intermedio por su fuerte efecto -I. La desestabilización es aún mayor con el grupo -COOCH3, porque se suman los efectos -I y -M del grupo carbonilo en α y el efecto -I del grupo -OCH3 en β. 5. Adición antarafacial a través de los correspondientes cationes cíclicos: H5C6 H3C Cl – + H3C H CH3 S H3C H5C6 CH3 Cl H3C H SAr C6H5 Ar Ar + ArSCl H SAr S H3C H5C6 + Cl – CH3 H H3C H3C H C6H5 Cl H5C6 H3C Cl – + CH3 H S H3C H5C6 H CH3 H Cl H3C SAr C6H5 Ar Ar + ArSCl CH3 SAr S H3C H5C6 + Cl – H CH3 H3C H CH3 C6H5 Cl UNIDAD DIDÁCTICA III Tema 9 Mecanismos de las reacciones de sustitución en sistemas aromáticos SUMARIO 9.1. Introducción 9.2. Reactivos más frecuentes en reacciones de sustitución electrófila 9.3. Mecanismos de la sustitución electrófila aromática, SEAr 9.4. Naturaleza de los intermedios: complejos π y complejos σ 9.5. Relaciones estructura-reactividad 9.5.1. Tratamientos cuantitativos de la reactividad en el sustrato 9.5.2. Tratamientos cuantitativos de la reactividad en el electrófilo 9.5.3. Selectividad-Reactividad 9.6. Mecanismo de las sustituciones electrófilas aromáticas muy rápidas 9.7. Sustitución ipso 9.8. Sustitución nucleófila aromática, SNAr 9.8.1. Relaciones estructura-reactividad Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 371 9.1. Introducción Las reacciones de sustitución en sistemas aromáticos revisten considerable importancia desde el punto de vista sintético, siendo quizá por ello representantes de modelos de reacción que más detalladamente se han estudiado desde el punto de vista mecanístico. En este tema se realizará una discusión de los aspectos mecanísticos más relevantes de reacciones típicas de sustitución electrófila y nucleófila aromática. En su concepción más simple, una reacción de sustitución electrófila aromática (SEAr) consiste en el desplazamiento de un grupo presente en el anillo, que parte sin su par de electrones, por tanto electrófilo, por otro electrófilo más potente: X E +E + +X + Aunque el grupo saliente, X+, es generalmente un protón, puede tratarse también de cualquier ácido de Lewis. En este caso, cuando el electrófilo ataca a un anillo aromático directamente sobre la posición del sustituyente que actúa como grupo saliente, se dice que dicho ataque se produce sobre la posición ipso. Tras una breve discusión de la naturaleza de las especies electrófilas atacantes en algunas de las reacciones más características de sustitución electrófila aromática, se analizarán los tipos de mecanismos y el efecto de los sustituyentes sobre las velocidades de reacción y composición de productos. 9.2. Reactivos más frecuentes en reacciones de sustitución electrófila Halogenación La sustitución por halógenos suele realizarse a través de tres vías: a) Con halógeno molecular: en este caso la molécula polarizada de X2 es el propio electrófilo: δ+ δ– + X—X X + +H X – b) Con halógeno molecular en presencia de un catalizador, cuya función es polarizar la molécula de X2. 372 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) Por reacción con sales en las cuales el halógeno es un ión positivo. Por ejemplo, la halogenación con yodo es muy lenta y sólo resulta efectiva cuando el sustrato aromático es muy reactivo; por ello suele llevarse a cabo utilizando ICl, CH3CO2I o CF3CO2I como reactivos. En todas estas reacciones el electrófilo atacante es I+. La bromación con Br2 tiene lugar con facilidad; se lleva a cabo normalmente en CH3COOH, siguiendo una cinética de segundo orden en bromo, de manera que la segunda molécula de bromo polariza a la primera, pudiendo representarse el proceso global como: ArH + 2Br2 H – + + Br3 + ArBr La adición de I2 acelera la reacción, ya que el complejo I2Br- se forma más rápidamente que el Br3-. Los ácidos de Lewis tales como AlCl3 catalizan la bromación por formación de la especie Br+: – AlCl3 + Br2 AlCl3Br + Br + La cloración con Cl2 tiene lugar también con facilidad y es de primer orden en halógeno, quizá debido a que por la mayor electronegatividad del cloro no se requiere una segunda molécula que polarice el enlace Cl-Cl en el estado de transición. Dicha polarización, no obstante, se favorece por la presencia de ácidos de Lewis como FeCl3. También actúan como agentes de cloración CH3COOCl y HOCl, pero el electrófilo no es Cl+. Las especies reactivas son Cl2O (formado por deshidratación entre dos moléculas de ácido) y H2O+Cl, las cuales atacan directamente al sistema aromático. Nitración Suele llevarse a cabo usualmente con ácido nítrico disuelto en ácido sulfúrico. Se ha sugerido que la especie electrófila atacante en estas condiciones es el catión NO2+, pero ciertos estudios cinéticos cuestionan esta interpretación. La existencia de dicho ión se ha demostrado por medio de medidas crioscópicas y por espectrometría Raman. Los equilibrios que tienen lugar al disolver HNO3 en H2SO4 son los siguientes: + HNO3 + H2SO4 + H2ONO2 H2O + H2SO4 – H2ONO2 + HSO4 H2O + NO2+ – H3O + + HSO4 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 373 En nitrometano hay una evidencia muy clara de que el ion nitronio es la especie electrófila que ataca al anillo aromático. La velocidad de nitración del tolueno (y otros sistemas aromáticos) en solución de HNO3 en CH3NO2 es independiente de la concentración de tolueno; por tanto, la etapa determinante es la formación previa de la especie reactiva y no la de ataque de ésta al anillo aromático, lo cual excluye al HNO3 como agente nitrante. El ácido nítrico protonado (véase segundo equilibrio) tampoco es la especie electrófila reactiva, según han mostrado algunos estudios cinéticos (ello se discutirá más adelante). El ión NO2+, por otra parte, es el agente nitrante indiscutible cuando se utiliza NO2+BF4- como reactivo de partida. Sulfonación Se suele llevar a cabo con ácido sulfúrico concentrado o trióxido de azufre en disolventes orgánicos. El SO3 es la propia especie electrófila atacante cuando se utiliza en solución diluida, pero en solución concentrada, en ácido sulfúrico, el mecanismo es más complejo, ya que se forman dímeros y tetrámeros que también pueden actuar como agentes electrófilos. Alquilación y acilación Los compuestos aromáticos experimentan con facilidad reacciones de alquilación y acilación (reacción de Friedel-Crafts). En el caso de la alquilación se utiliza habitualmente un haluro de alquilo R-X junto con un ácido de Lewis fuerte como catalizador; por ejemplo, AlCl3, SbCl5, BF3 o FeCl3. El electrófilo atacante es, en ciertos casos, el carbocatión R+ (si éste es suficientemente estable) o más habitualmente un complejo del haluro de alquilo con el catalizador: δ+ R—X δ– AlCl3 Es frecuente que se produzcan isomerizaciones del carbocatión R+ a otros más estables. Las reacciones de acilación se suelen llevar a cabo con derivados del tipo R-CO-Y (anhidridos de ácido, haluros de ácido e incluso ácidos carboxílicos) en presencia de BF3 o AlCl3. El electrófilo atacante es un catión acilo: + R—C + O R—C O 9.3. Mecanismos de la sustitución electrófila aromática, SEAr Hasta 1950 se consideraba que la sustitución electrófila aromática podría transcurrir por un mecanismo directo, a través de un estado de transición 374 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA en el que la aromaticidad del anillo se vería poco perturbada a lo largo de la reacción: ≠ E H B Sin embargo, en 1950 se demostró que este mecanismo era incorrecto. Melander encontró que en la nitración y bromación de numerosos derivados bencénicos el efecto isotópico cinético kH/kT (T= tritio) era aproximadamente 1,3, cuando cabría esperar un valor de 10-20 si se produjera la ruptura del enlace C-H en la etapa determinante de la velocidad. Por ello se desestimó dicho mecanismo y se sugirió otro en varias etapas, según el cual el paso determinante tendría lugar antes de que se produjera la fisión del enlace C-H. El mecanismo por etapas más simple que puede suponerse, donde sólo se forma un único intermedio, es el que se representa a continuación: E + + k1 lento E E B k2 + k–1 + BH complejo En principio puede asumirse este mecanismo; la mayoría de las evidencias experimentales se ajustan a él, pero más adelante se comprobará que en sustituciones electrófilas aromáticas muy rápidas pueden existir más de dos intermedios a lo largo de la reacción. Si se examina la ecuación cinética de este mecanismo puede deducirse el origen más probable del pequeño efecto isotópico encontrado por Melander. Utilizando la teoría del estado estacionario para la concentración del complejo intermedio, puede calcularse la velocidad observada en el proceso: + k1 (k2 [B]/ k-1) velocidad = [Ar][E ] ––––––––––– 1+ (k2[B]/ k-1) Si k2[B]/k-1 >> 1, la ecuación [1] se simplifica, quedando: + velocidad = k1 [Ar][E ] [2] En este caso cabría esperar un efecto isotópico primario de 1,0, ya que en la ecuación de velocidad solamente aparece la constante de la primera etapa, en la cual no tiene lugar la ruptura de ningún enlace. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 375 Si la reacción inversa de la primera etapa es muy rápida en comparación con la de la segunda, es decir k2[B]/k-1 << 1, la velocidad observada es proporcional a k2: + k1k2 [B] velocidad = k1 [Ar][E ] ––––––– k-1 [3] En este caso debería observarse un efecto isotópico grande. No obstante, si k2[B] ≈ k-1, la ecuación [1] no puede simplificarse y la velocidad dependerá en cierta medida de k2. Entonces, aún en el caso de que k2 > k1 debería observarse un efecto isotópico considerable. El pequeño efecto isotópico de los experimentos de Melander parece indicar que la primera etapa es más lenta que la segunda, pero que k-1 puede competir con k2. Otro tipo de estudios acerca del efecto de la concentración de base sobre la velocidad también constituyen una evidencia que apoya el mecanismo de dos etapas. La expresión de la ecuación de velocidad para el mecanismo de una sola etapa, propuesto en primer lugar, sería la siguiente: + velocidad = k3 [Ar][E ][B] [4] que es de primer orden en base. Considerando el mecanismo de dos etapas, si k2[B]/k-1 >> 1, la velocidad no dependerá de la concentración de base; si k2[B]/k-1 << 1, la dependencia con la concentración de base sería lineal y si k2[B]/k-1 ≈ 1, dicha dependencia no sería lineal. Zollinger observó que la reacción que se muestra a continuación no se cataliza por piridina y no muestra efecto isotópico, por lo que el mecanismo de dos pasos es operativo y además k2 es tan elevada que, siempre, aún a pequeñas concentraciones de base, k2[B]/k-1 >> 1. O – O – D N + N— N N —Cl + Cl – SO3 – SO3 9.4. Naturaleza de los intermedios: complejos π y complejos σ Históricamente se han considerado tres posibilidades para la estructura del complejo intermedio en la reacción por etapas: 376 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA E E + E + + + H complejo π complejo π complejo σ 1 2 3 El intermedio 1 es un complejo π en el cual el electrófilo se coordina con todo el sistema de electrones π. La especie 2 es un complejo π en el que el electrófilo se coordina únicamente con un enlace π. Por último, el intermedio 3 es un complejo σ o ion bencenio (ion arenio, en el caso más general, que no es más que un catión 2,4-ciclohexadienilo) en el que el electrófilo ha formado un enlace σ con uno de los carbonos del anillo aromático. Existe una abundante evidencia acerca de la existencia, tanto de complejos σ como de complejos π como especies estables. Ejemplos de complejos π axiales son los formados respectivamente por tolueno con trifluoruro de boro-fluoruro de etilo y benceno con yodo: CH3 δ+ CH2—CH3 I—I F δ– BF3 Asimismo, se han observado por RMN complejos σ tanto de benceno como de otros hidrocarburos aromáticos, en medios superácidos o como tetrafluroboratos (Tema 5): H H H H + H H + H H CF3 – H3C H BF4 H CH3 – + BF4 NO2 H El hecho de que se formen complejos σ y π no constituye una prueba definitiva de que unos u otros (o ambos) sean intermedios en reacciones de sustitución electrófila aromática. No obstante, existen suficientes evidencias experimentales que apoyan la hipótesis de que el estado de transición de dichas reacciones debe ser muy similar a un complejo σ. Por ejemplo, tal como puede MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 377 observarse al comparar los resultados de la siguiente tabla, los grupos dadores de electrones estabilizan extraordinariamente los complejos σ, pero sólo muy ligeramente los complejos π. El drástico aumento de estabilización de complejos σ, como cabría esperar, es paralelo al incremento de velocidad de bromación que se observa al aumentar progresivamente la sustitución por grupos metilo en el anillo bencénico: Derivado bencénico Estabilidad relativa del complejo σ (ArH+HF/BF3) Estabilidad relativa del complejo π con HCI Velocidad relativa de bromación (Br2/AcOH) Velocidad relativa de cloración (Cl2/AcOH) H (benceno) metil 1,2-dimetil 1,3-dimetil 1,4-dimetil 1,3,5-trimetil pentametil 1 790 7900 106 3200 6,30 × 108 2,00 × 109 1,0 1,5 1,8 2,0 1,6 2,6 — 1 605 5300 5,14 × 105 2500 1,89 × 108 8,10 × 108 1 340 2030 1,80 × 105 2000 3,00 × 107 1,34 × 108 9.5. Relaciones estructura-reactividad Efecto de los sustituyentes sobre la velocidad de reacción y orientación Como se acaba de mencionar, las reacciones de sustitución electrófila aromática se aceleran con la presencia de grupos dadores de electrones en el anillo aromático; por el contrario, los grupos atractores de electrones las deceleran. El incremento o disminución global de velocidad es el resultado de la suma de efectos inductivo (±I) y mesómero (o de resonancia) (±M) de los sustituyentes. En la siguiente tabla se recogen las velocidades relativas de nitración de numerosos derivados bencénicos con objeto de que sirvan de términos de comparación: R en C6H5R Velocidad relativa R en C6H5R Velocidad relativa OH CH3 CH2COOEt H CH2Cl CH2CN 1000 25 3,8 1 0,71 0,35 I Cl COOEt + CH2N(CH3)3 NO2 + N(CH3)3 0,18 0,033 0,037 2,6 × 10-5 6 × 10-8 1,2 × 10−8 378 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Bajo condiciones de control cinético, los sustituyentes que incrementan la velocidad relativa respecto del hidrógeno dirigen al electrófilo predominantemente a las posiciones orto y para, mientras que los que la disminuyen (con la excepción de los halógenos) dirigen el electrófilo a la posición meta. En lo concerniente a la orientación del ataque electrófilo en compuestos aromáticos aquí no se insistirá en ello, ya que ha sido objeto de estudio en un curso de Química Orgánica General y ello resultará conocido. No obstante, puede consultarse cualquier libro de texto de esta materia. Por ejemplo, una explicación clara y detallada puede encontrarse en el texto: «Química Orgánica», código 09308, UNED, 1999 temas 14 y 21. 9.5.1. Tratamientos cuantitativos de la reactividad en el sustrato Los estudios cuantitativos acerca de la velocidad de reacciones de sustitución electrófila aromática son complicados debido al hecho de que son varios los átomos de hidrógeno que pueden eliminarse como protones y por tanto las medidas de velocidades globales no proporcionan una visión completa del proceso, a diferencia de la sustitución nucleófila alifática. En el caso de la sustitución electrófila aromática, cuando se compara la velocidad de un sustrato dado frente a la del benceno, es necesario conocer la relación de velocidades de ataque a cada posición. Ello puede determinarse a partir de la velocidad global, relacionándola con la proporción de isómeros o, m y p formados, asegurándose de que el control de la reacción sea cinético. Se define como factor parcial de velocidad, para un sustituyente y una reacción determinados, la velocidad relativa de sustitución en una posición específica del derivado considerado respecto a la de sustitución en una de las seis posiciones del benceno. Por ejemplo, para la bromación del tolueno con Br2/HOAc las proporciones de los isómeros que se obtienen son: CH3 CH3 CH3 CH3 Br Br2 HOAc + + Br 32,9% 0,3% Br 66,8% La velocidad global de bromación del tolueno en estas condiciones es 605 veces mayor que la del benceno. El ataque a la única posición para del tolueno es 0,668 × × 605 veces más rápido que a todas las seis posiciones del benceno, pero para poder comparar la reactividad de esta posición para del tolueno con una sola del benceno MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 379 es necesario multiplicar por seis. Por tanto, el factor parcial de velocidad para la bromación en posición para del tolueno es pfMe = 0,668 × 605 × 6 = 2240. Dado que en el tolueno hay dos posiciones meta, en este caso mfMe = 0,003 × 605 × 3 = 5,5. Lo mismo sucede en el caso de las dos posiones orto. Así, los factores parciales de velocidad para bencenos monosustituidos vienen dados por las ecuaciones: R pf = 6 R mf = 3 R of = 3 kC6 H 5R kC6 H6 kC6 H 5R kC6 H6 kC6 H 5R kC6 H6 × % para 100 [5] × % meta 100 [6] × % orto 100 [7] Una vez que se conocen los factores parciales de velocidad es posible predecir la proporción de isómeros que se obtendrá cuando en el anillo hay dos o más sustituyentes. Para ello, en primer lugar, es necesario asumir que el efecto de los sustituyentes sea aditivo. Por ejemplo, si los dos grupos metilo del m-xileno poseen el mismo efecto que el grupo metilo del tolueno (reacción de acetilación), es posible calcular los factores parciales teóricos para cada posición del m-xileno multiplicando este efecto por los del tolueno: CH3 CH3 4,5 4,8 749 4,5 × 749 = 3.375 4,8 × 4,8 = 23 4,5 × 749 = 3.375 4,5 × 4,5 = 20 CH3 A partir de ellos es posible calcular la velocidad relativa global de acetilación del m-xileno respecto del benceno, que es un sexto de la suma de los factores parciales de velocidad del hidrocarburo disustituido: (3375 + 3375 + 23 + 20)/6 = 1132. También puede calcularse la distribución de isómeros, siendo en este caso muy aproximada a la que se obtiene realmente, tal como se muestra en la siguiente tabla: Distribución de isómeros en la acetilación del m-xileno (%) Posición Calculada Observada 2 4y6 5 0,30 99,36 0,34 0 97,5 2,5 380 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En este caso y en otros muchos la concordancia es muy buena, pero en otros, debido a efectos estéricos, de resonancia o de ataque ipso (grupo saliente distinto al protón), los factores no son aditivos y las predicciones fallan. 9.5.2. Tratamientos cuantitativos de la reactividad en el electrófilo Ecuación de Hammett No todas las especies electrófilas tienen la misma potencia; por ejemplo, los iones nitronio atacan no sólo al benceno sino también a anillos aromáticos que poseen grupos fuertemente desactivantes (atractores de electrones). En el otro extremo, los iones diazonio solamente se copulan con anillos fuertemente activados. Se han realizado intentos de correlacionar la influencia de los sustituyentes con el poder electrófilo del grupo atacante, utilizando para ello la ecuación de Hammett, que es una relación lineal de energía libre y que puede utilizarse en estudios cuantitativos de relaciones estructura-reactividad. Si se supone que una reacción llevada a cabo con un sustrato de estructura XGY, donde Y es la posición donde se produce la reacción, X un sustituyente variable y G un esqueleto determinado al que están unidos X e Y, y que cambiando el grupo X se produce un aumento o disminución de velocidad, es interesante conocer qué parte de esa variación se debe a cada uno de los factores típicos (efecto inductivo, efecto conjugativo, efectos estéricos). La manera más obvia es utilizar compuestos en los cuales uno o dos de los factores estén ausentes o al menos despreciables. Hammett, estudiando reacciones de sustratos del tipo: Y X Y X propuso la siguiente ecuación: log k = σρ k0 [8] donde k0 es la constante de velocidad (también puede ser de equilibrio) para X = H, k es la constante de velocidad para el grupo X, ρ es una constante específica de una reacción dada bajo determinadas condiciones y σ es una constante característica del grupo X. De la representación de log(k/k0) frente a σ se obtiene una recta cuya pendiente es ρ. El valor de ρ es 1 para la ionización de ácidos del tipo MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 381 XC6H4COOH en agua a 25 ºC. Así, pueden calcularse para cada grupo X los valores de σ relativos a las posiciones m y p, σm y σp (para cada grupo X, σ es diferente para ambas posiciones). Una vez que se ha obtenido una serie de valores para σm y σp, los valores de ρ pueden calcularse, para otras reacciones, a partir de las constantes de velocidad de dos compuestos X-sustituidos. De esta manera, con los valores de ρ calculados y los valores de σ conocidos y tabulados, para cada grupo, pueden predecirse teóricamente velocidades de reacciones que no se hayan efectuado. Los valores de σ son el resultado de la suma de todos los efectos electrónicos (inductivos y de resonancia) de cada grupo cuando está unido a un anillo aromático. El tratamiento falla habitualmente si se quiere aplicar a la posición orto. La ecuación de Hammett se ha aplicado a numerosas reacciones y grupos funcionales, obteniéndose en la mayoría de los casos muy buenas correlaciones. Entre las reacciones estudiadas pueden citarse las siguientes: ArCOOMe + HO– ArCH2Cl + I– ArCOO– ArCH2I ArNH2 + C6H5COCl + ArH + NO 2 ArCOOH + H2O ArCHO + HCN ArNHCOC6H5 ArNO2 + ArCOO– + H3O ArCHOHCN No obstante, hay muchas otras reacciones que no se ajustan a este tratamiento; éstas son principalmente reacciones en las cuales el ataque se produce directamente sobre el anillo y donde el grupo X puede interaccionar por efecto de resonancia con la posición reactiva en el estado de transición (es decir, si el sustrato es del tipo XY en lugar de XGY. Para estos casos, H. C. Brown propuso dos nuevas series de valores de σ: σ+ para casos en los que un grupo dador de electrones interacciona con una carga positiva en desarrollo y σ - para grupos atrayentes de electrones que interaccionan con una carga negativa en desarrollo. En la siguiente tabla se recogen los valores de σ, σ+ y σ - para diversos grupos X, entre los más habituales. Como se puede observar, σ no es muy diferente de σ+ para la mayoría de grupos atrayentes de electrones. Los valores de σm- no se recogen en la tabla, ya que son esencialmente los mismos que σm. Un valor positivo de σ indica que el grupo X es atrayente de electrones, mientras que un valor negativo indica que dicho grupo es dador. La constante ρ da una medida de la susceptibilidad de la reacción a efectos electrónicos. Las reacciones con valor positivo de ρ están favorecidas por grupos atrayentes de electrones y viceversa. 382 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA σp σm σp+ O NMe2 NH2 OH OMe CMe3 Me H C6H5 –0,81 –0,63 –0,57 –0,38 –0,28 –0,15 –0,14 0 0,05 –0,47 –0,10 –0,09 0,13 0,10 –0,09 –0,06 0 0,05 –4,27 –1,7 –1,3 –0,92 –0,78 –0,26 –0,31 0 –0,18 – 0,11 0,15 Grupo X – COO F σm+ σp–1,15 –0,16 0,05 –0,06 –0,10 0 0 0,02 –0,41 –0,10 0,34 –0,07 0,35 0 Grupo X σp σm σp+ σm+ σp- Cl Br I COOH COOR COMe CF3 CN SO2Me 0,24 0,26 0,28 0,44 0,44 0,47 0,53 0,70 0,73 0,37 0,37 0,34 0,35 0,35 0,36 0,46 0,62 0,64 0,11 0,15 0,14 0,42 0,48 NO2 0,81 0,71 0,79 0,73 1,27 0,40 0,41 0,36 0,32 0,73 0,37 0,68 0,87 0,57 0,66 0,56 1,00 Los siguientes valores de ρ para la ionización de algunos ácidos carboxílicos ilustran lo que se acaba de comentar: XC6H4–COOH 1,00 XC6H4–CH=CH–COOH 0,47 XC6H4–CH2–COOH 0,49 XC6H4–CH2–CH2–COOH 0,21 Estos ejemplos muestran que la inserción de un grupo -CH2 o -CH=CH- disminuye los efectos electrónicos aproximadamente en la misma extensión, mientras que un grupo -CH2-CH2- hace disminuir éstos mucho más. Un valor de ρ mayor que 1 significaría que la reacción es más sensible a efectos electrónicos que la ionización de XC6H4COOH (ρ = 1,00). La ecuación de Hammett constituye una relación lineal de energía libre. Ello puede demostrarse de la manera siguiente, en el caso de constantes de equilibrio (para constantes de velocidad puede establecerse la misma demostración sustituyendo ∆G por ∆G≠), para una reacción dada donde X puede ser cualquier grupo: ∆G = -RT ln K Para el compuesto no sustituido: ∆G0 = -RT ln K0 La ecuación de Hammett puede entonces reescribirse: logK-logK0 = σρ MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 383 de manera que: -∆G/2,303RT + ∆G0/2,303RT = ρσ y por tanto: -∆G = σρ2,303RT - ∆G0 Para una reacción dada, bajo determinadas condiciones, σ, R, T y ∆G0 son constantes, luego la variación de ∆G es lineal con ρ. Cuando la ecuación de Hammett se aplica a sustitución electrófila aromática en el benceno, k0 se divide por 6 y en el caso de sustitución meta, k0 se divide por 2, de manera que las comparaciones se efectúan para una única posición. Consecuentemente, k/k0 (relación de velocidades) para un grupo Me en posición para, por poner un ejemplo, es equivalente al factor parcial de velocidad pfMe. La ecuación de Hammett es válida para grupos atractores de electrones, pero no se ajusta a grupos dadores de electrones. Sin embargo, si se sustituye el parámetro σ por σ+ (establecido por H. C. Brown) la ecuación funciona bien en todos los casos. Todos aquellos grupos cuyos valores de σp+ o σm+ sean negativos son activantes para dicha posición, mientras que aquellos que presenten valores positivos de estos parámetros son desactivantes. Los valores de la pendiente ρ miden la susceptibilidad de la reacción a la estabilización o desestabilización producida por el grupo X sobre la carga positiva que se desarrolla en el estado de transición, así como a la reactividad del electrófilo. Un valor elevado y negativo de ρindica que el electrófilo es poco reactivo y, por tanto, selectivo. 9.5.3. Selectividad-Reactividad Una modificación de la aproximación de Hammett, sugerida por H. C. Brown, es la conocida como relación de selectividad. Está basada en el principio de que la reactividad de una especie varía en relación inversa a su selectividad. En la siguiente tabla se muestran las velocidades relativas de la reacción de diversos electrófilos con benceno y tolueno así como las proporciones relativas de ataque a las posiciones meta y para del tolueno. Los electrófilos se clasifican por orden de selectividad que viene medida por dos índices: a) Su selectividad en el ataque al tolueno frente al benceno b) Su selectividad entre las posiciones meta y para del tolueno. 384 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Velocidad relativa Reacción bromación cloración benzoilación nitración alquilación (catión isopropilo) Distribución de productos (%) ktolueno/kbenceno m p 605 350 110 23 1,8 0,3 0,5 1,5 2,8 25,9 66,8 39,7 89,3 33,9 46,2 Tal como muestra la tabla, un electrófilo más selectivo en un aspecto también lo es en el otro. Cuanto más reactiva es una especie, como por ejemplo el catión isopropilo, menor es la relación de velocidades y también menor la relación de productos entre las posiciones meta y para (menor selectividad). La selectividad no sólo depende de la naturaleza del electrófilo, sino también de la temperatura. Como cabe esperar, normalmente decrece a medida que aumenta la temperatura. Brown observó que la selectividad de un electrófilo al «elegir» entre las posiciones para y meta del tolueno estaba relacionada linealmente con la selectividad observada al reaccionar con tolueno y benceno. Una buena medida de la selectividad es la relación entre los factores de velocidad parciales para las posiciones meta y para en el tolueno. Así, la definición del factor intramolecular de selectividad de una reacción viene dada por la expresión: Sf ∝ log pf Me / mf Me Es decir, cuanto más reactiva es una especie atacante (menos selectiva), menos preferencia tiene en su ataque por la posición para en comparación con la posición meta. Los factores parciales de velocidad proporcionan información sobre dos aspectos relacionados con la reactividad. Por una parte, revelan la selectividad de un electrófilo dado frente a diferentes sustratos. Algunas reacciones muestran alta selectividad, es decir, grandes diferencias de velocidad de reacción dependiendo de la identidad del sustituyente del anillo. Como se ha indicado, una baja selectividad se corresponde con una alta reactividad del electrófilo y viceversa. Cuando la selectividad por un sustrato es alta, los factores parciales de velocidad son muy diferentes de la unidad. Los factores parciales de velocidad también reflejan la selectividad posicional dentro de un sustrato aromático sustituido. Ésta varía con la naturaleza del electrófilo, de manera que, en general, aquellos que son muy selectivos presentan valo- MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 385 res bajos para la relación orto/para y muy pequeña proporción de sustitución meta. Una alta selectividad por el sustrato va acompañada de alta selectividad posicional. Los electrófilos muy reactivos presentan baja selectividad por el sustrato así como pequeña selectividad posicional. En la siguiente tabla se recogen datos de algunas reacciones representativas de sustitución electrófila aromática en el tolueno. El factor de velocidad parcial más informativo en términos del sustrato es pfMe, ya que en posición orto intervienen componentes estéricos. Basándose en pfMe como criterio, la halogenación y acilación Friedel-Crafts presentan gran selectividad; la nitración y protonación son intermedias y la alquilación Friedel-Crafts muestra baja selectividad: Factores parciales de velocidad (C6H5CH3) Reacción ofMe mfMe pfMe 38,9 1,3 45,7 nitración HNO3 (CH3NO2) halogenación Cl2 (CH3CO2H) 617 5 Br2 (CH3CO2H/H2O) 600 5,5 2420 83 1,9 83 330 7,2 313 820 protonación H2O/H2SO4 H2O/H2SO4/CF3CO2H acilación C6H5COCl (AlCl3, C6H5NO2) 5 831 4,5 4,8 749 CH3Br (GaBr3) 9,5 1,7 (CH3)2CHBr (GaBr3) 1,5 1,4 5 C6H5CH2Cl (AlCl3) 4,2 0,4 10 CH3COCl (AlCl3, ClCH2CH2Cl) 32,6 alquilación 11,8 La reactividad y la selectividad están determinadas en gran medida por la posición del estado de transición en la coordenada de reacción: 386 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA (A) E + H Estado de transición similar a reactivos X E +E H E + + X (B) X Complejo σ δ+ E X H Estado de transición similar a complejo σ δ+ X E H + +E X + E X complejo σ X Con electrófilos altamente reactivos (A), el estado de transición es más cercano, más parecido a los reactivos, con pequeño grado de formación de enlace σ entre el electrófilo y el carbono que sufre el ataque. La carga positiva en el anillo es pequeña y la interacción con el grupo sustituyente es débil. Con electrófilos menos reactivos (B), el estado de transición es más lejano y distinto de los productos, se parece más al complejo σ o ion arenio. El grado de enlace σ con el electrófilo es mayor y en el anillo la carga positiva es sustancial, lo que se manifiesta en una fuerte interacción con el sustituyente. La correlación lineal de la ecuación de Hammett proporciona información acerca de la reactividad y selectividad de electrófilos en reacciones de sustitución MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 387 electrófila aromática. Los valores de σ+ reflejan la importancia de la interacción directa del sustituyente con la carga positiva por resonancia. Se ha sugerido que es posible estimar la posición del estado de transición a partir de la pendiente ρ de la representación lineal entre velocidad de sustitución y σ+. Un valor numérico elevado de ρ implica un fuerte efecto del sustituyente y por tanto un estado de transición semejante al complejo σ. Asimismo indica que el electrófilo es altamente selectivo y poco reactivo. Un pequeño valor indica un débil efecto del sustituyente y un estado de transición semejante a los reactivos, así como un electrófilo poco selectivo y muy reactivo. Si se combina la ecuación de Hammett-Brown (utilizando σ+) con la linealidad entre log Sf y log pfMe y log Sf y log mfMe, respectivamente, es posible relacionar las selectividades intra- e intermoleculares mediante las siguientes expresiones: log p f log m f Me Me = = σp + + σ p −σm σm + Sf + Sf + + σ p −σm Teniendo en cuenta que las velocidades de sustitución electrófila aromática en las posiciones para y meta de derivados del benceno correlacionan con los parámetros σ+ y ρ de la ecuación de Hammett: log pfR = σp+ρ log mfR = σm+ρ Así, Sf se relaciona con ρ por la expresión: Sf = ρ (σp+-σm+) La validez general de estas expresiones está establecida merced a una gran acumulación de datos experimentales de reacciones de sustitución electrófila aromática sobre el tolueno. En la tabla que se muestra a continuación se recogen los valores encontrados para algunas de estas reacciones. Puede observarse, de acuerdo con lo comentado anteriormente, que la alquilación Friedel-Crafts presenta baja selectividad, es decir, el electrófilo (un carbocatión) es muy reactivo. En la nitración, la selectividad es modesta, mientras que la halogenación muestra una elevada selectividad. Todo ello está de acuerdo también con la tabla anterior, donde se recogían los valores de los factores parciales de velocidad. 388 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Reacción mfMe Sf ρ 0,587 –2,66 58 1,366 –6,04 2420 2,644 –11,40 pfMe GaBr3 C6H5Me + EtBr 1,56 6,02 C6H6, 25 oC AcOH(90%) C6H5Me + HNO3 2,50 25 oC AcOH(90%) C6H5Me + Br2 5,5 25 oC Para otros sustituyentes que, como el grupo metilo, sean poco polarizables la ecuación sigue siendo válida; pero para grupos más polarizables las correlaciones no son satisfactorias, excepto en algunos casos, probablemente como consecuencia de que la demanda electrónica de cada electrófilo, en el estado de transición, es diferente. 9.6. Mecanismo de las sustituciones electrófilas aromáticas muy rápidas La ecuación de Hammett-Brown también falla con electrófilos muy potentes en anillos muy activados. En estos casos la reacción es tan rápida que la presencia de grupos activantes adicionales no incrementa la velocidad en la medida que cabría esperar. Por ejemplo, las velocidades relativas de nitración del p-xileno, 1,2,4-trimetilbenceno y 1,2,3,5-tetrametilbenceno son 1,0; 3,7 y 6,4, respectivamente, cuando podría esperarse que el incremento en la sustitución por grupos metilo produjera aumentos mucho más notables de la velocidad de reacción (por ejemplo el p-xileno reacciona 295 veces más rápidamente que el benceno). Asimismo, la mononitración con HNO3/H2SO4 de los hidrocarburos que se muestran a contiuación transcurre a la misma velocidad, pero los productos formados muestran alta regioselectividad: O2N HNO3 75% H2SO4 / 25% H2O + + NO2 O2N 12% 52% 36% MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 389 Estas desviaciones tan grandes de la correlación reactividad-selectividad expuesta anteriormente llevaron a algunos autores a cuestionarse si estas reacciones transcurrían a través del mecanismo de dos pasos ya comentado en el apartado 9.3. Para explicar estas anomalías Moodie y Schofield han sugerido un nuevo mecanismo, ampliamente aceptado en la actualidad para sustituciones electrófilas muy rápidas. Un ejemplo se muestra en el siguiente esquema: Paso 1 HNO3 + H + Paso 2 NO2+ + H2O + NO2+ NO2+ lento complejo de encuentro NO2+ Paso 3 H + O2N H Paso 3 O2N + base O2N El segundo paso, lento y determinante de la velocidad, es la formación de un «complejo de encuentro» (vida media ≈ 10-10 s-1) entre la especie electrófila y el anillo aromático, los cuales se mantienen íntimamente unidos por el disolvente, pero sin que existan fuerzas atractivas entre ambos, es decir, no se trataría de un complejo π. La razón por la que propusieron dicho complejo en lugar de un complejo π es que las velocidades de estas reacciones no muestran tampoco correlación alguna con las estabilidades de los correspondientes complejos π. Perrin ha propuesto un mecanismo alternativo según el cual el complejo de encuentro estaría formado por un radical y un catión radical: + NO2 + ArH + + NO2• + ArH • HArNO2 En un segundo paso, dicho complejo colapsaría a un complejo σ. Este mecanismo de transferencia electrónica resuelve la paradoja de la alta selectividad intramolecular acompañada de selectividad intermolecular muy baja o ausente, ya que la especie NO2•, que ejerce el ataque intramolecular con alta selectividad, es diferente de NO2+, que no presenta selectividad intermolecular. 390 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Perrin llevó a cabo la nitración del naftaleno bajo catálisis ácida y bajo condiciones de induccción eléctrica, encontrando en ambos casos una proporción de productos similar: NO2 NO2 HNO3/H2SO4 + 10 1 NO2 NO2 –1e– NO2 + + 10 1 En cualquier caso, el mecanismo de sustituciones electrófilas muy rápidas, como la reacción de Friedel-Crafts, aún está sujeto a discusión. 9.7. Sustitución ipso Perrin encontró que en sustituciones ipso el orden de capacidad de los grupos salientes era: H+ >> I+ > Br+> NO2+> Cl+. El ataque electrófilo a posiciones alquilsustituidas también tiene lugar, pero cuando esto sucede, el grupo alquilo, muy mal grupo saliente, permanece unido al anillo y la reacción sigue uno de los itinerarios que se muestran en el siguiente esquema: R R R NO2 NO2+ + + H Nu – R NO2 R NO2 H Nu –H + NO2 El factor de velocidad parcial de ataque de un ion nitronio en posición ipso de un grupo metilo es bastante grande, unas tres veces mayor que el de sustitución en posición meta. El destino del primer complejo σ intermedio depende del MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 391 disolvente. En ácido sulfúrico concentrado se transpone por completo al complejo σ sustituido en orto, que finalmente pierde un protón, mucho mejor grupo saliente que el catión CH3+. En ácido sulfúrico acuoso o disolventes orgánicos nucleófilos puede ser capturado por éstos dando lugar al derivado de 1,4-ciclohexadieno. Derivados de este tipo han podido caracterizarse y aislarse en algunas reacciones. 9.8. Sustitución nucleófila aromática, SNAr Debido a que el ión H- es muy mal grupo saliente, las sustituciones nucleófilas en hidrocarburos aromáticos no sustituidos no tienen lugar. No obstante, si existe un grupo que puede actuar como tal, sí resulta posible la sustitución nucleófila en el anillo aromático. Ninguno de los mecanismos expuestos anteriormente para la sustitución nucleófila alifática sobre átomos de carbono con hibridación sp3 es aplicable o compatible con la sustitución en anillos aromáticos. El lóbulo trasero del orbital sp2 está dirigido hacia el centro del anillo y cualquier mecanismo que suponga inversión de configuración, como la SN2, está prohibido por la geometría de aquél. Por otra parte, un mecanismo SN1 requeriría una energía muy elevada, ya que un catión fenilo es más inestable incluso que un catión primario. Nu + La aproximación del nucleófilo por la cara trasera es imposible El catión fenilo es altamente inestable Pueden postularse varios tipos de mecanismos a través de los cuales puede tener lugar la sustitución nucleófila aromática, siendo los más importantes el de adición-eliminación y el de eliminación-adición. A continuación se discutirá cada uno de ellos. Mecanismo de adición-eliminación Cuando un anillo aromático posee sustituyentes atractores de electrones así como un buen grupo saliente, la sustitución nucleófila tiene lugar incluso en condiciones suaves. La cinética es de segundo orden (primer orden en sustrato aromático y en nucleófilo, respectivamente). Un ejemplo típico de este tipo de reacciones es el siguiente: 392 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA S – Cl S— —CH3 + H3COOC H3COOC NO2 NO2 CH3 Existe una gran evidencia acumulada que permite explicar este tipo de reacciones mediante un mecanismo de adición-eliminación, conceptualmente análogo al de la sustitución electrófila, con la diferencia de que en este caso los complejos σ que se forman son de tipo aniónico: X —X + Y – —Y + X – – Y Meisenheimer fue quien primero aisló sales de estos complejos estables, que además pueden detectarse espectroscópicamente. Estos complejos de Meisenheimer, fuertemente coloreados, sobre todo si están presentes grupos NO2, son tanto más estables cuanto mayor sea el número de sustituyentes atractores de electrones que deslocalicen la carga negativa por efecto -M: OCH3 NO2 O2N CH3O O2N EtO – OEt NO2 – NO2 O + X Nu – NO2 – X N O N+ O– Nu Nu NO2 + X – O– Así, en presencia de grupos fuertemente atractores de electrones, como el grupo nitro, es posible sustituir grupos salientes malos, tales como -OCH3. Los efectos de los disolventes en reacciones de sustitución nucleófila aromática son idénticos a los observados en reacciones SN2. Los disolventes polares apróticos, éteres corona, etc., provocan grandes aumentos en la velocidad de sustitución debido a que en ellos el nucleófilo está mucho menos solvatado. 393 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS Uno de los ejemplos más significativos de sustitución nucleófila aromática es la reacción de aminas con 2,4-dinitrofluorobenceno. Esta reacción constituye un método de identificación de aminoácidos N-terminales en una proteína: R1 O F NO2 R1 R2 R1 O HN–CH–C–NH–CH NO2 R2 + H2N–CH–C–NH–CH HN–CH–C–OH NO2 H2O O NO2 NO2 NO2 En general, la reacción de aminas con haluros de nitroderivados aromáticos se ha estudiado detalladamente, habiéndose demostrado mediante estudios cinéticos que en muchas ocasiones la desprotonación de la sal de amonio es el paso limitante: B X – X H + NR2 NO2 X NR2 NO2 + NR2 NR2 NO2 NO2 NO2 + HNR2 NO2 O + N N N – O – – O + O – – O + O – NO2 Existen procesos de sustitución nucleófila aromática en los cuales el grupo saliente forma parte de la especie nucleófila atacante; se les denomina como sustitución nucleófila vicaria: H – Z—CH + CI —NO2 O – N+ Z—HC O– –HCI H O – N+ Z O– CI ZCH2— —NO2 394 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Mecanismo de eliminación-adición Experimentalmente pudo comprobarse que la reacción de yodo-, bromo- o clorobenceno con amiduro potásico conducía a fenilamina (anilina): H * Cl NH2 – K + NH2 + + NH3 + K Cl * – + * NH 2 * Dado que en el anillo no existen grupos atractores de electrones que estabilicen la carga negativa del complejo de Meisenheimer, cabía esperar que el mecanismo fuese distinto al considerado hasta ahora para la sustitución nucleófila aromática. En 1953 Roberts observó que cuando el 1-14C-clorobenceno se sometía a esta reacción, aproximadamente un 50% de 14C del producto se encontraba en posición 1 y un 50% en posición 2. Ello le indujo a proponer el mecanismo de eliminaciónadición representado sobre estas líneas, que supone la formación de bencino como intermedio inestable, el cual posteriormente adiciona amoníaco. La comparación de las velocidades de formación de anilina a partir de bromobenceno y 2-deuterobromobenceno da lugar a un efecto isotópico kH/kD= 5,5, por tanto la eliminación del protón tiene lugar en la etapa determinante de la velocidad. Sin embargo, el 2-deuterofluorobenceno, que intercambia su átomo de deuterio con el disolvente 106 veces más rápidamente que lo hace el benceno, no da lugar a la formación de anilina cuando se trata con amiduro potásico. Ello indica que cuando el halógeno es atrayente de electrones débil, pero buen grupo saliente, la eliminación del protón es determinante de la velocidad, pero cuando dicho halógeno es fuertemente atrayente de electrones y mal grupo saliente es su eliminación la etapa lenta del proceso. Por ello, la reactividad relativa de haluros de arilo, Ar-X, con NH2- decrece según el orden: I>Br>Cl>F. El orden que cabría esperar, por favorecer la eliminación del protón sería: F>Cl>Br>I, de acuerdo con su efecto -I, pero este factor se ve ampliamente compensado por su capacidad como grupos salientes, que refleja la fuerza de los enlaces C-X. Cuando se utilizan como bases compuestos organometálicos en disolventes apróticos la acidez del hidrógeno es el factor dominante y el orden de reactividad se invierte, decreciendo paralelamente con los efectos inductivos. La presencia de bencino como intermedio en la reacción de ión NH2- con haluros de arilo se ha demostrado espectroscópicamente y de manera directa, mediante experimentos de atrapado o inmovilización, por ejemplo añadiendo al medio de reacción antraceno, furano u otros compuestos con carácter de dieno conjugado que dan lugar al aducto Diels-Alder: MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 395 + + O O Existen otras evidencias acerca de la formación de bencino; una de ellas estriba en el hecho de que si el haluro de arilo posee las dos posiciones orto respecto del halógeno sustituidas por grupos dadores de electrones, como CH3O-, la reacción no debería tener lugar, ya que no hay protones en α que se puedan eliminar, y esto es precisamente lo que se observa en realidad: OCH3 X – NH2 no reacciona OCH3 Se han propuesto diversas estructuras para representar el bencino, que posee un triple enlace extraordinariamente tenso y reactivo. La más aceptada supone una geometría similar a la del benceno, pero con un enlace adicional en el plano del anillo, formado por solapamiento de dos orbitales sp2: H H H H Los cálculos teóricos efectuados indican que la fuerza del triple enlace del bencino es mucho menor que la de un triple enlace normal. La longitud de dicho triple enlace es de 1,35 Å (unos 0,05 Å más corto que el enlace -C=C- del benceno). Una característica importante de este mecansimo es la sustitución del producto final. El nucleófilo atacante no necesariamente lo hace sobre el carbono donde está unido el grupo saliente: 396 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA X Y Y H Nu H Nu – Nu , H + + Y H Y Nu – La adición de nucleófilos como amoníaco, alcoholes o sus bases conjugadas a bencino tiene lugar de manera muy rápida. Probablemente el nucleófilo captura al bencino dando lugar a un carbanión cuya protonación conduce al correspondiente derivado arílico: Nu – Nu Nu HB +B – – H La regioselectividad de la adición del nucleófilo está influenciada por los sustituyentes adyacentes. Los grupos atrayentes de electrones tienden a favorecer la adición del nucleófilo sobre el extremo más distante del triple enlace, debido a que de esta forma se estabiliza de manera más efectiva la carga negativa del carbanión por el efecto -I de dichos grupos. Los grupos dadores de electrones, por el contrario, ejercen el efecto opuesto y dirigen el ataque del nucleófilo hacia el extremo más cercano del triple enlace: Nu – Nu X grupo atrayente de electrones – X grupo dador de electrones Ello da lugar, dado que en estos casos el intermedio no es simétrico, a que la sustitución pueda tener lugar mayoritariamente en otra posición distinta a la que se encontraba el halógeno. A este fenómeno se le denomina cinesustitución: OCH3 OCH3 Br – NH2 NH2 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 397 No obstante, la selectividad no es muy alta y usualmente se forman los dos posibles productos de adición. Otros mecanismos: sustitución nucleófila aromática en sales de diazonio Existe un tercer mecanismo para la sustitución nucleófila aromática que es específico de sales de diazonio. En este caso el grupo saliente -N2+ es tan reactivo que abandona la molécula dando lugar a un catión fenilo, muy inestable (tanto o más que un catión primario) y también extraordinariamente reactivo: + N N Nu + +N N Nu – Es decir, se trata de un mecanismo SN1 que se evidencia por los siguientes hechos: a) La cinética es de primer orden en sal de diazonio e independiente de la concentración de especie nucleófila. b) Cuando se añaden haluros metálicos, el producto obtenido es un haluro de arilo, pero la velocidad es independiente de la naturaleza y concentración de las sales añadidas. c) La evidencia acerca de la formación del catión fenilo es excelente: dicho catión reacciona con D2O para dar deuterofenol exclusivamente, sin que se detecte producto de deuteración en posición 2: OD OD + D Por tanto, este hecho excluye la formación de bencino como intermedio. Por otra parte, tanto D2O como H2O reaccionan a la misma velocidad, lo que indica que no participan en la etapa determinante. Cuando la sal de diazonio de partida se marca selectivamente con 15N, tiene lugar la transposición que se indica a continuación: + N 15 N 15 + + + N N 15 N N 398 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ello, por tanto, constituye una prueba de que la primera etapa es reversible, pues esto sólo puede ocurrir si el nitrógeno molecular abandona el sustrato y posteriormente retorna. 9.8.1. Relaciones estructura-reactividad Se revisarán a continuación los diferentes factores que influyen sobre la velocidad de reacciones de sustitución nucleófila aromática (SNAr) tanto si transcurren a través del mecanismo de adición-eliminación como si lo hacen vía bencino (eliminación-adición): Efecto de la estructura del sustrato a) Mecanismo de adición-eliminación Estas reacciones se aceleran notablemente por la presencia de grupos atractores de electrones, especialmente en posiciones orto y para respecto del grupo saliente; por el contrario, la presencia de grupos dadores de electrones retrasa éstas o las impide. Este comportamiento es totalmente opuesto al que se sigue en sustitución electrófila aromática. Los átomos de nitrógeno en heterociclos también son fuertemente activantes, sobre todo en las posiciones α y γ respecto del grupo saliente. Así, la 2-cloro- y 4-cloropiridina se utilizan frecuentemente como sustratos en este tipo de reacciones. En la práctica, el grupo activante más utilizado es el -NO2 y los sustratos más comunes son haluros de 2,4-dinitrofenilo y de 2,4,6-trinitrofenilo (estos últimos conocidos como haluros de picrilo). Los polifluorobencenos también experimentan la reacción con bastante facilidad. Los anillos aromáticos que no posean grupos atractores de electrones no son adecuados para reacciones que transcurran a través de este mecanismo. Así como las sustituciones electrófilas aromáticas se ajustan generalmente a la ecuación de Hammett-Brown (utilizando como parámetro σ+ en lugar de σ), las reacciones SNAr se suelen ajustar bastante bien utilizando el parámetro σ– (en lugar de σ). En la siguiente tabla se recoge una serie de grupos clasificados según su carácter activante en SNAr para las dos reacciones indicadas. Para la reacción A, las velocidades son relativas respecto de Z = H, mientras que para la B son relativas respecto de Z = NH2. A Z Z + + Na MeO – a 0 °C NO2 Cl NO2 OMe MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS B Z 399 NO2 Z— + H—N a 25 °C —N NO2 Br Velocidad relativa de reacción Grupo Z Velocidad relativa de reacción (A) H = 1 (B) NH2 = 1 Grupo Z + N2 (A) H = 1 (B) NH2 = 1 COR muy rápidas + N—R (heterocíclico) 5,22 × 106 6,73 × 105 NO NO2 muy rápidas N (heterocíclico) SO2Me + NMe3 CF3 CN CHO 3,81 × 104 2,02 × 104 COOH Br Cl I H 6,31 × 104 4,50 × 104 4,36 × 104 6,31 × 104 F CMe3 8,06 × 103 1,37 × 103 Me OMe OH 1,17 × 103 145 4,70 b) Mecanismo de eliminación-adición Dos factores afectan fundamentalmente a las posiciones del grupo atacante: — La dirección que toma la formación del arino (bencino sustituido). Cuando existe un grupo en posición orto o para respecto del grupo saliente sólo hay una posibilidad: Z Z Z X X Z 400 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Pero si el grupo está en posición meta, pueden formarse dos arinos: Z Z Z o bien X En este caso, el protón que se elimina es el más ácido. Como su acidez está relacionada con el efecto de campo de Z, puede establecerse que los grupos atrayentes de electrones favorecen la abstracción del hidrógeno en orto, mientras que los dadores favorecen la abstacción del hidrógeno en para. — El arino puede sufrir ataque en dos posiciones, como se ha visto anteriormente. La posición más favorecida para el ataque nucleófilo es aquella que conduce al carbanión más estable; por ello se observa la regioselectividad comentada ya en el apartado anterior. Una prueba de este comportamiento es la reacción de los tres diclorobencenos con amiduro sódico. Los productos que se obtienen coinciden con los que cabe predecir: Cl Cl Cl Cl debe dar debe dar NH2 Cl Cl debe dar Cl (experimentalmente se obtienen los productos esperados) debe dar Cl NH2 Cl Cl debe dar Cl Cl debe dar NH2 Efecto del grupo saliente Casi todos los grupos salientes estudiados en sustitución nucleófila alifática actúan también como tales en SNAr; no obstante, los grupos NO2, OR, OAr, SO2R MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 401 y SR, que son muy poco nucleófugos en sustitución nucleófila alifática, funcionan como buenos grupos salientes en SNAr. Sorprendentemente, el grupo NO2 es muy buen nucleófugo en este tipo de reacciones. Un orden decreciente aproximado de nucleofugacidad en SNAr es: F>NO2>OTs>Cl, Br, I>N3>NR3+>OAr>OR>SR, NH2. No obstante, éste depende también de la naturaleza del nucleófilo. Es de destacar que dicho orden es bastante diferente del que se observa en reacciones SN1 o SN2. La explicación más racional es que la primera etapa de la SNAr, generalmente, es determinante de la velocidad, y este paso está favorecido por grupos con fuerte efecto -I. Ello puede explicar por qué NO2 y F son tan buenos grupos salientes cuando opera este mecanismo. Efecto del nucleófilo atacante No es posible establecer un orden de nucleofilia invariable, ya que éste varía de unos sutratos a otros y con diferentes condiciones. No obstante, un orden aproximado puede ser: NH2–>(C6H5)3C–>C6H5NH–>ArS–>RO–>R2NH>ArO– >OH–>ArNH2>NH3>I–>Br–>Cl–>H2O>ROH. Como en sustitución nucleófila alifática, la nucleofilia aumenta a medida que el átomo atacante se desplaza hacia abajo en la tabla periódica. 402 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. El tolueno y el isopropilbenceno son, respectivamente, 17 y 14 veces más reactivos que el benceno cuando su nitración se lleva a cabo en el disolvente sulfolano. La relación de isómeros o, m, p para el tolueno es 62:3:35 y para el isopropilbenceno 43:5:52. Calcúlense los factores parciales de velocidad para cada posición en ambos hidrocarburos. Compárese la reactividad en varias posiciones de cada molécula y explíquense las diferencias que se consideren significativas. 2. Bajo las condiciones de reacción que se muestran a continuación, designadas para determinar la estructura de productos de ciclación Friedel-Crafts, se encontró que la formación de ciclos de seis miembros estaba muy favorecida sobre los de siete. Describa un mecanismo detallado para cada una de las reacciones consideradas. ¿Por qué se forma preferentemente el ciclo de seis eslabones? a) H3C CH3 H3C CH3 FeCl3/CH3NO2 0 °C, 4h Cl CH3 CH2CH3 b) H3C CH3 H3C CH3 HF/CCl4 10 °C, 1h OH CH3 CH3 CH(CH3)2 c) H3C CH3 H3C Cl CH3 CH3 AlCl3/CS2 0 °C, 1h CH2CH3 H3C CHCH2CH3 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 403 3. Propóngase un mecanismo para cada una de las siguientes reacciones: a) CH2—CH2—NH—CH3 H3C O O2N NO2 O2N H2O NO2 NO2 NO2 b) NO2 H3C SO2 NaOCH3 HOCH3 OH c) CH2—CH2—OH N – H 3C NO2 O Br NO2 SO2 NO2 O O – + NH2 d) Br O O – + NH2 4. Establezca una predicción de las velocidades relativas de sustitución nucleófila de Cl- (con un nucleófilo cualquiera, Nu-) en las siguientes series: 1) 1a, 2a, 1b y 2b, 1c y 2c. 2) 1a, 1b y 1c. 3) 1d y 1e. 404 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cl Cl NO2 NO2 X X 1 2 + a, X = CH3 d, X = N(CH3)3 b, X = CN e, X = SO2CH3 c, X = NH2 5. El 1,2,3-trimetilbenceno bajo condiciones fuertemente ácidas experimenta una transposición a 1,3,5-trimetilbenceno. Describa detalladamente el mecanismo que explique esta transposición. ¿Por qué motivo se forma el segundo compuesto? 6. El 1-cloronaftaleno reacciona con amiduro potásico en piperidina para conducir a una mezcla de dos productos: N Cl N – NH2 NH + 32% 68% Proponga un mecanismo detallado que explique la formación de éstos. MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS 405 Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Aplicando las ecuaciones correspondientes para el cálculo de los factores parciales de velocidad se tiene: a) C6H5CH3 b) C6H5CH(CH3)2 pfMe = 6 × 17 × 0,35 = 35,70 pfiPr = 6 × 14 × 0,52 = 43,68 mfMe = 3 × 17 × 0,03 = 1,53 mfiPr = 3 × 14 × 0,05 = 2,10 ofMe = 3 × 17 × 0,62 = 31,62 ofiPr = 3 × 14 × 0,43 = 18,06 Como puede observarse, en ambos casos, el factor parcial en meta es despreciable frente a los de las posiciones orto y para. Estos últimos, no obstante, no son muy elevados, lo que indica que las reacciones son moderadamente selectivas. La selectividad es mayor en el segundo caso pues, como puede comprobarse, la relación orto/para es más baja que en el primero. Ello puede atribuirse a que en el isopropilbenceno los impedimentos estéricos juegan un papel importante y la orientación se produce con preferencia en la posición para. 2. Las reacciones de alquilación Friedel-Crafts, al igual que otras reacciones de SEAr, transcurren a través de complejos σ o iones arenio, cuya formación es reversible. Los ciclos de seis eslabones son termodinámicamente más estables que los de siete. Por tanto, bajo condiciones de control termodinámico, la isomerización de los carbocationes inicialmente formados, incluso a otros más inestables, conduce a los productos de ciclación observados: a) H3C CH3 H3C Cl H3C CH3 FeCl3/CH3NO2 0 °C, 4h CH3 + + CH3 H H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 + CH2CH3 H + CH2CH3 CH3 H H3C CH3 406 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) CH3 H3C H3C H3C CH3 HF/CCl4 10 °C, 1h OH CH3 + CH3 CH3 + CH3 H H3C CH3 H H3C CH3 H3C H3C CH3 CH3 H CH3 + H CH(CH3)2 c) H3C CH3 + CH(CH3)2 CH3 H3C Cl CH3 AlCl3/CS2 0 °C, 1h CH2CH3 CH3 H3C CH3 CH3 + + CH2CH3 H3C H H3C CH2CH3 CH3 H + + H H3CCHCH2CH3 H3CCHCH2CH3 CH3 H3C CH3 H H3C CH3 CH3 CH2CH3 3. a) Se trata de una sustitución nucleófila aromática intramolecular en la que el nucleófilo forma parte del propio grupo saliente: CH2–CH2–NH–CH3 O O2 N NO2 H2O O 2N NO2 CH2—CH2 CH2—CH2 O HO + – NH–CH3 NO2 O 2N + – NO2 H 3C N–CH3 NO2 CH2–CH2–OH N O2N NO2 NO2 NO2 b) Reacción de SNAr vía bencino: NO2 H3C NO2 SO2 H3C SO2 H NO2 OH – OCH3 O – H3C + H + OCH3 NO2 – SO2 NO2 NO2 OH H3C – NO2 SO2 O NO2 MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS c) Br – H NH2 d) O 407 O –HBr Br O O –HBr H – NH2 4. Los sustituyentes atrayentes de electrones, bien por efecto -I o -M, o ambos, estabilizan la carga negativa del carbanión intermedio y por tanto aceleran las reacciones de SNAr. Por el contrario, los grupos o sustituyentes dadores de electrones (efectos +I o +M) desestabilizan la carga negativa y dificultan dichas reacciones. El efecto conjugativo sólo se manifiesta en la posiciones orto o para y ejerce una influencia más acusada que el inductivo, que actúa en cualquier posición, pero es tanto más intenso cuanto más cercano está el grupo que lo ejerce de la posición donde se encuentra la carga negativa. Los diferentes efectos se muestran en el siguiente esquema general. 408 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O Cl – N O Nu O + Cl – Nu – N O O + Nu Cl – N O O + Nu Cl – – – N O O + Nu Cl – N—O – + – X X X sustituyente atrayente de electrones con efecto -M. La carga negativa se estabiliza por resonancia X O Nu Cl – N + O Nu Cl – N + – O Nu O – Cl N + O X– – O O Nu Cl – N + X X X – O Nu O – Cl N + – O X X sustituyente atrayente de electrones que estabiliza la carga negativa por efecto -I. Si posee pares de electrones sin compartir desestabiliza la carga negativa en las posiciones orto y para por efecto +M De acuerdo con esto, el orden decreciente de velocidad que cabe esperar en las siguientes series será: 1) 1b (efectos - M y -I del grupo –CN en para)> 1a (efecto +I del metilo en para) > 2a (efecto +I del metilo en meta). 2b (efecto -I del CN en meta) > 2c (efecto -I del grupo –NH2 en meta)> 1c (efecto +M del grupo –NH2 en para). 2) 1b (efectos - M y -I del grupo –CN en para)> 1a (efecto +I del metilo en para) > 1c (efecto +M del grupo –NH2 en para). 3) 1e (efectos -M y -I del grupo -SO2CH3 en para) > 1d (efecto -I del grupo (CH3)3N+ en para). 5. Se trata de una cascada de transpociciones promovida por impedimento estérico. La molécula de 1,2,3-trimetilbenceno presenta apiñamiento de grupos metilo, todos ellos eclipsados por encontrarse en el mismo plano. Esta tensión estérica se libera por protonación en la posición 2 (protonación en ipso): MECANISMOS DE LAS REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN SISTEMAS AROMÁTICOS CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H+ + + CH3 H CH3 CH3 CH3 H H CH3 CH3 CH3 CH3 H3C CH3 H3 C CH3 + CH3 H + CH3 H CH3 H H + CH3 H CH3 + H –H + 409 CH3 H CH3 El 1,3,5-trimetilbenceno es el hidrocarburo trisustituido más estable de los tres posibles porque no presenta interacciones estéricas entre grupos metilo. 6. Se trata de una reacción de SNAr vía bencino: Cl N H – NH2 –HCl NH N + Tema 10 Fotoquímica SUMARIO 10.1. Introducción 10.2. Procesos físicos del estado excitado 10.2.1. Relajación vibracional (VR) 10.2.2. Relajación por cruce entre sistemas (ISC) 10.2.3. Relajación por conversión interna (IC) 10.2.4. Relajación por emisión de luz 10.2.5. Fotosensibilización 10.3. Procesos químicos del estado excitado 10.3.1. Procesos unimoleculares 10.3.2. Procesos bimoleculares 10.4. Fotoquímica de carbonilos 10.4.1. Reacciones de abstracción de hidrógeno 10.4.2. Ruptura del enlace C-C adyacente al grupo carbonilo 10.5. Fotoquímica de alquenos 10.5.1. Isomerización cis-trans 10.5.2. Fotoadiciones y cicloadiciones 10.6. Fotoquímica de compuestos carbonílicos insaturados 10.7. Fotoquímica de compuestos aromáticos 10.7.1. Isomerización de valencia 10.7.2. Fototransposiciones y fotosustituciones 10.8. Fotooxidaciones Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 413 FOTOQUÍMICA 10.1. Introducción La fotoquímica orgánica estudia las reacciones que se producen en las moléculas excitadas por absorción de radiación electromagnética. Los electrones del nivel fundamental de una molécula pueden pasar a un orbital no ocupado de mayor energía si se les suministra la energía necesaria. En los procesos fotoquímicos es la luz la que proporciona la energía para pasar del estado fundamental al estado excitado. La luz lleva una energía asociada a su longitud de onda E=hν en la que h es la constante de Planck y ν = c / λ, siendo c la velocidad de la luz y λ la longitud de onda, por lo que la energía asociada a cada radiación es inversamente proporcional a su longitud de onda λ. Así la radiación de onda corta incorpora mucha energía y penetra con gran rapidez en la materia alterando cualquier estructura molecular. m nm extremo: 4 × 104-106 electroondas lejano: 6.000-4 × 104 10 radioondas medio: 1.500-6.000 IR próximo: 770-1.500 E ≈ 3 kcal/mol 105 sector óptico IR Visible UV rayos x 1010 (E ≈ 1.000-105 kcal/mol) 800 Visible 400 UV rayos γ (E ≈ 105-107 kcal/mol) rayos cósmicos 100 1015 rojo: 622-770 naranja: 597-622 amarillo: 577-597 verde: 492-577 azul: 455-492 violeta: 390-455 E ≈ 50 kcal/mol UV-A: 320-400 (próximo) UV-B: 280-320 (lejano) E ≈ 100-1.000 kcal/mol UV-C: 100-280 (extremo) 414 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La radiación que posee una energía capaz de producir transiciones electrónicas pertenece al visible y ultravioleta. Cada nivel electrónico posee distintos niveles vibracionales (v) y rotacionales, y todos los niveles están cuantificados. La diferencia de energía entre los niveles rotacionales es inferior a la de los niveles vibracionales y la mayor diferencia la presentan los niveles electrónicos como se indica a continuación. E v1 v1 v0 S1 v0 v2 v1 v0 T1 S0: estado singlete del estado fundamental S1: estado singlete del estado excitado T1: estado triplete del estado excitado vn: niveles vibracionales S0 Distancia internuclear Las transiciones rotacionales se producen con IR-lejano y con microondas. Las transiciones vibracionales se dan con la radiación infrarroja y el UV suministra la energía para las transiciones electrónicas. Las moléculas en el estado fundamental tienen los electrones apareados según el principio de Pauli, es decir, la molécula está en el estado singlete S0. Cuando se absorbe un cuanto de luz la configuración electrónica cambia al correspondiente estado excitado que consiste en el paso de un electrón de un orbital enlazante a un orbital antienlazante. El electrón activado puede permanecer apareado para dar un estado excitado singlete (S1) o desaparearse dando lugar al estado excitado triplete (T1). En el proceso de excitación solo hay reorganización de los electrones, la geometría del núcleo no cambia, se conserva la del estado fundamental (principio de Franck-Condon) es decir, durante el proceso de excitación el spín del electrón no cambia. Por lo tanto, si en el proceso de excitación (10-15 seg) las moléculas no cambian de posición nuclear ni de spín, la transición permitida es S0 → S1 y la transición S0 → T1 está prohibida (muy poco probable). La distribución energética de los orbitales moleculares que presentan las moléculas orgánicas se puede esquematizar como se muestra a continuación y las transiciones electrónicas que se pueden producir en el proceso de excitación son las indicadas en el esquema: 415 FOTOQUÍMICA E —— σ* orbital antienlazante Transiciones —— π* orbital antienlazante σ σ* Alcanos sin grupos funcionales —— n par de electrones orbital no enlazante n σ* Alcoholes, aminas, éteres —— π π π* Alquenos, carbonilos, ácidos orbital enlazante —— σ n π* Aldehídos, cetonas orbital enlazante La energía necesaria para producir una transición electrónica depende del grupo funcional (cromóforo) que absorbe, en general es un grupo con alguna insaturación como alquenos y carbonilos. La longitud de onda a la que absorben los cromóforos depende de la presencia de otros sustituyentes (auxocromos); estos grupos pueden producir desplazamientos batocrómicos (absorben a mayor longitud de onda) o hipsocrómicos (absorben a menor longitud de onda). Las longitudes de onda a la que absorben los distintos grupos funcionales son: Compuesto λ(nm) Alquenos Dienos acíclicos Dienos cíclicos Estirenos 190-200 220-250 250-270 270-300 λ(nm) Compuesto Cetonas saturadas Cetonas α,β-insaturadas Cetonas aromáticas Compuestos aromáticos 270-280 310-330 280-500 250-280 Cuando la energía que absorbe el compuesto es del orden de la energía de enlace, lo que ocurre es una ruptura del enlace para dar dos radicales. Enlace kcal/mol λ(nm) C-H C-O C-C Cl-Cl O-O 95 88 83 58 35 300 325 345 495 820 416 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 10.2. Procesos físicos del estado excitado Una vez que la molécula ha pasado del estado fundamental (S0) al estado excitado (S1), comienza a desactivarse rápidamente por eliminación de calor (procesos no radiativos) y por emisión de luz (procesos radiativos) como se observa en el diagrama de Jablonski: IC ISC IC VR orci ón VR T2 Abs ISC VR Fl uo re sc en cia S1 hνf T1 cia cen s e r fo Fos hνp S0 VR: Relajación vibracional IC: Conversión interna ISC: Cruce entre sistemas Niveles rotacionales Niveles vibracionales Procesos no radiactivos Procesos radiactivos 10.2.1. Relajación vibracional (VR) Emisión de energía calorífica para pasar a niveles vibracionales de menor energía. A veces la reacción química se produce antes que la relajación vibracional en este caso se habla de estado excitado caliente. 10.2.2. Relajación por cruce entre sistemas (ISC) Es en este tipo de relajación donde se produce el cambio de spín pasando de estado singlete a estado triplete. Esta transición se produce cuando la energía de ambos estados, singlete y triplete, es igual. La velocidad de cruce entre sistemas es relativamente lenta porque es una transición prohibida, y generalmente ocurre desde el nivel mínimo rotacional del estado singlete S1. 10.2.3. Relajación por conversión interna (IC) Es un proceso de relajación como en el cruce entre sistemas pero en este caso se pasa de un estado excitado S1 a otro estado singlete, o de un estado excitado T1 a otro estado excitado T2 (triplete), es decir no cambia el spin. 417 FOTOQUÍMICA 10.2.4. Relajación por emisión de luz A partir del estado singlete S1 la molécula puede emitir luz para desactivarse pasando a S0, este es el fenómeno de fluorescencia (S1 → S0). A partir del estado triplete T1 también se desactiva por emisión de luz para pasar al estado fundamental S0, produciendo la fosforescencia (T1 → S0), es un proceso lento ya que se trata de una transición prohibida. A continuación se resumen los procesos físicos que pueden ocurrir a partir de una molécula excitada: S0 S1v S10 S10 hν S1v (Excitación) S10 + calor (Relajación vibracional) S0 + hυf (Fluorescencia) S0 + calor (Conversión interna) S10 T1v T10 T10 T1v (Cruce entre sistemas) T10 + calor (Relajación vibracional) S0 + hυp (Fosforescencia) S0 + calor (Cruce entre sistemas) 10.2.5. Fotosensibilización La molécula se puede desactivar por choques con otras moléculas no excitadas que se encuentran en el medio. En este caso la energía de la molécula excitada pasa a la molécula aceptora (AS0) mediante un proceso bimolecular, que se denomina fotosensibilización. S1v + A(S0) T1v + A(S0) S0 + A(S1) S0 + A(T1) (Fotosensibilización) Durante esta transferencia de energía de la molécula dadora (fotosensibilizador) a la molécula aceptora se debe conservar el spin cumpliendo la regla de Wigner. Por lo tanto las moléculas pueden excitarse bien por irradiación directa o mediante un fotosensibilizador La fotosensibilización es un método de excitación bastante usado en química. El fotosensibilizador debe absorber a la longitud de onda que se irradia y además ser capaz de transferir la energía de excitación al reactivo. 10.3. Procesos químicos del estado excitado A partir de los estados excitados singlete y triplete también pueden producirse reacciones químicas, se dan más fácilmente a partir del estado triplete porque tiene una vida media mayor que la del singlete. 418 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Tiempo de vida (s) Molécula Singlete (25 oC, disolución) Triplete (-196 oC, glass matrix) Pireno Benceno Bifenilo Benzofenona Acetona 4,5 × 10-7 3 × 10-8 1,6 × 10-8 5,0 × 10-12 2,0 × 10-9 0,5 6,3 4,6 6,0 × 10-3 6,0 × 10-4 Los procesos químicos que se dan a partir del estado excitado pueden dividirse en procesos unimoleculares y bimoleculares. 10.3.1. Procesos unimoleculares A—B• + C• Formación de radicales libres A—B—C* Descomposición molecular A—B—C* E+F Reorganización molecular A—B—C* A—C—B Isomerización A—B—C* A—B—C’ 10.3.2. Procesos bimoleculares Reacciones de abstracción de hidrógeno A—B—C* Fotodimerización 2 A—B—C* Fotosensibilización A—B—C* RH A—B—C-H (A—B—C)2 A Α—B—C + A* Además de estas reacciones primarias, que normalmente conducen a radicales libres y carbenos, se dan otras reacciones secundarias. 10.4. Fotoquímica de carbonilos La fotoquímica de carbonilos se ha estudiado ámpliamente en fase gaseosa y en disolución, los resultados que se obtienen son diferentes debido a que la desactivación por colisión es menor en fase gaseosa. En disolución el exceso de energía se transfiere fácilmente a las moléculas de disolvente. Los aldehídos y cetonas alifáticos muestran dos bandas de absorción en el UV. Absorben en UV-lejano a 215-220 nm para la transición π → π* y la absorción a 419 FOTOQUÍMICA 280 nm que produce la transición n → π* (singlete-singlete). Es esta transición la que se utiliza con fines fotoquímicos. Los compuestos carbonílicos α,β-insaturados absorben a 300-320 nm para la transición n → π*, y la transición π → π* es a una absorción de λ próxima ya que los orbitales tienen energías más parecidas que en los compuestos alifáticos. Los ácidos carboxílicos también absorben en el UV pero a longitudes de onda menores y son menos reactivos fotoquímicamente que las cetonas o aldehídos. 10.4.1. Reacciones de abstracción de hidrógeno Una de las reacciones más comunes de los carbonilos fotoexcitados es la reacción de abstracción de hidrógeno de un compuesto dador de hidrógeno (que puede ser inter- o intra- molecular) para dar un α-hidroxiradical: R—CO—R hν [R—CO—R]* SH OH R——R + S Muchas cetonas aromáticas reaccionan por esta vía y los productos que se obtienen son dioles como consecuencia de la dimerización del hidroxiradical. [Ar—CO—R]* SH OH Ar——R OH OH Ar————Ar R R La eficiencia de esta reacción disminuye cuando hay sustituyentes en posición orto porque puede haber abstracción de hidrogeno intramolecular produciendo fotoenolización. La fotoenolización se detecta por la introducción de deuterio en posición bencílica cuando se trabaja con un disolvente deuterado, formándose la benzofenona deuterada. R CH * R CH H C H 6 5 O R R’OD C6H5 C6H5 OH OD R R’OD CH CH D CH 6 5 O 420 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La reacción de abstracción de hidrógeno intramolecular se da también con cetonas que poseen hidrógenos en posición γ, formando un diradical (con tiempo de vida muy corto) que evoluciona por dos vías diferentes para dar los productos de reacción: OH O H R R’ R R’ Acoplamiento Ciclación OH R R’ Diradical Reacción de fragmentación HO CH2 + H2C CH—R’ R R—CO—CH3 Las reacciones en las que se rompe el enlace Cα-Cβ (fragmentación) se denominan reacciones de tipo II para diferenciarlas de la ruptura α (tipo I) que se estudia a continuación. 10.4.2. Ruptura del enlace C-C adyacente al grupo carbonilo Otra reacción importante en compuestos carbonílicos es la ruptura en α del enlace C-C (Rotura de Norrish tipo I) para dar dos radicales libres: R-CO-R’ hv R-CO • + R’• (Reacción primaria) Esta reacción es la que predomina en fase gaseosa, el radical acilo generado experimenta descarbonilación para dar un nuevo radical que puede dar una reacción de acoplamiento formando enlaces C-C. R–CO–R hν C6H5 R–CO + R R–R CO + O R C6H5 C6H5 hν + CO C6H5 La facilidad de la reacción depende de la estabilidad de los radicales libres que se formen. La rotura α también ocurre en cetonas cíclicas con formación de un aldehído y un doble enlace. 421 FOTOQUÍMICA O O C hν H O C H H CH CH2 CH2 Diradical 10.5. Fotoquímica de alquenos Los alquenos sencillos absorben aproximadamente a una longitud de onda de 180 nm, valor que se incrementa en 35 nm por cada doble enlace conjugado adicional, la transición que se produce es π → π*. 10.5.1. Isomerización cis-trans Una reacción característica de alquenos es la isomerización fotoquímica cistrans. En general, el isómero más estable termodinámicamente es el isómero trans, la irradiación de éste lo transforma a su isómero cis que es menos estable. 265 trans cis λ (nm) La composición del estado de transición se determina a partir del espectro de absorción de los dos isómeros. Si, por ejemplo, se irradia a 265 nm, en la figura se puede ver que a esta longitud de onda es el isómero trans el que más absorbe por lo que se transformará en su isómero cis. La isomerización de alquenos es debido a que en el estado excitado los carbonos estan girados 90° uno respecto a otro. b b a a a hν b b a b a b a La composición de la mezcla en el estado estacionario depende de las absorbancias de ambos isómeros. Si se selecciona una longitud de onda a la que absor- 422 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ba únicamente uno de los isómeros (se consigue poniendo filtros) es posible convertirlo cuantitativamente en su isómero como ocurre con el estilbeno: C6H5 C6H5 H C6H5 hν λ = 313 nm H H C6H5 H 93% 7% Estas reacciones de isomerización pueden ser catalizadas con I2, ya que este último absorbe en el visible originando radicales I• que se adicionan al doble enlace dando un intermedio que puede girar y que revierte al alqueno por eliminación del I•. H Cl H I Cl H 93% Cl hν Cl H I –I Cl Cl H H I2 La rodopsina es un pigmento de la visión que por acción de la luz visible experimenta una isomerización en el carbono-11 y mediante una cascada de reacciones enzimáticas estimula el nervio óptico. 11 hν N-Proteina 11 N-Proteina Las isomerizaciones también se producen por excitación del alqueno con un sensibilizador como son los compuestos aromáticos: C6H5 H H t-Bu 5% C6H5 hν COCH3 t-Bu H H 95% 423 FOTOQUÍMICA 10.5.2. Fotoadiciones y cicloadiciones El estado excitado normalmente es más nucleófilo o electrófilo que el estado fundamental por lo que se pueden producir adiciones con una gran variedad de reactivos como, por ejemplo, los disolventes hidroxílicos. La reacción que tiene lugar con cicloalquenos en disolventes hidroxílicos depende del tamaño del ciclo. En ciclohexenos, ciclohepteno y cicloocteno se produce una reacción de adición a partir del isómero trans que es muy reactivo y se protona fácilmente formando un carbocatión: OMe MeOH hν + En ciclopentenos y norbornenos no se puede formar el isómero trans y se obtienen productos de abstracción de hidrógeno hν MeOH CH2OH + + 2 A partir del estado excitado de alquenos pueden tener lugar muchas reacciones pericíclicas como se estudiará en el tema 11. Las cicloadiciones entre dos sistemas π que tienen lugar desde el estado excitado, siguen las reglas de Woodward y Hoffmann de la simetría orbital y permiten procesos que suponen 4n electrones en contraste con los requeridos en el estado fundamental que son 4n+2. 4n + 2 ∆: Si hν: No 4n ∆: No hν: Si Las reacciones de cicloadición [2 + 2] son uno de los mejores métodos para obtener ciclobutanos. Si ocurren por un mecanismo concertado son estereoespecíficas: 424 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H3C H 3C CH3 H3C CH3 H 3C CH3 H 3C CH3 hν 2 H3C También pueden ser no concertadas y transcurrir a través de un intermedio diradical como en la dimerización de 1,3-butadieno: hν 2 10.6. Fotoquímica de compuestos carbonílicos insaturados Las cetonas α,β-insaturadas que presentan hidrógenos en posición γ, abstraen fácilmente este hidrógeno para formar un dienol que es inestable y por una reacción denominada recetonización revierten a un compuesto carbonílico insaturado. Esta reacción puede ocurrir por dos vías: a) Por un desplazamiento 1,5-sigmatrópico de hidrógeno para dar la cetona inicial (tema 11). b) Si la transferencia protónica se cataliza con una base se forma una cetona insaturada en posición β,γ. Esta se forma por la preferencia cinética de la protonación del dienolato en el carbono α. CH3 CH3 CH3 O H a) R O H R R H OH hν R H R CH3 H R Producto inicial b) O H R R cetona β,γ-insaturada 425 FOTOQUÍMICA La reacción de 4,4-dialquilciclohexenonas da lugar a reorganizaciones, que formalmente consisten en la migración del enlace C4-C5 a C3 y la formación del enlace C2-C4: O 6 5 O 1 2 4 R R 1 6 hν 3 5 2 4 R R 3 En 4,4-diarilciclohexenonas la reacción sigue un curso diferente y se produce una migración de uno de los grupos arilo, como sucede en dienos 5,5-diarilsustituidos. O O O hν H H H + Ar Ar Ar Ar Ar H Ar Producto endo (mayoritario) Producto exo (minoritario) La reorganización supone un estado de transición en el que a la vez que se forma el enlace C2-C4 ocurre la migración del grupo aromático desde la posición 4 al C-3. Este mecanismo conduce al isómero endo, la presencia del isómero exo, más impedido estéricamente, implica que la reacción también transcurre por otra vía. Cuando el tamaño del ciclo es menor, como en la ciclopentenona, puede ocurrir abstracción de hidrógeno inter- o intra-molecular: OH O hν Ciclohexano O O + O O O + + O O hν CH3 CH3 (CH2)3C6H5 (CH2)3C6H5 CH3 CH2–CH2–CH–C6H5 C6H5 O CH3 CH3 CH2–CH CH–C6H5 426 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El producto bicíclico resulta del acoplamiento del diradical y el alqueno se forma tras una nueva transferencia de hidrógeno intramolecular. En cicloheptenonas y ciclos mayores se produce una isomerización del doble enlace, el isómero trans que se forma es altamente reactivo y puede dar dimerizaciones o reacciones de adición si hay disolventes nucleófilos. En las cetonas β,γ-insaturadas se producen rupturas en α debido a la estabilidad de los radicales alílicos que se forman. El curso de la reacción depende de si son cíclicas o de cadena abierta. Las cetonas cíclicas forman un diradical que se recombina para dar cetonas isómeras. O O CH3 CH3 hν O CH3 CH3 O CH3 CH3 CH3 CH3 Si se trata de cetonas de cadena abierta, se forman ciclopropilcetonas: R—C—CH2—CH CHR’ hν O CH2 R R O CHR’ O CHR’ R O R’ 10.7. Fotoquímica de compuestos aromáticos 10.7.1. Isomerización de valencia La irradiación de benceno y derivados conduce a reorganización de los enlaces para dar productos no aromáticos. hν λ = 254 nm triciclo[3,1,0,02,6]hexen-3-eno La conversión máxima es del 0.01% por lo que no es el método ideal para la síntesis de estos compuestos. La irradiación de benceno en presencia de otros compuestos da lugar a la reacción entre ambos debido a la gran reactividad de las moléculas intermedias derivadas del benceno. Así se pueden producir adiciones de la molécula del disolvente. 427 FOTOQUÍMICA OR ROH, H+ + OR También se ha estudiado la fotoisomerización de 1,3,5-tri-terc-butilbenceno con el siguiente resultado: R R R R R R R R R R R 7,3% R R R 20,6% <0,7% 7,1% R 64,8% La presencia de terc-butilo introduce el factor estérico, de forma que en las estructuras no planas reducen las interacciones estéricas de terc-butilos adyacentes. 10.7.2. Fototransposiciones y fotosustituciones La irradiación de arilésteres (amidas) produce la ruptura del enlace acilo-oxígeno (nitrógeno) y conduce a dos radicales que se recombinan en las posiciones orto o para. O O O CH3 OH O O hν + CH3 H COCH3 COCH3 Las moléculas aromáticas excitadas pueden experimentar desplazamientos nucleófilos diferentes a los que se dan en el estado fundamental, ya se ha visto que para que la sustitución nucleófila se produzca en compuestos aromáticos el grupo saliente tiene que estar activado por un grupo nitro (atractor de electrones) en posición para. En los fotodesplazamientos el grupo que se sustituye está en posición 428 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA meta respecto al grupo nitro, el mecanismo es complejo y se forman radicales con carga. Es un método alternativo a la síntesis de compuestos aromáticos sustituidos y este tipo de reacciones se estudiaran en el tema 12. OMe O2N OH hν HO– OMe O2N OMe 10.8. Fotooxidaciones El oxígeno es un diradical, pero éste no reacciona si no existen trazas de algún radical libre que inicie la reacción. Cuando un alqueno se trata con oxígeno fotosensibilizado se produce una sustitución alílica de H por OOH, el reactivo es oxígeno singlete, que reacciona rápido con olefinas impedidas; el orden de reactividad frente a oxígeno singlete es: tetrasustituidas > trisustituidas > disustituidas y la presencia de sustituyentes atractores desactivan la olefina. En olefinas trisustituidas el H que se oxida es el más congestionado. En cis alquenos RCH=CHR’ el hidrógeno que reacciona pertenece al R más voluminoso. Se han propuesto diversos mecanismos para este tipo de reacciones. a) Mediante un proceso pericíclico. H C C H O C O C C O O C b) Por adición del oxígeno singlete el doble enlace para dar el peróxido (A) seguido de una transferencia interna de un protón: O O C O H C—C— – O+ H C—C—— A O—H O C—C C— 429 FOTOQUÍMICA Los alcanos son compuestos bastante inertes a la hora de producir reacciones químicas, pero son susceptibles de transferir hidrógeno a una molécula excitada, como puede ser el oxígeno molecular u otras especies, siendo este procedimiento uno de los métodos de funcionalización de alcanos. O—OH H hν O2 O—OH 430 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Escribir los productos que se obtienen por irradiación de las siguientes cetonas: a) b) O C6H5 C6H5 C6H5 d) c) O C6H5 C6H5 C6H5 e) O O C6H5 C6H5 O R’ R R H3 C CH2 R 2. Indicar los productos que se obtienen en las siguientes reacciones: a) b) CH3 O hν hν MeOH O c) d) CH3 O hν hν O CH3 CH3 CN 3. La oxima de la ciclohexanona por transposición de Beckmann da lugar a la caprolactama precursora ácido 6-aminocaproico que por una reacción de policondensación conduce al nylon-6. OH N H N O H2N(CH2)5CO2H —NH(CH ( )n 2)5CO— Nylon 6 Proponer una síntesis de la oxima a partir de ciclohexano. 431 FOTOQUÍMICA 4. Completar las siguientes reacciones: a) b) O hν H3C N OC2H5 hν O c) O H CH3 hν A C2H5O2C CO2C2H5 H B 432 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Una de las reacciones que dan los compuestos carbonílicos excitados fotoquímicamente es la ruptura homolítica del enlace C-C para dar un diradical que evoluciona en función de la estructura del compuesto carbonílico. a) O C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 hν C6H5 C6H5 C6H5 CH2 +2 C6H5 Acoplamiento Fragmentación O C6H5 C6H5 C6H5 b) C6H5 —CO C6H5 C6H5 O C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 hν C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 + C6H5 H C6H5 C6H5 Abstracción de hidrógeno Acoplamiento O C6H5 C6H5 C6H5 —CO C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 H C6H5 Estas dos cetonas pierden fácilmente CO porque dan radicales bencílicos, que están estabilizados por resonancia. c) O O O H hν H Inicialmente se produce la ruptura del enlace C-C y se da una abstracción de hidrógeno para formar un aldehído con una insaturación. 433 FOTOQUÍMICA d) O R’ R’ H O H hν * R R R Acoplamiento Fragmentación HO O HO CH2 + H2C CH3 R R’ H OH CH—R’ R’ R R Tautomería ceto-enólica En cetonas con un grupo propílico se produce la abstracción de hidrógeno por el carbonilo excitado para dar el diradical que evoluciona para dar una ciclación o una fragmentación. e) O OH H R H3C R CH2 H2C O OH OH R H3C H3C H3C R CH2 R R H3C H3C R CH2 HO R hν R R R R En cetonas α,β-insaturadas se produce la reacción de abstracción de hidrógeno y el intermedio evoluciona para dar ciclobutanoles y/o ciclobutilcetonas. 2. a) El compuesto es una ciclohexenona 4,4-disustituida, se produce una reorganización, que consisten en la migración del enlace C4-C5 a C3 y la formación del enlace C2-C4: 5 CH3 CH3 hν 2 4 O 1 2 3 O 1 4 3 5 434 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) Se trata de una cicloheptenona, la irradiación produce la isomerización del doble enlace, y el isómero trans que es muy reactivo adiciona un protón formando un carbocatión que posteriormente reacciona con el nucleófilo. O O hν O MeOH OMe c) En las cetonas β,γ-insaturadas se produce rotura en α debido a la estabilidad del radical alílico, el diradical se acopla dando lugar a un isómero. CH3 CH3 CH3 CH3 hν O CH3 CH3 O CH3 CH3 CH3 CH3 O CH3 CH3 O d) Es una cetona α,β-insaturada 4,4-diarilsustituída, se produce una migración de uno de los grupos aromáticos, el grupo que migra preferentemente es el que más estabiliza el carácter radical. O O hν CN CN 3. El ciclohexano es un alcano que puede experimentar una abstracción de hidrógeno si existen radicales en el medio formandose el radical ciclohexilo que puede acoplarse con otro radical. La irradiación del cloruro de nitrosilo en ciclohexano genera radicales Cl• y NO•. El Cl• abstrae un hidrógeno y forma ácido clorhídrico y el radical NO• se acopla con el radical ciclohexilo, el nitrosocompuesto formado está en equilibrio con la oxima. 