APOSTILA – AULAS TEÓRICASQUÍMICA MEDICINAL I Prof. Marcos Roberto de Oliveira. Fevereiro de 2007. 1 DISCIPLINA: 2QUI019 - QUÍMICA MEDICINAL I Ementa: Aspectos teóricos da ação de fármacos. Gênese e desenvolvimento de fármacos. Conteúdo Programático: TEÓRICO: - Introdução: Definição; Etapas da Química medicinal; Cronologia do desenvolvimento de fármacos; Aspectos fundamentais sobre fármacos: conceito, efeito placebo, interações medicamentosas, efeitos adversos; Fases da ação biológica dos fármacos (fases farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica); Classificação dos fármacos; Estabilidade dos fármacos. - Aspectos teóricos da ação de fármacos: Fase farmacodinâmica; Fármacos estruturalmente inespecíficos; Fármacos estruturalmente específicos; Forças de reconhecimento molecular; Estereoquímica e reconhecimento molecular; Propriedades físico-químicas e atividade biológica. – Gênese e desenvolvimento de fármacos: Introdução; Fontes de fármacos; Desenvolvimento e produção de fármacos; Patentes; Processos de gênese de fármacos: acaso, triagem empírica, extração de fontes naturais, estudo de produtos do metabolismo, planejamento racional, modificação molecular, química combinatória e modelagem de fármacos por computador. PRATICO: - Doseamento de fármacos por métodos: volumétricos em meio aquoso e não – aquoso. - Pesquisa de impurezas: ensaios-limite, identificação de fármacos. - Determinação de constantes físicas: pH, ponto de fusão, coeficiente de partição. - Monografia de um fármaco. Objetivos: - Definir os principais aspectos teóricos da ação dos fármacos; - Identificar as moléculas bioativas utilizadas como medicamentos; - Verificar os principais processos de gênese e desenvolvimento de fármacos e moléculas biologicamente ativas. Procedimentos Metodológicos: - Aulas teóricas utilizando recursos audiovisuais e aulas práticas de laboratório. Sistema de Avaliação: A composição das médias será de acordo com o seguinte critério: 1º Bimestre : média aritmética de : - Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliação de caráter individual. - Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituída de atividades inerentes. 2º Bimestre: média resultante de: - Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliação de caráter individual. - Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituída de atividades inerentes. - Uma nota de prova cumulativa interdisciplinar (PCI ) com peso 1. Obs: Avaliação - sistema de critérios - segue resolução CONSEPE 130/2001. Bibliografia Básica: ANDREI, C.C. et al. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular. São Paulo: Manole, 2003. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER ,J. H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro.Guanabara Koogan, 1988. THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. Bibliografia Complementar: BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2001. GENNARO, A. R. Remington: farmácia. 19.ed. Buenos Aires: Panamericana, 1998. 2v. 2 I - INTRODUÇÃO 3 Química Medicinal I Prof. Marcos R. de Oliveira 1 - QUÍMICA MEDICINAL MEDICINAL = FARMACÊUTICA = TERAPÊUTICA = FARMACO-QUÍMICA BIOQUÍMICA MATEMÁTICA FARMACOLOGIA QUÍMICA INFORMÁTICA QUÍMICA MEDICINAL IUPAC – 1972 “Descobrimento, desenvolvimento, identificação e interpretação do modo de ação dos compostos biologicamente ativos em geral, a nível molecular.” ATUALMENTE “O estudo da identificação e síntese dos produtos do metabolismo das drogas e composto relacionados.” 2 - ETAPAS da QUÍMICA MEDICINAL: 1ª Etapa DESCOBRIMENTO: Identificação e produção de novas substâncias ativas de origem sintética, biotecnológica ou natural. 