PATOLOGÍACROMOSÓMICA CARIOTIPO HUMANO Y TÉCNICAS CITOGENÉTICAS Un cariotipo o cariograma, es una imagen de los cromosomas ordenados según la longitud. Según la posición del centrómero, el cromosoma puede ser acrocentrico, submetacéntrico o metacéntrico. Un cariotipo femenino normal se designa 46,XX, en un cariotipo masculino normal se designa 46, XY. BANDEO CROMOSÓMICO Las bandas de cromosomas ayudan a identificar cromosomas individuales y anomalías estructurales en los cromosomas. Las ténicas de bandeo incluyen el bandeo por Quinacrina, de Giemsa, inverso, C y NOR. El bandeo de alta resolución, que utiliza cromosomas en la profase o prometafase, aumenta el numero de bandas observables. • Bandeo Cromosómico - En la década de 1970 se desarrollaron las técnicas de tinción para producir las bandas cromosómicas características de los cariotipos modernos. - De gran utilidad en la detección de deleciones, duplicaciones y otras anomalías estructurales, y facilita la identificación correcta de los cromosomas individuales. - Las bandas principales de cada cromosoma se numeran sistemáticamente. Las sub-bandas se designan por puntos decimales detrás del numero de la banda. En los laboratorios de citogenética se emplean varios métodos de bandeo cromosómico. Bandeo por Quinacrina (Bandeo Q) Primer método de tinción utilizado para producir patrones de bandeo específicos. Requiere un microscopio de fluorescencia. Bandeo de Giemsa (Bandeo G) Para producir bandas G, se aplica una tinción de Giemsa una vez que las proteínas cromosómicas están parcialmente digeridas por la tripsina. Bandeo Inverso Requiere un termotratamient o e invierte el patrón habitual blanco y negro que se observa en las bandas G y las bandas Q. este método es eficaz para colorear los extremos distales de los cromosomas. Bandeo C y Bandeo de tinciones organizadoras nucleolares (NOR) Colorean específicamente determinadas partes del cromosoma. El bandeo C colorea la heterocromatina constitutiva, que se localiza cerca del centrómero y la tinción NOR pone de relieve los satélites y los troncos de los cromosomas acrocentricos. Bandeo de Alta Resolución Tinción de cromosomas durante la profase o al principio de la metafase, antes de que alcancen la condensación máxima, el numero de bandas observables aumenta permitiendo la detección de anomalías menos evidentes que no se ven con el bandeo convencional. • Hibridación fluorescente in situ Técnica en la cual una sonda marcada se hibrida en cromosomas en metafase, profase o interfase. Puede emplearse para detectar material cromosómico ausente o sobrante, así como reordenamientos cromosómicos. La técnica de la FISH puede extenderse con múltiples colores para detectar posibles alteraciones del numero de cromosomas al mismo tiempo. Es posible utilizar múltiples sondas para pintar cada cromosoma con un color único, lo que facilita la detección de los reordenamientos estructurales. • Hibridación genómica comparada La técnica de la CGH, en la cual se hibrida DNA de prueba y de control marcado de manera diferente en cromosomas normales en metafase o sondas en micromatrices, permite la detección de duplicaciones y deleciones cromosómicas, pero no de reordenamientos equilibrados. La CGH en micromatrices puede detectar deleciones y duplicaciones inferiores a 100 Kb y solo requiere pequeñas cantidades de DNA. Estructura cromosómica Una mólecula de DNA altamente plegada y condensadas Posee 3 elementos esenciales 1.- Centrómero 2.- Un par de telómeros 3.