UNIVERSIDADE ESTADUAL DO OESTE DO PARANÁ – UNIOESTECCMF – CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS E FARMACÊUTICAS DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA Adriana Brianez Diego Marques Pereira Indina Patrícia Balen Jefferson Faria Yen João Henrique Nogueira José Lucas Junges Carvalho Letícia Pastorelli Bonjorno Pedro Henrique Pelissari Suellen Gonçalves Borges OVARIECTOMIA E ORQUIECTOMIA BILATERAL EM RATOS Cascavel 2010 Adriana Brianez Diego Marques Pereira Indina Patrícia Balen Jefferson Faria Yen João Henrique Nogueira José Lucas Junges Carvalho Letícia Pastorelli Bonjorno Pedro Henrique Pelissari Suellen Gonçalves Borges OVARIECTOMIA E ORQUIECTOMIA BILATERAL EM RATOS RELATÓRIO DE FISIOLOGIA Relatório apresentado como requisito parcial para nota da disciplina de Fisiologia Humana do 2º ano do curso de Medicina da Universidade Estadual do Oeste do Paraná. Prof.ª Drª. Orientadora Maria Lúcia Bonfleur Cascavel 2010 3 RESUMO Este trabalho teve por objetivo verificar as alterações morfofisiológicas decorrentes da orquiectomia e ovariectomia bilateral realizada em ratos Wistar. Dividiu-se os animais em grupo controle e grupo teste para ambos sexos. Foram estudados em machos as concentrações plasmáticas de testosterona livre, espessura do córtex da adrenal e peso da vesícula seminal. Em fêmeas estudou-se a concentração plasmática de estradiol, a quantidade de gordura retroperitoneal, o peso do útero e a espessura do endométrio. Para ambos sexos analisou-se o peso corporal, glicemia, a densidade óssea do fêmur e da vértebra, a concentração plasmática de fósforo, fosfatase alcalina e cálcio. Diferenças marcantes foram verificadas quanto à expressiva participação do estrogênio na absorção e reabsorção óssea e ao efeito anabólico proporcionado pela testosterona, principalmente na massa muscular. Discutiu-se também, os efeitos de uma hipotética reposição hormonal, bem como as diferenças do comportamento sexual do macho e das concentrações das gonadotropinas em decorrência da ovariectomia e orquiectomia. ......................................................................................................................................................................... 5 LISTA DE FIGURAS ...................................................................... 13 MATERIAIS E MÉTODOS................................................ 14 ANÁLISE DOS RESULTADOS................................................................4 SUMÁRIO RESUMO ........................ 30 ................................................................................................................................ 6 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................................................... 7 OBJETIVOS .......... 16 DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 29 REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA .................................................................... 3 LISTA DE GRÁFICOS ...... 24 CONCLUSÕES ......................... ......................19 GRÁFICO 11: Cálcio.......... em machos..........19 GRÁFICO 10: Fósforo.................. em fêmeas...... em machos........20 GRÁFICO 16: Estradiol.......................................... em machos .........................................19 GRÁFICO 9: Cálcio..... em fêmeas.......................21 GRÁFICO 17: Peso corporal............................................................ em fêmeas....... em fêmeas......................................................... em fêmeas.............19 GRÁFICO 8: Fósforo...18 GRÁFICO 6: Fosfatase alcalina.. em machos .............................. em machos ...............20 GRÁFICO 13: Densidade óssea do fêmur... em fêmeas...........................21 GRÁFICO 18: Gordura retroperitoneal............................................ em fêmeas.........................................................................................................................5 LISTA DE GRÁFICOS GRÁFICO 1: Testosterona livre........................23 GRÁFICO 21: Espessura do endométrio.. em fêmeas.....19 GRÁFICO 7: Fosfatase alcalina............................................. em machos .............................16 GRÁFICO 2: Peso corporal..............................19 GRÁFICO 12: Densidade óssea da vértebra....... em fêmeas..................... em machos............16 GRÁFICO 3: Espessura do córtex adrenal....................................22 GRÁFICO 19: Glicemia..............................................................................20 GRÁFICO 14: Densidade óssea da vértebra..................................................................................................... em machos ..................................... em machos .............................................................................................23 ....................................................22 GRÁFICO 20: Peso do útero........................ em fêmeas........................................18 GRÁFICO 5: Vesícula seminal.................................. em machos ..........................................................................................................................................................................................................................17 GRÁFICO 4: Glicemia........................... em fêmeas.........................20 GRÁFICO 15: Densidade óssea do fêmur................... ............................24 FIGURA 2 ..6 LISTA DE FIGURAS FIGURA 1 ......................Útero de rata normal logo após extração...........................