La Preformulación implica la realización de diferentes estudios destinados a conocer la compatibilidad de los componentes de una forma farmacéutica, quefrecuentemente esta supeditada a exigencias clínicas. Todos los componentes se eligen de manera intencionada para obtener el producto final, de acuerdo a su función especifica determinada. Para ello se requiere del conocimiento amplio de las propiedades fisicoquímico biológicas de los componentes Pureza: Que determina límites máximos permitidos de las impurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir el contenido de sales, compuestos orgánicos, metales pesados etc. Solubilidad: (parámetro fisicoquímico que determina la velocidad de disolución, y tiene que ver con: el pH, pKa, Polimorfismo, hidratación, formación de sales, tamaño de partículas, cosolvencia, balance HLB, complejometría, tenso actividad, y biofarmacéutica). Capacidad de absorción: Que tiene que ver con: (absortibidad, coeficiente de reparto, constante de ionización y de permeabilidad). Estabilidad que se logra modificando los: parámetros como son: Ajuste de pH, control de temperatura, de polaridad del medio, protección frente a la luz, restricción de oxigeno, evitando presencia de metales pesados, la adición de antioxidantes, alterando la estructura cristalina, la homogeneidad de distribución, el estado de hidratación, etc. Compatibilidad con excipientes: Que considera, la densidad, la capacidad de flujo, de compresión, etc. TODO ESTO PARA LOGRAR EL OBJETIVO PRINCIPAL LA ESTABILIDAD DEL PRODUCTO TERMINÁL Y LA EFECTIVIDAD DEL MISMO. Difractograma de ampicilina amorfa y cristalina • Cambio en la estructura cristalina por cambio de disolventes, temperatura de enfriamiento, que da redes solvatadas. La forma asegura estabilidad física y química bajo ciertas condiciones. Se da en esteroles (estradiol), en fármacos como digoxina, teofilina, espirolactona etc. Se determina por microscopia, espectroscopia infrarroja, difracción de rayos X, análisis térmico diferencial etc. a través de un difractograma. • • • Ampicilina amorfa Ampicilina cristalina OBJETIVO: SELECCIONAR LOS COMPONENTES, EN FUNCIÓN DE LA ESTABILIDAD Y EFECTIVIDAD DEL PRODUCTO TERMINAL. DESTACAR LA IMPORTANCIA DE LOS COMPONENTES EN EL DISEÑO. CONTROLAR LOS FACTORES DEL PROCESO DE FORMULACIÓN. CONOCIMIENTO AMPLIO DE LA BIOQUIMICA DE LOS COMPONENTES ESTUDIO ANALÍTICO COMERCIALIZACIÓN PREFORMULACIÓN FORMULACIÓN ESTUDIO ORGÁNICO ESTUDIO PILOTO ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS DE LOS COMPONENTES ESTUDIO CLÍNICO • En relación al diagrama anterior, se indica que disponiendo de técnicas analíticas, que reúnan las características y la debida determinación cuali y cuantitativa de los componentes (por espectroscopia IR, cromatografía de líquidos, termografía, etc. Se puede lograr brinde estabilidad, seguridad y eficacia en una formulación llevada bien acabo. CONSERVAR: • 1) LA ESTABILIDAD FISICOQUÍMICA Y BIOLÓGICA. Tanto: biofarmacéutica, como la biodisponibilidad. 2) LA BIODISPONIBILIDAD DEL MEDICAMENTO (SU FARMACODINAMIA Y FARMACOCIÉTICA) 1) DETERMINAR LA EFECTIVIDAD, OBTENIDA MEDIANTE ESTUDIOS CLÍNICOS (FARMACOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS DEL PRINCIPIO ACTIVO). 2) LA BIOFARMACÉUTICA DEL MEDICAMENTO (ESTABILIDAD DE LOS COMPONENTES Y DEL PRODUCTO TERMINAL) LO ANTERIOR MEDIANTE: PRUEBAS DE DISOLUCIÓN, O POR ANÁLISIS QUE MARCA LA FEUM. Prueba de disolución: ensayo de simulación de las condiciones fisiológicas que evalúan la cantidad de principio activo que entra en solución. PROPIEDADES FISICAS DESCRIPCIÓN • Aspecto general • Olor • sabor EXAMEN MICROSCÓPICO Cada lote de cada sustancia química se examina al microscopio para determinar el tamaño de la partícula y características de los cristales, y se toma una microfotografía con la que se determina la constancia del tamaño de la partícula y el modo de cristalización del lote. TAMAÑO DE LA PARTÍCULA El tiempo de disolución, absorción, sedimentación, la uniformidad del contenido , el color, sabor, textura, dependen en grados variables del tamaño y distribución de las partículas. POR EJEMPLO: En una suspensión el color puede relacionarse con diferencias