435 FOTOQUÍMICA H hν Cl—NO Cl + NO H H H NO NO + HCl N OH El tratamiento de la oxima con ácido da lugar a la transposición de Beckmann formando la caprolactama que por hidrólisis da lugar al ácido 6-aminocaproico que es el que polimeriza para dar la poliamida nylon 6. H 2 N OH H+ N 1 + 2 OH2 N 1 + N OH N O H2O 4. a) La irradiación del carbonilo α,β-insaturado produce en primer lugar una isomerización cis-trans del doble enlace seguido de un desplazamiento sigmatrópico 1,5 de hidrógeno: O H 3C hν OC2H5 CH2—H O CH2 OC2H5 OH CH2 O OC2H5 OC2H5 b) Los compuestos aromáticos pueden experimentar transposiciones por acción de la luz si presentan los sustituyentes adecuados. Los enlaces acilo-nitrógeno, como sucede con los esteres, se rompen fácilmente para dar dos radicales que se recombinan para dar compuestos isómeros: H N O hν N N O O 436 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) La fotoenolización es un proceso primario que experimentan las benzofenonas, la formación del dieno puede confirmarse por la presencia de un filodieno que da la reacción de DielsAlder: CO2C2H5 O OH CH2 CH3 hν H C2H5O2C A CO2C2H5 C2H5O2C HO H B Tema 11 Reacciones pericíclicas SUMARIO 11.1. Introducción 11.2. Clasificación de las reacciones pericíclicas 11.3. Orbitales moleculares y enlaces 11.4. Teoría de los orbitales frontera 11.5. Reacciones suprafacial y antarafacial 11.6. Diagramas de correlación molecular «átomo unido-átomos separados» 11.7. Teoría de las reacciones pericíclicas 11.8. Reacciones electrocíclicas 11.8.1. Ciclación de sistemas 4n 11.8.2. Ciclación de sistemas 4n + 2 11.9. Reacciones de cicloadición 11.9.1. Cicloadiciones [2 + 2] 11.9.2. Cicloadiciones [4 + 2] 11.10. Transposiciones sigmatrópicas 11.10.1. Clasificación de las transposiciones sigmatrópicas 11.10.2. Mecanismo de las transposiciones sigmatrópicas Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación REACCIONES PERICÍCLICAS 439 11.1. Introducción La mayoría de las reacciones que se han considerado hasta ahora transcurren mediante mecanismos que implican pasos sucesivos, con formación de intermedios cargados o radicales libres. Existe un gran número de reacciones de polienos conjugados, llamadas reacciones pericíclicas (peri = alrededor) que tienen lugar por un mecanismo concertado, es decir, en un solo paso. La rotura de los enlaces primitivos se produce a la vez que la formación de los nuevos. Estas reacciones se caracterizan por un estado de transición cíclico isopolar en el que intervienen los enlaces π. La energía de activación puede ser suministrada por el calor (inducción térmica) o por la luz ultravioleta (inducción fotoquímica). Generalmente son estereoespecíficas, dando lugar, dependiendo del tipo de inducción, a productos con estereoquímica opuesta. La estereoquímica de las reacciones pericíclicas está controlada por las propiedades de simetría de los orbitales de los reactivos y de los productos. La interpretación mecanística de éstas puede realizarse por medio de la teoría de los orbitales fronterizos o mediante el método de los diagramas de correlación molecular. La primera aproximación, utilizada por K. Fukui, de la Universidad de Kyoto (Japón), requiere el conocimiento de los orbitales moleculares de los hidrocarburos insaturados y de la forma en que ellos pueden interaccionar. Para aplicar el método de los diagramas de correlación, establecidos por R. B. Woodward, de la Universidad de Harvard, y R. Hoffmann, de la Universidad de Cornell, es necesario conocer la simetría de los orbitales moleculares, tanto de los reactivos como de los productos. Ambos métodos, cuyos autores fueron galardonados con el premio Nobel en los años 1960 y 1981, dieron lugar a un principio básico para todas las reacciones pericíclicas: en las reacciones concertadas se conserva la simetría orbital. 11.2. Clasificación de las reacciones pericíclicas a) Reacciones electrocíclicas Son reacciones en las que un compuesto con dobles enlaces conjugados sufre una ciclación, es decir, un enlace π se transforma en un σ y viceversa: 1σ ⇔ 1π. 440 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) Reacciones de cicloadición Son reacciones en las que dos moléculas con dobles enlaces se combinan para dar lugar a un ciclo de forma que dos enlaces πse transforman en dos σ: 2π ⇔ 2σ. El ejemplo mejor conocido es la reacción de Diels-Alder: + + CH2 CH H H O O Otras reacciones importantes son las cicloadiciones 1,3-dipolares: O O O CH3O—C—CH CH—C—OCH3 + O + CH3O—C—CH—N O CH3O CH3O OCH3 N – N N O c) Transposiciones sigmatrópicas Son transposiciones moleculares en las que un átomo o grupo de átomos se trasladan de una posición a otra de la molécula. Así, un enlace σ y uno o varios enlaces π se interconvierten en el mismo número de enlaces σ y π: 1σ + nπ ⇔ 1σ + nπ. Uno de los ejemplos más conocidos es la transposición de Claisen en éteres aril-alílicos: O O OH H d) Reacciones quelotrópicas Son procesos concertados en los que se forman o se rompen dos enlaces σ unidos a un mismo átomo: 441 REACCIONES PERICÍCLICAS SO2 + SO2 e) Transferencias de grupo Transcurren principalmente por transferencia de átomos de hidrógeno, de forma que un número determinado de enlaces σ y π se transforman en el mismo número de otros nuevos enlaces σ y π: nσ + mπ ⇔ nσ + mπ. H H + + H H f) Reacciones de eliminación Son reacciones de ciclo-eliminación en las cuales n enlaces σ más m enlaces π se transforman en n-1 enlaces σ y m+1 enlaces π: nσ + mπ ⇔ (n-1)σ + (m+1)π. Aunque la mayoría de las reacciones de esta categoría se han definido como reacciones de cicloadición y transposiciones sigmatrópicas, es más riguroso considerarlas independientemente. La reacción más importante es la llamada reacción énica, que transcurre, la mayoría de las veces, en competición con procesos de cicloadición Diels-Alder: + H—H H H + H H 11.3. Orbitales moleculares y enlaces Por combinación lineal de orbitales atómicos resultan los llamados orbitales moleculares, que se llenan posteriormente con pares de electrones. La combinación de dos orbitales atómicos equivalentes X1+X2 da lugar a un orbital enlazante de menor energía y otro antienlazante, de mayor energía: antienlazante X1 X2 enlazante 442 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En el caso de tratarse de orbitales atómicos s, la combinación enlazante es X1+X2 y la antienlazante X1-X2: X1 + X2 = fase positiva X1 – X2 = fase negativa El solapamiento frontal de los orbitales p da lugar también a una combinación enlazante y otra antienlazante: X1 + X2 X1 – X2 Estos tipos de solapamiento entre orbitales atómicos s-s, s-p y p-p dan lugar a los enlaces moleculares σ y σ* (el asterisco se utiliza aquí como símbolo de antienlazante): σ* C—H σ* C—C σ C—H σ C—C Estos orbitales son semilocalizados, ya que están deslocalizados solamente sobre dos átomos y pueden utilizarse para analizar algunas propiedades de las moléculas, como longitudes y energías de enlace y momentos dipolares. Además de los enlaces σ, las moléculas orgánicas poseen orbitales π. Así, la estructura electrónica del etileno se describe con cuatro enlaces σ C-H y un enlace σ C-C. Cada uno origina un nivel σ y otro σ*, donde se colocan cinco pares de electrones. Los dos orbitales p, perpendiculares al plano de la molécula, se combinan por solapamiento lateral para dar lugar a orbitales π y π* que albergan a los dos electrones restantes de la molécula. Existen dos elementos de simetría independientes que se utilizan para clasificar estos orbitales: — El plano especular, m, perpendicular al plano molecular, que bisecciona la molécula. 443 REACCIONES PERICÍCLICAS — El eje binario de rotación C2 que pasa por el centro del enlace C-C: m C2 El orbital π enlazante del etileno es simétrico respecto del plano vertical m y antisimétrico respecto del eje binario C2. Por el contrario, el orbital antienlazante π* tiene una simetría opuesta al π respecto a estos dos elementos de simetría citados: m C2 En las siguientes figuras se representan las propiedades de simetría de los orbitales π y π* del etileno, 1,3-butadieno, 1,3,5-hexatrieno y catión alilo respecto al plano m y al eje C2: m –––– C2 –––– π* A S π S A Etileno 444 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA m –––– C2 –––– π4* A S π3∗ S A π2 A S π1 S A m –––– C2 –––– π6∗ A S π5∗ S A π4∗ A S π3 S A 1,3-butadieno 445 REACCIONES PERICÍCLICAS π2 A S π1 S A m –––– C2 –––– S A A S S A 1,3,5-hexatrieno catión alilo 11.4. Teoría de los orbitales frontera La consideración de la interacción orbitálica entre los denominados orbitales frontera, HOMO (highest occupied molecular orbital), orbital molecular ocupado más alto y LUMO (lowest unoccupied molecular orbital), orbital molecular vacío más bajo, ha permitido una interpretación racional de los procesos concertados, de reacciones estereospecíficas y la generalización de reglas de estereoselección. Los electrones del HOMO de una molécula pueden considerarse sus electrones de valencia, de los que dependen fundamentalmente las reacciones que experimentará ésta. No tomar en consideración los electrones de otros orbitales inferiores es una simplificación, pero resulta útil. Para que dicha molécula reaccione con otra es preciso que su HOMO solape con un orbital vacante de la segunda (LUMO), de manera que de dicho solapamiento resulten un orbital más bajo y otro más alto que los de las especies reaccionantes y que el par de electrones en juego, al ocupar el primero, se estabilice respecto de su situación inicial. 446 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Este método, que es el más simple, aunque menos preciso, constituye una representación práctica del principio fundamental: La mayoría de las reacciones químicas deberán tener lugar en la posición y la dirección de máximo solapamiento del HOMO y del LUMO de las especies reaccionantes. En aquellas especies que posean un único orbital molecular ocupado, SOMO (single occupied molecular orbital), éste formará parte del HOMO, del LUMO o de ambos. De acuerdo con este principio, además, para que el HOMO y el LUMO puedan interaccionar han de poseer la misma simetría. Así, una reacción estará permitida por la simetría cuando las fases del HOMO y el LUMO sean iguales. Si sucede lo contrario, la reacción estará prohibida por la simetría. Esta interacción, de una manera muy simplificada, puede expresarse así: LUMO HOMO El solapamiento entre estos orbitales será tanto más eficaz cuanto más próximos sean en energía. Cualquier polieno conjugado contiene 4n o 4n+2 electrones π, donde n es un número entero. El sistema más sencillo de tipo 4n es el 1,3-butadieno, siendo n=1, mientras que el el más sencillo de tipo 4n+2 es el etileno (n=0). En el apartado anterior se han representado las propiedades de simetría de los orbitales π y π* de algunos polienos conjugados; aquí se considerarán estos mismos orbitales aplicando el concepto de HOMO y LUMO. Para una mejor comprensión es necesario tener a la vista las figuras donde se representan todos los orbitales. En el estado fundamental, el 1,3-butadieno posee cuatro electrones π repartidos en los dos orbitales de más baja energía π1 y π2. En este caso, π2 es el HOMO y π*3 es el LUMO: π4* E π3* LUMO π2 HOMO π1 Estado fundamental del 1,3-butadieno 447 REACCIONES PERICÍCLICAS Por el contrario, cuando el 1,3-butadieno absorbe un fotón con la apropiada longitud de onda, un electrón salta del HOMO al LUMO, el cual se transforma en el nuevo HOMO: π4* E π3* nuevo HOMO π2 π1 Estado excitado del 1,3-butadieno De la misma manera se puede construir el diagrama de orbitales π de los dienos 4n+2: π2* E π1 HOMO Estado fundamental del etileno E π2* LUMO E π1 Estado excitado del etileno π6* π4* π5* π3* π4* π3 LUMO HOMO E π2* nuevo HOMO π3 * π2 π2* π1 π1* Estado fundamental del 1,3,5-hexatrieno nuevo HOMO Estado excitado del 1,3,5-hexatrieno 11.5. Reacciones suprafaciales y antarafaciales En cualquier alqueno o polieno existe un plano nodal en el sistema π. Si en este sistema la reacción tiene lugar por un solo lado del plano se dice que la reacción es suprafacial. Si, por el contrario, tiene lugar por ambos lados opuestos, la reacción es antarafacial: Reacción suprafacial Reacción antarafacial 448 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Woodward y Hoffmann utilizaron la primera letra de ambos términos para describir las reacciones pericíclicas. Así, una reacción de Diels-Alder, en la que intervienen una molécula con cuatro electrones π y otra con dos electrones π adicionándose en forma suprafacial, se describe como: [π4s + π2s]. 11.6. Diagramas de correlación molecular «átomo unido-átomos separados» Estos diagramas fueron publicados por primera vez por Hund y Mulliken en los años treinta. Casi cuarenta años después, Woodward y Hoffmann los utilizaron para relacionar la estereoquímica encontrada en las reacciones pericíclicas, dando lugar a las famosas reglas de selección para este tipo de reacciones. Para construir un diagrama de correlación es necesario imaginarse el proceso de aproximación mutua de dos átomos que parten del infinito. A un lado del diagrama se colocan los niveles energéticos de los átomos separados en el orden aproximado de contenidos energéticos. En el otro lado se colocan los niveles energéticos resultantes de los átomos unidos. Se clasifican los orbitales de los átomos separados iniciales y de los átomos finales unidos respecto de la simetría que mantienen a lo largo de la reacción. Entonces se conectan los niveles de simetría análoga teniendo en cuenta la regla mecanocuántica que establece que los niveles de la misma simetría no pueden cruzarse. Como ejemplo de construcción de un diagrama de correlación se escogerá la aproximación de dos moléculas de etileno, para dar ciclobutano, en una reacción de cicloadición concertada. Se supondrá una determinada geometría de aproximación que, en este caso y por simplificar, será paralela, es decir, suprasupra: m1 m3 m2 Aproximación paralela de dos moléculas de etileno (por encima y por debajo de m2) 449 REACCIONES PERICÍCLICAS En primer lugar han de seleccionarse los enlaces que se van a considerar: los cuatro orbitales π (π y π*) de las dos moléculas de etileno que se transforman en los cuatro orbitales σ (σ y σ*) del ciclobutano. A continuación se colocarán estos enlaces esenciales en sus niveles energéticos aproximados, tanto de los reactivos como de los productos. La línea de puntos es el nivel no enlazante que corresponde, aproximadamente, a la energía de un electrón en un orbital 2p de un átomo de carbono: σ* π* E π σ C C C—C C C C—C Los orbitales de las dos moléculas de etileno que van a participar en la reacción son: π1 π2 π1* π2* y los nuevos orbitales σ que se forman: σ1 σ2 σ1* σ2* Se representan las secciones de los orbitales seleccionados en el plano m3 y se analizan las propiedades de simetría de sus posibles combinaciones respecto de los planos m1 y m2. La primera letra se refiere a la propiedad de simetría respecto de m1 y la segunda respecto de m2: 450 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA m1 m1 m1 m1 π m2 π1 + π2 π1 – π2 SS SA m1 m1 π1* + π2* AS m1 π1* – π2* AA m1 σ m2 σ1 + σ2 σ1* + σ2* σ1 – σ2 σ1* – σ2* Para grandes separaciones entre las dos moléculas de etileno, π1 + π2 y π1 - π2 serían degenerados, es decir, isoenergéticos, pero para pequeñas separaciones π1 + π2 tendrá un contenido energético inferior a π1 - π2, ya que el primero tiene menos nodos. Lo mismo ocurre con las combinaciones antienlazantes. El diagrama de correlación, por tanto, se obtendrá de la siguiente manera: σ* AA σ1* – σ2* σ* SA σ1* + σ2* π1* – π2* π* AA π1* + π2* π* AS π1 – π2 π SA π1 + π2 π SS σ AS σ1 – σ2 σ SS σ1 + σ2 Diagrama de correlación para la reacción de cicloadición de dos moléculas de etileno REACCIONES PERICÍCLICAS 451 Puede comprobarse que el orbital más bajo (SS) de la combinación de las dos moléculas de etileno es enlazante en la región de aproximación y la interacción le estabiliza. El nivel SA tiene un nodo y se va haciendo antienlazante en la región de aproximación. A medida que disminuye la distancia entre las moléculas que reaccionan, el orbital se desestabiliza y aumenta de energía. De la misma manera, el orbital antienlazante π* AS se va haciendo enlazante en la región de aproximación y se estabilizará con el progreso de la reacción, mientras que el π* AA se irá desestabilizando. Por parte del ciclobutano, ambos niveles σ, SS y AS, son enlazantes en la región en que el ciclobutano se está fragmentando y se resisten a este proceso de ruptura, es decir, se desestabilizan a lo largo de la coordenada de reacción. Por el contrario, los niveles σ*, SA y AA, son antienlazantes a lo largo de la coordenada de reacción y se desplazan a energías inferiores a medida que se fragmenta el ciclobutano. El aspecto más obvio del diagrama es la correlación de un nivel enlazante de los reactivos con un nivel antienlazante de los productos y viceversa. Si ha de conservarse la simetría orbital, la reacción concertada de dos moléculas de etileno en el estado fundamental requiere mucha energía para que se alcance el estado de transición con la geometría que se acaba de suponer, ya que dos de los electrones terminarían en un nivel excitado del ciclobutano. La reacción térmica está prohibida por la simetría orbital. Tampoco una molécula de ciclobutano, en el estado fundamental, puede descomponerse de forma concertada para dar dos moléculas de etileno, porque para ambos procesos existe una gran barrera energética impuesta por la simetría de la reacción en cualquiera de sus dos direcciones. Por el contrario, si un electrón pasa, por excitación fotoquímica, al nivel excitado π* AS, que es el orbital antienlazante más bajo de la combinación de dos moléculas de etileno, termina en un nivel enlazante σ AS, de menor energía, del ciclobutano. La energía suministrada para la promoción de este electrón es compensada ampliamente por la que se desprende por la estabilización del orbital π* AS a lo largo de la reacción. Por ello la reacción fotoquímica resulta posible, está permitida por la simetría. Análogamente, estudiendo las propiedades de simetría de los orbitales del butadieno (apartado 11.3) al reaccionar con etileno, el diagrama de correlación que se obtiene para la cicloadición Diels-Alder es el siguiente: 452 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA σ* A π* A π* A σ* S π* A π* S π A π S π S σ A π S σ S Diagrama de correlación para la reacción de Diels-Alder entre 1,3-butadieno y etileno En este caso, cada uno de los niveles enlazantes de los reactivos se corresponde con un nivel enlazante del producto; no hay ninguna correlación que cruce el gran espacio energético que separa los niveles enlazantes de los antienlazantes. El estudio de otras reacciones de cicloadición de un sistema de m electrones π con otro de n electrones, para formar dos nuevos enlaces σ, en tanto que se mantenga un plano de simetría, lleva a la conclusión de que no hay más que dos tipos de diagramas de correlación: a) Sin correlación entre niveles enlazantes y antienlazantes, caracterizados como permitidos por la simetría para los estados fundamentales y prohibidos para los excitados. Estos son análogos al de la reacción de Diels-Alder. b) Con correlación enlazante-antienlazante y, por tanto, prohibidos por la simetría para los estados fundamentales y permitidos para los excitados. Estos últimos son análogos al de la reacción de dos moléculas de etileno. REACCIONES PERICÍCLICAS 453 11.7. Teoría de las reacciones pericíclicas Se analizará a continuación la teoría que justifica los mecanismos de diferentes reacciones pericíclicas tales como reacciones electrocíclicas, cicloadición y transposiciones sigmatrópicas, utilizando la teoría de los orbitales fronterizos que es la más simplificada y fácil de racionalizar. 11.8. Reacciones electrocíclicas Como se ha indicado anteriormente, este tipo de reacciones comprende aquellas interconversiones entre un polieno conjugado y un cicloalcano o cicloalqueno. La estereoquímica de procesos como el representado bajo estas líneas vendrá determinada por la induccción térmica o fotoquímica de la reacción: calor o hν 1,3-butadieno ciclobuteno 11.8.1. Ciclación de sistemas 4n En este tipo de reacciones el polieno conjugado da lugar al cicloalqueno cuando se produce un solapamiento de los orbitales π terminales, con una rehibridación simultánea de los átomos de carbono que intervienen en la formación del nuevo enlace. En el caso del 1,3-butadieno los dos lóbulos del orbital πque formarán el nuevo enlace σ pueden encontrarse en fase o en desfase uno respecto del otro: “en fase” “en desfase” Para dar lugar al nuevo enlace σ, los enlaces σ C-C deben rotar para permitir un solapamiento frontal de los orbitales π terminales. Existen dos modos de rotación de los enlaces σ C-C dependiendo de que los orbitales πse encuentren en fase o en desfase. A estos dos modos de rotación se les denomina movimiento conrotatorio o disrotatorio: 454 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA disrotatorio conrotatorio Como puede observarse, cuando los orbitales π se encuentran en desfase, antes de la ciclación, deben sufrir un movimiento conrotatorio, mientras que si se encuentran en fase el movimiento ha de ser disrotatorio. Ahora bien, cuando el 1,3-butadieno se calienta (inducción térmica), la reacción de ciclación transcurre en el estado fundamental. Teniendo en cuenta que los electrones que participan son aquellos situados en el HOMO, es decir, el π2, los orbitales π se encuentran en desfase (Apartados 11.3 y 11.4), por lo que deben sufrir un movimiento conrotatorio: conrotatorio permitido por la simetría disrotatorio π2 Inducción térmica prohibido por la simetría Por el contrario, cuando la ciclación se induce fotoquímicamente, las fases de los orbitales π del HOMO, ahora el π3, son inversas, por lo que sólo el movimiento disrotatorio está permitido por la simetría: disrotatorio π3* inducción fotoquímica 455 REACCIONES PERICÍCLICAS Una vez comprendidos los movimientos conrotatorio y disrotatorio se puede interpretar fácilmente la diferente estereoquímica obtenida en la ciclación térmica y fotoquímica del (2E, 4Z)-hexadieno: H H CH3 CH3 CH3 calor cis-3,4-dimetilciclobuteno H CH3 H CH3 hν H CH3 H trans-3,4-dimetilciclobuteno El movimiento conrotatorio, que tiene lugar cuando la reacción transcurre mediante inducción térmica, dispone los grupos metilo en una disposición cis- en el ciclobuteno obtenido: CH3 H H CH3 CH3 calor conrotatorio H H CH3 cis-3,4-dimetilciclobuteno El movimiento disrotatorio de la reacción fotoquímica permite que los grupos metilo adopten una disposición trans: CH3 H hν disrotatorio π3* CH3 H trans-3,4-dimetilciclobuteno 456 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 11.8.2. Ciclación de sistemas 4n + 2 Si se consideran los orbitales del 1,3,5-hexatrieno (apartados 11.3 y 11.4), en el estado fundamental el HOMO es el π3, de manera que los orbitales π terminales están en fase. Por tanto, la ciclación en condiciones térmicas tiene lugar mediante un movimiento disrotatorio: calor disrotatorio π3 En la ciclación fotoinducida el HOMO es el π4*, encontrándose los orbitales π terminales en desfase, por lo que la ciclación transcurrirá mediante un movimiento conrotatorio: hν conrotatorio π4* Un ejemplo de este tipo de reacciones lo constituyen las ciclaciones térmicas del (2E, 6E)-2,4,6-octatrieno y (2E, 6Z)-2,4,6-octatrieno, en las que los movimientos disrotatorios conducen a cis- y trans-dimetilciclohexadienos, respectivamente: CH3 CH3 calor H H CH3 CH3 (2E, 6E) 2,4,6-octatrieno cis-5,6-dimetil-1,3-ciclohexadieno CH3 CH3 H disrotatorio CH3 H CH3 H cis- H 457 REACCIONES PERICÍCLICAS CH3 CH3 calor H CH3 H (2E, 6Z) 2,4,6-octatrieno CH3 trans-5,6-dimetil-1,3-ciclohexadieno CH3 CH3 H disrotatorio H CH3 H trans- H CH3 En resumen, los movimientos conrotatorio y disrotatorio tendrán lugar de manera diferente dependiendo del tipo de polieno y de la inducción. Así puede establecerse la siguiente regla: Número de electrones Tipo de reacción Tipo de movimiento 4n 4n 4n+2 4n+2 Térmica Fotoquímica Térmica Fotoquímica Conrotatorio Disrotatorio Disrotatorio Conrotatorio De acuerdo con esto puede predecirse la estereoquímica que se seguirá en la ciclación de otros sistemas de electrones π. Por ejemplo en los de ocho, el cierre ha de ser conrotatorio. Ello se ha confirmado estudiando los 2, 4, 6, 8-decatetraenos: a a ∆ b c d a b ∆ b d c d c La reacción electrocíclica tiene lugar a temperatura próxima a la ambiente, estableciándose un equilibrio que favorece la formación del derivado de ciclooctatrieno. A temperaturas ligeramente más elevadas, dicho sistema experimenta una nueva ciclación disrotatoria conduciendo a derivados del biciclo[4.2.0]octa-2,4dieno. 458 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Todas estas consideraciones, de acuerdo con el principio de la reversibilidad microscópica, son aplicables también a los procesos inversos de apertura electrocíclica, ya que las reacciones son reversibles. 11.9. Reacciones de cicloadición La reacción de cicloadición es aquella que tiene lugar entre dos alquenos para dar lugar a un ciclo. Dependiendo del número de electrones π que intervengan en el proceso, las reacciones de cicloadición se clasifican en [2 + 2] o [4 + 2]. Así, por ejemplo la dimerización del etileno es el caso más sencillo de una cicloadición [2 + 2]: CH2 CH2 + hν CH2 CH2 2 electrones π 2 electrones π H2C—CH2 H2C—CH2 En el caso de la reacción de Diels-Alder intervienen 4 electrones π del dieno y 2 electrones π del filodieno, por lo que pertenece al grupo de las cicloadiciones [4 + 2]: O HC CH2 O C HC H calor H HC CH2 dieno (4 electrones π) CH2 filodieno (2 electrones π) Al igual que las reacciones electrocíclicas, son reacciones estereoespecíficas y pueden ser inducidas térmica o fotoquímicamente. 11.9.1. Cicloadiciones [2 + 2] Las reacciones de cicloadición [2 + 2] tienen lugar solamente cuando son inducidas fotoquímicamente y no cuando se utiliza el calor como fuente de inducción. Este comportamiento se explica fácilmente recurriendo a la teoría del orbital frontera, asumiendo que los electrones que intervienen en la cicloadición van del HOMO de una molécula al LUMO de la otra. Si se escoge como caso más sencillo de cicloadición [2 + 2] la dimerización del etileno, el HOMO de una molécula, es decir, el π1, debe solaparse con el LUMO de REACCIONES PERICÍCLICAS 459 la otra, es decir, con el π*2. Simultáneamente, a medida que se unen los orbitales π, éstos sufren una rehibridación para dar lugar a los nuevos enlaces σ sp3. Cuando el etileno se calienta, los electrones π permanecen en el estado fundamental. Si se examinan las fases del HOMO y del LUMO de ambas moléculas de etileno, éstas se encuentran en desfase por lo que el solapamiento no puede tener lugar: HOMO π1 calor no hay reacción HOMO π2* Por lo tanto, la cicloadición [2+2] inducida por el calor está prohibida por la simetría. Cuando el etileno sufre irradiación con luz ultravioleta, un electrón π pasa del π1 al π*2, quedando algunas moléculas todavía en el estado fundamental, con los dos electrones en el π1: HOMO π1* Estado excitado Estado de transición LUMO π2* Estado fundamental Aunque en el caso del etileno la cicloadición transcurre con bajo rendimiento, existen otros casos en los que la reacción de cicloadición [2+2] puede utilizarse con fines sintéticos. 11.9.2. Cicloadiciones [4 + 2] a) Reacción de Diels-Alder El interés de la reacción de Diels-Alder, que resulta bastante conocida, estriba en su gran utilidad desde el punto de vista sintético. 460 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA A pesar de que la reacción prototipo entre el butadieno y etileno conduce a ciclohexeno con bajo rendimiento, aquellas otras entre dienos ricos en electrones (con grupos dadores de electrones) y filodienos pobres en electrones (con grupos atrayentes de electrones) transcurren muy fácilmente, dando lugar a los correspondientes cicloaductos con altos rendimientos: H3C + HC H3C O O CH2 CH2 H 100 °C 3h H3C H H3C CH2 90% Durante el proceso de cicloadición de Diels-Alder, tanto la estereoquímica del doble enlace del filodieno como la del dieno se retienen en el producto: H CO2CH3 H H CO2CH3 CH3CO2 producto trans- CO2CH3 H CO2CH3 H H CO2CH3 CO2CH3 H CO2CH3 H Retención de la estereoquímica del filodieno H CH3 CH3 H producto cis- NC CN NC CN CN CN CN CN + H H CH3 CH3 (2E, 4E)-2,4-hexadieno producto cis- H H CH3 CH3 H NC CN NC CN CN CN CN CN + CH3 (2Z, 4E)-2,4-hexadieno H CH3 producto trans- Retención de la estereoquímica del dieno 461 REACCIONES PERICÍCLICAS La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica también respecto a la orientación relativa del dieno y del filodieno. Existen dos formas de aproximación que son denominadas endo y exo. Si se considera la reacción del 1,3-ciclopentadieno con el cis-2butenodioato de dimetilo, ésta puede dar lugar a dos productos: uno de ellos con los dos grupos carboxilato hacia el mismo lado del puente metilénico del biciclo (aducto exo) y otro con los grupos carboxilato hacia el lado opuesto al puente (aducto endo): CO2CH3 H CO2CH3 H H CO2CH3 H Aducto exo CO2CH3 H CO2CH3 H CO2CH3 CH3O2C H CH3O2C Aducto endo H En general, la cicloadición de Diels-Alder da lugar a productos endo, es decir, se dice que sigue la regla endo. A diferencia de las cicloadiciones [2 + 2], la reacción de Diels Alder sólo tiene lugar en condiciones de inducción térmica. Si se examina la cicloadición del 1,3-butadieno con etileno y se considera la interacción HOMO-LUMO del dieno y filodieno, respectivamente (Apartados 11.3 y 11.4), se comprueba fácilmente que sólo puede transcurrir en el estado fundamental: calor HOMO π2 (Dieno) LUMO π2* (Dieno) 462 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuando el dieno se excita por luz ultravioleta, el HOMO es el π3*, que no puede solapar con el LUMO del filodieno, π2*, ya que este proceso está prohibido por la simetría: no hay reacción HOMO π3* (Dieno excitado) LUMO π2* (Filodieno) Si se analiza el proceso cuando el que se excita es el filodieno, entonces el HOMO de éste ha de solapar con el LUMO del dieno, π3*, comprobándose igualmente que el proceso está prohibido por la simetría: no hay reacción LUMO π3* (Dieno) HOMO π2* (Filodieno excitado) b) Cicloadiciones 1,3-dipolares Las cicloadiciones 1,3-dipolares son análogas a la cicloadición de Diels-Alder en el sentido de que son de tipo [4π + 2π]. Pueden representarse, de la manera más simple, de acuerdo con el siguiente esquema: + b a c + d – b a c d—e e 463 REACCIONES PERICÍCLICAS La especie química a-b-c se denomina molécula dipolar o dipolo, mientras que d=e se conoce como dipolarófilo. Las moléculas 1,3-dipolares poseen cuatro electrones π y por tanto son isoelectrónicas con el anión alilo. En la siguiente figura se muestran algunas especies 1,3-dipolares: – + Óxidos de nitrilo R—C Azidas R—N—N Diazometano H2C—N Nitronas R2C – R—C N – + N – + N + H2C—N – + – R2C—N—O R – + R—C N + N—O R Nitriliminas N—O R—N—N + – – + N—O – + N—N—R R—C N—N—R Todas ellas poseen una o más estructuras resonantes con características de 1,3dipolo. Por otra parte, los dipolarófilos son esencialmente alquenos o alquinos; en general se comportan como tales aquellos que lo hacen como filodienos en reacciones de Diels-Alder. A continuación se muestran algunos ejemplos de cicloadiciones 1,3-dipolares: H5C6 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 H3COOC COOCH3 H3COOC CH3 H3C COOCH3 – + H5C6—N—N N N N N H3C H3C – H2C—N CH3 CH3 N + N N H3C H3COOC – H2C—N CH3 COOCH3 N + N N H3COOC H3C CH3 COOCH3 Como puede observarse, además, la estereoquímica de estas reacciones es análoga a la de las de Diels-Alder; se trata, por tanto, de adiciones syn estereoespecí- 464 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ficas. Por ejemplo, el diazometano se adiciona a los diésteres Z- y E-2,3-dimetilbutenodioato de dimetilo, para dar las correspondientes pirazolinas, conservándose la estereoquímica del dipolarófilo. Como se ha indicado anteriormente, las moléculas dipolares son isoelectrónicas con el anión alilo; por ello éste puede utilizarse como modelo para realizar el análisis de las cicloadiciones 1,3-dipolares aplicando el método de los orbitales frontera: π3* SA LUMO – π2 AS HOMO π* AS LUMO Etileno π1 SA Anión alillo Como puede observarse, la reacción está permitida por la simetría en condiciones térmicas y, por el contrario, estará prohibida en condiciones fotoquímicas. 11.10. Transposiciones sigmatrópicas Tal como se indicó en el apartado 11.2 c), una transposición sigmatrópica tiene lugar cuando un átomo o grupo de átomos se trasladan de un lugar a otro de la molécula. Los dos ejemplos más típicos son: CH3 CH3 1,5-heptadieno CH3 Estado de transición 3-metil-1,5-hexadieno Transposición de Cope O H2C O O CH2 CH2 CH CH CH2 Estado de transición H CH CH2 CH2 Formal ceto Transposición de Claisen OH CH CH2 CH2 Formal enol 465 REACCIONES PERICÍCLICAS 11.10.1. Clasificación de las transposiciones sigmatrópicas Estas transposiciones se clasifican por un sistema de doble numeración que indica las posiciones relativas de los átomos que intervienen en la reacción. No hay que confundir esta numeración con la utilizada en las reacciones electrocíclicas y cicloadiciones, donde los números indican el número de electrones que participan en el estado de transición: 2 CR3 CR3 [1,3] 1 CH2 CH2 CH2—CH 1 2 CH2 CR’2 CH—CR’2 3 Se numera la cadena del alqueno y el grupo que migra comenzando por el punto donde estaban originalmente unidos. En este ejemplo, el carbono del grupo que migra se une al carbono 3 de la cadena del alqueno, por tanto se trata de una transposición [1,3]. Los ejemplos antes citados de las transposiciones de Cope y Claisen son casos de transposiciones [3,3]: 1 2 4 3 CH3 1 CH3 [3,3] 3 2 1 2 O 3 H2C 3 CH2 1 OH CH 2 [3,3] CH CH 2 CH2 11.10.2. Mecanismo de las transposiciones sigmatrópicas a) Transposiciones [1,3] sigmatrópicas A pesar de que las transposiciones [1,3] sigmatrópicas se producen con dificultad, se utilizará un ejemplo de este tipo para explicar su mecanismo, ya que resulta uno de los casos más sencillos: H CH2—CH H CD2 [1,3] calor CH2 CH—CD2 466 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Con el fin de analizar los orbitales frontera que intervienen en el proceso hay que realizar una suposición falsa: la ruptura homolítica del enlace C-H. Esta suposición no debe producir confusión acerca del verdadero mecanismo concertado de la transposición, pero es útil para analizar los orbitales moleculares: H CH2—CH H ruptura homolítica (hipotética) CD2 CH2—CH CD2 radical alilo De esta rotura homolítica se obtiene un átomo de hidrógeno y un radical alílico que tiene tres electrones π y por tanto, tres orbitales moleculares π: π3* E π2 HOMO π1 El orbital más bajo no posee ningún nodo, presentando dos relaciones enlazantes. El segundo orbital posee un nodo en el centro que excluye cualquier contribución del orbital p del carbono central; no existen en él relaciones enlazantes ni antienlazantes y puede considerarse como un orbital no enlazante de energía correspondiente a orbitales atómicos sin solapar. El orbital más alto, con dos nodos, es antienlazante. Dos electrones se colocan en el orbital más bajo y uno en el no enlazante (HOMO). El átomo de hidrógeno H• puede moverse en dos direcciones: puede migrar por el mismo lado del sistema de orbitales π, es decir, a través de un proceso suprafacial: H HOMO prohibido por la simetría Aunque este movimiento está permitido por la geometría, está prohibido por la simetría, ya que el lóbulo del orbital π tiene distinta fase que el orbital s del átomo de hidrógeno. 467 REACCIONES PERICÍCLICAS Alternativamente, el átomo de hidrógeno puede migrar por la cara opuesta del sistema de los orbitales π, a través de un proceso antarafacial: H HOMO Estado de transición En este caso el estado de transición está permitido por la simetría pero desfavorecido por la geometría, por lo que las transposiciones [1,3] sigmatrópicas no se producen con facilidad. Si en lugar de hidrógeno se transpone un grupo alquilo se llega a la misma conclusión: La migración antarafacial está permitida por la simetría, pero la suprafacial estará prohibida. No obstante, cuando se produce la migración de un grupo alquilo existe un aspecto adicional en lo concerniente a la estereoquímica del proceso: dicho grupo puede utilizar uno u otro lóbulo del orbital σ sp3, con lo cual el desplazamiento puede tener lugar con retención o inversión de la configuración en el centro que migra: Por tanto, la transposición [1,3] sigmatrópica antarafacial transcurre con retención de la configuración, mientras que la suprafacial está permitida con inversión de la configuración. Ello se demuestra claramente con el siguiente ejemplo: 4 1 2 5 6 OAc H H 3 7 D 2 3 4 1 D 7 H 56 H OAc 2 3 4 2 17D 56 H H OAc 3 4 4 1 H 7 H 56 D OAc 1 2 5 6 OAc H D 3 7 H 468 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Podría asumirse en principio que el enlace C3-C7 se forma a medida que el C1C7 se rompe, simplemente por deslizamiento suprafacial, pero ello violaría el principio de la conservación de la simetría orbital. De hecho, no se forma el derivado norbornenílico deuterado en endo, ya que la migración suprafacial con retención de configuración está prohibida por la simetría. Sin embargo, en realidad se obtiene el producto deuterado en exo, (posición cis respecto del grupo -OAc), mientras que en el producto de partida dichos grupos estaban en trans. Es decir, la transposición es suprafacial con inversión de la configuración. b) Transposiciones [1,5] sigmatrópicas El siguiente ejemplo que se va a considerar es una transposición 1,5-sigmatrópica que, como se verá más adelante se produce con facilidad, ya que este tipo de transposiciones están favorecidas tanto por la simetría como por la geometría: H CH2—CH CH—CH CD2 [1,5] CH2 CH—CH CH—CD2H Al igual que en el caso anterior, se supone una rotura homolítica que da lugar al radical pentadienilo y un átomo de hidrógeno: • H • CH2–CH=CH–CH=CD2 Si se considera el HOMO de este radical se ve claramente que una migración suprafacial está permitida por la simetría: Permitido por la simetría Lo mismo sucede si en lugar de hidrógeno migra un grupo alquilo: Permitido por la simetría 469 REACCIONES PERICÍCLICAS En lo concerniente a la estereoquímica, aquí pueden establecerse las mismas consideraciones que en el caso de las transposiciones [1,3] sigmatrópicas. En este caso, la transposición antarafacial debe transcurrir con inversión de la configuración para que esté permitida por la simetría. c) Transposición de Claisen Al igual que en los ejemplos anteriores, para analizar el proceso sigmatrópico [3,3] de la transposición de Claisen puede considerarse una ruptura homolítica ficticia: CH O CH CH O CH2 CH CH2 Los orbitales frontera que intervienen son el π2 del radical alilo y el π4 del radical fenóxido: π4 (radical fenóxido) π2 (radical alillo) Estudiando estas fases se comprende fácilmente por qué el grupo alilo migra en primer lugar a la posición orto y en una posterior migración a la posición para, coincidiendo las fases de los orbitales que deberán solaparse para dar lugar al nuevo enlace. También se deduce por qué cuando el grupo alilo está marcado en su extremo con 14C o cuando está sustituido en esta posición terminal, la transposición transcurre con isomerización del radical alilo con intercambio entre las posiciones α y γ: 470 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H2C CH O CH HO O CH * CH2 * H2C CH CH CH HO CH CH CH Et Et π4 (radical fenóxido) π2 (radical alillo) R d) Transposición de Cope Dicha transposición, de la que se ha mostrado un ejemplo en el apartado 11.10, transcurre a través de un estado de transición con geometría similar a la de silla de ciclohexano. La estereoquímica del proceso puede predecirse y analizarse en base a dicha geometría, que minimiza las interacciones estéricas entre los sustituyentes. Así, el compuesto 1 recciona preferentemente a través del estado de transición 2a, para dar lugar a 3 como producto mayoritario, mientras que el minoritario, 4, se forma a través del estado de transición, menos favorable, 2b: H H5C6 CH3 H5C6 CH3 CH3 H5C6 CH3 1 1 3 mayoritario C6H5 CH3 H3C CH3 2a C6H5 C6H5 CH3 H3C 2b CH3 H3C CH3 H 4 minoritario 471 REACCIONES PERICÍCLICAS Ejercicios de autocomprobación 1. a) Los compuestos 1a y 1b sufren una apertura electrocíclica térmicamente controlada. Cada uno de los productos obtenidos en cada caso reacciona in situ con anhidrido maléico. ¿ Cuáles son los productos de cada apertura y los aductos de sus respectivas reacciones de Diels-Alder? H C6H5 H C6H5 C6H5 H H C6H5 1a 1b b) El compuesto que se muestra a continuación experimenta una transposición sigmatrópica, inducida térmicamente, de uno de los carbonos del esqueleto: R1 H R2 H ¿Cuál es el orden de dicha transposición? ¿Cuál es la estructura del producto de reacción? 2. Dibújese la distribución de los orbitales p en los siguientes iones o compuestos, indicando los diagramas del estado fundamental y señalar cuál es el HOMO en cada caso. a) + H2C CH—CH—CH3 H2C CH—CH—CH3 b) – c) – H3C—CH CH—CH CH—CH—CH3 472 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA d) e) f) + + H2C CH—CH—CH CH2 3. Identifíquense las siguientes reacciones como: cicloadiciones, reacciones electrocíclicas o transposiciones sigmatrópicas. a) hν 2 b) ∆ CH3 CH3 CH3 CH3 c) CH3 H3C ∆ + CH3 CH3 H3C d) O N H5C6 C + – O + H5C6 N O O O O O O 473 REACCIONES PERICÍCLICAS e) hν f) Cl ∆ Cl Cl Cl g) O O O hν O O h) O O OH 4. Las reacciones pericíclicas tienen numerosas aplicaciones en síntesis de sistemas policíclicos, tal como se muestra en los siguientes esquemas: a) O a O O b O O b) O O c O O O O O O O Br +A a O b O Br Br Br Br 474 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) 1) a 2) b H5C6 COOMe c H5C6 H5C6 H COOMe H COOMe Identifique reactivos y/o condiciones y tipo de reacciones que intervienen en el proceso. 5. Proponga una síntesis para cada una de las siguientes moléculas utilizando reacciones de Diels-Alder: a) CN CN b) O H3C CH3 C O O H3C CH3 C O c) CH3 O CH3 O O CH3 O d) CH3 H O H CH3 6. Proponga un mecanismo para las siguientes transformaciones. Especifique la naturaleza de productos intermedios, caso de que existan, y discuta la estereoquímica cuando sea necesario: 475 REACCIONES PERICÍCLICAS a) H 80 °C H H H b) H5C6 H5C6—CH2—N CH—C6H5 H H 1) LiNCH(CH3)2 2) H5C6 H C6H5 H H5C6 H H N C6H5 H C6H5 3) H2O c) CH3O + H3COOC—C CH3O C—COOCH3 ∆ CH3O OCH3 H3COOC H3COOC O O d) 7. a) Identifique las reacciones que se muestran en el siguiente esquema: N C COOEt H3C O C COOEt H3C O CH3 EtO EtO 185 °C O N 150 °C CH3 CH3 EtO EtO O CH3 476 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Aunque, en general, estos tipos de isomerizaciones son reversibles, en los casos representados el equilibrio está muy desplazado a la derecha. ¿Qué factor de tipo estructural es el responsable de este hecho experimental? b) Los siguientes heterociclos se han obtenido por reacciones de adición 1,3-dipolares. Dibuje la estructura del alqueno o alquino que actua como dipolarófilo y del compuesto 1,3-dipolar necesarios para obtener cada uno de los compuestos: a) N N N CH3(CH2)3—O b) O N CH3 c) N d) H5C6 CH3 O N N H5C6 COOCH3 477 REACCIONES PERICÍCLICAS Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. a) Se trata de una reacción electrocíclica de apertura de anillo de cuatro miembros. En primer lugar hay que analizar si la apertura va a tener lugar mediante un movimiento conrotatorio o disrotatorio. Como es la apertura de un derivado del ciclobuteno inducida térmicamente, dicha apertura tendrá lugar mediante un movimiento de giro conrotatorio: C6H5 C6H5 H5C6 H H H C6H5 H C6H5 H C6H5 H H C6H5 C6H5 H Z, E - dieno C6H5 H H5C6 H5C6 H H H C6H5 C6H5 H C6H5 H H H C6H5 C6H5 E, E - dieno Ambos dienos reaccionarán con anhidrido maléico para dar lugar a los correspondientes aductos de Diels-Alder conservándose la estereoquímica tanto del dieno como del filodieno: C6H5 O H H + C6H5 O H C6H5 H O O H O H O C6H5 C6H5 O C6H5 H O H H H O + H C6H5 O O H O C6H5 b) Se trata de una transposición [1,5] sigmatrópica suprafacial que transcurre con retención de la configuración del grupo que migra: 478 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R1 H R2 H R1 H R2 H 2. a) Contiene dos electrones π y tres carbonos con hibridación sp2. Los dos electrones se colocan en el orbital más bajo. b) Contiene cuatro electrones π y tres carbonos con hibridación sp2. Dos electrones se colocan en el orbital más bajo y otros dos en el orbital no enlazante, que es el HOMO. c) Contiene seis electrones πy cinco carbonos con hibridación sp2. d) Posee cuatro electrones πy cuatro carbonos con hibridación sp2. e) Posee dos electrones π y tres carbonos con hibridación sp2. f) Posee cuatro electrones π y cinco carbonos con hibridación sp2 a) + H2C CH—CH—CH3 HOMO b) – H2C CH—CH—CH3 HOMO HOMO REACCIONES PERICÍCLICAS c) – H3C—CH CH—CH CH—CH—CH3 HOMO d) HOMO 479 480 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA e) + HOMO f) + H2C CH—CH—CH CH2 HOMO 3. a) cicloadición [4 + 4]; b) transposición sigmatrópica [3,3]; c)cicloadición [4 + 2]; d) cicloadición [4 + 2] 1,3-dipolar; e) y f) reacciones electrocíclicas; g) cicloadición [2 + 2]; f) transposición [3,3] sigmatrópica (transposición de Claisen). 481 REACCIONES PERICÍCLICAS 4. a) O O O O O ∆ O O O O ∆ O ∆ O Cicloadición [4 + 2] Diels-Alder O O O O O Cicloadición [4 + 2] Diels-Alder Apertura electrocíclica b) O O O O O Br ∆ Br + O hν O Br Br A Br Br Cicloadición [2 + 2] fotoquímica Cicloadición [4 + 2] Diels-Alder c) Según el principio de la conservación de la simetría orbital, la ciclación de un sistema de ocho electrones π ha de ser conrotatoria; por tanto, en primer lugar, se forma un anillo de ciclooctatrieno con la estereoquímica indicada. Posteriormente se produce su ciclación de modo disrotatorio, para conducir al derivado de ciclohexadieno que experimenta una cicloadición Diels-Alder intramolecular: MeOOC MeOOC 1) ciclación electrocíclica H H conrotatorio 2) ciclación electrocíclica MeOOC H H disrotatorio C6H5 C6H5 Diels-Alder C6H5 MeOOC H H COOMe H5C6 5. a) H CN NC H + H ∆ C6H5 CN CN Se mantiene la estereoquímica del filodieno. 482 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) O COOCH3 H3C C O O CH3 CH3 O H CH3 CH3 C H3C COOCH3 c) CH3 O O C H3C C H3C ∆ CH3 O O + CH3 ∆ O O CH3 H CH3 O CH3 O Se mantiene la estereoquímica de dieno y filodieno. d) H ∆ H CH3 O O CH3 Reacción de Diels-Alder intramolecular. 6. a) Se trata de la ciclación térmica de un sistema de 4n electrones π ; por tanto el giro ha de ser conrotatorio, lo cual explica la estereoquímica del proceso: H H H H H 80 °C conrotatorio H H H b) Es una cicloadición [4 + 2] de un carbanión isoelectrónico con el alilo, generado in situ. La adición es estereoespecífica, conservándose la estereoquímica del alqueno: 483 REACCIONES PERICÍCLICAS H5C6 H5C6–CH2–N CH–C6H5 LiNCH(CH3)2 H5C6 C6H5 N CH – H H H5C6 H H C6H5 H H H5C6 N C6H5 – C6H5 CH H2O H5C6 H H C6H5 H H H5C6 N C6H5 H c) En primer lugar tiene lugar la apertura electrocíclica del anillo de ciclobuteno, dando lugar al correspondiente dieno que reacciona in situ con el acetilendicarboxilato de metilo para dar lugar al aducto Diels-Alder: CH3O CH3O ∆ CH3O H3COOC—C CH3O C—COOCH3 ∆ CH3O OCH3 H3COOC H3COOC O O O d) Apertura electrocíclica del anillo de ciclohexadieno / ciclación electrocíclica del anillo de cicloheptatrieno: disrotatorio disrotatorio 7. a) Se trata de transposiciones de Cope, [3,3] sigmatrópicas: 3 2 1 C H3C 3 2 1 COOEt O EtO EtO CH3 1 2 3 O1 2 3 CH3 N 150 °C C COOEt H3C O 185 °C CH3 EtO EtO O CH3 484 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El principal factor estructural que proporciona la fuerza implusora de la reacción es la conjugación de los dobles enlaces con los grupos -C
N y -COOEt en los productos finales, que hace que sean termodinámicamente más estables que los iniciales. b) a) N N + CH3(CH2)3 N + – CH2 O b) + + N CH3 O – c) H2C + N O– + d) H5C6 N + N CH3 – H5C6 + HC C—COOCH3 Tema 12 Reacciones radicalarias SUMARIO 12.1. Introducción 12.2. Mecanismo general de las reacciones radicalarias 12.2.1. Reacciones radicalarias en cadena 12.2.2. Reacciones radicalarias estequiométricas 12.3. Reacciones de sustitución 12.3.1. Reacciones de halogenación 12.3.2. Reacciones de oxidación 12.3.3. Reacciones de reducción 12.4. Reacciones de adición 12.4.1. Adición de haluros de hidrógeno 12.4.2. Adición de halometanos 12.4.3. Adición de otros radicales 12.5. Reacciones intramoleculares 12.6. Transposiciones y fragmentaciones 12.6.1. Transposiciones 12.6.2. Reacciones de fragmentación 12.7. Reacciones de transferencia electrónica 12.8. Procesos de sustitución SRN1 12.9. Radicales con carga. Reacciones de reducción Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 487 REACCIONES RADICALARIAS 12.1. Introducción Los radicales libres son especies que están presentes en la naturaleza (los más conocidos son los inorgánicos por ser más estables, pero también existen radicales orgánicos en el medio ambiente) y hay muchos procesos naturales que actuan por un mecanismo vía radical. En los organismos vivos también están implicados en numerosas transformaciones como la oxidación de citocromo P-450, la fotosíntesis en las bacterias o cloroplastos de las plantas verdes y otros procesos enzimáticos. Los radicales libres, como el OH•, pueden ser responsables de procesos patológicos atacando al ADN, proteinas o lípidos constituyentes de la pared celular. La enfermedad de Alzheimer parece que se produce por el ataque de un radical oxigenado a las neuronas produciendo su degradación; por lo que los compuestos naturales (como los taninos del vino) que «atrapen» los radicales (inhibidores) son muy importantes a la hora de evitar degradaciones. Desde que Gomberg descubrió a principios del siglo XX el primer radical libre: (C6H5)3C•, la química de los radicales libres ha experimentado un ámplio desarrollo especialmente en los últimos veinte años y actualmente tiene aplicación en síntesis orgánica. La utilidad de la química de los radicales libres es debida a: — Reactividad/selectividad es diferente a la de las reacciones iónicas. — Las condiciones de reacción son suaves y se llevan a cabo en medio neutro. — No son sensibles a las interacciones polares ni a las condiciones estéricas. — Se pueden formar varios enlaces en una sola etapa. — No se suelen producir transposiciones. — Es compatible con la mayoría de las funciones por lo que permite la transformación de moléculas complejas. 12.2. Mecanismo general de las reacciones radicalarias Existen principalmente dos tipos de mecanismos: el más conocido o en cadena es el que con cantidades catalíticas de un iniciador de radicales transcurre la reacción y el que necesita cantidades estequiométricas. 12.2.1. Reacciones radicalarias en cadena Una de las características de las reacciones radicalarias es que su mecanismo está constituido por dos etapas como mínimo. El primer paso consiste en la generación de radicales libres por rotura homolítica de un enlace covalente en el que cada fragmento queda con un electrón y se llama etapa de iniciación. Etapa de Iniciación A—A 2 A• 488 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Esta etapa puede producirse espontáneamente, por indución térmica (enlaces que tienen una energía baja 20-40 kcal mol-1) o fotoquímica (los radicales se generan por cambios en la estructura electrónica de la molécula al excitar los electrones por irradiación); puede catalizarse por la presencia de un iniciador (sustancia que genera radicales libres fácilmente) que suelen ser peróxidos o azocompuestos, compuestos orgánicos de estaño, silanos o trialquilboranos, como se ha visto en el tema 5. En general, la segunda etapa, consiste en una serie de pasos repetitivos en los que se forma el producto y un nuevo radical que reinicia el proceso generándose de esta forma una reacción en cadena y se denomina etapa de propagación. A• + B—C A—B + C• C• + A—A A—C + A• Etapa de Propagación Y por último la etapa de terminación en la que dos radicales se unen para formar el producto: Etapa de Terminación A• + C• A—C En la etapa de propagación puede haber gran variedad de reacciones y el problema de este tipo de reacciones es la terminación, este paso puede verse acelerado e incluso paralizarse en la etapa de propagación por la presencia de un inhibidor (sustancia que atrapa fácilmente un electrón para dar un radical muy estable). Los inhibidores o antioxidantes son sustancias muy importantes ya que paralizan las reacciones en cadena. Son muy utilizados en todos los materiales derivados de productos orgánicos (plásticos) y derivados del petróleo para evitar su degradación. El mecanismo en presencia de un iniciador es igual, pero éste se encuentra en cantidades catalíticas, si la reacción está bien diseñada, el iniciador da lugar a los radicales portadores de la cadena que aseguran la continuidad del ciclo. La etapa de propagación comprende la transformación química deseada con la regeneración del portador de la cadena que inicia el ciclo. In-X Y (Portador de la cadena) A-B Producto de reacción In A-X A Producto inicial X-Y B-Y Reactivo A A-A REACCIONES RADICALARIAS 489 12.2.2. Reacciones radicalarias estequiométricas En estas reacciones se necesita cantidad estequiométrica del radical de partida para que la reacción transcurra hasta el final. Las reacciones más importantes de este apartado son las de transferencia electrónica. En muchos casos es posible añadir o quitar un electrón para formar un radical con carga, especies que son inestables y bastante reactivas. Este tipo de transformación se lleva a cabo por reacciones de reducción u oxidación, en condiciones electroquímicas, reacciones redox, fotoquímicas, o de forma espontánea entre moléculas neutras o cargadas. Un ejemplo de reacciones redox es la reducción con metales por transferencia electrónica. 12.3. Reacciones de sustitución El mecanismo general, como ya se ha indicado, consiste en la etapa de iniciación, ruptura homolítica de un enlace que puede ser espontánea o por la acción de luz o calor (1) o bien por un iniciador In•(2) mediante una reacción de abstracción. El radical libre generado puede dar el producto por dos vías: acoplamiento con otro radical (3) o por reacción de abstracción de un núcleo o fragmento generando un nuevo radical (4). (1) R—X (2) R—X + In• (3) R• + Y• (4) R• + In-Y R• + X• SH1 R• + In—X SH2 R—Y R—Y + In• SH2 Con determinados radicales en la etapa de abstracción se puede postular un intermedio de carácter polar: δ+ δC6H5 — CH2 - - - H - - Br La separación de carga se debe a la diferencia de electronegatividad, el carácter polar se manifiesta porque la velocidad de reacción aumenta o disminuye según que los sustituyentes sean dadores o atractores de electrones. Cuando R• es alquílico no se observa ningún efecto, los radicales como el Br• que desarrollan cierta carga positiva se denominan radicales electrófilos. 490 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuando R• es aromático, en general, se producen reacciones de acoplamiento Ar-Ar, la formación del compuesto se explica como la sustitución electrófila aromática por un mecanismo de adición-eliminación. El intermedio se estabiliza por deslocalización: H Ar H Ar H Ar H Ar + Ar La etapa de terminación puede ir por una reacción de acoplamiento con otro radical o por una reacción de desproporción: H Reacción de acoplamiento Ar H Ar H Ar 2 + otros isómeros H Reacción de desproporción Ar 2 Ar H Ar H H + Cuando hay radicales que pueden abstraer fácilmente un protón es la reacción que predomina sobre la reacción de acoplamiento. H Ar Ar +R R—H + Todos los sustituyentes aumentan la reactividad de las posiciones orto y para independientemente de su electronegatividad. La posición meta presenta una reactividad similar a los hidrógenos del benceno. La reactividad en orto suele ser algo mayor excepto si el impedimento estérico es muy elevado. La arilación de compuestos para-disustituidos XC6H4Y muestra que la orientación preferente es en posición orto respecto al grupo más electroatrayente, hecho que se relaciona con el parámetro de Hammet σp (tema 9). 491 REACCIONES RADICALARIAS 12.3.1. Reacciones de halogenación Uno de los métodos más importantes de funcionalización de hidrocarburos, consiste en la halogenación radicalaria, que en general da mezclas complejas de productos halogenados. El mecanismo de la halogenación con X2 supone los siguientes pasos: hν Iniciación X—X Propagación X• + R3C—H R3C • + X—H R3C• + X—X R3C—X + X• Terminación X• + X• R3C • + X • R3C • + R3C • 2 2X• Reacción de abstracción de hidrógeno X—X Acoplamiento de radicales R3C—X R3C—CR3 Desproporción • La etapa de propagación es la que determina la velocidad y selectividad, en la reacción de abstracción de hidrógeno. En general, la selectividad en la reacción de o o o abstracción es: H3 > H2 > H1 , como se puede ver por los valores de las entalpías para la abstracción de hidrógeno con Br•: Hidrocarburo CH3-H CH3-CH3 (CH3)2CH-H (CH3)3C-H Tipo de hidrógeno o 1 H o H1 o H2 o H3 Entalpías (kcal/mol) 16,5 10,5 7,0 3,5 La presencia de sustituyentes que estabilicen el radical formado (C6H5, vinilo, carbonilo) favorece la reacción de abstracción y se verán ejemplos más adelante. La selectividad también está influenciada por la naturaleza de X•, en general la selectividad sigue el orden Br• > Cl• > F•, es decir depende de su estabilidad relativa: I• > Br• > Cl• >F•. El radical con el que se obtienen mejores resultados es el Br• ya que con el I• debido a su estabilidad, las reacciones de abstracción de hidrógeno son endotérmicas y difíciles de llevar a cabo. Las entalpías (kcal/mol) de la etapa de propagación en la halogenación del metano son: 492 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA F Cl Br I X• + H3C–H H3C• + X–H -30 +2 +18 +34 H3C• + X–X H3C–X + X• -73 -27 -25 -21 -103 -25 -7 +13 H3C–H + X–X H3C–X + X–H Las reacciones con F• son muy exotérmicas y difíciles de controlar, es capaz de romper enlaces carbono-carbono: CH3-CH3 + F• CH3F + CH3• La preparación de perfluoroderivados de hidrocarburos saturados como el neopentano y norbornano, se lleva a cabo con 10-20% de rendimiento en fase gaseosa con fluor gaseoso diluido en helio a -78 °C. El fluoroxitrifluorometano es un reactivo para posiciones terciarias, de esta forma se obtiene 1-fluoroadamantano a partir de adamantano: H F FOCF3 75% La selectividad en la cloración es pequeña debido a que la energía de abstracción de hidrógeno es pequeña, porque el radical cloro es muy reactivo. CH3 CH3 H3C–CH–CH2–CH3 Cl2/hν CH3 ClH2C–CH–CH2–CH3 H3C–CH–CH2–CH2Cl 1-cloro-2-metilbutano 27% 1-cloro-3-metilbutano 14% CH3 CH3 H3C–CH–CHCl–CH3 H3C–CCl–CH2–CH3 2-cloro-3-metilbutano 36% 2-cloro-2-metilbutano 23% La baja selectividad que presenta la cloración puede observarse también en el etilbenceno. En esta reacción se obtienen los dos productos clorados a pesar de la mayor estabilidad que presenta el radical bencílico. 493 REACCIONES RADICALARIAS Cl CH2—CH3 CH—CH3 Cl2, 40 °C Nitrobenceno CH2—CH2Cl + En este tipo de reacciones, en general, no influye la polaridad del disolvente comparado con el efecto que ejerce en las reacciones iónicas y las reacciones en disolución conducen a los mismos resultados que en fase gaseosa. Sin embargo, hay algún caso en que sí se modifican los resultados en función del disolvente: H3C—CH—CH—CH3 Cl2 CH3 CH3 Disolventes alifáticos Disolventes aromáticos H3C—CH—CH—CH2Cl + H3C—CH—CCl—CH3 CH3 CH3 1-cloro-2,3-dimetilbutano CH3 CH3 2-cloro-2,3-dimetilbutano 60% 10% 40% 90% Esta diferencia se atribuye a la formación de un complejo entre el disolvente aromático y el radical Cl•, aumentando de esta forma la selectividad en este tipo de disolventes. La cloración presenta efecto polar, las posiciones sustituidas por grupos electroatractores son poco reactivas a pesar de su capacidad para estabilizar el radical intermedio. H3C—CH2—CH2CN + Cl2 H3C—CH—CH2CN + CH2—CH2—CH2CN Cl Cl 69% 31% Este efecto polar se atribuye a que el cloro es una especie electrofílica y no ataca a los carbonos deficientes de electrones. De forma similar, los ácidos carboxílicos y ésteres en la cloración directa dan los compuestos clorados en posición β y γ debido a que el ataque en posición α está electrónicamente desfavorecido. Este efecto polar del sustituyente (selectividad cinética) predomina sobre la estabilidad del intermedio radicalario. La selectividad también depende de la temperatura como se observa en la velocidad relativa de los protones al ataque del Cl• en fase gaseosa: 494 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA o o o H1 H2 H3 T(oC) 1 1 1 4,3 2,5 2,1 7 4 2,6 100 300 600 Otros agentes de cloración son: cloruro de sulfurilo, tetracloruro de carbono, óxido de cloro, triclorobromometano, pentacloruro de fósforo, fosgeno, n-haloaminas en H2SO4, hipoclorito de terc-butilo, N-cloro-succinimida. Con el hipoclorito de terc-butilo el radical que realiza la abstracción de hidrógeno es el (CH3)3C-O•, radical voluminoso cuya selectividad es menor que la de Br• pero superior a Cl•. (CH3)3CO• + H–R R• + (CH3)3COH R• + (CH3)3COCl + R–Cl + (CH3)3CO• La selectividad con este reactivo depende también de la temperatura y puede observarse en los siguientes ejemplos: Cl Cl CH2—CH2—CH3 CH—CH2CH3 + (CH3)3COCl hν 40 °C + + 25% 65% CH2 CH2—CH—CH3 CH2CH2CH2Cl CHCH2CH3 + (CH3)3COCl hν CH2 -78 °C 10% CHCHCH3 + CH2 26% Cl CHCH2CH2Cl 74% La cloración con N-haloaminas y ácido sulfúrico catalizada con luz UV o con iones metálicos presenta mayor selectividad que con otros reactivos especialmente en cadenas alquílicas que se cloran selectivamente en la posición ω-1: CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 1 59 29 11 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CO2H 3 72 20 4 1 0 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH 1 92 3 1 1 2 0 0 495 REACCIONES RADICALARIAS El mecanismo de halogenación con este reactivo es el siguiente: H+ + Iniciación R2NCl R2NHCl Propagación R2NH+ + R—H Fe2+ R2NH+ + +FeCl + R2NH2 + R + R—Cl + R2NH+ R + R2NHCl La selectividad que presenta la reacción de bromación puede ilustrarse con el siguiente ejemplo: CH3 H3C Br2 hν CH—CH2CH2CH3 H3C H3C—C—CH2CH2CH3 90% Br La reacción de abstracción está influenciada por la presencia de otros sustituyentes vecinos, por ejemplo, cuando se hace la bromación de bromuros de alquilo, la reacción se produce regioselectivamente sobre la posición adyacente al carbono sustituido con bromo, por lo que se postula el siguiente mecanismo: R Br R—C—CH2 R Br Br H R Br R—C—CH2 R—C—CH2 R Br2 Br R—C—CH2 H Br Br La existencia del intermedio cíclico se confirma cuando se trabaja con un compuesto quiral ya que se observa retención de la configuración. La reacción de bromación puede llevarse a cabo con otros reactivos como la Nbromosuccinimida (NBS), muy utilizada para la bromación de posiciones alílicas, bencílicas, posiciones α respecto a triples enlaces y carbonilos. Cuando hay dobles y triples enlaces, la posición que se sustituye preferentemente es la posición α respecto al triple enlace. Cuando el intermedio no es simétrico se pueden obtener dos isómeros por reorganizaciones alílicas. CH2 CH2 CHCH2CH3 CHCHCH3 CH2 CHCHBrCH3 NBS CH2CH CHCH3 BrCH2CH CHCH3 496 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Si el compuesto presenta dos posiciones alílicas diferentes como el 2-penteno, reacciona por las dos posiciones pero lo hace más fácilmente por la posición secundaria que por la primaria. Br H2C–CH CH–CH2–CH3 Radical 1° H3C–CH CH–CH2–CH3 H3C–CH CH–CHCH3 Radical 2° CH2–CH CH–CH2CH3 H3C–CH CH–CHCH3 Br Los estudios mecanísticos con este reactivo, han demostrado que el agente de bromación es el Br2 molecular que está presente en el medio de reacción a muy baja concentración siendo la fuente de bromo la NBS por acción del HBr que se forma en el primer paso: Br + H—R HBr + R O O HBr + N—H + Br2 N—Br O O Br2 + R R—Br + Br Cuando se utiliza NBS para hacer bromaciones a compuestos alifáticos el mecanismo que actúa es distinto al anterior, el intermedio que realiza la abstracción es el succinimidilo: Br + H—R O R + HBr + R O N + R—Br N—Br O O N + R—H O O O N—H + R O REACCIONES RADICALARIAS 497 El uso de estos agentes de halogenación requiere la presencia de un iniciador de radicales libres, como puede ser el peróxido de dibenzoilo o el 2,2’-azodi(2metilpropanonitrilo). 12.3.2. Reacciones de oxidación La oxidación de moléculas orgánicas con oxígeno molecular se denomina autooxidación, transcurre por un mecanismo en cadena para formar hidroperóxidos: Iniciación Propagación In• + H–R R• + O2 R-O-O• + H–R InH + R• R–O–O• R–O–O–H + R• La extensión de la reacción catalizada por la luz depende de la facilidad de un compuesto para formar radicales libres, por este motivo la mayoría de los compuestos orgánicos se guardan en frascos oscuros, para preservarlos de la luz y evitar la formación de radicales. La velocidad de reacción del oxígeno con la mayoría de los radicales es rápida debido al carácter triplete que posee el oxígeno molecular, la velocidad depende del 2º paso en la etapa de propagación, reacción de abstracción de hidrógeno. Esta reacción es la responsable del deterioro de los alimentos, pinturas, aceites, etc., por exposición al aire durante periodos prolongados. Por otra parte la adición de compuestos (aditivos) que formen radicales libres estables a pinturas, alimentos, etc., es con objeto de evitar la autooxidación. Los fotoprotectores en bronceadores impiden el paso de la luz ultravioleta a la epidermis y evitan la formación de radicales libres en nuestra piel que son los causantes de su envejecimiento. Los compuestos ricos en electrones o que estabilizan el radical son fáciles de autooxidarse: posiciones bencílicas, alílicas, hidrógenos terciarios e hidrógenos en α de éteres. Los hidroperóxidos obtenidos en la autooxidación pueden evolucionar para dar alcoholes, cetonas y productos más complejos por lo que estas reacciones no suelen utilizarse con fines preparativos. Esta reacción se da tanto en el THF como en el éter etílico, disolventes muy utilizados en el laboratorio. Los hidroperoxiéteres son menos volátiles que los éteres y cuando tienen cantidades apreciables de estos compuestos hay que tener en cuenta que pueden explotar, por lo que hay que trabajar con mucha precaución siempre que se utilicen éteres. 498 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA + O2 O O—OH O La síntesis de fenol se realiza a nivel industrial a partir de cumeno (isopropilbenceno) por acción del oxígeno: CH(CH3)2 HO—O—C(CH3)2 OH H2SO4 + O2 + CH3COCH3 En los aldehídos se produce fácilmente la autooxidación porque el hidrógeno es fácil de abstraer, inicialmente se forma el peroxiácido pero se aisla el ácido carboxílico, ya que hay una reacción paralela en la que el peroxiácido oxida al aldehído, reacción no radicálica que es la oxidación de Baeyer-Villiger. O R O + In R + O2 R H O R + InH O O—O O R O +R O—O H O R +R O—OH O +R O—OH O O R O 2R H (Oxidación de Baeyer-Villiger) OH 12.3.3. Reacciones de reducción Los derivados halogenados pueden reducirse fácilmente vía radical con hidruros de trialquil estaño. La fuerza dirigente de esta reacción es la formación del enlace Sn-X y la baja energía del enlace Sn-H (del orden de 20 kcal mol-1) que permite regenerar el radical SnBu3 que controla la etapa de propagación. R—X + Bu3Sn—H AIBN 80 °C R—H + Bu3Sn—X X = I, Br, Cl, SR, CN 499 REACCIONES RADICALARIAS Las etapas fundamentales de la reacción son: Iniciación CH3 H3C——N CH3 N——CH3 CN ∆ CH3 Bu3Sn—H 2H3C— CN CH3 Bu3Sn + H3C——H CN CN AIBN Propagación Bu3Sn + R—X R + Bu3Sn—X R + Bu3Sn—H R—H + Bu3Sn La segunda reacción de la propagación es muy rápida y no depende de la naturaleza de X, que únicamente influye en la primera reacción. Cuanto más polarizado esté el enlace menor es la velocidad, el orden de reactividad es RI > RBr > RCl > RF. Los derivados de yodo y bromo reaccionan rápidamente mientras que los cloruros necesitan más energía y los derivados de fluor no se reducen. En esta etapa también influye la estabilidad del radical que se forma por lo que a igualdad de halógeno los derivados halogenados terciarios reaccionan más rápido. Los hidruros de trialquilestaño presentan problemas de estabilidad, toxicidad y medioambientales que junto con los problemas que plantea la separación de los compuestos de estaño formados en la reacción para la purificación del producto ha originado otras alternativas como puede ser la utilización de R3Sn-H en cantidades catalíticas asociado a NaBH4, el derivado halogenado de estaño se reduce regenerando in situ el reactivo. 12.4. Reacciones de adición Como ya se ha visto en las reacciones de sustitución el mecanismo de adición consta de varias etapas, las de iniciación y terminación son similares a las estudiadas anteriormente, por lo que en este apartado sólo se va a estudiar la etapa de propagación. El radical que se genera en la etapa de iniciación se adiciona al doble enlace formando un nuevo radical que puede evolucionar por dos vías: bien por una reacción de abstracción para dar lugar al producto y un nuevo radical que continua el ciclo de propagación, o bien por adición a la olefina para formar un dímero radicalario que puede continuar adicionándose para dar lugar a una reacción de polimerización. Y W Y Y + C C Y—W —C—C —C—C— + Y Reacción de abstracción Y —C—C—— C C Reacción de polimerización 500 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuando la olefina no es simétrica se pueden formar dos isómeros. En la adición electrófila la regla de Markovnikov nos dice el producto que va a predominar: la parte electrófila del reactivo se adiciona al carbono del doble o triple enlace que esté menos sustituido (el carbono más hidrogenado); la explicación es que se forma el carbocatión más estable. En la adición de radicales la regla es similar, se forma el radical más estable. En los sustratos CH2=CHR, el carbono atacado en primer lugar es preferentemente el CH2. En la adición de HBr la orientación es antiMarkovnikov debido a la formación del radical secundario que es más estable que el primario. Mecanismo radicalario Mecanismo iónico In + HBr HBr + R—CH InH + Br Br + R—CH CH2 RCHCH2Br + HBr RCHCH2Br CH2 + RCHCH3 + Br– + RCHCH3 + Br– R—CH—CH3 RCH2CH2Br + Br Br En muchos radicales el primer paso de la etapa de propagación (adición del radical) es un proceso reversible y se produce la isomerización cis-trans del doble enlace. R1 R3 C R2 R1 R3 C Y Y R2 R4 R4 R1 R1 R4 R4 C R2 R3 R2 C R3 Las reacciones de adición no suelen ser estereoespecíficas porque los radicales tienen tiempo de vida corto y son muy reactivos. La adición al doble enlace puede ser syn si los dos grupos se aproximan por el mísmo lado o anti cuando la aproximación se produce por lados diferentes. Adición syn C C C C Adición anti Para compuestos cíclicos es importante esta consideración. En olefinas no simétricas, hay un lado más impedido que otro, la regla es que normalmente en la adición syn el grupo que se adiciona entra por el lado menos impedido, sin embargo, hay reacciones que pueden ser estereoselectivas como ocurre en las adiciones de ácido bromhídrico, en las que se produce la adición anti. 501 REACCIONES RADICALARIAS Br Br HBr H Br H3C—C CH H H H3C Br HBr H La adición a sistemas conjugados puede dar productos de adición 1,2 y 1,4 debido a la existencia de los híbridos de resonancia: Y —C—C—C Y C —C—C Adición 1,2 C—C Adición 1,4 Si el alqueno es un dieno (1,5 o 1,6) puede haber reacciones intramoleculares a partir del radical intermedio que se forma y dar productos de ciclación: Y Y Y—W Y + Y W +Y En la adición de radicales libres no tiene importancia la naturaleza de los sustituyentes de la olefina como ocurre en las adiciones nucleófilas y electrófilas, el factor determinante es la presencia de un iniciador de radicales. Si el radical es electrófilo o nucleófilo sí que influye la naturaleza de los sustituyentes. El ciclopropano debido a su estructura, presenta una reactividad similar a alquenos y da reacciones de adición por apertura del ciclo. Las reacciones que se han estudiado son las adiciones de Cl2 y Br2 en presencia de luz ultravioleta, la reacción sigue la regla de Markovnikov, el radical que ataca inicialmente lo hace sobre el carbono menos sustituido para dar el radical intermedio más estable. Los estudios muestran que es una reacción estereoespecífica en uno de los carbonos pero no en el otro por lo que se postula el siguiente mecanismo: H X + R H X R X2 H X R X+X 502 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 12.4.1. Adición de haluros de hidrógeno La orientación anti-Markovnikov de la adición de HBr en presencia de peróxidos a olefinas es una de las reacciones que dió la pauta para la determinación del mecanismo. En presencia de un iniciador (peróxidos) se produce un mecanismo en cadena que compite con el mecanismo iónico de adición de HBr. En esta reacción en cadena se produce una adición anti, aunque hay un carbono con hibridación sp2 que puede girar: R H H R Br R H R Br H H R Br R H La estereoespecificidad se explica a través de un intermedio cíclico (similar al que se postula en la adición iónica de Br2 a alquenos). R H H Br R R H Br Br H R R H CH2R Mezcla racémica La adición de HCl es más complicada que la de HBr, ya que la reacción de abstracción de hidrógeno del HCl compite con la reacción de adición a otra molécula de alqueno por el radical intermedio. HCl Cl + R—CH CH2 RCH2CH2Cl RCHCH2Cl R—CH CH2 n veces Polimerización Sustitución R R—CH—CH2—CH—CH ( ) 2—Cl n HCl R R—CH2—CH2—CH—CH ( ) + Cl 2—Cl n No se han observado reacciones en cadena en la adición de HF y HI a alquenos, hay que tener en cuenta que la adición de un átomo de yodo a un alqueno es un proceso endotérmico por lo que es difícil una reacción en cadena, aunque la reacción de abstracción sea una etapa favorable. La reacción de abstracción de hidrógeno en el HF está prohibida energéticamente. 503 REACCIONES RADICALARIAS 12.4.2. Adición de halometanos Es una de las reacciones de radicales libres utilizadas a nivel preparativo desde muy antiguo. La reacción es un proceso en cadena que depende de la facilidad de abstracción de hidrógeno o halógeno del halometano: In + CBr4 In—Br + CBr3 (abstracción de halógeno) In + CHBr3 In—H + CBr3 (abstracción de hidrógeno) CBr3 + RCH CH2 RCHCH2—CBr3 RCH CXBr3 R—CH—CH2—CBr3 + CBr3 X CH2 X = H, Br R—CH—CH2—CH—CH ( ) 2—CBr 3 n R La eficacia de la reacción de adición depende de la velocidad relativa del radical para dar la reacción de abstracción frente a la adición al doble enlace para dar un polímero, en general la polimerización es más rápida para alquenos terminales. El orden de reactividad de los halometanos para una olefina determinada es: CBr4 > CBrCl3 > CCl4 > CH2Cl2 > CHCl3. La adición de CBrCl3 a ciclohexeno da mezcla de los dos posibles estereoisómeros en proporción aproximada 1:1. Este resultado indica que inicialmente se adiciona el radical triclorometilo y que es un grupo con poca influencia en la estereoquímica de la reacción. Br + CBrCl3 hν Br + CCl3 CCl3 55% 45% Pero la adición de este mismo reactivo a sistemas rígidos como el ∆2,3-octahidronaftaleno y norborneno, da únicamente el producto de adición anti. Br + CBrCl3 hν 100% CCl3 + CBrCl3 hν CCl3 Br 504 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 12.4.3. Adición de otros radicales Los alquenos pueden adicionar cualquier tipo de radical, para dar el producto de adición o la reacción de polimerización. Por ejemplo, los radicales acilo que se generan por reacción de abstracción de hidrógeno con un iniciador, pueden adicionarse a alquenos y el proceso en cadena origina una cetona: O R O In InH R O R R’—CH CH2 O R H O O R’—CH2—CH2 R’—CH—CH2 H R R Un método para obtener amidas primarias consiste en la adición de formamida a alquenos por irradiación en acetona, la responsable de la reacción es la acetona fotoexcitada que es la que realiza la reacción de abstracción: CH3COCH3 hν CH3COCH3* O HCONH2 (CH3)2COH + NH2 O O + R—CH CH2 R—CH—CH2 HCONH2 NH2 NH2 R—CH2—CH2 O O + NH2 NH2 Los enlaces RS-H también originan fácilmente radicales que pueden adicionarse a alquenos dando tioéteres y tioésteres. CH3(CH2)3SH + H2C CH—(CH2)4CH3 (C6H5COO)2 CH3(CH2)3—S—(CH2)6CH3 68% 12.5. Reacciones intramoleculares Las reacciones de sustitución y adición vistas hasta ahora son reacciones intermoleculares, cuando éstas ocurren en la misma molécula que posee el radical se denominan intramoleculares. Una de las reacciones más importantes es la abstracción de hidrógeno, ya que permite funcionalizar la molécula en posiciones alejadas del centro reactivo, estos procesos suelen ser selectivos debido a la tendencia a formar ciclos de seis eslabones en el estado de transición. 505 REACCIONES RADICALARIAS Y X H H X H X Y XH Un ejemplo, es la descomposición fotoquímica de N-haloaminas en medio ácido que se convierten en pirrolidinas (reacción de Hofmann-Loeffler). + R Cl H H HC 3 Cl + R NH + NH CH3 hν R + H + NH R CH3 Cl + NH—CH3 H NaOH + R Cl NH2—CH3 R R N—CH3 NH2 N Pirrolidina R Cl CH3 CH3 También pueden prepararse lactonas a partir de N-haloamidas a través de un intermedio iminolactona. (CH3)3C—OCl.I2 Cl2CH2 RCH2(CH2)2CONH2 RCH2(CH2)2CONHI hν RCH2(CH2)2CONH RCH2(CH2)2CONH O RCH2(CH2)2CONHI RCH(CH2)2CONH2 R—CH—(CH2)2 I NH2 Hay que destacar que en el paso final de esta reacción el centro nucleófilo es el oxígeno y no el nitrógeno, las amidas generalmente tienen el nitrógeno menos nucleófilo que el oxígeno. R R O O R—CH—(CH2)2 I NH2 HN H2O O O 506 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA También se han observado reacciones intramoleculares en ciclos de tamaño medio (8 eslabones) en las adiciones de halometanos a cicloocteno. Cl Cl CCl3 Br CCl4 + CCl3Br CCl3 CCl3 En la reacción con CCl4 hay competencia de la reacción de abstracción de cloro y la abstracción intramolecular de hidrógeno por parte del radical intermedio. CCl3 CCl3 Cl CCl3 H H En la reacción de bromoformo no se da la reacción intramolecular porque la reacción de abstracción de bromo es más rápida. 12.6. Transposiciones y fragmentaciones 12.6.1. Transposiciones Las reacciones de transposición en radicales libres son menos frecuentes que en carbocationes, sin embargo, en determinados tipos estructurales se pueden dar migraciones, los grupos que migran son: arilo, vinilo, acilo y otros sustituyentes insaturados, pero no suelen producirse en grupos saturados. El intermedio que se postula en las transposiciones en carbocationes es un ciclo de tres eslabones con dos electrones: R R + + R + En radicales libres el tercer electrón debe ocupar un nivel antienlazante y por esta razón la transposición no está favorecida en sistemas saturados. En sistemas aromáticos la migración está favorecida debido al intermedio: 507 REACCIONES RADICALARIAS Las migraciones de los grupos aromáticos estan favorecidas con el impedimento estérico del radical inicial y el número de sustituyentes. Esto se pone de manifiesto en la descomposición térmica de diacilperóxidos: R1 C6H5—C—CH2—COO— R2 R1 ∆ CH2—C6H5 R2 2 R1 R2 % transposición CH3 C6H5 C6H5 H H C6H5 39 63 100 También se han determinado energías de activación a 25°C para la migración de X en radicales 2-X-2-metilpropil: X H3C—C—CH2 H3C—C—CH2—X CH3 CH3 X k(s-1) Ea(kcal/mol) C6H5 CH2=CH (CH3)3C-C≡C (CH3)3C-CO CN 7,6 × 102 107 9,3 1,7 × 105 9,0 11,8 5,7 12,8 7,8 16,4 La velocidad de transposición de los grupos vinilo y acilo se explica a través del intermedio ciclopropílico: CH2 CH2 HC H3C—C—CH2 H3C CH3 CH3 H3C H3C—C—CH2—CH H3C O H3C—C—CH2 CH3 O O H3C—C—CH2—C—CH3 H3C CH3 CH3 CH2 CH3 La menor capacidad de los triples enlaces se debe a la menor estabilidad del derivado cíclico intermedio: X C X H3C—C—CH2 CH3 X CH, Alquinos N, Nitrilos H3C CH3 508 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 12.6.2. Reacciones de fragmentación Estas reacciones consisten en la descomposición del radical en otro radical de menor magnitud molecular eliminando una molécula neutra. Un ejemplo típico es la descarboxilación de aciloxiderivados: O O O R R O—O—C(CH3)3 R +C O O La energía de activación para estas reacciones es de aproximadamente 6.5 kcal/mol y la velocidad de reacción es del orden de 109 a 60 °C y 106 a -80 °C por lo que sólo reacciones muy rápidas son competitivas con la reacción de descarboxilación. Evidentemente cuando la estabilidad de R• no es grande, la velocidad de descarboxilación es menor como ocurre con radicales ariloxi, por ejemplo, la velocidad de descarboxilación de p-CH3O-C6H4CO2• es de 3 × 105 a temperatura ambiente. Los radicales acilo R-CO• también pueden perder una molécula de CO, pero esta reacción es más lenta que la descarboxilación, la velocidad depende de la estabilidad del radical que se genera, la descarbonilación puede ser una reacción competitiva con otras reacciones que dan los radicales acilo. En el ejemplo que se muestra a continuación la reacción de fragmentación y la de sustitución son competitivas: CCl4 O O H3C—CH CH3 + In H3C—CH H O H3C—CH CH3 + Cl3C Reacción de sustitución Cl CH3 —CO Reacción de fragmentación H3C—CH CCl4 H3C—CH—Cl + Cl3C CH3 CH3 Los alcoxiradicales dan reacciones de fragmentación formando un nuevo radical y un compuesto carbonílico: CH3 H3C—C—O CH3 O CH3 + H3C——CH3 509 REACCIONES RADICALARIAS Esta es la reacción que se produce en la descomposición de hipocloritos de alquilo: R—CH2—OCl R—CH2—O + Cl R—CH2—O R + CH2O R R—CH2—OCl R—Cl + R—CH2—O En todas estas reacciones de fragmentación como ya se ha indicado, la velocidad depende de la estabilidad del radical que se forma. Los radicales obtenidos por abstracción de hidrógeno a éteres o acetales también pueden dar reacciones de fragmentación formando cetonas o ésteres respectivamente, esta reacción no suele ser rápida y el radical inicial puede dar otras reacciones. R R—C—O—R’ O—R’ O + R’ R R R O R OR’ + R’ OR’ Un caso especial de fragmentación lo presentan los 1,4-diradicales, que sin grupos estabilizantes, pueden dar reacciones de ciclación y fragmentación. Los calculos teóricos muestan que en los diradicales 1,4-butadiilo ambas reacciones son exotérmicas. H2C—CH2—CH2—CH2 2 H2C CH2 Fragmentación Ciclación 12.7. Reacciones de transferencia electrónica Los metales de transición participan frecuentemente en las reacciones de transferencia electrónica porque suelen tener estados de oxidación que difieren en un electrón, por lo que muchas reacciones pueden estar catalizadas por la presencia de metales. La descomposición de peroxiésteres se cataliza con Cu(I), que en el transcurso de la reacción pasa a Cu(II). O R + Cu(I) O—O—R R—CO2– + RO + Cu(II) 510 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Un ejemplo es la reacción de ciclohexeno con peroxibenzoato de terc-butilo. El paso inicial es la formación del radical alcoxi: O C6H5 Cu(I) CH3 C6H5—CO2– + (CH3)3C—O + Cu(II) O—O—C—CH3 CH3 El radical terc-butoxi abstrae un hidrógeno del ciclohexeno para formar un radical que pasa a un carbocatión por transferencia de un electrón al Cu(II) que se recupera como Cu(I) y el carbocatión reacciona de esta forma con el benzoato: O–CO–C6H5 Cu(II) Cu(I) (CH3)3C–O + + (CH3)3C–OH + C6H5–CO2– Los carbocationes generados por oxidación con Cu(II) pueden dar reacciones de sustitución nucleófila, eliminación y transposición. Cuando hay hidrógenos en posición β, en las reacciones de eliminación que se producen, es posible que no se pase por el carbocatión sino que se forme una especie de Cu(III) como intermedio: R–CH2 CH2• + Cu(II) RCH2CH2Cu(III) R–CH=CH2 + Cu(l) + H+ Si en el medio de reacción existen aniones haluro (X-), tiocianato (SCN-), azida (N3 ) o cianuro (CN-), pueden incorporarse a los radicales que se generan en la descomposición del peroxicompuesto: - O O R——O—O——R + Cu(I)X R + Cu(II)X R—Cu(III)X O R——O– + R + CO2 + Cu(II)X R—X + Cu(I) La transferencia del anión posiblemente ocurre en un solo paso como interacción redox con el Cu(II). Estas reacciones se denominan reacciones de transferencia de ligando. En este tipo de reacciones parece que no se forma el intermedio carbocatiónico libre debido a que: 511 REACCIONES RADICALARIAS a) Cuando la reacción se realiza en disolventes nucleofílicos no se observa competencia con el haluro en las reacciones de sustitución. b) No se producen transposiciones, típicas en las reacciones que transcurren a través de estos intermedios. El intermedio propuesto R-Cu(III)X2, puede dar lugar a los tres tipos de reacción: formación del carbocatión, transferencia de ligando y eliminación. Carbocatión + Cu(I) R + Cu(II)X2 R—Cu(III)X2 R—X + Cu(I) Olefina + Cu(I) + H+ La evolución del intermedio depende de la estructura de R y la naturaleza de X. Si R da lugar a un carbocatión estable, es por esta vía por donde irá la reacción. Si X es un halógeno o pseudohalógeno (N3-, CN-, SCN-) se produce la reacción de transferencia de ligando y si no se cumple ninguna de las dos condiciones anteriores se forma el producto de eliminación. La oxidación de un solo electrón de iones carboxilato conduce a aciloxi radicales que pueden experimentar fácilmente descarboxilación. Estas reacciones de transferencia electrónica se llevan a cabo con Mn(III), Ag(II), Ce(IV) y Pb(IV). Un ejemplo es la descarboxilación oxidativa de ácidos carboxílicos con tetraacetilplomo que en presencia de haluros conduce a derivados halogenados con buenos rendimientos: CH3(CH2)3COOH Pb(OAc)4 LiCl CH3(CH2)3Cl + CO2 71% En estas reacciones se propone un mecanismo en cadena, en el primer paso se produce la oxidación del carboxilato coordinado con el Pb(IV) formando un radical, CO2 y Pb(III). El radical formado continua la cadena con una reacción de abstracción de un halógeno (transferencia de ligando) generando nuevamente Pb(III). Las especies de Pb(III) con los iones carboxilato descomponen reduciendose a Pb(II): X RCO2—Pb(IV)— X R + Pb(III)— + CO2 R + X—Pb(IV)— R—X + Pb(III)— Pb(III)— + RCO2– R + CO2 + Pb(II) 512 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En ausencia de halógenos se obtienen alcanos, alquenos y ésteres. Una de las reacciones más clásicas es la reacción de Kolbe, que consiste en la descarboxilación de carboxilatos por formación del aciloxiradical en un sistema electrolítico, el radical formado en la descarboxilación dimeriza para dar un alcano: RCO2– RCO2• 2 R• RCO2• R• + CO2 R-R 12.8. Procesos de sustitución SRN1 En las reacciones de sustitución nucleófila vía radical (SRN1) que se producen por descomposición unimolecular de aniones-radicales es muy importante el proceso de transferencia electrónica. El mecanismo general de estas reacciones es: Iniciación R-X e- R-X–• R• + X– R-Nu–• Propagación R• + Nu R-Nu–• + R-X R-Nu + R-X–• En primer lugar se produce una transferencia electrónica formando el aniónradical que elimina el grupo saliente para dar un radical que comienza la etapa de propagación con el nucleófilo presente y da un nuevo anión-radical que mantiene la reacción en cadena. Estas reacciones se observaron en las alquilaciones con aniones derivados de 2-nitropropano (anión ambidentado) a cloruro de p-nitrobencilo. Los haluros de bencilo que no poseen el grupo nitro conducen preferentemente al producto de Oalquilación (inestable) mientras que los compuestos con un grupo nitro dan preferentemente el producto de C-alquilación. O– – CH2Cl + (CH3)2C—NO2 O2N – CH2Cl + (CH3)2C—NO2 CH3 CH2—O—N + O2N O-alquilación CH3 CH3 CH2——CH3 C-alquilación NO2 El mecanismo SN2 se ha descartado porque en la reacción debería formarse mezcla de productos de C- y O- alquilación, así mismo, la velocidad de reacción 513 REACCIONES RADICALARIAS es superior con el cloruro que con el resto de haluros, no sigue el orden de reactividad en función de la capacidad como grupo saliente I > Br > Cl. La existencia de radicales se ha comprobado por estudios de EPR y se ha visto que la velocidad de reacción en la C- alquilación disminuye en presencia de inhibidores. En el caso del cloruro el mecanismo propuesto es un proceso en cadena, iniciado por la transferencia electrónica desde el anión nitronato al compuesto nitroaromático, mientras que con grupos salientes mejores (Br, I) el mecanismo que opera es SN2. – O2N – CH2Cl + (CH3)2C—NO2 (CH3)2C—NO2 + O2N CH2Cl Descomposición unimolecular CH3 CH2——CH3 – O2N – (CH3)2C—NO2 O2N CH2 + Cl– NO2 O2N CH2Cl O2N CH3 – CH2——CH3 + O2N CH2Cl NO2 El valor sintético de esta reacción es que permite reacciones de sustitución con diferentes nucleófilos (aniones como tiolato, fenolato, derivados de malonato...) en carbonos sustituidos, que no se pueden obtener por reacciones SN2 CH3 CH3 – H3C——CH2——NO2 + CH2—NO2 CH3 CH3 CH3 H3C——CH2——CH2—NO2 CH3 CH3 CH3 H3C——X CH3 CH3 CH 3 H3C——— NO2 CH3 – + (CH3)2C—NO2,Li+ NO2 X = Cl, NO2 NO2 Otro tipo de reacciones que transcurren por un mecanismo SRN1 son las de sustitución a derivados halogenados aromáticos, que se inician con luz, por acción de un reductor o por algún método electroquímico, y en general se llevan a cabo en amoníaco líquido 514 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Iniciación Propagación C6H5 – hν X + Nu– – + X– X Nu– – X + Nu – Nu + C6H5 Nu X C6H5 Nu + – X Esta reacción no es sensible a los sustituyentes del anillo, que pueden ser atractores (C6H5CO) o dadores (CH3O) de electrones. Sin embargo la presencia de sustituyentes como el nitro (NO2), que se reduce fácilmente por transferencia de un electrón, puede dar lugar a que la reacción no se produzca. A continuación se muestran ejemplos típicos de esta reacción: – H3C Br + P(C6H5)2 C6H5 – I + (C2H5O)2PO hν hν H3C C6H5 P(C6H5)2 57% PO(OC2H5)2 96% La utilidad sintética de estas reacciones consiste en realizar sustituciones en compuestos aromáticos no activados, en contraste con la sustitución nucleófila de compuestos aromáticos que van por un mecanismo de adición-eliminación. También es útil en derivados alquílicos impedidos y el mecanismo propuesto es igual que para derivados aromáticos; a continuación se dan ejemplos de sustituciones en compuestos alifáticos: CH3 H3C——CH2—Br + –SC6H5 CH3 Br + –P(C6H5)2 hν NH3 hν NH3 CH3 H3C——CH2—SC6H5 CH3 P(C6H5)2 60% 515 REACCIONES RADICALARIAS 12.9. Radicales con carga. Reacciones de reducción Las especies con carga que tienen electrones desapareados denominadas catión-radical o anión-radical, se suelen dar en sistemas poliinsaturados como los hidrocarburos aromáticos policíclicos. Los potenciales de reducción y oxidación electroquímica de hidrocarburos aromáticos se muestran a continuación y están relacionados con la energía de los orbitales HOMO (catión-radical) y LUMO (anión-radical). Hidrocarburo Ar-H Benceno Naftaleno Antraceno Fenantreno Tetraceno +e- - Ar-H• Ar-H –3,42 –2,95 –2,36 –2,87 –1,92 -e- + Ar-H• +2,06 +1,33 +0,89 +1,34 +0,57 Las especies catión-radical se pueden obtener con oxidantes como el tricloruro y pentacloruro de antimonio, por fotodisociación, y por la radiación γ de los hidrocarburos aromáticos y alquenos. Son poco estables aunque se puede estudiar su estructura por EPR. Los aniones-radicales aparecen frecuentemente en las reducciones de sistemas poliinsaturados, compuestos carbonílicos o alquinos con metales alcalinos en disolventes apróticos como los éteres. La facilidad para dar radicales cargados aumenta con el número de anillos fusionados debido a que aumenta el número de estructuras resonantes que se pueden formular. Na Na+ + – – Muchas estructuras resonantes Estas especies en presencia de disolventes próticos se protonan y se produce la reducción (reducción de Birch), pero en ausencia de una fuente de protones y oxígeno pueden permanecer durante largos períodos. La introducción de un segundo electrón es muy difícil. La utilización de metales (Li, Na, K) disueltos en NH3 líquido en presencia de un alcohol es un buen método para reducir parcialmente compuestos aromáticos. 