Útero de rata ovariectomizada logo após extração.............24 ....... é produzido principalmente pelos testículos. A testosterona estimula o desenvolvimento e o crescimento dos órgãos reprodutores masculinos. bem como o aparecimento das características secundárias masculinas. além de desempenhar importante papel anabólico no organismo. A atividade biológica é realizada pelos 2% de testosterona-livre. para tornar-se disponível quando necessária. e manter a viabilidade das glândulas sexuais acessórias.39 Casquero sugeriu que em camundongos após a castração não havia quantidade suficiente de andrógenos na circulação para desempenhar as funções desse hormônio. sendo que 60% está unida a uma glicoproteína hepática.43 O hormônio hipotalâmico de liberação de gonadotropinas (GnRH) atua em receptor específico na membrana das células gonadotróficas da hipófise e estimula a liberação de hormônio luteinizante . que depois de passar pelas etapas de pregnolona e androstenediona. a testosterona. que é o andrógeno ativo nos tecidos. chamada globulina ligadora de hormônios sexuais ou SHBG (sex hormone binding globulin) e 38 % está ligada a albumina. A secreção de hormônio luteinizante é controlada pela retroalimentação negativa dos esteróides gonadais no hipotálamo e na hipófise. 43 As células de Leydig testiculares secretam mais de 95 % do total da testosterona circulante. como aumento da massa protéica e elevação da taxa metabólica. presente nos testículos. A enzima 5-alfa redutase. dá lugar a pequenas quantidades de estradiol (estrogênio) e hormônios virilizantes. 38 . metaboliza a testosterona para diidrotestosterona. Essa produção ocorre pela estimulação das células de Leydig pelos hormônios hipofisários luteinizantes (LH) e folículo estimulante (FSH). A testosterona também pode ser aromatizada e transformar-se em estradiol. como a testosterona. Aproximadamente 98% da testosterona circulante está ligada a proteínas plasmáticas. a espermatogênese e a esteroidogênese. Tanto a testosterona quanto o estradiol provocam essa inibição.LH . O papel principal do LH é estimular as células de Leydig a produzirem testosterona. sendo o restante é produzido pelas células da zona reticulada das glândulas suprarenais. que é outro metabólito ativo. Os andrógenos são derivados do colesterol.e hormônio folículo estimulante – FSH – que regulam o crescimento testicular.7 INTRODUÇÃO O principal hormônio sexual masculino. porém devido às suas complexidades. causada. osteócitos e nas células osteoprogenitoras da medula óssea sugere efeito direto desse hormônio sobre o osso. os hormônios sexuais femininos. maior risco de osteoporose e de doenças cardíacas. tais como disfunção sexual. de acordo com Geary e cols. além de quadros infecciosos pélvicos graves com comprometimento funcional dos ovários. Assim. redução das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e aumento na deposição de gordura (WONG et al. o consumo de energia será menor e os animais terão aumento de peso. Os efeitos dos esteróides sexuais femininos vêm sendo pesquisados na literatura. A menopausa é ocasiona suspensão irreversível da função ovariana. na ovariectomia. 1998). tendo em vista que o estrogênio aumenta o consumo energético e. Vários trabalhos descreveram perda da função ovariana devido a procedimentos cirúrgicos. A falta desse hormônio leva a alterações no perfil lipídico. 43 Os ovários produzem o estrogênio e a progesterona. ainda não há consenso sobre a totalidade das funções ovarianas. Por outro lado. aumenta os riscos do desenvolvimento da osteoporose. entre outros. A progesterona relaciona-se com a preparação do endométrio uterino na nidação. há diminuição da forma ativa da vitamina D. (1999). Na deficiência de estrógeno. perda da libido. conforme foi sugerido por Guyard e cols. O estrogênio é responsável pelo desenvolvimento das características sexuais primárias e secundárias na mulher. osteopenia (precursora da osteoporose). Os hormônios sexuais femininos atuam na remodelação óssea por mecanismos ainda não totalmente esclarecidos. A privação dos hormônios ovarianos acarreta distúrbios endócrinos e funcionais. espera-se menor formação da proteína ligante de cálcio. se houver a privação estrogênica. por exemplo.8 A redução no padrão de secreção da testosterona. com declínio da secreção estrogênica. O resultado disso é a hipocalcemia. o que leva a uma redução dos hormônios sexuais femininos. radioterápicos e quimioterápicos. causando uma série de alterações no corpo da mulher. diminui o peso corporal. que necessitam de maiores estudos sobre as diversas interações endócrinas com o metabolismo corpóreo. A presença de receptores para o estrógeno nos osteoblastos. o que diminui sua absorção intestinal. pelo hipogonadismo. em particular. (1991). 42 O ganho ponderal das ratas ovariectomizadas pode estar relacionado com a privação dos hormônios ovarianos. aumento das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). como conseqüência. níveis alterados de lipoproteínas. Portanto. 36 A menopausa é caracterizada por uma involução dos ovários. ratas . obesidade e hipertensão arterial. que está envolvida no metabolismo de colesterol HDL.2000. A fosfatase alcalina hidrolisa o pirofosfato a fosfato inorgânico (PPi→2P) e estimula . MILLER e cols.19 diminuindo a atividade da lipoproteína lípase (LPL). maior ingestão e consequente ganho de massa corpórea. JAUBERT e cols. Os receptores de estrógenos e andrógenos são expressos em préadipócitos e adipócitos de ratos (PEDERSEN e cols. 1991. 2000). enquanto animais que recebem progesterona são até mais magros. 1995. Sendo assim.34 O receptor α para o estrogênio é o responsável pela modulação da lipogênese no tecido adiposo. 