Proteinuria in Adults_ a Diagnostic Approach - American Family Physician

5/20/2016Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician    Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach MICHAEL F. CARROLL, M.D., and JONATHAN L. TEMTE, M.D., PH.D., University of Wisconsin–Madison Medical School, Madison, Wisconsin Am Fam Physician. 2000 Sep 15;62(6):1333­1340. Proteinuria is a common finding in adults in primary care practice. An algorithmic approach can be used to differentiate benign causes of proteinuria from rarer, more serious disorders. Benign causes include fever, intense activity or exercise, dehydration, emotional stress and acute illness. More serious causes include glomerulonephritis and multiple myeloma. Alkaline, dilute or concentrated urine; gross hematuria; and the presence of mucus, semen or white blood cells can cause a dipstick urinalysis to be falsely positive for protein. Of the three pathophysiologic mechanisms (glomerular, tubular and overflow) that produce proteinuria, glomerular malfunction is the most common and usually corresponds to a urinary protein excretion of more than 2 g per 24 hours. When a quantitative measurement of urinary protein is needed, most physicians prefer a 24­hour urine specimen. However, the urine protein­to­creatinine ratio performed on a random specimen has many advantages over the 24­hour collection, primarily convenience and possibly accuracy. Most patients evaluated for proteinuria have a benign cause. Patients with proteinuria greater than 2 g per day or in whom the underlying etiology remains unclear after a thorough medical evaluation should be referred to a nephrologist. Proteinuria on initial dipstick urinalysis testing is found in as much as 17 percent of selected populations.1 Although a wide variety of conditions, ranging from benign to lethal, can cause proteinuria, fewer than 2 percent of patients whose urine dipstick test is positive for protein have serious and treatable urinary tract disorders.2 A knowledgeable approach to this common condition is required because the diagnosis has important ramifications for health, insurance eligibility and job qualifications. Definition of Proteinuria Twenty­four hundred years ago, Hippocrates noted the association between “bubbles on the surface of the urine” and kidney disease.3,4  Today, proteinuria is defined as urinary protein excretion of greater than 150 mg per day. Urinary protein excretion in healthy persons varies considerably and may reach proteinuric levels under several circumstances. Most dipstick tests (e.g., Albustin, Multistix) that are positive for protein are a result of benign proteinuria, which has no associated morbidity or mortality (Table 1). View/Print Table TABLE 1 Common Causes of Benign Proteinuria Dehydration Emotional stress Fever Heat injury Inflammatory process Intense activity Most acute illnesses Orthostatic (postural) disorder About 20 percent of normally excreted protein is a low­molecular­weight type such as immunoglobulins (molecular weight about 20,000 Daltons), 40 percent is high­molecular­weight albumin (about 65,000 Daltons) and 40 percent is made up of Tamm­Horsfall mucoproteins secreted by the distal tubule. http://www.aafp.org/afp/2000/0915/p1333.html 1/7 6 Conversely.aafp. Evaluation of proteinuria: an approach for the internist. View/Print Table TABLE 4 Selected Causes of Proteinuria by Type* Glomerular http://www. which consists of unique capillaries that are permeable to fluid and small solutes but effective barriers to plasma proteins.html 2/7 .8 Several glomerular abnormalities alter the permeability of the glomerular basement membrane.000 pass easily across the glomerular capillary wall.15 to 2. usually less than 2 g of protein is excreted in 24 hours.9 View/Print Table TABLE 2 Classification of Proteinuria TYPE PATHOPHYSIOLOGIC FEATURES CAUSE Glomerular Increased glomerular capillary permeability to protein Primary or secondary glomerulopathy Tubular Decreased tubular reabsorption of proteins in glomerular filtrate Tubular or interstitial disease Overflow Increased production of low­molecular­weight proteins Monoclonal gammopathy. this is a result of the immunoglobulin overproduction that occurs in multiple myeloma.org/afp/2000/0915/p1333. Bia