¿Qué son los antivenenos?Los antivenenos son preparaciones de inmunoglobulinas purificadas a partir del plasma de animales, generalmente ovinos o equinos, que han sido inmunizados con veneno de serpiente. Debido a que la naturaleza y composición de los venenos varía de una especie a otra, los sueros antiofídicos son específicos solo para venenos antigénicamente relacionados con los venenos empleados en la inmunización. En cualquier caso, los envenenamientos ofídicos deben ser tratados con antivenenos específicos, cuya eficacia haya sido validada en la neutralización de efectos particulares como hemorragia, edema y coagulopatías, tanto en estudios preclínicos como en estudios clínicos. ¿Cómo se producen? La producción de antivenenos en el Instituto Clodomiro Picado involucra las siguientes etapas: 1- Obtención de veneno. La producción del suero polivalente inicia con la extracción del veneno de los ejemplares pertenecientes a las especiesBothrops asper (terciopelo), Crotalus durissus (Cascabel) y Lachesis muta (cascabel muda). Por su parte, la producción de suero anti-coral inicia con la extracción de veneno de ejemplares pertenecientes a la especie Micrurus nigrocinctus (coral). Para conservar la estructura y la actividad de los diferentes componentes del veneno, este es estabilizado mediante un proceso llamado liofilización, en el cual el agua es sublimada y el veneno es recuperado como un polvo seco que puede ser almacenado durante años sin descomponerse y que al ser disuelto en agua recupera las propiedades que tenía el día de su extracción. 2- Obtención de plasma hiperinmune. Una vez que el veneno es liofilizado se emplea para preparar una serie de inyecciones que son administradas a caballos por vía subcutánea. El sistema inmunológico de los caballos reconoce a las proteínas del veneno como extrañas y responde de una forma compleja que se caracteriza entre otras cosas por la producción de gran cantidad de anticuerpos dirigidos contra los elementos del veneno. Posteriormente los caballos son sometidos a un proceso en el cual se les extrae sangre en una cantidad que no compromete su salud. Luego de que la sangre es colectada asépticamente en bolsas estériles que contienen un anticoagulante, se deja reposar en refrigeración hasta que las células sanguíneas sedimentan y es posible separar de ellas el plasma donde se encuentran los anticuerpos que constituyen el principio activo de los antivenenos. Para evitar que este proceso de sangría produzca cuadros de anemia en los animales empleados, cada paquete de glóbulos rojos es resuspendido en solución salina y retransfundido al caballo respectivo. Finalmente los caballos son enviados al campo, donde descansan y se recuperan antes de ser empleados nuevamente. Tercera etapa: Purificación de los anticuerpos Los anticuerpos son purificados adicionando ácido caprílico al plasma, mediante una técnica que fue adaptada a la aplicación industrial por investigadores de nuestro Instituto en 1994. En esta, la mayoría de las proteínas presentes en el plasma que no tienen actividad neutralizante Por ejemplo. la cual es más estable en condiciones de almacenamiento menos exigentes. se ha demostrado que debido a las diferencias inmunoquímicas que existen entre venenos. o bien pueden ser liofilizados para ser distribuidos en su forma seca. Dependiendo de las necesidades de los usuarios.. ¿Producen alguna reacción adversa? Todos los antivenenos producen reacciones adversas. los diferentes lotes de suero pueden ser envasados para ser distribuidos en su forma líquida. 1995). se recomienda el empleo de antivenenos que incluyan este componente en sus mezclas de inmunización. Otras experiencias han documentado la ineficacia mostrada por un antiveneno cuando es empleado para el tratamiento de envenenamientos para los cuales no es específico (Sellahewa et al. si bien es cierto constituye una evidencia de la eficacia de un antiveneno. las cuales a su vez pueden ser de dos tipos: reacciones tempranas anafilácticas y reacciones tempranas anafilactoides. como son la albúmina y el fibrinógeno. 