QUIMICA FARMACEUTICADEFINIÇÃO ............................................ 1 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS .......... 1 Origem dos fármacos ........................ 1 Fontes de Fármacos ........................... 1 Fontes antigas e modernas de medicamentos ................................ 1 Protótipos .......................................... 1 Propriedades biológicas .................... 1 Interações hidrofóbicas ...................... 1 Associação de fármacos .................... 2 Grupo farmacofórico ......................... 2 GÊNESE DE FÁRMACOS ......................... 3 MODIFICAÇÃO MOLECULAR ................. 3 Fatores conformacionais ................... 3 Conformação e atividade biológica ... 3 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) .................................................. 4 Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.................................... 4 Fármacos estruturalmente específicos ....................................... 4 Parâmetros de Solubilidade. .............. 4 Parâmetros Eletrônicos Empíricos ..... 4 Parâmetros Eletrônicos Semi- Empiricos ........................................ 5 Parâmetros Estericos ......................... 5 Efeitos gerais de grupamentos. ......... 5 Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH 2 ). ............................................... 5 Grupos Hidroxila (OH). ...................... 5 Grupos Tiólico e Dissulfeto ................ 5 Grupo Nitro (NO 2 ) .............................. 5 Processos especiais ............................ 6 Alteração de grupos metila ................ 6 Introdução ou remoção de anel ......... 7 Halogênização .................................... 8 Grupos volumosos apolares ............... 8 Homólogos mais baixos e altos .......... 9 Introdução de ligações duplas ............ 9 Substituição isostérica ........................ 9 Processos gerais .............................. 10 Associaçãomolecular ....................... 10 Dissociação molecular ..................... 10 Latenciação ..................................... 11 Macromoléculas transportadoras ... 11 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS .......... 12 CLORAFENICOL ................................... 12 Relação de estrutura atividade ....... 12 TETRACICLINA .................................... 12 Relação estrutura atividade ............ 12 MACROLÍDEOS ................................... 13 Relação estrutura atividade ............ 13 SULFAS ............................................... 13 Relação estrutura atividade ............ 13 ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS ........... 14 Penicilina ......................................... 14 Relação estrutura atividade ............. 14 Cefalosporina .................................. 15 Relação estrutura atividade ............. 15 HIPNÓTICO E SEDATIVO ...................... 17 SONO .................................................. 17 BENZODIAZEPINAS ............................. 17 Relação estrutura atividade ............ 18 BARBITÚRICOS ................................... 18 Relação estrutura atividade ............ 18 ANTIDEPRESSIVOS ............................... 19 INIBIDORES MAO ............................. 19 INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA ................................ 19 TRICÍCLICOS ..................................... 19 Relação estrutura atividade ............ 19 ANESTÉSICOS ....................................... 20 ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) .................. 20 Relação estrutura atividade ............ 20 ANESTÉSICOS GERAIS (AGS) ................. 22 Anestésicos por inalação (AI) ........... 22 Relação estrutura atividade (REA) ... 22 Anestésicos intravenosos .................22 Midazolam ....................................... 22 Propofol ........................................... 22 Cetamina .......................................... 23 Flumazenil ........................................ 23 Etomidato ........................................ 23 Associação à anestesia .....................23 HIPNOANALGÉSICO ............................ 24 HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO ............24 HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO .........24 Relação estrutura atividade .............24 MORFINA ............................................25 Relação estrutura atividade .............25 HEROÍNA .......................................... 26 Fenilpiperidinas ................................26 Difenilpropilaminas ..........................26 Antagonistas dos narcóticos ............26 ANTI-INFLAMATÓRIO ......................... 27 Fosfolipase A 2 , COX e 5-LO ...............27 Relação estrutura atividade .............27 Indometacina ...................................27 Salicilatos .........................................27 Ácido salicílico .................................. 27 Ácido acetilsalicílico ......................... 27 Derivados do p-aminofenol. .............28 Ácidos Fenâmicos (N- arilantranílico) ...............................28 ANTIVIRAIS ......................................... 29 Mecanismo de ação .........................29 Interferon .........................................29 Inibidores da neuraminidase ............29 Uridina ............................................. 29 METILXANTINA ................................... 30 Relação estrutura atividade .............30 1 DEFINIÇÃO Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, e suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suassínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, para quese possam entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim comoentender seu comportamento farmacocinético e físico- químico. CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, o isolamento e identificação de moléculas que exercem efeitos biológicos variados. Fontes de Fármacos Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais: Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. Animais: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares como precursores para hemissíntese de esteroides, corticoides e hormônios sexuais. 2. Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos, algumas drogas anticancerígenos, taxol. Via sintética:Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico. Origem intermediária:Produto de fermentação: vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes de engenharia genética: insulina recombinante. Fontes antigas e modernas de medicamentos Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o corpo do paciente, a muito desconforto e sofrimento; o demônio, não suportando os maus tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da aparência repugnante, tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas.A base da maioria dos tratamentos consistia em drogas de origem vegetal e animal. Fontes modernas de medicamentos: Após a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da químicaorgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética. Protótipos O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congêneres de novas substancias bioensaiada em modelos animais padronizados relacionados à patologia a ser tratada.Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada. Figura 1: (A) Cloroquina; (B) Ácido nalidíxico. O ácido nalidíxico é protótipo da série, foi primeiramente obtido como subproduto da sintese de cloroquina nos anos 1950 ao 60. Propriedades biológicas As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas de alguns compostos químicos. Para que os fármacos ajam é preciso que sejam absorvidos, mas para serem absorvidos é preciso que atravessem as barreiras biológicas,para atravessar as barreiras biológicas é preciso que se solubilizem. Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos diversos compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvos interagem com os bioreceptores para desencadear a ação farmacológica. Interações hidrofóbicas É um tipo de interação molecular onde, compostos apolares sofrem consequência das ações dos compostos polares. Isso significa que, os compostos polares interagem entre si e, como apolares não tem qualquer tipo de interações, eles são forçados numa condição que atrapalhe menos a interação dos compostos polares. A habilidade em entender e predizer a alterações na solubilidade e no coeficiente de partição de um fármaco, proveniente de modificação em sua estrutura molecular ou inserções de grupos funcionais específicos, proporcionária a produção racional de formulações com solubilidade apropriada ou com adequado balanço hidrofóbica. 2 A atividade dos fármacos está relacionada com os mecanismos de absorção, distribuição e atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam, atravessando a membrana biológica e alcancem os seus sítios de ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutras e ionizadas se mantêm em equilíbrio quando em solução. A forma neutra, mais lipossolúvel é absorvida por difusão através das membranas, e depende do seu coeficiente de partição. A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do meio. Associação de fármacos É a combinação de duas ou mais substancias ativa numa formulação. Com o objetivo de potencializar os efeitos por sinergismo. Suas vantagens são mesmos efeitosterapêuticos com doses e RAM menores. Ex.: 50mg/kg do fármacoA mais 5mg/kg do fármaco B produzem o mesmo efeito e com menos reação adversas. Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias usa-se quimioterápico para curar, e analgésico, anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas.Suas desvantagenssão:não permitem a flexibilidade de dosagem, e podem interferir com a identificação do agente etiológico. Grupo farmacofórico É a primeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos, cristalográficos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos,para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada. Figura 2: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As áreas em destaque são os grupos farmacofóricos. 