en el tamaño de la partícula, cuando las partículas son pequeñas tienden a aglomerarse, puede haber un cambio sutil en el color o en la textura. El tamaño de la partícula también afecta la velocidad de disolución de las partículas. Las mas pequeñas tienden a disolverse mas rápido en comparación con las más grandes MÉTODOS PARA DETERMINAR EL TAMAÑO DE LA PARTÍCULA • Tamizado • Microscopía • Sedimentación • Rastreo de corriente TAMIZADO Es uno de los métodos mas antiguos para medir partículas. Desventajas: • El gran tamaño que debe tener la muestra • El bloqueo de los tamices por cargas estáticas u oclusión mecánica Ventajas: • Es simple • Bajo costo MICROSCOPÍA Es el método más aceptado, pero el mas largo y tedioso. La técnica usada en este método es la del cono y el fraccionamiento en cuartos. La muestra debe suspenderse, dispersarse y mezclarse muy bien en un líquido que tenga un índice de refracción distinto al de las partículas. Se monta una muestra representativa en el porta objeto. El recuento se hace en campos elegidos al azar en el portaobjeto y las partículas se miden y se cuentan. SEDIMENTACIÓN En las técnicas de sedimentación se juzga la velocidad de la caída de las partículas de acuerdo a su tamaño. Para esto se aplica la ecuación de Stokes que describe la relación entre la velocidad a la cual una partícula sedimenta en un medio líquido y el tamaño de la partícula. RASTREO DE CORRIENTE El rastreo de corriente es una técnica en la cual una suspensión líquida pasa por una zona sensora donde las partículas son medidas, contadas y tabuladas electrónicamente. La gran ventaja es que se pueden contar millares de partículas en cuestión de segundos. SOLUBILIDAD • En sistemas acuosos debe poseer alguna solubilidad limitada, si una droga tiene una solubilidad acuosa menor de 1 mg/mL en pH fisiológico, se observa un problema de biodisponibilidad y hay que emplear los estudios de preformulación. SOLUBILIDAD • Si la solubilidad de la droga es menor que la concentración necesaria para la dosis recomendada, hay que mejorar su solubilidad, esto depende de la química de la droga y el producto que se deseé preparar. SOLUBILIDAD • Si la droga es ácida o básica su solubilidad puede estar influenciada por el pH. La aplicación de la ley de acción de masas puede preveer con exactitud la solubilidad de las drogas que son ácidas o bases débiles en función de pH. La ecuación es: St = Ks ( 1 + Ka/[H+] St = Ks ( 1 + [H+/Ka] Ácido débil Base débil SOLUBILIDAD • Soluciones que no se disuelven aunque se ajuste el pH. Las drogas ácidas o bases muy débiles, pueden requerir de un pH fuera de los límites fisiológicos tolerables o con problemas de estabilidad con los componentes de la formulación. Ejemplo: INDOL. Experimentalmente tiene una solubilidad de equilibrio de 50 mg/mL a pH de 1.2 pero al ajustar su pH cerca de 2 la solubilidad se reduce a menos de 0.1 mg/mL, casos como este o los no electrolíticos hay que mejorar su solubilidad por otro método. SOLUBILIDAD SISTEMAS DICOVALENTES Han tenido buenos resultados. Ejemplos de estos son: – Propilenglicol – Glicerina – Sorbitol – Polietilenglicoles (más utilizados y más aceptados) SOLUBILIDAD • Otros disolventes son: –Glicerilformal –Glucofurol –Carbonato de etilo –Lactato de etilo –Dimetil acetamida Es importante mencionar que salvo la posible excepción de la dimetil acetamida ninguno se puede utilizar en productos orales y su aceptación puede ser dudosa. SOLUBILIDAD LOS COSOLVENTES Sirven para una finalidad dual en muchos productos farmacéuticos como son: 1. La disolución de la droga 2. Mejorar la solubilidad agregados al producto. soporíferos SOLUBILIDAD LOS TENSOACTIVOS Son diversos tipos como los no iónicos y catiónicos se usan mucho como agentes solubilizantes para las sustancias medicinales. Se debe señalar la aceptabilidad de un agente solubilizante y en particular depende de otros factores que determinan si se presta para el uso que se le quiere dar. SOLUBILIDAD LOS FENÓMENOS DE COMPLEJAMIENTO Se pueden utilizar para dar mejores características de solubilidad, pero el grado de disociación y el grado en que se puede aumentar la solubilidad no suelen ser adecuados para los