Seccion 1919/11/10 17:45 Página 1697 Terreno de la oncología pediátrica 1697 SECCIÓN 19. ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA 19.1 Terreno de la oncología pediátrica L. Sierrasesúmaga Cada año, en Europa y en general en los países desarrollados, se diagnostica un nuevo caso de cáncer por cada 7.000 niños menores de 15 años de edad. En España (con una población infantil de 0 a 14 años de edad, ambos sexos combinados, en el año 2002 de 6.348.921 niños y niñas, más de 2.413.313 jóvenes de ambos sexos, de 15 a 19 años de edad) se diagnostican alrededor de 850 casos nuevos de 0 a 14 años cada año, más otros 500 casos entre 15 y 19 años de edad. Los progresos obtenidos a lo largo de los últimos cuatro decenios en el tratamiento y curación de las enfermedades malignas del niño y del adolescente constituyen el capítulo más satisfactorio de toda la oncología. Aun cuando el cáncer continúa siendo una de las principales causas de muerte entre el primer año de vida y la adolescencia y a pesar de que su incidencia diagnóstica se ha incrementado en un 7% entre los años 1973 y 1996 en la edad infantil, la mortalidad por cáncer infantil ha disminuido un 60% desde los años 1960 hasta finales de los 1990, evitándose con ello 4.500 muertes anuales. La supervivencia se ha incrementado de forma espectacular a partir de los años 60; partiendo de cifras inferiores a un 30%, en la actualidad cerca del 75% de casos afectos permanecen libres de enfermedad a los 5 años del diagnóstico. Este cambio hacia un pronóstico más favorable en todos los tipos de cáncer infantil es consecuencia, por un lado, del mejor conocimiento de los diferentes aspectos epidemiológicos, etiológicos y biológicos de las enfermedades malignas en estas edades y, por otro, de la adecuada integración multidisciplinar de las diferentes modalidades terapéuticas. INCIDENCIA El cáncer es una enfermedad poco frecuente durante la infancia. Su incidencia no es constante en el ser humano y varía considerablemente según la edad, sexo y raza (Cuadro 19.1.1). El patrón de incidencia media en España coincide básicamente con el que muestra Europa y es el mismo que, con muy escasas variaciones, se puede observar en los países europeos por separado, en EE.UU. o Australia y, en general, en las poblaciones predominantemente blancas de Europa, América del Norte y Oceanía. La incidencia media anual para todos los tumores combinados es de 134 casos (tasa bruta) y la ASRw (tasa estandarizada por la población mundial) es de 139. Las tasas más elevadas se encuentran en los primeros años de la vida, especialmente en el primer año, donde alcanzan o sobrepasan los 200 casos por millón. Descienden ligeramente en el grupo de 1-4 años de edad y entre los 5 y 14 años se produce un descenso mayor y las tasas se sitúan en el orden de 100-120 casos por millón. Los niños presentan una incidencia superior en un 20% a la de las niñas. Leucemias y linfomas constituyen aproximadamente el 40% del cáncer infantil y los tumores sólidos, el 60%. Las leucemias, casi un tercio de los cánceres, forman el grupo más abundante, con tasas de 40 o más casos por millón. Un 80% de las leucemias en este grupo de edad son linfoblásticas agudas (LLA) y, alrededor de un 15%, agudas no linfocíticas (LANL). Otras leucemias presentan una incidencia mucho menor, como la leucemia mieloide crónica (LMC), en torno a 1 caso por millón. Por edades (Cuadro 19.1.2), las leucemias son el tipo de tumores más frecuente en el grupo de 1 a 4 años (en que 2 de cada 5 casos son leucemias). Después, esta proporción disminuye progresivamente, aunque siguen siendo el grupo relativamente mayor hasta los 10-14 años de edad, en que se sitúan en el orden del 20% de los casos. Las LLA presentan la mayor tasa de incidencia en el grupo de edad de 1-4 años (65 casos por millón) debido al pico de incidencia en los 2-3 años de edad. El grupo de LANL muestra la mayor incidencia en los 0 años, descendiendo en los siguientes. Las LLA son algo más frecuentes en el sexo masculino y LMC. Entre el 10 y 15% de todos los tumores son linfomas. En la infancia, los linfomas no-Hodgkin (LNH) (60% de los linfomas) son más frecuentes que los linfomas de Hodgkin (LH) (40%). Los linfomas son infrecuentes en el primer año de vida, pero la proporción que representan asciende progresivamente hasta situarse en uno de cada 5 casos en los 10-14 años de edad. La enfermedad de Hodgkin es muy escasa o inexistente en el primer año de vida, su frecuencia asciende con la edad y las tasas más elevadas están en la adolescencia. Los LNH aparecen desde el primer año de vida, su incidencia aumenta con la edad y son más frecuentes que los LH hasta el grupo de 10-14 años, en el que los LH les superan. Ambos tipos son más frecuentes en niños que en niñas. El linfoma de Burkitt presenta una incidencia media en Europa de 2 casos por millón y una razón M/F de 3,8. Los LH presentan la mayor diferencia entre sexos en las edades más jóvenes (razón M/F = 4,0 en los menores de 5 años), disminuyendo progresivamente la diferencia al aumentar la edad. Los tumores del SNC comprenden algo más del 20% de todos los casos de 0 a 14 años. Ocupan el segundo lugar en incidencia tras las leucemias y forman el grupo más frecuente de los tumores sólidos (el 40% de éstos). Las tasas medias europeas y españolas se sitúan en torno a los 30 casos por millón. El principal grupo diagnóstico son los astrocitoCuadro 19.1.1. Incidencia del cáncer infantil en Europa (1988-1997) por tipo de tumor, edad y relación por sexos. IARC, 2002 Edad Diagnóstico % 0 1-4 5-9 10-14 M/F 25,3 17,1 65,2 29,4 16,9 1,2 LANL 4,6 13,4 7,5 4,6 5,4 1,1 Linfoma de Hodgkin 4,7 0 2 5,2 11,9 1,7 LLA Linfoma no-Hodgkin SNC (total) 7,0 3,4 8,3 11,0 10,3 2,4 22,0 28,5 33,9 31,3 24,3 1,1 Meduloblastoma 4,7 5,8 7,9 7,6 4,1 1,6 Astrocitoma 8,8 8,2 12,9 12,6 10,7 1,0 Ependimoma 2,3 6,1 5,4 2,3 1,7 1,2 Neuroblastoma 7,0 52,6 18,1 2,8 1,0 1,1 Retinoblastoma 2,6 20,4 7,5 0,5 0,1 1,0 Nefroblastoma 5,6 18,6 17,7 4,4 0,6 0,9 Hepatoblastoma 0,8 6,8 1,9 0,1 0,1 1,7 Osteosarcoma 2,4 0 0,3 2,4 6,8 1,0 Ewing 1,9 0,2 1,0 2,2 4,3 1,1 Rabdomiosarcoma 3,9 6,5 8,5 4,4 3,0 1,4 Otros STB 2,7 8,0 2,5 2,7 5,0 1,2 Germinales 3,3 13,9 4,5 2,0 4,8 0,8 0,7 Carcinomas y piel 3,4 0,8 1,0 3,2 9,3 Tasa por 106 – 197,7 183,8 108,8 107,4 – Niños 55,3 201,7 197,0 121,3 115,7 – Niñas 44,7 193,5 169,8 95,6 98,8 – M/F – 1,1 1,2 1,3 1,2 1,2 Seccion 19 1698 19/11/10 17:45 Página 1698 Oncología pediátrica mas (40% de los casos de SNC), seguidos de los tumores neuroectodérmicos primitivos/meduloblastomas (PNET) (22%) y de los ependimomas (11%) y otros gliomas (11%). En el primer año de vida los tumores del SNC son 3 de cada 20 casos. La proporción aumenta hasta que entre los 5 a 9 años de edad son casi uno de cada tres casos, luego disminuye. La variación de la incidencia con la edad no es igual para todos los grupos diagnósticos. En general, las tasas son más altas después del primer año de vida y hasta los 9 ó 10 años, declinando a continuación. Sin embargo, los ependimomas presentan la tasa más alta en los 0 años, bajando a lo largo de los grupos siguientes. El grupo no especificado es más frecuente en menores de un año. En el primer año de vida se acumulan el 11% de los tumores no especificados del SNC y su tasa es mayor en este grupo de edad que en otros y disminuye al aumentar la edad. Los ependimomas, ligeramente y, sobre todo, los PNET, presentan una predominancia del sexo masculino. El grupo miscelánea “otros tumores especificados del SNC”, que no se muestra en el cuadro, incluyen como tumores más frecuentes los craneofaringiomas (ASRw = 1,4 por millón de niños, ambos sexos), gangliogliomas (ASRw = 0,5), meningiomas (ASRw = 0,4), tumores del parénquima pineal (ASRw = 0,4) y adenomas pituitarios (ASRw = 0,07). El conjunto de los tumores embrionarios (neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms y hepatoblastoma) son un 16% de los casos. Después de los de SNC, los tumores sólidos más frecuentes son generalmente los del sistema nervioso simpático (SNS), que comprenden el 7 u 8% de todos los cánceres y el 12-13% de los tumores sólidos. Prácticamente todos los tumores del SNS son neuroblastomas (97%). Los tumores renales son del 5-6% de los casos registrados y presentan tasas de 7 u 8 casos por millón. De ellos, más del 95% son tumores de Wilms. Los retinoblastomas, poco frecuentes, son un 2-3% de todos los tumores. Los tumores hepáticos son muy infrecuentes (1%) en conjunto y son hepatoblastomas en más del 80%. El grupo de los tumores embrionarios es aproximadamente el 50% de los casos en el primer año de vida y, de ellos, más de la mitad son neuroblastomas. Son tumores de edades muy jóvenes, cuya incidencia es máxima en el grupo de 0 años y desciende rápidamente en los siguientes. Los tumores de Wilms son muy raros después de 5-9 años, y los neuroblastomas, retinoblastomas y hepatoblastomas están prácticamente ausentes después de los 4 años de edad. Los tumores óseos malignos representan, generalmente, entre el 5 y el 7% de los cánceres infantiles. Los dos tipos más frecuentes son los osteosarcomas y los tumores de Ewing. Los primeros son algo más de la mitad de los tumores óseos y los Ewing, más del 40%. Los condrosarcomas son alrededor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por millón). Los tumores óseos son muy poco frecuentes en las edades más jóvenes y su incidencia aumenta con la edad, hasta que son algo más del 10% de los tumores en el grupo de 10-14 años. Los osteosarcomas son muy raros antes de los 5 años. Hasta esa edad, los tumores de Ewing son algo más frecuentes que los osteosarcomas. Prácticamente, la incidencia de ambos tipos se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 años y, en los 10 a 14 años de edad, la incidencia de los osteosarcomas supera a la de los Ewing. En los sarcomas de Ewing hay un ligero predominio del sexo masculino. Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son un 6-7% de todos los tumores infantiles; la mayor incidencia está en los primeros años de vida. Los rabdomiosarcomas (RMS) forman el principal grupo, con aproximadamente dos tercios de los STB; presentan las tasas específicas más altas en el grupo de 1-4 años y predominan en el sexo masculino. El resto de los grupos y tipos de STB presentan incidencias muy bajas. El grupo de tumores de células germinales, trofoblásticas y gonadales es, en conjunto, un 2-3% de los tumores infantiles. El 25-30% son tumores de células germinales ubicados en el SNC; otro 25% son extragonadales externos al SNC y, alrededor de un 40%, son gonadales de células germinales. Los carcinomas gonadales son muy escasos. Son, en general, más frecuentes en el primer año de vida y los de SNC y gonadales presentan, además, un repunte a los 10-14 años de edad. Los tumores de células germinales ubicados en el SNC son más abundantes en niños globalmente y a partir de los 5 años de edad. Los extragonadales externos al SNC son más frecuentes en niñas y los germinales gonadales predominan en niños en los primeros años de infancia, pero luego se invierte la relación masculino/femenino, avanzando en las niñas el ascenso de incidencia que acompaña a la pubertad. Los carcinomas gonadales están prácticamente ausentes hasta los 10 años de edad y sólo se registraron en niñas. El grupo de carcinomas y otras neoplasias epiteliales presenta una incidencia de 4-5 casos por millón, en conjunto. Está compuesto básicamente por carcinomas de tiroides (cerca del 50%), melanoma maligno (17%), carcinomas de piel (7%), carcinomas nasofaríngeos (6%) y carcinoma de corteza suprarrenal (4%). Todos ellos de muy baja incidencia. Excepto los carcinomas de corteza suprarrenal, que son más frecuentes antes de los 5 años, los demás tumores del grupo son raros o inexistentes en los primeros años de edad y aumenta su frecuencia con ésta, alcanzando las máximas tasas en los 10-14 años de edad. Los carcinomas nasofaríngeos son más abundantes en los niños; por el contrario, las niñas son predominantes en los tiroideos y adrenocorticales, así como en los cánceres de piel. En la edad de 15 a 19 años las tasas de incidencia vuelven a ser casi tan altas como en el primer año de vida y se sitúan por encima de las de las edades entre 1 y 14 años. Así, la tasa para el grupo de 15-19 años es de 198 casos por millón para el periodo 1975-2002, al mismo tiempo que la tasa para 0 años es de 224. Por encima de los 14 años cambian los patrones de incidencia y frecuencia relativa de los grupos diagnósticos. Se aprecia una disminución de la frecuencia relativa de las LLA, los tumores del SNC y los RMS y la práctica desaparición de los tumores embrionarios. Al mismo tiempo, aumenta la proporción de los linfomas, especialmente los LH; de los tumores de células germinales y gonadales; de los carcinomas; de los tumores óseos y de los tumores de tejidos blandos no RMS. Para algunos tumores se modifica la relación masculino/femenino. En LH desaparece el predominio masculino propio de edades más jóvenes; en los tumores de células germinales, los osteosarcomas y los tumores de Ewing aumentan la frecuencia del sexo masculino. En términos de incidencia, en Europa, para los años 1990, la tasa específica de 1519 años es de 193 casos por millón y por tipos de tumores; la tasa de incidencia más elevada la presentan los linfomas (ASRw = 47 por millón), seguidos de los carcinomas (ASRw = 38), los tumores de SNC (ASRw = 25), los tumores de células germinales (ASRw = 25) y las leucemias (ASRw = 23), en quinto lugar. ETIOPATOGENIA DEL CÁNCER INFANTIL Factores de riesgo En las enfermedades multifactoriales, como las neoplásicas, las diversas causas que intervienen en su etiopatogenia deben considerarse como factor de riesgo (FR) en vez de agentes etiológicos. En estas enfermedades, la mayor o menor coexistencia de varios FR se asocia, directa y proporcionalmente, con la mayor o menor probabilidad de desarrollar el proceso patológico (Cuadro 19.1.2). El cáncer es una enfermedad de origen multifactorial que habitualmente se desarrolla tras largos periodos de latencia. En todas las edades, el cáncer es el resultado final de la interacción de dos clases de determinantes, el genético (endógeno) y el ambiental (exógeno). A su vez, cada determinante está constituido por una extensa gama de FR cancerígenos siendo, la mayoría de ellos, desconocidos. Además, cada FR puede agrupar a diversos agentes cancerígenos, como sucede con el humo de combustión del tabaco, que contiene 55 sustancias químicas cancerígenas diferentes. Globalmente, los factores ambientales están asociados al 98-99% de todos los cánceres y al 85-96% de los desarrollados durante la época pediátrica. En raras ocasiones, si el nivel y la duración de un FR o agente ambiental cancerígeno son tan potentes que pueden sobrepasar todas las resistencias individuales contra el cáncer, la enfermedad aparecerá en el 100% de las personas expuestas, como en los trabajadores expuestos a anilinas durante las décadas 1940 y 1950, que desarrollaron cánceres de vejiga. En el extremo opuesto, están los niños con defectos genéticos que incrementan la susceptibilidad al cáncer, los cuales, ante exposiciones mínimas ambientales a los agentes cancerígenos, desarrollarán fácilmente la enfermedad, como los pacientes con xeroderma pigmentosum (XP) que presentan cánceres cutáneos ante leves exposiciones a las radiaciones ultravioleta. En la gran mayoría de los casos, el tumor se desarrollará en personas con una susceptibilidad media ante la exposición habitualmente baja a agentes o FR cancerígenos, que precisarán largos tiempos de latencia, varias décadas, para ejercer sus efectos. Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1699 Terreno de la oncología pediátrica Cuadro 19.1.2. Factores de riesgo conocidos para algunos tumores pediátricos Tipo de cáncer Factor de riesgo Leucemia Raza blanca, estatus socioeconómico elevado, radiaciones ionizantes, síndrome de Down, neurofibromatosis, síndrome de Shwachman, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, histiocitosis y síndrome de Klinefelter Linfomas Inmunodeficiencias Tumores del SNC Radiaciones ionizantes, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, síndrome nevoide de células basales, síndrome de Turcot, síndrome de Li-Fraumeni Retinoblastoma Historia familiar positiva, síndrome deleción 13q Nefroblastoma Síndrome WARG, síndrome Beckwith-Wiedeman, síndrome de Perlman, síndrome de Denys-Drash, síndrome de SimpsonGolabi-Behmel Hepatoblastoma Síndrome de Beckwith-Wiedeman, hemihipertrofia, síndrome de Gardners, poliposis familiar adenomatosa Tumores óseos Radiaciones ionizantes, retinoblastoma, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Rothmund-Thompson STB Síndrome de Li-Fraumeni, neurofibromatosis, malformaciones congénitas Germinales Criptorquidia Carcinoma de tiroides Radiaciones ionizantes Cáncer como enfermedad multifactorial genética El estudio de los tumores pediátricos ha permitido conocer mejor los mecanismos celulares y moleculares envueltos en el desarrollo de las enfermedades malignas. En último término, el cáncer puede considerarse como una enfermedad genética si se tiene en cuenta que se desarrolla a partir de una serie de alteraciones del ADN que permiten la transformación de una célula normal en tumoral. Las neoplasias son el resultado final de la combinación de dos clases de determinantes, los medioambientales o exógenos y los genéticos o endógenos. Cada determinante, a su vez, puede ser de carácter multifactorial. Acciones que ocurren prenatalmente, incluso a nivel de células germinales de los progenitores, generan efectos que se manifiestan tras largos periodos de latencia, pudiendo aparecer en cualquier edad de la vida. La carga genética puede ser modulada y modificada por hábitos de conducta junto con una mayor o menor exposición ambiental a los agentes cancerígenos. Los mecanismos que facilitan la alteración genética son complejos y no siempre bien conocidos; es probable, además, que distintos mecanismos puedan dar lugar a una misma lesión. Hoy en día se conoce la existencia de agentes ambientales de carácter físico, químico o biológico que, en determinadas circunstancias, son capaces de inducir una lesión maligna. También se sabe que la existencia de alteraciones genéticas previas (susceptibilidad familiar o genética) facilita el desarrollo de mecanismos de carcinogénesis. El estudio de la relación genético-ambiental se ha denominado “ecogenética”. Oncogénesis o carcinogénesis (Figs. 19.1.1 y 19.1.2). Define el proceso mediante el cual cualquier célula normal se transforma en neoplásica. La iniciación y progresión de una neoplasia humana es un proceso de múltiples pasos, durante largos periodos de latencia de actuación de los carcinógenos, para acumular cambios genéticos o epigenéticos en las células somáticas. Los cambios genéticos directos consisten en la activación de oncogenes cooperantes, en la inactivación de los genes supresores tumorales, los cuales son necesarios para completar el genotipo neoplásico o bien el mal funcionamiento de las vías de reparación del ADN dependientes de genes estabilizadores del genoma . Las alteraciones indirectas o epigenéticas corresponden a cambios heredados o adquiridos en los patrones de expresión génica, sin que se afecten las secuencias primarias de nucleótidos de los genes, y no se producen por cambios moleculares de la arquitectura del ADN. Las dos principales vías epigenéticas de regulación de la expresión génica son la desacetilación de histonas y la metilación de las regiones promotoras de los genes (silenciando genes 1699 Célula normal Mutación puntual Amplificación génica Translocación Aneuploidía INESTABILIDAD GENÉTICA Célula iniciada Expansión clonal Inestabilidad telomérica Otros cambios cromosómicos y mutaciones Modificaciones epigenéticas Célula tumoral Figura 19.1.1. Modelo general de carcinogénesis en el que se muestran los diferentes tipos de alteraciones que intervienen en la transformación tumoral. A Célula normal Crecimiento normal Mutación Aceleración del crecimiento Célula tumoral B Célula normal Inhibición del crecimiento y del cáncer Deleción + Mutación Célula tumoral met Mutación + Metilación Pérdida de la inhibición del crecimiento met Deleción + Metilación Figura 19.1.2. Tipos de genes implicados en el desarrollo de los tumores. A) Oncogenes. B) Genes de supresión tumoral, y sus mecanismos más frecuentes de alteración. Seccion 19 1700 19/11/10 17:45 Página 1700 Oncología pediátrica supresores tumorales por hipermetilación, o activando un protooncogén por hipometilación). La carcinogénesis, conceptualmente, se divide en cuatro fases sucesivas: iniciación tumoral, promoción tumoral, conversión maligna y progresión tumoral. La iniciación tumoral es el resultado del daño genético irreversible ocasionado por los agentes cancerígenos físicos, químicos y biológicos. La promoción tumoral engloba la expansión clonal selectiva de las células iniciadas. Los agentes promotores tumorales generalmente no son mutagénicos, ni únicamente carcinógenos y, a menudo, generan sus efectos biológicos sin necesitar activación metabólica. Estos agentes se caracterizan por su capacidad de reducir los periodos de latencia para la formación tumoral después de la exposición tisular a un iniciador tumoral, o de incrementar el número de tumores formados en los tejidos expuestos. Ellos pueden inducir la formación tumoral en conjunción con una dosis de un iniciador, considerada demasiado baja para ser carcinógena. Los agentes capaces de ser iniciadores y promotores tumorales son denominados carcinógenos completos [benzo(a)pireno, 4aminobifenil, etc.]. La conversión maligna es la transformación de una célula preneoplásica en una célula que ya expresa el genotipo maligno. Finalmente, la progresión tumoral comprende la expresión del genotipo maligno y la tendencia de las células malignas a adquirir cada vez mayor agresividad biológica. Esta fase se traduce por una gran inestabilidad genómica y por un crecimiento descontrolado. FACTORES AMBIENTALES O EXÓGENOS Agentes físicos Radiaciones ultravioleta (RUV). Comprenden la UV-A (320-400 nm), la UV-B (280-320 nm) y la UV-C (200-280 nm). La capa de ozono estratosférica absorbe las longitudes de onda inferiores a los 300 nm de la luz solar, por lo que los efectos biológicos de las RUV son debidos a fragmentos de las UV-B y a las UV-A. Tanto una como otra poseen acciones mutagénicas y cancerígenas, pero con un mayor protagonismo de las UV-B, las cuales, a dosis bajas, constituyen un estímulo mitogénico normal y natural para los melanocitos. La relación entre la exposición a los rayos ultravioleta solares y el desarrollo de tumores malignos cutáneos está bien establecida. Es un efecto más marcado en pacientes afectos del síndrome de nevus displásicos y xeroderma pigmentoso, debido a su incapacidad para reparar las lesiones inducidas en el ADN por la irradiación y en el albinismo por la baja protección cutánea. Radiaciones ionizantes (RI). Es uno de los agentes ambientales más estudiados como inductor de cáncer en el ser humano. Su potencial oncogénico es dosis dependiente, no existiendo un umbral mínimo no carcinogénico. La RI es capaz de modificar la órbita de los electrones en los átomos y cambiar la estructura molecular de las células. Los factores más importantes que determinan la extensión y grado del daño biológico son: tipo de radiación, dosis total, fraccionamiento y distribución, sensibilidad de los diferentes tejidos expuestos y capacidad genética de reparación del ADN. Las poblaciones expuestas a radiaciones ionizantes presentan un riesgo incrementado para leucemia, cáncer de tiroides, mama en la mujer, pulmón, cerebro, hueso y piel. Nuestros conocimientos acerca del cáncer inducido por radiaciones ionizantes durante la infancia se basan fundamentalmente en supervivientes de accidentes o bombas nucleares y en la derivada de pacientes que fueron tratados con irradiación. En individuos menores de 10 años expuestos a dosis superiores a 100 cGy de irradiación corporal total, el riesgo de leucemia se incrementa por 20 durante los 15 años siguientes a la exposición con un pico de incidencia a los 5 años. La exposición parcial a radiaciones ionizantes con fines terapéuticos antitumorales también induce carcinogénesis. Por dicho motivo, han quedado proscritas las radiaciones ionizantes en indicaciones no malignas (p. ej., hipertrofia de timo, adenoides, tinea capitis), así como la utilización de compuestos radiactivos como medios de contraste radiológico (p. ej., thorotrast) o con fines terapéuticos (radium 224). Las radiaciones intraútero no sólo tienen un elevado poder teratogénico sino que, además, incrementan de forma significativa el riesgo de cáncer. Se han descrito incrementos de riesgo de entre el 38 y el 67% dependiendo de la dosis recibida y del tumor analizado (el riesgo es superior para leucemia). Respecto al cáncer inducido por radiación, el periodo Cuadro 19.1.3. Carcinógenos humanos. IARC Entorno natural • Aflatoxinas. Erionita • Radón. Radiación solar Estilo de vida • Tabaco fumado y no fumado • Betel con tabaco mascado • Bebidas alcohólicas • Factores dietéticos (pescado salado) • Factores reproductivos Ocupacionales • 4-aminobifenil. Bencidina • Beta-naftilamina. Benceno • Bis-clorometil-éter. Cloruro de vinilo • Óxido de etileno • Gas mostaza. Dioxina • Arsénico. Cadmio. Cromo • Níquel. Berilio. Fosfatos • Asbesto. Sílice. Talco • Radiación ionizante • Hulla • Aceites minerales. Aceite de pizarra • Hollín. Polvo de madera • Manufacturas de aluminio y de auramina • Manufacturas de calzado • Gasificación del carbón • Producción de carbón • Manufactura del mueble • Hierro y fundiciones de acero • Manufactura de isopropanol • Manufactura de magenta • Pinturas. Industria del caucho • Vapor de ácido sulfúrico Farmacológicos • Citostáticos – Clorambucilo. Etopóxido – Ciclofosfamida. Melfalán – BCNU. CCNU – MOOP y otros – Busulfán. Thiotepa • Inmunosupresores – Azatioprina. Ciclosporina • Hormonas – Estrógenos no esteroideos – Estrógenos esteroideos – Anticonceptivos – Tratamiento hormonal sustitutivo en menopausia – Tamoxifeno. Dietilestilbestrol • Otros – Metoxipsoraleno + UVA – Fenacetina – Productos de plantas del género Aristolochia Biológicos • Virus de Epstein-Barr • Helicobacter pylori • Virus de las hepatitis B y C • VIH. HTLV tipo 1 • Papiloma virus tipos 16 y 18 • Schistosoma haematobium • Opistorchis viverrini más vulnerable es el tercer trimestre y una mayoría de casos se presentan entre los 2 y 9 años de edad. Bajo ningún concepto deben realizarse exploraciones radiológicas a mujeres embarazadas. Se ha documentado un aumento lineal del riesgo según el número de radiografías y dosis de radiación fetal, apareciendo en dosis de 10 mGy, aumentando el riesgo un 6% por cada Gy. La probabilidad de desarrollar LLA o LMA es del 50%. También se han publicado mayores riesgos, pero menos significativos, para otros cánceres pediátricos, como tumores del SNC, tumor de Wilms, retinoblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, linfomas y otros. Asbestos. La exposición durante la infancia a fibras de asbesto induce el desarrollo de mesoteliomas tras un periodo de latencia de 20 a 30 años y facilita, en conjunción con el humo del tabaco, el desarrollo de otros tipos de tumores malignos pulmonares. Agentes químicos La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha evaluado gran cantidad de compuestos químicos, identificando 18 como carcinógenos probados y otros tantos como de riesgo elevado (Cuadro 19.1.3). Los niños pueden verse expuestos a estos agentes químicos por vía transplacentaria; por contaminación de alimentos, agua o aire; a través de los padres, que actúan como portadores o bien de forma yatrogénica, al ser sometidos a tratamientos de carácter tóxico. Carcinogénesis transplacentaria. La inducción del adenocarcinoma vaginal de células claras en mujeres menores de 30 años expuestas in utero a la acción del dietilestilbestrol (DES) es el ejemplo mejor conocido de carcinogénesis transplacentaria. El DES es un carcinógeno incompleto con poder cancerígeno y teratogénico. En la mujer expuesta induce cambios en la estructura de la mucosa vaginal y en 1/1.000 adenocarcinoma de células claras, con un periodo de latencia de hasta 35 años. En el varón induce el desarrollo de micropene y atrofia testicular. Se ha descrito una mayor incidencia de neuroblastoma en lactantes afectos de síndrome hidantoínico fetal y en el síndrome de alcohol fetal. También se En pacientes con SIDA se observa una elevada incidencia de sarcomas de Kaposi y de linfomas primarios del SNC. El retrovirus con mayor repercusión como inductor tumoral es el VIH. Generalmente de naturaleza dominante y promotores del crecimiento. fenilcetonuria y cirrosis. Muchos poseen origen viral y consisten en copias mutadas de los protooncogenes. hay que destacar el largo periodo de latencia. aunque en realidad están más frecuentemente mutados en los tumores esporádicos que en los hereditarios. siendo el primero de ellos que la primera o primeras alteraciones genéticas confieran a dicha célula una ventaja respecto a las no mutadas. cuyo papel fisiológico (y patológico de los correspondientes oncogenes) es el de participar a todos los niveles de las vías de señalización celular (la transmisión de señales extracelulares al núcleo) o regular el ciclo celular (ciclinas y oncogenes implicados en la apoptosis). ambientales (nutricionales. de manera que el daño ocasionado no sea tal que resulte incompatible con la supervivencia celular. el cáncer es una enfermedad genética.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1701 Terreno de la oncología pediátrica ha descrito una mayor incidencia de linfomas no-Hodgkin. en tanto en cuanto el patrón génico de la célula normal se ve alterado cualitativa y cuantitativamente. en general no patógenos. el mecanismo de carcinogénesis posiblemente es mixto. Receptores de superficie para factores de señalización. endémico en Japón y visto ocasionalmente en el Caribe y en EE. Además. colon y próstata.6). FACTORES GENÉTICOS O ENDÓGENOS El cáncer es una enfermedad con un patrón genético muy complejo en el que interviene. inductor de leucemia de células T del adulto. La terapéutica de andrógenos en pacientes afectos de anemia aplásica o de anemia de Fanconi se ha correlacionado con el desarrollo de hepatocarcinomas. En células malignas de linfoma de Burkitt y en células de Reed-Sternberg se ha demostrado la integración de parte del genoma viral en el ADN de las células tumorales. Los estrógenos sustitutivos en niñas con síndrome de Turner se ha relacionado con el carcinoma adenoescamoso de endometrio. Algunos autores han constatado el valor protector de la lactancia materna más allá de los 6 meses de vida sobre la incidencia de cáncer durante la infancia. c) Virus de la hepatitis B: por su frecuencia. el linfoepitelioma de cavum o carcinoma nasofaríngeo y con el desencadenamiento de un síndrome linfoproliferativo ligado al X. incrementan el riesgo de cáncer. amplificación. leucemia aguda y nefroblastoma en hijos de madres fumadoras (véase cap. Una ingestión elevada de grasas saturadas se ha correlacionado con un discutido riesgo de desarrollar cáncer de mama. y que llega a darse debido a que las células tumorales poseen una inestabilidad genética incrementada causada por alteración de los sistemas de reparación y de inestabilidad cromosómica. Carcinogénesis yatrogénica. laringe. Agentes infecciosos La hipótesis de una implicación viral en la etiología del cáncer ha sido defendida desde principios de siglo por diferentes autores. radiación ultravioleta. lugares frágiles. interviniendo activamente en la cadena de sucesos que originan el cáncer gástrico. que se debe a errores en las polimerasas. deleción. cromosomas DM (double minutes) y HSR (homogeneously staining regions).UU. administrados durante un periodo prolongado de tiempo. especialmente de leucemias y linfomas. Se potencia al combinarlo con radiaciones ionizantes. Dieta. g) Opistorchis viverrini: más de 9 millones de personas están infectadas por este parásito. además. El primer retrovirus que se relacionó con el cáncer humano fue el HTLV-I. alcoholismo. y desarrollan cánceres genitourinarios. inserción. los tipos 6 y 11 con la papilomatosis laríngea y el tipo 5 con la epidermodisplasia verruciforme. quimioterapia. Las manifestaciones de la inestabilidad genética son diferentes. que puede ser el resultado de errores en el posicionamiento de los cromosomas. GENES DEL CÁNCER Los conocidos como “genes del cáncer” se pueden clasificar dentro de alguna de las siguientes categorías: Oncogenes. f) Schistosoma haematobium: más de 200 millones de personas están infectadas por este parásito. deleción. vegetales. los supervivientes de una enfermedad maligna tratados con estas terapéuticas presentan un riesgo 20 veces mayor de padecer un segundo tumor maligno respecto al riesgo de la población general. los oncogenes se pueden englobar en alguna de las siguientes categorías: factores de señalización intracelular. localizarse fuera del trígono vesical y predominar en jóvenes. inestabilidad de microsatélites y alteraciones de la reparación. El nivel de inestabilidad genética de la célula tumoral debe ser suficiente para poder permitir la acumulación de las alteraciones que confieren la ventaja adaptativa a la célula pre-tumoral pero que sigan permitiendo su viabilidad. lo cual sería bastante difícil a efectos de probabilidad si consideramos las tasas individuales de mutación de los genes. es imprescindible que se acumulen diferentes mutaciones en distintos genes. ya que pueden ser heredados en forma mutada a través de la línea germinal. Posteriormente. humo del tabaco). La inestabilidad genética de los tumores humanos puede dividirse en dos tipos: inestabilidad de microsatélites (MIN). la asociación entre la infección crónica por el VHB y el desarrollo del carcinoma hepatocelular resulta el factor etiopatogénico de mayor interés en esta enfermedad. hay una serie de cofactores en la carcinogénesis del cáncer gástrico: genéticos. Son recesivos en cuanto a que ambos alelos deben estar alterados para condicio- . Esto debe llevar a realizar en los niños estudios sobre el valor de establecer medidas de carácter preventivo. Está bien establecida la capacidad carcinogénica de las aflatoxinas sobre el hígado así como de la tirosina en pacientes afectos de tirosinemia. a nivel molecular: mutación puntual. especialmente de los agentes alquilantes y de las epipodofilotoxinas. como consecuencia. a nivel cromosómico: aneuploidía. carbohidratos complejos y fibra con el cáncer de colon. Funcionalmente. Con respecto a la aparición del cáncer gás- 1701 trico. es el principal causante de las gastritis en niños y adultos. una ingesta baja en frutas. esófago. Aunque la mayoría de las personas infectadas siguen asintomáticas. se localiza en los conductos biliares intrahepáticos y se asocia al desarrollo de colangiocarcinomas ya en la edad adulta. Su papel es el de frenar la división celular. translocación. tabaquismo) y endógenos. b) Virus de Epstein Barr: agente etiológico de la mononucleosis infecciosa. está bien establecido. sobre todo en África Central. así como el probable papel de virus oncogénicos como el VEB. se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Hodgkin. el HTLV-II se ha relacionado con el desarrollo de la leucemia de células peludas (hairy cell leukemia). El parásito se adquiere con el consumo de pescados y mariscos frescos. suponiéndose dicho mecanismo de inserción como el desencadenante de la transformación maligna (véase cap 6. d) Papiloma virus humano: los tipos 16 y 18 de PVH se han relacionado con el desarrollo de carcinoma de cérvix uterino. a) Retrovirus: constituyen una familia de virus ARN caracterizados por poseer una transcriptasa reversa capaz de sintetizar ADN a partir de ARN y cuyos miembros. con presentación de la enfermedad neoplásica en la edad adulta. que es endémico en los países del Sudeste Asiático. Todos los fármacos inmunosupresores. por tanto. Se ha descrito el desarrollo tumoral a partir de periodos de latencia de 6 a 9 años. recombinación. que difieren de los presentados en los países occidentales por ser de tipo escamoso. Factores citoplasmáticos que transducen las señales desde el exterior celular al núcleo. Inicialmente se relacionaron como inductores de cáncer (leucemia y sarcoma) en animales. Genes de supresión tumoral. el linfoma de Burkitt. Factores de transcripción nucleares que inducen cambios de expresión en los genes. e) Helicobacter pylori (HP): bacteria gramnegativa que vive entre los villi y el gel mucoso superficial del epitelio gástrico.5). y la inestabilidad cromosómica (CIN). Además de la virulencia del HP. El poder carcinogénico de la quimioterapia. el efecto modificador del medio ambiente. presentan diferentes capacidades biológicas y patogénicas. Ya sea esporádico o hereditario (familiar). Para que una célula normal dé lugar a un clon tumoral son necesarios unos requisitos mínimos. de las úlceras gastroduodenales y de las dispepsias gástricas. vejiga y pulmón. 25. no existen en forma viral y son la causa de síndromes de predisposición al cáncer. Ambas lesiones benignas son susceptibles de malignización tras la exposición a un segundo evento oncogénico (radioterapia. combinándose la acción de la inmunodeficiencia secundaria al VIH con la infección latente por un herpes virus tipo 8 (HHV-8). y. 6. Translocaciones cromosómicas. cutáneos Mutación de genes RecQ helicasa (RecQL4) Cuadro 19. leucemia Deleción del 13q Retinoblastoma Deleción del 11q Nefroblastoma Se caracterizan por dar lugar a agrupamientos familiares con una edad de aparición inferior al de los tumores esporádicos. Síndrome Tumor Gen afecto Xeroderma pigmentoso Carcinoma basocelular y de células escamosas Mutación puntiforme en uno de los genes de la familia XP Anemia de Fanconi Leucemia. Son intercambios de material genético entre diferentes cromosomas. Genes reparadores. Cambios en la secuencia del ADN. hepatoblastoma TW2 MEN tipo 1 Adenoma de paratiroides. hepatocarcinoma. sólo se detectan en las células neoplásicas. Síndromes hereditarios recesivos asociados con cáncer (fragilidad del ADN) Síndrome Tumores asociados Gen afectado Li-Fraumeni Sarcoma (hueso. FACA Ataxia telangiectasia Leucemia. adenoma hipofisa. denominadas proteínas quiméricas.Seccion 19 1702 19/11/10 17:45 Página 1702 Oncología pediátrica Cuadro 19. Existe un segundo grupo con transmisión de carácter recesivo en el que la mutación condiciona una marcada fragilidad cromosómica o bien una alteración en los mecanismos de reparación del ADN (Cuadro 19. PMS 1 y 2 Exostosis múltiple Condrosarcomas. Codifican proteínas cuya función normal es corregir los errores originados en la replicación del ADN previa a la división celular. Dichas alteraciones se detectan en un elevado número de células tumorales. glioma. Cromosomopatías y cáncer Trisomía 21 Leucemia Síndrome de Klinefelter (47. meduloblastoma ma de células basales PTCH Síndrome de predis- SNFS/INI1 Tumores rabdoides posición rabdoide nar el fenotipo tumoral y. mayor incidencia de segundas neoplasias y asociación con otras características fenotípicas propias de un determinado síndrome. ej.8). sarcoma RB TW familiar 1 Nefroblastoma TW1 TW familiar 2 Nefroblastoma. Otros actuarían en el mantenimiento de la integridad del genoma y del nivel crítico de inestabilidad genética.1. feocromocitoma. siendo por ello los pacientes portadores de mutaciones específicas en todas las células del organismo y correspondiéndose con los denominados cánceres genéticos o hereditarios. El ejemplo más representativo es el neuroblastoma en el que se produce una gran amplificación del gen N-myc. Alteraciones en las vías de apoptosis. Unos están implicados en la proliferación u otra propiedad celular cuya supresión o inactivación dirige la expansión clonal y el consabido desarrollo tumoral.1. mayor frecuencia de afectación orgánica bilateral. Síndromes hereditarios dominantes asociados con cáncer Cuadro 19. como es el caso del sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma alveolar (Cuadros 19.1. ocurre a través de la fragmentación del ADN. mientras que la otra se anula mediante mutación puntual. tienen una gran capacidad oncogénica.6). leucemia P53 Neurofibroma. meningioma.XXY) Tumores germinales. Amplificaciones génicas.1. morfológicamente. Incluyen sustituciones de bases o deleciones e inserciones de unos pocos nucleótidos. Este mecanismo de transformación maligna es muy frecuente entre leucemias y linfomas y también se ha observado en algunos tumores sólidos.1. Constituyen la ganancia o pérdida de grandes porciones de un cromosoma o incluso cromosomas completos. estando uno o varios de ellos implicados en la tumorogénesis de cada tipo celular concreto según su modelo particular de alteración.1. Estos genes participan en vías o mecanismos generales de carcinogénesis. partes blandas).5. Dentro de este grupo están también aquellas cromosomopatías constitucionales que se acompañan de una mayor predisposición a padecer cáncer (Cuadro 19. La alteración de estos genes facilita.4). no a grupos celulares.5). deleción o mecanismos epigenéticos (metilación).1. una de las copias se pierde mediante deleción hemicigota o LOH (loss of heterozygosity). Se producen amplificaciones múltiples de una región del ADN y.Carcinoma. La apoptosis tiene un papel fisiológico. linfoma ATM Síndrome de Bloom Leucemia. por tanto. carcinoma medular de tiroides. rabdomiomas. carcinoide MEN tipo 2 Feocromocitoma. la acumulación de mutaciones en otros genes implicados en el desarrollo de tumores como los oncogenes y genes de supresión tumoral. los genes implicados se encuentran sobreexpresados. por tanto.4. ganglioneuroblastoma RET Von Hippel Lindau Carcinoma renal VHL Esclerosis tuberosa Sarcoma. osteocondromas EXT 1. neurinoma del acústico. Este tipo de muerte está mediada por un grupo de proteasas denominadas caspasas y afecta a células individuales. Alteraciones en el número de cromosomas. y a la que no acompaña reacción inflamatoria. La apoptosis es un tipo de muerte celular rápida (menos de 30 minutos) que. gliomas. 2 y 3 Cáncer de mama familiar Carcinoma mamario BRCA 1 y 2 Síndrome del carcino. gliomas. El producto de las amplificaciones son figuras citológicas muy características que se denominan regiones de tinción homogénea o double minutes. p. condensación de la cromatina y formación de ampollas citoplasmáticas. carcinoma de mama Síndrome de Turner Gonadoblastoma Trisomía 8 Leucemia Monosomía 5 ó 7 Mielodisplasia.MEN 1 rio.. linfoma Mutación de genes RecQ helicasa (BLM) Síndrome de Werner Cutáneos y STB Mutación de genes RecQ helicasa (WRN) Síndrome de Rothmund-Thompson Osteosarcoma. en la elimi- . glioma óptico. otros FACC. mama. MLH 1. afectación de órganos embriológicamente afines.1. frecuentemente. carcinomas. de manera que las nuevas proteínas codificadas. hamartomas TSC 1 y 2 Poliposis adenomatosa familiar Cáncer colorrectal APC Neurofibromatosis 1 Cáncer colorrectal hereditario no polipoideo Carcinoma de colon MSH 2. Su patrón de transmisión es de carácter dominante (Cuadro 19. Dichos mecanismos generales de carcinogénesis se detallan a continuación. En un 1 a 2% de los casos pediátricos la mutación es de carácter germinal.7 y 19. por lo tanto. sarcoma NF1 Neurofibromatosis 2 Neurinoma del acústico. tumor de islotes de páncreas. La gran mayoría de casos se corresponden con mutaciones somáticas y. meningioma NF2 Retinoblastoma familiar Retinoblastoma. Alteraciones de los telómeros y la telomerasa. nación de tejidos innecesarios durante el desarrollo embrionario. y la telomerasa es esencial para superar dicho control. La mayor parte de las estrategias en este sentido están enfocadas a inhibir el complejo ARN-proteína de la telomerasa.5)(p23.q12) t(17. replegándose sobre sí misma en forma de un bucle en T. Las enfermedades con inmunodeficiencia de base genética presentan un riesgo mayor de desarrollar diversas neoplasias: ataxia-telangiectasia (LNH. Aunque el mantenimiento de los telómeros es imprescindible para la progresión del tumor. sintetizando nuevas repeticiones TTAGGG. En lo que se refiere a los tumores pediátricos. la citogenética. Los telómeros proporcionan a los cromosomas protección frente a la degradación enzimática.8)(p11. síndrome de Wiskott-Aldrich (LNH .q11) t(5. lo que conduciría a un acortamiento de los telómeros de la célula tumoral con la consecuente inestabilidad cromosómica y muerte celular. Tratamiento inmunosupresor sin trasplante. así como un papel frente a lo patológico propiciando la eliminación de células con el ADN dañado. LA de células T. lo que convierte este proceso en potencialmente manipulable con fines terapéuticos.14)(p13.q11) SSXT-SSX SYT-? 65% 35% Fibrosarcoma infantil t(12. El papel fundamental de los telómeros y la telomerasa en el establecimiento y mantenimiento de los tumores los hace una diana ideal para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales.22)(q24. la subunidad catalítica con actividad retrotranscriptasa (hTERT. ARMS: rabdomiosarcoma alveolar.8.18)(q11. aunque necesitan activar la telomerasa para la progresión. los linfocitos B (inmunidad humoral) y T (inmunidad celular) constituyen los pilares básicos del sistema inmune para reconocer. son los encargados de organizar el núcleo celular actuando como puntos de anclaje para la matriz nuclear y de permitir la replicación completa del ADN lineal adyacente a los telómeros. presentan un riesgo mayor al poblacional de desarrollar diversas neoplasias.14)(q24.q12) EWS-ATF1 ¿¿?? ARMS t(2. Una localización no descrita en el grupo de post-trasplantados es el tumor vesical.q25) ETV6-NTRK3 ¿¿?? Liposarcoma mixoide t(12. concretamente los sarcomas. la fusión con otros cromosomas y la recombinación. SAPB: sarcoma alveolar de partes blandas. y está constituida por tres subunidades: el componente de ARN (hTERC.22)(q24. Los pacientes trasplantados. Además.q24) t(8. El acortamiento de los telómeros contribuye al control de la capacidad proliferativa de las células normales. está estrechamente ligada a la inmortalidad de las células tumorales.q32) t(2. carcinoma de células escamosas. el nivel de telomerasa se asocia con el subtipo FAB. La activación de mecanismos capaces de mantener la longitud de los telómeros por medio de la actividad de la enzima telomerasa. Otras neoplasias asociadas son: carcinomas de células escamosas asociados a PV tipos 5 y 8. recuento elevado de leucocitos y frecuente afectación extramedular. tumorales o infectadas por virus. destruir y eliminar las células neoplásicas y los restantes agresores ambientales.14)(p34.22)(p21.17)(p11.7.15)(p13.13)(q36.22)(p22. Telomerase RNA Component).1.22)(p13. se ha demostrado que entre un 70 a 80% de las células de los pacientes afectos de LMA y LLA expresan altos niveles de actividad telomerasa. INMUNODEFICIENCIAS Y CÁNCER La misión fundamental del sistema inmune es distinguir lo propio de lo extraño y hacer posible la supervivencia en un ambiente hostil.13)(q35.q12) t(17. Inmunodeficiencias congénitas. gástricos y hepáticos). CME: condrosarcoma mixoide extraesquelético. de localización preferente intracraneal y tras un periodo de latencia muy corto. Características de las aberraciones cromosómicas presentes en los tumores sólidos infantiles Tumor Alteración Genes implicados Frecuencia EFT t(11. de colon y de pulmón. La más frecuente es el LNH de células B.q12) t(2. que es típico de los pacientes tratados con ciclofosfamida. en el caso de la LMA infantil.q25) ASPL-TPE3 ¿¿?? EFT: tumores de la familia del sarcoma de Ewing (Ewing’s Family Tumors). T-cell receptor).q35) NMP-ALK TCRao: receptor de células T alfa-omega (TCR. diferenciándose las siguientes situaciones clínico-patológicas: Post-trasplantados. En los últimos años se ha llegado a la conclusión de que el crecimiento tumoral no es sólo un problema de crecimiento descontrolado sino de reducción o inhibición de la muerte celular o apoptosis. tumores ováricos.q12) EWS-FLI1 EWS-ERG EWS-ETV1 EWS-E1A EWS-FEV EWS-ETV4 80-85% 10% Escasa Escasa Escasa Escasa DSRCT t(11.q11) t(1. La aparición es independiente del tipo de trasplante y guarda relación directa con la intensidad de la inmunosupresión. La telomerasa es la ribonu- 1703 cleoproteína encargada de mantener la longitud de los telómeros. En cuanto a los tumores sólidos de los niños. Telomerase Protein 1). También es interesante la demostración de que la actividad telomerasa disminuye significativamente cuando los pacientes entran en remisión clínica e incrementa de nuevo en los casos en que existe recurrencia tumoral. los resultados son contradictorios y. por los fármacos inmunosupresores utilizados para la prevención del rechazo. Telomerase Reverse Transcriptase) y la proteína asociada a la telomerasa (hTEP1.22)(p33.q14) PAX3-FKHR PAX7-FKHR 95% 5% Sarcoma sinovial t(X. no sólo con el objeto de controlar el proceso carcinogénico sino el de la metástasis. ya sea por la telomerasa u otro mecanismo alterativo.22)(q22.22)(q12. neutralizar. También existe un mayor riesgo al esperado de desarrollar LNH.q11) p16INK4 TCRao-RHOMB1 TCRao-HOX11 Linfoma de Burkitt t(8. aunque se han publicado porcentajes variables de sarcomas de Ewing y osteosarcomas con actividad telomerasa en el tumor primario. DSRCT: tumor desmoplásico de células redondas y pequeñas (Desmoplastic Small Round Cell Tumor). Las patologías con disminución de la actividad inmunológica presentan un riesgo mayor de desarrollar enfermedades neoplásicas.18)(p11. con un riesgo que oscila entre 10-49 veces mayor al esperado. sarcoma de Kaposi y cánceres hepático. aún desconocida.22)(q22. Alteraciones genéticas en los linfomas no-Hodgkin infantiles Tipo LNH Alteración Genes implicados Linfoma linfoblástico Deleción p16INK4 t(1. o mediante cualquier otra vía.q12) EWS-NR4A3 ¿¿?? SAPB t(X.p11) t(12. parece que los tumores óseos de los niños se valen de mecanismos alternativos para mantener la longitud telomérica durante los pasos iniciales de la carcinogénesis.q12) t(21. Además. se requieren una serie de alteraciones en genes de supresión tumoral o en oncogenes para iniciar la carcinogénesis.1.q12) t(7.22)(q13. malignización completa y metástasis.q14) t(1. cáncer de cérvix uterino por PV tipos 16 y 18. con información codificante.q12) EWS-WT1 95% Sarcoma de células claras t(12. Los telómeros son estructuras especializadas no codificantes de los extremos de los cromosomas compuestos por un hexámero TTAGGG que se repite alcanzando unas 8 a 14 Kb.q11) c-MYC-IgH c-MYC-IgK c-MYC-Igl Linfoma difuso No caracterizado en niños Linfoma anaplásico t(2. desarrollado sobre linfocitos B del huésped.q12) TLS-CHOP EWS-CHOP 95% 5% CME t(9.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1703 Terreno de la oncología pediátrica Cuadro 19. Implicando y coordinando las diversas células del sistema de inmunovigilancia. Cuadro 19. hepatocarcinomas y tumores mesenquimales.22)(q13.16)(q13. Por ejemplo. 2006. Madrid: Ergon. García Cano A. 1980-2001. Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEOP). 55. The impact of translocations and gene fusions on cancer causation. Otros factores de . MD: National Cancer Institute. . puede encontrar unos síntomas diferentes en esta segunda ocasión y. 55: 231-5. 2009. 2003 (CD-ROM). leiomiomas/leiomiosarcomas. con un mínimo de 21 días para el neuroblastoma y un máximo de 72 para el sarcoma de Ewing. Interesa tener presentes los tumores que el pediatra diagnosticará: por orden de frecuencia. O. LNH (subtipos inmunoblásticos y de Burkitt). p. 2005. la protección solar. Barcelona: ElsevierMasson. p. nasales y del oído medio. Cruz El principal desafío para el pediatra en el diagnóstico del cáncer es que es una enfermedad rara y. Mechanisms of sarcoma development. 249. . el incremento de dichos linfomas y otras neoplasias hematopoyéticas en enfermedades tiroideas está relacionado con las alteraciones autoinmunitarias subyacentes. El lag-time o tiempo de latencia desde el inicio de la neoplasia hasta su diagnóstico ha sido correlacionado con la edad en varios estudios como el de Pollock. Sin embargo. 1557-63 (con más citas bibliográficas de años previos). carcinomas cutáneos.seer. Ortega García JA.Varios. neuroblastoma. Giner Ripoll B. Otros trastornos inmunológicos. Etiología del cáncer infantojuvenil. Eisner MP. Apoptosis pathways in cancer and cancer therapy. Hematología y oncología pediátricas. 2005. Muñoz Villa A. Bethesda. las medidas dietéticas. carcinomas anales. Madrid: Pearson-Prentice Hall. Telomerase Activity and Telomere Length in Primary and Metastatic Tumors from Pediatric Bone Cancer Patients. 49: 1415-35. Kosary CL et al (eds. aunque el cáncer en la edad pediátrica sólo representa el 1% del total de todas las neoplasias humanas. Concurrent methylation of multiple genes in childhood ALL: correlation with phenotype and molecular subgroup. En: Madero L. la abstención del tabaco y otras modificaciones del estilo de vida. .Roa JC.Peris Bonet R. Nat Rev Cancer 2007. En: Sierrasesúmaga L. Pediatr Res 2004. http://www. 544: 99-106. . . Por otra parte. Supervivencia 1980-1997. además. Bases Moleculares y celulares del cáncer.Ferro Delgado MT. 53: 153-9. Neoplasias sólidas malignas durante el primer año de vida. las enfermedades que más rápidamente evolucionan y que antes dan metástasis. Madrid: Ergon. germinal. las leucemias. La edad del paciente también se relaciona con el tipo de neoplasia. 19752002. no siempre es posible. 62: 529-34.cancer.Debatin KM. Leukemia 2003. Meltzer P.Sarasin A. Es posible que las alteraciones inmunológicas en la enteropatía por gluten intervengan en el incremento de linfomas y adenocarcinomas de intestino delgado (véase cap. En: Cruz M. Antillón-Klussmann F. . Los estudios epidemiológicos en las dos últimas décadas en el SIDA han evidenciado un mayor riesgo de desarrollar los siguientes cánceres: sarcoma de Kaposi (SK). suele debutar con síntomas de otras enfermedades mucho más frecuentes en el niño y adolescente. sarcomas óseos y de partes blandas. Clínicas Pediátricas de Norteamérica. En: Madero L. Cancer Immunol Immunother 2004.Sierrasesúmaga L. demorar el diagnóstico aumenta las posibilidades de complicaciones asociadas al crecimiento de la neoplasia. y están relacionadas con la disminución del cáncer del adulto. Globalmente. la inmunodeficiencia combinada severa y la común variable (LNH y carcinomas gástricos). Johansson V. LH. Tratado de Oncología pediátrica. Trascendencia del diagnóstico precoz Dado que no es posible la prevención del cáncer infantil al menos es necesario un diagnóstico precoz o rápido. Giner Ripoll B. p. Mertens F. LA y tumores del SNC.3. Cabello Albendea P.Ries LAG. Tratado de Pediatría. Cabe esperar que un pediatra diagnostique un caso cada 5 años. . tumor de Wilms. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Diversas patologías con disminución del sistema de inmunovigilancia. además. . Silva-Padilla N. Hematología y Oncología pediátricas. suelen ser las más agresivas. El terreno de la oncología pediátrica. por la enfermedad metastásica. Patiño-García A. 3: 685-91. a partir del año de vida. exposición previa a la radiación ionizante. Pediatr Clin N Am 2002. como es sabido. la prevención del cáncer infantil. Madrid: Ergon. 15. en esta edad es la primera causa de muerte por enfermedad. An overview of the mechanisms of mutagenesis and carcinogenesis. el linfoma de Hodgkin y las neoplasias óseas tienen mayor prevalencia en el adolescente. mientras que el neuroblastoma y el tumor de Wilms inciden principalmente en los primeros años de vida. 7: 223-45. .Sotillo-Piñeiro E. Como excepción no desdeñable hay que destacar la . y enfermedades de curso lento pueden relacionarse con un bajo grado de malignidad.2 Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil M. Esto explica otra dificultad añadida ya que cualquier pediatra. Castello. Mut Res 2003. lo que dificulta la curva de aprendizaje. Bhargava M et al. como la artritis idiopática juvenil y el síndrome de Sjögren. García Castell J et al. Siraj AK. más de la mitad de las neoplasias son LNH.Mitelman F. . así. Pero su trascendencia es que. An Pediatr (Barc) 2005. Epidemiología del cáncer en la infancia. o carcinoma de tiroides.Peris-Bonet R.Ferrís i Tortajada J. evitar las infecciones sexuales (papilomavirus).Helman LJ.gov/csr/19752002/ . . También se ha valorado el tiempo de latencia según el tipo de tumor. Med Clin (Barc) 2006. 2006. linfomas. p.). exceptuando el linfoma de Hodgkin. Torres-Sauza B et al. . un retinoblastoma. TERAPÉUTICA ONCOLÓGICA EN PEDIATRÍA Se revisa en el capítulo 19. Estadísticas Básicas 4. En contrapartida. Es mucho más raro que se encuentre ante un tumor hepático. 227.Seccion 19 19/11/10 1704 17:45 Página 1704 Oncología pediátrica cerebrales). los tumores cerebrales. No obstante. Muñoz Villa A. en otro paciente el mismo diagnóstico de sospecha se alcanzará ante una clínica de dolores óseos persistentes. Valencia: Universitat de València. 17: 1845-50. SEER Cancer Statistics Review. que mostró un aumento significativo con la edad. en un paciente se puede diagnosticar un neuroblastoma ante la palpación de masa abdominal y. . Sierrasesúmaga L. Asimismo. Molecular genetic diagnosis of pediatric cancer: current and emerging methods. son tareas a emprender desde luego en la edad pediátrica para la promoción de la salud. vol. presentan un riesgo mayor de desarrollar LNH. También. 19. aún con la mejoría actual en supervivencia que supera al 75% de los niños diagnosticados. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . Metilación génica en la carcinogénesis y su aplicación en oncología clínica. La mayoría de las neoplasias infantiles son altamente curables y un diagnóstico en fases precoces se asocia con un mejor pronóstico.Gómez-Martínez R. 17. aproximadamente. aun si diagnostica de nuevo la misma neoplasia. hay mayor frecuencia de LNH y melanomas en supervivientes de LH tratados agresivamente.1.Rowland JM. 2005. 126: 455-7. Nat Rev 2003.17). pero no evitan el cáncer de aparición en la edad infantil.Gutiérrez MI. el intervalo entre el diagnóstico de una neoplasia y la siguiente es largo. Oncología pediátrica. la sospecha de neoplasia puede producirse ante: • Síntomas que refieren los padres. neuroblastoma). Según datos de Flores. seguimiento que debe ser más frecuente en los primeros 6 años de vida. En la mayoría de enfermedades frecuentes y banales la evolución del paciente aclara las dudas pero. gravedad. La evaluación del tiempo de latencia en el diagnóstico se ha realizado en tumores específicos. Únicamente el 38% se habían diagnosticado en el primer mes de presentación de la sintomatología. los tumores del SNC muestran un lag-time superior a otros.3 semanas para las neoplasias del SNC. En un estudio retrospectivo (M. La cefalea será valorada en oncología según el siguiente criterio: a) Bajo riesgo: cefalea de duración superior a 6 meses sin otra clínica (seguimiento clínico). aunque en estos pacientes el principal riesgo sea la recaída de la enfermedad. c) Alto riesgo: cefalea de duración inferior a 6 meses con examen neurológico alterado con indicación de TC o RM.8 semanas para el nefroblastoma hasta 13. no inflamatorias y sin respuesta al tratamiento empírico. de la marcha.4. . sobre todo si tiene las características antes adelantadas y no explicables por otra causa. Castello. o más banales como un estreñimiento persistente no habitual. raza (el niño blanco con respecto al negro tiene un tiempo significativamente superior para el neuroblastoma) y localización del tumor (para los tumores del SNC es significativamente superior. G. a veces banal. En estos casos la TC y RM (Fig. fundamentalmente gliomas y meduloblastoma. neuroblastoma metastásico. que incluya los antecedentes familiares y personales del niño. destacando siempre la correlación con el factor edad. en su inmensa mayoría secundarias a procesos infecciosos. igualmente por la mejor atención pediátrica y de la medicina general a esta patología. Sin embargo. traumatismo y enfermedad psicosomática. En ocasiones la preocupación viene dada por síntomas más vagos e inespecíficos y la familia refiere que el “niño no está bien”. Los síndromes con hipercrecimiento (Beckwith-Wiedemann). pero debe tenerse presente esta posibilidad. En la anamnesis se debe insistir en la duración del síntoma. pero siempre debe suscitar curiosidad diagnóstica (véase cap. situación en la que hay que afinar la anamnesis y la exploración. raza y distribución geográfica). Harning y Charney recuerdan que el 95% de pacientes afectos de tumor cerebral presentan alguna anomalía neurológica. Se deduce lógicamente que el lapso de tiempo para el diagnóstico es menor cuando hay síntomas más específicos. el pensar que existe esta patología en la edad pediátrica y la motivación psicológica que permite al médico orientar o rechazar el diagnóstico de tumor. diferente del primero. aportando cifras dispares con el paso del tiempo: desde 2. convulsiones o cualquier focalidad neurológica. realizar una analítica básica si es precisa y. Es oportuna una consulta oftalmológica con la finalidad de confirmar la presencia de papiledema. Todo caso de tortícolis persistente es también un motivo de alerta. Por tanto la presencia de cefaleas y vómitos son síntomas de alarma que deben ser estudiados en profundidad. En los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 ó 2 existe un riesgo elevado de desarrollar principalmente tumores del SNC pero. • Resultados patológicos encontrados de forma incidental al efectuar exploraciones por otras causas. Se recordará que los tumores cerebrales en el lactante pueden manifestarse de forma diferente. tumefacción en cualquier punto. asociando macrocefalia y demora en las adquisiciones. causando síntomas que pueden ser alarmantes (obstrucción uri- 1705 naria o déficits neurológicos). A continuación parece conveniente insistir en los datos adicionales sobre los principales síntomas citados y en parte ya adelantados en otras partes de la obra: Cefalea. Es un síntoma frecuente en pediatría. palidez y cansancio (leucemias). duras. metástasis de rabdomiosarcoma). En tal situación son elementos a favor de un diagnóstico precoz: los conocimientos del pediatra. Por ejemplo. Algunos síntomas se deben al efecto compresivo local de la masa tumoral. otros (7%). cojera o dolores óseos (leucemias. El diagnóstico se considera más probable cuando el examen neurológico es positivo. o signos endocrinos como pubertad precoz y retraso de crecimiento. o el mismo síntoma se reanuda. contra un 84% de tumor de Wilms y un 80% de leucemia. 