516 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La reacción comienza por una transferencia de un electrón para formar el aniónradical, que en presencia de un disolvente prótico se protona para dar un radical; este último se transforma en anión por una nueva transferencia de un electrón y su protonación conduce al dihidrocompuesto. H R Li – R H SH H R H Li H R H SH R – H H La estructura de los productos viene determinada por la primera protonación, grupos dadores de electrones favorecen la protonación en orto mientras que con grupos atractores es la posición para la que experimenta preferentemente la protonación. La segunda transferencia electrónica conduce a un anión ciclohexadienilo que se protona en el carbono central dando sistemas 2,5- o 1,4-dihidrocompuesto. CO2– OCH3 OCH3 Li/NH3 C2H5OH CO2– Li/NH3 C2H5OH La función del alcohol es proporcionar protones ya que el NH3 no es lo suficientemente ácido para protonar las bases que se forman. Las cetonas aromáticas también pueden dar radicales cargados por reacción de transferencia monoelectrónica con metales alcalinos; estas especies son muy reactivas hacia los protones y el oxígeno. Una reacción muy común de las especies cetilo (anión-radical) es la de acoplamiento reversible para formar un dianión diamagnético. La dimerización se favorece por protonación de uno o de los dos cetilos. Este proceso de acoplamiento conduce a la dimerización reductora de compuestos carbonílicos. Na O Na+ ArAr O– +Na–O———O–Na+ Ar Ar Ar Ar OH ArAr ArAr +Na–O———OH Ar Ar ArAr 517 REACCIONES RADICALARIAS Ejercicios de autocomprobación 1. Escribir el mecanismo completo de la siguiente reacción: I AIBN/hν + (Bu)3SnH Mayoritario Minoritario 2. Proponer un mecanismo para la siguiente transformación: O O O O + O O O 3. Explicar los productos que se obtienen en la siguiente reacción: (CH2)2 CH2 electrólisis CH(CH2)4CO2– CH2 CH(CH2)8CH (CH2)5CH CH2 CH2 4. Indicar los productos que se obtienen en las siguientes reacciones: a) CH3 H3C NO2 – + CH(CO2C2H5)2 NO2 b) O2N NO2 – + (CH3)2C—NO2 518 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) CH3 H3C NO2 – + CH3CH—NO2 CN d) CH3 H3C – CO2C2H5 + (CH3)2C—NO2 NO2 e) O Br + H2C——C(CH3)3 – f) hν Br + C6H5S– Br 5. Proponer un mecanismo para la siguiente transformación: S R O SMe Bu3Sn—H AIBN R—H 519 REACCIONES RADICALARIAS Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. La etapa de iniciación comienza por la descomposición térmica o fotoquímica del diazocompuesto (AIBN) seguido de una reacción de abstracción de hidrógeno para formar el radical tributilestaño: Iniciación CH3 H3C—C—N CN CH3 CH3 N—C—CH3 CH3 hν 2 H3C—C + N2 CN H3C—C + (Bu)3SnH CN CN CH3 H3C—C—H + (Bu)3Sn CN En la etapa de propagación se produce una abstracción de yodo: I + (Bu)3Sn + (Bu)3SnI El radical por una reacción de adición intramolecular da otro radical bicíclico: que por una reacción de abstracción de hidrógeno da el producto mayoritario, + (Bu)3SnH + (Bu)3Sn o que puede adicionarse al doble enlace que posee vía intramolecular, dando el producto minoritario. 520 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA + (Bu)3SnH + (Bu)3Sn 2. Los peroxiésteres son fuente de radicales libres y se produce un mecanismo en cadena Iniciación ∆ O O O + O O O Propagación O O OH + O + O O O O + O O O O O O O + O El siguiente proceso, que no es una reacción en cadena, también da el producto por coligación de dos radicales O O O O O O O O + O O O O 521 REACCIONES RADICALARIAS 3. En primer lugar se genera el radical que sufre descarboxilación generando un radical alquílico primario que a su vez puede experimentar distintas transformaciones O O electrólisis CH(CH2)4 CH2 CH2 -CO2 CH(CH2)4 O CH2 CH(CH2)3CH2 O Puede dar una reacción de adición intramolecular formando otro radical primario cíclico; ya se ha visto la preferencia a formar ciclos de cinco eslabones: CH2 CH(CH2)3CH2 CH2 Por lo tanto, en el medio se forman los dos tipos de radicales que dimerizan para dar los productos de reacción: 2 CH2 CH(CH2)3CH2 CH2 CH2 2 CH2 CH(CH2)3CH2—CH2(CH2)3CH CH2—CH2 CH(CH2)3CH2 + CH2 CH2—CH2(CH2)3CH 4. Son reacciones de tipo SRN1 a) CH3 H3C CO2C2H5 CH3 NO2 H3C CH CO2C2H5 – + CH(CO2C2H5)2 NO2 NO2 b) O2N CH2 NO2 O2N – + (CH3)2C—NO2 CH3 NO2 CH3 CH2 522 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) CH3 H3C NO2 CH3 NO2 H3C CH CH3 – + CH3CH—NO2 CN d) CN CH3 H3C – CO2C2H5 + (CH3)2C—NO2 NO2 e) f) O – Br + H2C——C(CH3)3 Br CH3 CH3 NO2 H3C C CH3 CO2C2H5 hν CH2COC(CH3)3 SC6H5 + C6H5S– SC6H5 Br 5. La reacción se inicia como se ha visto en el primer ejercicio, por la descomposición térmica o fotoquímica del diazocompuesto (AIBN) seguido de una reacción de abstracción de hidrógeno para formar el radical tributilestaño. El radical tributilestaño se adiciona rápidamente sobre el tiocarbonilo (etapa reversible) S—SnBu S R + Bu3Sn O SMe R—O— SMe En la segunda etapa se produce una fragmentación unimolecular. Es la etapa que determina la velocidad y depende de la estabilidad del radical que se forma. 523 REACCIONES RADICALARIAS S—SnBu S—SnBu R—O— R +O SMe SMe En la tercera etapa se produce una reacción de abstracción de hidrógeno por el radical y se regenera el Bu3Sn• que prosigue la reacción. Bu3Sn-H + R• Bu3Sn• + R–H Esta es la reacción de reducción de MacCombie, las fuerzas determinantes de la reacción son: — La afinidad del radical estaño por el azufre — La conversión de un tiocarbonilo en carbonilo — Aumento de entropía del sistema ligado a la disociación del intermedio radicalario. Este procedimiento de reducción de enlaces C-O es bastante útil para alcoholes secundarios que se convierten fácilmente en xantatos (ditiocarbonatos) como se indica a continuación: R—OH 1) B– 2) CS2 S Mel R O S– S (Bu)3SnH R O SMe AIBN/hν R—H UNIDAD DIDÁCTICA IV Tema 13 Introducción a la Síntesis Orgánica SUMARIO 13.1. Concepto de Síntesis Orgánica 13.2. Síntesis de moléculas complejas. Secuencias lineales y convergentes 13.2.1. Síntesis lineal 13.2.2. Síntesis convergente 13.3. Síntesis totales, parciales y combinatorias 13.3.1. Síntesis total y parcial 13.3.2. Síntesis combinatoria 13.4. Síntesis estereoselectivas y estereoespecíficas 13.4.1. Síntesis estereoselectivas 13.4.2. Síntesis estereoespecíficas 13.5. Diseño de planes de síntesis. Análisis retrosintético y método de las desconexiones 13.5.1. Análisis retrosintético Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 529 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 13.1. Concepto de Síntesis Orgánica La Síntesis Orgánica es la parte de la Química Orgánica que tiene como objetivo principal convertir una molécula sencilla, producto de partida, en otra más compleja, producto final. O HO2C producto de partida O producto final Desde que Wöhler sintetizó la urea en 1828, millones de moléculas orgánicas, de mayor o menor complejidad, han sido sintetizadas hasta nuestros días. El proceso sintético puede ser considerado como un arte o como una ciencia. Así, Woodward (Premio Nobel de Química en 1965) lo describió como una fuente de emoción, provocación y aventura, atribuyendole el calificativo de «arte noble». Por el contrario, Corey (Premio Nobel de Química en 1990) considera que la síntesis orgánica es una actividad esencialmente lógica y racional. Ambos autores tienen razón y, como la mayoría de las actividades intelectuales del hombre, la síntesis orgánica participa de ambas cosas a la vez, pero los fines pueden ser diferentes: — Verificar definitiva y rigurosamente una estructura propuesta. — Disponer de cantidades sustanciales de productos en condiciones económicamente ventajosas. — Preparar nuevos productos con una actividad específica. — Disponer de sustratos adecuados para estudios mecanísticos o espectróscopicos. Teniendo en cuenta estas consideraciones, en la actualidad y según el Profesor Nicolaou de los prestigiosos Institutos Scripps de La Jolla, la investigación y el desarrollo de la síntesis orgánica contiene dos enfoques principales que se encuentran intrínsecamente interrelacionados: La preparación de moléculas y el desarrollo de nuevos métodos de síntesis. 530 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Síntesis orgánica Preparación de moléculas Productos naturales Desarrollo de métodos Moléculas de diseño Reactivos Catalizadores Estrategias y tácticas sintéticas Nuevos materiales Moléculas de interés teórico Moléculas de interés biológico Moléculas de interés terapéutico 13.2. Síntesis de moléculas complejas. Secuencias lineales y convergentes Las moléculas complejas contienen un variado número de grupos funcionales que, anclados convenientemente en diversos lugares del esqueleto carbonado, dan lugar a estructuras de procedencia natural o diseñadas por el hombre. H3C H3C N N CO2H O Tropinona, producto natural sintetizado en 1917 NH2 Aminoácido no natural, derivado del anillo del tropano, sintetizado en 1980 La creación y transformación de los grupos funcionales necesarios para sintetizar la molécula deseada, requiere una secuencia de pasos (o etapas) dirigidos, que puede llevarse a cabo de forma lineal o convergente. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 531 13.2.1. Síntesis lineal En la síntesis lineal las reacciones se realizan de manera consecutiva desde los productos de partida. El ejemplo siguiente ilustra una secuencia lineal de tres pasos que origina el producto final con un rendimiento global del 73% (0,93 × 100 = 72,9). C A+B D AB ABC 90% 90% Producto 90% Síntesis lineal 13.2.2. Síntesis convergente Sin embargo, la síntesis convergente implica la preparación independiente de parte de los productos que intervienen en la secuencia sintética. El ejemplo ilustra una secuencia convergente de dos pasos en la que el producto final se obtiene con un rendimiento global del 81% (0,92 × 100 = 81). A 90% C B D 90% 90% Producto F E Síntesis convergente Ambas rutas pueden conducir a la misma molécula pero, la elección de una u otra puede ser decisiva en el rendimiento global. En general, las rutas convergentes conducen a rendimientos más elevados y por tanto, son más rentables económicamente. 13.3. Síntesis totales, parciales y combinatorias 13.3.1. Síntesis total y parcial Para que una síntesis de productos naturales o de diseño, sea considerada como síntesis total, debe de partir de reactivos que se puedan obtener desde de sus elementos. Ahora bien, hay que tener en cuenta que los únicos compuestos orgánicos que se preparan a partir de los elementos son el acetileno y el metanol. 532 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO C + 1/2 O2 2 H2/cat. presión, 450 °C CH3OH Síntesis del metanol CaO + 3 C 2 H2O CaC2 + CO HC CH + Ca(OH)2 Síntesis del acetileno Cuando se utilizan productos de partida elaborados y que resultan fácilmente accesibles (procedimientos descritos o comerciales), la síntesis se denomina síntesis parcial o semisíntesis. El siguiente esquema ilustra como el ácido desoxicólico, cuya síntesis se había descrito previamente, se puede utilizar como producto de partida en la preparación del acetato de cortisona. El proceso sintético completo implica trece etapas que no se comentan en este momento. OAc OH OH CO2H O OH H H 13 etapas H HO H H H H O Ácido desoxicólico Acetato de cortisona Sin embargo, en la síntesis orgánica moderna ambos términos han evolucionado, y se utiliza el término de síntesis total para aquellos procesos dirigidos a la preparación de moléculas a partir de fragmentos sencillos. En la práctica, la realización de sintesis totales implica las siguientes fases: 1.o Selección de la molecula objetivo: producto natural o de diseño 2.o Elaboración de la estrategia sintética: análisis retrosintético 3.o Selección de los reactivos y condiciones: tácticas 4.o Ejecución experimental de la síntesis: destreza y trabajo experimental en el laboratorio 533 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 13.3.2. Síntesis combinatoria No debemos concluir este apartado sin referirnos a la síntesis combinatoria. Esta modalidad ha surgido en la última decada, en el campo de la química terapéutica para la preparación e identificación de fármacos prototipo o moléculas cabeza de serie activas farmacológicamente. La síntesis combinatoria aplica técnicas que permiten preparar al mismo tiempo un elevado número de moléculas con estructuras diferentes. Su desarrollo comenzó principalmente en la síntesis de péptidos y nucleósidos, pero en la actualidad se está aplicando a todo tipo de moléculas. La química combinatoria emplea principalmente la metodología de fase sólida con la utilización de reactivos anclados sobre soportes solidos, similares a los utilizados en la síntesis de péptidos mediante la técnica de Merrifield. Se entiende como soporte sólido cualquier material insoluble al cual se pueden unir los compuestos orgánicos mediante enlaces covalentes y permanecer unidos durante toda la secuencia de la síntesis. Los materiales del soporte suelen ser resinas de poliestireno que se unen a los compuestos orgánicos mediante los ligandos o brazos de unión (linkers). El siguiente ejemplo ilustra la unión y separación de alcoholes a una resina derivatizada con dihidropirano. O O– O Cl O + Resina derivatizada con dehidropirano H+ RO ROH O O Alcohol anclado a la resina La síntesis combinatoria se diferencia de la síntesis orgánica tradicional en su finalidad. La síntesis orgánica convencional persigue la preparación de un sólo producto, de la mayor pureza posible, a partir de sus precursores o materiales de partida. Es decir, la reacción de dos productos de partida A y B da lugar a un sólo producto final AB. A + AB O B OCH3 NH2 O H3CO 1 reactivo Cl HN + 1 reactivo 1 producto 534 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA A1 A2 B1 B2 A1 A1 B1 B2 + B1 B2 A10 B10 + A10 B10 A1 B10 O O + R1 A10 A10 Biblioteca combinatoria Sin embargo, la síntesis orgánica combinatoria emplea diversos productos de partida, que mezcla y combina para obtener un elevado número de productos finales. Así, diferentes reactivos A (A1 a A10) reaccionan con otros reactivos B (B1 a B10) siguiendo los principios de la combinatoria. El conjunto de productos que se obtienen, se denomina biblioteca química ó biblioteca combinatoria. R2NH2 R1 Cl 10 reactivos 10 reactivos NHR2 100 productos La síntesis combinatoria en fase sólida puede generar un elevado número de productos utilizando el método denominado de mezcla y división (mix split synthesis) descrito por primera vez por Furka en 1991. En el siguiente esquema se ilustra una aplicación del método. Resina A C B —A —C —B Recombinación y mezcla X Y —A—X —B—X —C—X Z —A—Y —B—Y —C—Y —A—Z —B—Z —C—Z En primer lugar se seleccionan tres reactivos de partida A, B y C que se hacen reaccionar en el soporte sólido, para quedar unidos a la fase sólida durante todo el INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 535 proceso. Los reactivos así soportados, se recombinan y se mezclan. Seguidamente se separan porciones iguales de estas mezclas y se hacen reaccionar con tres nuevos reactivos X, Y y Z, que darán lugar a nuevos lotes de productos recombinados. El proceso puede continuar tantas veces como se considere necesario para dar lugar a una biblioteca química. De esta manera se obtiene una gran cantidad de productos a la vez, sin necesidad de ser separados. Por este motivo, la química combinatoria es también conocida como la química de la diversidad. Solamente se separarán aquellas mezclas que presenten la mayor actividad farmacológica, en el caso de que se esté buscando un nuevo prototipo o cabeza de serie. Como queda bien patente, esta modalidad de síntesis requiere un gran conocimiento de la química orgánica y el uso de métodos analíticos muy potentes que permitan identificar los productos de las mezclas seleccionadas. 13.4. Síntesis estereoselectivas y estereoespecíficas Para una elaboración racional de un plan de síntesis se deben considerar dos aspectos fundamentales y relacionados: la construcción del esqueleto carbonado y la manipulación de los grupos funcionales. Además, cualquier plan realista tendrá en cuenta todos los problemas y factores estereoquímicos implicados en el mismo. La síntesis de cualquier molécula orgánica que contenga uno o más de un elemento estereogénico deberá planearse de modo que resulte lo más estereoselectiva posible. El siguiente ejemplo ilustra la molécula del antibiótico monensina, poliéter que contiene diecisiete centros estereogénicos. HO Et Me O Me O Me H Me O H H O H O OMe Me H Me HO CO2H HO Me Monensina 13.4.1. Síntesis estereoselectivas Se entiende por síntesis estereoselectiva aquella que da lugar a un estereoisómero en proporción considerablemente superior a todos los demás posibles. 536 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuando los estereoisómeros son enantiómeros se habla de síntesis enantioselectiva, si por el contrario son diastereómeros se denomina síntesis diastereoselectiva. En el siguiente esquema se presenta un ejemplo de síntesis estereoselectiva en la conversión de la 2-norbornanona en sus dos posibles metil carbinoles diastereoméricos. El endo alcohol se obtiene directamente por reacción con bromuro de metil magnesio que ataca preferentemente exo. Sin embargo, el exo alcohol solo se forma mediante una síntesis en tres etapas con formación inicial del 2-metilenderivado mediante una reacción de Wittig. La formación del epóxido y reducción posterior conduce al exo alcohol. exo O CH3MgBr CH3 endo OH Ataque exo preferido (C2H5)3P CH2 CH2 O ArCO3H LiAlH4 OH CH3 La presencia en la molécula de un centro estereogénico puede actuar como elemento de control en la creación de un nuevo centro y que predomine uno de los diastereómeros: inducción estereoslectiva. LiAlH4 + OH OH O (1R)-(+)-Alcanfor 90,2% 9,8% Por el contrario, la síntesis asimétrica supone la síntesis de moléculas quirales a partir de moléculas no quirales en las que se produce una inducción estereose- 537 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA lectiva mediante un auxiliar quiral, resultando la formación predominante de uno de los enantiómeros. R–Y G* Auxiliar Quiral R–Y’–G* Reactivo R–Z’*–G* -G* R–Z* Eliminación La introducción temporal del grupo quiral G* en un sustrato aquiral R-Y produce un nuevo sustrato modificado R-Y’-G*, que se transforma mediante un proceso diastereoselectivo en un nuevo producto R-Z’*-G*. La eliminación del auxiliar quiral da lugar al producto final R-Z* que contiene un nuevo centro estereogénico. El siguiente ejemplo ilustra el empleo de una amina quiral para inducir estereoselectividad en una adición de Michael y en consecuencia, una anelación de Robinson quiral. Me H H2 N C6H5 S(-) Amina quiral Me Me Me H HN O C6H5 HN Me C6H5 Me O Me Me Me OH– O O O O HN Me Anelación quiral H H2N C6H5 C6H5 Me Inducción enantioselectiva En la actualidad el término de síntesis asimétrica tiende a sustituirse por los términos de síntesis estereoselectiva, enantioselectiva o diastereoselectiva. 538 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 13.4.2. Síntesis estereoespecíficas Las síntesis estereoespecíficas son aquellas en las que a partir de un estereoisómero se produce exclusivante otro esteroisómero. Como puede entenderse estas síntesis quedan englobadas dentro de las estereoselectivas y, de hecho actualmente se las denomina como tales. Un ejemplo típico lo ilustra la trans-adición de bromo al (E)-2-buteno para dar el meso-2,3-dibromobutano. H CH3 Br2 H3C H (E)-2-Buteno Br H3C Br CH3 H H meso-2,3-Dibromobutano 13.5. Diseño de planes de síntesis. Análisis retrosintético y método de las desconexiones Para la elaboración de un plan de síntesis, debe procederse en sentido inverso al que se seguirá en el laboratorio: análisis retrosintético. Se empieza por el producto final y se va retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Corey denomina este proceso antitético, introduciendo el término transformación en contraposición a reacción que da lugar a los sintones mediante un proceso de desconexiones. Síntesis Retrosíntesis Se representa por una flecha → Se representa por una doble flecha ⇒ El proceso es una reacción El proceso es una transformación La reacción se obtiene por la acción de un reactivo sobre el producto de partida La transformación da lugar a los sintones que se identificarán en los reactivos de partida Por tanto, un esquema retrosintético se representará de la manera siguiente: Molécula Objetivo (MOb) Transformación o Desconexión Sintones Equivalentes Sintéticos o Reactivos INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 539 Este análisis, que parte del producto final, llega a un conjunto lógico limitado de estructuras que pueden ser transformadas repetidas veces en sus productos de partida, formando así el arbol de síntesis de Corey. La evaluación de cada uno de los caminos alternativos resulta algunas veces casi inmediata, pero en otras puede ser muy complicada. En estos casos, el uso de computadoras facilita enormemente la tarea. Existen diferentes grupos que han desarrollado programas de ordenador para la resolución del problema. Encontramos, entre otros, los primitivos programas OCSS (Organic Chemical Simulation of Synthesis) y los LHASA (Logic and Heuristic Applied to Synthetic Analysis) de Corey. El siguiente ejemplo ilustra la aplicación del programa CHAOS (Computerization and Heuristics Applied to Organic Synthesis) del Profesor Serratosa a la síntesis del bencilmalonato de dietilo, molécula objetivo 1. CO2Et C6H5 CO2Et Molécula objetivo 1 1 2 4 7 9 3 5 6 8 10 11 Arbol retrosintético de Corey del análisis del bencilmalonato de dietilo con el programa de ordenador CHAOS El programa construye el árbol retrosintético en base a cuatro tipos de reacción fundamentales: 2: Transesterificación; 4: Reacción de haluros de ácido u otros derivados de ácido con organometálicos; 7: α-alquilación de compuestos carbonílicos y 9: Condensación de Claisen. En el siguiente esquema se presentan los distintos sintones obtenidos para cada una de las transformaciones. 540 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R O O C6H5 O O 10 O O O C6H5 R O O O O R O O HO C6H5 9 O O C6H5 O O O O 2 M C6H5 O C6H5 X 4 O O O O 5 O O O O O 1 R O M C6H5 3 O O C6H5 X O 7 O O O O 8 O X 6 541 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 13.5.1. Análisis retrosintético Comenzaremos el estudio del análisis retrosintético con la química aromática y en particular con la síntesis del anestésico local Benzocaina: O O OEt OH H 2N + EtOH H 2N Con esta primera desconexión C-O del éster, hemos liberado el para-aminoácido aromático. Ambos grupos funcionales, amino y carboxílico, implican doble interconversión de grupos funcionales (IGF) en el esquema retrosintético. De esta manera se llega a productos de partida fáciles de obtener y que pueden ser convenientemente transformados en los grupos funcionales finales. O O CH3 OH IGF H 2N OH IGF O2N H 2N CH3 De acuerdo con este esquema la síntesis será: CH3 HNO3 H2SO4 CH3 CO2H KMnO4 O 2N O2N H2 Pd/C CO2Et H 2N CO2H EtOH H+ H2N 542 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Indicar qué representan los siguientes esquemas: a) CO2H OH OH + CO2H b) CO2H CN Br OH 2. Clasificar las siguientes síntesis. a) H3C H b) OTs I I– CH3 H H3C C6H5 Br H EtOH H3C C6H5 CH3 CH3 C6H5 C6H5 KOH c) Nu O O 1) Nu– 2) H3O+ O O O O MeOH H+ Nu CO2Me + HO MeO OMe 543 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 3. Emplear el método retrosintético en las siguientes moléculas. a) b) O c) NO2 OMe 4. Predecir cuántas benzodiazepinas diferentes se pueden preparar con la siguiente síntesis combinatoria. FmocHN O R1 1) Piperidina 2) O R2 F NHFmoc O H N 2 diferentes 2-aminobenzofenonas O Ligando Resina 12 diferentes aminoácidos H O N R2 O R2 1) Piperidina 2) HOAc 5%, NMP N O O HN O R1 8 diferentes agentes alquilantes Base, R3X R3 R3 O N O N R2 O N R1 R2 TFA HO N R1 NHFmoc R1 544 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 5. Indicar los sintones de los siguientes equivalentes sintéticos. a) HC(OCH3)3 b) HCO2Et c) CH3CH2OTos d) BrCH2CH(OCH3)2 e) (CH3)2C=CH-NR2 f) BrZnCH2CO2Et g) BrCH2CO2Et h) CH2(CO2Et)2 i) Li+ S – S S j) CH3COCH2CO2Et 545 INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Ambos esquemas representan dos análisis retrosintéticos que tienen el ácido pentanoico como molécula objetivo. La desconexión carbono-carbono conduce a n-butanol como producto de partida. El análisis del ácido y del alcohol revela que en el proceso se ha producido, tanto un cambio en el estado de oxidación de grupo funcional, como en la extensión de la cadena carbonada. La presencia de la cadena de cuatro átomos de carbono del n-butanol en el ácido, indican que sólo es necesario el anclaje de un grupo carbonilo que está representado como el sintón CO2H. Equivalentes sintéticos de este sintón pueden ser CO2 ó CN. El análisis 1.b. nos indica el camino más adecuado para unir el grupo CN al n-butanol, que require la transformación en un bromo derivado que reacciona facilmente mediante SN2 con el grupo CN-. 2. a) Es un ejemplo de síntesis enantioselectiva. Un isómero R conduce por SN2 exclusivamente a un sólo enantiómero S. H3C H OTs I SN2 CH3 H I– R S b) Es una síntesis estereospecífica porque la eliminación de un diastereoisómero S,S, enantioméricamente puro, origina exclusivamente un Z-alqueno. c) Es una síntesis asimétrica inducida por la presencia de un auxiliar quiral, el (1S,2R,5S)-mentol. 3. a) Esta molécula simétrica ofrece solamente una posible desconexión como se muestra en el análisis retrosintético. X H + + b) En este caso la desconexión más conveniente corresponde a una acilación de Friedel-Crafts. 546 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O H + + O Cl c) La desconexión del grupo nitro y alquilo puede realizarse en cualquier orden como se muestra en el análisis. Cualquiera de las dos rutas conduciría al compuesto deseado sin dificultad. a NO2 OMe a C—N nitración b b b alquilación de C—C Friedel-Crafts a OMe b alquilación de C—C Friedel-Crafts NO2 OMe a C—N nitración OMe 4. Según la metodología mostrada en el apartado 13.3.2, los componentes iniciales (2-aminobenzofenonas) se unen a la resina a través del ligando indicado. Tras la sucesiva adición del aminoácido correspondiente (activado como fluoruro de ácido y protegido como Fmoc-derivado) y de los correspondientes agentes alquilantes, se producen los compuestos ligados a la resina. El tratamiento final con ácido trifluoroacético (TFA) libera los productos de la resina, que se separa por filtración. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA 547 Así, utilizando dos 2-aminobenzofenonas, doce aminoácidos y ocho agentes alquilantes, se pudo obtener una biblioteca de 192 benzodiazepinas (2 × 12 x 8 = 192) que se investigaron frente a varios receptores y enzimas. 5. a) O + H b) O + H c) CH3CH2+ d) +CH2CHO – e) (CH3)2C -CHO f) –CH2CO2H g) +CH2CO2H h) –CH2CO2H i) O – H j) – CH2CO2H Tema 14 Análisis retrosintético I SUMARIO 14.1. Síntesis de compuestos aromáticos 14.1.1. Sustitución electrófila aromática 14.1.2. Sustitución nucleófila aromática 14.2. Elección de las etapas sintéticas 14.2.1. Norma 1 14.2.2. Norma 2 14.2.3. Norma 3 14.2.4. Norma 4 14.2.5. Norma 5 14.2.6. Norma 6 14.3. Desconexiones de un grupo C-X 14.3.1. Derivados de ácido 14.3.2. Alcoholes, éteres, haluros de alquilo y sulfuros 14.4. Desconexiones de dos grupos C-X 14.4.1. Compuestos 1,1-difuncionales 14.4.2. Compuestos 1,2-difuncionales 14.4.3. Compuestos 1,3-difuncionales Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 551 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I 14.1. Síntesis de compuestos aromáticos 14.1.1. Sustitución electrófila aromática Una de las desconexiones más utilizada en la química aromática es la que corresponde a la reacción de Friedel-Crafts. En el siguiente ejemplo se analizan dos vías de desconexión en una acetofenona sustituida. O MeO a b O + O – + – MeO + + MeO Ambas desconexiones nos conducen a sintones de polaridad diferente, la ruta a da lugar a un sintón con carga negativa sobre el benceno y positiva en el grupo acilo. Por el contrario, la ruta b origina un sintón benceno positivo y un anión acilo. Repasamos la química aromática y reconocemos como equivalentes sintéticos de la ruta a el benceno y el cloruro de acetilo, es decir una reacción de Friedel Crafts. Por el contrario, los equivalente sintéticos de la ruta b son más difíciles de conseguir. Por tanto la síntesis será: O MeCOCl AlCl3 MeO MeO El siguiente ejemplo, síntesis del piperonal, ilustra la introducción de un carbono que soporta un grupo funcional: CHO CH2Cl C—C IGF piperonal O O O O O O 552 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En este análisis el grupo formilo se ha generado a través de una reacción de clorometilación (IGF) y posterior oxidación. CH2Cl CH2O ZnCl2 HCl O CHO oxidación O O O O O La Tabla 14.1 presenta algunos métodos alternativos para introducir un grupo formilo en el anillo aromático. Tabla 14.1. Carbonos electrófilos útiles en síntesis aromática H R C+ CH2Cl CHO C C+ R Reactivos Reacción CH2O + HCl + ZnCl2 CHCl3 + HOMe2NCHO + POCl3 Clorometilación Reimer-Tiemann Formilación de Vilsmeier-Haack CO + HCl + AlCl3 Conviene recordar aquí, que la reacción de Reimer-Tiemann sólo tiene lugar en el fenol (R = OH), favoreciendose el producto de la posición orto. La sustitución electrófila aromática permite la síntesis de compuestos aromáticos mediante la introducción directa de cadenas carbonadas o heteroátomos. En la Tabla 14.2 se muestran algunos sintones y sus correspondientes reactivos de interés en la sustitución electrófila aromática. Existen otros casos en los que las cadenas se introducen mejor en un anillo aromático mediante un proceso que implique un IGF. En la Tabla 14.3 se presentan algunos ejemplos interesantes en este sentido. 553 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I Tabla 14.2. Reactivos útiles para la sustitución electrófila aromática H X X+ R R Sintón Reactivos Reacción R+ Alquilación de Friedel-Crafts RCO+ RBr + AlCl3 ROH + H+ Alqueno + H+ RCOCl + AlCl3 NO2+ Cl+ Br+ +SO2OH +SO2Cl Ar+ HNO3 + H2SO4 Cl2 + FeCl3 Br2 + Fe H2SO4 ClSO2OH ArN2+ Acilación de Friedel-Crafts Nitración Cloración Bromación Sulfonación Clorosulfonación Copulación de sales de diazonio Tabla 14.3. Interconversión de grupo funcional en compuestos aromáticos Y X R Y Reducción -NO2 -COR -COR Oxidación -CH2Cl -CH2R -CH3 Sustitución -COR -CN * Reacción de Sommelet R X Reactivo -NH2 -CH(OH)R -CH2R H2, Pd/C y Sn, HCl NaBH4 Zn/Hg, HCl conc. -CHO -CO2H -CO2H Hexametilentetramina* K2MnO4 K2MnO4 -OCOR -CO2H R’CO3H HO-, H2O 554 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 14.1.2. Sustitución nucleófila aromática Hasta ahora hemos estudiado la reacción del benceno con sintones catiónicos. Ahora bien, si queremos sintetizar un fenol, hay que tener en cuenta que no existen reactivos para el sintón RO+, solo encontramos para RO-. También sabemos que la reacción directa de este sintón aniónico con el anillo aromático resulta muy difícil. Por esta razón tendremos que usar un procedimiento alternativo que nos convierta el anillo aromático en un sintón catiónico con un grupo nucleófugo (o grupo saliente). Con este razonamiento trataremos de sintetizar una sal de diazonio a partir del benceno. HNO3 H2SO4 R NO2 R H2 Pd/C NH2 R NaNO2 HCl, 5 °C + OH H2O R N2 R Según este esquema se propone un análisis retrosintético del siguiente fenol sustituido: OH Me Br El análisis retrosintético sería: OH Me Br NH2 sustitución vía N2+ NH2 C—Br Bromación Me Br Me IGF NO2 C—N nitración Me Me En la Tabla 14.4 se muestra la preparación de compuestos aromáticos por sustitución nucleófila de sales de diazonio. 555 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I Tabla 14.4. Síntesis de compuestos aromáticos por sustitución de sales de diazonio ArNH2 HONO Z– ArN2+ ArZ Z Reactivo HO RO CN Cl Br I Ar H H2O ROH CuCNCuCl CuBr KI ArH H3PO2 ó EtOH/H+ Los haluros aromáticos, sustituidos en posición orto ó para por grupos nitro u otros grupos atrayentes de electrones, son susceptibles de sufrir sustitución nuceófila. Esta propieadad se ha utilizado a nivel industrial en las últimas etapas de la síntesis de una serie de herbicidas como el Trifluralin B. O2N N(C3H7)2 NO2 Cl Cl C—N O2N NO2 C—N Nitración CF3 CF3 CF3 Trifluralin B Este análisis se corresponde con la siguiente síntesis: Cl Cl HNO3 H2SO4 CF3 O2N NO2 CF3 (C3H7)2NH Base O2N N(C3H7)2 NO2 CF3 Es de todos conocido que la nitración o sulfonación de bencenos sustituidos conduce a mezclas de isómeros orto y para. Por este motivo, para ser utiliza- 556 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA dos como productos de partida es necesaria su separación. Ahora bien, teniendo en cuenta que estas reacciones transcurren con gran facilidad, la industria las utiliza para preparar productos de partida y procura dedicar el isómero, no requerido en la síntesis, para otros propósitos. Este hecho se refleja en la síntesis de la Sacarina cuyo análisis retrosintético se muesta a continuación: O NH S—N C—N CO2H S O2 SO2OH Sacarina IGF CH3 CH3 C—S SO2OH En la práctica, es más rápido preparar el cloruro de orto-toluensulfonilo directamente y separarlo del cloruro de para-toluensulfonilo (ClTos), como se muestra en la siguiente síntesis. CH3 ClSO3H CH3 CH3 + SO2Cl ClO2S NH3 CH3 SO2NH2 KMnO4 CO2H SO2NH2 calor O NH S O2 557 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I Al sintetizar la Sacarina en gran escala por este método, se produce una gran cantidad de ClTos que puede comercializarse y rentabilizar de esta manera el proceso. Esta circunstancia justifica, en parte, la utilización del grupo para-toluensulfónico (Tos) como grupo saliente en síntesis orgánica. 14.2. Elección de las etapas sintéticas Cuando se realiza un esquema retrosintético resulta decisivo para el éxito de la síntesis hacer una elección adecuada de las distintas etapas sintéticas. A continuación se enumeran algunas de las normas que deben seguirse, utilizando como modelos moléculas aromáticas. 14.2.1. Norma 1 Se debe examinar la relación que existe entre los grupos funcionales presentes en la molécula. Para tal propósito, se desconectan todos los grupos y se analiza la orientación de las reacciones implicadas. Como ejemplo estudiaremos el análisis de la siguiente acetofenona: O b O a Br + a O b + Cl Para elegir la síntesis analizamos ambas rutas retosintéticas y encontramos que la ruta b es la que conduce al compuesto deseado. La ruta a, por el contrario, implica la alquilación de una acetofenona en la cual el grupo cetónico es meta director y por tanto nos conduciría al isómero no deseado. O Br AlCl3 CH3COCl AlCl3 558 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 14.2.2. Norma 2 Se debe desconectar, en primer lugar, el sustituyente con mayor carácter atrayente de electrones. Este sustituyente es desactivante del anillo aromático por lo que una vez introducido, sería difícil añadir ningún otro grupo funcional. Esta circunstancia se ilustra en el análisis de un almizcle sintético muy utilizado en perfumería. O2N NO2 C—N OMe OMe OMe + almizcle sintético Cl La desconexión que conduce al metil éter es la única posible ya que el grupo OMe es un buen orto y para director, por lo que favorecerá la introducción del grupo terc-butilo. La obtención de dicho metil éter se lleva a cabo fácilmente a partir del meta-cresol. Me2SO4 base OH terc-BuCl AlCl3 OMe OMe HNO3 H2SO4 O2N NO2 OMe 14.2.3. Norma 3 En caso de que se requiera un IGF durante la síntesis, hay que tener en cuenta que el efecto director de los sustituyentes puede variar. Por tanto, habrá que 559 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I considerar esta circunstancia para introducir los sustituyentes antes o después del IGF. IGF CH3 (grupo orto- y para- director) CO2H (grupo meta- director) IGF CH3 (grupo orto- y paradirector) CCl3/CF3 (grupos meta- directores) IGF NO2 (grupo meta- director) NH2 (grupo orto- y para- director) El siguiente ejemplo implica una cloración tanto del anillo aromático como de la cadena. Para realizar un análisis retrosintético adecuado, habrá que tener en cuenta que el grupo CCl3 es meta-director, y por tanto obliga un IGF antes de la cloración del anillo bencénico. Cl Cl IGF C—Cl Cl3C H3C H3C La síntesis sería la siguiente: Cl Cl2 H3C FeCl3 Cl Cl2 H3C PCl5 Cl3C 14.2.4. Norma 4 Algunos sustituyentes se pueden introducir en el anillo aromático mediante una sustitución nucleófila de una sal de diazonio, formada a partir de una amina (Tabla 14.4). La introducción de otros grupos funcionales en el estado de amina estarán dirigidos hacia las posiciones orto y para. Estas consideraciones se han aprovechado en la retrosíntesis del siguiente ácido aromático. 560 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2H CN NH2 Cl Cl Cl SNAr IGF C—Cl NO2 C—N NH2 IGF 14.2.5. Norma 5 Hay que evitar secuencias de síntesis que den lugar a reacciones no deseadas en otros puntos de la molécula. Por ejemplo, la nitración directa del benzaldehído conduce a sólo un 50% de meta-nitrobenzaldehído. Este hecho se produce porque el ácido nítrico oxida el grupo aldehído y lo transforma en ácido benzoico. Para solventar este problema, se nitra en primer lugar el ácido benzoico para dar el ácido meta-nitrobenzoico, que posteriormente es reducido a aldehído. CHO CHO C—N 50% NO2 IGF CO2H NO2 C—N CO2H 561 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I 14.2.6. Norma 6 Cuando en el proceso sintético están involucradas sustituciones orto y para, una estrategia que evita la separación de isómeros, es aquella que implica el bloqueo de una de estas posiciones del anillo aromático. Este hecho se ilustra en la síntesis del siguiente éster fenólico, un fungicida muy utilizado en jardinería. C6H11 O O NO2 O2N Para la preparación de este éster fenólico se proponen dos análisis retrosintéticos con reacciones de Friedel-Crafts cuyo orden de aplicación puede variarse alternativamente. C6H11 C6H11 OH O2N OH Friedel-Crafts C—N OH NO2 Según este primer análisis la reacción de alquilación tiene lugar antes de la nitración. De esta manera se obtienen cantidades significativamente superiores del isómero para no deseado. C6H11 OH O2N NO2 OH Friedel-Crafts O2N C—N OH NO2 En este segundo esquema retrosintético, la reacción de alquilación transcurre en la última etapa sobre un sustrato que contiene la posición para bloqueada y por tanto la alquilación estaría dirigida a la única posición orto libre. Teniendo en cuenta estas consideraciones la síntesis se ha llevado a cabo de acuerdo este segundo análisis. 562 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA C6H11 C6H11 OH OH HNO3 O2N NO2 OH OH AlCl3 O2N NO2 Tabla 14.5. Dirección y activación en la sustitución electrófila aromática Dirección Grupo orto y para R2N, NH2 RO, OH Alquenil Aril Alquil CO2Haluro meta CF3, CCl3 CO2H COR, CHO SO3H NO2 Efecto Activación por donación de electrones M+ Desactivación por atracción de electrones M– 14.3. Desconexiones de un grupo C-X En este apartado analizaremos las desconexiones que tienen lugar en derivados de ácido, alcoholes, éteres, haluros de alquilo y sulfuros. La desconexión principal tiene lugar en el enlace que une el carbono con el heteroátomo. Esta desconexión se corresponde generalmente con reacciones iónicas con generación de carbocationes. R——X C—X X– + R+ 14.3.1. Derivados de ácido La desconexión principal en los derivados de ácido transcurre en el enlace entre el grupo carbonílico y el grupo X. 563 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I O O C—X R—C R—C + + X– X Tabla 14.6. Orden de reactividad de los derivados de ácido Cloruros de ácido RCOCl Andídridos RCOOCOR Ésteres RCOOR1 Amidas RCOR1R2 Reactividad El ejemplo siguiente ilustra el análisis y la síntesis del Propanilo, una amida herbicida muy utilizada en el mantenimiento de los arrozales. O NH2 HN O C—N + Cl Cl Cl Cl Cl IGF NO2 C—N Cl Cl Cl Cl La orientación de la nitración es correcta porque el bloqueo estérico impide la formación del compuesto 1,2,3-trisustituido. La síntesis sería la siguiente. NH2 NO2 H2 Pd/C HNO3 H2SO4 Cl Cl Cl Cl Cl Cl COCl O HN Cl Cl 564 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 14.3.2. Alcoholes, éteres, haluros de alquilo y sulfuros La desconexión C-X en compuestos alifáticos origina un nucleófilo XH y una especie de carbono electrófila. XH + R+ R——X Esta especie catiónica normalmente está representada por un haluro de alquilo (RX), un tosilato (ROTos) o un mesilato (ROMs). Todos estos compuestos se pueden preparar a partir de alcoholes. RBr PBr3 o HBr TosCl piridina ROO2S CH3 Tosilato (ROTos) R—OH MsCl Et3N ROO2SCH3 Mesilato (ROMs) De esta manera los alcoholes se convierten en intermedios de síntesis muy versatiles como se aprecia en la Tabla 14.7. Tabla 14.7. Compuestos alifáticos derivados de alcoholes R’OH/base ROR’ Éteres RSR’ Sulfuros RSH Tioles RHal Haluros de alquilo RNu Otros derivados R’SH/base ROH RX X = haluro; OTos; OMs 1) (NH2)2CS 2) HO–/H2O Hal– Nu El ejemplo siguiente presenta el análisis y la síntesis del éter constituyente del perfume de la gardenia. 565 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I X a C6H5 b C6H5 O a OH + X b + HO C6H5 Ambas rutas son posibles, pero se elige la vía b porque el haluro de bencilo es más reactivo y además en la vía a se pueden producir procesos de eliminación (Tema 8). Así, mediante una SN2 la síntesis transcurre de la manera siguiente. X C6H5 base –O HO C6H5 O 14.4. Desconexiones de dos grupos C-X Todas las desconexiones que hemos estudiado hasta ahora se han producido en un único grupo funcional, y la desconexión corresponde a una verdadera reacción, que origina el citado grupo funcional. En este apartado analizaremos algunas desconexiones en las que están implicados dos grupos funcionales tales como acetales, aminas o grupos carbonilo. 14.4.1. Compuestos 1,1-difuncionales Un ejemplo de este tipo de compuestos lo constituyen los acetales, que pueden ser contemplados desde el punto de vista retrosintético de dos formas diferentes. Se pueden considerar los cuatro enlaces C-O y desconectarlos simplemente como si fueran éteres. Ahora bien, podemos reconocer que un carbono central (•) tiene dos enlaces C-O y que uno de los oxígenos ayuda a la desconexión del otro, y por tanto identificar un acetal. OMe + OMe O + MeOH OMe Teniendo en cuenta estas consideraciones, los acetales son ejemplos de moléculas del tipo: 566 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA X HX O + HY Y entre los que se encuentran: OH Cianhidrinas CN NH2 α-Aminoácidos CO2H OR α-Haloéteres Cl Los α-aminoácidos requieren un IGF previo a la desconexión 1,1-diX. R H2N R IGF CO2H H2N 1,1-diX CN RCHO + NH3 HCN En la práctica este método constituye la síntesis de Strecker de aminoácidos. NH2 NH2 RCHO NH4Cl HCN NaOH/H2O o H+/H2O RCH CN RHC CO2H 14.4.2. Compuestos 1,2-difuncionales Los compuestos que contienen heteroátomos en carbonos contiguos son considerados generalmente como derivados de alcoholes. La desconexión da lugar a un sintón carbocatiónico α-hidroxilado que se corresponde con un epóxido como reactivo. 567 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I Nu Nu– OCOR Nu + OH Nu + Cl OH O Este tipo de desconexiones se ha aplicado en numerosas ocasiones en el caso de α-aminoalcoholes presentes en moléculas farmacológicamente activas. Así por ejemplo, en el análisis retrosintético del anestésico Proparacaina se reconocen desconexiones aromáticas vistas anteriormente, y 1,2-diX para el aminoalcohol. O O O OH NEt2 + C—O NH2 NH2 NEt2 1,2-diX OPr-n OPr-n O + HNEt2 Proparacaina O HO IGF OH O Desconexión1,2-diX OH C—N NO2 OPr-n OPr-n C—O O OH OH El orden de las etapas de la síntesis se ha elegido de tal manera que se minimicen las reacciones no deseadas. Así, el grupo amino que puede interferir en la esterificación, sólo se genera al final por reducción del grupo nitro. 568 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2H CO2H CO2H base n-PrCl HNO3 H2SO4 SOCl2 NO2 OH Et2NH + COCl NO2 OH OPr-n HO O NEt2 O O COCl HO NO2 OPr-n NEt2 NEt2 + NO2 NO2 OPr-n OPr-n H2 Pd/C O O NEt2 NH2 OPr-n Los epóxidos asimétricamente sustituidos reaccionan con los nucleófilos por la posición menos sustituida. Esta circunstancia se muesta en el análisis y síntesis del siguiente éter. C6H5 O OH + O C6H5 OH OH 1) NaH 2) O C6H5 C6H5 O OH 569 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I 14.4.3. Compuestos 1,3-difuncionales Este tipo de compuestos se desconectan para dar lugar a sintones que se corresponden con equivalentes sintéticos insaturados. Los productos se obtienen por adición de Michael que transcurre facilmente en compuestos carbonílicos, nitrilos y nitro compuestos α,β-insaturados. Nu R R R Nu– + + O O O Adición de Michael La adición de Michael se ha aplicado en numerosas síntesis como por ejemplo en la preparación del siguiente amino éter. OH NaOMe CN O CN H2 Rh, Al2O3 NH2 O La Tabla 14.8. resume los sintones y sus reactivos en las síntesis 1,n-diX. Tabla 14.8. Sintones y reactivos de síntesis 1,n-diX 1,n-diX Sintón Reactivo R1 1,1 R1 + OH R2 OH + O R Hal R 1,2 O O + R R O 1,3 O R2 O + R R 570 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Indicar los reactivos y condiciones necesarios para realizar la síntesis del 2-bromo-4-metilfenol, cuyo análisis retrosintético se presenta en el apartado 14.1.2. 2. Realizar el análisis retrosintético y la correspondiente síntesis del 2-metilbenzonitrilo a partir del tolueno. 3. Indicar una síntesis que corresponda al análisis retrosintético indicado en el apartado 14.2.4. 4. Realizar un análisis retrosintético de la siguiente molécula: OEt Cl NO2 5. Diseñar un plan de síntesis para la siguiente molécula: O O C6H5 CO2H 6. Realizar un plan de síntesis para la siguiente molécula, utilizando desconexiones 1,2-diX en alguna de sus etapas: Cl N O O 7. Aplicar desconexiones 1,1-diX y 1,3-diX en el plan de síntesis de la siguiente molécula: O Br O H 571 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. En la práctica la amina se protege (ver Tema 15) como amida para evitar que se brome en las dos posiciones orto. Teniendo en cuenta esta circunstancia, la síntesis del 2-bromo-4-metilfenol transcurre según el siguiente esquema: HNO3 H2SO4 Me NO2 NH2 Sn HCl conc. Me Me HOAc OH 1) NaNO2 H2SO4 NH2 2) H2O Me Br 1) Br2 HOAc NHAc 2) NaOH Me Br Me 2. El análisis retrosintético se puede plantear considerando una sustitución de una sal de diazonio como etapa final. Me Me Me IGF CN sust. NH2 NO2 C—N Nitración Me 572 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La síntesis podría llevarse a cabo según el esquema siguiente: Me Me HNO3 H2SO4 Me H2 Pd, C NO2 NH2 1) NaNO2 HCl 2) Cu(I)CN Me CN 3. El análisis retrosintético puede identificarse con la siguiente síntesis: NO2 NH2 1) H2, Pd, C 2) Ac2O HNO3 H2SO4 1) Cl2 2) HCl, H2O CO2H CN Cl NH2 Cl Cl 1) NaOH 2) HCl 1) NaNO2, HCl 2) Cu(I)CN 573 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I 4. Las dos estrategias utilizadas en el análisis retrosintético conducen al etóxibenceno como producto de partida. El grupo OEt resulta conveniente porque al ser un buen grupo donador de electrones, facilita las subsiguientes reacciones de sustitución electrófila requeridas en las vías a y b que conducen a la molécula objetivo. Para elegir una u otra vía hay que considerar que el grupo CH2Cl se oxida con suma facilidad, por lo que las condiciones oxidantes de la nitración destruirían el producto. Por esta razón la ruta b sería la elegida. OEt a nitración OEt b Cl OEt NO2 Cl clorometilación OEt a NO2 nitración b clorometilación NO2 5. Este es un ejemplo más complicado pero la desconexión del grupo éster simplifica el problema. O O O CO2H C6H5 C—O éster Y CO2H + HO C6H5 El derivado de ácido que reaccionará con el alcohol es el anhídrido ftálico. El alcohol se puede preparar por reacción de la 2butanona con bromuro de fenil magnesio (ver Tema 15). 574 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O C6H5MgBr O O O HO C6H5 C6H5 O Et3N CO2H O 6. El análisis retrosintético de esta cloramina consta de dos partes que implican desconexiones 1,2-diX. Cl HO N N H N 1,2-diX C—Cl O + O O O O O O éster C—O H N OH CO2H 1,2-diX NH2 + O CO2H El primer paso de la síntesis resulta sencillísimo al tratar ácido antranílico con exceso de óxido de etileno. 575 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO I HO NH2 Cl N O N POCl3 exceso O CO2H O O O 7. En esta molécula reconocemos un bromo acetal. La desconexión del acetal origina un β-bromo aldehído, facilmente accesible por reacción de adición de Br- a acroleína. O Br O H 1,1-diX acetal O Br 1,3-diX H O Br– + H Tema 15 Análisis retrosintético II SUMARIO 15.1. Síntesis de aminas 15.1.1. Aminas primarias RNH2 15.1.2. Reactivos para el sintón NH215.2. Quimioselectividad y grupos protectores 15.2.1. Quimioselectividad 15.2.2. Grupos protectores 15.3. Desconexiones de un único enlace carbono-carbono 15.3.1. Desconexiones 1,1 C-C. Síntesis de alcoholes, aldehídos, cetonas y ácidos carboxílicos 15.3.2. Desconexiones 1,2 C-C. Síntesis de alcoholes, aldehídos, cetonas y otros derivados 15.4. Estereoselectividad 15.4.1. Compuestos ópticamente activos 15.4.1.1. Resolución óptica 15.4.1.2. Productos de partida ópticamente activos 15.4.1.3. Reacciones estereoespecíficas 15.4.1.4. Reacciones estereoselectivas 15.5. Síntesis de compuestos carbonílicos por desconexión de un grupo carbono-carbono 15.5.1. Compuestos carbonílicos por desconesiones 1,1 C-C 15.5.2. Compuestos carbonílicos por desconexiones 1,2 C-C 15.5.2. Compuestos carbonílicos por desconexiones 1,3 C-C Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 579 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II 15.1. Síntesis de aminas Las aminas constituyen un grupo aislado en las desconexiones C-X aplicadas en éteres y sulfuros porque contienen diferencias significativas. El principal problema consiste en que, en general, los productos de reacción son tanto o más reactivos que la amina de partida. R—N—Me H C—N RNH2 + Mel Desconexión C—N sin utilidad sintética Esta desconexión C-N es de excasa utilidad en la síntesis de aminas, debido a que la metil amina producida sigue reaccionando con el yoduro de metilo hasta dar lugar a la sal de amonio cuaternaria. Este inconveniente sintético no se soluciona con el empleo de sólo un equivalente de yoduro de metilo, ya que la primera molécula de metil amina producida compite, inmediatamente con la amina de partida en su reacción con el agente metilante. RNH2 Mel RNHMe Mel RNMe2 Mel + RNMe3 I– Existen, sin embargo, algunos sustratos en los que se puede aplicar la alquilación con haluros de alquilo. Son aquellos casos en los que el producto de reacción, debido a factores electrónicos o estéricos, es menos reactivo con el haluro de alquilo que la amina de partida. NH3 + Cl CO2H H2N + CO2H H3N CO2– Menos reactivo que el NH3 por efectos electrónicos HO2C C6H5 Br HO N H HO2C C6H5 N HO O O Menos reactivo que la amina de partida por efectos estéricos En general, los haluros de alquilo se sustituyen por electrófilos que dan lugar a productos que no reaccionan con aminas. Así por ejemplo, los haluros de ácido, 580 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA aldehídos y cetonas dan lugar a amidas e iminas que son reducidas convenientemente a aminas. O RNH2 R1COCl R1 RNH R1 R1 RNH2 + O RN R2 R2 LiAlH4 RNHCH2R1 R1 LiAlH4 RHN o NaB(CN)H3 R2 Según esta metodología, el análisis retrosintético requiere un IGF preliminar. O IGF N H a a b C—N COCl + H2N amida N H IGF N H b C—N NH2 + O imina 15.1.1. Aminas primarias RNH2 Las iminas no sustituidas, a causa de su inestabilidad, no se pueden aislar con buenos rendimientos. Sin embargo, las aminas primarias se pueden obtener por aminación reductiva de compuestos carbonílicos, sin necesidad del aislamiento de la imina intermedia. R1 O R2 NH3 R1 NH R2 H2, cat o NaBCNH3 R1 NH2 R2 Las aminas primarias no suelen obtenerse por reducción de amidas, aunque la reducción de nitrilos puede ser una alternativa recomendada, sobre todo en el caso de aminas primarias no ramificadas. 581 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II RCOCl NH3 RCONH2 KCN RBr ArNH2 1) HONO 2) Cu(I)CN RCH2NH2 RCN H2, PtO2, H+ o LiAlH4 RCH2NH2 ArCN H2, Pd/C H+ ArCH2NH2 CN– C6H5 Cl C6H5 LiAlH4 CN NH2 C6H5 Las aminas primarias con cadenas ramificadas se pueden preparar por reducción de oximas que se obtienen facilmente por reacción de hidroxilamina con cetonas. La reducción tiene lugar tanto en el enlace N-O como en el C-N. R1 O R2 NH2OH, HCl NaOAc R1 N LiAlH4 o H2, cat OH R2 R1 NH2 R2 La alquilación y reducción de nitro compuestos alifáticos conduce también a aminas primarias ramificadas (terc-alquilNH2). Como alternativa se utiliza la reacción de Ritter seguido de hidrólisis de la amida. R2 R1CH2NO2 R2 R3 R1 R3 R1 OH MeCN H+ H2 cat NO2 R2 R3 R1 R2 R1 R3 NH2 HO–/H2O NHCOMe Reacción de Ritter 15.1.2. Reactivos para el sintón NH2El grupo NH2- proviene del reactivo comercial NaNH2, sin embargo, tiene un carácter muy básico y da fácilmente productos de eliminación con los haluros de alquilo. Por esta razón existen reactivos que actúan como equivalentes de este sintón. 582 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Las azidas se reducen también a aminas, siendo el ión N3- equivalente sintético para NH2–: R OH N3 O NaN3 RBr RN3 R LiAlH4 o H2, cat LiAlH4 o H2, cat OH RNH2 NH2 R El anión estabilizado de la ftalimida se alquila con haluros de alquilo para dar la ftalimida N-sustituida que se rompe facilmente con hidracina (NH2NH2) liberando la amina primaria. O N– K + O RBr NR O NH2NH2 NH + RNH2 NH O 15.2. Quimioselectividad y grupos protectores 15.2.1. Quimioselectividad Cuando el químico orgánico se propone la síntesis de moléculas polifuncionalizadas, se encuentra con el problema de la quimioselectividad, que consiste en la reactividad selectiva de un solo grupo funcional en moléculas que contienen dos ó más grupos funcionales iguales o distintos. Considerando como ejemplo más sencillo aquellas moléculas que contienen solo dos grupos funcionales, se pueden presentar las siguientes circunstancias: 1.º Reactividad relativa de dos grupos funcionales distintos: NH2 HO 583 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II a) Reaccionará siempre el grupo más reactivo. b) Cuando se quiera hacer reaccionar el menos reactivo pueden seguirse dos estrategias: Cambiar las condiciones para exhaltar la reactividad del grupo menos reactivo, o utilizar grupos protectores que bloquean el grupo más reactivo. 2.º Reacción de solo un grupo de dos grupos funcionales idénticos: a) Solamente reaccionará un grupo cuando el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto inicial. NO2 NH2 NaHS MeOH NO2 NO2 90% El producto se reduce más lentamente que el inicial debido a la presencia de un solo grupo atrayente de electrones. b) Utilización de solamente un equivalente de reactivo: HO OH 1 Na Xileno EtBr HO O– HO OEt c) Utilización de derivados que sólo puedan reaccionar una vez: CO2H CO O CO CO2H MeOH CO2Me SOCl2 CO2H CO2Me COCl 15.2.2. Grupos protectores Son aquellos grupos que una vez introducidos adecuadamente en una molécula nos permiten solucionar el problema de la quimioselectividad. Un ejemplo de empleo de un grupo protector lo ilustra la reducción selectiva del grupo éster en el 4-oxo-pentanoato de etilo. O O OH CO2Et 584 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El grupo cetónico, más reactivo, se protege convenientemente mediante la formación de un acetal, permitiendo de esta manera la reducción con LiAlH4 del grupo éster exclusivamente. Posterior hidrólisis del acetal nos permite llegar a la molécula deseada. O HO OH O O CO2Et CO2Et LiAlH4 O OH H+/H2O O O OH Analizando el ejemplo anterior se puede sacar como conclusión que un grupo protector debe presentar las siguientes propiedades. 1. Facilidad de incorporación y eliminación. 2. Resistencia a la mayor variedad de reactivos, principalmente a aquellos que van a reaccionar con el grupo funcional desprotegido. 3. No deberá contener grupos funcionales adicionales que puedan dar lugar a reacciones secundarias. 4. No generará nuevos centros estereogénicos. A medida que el químico sintetiza estructuras más complicadas, se crea la necesidad de encontrar grupos protectores más selectivos, así como nuevos métodos de formación y liberación de los compuestos protegidos. La introducción de sustituyentes en los grupos conocidos permite, o bien eliminar la creación de nuevos centros quirales, o bien facilitar la desprotección. Los primitivos métodos de desprotección mediante hidrólisis ácida o alcalina, han ido sustituyéndose por otros más o menos sofisticados que permiten una eliminación más selectiva sin afectar a otros grupos presentes en la molécula. Para seleccionar un grupo protector específico han de analizarse, en detalle, todos los reactantes, las condiciones de reacción y las funciones involucradas en el esquema de síntesis propuesto. La evaluación de todos los grupos funcionales, permitirá determinar aquellos que sean inestables a las condiciones de reacción por lo que requerirán protección. 585 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II Si es necesaria la eliminación simultánea de varios grupos protectores se sugiere el uso del mismo derivado, mientras que si se requiere una eliminación selectiva deberán utilizarse grupos protectores diferentes que requieran condiciones de desprotección diferentes. Si no es posible encontrar el grupo protector adecuado pueden seguirse varias alternativas: 1. Alterar el orden de algunos pasos de la síntesis, de tal manera que un grupo funcional no requiera protección, o que un grupo protector que era sensible en el esquema original se vuelva resistente en el nuevo. 2. Rediseñar la síntesis utilizando grupos funcionales enmascarados o latentes (el grupo funcional en forma de su precursor), o finalmente. 3. Intentar la síntesis de un nuevo grupo protector. En las Tablas 15.1 a 15.6 se resumen los grupos protectores más utilizados en los diferentes grupos funcionales Tabla 15.1. Grupos protectores (GP) de aldehídos y cetonas GP Formación Eliminación Resistencia a Reacciona con Acetales RCH(OR’)2 R1R2C(OR’)2 R’OH, H+ H+/H2O Nucleófilos bases, agentes reductores Electrófilos agentes oxidantes Tabla 15.2. Grupos protectores (GP) de ácidos carboxílicos GP Formación Eliminación Ésteres RCO2Me RCO2Et RCO2Bn RCO2terc-Bu RCO2CH2CCl3 CH2N2 EtOH/H+ BnOH/H+ H+/terc-BuOH Cl3CCH2OH HO /H2O HO-/H2O H2, cat ó HBr H+ Zn, MeOH Aniones RCO2- Base Ácido - Resistencia a Reacciona con Bases débiles, electrófilos Bases fuertes, nucleófilos, agentes reductores Nucleófilos Electrófilos 586 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Tabla 15.3. Grupos protectores (GP) de alcoholes GP Formación Eliminación Resistencia a Éteres ROBn BrBn/Base H2, cat ó HBr Electrófilos, bases, oxidación DHP/H+ H+/H2O ZnBr2 R’COCl/ piridina NH3/MeOH Acetales THP MEM Ésteres ROOCR’ Reacciona con Bases Ácidos Electrófilos, bases, oxidación Nucleófilos Tabla 15.4. Grupos protectores (GP) de fenoles GP Éter ArOMe Acetal ArOCH2OMe Formación Eliminación Resistencia a Reacciona con Me2SO4/ K2CO3 HI, HBr ó BBr3 Bases, electrófilos debiles El anillo se ataca con electrófilos MeOCH2Cl, base AcOH, H2O Bases, electrófilos debiles El anillo se ataca con electrófilos Tabla 15.5. Grupos protectores (GP) de aminas GP Formación Eliminación Amidas RNHCOR’ R’COCl HO-/H2O H+/H2O Uretanos RNHCOOR’ R’OCOCl R’=Bn R’=terc-Bu Resistencia a Reacciona con Electrófilos Bases, nucleófilos Electrófilos Bases, nucleófilos H2, cat ó HBr H+ Tabla 15.6. Grupos protectores (GP) de tioles GP Formación Eliminación Resistencia a Reacciona con AcSR RSH + AcCl + base HO-/H2O Electrófilos Oxidación 587 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II Los grupos THP (tetrahidropiranil-) y MEM (metoxietoximetil-) se emplean muy a menudo en la protección de alcoholes. Su naturaleza acetálica les hace candidatos de elección dada su facilidad de introducción y eliminación. H+ ROH + O DHP OMe ROH + Cl RO O ROTHP Et3N OMe RO O O ROMEM CH2O HCl OH MeO Cuando una molécula contiene varios grupos funcionales de características similares, es necesario proteger cada uno de ellos de manera diferente y liberarlos en condiciones también diferentes. La siguiente síntesis fue diseñada por Corey para obtener un triol con sólo un grupo OH libre. OMe OH 1) NaH 2) Cl O OMe OMe OMEM 1) NalO4, OsO4 2) NaBH4 3) NaH, BrBn OMe OMe CF3CO2H OH OBn OMEM OBn 588 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La protección de ácidos carboxílicos es indispensable en la síntesis de péptidos. El éster dipeptídico Asp-Phe-OMe es un agente edulcorante 150 veces más dulce que el azúcar de caña. HO2C H2N H N O CO2Me C6H5 Asp Phe-OMe Desde el punto de vista retrosintético, la desconexión más lógica es aquella que da lugar a los aminoácidos comerciales Asp y Phe. H2N HO2C H2N H N CO2Me C6H5 H2N C6H5 C—N amida O CO2Me CO2H C6H5 Phe + HO2C H2N CO2H Asp Desde el punto de vista sintético, existen diferentes modos de amidación y por tanto tener diferentes dipéptidos (Asp-Asp y Asp-Phe). Por otro lado el Asp-Phe podría reaccionar por los grupos CO2H y NH2 equivocados. Estos inconvenientes se solucionan con la utilización de grupos protectores que dejen libres solamente los grupos adecuados para la reacción de amidación. Protección de Asp: CO2H H2N COCl C6H5 CO2H O O C6H5 CO2H O N H CO2H BnOH H+ CO2Bn O C6H5 O N H CO2H 1) LiOH/Acetona 2) H+ CO2Bn O C6H5 O N H CO2Bn 589 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II Protección de Phe: C6H5 H2N C6H5 1) SOCl2 2) MeOH CO2H H2N CO2Me Para la síntesis es necesario activar el grupo carboxílico libre del Asp Cl CO2Bn O Cl + C6H5 O N H CO2H HO Cl CO2Bn O Cl O C6H5 O N H O Cl Cl Finalmente, se lleva a cabo la reacción entre el Asp protegido y activado y la Phe protegida. CO2Bn O Cl C6H5 O C6H5 O N H + H2N O Cl CO2Me Cl Et3N CO2Bn H N O C6H5 O N H CO2Me O C6H5 H2, Pd/C AcOH, H2O HO2C H N H2N CO2Me O C6H5 590 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 15.3. Desconexiones de un único enlace carbono-carbono Las desconexiones C-C son muy importantes ya que las moléculas orgánicas contienen multitud de enlaces C-C. Es necesario analizar en profundidad que enlaces son los adecuados para desconectar y nos conduzcan a un plan de síntesis satisfactorio. Existen equivalentes sintéticos tanto nucleófilos (ej. RMgBr) como electrófilos (ej. RBr). En la Tabla 15.7 se presentan desconexiones C-C que dan lugar a sintones carbaniónicos y carbocatiónicos. Tabla 15.7. Desconexiones de un grupo C-C R1 OH R1 R– 1,1 R2 + OH OH O R2 OH + O R– + R R1 R1 R1 O – O O R+ + R R1 R1 O R1 O R– + 1,3 R R1 R2 R 1,2 + O + R1 R1 R1 Los carbaniones no estabilizados no se forman nunca durante la reacción, por lo que se requieren reactivos organometálicos que contienen el carbono unido a un átomo más electropositivo como es el metal. Entre estos reactivos se encuentran los derivados de Mg y Li como los reactivos de Grignard y los alquillitio. Ambos reactivos se preparan por reacción de un derivado halogenado con el metal en dietiléter o tetrahidrofurano (THF) como disolventes. RMgHal Reactivo de Grignard Mg THF o éter RHal Li THF RLi Alquillitio 591 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II Los alquillitio se pueden preparar también por intercambio de un derivado halogenado con n-butillitio, derivado litiado comercial. RCl + BuLi BuCl + RLi Reactivo comercial 15.3.1. Desconexiones 1,1 C-C. Síntesis de alcoholes, aldehídos, cetonas y ácidos carboxílicos Cualquier alcohol puede ser desconectado por el enlace C-C contiguo al oxígeno para dar lugar a un aldehído, cetona o reactivo de Grignard como productos de partida (ver Tabla 15.7). Los siguientes alcoholes fueron diseñados en 1963 con el propósito de ser utilizados en oxidaciones controladas de cadenas carbonadas de alcoholes. OH OH La desconexión del enlace C-C próximo al grupo hidroxilo revela que ambos compuestos pueden ser preparados a partir de acetona y un reactivo de Grignard. MgBr 1,1 OH + C—C O MgBr 1,1 OH + C—C O En consecuencia, la síntesis de los dos alcoholes se realiza de la siguiente forma. Br MgBr Mg Et2O Br Mg Et2O Me2CO OH MgBr Me2CO OH 592 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La preparación de aldehídos y cetonas vía desconexión 1,1 C-C se lleva a cabo por oxidación de los correspondientes alcoholes. O OH C5H11 C5H11 oxidación CHO 1,1 C5H11 + C—C MgBr Los agentes oxidantes más utilizados contienen sales de Cr(VI) como se indica en la Tabla 15.8. Tabla 15.8. Agentes oxidantes utilizados en la conversión de alcoholes en aldehídos y cetonas Nombre Método Jones Collins PCC* PDC** Moffatt Na2Cr2O7, H+ CrO3, H2SO4, acetona CrO3, piridina CrO3, piridina HCl 2 piridina HClCr2O72Me2SO + DCC*** * Clorocromato de piridinio; ** Dicromato de piridinio; *** Diciclohexilcarbodiimida En los ácidos carboxílicos la desconexión 1,1 C-C directa es posible en su estado de oxidación porque el CO2, convenientemente solidificado como «hielo seco», reacciona con los reactivos de Grignard o con los organolíticos. RMgBr RLi CO2 CO2 RCO2MgBr RCO2Li H+ H2O RCO2H Este método complementa la hidrólisis de nitrilos por la misma desconexión pero con polaridad diferente. RBr CN– RCN 1) HO–/H2O 2) H3O+ RCO2H 593 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II 15.3.2. Desconexiones 1,2 C-C. Síntesis de alcoholes, aldehídos, cetonas y otros derivados La síntesis de alcoholes a través de epóxidos resulta efectiva cuando estos últimos no contienen demasiados sustituyentes. O OH RMgBr + R R1 R1 La oxidación de los alcoholes obtenidos mediante esta desconexión puede dar lugar a compuestos carbonílicos y otros derivados. La Tabla 15.9 indica los compuestos que pueden derivarse de los alcoholes. IGF R2 R1 R2 oxidación R1 1,2 C—C O R1MgBr + OH O R2 Tabla 15.9. Compuestos derivados de alcoholes Tipo de reacción Productos Productos posteriores Oxidación Aldehídos Cetonas Ácidos Aminas por reducción de las iminas Aminas por reducción de las amidas Adición de derivadosde ácido Ésteres Aminas por reducción de amidas Tosilación (TsCl, piridina) Tosilatos Productos de sustitución PBr3, HBr, SOCl2 Bromuros, Cloruros Éteres Tioles Sulfuros Nitrilos 15.4. Estereoselectividad Las propiedades biológicas de las moléculas orgánicas dependen, en la mayoría de los casos de su estereoquímica. Así, los dos aldehídos isómeros siguientes 594 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA presentan propiedades biológicas muy diferentes. Mientras que el cis-hidroxialdehído contiene un fuerte y agradable olor muy utilizado en perfumería, su isómero trans- resulta completamente inodoro. CHO CHO HO HO isómero cis- isómero trans- 15.4.1. Compuestos ópticamente activos La obtención de compuestos ópticamente activos puede llevarse a cabo mediante diferentes métodos. 1. Resolución óptica de mezclas racémicas obtenidas en la síntesis. 2. Utilización de productos de partida ópticamente puros y 3. Utilizar síntesis estereoselectivas. 15.4.1.1. Resolución óptica La resolución óptica debe tener lugar en las primeras etapas de la síntesis para evitar contaminaciones posteriores del enantiómero no deseado. De esta manera Cram obtuvo en 1952 la primera amina quiral resuelta. C6H5 Me O 1) NH2OH 2) LiAlH4 C6H5 Me resolución H2N C6H5 H2N (±) racémico H Me (+) resuelto COCl H5C6 N H (+) 97% H Me LiAlH4 O H5C6 N H (+) 90% H Me 595 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II 15.4.1.2. Productos de partida ópticamente activos Existe un gran número de compuestos ópticamente activos de origen natural que pueden obtenerse en cantidades apreciables y resultan extremadamente útiles como productos de partida; entre ellos se encuentran los aminoácidos y los azúcares. Una de las estrategias sintéticas consiste en desconectar del esqueleto de la molécula ojetivo uno de estos compuesto y posteriormente, llevar a cabo reacciones estereoespecíficas durante el proceso sintético. De acuerdo con este criterio se planificó la síntesis de lactonas ópticamente activas necesarias en el estudio de feromonas de insectos. O R O R– + X O C—X O O HO O IGF reducción HO2C NH2 C—O HO2C O C—O O CO2H EtO2C O O éster La desconexión del sustituyente R resulta la más efectiva dando lugar a un fragmento en el que se puede reconocer el esqueleto del ácido glutámico (Glu), aminoácido natural facilmente asequible ópticamente activo. Considerando este análisis retrosintético, la síntesis de lactonas ópticamente activas transcurre según el esquema siguiente. HO2C H NH2 HONO HO2C H O O CO2H S-(+)-Glu EtOH TsOH EtO2C H O O (+) (+) NaBH4 EtOH H R H O (+) R n-Bu, 41% O 1) TosCl, piridina 2) R2CuLi O HO O (+) 596 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Hay que tener en cuenta que las reacciones de sustitución en el carbono α en aminoácidos transcurren con retención de la configuración, por lo que el centro estereogénico no se afecta. Por otro lado, la utilización de organocupratos como equivalentes del sintón R- es la más adecuada ya que los reactivos de Grignard no suelen ser buenos agentes alquilantes, y tendrían tendencia a reaccionar con la lactona. 15.4.1.3. Reacciones estereoespecíficas Como ya hemos estudiado en el Tema 13, las reacciones estereoespecíficas son aquellas en las que a partir de un estereoisómero se produce exclusivante otro esteroisómero. El mecanismo de las reacciones SN2 requiere un ataque por la parte posterior del agente nucleófilo, produciendo una inversión en la configuración. H OTos AcO H AcO– R H S OTos AcO H AcO– S R En la Tabla 15.10 se indican algunos ejemplos de reacciones estereoespecíficas de utilidad en síntesis orgánica. 15.4.1.4. Reacciones estereoselectivas Las reacciones estereoselectivas eran definidas en el Tema 13, como aquellas reacciones que dan lugar a un estereoisómero, en proporción considerablemente superior a todos los demás posibles. Durante el mecanismo de estas reacciones, puede suceder que de los dos caminos químicamente equivalentes posibles, uno de ellos sea el elegido por ser el más favorable (control cinético), o el más estable (control termodinámico). En consecuencia de los dos posibles estereoisómeros, uno de ellos es el obtenido como producto mayoritario. La reducción de la 4-terc-butilciclohexanona ilustra un proceso estereoselectivo. O OH reducción OH + cis trans ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II 597 Tabla 15.10. Reacciones estereoespecíficas Sustitución Sn» Nu: Inversión en el centro estereogénico que sufre el ataque R—X R Nu: O Eliminación E2 B: Anti-periplanar H X Adición electrófila a alquenos Br Br2 Bromación Trans adición Br H RCO3H Epoxidación O Cis adición H OH OsO4 Cis adición OH Hidroxilación OH 1) RCO3H Trans adición 2) H2O OH H A A H2 Hidrogenación Cis adición Pd cat B H B Transposiciones R R + 1. Retención en el grupo R 2. Inversión en el término de la migración X Reacciones que no tienen lugar en el centro estereogénico Retención 598 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Desde el punto de vista termodinámico el trans alcohol diecuatorial es más estable y preferido en condiciones de equilibrio de reducción con Al(O-iso-Pr)3. OH OH cis (axial-ecuatorial) trans (diecuatorial) Sin embargo, el ataque del hidruro de un reactivo más voluminoso como LiAlH(O-terc-Bu)3 es preferido por el lado que origina el cis alcohol. El control cinético produce este alcohol como producto mayoritario de la reducción. O OH – H—Al(O—terc-Bu)3 cis (axial-ecuatorial) 15.5. Síntesis de compuestos carbonílicos por desconexión de un grupo carbono-carbono En el apartado 15.3 se han estudiado rutas sintéticas de compuestos carbonílicos basadas en la oxidación de alcoholes. Aquí se analizarán desconexiones carbono-carbono directas. 15.5.1. Compuestos carbonílicos por desconexiones 1,1 C-C La desconexión 1,1 C-C directa en cetonas origina el sintón acilo catiónico cuyo equivalente sintético se identifica con un éster. O R1 O R2 + + R1 catión acilo –R2 O MR2 R1 OR 599 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II La alquilación de este catión puede llevarse a cabo con un organometálico que origine grupos alquílicos de naturaleza carbaniónica. Sin embargo, la utilización de ésteres y reactivos de Grignard (R2MgBr) conduce a alcoholes, dado que los magnesianos continuan reaccionando con la cetona inicialmente formada. Existen dos métodos para evitar este inconveniente. El primero de ellos requiere el uso de reactivos organocadmio que reaccionan facilmente con cloruros de ácido, pero no lo hacen con la cetona formada. R2MgBr Cd(II) (R2)2Cd O R1COCl R1 R2Li R2 El otro método consiste en utilizar un material de partida que no genere la cetona como intermedio en la reacción con el organometálico. Así, el empleo de nitrilos con reactivos de Grignard o carboxilatos y derivados de alquillitio dan lugar a cetonas sin problemas. R1CN R2MgBr R1 H+ H2O N—MgBr R2 R1 OLi R2Li R1CO2Li R2 H+ H2O OLi R1 O R2 R1 O R2 15.5.2. Compuestos carbonílicos por desconexiones 1,2 C-C Este tipo de desconexión requiere la alquilación de un enol o un anión enolato con un haluro de alquilo. Este proceso implica la polaridad natural de un carbono α en un compuesto carbonílico. R2 R1 O α +R1 R2 + –O La alquilación de enolatos transcurre con mayor facilidad si existe un grupo activante en el carbono α. La presencia de un grupo éster estabiliza el anión enolato por conjugación de tal manera que, el cetoester se transforma completamente en el enolato que es alquilado fácilmente con el haluro de alquilo. 600 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA R1 R2 EtO2C EtO– R2 EtO EtO2C O– O O R2 R1Br O R2 EtO –O O El grupo activante, a diferencia de un grupo protector, favorece la reacción en un sentido (enolización) pero, como el grupo protector, puede ser eliminado una vez que la reacción ha terminado. En el caso que nos ocupa, la hidrólisis del éster da lugar al cetoácido que por calentamiento pierde CO2 para producir la cetona alquilada. R1 R1 R2 EtO2C 1) HO–/H2O 2) H+ O O O R1 R1 R2 R2 CO2 O OH R2 O H 15.5.3. Compuestos carbonílicos por desconexiones 1,3 C-C La desconexión 1,3 C-C en compuestos carbonílicos es efectiva para reacción con nucleófilos. La reacción de Michael consiste en la adición de carbaniones con compuestos carbonílicos α,β-insaturados. R1 R2 1,3 C—C R2 –R1 O + O Los carbaniones pueden ser enolatos, reactivos de Grignard y organolíticos. Los compuestos aromáticos son nucleófilos suficientes para reaccionar en condiciones de Friedel-Crafts sin necesidad de ser convertidos en reactivos organometálicos. Esta circunstancia se ilustra en la síntesis del siguiente ácido. C6H5 CO2H C6H5 1,3 C—C CO2H C6H5 + C6H5– 601 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II Ejercicios de autocomprobación 1. Diseñar una síntesis para la Fenfluramina, fármaco activo sobre el sistema nervioso central. Utilizar una reducción de una amida y de una oxima en la síntesis del grupo amino. NHEt F3C Fenfluramina 2. Diseñar una síntesis para el siguiente potencial analgésico. NMe2 O C6H5 O 3. Indicar qué método de desconexión 1,1 C-C es más adecuado para la preparación de los siguientes ácidos. a) CO2H b) CO2H c) CO2H d) C6H5 CO2H 4. Proponer un análisis retrosintético y la correspondiente síntesis del siguiente fármaco antihistamínico. Cl NMe2 C6H5 O 602 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 5. Indicar el tipo de reacción y la estereoquímica de los productos de las siguientes sustituciones nucleófilas: a) AcO– TosO cis b) AcO– TosO trans 6. Diseñar una síntesis por desconexión 1,2 C-C de la siguiente cetona insaturada. O 7. Indicar las síntesis correspondientes a los siguientes análisis retrosintéticos: a) O O 1,3 C—C + R– R b) c) CO2sec-Bu O 1,3 C—C + O 1,3 C—C CO2Et – + CO2Et – CO2sec-Bu 603 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. El análisis retrosintético comienza con un intercambio de grupo funcional mediante el cual la etil amina se transforma en amida. A su vez, esta amida sufre una desconexión C-N para transformarse en una amina primaria que resulta facilmente accesible a partir de una cetona por reducción de su oxima. O NHEt NH IGF F3C F3C C—N amida NOH NH2 IGF F3C F3C C—N oxima O F3C La síntesis se lleva a cabo mediante el siguiente esquema, en el que no es necesario aislar la oxima ni la amida: O F3C 1) NH2OH 2) H2, cat NH2 F3C 1) MeCOCl 2) LiAlH4 NHEt F3C 604 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 2. La desconexión del éster propiónico da lugar a un ciclohexanol sustituido. La posterior desconexión 1,1 C-C de un grupo fenilo origina un carbociclo sencillo susceptible de sufrir una desconexión 1,3-diX. NMe2 C—O éster O C6H5 NMe2 C6H5 O OH 1,1 C—C NMe2 1,3-diX NHMe2 + O O La síntesis utiliza C6H5Li como equivalente de C6H5- y anhidrido propiónico para formar el éster. NMe2 Me2NH Et2O O O NMe2 C6H5Li C6H5 OH (EtCO)2O piridina NMe2 O C6H5 O 3. Mediante la desconexión 1,1 C-C, los ácidos carboxílicos se pueden sintetizar con 1) el uso de organometálicos o con 2) la formación de nitrilos e hidrólisis posterior. El uso de uno u otro método depende de la facilidad de reacción de los derivados halogenados de partida. En los casos b y d en los que el derivado halogenado de 605 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II partida es alílico o bencílico, la formación del nitrilo resulta más recomendado por estar la sustitución nucleofila muy favorecida. Br C6H5 Br 1) CN– 2) H2O CO2H CO2H C6H5 El ácido c podría sintetizarse tanto con organometálicos como a partir de nitrilos. Br 1) Mg/éter 2) CO2 CO2H 1) CN– 2) H2O El ácido a, por ser un derivado terciario, sólo debe ser preparado mediante un organometálico, ya que la sustitución nucleófila daría lugar predominantemente al producto de eliminación. Cl 1) Mg/éter 2) CO2 CO2H 1) CN– 2) H2O 4. La desconexión inicial del éter da lugar a dos alcoholes como fragmentos razonables de la retrosíntesis. Cl Cl C—O NMe2 + éter C6H5 O C6H5 OH 1,1 C—C Cl NMe2 HO Friedel-Crafts 1,2-diX O + HNMe2 Cl + C6H5– O 606 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Este análisis puede realizarse a través de la siguiente síntesis convergente. Cl MeCOCl AlCl3 Cl C6H5MgBr éter Cl C6H5 OH O Me2NH + NMe2 O SOCl2 HO NMe2 Cl Cl NMe2 + Cl C6H5 OH NaH Cl NMe2 C6H5 O 5. Ambas reacciones son sustituciones nucleófilas SN2 en las que el ataque del nucleófilo tiene lugar por el lado posterior y por tanto una inversión en la configuración, dando lugar a una reacción estereoespecífica. a) AcO trans b) AcO cis 6. La retrosíntesis se realiza mediante una desconexión 1,2 C-C que origina un agente alquilante alílico que asegura la rapidez y la eficacia de la reacción. 607 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO II 1,2 C—C + O X – O O CO2Et El esquema sintético sería el siguiente: 1) NaOEt 1) NaOH/H2O O 2) O CO2Et Br 2) H+, calor O CO2Et 7. Las desconexiones 1,3 C-C son efectivas para C-nucleófilos y se corresponden con la adición de Michael de carbaniones a compuestos carbonílicos α,β-insaturados. Los reactivos carbaniónicos suelen ser compuestos de Grignard (RMgX) o organo litios (RLi). a) En este caso se utiliza como reactivo carbaniónico un organo litio con un catalizador de Cu(I). O O RLi n-Bu3P, Cu(I) R b) La adición de Michael se lleva a cabo con un reactivo de Grignard en ausencia de catalizador. Br 1) Mg, Et2O 2) CO2sec-Bu CO2sec-Bu c) En este caso se utiliza un reactivo de Grignard con un catalizador de Cu(I) que resulta altamente estereoselectivo conduciendo al isómero requerido. O O CH2 CHMgBr Cu(I) CO2Et CO2Et Tema 16 Análisis retrosintético III SUMARIO 16.1. Regioselectividad 16.1.1. Alquilación regioselectiva de cetonas 16.1.2. Regioselectividad en la reacción de Michael 16.2. Síntesis de alquenos 16.2.1. Eliminación de alcoholes y derivados 16.2.2. Reacción de Wittig 16.2.3. Estereoselectividad de la reacción de Wittig 16.2.4. Síntesis de dienos por reacción de Wittig 16.3. Utilidad de acetilenos 16.3.1. Síntesis de dienos 16.3.2. Hidratación 16.4. Reacciones de Diels-Alder 16.4.1. Estereoespecificidad 16.4.2. Selectividad Endo 16.4.3. Regioselectividad de las reacciones de Diels-Alder 16.5. Reacciones de condensación 16.6. Compuestos 1,3-difuncionales 16.6.1. Compuestos 1,3-dicarbonílicos 16.6.2. Compuestos β-hidroxicarbonílicos 16.6.3. Compuestos carbonílicos α,β-insaturados 16.7. Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos 16.7.1. Autocondensaciones 16.7.2. Reacciones intramoleculares 16.7.3. Condensaciones cruzadas con compuestos no enolizables 16.7.4. Condensaciones cruzadas con equivalentes enólicos específicos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 611 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III 16.1. Regioselectividad En el Tema 15 hemos estudiado la quimioselectividad y como un grupo debe reaccionar selectivamente en presencia de otro. Existe, sin embargo, otro problema denominado regioselectividad, que se refiere a la reactividad específica de una parte del grupo funcional y no de otra. Este efecto se ilustra en los dos ejemplos siguientes de alquilación de enolatos. El ión fenóxido es alquilado en el oxígeno (O-alquilación), mientras que los iones enolatos lo hacen preferentemente en el carbono (C-alquilación). O-alquilación O– OH base OMe Mel C-alquilación O– O O base R Mel R CO2Et Me R CO2Et CO2Et La regioselectividad puede ser manipulada para obtener específicamente uno u otro regioisómero. A continuación se presentan algunos ejemplos de este control que incluyen. 1. Alquilación regioselectiva en cetonas asimétricamente sustituidas. 2. Adición de nucleófilos a compuestos carbonílicos insaturados, para dar productos de Michael (adición 1,4) o productos de adición directa (adición 1,2). 16.1.1. Alquilación regioselectiva de cetonas La metilación de la 3-metil-2-butanona puede tener lugar en las dos posiciones contiguas al grupo cetónico mediante la formación de los correspondientes enolatos y metilación posterior. El control regioselectivo en la formación de los enolatos nos permitirá obtener cada uno de los regioisómeros de una manera selectiva. 612 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O Me O IMe? O Me La regioeselectividad en la formación de enolatos en cetonas asimétricamente sustituidas está gobernada por las condiciones cinéticas o termodinámicas de la reacción (Tema 5). Control cinético: Se consigue con la adición lenta de la cetona sobre un exceso de una base fuerte (LDA) a baja temperatura (-78 °C) en un disolvente aprótico (THF). Se forma siempre como producto mayoritario el enolato menos sustituido. En las cetonas α,β-no saturadas el enolato mayoritario es el menos conjugado. O OLi Control cinético enolato menos sustituido O OLi Control cinético enolato menos conjugado Control termodinámico: Los enolatos se producen a temperatura ambiente ó a reflujo, frecuentemente con un disolvente prótico: tAmONa/tAmOH (tAm=CH3CH2C(CH3)2-). Estas condiciones dan lugar al enolato más estable, es decir, el más sustituido ó el más conjugado. Además hay que tener en cuenta que la regioselectividad en estas condiciones depende de la naturaleza del catión: Los cationes más pequeños producen una mayor regioselectividad. O OLi Control termodinámico enolato más sustituido O Control termodinámico NaO enolato más conjugado 613 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III 16.1.2. Regioselectividad en la reacción de Michael Los compuestos carbonílicos α,β-insaturados reaccionan con nucleófilos para dar lugar a dos regioisómeros que proceden de la adición directa 1,2 o de la de Michael conjugada 1,4. O R1 Nu adición 1,4 Michael R2 R1 R2 HO adición 1,2 directa O R1 Nu R2 El control de ambas adiciones puede realizarse teniendo en cuenta las siguientes consideraciones: 1. El producto de Michael es el producto termodinámico ya que contiene el enlace C=O, más estable que el C=C. Además, la destrucción del doble enlace para generar dos carbonos sp3 constituye un alivio estérico. 2. La adición directa revierte más fácilmente que la adición de Michael. Cuanto más estable es el nucleófilo o más reversible es la reacción, el producto de Michael está favorecido. 3. Cinéticamente, el grupo C=O es más duro que el carbono β. Por tanto, nucleófilos fuertemente básicos tienden a reaccionar por adición directa y los nucleófilos con basicidad baja atacan por adición de Michael. Entre los aceptores de Michael (compuestos carbonílicos α,β-insaturados), la adición directa 1,2 suele tener lugar en los aldehídos y los cloruros de ácido α,βinsaturados. Las cetonas y los ésteres reaccionan preferentemente por adición de Michael. Así, los reactivos de Grignard adicionan directamente con los aldehídos y en forma de Michael con los ésteres. HO CHO R RMgBr Bu CO2-sec-Bu BuMgBr CO2-sec-Bu 614 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Considerando los nucleófilos, RLi, NH2-, RO- e hidruros reductores adicionan generalmente en modo 1,2. RMgBr, aminas neutras, RS- y carbaniones estables suelen adicionar en forma Michael. 