3 GÊNESE DE FÁRMACOS Os fármacos são introduzidos na terapêutica pelos seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificações moleculares do medicamento conhecidos e planejamento racional. MODIFICAÇÃO MOLECULAR É o método mais usado, constitui e um desenvolvimento natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacos matrizes.São dois os objetivos deste método: 1. Descobrir o grupamento farmacofórico: a característica molecular que dá a ação farmacológica ao medicamento. 2. Obter fármacos que apresentam propriedades mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação ou administração ou manejo, estabilidade e custo de produção. Efetuada na molécula protótipo, através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas também da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e tamanho molecular, entre outras. Fatores conformacionais As interações entre a biomolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas.Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofórico compõem aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor. Conformação e atividade biológica As variações do arranjo espacial envolvendo a rotação da ligação covalente sigma, associadas a energia inferiores à 10kcal/mol, caracterizam as formações. Este tipo particular de estereoisômeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma molécula, inclusive endógena (Ex.: dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina) e explica as diferenças de atividades biológicas, dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores.A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: Os receptores muscarínicos, e os receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos promovidos por esse autacóides são decorrentes de interações que envolvem diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofórico com o sitio receptor correspondente. 4 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) Os fármacos agem num sítio específico: enzima e receptor.Essas diferenças estruturalmente relacionadas são referidas como relação estrutura atividade (REA). Os estudos das REA de um composto protótipo determinam partes da estrutura do protótipo responsáveis por seus efeitos colaterais.Estas informações são usadas para o desenvolvimento de novos fármacos para estudar: Atividade aumentada; Atividade diferente; Menos efeitos colaterais indesejados; Maior facilidade de administração ao paciente. Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser divididos em duas classes: estruturalmente inespecíficos e específicos. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos São os que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico- químicas. Os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um processo físico- químico pelas seguintes razões: Atuam em doses relativamente elevadas; Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante; Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em alterações acentuadas na ação biológica. Fármacos estruturalmente específicos Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico deve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamada receptor ou biorreceptor. O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do fármaco, incluindo o arranjo espacial dos seus grupamentos funcionais, que devem ser complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sitio receptor). Com o modelo chave-fechadura podemos comparar a biomacromolécula com a fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como ligantes do sítio receptor, região da macromolécula que vai interagir diretamente com a macromolécula. Neste caso abrir a porta, representaria as respostas biológicas em função desta interação. Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante- receptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima, que interage com sítio receptor e uma resposta biológica quimicamente similar aquela do agonista natural.(B) chave modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam semelhante à chave original e permite seu acesso à fechadura e à abertura da porta, sintético ou de origem natural, capaz de reconhecer complementarmente o sítio receptor ma resposta biológicas qualitativamente similares aquela do agonista natural. (C) chave falsa, apresenta estruturas mínimas que permitem seu acesso à fechadura, não permitindo sua abertura, corresponderia ao antagonista. Parâmetros de Solubilidade. Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das macromoléculas, ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do fármaco e do receptor. A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas com a sua lipossolubilidade. A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares. Certos narcóticos e anestésicos gerais,devem suaação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando às células do sistema nervoso, ricas em lipídios. Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, na ordem decrescente de eficiência, os seguintes: -OSO 2 ONa, ← -COONa, ← -SO 2 Na, ← - OSO 2 H←SO 2 H. Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os compostos de que são constituintes. Como exemplo temos:Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e grupos de hidrocarbonetos policíclicos. Parâmetros Eletrônicos Empíricos Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas biológicas, a passagem dos fármacos através das mesmas é facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta. Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco. Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco é o valor de pH em que o fármaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. Ácidos fracos têm pKa alto e bases fracas têm pKa baixo. A atividade biológica de determinados ácidos e bases está diretamente relacionada com o seu grau de ionização. Enquanto alguns agem na forma molecular (fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto. O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua absorção e passagem através das barreiras e membranas biológicas. 5 Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não-dissociadas (ionizadas), como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas (ionizadas).Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida por dois fatores: • A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada, o que atrai ou repele os íons; • A hidratação dos íons aumenta os seus volumes, dificultando a difusão destes através dos poros e transportes ativos. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empiricos Relacionam-se com os eletrons π, visto que os mesmos por serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades fisico-quimicas das moléculas. Parâmetros Estericos Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do composto matriz.Efeito estérico: Esse efeito é exercido por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, assim, o efeito estérico sempre leva a uma redução da acidez ou da basicidade. Figura 6: (A) ácido benzoico pKa=5,05; (B) ácido 2,6-di0t-butil benzoico pKa=6,25. Efeitos gerais de grupamentos. A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica. A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada atividade biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um todo. Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem dois tipos de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por dois motivos: 1. São essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial; 2. Modificar a intensidade de determinada ação biológica. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH 2 ). Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físico- químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo nas atividades biológicas. Grupos ácidos, como SO 3 H atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos.Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e atividade anestésica local. Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos, contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando atividade narcótica. As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. Entretanto, em aminas quaternárias ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e terciárias protonizadas, os grupos básicos, que são positivamente carregados, desempenham a função de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, são essenciais para atividade farmacológica. Grupos Hidroxila (OH). Exercem dois efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química (interação fármaco receptor). Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar produtos: a) Menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; b) Mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; c) Diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz. Grupos Tiólico e Dissulfeto. Têm a capacidade de: a) Interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução (atraido ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); b) Adicionar-se a ligações duplas; c) Formar complexos não-dissociados com metais pesados; d) Formar complexos de adição com o anel piridínico de certas enzimas. Grupo Nitro (NO 2 ) Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-químicos, bioquímicos e farmacológicos.Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica após sua redução via enzimática.Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: a) formar quelatos; b) modificar de uma quelação preexistente; c) modificar a polarização da molécula. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não- nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. A ação quimioterápica dos compostos nitratos é conseqüência de sua redução à aminas. 6 Processos especiais O método da modificação molecular usa diversos processos especiais, que são agrupados em duas classes: 1. Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula; 2. Alterações das propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes. A primeira classe compreende processos como: Fechamento ou abertura de anel; Formação de homólogos mais baixos ou mais altos; Introdução de ligações duplas; Introdução, retiradas ou substituição de grupos volumosos; A segunda classe inclui: Substituição isostérica; Mudança de posição ou orientação de determinados grupos; Introdução de grupos alquilantes; Modificação visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos. Alteração de grupos metila Introduzindo grupamentos metila, temos aumento da lipofilia e restrições estérica. Também, temos aumento do tamanho e da natureza lipídica do composto com consequente aumento na atividade biológica. Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, aumenta a dimensão, lipofilicidade das substâncias. A introdução desses grupos promovem a passagem através da membrana biológica. Figura 3: (A) Difenidramina; (B) análogo 0-metil; (b) impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os pares isolados; (C) análogos p-metil; (c) nenhum impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os pares isolados. Os efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo são aumento da taxa de metabolismo por oxidação de CH 3 para COOH. A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticosclorpromazina pelo grupo –CH 2 CH 2 - produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva. Figura 4: (A) Clorpromazina (antipsicóticos); (B) Clomipramina (antidepressivo). A introdução do –CH 3 em posição orto-anti- histamínico-difenidramina, pode causar impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia lateral, restringe a livre rotação em torno da ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando o –CH 3 está em posição pode observar-se um aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à difenidramina. Figura 5: (A) Difenidramina; (B) Análogo o-metil- difenidramina; (C) Análogo p-metil-difenidramina. 7 Introdução ou remoção de anel A introdução causa mudanças na conformação e aumento do tamanho global do análogo. É difícil prever o resultado na potência e tipo de atividade. O aumento do tamanho é útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio-alvo que irá fortalecer a ligação do fármaco ao alvo(Fig 6). Introdução de anéis pequenos reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo. Reduz a possibilidade de existência de conformeros. A estabilidade pode variar com a introdução de anéis. Figura 7: (A) Tranilcipromina(mais estável); (B) 1-Amino-2- fenileteno (menos estável). Introduções de anéis aromáticos causam: Rigidez na estrutura; Aumento do tamanho do análogo; Os elétrons π podem ou não melhorar a ligação ao sítio alvo; Sistema aromático heterocíclico, a introdução de grupos funcionais extras que podem afetar a atividade. Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque enzimático por impedimento estérico. Figura 8: (A) Benzilpenicilina(sensível à β-lactamase); (B) Difenicilina(resistente à β-lactamase). O aumento das dimensões moleculares pela introdução de um anel pode ser extremamente útil quando existe uma cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)- butirolactam, em relação ao análogo rolibram. Figura 9: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram. Substituição do anel aromático da adrenalina pelo sistema conjugado naftalênico, como observado no pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β-receptores que possuem maior superfície, capaz de formar mais interações de Van Der Waals do que os α-receptores. Figura 10: (A) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); (B) pronetalol (seletivo aos β-receptores). Fechamento ou abertura de anéis: São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenmetrazina. Figura 11: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina. (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol. 8 Halogênização A introdução de halogênios causa aumento da lipofilia (tendência de acumular-se nos tecidos adiposos). C-F é mais forte que C-H, C-Cl, C-Br e C-I são mais fracas que C-H que é o composto mais reativo. Cl e C-F 3 possuem tamanhos semelhantes, dependem da posição da substituição.Os halogênios exercem 3 tipos de efeitos: estéricos, eletrônicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em fármacos geram compostos estruturalmente análogos com atividade biológica modificada. Exemplo de efeito obstrutivo é a halogenação na posição parados anéis aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilação, nessa posição seguida de conjugação com o ácido glicurônico. Figura 12: (A) fenobarbital; (B) p-clorofenobarbital; (C) p- hidroxifenobarbital. A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráterlipolifilico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza do halogênio. Os compostos alifáticos contendohalogênicos são mais reativos do que os aromáticos. Figura 13: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina (Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina. Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em água, além de proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor. Figura 14:(A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol (Antagonista). Grupos volumosos apolares Esse processo é usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. A diferença entre agonista e antagonistas é a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas. A estratégia de introduzir grupos substituintes para formação de análogos de substância protótipos produz compostos com propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas. Figura 15: (A) Agonistas; (B) Antagonista. Um exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes à lactamases. Grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima tornando as penicilinas assim formadas resistentes a elas. Figura 16: (A) Grupo volumoso; (a) Meticilina; (b) Oxaciclina; (c) Cloxacilina; (d) Dicloxacilina; (e) Nafelina. (B) penicilina resistentes à β-lactamase. 9 Homólogos mais baixos e altos São facilmente formadas series alcânicas polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos:A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos; Figura 17: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital. Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais: modificando a estereoquimica do fármaco poderão dar origem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade biológica.A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um melhor ajustamento na interação com o receptor.Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência anti- inflamatória 30 vezes maiores que a análoga hidrocortisona (cortisol). Figura 18: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona. A hidrogenação das ligações duplas planares em compostos orgânicos confere maiores dimensões. Se o fármaco insaturado estiver envolvido em ligações de Van Der Waals com uma superfície plana de um receptor, incapacitando o análogo de e aproximar inadequadamente da superfície receptora, a saturação poderá enfraquecer tal interação acarretando perda da atividade.Ex.: o ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do crescimento de plantas, enquanto que correspondente hidrogenado, o ácido β-fenil- propiônico, é inativo. Figura 19: (A) ácido β-fenil-propiônico (inativo); (B) ácido Z- cinâmico (regulador do crescimento de plantas). Substituição isostérica Isosteros são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos de átomos, íonsou moléculas cuja camada externa eletrônica ésemelhante. Ex.: -SH, -NH 2 e –CH 3 são Isósterosde –OH, -S-, - NH- e –CH 2 - são isosterosde –O-. Biosósteros são grupos de átomos ou substituintes que apresentam propriedades biológicas similares da substância protótipo. O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro grupo em uma molécula bioativa, desde que não comprometa a atividade farmacológica. A substituição biosostérica do átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na preparação de análogos.Por exemplo, a estrutura geral dos anti-histaminicos é a seguinte: Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos de isósteros: O,NH ou CH 2 . Figura 20: Isósteros: (A) procaína; (B) Procainamida; (C) Carbutamina; (D) Tolbutamina; (E) Nicotinamida; (F) Pirazinamida. Isósteros clássicos São os abrangidos pela definição de Erlenmeyer, os representados na lei deslocamento de hidreto. Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho, forma e configuração eletrônica na camada externa -S-, e–CH=CH- Figura 21: (A) Adenina; (B) hipoxantina; (C) 6-mercaptourina (antitumoral). Isósteros nãoclássicos Os que, substituídos numa determinada molécula, dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz. Mas, não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos isosteros clássicos, mas produzem atividades biológicas similares. Exemplo de pares desses isosteros:H e F, -CO- e –SO 2 -, -SO 2 NH 2 e – PO(OH)NH 2 10 Processos gerais Há dois processos gerais usados no método da modificação: Associaçãomolecular Consiste na associação de análogos mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam características do composto. Há três tipos de associação: Adição molecular: associação de grupamentos diferentes por forças fracas; Figura 22: (A)Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) Dimenidrinato. A associação de difenidramina e 8- cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamínico. Replicação molecular: associação de grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular. Figura 23: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina é uma associação de duas moléculas de Acetilcolina. Hibridação molecular: associação de grupamentos diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente. Figura 24: (A) ácido salicílico; (B) paracetamol; (C) acetaminossalol. O Acetaminossalol é a associação do ácido salicílico e paracetamol. Dissociação molecular Consiste na síntese de análogo, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa Figura 25: (A) Cocaína; (B) Benzocaína; (C) Procaína; (D) Tetracaína; (E) Butetamina. Figura 26: O processo de disjunção no método da variação aplicada à molécula do estradiol resultou no trans- dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrogênica que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via oral. 11 Latenciação O termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida. A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.O fármaco latente é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajudá-lo. As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos e fármacos alvo. Pró-fármacos: é qualquer composto o qual sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró- fármaco: Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização; Existência de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o pró- fármaco; Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró-fármaco; Estabilidade química de pró-fármaco. Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz; A ligação entre o fármaco matriz e o transportador deve ser desfeita “in vivo”, por via química ou enzimática; Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcóticos. Figura 27: Representação esquemática do conceito de pró- fármaco. A Levodopa, utilizada para o tratamento da Síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dosneurotransmissores dopamina. Como a dopamina é muito polar (hidrofílica) precisa atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), mas como nesta barreira existe um sistema transportador de aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é descarboxilada, formando a dopamina, fármacos ativo. Os métodos mais usados de latenciação são esterificação e a amidificação. O processo de latenciaçãodos fármacos ligados diretamente a transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa. Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador).Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas. Figura 28: No caso dos 17-β-estradiol, a esterificação do grupo fenólicoaumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral.Estrutura química de 17-β-estradiol (A) e seu pró-fármaco o (B) O-sacarinilmetil-17-β-estradiol. Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presenteem grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos LaboratóriosAbbott, em 1979, desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina. Estesconvertem-se em dopamina, provocandoa dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos do órgão,efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicialdo estado de choque, que compreende a incapacidade do sistemacardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientespara as células do organismo. Macromoléculas transportadoras É um dos sistemas baseados no princípio da latenciação, para diminuir toxicidade de um fármaco. Os transportadoresmacromoléculares devem apresentar as seguintes características: Ser, de preferência, biodegradável; Não apresentar toxicidade ou antigenicidade intrínseca; Não acumular no organismo; Apresentar grupos funcionais para ligação química; Manter a atividade original do fármaco liberado até que este atinja o local de ação. Macromoléculas naturais Proteínas (albumina, globulina); Polissacarídios (dextrano, quitina, quitosano, inulina); Ácidos nucléicos (DNA). Macromoléculas sintéticas Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poliaspártico, ácido poliglutâmico). Macromoléculas mistas Copolímero de anidrido estireno de ácido maléico (SMA); Copolímero de anidrido éter divinil maléico (DIVEMA); Copolímero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA); Polietilenoglicol (PEG); Álcool polivinílico (PVA). 12 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS CLORAFENICOL Também chamado Levomicetina. É pouco solúvel em água. A administração por via oral é contra indicada ou impraticável. O clorafenicol é usado para infecções graves, como, H influenzae resistente a outros fármacos, meningites em pacientes que não podem usar penicilinas, conjuntivite bacteriana. O clorafenicol age contra bactérias gram- positivas e negativas, aeróbias, clamídias e espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese proteica bloqueando a subunidade de 30S ribossômica. Relação de estrutura atividade Sua estrutura fundamental é essencial para atividade. Apenas o isômero natural possui atividade antibacteriana elevada. Modificações moleculares não conduziram a compostos melhores. O grupo nitro pode ser substituído, sem perda significativa de atividade, por outros grupos puxadores de elétrons: acetil (CH 3 CO– cetofenicol); metilsulfonila [CH 3 SO 2 – tianfenicol]. A inativação se dá por acetilação das hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a substância apresentar a atividade biológica. A amina deve ser sempre secundária, se for terciária torna-se inativa. O clorafenicol é usado como antibiótico de amplo espectro. Figura 29: (A) a presença da unidade Propanodial é crucial a atividade; (B) os grupos OH não podem ser protegidos, provavelmente estão relacionados à formação de pontes de hidrogênio o receptor; (C) a dicloroacetamida é importante para a atividade, mas pode ser substituída por outros grupos eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substituído por outro que entre em ressonância com o anel; (E) a estereoquimica R, R é crucial para atividade. Produtos de biotransformação do clorafenicol Figura 30: (A) sítio de glicuronidação; (B) sítio de redução. Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica. TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação. A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores. Os efeitos adversos: discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes) dos compostos por quelação do cálcio e também compromete o crescimento ósseo. Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição 6. Relação estrutura atividade A tetraciclina possui cinco centros quirais. As características importantes para a atividade quimioterápica são: O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem a perda da atividade; A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo resulta em perda substancial da atividade; A esteroquimica correta da fração acimamencionada, as 4-epitetrociclinas são menos ativas que as tetraciclinas naturais; A esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos de atividade mínima ou até compostos complementares inativos. Figura 31: Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA. (A) Tetraciclina; (B) Oxitetraciclina; (C) Doxiciclina. Figura 32: (A) região com liberdade para modificação molecular; (B) Região limitada quanto a alterações estruturais. 13 MACROLÍDEOS São substâncias de amplo espectro. Os macrolídeos também sofrem latenciação para diminuir ação dos efeitos adversos. Ele inibe a síntese proteica pela ligação a subunidade 50s dos ribossomos 70s das bactérias. Estes compostos destroem a flora microbiana natural, e também desequilibra os componentes desta flora. São usados em infecções por: Bordetella pertusis; Corynebacterium diphtheriae; Legronella pneumophila; Mycoplasma pneumoniae pneumococcus... Os efeitos adversos são perda da audição, febre, colite, erupções cutâneas. Relação estrutura atividade São caracterizados por 5 estruturas em comum: Grande anel lactona (éster cíclico) com 12 a 17 carbonos; 1 grupo cetona; 1 ou 2 aminoaçúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas; 1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo; 1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar. Figura 33: Eritromicina (A) macrolactona; (B) açúcar; (C) aminoaçúcar. SULFAS A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909, como possível agente antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para referir-se aos derivados do para-amino- benzeno-sulfonamida. As sulfonamidas são inibidores competitivos da di-hidropteroato-sintetase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico, precursor imediato do ácido fólico. A imagem abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA com a enzima diidropteroatosintase. Figura 34: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligação de H; (b) Van Der Waals; (c) ligação iônica. Os microrganismos sensíveis são os que precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as bactérias capazes de usar o folato pré-formado não são afetadas. As sulfonamidas apresentam um amplo espectro de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários. As sulfonamidas são usadas para infecções como: Sistêmicas (ação lenta, intermediária e longa); Intestinais; Urinárias (excreção lenta); Vaginais; Oftálmicas (conjuntivites, tracoma); Outros fins. São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos adversos como, deposição de cristais na urina, Hipersensibilidade,discrasias sanguíneas (leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica), Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de cabeça. Relação estrutura atividade O grupo p-NH 2 desse composto é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para- aminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B9. 14 Figura 35: as moléculas de sulfonamidas e as de PABA são muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida. Figura 36: Por terem estruturas moleculares muito parecidas as sulfonamidas e os PABAs possuem também nuvens eletrônicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida. Figura 37: (A) sulfanilamida, protótipo da classe das sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D) sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G) sulfametoxipiridozina. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS A semelhança estrutural entre as cefalosporinas e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D- alanuna da porção pentapeptidica, destes glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima se ligue aos antibióticos por ligações covalentes, impedindo desta maneira a formação da parede celular bacteriana. Ao nível molecular, o mecanismo de ação consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da enzima ao carbono carbonílicos do anel β- lactamico das penicilinas e das cefalosporinas. Como consequência, a alta pressão interna das bactérias provoca a ruptura da parede celular, o extravasamento do citoplasma e a subsequente morte do microrganismo. Estes antibióticos agem em bactérias em crescimento. Figura 38: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina. Penicilina A maioria das penicilinas é usada na forma de sais de sódio, potássio ou outros, todos hidrossolúveis, as penicilinas livres são poucos solúveis em água. Relação estrutura atividade As penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos β-lactâmicos clássicos, caracterizado por três aspectos estruturais em comum: Estrutura β-lactâmicos; Carboxila livre; Grupo amino. Figura 39: (A) β-lactama; (B) Tiazolidina; (C) núcleo da penicilina; (D) determina propriedade farmacológica; (E) essencial para atividade antibiótica. 15 Todas as penicilinas possuema mesma estrutura geral B-lactamico com três quirais. Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são ácidos fortes. Devido à tensão à qual se encontram submetidas à ligação amidica no anel β-lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise, especialmente de bases e também por ação catalítica de enzimas; acilase e β-lactamase. A figura abaixo mostra as características essenciais para atividade das penicilinas Figura 40: (A) amida; (B) estereoquimicacis; (C) lactama; (D) sistema biciclico; (E) carboxilatolivre Penicilina semi-sintética Inicialmente as penicilinas foram isoladas de cultura de fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas pela adição de precursores, como ácidos carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio de fermentação. Como nenhum desses métodos é eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6- aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de ácido carboxílico e um agente condensador e também RCOOR’, RCOCl (+ aceptor de ecomo piridina ou mesmo RCOOCOR). Figura 41: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldeído; (D) penicilamina; (E) ácido penilico; (a) amidase; (b) sais de mercúrio. Presença de -lactamases Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina. Figura 42: (A) β-lactamase. Cefalosporina Isolada em 1948, são antibióticos β-lactâmicos clássicos que apresentam as mesmas características estruturais das penicilinas. É ativa contra bactérias Gram-positivas e Gram- negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às b- lactamases. A cefalosporina é um bactericida de espectro de ação contra S. aureus, S.epidermidis, Klebsiellasp, etc. os microrganismos resistentes a cefalosporinas são os S. meticilina-resistentes. A cefalosporina é muito usada em pneumonias, infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos moles, infecções das vias aéreas superiores e etc. A interação medicamentosa ocorre com aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As reações adversas são hipersensibilidade, diarreia, necrose tubular renal e nefrite intersticial. Relação estrutura atividade Cefalosporina clássica: Anel β-lactâmicos fundido a um anel di- hidrotiazinico, levando a menor tensão que as penicilinas. Grupo carboxílico na posição 4. Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R´). Ramificação em C-7, relacionada com espectro antibacteriano (R´´). CH 3 - em C7, aumenta a resistência à β- lactamse. Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. Dois centrosquirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação biológica. Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo retirada de elétrons ou grupos abandonados, aumentando a potência e a reatividade. Menos potente que a penicilina. A menor tensão do sistema biciclico é compensada, em termos de reatividade, pela presença do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que paraas penicilinas 16 O sistema biciclico é importante O grupo carboxilato na posição 4 é importante É possível fazer modificações: Na cadeia, lateral 7-acilamino Na cadeia lateral 3-acetoximetilo Substituição extra no carbono 7 Figura 43: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1ª geração mais utilizada; (B) Menos ativo, o álcool é pior grupo abandonante. O grupo piridinio é metabolicamente mais estável.Bom grupo abandonante. A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco absorvida por via oral. 17 HIPNÓTICO E SEDATIVO São depressores gerais ou não seletivos do sistema nervoso central; usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e para induzir sono ou sedação. Os sedativos são usados em situações de tensão emocional, hipertensão, potencialização de analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da anestesia, narcoanálise. Os hipnóticos são usados para combater casos de insônia de diversos tipos; em muitos casos, a insônia provém de problemas não resolvidos. A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que doses menores produzem sedação. As reações adversas mais comuns são: sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a morte, causadas pela depressão dos centros medulares vitais do cérebro resultam de superdose. O uso prolongado, mesmo em dose terapêuticas, pode causar dependênciafísica e psíquica. SONO É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no ser humano por estágios, que se diferenciam de acordo com o padrão do eletroencefalograma e a presença ou ausência de movimentos oculares rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo noturno de 90 minutos marca a variação entre os quatro estágios do sono não-REM para o sono REM, descrevendo uma arquitetura característica, com proporções definidas de cada estágio, que variam segundo a faixa etária. Num individuo normal o sono noturno inicia-se pelo estágio 1 do sono Não-REM, após um tempo de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos minutos em sono 1, há o aprofundamento para o sono 2, em que se torna mais difícil despertar do indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e 4, com interpretação de ambos no decorrer desta etapa mais profunda do sono Não-REM. Passados 90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a 20 minutos, completando-se o primeiro ciclo Não- REM-REM do sono noturno. O organismo humano apresenta ciclos de secreções hormonais e neurotransmissores, bem como, padrões de atividade de determinados centros encefálico, que se acoplam aos sincronizadores externos para permitir uma variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro encefálico importante nesta sincronização é o núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo óptico, tendo a luz como um dos elementos que controlam o funcionamento deste centro. Os estímulos luminosos também atuam sobre a glândula pineal, que secreta a melatonina, um neuro-hormônio implicado na cronobiologia do ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina segue um padrão programado com seu pico máximo nas primeiras horas da noite. Alguns hormônios e neurotransmissores tem sua secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono, facilitando o estado de vigília ou estado de sono. Nas primeiras horas da manhã, há aumento da secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e de insulina. O hormônio do crescimento tem seu pico de secreção durante o sono Não-REM, assim como a testosterona. A maioria dos fármacos que atuam no SNC diminui o sono REM. O uso prolongado causa tolerância, e déficit crônico no sono REM. BENZODIAZEPINAS Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos, entre eles temos: alprazolam, cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como ansiolítico. Alguns mecanismos bioquímicos explicam a ação dos hipnóticos e sedativos, tais como inibição especifica de enzimas respiratórias e desacoplamento da fosforilação oxidativas. São moduladores alostéricos do receptor, só produzem efeitos se o GABA tiver sido liberado do neurônio pré-sináptico e se encontrar no receptor. Os benzodiazepínicos aumentam a duração do sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono REM, diminuem a latência do sono. Eles são indicados para pessoas com ansiedade, transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc. Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição do SNC para outros tecidos, rápida eliminação por biotransformação e presença de metabólitos ativos. Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos colaterais são sonolência, confusão, amnésia, euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e efeitos aditivos com outros depressores do SNC. O uso prolongado causa abstinência é inversamente os benzodiazepínicos prolongam a ação do GABA. Os benzodiazepínicos mais consumidos de forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. 