2ª Etapa OTIMIZAÇÃO: Modificação sintética da estrutura para melhorar seletividade, potência e diminuir a toxicidade, e estabelecimento das relações estrutura-atividade. Otimização da rota sintética para produção em larga escala, formulações para melhorar absorção, solubilidade, liberação 4 controlada, eliminação de propriedade adversas como sabor e odor desagradável. etc. Prof. Marcos R. de Oliveira 3ª Etapa Química Medicinal I DESENVOLVIMENTO: 3 - CRONOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS 5 Química Medicinal I Prof. Marcos R. de Oliveira 4 – MERCADO FARMACÊUTICO 6 Química Medicinal I Prof. Marcos R. de Oliveira . curativa.1 – CONCEITOS: DROGA: Substância ou matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitária. FÁRMACO: Substância única. d – Bloqueio temporário de função normal à Anticoncepcionais. Produto farmacêutico. de Oliveira . Marcos R. MEDICAMENTO: 5. com finalidade profilática. de composição conhecida.2 – USO DOS FÁRMACOS: a – Fornecimento de elementos carentes à Vitaminas. 7 Química Medicinal I Prof. tecnicamente obtido ou elaborado. curativa. com finalidade profilática. cardiotônicos.5 . f – Destoxificação à Antídotos. paliativa ou para fins de diagnóstico. orgânica ou inorgânica. paliativa ou para fins de diagnóstico. g – Auxiliares de diagnóstico à Radiopacos. c – Combate a uma infecção à Antibióticos. e – Correção de uma função desregulada à Insulina. b – Prevenção de doenças ou infecções à Vacinas.ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE FÁRMACOS: 5. não há nenhuma que não seja veneno. Artrite. Náuseas. Gripe.3 – EFEITO PLACEBO: Placebo : (latim – eu agradarei) efeito biológicos não decorrente da ação de um medicamento. Resfriado. Fenobarbital + Griseofulvina: ñ Secreção da bile ñ Peristaltismo ò Absorção da Griseofulvina.Mutagenicidade.4 – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Interação entre fármacos. Antiácidos ou Sulfato Ferroso + Tetraciclina: Formação de quelatos ð ò Absorção. 30 – 40 % de eficácia terapêutica 5. Marcos R. A dose correta diferencia um veneno de um remédio.Mutagênico Ensaios: . de Oliveira .” (Paracelso 1493-1541) Talidomida (1961) R – Sedativa S . Febre. Tosse.Carcinogenicidade . c – influência de um fármaco sobre a ADME do outro. 5.Teratogenicidade . mas sim de fatores psicológicos ou inespecíficos. 8 Química Medicinal I Prof.5 – EFEITOS ADVERSOS: Efeito colateral: esperado X Efeito adverso: não esperado. “Todas as substâncias são venenos. b – perda de efeito ou antagonista. Vômitos. Verrugas.5. Úlceras. a – efeito aditivo ou sinérgico. EFEITO PLACEBO Hipertensão. Facilitar a absorção.excreção (ADME).Fases que determinam a atividade de um fármaco: FARMACÊUTICA AÇÃO BIOLÓGICA DO FÁRMACO FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA FASE: FARMACÊUTICA EVENTOS: Escolha da via de administração. Mínima toxicidade. .distribuição.absorção. Desintegração e dissolução Destino da droga no organismo: . Natureza e intensidade da RB. Controlar a biodisponibilidade. . Interação fármaco-receptor. FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA Máxima atividade.metabolismo. de Oliveira . . Forma farmacêutica mais adequada. Marcos R.6 – FASES DA AÇÃO BIOLÓGICA DE FÁRMACOS: . 9 Química Medicinal I Prof. OBJETIVOS: Aperfeiçoar a distribuição. Eliminar propriedades organolépticas indesejadas. Máxima seletividade. de Oliveira .C.. lubrificantes. . sublingual..1 – FASE FARMACÊUTICA: Estudo dos parâmetros da forma farmacêutica mais adequada e via de administração.Via enteral: Oral.Sólidas: pastilhas. Trasndérmicos e Aerossóis. S. I. Classificação das formulações: . Fenitoína + lactose: ññ absorção ð doses tóxicas. 10 Química Medicinal I Prof.Líquidas: soluções. .Semi-sólidas: cremes. retal. suspensões e emulsões. .M.V. . Fenitoína + sulfato de cálcio: òò absorção ð dose ineficaz Vias de administração: . pomadas e géis.. aglutinantes e conservantes. Dose / Posologia: Dose + alta para atingir o receptor. Marcos R.6. Formulação ou apresentação: Forma no qual o medicamento é administrado. comprimidos e cápsulas. Constituintes: .Principio ativo: fármaco.Excipientes: espessantes.Via parenteral: I. Marcos R. de Oliveira .2 – FASE FARMACOCINÉTICA: Estudo dos parâmetros que controlam o percurso do fármaco do seu local de administração até o seu local de ação. ADME 11 Química Medicinal I Prof.6. transporte ativo. filtração. Fatores: à Solubilidade: pouco solúveis em H2O à deposição.2 – FASE FARMACOCINÉTICA: Estudo dos parâmetros que controlam o percurso do fármaco do seu local de administração até o seu local de ação. Transporte: à Forma livre. B – Distribuição: Transporte do fármaco do local de absorção até seu local de ação.osmose. Fatores: . pKa. Transporte: . Marcos R. ADME DOS FÁRMACOS A – Absorção: Passagem do fármaco por membranas e compartimentos. Deslocamento de antidiabéticos pela aspirina. à Estabilidade: degradação enzimática.6. solubilidade. de Oliveira . Distribuição em diferentes compartimentos através do sangue e linfa. Do local de aplicação até o plasma. difusão passiva e facilitada. 