Medicina, Ribeirão Preto, 30: 209-219, abr./jun.1997 Simpósio: ICTERÍCIA OBSTRUTIVA Capítulo VI PATOLOGIA DA ICTERÍCIA OBSTRUTIVA PATHOLOGY OF OBSTRUCTIVE JAUNDICE Regina M. C. Leitão Médica Patologista da Disciplina de Cirurgia Experimental e Grupo de Transplante de Fígado; Pós-Graduanda a nível de Doutorado do Departamento de Patologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. CORRESPONDÊNCIA: Av. Dr. Arnaldo, 455, 3º andar – Unidade de Fígado – Cerqueira César – São Paulo - SP. CEP: 01246-903. Tel: 853-0789. LEITÃO RMC. Patologia da icterícia obstrutiva. Medicina, Ribeirão Preto, 30: 209-219, abr./jun. 1997. RESUMO: Neste artigo, são abordados dois aspectos da patologia da icterícia obstrutiva. O primeiro se refere à repercussão, a nível hepático, sendo analisadas as características morfológicas da colestase e seus principais marcadores, com ênfase no diagnóstico diferencial com causas intra-hepáticas e nas situações em que a biópsia hepática está indicada. O segundo destaca a importância do estudo anatomopatológico das doenças causadoras de obstrução extra-hepática, principalmente no diagnóstico diferencial entre colangiopatias inflamatórias e neoplásicas. UNITERMOS: Obstrução das Vias Biliares Extra-hepática. Colestase Intra-hepática. Biópsia. Fígado. Colestasia. Patologia. INTRODUÇÃO EXPRESSÃO MORFOLÓGICA NO TECIDO HEPÁTICO Dentro do estudo anatomopatológico da icterícia obstrutiva, podemos distinguir dois aspectos. O primeiro se refere ao estudo das alterações encontradas no tecido hepático, produzidas em reação ao processo obstrutivo, e ao seu diagnóstico diferencial com outras doenças. Neste contexto, é importante a definição morfológica de colestase e a informação obtida através da biópsia hepática, que fornece não apenas dados referentes ao diagnóstico etiológico e tipo de lesão, mas permite, também, a avaliação da duração da colestase, grau de destruição estrutural do fígado, ou seja, o estadiamento da doença e do seu grau de atividade. O segundo aspecto se refere ao diagnóstico de processos causadores de obstrução, envolvendo o estudo anatomopatológico das vias biliares extra-hepáticas. Neste contexto, destaca-se o diagnóstico diferencial entre processos de natureza inflamatória e neoplásica. Sob o ponto de vista morfológico, podemos definir a colestase em três níveis: macroscópico, microscópico e ultraestrutural. Macroscopicamente, a colestase corresponde à coloração verde da superfície externa e de corte do fígado, ou do fragmento de biópsia. Microscopicamente, é caracterizada pela visualização do pigmento biliar no tecido hepático, preparado através de processamento convencional, para inclusão em parafina. À microscopia eletrônica, a colestase é definida pela presença de alterações típicas a nível do pólo canalicular do hepatócito: dilatação do canalículo, diminuição ou distorção das microvilosidades1,2, mesmo na ausência de pigmento biliar detectável ou até mesmo na ausência de colestase clínica. Nem sempre a colestase clínica corresponde à colestase morfológica, havendo numerosas situações 209 II ou I. sob a forma de cilindros calibrosos (Figura 2). na maioria das hepatites agudas virais. nas quais a colestase morfológica aparece tardiamente. ou ser los. às próprias características de algumas doenças. extra-hepática. 210 . preferencialmente. infiltrado inflamatório contendo neutrófiem zona III. difusa. A presença de pigmento biliar na biópsia hepática é melhor definida como bilirrubinostase. mesmo Figura 1 . mesmo na ausência de colestase tecidual. portanto. caracteristicamente. não ocorre colestase 4 morfológica . doenças de granpor exemplo. a processo obstrutivo mecânico da via biliar apresenta pigmento biliar detectável na biópsia como. As colestases de origem intra-heque podem levar à colestase clínica. independente da presença de pigmento biliar no tecido. muito utilizados em modelos experimentais. canalicular. Em alguns animais. em parte. proliferação ductular (*) e presença de cilindros biliares em ductos neo-formados (→) (H&E. O pigmento biliar pode estar localizado a nível intracelular (em hepatócitos ou células de Kupffer). em parte.RMC Leitão em que o paciente ictérico não necessariamente A icterícia obstrutiva refere-se. como a cirrose biliar primária ou obstrução parcial de grandes ductos biliares. A ausência de pigmento biliar no tecido de pacientes clínica e laboratorialmente colestáticos pode ser. 400X). Figura 2 .Reação portal caracterizada por fibrose. envolvendo. 