18 Relação estrutura atividade O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas. Figura 44: (A) anel aromático ou heteroaromático essencial para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B) Interação com resíduos de no receptortriazol e imidazol- benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreção facilitada: (C) Grupo acessório relação com planaridade do anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona. Figura 45: (A) anel benzênico; (B) anela diazepínico; (C) substituinte 5-arila. Figura 46: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan. . Figura 47: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a variação da posição dos átomos de nitrogênio (1,4)só conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas . (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e oxazolam) são pró-fármacos que se transformam após ativação em benzodiazepinos clássicos. BARBITÚRICOS Até hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitúricos, mas comercializamos apenas cerca de 30. Os barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose e via de administração, os barbitúricos produzem diferentes graus de depressão do SNC. Eram usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia sua aplicação é como anestésico e anticonvulsivante. Os barbitúricos podem potenciar a ação GABAérgica inibitória de um modo parecido aos benzodiazepinas, porque levam a um aumento de abertura do canal de Cl também reduzem a transmissão glutaminérgica. Relação estrutura atividade Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos aceitáveis. A natureza do substituinte em C 5 influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou muito curto são obtidos comsubstituintes insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longas. Figura 48: (A) o aumento do número de carbono aumenta a lipofilicidade: ramificação, insaturação, substituição de aromáticos e ciclos por alifáticos, aumenta a atividade e encurta a ação. Halogênio em R1 e R2= alquila aumenta a potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ação, alquilas nos dois nitrogênios, inativa a molécula (não-ácido). (C) enxofre (S) encurta ação. Ação longa- grupo fenilainsaturado em 5; Ação curta- cadeia longa em 5; Ação intermediária- cadeias menores e menor ramificadas em 5; Ação-ultra curta- 5 em 2 cadeias longas em 5. Figura 49: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C) pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital. 19 ANTIDEPRESSIVOS Os transtornos do humor são desordens psiquiátricas em que há predomínio de alterações de humor e sintomas vegetativos associados de alterações no apetite, libido, sono, peso, etc. que perduram por semanas a meses. A teoria monoaminérgica da depressão propõe que a depressão é consequência de uma menor disponibilidade de aminas biogênica cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e dopamina. O mecânismo de ação dos antidepressivos baseia-se no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação. Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptação de noradrenalina ou serotonina. INIBIDORES MAO Foram uns dos primeiros fármacos usados no tratamento da depressão. A MAO é uma enzima portadora de flavina, localizada na membrana externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos. Estas enzimas oxidativas inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B. Figura 50:(A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida; (D) moclobemida inibidor reversível MAO-A 3ª geração. INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO SEROTONINA A luoxetina é um antidepressivo seletivo para inibição da recaptação de 5-HT apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas do cérebro, pelo aumento da liberação de 5- HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos. TRICÍCLICOS São relativamente não seletivo em suas ações, sendo caracterizado como inibidores da recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptação neuronal. Estão associados às suas similaridades conformacionais com a NE. Relação estrutura atividade Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, cadeia com três carbonos e amina terciária. Figura 51: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina; (D) doxepina; (E) trimipramina. Figura 52: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina. Os tricíclicos mais seletivos para inibição de recaptura de NOR apresenta anel tricíclico, cadeia com 3 carbonos e amina secundária. 20 ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) São usados para abolir a sensação da dor em regiões restritas do corpo.São muito usados em cirurgias odontológicas e oftalmológicas, com intenção de provocar o bloqueio parcial ou completo, da transmissão de impulsos nervosos periféricos ou terminações nervosas. Compreende um grande número de moléculas de diferentes estruturas químicas, como amino- ésteres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio- esteres, tio-aminadas, derivados da ureia, poliéster, derivados de monoterpenos decarano, capazes de bloquear, reversivelmente a condução do estimulo nervoso. Os anestésicos locais podem ser ineficazes em áreas inflamadas, pois nestas o pH é ácido facilitando a ionização do fármaco, impossibilitando sua penetração no neurônio e consequentemente não havendo interação com seu receptor intracelular. A cocaína foi isolada em 1860, por Albert Niemann que constatou que a mesma causava entorpecimento da língua. Figura 53:Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a molécula da cocaína, também descobriu o gás mostarda, muito usado na 1ª guerra mundial. Começou sua carreiracomo estagiário de farmácia na prefeitura de göttigem. Figura 54: molécula de cocaína vista de quatro formas. As propriedades anestésicas da cocaína levaram à sua classificação como o primeiro anestésico de ação local. A tentativa de diminuir o potencial tóxico da cocaína levou ao desenvolvimento de análogos sintéticos e, em 1980, sintetizou-se a benzocaína, um éster derivado do ácido benzoico, assim como da cocaína, em 1904 apareceu o primeiro AL sintético, a procaína. Figura 55: (A) Cocaina; (B) procaina; (C) Benzocaina. Relação estrutura atividade A estrutura química típica dos ALs se caracteriza por uma região hidrofílica (grupamento amina) e outra hidrofóbica (anel aromático)separadas por um grupo polar do tipo éster ou amida. Figura 56: (A) Resíduo aromático (lipofílico); (B) cadeia intermediária éster ou amida; (C) resíduo amínico terciário (hidrofílico). Figura 57: Fórmula geral dos ALs. (A) Centro lipofílico; (B) Cadeia intermediária; (C) centro hidrofilico. O radical aromático é a porção lipossolúvel (penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da variação da potência e toxicidade, e o grupo amina ionizável sofre influência do pH do meio, influenciando a velocidade de ação. Os anestésicos locais apresentam valores de pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção entre a forma neutra e a carregável. Por serem moléculas anfifílicas, os Als têm grande afinidade pelas membranas celulares. Os exemplos de amidas são a lidocaína, bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres incluem a cocapina e ametocaína. Figura 58: (A) Lidocaína; (B) Bupivacaína; (C) Prilocaína. A ligação molecular que existe nos ALs do tipo éster é mais fácil de ser quebrada que a ligação molecular do grupo amida, por isso os ésteres são mais estáveis em solução e não podem ser armazenados por tanto tempo quanto as amidas. Figura 59: Ligação da molécula da procaína ao aceptor. A introdução de um grupo retirador de elétrons (NO 2 ) na posição para do anel fenílico diminui esta C δ+ e O δ- , reduzindo a potência do anestésico local. Figura 60: – Influência dos grupos substituintes no anel aromático dos ALs. (A) Favorável; (B) desfavorável. 21 No primeiro caso, o composto resultante uni-seá ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação anestésica local. No segundo caso, o composto resultante não poderá ligar-se tão bem ao aceptor, quanto o composto matriz e, consequentemente, sua atividade anestésica local será reduzida. O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for interrompido com a introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel aromático e o grupo carbonila. Em todos os ALs dos tipos éster e amida o grupo carbonila é ativado pela presença de carga positiva parcial no átomo de carbono. Isso é possibilitado pelas duplas ligações conjugadas, que permitem à nuvem eletrônica π do anel aromático deslocalizar-se até o oxigênio da carbonila. Figura 61: Efeito sobre a nuvem eletrônica π, da introdução de um grupo –CH2- entre o anel aromático e o grupo carbonila. Quanto à duração do efeito, ela depende da velocidade de hidrólise enzimática e da hidrofobicidade dos compostos. Assim, na seguinte série de anestésicos locais a duração do efeito aumenta progressivamente na seqüência: Figura 62: (A) Procaína; (B) lidocaína; (C) prilocaína; (D) mepivacaína; (F) bupivacaína. O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido-amino-benzóico (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas, enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas Figura 63: (A) Éster; (B) Amida. Modificação durante a ação. Todos os ALs são bases fracas, podendo se apresentar de duas formas: não ionizada (B) ou ionizada (BH + ). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haverá maior proporção de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas. Mecanismo de ação: Os ALs bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal impedindo a neurotransmissão potencial de ação. A forma ionizada do AL liga-se de modo especifico aos canais de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. A ligação específica ocorre no meio intracelular ultrapassando a membrana plasmática para então bloquear os canais de sódio. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciando com a perda de sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a perda de tônus muscular esquelético. Em membranas excitáveis, eles inativam canais de sódio voltagem dependentes, impedindo o influxo de íons necessários à despolarização da membrana. Os mecanismos de ação do AL envolvem tanto a interação com a fase lipídica membranar quanto com o sítio na proteína canal de sódio voltagem- dependente, os Als ligam-se a uma ou mais regiões diferentes da proteína canal de sódio, bloqueando o transporte de íons. A teoria dos lipídios sugere que o AL, por sua atividade na bicamada lipídica, produz uma alteração no empacotamento dos lipídios, causando uma modificação conformacional nos canais de sódio, o que levaria a inativação temporária da mesma. Figura 64: propagação do impulso nervoso. Figura 65: (A) região extracelular; (B) citoplasma; (AL) anestésico local; (C) canal de sódio. Interação AL com a fase lipídica e as possíveis vias de acesso deste sítio na proteína canal de sódio. Efeitos adversos: A superdose de AL e a absorção sistêmica rápida podem provocar reações sistêmicas adversas afetando o SNC, com sintomas como, náuseas, euforia, tontura e, na pior das hipóteses, convulsões, coma, parada cardíaca ou respiratória e morte, o sistema cardiovascular, com bradicardia, hipotensão e um estado semelhante de choque. 