16.2. Síntesis de alquenos 16.2.1. Eliminación de alcoholes y derivados Los alquenos se pueden obtener por deshidratación de alcoholes, generalmente, en condiciones ácidas y por deshidrohalogenación de derivados halogenados (Tema 8). La deshidratación de alcoholes resulta adecuada para la preparación de alquenos cíclicos o ramificados. O R RMgBr OH Preparación del alcohol R H+ Deshidratación Los ácidos deben ser bastante fuertes y contener un contra-ión no nucleófilo para evitar la sustitución. Entre estos se encuentran algunos fuertes como KHSO4 (compuesto cristalino y más facil de manejar que el H2SO4) y el ácido fosfórico. El POCl3 en piridina resulta una varidad más debil. Existe un limitado control sobre la posición o la geometría del doble enlace obtenido, pero en muchos casos esto resulta poco relevante y la deshidratación suele ser el método de elección. En general, en los alcoholes cíclicos se obtiene el doble enlace endocíclico con geometría cis si esta es posible. Las reacciones de eliminación de haluros de alquilo siguen la misma estrategia puesto que los haluros se obtienen a partir de alcoholes. La eliminación de grupos primarios se realiza mejor en medio básico que en medio ácido. IGF R Eliminación (base) Br R IGF OH R Los dienos se pueden obtener por deshidratación de alcoholes obtenidos con reactivos vínilicos de Grignard. La deshidratación de los vinil alcoholes es rápida y transcurre por un proceso de eliminación E1 con un catión alílico como inter- 615 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III medio. Un ejemplo lo ilustra la síntesis de un dieno con un anillo de cuatro miembros en su estructura. OH 1) Mg, Et2O 2) O Br I2 calor 16.2.2. Reacción de Wittig Este método de síntesis de alquenos permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial de su geometria. Antes de analizar las aplicaciones sintéticas de la reacción de Wittig, conviene recordar el reactivo de Wittig y el mecanismo por el cual transcurre la reacción. Reactivo de Wittig P(C6H5)3 R1CH2Br base + (C6H5)3P—CH2R1 – Br + – (C6H5)3P—CHR1 Haluro de fosfonio Iluro de fosfonio Mecanismo de la Reacción de Wittig R1 + + (C6H5)3P— – O R1 (C6H5)3P— R1 O— R2 P(C6H5)3 + R1 (C6H5)3P— –O— CHR2 O R2 R2 Como en esta reacción se obtienen un enlace s y un enlace p a la vez, en principio es indiferente la manera de desconectar el doble enlace. Sin embargo, existen condicionamientos que sugieren una vía u otra. Esto se ilustra en el siguiente alqueno exocíclico. O a b + + (C6H5)3P—CH3 + CH2O + (C6H5)3P— P—C P—C CH3I Br— 616 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA De las dos posibilidades retrosintéticas, la vía a resulta más conveniente porque la ciclohexanona es más facil de manejar que el formaldehído. La síntesis por tanto se realizaría de la manera siguiente. + CH3I + (C6H5)3P (C6H5)3P—CH3 1) BuLi 2) O 16.2.3. Estereoselectividad de la reacción de Wittig Como regla general, se considera que los iluros estabilizados (R1 = Ar, COR, C=C, etc.) reaccionan con aldehídos para dar E alquenos como productos mayoritarios. Sin embargo, los iluros no estabilizados (R1 = alquil) rinden principalmente Z- alquenos. + (C6H5)3P— – R1 +O CHR2 R2 R1 + R1 R2 E Z La síntesis del compuesto blanqueante Palanil se diseñó utilizando una reacción de Wittig. CN Wittig CN 2 OHC + CHO +P(C6H5)3 Palanil NC La desconexión del doble enlace da lugar a un iluro de bencilo sustituido por un grupo CN, que produce un aumento de la estabilización del iluro. Por esta razón la estereoquímica del alqueno producido es E, requerida en el Palanil. 16.2.4. Síntesis de dienos por reacción de Wittig Los dienos conjugados pueden desconectarse de dos maneras: a) dando lugar a sales de fosfonio alílicos y aldehídos sencillos y b) originando sales de fosfonio no estabilizadas y enales. 617 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III +P(C6H5)3 a R2 R1 + R2CHO R1 R2 b CHO + R1 +P(C6H5)3 Si R1 y R2 son grupos alquilo sencillos, la ruta a daría, probablemente, dobles enlaces con geometría E. Sin embargo, mediante la ruta b se obtendrían Z alquenos. La geometría del doble enlace restante no se afectaría por la reacción y estaría predeterminada por el producto de partida. La siguiente síntesis ilustra la preparación de un dieno en el cual el doble enlace central es E. La desconexión elegida produce un iluro estabilizado que condiciona la geometría E. + Wittig CHO R1 + (C6H5)3P C—P Br + P(C6H5)3 La secuencia de síntesis será la siguiente: Br P(C6H5)3 (C6H5)3P 1) BuLi 2) C3H7CHO 16.3. Utilidad de acetilenos Los alquinos que contienen al menos un átomo de hidrógeno libre, acetilenos, resultan muy convenientes como intermedios en síntesis. El acetileno sin sustituir tiene como propiedad más importante la formación del anión por tratamiento con amiduro sódico en amoníaco líquido, o por intercambio con reactivos de Grignard. NaNH2 NH3 liq. H H – Na+ H EtMgBr H MgBr + EtH 618 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Estos intermedios son carbaniones capaces de reaccionar con haluros de alquilo, compuestos carbonílicos y epóxidos para dar productos de utilidad como intermedios de síntesis. RX R H O OH H – H R O R H OH Estos productos siguen conteniendo un protón acetilénico por lo que pueden seguir reaccionando de manera análoga para dar lugar a aductos acetilénicos. H R NaNH2 NH3 liq. – HO R R O 16.3.1. Síntesis de dienos Los acetilenos son particularmente útiles en la preparación de dienos cíclicos, en los que uno de los dobles enlaces es exocíclico y el otro endocíclico. El doble enlace situado fuera del anillo proviene del ecetileno y el doble enlace contenido en el anillo se forma por deshidratación de un alcohol. IFG Deshidratación HO IFG Reducción HO O + 619 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III 16.3.2. Hidratación El tipo de producto formado en la hidratación de un triple enlace catalizada por sales de Hg(II), depende de la facilidad de formación del catión vinílico más estable. Los acetilenos terminales dan lugar siempre a metil cetonas. R Hg(II) [Hg(OAc)2] + H2O R Hg(OAc) HO O R R Hg(OAc) Los acetilenos conjugados se hidratan mucho más fácilmente, en ausencia de catalizador, por adición conjugada de agua para producir 1,3-dicetonas. O C6H5 H+, H2O piperidina O O C6H5 Otros acetilenos pueden ser también hidratados, pero algunos de ellos sufren reacciones posteriores, como se ilustra en el siguiente ejemplo. OH HO Hg(II) H+, H2O O O –H2O 16.4. Reacciones de Diels-Alder La reacción de Diels-Alder es una de las más importantes en síntesis ya que forma dos enlaces C-C en un solo paso y además es regio- y esteroselectiva. Conviene recordar que es una cicloadición pericíclica entre un dieno y un filodieno que produce un cicloaducto de estructura de ciclohexeno (Tema 11). O H O Dieno O Filodieno O O H O Cicloaducto 620 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El 3,4-dimetil-3-ciclohexenocarboxaldehído puede prepararse fácilmente por reacción de Diels-Alder. CHO CHO Diels-Alder + (D—A) La reacción no requiere disolventes ni condiciones especiales, solamente la mezcla de los reactivos con calentamiento es suficiente para obtener el cicloaducto. CHO + CHO 100 °C tubo cerrado 16.4.1. Estereoespecificidad Como la reacción de Diels-Alder transcurre en una etapa, ni el dieno ni el filodieno tienen tiempo para rotar. Por tanto, la estereoquímica de cada uno de los reactivos es reproducida en el producto. Así, los filodienos cis dan lugar a productos cis y los filodienos trans originan productos trans. H CO2Me + MeO2C H 150 °C tubo cerrado H H CO2Me CO2Me trans La estereoquímica del dieno también es transmitida al producto. Esta circunstancia se ilustra con el siguiente ejemplo, en el que un dieno se adiciona a un filodieno acetilénico para dar un producto cis. C6H5 CO2Me C6H5 H CO2Me + C6H5 CO2Me CO2Me C6H5 H Este resultado es debido a que ambos reactivos se aproximan en planos paralelos de tal manera que, los orbitales π solapan para formar los nuevos enlaces σ en la disposición más coaxial posible. 621 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III C6H5 H H C6H5 MeO2C CO2Me 16.4.2. Selectividad Endo Aunque en la reacción de Diels-Alder se conserva la estereoquímica de los reactivos, en muchas ocasiones se forman dos productos distintos. Estos se distinguen muy fácilmente en los sistemas cíclicos y se denominan exo- y endo-. O O O H O H O + H H O O Aducto exo- O O Aducto endo- Esta denominación se refiere a la relación que existe entre los grupos desactivantes del filodieno (C=O en este caso) y el doble enlace en el nuevo anillo de ciclohexeno. En la práctica, la forma endo es la favorecida como producto cinético, aunque la forma exo es normalmente la más estable. El papel del grupo atrayente de electrones en el filodieno consiste en atraer al dieno a través del espacio, hacia un estado de transición endo mediante una interacción orbitálica secundaria que no forma enlace, pero sí mantiene el estado de transición. La disposición espacial del estado de transición exo- no permite este tipo de interacciones. interaciones orbitálicas secundarias O O O endo- 622 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Con los compuestos de cadena abierta resulta más facil establecer la estereoquímica del producto endo, dibujando las moléculas una encima de la otra. En el siguiente ejemplo se crean tres nuevos centros estereogénicos. CHO CHO En primer lugar dibujamos el dieno sobre el filodieno con los átomos de hidrógeno de los nuevos centros estereogénicos. El grupo carbonilo del filodieno se situará de tal manera que permitará interacciones orbitálicas secundarias que conducirán a la estereoquímica correcta para la forma endo. H OHC H H O H H H H H H CHO H H OHC H H 16.4.3. Regioslectividad de las reacciones de Diels-Alder Las reacciones entre dienos y filodienos no simétricos son regioselectivas resultando orto-para directoras. Así los butadienos 1-sustituidos dan lugar a productos orto y los butadienos 2-sustituidos producen productos para. Los productos meta no se pueden obtener mediante esta reacción. O Butadienos 1-sustituidos SnCl4 + O O orto Butadienos 2-sustituidos O + meta O SnCl4 O para meta 623 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III 16.5. Reacciones de condensación Las tres moléculas siguientes se agrupan como compuestos 1,3-difuncionales que aunque no contienen el mismo grupo fucional, sí tienen en común la posición relativa entre ellos. Los grupos funcionales se pueden derivar de alcoholes, cetonas, aldehídos o ácidos por reacciones de sustitución. OH OAc 3 2 1 NH2 OH 2 1 3 2 1 3 O O El análisis retrosintético se llevará a cabo mediante IGF y desconexiones C-X para obtener el esqueleto básico, con únicamente oxígeno como grupo funcional con el estado de oxidación correcto. Se continuará con desconexsiones C-C de dos grupos que permiten preparar moléculas complejas. Para comprender este tipo de desconexiones a partir de ahora se estudiarán consecutivamente los siguientes compuestos. 1. Compuestos 1,3-difuncionales y compuestos carbonílicos α,β-insaturados. 2. Compuestos 1,5-dicarbonílicos. 3. Compuestos 1,2-difuncionales. 4. Compuestos 1,4-difuncionales. 5. Compuestos 1,6-difuncionales. Hemos establecido este orden de estudio ya que comenzaremos con sintones naturales o lógicos. Si realizamos una desconexión de dos grupos en el siguiente ejemplo obtenemos sintones en los cuales el grupo funcional ayuda a estabilizar el nucleófilo y el electrófilo (Tabla 16.1). O OH OH O + R1 R2 R1 – O– R1 + R2 624 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Como se aprecia en el esquema, el nucleófilo se identifica con un enolato. La combinación con electrófilos directos producimos relaciones 1,3. Si utilizamos electrófilos conjugados obtenemos combinaciones 1,5. Tabla 16.1. Sintones naturales o lógicos Electrófilo Nucleófilo Sintón Iones Enolato o enoles Directo + O– X R Reactivo RCHO RCHOH X= H OEt Alq Ar R1 R1 + O OH R2 R2 + RCOX (X = Cl, OR1) RCO Conjugado (Michael) O O + R R La combinación de sintones naturales con sintones de polaridad no natural originan relaciones 1,2 y 1,4. O R O – O – R + R Sintones de polaridad no natural Las relaciones 1,6 requieren una nueva lógica que consite en la utilización de reconexiones en lugar de desconexiones. Como se puede apreciar todas las técnicas analizadas requieren grupos carbonílicos que se encuentran involucrados en reacciones de condensación, es decir reacciones de un compuesto carbonílico con otro. Dicho compuesto genera los aniones por tratamiento de bases. En la Tabla 16.2 se presenta la acidez de diferentes compuestos junto con las bases apropiadas para formar los correspondientes carbaniones (Ver Tema 3). 625 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III Tabla 16.2. Ácidos orgánicos y bases utilizadas para ionizarlos Ácidos Orgánicos H es el protón ácido pKa Base pKa del ácido conjugado Alq-H 42 C6H6 CH2=CHCH3 C6H5CH3 40 38 37 BuLi RMgBr C6H5Li 42 42 40 MeSOCH3 (C6H5)3CH HC≡CH CH3CN CH3CO2Et CH3COMe CH3COC6H5 CH3PPh3+ ClCH2COMe C6H5CH2COC6H5 CH2(CO2Et)2 MeCOCH2CO2Et CH3NO2 35 30 25 25 25 20 19 18 17 16 13 11 10 NaH R2NLi NH2(C6H5)3C- 37 36 35 30 terc-BuOK EtO-, MeO- 19 18 HO- 16 C6H5ONa2CO3 R 3N 10 10 10 NCCH2CO2Et C6H5P+CH2CO2Et 9 6 NaHCO3 AcOPiridina 6 5 5 16.6. Compuestos 1,3-difuncionales La desconexión directa de este grupo de compuestos es posible a dos niveles distintos de oxidación: Compuestos 1,3-dicarbonílicos y β-hidroxicarbonílicos. 626 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O 1,3-diO O O O + + – X 1,3-Dicarbonílico O– OH O 1,3-diO O– OH O + + H β-Hidroxicarbonílico 16.6.1. Compuestos 1,3-dicarbonílicos La desconexión de un compuesto 1,3-dicarbonílico puede ser contemplada como una acilación de un anión enolato. El agente acilante suele ser un éster o un haluro de ácido. El análisis retrosintético de la siguiente dicetona nos ilustra una aplicación de este método. O C6H5 O O– 1,3-diO O + C6H5 Enolato EtO Éster acilante La síntesis puede llevarse a cabo mediante la reacción de la acetofenona con acetato de etilo en presencia de una base, que sea lo suficientemente fuerte para asegurar una pequeña proporción del enolato. Normalmente se utiliza como base EtONa que producirá un equilibrio que se desplazará hacia la formación del producto que origina el enolato más estable. El tratamiento ácido posterior libera el producto de condensación. 627 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III O O– – H O + OEt C6H5 OEt C6H5 O O– O C6H5 Enolato más estable C6H5 H OEt – H+ O O O C6H5 Esta síntesis fue realizada por Claisen en 1887 por lo que la reacción es conocida con el nombre de condensación de Claisen. 16.6.2. Compuestos β-hidroxicarbonílicos Se emplea la misma desconexión que en el apartado 16.6.1 pero con un nivel de oxidación inferior, el éster se reemplaza por un aldehído o una cetona. El siguiente ejemplo ilustra como con sólo una desconexión 1,3-diO es posible producir los productos de partida que se identifican con dos moléculas del mismo compuesto. O OH O 1,3-diO O – + Otros compuestos requieren un IGF antes de la desconexión inicial como es el caso del siguiente diol, útil como producto de partida en síntesis de heterociclos. OH OH IFG reducción O OH 1,3-diO O O + – 628 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 16.6.3. Compuestos carbonílicos α,β-insaturados La deshidratación de los compuestos β-hidroxicarbonílicos resulta muy fácil, ya que el protón que se elimina tiene naturaleza enólica y da lugar a un producto con una insaturación conjugada. OH O O ácido β β o base H α El análisis completo de una enona u otro compuesto carbonílico α,β-insaturado requiere un IGF seguido de una deconexión 1,3-diO. En la práctica, la deshidratación se produce durante la reacción de condensación sin aislarse el compuesto β-hidroxicarbonílico intermedio. O OH IGF O 1,3-diO Deshidratación O 2 Este análisis permite identificar que una enona puede desconectarse directamente a dos unidades de cetona. O desconexión α,β O 2 Esta estrategia se ha utilizado para la síntesis del tranquilizante menor Oxanamida, molécula que contiene una amida y un epóxido como grupos funcionales. El análisis comienza con una desconexión C-X e IGF. O CO2NH2 Oxanamida α,β C—X IGF CHO + CO2H CO2H Como los dos productos de partida tienen el mismo esqueleto resulta más conveniente comenzar la síntesis con dos moléculas de aldehído y oxidar posteriormente. La experiencia demostró que resulta más apropiado formar la amida antes que el epóxido. 629 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III Ag2O base CHO 2 CHO CO2H 1) SOCl2 2) NH3 O RCO3H CO2NH2 CO2NH2 16.7. Control en las condensaciones de compuestos carbonílicos El control de la quimio- y regioselectividad en las reacciones de condensación de los compuestos carbonílicos resulta importantísimo y existen diversos métodos para conseguirlo. A continuación estudiaremos los problemas que surgen en la formación de una enona. O C6H5 α,β O C6H5 + CHO Según este análisis se requiere que la cetona enolice, en medio básico, a través del grupo metilo para reaccionar con el aldehído. O– C6H5 O O O C6H5 C6H5 OH H Sin embargo, pueden surgir diversas circunstancias que desfavorezcan la formación de la enona deseada. Por ejemplo, ¿por qué no enoliza también el aldehído?; ¿por qué no se forma el enol en el grupo bencilo?; ¿por qué el enol formado ataca al aldehído y no a otra molécula de cetona? Para conseguir la condensación correcta se ha de identificar con seguridad qué grupo actúa como electrófilo preferentemente, es decir, el control quimioselectivo. Pero además, no debe haber duda con respecto a la regioselectividad de la enolización. Por tanto hay que contestar a tres preguntas fundamentales. 630 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 1. ¿Qué compuesto enoliza? 2. ¿En que lado se forma el enol? 3. ¿Qué compuesto actúa como electrófilo? Para analizar estas preguntas se ha de tener en cuenta en primer lugar, que los compuestos carbonílicos que enolizan con más facilidad son, normalmente, los más electrófilos. Esta circunstancia incrementa por tanto las dificultades en las reacciones de condensación. Tabla 16.3. Reactividad de los compuestos carbonílicos Más enolizables Más electrófilos RCONR2’ RCO2R’ (RCO)2O RCOR’ RCOCI RCHO 16.7.1. Autocondensaciones El problema de la quimioselectividad desaparece cuando ambos compuestos carbonílicos son el mismo. OH CHO base CHO O O H+ La regioselectividad de enolización en cetonas no simétricas se puede conseguir variando las condiciones de reacción, requiriendo diversos ensayos experimentales. En general, en medio básico, el control cinético asegura que el protón más ácido, es decir el menos sustituido, es el que se elimina antes. Sin embargo, en medio ácido se produce rápidamente una situación de equilibrio obteniendose el enol más estable, es decir el más sustituido. 631 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III O– base O OH O O O O OH ácido OH 16.7.2. Reacciones intramoleculares Estas condensaciones carbonílicas suelen ser reversibles, y conducen a anillos de cinco o seis miembros termodinámicamente estables. Son, en general, más fáciles de controlar que las bimoleculares equivalentes. La siguiente dicetona simétrica cicla, tanto en ácido como en base, al anillo de seis miembros que resulta más estable que el correspondiente de ocho miembros. a a O OH O O O b b O O OH 16.7.3. Condensaciones cruzadas con compuestos no enolizables Cuando uno de los compuestos carbonílicos no puede enolizar, solamente podrá actuar como componente electrófilo. Tales compuestos responden a la estructura general siguiente. 632 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H, OEt, Cl, 1 2 R ,R Ar, terc-Alq, CO2Et O R1 R2 Algunos ejemplos O O R2 EtO CO2Et CO2Et Cl Un ejemplo característico es la adición de un grupo activante tal como CO2Et. La desconexión requiere un derivado del acido carbónico que pueden ser el carbonato de dietilo, CO(OEt)2 o el cloroformiato de etilo. O O CO2Et 1,3-diO + OEt CO2Et Los arilmalonatos suelen sintetizarse de esta manera (ruta a) ya que la alternativa ruta b requiere una reacción SN2 desconocida con un haluro de arilo. a CO2Et a 1,3-diO Ar – + CO2Et CO(OEt)2 Ar b CO2Et b 1,2 C—C CO2Et ArBr + CO2Et En general, en este tipo de condensaciones el carácter electrófilo del componente no enolizable debe ser mayor que el del componente enolizable. Por ejemplo, la difenilcetona de muy bajo carácter electrófilo no condensará nunca con el acetaldehído, obteniendose siempre productos de autocondensación de este último. base C6H5 CHO C6H5 MeCHO + (C6H5)2CO base CHO Me 633 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III El formaldehído, CH2O, es otro compuesto carbonílico no ionizable excesivamente reactivo que suele conducir a productos de poliadición. MeCHO CH2O base HO OH HO OH Por esta razón se requieren equivalentes de formaldehído que resulten menos reactivos. El método más popular es la denominada reacción de Mannich en la que el formaldehído reacciona con el componente enólico y una amina secundaria. La sal de imonio inicial, formada por reacción del formaldehído y la amina, se adiciona posteriormente al enol para formar la base de Mannich. H+ CH2O + HNR2 O + CH2 NR2 sal de imonio OH H+ R1 R1 R2 R2 O R1 NR2 R2 Base de Mannich Las bases de Mannich no son muy interesantes por sí mismas, sino como intermedios de síntesis que pueden ser alquilados y por posterior eliminación, convertirlos en compuestos de condensación del formaldehído. Este método suele utilizarse en el caso de las metilencetonas, productos muy reactivos que se almacenan en forma de bases de Mannich, para liberarlas en el momento de hacerlas reaccionar. O O O Mel NR2 + NR2 Me base 634 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 16.7.4. Condensaciones cruzadas con equivalentes enólicos específicos Los problemas de regio- y quimioselectividad se pueden resolver con el uso de equivalentes enólicos específicos, reactivos que se comportan como un enol regioespecífico de un determinado grupo carbonílico. Un método de este tipo es aquel que utiliza grupos activantes, como por ejemplo ésteres. La condensación del enol de un éster malónico con un aldehído como electrófilo conduce fácilmente al producto de condensación. El malonato enoliza completamente en las condiciones de reacción, una mezcla de ácido y base débiles (Reacción de Koevenagel). En este medio el aldehído no enoliza y se comporta solamente como electrófilo. O O OH HOAc R2NH EtO EtO CO2Et OH EtO2C Me CO2Et CO2Et Me Me CO2Et 1) HO–/H2O EtO2C 2) H+, calor 3) EtOH/H+ CO2Et Cualquier combinación de dos grupos carbonílicos o grupos estabilizantes de aniones (amidas o nitrilos) es adecuada para esta reacción. De manera análoga, se preparan reactivos de Wittig y de Reformatsky que son útiles como equivalentes de enoles específicos. CO2R (C6H5)3P O CO2Et – Reactivo de Wittig O BrZn OH CO2Et CO2Et Reactivo de Reformatsky Las enaminas son los mejores equivalentes de enoles específicos de aldehídos. Se preparan fácilmente a partir del compuesto carbonílico y una amina secundaria. 635 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III E+ RCH2CHO + (R1)2NH E R N(R1)2 R E H2O CHO + N(R1)2 R El siguiente ejemplo ilustra la condensación entre un aldehído y el enol de una cetona menos reactiva, mediante la conversión previa de ésta en enamina. O O O O HN CHO N N H+ H2O/H+ O Las enaminas pueden también acilarse, por lo que se utilizan en la síntesis de compuestos 1,3-dicarbonílicos. O Ar ArCOCl N N+ O H2O/H+ Ar CHO 636 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Diseñar una síntesis regioseletiva de la 3-bencil-2-hexanona. O C6H5 2. Diseñar una síntesis para el siguiente alqueno que implique la deshidratación de un alcohol. C6H5 R C6H5 3. Diseñar una síntesis para la siguiente feromona, en la que esté implicada una reacción de Wittig. H O H 4. Sintetizar los siguientes compuestos: a) OH b) HO OH c) Br 5. Indicar los productos de partida adecuados para preparar el siguiente cicloaducto de Diels-Alder. 637 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III C6H5 O H H O NEt H H O 6. Diseñar una síntesis para el siguiente raticida conocido por Pival. O O O Pival 7. Formular las diferentes formas de enolización de la siguiente cetona, así como los productos que se obtienen en las correspondientes condensaciones intramoleculares en medio básico. O O 8. Indicar razonadamente los resultados obtenidos en las siguientes reacciones. base Me CO2Et MeCHO + MeCO2Et base CHO Me 638 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. La desconexión inicial más conveniente es la correspondiente a 1,2 C-C que genera el grupo bencilo. O 1,2 C—C O X + C6H5 1,2 C—C C6H5 O X + Para llevar a cabo la síntesis introducimos un grupo activante (CO2Et) en posición α respecto al grupo cetónico, para facilitar ambas alquilaciones. Dicho grupo se mantiene durante toda la síntesis y se elimina en la última etapa. O 1) NaOEt CO2Et 2) Br O O 1) NaOEt 2) Br C6H5 C6H5 CO2Et CO2Et 1) NaOH/H2O 2) H+, calor O C6H5 2. En el análisis retrosintético hemos introducido un grupo OH en uno de los extremos del doble enlace. La rápida deshidratación de este acohol terciario por un mecanismo E1 conduce, inequívocamente, al alqueno deseado. C6H5 R IGF deshidratación C6H5 OH 1,1 C—C R C6H5 EtO2C R + 2 C6H5MgBr En el esquema sintético el alcohol se ha convertido en un cloro derivado para evitar la utilización de ácido necesaria para la deshidratación del alcohol. 639 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III 2 C6H5MgBr EtO2C C6H5 OH R C6H5 POCl3 R piridina C6H5 R C6H5 3. El epóxido se obtiene por epoxidación esteroespecífica de un cisalqueno. La desconexión del alqueno origina un iluro no estabilizado que dará lugar a la estereoquímica cis en la reacción de Wittig. H IGF O epoxidación H Wittig + (C6H5)3P + O H El esquema de síntesis correspondiente sería el siguiente: (C6H5)3P + Br (C6H5)3P 1) BuLi 2) C10H21CHO H MCPBA O H 4. a) El tranquilizante Oblivon es un aducto acetilénico cuyo análisis retrosintético puede establecerse de acuerdo con el siguiente esquema. OH 1,1 C—C O+ – 640 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La síntesis correspondiente sería: OH 1) NaNH2, NH3 liq. 2) MeCOEt b) Este cis-butenodiol, importante intermedio de síntesis, se puede preparar por hidrogenación del correspondiente acetileno. HO IGF OH HO OH reducción 2 CH2O + La síntesis del acetileno se lleva a cabo comercialmente mediante un proceso catalítico, como se indica en el siguiente esquema. Curiosamente, Reppe, químico alemán que lo sintetizó en los años cuarenta, no divulgó el proceso a los aliados hasta después de la Segunda Guerra Mundial. CH2O catalizador metálico OH H2, Pd, BaSO4 Lindlar HO HO OH c) Este bromo derivado es un importante intermedio en la síntesis de la cis-jasmona, principio activo de perfumería. Se prepara a partir del correspondiente alcohol. IGF Br + EtBr HO HO La síntesis sería: – BuLi HO –O 1) EtI 2) H2O HO PBr3 Br 641 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III 5. Esta imida es un importante intermedio de síntesis de un producto natural. Los cuatro centros estereogénicos correctos implican que los cuatro átomos de hidrógeno se encuentren en cis. C6H5 O C6H5 O H O H O Diels-Alder NEt H H + O NEt O La disposición cis de los hidrógenos requieren que se elija el isómero adecuado del dieno que participa en la reacción de DielsAlder. Teniendo en cuenta el diagrama de aproximación, analizado en el apartado 16.4.2, podemos identificar que el dieno de partida tiene una estereoquímica E,E. O O C 6H5 O C6H 5 H H H H EtN O Diagrama de acercamiento E,E-dieno 6. La molécula de Pival contiene tres grupos cetónicos con relación 1,3. De las dos posibles desconexiones, b) es la que da lugar a productos de partida más fáciles de obtener. O O a O a O + – EtO b O O b O O O CO2Et + CO2Et CO2Et 642 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En el proceso sintético el cetoéster cicla en el medio de reacción y se obtiene directamente el Pival. O + CO2Et O O CO2Et base CO2Et O O O 7. Esta dicetona no simétrica podría enolizar en cuatro formas diferentes (a-d) y podría ciclar para dar cuatro productos diferentes (AD). Los productos B y C contienen anillos de tres miembros por lo que revierten inmediatamente a la dicetona de partida. El producto A contiene solamente anillos de cinco miembros, pero es un biciclo demasiado impedido que no puede deshidratar. El producto D es estable y deshidrata fácilmente para dar lugar al único producto de la reacción. 643 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO III O a –O O– O A O– O b O O– O O– O O– c –O O B C O– d O –O O D O 8. La condensación del enol de un éster con un aldehído no produce el correspondiente éster α,β-insaturado. El aldehído es más reactivo, tanto para formar el enol como para comportarse como electrófilo (Ver apartado 16.7). Por esta razón, el único producto que se obtiene en la reacción de un éster y un aldehído en medio básico es el correspondiente aldehído α,β-insaturado, formado en la autocondesación del aldehído de partida. Esta circunstancia conlleva a la utilización de malonatos en vez de monoésteres, como se ha estudiado en el apartado 16.7.4. Tema 17 Análisis retrosintético IV SUMARIO 17.1. Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael 17.1.1. Activación mediante formación de enaminas 17.1.2. Aceptores de Michael vía reacción de Mannich 17.1.3. Anelación de Robinson 17.2. Uso de nitro derivados en síntesis. Grupo funcional latente 17.2.1. Obtención de aminas a partir de nitro derivados 17.2.2. Síntesis de cetonas a partir de nitro derivados. Equivalentes de anión acilo 17.3. Compuestos 1,2-difuncionales 17.3.1. Métodos que usan equivalentes de anión acilo 17.3.2. Condensación benzoínica 17.3.3. Métodos a partir de alquenos 17.3.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos 17.4. Reacciones radicalarias en síntesis 17.4.1. Funcionalización de posiciones alílicas y bencílicas 17.4.2. Formación de enlaces carbono-carbono 17.5. Compuestos 1,4-difuncionales 17.5.1. Métodos con sintones no naturales electrófilos 17.5.2. Métodos con sintones no naturales nucleófilos 17.6. Compuestos 1,6-difuncionales 17.6.1. Rotura oxidativa por reacción de Baeyer-Villiger 17.7. Desconexiones en compuestos carbonílicos 17.7.1. Análisis retrosintético del primer compuesto 17.7.2. Análisis retrosintético del segundo compuesto Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 647 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV 17.1. Compuestos 1,5-difuncionales. Adición de Michael Los compuestos 1,5-dicarbonílicos pueden ser desconectados por cualquiera de los enlaces α,β con una reacción de Michael reversa. O O R1 O– O 1,5-diCO R2 R1 R2 Para controlar la reacción habrá que considerar las situaciones analizadas en el tema anterior. Se colocará un grupo activante para favorecer la enolización y provocar la reacción de Michael. Así, se utiliza un grupo éster en posición α del grupo carbonílico. O R2 1) EtO– O 2) CO2Et O O R1 R2 CO2Et R1 1) HO–, H2O 2) H+, calor O O R1 R2 Las reacciones de Michael son aquellas que siguen un ciclo catalítico de tal manera que, cuando se ha formado el primer anión enolato del producto, éste tiene el carácter básico lo suficientemente fuerte para regenerar el anión del producto de partida. O– EtO2C EtO2C MeO– O EtO2C EtO2C – EtO2C EtO2C O EtO2C EtO2C – O MeO– EtO2C EtO2C 648 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 17.1.1. Activación mediante formación de enaminas Como ya hemos estudiado en el tema anterior, las enaminas son equivalentes específicos de enoles. Por esta razón tienen aplicación en las reacciones de Michael. Las enaminas se adicionan limpiamente a los ésteres α,β-insaturados para dar intermedios de naturaleza zwitteriónica que se equilibran con nuevas estructuras enamínicas. O + O– N N N H H+ O OMe OMe O CO2Me H+, H2O N CO2Me 17.1.2. Aceptores de Michael vía reacción de Mannich Las vinilcetonas son muy reactivas y dimerizan mediante reacción de DielsAlder para dar productos de estructura cíclica. O O O O Para evitar este problema, es mejor utilizar bases de Mannich alquiladas que generan vinil cetonas en el medio de reacción. O O Me2NH CH2O H+ O NMe2 + Mel NMe2 CH2(CO2Et)2 EtO– O CO2Et CO2Et 649 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV 17.1.3. Anelación de Robinson Es una extensión de la reacción de Michael que constituye una vía muy importante para construir anillos de seis miembros. La desconexión del doble enlace α,β revela que es de naturaleza 1,5-dicarbonílica. O O CO2Et C6H5 α,β C6H5 CO2Et 1 O C6H5 C6H5 5 1,5-diCO O CO2Et O + C6H5 C6H5 Esta reacción se ha utilizado con asiduidad en la preparación de intermedios de la síntesis de esteroides. O O O 1 O O 5 O O 1,5-diCO O + O O Ciclohexanonas sencillas pueden sintetizarse también por anelación de Robinson. En algunos casos debe incluirse un grupo activante como en el caso de la cetona siguiente. La desconexión α,β conduce a una 1,5-dicetona no simétrica de cadena abierta, que requiere un grupo activante (CO2Et) para ejercer el control sobre la reacción de Michael. 650 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O O O O CO2Et CO2Et 1,5-diCO O O O + CO2Et Para llevar a cabo la síntesis se puede utilizar el método de Mannich que controla la reacción de Michael y libera la vinilcetona en el momento de la rección. O CO(OEt)2 EtO– O CO2Et O 1) CH2O, HNEt2 2) Mel O O + NMeEt2 O O + + NMeEt2 EtO– O CO2Et CO2Et H2SO4 HOAc O 651 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV La ciclación de la última etapa resulta inequívoca, porque el otro posible producto, al carecer de hidrógenos en α no puede deshidratar para dar lugar a la cetona conjugada. OH O CO2Et 17.2. Uso de nitro derivados en síntesis. Grupo funcional latente Los nitro derivados pueden enolizar fácilmente pero no se comportan como componentes electrófilos. Son estabilizantes de aniones muy poderosos, con un efecto semejante al ejercido por dos grupos carbonílicos. Aunque el pKa del nitrometano es menor que el de los ésteres malónicos (Tabla 16.2), éste puede ser enolizado por bases débiles y disolverse en disoluciones de hidróxido sódico. O + H3C—N O– HO– H2O + H2C N O– O– Su utilidad en síntesis es consecuencia de esta propiedad y de su facilidad para convertirse en otros grupos funcionales: aminas o cetonas. RNO2 R1 NO2 R2 LiAlH4 o H2, Pd—C TiCl3 RNH2 R1 O R2 Estas dos reacciones sugieren un concepto nuevo en el diseño sintético: Grupo Funcional Latente 17.2.1. Obtención de aminas a partir de nitro derivados Esta metodología es de especial interés en el caso de aminas primarias que contienen grupos alquilo terciarios. El siguiente ejemplo ilustra su aplicación en el caso de la síntesis de la Clorfentermina, molécula inhibidora del apetito. 652 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA NH2 NO2 IGF reducción Cl Cl Cl + NO2 Cl La mejor desconexión es la que origina cloruro de para-clorobencilo y 2nitropropano. Estos compuestos son fáciles de obtener y permiten una síntesis asequible, en la que el grupo amino se encuentra latente hasta el final del proceso. NO2 1) base 2) NO2 Cl Cl Cl H2 cat NH2 Cl 17.2.2. Síntesis de cetonas a partir de nitro derivados. Equivalentes de anión acilo La conversión de nitro derivados en cetonas mediante la primitiva reacción de Nef con ácido sulfúrico, resultaba violenta y en muchos casos insatisfactoria. Sin embargo, McMurry describió en 1971 que el TiCl3 es capaz de catalizar esta reacción de hidratación, en condiciones mucho más suaves y efectivas. La alquilación de nitro derivados primarios es un método sencillo para obtener nitro derivados secundarios. De esta manera el grupo carbonilo se encuentra latente en el reactivo, que corresponde a un sintón equivalente de anión acilo. 653 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV NO2 R1 reactivo R1C– O sintón Equivalente de anión acilo R2 R1 NO2 1) base 2) R2Br R2 TiCl3 R1 R1 NO2 O Un ejemplo del empleo de esta metodología se presenta en la síntesis de la siguiente enona no conjugada. IGF Diels-Alder + NO2 O O2N MeCHO + MeNO2 La desconexión de Diels-Alder directa es imposible en esta estructura, pero se facilita intercambiando el grupo carbonilo por un grupo nitro que se mantiene hasta el final de la síntesis. base NO2 MeCHO + MeNO2 TiCl3 O NO2 654 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 17.3. Compuestos 1,2-difuncionales Aunque no existe una única estrategia para preparar compuestos 1,2-difuncionales, existen diversos métodos que vamos a tratar de clasificar de una manera razonable en este apartado. Todos los métodos tienen en común la desconexión a través del enlace que une los dos átomos funcionalizados. X X Y Y + – R1 R2 + R1 R2 De los dos sintones obtenidos resulta fácil encontrar equivalentes sintéticos para los de naturaleza catiónica. Sin embargo, el aniónico es de polaridad no natural o ilógico. 17.3.1. Métodos que usan equivalentes de anión acilo La desconexión de α-hidroxicetonas requiere equivalentes de anión acilo para el sintón aniónico. OH O 1,2-diO O + O – En el apartado anterior hemos estudiado los nitro derivados como equivalentes del anión acilo, pero en este caso es más conveniente utilizar el ión acetiluro. OH H H 1) NaNH2, NH3 liq 2) Me2CO Hg(II) H+, H2O OH O Otro equivalente del anión acilo es el ión cianuro (CN-), un reactivo para el grupo CO2H. Su adición al grupo carbonilo da lugar a α-hidroxiácidos y α-aminoácidos. 655 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV CN NaCN H+ O OH EtOH OH CN HCN (NH4)2CO3 O CO2– NaOH CO2– NaOH H2O NH2 NH2 Uno de estos métodos se ha utilizado en la síntesis del tranquilizante menor Fenaglicodol que contiene dos grupos hidroxilo contiguos. La desconexión de los dos grupos metilos nos conduce a α-hidroxiéster, que por reacción de Grignard da lugar al diol. OH OH OH CO2Et Grignard Cl Cl Fenaglicodol IGF O OH 1,1 C—C + –CN Cl CN Cl En la práctica, se presentaron dificultades para convertir directamente el nitrilo en éster, debido a que únicamente se obtenía la amida intermedia. Una vez aislada esta amida se transformó en el ácido correspondiente mediante hidrólisis básica. La esterificación con etanol en medio ácido dio lugar al éster deseado. En la reacción con el reactivo de Grignard tuvo que utilizarse exceso de reactivo ya que una molécula de éste neutralizaba el grupo hidroxilo presente. O Cl MeCOCl AlCl3 OH 1) KCN 2) H2SO4 Cl CONH2 Cl 1) HO– 2) H+, EtOH OH OH OH Cl MeMgl exceso CO2Et Cl 656 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 17.3.2. Condensación benzoínica El ión cianuro juega un papel importante en la condensación benzoínica. El ejemplo más sencillo es la síntesis de la benzoina a partir de benzaldehído. El ión cianuro transforma un molécula de benzaldehído en un equivalente de anión acilo. O– OH CHO – –CN CN H CN equivalente anión acilo CHO –O CN HO CN O– OH O OH Benzoina Esta reacción tiene lugar en todos los aldehídos que carecen de hidrógenos en α, es decir que no son enolizables. Responden al siguiente análisis retrosintético. O R R OH 2 RCHO 657 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV 17.3.3. Métodos a partir de alquenos Los alquenos son fáciles de obtener y pueden ser convertidos en compuestos 1,2-disustituidos por epoxidación, halogenación o hidroxilación. La reacción de Wittig es el método más general para obtener los alquenos de partida. Tabla 17.1. Alquenos como productos de partida de compuestos 1,2-difuncionales R1 + (C6H5)3P Br2 – R1 R2 R2CHO OsO4 etc OH O RCO3H R2 R1 R1 R2 Br Br R1 R2 HO OH R1 R2 Nu En los temas 14 y 15 hemos estudiado los epóxidos como productos de partida de compuestos 1,2-difuncionales por desconexiones C-X y C-C. En este tema nos centraremos en la hidroxilación cuya estereoquímica también se ha comentado en el tema 15. El siguiente ejemplo ilustra la síntesis estereospecífica de un 1,2-ditosilato a partir de un alqueno. TsO C6H5 OTs C6H5 S—O éster HO OH C6H5 C6H5 C—O C6H5 C6H5 17.3.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos Este abordaje ha sido parcialmente discutido en los temas 14 y 15. La síntesis del espasmolítico Difepanol constituye un ejemplo. La desconexión de uno o ambos grupos fenilo origina compuestos α-aminocarbonílicos que se pueden obtener a partir de los correspondientes compuestos α-halogenados. 658 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA EtO2C 2C—C N Grignard C6H5 C—N EtO2C EtO2C Br OH C6H5 O O N C6H5 O C6H5 1C—C N C—N Br C6H5 Grignard Una de las síntesis descritas utiliza la correspondiente fenona, obtenida por acilación de Friedel-Crafts del benceno, como producto de partida. O C6H6 EtCOCl AlCl3 O C6H5 Br2 HOAc C6H5 Br H N C6H5 OH C6H5 N O C6H5MgBr C6H5 N Difepanol Una estrategia relacionada es aquella que construye un nuevo grupo carbonílico en posición α. Tales reacciones transcurren vía enoles utilizando SeO2 o nitrosación, entre otros oxidantes. Ambos métodos se han empleado para sintetizar análogos de adrenalina, como por ejemplo el broncodilatador Metaproterenol. 659 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV HO HO OH OH C—N NHiso-Pr + H2N vía imina CHO HO HO reducción IGF HO HO O O α-oxidación CHO HO HO Friedel-Crafts + MeCOCl HO OH La síntesis se llevó a cabo con el metil éter como grupo protector, usando SeO2 para la α-oxidación. La reducción de la cetona y la imina tuvieron lugar en la misma etapa. MeO MeO O SeO 2 MeO O OH H2N H N H2 CHO Ni Raney MeO MeO MeO HBr HO OH H N HO Metaproterenol 660 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 17.4. Reacciones radicalarias en síntesis Aunque hasta ahora solamente hemos estudiado reacciones iónicas o pericíclicas, las reacciones radicalarias (ver Tema 12) tienen una gran importancia en síntesis orgánica. Algunas de ellas, son de utilidad para la preparación de compuestos 1,2-difuncionales. 17.4.1. Funcionalización de posiciones alílicas y bencílicas Las rutas iónicas para la preparación de alcoholes alílicos y becílicos emplean la reducción de compuestos carbonílicos, fácilmente obtenidos por reacciones de condensación o de Friedel-Crafts. Reacciones de Condensación O O base OH NaBH4 + O R R Reacciones de Friedel-Crafts + R1COCl R HO COR1 AlCl3 R1 NaBH4 R R R La reacciones radicalarias producen bromo derivados directamente desde los hidrocarburos. El bromo en presencia de la luz es una fuente de bromo radical (Br.) que abstrae un átomo de hidrógeno del enlace C-H más débil para dar lugar un radical bencílico. Reacciones Radicalarias R Br2 hν Br R Para la bromación alílilica se utiliza también la N-bromosuccinimida (NBS), que actúa como generador de radicales y fuente de bromo. 661 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV Br NBS O N—Br O NBS La síntesis del siguiente bromuro bis-bencílico, ilustra una aplicación del método. Br O O bromación bencílica O O Br IGF O CHO 2 condensación benzoínica OH En la práctica la bromación bencílica final se lleva a cabo mediante el uso de NBS. 17.4.2. Formación de enlaces carbono-carbono Los procesos radicalarios son empleados industrialmente en multitud de reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, principalmente en la polimerización de olefinas. Algunas moléculas sencillas se han preparado por dimerización radicalaria como por ejemplo el siguiente compuesto, utilizado en la preparación de insecticidas. 2 662 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Este dímero del radical alilo se prepara industrialmente a partir del cloruro de alilo. 500 °C Cl + 1,2-Dioles se pueden sintetizar a partir de dos radicales. HO OH HO OH + En la preparación del pinacol los radicales son generados por reducción catalítica de la acetona. Mg O Mg O Mg O O O + H+ HO OH H2O El siguiente estrógeno sintético es un producto de deshidratación de un diol simétrico y puede sufrir una desconexión de este tipo. OAc OAc HO IGF deshidratación AcO OH AcO pinacol 1,2-diO O AcO La deshidratación tiene lugar con cloruro de acetilo a través, probablemente, de la formación del acetato. 663 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV OAc O HO Mg benceno AcO OH AcO AcCl Ac2O OAc AcO La condensación aciloínica es una dimerización semejante, pero en el estado de oxidación de éster. Los metales actúan en este caso, también como donadores de electrones para generar diradicales. La reacción se utilizó, en un principio, para producir solamente anillos de gran tamaño (≥ 42). O– O– CO2Et 2Na (CH2)n OEt (CH2)n OEt (CH2)n OEt OEt CO2Et O– O– O H+ H 2O (CH2)n OH O– O 2Na (CH2)n O– (CH2)n O En la actualidad, la reacción aciloínica sigue siendo útil, no solamente para construir anillos grandes, sino también para compuestos de cadena abierta, con la utilización de Me3SiCl. Este reactivo atrapa el dianión intermedio y elimina el EtO-, evitando reacciones secundarias. El producto sililado se hidroliza fácilmente a la aciloína. 664 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Na RCO2Et Me3SiCl R OSiMe3 R OSiMe3 Me3SiCOEt + H+ H2 O R O R OH Las α-dicetonas, obtenidas por oxidación de las aciloínas se pueden convertir en acetilenos. Bien por eliminación de ambos oxígenos por tratamiento con P(OR)3, o por conversión en bis-hidrazona y oxidación con Hg(II). O (EtO)3P 215 °C C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 O H2NN C6H5 N2H4 HgO C6H5 NNH2 17.5. Compuestos 1,4-difuncionales Los compuestos 1,4-dicarbonílicos pueden desconectarse a través del enlace central para originar sintones no naturales electrófilos, o a través del enlace contiguo al grupo cetónico para dar lugar a sintones no naturales nucleófilos. 17.5.1. Métodos con sintones no naturales electrófilos Cuando las 1,4-dicetonas se desconectan a través del enlace central, dan lugar a un sintón enolato natural y otro carbocatiónico no natural en posición α al grupo carbonílico. O O– R2 R1 O + + R1 sintón natural R2 O sintón no natural 665 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV Los compuestos carbonílicos α-halogenados son reactivos muy útiles para este sintón no natural. La síntesis del siguiente cetoéster ilustra una aplicación del método. O– O CO2Et C—C CO2Et + 1,4-diCO Br La síntesis puede realizarse utilizando una enamina o con un compuesto carbonílico con un grupo CO2Et como grupo activante. O O O + H+ 1) BrCH2CO2Et 2) H+, H2O N N H O CO2Et O O CO2Et 1) base 2) BrCH2CO2Et HCl calor CO2Et CO2Et Los epóxidos son reactivos adecuados para obtener alcoholes, O O– R2 R1 OH + R1 + R2 R2 O OH como se muestra en la síntesis del siguiente trans-hidroxiácido. La desconexión a nivel de la cadena asegura regio- y estereoespecificidad en la reacción con un epóxido simétrico. CO2H O + –CH2CO2H protegido y activado 666 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La protección y activación del ácido se consigue utilizando como reactivo de partida el malonato de dietilo. CH2(CO2Et)2 1) EtO– EtOH 2) CH2(CO2Et)2 OH O 1) KOH, H2O 2) H+, H2O CO2H OH 17.5.2. Métodos con sintones no naturales nucleófilos La desconexión alternativa de los compuestos 1,4-dicarbonílicos, requiere adición de Michael de un equivalente de anión acilo. El ión cianuro como reactivo para -CO2H y los aniones de nitro alcanos son buenos candidatos para tales adiciones. De tal manera que la adición de ión cianuro permite obtener con facilidad γ-cetoácidos o análogos. O O R2 R1 + R1 O R2 – O El siguiente anticonvulsivante de naturaleza de imida se sintetizó a partir del diácido, utilizando una desconexión que se inicia por la cadena. C6H5 C—N O N Me O C6H5 HO2C IGF CO2H C6H5 NC CO2H 1,4-diCO α,β C6H5CHO + –CH2CO2H activado C6H5 CO2H + –CN 667 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV En la práctica, el ión cianuro se adiciona lentamente al ácido cinámico, por lo que se requiere un grupo activante para favorecer, tanto la primera condensación, como la posterior adición de Michael. CN C6H5CHO + EtO– CN C6H5HC CO2Et CO2Et KNC C6H5 O N Me O 1) H+, H2O 2) MeNH2 C 6H 5 NC CN CO2Et 17.6. Compuestos 1,6-difuncionales Las estrategias de síntesis de los compuestos 1,6-difuncionales, requieren, en la mayoría de los casos reconexiones. Esto es debido a que los ciclohexenos originados son fáciles de obtener y sufren rapertura de anillo para dar lugar a compuestos carbonílicos. Tabla 17.2. Compuestos de la oxidación degradativa del ciclohexeno Ozonolisis reductiva 1) O3 2) Me2S Ozonolisis oxidativa 1) O3 2) H2O2 Hidroxilación y rotura 1) OsO4 o KMnO4 2) NalO4 o Pb(OAc)4 CHO CHO CO2H CO2H CHO CHO Este tipo de análisis se ha aplicado en la preparación de una cetona bicíclica como se ilustra seguidamente. 668 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O O 6 α,β CHO 1 reconexión O 6 1 Grignard 17.6.1. Rotura oxidativa por reacción de Baeyer-Villiger Las ciclohexanonas pueden sufrir rotura oxidativa con perácidos, implicando una transposición con inserción del átomo de oxígeno en el anillo, para producir a una lactona. OH O R O + RCO3H O O O O La reacción de Baeyer-Villiger es regioselectiva, el grupo más sustituido es el que migra. Es además estereoespecífica, es decir con retención de la configuración. La hidroxicetona siguiente es un compuesto 1,6-difuncional que puede ser construido por sustitución nucleófila de un organometálico sobre una lactona, obtenida por reacción de Baeyer-Villiger de una ciclohexanona sustituida. 669 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV O reconexión n-Oct O HO O Baeyer-Villiger O La reacción de Baeyer-Villiger implica la migración del grupo más sustituido y retención de la configuración. El organo litio es capaz de transformar la lactona en la hidroxicetona deseada. MCPBA O n-OctLi n-Oct O HO O O 17.7. Desconexiones en compuestos carbonílicos Para finalizar este tema y concluir con él, la parte dedicada a la metodología retrosintética, vamos a estudiar dos compuestos que contienen diferentes grupos carbonílicos que nos permitirán examinar, cuidadosamente, las distintas posibilidades que pueden presentarse en la retrosíntesis. 17.7.1. Análisis retrosintético del primer compuesto El primer ejemplo lo constituye una ciclohexenona necesaria para la síntesis de un compuesto antitumoral. La desconexión α,β muestra el esqueleto básico presentando que todos los grupos funcionales son grupos carbonílicos. O CO2Et CO2Et α,β O CO2Et CO2Et O 670 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El fragmento obtenido contiene relaciones dicarbonílicas 1,3-; 1,4-; 1,5 y 1,6 como se muestra seguidamente. O 1 O O O O 1,3-diCO CO2Et o O – – 3 CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et 1 O O 1,4-diCO O Br + CO2Et 4 CO2Et CO2Et 1 O 5 O CO2Et O O 1,5-diCO + – CO2Et CO2Et O CO2Et CO2Et O O 1,6-diCO CO2Et CO2Et 1 O CO2Et reconexión 6 La desconexión 1,3 se puede considerar impracticable ya que resulta muy complejo obtener enolatos específicos de ambos fragmentos. Observese que existen al menos cuatro sitios casi equivalentes para la formación del enolato. Sin embargo, las desconexiones 1,4; 1,5 y la reconexión 1,6 resultan muy prometedoras. Las primeras producen enolatos estables y la última da lugar a un fragmento identificable con un aducto de Diels-Alder. 671 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV Analicemos a continuación las retrosíntesis de cada uno de estos fragmentos. O 5 O 1 1,4-diCO + CO2Et Diels-Alder O Br + CO2Et CO2Et CO2Et O O EtO2C CO2Et 1 O 4 O 1,5-diCO EtO2C O CO2Et + O EtO2C Los productos de partida para las desconexiones 1,4 y 1,5 son los mismos aunque el orden de las etapas es diferente. La estrategia Diels-Alder contiene orientación para, y el filodieno puede obtenerse por el método de Mannich a partir del acetoacetato de etilo. Teniendo en cuenta estas circunstancias, nos encontramos en la situación de elegir entre tres buenas posibilidades, la secuencia para llevar a cabo la práctica de la síntesis. Los autores que describieron la síntesis de esta ciclohexenona, consideraron como adecuadas las estrategias 1,4 y 1,5 ya que partían de los mismo productos de partida. El fracaso por una vía podría solventarse con la práctica de la otra. Así la síntesis descrita fue la siguiente. 672 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O O O CO2Et EtO– 1) 2) Br O cat EtO– CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et N H HOAc O CO2Et CO2Et 17.7.2. Análisis retrosintético del segundo compuesto El segundo ejemplo lo constituye una cetona bicíclica necesaria para la síntesis de prostagladinas que contiene un acetal. La desconexión inicial 1,1-diO (rotura del acetal) origina un esqueleto carbonado simétrico en el que pueden identificarse relaciones 1,4 y 1,5. H 4 H O O OH 1,1-diO 2 O O H 3 1 1,4 1,5 OH H 5 Sin embargo, nos encotramos que las desconexiones C-C lógicas (a, b o c) no son demasiado prometedoras, y además en los casos b y c se rompe la simetría del esqueleto. 673 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV H a OH O OH H H H OH a O b OH O OH OH H b Hc H c OH O OH H Parece lógico pensar en la introducción de algún elemento que favorezca el proceso sintético. Así, los autores realizan una estrategia alternativa con la introducción de grupo activante (CO2Et) que permite una desconexión dicarbonílica 1,3 que restaura la simetría. H H OH O OH H adición OH O grupo activante OH H CO2Et 1,3-diCO EtO2C H OH OH EtO2C H Existen en este nuevo fragmento las relaciones 1,4 y 1,5 iniciales, pero aparece una nueva reconexión 1,6. Esta última preserva la simetría y revela un aducto de Diels-Alder después de ajustar el estado de oxidación. 674 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 1 EtO2C 2 H H 5 EtO2C 6 1,6-diCO OH OH 3 4 OH OH reconexión H H IGF reducción O + H Diels-Alder O O O H O O El anhidrido maleico como filodieno asegura la relación correcta entre los dos centros estereogénicos. Resulta más conveniente reducir y proteger antes de la rotura oxidativa para que se mantenga la diferencia entre el lado derecho y el izquierdo de la molécula. O + H O O H O H O LiAlH4 OH OH H O OMe TosOH OMe H H O NaH MeO2C MeO2C O 1) KMnO4 2) CH2N2 O O H H H H OH O OH H MeO2C 1) HO–, calor 2) H+ O O O H 675 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV Ejercicios de autocomprobación 1. Diseñar un plan de síntesis para la siguiente amina primaria, intermedio en la síntesis de la Cochinelina. O– N + NH2 CH(OMe)2 CH(OMe)2 Cochinelina 2. Proponer una síntesis para la Dimedona O O Dimedona 3. La siguiente diamina es necesaria como monómero para fabricar la poliamida. Proponer un análisis retrosintético y su correspondiente síntesis. H2N NH2 4. Diseñar el análisis retrosintético del alqueno de partida y proponer el esquema de síntesis completo del 1,2-ditosilato del apartado 17.3.3. 5. Proponer una síntesis para el siguiente triéster necesario para el estudio de reacciones pericíclicas intramoleculares. O MeO2C MeO2C O 676 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 6. Diseñar una síntesis del siguiente acetileno cíclico, en la que intervenga una aciloína en el esquema síntético. 7. Proponer un análisis retrosintético del siguiente diéster, con inclusión de una reconexión en el esquema. H OMe MeO2C MeO2C H OMe 677 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Esta amina primaria ramificada puede provenir de una cetona con los grupos protectores acetálicos, que permanecerán durante todas las manipulaciones sintéticas. NH2 CH(OMe)2 CH(OMe)2 C—N O CH(OMe)2 CH(OMe)2 En esta cetona simétrica se debe emplear una desconexión 1,3diCO después de colocar un grupo activante CO2R. De esta manera se impiden las autocondensaciones y una reversión a los productos de partida. La eliminación de los grupos acetálicos permite una desconexión 1,5-diCO por reacción de retro-Michael. CO2R CH(OMe)2 O CH(OMe)2 CO2R 1,3-diO 2 O CH(OMe)2 CO2R CH(OMe)2 CH(OMe)2 C—O acetal CO2R CH2– 1,5-diCO + CHO 1 2 CO2R 3 5 4 CHO En la síntesis la protección del grupo aldehído se llevó a cabo justo después de la reacción de Michael para impedir reacciones secundarias. La amina final se obtuvo por aminación reductora de la cetona utilizando cianoborohidruro sódico como agente reductor. Es de resaltar el uso de NaCl en disolvente húmedo (DMF o DMSO) para obtener el monoéster intermedio. 678 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA (MeO2C)2CH2 OMe 1) MeO–, CHO 2) HC(OMe)2, H+ MeO2C OMe MeO2C NaCl DMF, humeda CO2Me CH(OMe)2 O OMe NaH MeO2C OMe CH(OMe)2 NaCl DMF, humeda CH(OMe)2 O CH(OMe)2 NH2 NH4OAc NaCNBH3 CH(OMe)2 CH(OMe)2 2. La desconexión 1,3-diCO origina un cetoéster que puede sufrir una desconexión 1,5-diCO por dos vías. Ambas vías a y b conducen a buenos esquemas sintéticos, pero parece más asequible la vía b por la facilidad de acceso de los productos de partida. Por ejemplo la enona es el resultado de la dimerización de la acetona. – O CO2Et a 1,5-diCO a b 1,3-diCO O O O CO2Et b 1,5-diCO –CH 2 O CO2Et 679 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV En el proceso sintético la ciclación del cetoéster tiene lugar en el medio de reacción. CH2(CO2Et)2 H+ 2 EtO– O O CO2Et O 1) NaOH H 2O 2) H+, calor O O 3. El plan retrosintético comienza con un IGF en uno de los grupos amino que produce en el esquema antitético un aminoaldehído. El grupo amino restante se origina a partir de un grupo CN con una relación 1,5 que puede ser desconectada por el método de Michael. IGF H2N NH2 reducción H2N NO2 α,β IGF 4 NC 5 2 CHO 3 1 reducción H2N CHO 1,5-diCO NC + – CHO El proceso experimental, demuestra que la condensación del nitrometano tiene lugar con mejor rendimiento cuando se realiza en dos etapas. 680 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CHO CN NaOH CHO NC MeNO2 Et3N P2O5 NC NC NO2 NO2 OH H2 Co, Ni H2N NH2 4. Los sintones obtenidos por la desconexión de Wittig pueden ser fácilmente obtenidos a partir del ácido fenilacético. C6H5 C6H5 Wittig C6H5 CHO C6H5 + P(C6H5)3 C—P IGF C6H5 Br C—Br C6H5 CO2H C6H5 OH En el esquema sintético, el ácido fenilacético se transforma convenientemente en aldehído, por reducción con DIBALH (Hidruro de diisobutilaluminio) y en alcohol, mediante la reducción con LiAlH4. 681 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV C6H5 CO2H CH2N2 C6H5 CO2Me DIBALH LiAlH4 C6H5 C6H5 CHO OH 1) PBr3 2) P(C6H5)3 C6H5 + P(C6H5)3 La reacción de Wittig produce el cis-alqueno que es oxidado, por el método de Prevost en medio acuoso o modificación de Woodward, para producir el cis-diol, que se transforma en el tosilato por tratamiento con cloruro de tosilo en piridina. C6H5 + P(C6H5)3 1) C6H5Li 2) C6H5 CHO C6H5 C6H5 1) AgOAc, I2, HOAc, H2O 2) KOH, EtOH TosO C6H5 OTos C6H5 HO TosCl piridina C6H5 OH C6H5 5. El análisis retrosintético comienza con una desconexión de Wittig en el doble enlace central de la molécula para producir un cetodiéster y la correspondiente sal de fosfonio. El α-cetodiester se obtiene facilmente por oxidación del malonato de dimetilo. La desconexión de la sal de fosfonio sugiere un alcohol alílico como intermedio, que se puede obtener por reducción regioselectiva de un aldehído α,β-insaturado. 682 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O MeO2C MeO2C Wittig MeO2C O+ O O MeO2C + P(C6H5)3 α-oxidación C—O éster MeO2C + CO2H + HO (C6H5)3P MeO2C IGF reducción 2 MeCHO α,β OHC En el esquema de síntesis se utiliza el cloruro de cloroacetilo para obtener el éster, que produce la sal de fosfonio. MeCHO base CHO NaBH4 OH O Cl Cl O + P(C6H5)3 (C6H5)3P O O MeO2C O MeO2C O MeO2C MeO2C O Cl O N2O4 CH2(CO2Me)2 683 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO IV 6. El análisis retrosintético de este acetileno se ha efectuado en base a la facilidad de obtención de acetilenos por oxidación de bishidrazonas con Hg(II). En este sentido, se efectua un doble IGF que conduce a una α-dicetona y su aciloina precursora, la cual se obtiene por condensación aciloínica de un diéster. O IGF reducción O O IGF reducción OH C—C aciloínica CO2Et EtO2C El diéster simétrico se desconecta en dos radicales que pueden ser generados en la descarboxilación electrolítica de un hemiéster. A su vez, este hemiéster puede resultar de la apertura de un anhidrido cíclico. CO2Et EtO2C 2 CO2Et HO2C CO2Et O HO2C CO2H O O El esquema de síntesis correspondiente al conjunto del plan retosintético es el siguiente. 684 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O O Cl2 NaOH H2O O Dimedona HO2C CO2H Ac2O O O EtO– EtOH CO2Et EtO2C Electrólisis EtOH NaOH, reflujo HO2C CO2Et Na xileno O O Cu(OAc)2 NH2NH2 O OH NNH2 NNH2 Pb(OAc)2 7. Una primera reconexión nos conduce a un ciclohexeno simétrico con sustituyentes adecuados, para proceder de un aducto de DielsAlder. H 1 2 MeO2C 3 4 MeO2C 6 5 H OMe H OMe H OH Reconexión H OMe H OMe OH IGF O + O O H Diels-Alder O O H O UNIDAD DIDÁCTICA V Tema 18 Introducción a los productos naturales SUMARIO 18.1. Definición 18.2. Metabolismo primario y secundario. Principales rutas metabólicas 18.3. Enzimas y coenzimas 18.3.1. ATP 18.3.2. CoASH 18.3.3. NADP+/NADPH 18.3.4. FAD/FADH2 18.3.5. S-Adenosilmetionina SAM 18.4. Procesos primarios del metabolismo 18.4.1. Fotosíntesis 18.4.2. Metabolismo de la glucosa y ciclo del ácido cítrico 18.5. Técnicas de elucidación de las rutas metabólicas 18.5.1. Administración del precursor 18.5.2. Examen de los metabolitos marcados Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 689 18.1. Definición El término producto natural se utiliza para designar a los compuestos orgánicos de origen natural que se encuentran en un único organismo o en un reducido número de organismos muy relacionados entre sí. En la mayoría de los casos no son esenciales para la planta, insecto o microorganismo que los producen, a diferencia de lo que ocurre con otros compuestos orgánicos existentes en la Naturaleza como azúcares, aminoácidos, nucleótidos y los polímeros derivados de ellos que son a la vez esenciales y omnipresentes. Dos ejemplos de productos naturales típicos nos ayudaran a comprender mejor esta definición. La morfina solo existe en dos especies de amapola, Papaver somniferum y Papaver setigerum, y aunque es ampliamente usada y abusada por la especie humana no tiene ninguna función en estas plantas. De modo similar, las penicilinas son únicamente producidas por unas pocas especies de hongos, tienen gran valor como antibióticos al servicio de la humanidad, pero no poseen ninguna función útil para el microorganismo que las produce. Los productos naturales han sido muy utilizados desde la prehistoria para múltiples funciones como extractos de plantas y algunas recetas medievales se siguen utilizando en la actualidad. Su uso va desde medicinas para aliviar el dolor o los síntomas de diversas enfermedades, hasta venenos para la caza, agentes para la eutanasia y la aplicación de la pena capital, narcóticos, alucinógenos, estimulantes, perfumes y ambientadores, especias, etc. Algunos ejemplos representativos se indican en el Esquema 18.1. A la vista de lo expuesto, es fácil comprender la motivación de los esfuerzos realizados por los químicos del siglo XIX para aislar y caracterizar estos productos naturales. Entre 1815 y 1860 se aislaron más de veinte principios activos, incluyendo morfina, estricnina, quinina, cafeína, nicotina, codeína, alcanfor y cocaína. Sin embargo los análisis cuidadosos no fueron posibles hasta 1835 e incluso entonces era raro aportar algo más que la fórmula molecular y describir las reacciones características de los compuestos. Muchas de estas reacciones eran desconocidas y originaron nuevas teorías sobre estructura molecular y reactividad. Se intentó además la síntesis total de los principios activos no sólo como confirmación final de las estructuras sino como desafío sintético debido a su enorme complejidad estructural. La dificultad de dicha tarea se pone de manifiesto en el tiempo transcurrido hasta lograr la síntesis total de algunos de ellos, así la morfina no fue sintetizada hasta 1952. Cabe destacar que durante este período de elucidación estructural y síntesis total, las nuevas reacciones que se descubrieron despertaron mucho interés y en algunos casos se generaron nuevos y revolucionarios conceptos. Por ejemplo los estudios de Barton sobre las reacciones de los esteroides —colesterol y derivados— le condujeron a proponer los principios de las conformaciones y la reactividad de sistemas cíclicos en 1956. 690 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Narcóticos y Alucinógenos HO O Morfina H H NMe HO Me N CO2Me Cocaína OCOC6H5 Me OH Me Me Tetrahidrocanabinol (hachís y marihuana) (CH2)4Me O Estimulantes O Me N N O Me Cafeína N N Me Medicamentos OH CHNHMe Efedrina (dolencias respiratorias) Me ESQUEMA 18.1 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 691 OMe CN Ricinina (purgante) N O Me CH2OH Salicina (para la fiebre, la aspirina es un análogo sintético) O—Glucosa Venenos H N N Estricnina H O H O H H CH2CH2Me N Coniina (cicuta) H H Me O O H O Rotenona (veneno para peces e insecticida natural) O H OMe OMe ESQUEMA 18.1 (Cont.) 692 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA OCO Me Me HO Me Me N H NMe O O HO Batracotoxina (toxina de ranas) H Perfumes y especias OH Geraniol (aceite de rosas) OH Linalol (aceite de lavanda) CH CHCHO Cinamaldehido (canela) MeO CH2CH CH2 Eugenol (clavos) HO H2C=CH—CH2—S—S—CH2—CH=CH2 Disulfuro de dialilo (ajo) ESQUEMA 18.1 (Cont.) INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 693 De modo análogo, el examen de los productos de reacciones térmicas y fotoquímicas de la vitamina D y los estudios de la síntesis total de la vitamina B12 desempeñaron un papel importante en el proceso que culminó en la enunciación de las reglas de Woodward y Hoffmann sobre la conservación de la simetría orbital. A medida que se avanzaba en el conocimiento de los productos naturales se intentó su clasificación de acuerdo con tipos estructurales y se planteó su origen biogenético. En algunos casos no fue difícil reconocer estructuras que sugerían un progenitor común, de este modo muchos alcaloides incorporan esqueletos de aminoácidos, mientras que los terpenos y los esteroides contienen un número determinado de unidades de cinco carbonos, que al principio se creyó derivaban del isopreno o 2-metil-1,3-butadieno. Este acercamiento intuitivo dio lugar a la regla biogenética del isopreno, donde el progenitor biogenético debería ser el equivalente biológico del isopreno. Así, a partir de meras especulaciones se establecieron hipótesis que permitieron la realización de muchas síntesis totales, denominadas biomiméticas, de alcaloides que correspondían a procesos biosintéticos, mucho antes de que el camino biosintético hubiera sido realmente establecido. Además los hipotéticos intermedios de la biosíntesis son a menudo verdaderos intermedios de la secuencia biomimética, o existen como trazas en la misma planta que contiene el producto natural que se está investigando, con lo que la probabilidad de que la hipótesis formulada sea próxima a la realidad es mayor. En los últimos años, con el desarrollo de la espectroscopía de resonancia magnética nuclear o RMN, espectrometría de masas, y cristalografía de rayos-X, la elucidación estructural se ha convertido en algo mucho más fácil y se han podido comprobar las hipótesis biogenéticas. La facilidad para disponer de moléculas precursoras marcadas isotópicamente con 14C, 3H, y más recientemente 13C, 2H, 17O y 15 N ha hecho posible en algunos casos determinar la estructura de un producto natural y establecer el camino biosintético solamente con el recurso de la RMN. El interés actual en los productos naturales se refiere a aspectos más biológicos como quimiotaxonomía, estudios enzimáticos y ecología química. La quimiotaxonomía está relacionada con la descripción y clasificación de las plantas. Si compuestos estructuralmente similares derivados de diferentes especies vegetales presentan un mismo origen biosintético, se puede asumir razonablemente que dichas especies pertenecen al mismo género o familia. Existe además un gran número de bioquímicos interesados en los productos naturales al objeto de conocer, qué enzimas intervienen en los procesos biosintéticos, la naturaleza de las mismas o su activación e inhibición. Otro de los campos de investigación en productos naturales se refiere a la función que desempeñan algunos de ellos en los organismos en los cuáles se originan o a su papel como mediadores de las interacciones ecológicas, asegurando la supervivencia de determinados organismos en un entorno hostil. 694 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA No hay que olvidar que la razón primera para el estudio de los productos naturales fue su utilización en medicina y que en la actualidad continúa activamente la búsqueda de nuevas especies en las regiones mas remotas y menos exploradas del planeta. Además, las empresas farmacéuticas realizan ensayos dirigidos al descubrimiento de nuevas propiedades farmacológicas en plantas que poseen ya actividades bien establecidas y utilizadas, por ejemplo el uso clínico como agentes anticancerosos de las podofilinas (utilizadas contra las verrugas) o los alcaloides de la vinca (para el tratamiento de la diabetes). 18.2. Metabolismo primario y secundario. Principales rutas metabólicas En los organismos vivientes los compuestos químicos se sintetizan y degradan por medio de una serie de reacciones químicas, interviniendo una enzima determinada en cada una de ellas. Estos procesos se conocen colectivamente como metabolismo y comprenden el catabolismo o degradación y el anabolismo o síntesis. Todos los organismos poseen caminos metabólicos similares por los que sintetizan y utilizan ciertas especies químicas esenciales: azúcares, aminoácidos, ácidos grasos, nucleótidos y sus polímeros: polisacáridos, proteínas, lípidos, RNA y DNA, etc. Los compuestos que son esenciales para la supervivencia y el bienestar del organismo se llaman metabolitos primarios. Los metabolitos primarios comunes a todas las células no se tratarán aquí, ya que se estudian con detalle en bioquímica. La mayoría de los organismos utilizan también otros caminos metabólicos produciendo compuestos que usualmente no poseen ninguna utilidad aparente, son los denominados productos naturales a los que nos hemos referido en la sección precedente o metabolitos secundarios, y sus caminos de síntesis y utilización constituyen el metabolismo secundario. Los metabolitos secundarios son una respuesta de la adaptación del organismo a la supervivencia y los procesos biosintéticos secundarios quizás sólo se activan en etapas particulares del crecimiento y desarrollo o durante periodos de estrés a causa de limitaciones nutricionales o ataques microbianos. La línea divisoria entre el metabolismo primario y secundario es borrosa, hay algunos aminoácidos que son metabolitos secundarios, mientras que muchos alcoholes esteroídicos o esteroles tienen un papel estructural esencial en la mayoría de los organismos y deben ser considerados metabolitos primarios. Además los dos tipos de metabolismo están interconectados, puesto que el metabolismo primario origina moléculas pequeñas que se utilizan como productos de partida en todos los procesos metabólicos secundarios. Como se observa en el Esquema 18.2 (P =PO32-) hay tres productos de partida fundamentales o unidades estructurales o building blocks para el metabolismo secundario: INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 695 1. Acido shikímico o su anión shikimato, el precursor de muchos compuestos aromáticos, incluyendo los aminoácidos aromáticos, los ácidos cinámicos y ciertos polifenoles. 2. Aminoácidos que originan alcaloides y antibióticos peptídicos como las penicilinas y cefalosporinas. 3. Acetato en forma de acetilcoenzima A, precursor de poliacetilenos, prostaglandinas, antibióticos macrocíclicos, polifenoles y a través del mevalonato de los isoprenoides: terpenos, esteroides y carotenoides. En cada ejemplo el precursor de estos metabolitos secundarios se utiliza también para la biosíntesis de ciertas clases de metabolitos primarios, por ejemplo proteínas, ácidos grasos, nucleósidos, etc. Las explicaciones sobre qué determina el que actúen como precursores tanto de los metabolitos primarios como de los secundarios son muy diversas y es probable que las rutas del metabolismo secundario hayan surgido como medio de consumir shikimato, aminoácidos y acetato en exceso para los requerimientos del metabolismo primario, aunque ello no contesta a por qué los intermedios clave se producen en exceso, ni a como se produjo la evolución y desarrollo de la nueva química. Los organismos evolucionan gracias a cambios o mutaciones en su código genético, lo que va acompañado de cambios en las estructuras de las proteínas o en las actividades de las enzimas. Las mutaciones ocurren ya sea por exposición del organismo a radiación ionizante, irradiación UV, ciertos productos químicos o virus. Sin embargo la mayoría de las veces se deben a errores químicos naturales en el complejo proceso en el que un gen es copiado y actúa como huella dactilar para la producción de proteínas o enzimas. Los cambios genéticos que alteran las rutas metabólicas primarias son normalmente nocivas y el organismo puede sucumbir, aunque la innovación en la evolución ocurre precisamente cuando se adoptan dichos cambios. Por ejemplo, en algún estadio de la evolución varias especies de ranas de América del Sur empezaron a producir alcaloides tóxicos como la batracotoxina (ver Esquema 18.1), lo que aumentó sus posibilidades de sobrevivir ya que eran repugnantes al gusto para los depredadores. El oso koala producía las enzimas digestivas necesarias para seguir una dieta rica en terpenoides del eucalipto, como el 1,8-cineol, lo que le permitió pasar su existencia en lo alto de los arboles de eucalipto, evitando los depredadores del suelo. Muchos de los cambios genéticos condujeron a un aumento en la producción de acetato, shikimato y otros intermedios clave, así como a nuevas enzimas que catalizaron diferentes transformaciones de estos compuestos. Los productos de esta novedosa química son los metabolitos secundarios. Los metabolitos secundarios no son únicamente productos de deshecho del metabolismo, siendo algunos vitales para la supervivencia de las especies. Son más importantes en organismos inferiores o en organismos que ocupan nichos ecológicos precarios. 696 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2 + H2O (Fotosíntesis) hν Glucosa y otros azúcares de 4, 5, 6 y 7 carbonos Polisacáridos glicosidos Ciclo del fosfato de pentosa Ácidos nucleícos Glucólisis CHO Eritrosa 4-fosfato CHOH CHOH CH2 Fosfoenol piruvato C—OP CH2OP C Derivados de ácido cinámico CO2– O– O HO Otros compuestos aromáticos: lignanos OH OH Shikimato Me C O Aminoácidos alifáticos C O– O Ciclo del ácido cítrico MeCOSCoA o Acetil-CoA CO2 –O CCH COSCoA 2 2 Péptidos Proteínas Alcaloides Penicilinas Péptidos cíclicos Aminoácidos aromáticos MeCOSCoA MeCOCH2COSCoA MeCOSCoA MeCOSCoA Me OH –O C 2 Mevalonato OH Isoprenoides (Terpenos Esteroides Carotenoides) Polifenoles Policétidos Poliacetilenos Prostaglandinas Antibióticos Macrocíclicos y Ácidos grasos ESQUEMA 18.2 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 697 18.3. Enzimas y coenzimas Es muy importante tener en cuenta que la mayoría de las reacciones biológicas son en principio reversibles y catalizadas por enzimas. Las enzimas son proteínas, es decir poli-aminoácidos que están asociadas con hidratos de carbono y cofactores (pequeñas moléculas orgánicas denominadas coenzimas y diversos iones metálicos) necesarios para la integridad estructural o actividad catalítica de la enzima. Es un concepto erróneo muy extendido entre algunos químicos, pensar que las enzimas son cajas mágicas que realizan transformaciones maravillosas, desconocidas in vitro. De hecho y salvo raras excepciones, las enzimas catalizan los mismos tipos de reacciones que se utilizan en un laboratorio de química orgánica: oxidación, reducción, alquilación, hidrólisis, hidroxilación y eliminación, etc. Sin embargo, las enzimas aumentan la velocidad de estas reacciones entre 109 y 1012 veces. Las razones para este sorprendente comportamiento catalítico no son del todo claras, aunque hay que considerar los siguientes aspectos: 1. Generalmente cada enzima cataliza un tipo determinado de reacción y acepta un único, o como máximo una serie de sustratos estructuralmente relacionados. Esta especificidad se traduce en que una enzima aceptará casi invariablemente sólo uno de los enantiómeros de un sustrato racémico, y producirá de este modo un producto activo a partir de uno inactivo. Esta especificidad es debida a la disposición tridimensional del sustrato y los cofactores en el centro activo de la enzima, siendo además probable que el sustrato sea deformado de tal modo que el complejo enzima-sustrato que se forma posea una conformación próxima a la del estado de transición. 2. La acidez y la basicidad son exaltadas por el entorno aprótico del centro activo de donde el disolvente es excluido y la catálisis ácido-base interviene en muchas reacciones enzimáticas. Este proceso necesita probablemente la transferencia de un protón (H+) desde residuos de aminoácidos neutros o positivamente cargados (-SH, -OH, -NH3+, -CO2H) hacia otros residuos negativamente cargados o neutros (-S–, -O–. -NH2, -CO2–). 3. Finalmente, los complejos estereoespecíficos enzima–cofactor están fundamentalmente estabilizados por interacciones no-covalentes. Ello significa que la energía de activación es baja o nula siendo fácilmente disociables, incluso espontáneamente, liberando los productos si la conformación del estado de transición es alterada como consecuencia de una reducción en el número de interacciones estabilizantes. Entre los muchos cofactores utilizados por los enzimas, hay cinco particularmente importantes en todos los procesos metabólicos que son: el adenosintrifosfato, ATP, el coenzima A CoASH y las formas oxidada NADP+ y reducida NADPH, 698 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA del fosfato del dinucleótido de nicotinamida adenina, así como las coenzimas de la flavina, FAD/FADH2 y la S-adenosilmetionina SAM. Otros cofactores como fosfato de piridoxamina, pirofosfato de tiamina o ácido lipoico se estudiarán en la sección 18.4.2 y la biotina en la sección 20.1.1. El ATP y el CoASH son reactivos que la enzima utiliza para activar el sustrato para la reacción subsiguiente, y las parejas redox NADP+/NADPH y FAD/FADH2 intervienen en las oxidaciones y reducciones enzimáticas. El cofactor SAM permite la introducción de grupos metilo. A continuación estudiaremos cada uno de ellos: 18.3.1. ATP NH2 N N N N O O O CH2O—P—O—P—O—P—OH O– H HO O O– O– H OH El modo general de acción del ATP se indica en las ecuaciones 18.1 y 18.2. O ROH + ATP Mg2+ enzima RO—P—O– + ADP [18.1] O– O O RO—P—O– + HY enzima O– RY + HO—P—O– [18.2] O– La reacción 18.1 supone la sustitución nucleófila del trifosfato de adenosina ATP por un nucleófilo RO–, para formar el fosfato intermedio. En la reacción 18.2 la sustitución subsiguiente de fosfato por otro nucleófilo Y– conduce al producto RY. Los aniones fosfato son buenos grupos salientes y de aquí que la segunda sustitución nucleófila sea facilitada por la formación del intermedio fosforilado. En síntesis orgánica ocurre algo parecido con el uso del cloruro de p-toluensulfonilo o el cloruro de metanosulfonilo como podemos ver en la ecuación 18.3 (ver Temas 5 y 6 para revisar grupos salientes). ROH + MeSO2Cl ROSO2Me + Y– ROSO2Me + ClH RY + MeSO3– [18.3] 699 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES La conversión de ROH en RY (Ecuación 18.4) está acoplada con la hidrólisis del ATP (Ecuación 18.5) que es un proceso exotérmico. ROH + Y– + H+ ATP + H2O R—Y + H2O ∆G≠
+20 kJ mol-1 ADP + HOPO(OH)2 ∆G≠
