Prolactinemia

*Myriam Mendoza Japura *Gabriela Mamani Jimenez*Estudiante de Medicina de Cuarto Año – ESMH – UNJBG RESUMEN Palabras clave:       Prolactina Bromocriptina Cabergolina Microprolactinoma Fertilidad Amenorrea La hiperprolactinemia es el síndrome de hipersecreción hipofisaria más frecuente tanto en varones como en mujeres. Los adenomas hipofisarios secretores de PRL (prolactinomas) son la causa más frecuente de elevación de la concentración de PRL por encima de 200 μg/L. Las elevaciones menos importantes pueden deberse a microprolactinomas, pero es frecuente que sean secundarias a fármacos, compresión del tallo hipofisario, hipotiroidismo o insuficiencia renal Contenido 1. 2. 3. 4. 5. Introducción ............................................................................................................................ 2 Prolactina ............................................................................................................................... 2 Hiperprolactinemia .................................................................................................................... 2 Causas de hiperprolactinemia........................................................................................................ 2 Cuadro clínico .......................................................................................................................... 4 5.1 En mujeres premenopausicas: ................................................................................................. 4 5.2 En mujeres postmenopausicas................................................................................................. 5 5.3 En hombres....................................................................................................................... 5 6. Diagnóstico ............................................................................................................................. 6 6.1 Errores en el diagnostico ....................................................................................................... 7 6.2 Evaluación de los pacientes con hiperprolactinemia ....................................................................... 7 7. Manejo de Hiperprolactinemias...................................................................................................... 8 7.1 Manejo de hiperprolactinemias inducido por drogas ....................................................................... 8 7.2 Manejo del prolactinoma ....................................................................................................... 8 7.3 Control bioquímico ............................................................................................................. 11 8. Resistencia al tratamiento y Prolactinoma Maligno .............................................................................. 12 8.1. Resistencia al tratamiento .................................................................................................... 12 8.2. Bromocriptina versus Cabergolina ........................................................................................... 13 8.3. Tratamiento quirúrgico ........................................................................................................ 13 8.4. Tratamiento del prolactinoma Maligno...................................................................................... 13 9. Manejo del prolactinoma durante el embarazo .................................................................................. 13 9.1. Descontinuación de la terapia ................................................................................................ 13 9.2. Valores séricos de prolactina durante el embarazo ....................................................................... 14 9.3. Resonancia magnética durante el embarazo ............................................................................... 14 9.4. Bromocriptina durante el embarazo ......................................................................................... 15 10. Conclusiones ....................................................................................................................... 15 11. Bibliografía ......................................................................................................................... 15 ~1~ Asimismo. Hiperprolactinemia La hiperprolactinemia es el síndrome de hipersecreción hipofisaria más frecuente tanto en varones como en mujeres. PRL “grande” o big PRL (PM: 50 kD). Causas de hiperprolactinemia La hiperprolactinemia tiene una variada etiología y podemos dividirla en 3 grupos: fisiológica y patologica y farmacológica (Tabla N°1). bien por mecanismos de estimulación de la secreción ejercidos básicamente por la tiroliberina (TRH). la calcitonina. y la menstruación puede regresar después del tratamiento con bromocriptina. siendo también elaborada en el aparato genital. 