250X). edema. des ductos biliares. ou no interior de ductos biliares neoformados. formando cilindros que moldam a estrutura do canalículo (Figura 1). atribuída à remoção do pigmento pelo processamento para microscopia de luz3 e. A distribuição pode se dar. como o rato. O patologista deve estar atento para a presença de doenças colestáticas.Colestase tecidual (bilirrubinostase) intra-hepatocitária e intracanalicular (→) em com a ligadura do ducto bizona III (H&E. liar. Definem-se. produzido por cálculos. provavelmente. da via biliar extra-hepática ou no “porta-hepatis”. as ocorre uma reação sinusoidal. dependendo. no adulto. nos hepatócito leva a alterações de praticamente todas as quais dúvidas quanto à etiologia ou tipo de lesão. caracterizada pela prolisituações nas quais há um bloqueio. As alterações a nível do mitindo-se a existência de alterações evolutivas. recomo sobreposição de quadros.Alterações citoplasmáticas hepatocelulares secundárias a colestase crônica: balonização (*) e formação de inclusões eosinofílicas do tipo hialino de Mallory (→) (H&E. originando numerosos ductos neoformados. celular nas áreas colestáticas.Patologia da icterícia obstrutiva tir de células primitivas6. Com a persistência da obstrução. os dos. a presença à passagem do fluxo biliar. Portanto. e morte ou intra-hepática. são mais freqüentes. a reação portal. o acúmulo de inflamatório misto. contendo neutrófilos. patocelular. nos casos de colestase intra-hepática. que podem lecasos de diagnóstico diferencial entre colestase extra var à lesão – balonização citoplasmática –. pode-se observar. proliferação sais biliares leva ao aparecimento de colatestase definida ductular e proliferação fibroblástica. devido a hipertrofia ao processo obstrutivo é difícil de ser estabelecida. principalmente mitocôndrias. associada buição periportal (Figura 3). Nesta fase. surgindo sob a forma de espectro de doenças com lesão a nível biliar intra-hecilindros castanho-esverdeados. lisossomos. aspecto de inA seqüência cronológica exata da reação hepática dução citoplasmática em zona III. também. também. bem organelas. 400X). popela presença de acúmulos de histiócitos xantomatosos. Pode ocorrer. dem-se observar. predomiA presença de pigmento biliar no interior do nantemente. também. aumenta a proliferação ductular. O pigmento biliar passa a ser pática. tículo endoplasmático e citoesqueleto. lar de hepatócitos periportais ou neoformação a par211 . cistos e estenoses de natureza variada. Na obstrução extra-hepática. em qualquer níferação de células de Kupffer que fagocitam o pigvel. Inicialmente. que se torna tortuoso 4. como colestase extra-hepática. sendo a biópsia hepática indicada. A intensidade da reação portal e a presença de cilinmétodos radiológicos são freqüentemente suficientes dros biliares em ductos neoformados são dados fundapara o diagnóstico das colestases extra-hepáticas no 5 mentais para o diagnóstico de obstrução. através da hiperplasia de células do ducto biliar. a proliferação ductular dá-se. tude pigmento em células de Kupffer implica numa mores. por outro lado. subdivicitoesqueleto levam à formação de inclusões intradidas em precoces e tardias. em ductos neoformapático ou hepatocelular. adulto . Geralmente. de districolestase intracelular e canalicular em zona III. dependentes da Entretanto. A nível hetituem as principais causas de icterícia obstrutiva. mento e hepatócitos necróticos. que conscerta duração e intensidade da colestase. focos isolados de necrose hepatocelular e proliferação de células de Kupffer. observa-se citoplasmáticas do tipo hialino de Mallory. metaplasia ductuFigura 3 . não é raro o confronto do patologista com duração e da intensidade da colestase. estão relacionadas a um amplo distribuído em todo o lóbulo. principalmente. addo retículo endoplasmático. Nestas circunstâncias. do tipo e localização da obstrução. caracterizada por edema e infiltrado Nas colestases de longa duração. há aumento do componente neutrofílico do infiltrado inflamatório e fibrose (Figura 2). A intensidade da reação portal é variável. experimentalmente. no processo obstrutivo. principalmente a nível portal. atualmente. Embora. de longa duração a presença de infartos biliares. Em qualquer fase do processo. apresenta graus diferentes da importância na criança. é altamente característico de obstrução extra-hepática. cirrose biliar secundária.RMC Leitão a nível lobular e periportal. ao redor dos mesmos (Figura 4). Uma complicação da obstrução extra-hepática é o aparecimento de colangite. Na Tabela I. mesmo na permanência das alterações estruturais7. infiltrado neutrofílico e fibrose. não ocorre desaparecimento dos ductos biliares intra-hepáticos8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Figura 4 . Do ponto de vista histopatológico. e a presença de cilindros biliares em ductos neoformados. com a per- sistência do processo obstrutivo. interlobulares ou septais por células inflamatórias polimorfonucleares. mesmo nas fases cirróticas de obstrução mecânica extra-hepática. sendo fundamental a correlação com achados clínicos e principalmente radiológicos O estudo anatomopatológico do fígado. que estimula a proliferação de colágeno. Existe um problema de nomenclatura relacionado à colestase extra-hepática devido ao fato de muitos patologistas denominarem como cirrose biliar secundária qualquer quadro obstrutivo com fibrose portal. particularmente no recém-nascido. Os eventos decorrentes