–31 kJ mol-1 [18.4] [18.5] 18.3.2. CoASH El coenzima A es el reactivo de transferencia de acilo más importante en los organismos vivos y forma especies reactivas acil-tioester al reaccionar con acilsustratos. NH2 N N N N H HO O O O Me O O CH2O—P—O—P—OCH2CCH(OH)CNHCH2CH2CNHCH2CH2SH O– H O O—P O– HO O– Me El grupo tioester activa las especies acilo frente al ataque nucleófilo en el átomo de carbono carbonilo, con desplazamiento del CoAS–, y también para la alquilación en el átomo de carbono-α (Ecuaciones 18.6 y 18.7). RCH2 — CO — SCoA + YH RCH2 — CO — SCoA + R1X RCH2 — CO — Y + CoASH RCHR1 — CO — SCoA + HX [18.6] [18.7] 1 Estas reacciones no son nuevas en química orgánica: la sustitución nucleófila en tioésteres es conocida, así como su capacidad para estabilizar carbaniones en α respecto a un grupo carbonilo. Las reacciones de acilación y alquilación de las ecuaciones 18.6 y 18.7 son análogas in vivo de reacciones muy familiares in vitro como la condensación de Claisen o las numerosas alquilaciones de compuestos carbonílicos activados. Sin embargo las especies acil-tioéster 1 tienen como ventaja respecto a los compuestos orgánicos comunes el que son bifuncionales, pueden actuar como electrófilos (Ecuación 18.6) o nucleófilos (Ecuación 18.7) con igual facilidad. El modo de reacción dependerá de los sustratos y las enzimas implicadas. 700 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 18.3.3. NADP+/NADPH NH2 N N N N H RO HS HR 4 O CONH2 O CONH2 + CH2O—P—O—P—OCH2 N O O O– O– H OH H HO N H OH NAD+ (R = H) NADH NADP+ (R = PO3H–) NADPH Estos cofactores son mediadores de un gran número de oxidaciones y reducciones biológicas. En general las enzimas del anabolismo utilizan el par redox NADP+/NADPH para la mayoría de procesos reductores en los que intervienen. Cuando un sustrato es oxidado, el anión hidruro es transferido desde el sustrato al carbono-4 del anillo de nicotinamida del NADP+, produciendo NADPH y el H+ se pierde al medio. La oxidación de etanol a acetaldehido se indica en la ecuación 18.8 y el proceso es reversible. Puesto que la forma reducida de la coenzima tiene un centro proquiral (es decir, si uno de los hidrógenos se reemplaza por deuterio o tritio se origina un centro quiral) y muchos enzimas son capaces de diferenciar entre un HR o un HS el proceso es generalmente estereoespecífico. En el ejemplo indicado en la ecuación (18.8) el hidruro del etanol entra por encima del plano del anillo y es ese mismo hidrógeno HR el que es transferido al acetaldehido en el proceso inverso. H CONH2 Me—C—OH + + N H Centro proquiral HS HR CONH2 H Me—C—O—H + MeCHO + H+ + N [18.8] 701 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES Otros sistemas son específicos para el hidrógeno HS, en cada ejemplo se utiliza un H- del cofactor y un H+ del medio, ello se representará a partir de ahora como 2[H]. Las enzimas que catalizan estas transferencias reversibles de hidruro se denominan deshidrogenasas y están estructuralmente formadas por dos partes diferentes: el cofactor se une a una de ellas y el sustrato a la otra. Mediante una secuencia de cambios conformacionales reversibles el sustrato y el cofactor son modificados hasta una conformación reactiva en la que ocurre la transferencia de hidruro. La transferencia de hidruro con reducción concomitante en compuestos orgánicos es común in vitro (LiAlH4, NaBH4, etc.), pero el proceso inverso de oxidación es raro. La reacción más cercana es la reducción de Meerwein-Ponndorf-Verley de cetonas a alcoholes con isopropóxido de aluminio y su inversa la oxidación de Oppenauer, que transcurren mediante transferencia de hidruro. Los cofactores de la nicotinamida funcionan como transportadores de hidrógeno y son móviles en el sentido de que pueden ir de enzima a enzima como se muestra en el Esquema 18.3. AH2 NAD+ NAD+ enzima 1 A BH2 enzima 2 NADH + H+ NADH + H+ B ESQUEMA 18.3 18.3.4. FAD/FADH2 Las coenzimas de la flavina que también facilitan la transferencia de hidrógeno están generalmente unidas a una enzima concreta. El mecanismo de la transferencia de hidrógeno no es conocido, aunque un posible camino sea el indicado en el Esquema 18.4. Normalmente la reoxidación del cofactor o coenzima reducidos se efectúa directa o indirectamente por el oxígeno molecular y en el Esquema 18.5 se indica un posible mecanismo mediante radicales libres. A diferencia de lo que ocurría en el Esquema 18.3 con los cofactores de la nicotinamida, la transferencia de un único electrón a una molécula de oxígeno que existe en el estado fundamental como triplete, el dirradical •O-O•, origina el radical anión superóxido •O-O–. La adición de un segundo electrón produce el dianión peróxido –O-O– y el proceso total puede representarse como se indica en el Esquema 18.6. 702 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Me CH2CHOHCHOHCHOHCH2 H+ N N O O Me N HO—P NH FAD O O O HO—P O H R1 NH2 N N O C—O—H CH2 O R2 HO R H N N O NH N N N OH R1 + C O R2 O H FADH2 ESQUEMA 18.4 AH2 FAD/enzima H2O2 Transferencia de hidrógeno A Dos transferencias de un electrón FADH2/enzima O2 ESQUEMA 18.6 Las flavoproteinas intervienen en la hidroxilación y epoxidación de sustratos orgánicos y en aquellos procesos metabólicos que utilizan formas activas de oxígeno, por ejemplo O2-. Estas especies son producidas también por determinados citocromos o enzimas que contienen el cofactor hemina, un derivado de porfirina 2, y los procesos químicos involucrados se indican en las ecuaciones 18.9 a 18.12. N N Fe3+ N N 2 CO2H HO2C 703 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES Las enzimas que intervienen en hidroxilaciones, epoxidaciones, etc., se conocen colectivamente como monooxigenasas ya que participan en la transferencia de un átomo de oxígeno desde una molécula de éste y juegan un papel clave en el metabolismo de los fármacos y otras sustancias. R – FADH2 N -H+ N H N O NH O Transferencia de un electrón O—O O—O– R N N H N O NH O R N N H R N O N -H+ NH N O NH N – O O Transferencia de un electrón –O—O– O—O– R N N O NH N FAD O ESQUEMA 18.5 Fe2+ + H2O2 • HO + H2O2 Fe3+ + HO• + HO– • HOO + H2O •– [18.10] • H + O2 [18.11] •– Fe2+ + O2 [18.12] HOO Fe3+ + O2 + [18.9] 704 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 18.3.5. S-Adenosilmetionina SAM Muchos metabolitos secundarios contienen N-metil, O-metil y grupos C-metil aromáticos, y con pocas excepciones estos grupos metilo provienen del cofactor S-Adenosilmetionina o SAM (AdoMet) y el curso de la reacción se representa en el Esquema 18.7. H2N—CH—CO2H NH2 CH2 N N N N –O MeO CH2 H Me CH2—S—Me + O H HO –O H OH –N SAM O H+ Me—N Me HO ESQUEMA 18.7 El proceso es formalmente una sustitución nucleófila y las analogías in vitro son muy fáciles de encontrar, como ocurre con la reacción indicada en el Esquema 18.8 O – + Me O– R1 R2 Me + CH2—S R2 + CH2—S R1 Me Me O R1 Me CH2 + S R2 Me ESQUEMA 18.8 La fuente de átomo de carbono que se transfiere es variable y puede derivar de formaldehído, ácido fórmico, etanol, serina, etc. La S-Adenosilmetionina es responsable de la transferencia del grupo metilo al sustrato, a través de un estado de 705 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES transición del tipo SN2. La metionina, marcada isotópicamente con 14C o 13C ha sido de gran utilidad para establecer el origen de los grupos metilo en los metabolitos secundarios. La discusión del metabolismo primario y de las enzimas y coenzimas es necesariamente breve, pero el alumno que desee profundizar en el tema puede consultar la bibliografía: — Ch. K. Mathews y K. E. Van Holde, Bioquímica, McGraw-Hill Interamericana, Madrid. — L. Stryer, Bioquímica, Reverté, S. A., Barcelona. 18.4. Procesos primarios del metabolismo Dado que los tres procesos que dan título a este apartado son responsables de la producción de los tres building blocks principales del metabolismo secundario (Esquema 18.2), a saber: el ácido shikimico, los aminoácidos y el acetato (en forma de acetilcoenzima A), a continuación los estudiaremos con más detalle. 18.4.1. Fotosíntesis Todas las plantas verdes y ciertas algas y bacterias tienen la capacidad de utilizar la energía electromagnética de la luz solar para sintetizar el adenosintrifosfato ATP y el fosfato del dinucleótido nicotina adenina NADPH. Este proceso denominado fotosíntesis puede representarse esquemáticamente de acuerdo con la siguiente ecuación: 6CO2 + 12 NADPH + 18ATP + 12 H3O+ 12 NADPH+ + C6H12O6 + 18ADP + 18 Fosfato inorgánico (Pi) [18.13] En la fotosíntesis hay dos procesos que transcurren por acción de la luz: 706 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 1. Absorción de un quanto de luz por las clorofilas (complejos fotosintéticos), o transferencia de energía a las clorofilas por otros pigmentos absorbentes de luz, causando transferencia de electrones a través de especies transportadoras. Se trata de un proceso redox acoplado a la producción de NADPH y ATP. El ATP se genera a partir de ADP y fosfato inorgánico. hν (Energía radiante) Clorofilas e– (Del dador) Clorofilas* e– (Al aceptor) [Clorofilas]+ ESQUEMA 18.9 2. Fotolisis del agua para producir oxígeno, y electrones que son transferidos de modo análogo al proceso anterior a través de especies transportadoras y acoplada también con la producción de NADPH y ATP (ver Esquema 18.10). O hν 4H+ + O2 4 Clorofilas 4 O O– 2H2O 4 [Clorofilas]+ 4 O– ESQUEMA 18.10 En la reacción oscura de la fotosíntesis el CO2 se reduce para producir azucares de cuatro, cinco, seis y siete átomos de carbono. Esta biosíntesis requiere un suministro tanto de energía como de poder reductor y las coenzimas producidas como consecuencia de las reacciones lumínicas anteriores cumplen estas condiciones. Las reacciones oscuras ocurren hasta que el NADPH y el ATP son consumidos (ver Ecuación 18.13, Pi = PO43–). Aproximadamente 400 × 109 toneladas de CO2 se fijan anualmente mediante el proceso de la fotosíntesis. Los azúcares formados se metabolizan mediante el catabolismo de la glucosa o glucólisis y el denominado ciclo del fosfato de pentosa. Este último proceso es en parte idéntico al paso básico de producción e inter- 707 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES conversión de azúcar que hemos citado antes al hablar de la reacción o fase oscura de la fotosíntesis, pero también ocurre en organismos no-fotosintéticos. Hay que señalar que en la formación de azúcares (glucosa) a partir de CO2 o ciclo de Calvin-Benson (Esquema 18.11), se consume también en el primer paso una molécula de 1,5-difosfato de ribulosa. Esta reacción la cataliza la enzima ribulosa-1,5-difosfato carboxilasa que constituye un 15% del total de proteínas de los cloroplastos. La formación de dos moléculas de 3-fosfoglicerato es básicamente irreversible con un valor de ∆G°= –51.9 kJ/mol, quedando fijado en este punto el CO2 a un hidrato de carbono. El resto de las reacciones del ciclo de Calvin-Benson consisten en la producción de hexosas a partir de la triosa y regeneración de la ribulosa-1,5-difosfato. CH2OP C O H—C—OH H—C—OH CH2OP CO2 CO2H H—C—OH Asimilación del CO2 CH2OP 3-Fosfoglicerato Ribulosa-1,5-difosfato NADPH + H+ ATP CH2OP ADP + Pi C NADP+ O HO—C—H CHO H—C—OH H—C—OH H—C—OH CH2OP CH2OH C O CH2OP CH2OP Fructosa-1,6-difosfato 3-Fosfogliceraldehido Dihidroxiacetonafosfato Pi CH2OH C O HO—C—H CHO C H—C—OH HO—C—H CHO Pi C H—C—OH HO—C—H H—C—OH H—C—OH H—C—OH H—C—OH H—C—OH H—C—OH CH2OP Fructosa-6-fosfato CH2OP Glucosa-6-fosfato ESQUEMA 18.11 CH2OH Glucosa 708 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 18.4.2. Metabolismo de la glucosa y ciclo del ácido cítrico Todas las células tienen la capacidad de metabolizar la glucosa, y de esta forma producir ATP así como moléculas orgánicas pequeñas que son los productos de partida de las rutas biosintéticas. En ausencia de oxígeno la glucosa se convierte en ácido pirúvico en un proceso conocido como glucólisis, pero en presencia de oxígeno la glucosa puede ser completamente oxidada a dióxido de carbono vía el ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs y produciendo a la vez ATP, mediante la respiración. Tal como se indica en el Esquema 18.12 una molécula de seis carbonos (D-glucosa) se convierte en piruvato. Al principio de la secuencia se consumen dos equivalentes molares de ATP, pero ya que por cada glucosa consumida se forman dos moles de piruvato y 4 moles de ATP, el balance energético final es la producción de otros dos moles de ATP. El piruvato se transforma en acetilcoenzima A que conduce a ácidos grasos y policétidos o a la biosíntesis de isoprenoides. A la vez puede entrar en el ciclo del ácido cítrico originando cetoácidos que al reaccionar con amoníaco producen aminoácidos alifáticos, ácidos dicarboxílicos, CO2 y ATP. El cofactor fostato de piridoxamina, PMP, sirve a la vez como agente reductor y como fuente de nitrógeno en la transformación enzimática de α-cetoácidos (c.f. α-cetoglutarato) en α-aminoácidos. CH2NH2 POH2C OH PMP N Me Fosfato de piridoxamina En la descarboxilación bioquímica de α-cetoácidos intervienen los cofactores pirofosfato de tiamina,TPP, y ácido lipoico. 709 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES Me N NH2 N CH2 Me S N+ S S H CH2 O O TPP H CO2H CH2 –O—P—O—P—O O– O– Pirofosfato de tiamina Ácido lipoico El acetilcoenzima A se combina con oxalacetato para producir citrato y el ciclo prosigue hasta regenerar otra vez el oxalacetato con formación de CO2 y ATP. La estequiometría global es tal que se forman doce moléculas de ATP por cada molécula de acetato (en forma de acetilcoenzima A) oxidada (ver Esquema 18.13). En resumen, los hidratos de carbono son la fuente universal de átomos de carbono del metabolismo y proporcionan los principales precursores para la biosíntesis de metabolitos secundarios: acetato, aminoácidos alifáticos (a partir del ciclo del ácido cítrico), ácido shikímico (derivado del fosfoenolpiruvato y 4-fosfato de eritrosa como se indicaba en el Esquema 18.2), y aminoácidos aromáticos (a partir del ácido shikímico). Todos los compuestos orgánicos de los organismos fotosintéticos derivan del dióxido de carbono, pero otros organismos pueden obtener los building blocks de constituyentes esenciales de su dieta. A pesar de estas diferencias fundamentales los caminos metabólicos primarios difieren en muy poco desde el moho del pan (Neurospora crassa) hasta el ser humano, un excelente argumento para la teoría de la evolución. La novedad reside en las rutas del metabolismo secundario como iremos viendo a través de las UU DD 5 y 6. Por último, insistir en que el fosfoenolpiruvato, el piruvato y el acetilcoenzima A constituyen las moléculas clave del metabolismo secundario. 710 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CH2OH O ATP ADP OH OH CH2OP O OH Hexoquinasa OH CH2OP C Triosafosfato isomerasa C CH2OH Dihidroxiacetonafosfato Aldolasa CH2OH OH Fructosa-6-fosfato ATP ADP CH2OP O O O POCH2 HO—C—H H—C—OH H—C—OH OH HO H—C—OH CHO OH HO Fosfoglucosa isomerasa OH OH Glucosa-6-fosfato OH D-Glucosa O POCH2 OH CH2OP OH CH2OP CH2OP 3-Fosfogliceraldehido Fructosa-1,6-difosfato NAD+ NADH + H+ CO2P ADP ATP H—C—OH CH2OP CO2– CO2– H—C—OH Fosfoglicero quinasa CH2OP H—C—OP Fosfoglicero mutasa 3-Fosfoglicerato CH2OH 2-Fosfoglicerato Enolasa H2O CO2– C O Me Piruvato ESQUEMA 18.12 CO2– ATP ADP Piruvato quinasa C—OP C H H Fosfoenol piruvato 711 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES Alanina MeCOCO2– Glucosa Piruvato H—CH2COSCoA Acetil-SCoA Aspartato CO2– NADH+H+ NAD+ H+ O C NH4+ CH2CO2– Oxalacetato –2[H] CO2– CH2CO2– HO—C—H HO—C—CO2– Citrato Malato CH2CO2– –O C 2 CH2CO2– –H2O H C –H2O C Fumarato FAD CO2– H C H Otros aminoácidos Cis-Aconitato – CO2 –2[H] –O C—CH 2 2 C CO2– –H2O CO2– CH2 HO—CH—CO2– Succinato H—C—CO2– CH2 CO2– C—CO2– C—CO2– H—C—CO2– H—C—H CO2 CH2—CO2– Isocitrato O O CH2CO2– NAD+ –2[H] NADH+H+ CH2CO2– CO2 α-Cetoglutarato Oxalosuccinato Glutamato NH4+ ESQUEMA 18.13 Otros aminoácidos 712 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 18.5. Técnicas de elucidación de las rutas metabólicas Después de la elucidación estructural del metabolismo secundario es posible proponer una hipótesis biogenética para su formación a partir de las moléculas building blocks, acetato, mevalonato, shikimato o aminoácidos. Sin embargo, las rutas biosintéticas sólo podran confirmarse una vez identificados cada uno de los intermedios y enzimas. Para ello es necesario llevar a cabo experimentos en que precursores isotópicamente marcados se administran a plantas o microorganismos para producir el metabolito secundario. Dicho metabolito es aislado, purificado y analizado en su contenido isotópico y si la incorporación del isotópo ha ocurrido en la forma prevista se pueden establecer relaciones precursor-metabolito. A veces es posible aislar e identificar intermedios que contengan al isótopo y que podrán a su vez ser utilizados en posteriores estudios de incorporación. A B C X Y Z Así, A es una molécula precursora pequeña, por ejemplo acetato, mientras que B, C, X e Y son intermedios en el camino hacia el metabolito Z. El uso de cepas de organismos mutantes proporciona también información útil, ya que normalmente contienen enzimas aberrantes o niveles alterados de enzimas normales. Así una enzima que cataliza la conversión de B en C puede estar ausente o no existir, con lo que se produciría una acumulación de metabolito B. Este metabolito B también puede originar nuevos caminos o rutas biosintéticas. Pueden surgir diversas dificultades, a saber: 1. La incorporación de un porcentaje significativo del precursor marcado para que los resultados sean representativos. 2. La necesidad de analizar y quizás degradar el metabolito marcado, para establecer qué átomos han sido isotópicamente enriquecidos. 18.5.1. Administración del precursor El precursor isotópicamente marcado se administra a organismos vivos o a extractos de células. En general, las plantas incorporan muy pobremente el isótopo marcado (a menudo sólo un 10-2 a 10-4 por cien del total administrado) debido a qué el precursor añadido no puede penetrar en el centro donde se realiza la biosíntesis o es metabolizado en el camino. Se obtienen mejores resultados utilizando células callus o cultivos de tejidos de dichas plantas. Dichos cultivos se obtienen a partir de trozos de tejidos que se han hecho crecer de modo que pro- INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 713 duzcan células no diferenciadas, que retienen su capacidad de producir metabolitos secundarios pero son incapaces de producir otros compuestos. Una aplicación comercial de esta técnica consiste en producir lineas de células productoras de alcaloides útiles en medicina o terpenoides seleccionados en perfumería. Se consiguen mejores incorporaciones del isótopo con cultivos de bacterias y hongos y la mayor parte del trabajo de los últimos veinte años se ha realizado con metabolitos de mohos. 18.5.2. Examen de los metabolitos marcados Una vez en posesión de una muestra pura del metabolito marcado o el intermedio biosintético, debe examinarse para determinar la posición de los átomos enriquecidos. Los isotópos radiactivos utilizados son tritio (3H), un β-emisor de vida media 12,1 años, y carbono-14 (14C), un β-emisor de 5640 años de vida media. El metabolito marcado debe ser degradado químicamente para obtener la información sobre los centros marcados. Los métodos de degradación utilizados son reacciones comunes en química orgánica: ozonolisis, descarboxilación, degradación de Hofmann, etc. Cada paso de degradación reduce la cantidad de metabolito disponible y es muy difícil, por no decir prácticamente imposible obtener por dicho procedimiento un mapa completo del marcaje de la molécula. El uso de isótopos no radiactivos como 13C, y en menor extensión 2H, 15N, 31P y O ha revolucionado en los últimos tiempos el estudio de los procesos biosintéticos, ya que al tener dichos isótopos espin I=n/2 son detectables mediante la utilización de la resonancia magnética nuclear RMN. 17 Se compara el espectro de 13C en abundancia natural (1,1%) de un metabolito con el que presenta dicho compuesto después de un experimento de incorporación de un precursor enriquecido en 13C, con objeto de determinar que átomos de carbono provienen del precursor marcado. El uso de precursores doblemente marcados, con carbono-13 y otro de los isótopos mencionados origina espectros RMN en los que alguna señal de los carbonos presenta efecto isotópico sobre el desplazamiento químico, lo que proporciona información adicional. Así, en el espectro de carbono-13, se observa un desplazamiento hacia campos altos de un carbono cuando hay átomos de deuterio unidos al mísmo, ya sea directamente (efecto α) o a través de otro átomo de carbono (efecto β). Si consideramos, por ejemplo, la biosíntesis del ácido 6-metilsalicílico 4, se puede ilustrar el uso de estas técnicas RMN. La molécula se construye a partir del acetilcoenzima A, MeCO-SCoA, y tres moléculas de malonil-SCoA. Las enzimas que catalizan las diferentes etapas han sido aisladas a partir de Penicillium patulum y parcialmente caracterizadas (Esquema 18.14, E= Enzima). 714 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuando se utiliza [2-2H3,1-13C]-acetato, en el espectro de 13C-RMN de 4 se observan cuatro señales (Esquema 18.15, carbonos 8, 2, 6 y 4) cuya intensidad ha aumentado con respecto al espectro registrado en abundancia natural, y en alguna de ellas es doble según que el carbono esté o no directamente unido a un átomo de deuterio (efecto α). Además cada una de estas cuatro señales está acompañada por resonancias satélite que demuestran la presencia de uno o más átomos de deuterio unidos a los carbonos adyacentes (efecto β). Si el enzima carece de NADPH, la lactona 3 es el producto mayoritario. MeCOSCoA + 2 MalonilSCoA O Me O SE O NADPH HO Me HO H Me O SE O 3 O O –H2O D * CD3 * D * CO2R * OH * 4 O H H Me O– O SE O [2–2H3, Me O CD3 1–13C] acetato O MalonilSCoA Me –X— O S— SE O O ESQUEMA 18.14 O 715 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES En el caso de la biosíntesis del ácido penicilánico 6 (ver Esquema 18.16) por Penicillium griseum y Penicillum baarnense utilizando [1,2-13C]-acetato, la ruta biosintética transcurre a través del metabolito denominado ácido orsellinico 5, en el que las líneas en negrita indican los enlaces carbono-carbono que se mantienen intactos a partir del enlace 13C-13C del precursor marcado, lo cual se ha podido establecer a partir de los acoplamientos 13C-13C en el espectro de RMN de dicho metabolito. Esta biosíntesis constituye un ejemplo claro del fenómeno general mencionado anteriormente a lo largo de este tema, acerca de que los metabolitos secundarios provienen de modificaciones de las rutas ordinarias que conducen a metabolitos primarios. (H, D) 5 6 4 (H, D) 3 1 2 OH (H3, D3) 8 OMe O 4 C-D C-H C-H C-H C-8 C-2 ESQUEMA 18.15 C-D CD3 CHD3 CH2D C-6 C-4 716 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA A partir del [1,2-13C]-acetato pueden formarse dos tipos de cadenas carbonadas: CO2– Me C 1 C—C—C 2 3 4 y C—C—C 1 2 3 C 4 Las señales debidas a C1 y C2 aparecen como pares de dobletes con la mísma constante de acoplamiento J1,2. De modo análogo C3 y C4 se presentan como dobletes con una J3,4. Sin embargo, la magnitud del acoplamiento entre C2 y C3 puede considerarse despreciable. En el ácido penicilánico sólo quedan dos enlaces carbono-carbono de este tipo, C2-C3 y C5-C7, que permanecen intactos despues de un doble ataque por oxígeno al compuesto 5, probablemente en forma de peróxido, con una descarboxilación posterior y una transposición pseudo-Baeyer-Villiger. El átomo de carbono extra que aparece en el ácido penicilánico (carbono metiléter, OMe) proviene del cofactor S-Adenosilmetionina (SAM). Me Me O [O] COSE Me O—H CO2H OH O O OH HO O O OMe 5 C1 Me Me O HO—O –O Me O OMe O [O] reducción Me O OHC OMe 6 CH 2 OH O 1 O 4 O OMe O HO2C OMe –OH 2 3 5 Me OH 7 OMe J5,7 = 44 Hz J2,3 = 77 Hz 6 ESQUEMA 18.16 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 717 Ejercicios de autocomprobación 1. Indicar para cada una de las siguientes afirmaciones si son verdaderas o falsas, razonando en su caso el por qué: a) Los productos naturales son compuestos orgánicos esenciales para los organismos en los que se encuentran. b) El metabolismo consiste en una serie de procesos químicos en cada uno de los cuales interviene una enzima, mediante los que los compuestos químicos se sintetizan y degradan en los organismos vivientes. c) La glucosa es una de las moléculas building block del metabolismo secundario. d) El ácido shikímico es el ácido 3,4,5-trihidroxiciclohex-1-en carboxílico, y a partir de él mediante el metabolismo secundario se forman aminoácidos aromáticos, derivados del ácido cinámico y otros compuestos aromáticos. e) El acetato, en forma de acetilcoenzima A, es la molécula precursora de los ácidos nucleícos. f) De modo general, cada enzima cataliza diversos tipos de reacción química y puede actuar con sustratos estructuralmente muy diferentes entre sí. g) En el acetilcoenzima A el grupo tioester activa a las especies acilo frente al ataque nucleófilo en el átomo de carbono carbonilo, y también frente a la alquilación en el átomo de carbono-α. h) Los azúcares se catabolizan en presencia de oxígeno a través de la glucólisis y en ausencia de oxígeno mediante el ciclo del fosfato de pentosa o ciclo del ácido cítrico. i) El fosfoenolpiruvato y el 4-fosfato de eritrosa originan el ácido shikímico, a partir del cual se forman biosintéticamente los isoprenoides. j) El piruvato vía acetilcoenzima A dá lugar a policétidos y ácidos grasos. 2. El espectro de 13C-RMN en abundancia natural de la dihidrolactumcidina obtenida a partir del Streptomyces reticuli presenta las siguientes señales: 718 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Carbono Desplazamiento químico en ppm 2 3 4 4a 5 6 7 7a 8 9 39,6 25,9 59,2 64,1 140,1 131,7 133,8 63,1 114,9 14,0 Cuando la biosíntesis se realizó en presencia de [1,2-13C]-acetato se obtuvo el espectro de 13C-RMN A, y con una mezcla 1:1 de [1-13C]-acetato y [2-13C]-acetato el espectro de 13C-RMN B. En dichos espectros alguno de los átomos de carbono esta acoplado a otros carbonos, siendo los modos de acoplamiento posibles: 13 CH3 13 CH3 13 —–13CH2 CO2H 13 —–CH2 CH3 CO—– CO2H + 13 13 CO—–13CH2 CO— CO2H 2 3 4 76 7a 8 4a 7a 9 TMS 5 140 120 100 80 60 Espectro A 40 20 0 719 INTRODUCCIÓN A LOS PRODUCTOS NATURALES 7a 2 4 4a 8 7 3 7a 6 9 4a 5 140 120 100 80 60 Espectro B 40 20 0 A partir del análisis de los espectros A y B y de la estructura de la dihidrolactumcidina, proponer conexiones de acetato, que estarían de acuerdo con la multiplicidad de las diferentes señales (la mayoría aparecen como tripletes, en los que la señal del centro se debe a los carbonos en abundancia natural y los dobletes externos corresponden a los carbonos enriquecidos y están asociados a acoplamientos debidos a dicho enriquecimiento). Tener en cuenta que en el espectro B, los carbonos 4a y 5 se acoplan a otros dos átomos de carbono, mientras que los carbonos 2 y 9 no presentan acoplamientos. 720 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1a, Falso; 1b, Verdadero; 1c, Falso; 1d, Verdadero; 1e, Falso; 1f, Falso; 1g, Verdadero; 1h, Falso; 1i, Falso; 1j, Verdadero. 2. El camino biosintético para la construcción de la dihidrolactumcidina a partir del acetato debe ser el siguiente: O Me Me CO2H O O O SCoA NH3 9 Me H 6 8 O Dihidrolactumcidina O 5 7 4a 7a 1 NH 4 3 2 La muestra marcada obtenida después de la incorporación de [1,2-13C]-acetato indica que los siguientes pares de carbonos estan acoplados (la constante de acoplamiento se mide entre las señales externas de los tripletes observados): C2 con C3; C4 con C4a; C5 con C6; C7 con C7a y C8 con C9 lo que supone la incorporación de dos unidades de carbono enriquecido intactas. En el caso de la muestra marcada obtenida por incorporación de la mezcla de acetatos marcados [1-13C]-acetato y [2-13C]-acetato existe acoplamiento entre: C3 con C4; C5 con C8; C4a con C7a y C6 con C7 de acuerdo con el tipo de multiplicidad que se espera, 13 ––CH2 CO––13CH2 CO–– y con el hecho de que C2 y C9 no presenten acoplamientos ya que son átomos de carbono terminales. Tema 19 Metabolitos secundarios derivados de hidratos de carbono SUMARIO 19.1. Introducción 19.2. Monosacáridos 19.3. Disacáridos y Glicósidos 19.4. Polisacáridos 19.5. Nucleósidos y Nucleótidos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 723 19.1. Introducción Los hidratos de carbono o azúcares constituyen un grupo de compuestos polihidroxilados que contienen además grupos carbonilo. Recordemos que se clasifican de acuerdo con el número de átomos de carbono, C7 heptosas, C6 hexosas, C5 pentosas, etc. o según el número de unidades C6H12O6 en la molécula, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Los azúcares que contienen una función aldehido se denominan aldosas y los que contienen una función cetona, cetosas. Se encuentran en los seres vivos y desempeñan un papel central en biosíntesis primaria como hemos visto en el Tema 18, produciendo y almacenando energía y materia. Las hexosas son las más comunes y la glucosa la más ampliamente distribuida en la naturaleza. Las formas acíclicas de la serie D de las aldosas y cetosas se indican a continuación, en los Esquemas 19.1 y 19.2. La forma abierta de las hexosas existe en equilibrio con sus hemiacetales (Esquema 19.3). Así la glucosa, que puede existir como furanosa y piranosa, se encuentra predominantemente como piranosa, se ha creado un nuevo centro asimétrico y se aíslan los anómeros α y β. El anómero α es aquel en el que C1-OH esta en posición trans respecto al sustituyente CH2OH. Los anómeros difieren en las propiedades físicas y en su rotación óptica; en disolución las dos formas alcanzan un equilibrio, y el proceso puede seguirse midiendo la rotación óptica. Este cambio se denomina mutarrotación y además los anillos de seis miembros existen en forma de silla y de bote (Esquema 19.4). La conformación silla es normalmente la más estable, ya que se reduce la interacción estérica. De las dos formas silla, la forma A es la favorecida, debido a las interacciones 1,3-diaxiales y a los efectos polares desestabilizadores en la forma B. La espectroscopia RMN de protón se utiliza para determinar las conformaciones de modo muy eficaz mediante el uso de dos criterios: 1) Los desplazamientos químicos de los protones axiales y ecuatoriales son diferentes. 2) Las constantes de acoplamiento 3Jaa de los protones 1,2-diaxiales son mayores (9 Hz) que las constantes de acoplamiento 3Jee y 3Jae de los protones 1,2-diecuatorial y 1,2-axial-ecuatorial (2-4 Hz). También en RMN de carbono-13 el valor de las constantes de acoplamiento J C1-1H1 es diferente según que el protón anomérico 1 ocupe una posición axial o ecuatorial. 1 13 724 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CHO —OH CH2OH Gliceraldehido (glicerosa) CHO CHO —OH HO— —OH —OH CH2OH CH2OH Eritrosa Treosa CHO CHO —OH CHO HO— —OH CHO HO— —OH —OH HO— HO— —OH —OH —OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH Ribosa Arabinosa Xilosa Lixosa —OH CHO CHO CHO —OH HO— CHO CHO —OH HO— CHO CHO —OH HO— HO— —OH CHO —OH HO— —OH —OH HO— —OH HO— HO— —OH —OH —OH —OH HO— HO— HO— —OH —OH —OH —OH —OH —OH —OH —OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH Alosa Altrosa Glucosa Manosa Gulosa Idosa Galactosa Talosa HO— ESQUEMA 19.1 725 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO CH2OH O —OH CH2OH Glicero-tetrulosa (Eritrulosa) CH2OH CH2OH O O —OH HO— —OH —OH CH2OH CH2OH Eritro-pentulosa (Ribulosa) Treo-pentulosa (Xilulosa) CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH O O O O —OH HO— —OH HO— HO— —OH —OH —OH —OH —OH —OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH Psicosa Fructosa Sorbosa Tagatosa ESQUEMA 19.2 HO— 726 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CH2OH HO——H O OH 6 CH2OH HO——H O 5 OH 2 1 4 OH 3 OH α-anómero (furanosa) OH OH β-anómero (furanosa) H 1 C O C H—C—OH HO—C—H H—C—OH H—C—OH 6 CH2OH 6 CH2OH 5 O OH OH 4 2 1 OH 3 OH β-anómero (piranosa) CH2OH O OH OH OH α-anómero (piranosa) OH ESQUEMA 19.3 HO HO CH2OH O OH e OH HOH2C HO HO OH a O OH A e = ecuatorial CH2OH OH a OH O OH OH B a = axial ESQUEMA 19.4 19.2. Monosacáridos La glucosa es el precursor de otras hexosas, disacáridos, polisacáridos y glicósidos. La glucosa-6-fosfato y la manosa-6-fosfato son directamente interconvertibles, pero la transformación de la glucosa a otras hexosas requiere un nucleósido trifosfato, normalmente el trifosfato de uridina o UTP, que sufre un ataque en METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 727 el fosforo-α por el grupo fosfato del glucosa-1-fosfato. Se pierde difosfato y se forma uridinadifosfoglucosa (Esquema 19.5). O HN CH2OH O OH O PPPO CH2 O N + OH OP OH Glucosa-1 fosfato OH OH Uridinatrifosfato, UTP O CH2OH O OH OH OH HN O O—PPO CH2 O N + PP OH OH Uridinadifosfoglucosa, UDP-glucosa ESQUEMA 19.5 La uridinadifosfoglucosa o UDP-glucosa se transforma en los demás azúcares por epimerizaciones, oxidaciones y reducciones, o directamente reacciona con otros alcoholes o azúcares para originar glicósidos. Estas reacciones tienen implicaciones mecanísticas muy interesantes, así en el Esquema 19.6 se representa la biosíntesis del ácido ascórbico y la fucosa, un constituyente común de la pared celular en bacterias y algas, y la biosíntesis de la galactosa, un azúcar de la leche y que forma parte de muchos polisacáridos como el agar y la goma arábica. La hidrólisis del azúcar de la leche, la lactosa, da un mol de glucosa y un mol de galactosa. La transformación de glucosa en galactosa transcurre a través de un proceso redox en que interviene el par NAD+/NADH. La reducción de la UDP-galactosa gracias al NADPH origina UDP-fucosa. La oxidación del grupo CH2OH en posición 6 de la glucosa a grupo carboxilo da el ácido glucurónico, la reducción posterior del grupo aldehido de este último 728 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CH2OH OH O OH Me OH O OH NADPH OUDP OH UDP-galactosa OUDP OH UDP-6-desoxigalactosa o UDP-fucosa NADH O CH2OH O OH CH2OH O OH OUDP OH UDP-4-cetoglucosa NAD+ + UDP OH OR OH α-Glicósido NADH ROH CH2OH O OH COOH O OH NAD+ OUDP OH UDP-glucosa OH OUDP OH Ácido UDP-glucurónico OH COOH O OH H2O COOH 2 OH 1. Lactonización OH CH2OH 2. Oxidación en C2 OH OH Ácido gulónico NADPH OH OH OH Ácido glucurónico CH2OH —OH O HO O Ácido ascórbico o Vitamina C OH ESQUEMA 19.6 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 729 rinde ácido gulónico que sufre sucesivamente: lactonización, oxidación en C2 y enolización para dar ácido ascórbico. El ácido ascórbico es una vitamina esencial para el ser humano, que necesita 70 mg diarios pero es incapaz de sintetizarla. Su deficiencia origina el escorbuto y se excreta en la orina como 2-O-sulfato. A continuación citaremos algunos azúcares que contienen una función amino y que forman parte de los antibióticos glicosídicos. Se forman por oxidación de un grupo hidroxilo con NADP+ a grupo carbonilo seguido de transaminación y reducción. CH2OH O NH2 H, OH OH Me O Me H, OH OH OH Kanosamina O OH OH H, OH NH2 NH2 Daunosamina Perosamina Veamos ahora algunos azúcares ramificados como la micarosa la cladinosa, la aldgarosa y la apiosa (Esquema 19.7). La micarosa es biosintetizada a partir de glucosa en extractos de células de la bacteria Streptomyces rimosus siendo la metionina el agente dador de metilo. La oxidación del C4-OH de la TDP-glucosa 1 (TDP= timidina difosfato) por NAD+ a carbonilo activa C3-H y C5-H. Se genera un carbanión y se pierde C6-OH para dar una cetona α,β-insaturada que es entonces reducida por NADH. La etiqueta de deuterio o 2H del sustrato aparece de nuevo en C6. La transferencia de hidruro es estereoespecífica e intramolecular y supone el desplazamiento del grupo hidroxilo de forma trans como se demuestra con el marcaje con deuterio 2H y tritio 3H. C3-H y C5-H se intercambian con el disolvente y por consiguiente C2 es reducido antes que C3 sea metilado. A continuación se produce una epimerización en C5 y una reducción en C4 obteniéndose TDP-micarosa. La cladinosa se forma por C3-O-metilación e hidrólisis del TDP. La formación de C3-desoxi azúcares puede ser formulada de modo análogo por generación de un carbanión en C2. La formación enzimática de 2-ceto-3desoxi-6-P-gluconato a partir de ácido 6-fosfoglucónico ocurre de ese modo, se genera un carbanión en C2 que facilita la eliminación de C3-OH y el enol intermedio estabilizado por la función carboxilo conjugada, se convierte lentamente en el 2-ceto derivado. Cuando se usa agua deuterada se observa que se forman 3S y 3R en la misma proporción (Esquema 19.8). La degradación enzimática puede ir más allá, ya que el C4-OH puede ser también eliminado dando lugar a 3,4-desoxiazúcares. La CDP-6-desoxi-D-xilo-4-hexulosa (CDP=citidina difosfato) es otro precursor de los 3-desoxiazúcares en un proceso enzimático alternativo en el que inter- 730 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA OH H CH2OH 2H O OH OH 1. NAD+ 2. –H+ O OTDP 3H C 5 O1 OH 4 + NAD2H 2 OTDP OH 3 1 OH NAD2H 2H 3H H C C O O *H2O OH O O OTDP HO OH 1. C3, C5-Epim. 2. NADH OH 3H H H* OTDP H* OH TDP-6-Desoxi-D-xilo4-hexulosa 1. –H2O 2. NADH O CH3 CH3 OTDP OH OH O O TDP-L-Ramnosa OH – *CH3 OTDP H 1. C5-Epim. 2. NADH S+ Metionina OH O CH3 H3CO H, OH 1. C3-O-Metilación 2. H2O OH CH3 HO *CH3 Cladinosa O OTDP *CH3 TDP-Micarosa ESQUEMA 19.7 –H2O METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO E—B: COO– COO– 2 H——OH 2 – —OH 731 3 HO——H 3 HO——H H——OH H——OH H2COP 6-P-Gluconato COO– COO– —OH —H CO 2H CH2H O2H 2-Ceto-3-desoxi6-P-gluconato ESQUEMA 19.8 viene el fosfato de piridoxamina o PMP. Este cofactor forma una imina con el 4-ceto azúcar que se transforma en ene-imina por pérdida de C3-OH. La ene-imina se reduce por NADPH e hidroliza y se obtiene CDP-3,6-didesoxi-D-eritro-4-hexulosa. La función 4-ceto es reducida por NADPH a los azúcares bacterianos abequosa y ascarilosa. La eliminación de C2-OH a partir de CDP-3,6-didesoxi-Deritro-4-hexulosa seguida de reducción origina CDP-2,3,6-tridesoxihexosas como la amicetosa y la rodinosa (Esquema 19.9). La apiosa, que al principio se propuso tenía origen isoprenoide por haberse encontrado en el árbol del caucho Hevea brasiliensis, deriva también de la glucosa. Pierde C6 vía descarboxilación del ácido UDP-glucurónico y el grupo hidroximetilo se forma por contracción del anillo tal como se indica en el Esquema 19.10. La aldgarosa, un constituyente del antibiótico macrolido aldgamicina E en cultivos de la bacteria Streptomyces lavandulae, tiene una cadena lateral de dos átomos de carbono a la que se incorpora piruvato marcado, pero no acetato, mientras que la glucosa se encuentra en la parte hexosa. El grupo carbonato cíclico deriva de bicarbonato (Esquema 19.11). Se ha sugerido que el fragmento de dos carbonos se introduce por descarboxilación del piruvato mediante fosfato de tiamina TPP o fosfato de piridoxamina PMP. 732 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA E Glucosa B ¨ Me O O PMP OH O Me H OH PMP —C—N H OCDP OCDP +H OH OH CDP-6-Desoxi-D-xilo-4-hexulosa Me Me O PMP —C N— H O 1. NADPH 2. H2O OCDP O OCDP OH OH CDP-3,6-Didesoxi-Deritro-4-hexulosa NADPH 1. C5-H Epimerización 2. NADPH 1. H2O 2. NADPH Me Me HO OH O O O OCDP OCDP OH CDP-Abequosa OCDP OH CDP-Ascarilosa CDP-2,3,6-Tridesoxi-4-hexulosa NADPH NADPH Me Me OH O OH O Me OCDP CDP-Amicetosa ESQUEMA 19.9 O OCDP CDP-Rodinosa 733 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO H * OH COOH O OH COOH O OH NAD+ O NADH * OUDP –CO2 O OUDP OH O O—H * OH OUDP OH Ácido UDP-glucurónico NADH O CH2OH OUDP * OH OH O CHO OUDP * OH OH UDP-Apiosa ESQUEMA 19.10 Me O OP Glucosa OH O O H3C—CCOOH + TPP * Ácido pirúvico TPP Me O OH * H3C—C – Me O OP NADH H H3C O OP * C–— OH OH OH H3C—C–— * OH OH Me O H OH Me * O O OH Aldgarosa O ESQUEMA 19.11 HCO3– 734 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En el tema 18 vimos que algunas pentosas son intermedios en la fotosíntesis, aparecen como productos a partir de la degradación de la glucosa a través de fosfogluconato. La glucosa-6-fosfato se deshidrogena a 6-fosfogluconato y la posterior oxidación y descarboxilación conduce a ribulosa-5-fosfato. Los β-cetoácidos descarboxilan con gran facilidad y las enzimas utilizan esta vía para acortar la cadena en un átomo de carbono. La isomerización origina la familia completa de aldo- y cetopentosas (Esquema 19.12). La reducción de la función carbonilo de los azúcares en su forma abierta origina alcoholes, siendo los más comunes el sorbitol, el manitol y el galacticol a partir de glucosa, manosa y galactosa, respectivamente. El sorbitol (D-glucitol) fue aislado por vez primera de las bayas de los serbales Sorbus aucuparia, encontrándose también en las algas rojas Bostrychia scorpioides. El manitol está ampliamente distribuido en la naturaleza, en algas marrones Fucus, Laminaria, Halidrys y en el maná del fresno Fraxinus ornus. CH2OP O OH H, OH OH NADP+ NADPH CH2OP O OH O OH OH OH Glucosa-6-fosfato 6-Fosfogluconato CH2OP OH OH COOH OH NADP+ NADPH CH2OP OH CH2OH OH OH CH2OP OH O OH Ribulosa-5-fosfato OH CHO OH CH2OP OH Ribosa-5-fosfato OH CH2OP OH CH2OH O Xilulosa-5-fosfato ESQUEMA 19.12 CHO O Xilosa-5-fosfato METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 735 El galactitol se encuentra en numerosas plantas y esencias, tiene un plano de simetría y es por tanto ópticamente inactivo. CH2OH CH2OH H——OH CH2OH HO——H HO——H H——OH HO——H H——OH H——OH H——OH H——OH CH2OH HO——H HO——H H——OH CH2OH Sorbitol CH2OH Manitol Galactitol Relacionados con estos alcoholes se hallan los ciclitoles que derivan de la glucosa-6-fosfato. A continuación se representa la biosíntesis del mio-inositol: C5 es oxidado, C6 condensa con C1 (*= carbono marcado con 14C). Por epimerización se obtienen los demás ciclitoles. OP OH OH O *CH2 CHO OH NADP+ NADPH OH O OP 5 * CH 6 2 CHO 4 OH 2 1 OH 3 OH OP *CH – OH CH NADPH –Pi O OH OH * OH OH OH OH OH OH mio-Inositol ESQUEMA 19.13 19.3. Disacáridos y Glicósidos Los disacáridos están formados por dos monosacáridos unidos por un enlace acetal, pertenecen al grupo de glicósidos en los que el alcohol es otro azúcar y se clasifican de acuerdo con su poder reductor. 736 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los no-reductores son aquellos en los que las funciones carbonilo están bloqueadas como acetales, por ejemplo la sacarosa y la trehalosa. CH2OH O OH 1 O OH CH2OH O 1 OH O CH2OH O 2 HO OH CH2OH OH OH O HOH2C OH 1 OH OH OH Sacarosa Trehalosa Azucares reductores son la lactosa ó 4-O-β-D-galactopiranosil-D-glucopiranosa o abreviadamente β-D-Galp-1,4-D-Gp, maltosa, celobiosa y melibiosa. CH2OH O OH 1 4 CH2OH O OH H, OH OH CH2OH O OH 1 O OH OH OH 1 OH O 4 4 OH Maltosa CH2OH O OH O CH2OH O OH H, OH OH Lactosa CH2OH O OH H, OH CH2OH OH O 1 OH O 6 CH2 O OH H, OH OH OH OH Celobiosa OH OH Melibiosa La sacarosa se obtiene de la remolacha Beta vulgaris y de la caña de azúcar Saccharum officinarum, por hidrólisis da un mol de fructosa y un mol de glucosa. La trehalosa, la maltosa y la celobiosa al hidrolizarse dan dos moles de glucosa. La trehalosa se encuentra en plantas inferiores e insectos, la maltosa se obtiene por degradación enzimática del almidón y la celobiosa por hidrólisis controlada de la celulosa. La maltosa y la celobiosa difieren en la configuración del enlace C1-OC4, la maltosa es un α-glucósido y la celobiosa un β-glucósido. La lactosa y la melibiosa dan un mol de galactosa y un mol de glucosa al hidrolizarse, ambas son galactosa-glucósidos, la lactosa forma un enlace β-glucosídico con el C4 de la glucosa y la melibiosa uno α-glucosídico con el C6 de la glucosa. La sacarosa se biosintetiza a partir de la glucosa activada en forma de UDPglucosa y fructosa-6-fosfato. El UDP es muy buen grupo saliente, la configuración en el C1 de la UDP-glucosa y en el C1 del fragmento glucosa de la sacarosa formada es α, es decir que el desplazamiento del grupo UDP ocurre con retención de METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 737 configuración. Puede ser que la enzima participe activamente formando un enlace covalente con el C1 mediante, por ejemplo, una función amino (:B-E) con inversión de configuración, y en una segunda etapa se forme el disacárido por un ataque SN2 de la fructosa, aunque la naturaleza exacta de la reacción se desconoce. CH2OH O OH OH :B—E OUDP CH2OH + O B—E OH Sacarosa OH OH OH OH CH2 O HO CH2OP H—O OH ESQUEMA 19.14 Por otro lado la biosíntesis de la lactosa ocurre por un ataque de la glucosa por la parte posterior del C1 de la α-UDP-galactosa formando el enlace glicosídico β-1,4. CH2OH O OH H, OH CH2OH OH O OH Lactosa H—O OH OUDP OH ESQUEMA 19.15 Las estructuras de los disacáridos se establecen por metilación completa seguida de hidrólisis e identificación de los productos metilados. Así la estructura de la lactosa se obtuvo a partir de los siguientes datos experimentales: 1) La hidrólisis con ácido mineral diluido da los monosacáridos glucosa y galactosa. 2) La lactosa reduce la disolución de Fehling y puede ser oxidada por bromo en agua a un ácido, que a su vez da galactosa y ácido glucónico. De ahí se deduce que la lactosa es un galactósido. 738 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3) La metilación total de la lactosa da octametil-lactosa que por hidrólisis origina 2,3,4,6-tetra-O-metilgalactosa y 2,3,6-tri-O-metilglucosa. El ácido, obtenido por oxidación con agua de bromo (según se indica en 2), conduce a su vez por metilación e hidrólisis a 2,3,4,6-tetra-O-metilgalactosa y ácido 2,3,5,6-tetra-O-metilglucónico. H3CO CH2OCH3 O β OCH3 O OCH3 CH2OCH3 O H+ OCH3 α OCH3 OCH3 Octa-O-metil-α-lactosa H3CO CH2OCH3 O OCH3 H, OH CH2OCH3 O OCH3 H, OH + OH OCH3 OCH3 2,3,4,6-Tetra-Ometilgalactosa 2,3,6-tri-Ometilglucosa ESQUEMA 19.16 4) La lactosa sufre rotura enzimática por la β-glicosidasa que es específica de los enlaces β-glicosídicos. Los glicósidos de fenoles y otros alcoholes están ampliamente distribuidos en la naturaleza. Los flavonoides y antocianinas, pigmentos de flores y bayas, tienen sus hidroxilos unidos a azúcares. Así, la sal de pirilio de las rosas rojas 2 y la quercitrina 3, un L-ramnósido. OH OH + HO O HO O OH OH O-β-D-Glucosa O-β-D-Glucosa 2 O-β-L-Ramnosa OH O 3 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 739 El sabor típico de la mostaza y los rábanos se debe a un tioglicósido, la sinigrina que se transpone a un isotiocianato por hidrólisis. H2C CH—CH2—C—S—β-D-Glucosa N Sinigrina OSO3–K+ H2O E H2C Glucosa CH—CH2—C—S—H + N OSO3–K+ H2C CH—CH2—N C S ESQUEMA 19.17 La amigdalina pertenece al grupo cianogenético de los glicósidos, se encuentra en las almendras amargas, Prunus amygdalus y es hidrolizada por la enzima emulsina a benzaldehido, ácido cianhídrico y dos moléculas de D-glucosa. CH2OH O OH OH CH2 O O O—CH(CN)C6H5 OH OH OH OH Amigdalina Los glicósidos cardiacos pertenecen a los glicósidos esteroídicos presentes en vegetales del género Strophanthus, en Digitalis purpurea y en el lirio del valle Convallaria majalis. Las preparaciones de Strophanthus (como la estrofantina que es una mezcla de glicósidos) son usadas por las tribus africanas como veneno en flechas de caza, y las de Digitalis (como la digitoxina ó digitalina, conocida como dedalera) se usaban en los ritos medievales como prueba de inocencia, a menudo con un desenlace fatal. 740 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los agentes activos poseen una poderosa acción sobre el músculo del corazón, por ejemplo 0,1 mg de estrofantina inyectada en la corriente sanguínea para el corazón de una rata en un par de minutos. En muy pequeñas dosis los compuestos tienen un efecto benéfico para el tratamiento de dolencias del corazón. CHO CH2 O O H——OH H——OH H——OH CH3 Digitoxosa H Digitoxosa-digitoxosa-digitoxosa-O OH H Digitoxina 19.4. Polisacáridos Los polisacáridos pueden clasificarse en dos grupos según su función: 1) De reserva: Almidón, glicógeno, dextrano, inulina. 2) Estructural: Celulosa, hemicelulosa, quitina, pectina, ácidos algínicos y ácido hialurónico. El almidón es el más abundante del primer grupo y puede ser separado en α-amilosa, un polímero lineal de unidades de D-glucosa unidas mediante un enlace α-1,4 con un peso molecular de 100000-500000 y amilopectina, un polímero ramificado con una esqueleto de unidades de D-glucosa unidas por enlaces α-1,4 y ramificaciones con enlaces 1,6 (24 a 30 unidades de glucosa unidas por enlaces α-1,4) y peso molecular entre 10-100 millones. Las cadenas de amilosa se disponen en forma de hélice y pueden englobar grandes cantidades de yodo originando un compuesto de inclusión de color azul intenso. La α-amilosa se transforma en α-maltosa y la amilopectina en dextrina por acción de un grupo de enzimas denominadas β-amilasas, término que a pesar del nombre no actúa sobre enlaces β. –o–o–o–o–o–o–o– METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 741 –o–o–o–o–o–o–o–o–o–o Cadena principal: enlace α-1,4 Extremo no reductor –o–o–o–o–o–o–o– o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o–o Extremo reductor Ramificación: enlace α-1,6 Rotura por β-amilasa a α-maltosa –o–o–o–o–o–o–o–o–o– o Unidades de D-glucosa en la amilopectina El glicógeno es la reserva de polisacáridos de las células animales y se encuentra mayoritariamente en el hígado. Tiene esencialmente la misma estructura que la amilopectina pero es aún más ramificado. El glicógeno y el almidón se sintetizan en la célula de acuerdo con la reacción siguiente, a partir de un polisacárido de al menos cuatro unidades de glucosa como producto inicial, que a su vez es atacado en el extremo no-reductor. E UDP-D-Glucosa + (Glucosa)n (Glucosa)n+1 + UDP Los dextranos son polisacáridos de D-glucosa altamente ramificados producidos por ciertas bacterias como Leuconostoc mesenteroides y Betacoccus arabinosaceus. Los enlaces en los dextranos de diferentes cepas pueden ser 1,2; 1,3; 1,4 y 1,6. El dextrano se usa como sustituto de plasma sanguíneo. La inulina es un polisacárido de tipo almidón que se encuentra en la familia de las Compuestas, se forma mediante unión β-1,2 de residuos de fructosa y tiene un peso molecular de aproximadamente 6000. HOCH2 O O HO OH Inulina H2C n 742 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La celulosa es el constituyente de la pared celular más abundante en el reino vegetal. Está formada por unidades de D-glucosa unidas mediante enlaces β-1,4 y posee un peso molecular de alrededor de un millon. La completa metilación e hidrólisis da únicamente 2,3,6-tri-O-metilglucosa y pequeñas cantidades de 2,3,4,6-tetra-O-metilglucosa de los extremos terminales, demostrando la estructura de pirano y la no-ramificación. Las amilasas α y β no degradan a la celulosa y la mayoría de mamíferos son incapaces de digerirla, aunque algunos rumiantes que poseen celulasa en su tracto intestinal si pueden hacerlo. La celulosa es sintetizada en plantas a partir de UDP- o GDP-glucosa y un polímero de glucosa en presencia de celulosa sintetasa. CH2OH O OH O OH n Celulosa Las hemicelulosas son heteropolisacáridos que contienen pentosas (xilosa, arabinosa) y se encuentran junto con la celulosa en madera y paja. El ácido algínico es un material gelatinoso presente en la pared celular de la mayoría de las algas marrones y se extrae comercialmente de las algas marinas Macrocystis pyrifera, Laminaria digitata y Ascophyllum nodosum y se utiliza como emulgente en aditivos de alimentación, fármacos y agentes cosméticos. La hidrólisis da dos moles de ácido D-manurónico y un mol de ácido L-gulurónico que en el polímero están unidos por enlaces β entre las posiciones 1 y 4. El caparazón de los crustáceos (Palinurus elephas o langosta americana) y el exoesqueleto de los insectos contienen un β-1,4-homopolímero, la quitina, que es estructuralmente similar a la celulosa con N-acetil-2-amino-2-desoxiglucosa como unidad estructural o building block. CH2OH O OH O NHCOCH3 n Quitina El ácido hialurónico es un mucopolisacárido que se halla en el humor vítreo del ojo y en el líquido sinuvial. Su hidrólisis da cantidades equivalentes de ácido METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 743 D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina unidos por un enlace β entre las posiciones 1 y 3. El disacárido se une entonces en las posiciones β-1,4. COOH O OH CH2OH O O HO O OH NHCOCH3 n Ácido hialurónico 19.5. Nucleósidos y Nucleótidos Los N-glicósidos son de gran importancia ya que forman parte de coenzimas, ácidos nucleicos, nucleótidos, etc. En 1869, Friederich Miescher aisló una sustancia del núcleo celular del esperma de peces que contenía fósforo y daba reacción ácida a la que denominó ácido nucleico, posteriormente se le llamó ADN. En 1871 Felix Hoppe-Seyler descubrió el ARN. El establecimiento de la identidad de los diferentes ácidos nucleicos fue un proceso lento que culminó gracias a los trabajos de Todd, Levene y sus discípulos, con las estructuras de los nucleósidos (4 o 5 , R= H), nucleótidos, (4 o 5 , R= PO32- o P) y ácidos nucleicos (polímeros derivados de nucleótidos). Durante casi 70 años de investigaciones se desconoció el verdadero papel de los ácidos nucleicos hasta que Avery, MacLeod y McCarty en 1944 aportaron evidencias de que dichos ácidos transportan información genética. La confirmación definitiva de que el ADN es el portador de la información genética se debe a los experimentos de Alfred Hershey y Marta Chase en 1952. RO 5' O Base 4' 1' 3' 2' OH OH 4 RO 5' Base O 4' 1' 3' 2' OH H 5 En 1953 Watson y Crick describieron, gracias a las aportaciones de Rosalind Franklin y Maurice Wilkins que previamente habían analizado los diagramas de 744 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA difracción de rayos-X, la estructura tridimensional de doble hélice del ácido desoxirribonucleico o ADN e interpretaron su mecanismo de replicación, lo que implicó la comprensión de la función del gen en términos moleculares, había nacido la biología molecular. Durante los años sesenta, a los trabajos iniciales de Severo Ochoa se unieron los esfuerzos de Nirenberg y Korana consiguiéndose descifrar el código genético y asociar una determinada secuencia de bases en el ADN con una secuencia definida de aminoácidos en una proteina codificada. La interpretación completa del código genético fue posible en 1966. Los nucleósidos más comunes constan de una base nitrogenada unida por un enlace glicosídico al C1 de la D-ribofuranosa como en 4 o de la 2-desoxi-D-ribofuranosa, estructura 5, específicamente como β-anómeros. Las bases nitrogenadas son 6-amino-9H-purina o adenina 6 (Ade o A), 2amino-6-ceto-9H-purina o guanina 7 (Gua o G), 2,4-dicetopirimidina o uracilo 8 (Ura o U), 2,4-diceto-5-metilpirimidina o timina 9 (Thy o T) y 2-ceto-4-aminopirimidina o citosina 10 (Cyt o C). 7N 5 9N 4 8 NH2 6 N1 N 2 N N 3 H O NH N H 6 O 4 HN 3 O 2 N 1 NH2 7 NH2 5 R 6 H 8R=H 9 R = CH3 N O N H 10 Los ribonucleósidos se forman por union del N9 de 6 y 7 y del N1 de 8 y 10 al C1 de la ribofuranosa y se denominan adenosina (Ado), guanosina (Guo), uridina (Urd) y citidina (Cyd). Los 2´-desoxirribonucleósidos se forman cuando la unión se realiza con el C1 de la desoxirribosa, los nombres son 2´-desoxiadenosina, 2´-desoxiguanosina, 2´desoxiuridina y 2´-desoxicitidina (dAdo, dGuo, dUrd, y dCyd, respectivamente). La 2´-desoxitimidina se denomina usualmente timidina. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 745 Estos son los nucleósidos que como esteres fosfato constituyen los nucleótidos comunes y los polinucleótidos ARN y ADN. En general el uracilo en forma de uridina se encuentra en el ARN y la timina en forma de 2´-desoxitimidina en el ADN, las demás bases se encuentran en ambos tipos de ácidos nucleicos. Sin embargo en la naturaleza se encuentran otros muchos nucleósidos que contienen o bases o azúcares diferentes. Así el ADN viral puede contener 5-metilcitosina o 5-hidroximetilcitosina en lugar de citosina. La 6-metiladenina se encuentra a veces en el ADN en lugar de la adenina y el 5-hidroximetiluracilo y el 5-dihidroxipentiluracilo en lugar de la timina. Diferentes tipos de ARN contienen nucleósidos modificados. Así el tARN que actúa como transportador de aminoácidos al ribosoma para insertarlos en la biosíntesis de proteinas, puede incluir 4-tiouridina, 5,6-dihidrouridina, ribotimidina y el C-nucleósido pseudouridina 11, en el que un enlace carbono-carbono reemplaza al enlace glicosídico normal C-N. O HN HO NH O O OH OH 11 La N6-(∆2-isopentenil)adenosina 12, su 2-metiltio derivado y los isómeros cisy trans- de N6-(3-hidroximetil-2-butenil)adenosina 13, pertenecen al grupo de factores de la división celular conocido como citoquininas. CH3 H CH2—CH N N RO O N OH OH 12 R = CH3 13 R = CH2OH N N C R 746 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA También se encuentran en el ARN azúcares modificados fundamentalmente como derivados 2´-O-metilados, que se forman por una modificación post-biosintética de ácidos nucleicos por enzimas específicos. Existen otros muchos nucleósidos que no se encuentran en los ácidos nucleicos, y son metabolitos secundarios, entre los que destaca un gran número de antibióticos y compuestos con propiedades antitumorales. Por ejemplo, ara-uridina 14 que se encuentra en las esponjas naturales, y ara-citidina 15 que se sintetiza químicamente y es un agente antitumoral. NH2 O N HN HO O N O HO O N O HO HO OH OH 14 15 Tambien pueden contener aminoazúcares como en el antitripanosomiásico puromicina 16, un inhibidor de la biosíntesis de proteínas. NMe2 N N HO O HO NH O C H—C—NH2 CH2 CH3 16 N N METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 747 En la mayoría de nucleósidos, la base gira libremente alrededor del enlace N-glicosídico, aunque hay preferencias conformacionales. Si consideramos la fígura 17 en la que se observa el anillo de furanosa desde el enlace glicosídico con el C1´del nucleósido en el centro del círculo, la flecha en trazo grueso representa el enlace N9-C4 de los nucleósidos de la purina y el enlace N1-C2 de los nucleósidos de la pirimidina. Cuando la punta de la flecha está dirigida hacia la parte externa del semicírculo que contiene en anillo de azúcar, la conformación es syn y al revés anti. O 4' 1' 3' 2' 17 (syn) La conformación anti es la que se encuentra normalmente en nucleósidos, nucleótidos y ácidos nucleicos. A veces factores estéricos conducen a la adopción de la conformación syn, como en la 8-bromoguanosina-5´-trifosfato que es un inhibidor de una ARN polimerasa, mientras que la guanosina-5´-trifosfato (GTP) que es su sustrato, se encuentra en anti. El grupo 5´-hidroximetilo de la furanosa puede adoptar tres conformaciones alternadas: gauche-gauche, gauche-trans y trans-gauche según la dirección del enlace C5´-O5´ con respecto al enlace C4´-O y al enlace C4´-C3´, en cada caso. La conformación gauche-gauche es la que generalmente adoptan los nucleósidos, nucleótidos y ácidos nucleicos más comunes. O 4' O 1' 3' 2' gauche-gauche 4' 1' 3' 2' gauche-trans 4' O 1' 3' 2' trans-gauche Finalmente el anillo de cinco eslabones del azúcar puede poseer la conformación twist o sobre, según que dos átomos del anillo o sólo uno estén fuera del plano del ciclo, respectivamente. Si un átomo está por encima del plano del anillo, o sea del mismo lado que la base en un β-nucleósido, se dice que es endo y si está por debajo del plano del anillo, exo. Algunas de las conformaciones más importantes se indican a continuación, se conocen como las famílias N y S. 748 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Familia N Familia S B B O O 3'-endo 2'-endo B B O O 2'-exo-3'-endo 2'-endo-3'-exo B B O O 2'-exo 3'-exo La mayoría de nucleósidos y nucleótidos son flexibles en disolución, con conformaciones N y S en equilibrio. La posición del equilibrio depende de los sustituyentes en el anillo del azúcar. Por último, recordar que como regla general los oligo- y polinucleótidos consisten en cadenas de unidades de nucleósidos enlazadas mediante puentes de fosfodiester entre el grupo 3´-hidroxi de una unidad y el 5´-hidroxi de la siguiente, estructura 18. O P O O– O 5' B O 3' O P O R O– O 5' B O 3' O R = H, OH B = A, G, U, C, T P O R O– O 5' B O 3' O 18 R etc. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 749 Una cadena de un oligonucleótido es polar con un extremo 5´y otro 3´. Por ejemplo, la adenilil-(3´-5´)-uridilil-(3´-5´)-guanosina se representa por ApUpG o por A-U-G. En general se supone que el enlace internucleotídico es 3´-5´, a no ser que se especifique diferentemente. La presencia de un residuo de fosfato 5´-terminal se indica por una p minúscula al principio, como en pA-U-G, y la mísma secuencia pero con un residuo de fosfato 3´-terminal sería A-U-Gp. La presencia de residuos de desoxirribonucleósido se indica con el prefijo d, que precede a cada residuo individual, por ejemplo dA-dT-dG o a toda la secuencia d(A-T-G). Una excepción a la regla general de enlaces 3´-5´se encuentra en una especie de oligoadenilato sintetizada en células expuestas a proteinas denominadas interferones, (2´-5´)pppA-A-A, unida como indica su nombre mediante enlaces 2´-5´. Entre otras actividades, esta especie se une y activa una endorribonucleasa celular específica que digiere al ARN mensajero inhibiendo la síntesis proteica y como consecuencia los virus infectados pueden ser eliminados de las células tratadas con interferon. 750 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Representar las estructuras de los siguientes azúcares: a) Ribofuranosa b) Ribopiranosa c) Glucofuranosa d) Glucopiranosa e) Eritrosa f) Treosa 2. Indicar para cada una de las siguientes afirmaciones si son verdaderas o falsas, representando las fórmulas y esquemas de reacción en cada caso. a) El anómero α de la glucopiranosa es aquel en el que el C1-OH y el C5-CH2OH se encuentran en posición trans. b) El trifosfato de uridina o UTP reacciona con glucosa-1-fosfato para dar uridinadifosfoglucosa, a partir de la cual se forman los demás azúcares. c) Micarosa, cladinosa, aldgarosa y apiosa son ejemplos de azúcares que contienen una función amino y que forman parte de los antibióticos glicosídicos. d) Las pentosas aparecen como productos de degradación de la glucosa a través del 6-fosfogluconato y ribulosa-5-fosfato. e) El mio-inositol es un ciclitol que se obtiene de la glucosa-6-fosfato, mediante una oxidación en C3 y condensación posterior de C6 con el grupo CHO. 3. Proponer una explicación a cada uno de los siguientes hechos experimentales: a) La sacarosa y la trehalosa son disacáridos no reductores. b) La sacarosa es biosintetizada a partir de la glucosa-UDP y la fructosa-6-fosfato. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 751 c) La mostaza y los rábanos deben su sabor a la presencia de la sinigrina. d) La metilación agotada de la celulosa e hidrólisis posterior rinde únicamente 2,3,6-tri-O-metilglucosa y pequeñas cantidades de 2,3,4,6-tetra-O-metilglucosa. 4. Representar las estructuras de los nucleósidos y nucleótidos indicando sus nombres. 752 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. a) CH2OH O H, OH OH OH O b) H, OH OH OH OH c) CH2OH HO— O OH H, OH OH CH2OH d) O H, OH OH OH OH e) O H, OH OH OH f) O HO OH H, OH METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 2. a) Verdadero CH2OH O OH OH OH OH b) Verdadero O HN CH2OH O OH O PPPOCH2 O N + OH OP OH Glucosa-1 fosfato OH OH Uridinatrifosfato, UTP O CH2OH O OH OH OH HN O O—PPOCH2 O N OH OH Uridinadifosfoglucosa, UDP-glucosa + PP 753 754 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) Falso, son azúcares ramificados. Como puede verse en las estructuras carecen de la función amina. Los aminoazúcares son la kanosamina, la daunosamina y la perosamina. OH OH O Me O H, OH Me HO OH MeO Me Me Micarosa Cladinosa Me Me O H OH O O O CH2OH OH OH OH OH Apiosa O Aldgarosa d) Verdadero CH2OP O OH H, OH OH NADP+ NADPH CH2OP O OH OH OH Glucosa-6-fosfato CH2OP OH OH COOH OH OH O OH 6-Fosfogluconato CO2 NADP+ NADPH CH2OP OH CH2OH OH O Ribulosa-5-fosfato METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 755 e) Falso. La oxidación debe ser en C5 ya que de no ser así el CH2 de la posición 6 no sería un metileno ácido capaz de condensarse con el CHO. OP OH OH OP CH2 OH CHO OH OH O OH CH2 CHO OH OH OH OH OH OH OH mio-Inositol 3. a) Son no-reductores porque las funciones carbonilo estan bloqueadas como acetales. CH2OH O OH O OH OH CH2OH O OH CH2OH O HO CH2OH OH O OH O HOH2C OH OH OH Sacarosa OH Trehalosa 756 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA b) Sí, ya que el UDP es muy buen grupo saliente. La enzima se une al C1 mediante un enlace covalente con inversión de configuración y después se forma el disacárido por ataque SN2 de la fructosa. CH2OH O OH OH CH2OH + O B—E OH :B—E OUDP Sacarosa OH OH OH OH CH2 O HO CH2OP H—O OH c) La sinigrina es un tioglicósido que se transpone a un isotiocianato por hidrólisis, siendo responsable del sabor típico de la mostaza y los rábanos. H2C CH—CH—C—S—β-D-Glucosa N Sinigrina OSO3–K+ H2O H2C CH—CH2—C—SH + N OSO3–K+ H2C CH—CH2—N C Isotiocianato de alilo S Glucosa METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE HIDRATOS DE CARBONO 757 d) La celulosa está formada sólo por unidades de D-glucosa enlazadas por enlaces β-1,4 y posee un peso molecular de alrededor de un millon. Las pequeñas cantidades de 2,3,4,6-tetra-O-metilglucosa provienen de los extremos terminales. CH2OH O OH OH Celulosa O n 4. Los nucleósidos más comunes constan de una base nitrogenada unida por un enlace glicosídico al C1 de la D-ribofuranosa o de la 2-desoxi-D-ribofuranosa como β-anómeros. Las bases nitrogenadas son 6-amino-9H-purina o adenina, 2amino-6-ceto-9H-purina o guanina, 2,4-dicetopirimidina o uracilo, 2,4-diceto-5-metilpirimidina o timina y 2-ceto-4-aminopirimidina o citosina. Los ribonucleósidos se forman por union del N9 de adenina y guanina y del N1 de uracilo y citosina al C1 de la ribofuranosa y se denominan adenosina, guanosina, uridina y citidina. Los 2´-desoxirribonucleósidos se forman cuando la unión se realiza con el C1 de la desoxirribosa, los nombres son 2´-desoxiadenosina, 2´-desoxiguanosina, 2´-desoxiuridina y 2´-desoxicitidina. La 2´-desoxitimidina se denomina usualmente timidina. Estos son los nucleósidos que como esteres fosfato constituyen los nucleótidos comunes y los polinucleótidos ARN y ADN. En general el uracilo en forma de uridina se encuentra en el ARN y la timina en forma de 2´-desoxitimidina en el ADN, las demás bases se encuentran en ambos tipos de ácidos nucleicos. Tema 20 Metabolitos secundarios derivados del acetato (I) SUMARIO 20.1. Ácidos grasos saturados 20.1.1. Biogénesis 20.2. Ácidos grasos insaturados 20.2.1. Biogénesis 20.3. Poliacetilenos 20.3.1. Biogénesis 20.4. Prostaglandinas 20.4.1. Biogénesis 20.5. Leucotrienos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 761 20.1. Ácidos grasos saturados Los ácidos grasos saturados naturales más abundantes tienen la fórmula general CH3-(CH2)nCO2H y son: Caprílico-C8; n=6 Laúrico-C12; n= 10 Palmítico-C16; n=14 Caprico-C10; n= 8 Mirístico-C14; n=12 Esteárico-C18; n=16 Son constituyentes vitales de ceras naturales y aceites de semillas, en glicéridos o sea ésteres formados por glicerol y uno, dos o tres ácidos grasos, y también en fosfolípidos como por ejemplo la fosfatidilcolina 1. CH2OCOR1 R2COOCH O– + CH2OPOCH2CH2NMe3 O 1 Estos lípidos polares son de importancia vital para la integridad estructural de las membranas celulares (Figura 20.1) que controlan las propiedades de contractibilidad y permeabilidad. Ademas los glicéridos son una fuente de energía, ya que pueden romperse en moléculas de acetato, utilizado en la biosíntesis, o alimentar el ciclo del ácido cítrico para la construcción de otras moléculas building block. Glicoproteina Bicapa lipídica Figura 20.1. Modelo de mosaico fluido de membranas según Singer-Nicolson (1972). 762 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los ácidos grasos se clasifican como metabolitos primarios debido a su ubicuidad y a los papeles vitales que desempeñan. Únicamente aquellos ácidos grasos menos comunes son considerados metabolitos secundarios. Los ácidos grasos de cadena mayor de veinte átomos de carbono son raros pero algunos se encuentran en ceras naturales, generalmente como ésteres con esteroles o con alcoholes alifáticos de cadena larga (C16 a C36, que a menudo derivan a su vez de ácidos grasos). La cera de las abejas, por ejemplo, contiene ácidos palmítico y cerótico (C26) esterificados con alcohol de melisilo (C30). En grasas animales hay ácidos de pocos átomos de carbono, así la leche de vaca contiene gran cantidad de ácido butanoico C4, junto con pequeñas cantidades de ácidos C6, C8, C10 y C12. Los ácidos grasos son también un constituyente importante de jabones y detergentes: las sales sódicas de los ácidos laúrico y mirístico en jabones domésticos, mientras que las sales potásicas se utilizan para preparados especiales como cremas de afeitar y jabones líquidos. El carácter detergente se asoció inicialmente con el ácido laúrico, un producto natural, aunque en la actualidad exiten otros muchos detergentes sintéticos como por ejemplo el glicerilmonolaurato sulfato sódico 2, de gran utilidad en aguas duras. CH2OCO(CH2)10Me CHOH CH2OSO2ONa 2 Por último, señalar que el consumo de alimentos con un alto contenido en ácidos grasos saturados se supone que favorece la arterioesclerosis, recomendandose la ingestión de grasas vegetales en lugar de las animales, debido a su mayor contenido en ácidos grasos insaturados. 20.1.1. Biogénesis El método más simple para la biosíntesis de estos ácidos consiste en la polimerización lineal de unidades de acetato, CH3—CO—. Aprovechando la propiedad que tiene el grupo tioéster del acetilcoenzima A ó 3 para estabilizar carbaniones en α de dicho grupo, una serie de condensaciones de Claisen como las señaladas en el esquema 20.1 produce un policétido lineal 5, cuya reducción posterior conduce al ácido graso correspondiente. Esta ruta biosintética es conocida, pero ocurre esencialmente en organismos en los que la degradación oxidativa, denominada β−oxidación y que formalmente es METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) O O O MeC—SCoA 763 MeCCH2C—SCoA 4 –CH CSCoA 2 3 –CH C—SCoA 2 O O n O O O MeC(CH2C)nCH2CSCoA 5 ESQUEMA 20.1 el proceso inverso al descrito en el esquema 20.1, origina una gran reserva de acetilcoenzima A. Mediante esta reacción se produce también acetoacetilcoenzima A, 4, intermedio en el camino biosintético que conduce a los isoprenoides. A partir del descubrimiento de que el CO2 del bicarbonato es necesario para la biosíntesis de novo, pero que a pesar de ello, el carbono marcado del [14C]-bicarbonato no se incorpora a los ácidos grasos sintetizados se estableció que la malonilSCoA 6 es la fuente de dos unidades de carbono que se unen a acetilcoenzima A, de acuerdo con el esquema sintético 20.2 en el que se produce la pérdida de CO2. O MeC—SCoA 3 –O CH2—COSCoA C –O –CO 2 MeC—SCoA O O MeCCH2CSCoA CH2—COSCoA O 6 4 ESQUEMA 20.2 La malonil-SCoA 6 se forma a partir de bicarbonato y acetilcoenzima A, gracias a la intervención del cofactor biotina-enzima 7a (E = enzima, R1= H), a través de un intermedio 1´-N-carboxi-biotina-enzima 7b (E = enzima, R1= CO2–. El CO2 y la biotina son catalizadores. Es la etapa limitante de la biosíntesis de ácidos grasos. 764 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ATP + HCO3– + 7a 7b + ADP + Pi 7a + –O2CCH2COSCoA 7b + MeCOSCoA 6 O R1N1' H 2' 3' NH 4 3 5 1 2 S 7 H (CH2)4COE En la etapa de condensación intervienen distintos intermedios tioesteres entre los que destaca la proteina transportadora de acilos (ACP del inglés Acyl Carrier Protein). El cofactor ACP posee una cadena lateral de fosfopanteteína (la misma cadena que tiene la coenzima A de la que deriva) en un residuo de serina, a la que los grupos acilo se unen como tioesteres. Glicina Alanina Asparagina O Me OH O Serina—OP—OCH2C—CHCNHCH2CH2CNHCH2CH2SCR Leucina O– Me O O 4'-fosfopanteteína Figura 20.2. Estructura parcial del ACP de Escherichia coli. El mecanismo global de la biosíntesis comprende una serie cíclica de reacciones que ocurren gracias a complejos multienzimáticos (Esquema 20.3). En la etapa 1, el acetilo del acetilcoenzima A es transferido a la ACP y en el paso 2 se transfiere al centro activo SH de la enzima E condensadora. La malonil-SCoA 6, obtenida por carboxilación de acetilcoenzima A, se transforma en malonil-SACP (paso 3). A continuación tiene lugar una condensación por acción de una β–cetoacilsintetasa (paso 4). La reducción estereoespecífica por el NADPH en la etapa 5 produce exclusivamente el intermedio (3R)-hidroxi, y la eliminación de agua en el paso 6 origina la especie 2-(E)-enoil-SACP. El ciclo se completa por reducción posterior mediante NADPH para dar el intermedio satura- METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 765 Etapa 1: MeCOSCoA + HSACP MeCOSACP + HSCoA Etapa 2: MeCOSACP + HSE MeCOSE + HSACP –O CCH COSACP + HSCoA Etapa 3: –O2CCH2COSCoA + HSACP 2 2 + H MeCOCH2COSACP + CO2 + HSE Etapa 4: MeCO—SE CH2—COSACP –O—C O H Etapa 5: MeCOCH2COSACP + NADPH + H+ OH + NADP+ CH2COSACP C Me Etapa 6: H Me OH C Etapa 7: Me COSACP H C C H + H2O C H CH2COSACP Me H C + NADPH + H+ COSACP MeCH2CH2COSACP + NADP+ Etapa 2 ESQUEMA 20.3 do acil-SACP (paso 7) y se reinicia de nuevo al transferirse dicho intermedio saturado al centro SH de la enzima en la etapa 2 (reemplaza al MeCOSACP). Ello origina el alargamiento de la cadena carbonada en dos átomos de carbono cada ciclo, para dar las especies acilo de formula general: Me-CH2-(CH2-CH2)nCH2COSACP. Los aspectos estereoquímicos de cada etapa han sido verificados utilizando acetatos quirales (el grupo metilo posee un átomo de hidrógeno 1H, uno de deuterio 2H o D y uno de tritio 3H o T) de configuracion conocida. Así se ha podido establecer que la etapa de carboxilación ocurre con retención de configuración, mientras que la condensación con malonil-SCoA ocurre con inversión de configuración. H COSX D T CO2 –H+ –O C 2 COSX D T MeCOSE O X = ACP CoA COSX Me D T 766 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La reacción de eliminación del paso 6 es syn y la reducción final (etapa 7) supone la adición syn o anti de los elementos del hidrógeno (H+ y H-) según de qué organismo se trate. HO H COSACP C—C Me H2O T H (Etapa 6) Me T C H C COSACP O O Me sinister SACP D H+ algas re Me SACP D H rectus (Etapa 7) O levaduras si Me SACP H D El proceso suele terminar cuando la longitud de la cadena carbonada es de C16 o C18, dando ácidos palmítico o esteárico o sus tioesteres. Es probable que a medida que la cadena carbonada se acerca a la longitud C16-C18, la enzima condensadora HSE tenga mayor afinidad por la especie acetil-SACP, o lo que es lo mismo que existan efectos electrónicos o estéricos que impidan el acercamiento al centro activo de dicha enzima de sustratos mayores de C16-C18, con lo que finaliza la extensión de la cadena carbonada. Sin embargo puede ocurrir que la cadena sea mayor de C18, ya que tanto acetilcoenzima A como malonil-SCoA sirven como dadores de unidades C2. El proceso acaba en unidades C22-C24, excepto en plantas superiores donde a veces se han encontrado incluso cadenas C30; así algunas ceras naturales de plantas contienen parafinas C29 formadas por descarboxilación de un ácido graso C30. Por último cabe señalar que en lugar de acetil-SCoA pueden utilizarse otros acil-iniciadores y es la disponibilidad de estos últimos lo que determina que se produzcan ácidos grasos normales o aberrantes, más que la necesidad de disponer de enzimas especiales para cada caso. Se utilizan 7 moles de malonil-SCoA para producir los productos mayoritarios. Un ejemplo de este fenómeno se encuentra en la bacteria termófila, Bacillus acidocaldarius, que se encuentra en charcos de agua caliente. Su crecimiento ópti- METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 767 mo ocurre a 60 °C y sintetiza una gran variedad de ácidos grasos lineales saturados, incluyendo algunos derivados de ciclohexanocarboxi-SCoA 8 (un derivado del ácido shikímico). La sintetasa de este organismo acepta también iniciadores artificiales como cadenas lineales de cinco, seis o siete carbonos, cadenas carbonadas ramificadas y especies cíclicas derivadas de ácido ciclobutilacético, ciclopentilacético y cicloheptilacético. COSCoA 8 20.2. Ácidos grasos insaturados La mayoría de ácidos grasos insaturados pertenecen a la serie C18, siendo raros los más cortos de C14 o más largos de C22. Algunos ejemplos representativos son: — Ácido palmitoleico C16 (Z)-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH que se encuentra prácticamente en todas las grasas, especialmente aquellas de origen marino. — Ácido oleico C18 (Z)-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH que constituye el 83% del total de ácidos grasos presentes en el aceite de oliva, y 60% del aceite de cacahuete. — Ácido linoleico C18 (9Z,12Z)-CH3(CH2)4CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)7COOH que representa el 21% de ácidos grasos en aceite de cacahuete. — Ácido α-linolénico C18 (9Z,12Z,15Z)-CH3CH2CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)7COOH — y Ácido ricinoleico C18 (9Z)-CH3(CH2)5CHOH-CH2-CH=CH(CH2)7COOH que representan aproximadamente el 88% del total de ácidos grasos del aceite de castor. 768 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA — Ácido araquidónico C20 (5Z,8Z,11Z,14Z)-CH3(CH2)4-(CH=CH-CH2)4-(CH2)2COOH que se encuentra en las glandulas adrenales de los mamíferos. Excepto en algunos casos, vemos que los dobles enlaces en los ácidos grasos insaturados son cis o Z, lo cual debe tener una explicación en el origen biogenético. La química de estos compuestos es la que cabe esperar de sistemas mono- o poli-olefínicos no conjugados. Sus estructuras han sido establecidas mediante metodos oxidativos de degradación clásicos (ver Esquema 20.4) RCH—CHR1 HIO 4 KMnO4 ó OsO4 RCH CHR1 OH OH O3 RCHO + R1CHO RCHO + R1CHO HOAc/H2O2 O RCH—CHR1 OH OH– RCH—CHR1 OH HIO4 RCHO + R1CHO ESQUEMA 20.4 Comercialmente, las reacciones de mayor importancia son las auto-oxidaciones, y en el esquema 20.5 se indica un proceso típico para el caso del ácido linoleico. Por ejemplo la auto-oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados en la margarina conduce a su enranciamiento y hay que añadir antioxidantes para su conservación. 20.2.1. Biogénesis Existen dos caminos de síntesis de ácidos grasos insaturados, uno de ellos aeróbico y el otro anaeróbico. El primero de ellos es el más común y tiene lugar en levaduras, ciertas bacterias, algas, plantas superiores y vertebrados. El proceso anaeróbico se limita fundamentalmente a las bacterias anaeróbicas. 769 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) . . O—O CO2H H . OO CO2H . H OOH CO2H ESQUEMA 20.5 Ruta aeróbica Aunque existen pequeñas variaciones entre los diversos organismos, el proceso básico consiste en la creación de sucesivas insaturaciones, así el tioester del ácido linoleico se forma a partir de estearil-SACP. En casi todos los sistemas, los tioesteres de palmitilo o estearilo son los sustratos preferidos de las enzimas des-saturadoras. En plantas superiores los sustratos son las especies tio-ACP, mientras que en levaduras y animales la especie que interviene es la tio-CoA. La posición de la segunda y sucesivas des-saturaciones no ocurre al azar; en la mayoría de los sistemas no-mamíferos los nuevos dobles enlaces se introducen progresivamente hacia el metilo terminal (ver Esquema 20.6). Los animales han perdido la capacidad de des-saturar en C12 o en cualquier posición entre un doble enlace existente y el metilo terminal, y la des-saturación ocurre hacia el carboxilo terminal con alargamiento de la cadena (ver Esquema 20.7). Me(CH2)16COSX O2/NADPH X = ACP CoA Z Me(CH2)7CH CH(CH2)7COSX O2/NADPH Z Z Me(CH2)4CH CHCH2CH CH(CH2)7COSX ESQUEMA 20.6 770 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Me(CH2)7CH Z CH(CH2)7COSX Oleato Me(CH2)4CH Z CHCH2CH Z CH(CH2)7COSX Linoleato animales plantas MeCH2CH Z CHCH2CH Z CHCH2CH Z CH(CH2)7COSX α-Linoleato Me(CH2)7CH Z CHCH2CH Z CH(CH2)4COSX +C2 Me(CH2)7CH Z11 Z8 Z5 CHCH2CH CHCH2CH CH(CH2)3COSX Eicosatri-5,8,11-enoato Me(CH2)4CH Z CHCH2CH Z CH(CH2)7COSX Linoleato +C2 des-saturación 14 11 Z Z Z8 Z5 Me(CH2)4CH CHCH2CH CHCH2CH CHCH2CH CH(CH2)3COSX Eicosatetra-5,8,11,14-enoato (ácido araquidónico) ESQUEMA 20.7 Una consecuencia de esta ruta biosintética es que, en los animales el ácido linoleico debe ser un constituyente esencial en su dieta, ya que los ácidos esenciales tetraenoico (como el ácido araquidónico) que poseen un doble enlace más allá de C12 solo pueden sintetizarse a partir de un precursor en C18 con un doble enlace a la izquierda del punto original de insaturación. El mecanismo de la des-saturación no se conoce, parece ser que transcurre a través de una eliminación-syn concertada de un par de hidrógenos vicinales (proR), sin intervención de especies oxigenadas, de acuerdo con el esquema 20.8 propuesto por James y Gurr. En el caso de las plantas superiores no se conoce si los ácidos monoenoico (C16 y C18) son sintetizados por alargamiento de la cadena de los correspondientes C12 o C14, o por des-saturación de los tioésteres de palmitilo o estearilo, aunque se sabe que el proceso requiere oxígeno. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 771 COSACP H H S—S Enzima O2 Me(CH2)7 (CH2)7COSACP SH + HS ESQUEMA 20.8 Ruta anaeróbica En ausencia de oxígeno solo se sintetizan ácidos monoenoico y a partir de experiencias radioquímicas se conoce: 1. El ácido [1-14C]-octanoico da ácidos ∆9-C16 y ∆11-C18, que contienen el isótopo marcado, así como ácidos saturados marcados. 2. El ácido [1-14C]-decanoico origina ácidos ∆7-C16 y ∆9-C18 y ácidos saturados, todos ellos marcados isotópicamente. 3. Los ácidos [1-14C]-dodecanoico y [1-14C]-tetradecanoico rinden únicamente ácidos grasos saturados marcados. Este conjunto de hechos experimentales parece indicar que la ramificación ocurre en las etapas C8 o C10 y el mecanismo propuesto es el siguiente: Me(CH2)5CH2COSX Octanoato +C2 y reducción Me(CH2)5CH2CH(OH)CH2COSX deshidratasa Z Me(CH2)5CH CHCH2COSX 3-(Z)-decenoato isomerasa E Me(CH2)5CH2CH CHCOSX inhibido por 2-(E)-decenoato Me(CH2)5C CCH2COSX NADPH +4C2 Me(CH2)5CH2CH2CH2COSX +4C2 Z Me(CH2)5CH CH(CH2)9CO2H Me(CH2)16CO2H Ácido vaccenico Ácido esteárico ESQUEMA 20.9 772 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La etapa clave está catalizada por una enzima que funciona como deshidratasa e isomerasa, produciendo (2E)- y (3Z)-decenoatos. Dado que solo el isómero E sirve de sustrato en la segunda reducción del ciclo por el que se generan ácidos grasos saturados, el enlace Z se mantiene y se obtienen ácidos Z-monoenoico. Un tioester 3-decinoil (Me (CH2)5C≡C CH2 COSX) impide la isomerización inhibiendo específicamente la biosíntesis de ácidos cis. Una serie de experimentos utilizando ácidos (4R)- y (4S)-dec-2-enoico específicamente deuterados junto con una cepa mutante de E. coli permitieron establecer que el átomo de hidrógeno (pro-4R) se pierde en la reacción de transposición. Cuando se usó ácido [2-2H]-dec-2-enoíco se demostró también que el hidrógeno se adicionaba por la cara si (El ataque se produce de forma que los grupos unidos al carbono que reacciona estan dispuestos según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog en sentido contrario al movimiento de las agujas de un reloj, de ahí sinister o sea si). HO HR H O C6H13 SR HS HS O SR C6H13 H 4 C6H13 H* O SR H. H* En la naturaleza se encuentran también una serie de metabolitos derivados de los ácidos grasos como esteres del tipo 9 que dan el aroma de las peras Bartlett, entre otros. Me(CH2)4CH Z CHCH2CH2CH E CHCO2R (R = Me o Et) 9 La mayoría de los insectos utilizan metabolitos secundarios como agentes de comunicación química: atractores sexuales, agentes de alarma y de control de población. Cuando esta comunicación es entre miembros de la mísma especie, los compuestos se denominan feromonas. El compuesto 10 es la sustancia atractora sexual de la mariposa de los gusanos de seda, 11 es utilizado por los chinches para advertir a otros miembros de la especie de peligro inminente y 12 es un factor, producido por las larvas de los mosquitos para controlar la densidad de población, que actúa inhibiendo el crecimiento de las larvas más jóvenes. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 773 E Z HOCH(CH2)8CH CHCH CHCH2CH2Me 10 E MeCH2CH2CH CHCHO 11 Me Me CH(CH2)5Me 12 13 H El compuesto cíclico 13 que es liberado por los gametos hembra de una alga marina, Ectocarpus siliculosus, sirve como atractor hacia los organelos reproductores macho. 20.3. Poliacetilenos Este grupo de metabolitos, junto con los prostanoides y los leucotrienos resultan de modificaciones estructurales importantes en los ácidos grasos. El primer acetileno natural es el ácido tarírico 14 descubierto en 1892, pero el descubrimiento de otros ha sido un proceso lento, de tal modo que hasta 1950 únicamente se conocian alrededor de una docena. Desde entonces el número ha crecido hasta unos 1000, esencialmente gracias al trabajo de Jones y Bohlmann. CH3(CH2)10C C(CH2)4CO2H 14 Son compuestos que poseen espectros de absorción UV carácterísticos, lo que permite su fácil detección. Estan muy extendidos en la naturaleza, y se encuentran en plantas Compuestas (margaritas), Umbelíferas (perejil y zanahoria) y en muchos hongos. Las semillas de margarita contienen ácido crepenínico 15 y ester deshidromatricaria 16. La dalia, Dahlia coccinea, contiene grandes cantidades del acetato de tetrahidropiranilo 17 y en la familia de las Compuestas se encuentran tiofenos acetilénicos como 18. Recientemente el acetileno antiviral condriol 19 ha sido aislado de una alga marina. 774 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Z Me(CH2)4—C CH2CH CH(CH2)7CO2H 15 E Me—C C—C C—C C—CH CHCO2Me 16 AcO E Me—C C—C C—C C—CH CH 17 O E —CH CHCO2Me Me—C C— S 18 Cl 19 HO O Br Et Algunos son antibióticos muy potentes, pero a la vez muy tóxicos lo que impide su aplicación como tales, así la falcarinona 20 que se encuentra en la zanahoria es extremadamente tóxica, pero no es peligrosa para el consumidor debido a que se halla en muy pequeñas cantidades. Otros acetilenos tienen propiedades antifúngicas y algunos como la wierona 21 se producen cuando el organismo (en este caso la planta de las judias) es invadido por un agente patógeno. CH2 CH—COC MeCH2—CH Z C—C CH—C C—CH2CH 20 CO— 21 Z CH(CH2)6Me —CH E CH—CO2Me O En la naturaleza se encuentran también alenos como la micomicina 22 (un antibiótico), el antifúngico 23 o el estimulante sexual del escarabajo macho de las judías 24. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) HC C—C C—CH C CH—CH 22 HOCH2CH C Me(CH2)6CH2CH Z CH—CH E 775 CHCH2CO2H CH(CH2)3CO2Me 23 E C CHCH CHCO2Me 24 20.3.1. Biogénesis Los poliacetilenos derivan de 1 mol de acetilcoenzima A y malonil-SCoA, y aparecen marcados en carbonos alternados cuando se utiliza [1-14C]-acetato como precursor. * MeC * C—C * C—CH * E CHCO * C—C 2Me 16 Muchos acetilenos retienen el doble enlace Z del ácido oleico y la unidad terminal de octanoato, como en 25, por lo que se sugirió que el ácido oleico era modificado por introducción de insaturaciones a la izquierda del doble enlace central, y por degradación oxidativa de su unidad de octanoato. Me(CH2)3CH CH—C C—C 25 C—(CH2)7CO2H Se han establecido dos rutas biosintéticas, que se indican en el Esquema 20.10 y es curioso señalar que se forman dos metabolitos similares, el ester deshidromatricaria 16 y el ester matricaria 26, por dos caminos diferentes. Dicha duplicación es un tema recurrente en el metabolismo secundario. La última etapa de oxidación degradativa para llegar a 27 puede explicarse a través de una autoxidación, seguida de oxidación del alcohol a cetona y posterior β-oxidación (Esquema 20.11). La modificación o supresión del metilo terminal transcurre vía la secuencia –CH2OH / –CHO / –CO2H, seguida de descarboxilación para dar un acetileno terminal. La mayoría de las modificaciones son oxidaciones alílicas como la oxidación degradativa mencionada o adiciones de nucleófilos a triples enlaces. Así los tiofenos poliacetilénicos (molécula 18) y las ene-lactonas pueden formarse de acuerdo con los esquemas sintéticos 20.12 y 20.13. 776 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Estereato Oleato Me(CH2)4CH Me(CH2)4C Me(CH2)2CH Me(CH2)2C Z Z CHCH2CH CH(CH2)7COSX Linoleato Z CCH2CH CH(CH2)7COSX Crepeninato CHC CCH2CH C—C CCH2CH Z CH(CH2)7COSX CH(CH2)7COSX Me(CH2)2(C MeCH CH(C Me(C C)2CH2CH C)3CH2CH C)CH CHCO—(CH2)7COSX CH—(CH2)7COSX CH—(CH2)7COSX O2 MeCH CH(C C)2CH CHCO—(CH2)7COSX O2 Me(C C)3CH E CHCO2Me MeCH Z CH(C 16 C)2CH 26 ESQUEMA 20.10 Z CH—CO2Me METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) Me(C C)3CH—CH CH(CH2)7COSX .O—O. H Me(C C)3CH 777 H. CH—CH(CH2)7COSX OH Me(C C)3CH CH—CO(CH2)7COSX –4C2 Me(C C)3CH CH—CO2H 27 ESQUEMA 20.11 H R1—C C—C C—R2 H+ R1 H2S S R1 = Me—C C— R2 = —CH CHCO2Me R2 H R1 R2 S 18 ESQUEMA 20.12 H+ Me—(C C)2—C C—CH—CH C O –O CH Me—(C C)2—CH CH C C O O ESQUEMA 20.13 20.4. Prostaglandinas El metabolismo posterior del ácido eicosatrienoico 28 y eicosatetraenoico o ácido araquidónico 29 da lugar a las prostaglandinas, cuyos principales tipos estructurales se representan en los Esquemas 20.14 y 20.15. 778 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2H Me 28 HO 8 9 7 6 10 11 5 1 CO2H 3 4 2 14 15 16 17 18 19 12 Me 20 13 HO O HO OH PGE1 PGF1α O O PGF1 HO O PGC1 PGB1 O PGD1 ESQUEMA 20.14 Las prostaglandinas primarias poseen un anillo de ciclopentano funcionalizado, con cadenas laterales de siete y ocho átomos de carbono. Ademas, todas las prostaglandinas naturales tienen un grupo carboxilo o carboxilato terminal, junto con un doble enlace-(13E) y un grupo 15-hidroxilo (generalmente de estereoquímica S). Estos elementos estructurales parecen ser esenciales para una actividad biológica máxima. El descubrimiento de las prostaglandinas data de 1930, cuando dos ginecólogos de Nueva York encontraron compuestos, no identificados previamente en el semen humano, que provocaban la contracción de los músculos lisos (del tracto intestinal, bazo, útero y venas). Más tarde Von Euler y Goldblatt confirmaron el hallazgo y demostraron que dichas sustancias disminuían también la presión sanguínea de los animales. Von Euler acuñó el nombre de prostaglandinas porque pensaba que provenían de la próstata y desde entonces se ha visto que se encuentran ampliamente distribuidas, aunque casi exclusivamente en el reino animal. Desde el establecimiento de su estructura en 1962 por Bergstrom, se han diseñado numerosas síntesis totales (fundamentalmente por Corey) lo que conlleva el que hoy en día sean fáciles de obtener y que la investigación en el campo de su aplicación biológica se haya desarrollado enormemente. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 779 CO2H Me 29 HO O CO2H 14 Me 15 13 HO HO OH PGE2 PGF2α O O PGA2 HO O PGC2 PGB2 O PGD2 ESQUEMA 20.15 PGE2 y PGF2α se utilizan para inducir el aborto. También ayudan al desarrollo del parto y su eficacia es parecida a la de la oxitocina (una hormona polipeptídica). PGE1 y PGE2 están también implicadas en el normal funcionamiento del sistema respiratorio. El asma puede deberse, al menos en parte, al control aberrante de la biosíntesis o del metabolismo de las prostaglandinas. Desempeñan un papel esencial en el control de la presión sanguínea y poseen pues potencial terapeútico como agentes anti-hipertensivos. Son eficaces para disminuir la secreción gástrica y como se explicará más adelante (Sección 20.4.1) el efecto dañino de la aspirina en el estómago se debe a que inhibe la biosíntesis de las prostaglandinas (Las PGE2 son citoprotectoras). En general las PGFs son menos potentes que las PGEs, excepto como agentes luteolíticos. Las PGDs inhiben la agregación de las plaquetas. Las PGAs y PGCs no se encuentran en la naturaleza, son productos inestables del metabolismo, y las PGBs tienen menor actividad . Para todas estas acciones, las prostaglandinas son eficaces a concentraciones tan pequeñas como 10-6g/Kg de tejido, y generalmente se degradan muy rápidamente por: 1. Oxidación del 15-hidroxilo 2. Reducción del doble enlace 13,14 3. Degradación oxidativa del carboxilo y metilo de las cadenas laterales 780 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Las prostaglandinas son producidas por células de mamíferos y no se encuentran prácticamente en ningún otro organismo. Recientemente se ha aislado epiPGA2 (el epímero en C-15, 15-R-hidroxi) de una especie de coral, Plexaura homomalla, así como su 15-acetoxi y su metilester. Actualmente se transforman los compuestos 15-R en 15-S derivados, lo cual tiene gran interés desde el punto de vista comercial pero puede ser desastroso desde un punto de vista ecológico. Aunque por el momento se desconoce, sería sorprendente que dichos compuestos no ejercieran ninguna función biológica esencial para los corales. 20.4.1. Biogénesis Las prostaglandinas de la serie 1 (Esquema 20.14) derivan del ácido eicosatrienoico 28 y las de la serie 2 (Esquema 20.15) del ácido eicosatetraenoíco 29, ya que dichos ácidos marcados son incorporados a su estructura. La biosíntesis de las prostaglandinas se supone que transcurre de acuerdo con el Esquema 20.16. En el primer paso el ácido araquidónico 29 es oxidado por un mecanismo radical siendo el catalizador la ciclooxigenasa, enzima clave que es responsable también de la ciclación del radical hidroperoxi para originar el hidroperóxido PGG2. Este último evoluciona hacia las diferentes prostaglandinas y mediante el uso de 18O2 se sabe que los átomos de oxígeno en C9 y C11 provienen de la misma molécula de oxígeno. La tromboxano A2 o TXA2 tiene una vida media corta de 30 s y su estructura ha sido establecida en base al producto de su metabolismo, la tromboxano B2 o TXB2. La TXA2 es un potente broncoconstrictor y origina agregación plaquetaria. Por el contrario la PGI2 de vida media 5 min es un vasodilatador potente e inhibe la agregación plaquetaria. En la actualidad se investiga en análogos de esta prostaglandina para el control y tratamiento de la arterioesclerosis y prevención de la trombosis. Volviendo a lo comentado anteriormente sobre la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas por la aspirina, esta última se une a la enzima ciclooxigenasa por acetilación de un residuo esencial de serina, con lo que la ruta biosintética es interrumpida. Ello origina una disminución del dolor y la inflamación producidos por las prostaglandinas, pero a la vez la desaparición del efecto citoprotector de la PGE2 en el estómago. 20.5. Leucotrienos Otra clase importante de metabolitos producidos a partir del ácido araquidónico 29 son los leucotrienos. Desde los años 1950 se conoce que como consecuencia de una reacción alérgica se producen agentes altamente inflamatorios cuya identidad no fue establecida hasta 1975. Su biogénesis supone una primera etapa 781 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) CO2H Me H 29 ciclooxigenasa .O—O. CO2H Me .O—O .O—O. H. Prostaciclina PGI2 H 9 O CO2H O CO2H C5H11 O 11 PGG2 H C5H11 OOH H HO OH H HO CO2H O CO2H C5H11 C5H11 O H HO Tromboxano A2 OH O H PGF2α OH CO2H C5H11 OH H HO CO2H C5H11 HO H HO PGE2 OH CO2H O C5H11 Tromboxano B2 OH O H OH PGD2 ESQUEMA 20.16 de autoxidación catalizada por la enzima 5-lipoxigenasa para dar ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoíco o 5-HPETE. La pérdida de un protón en C10 y el movimiento de electrones indicado en el Esquema 20.17 conduce al epóxido denomi- 782 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA .O—O. CO2H 10 H H Me O—OH 5-lipoxigenasa H 29 CO2H Me H 5-HPETE O CO2H Leucotrieno A4 LTA4hidrolasa LTC4sintetasa OH CO2H Leucotrieno C4 C5H11 S H O N H2N CO2H N HO2C OH OH O H CO2H γ-glutamil transpeptidasa OH CO2H Leucotrieno B4 C5H11 S H N aminopeptidasa OH O H C5H11 H2N S Leucotrieno E4 OH H2N O ESQUEMA 20.17 Leucotrieno D4 CO2H METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 783 nado leucotrieno A4, que reacciona con el tripéptido glutationa mediante una enzima sintetasa para dar el leucotrieno C4. La pérdida secuencial de ácido glutámico y glicina produce los leucotrienos D4 y E4. Todos estos compuestos se producen en gran cantidad por minuto como respuesta alérgica a organismos externos, con síntomas como el asma bronquial. Su potencia se encuentra en el rango de nanomoles y la búsqueda de inhibidores de la enzima 5-lipoxigenasa es un campo muy activo en la industria farmaceútica. El ácido araquidónico produce otros metabolitos, como el leucotrieno B4 que está implicado en enfermedades tales como la psoriasis, la colitis ulcerosa y la artritis; y las lipoxinas cuyo papel biológico se desconoce hasta el momento. Los globulos blancos de la sangre poseen en su superficie determinados anticuerpos, las inmunoglobulinas E, que se unen a alergenos (como partículas de hongos u otros), ocurriendo entonces un cambio estructural en la membrana celular que la hace selectivamente permeable a los iones calcio. La invasión de iones calcio activa un gran número de enzimas celulares, incluyendo lipasas que catalizan la liberación de ácido araquidónico a partir de glicéridos. El ácido araquidónico es el origen de la formación biosintética de prostaglandinas y leucotrienos, que son al final liberados por la célula junto con histamina y un cóctel de sustancias bioactivas. Los estornudos, toses y otras manifestaciones de una respuesta alérgica pueden considerarse un intento del cuerpo para librarse de todos los organismos dañinos. 