2 O papel inequívoco do estrogênio na regulação da gordura corporal foi confirmado em estudos com camundongos deficientes do receptor α de estrogênio (ER-α) ou da aromatase (Aro). Isso mantém sua integridade estrutural e a homeostasia dependentes do equilíbrio entre os processos anabólico (aposição) e catabólico (reabsorção) 24 . enzima responsável pela biossíntese de estrogênio. Nestas células. 19. Já a fosfatase Alcalina Óssea (FAOS) é um marcador bioquímico do metabolismo ósseo. 1995) que pré-adipócitos e adipócitos são células-alvo para os hormônios sexuais. 10. A estimulação dos receptores β-estrogênicos leva à inibição da lipase hepática. o que causaria diminuição da saciedade 28. 1990).25 A deficiência de estrogênio pode estar relacionada à diminuição de receptores de leptina no hipotálamo. 2001).30. A perda desse equilíbrio altera a matriz e a mineralização ósseas ósseas (BLAND. há também possibilidade de diminuição do gasto energético em fêmeas com deficiência de estrogênio. sugerindo (DIEUDONNE e cols. presente no fígado.9 ovariectomizadas tratadas com estradiol engordam menos. DIEUDONNE e cols. os números de receptores de estrógenos e andrógenos são variáveis de acordo com a origem anatômica. 15 O estrogênio também age sobre o receptor β-estrogênico. O tecido adiposo é responsivo ao estrogênio e expressa os receptores α e β para este hormônio em humanos e roedores.31. O osso é um tecido metabolicamente ativo que está em constante renovação. fato que facilitaria o ganho de massa corpórea 37 Outros trabalhos realizados em fêmeas ovariectomizadas. a estimulação do receptor α provoca a redução do acúmulo de gordura. ocasionando seu incremento. Por outro lado. 1995) e humanos (MIZUTANI e cols. Os efeitos biológicos dos hormônios esteróides são principalmente mediados por seus receptores específicos.. enzima que regula a captação de lipídios pelos adipócitos. que apresentam aumento do tecido adiposo branco. mostraram que o 17βestradiol produziu um efeito positivo sobre a capacidade proliferativa de pré-adipócitos subcutâneos. mas não de parametriais (DIEUDONNE e cols. GU et al. 1994. na obstrução extra-hepática (cálculo vesical. A doença de Paget talvez seja. Ambos os andrógenos e estrógenos inibem a degradação óssea diminuindo a produção de interleucina-6 em células do estroma da medula óssea. Ele atua no esqueleto aumentando sua formação. atua como quimiocina para osteoblasto e está envolvido na indução e reparação óssea. após a ovariectomia. foram comprovados que ambos os receptores. Discreto ou moderados aumentos podem ser observados durante a gravidez. Isso ressalta a importância do TGFβ no metabolismo ósseo. foi constatado que os osteoblastos são capazes de transformar androgênios em estrogênios por meio da aromatase. 35 . Dentro da célula o fosfato estimula a produção de osteopontina e produção de hidroxiapatita (mineralização). raquitismo. Apesar de os andrógenos terem efeitos diretos sobre osteoblastos cultivados. câncer de cabeça do pâncreas). as elevações são encontradas. estão presentes nos osteoblastos do sexo masculino.19 Estudos demonstraram também que os osteoblastos produzem TGFβ (Fator de transformação de crescimento β) e sua síntese é aumentada por andrógenos.10 sua entrada na célula do osso. Níveis elevados de fosfatase alcalina são encontrados no sarcoma osteogênico. tanto de machos quanto de fêmeas. Discretos aumentos se verificam na osteomalácia. inibindo sua reabsorção e formação de osteoclastos. camundongos machos e fêmeas knockout para receptores de estrogênios podem ter uma diminuição da densidade óssea. Além disso. Um estudo similar em ratas fêmeas comprovou que. de estrógeno e andrógenos. a doença óssea que apresente as maiores atividades de fosfatase alcalina. hiperparatireoidismo.45 Acredita-se que nos machos a ação dos androgênios sobre o osso pode depender de aromatização de andrógenos em estrógenos. Foi notada que a perda de osso esponjoso está relacionada com a deficiência de testosterona. fraturas e durante o crescimento ósseo. TGFβ está presente na matriz óssea e é liberado na sua reabsorção. In vitro. especialmente naquelas que evoluem com quadro de osteólise. Foi descoberto que tanto um homem com uma deficiência de receptores de estrógeno e outro homem com deficiência de aromatase terão retardado no crescimento do esqueleto e osteopenia. 45 O aumento da fosfatase alcalina encontra-se presente em várias enfermidades ósseas. com níveis 10 a 25 vezes acima dos limites superiores dos valores de referência. e essa redução foi prevenida com a administração de 17β-estradiol. Nas enfermidades hepatobiliares. sendo essa fosfatase de origem placentária. predominantemente. a concentração de TGFβ de extratos ósseos reduziu em torno de 50%. .. osteopontina. Na deficiência dos esteróides sexuais. pelo menos em algum momento da deficiência dos hormônios sexuais. a forma ativa da vitamina D. McClun et al. Ele aumenta a diferenciação dos osteoblastos e exerce efeito estimulatório sobre a síntese e mineralização da matriz óssea. 36 O estrógeno possui ação insulinotrópica (GONZALEZ et al. Dessa forma.11 Os hormônios sexuais femininos atuam na remodelação óssea por mecanismos ainda não totalmente esclarecidos. 2002). Logo. GONZALEZ et al. ativação das vias ligadas à ação insulínica. A ação do 17β-estradiol em promove um aumento na sensibilidade à insulina. 2004). 2001. há diminuição dos receptores da vitamina D no intestino e menor conversão renal do 25-hidroxicolecalciferol em 1. fica evidente a participação dos hormônios ovarianos na regulação da homeostasia glicêmica. translocação de transportadores de glicose GLUT4 potencializando a captação da hexose. A presença de receptores para o estrógeno nos osteoblastos. já que esse hormônio tem a capacidade de ativar a enzima glicogênio sintetase (BECKET et al. osteócitos e nas células osteoprogenitoras da medula óssea sugere efeito direto desse hormônio sobre o osso (Gaumet et al 2000). na ovariectomia. a diminuição da massa óssea também parece ser decorrente da redução da absorção intestinal do cálcio.. 