da obstrução extra-hepática. É importante ressaltar que. na qual a bilirrubinostase costuma ser um fenômeno mais tardio. fibrose biliar secundária em transformação nodular e. É mais conveniente que o processo seja denominado segundo a fase em que se encontra.Infarto biliar: hepatócitos necróticos substituídos macrófagos epitelióides e xantomatosos (H&E. tornando-se progressivamente mais intensa. Nas fases iniciais da obstrução. em biópsias hepáticas. finalmente. são muito bem conhecidos e estudados. como marcadores de processo obstrutivo. precoces e tardias. Este tipo de alteração ocorre mesmo na ausência de pigmento biliar. devido à intervenção terapêutica cada vez mais precoce. como nas obstruções parciais ou em doenças intra-hepáticas como a cirrose biliar primária. 650X). constituídas por macrófagos xantomatosos e por células gigantes multinucleadas. definida. a intensidade da reação portal. detectado raras vezes. observadas na obstrução extra-hepática. o alívio da obstrução leva a uma redução da proliferação de colágeno e ao desaparecimento da colestase.7. isto é. encontram-se resumidas as principais alterações lobulares e portais. em termos de proliferação ductular. independente de ele estar na fase cirrótica ou não. pela permeação de ductos biliares originais. e a evolução para cirrose. na icterícia obstrutiva. a reação portal é discreta. valoriza-se. A diferenciação entre colestase extra ou intra-hepática pode ser muito difícil. e no adulto. A biópsia hepática desempenha papel fundapor cilindro biliar envolto por mental no diagnóstico da icterícia obstrutiva do re- 212 . sendo clássicos os modelos experimentais de cirrose e hipertensão portal por meio da ligadura do ducto biliar4. fibrose biliar secundária. histologicamente. que levam a focos de necrose hepatocelular e a formação de estruturas granulomatosas. grandes cilindros intralobulares. A colestase intra-hepática compreende um amplo espectro de doenças bastante diferentes entre si.5%. principalmente no diferencial entre hepatite neonatal e atresia de vias biliares. também caracterizada por fibrose e proliferação ductal. por se tratar de um procedimento não curativo e dependente de numerosas variáveis. a sobrevida de dez anos chega a 92%10. não cursa com colestase morfológica16. antes de dois meses de idade e na ausência de colangite.Patologia da icterícia obstrutiva Tabela I . após a portoenteroanastomose. desempenhando a biópsia hepática papel fundamental no diagnóstico. parece estar diretamente relacionada com o tamanho de ductos biliares remanescentes na porção proximal do “porta hepatis”. A atresia de vias biliares é o resultado final de um processo inflamatório destrutivo que afeta a via biliar intra e extra-hepática. na obstrução extra-hepática do adulto. Dentre os achados histológicos. a presença de cirrose e alto grau de lesão hepatocelular (componente hepatítico) na biópsia inicial.9%. a indicação de transplante hepático subseqüente à portoenteroanastomose é freqüente. independentemente do grau de lesão hepatocelular ou colestase a nível lobular. e a presença de cilindros biliares intraductais. A presença de ductos com lúmen maior que 150µ e revestidos por epitélio colunar tem sido associada com bons resultados14. e a ausência de ductos a nível hilar13. proliferação ductular) na maior parte dos espaços porta. segmentar. inconclusivos na atresia de vias biliares. A possibilidade de tratamento através da portoenteroanastomose depende fundamentalmente do diagnóstico precoce. quando o quadro predominante é colestase em zona III. Em recente trabalho. havendo também alterações degenerativas do epitélio biliar. aplicados sob a forma de um mo- delo matemático.12 descreveram a importância destes marcadores. preferencialmente. podendo conter cilindros biliares proliferação fibroblástica bilirrubinostase difusa balonização hepatocelular (feathery degeneration) colatestase hialino de Mallory periportal infarto biliar infiltrado inflamatório. contendo numerosos neutrófilos intensa proliferação ductular cilindros biliares em ductos neoformados proeminentes fibrose septos porta-porta transformação nodular PORTAIS cém-nascido. geralmente. neutrófilos) proliferação ductular discreta. presentes na amostra. Tipicamente. e nos casos em que os achados radiológicos são inconclusivos ou de difícil interpretação. sensibilidade de 100% e especificidade de 75. no grupo pediátrico9. com acuracidade diagnóstica de 90. devendo a operação ser realizada.Principais alterações lobulares e portais nas fases precoce e tardia da obstrução extra-hepática PRECOCES LOBULARES TARDIAS bilirrubinostase intracelular e canalicular em zona III rosetas hepatocelulares necroses focais hipertrofia de células de Kupffer edema infiltrado inflamatório (linfócitos. sendo a causa mais freqüente de colestase crônica da infância e a principal indicação de transplante hepático. subtotal ou intermitente. Nas crianças. A obstrução biliar incompleta está freqüentemente