4. su peso molecular (PM) es de 22 kD. existiendo gran similitud entre las moléculas de PRL. Los adenomas hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas). los estrógenos aumentan la secreción y activan la expresión del gen. 3. hipotiroidismo o insuficiencia renal. (2) La PRL actúa principalmente en la glándula mamaria iniciando y manteniendo la lactación y ejerce su acción biológica a través de un receptor de membrana que pertenece a la familia de los receptores de citocinas no ligados a proteínas G. los cuales son: PRL “pequeña” (PM: 23 kD). pero es frecuente que sean secundarios a fármacos. la lactancia. (2) Se han descrito 4 isoformas de PRL. Las causas fisiológicas son estados de la vida en los cuales la hiperprolactinemia cumple un fin necesario o importante en dicho estado y deben ser tomados en cuenta cuando se determina la PRL en sangre. (4) 2. (2) La PRL es una hormona producida en los lactótrofos de la hipófisis anterior como fuente predominante. compromiso de tallo hipofisario. el estrés.2. la proteína hipofisaria activadora de la adenilatociclasa u otras moléculas como la endotelina 1 o el factor de transformación del crecimiento ß1 actúan también aumentando la liberación de PRL.1. La oxitocina. (1) 4. Prolactina La prolactina (PRL) es un polipéptido que contiene 198 aminoácidos con tres puentes de disulfuro.Estados patológicos Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener hiperprolactinemia moderada causada por el deterioro de la depuración renal de la prolactina y la alteración de la regulación central de la prolactina.(1) Las manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia son relativamente pocos y generalmente fácil de reconocer. miometrio y leiomiomas uterinos. PRL glicosilada (PM: 25 kD). hormona de crecimiento y lactógeno placentario. el factor de crecimiento epidérmico o el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Introducción La hiperprolactinemia es un síndrome de hipersecreción hipofisaria mas frecuente en ambos sexos. mientras que otros péptidos. (1) (figura 01) 4. una evaluación adicional para determinar la causa subyacente suele ser sencillo. ~2~ . las elevaciones menos importantes pueden deberse a microprolactinomas. tienen un efecto inhibitorio. especialmente en el endometrio. con predominancia en las mujeres. PRL “grande-grande” o big-big PRL (PM: 200 kD). (2) La síntesis de PRL está regulada principalmente por el hipotálamo. ejercicio y sueño puede causar aumento de la prolactina. bien por un proceso de inhibición mediado por la dopaminaa nivel de sus receptores de alta afinidad tipo D2.Estados fisiológicos Un número de estados fisiológicos como el embarazo.1. Son la causa más frecuente de la elevación de la concentración de PRL por encima de 200 µg/L. Una vez que se identifica la presencia de un exceso de prolactina. como el péptido intestinal vasoactivo. y su gen se encuentra en el cromosoma 6. La hiperprolactinemia puede contribuir a los síntomas de hipogonadismo que acompañan a la enfermedad renal crónica. como lo pueden hacer medicamentos. Debido a que la secreción de prolactina es inhibida por la dopamina tónica del hipotálamo. Lesiones y estimulación de los senos sirven como desencadenantes periféricos del control autonómico. los medicamentos resultan en una mayor producción de PRL a través de sus propiedades anti-dopaminérgicas. En algunas condiciones. previniendo la secreción de PRL. que afectan a las vías neurogénicas centrales que atenúan la liberación de dopamina en la circulación portal hipofisaria. Algunos pacientes con hipotiroidismo primario tienen hiperprolactinemia moderada. como la insuficiencia renal o hepática. también resultarán En el aumento de la liberación de PRL. la interrupción o la compresión del tallo hipofisario por un tumor no secretor de prolactina pituitaria o masa paraselar otros dará lugar a la hiperprolactinemia. lo que da lugar a niveles sanguíneos aumentados de PRL. Los pacientes con grandes tumores de la hipófisis no funcionantes. donde la dopamina actúa como inhibidor. las condiciones que resultan en la entrega deteriorada de dopamina o la señalización de TRH mejorada. o la infiltración granulomatosa del hipotálamo puede ~3~ . la PRL se elimina menos rápidamente de la circulación sistémica. Hipotiroidismo primario a largo plazo o con tratamiento inadecuado puede causar la hiperplasia hipofisaria que pueden confundirse con un tumor pituitario. Producción y lanzamiento. o ambas. Hiperprolactinemia y la ampliación de la glándula pituitaria debido a la insuficiencia tiroidea puede ser revertido por el tratamiento con L-tiroxina. Sin embargo. En general. craneofaringiomas. en algunas condiciones. El aumento de la producción de hormona pituitaria anterior puede ocurrir de un adenoma productor de PRL o de una inflamación (Hipofisitis). Pared torácica.Figura 01: Causas de hiperprolactinemia La prolactina (PRL) está bajo doble control desde el hipotálamo. y la hormona liberadora de tirotropina (TRH). que también pueden disminuir el impulso TRH. estimula el aumento de la PRL. hiperprolactinemia cuenta para aproximadamente 10 a 20 por ciento de los casos de amenorrea. Galactorrea fue ligeramente menos común (24 por ciento). la cirugía supraselar Tumores: craneofaringioma. amenorrea o/y con menos frecuencia galactorrea.1 En mujeres premenopausicas: La hiperprolactinemia en las mujeres premenopáusicas causa hipogonadismo. cirugía. dolor de cabeza. pero no en las mujeres posmenopáusicas. los síntomas más frecuentes fueron la infertilidad. ~4~ . presenta concentraciones aumentadas de prolactina. extensión de masa supraselar hipofisaria. oligomenorrea. (3) TABLA 01. como en otras causas de hipogonadismo secundario. Por consiguiente los antipsicóticos y antidepresivos constituyen una causa relativamente común de hiperprolactinemia leve. y 29 por ciento.3. y oligomenorrea en el 48. La mayor parte de los pacientes que reciben risperidona. Como resultado. y la