784 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Indicar qué tipo de reacción tiene lugar en cada una de las etapas de la biosíntesis de ácidos grasos saturados. 2. Indicar para cada una de las siguientes afirmaciones si son verdaderas o falsas. a) Las moléculas que sufren el ataque por una enzima se considera que tienen dos caras. La cara rectus o re es aquella en la que el agente que reacciona sobre un centro determinado vé a los grupos que están unidos al mismo dispuestos según las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog en el sentido del giro de las manecillas del reloj. Se define la cara sinister o si cuando los grupos estan ordenados en sentido contrario al giro de las manecillas de un reloj. b) Existen dos rutas metabólicas para la obtención de ácidos grasos insaturados, la anaeróbica que produce solo ácidos monoinsaturados y la aeróbica que conduce a ácidos grasos poliinsaturados. c) En la ruta aeróbica utilizada por los no-mamíferos para generar ácidos grasos insaturados los nuevos dobles enlaces se introducen progresivamente hacia el grupo carboxilo terminal. d) Los poliacetilenos, las prostaglandinas y los leucotrienos son metabolitos secundarios derivados de ácidos grasos. e) Las prostaglandinas primarias poseen un anillo de ciclopentano funcionalizado, con cadenas laterales de siete y ocho átomos de carbono. Todas las prostaglandinas naturales tienen un grupo carboxilo o carboxilato terminal, junto con un doble enlace-13E y un grupo 15S-hidroxilo. 3. Proponer una explicación para cada uno de los hechos siguientes: a) La aspirina tiene un efecto analgésico y antiinflamatorio, pero su uso prolongado puede producir úlcera de estómago. ¿Cuál es su relación con la ruta biogenética de las prostaglandinas? b) El ácido araquidónico origina prostaglandinas o leucotrienos según que en la primera étapa de la ruta biosíntética actúe una enzima determinada. Indicar qué tipo de enzima produce prostaglandinas o leucotrienos, respectivamente. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (I) 785 Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Las etapas 1 y 2 de la biosíntesis de ácidos grasos son reacciones de trans-tioesterificación, un grupo acetilo se transfiere desde acetilcoenzima A al grupo tiol o SH del resto 4´-fosfopanteteína de la proteina ACP en el paso 1 y de dicha proteína al resto SH de la enzima condensadora. La etapa 3 es también una trans-tioesterificación, aunque ahora es el resto malonilo el que es transferido. La etapa 4 es una reacción de condensación de Claisen para dar acetoacetil-SCoA, con pérdida de CO2. La malonil-SCoA, que es mejor nucleófilo que el acetil-SCoA, se forma a partir de este último y bicarbonato gracias al cofactor Biotina. En la etapa 5 el grupo carbonilo del acetoacetil-SCoA es reducido estereoespecíficamente por el NADPH para dar el R-hidroxitioéster. La deshidratación para dar el doble enlace E ocurre en la etapa 6, siendo el paso 7 otra reducción por el NADPH. El producto formado se une al grupo tiol de la enzima condensadora y se inicia así otra vez el ciclo de reacciones. 2. a) Verdadera, así el ataque de un nucleófilo Nu a un grupo carbonilo produce diferentes productos quirales según la dirección del ataque. Nu Nu– re H C O si R Nu– (R = alquilo o arilo) O– H R H R O– Nu b) Verdadera. c) Falsa. Al contrario, en los no-mamíferos los dobles enlaces se introducen a partir del doble enlace Z del ester tio-oleico CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COSX hacia el metilo terminal y no hacia el carboxilo. En cambio en los animales sí que ocurre hacia el carboxilo terminal. 786 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA d) Verdadera. e) Verdadera. 3. a) Las prostaglandinas están asociadas con efectos tales como dolor e inflamación. La aspirina inhibe la biosíntesis de las prostaglandinas uniéndose a la enzima ciclooxigenasa por acetilación de un residuo esencial de serina, ello da lugar a que disminuya el dolor y la inflamación. Ahora bien, al inhibir la biosíntesis de la PGE2, desaparece también el efecto citoprotector de dicha prostaglandina en el estómago. b) Para que se produzcan prostaglandinas hace falta la acción de una ciclooxigenasa que cataliza la oxidación y la ciclación posterior del radical hidroperóxido formado para producir PGG2. En cambio, la acción de una 5-lipoxigenasa produce el 5–HPETE o ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico, precursor de los leucotrienos. H O CO2H C5H11 O 11 H OOH PGG2 O—OH CO2H H Me H 5-HPETE Tema 21 Metabolitos secundarios derivados del acetato (II) SUMARIO 21.1. Ciclación de policétidos lineales: Formación de polifenoles 21.2. Policétidos derivados de acetato 21.2.1. Cuatro unidades C2 21.2.2. Cinco unidades C2 21.2.3. Seis unidades C2 21.2.4. Siete y ocho unidades C2 21.2.5. Nueve unidades C2 21.3. Policétidos que incorporan unidades diferentes de acetato 21.4. Antibióticos macrocíclicos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) 789 21.1. Ciclación de policétidos lineales: formación de polifenoles El grupo de metabolitos secundarios que se forman por ciclación de cadenas de policétidos lineales (MeCO(CH2CO)n-SEnzima) poseen estructuras que contienen, casi sin excepción, anillos aromáticos y uno o más grupos hidroxilo fenólicos. La mayoría de estos compuestos provienen únicamente de acetato y malonato, pero a diferencia de la ruta biosintética que conduce a los ácidos grasos y derivados que se ha estudiado en el tema anterior los grupos ceto no son reducidos (o muy pocos lo son). Se cree que la cadena de β-policetotioéster está estabilizada por enlace de hidrógeno con la enzima-sintetasa, o por quelación de su semi-enolato con un ion metálico M unido también a la enzima. + Me—S H R H CH2 O CH2 O Mn+ SCoA O O O Mn+ Superficie de la enzima Es probable que mientras la cadena de β-policetoéster esté unida a la enzima, algunos grupos ceto sean reducidos (por el NADPH) o que tenga lugar la alquilación de grupos metileno activados (por la S-adenosilmetionina). Además, en un momento determinado ocurren condensaciones aldólicas intramoleculares o condensaciones de Claisen, para originar fenoles. Así la biosíntesis del ácido orselínico 1, un constituyente de muchos hongos y líquenes podría ocurrir de acuerdo con el Esquema 21.1. H+ O O– O OH Me O Me COSCoA COSCoA O 1. –H2O 2. Enolización 3. Hidrólisis Me HO CO2H OH 1 ESQUEMA 21.1 790 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El metabolito relacionado, floracetofenona 2, puede ser producido por un proceso de tipo Claisen (Esquema 21.2). O – O O Me O O COSCoA O Me O Me HO enolización OH H+ O O OH 2 ESQUEMA 21.2 Se proponen mecanismos razonables sobre la base de la reactividad de la función tio-CoA y el conocimiento de las propiedades electrónicas y estéricas de los sustratos. Sin embargo, es difícil saber como se ha ido construyendo la cadena de policétido. Ya en 1907, Collie realizó la ciclación in vitro de los policétidos y sugirió que in vivo ocurría algo similar. Este autor trató la diacetilacetona con una base obteniendo un derivado de naftaleno 4 (Esquema 21.3), Me Me O Me O Me Me OH– O Me Me O O OH O OH 4 ESQUEMA 21.3 y logró la ciclación del ácido deshidroacético 5 en ácido orselínico 1. OH OH O CO2H Me Me O 5 OH– HO O vía OH O Me CO2– Me O Me 1 O 791 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) Sus sugerencias fueron ignoradas hasta que en 1953 Birch reexaminó la hipótesis del acetato demostrando que un amplio número de tipos estructurales derivaban de acetato y malonato. Así la biogénesis del ácido 6-metilsalicílico 6, según el Esquema 21.4. Los asteriscos indican aquellos atomos marcados con carbono-14 incorporados a la molécula a partir de [1-14C]-acetato. Me O ACoS Me CO2– COSCoA * * CH2 * SCoA * –O C—CH 2 2 O * SCoA * O * O COSCoA * O O CH2 CO2– Me Me * * CO2H * * * * COSCoA * * OH OH 6 ESQUEMA 21.4 Cuando se obtiene dicho ácido 6 a partir de especies del hongo Penicillium en las que el nutriente es [2-14C]-malonato, los carbonos marcados aparecen en posiciones diferentes (Esquema 21.5). Si se utiliza [2-14C]-acetato el carbono metílico también resulta marcado, además de los tres anteriores. Me COSCoA Me COSCoA * –O C—CH 2 2 H2C—CO2– * * * CO2H COSCoA COSCoA * H2C * 6 CO2– ESQUEMA 21.5 OH 792 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En el caso del antifúngico griseofulvina 7, la ciclación debe ocurrir según se indica en el Esquema 21.6. Los grupos metiléter provienen de la S-adenosilmetionina (que se identifica en el Esquema 21.6 como C1). C1 O O * * C1 O * * * O MeCO2Na * * O O O * SCoA Me C1 OMe O OMe * * * * O * * O * MeO Me Cl 7 ESQUEMA 21.6 Una de las características más sorprendentes de la hipótesis del acetato es su capacidad de predición. Así en muchos casos en que se conocían fragmentos estructurales parciales de metabolitos, ha sido posible establecer su estructura total sin ambigüedad teniendo presente el origen biogénetico a partir del acetato y gracias a la ayuda del marcaje con carbono-13 y la técnica de RMN (Tema 18). El metabolito molisina 8 se forma en el organismo Mollisia caesia a partir de precursores policétidos y en principio hay tres rutas biogenéticas diferentes, A, B y C, posibles. 14CHCl2 13 11 Me O O 9 1 8 7 6 5 OH 10 8 12 Me 2 3 4 O METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) 793 O COSE Me Me O O A O Me O COSE O O B O Me O Me O O O COSE COSE O ESOC COSE O O O Me C O O Sin embargo, en RMN de carbono-13 se observan acoplamientos entre C3 y C4, C6 y C7, C12 y C2 y C13 y C14, con lo cual la biogénesis debe ocurrir por la vía C. Las vías A y B darían acoplamientos entre C7 y C11 y no entre C6 y C7. O 11 Me 7 6 14 CHCl2 13 O 8 5 OH 9 12 2 Me 1 3 10 4 O 8 21.2. Policétidos derivados de acetato La gran variedad de estructuras encontradas es resultado directo de dos procesos metabólicos: i) La formación inicial de determinados esqueletos básicos y ii) Las transformaciones secundarias de los mismos. 794 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El esqueleto básico depende del número de unidades C2 incorporadas, de la unidad iniciadora (si no es el acetato), y del mecanismo de ciclación (aldol, Claisen, otro tipo). Las transformaciones secundarias pueden ser reacciones de oxidación, reducción, rotura de anillo, alquilación, etc., y pueden ocurrir antes o después de la ciclación. A partir de ahora vamos a clasificar a los policétidos de acuerdo con el número de unidades C2 que intervienen en su biogénesis. 21.2.1. Cuatro unidades C2 Ya hemos encontrado diversos ejemplos de polifenoles que incorporan cuatro unidades C2 en su estructura como el ácido 6-metilsalicílico 6 (Esquemas 21.4 y 21.5) y el ácido orselínico 1 (Esquema 21.1). El antibiótico asperlina 9 del hongo Aspergillus nidulans es otro ejemplo de este grupo de compuestos. Cuando se incorpora [2-13C]-acetato se observó que las señales en 13C-RMN, de los carbonos 2, 4, 6, 8 y 10 tenian mayor intensidad que las de los demás. Una ruta biosintética razonable para el mismo será: O H– [2–13C]–Acetato (*) * * O O O CoAS * Me * H– OH * * * Me O O * reducción –H2O H * Me Me * O O 3 * * * * MeCO2H O * O * O2 HO * * O O O * Me 8 ESQUEMA 21.7 MeCO * 10 9 4 O 7 5 6* * 2 O 9 1 O 795 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) Los líquenes son una fuente importante de polifenoles con varios núcleos aromáticos, cada uno derivado de cuatro unidades C2. El ácido úsnico 10 es un metabolito de los líquenes que inhibe el crecimiento de los tumores y cuya ruta biogenética se indica en el Esquema 21.8. Las dos moléculas de metilfloracetofenona 11 se unen en un proceso conocido como acoplamiento oxidativo de fenoles. * * MeCOCH2COCH2COCH2COSCoA + C1 de Me—S MeCO CH2CO CHCOCH2COSCoA *Me Me O O H+ COMe SCoA – O HO OH 11 *Me *Me O OH COMe HO COMe HO O *Me COMe OH COMe COMe O *Me OH O HO O OH *Me * Me COMe –H2O COMe * Me OH *Me OH OH HO O. HO . . *Me O OH O OH 10 ESQUEMA 21.8 796 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Este proceso se conoce también in vitro, donde se obtiene la cetona de Pummerer 12 a partir de p-cresol con ferricianuro potásico (Esquema 21.9). O. OH Me K3Fe(CN)6/OH– Fe3+ → Fe2+ Me O . Me O O O . Me Me Me 12 ESQUEMA 21.9 Las enzimas responsables de los acoplamientos fenólicos in vivo son las peroxidasas que poseen una porfirina 13 como cofactor. La porfirina es un ligando tetradentado y se une a un ion Fe+3 en el centro de la cavidad; ahora bien este ion férrico puede coordinarse a seis ligandos, con lo que las posiciones de coordinación quinta y sexta son ocupadas por un aminoácido de la enzima y el ion hidroperoxi (HOO-) o superóxido (O2-), respectivamente. El proceso catalizado por la enzima debe ser muy similar al observado in vitro con el ferricianuro. Este tipo de transformación secundaria es sencillo y en general es fácil reconocer la estructura progenitora. N Fe3+ N N N CO2H HO2C 13 Existen también otras oxidaciones que transcurren con rotura de un anillo aromático y transposición posterior. Las enzimas responsables son las dioxigenasas, 797 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) que catalizan la incorporación de ambos átomos de una molécula de oxígeno. En general precisan hierro en forma de Fe+3 como cofactor y en el Esquema 21.10 se indican dos tipos de rotura representativos. La oxidación biomimética del catecol se ha realizado con buen rendimiento mediante oxígeno y cloruro cuproso en piridina y metanol, o también utilizando ácido peracético y Fe+3. OH OH O2/ClCu C OH CH Catecol O OH O OH OH Fe3+ → Fe2+ OH OH O– O. OH .O—O– O O O – OH O OMe O O– Me O O OH O O C OH C OH O H OH 14 . H ESQUEMA 21.10 Otros dos ejemplos de rotura oxidativa durante la biosíntesis de metabolitos policétidos son el ácido penicilánico 14 que hemos estudiado ya en el Tema 18 y la patulina 15. Las principales etapas de la biosíntesis de la patulina se indican en el Esquema 21.11. Ambos metabolitos son carcinógenos. 798 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Me ← [O] Me O –CO2 –H2O O COSX O OH OH [O] OH CHO OH CHO OH O CH2OH O2 O Isoepoxidón OH H O OH CH2OH Filostina O O O O O O OH O HO O Isopatulina 15 ESQUEMA 21.11 21.2.2. Cinco unidades C2 La biosíntesis de la citrinina 16 (producida por especies de hongos Aspergillus y también por Penicillium citrinum), un metabolito antimicrobiano carcinógeno ha sido muy estudiada. La ciclación del pentacétido indicada a continuación usando [1-14C]-acetato ha sido confirmada mediante [1,2-13C]-acetato y [1-13C,18O2]-acetato y otras especies marcadas. Aquí los carbonos enriquecidos se indican con un punto negro, y el oxígeno marcado con un asterisco. 799 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) C1 Me . [1–14C]–Acetato (·) C1 . O Me Me . O . –H2O O . . O O Me C1 . O O CoAS CoAS . . . O O Me reducción Me Me Me * Me . . . O –H2O Me . O *O . . CO2H *OH . OH . . HC . O reducción 16 Me OH Me [O] ESQUEMA 21.12 Otros metabolitos son la eugenona 17 y la sepedonina 18, una tropolona cuya ruta biogenética se indica en el Esquema 21.13. O O Me – O OMe O C—SCoA O COCH2COMe +3C1 MeO OMe 17 O * Me . MeCO2H . . . * HCO2H O O . O ESQUEMA 21.13 SE . O Me 800 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H O [O] O O * X—H2C— [O] * Me X = OPP HO HO O OH O OH O O Me O O OH * Me reducción y ciclación HO . OH * HO . . . HO2C O O Me 18 . Me OH ESQUEMA 21.13 (Cont.) 21.2.3. Seis unidades C2 Los polifenoles derivados de hexacétidos son raros. Aunque algunas naftoquinonas derivan del acetato, la mayoría provienen del shikimato u otros caminos. La plumbagina 19 y la 7-metiljuglona 20 (R= Me) se originan a partir de acetato y malonato, y son metabolitos de plantas carnívoras que viven en suelos pobres en nitrógeno y dependen de los insectos como fuente del mismo; actúan como agentes antimicrobianos e impiden el crecimiento de bacterias que puedan consumir a la presa antes de que lo haga la planta. O O Me O OH 19 R O OH 20 La juglona 20 (R= H) proviene del ácido shikímico y es la responsable de la falta de crecimiento de plantas alrededor de los nogales. Este tipo de inhibición del crecimiento de vegetales se denomina alelopatía. 801 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) La variotina 21 también proviene de un hexacétido. O Me . . . H . HO . N . O Me 21 21.2.4. Siete y ocho unidades C2 Muchos polifenoles derivan de hepta-y octa-cétidos. La griseofulvina 7 que hemos visto al principio de este tema deriva de un heptacétido y muchas antraquinonas a partir de octacétidos. La rubrofusarina 22 (R= H) del hongo Fusarium culmorum, se forma a partir de un heptacétido según se indica en la secuencia de la parte inferior del Esquema 21.14. Cuando se usa [1,2-13C]-acetato, C11 y C12 estan acoplados en el SE O O O O Me O O O Me CO2 [1,2–13C]–acetato 7 6 OH O 14 8 O 13 12 Me 2 Me 5 OR 3 4 O 22 O 7 O D3C 1 11 O 10 8 – O 14 9 Me O O SE D O D 11 O 14 MeO D 2 8 13CO – 2 3 D 6 OH D OR 22 ESQUEMA 21.14 O D D 802 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA espectro de 13C-RMN y no hay acoplamiento entre C11 y C10 o entre C12 y C5. Cuando se utiliza [1-13C, 2-2H3]-acetato (CD313CO2-) se observan efectos-β en las señales de 13C de C2, C6, C8 y C14, pero no para C11. En la ruta alternativa de la parte superior, C10 y C11 derivarían de un unidad C2 intacta y presentarían acoplamiento, y además C11 sería adyacente a un carbono unido a un átomo de deuterio, lo que produciría un efecto-β en su desplazamiento químico. En el caso de la utilización de acetato deuterado (CD3CO2-) se produce una inesperada retención del deuterio en C3, sugiriendo que el anillo de pirona debe formarse muy al principio de la ruta biogenética, quizás incluso antes de que se produzca el enlace de C13 con C14. Si esto no fuera así cabría esperar la pérdida de dicho deuterio vía tautomería ceto-enol. En plantas superiores las antraquinonas con sustituyentes en los anillos A y C, como la emodina 23, derivan de la ruta acetato-malonato, mientras que las que solo poseen sustituyentes en el anillo A como la alizarina 24 derivan de shikimato y mevalonato. OH O OH O OH OH C B A C B A Me HO O 23 O 24 En organismos inferiores la situación no es tan clara, ya que metabolitos como la paquibasina 25, que deberian originarse vía shikimato lo hacen a través de acetato-mevalonato. O OH Me O 25 803 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) El anillo de antraquinona es metabolicamente activo y parece que dichos compuestos intervienen en el proceso de desarrollo del fruto en las plantas. La fisión oxidante del anillo es un proceso corriente en hongos, y un ejemplo lo tenemos en la conversión de questina 26 en sulocrina 27. En la biogénesis de xantonas también parece intervenir la fisión oxidante. O [O] HO Me OMe O 26 CO2Me HO HO OH OMe O 27 Me OH 21.2.5. Nueve unidades C2 Las tetraciclinas son probablemente los ejemplos mejor conocidos de metabolitos derivados de la ciclación de un nonacétido. Ejemplos representativos de tetraciclinas utilizadas en medicina son la terramicina 28, la aureomicina 29 y la tetraciclina 30. Todas ellas son antibióticos de amplio espectro útiles frente a un gran número de organismos. La biosíntesis se cree que tiene lugar según se indica en el Esquema 21.15, que fue propuesto después de un extenso trabajo con cepas mutantes del hongo Streptomyces. CONH2 + 8 CH2COSCoA CH2COSCoA CO2– Etapa A: unión C1 O COSE O O O O O O O O ESQUEMA 21.15 NH2 804 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Etapa B: reducción, metilación, ciclación Me Me [O] OH OH OH CONH2 CONH2 OH OH OH OH OH OH OH Me OH OH [O] H O OH O OH CONH2 OH O Cl2 +NMe2 +NMe2 H NMe2 H OH Me OH OH O OH O Me OH H R H NMe2 H H OH O OH OH O Me OH OH H NMe2 H OH CONH2 Etapa C: hidroxilación y reducción OH Cl O OH O CONH2 Etapa C: hidroxilación y reducción Cl Me OH H CONH2 OH O H OH OH O 29 28, R = OH 30, R = H ESQUEMA 21.15 (Cont.) H NMe2 OH CONH2 805 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) Una cepa mutante en la que el iniciador malonamido-SCoA no pudo ser sintetizado (error en la Etapa A del Esquema 21.15) condujo en su lugar a la utilización de acetoacetil-SCoA y a la producción de tetraciclinas aberrantes, la serie de las 2-acetil, 31. Me OH H H H NMe2 OH COMe OH O OH O OH 31 De modo análogo las 6-nortetraciclinas 32 (R=H) se producen por cepas mutantes que carecen de la capacidad de introducir un metilo a partir de la S-adenosilmetionina (error en la Etapa B). La consecuencia de las mutaciones que afectan a la Etapa C es la producción de tetraciclinas con un estado de oxidación incorrecto (Esquema 21.16). HO R H NMe2 OH CONH2 OH O OH R=H O 32 O O R = Me NMe2 Me H OH H NMe2 OH OH CONH2 OH O OH OH CONH2 OH OH OH O O ESQUEMA 21.16 Por último las tetraciclinas tricíclicas 33 ocurren cuando la mutación afecta la etapa de ciclación. Estas estructuras no pueden ser utilizadas por las enzimas normales, lo que nos indica que la alquilación y la reducción deben ocurrir antes de la ciclación. 806 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Me OH CO2H NH2 OH O O OH 33 O Las antraciclinonas como la daunomicina 34 se producen también en cultivos de especies de hongos Streptomyces y son muy interesantes, debido a su actividad anticancerosa, utilizándose en quimioterapia. La biosíntesis de la daunomicina ocurre a partir de una unidad de propionato y nueve acetatos, sufriendo la unidad terminal de acetato una descarboxilación. O O OH Me OH OMe O OH Me O O NH2 OH 34 21.3. Policétidos que incorporan unidades diferentes de acetato Un gran número de polifenoles derivan de unidades de malonato y una unidad iniciadora diferente de acetato, lo que ya hemos visto antes ocurría con las tetraciclinas en las que la unidad iniciadora era la malonamido-SCoA. A menudo todos los miembros de una determinada familia de plantas poseen la mísma modificación estructural y ello se utiliza para la clasificación fitotaxonómica. Así las plantas de la familia de las Anacardiáceas utilizan una serie de ácidos grasos insaturados como iniciadores, añadiendo tres o cuatro unidades de malonil-SCoA, para producir después de ciclación alquenil-polifenoles como los indicados en el Esquema 21.17. Las plantas contienen siempre una mezcla de fenoles en los que la cadena lateral R es mono- di- o tri-insaturada. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) 807 Los fenoles denominados urushioles son los principales elementos irritantes de la hiedra. Muchos metabolitos de líquenes incorporan también unidades diferentes del acetato. Así el ácido olivetórico 35 deriva probablemente de ácido C-alquil y Calcanoil-orselinico (Esquema 21.18). En general el metabolismo secundario de los líquenes se debe al hongo asociado. En la mayoría de ejemplos en que el hongo y el alga se han separado y estudiado aísladamente, el hongo produce únicamente los ácidos aromáticos típicos, pero no ésteres del tipo 35. Parece pues, que el alga es necesaria para que ocurra el acoplamiento, aunque queda por establecer si el metabolismo secundario beneficia realmente al organismo. A veces se ha visto también que en la ciclación intervienen varias cadenas de policétidos. Me(CH2)5HC Z CH(CH2)7COSCoA + 3 CH2—COSCoA CO2– O CH2—C Me(CH2)5HC CH2 CH(CH2)7C CH2—C O COSCoA Me(CH2)5HC O CH(CH2)7— OH HO2C OH Me(CH2)5HC CH(CH2)7— Ácido Anacárdico HO2C R OH R HO OH Urushiol OH Cardanol R Cardol OH ESQUEMA 21.17 OH 808 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA MeCH2CH2CH2CH2COSCoA + 4 CH2—COSCoA CO2– C5H11COCH2 C O COSCoA O O C5H11 C O CH2 C5H11COCH2 COSCoA HO HO OH C5H11 CO—O OH OH CO2H 35 C5H11 CO2H HO OH C5H11 C O COSCoA MeCH2CH2CH2CH2COSCoA + 3 CH2—COSCoA O O CO2– ESQUEMA 21.18 21.4. Antibióticos macrocíclicos Se encuentran en la naturaleza una serie de metabolitos fúngicos polioxigenados construidos a partir de unidades C3, es decir de propionil-S-CoA 36 (formado a partir de la degradación de ácidos grasos de cadena impar de átomos de carbono) como iniciador y sucesivas adiciones de metilmalonil-SCoA 37. La mayoría de estos metabolitos poseen anillos grandes y son potentes antibióticos, se conocen como antibióticos macrocíclicos o macrolidos. Uno de los primeros antibióticos macrocíclicos investigados fue la eritromicina A, 38, del Streptomyces erythreus. Este hongo incorpora [1-], [2-] y [3-14C]- 809 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) propionato a la eritromicina y su degradación sucesiva origina una serie de fragmentos que son consistentes con la ruta biosintética propuesta en el Esquema 21.19. La incorporación de 2-metilmalonato marcado sobre el carbono metílico, demostró que los grupos metilo de la eritromicina no derivaban de la S-adenosilmetionina, sino de este precursor. Además cuando se utilizó [1-13C,18O2]-propionato las señales en RMN de carbono-13 de los carbonos adyacentes al isótopo 18O estaban desplazadas. Así en la Figura 21.1 se indican en trazo fino las señales de los carbonos C1, C3, C5, C9, C11 y C13 de la muestra obtenida a partir de [1-13C]-propionato y en trazo grueso las señales que derivan de la eritromicina formada cuando se usa [113 C,18O2]-propionato. Otros ejemplos son la rifamicina 39, del grupo de los antibióticos ansamicina, que deriva también del propionato o el metabolito denominado lasalocida A 40, originado por unidades de butiril-SCoA. Me MeCH2COSCoA + 6 CHCOSCoA CO2– 36 O O Me Me Me Me O O Me O ES Me 37 O O Me Me Me Me 9 O Me OH 11 OH 13 O 5 Me NMe2 O O 1 Me Me 3 O OH O Me O 38 OMe Me Me OH ESQUEMA 21.19 810 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA C-13 C-3 C-11 C-5 C-9 C-1 175.6 175.5 79.9 79.8 83.3 83.2 222.2 222.2 69.1 69.0 76.9 76.8 ppm Figura 21.1 Me AcO Me OH MeO— OH OH —Me Me O Me H N Me O O O O O Me 39 Me CO2H Me Me Me HO Me O OH O Me OH Me O 40 Me METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) 811 Por último los ácidos tetrónicos 41, constituyen una confirmación ejemplar de la hipótesis del acetato propuesta por Collie y Birch. * HO . CH3CO2H . * . * . HO2C—HC * O 41 * O . * . R* R = CH2OH R = CO2H 812 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. El derivado fúngico citromicetina incorpora [1-13C]-acetato con el siguiente resultado: HO * 11 * MeCO2H HO 12 10 O 9 * 8 13 * CO2H 14 * 7 * 6 5 4 O * O 3 2 Me 1 * Los valores de las constantes de acoplamiento 13C-RMN cuando se utiliza [1,2-13C]-acetato son los siguientes: Carbono 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 J 13C-13C (en Hz) 51,3 51,1 56,2 56,4 47,9 48,3 67,4 67,3 72,5 72,7 70,2 70,6 72,0 72,0 Indicar cómo puede formarse la molécula biogenéticamente. 2. Clasificar los siguientes metabolitos de acuerdo con el número de unidades C2 (derivadas de acetato o malonato) que intervienen en su biogénesis: a) 6-metil-2,4-dihidroxibenzoico o ácido orselínico METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) 813 b) 2,4,6-trihidroxiacetofenona o floracetofenona c) Asperlina O MeCO 4 10 9 8 Me 3 2 O 7 5 6 O 1 O d) Citrinina o ácido 3R-trans-4,6-dihidro-8-hidroxi-3,4,5-trimetil6-oxo-3H-2-benzopiran-7-carboxílico e) 2-Metil-5-hidroxi-1,4-naftoquinona o plumbagina f) Variotina O Me * * * H Me HO * N * O * g) 1,6,8-trihidroxi-9,10-antraquinona o emodina h) Crisofanol-antrona Me OH O OH 814 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. Indicar cual es la unidad iniciadora en cada uno de los siguientes polifenoles a) Tetraciclinas Cl Me O OH H OH H NMe2 H OH OH OH CONH2 O b) Cardanol, Urushiol y Cardol OH R R R HO OH Urushiol OH Cardanol OH Cardol c) Ácido olivetórico C5H11 C O CH2 HO CO—O OH OH CO2H C5H11 815 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ACETATO (II) Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. El metabolito fusarubina se encuentra junto con la citromicetina y se ha sugerido una ruta biosintética común para los dos metabolitos. [O] Me O O O Me HO O O CO2H COSE O O OH OH OH Me O HO OH reducción O O metilación OH rotura oxidativa OH O OH Me MeO OH CO2H O HO O OH OH Me O O O OH Fusarubina HO OH O O O –H2O Me O—H HO CO2H OH HO O HO CO2H O Me O Citromicetina 816 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los datos están de acuerdo con el modelo siguiente. O HO O HO CO2H O Me 2. a) 4 unidades C2 b) 4 unidades C2 c) 5 unidades C2 (4 unidades C2 +1 unidad C2) d) 5 unidades C2 e) 6 unidades C2 f) 6 unidades C2 g) 7 unidades C2 h) 8 unidades C2 3. a) Malonamido-SCoA b) Ácidos grasos insaturados c) Ácido orselínico C-alquilado o C-alcanoilado Tema 22 Metabolitos secundarios derivados del ácido shikímico SUMARIO 22.1. Rutas metabólicas generales 22.2. Metabolitos ArC1 y ArC2 22.3. Fenilpropanoides o metabolitos ArC3 22.3.1. Cumarinas 22.3.2. Ácidos cinámicos 22.4. Ligninas y Lignanos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO 819 22.1. Rutas metabólicas generales El metabolismo vía shikimato da lugar a un gran número de compuestos aromáticos relacionados con los aminoácidos fenilalanina 1 y tirosina 2. Muchos son polifenoles y poseen tipos de sustitución característicos: p-hidroxi, o-hidroxi o 1,2,3-trihidroxi. Recordemos que en el caso de polifenoles derivados del acetato la sustitución típica era en posición meta. CO2H CO2H NH2 NH2 HO 1 2 La ruta del shikimato es muy importante en plantas superiores lo cual está directamente relacionado con la disponibilidad que existe en las mismas de los productos de partida para la obtención del ácido shikímico: 4-fosfato de eritrosa 3 y fosfoenolpiruvato 4. Ambos compuestos intervienen en el metabolismo primario de los azúcares y en la fotosíntesis (proceso típico de plantas superiores y algas). La biosíntesis del ácido shikímico se indica en el Esquema 22.1. En el primer paso el 4-fosfato de eritrosa 3 reacciona con el fosfoenolpiruvato 4 para dar 3-desoxi-D-arabino-heptulosonato-7-fosfato 5, en una reacción de tipo aldólico que ocurre probablemente mediante un ataque nucleófilo inicial al fósforo. Para comprender el segundo paso representaremos 5 en su forma de hemicetal 6 (ver Esquema 22.2), cuya oxidación mediante el par NAD+/NADH permite al grupo fosfato actuar como base interna para abstraer un protón y así facilitar su propia eliminación y dar 7. La reducción de la cetona 7 con NADH/NAD+, seguida por una segunda abstracción de un protón, genera 3-deshidroquinato 8. La syn-eliminación de agua genera el 3-deshidroshikimato 9. El mecanismo se cree que transcurre según el Esquema 22.3, con una primera condensación del enzima para dar la base de Schiff 10 que pierde un protón y un hidroxilo, para hidrolizarse a 9. La reducción del 3-deshidroshikimato 9 da shikimato 11. Tanto el ácido shikímico 11 como el ácido quínico 12 se encuentran en la naturaleza como ácidos libres. El ácido quínico forma también ésteres con ácidos derivados del shikimato. En el metabolismo del shikimato, después de la formación inicial del viniléter del 3-fosfato del ácido shikímico con fosfoenolpiruvato, una posterior 1,4-transeliminación de un protón y fosfato genera corismato 13 (Esquema 22.4). Señalar 820 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2– PO CO2– PO H P O O NADPH sintetasa O HO X– H+ OH HO OH 4 CO2– HO OH 3 - fosfato NADP+ O OH OH 12 O 3-deshidroquinato sintetasa NADPH HO CO2– CO2– HO 5 O OH OH 8 H CO2– OH OH 7 CO2– NADPH O OH OH 9 OH HO OH 11 ESQUEMA 22.1 que la eliminación anti utilizada para explicar la formación de 13 es químicamente desfavorable y se cree que previamente se forma un complejo enzima-sustrato con eliminación primero del fosfato y después del protón. El corismato 13 produce prefenato 14 mediante una transposición sigmatrópica, que constituye un ejemplo biológico de reacción pericíclica permitida por simetría, una transposición de Claisen de éteres (Esquema 22.5). Alternativamente la reducción del corismato y la incorporación de amoníaco, a partir del aminoácido glutamina, conduce vía ácido antranílico 15 al aminoácido esencial triptófano 16, que es a su vez precursor de los alcaloides indólicos. Este proceso es formalmente una secuencia de eliminación y sustitución (Esquema 22.6). 821 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO HO –O C 2 OH O OH –O C 2 OP 6 O HO NAD+ O OH O H –O—P O O– O HO –O C 2 O– HO –O C 2 O OH 7 NADH O O OH HO—P O O– HO HO –O C 2 OH O –O C 2 OH O – O O H –Base HO HO OH –O C 2 OH OH –O C 2 O – O 8 O H+ ESQUEMA 22.2 CO2– HO B– CO2– HO H CO2– HO E-NH2 O OH OH + HN E 8 OH E OH OH 10 CO2– CO2– HO HN OH CO2– NADPH OH HO OH 12 OH HO OH 11 ESQUEMA 22.3 O OH OH 9 822 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2– CO2– H+ OH PO – CO2 PO PO OH OH 4 CO2– HR E—X OH CH3 O— CO2– PO –HOP –B E—X– CO2– CO2– CO2– O PO OH OH CO2– O OH CO2– 13 ESQUEMA 22.4 O –O C— 2 CO2– –O C 2 O CO2– CO2– O H— HO 13 CO2– OH ESQUEMA 22.5 OH 14 823 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO CO2– CO2– antranilato sintetasa NH3 HO NH2 CO2– antranilato fosforribosil transferasa NH O PO O 15 13 CO2– HO OH CO2– H NH3 N H fosforribosil antranilato isomerasa + 16 OH O O– OP OH N H –CO2 –H2O N H OH OP O OH ESQUEMA 22.6 La descarboxilación del prefenato 14, seguida de aromatización y aminación reductora conduce a la fenilalanina 1. Si primero ocurre la aminación reductora y después la descarboxilación-aromatización se obtiene tirosina 2, aunque en algunas especies el arogenato 17 da también fenilalanina por deshidratación. La reacción posterior de eliminación anti de amoníaco a partir de la fenilalanina o tirosina es catalizada por una enzima, fenilalanina-amoníaco-liasa, y origina ácido cinámico 18 y ácido p-cumárico 19, respectivamente (Esquema 22.7). La regulación de la fenilalanina-amoníaco-liasa es un factor crítico para la producción de metabolitos del shikimato, ArC3, ArC1, ArC2 y ArC3(C2)n, ya que los ácidos cinámicos son sus precursores inmediatos. 22.2. Metabolitos ArC1 y ArC2 Los fenoles ArC0 son relativamente raros en la naturaleza, aunque el propio fenol deriva de la ruta del shikimato. La arbutina 20 (Esquema 22.8), que es el β-D-glucósido de la hidroquinona, incorpora isótopos de la [14C]-fenilalanina 1, 824 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2– –O C 2 O CO2– –O C 2 H NH3 prefenato aminotransferasa + 14 17 OH OH CO2– CO2– NAD+ H NH3 O fenilpiruvirato aminotransferasa H NH3 + 1 CO2– + 2 OH CO2– CO2– 18 19 OH ESQUEMA 22.7 ácido cinámico 18, tirosina 2 y ácido shikímico 11. Primero se forma el ácido phidroxibenzoico y la posterior descarboxilación oxidativa conduce a la hidroquinona y por último a la arbutina. En plantas superiores se encuentran un gran número de compuestos ArC1, usualmente en forma de ésteres de glicósidos. Derivan vía degradación de la cadena lateral del ácido cinámico apropiado (18 y 19), del ácido deshidroshikímico 9 o del ácido corísmico 13. La primera reacción, a partir de ácido cinámico o cumárico, es la más extendida y se indica en el Esquema 22.9. 825 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO CO2H –O –O O –O O O NH2 . Fe3+ OH O. OH O 2 O OH OH O2 –O— OOH o .OOH –CO2 reducción O–β–D–glucosa O OH H+ 20 ESQUEMA 22.8 O COSCoA R 18,19 COSCoA +HSCoA –MeCOSCoA (β–oxidación) R +H2O –CO2 –HSCoA COMe COSCoA R R ArC2 ArC1 ESQUEMA 22.9 826 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Algunos ejemplos representativos de metabolitos ArC1 son la vainillina 21, el ácido gentísico 22 y la pareja helicina 23 y salicina 24 que se encuentran en especies de Salicilaceas (sauces, álamos, etc.). CHO CO2H OH HO OMe OH 21 22 CHO CH2OH O–β–D–glucosa O–β–D–glucosa 23 24 Señalar que los extractos de sauce se han utilizado durante siglos en gran variedad de preparaciones cicatrizantes y la demostración de que la salicina era responsable al menos en parte de estos efectos condujo a la síntesis de un análogo más potente, el ácido acetilsalicílico o aspirina 25. El ácido salicílico 26 se encuentra muy extendido en la naturaleza y deriva del ácido corísmico 13 (ver Esquema 22.10), a diferencia del ácido 6-metilsalicílico 27, que es biosintetizado a partir de acetato y malonato. Una prueba clave de ello se obtuvo al utilizar la bacteria Mycobacterium fortuitum que produce ambos compuestos; después de administrar [2-14C]-acetato, 27 era 18 veces más radiactivo que 26, pero cuando se administró [14C]-shikímico, la radiactividad específica de 26 fue el doble de la de 27. La especulación, sobre por qué la naturaleza utiliza dos caminos tan diferentes para sintetizar dos compuestos de estructura tan similar, sigue abierta. CO2H CO2H OCOMe 25 CO2H OH 26 OH Me 27 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO CO2H HO 827 CO2H O2 OH CO2H OH OH Ácido shikímico Ácido corísmico CO2H 13 CO2H OH OH O Ácido salicílico 26 CO2H Ácido isocorísmico ESQUEMA 22.10 Los compuestos de composición ArC2 que derivan del shikimato (ver en el Esquema 22.9 a partir de ácidos cinámicos) no son comunes, la mayoría al igual que el ácido 6-metilsalicílico se producen a partir de acetato y malonato. Además, un cierto número de alcaloides incorpora unidades de feniletilamina ArCH2CH2Nque derivan de fenilalanina y tirosina. Experimentos de marcado isotópico han permitido establecer que la pungenosida 28 de las coníferas del género Pícea se origina a partir de la fenilalanina, y la acetofenona 29 es casi seguro un metabolito del shikimato. CO2H COMe O–β–D–glucosa OH 28 29 Muchos metabolitos del shikimato tienen funciones ecológicas interesantes, así son alelopáticos, es decir son productos químicos producidos por plantas que 828 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA se introducen en el medio ambiente y suprimen el crecimiento o germinación de otras. Estos fenoles se desprenden de las hojas de los arboles y arbustos que los producen y pasan al suelo volviéndolo estéril. Así el ácido salicílico 26 impide el crecimiento de los robles, la arbutina 20, el ácido p-hidroxibenzoíco, el ácido vainílico 30, el ácido ferúlico 31 y el ácido p-cumárico 19 inhiben el crecimiento o germinación de un amplio rango de especies vegetales (ver Tema 30). CO2H CO2H OH CO2H OMe OMe OH O–β–D–glucosa OH OH 19 20 30 31 Finalmente el cloranfenicol 32 es un metabolito del shikimato, producido por cepas del hongo Streptomyces y es el antibiótico utilizado para el tratamiento del tifus. Cl2CHCONH H CH2OH H OH NO2 32 22.3. Fenilpropanoides o metabolitos ArC3 Los metabolitos de composición ArC3 se denominan fenilpropanoides y son los derivados más comunes del ácido shikímico. Aunque se conocen todos los niveles de oxidación para los tres carbonos de la cadena lateral, la mayoría de metabolitos son ácidos o derivados. Las transformaciones más importantes de los ácidos cinámico 18 y p-cumárico 19 se indican en los Esquemas 22.11 y 22.12. 829 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO HO CO2H O CO2H Ácido quínico OC HO 18 OH O2 Ácido cinamilquínico CO2H Ácido p-cumarilquínico Quinato transferasa HO 19 O2 HO Ácido cafeilquínico o Ácido clorogénico CO2H Quinato transferasa HO 33 Ácido cafeico ESQUEMA 22.11 La mayoría de las reacciones indicadas han sido comprobadas y se han aislado y caracterizado las enzimas que intervienen. Actualmente se sabe que la esculina 34 procede del ácido p-cumárico y no del ácido cafeico 33. Los metabolitos derivados del shikímico no se encuentran en la naturaleza como fenoles libres sino como éteres de glucosa o formando ésteres con el ácido quínico 12. Así el ácido clorogénico o cafeilquínico representa un 13% de los constituyentes solubles del café. Hay que tener presente que los metabolitos aislados no tienen que ser exactamente los metabolitos que se encuentran en los tejidos vivos, ya que su estructura puede sufrir alteraciones debido a los procesos de extracción y purificación (pH, disolvente, temperatura, etc.). Dado que, en general, los metabolitos se producen como respuesta a infecciones microbianas, proporcionan información sobre el estado de salud de los organismos. 830 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 18 (a) orto-hidroxilación (b) glucosilación (c) isomerización cis-trans O Cumarina 35 O O O O O O Esculina 34 O CO2H 19 gluO HO gluO CO2H HO 33 gluO gluO glu = β–D–glucosa gluO HO ESQUEMA 22.12 22.3.1. Cumarinas Las cumarinas (35 en Esquema 22.12) tienen diferentes actividades biológicas. Así la escopoletina 36 es un potente estimulante de la germinación y la cumarina produce dicumarol 37 de propiedades anticoagulantes, que en ocasiones origina la muerte por hemorragia interna de ganado que ha consumido heno contaminado. El rodenticida warfarina 38 fue desarrollado con estas propiedades en vistas a la eliminación de roedores, aunque actualmente existe una cepa de super ratas que han desarrollado una enzima que las hace resistentes. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO 831 MeO HO O O 36 OH OH O O O O 37 OH C6H5 COMe O O 38 La umbeliferona 39 tiene importancia comercial, ya que es el componente principal de muchos agentes de protección frente a los rayos UV solares. HO O O 39 22.3.2. Ácidos cinámicos Algunos compuestos típicos formados por reducción de ácidos cinámicos son coniferol 40, eugenol 41, safrol 42 y anetol 43. Los ésteres cinamil-SCoA son reducidos a los aldehídos y de ahí a los alcoholes. MeO CH2OH HO MeO HO 40 41 832 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O Me MeO O 42 43 Ya que los isómeros alilo y propenilo coexisten en la misma planta, se había propuesto la ruta biosintética indicada en el Esquema 22.13. Actualmente se cree que las dos clases de metabolitos se forman por dos rutas diferentes y queda por confirmar la existencia de un intermedio común. ArCH CHCOSCoA ArCH CHCHO ArCH H+ CH—CH2—OH O ArCH (Ruta a) H– CH—CH2—OP—OH (Ruta b) H– OH b a ArCH2CH ArCH CH2 alilo CH—Me propenilo ESQUEMA 22.13 El anetol 43 y el anisaldehído 44 (un metabolito ArC1) se encuentran en la naranja y en la chirivía, respectivamente, lo cual ha supuesto un hallazgo interesante desde el punto de vista taxonómico, ya que no se creía que las familias a las que ambos pertenecen estuvieran relacionadas. CHO MeO 44 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO 833 22.4. Ligninas y lignanos En muchas plantas de madera una gran proporción de residuos ArC3 son incorporados como ligninas. Las ligninas son polímeros dentro de una matriz de microfibras de celulosa, que se utilizan para reforzar la pared celular de la planta contra las agresiones físicas y químicas. Las especies monómeras utilizadas en el proceso de polimerización son el alcohol p-hidroxicinámico 45, el coniferol 40 y el alcohol sinápico 46, cuya ruta biosintética se indica en el Esquema 22.14. Los compuestos se acumulan como β-D-glucósidos, que son posteriormente hidrolizados y las especies monómeras sufren una polimerización oxidativa, formándose enlaces C-C y C-O. Aunque es imposible elucidar la estructura de una lignina, la fórmula 47 es una representación aproximada de la misma. La polimerización oxidativa debe ser un proceso iónico o radical, mas que un proceso estereospecífico en el que intervenga una enzima, ya que las ligninas son ópticamente inactivas. Se sabe que intervienen peroxidasas y que la polimerización es resultado de control termodinámico más que enzimático. La lignificación aumenta dramáticamente cuando las plantas sufren un ataque bacteriano o fúngico. HOCH2 —O— HOCH MeO HOCH2 O O O 47 O O OMe Por el contrario, los lignanos que son dímeros formados a partir de las mismas especies monómeras, son siempre ópticamente activos. Se forman probablemente 834 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA COSCoA HO COSCoA HO OH COSCoA COSCoA HO 45 HO OMe CH2OH RO OMe 40 (R = H) Coniferina (R = β–D–glucosa) MeO CH2OH MeO COSCoA HO OMe RO OMe 46 (R = H) Siringina (R = β–D–glucosa) ESQUEMA 22.14 mediante acoplamiento reductor estereoespecífico entre dos átomos de carbono centrales de las cadenas laterales de los alcoholes cinámicos. (CO2H) CHCH2OH ArCH NADPH + Ar'CH (CO2H) ArCH2CHCH2OH CHCH2OH (CO2H) Ar'CH2CHCH2OH (CO2H) Lignanos 835 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO Ejemplos representativos son el pinoresinol 48, la enterolactona 49 y la podofilotoxina 50. La enterolactona se encuentra en el plasma humano, la bilis y la orina en niveles similares a los de los metabolitos de las hormonas esteroídicas; al ser ópticamente inactiva se cree que proviene de la lignina de la dieta. La podofilotoxina es un potente antineoplásico y en la actualidad se utilizan análogos semisintéticos para el tratamiento del cáncer de testículos y del carcinoma pulmonar. OH O OMe O HO OMe 48 OH O HO O O O O O O MeO HO 49 OMe OMe 50 Por último, señalar que existen otros metabolitos secundarios que provienen del ácido shikímico y otras unidades estructurales como mevalonato o acetato y que no se estudian aquí. En el Tema 29 se tratarán los metabolitos de origen biosintético mixto con detalle, como los flavonoides del tipo 51. 836 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O HO Ar O OH 51 Además muchos alcaloides al derivar de fenilalanina, tirosina o triptofano se pueden considerar también metabolitos secundarios del ácido shikímico. METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO 837 Ejercicios de autocomprobación 1. La [1-14C, 2,3-13C, 4´-3H]-fenilalanina es incorporada al metabolito psilotina por el helecho Psilotum nudum. Proponer una ruta biosintética. O O glu = β–D–glucosa gluO psilotina 2. Indicar para cada uno de los metabolitos secundarios siguientes si provienen del ácido shikímico o del acetato. Representar además su estructura química. a) 1-Carboxi-1-carboxioxometilen-4-hidroxiciclohexa-2,5-dieno o prefenato b) Ácido-p-hidroxibenzoico c) Ácido clorogénico ó ácido cafeilquínico d) 6-Metoxi-7-hidroxibenzo[e]-2-pirona ó escopoletina e) Hidroquinona f) Ácido salicílico g) Ácido 6-metilsalicílico 3. Razonar el por qué de cada uno de los siguientes hechos experimentales: a) Las ligninas son ópticamente inactivas. b) Los lignanos son ópticamente activos. 838 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA c) La arbutina, un β-D-glucósido de la hidroquinona, incorpora [14C]-fenilalanina. d) La ruta del shikimato es la de mayor importancia en plantas superiores. e) La transposición intramolecular del anión corismato en anión prefenato es un proceso pericíclico sigmatrópico [3,3] de simetría permitida. 839 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. La psilotina es un homólogo de un ácido cinámico y si la fenilalanina indicada es incorporada sin perdida de ningún isótopo se puede proponer el siguiente camino biosintético. * * CO2H CO2H NH2 T T transposición isotópica NIH e hidroxilación O ACoS * T * T O CO2H malonil–SCoA HO HO O O HO O T HO T * H+ * O HO O T glu = β–D–glucosa T = 3H * gluO ESQUEMA 22.15 psilotina 840 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 2. Excepto g. Ácido 6-metilsalicílico que deriva del acetato, todos los demás provienen del ácido shikímico. a) O –O C—C—CH 2 2 CO2– H OH b) COOH OH c) HO CO2H O OC HO OH OH OH d) MeO HO O O METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO e) 841 OH OH f) COOH OH g) COOH Me OH 3. a) Las ligninas son estructuras poliméricas resultantes de la polimerización radical o iónica no estereoespecífica de diversos alcoholes cinámicos. b) Los lignanos son dímeros formados por acoplamiento estereoespecífico, en el que interviene una enzima, de dos alcoholes cinámicos. c) Ello es debido a que la ruta biosintética transcurre a través del ácido p-hidroxibenzoico, que por descarboxilación oxidativa da hidroquinona y posteriormente arbutina. d) Ello se debe a que dichas plantas poseen los materiales de partida para la biosíntesis del ácido shikímico, que son la eritrosa4-fosfato y el fosfoenolpiruvato. e) Se trata de un ejemplo de la transposición de Claisen de éteres. Tema 23 Metabolitos secundarios derivados de aminoácidos (I) SUMARIO 23.1. Introducción 23.2. Principales rutas metabólicas 23.3. Alcaloides derivados de la ornitina 23.3.1. Alcaloides de la pirrolidina 23.3.2. Alcaloides de la pirrolizidina 23.4. Alcaloides derivados de la lisina 23.4.1. Alcaloides de la piperidina 23.4.2. Alcaloides de la quinolizidina 23.5. Alcaloides de la piridina Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 845 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) 23.1. Introducción Existe una gran variedad de metabolitos secundarios derivados de aminoácidos, muchos se producen en las plantas superiores, otros se forman en organismos inferiores como las bacterias y los hongos. Los metabolitos derivados de aminoácidos aromáticos, son formalmente metabolitos del ácido sikímico, pero todos los compuestos que se van a estudiar en este tema contienen un átomo de nitrógeno, núcleo ausente en los metabolitos derivados de ácido sikímico ya estudiados. Metabolismo de carbohidratos Ciclo del ácido cítrico Penicilinas y Cefalosporinas Aminoácidos alifáticos Antibióticos ciclopeptídicos y otros metabolitos con nitrógeno Alcaloides Aminoácidos aromáticos Melaninas Ácido sikímico La mayor parte de aminoácidos sintetizados por los organismos se utilizan en la biosíntesis de proteínas. La biosíntesis de los metabolitos secundarios que se van a estudiar, alcaloides, constituye una ruta alternativa y el papel que desempeñan en los organismos que los producen no está claro. Se puede pensar que estos compuestos actuan como depósito de aminoácidos, ello implica que deben estar en equilibrio con los aminoácidos que los forman; hecho que sólo es cierto en algún caso. Alternativamente, es posible que actúen como sustancias excretoras de nitrógeno, equivalentes a la urea y ácido úrico producidos por los animales. Muchos de estos compuestos son venenosos o amargos posiblemente para proteger a las plantas o microorganismos de los herbívoros. 23.2. Principales rutas metabólicas Los alcaloides, productos naturales producidos por los vegetales, son una serie de sustancias caracterizadas por la presencia de un átomo de nitrógeno, que les da carácter alcalino, propiedad de la que deriva el nombre. Frecuentemente debido a su carácter básico se encuentran combinados con ácidos orgánicos formando sales. Las propiedades farmacológicas de los alcaloides han fascinado a los hombres, la utilidad de la efedrina, cocaína, estricnina y otros alcaloides es conocida desde muy antiguo. Un manual médico egipcio contiene remedios médicos, uno utilizado 846 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA para cólicos consiste en un preparado con semillas de amapolas y moscas, el efecto de esta pócima es sorprendente desde el punto de vista farmacológico, es debido a la presencia de morfina que es un analgésico y un calmante intestinal. El estudio de los alcaloides como la morfina, quinina, codeína, estricnina y nicotina, aislados en estado puro entre 1817 y 1832, tiene su origen en los remedios populares que son los que incitaron a los químicos a ver cuál era el principio activo. La elucidación de las estructuras de estos compuestos ha sido lenta y las rutas biosintéticas han experimentado un gran avance gracias a los trazadores (marcado isotópico). Se ha visto que la mayoría de los alcaloides derivan del metabolismo de aminoácidos alifáticos (ornitina y lisina) y aromáticos (fenilalanina, tirosina y triptófano). CO2H H2N H CO2H Ornitina NH2 Lisina CO2H H H H2N NH2 CO2H H NH2 CO2H NH2 H HO NH2 N Fenilalanina Tirosina Triptófano H Las reacciones básicas que se producen en la biosíntesis de alcaloides son formación de bases de Schiff, isomerizaciones, reacciones aldólicas, y reacciones tipo Mannich, y transcurren gracias a la intervención de enzimas. CH2— RNH2 + O C CH2— –H2O Formación de bases de Schiff RN H .. RHN—C C Reacciones tipo aldólicas C + RNH H NHR C——— + HNR C H+ Isomerización CH2— + RNH – C COSCoA HC COR' CH2— COSCoA RHN—CH COR' Reacciones tipo Mannich 847 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) 23.3. Alcaloides derivados de la ornitina Todos ellos contienen subunidades C4N formadas específicamente a partir de la ornitina. CO2H H2N H NH2 C4N H2N Ornitina NH2 H2N O H N ∆1–Pirrolina 4–Aminobutanal Putrescina 23.3.1. Alcaloides de la pirrolidina Los alcaloides de pirrolidina incluyen estructuras sencillas como la higrina y otras más complejas como los alcaloides del tropano: atropina, tropina y cocaína. H3C N H Pirrolidina N CH2COCH3 N OCOCHC6H5 Hiosciamina CH2OH (ATROPINA) CH3 Higrina H3C N 1 5 H3C 2 4 CO2CH3 N 3 OCOC6H5 OH Tropina Cocaína Desde muy antiguo y durante siglos se han utilizado extractos de plantas de Datura stramonium, Atropa belladonna, Hyoscyamus niger, Mandragora officinalis para evocar profecías en múltiples ritos religiosos, como venenos e incluso en ritos de brujería, todos ellos contienen alcaloides del tropano. Desde el punto de vista farmacológico el más interesante posiblemente sea la cocaína, alcaloide que se obtiene de la coca (Erytroxylon coca), planta que crece en los Andes. La parte aérea de esta planta se seca y se mastica por los indios nativos. Se estima que 8.000.000 de indios consumen de esta forma cocaína que les alivia la sensación de hambre y no produce los efectos alucinógenos que se dan cuando se administra por vía intravenosa; además suministrada de este último modo produce adicción y se la considera un narcótico. 848 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El esquema biosintético de estos alcaloides es el que se muestra a continuación. H2N H * – CO2H + * N NH2 COSCoA HC * 14C COCH3 CH3 [2–14C]–Ornitina O N CH3 –CO2 –HSCoA CH2COCH3 Higrina * CH3 N CH3 * + N –2[H] – H2C COSCoA CH3 COSCoA O –CO2 –HSCoA –HSCoA –CO2 + N CH3 CH2COCH2 CH3 Cuscohigrina N * N N CH3 Tropinona CH3 O H3C H3C N N * * Tropina Atropina OCOCH(C6H5)CH2OH OH La ruta que da lugar al esqueleto de tropano se ha establecido utilizando compuestos marcados. El 14C-2 de la ornitina se incorpora en la tropina y la atropina (hiosciamina), estos compuestos solo tienen una posición marcada lo que indica que en este caso la putrescina no debe intervenir ya que al ser una molécula simétrica daría el compuesto marcado en dos posiciones. La incorporación de N-metilputrescina marcada con 13C y 15N en la escopolamina confirma el hecho de la no intervención de la putrescina libre ya que en el espectro de 13C-RMN de la escopolamina solo se observa un carbono acoplado con nitrogeno. 849 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) H3C º N * H2N * Escopolamina º NHCH3 O— OCOCHC6H5 º15N *13C CH2OH 1J(13C15N) = 2,9 Hz La biosíntesis de la cocaína en Erytroxylon coca es diferente a la mostrada anteriormente, en ésta se ha confirmado la existencia de la putrescina (diamina simétrica) y la ruta biosintética debe ser como se muestra a continuación ya que en la cocaína se observan los dos carbonos adyacentes al nitrógeno marcados al 50%. H2N— CO2H * H H2N— —NH2 1/2(*) 1/2(*) NH2 *14C –O N+ SCoA CH3 O O –2[H] N+ CH3 – O SCoA O O CH3 O COSCoA SCoA N CH3 SCoA O O O O H3C N CH3 –O N * N 1/2 SCoA CO2Me OCOC6H5 1/2* cocaína Hay que destacar que los alcaloides de la pirrolidina se encuentran solo en una familia de plantas superiores, las solanáceas. 850 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 23.3.2. Alcaloides de la pirrolizidina Los alcaloides de la pirrolizidina parece que se forman a partir de un intermedio simétrico porque los dos átomos de carbono adyacentes al nitrógeno son equivalentes. Aparecen normalmente como mono o diésteres de la retronecina y de ácido senécico que se forma por condensación de dos moléculas de isoleucina. CO2H HO H H H 3C N Pirrolizidina N CH3 CH3 OH O NH2 CO2H 2 OH O OH Ácido senécico Retronecina Isoleucina Una posible ruta de la síntesis de la retronecina propuesta por Robins es la que se muestra a continuación, basada en estudios realizados con putrescina y homoespermidina marcadas. CO2H NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 H N +2[H] NH2 * OHC NH2 * HO CHO * CH 2OH H – . * N . N + N H [1,9–14C]Homoespermidina N H H H CH3 H H3C CH3 OH O OH OH Ácido senécico O C H3C CH3 CH3 C OH C O O O O NH2 * * CHO CHO Retronecina H *14C H Senecionina N • carbonos que presentan acoplamiento 13C15N al utilizar [1-amino-15N, 1-13C]-putrescina 851 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) Muchos alcaloides de la pirrolizidina muestran toxicidad hepática, parece que está relacionada con el éster de tipo pirrólico que presenta capacidad alquilante. Este éster se produce por el metabolismo de alcaloides de pirrolizidina en el hígado de los mamíferos. 23.4. Alcaloides derivados de la lisina Todos ellos contienen la subunidad C5N formada específicamente a partir de la lisina como se muestra en la secuencia de reacciones. C5N CO2H H2N H NH2 H2N Lisina NH2 O H2N Cadaverina N H 5-Aminopentanal Tetrahidropiridina También pueden actuar como intermedios el ácido 2-oxo-6- aminohexanoico que puede estar en equilibrio con el ácido 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-carboxílico por formación de la base de Schiff. H2N CO2H NH2 H Lisina H2N O N CO2H Ácido–2–oxo–6– aminohexanoico CO2H Ácido 3,4,5,6–tetrahidropiridin– 2–carboxílico Aunque se ha visto que la cadaverina existe en muchas plantas y se incorpora en determinados alcaloides de piperidina, no siempre interviene la diamina simétrica como se observa en la biosíntesis de la (-)sedamina a partir de lisina marcada con C-14(*), que tampoco transcurre a través del ácido 2-oxo-6-aminohexanoico como se demuestra por la retención del tritio (T): H2N * T Lisina CO2H NH2 Especies Sedum T * N CH3 OH C6H5 (-) Sedamina 852 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La ruta sintética propuesta por Spenser es la que se muestra a continuación, y está de acuerdo con la existencia de las evidencias descritas, observándose la formación de la cadaverina. Cadaverina H2N H2N CO2H NH2 H H 2N H2O CHO POH2C OH N H CO2H N H H 2N H N CH POH2C OH N CH3 H+ CH2NH2 OH POH2C O N H CH3 Piridoxamina–5'–fosfato H+ H2N H2O + H2N OH CH3 Piridoxal–5'–fosfato N N –CO2 CH POH2C CH3 NH2 H N CH POH2C OH N CH3 H + N H N H R H 2(S)–Alcaloides N R H H 2(R)–Alcaloides Las reacciones que se producen son descarboxilación, transaminación cambios de grupo funcional C-NH2 a CHO a través del intermedio de la base de Schiff, formada por la interacción de la lisina con fosfato de piridoxal, cofactor relacionado con la vitamina B y muy importante en el metabolismo de aminoácidos. El cofactor se encuentra en dos formas: aldehído (piridoxal-5’-fosfato) y amina (piridoxamina-5’ -fosfato), interviene en la interconversión reversible por formación de bases de Schiff de α-aminoácidos y α-cetoácidos. Frecuentemente el nitrógeno presenta como sustituyente un metilo que, en general, deriva de la S-adenosil metionina o del metanoato. 853 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) 23.4.1. Alcaloides de la piperidina Muchas plantas presentan rutas metabólicas de elaboración de alcaloides a partir de la lisina e incorporan las subunidades C5N. Las reacciones biosintéticas son análogas a las que se han visto en la pirrolidina. La secuencia sintética de la N-metil-pseudopeletierina e isopeletierina posiblemente sea la siguiente: O H2N H + CO2H NH2 N – COSCoA N COCH3 CH3 HC CH3 CH CH3 –CO2 –HSCoA COSCoA –2[H] + N CH2COCH3 CH3 – H2C N N CH3 CH3 O O N–Metil–pseudopeletierina N–Metil–isopeletierina Muchos alcaloides incorporan la lisina de forma no simétrica como ya se ha visto en la sedamina, en la (-)halosalina cuando se utiliza [6-14C]-lisina únicamente aparece marcado un solo átomo de carbono: H2N * H CO2H NH2 * N H+ – –CO2 –HSCoA Reducción COSCoA HC COCH2CH2CH3 OH H * N H (-) Halosalina Por secuencias similares también se forma el ácido pipecólico en las plantas que producen alcaloides, y durante un tiempo estuvo asociado a la síntesis de estos. Actualmente se sabe que su síntesis es más eficiente a partir de la D-lisina que de la L-lisina, precursor de los alcaloides a través del intermedio ácido 3,4,5,6tetrahidropiridin-2-carboxílico. 854 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA +2[H] CO2H H D–lisina H2N H2N O H2N N CO2H N CO2H H CO2H H Ácido pipecólico En este punto debemos mencionar a los alcaloides de la cicuta: (+)-coniína y γ-coniceína por su analogía estructural a los alcaloides de la piperidina, pero que se forman por una ruta metabólica totalmente diferente. Los efectos toxicológicos de la cicuta se conocen desde antiguo y han sido los causantes de la muerte de personajes célebres como, por ejemplo, Sócrates. Estos alcaloides son utilizados por algunas plantas carnívoras para atrapar a los insectos. La coniína fue el primer alcaloide sintetizado en 1886 y debido a su parecido con la isopeletierina se asumió erróneamente una ruta biosintética a partir de la lisina. De hecho la coniína proviene de un policétido y de manera similar la nigrifactina, metabolito producido por una cepa de Streptomyces, deriva totalmente del acetato. . [1–14C]–acetato ( .) O HO . . H2N . O O H . . . . O . . . . O . Transaminación (alanina) . . . . . N γ–Coniceína . N H H . (+)Coniína . [1–13C]–acetato ( .) . . N . . . Nigrifactina Estos ejemplos advierten sobre el peligro de generalizar las rutas metabólicas para estructuras similares. 855 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) 23.4.2. Alcaloides de la quinolizidina Conocidos a veces como alcaloides de la lupina porque se producen casi exclusivamente en plantas del género Lupinus. CH2OH N Quinolizidina N N N Esparteína Lupinina La biosíntesis a partir de lisina debe ser similar a la de los alcaloides de la pirrolizidina como se observa en el siguiente esquema propuesto por Robinson y Spenser. CH2O H Reacción tipo Mannich AcOH N CH3 N H CH2O N N O H3C O Hg(OAc)2 H N H N + ON H O – N + H Reducción Wolff-Kishner N H N H Esparteína N H H – N O 856 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La esparteina que se produce en la retama estimula el ataque de los áfidos, posiblemente estos insectos han evolucionado para vencer el efecto negativo que inicialmente pudo producirse. 23.5. Alcaloides de la piridina La biogénesis de los alcaloides de la piridina como la nicotina y anabasina, alcaloides del tabaco, conceptualmente es fácil, las unidades C4N vienen de la ornitina y las C5N de la lisina y el ácido nicotínico es el precursor del anillo de piridina. 3' CO2H 4 5 N Ácido nicotínico N Piridina 6 4' 3 2' N 1' 2 CH3 5' N 1 Nicotina N H N Anabasina La presencia de putrescina se ha comprobado ya que el C-2 de la ornitina se incorpora en la nicotina de las plantas de tabaco y da un patrón marcado simétricamente en las posiciones 2’ y 5’. H2N H CO2H Ornitin descarboxilasa NH2 N–metil putrescin transferasa OHC H2N NHCH3 Putrescin N–metil transferasa NH2 S–adenosil metionina H2N NHCH3 N + N N CH3 CH3 El intermedio N-metilpirrolinio está avalado por experimentos en los que una variedad de estos derivados se convierten en análogos de la nicotina por acción de la nicotilglutinosa. Muchos procesos biosintéticos son sustituciones electrófilas aromáticas de la posición 3 del anillo de piridina. CH3 CH3 N + N CH3 Cl– N CH3 857 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) En contraste con la biosíntesis de la nicotina, la incorporación de la lisina a la anabasina no es simétrica. Estructuras muy similares como la anabatina no derivan de la lisina, sino del ácido nicotínico, que ilustra nuevamente las diferentes rutas metabólicas de los metabolitos secundarios. N N H N H N Anabasina Formada a partir de la lisina Anabatina Formada a partir del ácido nicótico La biogénesis de la piridina incorporada en el ácido nicotínico se produce por descarboxilación del ácido quinolínico, ácido que se forma a partir de gliceraldehído-3-fosfato y ácido aspártico. Esta ruta biosintética solo la utilizan las plantas superiores y algunas bacterias anaeróbicas y levaduras. OP HO – O H2N H COSCoA CO2H N CO2H CO2H Ácido quinolínico Los animales y microorganismos aerobios sintetizan el ácido nicotínico a partir del triptófano: NH2 O CO2H N H O CO2H O2 CHO NH2 N-Formilquinurenina N H CO2H NH2 CO2H NH2 Quinurenina Ácido antranílico NH2 CO2H CO2H O2 NH2 OH CHO H2N CO2H N CO2H CO2H CO2H N Ácido nicotínico 858 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Otro metabolito a mencionar en este apartado es la ricinina, alcaloide tóxico de las plantas de ricino, que es un derivado de la nicotinamida, cuya ruta biosintética se muestra a continuación. CO2H CONH2 CN CN CN + N N Nicotinamida N X– N CH3 OCH3 O CH3 OCH3 CN N OH CN CN Hojas verdes N H O Hojas amarillas N O CH3 Ricinina N CH3 O 859 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) Ejercicios de autocomprobación 1. ¿Qué conformaciones puede presentar la tropina? ¿Presenta actividad óptica alguna de ellas? 2. La hiosciamina (atropina) es un éster de la tropina que presenta actividad óptica. Explicar porqué este derivado pierde fácilmente su actividad óptica por simple calefacción o catalizada por bases mientras que la litorina racemiza más lentamente. ¿Qué confórmero predomina en estos compuestos? H3C—N H3C—N CH2OH H C 6H 5 O OH O (-)-Hiosciamina (-atropina) HC H 6 5 O Litorina O 3. ¿Qué compuestos se obtienen en la hidrólisis de la hioscina o escopolamina? CH3 N O— OH H C6H5 O H+ O (–)–Hioscina (escopolamina) 4. En los extractos de la planta de la coca el alcaloide mayoritario es la cocaína pero va acompañado de otros alcaloides como los que se muestran a continuación: CO2Me H3C—N O CO2Me C6H5 O Cinamoilcocaína H3C—N C6H5 O H3C—N OH O Tropococaína Metilecgonina 860 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CO2Me H3C—N CO2Me H3C—N O O C6H5 O O CO2Me C6H5 C6H5 O O N—CH3 H3C—N α-Truxilina O CO2Me O C6H5 β-Truxilina ¿Qué tipo de reacción puede formar la α- y β-truxilina? 5. La capacidad alquilante de las pirrolizinas sigue la siguiente secuencia de reacciones. Explicar que reacciones químicas tienen lugar. O O R1 H O R2 O O O O R1 O O N R2 O Nu– N N + Nu– O Nu O N Nu Nu Nu R2 N + N R2 861 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. El anillo de piperidina presenta conformación de silla con el grupo hidroxilo en posición axial, el nitrógeno puede experimentar inversión de la configuración y da lugar al equilibrio que se indica con el metilo en posición axial o ecuatorial, en los derivados de la tropina predomina un confórmero u otro en función de la posición y naturaleza de los sustituyentes. CH3 H3C—N N HO HO Tropina Actividad óptica no presenta ninguna de las conformaciones ya que hay un plano de simetría, se considera como una forma meso. 2. La actividad óptica es debida al carbono quiral del éster, este carbono tiene una posición adyacente a un grupo carbonilo y un núcleo aromático por lo que racemiza fácilmente por el tratamiento con una base o por simple calefacción debido a que la formación del enol está favorecida por estar conjugado con un sistema aromático. H3C—N H3C—N CH2OH H O C6H5 (–)–Hiosciamina O (–atropina) H3C—N CH2OH O Enol O OH C6H5 H (+)–Hiosciamina O (+atropina) CH2OH C6H5 La litorina racemiza peor porque el centro quiral no está en posición adyacente a un grupo fenilo y la formación del enol no está favorecida, la hidrólisis de este conduce al ácido feniláctico sin racemizar. H3C—N OH H O Litorina O C6H5 862 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La conformación favorecida en estos compuestos es la que presenta el metilo en posición ecuatorial debido a la no existencia de interacciones 1,3 diaxiales metilo-hidrógeno. 3. La hidrólisis de la escopolamina debería dar lugar al ácido quiral y la escopina. La escopina presenta el grupo epóxido que experimenta un ataque nucleófilo intramolecular del grupo hidroxilo que se genera. Por otra parte el ácido quiral que se genera es un β-hidroxiácido que experimenta deshidratación en el medio de reacción y da lugar al correspondiente ácido α,β-insaturado. CH2 HO Ácido atrópico C6H5 O CH3 N O— CH3 –H2O OH H O C6H5 H+ N OH H HO O Escopolamina (hioscina) + C6H5 O— OH Escopina O CH3 CH3 N N HO O HO— O (+–)–Oscina 4. Los dos compuestos son diésteres de los ácidos α- y β-truxílico, estos ácidos se pueden formar por una cicloadición [2+2] del ácido cinámico. HO2C C6H5 C6H5 CO2H HO2C C6H5 C6H5 CO2H METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (I) 863 5. En primer lugar se produce una oxidación en el hígado por la acción de las oxidases formándose un anillo pirrólico. A continuación se forma una sal de iminio conjugada por pérdida de un grupo saliente (carboxilato). La sal de iminio puede actuar como electrófilo produciéndose la adición de un nucleófilo. A continuación se vuelve a generar un nuevo ion iminio que repite el proceso de adición formándose la alquilación irreversible con nucleófilos como, por ejemplo, proteínas y ácidos nucleicos. Tema 24 Metabolitos secundarios derivados de aminoácidos (II) SUMARIO 24.1. Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina 24.1.1. Compuestos sencillos monocíclicos 24.1.2. Derivados de la isoquinolina 24.1.3. Derivados de la bencilisoquinolina 24.1.4. Derivados de las amarilidáceas 24.2. Alcaloides derivados del triptófano 24.3. Alcaloides derivados del ácido antranílico 24.4. Otros metabolitos derivados de aminoácidos 24.4.1. Compuestos sencillos 24.4.2. Derivados de péptidos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 867 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) 24.1. Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina Este grupo de alcaloides contiene la subunidad ArC2N derivada de la fenilalanina o de la tirosina, frecuentemente acompañada de subunidades ArC2 o ArC1 producidas por la degradación parcial de estos aminoácidos. NH2 –CO2 ArC2N (HO)n CO2H H X NH2 Transaminación (HO)n CO2H O –NH3 X = H, Fenilalanina X = OH, Tirosina CHO ArC2 –CO2 (HO)n CO2H CHO ArC1 (HO)n (HO)n Los esqueletos básicos se producen fundamentalmente vía formación de bases de Schiff entre unidades ArC2N (feniletilamina) y compuestos carbonílicos alifáticos o aromáticos así como acoplamientos fenólicos. La modificación de las especies iniciales por descarboxilación, transaminación, hidroxilación, acoplamientos fenólicos oxidativos (C-C y C-O) conduce a compuestos muy complejos. Se pueden clasificar en cuatro tipos de compuestos, y a continuación se muestran ejemplos representativos de cada grupo, hay que indicar que el nombre de isoquinolina es genérico y no implica el nivel de oxidación del sistema, que suele ser dihidro o tetrahidro. 1. Compuestos sencillos monocíclicos ArC2N H3CO OH CH3 Efedrina NH2 H3CO NHCH3 Mescalina OCH3 2. Derivados de isoquinolinas ArC2N-R, R=alquil H3CO H3CO N H3CO Pellotina CH3 OH CH3 OH N Lofocereína CH3 868 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. Derivados de bencilisoquinolinas ArC2N-C2Ar H3CO H3CO N H3CO HO N HO CH3 HO OCH3 Papaverina N Reticulina OCH3 H3CO N Morfina Átomo de carbono de la metionina +N O CH3 CH3 HO H3CO O H3CO O OCH3 Glaucina Berberina H3CO OCH3 OCH3 4. Alcaloides de las amarilidáceas ArC2N-C1Ar OH OH OCH3 OH O O N O Licorina N O Hemantamina 24.1.1. Compuestos sencillos monocíclicos Se ha visto que en la cebada (Hordeum vulgare) la fenilalanina se convierte en tirosina, que por descarboxilación conduce a la tiramina y posteriormente a la hordenina. C6H5 CO2H NH2 Fenilalanina CO2H HO NH2 Tirosina NH2 HO 2XC1 Tiramina Hordenina HO N(CH3)2 869 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) Especies relacionadas, Hordeum distichum, convierten la fenilalanina marcada en N-metiltiramina, la reacción posiblemente vaya a través de un epóxido intermedio que explicaría el desplazamiento del tritio (T), que es retenido en la estructura en un 88%. . CO2H NH2 T . CO2H T NH2 O NHCH3 HO H T Otro alcaloide muy estudiado es la efedrina, compuesto utilizado como agente broncodilatador en la terapia del asma, como estimulante del sistema nervioso central y para aumentar la presión de la sangre. La ruta biosintética es la siguiente: CO2H H CO2H CO2H NH2 Unidad C2N O CH3 OH CH3 NHMe S–Adenosilmetionina y reducción NH2 Efedrina Otra familia de plantas que producen este tipo de alcaloides monocíclicos son los cactus. El mayor componente psicoactivo del cactus peyote (Lophophora williamsii) es la mescalina, interesante por sus propiedades alucinógenas, usado en actividades religiosas por los indios mejicanos. La ruta biosintética es a partir de la dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina): CO2H OH NH2 OH +3C1 NH2 OH [O] Dopamina H3CO NH2 H3CO OCH3 Mescalina 870 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Otro alcaloide interesante es la gliotoxina agente antiviral y antibiótico fúngico (es muy tóxico para su uso clínico) que se forma por condensación de fenilalanina y serina: C6H5 H2N HO O o O O HN OH NH2 [O] O NH O H+ CH2OH CH2OH O H+ HN HN [S] + C1 O HO H O Gliotoxina N S–S NCH3 CH2OH La betanina, pigmento rojo de la remolacha, es un derivado de la 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) y la ruta sintética es la que se muestra a continuación. O T [O] T OH * T CO2H OH HO2C H O * HO2C O * HO2C NH2 H DOPA H NH2 HO CO2H .CO2– NH . HO H2N N H H +N CO2H T glu–O OH H *CO2H Betanina CO2H 871 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) 24.1.2. Derivados de la isoquinolina El sistema de la isoquinolina (tetrahidroisoquinolinas) se puede considerar como el producto de ciclación de la base de Schiff formada con la dopamina y un aldehído alifático o el equivalente biológico. La dopamina y el etanal reaccionan in vitro a pH 5 para dar la tetrahidroisoquinolina: HO H—O HO Dopamina HO O +NH NH2 HO CHO NH HO H CH3 CH3 NH HO CH3 CH3 En alcaloides de isoquinolina sencillos como la anhalamina y la pellotina, ambos alcaloides extraídos del cactus peyote, los equivalentes sintéticos de formaldehído y etanal son la metionina y piruvato. HO HO NH2 Metionina marcada (.) . . H3CO [O] OH HO O HO2C 3C1, 2[H] NH2 –H O 2 NMe MeO CH3 NH Anhalamina MeO HO [O] H3CO . MeO –CO2 NMe MeO CO2H CH3 OH OH CH3 Pellotina Otra subunidad alifática (C5) que se encuentra en estos alcaloides puede derivar del ácido 4-metil-2-oxopentanoico que posiblemente se forme a partir de la leucina, un ejemplo de este tipo de subunidad la presenta la lofocereína. H3CO HO Lofocereína CO2H NCH3 O Ácido 4–metil–2–oxopentanoico 872 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Como se ve las reacciones más frecuentes son hidroxilaciones, metilaciones y ciclaciones. El orden de las secuencias puede variar en las distintas especies, sobre todo cuando se forman metabolitos con estructuras similares. Se ha comprobado trabajando con sistemas celulares del cactus peyote que la anhalamina y pellotina se forman por diferentes rutas metabólicas y es muy probable que esto sea habitual en el campo de los alcaloides. 24.1.3. Derivados de la bencilisoquinolina Se pueden dividir en distintos tipos estructurales: bencilisoquinolinas (tetrahidrobencilisoquinolinas) sin modificación estructural y las que se producen por acoplamiento C(*)-C(•) como los alcaloides de aporfina y opio: RO RO N RO Alcaloides de la aporfina N RO RO CH3 RO CH3 RO OR RO RO N RO RO CH3 .* NCH3 . Bencilisoquinolinas sencillas RO RO OR R = H, CH3 OR RO RO NCH3 Alcaloides del opio RO O 873 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) El sistema de bencilisoquinolina se forma como resultado de la ciclación de la base de Schiff derivada de la dopamina y un aldehído aromático que deriva de la tirosina pero no de la DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina), como se observa en el esquema de la síntesis de la laudanosina y la papaverina, marcando el C-2 de la tirosina con 14C(•). HO H—O . DOPA NH2 HO H . . + . HO NH O OH HO Tirosina OH HO HO HO H+ O . NH . . HO H H OH . NH OH Norlaudanosolina OH OH –4[H] +5C1 H3CO H3CO H3CO H3CO +4C1 N CH3 Laudanosina H3CO H3CO H3CO H3CO N Papaverina Otro alcaloide de este tipo es la reticulina que se forma de manera similar. Pequeñas modificaciónes en el esqueleto de la reticulina conducen a otros alcaloides como la berberina que presenta un carbono extra que proviene de la metionina. En la biogénesis el N-metil debe transformarse en imina que se acopla con el fenilo, la síntesis se completa por oxidación. Los enzimas responsables de los diferentes pasos se han aislado y caracterizado. 874 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H3CO . H3CO . N HO HO + . HO CH3 N . CH2 O—H . (A) Reticulina H3CO . H3CO . OCH3 H3CO . N HO + . . (C) (B) –3[H] HO N . OCH3 O OCH . 3 OCH3 . O O N + . . . OCH3 Berberina . Indica que provienen de la metionina (A) Interviene un enzima (B) Actúan dos enzimas: O–metiltransferasa y oxidasa (C) Interviene un enzima OCH3 Antes de ver otros tipos estructurales producidos por acoplamiento oxidativo fenólico, hay que indicar que el marcado isotópico ha aclarado mucho las rutas biosintéticas. De esta forma se ha establecido que el mejor precursor de los alcaloides del opio es el enantiómero R de la reticulina. En la morfina el 2-14C de la tirosina se incorpora en el C-9 y C-16 y el 1-14C de la dopamina en el C-16 según se observa en la secuencia sintética. 875 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) H3CO H3CO º* º HO HO * N HO CH3 H º º* º H (R)–(–)–Reticulina H3CO [2–14C]–Tirosina [1–14C]–DOPA N CH3 H3CO OH H3CO H3CO . . O HO H Salutaridina N H CH3 H3CO N CH3 H3CO O O 2[H] H3CO H3CO β–Salutaridinol H—O O N H CH3 Tebaina H3CO H H3CO H· O O OH H3CO O O H CH3 H3CO H H3CO N NCH3 H O H+ O NCH3 O Neopinona H3CO HO NCH3 H Codeinona 2[H] 16(* º) O HO H O NCH3 H 9(º) Morfina HO H H Codeína NCH3 876 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los alcaloides del opio son importantes por sus propiedades farmacológicas, el uso del opio es mencionado por Homero. El crudo del extracto contiene 10% de morfina y 25% en peso total de alcaloides, por lo tanto la morfina es el componente activo mayoritario, con propiedades narcóticas y analgésicas, tiene naturaleza adictiva y acción depresora del sistema respiratorio. La codeina es menos potente y menos adictiva que la morfina, mientras que la heroina (diacetilmorfina) tiene efecto contrario. La metadona tiene unas características estructurales compatibles con los receptores opiáceos, es activa tomada de forma oral, es menos adictiva que la heroína y es el fármaco utilizado para el tratamiento clínico de la drogadicción. H O Me NMe2 Metadona Otro grupo de derivados peptídicos opiáceos que se han aislado del cerebro de cerdo y otros mamíferos son las encefalinas que son derivadas de otros polipéptidos mayores denominados endorfinas. Los dos tipos de compuestos tienen efecto analgésico y parece que actúan en los mismos receptores que los derivados opiáceos. H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-CO2H H2N-Tyr-Gly-Gly–Phe–Leu-CO2H Encefalinas 24.1.4. Derivados de las amarilidáceas Este grupo de metabolitos, que se producen en la familia de amarilidáceas, son derivados de la O-metilnorbeladina. La síntesis se lleva a cabo a partir de la fenilalanina y la tiramina como se muestra a continuación. CO2H CO2H –NH3 HO NH2 HO HO NH2 HO MeO +C1 O–Metilnorbeladina N HO H CHO 877 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) Los acoplamientos fenólicos que pueden ocurrir debido a la presencia de un anillo fenólico disustituido son: HO . . . MeO * * HO * Acoplamiento orto-para Acoplamiento para-para º Acoplamiento para-orto º N H º Los acoplamientos orto-para lo presentan la licorina y norpluviina: HO H+ . . MeO O HO MeO N HO H MeO N H HO H N HO 2[H] OH HO H Licorina O [O] H HO H MeO Norpluviina N O H H N HO Acoplamientos del tipo para-para se observan en la hemantamina y hemantidina. HO H+ O [O] OH MeO * MeO MeO * N HO N H HO OH O O Hemantamina H N HO OH OMe OMe O N [O] O N Hemantidina OH 878 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En el tercer tipo de acoplamiento para-orto la segunda ciclación se inicia por el átomo de oxígeno y no por el nitrógeno como en los casos anteriores. + O H HO OH MeO HO º MeO º N N CH3 N–Metil–O–metilnorbeladina CH3 O O MeO OH O MeO 2[H] N N CH3 CH3 Narwedina Galantamina Otro alcaloide complejo que deriva de la fenilalanina y tirosina es la colchicina, producida por el Colchicum automnale y que se ha utilizado durante siglos para el tratamiento de la gota, tiene la siguiente estructura: MeO . NHCOMe H MeO MeO . * Viene del 1–14C de la fenilanina Proviene del 3–14C de la tirosina * O OMe 24.2. Alcaloides derivados del triptófano Todos presentan una subunidad indol-C2N, se pueden clasificar en dos tipos: 1. Alcaloides sencillos formados por incorporación de una subunidad C2 a partir de piruvato. 879 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) 2. Alcaloides producidos por el metabolismo mixto de triptófano y mevalonato que incorporan subunidades C5 o C9/C10, metabolitos que se estudian en el tema 29. A continuación se muestra la estructura de alguno de los alcaloides que pertenecen a estos grupos. N HO2C N CH3 N O O Estricnina N Ácido lisérgico H Unidad C5 CO2H N Triptófano NH2 N H Triptamina H NH2 Indol–C2N HO NH2 N Serotonina N MeO N Harmina H CH3 H Las reacciones del indol se pueden racionalizar debido al carácter nucleófilo de la posición 3 del anillo indólico. 4 5 – 3 6 7 N1 H 2 N+ H Para la biosíntesis de alcaloides complejos se han propuesto rutas sintéticas basadas en la reactividad del indol. Se ha demostrado la incorporación de tripófano marcado en alcaloides sencillos, éstos difieren principalmente en la posición hidroxilada y alguna modificación de la cadena. 880 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La serotonina es un alcaloide muy abundante en la naturaleza, es un neurotransmisor del sistema nervioso central y responsable en parte del control del sueño. La bufotenina es su derivado N,N-dimetilado. Parece que estos metabolitos están implicados en la depresión y posiblemente en la esquizofrenia, ambos compuestos presentan el hidroxilo en posición 5. Algunas especies de hongos Psilocybe producen compuestos hidroxilados en posición 4 como la psilocina y psicilocibina. Estos compuestos tienen propiedades alucinógenas similares a las del LSD, conocidas desde muy antiguo en América del Sur. HO OR HO NH2 N H Serotonina NMe2 NMe2 N N H Bufotenina H R = H, Psilocina R = PO(OH)2, Psicilocibina Otro alcaloide representativo es la harmina que incorpora en posición 2 una subunidad derivada del piruvato y que sigue una secuencia de reacciones clásica. Se forma la base de Schiff y posteriormente se produce el ataque nucleófilo. Los intermedios espiro se han determinado en síntesis in vitro y es posible que también se formen in vivo. Este alcaloide es uno de los principios psicoactivos de pócimas mágicas en Sudamérica. NH N H –CO2 +NH NH2 O H3C N CO2H H3CO H H3C CO2H N N H + N CH3 CO2H H Harmina CH3 La nucleofilia del C-3 puede explicar la formación de la fisostigmina, que se encuentra en las habas de calabar, Physostigma venenosum, planta trepadora que 881 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) crece en Africa Occidental, la ciclación y el ataque nucleófilo sobre la S-adenosilmetionina se produce de forma concertada y la fuente del grupo metilcarbamato es desconocida. Me—S+ MeHN Me O Me O NH2 N N H H N H + 2C1 N N Me Me Fisostigmina Este metabolito y otros similares que se forman simultáneamente son muy tóxicos. También existen alcaloides sencillos no oxigenados como la gramina, que se encuentra en la germinación de la cebada, deriva del tripófano pero no se conoce el mecanismo que modifica la cadena, aunque se ha demostrado que la unidad indol-C1 se incorpora en este compuesto. La gramina es un agente alelopático e inhibe el desarrollo y germinación de otras plantas. T T CO2H N NMe2 NH2 N H H Gramina 24.3. Alcaloides derivados del ácido antranílico Muchas plantas superiores producen alcaloides derivados del ácido 3-hidroxiantranílico que es a su vez un metabolito del triptofano. CO2H CO2H NH2 OH CO2Me +2C1 NH2 OMe Ácido–3–hidroxiantranílico Ácido–3–metoxiantranílico NHMe OMe Damascenina 882 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Muchos de estos compuestos se producen en la familia de las Rutáceas y tienen estructuras basadas en sistemas de quinolina y acridina que derivan del ácido antranílico y adición de unidades C2 del malonato, también pueden incorporar unidades C5 derivadas del ácido mevalónico. Ejemplos representativos se muestran a continuación. OH O NH2 SCoA N O O OPP N OH OMe H CH2COSCoA CO2H O Lunacrina OMe Casmiroína COSCoA N O O O Tipo Quinolina Me NH2 Tipo Acridina O 3× CH2COSCoA CO2H N OPP O O O O O NH2 CoAS O O Me Rutacridona – O OH O O O NH2 N O OH O O OH OMe N Arborinina Me OMe N H OH METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) 883 El esqueleto de ácido 3-hidroxiantranílico se observa en estructuras que sirven de pigmentos como el ácido cinabarínico y las actinomicinas encontrados en cepas de Streptomyces. La actinomicina A se ha aislado también de la penicilina, pero aunque posee propiedades antibióticas su toxicidad reduce el uso clínico. Las actinomicinas se redescubrieron para evaluarlas como agentes anticancerosos, la actinomicina D bloquea la síntesis de ARN por transcripción del ADN, como las células cancerosas se dividen (para ello necesitan sintetizar ARN) más rapido que las células no neoplásicas mueren muchas de estas células, es uno de los agentes antitumorales más potente de los conocidos, pero no es selectivo por lo que no se usa de forma rutinaria. O CO2H N CO2H NH2 O O Ácido cinabarínico N–Metil Valina Sarcosina Prolina D–Valina O Treonina CO N O N–Metil Valina Sarcosina Prolina D–Valina Treonina O CO NH2 O Actinomicina D Actinomicina A: la sarcosina se sustituye por serina O 24.4. Otros metabolitos derivados de aminoácidos En bacterias y otros organismos inferiores donde las rutas metabólicas no conducen a alcaloides, existe una gran variedad de compuestos derivados de aminoácidos, se pueden clasificar en dos grandes grupos: compuestos sencillos y derivados de péptidos. 24.4.1. Compuestos sencillos Derivan de aminoácidos y péptidos, no se conocen sus rutas metabólicas ni su función en los organismos que los producen. Uno de los metabolitos que se pueden mencionar es el cloranfenicol, producido por bacterias y hongos, tiene propiedades antibióticas de amplio espectro, parece que inhibe el crecimiento de bacterias porque interfiere en la síntesis de las proteínas. Actualmente se prepara por síntesis química. 