19. Otra población de riesgo son los supervivientes del cáncer infantil. Es un hallazgo cotidiano en la consulta pediátrica. cefalea (tumores cerebrales). Una masa abdominal. Los niños con síndrome de Down presentan un riesgo elevado de desarrollar leucemia. Los síntomas más frecuentes referidos por los padres son la aparición de tumoraciones que suelen ser adenopatías (diagnóstico diferencial con linfomas. localización del dolor. sobre todo. sobre todo si cambia el estado de salud del niño.15). Algunos estudios demuestran la reducción significativa de la muerte precoz en oncología pediátrica en los últimos 20 años. El análisis epidemiológico de Delaware Valley Pediatric Tumor Registry demuestra que en los últimos 15 años la frecuencia del tumor del SNC aumenta un 2. convulsión. Como se insiste en el capítulo 19. síntomas genéricos. entre las que se incluye el cáncer. linfoma. es cuando debemos replantear el diagnóstico y pensar en otras enfermedades menos frecuentes. descartados los procesos frecuentes. con alteraciones de visión. como el de Wilms. aunque también pueden aparecer masas en otras localizaciones (sarcomas de partes blandas). estadio del tumor y estructura del sistema sanitario. tumores óseos). Las personas afectas de síndromes de Klinefelter o Turner presentan mayor riesgo de tumores de células germinales. vómitos (tumor cerebral). neuroblastoma. circunstancia desencadenante y tipo de presentación. cefalea 59%). en el caso de las cefaleas. epilepsia. alteración motora o visual. especialmente para tumor de Wilms y hepatoblastoma. teratoma ovárico). si no es así. progresivas. Errores diagnósticos y mayor latencia son frecuentes en el caso de clínica difuminada o. o las hemihipertrofias precisan un seguimiento por el riesgo tumoral. por supuesto. en línea media. En la propia revisión de los errores diagnóstico-terapéuticos en tumores del SNC destacan el diagnóstico previo equivocado de gastroenteritis.7% por año.2. también otras neoplasias. que aumentan con la cefalea o la preceden. Sintomatología de alarma Los síntomas habituales de consulta para el pediatra pueden tener características de alerta. distensión abdominal progresiva (Wilms. Ragni) los síntomas que inicialmente presentan los tumores del SNC fueron: vómitos (47%). Aunque las neoplasias de base hereditaria son menos del 10% de todos los casos. 23. afectan a menores de tres años. si son anormalmente intensas. fiebre prolongada o sin foco aparente (leucemia. tumores subtentoriales (vómito 76%. Se ha comprobado que está presente en la siguiente proporción: tumores supratentoriales (vómitos 46%. hay que recordar que cualquier niño que ha sufrido una neoplasia tiene más riesgo de desarrollar un segundo tumor. clínica neurológica (7%). y al neuropediatra.1) resultan hoy indispensable para evidenciar o excluir la presencia de una neoplasia.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1705 Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil interés son: sexo (la mujer muestra un lag-time significativamente superior para el linfoma no Hodgkin e inferior para el sarcoma de Ewing). hay papiledema y vómitos persistentes. como es el caso de algunas masas abdominales. despiertan por la noche. pero también con cambio de carácter y disminución del rendimiento escolar. cefaleas (39%). relacionándola con la mejoría de las posibilidades diagnósticas y terapéuticas pero. Sintomatología orientadora En ausencia de antecedentes de riesgo. • Hallazgo en una exploración rutinaria de control. cefaleas 43%). sexo. simplemente. Raramente será debida a un tumor. leucemias. cervicales bajas. alarman y permiten hacerlo en un relativamente tiempo breve. leucocoria (retinoblastoma). la capacidad y calidad de la duda diagnóstica. axilar. pero todas las de aparición supraclavicular. estando también influenciado por la edad. se asocian a vómitos (que no siempre son matutinos) y. Adenopatías. existen algunos antecedentes que deben recordar al pediatra ante síntomas sugerentes de que este paciente tiene un mayor riesgo de desarrollar tumores. También las inmunodeficiencias congénitas y el SIDA asocian un elevado riesgo de neoplasias linfoides. b) Riesgo intermedio: cefalea migrañosa con exploración neurológica normal. una observación evolutiva. Antecedentes de riesgo Para realizar un diagnóstico temprano se comenzará como siempre por la anamnesis. linfoma Hodgkin y no-Hodgkin gracias a los progresos tecnológicos. En un paciente con cefalea persistente es siempre obligada una exploración neurológica. signo de hipertensión endocraneal. vaginal y casi siempre por la comprobación diagnóstica con ecografía abdominal.15).5 cm. si resultara maligna se sospechará nefroma mesoblástico o neuroblastoma. que debe obligar a su estudio cuidadoso y. 16.23). en caso de que fluctúe o la dimensión sea superior a 2. 19. exámenes con isótopos y RM o TC abdominal con o sin contraste. lo que es motivo de derivación urgente hacia el centro especializado en oncología pediátrica. RM en neuroblastoma suprarrenal derecho.2. estreñimiento o dificultades miccionales. 2) Entre 7-13 años. El examen clínico del abdomen debe ser acompañado a veces de exploración anal y. menos frecuentes cáncer tiroideo y rabdomiosarcoma. Puede estar indicado un examen hemático completo y cultivo. Masa abdominal. más aún. en general motivadas por infecciones agudas o crónicas de vías altas respiratorias (véase cap. serología para virus.Seccion 19 1706 19/11/10 17:45 Página 1706 Oncología pediátrica Figura 19. 19. Vale la pena insistir: una tumoración abdominal palpable es de los signos más frecuentes de neoplasia en el niño (véase cap. dada la incidencia de casos benignos como los llamados dolores de crecimiento y las molestias en los síndromes febriles. asocia equívocos signos inflamatorios o lo más notorio.2. bacterias y hongos.2. con frecuencia.3. Dolor osteoarticular. cualquier masa palpable debe considerarse un tumor. aunque los linfomas no suelen presentarse así. Es otro motivo frecuente de consulta pediátrica. radiografía de tórax. Según Bower. si hay asociación con síntomas respiratorios (linfomas) o neurológicos. Astrocitoma de vías ópticas con hidrocefalia. linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin. en una serie de 173 casos. La edad del paciente es importante: una masa renal en un neonato irá a favor de Figura 19. anemia. Masa torácica. en el 43% se trata de una neoplasia.7).2) se asocia con más frecuencia a leucemia o linfoma. éste es el caso de localización en fosa renal.1. 19. mientras no se demuestre lo contrario. Es conocida la existencia de tumoraciones benignas y de pseudotumor. El diagnóstico diferencial es más difícil en las adenopatías del cuello cuando no se acompañan de signos inflamatorios. la masa abdominal (Fig.3). o signos neurológicos por compresión medular. Si se acompaña de signos inflamatorios y fiebre se iniciará terapéutica antibiótica empírica que cubra estreptococos y estafilococos. en 2 ó 3 semanas una adenopatía no maligna debe regresar a la normalidad. La localización mediastínica presenta peculiares problemas diagnósticos (véase cap. . según la historia.23. lo cual debe comprobarse para efectuar un diagnóstico precoz. En la Universidad de Minnesota de 68 casos localizados en zona mediastínica anterior el 43% eran linfoma de Hodgkin. Su hallazgo puede tratarse de un hecho casual. trombocitopenia o hepatoesplenomegalia. es sospechosa de malignidad. practicando radiografía de tórax y. Hepatoblastoma con signos de pubertad precoz isosexual por secreción tumoral de B-HCG. rabdomiosarcoma y linfoma de Hodgkin. En algunos casos pueden asociar.2. linfoma no Hodgkin. una masa palpable. En un niño de más edad. merecen estudio incluyendo la biopsia. la neoplasia renal. añadiendo en caso de apreciarse infección dentaria terapéutica antianaerobios. En caso de anomalía en la radiografía de tórax. La historia clínica es fundamental para determinar si determinados síntomas pueden tener relación con la masa. histología y marcadores celulares. La ecografía es la prueba inicial de estudio en esta sospecha. No se insiste más ya que el tema de los tumores mediastínicos es desarrollado con extensión en el capítulo 16. La edad es muy útil para el diagnóstico diferencial: 1) Edad inferior a 6 años: neuroblastoma. En principio. Si no hay respuesta a la antibioterapia. En los sarcomas óseos el dolor está localizado en el tumor primario y. Los tumores abdominales pueden ser detectados por los padres. debe pasarse a examen nivel dos. más rara vez.2.2. 17% leucemia y 9% histoplasmosis. Una adenopatía localizada en cabeza o cuello. por el pediatra en una visita rutinaria o bien durante la valoración de un cuadro agudo de dolor abdominal. crónica y persistente o progresiva. según su localización. 18. 25 linfomas no-Hodgkin. debe seguirse con punción medular y biopsia ósea. La evolución clínica es una guía para la aproximación diagnóstica en las adenopatías: una adenomegalia que aumenta debe ser controlada. En la biopsia debe obtenerse material para cultivos diversos. Tal es el caso de un sarcoma de Ewing o de un neuroblastoma (Fig. Figura 19. cefalea. puede manifestarse como una patología grave. neutropenia cíclica. linfoma y.4. periarteritis nodosa. en cabeza o cuello. glomerulonefritis.000/mm3 en el 45% y a 100. Otra sintomatología. siendo el dolor articular en muchas ocasiones confundido con enfermedad reumática. el 21% presentaba dolor óseo. de los cuales sólo el 48% tenían modificaciones radiológicas (véase cap. Una vez que exista la sospecha de cáncer es preciso remitir al paciente urgentemente a un centro pediátrico especializado. La reacción leucemoide eosinofílica puede asociarse a parasitosis. En los tumores óseos la prueba inicial es la radiografía simple de la zona afecta. inmunológicos. el retraso en el diagnóstico y estadio del Hodgkin no se relaciona con la aparición de recidivas. por el contrario. surge el espectro de una leucemia. siendo preciso efectuar otros métodos de diagnóstico por la imagen. 19. En una revisión de 107 niños afectos de LLA. En otras ocasiones la clínica no está directamente ligada con el tumor como es diarrea. así como por la secreción de citocinas con clínica paraneoplásica.9) presentará clínica variable por la diferente localización. linfoma rabdomiosarcoma. Resumen. ceguera.2. Además. eosinofilia. Pocos niños llegan al hospital sin la práctica de un hemograma completo. 14. aún con radiografía normal debe completarse el estudio con RM y gammagrafía ósea (Fig. espalda. trombocitosis o síndrome de la cava inferior en el neuroblastoma. Estos centros almacenan los tejidos en condiciones idóneas para llevar a cabo estudios biológicos que ayudan en el avance necesario sobre las causas y tratamiento del cáncer de la edad del desarrollo. un examen radiológico. cirujanos. Suele ser un síntoma específico como en el neuroblastoma metastásico. como prurito.19 y Fig. el cual es muy importante para conocer la lesión y su extensión. En el dolor oncológico en general está implicada la afectación ósea. genéticos y moleculares para establecer el diagnóstico. signos neurológicos) hidrocefalia. Si en él aparece una leucocitosis intensa. en caso de persistencia de síntomas. como se dijo. dermatomiositis o disautonomía familiar en el linfoma de Hodgkin. biopsia y estudio histopatológico.12. En un niño con dolor óseo articular asociado a tumefacción o limitación funcional debe efectuarse. si bien la evolución de la enfermedad en general aclara la verdadera naturaleza del cuadro. Puede a veces desaparecer semanas o meses como en el sarcoma de Ewing. la mieloide. El diagnóstico se basa en una atenta anamnesis y en el examen clínico imprescindible si bien. el retraso en la valoración del signo que revela un tumor no debe asumir un carácter punitivo o de reproche y menos de reclamación. del neuroblastoma.2. ya que no existen lesiones patognomónicas. nerviosa o visceral regional. El diagnóstico y tratamiento del cáncer infantil requieren un equipo de oncólogos pediátricos. en un tiempo relativamente breve. se puedan hacer los procedimientos diagnósticos adecuados. ganglios linfáticos U (unexplained: inexplicable) Fiebre. Al inicio es intermitente. partiendo de la presunción de que una más larga duración del síntoma corresponde a una enfermedad en estadio más avanzado. No es tan rara la presentación de pubertad precoz (véase cap. deberá examinarse la médula ósea. más raramente. Por ejemplo. Se han señalado formas de presentación insólitas en otras neoplasias. como describe McClain. Lo mismo se advierte en una revisión sobre el meduloblastoma. Las muestras de tejidos y el abordaje inicial precisan un procesamiento especial que permita todos los estudios morfológicos. sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma. donde habitualmente es mayor de 10. pérdida de peso y apetito. distrofia pseudomuscular. se comprueba que la duración del síntoma inicial se correlaciona inversamente con el estado de . radioterapeutas y patólogos con experiencia en el terreno pediátrico. fracturas patológicas N (neurological signs: Modificación del comportamiento. Esta complicación es típica de leucemia linfoblástica aguda. leucopenia y trombocitopenia bien asociadas o individualmente. nódulos subcutáneos. reacciones leucemoides y otras. Leucocitosis. lo mismo que síndromes malformativos múltiples. afectación general. otros especialistas pediátricos. 19. la revisión por expertos. Sintomatología derivada del crecimiento tumoral puede ser: síndrome de Bernard-Horner. En las leucemias son erráticos y persistentes. pero también porque la angustia de la familia precisa respuestas rápidas. como se ha dicho donde. Pancitopenia o hemorragia. en general de evolución crónica y en algunos casos de linfoma en forma de anemia hemolítica autoinmune. opsomioclono. La trombocitopenia se asocia con frecuencia a CID que puede constituir el signo inicial de un tumor agresivo y diseminado como el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma. alergia y.1. Por orden de frecuencia las neoplasias que invaden la médula ósea son: leucemia linfoblástica y. estos centros participan en estudios cooperativos internacionales que permiten. insuficiencia cardiaca o síndrome de apneas tipo “maldición de Ondine”. 19. hidrocefalia. articular. pélvica. El diagnóstico diferencial se debe efectuar con infecciones o reacciones leucemoides a veces ligadas a tratamiento esteroideo. El neuroblastoma como tumor generado en el sistema nervioso simpático (véase cap. Por ello los procedimientos diagnósticos es mejor iniciarlos en un centro pediátrico con experiencia en estas enfermedades. lupus y artritis reumatoidea en la leucemia linfoblástica aguda. anemia o leucopenia y radiología ósea normal.2. síndrome de Cushing. No obstante. ante la sospecha de un proceso tumoral. aunque no puede ser utilizado para un diagnóstico definitivo. en el sarcoma de Ewing y osteosarcoma. si es necesaria. con menos frecuencia. 19. ceguera. Osteosarcoma: imágenes en radiografía y gammagrafía ósea. crecimiento retardado.2). aunque el diagnóstico final no sea una neoplasia. Esta sintomatología inespecífica puede retrasar el diagnóstico incluso en servicios de oncología pediátrica. protrusión ocular L (lump: masa) Abdominal. hipercalcemia. El tiempo que transcurre entre la aparición del dolor y su diagnóstico es de 8 a 12 meses. se debe trasladar el paciente a un centro especializado. testicular. progresando hacia el empeoramiento.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1707 Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil 1707 Cuadro 19. ictericia. hemorragia A (aching: dolor) Óseo.5). El dolor óseo es muy típico de neoplasia. En un niño con sospecha de artritis. No obstante. eritrocitosis. en general por la gravedad de los síntomas o el pronóstico. neuroblastoma. Para más datos véase el capítulo 19. articular. leucemia mieloide aguda y. del equilibrio. síndrome de la vena cava superior. Avisos sobre el cáncer infantil S (seek: buscar) Requerir la ayuda profesional ante un síntoma persistente I (eye: ojo) Mancha blanca en el ojo. alteración de la marcha y adquisiciones psicomotoras Figura 19.000/mm3 en el 10% de los casos. El dolor óseo como síntoma de leucemia se ha encontrado en el 27-36% de los casos. La hemorragia secundaria a plaquetopenia grave puede ser un signo secundario de invasión medular tumoral o bien una alteración de la coagulación causada por el propio tumor. a linfoma de Hodgkin o leucemia linfoblástica linfática aguda.4). más raramente. que suele desvelar la enfermedad de base aunque. En la invasión medular de origen tumoral pueden presentarse anemia. La sintomatología puede ser una simple anemia. El clínico general no olvidará que la patología tumoral pediátrica puede evolucionar de manera subclínica durante tiempo o.2. Artralgia y dolor óseo pueden ser los signos de presentación de una leucemia aguda. más raramente. se debe proceder a estadiar la enfermedad. Si es posible. Tratado de Pediatría. pudiendo establecerse una reducción del mismo en situaciones de enfermedad localizada y buen pronóstico. además de un correcto conocimiento de la exacta naturaleza del proceso patológico y una delimitación de la extensión de la enfermedad. hace si cabe más recomendable el actuar con la máxima diligencia. el diagnóstico de cáncer debe estar sustentado de forma exclusiva en este procedimiento (Fig. No es una buena práctica clínica establecer demoras en el envío del paciente hacia una consulta hospitalaria especializada en oncología pediátrica. Children With Headache Suspected of Having a Brain Tumor: A Cost-Effectiveness Analysis of Diagnostic Strategies.Golden E. 1564-9 (con más citas bibliográficas de años previos).Castello M. Cancer 2001 15. Clinical Assessment and Differential Diagnosis of the Child with Suspected Cancer. 9ª ed. Barcelona. Asimismo. Pediatrics 2001. Kennedy C et al. lo que se ha divulgado en especial para países en vías de desarrollo (Childhood Cancer South Africa Foundation). Feusner JH. . 2006. An Pediatr (Barc) 2007. La biopsia preferentemente será realizada a cielo abierto. . eds. de forma que cada experiencia individual enriquezca el conocimiento de la historia natural de la enfermedad y permita seguir avanzando hasta conseguir la completa curación de las enfermedades oncológicas junto con una minimización de los efectos secundarios del tratamiento. Hematología y Oncología pediátricas. . N: neurological signs) (Cuadro 19. como el examen de la zona peritumoral y la valoración de una posible exéresis quirúrgica del tumor. Malignant abdominal masses in children: quick guide to evaluation and diagnosis. Poplack DG. Libro de Ponencias. Es considerada una buena práctica clínica si entre el inicio de la sospecha de la enfermedad y su confirmación diagnóstica no hay una demora superior a una semana. En: Cruz M. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Ragni G. establecer un pronóstico. con objeto de poder diseñar un abordaje terapéutico adecuado y. U: unexplaind. radioterapia y quimioterapia. George SL. 2005. . .2.Coserria JF. Una sospecha clínica de un cáncer infantil y más aún si está sustentada por pruebas radiológicas o de laboratorio básicas. es muy importante que los pacientes sean incluidos en protocolos nacionales o internacionales de tratamiento. Arch Pediatr 2005. Beach B. The pediatrician and medical care of the child with cancer. el oncólogo infantil debe mantener el contacto con los pediatras de Atención Primaria para optimizar la asistencia de estos pacientes. Por otro lado. cosa que rara vez ocurre (véase cap. Link MP. 49: 1319-38. . su pronóstico. habitualmente mucho más lentas de lo necesario.Twist CJ. . El estudio del ganglio centinela se aplica cada vez más en los protocolos de estadificación tumoral. Med Pediatr Oncol 2000. De su correcta utilización dependerá en gran parte el futuro de los niños afectos de cáncer. 12: 191-8. Steuber CF. Lancet Oncol 2007. como para informar sobre la enfermedad. Delafosse C. tras estudio mediante toma biópsica de una porción representativa de la lesión tumoral en el caso de los tumores sólidos o bien tras el estudio de una muestra de médula ósea en el caso de las leucemias”. 2ª ed. 145-60.Wilne S.). El acrónimo usado recordaba a Saint Siluan. en una mayoría de tumores infantiles. En: Pizzo P. Duration of symptoms prior to diagnosis is related inversely to presenting disease stage in children with medulloblastoma.Dang-Tan T. tanto la obtención de un fragmento tumoral suficiente. Hastings C. Clínica de presentación de los tumores del sistema nervioso central en función de la edad. Muñoz Villa A. Early deaths in childhood cancer.Navajas A. . 19. La punción-biopsia está indicada únicamente en las tumoraciones con afectación de la médula ósea y. Por otra parte. La intensidad del tratamiento en una mayoría de ocasiones va a depender de estos dos factores. 19. Sierrasesúmaga La estrategia actual en el tratamiento de las enfermedades malignas exige.Hamre MR. I: eye. conocer con exactitud toda la extensión de CIRUGÍA Es esencial en el diagnóstico y el tratamiento de los tumores malignos. un monje fallecido después de haber rezado como eremita en el monte Atos por todos los hombres del mundo. Quiroga E et al. además. Cancer 2007. . Sólo de forma excepcional. peritoneo. el componente psicoemocional que supone para la familia. Watson DM. Foussat C. con menos riesgo de efectos secundarios adversos y mayores garantías de obtener . una adecuada combinación de los tres métodos clásicamente empleados: cirugía. como estudio complementario. e incluso para el propio pediatra. La PAAF (punción-aspiración con aguja fina) es una técnica muy extendida que sirve para orientar el diagnóstico e indicar la realización de una ampliación de pruebas diagnósticas. Exéresis tumoral. SILUAN (S: see. 5ª ed. 49: 1369-92. Cancer-related bone pain in children. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Williams J. Ped Clin North Am 2002. 108: 255-63. Todos los tumores requieren un diagnóstico histológico a excepción de los del tronco del encéfalo y el retinoblastoma. 34: 343-7.Seccion 19 1708 19/11/10 17:45 Página 1708 Oncología pediátrica la enfermedad en el momento del diagnóstico. 66: 115-20. 8: 685-95. . Kuntz KM.Halperin EC. Por otra parte. etc.Golden CB.3 Terapéutica oncológica en pediatría la misma en el organismo. Filadelfia: Lippincott 2005. es decir. Siegel SE. Ped Clin North Am 2002. La Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica ha presentado una serie de síntomas de alarma que deben guiar al médico hacia un diagnóstico de patología neoplásica. .1). Signos de alarma en tumores infantiles. Establecido el diagnóstico cierto de cáncer. la posibilidad de un diagnóstico que entraña tanta gravedad. Collier J. Quinn JJ. la resección completa del primario es sin duda el mejor tratamiento de todo tumor maligno.3. Signos y síntomas en oncología pediátrica. A: aching. 91: 1444-50. L: lump. p. . Assessment of lymphadenopathy in children. es siempre una situación de urgencia. realizando estudios complementarios que aseguren el supuesto diagnóstico a través de vías ordinarias de petición de pruebas. es importante recordar que “el diagnóstico de certeza de una enfermedad maligna exclusivamente se sustenta en la confirmación anatomopatológica de la naturaleza maligna de la lesión. en los linfomas y aspiración de líquidos biológicos (pleura. Diagnosis delays in childhood cancer: a review. tanto durante el proceso diagnóstico. La prontitud en el diagnóstico y en el inicio de un tratamiento adecuado es un factor de buen pronóstico. en el seguimiento posterior y en los casos que precisen un soporte paliativo. p. con la consiguiente reducción de efectos secundarios no deseados. L. 19.Marec-Berard P. 56 Congreso de la AEP. Garrido AI. Pomeroy S. 110: 703-13.1 de la página anterior). al utilizarse inicialmente pautas de quimioterapia adyuvante. Pediatr Clin North Am 2002. ha pasado a ocupar un segundo lugar en la estrategia terapéutica.Madero L. Franco EL. que inducen una citorreducción importante y permiten a las pocas semanas un abordaje quirúrgico más cómodo.2). Chuba P et al. Sin embargo. 2007. tratamiento. 49: 1009-25. El tratamiento de estas enfermedades debe realizarse en unidades especializadas que dispongan de suficiente experiencia y de los medios técnicos necesarios. Madrid: Ergon. . lo que permite. Madrid: Ergon.Santiago Medina L.Malogolowkin MH. gónadas y cartílagos de crecimiento. Metástasis tumorales. En el pulmón.2 ofrece una visión de las principales lesiones posibles. Otro aspecto importante a considerar son los efectos secundarios o indeseables de esta terapéutica. se consigue cada vez en mayor proporción el tratamiento quirúrgico de las metástasis cerebrales únicas. I125… – Partículas . la resección en la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa. los vómitos y diarreas que siguen a la irradiación de la cavidad abdominal requieren un cuidadoso control del equilibrio hidroelectrolítico. tanto en superficie como en profundidad. en los niños pequeños. He2+ • Técnicas de tratamiento – Radioterapia convencional – Técnicas especiales . Son considerados órganos de clase III los que resisten mejor la radiación. la linfadenectomía retroperitoneal en los tumores testiculares y rabdomiosarcoma paratesticular o la linfadenectomía axilar e ileofemoral en el rabdomiosarcoma del tronco. que permiten la administración de dosis homogéneas. El Cuadro 19. Indicaciones. La cirugía profiláctica interviene para eliminar procesos con alto riesgo de malignización. o bien atresia de vías biliares. suprarrenales. las series más afectadas son la granulocítica y la plaquetaria.3.1. las de mayor interés en oncología son las radiaciones ionizantes y. cerebro. En el tejido óseo. rayos X de alta energía . enfermedad de Crohn). se producen. Principales efectos secundarios. En el hígado. en razón de las mutilaciones efectuadas para el tratamiento de los tumores primitivos. lo mismo que un tratamiento sintomático adecuado. En la resolución de enfermedad metastásica.Electrones . C12. pulmón. En neurocirugía.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1709 Terapéutica oncológica en pediatría 1709 Cuadro 19.Radiocirugía . piel. Finalmente. tiroides.Intensidad modulada/conformacional . Las metástasis óseas son difícilmente tratables por método quirúrgico exclusivo. las obtenidas mediante fuentes de alta energía. bien por no ser técnicamente posible o por comportar un riesgo de mutilación no deseado. así como por el riesgo de producir graves trastornos en el crecimiento. riñón y recto. esófago.Radioterapia estereotáctica .3. Clasificación de las técnicas en radioterapia Radioterapia externa • Tipo de radiación – Electromagnética . después de la acción de la radioterapia y quimioterapia. Exige un cuidadoso control. cuando están limitadas a unas zonas determinadas y son técnicamente abordables. como es la extirpación de una poliposis cólica. grandes vasos y ganglios. mesones π. evitando con ello la afectación cutánea (Cuadro 19. Peculiaridades en pediatría. En el sistema hematopoyético debe efectuarse un control riguroso de las constantes hematológicas durante el periodo de irradiación. Ir192.Rayos γ: Co60. Cs137. Muestra de carcinoma medular de tiroides tomada por técnica de PAAF. como en la elección de la técnica que se emplee para la irradiación. las metástasis tienen una indicación quirúrgica preferente. corazón.3. En algunos casos. Finalmente. debido a la mayor radiosensibilidad de los tejidos en la edad infantil. o con posterioridad a la misma si existen dudas acerca de la total eliminación del tejido neoplásico en la zona o en el lecho tumoral. que permite una eliminación de la masa tumoral restante.TBI Figura 19. ojos. cuando se requiera una absoluta inmovilización.Radioterapia intraoperatoria . Tal ocurre en los órganos de clase I como médula ósea. la hepatectomía parcial puede eliminar metástasis tumorales si la exéresis es técnicamente posible. llega a ser grave. pudiendo ser utilizada previamente a la intervención ante un tumor inoperable. Su aplicación está en relación con el estadio de la tumoración y las posibilidades quirúrgicas de tratamiento. con extirpación en cuña o lobectomía en caso necesario. Los trastornos de crecimiento por afectación grave de la columna vertebral. es decir. Se habla de linfadenectomía profiláctica para designar la extirpación ganglionar. la reintervención interesa cuando el tumor primitivo no ha sido eliminado en su totalidad. una resección completa. forman parte de la amplia gama de este nuevo campo de la cirugía pediátrica. La flecha indica la presencia característica de material de amiloide. como pueden ser músculo.Rayos X: ortovoltaje. por ejemplo. RADIOTERAPIA Aun cuando existen muchos niveles y formas de radiación.3. ocupan hoy día un lugar más importante en oncología pediátrica. Con uno u otro fundamento. puede estar indicada en los síndromes dolorosos o compresivos producidos por el tumor o sus metástasis. La finalidad de la radioterapia es la erradicación tumoral. deformidades. las amputaciones de miembros y los variados motivos estéticos que puedan originar problemas de adaptación psicológica al medio en los niños curados de cáncer. Se incluyen como órganos de clase II. testículo ectópico o gónada disgenésica. la lesión llega a ser fatal o de muy alta morbilidad. protones. una mejor delimitación de los campos irradiados y una menor absor- Braquiterapia • Tasa de dosis – Alta tasa – Tasa media – Baja tasa • Localización – Superficial – Intracavitaria – Intersticial ción por parte del tejido óseo y a nivel de superficie.1. Dejando aparte la recidiva tumoral local. que no sean tratables por otros medios. Pd103. nervios periféricos. tanto de la dosis administrada. el cirujano puede efectuar el second look. la boca y garganta. especialmente a nivel de columna vertebral. la destrucción total y definitiva del tumor. en ocasiones. asimismo. Reintervención. la afectación determina la detención del crecimiento corporal al someter las metáfisis óseas a radiaciones superiores a 2. un 60% de los pacientes pediátricos con cáncer necesitarán radioterapia. Serán objeto de extirpación quirúrgica. será necesaria la sedación profunda. Cirugía reparadora. la búsqueda de adenopatías u otros órganos afectados permitirá establecer la futura estrategia para el tratamiento complementario con radioterapia y quimioterapia. que es comúnmente irradiada tanto en los procesos que la afec- . médula espinal. Las técnicas de reparación estética y funcional.Pesadas: neutrones.000 rad o 20 Gy.1). En otros la actividad lesiva de la radioterapia es menor pero. cada vez con mayor frecuencia se están utilizando técnicas de cirugía endoscópica mínimamente invasivas o técnicas de ablación por radiofrecuencia. Pueden ser inducidos en todos los órganos y sistemas. dentro de ellas. QUIMIOTERAPIA Ha sido constante la aparición de nuevos agentes citostáticos que solos o.). Las células deben penetrar para su multiplicación en lo que se conoce como ciclo celular. Farmacocinética. Clínicamente se observa una detención del crecimiento por disminución en la secreción de GH. etc. a menudo afectada en estos pacientes.000 Testículo Esterilidad 100 200 Ovario Esterilidad 300 1. linfoma. rabdomiosarcoma y leucemias. que no podrían ser tratadas por otros métodos. cuando la hipoxia u otros factores hacen que sean numerosas las células malignas en reposo. actualmente se utiliza la técnica de transposición ovárica por laparotomía previa. en orden progresivo. no está bien comprobado por razones estadísticas. la hipófisis se afecta por toda irradiación superior a los 3. son también muy sensibles a la quimioterapia. por otros tra- . En el cáncer tiene lugar una proliferación anormal de células.200 Corazón Pericarditis.500 6. La eficacia del tratamiento está notablemente limitada por la mayor o menor tolerancia del tejido sano a la acción de los citostáticos. como las de médula ósea y aparato digestivo.500 Pulmón Neumonitis 3. la dosis aceptable no debe ser superior a 2.. Efectos secundarios generales. Para dosis mayores se debe procurar una suficiente protección de esta víscera.000 rad o 20 Gy. limitación de la duración del tratamiento (a veces por la misma toxicidad previa). Algunas células permanecen alejadas del ciclo celular. destacan anorexia. salvo en casos de tumores primitivos o metastásicos (leucemias. requiriendo periodos de reposo y limitaciones en las dosis que dificultan el tratamiento antitumoral. Éstas pueden tener diversos mecanismos: creación de vías alternativas (metotrexato). posiblemente debidos a productos celulares del tejido sometido a radioterapia.000 3. astenia.500 Hígado Hepatitis 2. entre otros). Hay que tener presente el estado de la función hepática y de la renal. 5-FU). más comúnmente.3.500 4. disminuye su secreción hasta la desaparición total. reparación del ADN (cisplatino. de casos curados de neoplasias malignas. la oclusión periférica de las venas subhepáticas post-radioterapia se traduce clínicamente por hepatomegalia. alteración del metabolismo de activación con numerosas variantes enzimáticas (adriamicina. metotrexato). En cuanto a las gónadas.000 Vejiga urinaria Contracción 6.000 Hipófisis Hipopitituarismo 4. ya citados. con datos analíticos de insuficiencia hepática y de CID. sea por la neoplasia.000 Médula espinal Infarto. 19. empleo de pautas incorrectas o características de las neoplasias. como en la mayoría de tumoraciones torácicas y abdominales.000 Cartílago de crecimiento Hipocrecimiento 1. fibrosis pulmonar y. y una dosis superior a 2. La irradiación de los ojos es obligada en muchos casos al ser asiento.500 5. pancarditis 4.000 Ojo (cristalino) Catarata 500 1. siendo los efectos secundarios. efectuada fundamentalmente en casos de linfoma.500 2. vincristina o vinblastina.000 rad o 30 Gy. para los ovarios la dosis de esterilización oscila entre 500 rad o 5 Gy y 1. que puede llegar a adoptar formas crónicas. necrosis 3. Para el hígado la dosis máxima tolerable se establece alrededor de 3. Mecanismo de acción. a las células que se hallan dentro del ciclo mitótico. a veces tras un intervalo libre muy prolongado.000 7. El riñón es uno de los órganos más sensibles a todo tipo de radiación. ya que células de vida media muy corta.3. los estudios publicados en supervivientes de tumor de Wilms son muy esperanzadores. El efecto de la radioterapia sobre la transmisión hereditaria.500 7. en la edad adulta. tan directamente. también es posible observar hiposecreción hormonal de TSH y ACTH.000 3. La medicación citostática afecta fundamentalmente (Fig. la toxicidad cardiaca aumenta notablemente al asociar al tratamiento citostáticos como la daunomicina y la adriamicina. El tiroides es de difícil protección cuando son irradiadas las masas ganglionares de los linfomas y algunos tumores cervicales como neuroblastoma y sarcomas embrionarios. etc.500 6. por lo que los controles de ECG y ecocardiograma son indispensables. pérdida de CI 6.000 rad o 20 Gy produce alteración irreversible en el funcionalismo renal. TD 50/5: 50% de toxicidad a los 5 años.000 Riñón Nefroesclerosis 1. Buena parte de los fracasos de la quimioterapia es debida al desarrollo de resistencias celulares. con el riesgo de insuficiencia tiroidea. malestar general. la fase de síntesis del ARN se conoce como G1 y precede a la fase 5 o de síntesis del ADN. por lo que la protección de ambos riñones debe efectuarse en toda irradiación abdominal cuya causa no sea motivada por una tumoración renal. En este sentido. alteración de nucleótidos (Ara-C).000 rad o 30 Gy. mientras que otros lo hacen sólo en una determinada fase. lo que será tenido en cuenta para obtener el máximo rendimiento de la quimioterapia. La aparición de sarcomas óseos postirradiación es un efecto carcinógeno demostrado. a continuación sucede la fase premitótica o G2 antes de iniciar un nuevo ciclo mitótico.Seccion 19 19/11/10 1710 17:45 Página 1710 Oncología pediátrica Cuadro 19. en niños supervivientes no estériles. exigiendo diversas tandas para lograr su incorporación al ciclo y posterior destrucción.2). La irradiación pulmonar bilateral se emplea muy ocasionalmente para el tratamiento de las metástasis múltiples no quirúrgicas. bleomicina). han mejorado el pronóstico de las neoplasias diseminadas o con metástasis múltiples. Son trastornos a diferenciar de los debidos al proceso tumoral o al área psicoemotiva. por lo que las que están en fase de reposo o G0 no se ven atacadas. tanto de tumores primitivos como de secundarios (retinoblastoma. nitrosoureas). la neumopatía intersticial. una irradiación superior a los 200 rad o 2 Gy provoca la esterilización del varón. hemorragias 4. cansancio. permitirá un mejor consejo genético. por lo que toda irradiación de la cavidad abdominal puede obligar a un tratamiento hormonal sustitutivo en la pubertad.000 Músculo Atrofia 3.) o bien una resistencia pleiotrópica en el caso de la actinomicina D. finalmente. la observación. Pero si esta resistencia celular debe ser destacada. alteración de los receptores (vincristina. en lo que se conoce como fase de reposo o G0. mientras que las hormonas gonadotróficas se afectan más raramente. aumento de la inactivación (alquilantes. mostaza nitrogenada. Una mayoría de citostáticos ejercen su acción interfiriendo con la síntesis o función de los ácidos nucleicos ADN o ARN o impidiendo la formación de determinadas proteínas. en distintas combinaciones. ascitis y pérdida de peso. Algunos citostáticos actúan en todas las fases del ciclo. adriamicina. Por parte del sistema endocrino.000 Gastrointestinal Úlceras.500 TD 5/5: 5% de toxicidad a los 5 años. produce la aparición de una pericarditis. etc. cada vez más frecuente. Radioterapia: principales efectos secundarios Órgano Toxicidad TD 5/5 (cGy) TD 50/5 (cGy) Cerebro Necrosis.000 6. Los testículos son irradiados excepcionalmente. infarto. que fueron sometidos a esta terapéutica. si bien una sintomatología clínica evidente es excepcional (a menudo se constata una disminución funcional analítica). cefaleas. La irradiación mediastínica. neuroblastoma. Resistencia a los citostáticos.200 Tiroides Hipotiroidismo 4.000 rad o 10 Gy.2. Si se afectan las glándulas salivales.000 8. sin control por parte de los mecanismos reguladores que limitan el crecimiento tisular. 6-mercaptopurina. esclerosis pulmonar progresiva con insuficiencia respiratoria grave. otras resistencias a la quimioterapia estarán justificadas por el empleo de dosis insuficientes. perforación. La estructura más sensible a la radiación es el cristalino. trastornos del transporte (busulfán. con el fin de proteger el funcionamiento de al menos una glándula. Su afectación. dosis bajas de 500 rad o 5 Gy pueden producir cataratas.500 5. entre otros mediada por una proteína de pared celular con capacidad de desintoxicar las células malignas de la acción de las drogas. Además de náuseas y vómitos. ototoxicidad. destacando las complicaciones hematológicas y las infecciones. interesa conocer las interacciones con otros fármacos (Cuadro 19. hacen necesario extremar las precauciones para evitar los riesgos graves a que pueden dar lugar. Según la cronología o momento de aparición. hipomagnesemia. suprimiéndolos si la bilirrubina llega a 5 mg y las transaminasas sobrepasan 180 U/L. tamientos o por causas previas. 3) acciones retardadas (semanas. Una bilirrubinemia entre 1. obliga a modificar la dosificación. enanismo. días): vómitos. si bien la misma va precedida de una franca monocitosis. teratogénesis. hepatopatía. la potenciación del efecto de estos medicamentos.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1711 Terapéutica oncológica en pediatría Antimetabolitos • Metotrexato • Mercaptopurina • Tioguanina • Citarabina • Fluorouracilo Síntesis de purinas y pirimidinas Alquilantes • Mecloretamina • Ciclofosfamida • Ifosfamida • Melfalán • Carboplatino • Cisplatino • Nitrosureas • Busulfán • Dacarbacina • Temozolamida • Procarbacina Radical libre • Adriamicina • Daunomicina • Idarubicina • Bleomicina ADN 1711 Replicación • Mercaptopurina • Tioguanina • Fluorouracilo Transcripción Intercalantes • Actinomicina D • Adriamicina • Daunomicina • Idarubicina • Mitoxantrone Rompen ADN • Etopósido • Tenipósido • Topotecán • Irinotecán ARN Translación PROTEÍNAS • L-asparraginasa • Vincristina • Vinblastina • Vinorelbina • Paclitaxel • Docetaxel Figura 19. fibrosis pulmonar.3. a un aumento de la toxicidad. aminoglucósidos. la antibioterapia profiláctica no se considera indicada.2.4. meses): neuropatía periférica. en base a la mayor o menor toxicidad. ha hecho que la quimioterapia combinada se aplique a la totalidad de formas de cáncer tratables por este sistema. con objeto de valorar la posible acción de los nuevos citostáticos. si el aclaramiento es inferior a 40 mL/minuto. en general. frente al tumor. Las combinaciones son variables. El mayor riesgo de la leucopenia con granulocitopenia inferior a 500 elementos/mm3 es el de la infección fulminante. reacciones anafilácticas. 3) deben ser utilizados a la dosis máxima empleada en régimen de monoquimioterapia. empleadas en los regímenes de poliquimioterapia. Agentes citostáticos. La leucopenia alcanza los niveles más bajos entre el 10º y el 15º día del fin de la tanda. Formas de administración. Así ocurre cuando hay que asociar la adriamicina y bleomicina con amfotericina B. hipocalcemia. hiperglucemia. ácido fólico o penicilina (pierde efectividad) y cisplatino con cefalosporinas o aminoglucósidos (nefrotoxicidad). cabe distinguir: 1) efectos tóxicos inmediatos (horas. Complicaciones hematológicas. al asociar dos o más de ellos. síndrome hemolítico-urémico. semanas): leucopenia. los ciclos de tratamiento están separados por el mínimo tiempo necesario para lograr la recuperación hematológica. De la misma forma. miocardiopatía.3.5 y 3 mg y transaminasas entre 60-80 obliga a rebajar a la mitad a la mayoría de los fármacos. pigmentación de uñas y piel. Los criterios para seleccionar las asociaciones de citostáticos son: 1) los citostáticos deben tener distintos mecanismos de acción.3) que conducen. Se limita también el número de fármacos y su dosis. Efectos secundarios de la quimioterapia. fiebre. La corta vida media de las células hematopoyéticas y su renovación constante explican su extremada sensibilidad a la acción de los citostáticos y el riesgo de producir aplasia en una o más de las series medulares. Mecanismos y localización del punto de acción de los citostáticos más frecuentemente utilizados. al objeto de localizar una posible focalidad y aislar el germen causante. la aparición de fiebre debe motivar estudios radiológicos y cultivos seriados. ataxia cerebelosa.3. Las pautas. carcinogénesis. en todo caso. cada vez más agresivas. trombocitopenia. optándose entonces por una asociación antibiótica de espectro amplio. salvo en los casos de fiebre de origen desconocido y con extracciones de cultivos ya realizadas. registrándose la recuperación granulocitaria aproximadamente a los 21 días de dicha conclusión. se deberán suspender los quimioterápicos. la asparraginasa. necrosis por extravasación. 2) deben poseer diferente toxicidad para evitar la sumación de efectos secundarios. 2) trastornos precoces (días. con escasas excepciones. cistitis hemorrágica.2 permitirá administrar la dosis completa pero. corticoides. Una creatinina menor de 1. 4) cada uno de los citostáticos empleados debe ser eficaz. muestra una clasificación de la quimioterapia oncológica y sus dosis e indicaciones más frecuentes. El Cuadro 19. 4) efectos tardíos (meses años): alteraciones gonadales. bleomicina 25%). Las dosis varían de acuerdo a que se utilice como agente único o en combinación con otros citostáticos. en forma individual. como cefalosporinas de segunda o tercera . el metotrexato con cefalosporinas. fallo renal agudo. flebitis. mercaptopurina y ciclofosfamida con alopurinol. La quimioterapia con un fármaco único es utilizada actualmente a título experimental. con algunas excepciones (ciclofosfamida 50%. la administración previa de clorpromazina o de metoclopramida puede limitar su aparición pero. lo que debe ser advertido previamente tanto al niño como a sus padres.5 mg/m2 4 mg/m2 Germinales. interleucina-6. En el lactante la consideración anterior es igual si los leucocitos son inferiores a 1. pero la aparición de manifestaciones hemorrágicas y el riesgo de una lesión cerebral grave pueden obligar a la transfusión de trombopoyetina o concentrados plaquetarios (1 unidad/10 kg de peso) para mantener las cifras de plaquetas entre 30. Clínicamente. que regulan y estimulan la proliferación y maduración de las células progenitoras hematopoyéticas. linfomas. SNC Sarcomas. linfoma Mitoxantrone Antraciclinas Cardiotoxicidad Sinergismo Mostaza nitrog.000/mm3. La anemia. germinal Leucemia. linfoma. La anorexia es habitual en el síndrome postcitostáticos si bien su recuperación se produce a los pocos días. Los vómitos. o stem cell factor. leucemia. linfoma. deberá valorarse la posibilidad de introducir la alimentación por sonda gástrica o parenteral.000 y las plaquetas por debajo de 20. linfomas.3. SNC Germinales. Complicaciones digestivas. E). Alopecia. leucemia Sarcoma. fármacos tipo “ondansetron” y similares permiten un mejor control del síndrome emetizante.2 mg/kg 1.3. linfoma HL. Relación de citostáticos más utilizados en pediatría Citostático Fármaco Efecto Mecanismo de interacción Citostático Dosis Indicación Adriamicina Amfotericina B +Toxicidad Permeabilidad celular Asparraginasa Alopurinol Anticoagulantes +Toxicidad Hemorragia Bloqueo metabólico Factores de coagulación Bleomicina Amfotericina B +Toxicidad Permeabilidad celular Carboplatino Aminoglucósidos Nefrotoxicidad Carmustina Amfotericina B Vitamina A Cimetidina +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad Permeabilidad celular Permeabilidad celular Alquilantes • Busulfán • Clorambucilo • Ciclofosfamida • Dacarbazina • Ifosfamida • BCNU • Melfalán • Procarbazina 4 mg/m2 0. NB. NB Sarcoma. linfoma Sarcoma. NB.000/mm3. causan excepcionalmente problemas en el curso de los tratamientos citostáticos. frecuentemente glicosiladas. linfoma Carcinomas Leucemia. Los niveles de factores de crecimiento hematopoyético bajos en condiciones de normalidad se ven muy incrementados como respuesta a estímulos específicos. la trombopenia es bien tolerada. leucemia. germinales Leucemia. C. Tanto la radioterapia craneal como las pautas de poliquimioterapia más utilizadas. forman parte de los efectos secundarios en la casi totalidad de pautas de poliquimioterapia. es más prolongada. W. de conllevar una disminución de peso acusada. Barbitúricos +Toxicidad Sinergismo Vindesina Warfarina Anticoagulación Lomustina generación y un aminoglucósido. W. principalmente por la acción de determinados citostáticos (BCNU. NB. histiocitosis. pero una prótesis capilar o peluca mejora la tolerancia psíquica durante los tres o cuatro meses que se demora la nueva aparición de cabello.000/mm3 y las plaquetas superan los 20. comportan el riesgo de una alopecia total o parcial.Seccion 19 1712 19/11/10 17:45 Página 1712 Oncología pediátrica Cuadro 19. y la hemoglobina menor de 8 g/dL. W. germinales. linfoma. sarcoma. germinales. linfoma Sarcomas. linfomas. W. en algunos casos.000 UI/m2 500 mg/m2 120 mg/m2 16 mg/m2 Leucemia.4 mg/m2 15 mg/m2 40 mg/m2 90 mg/m2 Wilms.000/mm3. histiocitosis Metotrexato Cefalosporinas Alcohol etílico Aminoglucósidos Corticoides Ácido fólico Penicilina Fenilbutazona Ddifenilhidantoína Ácido salicílico Sulfamidas -Efectividad +Hepatotoxicidad -Efectividad -Efectividad -Efectividad -Efectividad +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad Inhibición competitiva Compite con proteínas Compite con proteínas Compite con proteínas Bloqueo renal Compite con proteínas Otros • Asparraginasa • Carboplatino • Cisplatino • Mitoxantrone 5. sarcomas Leucemia. linfoma Sarcomas. NB SNC Sarcomas HL. NB.3. Los factores de crecimiento hematopoyético son un grupo de proteínas constituidas por cadenas de entre 100 y 200 aminoácidos. Se considera depresión medular moderada cuando los neutrófilos son superiores a 1. el efecto psicológico es muy variable de un paciente a otro. las plaquetas. NB. Es muy grave la mielotoxicidad con menos de 500 neutrófilos/mm3 y plaquetas inferiores a 10.000 y 50. NB. GM-CSF. linfoma Cisplatino Cefalosporinas Aminoglucósidos Nefrotoxicidad Nefrotoxicidad Epirrubicina Antraciclinas Cardiotoxicidad Sinergismo Ifosfamida Centrofenoxima Clorpromacina Prednisona Triyodotironina +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad +Toxicidad Sinergismo Sinergismo Sinergismo Sinergismo Antimetabolitos • Citarabina • Fluorouracilo • Mercaptopurina • Metotrexato 200 mg/m2 500 mg/m2 75 mg/m2 12 g/m2 (leucovorín) Leucemia. La trombocitopenia va asociada comúnmente a la granulocitopenia pero. leucemia. W. Es grave cuando los neutrófilos están entre 500 y 1. Las ulceraciones bucales e intestinales pueden exigir dietas especiales y alimentación por vía EV en los casos en que sean debidas a la acción del metotrexato. Existen factores que actúan sobre los precursores de las células progenitoras hematopoyéticas como la interleucina-3. las hemorragias (trombopoyetina) o la anemia (eritropoyetina).200 mg/m2 250 mg/m2 3 g/m2 150 mg/m2 20 mg/m2 100 mg/m2 LMC HL. CCNU. NB. germinal Germinales. y otros cuyo efecto se limita a líneas específicas hematopoyéticas como es el caso del G-CSF. los estudios del equilibrio ácido-básico e ionograma permitirán actuar con pautas de rehidratación en caso necesario. linfoma. NHL Sarcomas. acompañados o no de náuseas. como son las infecciones (G-CSF. en el momento actual.4. SNC Ciclofosfamida Alopurinol Barbitúricos Corticoides Cloranfenicol +Toxicidad +Toxicidad +/+Toxicidad +Activación Depresión hepática Inhibición enzimática Bloqueo metabólico Antibióticos • Actinomicina D • Bleomicina • Daunomicina • Doxorubicina (ADR) 0. por debajo de 50. Interacción de citostáticos con otros fármacos Cuadro 19. SNC Leucemia. leucemia. la administración de ácido folínico reduce el periodo de cicatrización.000.000/mm3. Se ha intentado combatir los efectos adversos de la quimioterapia con el aporte de antioxidantes (vitaminas A. la agravación del proceso séptico obligará a considerar la necesidad de administrar factores estimulantes del crecimiento de los granulocitos (G-CSF o GM-CSF). sarcomas. la eritropoyetina y la trombopoyetina.000/mm3. Rb. procarbazina). linfoma. SNC Alcaloides • Etopósido 500 mg/m2 Teofilina +Toxicidad Bloqueo metabólico • Tenipósido 250 mg/m2 Mercaptopurina Alopurinol Anticoagulantes +Toxicidad Inhibe anticoagulación oral Inhibición de absorción Inhibición competitiva • Vinblastina • Vincristina • Vindesina 6 mg/m2 1. W. sarcoma. . así como la linfopenia. GM-CSF). se define la fiebre como una temperatura axilar superior a 38 °C. más comunes y responden a un proceso que empieza con la colonización microbiana y que llega a la infección diseminada a través del fenómeno de la traslación por medio de los linfáticos intestinales. De hecho. Es presumible que las infecciones de origen exógeno representen una minoría entre las que afectan al enfermo neoplásico. pulmones) Anomalías del SNC (pérdida del reflejo del vómito. El 80% de los microorganismos responsables de las infecciones en los pacientes oncológicos proviene de la flora endógena del propio paciente (intestino. Las infecciones en el paciente oncológico pueden tener origen exógeno. El uso cada vez mayor de los reservorios venosos de implantación fija (Port-a-cath®) ha permitido limitar a un riesgo mínimo este tipo de complicaciones.5. estos microorganismos no están presentes en los cultivos efectuados en el momento del ingreso. en caso de extravasación. pueden dar lugar a alteraciones graves en la capacidad de contracción de la fibra miocárdica. y a veces el único. Son debidas a la acción de algunos fármacos utilizados por vía EV: vincristina. posteriormente. los signos de infección pueden faltar a causa de una respuesta inflamatoria alterada.6.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1713 Terapéutica oncológica en pediatría 1713 Cuadro 19. La enfermedad de base y la agresividad de su tratamiento condicionan tanto el riesgo de contraer una infección como su gravedad y etiología. cavum. con la quimioterapia. A los efectos de la instauración de una terapia antibiótica empírica. En estos casos. representan verosímilmente. La extravasación produce necrosis tisular seguida de esclerosis local. su terapia y déficit inmunológico Enfermedad de base Relacionado con la enfermedad Relacionado con el tratamiento Leucemia linfoblástica aguda Neutropenia Déficit de la inmunidad celular Hipogammaglobulinemia Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Déficit de la inmunidad celular Hipogammaglobulinemia Leucemia mieloide aguda Neutropenia Infiltración del tejido Mucositis Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Leucemia mieloide crónica Déficit de la función de los neutrófilos Déficit de la inmunidad celular Linfoma de Hodgkin Déficit de la inmunidad celular-mediada Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Déficit de la opsonización (esplenectomía quirúrgica o funcional) Linfoma no-Hodgkin Déficit de la inmunidad celular-mediada Infiltraciones cutáneas Obstrucción mecánica (intestino. los principales factores de riesgo. De hecho. será interrumpida de inmediato la administración del fármaco. instrumental sanitario. en parte y. actinomicina D y adriamicina. La neutropenia. Como siempre ocurre en el paciente inmunocomprometido. tratamiento y factores de riesgo para la infección. El riesgo de infecciones en el paciente con enfermedad neoplásica es multifactorial. El primero. son a menudo sinónimo de infección hospitalaria. El Cuadro 19.3. Algunos de los citostáticos empleados. Los microorganismos capaces de colonizar y después de provocar infecciones en el huésped inmunocomprometido se encuentran a menudo como contaminantes naturales de alimentos y agua en el hospital o son transmitidos al paciente a través de las manos del personal.3. en parte. molestias de la micción) Déficit de la inmunidad celular Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Mucositis Trasplante de médula autólogo (incluida la reimplantación de células estaminales periféricas) Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia Déficit de la inmunidad celular Trasplante de médula alogénico Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Mucositis Déficit de la inmunidad celular EICH agudo o crónico Hipogammaglobulinemia Asplenia funcional Toxicidad cardiaca. así como el control ecocardiográfico.5 muestra las relaciones existentes entre enfermedad de base. En la valoración inicial de un paciente oncológico febril. una vez llegados a formar parte de la flora endógena. Es prácticamente imposible hacer una estimación exacta del riesgo infeccioso debido a transmisión directa. vías urinarias. Complicaciones locales. contactos familiares.3. y otros en menor medida (ciclofosfamida).7. vías biliarias.3. podrían condicionar un riesgo relativo para anomalías específicas. con la enfermedad de base y con los procedimientos de diagnóstico. aunque otros. alteraciones de la función motora. en aproximadamente la mitad de los casos. lavado de la zona con suero fisiológico y se efectuarán infiltraciones o aplicación local de antiinflamatorios. a menudo poco conocidos (linfopenia. vías genitales. atravesando la barrera de las mucosas dañadas por la quimioterapia citotóxica. signo de infección es la fiebre. Las infecciones endógenas son. función de cada fármaco). Correlaciones entre enfermedad oncológica de base. abocando estos pacientes a un cuadro de insuficiencia cardiaca congestiva grave. hipogammaglobulinemia. o ser endógenas. sobre todo. en orden de importancia decreciente. permitirán limitar al máximo esta temida complicación. Con la evidencia de un déficit inmunitario determinado es posible. adriamicina). vinblastina. al finalizar la administración se realiza un lavado rápido de la vena con suero fisiológico. Estas correlaciones entre patógeno y déficit inmunitario están expuestas en el Cuadro 19. definida generalmente como una concentración de granulocitos < 500/μL. vías biliarias) Infiltraciones cutáneas y mucosas Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos Mucositis Tumores sólidos Obstrucción mecánica (intestino. grosso modo. Una acción constante sobre cada uno de los factores puede reducir el riesgo de determinadas infecciones. sino que entran a formar parte de la flora endógena del paciente durante la hospitalización. vías altas respiratorias y cutis) y. identificar cuál es el patógeno más probable como causa de infección en un determinado paciente. hasta el sistema linfático y. medida por lo menos . es necesario tener en cuenta las condiciones inmunológicas y el cuadro clínico y efectuar por lo menos las indagaciones enumeradas en el Cuadro 19. a la circulación hemática (traslación bacteriana). especialmente los derivados antraciclínicos (daunomicina. debidas a transmisión directa por parte del personal sanitario. Complicaciones infecciosas. la aparición de una complicación infecciosa es determinada por la suma de numerosos factores relacionados. utilizando microinfusores y controlando en todo momento la perfusión. probablemente. la mucositis inducida por los fármacos y los catéteres venosos centrales. bacterias y hongos pueden emigrar desde la luz intestinal o desde la cavidad oral. su prevención incluye la dilución previa del citostático y su administración por micro goteo. No sobrepasar la dosis tóxica aconsejada para cada preparado. derivados del platino e inhibidores de las topoisomerasas tipo II. disnea progresiva y tos frecuente.000-1. .2% y un exceso de riesgo absoluto de 1. su ausencia no debería llevar a excluir necesariamente la posibilidad de una infección. la edad baja en el primer diagnóstico. Se calcula que oscila entre un 2 y un 10% en los primeros 20 años transcurridos desde el momento del diagnóstico del primer tumor. Asociación entre tipo de déficit inmunológico y patógenos más frecuentemente causa de infección en el niño oncológico Déficit inmunológico Bacterias Hongos Protozoos Neutropenia y déficit funcional del neutrófilo Cocos grampositivos Bacilos gramnegativos Difteroides Actinomyces sp Candida sp Aspergillus sp Fusarium sp Trichosporon sp Zygomycetes P. se han asociado con el desarrollo de leucemias. El peligro permanece más allá de 20 años del post trasplante. El riesgo de leucemia se estabiliza a los 10-15 años. siendo el factor más importante a considerar el tiempo de seguimiento. mediante biopsia pulmonar a cielo abierto. Neisseria meningitidis) P. la confirmación diagnóstica puede hacerse por estudio del aspirado bronquial o. La detección de otros posibles signos de infección requiere una búsqueda atenta y repetida. son posibles signos de infecciones que pueden acompañar. Se define neutropenia como la presencia de un recuento absoluto de granulocitos neutrófilos inferior a 500/μL.88 tumores por 1. aunque la fiebre sea un signo clínico importante. Bartonellae) Candida sp Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis P. o una temperatura superior a 38. Los pacientes sometidos a procedimientos de trasplante tienen un elevado riesgo de desarrollar segundas neoplasias. sarcomas de partes blandas. paradójicamente. con ausencia de sintomatología respiratoria a la auscultación y de patrón radiológico. con hipotermia. Las epipodofilotoxinas incrementan el riesgo de leucemia secundaria y las antraciclinas pueden incrementar dicho riesgo tras el tratamiento de un tumor sólido. nivel 2 (1.900). trombocitopenia con aumento del fibrinógeno y alteraciones del mecanismo de la coagulación. En efecto. Salmonella sp. carinii Toxoplasma gondii Leishmania sp Cryptosporidium Microsporidia Entero virus Herpes virus Paramyxo virus Papova virus Strongyloides stercoralis Alteraciones de la barrera cutáneo-mucosa Cocos grampositivos Bacilos gramnegativos Corynebacterium sp Candida sp Aspergillus sp Malassezia furfur – – – Cuadro 19. La varicela y el herpes zoster siguen en importancia a la neumopatía intersticial como complicación infecciosa postcitostáticos. el linfoma de Hodgkin o sarcoma de partes blandas y la administración de alquilantes. siendo las más frecuentes por Candida y por Aspergillus. con una notable extensión que puede conducir a la formación de grandes ulceraciones y retracción cicatricial de tipo queloide. Estas cifras pueden suponer una frecuencia entre 10 y 20 veces superior a la de los sujetos de la población general. fueron factores de riesgo independientes el sexo femenino. en primer lugar. Los pacientes afectos de fiebre y neutropenia o con sospecha de infección deben ser ingresados en un medio hospitalario y recibir tratamiento empírico de amplio espectro frente a grampositivos y gramnegativos. con una especial preocupación por la existencia de factores genéticos y las modalidades de tratamiento aplicadas. el aciclovir y la citosina arabinósido han mejorado el pronóstico de ambas enfermedades. carinii (jiroveci) Giardia lamblia Cryptosporidium Entero virus – Inmunidad celular-mediada Patógenos intracelulares (Mycobacterium sp Listeria monocytogenes. el resultado negativo en la búsqueda del agente causal exige un tratamiento urgente con pentamidina o trimetoprim-sulfametoxazol. hiperventilación en presencia de alcalosis respiratoria. o hasta preceder. en tanto en cuanto se identifique el agente causal. mejor aún.000/μL). un sujeto se considera neutropénico si presenta un recuento de granulocitos < 500 μL.7. melanoma. El tratamiento ha de mantenerse hasta la resolución del cuadro.6. La radioterapia se asocia con el desarrollo de tumores sólidos y leucemias. mientras que la neutropenia grave se caracteriza por un recuento inferior a 100/μL. el diagnóstico de neumopatía intersticial por Pneumocystis jiroveci. antes de efectuar la terapia antibiótica empírica. El porcentaje de incidencia de segundos tumores es muy variable. existen 5 niveles de granulocitopenia: nivel 0 (granulocitos > 2. Aunque la fase de neutropenia tiene un riesgo más elevado.500-1. En general.3.000 años de seguimiento de pacientes. para mama y hueso. SNC.Seccion 19 1714 19/11/10 17:45 Página 1714 Oncología pediátrica Cuadro 19. siendo este último preparado utilizado también con éxito de forma profiláctica. respiración. En un estudio con exclusión del retinoblastoma.4. La inmunoglobulina específica.400). siendo el SIR más bajo para linfoma y los más elevados. alteraciones del sensorio. obliga a considerar. en ocasiones. la tasa de incidencia estandarizada (SIR) fue de 6. Haemophilus influenzae. Lesiones cutáneas de tipo petequial o equimótico. con una incidencia a 20 años de seguimiento del 3. este procedimiento puede ser omitido si el paciente no presenta signos o síntomas respiratorios. hipotensión y oliguria de origen incierto. Según la OMS. tanto de catéter como de vena periférica) entre 30’-60’. Legionella. mientras que el riesgo de tumores sólidos sigue en incremento con el paso del tiempo. el herpes zoster se presenta como localización única o múltiple y. Desde el punto de vista práctico se considera un riesgo equivalente si el recuento es entre 500 y 1. En caso de signos que se refieran a la zona pulmonar podría ser más oportuna la efectuación de una TC del tórax de alta resolución • Efectuar cultivos de cualquier sitio sospechoso de infección dos veces durante 4 horas. linfoma. nivel 3 (500-900) y nivel 4 (< 500).000. presión arterial) • Efectuar 2-3 hemocultivos (si es posible. Los agentes alquilantes. La aparición de un síndrome caracterizado Virus Helmintos Strongyloides stercoralis por fiebre alta. Los pacientes especialmente debilitados o en tratamiento con esteroides en altas dosis se exponen a una sepsis fulminante sin fiebre pero. La persistencia del cuadro febril durante más de siete días ha de hacer sospechar la existencia de una infección fúngica. especialmente tumores sólidos.5 °C medida una única vez. Los niños afectos de cáncer tienen un alto riesgo de desarrollar segundas neoplasias. a la fiebre. Los tumores secundarios de riesgo fueron leucemia. pero en rápida disminución. efectuar hemocultivos en anaerobiosis en caso de dolores abdominales u otros síntomas de localización a nivel del aparado gastrointestinal • Radiografía del tórax (antes 24 horas). Los factores que deben tenerse en cuenta para su estudio son el diagnóstico primario. El SIR más bajo correspondió a los linfomas no-Hodgkin y la más elevada al linfoma de Hodgkin. también para la búsqueda de posibles focos de infección localizada • Monitorización de signos vitales (pulso. carinii (jiroveci) Hipogammaglobulinemia y esplenectomía quirúrgica o funcional Bacterias capsuladas (Streptococcus pneumoniae. Segundos tumores. en la historia natural del paciente neoplásico la fiebre y las infecciones (incluso graves) se pueden verificar también con normal recuento granulocítico. Valoración inicial de un paciente oncológico neutropénico febril • Examen clínico. nivel 1 (1.3. mama y tiroides. Nocardia sp. En un análisis multivariado ajustado para radioterapia. edad del diagnóstico de eventos relacionados con la enfermedad.Aristu J. en este caso. 19. parece oportuno insistir en esta cuestión con más detalle. p.López Álvarez R. 283. Madrid: Ergon. El riesgo de una segunda neoplasia puede ser consecuencia de que el paciente sufra un síndrome de predisposición al cáncer. El paciente que sobrevive al cáncer infantil necesita por lo tanto. General principles of chemotherapy. Furlong W. al cabo de años.Merino Arribas JM. por ejemplo. cardiología. cabe hacer constar todos los tratamientos recibidos. Los efectos secundarios que suceden meses o años después del tratamiento del cáncer son conocidos como efectos . entre otras. el control y despistaje de segundas neoplasias que se puedan relacionar con los tratamientos recibidos o el control especializado de una paciente previamente y durante un embarazo. con un riesgo de segundo tumor de un 50% a los 50 años de seguimiento si han sido tratados con RT y de un 25% si no reciben RT. Adolescent. en drogas antraciclínicas o agentes derivados del platino–. Durante el seguimiento de un paciente será muy importante conocer.2. rehabilitación y unidades quirúrgicas como cirugía pediátrica oncológica. odontología o dermatología. incluso en una edad de adulto joven. Ya que los hepatoblastomas y fibromas se han asociado con la poliposis familiar.Kennedy DD. 2005. Feeny D. Generalidades El seguimiento de efectos secundarios relacionados con el cáncer y su tratamiento (véase cap. Estos síndromes son de baja frecuencia y obligan a realizar un seguimiento muy estrecho.Sierrasesúmaga L.Children’s Oncology Group. Martínez Martínez L. Es diferente para los distintos tipos de neoplasia. Ramos LI et al. Giráldez J. Madrid: PearsonPrentice Hall. detallado y dirigido de los posibles efectos secundarios causados en parte por la propia enfermedad pero. p. Eur J Cancer 2004. 