- Orígenes de replicación Clasificación de los centrómeros CICLO CELULAR Instrucciones genéticas Cada célula nueva “metaboliza, crece y se desarrolla” PUNTOS DE COTROL Profase Metafase Anafase Telofase Citoquinesis G1 (presintética) La célula recoge nutrientes para poder tener ENERGÍA S (sintesis del ADN) La célula duplica su material genético G2 (premitotica) La célula se prepara para la mitosis G0 Es el periodo de latencia, lo que significa que entran en reposo. Ej. Fibras musculares o neuronas proteínas Promotoras inhibidoras Cdk- ciclina INK4 y CIP Cdk: (1,2,4,6) Ciclina: (A,B,D,E) • 1 PUNTO DE RESTRICCION • 3 PUNTOS DE CONTROL Se encuentra al final de la fase G1 Al pasar… la célula se encuentra “comprometida” irreversiblemente a entrar al ciclo celular. Final de G1 cdk4-ciclina D cdk6-ciclina D E2F de Rb p16 Cdk-ciclina “x” P P P E2F CDK2-CICLINIA E Se encuentra justo después del punto de restricción (aun en G1) Se encarga de: a) Revisa las condiciones del medio b) Revisa que la célula haya crecido lo suficiente c) El material genético este intacto Promotor: cdk2-ciclinaE Inhibidores: P53 y la P21 P53: supresor de tumores, es muy inestable, una concentración alta, estimula la síntesis de P21 la cual inhibe a cdk2-ciclina E FASE SIN CONTROL (FASE “S”) No tiene como tal un punto de control Participa el complejo: cdk2-ciclinaA Se arma la “maquinaria especifica” con ayuda del complejo anterior. Se encuentra al final de G2 Se encarga de… 1) Material genético se haya duplicado correctamente 2) Material genético no tenga errores 3) Medio celular sea el adecuado Participan el complejo cdk1-ciclinaA y B •Inducen el ensamble del uso mitótico y de que los cromosomas se unan a éste. •Inicia la condensación del material genético •Reorganización del aparato de golgi y RE Participa la p53 Detecta alteraciones del ADN, desencadena la producción de la p21 (CID) Se encuentra en la fase de la mitosis, entre la metafase y la anafase Se encarga de que los cromosomas se hayan unido el huso mitótico (inactiva al conjunto APC – cdc20) = proteínas encargadas en la separación de las cromátidas hermanas • Fase del ciclo celular en que la célula se divide, produciéndose dos células con el mismo contenido de ADN. • Manera de reproducirse de organismos eucariotas unicelulares y células somáticas de multicelulares. 2n 2n 2n MITOSIS • Condensar su ADN (cromosomas), de tal manera que se reparta solo una copia a cada célula. Un set de cromosomas para cada célula. • Estructuras accesorias que permitan tal distribución (huso mitótico y centrosomas) • Espacio libre para todos estos procesos (desmantelar membrana nuclear, retículo endoplásmico, aparato de Golgi). Etapas de la mitosis • Profase • Prometafase • Metafase • Anafase • Telofase • Condensación de filamentos de cromatina para dar lugar a los cromosomas. • Inicio de la formación del uso mitótico • Centrosomas en polos opuestos • Ruptura de la membrana nuclear • Se disintegra la membrana nuclear • los microtubulos del huso se fijan a los cinetocoros • Cromosomas están unidos al huso mitótico por los centrómeros y se alinean en el plano ecuatorial de la célula. • se separa las cromátidas moviéndose lentamente a los polos opuestos. Al terminar la anafase los cromosomas han formado un grupo en cada polo celular. • Los cromosomas alcanzan los polos de la célula. • Se forma el núcleo y demás estructuras membranales. • División citoplásmica de las células ¿Cuáles son los resultados del ciclo celular que tiene importancia desde el punto de vista genético? ¿Cuáles son los resultados del ciclo celular que tiene importancia desde el punto de vista genético? A partir de una célula única el ciclo produce 2 células con el mismo contenido genético - No hay reducción ni aumento neto del número de cromosomas Reproducción sexual consiste en 2 procesos: 1.- Meiosis origina gametos (n) 2.