secreción de la hormona estimulante de quizás folículo (FSH). (1) 4. (4) 5. en ocasiones por arriba de 200 µg/L. El mecanismo parece implicar la inhibición de la hormona luteinizante (LH). Pituitaria Acromegalia Idiopática Hipofisitis linfocítica o masa paraselar Macroadenoma (compresión) Macroprolactinemia Adenoma multihormonales Prolactinoma Cirugía Trauma Trastornos sistémicos Pecho-neurogénica traumatismo de la pared torácica. el herpes zoster Falla renal crónica Cirrosis La radiación craneal Ataques de epilepsia Enfermedad del ovario poliquístico Pseudociesis Farmacológico Anestésicos Anticonvulsivo Antidepresivos Antihistamínicos (H2) Antihipertensivos Agonista colinérgico Hipersecreción inducida por fármacos Eliminador de catecolaminas Bloqueadores de los receptores de dopamina Inhibidor de la síntesis de dopamina Los estrógenos: los anticonceptivos orales.Estados farmacológicos La inhibición o alteración farmacológica de la función del receptor dopaminergico a menudo provoca hiperprolactinemia. a través de la inhibición de la liberación de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). 39.desarrollar hiperprolactinemia debido a la compresión del tallo pituitario o daños neuronales dopaminérgicas. (4) La disfunción menstrual ciclo: Se excluye el embarazo. En un estudio retrospectivo de 104 pacientes con edades hiperprolactinemia 30 a 44 años. retirada de anticonceptivo oral Los neurolépticos / antipsicóticos Neuropéptidos Los opiáceos y antagonistas de opiáceos 5. Germinoma. meningioma. Etiología de la hiperprolactinemia Fisiológico Coito Ejercicio Lactancia El embarazo Sueño Estrés Patológico Daños tallo hipotalámico-hipofisario Granulomas Infiltraciones Irradiación Quiste de Rathke Trauma: la sección del tallo hipofisario. las concentraciones de gonadotropina de suero son normales o bajo. Cuadro clínico La hiperprolactinemia causa síntomas típicos en las mujeres premenopáusicas y en hombres. con síntomas que incluyen infertilidad. metástasis hipotalámica. la metildopa inhibe la síntesis de la dopamina y el verapamilo bloquea su liberación. respectivamente. por lo que ambos pueden provocar hiperprolactinemia. Los estrógenos y la TRH son hormonas que inducen la secreción de prolactina. hay una correlación aproximada entre la presencia de cualquiera de estos síntomas y el grado de la hiperprolactinemia. Los adolescentes.  Grados moderados de hiperprolactinemia. incluso cuando no hay ninguna anomalía en el ciclo menstrual. hiperprolactinemia y no cambia esa situación. una breve fase lútea del ciclo menstrual. estas mujeres representan aproximadamente el 20 por ciento de los evaluados para la infertilidad. Al igual ~5~ .  Hipogonadismo hipogonadotrópico causas Hiperprolactinemia disminución de la secreción de testosterona y las concentraciones bajas de testosterona sérica que no están asociados con un aumento en la secreción de LH. Al igual que en las mujeres.Los síntomas de hipogonadismo debido a hiperprolactinemia en mujeres premenopáusicas se correlacionan con la magnitud de la hiperprolactinemia. por definición. tienen ya hipogonadismo. por ejemplo. (4) 5. una concentración de prolactina sérica por encima de 15 a 20 ng / ml (15 a 20 / L mcgunidades SI) se considera anormalmente alta en las mujeres en edad reproductiva.  Una concentración de prolactina sérica mayor de 100 ng / ml (100 / L mcg unidades SI) se asocia típicamente con hipogonadismo abierta. (4) Galactorrea: La hiperprolactinemia en las mujeres premenopáusicas también puede causar galactorrea. por lo tanto. galactorrea.  Grados leves de hiperprolactinemia. por ejemplo.2 En mujeres postmenopausicas Las mujeres posmenopáusicas. o raramente. que se manifiesta por una disminución de la libido. La restauración de la menstruación seguidas de la terapia resultan en un incremento de la densidad osea. (4) 5. infertilidad. Hiperprolactinemia leve puede causar infertilidad. los valores de prolactina en suero de 50 a 100 ng / mL (50 a 100 / L mcg unidades SI). Muchas mujeres que tienen galactorrea tienen concentraciones normales de prolactina en suero. En la mayoría de los laboratorios. pueden causar sólo es insuficiente secreción de progesterona y. la secreción de estradiol inferior a la normal y sus consecuencias. pero la mayoría de las mujeres premenopáusicas que tienen hiperprolactinemia no tienen galactorrea. en comparación con los adultos con prolactinomas. tienen menor densidad ósea en el momento del diagnóstico y menor mejoría después de dos años de terapia con agonistas de la dopamina. los sofocos y la sequedad vaginal. (4) La densidad ósea: Las mujeres con amenorrea secundaria a la hiperprolactinemia tiene una densidad de columna vertebral y los huesos del antebrazo mineral más bajo en comparación con las mujeres normales o mujeres con hiperprolactinemia y menstruaciones normales.3 En hombres La hiperprolactinemia también causa hipogonadismo hipogonadotrópico en los hombres. galactorrea es raro. incluyendo amenorrea. Hiperprolactinemia en estas mujeres se reconoce sólo en la situación relativamente inusual cuando un adenoma lactotropos llega a ser tan grande como para causar dolores de cabeza o poner en peligro la visión o se detecta como un hallazgo incidental cuando se realiza una resonancia magnética (MRI) por una razón no relacionada. Dado que las mujeres posmenopáusicas también son marcadamente hipoestrogenicas. impotencia. ginecomastia. causan amenorrea o oligomenorrea. aunque