2005. Sierrasesúmaga). Ladas ED et al. . Hematología y Oncología Pediátricas. Am J Clin Nutr 2004. En: Sierrasesúmaga L. Low antioxidant vitamin intakes are associated with increases in adverse effects of chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Reduced bone mineralization in adolescent survivors of malignant bone tumors: comparison of quantitative ultrasound and dual-energy x-ray absorptiometry. Muñoz Villa A. Durante el seguimiento debe existir una coordinación muy directa con las especialidades que nos darán soporte en el control de los efectos secundarios del paciente tratado de cáncer infantil. tratamientos con agentes protectores–. 19. el riesgo de efectos secundarios será lógicamente muy distinto en el caso de un tumor localizado. Incluyen la forma genética del retinoblastoma. . Weinberg RA.Gurney H. tanto el tipo de tumor como el tratamiento recibido. en plena época adulta. .3) debe empezar justo a partir del final del tratamiento. por el tratamiento que en su momento fue necesario para sanar la enfermedad. Otras especialidades importantes. entre otros–. Son fundamentalmente endocrinología. nefrología. Quimioterapia en oncología pediátrica. 2006. Blaney SM. inmunoterapias. el control de la afectación de sistemas tan importantes como el endocrinológico. 1715 . dependiendo del tipo de lesión. . 119. 25: 297-302. 323. Principios de radioterapia pediátrica. Madrid: Ergon. del de uno metastásico. En: Pizzo P y Poplack DG.Aldaz A. por ejemplo.Hanahan D. Los pacientes afectos de síndrome de Li-Fraumeni presentan un riesgo elevado de cáncer de mama. metotrexato intratecal o en altas dosis. Urgencias oncológicas en Pediatría y terapia de soporte. especificación del tratamiento acondicionador. que habitualmente están recogidos en los propios protocolos de tratamiento. Available online. sarcomas y otros tumores menos frecuentes. Madrid. motivo de consulta inicial) y los propios de la enfermedad y del tratamiento: tipo de tumor. Muñoz Villa A. 1557 (con más citas bibliográficas de años previos). 19. Madrid: Emisa.Tovar Larrucea JA. el control de los efectos secundarios potencialmente generados. cuyo diagnóstico se sitúa de promedio en alrededor de la séptima década de la vida. el cardiocirculatorio o el renal. Moreno M. Es muy importante. The hallmarks of cancer. 79: 1029-36. Terreno de la oncología pediátrica. 2004. sobre todo. Tratado de Oncología pediátrica. otorrinolaringología. doblar la edad les sitúa en un momento vital de máxima plenitud. El seguimiento del paciente después del tratamiento debe ser estricto y el número de visitas se debería establecer en función del tiempo transcurrido desde la finalización del tratamiento. Tucker KL. Cell 2000. 2001. subtipo y estadio. p. muchos años incluso. En: Tratado de Oncología pediátrica. En: Madero L. Br J Cancer 2002. adquieren una importancia crucial. Así. Ruza E et al. Economic evaluation of treatments for cancer in childhood. como se comentaba. el control de efectos secundarios a medio. El seguimiento a largo plazo del paciente con antecedentes de cáncer durante el desarrollo es necesario que se realice de forma protocolizada y sistematizada en unidades de seguimiento de los departamentos de oncología. . Antillón-Klussmann F. Aunque algunos aspectos básicos han sido expuestos en capítulos previos (L. . tipos de cirugías y fechas de las mismas. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . por ejemplo. En: Cruz M. campos irradiados y dosis de radioterapia administrada. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 86: 1297-302. Version 1. 2006. el control estricto. son gastroenterología y nutrición. 2006. tratamientos que requirieron rescate con trasplante de médula ósea y. neurología y neuropsicología. J Pediatr Hematol Oncol 2003. recepción de otros tratamientos anticancerosos –radioyodos. Cirugía oncológica. largo y muy largo plazo. Abril. . Madrid: Pearson-Prentice Hall.Barr RD. Sierrasesúmaga L. p. Tratado de Pediatria. La neurofibromatosis también incrementa el riesgo de tumores adicionales. pero no debería ser en ningún caso inferior a una visita anual.2%. La supervivencia global es del 48.Azcona C. Holcenberg JS.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1715 Seguimiento del superviviente de cáncer infantil La aparición de una segunda neoplasia es un dato de muy mal pronóstico. En la unidad de seguimiento se deben establecer claramente los datos relativos al paciente respecto a la enfermedad (edad al diagnóstico. pediátricos primero y de adultos más adelante. En: Madero L. 2005.4 Seguimiento del superviviente de cáncer infantil A. 2ª ed. cirugía ortopédica y neurocirugía. En los pacientes que desarrollaron cáncer en las dos primeras décadas de la vida. March 2004. Parareda En los pacientes afectos de esta enfermedad en la edad pediátrica o adolescente. . Idoate A. en estos pacientes debe ser estudiado el gen APC de la poliposis y ser sometidos a un despistaje de cáncer colorrectal periódicamente. . y por extensión. 40: 1335-44. 100: 57-70. emocionales y sociales a largo plazo. and Young Adult Cancers. Hematología y Oncología Pediátricas. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins. . Burghard E. p. dosis acumuladas de todos los quimioterápicos –muy importantes. Ergon. edad desde la finalización del tratamiento. el control de afectaciones neuropsicológicas.Balis FM. algunos no relacionados con el tratamiento. adquiere una razón de ser mucho más potente que en el cáncer del adulto. 87. aunque es evidente que durante el mismo se debe hacer hincapié en los potenciales efectos secundarios. . relacionados o no con el tratamiento de la enfermedad oncológica. oftalmología. del tratamiento recibido y del tipo de tumor tratado. motivo por el cual. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood. indicación de si se realizaron tratamientos con algunos quimioterápicos específicos –citarabina. Conceptos generales de la quimioterapia. How to calculate the dose of chemotherapy. con un tiempo medio de seguimiento de 46 meses. Las . Alteraciones tiroideas. Los factores de riesgo se resumen en la irradiación cerebral a dosis altas y la cirugía de la zona supraselar. ALTERACIONES ENDOCRINOLÓGICAS Insuficiencia testicular. Para el cribaje puede ser útil el cortisol basal pero. Insuficiencia ovárica. en estudios experimentales. La hiperprolactinemia puede evidenciarse como galactorrea o amenorrea en mujeres. son factores de riesgo añadido. es necesario repetir en el caso de detectar azoospermia u oligospermia. probablemente. en caso de sospecha. fertilidad o alteraciones tiroideas). básicamente por su alta sensibilidad a los tratamientos quimio y radioterápicos. sobre todo en mujeres. En los subapartados que siguen nos centraremos en el riesgo de afectación precisamente de sistemas y órganos concretos relacionados con distintos cánceres. La neurocirugía. expresada como disminución de la libido. No obstante. así como el tratamiento radioterápico a niveles testicular. hormona producida por las células de la granulosa y de Pubertad precoz. a poder ser. subclínico o compensado. que se relacionan con la secreción de FSH y se asocian con la concentración de esperma y el volumen testicular. Aumenta el riesgo de déficit la irradiación de cerebro. y las que incluyen disecciones nodales retroperitoneales o de zonas espinales. en pacientes de riesgo o con síntomas. mostazas nitrogenadas. De la misma forma que comentábamos la posibilidad de la criopreservación de tejido ovárico. se subraya el papel tumorigénico de la hormona de crecimiento. el embarazo y el déficit de función tiroidea. Hiperprolactinemia. Las hormonas susceptibles de afectación serían la hormona de crecimiento (GH). producida en las células de la granulosa de los folículos ováricos parecen ser.Seccion 19 1716 19/11/10 17:45 Página 1716 Oncología pediátrica tardíos o late effects. sería otro factor de riesgo. Se recomienda para el cribaje la determinación de FSH. también al debut se debe ofrecer la criopreservación de semen en pacientes mayores de 14 años. de nasofaringe. No obstante. Si hay pérdida funcional de tres o más de las mismas se habla de panhipopituitarismo. nasofaringe o la irradiación corporal total. Es necesario que la velocidad de crecimiento sea igual o superior a 5 cm/año. Son factores de riesgo la irradiación a altas dosis en la zona hipofisaria. Se recomienda control clínico para detectar signos de inicio de pubertad por debajo de 8 años en niñas (presencia de botón mamario o pubarquia) o por debajo de 9 años (aumento del volumen testicular) en niños. las de tumores retroperitoneales y la cistectomía o prostatectomía. El tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento en pacientes con antecedentes oncológicos ha estado muy debatido. Dosis por encima de 40 Gy podrían dar lugar también. Déficit de crecimiento. ifosfamida. Se recomienda la detección mediante análisis de FSH. órbita. después de un minucioso estudio anatomopatológico. Afortunadamente y de manera genérica son poco frecuentes y debemos controlar órganos como el corazón o el oído. oído o región infratemporal aumenta el riesgo de pubertad precoz. El cribaje. La cirugía testicular. no más allá de los 18. al comienzo de la enfermedad. Como factor importante adicional de riesgo cabe mencionar la cirugía que haya involucrado a uno o a ambos ovarios (véase cap. En tales casos se recomienda derivación al especialista en endocrinología pediátrica. se ofrece en algunos centros de referencia en oncología pediátrica la criopreservación de pulpa testicular para la obtención de espermatogonias. lomustina (CCNU). En casos de crecimiento por debajo del límite normal es necesario hacer un cribaje de edad ósea mediante una radiografía de muñeca. los mejores marcadores del envejecimiento ovárico. Algunos estudios epidemiológicos también han asociado los niveles de IGF-1 con riesgo de cáncer e incluso con el aumento de riesgo de cáncer de colon en pacientes tratados durante la infancia con hormona de crecimiento. sistemas como el endocrinológico (crecimiento. de hormona anti-mülleriana. Probablemente y de forma general. Hipopituitarismo. se debe derivar al paciente al endocrinólogo. sobre todo. próstata y modos de irradiación en Y invertida). Se trata de la disminución de una o más hormonas pituitarias. como es lógico. diarreas. en el caso de los varones. La inhibina B parece ser mejor predictor que la FSH y su normalidad se relacionaría también con seminogramas normales. en espina lumbar o zona sacra (> 25 Gy). aunque sea parcial. en pacientes con factores de riesgo. procarbazina o tiopepa. aunque en algunos estudios se considera la posibilidad de un débil aumento de riesgo de segundas neoplasias y. Toda irradiación en cuyo campo se halle la glándula tiroides puede dar lugar a hipotiroidismo clínico. LH y testosterona. la adenocorticotropa (ACTH). con los tipos y dosis de tratamientos recibidos y. ojo u órbita. la antidiurética (ADH) y la prolactina (PRL). melfalán. con las edades del paciente al diagnóstico y en el/los tratamiento/s. pélvica. El déficit de hormona somatotropa es el más frecuente. puede conllevar un riesgo de sobremortalidad. paradójicamente. El riesgo aumentado de accidente vascular cerebral. aumentando el riesgo cuando la edad del paciente es menor. incluida la fertilidad. Un hipopituitarismo. las gonadotropas (LH y FSH). a hipertiroidismo. Son factores de riesgo los tratamientos quimioterápicos mencionados en el apartado anterior. cerebral (> 40 Gy) y corporal total. En el caso de disfunción debemos derivar al paciente para estudio a una unidad de endocrinología especializada en seguimiento de pacientes con antecedentes oncológicos. de un tratamiento que pudiera condicionar riesgo de fallo ovárico debería contemplar de forma generalizada el ofrecimiento a la paciente o a su familia de la ooforectomía (o exéresis de fragmentos de corteza ovárica) para su criopreservación. Añaden riesgo quimioterapias con agentes alquilantes como busulfán. nódulos tiroideos o cáncer de tiroides. cuya producción de espermatozoides no se ha iniciado (por debajo de los 10 años) o es cuantitativa y cualitativamente insuficiente (entre 10 y 14 años). Se debe pensar en un déficit adrenal ante síntomas de cansancio o fatiga y anorexia y. trabajo) de nuestros pacientes. la determinación de inhibina B. la teca y descrita como marcador del crecimiento de los folículos antrales y. El género femenino aumenta el riesgo. la estimulante del tiroides (TSH). agentes derivados del platino y agentes alquilantes no clásicos como la dacarbazina (DTIC) y la temozolamida. ojo. pélvico (incluyendo zonas inguinal y femoral. pero también puede dar lugar a galactorrea junto con disminución de testosterona. Precisamente. que es mayor cuando el tratamiento se realiza en edades precoces. neuroblastomas y sarcomas. Son factores de riesgo el tratamiento del cáncer antes de finalizar el crecimiento. así como descartar otras causas de déficit.27). una medición de la función de la somatomedina (IGF-1). Insuficiencia adrenal cortical. fundamentalmente la que afecta a la región supraselar. El control se debe realizar como mínimo cada seis meses y debe contemplar un minucioso examen físico que incluya los estados puberal y nutricional. La previsión. Datos recientes confirman que el tratamiento con hormona de crecimiento no aumenta el riesgo de recidiva tumoral. que se estudiará sistemáticamente puesto que su déficit puede contribuir también a una insuficiencia gonadotropa. La irradiación cerebral. cuando situaciones de estrés se acompañen de vómitos. El cribaje recomendado es el control de las medidas antropométricas. con especial atención a la evolución de la talla. podría indicar una descompensación endocrinológica grave. así como conocer el riesgo de aparición de segundas neoplasias o hacer especial énfasis en las alteraciones psicológicas causadas o en la rehabilitación social (escuela. sobre todo en casos de pacientes tratados por linfomas y leucemias. Los niveles de inhibina B. vejiga. clorambucilo. se han demostrado como el marcador más sensible para predecir el fallo testicular. sería la principal causa de dicho exceso de mortalidad. de manera conjunta. aparte del déficit propiamente dicho. hipoglucemias y deshidrataciones. células capaces de regenerarse y diferenciarse en espermatozoides. El eje gonadal es el segundo afectado en pacientes con antecedentes de cáncer. LH y estradiol. puesto que un déficit a este nivel. en hombres. es la determinación de prolactinemia. En pacientes menores. y su posterior utilización para restituir la función hormonal endógena. incluyendo el déficit tiroideo. carmustina (BCNU). se recomienda la realización de un seminograma no antes de los 16 años y. a su vez. en particular cardiovascular. el endocrinológico sea el sistema más vulnerable. oído o región infratemporal. 14. sobre todo. cerebral (> 40 Gy) y corporal total. El riesgo es importante en pacientes tratadas con radioterapia abdominal. ciclofosfamida. nefrectomía. aumentaría el riesgo. junto con radioterapia torácica. La vincristina y la vinblastina pueden contribuir a su aparición por alteración motora espástica de las pequeñas arterias de manos y pies. una producción de radicales libres con acción tóxica directa. Para su despistaje se recomiendan estudios de funcionalidad cardiaca periódicos mediante ecocardiografía Doppler. Para el cribaje resulta muy útil y sensible la simple determinación de TSH. Deben controlarse etapas de la vida que impliquen crecimiento somático rápido y situaciones que requieran mayor gasto como infecciones. La insuficiencia cardiaca congestiva. el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) se ha mostrado beneficioso cuando se detecta una disfunción miocárdica importante en los primeros años después del tratamiento. La nefrotoxicidad quimioinducida puede manifestarse por una insuficiencia renal aguda más o menos reversible. dosis dependiente y generalmente reversible. abdominal o radiación corporal total o quimioterapia con agentes derivados del platino. del túbulo distal y del glomérulo. carmustina (BCNU). El cribaje es el mismo que en los pacientes con disfunción pulmonar. derivando al paciente a una unidad de nefrología cuando presente alteraciones analíticas. La disfunción puede ocasionar un retraso del crecimiento y un raquitismo vitaminorresistente. Habitualmente. El metotrexato a altas dosis puede dar lugar también a una disminución del filtrado glomerular. La progresión de la insuficiencia se explicaría por la lesión irreversible de los miocitos. metotrexato o ifosfamida. ALTERACIONES NEFROUROLÓGICAS El riesgo aumentado puede ser secundario a aspectos relacionados con la propia enfermedad (intervenciones quirúrgicas renales. suele hacerse durante el primer año después del tratamiento y. Riesgo por bleomicina. La toxicidad es debida a la precipitación de la droga o de sus metabolitos en las luces tubulares y aumenta considerablemente cuando la eliminación del metotrexato es lenta.4. Las antraciclinas comportan una agresión citotóxica y una destrucción de células miocárdicas que condiciona. a su vez. se presenta como una cardiomiopatía restrictiva y no dilatada. Se recomienda como cribaje la realización de radiografías de tórax y pruebas funcionales respiratorias no más allá de los dos años después de la finalización del tratamiento.1) variará en función de la edad en la que se efectuó el tratamiento. en cuyo caso no está consensuada la indicación de iniciar un tratamiento preventivo. síndrome de lisis tumoral o hipertensión arterial) o bien relacionados con el tratamiento recibido: mayor riesgo en los pacientes que han recibido radioterapia renal. Suelen dar lugar a fuga de magnesio y a una alteración a nivel del filtrado glomerular. algunos estudios han demostrado eficacia del uso de cardioprotectores como el dexrazoxane o bien la utilización de algunas formas de antraciclinas liposomales o pegiladas. como veremos más adelante. Es obligado el control de la tensión arterial.4. que se valora independientemente al final. así como las terapias recibidas con radioyodo (131I) o las altas dosis de metilyodobenzilguanidina (MIBG). Los tratamientos con los derivados del platino (cisplatino y carboplatino) son tóxicos a nivel del asa de Henle. Si bien la única prevención de cardiotoxicidad sería la sustitución de los antraciclínicos por otros fármacos citotóxicos efectivos en el cáncer tratado. En casos de radiación corporal total utilizada como acondicionamiento para un trasplante puede observarse mesangiolisis con síndrome hemolítico urémico e insuficiencia renal crónica severa. sobre todo. anestesias o esfuerzos físicos importantes. habitualmente reversible. un riesgo cardiovascular importante. crónica progresiva o bien por una disfunción tubular. Estos efectos son potenciados por la radioterapia. cuya cantidad definitiva se adquiere durante el primer año de vida. ALTERACIONES PULMONARES La disfunción pulmonar secundaria al tratamiento del cáncer incluye quimioterapia con bleomicina. El embarazo supone también. y estudios con ionogramas (en sangre y orina). El uso de otros fármacos concomitantemente. En dosis superiores a 400 U/m2. de la radiación en zonas de riesgo efectuada y de la dosis total acumulada de antraciclinas. La periodicidad (Cuadro 19. estudio de proteinuria (e incluso microalbuminuria) o de β-2-microglobulina. así como recalcar la importancia de no fumar. e incluso de orejas y nariz. la forma de presentación de la afectación cardiaca inicial suele ser asintomática. Aun así. proteinuria o hipertensión arterial. una afectación renal previa favorece la disfunción y se debe considerar alto riesgo cuando la dosis total acumulada de ifosfamida supera los 60 g/m2. radioterapia torácica y cirugía torácica o pulmonar. el uso de otros fármacos que puedan causar disfunción pulmonar y el hábito de fumar pueden contribuir al riesgo de neumonitis intersticial. pulmonar o corporal total. Frecuencia recomendada para la práctica de ecocardiografía Edad al tratamiento Radiación torácica Dosis total de antraciclinas < 1 año Sí Cualquiera < 1 año < 1 año Ecocardiografía Doppler Anualmente No 2 < 200 mg/m Cada 2 años No ≥ 200 mg/m2 Anualmente 1 a 4 años Sí Cualquiera Anualmente 1 a 4 años No < 100 mg/m2 Cada 5 años 1 a 4 años No ≥ 100 mg/m2 y < 300 mg/m2 Cada 2 años 1 a 4 años No ≥ 300 mg/m2 Anualmente > 5 años Sí < 300 mg/m 2 Cada 2 años > 5 años Sí ≥ 300 mg/m2 Anualmente > 5 años No < 200 mg/m Cada 5 años > 5 años No ≥ 200 mg/m2 y < 300 mg/m2 Cada 2 años > 5 años No ≥ 300 mg/m2 Anualmente 2 zonas de riesgo en radioterapia son la cerebral.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1717 Seguimiento del superviviente de cáncer infantil Cuadro 19. como algunos antibióticos (tobramicina. lomustina (CCNU) y busulfán. a diferencia del adulto. posteriormente. a radioterapia por encima de 15 Gy o bien a nefrectomía. sobre todo a dosis elevadas. Se debe recomendar la vacunación anti-neumocócica y anti-gripal. una alteración sistólica. fosforemia y fosfaturia. de espina dorsal o de la zona abdominal superior. Para el cribaje es útil el estudio de la función renal (creatinina y BUN) con recogida de orina de 24 horas (antes de los dos años después de la finalización del tratamiento y entre cada 2 y 5 años). . 1717 Fenómeno de Raynaud. primero con una disfunción diastólica que puede desencadenar. La radioterapia puede afectar a todos los componentes cardiacos: endotelio (que genera un riesgo relativo de enfermedad coronaria mayor de 40).1. naso u orofaringe. El carboplatino se considera menos nefrotóxico que el cisplatino. fibrosis pulmonar o síndrome del distrés respiratorio del adulto. miocardio. cuando se diagnostica. 19. gentamicina o amfotericina) u otros medicamentos inmunosupresores como ciclosporina o FK-506. ocasionada por las antraciclinas. considerándose por encima de 300 mg/m2 como la de máximo riesgo. pericardio (pudiendo ocasionar pericarditis constrictivas). cuando la edad es inferior a 5 años y cuando el tratamiento se asocia a derivados del platino.3) contribuye al aumento del riesgo cardiaco en pacientes tratados por cáncer. La radiación a dosis superiores a 15 Gy puede dar lugar a nefritis intersticial y glomeruloesclerosis que pueden desencadenar hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica tardía. Como es lógico. Los tratamientos con ifosfamida pueden condicionar una tubulopatía proximal de Fanconi que puede observarse justo después del tratamiento o bien meses después del mismo. obstrucción de vías urinarias. deberán considerarse sus efectos protectores a largo plazo. La cirugía de la glándula tiroides es un factor de riesgo muy importante. En cambio. válvulas (con posible calcificación de las mismas) y. Medicamentos mencionados antes como cardiotóxicos podrían alterar secundariamente la función pulmonar después de hacerlo con la cardiaca. ALTERACIONES CARDIACAS La quimioterapia con agentes antraciclínicos (véase cap. sobre todo torácica o toracoabdominal. cuello y corporal total. Neuropatía periférica. linfoma no Hodgkin. se recomienda consultar a un centro de asistencia médica para valorar el inicio de tratamiento profiláctico empírico con un antibiótico de amplio espectro. detectadas mediante técnicas de imagen como pueden ser la leucoencefalopatía o el moyamoya. que se puede instaurar ya en el primer año después de finalizar el tratamiento. Factores como el tratamiento en una edad temprana. sin serlo. sobre todo en pacientes con antecedentes de tumores a nivel de sistema nervioso central. mercaptopurina o tioguanina. ALTERACIONES ESPLÉNICAS La afectación funcional esplénica debe ser considerada en todos los casos de cirugía. como la dificultad para poder contratar seguros. más elevado en este grupo de pacientes o el divorcio. Contribuyen al riesgo tratamientos quimioterápicos con alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina). obstrucciones o historia familiar de cáncer de esófago. sí que algunos aspectos importantes como la escolarización. alteraciones neurogénicas intestinales o vesicales. microdoncia o radionecrosis. citarabina. se deben tener en cuenta otros desórdenes como alteraciones del movimiento. también más frecuente. no sólo durante el tratamiento sino también. así como el hábito de fumar. como los que hacen referencia a la calidad de vida. de memoria. el poco soporte social o los antecedentes familiares de depresión o ansiedad pueden favorecer el daño emocional. parálisis. Algunos quimioterápicos son especialmente tóxicos a nivel neurológico de forma no aguda. incrementarían todavía más el riesgo de alteraciones.2 °C. mediante la determinación de sangre oculta en heces. el metotrexato. zona cervical o glándulas salivares puede dar lugar a alteraciones dentales crónicas como agenesias. infratemporal o corporal total) o neuroquirúrgico son. menos trascendentes. El estudio neurocognitivo (que se recomendaría realizar basalmente.) o motores que pueda conllevar el tratamiento. de tejidos óseos y de sostén y de linfoma de Hodgkin. Aunque ciertos estudios efectuados no han detectado un exceso de problemas emocionales y/o mentales en relación con la población general. Tienen un riesgo aumentado en los pacientes que han sufrido enfermedades localizadas en el SNC. ejecutivas. deben tenerse en cuenta en todos los pacientes sometidos a cirugías abdominales o pélvicas y. cuando se ha realizado múltiples tratamientos y cuando se ha evidenciado la disfunción en dos o más órganos o sistemas. en los casos de síndromes febriles superiores a 38. el haber presentado problemas de aprendizaje o de salud mental antes del cáncer o bien un trauma emocional anterior al mismo. hepático o abdominal. oído o nervio auditivo (VIII pc) y la prescripción de ciertos antibióticos ototóxicos (como los aminoglucósidos) o algunos diuréticos (como la furosemida) son determinantes para pensar en un alto riesgo auditivo. importantes para considerar la posibilidad de presentar alteraciones emocionales. al menos anualmente. Aspectos recientemente muy estudiados. fundamentalmente. También la citarabina y el metotrexato pueden ocasionar mielopatía que se manifieste con déficits sensitivos o motores. sean clínicas o no. la radioterapia cerebral a dosis superiores a 30 Gy. la ifosfamida o el cisplatino pueden dar lugar a encefalopatía crónica. También dietas pobres en fibras y ricas en grasas saturadas. pueden condicionar a su vez alteraciones emocionales. vioso central. strokes o afectaciones. el paro. El hígado es un órgano sensible a determinados tratamientos oncológicos. ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS El riesgo emocional parecería de por sí elevado en todos aquellos pacientes que hayan padecido un cáncer. ALTERACIONES SENSORIALES Audición El oído es uno de los aparatos más sensibles y vulnerables con los tratamientos anticancerosos. aunque fuera en una versión rápida. etc. radioterápico (radioterapia craneal. protrombina y enzimas hepáticas (GOT/GPT). Se recomienda el estudio del sedimento de orina para descartar hematuria. Se recomendaría cribaje. Es importante considerar que si bien los problemas emocionales pueden no ser de una forma significativa muy distintos en los pacientes con antecedentes de cáncer respecto a la población general. cisplatino. en ausencia de sintomatología. acaban muchas veces ayudando a consumar el desánimo. una vez finalizado el mismo. tratamiento radioterápico con dosis superiores a 40 Gy que incluyan el bazo y en casos de enfermedad del injerto contra el huésped crónica. otros evidencian un exceso significativo de depresiones en los pacientes con antecedentes de cáncer. a dosis superiores a 30 Gy. disartria o dismetrías. radioterapia cerebral y/o espinal y algunos tipos de quimioterapia que comentaremos al final del apartado. tórax. ALTERACIONES NEUROLÓGICAS Las alteraciones del aparato digestivo. sobre todo por lo que se refiere a la instauración de cistitis hemorrágica. Los tratamientos quirúrgicos que incluyen resecciones hepáticas aumentan el riesgo de alteraciones hepáticas y. Se aconseja en todos los casos de disfunción esplénica la administración de las vacunas antineumocócica. fármacos como la citarabina. La citarabina o el fluorouracilo son potenciales tóxicos cerebelosos y pueden dar lugar a ataxia. sobre todo. etopósido. convulsiones. Salud dental. En estudios recientes se han relacionado los déficits auditivos más severos en tratamientos con cisplatino en función de la dosis acumulada (mayor de 500 mg/m2) y la edad del paciente al tratamiento (cuando se sitúa por debajo de los 5 años). Lógicamente los tumores hepáticos pueden condicionar la función hepática posterior. Se recomienda para todos los pacientes diagnosticados de cáncer en edad pediátrica un seguimiento especial por una unidad de odontopediatría.Seccion 19 1718 19/11/10 17:45 Página 1718 Oncología pediátrica Alteraciones de vejiga urinaria. esplenectomía. las cirugías que implican cerebro. cuando se le asocian tratamientos radioterápico. Las quimioterapias que incluyen platinos a dosis acumuladas elevadas. a menudo menos consideradas pero no por ello menos importantes y trascendentes. Aumentan el riesgo de alteraciones en la vejiga urinaria la quimioterapia con agentes alquilantes como ciclofosfamida o ifosfamida y radioterapia en pelvis. derivados del platino). han demostrado que está significativamente disminuida en pacientes con antecedentes de cánceres de sistema ner- ALTERACIONES DEL APARATO DIGESTIVO Alteración hepática. Se recomienda controlar la función hepática mediante la determinación en sangre de bilirrubina. o quimioterápico con drogas como metotrexato. docetaxel y sales de platino. Se recomienda practicar estudios auditivos siempre ante un debut oncológico y posteriormente se debe- . como neurocirugía. ataxias. La vincristina o el paclitaxel pueden conllevar parálisis de pares craneales y junto con vinblastina. a todos los pacientes en el momento del diagnóstico) debe practicarse a los dos años de la finalización del tratamiento en todos los pacientes con exceso de riesgo. Otros aspectos que pudieren parecer. albúmina. Asimismo se recomienda la vacunación antigripal y. docetaxel y derivados del platino (carbo o cisplatino). En los casos en los que se presente sintomatología o en sospecha de patología. antimeningocócica conjugada C y anti-Haemophilus influenzae. sin duda. citarabina o fluorouracilo) antes de la dentición definitiva y/o una radioterapia que incluya boca. el cribaje recomendado incluiría el estudio ecográfico y la valoración de indicación de endoscopias. sobre todo cuando afecta al tronco cerebral y/u oído. paclitaxel. La radioterapia de cuello. Aparte de los déficits neurocognitivos (incluyendo las alteraciones de aprendizaje. Factores derivados de la propia enfermedad (leucemia aguda. en aquellos con historia previa de patología abdominal como adhesiones. estómago o colon. abdomen o pelvis a dosis superiores a 30 Gy añadiría riesgo. tumores cerebrales o bien tumores oculares o auditivos) o bien relacionados con el tratamiento quimioterápico (metotrexato. El riesgo es muy importante cuando además los pacientes han recibido tratamientos que pueden dañar el sistema nervioso. Así. Cualquier tratamiento quimioterápico (el riesgo es mayor cuando se incluyen drogas como metotrexato. pueden ocasionar neuropatía periférica. como veremos más adelante. atrofia del miometrio y disminución de la elasticidad uterina y fibrosis. sin antecedentes oncológicos. Tratamientos quimioterápicos con busulfán o el uso de altas dosis de corticoesteroides. Los potenciales evocados tronculares o los potenciales automáticos serían útiles para todos aquellos pacientes que no colaboren para la práctica de la audiometría. Cualquier tumor que afecte a la órbita o vías ópticas determina. radioterápicos a nivel cerebral. Éste aumentaría en casos de antecedentes de cáncer de colon. No obstante. se ha descrito un menor peso al nacer en los . con una elevada carga tumoral familiar. la hipertensión arterial y tratamientos quimioterápicos con actinomicina D. si se padece una enfermedad inflamatoria intestinal y lógicamente en los casos de síndrome hereditario de cáncer de colon. sobre todo si el diagnóstico fue antes de los 60 años. vitíligo. de forma sistemática. por una unidad de alto riesgo obstétrico. antiácidos que contienen aluminio. escleroderma. la maternidad más allá de la tercera década. hiperpigmentación. Si el paciente se considera de riesgo y a criterio del especialista. o de poliposis en familiares de primer grado. Se recomienda efectuar una densitometría basal al debut de la enfermedad oncológica y como primer control no más tarde de dos años después de finalizado el tratamiento oncológico. Por ello. La radioterapia cerebral puede afectar al eje hipotalámicohipofisario-gonadal. o corporal total y otros factores como exposición al sol. según el riesgo establecido. En casos de déficit se recomienda repetir el cribaje anualmente. la radiación de la zona torácica en edad del desarrollo contribuye a un riesgo relativo muy aumentado de cáncer de mama. Si la dosis de radioterapia recibida sobrepasa los 30 Gy se recomendaría una fibrocolonoscopia cada 5 años a iniciar 10 años después de la finalización del tratamiento y nunca después de los 35 años. epipodofilotoxinas como etopósido o tenopósido o antraciclínicos como doxorubicina o daunorubicina. del sistema nervioso central. fibrosis. de forma proporcional a la dosis recibida e inversamente proporcional a la edad de irradiación. Cataratas. la historia previa de osteoporosis por otras causas. fundamentalmente de leucemias agudas mieloides. sobre todo si ésta se sitúa en una de las ramas de ascendentes. sin poder excluir la presencia de supuestas mutaciones relacionadas con la misma radioterapia. El riesgo aumenta si se han recibido Como se comentó en el apartado de Generalidades. entre otros. un aumento de riesgo para determinados sistemas u órganos. Como se comentaba en el apartado anterior. además de la unidad de seguimiento oncológico. Por otra parte. que sustituiría al recomendado con mamografía para la población general. el hipertiroidismo. puede incluir disminución del flujo sanguíneo uterino. Así. tumor ocular más frecuente en la infancia y en otros tumores que pueden originarse en la zona orbitaria o en las vías ópticas. el embarazo se debe considerar de alto riesgo y debe ser controlado. un cribaje con ecografía o resonancia magnética. la queratitis. heparina o colestiramina contribuyen también aumentando las posibilidades de osteoporosis. no más allá de los 8 años después de la finalización del tratamiento oncológico y nunca después de los 25 años de edad. la maculopatía. a toda paciente embarazada con antecedentes de cáncer se le debe practicar. el alcohol o la soda y las dietas pobres en calcio o ricas en sal aumentan el riesgo. realizarlo con una frecuencia de entre dos a cinco años. fundamentalmente la radioterapia abdominal y pélvica. en varios estudios poblacionales se han comparado estadísticamente y respecto a población sin antecedentes oncológicos distintos aspectos relacionados con los hijos. También condiciones resultantes del tratamiento antineoplásico como la disminución de hormonas sexuales o de hormona de crecimiento. Alteraciones oculares Incluyen la xeroftalmia. es decir. Cáncer de mama. visuales. la diabetes mellitus. En el caso de riesgo conocido de alteraciones cardiovasculares (véase apartado correspondiente) deberá controlarse conjuntamente por un equipo multidisciplinar que incluya a especialistas en cardiología. la enfermedad del injerto contra el huésped crónica. según la zona incluida en la irradiación y de aparición generalmente tardía (más allá de la primera década después de la finalización del tratamiento). En amplios estudios realizados en embarazos de pacientes con antecedentes de cáncer respecto a sus hermanas. así como un mayor riesgo de carcinoma basocelular o escamoso y de melanoma maligno. pélvica o espinal contribuye al riesgo de cáncer de colon. añaden riesgo para la aparición de cataratas. una ecocardiografía. como el rabdomiosarcoma o tumores relacionados con neuroectodermatosis. la enfermedad del injerto contra el huésped crónica o la inactividad y algunos tratamientos anticonvulsivantes (como la fenitoína). de aparición generalmente en la primera década después de finalizado el tratamiento. En caso contrario se recomendaría. Otras causas incluyen el sexo femenino. aumentan el riesgo referido. el sobrepeso y la inactividad. se recomienda. Uno de los riesgos oculares. en las pacientes que habían sido tratadas por un cáncer respecto a las que no lo habían sido. En el caso de la paciente sobreviviente de cáncer. se evidenció un ligero exceso de riesgo de abortos. ocular u orbitaria y otros factores como los tratamientos con radioyodo. Problemas relacionados con el riesgo cardiovascular se deben tener presentes en el embarazo. aumentan el riesgo de segundos cánceres. se recomendarían revisiones periódicas. contribuyen aumentando el riesgo de neoplasias cutáneas. En el caso de alteraciones de la densidad mineral ósea se recomienda control por una unidad de reumatología pediátrica. no se objetivaron diferencias significativas en relación con el pronóstico de los mismos. El cribaje oftalmológico referido sería el aconsejado también en el riesgo de cataratas. ALTERACIONES ÓSEAS ALTERACIONES EN EL EMBARAZO Los tratamientos con corticoesteroides y quimioterapias como el metotrexato o el tratamiento con radioterapia que afecte a tejidos óseos de soporte son los criterios fundamentales que influyen en el riesgo de alteraciones óseas. la retinopatía. la eficacia de los tratamientos quimioterápicos ha mejorado progresivamente durante los últimos lustros. y a la población general. incluso en condiciones normales. de mama. Si la dosis de radiación recibida a nivel del tejido mamario sobrepasa los 20 Gy. SEGUNDAS NEOPLASIAS Los antecedentes de tratamientos quimioterápicos contribuyen a un riesgo conocido de segundas neoplasias. las telangiectasias y las hipoplasias orbitarias. También los tratamientos radioterápicos. la exposición frecuente a radiación ultravioleta. En el debut oncológico se recomienda un estudio oftalmológico basal y en todos aquellos casos con susceptibilidad aumentada se recomienda una exploración oftalmológica global que incluya un estudio del fondo de ojo no más allá de un año después de finalizar el tratamiento oncológico. doxorubicina o citarabina. Los pacientes con antecedentes múltiples de cáncer en la familia. la cafeína. Los riesgos ocular y visual son muy importantes en el retinoblastoma. o bien con disfunciones hormonales del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. El embarazo puede significar.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1719 Seguimiento del superviviente de cáncer infantil ría repetir antes de un año de la finalización del tratamiento. la raza caucásica y los hábitos de fumar. de tiroides o de hueso. además del autoexamen mamario mensual. 1719 fármacos alquilantes como ciclofosfamida o mostazas nitrogenadas. El daño uterino relacionado con el tratamiento oncológico. ALTERACIONES CUTÁNEAS La zona cutánea incluida en el tratamiento radioterápico y en la enfermedad del injerto contra el huésped puede dar lugar a alteraciones cutáneas que se resumen en la presencia de telangiectasias. Cáncer de colon. el riesgo ocular más importante. en ningún caso significativo. También la radiación en la zona abdominal. la atrofia de conducto lagrimal. Este mínimo exceso de riesgo se podría relacionar con el posible daño uterino. la presencia de un familiar de primer grado con diagnóstico de cáncer de mama. sobre todo ocular y orbitario. Otros factores sumatorios al riesgo a largo plazo son una edad precoz de menarquia. El tratamiento con radioterapia cerebral. más frecuente es la aparición de cataratas. por sí solo. Eur J Cancer 2007. en ausencia de un síndrome conocido de predisposición. Smit M. 19. . Effect of Childhood Cancer Treatment on Fertility Markers in Adult Male Long-Term Survivors. afectando a más del 20% de la celularidad total y una infiltración de hígado. Boice Jr JD. 22: 3215-22. primero en LAL y LAM y. .Van Casteren NJ. Horm Res 2009. La distribución de LAL y LAM dentro del síndrome de Down sigue la proporción habitual (4 a 1).org/disc/le/ (http://www. Preserving fertility in prepubertal children.Sowers MR.Seccion 19 1720 19/11/10 17:45 Página 1720 Oncología pediátrica hijos de madres con antecedentes de irradiación abdominal. bazo. luego. . en diferentes tipos. Otros estudios retrospectivos descartan.J. Etiología Factores genéticos. En dichos estudios.5 Leucemias en niños tores genéticos. Long-term evaluation of Ifosfamide-related nephrotoxicity in children. Las causas que pueden contribuir a la transformación leucémica de las células incluyen fac- Factores ambientales y externos. 2006. L2 y L3 (linfoblastos . 121: 387-96. Tratado de Pediatría. 43: 1890-4. 49: 74-8. Frederiksen K et al. 22: 1384-95. . la quimioterapia tampoco parece tener relación con la mortalidad neonatal. en distintos grados de diferenciación. 1557-63.Jones DP. con los abortos o con el peso al nacer. Pediatr Blood Cancer 2007. Boice Jr JD. . 93: 3478-83. J Clin Oncol 2008. ataxia-telangiectasia y el síndrome de Bloom.Edgar AB. Fawaz O. Los acontecimientos que determinan la transformación leucémica se inician con un reordenamiento cromosómico.Keros V. Martelli H. De estos casos. LEUCEMIAS AGUDAS Son proliferaciones clonales malignas de células precursoras linfoides o mieloides. probablemente también relacionado con la alteración del flujo sanguíneo uterino.Poirot CJ.childrensoncologygroup. J Clin Oncol 2005. Clin Genet 2009.1). Aunque se ha establecido relación entre ciertos defectos genéticos y un mayor riesgo de padecer una leucemia. p. En relación con anomalías congénitas en los descendientes. Spontaneous Abortion in a Danish Population-Based Cohort of Childhood Cancer Survivors. Pediatr Blood Cancer 2009. En: Cruz M. Hakvoort-Cammel FG et al. la mayoría de los pacientes no tienen predisposición conocida. pélvica o corporal total. . . van den Heuvel-Eibrink MM et al. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . . . Entre los defectos genéticos predisponentes se conocen los síndromes de fragilidad cromosómica y deterioro de reparación del ADN como la anemia de Fanconi.Oberlin O. 51:724-31. . Pregnancy in women who had cancer in childhood. No sólo las radiaciones ionizantes sino también los citostáticos y. estudios recientes han corroborado las conclusiones de otros más antiguos y no se ha demostrado mayor incidencia de malformaciones congénitas al nacimiento en hijos de padres o madres tratados por cáncer. Pediatr Blood Cancer 2008. Borgström B et al. Pediatr Blood Cancer 2007. con 40 nuevos casos anuales por cada millón de niños (hasta los 15 años). 52: 108-12. Svendsen AL et al. aproximadamente el 80% corresponden a leucemias agudas linfoblásticas (LAL) y el 20% restante a leucemias agudas mieloides (LAM). Anti-Mullerian Hormone and Inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition. El síndrome de Down o trisomía 21 comporta un riesgo 15 veces superior durante los 10 primeros años de vida.Oeffinger KC.Sauvat F. . Monitoring for cardiovascular disease in survivors of childhood cancer: report from the Cardiovascular Disease Task Force of the Children’s Oncology Group. Marina N. A efectos del tratamiento. Renal late effects in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children’s Oncology Group.org/). Poirot C et al. . Stiller Ch et al.http://www. Inhibin B is superior to FSH as a serum marker for spermatogenesis in men treated for Hodgkin's lymphoma with chemotherapy during childhood. que dan lugar a una invasión de la médula ósea (MO). excepto en los tres primeros años de la vida en los que son más frecuentes las LAM y. 26: 4340. Pediatrics 2008.Winther JF. Genestie C et al. La incidencia de LAL es algo mayor en niños entre los 3 y los 5 años de edad. la LAM-M7. El restante 5-10% se trata de leucemias mieloides crónicas (LMC) y leucemias mielomonocíticas juveniles (LMMJ). según la clasificación FAB. Nephrotoxicity of cisplatin and carboplatin in sarcoma patients: a report from the late effects surveillance system. la proporción de LAM es mayor en el primer año de vida y en la pubertad. Spunt SL. las LAL y los linfomas no Hodgkin en el niño son considerados como una misma entidad si la infiltración de células blásticas en la MO excede del 20%. van der Linden GH. Se ha demostrado el origen prenatal de algunas LAL en niños portadores del gen TEL/aml1 y del reordenamiento MLL. en particular. 75: 50-6. un riesgo de cáncer más elevado en los hijos de padres que habían recibido tratamientos oncológicos. 23: 3742-51. translocaciones en la mayoría de casos. .Shankar SM. J. Methods of cryopreservation of testicular tissue with viable spermatogonia in pre-pubertal boys undergoing gonadotoxic cancer treatment. Childhood cancer survival trends in Europe: A EUROCARE working group study. Feasibility of ovarian tissue cryopreservation for prepubertal females with cancer. 355: 1572-82. . algo superior en niños respecto a niñas (proporción de 1. La transformación de un protooncogén en oncogén o la pérdida de un gen supresor determinan la transformación de una célula precursora hemopoyética en célula leucémica. Hudson MM et al. 27: 5350-5. El estudio de los marcadores celulares por medio de citometría de flujo y los estudios cromosómicos y moleculares completan la clasificación actual. según criterios morfológicos.Gatta G. Sklar CA et al. La clasificación por criterios citomorfológicos y citoquímicos comúnmente aceptada es la denominada FAB. Mertens AC. Para las LAL se establecen.gov/cancertopics/pdq/treatment/lateeffects/HealthProfessional/page3. Hum Reprod 2007. Paulides M.2 a 1). En el 90-95% de los casos se trata de leucemias agudas. Madrid: Ergon. Radiotherapy for childhood cancer and risk for congenital malformations in offspring: a population based cohort study. . McConnell D et al. J Clin Oncol 2009. los agentes alquilantes y los inhibidores de la topo-isomerasa (tenipósido y etopósido) aumentan el riesgo de desarrollo de leucemias secundarias. . Hum Reprod 2007. tres tipos citomorfológicos: L1. El papel de los virus como agentes causales de leucemia en niños no se ha comprobado hasta el momento actual (véase cap.Winther JF. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. 48: 140-7. ganglios linfáticos y otros órganos y tejidos. Green D et al.Stohr W. .Sierrasesúmaga L. Hultenby K. N Eng J Med 2006. Clasificación Las leucemias agudas en el niño se clasifican. Terreno de la oncología pediátrica.Van Beek RD. J Clin Endocrinol Metab 2008. Binart N.http://www. seguidas de mutaciones adicionales de genes que alteran la proliferación celular normal y la supervivencia celular. y las alteraciones genéticas de la mielopoyesis como la agranulocitosis genética de Kostmann y la anemia de Blackfand-Diamond. Capocaccia R. Ortega-Aramburu Las leucemias son las neoplasias más frecuentes en el niño. Rey A et al.cancer. 71 (Suppl 1): 82-6. Clasificación de las LAL. Eyvazzadeh AD.survivorshipguidelines. en particular. En los últimos veinticinco años se ha registrado un incremento del 10% en la incidencia de LAL. Wallace WH. 19. Bielack S et al. Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1721 Leucemias en niños 1721 Cuadro 19.5.1. Clasificación de las LAL por el inmunofenotipo e incidencia en Cuadro 19.5.2. Anomalías cromosómicas estructurales, genes implicados, niños fenotipo inmunológico y subtipo morfológico en LAL Tipo y subtipo LAL de células B • Precursor B poco diferenciado (“pro-B”) – “común” – pre-B –B LAL de células T Marcadores CD79a+CD19+CD10-CyIg-SmIgCD79a+CD19+CD10+CyIg-SmIgCD19+CD10+CyIg+SmIgCD19+CD10+CyIg-/+SmIg+ CD3+CD7+CD5+CD2+ Frecuencia 5% 60% 15% 2-3% 15% Tipo FAB L1-L2 L1 (L-2) L1 (L-2) L3 L1-L2 CyIg: inmunoglobulinas (cadenas pesadas) en el citoplasma; SmIg: inmunoglobulinas (cadenas ligeras kappa o lambda) en la superficie de las membrana. pequeños poco dismórficos, linfoblastos pleomorfos y linfoblastos de tipo Burkitt, respectivamente (véase Lámina XIII de color). La clasificación por fenotipos inmunológicos es un requisito indispensable para el diagnóstico. La clasificación por fenotipos, su correlación con los tipos morfológicos y la frecuencia relativa en niños se muestran en el Cuadro 19.5.1. Entre el 80 y 85% de las LAL del niño son de estirpe celular B, es decir, de células neoplásicas derivadas de precursores de linfocitos B. Según el grado de inmadurez celular se distinguen diversos fenotipos: de precursores B escasamente diferenciados o pro-B, “común”, pre-B y B-maduro. El fenotipo B maduro expresa una morfología L3. En los restantes fenotipos pueden encontrarse morfologías L1 o L2; esta última es más frecuente en las LAL de estirpe T y en los subtipos más inmaduros. La LAL de linaje T puede también subclasificarse según el grado de inmadurez pero, con fines terapéuticos, sólo es necesario diferenciar los casos de células T, de células B maduras, de fenotipo común y pre-B y de B poco diferenciadas o pro-B. En algunos pacientes con LAL se halla una expresión simultánea de algún marcador mieloide. Este hecho no tiene repercusiones en el pronóstico y debe distinguirse de las leucemias mixtas, híbridas o bifenotípicas, que se definen en la actualidad con arreglo a criterios estrictos. Algunos han señalado que la mayoría de leucemias mixtas en niños se corresponden con ciertas características clínicas: menores de 1 año de edad, elevada leucocitosis, alto riesgo de recidiva, fenotipo pro-B (CD10 negativo) y translocaciones que afectan a 11q23 y, en especial, la t(4;11). Se ha comprobado una correlación clara entre ciertas anomalías cromosómicas clonales, las propiedades biológicas de las células leucémicas y las características clínicas. En relación con las anomalías numéricas se observa hiperdiploidía de 50 o más cromosomas en cerca del 25% de los niños con LAL, correspondiendo la mayoría de casos al fenotipo “común” y se asocia a un pronóstico más favorable, en especial si concurren trisomías 4, 10 ó 17; en el 6-7% se encuentra hipodiploidías y tienen una significación pronóstica desfavorable. Por otra parte, tanto en estudios cromosómicos con técnicas de bandeo como con los métodos de biología molecular se identifica una serie de anomalías estructurales (translocaciones, fusiones y reordenamientos de genes) con alto valor pronóstico (Cuadro 19.5.2). Entre ellas figura la t(9;22), también llamada cromosoma Philadelphia (Ph+) y que contiene el gen de fusión bcr/abl, que confiere a los pacientes con LAL portadores de esta alteración un pronóstico desfavorable. La t(4;11) y otras anomalías que afectan al oncogén MLL que se halla en el cromosoma 11, región q23 confieren, asimismo, un pronóstico desfavorable; se halla en el 70% de los lactantes con LAL. No todas las alteraciones cromosómicas estructurales son indicativas de peor pronóstico; así, la t(12;21), detectable por la fusión de los genes TEL y AML-1, se considera predictiva de una respuesta favorable al tratamiento. Las t(2;8), t(8;14) y t(8;22), que corresponden a LAL de fenotipo B y morfología L3, requieren un tratamiento específico. El estudio cromosómico completa la clasificación junto con la citomorfología y la inmunología y aporta datos de gran valor biológico y pronóstico. Clasificación de las LAM. La clasificación FAB, basada en criterios morfológicos y citoquímicos, es actualmente la más empleada (Cuadro Anomalía Genes t(8;14) (q24,q23) MYC/IGH Frecuencia % Fenotipo Tipo FAB 3 B L3 t(2;8) (p11,q24) JGK/MYC <1 B L3 t(8;22) (q24,q11) MYC/IGL <1 B L3 t(1;19) (q23,pB) PBX1/E2A 5-6 pre-B L1-L2 t(9;22) (q34,q11) BCR/ABL 3-5 B-común y pre-B L1-L2 t(4;11) (q21,q23) ALL1/MLL 2 pro-B L2-L1 t(1;14) (p34,q11) TAL reord 3-4 T L2-L1 t(12;21) (p13,q22) TEL/AML1 25 B-común y pre-B L1-L2 Cuadro 19.5.3. Subtipos de LAM según la clasificación FAB y frecuencia en niños Subtipo Denominación Incidencia en niños M0 Leucemia aguda mieloblástica sin maduración M1 Leucemia aguda mieloblástica con escasa maduración M2 Leucemia aguda mieloblástica con maduración 20% M3 Leucemia aguda promielocítica hipergranular 10% M3v Leucemia aguda promielocítica microgranular M4 Leucemia aguda mielomonocítica M4 Eo Leucemia aguda mielomonocítica con eosinofilia 25% M5 Leucemia aguda monocítica • M5a sin maduración • M5b con maduración 23% M6 Eritroleucemia 3% M7 Leucemia aguda megacarioblástica 4% 2-4% 10-12% 19.5.3). Expresa la línea celular (granulocitos, monocitos, eritrocitos y megacariocitos) y el grado de diferenciación, siendo el subtipo M0 morfológicamente indiferenciado. Algunas técnicas citoquímicas (mieloperoxidasas, esterasas) y el estudio de los marcadores inmunológicos sirven de complemento para el diagnóstico de varios subtipos. Alrededor del 80% de niños con LAM menores de 2 años de edad tienen subtipo M4 o M5. El subtipo M7 es más frecuente en niños menores de tres años de edad y, en particular, en los que padecen síndrome de Down. El estudio de los marcadores mieloides por citometría de flujo sirve de ayuda al diagnóstico de varios subtipos; los más frecuentes son CD13 y CD33. El marcador para mieloperoxidasa es positivo en los subtipos M1 a M4. Los marcadores CD14 y CD11b reconocen las M4 y M5; las células eritroides son reconocidas por el anticuerpo antiglicoforina y las leucemias megacarioblásticas (M7) por los CD41, CD42 y CD61. Las alteraciones cromosómicas tienen gran interés pronóstico. Más del 60% de las LAM presentan anomalías cromosómicas clonales y en el 30% definen subtipos específicos. Se propone una clasificación de las LAM basada, al mismo tiempo, en criterios citomorfológicos, inmunológicos y citogenéticos (clasificación MIC). En el Cuadro 19.5.4 se muestran las principales asociaciones y su incidencia en una casuística pediátrica. Posteriormente, nos referiremos a sus implicaciones en el pronóstico. En definitiva, una clasificación correcta de las leucemias agudas implica estudios citomorfológicos-citoquímicos, estudio de los marcadores inmunológicos (inmunofenotipo) y estudios cromosómicos con técnicas convencionales y técnicas de biología molecular. La evaluación de la respuesta al tratamiento y la detección de la enfermedad residual mínima requieren un estudio inicial completo en los aspectos mencionados. Manifestaciones clínicas y biológicas Clínica inicial. Las manifestaciones clínicas iniciales son muy diversas y reflejan el fracaso de la función medular y de la infiltración blástica Seccion 19 19/11/10 1722 17:45 Página 1722 Oncología pediátrica Cuadro 19.5.4. Clasificación MIC en LAM y frecuencia relativa en niños Alteración cromosómica Frecuencia (% del total de alteraciones) Morfología FAB Nomenclatura MIC t(8;21) 12 M2 M2/t(8;21) Trisomía 8 15 M2, M5 M2/+8 o M5/+8 t(15;17) 10 M3 y M3v M3 o M3v/t(15;17) inv/del (16) 5 M4 Eo M4Eo/inv(16) -7 o 7q- 7 LAM secundaria (M1, M2, M4) y síndrome mielodisplásico Monosomía 7 t/del (11) 3-5 M5a M5a/t(11q) t(6;9) 1 M2 baso M2/t(6;9) t(8;16) 1 M5b+eritrofagocitosis M5b/t(8;16) en órganos y tejidos extramedulares. Lo habitual es que la enfermedad se manifieste de forma subaguda en el curso de varios días o semanas, y que los signos y síntomas más frecuentes sean: cansancio, malestar, anorexia, fiebre, infecciones de curso prolongado, hemorragias cutáneas (petequias y equimosis), dolores en las extremidades y abdominalgias. En la exploración clínica, los hallazgos más frecuentes son: palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, adenopatías y púrpura. En las LAM, las adenopatías sólo suelen apreciarse en los subtipos de componente monoblástico (M4 y M5); también en estos subtipos son características la hiperplasia gingival y tumoraciones óseas o en la piel así como una mayor frecuencia de infiltración del SNC, en relación con los restantes tipos. Las LAM de subtipo M5 presentan una alta incidencia en menores de 2 años de edad. La afectación meníngea o la testicular es poco frecuente y predomina en las LAL en menores de 1 año con elevada leucocitosis. El hallazgo de una tumoración mediastínica es característico de las LAL de células T (Fig. 19.5.1). Un síndrome hemorrágico intenso con tendencia a producir hemorragias intracraneales es característico de los subtipos M3 y M5, y es debido a la asociación de trombocitopenia y CID. Datos hematológicos y biológicos iniciales. En las LAL destacan: a) anemia con hemoglobina inferior a 100 g/L en más del 80% de los casos; b) leucocitosis superior a 20 x 109/L en el 30-35% y superior a 100 x 109/L en el 15%; c) trombocitopenia con plaquetas inferiores a 100 x 109/L en el 80% de los pacientes. La presencia de blastos en LCR se observa en menos del 5% de los pacientes. Entre los hallazgos biológicos frecuentes destacan la elevación de la LDH y la hiperuricemia. En los casos con leucocitosis elevadas y grandes visceromegalias o adenomegalias puede producirse, al inicio del tratamiento, un síndrome de lisis tumoral con insuficiencia renal, alteraciones en los iones y coagulopatía. En las LAM también son muy frecuentes la anemia y la trombocitopenia. Aproximadamente, un 25% de los niños presentan cifras de leucocitos superiores a 100 x 109/L. Cuando esta cifra es superior a 200 x 109/L, existe el riesgo de leucostasis en el parénquima cerebral o pulmonar y pueden aparecer complicaciones de extrema gravedad. En un 5% de los casos pueden hallarse blastos en el LCR. Curso clínico. Si el paciente alcanza una situación de remisión completa (RC), después del tratamiento inicial (un 95% de los casos de LAL y un 80-85% en las LAM) y ésta se mantiene, no presentará más manifestaciones relacionadas directamente con la enfermedad. Sin embargo, a consecuencia del tratamiento y de la situación de depresión inmunitaria, pueden aparecer infecciones producidas por gérmenes oportunistas y efectos tóxicos precoces y tardíos por los tratamientos administrados. El riesgo de infecciones graves es mayor en las LAM por las fases prolongadas de intensa depresión medular que se suceden durante el tratamiento. Los efectos tóxicos están en relación con el tipo de medicamentos y las dosis administradas. Se referirán posteriormente. Aproximadamente el 20% de los niños afectos de LAL y el 30-40% de los que padecen LAM presentan, ya sea durante el periodo de tratamiento ya sea después de suspendido éste, recidiva de la enfermedad que Figura 19.5.1. Tumoración mediastínica formada por infiltración del timo y ganglios adyacentes, característica de las LAL de fenotipo T. puede originarse en la MO con manifestaciones clínicas similares a las de la fase inicial o fuera de la médula. Las recidivas extramedulares son más frecuentes en las LAL, destacando las del SNC (2-5%) y las localizadas en testículos (3-5%). Entre las LAM, a excepción de las variedades monoblásticas (M4 y M5), son raras las recidivas extramedulares. Los pacientes que no responden al tratamiento experimentan una progresión de la enfermedad y fallecen como consecuencia directa o indirecta de ésta. Diagnóstico Una anamnesis y exploración física cuidadosas, el examen de sangre periférica y, fundamentalmente, del aspirado de MO y una biopsia medular en determinados casos, proporcionan el diagnóstico de leucemia aguda. Las extensiones del aspirado medular muestran, en la mayoría de casos, una celularidad aumentada con sustitución de gran parte de celularidad normal por células blásticas. En las LAM se precisa que más del 20% de las células sean blásticas para diferenciarlas de los síndromes mielodisplásicos. Las características morfológicas, junto con las propiedades citoquímicas y, especialmente, el estudio de los marcadores inmunológicos, permiten el diagnóstico de LAL o LAM y el subtipo correspondiente. El estudio citogenético, incluyendo las técnicas de biología molecular, completa el estudio. Simultáneamente, debe llevarse a cabo el diagnóstico de extensión mediante imágenes (radiografía de tórax, ecografía abdominal, TC craneal), examen de LCR con citocentrifugado y exámenes analíticos generales (funcionalismos renal y hepático, iones, coagulación plasmática), así como cultivos para bacterias y hongos, e investigación de infecciones víricas, si el paciente está febril. En el Cuadro 19.5.5 se exponen las exploraciones que deben realizarse cuando se diagnostica una leucemia. Diagnóstico diferencial. Debe hacerse, en ocasiones, con otras enfermedades como la púrpura trombocitopénica idiopática, la mononucleosis infecciosa, el kala-azar, la anemia aplástica y la forma sistémica de la artritis idiopática juvenil. El neuroblastoma, en raras ocasiones, puede llegar a producir una infiltración masiva de la MO y confundirse con una leucemia aguda. En casos de necrosis medular o fibrosis medular acompañante, en que no es posible obtener material suficiente en el aspirado medular, es necesario recurrir a la biopsia de MO para diferenciar la leucemia de la aplasia medular. En neonatos con síndrome de Down se plantea, a veces, el diagnóstico diferencial entre un síndrome mieloproliferativo transitorio y una LAM; entonces deben practicarse estudios sucesivos de MO. La distinción entre síndrome mielodisplásico y LAM es, en ocasiones, difícil y, en general, se define por la proporción de blastos en MO (menor o mayor del 20%). En algunos casos, la infiltración blástica medular puede ir precedida de una pancitopenia e hipoplasia medular; la repetición de aspirados de MO a intervalos cortos y la práctica de la biopsia Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1723 Leucemias en niños 1723 Cuadro 19.5.5. Exploraciones previas al tratamiento en la LA infantil 1. Historia clínica 2. Exploración 3. Exámenes hematológicos: recuento celular y fórmula leucocitaria 4. Exámenes bioquímicos: estudio de la función renal [BUN (nitrógeno ureico en sangre), creatinina], ácido úrico, LDH (lacticodeshidrogenasa), estudio de la función hepática (bilirrubina, ALT, AST, FA), ionograma, proteinograma e inmunoglobulinas 5. Aspirado y biopsia de MO: clasificación FAB, peroxidasas, PAS, fosfatasas ácidas, esterasas 6. Estudio de marcadores enzimáticos e inmunológicos: TdT, HLA-DR, CD7, CD19, CD20, CyIg, SmIg, CD13, CD33, CD14, CD41/42, glicoforina 7. Estudio citogenético: estudio cromosómico convencional, estudios de biología molecular 8. Examen de LCR y del fondo de ojo 9. Exploraciones por imágenes: radiografía de tórax, ecografía abdominal y, ocasionalmente, radiografías óseas, ecocardiograma y TC craneal con el fin de evaluar posibles complicaciones posteriores 10. Exámenes microbiológicos y serológicos: cultivos bacterianos, serología frente a virus de hepatitis B y C, Epstein-Barr, CMV, herpes simple y varicela zoster medular aclaran el diagnóstico. La distinción entre LAL y linfoma no Hodgkin con afectación medular es arbitraria y, convencionalmente, se diagnostica de LAL si se detectan células blásticas en sangre periférica o hay una proporción de blastos en MO superior al 20%. Pronóstico y tratamiento Pronóstico. Con los esquemas terapéuticos actuales, entre el 95 y 98% de los pacientes con LAL alcanzan con el tratamiento de inducción, a las 4-5 semanas, la llamada remisión completa (RC), es decir, regresión de los signos y síntomas y restauración de la actividad medular sin células blásticas detectables en sangre al examen con microscopía convencional. Alrededor del 80% se mantienen durante cinco años en la situación alcanzada después de recibir quimioterapia de consolidación y mantenimiento durante dos años y aproximadamente el 95% de éstos curan definitivamente de la enfermedad leucémica. Cerca del 20% presentan recidivas durante el tratamiento o en los 2-3 años siguientes; de ellos el 30-40% pueden ser rescatados. Una pequeña proporción (3%) presentan recidivas muy tardías y otra semejante (2%) presentan segundas neoplasias a lo largo de un periodo comprendido entre 3 y 20 años. Factores de riesgo. Dada la heterogeneidad de la enfermedad, ha sido posible identificar, mediante estudios estadísticos de grandes series de pacientes, unos factores de riesgo o factores pronósticos. El tratamiento utilizado ha demostrado ser, a lo largo de los años, el factor de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable de que algunos factores de riesgo con tratamientos de hace 15 ó 20 años hayan perdido su influencia con los actuales. El ejemplo más claro es de las LAL de fenotipo B maduro. Este subtipo, poco frecuente (entre 2 y 3%), va ligado a una morfología celular L3 y a unas alteraciones citogenéticas características: t(8;14), t(2;8) o t(8;22). Con los esquemas de tratamiento empleados para el resto de LAL, incluyendo las de alto riesgo, los resultados eran pobres y se consideraba como una forma de pronóstico altamente desfavorable. Desde que se emplean tratamientos similares a los del linfoma de Burkitt, el pronóstico ha pasado a ser similar al del resto de LAL. Factores que mantienen su valor pronóstico son: 1) Edad. La edad entre 1 y 9 años es la de mejor pronóstico seguida por la de 10 a 15 años. La edad inferior a 1 año confiere pronóstico más desfavorable. 