- Fecundación fusión de gametos haploides = (2n) • Es un fenómeno especializado en el ciclo celular que reduce el número de cromosomas a la mitad. • Producción de células hijas haploides 2n 2n 2n n n n n MEIOSIS • A diferencia de la mitosis, la meiosis resulta en la división de una célula diploide en progenie haploide – Cada una contiene solo un miembro de cada par de cromosomas homólogos que estuvieron presentes en el progenitor diploide Dos divisiones consecutivas No. Cromosomas reducidos Profase I 1) Leptoteno 2) Zigoteno 3) Paquiteno 4) Diploteno 5) Diacinesis Profase I 1) Leptoteno 2) Zigoteno 3) Paquiteno 4) Diploteno 5) Diacinesis • El ADN comienza condensarse. • Las secuencias homologas de los cromosomas empiezan a reconocerse. Profase I 1) Leptoteno 2) Zigoteno 3) Paquiteno 4) Diploteno 5) Diacinesis • Mayor condensamiento del ADN. • Comienza la sinapsis de los cromosomas. • Inicia la recombinación Profase I 1) Leptoteno 2) Zigoteno 3) Paquiteno 4) Diploteno 5) Diacinesis • Se desarrolla un complejo sinaptonémico de 3 partes entre los cromosomas homólogos • Tiene lugar entrecruzamiento Complejo sinaptonémico •Esta estructura mediadora estructural del proceso de apareamiento cromosómico y el soporte del de recombinación génica. •Mantiene a los cromosomas homólogos estrechamente asociados y alineados Profase I 1) Leptoteno 2) Zigoteno 3) Paquiteno 4) Diploteno 5) Diacinesis • Desaparece el complejo sinaptonémico. • Los cromosomas se separan en casi toda su longitud pero permanecen unidos en los quiasmas (puntos de recombinación). • Indispensable para el alineamiento correcto en la metafase • En este estado cada par de cromosomas (llamados bivalentes), consiste en 4 cromátides con su quiasma claramente visible Profase I 1) Leptoteno 2) Zigoteno 3) Paquiteno 4) Diploteno 5) Diacinesis • Final de la profase I • Transición a la metafase • Cromososmas completamente condensados unidos por los quiasmas Los pares de cromosomas homólogos se alinean a lo largo del plano ecuatorial Los cromosomas homólogos se separan y migran hacia los polos opuestos Los cromosomas llegan a los polos del huso y el citoplasma se divide Metafase I Anafase I Telofase I Metafase II Profase II Anafase II Telofase II Importancia biológica de la meiosis 1. La reducción a la mitad del número cromosómico permite que la fecundación mantenga el número de cromosomas de la especie. 2. El apareamiento de los homólogos y el posterior “crossing- over” permite el intercambio de información genética. 3. Durante la anafase I y II se distribuyen los cromosomas maternos y paternos al azar, teniendo como consecuencia la diversidad genética. 4. El nuevo individuo hereda información genética única. • Proceso meiótico que produce células haploides y la subsequente maduración de estas células o gametos funcionales. • En los humanos comienza en la pubertad. • Ocurre en los testículos. • Los espermatogonios (células germinales premeióticas inmaduras) proliferan a través de mitosis, se diferencian y forman los espermatocitos primarios. Definición: • Son alteraciones en el número de genes o en el orden de estos dentro de los cromosomas. • Se deben a errores durante la gametogénesis (formación de los gametos por meiosis) o de las primeras divisiones del cigoto. • Las alteraciones cromosómicas se calcifican en numéricas y estructurales. • ALTERACIONES NUMERICAS: A. Aneuploidía: Hace referencia a cambios en el numero de cromosomas. Como se sabe el juego de cromosomas se divide en 22 pares autosómicos y dos cromosomas sexuales, entonces las alteraciones será: 1. Autosomicas 2. Sexuales Tanto los cromosomas autosómicos y sexuales pueden sufrir una pérdida o ganancia de un cromosoma. Monosomía: Hace referencia a la perdida de un cromosoma del para homologo, representándonos 2n-1, es incompatible con la vida, debido al no desarrollo humano. Trisomía: Se refiere a la