MJ. Tubular diseases include hypertensive nephrosclerosis and tubulointerstitial nephropathy caused by nonsteroidal anti­inflammatory drugs.7  Glomerular malfunction can cause large protein losses; urinary excretion of more than 2 g per 24 hours is usually a result of glomerular disease (Table 3). Tubular proteinuria occurs when tubulointerstitial disease prevents the proximal tubule from reabsorbing low­molecular­weight proteins (part of the normal glomerular ultrafiltrate). is restricted under normal conditions. tubular or overflow (Table 27). with a molecular weight of 65. Proteinuria: diagnostic principles and procedures. The resultant light­chain immunoglobulin fragments (Bence Jones proteins) produce a monoclonal spike in the urine electrophoretic pattern. Most often.0 to 4. and only small amounts are excreted. resulting in urinary loss of albumin and immunoglobulins.5 Proteins cross to the tubular fluid in inverse proportion to their size and negative charge.5/20/2016 Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician Mechanisms of Proteinuria Normal barriers to protein filtration begin in the glomerulus. The adjacent basement membrane and visceral epithelial cells are covered with negatively charged heparan sulfate proteoglycans. In overflow proteinuria. Proteins with a molecular weight of less than 20. low­molecular­weight proteins overwhelm the ability of the proximal tubules to reabsorb filtered proteins. leukemia Adapted with permission from Abuelo JG.10  Table 411 lists some common disorders of the three mechanisms of proteinuria. Glomerular disease is the most common cause of pathologic proteinuria.0 g CAUSE Mild glomerulopathies Tubular proteinuria Overflow proteinuria 2.0 g Usually glomerular > 4. View/Print Table TABLE 3 Cause of Proteinuria as Related to Quantity DAILY PROTEIN EXCRETION 0. When a patient has tubular disease. The smaller proteins are largely reabsorbed at the proximal tubule. The pathophysiologic mechanisms of proteinuria can be classified as glomerular. Ann Intern Med 1983;98:186–91.0 g Always glomerular Adapted with permission from McConnell KR. albumin. Resident Staff Phys 1994;40:41–8.000 Daltons and a negative charge. 5 is equivalent to 3.18 Fortunately. A false­negative result occurs with highly buffered alkaline urine or a dilute specimen. False­positive results can occur when a patient is taking penicillin or sulfonamides and within three days after the administration of radiographic dyes. Thus.04 g per L). The SSA method requires a few milliliters of freshly voided. sulfonamides or tolbutamide; and with pus. The findings of the microscopic examination and associated disorders are summarized in Table 5. trace (10 to 20 mg per dL). determined in a random urine specimen while the person carries on normal activity. malaria and endocarditis) Gastrointestinal and lung cancers Detecting and Quantifying Proteinuria Dipstick analysis is used in most outpatient settings to semiquantitatively measure the urine protein concentration. This method preferentially detects albumin and is less sensitive to globulins or parts of globulins (heavy or light chains or Bence Jones proteins).12 The sulfosalicylic acid (SSA) turbidity test qualitatively screens for proteinuria.g. the urinary sediment should be examined microscopically (Figure 1). a ratio of less than 0. but microscopic hematuria will not. An equal amount of 3 percent SSA is added to that specimen. Creatinine is excreted in proportion to muscle mass.. HIV.2 is equivalent to 0.org/afp/2000/0915/p1333.5); when the dipstick is immersed too long; with highly concentrated urine; with gross hematuria; in the presence of penicillin. lupus nephritis) Amyloidosis Preeclampsia Infection (e. which can be done with a 24­hour urine specimen.6 Most patients with persistent proteinuria should undergo a quantitative measurement of protein excretion.aafp. Proteins in solution interfere with the dye­buffer combination. a ratio of 3. Diagnostic Evaluation of Proteinuria MICROSCOPIC URINALYSIS When proteinuria is found on a dipstick urinalysis. In the absence of protein.2 g of protein per day and is considered normal. Gross hematuria will cause proteinuria on dipstick urinalysis.13. causing the panel to turn green. The urinary creatinine concentration should be included in the 24­hour measurement to determine the adequacy of the specimen. Young and middle­aged men excrete 16 to 26 mg per kg per day and women excrete 12 to 24 mg per kg per day. including the first morning void on the second day. syphilis.000 mg per dL). preeclampsia and rheumatic disease. indicating glomerular disease. 