TEXTOS DOCENTS347 QUÍMICA FARMACÉUTICA I Tomo 1 Pelayo Camps García Santiago Vázquez Cruz Carmen Escolano Mirón Departament de Farmacologia i Química Terapèutica U UNIVERSITAT DE BARCELONA B TEXTOS DOCENTS 347 48Ì0,&$)$50$&e87,&$, 7RPR $XWRUHV &DWHGUiWLFRGH4XtPLFD2UJiQLFD . 3URIHVRU$JUHJDGR . 3URIHVRU$JUHJDGR "# $ % & # "# ' Publicacions i Edicions U UNIVERSITAT DE BARCELONA B . ... 2.............3.............................................. 4...............3........................................................ 11 Tema 1................... Síntesis asimétrica a partir de productos del "pool de quiralidad" ....................2............................................................... Introducción ........................................ 9 Bloque I............................................... 4................ 4............... 3.......................2...... El distómero da lugar a metabolitos con efectos secundarios .......................3.............................INDICE GENERAL PROLOGO ............................. 4.....................2...........................................................1....................2................... Notaciones pro-R/Pro-S y re/si ..............................2..5.............2...... 1............................................................... Enantioselectividad en las interacciones fármaco-receptor ......................1...................1..........2........................................................3......................................3........................ El distómero presenta efectos secundarios indeseables ............. Síntesis asimétrica catalítica a partir de sustratos proquirales ............................................................. Enantioselectividad en las interacciones de otros productos bioactivos ........................................... Utilización de sintones quirales ...1.............. 2..........1........ 4............. 39 39 40 41 41 42 47 47 51 53 53 55 55 .................. Enantiómeros y actividad biológica: enantioselectividad en las interacciones fármaco-receptor ................ 4.... Separación de racematos ......3. INTRODUCCIÓN ............................................ El producto del "pool de quiralidad" no se integra en el producto deseado pudiendo recuperarse: uso de auxiliares quirales en procesos de transferencia de quiralidad .......................................... 3.. 4..2....4...3....................... Resolución cinética ... El compuesto del “pool de quiralidad” se integra en el producto deseado.......................................2..................4.1.................................................................................. Adiciones de nucleófilos a compuestos carbonílicos con caras diastereotópicas: Regla de Cram ............. 3.................................................. 3....... El distómero no presenta serios efectos secundarios ......... Síntesis de compuestos enantiopuros: metodología y ejemplos representativos ................................. Resolución cinética enzimática ..........................................3.. Acidos α-ariloxipropiónicos (herbicidas) ........................1.. 3.1.............. Introducción a la síntesis de fármacos enantioméricamente puros: conceptos previos ...................... 13 13 14 Tema 2......................... 3................ Procedimientos para la preparación de compuestos enantiopuros ....................2.......... Ambos enantiómeros tienen un valor terapéutico diferente ...............................2... Insecticidas piretroides ..............1..................................................................... 4........ Cristalización preferencial ........................................... 4........ 19 20 22 26 26 Tema 3.................................................. 2..............6..................................2.......................... Quiralidad y sentido del gusto ...... 29 29 30 30 31 32 33 33 35 35 36 37 38 Tema 4.............1.... 4..................................4................... Estados de transición enantiomórficos y diastereomórficos..................2 Resolución cinética química ......1.....................2................2...................................... 3............................................... 3........................................1... 4... 2............ 4. Introducción a la química farmacéutica ....................2....... Inversión de quiralidad metabólica: ácidos α-arilpropiónicos ...................2................ Enantiotopía y diastereotopía ........................................ La combinación de ambos enantiómeros presenta ventajas terapéuticas ..4...... Objeto de la química farmacéutica y conceptos básicos ............................................................... 3....................................... 3....2...................................1.....................1........... Cristalización vía diastereómeros ...............................1..........1...... Aplicación de estos conceptos a la interpretación de transformaciones bioquímicas .........1................................................ Nomenclatura de fármacos ................................ 3... 1...............3... 3....... Fungicidas ........................ ...................... 57 57 58 61 62 72 72 74 80 Bloque II....................................... Análisis retrosintético de ácidos α-arilacéticos ......................2...... ácidos ariloxiisobutíricos.............. Síntesis total y síntesis parcial ............................. 5............... Propranolol .......... 6............................ 6...............................3.................. ácidos α-arilpropiónicos.......................... diariloxialquilaminas..... Grupos protectores .................... 6.................... Análisis retrosintético................ Síntesis de 3-arilpropilaminas ....... 6.......................................................... 6............................. 6...... 6.................... Fármacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol ............................................... Fármacos con estructura de ariloxipropanolamina .... Principios generales de la síntesis de fármacos .........8.............. 6.............................7..........2...............3........................2......................... Propoxifeno ...................... 6................................ Síntesis de diarilmetoxialquilaminas ........................6.................................6..7........4................... fenfluramina y mebeverina ..................................................... Octopamina ................1........5...................4....................... Carbuterol ................................................1......................4................................................ Síntesis de fármacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol (“ariletanolaminas”) ........... 6...4........................................................................1.4......................... Doxilamina .4................... 6.................................... Ibufenaco ..... 6... 6.........................................1..........1........... 6.......................................................................................... Síntesis de arilalquilaminas............................... 6......................................... Biperideno ........................................................................................................... 5...5.................................................. Síntesis de ácidos α-arilacéticos .2......................................... 6.............3.......................................................................... 6........... 6.........4............... 