2002). a expressão dos genes que codificam o colágeno tipo I.. 36 Acredita-se também que o estrógeno iniba a ação do PTH.. Por ser o cálcio o principal regulador da atividade da paratireóide. osteocalcina e osteonectina. convergindo para a formação das reservas de glicogênio (Campbell e Febraio. modulando a secreção de insulina e a população de receptores dos tecido-alvo (BURT-PICHAT et al.25 diidroxicolecalciferol (D3). O resultado disso é a hipocalcemia.. pois algum tempo depois de instalada a hipocalcemia na ovariectomia há pronta compensação dos valores plasmáticos de cálcio. Em vista disso. a fosfatase alcalina. 1972). é . 2002. Na deficiência de estrógeno. Assim o estrógeno influencia na homeostasia glicêmica indiretamente. Há uma ação direta do estrógeno sobre a mucosa intestinal e uma ação indireta. na hipocalcemia há aumento da secreção de PTH e conseqüente aumento da reabsorção óssea para restabelecimento da isocalcemia. mediada pela vitamina D. De fato é isso que parece ocorrer. principalmente com relação à enzima glicogênio sintetase. o que diminui sua absorção intestinal. espera-se menor formação da proteína ligante de cálcio. sugerindo que o aumento da reabsorção óssea na ovariectomia também seja mediado pelo PTH (ORIOMO et al. nos osteoblastos. gerando mudanças expressivas na sensibilidade das células beta pancreáticas. 2006). O estrógeno regula. O estrógeno parece inibir indiretamente a reabsorção óssea. assim como menor reserva de glicogênio muscular. estudos da integração funcionais entrem a molécula da insulina e o estradiol. A performance muscular é um importante determinante da capacidade funcional da musculatura esquelética. assim. ou carência do estrógeno no organismo das ratas ovariectomizadas provoca um aumento da glicemia plasmática.. 1999..12 possível inferir que a falta. uma vez que. tem sido relatado redução na força muscular em mulheres menopausadas. PATRONE et al. reforçam a importância do estradiol para o equilíbrio energético das fibras musculares. 2006) . (SKELTON et al. .13 OBJETIVOS Avaliar as alterações morfofisiológicas em ratos Wistar submetidos a ovariectomia e orquiectomia. continha 8 ratas. Deve-se colocar o fluido retirado da rata em uma lâmina de vidro. não possuindo condições de morder ou ferir o membro do grupo que esteja manipulando o animal no momento. solução salina fisiológica. era composto de 8 ratas. em decúbito lateral e realizar a tricotomia na região dorsal entre o rebordo costal inferior e a coxa. Material e técnica da ovariectomia Material: instrumental cirúrgico. se obter a fase do ciclo estral. microscópio óptico. monitorando a função respiratória para evitar depressão acentuada. Técnica: anestesiar a rata com éter ou tiopental (0. Segurar a rata. Antes de qualquer procedimento as ratas devem ser pesadas e a partir da coleta e observação do esfregaço vaginal. É importante que os procedimentos de pesagem e identificação da fase do ciclo estral da rata sejam feitos todos os dias. e por último observá-la em um microscópio óptico em aumento médio. de uma maneira da qual ela fique de decúbito dorsal. previamente lavado com água destilada e de calibre adequado para ser usado com esses animais. lavada e sem gordura.1 ml para cada 100g de peso corporal). anestésico (éter ou tiopental).14 MATERIAIS E MÉTODOS OVARIECTOMIA As ratas foram separadas em dois grupos. na vaginal da rata. Em seguida deve ser colocada em uma mesa cirúrgica. colocando nele um pequeno volume de soro fisiológico. Material e técnica do esfregaço vaginal em ratas: Material: conta-gotas. Fazse a incisão de aproximadamente três centímetros na pele e tecido celular subcutâneo a cerca de um centímetro lateralmente à linha mediana. Introduzir a ponta do conta-gotas. Técnica: prepara-se um conta-gotas. Divulsionar a parede muscular até ter acesso a . placa de cortiça. lâmina de vidro. Esse procedimento deve ser feito em todas as ratas. Partindo desse ponto deve ser identificada a fase do ciclo estral da rata a partir dos dados apresentados abaixo. O grupo ovariectomizado. fazendo a assepsia desta região com PVPI. as quais foram submetidas aos mesmos procedimentos. contendo uma pequena quantidade de soro fisiológico. polivinil-pirrolidona-iodo (povidine). liberando o soro e depois sugando juntamente com o fluido vaginal. porém não houve a retirada dos ovários. as quais foram submetidas aos procedimentos com a retirada dos ovários. O grupo controle. controle e ovariectomizado. os animais foram sacrificados por decapitação (após 12 h de jejum). Após esse procedimento. Encerrada a retirada do segundo ovário. uma incisão mediana anterior do escroto. foram submetidas à falsa-ovariectomia. Se os testículos não fossem encontrados na bolsa escrotal. suturam-se. localizou-se os testículos na bolsa escrotal. Os testículos e os epidídimos foram removidos e a bolsa escrotal foi suturada. em seguida. portanto. Repetir todo o procedimento contralateralmente para a retirada do segundo ovário. O sangue total foi coletado para posteriores análises bioquímicas. ORQUIECTOMIA Os animais foram anestesiados com tiopental (0. porém seus testículos não foram removidos. Posteriormente. As ratas do grupo controle tiveram somente seus ovários identificados e expostos cirurgicamente. Esses ratos foram estudados na mesma época pós-operatória dos ratos gonadectomizados. além da movimentação voluntária dos ratos. abertura da túnica vaginal e exteriorização dos testículos. . Avaliação