12 Química Medicinal I Prof. Meio entérico. endocitose e exocitose. Aspirina: pH ácido absorção estomacal. tamanho molecular. excipientes.coeficiente de partição. à Ligada a proteínas transportadoras. Baixo transporte devido a artrite reumatóide. . aditivos.Xenobióticos: fármacos. solubilidade em H2O Facilidade de excreção renal Fármaco: . .Ativo . .Converter substancias estranhas ao organismo (XENOBIÓTICOS) em derivados solúveis em H2O. pesticidas.Enzimas microssomais hepáticas.Fase I: -Conversão de fármacos lipofílico em um metabólito mais polar. . .Isoenzimas à Polimorfismo genético – gene CYP.Metabolismo de xenobióticos.Compostos polares são inativados por síntese ou conjugação. Baixa Polaridade.Variações individuais nas reações tóxicas.Inativo Processo: .acilação.oxidação.Ativo .conjugação: .Ativo .C – Metabolismo: . .Toxicidade. C. Marcos R. .ácido glicurônico.Excreção na urina e bile.1 .70% fígado (enzimas microssomais).Bioativação.Fase II: . .Reações: . . . aminoácidos e sulfatos. . .hidrólise. solventes. . . -CYP450 : .Local do metabolismo: .Fases do metabolismo: . de Oliveira .Introdução de grupos funcionais.Ativo Metabólito: . . . Alta .Reações: .metilação.retirada de grupos apolares.Bioinativação.Processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificações estruturais nos fármacos.redução. .Inativo . . . Química Medicinal I 13 Prof.formação de tiocianato.Formação de conjugados mais hidrossolúveis. Oxidases de função mista (MFO): .Ativa diversos sistemas enzimáticos. Glutetimida Fenobarbital. Meprobamato Clorpromazina Fenilbutazona. Marcos R.Sistemas enzimáticos: . Clase terapêutica Hipnóticos Anticonvulsivantes Ansiolíticos Antipsicóticos Antiinflamatórios Antiasmáticos Fármacos Etanol.3 . Fenitoína Clordiazepóxido. .Acelera a metabolização de diversos fármacos.Enzimas microssomais hepáticas: . C. .MAO.Inibidores enzimáticos: . . Corticosteróides Teofilina C.Enzimas não microssomais: .4 .c-redutase (flavoproteína). . . COMT. sertraline. Clase terapêutica Fármacos Antibióticos Antiparasitários Antidepressivos Ansiolíticos Anti-úlceras Antiasmáticos Antimalárico Cloranfenicol. Cimetidina Zafirlucast Quinidina 14 Prof.Inibe a atividade da CYP450 e outros.NADPHcitocromo. etc Diltiazem Omeprazola.Indutores enzimáticos: .2 . de Oliveira Química Medicinal I .CYP 450 (hemeproteína oxidativa).Aumento de vida média dos fármacos.C. Tetraciclinas Metronidazol. Fluconazol Fluoxetina. Marcos R. de Oliveira . Aparição de efeitos tóxicos. Administração repetida. 15 Química Medicinal I Prof. cutânea (suor) ou oral (saliva) .Eliminação: Muito lenta à Muito rápida à Acúmulo da droga.Principais vias: urina e fezes.D – Excreção: . . .Ocasionalmente: pulmão.Eliminação do fármaco e seus metabólitos. Dificuldade para o paciente. 3 – FASE FARMACODINÂMICA: .6. . . de Oliveira .Quantifica e descreve a resposta do organismo ao fármaco.Envolve diretamente a natureza e qualidade da interação fármaco-receptor. .Estabilidade do fármaco.Solubilidade. . . . . Marcos R.Distribuição eletrônica.Fatores: .Conformação estérica.Semelhança da estrutura estereoeletrônica fármaco-receptor. 16 Química Medicinal I Prof.Polaridade. de Oliveira . 8 – ESTABILIDADE DE FÁRMACOS: PRAZO DE VALIDADE .. lactonas. . musculatura lisa. nas junções neuroefetoras. . propriedades físicoquímicas.ESTRUTURA QUÍMICA Fármacos agrupados de acordo com sua estrutura química: acetais.7 – CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS: 1 .Revestimento entérico. 2 – AÇÃO FARMACOLÓGICA Leva em consideração o comportamento farmacodinâmico: diuréticos. funções gênicas. 