5.............3..............................................................................................................6............................................ Anfetamina ................................5..........................................................................3...................... regioselectividad y estereoselectividad ...... 6... Síntesis de ariletilaminas ..................................2... Protección de grupos hidroxilo ......................................... Enlaces clave en el análisis retrosintético de las ariloxipropanolaminas .............................................2........................... 6................ Acetato de metadilo .2..........................................2....................6.......................................................................... 6..3..................................................................................................................................................................5...... 6.............................................................................................3............4........ Tomo 1 Tema 5................. Bevantolol .. Síntesis de derivados de ácidos α-arilacéticos: bufexamaco y aceclofenaco ......................................6............................5......4.............2............5..... 6..1.................... Tranilcipromina .............2..................................................6............... ácidos α-arilacéticos............................................................ Clorfentermina .4......4... 6..........1..............................6... Tolpropamina ...................................................................................................... Metaraminol ............................................... Concepto de sintón ....... 6... Clorfeniramina .3..................................... 5....................5................................. 6............3.................................. 6........... 6........... 6... Triprolidina ............................................................... 6............................................... Fármacos con estructura de ariletilamina ......3.................................4................................................... Quimioselectividad......................... 6............ 6................................................................ Metadona .... ariletanolaminas..2............................................................................................... Anfetaminilo ................................................................. ariloxipropanolaminas..........................................2..................................................1. 6....5...........................................1......................................................................................................................3................................................. Prenilamina...... 6.7...................................4 QUÍMICA FARMACÉUTICA I....................1.3............... Síntesis lineal y síntesis convergente ..3........................ Protección de grupos amino ..................................... Alclofenaco .................................. 89 89 89 93 94 96 96 97 98 99 100 100 104 105 105 106 106 107 108 108 111 112 112 113 115 116 118 118 120 122 123 123 124 125 126 127 129 131 132 132 132 133 ............ 6..................1..................5....................................... 6.........................1...............................................................................................................2................................1................2........................2.. Protección de grupos carbonilo ................ SÍNTESIS DE FÁRMACOS ALIFÁTICOS Y ALIFÁTICO-AROMÁTICOS ......................................1................................... 5................... 5.............................1... Clorprenalina .................... Diclofenaco sódico .... 6................................................4...........................................................1.... 5............................................................. 6..................................................1...........................6............................................................................................................ Clemastina ............................................ ácidos ariloxiacéticos y compuestos relacionados .................. (S)-Levobunolol .......4.............................. 6.....................5.............8...... 87 Tema 6.... 6..................4.......... Verapamilo .............5.................................................... Epinefrina .... 6..6.............. Tipepidina ...................... Albuterol .5.. Dopamina .........2............................. 5........ Síntesis de 1-ariloxi-3-amino-2-propanoles (“ariloxipropanolaminas”) .............. .................................. 5 134 136 136 138 138 138 139 139 140 141 141 142 Bloque III.... 7........... Síntesis de otros fármacos piperidínicos .............................. 7....... Donepezilo .............................4....................................................2..................................... Lofentanilo ....................................................... 7.............4..5...... Terfenadina ........................5.........................................................3.......................................8..............................4.................4.............1..................................... Ciprofibrato ............................................................................................................. 6............................... Levocabastina .....7.............. Análisis retrosintético de barbituratos .......................................................................................................... Síntesis de ácidos α-arilpropiónicos ...........5.........3 Clorciclizina ........ 6................................................................................................. 7.12.......................................... 7....................4.............. Naproxeno ............ 6...................................... 7..........3.................................................... 7................. Butirofenonas neurolépticas relacionadas con la piperidina . 145 145 145 146 148 148 149 149 150 152 152 153 154 155 155 156 157 158 159 160 161 162 162 165 165 168 169 171 174 175 177 181 182 184 184 186 188 188 189 190 190 .. Alfentanilo ............ 7........................... Analgésicos opioides derivados de la piperidina ........5............................................. Fármacos con estructura de ácidos 2-ariloxiisobutíricos .....................................7...........................................9......... Síntesis de derivados de los ácidos fíbricos ..8.............................................13.................. Budipina ........................................................ 6...2.............. 7.. Fenoprofeno ................ 7......... Alfaprodina ............................ Trifluperidol .............................................................. SÍNTESIS DE FÁRMACOS HETEROCÍCLICOS ........................................... 7...................................... Derivados cíclicos de la urea: fármacos derivados del ácido barbitúrico ............................................. Cetobemidona ..................................................................7................................................................. Penfluridol ........4...............................................................................4............................3................. 