2) Cifra inicial de leucocitos. Se considera como criterio de mayor riesgo las cifras por encima de 50 x 109/L si bien es una variable continua. 3) Características citogenéticas. Son indicativos de alto riesgo hipodiploidía (menos de 45 cromosomas), la t(4;11) o reordenamiento del gen en MLL y la t(9;21) o fusión de genes bcr/abl (cromosoma Ph+). Por el contrario, indican un pronóstico favorable el hallazgo de hiperdiploidía de 50 o más cromosomas (o índice de ADN > 1,16), las trisomías 4,10 y 17 y la t(12;21) o fusión de genes TEL-AML1. Otras alteraciones cromosómicas, consideradas hasta hace pocos años como indicativas de mal pronóstico como la t(1;19) y la t(8;14), han dejado de serlo con los tratamientos actuales. 4) La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial es un importante factor pronóstico y suele evaluarse de dos formas: la desaparición o persistencia de más de 1 x 109 blastos circulantes tras 7 días de monoquimioterapia con prednisona o la persistencia de más del 5% de blastos en aspirado de MO el día 14 desde el inicio del tratamiento. El fracaso en alcanzar RC con el tratamiento de inducción confiere un mal pronóstico. En la valoración de la RC interesa la consideración de la enfermedad residual mínima (ERM). La determinación de la ERM en MO mediante detección del inmunofenotipo de las células leucémicas por citometría de flujo (CF) o mediante el análisis de los reordenamientos clonales de los genes de los receptores clonales para células T e inmunoglobulinas mediante el análisis de reacción de las polimerasas (PCR) es un método mucho más específico y cien veces más sensible que el examen morfológico. Los pacientes que alcanzan remisión molecular o inmunológica (definida como la ausencia de células leucémicas o un valor inferior a 1 en 100.000) al finalizar el tratamiento de inducción tienen un pronóstico excelente en tanto que aquellos en que se detecta una ERM igual o superior a 1 por 100 o si, tras 12 semanas de tratamiento, la ERM superior a 1 por 1.000 constituyen un subgrupo de muy alto riesgo; en estos casos puede considerarse al paciente candidato a TPH en primera remisión. La evaluación de la respuesta en MO a los 15 días por CF tiene, asimismo, un gran valor pronóstico. Grupos de riesgo. La evaluación de todos los factores mencionados conduce a la identificación de grupos de pacientes con mayor o menor riesgo de recidivas y, en consecuencia, al empleo de distintas estrategias terapéuticas. La finalidad básica es ajustar el tratamiento citostático a las necesidades de cada grupo y dar tratamientos menos intensivos a los grupos con menor riesgo de recidivas y más intensivos o especialmente adaptados a grupos con mayor riesgo. Un caso especial de pacientes que precisan de un tratamiento diferenciado es la LAL de fenotipo B como se indicó anteriormente. Otros grupos que deben ser tratados de modo específico son los constituidos por los menores de un año de edad y los afectos de LAL Ph+. Los factores individuales más desfavorables y que predicen un mayor riesgo de recidivas son los siguientes: a) leucocitosis por encima de 200 x 109/L a cualquier edad; b) edad inferior a 12 meses y con la translocación t(4;11); c) presencia de t(9;22) o gen de fusión bcr/abl; d) persistencia de más de 1 x 109/L células blásticas en sangre periférica después de 7 días de tratamiento con prednisona y una dosis intratecal de metotrexato (MTX) o infiltración medular con más del 10% de células blásticas en el aspirado de MO el día 14 de tratamiento; e) persistencia del 5% o más blastos en el examen morfológico de MO o una ERM superior a 1 por 100 el día +35, o superior a 1 por 1.000 en la semana 14. Clasificados los pacientes en tres grupos de riesgo bajo, intermedio y alto (Cuadro 19.5.6), se aplican protocolos terapéuticos diferenciados y de intensidad progresiva. Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas Los protocolos de tratamiento de LAL comprenden cuatro componentes: inducción, consolidación, con o sin intensificación, tratamiento sobre SNC y quimioterapia de continuación. Tratamiento de inducción. Es común a todos los grupos de riesgo y con él pretende obtenerse, en un plazo de 4 a 5 semanas, una situación de RC. Previamente a su inicio, deben instaurarse medidas de soporte, como son un tratamiento antiinfeccioso enérgico en caso de que exista evidencia o sospecha de infección y profilaxis de la infección por Pneu- Seccion 19 1724 19/11/10 17:45 Página 1724 Oncología pediátrica Cuadro 19.5.6. Clasificación en grupos de riesgo en LAL I. Grupos de riesgo bajo. Frecuencia: 35-40%. Supervivencia esperada: 90-95% Los pacientes deben cumplir todas las condiciones siguientes: • Edad: 1 a 9 años • Leucocitos: < 20 x 109/L • Ausencia de infiltración en SNC y testículo • Fenotipo B común o pre-B • Ausencia de hipodiploidía, t(9;22) o gen de fusión bcr/abl, t(4;11) o reordenamiento MLL • Menos de 1 x 109/L blastos en sangre periférica el día +8 tras 7 días de tratamiento con corticoides y 1 dosis i.t. de MTX • Menos del 10% de blastos en médula ósea el día +14 • Menos del 5% de células blásticas y ERM < 1% en médula ósea el día +35 II. Grupos de riesgo alto. Frecuencia: 10-15%. Supervivencia esperada: 40-50% Los pacientes deben tener una o más de las siguientes condiciones: • Hipodiploidía • t(9;22) o gen de fusión bcr/abl • t(4;11) o reordenamiento MLL en lactantes • Leucocitos ≥ 200 x 109/L • Respuesta pobre a la quimioterapia (día +8, más de 1 x 109/L blastos en sangre periférica y/o en médula ósea > 10% blastos el día +14 o > 5% blastos el día +35 o ERM > 1% en médula ósea el día +35 • ERM > 0,1% en la semana 12-14 III. Grupo de riesgo intermedio. Frecuencia: 50%. Supervivencia: 80-85% mocystis jiroveci con trimetoprim-sulfametoxazol. Asimismo, debe administrarse hidratación EV y otras medidas para combatir la hiperuricemia y asegurar la eliminación de los productos de la lisis tumoral, en especial en los casos con enfermedad tumoral extendida y leucocitosis elevada. El tratamiento de inducción incluye, en general, la administración de cuatro citostáticos: prednisona o prednisolona (diaria), vincristina (semanal), asparraginasa (6 a 9 dosis) y daunorrubicina (semanal) a lo largo de cuatro semanas. Al mismo tiempo, se administran de 2 a 3 dosis intratecales de metotrexato (MTX), solo o asociado con arabinósido de citosina (Ara-C) e hidrocortisona. Con este tratamiento se alcanza RC en un 95% de los pacientes. El empleo de dexametasona en lugar de prednisona/prednisolona se propone por algunos en función de una mayor efectividad, que se contrarresta en parte por una mayor toxicidad. En diversos protocolos se añade otro u otros fármacos, que suelen ser ciclofosfamida, metotrexato, Ara-C o tenipósido. El grupo alemán BFM utiliza en todos sus protocolos un tratamiento de inducción prolongado en que, después del tratamiento inicial descrito, se continúa durante cinco semanas con la administración de ciclofosfamida, Ara-C y mercaptopurina; previamente al inicio del tratamiento de inducción, administran sólo prednisolona durante una semana y una dosis intratecal de MTX para evaluar la respuesta y usarla como factor pronóstico, según se indicó anteriormente. En los pacientes del grupo de riesgo bajo se propugna reducir a la mitad y aun suprimir las dosis de daunorrubicina. Quimioterapias de intensificación, consolidación y reinducción. La finalidad es reducir la ERM. La intensidad del tratamiento en esta fase se halla en relación con el riesgo de recidiva según la clasificación previa en grupos de riesgo. En la mayoría de protocolos se administran 3-4 ciclos de MTX en altas dosis (2 a 5 g/m2 en infusión EV continua durante 24 horas). Después de la fase con MTX a dosis elevadas se administra un segundo tratamiento, similar al de inducción, con los mismos o distintos fármacos, durante un periodo variable según el grupo de riesgo. En los pacientes de RI se aconseja administrar un 2º ciclo de intensificación y reinducción, más corto, después de un intervalo con quimioterapia de mantenimiento. Tratamiento sobre el SNC. Se ha sustituido la irradiación craneal por quimioterapia intratecal, asociada o no con MTX en infusión EV prolongada en altas dosis. El tratamiento intratecal se inicia ya en el tratamiento de inducción y se prosigue en la fase de intensificación y consolidación para completarse en la quimioterapia de continuación. En nuestra experiencia, un total de 10-12 administraciones (a dosis dependientes de la edad) de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, ARA-C e hidrocortisona), administradas en el curso de los seis primeros meses de trata- miento, es suficiente en el grupo de pacientes de menor riesgo; el número de dosis debe ser al menos de 14 en los de riesgo intermedio y alto si se administran, además, varias dosis de MTX intravenoso. Quimioterapia de continuación o mantenimiento. Consiste en la administración de mercaptopurina por VO en dosis diarias (50-60 mg/m2) y metotrexato IM en dosis semanales (15-20 mg/m2) durante un periodo comprendido entre 18 y 24 meses, dependiendo de la duración de los tratamientos de inducción y consolidación. En algunos protocolos de tratamiento se intercalan tratamientos cortos de “refuerzo” con fármacos utilizados en el tratamiento de inducción (prednisona, vincristina y asparaginasa) durante los primeros meses de esta fase. En otros se ha ensayado un sistema secuencial alternando otras parejas de fármacos con la combinación de mercaptopurina y metotrexato. Ninguna de estas variantes ha mostrado ser ventajosa en el contexto de los actuales tratamientos. Suspensión de la quimioterapia y recidivas tardías. Con los actuales protocolos de quimioterapia inicial intensiva no es necesario prolongar la quimioterapia durante más de dos años. En algunos protocolos la quimioterapia de continuación se administra durante un año más en los varones por haberse observado un mayor número de recidivas en el primer año post-supresión. Aproximadamente, un 10% de los pacientes presentan recidivas durante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y del 3 al 5% en el curso del segundo año. Después de cinco años en RC y tres desde la suspensión de la quimioterapia son raras las recidivas (menos del 3%). La aparición de recidivas tardías aisladas en SNC es poco frecuente (2-4%). El 5% de los pacientes masculinos presentan recidivas en testes al año siguiente de la suspensión del tratamiento. Tratamiento en las LAL de muy alto riesgo. Constituyen entre el 10 y 15% de los niños con LAL y sus características se definieron anteriormente. Con quimioterapias de consolidación e intensificación la supervivencia sin recaídas en la mayoría de estudios es inferior al 50%. En algunos protocolos recientes que incluyen varios ciclos de intensificación con bloques de poliquimioterapia y varios tratamientos de re-inducción similares al inicial se han alcanzado supervivencias prolongadas superiores al 50%. El papel del trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos es controvertido. Mientras la mayoría de estudios comparativos muestran una mayor eficacia en la reducción de recidivas, otros estudios no confirman la superioridad sobre la quimioterapia sola en términos de supervivencia. No obstante, en algunas subpoblaciones, como en los pacientes con t(9;22), lactantes con t(4;11), pacientes con pobre respuesta al tratamiento de inducción, o con ERM superior a 1 por 1.000 en la semana 12 se aconseja el TPH. Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL siempre es un suceso grave. Los factores que más influyen en el curso posterior son la duración del periodo de remisión, la localización de la recidiva (médula, SNC, testes o en otro lugar) y el fenotipo. Las recidivas medulares (solas o combinadas) en el curso de los primeros 24 meses y las extramedulares tempranas conllevan un alto riesgo. Lo mismo ocurre en las recidivas en LAL de fenotipo T, independientemente de la duración de la remisión (Cuadro 19.5.7). Con tratamientos de inducción intensificados pueden obtenerse segundas remisiones en un 70-80% de casos. Con la administración posterior de ciclos alternantes de poliquimioterapia intensiva puede conseguirse consolidar esta remisión. No obstante, con sólo quimioterapia en los casos mencionados, son contados los casos que alcanzan remisiones prolongadas, por lo que debe practicarse un TPH en los pacientes que dispongan de un donante adecuado (familiar o no familiar) o de una unidad de sangre de cordón umbilical con las características requeridas. En los casos de recidiva precoz de SNC, además del tratamiento indicado, es precisa la administración de repetidos tratamientos intratecales (MTX, ARA-C, hidrocortisona) durante las fases de inducción y consolidación seguida de irradiación craneospinal. Si la recidiva afecta a los testículos debe aplicarse, además del tratamiento sistémico, irradiación de ambos testes. En los casos de recidiva extramedular precoz se preconiza también el TPH en segunda remisión. es aconsejable TPH en pacientes mayores de 10 años con recidivas medulares en el curso del primer año después de la suspensión de la quimioterapia.143 78. COALL: Cooperative ALL Study Group. Resultados de los tratamientos recientes. se ha conseguido alcanzar curaciones en torno al 80%. junto con prednisolona.8).11) en menores de 12 meses y los casos con pobre respuesta inicial o refractarios al tratamiento de inducción. aporta un notable beneficio.0% En las recidivas medulares que acaecen después de los 24 meses es posible alcanzar una segunda remisión en un 90% de pacientes. El TPH alogénico ha mostrado ser el tratamiento más eficaz en los pacientes que alcanzan remisión. Las indicaciones del TPH autólogo en LAL en niños no han sido establecidas. actualmente. y tratamiento preventivo intratecal sobre SNC seguidos de quimioterapia de continuación durante un año. testes) 2 QT intensificada En el ámbito español. etopósido y adriamicina. el curso era muy desfavorable por la pobre respuesta a los tratamientos empleados en las LAL.5. más la edad inferior a 6 meses. ARA-C.7.5% Nivel de riesgo Opción preferente CCG: Children’s Cancer Group. NOPHO: Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. 27. con supervivencia en torno al 60%.0% 3 Medular ± EM EM3 24-36 m < 24 m B ByT 20-40% 20-40% COALL-92 1992-1997 537 77. Son factores favorables la cifra de leucocitos. las t(4. el mejor tratamiento para los pacientes en segunda remisión después de una recidiva precoz. Tratamiento de las LAL en lactantes. Resultados de los tratamientos en LLA en varios estudios según el nivel de riesgo1 internacionales Nivel de riesgo Localización 1 EM (SNC.13). junto a una quimioterapia propia para pacientes de alto riesgo. inferior a 25. en SNC (en recid. BFM: Berlin-Frankfurt-Münster Group. infiltración del SNC. PETHEMA-93 y 96 1993-2000 340 77. da lugar a segundas RC duraderas en más del 70% de pacientes. La indicación del TPH en primera remisión en niños debe restringirse para casos en que las probabilidades de presentar recidivas sean superiores al 50%. .744 72. la supervivencia libre de eventos (SLE) fue del 47% a los 5 años.0% BFM-95 1995-2000 2. En los menores de un año de edad. El TPH alogénico de un donante hermano compatible es.000/mL. Los pacientes con LAL y t(9. sangre periférica o sangre de cordón umbilical de donante no emparentado tiene las mismas indicaciones que el TPH de donante familiar HLA-idéntico cuando no se dispone de éste (véase cap. Con este procedimiento se alcanzan remisiones prolongadas en más del 60% de pacientes. En particular. renciados con presencia de Ara-C en las fases iniciales y a la indicación de TPH en primera remisión en los casos con otros factores pronósticos desfavorables. Todas estas características. son factores de muy alto riesgo. Frecuentemente cursan con hiperleucocitosis.22). las LAL tienen una serie de características clínicas y biológicas. Tratamientos para algunos subtipos de LAL Tratamiento de las LAL de células B.169 80. Cada caso debe analizarse individualmente.0% 2 Medular ± EM > 36 m B 40-50% SJCRH-13A 1991-1998 412 79.22) constituyen un 3% de las LAL en niños. Se incluyen los casos con leucocitosis superiores a 200 x 109/L. En los últimos años. En los pacientes con recidivas intermedias y tardías.0% NOPHO-ALL 92 1992-1998 1. la indicación del TPH es más controvertida. junto con quimioterapia intratecal de inducción y mantenimiento e irradiación craneospinal al final del tratamiento. DFCI: Dana Farber Cancer Institute Consortium. Trasplante de progenitores hemopoyéticos en las LAL del niño. Los TPH de médula. Hasta hace unos años. En las recidivas aisladas en SNC que acaecen después de suspender la quimioterapia. vincristina. la SLE a los 5 años fue del 75 al 83% y la supervivencia global del 85 al 90% (Cuadro 19. es aconsejable una quimioterapia sistémica de inducción y consolidación seguida de quimioterapia de continuación durante un año. En las recidivas testiculares aisladas tardías.5. los dos grupos cooperativos PETHEMA y SHOP han obtenido resultados similares 3 QT de inducción e intensificación seguida de TPH (FI → DNE)* Estudios Años 4 QT de inducción e intensificación seguida de TPH (FI → DNE) SHOP-99 1999-2004 392 78. los de fenotipos T con leucocitosis superiores a 100 x 109/L. las t(9. el imatinib (Glivec). 1 QT sistémica (Ind+Intens+Reind+Mant)+TIT+RTX. visceromegalias e infiltración del SNC.5. que incluyen el empleo precoz de MTX y ciclofosfamida en altas dosis. las t(4. testes) 1725 Duración RC1 Línea celular % SLE2 Estudios Años Nº de pacientes SLE a los 5 años > 24 m ByT 60-75% CCG-1800 1989-1995 5. Como características biológicas destacan su origen en células progenitoras muy inmaduras y una mayor resistencia a los corticoides y asparaginasa a la par que una mayor sensibilidad al arabinósido de citosina (Ara-C) en relación con las LAL en niños de mayor edad. El hallazgo de translocaciones en 11q23 y. El pronóstico es muy pobre con supervivencia en torno al 30% en los tratados únicamente con quimioterapia. una ocupación incompleta de la MO y una tendencia a desarrollar síndromes de lisis tumoral grave.14) o variante suponen un 2-3% de las LAL en el niño.0% *Algunos grupos prefieren en las recidivas EM proceder como en nivel 1 de riesgo. Con ambos procedimientos pueden alcanzarse remisiones prolongadas en un 40-50% de los pacientes aunque mediante el TPH alogénico puede reducirse el riesgo de nuevas recidivas. SNC) o RTX local o cirugía (en recid. 2Datos de diversas series publicadas con protocolos de los años 90.8. Entre un 20-40% alcanzan remisiones prolongadas frente a menos del 10% de los tratados exclusivamente con quimioterapia. un tratamiento de quimioterapia de inducción y consolidación con irradiación testicular bilateral. Estratificación de las recidivas en LAL y opciones terapéuticas Cuadro 19. antes del tratamiento. 3En el 80% de las recidivas en SNC y en el 57% en testes se ha detectado ERM en MO.0% 4 Medular ± EM < 24 m Cualquiera B T < 20% < 20% DFCI 95-01 1995-2000 941 82. 1Basada en los análisis de los grupos BFM y CCG y en la experiencia personal. Se caracterizan por la frecuencia con que se asocian con masas tumorales abdominales. Según los resultados publicados. En fases avanzadas (tercera remisión o pacientes que no se hallan en remisión) se alcanzan resultados favorables sólo en un 1520% de los pacientes. En un estudio cooperativo internacional (Interfant-99). No existe acuerdo sobre si el mejor tratamiento posterior es quimioterapia intensiva con ciclos alternantes o TPH. Esto ha conducido a utilizar protocolos de tratamiento dife- Nº de pacientes SLE (> 5 años) Tratamiento de las LAL con cromosoma Ph. con el empleo de tratamientos diseñados para el linfoma de Burkitt en estadios III y IV. y una buena respuesta temprana al tratamiento.121 75. particularmente.11) así como de reordenamientos en el gen MLL es muy frecuente.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1725 Leucemias en niños Cuadro 19. La mayoría tienen un inmunofenotipo pro-B (CD10 negativo) y coexpresan antígenos mieloides.0% EM: extramedular. Las LAL de células B con morfología L3 y t(8. SJCRH: St Jude Children’s Hospital. La administración de un inhibidor de la tirosincinasa. en estudios iniciados en los años 90 en grandes series. AIEOP-95 1995-2000 1. disminuyendo las dosis de antraciclinas y agentes alquilantes y eliminando los inhibidores de la topoisomerasa (tenipósido y etopósido) con el fin de disminuir la toxicidad a corto y largo plazo. 1 3 Grupos de riesgo6 Frecuencia7 Criterios Riesgo bajo (RB) 35% Citogenética favorable y buena respuesta inicial8 Riesgo intermedio (RI) 49% Citogenética intermedia y buena respuesta inicial Riesgo alto (RA) 19% Citogenética desfavorable o pobre respuesta inicial En función de resultados en estudios MRC-AML 10 y 12. generalmente en infusión continua durante un periodo de 7 a 10 días asociado con daunorrubicina o idarrubicina durante 3 días. es de mayor riesgo que el de las LAL. Entre los problemas que esperan ser resueltos en los próximos años figuran: a) Disminución de la intensidad del tratamiento y. Factores pronósticos y grupos de riesgo. Con los recientes protocolos de tratamiento se alcanza RC en cerca del 90% de los pacientes. c) El subtipo M2 y t(8.O. Tratamiento. 4Citogenética desfavorable. En resumen. Durante los dos últimos decenios. d) El subtipo M4eo con inv(16) o t(16. los carcinomas de parótida y de tiroides y los osteosarcomas. En resumen. por lo que puede obtenerse una supervivencia global hasta del 70% de los pacientes que inician el tratamiento. la supervivencia a largo plazo en niños con LAM ha aumentado desde el 10% acerca del 60% con los tratamientos de quimioterapia. la supervivencia a los 5 años es del 60% y en alguna serie incluso más alta. la pobre respuesta inicial (más del 5% de blastos en MO el día +14 según criterio del grupo BFM o no RC después de un ciclo de inducción según los del MRC). Son de destacar entre las segundas neoplasias. otros padecen alteraciones causadas por toxicidad tardía de los tratamientos recibidos. Para prevenir las recidivas en SNC se viene empleando la administración de varias dosis intratecales (3 a 6) de Ara-C y MTX.21) con buena respuesta inicial al tratamiento (menos del 5% de blastos en la MO del día +14). pese a ello.o cariotipo complejo con más de tres anomalías) así como las leucemias agudas secundarias a tratamientos citostáticos (inhibidores de la topoisomerasa II. los tumores de SNC. se han podido identificar cuatro subtipos de mejor pronóstico: a) el subtipo M3 con t(15. RI: 61-78%. por tanto. excepto en el caso de las LPM. 8Los criterios para valorar la respuesta difieren. Estos pacientes son objeto actualmente de un tratamiento diferenciado.2): Tratamientos post-inducción.17) y con buena respuesta inicial al tratamiento. De los efectos tóxicos tardíos. Cuando a la quimioterapia se ha añadido el TPH alogénico o autólogo. en los pacientes de bajo riesgo. Al grupo de alto riesgo se han añadido recientemente las LAM con alteraciones en el gen FLT3. amsacrina o fludarabina).5.1).21) M2/M1 10-15% 81% inv (16). Son tratamientos (entre 2 y 4) de intensificación y consisten en administrar Ara-C a dosis intermedias o altas (de 1 a 3 g/m2 una o dos veces al día) durante periodos de 4 días asociados con otro citostático (p. Aunque se han atribuido a la irradiación craneal. el grupo MRC considera respuesta pobre la persistencia de 15% o más blastos tras el ciclo 1º de inducción. los de mejor pronóstico parecen ser los carcinomas. ciertas alteraciones citogenéticas (-7. Aunque la mayoría de niños que curan de una leucemia gozan de buena salud y no presentan secuelas aparentes. El 2º ciclo se inicia en cuanto se produce la recuperación de la hematopoyesis. es motivo de controversia. ej.9 se muestra la influencia de la citogenética en el pronóstico y la clasificación en tres grupos de riesgo basada en la citogenética y respuesta temprana al tratamiento. RB: 8084%. Tratamiento de inducción. como la prevención y tratamiento precoz y eficaz de las infecciones. Supervivencia desde RC. En el Cuadro 19. 2Citogenética favorable.Seccion 19 1726 19/11/10 17:45 Página 1726 Oncología pediátrica Directrices actuales del tratamiento. Este grupo de mejor pronóstico está formado por algo más de un tercio del total de pacientes con LAM. 19. En 11q 23 3 SLE.5 años1 Sin alteraciones3. los más preocupantes son los que afectan al SNC y las segundas neoplasias. los dos tercios restantes forman el grupo de alto riesgo. En la experiencia personal y en la de otros grupos. la supervivencia sin recidivas puede incrementarse respecto a la alcanzada con sólo quimioterapia de consolidación en un 10-20%. 6 Pronóstico y tratamiento de las leucemias agudas mieloides Pronóstico. Entre los primeros existen casos de encefalopatía con grave afectación de las capacidades intelectuales y alteraciones psicomotrices. un 510% fallecen por complicaciones hemorrágicas o infecciosas. Citogenética y pronóstico.5 30% 60% Trisomía 83 1-4% 62% 2-3% 20-30% Monosomía 74 Anomalías en cr 5 4 Anomalías múltiples (> 3)4 1% 25-30% 6-8% 25-30% Datos extraídos de los estudios de los grupos MRC-AML y BFM. Se calcula que el riesgo de desarrollar segundas neoplasias puede afectar al 5% de los pacientes curados de la leucemia.16)2 M4Eo 6-12% 82% M3/M3v 5-15% 78% M5a 8-10% 67% 2 t(15. Es común a todos los grupos de riesgo y consiste en la administración de dos ciclos de arabinósido de citosina (Ara-C). Cuadro 19. Entre los factores de mayor riesgo identificados se hallan la leucocitosis superior a 100 x 109/L.11) y otros reord. con protocolos de inducción seguidos de dos o . Se suele añadir un tercer citostático como etopósido o tioguanina. Los avances han sido también notables en este tipo de leucemias y en buena parte se deben a los mejores tratamientos de soporte.5. ya sean en 1ª o 2ª remisión. otros. b) Los pacientes con síndrome de Down y subtipo morfológico M7. 5La mutación FLT3-ITD presente en el 30% de los pacientes de este grupo es un factor de riesgo (SLE de 31%) y actualmente se considera incluida en el grupo de citogenética desfavorable. siempre que se practique de manera precoz un tratamiento quirúrgico correcto (véase cap. RA: 39-50%. del 5 o 5q. Los estudios de ERM por citometría de flujo al final del ciclo 1º de inducción tienen valor pronóstico. más frecuentes. Efectos secundarios. mitoxantrona. si bien la mayoría de estudios han demostrado que así se incrementa la proporción de pacientes que siguen en remisión continuada. y otro 510% se muestran refractarios al tratamiento. La aparición de segundas neoplasias entre los 2 y los 20 años del diagnóstico de la leucemia ha sido objeto de diversos estudios. La intensificación de la quimioterapia post-inducción y la reducción de la mortalidad temprana y durante el tratamiento por la mejoría en los tratamientos de soporte son la clave de los mejores resultados en los últimos 15 años.17)2 t(9. ya sea alogénico de hermano histocompatible o autólogo. en varios centros se ha incrementado la proporción al 60-65%. LAM.5. t(16.9. Citogenética intermedia. El empleo adicional de tratamientos supraintensivos seguidos de TPH. en particular las duplicaciones internas en “tándem” (FLT3-ITD).16) con buena respuesta inicial. El grupo BFM incluye en RA si los blastos en M. la valoración de la ERM no se ha incorporado aún para redefinir los grupos de riesgo al contrario de lo aceptado para las LAL. b) Exploración de nuevos tratamientos en subgrupos de alto riesgo como se está haciendo ya con el empleo de imatinib y otros inhibidores de la tirosincinasa en las LAL bcr/abl positivas. 30-40% presentan recidivas y 1 de cada 3 ó 4 de éstos pueden ser rescatados. alquilantes) o inmunosupresores (en anemias aplásticas) o precedidos de síndromes mielodisplásicos. Mediante este tratamiento el 85-90% de los pacientes alcanzan la remisión. De todos ellos. Existen dos fases en el tratamiento: inducción y post-inducción (Fig. 7Según datos de estudios MRC-AML 10 y 12. La población más joven (menores de 5 años) es más vulnerable a los tratamientos combinados sobre el SNC. en general. el día +15 son ≥ 5%. las transfusiones profilácticas de plaquetas y al empleo de quimioterapias intensivas y del trasplante de progenitores hemopoyéticos. Dentro de este tipo de leucemias que. 19. sólo se traducen por discapacidades más moderadas para el aprendizaje. no debe olvidarse la potencial toxicidad de la quimioterapia intratecal. de la toxicidad.. Grupos de riesgo en LAM Alteraciones Tipo FAB Frecuencia t(8. secuelas y segundas neoplasias. ciertos pacientes desa- . en que se usan dosis intermedias o altas de Ara-C en asociación con otros fármacos.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1727 Leucemias en niños BR Ind 1 Cons 1 Cons 2 Cons 3 AIE + TITx2 Ara-C Mitox TITx2 Ara-C M-Amsa TITx2 Ara-C Fludar Aspar TPH alogénico o autólogo. TIT: triple quimioterapia intratecal. mielocitos. aproximadamente el 40% de los que alcanzan 2ª RC mantienen esta situación. Mitox: mitoxantrona 10 mg/m2/día EV días 1 a 3. Se sabe que es una tirosín-cinasa muy activa que estimula la proliferación celular de una forma no regulada. Tratamientos: AIE: arabinósido de citosina 100 mg/m2 en infusión de 24 horas los días 1 a 7. es eficaz según nuestra propia experiencia. las LAM secundarias y los casos con pobre respuesta temprana al tratamiento de inducción. molestias abdominales y dolores óseos. Si se debe recurrir a un donante no emparentado. ha demostrado en los últimos años tener una potente actividad antileucémica tanto en la fase crónica como en las fases acelerada y blástica de las LMC. Tratamiento El único tratamiento que cura esta enfermedad es el TPH. La médula ósea es marcadamente hipercelular con hiperplasia de células granulocíticas. aunque controvertido. En el 60% de los pacientes que presentan recidivas después de un tratamiento efectuado exclusivamente con quimioterapia. Si se dispone de un hermano histocompatible las probabilidades de curación de la enfermedad son de un 70-80%. después de esta denominada fase crónica. es posible recuperar entre el 20 y 25% de los pacientes que recaen. en el grupo de mejor pronóstico. dependiente del oncogén bcr/abl. con lo cual se ha disminuido el riesgo de mortalidad por hemorragia y se obtienen remisiones en el 90% de los casos. por un lado.22). se emplea preferentemente en el tratamiento de las recidivas y algunos proponen usarlo combinado con el ATRA como 1ª opción del tratamiento. La esplenomegalia es el hallazgo más frecuente en el examen físico. Fludar: fludarabina 30 mg/m2 EV días 1 a 4. En sangre periférica es característica la leucocitosis superior a 100. ERM: enfermedad residual mínima. En los últimos años se tiende a emplear distintas estrategias adaptadas. la probabilidad de supervivencia y curación son de un 50-60%. t(9. Cons: consolidación. basófilos y sus precursores y de megacariocitos. La tirosín-cinasa. fiebre.2. Pese a su eficacia no se ha demostrado que llegue a curar la enfermedad y el tratamiento debe ser continuado. sobreviene una transformación en leucemia aguda (fase blástica) que implica una evolución fatal en unas semanas o pocos meses. La mayoría de pacientes pueden permanecer durante periodos prologados de tiempo (incluso varios años) con excelente calidad de vida y con mínimo tratamiento. por otro. la SLE es del 50-60%. El imatinib mesilato (Glivec). Además. Diagnóstico Para confirmar el diagnóstico se requiere el hallazgo del cromosoma Ph (presente en más del 90% de las metafases) en el estudio citogenético convencional y/o el gen de fusión bcr/abl por FISH o PCR en MO o sangre periférica. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) ERM Ind 1 Cons 1 (1 ó 2 ciclos) AR AIE + TITx2 Ara-C Mitox TITx2 Cons 2 Donante FI Ara-C M-Amsa TITx2 TPH alogénico Cons 3 Ara-C Fludar Aspar No donante ERM AIE + MAR TITx2 Ara-C Mitox TITx2 Cons 2 Donante FI Ara-C M-Amsa TITx2 TPH alogénico Cons 3 No donante ERM ATPH ERM Ind 1 Cons 1 (1 ó 2 ciclos) 1727 Ara-C Fludar Aspar TPH DNE ERM Figura 19. denominada cromosoma Philadelphia (Ph). Ara-C: 1 g/m2/12 h EV de 3 h cada 12 horas x días 1 a 4. MAR: muy alto riesgo. Con quimioterapia y ATRA en la fase de consolidación y alguna forma de mantenimiento. Sin embargo. que es un inhibidor específico de la bcr/abl tirosín-cinasa. Protocolo LAM 2002. Esquema general del tratamiento de las leucemias agudas en el niño. Esta fase a menudo tiene como preludio la llamada fase acelerada durante la cual reaparece la esplenomegalia. ATPH: autotrasplante de progenitores hemopoyéticos. En relación con los grupos de riesgo. Tratamientos adaptados al riesgo y a subtipos especiales. En fase acelerada los resultados son inferiores: 30-40% en TPH con donante familiar y 20-30% con donante alternativo. Así. El grupo de mayor riesgo lo formarían los que presentan alteraciones estructurales en los cromosomas 7 y 5 y anomalías complejas. parecen ser inferiores a los obtenidos con el TPH. etopósido 125 mg/m2 los días 1 a 3. de forma análoga a como se hace en las LAL. a ciertos subtipos de LAM y. Si. que da lugar a la formación de un gen de fusión denominado bcr/abl similar al que se halla en el 3-5% de las LAL en el niño. el TPH quedaría relegado a los pacientes que presentan recidivas. Si se añade un TPH alogénico o autólogo se puede obtener en torno al 65-70%. El trióxido de arsénico es otro agente muy eficaz. El hecho característico de las LMC es la expansión del compartimento granulocítico en todos los estados madurativos con disregulación del crecimiento de las restantes líneas celulares. FI: familiar idéntico.000/μL con gran predominio de granulocitos y sus precursores (metamielocitos. pérdida de peso. Los resultados del TPH son mejores cuando se efectúa pronto (primer año de la enfermedad). El imatinib actúa inhibiendo esta acción y da lugar a remisiones hematológicas completas en el 98%. Los pacientes con subtipo M7 y síndrome de Down responden muy bien a la quimioterapia y no precisan de trasplante. a grupos de riesgo. es uno de los mediadores que activan el ciclo celular en las células de la LMC. En los restantes casos el trasplante autólogo. a continuación. Clínica Las manifestaciones iniciales más frecuentes son fatiga. En conjunto. en ausencia de un donante familiar idéntico. por tanto. Las células blásticas constituyen menos del 5% de las células de la médula o de sangre periférica. el subtipo M3 recibe actualmente un tratamiento diferenciado con la inclusión en la fase de inducción de ácido alltransretinoico (ATRA). Tratamiento de las recidivas. Evolución Es variable. Abreviaturas: BR: bajo riesgo. tres ciclos de consolidación. Los restantes pacientes (2/3 del total) son de mayor riesgo y los resultados con quimioterapia sólo. raramente se observan hemorragias y signos de leucostasis (priapismo. promielocitos). idarubicina 12 mg/m2 EV los días 1 a 3. se ha demostrado que el 70-80% siguen vivos sin recidivas. TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. remisiones citogenéticas en el 87% y respuestas moleculares mayores (disminuciones en más de 3 logaritmos) en el 80% de los casos. En estos pacientes el recurso al TPH es obligado. presencia de basófilos y eosinófilos en número aumentado y anemia moderada. sudoración.5. aumento de eosinófilos. papiledema). con sólo quimioterapia puede alcanzarse una SLE del 65-70% y. La crisis blástica significa la transformación en 2/3 de los casos en una LAM y en 1/3 en una LAL generalmente de línea B. Ind: inducción. M-Amsa: amsacrina 100 mg/m2/día EV días 1 a 3. DNE: donante no emparentado. El gen bcr/abl puede aparecer en todas las células sanguíneas y en sus precursores ya que afecta a una clona de células multipotenciales. se efectúa Constituye aproximadamente el 2% de las leucemias del niño y se caracteriza por una alteración cromosómica característica. se alcanza una 2ª remisión. consistente en una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. AR: alto riesgo. la leucocitosis es más difícil de controlar con el tratamiento y aparecen blastos en sangre periférica. Besses C. Bowman P. Reiter A. 93: 1124-8. Valsecchi MG. Robison LL. Results of the Dana Farber Cancer Institute ALL consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Disponemos actualmente de otros inhibidores de la tirosín-cinasa como el dasatinib y el nilotinib. La monosomía 7 no parece tener una influencia pronóstica en la LMMJ.Schultz KR. alteraciones cutáneas del tipo de exantema facial. . 105: 410-9. . lesiones eccematosas y xantomas. Muñoz Villa A. b) en 3 criterios obligados (ausencia de cromosoma Ph y reordenamiento bcr/abl.10). allogeneic or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 trial. Resultados terapéuticos en la leucemia linfoblástica aguda infantil con los protocolos SHOP de la Sociedad Española de Hematología Pediátrica (SEHP) y la Sociedad Española de Oncología pediátrica (SEOP). 26: 283-9. Madrid: Ergon. . LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA JUVENIL (LMMJ) Denominada durante años leucemia mieloide crónica tipo juvenil. Cuando se dispone de un donante familiar histocompatible. Madrid-Barcelona: Ed. Feusner J et al. la probabilidad de supervivencia es del 50 al 60%. . 25: 16-24. existen diferencias notables tanto en la clínica como en los datos analíticos y.Ford AM. . Blood 2008. . 24: 5742-9. aunque los resultados son inferiores a los obtenidos en las LMC. Diagnóstico Los actuales criterios diagnósticos se sustentan en: a) una clínica sugestiva.Badell Serra I.Locatelli F. Blood 2007. Sather HN et al. . 111: 2548-55. En: Sans-Sabrafén J. Outcomes in CCG-2961. . . Elsevier. Con otro tipo de donantes los resultados son mucho más pobres. Solsona Riera M et al. 111: 4477-89. Asselin B et al. Acute Lymphoblastic Leukaemia. 143: 481-9. 2) presencia de precursores mieloides en sangre periférica. Leucemia linfoblástica aguda. Zimmermann M.Ortega JJ. .Schrauder A. Características clínicas diferenciales entre la LMMJ y la LMC REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS en niños . Lehmbecher et al. en los hallazgos citogenéticos (Cuadro 19. en la presencia de 2 de los siguientes 5 criterios: 1) aumento de los niveles de HB F (fetal) en relación a la edad. la trombocitopenia intensa inicial con manifestaciones hemorrágicas y alteraciones cromosómicas complejas. Rizzari C et al. Muñoz Villa A.Ribera JM.Ortega JJ. . Clin Trans Oncol 2006. 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Clínica Se presenta de preferencia en los primeros años de vida. actualmente se considera como una entidad intermedia entre los síndromes mieloproliferativos y síndromes mielodisplásicos. es más frecuente en varones y entre las manifestaciones clínicas iniciales figuran fiebre e infecciones respiratorias recurrentes.Seccion 19 19/11/10 1728 17:45 Página 1728 Oncología pediátrica Cuadro 19. . 371: 1030-43. más potentes y que permiten superar las resistencias en bastantes casos.Bastida Vilá P. Devidas M et al. 63: 390-5. Look AT. Comparison of intensive chemotherapy. Less toxicity by optimizing chemotherapy but not by addition of granulocyte –stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid lekemia: results of AML-BFM 98 trial. Martín G et al. En: Cruz M. 110: 896-904. . 9ª ed. 2006. 4) alteraciones cromosómicas clonales (monosomía 7 y/u otras). 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Stirewalt DL et al. monocitosis superior a 1 x 109/L e infiltración blástica medular < 20%) y. Reiter A. Blood 2005.Möricke A.Meshinchi S. En: Madero L. Leucemias agudas en niños. . Ortega JJ.Lange BJ.Tucci F. J Clin Oncol 2008. 469. J Clin Oncol 2006. 8: 560-5. Smith FO. Rev Esp Pediatr 2005.Chauvenet AR. hemorragias. Leucemia mínima residual: nuevo concepto de remisión completa. Antimetabolite threapy for lesser risk Blineage acute lymphoblastic leukemia of childhoods: report from Children’s Oncology Group Study. Hunger SP et al. 2005.000/μL Rara Muy frecuente Hb < 112 g/dL Frecuente Rara Plaquetas Trombocitopenia Frecuente trombocitosis Monocitosis Constante Rara Eritroblastos circulantes Frecuente Rara Hb F elevada Frecuente Rara Cromosoma Ph Ausente Presente en > 90% Gen de fusión bcr/abl Ausente Presente Fosfatasa alcalina leucocitaria Variable Muy frecuente rrollan resistencia al imatinib. Therapeutic opportunities and targets in childhood leukemia. . 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Histología de la enfermedad de Hodgkin. predominio linfocitario y depleción linfocitaria. de los que toma el nombre. • Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico • Linfoma de Hodgkin clásico – Tipo esclerosis nodular – Tipo celularidad mixta – Tipo rico en linfocitos – Tipo depleción linfocitaria . por un lado. genética. histopatología e inmunología de los últimos años han provocado importantes mejoras en el conocimiento de la biología y el tratamiento de estos tumores. célula de Reed-Sternberg (cortesía de la Dra. Clasificación histopatológica La clasificación de Rye del año 1966 describía cuatro subtipos histológicos: esclerosis nodular.6 Linfomas infantiles J. en concreto HLA-A1. bandas de colágeno y células lacunares. Aunque es poco frecuente. La clasificación reconoce tres categorías de neoplasias linfoides.1). Se ha descrito cierta asociación con determinados antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA). seguido del rico en linfocitos (12-23%) y. Celularidad mixta. de las vías respiratorias o de la piel). por otro. 11 en Lámina de color XII). Clasificación de la OMS para la enfermedad de Hodgkin Figura 19. hallazgos genéticos y criterios clínicos. Algunos autores han demostrado elevados títulos de anticuerpo frente al antígeno capsular del VEB y otros autores 1729 la presencia del ADN viral en tejidos de pacientes (hibridación in situ muestra el genoma del virus en la célula de Reed-Sternberg en algunos casos) y. la etiología y patogénesis de la enfermedad no están aclaradas (véase Fig. dividiéndose éste en los cuatro subgrupos de la clasificación de Rye (Cuadro 19. En ella se analizan las neoplasias hematológicas de acuerdo con la línea celular de la que se originan: mieloides.6. mastocitos y células dendríticas/histiocitos. La asociación con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) ha sido estudiada en varios trabajos. Se definió como una enfermedad caracterizada por un aumento de tamaño de los nódulos linfáticos y el bazo con rasgos específicos. Tiene un desarrollo lento con múltiples recaídas y buenas respuestas al tratamiento. la clasificación más empleada en los últimos años es la promovida por la OMS. El carácter maligno de la enfermedad se confirmó al demostrar la clonalidad de estas células por estudios citogenéticos.6. mayor frecuencia en adultos jóvenes. La célula característica de la enfermedad fue descrita en 1898 y 1902 por Sternberg y Reed. Es más frecuente en varones que en mujeres y esta diferencia es más significativa en la edad pediátrica donde la proporción niños/niñas se sitúa en tres a uno. I. LINFOMA DE HODGKIN La EH fue por primera vez descrita por Hodgkin en 1832.6. el segundo en frecuencia sería la celularidad mixta (20-49%). 19. uno en torno a los 25 años y otro en mayores de 40 años. Las de origen B. Sin embargo. González-Mediero). Los estudios biológicos y clínicos de los últimos 20 años han permitido en esta clasificación dividir la enfermedad en dos entidades diferentes: el linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico y el linfoma de Hodgkin clásico. Se define aquí la EH como un grupo de linfomas que comparten las siguientes características: aparición de la enfermedad de modo preferente en ganglios cervicales. siendo más frecuente en las que ya existen pacientes diagnosticados de EH. pudiendo decirse que la mayor parte pueden ser curados. L. Células características de la enfermedad dispersas sobre un fondo celular nodular (más frecuentemente) o difuso con abundancia de linfocitos pequeños con ausencia de neutrófilos y eosinófilos. celularidad mixta. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. linfoides. definidas por una combinación de criterios morfológicos. Dentro de cada categoría se describen diferentes enfermedades. Sin embargo.1. demostración en el tejido tumoral de células características de la enfermedad (células de Reed-Stemberg) sobre un fondo heterogéneo de células no neoplásicas en que se mezclan células de carácter inflamatorio y células accesorias y. finalmente. las de origen T y NK y la enfermedad de Hodgkin. timo) o periféricos (bazo. La célula tumoral es de tipo B y su origen se encuentra en el centro germinal. Epidemiología La enfermedad tiene naturaleza bimodal en su incidencia de acuerdo con la edad. cuya proliferación celular es de origen netamente ganglionar y cuyas características son muy similares a las descritas en el adulto y. Sevilla. el subtipo rico en linfocitos (predominio linfocitario de la clasificación de Rye) es más frecuente en los niños que en adultos. ganglios linfáticos y tejidos linfoides intestinales. Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico. Representa un 5% de todos los casos de EH y afecta sobre todo a varones adultos. como una célula gigante bi o multinucleada (Fig. Las células neoplásicas de este grupo son mayoritariamente de origen T y expresan los antígenos CD15 y CD30.6. Subtipo con células características de EH dispersas sobre un fondo mixto de celularidad inflamatoria con nódulos de fibrosis esclerosante. Los subtipos de esta clasificación son: Esclerosis nodular. han demostrado que esta célula infectada es monoclonal. demostración de la arquitectura típica en que se observan las células neoplásicas rodeadas de modo característico por linfocitos T a modo de rosetas. la depleción linfoide (1-4.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1729 Linfomas infantiles 19. los llamados linfomas no-Hodgkin (LNH) que se diferencian claramente de los del adulto por sus características biológicas y la respuesta al tratamiento. inmunofenotípicos. Parece también demostrada una mayor incidencia en determinadas familias. El grupo comprende. la enfermedad de Hodgkin (EH). La transformación maligna puede ocurrir en cualquiera de las distintas subpoblaciones de las células linfoides y en cualquiera de los órganos centrales (MO.7%). por último. Los avances en biología molecular. El subtipo de celularidad mixta se encuentra con mayor frecuencia en niños menores de 10 años y la esclerosis nodular en adolescentes y adultos jóvenes. el menos frecuente. Existen dos picos de incidencia de la enfermedad. En casi todas las series el subtipo más frecuente en niños es la esclerosis nodular (32-63%).1). Linfoma de Hodgkin clásico. Ganglios linfáticos con crecimiento nodular. Cuadro 19. Madero Los linfomas son neoplasias que afectan a las células y órganos del sistema inmune. Se trata de una proliferación polimórfica de células grandes con aspecto de “palomitas de maíz” dispersas sobre una matriz de células dendríticas y linfocitos no neoplásicos.1. aún en la actualidad. 6. función renal. y disminuir la duración de la quimioterapia. Sin embargo.2. • Estudios hematológicos: hemograma completo y velocidad de sedimentación • Estudios bioquímicos: función hepática.6. esplenectomía. que puede. El diagnóstico de la enfermedad es histopatológico. inaceptable.2. El problema de estos protocolos de tratamiento es la necesidad de administrar al menos cuatro ciclos (y. reducirá las complicaciones a largo plazo de estos agentes. OPPA. etc. albúmina. pérdida de peso (> 10%) • Examen clínico: adenopatías. Los niños pueden ser tratados con radioterapia. Esquema de la evaluación del grado de extensión en el linfoma Cuadro 19. Los mejores resultados obtenidos con estos esquemas alcanzan supervivencias globales del 96% y supervivencias libres de eventos . Un 50% de los pacientes presentan neutrofilia y un 20% eosinofilia. sudores nocturnos y pérdida de peso. Manifestaciones clínicas El 60% de los pacientes suelen acudir a su médico por una adenopatía aislada o un grupo de adenopatías generalmente indoloras que asientan en las cadenas cervicales y supraclaviculares. IV y pacientes con síntomas B) • Laparotomía exploradora (sólo en casos muy concretos): biopsia múltiple de ganglios linfáticos.3). COMP. en ocasiones. ferritina y cobre sérico • Estudios radiológicos: Rx tórax.3). deberá realizarse la biopsia de los ganglios afectos más accesibles al cirujano. La utilización de quimioterapia combinada con la radioterapia permite reducir los márgenes y la dosis de radiación. Quimioterapia exclusivamente. Otras localizaciones menos frecuentes son las cadenas ganglionares axilares. La utilidad de diferentes esquemas (MOPP. o • Un tumor extranodal y otro con afectación ganglionar regional del mismo lado del diafragma (IIE) Estadio II • Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II). Para la evaluación del grado de extensión de la enfermedad deberá realizarse la sistemática expuesta en el Cuadro 19. 19. mientras que otros estudios no parecen alcanzar las tasas de curación obtenidas al asociar radioterapia. quimioterapia o con la combinación de ambas. Tratamiento Debe ir encaminado a conseguir la curación con las menores secuelas posibles. Infiltración difusa de las células características de la enfermedad que han desplazado. combinación de esta técnica con la tomografía computadorizada (PETSCAN) para el estadiaje de la enfermedad y. Dosis de 15-25 Gy son suficientes cuando se asocian con quimioterapia (MOPP). sino también en niños. hasta hacer desaparecer. Hallazgos biológicos. Por tanto. el estadio de la enfermedad y la masa tumoral. además. Se ajusta según la edad del paciente. generalmente. Este tratamiento es poco utilizado en pediatría. • Estudios isotópicos: gammagrafía con galio. y no el tratamiento exclusivo con radioterapia. el fondo de linfocitos existente en las otras variedades. El empleo de la terapia combinada parece especialmente adecuado en los pacientes con enfermedad diseminada. sobre todo. puesto que no proporciona datos de la arquitectura del ganglio. seis o más) de una quimioterapia que contiene agentes alquilantes y procarbazina. Clasificación de Ann Arbor de Hodgkin Todos los pacientes • Anamnesis: fiebre. La extensión de la enfermedad se clasifica de acuerdo con los estadios definidos en la clasificación de Ann Arbor (Cuadro 19. Ambos fármacos presentan varias complicaciones a largo plazo como pueden ser la esterilidad. grandes masas tumorales o en aquellos en los que el campo a radiar resulta. La anemia es un hallazgo frecuente al diagnóstico y está en relación con un acortamiento de la vida media de los hematíes y una anormal utilización del hierro. Biopsia. su uso en la evaluación en la respuesta al tratamiento. afectar: – Al bazo (IIIS) – A áreas extralinfáticas (IIIE) – O a ambos (IIISE) Estadio IV • Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos. Los resultados de estos esquemas de tratamiento se han tratado de comparar con los resultados obtenidos con la terapia combinada (asociando radioterapia). Radioterapia exclusivamente. La punción-biopsia no debe emplearse en el diagnóstico inicial de la EH. y el riesgo de tumores secundarios (véase cap. Los niveles de cobre y de ferritina en sangre y la VSG son buenos marcadores de actividad tumoral. Dentro de estos subgrupos son las variedades de predominio linfoide y esclerosis nodular las formas histológicas más favorables en tanto que los tipos de celularidad mixta y depleción linfocitaria tienen un peor pronóstico.Seccion 19 1730 19/11/10 17:45 Página 1730 Oncología pediátrica Cuadro 19. en más del 90% de los niños. Sólo aparecen en el 20-30% de los niños y confieren un peor pronóstico. pueden provocar tos no productiva y dificultad respiratoria por obstrucción mecánica. abdominal y de pelvis Casos seleccionados • Estudios radiológicos: TC de cuello y cabeza en casos en que se sospeche afectación del anillo de Waldeyer. La reducción de las dosis de quimioterapia.3. TC torácica. sin alcanzarse resultados concluyentes. Se encuentra en estudio la evaluación de la tomografía por emisión de positrones de 2-[(18)F] Fluoro-2-deoxy->D-glucosa (PET-FDG) y la Estadio I • Una única región ganglionar (I) o una localización extralinfática aislada (E) Estadio II • Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II).6. es frecuente su uso como terapia asociada a la quimioterapia en casos de grandes masas tumorales. y los efectos secundarios son menores que cuando se administran 40 Gy. respectivamente. Sólo puede indicarse en adolescentes o adultos jóvenes con enfermedad localizada y en los que el crecimiento ya no constituya un problema. Terapia combinada. Sistemática. por su tamaño. o • Un tumor extranodal y otro con afectación ganglionar regional del mismo lado del diafragma (IIE) Estadio III • Dos regiones ganglionares en distintos lados del diafragma (III). Los síntomas sistémicos son denominados síntomas B y comprenden la fiebre intermitente. no sólo ha sido demostrada en adultos. además. biopsia hepática Depleción linfocitaria. Algunas series demuestran resultados similares a los de la terapia combinada. Puede existir esplenomegalia.6. OEPA). ABVD. COPP. como consecuencia de la acción de la interleucina-1 sobre la MO. con o sin enfermedad ganglionar asociada *La ausencia o presencia de síntomas B en los 6 meses previos (pérdida de más de un 10% del peso. y un cuidadoso examen de todos los territorios ganglionares. hiliares o retroperitoneales. Las adenopatías mediastínicas suelen cursar de forma asintomática pero. El uso de la laparotomía para la clasificación de la enfermedad puede considerarse como un procedimiento innecesario cuando se emplean tratamientos con quimioterapia. Gammagrafía ósea en casos con dolor óseo o fosfatasa alcalina anormalmente elevada • Estudios mediante tomografía por emisión de positrones • Estudio de médula ósea: biopsia de médula ósea (en estadios III. inguinales. sudoración nocturna. sobre todo en los casos de participación de los ganglios linfáticos paraaórticos lumbares. sudoración nocturna o fiebre) se refleja en todos los estadios con los sufijos A o B. Diagnóstico y evaluación del grado de extensión La evaluación clínica inicial de un niño diagnosticado de EH requiere una historia clínica con especial hincapié en la presencia o ausencia de síntomas B. o en casos urgentes en los que alivian los síntomas de manera rápida. Segundos tumores. Estos pacientes tienen hasta 5 veces más riesgo de segundos tumores que la población general. muy frecuentes en adultos. Las dosis altas de radioterapia se han relacionado con enfermedad coronaria. 