existencia de un cromosoma extra, el nuevo triplete se representa 2n+1. Las Trisomías más conocidas más conocidas son autosomicas: Down, Patau, Edwards. Polisomías: Se ve generalmente en los cromosomas sexuales, un ejemple: 49 xxxxx B. Euploidia: se refiere cuando la célula tiene uno o mas juegos completos de cromosomas. Triploidía: 2n Tetraploidía 3n -EUPLOIDÍA: -ANEUPLOIDÍA Alteraciones cromosómicas 1. NUMERICAS 2. ESTRUCTURALES a. EUPLOIDÍA b. ANEUPLOIDÍA *Deleción *Traslocación *Inversión *Isocromosoma *Duplicación *En anillo *De mosaico Triploidía 3n Tetraploidía 4n Pentaploidía 5n Autosómicas Heterosomicas o Cromosomas sexuales/ Gonosomas Monosomías 2n-1 Trisomías 2n+1 Tetrasomía 2n+2 Pentasomía 2n+3 Monosomías Trisomías Tetrasomía Pentasomía 1. Alteraciones numéricas: • Alteraciones en el número de cromosomas • Estas implican la pérdida y/o ganancia de uno o varios cromosomas completos y puede incluir tanto a autosomas como a cromosomas sexuales. • Generalmente, la pérdida de cromosomas tiene mayor repercusión en un individuo que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias serias. • Las células que han perdido un cromosoma presentan monosomía para ese cromosoma, mientras que aquéllas con un cromosoma extra muestran trisomía para el cromosoma implicado. • Todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la concepción y sólo unas pocas Trisomías permiten llegar al nacimiento. • La anomalía autosómica numérica más común es el Síndrome de Down o trisomía 21. Los individuos con trisomía en los cromosomas 13 y 18 pueden también sobrevivir hasta el nacimiento, pero están más seriamente afectados que aquellos con síndrome de Down. Curiosamente, los individuos con una condición llamada triploidía, en la cual hay una copia extra de todos los cromosomas (69 en total), pueden ocasionalmente sobrevivir hasta el nacimiento, aunque normalmente mueren durante el periodo neonatal. 1. Numéricas Se dividen en: A. EUPOLIDIAS: *Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas” *Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas. B. ANEUPLOIDIAS: Son las mutaciones que afectan solo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Pueden ser aneuploidías o euploidías/poliploidías. • Las poliploidías Se producen cuando se tiene tres o más juegos completos de cromosomas (Triploidía,3n; Tetraploidía, 4n). En humanos, las triploidías suelen acabar en aborto y si se llega al nacimiento, termina sufriendo una muerte prematura. La tetraploidía es letal. • El caso más común es la aneuploidía Que se produce cuando un individuo presenta accidentalmente algún cromosoma de más (trisomía, 2n+1) o de menos (monosomía, 2n-1) en relación con su condición normal (diploide) A. EUPLOIDÍA • Son células con un número de cromosomas múltiplo de 23 . • Casi siempre son abortos espontáneos. • CAUSA: Fecundación del óvulo por más de un espermatozoide (existe un error en el control de la polispermia). 2n 3n 4n 5n 6n 46 69 92 115 138 23x 23x 23y 23x + 23y + 23x = 69xxy TRIPLOÍDE; porque tiene 3 juegos de cromosomas. *Fecundan dos espermatozoides. A. EUPLOIDÍA A. EUPLOIDÍA Origen/causas B. ANEUPLOIDÍA • Pérdida o ganancia de material cromosómico, existe un cromosoma de más o de menos (en forma parcial o completa). • Número no múltiplo de n • Por la NO DISYUNCIÓN DE ANAFASE I • Se divide en: -Autosómicas -Heterosomicas o cromosomas sexuales o gonosomas • Cuando en lugar de 2 ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay sólo: uno, tres o cuatro…etc. • Más frecuente • Explica en 50% de los abortos espontáneos Pueden ser: -Monosomías 2n-1 -Trisomías 2n+1 -Tetrasomías 2n+2 -Pentasomía 2n+3 Pueden ser: -Monosomías -Trisomías -Tetrasomías -Pentasomía Falta un cromosoma dentro del par