3 – CLASSIFICAÇÃO FISIOLÓGICA Classificação baseada no sistema corporal sobre o qual o fármacos agem: Depressores do SNC.Aumento de estabilidade: .Formação de pró-fármacos. quelantes. estimulantes respiratórios. estimulantes do SNC.Degradação microbiana.Tempo para que a atividade caia a níveis inaceitáveis. relaxantes.Armazenagem: . antagonistas metabólicos. .. etc. histamina e anti-histaminicos. . éteres. . fenóis. sulfonas.Prazo de validade e Estabilidade. membranas biológicas. etc.Essencial para que o fármaco atinja o receptor. Química Medicinal I 17 Prof.Produtos de decomposição não podem ser tóxicos.Interações e reações químicas. fármacos que atuam no SNP... hipnóticos. psicofármacos. fármacos cardiovasculares. 4 – MECANISMO DE AÇÃO MOLECULAR Classificação de acordo com o nível de ação a nível molecular: fármacos que atuam sobre enzimas. ESTABILIDADE .Estabilidade após administração. vasodilatadores. . Marcos R. . ácidos. .Limite aceitável de decomposição – 10%. . nas sinapses e junções. II – ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS 18 . 1 – FASE FARMACODINÂMICA .Interações: . . INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR F RECEPTOR RESPOSTA BIOLÓCICA Emil Fischer (1852-1919) (Prêmio Nobel. Marcos R. .Fase farmacodinâmica compreende as interações F-R.Eletrostáticas. de Oliveira . .Hidrofóbicas.Estéricas. 1902) 19 Química Medicinal I Prof.Polares. . de Oliveira .. 20 Química Medicinal I Prof. Marcos R.Tipos de receptores e interações fármaco – receptor. Perda de consciência. .Dependem única e exclusivamente de suas propriedades F. 21 Química Medicinal I Prof. Marcos R.8 MAC50 = 1.pKa. . . Inespecífico. .Q. sedativos. .Ex: Anestésico. podem alterar perfil de atividade. Tiopental Anestésico. . . anti-sépticos e desinfetantes.Alterações F.Potência relacionada a lipossolubilidade.interação inespecífica com proteínas do SNC. .Anestésicos gerais: .Coeficiente de partição.7 % de 1 atm Isoflurano Cp (o/g) = 90.2 – FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS . F F F Br F F Cl F Cl F O F Halotano Cp (o/g) = 224 MAC50 = 0.15 % de 1 atm .Depressão inespecífica da membrana celular. .ñ limiar de excitabilidade celular. de Oliveira . Receptor GABA.Não apresentam sítios de ação específico.MAC50 = Concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos pacientes . O N O N O O N O N S Pentobarbital Anticonvulsivante.Q. Enzima. Arranjo espacial dos compostos funcionais. de Oliveira . N N Cl N N O N O NH 2 N H N O O Cl N N Cl N N O Diazepan 1 2 3 Substância Afinidade do ligante IC50 Atividade intrínseca 1 45 Agonista 2 7. Ácido nucléico.Estrutural.Interação seletiva e específica com determinada macromolécula: .2 Antagonista 3 0.Modelo chave-fechadura: .3 – FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS . Proteína sinalizadora. . 22 Química Medicinal I Prof.1 Agonista IC50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores. .Canal iônico.Reconhecimento: .Afinidade e atividade intrínseca de ligantes a receptores. Marcos R. .eletrostáticas.Determinados por forças intermoleculares: .pH fisiológico aminoácidos ionizados: .Precedida de desolvatação dos íons. pontes de hidrogênio.Interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas.4 – FORÇAS DE RECONHECIMENTO MOLECULAR . Marcos R. A – Forças eletrostáticas: .). . . de Oliveira .Interação molecular do flurbiprofeno: 23 Química Medicinal I Prof.Grau de afinidade e a especificidade da fármaco-receptor. hidrofóbicas.aminoácidos básicos: arginina e lisina (+) .aminoácidos ácidos: glutamato e aspartato ( . . dispersão. ligações covalentes. Reconhecimento molecular do PAF: 24 Química Medicinal I Prof.Interação em cadeias ou sub-unidades apolares.Cadeias ou sub-unidades hidrofóbicas solvatadas. . . Polarização da ligação C-H Polarização da ligação C-C C – Interações hidrofóbicas: . de Oliveira .Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. .Forças de dispersão de London ou Interações de van der Walls. . Marcos R.Individualmente fracas.Energias de interação fracas ( importantes). .B – Forças de dispersão: . .Aproximação à colapso da estrutura organizada da água. D – Ligação covalente: . .Heteroátomos eletronegativos ( O. .Purinas-pirimidinas dos ácidos nucléicos.Mais importantes interações não-covalentes.Manutenção das conformações bioativas nobres: .Interação squinavir – protease HIV1. . . de Oliveira . . N-H). 