19. Se trata de un grupo heterogéneo al menos con respecto a su base molecular.14)(q24. La morfología es tipo L3 de la clasificación FAB. 3) linfoma linfoblástico. en ocasiones la alteración es sólo transitoria. Las segundas neoplasias representan el mayor problema en pacientes tratados por EH y que han sobrevivido un largo periodo de tiempo. por lo que se debe considerar la transposición del ovario en estas niñas antes de iniciarse el tratamiento. La incidencia de toxicidad cardiaca se relaciona con la dosis de radioterapia recibida y la edad a la que se recibió. Secuelas cardiacas y pulmonares. la inmunodepresión causada por la enfermedad. La última se propuso en el año 2001 (OMS) (Cuadro 19. Un 95% de los casos de los linfomas de Burkitt endémicos se asocian con infección por VEB. aunque sólo un 15% lo hacen en la forma no endémica. Basándose en la heterogenicidad del núcleo celular pueden ser subdivididos en dos categorías: Burkitt y tipo Burkitt aunque. y el estudio inmunológico demuestra que son células B maduras. junto con CD19. seguida de los síndromes mielodisplásicos. Citogenéticamente.4).4). generalmente en forma de fibrosis. estas complicaciones han disminuido. Igualmente.6.q11) representan el resto de los casos (15%). y las periféricas o de células maduras (que se corresponden con los estadios más diferenciados) (Cuadro 19. Alteraciones del crecimiento y de las partes blandas. Los linfomas de alto grado tipo Burkitt son más frecuentes en la edad pediátrica. como ya se ha comentado. como ocurre en la serie de Stanford. sólo se han descrito de modo excepcional en niños. además.5). Histopatología Muchas son las clasificaciones que se han utilizado durante los últimos años (Rappaport. la utilización de bleomicina en el régimen ABVD puede determinar toxicidad pulmonar. 1731 proliferación neoplásica de linfocitos en diversos grados de maduración y la falta de expresividad leucémica. En algunos casos se han observado recuperaciones de la función testicular tras 10-15 años de azoospermia.4). La incidencia de esterilidad es mayor en niños debido a la quimioterapia. El riesgo es mayor en niños menores de 13 años y en los que han recibido dosis de radiación de 33 Gy o más.4 y Fig. En ambos casos se ha relacionado con las dosis de agentes alquilantes recibidos. junto con la producida por el tratamiento. El riesgo de enfermedad cardiaca es mayor en los pacientes radiados antes de los 20 años.6. Su incidencia es de un caso al año por cada 100. Complicaciones del tratamiento Complicaciones durante el tratamiento. configurado por histiocitos que fagocitan los detritus celulares producidos por el alto índice de crecimiento celular (Fig.3 y 19. Lukes y Collins. CD20. En la variedad tipo Burkitt aparece el denominado patrón de cielo estrellado. La leucemia aguda no linfoblástica es la que más frecuentemente desarrollan. y la enfermedad de Hodgkin (Cuadro 19. predispone a infecciones virales y por agentes oportunistas. El riesgo de sarcomas y de carcinomas también está aumentado.6.q24) y t(8. Cuando la dosis es superior a 25 Gy. Secuelas endocrinas. la incidencia de hipotiroidismo es superior al 70% aunque. Con la terapia combinada el riesgo de infecciones bacterianas graves llega al 20%. las de precursores (se corresponden a los estadios más inmaduros de la diferenciación celular). 19. Los linfomas no-Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo de tumores primitivos de estructuras linfoides que se caracterizan por la Linfomas B de células grandes. 8)(p12. . El uso de esteroides también aumenta la incidencia de necrosis ósea avascular (véanse caps. Con la utilización de bajas dosis de radioterapia. Incidencia Los linfomas son el tercer tumor más frecuente en la edad pediátrica. Se ha descrito una alta incidencia de tumores de mama (hasta 4 veces más riesgo) en mujeres radiadas durante su adolescencia por EH.6. Dentro de las categorías B y T/NK se reconocen dos subtipos de neoplasias. sobre todo. indiferenciados difusos o difuso de células pequeñas no hendidas. pero deben ser consideradas. es el mayor problema endocrinológico y deberá ser planteado antes de cualquier actitud terapéutica.5). además. como alopecia. claras diferencias en los tipos histológicos más frecuentes. suponiendo el 10-15% del total de las neoplasias infantiles. Este tipo de complicaciones se relacionan con los fármacos empleados y son leves y transitorias. Además. fibrosis coronaria y aterogénesis temprana.6. y los linfomas foliculares. que provoca daño testicular por depleción de células germinales y disfunción de las células de Leydig. de tipo IgM en más del 90% de los casos. que asocia bajas dosis de radioterapia (15-25 Gy) y 6 ciclos de quimioterapia alternando MOPP/ABVD. La toxicidad pulmonar de la radioterapia depende de la dosis administrada. de la fracción diaria recibida así como del campo pulmonar irradiado.6. La irradiación administrada en niños determina alteraciones en los tejidos blandos y en el crecimiento de los huesos. La incidencia de los LNH es mucho menor en niños que en adultos existiendo. que ocurre en un 35% de los pacientes. tres categorías de neoplasias linfoides: las de origen B.22)(q24. la radiación pélvica en niñas anula la función ovárica. los síndromes de fragilidad cromosómica y las situaciones de inmunodeficiencia adquirida. 2) linfomas B de células grandes. no patognomónico. CD79a y CD77. El inmunofenotipo de los linfomas de tipo Burkitt es más variable. a 10 años. Working Formulation y REAL (Revised European American Lymphoma). El riesgo de secuelas endocrinas está claramente relacionado con las dosis de quimioterapia y radioterapia recibidas. La translocación clásica t(8. Etiología Existen varios factores capaces de aumentar el riesgo de padecer un LNH. El inmunofenotipo de la célula B en el linfoma de Burkitt es el de la célula del centro germinal que expresa inmunoglobulina de superficie. La acción del VEB en el linfoma de Burkitt ha podido ser esclarecida en algunas zonas tropicales y guardaría relación con las condiciones inmunitarias de la población que se encontrarían alteradas por la acción de otros agentes patógenos. como el paludismo. secuelas neurológicas o disfunciones orgánicas transitorias.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1731 Linfomas infantiles del 93%. Su expresión clínica puede ser en forma de neumonitis o de fibrosis pulmonar.1). además de enfermedad valvular y miocardiopatía. las de origen T y NK. 6. El riesgo de bacteriemia/meningitis en los niños esplenectomizados alcanza el 10-13%.5). los linfomas de Burkitt se caracterizan por la presencia de una de las tres translocaciones recíprocas descritas que yustaponen el protooncogén c-myc con uno de los tres genes de la inmunoglobulina (Cuadro 19. tienen mayor riesgo de infecciones virales.2). 19. Existen diversos subgrupos. En la infancia la mayor parte de los linfomas son extranodales difusos de alto grado y cuatro son los principales grupos de acuerdo con la más reciente clasificación (OMS): 1) linfomas de células B: linfoma Burkitt o Burkitt like. Por ejemplo. al no existir diferencias ni clínicas ni biológicas. mientras que los otros dos tipos t(2. Reconoce.3 y 19. en los pacientes que reciben adriamicina (véanse caps. 10 en Lámina de color XII). existiendo un predominio de la enfermedad en varones de 3:1.q32) se identifica en el 85% de los casos. LINFOMAS NO-HODGKIN INFANTILES Linfomas de Burkitt. tanto en niños como en niñas. como son los defectos inmunitarios congénitos. La toxicidad gonadal. La función ovárica se conserva en mayor medida en las niñas que reciben tratamiento con menor edad. CD22. pudiendo incluso no expresar inmunoglobulina de superficie. pero no expresa TdT. El uso profiláctico de antibióticos y vacunas han conseguido disminuir esta complicación. y 4) linfoma anaplásico de células grandes (Cuadro 19. Kiel.000 niños menores de 15 años. Estos niños. Se sugiere que el VEB tiene capacidad para infectar los linfocitos B y producir una proliferación acelerada de éstos que serían más susceptibles de sufrir alteraciones genéticas que los convertirían en tumorales (véase cap. siendo la más frecuente la infección por virus varicela zoster. esta división es cada vez menos utilizada. Neoplasias de células B maduras • Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas • Leucemia prolinfocítica B • Linfoma linfoplasmocítico/Waldenström.q11) t(11.14)(q24.q11) t(1.5.22)(q24.6.14)(q24.5). el TAL1 (Cuadro 19. por ejemplo.14)(p13. Neoplasias de células NK y T maduras • Leucemia prolinfocítica T • Leucemia linfocítica de células T grandes granulares • Leucemia de células NK • Leucemia/linfoma de células T del adulto • Linfoma de células T/NK extranodal. La gran mayoría de los casos (> 95%) son de inmunofenotipo T.q11) IgH-c-MYC Igκ-c-MYC Igλ-c-MYC Linfoblástico 30 Mayoría T Algunos casos B t(1. aunque un pequeño porcentaje son de estirpe B. cielo estrellado (cortesía de la Dra.q135) NPM-ALK Linfoma B de células grandes Así. La expresión de TdT refleja la inmadurez del tipo celular neoplásico.q11) t(7.q32) t(2. cada vez más se identifica un subgrupo de linfomas B de células grandes mediastínico que parece tener su origen en las células B del timo y que podría tener peor pronóstico. tipo nasal • Linfoma de células T tipo enteropatía • Linfoma de células T hepatoesplénico • Linfoma de células T paniculitis subcutánea • Linfoma linfoblástico NK • Micosis fungoide/síndrome de Sézary • Linfoma de células CD-30+ cutáneo • Síndromes linfoproliferativos – Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo – Papulosis linfomatoide – Lesiones borderline • Linfoma T angioinmunoblástico • Linfomas T periféricos.4. Características clínicas y biológicas de los LNH más frecuentes en edad pediátrica Subtipo según la clasificación OMS Proporción de casos (%) Fenotipo Translocación Genes alterados 8 Células B Múltiples IgH-c-MYC Bcl-6 Bcl-2 Linfoma de Burkitt o tipo Burkitt 50 Células B t(8.2. . Neoplasias de células B precursoras • Linfoma/leucemia linfoblástica B precursora I. I. inespecíficos • Linfoma de células grandes anaplásico Cuadro 19. Figura 19. Los linfomas linfoblásticos característicamente expresan TdT a diferencia del resto de linfomas. La morfología de estos tumores es indistinguible de la de la leucemia linfoblástica.19)(q35. Neoplasias de células T precursoras • Linfoma/leucemia linfoblástica T precursora II.q11) t(11. Histología del linfoma de Burkitt.q11) t(10.14)(q24.14 (p32. Linfoma linfoblástico difuso.6.q34) TCRαδ-TAL1 TCRαδ-RHOMB2 TCRαδ-RHOMB1 TCRαδ-HOX11 TCRβ-LYL1 TCRαδ-MYC TCRβ-LCK Anaplásico de células grandes 8 Células T o indeterminado t(2. o alguna variante que los aproxima en su base molecular a los linfomas de Burkitt (Cuadro 19.5).8)(p12. Estos últimos con frecuencia presentan afectación cutánea. Clasificación de la OMS para las neoplasias linfoides (no-Hodgkin) Línea celular B Línea celular T I.5)(p23.14)(p15. Entre un 5 y un 10% de los casos presentan translocaciones entre el cromosoma 8 y el 14. por ejemplo. La translocación recíproca identificada en estos casos afecta generalmente a uno de los genes del receptor de la célula T y a otro gen que se verá de este modo disregulado. González-Mediero). macroglobulinemia • Linfoma esplénico de la zona marginal • Leucemia de células peludas • Neoplasias de células plasmáticas – Mieloma – Plasmacitoma – Enfermedades de depósito de inmunoglobulinas monoclonales – Enfermedad de las cadenas pesadas • Linfoma B de la zona marginal extranodal (linfoma MALT) • Linfoma B de la zona marginal nodal • Linfoma folicular • Linfoma de células del manto • Linfoma B difuso de células grandes • Linfoma B mediastínico de células grandes • Linfoma B intravascular de células grandes • Linfoma de cavidades primary effusion lymphoma • Leucemia/linfoma tipo Burkitt • Granulomatosis linfomatosa II.6.7)(p34.6.6. en el 25% de los casos.q24) t(8.p13) t(8.Seccion 19 1732 19/11/10 17:45 Página 1732 Oncología pediátrica Cuadro 19. 6. 19. se presenta en la mayoría de los pacientes pediátricos afectos de LNH anaplásico de células grandes. en la actualidad se recomienda el término de leucemia B madura o Burkitt leucemia para aquellos casos en que se demuestra una infiltración con más de un 25% de células linfomatosas en la MO. En las formas mediastínicas con presencia de derrame pleural o pericárdico puede obtenerse la muestra con punción y posterior análisis citológico. De hecho. disnea y edema facial o cervical en el seno de un síndrome de vena cava superior.7). excepcionalmente.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1733 Linfomas infantiles 1733 Linfoma anaplásico de células grandes. parálisis de pares craneales o enfermedad intracraneal.4. Con mucha frecuencia asocia síntomas sistémicos. ya que el tratamiento se basará en el subtipo histológico y la extensión de la enfermedad. siendo la de Murphy la más utilizada (Cuadro 19. Linfomas linfoblásticos. cada subtipo tiene una presentación más habitual y unas localizaciones más características. Linfoma anaplásico de células grandes.6. por tanto. disfagia. La mayoría se presentan como masa abdominal. Sin embargo. Manifestaciones clínicas Estos tumores pueden aparecer en cualquier lugar donde exista tejido linfoide y. excepto en los casos en enfermos inmunosuprimidos. Afectación ósea por linfoma anaplásico de células grandes en el tercio proximal del húmero. histológico e inmunofenotípico es imprescindible para el correcto diagnóstico. en algunos casos. La evaluación del grado de extensión. aislada (Figs. hemorragia digestiva y.6. La demostración de la translocación no es esencial para el diagnóstico. La afectación mediastínica es más frecuente que en el linfoma de Burkitt. Éste es crucial. Masa mediastínica por linfoma linfoblástico T con derrame pleural. intratorácicos o intraabdominales. Puede manifestarse en niños como enfermedad lentamente progresiva al contrario que el resto de lin- Figura 19. Se trata de un grupo heterogéneo compuesto en su mayoría por células T pero que ocasionalmente pueden tener un origen no B no T. La afectación del SNC. Linfomas tipo Burkitt y linfomas B de célula grande. ya que se descubrió con el uso de este anticuerpo monoclonal (CD-30). es decir. por intususcepción o perforación intestinal. y la mediastínica es excepcional. La célula se define como anaplásica. De este modo se reconoce como entidad distinta a la leucemia linfoblástica y evita su incorrecto tratamiento. Ocurre lo contrario con la afectación del SNC. Pueden afectarse ganglios periféricos. La afectación retroperitoneal es muy frecuente e incluye riñones y páncreas. fomas infantiles. Afectan con mayor frecuencia a cadenas ganglionares de cualquier localización. Sin embargo. deberá efectuarse con las exploraciones que se incluyen en el Cuadro 19. aunque en algunos casos deberá procederse a toracotomía o laparotomía. El análisis del grado de extensión de la . La afectación de bazo e hígado es algo menos frecuente. Antiguamente se denominaban leucemias linfoblásticas L3 en la clasificación FAB. Con frecuencia se demuestran reordenamientos clonales del receptor de la célula T.3). la clínica asociada más frecuente será el dolor abdominal. Por tanto. En los linfomas tipo Burkitt y B de célula grande. Pueden presentarse en cavidades abdominal y torácica. Cerca de un 5% se presentan con manifestaciones de leucemia y hepatoesplenomegalia sin masas linfomatosas. La t(2. que puede incluso presentarse con un síndrome característico de vena cava superior.4 y 19. ocurre en menos de un 10% de los niños. En ocasiones se presenta con ascitis o derrame pleural o bien como lesión ósea aislada. Tienen mayor variabilidad en su presentación que los linfomas de Burkitt. incluyendo el término linfoma Ki-1. como es el linfoma B de célula grande mediastínico. grande con núcleos en forma de herradura o multinucleadas. En ocasiones afecta a estructuras del anillo de Waldeyer y los senos paranasales. La ósea es también frecuente y.6. Linfomas de Burkitt. La afectación es típicamente ganglionar. cutánea o de tejidos blandos.6. con nucléolos prominentes o múltiples. Puede aparecer derrame pericárdico e incluso taponamiento cardiaco. que es mucho menos frecuente que en los linfomas de Burkitt. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son dolor torácico. Esta entidad ha sido reconocida en los últimos años. que produce una fusión de los genes afectos NPM-ALK. como fiebre y pérdida de peso. demostrándose hasta en un 40% de los casos mediante cultivos celulares. las manifestaciones clínicas serán muy diversas. o con derrame pleural o pericárdico. 19. Los de precursores T se presentan habitualmente como tumor intratorácico y en un 50-70% como masa mediastínica con derrame pleural (Fig. El grado de extensión puede ser evaluado por diferentes clasificaciones. Expresan característicamente CD-30 (Ki-1). por tanto.6.5). existe un subtipo con características especiales. El estudio de estas muestras citomorfológico.3. Otras veces se diagnostica tras cambios en los hábitos intestinales. Diagnóstico y evaluación del grado de extensión El diagnóstico se realiza por el examen histopatológico del material obtenido por biopsia en un ganglio afecto que sea fácilmente abordable por el cirujano.5). la afectación de la MO es más frecuente que en el linfoma de Burkitt. La afectación de MO parece ser más frecuente de lo que se describía clásicamente.6. náuseas y vómitos. La afectación testicular o cutánea es rara. denominada de diferentes modos. Los linfomas linfoblásticos de precursores B son menos frecuentes y habitualmente se presentan como enfermedad aislada con afectación ósea. Éste es el tipo de linfoma con mayor frecuencia de afectación cutánea. Figura 19. ya sea por pleocitosis.6. una vez confirmado el diagnóstico. pleura. Afectación ósea por linfoma anaplásico de células grandes demostrada mediante gammagrafía con tecnecio. funciones hepática y renal) • Estudio citológico de médula ósea • Estudio citológico de LCR con ultracentrifugación • Estudio radiológico (TC torácica. siendo menor en los estadios I. Los protocolos modernos de tratamiento buscan emplear sólo la quimioterapia necesaria para los diferentes grupos de riesgo de cada enfermedad. a ser posible. Tratamiento Principios generales del tratamiento. por lo que el tratamiento más adecuado es aquel empleado en la terapia de leucemias linfoblásticas. En los linfomas de células inmaduras (linfoma linfoblástico). El francés LMB. Clasificación de grado de extensión (Murphy) Estadio I • Tumor simple (extranodal) o área anatómica simple (ganglionar o nodal) con la exclusión de mediastino o abdomen Estadio II • Tumor simple (extranodal) con afectación ganglionar regional • Dos o más áreas ganglionares del mismo lado del diafragma • Dos tumores extranodales simples con o sin afectación ganglionar regional del mismo lado del diafragma • Localización primaria gastrointestinal que puede ser resecable con o sin afectación de ganglios mesentéricos Estadio III • Dos tumores simples (extranodales) en distintos sitios del diafragma • Dos o más áreas ganglionares arriba y abajo del diafragma • Todos los tumores primariamente intratorácicos (mediastino. Linfoma no-Hodgkin B El tratamiento de los linfomas no-Hodgkin B (linfoma de Burkitt y linfoma B de células grandes. La indicación de la cirugía se reserva para el diagnóstico (resección tumoral completa de ganglios únicos. y. citarabina. neoplasias de línea B maduras (linfomas de Burkitt. Así. La intensidad del tratamiento se ajusta a la extensión de la enfermedad. Frankfurt. Los protocolos más empleados en la actualidad. en el protocolo BFM. Los pacientes con enfermedad reducida recibirán menos quimioterapia que aquellos con enfermedad diseminada. Evaluación del grado de extensión en el LNH • Historia detallada de la enfermedad actual (síntomas B) • Exploración clínica • Estudio hematométrico • Bioquímica sanguínea completa (LDH.6. mientras que los estadios III y IV representan enfermedad avanzada. En la actualidad el tratamiento de los linfomas no-Hodgkin infantiles se adapta de acuerdo a tres grupos histológicos: linfoma linfoblástico (de precursores T o B).6. Estos esquemas se han basado en la experiencia de protocolos como el programa total B de Saint Jude. los pacientes alcanzan supervivencias libres de eventos de hasta un 90%. Linfoma linfoblástico El tratamiento adaptado. Pacientes con tumores localizados y fácilmente resecables alcanzan curaciones en el 100% de los casos. la quimioterapia intratecal profiláctica y las altas dosis de quimioterapia sistémica. La quimioterapia es la base fundamental del tratamiento en todos los subtipos histológicos y en todos los estadios de los LNH. aunque es muy controvertida. con distintos espectros de toxicidades. la exposición a quimioterapia durante periodos prolongados de tiempo se ha demostrado muy útil. Munchen) para linfomas no-Hodgkin. Por el contrario estrategias basadas en ciclos cortos de quimioterapia de manera repetida. serie ósea) • Estudios isotópicos: gammagrafía ósea • Citología de líquido pleural o ascítico (cuando exista) Cuadro 19. 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.Seccion 19 1734 19/11/10 17:45 Página 1734 Oncología pediátrica Grupos de riesgo.6. Estos protoclos se dividen en fases: inducción. Pero los casos con extensión mayor de la enfermedad III/IV también alcanzan tasas de curación excelentes (del 90%). incluso no realizando la fase de reintensificación. reintensificación y mantenimiento. ha conseguido. La radioterapia también ha quedado restringida para algunas emergencias. Además se combinan distintos fármacos con diferentes mecanismos de acción y. . como el síndrome de vena cava superior o de compresión medular. con alguna que otra pequeña modificación son el LSA2-L2 o el del grupo BFM. La irradiación craneal profiláctica se utiliza en algunos protocolos en niños con linfomas linfoblásticos.7. timo) • Toda enfermedad abdominal primaria diseminada • Todos los tumores epidurales o paraespinales Estadio IV • Cualquiera de las anteriores con afectación inicial del SNC y/o MO enfermedad trata de identificar grupos de riesgo. metotrexate. principalmente) se basa en ciclos de quimioterapia repetitivos. linfomas de célula B grande) o linfomas anaplásicos. Aun así. II. La radioterapia y la cirugía no se contemplan como opciones terapéuticas de primera línea. estos protocolos son muy tóxicos y hasta un 3% de los pacientes pueden fallecer por complicaciones de la quimioterapia. en la mayoría de los pacientes pediátricos. consolidación. Todos ellos se basan en la exposición de las células de estos linfomas con alto índice mitogénico a drogas durante sus fases de mitosis. que en los III/IV. Cuadro 19. Esta misma aproximación también da buenos resultados en el tratamiento de los linfomas anaplásicos. La cirugía para reducir el tamaño de la masa tumoral al diagnóstico nunca está indicada. ciclofosfamida. De este modo ajustan la cantidad de quimioterapia a administrar para alcanzar resultados con la mínima toxicidad. tonsilectomía o tumores ileocecales) y sólo algunas urgencias. antraciclinas. Figura 19. e incluyen esteroides. se ha demostrado eficaz en el tratamiento de los linfomas de Burkitt o los linfomas B de célula grande. De este modo se evitan las complicaciones agudas y crónicas relacionadas con la quimioterapia. Los estadios I y II se consideran estadios limitados de la enfermedad. L-asparaginasa. El mayor problema de esta clasificación es la correcta identificación del riesgo de recaída de los pacientes del grupo III ya que en este grupo se engloban a pacientes con muy distinta masa tumoral. en estudios multicéntricos supervivencias libres de eventos de entre un 60-80% incluso con estadios avanzados de la enfermedad.6. como el abdomen agudo en el debut de la enfermedad. y los estudios del grupo BFM (Berlin. en ocasiones. Para ello o se han fraccionado las dosis o se hacen perfusiones continuas. Para prevenir la extensión de la enfermedad al SNC se utilizan. vincristina. abdominal y pélvica.5. Muñoz Villa A. Oschlies I et al. de los órganos abdominales (globo vesical. Los tumores intraperitoneales pueden estar localizados en diversos órganos. Hudson MM.Cruz O. órganos genitales–. Tratado de Oncología pediátrica. Debe ser sistematizada. de modo ideal. carboplatino) se ha extendido en el rescate. 1585 (con más citas bibliografía de años previos). El uso de trasplante alogénico hematopoyético se reserva para las recaídas tras altas dosis de quimioterapia. inflamatoria o neoplásica. . que hay que distinguir de la hepatomegalia fisiológica del niño pequeño o la patológica por insuficiencia cardiaca. p. . se ha conseguido al reducir la radioterapia administrada. También son motivo de estudio en los últimos años las técnicas de evaluación de la respuesta al tratamiento. en el interior del peritoneo –en relación o no con órganos intraperitoneales: hígado. la valoración del tiempo transcurrido hasta la recaída para diseñar el nuevo tratamiento. La palpación constituye la exploración principal. En: Sierrasesúmaga L. Early. El pronóstico de los niños que recaen es muy malo. o en el espacio retroperitoneal –fundamentalmente. Klapper W. del espacio retroperitoneal (uropatías).Madero L.Antillón-Klussmann F.Reiter A. se va extendiendo en algunos protocolos en primera línea de tratamiento para reducir las secuelas de la quimioterapia convencional. Harris NL et al (eds). Madrid: Ergon. De este modo se podrán diferenciar las masas residuales con enfermedad activa de las puramente cicatriciales. 19. meteorismo. 9ª ed. pero debe ser efectuada con suavidad para evitar romper o exprimir el tumor. Los que recaen precozmente o en tratamiento sólo alcanzan resultados esperanzadores con TPH. hipertensión portal. 64: 245-6 .7 Tumores abdominales al conocimiento de la consistencia de la tumoración. Diagnosis and treatment of Childhood non-Hodgkin lymphoma. Tratamiento de las recaídas. Morales-Fochs. Existen evidencias de que los linfomas anaplásicos de célula grande ALK-positivos. The impact of age and gender on biology. tras la recaída se trata de evaluar si el tumor es quimiosensible. p. Muñoz Villa A. O. p. b) los síntomas de la enfermedad conducen al diagnóstico de tumoración abdominal. Permitirá determinar si la masa está situada en la pared abdominal –en cuyo caso. p. Campo E.Sevilla Navarro J. La mejor profilaxis es su diagnóstico precoz. En: Madero L. Fuchs M. que es a veces muy friable. ya que es inusual su uso en primera línea. Metzger ML. 2ª ed.Swerdlow SH. en el futuro debe buscarse. Tiemann M. Madrid: Pearson-Prentice Hall. el riñón–. Rev Esp Pediatr 2008. Antillón-Klussmann F. 2006. Para ello se utilizan. Melero C. Madrid: Pearson-Prentice Hall. linfomas B. Tratamiento del linfoma de Burkitt en Sierra Leona. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Consideraciones futuras. Una buena exploración. observando si existe abombamiento de alguna parte del abdomen.Vivanco JL. hará el diagnóstico diferencial entre las posibles etiologías congénita. 18 (Suppl 9): ix71-9. Madero López L. Tratado de Pediatría. sino también ajustar la quimioterapia a la mínima necesaria para disminuir sus toxicidades. el uso de compuestos de platino (cisplatino. Cruz-Martínez. etc. visceromegalias) o.Diehl V. Madrid: Ergon.Reiter A. Madrid: Ergon. en general. Lauterbach I et al. sobre todo si fueron previamente tratados con quimioterapia intensiva. San Román M. p. al ser tratados como LLA en la primera línea de tratamiento. Fernández Plaza E. La muda sintomatología clínica con que cursan a menudo condiciona un retraso importante en el diagnóstico y en el tratamiento. 9ª ed. finalmente. 523. 1585-91 (con más citas bibliográficas de años previos). Linfoma Hodgkin. Por este motivo. 365. Deben vigilarse las secuelas a largo plazo. 2006. p. hemorrágico o purulento. En: Cruz M. Antillón-Klussmann F. de la cavidad peritoneal (líquido seroso. El uso de anticuerpos monoclonales. realizándose modificaciones que las eviten. Zimmermann M. Linfomas infantiles. Albert Pueden manifestarse de tres formas: a) los padres notan la presencia de la tumoración. 142: 329-47. López Pérez J. Tratado de Oncología pediátrica. 2006. intermediate and advanced Hodgkin's lymphoma: modern treatment strategies.Burkhardt B. Tratado de Pediatría. comenzando por la inspección abdominal. Clapés M et al. . Un tumor de fosa renal. Lion: IARC Press. Ann Oncol 2007. tras la recaída se emplean esquemas de reinducción similares a los empleados en la recaída de la LLA. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. anemia y tumo- L. Aquellos niños que recaen tardíamente se benefician de un nuevo esquema de inducción-consolidación y mantenimiento. 2005. 131: 39-49. BFM Group. que sólo es posible si se palpa cuidadosamente el abdomen en cada revisión pediátrica. Hasta el momento las altas dosis de quimioterapia no han demostrado mejores resultados que los obtenidos por esquemas de tratamiento con quimioterapia convencional. fecaloma). Las esplenomegalias simulan a veces un tumor y deben entrar en el diagnóstico diferencial de las neoplasias del lado izquierdo del abdomen. 21: 1782-9. íleo obstructivo. plastrón intestinal). alcanzando curaciones en el 90% de los pacientes. En el caso de los linfomas de Burkitt o. Madrid: Ergon. más frecuentes en niños que en adultos. o estudios de extensión mediante PET o PET-TC. cuando evoluciona con fiebre. Hematología y Oncología pediátricas. 2008. En los linfomas anaplásicos en recaída aún no se ha identificado el mejor abordaje. junto con la anamnesis. En: Madero L. Hematología y Oncología pediátricas. traumática. del tubo digestivo (aire. como . La percusión ayuda . hepatitis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 285-96. tubo digestivo. Tras estos esquemas podría estar indicada la utilización de altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores de sangre periférica si se demuestra la quimiosensibilidad del tumor. fármacos que no fueron empleados en la primera línea de tratamiento. . 535. A. clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence.Howard SC. EXPLORACIÓN CLÍNICA Permite detectar la gran mayoría de los tumores abdominales. al provocar la contracción de la misma el tumor quedará fijado–. En estos casos la adaptación de la quimioterapia a la extensión de la enfermedad tampoco está tan aclarada. Br J Haematol 2005. distinguiendo otros múltiples procesos capaces de dar una distensión abdominal: por alteración de la pared abdominal (hipotónica. Madero L. 2006. tienen mejor respuesta al tratamiento que aquellos ALK-negativos. como el anti-CD20. .Seidemann K. Linfomas infantiles. Br J Haematol 2008. J Clin Oncol 2003. 2ª ed. y c) en una exploración rutinaria es apreciada dicha tumoración. . inflamada o edematosa). . En: Sierrasesúmaga L. Es fundamental. . 2005. . En el caso de los linfomas linfoblásticos. vejiga. . no sólo el optimizar el resultado aumentando el número de curaciones. De este modo.Sevilla J. En: Cruz M. Linfomas no Hodgkin infantiles. 401. Linfoma no Hodgkin. El tratamiento de los LNH y la enfermedad de Hodgkin en los niños ha mejorado significativamente en los últimos 20 años. Linfoma de Hodgkin. por tanto. Si asientan en el hígado aparecen en forma de hepatomegalia asimétrica. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. .Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1735 Tumores abdominales 1735 Linfoma anaplásico de célula grande Protocolos de tratamiento tan distintos como el LSA2-L2 o los del grupo BFM logran supervivencias libres de eventos en estos pacientes de entre un 65-75%. La palpación bimanual consigue pinzar la tumoración entre dedo interno y mano externa. benigno: hamartoma Quiste hidatídico Absceso hepático 3 Retroperitoneal: T. que confirmará la existencia de la neoplasia. la falta de contacto lumbar. En el caso de tumoración que pueda infiltrar el canal medular. la primera exploración debe ser la ecografía. la exploración concluirá con un tacto rectal. es necesario descartar las anomalías del aparato genital. Sistemática a seguir ante una tumoración situada en la fosa ilíaca derecha. este aspecto hace que se tienda a elegir la RM.Seccion 19 19/11/10 1736 17:45 Página 1736 Oncología pediátrica Tumoración en hipocondrio derecho Tumoración en hipocondrio izquierdo Exploración clínica 2 3 1 Exploración clínica Exámenes complementarios Retroperitoneal Lóbulo izquierdo hepático Esplénica Ecografía Exámenes complementarios Masa hepática o esplénica: TC RM Estudio vascular Ecografía Masa hepática: TC o RM Masa retroperitoneal: TC o RM 1 Vías biliares 2 Hepática: Hepatoblastoma T.3. su localización. En niños es importante reducir la exposición a radiaciones por lo que. ración en hipocondrio izquierdo. la RM es imprescindible. de no ser irradiante. no desdeñable.7. cada día. esta información se puede obtener también con la TC.4 muestran algunas pautas diagnósticas. mesenterio o el ovario. El paso siguiente es una TC con contraste endovenoso (y. agenesia vaginal o rabdomiosarcoma de vagina. ictericia o artritis. La RM permite técnicas especiales. Cuando la tumoración está localizada en el hipogastrio y ocupa la pelvis. Si es una niña. pues su distensión a veces simula una tumoración. Es típica la elevación de la alfafetoproteína (α-FP) en el hepatoblastoma (tumor hepático de origen embrionario) y en los teratomas. la lactato deshidrogenasa (LDH) es muy inespecífica. así como otros datos clínicos acompañantes. Las EXÁMENES COMPLEMENTARIOS La alta definición de las modernas técnicas de imagen ha hecho evolucionar la selección de exámenes complementarios en el paciente con un tumor abdominal. etc. En el caso de una masa pélvica. así como neoplasias pelvianas de partes blandas (rabdomiosarcoma y teratoma). como la angiorresonancia que. Figuras 19. subunidad beta (β-HCG). sin embargo. Pauta para el diagnóstico de una posible tumoración localizada en el hipocondrio derecho. su desaparición debajo de las costillas. Pauta propuesta para el diagnóstico de una tumoración situada en el hipocondrio izquierdo.7. según localización o características de la masa tumoral. Una masa móvil indica localización intraperitoneal. en algunos casos. tumores vesicales o prostáticos. se palpan las paredes de la pelvis en toda su circunferencia: se introduce el dedo hasta la máxima penetración posible. En las tumoraciones hipogástricas y pelvianas. como hidrometrocolpos por imperforación de himen. Esquema para el estudio de una posible tumoración pélvica. Tumoración pélvica Exploración clínica Tacto rectal Tumoración en fosa ilíaca derecha Exploración clínica Exámenes complementarios Laboratorio Ecografía Sospecha clínica de patología cecal o ganglionar Fecaloma Plastrón apendicular Linfoma del ciego Hiperplasia folicular linfoide Linfadenitis TBC Duplicaciones Tumoraciones ováricas TC o RM Exámenes complementarios Ecografía TC o RM Fecaloma Teratoma sacrocoxígeo Rabdomiosarcoma de vagina o vejiga Hidrocolpos Tumoración ovárica Duplicidad rectal Riñón pélvico Neuroblastoma pélvico Figura 19.7. proporcionan información muy valiosa para el cirujano. Conviene valorar las características del tumor renal y de las esplenomegalias: la escotadura del bazo.7. induce a veces a confusión con la esplenomegalia de un proceso infeccioso.2. que da menos información. Figura 19. maniobra especialmente útil en las masas ováricas.. Hoy en día. En esta localización se debe pensar en los quistes de ovario. debe vaciarse siempre la vejiga urinaria. lo mismo que el aumento del útero en adolescentes gestantes. en casos seleccionados. Determinaciones de laboratorio. esta maniobra permite delimitar el tumor. como anemia. con origen en una víscera móvil como intestino.7.7. su progresión oblicua.4. La elección entre TC y RM dependerá de la localización de la masa: en el hemiabdomen inferior y pelvis.1 a 19. de Wilms Neuroblastoma Malformación Figura 19. pero es índice de metabolismo celular y está elevada en los . repitiendo la misma maniobra en los cuatro puntos cardinales. se flexiona el dedo y se retira parcialmente. Esta exploración hace innecesaria la urografía intravenosa.1. Con la ecografía Doppler se puede obtener información sobre la vascularización del tumor y la procedencia de los vasos aferentes y eferentes. también oral). la RM supera la TC con la ventaja. practicado con suavidad para no causar dolor. En los tumores de células germinales se puede encontrar también elevada la gonadotropina coriónica humana. Puede dar idea sobre si existe alguna tumoración en la luz intestinal. Masa retroperitoneal: TC o RM Arteriografía Figura 19. densidad y posibles calcificaciones. Diagnóstico. Entre los datos de laboratorio destacan la presencia de α-FP en el 90% de los casos. perforación o hemorragia. náuseas.5. la enolasa neuroespecífica (NSE).6). Tratamiento. La enfermedad suele ser multifocal y. Una de las localizaciones preferidas de los linfomas no Hodgkin es el intestino. linfomas y en los tumores de rápida replicación.7. Su diagnóstico depende del cuadro clínico de presentación: una . colangiocarcinoma y teratoma maligno. Cuando el riesgo quirúrgico es alto o existe invasión de ambos lóbulos. TUMORACIONES INTESTINALES. que serán estudiados aparte (véanse respectivamente los caps. Los tres tumores abdominales más frecuentes son el tumor de Wilms. según el esquema PRETEXT. IV) tumor en todos los segmentos hepáticos.5). Entre los malignos cabe destacar. TC y RM son las técnicas determinantes en el diagnóstico (Fig. y el segundo en la edad escolar y puberal. junto con la ausencia de contacto lumbar. Los benignos son los linfangiomas quísticos. El control de las recidivas se basará en la a-FP periódica en los tumores que la tuvieron inicialmente elevada. mientras que otros tumores de estirpe neuroendocrina (feocromocitoma.5:1 y la localización más frecuente es el lóbulo derecho hepático. La ecografía. 19. Es preciso valorar la función hepática y la serología de las hepatitis A. como el neuroblastoma. El hepatocarcinoma predomina también en el sexo masculino. 19. que pueden cursar en el periodo neonatal y de lactante con insuficiencia cardiaca por las amplias comunicaciones arteriovenosas que presentan (Fig. con o sin cirrosis hepática. los angiomas y los quistes mesentéricos. dentro del epitelial existen los subtipos “fetal” y “embrionario”.7.6). La incidencia anual de tumores hepáticos primitivos malignos en niños es de 0. en casos de metástasis pulmonares. Entre los tumores benignos. debido fundamentalmente al hepatoblastoma. Hemangioendotelioma hepático múltiple. Pueden ser primitivos o metastásicos. mesenquimoma maligno.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1737 Tumores abdominales 1737 Figura 19. carcinoide) pueden producir otros metabolitos hormonalmente activos. el linfoma. vómitos. La hepatectomía completa con trasplante hepático puede considerarse como tratamiento de rescate. medial y lateral en la izquierda). hay metástasis al diagnóstico. M) metástasis a distancia (principalmente al pulmón). Otros tumores hepáticos primarios son: el rabdomiosarcoma. a la vez que el asa intestinal en que asientan. P) afectación de vena porta y V) afectación de vena renal. que divide el hígado en cuatro segmentos (anterior y posterior del derecho. la α-FP puede estar elevada. lo que se utiliza para comprobar la efectividad del tratamiento y detectar las recaídas. náuseas y vómitos.6. Histológicamente existen los tipos epitelial. a diferencia de las masas retroperitoneales. rico en tejido linfoide. El hepatocarcinoma suele dar otros síntomas. descartando la patología infecciosa. la ferritina y las catecolaminas ácido homovanílico (HVA) y vanilmandélico (VMA) en orina de 24 horas. Los tumores que con más frecuencia dan lugar a la aparición de metástasis hepáticas son el de Wilms y el neuroblastoma. Menos frecuentes son el hamartoma. Se asocia al virus de la hepatitis B. incluyendo la TC torácica para Figura 19. La estrategia terapéutica se orienta en función del riesgo. con lo que clasifica los estadios: I) tres segmentos hepáticos libres. y la mayoría son malignos. Hepatoblastoma de lóbulo izquierdo (RM). un estudio hormonal completo puede ayudar a filiar un tumor suprarrenal o gonadal funcionante. Los tumores primitivos malignos son posibles en cualquier edad. III) un segmento libre o dos no contiguos. B y C. representado por el hepatocarcinoma. descartar la existencia de metástasis.9 y 19. se ha relacionado con el uso de anticonceptivos y no es una lesión evolutiva. como dolor abdominal. Zonas de necrosis intratumoral. permite orientar la localización hepática. situado antes de los dos años de edad. el linfangioma. La masa abdominal se puede acompañar de dolor. El hepatoblastoma puede asociarse al síndrome de Beckwith-Wiedemann y a hemihipertrofia. En ocasiones debuta como un síndrome paraneoplásico endocrinológico. Tumores primitivos Pueden ser benignos o malignos. Es esencial la exéresis total de la tumoración mediante hepatectomía de los lóbulos afectados. tras quimioterapia y cirugía.87 por millón. incluyendo el periodo neonatal. con pubertad precoz isosexual en los casos en que secrete β-HCG. son marcadores de neuroblastoma. mesenquimal y mixto. con frecuencia. tienen dos picos de frecuencia: el primero. estas tumoraciones son poco frecuentes en la infancia. por su frecuencia. junto a E) extensión extrahepática a ganglios hiliares. es igual al del adulto. MESENTÉRICAS Y PANCREÁTICAS Al revés de lo que ocurre en los adultos. los más frecuentes son el hemangioma y el hemangioendotelioma. esto. 19.7. además de la masa abdominal. el neuroblastoma y el linfoma. histológicamente. II) dos segmentos libres. que confieren diferentes intensidades. El hepatoblastoma predomina en varones en proporción 2. Los tumores hepáticos son de situación anterior y a veces es posible palpar su continuidad con el reborde hepático del lóbulo sano. fiebre y pérdida de peso. TUMORES HEPÁTICOS Son muy poco frecuentes. incluso puede regresar espontáneamente. se practica una biopsia y se hace quimioterapia para reducir el tumor y hacerlo resecable. Las formas tumorales palpables suelen ser tumoraciones móviles que se desplazan fácilmente con la mano. este último menos diferenciado y de peor pronóstico. que puede ser tan extensa como para preservar sólo un 20% de la masa hepática. A continuación se tratan otros tumores más raros que asientan en el abdomen. el adenoma y la hiperplasia nodular focal. Esta última se presenta de preferencia en adolescentes de sexo femenino.8. La radioterapia será utilizada sólo para tratar de eliminar zonas localizadas de tumor residual y. Linfomas abdominales.7. 19. en el caso de los que aparecen en localizaciones extragonadales (cerebro. El tratamiento en este estadio es la apendicectomía.8. Se suponen derivados de células germinales primordiales. El aspecto anatómico varía desde una forma localizada. ovárico. Dan lugar. que se puede explorar por tacto rectal. un absceso apendicular o un absceso perinefrítico. sobre todo en el RN. Tumores gástricos. Siempre se localizan cerca de la línea media o en las gónadas. Se diagnostica prenatalmente o en el RN como una gran tumoración sólida y quística que protruye desde el coxis hacia fuera. Suele producir hemorragias gástricas (hematemesis). mesodermo y endodermo embrionarios. son benignos. que coinciden con una disminución del tamaño de la tumoración. practicada frecuentemente con carácter urgente por un cuadro de abdomen agudo. tumoración abdominal mal delimitada. Por este motivo. con metástasis hepáticas. pelvis). aunque su diagnóstico a veces sólo es posible en la intervención quirúrgica. con ascitis asociada. abdomen agudo obstructivo. tumor secretor de β-HCG y los más frecuentes teratomas. La presencia radiográfica de calcificaciones “organoides” es muy característica. si bien son raros en el niño. apareciendo entonces como una tumoración dura de situación central. El tumor tiene un componente presacro de tamaño variable. Deben ser recordadas en el diagnóstico diferencial. migran desde la línea media hacia la hendidura gonadal. retroperitoneal y.Seccion 19 1738 19/11/10 17:45 Página 1738 Oncología pediátrica Figura 19.6).3). 15. como es el caso de una adenitis tuberculosa. perforación). que hace relieve en la pared abdominal y es desplazable hacia la izquierda. mediastínico. Tumor pancreático en paciente con síndrome de von HippelLindau (se trataba de un paraganglioma). no producen metástasis ni fenómenos compresivos importantes. Pueden ser enteramente benignos. A veces afectan al epiplón o la pared intestinal. Se toleran bien. con sensación de contenido líquido. podrían originarse por una migración aberrante de estas células. En el páncreas pueden asentar tumores neuroendocrinos. ascitis. cuando da síntomas apendiculares en el niño. Acostumbran a ser de gran tamaño y contienen en su interior tejido óseo y calcificaciones gruesas que les proporcionan un aspecto radiológico característico. que serán adenomas. de células procedentes del corion. el coriocarcinoma. Figura 19. La diversidad de los tejidos procedentes de las tres capas embrionarias se manifiesta en los teratomas en diferentes composiciones y distintos grados de madurez tisular. se intenta explicar la habitual aparición de los tumores germinales en las gónadas y.19). En las formas intestinales localizadas. que afectan a varias asas intestinales y al mesenterio.7. ya que se trata de una enfermedad diseminada y quimiocurable (véase cap. la cirugía puede ser necesaria como tratamiento de una complicación (invaginación. a veces de gran tamaño. Tumores del páncreas.7. una infección no diagnosticada y “enfriada” puede simular una tumoración. malignos o pueden presentar zonas benignas y malignas. que dan lugar a un síndrome carcinoide por elevación de serotonina. por orden de frecuencia: sacrocoxígeo. Dentro de este tipo de tumores se distinguen varios tipos histológicos. Su tratamiento es la pancreatectomía parcial (véase cap. Representa el 30-35% de todos los teratomas. los quistes mesentéricos y enterógenos: tumoraciones redondeadas. Son más corrientes los quistes. el tumor del seno endodérmico o yolk sac tumor (tumor del saco vitelino) (Fig. estos últimos se localizan preferentemente en la línea media del cuerpo y aparecen en edades tempranas. Tumoraciones abdominales inflamatorias. Los insulinomas son tumores funcionantes de las células beta pancreáticas. TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES Se trata de un grupo heterogéneo de tumores. presentes en las primeras semanas de gestación.7. El tratamiento es similar al de otros linfomas y se basa en la poliquimioterapia. de clínica polimorfa (dolorosa. etc. Es de crecimiento lento y. El hamartoma gástrico es una tumoración congénita. 15. intracraneal. La RM es imprescindible para determinar la extensión y las relaciones anatómicas de la porción presacra del teratoma. RM: tumor del seno endodérmico pélvico (tumor del saco vitelino). Tumor carcinoide. Los teratomas sacrocoxígeos con exten- . secreta alfa-FP. hasta las formas difusas. Es un tumor apendicular que constituye un hallazgo casual hasta en el 1% de las apendicectomías. diarreica).7). no tienen marcadores tumorales. característicamente. La clínica es la de una masa centrada en el hemiabdomen superior que puede producir ictericia obstructiva al comprimir las vías biliares. maduros. Los teratomas benignos. suele ser un tumor pequeño y localizado. mientras que los gonadales suelen afectar a adolescentes. 19. Aunque su incidencia ha disminuido. pero el tratamiento de los linfomas no es quirúrgico. En condiciones normales estas células. finalmente. con localización gonadal o extragonadal. de consistencia blanda. situada preferentemente en la región ileocecal. sarcomas y teratomas pueden afectar a la pared gástrica. pseudoascítica. del cuello y cara. los inmaduros y los malignos suelen mostrar niveles elevados de alfa-fetoproteína y beta-HCG. 19. Linfomas. o bien una obstrucción duodenal (véase cap.7. Teratoma sacrocoxígeo.8) se supone procedente de células creadoras de estructuras extraembrionarias como el saco vitelino. que remedan los diferentes tejidos embrionarios primordiales: así. La localización exclusivamente retroperitoneal del teratoma es muy rara (2%). desplazando el ano hacia delante. Tumores mesentéricos.7. Existen zonas quísticas alternando con sólidas. funcionantes o no (Fig. Son infrecuentes y de muy variable naturaleza. a cuadros gravísimos de hipoglucemia. este tumor. mediastino. Son excepcionales las formas malignas. 19. con tejidos derivados del ectodermo. pseudoquistes y adenomas. Predominan los linfangiomas quísticos. dirigiéndose hacia uno de los lados y desplazando el riñón. testicular. en ocasiones. . aunque no la única.Schneider DT. de hecho. . Hernández-Arriola J. Tumores y quistes del ovario. TUMORES SUPRARRENALES FUNCIONANTES Junto con las manifestaciones tumorales. Arch Pediatr 2003. siendo el más conocido el tumor de células de la granulosa. 19: 145-56. RM: tumor ovárico de la granulosa. 18: 11-26. Cruz O. Tumors of the liver. Monforte HL. Se manifiesta como una gran masa quística con un límite superior (el inferior se pierde en la pelvis. El tumor de Wilms representa un 6% de todos los tumores en esta franja de edad. Rev Mex Pediatr 2005. Madrid: Ergon. Rev Mex Pediatr 2005. .9. Vettenranta K. p.Merras-Salmio L. secretando estrógenos. sión presacra se pueden asociar con malformaciones anorrectales y anomalías espinales. 72: 174-8. Schuster AE. Nefroblastoma (tumor de Wilms) J. Es móvil. En: Sierrasesúmaga L. El tumor de Wilms era una neoplasia fatal a principios del siglo XX pero con el desarrollo de las técnicas quirúrgicas y.Pérez Candela V. Tumores del ovario en niñas y adolescentes. Lamers WH et al. Pediatric Oncology. Nefroblastoma (tumor de Wilms) 1739 men agudo.Ortega JA. Tumores malignos en niños hospitalizados por una masa abdominal. 9ª ed. 72: 61-4.Schneider DT. 5: 259-81. El tratamiento de los teratomas consiste en su exéresis quirúrgica. Unos están localizados en la médula suprarrenal. Aparte del teratoma y del quiste dermoide (forma incompleta de teratoma). y cuyo tratamiento depende del tamaño: los mayores de 4 cm sufren con frecuencia la torsión.Martelli H. López Ruiz P. como el adenoma y el carcinoma. 52 (Supl 5): 256-60. con clínica de pubertad precoz en la niña preescolar (Fig. . Albert A. o tumor de Wilms. Martínez León MA. Suele ser funcionante. otros. por ecografía. . Patte C. de buen pronóstico. Kohler SE. 2002. sobre todo con el descubrimiento . en la corteza. Calaminus G. Malogolowkin MH.9). con pérdida de la gónada. El diagnóstico es ecográfico aunque. Cancer Res 2001. Göbel U. . confundido a veces con apendicitis. . Clin Liver Dis 2001.7. Técnicas de imagen en los tumores abdominales. Son expuestos en el capítulo 14. y conviene puncionarlos o intervenirlos precozmente. o la cuarta neoplasia del desarrollo después de la leucemia. porque a menudo ocupa todo el abdomen. Cordero-Iribe M. Gonadal tumours in children. Tumores hepáticos. 3: 246-50. p. 507. Multipoint Imprinting Analysis Indicates a Common Precursor Cell for Gonadal and Nongonadal Paediatric Germ Cell Tumors.7. Pediatr Hematol Oncol 2002. con supervivencias superiores al 90%.Cobarrubias-Espinoza G. El tratamiento en todos estos casos es quirúrgico. 19. Teratoma ovárico. si es muy grande). El diagnóstico diferencial debe hacerse con los quistes simples de ovario. cambiaron drásticamente las posibilidades de curación. Pediatr Hematol Oncol 2001. se utiliza su estabilidad para medir los cambios de frecuencia en otras neoplasias infantiles. prenatalmente. es la neoplasia del riñón más frecuente durante el desarrollo (85%). Where Do We Stand with Hepatoblastoma? A Review. En: Cruz M. Poplack DG.Quero-Hernández A. El tumor habitualmente aparece en un solo riñón antes de los 5 años de edad. como el feocromocitoma. Tumores abdominales. Socorro López Z et al. 61: 7268-76. 98: 668-78.Schnater JM. Mottonen M et al. En: Pizzo PA. . Mora TUMOR DE WILMS El nefroblastoma.1591 (con más citas bibliográficas de años previos). Su incidencia ha permanecido estable durante los últimos 30 años y. 2006. La media de edad de presentación en los casos unilaterales es de 43 meses y de 31 para los casos bilaterales. si su tamaño lo permite.Morales L. Fritsch MK et al.Tomlinson GE. de su gran radiosensibilidad y la introducción de la quimioterapia. . Diagnostic value of alpha1-fetoprotein and human chorionic gonadotropic hormone in infancy and childhood. Ovarian granulosa cell tumors in childhood. y 30-40 en España.UU. pero más en la RN o incluso. que sí parece que cambian. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . Tratado de Oncología pediátrica. . existe una gran variedad histológica. Antillón-Klussmann F. a menudo. adquieren gran tamaño y dan lugar con frecuencia a torsión del pedículo ovárico. con la misma frecuencia para los dos géneros. Comprende el 20-40% de los casos. Filadelfia: Lippincott-Raven.8 Tumores renales. 2006. Los teratomas y quistes dermoides (forma incompleta de teratoma). regresan espontáneamente. Finegold MJ. An Esp Pediatr 2000. presentan síntomas dependientes de la hiperfunción del órgano en que asientan. Hoy día. Figura 19. Rendón-García H. que se presenta como un cuadro de abdo- 19. La edad típica de presentación es la pubertad. se haga durante la intervención.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1739 Tumores renales. Los menores no necesitan cirugía ya que. Tratado de pediatría.Stocker JT. formando la tríada de Currarino. Madrid: Pearson-Prentice Hall. Hepatic Tumors in Children. los tumores del sistema nervioso central tomados en su conjunto y el neuroblastoma. que pueden ser diagnosticados a cualquier edad. Cancer 2003. Su presenta- .000 niños menores de 15 años. 4ª ed. acompañada de quimioterapia en los casos de malignidad. lo que supone una incidencia anual de 7.6 casos por millón de individuos por debajo de los 15 años de edad o unos 600 nuevos casos en EE. Epidemiología El tumor de Wilms (TW) afecta aproximadamente a 1 de cada 10.25. la prioridad en el estudio del tumor de Wilms es la disminución de las secuelas relacionadas con el tratamiento manteniendo el elevado índice de curación. excepcional. Knudson basado en la doble mutación (germinal y somática) se utilizó el retinoblastoma.5). La predisposición a desarrollar nefroblastoma es bien conocida en algunos raros síndromes hereditarios por lo que rápidamente se sospechó que existían factores genéticos involucrados en la patogenia del TW. y sólo una fracción de éstos se asocian a síndromes genéticos predisponentes y los casos de TW familiar son extraordinariamente raros (estimado en < 1% de los casos diagnosticados de TW). con ello. muy probablemente. la pérdida de la función de WT1 durante el desarrollo del riñón causa un bloqueo en la diferenciación de los precursores nefrogénicos. Las nefronas se forman continuamente en el córtex del riñón en desarrollo a partir de células precursoras del mesénquima (blastema) metanéfrico no inducido. y WT1. Los restos nefrogénicos ocurren de manera infrecuente en riñones normales. Sin embargo. exclusivamente. una región que posteriormente se demostró que alberga el locus contiguo de los genes PAX6. El análisis citogenético de los niños afectos de WAGR mostró deleciones en el cromosoma 11p13. Los perilobares son habitualmente multifocales y consisten histológicamente en blastema y túbulos. basado en estudios epidemiológicos. El metanefros.1). y el mesénquima metanéfrico (o blastema). WT1 codifica un factor de transcripción que es clave para el desarrollo normal del riñón y las gónadas. Ya en la descripción original del modelo de cáncer de A.8. los defectos en la inducción de la formación de nefronas lleva a la persistencia de restos nefrogénicos. uno de los genes primarios que predisponen al desarrollo de TW (Fig. dejándolos en un estado de célula multipotencial.5 (locus WT2) KIP2/LIT1 dominio imprintado WT1 KIP2 LIT1 IGF2/H19 dominio imprintado IGF2 H19 cen tel Mutación Expresión Metilación DMR-LIT1 Metilación H19-DMR Expresión alélica Metilación (H19-pro-DMR) Figura 19.8. Clasificación de los tumores de Wilms de acuerdo con las vías moleculares implicadas en su patogenia Mutaciones de WT1 LOI IgF2 Restos nefrogénicos Intralobares Perilobares Localización Profunda Periférica Nefrogénesis Alteración precoz Alteración tardía Diagnóstico Precoz (16 meses) Tardío (36 meses) Peso al nacer Normal/bajo Alto Genética acompañante Mutacions de β-catenina Hipermetilación de H19 Sindromes asociados WAGR y DDS BWS y hemihipertrofia Histología Tumores rabdomiomatosos Tumores blastomatosos WT1 inmunohistoquímica Ausente/citoplasmática Nuclear Respuesta a la quimioterapia Baja Buena Tratamiento Cirugía Cirugía + quimioterapia ± radioterapia Riesgo Nuevos tumores Adquisición de resistencias ción antes del año de vida es rara y debe sugerir condiciones genéticas predisponentes (véase abajo) y después de la pubertad. Embriología El TW es un tumor que recapitula de manera asombrosa el complejo proceso de la formación del riñón. En ese modelo. Por ello. No obstante. pero en pacientes con TW más de un tercio de los riñones intervenidos quirúrgicamente contienen restos nefrogénicos. 11p13 (locus WT1) 11p15. A su vez. Por la edad de presentación. KIP2. las formas tumorales bilaterales o multicéntricas corresponden a casos hereditarios. a la promoción de la proliferación de las células precursoras y. Los rectángulos con relleno indican que dichos genes se expresan de forma imprintada. sus características histológicas y su recapitulación de los procesos embriológicos que describimos a continuación hacen del tumor de Wilms uno de los ejemplos más emblemáticos de los llamados tumores embrionarios propios del desarrollo. o bien del alelo paterno o materno. y los síndromes asociados. WT1. LIT1.Seccion 19 19/11/10 1740 17:45 Página 1740 Oncología pediátrica Cuadro 19. Estas células del blastema metanéfrico se encuentran en el córtex del riñón en desarrollo muy cerca de la cápsula renal y presentan características propias de una célula madre (stem cell): sus descendientes pueden mantenerse indiferenciadas o diferenciar a cualquiera de los distintos tipos celulares que conforman el riñón maduro. uno de los genes que causan aniridia. al desarrollo del TW. que reciben la primera mutación de las células germinales. o ducto mesonéfrico (o wolffiano). mientras que los intralobares se encuentran habitualmente en los síndromes WAGR (Wilms tumor-aniridia-genital anomaly-mental retardation) y Denys-Drash (DDS). es el principal órgano de filtración del organismo y su desarrollo embriológico requiere de la interacción de varios tejidos que. La adquisición añadida de mutaciones en otros genes que estimulan el crecimiento sería aún necesaria para el desarrollo final del TW. o riñón definitivo. La inducción de la formación de nefronas debe estar finamente ajustada para evitar la masiva transformación de la población del mesénquima blastémico en nefronas. Modificada de Y. en la mayoría de casos con mutaciones de WT1 se encuentran también mutaciones en el gen β-catenina. una proteína clave en la vía de WNT. a los que se considera como las lesiones precursoras del tumor de Wilms. el neuroblastoma y el TW como paradigmas. Estos restos se clasifican como perilobares o intralobares. están causados por alteraciones en vías moleculares características (Cuadro 19. por lo tanto son células con capacidad multipotencial. Satoh et al. padecen múltiples transformaciones morfogenéticas.8.1). a su vez. Ambos tipos de restos. . Esquema de la región cromosómica del brazo corto (p) del cromosoma 11 que incluye los locus de WT1 (11p13) y WT2 (11p15. es decir.1. IGF2 y H19. En el primer grupo se ha descrito el gen WT1 y en el segundo el WT2 como los genes predisponentes primarios. en los últimos años se ha descubierto que múltiples genes contribuyen a la formación del TW. Los intralobares son habitualmente unifocales y están compuestos habitualmente de un estroma predominante con presencia acompañante de blastema y túbulos. WT1 es necesario para la inducción del mesénquima metanéfrico y tiene una función clave en la formación y diferenciación final de nefronas y podocitos. sólo un 10% de los TW son bilaterales. Dicha acumulación conlleva la activación transcripcional aberrante y. Los perilobares se asocian a síndromes de hipercrecimiento como la hemihipertrofia y el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Los genes más relevantes de la región se muestran como rectángulos: WT1. Un primer grupo de síndromes están caracterizados por anomalías en el desarrollo genitourinario (como el WAGR y DDS) y el otro por sobrecrecimiento (como el Beckwith-Wiedemann). unos como alteraciones primarias que predisponen al desarrollo del tumor y otros como eventos secundarios asociados a la progresión maligna. Las mutaciones de β-catenina afectan habitualmente a la región que codifica para la señal de degradación por lo que suelen conllevar una acumulación patológica de la proteína en el núcleo. La inducción de la formación del metanefros ocurre por la interacción recíproca entre el componente epitelial.8.1. Etiopatogenia Genética y biología molecular. BJC 2006. Así. 19. Las mutaciones en TP53 se han identificado en el 75% de los TW que presentan anaplasia (véase más adelante) y específicamente en las áreas donde los signos histológicos de anaplasia son evidentes. Otro de los genes del locus. Algunos casos muestran un patrón característico de diferenciación masiva hacia el músculo esquelético y se les conoce como TW rabdomiomatoso o rabdomioblástico. La mayoría de los TW son lesiones únicas pero un 6% son bilaterales (afectan a los 2 riñones) y un 12%. que se encuentra en un 5% de tumores de Wilms. multifocales en un mismo riñón. Las mutaciones de WT1 se manifiestan a nivel histológico por una tinción inmunohistoquímica para WT1 anormal o citoplasmática. Imágenes de inmunohistoquímica para WT1. en comparación con la tinción normal nuclear (Fig. y actúa como gen supresor de tumores en modelos animales. un locus que se denomina WT2. algunos son bifásicos y otros tienen un patrón monofásico. causa hipercrecimiento. En TW se han descrito otras alteraciones genéticas secundarias como el LOH en 1p (en 10% de casos) y en 16q (20%). y una probabilidad de desarrollar un TW del 95%. músculo esquelético. A) Tinción exclusiva citoplasmática característica de los tumores de Wilms con mutación de WT1. El síndrome Denys-Drash (DDS) está causado por una mutación en la región de WT1 que se une al ADN lo que da lugar a una proteína con efecto dominante negativo. hay que señalar que en algunos tumores de Wilms esporádicos se encuentran pérdidas de la región 11p15 sin alteraciones en la región centromérica de WT1 en el locus 11p13. sólo tienen una copia funcional del gen así. Una vez más. Otras alteraciones que también comportan mal pronóstico son la expresión de la telomerasa y TRKB. Anatomía patológica. el sarcoma de Ewing y el linfoma.8.8. y el epitelial que recapitulan los diferentes estadios del desarrollo renal (Fig. por- Otros genes. WT2. esto es. hipoglicemia neonatal. fallo renal. 