7..1..........6........................................................4.....................ÍNDICE 6...................................... 7.................................... 7.........4......8....................................... Análisis retrosintético de ácidos α-arilpropiónicos .................................................................. Fármacos antihistamínicos con estructura de 1........................2............................. 7.........3...... Cinarizina ..................................................1.............................................................................. 143 Tema 7...............1....7....................... 7........5.................................................................................................................................................................... 7................................... Hexobarbital ...4.............. Loperamida ..10.........3.....1................2... Difenoxilato ........ 7............................ 7............2-diamina y de piperazina .............8...................... 7.......11.. Fluspirileno ...................................... 7...........................2.......................8................................ 7.. 7......................................................5... 7........................................................ Síntesis de fármacos que contienen sistemas heterocíclicos no aromáticos ............4............................ Síntesis de derivados de ácidos α-arilpropiónicos: piketoprofeno ............... 6..4..................................................................... Pipamperona .................................... Bamipina ............................................................................................2.................................................................................................................................................................... 7............. 7........................1. Benperidol ............................................3.................................................................. Lubeluzol ....3............................1............2...... 6...............................2......................5............................................................................ 7......1....................7..........................1................................7..............................................2.................................................5............................................................... 7..................................2......... Bepotastina ......................................... 7..............3............... Bezafibrato ... Anileridina .......................................................................... Spiperona ............ Otros fármacos piperidínicos ... 7......... 7........7......................................1.....4......................3.6........................4................................................................................................... Ibuprofeno .................................................................... 6............................... Fentanilo ................4............................. Xaliprodeno ............................................ 7............. 7............3....... Amobarbital .........4..............................................1...................1.....................6.................................................. 6.............4..........................................4......................... Síntesis de fármacos relacionados con el ácido barbitúrico .......2-diamina y de piperazina ....................... Fenspirida ..................... 6...........3. 7...............4.....4.............................................. 7....................................4............... Síntesis de fármacos con estructura de 1.....3. Droperidol .................. Síntesis de analgésicos opioides derivados de la piperidina ............. 7.... 7......2................................................................................................................. Fármacos con estructura de ácidos ariloxiacéticos ........................ 7..............................................2....... 7...................................................... Cloropiramina ............................2..................................................................................14..... 6............ 6.......... Clinofibrato ........................ 7.........................4........................................................... Síntesis de butirofenonas neurolépticas ...........................................3..............7.................5................2.......9...3............................8. .......................................................4.........................6 QUÍMICA FARMACÉUTICA I. 9.............................................3..................................... 9........7..............................................1..................... 193 194 194 195 196 197 197 198 199 200 Tema 8............. 8................................... Nifedipina ....... 8...............................2.......1........................ Tioridazina .......................... 8......... Sulfonamidas representativas ..................................................... Amitriptilina ...... Síntesis de antipsicóticos derivados de tioxanteno ......................................................................................................................4.......5..............1............................................. Carfenazina .......................................... Síntesis de tiobarbituratos: síntesis de tiamilal ................3............... 213 213 213 215 216 217 217 219 219 220 220 221 223 223 224 224 226 229 230 232 233 235 236 237 191 192 192 193 193 .................. Protriptilina .......1......................................................5.........2...............2... 9.......6...................9......................................... Sulfametrol ... 7............................ Ciproheptadina .................3....................... 9............................................. Clozapina ......... 7..........................2......................... 9.... 8.4-dihidropiridinas antihipertensivas ...6..............................6................7.................7........... 9........ Eterobarb .........4-dihidropiridinas no simétricas: nitrendipina ............................................................................................................................................................. 7........................................... 8...................... 7.................................5...................... 9...............................................................................................................1.............................1......................... Sulfaleno ......5.................................. Nitrofuranos antibacterianos representativos ...............................5....6.........6... Loxapina .....3... 7........ Sulfatiazol ........3........2............................1.............. 8....... Síntesis de imidazolidin-2.....2............................ Clopentixol ...........................................................3........................................................ Nifuratel ................................. 9........................6.................................. Fármacos antihistamínicos y antipsicóticos derivados de la fenotiazina .........6................. Síntesis de fármacos que contienen sistemas heterocíclicos aromáticos no condensados ................................. 8..................3..............................................................5................................ Nitrofural ....7............ 9.....................................2...........................................6......2..... 7.........................2..2..3.....4...... 7................................ Síntesis de glutarimidas: síntesis de aminoglutetimida ...............6........ 8.........1.......................... 9.................... Síntesis de 1... Nifurtimox ..................................... 8.........................................1.............................. 7........................................................................................3..................................................... Tomo 1 7..... 8................................1.................1......... 9.............................. 202 202 202 203 205 205 206 207 207 209 210 210 210 210 211 Tema 9..... Mefobarbital .................................7.............................................................1........................ Síntesis de fármacos heteropolicíclicos condensados .......2.................... Dibenzepina ....................................... Derivados cíclicos de la urea y compuestos relacionados: anticonvulsivos no derivados del ácido barbitúrico ............... Síntesis de 1............................... 8...1................. Imipramina .................................................................. Fenobarbital ......................................... Clorprotixeno ...........................3........... Sulfaguanidina ... 9........2....................... 7.1..........................5......................................... 8............................ Análisis retrosintético de las fenotiazinas .........................................................3......... 7....................................3........2...........4............4................................................3.....................................3........................ 8....................................... 9... Síntesis de anticonvulsivos no barbituratos .............. 9.. Flupentixol .................... Metoxipromazina ................................ Prometazina ...................... Síntesis de sulfonamidas antibacterianas ........................................................................................................................................................2....................2..................................... Doxepina .................... Sulfabenzamida .............................................3............................................................................ Obtención de núcleos fenotiazínicos a partir de anilinas ..............................5....................................................... 7............ 7.......................................................2.........................................................2.......................... 9..........1................................................. Nitrofuranos .................... Antipsicóticos derivados del tioxanteno .......1......7..................................................................................... Fármacos con estructura de 1............................................7................................................... 9....4-dionas: síntesis de trimetadiona ...... 8..............................................................................................7.........2........................................... 9.........3......................................................................................................................8......................................... 7...........8............................4...................................4-dihidropiridina ......................4...... Nifurzida ..........1............1............................................................................. 9............. 9.......................................................... 9............5.................6.. Síntesis de antidepresivos tricíclicos ...........1. 9........................ Síntesis de succinimidas: síntesis de etosuximida ......1................................... Sulfasalazina ..........3.....2.......... Síntesis de oxazolidin-2............................ 7.........................................................4-dionas: síntesis de fenitoína y etotoína ........................................................................ Efonidipina .......... Síntesis de antihistamínicos y antipsicóticos derivados de la fenotiazina ...... 9.................. Antidepresivos tricíclicos ..............................................2......5...............................1. 9.......7.... .....................................................................5......................................................2......................................... Ofloxazina ............2.........11............ Síntesis de 1.... 10...................................5.............. Opipramol .......... Semisíntesis de antibióticos β-lactámicos ......... Azidocilina ........................ Melitraceno ..........................5.......................8......... 9.............................................................................8.....................5..................................................... 9....... 9.... 238 239 239 240 240 240 243 246 247 247 248 249 250 Tema 10..6..................................................................... 9.............................................................................. 9....................................................................5............................................4................4..........13.................... Desipramina y lofepramina ......................... Semisíntesis de cefalosporinas .............4-benzodiazepinas con un grupo hidroxilo o derivado en C-3: camazepam ..... Síntesis de benzodiazepinas con un anillo fusionado en C-4 y C-5: ketazolam. 10................................. Síntesis de Skraup ........ Ácido oxolínico .............................. Ampicilina ......5........................... Síntesis de 1.......................................... Diazepam ...................4.5..2...7...3............................................ 9.......2..................... 9......... Flunitrazepam ....... 287 ÍNDICE ANALÍTICO ......................... Dimetacrina . flutazolam y cloxazolam .......................3.................9...........................................................................................................11.........................................1.................................................................. 9... Síntesis de Combes y de Conrad-Limpach-Knorr ......6................................................................................. 10................................13..........................3...2.......4................................................................................................................................ 289 .................................5.......................................................... 9........ Semisíntesis de penicilinas: obtención de ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) ......................... 9........ Prazepam .......4....................5.....................4....................................... 10.....5.......... Fármacos β-lactámicos representativos ............................5.......................1 Fármacos quinolínicos representativos .3..................... Ciclacilina ............. 10........................ 9........................................................... 10....5..................................................................1.... Bacampicilina ....................................... 9......................................... 9..... 