1995. El producto resultante es una solución estéril de anticuerpos equinos que es formulada a pH fisiológico con preservantes y otros excipientes. Theakston et al. por lo que para el tratamiento de envenenamientos por serpientes del género Lachesis. son precipitadas y posteriormente removidas por una serie de filtraciones. no es suficiente para predecir un buen desempeño como tratamiento para los envenenamientos accidentales en humanos. ¿Cuándo se utilizan? Los antivenenos deben ser empleados solamente cuando hay signos evidentes de envenenamiento ¿Cómo seleccionar el antiveneno correcto? La evaluación de la capacidad neutralizante de la letalidad. Estas reacciones fueron clasificadas por la Organización Mundial de la Salud como reacciones tardías y reacciones tempranas. pero requiere ser disuelto antes de su uso.. lo que retrasa algunos minutos su administración. aunque un suero monovalente preparado a partir de plasmas de caballos inmunizados con veneno deBothrops asper presenta capacidad neutralizante de la letalidad del veneno de Lachesis muta. no muestra eficacia alguna en la neutralización de las coagulopatías que este veneno produce. .sobre la toxicidad del veneno. obstrucción respiratoria. el intento de fagocitosis falla y se produce la liberación de las enzimas líticas del neutrófilo al espacio intersticial. Cuadro 1: Incidencia de reacciones adversas tempranas. produciendo las anafilotoxinas que estimulan la desgranulación de los mastocitos. leucotrienos. como parte de su respuesta inmunológica contra las proteínas del antiveneno. En la fase inicial de esta respuesta hay un exceso de antígeno. Las anafilotoxinas también actúan como factores quimiotácticos para neutrófilos. c) Reacciones anafilactoides Las reacciones anafilactoides son las que se observan con más frecuencia durante la administración de antivenenos. El resultado final puede ser urticaria. se liberan sustancias vasoactivas como proteasas. que difunden y se depositan en lugares como las membranas sinoviales y las membranas basales de glomérulo y de endotelio. FABRICANTE PRINCIPIO ACTIVO INCIDENCIA REFERENCIA . Como resultado de esta desgranulación. una hipersensibilidad tipo III que ocurre de 7 a 15 días después de la administración del antiveneno. choque. no se requiere exposición previa al producto. broncoconstricción. espasmos en músculo liso. En estas reacciones. que al interactuar con su receptor en endotelio promueve la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad capilar. las células sensibilizadas se desgranulan y liberan diversos mediadores vasoactivos entre los que destaca la histamina. su inducción se ha relacionado con la actividad anticomplementaria de los antivenenos y la presencia de anticuerpos en el antiveneno contra antígenos celulares del paciente y anticuerpos del paciente contra las proteínas constituyentes del antiveneno. Aunque las causas por las cuales ocurren este tipo de reacciones no son del todo comprendidas. Estos anticuerpos se unen a receptores presentes en mastocitos y basófilos. producen anticuerpos de la clase IgE. Estos complejos inmunes activan la cascada del complemento por la vía clásica. intentan fagocitarlos. b) Reacciones anafilácticas (hipersensibilidad tipo I) Las reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad tipo I ocurren en pacientes que han sido tratados con antivenenos en ocasiones previas y que. dañando el tejido circumvecino. favoreciendo la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular. Para que estas ocurran. a diferencia de las reacciones anafilácticas. Cuando los neutrófilos llegan al sitio de deposición de los complejos inmunes recubiertos de C3b. serotonina y particularmente histamina. por lo que se forman complejos inmunes pequeños y solubles. pero debido a que los complejos inmunes están adheridos a las membranas basales. el organismo del paciente reconoce a las proteínas heterólogas como extrañas y produce una respuesta de anticuerpos en su contra. Las reacciones tardías corresponden al cuadro clínico conocido como “enfermedad del suero”. de modo que en una posterior exposición al antiveneno. hipotensión. registradas para diferentes antivenenos comerciales en estudios clínicos.a) Reacciones tardías (hipersensibilidad tipo III). colapso respiratorio y muerte. 1998 Chippaux et al. 2007 Otero et al.. 1998 Gawarammana et al. 2004 Premawardhena et al.Clodomiro P. En veneno se obtiene a través de un procedimiento de extracción denominado ordeño y es la materia prima que se entrega a las divisiones de investigación y producción de sueros antiofídicos del Instituto. el desarrollo de conocimientos sobre biología de las serpientes y el desarrollo contínuo de las técnicas que mejoren las condiciones de vida de los especímenes en cautiverio y su rendimiento.. 