productos farmacéuticos y algunos pueden tener actividad fisiológica. FORMACIÓN DE SALES El químico farmacéutico dirige empíricamente agentes formadores de sales por su costo de materias primas, la facilidad de la recristalización y rendimiento porcentual. Las consideraciones básicas que pueden influir en cierta medida en la selección de las sales son estabilidad física, química, higroscopicidad, escurrimiento y solubilidad. FORMACIÓN DE SALES Cantidad de formas salinas disponibles de cationes y aniones presentes en sales comercializadas de agentes farmacéuticos. ANIÓN Acetato Benzoato Cloruro Citrato % 1.26 0.51 4.17 3.05 CATIÓN Benzatina Colina Procaína Calcio % 0.66 0.33 0.66 10.49 FORMACIÓN DE SALES • Las muestras de sales se someten a condiciones exageradas de calor y luz en presencia y ausencia de humedad, después se analizan para determinar el grado de descomposición. En casos no se encuentran métodos analíticos que indiquen la estabilidad y entonces se recurre a la cromatografía de capa delgada para una estimación cualitativa de la estabilidad y se pesa periódicamente la muestra para determinar el grado de higroscopicidad. FORMACIÓN DE SALES • Los compuestos que tienden a absorber o adsorber humedad plantean problemas de escurrimiento durante la encapsulación. • La evaluación de las características de solubilidad se determina en sales si tienen una solubilidad muy buena o mayor al 10% PROPIEDADES QUÍMICAS podrían alterar el fármaco. •Anticipar el posible tipo de degradación de un compuesto examinando su estructura química •Es fundamental que el fármaco sea puro •Es importante identificar los factores que ESTABILIDAD DEL FÁRMACO FOTOSENSIBILIDAD 1. Colocar la sustancia en frascos ampolla cerrados con humedad y sin ella 2. Almacenar a diversas temperaturas altas. 3. Medir la fotosensibilidad exponiendo la superficie del compuesto a la luz HIGROSCOPICIDAD 1. Colocar la sustancia química en cápsulas de Petri abiertas en ambientes con un 30 a 100% de humedad relativa. 1. Examinar periódicamente las muestras para verificar cambios físicos, captación de humedad y degradación química DEGRADACIÓN HIDROLÍTICA sales de ácidos débiles , bases fuertes y tioésteres. •En compuestos farmacológicos como procaína, penicilina, aspirina y clorotiacida. •La velocidad de hidrólisis puede ser influida por la temperatura y por la concentración de H+ y OH- •Ocurre hidrólisis en ésteres, amidas, PERFIL DE CAMBIO DE pH para la hidrolisis de idoxuridina a 60°. Constante de cambio (h-1) x 10-4 200 150 100 50 0 0 5 pH 10 15 Reduciendo la inestabilidad por hidrólisis. • Establecer las condiciones de pH y concentración • • • de buffer que produzcan una descomposición mínima. Preparación de una sal insoluble o preparar una forma farmacéutica sólida. Sustituir el agua por algún otro disolvente, como alcohol o disolventes polihidroxilados. Existencia de los compuestos en estado miscelar. OXIDACIÓN La degradación oxidativa es común en muchas drogas, como: • Ácido ascórbico • Adrenalina • Vitamina A • Cloropromacina • Isoproterenol • Morfina • Resorcinol y grasas • Aceites insaturados OXIDACIÓN • La reacción oxidativa depende de varios factores, entre ellos: – Temperatura – Concentración de oxígeno en el líquido – Presencia de impurezas – Concentración del componente oxidable OXIDACIÓN • Es importante establecer de entrada que ocurre oxidación. Para esto: – Se exponen soluciones de la droga en condiciones exageradas de intensidad luminosa y oxígeno en recipientes color ámbar e incoloros. – Se toman muestras para analizar la degradación. – Si se establece que la vía oxidativa es el principal mecanismo de la degradación, se utilizan aditivos apropiados para determinar que efecto podrían tener sobre la estabilidad. OXIDACIÓN • Ejemplos de fármacos sensibles a la acción de la luz: Benzodiazepinas Catecolaminas Corticosteroides Fenotiacinas Sulfamidas Tetraciclinas OXIDACIÓN • Para conseguir la estabilización se emplean agentes reductores y compuestos para secuestrar metales e inhibir las reacciones en cadena. ANTIOXIDANTES HIDROSOLUBLES Metabisulfito sódico Sulfito sódico Bisulfito sódico Ácido ascórbico Ácido isoascórbico Isoascorbato sódico LIPOSOLUBLES