9........................................................... 9...............................................................5...................................... 9...............................5.. 9......10................ 9................................................................. 10............... Clorquinaldol .........4-Benzodiazepinas y compuestos relacionados ................................ 9...................................................................................... Triazolam ....... Quinolinas antisépticas y antimaláricas ........................................................................................4.. 10.........14.........6...................4...............4....................................................5................... Ácido nalidíxico ............... 9..................................................................................................................................1................................... Carbenicilina .................................................................................................................10................4................................................4...........................4.................................................................. Cefazolina ....................5.......................................... Cefoxitina ...................9.....................................5............8....................14.....12...................................................... 9..............................................2........... Síntesis del ácido 7-amino-3-desacetoxicefalosporánico (7-ADCA) ...............8......................................................... Cincocaína ........................................... Clorazepato potásico ................................ Cloroquina ..2................................................... Cefalotina .......... 9. 272 272 279 280 280 280 281 281 281 281 282 283 283 283 284 284 284 250 252 252 256 256 258 259 261 262 263 264 264 265 266 268 268 268 269 271 BIBLIOGRAFÍA ................................... Ciprofloxazina .......................................... 1........... 9..... 9................ Mefloquina .......... Cefadroxil .. 10............................................................................... Semisíntesis de cefamicinas ...................5................... Reactividad de la quinolina ............................................. Pefloxazina ................ 9............................................. 10........9................. Síntesis del ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) ....................................12............................. Síntesis de quinolinas ...............................................4................................................ÍNDICE 7 9................................ 10............5.......................... 9............................... 10................................................... 10......................................................... 9...........................13..... Clioquinol ........................................................................... 10..........5.............................................................5.............................................. 9........................................................................... 10. Clordiazepóxido ..................................................................4-benzodiazepinas y compuestos relacionados ..........................3.................................................10........................8....................... 10......15..............................................11........................................................................ Primaquina .............................................................................................................1........3.......7.............................................................................................................................. Amodiaquina .............3......................7.... Cefaloridina .............................. 9..................................... 9.................................................12............................................. 9.......................... Bloque I. tratando de establecer correlaciones entre la estructura química y la actividad biológica. la farmacología. la biología molecular. La química farmacéutica es una ciencia interdisciplinar situada en la interfase de la química orgánica con ciencias biológicas como la bioquímica. comprimido. la espectroscopía y las técnicas computacionales de modelización. la clasificación más adecuada de los mismos es de tipo estructural. pureza. Objeto de la química farmacéutica y conceptos básicos La química farmacéutica tiene como objeto el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico y también los principios básicos implicados en el diseño de los mismos. La química farmacéutica también trata el estudio. Dado que hay diversas familias de fármacos en las que existe una relación entre la estructura y la actividad farmacológica. y disciplinas químicas como la química física. aunque en la presente obra usemos una clasificación estructural. etc. químicamente definida. INTRODUCCIÓN 13 Tema 1. Por el contrario. etc. sea o no utilizada con fines terapéuticos o de diagnóstico. por un lado. la farmacocinética y la toxicología. identificación e interpretación del modo de acción de los compuestos biológicamente activos a nivel molecular. En castellano se diferencian los términos fármaco y droga. que ha sido aprobado oficialmente para su comercialización una vez superados una serie de controles analíticos relativos a su composición química. Dado que la mayor parte de la bibliografía científica actual está en inglés. . Medicamento es un preparado (inyectable. principios activos con similar actividad biológica pero estructuralmente distintos. la farmacognosia. La mayoría de los receptores conocidos se encuentran en las membranas celulares. excepto para conservarla. independientemente de que su actividad farmacológica sea diferente. canal iónico. normalmente se sintetizarán mediante secuencias sintéticas muy diferentes. la cristalografía. Teniendo en cuenta lo anterior. Fármaco o principio activo es una sustancia pura. los términos ingleses active pharmaceutical ingredient (API) y excipient equivalen. desde el punto de vista de la actividad farmacológica. respectivamente. desde el punto de vista de la síntesis y reactividad de los fármacos. pero se conocen receptores intracelulares e intranucleares. análisis de datos y visualización de datos. y farmacológicotoxicológicos relativos a su actividad. los enzimas son receptores de principios activos. la inmunología. “la química farmacéutica tiene como objetivos el descubrimiento. Por otro lado. Introducción a la química farmacéutica 1. conviene aclarar que el término inglés drug incluye tanto a fármaco como a droga. identificación y síntesis de los productos de metabolización de los fármacos y compuestos relacionados”. es más adecuada una clasificación en función de su actividad. la mayor parte de las familias de fármacos presentan también actividad farmacológica relacionada. por otro. teratogénicos. Según una comisión especializada de la IUPAC (Intenational Union of Pure and Applied Chemistry). a principio activo y excipiente. los principios activos que tienen estructuras químicas similares se sintetizan utilizando secuencias sintéticas similares. desarrollo. normalmente como consecuencia de la inducción de una serie de procesos bioquímicos. sino que incluye todos los compuestos bioactivos en general. el interés de la química farmacéutica no está limitado a los fármacos.1.) que contiene uno o varios principios activos y uno o más