associada a pancreatite crônica e neoplasias de evolução lenta. A evolução. que têm em comum a presença de distúrbio da secreção 213 . fibrose. Entretanto. destacam-se a presença de reação portal (edema. tendendo o infiltrado inflamatório a ser predominantemente linfomonocitário e periductal. nas fases iniciais. levando à fibrose e obliteração da via biliar e à cirrose hepática. Zerbini et al.15. nas primeiras semanas de vida. levando a uma reação portal mais insidiosa. Os marcadores histológicos associados com pior prognóstico são comprometimento importante da via biliar intra-hepática. nas quais se consegue boa drenagem biliar e desaparecimento da icterícia. Os dados laboratoriais e radiológicos são. ocorrem nos casos de obstrução biliar incompleta. As dificuldades diagnósticas. neutrófilos. ocorrendo em cerca de 80% dos casos11. Este padrão de colestase é observado no decurso de infecções graves. eosinófilos e monócitos. denominado colangite lenta26. a nível hepatocelular. Existe. e tendo como parâmetro a presença de colestase morfológica. geralmente misto. mais do que um diagnóstico específico. com o aparecimento de corpúsculos de Mallory.Colestase pura: Caracterizada pela presença de colestase intracelular e canalicular. principalmente derivados hormonais. principalmente a partir de hepatócitos da placa limitante21. graus variados de lesão de ductos biliares interlobulares ou septais. também em localização periseptal. ductopênicas evoluem para cirrose e constituem indicação de transplante. choque ou outras causas. como os granulomas periductais da CBP. e sarcoidose22. como a cirrose biliar primária (CBP). inicialmente. por não se tratar realmente de colangite. ductopênica. doença hepatobiliar crônica. inicialmente. que pode ser encontrado em alguns tipos de colestase. canalicular. uma alteração do conteúdo de água da bile secundária. decorrente de mecanismo localizado dentro dos limites anatômicos do fígado. necrose de hepatócitos periportais ou periseptais (placa limitante hepatocelular). distúrbios de sais biliares e a deficiência de alfa 1 antitripsina. como anticoncepcionais e anabolizantes18 geralmente com evolução benigna e remissão após a suspensão do agente causal. grau de lesão hepatocelular. que se caracteriza pelo surgimento de comprometimento portal e fibrose. colangiolar ou ductular. infiltrado inflamatório. ativa.Doença hepatobiliar crônica. este conceito tem mudado diante do relato de casos com aparecimento de alterações portais e fibrose progressivas20. As doenças hepatobiliares crônicas. septicemia. nutrição parenteral prolongada.RMC Leitão biliar. nas fases cirróticas. durante a vida do indivíduo. ainda. na gênese deste quadro. Os principais diagnósticos diferenciais com processos obstrutivos no adulto compreendem: 1 . ainda obscuras. Este quadro pode ocorrer em associação ao uso de drogas. havendo regressão na maioria dos casos. a biópsia é fundamental para definir o estadiamento e o grau de atividade da doença. Excluindo-se o fígado histologicamente normal. ou a fibrose concêntrica ductal da CEP. observam-se também as conseqüências da colestase crônica. possivelmente relacionado a fatores hormonais e predisposição genética19 e na colestase familiar recorrente. como doença não evolutiva. choque. com tendência a deposição a nível colangiolar26. predominantemente em zona III. na qual ocorrem múltiplos episódios de colestase clínica. resultando numa bile mais espessa. doença de base genética. nome que consideramos impróprio. e as alterações do citoesqueleto. colangite esclerosante primária (CEP). Algumas podem apresentar marcadores histopatológicos específicos. e as colangites agudas e crônicas. a colestase que aparece no decurso de doenças previamente estabelecidas. hepatite colestática. Tida. embora exista a possibilidade de evolução para cronicidade.Colestase reacional/colangiolítica: Caracteriza-se pela presença de cilindros biliares no interior de colangíolos dilatados. . intralobulares e periportais. A evolução do quadro colestático vai depender da gravidade da doença de base. não primariamente colestáticas. este quadro foi. Presume-se que tenha importância. à ação de toxinas. Nas fases tardias. 3 . Devido à freqüente associação com infecções. com evolução para ductopenia (desaparecimento dos ductos biliares intra-hepáticos). composto por linfócitos. podendo ou não haver colestase intra-hepatocitária e canalicular. grau de comprometimento portal e dano estrutural. importantes para o diagnóstico diferencial. neutrófilos. ativa. do adulto23. e muitas outras. A colestase colangiolar também pode ser decorrente de necrose hepática extensa. prolife214 ração ductular. podemos definir os seguintes padrões morfológicos de colestase intra-hepática: colestase pura. e colestase morfológica de aparecimento precoce ou tardio. colestase reacional/colangiolar. decorrentes do acúmulo de sais biliares no tecido. 