Galato de propilo Galato de octilo Galato de dodecilo Ácido gálico Palmitato de ascórbico Butilhidroxianisol AGENTES QUELANTES EDTA 8-hidroxiquinolona Ácido cítrico Ácido tartárico Ácido fosfórico Ácido tiodipropiónico INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE • El objetivo de los excipientes es facilitar la administración del fármaco y protegerlo de su degradación, promoviendo una adecuada liberación y biodisponibilidad. INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE • Este estudio tiene la finalidad de determinar una lista de excipientes que se pueden usar como rutina en las formas posológicas finales; entre estas figuran: – Lactosa – Sacarosa – Sulfato de calcio – Fosfato dicálcico – Almidón – Estearato de magnesio INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE • Ejemplo. – No se considera la sacarosa ni la lactosa si la droga en cuestión es una amina primaria porque este sistema puede dar lugar a una interacción que forma un compuesto coloreado que se detecta con facilidad. INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE • En términos generales, los excipientes que suelen plantear mayores problemas de incompatibilidad son los conservantes, antioxidantes, agentes suspensores y colorantes. INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE • Las propiedades de fármacos y excipientes pueden ser alteradas por manipulaciones mecánicas implicadas en el proceso tecnológico (desecación, granulación, compresión, etc.) – Por ejemplo: la compresión de aspirina con fosfato dicálcico hidratado puede acelerar la hidrólisis del analgésico en relación con la mezcla de ambas sustancias. INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE • La cromatografía en capa fina (CCF) es una técnica que permite realizar análisis periódicos para detectar la aparición de productos de descomposición como resultado de alguna incompatibilidad. INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE • Otra técnica alternativa es el análisis térmico diferencial (ATD). Las propiedades térmicas de una mezcla física es la suma de los componentes individuales. Por ello el termograma obtenido puede ser comparado con las del fármaco y excipiente considerado. Una interacción entre ambos componentes se pondrá de manifiesto por cambios en el termograma provocados por modificaciones de diferente naturaleza. INTERACCIÓN ENTRE LA DROGA Y EL EXCIPIENTE NO INTERACCIÓN FÁRMACO MEZCLA EXCIPIENTE INTERACCIÓN ATD EXCIPIENTE RECOMENDADO CCF EXCIPIENTE ALTERNATIVO SI DEGRADACIÓN NO El proceso de paso a través de las membranas celulares y puede estar mediado por el uso de energía por ATP (transporte activo), o no requerir energía (transporte pasivo). (ver gráfico 3). Los estudios de permeabilidad resultan esenciales para obtener información acerca de la capacidad de absorción del fármaco disuelto y en consecuencia poder establecer las vías de administración más apropiadas y seleccionar la forma del compuesto que ofrece mejores características potenciales de absorción. Un procedimiento in vitro empleado es la técnica del saco invertido, es un método simple y reproducible para determinar las propiedades de absorción de las drogas. También se utiliza para medir la permeabilidad de una cantidad de drogas, y permite la evaluación del transporte pasivo y activo de las drogas. Este método se basa en la eversión de segmentos aislados de intestino delgado de rata, el llenado de estos segmentos se hace con una solución de droga a evaluar y la determinación del pasaje de ésta a través de la membrana. Permite determinar un parámetro de absorbabilidad denominado aclaración que expresa la cantidad transferida en un tiempo dado por unidad de concentración del fármaco en la disolución La tabla expresa la relación encontrada para el aclaramiento de varios antibióticos beta lactámicos ANTIBIÓTICO Ampicilina Ciclacilina Pivampicilina Amoxcilina ACLARAMIENTO (ml/min) 0.054 0.085 0.1 0.126 La desventaja del procedimiento consiste en el hecho de que la preparación es removida del animal y separada de su irrigación sanguínea normal. La técnica descrita puede proporcionar al científico preformulador indicios acerca de posibles