25 Química Medicinal I Prof.Interação fármaco-receptor: Inibição enzimática irreversível.Altamente energética. Marcos R.α -hélices de proteínas.Inibição irreversível da PGHS pela aspirina. inativação do sítio receptor. . N.D – Ligação de hidrogênio: . S) e H (O-H. .Volume molecular do ligante. .Talidomida: SEDATIVO TERATO (S) . .Propanolol: (R) .Talidomida . A – Configuração absoluta e atividade biológica: .Interação fámaco-receptor à tridimensional.4 – ESTEREOQUIMICA E RECONHECIMENTO MOLECULAR . .Distâncias interatômicas.Arranjo espacial do grupos farmacofóricos.Enâmtiomeros.Talidomida Co lat er al Química Medicinal I β -A dr 26 Prof. de Oliveira . Marcos R. Dietilestilbestrol: .Perda de complementaridade. . redução ou perda de afinidade. .Alterações no reconhecimento pelo receptor. Marcos R.Estrogênio sintético que mimetiza o estradiol.B – Configuração relativa e atividade biológica: . .Alterações da configuração relativa dos grupos farmacofóricos. 27 Química Medicinal I Prof. de Oliveira . É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e É a razão da solubilidade do fármaco em equilíbrio numa solução -Coeficiente de partição : aquosa e em uma não-aquosa. ñ Log P. portanto.5 – PROPRIEDADES F.Propriedades F. tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas. O K1 K2 P = Corg Caq A Fármacos ñ P. . à Coeficiente de ionização (pKa).Q. tem maior afinidade pela fase orgânica e.5 100 70-85 144 38 Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição.5 81. Fármaco Digitoxina Digoxina P (CHCL3/Met:H2O) Absorção gastrointestinal (%) Tempo de meia-vida (h) 96.Q. à OH: Digoxina. A – Lipofilicidade (Log P): -Lipofilicidade: fase orgânica. de Oliveira . dos fármacos podem alterar a atividade biológica: à Coeficiente de partição(log P). Marcos R.Digoxina x digitoxina: * O O O O O O O O H O O O O O * à H: Digitoxina. Interior hidrofóbico 28 Química Medicinal I Prof. ñ afinidade pela fase orgânica. E ATIVIDADE BIOLÓGICA . 0005 4.4 5 pH 1 5 α (%) 0.Valor de pH no qual as formas ionizadas e não ionizadas estão presentes em quantidades iguais. de Oliveira .Fármacos: eletrólitos fracos: HA H+ + A- BH+ H+ + B HA H+ + A- BH+ H+ + B .7 92.6 4.Grau de ionização (α) : 1 / lipofilicidade. Marcos R.7 pKa = 6.Equação de Henderson Hasselbalch.B – pKa: . .3 29 Química Medicinal I Prof.Piroxicam: Tecido O S O N N OH O N Mucosa gástrica Mucosa intestinal Plasma Tecido inflamado 7. Para ácidos fracos: Para bases fracas pH = pKa + log [sal] pH = pKa + log [base] [ácido] [sal] . . GÊNESE E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS 30 .III . . .1800 -1900. de Oliveira .Etiologia das doenças. .Bioinformática. verônica.1930: maioria de origem natural.Planejamento racional. .Paracelso (1493-1541). .HISTÓRICO E CRONOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS Povos antigos: . Observação casual dos efeitos: . Atualmente: . açafrão.Química combinatória.Espíritos demoníacos. .Sinais de Deus.1960: fármacos de origem sintética. Isolamento e descoberta dos alcalóides: . 31 Química Medicinal I Prof. .Preocupação com os constituintes químicos.1. ruibarbo. Marcos R.Misticismo. café.Talos de hepática. Doutrina da assinatura: .Fígado de peixe.Biologia molecular. . Sintéticos x Naturais: . . o. .Medicamentos caseiros: .1910 – Princípio SAR de síntese. .Avarol: Inibidor HIV – Esponja.Taxol – Teixo do pacífico.Tetrodotoxina: Anestésico local – Crustáceo. . . . 32 Química Medicinal I Prof. b – Fontes marinhas de fármacos: . . antifúngicos.Antibióticos.Manipulação genética.Alta diversidade à Triagem aleatória . d – Síntese química de fármacos. Marcos R. .Natureza como fonte de protótipos.Cefalosporina C: Antibiótico – Fungo. . .Podem ser coletados e cultivados rapidamente. . .1800 -1900 à Síntese orgânica. c – Fontes microbiológica de fármacos: .Digitálicos e reserpina: Rawvolfia serpentina. . quimioterápicos.2 – FONTE DE FÁRMACOS: a – Fontes vegetais de fármacos: .