2 . doenças de base imunológica. ocorrendo na fase de regeneração de hepatites agudas graves. ductopênica: Este grupo caracteriza-se pela presença de reação portal proeminente.25. como a formação de agrupamentos de células xantomatosas. como a ductopenia idiopática. que depende de outros dados para ser concluído (presença de anticorpos antimitocôndriais na CBP e quadro colangiográfico na CEP). laboratorial e morfológica. A reação portal é caracterizada por fibrose. não ductopênicas. neste grupo. e na icterícia pós-operatória24. durante o terceiro trimestre da gravidez. estando os espaços porta e os hepatócitos de áreas não colestáticas minimamente alterados ou preservados17. predominantemente periportal ou periseptal. doenças metabólicas. Entretanto. Destacamos. e proliferação glandular periductal. e a litíase intra-hepática. é diagnosticado por métodos radiológicos. No recém-nascido. acompanhada por alto grau de lesão hepatocelular. a ascaridíase29. havendo relatos de casos de adenomas e tumor de células granulosas30. que podem levar a quadros graves de septicemia. associação com papiloma e adenocarcinoma32.Hepatite aguda colestática: Nestes casos. acompanhada de reação portal. em doenças não primariamente colestáticas. Embora a lesão da via biliar seja importante. principalmente. que pode conter. colangiopatias inflamatórias. principalmente ultra-sonografia. mais raramente. principalmente no diferencial entre colangiopatias inflamatórias e neoplásicas. havendo. descrita nas parasitoses de vias biliares intra-hepáticas como a clonorquíase e. o aparecimento de colestase morfológica. neste grupo. choque ou desenvolvimento de neoplasia. na fase de regeneração. ou a doença hepática do grupo das doenças hepatobiliares fibropolicísticas. sendo. onde a presença de colestase. apresenta parede fibrosa. nos surtos de atividade da hepatite autoimune ou seroconversão AgHbe/AntiHBe. com descontinuidade do epitélio.Patologia da icterícia obstrutiva 4 . que compreendem os adenocarcinomas. 7 . a doença de Caroli.Colangite crônica: Caracteriza-se pela presença de inflamação crônica de ductos biliares intra-hepáticos com infiltrado inflamatório misto. O estudo anatomopatológico das vias biliares extra-hepáticas é importante no contexto da definição do diagnóstico do processo obstrutivo. mostra-se revestido por epitélio colunar. este quadro é mais freqüentemente produzido por drogas. nas cirroses de etiologia viral. com tumores carcinóides e de origem muscular33. na cavidade. grandes quantidades de bile – um a dois litros –.Colangite aguda: Caracteriza-se pela permeação de ductos biliares interlobulares ou septais por neutrófilos. Macroscopicamente.Colestase no decurso de doenças previamente estabelecidas: Geralmente. já abordada anteriormente. embora seja a causa mais comum de icterícia obstrutiva na infância. levam à colestase clínica. observa-se lesão hepatocelular difusa. O cisto de colédoco é constituído por uma dilatação focal fusiforme ou esférica do ducto biliar comum. ou cirrose pelo vírus da hepatite B. através de formas colangíticas ou ductopênicas. principalmente pelos vírus das hepatites C e E. O aspecto histológico depende da idade do paciente na época da ressecção. nestes dois últimos casos. doenças parasitárias e estenoses iatrogênicas. Nas hepatites agudas graves. Embora.31. relato de casos com evolução para ductopenia28. está associado a agravamento da doença. A colestase morfológica pode ou não estar presente. quer sejam virais. e. sempre se observa colestase tecidual. 6 . associada a colestase intracelular ou canalicular. Independente da presença de colestase tecidual. na hepatite crônica. propiltiuracil. em adultos. nota-se maior grau de inflamação e erosões. nota-se intensa inflamação e destruição epitelial. Geralmente. e o cisto de colédoco. e. como as de etiologia viral. ela nem sempre se acompanha de evidências histopatológicas de obstrução extra-hepática ou colestase morfológica19.34. associada à metaplasia ductular. Isto é observado na esteatoepatite alcoólica. não costumam cursar com ductopenia. obstruindo secundariamente outros ductos ou o duodeno. também. evoluindo com surtos de colangite supurativa. metabólicas ou tóxicas. ESTUDO ANATOMOPATOLÓGICO DAS VIAS BILIARES EXTRA-HEPÁTICAS Em termos gerais. com inflamação escassa. eritromicina. originados em diferentes níveis da via biliar. virtualmente. Apresentam este padrão de lesão a colangioepatite oriental. em crianças maiores. em adultos. também. Entretanto. em nosso meio. e colangiopatias neoplásicas. fibrose. tais como anestésicos. Pode estar associado a outras más-formações congênitas da via biliar ou de outros locais. hepatites agudas. pode se manifestar em qualquer idade. qualquer hepatite aguda possa cursar com colestase. associada a choque endotóxico27 e a drogas. que freqüentemente ocorre nesta doença. Pode ocorrer. pode levar à confusão diagnóstica com doença hepatobiliar. decorrente de obstrução. e a presença de estruturas glandulares intramurais metaplásicas. 