22 ANESTÉSICOS GERAIS (AGs) São fármacos que produzem analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da atividade reflexa, deprimindo não seletivamente, mas reversivelmente, o SNC. Classificação: Os AGs são divididos em anestésicos por inalação e anestésicos intravenosos. Anestésicos por inalação (AI) Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam quanto à potência, segurança e a capacidade em induzir anestesia e relaxamento muscular. Com base em sua estrutura química, os líquidos voláteis são divididos em éteres e hidro carbonetos halogenados. Óxido nitroso Conhecido também como gás do riso, é incolor e não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico dos anestésicos gasosos. É obtido pela decomposição térmica do nitrato de amônio. N 2 O Éter Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odor pungente. O éter é preparado por vários métodos. O mais usado é a desidratação do etanol. Halotano Líquido não inflamável, não explosivo e não irritante. A presença de três átomos de flúor confere-lhe estabilidade alta. É usado para pacientes asmáticos. É preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e é também preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano com cloro. Enflurano Líquido incolor, límpido, estável, potente, não inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas propriedades são parecidas do halotano. Relação estrutura atividade (REA) Figura 66: (A) grupo etílico: com átomos de H substituídos por halogênios F e Cl; (B) grupo metílicos: com átomos de H substituídos por halogênios F e Cl. Não podem ter todos átomos de H substituídos por halogênios. Anestésicos intravenosos Os anestésicos intravenosos são sólidos nãoexplosivos. Produzem perda rápida de consciência. Os mais usados são os barbitúricos de ação ultra rápida e cetamina. Todos são usados como anestésicos basais, são usados para alcançar um grau de inconsciência antes da administração do anestésico. Figura 67: barbitúricos (hipnótico-sedativos); X=O e S mais lipofílico; R´´=H e CH3 efeito excitatório indesejáveis; R e R´= cadeia alquímica longa e ramificada. Figura 68: (A) Hexobarbital; (B) Metoexital; (C) Tiopental. Midazolam Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age nos receptores GABAérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula num estado de hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose. Propofol Fármaco deultra curta duração da classe dos anestésicos parenterais. O mecanismo de ação proposto é atividade agonista de receptores do tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de canais de íons cloreto levando à hiperpolarização neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto Michael Jackson antes de sua morte. 23 Cetamina Uma droga dissociativa usada para anestesia, com efeito hipnótico e característicos analgésicos. Os efeitos negativos podem incluir boca seca, problemas respiratórios e aceleração cardíaca. Flumazenil É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos e da inibição psicomotora provocada pelos benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade a locais específicos sobre o receptor GABA, onde impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos benzodiazepínicos. Etomidato É um fármaco anestésico hipnótico de curta ação, administrado por via endovenosa geralmente utilizado em indução de anestesia geral. Algumas de suas particularidades são a estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo hipotálamo hipofisário quando administrado em infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes maior do que a dose terapêutica. Efeitos adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e induz movimentos musculares mioclônicos. Produz supressão suprarrenal importante (diminuição da síntes de corticóides), o que limita seu uso prolongado, já que esta se relaciona com uma menor taxa de sobrevida pós- operatória, mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, por exemplo, em caso de choque séptico. Associação à anestesia Alguns pacientes recebem fármacos, suplementares geralmente modificações pré- anestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir a ansiedade que são usados sedativos e hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital, pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos fenotiazinicos e ansiolíticos como o clordiazepoxido, diazepam e midazolam. Controle da dor: a administração analgésica potente como alfaprodina, fentanila, hidromorfina e pantopon. Inibição da salivação: os mais usados são os anticolinérgicos, como atropina, escopolamina e a hiosciamina. Prevenção de náusea e vômito: usando antieméticos fenotiazínicos, propiomazina, e tietil piperazina. Produção do relaxamento do músculo esquelético, os agentes mais usados são: Galamina agentes bloqueadores não despolarizantes como dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores despolarizantes, como decametônio e suxametônio. Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos causados pelos anestésicos gerais são: Anestésicos por inalação: parada circulatória (dose excessivas), arritmias, depressão ventilatória, dano hepático. Anestésicos intravenosos: depressão ventilatória acentuada e apneia após injeção rápida ou superdose. 24 HIPNOANALGÉSICO Os analgésicos são depressores seletivos do SNC usado para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Agem elevando o limiar da percepção da dor. HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por todas civilizações antigas. Após o isolamento e da proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma fase de intensivos trabalhos de modificação molecular visando à obtenção de melhores analgésicos. A metadona foi desenvolvida na Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os americanos sintetizaram e testaram centenas de substâncias quimicamente relacionadas. Estas modificações moleculares resultaram na introdução de dextromoramida, dipipanona, iso-metado e fármacos similares. HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e identificaram uma substância endógena que exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro de vários vertebrados. Chamada endorfina, a ação narcótica dessa substância é antagonizada seletivamente pela Naxolona. Relação estrutura atividade Hughes isolou do cérebro de porcos dois pentapeptídios que diferem apenas em um aminoácido. Foram chamadas respectivamente, de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas são: H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH São substâncias encontradas nas regiões de receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade comparável à da morfina, produzindo efeitos semelhantes a esta. Seus efeitos são antagonizados pela Naxolonas. Já tentou-se explicar a anestesia produzida por acupunturaatribuindo a essa prática a liberação do hipnoanalgésico endógeno. Várias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário. O isolamento e caracterização desses hipnoanalgésiconarcos-endogenos forneceram subsídios para o planejamento racional de novos analgésicos narcóticos. As modificações estruturais nas encefalinas, que já são mais de 1000 análogos, resultam em analgésicos que não causem dependência, nem apresentam as atividades antidiarréicas e antifúngicas na morfina e seus derivados. Figura 69: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina. Figura 70:resíduo Leu/Met; tirosina;Phe: remoção de Tyr diminui a atividade;Substituição de L-aa por D-aa produz resistência a peptidases;Viárias conformações causam ligação em diferentes tipos de receptores opióides. Mecanismo de ação: As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos devem se à complexação destes fármacos com receptores específicos localizados na região periaquedutal central cinzenta da medula espinhal, interferindo os impulsos da dor nas vizinhanças do tálamo. Levando em consideração que os analgésicos derivados da morfina ou análogos ea ele têm em comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. Nestes três sítios são essenciais: 1. Uma porção plana, que permite a ligação com anel aromático do fármaco através de forças de Van Der Waals; 2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o nitrogênio protonizado do fármaco; 3. Uma cavidade, orientada para acomodar a porção –CH 2 -CH 2 - que se projeta do anel peperidinico, que jaz perpendicularmente ao plano que contém o anel aromático e o nitrogênio protonizado. 25 MORFINA A morfina é derivada da semente da papoula. Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 10%. Substância cristalina branca e inodora, de sabor amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em soluções alcalinas devido à presença do grupo hidroxila fenólico. As formas mais usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. Relação estrutura atividade Os estudos da relação estrutura atividade nos derivados da morfina permitiram que chegar-se às seguintes conclusões: 1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na diminuição da ação depressora no SNC e aumento da ação antitussígena, bem como aumento da ação convulsivante; 2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua oxidação ou substituição resulta em aumento da ação depressora no SNC, aumento moderado da ação estimulante, bem como aumento da toxicidade; 3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da posição 6 para posição 8, no composto reduzido, provoca queda brusca da atividade analgésica; 4. Inversão da configuração da hidroxila no carbono 6 aumenta a potencia analgésica; 5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8 resulta em atividade depressora igual ou superior à do protótipo; 6. Substituição no anel aromático diminui a atividade de analgesia. 