1+ (30 mg per dL).015) and when the urinary proteins are nonalbumin or low molecular weight. the dipstick panel is yellow.6 Dysmorphic erythrocytes are a result of cell insult secondary to osmotic shift in the nephron. An alternative to the 24­hour urine specimen is the urine protein­to­creatinine ratio (UPr/Cr).15–17 Recent evidence indicates that the UPr/Cr ratio is more accurate than the 24­hour urine protein measurement. False­positive results occur with alkaline urine (pH more than 7. 2+ (100 mg per dL). Because the results of urine dipstick and SSA tests are crude estimates of urine protein concentration and depend on the amount of urine produced. they correlate poorly with quantitative urine protein determinations.g. creatinine excretion may be less. centrifuged urine. 3+ (300 mg per dL) or 4+ (1.5 g of protein per day and is considered nephrotic­range (or heavy) proteinuria. In malnourished and elderly persons. the ratio is about the same numerically as the number of grams of protein excreted in urine per day. False­negative results occur with dilute urine (specific gravity more than 1.14 Correlation between the UPr/Cr ratio and 24­hour protein excretion has been demonstrated in several diseases.5/20/2016 Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician Primary glomerulonephropathy Minimal change disease Idiopathic membranous glomerulonephritis Focal segmental glomerulonephritis Membranoproliferative glomerulonephritis IgA nephropathy Secondary glomerulonephropathy Diabetes mellitus Collagen vascular disorders (e. and its concentration remains relatively constant on a daily basis. semen or vaginal secretions. hepatitis B and C.html 3/7 . The advantage of this easily performed test is its greater sensitivity for proteins such as Bence Jones. including diabetes mellitus. View/Print Figure Proteinuria http://www.. poststreptococcal illness. Turbidity will result from protein concentrations as low as 4 mg per dL (0. The patient should be instructed to discard the first morning void; a specimen of all subsequent voidings should be collected. The results are graded as negative (less than 10 mg per dL). 5/20/2016 Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician FIGURE 1.org/afp/2000/0915/p1333. View/Print Table TABLE 5 Interpretation of Findings on Microscopic Examination of Urine MICROSCOPIC FINDING PATHOLOGIC PROCESS Fatty casts. Algorithm for evaluating the patient with proteinuria. leukocyte casts without bacteria Renal interstitial disease Normal­shaped erythrocytes Suggestive of lower urinary tract lesion Dysmorphic erythrocytes Suggestive of upper urinary tract lesion Erythrocyte casts Glomerular disease Waxy. leukocyte casts with bacteria Urinary tract infection Leukocytes.html 4/7 .5 g per 24 hours) Leukocytes.aafp. free fat or oval fat bodies Nephrotic range proteinuria (> 3. granular or cellular casts Advanced chronic renal disease Eosinophiluria* Suggestive of drug­induced acute interstitial nephritis http://www.  a detailed history and physical examination should be performed.aafp.5/20/2016 Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician Hyaline casts No renal disease; present with dehydration and with diuretic therapy *—A Wright stain of the urine specimen is necessary to detect eosinophiluria. NOTE : The Cockcroft­Gault formula for estimating creatinine clearance is shown below. A patient with moderate to heavy proteinuria and a decreased creatinine clearance or an unclear cause should have further testing performed in consultation with a nephrologist. helps to rule out inflammatory and infectious causes Fasting blood glucose Elevated in diabetes mellitus Hemoglobin. specifically looking for systemic diseases with renal involvement (Table 411).85. If a subsequent dipstick test result is negative. Adapted from Larson TS. Evaluation of proteinuria. If the creatinine clearance is normal and if the patient has a clear diagnosis