215 . podemos dividir as doenças da via biliar extra-hepática em colangiopatias congênitas. 5 .26. etc18. A colangite aguda é classicamente associada à infecção ascendente da via biliar. que incluem a atresia de vias biliares. As hepatites colestáticas também são passíveis de evolução para a cronicidade. geralmente em zona III. As neoplasias benignas de ductos biliares extra-hepáticos são extremamente raras. Ocorre. no decurso de descom- pensação por infecção. com necrose confluente ou necrose hepática submaciça. estando a extremidade distal geralmente estenosada. tais como colangite esclerosante primária. prevalente no extremo Oriente. Observa-se. A icterícia é a manifestação clínica mais freqüente.RMC Leitão No grupo das colangiopatias inflamatórias destaca-se a colangite esclerosante primária. na CEP. podendo ser considerada uma doença pré-neoplásica. Cerca de um terço dos pacientes apresenta evidências de episódios de colangite aguda. freqüentemente. originados em ductos intra-hepáticos. Esta forma de apresentação tem implicações importantes. pelo menos no Ocidente. O termo “colangiopatias neoplásicas” referese a adenocarcinomas originados nos ductos biliares intra ou extra-hepáticos. intraductal. na qual ocorre uma fibrose progressiva dos ductos biliares. Histologicamente. e cisto de colédoco. estimado em trinta vezes o da população normal35. . Devido a esta forma característica. principalmente retocolite ulcerativa35. que tende a se tornar mais denso ao redor das glândulas periductais. os colangiocarcinomas são adenocarcinomas com graus variados de diferenciação. Muitas vezes. Outros fatores de risco incluem a infestação da via biliar por parasitas como a clonorquíase. Tais achados são inespecíficos e podem estar presentes também em estenoses iatrogênicas. nos pacientes portadores desta doença. que podem ser proximais (ducto hepático comum. Existem fatores de risco bem documentados para colangiocarcinoma. sendo o padrão típico representado por estruturas glandulares discretamente atípicas. é a dosagem do marcador tumoral CA 19-9. sendo o risco relativo. mediais (ducto hepático comum entre o cístico e o pâncreas) e distais (região periampular). em pacientes portadores de RCUI. a CEP está associada. terapêuticas e prognósticas. genericamente. na presença de estenose localizada é necessário excluir-se a possibilidade de colangiocarcinoma.4) e em torno da quinta década. Existe uma forma conhecida como colangiocarcinoma papilar.80% dos casos de CEP apresentam associação com doença intestinal inflamatória crônica. Embora comprometa a via biliar como um todo. O exame histológico de ductos biliares extra-hepáticos. 25% mediais e 20% distais. 50% hilares. geralmente. se associa à deterioração clínica. calculose intra-hepática. quando comparada com o tipo difuso. Entretanto. Cerca de 70 . Existe uma predileção quanto à origem em áreas de bifurcação e região periampular. também é considerada um fator importante. porém importante. é a CEP. ou no exame anatomopatológico do fígado retirado. O aparecimento da neoplasia. no contexto da CEP. estando presente em 90% dos casos. cujo denominador comum parece ser a estase e inflamação crônica da via biliar. apresentam crescimento difuso ao redor da parede e ao longo dos ductos biliares. direito ou esquerdo). 15 a 20% dos pacientes apresentam predomínio de estenoses extra-hepáticas. pode atingir níveis muito elevados39. o tumor só é detectado durante a dissecção para transplante hepático. dos quais 4% multicêntricos. Ainda não é bem estabelecido se a RCUI constitui um fator de risco independente ou se este se relaciona ao desenvolvimento de CEP. não constituindo nódulos ou massas. na presença da neoplasia. Cerca de 99% dos colangiocarcinomas são extra-hepáticos. mostra espessamento fibroso da parede e a presença de infiltrado inflamatório. contra-indicando a realização do mesmo. de colangiocarcinomas e classificados. Incide mais freqüentemente no sexo masculino (1. à colestase crônica e à cirrose hepática. como periféricos. a partir de colangiocitos ou de glândulas periductais. que. quanto ao local de origem. que leva a episódios recorrentes de colangite aguda. diagnósticas. fortemente associada com o desenvolvimento de colangiocarcinoma. por ser uma doença progressiva. geralmente acompanhada de prurido. anorexia e desconforto abdomi216 nal. doença de Caroli. restringindo o prognóstico do paciente após o transplante. de crescimento limitado e melhor prognóstico. o aspecto radiológico é característico e considerado o “gold standard” diagnóstico. emagrecimento. A retocolite ulcerativa idiopática. após ressecção. O fator de risco mais importante. que desenvolvem CEP36. denominados. principalmente hilares37. linfomonocitário. à qual. Uma forma rara.3 a 2. em meio a grande quantidade de colágeno (Figura 5). geralmente. freqüentemente bem diferenciados. também. aumento da incidência de neoplasias colorretais. A prevalência da CEP é estimada em pelo menos dois a sete