7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade. 8. A abertura do anel piperidinico provoca diminuição da atividade; 9. Desmetilação na posição 17 e aumento da cadeia alifática no N resultam em diminuição da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos insaturados, surgirá ação antagonista competitiva. A maioria dos derivados da morfina são usados na forma de sal. Figura 71: (A) Morfina; (B) Modificação no 3-OH; (C) 3,6 diacetilmorfina (heroína); (D) modificação no anel E; (E) etorfina; (F) adição no 14 beta-OH; (G) substituição do 6-OH por meio metileno. Todas as substâncias que possuem esta estrutura de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-OH) e um álcool (6-OH). Figura 72: molécula da morfina. É constituída por um anel aromático e dois heterociclicos. (A) aromático; (B) ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D) apiperidina; (E) tetrahidrofurano. Figura 73: Modelo dos 3 pontos de Beckett & Casy´s. (A); Grupo fenólico; (B) Região hidrofóbica; (C) Grupo iônico. 26 HEROÍNA Heroína é obtida pela reação da morfinacom anidrido acético. Foi proposto como antídoto da dependência à morfina.O nome cientifico da heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é superior à da morfina, tende a provocar dependência. Figura 74: Reação do anidrido (A) com morfina (B) acético formando a heroína (C).grupo amino não carregado pode atravessar a BHE e, carregado na interação com receptor. Efeitos adversos: Podem provocar depressão respiratória, constipação, vômitos, náuseas, distúrbios cardiovasculares e diversos outros efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilização e alterações do humor. O uso crônico pode causar tolerância e dependência física e psíquica.No tratamento de desintoxicação de pacientes dependente de heroína e outros agentes morfinóides usam-se fármacos diversos: Metadona, por via oral; Misturas de metadona e naloxona, por via oral; Acetilmetado, pró-fármaco do metadol. Fenilpiperidinas Apresentam algumas semelhanças com a morfina, com o átomo de carbono e quartenário central, cadeia etilênica, o grupo amino e o anel aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos aparentados têm atividade hipnoanalgésica. Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina, hidroxipetidina. Difenilpropilaminas São usados na forma de sais, principalmente como cloridratos, que são cristalinos brancos ou incolores, todos solúveis em água. Embora não tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ- fenilpiperidina presente na morfina, peptina e análogos, em soluções e no meio interno formam parcialmente tal anel graças à atração dipolo- dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e fenadoxona. Antagonistas dos narcóticos São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração de analgésicos narcóticos. Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos hipnoanalgésicos, com os quais são estruturalmente aparentados, sendo a única diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio aminico. Também são usados em testes de dependência narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa dilatação da pupila em indivíduos dependente e diminuição das dimensões da pupila em não viciados. Os antagonistas dos narcóticos competem com estes pelos mesmos receptores, pois são parecidos com os narcóticos, diferindo apenas pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio amínico. 27 ANTI-INFLAMATÓRIO Têm a finalidade de controlar o processo inflamatório, quando esteencontra-se exacerbado. Os anti-inflamatórios são classificados de acordo com o seu mecanismo de ação em anti- inflamatórios não esteroidais e fármacos anti- inflamatório esteroidais. O processo inflamatório é dependente de enzimas como a fosfolipase A 2 , 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2, as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatório na cascata do ácido araquidônico. Fosfolipase A 2 , COX e 5-LO A ciclo oxigenase ou prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em 1976 e clonado em 1988. Inibidores seletivos de COX2 não se ligam a Argenina 121, sítio de ligação do ácido araquidônio e dos ácidos carboxílicos dos inibidores da COX-1, gerando um antagonismo não competitivo. Relação estrutura atividade Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade anti-inflamatória,baseado na estrutura dos ácidos acéticos indóies, tendo como protótipo a indometacina. A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1: ácido central; 1: anel aromático ou heteroaromático; 1: centro lipofílico adicional. Indometacina É um medicamento, derivado do Indolmetilado e relacionado com o diclofenaco. Inibe a produção de prostaglandina sendo indicado para o alivio da dor, febre e inflamação em pacientes com osteo- artrite. Salicilatos São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Ácido salicílico Usado deste o séc. 19 usado localmente para retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. Toda a estrutura é necessária para seus efeitos farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminui- se atividade anti-inflamatória. A OH em para ou meta, gera perda da atividade. Halogênio no anel aromático gera aumento da atividade e toxicidade. Substituição no C 5 no ácido salicílico gera um aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem serpor: Formulação de sais, ésteres ou amidas no grupo carboxila; Substituição do grupo OH; Modificação de ambos os grupos funcionais. Ácido acetilsalicílico Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. É o mais usado dentre os salicilatos, é um anti-agreganteplaquetário devido ao poder de doar o grupo acetil, possui um metabólito ativo (salicilato). Figura 75: (A) Inativos. Figura 76: aumento da atIvidadeantiinflamatória e toxicidade. 28 Derivados do p-aminofenol. Tem como principal representante o paracetamol, metabólito da acetanilida e da fecacetina. O paracetamol é um analgésico e antipirético, devido inibir a COX-1. Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico) As metilas do anel aril, geram uma torção, fazendo com que este fique fora do plano do anel antranílico, aumento na atividade antiinflamatória. O mesmo faz o CF 3 do ácido flufenâmico. O grupo NH é essencial para a atividade. Sua substituição por (O, CH 2 , S, SO 2 , NCH 3 , NCOCH 3 ), reduz significativa-mente a atividade. Os derivados metae para aminobenzóico são inativos. 29 ANTIVIRAIS São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia de doenças causadas por vírus. Os vírus pertencem a duas grandes classes: os vírus de DNA e os vírus de RNA. Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste 1938, não apenas por triagem empírica e por modificação molecular de substâncias ativas, mas também por métodos mais racionais: Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral; Inibição da síntese de ácidos nucleicos; Inibição da tradução do RNAm viral; Inibição da transcriptase reversa (TR); Inibição das proteases virais. As substâncias que apresentam atividade antiviral pertencem às seguintes classes: Adamantanas: amantadina, rimantadina e tromantadina; Nucleosideos, nucleotídeos e análogos: ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8- dimetilaminoadenilico; Tiossemicarbazonos: citenozona, metisoprinol; Amidinas, guanidinas e análogos: canavanina, guanidina; Isoquinolinas: famofina, memotina; Benzimidazois. As características desejadas de um antiviralsão: Amplo espectro; Inibição completa da replicação viral; Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro; Toxicidade mínima; Atividade frente a mutantes resistentes. Mecanismo de ação Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e processos do ciclo replicativo viral. A amanatadina e derivados bloqueiam a penetração de certas cepas de vírus de RNA nas células dos mamíferos e inibem o desencapamento destes vírus no interior das células hospedeiras. A amantadina e rimantadina, são as primeiras drogas usadas contra o influência. Elas inibem a ação da proteína M 2 . Os adamantanas possuem alguns problemas, o primeiro deles é que são neurotóxicos, atacando o SNC como efeito colateral. Inibi a penetração da partícula viral; Bloqueia desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira; Impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M 2. Figura 77: (A) Damantanas; (B) Amantadina; (C) Rimantadina. Interferon O interferon age por inibir a ligação do RNAm viral aos ribossomos. Esta inibição é seletiva, pois o inicio da síntese de proteínas virais é impedido sem interferência na tradução do RNAm da célula hospedeira.osinterferons são eficazes contra vírus da hepatite B, hepatite C, papilovírus, herbes e câncer. Inibidores da neuraminidase Representam a nova classe de agentes anti- víricos para o tratamento da gripe. Um dos primeiros compostos que atuam como inibidorda neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3- didesidro do ácido siálico. A substituição de um grupo hidroxila deste composto por um grupo quanidino levou ao aparecimento de um inibidor muito mais potente, que é o zanamivir. A neuraminidase cliva as ligações glicosídicas entre ácido siálico e açúcar adjacente causando danos à ligação do vírus ao alvo pela HÁ. Uridina É uma molécula formada quando uma uracila é ligada a um anel de ribose via uma β-N 1 -ligação glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus. Figura 78: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina; (D) Fluordesoxiuridina; (E) Bromodesoxiuridina; (E) 5- aminoidoxuridina. 30 METILXANTINA São alcalóides com alto pode de estimular o SNC. São antagonistas dos receptores de adenosina, e inibem a enzima adenil-cliclase, e na inbição da enzima fosfodiesterase. São substâncias químicas encontradas em bebidas alimenticias ou estimulantes não alcoólicas como café, chá da índia, guaraná, cola e chocolate. As mais abundantes são: cafeína, teofilina e teobromina. Apresentam caráter anfótero (comportam-se como ácidos ou bases fracas. São solúveis em aquosas ácidas a quente e etanol a quente, solvente orgânicos clorados e solçoes alcalinas. Agem sobre o SNC estimulando-o e inibindo o sono, diminui a sensação de fadiiga, etc. Relação estrutura atividade Os principais precursores da metilxantinas são as bases púricas livres. A adenina é a mais importante. A purina contem um anel de 6 membros (piridimidínico) fundido com um anel de 5 membros (imidazólico). Figura 79: Principais estruturas químicas das principais metilxantinas: (A) Cafeína; (B) Teofilina; (C) Teobromina.