excipientes. Por otro lado. que puede ser obtenida de fuentes naturales o por síntesis que tiene una actividad biológica. El último término significa una materia prima de origen vegetal o animal conteniendo uno o más principios activos que no ha sido manipulada. Receptor es una subestructura de un biopolímero (enzima. etc. Muchas veces. ausencia de efectos carcinogénicos. la genética.) cuya interacción con una molécula endógena o exógena produce una respuesta biológica. Aunque su principal interés son los fármacos. etc. En general. ácido nucleico. posibles efectos secundarios. chem. poco prácticos. O MeO MeO N donepezilo Durante la fase de desarrollo. el naproxeno es un antiinflamatorio no esteroidal de la familia de los ácidos α-arilpropiónicos cuya sal sódica recibe los nombres registrados siguientes: Aleve®. Nomenclatura de fármacos La mayor parte de los fármacos son compuestos orgánicos.com/iupac/nomenclature y también son accesibles en una página de la Queen Mary University (Londres. los nombres sistemáticos IUPAC son. que son propiedad de la empresa que produce el medicamento o el fármaco y tiene derechos legales sobre ellos. Los nombres sistemáticos de los compuestos orgánicos se establecen por comisiones de expertos bajo la supervisión de la IUPAC. Gynestrel®. o los códigos de fabricantes. B. como el Chemical Abstracts. ej.2. Anaprox®. (Recommendations 1993)”. en general.acdlabs. Blackwell Scientific Publications.ac. Flanax®. Tomo 1 14 El estudio detallado de las interacciones fármaco-receptor y sus consecuencias terapéuticas. 1979. Cabe destacar que mientras que los nombres IUPAC. 1993. así como en otro texto posterior que no sustituye al citado sino que lo complementa: “A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds. el diseño de fármacos y las relaciones estructura-actividad se tratarán en la asignatura Química Farmacéutica II. muchos de ellos estructuralmente muy complejos. Por tanto. Para resolver este problema. el más usual es la denominación común internacional (DCI). ChemBioDraw). por tanto. el nombre registrado corresponde a un medicamento que contiene dicho principio activo. Reino Unido): http://www. Fue desarrollado por la empresa japonesa Eisai. en contraposición a los nombres registrados que son los utilizados comercialmente para las especialidades farmacéuticas. Antalgin®.QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Estos nombres registrados pueden corresponder a la misma o a diferentes empresas. C. D. pero también excipientes. E.. Además la edición electrónica de las reglas de la IUPAC se encuentra en la página: http://www. Oxford. Por ejemplo. Primeral®. los fármacos reciben nombres más sencillos. ocurre con frecuencia que el mismo principio activo se comercializa con diversos nombres registrados porque forma parte de distintos medicamentos en los que puede estar asociado con otros principios activos o con otros excipientes. Miranax®. el fabricante le asignó el nombre de fabricante E-2020 y el medicamento que lo contiene se comercializa con el nombre registrado de Aricept®. Por ejemplo. 1. Los nombres IUPAC y DCI son nombres sin propietario y pueden ser utilizados libremente. Apranax®. DCI y el código de fabricante corresponden a un principio activo (o fármaco). . Naprelan®. muy complejos y. F and H” Pergamon Press. el donepezilo es el nombre DCI de un fármaco inhibidor del enzima acetilcolinesterasa que se utiliza como nootrópico para mejorar las funciones cognitivas de pacientes de la enfermedad de Alzheimer. Las normas vigentes de nomenclatura orgánica están publicadas en el libro “Nomenclature of Organic Chemistry. Axer Alfa®. Cabe destacar que en los últimos años se han desarrollado diversos programas de ordenador que permiten convertir un nombre IUPAC en su estructura y a la inversa (p. Aunque el conocimiento y manejo correcto de la nomenclatura IUPAC es fundamental para localizar información sobre un fármaco en las revistas periódicas especializadas o en revistas de resúmenes. Sections A. Synflex®.qmw.uk/iupac. El código de fabricante es de gran interés para acceder a la información relativa al compuesto en su fase de investigación y desarrollo antes de que se le asignara la DCI. Oxford. INTRODUCCIÓN 15 Las DCI son propuestas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y si transcurrido un plazo de tiempo no se presentan objeciones a su uso común. que son característicos de cada grupo de sustancias con cierta actividad farmacológica. de pronunciación o evitar connotaciones idiomáticas negativas. que cada país adapta a sus usos lingüísticos para evitar problemas ortográficos. A continuación se incluyen algunos ejemplos. las DCI deben indicar la relación entre sustancias que pertenecen al mismo grupo farmacológico.Bloque I. normalmente sufijos. se transforman en DCI recomendadas. Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los ácidos arilacéticos: sufijo –aco Fármacos relacionados con el diazepam: sufijo −azepam Antibióticos derivados del ácido cefalosporánico: prefijo cef− . para ello la OMS ha aprobado una serie de partículas. A diferencia de los nombres registrados. Tomo 1 16 Antibióticos derivados del ácido 6-aminopenicilánico: sufijo −cilina H H H S Me N N Me NH2 O CO2H amoxicilina O HO O H H H S Me N Me N NH2 O CO2H ampicilina Antibacterianos derivados del 5-nitrofurfural: prefijo nifur− Bloqueantes β-adrenérgicos del grupo del propranolol (antiarrítmicos.QUÍMICA FARMACÉUTICA I. antihipertensivos) sufijo −olol Broncodilatadores derivados de fenetilamina: sufijo −terol Neurolépticos del grupo de las butirofenonas: sufijo −perona (−peridol) . Bloque I. INTRODUCCIÓN Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los ácidos α-arilpropiónicos: sufijo –profeno Derivados de quinolina (antimaláricos): sufijo –quina Sulfamidas quimioterápicas: prefijo sulfa− 17 . Enantiómeros Estereoisómeros que guardan la relación de imágenes especulares no superponibles. Racemato (mezcla racémica) Es una mezcla equimolecular de dos enantiómeros y. por tanto. Tienen las mismas propiedades físicas y químicas. La estereoquímica es la parte de la química que estudia la disposición espacial de los átomos que integran las moléculas y las propiedades que se derivan de ella. En la tabla siguiente se recuerdan términos estereoquímicos que serán de utilidad para la comprensión de este tema. un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes diferentes es un centro estereogénico. La IUPAC desaconseja el uso del término mezcla racémica.. P. pero difieren en el signo de la rotación óptica.Bloque I. INTRODUCCIÓN 19 Tema 2. b) un átomo central unido a sustituyentes diferentes de manera que al intercambiar cualquier pareja de sustituyentes se obtenga un estereoisómero del compuesto original. que pueda originar isomería cis/trans. Centro estereogénico Aunque hay otras posibilidades. Introducción a la síntesis de fármacos enantioméricamente puros: conceptos previos Como se ha comentado en cursos previos de Química Orgánica los compuestos de carbono son tridimensionales. Tienen distintas propiedades físicas y químicas. pero que difieren en cómo estos átomos están dispuestos en el espacio. . no tiene actividad óptica. Estereoisómeros Son isómeros que tienen idéntica constitución (conectividad de los átomos). en este libro veremos centros estereogénicos de dos tipos: a) un doble enlace con sustituyentes diferentes. ej. Diastereoisómeros Son estereoisómeros que no son enantiómeros. Moléculas quirales Una molécula es quiral si ella y su imagen especular no son superponibles. 