no puede regresar a la normalidad. los valores de prolactina en suero de 20 a 50 ng / mL (20 a 50 / L mcg unidades SI). y son generalmente inferiores a 25µg / L. Por lo tanto. pueden provocar elevaciones de prolactina superiores a 200µg / litro en pacientes sin evidencia de adenoma. (1) En los pacientes con hiperprolactinemia asintomática. disminución de la masa muscular y el pelo del cuerpo. Esto ocurre con menos frecuencia que en las mujeres. nomifensina. galactorrea e infertilidad en las mujeres. El término macroprolactinemia denota la situación en la que la ~6~ . Sin embargo. y domperidona no son superiores a la medición de una sola muestra de prolactina en suero para el diagnóstico de la hiperprolactinemia. pero una masa no secretora de prolactina primero debe ser considerado. no es un hallazgo común entre los hombres que se presentan para la evaluación de la infertilidad.  La infertilidad: A pesar de que la hiperprolactinemia puede causar infertilidad en los hombres. pueden ser compatible con la presencia de un prolactinoma. (1) Los valores normales de ensayo específicos son mayores en las mujeres que en los hombres. 16 tenían osteopenia en la columna vertebral y las seis de la cadera. y en el largo plazo. se sugiere evaluar para macroprolactina. siempre que se obtuvo la muestra de suero sin estrés punción venosa excesiva. Un reporte sugiere que la corrección del hipogonadismo por la administración de testosterona no corrige la impotencia. probablemente por la disminución de la secreción de la LH y la FSH. Incluso elevaciones mínimas de la prolactina. En un estudio de 20 hombres. el efecto de la prolactina debe estar en la pituitaria o el hipotálamo.5 kDa). (4) Un nivel de prolactina mayor que 500 µg / litro es diagnóstico de una macroprolactinoma. por ejemplo. y la osteoporosis. disminución de la energía y de la libido." y una forma polimérica mucho más grande ". Ldopa. Las consecuencias de la hipogonadismo son similares a los de hipogonadismo debido a otras causas e incluyen. amenorrea. la prolactina sérica debe ser medida en un paciente que rpesenta cualquiera de estos síntomas.(1) La hiperprolactinemia es una causa potencial de oligomenorrea.que en las mujeres. determinados fármacos que incluyen la risperidona y la metoclopramida. 6. Pruebas dinámicas de la secreción de prolactina utilizando TRH. Aunque el 85% de prolactina circulante es monomérica (23.  La galactorrea: Los hombres con hiperprolactinemia pueden desarrollar galactorrea. (4)  La disfunción eréctil La hiperprolactinemia parece causar disfunción eréctil por un mecanismo no relacionado con hipogonadismo debido a la corrección de la hiperprolactinemia con un fármaco agonista de la dopamina corrige la impotencia. prolactina big big". presumiblemente debido a que el tejido mamario glandular en hombres no se ha hecho sensible a la prolactina precediendo la estimulación por los estrógenos y la progesterona. la elevación sustancial de la prolactina también puede ocurrir con microadenomas. "gran prolactina. Aunque un nivel de prolactina mayor que 250µg / litro indica generalmente la presencia de un prolactinoma. en el corto plazo. el suero también contiene un dímero unido por enlace covalente. y el hipogonadismoy/o la disfunción eréctil en los hombres. Diagnóstico Se recomienda una sola medición de la prolactina en suero. un nivel por encima del límite superior de la normalidad confirma el diagnóstico. El artefacto se puede evitar mediante la repetición del ensayo usando una dilución 1: 100 de suero. y una historia de la enfermedad renal. y verapamilo ). (1) Cuando hay una discrepancia entre un tumor pituitario muy grande y un nivel de prolactina ligeramente elevada. Este síndrome puede. cimetidina .000 / L mcg unidades SI). se recomienda serie de dilución de las muestras de suero para eliminar un artefacto que puede ocurrir con algunos ensayos inmunorradiométricos que conduce a un valor de prolactina falsamente bajos ("efecto gancho") 6. se sugiere la detección de macroprolactina en la investigación de sujetos asintomáticos con hiperprolactinemia. ácidos grasos saturados tanto los anticuerpos de captura y de señal utilizados en ensayos inmunorradiométricos y quimioluminiscentes. " El resultado es una concentración de prolactina evidente que sólo es moderadamente elevado. (4) Las pruebas de laboratorio / de imagen: Los estudios se realizarán para detectar hipotiroidismo e insuficiencia renal. 5. metildopa . a menos que el paciente está tomando un medicamento conocido por causar hiperprolactinemia. la pérdida del campo bitemporal) y en busca de una lesión de la pared torácica y síntomas de hipotiroidismo o hipogonadismo. ser debido a microadenomas que son ~7~ . pero ninguna lesión de masa en la zona de la silla turca puede causar hiposecreción de una o más hormonas hipofisarias. síntomas visuales. lo que sugiere que la Macroadenoma es clínicamente no funcionales. Este efecto se produce cuando un prolactina muy alta de suero. fármacos antidepresivos. Si la resonancia magnética muestra una región normal hipotálamo-hipofisario y no hay causas obvias de la hiperprolactinemia. que impiden la unión de los dos en un "sandwich. (4) El examen físico: El examen físico debe ser dirigido hacia las pruebas de un síndrome quiasmática (por ejemplo.2 Evaluación de los pacientes con hiperprolactinemia Anamnesis: Una búsqueda de la causa de la hiperprolactinemia debe comenzar con la anamnesis. También