2004 Otero et al. Fab ovino F(ab´)2 F(ab´)2 F(ab´)2 F(ab´)2 F(ab´)2 F(ab´)2 F(ab´)2 IgG 48 % 6% 6% 76 % 81 % 43 % 18 % 19% 15 % Ariaratnam et al. temperatura y luz. 1998 Moran et al. Otras actividades que realiza la sección son la obtención y distribución de otros productos derivados de las serpientes: piel. Butantan Bioclon Inst. taxonomía y ecología de las serpientes. sangre... El serpentario cuenta con instalaciones diseñadas para ofrecer mejores condiciones a las serpientes en cautiverio y está dividido en diferentes salas donde las serpientes son mantenidas según sus requerimientos de alimentación.Polonga TAbTM Pasteur Merieux Ipser Africa SAIMR Vins Bioproduct Haffkine Inst.. etc. órganos. El serpentario es una sección del Instituto Clodomiro Picado en la cual se mantiene una de las colecciones vivas más importantes de toda América Latina. 2001 Thomas et al. La misma tiene como objetivo principal el mantenimiento en cautiverio de serpientes destinadas a la obtención de sus venenos. 1999 Pardal et al... 2005 Otras reacciones efectos indeseables como fiebre y transmisión de virus son poco probables en productos elaborados por laboratorios que siguen las mínimas buenas prácticas de manufactura. para proyectos de investigación. La investigación biológica sobre aspectos relacionados con las serpientes es esencial para desarrollar estos objetivos por lo que en la sección se investiga historia natural... . El sistema inmunológico de los caballos reconoce a las proteínas del veneno como extrañas y responde de una forma compleja que se caracteriza entre otras cosas por la producción de gran cantidad de anticuerpos dirigidos contra los elementos del veneno. En el caso de la producción de suero antiofídico. así como la biología de estos especímenes con el objetivo de la producción de un suero antiescorpión para uso humano. Posteriormente los caballos son sometidos a un proceso en el cual se les extrae sangre en una cantidad que no compromete su salud. Para evitar que este proceso de sangría produzca cuadros de anemia en los animales empleados. Además. donde descansan y se recuperan antes de ser empleados nuevamente. esta sección cuenta con un escorpionario para desarrollar la línea de investigación en la caracterización de toxinas del veneno de escorpión. . Finalmente los caballos son enviados al campo. Luego de que la sangre es colectada asépticamente en bolsas estériles que contienen un anticoagulante.Además. se estudian las posibilidades de reproducción de serpientes cuyas poblaciones están muy reducidas y que son importantes para la elaboración de sueros antiofídicos como es el caso de la matabuey del géneroLachesis. cada paquete de glóbulos rojos es resuspendido en solución salina y retransfundido al caballo respectivo. una vez que el veneno es liofilizado se emplea para preparar una serie de inyecciones que son administradas a caballos por vía subcutánea siguiendo un programa de inmunización establecido. se deja reposar en refrigeración hasta que las células sanguíneas sedimentan y es posible separar de ellas el plasma donde se encuentran los anticuerpos que constituyen el principio activo de los antivenenos. La sección de Caballeriza y Bioterio de la División de Producción se encarga del cuido y manejo de animales para experimentación. para pruebas de control de calidad de medicamentos y para la producción de los diferentes inmunobiológicos que el Institut produce. a un bajo costo. Como último paso se realizan nuevamente las pruebas de control de calidad ahora para el producto terminado. genética de reproducción. donde se indica si el producto es suero polivalente o anti-coral. es continuamente mejorada. gracias a la gran cantidad de conocimientos generados por nuestros investigadores. Finalizadas las etapas de manufactura. En esta. la mayoría de las proteínas presentes en el plasma que no tienen actividad neutralizante sobre la toxicidad del veneno. los diferentes lotes de suero pueden ser envasados para ser distribuidos en su forma líquida. Esta sección es la responsable del procesamiento del plasma extraído a los equinos y el cual contiene los anticuerpos