0]octan-3-ona y las caras de los carbonos olefínicos en el etileno.5-dimetilbiciclo[3. Si dos o más átomos o grupos de átomos de una molécula pueden intercambiarse mediante un giro alrededor de un eje de rotación Cn (n > 1). puede utilizarse una terminología similar para establecer relaciones entre partes (átomos o grupos de átomos) de una o varias moléculas que se encuentran en alrededores estereoisoméricos. Tomo 1 20 2. En estos casos. como . Enantiotopía y diastereotopía Del mismo modo que usamos los términos enantiomérico y diastereomérico para designar relaciones entre moléculas estereoisoméricas. Un criterio práctico para establecer la equivalencia o no equivalencia de átomos o grupos de átomos en una molécula consiste en sustituir cada grupo a comparar por un grupo diferente y observar las estructuras resultantes. son indistinguibles en medios aquirales o quirales. Moléculas con átomos o grupos de átomos equivalentes (la primera es quiral). ya que se interconvierten por rotación alrededor del eje C2 de la molécula. los grupos comparados son equivalentes. las dos caras carbonílicas del formaldehído son equivalentes. Del mismo modo. respectivamente. aunque ésta sea quiral. tales grupos son equivalentes por comparación interna y. es decir.3. al ser interconvertibles a través de rotaciones alrededor del eje C2 o C3. Los átomos de hidrógeno en el cloruro de metileno y en el clorometano son equivalentes. podemos comparar la naturaleza de los productos obtenidos al adicionar a dicho centro un reactivo R por una u otra cara.1. Si éstas son indistinguibles. las caras carbonílicas u olefínicas son indistinguibles tanto para reactivos quirales como aquirales. Por ejemplo.QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Los estados de transición (ET) correspondientes a la transferencia de deuterio por una u otra cara son equivalentes. pueden superponerse a través de rotaciones y/o traslaciones. y lo mismo sucede con las caras carbonílicas de la trans-1. Moléculas con átomos equivalentes Pueden existir partes equivalentes de una molécula. Criterio de sustitución para comprobar equivalencia de átomos o grupos de átomos Del mismo modo. cuando se trata de comparar la equivalencia o no equivalencia de las caras de un centro trigonal determinado. en la reducción del formaldehído con LiAlD4 se obtiene el mismo producto independientemente de la cara por la que tenga lugar la adición del reactivo. para dar una estructura indistinguible de la original. por tanto. 1-Dietoxietano Tiene . Caras carbonílicas enantiotópicas del acetaldehído H . No tiene Cn. 1.Bloque I. No tiene Cn. Grupos etoxi enantiotópicos. Hidrógenos enantiotópicos. El mismo resultado se obtendría si en lugar de LiAlD4 utilizáramos un reactivo quiral enantiopuro para transferir el D. INTRODUCCIÓN 21 lo son los productos finales obtenidos. Los nuevos estados de transición seguirían siendo equivalentes. Criterio de adición para comprobar equivalencia de caras de centros trigonales Estados de transición y productos equivalentes en la reacción de un reactivo quiral por las caras trigonales equivalentes del formaldehído Dos o más partes de una molécula se dice que son enantiotópicas por comparación interna si pueden intercambiarse sólo por una operación de reflexión (o rotación / reflexión) y no por simple rotación alrededor de un eje Cn (n > 1). Moléculas o confórmeros con átomos o grupos de átomos enantiotópicos H Me H Br H OCH2CH3 OCH2CH3 O Me Cl Bromoclorometano Tiene . Tomo 1 22 2. se formará un racemato. como los estados de transición son diastereomórficos serán de diferente energía y los productos formados a través de dichos estados de transición lo harán en diferente proporción.2. La adición de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonílico del acetaldehído conduce a dos productos enantioméricos a través de estados de transición enantiomórficos. . ET enantiomórficos y productos enantioméricos en la transferencia de deuterio a las caras enantiotópicas del acetaldehído por el reactivo aquiral LiAlD4 Como los estados de transición enantiomórficos son de la misma energía. En cambio. si el reactivo es quiral. ET diastereomórficos. los ET correspondientes a la reacción por una u otra cara carbonílica del acetaldehído serán diastereomórficos y por tanto de diferente energía. la situación es la siguiente: a través de estados de transición diastereomórficos se forman productos diastereoméricos. Los productos de la reacción pueden ser enantiómeros si el reactivo quiral transfiere un resto aquiral o diastereómeros si el reactivo quiral transfiere un resto quiral de configuración determinada. Las reacciones serán enantioselectivas si los productos formados son enantiómeros o diastereoselectivas si los productos formados son diastereómeros. Notaciones pro-R/Pro-S y re/si Las partes enantiotópicas de una molécula no son distinguibles en medios aquirales pero lo son en medios quirales. la reacción será diastereoselectiva. formados en diferente proporción: Reacción enantioselectiva Para la reacción con un reactivo quiral que transfiere un resto quiral de configuración definida a las caras enantiotópicas de un centro trigonal. la reacción transcurrirá en la misma medida por ambos caminos. obteniéndose una mezcla equimolar de ambos productos enantioméricos. Estados de transición enantiomórficos y diastereomórficos.QUÍMICA FARMACÉUTICA I. En ambos casos. como las caras carbonílicas del acetaldehído. Como éstos se formarán en diferente proporción. es decir. productos enantioméricos y reacción enantioselectiva en la transferencia de deuterio por una u otra cara enantiotópicas del acetaldehído por el reactivo quiral LiAlD(OR*)3 H Me H Me D Al(OR*)3 O Li O Li D Al(OR*)3 D H Me H Me D RO* = alcoxido quiral de configuración definida ET diastereomórficos: de diferente energía O Li O Li D H Me OH H Me D OH Productos enantioméricos. Notaciones pro-R/pro-S y re/si. la sustitución de cada uno de los hidrógenos del bromoclorometano por deuterio conduce a dos moléculas enantioméricas. decimos que tal sustituyente "a" es el pro-R y a la inversa. el giro es en el sentido de las agujas del reloj. Notaciones pro-R y pro-S de átomos o grupos enantiotópicos Para diferenciar las caras enantiotópicas de un centro trigonal.y (S)-1-deuteroetanol. Hanson propuso la notación re/si.Bloque I. Si elevamos arbitrariamente la prioridad de uno de los sustituyentes "a". c de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold y Prelog. INTRODUCCIÓN 23 ET diastereomórficos. Para diferenciar grupos enantiotópicos unidos a un centro proestereogénico se usa la terminología pro-R y pro-S de Hanson. en consecuencia. Supongamos un centro trigonal Xabc. productos diastereoméricos y reacción diastereoselectiva en la transferencia de un resto alquilo quiral de configuración definida a las caras enantiotópicas del acetaldehído por el magnesiano quiral (R)-R*-MgX Para saber si dos partes de una molécula son enantiotópicas puede aplicarse el criterio de sustitución comentado antes. Observamos la molécula por encima o por debajo del plano de la agrupación trigonal. la cara es la si. la cara más próxima al observador es la cara re y si el giro es en sentido contrario a las agujas del reloj. . Uno de los grupos "a" será el pro-R y el otro el pro-S. tales caras son enantiotópicas. Si al ir del sustituyente de mayor prioridad al de menor prioridad. según que el reactivo ataque una u otra cara del carbono carbonílico. tales hidrógenos son enantiotópicos. Así. Establecemos las prioridades de los sustituyentes a. Criterio de sustitución para comprobar la enantiotopía de átomos o grupos de átomos en una molécula Análogamente. manteniendo el orden de prioridad respecto de los sustituyentes "b" y "c". y obtenemos un centro estereogénico de quiralidad R. como la reducción del acetaldehído con LiAlD4 conduce a (R). b. Supongamos la molécula Caabc en la que C es el centro proestereogénico y los sustituyentes "a" los grupos enantiotópicos. Criterio de sustitución para comprobar la diastereotopía de átomos o grupos de