casos por cem mil habitantes35. de causa desconhecida. e extra-hepáticos. de apresentação do colangiocarcinoma extra-hepático é o complexo atrofia-hipertrofia. e intensamente desmoplásicos. O termo tumor de Klatskin ou hilar é utilizado para tumores originados na bifurcação dos ductos hepáticos direito e esquerdo. Um método importante para diagnóstico de colangiocarcinoma. Como já referido. que ocorre quando o tumor obstrui o fluxo biliar de um dos lobos hepáticos. O lobo afetado evolui com atrofia e o lobo contralateral desenvolve hipertrofia compensatória que pode se manifestar como massa abdominal e aumento de fosfatase alcalina38. Cerca de 10 a 30% dos pacientes com CEP desenvolvem colangiocarcinoma39. proeminência nucleolar e deposição concêntrica de colágeno ao redor das glândulas. o padrão de podensa e aumento da relação núcleo-citoplasmática40. 450X). sendo importante. Os crimicos. cromatina fológico. tende geral. tica. Medicina. Pathological evaluation of extrahepatic cholangiopathies include main aspects of specific diseases and differential diagnosis of inflammatory and neoplastic ones. disponíveis para utilização de rotina. possibilitam maior sensibilidade diagnóstica. Ribeirão Preto. os procedimentos citológicos possibilitam colheita a ser citoplasmático. ABSTRACT: In this article extrahepatic cholestasis was seen by two point of view. Biopsis.: liver changes induced by cholestasis and pathological study of extrahepatic colangiopathies. que leva a alterações degeneratiO diagnóstico diferencial entre colangiopatias vas e regenerativas importantes. neste sentido. e lesões muito bem inflamatórias e neoplásicas é. variando entretanto de 44 a 100%40. No caso de biópsias. Pathology. células aparentemente normais ao lado de outras com alterações nucleares. As biópsias endoscópicas transpapilares têm mostrado sensibilidade em torno de 88%42. a procura de evidências de invasão perineural O estudo anatomopatológico pode ser feito pela ou vascular. enquanto que. cias. UNITERMS: Bile Duct Obstruction. Pathology of obstructive jaundice. apr. Extrahepatic. Cholestasis. apresenta positividade luminal43.Patologia da icterícia obstrutiva As amostras obtidas através de escovado. aumento da relação nucleocitoplasmáFigura 5 . LEITÃO RMC. Cholestasis.Colangiocarcinoma: estruturas glandulares neoplásicas dispostas em estroma conjuntivo denso. acrestérios citológicos que favorecem o diagnóstico de neocenta poucas informações às obtidas pelo aspecto morplasia são irregularidades do contorno nuclear. Hepatic morphological changes and the main markers of extrahepatic obstruction were analized and compared with differential diagnosis spectrum of intrahepatic cholestasis. são critérios importantes da malignidade: a presença de heterogeneidade celular. nas células neoplásicas. Liver. 30: 209-219. no epitélio normal. dentro de uma gândula. mesmo com a utilização de vários métodos. muitas vezes. nas áreas suspeitas. nestas circunstânser feito. análise citológica de amostras obtidas através de aspiA utilização de marcadores imuno-histoquíração ou escovado biliar. Há sobreposição de aspectos histológicos entre processo inflamatório. de material adequado em cerca de 70% dos casos41. difícil de diferenciadas. 217 . destacando-se. Em sitividade ao CEA. caracterizando desmoplasia (H&E. difuso. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL intensamente ativo. por via endoscópica. isto é. Intrahepatic. que./june 1997. A computer assisted morphological and morphometric analysis of light microscopic alterations.DE VOS R & DESMET V. Cryptogenic acute cholangitis . 1992.GAYOTTO LCC. Doença hepática induzida por droga. Pathology 25: 223-228. Bile ductular cholestais: an ominous histopathologic sign related to sepsis and “cholangitis lenta”.LEITÃO RM et al. Hepatobiliary consequences of parenteral hyperalimentation. 1994.LEITÃO RMC. 8 . 1992.PHILLIPS MJ et al. 1978. Arch Pathol Lab Med 116: 291-293.EISEN RN et al.BALISTRERI WF & BOVE KE. J Clin Gastroenterol 11: 546-551. Hum Pathol 21: 228-231. 22 .DESMET VJ et al. Morphologic and histochemical aspects of cholestasis. London.587. Ultrastructural characteristics of novel epithelial cell types identified in human pathologic specimens with chronic ductular reaction. Thesis. & SCHAFFNER.AYRES RC et al. Carcinoid tumor arising in the wall of a congenital bile duct cyst.SCHIFF E R & SCHIFF L. Gastroenterology 100: 1319-1323.B.association with toxic shock syndrome. J Hepatol 2: 313-327. Does the morphology of the extrahepatic biliary remnants in biliary atresia influence survival? A review of 205 cases. Oficina del Libro AEM. v.GAYOTTO LCC et al. 1993. Hepatic sarcoidosis.LEFKOWITCH JH. 31 . Biliary papillomatosis with the point mutation of k-ras gene arising in congenital choledochal cyst.KANTOURAS J et al. Prolongade bile duct obstruction: a new experimental model for cirrohosis in the rat. 28 . Hepatology 12: A428. Gastroenterology 105: 1209-1212. 1992. 