após sacrifício Após oito meses do procedimento cirúrgico. Essas ratas. trazendo os testículos para a bolsa escrotal. a pele. recolocar o útero na cavidade abdominal suturando a parede muscular e. Faz-se então. com as patas presas na mesa. Os funículos espermáticos foram ligados com fio de seda e seccionados. com vista a detectar o nível da anestesia e possíveis complicações anestésicas. com fio cirúrgico os planos mais profundos e por fim a pele do escroto. em decúbito ventral. Durante todo o período de anestesia. foram observadas as freqüências cardíaca e respiratória. sendo a seguir reposicionados para posterior sutura da musculatura e pele previamente excisadas.15 cavidade abdominal. Com o animal na mesa cirúrgica. seccionando entre a ligadura e o ovário. Todos os ratos dos grupos controle submetidos à gonadectomia fictícia foram submetidos ao mesmo procedimento cirúrgico feito nos ratos castrados. Alguns órgãos foram coletados e pesados. deveria-se pressionar o abdome do animal com os dedos. repetir a assepsia e mantê-la durante todo o experimento.1 ml para cada 100g de peso corporal). localizando o ovário em meio a uma massa gordurosa. A retirada do ovário deve ser realizada após ligadura da extremidade da tuba uterina. A existência de modificações de peso corpóreo influenciadas pelos níveis de testosterona. independente do tempo de sua realização. em machos Peso Corporal A diminuição acentuada dos níveis séricos de testosterona implica em várias alterações na composição corporal. A orquiectomia bilateral contribui para o menor ganho ponderal em ratos.16 ANÁLISE DOS RESULTADOS Testosterona livre A orquiectomia bilateral reduz abruptamente os níveis de testosterona circulante (Gráfico 1). Gráfico 1 – Testosterona livre. Outras indicações de orquiectomia são trauma testicular grave. menos densa (Gráfico 2). sendo por isso uma opção no tratamento do adenocarcinoma avançado de próstata.Peso corporal. como diminuição da massa muscular e aumento da massa gordurosa. torção testicular prolongada e orquite séptica grave e refratária a tratamento conservador. Gráfico 2 . neoplasia testicular e epididimal. ainda é um assunto controverso. em machos . Os ratos orquiectomizados obtiveram menor ganho ponderal em relação aos não orquiectomizados. neste trabalho.17 Espessura do córtex da Adrenal A histoarquitetura da zona reticular do córtex da glândula supra-renal foi semelhante em ambos os grupos. De acordo com a literatura. Quanto à espessura do córtex adrenal. praticamente não foi alterada após a castração (Gráfico 4). mas detectaram redução proporcional da zona reticular em relação às demais zonas corticais. em animais com hipogonadismo. à semelhança de pacientes diabéticos com aumento da resistência à insulina. Cabe estudar essa relação por meio de curva . A glicemia dos ratos. Gráfico 3 – Espessura do córtex adrenal. as espessuras das camadas corticais da adrenal não se modificaram após a orquiectomia. também não encontraram diferença na espessura total do córtex dessa glândula após hipogonadismo. mediado por alterações da composição corporal. especialmente acúmulo de gordura visceral. e Parker et al. apenas esse dado é insuficiente para estabelecer uma relação definitiva entre o hipogonadismo masculino e a glicemia. em indivíduos falecidos por trauma. Considerando que a testosterona é produzida nos testículos e nas adrenais. a orquiectomia bilateral não gerou hipertrofia compensadora da glândula supra-renal na ausência do hormônio testicular masculino (Gráfico 3).. No entanto. é necessário esclarecer se a glândula adrenal assume papel compensatório endócrino após orquiectomia. o teste t de Student não encontrou diferença significativa entre os grupos. Cherry et al. Smith et al encontraram hiperinsulinemia com glicemia normal em homens com câncer de próstata castrados. a redução da testosterona livre pode relacionar-se com alterações na morfologia da glândula adrenal. Logo. neste trabalho. No entanto. em machos Glicemia O tratamento anti-androgênico pode afetar o metabolismo da glicose. em machos Fosfatase alcalina Tanto no grupo orquiectomizado quanto no ovariectomizado observou-se diminuição dos níveis séricos de fosfatase alcalina. A quantidade de frutose presente nas vesículas é reduzida para metade no prazo de 24h da castração e esse açúcar não é detectável após alguns dias. hemoglobina glicosada. Dessa forma. Na ausência de testosterona e estrogênio . O peso das vesículas seminais cai imediatamente após castração. a falta de andrógeno (testosterona) nos ratos induz atresia das vesículas seminais (Gráfico 5).18 glicêmica. Após a castração de microscopia eletrônica revela que em vesícula seminal o volume do epitélio seja reduzido progressivamente e do retículo endoplasmático e aparelho de Golgi tornam-se menos bem organizados e visíveis. pois os hormônios androgênicos agem desenvolvendo e mantendo uma função elevada da vesícula seminal. Gráfico 5 – Vesícula seminal. Gráfico 4 – Glicemia. em machos Vesícula Seminal Os ratos castrados sem reposição hormonal tiveram suas vesículas seminais extremamente diminuídas. níveis de insulina sérica ou mesmo utilizar outro modelo animal como Ajayi et al que encontraram redução da glicemia de ratos diabéticos castrados. Essas reduções indicam possível aumento na excreção destes pelo rim. de menor suprimento celular de fosfato (Gráfico 6 e 7).19 ocorre predomínio da atividade reabsortiva osteoclástica e diminuição da mineralização da matriz óssea necessitando. em fêmeas Gráfico 10 – Fósforo. em fêmeas Gráfico 9 – Cálcio. em machos Fósforo e Cálcio No grupo ovariectomizado observou-se diminuição dos níveis séricos de cálcio e fósforo. em fêmeas Gráfico 7 – Fosfatase alcalina. mas