Monosomía 2n-1 => SX. DE TRUNER ÚNICA MONOSOMÍA VIABLE ( 45 X0) Tienen cada una un cromosoma de más dentro del par. Ejemplos de 2n+1 Trisomías: Sx. De Patau 13 Sx. De Edwards 18 Sx. De Down 21 -Tetrasomía (2n+2) -Pentasomía (2n+3) • 47xy, 13+ Sx de Patau • 47xx, 18+ Sx. de Edwards • 47xx, 21+ Sx. de Down AUTOSÓMICAS: Existe un cromosoma de más en el autosoma(cromosoma somático= Cualquier cromosoma que no sea sexual) B. ANEUPLOIDÍAS • 47xxy Sx. de Klinefelter • 47xxx Sx. De Metahembra • 47 xyy Sx. xxy, Sx. 47 xyy, Sx. Súper macho GONOSOMICAS O SEXUALES El cromosoma que existe de más, lo da el gonosoma (cromosoma sexual) *Aneuploidías autosómicas • Son alteraciones en el número de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. • No todas las aneuploidías numéricas son viables, y las que sí lo son producen alteraciones en el fenotipo. Entre las más frecuentes destacan: • Trisomía del cromosoma 21 más conocida como Síndrome de Down (es la causa del 95% de los casos). • Trisomía del cromosoma 18 más conocida como Síndrome de Edwards • Trisomía del cromosoma 13 más conocida como Síndrome de Patau. • Trisomía del cromosoma 22 (letal, se han descrito casos de mosaicismo). • Monosomía del cromosoma 21 (letal, se han descrito casos de mosaicismo). SX. DE PATAU (CROMOSOMA 13) SX. DE EDWARDS (Cromosoma 18) SX. DE DOWN (Cromosoma 21) *Aneuploidías sexuales • Son alteraciones en el número de copias de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidías en este caso suelen ser viables. Entre las más frecuentes destacan: Síndrome de Klinefelter (trisomía de los cromosomas sexuales: 47, XXY). Síndrome de Turner (monosomía de los cromosomas sexuales: 45, X). Es la única monosomía viable. Síndrome del doble Y (llamado a veces síndrome del supermacho: 47, XYY). Síndrome del triple X (llamado a veces síndrome de la superhembra: 47, XXX). Ejemplo: • Un varón con 45 cromosomas (le falta un cromosoma en el par 21): 45xy, 21 = Aborto /Producto no viable • Una mujer con 45 cromosomas (le falta 1 cromosoma) 45 x0 = Sx. de Turner =ÚNICA MONOSOMÍA VIABLE SX. DE KLINEFELTER SX. DE TURNER SX. DE SÚPER MACHO 47XYY SX. DE SÚPER HEMBRA 47XXX • FACTORES PREDISPONENTES: -Edad materna (>35 años) -Edad paterna (>55 años) -Fertilización retardada óvulos que han permanecido más tiempo esperando la fecundación -Radiación -Drogas (espermicidas, anticonceptivos orales, cafeína y cigarrillo, antibióticos, analgésicos). B. ANEUPLOIDÍA B. ANEUPLOIDÍA (CAUSAS/ORIGEN) 2. Estructurales • Implican cambios en la estructura de uno o varios cromosomas. Características: • Estas anomalías afectan a la estructura del cromosoma en cuanto a la ordenación lineal de los genes. • Las alteraciones de la estructura cromosómica pueden tener lugar cuando dos cromosomas homólogos se alinean incorrectamente durante la meiosis. • Pueden estar: -DESEQUILIBRADAS: El reordenamiento causa una ganancia o una pérdida de material cromosómico) -EQUILIBRADAS: El reordenamiento no produce ni ganancia ni pérdida de material cromosómico. • Pueden provocar enfermedades graves en las personas. Traslocacione s • Es el intercambio de material genético entre 2 cromosomas. • Las traslocaciones equilibradas representan una de las aberraciones cromosómicas más frecuentes en los humanos. • Están presentes en 1 de cada 500 o 1000 individuos. • Existen 3 tipos: 1. Traslocación recíproca 2. Traslocaciones Robertsonianas o por fusión Céntrica 3.Traslocación por inserción Tipos de traslocaciones: • El material genético distal a los rompimientos cromosómicos es intercambiado entre dos cromosomas. • Los rompimientos pueden ser en los brazos cortos o largos y estar involucrados cualquier para de cromosomas ( homólogos o no homólogos). 