hay que preguntar acerca de dolor de cabeza. por ejemplo. La resonancia magnética (IRM) de la cabeza debe ser realizada en un paciente con algún grado de hiperprolactinemia en busca de una lesión masiva en la región hipotálamo-hipófisis. Uno debe preguntar sobre el embarazo (hiperprolactinemia no patológica) y los medicamentos que pueden causar hiperprolactinemia (como el estrógeno. síntomas de hipotiroidismo. Precipitación con polietilenglicol es una forma barata para detectar la presencia de macroprolactina en el suero. fármacos neurolépticos tales como la risperidona .preponderancia de la prolactina circulante se compone de estas moléculas más grandes.000 ng / mL (5. Se debe sospechar cuando los síntomas típicos de la hiperprolactinemia están ausentes. Debido a que la hiperprolactinemia verdadera y macroprolactinemia no pueden distinguirse en criterios clínicos. Si se encuentra una lesión masiva en la región de la silla turca. metoclopramida . Sólo un adenoma pituitario puede causar hipersecreción de otras hormonas hipofisarias. se hace el diagnóstico de la hiperprolactinemia idiopática.1 Errores en el diagnostico Efecto gancho: Se debe tener precaución en la interpretación de las concentraciones de prolactina en suero entre 20 a 200 / L mcg unidades SI en presencia de un Macroadenoma debido a posibles valores artifactually bajos debido al "efecto gancho". (4) 6. la secreción de otras hormonas hipofisarias también debe ser evaluado. en algunos pacientes. Los estudios sobre la historia natural de los microadenomas muestran que el 95 por ciento no se agrandan durante cuatro a seis años de observación La secreción de prolactina por adenomas lactotropos suele ser proporcional a su tamaño. tales como la deficiencia visual o dolor de cabeza. y lleva generalmente 3 d para los niveles vuelvan a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. seguido de la nueva medición de la prolactina sérica.2 Manejo del prolactinoma Nuestro enfoque del manejo es similar al sugerido por las directrices de la Sociedad de Endocrinologia Tamaño del tumor: Un lactotropos adenoma (prolactinoma) 1 cm o más de tamaño es un Macroadenoma. También hay informes de aumento del riesgo de pérdida de masa ósea en mujeres con hiperprolactinemia inducida por antipsicótico. y los mayores de ~8~ . y los hombres pueden presentar disminución de la libido y disfunción eréctil. (4) 7.0 a 2.ej fenotiazinas o butirofenonas).7 a 43. El tratamiento es generalmente esencial cuando el tumor es lo suficientemente grande como para causar síntomas neurológicos. (4) La causa más frecuente de hiperprolactinemia no tumoral es medicamentos. Los adenomas <1 cm de diámetro se asocian típicamente con los valores de prolactina en suero por debajo de 200 ng / ml (8.1 Manejo de hiperprolactinemias inducido por drogas Se sugiere interrupción de la medicación durante 3 días o sustitución de un medicamento alternativo. con valores comprendidos entre 200 y 1000 ng / ml (8.demasiado pequeños para ser vistos en las imágenes. (tabla 2). (5) Microadenomas son menos de 1 cm de diámetro. pero el fármaco antipsicótico risperidona pueden provocar una elevación de hasta 300 o incluso 400 ng / ml. los niveles de prolactina aumentan lentamente después de la administración oral. 4090% tienen hiperprolactinemia. La mayoría de las drogas no causan una elevación de más de 100 ng / ml. o invade los senos cavernosos o esfenoidales o clivus. (4) Si el fármaco no puede ser interrumpido y el inicio de la hiperprolactinemia no coincide con el inicio del tratamiento.0 cm de diámetro. Con la hiperprolactinemia inducida por fármacos. Aunque algunos pacientes con hiperprolactinemia inducida por medicamentos permanecen asintomáticos. al igual que el 50-100% de los pacientes con risperidona. los aproximadamente 1.7 nmol / L). se recomienda la obtención de una imagen de resonancia magnética pituitaria (MRI) para diferenciar entre la hiperprolactinemia inducida por medicamentos y la hiperprolactinemia sintomático debido a una pituitaria o masa hipotalámica. Entre los pacientes que toman antipsicóticos típicos (p. Por lo tanto. le recomendamos que ordene imágenes por resonancia magnética (MRI) si la concentración de prolactina en suero es mayor de 100 ng / ml en pacientes que toman un fármaco conocido para elevar la concentración de prolactina. las mujeres pueden desarrollar galactorrea y amenorrea. pero superior a 300 ng / ml en los que recibieron risperidona. agentes antipsicóticos neurolépticos / son los más comúnmente causantes de la hiperprolactinemia. No hay pruebas endocrinas estimulantes o supresores que distinguen entre las causas de hiperprolactinemia. (1) 7. MRI en hiperprolactinemia inducida por fármacos: El grado de elevación que se puede atribuir a un fármaco depende de la droga. Manejo de Hiperprolactinemias 7. El tratamiento suele ser deseable cuando el adenoma se extiende fuera de la silla y se apoya o eleva el quiasma óptico.48 nmol / L) . Tabla 02: Fármacos que causan hiperprolactinoma Inducida por la medicación hiperprolactinemia se asocia generalmente con los niveles de prolactina que van de 25 a 100 µg / litro. la risperidona y fenotiazinas pueden producir niveles de prolactina superiores a 200 µg / L.48 nmol / L) y tan alto como 50. El mecanismo es el efecto antagonista de la dopamina de estos medicamentos. ~9~ .0 cm de diámetro con valores por encima de 1000 ng / mL (43.000 ng / ml (2173. (5) (figura2). aunque la metoclopramida.91 nmol / L).2. mejora de la función sexual (67%. 