19. El análisis citogenético de los pedigrís de familias afectas ha desvelado 2 nuevos locus: FWT1 (Familial Wilms’tumour 1) en 17q12-q21 y FWT2 en 19q13. WTX es el primer gen supresor de tumores que se aísla en el cromosoma X del cual. lo que muestra cómo las alteraciones en la vía de WNT deben darse de manera coordinada en la célula precursora y durante la nefrogénesis para causar TW. hemihipertrofia. y p57Kip2. así como ganancias en 1q. Las pérdidas en 1p y 16q se asocian a mal pronóstico. pues. WTX es una proteína que se asocia con β-catenina y promueve su degradación. Las mutaciones homocigotas de WT1 se encuentran en alrededor del 18% de TW esporádicos y sólo una minoría de pacientes con TW (< 5%) tienen mutación germinal de WT1. los TW monofásicos indiferenciados se pueden confundir con sarcomas como el sarcoma de células claras del riñón.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1741 Tumores renales. Curiosamente el LOH en 11p15 en estos casos también muestra un significante sesgo hacia la pérdida de alelos maternos. IGF2 es un factor de crecimiento que normalmente se expresa únicamente del alelo paterno y. Igualmente.3). presentan dificultades para distinguirlos de otros tumores embrionarios de la categoría small round blue-cell tumours. Estos hallazgos demuestran que el silenciamiento de los alelos maternos y la concomitante expresión doble de los alelos paternos es determinante para la expresividad del síndrome. Sin embargo. que está claramente relacionada con mal pronóstico. La predisposición familiar para padecer TW es rara y sólo afecta a un 1-5% de los pacientes con TW. el estroma. H19 está adyacente a IGF2 pero se expresa de manera opuesta. depende en gran parte de la adquisición de mutaciones en TP53. sólo se expresa el alelo materno. desde el punto de vista histológico. Aparte de la relación entre el locus 11p15 y BWS en cuanto al riesgo de TW. Entre los genes del cluster se encuentran el insulin-like growth factor 2 (IGF2). organomegalia. un nuevo gen mutado en al 30% de los TW. macroglosia. La distinción entre TW con histología favorable o desfavorable se basa en la presencia de signos histológicos nucleares de anaplasia. Ya se anotó que estos cambios morfológicos del núcleo de las células tumo- . y mutaciones en la proteína TP53. Figura 19.4. Clínicamente DDS se caracteriza por la presencia de pseudohermafroditismo. Curiosamente la mutación germinal de WTX predispone a una displasia ósea hiperostótica pero no predispone a la formación de tumores ni a TW.2. Los TW monofásicos blastematosos suelen ser muy invasivos y. mutaciones de genes que causan una acumulación de β-catenina promueven la proliferación de células precursoras tumorales favoreciendo el desarrollo de TW. H19. En este locus se localiza un cluster de genes que tienen un mecanismo de regulación transcripcional común y se encuentran de manera normal imprintados. El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) es un trastorno del hipercrecimiento que se manifiesta con peso elevado al nacimiento. glomerulopatía. Parece claro. que el desarrollo de anaplasia. Nefroblastoma (tumor de Wilms) A B 1741 que la pérdida de heterocigosidad en este locus se ha detectado en TW. cartílago. La anomalía genética del BWS se localiza en el cromosoma 11p15. tejido osteoide o grasa. el neuroblastoma. tanto los hombres como las mujeres. una sola mutación es necesaria para su inactivación. defectos de la pared abdominal. una vez más sugiriendo que el fenómeno de imprinting en esta región está implicado en la tumorogénesis del TW. B) Tinción nuclear intensa propia de los tumores de Wilms sin mutaciones en WT1. El TW clásico está compuesto por una proporción variable de 3 tipos celulares (trifásico): el blastema. Tanto IGF2 como H19 tienen mecanismos de regulación comunes y los tumores con pérdida del imprinting (LOI) de IGF2 a menudo tienen hipermetilación de H19 lo que conlleva su silenciamiento. el nefroma mesoblástico congénito o el sarcoma sinovial. no todos los TW son trifásicos. Los estudios citogenéticos de pacientes con BWS demuestran tanto la duplicación del locus 11p15 derivado del padre (trisomía paterna) como la presencia de 2 copias del cromosoma 11 paterno sin secuencias del cromosoma materno (isodisomía uniparental). Los TW con mutación de WT1 suelen contener en su histología componentes epiteliales o estromales heterólogos como mucina o epitelio escamoso. anomalías de la oreja y predisposición al desarrollo de TW (5%) y otras neoplasias. 19. como son el tumor neuroectodérmico primitivo (PNET).8.2). Se ha descubierto WTX. FWT1 y FWT2. cuando se sobrexpresa en animales. Los patrones monofásicos epiteliales (raros) pueden ser puramente tubulares o papilares y pueden ser difíciles de distinguir del carcinoma papilar renal. rales se correlacionan con la adquisición de mutaciones en TP53. Ante la sospecha de un TW debe siempre tenerse en cuenta la precaución de realizar la palpación con suavidad. La tumoración rara vez sobrepasa la línea media abdominal. La presencia de anaplasia se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia y no con la agresividad del tumor. adoptando una forma redondeada y ovalada. Un tercio de los pacientes con la masa abdominal presentan. La superficie tumoral es dura. que puede ser espontánea. también crece hacia arriba y abajo. son: el sarcoma de células claras (Clear Cell Sarcoma of the Kidney o CCSK). con un especial tropismo para metastatizar en el hueso y con un pronóstico más desfavorable. y C una región mesenquimal. Pueden existir molestias abdominales en forma de dolor sordo. con la mayor rapidez. Así. para evitar su rotura. La presencia de anaplasia puede ser focal cuando puede delimitarse bien la zona del tumor que contiene los signos de anaplasia y no se encuentra en ninguna región afecta fuera del parénquima renal. La forma de presentación más común del TW es una masa abdominal (85%) que. Evaluación diagnóstica y estadiaje. t(12. Imagen histológica de un tumor de Wilms trifásico.8. A veces la enfermedad se manifiesta en forma de abdomen agudo por hemorragia intratumoral. A la exploración física se puede detectar hipertensión arterial en el 25% de los pacientes y anomalías congénitas como aniridia. es muy rara en los TW de niños menores de 2 años (estos son tumores que aparecen en los casos asociados a mutaciones de WT1 y con histología predominantemente estromal) y va aumentando hasta un 13% en los TW de niños mayores de 5 años. malestar general o alguna combinación de éstos. La palpación del abdomen demuestra la localización de la tumoración en la fosa lumbar con tendencia a crecer hacia atrás. por compresión de la masa tumoral sobre la vía urinaria. dolor. hemihipertrofia.3.15)(p13.8. Un 30% de los pacientes presentan hematuria microscópica y menos del 10% tienen coagulopatía. dependiendo mucho de si tienen enfermedad uni o bilateral. Los criterios para el diagnóstico de anaplasia incluyen: a) figuras mitóticas multipolares o poliploides.Seccion 19 1742 19/11/10 17:45 Página 1742 Oncología pediátrica locación específica. ocupando la fosa renal. no causa ningún otro síntoma (Fig. 19.4. El tumor típicamente crece por extensión directa desplazando las estructuras adyacentes y característicamente no B Figura 19. contrasta la discrepancia entre un tumor grande en el abdomen con el estado general. y c) hipercromasia como reflejo del aumento del contenido de cromatina.8. Presentación clínica del tumor de Wilms. o difusa cuando más de dos zonas están afectas.q25) causando la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15. B señala túbulos epiteliales. . relativamente bueno. 19. y los exámenes complementarios necesarios. En alguna ocasión puede aparecer fiebre que suele ser irregular y pocas veces elevada. además. la anaplasia es significativamente más frecuente en pacientes de raza negra que en los caucásicos. En general. esta última con una trans- A Clínica. que es el tumor más frecuente después del TW. y el tumor maligno rabdoide renal caracterizado por la inactivación del gen supresor de tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total ausencia en la tinción inmunohistoquímica para la proteína INI-1 que es diagnóstica para esta entidad. La mayoría de pacientes con TW pueden evaluarse al diagnóstico con ecografía abdominal y TC con inyección de contraste intravenoso. en posible relación con la micción. A) Abdomen distendido de un paciente. Curiosamente. Las ventajas de la RM (Fig.5) con respecto a la TC para la evaluación inicial de los pacientes con TW no están claras. que es el tumor renal más frecuente en el RN. más infrecuentemente. el carcinoma renal (una tercera parte con translocaciones genéticas características que implican el cromosoma Xp11. y que presenta 2 formas histológicas. Se han descrito casos de hipercalcemia tumoral y poliglobulia por estimulación renal de la síntesis de eritropoyetina. malformaciones genitourinarias. se encuentra fuera del riñón o bien cuando una sola biopsia tomada al azar presenta signos de anaplasia. A B C Figura 19. Cuando el tumor invade la vena renal izquierda y la vena espermática puede aparecer un varicocele izquierdo.4). que sirve para diferenciarlo de la esplenomegalia. de muchos de estos pacientes con ausencia de dolor. Otros tumores del riñón que pueden darse en la edad pediátrica. en el mismo acto operatorio. por otra parte. la variante clásica y la celular. o provocada por un traumatismo. variable. B) Pieza de nefrectomía del paciente A. La zona marcada con A muestra una zona blastémica.2 y dan lugar a fusiones del gen TFE3). vómitos. el nefroma mesoblástico congénito. El TW consiste en una masa sólida intrarrenal con una pseudocápsula que causa una distorsión del parénquima renal y el sistema colector de tipo intrínseco. con cierta movilidad que da lugar al “contacto lumbar”. lisa y de bordes redondeados. b) tamaños nucleares aumentados al menos 3 veces los de las células circundantes.8. o signos de sobrecrecimiento en el 13-28% de los niños con TW. anorexia. (el grupo NWTS). Una diferencia fundamental con el neuroblastoma es que las metástasis del TW en médula ósea son excepcionales. necrosis. hueso. SIOP: después de la cirugía queda tumor en el abdomen y su origen no es por diseminación hematógena: a) resección incompleta que se extiende micro o macroscópicamente más allá de los márgenes de resección. desarrollado por el National Wilms’ Tumor Study Group (NWTSG) en EE. El examen de la vena cava inferior es imperioso para evaluar la extensión del tumor. La imagen del TW por RM se caracteriza por una baja señal en T1 y alta señal en T2. Estadio II NWTSG: el tumor se extiende más allá del riñón pero se puede resecar completamente. c) ruptura del tumor antes o durante el acto operatorio. d) queda tumor micro o macroscópico en el abdomen después de la cirugía. Se efectúa biopsia del tumor antes de la resección quirúrgica. El TW se estadia en función de la extensión anatómica sin consideraciones de tipo biológico o genético. Estadio V NWTSG y SIOP: TW bilateral. La TC y RM son claramente superiores a la ecografía en estos casos. • • • Figura 19. hígado. Hay extensión regional del tumor bien en el seno renal o la cápsula. engloba o eleva la aorta abdominal.5. El riñón contralateral es normal y no se observan adenopatías ni lesiones hepáticas. cerebro) o ganglios linfáticos fuera de la cavidad abdómino-pélvica. a diferencia del neuroblastoma. Actualmente se utilizan dos sistemas de estadiaje (y manejo) del TW: uno basado en la cirugía inicial antes de ningún tratamiento con quimioterapia. salvo en los casos asociados a hemorragia intratumoral. La RM permite evaluar la presencia de enfermedad multifocal y la permeabilidad de la vena cava (Fig. El tumor puede protruir en la pelvis y el uréter pero no los infiltra. e) el tumor se considera inoperable por infiltración de órganos vitales. . Una vez practicada la extirpación. y una función renal generalmente sin alteraciones. El patrón de metástasis es característico y cuando están presentes aparecen en los pulmones (85%). sin biopsia.UU. pero son resecados completamente. han sido demostradas células tumorales. La evaluación de los restos nefrogénicos o los casos de nefroblastomatosis generalizada son complejos. Puede haber invasión de la vena renal o cava inferior con extensión a veces hasta la aurícula derecha. la masa suele ser heterogénea por la presencia habitual de sangre. Estadio III NWTSG: después de la intervención quirúrgica queda tumor en el abdomen y su origen no es por diseminación hematógena: a) ganglios linfáticos patológicos en abdomen o pelvis. 19. El tumor no se rompe antes de su extracción.8. En la TC se demuestra la heterogeneidad de la masa y los ganglios linfáticos regionales así como las áreas de calcificación y grasa. homogénea en el interior del tumor. que las diferencias en el tiempo quirúrgico en ambos sistemas confunde las comparaciones estadio por estadio en ambos sistemas. algunos hematíes. Excepto en los pequeños tumores en los que puede iniciarse el tratamiento con la intervención quirúrgica. e) trombo tumoral presente en los márgenes de resección de los vasos o uréter. y el otro basado en la respuesta a la quimioterapia previa a la cirugía.8. La inyección del contraste intravenoso sirve para detectar las metástasis hepáticas y ganglionares. Los vasos del seno renal no están invadidos. En el análisis de orina es posible encontrar. Raras veces el tumor llega a comprimir el uréter lo que causa entonces una gran dilatación piélica.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1743 Tumores renales.. SIOP: el tumor se encuentra confinado en el riñón. Los análisis de sangre en los pacientes con TW suelen mostrar un hemograma normal. la extensión del tumor en la vena renal o cava inferior. No hay evidencia de enfermedad más allá de los márgenes de resección (los ganglios linfáticos regionales biopsiados deben ser microscópicamente negativos). Los vasos del parénquima renal o seno renal pueden estar invadidos. f) el tumor se desparrama más allá del flanco. y ganglios linfáticos regionales. Por su parte. y la presencia de restos nefrogénicos asociados. c) implantes tumorales en la superficie peritoneal. Estadio IV NWTSG y SIOP: presencia de metástasis hematógenas (pulmón. Por otra parte. Por RM los nódulos presentan una baja señal tanto en T1 como en T2 (a diferencia del TW). La TC permite estudiar también la presencia de metástasis hepáticas o pulmonares. con hidronefrosis. Los vasos del parénquima renal o seno renal pueden estar invadidos así como los ganglios linfáticos y los órganos adyacentes como la vena cava. con una porción central redondeada. Hay que resaltar. hígado. Para descartar afectación ósea en pacientes con metástasis hematógenas evidentes o con formas histológicas desfavorables. antes de la intervención quirúrgica. En la ecografía. La cápsula puede estar afectada pero su superficie externa está libre de tumor y se reseca completamente. Imagen de RM de un tumor de Wilms derecho. se valora el estadio nuevamente y se determina el riesgo asociado al tipo histológico (grado de respuesta a la quimioterapia preoperatoria). b) el tumor penetraba a través de la superficie peritoneal. SIOP: el tumor se extiende más allá del riñón pero se puede resecar completamente (márgenes de resección “libres”). no existen marcadores tumorales para el diagnóstico o seguimiento de posibles recidivas. Estadiaje. transeccionado o resecado en fragmentos. d) el tumor penetraba a través de la superficie peritoneal.5). desarrollado por el International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en Europa. lacunar. Ambos sistemas de estadiaje han demostrado su capacidad para estratificar la • • • • • Estadio I NWTSG: el tumor se encuentra confinado en el riñón y se reseca completamente sin afectación de la cápsula renal o de los vasos del seno renal.UU. incluso sin hematuria macroscópica. El tumor se desparrama durante la biopsia o la extracción pero la diseminación se confina al flanco. En la TC los restos nefrogénicos aparecen como nódulos con baja atenuación periférica con respecto al parénquima normal. sin embargo. Nefroblastoma (tumor de Wilms) 1743 terapia y clasificar a los pacientes en función del pronóstico. o calcificación. f) el tumor se ha biopsiado quirúrgicamente antes de la quimioterapia preoperatoria. b) ganglios linfáticos patológicos en abdomen o pelvis. en muy contadas ocasiones. sin afectar el peritoneo. leucocitos y piocitos. La masa es heterogénea con áreas posiblemente necróticas. Tratamiento El manejo del TW históricamente ha sido diferente en Europa (el grupo SIOP) y en los EE. la presencia de un tumor sincrónico contralateral. grasa. el grupo americano ha promovido la práctica de la intervención quirúrgica o la biopsia al diagnóstico pues considera imperativa la obtención del diagnóstico histológico y del estadiaje. el grupo europeo ha recomendado en todos los demás estadios una quimioterapia reductora. se debe realizar una gammagrafía ósea. que recaen o no responden inicialmente a la combinación de actinomicina-D. sin resección quirúrgica inicial. además.8. En estos casos la quimioterapia preoperatoria disminuye el tamaño y extensión del tumor y el trombo tumoral. La resección del tumor infiltrando parcialmente órganos como pueden ser el diafragma. cada riñón por separado. y IV con anaplasia y nefrectomía inmediata tuvieron una supervivencia del 82. es posible la exéresis quirúrgica. Los enfermos con estadio IV (metástasis hematógenas) reciben pautas de quimioterapia más prolongadas y agresivas. la vincristina y la doxorubicina. La extensión del tumor en la vena renal o cava inferior próxima al riñón puede resecarse habitualmente en bloque con el riñón. conservando al máximo el tejido pulmonar sano. la inspección de los ganglios linfáticos regionales y del hilio renal que deben siempre biopsiarse cuando aparezcan sospechosos pues constituyen un elemento clave para el estadiaje. La frecuencia de fallo renal en los casos de TW bilateral ha evolucionado desde el 16% en la década de los 1980 hasta el 3-8% en el estudio NWTS-4 en los 1990. del 75%. Técnicamente se recomienda un abordaje transperitoneal para permitir una exposición adecuada para realizar el estadiaje quirúrgico local. a pautas de tiempo variables (de 4 a 34 semanas) según los estadios y riesgos histológicos. En el último estudio del NWTSG los casos con imágenes nodulares compatibles con metástasis. la cirugía definitiva debería realizarse no más allá de las semanas 12-16 del diagnóstico para evitar la aparición de resistencias. Alrededor del 6% de los pacientes con TW se presentan al diagnóstico con tumores simultáneos (sincrónicos) en los dos riñones. el corazón y las gónadas. antes de realizar la nefrectomía. pero visibles sólo en la TC. como el NWTS-5. Los pacientes con estadios II. En el caso de aplicar el protocolo SIOP. la ifosfamida. La estrategia SIOP es controvertida pues pacientes con imágenes típicas y características clínicas sugestivas de TW se tratan con quimioterapia sin confirmación histológica. En los estudios SIOP. Cuando persisten restos tumorales o la histología es desfavorable. el tipo de cirugía practicada. la quimioterapia prequirúrgica consiste en actinomicina D y vincristina semanales. Después de la cirugía. Para los pacientes con anaplasia. La enfermedad refractaria y las recidivas se tratan combinando cirugía. ciclofosfamida y carboplatino. Los protocolos estándar de radioterapia incluyen la irradiación del flanco abdominal con 10. radioterapia y quimioterapia. El fallo cardiaco congestivo es una complicación conocida de la administración de antraciclínicos (adriamicina) y el riesgo se incrementa con la administración concomitante de radiotera- . y 2) disminuir las posibilidades de diseminar el tumor en la zona del flanco por la biopsia. los quimioterápicos utilizados y la radioterapia. III. vincristina y doxorubicina. además. los estudios más recientes. 19. La segunda ventaja de la estrategia SIOP ha sido comprobar que la respuesta a la quimioterapia preoperatoria constituye un factor pronóstico significativo. o el músculo psoas debe realizarse si se consigue una resección completa con poca morbilidad. y la segunda el daño inducido por la radioterapia y las complicaciones quirúrgicas. Así.Seccion 19 1744 19/11/10 17:45 Página 1744 Oncología pediátrica La estrategia SIOP se ha fundamentado históricamente en: 1) evitar el riesgo quirúrgico de la nefrectomía inmediata al diagnóstico pues los tumores a menudo son grandes en su presentación. si los márgenes están libres. seguido de quimioterapia para reducir el tamaño de los tumores y así facilitar procedimientos quirúrgicos que puedan ser más conservadores dejando el parénquima renal sano. Si las lesiones pulmonares desaparecían completamente con la quimioterapia. incluso después de la reducción del tamaño tumoral con quimioterapia preoperatoria. Los órganos de mayor riesgo incluyen los riñones. El tratamiento se hace en función del estadio local de cada riñón y de la histología. Secuelas A medida que más niños con TW se curan. facilitando la resección quirúrgica. la supervivencia a los 4 años reportada para estos pacientes en el estudio SIOP más reciente fue del 83%. durante 4 semanas. con la consiguiente reducción de la terapia citotóxica. es posible emplear tratamientos de consolidación con autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Las nefrectomías parciales están indicadas en menos del 5% de los casos. no existen diferencias significativas en los resultados entre ambos grupos y hoy en día también el grupo SIOP promueve en todos los casos la biopsia al diagnóstico. A pesar de las divergencias históricas. Después de 6-8 semanas de quimioterapia se reevalúa al paciente y la posibilidad de resección quirúrgica conservadora. Ello permite convertir un estadio III en estadio II. La causa más frecuente de fallo renal es la nefrectomía bilateral. Aunque más del 70% sobreviven. Ello incluye la movilización e inspección del riñón contralateral para excluir enfermedad bilateral. muestran una supervivencia a los 4 años para los pacientes con anaplasia difusa del 55% y para la anaplasia focal. etopósido. y etopósido) han conseguido mejorar la supervivencia después de recaídas de manera significativa hasta niveles del 50-60%. se trataron con radioterapia pulmonar. La radioterapia continúa siendo importante en el tratamiento del TW. diminuyendo las posibilidades de rotura del tumor y diseminación y. se añade radioterapia en el lecho tumoral. en los estudios SIOP más recientes. Así. estos niños tienen un gran riesgo para desarrollar fallo renal terminal. Tres fármacos han demostrado efectividad en el tratamiento del TW: la actinomicina-D. aparecen nuevos datos en relación a las secuelas directa o indirectamente relacionadas con la terapia. sólo se valoraban como metástasis pulmonares las lesiones pulmonares visibles en la radiografía simple de tórax. El tratamiento quirúrgico de elección es la nefrectomía completa (Fig. Otra diferencia notable entre los grupos NWTSG y SIOP ha sido el tratamiento de las metástasis pulmonares. La supervivencia de estos pacientes en el NWTS-4 fue del 81%. los pacientes no recibían radioterapia pulmonar. hígado. Permite. menos pacientes recibieron radioterapia local en el flanco comparado con el último estudio del NWTS-5. En algún caso de metástasis pulmonar localizada. sin embargo. con vincristina y actinomicina D asociadas o no a adriamicina. El tipo de secuelas depende de la edad y el sexo. en general. Las supervivencias alcanzadas son iguales o superiores al 80% (95% para el estadio I y 80% para el estadio IV). 68 y 37%. La exéresis del tumor deberá ser practicada en todos los casos. el tratamiento citotóxico oscila desde finalizar el tratamiento en caso de estadio I postquirúrgico con bajo riesgo. en uno o ambos pulmones. En algunos casos un procedimiento de second-look puede estar indicado para evaluar la posibilidad de resecar el tumor. Tratamiento citotóxico (quimioterapia y radioterapia). Por otra parte. Los resultados de las series SIOP demuestran que un 1% de casos tratados tienen patologías no cancerosas y un 12% tienen otras neoplasias. Otros cuatro quimioterápicos se utilizan en pacientes de alto riesgo. Más quimioterapia o radioterapia puede ser necesaria pero. Este riesgo ha hecho que las pautas de manejo del estadio V de Wilms recomienden un estadiaje bilateral. son la ciclofosfamida. preservando el tejido renal. el carboplatino y el etopósido. respectivamente. La resección de la cava inferior hasta el hilio hepático o la aurícula derecha incrementa notablemente la morbilidad quirúrgica y no debería hacerse en el mismo procedimiento inicial. carboplatino. En los pacientes que responden a la quimioterapia de rescate. La radioterapia pulmonar se administra si tras el primer ciclo de quimioterapia postquirúrgica siguen visibles las metástasis. Combinaciones de quimioterápicos como ICE (ifosfamida. la duración del tratamiento y la manera de administrarlas se han refinado para maximizar la supervivencia de los pacientes a la vez que se han reducido los efectos secundarios agudos y a largo término. los estudios más recientes demuestran que la biopsia percutánea con aguja fina no afecta al estadiaje del tumor ni al tratamiento.8 Gy en seis fracciones para los estadios III con histología favorable y estadios II-III con anaplasia difusa. Estos resultados ponen en cuestión la necesidad de radioterapia pulmonar en los casos con buena respuesta a la quimioterapia. Cirugía. sin que aumente su adherencia a la pared vascular.4). bajando el estadiaje postoperatorio. La combinación de estos tres fármacos. La ventaja más importante de la estrategia SIOP ha sido que la quimioterapia preoperatoria reduce efectivamente el volumen del tumor en la mayoría de los casos. pues la mayoría de los TW son muy grandes o localizados de forma central. o se resecaban quirúrgicamente. q25) que causa la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1745 Tumores renales. predominantemente afectando a varones. la t(12. Las presentaciones bilaterales y las presentaciones en niños pueden asociarse a síndromes predisponentes como la enfermedad de von Hippel-Lindau. aunque los pacientes que sólo recibieron vincristina y actinomicina también tienen un riesgo más elevado cuando se les compara con la población sana. una tercera parte de los tumores tienen translocaciones genéticas características que implican el cromosoma Xp11. la variante clásica y la forma celular.Rivera MN. Debe recordarse. 865-94. Beier M. La función gonadal puede afectase en las niñas que reciben radioterapia abdominal por TW. . Nefroma mesoblástico congénito (tumor de Bolande). Tratado de Pediatría. Aunque raros. pueden presentarse en el riñón en desarrollo. Malignant abdominal masses in children: quick guide to evaluation and diagnosis. una presentación similar al adulto. radioterapia y quimioterapia. Los estudios del NWTSG han demostrado que estas mujeres están en mayor riesgo de padecer abortos o embarazos complicados. y tiene un comportamiento. La media de edad al debut es entre los 9 y 15 años. 8: 842-8. En: Pizzo PA. quirúrgico y debe ser radical para evitar posibles recidivas. Existen 2 formas histológicas. los pacientes con TW que reciben adriamicina deben ser monitorizados a largo término. de Kraker J. Ritchey ML. Lancet Oncol 2007. claramente mayores que el TW. y una masa palpable. Part I: Primary malignant non-Wilms’ renal tumours in children. 127: 249-57. Tournade MF.2 y dan lugar a fusiones del gen TFE3. combinando cirugía. Am J Med Genet A 2004. Henzler M et al. Es el tumor renal más frecuente después del TW. El mayor factor de riesgo es la radioterapia. en aquellos pacientes que reciben radioterapia pulmonar. principalmente el sistema nervioso central. tanto en el riñón como en otros órganos. la capacidad pulmonar total puede reducirse hasta en un 50-70%. 50-80% para estadios II-III. El tratamiento es. International Society of Pediatric Oncology. OTROS TUMORES RENALES Sarcoma de células claras del riñón (clear cell sarcoma of the kidney o CCSK). Su pico de incidencia es entre 1-4 años. Urol Clin North Am 2000. la supervivencia para el estadio I es del 90%. The SIOP studies. The role of preoperative chemotherapy in the management of Wilms’ tumor. Debe descartarse en estos casos una alteración constitucional del gen HSNF5/INI-1. el hamartoma fibromatoso. Pritchard J. el angiolipoma.Morales LL. Afecta predominantemente a niños menores de un año. El tratamiento debe ser radical. el teratoma y las malformaciones quísticas renales. . 27: 443-54. a pesar de lo cual la supervivencia no supera el 25% a los 4 años. Finalmente algunos de los niños tratados por TW están en especial riesgo para desarrollar segundas neoplasias. Las metástasis al diagnóstico se detectan en un 20% de los casos.Neville HL. . Tumor de Wilms. sobre todo cuando se trata de forma bilateral. o cerebro. y parece que consiguen mejores respuestas iniciales. Cruz Martínez O. Incluso los casos con resección quirúrgica completa y ganglios linfáticos negativos tienen una supervivencia sólo del 50% con los tratamientos derivados de protocolos de TW. . Tiene un especial tropismo para metastatizar en el hueso (50% de los metastásicos) pero también en sistema nervioso central. Recientemente se han diseñado protocolos específicos para tumores rabdoides con más intensidad de agentes alquilantes y antraciclinas.Grundy PE.6% a los 15 años. p. Carcinoma renal. Renal Tumors. Haber DA.Royer-Pokora B. Arya M. Madrid: Ergon.15)(p13. 2006. Supone un 2-5% de todos los tumores renales pediátricos. Feusner JH. Levitt G et al. La mayoría de estos tumores aparecen en zonas previamente irradiadas. Overview of National Wilms’ Tumor Study Group results. El pronóstico es más desfavorable que el TW y el tratamiento habitualmente consiste en los regímenes diseñados para el TW de alto riesgo. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins. y menos del 10% para la enfermedad metastásica o estadio IV. que predispone a la aparición de la neoplasia. . . entre otros. En: Cruz M. No se han reportado casos de afectación bilateral. Lancet 2004. Wilms’ tumor. Coppes MJ et al. 5: 699-712. Es el tumor renal más frecuente en el RN. Nefroblastoma (tumor de Wilms) pia pulmonar. con una supervivencia global del 64-87%. El tumor maligno rabdoide está caracterizado por la inactivación del gen supresor de tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total ausencia de expresión en la tinción inmunohistoquímica para la proteína INI-1 que es diagnóstica para esta entidad.Ahmed HU. Success of clinical trials in childhood Wilms’ tumor around the world. el oncocitoma familiar asociado con el síndrome Birt-Hogg-Dubey y el carcinoma renal hereditario. Arya M. La supervivencia de los pacientes con carcinoma renal depende en gran medida de la posibilidad de realizar o no una nefrectomía radical. Wilms’ tumor: connecting tumorigenesis and organ development in the kidney. Levitt G et al. Poplack DG. En el carcinoma renal. En estos pacientes. Pediatr Clin North Am 2002. p. aunque algunos pueden ser asintomáticos. y representa un 5% de las neoplasias renales infantiles. Lancet Oncol 2007. dolor. Nat Rev Cancer 2005. La incidencia acumulada de segundas neoplasias en los estudios más recientes del NWTSG son del 1. . Tumor teratoide-rabdoide maligno del riñón. el carcinoma renal papilar hereditario. Pediatric Oncology. . Los pacientes suelen presentar con hematuria. asimismo. A los 5 años. hígado. principalmente. y su forma de presentación más común es la masa abdominal. 1596-600 (con más citas bibliográficas de años previos). esta última con una translocación específica. . Tumores benignos. el hemangioma. Part II: Treatment of primary malignant non-Wilms’ renal tumours in children.Pritchard-Jones K. el quiste hidatídico. 8: 730-7.Golden CB. siendo la neoplasia renal más frecuente en el adulto. Representa un 2% de los tumores renales del niño y es el más agresivo de todos ellos.Graf N. 1745 benigno. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . Green DM. Consecuentemente. Urol Clin North Am 2000.Ahmed HU. 27: 435-42. hueso. La función pulmonar puede afectarse. . 49: 1369-92. el adenoma. 2002. 9ª ed. Twenty-four new cases of WT1 germline mutations and review of the literature: genotype/phenotype correlations for Wilms tumor development. ya sea por el efecto carcinogénico del tratamiento recibido o bien como resultado de una predisposición hereditaria a desarrollar tumores. en general. 364: 1468-70. habitualmente en los pulmones. El paraganglio más grande se encuentra en la región preaórtica a nivel renal y es conocido como el órgano de Zuckerkandl. Anatomía patológica. los nódulos neuroblásticos desaparecen de forma progresiva. Quebec y Norteamérica en los años 1980 y 1990. Ocasionalmente. Los tumores neuroblásticos reproducen el desarrollo de las células del sistema nervioso simpático durante su formación y estudios in vitro e in vivo han demostrado que su origen esta relacionado con un bloqueo en el proceso de diferenciación. Estos estudios demostraron la alta frecuencia de involución espontánea de estos tumores así como la existencia de 2 grupos claramente diferenciados: un grupo bio- La influencia de agentes ambientales conocidos en la etiología de estos tumores es muy baja.1).000 RN vivos lo que supone que en Estados Unidos se diagnostican alrededor de 700 nuevos casos al año y en España unos 50. órganos simpáticos abundantes durante el periodo embrionario. sin embargo. biológicamente desfavorables. etc. Después del proceso de diferenciación y maduración. . los tumores sólidos más frecuentes del niño. Estos programas de criba dieron como resultado un aumento notable en la incidencia de casos de neuroblastoma de biología favorable y bajo riesgo (no metastásicos. ETIOPATOGENIA Son los tumores más frecuentes en los 2 primeros años de la vida y. En la médula adrenal fetal las células neuroblásticas simpáticas inmaduras forman nidos que son abundantes y fisiológicos hasta la semana 24 de gestación. En conjunto. si bien el 90% se diagnostican antes de los 5 años. que habitualmente aparecen en los lactantes más pequeños. En efecto. la detección precoz de los tumores en estadios precoces supondría una mejora en la supervivencia de los pacientes. La detección sistemática en lactantes a los 3. ganglioneuroma. que era el objetivo principal del programa. La médula suprarrenal y los paraganglios son ganglios simpáticos especializados en la síntesis y liberación de catecolaminas. la deleción o mutación de los dos alelos de un gen supresor del proceso de transformación tumoral permitiría la malignización celular.1. ni de tumores de alto riesgo o metastásicos. Por todo ello. La posibilidad de que algunas de estas lesiones puedan desaparecer o madurar espontáneamente y ser clínicamente asintomáticas ha sido confirmada por los programas de screening neonatal. el screening sistemático de tumores neuroblásticos en la población infantil ha sido abandonado. B) Zona predominante de estroma tipo Schwann. A) Zona rica en neuroblastos. Esta incidencia se ha demostrado inexacta en los últimos años debido al mayor número de casos diagnosticados. La hipótesis del doble ‘hit” ha sido corroborada a nivel molecular con la demostración de la existencia de genes supresores de tumores. Los estudios de genética molecular realizados en casos de agregación familiar han demostrado una región en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12-13) como responsable de la predisposición genética en estas familias. Por este motivo los casos de presentación familiar tienen un desarrollo más precoz (edad media de presentación a los 9 meses) y con mayor probabilidad desarrollan un mayor número de tumores. el origen de ambos tipos es biológicamente distinto. que se tiñen con sales de cromo. más benignas. Mora lógicamente favorable que se desarrolla en los lactantes pequeños y un grupo biológicamente desfavorable que ocurre en niños mayores. un trastorno relacionado con la agenesia/malformación del sistema reticular ascendente en el tronco cerebral. Está compuesto por células neuroblásticas formando nidos. así como la médula de la glándula suprarrenal y el conjunto del tejido paraganglionar. 6 y 12 meses de vida de niveles de catecolaminas elevados en orina fue llevada a cabo inicialmente en Japón y. evolucionaban a partir de las formas localizadas. sin embargo. Si así fuera. posteriormente. componente predominante en el ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma.) y de la morbimortalidad asociada a la intervención terapéutica de estos casos. La incidencia de este fenómeno en autopsias de lactantes se ha fijado en 1 de cada 200 recién nacidos.9. En un 2-5% de pacientes se demuestra una predisposición familiar para el desarrollo de esta enfermedad con un patrón de transmisión AD. Neuroblastoma (NB).Seccion 19 1746 19/11/10 17:45 Página 1746 Oncología pediátrica 19. bien por screening neonatal o bien por la mayor capacidad de detección de los sistemas de ultrasonido prenatal. grupos o lóbulos separados por septos fibrovasculares en A B Figura 19. algunos nódulos permanecen hasta el nacimiento y algunos autores los han considerado como neuroblastomas in situ o neuroblastomas microscópicos. en muchas ocasionas innecesaria. El sistema nervioso simpático se origina a partir de células multipotenciales (stem cells) procedentes de la cresta neural capaces de diferenciarse y dar lugar a múltiples líneas celulares. el componente principal del neuroblastoma. se las denomina células cromafines. una incidencia 50 veces superior a la de los tumores neuroblásticos clínicamente aparentes. representan el 8-10% de los tumores pediátricos. La agregación familiar de casos de tumores neuroblásticos y la presentación multifocal de tumores en un mismo paciente fueron las bases para que Alfred Knudson en 1972 emitiera la teoría de la doble lesión genética en una misma célula para su transformación maligna. 19. ANATOMÍA PATOLÓGICA Morfológicamente los tumores neuroblásticos se clasifican en 4 grupos: neuroblastoma. La diferenciación de los neuroblastos en células neuroendocrinas ocurre en los nódulos por la acción paracrina de los glucocorticoides y a estas células. ganglioneuroblastoma nodular o compuesto (Fig. muy recientemente se han descrito mutaciones en el gen Phox2b en casos de tumores neuroblásticos con agregación familiar. Alemania.9 Tumores neuroblásticos J.9. En un pequeño porcentaje de tumores neuroblásticos esporádicos se han demostrado mutaciones del gen Phox2b. La teoría detrás de la cual se sustentaron tales programas suponía que los tumores más agresivos. lo que sugiere un defecto genético común. Su incidencia estimada es de 1 por cada 7. Se han descrito casos de tumores neuroblásticos asociados a otros trastornos del desarrollo de la cresta neural como neurofibromatosis o enfermedad de Hirschsprung. En los casos esporádicos. formas de regresión espontánea. sin embargo. Los tumores neuroblásticos son tumores embrionarios y la edad media al diagnóstico es de 2 años. en Francia. son multifocales. ganglioneuroblastoma. después de los tumores del sistema nervioso central. Las mutaciones del gen Phox2b son la causa del síndrome de hipoventilación central congénita o síndrome de Ondina. no se acompañó de una disminución del número de tumores en niños por encima del año de edad. Hasta el momento. ambas mutaciones son eventos postcigóticos mientras que en los casos familiares el primer alelo mutado se hereda en la línea germinal. no se ha identificado el gen/es implicado en esta región. Las stem cells de la cresta neural migran ventralmente para formar una columna longitudinal paralela a la aorta dorsal fetal y dar lugar a la cadena simpática paravertebral. El aumento en la detección de nuevos casos. Según esta teoría. El primer grupo raramente evoluciona al segundo y por lo tanto. En los tumores neuroblásticos se han encontrado muy pocos genes con demostrada acción supresora del proceso tumoral como EMP3 en la región cromosómica 19q13 (véase más adelante). Todos los tumores en el grupo favorable deben presentar un índice de proliferación (MKI: mitosis/cariorexis) bajo para los menores de 5 años o intermedio para los pacientes menores de 1.9. Ganglioneuroma (GN). Alteraciones de la célula tumoral 1.5-5 años NB con diferenciación y MKI bajo NB pobremente con cualquier MKI alto NB con diferenciación con MKI alto > 5 años Neuroblastoma con cualquier MKI los que pueden detectarse algunas células estromales de soporte tipo Schwann. neurofilamentos. pobremente diferenciado o en diferenciación en función del grado de diferenciación neuronal de las células neuroblásticas. Puesto que la obtención del cariotipo es una técnica laboriosa y con poco rendimiento en los tumores sólidos.9. Expresión de TrkA. Índice VMA/HVA en orina de 24 h > 1.2).1. alta expresión de B Sobreexpresión del gen y aumento de actividad de la enzima Baja expresión de la proteína en membrana Marcadores bioquímicos 1. basado en el proceso biológico de maduración ligado a la edad (Cuadro 19. Región cromosómica 1p36 4. Cariotipo de un neuroblastoma diploide y N-myc amplificado en el que se demuestra la pérdida en las regiones cromosómicas de 1p36 y 16p. Abundante neuropilo en más del 5% de las células con diferenciación neuronal. de una apariencia descrita como en “sal y pimienta”. son de origen extraadrenal y tienen una arquitectura lobular en la que las células tumorales en proceso de diferenciación pueden identificarse fácilmente.2. algunas capaces de definir subgrupos biológicamente relevantes.9. Ferritina sérica 4.9. en los pacientes con tumores no metastásicos. Algunas de estas alteraciones. Clasificación histológica internacional (INPC) Cuadro 19. El patrón inmunohistoquímico de estos tumores indiferenciados es compatible con un origen en el sistema nervioso simpático ganglionar inmaduro (neuronal) con positividad para HASH1. Contenido de ADN (ploidía) 7. La mayoría de los tumores neuroblásticos de pronóstico favorable y no metastásico tienen un cariotipo hiperploide. en todos los casos. Los GN muy raramente muestran características neuroendocrinas y habitualmente se presentan después de los 4 años de edad. Alrededor de un 22% de los tumores neuroblásticos tienen unas anomalías citogenéticas relacionadas con la amplificación génica: los cuerpos cromatínicos citoplasmáticos en forma de “donut” (double-minute o DMs) y las regiones cromosómicas de tinción homogénea (HSR).1). En estos tumores los marcadores de célula cromafín extraadrenal como IGF-2. En 1999 se adoptó la clasificación histológica internacional del neuroblastoma (INPC) siguiendo el método de Shimada. La proteína codificada por el gen N-myc . La INPC ha demostrado capacidad pronóstica en algunas series. inmaduras. Bcl-2. Contiene focos de células neuroblásticas en proceso de diferenciación distribuidos en un magma de tejido ganglioneuromatoso que ocupa más del 50% del tejido tumoral. La ploidía se ha establecido como un criterio pronóstico en los pacientes menores de 2 años de edad y. pero no en todos los estudios. Proto-oncogén N-Myc 2. TrkA y C y sinaptofisina se expresan intensamente. a diferencia de los tumores de mal pronóstico que tienen un cariotipo cuasi-diploide (Fig. dHAND. La región génica amplificada en el brazo corto del cromosoma 2 incluye varios genes pero.9. El NB indiferenciado está compuesto por células neuroblásticas sin neuropilo identificable ni formación de rosetas. Región cromosómica 19q13 6. Telomerasa 1747 Significado pronóstico adverso 9. y no tienen un citoplasma apreciable. Está compuesto predominantemente por estroma de tipo Schwann maduro y células ganglionares habitualmente rodeadas por células satélite. Los tumores de histología favorable comprenden un amplio espectro de casos en el que se incluyen pacientes menores de un año y medio de edad aunque tengan NB pobremente diferenciados. Todo ello sugiere que los GN aparecen a partir de neuronas simpáticas ganglionares o neuronas medulares adrenales. Las células de Schwann maduras representan el componente dominante del tumor y característicamente forman múltiples fascículos recubiertos por células perineurales. se correlacionan con el pronóstico (Cuadro 19. cualifica el tumor como NB en diferenciación. BIOLOGÍA MOLECULAR Los tumores neuroblásticos presentan numerosas alteraciones biológicas.5 años. cromograninas.2.2). se ha establecido como la técnica estándar para la cuantificación de la ploidía. GNB nodular. aunque esto está aún por demostrar. Contenido de ADN. Enolasa neuronal específica sérica 3. Estos nódulos se han asociado a la presencia de distintas clonas biológicas. CD44 Amplificación de más de 10 copias Ganancia Pérdida alélica Pérdida alélica Hipermetilación del gen EMP3 Diploidía o tetraploidía Baja expresión de A y C. Por definición el componente estromal tipo Schwann en el NB comprende menos del 50% del tejido tumoral. además. Está compuesto por uno o más nódulos neuroblastomatosos (pobres en estroma) coexistiendo con un tumor predominantemente GNB o GN. y pueden contener varios nucleolos. en general. Región cromosómica 17 q 3. El NB se subdivide en indiferenciado. HNK-1 y NSE. el oncogén N-myc.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1747 Tumores neuroblásticos Cuadro 19. Las células tumorales son pequeñas. Ganglioneuroblastoma (GNB). la medida del contenido global de ADN por citometría de flujo porque correlaciona bien con el cariotipo. 19. Región cromosómica 11q23 5. B o C 8.5 años NB con MKI bajo o intermedio Histología desfavorable Ganglioneuroblastoma nodular Neuroblastoma indiferenciado NB pobremente con MKI alto 1. cuasi-triploide.500 UI/L > 100 ng/mL > 142 ng/mL <1 Figura 19. LDH en suero 2. La presencia de neuropilo o de rosetas en menos del 5% de las células neuroblásticas clasifica el tumor como pobremente diferenciado. pacientes menores de 5 años de edad con NB con signos de diferenciación o GNB o GN. El componente neuroblástico de los GNB expresa marcadores que evidencian un desarrollo neuronal-ganglionar avanzado como Bcl-2. Alteraciones biológicas con significado pronóstico Edad Parámetro biológico Histología favorable Cualquiera Ganglioneuroma Ganglioneuroblastoma < 1. Amplificación del gen MycN y del locus 2p24.9. NP-Y y GAP-43. Los tumores que presentan diferenciación habitualmente aparecen en lactantes pequeños. Los núcleos son redondos. globalmente. B y C. Trisomía para 17q.9. Las lesiones metastásicas en el hueso cortical de la calota o las metástasis implantadas en la duramadre pueden causar hipertensión endocraneal. cuando se sobreexpresa. La deleción de la región 1p36 es más común en los tumores metastásicos pero se ha demostrado en todos los subgrupos biológicos. en el retroperitoneo. si un tumor al diagnóstico no tiene amplificación de N-myc. En esta región cromosómica se encuentran numerosos genes importantes en cáncer. Estos factores ejercen su acción a Figura 19. El hallazgo de un síndrome de Horner (miosis. Raramente los tumores neuroblásticos aparecen sin un lugar de origen identificable. 19. Metástasis. determina un aumento en la capacidad de proliferación y mantiene a la célula en un estado de indiferenciación propio del periodo fetal. pero también de otros muchos tipos de cáncer. La amplificación del oncogén N-myc es más frecuente en los tumores metastásicos pero se asocia con mal pronóstico en todos los subgrupos de tumores neuroblásticos. Expresión de receptores para neurotrofinas. En estos casos el tamaño del hígado puede ser enorme y comprometer la función respiratoria por compresión. ptosis palpebral y enoftalmos) o de heterocromía del iris son signos asociados a los neuroblastomas cervicales. incluyendo el gen survivina.4). La amplificación cromosómica de esta región sugiere la existencia de ventajas en la supervivencia de la célula tumoral por el incremento de la cantidad de uno o más genes (gene dosage effect) presentes en esa región. a diferencia de la mayoría de los otros tumores del desarrollo. locorregional y sin amplificación de Myc-N por lo que conlleva un pronóstico favorable. la sobreexpresión de TrkB en los tumores neuroblásticos se correlaciona con la amplificación de Myc-N y. o bien en los ganglios paraespinales (22%). La trisomía del brazo largo del cromosoma 17 quizás es la anomalía citogenética más frecuente en los tumores neuroblásticos. bien en la glándula suprarrenal (44% de todos los casos). sin embargo. Pérdida alélica en otras regiones. se ha demostrado cómo la mera haploinsuficiencia de un gen de la región. un inhibidor del proceso de apoptosis que se encuentra sobreexpresado en la mayoría de las células neoplásicas. Contrariamente. La elevada expresión de TrkA en los tumores neuroblásticos se encuentra más frecuentemente en los casos de presentación más precoz. . con la amplificación de N-myc. médula ósea. el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y las neurotrofinas 3 (NT3) y 4 (NT4). su valor pronóstico independiente es muy dudoso. en la mayor parte de los casos. La deleción de 1p36 se correlaciona con la amplificación de N-myc y.Seccion 19 1748 19/11/10 17:45 Página 1748 Oncología pediátrica es un factor de transcripción que. en los tumores N-myc amplificados. por lo tanto. No hay aún acuerdo sobre el número de genes involucrados ni siquiera si son varias las regiones implicadas en la pérdida de 1p36. siendo excepcionales las metástasis en el sistema nervioso central o en pulmón. existen ganancias aisladas de 17q y ganancias de esta región secundaria a translocaciones desiguales entre 17q y otros cromosomas. T1-3: distintas muestras de tumor del paciente a lo largo de la evolución. a pesar del conocimiento cada día más preciso de la secuencia del genoma. Electroferograma mostrando una pérdida de heterocigosidad en la región cromosómica 19q13 mediante la técnica de microsatélites. Estos estudios sugieren que EMP3 se comporta como un gen supresor de tumores. Todos los tumores con amplificación del oncogén N-myc tienen pérdida alélica en la región cromosómica 1p (véase siguiente).3). por tanto. Los tumores paraespinales tienen tendencia a crecer a través del foramen intervertebral y presentarse con signos de compresión medular. La pérdida de 11q23 se correlaciona con pérdidas en 14q23-32 e inversamente con la pérdida en 1p36 y.9. La deleción de parte del brazo corto del cromosoma 1 es una anomalía frecuente en los estudios citogenéticos de neuroblastoma. La región amplificada abarca desde 17q22 hasta el telómero (17q22-qter). más frecuentemente el cromosoma 1.3. La amplificación de N-myc es una característica estable de los tumores y no evoluciona con la progresión de la enfermedad. Otras regiones menos frecuentes son el mediastino posterior (15%). Esta búsqueda en 1p36 en neuroblastoma ha sido infructuosa. hígado o tejido subcutáneo. Las vías metabólicas dependientes de los receptores neurotróficos son importantes para el desarrollo y maduración normales de las células del sistema nervioso periférico en formación. tampoco la desarrollará durante su evolución aunque la enfermedad sea progresivamente letal. través de su unión con los receptores tipo tirosín quinasa TrkA. Es decir. PRESENTACIÓN CLÍNICA Los tumores neuroblásticos se originan. Pérdida alélica en 1p. la pelvis (5%) o el cuello (< 5%). La búsqueda de mutaciones en el alelo restante en los tumores con deleción de 1p36 es la técnica clásica para la demostración de que un gen posee las características de gen supresor de tumores. En los tumores N-myc no amplificados la deleción de 1p36 no aporta información pronóstica en cuanto a la supervivencia. Dos tercios de todos los tumores neuroblásticos al diagnóstico presentan metástasis a distancia en huesos. no en vano esta región también se halla amplificada en muchos tipos de tumores. Los factores neurotróficos incluyen el factor de crecimiento neural (NGF). el cual se encuentra delecionado e hipermetilado (silenciado) en los tumores neuroblásticos. Recientemente. A estos tumores se les denomina en “reloj de arena” por su apariencia en la imagen. contribuye al proceso de tumorigénesis sin mutaciones o alteraciones en el alelo restante. el gen cdc42. Las formas subcutáneas con nódulos múltiples se conocían como neuroblastoma tipo Smith. con un pronóstico adverso. En esta región recientemente se ha demostrado la presencia del gen EMP3. La deleción de la región 19q23 se ha correlacionado con la supervivencia de los pacientes con tumores no metastásicos (locorregionales) confiriéndoles un mal pronóstico (Fig. Las metástasis en hígado y tejidos subcutáneos son características del neuroblastoma del RN y lactante pequeño. La deleción de la región 11q23 se ha encontrado en un porcentaje significativo de tumores neuroblásticos. La doble pérdida de EMP3 potencia el crecimiento de los tumores neuroblásticos en modelos animales. Estudios exhaustivos de la región no han podido aún delimitar la zona a un solo gen. ganglios linfáticos. afectando a más de la mitad de todos los tumores. El patrón de metástasis es característico de estos tumores. Además de la ganancia de todo el cromosoma 17 propio de los tumores triploides de bajo riesgo. Las metástasis del hueso esfenoidal o la invasión del tejido retrobulbar causan una proptosis equimótica característica conocida como racoon eyes o facies de oso panda (Fig.9. N: tejido normal del mismo paciente. 19. Una gran hepatomegalia con un tumor en la fosa renal en un lactante pequeño se conoce clásicamente como síndrome de Pepper. La radiografía del esqueleto puede mostrar lesiones líticas o rarefacciones difíciles de evidenciar. sino también en las presentaciones metastásicas. Las limitaciones de la RM incluyen la pobre definición de los ganglios linfáticos pequeños (menores de 13 mm). la exploración del tórax. la valoración de invasión renal. los trastornos neurológicos primarios y el síndrome del niño apaleado. la leucemia. la detección de invasión de la MO y su distinción de la invasión del hueso cortical. La TC ha sido fundamental en la valoración de un paciente con sospecha de tumor neuroblástico durante muchos años. la identificación de lesiones intrahepáticas y su diferenciación de anomalías benignas.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1749 Tumores neuroblásticos Figura 19. Presumiblemente la población de linfocitos B en los folículos linfoides intratumorales produciría anticuerpos contra las células neuroblásticas y también contra las neuronas. sobre todo. antineurofilamento y anti-Hu lo que da firme soporte a la hipótesis sobre la inmunopatogenia del síndrome. dando lugar a diarrea acuosa. Las calcificaciones son raras en otros tumores intraabdominales del niño como el nefroblastoma con el que frecuentemente se establece el diagnóstico diferencial. ocasionalmente. Las calcificaciones de los tejidos blandos evidentes en la TC son muy características en los pacientes con tumores neuroblásticos al diagnóstico. Un tercio de todos los tumores neuroblásticos son localizados con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Y FACTORES PRONÓSTICOS La edad y la extensión de la enfermedad al diagnóstico son los factores pronósticos clínicos más sólidamente establecidos. podrían convertirse en dianas de las células T citotóxicas. protegidas del contacto con el sistema inmune.9. Es tanto o más eficaz para la visualización de los detalles anatómicos del tumor primario incluyendo su relación con los vasos circundantes. hepática o de otros órganos. las cuales expresan proteínas que normalmente están restringidas a las neuronas y. Por todo lo expuesto anteriormente. comparados con las células maduras del sistema catecolaminérgico. los casos metastásicos diagnosticados más allá de los 6 años de edad y en adolescentes tienen un curso que. es más sensible y específica para la detección de las lesiones corticales óseas. Los estudios de imagen iniciales utilizados en pacientes diagnosticados de tumores neuroblásticos incluyen la radiografía simple de tórax por sospecha de neumonía. si bien resulta mortal en su gran mayoría. la gammagrafía con I131 o I123 MIBG (meta yodo bencil guanidina). Ello es debido a la inmadurez de los sistemas de almacenaje y procesamiento de catecolaminas en las células neuroblásticas. el abdomen y la pelvis para una masa abdominal. aunque las crisis hipertensivas son muy raras en los tumores neuroblásticos. La RM ha suplantado a la TC en los últimos años para el estadiaje de la enfermedad. Los niveles elevados de catecolaminas pueden causar hipertensión. radiofármaco análogo a los precursores catecolaminérgicos. La RM es especialmente útil en el seguimiento de lesiones inesperadas MIBG positivas en el esqueleto o tejidos blandos durante el seguimiento de la enfermedad. las enfermedades que cursan con malabsorción intestinal. El estudio gammagráfico con tecnecio 99 permite la mejor visualización de las lesiones corticales óseas. la radiología simple del esqueleto para estudios de cojera o dolor y la ecografía abdominal para la evaluación de una masa abdominal palpable así como la RM para la evaluación de un déficit neurológico agudo. Sin embargo. El sistema internacional de estadiaje del neuroblastoma (INSS) desde 1988 categoriza a los pacientes de acuerdo con los resultados de la ciru- . Los tumores locorregionales bien diferenciados (GNB) pueden. Estos casos pueden ser asintomáticos y detectados de forma fortuita o bien pueden dar lugar a síntomas por compresión de estructuras adyacentes. sobre todo de aquellos casos con tumores de la línea media o paraespinales. Por otro lado. La RM es mejor técnica para el seguimiento de los pacientes después del tratamiento.9. Es útil para establecer los márgenes del tumor primario y para la detección de ganglios linfáticos afectos contiguos o a distancia. El estadiaje de los tumores neuroblásticos depende en gran manera de estudios gammagráficos. La TC es obligada para la evaluación del tumor primario y de las cavidades corporales adyacentes. Este último se caracteriza por movimientos multidireccionales rápidos de los ojos (opsoclono). La RM es superior al TC en la caracterización de la extensión epidural o la enfermedad leptomeníngea. Sintomatología. datos estos de gran relevancia para la cirugía y el estadiaje.5). Además de lo expuesto. La RM espinal puede mostrar enfermedad epidural con compresión medular secundaria (Fig.4. fiebre y. los falsos positivos en la afectación de la médula ósea después de que el tratamiento citotóxico ha conseguido la remisión completa y la interpretación de las alteraciones después de la radioterapia. Los lactantes por debajo del año y medio de edad tienen mejor pronóstico comparado con los niños mayores y ello no sólo porque los lactantes pequeños presentan más frecuentemente formas localizadas y de evolución benigna. La tomografía por emisión de positrones –PET– utilizando F-18 FDG (Fluori Desoxi Glucosa) se está imponiendo en la actualidad como técnica de estadiaje en neuroblastoma pues ha demostrado una gran eficacia en identificar lesiones tumorales tanto en tejidos blandos como en el hueso. mioclonías y ataxia del tronco. afectación del estado general con astenia y palidez. y la delimitación de la extensión de la destrucción ósea. que da origen a tumores diferenciados como el feocromocitoma o el paraganglioma. La evaluación intraabdominal correcta por TC debe incluir el contraste intestinal e intravenoso para mejor definición de los vasos. racoon eyes o facies de oso panda característica de la invasión medular del hueso esfenoides y de la base de cráneo por neuroblastoma. enormes ventajas para los pacientes pediátricos. Los pacientes con tumores neuroblásticos metastásicos suelen presentar al diagnóstico síntomas generales como dolor. Estos tumores no metastatizan a distancia aun dejados a su evolución espontánea. Imagen de hematoma en gafas. En la patogenia de esta asociación se ha especulado con un mecanismo inmunológico en el que las células neuroblásticas tumorales. en médula ósea y en ganglios linfáticos. La radiografía de tórax puede revelar una masa paravertebral en el mediastino posterior. por ello. o la inducción de una reacción autoinmune que puede presentarse como una ataxia cerebelosa o un síndrome de opsoclonus-mioclonus (síndrome de Kinsbourne). causar síntomas no relacionados directamente por el efecto de masa del tumor sino relacionados con la secreción paracrina tumoral de sustancias como el péptido vasointestinal –VIP–. 