884 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La cicloserina es producida por un actinomiceto tiene el mismo efecto que la penicilina pero es tóxica para su uso clínico, estructuralmente es muy similar a la D-alanina y parece que actúa como antimetabolito de este aminoacido, seguramente inhibe la acción de la enzima que epimeriza la L-alanina a D-alanina, enzima vital en la síntesis de la pared celular de las bacterias. H OH O H CH2OH N CO2H H O NHCOCHCl2 O2N H2N Cloranfenicol Cicloserina H2N CH3 D–alanina Algunas plantas superiores también producen otros aminoácidos, por ejemplo, la familia de las leguminosas produce del orden de sesenta aminoácidos tóxicos. La β-cianoalanina que deriva de la cisteína, es tóxica para los mamíferos probablemente porque inhibe la acción de la vitamina B6. NC—CH2—CH—CO2H HS—CH2—CH—CO2H NH2 NH2 β-Cianoalanina Cisteína La mimosina también es muy tóxica para muchos mamíferos y posiblemente se forme a partir de la serina. HO HO—CH2—CH—CO2H NH2 Serina O N—CH2—CH—CO2H HO NH2 N HO Mimosina El ácido 2-azetidincarboxílico es el aminoácido mayoritario en los lirios aunque también se produce en otras plantas. Es el homólogo inferior de la prolina y su toxicidad seguramente es por interferir en la biosíntesis de ésta. Es un derivado del ácido 2,4-diaminobutírico. H2N CO2H NH2 CO2H -NH3 N H Ácido 2-azetidincarboxílico N CO2H H Prolina 885 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) Una leguminosa de África Occidental contiene 5-hidroxitriptófano conocido por sus propiedades antisépticas y afrodisiacas. En el cerebro de los mamíferos se transforma en 5-hidroxitriptamina y serotonina con efecto psicoactivo. La coprina que es producida por algunas setas mimetiza la actividad del fármaco usado para el tratamiento del alcoholismo crónico, ambos compuestos inhiben la acción de la enzima alcoholdeshidrogenasa. La hipoglicina A se encuentra junto con el homólogo inferior (α-metilenciclopropilglicina) en la fruta verde de Blighia sapida, produciendo un rápido descenso de azucar en la sangre cuando se comen estos frutos, efecto que puede ser drástico para los herbívoros. + H HO CO2H NH2 N NH3 N OH H 5–Hidroxitriptófano H CO2– H O Coprina NH2 CO2H Hipoglicina A La utilidad en las plantas de estos compuestos es desconocida y posiblemente su acción sea como simple protector. Otro aminoácido de interés es el sulfóxido de S-(trans-1-propenil)-cisteína que es el precursor del compuesto lacrimógeno de las cebollas S-óxidopropanotial. O S H2N CH3 H CO2H S+ + Piruvato + NH3 O– S–óxido de propanotial Sulfóxido S–(trans–1–propenil)–cisteína Compuestos similares se encuentran en el ajo y su biosíntesis tiene secuencias de reacciones complejas. El ajoeno (mezcla de isómeros E+Z) tiene interés por sus propiedades para inhibir la agregación de las plaquetas de la sangre. 886 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA – O– SOH 2 + S + S Alicina –H2O SOH S + + SOH – O SOH + +S S S S H S + S S O– Ajoeno (isómero E) Los cianoglicósidos como la linamarina y la durrina que se encuentran ámpliamente distribuidos en la naturaleza, liberan HCN por hidrólisis actuando de este modo como agentes repelentes. Me Me O–glucosa O–glucosa HO H CN Linamarina CN Durrina Posiblemente deriven de la siguiente secuencia de reacciones: R1 CO2H R1 CH—CH CHCH R2 NH2 R1 CO2H R2 [O] R1 –CO2 –2[H] CH—CN R1 OH C R2 NOH R2 NHOH R1 R2 CH—CH O–glucosa C R2 CN CN Otros derivados son los pigmentos naturales como la melanina, metabolito indispensable en el organismo, su ausencia produce el albinismo. Solo un enzima interviene en la conversión de la tirosina en melanina que es la tirosinasa que contiene ion cobre como cofactor. O O Melanina N H n 887 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) 24.4.2. Derivados de péptidos Los péptidos producidos por bacterias y hongos son casi todos antibióticos. Se pueden diferenciar dos grupos: antibióticos peptídicos cíclicos y antibióticos β-lactámicos que incluyen penicilinas y cefalosporinas, entre otros, de los que a continuación se muestra alguna estructura. O O O O O N H HN O O O N H O H N O O O O O NH2 O O O NH H N O N O NH O O O HN N H O H S O N O N H O O NH2 O H H H N Bacitracina A NH HN N H CO2H O N H N N O H N O CO2H H2N Me Me CO2H Bencilpenicilina (Penicilina G) Valinomicina NH H N S H O HO2C H H S N NH2 O O N O CO2H Cefalosforina C O 888 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CH3CHOH H H O H OH OMe N H S(CH2)2NH2 N N O O CO2H Tienamicina HO CO2H N H H O SO3–K+ Monobactama OH N O N O Ácido clavulánico NH2 HO2C O H N O H CO2H Norcardicina A y B (isómeros syn y anti de la oxima) La biogénesis de estos compuestos no está muy estudiada, pero está claro que el enlace peptídico -CO-NH- no se forma por la misma ruta que en la biosíntesis de proteinas, en la que el ARN mensajero transmite el código genético del ácido nucleico a la secuencia del péptido a través de diferentes especies de ARN transmisor resultando un proceso muy específico. En contraste, los procesos implicados en la síntesis de derivados peptídicos frecuentemente dan como resultado la producción de series análogas. Por ejemplo la actinomicina vista anteriormente o las penicilinas en las que se encuentran distintos aminoácidos en las cadenas. Un hecho común en los dos tipos de síntesis es la activación del aminoácido por conversión en aciladenilatos antes de incorporarse a la cadena peptídica. NH2 N O R—CH—CO2H NH2 + ATP –O—P—O—CH 2O N N N O– HO O——CH—R O NH 2 La incorporación de D-aminoácidos en estos péptidos posiblemente sea por racemización de los L-aminoácidos. 889 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) La formación de la cefalosporina C y la isopenicilina N que tienen la misma cadena pero distinto núcleo heterocíclico, sugiere una síntesis comun a partir de δ-(L-α-aminoadipoil)-L-cisteinil-D-valina (compuesto que se ha aislado en pequeña cantidad en cultivos para sintetizar penicilinas) como se muestra a continuación. H H2N N H HO2C H H O O SH 13CH 2 15NH H H2N N H HO2C H H 13C O S 15N O CO2H CO2H Isopenicilina N J13C15N = 4,4Hz δ–(L–α–aminoadipoil)–L–[3–13C]– cisteinil–D–[15N]valina Epimerasa H H H2N H S C N O H RCOHN H S C N N O O CO2H Penicilinas H H C O H H2N HO2C H H N S N O Penicilina N CO2H Ácido 6–amino penicilánico O H2N HO2C H CO2H H C S N CH2OCOMe CO2H Cefalosporina C Los experimentos en la síntesis de penicilinas con compuestos marcados, muestran que el anillo β-lactámico se forma antes que el de tiazolidina y dan información sobre la formación de los anillos de cinco (penamo) y seis (cefamo) eslabones con valina marcada con 13C y 2H en cada uno de los metilos y a continuación se muestran los resultados. 890 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H (2S,3R)–[4–13C]valina Me* H2N S * Me HO2C H CH2OCOMe CO2H S H (2S,3S)–[4–13C]valina Me* Me CO2H H2N Me* HO2C Me H S * CH2OCOMe CO2H S H (2S,3R)–[4–2H3]valina CD3 H2N Me HO2C H CD2 CH2OCOMe CO2H S CD3 Me CO2H S H (2S,3S)–[4–2H3]valina Me H2N HO2C H CD3 CD2OCOMe CO2H S Me CD3 CO2H El modo de acción de los antibióticos no está claro, parece que actúan por su interferencia con la biosíntesis de la pared celular de las bacterias. Son más activos contra los organismos Gram-positivos (Streptococo, Stafilococo, etc.) y solo las nuevas penicilinas sintéticas son activas contra las bacterias Gram-negativas (E. Coli, salmonella, etc.). Los antibióticos inhiben la actividad enzimática posiblemente por el parecido estructural de estos compuestos con D-alanil-D-alanina, y como consecuencia se 891 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) forma la unión irreversible de la enzima responsable del crecimiento celular inhibiendo así el crecimiento celular de las bacterias. péptido H H N Me H N H C R H O O N H Me H CO2H O O H R N H CO2H O H N H C O N CO2H El problema que hay con los antibióticos es la resistencia a éstos por parte de las bacterias que poseen β-lactamasa. Estos enzimas rompen el anillo β-lactámico e inactivan el antibiótico. En la actualidad la industria farmaceútica busca compuestos inhibidores de las β-lactamasas. El ácido clavulánico producido por el Streptomyces clavuligerus es un compuesto de este tipo. Tiene poca actividad antibacteriana pero es un potente inhibidor de las β-lactamasas por lo que se administra junto con una penicilina, potenciando de esta forma la actividad. La utilidad de estos derivados peptídicos en los organismos que los producen es desconocida. Es posible que los péptidos cíclicos actúen como transportadores de cationes a través de las membranas biológicas controlando la permeabilidad de estas membranas. Se ha comprobado que son secuestradores de cationes (Na+, K+, Ca2+) de forma análoga al modo de acción de los éteres corona. 892 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Identificar las funciones orgánicas de los siguientes alcaloides e indicar alguna reacción típica de cada uno de los grupos. N CH3 HO CH2COCH3 Higrina CH2OH CO2CH3 H3C N OCOC6H5 N Cocaína Rectronecina CH3 N OH H O— O H3CO C6H5 O O Escopolamina (hioscina) H H3CO N CH3 Tebaina 2. La efedrina es un alcaloide que presenta dos carbonos quirales, escribir los cuatro estereoisómeros en proyección de Fischer. Explicar porqué la (-)-efedrina tiene un valor de pKa = 9.14 mientras que la (+)-φ-efedrina presenta un valor de pKa = 9.22. OH CH3 Efedrina NHCH3 3. Escribir la reacción que tiene lugar entre la laudanosina y yoduro de metilo seguido de calentamiento del producto obtenido con óxido de plata. 4. ¿Que reacción tiene lugar entre tebaina y 3-butenona? 893 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) 5. Explicar las reacciones químicas que tienen lugar en la biosíntesis de la tebaina que se muestra a continuación. H3CO H3CO N HO HO HO CH3 H H3CO H H3CO 3 H CH3 O H3CO H—O 4 N H CH3 O Salutaridina N H3CO H3CO HO 2 H CH3 OH H3CO . . N H3CO (R)–(–)–Reticulina H3CO O 1 H—O N H CH3 H3CO N CH3 H3CO H H OH β–Salutaridinol OAc 5 H3CO 1: O2 NADPH 3: NADPH 4: CH3COCSCoA O H H3CO N CH3 Tebaina 894 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1.- Los alcaloides por definición contienen todos un átomo de nitrógeno que generalmente tiene carácter básico y la reactividad que presenta es la reacción con electrófilos. En el ejercicio 3 se estudia una de las reacciones típicas que presentan la mayoria de los alcaloides. Higrina: Además del grupo amino terciario presenta un grupo carbonílico de cetona, puede dar las reacciones típicas de cetona como las adiciones de nucleófilos y formación de bases de Shiff. Es una metilcetona y puede dar la reacción del haloformo debido a la acidez de los Hα de compuestos carbonílicos. Rectronecina: Presenta dos funciones alcohol, pueden dar reacciones de esterificación, de hecho los alcaloides de este grupo más abundantes en las plantas son ésteres. Los alcoholes presentan un protón ácido por lo que forman fácilmente alcóxidos. Puede dar reacciones de deshidratación, sustitución nucleófila, formación de éteres, dan reacciones de oxidación para dar compuestos carbonílicos. También presenta una insaturación y dará las reacciones típicas de alquenos como las adiciones y reacciones de oxidación. Cocaína: Presenta dos grupos éster que dan la reacción de hidrólisis. También dan reacciones de adición nucleófila (reactivos de Grignard). Escopolamina: Presenta funciones éster que puede hidrolizarse para dar el alcohol y un ácido. Además posee un epóxido cuya reactividad ya se ha visto en el ejercicio 3 del tema 23, no solo reacciona con el grupo hidroxilo sino que lo hace con la mayoría de los nucleófilos. Tebaina: En su estructura presenta un dieno conjugado que en presencia de un filodieno da la reacción de cicloadición de DielsAlder (ejercicio 4). 895 METABOLITOS SECUNDARIOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS (II) 2. Los cuatro posibles estereoisómeros son: Eritro Treo CH3 CH3 CH3 H——NHCH3 H3CHN——H H3CHN——H H——OH HO——H C6H5 H——OH C6H5 (–)–Efedrina (+)–Efedrina CH3 H——NHCH3 HO——H C6H5 C6H5 (–)–φ–Efedrina (+)–φ–Efedrina La (-)-efedrina (pKa = 9.14) es una base más debil que la (+)-φefedrina (pKa = 9.22) se puede explicar al realizar el análisis conformacional. En el ácido conjugado de la φ-efedrina puede haber enlace de hidrógeno que estabiliza el ácido conjugado: C6H5 C6H5 N—CH3 H N—CH3 H OH H H HO H H CH3 CH3 (–)–Efedrina (ácido conjugado) (+)–φ–Efedrina (ácido conjugado) Aunque en (-)-efedrina también se puede formular una estructura en la que es posible el enlace por puente de hidrógeno, esta estructura presenta interacciones estéricas por lo que esta conformación no está favorecida. 896 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. Se trata de una reacción de degradación de Hofmann, reacción importante en alcaloides ya que se rompe el anillo nitrogenado, en primer lugar se forma la sal de amonio cuaternario y posteriormente se produce una eliminación bimolecular. Si hay varios hidrógenos en posición β, se elimina el hidrógeno que conduce al sistema más conjugado: H3CO H3CO H3CO CH3 H3CO H3CO CH3 H3CO H3CO CH3l H3CO +N CH3 H3CO l– H3CO AgOH H3CO CH3 HO– H3CO Sal de amonio Laudanosina H3CO ∆ CH3 +N N H3CO CH3 CH3 N H3CO H3CO CH3 + H3CO H3CO Mayoritario H3CO N CH3 Minoritario H3CO 4. Tiene lugar una reacción de Diels Alder entre un filodieno (3-butenona) y el sistema diénico que presenta la tebaina: H3CO H3CO Tebaina O O H H3CO N H CH3 O H3CO N CH3 O 5. El primer paso consiste en una oxidación de un electrón de los grupos fenólicos que dan lugar a radicales estabilizados por resonancia. A continuación este diradical experimenta el acoplamiento para dar la salutaridina. El paso 3 consiste en una reducción esteroespecífica del grupo carbonilo por el NADH. A continuación la acetilcoenzima A produce una esterificación del hidroxilo para favorecer su capacidad como grupo saliente frente a la sustitución nucleófila que se produce en el paso final de la formación de la tebaina. UNIDAD DIDÁCTICA VI Tema 25 Metabolitos derivados del mevalonato: isoprenoides SUMARIO 25.1. Definición 25.2. Regla del isopreno 25.3. Rutas biogenéticas y clasificación 25.4. Determinación estructural 25.4.1. Oxidación y ozonolisis 25.4.2. Determinación de insaturaciones 25.4.3. Aromatización 25.4.4. Otros métodos. Determinación de configuraciones absolutas de centros estereogénicos 25.5. Biosíntesis y conversiones del ácido mevalónico 25.5.1. Biosíntesis del ácido mevalónico 25.5.2. Biosíntesis de la unidad C5 25.5.3. Conversión en terpenos 25.6. Hemiterpenos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 901 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES 25.1. Definición Además de los polisacáridos, albuminoides y grasas, cuyas moléculas se caracterizan por tener una estructura en la que existen cadenas de hidrocarburos relativamente cortas, unidas por heteroátomos, para formar grandes moléculas que pueden fragmentarse por hidrólisis, la Naturaleza permite la biosíntesis de una serie de sustancias cuyas moléculas no pueden escindirse por mecanismos hidrolíticos. Un gran número de estas sustancias naturales, cuyo esqueleto hidrocarbonado está formado por asociación de unidades de cinco átomos de carbono (C5, C10, C15, C20,... C40), constituye un extenso y estructuralmente diverso grupo de metabolitos secundarios del acetato llamados terpenoides, terpenos o isoprenoides. No hay un acuerdo general en su nomenclatura básica y los diversos subgrupos llevan a menudo los sufijos -oide o -eno (por ejemplo monoterpenoides o monoterpenos). En este texto se utilizará el sufijo -eno, es decir, se hablará de monoterpenos, diterpenos, sexquiterpenos, etc. Estos compuestos se encuentran distribuidos en todas las partes constituyentes de las plantas superiores (corteza, flores, follaje, raíces, madera, etc.), en musgos, algas, líquenes y también en el hígado de animales. En algunos casos pueden encontrarse también en insectos y microorganismos. Los compuestos pertenecientes al importante subgrupo de los esteroides se encuentran tanto en el reino vegetal como en el animal, incluidos muchos microorganismos. Muchos de estos compuestos nos resultan bastante familiares; sobre todo los de esqueleto hidrocarbonado C10 y C15, por haberse utilizado desde la antigüedad en forma de extractos o aceites, como perfumes, saborizantes, conservantes, medicamentos, narcóticos, jabones y pigmentos. A continuación se muestran algunos, entre los más conocidos: CH2OH OH Mentol O Alcanfor Vitamina A R H (D2): R = (D3): R = H HO HO Colesterol Vitamina D 902 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Por ejemplo, el alcanfor, que se obtiene fácil y virtualmente puro como sólido cristalino y aromático, se introdujo en Europa desde Oriente en el siglo XI. Al final de la Edad Media se utilizaban ya, como perfumes y en medicina popular, numerosas esencias extraídas de hierbas comunes como lavanda, romero, tomillo y ajenjo. Consecuentemente, los terpenos de más bajo peso molecular (los de esqueletos hidrocarbonados C10 y C15) han sido especialmente estudiados por los químicos orgánicos. En la actualidad se han caracterizado y estudiado unos 15000 terpenos naturales. Muchos de estos compuestos se han funcionalizado o derivatizado en el laboratorio con objeto de preparar otros compuestos con propiedades biológicas interesentes o mejores que las de sus precursores. Aunque un gran número de terpenos comerciales continúan aislándose de las plantas, actualmente muchos de ellos se preparan a gran escala en el laboratorio. Es lógico esperar que tal familia de compuestos jueguen un importante papel en aquellos organismos que los sintetizan. Verdaderamente, en los últimos 25 años se ha podido determinar que ciertos terpenos están implicados en funciones muy diversas como hormonas sexuales de mamíferos, feromonas de insectos, hormonas de crecimiento de plantas, insecticidas naturales, secreciones defensivas de peces, pigmentos auxiliares en fotosíntesis y receptores en procesos de visión en animales. Al igual que sucede en otras familias de compuestos, los terpenos poseen su correspondiente nomenclatura sistemática. Por ejemplo, el (α-pineno es un derivado del biciclo [3.1.1] heptano y la isotuyona del biciclo [3.1.0] hexano: O α–Pineno Isotuyona No obstante, invariablemente, de manera coloquial y en publicaciones científicas se utiliza preferentemente su nombre trivial o semisistemático, ya que ello generalmente resulta más sencillo. Generalmente, este nombre está basado en el género o especie de planta del que se extrae el producto. Así, el α-pineno se extrae del pino y la isotuyona de coníferas del género thuja. 25.2. Regla del isopreno A finales del siglo XIX se habían aislado y estudiado numerosos monoterpenos (C10) y algunos sesqui- y diterpenos (C15 y C20 respectivamente). En 1887 Wallach METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES 903 propuso la regla del isopreno, ampliada posteriormente por Ruzicka, según la cual el principio estructural de todas estas sustancias es la asociación o unión de varias moléculas de isopreno (2-metil-1,3-butadieno). Hacia 1894 se habían elucidado las estructuras del alcanfor y α-pineno, obtenidos a partir de la turpentina. En estas moléculas, la unión de las unidades de isopreno se producía de forma «cabezacola». Posteriormente se demostró que esta manera de unión o ensamblaje era general para todos los terpenos. A continuación se muestran algunos ejemplos, en los que, a pesar de sus notables diferencias estructurales, puede observarse cómo se produce esta unión de moléculas de isopreno, que resulta evidente al cortarlos por las líneas de puntos indicadas: cabeza cola Isopreno Ocimeno α–terpina CHO α–pineno β–selineno Citral Esta regla, así como la modificada posteriormente por Ruzicka, son estrictamente empíricas, pero de gran utilidad a la hora de establecer los orígenes biogenéticos de los metabolitos secundarios. 25.3. Rutas biogenéticas y clasificación La regla del isopreno, expuesta en el apartado anterior, pareció en principio adecuada para explicar la estructura de todos los terpenos, pero a medida que aumentó el número de moléculas conocidas de este tipo comenzaron a aparecer excepciones a esta regla (unión cabeza-cola). Ruzicka, hacia 1953, racionalizó las diferentes subclases y, dentro de ellas, los diferentes tipos estructurales proponiendo la regla biogenética del isopreno que, aunque basada en el conocimiento incompleto acerca de la biosíntesis que se poseía en aquella época, resultó ser adecuada y brillante en su concepción. 904 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La modificación a la primitiva regla establecida por Wallach implicaba que los terpenos estarían constituidos por ensamblaje de unidades de isopreno o similares (esqueletos de C5), pero las estructuras inicialmente formadas podrían ser modificadas por vía enzimática para generar otras con diferente esqueleto. Este es un hecho bastante común: las rutas metabólicas secundarias conducen a un esqueleto básico que se modifica posteriormente. La regla de Ruzicka constituye un principio unificador según el cual cada miembro de un subgrupo de terpenos deriva de un precursor único para cada grupo. Además, los distintos precursores están relacionados dentro de una serie homóloga. Por ejemplo, todos los sesquiterpenos serían derivados del pirofosfato de 2E, 6E-farnesilo (FPP) a través de una secuencia adecuada de ciclaciones, funcionalizaciones y transposiciones (en ciertos casos), todas ellas conocidas en el campo de los mecanismos de reacciones orgánicas. Así, Ruzicka identificó los precursores y definió muchas de las rutas biogenéticas, desde ellos hasta productos conocidos, por medio de itinerarios mecanísticos razonables. En la tabla de la página siguiente se recogen los diferentes subgrupos de terpenos: En la actualidad, las teorías de Ruzicka pueden resumirse de la siguiente manera: a) El ácido 3R-(+)-mevalónico, cuya estructura se muestra bajo estas líneas, es el precursor de todos los terpenos. HOOC HO OH Ácido mevalónico b) Los precursores de las diferentes subclases son los compuestos mostrados en la columna anterior de la tabla (ver después). c) La ruta central hasta los compuestos de C25 consiste en una adición secuencial de unidades C5 derivadas del pirofosfato de isopentenilo (IPP) a una unidad inicial de pirofosfato de 3,3-dimetilalilo (DMAPP). d) Los precursores de compuestos C30 y C40 se forman por acoplamiento reductivo de dos unidades de FPP (C15) o GGPP (C20), respectivamente. Esto significa que los enzimas responsables de la condensación sólo lo hacen con dos unidades equivalentes y que la generación de compuestos C25 o C35 por condensación de dos unidades diferentes no es posible. METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES Cn Nombre C5 Hemiterpenos Precursores 905 Fuentes naturales en plantas fragancias, aceites OPP pirofosfato de isopentenilo (IPP) OPP pirofosfato de 3,3-dimetilalilo (DMAPP) C10 Monoterpenos aceites, pétalos H 2 OPP pirofosfato de geranilo (GPP) C15 Sesquiterpenos aceites, resinas, pétalos H 3 OPP pirofosfato de fanesilo (FPP) C20 Diterpenos aceites, resinas, madera H 4 OPP pirofosfato de 2E, 6E, 10Egeranil-geranilo (GGPP) C25 Sesterterpenos aceites, resinas, madera H 5 OPP pirofosfato de 2E, 6E, 10E14-E-geranil-farnesilo (GFPP) C30 Triterpenos H resinas, madera, ceras H 3 3 escualeno C40 Carotenos H H 3 Poliisopropenos Cn (n = 45 a 103) fitoeno pirofosfato de 2E, 6E, 10Egeranil-geranilo (GGPP) todos los tejidos verdes, raíces, pétalos 3 látex, ceras 906 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los cauchos y otros poliisoprenos que no fueron considerados específicamente por Ruzicka: H H n H OPP 4 n están formados por adiciones repetitivas de unidades C5 a una unidad inicial que recientemente se ha caracterizado como GGPP. La ruta biosintética que conduce a los diferentes precursores de los subgrupos de terpenos se muestra a continuación, de manera resumida. Dicha ruta está presente en animales y muchos microorganismos, como itinerario hasta los esteroides fisiológicamente esenciales, pero sólo en el reino vegetal existen ramificaciones colaterales a partir de GPP, FPP, GGPP, escualeno y fitoeno que conducen a los correspondientes terpenos derivados: OPP H HOOC HO OH 2 × C5 H OPP 2 IPP MVA DMAPP OPP GPP H C5 H C5 H FPP 3 GFPP 5 OPP H n OPP nC5 OPP GGPP 4 H OPP H 4 2× H 2× H 3 Escualeno 3 n H H 3 3 Fitoeno La ruta principal se ha demostrado ampliamente en muchos sitemas vivientes, aunque existe un cierto vacío de evidencia experimental acerca de las ramificaciones colaterales que conducen al elevado número de terpenos conocidos. No obs- METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES 907 tante, casi no hay duda de que todo el esquema global que se ha expuesto representa de manera muy adecuada o aproximada la situación in vivo. En cualquier caso no se ha propuesto ninguna ruta alternativa que explique de mejor manera cómo se han formado todos estos compuestos. Los subgrupos recogidos en la tabla no cubren todas las posibilidades, ya que se conocen numerosos terpenos degradados. Así, en aceites esenciales de plantas, pueden encontrarse compuestos de estructura C9, como la criptona, junto con su precursor, el β-felandreno. La β-ionona (C13), un componente del aceite de violeta, es un sesquiterpeno degradado. Los carotenoides, por su parte, pueden fragmentarse in vivo para dar compuestos C18, basados en el ácido trispórico, que son indicadores o marcadores sexuales en hongos: O COOH H OH O Criptona β–Felandreno O β–Ionona Ácido trispórico El esqueleto de los terpenos puede incorporarse también a moléculas de origen biosintético mixto para conducir a los llamados meroterpenos. El (-)-∆’-tetrahidrocannabinol, por ejemplo, resulta de la incorporación de una unidad de GPP al esqueleto de los cannabinoides. Otros ejemplos de meroterpenos extremadamente importantes son las ubiquinonas (n = 8-10), componentes vitales de la fosforilación y la transferencia electrónica asociada a la cadena respiratoria. El α-tocoferol (vitamina E) es un inhibidor de radicales libres presente en la sangre de mamíferos. La vitamina K1 está implicada en la coagulación de la sangre: O MeO OH OH MeO H O O (–)–∆'–Tetrahidrocannabinol n Ubiquinonas O HO O α–Tocoferol H 3 H O Vitamina K1 3 908 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Muchos terpenos normales se encuentran in vivo como glicósidos, usualmente β-D-glucósidos. Esta estructura les confiere un cierto grado de solubilidad en agua y, por consiguiente, la posibilidad de transporte intra- e intercelular, así como la capacidad de actuar como grupos protectores y de penetrar las membranas celulares y permitirles el acceso a centros metabólicos. 25.4. Determinación estructural No existe un método general para el aislamiento y purificación de terpenos, ya que sus estructuras son muy variadas y el intervalo de pesos moleculares es muy amplio. El procedimiento más clásico consiste en moler o pulverizar los tejidos de las plantas que los contienen, después de congelarlos con N2 líquido, o macerarlos previamente y realizar una extracción con disolventes adecuados utilizando un Soxhlet. También pueden aislarse por destilación en corriente de vapor (sólo para terpenos de bajo peso molecular). Un procedimiento moderno, muy efectivo, es la extracción con CO2 en condiciones supercríticas. Así, la extracción a bajas temperaturas puede llevarse a cabo de manera eficiente con disolventes inertes fácilmente eliminables. Algunos compuestos determinados pueden extraerse en forma de derivados; por ejemplo, las cetonas, con reactivos de Girard. Es necesario tener cuidado para que no se produzcan «artefactos» durante la extracción. Por ejemplo, la acidez generada durante la destilación en corriente de vapor puede producir isomerizaciones como la de 2-careno en silvestreno: 2–Careno Silvestreno La utilización de técnicas cromatográficas habituales, guiada por la experiencia y la información descrita en la bibliografía permite el aislamiento de muestras de compuestos puros (generalmente 50-100 mg), que pueden someterse directamente a examen por técnicas espectroscópicas. En particular, el gran desarrollo que ha experimentado la RMN, tanto de 1H como de 13C, a altos campos (200-600 MHz para 1H) ha revolucionado la elucidación de estructuras, sobre todo en los últimos años con la aplicación de técnicas como COSY, INADEQUATE y NOE. Estos métodos son verdaderamente potentes, aunque es de destacar, especialmente para sesqui- y diterpenos, que muy frecuentemente un esqueleto, entre los varios posibles, se elucida de forma definitiva en base a la estructura de otros compuestos conocidos presentes en la misma fuente natural. 909 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES En este apartado se describirán varios métodos clásicos de determinación estructural en los que se ha hecho poco uso de ténicas espectroscópicas. Son procedimientos que se utilizaron para elucidar los compuestos más comunes y los principales tipos de esqueletos. El propósito de ello no se debe sólo a interés histórico, sino que obedece también a proporcionar un conocimiento básico de la química de los terpenos. 25.4.1. Oxidación y ozonolisis Clásicamente, los monoterpenos solían caracterizarse fragmentando sus dobles enlaces por ozonolisis y otros procedimientos oxidativos, seguidos de reducciones y eliminaciones que condujeran a productos de bajo peso molecular, fácilmente identificables. Por ejemplo, el α-terpineol, un componente de aceites esenciales de cítricos, puede transformarse en lactonas de cinco miembros caracterizables por síntesis inequívoca: (O) OH OH (O) O COOH O O OH OH O OH α–Terpineol COOH COOH O O O O 25.4.2. Determinación de insaturaciones El número de anillos en un terpeno (o en general en cualquier compuesto orgánico) puede obtenerse fácilmente a partir de su fórmula molecular, que en la actualidad se determina rutinariamente por espectrometría de masas. Si el análisis elemental de un terpeno arroja la fórmula molecular CnHm, el número de insaturaciones (anillos más dobles enlaces) viene dado por la fórmula (2n + 2 – m)/2. Así, la hidrogenación catalítica del α-pineno, de fórmula C10H16, para conducir a pinano (C10H18), revela que sólo posee un doble enlace y por tanto ha de ser bicíclico. 910 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 25.4.3. Aromatización Este tercer método fue utilizado por Ruzicka en sus estudios pioneros sobre sesquiterpenos. Consiste básicamente en una degradación destructiva por calentamiento con azufre o selenio (método de Vesterberg), de manera que se produce la aromatización de sus anillos, obteniéndose compuestos más fácilmente identificables que, al menos, revelan el esqueleto del terpeno precursor. Así, los dos sesquiterpenos que se muestran a continuación dan lugar a derivados del naftaleno: S ∆ O S ∆ En el primero de los casos, para la localización del grupo cetónico en la molécula original es necesario «marcar» su posición por metilación con MeMgBr y llevar a cabo posteriormente la deshidrogenación aromatizante. En el producto final aparecería un grupo metilo indicativo de la situación del carbonilo en la molécula original: MeMgBr O S ∆ HO En determinados casos es necesario aplicar conjuntamente ozonolisis (u otros procedimientos oxidativos) y aromatización, además de alguna transformación previa o intermedia. Por ejemplo, en la elucidación de la estructura del guayol fue necesaria su transformación, por ozonolisis, en una dicetona que posteriormente se sometió a ciclación intramolecular y aromatización: 911 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES OH O3 B OO OH – O OH OH Guayol –H2O S ∆ O OH Algunos sustratos más reactivos o lábiles experimentan deshidrogenación en condiciones más suaves o sin necesidad de un tratamiento pleno. Por ejemplo, la matricina conduce con facilidad al correspondiente ácido carboxílico derivado del azuleno, con intenso color azul: OAc H2O ∆ HO O Matricina HO O O A veces tienen lugar reacciones indeseables que conducen a confusiones a la hora de elucidar ciertas estructuras. Por ejemplo, la piretrosina, por calentamiento, también conduce al mismo ácido carboxílico que la matricina. El establecimiento de su estructura se complicó también debido a otra transposición que experimenta en medio ácido: H+ OH O O ∆ O O H+ O H OAc HO O Piretrosina OAc 912 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 25.4.4. Otros métodos. Determinación de configuraciones absolutas de centros estereogénicos Un ejemplo interesante de determinación estructural lo constituye la del sesquiterpeno α-cedreno, que se encuentra en el aceite de madera de cedro junto con su isómero, β-cedreno y el alcohol precursor de ambos, cedrol. A C OH B α–Cedreno β–Cedreno Cedrol La molécula es tricíclica y el único punto de ataque, en el anillo A, se utilizó con fines de elucidación tal como se indica a continuación: H O3 CrO3 KMnO4 O O OH COOH O O H OH O + O + (O) COOH COOH Se determinó la estructura de los productos de degradación oxidativa y los ácidos se transformaron en anhidridos u otros derivados. El espectro UV de la cetona α,β-insaturada mostró una λmáx = 240 nm; la aplicación de las reglas de Fieser- 913 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES Woodward permitió determinar que el anillo A era de seis miembros. La bromación de ciertos productos de degradación, seguida de formación de alquenos vía eliminación de HBr, y la posterior oxidación, permitieron el ataque a los anillos B e incluso C. El conjunto de productos que se obtuvieron llenaría varias páginas y no se tratará aquí, pero el resultado final fue la estructura considerada, que se confirmó por síntesis inequívoca. Por otra parte, el cedrol es un alcohol terciario que no puede oxidarse a compuesto carbonílico, pero su estructura se pudo determinar mediante reacciones que lo relacionaban con ambos cedrenos: OH H+ H+ (CH3CO)2O Sin embargo, todos estos estudios no aportan ningún dato acerca de las configuraciones absolutas de los centros estereogénicos del compuesto natural (+)Cedreno. Posee cuatro carbonos asimétricos y por tanto 24 = 16 estereoisómeros; es decir, son posibles, en principio, ocho pares de enantiómeros. No obstante, la unión entre los anillos A y B tiene que ser forzosamente cis, con lo cual se reducen las posibilidades a cuatro pares, de los cuales, en la siguiente figura, sólo se representa uno de los enantiómeros: H 1 H 2 H 3 H 4 Un detallado conjunto de argumentos basados en análisis conformacional llevó a la conclusión de que la configuración era la de la estructura 2, lo que se confirmó por dispersión óptica rotatoria, ORD y dicroísmo circular, CD. Las conclusio- 914 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA nes se verificaron por rayos X y las configuraciones del α-cedreno y cedrol se determinaron inequívocamente. Las configuraciones absolutas pueden asignarse también por métodos químicos. Por ejemplo, el (+)-citronelal puede correlacionarse estereoquímicamente con muchos otros terpenos y puede transformarse en ácido (+)-metilsuccínico sin cambio configuracional, es decir, sin que se afecte su centro estereogénico: (O) CHO COOH COOH COOH COOH (+)–Citronelal El ácido (+)-metilsuccínico se ha correlacionado con el (+)-gliceraldehido, de configuración absoluta conocida, elucidada por cristalografía de rayos X. La resolución de la estructura de los esteroides, que poseen esqueleto de hexadecahidrociclopenta[a]fenantreno: H R H H H HO Colesterol resultó ser de las más difíciles, pero se completó utilizando métodos químicos en la década de 1930. Los primeros estudios fueron iniciados por Windaus, Wieland y Diels hacia 1903. Se utilizó con mucha frecuencia la fragmentación oxidativa de anillos que se ha descrito anteriormente para el α-Cedreno. La mayoría de estos estudios se llevaron a cabo con el colesterol, el miembro más accesible de la familia, que al mismo tiempo parece ser el precursor de todos ellos. Para determinar el tamaño de los anillos en cetonas cíclicas obtenidas mediante degradaciones se utilizó con profusión la regla de Blanc que permitía distinguir la longitud de la cadena de ácidos dicarboxílicos en base a los productos de reacciones de ciclación: 915 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES O O COOH (O) ∆ O COOH O O COOH (O) ∆ O + CO2 COOH Las ciclopentanonas conducen, por oxidación, a ácidos dicarboxílicos de cinco átomos de carbono, que por ciclación dan lugar al correspondiente anhidrido, mientras que las ciclohexanonas conducen al ácido dicarboxílico de seis miembros que se descarboxila dando lugar a la correspondiente ciclopentanona (el anhídrido cíclico de siete eslabones está desfavorecido). Utilizando esta secuencia pudo demostrarse que el anillo A del colesterol era de seis miembros: ∆ (O) + CO2 A HOOC HOOC A O O La regla de Blanc se aplicó también, junto con el elegante procedimiento degradativo de Barbieri-Wieland, para asignar el tamaño del anillo D, que es el que lleva inserta la cadena lateral. A continuación se muestra un ejemplo aplicado a un ácido biliar: COOH COOH 1) C6H5MgBr D D C(C6H5)2 (O) D 2) H + (dos veces) 1) C6H5MgBr 2) H + O C(C6H5)2 D 1) C6H5MgBr 2) H D (O) (O) D + (O) O O COOH D (O) C(C6H5)2 COOH COOH ∆ O O D 916 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La técnica de Barbier-Wieland permite determinar la longitud de la cadena lateral, ya que en cada paso va disminuyendo en un átomo de carbono. La aplicación conjunta de ambas técnicas permitió determinar el tamaño del anillo D, que resultó ser de cinco eslabones. No obstante, la regla de Blanc era aplicable a los anillos A y D, pero fallaba con el anillo B; en la actualidad se sabe que no es fiable en absoluto. Por ello, la estructura que se asignó al colesterol en un principio era errónea: OH La estructura correcta se estableció con ayuda de la deshidrogenación aromatizante. La calefacción con selenio de colesterol y otros esteroides estrechamente relacionados conducía a los hidrocarburos aromáticos representados bajo estas líneas: “Hidrocarburo de Diels” La estructura del hidrocarburo de Diels, muy importante en estudios de esteroides, se estableció además por síntesis inequívoca. La unión trans de los anillos en la molécula pudo deducirse de las dimensiones moleculares y por el aislamiento de fragmentos resultantes de degradaciones en varios pasos, como el que se muestra a continuación: R HOOC HOOC H 917 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES Particularmente, la unión trans entre los anillos B y C se dedujo de la observación de que la 1,7-dicetona que se muestra más abajo no se isomerizaba por calefacción con bases, lo que indicaba que debía poseer unión trans, más estable, entre los anillos que contenían los grupos carbonilo: O O H H HO H H O HO H H O Estos estudios, por otra parte, revelaban la configuración relativa. La configuración absoluta se estableció por correlación del colesterol con el (+)-citronelal, de configuración absoluta conocida, realizando las transformaciones que se muestran en el siguiente esquema: H H H CHO O H ∆ (retro–Michael) H H CHO CHO Citronelal CHO Estudios similares realizados con otros esteroides llevaron también a conclusiones consistentes. Por ejemplo, la hormona sexual oestrona (C18H22O2) contiene un grupo carbonilo y un hidroxilo fenólico. No existe ninguna insaturación más, excepto un anillo aromático detectado por su absorción en UV. La reducción de Wolff-Kishner, seguida de deshidrogenación con selenio, condujo a ciclopentanofenantreno. La posición del grupo carbonilo se estableció utilizando métodos comentados anteriormente, resultando estar situado en la posición marcada con una X. Por tanto, la estructura de la oestrona es la que se indica a continuación: 918 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA X O H HO Oestrona Los procedimientos clásicos expuestos han permitido la elucidación correcta de la estructura de muchos terpenos, pero los resultados no siempre fueron satisfactorios. Por ejemplo, el longifoleno, un sesquiterpeno tricíclico que sólo posee una posición susceptible de ataque químico y que experimenta transposiciones con facilidad, se estudió exhaustivamente sin éxito y su estructura no pudo determinarse sin el concurso de la cristalografía de rayos X: Longifoleno 25.5. Biosíntesis y conversiones del ácido mevalónico La identidad de la unidad biológica C5, admitida actualmente como precursora de todos los terpenos, permaneció sin establecerse con seguridad durante bastante tiempo. Ciertos ácidos y aldehidos naturales, como los que se muestran a continuación, se consideraron en principio como posibles precursores de esta clase de compuestos: H H CHO 3–metilbutanal CHO 3–metil–2–butenal COOH Ácido 3–metil–2–butenoico (Ácido dimetilacrílico) COOH H COOH H Ácido E–2–metil–2–butenoico Ácido Z–2–metil–2–butenoico (Ácido tíglico) (Ácido angélico) METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES 919 Algunos de estos compuestos, de hecho, aparecen como subproductos en la ruta biogenética principal de los terpenos, pero otros, como los ácidos tíglico y angélico derivan del metabolismo de aminoácidos (isoleucina, en este caso). En cualquier caso, los estudios realizados acerca de la incorporación de todos estos posibles precursores marcados isotópicamente no condujeron a ningún resultado. El mismo isopreno, que se producía en la pirólisis de terpenos, tampoco se consideró seriamente, aunque se propusieron algunas rutas biogenéticas basadas en él. El primer gran avance en el conocimiento de la biogénesis de los terpenos fue el descubrimiento del ácido 3R-(+)-mevalónico, MVA, que resultó ser precursor de todos ellos. Los estudios realizados con MVA radioactivo demostraron que se incorporaba casi cuantitativamente en el colesterol, con pérdida de CO2. Dicho ácido se aisló por primera vez en 1956 como metabolito de una especie de Lactobacterium, encontrándose que constituía un potente factor de crecimiento de levaduras: HOOC OH HS HR OH – OOC OH OH HR HS HS HR Es usual describir este ácido en su forma aniónica, tal como se muestra a la derecha, ya que el ácido libre, no ionizado, se lactoniza rápidamente y es biológicamente inerte. 25.5.1. Biosíntesis del ácido mevalónico En la década de los años 50, Bloch, Lynen, Comforth y Popják definieron la ruta metabólica que conduce al MVA, trabajando con extractos de levaduras y de hígado de mamíferos. Estos sistemas producen esteroides (como el colesterol), como principales metabolitos, pero las etapas preliminares de la ruta biogenética hacia los terpenos son comunes para todos los organismos estudiados; por tanto, las conclusiones de estos investigadores son aplicables en general: H+ O acetoacetil–CoA tiolasa H3C—C—S—CoA O O H+ H3C—C—CH2—C—S—CoA – – H2C—C—S—CoA O H2C—C—S—CoA O HMG–CoA sintetasa 920 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA – H C OOC 3 OH O S HMG–CoA reductasa NADPH – OOC HO OH H3C H S CoA CoA H3C OH HS HR – OOC OH HR HS HS HR Una doble condensación de Claisen entre moléculas de acetilcoenzima A conduce sucesivamente a acetoacetil-coenzima A y 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). A continuación tiene lugar una reducción irreversible en dos pasos (probablemente limitante de la velocidad de reacción), a través del correspondiente hemi-tioacetal, que conduce al ácido 3R-mevalónico. Estos dos últimos pasos son muy importantes: la irreversibilidad determina que el MVA no pueda degradarse siguiendo el camino inverso. Por otra parte, la actividad del enzima HMGCoA reductasa determina el itinerario hacia los terpenos. 25.5.2. Biosíntesis de la unidad C5 El ácido mevalónico posee un centro estereogénico en C3 y por tanto existe en sus dos formas enantioméricas, pero sólo el enantiómero 3R es el responsable de la biosíntesis de terpenos. La molécula posee seis hidrógenos metilénicos proquirales, diastereotópicos, que se han representado como HR y HS, es decir, la sustitución de HR por otro isótopo del hidrógeno como D o T daría lugar a que el átomo de carbono donde está unido se transformara en centro estereogénico de configuración R. Lo mismo sucedería con HS, cuya sustitución daría lugar a un nuevo centro estereogénico de configuración S. El destino de cada hidrógeno metilénico en la biosíntesis de terpenos se ha podido determinar utilizando cada una de las seis posibles especies monotritiadas del MVA como precursores en experimentos biosintéticos. Se ha podido demostrar que, como cabía esperar, cada uno de los pasos de la ruta biosintética desde el MVA hasta la unidad C5, y por tanto hasta los terpenos, es estereoespecífico. La primera parte del proceso, que es común para todos los organismos que producen terpenos, se muestra en el siguiente esquema: – OOC O OH 2 ATP OH – O C OH O O O O– ATP O—P—O—P—OH –CO2 – 921 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES + H H Me O Me O isomerasa O—P—O—P—OH H HR HS – O – OPP Me –HR H O IPP DMAPP La fosforilación del MVA, seguida de descarboxilación y deshidratación conduce a pirofosfato de isopentenilo, IPP, que se isomeriza a pirofosfato de 3,3-dimetilalilo, DMAPP, por adición de un protón del medio y abstracción del protón pro-R de C2 (originalmente el protón pro-S en C4 del ácido mevalónico). La isomerización es estereoespecífica, conducida por la isomerasa, y probablemente transcurre a través del mecanismo concertado expuesto. Dicha isomerización, además, es formalmente reversible, aunque esencialmente irreversible en algunos organismos. Estas dos unidades C5 activadas son equivalentes biológicos de isopreno, llamadas isopreno activo, siendo los terpenos productos resultantes de su unión. 25.5.3. Conversión en terpenos El DMAPP es un agente alquilante por excelencia, ya que puede sufrir ataque nucleófilo en C1, con pérdida de anión pirofosfato, que es un buen grupo saliente. El proceso transcurre probablemente vía SN1, a través de un catión alílico que puede estar formando un par iónico con el anión pirofosfato: Me Me Me + RCH2 OPP RCH2 H H H OPP H Me R = H, DMAPP ó Me + HR R=H n RCH2 HS OPP OPP RCH2 H H R = H, pirofosfato de geranilo GPP La estereoquímica de estos procesos está bien establecida: el hidrógeno pro-R en C2 del IPP se elimina para formar un nuevo doble enlace trans. Alternativamente, también puede puede eliminar Hs para dar lugar a un nuevo doble enlace cis, como sucede en la biosíntesis del caucho natural. En cualquier caso, el curso estereoquímico de estas eliminaciones es consecuencia de las dife- 922 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA rentes conformaciones que puede adoptar el IPP en la cavidad activa de los enzimas responsables ( por ejemplo, prenil transferasa). Prácticamente puede incorporarse cualquier número de unidades C5 para producir la gran variedad de terpenos encontrados en la naturaleza. La mayoría de ellos poseen estereoquímica «todo-trans». A continuación se muestran algunos ejemplos: OPP C5 + C5 OPP H IPP PPO OPP isomerasa DMAPP GPP NPP pirofosfato de nerilo Monoterpenos (C10) OPP C10 + C5 Sesquiterpenos (C15) H GPP IPP OPP FPP pirofosfato de farmesilo PPO PPO H C15 + C5 Diterpenos (C20) PPO PPO IPP FPP C15 + C15 C20 + C20 PPO GGPP pirofosfato de geranil–geranilo Triterpenos y Esteroides (C30) Tetraterpenos (Carotenoides (C40) C5 Sesterterpenos (C25) Alrededor del 1% de todas las especies de plantas tienen la capacidad de sintetizar poliisoprenoides cis, siendo el más importante de estos compuestos el cau- METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES 923 cho. Su fuente comercial, Hevea Brasiliensis, se ha seleccionado por su capacidad de convertir el ácido mevalónico casi exclusivamente en caucho: MVA GGPP(C10) n IPP n = 500 - 5000 Me n 25.6. Hemiterpenos Debido a su elevada reactividad, no es sorprendente que se conozcan pocos ejemplos de hemiterpenos. El isopreno forma parte de las emisiones de las hojas de muchas especies de plantas y puede actuar como hormona vegetal, jugando un papel similar al del etileno. El isopentenol y alcohol 3,3-dimetilalílico, resultantes de la hidrólisis de IPP y DMAPP, se encuentran en algunos aceites, bien libres o como ésteres. Es posible que su abundancia sea mayor que la que se observa, ya que se pierden con facilidad en los procesos de extracción debido a su volatilidad. El acetato de 3,3-dimetilalilo, cuya volatilidad resulta ventajosa, es una feromona de defensa de las abejas. Isopreno OH OH OCOCH3 Isopentenol E–3–metil–2–buten–1–ol Acetato de E–3–metil–2–buten–1–ilo El fuerte carácter electrófilo del DMAPP, que es una fuente potencial del carbocatión Me2C=CHCH2+, hace que éste forme meroterpenos con gran facilidad. La humulona, por ejemplo, es un principio amargo del lúpulo: O O HO OH Humulona 924 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Considere los terpenos que se muestran a continuación e indique con líneas de puntos las unidades de isopreno en que pueden descomponerse. Clasifique estos compuestos de acuerdo con el número de dichas unidades ¿Existe alguna anomalía? ¿Cómo puede explicarse ésta? CH2OH CH2OH 2 1 3 OH OH CH2OH H 4 COOH 5 6 7 2. El menteno es un monoterpeno de fórmula molecular C10H18 que se encuentra en la esencia de tomillo. Por tratamiento con permanganato potásico conduce a un cetoácido intermedio, A (C10H18O3) que da negativa la reacción del haloformo. La posterior oxidación de A conduce a B (C7H12O4) que por calefacción con Ba(OH)2 se transforma en 3-metilciclopentanona. Por otra parte, la calefacción del menteno con selenio conduce a 4-isopropiltolueno. Deduzca la estructura del menteno, así como las de los compuestos intermedios. 3. a) El bisaboleno, de fórmula molecular C15H24, se encuentra en la mirra y en el aceite de bergamota. La hidrogenación sobre Pt/AcOH da lugar a un compuesto A, C15H30. ¿Cuántas insaturaciones posee el bisaboleno y cuántas se deben a la presencia de anillos? b) La hidrogenación parcial de bisaboleno da lugar a un compuesto B, C15H28, de cuya ozonolisis se aislan 6-metil-2-heptanona y 4-metilciclohexanona. ¿Cuál es la estructura del compuesto B? c) En la ozonolisis de bisaboleno se obtienen, entre otros productos, acetona y ácido 4-oxopentanoico. ¿Qué se puede afirmar hasta ahora sobre la estructura del bisaboleno? 925 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES d) De las flores del naranjo se obtiene el nerolidol, cuya ciclación catalizada por ácidos conduce, entre otros productos, a bisaboleno y bisabolol (un alcohol derivado de éste). La estructura del nerolidol se muestra bajo estas líneas: OH ¿Puede establecerse definitivamente la estructura del bisaboleno? Proponga un mecanismo para la ciclación mencionada. ¿Cuál es la estructura del bisabolol? 4. El isopreno se dimeriza en condiciones térmicas conduciendo a un compuesto ópticamente inactivo que durante algún tiempo se denominó dipenteno. Dicho compuesto fue identificado finalmente como la forma racémica de un monoterpeno regular natural. Identifique dicho terpeno y la reacción que conduce hasta el mismo, así como los productos de su ozonolisis y de su deshidrogenación aromatizante. 5. a) Sugiera cómo puede formarse el sesquiterpeno Farnesol (aroma del lirio del valle) 3 a partir de pirofosfato de geranilo 1 y pirofosfato de isopentenilo 2: OPP 1 OPP 2 OH 3 b) Los diterpenos son compuestos que contienen unos 20 átomos de carbono y derivan del pirofosfato de geranilgeranilo: OPP Proponga un esquema que explique la biosíntesis de este compuesto. 926 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. CH2OH CH2OH 2 1 3 OH OH CH2OH H COOH 5 4 6 7 De acuerdo con las unidades de isopreno presentes, la clasificación se establece de la siguiente manera: 1, 3, 6 y 7, monoterpenos; 2 y 4, sesquiterpenos; 5, diterpeno. Los compuestos 5 y 6 presentan uniones entre las unidades de isopreno diferentes a la normal «cabeza-cola» (las señaladas con flechas de trazo grueso). Son, por tanto, terpenos irregulares. 2. Teniendo en cuenta que la deshidrogenación aromatizante conduce a 4-isopropiltolueno (p-cimeno), caben en principio 3 posibilidades para una estructura de fórmula C10H18: Se ∆ 1 2 3 El compuesto 2, por oxidación, conduciría a un diácido, mientras que 1 y 3 darían lugar a cetoácidos: 927 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES COOH KMnO4 O 1 4 COOH COOH KMnO4 2 4 O KMnO4 COOH 3 6 El cetoácido 6 daría positiva la reacción del haloformo, puesto que se trata de una metilcetona; por tanto, 4 es el cetoácido A y la estructura del menteno corresponde al compuesto 1. La confirmación de ésta se obtiene de las siguientes reacciones indicadas en el enunciado: COOH O COOH KMnO4 COOH ∆ Ba(OH)2 O A (C10H18O3) B (C7H12O4) La posterior oxidación de A conduce al diácido B, cuya descarboxilación a través de la sal bárica conduce a 3-metilciclopentanona. 928 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. a) Por hidrogenación total se adicionan tres moles de hidrógeno, lo que indica que A, de fórmula general CnH2n, posee aún una insaturación que obviamente corresponde a un ciclo. Por tanto, el bisaboleno posee cuatro insaturaciones, una de las cuales corresponde a un ciclo y las otras tres a dobles enlaces. b) La hidrogenación parcial conduce a B que, de acuerdo con lo establecido hasta ahora, ha de poseer un doble enlace y un ciclo. Teniendo en cuenta los productos que se forman en su ozonolisis, la estructura de B tiene que ser: O O3 + O B (C15H28) c) Teniendo en cuenta que en la ozonolisis del bisaboleno se forman acetona y ácido 4-oxo-pentanoico, deben estar presentes los elementos estructurales: y Por tanto, a la vista de la estructura de B, parece claro que el bisaboleno puede responder a una de las tres estructuras que se muestran a continuación: 1 2 3 929 METABOLITOS DERIVADOS DEL MEVALONATO: ISOPRENOIDES d) La estructura definitiva del bisaboleno puede confirmarse por la ciclación del nerolidol: H + –H2O + OH OH2 + OH + –H + H2O Bisaboleno Bisabolol 4. El isopreno (2-metil-1,3-butadieno) es un dieno conjugado que da la reacción de Diels-Alder consigo mismo. Como el terpeno que se obtiene es regular, la unión entre las unidades de isopreno es de tipo «cabeza-cola»: ∆ O3 O H + H2C O + Limoneno ∆ Se O O 930 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 5. a) OPP H H2O OPP OPP OH b) OPP H OPP OPP Tema 26 Monoterpenos SUMARIO 26.1. Introducción 26.2. Biosíntesis de monoterpenos regulares 26.3. Monoterpenos irregulares 26.3.1. Biosíntesis de monoterpenos irregulares 26.4. Iridoides 26.4.1. Biosíntesis de iridoides 26.5. Síntesis de monoterpenos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 933 MONOTERPENOS 26.1. Introducción El descubrimiento de que muchos derivados cristalinos de una amplia variedad de monoterpenos podían recuperarse, sin experimentar transposiciones, por tratamiento de fracciones de aceites derivados de las plantas con cloruro de nitrosilo, NOCl, impulsó fuertemente los estudios acerca de esta clase de compuestos hacia finales del siglo XIX. No obstante, raras veces podían obtenerse muestras puras de los hidrocarburos de esta familia antes de la aparición de la cromatografía de gases, CG, hacia 1953. Los alcoholes, cetonas, etc., se habían aislado mucho antes como sólidos cristalinos o por derivatización. Es frecuente que en la naturaleza se encuentren ambos enantiómeros puros de los monoterpenos. Muchas veces difieren en el olor y sabor; por ejemplo los de la (+)- y (-)-carvona son característicos de la alcaravea (comino) y menta, respectivamente: O O (+)–Carvona (Alcaravea) (–)–Carvona (Menta) Durante la última década se ha podido demostrar que muchos monoterpenos juegan un importante papel en ecología química. Por citar algunos, entre muchos otros, el α-pineno, mirceno, geraniol y citral pueden actuar de forma muy variada, como feromonas sexuales, de agregación, de rastreo o seguimiento y alarma de abejas, gorgojos y gusanos de seda y constituyen también secreciones de defensa en hormigas y escarabajos: OH H α–Pineno Mirceno Geraniol O Citral Los gorgojos macho del algodón se ven atraidos por las plantas donde habitan, debido a la secreción de (+)-α-pineno, el cual ingieren y metabolizan transformándolo en otros monoterpenos poco comunes, como los que se muestran bajo estas líneas, que resultan atractivos para las hembras: 934 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA CHO OH OH + + H Otros monoterpenos como el alcanfor y el 1,8-cineol, emitidos por una diversa variedad de plantas (predominantemente de zonas áridas) como eucaliptus y artemisa, inhiben la germinación y el desarrollo de raíces de otras especies competitivas: O O Alcanfor 1,8–Cineol Otros actúan como atrayentes de insectos polinizadores o, por el contrario, repelentes de aquellos que pueden resultar perjudiciales para las plantas que los producen. Continuamente se están descubriendo patrones de co-evolución de plantas e insectos. En la siguiente figura se muestran algunos ejemplos más de monoterpenos importantes: OH Limoneno OH α–Terpineol Borneol β–Pineno O OH 3–Careno Tuyona p–Cimeno Timol El limoneno y el α-terpineol son componentes de aceites esenciales de cítricos, mientras el 1,8-cineol, visto anteriormente, se encuentra en el eucaliptus y ajenjo. 935 MONOTERPENOS El limoneno es uno de los 14 isómeros estructurales del p-mentadieno, seis de los cuales se encuentran en la naturaleza. El borneol, alcanfor y β-pineno están muy extendidos, mientras que el 3-careno y la tuyona sólo predominan en algunos aceites de pocos géneros de plantas. El p-cimeno y el timol son derivados aromáticos del mentano. 26.2. Biosíntesis de monoterpenos regulares Los monoterpenos regulares se han denominado así por obedecer a la regla del isopreno. Todos los ejemplos que se han mostrado hasta ahora son de esta clase de monoterpenos. Las investigaciones acerca de la biosíntesis de monoterpenos se han visto siempre dificultadas por la pequeña incorporación de MVA marcado radiactivamente en todas las plantas. Es frecuente encontrar tan sólo entre un 0,01 a 0,1% de la marca radiactiva en los monoterpenos aislados. Los compuestos alicíclicos, monocíclicos y bicíclicos se encuentran en muchas plantas y ciertos insectos, pero son raros en animales. Los estudios enzimáticos llevados a cabo han mostrado que tanto los compuestos acíclicos como los alicíclicos son derivados de los pirofosfatos de geranilo y nerilo, GPP y NPP (tema 25). Un problema fundamental deriva del siguiente hecho: ya que el NPP posee un doble enlace de configuración Z en C2, si se forma directamente a partir de IPP y DMAPP, necesariamente tienen que existir dos modos diferentes de acoplamiento para explicar la formación de GPP (config. 2E) y NPP. Los dos posibles modos de reacción se han mostrado en el tema 25, pero se volverán a recordar aquí: HR HS E OPP OPP + –HR H PPO GPP HS Z HR OPP H + –HS OPP PPO N PP No obstante, los estudios realizados utilizando (4R) y (4S)-4-3H-MVA, es decir, ácidos mevalónicos monotritiados, mostraron que el hidrógeno 4S era el que se per- 936 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA día, tanto en la formación de geraniol como nerol (OH en lugar de OPP en ambos casos). Téngase en cuenta que el hidrógeno 4-pro-S del MVA se transforma en el 4-pro-R del IPP (Tema 25). Este hecho estaría de acuerdo con dos posibilidades: a) Un itinerario común, de manera que se formaría en primer lugar GPP y posteriormente se isomerizaría a NPP, probablemente vía aldehído, a través de una secuencia redox: H O OH OPP H H H secuencia redox reversible H H H O OH NPP GPP La isomerización de aldehídos tendría lugar de manera espontánea, probablemente a través de una adición Michael de agua seguida de retro-eliminación. Los estudios con marcaje isotópico han mostrado que esta ruta tiene lugar en Rosa damascena y otras especies in vivo, pero en otras plantas el mecanismo está de acuerdo con una segunda posibilidad: b) Una ruta de isomerización-ciclación GPP ⇔ LPP (pirofosfato de linalilo) ⇔ NPP catalizada por enzimas (isomerasas-ciclasas). Se ha demostrado que esta segunda ruta tiene lugar en especies como Salvia officinalis (artemisa), Tanacetum vulgare (tanaceto o atanasia), Mentha spicata (menta romana) y Foeniculum vulgare (hinojo), entre otras, las cuales producen monoterpenos cíclicos, en su mayor parte derivados del LPP: OPP H OPP H OPP GPP LPP NPP OH CHO OH Citral Linalol Citronelol β–Mirceno 937 MONOTERPENOS Las enzimas isomerasas-ciclasas transforman el GPP en LPP que es el principal precursor de los monoterpenos cíclicos y bicíclicos, tal como se muestra en el siguiente esquema: + LPP + OH α–Terpineol O + H H c CH2 a + α–Pineno a b c Alcanfor transp. WagnerMeerwein β–Pineno trans. b WagnerMeerwein + O + Fencona + + O HO Canfeno Terpinen–4–ol Tuyona Originalmente se sugirió que las ciclaciones que conducen a monoterpenos monocíclicos y bicíclicos tenían lugar a partir de intermedios catiónicos, con transposiciones de Wagner-Meerwein de diversos enlaces y migraciones de hidruro que darían lugar a la gran diversidad de esqueletos hidrocarbonados que se encuentran en la naturaleza. Ciertamente, estas cascadas de transposiciones son bien conocidas in vitro, como por ejemplo aquellas que tienen lugar en el esqueleto de bornilo, estrechamente relacionadas con la controversia acerca de carbocationes clásicos o no clásicos (Temas 5 y 6). No obstante, in vivo, es menos probable que existan carbocationes discretos. Más bien parece que los principales intermedios son pares iónicos de contacto con el grupo pirofosfato como anión. Ello se ha establecido en el caso del pirofosfato 938 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA de 2-bornilo, producido por la artemisa, tal como se muestra en el siguiente esquema, donde se representan con mayor detalle las conformaciones reactivas del LPP que están implicadas en las reacciones de ciclación: O 18 O Mg O P O P 18 O O– –O 18 OPP + OPP O 18 OPP (+)–Pirofosfato de bornilo OPP – O Mg O P O P 18 O O– –O + OPP H 2 + 2 + 1 1 (+)–α–pineno OPP En los pocos casos donde se ha llevado a cabo la degradación completa de monoterpenos marcados, se ha encontrado, a veces sorprendentemente, que las marcas procedentes del ácido mevalónico, MVA, o del CO2 (suministrado a concentraciones fisiológicas normales) residen casi por completo en las mitades superiores de las moléculas; es decir, la marca se incorpora a partir del IPP, pero no del 939 MONOTERPENOS DMAPP. Así, para la tuyona, procedente del Tanacetum vulgare, la marca sólo se encuentra en el carbono carbonílico: O – O OH * OH * + OPP * PPO [2–14C]–MVA [O] O * * * + Tuyona H H + 26.3. Monoterpenos irregulares Se ha mencionado anteriormente que en la naturaleza se encuentran monoterpenos irregulares, que constituyen aparentes excepciones a la regla del isopreno. En la mayoría de los casos, si no en todos, son derivados del ácido mevalónico, vía intermedios de dos unidades C5, IPP y DMAPP, procedentes de éste. A diferencia de lo que sucede en los monoterpenos regulares, diferentes procesos de transposición dan lugar a que en este grupo de compuestos se formen estructuras cuya naturaleza no es de carácter isoprenoide. Los tres principales tipos de esqueletos se muestran en la siguiente figura: Crisantemilo Artemisilo Santolinilo 26.3.1. Biosíntesis de monoterpenos irregulares Los compuestos derivados de los tres tipos estructurales que se acaban de mencionar son casi exclusivos de los Compositae (la familia que incluye las margaritas). Teniendo en cuenta que muy frecuentemente pueden encontrarse en plantas de 940 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA esta familia dos tipos de esqueletos, parece razonable suponer que en su biosíntesis está involucrado un precursor común. Los estudios in vitro han mostrado que los esqueletos antes mencionados pueden interconvertirse en determinada extensión y podrían derivar de especies catiónicas comunes, tal como se muestra en el siguiente esquema: OH Alcohol crisantémico + CH2 + ? ? HO + + Alcohol Yomogi + OH OH OH Alcohol artemisa Alcohol Santolina Es interesante comentar aquí que que en un experimento no enzimático se obtuvo en pequeña proporción el alcohol encerrado en el recuadro, resultante de una fusión «cabeza-cabeza» del esqueleto del isopreno. El esqueleto hidrocarbonado de dicho alcohol es muy importante en la biosíntesis de tri- y tetraterpenos. La ruta biosintética que conduce a este tipo de monoterpenos irregulares aún no se ha establecido con seguridad, aunque mediante experimentos realizados con extractos libres de células de Artemisa annua y Santolina chamaecyparissus se ha podido demostrar la participación de grupos sulfhidrilo enzimáticos, así como la incorporación de IPP y DMAPP, mientras que los pirofosfatos de geranilo y nerilo no se incorporan. 941 MONOTERPENOS En el siguiente esquema se muestran los resultados de dicho experimento: OPP S+ OPP OPP Pirofosfato de artemisilo OPP – R H + S+ S+ OPP Enz Pirofosfato de crisantemilo OPP Una importante clase de metabolitos crisantemílicos son las piretrinas, que poseen notable actividad insecticida y proporcionan cierta ventaja ecológica a las plantas que los producen. Algunas estructuras se muestran en la siguiente figura: Cl R Cl H H H O— Cl O O H RO— Cl O 2 1 R = CH R=H CH2 R = —CH2 CH2 O C6H5 R = —CH2 Br O O NC 3 H O Br O 942 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los compuestos naturales son de tipo 1, mientras que los análogos sintéticos, más potentes, de tipo 2, incorporan anillos de furano o restos 3-fenoxibencílicos, con el objeto de aumentar su liposolubilidad. Otros análogos de tipo 3, con una disposición cis entre los grupos éster y alquilideno, son aún más eficaces. Las piretrinas sintéticas se utilizan como insecticidas domésticos y, al igual que las naturales, son biodegradables y relativamente poco tóxicas para los animales, exceptuando los peces, por lo que debe evitarse su utilización cerca de ríos o torrentes. 26.4. Iridoides Constituyen un grupo de metabolitos de monoterpenos caracterizado por esqueletos en los cuales un anillo de seis miembros con un átomo de oxígeno está fusionado con otro anillo ciclopentánico. En la siguiente figura se muestran algunos ejemplos de este tipo de compuestos: HO H H H O O Iridomirmecina H H OH O Iridodial H MeOOC O Loganina H OGlucosa H O O Nepetalactona El término «iridoide» deriva del nombre de las especies de hormigas Iridomyrmex que utilizan la iridomirmecina y el iridodial como secreciones defensivas, ya que dichos compuestos son irritantes y ahuyentan a la mayoría de los predadores. La nepetalactona, presente en determinadas hierbas, es también un repelente de insectos y además posee un efecto excitante para los gatos, probablemente porque su olor es una reminiscencia del que ellos dejan en sus rastros. Casi todos los iridoides son de origen vegetal y normalmente se encuentran en las plantas como glucósidos. 26.4.1. Biosíntesis de iridoides Aunque quizá no resulte inmediatamente obvio que estos metabolitos sean derivados del ácido mevalónico, algunos experimentos trazadores, con marcaje isotópico, han demostrado su origen biogenético fuera de toda duda. 943 MONOTERPENOS En la actualidad se cree que la biogénesis del esqueleto básico de los iridoides sigue la ruta que se muestra en el siguiente esquema, donde puede observarse que el hidroxigeraniol y el hidroxinerol son intermedios clave: MVA OH OH H3C CH2OH Hidroxigeraniol H CHO CHO CHO H3C OH R R CHO R = Me R = CHO (Probablemente) OH R OH H3C CH2OH Hidroxinerol CHO R CHO H3C H3C H R Me Me H CHO OH H H R OH O oxidación y formación de glucósido HO Me H H MeOOC O Me [O] H OGlucosa H C1 HOOC OGlucosa O Tanto el hidroxigeraniol como el hidroxinerol son precursores eficientes de los correspondientes dialdehídos (R = Me) o trialdehídos (R = CHO) que aparecen dentro del recuadro. No obstante, no está claro aún en la actualidad si dichos trialdehídos están presentes en la ruta biogenética o si la oxidación tiene lugar en etapas más avanzadas. Aunque el mecanismo de ciclación de estos aldehídos no se conoce, el mecanismo mostrado en el esquema parece razonable, a la luz de los experimentos de marcaje isotópico. 944 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Además de su obvio interés como insecticidas naturales, los iridoides, y en particular la loganina, son objeto de mucha atención, ya que dan lugar a otros metabolitos importantes. La loganina es un intermedio clave en la ruta biosintética hacia los complejos alcaloides derivados del indol: [O] HO H HO H OGlucosa ? H O MeOOC CH2—OP H OGlucosa O MeOOC Loganina CHO Alcaloides derivados del indol NH NH NH H H H OGlucosa H NH2 OGlucosa H O MeOOC Secologanina O MeOOC H O O O H OGlucosa Gentiopricosida O H OGlucosa O O Swerosida 26.5. Síntesis de monoterpenos En los últimos diez años se han descubierto numerosos monoterpenos y se han publicado procedimientos de síntesis de compuestos de este tipo con actividad biológica interesante o estructura poco usual. En este apartado se expondrán algunos ejemplos de procedimientos recientes, así como de otros clásicos que han tenido relevancia histórica. 945 MONOTERPENOS Síntesis de ipsdienol e ipsenol El ipsdienol es uno de los principales componentes de la fragancia floral de diversas especies de orquídeas. Parece ser que juega el importante papel de atraer a las abejas. Es, asimismo, feromona de agregación del escarabajo Ips confusus, de la corteza de ciertos pinos. La síntesis de ipsdienol racémico puede llevarse a cabo con facilidad a partir de 3-metil-2-butenal tal como se indica en el siguiente esquema: OH 1) TiCl4 2) NH4F CHO + Ipsdienol SiMe3 El ipsenol, derivado del anterior, también es una feromona de escarabajos de la especie Ips. Ha podido demostrarse que algunas especies se ven atraídas por el enantiómero R y repelidas por el S, mientras que para otras sucede lo contrario. En el siguiente esquema se muestra un procedimiento reciente de síntesis estereoselectiva del ipsenol: Cl O + H2C C 1) TiCl4 2) NH4F OH Cl SiMe3 OH Me2CHMgBr CuBr/SMe2 NaOH O (S)–Ipsenol Síntesis de linalol y citral Un procedimiento clásico de síntesis de linalol , llevado a cabo por Ruzicka, así como de citral, utiliza como producto de partida bromuro de isopentenilo: 946 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 1) CH3COCH2COOEt/EtO 2) H2O/HO – CH2Br – O HC OH – C Na+ OH H2/Pd/BaSO4 Linalol O OH COOR CICH2COOR Zn H2O/HO CHO Citral Ca(HCOO)2 ∆ (destilación de la sal cálcica con formiato cálcico) – COOH Síntesis de α-terpineol Puede llevarse a cabo de manera muy sencilla a partir de vinilmetilcetona e isopreno: ∆ + O 1) CH3MgX 2) H2O O OH Síntesis de alcanfor El alcanfor es un importante terpeno bicíclico cuya estructura definitiva fue establecida por Komppa en 1909 por medio del siguiente procedimiento de síntesis: 947 MONOTERPENOS O EtO + O COOR COOR OR O – OR a) Na b) CH3I O COOR O COOR O COOR COOR Na/Hg NaOH COOH O O CH3COCI O COOH a) HBr b) Zn/AcOH COOH HO COOH HI HO COOH COOH Na/Hg O KCN O O OH C N O H2O HO – OH COOH O destilación sal cálcica Alcanfor No obstante, en la actualidad existen procedimientos de síntesis más eficientes para el alcanfor, como el que se muestra a continuación a partir de canfeno: CH3COOH H2SO4 O CrO3 HO H2SO4 + + LiAIH4 Et2O CH3COO 948 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. El ácido cis-crisantémico, 5, con importantes aplicaciones como insecticida, puede sintetizarse tal como se indica en el siguiente esquema, a partir de la hidroxicetona 1. Complete dicho esquema formulando las estructuras de los productos intermedios y reactivos que intervienen en el proceso. ¿Qué otro isómero de 3 podría formarse? ¿Qué mecanismo puede explicar la transformación de 3 en 4? CH3 O CH3SO2CI 2 m–CIC6H4CO3H (AMCPB) O Et—C—O – CH3 3 a,b 4 OH 1 COOH 5 2. La fencona, presente en la esencia de hinojo en forma levógira y en la de thuja, en forma dextrógira, es una cetona bicíclica de fórmula molecular C10H16O, que puede sintetizarse a partir del cetoéster 1 por medio de la secuencia de reacciones que se muestran en el siguiente esquema incompleto: COOR + BrCH2COOR Zn 2 H+ –H2O 3 H2/Pd/C 4 H2O/H O 1 Fencona NaNH2 CH3I O destilación de la sal de plomo + 5 (C9H14O4) Ácido dicarboxílico Complete dicho esquema, indicando todos los productos intermedios, e identifique la estructura de la fencona. 949 MONOTERPENOS 3. Proponga rutas biosintéticas que conduzcan a los siguientes monoterpenos, explicando los correspondientes mecanismos. Considere, para ello, que pueden estar presentes en el medio de reacción agua, ácidos y bases: H 1 Limoneno OH 3 Borneol 2 α–Pineno Localice en primer lugar las uniones «cabeza-cola»; ello le podrá servir de guía para proponer la formación de los restantes enlaces. 4. A continuación se muestran tres reacciones catalizadas por el enzima Prenil-transferasa. Los datos cinéticos obtenidos se utilizaron como argumento para proponer la existencia de carbocationes como intermedios en la biosíntesis de monoterpenos. Indique el correspondiente mecanismo y diga, justificándolo brevemente, si dicho argumento es razonable. CH3 CH3 OPP H2C + OPP H3C CH3 CF3 OPP CH3 CH3 F3C OPP CF3 k = 10–7 H C 3 CH3 k = 10–7 OPP CH3 OPP H2C + OPP H3C OPP H2C + H3C k=1 F3C OPP 950 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 5. El α-pineno, en cualquiera de sus dos formas enantioméricas, conduce a borneol, fencol o canfeno racémico, según las condiciones, cuando se somete a tratamiento en medio ácido. Teniendo en cuenta que todas estas transformaciones tienen lugar a través de transposiciones de Wagner-Meerwein y/o Nametkin (transposición 1,2 de metilo), formule mecanismos que expliquen dichas transformaciones (tenga presente que puede haber agua en el medio de reacción): H Borneol OH α–Pineno H+ (H2O) Fencol HO H + (±)–Canfeno 951 MONOTERPENOS Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. CH3 O O m–CIC6H4CO3H (AMCPB) CH3SO2CI OH 1 O O O Et—C—O – O OSO2CH3 2 CH3 OSO2CH3 3 O – H2O, H – O COOH 5 H OSO2CH3 4 O O CH3SO2O 6 La oxidación de Baeyer-Villiger con ácido m-cloroperbenzoico puede conducir a las lactonas 3 y 6. El mecanismo de formación de 4 a partir de 3 consiste en una SN2 intramolecular, actuando como nucleófilo el carbanión formado por desprotonación del grupo metileno de la lactona 3. La inversión de Walden da lugar a que la estereoquímica con que transcurre el proceso sea la indicada, quedando en el producto final los grupos carboxilo e isopropilideno en configuración cis. 952 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 2. COOR COOR + BrCH2COOR COOR Zn COOR H+ –H2O H2/Pd/C HO O 1 COOR 2 3 COOR COOH H2O/H + COOR COOH 4 O destilación de la sal de plomo 5 O NaNH2 CH3I – O O NaNH2 CH3I 6 3. H 1 Limoneno 2 α–Pineno OH 3 Borneol H OH La ruta biosintética a partir de pirofosfato de geranilo, que es el precursor de todos los monoterpenos puede representarse de la siguiente manera: 953 MONOTERPENOS OPP OPP Pirofosfato de geranilo (GPP) Pirofosfato de linanilo (LPP) + b a + H H2O OH a b + –H + 4. La reacción comienza por ionización del pirofosfato de 3,3-dimetilalilo, DMAPP, que da lugar al correspondiente catión alílico estabilizado por resonancia, el cual es un potente agente de alquilación: CH3 CH3 k=1 OPP H3C H3C CF3 CF3 H3C OPP H3C CH3 CH3 + + F3C + H3C CH3 k = 10–7 CF3 + + CH3 F3C H3C CF3 OPP CH3 + H3C k = 10–7 H3C CH3 + + F3C + F3C Si se sustituye un grupo metilo por CF3, que debido al efecto -I de los tres átomos de flúor posee un fuerte carácter atrayente de electrones, el correspondiente catión alilo se desestabiliza notablemente. Por ello las velocidades de alquilación del pirofosfato de isopentenilo disminuyen drásticamente, ya que el paso limitante de la velocidad del proceso global es la ionización, tanto más dificultada cuanto más inestable es el carbocatión. 954 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Estos datos cinéticos, por tanto, constituyen un buen argumento para proponer la formación de cationes alílicos (o pares iónicos derivados de éstos) como intermedios. 5. La protonación del α-pineno conduce a un carbocatión terciario que por transposiciones de Wagner-Meerwein da lugar a los correspondientes carbocationes 2-norbornílicos. Estos, a pesar de ser secundarios, están especialmente estabilizados por asistencia σ (Temas 5 y 6). Además, dichas transposiciones están favorecidas por la liberación de tensión de enlaces al pasar del ciclo de cuatro eslabones al de cinco. El ataque nucleófilo del agua a dichos cationes puede producirse por las caras exo o endo, dependiendo del impedimento estérico de los grupos metilo. Por otra parte, la transposición de Nametkin de un grupo metilo es la responsable de la racemización del canfeno: a H H + H2O a transposición de HO Wagner-Meerwein b transposición de transposición de Wagner-Meerwein Wagner-Meerwein + b α–Pineno + + H + OH H2O HO + + H + –H + –H + transposición de Nametkin + + Tema 27 Sesquiterpenos (C15) SUMARIO 27.1. Introducción 27.2. Importancia del pirofosfato de farnesilo 27.3. Sesquiterpenos acíclicos 27.4. Sesquiterpenos cíclicos. Grupos biogenéticos 27.4.1. Primer grupo biogenético 27.4.2. Segundo grupo biogenético 27.4.3. Tercer grupo biogenético 27.4.4. Cuarto grupo biogenético 27.4.5. Quinto grupo biogenético 27.4.6. Sexto grupo biogenético 27.4.7. Séptimo grupo biogenético 27.5. Propiedades biológicas de los sesquiterpenos 27.6. Fragancias y sabores naturales 27.7. Diterpenos (C20) 27.8. Sesterterpenos Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 957 SESQUITERPENOS (C15) 27.1. Introducción Los sesquiterpenos están formados por quince átomos de carbono (C15) que corresponden a tres unidades de isopreno. La familia está constituida por una gran diversidad de tipos estructurales en los que se han logrado identificar más de cincuenta esqueletos básicos. A diferencia de los monoterpenos, se sintetizan en el interior celular y se encuentran en cantidades mínimas (< 5 % peso/peso) en los aceites esenciales de las plantas a los que les confieren su sabor y olor característicos. 27.2. Importancia del pirofosfato de farnesilo Los esqueletos tipo de los sesquiterpenos derivan del pirofosfato de farnesilo (FPP), 2E,6E, de su isómero 2Z,6E y del pirofosfato de nerolidilo. Estas estructuras son ésteres fosfóricos del farnesol y nerolidol, dos importantes representantes de los escasos sesquiterpenos acíclicos de procedencia natural. O —PP —P—O—P—O– O– HS H R PPO O O– Pirofosfato de farnesilo (FPP) Isómero 2E,6E (2E,6E–FPP) OPP OPP Pirofosfato de farnesilo (FPP) Isómero 2Z,6E (2Z,6E–FPP) Pirofosfato de nerolidilo La interconversión y transformación de estos derivados en los distintos esqueletos transcurre de una manera estereoespecífica con rotura de enlaces, formación de anillos y migraciones de hidrógeno y grupos alquilo, mediante procesos concertados tales como E2 y SN2. La estereospecificidad es debida, sin duda, a la par- 958 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA ticipación de enzimas que permiten a los precursores acíclicos adoptar la conformación adecuada en la que las reacciones estereoespecíficas puedan transcurrir con facilidad. Sin embargo, para explicar las rutas biogenéticas se han establecido, de una manera hipotética y empírica, la generación y participación de especies catiónicas como intermedios que justifican la formación de las distintas estructuras. 27.3. Sesquiterpenos acíclicos Con excepción de los derivados del farnesano, presentados en el apartado anterior, la mayoría de los sesquiterpenos acíclicos contienen anillos de furano o restos tetrahidrofuránicos. Representantes de este tipo son devadona e ipomearona, este último con propiedades antifúngicas, es generado por la patata para defenderse de la infección por hongos. O O H O O devanona H O ipomearona También pertenecen a este grupo de sesquiterpenos acíclicos las hormonas juveniles que controlan la metamorfosis de los insectos. La primera hormona de este tipo (JHI) se aisló en 1967 de la polilla gigante del gusano de seda, Hyalophora cecropia. 2R 1R O CO2Me a: R1 = R2 = Me b: R1 = Me, R2 = H c: R1 = R2 = H El esqueleto es C15 con uno o dos grupos metilo añadidos (R1, R2), y parece que deriva del FPP con la adición de dos grupos metilo a partir de la S-adenosil metionina. Estudios de incorporación de metabolitos marcados han logrado clarificar la posilble ruta biosintética que se ilustra a continuación. 959 SESQUITERPENOS (C15) H+ * O * O O SCoA SCoA –CH COSCoA 2 –CH COSCoA 2 [I-14C]-propionato OH * * * OPP O OPP • O CO2Me * O– Homomevalonato OH 2R 1R OPP * O • OPP O– [2–14C]–MVA 27.4. Sesquiterpenos cíclicos. Grupos biogenéticos La mayor parte de los sesquiterpenos cíclicos pueden agruparse en siete grupos biogenéticos fundamentales. En el primero de ellos, el oxígeno del grupo pirofosfato del precursor (2E,6E-FPP) es retenido (ruta 1), pero en los otros es necesaria la presencia de un carbocatión formal que cicla de diferentes formas (rutas 2-7). 3 + 2 4 + 5 OPP H+ Ruta 1 2E,6E–FPP Rutas 2 y 3 Rutas 4 y 5 2Z,6E–FPP Nota: Las flechas de doble punta significan formación de enlaces 6 7 + Rutas 6 y 7 2E,6E–FPP 960 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 27.4.1. Primer grupo biogenético Comprende un pequeño número de compuestos que como se ha indicado, su formación a partir del 2E,6E-FPP no requiere el postulado de especies catiónicas intermedias. La ciclación a partir de la conformación adecuada del 2E,6E-FPP permite obtener el drimenol y el poligodial. La ciclación origina una unión de anillo trans- que estará presente también en otros terpenoides superiores. OPP OH CHO CHO H+ H drimenol 2E,6E–FPP H poligodial La ciclación parcial seguida de funcionalización da lugar al ácido abscísico (ABA) que es un importante regulador del crecimiento en muchas especies de plantas, porque induce y regula el letargo de las yemas e inhibe la germinación. A pesar de que el ABA es considerado sesquiterpénico, algunos autores lo han descrito como un producto de degradación de los carotenoides. Según este criterio se pueden clasificar las α- y β-iononas responsables del olor de las violetas. O OH CO2H Ácido abscísico (ABA) α–ionona O β–ionona O 27.4.2. Segundo grupo biogenético Los compuestos de este grupo derivan formalmente del 2Z,6E-FPP que por ciclación (ruta 2) conduce al esqueleto del bisaboleno. Su catión o el derivado γ-bisaboleno pueden sufrir una serie de transposiciones para dar lugar a los compuestos bicíclicos cupareno y widrol y el tricíclico thujopseno que se acumulan en diferente especies vegetales. 961 SESQUITERPENOS (C15) + + 2 catión bisaboleno + γ–bisaboleno a b b + a + + + OH cupareno widrol thujopseno 27.4.3. Tercer grupo biogenético Comprende un pequeño número de compuestos que derivan también del catión 2Z,6E-FPP pero a través de un modo diferente de ciclación (ruta 3). Se encuentra como representante el caratol. + 3 + + OH caratol 962 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 27.4.4. Cuarto grupo biogenético Los compuestos de este grupo se generan por ciclaciones tipo 4 del ión 2Z,6EFPP. Las estructuras intermedias que sufren desplazamientos 1,3 de hidruros, contienen estereoquímicas basadas en cis o trans decalinas, las cuales evolucionan posteriormente para dar lugar a los esqueletos del copaano y cubebano. H + + + 4 H + trans–decalinas H + + + H H copaano cubebano La toxina microbiana helmintosporal se forma mediante una ciclación secundaria alternativa seguida de rotura de anillo. + OHC + CHO helmintosporal 27.4.5. Quinto grupo biogenético El esqueleto primario se forma por ciclación tipo 5 del catión 2Z,6E-FPP. Una de las rutas de ciclación secundaria conduce al cariofileno, el componente mayoritario del aceite de clavo. + + 5 + H cariofileno 963 SESQUITERPENOS (C15) 27.4.6. Sexto grupo biogenético Los esqueletos primarios de este grupo y el siguiente derivan del catión del 2E,6E-FPP. Por ciclación tipo 6 origina el esqueleto del germacreno que cicla al esqueleto del eudismano. Este por un proceso posterior de transposición puede producir el eremofilano. 6 + + + + H germacreno OH eusdesmano + OH eremofilano Alternativamente, el germacreno puede ciclar a los valencanos epímeros presentes en los pomelos, o a compuestos espiránicos como por ejemplo la β-vetivona muy utilizada en perfumería. + a + + b OH OH H germacreno a valencanos b O + OH β-vetivona 964 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Asimismo, el germacreno puede sufrir una transposición de Cope para dar lugar a los elemanos. Estos últimos se han descrito como constituyentes de aceites naturales, pero no está muy claro si su presencia es el resultado de la manipulación. + H OH germacreno OH elemanos Muchos otros compuestos se forman a partir de confórmeros diferentes del ion ciclado inicialmente. Así, el bulnesol posee un anillo de siete miembros. H+ H + OH bulnesol El pachuleno y el alcohol pachuli presentan anillos tricíclicos. H + + H + HO H alcohol pachuli H pachuleno 965 SESQUITERPENOS (C15) 27.4.7. Séptimo grupo biogenético Los compuestos del último grupo de sesquiterpenos cíclicos derivan de ciclaciones tipo 7 del catión 2E,6E-FPP. El caso típico es el humuleno del aceite del lúpulo. + humuleno La configuración trans- de todas las insaturaciones se ha establecido por difracción de rayos X. Otro miembro de esta clase es el illudin S que se produce en algunos hongos luminiscentes. La ruta biogenética de este compuesto se ha realizado con compuestos marcados, en particular estudiando la incorporación de acetato 1,2-[13C2] por RMN. H + + H+ H O HO H illudin S OH H 27.5. Propiedades biológicas de los sesquiterpenos Los sesquiterpenos presentan propiedades biológicas muy variadas e importantes. Se han logrado aislar alrededor de 500 lactonas con propiedades citotóxicas que juegan un papel muy importante en la defensa de las plantas contra los herbívoros. Sus propiedades farmacológicas se han aprovechado en los preparados terapéuticos de la medicina tradicional. Uno de los más famosos es la α-santonina que se emplea en el Extremo Oriente para combatir las lombrices intestinales. Aunque 966 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA la procedencia biogenética de las lactonas sesquiterpénicas es incierta, en el caso de la α-santonina parece estar claro que deriva del eudesmol. H O H O α–santonina O OH eudesmol La α-santonina en presencia de ácido sufre una transposición dienona-fenol, seguida de epimerización en el centro bencílico, para producir una fusión de anillo cis más estable de la γ-lactona. + H+ H O transposición epimerización H HO H HO O O α–santonina O O O O En medio básico el anillo de la lactona se abre y esqueleto sufre una reacción de Michael interna. H+ base H – O O H+ O α–santonina O – CO2 O O CO2H O Otras lactonas tales como vernolepina, plenolina y elefantina, tienen propiedades anti-tumorales muy potentes. O OH O O H O H OCOCH O H O O O vernolepina HO H plenolina O HO O O O elefantina CMe2 967 SESQUITERPENOS (C15) Parece ser que la actividad biológica está asociada a la presencia de grupos carbonílicos α,β-insaturados y su capacidad de comportarse como aceptores de Michael. 27.6. Fragancias y sabores naturales Los aceites esenciales tienen una gran importancia económica, la mayor parte de las fragancias comerciales están constituidas por: aceite de lavanda, constituida por linalol; aceite de limón verde, constituido por 2-Z-citral; aceite de sándalo, constituido por santalenos; aceite de pachuli, constituido por alcohol pachuli y esencia de rosas, constituida por geraniol y citronelol. OH CHO linalol + 2–Z–citral santalenos OH OH OH alcohol pachuli geraniol citronelol Es lógico pensar que las complicadas rutas del metabolismo secundario, que dan lugar a mono y sesquiterpenos volátiles no han evolucionado solamente para satisfacer el olfato del hombre, sino que estos productos tienen una gran significancia ecológica. En la naturaleza cualquier organismo vivo desea comer, escapar de la atención de los depredadores y reproducirse; en este entorno se encuentra en competición con miembros de su propia especie y con otros de especies diferentes. En el caso más simple, algunas plantas atraen a los insectos para que colaboren en el proceso de la polinización y otras por el contrario repelen a los insectos y otros herbívoros. Puesto que las especies químicas volátiles pueden transmitirse a través del espacio, en muchos casos las plantas y los insectos se comunican con la ayuda de los terpenos volátiles. Así por ejemplo, la abeja (Apis mellifera) emite una mezcla 968 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA de 2-Z-citral, ácido nerólico, geraniol y ácido geránico para atraer a otras abejas y comunicarles la fuente de néctar descubierta. CO2H OH CHO 2–Z–citral CO2H ácido nerólico geraniol ácido geránico 27.7. Diterpenos (C20) Estos terpenoides de veinte átomos de carbono no pertenecen a los sesquiterpenos pero se estudian aquí por estar muy relacionados con ellos. El precursor de los diterpenos es el pirofosfato de 2E,6E,10E-geranilgeranilo (GGPP) o su isómero geranillinaloico que se forman, a su vez, por condensación del pirofosfato de isopentenilo (C5, IPP) con el 2E,6E-FPP (C15). PPO OPP H OPP C15, 2E,6E–FPP C5, IPP C20, 2E,6E,10E,–GGPP OPP C20, GLPP Existen pocos ejemplos de diterpenos acíclicos naturales, aunque uno de ellos es el fitol que constituye la cadena lateral lipófila de la clorofila. 