a diminuição do nível sérico de cálcio não foi expressiva (Gráficos 8-11). ocorreu a diminuição do nível sérico de fósforo. Gráfico 8 – Fósforo. assim. em machos Gráfico 11 – Cálcio. já no grupo orquiectomizado. em machos . Gráfico 6 – Fosfatase alcalina. uma vez que esse produz uma quantidade mínima do estradiol (Gráfico 16). Gráfico 12 – Densidade óssea da vértebra. respectivamente. a retirada de tal órgão. A pequena concentração desse hormônio ainda presente no plasma deve-se ao córtex adrenal.20 Densidade óssea da vértebra e do fêmur Tanto no grupo orquiectomizado quanto no ovariectomizado observou-se diminuição da densidade óssea da vértebra e do fêmur devido ao incremento da atividade osteoclástica na ausência de testosterona e estrogênio. O estradiol consiste em um hormônio da família dos estrógenos e a produção de ambos se dá pelos ovários. .Densidade óssea da vértebra. em machos Gráfico 14 . faz com que a produção do estradiol seja minimizada. em fêmeas Estradiol Observa-se uma grande variação de estradiol após a ovariectomia das ratas. Dessa forma. em fêmeas Gráfico 15 – Densidade óssea do fêmur. A diminuição da densidade é mais evidente na vértebra em comparação ao fêmur devido à maior presença de osso esponjoso na primeira associado ainda pela maior quantidade de osso compacto no último (Gráficos 12-15). mediante a ovariectemia. em machos Gráfico 13 – Densidade óssea do fêmur. o ganho de peso corporal (Gráfico 18). em fêmeas Gordura retroperitoneal A gordura retroperitonial pose ser o reflexo do aumento do peso. em fêmeas Peso corporal O resultado mostra que o peso corporal das ratas que sofreram ovariectomia teve certo aumento.21 Gráfico 16 – Estradiol. contrastando com uma relativa constância no peso corporal da rata controle. Como o estrógeno não é mais produzido. e dessa forma. uma vez que a análise desse acúmulo de gordura é uma forma de verificar a massa de tecido adiposo no corpo. responsável pela inibição da lipase hepática. O procedimento da retirada dessa gordura no peritônio é a forma mais fácil de se quantificar. A falta de estimulo ao receptor β-estrogênico. . há uma acúmulo de gordura. Gráfico 17 – Peso corporal. proporcionalmente. os receptores alfa para o hormônio não são mais estimulados. aumentando ainda mais o acúmulo de gordura corporal (Gráfico 17). altera o metabolismo do colesterol. translocação de transportadores de glicose GLUT potencializando a captação da hexose. em fêmeas Glicemia Como o estrógeno possui ação insulinotrópica. Em vista disso. é possível inferir que a falta. modulando a secreção de insulina e a população de receptores dos tecidos-alvos.22 Gráfico 18 – Gordura retroperitoneal. ele gera mudanças expressivas na sensibilidade das células beta pancreáticas. A ação do 17β-estradiol em promove um aumento na sensibilidade à insulina. assim como menor reserva de glicogênio muscular (Gráfico 19). com a retirada dos ovários. o estrógeno influencia na homeostasia glicêmica indiretamente. ou carência do estrógeno no organismo das ratas ovariectomizadas provoca um aumento da glicemia plasmática. Dessa forma. ativação das vias ligadas à ação insulínica. em fêmeas Peso do útero O estrógeno é responsável por estimular o crescimento das células estromais e das glândulas do endométrio. Gráfico 19 – Glicemia. Assim. a sua produção no . já que esse hormônio tem a capacidade de ativar a enzima glicogênio sintetase. principalmente com relação à enzima glicogênio sintetase. convergindo para a formação das reservas de glicogênio. 23 organismo cessa. redução e do volume e peso do útero em comparação com as ratas controle (Gráfico 20). conseqüentemente. Gráfico 21 – Espessura do endométrio. em fêmeas Espessura do endométrio No grupo ovariectomizado observou-se a diminuição da espessura endometrial (como esperado). Assim. em fêmeas . já que não ocorrem proliferação e diferenciação das células na ausência de estrogênio e progesterona (Gráfico 21). Gráfico 20 – Peso corporal. a carência desse hormônio no organismo promoveu uma gradativa involução do endométrio e. Fig. estimula o fluxo sanguíneo uterino para o recebimento do óvulo. Útero de rata normal logo após extração. Ainda. além de equilibrar os níveis de gordura no sangue e de exercer o controle do colesterol . além dos cornos e do peso do útero daquelas. observada pelos estudos histomorfológicos. em relação a estas. Promove o crescimento do útero durante a fase de amadurecimento sexual – puberdade – com aumentos acentuados do estroma endometrial e das glândulas do endométrio uterino. . devido à consequente inibição na produção dos hormônios sexuais – estrógeno e progesterona – responsáveis pelo estímulo e funcionamento normal deste órgão. Há evidências da atuação deste hormônio na prevenção de danos musculares. promove alterações secretoras e o espessamento do endométrio uterino na preparação para a nidação do óvulo devidamente fecundado e prepara as glândulas mamárias para a amamentação.HDL/LDL. vários estudos histomorfológicos comparativos realizados em ratas Wistar ovariectomizadas (bilateralmente) e não ovariectomizadas deixam claro que a espessura do endométrio uterino. percebe-se que a manobra cirúrgica da ovariectomia bilateral está intimamente relacionada à atrofia uterina.24 DISCUSSÃO Aspecto do útero das ratas ovariectomizadas Quanto ao aspecto do útero das ratas.40 Fig. 27. Útero de rata ovariectomizada logo após extração. 27. 22 Com efeito. 22 A progesterona. diminui a frequência e a intensidade das contrações desse órgão e tem influência na prevenção da osteoporose. apresentam características atróficas.40 A principal função do estrógeno consiste em determinar o crescimento e proliferação celular de tecidos e órgãos sexuais. 