19. la RM no requiere contraste oral ni utiliza radiaciones ionizantes. El estudio de extensión de la enfermedad requiere del uso de multitud de pruebas complementarias dada la extraordinaria variedad de formas en las que estos tumores se presentan y los órganos que afecta. por ejemplo. la 1749 evolución es más indolente comparados con la de los niños entre 1. Para el seguimiento de los pacientes con tumores abdominales o pélvicos con bajo riesgo de afectación epidural. en tumores locorregionales en fase de regresión y después del tratamiento citotóxico. el diagnóstico clínico diferencial de los tumores neuroblásticos incluye la artritis reumatoide juvenil.5 y 5 años de edad. En pacientes afectos de OMA se detectan autoanticuerpos antineuronales. la técnica de elección es la ecografía. La ecografía abdominal puede mostrar una masa retroperitoneal o de localización paravertebral así como lesiones hepáticas. algunas veces con calcificaciones en su interior o bien una rarefacción en las vértebras o costillas. además. la terapia mieloablativa de consolidación. Ganglios linfáticos identificables ipsi y contralaterales negativos 2B. En ausencia de marcadores biológicos desfavorables. 2 y 3. dependiendo de la presencia de afectación de hueso cortical. La quimioterapia sigue siendo el pilar fundamental para el control sistémico de la enfermedad. gía. Esta dicotomía bio- TRATAMIENTO La dicotomía biológica y pronóstica de los tumores neuroblásticos se reflejan en la divergente tendencia en el tratamiento de ambos grupos de tumores: menos tratamiento para los estadios de biología favorable no 4 y tratamientos más intensivos para los estadios de biología desfavorable y/o 4.3). Los tumores locorregionales se subdividen en estadios 1. La curva lineal de dosis-respuesta de estos tumores a los citotóxicos efectivos contra el neuroblastoma ha proporcionado el soporte teórico para la utilización de tratamientos mieloablativos como terapia de consolidación . pero apreciable. El estadiaje. Tumor que infiltra a través de la línea media. independientemente de si reciben o no tratamiento con radioterapia o quimioterapia. sin amplificación del gen N-myc) al diagnóstico que progresara a un tumor metastásico letal con las características biológicas propias de estos tumores agresivos. la mejora en los tratamientos de soporte. con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales. Ganglios linfáticos identificables ipsi y contralaterales negativos microscópicamente 2A. 1. La independencia en el significado pronóstico de muchos parámetros para todos los subgrupos no está clara. no se ha documentado ningún caso de tumor no metastásico con características biológicas favorables (triploides.2). la radioterapia y la cirugía local. incluidos los pacientes con tumores locorregionales o lactantes pequeños.Seccion 19 1750 A 19/11/10 17:45 Página 1750 Oncología pediátrica B C Figura 19. La supervivencia de los pacientes con estadio 4 por encima del año de vida sigue por debajo del 40% a pesar de los tratamientos actuales. Contrariamente. Tumor unilateral con resección incompleta. de acuerdo con el sistema clínico del INSS. Si se consigue la regresión de la enfermedad con la quimioterapia inicial o de inducción. La cirugía no radical es suficiente para los estadios 1. Por ello en estos pacientes el objetivo debe ser reducir al máximo el riesgo de efectos secundarios a corto y largo plazo. C) MIBG del mismo caso mostrando la intensa captación del isótopo en la masa torácica. En estos pacientes las características biológicas del tumor permiten una mejor estratificación de los pacientes de acuerdo con su pronóstico. hueso. manteniendo los altos índices de supervivencia. Un gran número de parámetros biológicos se han asociado con mal pronóstico en los tumores neuroblásticos. piel y/o médula ósea lógica permite el tratamiento de los tumores de bajo riesgo biológico sin citotóxicos. 2.9. Estadiaje según los criterios del sistema internacional INSS Tumor localizado confinado a su región de origen. o tumor unilateral con afectación de los ganglios linfáticos contralaterales 4. La amplificación de N-myc confiere un peor pronóstico en todos los grupos de tumores neuroblásticos. La enfermedad diseminada se subdivide en estadios 4 y 4s (s por especial). diploidía y amplificación de N-myc.9. A) Radiografía simple de tórax en un caso de neuroblastoma mediastínico.3. se procede a la cirugía de second-look para eliminar las masas residuales. Tumores neuroblásticos de biología favorable y estadios no 4. Para los estadios 3 y 4 con características biológicas favorables. aumento en la supervivencia libre de enfermedad en estos pacientes ha ocurrido en la última década gracias al aumento en la intensidad de la quimioterapia de inducción. incluso con cirugía no radical. ganglios linfáticos a distancia. extensión de la afectación de la médula ósea y características del tumor primario. El pronóstico de estos pacientes hasta mediados de los años 1990 era del 25-30%.9. Ganglios linfáticos identificables ipsilaterales positivos y contralaterales negativos microscópicamente 3. La supervivencia de los pacientes con estadio 1 se acerca al 100%. la cirugía debería ser la única arma terapéutica aunque la quimioterapia y la radioterapia se utilizan en la mayoría de los centros. y la adición de los modificadores de la respuesta biológica como el ácido 13-cis retinoico y la inmunoterapia. Tumor unilateral con resección completa o incompleta. La utilización simultánea de varios fármacos citotóxicos permite la combinación de los efectos secundarios de cada uno de ellos con la acción sinérgica conjunta sobre las células tumorales. hígado u otros 4s. p. se intentan disminuir las probabilidades de que emerjan clonas tumorales resistentes a los fármacos. ej.5.9. dependiendo de las características del tumor primario y del estado de los ganglios linfáticos regionales después de la cirugía. Resección macroscópicamente completa. Cuadro 19. Tumores neuroblásticos de biología desfavorable y/o estadios 4. Tumor primario definido como estadio 1 ó 2 y diseminación limitada al hígado. B) RM plano sagital: tumoración torácica en zona paravertebral saliendo de los agujeros de conjunción. los pacientes con enfermedad locorregional tienen un pronóstico excelente. los estudios por la imagen y el estado de la médula ósea (Cuadro 19. aunque por razones no bien conocidas (Cuadro 19. Un modesto. es menos útil para los estadios intermedios y para lactantes con enfermedad diseminada. Diseminación tumoral a distancia: médula ósea. excepto para la amplificación del oncogén N-myc.. Con ello. Neuroblastoma. . Ropero S et al.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1751 Tumores neuroblásticos una vez conseguida la mejor remisión de la enfermedad con la quimioterapia de inducción y la cirugía. 45: 1172-88. Nat Rev Cancer 2003. Tsuchida. Estudios clínicos utilizando el anticuerpo antiGD2 3F8 marcado con yodo-131 han demostrado la capacidad de erradicar la enfermedad con toxicidad medular mínima. . 265-78. . linfocitos. Parker L. como en algunos subtipos de leucemia entre otras razones debido a la baja o ausente expresión de antígenos en las células tumorales requeridos para la respuesta citotóxica mediada por células T.Mora J. 74: 761-4. gracias a los métodos más sensibles para detectar enfermedad residual microscópica. . Gerald WL. . Voute PA. Loss of heterozygosity at 19q13. Es por ello que el impacto que ha tenido la implantación de regímenes de consolidación con trasplante en la mejora de la supervivencia de los pacientes con neuroblastoma sigue siendo dudoso. Cheung NK. Cancer Res 2005. Los estudios piloto en pacientes han demostrado que tales anticuerpos son capaces de eliminar la enfermedad residual en médula ósea pero no las masas tumorales de crecimiento rápido. In vitro tanto el anticuerpo monoclonal de origen murino 3F8.18. sin embargo. Thompson PM. and nm23 genes. . En: Brodeur GM. Neuroblastoma. el busulfán y la tiotepa con una toxicidad extramedular limitada y controlable han sido la base de la terapia a altas dosis con rescate de células hemopoyéticas autólogas. Neuroblastoma in adolescents and adults: the Memorial Sloan-Kettering experience.3 region. Por ello la inmunoterapia se ha establecido como una modalidad de tratamiento a añadir en el conjunto del programa de tratamiento del paciente con neuroblastoma metastático una vez alcanzada la fase de enfermedad microscópica. Van Asperen R et al. Cheung NK. En: Brodeur GM. modificadores de la respuesta biológica y manipulaciones del sistema inmune. Madrid: Ergon. En: Cruz M. 65: 2565-71. p.500 cGy para conseguir el control local de la enfermedad. Chen L et al. Definition and characterization of a region of 1p36. a myelin-related gene located in the critical 19q13. Entre éstas. 6: 263-8. . the european experience. Am J Hum Genet 2004. . Clin Cancer Research 2001.Valentijn LJ. Survival analysis of clinical.3 is associated with locally aggressive neuroblastoma. Tsuchida. Una gran variedad de sustancias inducen la diferenciación morfológica de las células tumorales in vitro. Además. Gerald WL.3 consistently deleted in neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2003. Bourdeaut F. 9ª ed.Mora J. 2000. . Actualmente. o ventaja alogénica. eds. The origin of neuroblastic tumors: clues for future therapeutics. aunque las dosis curativas de irradiación no han sido bien definidas. Tumores neuroblásticos. Qin J et al. Antibody-based targeted radiation to pediatric tumors. 2000. La experiencia favorable en enfermos en recaída con MIBG radiomarcado ha propiciado su uso en pacientes al diagnóstico por algunos grupos. Los protocolos de tratamiento que utilizan 6-12 meses de quimioterapia a dosis moderadas seguidos de trasplante con dosis mieloablativas de agentes alquilantes como consolidación han prolongado significativamente la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes. .Mora J. Algunas incógnitas persisten. Los trasplantes alogénicos no se utilizan en neuroblastoma pues no se ha demostrado efecto terapéutico a través del graft versus tumor effect. Kramer K. Cheung NKV.Alaminos M.Lemieux B.Kushner BH. Algunos grupos han utilizado métodos de purging de células tumorales ocultas mediante anticuerpos monoclonales adheridos a microesferas magnéticas. The Oncologist 2001. J Nucl Med 2005. Tratado de Pediatría.Mora J. son capaces de matar las células tumorales mediante la activación del complemento.White PS. Expert Rev Mol Diagn 2004. . 7: 1358-61. pathologic and genetic features in neuroblastoma presenting as local-regional disease. 46 (Suppl 1): 157S-63S.Kushner BH. . como su quimera humana-murina ch14. Woods WG. 197: 119-24. Germline mutations of the paired-like homeobox 2b (phox2b) gene in neuroblastoma. Estudios clínicos utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos contra los gangliósidos GD2 han demostrado actividad clínica en pacientes con neuroblastoma. los regímenes basados en consolidación mieloablativa no han mejorado la supervivencia de pacientes con enfermedad refractaria o con grandes masas. A review of the MSKCC experience. 3: 203-16. Cancer 2001. 2006. 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Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. producen proptosis y.3). fosa infratemporal. región parotídea. Entre los RMS genitourinarios predominan los asentados en vejiga y próstata. redonda y azul. fosa ptérigo-palatina. pequeña. sugiriendo la pérdida o inactivación de un gen supresor de tumor. El estudio molecular mediante técnicas de PCR puede identificar las alteraciones genéticas típicas del tipo alveolar (véase Fig. alineándose alrededor de espacios que recuerdan los alvéolos pulmonares. Las localizaciones más frecuentes son: 1.10. Gallego-Melcón.1). Asimismo. los pacientes afectos de RMS presentan una tasa más elevada de malformaciones del sistema nervioso central (SNC) y de la región génito-urinaria que la población general. Las características de su estirpe miogénica son detectables por microscopía óptica y electrónica. que debe distinguirse histológicamente del neuroblastoma. El RMS de tipo embrionario se caracteriza por células fusiformes en un estroma denso. Las nuevas proteínas de fusión resultantes mantienen la capacidad de unión al ADN de los genes PAX y funcionan como factores de transcripción que tienen capacidad de transformación celular. con secreción mucopurulenta o sanguinolenta. 2. Los pacientes con ciertos síndromes como el de Gorlin. O. b) región paratesticular.13)(p36. Cruz-Martínez teínas del músculo esquelético. existe un segundo pico de incidencia en la adolescencia y puede aparecer en cualquier grupo de edad.13)(q 35. Es un tumor embrionario derivado de células del mesénquima primitivo que derivarán hacia células músculo-esqueléticas y por este motivo puede localizarse en prácticamente cualquier órgano o sistema.1. ANATOMÍA PATOLÓGICA El RMS se incluye en el grupo de neoplasias embrionarias de célula indiferenciada. Afecta frecuentemente a niños pequeños (la edad media al diagnóstico es de 5 años) y es discretamente más frecuente en niños que en niñas. Representa el 4-5% de todos los cánceres del niño y adolescente y su incidencia anual es de 5 casos por millón de niños menores de 15 años. incluso en localizaciones en que no existe músculo estriado. el tumor rabdoide y el linfoma no Hodgkin. La variante botrioides es un subtipo del RMS embrionario. p53 es un gen supresor de tumor que controla la parada del ciclo celular e induce apoptosis en las células que han sufrido un daño irreparable en el ADN. producida por genes específicos del tejido muscular (familia Myo-D). vía biliar.10 Rabdomiosarcoma S. b) no parameníngeos: cuero cabelludo. También. c) vagina y útero. 4. miosina. cara. gliomas del SNC. boca. La localización orbitaria suele relacionarse con la histología embrionaria y tiene un mejor pronóstico que en la localización parameníngea. 5. Existen dos variantes principales: la embrionaria y la alveolar. Al microscopio óptico pueden verse las estriaciones transversales típicas del músculo esquelético. oído externo. En el eRMS no se encuentran translocaciones específicas pero es muy frecuente la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 11 (11p15. 8 en Lámina de color XII). Este síndrome es debido a la inactivación del gen p53 que es heredado de manera AD. de crecimiento rápidamente progresivo (Figs. a veces. FOXO1 es un factor de transcripción que se expresa en muchos tejidos normales. Noonan y Rubinstein Taybi y los afectos de neurofibromatosis tipo I presentan una incidencia mayor de RMS que la población general. ótica o de senos). Beckwith-Wiedeman. Pueden producir hematuria y obstrucción urinaria. región nasofaríngea. cuando asientan en la órbita. la denominada localización parameníngea (oído medio. El RMS alveolar sólido es una variante del alveolar en que no se identifica la arquitectura típica septada.q14) (presente en el 15-20% de los casos). generalmente indolora y de rápido crecimiento con posibles fenómenos compresivos.13) FD Unión ADN FOXO1A (13q14) Transactivación Figura 19. El hallazgo de haces de actina-miosina o material de bandas Z en la microscopía electrónica apoya su diagnóstico. oftalmoplejía. El resultado molecular de estas translocaciones es la formación de los genes de fusión PAX3-FOXO1 y PAX7-FOXO1 respectivamente. PAX3 y PAX7 codifican la formación de proteínas que se expresan durante la embriogénesis y son esenciales para el desarrollo de los mioblastos primitivos. la edad del paciente y la presencia de metástasis en ganglios regionales o a distancia. Región genitourinaria: a) vejiga y próstata. de inhibición de la diferenciación miogénica y de inhibición de la apoptosis.Seccion 19 1752 19/11/10 17:45 Página 1752 Oncología pediátrica 19. Costello. El crecimiento del tumor provoca la aparición de una masa. Aunque es un tumor más frecuente en esta franja de edad.2). CLÍNICA Es variable. los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni presentan un aumento de incidencia de sarcomas de partes blandas y de huesos en niños y adultos. dependiendo de la localización. El RMS leiomiomatoso es una variante infrecuente en la que las células adoptan una disposición en huso. oído medio. En la parótida. Las localizaciones del RMS en cabeza y cuello.10. vimentina y proteína miogenina. nasofaringe y fosa infratemporal) puede dar lugar a obstrucción de estas cavidades (nasal. La inmunohistoquímica ayuda a identificar pro- Los subtipos embrionario (eRMS) y alveolar (aRMS) tienen alteraciones citogenéticas completamente diferentes. Cabeza y cuello: a) parameníngeos: fosa nasal.10. 3. Estas translocaciones recíprocas presentes en el aRMS yuxtaponen los dominios de unión a ADN de PAX3 o PAX7 al dominio transactivador de FOXO1 (Fig. En el RMS de tipo alveolar las células pequeñas y redondas se agrupan densamente. Extremidades. 19. miogenina. PAX3-FOXO1 tiene un potencial de transformación celular más potente que PAX7-FOXO1 y esto se correlaciona con el comportamiento clínico. carcinoma de mama en mujeres jóvenes. cavidad oral. ETIOLOGÍA Es desconocida pero los factores genéticos juegan un papel importante en la predisposición a esta neoplasia. Los tumores que contienen la fusión PAX3FOXO1 tienen un pronóstico mucho más desfavorable que los que contienen PAX7-FOXO1. Gen de fusión PAX3-FOXO1. . 19. La localización vaginal Transactivación Unión ADN PB PB HD PAX3 (2q35) HD PAX3-FOXO1A t(2. En contraste con el subtipo embrionario. Otras localizaciones: tronco. que afecta a los lactantes. senos.5). tiroides o cuello provoca una tumoración no dolorosa. fosa nasal. tumores de la familia del sarcoma de Ewing. retroperitoneo. y su nombre deriva del aspecto macroscópico similar a racimo de uvas. la mayoría de los pacientes con el subtipo alveolar (80-85%) presentan las traslocaciones t(2. inmunohistoquímica y biología molecular. crecimiento hacia la pelvis y estreñimiento (Fig.10. 19. siendo positiva para actina. senos paranasales. BIOLOGÍA El rabdomiosarcoma (RMS) es el tumor maligno de partes blandas más frecuente en niños y adolescentes. faringe. q14) (presente en el 50-55% de los casos) o t(1. Órbita. En esta región se localiza el gen IGF-2 que se encuentra sobre-expresado en RMS. leucemia y carcinoma suprarrenal. Las metástasis a distancia afectan preferentemente al pulmón. localización. periné y vía biliar.3. M: metástasis a distancia) y el sistema de grupos clínicos posquirúrgicos del IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) (Cuadro 19. IVA: similar a VAC. tráquea. Los regímenes más ampliamente utilizados son VAC: vincristina (VCR). Hemograma. pero también al hueso y médula ósea. N: presencia de ganglios regionales metastásicos. Rabdomiosarcoma urinario.10. • RM o TC con contraste. Para la estratificación inicial se usan la clasificación TNM (T: tamaño e invasividad tumoral. • Analítica sanguínea. causando una secreción mucosanguinolenta o la presencia en el introito de una masa carnosa. tumores primarios de hígado. actinomicina D (ACTD). En las últimas 3 décadas se han desarrollado ensayos clínicos sucesivos por parte de varios grupos cooperativos en EE.UU. y VAIA (IVA con ADR alternando con ACTD). Gran tumoración retrovesical en la imagen de RM.2.10. Todos los pacientes diagnosticados de RMS deben recibir quimioterapia. y en Europa. Los factores pronósticos más importantes en el RMS son: histología. suele afectar a lactantes. Menos del 25% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico. • Aspirado y biopsia de médula ósea. No existe un marcador tumoral específico de este tumor. en el caso de tumores parameníngeos. Con los datos anteriores debe realizarse el estadiaje que determinará el tipo de tratamiento. Los tumores paratesticulares aparecen como una masa inguinal o escrotal. sin embargo. Se recomienda un tratamiento conservador . Los principios generales del tratamiento son: • Quimioterapia. Consiste en una estrategia combinada de control local (mediante cirugía y/o radioterapia) y control de la posibilidad de diseminación a distancia y cito-reducción (quimioterapia). Para detectar las metástasis óseas. estadio (clasificación IRS). pero con ifosfamida (IFO) en lugar de ciclofosfamida. corazón. tamaño y edad. El RMS puede asentar más raramente en las partes blandas del tronco. se recomienda iniciar quimioterapia y diferir la cirugía tras los ciclos iniciales de quimioterapia. una RM de SNC y un examen de LCR. afectación ganglionar. mama y ovario. TRATAMIENTO Figura 19. Rabdomiosarcoma orbitario. Con especial atención a los antecedentes familiares y a la presencia de anomalías físicas o síndromes que predisponen a la aparición de esta neoplasia. Es recomendable la extirpación quirúrgica inicial del tumor en todos los pacientes con tumores resecables en un intento de lograr una exéresis con márgenes libres de tumor (Grupo I IRS). ciclofosfamida (CFM). aproximadamente la mitad son de tipo alveolar. La mayoría de los RMS genitourinarios son de histología embrionaria. estudio de las funciones renal y hepática y análisis bioquímico de orina. ya que este tumor tiene una gran tendencia a la diseminación linfática.10. Se han descrito. el RMS de cérvix o de útero afecta habitualmente a niñas mayores. • Cirugía. • Gammagrafía ósea.1). mediastino. En caso de que la cirugía inicial no sea posible o se prevea que ésta será mutilante.1. Dado que la médula ósea es un lugar frecuente de metástasis a distancia. Los estudios necesarios para realizar un correcto diagnóstico y estadiaje incluyen: • Historia clínica detallada y examen físico minucioso.10. En búsqueda de metástasis pulmonares. su extensión a ganglios regionales y a lo largo de los planos aponeuróticos es frecuente. VACA: VAC más adriamicina (ADR) alternando con ACTD). excepcionalmente. En el caso de tumores paratesticulares debe realizarse una RM de la región retroperitoneal y. invasividad del tumor (TNM). cerebro. Para la localización del tumor primario incluyendo las regiones ganglionares de drenaje. • TC de tórax. En estos casos. Debe siempre explorarse la existencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Clasificación clínica según el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Grupo I: Enfermedad localizada completamente extirpada Grupo II: Extirpación macroscópica total con evidencia de extensión locorregional Grupo III: Extirpación incompleta con enfermedad residual macroscópica Grupo IV: Enfermedad metastática presente al diagnóstico DIAGNÓSTICO Y ESTADIAJE Figura 19. Estos parámetros pronósticos combinados permiten estratificar el tratamiento y adaptarlo al riesgo para intentar mejorar el pronóstico de los pacientes de más alto riesgo y para minimizar los efectos adversos a largo plazo de los pacientes de mejor pronóstico. El control local es necesario para curar a los niños afectos de RMS y puede realizarse con cirugía y/o radioterapia.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1753 Rabdomiosarcoma 1753 Cuadro 19. La presentación típica del RMS de extremidades es la de un adolescente con una masa o engrosamiento no siempre doloroso. Imagen tumoral en la RM. En el examen físico es importante realizar una inspección detallada de los ganglios linfáticos regionales. p.1 y es equiparable a otras estadísticas internacionales. Treatment for childhood rhabdomyosarcoma: the cost of cure. Sanjulián MM et al. Gallego Melcón S. 9: 415-9. El pronóstico de los pacientes con RMS localizado ha mejorado notablemente en las 3 últimas décadas tanto en Europa como en EE. Clin Transl Oncol 2007. . 611. Clin Transl Oncol 2005. la histología y el estadio. Daw NC et al. Las complicaciones a largo plazo se derivan de las modalidades del tratamiento requerido y obligan al seguimiento del correcto desarrollo físico y psicosocial del paciente. Ésta puede relacionarse con la radioterapia (sarcomas secundarios). Lancet Oncol 2005. 9ª ed. 2006. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . p. El aumento de curaciones ha permitido. Por la histología los tumores astrogliales son los más frecuentes (60% del total). Bouvet N et al. Navajas.Loeb DM. Rey A.5 3. Madrid: Ergon.UU. Mertens A.Meyer WH. 2005. 7: 35-41.Cruz-Martínez O. En: Cruz M. Puede producirse esterilidad por la quimioterapia (especialmente por los agentes alquilantes ciclofosfamida e ifosfamida) o la radioterapia.Punyko J. Nash R et al.7% en los últimos años y su morbilidad y mortalidad son altas aunque la supervivencia ha aumentado debido al avance en neurorradiología que facilita el diagnóstico precoz. Sin embargo. en forma de fibrosis.M. Lancet Oncol 2005. La incidencia anual es de alrededor de 30 casos por cada 1. persisten restos microscópicos o macroscópicos. Thornton K. Tratado de Oncología pediátrica.Martín I. Hing S. aproximadamente. Shokek O. Surg Clin N Am 2008. Antillón-Klussmann F. Molecular biology of rhabdomyosarcoma. La radioterapia debe realizarse con aparatos de alto voltaje. Madrid: Pearson-Prentice Hall.6 3. disminución del crecimiento de estructuras adyacentes. En: Sierrasesúmaga L. Sánchez de Toledo J. Radioterapia. ETIOLOGÍA En la mayoría de tumores cerebrales se desconoce la etiología aunque la investigación actual en biología molecular se centra en identificar las mutaciones genéticas y expresiones de marcadores implicados en su A. tras la cirugía.000 niños con un incremento del 1.11 Tumores cerebrales en el niño . . .1. En España la incidencia de tumores cerebrales infantiles se puede ver reflejada en la Figura 19. Rabdmiosarcoma y otros tumores mesenquimales malignos. En: Madero L. Gurney J et al. alteración de la dentición y déficit de GH en tumores de cabeza y cuello. que predominan en los menores de 3 años. la localización.Messahel B. Rabdomiosarcoma. 20 15 12. o con la qui- . Clinical features of molecular pathology of solid tumors in childhood. Spunt SL. La radioterapia puede causar efectos tardíos locales. Los pacientes con tumores vesicales pueden sufrir disfunción vesical y renal. 1606-8 (con más citas bibliográficas de años previos). Tratado de Pediatría. AJR 2005. La edad de mayor incidencia está entre los 5 y 10 años.11.McCarville MB. seguidos de los tumores embrionarios.Stevens M. 30: 269-80. Muñoz Villa A. J Clin Oncol 2005.2 5 3. sobre todo para los meduloblastomas y pinealomas. Representan. Treatment of non-metastatic rhabdomyosarcoma in childhood and adolescence: Third study of the International Society of Paediatric Oncology–SIOP Malignant Mesenchymal Tumor 89.1:1) respecto al femenino. PRONÓSTICO .Gallego S.Gallego S. Long-term Medical effects of childhood and adolescent rhabdomyosarcoma: a report from the childhood cancer survivor study. conduciendo hasta un síndrome de Fanconi. Madrid: Ergon. .9 30 25 Tasas x 106 Los tumores del SNC representan el 20% de los cánceres en la edad pediátrica y son la segunda neoplasia en frecuencia después de la leucemia aguda en el niño. sopesar el alto coste del éxito terapéutico. PET/CT in the Evaluation of Childhood Sarcoma. p. . Couselo 35 31. . J. Tumores SNC (RNTI-SEOP) 1990-2006. Cancer Treat Rev 2004. . Soft tissue sarcomas of childhood.Stevens MCG. Hematología y Oncología pediátricas. el 1% de las formas de cáncer en menores de 20 años.Seccion 19 19/11/10 1754 • 17:45 Página 1754 Oncología pediátrica y la resección quirúrgica o la radioterapia se deben realizar teniendo en cuenta la capacidad de la quimioterapia de reducir el volumen tumoral. 88: 615-27. Cáncer pediátrico: España 0-14 años. Rabdomiosarcoma. La complicación más grave del tratamiento es el desarrollo de una segunda neoplasia. 44: 643-53. Albert A. el tratamiento protocolizado en unidades de referencia y el cuidado multidisciplinar inicial y a largo plazo. 184: 1293-304. Pediatric soft tissue sarcomas. Pediatr Blood Cancer 2005.11. 6: 421-30. . mioterapia alquilante y las epipodofilotoxinas (leucemia mieloide secundaria). Rhabdomyosarcoma: present and future perspectives in diagnosis and treatment.4 Otros gliomas Otros Inespec 0 SNC Epend Astroc PNET Figura 19. Sánchez de Toledo J.000.1 10 7. los pacientes con RMS metastásico tienen un pronóstico muy desfavorable con una supervivencia a los 5 años no superior al 20-25%. Aristu J.Sánchez de Toledo J. Se recomienda radioterapia para todos los pacientes en los que la cirugía radical no sea posible y para aquellos pacientes en los que. 571. 2006. La adriamicina tiene un riesgo de miocardiopatía que es dosis-dependiente y puede aparecer años después de finalizado el tratamiento. 23: 2618-28. 19. con un ligero predominio del sexo masculino (1. paradójicamente. . La ifosfamida puede provocar tubulopatía proximal. 6: 77-84. gracias a la inclusión de la mayoría de los pacientes en ensayos clínicos de los grupos cooperativos y se sitúa globalmente en 60-70% de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del diagnóstico.1 2. Christie R. cataratas. debe ser conformada y las dosis y campos son decididos en función de la edad. ependimoma. En los gliomas malignos se observa disregulación de las vías de señalización TP53/MDM2/P14 y CD4. ya que la situación de un determinado tipo de tumor cerebral tiene un papel importante en el pronóstico. Los tumores neurales se definen más por su localización que por su histología. el pineoblastoma en la glándula pineal.8). La distribución cuantitativa según el tipo histológico difiere en el niño respecto al adulto. cada uno de los cuales puede sufrir transformación neoplásica. ocasiona la aparición de sarcomas. tumores de plexos coroideos y tumores de células germinales por siembra celular en LCR. la coexistencia de varias estirpes celulares dentro de un mismo tumor y las distintas características evolutivas tumorales dependiendo de la edad y la localización. las células del epéndimo predominan en fosa posterior.3 Meduloblastoma Síndrome de Turcot APC. La exposición a radiaciones ionizantes intraútero o después del nacimiento. Los astrocitomas son un grupo heterogéneo de tumores que derivan de los astrocitos. PNET y tumores de plexos coroideos). protoplásmico. gemistocítico. por definición. el 50% de los pediátricos en mayores de un año son infratentoriales. El 90% de los tumores de SNC aparecen en alguno de estos tres tipos celulares: astrocitomas a partir de astrocitos. 3p22. grado III y grado IV (Cuadro 19.1). El síndrome de Li-Fraumeni se debe a una mutación en el gen supresor tumoral p53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17. La clasificación del año 2007 de la OMS para tumores del SNC mantiene el sistema de grados (OMS) para las neoplasias en general: grado I. grado II. se localiza en fosa posterior.1-q14.3 se expone la clasificación según localización. pineoblastoma. Con el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y de genética molecular se comprobó que PNET no es un grupo homogéneo. Existen síndromes hereditarios asociados a tumores del SNC como la neurofibromatosis. PNET de SNC a partir de neuronas. los tumores de plexos coroideos predominantemente en los ventrículos laterales.11. CLASIFICACIÓN Está en debate permanente por la heterogeneidad celular. pineoblastoma y PNET). Los astrocitos se encuentran en todo el cerebro y médula espinal. 7p22 Meduloblastoma.1. leucemia o carcinoma adrenocortical en distintos miembros de una misma familia. El meduloblastoma tiene anomalías cromosómicas en los cromosomas 6p y 17 (pérdida de cromosoma 17p o isocromosoma (17q).2 Neuroma del acústico. capacidad infiltrativa y evidencia histológica de malignidad. los oligodendrocitos en la unión de la sustancia blanca y sustancia gris.2). 19. enfermedad de Lhermitte-Duclos PTEN 10q23. los tumores de células de Schwann. meduloblastoma. origen celular y grado de anaplasia.31 Gangliocitoma desmoplásico de cerebelo Síndrome carcinoide nevoide de células basales PTCH 9q22. frecuentes en el adulto. el meduloblastoma. neuronas y células de plexos coroideos.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1755 Tumores cerebrales en el niño 1755 Cuadro 19. basados en el origen celular del tumor. tumores cerebrales. el astrocitoma pilocítico. La neoplasia del astrocito bipolar produce un tumor típico. células del epéndimo y oligodendrocitos). meduloblastoma Síndrome de von Hippel-Lindau VHL 3p25.2 Gliomas. el síndrome de Li-Fraumeni y otros. o siembra de células a través del SNC. y la radioterapia craneal para el tratamiento de la leucemia del SNC predisponen al desarrollo de tumores cerebrales. MLH1. Los astrocitomas de grados I y II se consideran como gliomas de bajo grado y los III y IV.3. Este sistema fue adoptado por Kernohan que propone que ciertos tumores.3 Meduloblastoma desarrollo. Según la localización los gliomas se agrupan en supratentoriales. en niños hay una proporción más alta de gliomas mixtos. En el adulto la mayoría de los tumores primarios de SNC son glioblastomas (astrocitomas fibrilares de alto grado).11. anaplasia. médula espinal Retinoblastoma trilateral RB 13q14.2 Pineoblastoma Tumor teratoide rabdoide atípico SNF5/INI 22 Tumor teratoide rabdoide atípico Síndrome de Gorlin PTC 9q23. Muchas clasificaciones actuales tienen en cuenta los trabajos de Cushing y Bailey de hace casi 100 años. Los grados I y II con bajo potencial proliferativo y los grados III y IV con mitosis. muchos son muy indiferenciados y difíciles de catalogar histológicamente. tipo histológico y frecuencia. glioma espinal Esclerosis tuberosa (complejo) TSC1 TSC2 9q34 16p13. tumores gliales de bajo grado de varios tipos. son la base actual de las clasificaciones de tumores de SNC en niños y adultos. y carcinoma de plexos coroideos a partir de células de plexos coriodieos.1 Astrocitoma. El 10% restante aparece en células que tienen origen extracraneal pero que migran al SNC durante la embriogénesis: las células germinales (que dan lugar a germinomas y tumores germinales no germinatosos) y células epiteliales de la bolsa de Ratke que dan lugar a los craneofaringiomas. que son raras en PNET y las alteraciones . Los factores genéticos se indentifican en menos del 10% de los enfermos (Cuadro 19. especialmente los de origen glial. oligodendrogliomas de oligodendrocitos. Mientras que en el adulto la mayoría se originan en los hemisferios cerebrales. Estos dos criterios. Los gliomas pediátricos pueden ser subclasificados por su localización. meningioma. de alto grado. Los cinco tipos celulares primarios del cerebro no están distribuidos uniformemente en el SNC. la pineal o ambas y los craneofaringiomas en la región supraselar. En el cerebro hay varios tipos de astrocitos (fibrilar. Los tumores gliales y el craneofaringioma tienden a crecer por extensión directa. bipolar). Síndromes asociados a tumores del SNC Síndrome Gen implicado Localización cromosómica Tipo de tumor de SNC Neurofibromatosis tipo 1 NF1 17q11. En el lactante predominan los supratentoriales (gliomas de bajo grado. los de células germinales en la región supraselar. ependimomas de células del epéndimo. schwannoma periférico. Los tumores cerebrales tienden a extenderse de dos formas: invasión directa a regiones adyacentes con expansión local del tumor primario. En el SNC hay tres elementos celulares predominantes: células de la glía (astrocitos. pueden ser clasificados además por el grado de anaplasia. tronco. dando lugar a enfermedad multifocal. el PNET de SNC en cualquier sitio del cerebro o de la médula espinal. los de pituitaria y las metástasis de tumores extracerebrales. El término de tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) se utilizó para referirse a todos los tumores de células pequeñas y redondas del SNC (véase cap. PSM2 5q21. en las zonas filogenéticamente más antiguas (periventriculares y cerebelo). gliomas de nervio óptico.3 Astrocitoma subependimario de células gigantes Síndrome Li-Fraumeni P53 17p13. neurofibroma. y tumores embrionarios. ependimoma.11. En el Cuadro 19.26 Hemangioblastoma de cerebelo. astrocitoma Síndrome de Cowden.11. En el niño la localización preferente es la línea media y. los neurales (meduloblastoma. mientras que. meningioma Neurofibromatosis tipo 2 NF2 22q12. y se separó del meduloblastoma. Los meningiomas. de tronco cerebral y gliomas de cerebelo. son raros en el niño. 19. con diferenciación mesenquimal. anaplásico.9) son más raras o no se ven en el meduloblastoma. Los síntomas son debidos al compromiso directo. papilar • Tumor de células granulares • Oncocitoma de células fusiformes de la adenohipófisis • Pituicitoma I I I I Tumores de células germinales • Germinoma • Carcinoma embrionario • Tumor de seno endodérmico • Coriocarcinoma • Teratoma: maduro. II. Distribución de los tumores cerebrales en el niño según histología. perineuroma maligno • Tumor maligno de vainas de nervios periféricos (MPNST): epitelioide. tumor teratoide rabdoide atípico.2. ganglioneuroblastoma de SNC. . inmaduro y con transformación maligna • Tumor de células germinales mixto III III III III 0. con nodularidad extensa. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La sintomatología de los tumores cerebrales depende más de la localización y de la edad del paciente que de la naturaleza histológica. la falta de progreso pondoestatural y la macrocefalia progresiva. la fatiga. los cambios de personalidad y los dolores inespecíficos. Los síntomas y signos clínicos se pueden agrupar en: inespecíficos y específicos. y en niños mayores. meduloepitelioma. provocando hipertensión intracraneal (HE). papilar. vómitos. compresión de estructuras normales de SNC o a obstrucción a la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR). con diferenciación glandular II I Tumores neuronales y mixtos neurogliales • Gangliocitoma displásico de cerebelo (Lhermitte-Duclos) • Astrocitoma/ganglioglioma desmoplásico infantil • Tumor disembrioplásico neuroepitelial • Gangliocitoma • Ganglioglioma • Ganglioglioma anaplásico • Neurocitoma central • Neurocitoma extraventricular • Liponeurocitoma cerebelar • Tumor glioneuronal papilar • Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrículo • Paraganglioma Tipo de tumor IV IV IV I I I.11. 2007) Tipo de tumor Grado Tumores astrocíticos • Astrocitoma pilocítico • Astrocitoma pilomixoide • Astrocitoma subependimario de células gigantes • Xantoastrocitoma pleomórfico • Astrocitoma difuso: fibrilar. Dentro de los inespecíficos están los debidos a HE: cefalea. III. localización y frecuencia Localización Tipo histológico % Embrionarios Astrocitoma de cerebelo Tumor de tronco cerebral Ependimoma Otros 45-60 20-25 12-18 10-20 4-8 5 Glioma de bajo grado Glioma de alto grado Ependimoma Otros 25-40 8-20 6-12 1-2 10-16 Craneofaringioma Gliomas de quiasma-hipotálamo Tumor de células germinales Tumor de pineal Otros 15-20 6-9 4-8 1-2 3-8 0. IV Tumores meníngeos • Meningioma • Meningioma atípico • Meningioma maligno/anaplásico • Hemangiopericitoma • Hemangiopericitoma anaplásico • Hemangioblastoma I II III II III I Tumores de la región sellar • Craneofaringioma: ademantinoso. El tumor teratoide rabdoide presenta monosomía en cromosoma 22 y mutaciones en el gen hSNF5/INI1. III III encontradas en PNET (véase cap. ependimoblastoma • Tumor teratoide/rabdoide atípico Tumores de nervios craneales y de nervios paraespinales • Schwannoma: celular. en lactantes la somnolencia. tanicítico • Ependimoma anaplásico I I II III Tumores de plexos coroideos • Papiloma de plexos coroideos • Papiloma atípico de plexos coroideos • Carcinoma de plexos coroideos I II III Otros tumores neuroepiteliales • Astroblastoma • Glioma cordoide del tercer ventrículo • Glioma angiocéntrico I I I I III II II II I I I Cuadro 19. protoplásmico • Astrocitoma anaplásico • Glioblastoma • Glioblastoma de células gigantes • Gliosarcoma • Gliomatosis cerebri I II I II II III IV IV IV III-IV Tumores de oligodendrogliales • Oligodendroglioma • Oligodendroglioma anaplásico II III Tumores oligoastrocíticos • Oligoastrocitoma • Oligoastrocitoma anapláscio II III Tumores ependimarios • Subependimoma • Ependimoma mixopapilar • Ependimoma: celular. el menor rendimiento escolar. melanocítico • Neurofibroma plexiforme • Perineuroma: perineuroma.3.Seccion 19 1756 19/11/10 17:45 Página 1756 Oncología pediátrica Cuadro 19. NOS. infiltración. de células grandes • Tumor neuroectodérmcio primitivo de SNC: neuroblastoma de SNC. meduloepitelioma y ependimoblastoma.5-2 Infratentorial Supratentoriales hemisféricos Supratentoriales de línea media Grado Tumores de la región pineal • Pineocitoma • Tumor pineal parenquimal de diferenciación intermedia • Pineoblastoma • Tumor papilar de región pineal I II-III IV II-III Tumores embrionarios • Meduloblastoma:desmoplásico/nodular. gemistocítico. La clasificación de la OMS diferencia dentro de los tumores embrionarios: meduloblastoma. PNET de SNC. plexiforme. melanocítico. III II. Clasificación histológica de los tumores del sistema nervioso (OMS. Los específicos varían según la localización del tumor. I.11. letargia y edema de papila. de células claras. voz escandida. La compresión del cerebro medio por tumores de la pineal o por dilatación del III ventrículo produce el síndrome de Parinaud: incapacidad para la desviación voluntaria de la mirada hacia arriba (Cuadro 19. parálisis postictal prolongada. produciendo incapacidad para la abducción del ojo. pérdida auditiva y signos cerebelosos • Cerebelo: lateralidad. siendo las cefaleas y las convulsiones los síntomas más frecuentes.11. La incapacidad para la abducción de uno o ambos ojos por parálisis del VI par puede deberse a la HE. semejante a espasmo nutans. pineoblastoma. Ambos fenómenos interfieren en la formación reticular. En casos extremos de HE se produce el síndrome de herniación que. Los síntomas de afectación de la médula espinal o de cauda equina dolor de espalda o radicular. aumento del apetito. mesencéfalo o médula. VII y IX. como cefalea localizada. y aumenta con la tos o las maniobras de Valsalva. diferencia necrosis por radiación de infiltración tumoral y valora la respuesta del tumor al tratamiento. Las lesiones de fosa posterior pueden causar coma por desplazamiento de estructuras. parálisis de pares craneales V. solos o combinados con parálisis de nervios craneales V. En el lactante. Después aparecen respuestas oculomotoras. disartria • Ángulo pontocerebeloso: parálisis facial. obnubilación y coma. y cambios de conducta. Los primeros signos de herniación tonsilar son la inclinación de la cabeza y la rigidez de nuca. Los signos y síntomas focales. La parálisis facial periférica sugiere tumor de tronco cerebral o de fosa posterior. la evaluación del resto tumoral después de resecciones incompletas. gliomas de alto grado. mientras que la parálisis central del VII se debe a lesión de la protuberancia o superior. DIAGNÓSTICO El estudio neurorradiológico por RM con y sin gadolinio en los tumores cerebrales es necesario para: el diagnóstico inicial. como el córtex frontal. será uncal. El desplazamiento hacia abajo produce compresión de la médula. matutina. Las alteraciones visuales. dependiendo del compartimento afectado. pupila de Argyll-Robertson deberse al esfuerzo.4. vómitos. son manifestaciones de tumores de quiasma en lactantes. reflejos osteotendinosos pendulares y ataxia. la hipertensión produce macrocefalia y separación de las suturas antes de provocar edema de papila y otros síntomas. en la frecuencia y tipo de convulsiones y las anomalías en el examen neurológico o los cambios en el patrón del trazado EEG. se presentan cuando hay invasión de tronco cerebral. La cefalea es. La presencia de nistagmo indica afectación vestibular y de tronco cerebral. Las convulsiones focales rara vez son un signo precoz de tumor intracraneal. dismetría. El síndrome central es de presentación más insidiosa y se ve en pacientes con afectación progresiva de ambos hemisferios o diencéfalo. La existencia de signos de neurona motora superior como: hemiparesia. como los vómitos. Los gliomas de nervio óptico o quiasma ocasionan síntomas visuales: hemianopsia. clonus. indican tumor infratentorial. oculocefálicas. el escotoma central (mancha ciega) y la pérdida de visión para los colores (discromatopsia). La voz hipernasal. Signos específicos. La inclinación de la cabeza hacia un lado puede 1757 Cuadro 19. anorexia. como la paresia del nervio abducens por la compresión del VI par craneal por la estructura ósea. generalmente. Si el pedúnculo contralateral queda atrapado frente al borde libre contralateral del tentorio aparece parálisis ipsilateral. pupila de Marcus Gunn (ausencia o lentitud en el reflejo pupilar directo en el ojo explorado y ausencia del consensual en el contralateral). oculovestibulares y respiratorias. estatus epiléptico. la ataxia o la diplopía a veces no son debidos a la lesión focal por la neoplasia sino a la HE. Estos signos. El edema de papila en el examen del fondo de ojo es indicativo de HE. Las alteraciones de conducta suelen ser la única manifestación de los tumores de lóbulo frontal. ependimoma. El patrón de respuestas depende de si hay compromiso del diencéfalo. Es debida al crecimiento del tumor dentro de un compartimento fijo o a la obstrucción de la circulación del LCR. o a irritación de raíces cervicales por herniación incipiente del cerebelo. hiperreflexia. pubertad precoz • Pineal: síndrome de Parinaud. alteraciones en campo visual. Para valorar el grado de extensión en todos los tumores con riesgo de diseminación al neuroeje (meduloblastoma. El craneofaringioma produce defectos en el campo visual. se deben a lesión bulbar o pseudobulbar. transtentorial o falcial. tumores germinales y tumores de plexos coroideos) debe realizarse RM espinal con gadolinio y citología de LCR. para compensar la diplopía. Las neoplasias situadas en localizaciones silentes. desnutrición. dismetría. provocando alteración del nivel de conciencia. disartria. ataxia • Nervio y quiasma óptico: hemianopsia. pérdidas sensoriales • Hipotálamo: fallo de crecimiento. Las alteraciones en la estabilidad del tronco. la regurgitación nasofaríngea y la disartria. parálisis de pares craneales • Tronco cerebral: incapacidad de desviación conjugada de la mirada. El nistagmo unilateral o bilateral y el temblor de cabeza.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1757 Tumores cerebrales en el niño Hipertensión intracraneal. Son signos precoces de papiledema. voz escandida. Los tumores de cerebelo producen signos de lateralidad. La herniación cingulada sucede cuando un hemisferio se desliza en el gyrus cingulado por debajo de la falx cerebri. . PNET. La PET y la tomografía simple con emisión de fotones (SPECT) y la RM espectroscópica son técnicas útiles para el estudio de los tumores de SNC. resistencia al control médico y presencia de síntomas focales asociados.11. hiperreflexia y clonus asociada a pérdidas sensoriales indican tumor supratentorial. El mayor peligro es el compromiso vascular de la arteria cerebral anterior. Las neoplasias localizadas en el ángulo pontocerebeloso causan parálisis facial y pérdida auditiva. Manifestaciones clínicas de los tumores intracraneales según la localización • Infratentoriales: ataxia. Los tumores hipotalámicos pueden manifestarse como fallo del crecimiento. seguidos de sopor. La dificultad para caminar o gatear con escasa limitación de la coordinación cuando el enfermo permanece acostado y el nistagmo leve o ausente son característicos del tumor de vermis cerebeloso. asociadas a signos de daño cerebeloso unilateral. cefalea. pupila de Marcus-Gunn • Supratentorial hemisféricos: hemiparesia. y la ataxia son más tardíos. Los síntomas (véase cap. hipotonía. La herniación de las amígdalas cerebelosas a través del foramen magno produce inclinación de la cabeza y rigidez de nuca por compromiso medular con colapso circulatorio y respiratorio. hipotonía. como resultado aparece miosis seguida de dilatación de la pupila secundaria al compromiso del III par englobado con el uncus herniado en el borde libre del tentorio. disfunción vesical o intestinal y parálisis de la neurona motora inferior se asocian a la diseminación metástasica del tumor. Los vómitos suelen ser matutinos y pueden ser debidos a la HE o a la irritación directa del centro del vómito o del núcleo vagal. La herniación del vermis superior del cerebelo hacia arriba a través del tentorio compromete estructuras diencefálicas del cerebro medio. regurgitación nasofaríngea. el lóbulo parietooccipital y el III ventrículo. por la falta de fusión de las suturas craneales. 23. sugieren su presencia. ansiedad. pero los cambios en el rendimiento escolar. El signo de los “ojos en sol poniente” (incapacidad para dirigir la mirada hacia arriba y aparente desviación forzada de los ojos hacia abajo) se debe a la HE por obstrucción a la circulación de LCR. Los primeros signos pueden ser agitación. la respuesta a las diferentes fases del tratamiento y el posterior seguimiento. provocan HE y síntomas focales. La herniación uncal se produce cuando una tumoración situada en el lóbulo frontal o temporal causa desplazamiento de la estructuras a través del tentorio en el cerebro medio. dilatación del III ventrículo o compresión de la región tectal del cerebro medio. aumento del apetito y euforia (síndrome diencefálico) o pubertad precoz. El compromiso de la circulación posterior puede producir síntomas visuales y la compresión del pedúnculo cerebral por la masa herniada da lugar a hemiparesia contralateral. delirium. La RM de perfusión identifica las áreas del tumor. VII y IX • Bulbo: voz hipernasal. La sintomatología de los tumores supratentoriales es inespecífica y depende de su tamaño y localización. diplopia y afectación del VI par craneal. desnutrición. Las características de las convulsiones que sugieren tumor supratentorial son: cambio del tipo de crisis.4). dismetría. en la coordinación y la parálisis de pares craneales. alteraciones del campo visual.16) producidos por la instauración lenta de la HE son: irritabilidad. pero la incapacidad para la desviación conjugada de la mirada o para aducir un ojo adecuadamente intentando lateralizar la mirada indican lesión de tronco cerebral. Se consideran también en este grupo los tumores de tronco cerebral. y parálisis de pares craneales. Los tipos histológicos más habituales son el meduloblastoma. 4 veces al día). El tumor se disemina a través del LCR en los espacios subaracnoideos medulares y a lo largo del neuroeje. alteraciones de la marcha con ampliación de la base de sustentación. La hidrocefalia obstructiva exige la colocación de un drenaje ventricular externo antes de realizar la resección del tumor. la braquiterapia y la protonterapia. permite establecer el diagnóstico histológico y reducir o extirpar totalmente el tumor. En algunos tumores de abordaje difícil (tumores de vías ópticas. de tronco cerebral o de núcleos grises de la base) tiene carácter paliativo y muchas veces se reduce a la colocación de válvulas de derivación para tratar la HE. de localización preferente en el vermis cerebeloso. CLÍNICA Y TRATAMIENTO SEGÚN LOCALIZACIÓN Y TIPO TUMORES INFRATENTORIALES Son los tumores intracraneales más frecuentes en la edad pediátrica. en los cuales el riesgo quirúrgico es alto. que se suprimirán unos días después. En los protocolos actuales se tiende a reducir las dosis tradicionales de 45 a 55 Gys sobre el tumor y 36 Gys en médula espinal en fracciones de 1. La mayoría aparece antes de los 10 años. aunque detecta la mayoría de tumores. permiten aumentar la dosis aplicada al tumor. en fosa craneal posterior y en los hemisferios cerebrales. la radioterapia acelerada. más graves en este grupo. Meduloblastoma Es el tumor cerebral maligno más frecuente en los niños. Medidas especiales. en gliomas de alto grado. Se debe estudiar la función endocrina si el niño está estable clínicamente y administrar dosis de estrés (varias veces la dosis de mantenimiento) de corticoides antes y durante la intervención. la radioterapia conformada. M2 . es más sensible y define y delimita más nítidamente y de forma más precisa las lesiones infiltrantes de bajo grado. En situación de recaída o progresión tumoral tras el tratamiento de rescate se utiliza la terapia metronómica que combina sustancias antiangiogénicas y agentes quimioterápicos preferentemente por vía oral. Para determinar las necesidades de tratamiento hormonal sustitutivo se estudiarán los pacientes endocrinológicamente de forma periódica. Los enfermos que desarrollan ventriculomegalia progresiva o que tienen un pseudomeningocele necesitan derivación definitiva de LCR y colocación de válvulas de derivación. las técnicas de hiperfraccionamiento de dosis. Es de crecimiento rápido que origina manifestaciones clínicas debidas a la hidrocefalia obstructiva (cefalea. en menores de 8 años con gliomas de bajo grado que progresan después de la cirugía o no se puede realizar ésta o presentan disfunción neurológica y en menores de tres años con tumores malignos de cerebro para diferir o evitar la radioterapia. suele invadir localmente el hemisferio cerebeloso adyacente. náuseas y vómitos y alteraciones visuales en el niño mayor y macrocefalia. con y sin contraste. La infiltración de la médula cervical provoca hiporreflexia o hiperreflexia e hipotonía. Es la primera opción en el tratamiento de los tumores cerebrales. Tanto la TC como la RM se utilizan para realizar biopsias dirigidas por estereotaxia. En las neoplasias de la región hipotalámica es frecuente la insuficiencia hormonal hipotálamo-hipofisaria. Se administra en PNET y tumores embrionarios y germinales después de la cirugía y antes o después de la radioterapia. debido a los efectos endocrinos y neurocognitivos a largo plazo de la radioterapia. El EEG puede ser normal o presentar alteraciones inespecíficas o focales por sufrimiento neuronal en las lesiones que asientan en la línea media. el IV ventrículo y el tronco cerebral y casi siempre produce hidrocefalia obstructiva. puede dar falsos negativos.05 a 0. Los más frecuentes son: edema peritumoral. el astrocitoma y el ependimoma. es imprescindible para demostrar la presencia de células o marcadores tumorales. Es un tumor agresivo. La ecografía transfontanelar informa sobre el tamaño de los ventrículos. que logra cierto grado de control tumoral. M1 células malignas en el LCR. El examen del LCR (no debe realizarse la punción lumbar sin control previo de la HE). está determinada por la edad del niño y del volumen a radiar. Radioterapia. En los situados profundamente. estos enfermos pueden presentar problemas que necesitan identificación y terapia específica. Las convulsiones se tratan con los anticonvulsivantes más idóneos según el tipo de crisis. sobre el tumor y los márgenes tumorales (unos 2 ó 3 cm por fuera del área de edema en RM). el drenaje por ventriculostomía puede retirarse unos días después. irritabilidad y letargia en el niño pequeño).Seccion 19 1758 30/11/10 11:30 Página 1758 Oncología pediátrica La TC. edad y disfunción neurológica del niño en algunos tumores localizados no tributarios de cirugía o resecados parcialmente. La radioterapia local. A medida que progresa. La radioterapia craneoespinal con una dosis adicional de sobreim- presión en tumor y metástasis está indicada en los tumores con riesgo de diseminación al neuroeje y en los tumores con metástasis al diagnóstico.8 a 2 Gys por medio de campos múltiples y se prefiere usar tratamientos combinados con quimioterapia concomitante o adyuvante y dosis de 24 ó 30 Gys sobre cerebro y médula. que depende del tipo de tumor y de la tolerancia del SNC. tumores de células germinales y tumores malignos de SNC en niños menores de 3 años y puede beneficiar a enfermos con gliomas malignos de alto grado y tumor teratoide rabdoide. La RM tiene la siguientes ventajas sobre la TC: permite obtener imágenes en múltiples planos. que pueden ser detectados en sangre y LCR y cuya determinación es importante para establecer el diagnóstico. TRATAMIENTO Cirugía. para valorar la respuesta al tratamiento y descubrir la recaídas en la evolución posterior. La dosis total. Los nuevos avances en este campo como la radioterapia de intensidad modulada. reduciendo la toxicidad en los tejidos normales. Los tumores de células germinales producen alfafetoproteína (AFP) y betagonadotrofina coriónica humana (BHGC). Marcadores tumorales. permite descartar malformaciones vasculares o delimitar el tumor y su irrigación. Quimioterapia. la biopsia estereotáxica guiada por TC o RM hace posible el diagnóstico histológico. convulsiones e insuficiencia hormonal hipotálamo-hipofisaria. Se han utilizado altas dosis de quimioterapia seguidas de rescate con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos. en el momento del diagnóstico. con un pico de mayor incidencia a los 5 años. La vigilancia y control del aporte y pérdidas de líquidos pueden descubrir y corregir las alteraciones hidroelectrolíticas que aparecen a veces después de la cirugía (diabetes insípida o pérdida renal de sodio). para evaluar la respuesta al tratamiento en tumores diseminados y durante el seguimiento ante la sospecha de recaída tumoral. Para valorar el grado de extensión se utiliza la clasificación de Chang considerando el tamaño tumoral (T) y las metástasis M: M0 tumor localizado sin metástasis. La arteriografía cerebral.1 mg/kg. la presencia de hidrocefalia e incluso identifica zonas hiperecogénicas de tumores supratentoriales y ha suplantado a la radiografía de cráneo en los lactantes. En pacientes menores de 3 años de edad se recomienda usar sólo la radioterapia conformada local sobre tumor en tumores localizados. Durante el periodo pre y perioperatorio. produce ataxia. Es el tratamiento de elección después de la cirugía para el grupo de edad menor de tres años con tumores cerebrales y para los pacientes con neurofibromatosis tipo 1. cada vez menos usada. Esta terapia es una buena indicación para meduloblastoma y PNET en recidiva. rara vez en la convexidad cerebral y son excepcionales las metástasis extracraneales (sobre todo óseas). El edema peritumoral debe ser tratado preoperatoriamente y durante la intervención con corticoides (dexametasona a dosis de 0. Los tratamientos mieloablativos más usados son las combinaciones de thiotepa asociado a melfalán o busulfán y carboplatino con etopósido. que pueden pasar desapercibidas en el estudio con TC. lateralización y Romberg positivo. hidrocefalia obstructiva. La aplicación intratecal o intraventricular tiene efecto beneficioso para tratar las metástasis en leptomeninges. si la intervención normaliza la circulación de LCR. está indicada según la histología. los que amplifican CMYC y NMYC. 19. En la RM aparecen como zonas hipointensas en T1 e hiperintensas en T2. En la TC se observa un tumor de fosa posterior. cisplatino y nitrosureas cada seis semanas (8 ciclos). isodenso o hiperdenso con respecto al parénquima cerebral. En el caso de tumores con factores de mal pronóstico las dosis utilizadas de RT son superiores: 35-40 Gy cranioespinal y en las metástasis y 60 Gy a la fosa posterior. por lo que a veces tarda meses en causar síntomas. son opciones con escasa tasa de remisiones pero que ayudan a estabilizar la enfermedad. Las secuelas agudas de la cirugía son la lesión de nervios craneales. tiene crecimiento más lento que el meduloblastoma. el tipo desmoplásico y el tipo anaplásico de célula grande. extendiéndose al IV ventrículo con señal baja o intermedia en T1. localizado en la línea media.11. desmoplásico o clásico. siendo la fosa craneal posterior la localización preferente. Los síntomas más comunes son la ataxia truncal en astrocitomas localizados en línea media y dismetría en los situados lateralmente o los asociados HE por la hidrocefalia obstructiva. pudiendo evitar la radioterapia al neuroeje en 2/3 de los pacientes sin evidencia de metástasis macroscópicas al diagnóstico tratados con quimioterapia sistémica e intraventricular. Histológicamente.5 cm2 en RM. M3 metástasis medulares. según la clasificación WHO 2007 se distinguen: la variedad de nodularidad extensa que entraña buen pronóstico. Con la utilización de quimioterapia en otros casos se consigue retrasar la radioterapia o aplicar radioterapia conformada al tumor inicial con el objetivo de disminuir los efectos tardíos de la misma tanto endocrinológicos como neurocognitivos. incluso a 10 años. acompañada muchas veces de metástasis en leptomeninges o nódulos parenquimatosos. como las altas dosis de quimioterapia con rescate de trasplante de progenitores hematopoyéticos son el tratamiento de elección en los pacientes con meduloblastoma de alto riesgo que tenían tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años inferiores al 30% con protocolos anteriores y que en protocolos actuales que utilizan la RT hiperfraccionada y las altas dosis de quimioterapia y TPH se logran alcanzar supervivencias del 75%. El meduloblastoma es radiosensible y el tratamiento estándar para todos los pacientes (excepto niños menores de tres años de edad) es la irradiación craneoespinal. En ocasiones el quiste. Los tres pilares del tratamiento son la cirugía y combinación de radioterapia y quimioterapia dado que es sensible a ambas. la ausencia de amplificación de los genes CMYC y NMYC y la falta de mutaciones del gen P53. celecoxib. . la presencia de anaplasia en el examen histológico. que ocupa el IV ventrículo. Cirugía. La supervivencia puede llegar al 100% a los 5 años en los casos de nodularidad extensa con expresión de betacatenina y CMYC. Con este régimen se alcanzan supervivencias del 75% a 5 años. puede ser hiperintenso. RM SE T1. la extensión al troncoencéfalo. Clínica. tanto en las secuencias en T1 como en T2. M4 extracraneales. Se consideran factores de pronóstico favorable: la edad mayor de 3 años. la ausencia de enfermedad diseminada definida tanto por presencia de células tumorales en el LCR como por metástasis nodulares en parénquima cerebral o medular en la RM y los subtipos histológicos de nodularidad extensa. En TC son tumores quísticos con nódulo mural localizados en la línea media (el 80%) o en los hemisferios cerebelosos. fenofibrato. Son tumores de probada quimiosensibilidad. los tumores sólidos de los quísticos. Con contraste se produce tinción de los tumores sólidos y del nódulo mural de los quísticos. que capta contraste intensamente de forma homogénea. siendo difícil de diferenciar. etopósido alternando con ciclofosfamida.3). la positividad de la neurotrofina TrkC. sin contraste. Quimioterapia. En estos casos está indicada la cirugía. resecados totalmente. por su alto contenido en proteínas. irinotecan/bevacizumab y el tratamiento metronómico talidomida. Tratamiento. los tumores diseminados y los que tienen mutaciones del P53. En la RM se ve un tumor de vermis inferior. mejorando la calidad de vida del niño. El régimen más utilizado consiste en ciclos de vincristina.2). La mortalidad operatoria es casi nula y la morbilidad operatoria. con tasas de supervivencia del 100% a los 10 años y del 95% a los 25 años sin más tratamiento. de baja señal de intensidad. La RM con gadolinio identifica las metástasis leptomeníngeas del meduloblastoma. la resección quirúrgica completa o que el resto quirúrgico sea menor de 1. En ocasiones aparecen formaciones quísticas en el tumor que obligan a hacer el diagnóstico diferencial con astrocitomas o ependimomas. NMYC negativos y al 75% a los 5 años para el tipo desmoplásico y clásico con las dosis de radioterapia citadas anteriormente. pero en el 10-20% de los casos no se puede realizar extirpación completa comprobada por RM postoperatoria y se debe intentar la resección completa en una segunda intervención. Los astrocitomas pilocíticos de cerebelo. tanto de radioterapia craneoespinal. Son factores de mal pronóstico: la localización en línea media. sagital. Figura 19. Se asocia a tumores de menor riesgo y mejor pronóstico: la expresión de beta catenina determinada por inmunohistoquímica. Factores pronósticos. También la administración de las nuevas drogas antiangiogénicas e inhibidoras: irinotecan/temozolomida. si es posible para aliviar los síntomas debidos al tumor y reducir su tamaño y la radioterapia si no se alcanzó previamente una dosis/tejido limitante y quimioterapia a altas dosis con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos. Es importante la resección tumoral aun en los casos diseminados para confirmación histológica y molecular además de la descompresión del IV ventrículo para restablecer la circulación del LCR y reducción del tamaño del tumor. los tumores anaplásicos de células grandes.2. Meduloblastoma. Astrocitoma de cerebelo Es el segundo tumor más frecuente en la fosa posterior del niño. que a veces presentan calcificaciones. el tipo clásico. metástasis parenquimatosas supratentoriales.11. La tasa de supervivencia después de la resección parcial varía del 56 al 65% sin radioterapia y del 70 al 82% con radioterapia. 