Ácido domóico: Anti-helmíntico – Crustáceo.Produção de análogos sintéticos e modificações. .Saxitoxina: Anestésico local – Dinoflagelados. . de Oliveira .Quinina: Chinchona officinalis.Potencial: .Medicamentos: .Grande gama de fármacos produzidos por m.Utilizadas nos últimos 40 anos. Marcos R.COMOPOSTOS PROTÓTIPOS x BIODIVERSIDADE “Preservação da Biodiversidade” 33 Química Medicinal I Prof.. de Oliveira . Métodos: .Planejamento Racional Baseado em Estruturas. 34 Química Medicinal I Prof. .Identificação de alvos potenciais. .Pesquisas básicas citologia e patologia das doenças. .3 – DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS: 3. de Oliveira . .Química Combinatória. HTS.Screening de extratos e produtos naturais.Desenvolvimento de um modelo experimental eficiente.1 – Descoberta de novos fármacos: Escolha do alvo terapêutico: . Marcos R.Screening de bibliotecas de compostos sintéticos. . divulgação e marketing.Aprovação.Vigilância após o lançamento no mercado. dose e toxicologia de longo prazo.Teste em pequeno número de voluntários sadios .Alta taxa de abandono. Desenvolvimento clínico: .4. de Oliveira . . . otimização de protótipo e perfil farmacológico.Fase IV. Descoberta do fármaco: .Avaliação eficácia. . Fase Final: .Fase III: .Farmacocinética. achado.Testes clínicos (placebo e duplo cego) em larga escala .Teste em pequeno escala de pacientes.Fase IV: .Fase I: . desenvolvimento pré-clínico.Avaliação da farmacocinética. Marcos R.Descoberta.FASES DO DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS . 35 Química Medicinal I Prof.Fase II: . comercialização. toxicologia de curto prazo e formulações. .Seleção do alvo. . desenvolvimento clínico.tolerabilidade e efeitos colaterais. Desenvolvimento pré-clínico: . de Oliveira .DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO FÁRMACO 36 Química Medicinal I Prof. Marcos R. .Alto custo de produção. . de Oliveira .Proteção contra pirataria. . EU TAMBÉM Descoberta 7 .Produção e venda sob licença.5 .Convenção de Paris -1833.15 anos Descoberta Produção Retorno do Investimento Patente 20 anos 37 Química Medicinal I Prof.PATENTES . Marcos R. ACASO. de Oliveira .6 .PROCESSOS DE GÊNESE E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS PROCESSOS DE GÊNESE DE FÁRMACOS: à A ) Acaso à B ) Triagem Empírica à C ) Extração de Fontes Naturais à D ) Estudo de Produtos do Metabolismo à E ) Planejamento Racional à F ) Modificação Molecular Fármacos à G ) Química Combinatória à H ) Modelagem de Fármacos por Computador A . Dissulfiram Penicilina 38 Clorpromazina Química Medicinal I Fenil butazona Prof.Resultado de uma observação atenta. Marcos R.Descobertos por mero acidente. . . Funcionam como origem de compostos protótipos.200.000 Compostos C -EXTRAÇÃO DE FONTES NATURAIS. marinha e microbiológica.B – TRIAGEM EMPÍRICA .Extratos de partes animais e vegetais.000 substâncias à 1 fármaco. .Exploração da medicina folclórica.Fonte: vegetal. animal. OBSERVAÇÃO ISOLAMENTO E CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO Quinina Curare Morfina Papaverina Química Medicinal I 39 Prof. .Método empírico. Marcos R. de Oliveira . SUBSTÂNCIAS DISPONÍVEIS PENICILINA – 1940 Antibióticos de origem: Microbiana e vegetal ENSAIOS BIOLÓGICOS EFEITO BIOOLÓGICO ANTIMALÁRICOS 2 a Guerra Mundial 14. . . . . . .Interação fármaco-receptor.Efeitos farmacológicos de grupos específicos. NOVOS FÁRMACOS 40 . Marcos R.Otimização de compostos protótipos: Cimetidina. . dos fármacos. de Oliveira .Parâmetros F. Planejamento Racional . .Relação qualitativa e quantitativa entre E. Acetanilida Paracetamol Fenacetina Fenilbutazona Oxifembutazona E – PLANEJAMENTO RACIONAL. .Topografia dos fármacos e receptores.Processo moderno: Procura programada à alvo terapêutico. . .Descoberta de novas substâncias que podem ser utilizadas.D – ESTUDO DE PRODUTOS DO METABOLISMO.Utiliza-se de conhecimentos disponíveis e pré-existentes.Fármacos são inativos à produtos do metabolismo são ativos. mefloquina. .Q. e A. Química Medicinal I Prof.B. meperidina e topotecan.Descoberta de novos fármacos. .Local e mecanismo de ação a nível molecular.Diferenças moleculares entre tecidos e células.Q.Estudo do metabolismo dos fármacos. propanolol. . .Baseado no Mecanismo de Ação Fármacos Inteligentes . CIMETIDINA à Ranitidina.Antagonista seletivo de receptores β-adrenérgicos.Seleção de compostos seletivos para receptores H2.Agonista natural (protótipo) adrenalina. 