1. 2. por sua vez. além de outros tecidos relacionados com a reprodução. notou-se a necessidade da presença de andrógenos .Estes medeiam a função da testosterona no comportamento sexual.20 O comportamento copulador. ultimamente. têm apresentado certa limitação em relação ao funcionamento ótimo do organismo de ratos não ovariectomizados ou orquiectomizados. 7. exibindo um tipo de feedback neuroendócrino. a dosagem administrada. ou ainda. em 17-betaestradiol (por aromatização) ou em dihidrotestosterona (DHT. Temse observado também. respectivamente. secretada pelas células de Leydig dos testículos e metabolizado nas células-alvo. têm produzido resultados mais significativos em relação às hiperdosagens ou hipodosagens. 43 Comportamento sexual do macho Em relação ao desenvolvimento do comportamento sexual dos machos. e prostática. mesmo que parciais. em ratos. pela 5α-redutase). tem surtido efeito significativo na correção dos efeitos causados pela ovariectomia e orquiectomia em fêmeas e machos. sintéticos – usados nestes experimentos. pode maximizar os benefícios e limitar os efeitos colaterais encontrados em TRH. eleva os níveis plasmáticos de testosterona e LH em ratos do sexo masculino. recuperação das funções glandulares destes órgãos. Não obstante. 21 Os resultados obtidos em pesquisas com ratas ovariectomizadas e ratos orquiectomizados. o intervalo de tempo entre cada aplicação hormonal e a origem dos hormônios – geralmente. ainda. bem como a cópula prevista. parece influenciar efetivamente a eficácia deste tipo de terapia. No entanto.25 Terapia de reposição hormonal A Terapia de Reposição Hormonal (TRH). 32 As dosagens dos hormônios (estrógeno e progesterona em fêmeas e testosterona em machos) administrados nos estudos com TRH – em animais que tiveram suas gônadas removidas – próximas às secretas fisiologicamente em ratos com gônadas íntegras. quando comparada à exposição constante a eles. 3. desempenho. O principal andrógeno é a testosterona. a readaptação da homeostase do ciclo hormonal relacionada à sua privação provisória. os hormônios sintéticos. que a administração dos hormônios com intervalos entre uma dose e outra.20. em ratas. Observa-se. mais comumente utilizados neste tipo de estudo. Estes contribuem para motivação. têm mostrado uma reversão dos processos de atrofia uterina. são necessários e suficientes para manter a cópula.24 . não tem sido completa. 21 Especula-se que esteja havendo algum grau de incompatibilidade desses hormônios sintéticos com seus receptores nos organismos dos animais estudados. em ratos Wistar. Mostra várias montagens e intromissões antes da ejaculação. um efeito facilmente revertido. 12. Uma possibilidade é discutida por Giuliano et al (1993) em que propõe que o local de ação do andrógeno ação é o gânglio pélvico regulando a resposta erétil. como o órgãos acessório de reprodução.23 Foi demonstrado por Rowena et al que o Vcsa1 (variable coding sequence A1) modula a função erétil. Abaixo dessas concentrações. 5. bem como a retomada do acoplamento após a pausa ejaculatória.23 Não está claro por que a função sexual e. e de diminuir a latência para o início do acasalamento. incluindo a ereção. são estimuladas por . e todos estes eventos ocorre recorrentemente em tal maneira que um macho pode alcançar diversos eventos ejaculatório em um único encontro sexual.26 O aumento nos níveis de testosterona é mais acentuado em machos sexualmente ativos do quem em machos inativos. assim. mas o mesmo receptor não precisa necessariamente estar envolvido na resposta aos aumentos e diminuição dos andrógenos. pelo tratamento com de testosterona.Os efeitos androgênicos sobre o comportamento é predominantemente no sentido de aumentar a probabilidade de que um macho responda a uma fêmea em cio dando início a copula. 17. No entanto. em particular função erétil pode ocorrer com um limite mais baixo de testosterona do que os necessários para a função fisiológica de outros tecidos-alvos. 12. No entanto.16.6 A partir dos estudos do comportamento copulatório é bem sabido que a ocorrência de ejaculação em ratos machos desaparece gradualmente após a castração. 20. o desaparecimento taxa de ejaculações após a castração. Durante este período uma série de mudanças ocorre no comportamento do animal incluindo diminuição da pela testoterona. O aumento na frequência da ejaculação eleva a concentração plasmática da testosterona.6 Os receptores para o feedback estão localizados no hipotálamo e na hipófise anterior.16 O comportamento sexual de ratos machos segue um padrão estereotipado. o significado fisiológico de tamanha elevação nos níveis de testosterona associada ao contato heterossexual não é totalmente conhecido. Hart mostrou que certos reflexos genitais. sendo sua expressão no tecido muscular liso controlada testosterona em ratos com medula seccionada. a função erétil é mantida por uma vasta gama de níveis de testosterona sistêmica que pode ser tão baixa quanto 10% a 12% das concentrações plasmáticas normais fisiológicas. segue de perto o de intromissões em que a ejaculação não será alcançada pela falta de estímulos adequados. ou impedimento. a função erétil é significativamente e positivamente correlacionada com os níveis de testosterona no plasma de forma dose-dependente. Concentrações plasmáticas das gonadotrofinas Em machos a função reprodutora dos túbulos seminíferos e função endócrina das células de Leydig são controladas pela hipófise anterior. ao aumentar a taxa sanguínea de andrógenos por maior secreção testicular.17 Os androgênios por sua vez ligam-se aos receptores androgênicos hipotalâmicos. A função gonadotrófica da adeno-hipófise é controlada pelo hipotálamo. através das gonadrotofinas FSH para o epitélio germinativo e LH para as células as células de Leydig. fosfodiesterase. através do GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina). e aumento da apoptose. apresenta-se aumento da secreção do GnRH. As glândulas sexuais acessórias mostram mudanças regressivas e são marcadamente atrófica dentro de dias.16 Concluímos que com a remoção de ambos os testículos. no entanto. 