such as diabetes or uncompensated congestive heart failure. An adult with proteinuria of more than 2 g per 24 hours (moderate to heavy) requires aggressive work­up. 6 View/Print Table TABLE 6 Selected Investigations to Be Considered in Proteinuria TEST INTERPRETATION OF FINDING Antinuclear antibody Elevated in systemic lupus erythematosus Antistreptolysin O titer Elevated after streptococcal glomerulonephritis Complement C3 and C4 Levels are low in glomerulonephritides Erythrocyte sedimentation rate If normal. elevated urate can cause tubulointerstitial disease Renal ultrasonography Provides evidence of structural renal disease Chest radiograph Can provide evidence of systemic disease (e. Table 619 lists specific testing that should be considered in patients with substantial proteinuria. or both Low in chronic renal failure that impairs hematopoiesis HIV. PERSISTENT PROTEINURIA When a diagnosis of persistent proteinuria is established.g. sarcoidosis) NEPHROTIC SYNDROME http://www. and syphilis have been associated with glomerular proteinuria Serum albumin and lipid levels Albumin level decreased and cholesterol level increased in nephrotic syndrome Serum electrolytes (Na+. K+. and hepatitis serologic tests HIV. the underlying medical condition can be treated with close follow­up of proteinuria and renal function (creatinine clearance). Mayo Clin Proc 1994;69: 1154–8. and specific follow­up is not indicated.  HCO3­.  Ca2+ and PO42­) Provide a screening examination for any abnormalities following renal disease Serum and urine protein electrophoresis Results are abnormal in multiple myeloma Serum urate In addition to stones. the dipstick test should be repeated on a morning specimen at least twice during the next month (when proteinuria [3+ or 4+] is found on a dipstick urinalysis. A medication history is particularly important. the patient has transient proteinuria.html 5/7 .. Cl­. work­up should proceed to a quantitative evaluation of a specimen).org/afp/2000/0915/p1333. Findings suggestive of infection on microscopic urinalysis mandate antibiotic treatment and then repeated dipstick testing. A 24­hour urine protein measurement or a UPr/Cr ratio on a random urine specimen should be obtained. the resulting value is multiplied by 0. hematocrit. For women. hepatitis B and C. Nephrology consultation may be warranted if sediment findings indicate underlying renal disease. This condition is not associated with increased morbidity and mortality. TRANSIENT PROTEINURIA If the results of microscopic urinalysis are inconclusive and the dipstick urinalysis shows trace to 2+ protein. ideal body weight to be used in presence of marked ascites or obesity. VDRL. aafp.org/afp/2000/0915/p1333. J Fam Pract. A systematic approach to a patient with this finding will allow the clinician to efficiently distinguish between benign and pathologic causes.org/journals/afp/permissions/terms­use. Guest editor of the series is William E. 2000 (http://www. An eight­hour overnight specimen is then collected. It is characterized by increased protein excretion in the upright position but normal protein excretion when the patient is supine.aafp.20.11 Common secondary causes are diabetic nephropathy. Login (http://www.org/afp/2000/0915/) Previous: Alternative Therapies: Part II.. split urine specimens are obtained for comparison. Congestive Heart Failure and Hypercholesterolemia (http://www.D. and a nephrology consultation should be considered.aafp. but it will not return to normal (less than 50 mg per eight hours). The diagnostic criteria of nephrotic syndrome include heavy or nephrotic­range proteinuria. REFERENCES show all references 1.. Reinhardt RW. 1986;22:80–1. ORTHOSTATIC PROTEINURIA Persons younger than 30 years who excrete less than 2 g of protein per day and who have a normal creatinine clearance should be tested for orthostatic or postural proteinuria... Final Comment The clinical significance of proteinuria varies widely.5/20/2016 Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician The nephrotic syndrome and proteinuria in the nephrotic range localize the pathologic process to the glomerulus. Proteinuria in adolescent sports physical examinations. A 16­hour daytime specimen is obtained with the patient performing normal activities