1. T. Recíproca • Se originan por rompimientos en o cerca del centrómero de dos cromosomas acrocéntricos. • Los rompimientos se localizan inmediatamente por arriba del centrómero y la unión de los segmentos cromosómicos da lugar a un nuevo cromosoma que puede tener 1 o 2 centrómeros. 2. T. Robertsoniana o por fusión céntrica • Para este tipo de traslocación se requiere 3 rompimientos cromosómicos en uno o en dos cromosomas. 3. T. por inserción Traslocaciones recíprocas Traslocaciones Robertsonianas Deleciones DELECIÓN TERMINAL: DELECIÓN INTERSTICIAL: • Los Síndromes de deleciones Autosómicas representan el grupo más frecuente de anomalías cromosómicas clínicamente significativas. Síndrome del maullido de gato Microdeleción • Son un subtipo de deleción cromosómica que sólo puede observarse en cromosomas bandeados, en algunos casos, mediante métodos genéticos moleculares. • Es posible identificarlas microscópicamente. • Ejemplos: Sx. De Prader- Willi: La herencia de una microdeleción de material del cromosoma 15 paterno, produce este Síndrome. Sx. De Angelman: Producido por una microdeleción del cromosoma 15 procedente de la madre; de fenotipo característico. Sx. De Williams Duplicaciones • Las duplicaciones tienden a producir consecuencias menos graves que las deleciones. • Duplicaciones: se trata de la duplicación de una región cromosómica concreta, por lo que su portador tendrá material genético extra. EJEMPLO: • El síndrome de X frágil , también llamado: Síndrome de Martin & Bell; es debido a una duplicación parcial del extremo del brazo largo del cromosoma X. Cromosomas anulares Inversiones Tipos de inversiones: Cf Isocromosomas Anomalías del numero de cromosomas Euploide célula que contiene un múltiplo de 23 cromosomas en el núcleo (eu: bueno, ploid: conjunto) Los gametos haploides y las células somáticas diploides son euploides Poliploidia Poliploidia: presencia de un conjunto completo de cromosomas adicionales en una célula Triploidia (69 cromosomas en cada núcleo celular) 69 XXX Tetraplodia (92 cromosomas en cada núcleo celular) 92 XXXX Aneuploidia autosomica Aneuploides células que contienen cromosomas individuales ausentes o adicionales (no un múltiplo de 23 cromosomas). Normalmente solo esta afectado un cromosoma, pero es posible que haya mas de un cromosoma ausente o duplicado. Aneuploidias de los autosomas se cuentan entre las anomalías cromosómicas mas importantes. Monosomias: presencia de solo una copia de cromosomas en una célula diploide por lo demás normal Casi siempre son incompatibles con la supervivencia hasta el nacimiento. Trisomía: tres copias de un cromosoma El cuerpo puede tolerar un exceso de material genético con mayor facilidad que su falta Causa mas frecuente de aneuploidias es la no disyunción, fallo de los cromosomas al dividirse normalmente durante la meiosis. Meiosis I o la meiosis II Gameto resultante falta un cromosoma o hay dos copias del mismo. Trisomía 21 Trisomía 21 (cariotipo 47, XY,+ 21 o 47, XX, +21) Presente en aprox. 1 de cada 800-1.000 nacimientos con vida Trastorno aneuploide autosómico mas frecuente compatible con la supervivencia hacia el nacimiento. Trisomía causa el Síndrome de Down fenotipo descrito por John Langdon Down Rasgos faciales: • Raiz nasal baja • Hendiduras palpebrales ascendentes • Orejas mesurablemente pequeñas • Demasiados pliegues • Region maxilar y malar con demasiados pliegues • Mejillas redondeadas • Comisuras de la boca estan vueltas hacia abajo • Cuello corto • Piel redundante en la nuca • Occipucio es plano • Manos y pies anchos y cortos • 50 % de las personas muestran un profundo pliegue de flexión en las palmas (plano simiesco) • Hipotonía • 3% de lactantes y niños desarrollan obstrucción del duodeno o atresia del esófago, duodeno o el ano. 40% nacen con defectos cardiacos estructurales. Canal auriculoventricular (tabiques intraauricular e interventricular no se fusiona normalmente durante el desarrollo fetal) Comunicación interventricular Retraso mental de moderado a grave (CI de entre 25 y 60). Una mujer con sx de Down tiene un riesgo del 50% de producir un gameto con dos copias del cromosoma 21 (que producirá un cigoto trisomico) Se observa mosaicismo en aprox. 