12. interferindo na função na erétil. pela ausência do gameta. como demonstrado em ratos orquiectomizados que não mudaram padrão de comportamento mesmo após a adrenalectomia. Isso ocorre porque a gônada masculina é responsável pela secreção de hormônios androgênico e produção de espermatozóides.27 freqüência de intromissão e latência da ejaculação. Algumas das mudanças bioquímicas que se acredita terem um grande impacto na fisiologia da ereção são uma redução da enzima óxido nítrico sintase.7. sendo o principal a testoterona.12 O fato de ocorrer produção de androgênios pela glândula adrenal não compensa a perda de androgênios testiculares. A testoterona no plasma é indetectável dentro de 24 horas após a castração. com conseqüente aumento de FSH e LH por falta de inibição ao nível hipotalâmico. 6.17 . produz-se uma redução na secreção de GnRH e de gonadotrofinas por feedback negativo.20 A privação de testosterona tem um impacto negativo forte sobre o tecido peniano causando um conjunto diversificado de alterações na bioquímica. 12. ou por administração exógena. havendo redução da concentração sanguínea de andrógenos como ocorre na castração.16. podendo ser mantido por um determinado tempo ainda. como também somem os efeitos sexuais e metabólicos produzidos pelos hormônios andrógenos. estrutural e nível fisiológico. Deste modo. Este estimula a liberação do FSH e LH da hipófise que age sobre as estruturas testiculares. 12. desaparecem as funções reprodutivas do macho. Ocorre também diminuição da expressão Vcsa-1. afetando o músculo liso. o comportamento sexual diminui gradualmente. Por outro lado. deprimindo do desta maneira a liberação de GnRH. e no corpo lúteo. 3. quando pequenas concentrações de hormônios sexuais podem inibir poderosamente o sistema hipotálamo–hipófise. Assim como em machos castrados.7. dependendo da fase do ciclo quando a cirurgia foi realizada. com aumento de LH.17 Esse aumento significativo das gonadotrofinas foi observado por Goldman et al em ratos recém-nascidos em um dia após a castração. produzindo-se maior estimulação gonadal e sexual. atua também nas células granulosas dos folículos mais desenvolvidos. promovendo sua diferenciação e a secreção de hormônios esteroidais. 13. A sensibilidade supressora diminui na vida adulta. fêmeas que sofreram ovariectomia também apresentarão altos níveis de FSH e LH por falta de inibição ao nível hipotalâmico.13 Sugere-se que este aumento deva-se a um sistema de feedback mais sensível em animais mais jovens. períodos com baixa concentração de estrógeno baixo. a ação de feedback positivo (anterior a ovulação) parece ocorrer preferencialmente na hipófise. 12. mostrou uma comparativamente uma resposta rápida. indicando uma resposta sensível e presente desde o nascimento. aumentando a secreção de GnRH e gonadotrofinas. Foi encontrada também uma diferença entre os sexos no que diz respeito ao tempo necessário para o aumento das gonadotrofinas após a castração/ovarariectomia. encontraram diferentes respostas à ovariectomia. aumentando o tamanho destas células.13 Tapper et al. Eldrige et al encontrou uma resposta significativa somente após24-48 h. 7. este atraso na resposta do LH parece aumentar com a idade. Fases do ciclo com níveis mais altos de estrogênio mostraram aumento muito lento LH após a ovariectomia. o LH age nas células tecais e nas células intersticiais.7. relataram um aumento significativo no de FSH e LH no plasma 8 h após a ovariectomia de ratos aos 21 dias de idade. Por outro lado.17 O FSH estimula o desenvolvimento do folículo. 12. promovendo a ovulação e luteinização de células que foram previamente expostas as FSH.13 Além disso. desencadeando a resposta de feedback negativo. Notou-se um tempo de resposta muito maior em ratas adultas que machos para o LH. 3. um regime operante através de feedback positivo. com conseqüente produção de estradiol. Swerdloff et al.13 . A ação de dos estrogênios.28 Em fêmeas. parece dar-se ao nível do hipotálamo como da hipófise. . quanto fêmeas ovariectomizadas tiveram alterações morfofisiológicas. no entanto. estrogênio e progesterona) na regulação da homeostasia do organismo e no desenvolvimento e manutenção dos aparelhos reprodutivos. Além disso. pode-se concluir que tanto machos orquiectomizados. foi possível elucidar o papel dos hormônios esteróides (testosterona. para certos parâmetros foram mais expressivos para uns do que para outros. imprescindíveis na perpetuação da espécie.29 CONCLUSÕES Após a discussão e análise dos resultados. N. Tar M.. Tong Y. 2. Casquero AC. Universidade Estadual de Campinas. Ashiru OA. Foote RH On the negative feedback regulation of gonadotropins in castrate and intact cattle with comparison of two FSH radioimmunoassays. McComb. 2005 9. Exp Biol Med. Mol Cell Endocrinol. Anderson JW. 11-22. Role of estrogens in adipocyte development and function. 4. Katz LS. Davies KP Testosterone regulates erectile function and Vcsa1 expression in the corpora of rats. Zhang X.229(11):1127-35. A A . Amies Role of dihydrotestosterone in the control of sexual behaviour on castrated male Journal of Reproduction and Fertility (1991) (1991) 93 9-17 sheep 12. Blake CA Effects of ovariectomy. 8. 1. 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Report "Ovariectomia e Orquiectomia Bilateral Em Ratos Wistar"