necesarios para la producción de inmunobiológicos.Además. lo que retrasa algunos minutos su administración. esta sección se encarga del bioterio en donde los animales se mantienen en buen estado de salud. como son la albúmina y el fibrinógeno. permitiendo alta productividad. de un producto que ha demostrado eficacia en el tratamiento de los envenenamientos por mordedura de . esquemas de inmunización y otros. la cual es más estable en condiciones de almacenamiento menos exigentes. líquido o liofilizado y si es para uso humano o veterinario. purificadas mediante una técnica que. estado físico del animal. se planifica su reproducción y se realizan estudios que involucran. De este producto a granel se toman muestras que son enviadas al laboratorio de control de calidad donde se realizan pruebas para verificar que las características del lote particular correspondan con las especificaciones establecidas en el diseño de cada tipo de suero. pero requiere ser disuelto antes de su uso. mediante una técnica que fue adaptada a la aplicación industrial por investigadores de nuestro Instituto en 1994. El producto resultante es una solución estéril de anticuerpos equinos que es formulada a pH fisiológico con preservantes y otros excipientes. Los antivenenos producidos por el Instituto Clodomiro Picado son soluciones de moléculas completas de inmunoglobulinas equinas. Dependiendo de las necesidades de los usuarios. Estos anticuerpos son purificados adicionando ácido caprílico al plasma. o bien pueden ser liofilizados para ser distribuidos en su forma seca. Una vez verificada la calidad del lote. son precipitadas y posteriormente removidas por una serie de filtraciones. este es liberado y dispuesto al alcance del consumidor. se procede al etiquetado y empaque. la Cobra India y la cobra real. este procedimiento es a menudo llamado Mitridatismo. es más fácil desarrollar resistencia a ellos que directamente a los venenos citotóxicos (como la mayor parte de víboras) que se inyectan en grandes cantidades y hacer daño inmediato después la inyección. produciendo una de las menores incidencias de efectos laterales reportadas en el mundo para este tipos de productos. Bill Haast satisfactoriamente se inmunizó a los venenos de Cobras Cope. Para algunas grandes serpientes. [editar] Disponibilidad de antisueros Los antisueros se han desarrollado para la venenos asociados a los siguientes animales: [4] [editar] Arañas Antisuero Especies País . Echo x Javier: Aunque los individuos puedan variar en su respuesta y sensibilidad fisiopatológica frente a venenos del animal. Didelphimorphias y erizos. neutralizar una dosis grande de veneno requiere un nivel alto de anticuerpo circulante (un estado hiperinmunizado). por inyecciones de veneno repetidas (típicamente cada 21 días). Debido a que los venenos neurotóxicos deben viajar por todo el cuerpo para hacer daño y son producidos en pequeñas cantidades. Comenzando en 1950. Es muy posible inmunizar a una persona directamente con pequeñas dosis de veneno de un animal. por la presencia de factores antihemorrágicos y antineurotóxicos en su sangre. no hay ninguna inmunidad natural a ellos en la gente. Estos animales incluyen al Rey serpiente. la cantidad total de anticuerpos que es posible mantener en un ser humano no es bastante para neutralizar un envenenamiento. excepto para gente como empleados de zoológicos. por lo tanto. La Mitridatisación ha sido ensayado con éxito en Australia y Brasil y hasta se ha logrado la inmunidad total incluso a múltiples mordeduras de cobras y víboras de hoyo muy venenosas. la resistencia es específica al veneno particular usado. no existe un propósito práctico o favorable de la relación costo/beneficio para el desempeño de este. investigadores y artistas de circo que están en estrecha colaboración con animales venenosos. el mantenimiento de la resistencia a una variedad de venenos requiere múltiples inyecciones de veneno mensuales. los componentes citotóxicos del veneno pueden causar dolor y cicatrices menores en el sitio de vacunación. Además. a diferencia de una vacunación contra la enfermedad que sólo debe producir una inmunidad latente que puede ser despertada en caso de infección. el rey Mithridates hizo esto con el fin de protegerse contra los intentos de intoxicación. Por lo tanto. Los efectos sanitarios a largo plazo de este proceso no han sido estudiados. De acuerdo con la historia griega. Finalmente. Algunos animales "ophiophagic" son inmunes a los venenos producidos por algunas especies de serpientes venenosas. Sin embargo.serpiente. México C. suffusus Todos los escorpiones iraníes Tunisia Indian red scorpion India Androctonus spp. C. Brazil South Parabuthus spp. C. Buthus occitanus Marruecos Tityus spp.P.