10 a 100%). flecha) y una prolactina de 7248 ng / ~ 10 ~ . (5) Terapia con agonistas de la dopamina para reducir los niveles de prolactina.(1) Figura 04: Retracción de un macroadenoma de lactotrof en respuesta al tratamiento con agonista de dopamina Retracción de un adenoma de lactotrof en respuesta al tratamiento con la agonista de cabergolina de dopamina como se muestra por la resonancia magnética post-gadolinio. 40-100%). la resolución de galactorrea (86%. 33 a 100%). la resolución de los defectos del campo visual (67%. 40-100%). (1) (figura 3) Figura 03: Los fármacos agonistas de la dopamina reducen las concentraciones séricas de prolactina en el adenoma lactotrófico (prolactinoma) Concentraciones séricas de prolactina en mujeres con amenorrea hiperprolactinémica tratadas con bromocriptina y cabergolina. (5) Se demostraron beneficios consistentes en varios resultados importantes para el paciente y los resultados alternativos. Recomendamos el uso de cabergolina con preferencia a otros agonistas de la dopamina (1). (5) Un fármaco agonista de la dopamina debe ser el primer tratamiento para los pacientes con hiperprolactinemia de cualquier causa. Ambos fármacos redujeron las concentraciones séricas de prolactina en el rango normal (límite superior de la normal es 20 mcg / L). 20100%). 33-100%). Un hombre de 37 años presentó dolores de cabeza y se encontró que tenía una enorme masa sellar (A. y la normalización de prolactina nivel (68%.y en segundo lugar la bromocriptina (5) ya que tiene una mayor eficacia en la normalización de los niveles de prolactina.Figura 02: Los rangos de concentraciones séricas de prolactina en varias causas de hiperprolactinemia La concentración sérica de prolactina es mucho mayor en la mayoría de los pacientes con macroadenomas lactotróficos que en pacientes con cualquier otra causa de hiperprolactinemia. y restaurar la función gonadal en los pacientes que albergan microadenomas o macroadenomas secretores de prolactina sintomáticos. disminuir el tamaño del tumor. la resolución de la infertilidad (53%. Las proporciones de los pacientes con mejores resultados son los siguientes: reducción en el tamaño del tumor (figura 04)(62%. Las concentraciones de prolactina entre otras causas se superponen entre sí. así como una mayor frecuencia de la reducción del tumor hipofisario. 6100%). incluyendo adenomas lactotropos (prolactinomas) de todos los tamaños. la resolución de la amenorrea (78%. debido a que estos fármacos disminuyen las concentraciones de prolactina en suero y disminuir el tamaño de la mayoría de los adenomas lactotropos. 25 hasta 3 mg / semana. y está en relación con los niveles de prolactina y el tamaño del tumor al momento del diagnóstico. La cabergolina restauró la menstruación en el 82% de las mujeres con amenorrea. No está claro por qué la cabergolina es más eficaz que la bromocriptina. flecha). el seguimiento incluirá: 1º. si los niveles de prolactina siguen aumentando mientras el paciente está recibiendo agentes dopaminérgicos. (5) En un estudio de tratamiento con cabergolina (0. y la pituitaria reserva hormona trófica. se producen). p. de 6 meses de tratamiento con cabergolina (0. Se trató con cabergolina y después de dos meses la prolactina disminuyó a 745 ng / mL y el tamaño de la masa disminuyó marcadamente (B. galactorrea persistente en la cara de los niveles de prolactina normalizados. 2) repetir la RM en 1 año (o en 3 meses en pacientes con macroprolactinoma. Después de 12 meses de tratamiento con cabergolina. y 4) la evaluación y gestión de las comorbilidades. dolores de cabeza u otros trastornos hormonales visuales. (1) El ochenta por ciento de los hombres que albergan macroadenomas o microadenomas experimentan normalización de prolactina después del tratamiento con bromocriptina.ej pérdida sexsteroid. En la imagen se muestra un algoritmo para el tratamiento (8). la prolactina había disminuido a 9. y se observa una reducción significativa del volumen del tumor mediante RM (1).125 a 1. 3) Los exámenes de campo visual en pacientes con macroadenomas en riesgo de chocar el quiasma óptico. Sin embargo.5-1 mg dos veces por semana) restauraron la tumescencia peneana nocturna y el recuento de espermatozoides y su motilidad. trastornos. El riesgo de recurrencia después de interrumpir el tratamiento esta entre 26 a 69%. o si aparecen nuevos síntomas.RM si aumenta la prolactina por encima de los niveles normales En mujeres con microprolactinomas. (1) En los pacientes que comienzan la terapia con agonistas de la dopamina. con una vigilancia continua del tamaño del tumor. pero la mayor eficacia se puede explicar por el hecho de que la cabergolina tiene una mayor afinidad por los sitios de unión del receptor de dopamina. seguimiento incluye: 1) la medición periódica de prolactina 1 mes después de comenzar la terapia para guiar la intensificación del tratamiento para lograr el nivel normal de prolactina y la inversión de hipogonadismo. p.2 ng / mL y la masa había disminuido aún más (flecha C). u otros agonistas de la dopamina. (1) En general. cabergolina.mL. (1) ~ 11 ~ .0 mg dos veces por semana) durante 12-24 meses en los pacientes que albergan microadenomas secretores de prolactina resultó en la normalización de los niveles de prolactina en el 95% de los pacientes.dependiente de hueso. En los hombres. el control de la hiperprolactinemia requiere dosis de cabergolina que van desde 0.Medición de los niveles de prolactina sérica cada 3 meses durante el primer año y luego de forma anual 2º.3 Control bioquímico Con el debido control clínico y bioquímico. en quienes ya no tienen la prolactina sérica elevada. algunos pacientes pueden requerir dosis de hasta 11 mg / semana.ej galactorrea. es posible interrumpir la terapia dopaminérgica cuando ocurre la menopausia. (1) En los pacientes a quienes se les haya suspendido la terapia con agonistas de la dopamina por normoprolactinemia y reducción del tamaño del tumor. la terapia puede ser afinada y quizás interrumpirse en pacientes que han sido tratados con agonistas de la dopamina por lo menos durante 2 años. (1) 7. 