2 – Função tioéster: Assegura propriedades hidrofóbicas e impedimento do equilíbrio tautomérico.Seleção de compostos seletivos para receptores β2. . 3 – Função ciano-guanidina: Melhora de seletividade e aumento de solubilidade e índice de excreção. 2 – Inserção de O2: Diminuição da toxicidade. .Propriedades hipotensoras. seletiva a receptores H-2. nizatidina. 2 3 Adrenalina Propanolol 1 1 – Radical alquila mais volumoso: Distinção entre receptores α e β adrenérgicos. de Oliveira . atenolol Química Medicinal I 41 Prof.Antagonista seletivo dos receptores de histamina.1 .Cimetidina: . roxatidina e famotidina D. PROPANOLOL à Metoprolol. 2 3 Histamina 1 Cimetidina 1 – Metilação: Favorece forma tautomérica ativa.Agonista natural (protótipo) histamina.Prevenção de úlcera gástrica. . Marcos R.2 .Propanolol: . . 3 – Anel benzênico: Aumento da natureza hidrofóbica e melhora da fase farmacodinâmica.D. . . 1 2 3 Quinina Mefloquina 2 Cloroquina 1 – Presença do grupamento piperino-metanol: proteção dos sítios vulneráveis do metabolismo. D. . de Oliveira .3 . .Origem a diversos antimaláricos.Meperidina: .Ameríndios – antitérmicos. Marcos R.4 .Mefloquina: . strip-tease molecular Morfina Química Medicinal I Meperidina 42 Prof.D.Protótipo: Morfina – Papaver somniferum . . 3 –Sistema aza-heterocíclico: característicos dos antimaláricos.Protótipo: Quinina – Chinchona officinalis. 2 – Substituintes fluorados: proteção do heteroátomo do anel quinolínico e aumento da meia-vida.Derivados 4-fenilpiperidínicos. .Hipnoanalgésica. 43 Prof. . Marcos R. Química Medicinal I Anti-malárico. Epidobates tricolor.5 . Taxus brevifolia. de Oliveira . . ovário. Topotecan D. . -Taxol. Penicillum.6 .Protótipo: Camptotecina – Campotecha acuminata.Melhora disponibilidade.Propriedades farmacocinéticas inadequadas.Outros: -Artemisina. . Grupamento farmacofórico 1 Camptotecina 2 NH2 2 9-Aminocamptotecina 1 – Camptocetina reduzida solubilidade.Inserção de função amida no sistema quinolinico. Antilipêmico. colo-retal).D.Potentes propriedades antitumorais.Topotecan: .Melhora disponibilidade mas reduz atividade antitumoral. .Lovastatina. Analgésico. .Epibatidina. Câncer.Inibidor da Topoisomerase I (pulmão. Artemisia annua.Extremamente ativo sobre a topoisomerase-I. . 2 – Inserção de novos radicais no sistema quinolinico. . . .Melhorar o composto protótipo.Restrição conformacional.Permite também a descoberta de novos fármacos.Hibridação molecular. . administração. . .Ondansetron. .Elucidação da relação entre estrutura e atividade.Procaína e procainamida. . Marcos R.Estratégias de modificação molecular: . .Descoberta do grupo farmacofórico. .Obtenção de fármacos farmacologicamente superiores.Vantagens: . processo seletivo. OTIMIZAÇÃO FARMACOCINÉTICA OU FARMACODINÂMICA COMPOSTO PROTÓTIPO MODIFICAÇÃO MOLECULAR . 44 Química Medicinal I Prof. . . .Carbutamida e tolbutamida.Sildenafil e vardenafil.Rizatriptan. método de variação.F – MODIFICAÇÃO MOLECULAR DE FÁRMACOS. . -Potência.Manipulação molecular.Introdução de modificações estruturais em um composto protótipo. de Oliveira . . seja farmacocinética ou farmacodinâmica.Maior probabilidade de apresentar propriedade farmacológica. .Objetivos: .especificidade.Mianserina BRL-34849. estabilidade. objetivando sua otimização.Bioisosterismo. . . Pré-requisitos: .F. configuração estéricas e eletrônicas semelhantes.Estruturalmente conhecida.Bioisóstero: é um composto resultante da troca de átomos ou grupo de átomos com outro átomo ou grupo de átomos similares.Q. O objetivo da troca bioisostérica é criar um novo composto com propriedades biológicas similares ou não (agonistas ou antagonistas). 1 – Bioisosterismo: . 