& Androctons Egipto scorpions [editar] Animales marinos Antisuero Especies País CSL cuadro de medusas antiofídico Cubozoa Australia antiofídico CSL stonefish Stonefish Australia . Argelia Black scorpion. noxius..Antisuero Funnel web spider Suero antiaracnidico Suero antiloxoscelico Suero antiloxoscelico Aracmyn Antiofídico "Redback spider" Antiofídico Black widow Antiofídico SAIMR Spider antiofídico Anti Latrodectus Sydney funnel-web spider Brazilian wandering spider Recluse spider Loxosceles laeta Todas las especies de "Loxosceles" y "Latrodectus" Redback spider Latrodectus mactans Button spider Latrodectus mactans Australia Brazil Brazil Perú México Australia USA Sud Africa Argentina [editar] Ácaros Antisuero Especies País antisuero Tick Parálisis garrapata Australia [editar] Insectos Antisuero Especies País Suero antilonómico Lonomia oblique caterpillar Brasil [editar] Escorpiones Antisuero Alacramyn Suero Antialacran Antisuero tunecino polivalente Anti-Scorpion Venom Serum I. noxius. Buthus spp. Mexico C. Africa Leiurus spp. suffusus Centruroides limpidus. (AScVS) Anti-scorpionique Antisuero de Escorpion Suero antiescorpionico antiofídico de escorpión SAIMR Suero de AntiEscorpión purificado polivalente (caballo) Especies País Centruroides limpidus. Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine)): North American pit vipers (all Rattlesnakes. Bitis peringueyi. Russell's Viper Daboia russelli. India. Bitis schneideri. Costa Rica Anticoral monovalente: Serpiente de Coral. Brasil Antisuero polivalente SAIMR: Mambas. Costa Rica Antisuero Anti-mipartitus: Serpiente de Coral. South Africa[5] Antisuero SAIMR echis: Echis. Australia. South Africa Antisuero SAIMR Boomslang: Boomslang. Bitis inornata. Víboras de soplo (Unsuitable small adders: B. Antiofídico serpiente negra: Pseudechis Australia. and cottonmouths). Bitis atropos. Common Krait Bungarus caeruleus. Bitis xeropaga). Costa Rica Antimicrurus: Serpiente de Coral. Más información sobre el banco está disponible en [2] • • • USA. USA (1-800332-3073). The Antivenom Index es un proyecto conjunto de la Association of Zoos and Aquariums y "the American Association of Poison Control Centers": Ellos mantienen un sitio web para ayudar a localizar raras antisueros. Colorado: Poisindex central office en Denver. worthingtoni. Bitis cornuta. Spectacled Cobra Cobra India. Australia.[editar] Serpientes • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Antiofídico polivalente serpiente: Saw-scaled Viper Echis carinatus. Cobras. Australia. Victoria.. Colombia [editar] Fuentes de el Antisuero Los siguientes grupos de ayuda para localizar el antisuero: • USA. Parkville. Antisuero serpiente Tigre: Copperheads australiano. . Antisuero serpiente marrón: Serpiente marrón. Brasil Suero anti-elapidico: Serpiente de Coral. Australia. Taipan antiofídico: Taipán. Copperheads. Florida: The Miami-Dade Fire Rescue Antivenom Bank: Emergencias: 1-786-336-6600 disponible las 24 horas. Costa Rica Anticoral: Serpiente de Coral. Australia: CSL Limited. Una lista de los antivenins está disponible en [1]. Bitis heraldica. México Anti micruricoscorales: Serpiente de Coral. South Africa Suero panamericano: suero polivalente anticoral: Serpiente de Coral. Serpiente tigre. Australia Ficha Vipera: Vipera spp. Brasil Antielapidico: Serpiente de Coral. Antiofídico Sea snake : Sea snakes. Rinkhalses. Pseudechis spp. Colorado. USA Polyvalent crotalid antivenin (CroFab . Australia.[3] USA. USA Suero antibotropicocrotálico: Piscina de víboras and Serpiente Cascavel. Antiofídico serpiente polivalente: Muchas serpientes australianas. Argentina Coralmyn: Serpiente de Coral. Miami. Antiveneno de víbora de muerte: Death adder. Rough scaled snake. Bitis caudalis. Brazil: Instituto Butantan. África: South African Institute for Medical Research. India. Johannesburg. Parel. Sudáfrica.• • • Asia: Haffkine Biopharmaceutical Corporation. Bombay. São Paulo .