and finishing the collection by voiding just before bedtime. He is a graduate of Wayne State University School of Medicine.7 These patients need further testing. will assist the physician in making an accurate and timely diagnosis. Becoming familiar with the diagnostic evaluation.html#commenting ) All comments are moderated and will be removed if they violate our Terms of Use (http://www. edema.org%2Fafp%2F2000%2F0915%2Fp1333. Detroit. as listed in Table 4. Mich. The disease process can be a primary or secondary glomerulonephropathy. urinalysis and a creatinine clearance every six months.aafp.html 6/7 .html) View the full table of contents >> (http://www. The Authors show all author info MICHAEL F. Wis. Members of various family practice departments develop articles for “Problem­Oriented Diagnosis. hypoalbuminemia. CARROLL.D. The daytime specimen typically has an increased concentration of protein. Scheckler. Continue reading from September 15. He completed a residency in family practice at the University of Wisconsin–Madison Medical School and an academic fellowship at the Medical College of Wisconsin.aafp. Orthostatic proteinuria is a benign condition associated with normal renal function after as long as 20 to 50 years of follow­up. The first morning void is discarded. is currently a faculty member of Waukesha Family Practice Residency Program.html). M.aafp. O'Brien JM.. amyloidosis and systemic lupus erythematosus.org/afp/2000/0915/) http://www. These patients have a 20 percent risk for renal insufficiency after 10 years and should be observed with blood pressure measurement. no evidence of systemic disease that might cause renal malfunction.aafp. Patients for whom the cause of the proteinuria remains unclear after a diagnostic evaluation should be referred to a nephrologist. In addition. Waukesha.aafp. Protein excretion is usually less than 2 g per day.” This article is one in a series coordinated by the Department of Family Medicine at the Unviersity of Wisconsin Medical School. hyperlipidemia and lipiduria. To diagnose orthostatic proteinuria. Patients with true glomerular disease have reduced protein excretion in the supine position.pl?redirect=http%3A%2F%2Fwww. patients with more than 2 g of protein in a 24­hour urine specimen likely have a glomerular malfunction and should have a nephrology consultation.7 Isolated proteinuria with urinary protein excretion of more than 2 g per day is rare and usually signifies glomerular disease. This benign condition occurs in about 3 to 5 percent of adolescents and young adults. with the nighttime specimen having a normal concentration. including the increasingly valuable UPr/Cr ratio. Pegg JF.21 Annual blood pressure measurement and urinalysis are recommended for these patients. normal urinary sediment and normal blood pressures is considered to have isolated proteinuria.. ISOLATED PROTEINURIA A proteinuric patient with normal renal function.org/afp/2000/0915/p1325.org/cgi­bin/lg. Waukesha. M.html) Next: Management of Bipolar Disorder (http://www. as it will with orthostatic proteinuria. Madison. COMMENTS You must be logged in to view the comments.org/afp/2000/0915/p1343.. org/afp/2000/0915/p1333.aafp. Contact afpserv@aafp. stored.6000 • Fax: 913. A person viewing it online may make one printout of the material and may use that printout only for his or her personal. All rights reserved. This content is owned by the AAFP.org/journals/afp/permissions/requests.org) for copyright questions and/or permission requests.html) Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician http://www.aafp.6075 • contactcenter@aafp. 11400 Tomahawk Creek Parkway • Leawood.906.org/afp/2000/0915/p1333.5/20/2016 Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach ­ American Family Physician   Copyright © 2000 by the American Academy of Family Physicians. This material may not otherwise be downloaded.html Copyright © 2016 American Academy of Family Physicians.274. Want to use this article elsewhere? Get Permissions (http://www.html 7/7 .org (mailto:afpserv@aafp. except as authorized in writing by the AAFP.906.2237 • 913. transmitted or reproduced in any medium. whether now known or later invented. KS 66211­2680  800.org http://www. copied.aafp. printed. non­ commercial reference.