45 Química Medicinal I Prof.Metabolismo e propriedades F.Isósteros: grupos que possuem propriedades físicas semelhantes. possuem .Mecanismo de ação conhecido. . conhecidos.Substância protótipo: . Marcos R. . . de Oliveira . d) Introdução de um ciclo (anelação). . b) Grupos funcionais que podem formar pontes de H.2 – RESTRIÇÃO CONFORMACIONAL. de Oliveira . c) Introdução de insaturação.Procaína X Procainamida O O N O N N N H N Carbutamida X Tolbutamida O S H N H H N O O O NH H C S H N O H H O NH Sildenafil X Vardenafil O H O N H3C N S O CH3 O N N H3C N O CH3 N N N O S O CH3 N H N N O CH3 N CH3 CH3 F.Técnicas de restrição: a) Introdução de grupamento metila. Marcos R. .Otimização racional através da restrição conformacional .Agonista ou antagonista.Pode causar aumento da afinidade fármaco-receptor. . Química Medicinal I 46 Prof. Rizatriptan: . . Marcos R. . H1.Não apresenta efeito de constrição arterial coronariana. . CH 3 N N H 1 N N H CH 3 Miaserina BRL-34849 1 – Anelamento da subunidade fenietilamina: -Aumento de seletivade pelos receptores serotoninérgicos. .Afinidade por receptores 5-HT2.Afinidade por receptores serotonérgicos 5-HT. N N HO N H H H O S H N O N Serotonina N N N H N N N 1 Sumatriptan Rizatriptan 1 – Substituição da cadeia metil-etil-sulfonamida.Antienxaqueca. α1.Antidepressivo de 2ª geração. de Oliveira .Derivado da serotonina. .Excepcional seletividade como agonista de receptores 5-HT.Mianserina – BRL-34849: .Substituição por anel triazólico.Afinidade pelos receptores 5-HT2 e H1. . . Química Medicinal I 47 Prof.Rizatripan representa 3ª geração de antienxaquecas crônicas. . Controle de efeitos colaterais provocados pelos oncolíticos. . .Conjugação de características estruturais de dois compostos bioativos distintos em uma única molécula. de Oliveira Química Medicinal I . Marcos R.F.Propriedades antieméticas. Ondansetron: .3 – HIBRIDAÇÃO MOLECULAR. .Antagonista seletivo de receptores 5-HT3. N H O O H O O HO N HIBRIDAÇÃO MOLECULAR N N H H Cocaína N Serotonina O O Substituição azo aromática. N H Anelação Tropisetron N O N N H Ondansetron 48 Prof. 25 Compostos protótipos por ano.Receptores e enzimas.G . Marcos R. . .Síntese simultânea de grande quantidade de compostos análogos.Novos alvos farmacológicos. 49 Química Medicinal I Prof.Alto custo.Síntese combinatória em solução. .Síntese combinatória em suporte sólido.Bibliotecas combinatórias.Pouca quantidade. . BIOLOGIA MOLECULAR: . .Pouco tempo. . AUMENTO NA DEMANDA DE COMPOSTOS PROTÓTIPOS Síntese orgânica tradicional: A + B à A-B +C à A-B-C à A-B-C . Síntese por química combinatória: A B n C C n/3 C A Pool B AA AB AC BA BB BC CA CB CC n/9 Pool A B C AAA AAB AAC BAA BAB BAC CAA CAB CAC ABA ABB ABC BBA BBB BBC CBA CBB CBC n/27 ACA ACB ACC BCA BCB BCC CCA CCB CCC A B .QUÍMICA COMBINATÓRIA. & HTS – TRIAGEM DE ALTA DEMANDA: . .Obtenção de novos compostos protótipos. de Oliveira . Biblioteca de antagonistas da cocaína: N H O O H O O 50 Química Medicinal I Prof. de Oliveira . Marcos R. 1536 51 Química Medicinal I Prof. Marcos R. de Oliveira . Conformações tridimensionais de ligante-receptor. SIMULAÇÃO 3D FÁRMACO-RECEPTOR . .H . . .Testar somente compostos mais promissores.Simulação de estrutura tridimensional fármaco-receptor. Marcos R. de Oliveira .Interação de grupamentos. AÇÃO BIOLÓGICA Processo de docking: 52 Química Medicinal I Prof.MODELAGEM DE FÁRMACOS POR COMPUTADOR.Fármaco – receptor. . .Encaixe perfeito. Docking . de Oliveira .HIV-1 Protease 53 Química Medicinal I Prof. Marcos R. de Oliveira . Marcos R.Futuro: 54 Química Medicinal I Prof. 19. P... DALE.J. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. et al. Farmacologia Básica e Clínica. 2v. Porto Alegre: Artmed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. M. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan. B. de Oliveira . Química Medicinal: uma introdução..M. FRAGA. Buenos Aires: Panamericana. 55 Química Medicinal I Prof. Química farmacêutica.C. 2001. G. 1998. São Paulo: Manole.P.REFERÊNCIAS: ANDREI. M. J. RITTER.G. J. C. RANG. A. A. 2003. MOORE. E. GENNARO. KATZUNG. KOROLKOVAS. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular. Marcos R. 2003. 1988.ed.M. BURCKHALTER . São Paulo : Elsevier. R. A. 2003. BARREIRO. Farmacologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2005.. H. Remington: farmácia. THOMAS. C.K.. H.