8.Fracaso para alcanzar un nivel de prolactina normal en dosis máximas toleradas de agonistas de la dopamina 2º.Falla para restablecer la fertilidad en pacientes tratados con dosis estándar Algunos pacientes pueden tener respuestas discordantes. tienen un riesgo de moderado a grave para insuficiencia de las válvulas cardíacas El incremento de dosis debe ser gradual y guiada por los niveles de prolactina. es debido al potencial riesgo cardiovascular de regurgitación valvular. que reciben 3 mg de cabergolina al día. y otros pueden ser parcialmente resistentes Los microadenomas son menos resistentes a los agonistas de dopamina que son macroadenomas. Resistencia al tratamiento y Prolactinoma Maligno 8. La mayoría de los pacientes responden con normalización de los niveles de prolactina y una reducción en el tamaño del tumor. Los pacientes con enfermedad de Parkinson.1. la ecocardiografía puede ser necesaria para evaluar las anormalidades valvulares. Sin embargo algunos pacientes no responden satisfactoriamente la resistencia a un agonista de la dopamina incluye: 1º. la precaución con el uso prolongado de altas dosis de cabergolina. Además. se recomienda que la dosis sea incrementada ~ 12 ~ . es decir la reducción del tamaño del tumor sin la normalización de los niveles de prolactina y viceversa. En los pacientes que requieren dosis muy altas durante períodos prolongados. Restaurar tto. En pacientes sintomáticos que no alcanzan los niveles normales de prolactina o no muestran una reducción significativa en el tamaño del tumor con la dosis estándar de un agonista de la dopamina (prolactinomas resistentes).Incapacidad de lograr una reducción del 50% del tamaño del tumor 3º. Resistencia al tratamiento Las respuestas a los agonistas de la dopamina son variables. Aumentar la dosis de cabergolina a 11mg/semana ha sido necesario en algunos pacientes para superar la resistencia.AGONISTAS DE LA DOPAMINA Controlado Repetir PRL Campo Visual Reducción Masa Suspender Tto No Controlado No Tolera Otro AD No Controla Cirugía No Controlado Controlado Recaída Radioterapia Seguim. los hombres tienen más probabilidades de ser resistentes que las mujeres a los agonistas de la dopamina. En los casos de microadenomas el fármaco normaliza con rapidez las concentraciones séricas de prolactina hasta en 70% de los casos. En la siguiente imagen se muestra el manejo de un prolactinoma en la mujer. Diversos estudios indican que la bromocriptina disminuye el tamaño del tumor hipofisario en aproximadamente un 50% en dos tercios de los pacientes. La normalización de la hiperprolactinemia se presenta en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con radiación.hasta la máxima dosis tolerable antes de remitir al paciente para la cirugía.4. tratamiento quirúrgico. Cabergolina parece ser segura cuando se usa para tratar la infertilidad en las mujeres con hiperprolactinemia. disminuye el tamaño del tumor y restablece la función gonadal (3) (9). Aunque la radioterapia puede controlar el crecimiento del tumor. Manejo del prolactinoma durante el embarazo 9. un paciente con un prolactinoma invasivo ya ha sometido a tratamiento médico.(6) Bromocriptina. aproximadamente el 10% de los pacientes son resistentes a ese fármaco. especialmente si el tumor es invasivo o es colindante con el quiasma óptico. Para los pacientes que son intolerantes a bromocriptina oral. Se recomienda que los pacientes resistentes a la bromocriptina puedan cambiar a la cabergolina 8. aproximadamente 7 al 50% de los tumores recurren. a menudo años antes de que fuera evidente que la progresión de la metástasis y. y/o radioterapia. Tratamiento quirúrgico A pesar de a resección quirúrgica. 8. Se recomienda la cirugía transesfenoidal para los pacientes sintomáticos con prolactinomas. Tratamiento del prolactinoma Maligno Un prolactinoma maligno se define como una lesión que muestra la diseminación ~ 13 ~ . es el preferido una vez que la paciente desea embarazarse. Además los efectos secundarios de la cirugía. 