969 SESQUITERPENOS (C15) OH fitol En el laboratorio se han preparado diferentes derivados monocíclicos y policíclicos por ciclaciones estereoespecíficas del geranilgeraniol (GGOH) en medio ácido. Se pueden esperar ciclaciones similares in vivo para dar lugar a los metabolitos naturales. Existen dos modos posibles de ciclación que originan dos configuraciones en la unión de los anillos A:B, la más común 5α,10β y la 5β,10α. Como en el caso de los sesquiterpenos, los diterpenos derivan de modificaciones posteriores de las especies catiónicas hipotéticas. En el esquema se muestran ambas configuraciones así como la formación de la 5α, 10β. OPP H+ GGPP H H OPP + 1 10 9 H 2 A5 B8 + 3 7 H 6 4 5α, 10β OPP 1 10 9 2 A 5 BH 8 + 3 7 H 6 4 5β, 10α OPP 970 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA A continuación se presentan las rutas biosintéticas de algunos diterpenos representativos. OPP GGPP H + H MeOCO OCOMe O O H O H OCOMe taxinino C6H5 cembreno 971 SESQUITERPENOS (C15) La ciclación en medio ácido, tanto del GGPP como del GLPP, conduce a un carbocatión intermedio que es el precursor del filocladeno, el ácido abiético, componente junto con el cembreno de la resina del pino, y el viscerenol A. OPP OPP H H+ H H+ GGPP GLPP OPP OPP H H H H + H H H HO H H filocladeno H HO2C H ácido abiético H HO HOH2C H viscerenol A 972 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los diterpenos más estudiados son las gibberellinas, aisladas de los medios de cultivo del hongo patógeno Gibberella fujikuroi que infecta los semilleros de arroz, produciendo un crecimiento excesivo de las plantas, seguido de colapso y finalmente la muerte de estas. El prototipo es el ácido gibberellico, conocido actualmente como GA3. OH H O CO2H HO O ácido gibberellico Se ha demostrado que se encuentra también en plantas superiores para controlar la división celular, el crecimiento, la floración y ser antagonista del ácido abscísico. El GA3 es un compuesto constituido por diecinueve átomos de carbono (C19) y en la actualidad se conocen más de 80 gibberellinas relacionadas (GA1 a GA80) con esqueleto del gibberellano incluyendo compuestos con diecinueve y veinte átomos de carbono (C19 y C20). La biosíntesis del ácido gibberellico ha sido extensivamente estudiada y se ha propuesto que transcurre a través del kaureno, un metabolito con estereoquímica 5β,10α. H H kaureno A continuación se presenta la ruta propuesta para la biosíntesis del GA3, empleando ácido mevalónico marcado con carbono-14, [2-14C]-MVA, como precursor. 973 SESQUITERPENOS (C15) . . OPP [2–14C]–MVA . . . 14C-GGPP . H . . OPP . . H . + H . H . H . + . . H . . H . H . H . kaureno . . H . . R . [O] H R = —CH2OH —CHO —CO2H . H [O] . . O—H H CO2H H R' H . . OH HO R H CO2H H . R = —CHO R’ = —Me CO . 2H . O . H O HO [O] . . GA3 —CO2H —CH2OH —CHO —CH2OH –CO2 974 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 27.8. Sesterterpenos Los sesterterpenos son los metabolitos isoprénicos que contienen veinticinco átomos de carbono (C25). Su presencia en la naturaleza es escasa y su generación puede interpretarse a través de un acoplamiento de GGPP (C20) con IPP (C5). Se conocen relativamente pocos compuestos y la mayoría pertenece a las ofiobolinas producidas por hongos, como es el caso de ofiobolina B. H OHC OH H O H OH ofiobolina B En la cera de algunos insectos se han identificado algunos sesterterpenos interesantes como el ácido gascárdico. H H H CO2H ácido gascárdico De las esponjas del género Ircinia se han aislado sesterterpenos que contienen anillos furánicos. OH O O variabilina O 975 SESQUITERPENOS (C15) Ejercicios de autocomprobación 1. Proponer un mecanismo que justifique la formación del sesquiisocanfano α-santaleno a partir del sesquibornano canfenilol. HO α–santaleno canfenilol 2. Proponer una síntesis para el sesquiterpeno gnididiona que esté de acuerdo con la siguiente retrosíntesis. H X O O CO2Me CO2– + + _ O O O O gnididiona 3. Justificar el siguiente análisis retrositético propuesto para la síntesis de una cetona tricíclica, intermedio en la preparación del α-cendreno. O O H O O 976 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 4. Completar el siguiente esquema de síntesis empleado en la preparación del Drimano warburganal. O CH2OH CH2OH O a b CH2OH OH CH2OH CH2OH O CH2OH c d CHO OH CHO warburganal 5. En 1995, Schinzer y colaboradores publicaron la primera síntesis total del sesquiterpeno β-pinguiseno de acuerdo con el siguiente análisis retrosintético. O O O SiMe3 β–pinguiseno 977 SESQUITERPENOS (C15) Analizar y comentar las diferentes etapas del esquema sintético que se presentan a continuación. resina ácida (Amberlita 15) O SiMe3 O O O O3 O Zn/HOAc O 76 % O O 68 % OMe 1. LDA, - 78 °C O C6H5SeBr 2. H2O2 O O MeMgBr, CuI 27 % LiAIH4 O 77 % Amberlita 15 69 % OH O O O O O 1. NaH; CS2; Mel 2. AIBN Bu3SnH O O 93 % 1. LDA, –78 °C; Tf2NC6H5 2. Bu3Sn–CH CH2, PdP[P(C6H5)3]4 77 % 43 % 978 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Es el resultado de una transposición de Wagner-Meervein (ver Temas 5 y 6). En medio ácido se produce la protonación de grupo hidroxilo que origina un carbocatión el cual se transpone para producir el carbocatión más estable. HO + H2 O + H+ canfenilol + –H+ α–santaleno 979 SESQUITERPENOS (C15) 2. El esquema de síntesis se basa principalmente en la química de carbaniones y enolatos. CO2Me CO2H 1. LDA 2. MeOH/H+ + O O O O CO2Me O O H2NNMe2 CO2Me O CO2Me – 1. Me3SiNSiMe3Na+ 2. MeI (exceso) N calor Me2N O O CO2Me O Br LDA O CO2Me H H O K+ –Oterc–Bu O O O O O gnididiona O 3. El proceso de ciclación transcurre mediante una reacción de Michael intramolecular. O – O O O OH– O H O 980 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 4. a) Es una reducción de la lactona con LiAlH4 para producir un diol. b) El doble enlace se oxida con ácido meta-cloroperenzoico (MCPBA) para rendir un epóxido. c) Apertura e isomerización del epóxido con una base fuerte no nucleófila: dietilamiduro de Litio, Et2NLi. El tratamiento acuoso final conduce al alcohol alílico. HOH2C O H CH –OH C 2 OH Et2NLi O– –OH C 2 CHO– O– ~H+ CH2O– H H2O HOH2C OH CH2OH d) Los alcoholes primarios se oxidan fácilmente a aldehídos con dimetilsulfóxido, (DMSO), el proceso se denomina oxidación de Swern. Existen diversos agentes que activan el DMSO, en este caso se utiliza anhidrido trifluoroacético (TFAA). CH3 O S Me Me (CF3CO)2O CH2Cl2 S H 3C + O O –O R CH3 O S + HO2CCF3 + R Me Me H S H 3C + O 2CCF3 CF3 OH R –O H 2CCF3 981 SESQUITERPENOS (C15) 5. El esquema sintético está constituido por un proceso lineal de ocho etapas con un rendimiento global de 2,4 %. Primera etapa: La síntesis comienza con la ciclación en medio ácido del propargilsilano terminal. O SiMe3 El uso de una resina de cambio iónico catiónica (Amberlita 15 con grupos sulfónicos) proporciona el medio necesario para esta ciclación y además facilita la formación del correspondiente acetal mediante un proceso de transacetalización. De esta manera el grupo cetónico permanece protegido durante toda la síntesis. Segunda etapa: El aleno resultante sufre una ozonolisis que lo transforma en una ciclopentanona. Tercera etapa: La formación de la ciclopentanona α,β-insaturada transcurre mediante el método de eliminación de selenóxido. El proceso comienza con la formación del selenil derivado en posición α del grupo carbonílico por tratamiento con bromuro de fenilselenilo en medio básico. Posteriormente se forma el selenóxido por oxidación con peróxido de hidrógeno, para finalmente inducir la eliminación de este derivado con calor. O O O O LDA C6H5SeBr O O SeC6H6 H2O2 O O O O calor O O O SeC6H6 982 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Cuarta etapa: El grupo metilo en posición β del grupo cetónico se introduce mediante una adición 1,4 con ataque exo de un carbanión organometálico. Quinta y sexta etapa: Estas dos etapas están implicadas en la reducción total del grupo cetónico. Primero se reduce a alcohol con LiAlH4 y posteriomente se produce una rotura radicalaria en presencia de hidruro de tributil estannano (método de BartonMcCombie). Conviene indicar que AIBN es el azo-bis-isobutironitrilo y se emplea en este tipo de reacciones como iniciador de radicales libres. Séptima etapa: El grupo cetónico inicial se desprotege mediante la hidrólisis del acetal con la resina de cambio iónico Amberlita 15. Octava etapa: La desprotonación con LDA a baja temperatura conduce a un enolato que es atrapado con N-fenil-bis(trifluorometanometanoimida) para dar lugar a un único triflato enólico. Este derivado reacciona con vinilestannano en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) para rendir el compuesto final deseado. Tema 28 Triterpenos (C30). Otros terpenos SUMARIO 28.1. Introducción 28.2. Esteroides 28.2.1. Biosíntesis de esteroides 28.2.2. Rutas biosintéticas propuestas 28.3. Tipos de esteroides y funciones biológicas 28.3.1. Esteroles 28.3.2. Ácidos biliares 28.3.3. Hormonas sexuales de mamíferos 28.3.4. Corticosteroides 28.3.5. Saponinas 28.3.6. Glicósidos cardiacos 28.3.7. Vitamina D 28.4. Triterpenos no esteroídicos 28.5. Otros terpenos. Carotenoides (C40) 28.5.1. Vitamina A Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 985 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS 28.1. Introducción Los triterpenos contienen treinta átomos de carbono (C30) y representan a metabolitos, tales como el colesterol, las hormonas sexuales de los mamíferos, las vitaminas D, etc., que son vitales para la integridad de muchos organismos vivos, especialmente animales. El colesterol y otros esteroides no son verdaderos triterpenos porque contienen un número menor de átomos de carbono, esqueletos de C27 a C29; sin embargo se consideran como triterpenos porque todos derivan del escualeno, precursor de treinta átomos de carbono. escualeno (C30) Este polieno se encuentra en grandes cantidades en el aceite de ballena pero solamente aparece en trazas en otros materiales. Se deriva de dos unidades de pirofosfato de farnesilo (FPP) unidas de una forma poco frecuente «cola-cola». La estereoquímica de este proceso se ha analizado utilizando compuestos marcados y se ha propuesto que tiene lugar a través del pirofosfato de pie-escualeno como intermedio. –X–Enz OPP + H H H H OPP X–Enz –H+ 986 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA –H+ OPP H H NADPH* + H * H H escualeno (C30) 28.2. Esteroides La denominación de esteroides se refiere a una subclase de triterpenos que poseen como característica común el anillo de 17H-ciclopenta[a]fenantreno, más o menos hidrogenado y sustituido por dos grupos metilo angulares. R 18 19 2 3 1 A 4 10 5 11 9 B 6 12 13 C 14 17 D 16 15 8 7 Hexadecahidrociclopenta[a]fenantreno Al grupo de los esteroides pertenecen los siguientes cuatro tipos de productos naturales que, sin duda están estrechamente relacionados biogenéticamente: a) Esteroles, que han dado nombre a todo el grupo; b) Los ácidos biliares; c) Una serie de venenos vegetales y animales (glicósidos de la digital y estrofanto, venenos del sapo y saponinas), y finalmente, d) El gran grupo de las hormonas sexuales y de TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS 987 las cápsulas suprarrenales. Se trata de un grupo de sustancias que tienen extraordinaria importancia desde el punto de vista fisiológico, constituyendo por esta razón quizá el grupo de sustancias naturales más estudiadas durante este siglo. La mayoría de los esteroides derivan del colestano (A/B trans) o del coprostano (A/B cis) 18 12 • 17 11 13 C 14 D 16 19 15 1 • 9 • 2 10 8 A 5 B 7 3 4 6 Colestano 18 12 • 17 11 13 C 14 D 16 19 15 1 • 9 • 2 10 8 A 5 B 7 3 4 • 6 Coprostano con las cuatro siguientes modificaciones moleculares características: 1. Mediante introducción de una o varias funciones oxigenadas en el sistema de anillos, de las que con pocas excepciones una se encontrará siempre en el carbono 3. 2. Mediante introducción de un doble enlace C=C a partir del átomo de carbono 5 en el anillo A o B, que conduce en consecuencia a la eliminación de la simetría en este carbono. 3. Mediante una degradación oxidativa, más o menos completa de las cadenas laterales y, finalmente, 4. mediante una aromatización del anillo A (solamente observada en algunas hormonas sexuales), que en ocasiones va ligada a la eliminación del grupo metilo angular (átomo de carbono 19). 28.2.1. Biosíntesis de esteroides Las estructuras policíclicas formadas a partir del escualeno se pueden racionalizar teniendo en cuenta la facilidad del escualeno para plegarse (conformaciones pseudo silla y bote) y adaptarse a la superficie de una enzima-ciclasa y cumplir los requerimientos esteroelectrónicos necesarios para sufrir la ciclación. Este proceso suele iniciarse por una apertura de anillo del monoepóxido del escualeno en medio ácido, para continuar con transformaciones sucesivas de intermedios catiónicos. Estudios experimentales han demostrado que la epoxidación puede producirse en ambos extremos del escualeno, lo que permite deducir que para la epoxidación, la molécula de escualeno se desprende del complejo formado con la enzima-sintasa. Una vez fuera del entorno asimétrico de la enzima, la molécula se comporta como 988 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA cualquier molécula orgánica simétrica, lo que explica la facilidad de epoxidación en cualquiera de los dos extremos. escualeno (C30) O2 NADPH O La apertura del epóxido en medio ácido conduce, dependiendo de la conformación del esqueleto (silla-bote-silla-bote o silla-silla-silla-bote), a las dos especies catiónicas, que darán lugar a las diversas series de esteroides y triterpenos. + H+ H O H H HO H Conformación silla–bote–silla–bote + H H+ H O H HO Conformación silla–silla–silla–bote H 989 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS Las sucesivas etapas de ciclación parecen implicar la participación de nucleófilos anclados a una enzima-ciclasa. Estudios experimentales en el laboratorio han demostrado que cualquier sustrato análogo al escualeno que satisfaga ciertos requisitos estructurales y estereoelectrónicos puede ciclar para originar un análogo del colesterol. El uso de tales análogos ha permitido averiguar los requerimientos estructurales mínimos para la formación de esteroides con la participación de la enzima-ciclasa. O (Me) H (Me) (Me) (Me) estructura mínima 28.2.2. Rutas biosintéticas propuestas A continuación se presentan las rutas biosintéticas que conducen bien a esteroides o bien a triterpenos. Ruta de Lanosterol–Colesterol 24 + 25 H H transposición 14 H H HO 4 H lanosterol reducción –3 × Me HO H Hormonas sexuales, ácidos biliares y vitamina D H HO 14 H colesterol 990 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La biosíntesis de colesterol ha sido la más ámpliamente estudiada debido de su implicación en enfermedades cardiovasculares. Ruta de Cicloartenol + H H H HO H HO H * H HO H H transposición + EnzX– –3 × Me + Me* a partir de metionina ergosterol X Enz H H HO * * cicloartenol H H HO H sitosterol y otros fitosteroles En general, los animales emplean la ruta del lanosterol a colesterol, mientras que las plantas utilizan la vía a través del cicloartenol para producir fitosteroles, como el ergosterol en levaduras y el sistosterol en plantas. Los hongos y ciertos organismos menores pueden utilizar cualquiera de las dos rutas, debido probablemente a la escasa especificidad de sus enzimas. Otros triterpenos derivan de la segunda especie catiónica comentada anteriormente, a través de diferentes modos de plegamiento originando en algunos casos triterpenos parcialmente ciclados. El esquema que se presenta a continuación (Ruta de Triterpenos) se ha construido en base a estudios realizados con acetato marcado con carbono-13, [1,2-13C]-acetato. 991 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS Ruta de Triterpenos + H H HO H H + H HO H H H H HO H H α–amirin HO H β–amirin A pesar de los continuos estudios realizados en el campo de los esteroides, las rutas biosintéticas presentan todavía interrogantes y muchas secuencias de reacción no se conocen en profundidad y presentan particularidades características de unos organismos a otros. Sin embargo, se pueden establecer algunas pautas generales respecto a la biosíntesis de esteroides: 1. El doble enlace C-24:25 sufre una reducción cis (ruta del colesterol); un protón H+ del medio se adiciona a C-24 y un H+ a partir de NADPH se adiciona a C-25. 2. Alternativamente, se puede producir una alquilación en el átomo de carbono C-24 (ruta del fitosterol) con uno o diversos grupos metilo procedentes de S-adenosil metionina. El β-sitosterol puede originarse mediante la siguiente ruta de metilación. 992 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H Me—S+ Me—S+ CH2 24 H 25 H + H H + H+ H H HO H H β–sitosterol 3. Los dos metilos que se pierden de C-4 son eliminados mediante una secuencia oxidativa: CO2 —Me —CH2OH —CO2H sin embargo, el metilo en C-14 se pierde en forma de ácido metanoico. El orden de eliminación depende de los diferentes sistemas. O2 CHO H H O H H O—Enz –HCO2H H H C–4 H desmetilación en C–4 993 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS desmetilación en C–4 H H HO colesterol 4. Se han postulado diversos intermedios olefínicos de los que algunos se han podido aislar, como en el caso de la desmetilación en la biosíntesis del colesterol presentada en el punto 3. 28.3. Tipos de esteroides y funciones biológicas 28.3.1. Esteroles Se conoce con el nombre de esteroles (alcoholes esteroídicos) a aquellos compuestos que por su aspecto externo son parecidos a las grasas y que aparecen en las partículas lipoides de diferentes órganos animales o vegetales. Desde muy pronto se apreció que al contrario de las grasas verdaderas (ésteres de ácidos grasos) no pueden sufrir el proceso de la saponificación. Los esteroles se dividen en tres grandes grupos de acuerdo con su origen natural: zoosteroles o esteroles animales; fitosteroles o esteroles vegetales y miosteroles o esteroles de los hongos. El esterol conocido desde hace más tiempo y que actualmente sigue siendo el zoosterol más importante es el colesterol, que fue aislado por M. E. Chevreul de los cálculos de la vesícula biliar (el nombre deriva del griego vesícula y sebo). Prescindiendo de su presencia en los cálculos biliares, de poca importancia fisiológica, puede demostrarse su presencia tanto en forma libre, como en forma esterificada en casi todos los órganos de los animales y del hombre. Parece desempeñar un papel especialmente importante desde el punto de vista fisiológico en los tejidos que forman el cerebro y los nervios los cuales llegan a tener hasta un 10 por 100 de colesterol en su masa seca. Las uniones trans-anulares presentes en la molécula del colesterol asegura una estructura rígida plana que favorece una función estructural importante en las membranas de los animales y plantas. 994 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H HO H H H uniones trans–anulares La reducción del colesterol origina 5α- o 5β-colestanol. Mientras que el primero acompaña al colesterol en la mayoría de los tejidos, el segundo se forma a partir del colesterol en el tracto digestivo y está presente en la mayoría de los excrementos de los animales. H H HO H colesterol reducción H H HO H H H α–colestanol H HO H H β–colestanol Los esteroles son la fuente de otros metabolitos esteroídicos, así mientras que los animales utilizan el colesterol, las plantas superiores, algas y hongos emplean los fitosteroles como sustratos de posteriores transformaciones metabólicas. El ergosterol es un fitosterol que participa en la estructura y la permeabilidad de las membranas en las plantas superiores, las algas y los hongos; le corresponde la función que el colesterol y otros esteroles ejercen en los animales. La estructura de los fitosteroles se diferencia de los otros esteroles por la naturaleza de la cadena situada en C-17. 995 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS H HO H HO ergosterol H HO H sitosterol H H HO estigmasterol H H fucosterol 28.3.2. Ácidos biliares El colesterol se puede convertir en derivados solubles en agua mediante su unión a grupos sulfato, azúcares o a una proteína específica portadora de esteroles, para poder ser transportado intracelularmente a otros compartimentos metabólicos. A este tipo de compuetos pertenecen los ácidos biliares que son derivados hidroxilados del ácido colánico. CO2H H H H H ácido colánico Los ácidos se producen en el hígado y forman las sales biliares de naturaleza peptídica mediante enlaces peptídicos con el grupo amino de la glicina (NH2CH2CO2H) o de la taurina (NH2CH2SO3H). La función de estas sales es emul- 996 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA sificar las grasas y favorecer la absorción de los lípidos en el transcurso de la digestión. CONHCH2CO2– CONHCH2SO3– H H H H H H H H sales biliares La biosíntesis del ácido cólico a partir de colesterol se ilustra en el esquema siguiente. H HO colesterol H OH HO OH OH H HO OH H H OH O CO2H R OH OH H HO OH H R = CH2OH —CO2H H HO OH H ácido cólico 997 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS 28.3.3. Hormonas sexuales de mamíferos Las hormonas sexuales de mamíferos son productos resultantes del metabolismo del colesterol. Se dividen en tres tipos: a) Estrógenos; b) Andrógenos y c) Progestágenos. Los dos primeros gobiernan los caracteres primarios de los sexos femenino y masculino; el tercer tipo regula diversas funciones del ciclo reproductor de la hembra. Todas estas hormonas tiene una estructura química muy similar, se encuentran en todos los mamíferos y se producen en proporciones determinadas bajo el control de las hormonas gonadotróficas de naturaleza peptídica secretadas por la glándula pituitaria o hipófisis. Los estrógenos se forman en los ovarios de las hembras y los niveles (libres o como glucurónidos) en la orina de embarazadas puede incrementarse hasta 500 veces respecto al estado normal. El primer estrógeno aislado en 1925 por Butenandt a partir de este tipo de orina fue la estrona, seguido del estriol, aunque el metabolito más activo de esta naturaleza es el estradiol. OH O OH OH H H H HO H H HO estrona H H estriol H HO H estradiol El primer andrógeno aislado en 1931 fue la androsterona que es un producto secundario de la hormona primaria denominada testosterona, aislada con posterioridad en 1935. OH O H H HO H H H androsterona H H O testosterona El principal progestágeno es la progesterona, aislada en 1934, que es segregada por el ovario para preparar al útero para el embarazo, suprimiendo la ovulación y controlando la lactación. 998 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA COCH3 H H H O progesterona El hecho de que la progesterona estuviera implicada en la prevención de la ovulación, su estructura inspiró el diseño de los anovulatorios contraceptivos de administración oral. Así, se obtuvieron los anovulatorios esteroídicos noretindrona y novestrol que suelen administrarse conjuntamente. OH H OH H H H H H O H HO noretindrona novestrol Existen otros anovulatorios no esteroídicos con actividad farmacológica similar a la estrona, como el dietilestilbestrol de origen sintético y el miroestrol de origen natural que se emplea en la medicina popular del sur de Asia para provocar abortos. OH OH H HO HO dietilestilbestrol O O miroestrol En los esquemas siguientes se muestra las etapas sucesivas del metabolismo del colesterol para producir las correspondientes hormonas esteroídicas. La ruta comienza con la rotura oxidativa de la cadena en C-17. 999 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS O rotura oxidativa H HO colesterol H HO pregnenolona Esta oxidación transcurre en dos etapas con la participación del Citocromo P450. HO Citocromo P450 O2 H H H Citocromo P450 O2 O H HO OH H La pregnenolona prosigue oxidandose a progesterona que será la primera hormona sexual que dará origen a la testosterona y estrona. 1000 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O pregnenolona H O progesterona O O Aromatasa NADPH HO H H O O androstendiona NADPH/O2 –H2 O testosterona OHC H O NADPH/O2 –HCOOH estrona El mecanismo de la desformilación final que da lugar a la estrona, se ha establecido de una manera tentativa utilizando derivados de Fe(III) marcados con 18O. H O O O (III)Fe—— H F(III) H H H H O O = 18O –Fe(III) H –HC H O H HO estrona 1001 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS 28.3.4. Corticosteroides Son hormonas esteroídicas que se producen en la corteza de las cápsulas suprarrenales. Juegan un papel muy importante en el metabolismo de los carbohidratos, en el balance mineral y el agua, y controlan las respuestas a la alergia y los procesos inflamatorios. Se han descrito al menos siete corticosteroides activos cuyos niveles son controlados por la hormona adrenocorticotropa, ACTH, un péptido que también se escreta en la corteza suprarrenal. Los principales corticosteroides son cortisol, cortisona y aldosterona. HOH2C HOH2C O OH HO OH O H H HOH2C O OHC HO H H H O O H H O H H O cortisol cortisona aldosterona El cortisol y la cortisona se utilizaron en un principio en el tratamiento de la artritis reumatoide y en el asma, pero se dejaron de usar por la cantidad de efectos secundarios que producían. La busqueda de análogos sintéticos dió lugar a un importante desarrollo de la química de los esteroides en los años cincuenta. Entre la gran cantidad de derivados de esteroides que se obtuvieron, el denominado Betnovate fue uno de los más conocidos. CH2OH OR HO H F H O Betnovate O R= 1002 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 28.3.5. Saponinas Las saponinas son compuestos con propiedades tensoactivas que se encuentran distribuidos en diferente familias de plantas. Deben su nombre derivado del latín sapo = jabón, al poder que tienen sus disoluciones acuosas para producir espuma, que puede considerarse semejante al de las disoluciones de jabón. Estan constituidas por residuos de azúcares unidos al β-OH del átomo de carbono C-3 de un aglicón de veintitrés átomos de carbono (C23) denominado sapogenina. Una de las saponinas más activa es la diosgenina que se encuentra en aproximadamente un 6% en la raíz de Dioscorea. O O H H HO H diosgenina La modificación de la cadena lateral que es característica de las saponinas puede interpretarse, tentativamente, de acuerdo con la siguiente secuencia. O OH OH O O Las saponinas tienen una importante actividad fisiológica que consiste en la destrucción de los globulos rojos de la sangre (hemolisis), por esta razón, son venenos muy poderosos si se incorporan al torrente circulatorio. Sin embargo, su acción puede contrarrestarse mediante la adición de colesterol que produce especies insolubles con las mismas. TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS 1003 28.3.6. Glicósidos cardiacos Comprenden a una familia de esteroides que contienen de veintiuno a veinticuatro átomos de carbono (C21 a C24) unidos a un azúcar en la posición C-3, como en el caso de las saponinas, que facilita su solubilidad en agua. Se producen en plantas de climas templados y tropicales así como en la secreciones de la piel de ciertas ranas y sapos. Son altamente tóxicos debido a su acción sobre el músculo cardiaco, pero administrados convenientemente sus propiedades cardiotónicas pueden tener aplicación terapéutica. El extracto de digitalis tiene como principio activo el glicósido digitonina que contiene el aglicón digitoxigenina con uniones de anillo cis, trans, cis. O O H H HO H OH digitoxigenina Estos aglicones, con un anillo heterocíclico de cinco miembros en posición C-17, se clasifican con la denominación de Cardenólidos. A diferencia, los Bufadienólidos o bufotoxinas, que se encuentran en las ranas y sapos, tienen un anillo heterocíclico de seis miembros como en el caso de la bufotalina. O O OAc H H HO H OH bufotalina 1004 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La ruta biosíntetica de Cardenólidos y Bufadienólidos a partir de colesterol o β-sitosterol es similar a la comentada para las hormonas sexuales esteroídicas. O colesterol o β–sitosterol rotura oxidativa H HO O pregnenolona O R O OH R1O H Cardenólidos H O O O OH R1O H Bufadienólidos 28.3.7. Vitamina D Se conoce con el nombre de vitamina D al conjunto de esteroles necesarios para la correcta absorción y óptimo metabolismo del calcio y fósforo en animales. Su deficiencia provoca el raquitismo en niños y la osteomalacia en adultos. El estudio detallado de los productos obtenidos en la fotólisis del ergosterol en levaduras reveló una secuencia de reacciones térmicas y fotoquímicas que conducen a las vitaminas D. Así, la vitamina D2 o calciferol está presente 1005 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS en plantas y levaduras después de ser irradiadas con luz ultravioleta, como por ejemplo la luz del sol. UV ∆ H H H HO HO ∆ H HO vitamina D2 La vitamina D1 es un complejo 1:1 de vitamina D2 y lumisterol. UV ∆ H HO H H HO ∆ UV H HO lumisterol 1006 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA El hombre obtiene estas dos vitaminas por la ingestión de plantas. La vitamina D3 se encuentra en los aceites de pescado y también se forma en la piel después de la exposición a la luz solar. Es estructuralmente análoga a la vitamina D2 y se produce a partir del 7-deshidrocolesterol después de la acción de la luz solar. colesterol UV H H HO H HO UV 7-deshidrocolesterol HO vitamina D3 La vitamina D3 no es la especie activa in vivo, sino dos metabolitos hidroxilados: 1,25-dihidroxi- y 1,24,25-trihidroxi vitamina D3. Estos compuestos asisten en la asimilación de los iones calcio obtenidos de la dieta y estimulan su transporte en colaboración con la hormona paratiroidea (polipéptido producido en la glándula paratiroides). 28.4. Triterpenos no esteroídicos Son terpenos de treinta átomos de carbono (C30) derivados del escualeno que carecen de estructura esteroídica, son numerosos y se encuentran muy 1007 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS repartidos en el reino vegetal, pero no poseen propiedades biológicas relevantes. Su estructura contiene un grupo OH en posición 3β y dos grupos metilo geminales en posición 4. A continuación se ilustran algunos ejemplos representativos. H H OH H H H H HO H serrantenodiol H HO H lupeol H HO H α–amirina 28.5. Otros terpenos. Carotenoides (C40) Los carotenoides son metabolitos poliénicos con cuarenta átomos de carbono (C40). Carecen de complejas estructuras tridimensionales como los triterpenos y esteroides, pero tienen un enorme potencial para originar isómeros geométricos los cuales se encuentran todos en configuración trans-. Se producen en la mayoría de las plantas verdes y en algunos organismos inferiores como algas, bacterias y hongos; casi todos son coloreados debido a los sistemas conjugados que poseen. Los carotenoides más conocidos son el α-caroteno y el β-caroteno, responsable este último del color naranja del pigmento de las zanahorias. H α–caroteno β–caroteno 1008 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Los carotenos son esenciales como pigmentos auxiliares de la fotosíntesis, aunque su función no se ha establecido completamente. También protegen a las células de la foto-oxidación producida por la luz solar. La biosíntesis comienza con la condensación de dos moléculas de pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP, C20) para dar lugar a fiteno. Me –O C 2 2 HS OH HR H CH2OPP S 5 OH GGPP HR (MVA) 2 moles OPP H H licoperseno H5R H5S H2R 15 H2S 15' 15,15'-E-fiteno Las investigaciones parecen demostrar que ambos isómeros 15,15’-Z y 15,15’E se forman in vivo. Así, el 15,15’-Z se produce como consecuencia de la pérdida simultánea de un hidrógeno, 1-pro-(S) (originalmente 5-pro-(S) del ácido mevalónico) de cada molécula de GGPP. El isómero 15,15’-E se forma de manera análoga por pérdida de un hidrógeno, 1-pro-(S), y otro 1-pro-(R). Una vez formado el fiteno, este se transforma en licopeno mediante una serie sucesiva de deshidrogenaciones estereospecíficas alternativas desde izquierda a derecha del trieno central. Los hidrógenos implicados fueron originalmente los correspondientes a los 5-pro-(R) y 2-pro-(S) del ácido mevalónico. Merece destacar que el fiteno, debido a la rigidez de su estructura, no 1009 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS sufre ciclaciones análogas a las ocurridas en el escualeno, precursor de los esteroides. H5R H5S H2R 15 15' H2S 15,15'–E–fiteno H5S H2R fitoflueno H5S H5S H2R H2R ζ–caroteno H5S H2R H5S H5S H2R H2R neurosporeno H5S H2R H5S H5S H2R H2R H5S H2R licopeno α– y β–carotenos El licopeno es el pigmento mayoritario de los tomates y es el último de los carotenoides áciclicos cuya ciclación conduce a los α- y β-carotenos. La formación de los anillos puede producirse de dos modos diferentes para originar los anillos α- o β. 1010 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA H+ –XEnz licopeno H 1 XEnz H 1 2 2 anillo β anillo α 28.5.1. Vitamina A La vitamina A es un carotenoide esencial para el crecimiento y el desarrollo de la vista en los animales. Se produce mediante rotura oxidativa del doble enlace del β-caroteno. CH2OH vitamina A El aldehído derivado de la vitamina A o retinal, ejerce un papel primordial en la visión; el isómero con geometría cis en la posición 11 se combina con una proteína, opsina, a través de una base de Schiff para formar la rodopsina. TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS 1011 CHO trans–retinal + 11 CH NH–fosfolípido 11 NH–fosfolípido + intermedio 11–cis opsina 11 NH(CH2)4proteína rodopsina + La rodopsina se localizada en los conos y los bastones de la retina. Cuando se expone a la luz se produce un intercambio isomérico para dar lugar otra vez al trans-retinal con liberación de la proteína anclada. Este cambio conformacional se translada al impulso nervioso, probablemente mediante cambios a nivel de los iones de hidrógeno, que lo transmite al cerebro. El 11-cis-retinal se regenera posteriormente para dar como resultado neto la visión. 11 NH(CH2)4proteína rodopsina + luz trans-retinal + impulso nervioso + opsina 1012 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Tanto la cinética como la estequiometría de la bomba de protón es desconocida, pero la isomerización geométrica producida es, posiblemente, la causa del cambio en la separación de cargas. Estos cambios producen modificaciones en los valores de pKa de algunos aminoácidos de las cadenas laterales y consecuentemente un movimiento de protones. 1013 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS Ejercicios de autocomprobación 1. Completar el siguiente esquema de síntesis empleado en las etapas 1 a 13 de la primera síntesis total del colesterol realizada por Woodward. O butadieno –OH A LiAIH4 B C MeO H+ dioxano O G viniletilcetona formilación F 1. base 2. desformilación E 1. Acetilación D 2. Reducción MeO 1 OsO4 H , TosOH MeO 2. H2 controlada I J 2. Completar el siguiente esquema de síntesis empleado en las etapas finales de la síntesis total de la progesterona descrita por Jonhson en 1971. Me Me Me O O O A Cl(CH2)Cl Me OH K2CO3 H2O/MeOH B 1. O3, MeOH/CH2Cl2 2. Zn, AcOH H2O TFA, 0 °C (±)–progesterona H2O/KOH 5 % 23 °C C 1014 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. Proponer un esquema de reacciones para producir la apertura oxidativa de los anillos A y B de un sistema esteroídico y convertirlos en un ácido tricarboxílico. A HO2C CO2H CO2H B HO 4. Proponer un esquema de reacciones para la degradación de los anillos B y C del siguiente sistema esteroídico. CO2H O C D B 5. Completar el siguiente esquema de síntesis empleado en la degradación del colesterol a 4-androsteno-3,17-diona. C8H17 SO2Cl2 hv AcO OCOCH2–p–IC6H4 A DBU B + C O3 LiOH E D clorocromato de piridino 1015 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. Este esquema de síntesis corresponde a las 13 primeras etapas de la primera sístesis del colesterol constituida por un total de 44. Representa uno de los esfuerzos más importantes de la síntesis orgánica realizado en el siglo veinte. La sintesis comienza en la primera etapa con una cicloadición de Diels-Alder para rendir el cicloaducto A. Seguidamente, se induce una inversión en la configuración del cicloaducto en medio básico para obtener el compuesto B. O MeO O MeO O H A O H B El la tercera etapa se reducen los grupos cetónicos con LiAlH4 para obtener el dihidroxi derivado C. OH MeO OH C En la etapa cuarta el medio ácido produce la eliminación del enol éter y una deshidratación simultánea para dar lugar a la hidroxicetona D. O OH D 1016 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA En las etapas quinta y sexta el grupo hidroxilo de la posición α del grupo cetónico es eliminado por reducción, previa transformación en el correspondiente acetato, para dar el compuesto E. Una vez liberada esta posición, es activada en la septima etapa, mediante la formación de un formil derivado obteniendo el compuesto F. O O H CH–OH F E La octava etapa transcurre con una reacción de Michael con etilvinilcetona para rendir el compuesto G. O CHO H2C O G En las etapas novena y décima se produce el cierre del anillo por condensación aldólica y eliminación del grupo formilo para dar lugar al compuesto H. H O H Las tres últimas etapas (11 a 13) se dedican a la preparación del estrechamiento posterior del anillo D hasta convertirlo en un anillo 1017 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS de cinco miembros. A este propósito se dedicarán las restantes etapas de la síntesis que no se presentan en este esquema. OH O OH O H H O O I J 2. En la primera etapa, el medio ácido (F3CCO2H, TFA) provoca la deshidratación del alcohol que origina un carbocatión inicial. Este carbocatión, a su vez, provoca una ciclación en cadena, para ser atrapado finalmente por el carbonato de etileno y conducir al compuesto A de carácter iónico. H+ Me O Me Me Me O O Me O Me Me + H H Me + O O H A El tratamiento en medio básico descompone el enol para rendir la correspondiente cetona B. Me Me H Me H Me H B O 1018 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La ozonolisis conduce al compuesto C que por tratamiento en medio básico sufre una condensación aldólica para dar lugar a la progesterona. Me O Me H Me H O O Me H C 3. A B HNO3 HO anhídrido acético ebullición HO2C B HO2C O KMnO4 HO2C HO2C HNO3 CO2H CO2H O 1019 TRITERPENOS (C30). OTROS TERPENOS 4. CO2H O C CO2H O 1. Bromación 2. –HBr D B KMnO4 CO2H HO2C O CO2H HO2C O 1. Bromación 2. Solvolisis OH HNO3 CO2H HO2C HO2C 5. La cloración con SO2Cl2 en 17α conduce al cloroderivado A. C8H17 CI AcO OCOCH2–p–IC6H4 A 1020 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA La deshidrocloración en medio básico con 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) da lugar a una mezcla de dos olefinas en posiciones 17,20-, compuesto B y 16,17-, compuesto C. C6H13 AcO OCOCH2–p–IC6H4 C8H17 AcO OCOCH2–p–IC6H4 B C La ozonolisis de la mezcla rinde la cetona D. O AcO OCOCH2–p–IC6H4 D En la última etapa se hidroliza el grupo acetato para da lugar a un alcohol en posición 3. La oxidación con clorocromato de piridinio rinde un grupo cetónico. Finalmente el tratamiento con LiOH libera el grupo hidroxílico restante que se deshidrata para dar la cetona α,β-insaturada E. O O E (4–androsteno–3,17–diona) Tema 29 Metabolitos de origen biosintético mixto SUMARIO 29.1. Metabolitos derivados de acetato y mevalonato 29.2. Metabolitos derivados de shikimato y mevalonato 29.2.1. Quinonas isoprenoides 29.2.2. Furanocumarinas y furanoquinolinas 29.2.3. Antraquinonas 29.3. Metabolitos derivados de acetato y shikimato 29.3.1. Flavonoides 29.3.2. Xantonas y estilbenos 29.4. Metabolitos derivados de triptófano y mevalonato 29.4.1. Alcaloides de la vinca 29.4.2. Estricnina, reserpina y camptotecina 29.4.3. Quinina 29.4.4. Alcaloides del ergot Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1023 METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO 29.1. Metabolitos derivados de acetato y mevalonato Hemos encontrado ya en los temas anteriores ejemplos de compuestos que tenían un origen biosintético mixto, es decir que incorporan en sus estructuras subunidades biogenéticas de dos o más rutas metabólicas diferentes. Sin embargo los ejemplos citados se limitaban a metabolitos que se originaban primordialmente por una determinada ruta metabólica con modificaciones mínimas en su esqueleto debido a la introducción de una subunidad C5 (ruta del mevalonato) o una (a veces más) unidad C2 (ruta del acetato, policétidos). En este tema consideraremos aquellos compuestos cuyo esqueleto deriva de contribuciones aproximadamente iguales de subunidades de, como mínimo, dos rutas metabólicas. La mayoría de los metabolitos que se estudiarán son raros y típicos de una sola especie o de un número limitado, aunque algunos de ellos como los flavonoides y las poliisopropenil quinonas se encuentran muy difundidos y son de vital importancia. Un ejemplo clásico lo constituye el ácido micofenólico 1 (un metabolito del moho) que proviene del acetato (esqueleto básico) y del mevalonato (cadena lateral). Me . HO2C OH . . O . . * MeO . . . Me MeCO2H O Me OH * OH CO2H 1 Otro grupo de metabolitos derivados de acetato y mevalonato son los canabinoides (marihuana, hashish, bhang, charas, etc.), cuyo mayor componente psicoactivo es el (-)-∆1-tetrahidrocanabinol (∆1-THC) 2. 7 Me 1 2 6 5 9 Me 3 4 H OH 8 Me O Me 10 2 1024 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Además de 2, existen otros derivados como el ∆1(6)-THC 3, canabidiol 4 (R= H), y ácido canabinólico 5 (R= CO2H). Me Me OH OH R Me Me O HO Me C5H11 C5H11 4 3 Me OH R Me Me O C5H11 5 Se acepta que los canabinoides derivan de pirofosfato de geranilo 6 y olivetol 7 (que proviene de un precursor policétido), y que los intermedios pueden ser canabigerol 8 y canabidiol 4 (Esquema 29.1). Sin embargo el canabidiol no está presente en algunas muestras del cáñamo Cannabis sativa, por lo que se han propuesto otros intermedios. 29.2. Metabolitos derivados de shikimato y mevalonato 29.2.1. Quinonas isoprenoides Las quinonas isoprenoides comprenden un gran grupo de metabolitos que derivan del shikimato y mevalonato y no son estrictamente hablando metabolitos secundarios, ya que se encuentran distribuidos en muchos organismos y algunos desempeñan papeles biológicos esenciales. Las ubiquinonas 9 son prácticamente sin excepción 5,6-dimetoxi-3-metil-2todo-trans-poliprenil-1,4-benzoquinonas y han sido detectadas en la mayoría de los organismos vivos a excepción de las bacterias Gram-positivas y las algas azulverdosas. Son vitales en la fosfoforilación de la cadena respiratoria y en la bacte- 1025 METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO Me OH OPP Me HO Me C5H11 6 7 [O] Me 6 + 7 HO Me Me OH OH HO C5H11 Me Me Me 8 Me Me H+ Me O C5H11 Transposición alílica OH OH OH 2 OH C5H11 H—H2C Me HO C5H11 H 4 ESQUEMA 29.1 riana, procesos en los que la transferencia de electrones vía una serie de sistemas redox está acoplado a la producción de ATP. O MeO Me MeO H O n 9 Las más extendidas son aquellas en las que n = 8, 9 y 10, y algunas poseen cadenas laterales modificadas (monoepóxidos, unidades isoprenoides terminales saturadas). En animales, la fenilalanina y la tirosina actúan como precursores del ácido p-hidroxibenzoico 10, el último intermedio común previo a la incorporación 1026 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA de una cadena de poli-isoprenoide intacta. Las bacterias utilizan corismato 11 como precursor. CO2– CO2H CO2– O OH OH 10 11 La ruta de las ubiquinonas en la bacteria Escherichia coli se indica en el Esquema 29.2, los oxígenos de los grupos metoxilo derivan del oxígeno molecular y los tres metilo de la S-adenosilmetionina. CO2H CO2H PPO R= OH 10 n R OH [O] C1 R MeO O R O OH Me MeO R [O] OH HO OH –CO2 HO C1 R H C1 (1) C1 (2) [O] [O] MeO R O O O MeO Me MeO H O n 9 ESQUEMA 29.2 1027 METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO Las plastoquinonas 12 y tocoferoles 13 son biosintetizados casi exclusivamente en plantas superiores y algas; la diferencia fundamental con las ubiquinonas reside en las modificaciones de la cadena lateral. Las plastoquinonas intervienen en la fotosíntesis y se encuentran en los cloroplastos. El α-tocoferol es el principio activo principal de la vitamina E. O R= H MeO n MeO = R O 12 H 3 Plastoquinonas R1 HO R2 O Me H Me o H 3 3 R1 = R2 Me α–tocoferol R1 = Me, R2 H β–tocoferol R1 = H, R2 Me γ–tocoferol 13 Los últimos miembros de la familia de las quinonas isoprenoides son las filoquinonas 14 y las menaquinonas 15. O R H O 14 Me Me 3 Me n O Me H O 15 1028 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Las primeras son producidas únicamente por plantas superiores y algas y las últimas por bacterias y hongos. La filoquinona 14 (R= Me) que lleva un grupo metilo es la vitamina K1 y la menaquinona-6 (n= 6) es la vitamina K2. Ambas vitaminas son necesarias para la formación de la protrombina y otras proteínas del plasma que son esenciales para la coagulación normal de la sangre. La vitamina K y la warfarina (Tema 22) son antagonistas. 29.2.2. Furanocumarinas y furanoquinolinas Entre las furanocumarinas destacan la marmesina 18 y la columbianetina 24 que contienen una unidad de cumarina y otra subunidad C5. Las rutas biosintéticas se indican en el Esquema 29.3 y podemos ver que un producto formado a partir de la marmesina es el psoraleno 19 en donde se han perdido tres átomos de carbono originales (ello hace que no sea obvio el origen biosintético por simple examen de su estructura). La hidroxilación en C5 produce bergaptol 20, que al metilarse da bergapteno 21. Hidroxilación y metilación posteriores en C8 producen isopimpinelina 22. La columbianetina 24 deriva del ostenol 23 por un camino biosintético análogo. Las furanoquinolinas más conocidas son la platidesmina 25, la dictamnina 26 y la skimianina 27. OMe OMe O N Me OH Me O N 25 26 OMe N MeO O OMe 27 29.2.3. Antraquinonas Ya vimos en el Tema 21 (Sección 21.2.4) que las antraquinonas con sustituyentes en los anillos A y C provienen de la vía acetato-malonato, mientras que las que solo tienen sustituyentes en un anillo como el A se originan a partir de shikimato y mevalonato (MVA). 1029 METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO Me HO O O Me = Umbeliferona 16 OPP HO O 7–Desmetil suberosina 17 Me Me HO Me HO HO H O HO O Me Me O O O O Me –H2O H Me Me OH O O O Me Me H O H OH [O] Marmesina 18 O O O O O 8 O O O 5 OR R = H = Bergaptol 20 R = Me = Bergapteno 21 OMe O Psolareno 19 Me HO O Me O O O Ostenol 23 OMe Isopimpinelina 22 Me H O OH Me O Columbianetina 24 ESQUEMA 29.3 O O 1030 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA O OH OH C B A O 28 De este modo la ruta biosintética propuesta para la alizarina o 1,2-dihidroxi9,10-antraquinona 28 es la que se indica en el Esquema 29.4. . HO CO2H CO2H + HO * OH Ácido [7–14C] –shikimico NH2 CO2H Ácido [2–14C] –glutámico OH . OH . CO2H * OPP * OH –CO2 CO2H OH [5–14C] –MVA O OH . . * * OH O 28 OH OH ESQUEMA 29.4 Las aplicaciones de la alizarina como colorante son de sobra conocidos; se encuentra en la planta Rubia tinctorum o granza. METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO 1031 29.3. Metabolitos derivados de acetato y shikimato 29.3.1. Flavonoides Los flavonoides comprenden un gran grupo de metabolitos secundarios que derivan de subunidades que provienen de las rutas del acetato y del shikimato. Se encuentran casi exclusivamente (en general como glicósidos) en plantas superiores y son responsables del sabor de los alimentos y bebidas de origen vegetal, así como del color de las flores. Invariablemente poseen una unidad C15 como se muestra en la estructura 29, la subunidad ArC3 (Anillo B) deriva del shikimato y el otro anillo aromático A proviene de un policétido. El anillo A posee normalmente dos grupos alcoxilo (en posición relativa meta) y el anillo B puede presentar grupos 4-hidroxi, 3,4-dihidroxi o 3,4,5-trihidroxi (en posición relativa para y orto). Además la posterior oxidación, reducción y alquilación de este esqueleto básico origina estructuras adicionales. RO 2 O 1 3 B A 4 6 OR 5 (OR)n 29 Los principales tipos de flavonoides se indican en los Esquemas 29.5 y 29.6, junto con las derivaciones biogenéticas. La fenilalanina 30 (y no la tirosina) es precursora de la subunidad p-cumarilo, que se condensa con tres unidades C2 (malonilcoenzima A) para dar chalconas 31 en un proceso catalizado por chalcona sintetasa. A partir de las chalconas se forman casi todos los demás derivados, flavanonas 32 mediante la chalcona isomerasa, flavanonoles 33, flavonoles 34, antocianinas 35 y flavonas 36 (Esquema 29.5). Los isoflavonoides, como la isoflavona 37, se producen por un camino algo más complejo indicado en el Esquema 29.6, en el que interviene una hidroxilasa (E-FeIII-O+) de la familia del citocromo P450. Se ha especulado mucho sobre el origen de los flavonoides, no se encuentran en algas marinas y dado que son buenos absorbentes de luz UV, es probable que hayan evolucionado a partir de las primeras plantas marinas que colonizaron la tierra. De este modo sirvieron para proteger a las mismas de la luz solar hasta que se produjo el oxígeno suficiente, que a su vez condujo a la formación de la capa de ozono protectora frente a la radiación UV. 1032 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA OH O 3 unidades C2 SCoA O O SCoA HO O O B– OH H HO O Ar HO O H+ OH O Flavanonas 32 OH O Chalconas 31 HO O Ar OH HO O OH Ar OH O Flavanonoles 33 O Flavonas 36 HO O Ar OH OH O Flavanoles 34 RO O+ Ar OH OR Antocianinas 35 ESQUEMA 29.5 1033 METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO OH HO O E H HO O OH OH HO O +O E–FeIII–O+ OH H FeIII O O H E—FeIII–OH H O H OH HO O HO OH O –H2O OH OH H O O H OH O OH Isoflavonas 37 ESQUEMA 29.6 29.3.2. Xantonas y estilbenos Las xantonas y estilbenos de origen vegetal se cree que derivan del ácido shikímico mientras que los que se encuentran en hongos provienen del acetato. La ruta biosintética propuesta para la xantona gentiseína 38, se indica en el Esquema 29.7. 1034 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA . . COSCoA CO2H NH2 14 [3– C]–Fenilanina 30 O Acetato OH 3C2 OH O . O . O OH HO AoCS OH OH O HO O OH . O OH Xantonas 38 ESQUEMA 29.7 El dihidroestilbeno denominado ácido lunulárico 39 inhibe el crecimiento de ciertas algas y musgos y es fácil identificar en su estructura una unidad ArC3 y tres subunidades C2. OH HO2C 3 unidades C2 HO Ar C3 39 29.4. Metabolitos derivados de triptófano y mevalonato Como hemos visto ya anteriormente muchos alcaloides incorporan en su estructura unidades de triptófano y de mevalonato. Hay dos clases fundamentales, 1035 METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO los alcaloides de la vinca y los del ergot, además de algunos compuestos muy conocidos como la quinina y la estricnina. Aunque sus estructuras son complejas, la unidad de triptamina es fácilmente identificable en las mismas. Los demás átomos de carbono, normalmente un número entero de subunidades C5 derivan del mevalonato. 29.4.1. Alcaloides de la vinca La especie Catharantus roseus o vinca produce un gran número de alcaloides exóticos, cuyas rutas metabólicas han sido extensivamente estudiadas por Battersby, Arigoni, Scott y otros. Se han encontrado tres tipos estructurales básicos representados por la vindolina 40, la catarantina 41 y la ajmalicina 42. N Me N Me MeO OCOMe OH CO2Me N 40 N H N N H Me CO2Me 41 Me MeO2C O 42 Las subunidades C10 que se indican en trazo grueso derivan de un monoterpeno iridoide y concretamente en el compuesto 42 recuerdan a los iridoides loganina 43 y secologanina 44. HO Me CHO H H O–β–D–glucosa H O MeO2C O–β–D–glucosa H O MeO2C 43 44 1036 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Finalmente deben ser mencionados dos alcaloides de la vinca, de estructura algo más compleja, la vincristina 45a (R=CHO) y la vinblastina 45b (R= Me), que son agentes antitumorales utilizados en la terapia contra el cáncer, aunque a la vez muy citotóxicos. OH Me CO2Me N N H MeO H N RN H MeO2C OH Me OCOMe 45a R = CHO 45b R = Me 29.4.2. Estricnina, reserpina y camptotecina La estricnina 46a y su dimetoxi análogo, la brucina 46b se encuentran en las semillas de las especies de árboles, arbustos o trepadoras del género Strychnos. Su propiedad fundamental es conferir a las mismas un sabor extremadamente amargo (1 parte de estricnina produce sabor amargo a 500.000 partes de agua). La estructura de 46a incorpora triptófano, geraniol y una unidad C2 de acetato. H N R H N R H O 46a R = H 46b R = OMe H O 1037 METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO La reserpina 47 y la camptotecina 48 pueden también incluirse en este grupo. MeO N N H H 47 H OR MeO2C R = —CO— HO OMe OMe O N N H O Me OMe O 48 OMe 29.4.3. Quinina La quinina 49 se ha utilizado para el tratamiento de la malaria desde los tiempos de Isabel I de Inglaterra, aunque en la actualidad está siendo reemplazada por fármacos sintéticos. Analizando su estructura es difícil reconocer el esqueleto del indol, ya que se ha fragmentado. A partir de [2-14C]-triptófano se ha reconocido la huella isotópica en la quinina 49, proponiéndose la ruta biosintética señalada en el Esquema 29.8. . N H [2–14C]–triptofano CO2H . NH2 NH N H H H H O MeO2C . . CHO H N O NH2 O–β–D–Glucosa N H N H H H O H HO N H MeO N . N . ESQUEMA 29.8 N 49 CHO 1038 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 29.4.4. Alcaloides del ergot Los alcaloides del ergot son metabolitos del hongo Claviceps purpurea, tristemente famoso por la enfermedad producida en la Edad Media debida al consumo de pan de centeno infectado por el mismo. Los más típicos son el ácido lisérgico 50 (cuya dietilamida es el alucinógeno LSD) y la agroclavina 51, y tanto el mevalonato como el triptófano son precursores de los mismos. HO2C Me NMe H NMe H H N H 50 N H 51 El preparado mágico de los aztecas, ololiuqui, se obtiene de semillas de Rivea corymbosa y contiene también derivados del ácido lisérgico. METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO 1039 Ejercicios de autocomprobación 1. Representar las estructuras químicas de los siguientes metabolitos de origen biosintético mixto, y mediante análisis de las mismas indicar a partir de que rutas biosintéticas se originan. (-)-∆1-Tetrahidrocanabinol 1,2-Dihidroxi-9,10-antraquinona Una antocianina 5,6-Dimetoxi-3-metil-2-todo-trans-poliprenil-1,4-benzoquinonas e) Quinina a) b) c) d) 2. Indicar para cada una de las afirmaciones si son verdaderas o falsas. En este último caso dar la respuesta correcta. a) Los alcaloides de la especie vinca Catharantus roseus poseen subunidades C10 que derivan de cinco unidades C2 de acetato. b) Las xantonas y estilbenos de origen fúngico derivan del ácido shikímico. c) En plantas superiores las antraquinonas que poseen sustituyentes en los dos anillos aromáticos benzo derivan del acetato-malonato, mientras que aquellas como la alizarina, que sólo poseen sustituyentes en uno de ellos, derivan del shikimato y mevalonato. d) Los flavonoides derivan de unidades de acetato y shikimato, siendo los fenoles sustituidos en meta los que provienen del shikimato y los que aparecen en posiciones orto y para los que provienen del acetato, vía ciclación de policétidos. 3. Dibujar la ruta biosintética de los flavonoides (no de los isoflavonoides) a partir del éster coenzima A del ácido 4-hidroxicinámico y un tricétido (representado por tres unidades de malonil-SCoA). Indicar de qué tipo de reacciones se trata y dar los nombres genéricos de los diferentes tipos estructurales formados. 1040 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. a) Acetato y mevalonato 7 Me 1 2 6 5 3 4 9 Me H OH 8 Me O Me 10 b) Shikimato y mevalonato O OH OH O c) Acetato y shikimato OH + RO O OH OH OR d) Shikimato y mevalonato O MeO Me MeO H O n METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO 1041 e) Triptófano y mevalonato H H HO H MeO N N 2. a) Falso, las subunidades C10 derivan de un monoterpeno iridoide. b) Falso, las xantonas y estilbenos que derivan del ácido shikímico son las que provienen de las plantas. Los compuestos mencionados que derivan de los hongos se originan biogenéticamente a partir de acetato. c) Verdadero. d) Falso, es al revés. El tipo de sustitución en fenoles derivados de shikimato es para-hidroxi, orto-hidroxi, o 1,2,3-trihidroxi, mientras que los polifenoles derivados del acetato presentan sustitución en meta. 1042 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 3. OH OH 3 unidades C2 O O SCoA Paso 1 AoCS O Paso 2 O O OH HO O Ar Paso 3 HO OH O Flavanonas OH OH O Chalconas Paso 4 HO O Ar Paso 7 OH HO O OH Ar OH O Flavanonoles Paso 5 O HO Flavonas O Ar OH Ar = OH O Flavanoles OH Paso 6 RO O+ Ar OH OR Antocianinas METABOLITOS DE ORIGEN BIOSINTÉTICO MIXTO 1043 Paso 1. Condensación tipo Claisen. Paso 2. Formación de un anillo aromático previa reacción de un metileno activado sobre el grupo carbonilo de un éster como en el paso 1 y aromatización. Paso 3. Ataque de un anión fenóxido a un doble enlace y formación de una benzo-2,3-dihidropirona-4 o flavanona. Paso 4. Reacción de hidroxilación en el carbono-3. Pasos 5 y 6: Flavanonoles a flavonoles y después a antocianinas. Oxidaciones sucesivas de una 2,3-dihidropirona-4 a sal de pirilio. Paso 7: Flavanonas a Flavonas. Reacción de oxidación. Todos los pasos están catalizados por enzimas. Tema 30 Metabolismo secundario y ecología SUMARIO 30.1. Introducción 30.2. Interacciones planta-herbívoro 30.2.1. Repelencia y atracción 30.2.2. Efectos hormonales 30.3. Interacciones insecto-insecto 30.3.1. Feromonas sexuales 30.3.2. Factores de agregación 30.3.3. Feromonas de rastreo 30.3.4. Feromonas de alarma 30.3.5. Compuestos de defensa 30.4. Interacciones planta-planta 30.5. Interacciones planta-microorganismo 30.6. Otras interacciones Ejercicios de autocomprobación Soluciones a los ejercicios de autocomprobación METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA 1047 30.1. Introducción En el Tema 18 ya se ha discutido acerca del origen de los metabolitos secundarios como debidos a: i) Un exceso de determinados sustratos requeridos para el metabolismo primario. ii) Rutas minoritarias. iii) Productos de desintoxicación o formados como consecuencia de situaciones de estrés o mecanismos de defensa. Se ha comprobado que la concentración de metabolitos secundarios está directamente relacionada con el estado de desarrollo y nutrición del organismo y cualquiera que sea la razón primaria por la que un metabolito secundario se genera, una vez que su papel biológico se establece, su ruta metabólica se mantiene y consolida. En la naturaleza cada organismo emprende una dura batalla por la supervivencia tanto en la búsqueda de alimentos, de un compañero, o en evitar ser destruido por los depredadores. Dicha supervivencia depende en última instancia de la eficacia en la competición entre diferentes especies por un mismo hábitat o la misma fuente de alimentos, en un medio ambiente a menudo hostil. Toda especie que se ve sometida a circunstancias adversas, puede adaptarse, emigrar o extinguirse. Para las plantas terrestres sólo es posible adaptarse o desaparecer, ya que la posibilidad de emigrar está limitada a la dispersión de sus semillas. Ello ha originado una gran variedad de rutas metabólicas secundarias típicas de organismos vegetales. Así cuando las plantas cambian de un medio acuático a uno terrestre, entran en competencia con un gran número de depredadores móviles, desde insectos a vertebrados, por lo que evolucionan y empiezan a generar metabolitos secundarios nuevos que son nocivos para los insectos u otros animales, a desarrollar rutas detoxificantes, o a sintetizar sustancias repelentes. Los organismos evolucionan debido a cambios genéticos o mutaciones. Estos cambios genéticos originan modificaciones en las proteínas y enzimas que codifican, alterando la actividad enzimática y originando el metabolismo secundario. Dichos cambios pueden ser: i) Positivos, haciendo a la especie más resistente; ii) Neutros, sin ningún beneficio o daño aparente; o iii) Negativos cuando conducen a su extinción. La diversidad de la flora y la fauna es el resultado directo de la interacción química y co-adaptación de plantas, herbívoros y microorganismos. La ciencia relativamente nueva denominada química ecológica busca identificar estas interacciones y mostrar como afectan a los tipos de especies y a su modo de vida o ecología. 1048 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 30.2. Interacciones planta-herbívoro En cualquier hábitat las plantas interaccionan con otras especies vegetales, con herbívoros y con microorganismos invasores. Las plantas y los insectos depredadores evolucionan simultáneamente y a menudo antagónicamente. Las primeras producen sustancias químicas repelentes o atrayentes (en muchas plantas los insectos son necesarios para la polinización). Los insectos, a su vez, desarrollan nuevas capacidades sensoriales que discriminan entre especies vegetales o producen nuevos enzimas digestivos para desintoxicar o incluso utilizar los productos naturales de las plantas. 30.2.1. Repelencia y atracción Las diversas asociaciones entre mariposas Danaidaea y sus plantas hospedadoras proporciona un ejemplo de la complejidad engendrada por la coevolución de los insectos y las plantas. Esta familia comprende las mariposas monarca que tiene predilección por especies de plantas que contienen cardenolidas o glicósidos cardíacos como la calotropina 1. O O OH Me R= HC O C HOCH HOC CH2 OH HC—O RO H Me 1 Los huevos son depositados sobre la planta y en los estados larvarios asimilan cardenolidas que luego pasan a formar parte de los tejidos de la mariposa adulta. Estas mariposas no son consumidas por los depredadores debido a que las cardenolidas son muy amargas y tienen propiedades eméticas. De este modo el metabolismo secundario de la planta aumenta las perspectivas de supervivencia del insecto tanto en estado adulto como en estado larvario, ya que las plantas son evitadas por la mayoría de los herbívoros, por las mismas razones. 1049 METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA Estas mariposas poseen colores vivos y brillantes (aposematismo) al igual que otros insectos capaces de asimilar toxinas, lo cual es un signo para los pájaros y depredadores de que poseen un sabor desagradable. La mariquita, que presenta también este fenómeno, sintetiza un cierto número de compuestos tóxicos como la coccinelina 2, que deriva de un precursor policétido. H O N H H Me 2 Las mariposas macho de la familia Danaidaea se alimentan de plantas que sintetizan alcaloides de la pirrolizidina, tales como la senecionina 3 y metabolizan estos alcaloides tóxicos y tumorigénicos para producir la dihidropirrolizidincetona 4 que el macho deposita en forma de polvo junto con un componente viscoso 5 de origen terpenoide sobre las antenas de la mariposa hembra, con lo qué en general tiene lugar el apareamiento. H H Me H Me Me O O O O N 3 Me Me O N 4 Me CO2H HO 5 Otras plantas producen metabolitos repelentes muy eficaces contra herbívoros, como la nicotina 6, las piretrinas 7 y las tuyaplicinas 8, además de la mayoría de los alcaloides. 1050 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA N H Me N 6 Me R Me Me Me O Me O R = H ó —CH CH2 O 7 O R1 OH R2 R3 8 La atracción específica de ciertos insectos es ventajosa para las plantas, por ejemplo la polinización del trébol por las abejas de la miel, que son atraídas por el olor del trieno 9 que contienen dichas plantas. CO2H 9 En otros casos el olor de un depredador de plantas es a su vez atractivo para los depredadores de dichos insectos, con lo que la planta se beneficia. El sabor suele ser la base de la mayoría de las interacciones planta-animal, aunque la existencia de espinas, púas y aguijones es importante. El sabor amargo es una sensación que todos los mamíferos, y probablemente también los pájaros y los reptiles, reconocen. De este modo las plantas que contienen cardenolidas, alcaloides o taninos son evitadas por la mayoría de los herbívoros vertebrados. Los monoterpenos volátiles pueden actuar como atrayentes y repelentes de insectos. Así el geraniol 10 o el 2-Z-citral 11 se usan como repelentes, siendo además amargos. METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA 1051 Me Me OH CHO 10 11 Existen ejemplos de animales que han desarrollado enzimas digestivos o de desintoxicación especiales para enfrentarse a los metabolitos tóxicos de las plantas y otros medios para superar barreras físicas tales como púas y aguijones. Ya mencionamos en el Tema 18 que los osos koala consumen grandes cantidades de eucalipto, que son ricos en terpenos y fenoles. La especie de ratón común Mus musculus se alimenta de mariposas que contienen cardenolidas y el ciervo de cola blanca consume laurel y rododendro ricos en alcaloides. En el caso de los vertebrados sus altamente desarrollados sentidos del gusto y olfato les permiten discriminar entre plantas comestibles y no-comestibles. 30.2.2. Efectos hormonales Entre plantas e insectos tiene lugar también una interacción hormonal mucho más sutil. El abeto Abies balsamea sintetiza (+)-juvabiona 12, que al menos en algunos insectos interrumpe el proceso normal de maduración de las larvas y la metamorfosis no tiene lugar. La juvabiona actúa imitando a la hormona juvenil 13 y como la metamorfosis ocurre al cesar la producción de dicha hormona, al introducir la juvabiona las larvas se hacen muy grandes, pero al final mueren. Me H O CO2Me 12 Me Me Me O Me CO2H 13 1052 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Así se han sintetizado ciertos insecticidas sobre la base de análogos artificiales de la hormona juvenil 13 y descubierto otros metabolitos con una función similar a la de la juvabiona, como el compuesto 14 de las hojas de aguacate. O MeO2C O Me CO2Me 14 Otro tipo de interacción hormonal concierne a las ecdisonas 15 (α, R= H, β, R=OH), que son necesarias para el correcto desarrollo de las larvas y controlan el proceso de muda. En general, los insectos adquieren el núcleo esteroídico de las plantas en forma de fitoesteroles que son metabolizados a colesterol 16 y de ahí a otros esteroides. Me R Me 1 HO OH H Me 8 2 5 HO OH 3 4 H OH 6 7 15 O Me Me HO H 16 La sutileza de algunas de estas interacciones ecológicas viene exhaltada por otros factores tales como la asociación de insectos con microorganismos simbióticos. La metamorfosis del escarabajo Xyleborus ferrugineus ocurre sólo si la larva METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA 1053 recibe la ayuda metabólica del hongo simbiótico Fusarium solani, que introduce un doble enlace en las posiciones 7-8 del núcleo de los esteroles. La presencia de este doble enlace es una característica esencial en todas las ecdisonas. Ello significa que las larvas aposimbióticas (sin simbiontes) solo se metamorfosearan si disponen de ergosterol 17 que posee ya dicha característica estructural. Me Me 8 HO 7 17 Finalmente algunos metabolitos de plantas, como la mimosina 18 y la cicasina 19, reducen la fecundidad de las especies mamíferas. HO O O NCH2CHCO2H Me—N N—CH2O–β–D–glucosa NH2 18 19 30.3. Interacciones insecto-insecto Los insectos utilizan una gran cantidad de moléculas orgánicas pequeñas y volátiles como mediadores intra- e inter-especies. Estos compuestos son monoterpenos, benzoquinonas, fenoles sencillos, ésteres de ácidos grasos, y los productos de su metabolismo; en general derivan de modificaciones de terpenos, fenoles y ácidos grasos de origen vegetal que constituyen su dieta. Desempeñan diferentes papeles, como atractores sexuales, factores de agregación, inducción al saqueo, señales de alarma y repelencia, etc. En el caso de interacciones dentro de la misma especie se denominan feromonas. 30.3.1. Feromonas sexuales Muchos insectos adultos (en general hembras) atraen un compañero, a menudo desde distancia considerable, liberando feromonas sexuales. Se trata de com- 1054 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA puestos alifáticos de cadena larga, en su mayoría derivados del metabolismo de los ácidos grasos. Algunos ejemplos típicos se indican en el Esquema 30.1. La mayoría de feromonas son específicas de una especie y de este modo se evitan intentos fallidos de apareamiento cruzado. Cuando dos especies diferentes utilizan el mismo compuesto, o bien hay feromonas adicionales presentes que dan una señal diferente más compleja, o las dos especies se aparean en distintas épocas del año. HO Mariposa del gusano de seda O Mariposa del gitano R1 R2 C8H17 R1 = R2 = CO2H R1 = CO2H R2 = CH2OH Mariposa monarca C13H27 Mosca común OH O HO2C HO2C Abeja O OH Escarabajo del gusano de hierba O O Cucaracha americana ESQUEMA 30.1 La especificidad estructural es esencial, pequeñas modificaciones producen cambios profundos en la actividad biológica. Así el derivado 20, es la feromona natural de un insecto, el éster saturado 21 (con dos átomos de carbono menos) aumenta la actividad de la feromona natural y 22, que es únicamente el isómero geométrico de 20, inhibe el efecto de éste. 1055 METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA O O 20 O O 21 O O 22 30.3.2. Factores de agregación Los insectos suelen tener predilección por una especie de planta particular, ya sea como fuente de alimentos o como lugar de depósito de huevos. Son atraídos hacia estas plantas hospedadoras por los compuestos volátiles que desprenden, a menudo monoterpenos, pero también por anetol 23 y aldehído anísico 24 que provienen del ácido shikímico, o sinigrina 25 (un tioglicósido visto en el Tema 19) y alilisotiocianato 26 (producto de hidrólisis de la sinigrina) que son metabolitos de aminoácidos y se encuentran en la familia de las Crucíferas. La sinigrina no es volátil pero estímula el apetito de los insectos. Me CHO MeO MeO 23 24 S—β–D–glucosa H2C CH—CH2—C H2C CH—CH2—N C S –K+ N—OSO3 25 26 El gorgojo macho del algodón es atraído por dicha planta debido a los monoy sesqui-terpenos olorosos que desprende, como el α-pineno 27 y el limoneno 28. Se alimenta y utiliza estos metabolitos para la elaboración de sus propias feromonas que son atractivas tanto para machos como para hembras. 27 28 1056 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ha sido posible aislar de este insecto cuatro derivados que presentan actividad biológica, 29 a 32, y el uso de feromonas sintéticas para atraer y después exterminar al gorgojo del algodón está muy extendido. CH2OH OH OHC CHO H 29 30 31 32 En el caso de los escarabajos de la corteza de los árboles la interacción es algo más compleja. El exudado de resina compuesto de β-mirceno 33, β-pineno 34 y 3-careno 35, atrae a una hembra de la especie Dendroctonus brevicomis que entonces libera brevicomina 36 que atrae predominantemente a machos y frontalina 37 que atrae predominantemente a hembras. Se agregan aproximadamente el mismo número de ambos sexos. 33 34 35 O O O O 36 37 30.3.3. Feromonas de rastreo Este tipo de feromonas es utilizado casi exclusivamente por los insectos sociales como hormigas, termitas y abejas. Así un insecto que ha localizado una nueva fuente de alimentos va dejando su huella mediante liberación de estas sustancias, que se utilizan también para reclutar a otros insectos. Algunos ejemplos se indican en el Esquema 30.2. METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA X 1057 X = —CH2OH, —CHO, —CO2H geraniol, geranial, ácido geránico X = —CH2OH, —CHO, —CO2H nerol, neral, ácido nerólico X Abeja OH Termita subterránea del sur H N Hormiga faraón Me N H CO2Me Hormiga atta texana ESQUEMA 30.2 30.3.4. Feromonas de alarma Estos compuestos se usan como señales de alarma para avisar a otros miembros de la especie de peligro inminente. Los chinches liberan 2E-hexen-1-al y 2E-octen-1-al 38 (n= 2 y 4), mientras que las hormigas utilizan citral 39 (los dos 1058 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA isómeros geométricos neral y geranial), undecano, tridecano y varias ciclopentanonas. Me(CH2)nCH E CHCHO 38 CHO + CHO 39 30.3.5. Compuestos de defensa Hasta ahora hemos tratado de feromonas, es decir fundamentalmente de interacciones a larga distancia entre miembros de la misma especie. Por el contrario las interacciones de defensa o entre miembros de especies diferentes son poco específicas y ocurren a corta distancia. La lucha química esta ampliamente desarrollada en el reino de los insectos. Todos los metabolitos secundarios constituyen un verdadero arsenal de armas químicas, que pueden ser secreciones glandulares, estar presentes en la sangre, en los tejidos, etc. Muchos de estos exudados defensivos son viscosos y pegajosos, o adquieren dichas características al exponerse al aire con lo que inmovilizan la parte bucal de los insectos depredadores. Así la araña Vonones sayi segrega una mezcla de quinonas 40 (R= H o Me) que son cristalinas a temperatura ambiente, pero existen como líquidos en las proporciones encontradas en la araña, constituyendo un ejemplo de depresión del punto de fusión de una mezcla. O Me R Me O 40 1059 METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA El escarabajo girino posee un mecanismo químico de defensa impresionante, el girinal 41 es un potente antiséptico que previene del ataque microbiano y es a la vez tóxico para peces y mamíferos. Además dicho escarabajo posee un olor muy característico debido al 3-metilbutanal y al 3-metilbutanol. Me CHO O Me Me O 41 La lista de compuestos de defensa o estrategias defensivas es interminable y no se limita únicamente al mundo de los insectos, encontrándose ejemplos en algunos organismos superiores, Uno de ellos se mencionó ya en el Tema 18 y se refería a las ranas de América del Sur, de la familia de Dendrobatides, que producen metabolitos tóxicos como la batracotoxina 42. Me Me HO Me N O HO Me OCO H H O Me N H 42 30.4. Interacciones planta-planta Las interacciones entre plantas son generalmente no específicas. Los metabolitos secundarios son liberados al medio ambiente ya sea encima del suelo en el follaje, ramas, resinas, etc. o debajo del suelo a través de las raíces, con lo que reducen la competición de otras especies inhibiendo su germinación o crecimiento. Este fenómeno se denomina alelopatía. Por encima del suelo se utilizan dos métodos fundamentales de dispersión, la lluvia y la volatilización. En climas áridos los compuestos volátiles, en general 1060 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA monoterpenos, son los más importantes, mientras que en climas húmedos los más comunes son los fenoles y aquellos que son solubles en agua. Un ejemplo típico lo constituyen los desiertos semiáridos del sur de California, donde hay dos especies dominantes de arbustos, la Salvia leucophylla y la Artemisia californica, conocidos como chaparral. Durante el verano el aire está impregnado del olor de monoterpenos, alcanfor 43 y 1,8-cineol 44 que emana de dichas plantas. Los terpenos son depositados en el suelo e inhiben la germinación la próxima primavera. Sólo en el caso de incendios (algo común debido a la acumulación de los terpenos inflamables), las demás especies pueden aparecer. El ciclo del fuego del chaparral, con crecimiento, dominancia y destrucción final por el fuego es un factor típico en la ecología de estos desiertos californianos. Me Me O Me Me O Me 43 Me 44 Muchos fenoles son alelopáticos de amplio espectro e incluyen el ácido phidroxibenzoico, el ácido vainílico 45, el ácido ferúlico 46 y al ácido p-cumárico 47, todos producidos vía shikimato. CO2H CO2H CO2H OMe OMe OH 45 OH 46 OH 47 Con el tiempo las especies pueden volverse tolerantes a los efectos de los agentes alelopáticos. Así el eucalipto en Australia, donde es indígena, convive con otras especies, mientras que en otros países donde ha llegado más tarde se encuentra prácticamente sólo en su hábitat. Ello indica que en Australia las especies vegeta- 1061 METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA les han desarrollado mecanismos de metabolización de los terpenoides producidos por el eucalipto (1,8-cineol). Citaremos a continuación algunos ejemplos de agentes alelopáticos liberados por raíces de plantas: la Nicotiana tabacum libera nicotina 6, y los campos de cebada están libres de hierba gracias a los efectos de la hordenina 48 y la gramina 49. N H Me N NMe2 NMe2 N H 49 HO 6 48 Existen algunos tipos de interacciones específicas entre plantas de la misma especie, como la utilización de feromonas sexuales marinas liberadas por plantas u hongos hembra. Así la sirenina 50 y el anteridiol 51 de los mohos de agua, que son atractivas para los gametos macho. HO H Me Me H Me Me Me O O CH2OH H H H CH2OH 50 O HO 51 30.5. Interacciones planta-microorganismo Muchas plantas responden a la invasión microbiana produciendo compuestos que inhiben el crecimiento del organismo patógeno, estas sustancias se conocen como fitoalexinas. En general no se encuentran en las plantas sanas y solo empiezan a biosintetizarse cuando ocurre un daño en las mismas (celular, radiación UV, metales o productos tóxicos). La estructura de las fitoalexinas es muy variada, demostrando como las rutas metabólicas pueden ser modificadas generando compuestos estructuralmente diferentes con el mismo efecto biológico. Citaremos, a título de ejemplo el safinol 52 (ruta del acetato), el capsidiol 53 (ruta del mevalonato) y la isopimpinelina 54 (de tipo flavonoide). 1062 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA OH MeCH E CHC C—C C—C CCH E CHCH2OH 52 OH OMe Me HO O Me Me 53 O OMe 54 30.6. Otras interacciones Hasta ahora se ha tratado esencialmente de insectos y plantas, aunque también existen otros organismos que coexisten o compiten entre sí, siendo las interacciones mediadas por metabolitos secundarios. Se conoce, por ejemplo, que muchos mamíferos utilizan feromonas de modo análogo a como lo hacen los insectos. Los cerdos hembra se excitan con el olor del metabolito 55 de la saliva del macho, la hiena utiliza la α-dicetona 56 para marcar el territorio y la peste de la mofeta se debe al 2-buten-1-tiol y 4-metilbutanotiol, así como otros tioles, mientras que la familia de las martas exuda el tietano 57. Me Me H O H 55 MeC—CCH2CH2SMe O O 56 S 57 Los monos rhesus y otros primates utilizan una serie de ácidos grasos de cadena corta como feromonas sexuales y se especula sobre el hecho de que feromonas similares sean utilizadas también por el ser humano, como ocurre con el compuesto 55. Los organismos superiores han perdido en su evolución la capacidad de sintetizar una serie de metabolitos secundarios que en su época primitiva debían de realizar funciones similares a las descritas para los insectos o plantas. 1063 METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA Además de las interacciones entre especies terrestres, existen algunas que son típicas de especies marinas. Así la pavoninina I 58, que es liberada por el lenguado y sirve para ahuyentar a los tiburones. OAc Me Me Me R = HO HO O OR 58 OH O NHAc 1064 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Ejercicios de autocomprobación 1. Indicar para cada una de las siguientes afirmaciones si son verdaderas o falsas, razonando en su caso el por qué: a) Las mariposas monarca y la mariquita contienen calotropina y coccinelina, respectivamente, sustancias que impiden que dichos insectos sean consumidos por los depredadores. b) La nicotina, las piretrinas y las tuyaplicinas son metabolitos atrayentes para los animales herbívoros. c) La característica estructural esencial por la que las ecdisonas son necesarias para el correcto desarrollo de las larvas de los insectos, es un doble enlace entre las posiciones 7 y 8 del núcleo de los esteroles. Me R Me 1 HO OH H Me 8 2 5 HO OH 3 4 H OH 6 7 O d) Los insectos usan moléculas orgánicas como mediadores dentro de la misma especie y entre especies diferentes. En el caso de interacciones entre especies diferentes dichas sustancias se denominan feromonas. e) El geraniol, geranial, ácido geránico, nerol, neral y ácido nerólico son sustancias liberadas por las abejas para dejar rastro indicando a sus compañeras la localización de una fuente de alimentos. Se denominan feromonas de rastreo. 2. ¿Qué sustancias liberan los diferentes insectos, animales o plantas en cada una de las acciones indicadas a continuación?. Dar el nombre químico y representar la estructura. a) La mariposa del gusano de seda para atraer a un compañero. METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA 1065 b) Los chinches para avisar a otros miembros de la misma especie de peligro inminente. c) La araña Vonones sayi como mecanismo de defensa. d) Las ranas y sapos de América del Sur como estrategia defensiva. e) El chaparral en California para inhibir la germinación o crecimiento de otras especies. 3. Definir brevemente cada uno de los siguientes términos: a) Alelopatía. b) Fitoalexina. c) Metabolito secundario. d) Cardenolida o glicósido cardíaco. e) Interacciones insecto-insecto. 1066 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Soluciones a los ejercicios de autocomprobación 1. a) Verdadero, la calotropina pertenece al grupo de las cardenolidas que son muy amargas y tienen propiedades eméticas y la coccinelina es un compuesto tóxico. b) Falso, son sustancias repelentes. c) Verdadero. Así, se ha comprobado que la metamorfosis del escarabajo Xyleborus ferrugineus sólo tiene lugar en presencia del hongo simbiótico Fusarium solani, que introduce dicho doble enlace. d) Falso, se denominan feromonas sólo en el caso de interacciones dentro de la misma especie. e) Verdadero. 2. a) Hexadeca-10E,12Z-dien-1-ol HO b) 2E-Hexen-1-al y 2E-octen-1-al CHO CHO c) 2,3-Dimetil-p-benzoquinona y 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona O O Me Me O Me Me Me O 1067 METABOLISMO SECUNDARIO Y ECOLOGÍA d) Batracotoxina Me Me HO Me N O HO Me OCO H O Me N H H e) Alcanfor y 1,8 -cineol O O 3. a) Metabolitos secundarios producidos en las plantas y liberados por éstas al medio ambiente para reducir la competencia de otras especies. b) Compuestos producidos por las plantas como respuesta a la invasión de un organismo patógeno y que inhiben el crecimiento de dicho organismo. c) Sustancia existente en los organismos vivos, esencialmente como consecuencia de su evolución, ya sea por cambios genéticos o mutaciones. Los metabolitos secundarios son una respuesta de la adaptación del organismo a la supervivencia y los procesos biosintéticos secundarios suelen activarse en etapas particulares del crecimiento y desarrollo o durante periodos de estrés a causa de limitaciones nutricionales o ataques microbianos. d) Las cardenolidas son metabolitos secundarios de las plantas derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Poseen sabor amargo por lo que las plantas que las contienen son evitadas por la mayoría de los herbívoros. En cambio las mariposas Danaidaea tiene predilección por dichas especies de plantas. 1068 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA e) Los insectos poseen o generan moléculas orgánicas como monoterpenos, benzoquinonas, fenoles, ésteres de ácidos grasos, que suelen derivar de modificaciones de terpenos, fenoles y ácidos grasos de las especies vegetales que constituyen su dieta. Estas moléculas desempeñan papeles de mediadores entre especies: atractores sexuales, factores de agregación, señales de alarma, rastreo, defensa, repelencia, etc. Bibliografía Mecanismos de Reacción ÁLVAREZ-OSORIO, R. P.: Mecanismo de las reacciones orgánicas. Alhambra, Madrid, 1977. ASTRUC, D.; DALKO, P.; DELVILLE, M. E.; FAGES, F.; FILLAUT, J. L.; HAUDRECHY, A.; LANDAIS, Y.; LOUPY, A.; MICHELET, F.; SEREIN-SPIRAU, F.; SEYDEN-PENNE, J.: Méthodes et Techniques de la Chimie Organique. Presses Universitaires de Grenoble, 1999. CABILDO MIRANDA, M. P.; GARCÍA FRAILE, A.; LÓPEZ GARCÍA, C.; SANTA MARÍA GUTIÉRREZ, M. D.: Química Orgánica. UNED, Madrid, 1999. CAREY, F. A. y SUNDBERG, R. J.: Advanced Organic Chemistry, 4.a edición. Kluwer, New York, 2000. EGE, S.: Química Orgánica. Estructura y Reactividad. Reverté, Barcelona, 1997. ENTWISTLE, N.: Orbital Symmetry Correlations in Organic Chemistry. A guide to the Woodward-Hoffamann rules. Van Nostrands Reinhold, Co., London, 1972. FESSENDEN, R. J. y FESSENDEN, J. S.: Organic Chemistry, 3.a edición. Brooks/Cole Publishing, Co., Monterrey, USA, 1986. FOX, M. A. y WHITESELL, J. K.: Química Orgánica, 2.a edición. Addison Wesley Longman, S. A. de C. V., México, 2000. GILL, G. B. y WILLIS, M. R.: Pericyclic Reactions. Chapman and Hall, Textbook series, London, 1974. ISAACS, N.: Physical Organic Chemistry, 2.a edición. Longman Scientific and Technical, Essex, 1995. JACOBS, A.: Understanding Organic Reaction Mechanisms. Cambridge University Press, Cambridge, 1997. LOWRY, T. H. y SCHUELLE RICHARDSON, K.: Mechanism and Theory in Organic Chemistry, 3.a edición. Harper & Row, New York, 1987. SENENT PÉREZ, S.: Química Física II. UNED, Madrid, 1987. SMITH, M. B. y MARCH, J.: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5.a edición. Wiley, New York, 2001. SYKES, P.: Investigación de mecanismos de reacción en Química Orgánica. Reverté, Barcelona, 1975. VOLLHARDT, K. P. C.: Química Orgánica. Omega, Barcelona, 1990. WOODWARD, R. B. y HOFFMANN, R.: Conservación de la simetría orbital. Alhambra, Madrid, 1972. 1070 QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA Métodos de Síntesis Orgánica COREY, E. J. y CHENG, X-M.: The logic of chemical synthesis. Wiley, New York, 1989. NICOLAU, K. C. y SORENSEN, E. J.: Classics in total synthesis: Targets, Strategies, Methods. VCH, New York, 1996. SERRATOSA, F. y XICART, J.: Organic chemistry in action. The design of organic synthesis, 2.a edición. Elsevier, 1996. SMITH, M. B.: Organic Synthesis, MacGraw-Hill, New York, 1994. SPARFEL, D.: La retrosynthèse en Chimie Organique. Ellipses, Paris, 1992. WARREN, S.: Workbook for Organic Synthesis: The disconnection approach. Wiley, New York, 1994. WARREN, S.: Organic Synthesis: The disconnection approach. Wiley, New York, 1996. WARREN, S.: Designing Organic Synthesis: A programmed introduction to the synthon approach. Wiley, New York, 1996. Productos Naturales BRUNETON, J.: Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal Plants. Lavoisier Tec & Doc, Paris, 1995. DEWICK, P. M.: Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 2.a edición. Wiley, New York, 2002. KLAGES, F.: Tratado de química orgánica. Tomo III. Campos especiales, 1.a edición. Reverté, Barcelona, 1968. MANN, J.: Secondary Metabolism, 2.a edición. Oxford University Press, Oxford, 1992. MANN, J.: Chemical Aspects of Biosynthesis. Oxford University Press, Oxford, 1994. MANN, J.; DAVIDSON, R. S.; HOBBS, J. B.; BANTHORPE, D. V. y HARBORNE, J. B.: Natural Products. Their chemistry and biological significance, 1.a edición. Longman, England, 1994. MARCANO, D. y HASEGAWA, M.: Fitoquímica Orgánica. Universidad Central de Venezuela, Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico, Caracas, 1991. SELL, Ch. S.: A Fragant Introduction to Terpenoid Chemistry. The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2003. THOMSON, R. H.: The Chemistry of Natural Products, 2.a edición. Blackie Academic and Professional, London, 1993. TORSSELL, K. B. G.: Natural Product Chemistry, 2.a edición. Apotekarsocieteten Swedish Pharmaceutical Society-Taylor and Francis, London, 1997. ISBN: 978-84-362-4366-6 09424 9 788436 243666