átomos en una molécula . También en este caso. no pueden intercambiarse a través de alguna operación de simetría. etilo e hidroxilo en el (R). pudiendo no coincidir para la misma cara. residiendo en alrededores estereoisoméricos. Notaciones re/si de caras olefínicas enantiotópicas H re Me si Br H Por comparación externa.QUÍMICA FARMACÉUTICA I. para saber si dos o más partes de una molécula son diastereotópicas puede aplicarse el criterio de sustitución. indistinguibles en medios aquirales. los átomos de hidrógeno y los grupos metilo. Análogamente pueden distinguirse las caras diastereotópicas de centros trigonales como compuestos carbonílicos o alquenos. constituyen pares de grupos enantiotópicos. Tomo 1 24 Notaciones re/si de caras carbonílicas enantiotópicas A A O O B Me C H C Cara si H Me B Cara re Cuando dos centros trigonales están unidos mediante un doble enlace C=C.y (S)-2-butanol. pero distinguibles en medios quirales. Atomos o grupos de átomos enantiotópicos por comparación externa Dos o más partes de una molécula se dice que son diastereotópicas por comparación interna si. se aplica la nomenclatura re/si a cada uno de ellos. Así la adición de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonílico del (S)-2-metilbutanal conduce a productos diastereoméricos a través de ET diastereomórficos.Bloque I. formándose más de uno de los diastereómeros que del otro.2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol O Me (R)-2-Metilbutanal H H O Li Et Me D AlD3 (R)-2-Metilbutanal D ET diastereomórficos. Diferente energía Li Productos diastereoméricos Reacción diastereoselectiva Resumiendo: Relaciones de simetría de átomos. ET diastereomórficos. por tanto. diferenciables en medios o por reactivos aquirales y quirales. INTRODUCCIÓN 25 Criterio de adición para comprobar diastereotopía de caras olefínicas (o carbonílicas) Diastereoisómeros Centro estereogénico Br Cl H D2/ Pd-C H Cara si Cara re H H Br Cl H Br Cl H H H y/o D H H D D R H S H D R S Nuevos centros estereogénicos Cara re Cara si Caras olefínicas diastereotópicas Las partes diastereotópicas de una molécula son distinguibles tanto en medios quirales como aquirales.7-diona son diastereotópicos y. los grupos metilo de la cis.2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol H OH H O Li H H D D Et Et Me Me (1S.y trans-1-metilbiciclo[3. productos diastereoméricos y reacción diastereoselectiva en la transferencia de deuterio por una u otra cara diastereotópicas del (R)-2-metilbutanal por parte del reactivo aquiral LiAlD4 H H D AlD3 O Li Et H H D H H OH Et Me Et Me (1R. n > 1) Intercambiables por Genera enantiómeros reflexión en un plano o rotación / reflexión No intercambiables Genera diastereómeros Diferenciación No Por reactivo quiral enantiopuro o enantioenriquecido Por reactivos quirales y aquirales . grupos o caras Equivalentes Enantiotópicos Diastereotópicos Relación de simetría Sustitución química o adición No genera isómeros Intercambiables por rotación (Cn. Por comparación externa.3. por tanto de diferente energía. grupos o caras de una molécula.0]octano-3. criterios de comprobación y diferenciabilidad Atomos. siendo la reacción diastereoselectiva. distinguibles en un medio o por un reactivo quiral. Aplicación de estos conceptos a la interpretación de transformaciones bioquímicas De la misma manera. reactivos de Grignard. Adiciones de nucleófilos a compuestos carbonílicos con caras diastereotópicas: Regla de Cram En las reacciones de adición de nucleófilos (hidruros. se supone un modelo similar al de Cram con los dipolos C-Cl y C=O en disposición antiperiplanar y el ataque del nucleófilo. . En todos los casos se considera que el nucleófilo reacciona preferentemente por la cara carbonílica menos impedida. M = mediano. etc.4. la fosforilación de la glicerina por el ATP en presencia de la enzima glicerokinasa da (R)-α-glicerofosfato exclusivamente. Tomo 1 26 2. como antes. Así. alquilo. 2.) a compuestos carbonílicos con un centro estereogénico en posición α. las caras diastereotópicas del grupo carbonilo pueden ser diferenciadas por un reactivo aquiral.3. Los dos grupos hidroximetilo de la glicerina son enantiotópicos. el manejo de estos conceptos ha sido muy útil para aclarar la estereoselectividad de muchas reacciones enzimáticas.QUÍMICA FARMACÉUTICA I. por tanto. M P G P Nu R OH Mayoritario OH M G R Nu Minoritario En el caso de α-clorocetonas. Véase también la geometría del estado de transición propuesta por Felkin. Estereoquímica en la adición diastereoselectiva de nucleófilos a las caras diastereotópicas de compuestos carbonílicos Modelo de Cram: G en anti respecto del oxígeno carbonílico M P G O Nu R G. M. por la cara (menos impedida) donde se encuentra el sustituyente P. La proporción de productos diastereoméricos formados a través de estados de transición diastereomórficos se ha predicho cualitativamente con modelos empíricos basados en las conformaciones más estables de los productos de partida sobre la base de que el estado de transición se asemeja a los productos de partida. P = pequeño R = H. P = átomos o grupos diferentes G = grande. El grupo hidroximetilo que se fosforila es el pro-R. Como la reacción es reversible. Esta reacción está favorecida por la estabilidad relativa del catión piridinio (aromático). Aspectos estereoquímicos en la reducción del acetaldehído por NADH catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa si Me Alcohol deshidrogenasa H C O re H2NOC NADH = H1 = pro-R H2 = pro-S H1 H2 NADH Me H OH + NAD H1 pro-R NH2 N O O O _ N O P O P O P O NO O OH OH OH H H H H HO OH HO OH N N . El ataque ocurre en la posición 4 que es una de las posiciones especialmente pobres en electrones. sólo el átomo de hidrógeno H1 (pro-R) del NADH es transferido a la cara re del acetaldehido. un hidruro es transferido del etanol a un catión piridinio empobrecido en electrones por el sustituyente carboxamido.4-dihidropiridina capaz de transferir un hidruro de la posición 4 que lo convierte en un catión piridinio (NAD+). sólo el átomo de hidrógeno pro-R del etanol es transferido al NAD+ por su cara re. Por otro lado.Bloque I. de modo que H1 de NADH pasa a ser el hidrógeno pro-R del etanol. se obtiene (+)(R)-1-deuteroetanol. En sentido inverso. INTRODUCCIÓN 27 Fosforilación enantioselectiva del grupo hidroximetilo pro-R de la glicerina Cuando el 1-deuteroacetaldehído es reducido por NADH en presencia de la enzima alcohol deshidrogenasa se obtiene exclusivamente (–)(S)-1-deuteroetanol. siempre en presencia de la enzima alcohol deshidrogenasa. El NADH es una 1. Desde el punto de vista de la estereoquímica. Estructura del NAD+ si H2 re NH2 H2NOC NAD = N O H HO N O O O O P O P O P O OH OH OH O N H H OH HO N N H OH En el esquema siguiente se muestra cómo tiene lugar esta reacción entre acetaldehído y NADH desde el punto de vista mecanístico y estereoquímico. en sentido inverso. cuando se reduce acetaldehído con NADD (NADH deuterado). Estereoquímica de la hidratación del ácido fumárico a ácido L-málico catalizado por la enzima fumarasa .QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 1 28 Reducción enantioselectiva de acetaldehído por NADD y de 1-deuteroacetaldehído por NADH catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa Me H C O Alcohol deshidrogenasa D H Me H + NAD D NADD H2NOC OH (+)(R)-1-deuteroetanol N R Me D C O H H H2NOC NADD Alcohol deshidrogenasa NADH Me D OH + NAD H )(S)-1-deuteroetanol N R NADH La hidratación del ácido fumárico a ácido L-málico catalizado por la enzima fumarasa es una adición en anti en la que el hidroxilo se adiciona por la cara si de uno de los carbonos del doble enlace C=C (que son equivalentes) y el hidrógeno se adiciona a la cara re del otro átomo de carbono. En la reacción inversa se pierde el hidroxilo y el hidrógeno pro-R del metileno.