8. Descontinuación de la terapia Se recomienda que las mujeres con prolactinomas deban interrumpir la terapia con agonistas de dopamina tan pronto como se descubre que está embarazada. La cirugía puede ser necesaria para disminuir los efectos de la compresión de la lesión. la administración intravaginal se puede intentar. La temozolomida ha demostrado reducir los niveles de prolactina y controlar el crecimiento del tumor 9. puede requerir hasta 20 años para el efecto máximo y puede no restaurar los niveles de prolactina a la normalidad. que no pueden tolerar altas dosis de cabergolina o que no responden a la terapia con agonistas de la dopamina. ya se había producido. Además la radioterapia se asocia con efectos secundarios como el hipopituitarismo metastásica dentro o fuera del sistema nervioso central. En pacientes con macroadenomas que quedan embarazadas en la terapia dopaminérgica y que no han tenido tratamiento previo con cirugía o radiación. Por lo general. que de hecho. y la infección local. por su acción breve. Bromocriptina versus Cabergolina Aunque se recomienda la cabergolina como tratamiento de primera línea para pacientes con prolactinoma. incluyen el hipopituitarismo. dependiendo del objetivo. pérdida de líquido cefalorraquídeo. más del 90% de los pacientes experimentan una reducción del tumor. diabetes insípida. puede ser prudente continuar la terapia dopaminérgica durante todo el embarazo.2.3. mientras que con la cabergolina. La radioterapia debe reservarse para los prolactinomas resistentes o malignos.1. El embarazo puede mejorar la hiperprolactinemia antes del parto.9. Por tanto. No se recomienda el uso de rutina de resonancia magnética hipofisaria durante el embarazo en pacientes con microadenomas o macroadenomas intraselares. y este crecimiento pituitario fisiológico puede hacer que el tumor se desplace fuera de la silla turca. que ~ 14 ~ . Resonancia magnética durante el embarazo Existe la preocupación de que los macroprolactinomas puedan crecer durante el embarazo.2. porque después del parto los niveles séricos de prolactina son con frecuencia inferiores a los niveles observados antes de la concepción. 9. Altos niveles de estrógeno que acompañan al embarazo estimulan la hiperplasia lactotrófica en la glándula normal. llegando a niveles de 150 a 300μg/litro a término. los niveles séricos de prolactina aumentan 10 veces. a menos que haya evidencia clínica para el crecimiento tumoral como el compromiso del campo visual. Se recomienda una evaluación formal del campo visual seguida por resonancia magnética sin contraste con gadolinio en las mujeres embarazadas con prolactinomas. el medio de estrógeno puede estimular directamente el crecimiento del tumor lactotrófico. Cuando los agonistas dopaminérgicos son interrumpirse al comienzo del embarazo. Valores séricos de prolactina durante el embarazo Durante el embarazo. y los consiguientes aumentos en los niveles de prolactina no reflejan con exactitud los cambios en el crecimiento del tumor o de la actividad. en algunos pacientes. Por otra parte. Por último. la hiperprolactinemia puede resolver por completo después del embarazo. el aumento de los niveles de prolactina en suero.3. el aumento de volumen más de 2 veces de la glándula pituitaria debido principalmente a que los estrógenos estimulan el aumento del número de células lactotropos. se recomienda no realizar las mediciones de prolactina en suero durante el embarazo. 4. 2006: p. Mark E. Peter J Snyder MD. aunque no se notificó un caso de ausencia de descenso testicular y una deformidad del pie zambo. 2006. et al.  En pacientes con hiperprolactinemia no fisiológica sintomática debemos excluir el uso de medicamentos. 10. 575-581 Felipe Casanueva. Rev Med Hered . Clinical manifestations and evaluation of hyperprolactinemia. Kathryn MD. pág. Cooper S.28862890. 2003. Canadian Medical Association or its licensors. 18ª Edición. Cooper S. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. UPTODATE. Martin A. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Kathryn MD. The New England Journal Medical. A comparison of bromocriptine & cabergoline on fertility outcome of hyperprolactinemic infertile women undergoing intrauterine insemination.17 (4).  En pacientes sintomático con presunta hiperprolactinemia inducida por fármacos. Solis J. UPTODATE. Conclusiones  Para establecer el diagnóstico de hiperprolactinemia. y restaurar la función gonadal. et al. 349:2035-41 11. 2003.:670-674. 273-288. Molitch et al. Prolactinoma. Peter J Snyder MD.: p. carbergolina como tratamiento de primera línea  Se sugiere cirugía transesfenoidal a pacientes sintomáticos con prolactinomas que no pueden tolerar altas dosis de cabergolina o que no responden al tratamiento con agonistas dopaminérgicos  En mujeres con prolactinomas deben suspender el tratamiento con agonistas dopaminérgicos tan pronto como descubran que están embarazadas. Clinical Endocrinology. 2010. David MD.sufren de dolores de cabeza severos y/o cambios del campo visual. 265–273 Janet A. Bibliografía (1) Shlomo Melmed FFCea. Indian J Med Res. hipotiroidismo y tumores pituitarios y paraselares. basta una sola medición de la prolactina sérica. (7) 9.234-245 Harrison: Principios de Medicina Interna. Diagnosis and Management of Hyperprolactinemia. David MD. Estados Hiperprolactinémicos. 2011. Bromocriptina durante el embarazo Se recomienda la terapia de bromocriptina en pacientes que experimentan síntomas de crecimiento del prolactinoma durante el embarazo Este tratamiento no parece ser perjudicial. Schlechte. Lida Babakhani et al. 2016. se sugiere la interrupción de la medicación durante 3 días o la sustitución de una alternativa  Se recomienda la terapia con agonistas dopaminérgicos para restaurar los niveles de prolactina. Constance L. disminuir el tamaño del tumor. Omar Serri. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Cinical Pactice ~ 15 ~ . Management of hyperprolactinemia. (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) Guideline. McGraw-Hill Interamericana de España 2012. un nivel por encima del límite superior de la normalidad confirma el diagnóstico.2016 Shahdokht Motazedian. Martin A.:p.