2 y 4 % de los nacidos vivos con trisomía 21. Causa mas frecuente de mosaicismo en la trisomía en una concepción trisomíca seguida de perdida del cromosoma extra durante la mitosis en algunas células embrionarias. Trisomía 18 • Trisomía 18 ( 47, XY, +18) • Síndrome de Edwards • Segunda trisomía autosómica mas frecuente • Prevalencia de 1 caso por cada 6 000 nacimientos con vida. • 5% de las concepciones con trisomía 18 sobreviven hasta el nacimiento. Fenotipo Defecto del crecimiento prenatal (bajo peso para la edad gestacional) Orejas pequeñas con hélices pegadas Boca pequeña que es difícil abrir Esternón corto y dedo gordo corto • Defectos cardiacos congénitos • CIV 90% de los niños • Onfalocele • Aplasia radial • Hernia diafragmática • Espina bífida • 50% de los niños mueren en las primeras semanas de vida • 5% sobrevive hasta los 12 meses de edad • Neumonía por aspiración • Predisposición a infecciones • Apneas • Defectos cardiacos congénitos • Mas del 95% tienen trisomías 18 completa. • Pequeño porcentaje presenta mosaicismo • El efecto de la edad de la madre es significativo • 90% de los casos de trisomía son consecuencia de un cromosoma extra transmitido por la madre. Trisomía 13 • Trisomía 13 ( 47, XY, +13) • Síndrome de Patau • Incidencia de aproximadamente 1 de cada • 10 00 nacimientos. • 95% de los niños nacidos vivos mueren durante el primer año de vida • Hendiduras bucofaciales • Microftalmia • Polidactilia postaxial • Malformaciones del sistema nervioso central • Defectos cardiacos • Anomalías renales • Aplasia cutánea (defecto del cuero cabelludo en el occipucio posterior) 5p -Sindrome de cri du chat Maullido de gato o Causado por una delecion terminal en el brazo corto del cromosoma 5 o Afecta 1/50 000 recién nacidos o Microcefalia o Retraso mental grave o Hipertelorismo o Pliegues epicanticos o Cara de luna llena o Hipotonía o Llanto mas agudo de lo normal Causado por una deleción terminal del brazo corto del cromosoma 4 Incidencia de 1/95 000 recién nacidos 4p- Síndrome de Wolf Hirschhorn • Retraso de crecimiento • Retraso mental • Microcefalia con facies típica (en casco de guerrero griego) • Defectos de cierre como fisura palatina, labio leporino, coloboma ocular, defectos septales del corazón. ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES CROMOSOMA Y • “Pobre en genes”: 50 genes menos • Meiosis masculina ocurre en los extremos de sus brazos cortos “recombinación” Región psudoautosómica del cromosoma X y Y • 6° SDG las células germinales primordiales han migrado. • Gónadas primitivas: bi potencialmente o indiferenciada Tejido medular HGC En ausencia de testículos se forman los genitales externos femenino, aunque no exista el ovario” Región determinante del sexo “Y” Limite psudoautosómico del cromosoma Y Expresión en la cresta germinal Codifica proteínas de unión a ADN Sirve como factor de transcripción GENES LIGADOS AL CROMOSOMA Y • FACTOR DE AZOOSPERMIA (AZF) • Son 3 regiones no solapadas • C) contiene familias de genes que codifican proteínas de unión al ARN expresados sólo en las células germinales premeióticas del testículo • A Y B) en menor proporcion CROMOSOMA X • Sin el cromosoma Y a la 8° SG • Médula involuciona • Corteza desarrollo • Ovogonias meiosis I dictioteno INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X • Proceso por el cual la mayoría de los genes de unos de los dos cromosomas X es silenciada epigenéticamente, y no se genera ningún producto • es un proceso aleatorio Duplicación tardía en la fase “S” Expresa ARN de XIST Asociado a modificación de histona macro H2A en la cromatina TODAS SOMOS MOSAICOS !!!! ESCAPE ? • Solo el 15% de los genes escapan de la inactivación y ambos terminan expresandose • “no se distribuyen de forma aleatoria” • El 50% de los que escapan son en Xp distal, y sólo un pequeño porcentaje es de Xq Centro de inactivación del cromosoma X • Está en la parte proximal de Xq en la banda Xq13 • Contiene al gen XIST “ locus clave para la inactivación” • Produce ARN no codificante que pertenece al núcleo, en asociación con el cromosoma X inactivo y el corpúsculo de Barr ANEUPLOIDÍA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES • 1/ 400 son varones • 1/ 650 son mujeres • Son menos graves que las aneupliodías autosómicas, gracias a la inactivación del cromosoma X • Todas las aneuploidías de los cromosomas sexuales son compatibles con la supervivencia • Mutaciones en gen SHOX – Localización: punta distal de los brazos cortos de los cromosomas X e Y , en una región del cromosoma que no sufre inactivación • Factor de transcripción expresado en las extremidades embrionarias SÍNDROME DE TURNER • 1938 por Henry Turner • 60-80% por ausencia del cromosoma X del padre en las primeras fases – mitosis en el embrión – Meiosis en el padre Incidencia: 1/2000-3000 niñas RN vivas 99% Variación fenotípica • 50% cariotipo 45X en linfocitos periféricos • 30-40% mosaicismo – 45 X/46XX – 45X/46XY: gonadoblastomas (tejido fibroso gonadal) • 10-20% alteraciones estructurales del cromosoma X – Deleción de algunos o todos los Xp Confinado a la placenta • Estatura baja proporcionada – GH • Infantilismo sexual • Disgénesis ovárica 20 Cm menos Cintas de tejido conectivo Sólo 5-10% : menarquia Tx: estrógenos Cuadro clínico • Rostro en forma triangular • Orejas externas con rotación posterior • Cuello grueso y “cuello alado” • Cuadro clínico • Tórax ancho y en forma de escudo • Linfedema de los manos y pies Cuadro clínico • Defectos cardíacos congénitos • Defectos renales estructurales • Disminución de la habilidad perceptual espacial : INTELIGENCIA NORMAL Lesiones obstructivas del lado izquierdo del corazón Válvula aorta bicúspide Coartación de la aorta SÍNDROME DE KLINEFELTER • 1942: Harry Klinefelter • 47/XXY • 48 XXXY y 49 XXXY • Cromosoma extra procede de la madre • Incidencia: 1/ 500 – 1000 RN Cuadro clínico: • Estatura alta • Brazos y piernas desproporcionadas • Testículos pequeños (menos de 10 cm) • Esterilidad • Testosterona baja • Ginecomastia • 15% Mosaicismo: producción de esperma Túbulos seminíferos atrofiados Ca de mama Cuadro clínico • Pelo corporal escaso • Masa muscular disminuida KLINEFELTER 47, XXY • Mucho más altos • Ci reducido • Esterilidad • TX: – Testosterona – Mastectomía • Discapacidades del aprendizaje • Reducción del CI verbal • IQ normal • CI: 10 Y 15 puntos menos TRISOMÍA X (XXX) • 1/1000 mujeres • Benignas • Esterilidad • Irregularidad menstrual • Retraso mental leve SÍNDROME 47, XYY • 1/30 de los encarcelados • 1/1000 en la población general • Varones mas altos que la media • CI entre 10-15 puntos menos • Hiperactividad • TDA • Discapacidad del aprendizaje ANOMALÍAS CROMOSÓMUAS Y ABORTO ESPONTÁNEO • Hormona gonadotropina coriónica • 1/3 de los embarazos se pierden durante la implantación • 10-20% de las concepciones presenta una anomalía cromosómica • • 50% son trisomías • 20% monosomías • 15% triploides • Resto tetraploides y anomalías estructurales • 95% se pierde antes del nacimiento 20-25% de los ovocitos tienen cromosomas ausentes o adicionales