problemas relacionados con la absorción o indicar las dificultades para el pasaje de una droga a través de las membranas biológicas. Una cuidadosa selección de excipientes tiene por objetivo facilitar la administración del fármaco y protegerlo de su degradación promoviendo una adecuada liberación y biodisponibilidad. En general los excipientes deben ser sustancias inertes, sin embargo algunos pueden presentar cierta reactividad frente a determinados fármacos •Benzoato de sodio •Ácido sórbico •Ésteres metílicos y propílicos del ácido p-hidroxibenzoico (parabenos). •Los parabenos se inactivan con diversos agentes tenso activos y gomas vegetales, esta perdida de la actividad podría deberse a la formación de complejos entre el conservador y el surfactante. •Hay formación de complejos moleculares entre parabenos y polietilenglicoles, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. •El ácido sórbico interactúa con los polisorbatos pero no con los polietilenglicoles. •Compuestos de amonio cuaternario también son fijados por el polisorbato 80. •El alcohol bencilo también fue absorbido por ciertos tipos de tapones de goma. •Bisulfito de sodio •Ácido ascórbico •Bisulfito de sodio se fija a dobles enlaces y reacciona con aldehídos y cetonas. •El ácido ascórbico al combinarse con compuestos que poseén un núcleo amino primario, tienden a interaccionar formando una base de Schiff intensamente coloreada. carboximetilcelulosa sódica carregenina (musgo de Irlanda) ácido alginico Forman complejos o tal vez sales con agentes medicinales como la procaína, la clorpromazina, el benadril, la quinina, la clorfeniramina, la kanamicina. • Los colorante son sustancia química que contienen sitios reactivos capaces de generar incompatibilidades. • Colorantes certificados reaccionan con las drogas. Azúcares como la dextrosa, la lactosa y la sucrosa incrementan el índice de decoloración de FD&C azul # 2. También se forman complejos insolubles al combinarse compuestos de amonio cuaternario con el FD&C azul # 1 LAS CARACTERÍSTICAS Y POSIBLES INCOMPATIBILIDADES DE LOS EXCIPIENTES MAS FRECUENTEMENTE UTILIZADOS DE ENCUENTRAN EN: Handbook of Pharmaceutical Excipients •Análisis térmico diferencial •Refractancia difusa •Difracción de rayos-X Básicamente las propiedades térmicas de una mezcla física es la suma de los componentes individuales. El termograma obtenido puede ser comparado con los del fármaco y el excipiente considerado. La figura muestra los termogramas de cefradina y cuatro posibles excipientes seleccionados para su Formulación. a) Cefradina b) N- metilglucamina c) Trometamina d) Carbonato sódico anhidro Los termogramas obtenidos para mezclas binarias del antibiótico con los distintos excipientes se muestran en la figura, donde únicamente la mezcla con carbonato sódico mantiene el pico exotérmico a 200°C de cefradina. En consecuencia el carbonato sódico es adecuado para la formulación. Cuando los cambios térmicos no son muy aparentes, la incompatibilidad debe confirmarse recurriendo la cromatografía en capa fina, la cual es una técnica que permite realizar análisis periódicos para detectar la posible aparición de productos de descomposición como resultado de algunas incompatibilidades. La evaluación de preformulación es una parte importante del desarrollo de nuevas drogas. El conocimiento de las propiedades fisicoquímicas de la nueva droga proporciona al farmacéutico encargado del desarrollo, los datos esenciales para la creación de formas farmacéuticas estables y eficaces. Los problemas comentados y las soluciones propuestas son el resultado de los actuales conocimientos científicos vigentes en la ciencia farmacéutica. Estas capacidades, la aptitud creativa y la iniciativa científica proporcionan a la industria farmacéutica los elementos esenciales para el desarrollo de nuevas drogas que contribuyen a mantener el cuidado de la salud en un máximo nivel de excelencia f i n BIBLIOGRAFIA Genaro Alfonso. R, Reminton’s Pharmaceutica Sciences. Editorial Mack Publishing Company, 18 edición, USA 1990. Pag: 1435-1450. Lachaman l. Herbert A. Lieberman. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Editorial Lea and Febiger. Capitulo I