1970. Gut 11: 516-522. Am J Surg Pathol 17: 1272-1280. 24 .DEVANEY K et al. 21 . A report of two cases and a review of the literature. 1991.Long-term out-come after surgery for biliary atresia: Study of 40 patients surviving for more than 10 years.ECKSTEIN RP et al. New York. Lab Invest 54: 593-606.LUDWIG J. 26 . 1989. Sequential treatment of biliary atresia with Kasai portoenterostomy and liver transplantation: a review. Philadelphia.CHANDRA RS & ALTMAN RP: Ductal remnants in extrahepatic biliary atresia: a histopathological study with clinical correlation. Needle biopsy of the liver. 11 . 29 . 1993. 19 . p. 1996. 32 . B. Mechanisms of cholestasis. J Pediatr 93:196-200.BALISTRERI WF et al. v.PATIL KK et al. Liver biopsy in neonatal cholestasis: a review of the problem on statistical grounds. Can Assoc Radiol J 43: 145-148. J. 1993. Hum Pathol 13: 19-25. 2 . Saunders. 30 . 1990. p. J Pediatr Surg 29: 1459-1464. Am J Pathol 6: 1441-1450. Hepatobiliary alterations in massive biliary ascariasis. In Press. Progress in liver disease. 23 . 1990. 1993. Progress in liver disease. Am J Surg Pathol 15: 460-465. 1981. Reversibility of secundary biliary fibrosis by biliodigestive anastomosis in the rat. In SCHIFF L & SCHIFF E R. Selective biliary obstruction: a model for the study of lipid metabolism in cholestasis. Histological and inmunohistochemical markers of vanishing bile duct syndrome in primary billiary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC). Gastroenterology 103: 579-589. Idiopathic adulthood ductopenia: a cause of chronic cholestatic liver disease and billiary cirrhosis. 1991. Biliary atresia: Summary of a Symposium. Am J Clin Pathol 76: 619-626.COOPER AB et al. A clinical and histochemical study of cholestasis. Hepatology 23: 1682-1697. 1991. 1994. 1986. New monoclonal antibodies reacting with bile ducts: further insights into the pathogenesis of bile ductular proliferation in biliary diseases. 1984. Prevalence of primary sclerosing cholangitis in patients with ulcerative colitis.TAN CEL et al. Rev Inst Med Trop São Paulo. 216-221. 27 .ZIMMERMANN H et al. eds. 9.OLSSON R et al. 6 . In: I Jornada de Patologia del MERCOSUR. 1982. eds. 25 . In: POOPPER. Royal Free Hospital School of Medicine.ZERBINI MCN et al. New York. Embryonal rhabdomyosarcoma within a choledochal cyst. 1. 34 . 1990. 1992. The liver: An atlas of ultrastructural pathology. 15 .RMC Leitão REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 . 1995. J Pathol 165: 153-161. Lippincott. Diseases of the liver. 10 .97-132. In: POPPER H & SCHAFFNER F eds.OHITA H et al.BERNARD R et al.ALBORES-SAAVEDRA J et al. Hepatology 20: 41S-48S. 13 . 1990. p. 4 . 16 .MOWAT AP et al. 1990. 1972. Grune and Stratton. 35 . 3 . Primary papillary hyperplasia of the gallblader and cystic and common bile ducts.OTTE JB et al. Gastroenterology 99: 1793-1797. 567-602. 7 . H. Morphologic features of hepatic injury in cardiac disease and shock. Mod Pathol. Philadelphia. 12 . Granullar cell tumor of the biliary tree. F. Gastroenterology 66: 574 . Earlier identification of biliary atresia and hepatobiliary disease : selective screening in the third week of life. 1988. 5 . J Hepatol 7: 193-201. 9 . 218 . Cell changes in cholestasis . Clinicopathologic features in 100 patients. Montevideo. Arch Dis Child 72: 90-92. 33 . Raven Press. 1986. Histopathological aspects of an autopsy case. 1994. 1974. W.LAURENT J et al. Br J Exp Pathol 65: 305-311.LEFKOWITCHI JH & MENDEZ L. 18 . 1974.ISHAK KG & ROGERS WA. 20 .PHILLIPS M et al.UEYAMA T et al. 1986. 32: 91-95.DESMET VJ. 17 . Benign recurrent intrahepatic cholestasis: report of 26 cases. Flucloxacillin induced liver disease: histopathological findings at biopsy and autopsy. 14 . SUGIYAMA M et al. Brush cytology of extra-hepatic biliary tract: comparison of cytologic features of adenocarcinoma and benign biliary strictures. Endoscopic transpapillary bile duct biopsy without sphincterotomy for diagnosing biliary strictures: a prospective comparative study with bile and brush cytology. Well differentiated cholangiocarcinoma. Hepatology 21: 661-667. Cholangiocarcinoma complicating primary sclerosing cholangitis. diagnostic significance of morphologic and immunohistochemical parameters. 1996. 42 . 1989.RAMAGE JK et al. 1989. Am J Surg 157: 395-399.Patologia da icterícia obstrutiva 36 . 41 . 1991. 37 . 39 .DESA LA et al.NAKAJIMA T & KONDO Y. 40 . Am J Gastroenterol 91: 465-467.HADJIS NS et al. 1995. 1995. 1995. Gastroenterology 108: 865-869. Recebido para publicação em 05/05/97 Aprovado para publicação em 28/05/97 219 . 43 . Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Ann Surg 213: 21-25.ROSE CB et al. Mod Pathol 8: 498-502. Gut 32: 1188-1191. Endoscopic therapy of sclerosing cholangitis.LEE JG et al. Am J Surg Pathol 13: 569-573. 1991. Cytodiagnosis in the management of extrahepatic biliary stricture. Nonoperative approach to hilar cancer determined by the atrophy-hypertrophy cancer.COHEN MB et al. 38 .