19. Las dosis altas. Las recaídas tumorales en el 70% de los casos ocurren en los 2 primeros años después del diagnóstico pero también más tarde.11. y la edad del paciente (peor en los de mayor edad). Son factores de mal pronóstico: la edad menor de 3 años. lo cual permite diferenciar ambos componentes (Fig. los síntomas pseudobulbares y el mutismo akinético. Tumor en vermis inferior. Las características inmunohistoquímicas y la biología molecular del tumor influyen en su conducta y definen factores de riesgo biológico utilizados en el diseño de protocolos de tratamiento. tienen un pronóstico excelente.Seccion 19 30/11/10 11:30 Página 1759 Tumores cerebrales en el niño 1759 Radioterapia. Tras la cirugía en el tratamiento del meduloblastoma en niños menores de tres años al diagnóstico. menor del 10%. generalmente alta señal en T2 y tinción homogénea intensa (Fig. mientras que los supratentoriales son casi siempre intraparenquimatosos adyacentes al sistema ventricular. Figura 19. de tinción no homogénea. Existen datos que ayudan a diferenciarlo de otros tumores de fosa posterior. síntoma patognomónico del tumor en esa localización. En los astrocitomas pilocíticos se han descrito algunas aberraciones citogenéticas frecuentes como ganancias de los cromosomas 5 y 7. alrededor de los nervios craneales y de los vasos. como es su localización intraventricular (Fig. carboplatino y etopósido. Ausencia de tinción del componente quístico. que recubren el sistema ventricular y el canal central de la médula espinal. más habitual en lactantes y con facilidad para producir metástasis en leptomeninges. La expresión genética específica del ependimoma se caracteriza por anomalías en vías de señalización de desarrollo y diferenciación de NOTCH y sonic hedgehog. la médula espinal alta hasta C3 o C4 o dos cuerpos vertebrales más abajo del límite inferior del tumor. hipertensión intracrenal y ataxia. junto con focos de baja señal debida a calcificaciones. La radioterapia conformada local es considerada el tratamiento estándar para todos los niños con ependimoma. Quimioterapia. como al canal espinal a través del agujero magno. Ependimoma. además. El ependimoblastoma es un tumor indiferenciado (no anaplásico) de origen neuroectodérmico. no homogéneas en T2. mientras que la porción que invade ganglios basales o tálamo impide la extirpación completa. IX y X) se debe a infiltración tumoral del tronco cerebral o al crecimiento del tumor en las cisternas basales. Dilatación del IV ventrículo con tumor en su interior. Los ependimomas de fosa posterior crecen predominantemente en el IV ventrículo. La dosis debe ser superior a 50-55 Gy. con intensa tinción del nódulo mural situado posteriormente. Ependimoma Procede de la capa de células ependimarias. vincristina y ciclofosfamida alternando con etopósido y cisplatino (baby brain). 19.11. En la TC se presenta como una tumoración de bordes bien deli- Cirugía. TC con contraste. la frecuencia de los supratentoriales aumenta con la edad. sobre todo en los infratentoriales. Astrocitoma de cerebelo. Sólo el escaso número que presenta diseminación leptomeníngea al diagnóstico debe recibir radiación craneoespinal. RM SE T1 axial con contraste. tanto al ángulo pontocerebeloso a través de los agujeros de Luschka. etopósido y ciclofosfamida (VEC) después de la cirugía y de la radioterapia. La anomalía citogenética más frecuente es la monosomía 22 o las translocaciones afectando al cromosoma 22. Dilatación de las astas temporales. pero más habitual en los tumores anaplásicos. MOPP. o antes de ésta. La extensión de la resección está condicionada por el grado de invasión del tronco cerebral y por la propensión de estos tumores a crecer a través de las cisternas de la base. Radioterapia postoperatoria. Los ependimoblastomas son tumores muy vascularizados y muy infiltrativos y rara vez son resecables en su totalidad. Se han encontrado altos niveles de expresión de receptores de factor de crecimiento epidérmico (ERBB2 y ERBB4) en más del 75% de las muestras de ependimomas pediátricos. Aunque es un tumor de localización preferente infratentorial.3. calcificaciones punteadas en su interior. VII. relacionado con la actividad de proliferación del tumor. con focos de alta densidad de señal correspondiente al componente quístico y necrótico. el campo incluirá. situación rara en los de bajo grado. Hay distintos tipos histológicos: subependimoma y ependimoma mixopapilar (tumores benignos. La relación del ependimoma con LCR favorece la diseminación leptomeníngea de células neoplásicas. Es la primera opción de tratamiento. que pertenece a la categoría de PNET. aparecen como lesiones hipointensas en T1. aplicada sobre la totalidad del tumor o lecho tumoral con un margen de 2 cm.Seccion 19 1760 19/11/10 17:45 Página 1760 Oncología pediátrica Figura 19. La ausencia de datos histológicos de malignidad no indica necesariamente buen pronóstico. La parálisis de pares craneales (VI. Las imágenes de la RM son inespecíficas. con pequeños quistes y.4) y su tendencia a extenderse. adecuado para la resección. pero ninguna . Las duplicaciones de 7q34 que se encuentran en más del 50% de los astrocitomas de bajo grado pediátricos producen un gen de fusión por la incorporación del dominio cinasa del oncogén BRAF a la parte 5’ del gen KIAA1549. En los tumores de fosa posterior. Representa el 10% de los tumores cerebrales pediátricos y es el 4º por orden de frecuencia en fosa posterior. mitados. que atraviesan el agujero magno.11. grado I). El grado de resección del tumor es el factor pronóstico de mayor impacto en la supervivencia. ependimoma (grado II) y ependimoma anaplásico (grado III). Los tumores infratentoriales crecen de forma exofítica dentro del IV ventrículo y producen síntomas inespecíficos por hidrocefalia obstructiva. aunque el ependimoma anaplásico tiene peor pronóstico. Clinica.11. “8 drogas en un día”. La extensión del ependimoma a través del agujero magno con extensión a la médula espinal produce dolor de nuca. en ocasiones. Los ependimomas supratentoriales pueden tener un componente intraventricular importante. isodenso o hiperdenso con respecto al parénquima cerebral. vincristina. situada dentro del IV ventrículo.4. Se han utilizado diferentes combinaciones de citostáticos: vincristina y lomustina. observación. bulbo y unión cervicomedular son. que son los más frecuentes en los niños. Los tumores malignos (difusos) tienen progresión rápida. que requiere tratamiento (ventriculostomía o derivación de LCR). RM SE T1 sagital. la radioterapia pues es la única arma terapéutica para los tumores difusos de tronco cerebral. estrabismo). Los tumores infiltrantes difusos producen manifestaciones clínicas rápidamente. los de hemisferios cerebrales. La mayoría son astrocitomas fibrilares malignos (de alto grado) excepto los que acompañan a la neurofibromatosis tipo 1. de predominio dorsal. Las lesiones focales generalmente son de bajo grado. que se realza con el contraste en la tercera parte de los casos (Fig. no es posible el tratamiento quirúrgico eficaz. amplificación de EGFR y pérdida de 10q menos frecuentemente que los glioblastomas. En los tectales (benignos de evolución lenta). la enfermedad metastásica. Las recaídas. con intenso edema peritumoral. en la línea media. Gliomas Los supratentoriales constituyen un tercio de los tumores cerebrales de los niños. El glioma de alto grado. La diseminación leptomeníngea concomitante es más común en el momento de la recidiva que al diagnóstico inicial. la ataxia o la hemiparesia. Supervivencia. en los cuales la mayor parte del tumor está dentro del IV ventrículo y produce síntomas tardíos por obstrucción de la circulación del LCR. mientras que los focales tienen historia clínica prolongada. el grupo más numeroso (60-80%). como tratamiento. desnutrición y alteraciones de conducta) y alteraciones endocrinológicas. La mayoría son astrocitomas. los tumores con baja expresión de p53 tienen mayor porcentaje de supervivencia a 5 años que los que tienen alta expresión (44% versus 17%). Clínica. ni incluso la biopsia. área del lenguaje. Además de la HE. La infiltración de la TUMORES SUPRATENTORIALES Son menos frecuentes en los niños que en los adultos. Los localizados en el lóbulo frontal producen déficit motor. Glioma póntico difuso. protuberancia. comportamiento clínico poco agresivo y apariencia histológica relativamente benigna. Tumores de tronco cerebral Constituyen del 10 al 20% de los tumores de SNC de los niños. Tratamiento. está justificado el uso de radioterapia local como complemento de la cirugía sub- . astrocitomas pilocíticos y gangliogliomas. por las manifestaciones clínicas. Los difusos. presentan síntomas focales por la localización anatómica y el tipo histológico. En los lactantes existen los PNET focales de protuberancia con diseminación leptomeníngea o gangliogliomas anaplásicos.6). Pueden ser sólidos o quísticos y siempre tienen bordes claros y bien definidos en RM. Clínica. Los tumores localizados en la unión cervicomedular causan dolor de nuca. apetito. ha demostrado efectos beneficiosos significativos en las tasas de supervivencia. los oligodendrogliomas y los gangliogliomas. ocurren con mayor frecuencia entre los 5 y 10 años de edad y son los terceros por orden de frecuencia en fosa posterior. y en los tegmentales. Debe ser considerada su utilización en niños menores de 3 ó 5 años para diferir la radioterapia. convulsiones en el 60%. siendo menos frecuentes los ependimomas. monoplejía o hemiplejía) en el 40%. Es frecuente la parálisis progresiva de pares craneales (facial. Los gliomas de alto grado ocurren con más frecuencia en ciertos síndromes genéticos: carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) y síndrome de LiFraumeni. déficit motor y manifestaciones piramidales (hipotonía. disfunción de pares craneales inferiores y cuadriparesia espástica. personalidad y coma.5. Los que penetran en el epéndimo del IV ventrículo pueden causar hidrocefalia obstructiva y vómitos debidos a la hipertensión intracraneal o por la infiltración de estructuras en el suelo del IV ventrículo. bulbo o unión bulbomedular. La quimioterapia no muestra beneficio. La neuroimagen por TC y RM permite clasificarlos en dos grandes grupos: difusos y focales. se caracterizan por crecimiento lento. 19.11. Los astrocitomas de bajo grado muestran defectos en la vía de señalización BRAF y ausencia de amplificación del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La mitad están situados en los hemisferios cerebrales y la otra mitad. Histológicamente casi siempre son benignos: astrocitomas grado I o II. Tratamiento. pronóstico y terapéutico. la presencia de tumor residual después de la cirugía.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1761 Tumores cerebrales en el niño 1761 sustancia reticular produce trastornos psicológicos que afectan al sueño. Los tumores de tronco tienen su origen en cerebro medio o mesencéfalo. A los 5 años para niños con ependimoma intracraneal varía del 40 al 60%. La radioterapia es la primera opción terapéutica en los tumores difusos y en los focales que progresan después de la cirugía. tienen su origen en la protuberancia y en RM aparecen con una imagen característica de engrosamiento o “hipertrofia” de la protuberancia. resección quirúrgica por craneotomía. Constituyen un grupo heterogéneo. Los focales son lesiones delimitadas en el tronco cerebral que pueden localizarse en cerebro medio. hipointensa o isointensa con bordes mal definidos e infiltración de estructuras adyacentes del tronco (Fig. la localización en fosa posterior (supratentorial mejor). los astrocitomas de grado III tienen mutacion de PTEN. Los tumores focales a veces tienen un componente exofítico. Los astrocitomas de alto grado tiene sobreexpresión o mutaciones en EGFR. Los astrocitomas de alto grado tienen apariencia menos homogénea por necrosis y hemorragia dentro del tumor. Neuroimagen. generalmente. los de diencéfalo el síndrome diencefálico (vómitos. en diencéfalo y ganglios de la base.11. protuberancia o bulbo. Si. trastornos de deglución. tálamo). representan el 25-40% de los casos. por la localización.5). Además de las diferencias histológicas entre gliomas de grado III y IV. En la RM son tumores de señal homogénea bien delimitada con escaso edema peritumoral. En el diagnóstico se debe excluir la presencia de neurofibromatosis para evitar. Figura 19. Los tumores focales de protuberancia. La cirugía como primera opción curativa en resecciones completas está condicionada por la localización anatómica y la morbilidad en determinadas áreas en las que sólo serán factibles resecciones parciales o biopsia (áreas motoras. por su localización. Los astrocitomas supratentoriales pilocíticos pueden ser sólidos o quísticos. hay diferencias genéticas. Son factores de mal pronóstico. Los tumores focales del cerebro medio (tectales y tegmentales) producen hidrocefalia. como en el cerebelo. alteraciones en la vía de señalización fosfatidil-inositol 3’cinasa (PIK3). 19. Ensanchamiento difuso del tronco por tumor isodenso en relación con el parénquima cerebral. No está indicada la cirugía radical. En cambio.11. suelen ser locales. tumores de bajo grado y en todos ellos debe intentarse craneotomía y resección quirúrgica. el grado histológico III y la edad menor de 3 años. las mutaciones de TP53 son más comunes en los astrocitomas anaplásicos. mutaciones en el gen supresor tumoral PTEN y alteraciones en enzimas de reparación de ADN. por la histología y por el comportamiento biológico. Se observan ganancias de 9q y 1q asociadas a tumores en progresión y en recidivas de ependimomas. Los gliomas de bajo grado. total o como alternativa después de la biopsia. En progresiones tumorales y en recaídas. La supervivencia a largo plazo varía del 57 al 90%. Los gliomas de nervio óptico producen proptosis progresiva y pérdida de visión del ojo afecto. Glioma de quiasma-hipotálamo. En la RM los astrocitomas de quiasma y región hipotalámica son hipointensos en comparación con el tejido normal en secuencias T1 y se tiñen al inyectar gadolinio (Fig. QUIASMA ÓPTICO E HIPOTÁLAMO Representan el 3% de los tumores intracraneales pediátricos. desplazando el tronco cerebral. Diferentes combinaciones de quimioterapia. sobre todo cuando hay disfunción progresiva del paciente. estabilizando la lesión en el 48-77% de los casos y empeorándola en el 14%. que ocupa la región supraselar. Neuroimagen. Clínica. El campo de radioterapia incluirá el tumor primario y un margen de 2-3 cm. engrosamiento del nervio óptico. la RM es superior a la TC para determinar. En niños menores de 6-8 años. TUMORES DE VÍAS ÓPTICAS.11. Está indicada para los casos en que. ciclofosfamida y etopósido. metotrexato. El uso de radioterapia concomitante con temozolomida a 75 mg/m2/día y ciclos de mantenimiento logra prolongar la supervivencia con mejores resultados en los pacientes que presentan metilación del promotor del gen MGMT. etopósido. En el fondo de ojo se observa edema de papila por obstrucción venosa y en RM.7. tienen progresión tumoral. La radioterapia estereotáxica o radiocirugía es otra alternativa en tumores que progresan.6. RM SE T1 sagital. carboplatino. En pacientes con NF deben evitarse los agentes alquilantes por el riesgo de tumores secundarios y utilizar carboplatino y vincristina ó actinomicina D y vincristina. ifosfamida. Tumores de la pineal y tumores germinales de SNC Comprenden el 3-8% de los tumores cerebrales del niño y pertenecen a uno de los tres tipos histológicos siguientes: de células germinales. Tratamiento. a pesar de extirpación extensa. Los tumores de quiasma y región hipotalámica producen movimientos oculares anormales y retraso del crecimiento en niños menores de dos años o pérdida progresiva de la visión. El 15% de los enfermos con neurofibromatosis tipo 1 padecen glioma de vía óptica. lesiones asintomáticas. si son mayores de 8 años deben recibir radioterapia y los menores de esa edad. pocas veces es posible la extirpación quirúrgica completa por las características infiltrativas del tumor. carboplatino. cisplatino y citarabina seguida de radioterapia y lomustina. Debido a los riesgos de la radioterapia sobre el desarrollo del SNC y los dudosos beneficios en los gliomas de bajo grado. Los niños que. como la extensión del tumor. por su estado en el momento del diagnóstico.7). Histológicamente son astrocitomas pilocíticos o fibrilares de bajo grado. Cuando obstruyen el III ventrículo provocan hidrocefalia e hipertensión intracraneal. con herniación hacia la cisterna prepontina. vincristina y procarbazina.11. en los afectos de neurofibromatosis y en los que no es posible la cirugía si el tumor progresa esta indicada la quimioterapia. cisplatino y etopósido. La dosis recomendada es de 50-55 Gy. La quimioterapia sola o en combinación con la radioterapia ha demostrado beneficios aumentando la tasa de supervivencia. Tumor de gran tamaño. Tumor bien delimitado con intensa tinción del mismo y pequeño edema peritumoral. Entre el 20 y el 50% de los pacientes con gliomas de vía óptica tienen neurofibromatosis. así como el tratamiento con emulsión de células dendríticas han logrado mejorar la supervivencia de los gliomas malignos que no supera el 30% a los 5 años. La radioterapia produce mejoría visual a corto plazo en el 10-40% de los pacientes. defectos en el campo visual o desórdenes endocrinológicos (retraso Figura 19. tienen déficit visual o neurológico importante y cuando hay progresión tumoral manifiesta. diabetes insípida o pubertad precoz). ifosfamida. Se recomienda la irradiación a dosis de 50-60 Gys en un campo sobre el tumor y con un margen de 2-4 cm alrededor del área de edema peritumoral delimitada por TC o RM.Seccion 19 1762 19/11/10 17:45 Página 1762 Oncología pediátrica Figura 19. o los infiltrantes difusos con afectación de cintillas o nervio óptico (frecuente en la neurofibromatosis tipo 1) no son candidatos para la cirugía radical. Los tumores de células germinales (TCG) del SNC se localizan casi exclusivamente en la región pineal o en zona supra- . nitrosurea. No se aplicará radioterapia a pacientes con neurofibromatosis tipo 1. hipotálamo y III ventrículo. En los gliomas de alto grado. En ambas localizaciones. estudios en fase II con ciclos de bevacizumab/irinotecan logran resultados mejores que irinotecan/temozolomida. El pineoblastoma es un tumor embrionario (considerado dentro del grupo de PNET por muchos neuropatólogos) análogo al meduloblastoma que rara vez se asocia a retinoblastoma (combinación denominada retinoblastoma trilateral). La asociación de carboplatino y vincristina con o sin etopósido es una combinación adecuada. tanto el origen. sobre todo. del crecimiento por deficiencia de GH. Se ha usado: “8 fármacos en un día”. disminución de la agudeza visual. adenoma de hipófisis y germinomas supraselares. carboplatino y etopósido. Astrocitoma de bajo grado supratentorial. en niños se recomienda diferirla después de la resección amplia sin tener en cuenta la cantidad de tumor residual. 19. Los tumores pequeños no agresivos. Se debe hacer diagnóstico diferencial con craneofaringioma. quimioterapia con vincristina. La extensión del tumor al hipotálamo tiene peor pronóstico. vincristina y cisplatino después de la radioterapia. El tumor puede estabilizarse con el tratamiento y el pronóstico visual viene determinado. en el momento del diagnóstico. TC con contraste.11. de células del parénquima pineal (pineoblastomas y pineocitomas) y astrocitomas. con dosis más bajas de radiación. puede durar meses antes del diagnóstico. El objetivo de la quimioterapia en los germinomas es conseguir las mismas tasas de curación. diabetes insípida. El germinoma es muy radiosensible y la indicación más aceptada actualmente es la radioterapia local incluyendo el sistema ventricular completo y se reserva la RT craneoespinal para los casos metástasicos diagnosticados por RM medular o citología en LCR. El crecimiento es lento y.8. Excepto para teratomas bien encapsulados y pineocitomas. Cuando la lesión se tiñe con el contraste es sugerente de teratoma inmaduro o maligno. por consiguiente. Es necesario hacer tratamiento hormonal sustitutivo de las deficiencias presentes antes y después de la cirugía. Las combinaciones de quimioterapia citadas anteriormente. Neuroimagen. valorar la respuesta al tratamiento y descubrir la recaída. La tríada de diabetes insípida. Neuroimagen. con extensión dentro del III ventrículo.11. El 40-65% de las neoplasias de la pineal son TCG de alguno de los tipos histológicos siguientes: germinoma y tumores de células germinales no germinomatosos (TCGNG) (carcinoma embrionario. El 75% tienen calcificaciones que se ven en la radiografía simple de cráneo. si bien no se ha demostrado beneficio en el pineoblastoma ni en el pineocitoma. ifosfamida y etopósido junto con radioterapia local o craneoespinal. El pineocitoma. Laboratorio. incoordinación de movimientos y alteraciones visuales. Las dosis de radiación utilizadas oscilan entre los 40-50 Gy sobre el tumor y los 24-30 Gy sobre el eje craneoespinal. la sintomatología es insidiosa y progresiva. En RM el germinoma tiene una intensidad de señal similar al cerebro normal pero. También pueden producir metástasis sistémica en hueso. con la infusión de gadolinio. La RM muestra un tumor intraselar o supraselar. RM SE T1 sagital con contraste. teratoma. Los síntomas más frecuentes son los secundarios a HE. tanto en suero como en LCR son el punto de corte para descartar el germinoma del grupo de no-germinomas.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1763 Tumores cerebrales en el niño Figura 19. que ocluye el acueducto de Silvio. la extensión anató- . consiguen tasas de supervivencia libre de enfermedad hasta el 60% que se pretenden mejorar con altas dosis de carboplatino. vimblastina y bleomicina o carboplatino. La frecuencia de recaídas después de la cirugía (parcial o total) disminuye cuando se aplica radioterapia después de la cirugía. radiológicamente aparece como una lesión quística con calcificación y se tiñe con contraste. ocasionalmente. La recidiva local del tumor es frecuente después de la extirpación parcial e incluso después de la total (17 al 50%). pues suelen ser invasivos y sólo es posible extirpación parcial. TC permite detectar la presencia de grasa. por lo que supera a la RM en el diagnóstico de los teratomas. El pineoblastoma generalmente es multilobulado. quístico o mixto (Fig. Con frecuencia ocupan el acueducto de Silvio y ocasionan hidrocefalia e HE (Fig. y de BHCG superiores a 50 UI/l. utilizadas antes o después de la radioterapia.11. 19. componente quístico y calcificaciones. en pocos tumores de la pineal se puede hacer resección quirúrgica completa. que aparecen como tumores no homogéneos. El plan de tratamiento debe ser individualizado teniendo en cuenta la edad del enfermo. Los niveles de AFP superiores a 25 UI/l. produciendo hidrocefalia. El teratoma maduro y los tumores de parénquima pineal no producen aumento de ninguna de las dos. En los TCG no germinomas la radioterapia sobre el tumor aumenta el control local de la enfermedad y las tasas de curación. 19. El carácter infiltrante de algunas neoplasias de pineal provoca déficit sensitivo o motor focal. El pineoblastoma puede tratarse como un PNET y. Tumor de la pineal. desplazando el quiasma y afectando al hipotálamo y.9). y la tinción con contraste en RM no es homogénea. El teratoma maduro y pineocitoma diferenciado son curables con cirugía. pérdida de visión e hipopituitarismo es característica del germinoma supraselar. por lo tanto. La hemorragia intratumoral sugiere el diagnóstico de coriocarcinoma. selar y son más frecuentes en la edad puberal. pérdida de visión y alteraciones endocrinológicas: hipotiroidismo. En los demás casos está indicada la resección parcial o aspiración del quiste tumoral para aliviar los síntomas y hacer posible el retraso de la radioterapia o disminuir el volumen de radiación. coriocarcinoma. En ellos el único objetivo de la cirugía es reducir el tamaño y descomprimir el acueducto de Silvio. ya que el pronóstico de los tratados sólo con cirugía o cirugía y radioterapia es muy malo (la supervivencia a los 5 años es del 0-33%). Tumor en región pineal. pulmón y ganglios linfáticos (las pulmonares son características del coriocarcinoma). combinada con quimioterapia. se han conseguido tasas de supervivencia superiores al 90%. Los marcadores tumorales alfafetoproteína (AFP) y beta gonadotrofina coriónica humana (BHCG) son útiles para confirmar el diagnóstico. La supervivencia del germinoma a los 5 años es del 80-100% en niños tratados sólo con radioterapia.11. Craneofaringioma Constituye el 3-5% de los tumores cerebrales en el niño. Es obligado realizar la RM espinal al diagnóstico y la citología del LCR para descartar extensión leptomeníngea. La compresión dorsal del cerebro medio por el tumor origina parálisis de la mirada hacia arriba (síndrome de Parinaud). que no aparecen en otros tumores supraselares. Los TCGNG deben recibir quimioterapia. en ellos no tiene indicación la radioterapia. La radiación craneoespinal está indicada cuando hay siembra leptomeníngea. etopósido e. el tumor de seno endodérmico de AFP y los carcinomas de células embrionarias pueden tener elevados AFP. las que infiltran o comprimen el tálamo producen hemiparesia. tinción homogénea. o AFP y BHCG. 1763 Tratamiento. El crecimiento hacia el III ventrículo produce hidrocefalia e hipertensión intracraneal. Es un tumor benigno de localización selar o supraselar y se origina a partir de la bolsa de Rathke. se puede identificar una lesión uniforme y bien definida. Clínica. déficit de GH o panhipopituitarismo. multilobulado. quístico. Clínica. Utilizando combinaciones de cisplatino o carboplatino. La TC es más sensible que la RM para identificar las calcificaciones del craneofaringioma. con radiación craneoespinal a las mismas dosis que el meduloblastoma.8). completamente sólido. llega hasta la fosa posterior. La cirugía es la primera opción terapéutica si se puede hacer extirpación total sin causar efectos secundarios graves. Tratamiento. TC sin contraste muestra imagen hiperintensa en los germinomas. En el pineocitoma indiferenciado se hará radioterapia sobre el tumor o craneoespinal si hay siembra leptomeníngea al diagnóstico. El coriocarcinoma tiene niveles altos de BHCG en suero o en LCR.ifosfamida (PEI) y trasplante de progenitores hematopoyéticos en los casos diseminados o sin respuesta inicial. Los TCGNG en la RM producen imágenes heterogéneas antes y después de administrar contraste. Puede crecer hacia delante invadiendo quiasma y nervios ópticos o hacia atrás. tumor de seno endodérmico y mixtos). Los tumores de la pineal (excepto los teratomas maduros y los pineocitomas diferenciados) tienen un comportamiento agresivo con tendencia a la invasión local y diseminación leptomeníngea. La ausencia de barrera hematoencefálica en la pineal y la eficacia probada de la quimioterapia en TCG extracerebrales animó a utilizar quimioterapia en los tumores de esta localización. es imprescindible la exploración neurorradiológica (TC. cisplatino. por lo tanto. meningioma y astrocitoma de células gigantes. que capta intensamente contraste y. convulsiones) o a la ataxia por tumor del IV ventrículo. Como efecto secundario de la radioterapia se debe tener en cuenta la mayor incidencia de segundos tumores en niños tratados con radioterapia craneal y de leucemias con dosis altas de etopósido.10).11. Tumores de plexos coroideos Son raros en la edad pediátrica (2-3% de los tumores de SNC). PNET supratentoriales Constituyen un grupo heterogéneo de tumores malignos que aparecen en varias localizaciones del SNC. los papilomas no producen siembra tumoral en leptomeninges. En la TC aparecen como un tumor intraventricular isodenso o hiperdenso. cambios de conducta. irritabilidad y vómitos) pero son menos frecuentes los debidos a invasión del parénquima cerebral. el 85% se localizan en ventrículos laterales. hemiplejía. La radioterapia está indicada en carcinoma de plexos coroideos en mayores de 3 a 5 años. Papiloma de plexos coroideos. o en menores de esa edad si progresa el tumor a pesar del tratamiento quimioterápico. tiene calcificación fina en su interior. temblor o pérdida de la visión. el 10%. Tumor grande situado en el trígono del ventrículo lateral izquierdo. o la inyección intraquística de bleomicina con resultados dispares.11. braquiterapia. como paresias.9. La hidrocefalia requiere tratamiento en la mayoría de los pacientes incluso después de cirugía radical. Neuroimagen. cromo. psíquicas y sociales y.11. la mayoría (el 70%) en los 2 primeros años de vida. La resección total permite la curación del 100% de los papilomas y del 85% de los carcinomas de plexos coroideos. En los tumores de alto grado de malignidad conviene realizarla cada tres . en el III ventrículo. daño neurológico o trastornos endocrinológicos. RM). especialmente en niños menores de tres años de edad usadas con rescate de trasplante hematopoyético como tratamiento inicial en este grupo de edad para diferir la radioterapia. hemiparesia e HE por hidrocefalia obstructiva. es inferior al 60%. Tratamiento. si no es factible. que producen discapacidades físicas. ifosfamida y etopósido. Se debe valorar de nuevo la intervención quirúrgica y.4 Gy a 36 Gy y dosis al tumor de 54 a 56 Gy. Clínica. Recaídas. déficit de gonadotrofinas o panhipopituitarismo. y no tiene indicación la quimioterapia. Lesión hiperintensa de localización intraselar y supraselar que expande la silla turca y desplaza el suelo del III ventrículo. con histología similar al meduloblastoma pero con un comportamiento biológico diferente y con mala respuesta al tratamiento utilizado en este tumor. PRONÓSTICO DE LOS TUMORES INTRACRANEALES La supervivencia de los tumores cerebrales en la edad pediátrica varía según el tipo histológico y la localización pero. Las causas de estas secuelas son el propio tumor y el tratamiento aplicado (cirugía. paresia. que se tiñen densamente con contraste. parálisis. La dosis de radioterapia craneoespinal varía de 23. disminución de la calidad de vida. Muchos supervivientes presentan efectos secundarios a largo plazo como déficit intelectual. en ocasiones. carboplatino. se hará radioterapia craneoespinal. Los trastornos motores más frecuentes. RM SE T1 coronal. Hay hidrocefalia en la totalidad. Las dosis altas de quimioterapia han demostrado efecto beneficioso en PNET. La mayoría tienen síntomas debidos a HE (macrocefalia. En niños. En niños mayores de tres años de edad el tratamiento del PNET consiste en resección quirúrgica y radioterapia. ataxia. bleomicina y vimblastina. En el carcinoma de plexos coroideos. A pesar de la localización intraventricular. moderado edema peritumoral y dilatación ventricular. En papilomas la radioterapia se debe reservar para enfermedad recurrente. ciclofosfamida y etopósido. diabetes insípida. recibirán radioterapia. La global es superior al 80% a los 10 años.10. han mostrado que es un tumor quimiosensible y está justificada su utilización para disminuir el tamaño tumoral y hacer resección quirúrgica total o para diferir la radioterapia en niños menores de tres años. la quimioterapia con cisplatino y etopósido. vincristina. Craneofaringioma. oro o itrio radiactivos.Seccion 19 1764 19/11/10 17:45 Página 1764 Oncología pediátrica Figura 19. Si siembra leptomeníngea. en su conjunto. Los carcinomas radiológicamente son menos homogéneos que los papilomas y presentan signos de invasión del parénquima circundante y edema peritumoral. Figura 19. como ependimoma. Se hará radioterapia en todos aquellos casos en que no se realizó extirpación total o que recurren después de la resección total y que no fueron radiados previamente. Supervivencia. las alteraciones funcionales y la posibilidad de resección completa sin secuelas graves. RM SE T1 sagital sin contraste. Es importante el control y tratamiento de los efectos secundarios y la aparición de recaídas. con intensa tinción homogénea. Pueden presentar cambios quísticos. Para el diagnóstico de la recidiva. hemianopsia. mientras que en los carcinomas aparece en el 40%. En las recidivas del tumor radiado previamente y que no pueden ser resecados totalmente se han utilizado distintas opciones terapéuticas: aspiraciones repetidas del quiste. Las alteraciones endocrinológicas más comunes son: retraso del crecimiento por déficit de GH. hipotiroidismo. a hemorragia subaracnoidea (parálisis. Las manifestaciones clínicas dependen de la localización siendo las más frecuentes: convulsiones. Se diferencian dos tipos histológicos: papilomas (de naturaleza benigna) y carcinomas (malignos). en el IV ventrículo y el 5%. pueden ser irreversibles. radioterapia y quimioterapia). Más del 90% necesitan tratamiento hormonal sustitutivo. El diagnóstico diferencial se hará con otros tumores intraventriculares. mica. necrosis o hemorragia dentro del tumor (Fig. En RM estas lesiones son isointensas en T1 e hipointensas en T2. 19. irradiación intratumoral con fósforo-32. Tumores del sistema nervioso central. 125-61. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC) 2007. y los tumores óseos que comprenden fundamentalmente el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma (7 casos por millón de niños menores de 14 años). 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Este grupo de pacientes con retinoblastoma hereditario tienen mayor riesgo de desarrollar neoplasias secundarias no oculares. por ello. Las formas parostal y periostal son consideradas de bajo grado de malignidad y se comportan como una enfermedad más benigna. con mutación germinal del gen retinoblastoma-1 (RB1). En segundo lugar. Finalmente. El porcentaje de necrosis tumoral después de la quimioterapia . dolor. un 25% de los casos tienen un patrón similar a los fibrosarcomas y. y también están descritas otras alteraciones que pueden dar lugar a una inactivación secundaria del RB1. somas como 3q. la mayor parte de OS pediátricos se originan espontáneamente en áreas sin ninguna anormalidad. La exploración torácica debe ser meticulosa. los factores asociados a un mal pronóstico incluyen las medidas de carga tumoral.7). al ser el pulmón asiento de la mayoría de las metástasis. mientras que la mayor incidencia en niños ocurre entre los 15 y los 17 años de edad. tal como la radiación o la exposición a agentes alquilantes. así como medidas biológicas como la pobre respuesta histológica a la quimioterapia preoperatoria. esto es. En los pacientes sobrevivientes de retinoblastoma. la ontogenia es compleja y requiere de otras alteraciones genéticas distintas a la pérdida de función del RB1. Alteraciones en distintos componentes del sistema de control del ciclo celular. coincidiendo con los distintos patrones de crecimiento. analizado su cariotipo. la mayor parte de OS ocurren de forma esporádica o espontánea. El estudio debe comprender la arteriografía selectiva tumoral. Otras alteraciones genéticas asociadas a la vía del TP53 incluyen la amplificación del gen MDM-2. como la enfermedad de Paget o la displasia fibrosa. y representa el 44% de los casos. Con menor frecuencia se observa en mandíbula y maxilar (7%). La anatomía patológica está caracterizada por la presencia de un estroma fusiforme con producción de osteoide. Factores pronósticos. El factor adverso más importante es la presencia de metástasis.Seccion 19 1766 19/11/10 17:45 Página 1766 Oncología pediátrica Figura 19. en sus regiones metafisarias.1. en particular las vías de supresión de tumores de los genes TP53 y RB1. Para pacientes con enfermedad localizada. la mayor parte de los casos tienen algún tipo de inactivación combinada de ambas vías. gammagrafía ósea. La radiología típica muestra imágenes osteolíticas y osteoblásticas. Datos recientes sugieren que los pacientes con tumores de histología fibroblástica tienen mejor respuesta histológica y mejor pronóstico que con histología osteoblástica o condroblástica. requiriendo exclusivamente tratamiento quirúrgico. la localización del tumor es importante. y 5% en sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario. El OS es la neoplasia secundaria más común en estos pacientes. Estudios sobre el gen RB1 han demostrado que existen alteraciones de dicho gen en un 80% de los casos. El fémur es el hueso afecto con mayor frecuencia (40 a 50% de los casos) seguido de la tibia (20%) y del húmero (10 a 15%). Finalmente. De todos modos. Osteosarcoma del tercio medio del peroné en el que se observa una alteración de la cortical con infiltración de partes blandas en forma de rayos de sol. lo cual sugiere la presencia de por lo menos dos genes supresores de tumores involucrados en la patogénesis y progresión del OS. lo cual confirma la importancia de la resección completa en el tratamiento de esta neoplasia. como el tamaño del tumor. independientemente del uso de radioterapia. El diagnóstico clínico registra en muchos casos antecedentes traumáticos. La localización primaria más habitual es en huesos largos. cuyas mutaciones son frecuentes. el síndrome de Li-Fraumeni y el síndrome de Rothmund-Thompson. la sintomatología incluye signos inflamatorios en la zona afecta. con destrucción de la cortical y afectación de los tejidos blandos (imagen en rayos de sol) (Fig. Evidencia adicional sobre el papel del gen TP53 en la patogénesis del OS incluye la predisposición por parte de pacientes con la mutación germinal del TP53 a desarrollar este tumor. la incidencia en niñas alcanza el máximo a la edad de 13 años. La incidencia acumulativa estimada de segundas neoplasias a los 50 años es del 51% en sobrevivientes de retinoblastoma hereditario. 19. 13q.12. pelvis (7%) y peroné (4%). se ha especulado que los pacientes con OS tienden a ser más altos que el resto. Existe un predominio de varones sobre mujeres de 1. Asimismo. donde se halla el gen supresor de tumores TP53.12. que presenta una fractura patológica. A diferencia de los adultos. Existen evidencias preclínicas de que la vía de señalización de Fas puede estar implicada en el desarrollo de sus metástasis. la hiperdiploidía. Histológicamente.6/1. en los que más del 25% de OS aparecen en condiciones óseas patológicas. o la expresión aumentada de glicoproteína P o Ki-67. estas observaciones no han sido siempre contrastadas por otros estudios. Entre un 25 y un 50% de casos tienen alteraciones estructurales en 17p13. épocas posteriores. fiebre y.1 y Lámina de color XII. Diagnóstico. TC local y pulmonar. Alrededor de un 50% son osteoblásticos ya que el elemento extracelular predominante es osteoide. con un componente cartilaginoso predominante. Biología. se denominan fibroblásticos. Sin embargo. como el retinoblastoma hereditario. pacientes con tumores primarios de la tibia o el fémur distal parecen tener un pronóstico más favorable que los primarios de tronco. De hecho. en función del tipo celular predominante.2. y 18q en un 75% de los casos.2). mientras que un 25% son condroblásticos. A pesar de que existen algunos factores externos.12. En primer lugar. parecen caracterizar la ontogenia del OS.12. o los niveles de fosfatasa alcalina o LDH. los OS convencionales se pueden subdividir en tres grupos. 19. Algunas observaciones apoyan la asociación entre la velocidad de crecimiento y el OS. y algunos factores genéticos predisponentes. excepcionalmente. fractura espontánea (Fig. la incidencia aumentada de OS se limita casi exclusivamente al grupo de pacientes con enfermedad bilateral. y estudio seriado de las fosfatasas alcalinas que ofrecen un dato de valor pronóstico. se ha observado pérdida alélica al nivel de otros cromo- Figura 19. Paciente con osteosarcoma distal de fémur en fase evolucionada del proceso. es muy importante que los pacientes sean tratados en centros especializados que puedan proveer todas las facetas del tratamiento multidisciplinario.2 a 3. actinomicina D. sin que este fenómeno haya quedado explicado. Sin embargo. implantándose un injerto sobre prótesis metálica. el tratamiento consiste en una quimioterapia agresiva seguida de resección quirúrgica “en bloque” del tumor primario junto con medidas reconstructivas que permitan la conservación del miembro afecto (Fig. Su incidencia representa del 1. sarcoma de Ewing extraóseo (EOE). . durante la adolescencia. Algunos autores han investigado el uso de quimioterapia de altas dosis y rescate autólogo de células hematopoyéticas. Sin embargo. la incidencia en varones duplica a la observada en mujeres.3. En el momento del diagnóstico. junto con combinaciones secuenciales de ciclofosfamida. respecto a la primera (24%) o la tercera década (9%).12. enzima esencial para la síntesis de acetilcolina. Se considera su origen citogenético en células pluripotenciales procedentes de la cresta neural. sin embargo. además de metotrexato. Cirugía. Esto significa que existen micrometástasis en el momento del diagnóstico en la mayoría de los casos. La supervivencia después de recaída a los 5 años en pacientes con resección completa de todo el tumor macroscópico es cercana al 30-40%. Complicaciones de la cirugía de conservación incluyen infecciones. 12 en Lámina de color XII). esto puede ser conseguido bien mediante técnicas ablativas.4 al 1. y resección. véase Fig. genética molecular. ifofosfamida. En función de la situación anatómica individual. han descrito normalidad a los 2 ó 5 años del 25-45%. El papel de la quimioterapia parece limitado a los casos con enfermedad no resecable. un 60-70% de los enfermos con OS localizado pueden ser curados.4/106/año en < 19 años) 9 veces menor que en la raza blanca. si bien es necesario un seguimiento más prolongado. Pacientes con una respuesta inferior al 90% son de peor pronóstico. Se recomienda un abordaje quirúrgico muy agresivo. Una respuesta favorable (más de un 90% de necrosis tumoral) se correlaciona con una supervivencia excelente. La actualmente conocida como familia de tumores de Ewing (FTE) está formada por las diferentes entidades clínico-patológicas denominadas como sarcoma o tumor óseo de Ewing (TOE). Tanto en niños de raza negra como amarilla se ha detectado una incidencia muy inferior (0. La amputación está reservada para casos en que el tumor primario no es resecable. fractura y articulaciones inestables. y no parece haber diferencias entre la cirugía ablativa y la cirugía de conservación. La capacidad que presentan las células malignas de sintetizar acetilcolina transferasa. tanto del tumor primario como de las metástasis. Consecuentemente. no parece que tenga ventaja sobre el tratamiento convencional. Con un tratamiento multidisciplinario adecuado. 19. Estudios basados en el análisis citogenético. doxorrubicina y cisplatino.8 por 100 de todos los procesos malignos en niños de raza blanca menores de 15 años de edad. El mal pronóstico asociado inicialmente a los pacientes tratados en exclusiva con terapia local tomó un giro beneficioso cuando se introdujo la quimioterapia en los esquemas de tratamiento en los años 1980. recaídas tardías (> 24 meses) y bajo número de lesiones pulmonares.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1767 Tumores musculoesqueléticos 1767 pacientes. la mayor parte de los pacientes que aparentemente sólo tienen enfermedad localizada desarrollarán metástasis en 1 año si solamente reciben tratamiento local. No se ha encontrado asociación con síndromes congénitos. a diferencia de otros sarcomas. ingeniería biomecánica y estudios de imagen. el tipo de cirugía no parece tener un impacto en el pronóstico. La duración del tratamiento se prolonga alrededor de 12 meses. Tiene una clara predilección por desarrollarse en la segunda década de la vida (64%). con o sin amplificación del gen. Figura 19. El objetivo de la cirugía es conseguir la resección del tumor a la vez que preservar la mejor función posible. la posibilidad de conseguir una remisión quirúrgica es muy importante para la curación. con los tratamientos modernos. una resección completa implica una extirpación completa del tumor (incluyendo la cicatriz de la biopsia) rodeado de un manguito de tejido normal no afectado. ha existido una controversia sobre la idoneidad de la cirugía de preservación frente a la amputación. Histogénesis. Osteosarcoma en recaída. junto con la falta de síntesis de precursores adrenérgicos. parece ser el factor pronóstico más consistente e importante en pacientes con enfermedad localizada. Los resultados funcionales a largo plazo deben ser cuidadosamente comparados con los obtenidos con la amputación. neuroepitelioma periférico primitivo o tumor neuroectodérmico periférico primitivo (PNETp) y el tumor de Askin (PNET de pared torácica. Su diagnóstico es excepcional por debajo de los 5 años y por encima de los 30 años. cultivo tisular e inmunohistoquímica. Los protocolos contemporáneos incorporan la combinación de ifosfamida con etopósido. aproximadamente un 80% de los pacientes van a ser candidatos a la cirugía de preservación. los mejores métodos de detección de metástasis solamente detectan enfermedad a distancia en un 10-20% de los casos. Si bien esta modalidad es factible.9 a 5. La poliquimioterapia consta de metotrexato en altas dosis. doxorrubicina y altas dosis de metotrexato han formado la base del tratamiento que consigue la curación del 50-75% de los pacientes con enfermedad localizada. En el OS localizado. un uso inapropiado de los estudios diagnósticos y una terapia subóptima pueden comprometer irrevocablemente las posibilidades de curación. El control local solamente se puede conseguir con márgenes de resección completos. De acuerdo con las definiciones de Enneking.4 entre los 15 y 19 años.12. No existen diferencias por sexo hasta la edad de 13 años. Los factores pronósticos después de recaída incluyen la presencia de metástasis pulmonares aisladas. de los 13 a los 19 años. Tratamiento del osteosarcoma. cisplatino y adriamicina. y su pronóstico es malo. El tratamiento debe incluir quimioterapias preoperatoria y postoperatoria intensivas. sin un tratamiento adecuado. una plastia de rotación o mediante una cirugía de conservación de la extremidad. mientras que es del 0% si no es resecable. Aproximadamente un 20% de los pacientes tienen metástasis macroscópica en el momento del diagnóstico. la incidencia de recaídas locales es de un 4-10% de los Quimioterapia. Técnica de reconstrucción funcional en una paciente afecta de un osteosarcoma de fémur que fue resecado en bloque. en la actualidad. falta de unión. indican que todos ellos derivan de una misma célula madre (stem) primordial. peso o edad durante el estirón de la pubertad. En la enfermedad localizada. En el pasado.1 casos por millón de habitantes < de 15 años/año y de 3. sitúa su origen en células primordiales parasimpáticas postgangliónicas. Distintas combinaciones de compuestos de platino. seguido de rescate con ácido folínico. Su etiología es desconocida. Si bien su incidencia se incrementa entre los 13 y 19 años. Los FTE presentan una elevada expresión de c-myc ARN. como la amputación o la desarticulación. Como resultado de la quimioterapia neoadyuvante.3). de 2. situadas en condiciones normales a lo largo del SNA parasimpático. no parece existir una asociación consistente con la altura. SARCOMA DE EWING Epidemiología. es de buen pronóstico. un 53% son distales respecto a codo y rodilla y un 47% son proximales. 19. anemia y valores elevados de LDH son de mal pronóstico. lo mismo que las niñas. rabdomiosarcoma. detecta- . EWS-FLI1 es capaz de cooperar con otros factores de trascripción. 16q y 1p36). cromatina fina y núcleos redondos con pequeños nucléolos. La biopsia del tumor se completará con la de los tejidos blandos y zonas ganglionares adyacentes. siendo característica su gran actividad por la tinción del PAS. la porción distal de FLI1 se yuxtapone con la porción proximal de EWS creando un nuevo gen de fusión EWS-FLI1. Factores pronósticos. vértebra y costilla). las células adquieren propiedades tumorales. indicadores de vías de transducción y genes todavía no identificados. un 36% se desarrollan en partes blandas de extremidades y un 64%. especialmente en las distales y en los primarios de pared torácica (tumor de Askin). dando origen a una nueva proteína con una función transformante. linfoma o condrosarcoma mesenquimal. palpación de una masa. lo cual ocurre en un 10% de FTE. así como la existencia de múltiples focos de dolor en formas metastásicas de la enfermedad. osteomielitis). siendo el síntoma principal. La exploración radiológica muestra lesión osteolítica difusa. de intensidad moderada pero persistente (véanse Figs. Además del dolor local ocasionado por el tumor primario. La presencia exclusiva de metástasis pulmonares es de mejor pronóstico que la de metástasis óseas o de MO. Figura 19. necesario para la transformación maligna de fibroblastos. siendo del 26%. osteosarcoma. especialmente en localizaciones pélvicas y en cuerpos vertebrales. reguladores del ciclo celular. de citoplasma pálido. dando origen a disfunciones en genes supresores tumorales. que se produce por neoformación ósea. por causa tumoral. Estas translocaciones interrumpen genes específicos y los recombinan creando nuevos genes de fusión. Se observa una gran destrucción del hueso primario sobre el que asienta el tumor. De éstos. Aproximadamente un 85% de casos presentan la t(11. EOE comprende un 10% del total. obligando a hacer un diagnóstico diferencial con una infección. Estas alteraciones afectan a loci específicos. determina un mal pronóstico: a los 5 años para enfermedad localizada es del 70%. Existen diferencias importantes en la distribución de la localización del tumor primario dependientes del subtipo histopatológico dentro de la familia de tumores Ewing. TOE.4.q12). dentro de un gen denominado EWS (por Ewing’s sarcoma) y el cromosoma 11 en q24 dentro de un gen denominado FLI1 (gen homólogo del friend leukemia virus integration site 1). siendo también útiles los métodos inmunohistoquímicos (marcadores hematopoyéticos. Fiebre. Más alteraciones cromosómicas se refieren a las trisomías 8 y 12 y deleción (cromosomas 22.Seccion 19 1768 19/11/10 17:45 Página 1768 Oncología pediátrica Citogenética y genética molecular.q12)]. Diagnóstico. asimismo. En este reordenamiento. El dolor se constata en un 70 a 95% de casos. Microscópicamente muestra gran celularidad con células mal delimitadas. A nivel del primario es muy frecuente la necrosis tisular y focos de hemorragia que inducen el desarrollo de edema e inflamación de tejidos blandos peritumorales.22) revela que el trascrito tipo I EWS-FL1. La persistencia de transcritos de fusión en sangre periférica o en MO. que se expresan y codifican proteínas. Mientras que el tiempo medio de diagnóstico en lesiones periféricas se sitúa en 3 meses. La segunda translocación más frecuente es la EWS-ERG [t(21. En un 15% de primarios llega a observarse una fractura patológica. La deleción homocigota del CDKN2A (p16. como del OS. en pacientes con enfermedad localizada. Con cierta frecuencia se observa un retraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico en los FTE. siendo un 60% de ellos de pared torácica o tumor de Askin. El diagnóstico diferencial de este tumor. Los PNETp tienen una menor incidencia en extremidades. que dan idea de posibles mecanismos genéticos de malignización. En cultivos de fibroblastos. Los niños menores de 15 años tienen mejor pronóstico. Estos retrasos justifican que se observe el mayor grado de desnutrición que. Las localizaciones centrales (cráneo. las más frecuentes son las de pelvis (45%). La presencia de una masa palpable se observa en un 60 a 75%. en un 53% de casos se localiza en extremidades y en un 47% afecta a huesos de localización axial. la elevación perióstica. debe ser planteado a menudo con otros tumores de células redondas en la infancia: osteosarcoma de células pequeñas. clavícula.12. también son frecuentes los dolores irradiados.4). Asimismo. su diagnóstico e incluso apuntan como posibles dianas terapéuticas. A nivel molecular. un volumen del tumor primario mayor de 200 mL.22)(q22. La biopsia de la lesión primitiva es inexcusable para confirmar el diagnóstico. Una mayoría de pacientes consultan por presentar un cuadro clínico caracterizado por dolor. marcadores neurales). que representa un 70% de FTE. Se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas no randomizadas. Dentro de las localizaciones axiales. huesos de la columna vertebral (12%) y cabeza y cuello (9%). seguidas de las de pared del tórax (34%). en el tronco. mientras en la metastásica es menor del 30%. Es obligada TC local y pulmonar. como el receptor del IGF-1. La fiebre aparece en un 25% de casos y habitualmente indica la coexistencia de una lesión muy voluminosa con presencia de enfermedad sistémica diseminada o bien la reiniciación de una recidiva tumoral. siendo conveniente el estudio de catecolaminas y fosfatasas alcalinas séricas y la gammagrafía ósea con tecnecio. así como una presencia casi constante por lo que su caracterización es de gran valor para la comprensión de la biología tumoral. combinando dominios funcionales habitualmente encontrados en moléculas separadas.12. en lesiones pélvicas llega a los 10 meses. afectación de los tejidos blandos (Fig. El ME determina sus características ultraestructurales. Sarcoma de Ewing de tibia. su producción muestra una gran especificidad tumoral. La nueva proteína codificada contiene el dominio amino-terminal de EWS y la región carboxi-terminal de FLI1. Además. Los FTE presentan cinco translocaciones recíprocas bien caracterizadas. da la imagen característica en “capas de cebolla” existiendo. 5 y 6 en Lámina de color XII). Las proteínas quiméricas EWS-FLI1 y EWS-ERG tienen capacidad de modificar el patrón de crecimiento celular in vitro. siendo más evidente en las localizaciones de extremidades. y el 40% en otras localizaciones centrales. INK4) ha sido descrita en un 18 a 30% de FTE y mutaciones del p53 en un 5 a un 20%. presencia de una zona de aparente inflamación y fiebre.22)(q24. una extensión a partes blandas mayor de 1 cm o un diámetro de la lesión principal superior a 10 cm se han relacionado con un peor pronóstico. de bordes mal definidos y aspecto moteado. El estudio molecular de los diferentes transcritos de fusión resultantes de la translocación t(11. proteínas del citoesqueleto. Un 20% de FTE son PNETp. proximales de extremidades y pelvis se asocian con un pronóstico menos favorable. el cromosoma 22 se rompe en q12. Dentro de las extremidades. ante la existencia de otros procesos óseos que puedan plantear un diagnóstico diferencial (neuroblastoma. Todos estos datos se relacionan con la existencia de una elevada masa tumoral y con enfermedad metastásica que. La localización más frecuente es la axial (74%). si existe en el momento del diagnóstico. Los tumores grandes tienden a ocupar localizaciones de mal pronóstico. se observa en pacientes oncológicos pediátricos. neuroblastoma. La actividad telomerasa en células del tumor primario obtenidas al diagnóstico no se relaciona con el pronóstico. radiación y quimioterapia permite una curación entre el 60 y el 80% de los pacientes a los cinco años. La International Classification of Childhood Cancer divide los SPB en cinco subcategorías: a) rabdomiosarcoma (incluye embrionario y alveolar). el fibrosarcoma. combinando cirugía sobre lesiones resecables. Los fibrosarcomas y neurofibrosarcomas son 1 caso por millón. Las tasas de incidencia por sexo indican un ligero predominio en el varón (11.717 registrados. permite alcanzar la remisión completa en un elevado porcentaje de casos. que se originan a partir del tejido mesenquimal primitivo y que pueden desarrollarse en cualquier localización de la economía. con tasas brutas y ajustadas del orden de 9 a 11 casos por millón en menores de 19 años. lipomatosos y el sarcoma de Ewing extraóseo. la persistencia de una actividad elevada se correlaciona con un mal pronóstico. De ellos. Las medidas de control local no deben comprometer el control sistémico.3/106 en < 20 años). fundamentalmente a expensas del grupo de sarcomas no rabdomiosarcoma. c) sarcoma de Kaposi. con 7 casos entre 53. El patrón opuesto lo ocupan las subcategorías no rabdomiosarcoma que. El pronóstico de la enfermedad metastásica es malo. La combinación de cirugía. La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y las posibilidades quirúrgicas determinarán las dosis y campos de radioterapia. Así. La incidencia de los diferentes subtipos de SPB varía considerablemente con la edad. liposarcoma (tejido adiposo). como son el músculo esquelético y el liso. se observan en el niño y en el adulto. el resto de entidades del subgrupo tienen una clara predilección por pacientes de mayor edad. sufren un progresivo incremento. que muestran una mayor incidencia en menores de 5 años. estadiaje y posibilidades terapéuticas según edad. preservando la funcionalidad del segmento corporal afecto y la minimización de efectos secundarios tardíos. OTROS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Epidemiología. ciclofosfamida y vincristina o. grasa. más radioterapia sobre los focos donde se localice la enfermedad macroscópica.8 versus 10.2/106). posteriormente. radioterapia y quimioterapia. se relacionan con un pronóstico especialmente desfavorable. El fibrosarcoma infantil sólo se ha descrito en menores de 5 años de edad. cirugía. Si el tumor primario es resecable. el hemangiopericitoma (5%) y el mesenquimoma maligno (5%). El tratamiento con pautas intensivas de quimioterapia. Ha sido expuesto en el capítulo 19. como es el caso del schwannoma maligno y el sarcoma de Ewing extraóseo. El abordaje terapéutico actual busca la curación del paciente. La miscelánea de otros SPB especificados es 2 casos por millón en conjunto y presenta una distribución por edad similar a la del grupo de fibrosarcomas. leiomiosarcoma (músculo liso). miomatosos. tílago). Los pacientes con metástasis exclusivas en pulmón o pleura tienen un mejor pronóstico. posteriormente.7/106). medida durante el tratamiento y en el seguimiento posterior en células de sangre periférica.6/106). No obstante. basado en: a) El control local de la enfermedad macroscópica ha de ser multidisciplinario combinando. hueso y cartílago. cirugía y resección de la lesión seguida de intensificación de la quimioterapia. rabdomiosarcoma (músculo estriado). histiocitoma fibroso maligno (0. liposarcomas y sarcoma alveolar de partes blandas. con la adición de la quimioterapia se alcanzan supervivencias a 5 años del 70%. tejido fibroso. especialmente la pérdida 16q. la mayor incidencia está en los primeros años de vida. Las células mesenquimales pluripotenciales se comprometen y diferencian hacia líneas celulares normales. e) sarcomas inespecíficos. tumor de vaina nerviosa periférico maligno (0. angiosarcoma y hemangiopericitoma maligno (vasos sanguíneos). sarcomas inespecíficos (22%). el más común es el sarcoma sinovial (0. alcanzando tasas de curación del 30%. fibrosarcoma (0. se considera de buen pronóstico. con supervivencia a tres años inferior al 30%. la incidencia total de SPB en menores de 20 años es de 11 casos por millón y por año. un 29% se corresponden con la subcategoría de fibrosarcoma. una vez alcanzada la remisión clínica. No existen diferencias raciales reseñables. b) El control sistémico de micrometástasis debe realizarse mediante una pauta de poliquimioterapia cíclica.22). Tienen una especial incidencia durante el primer año de la vida el fibrosarcoma infantil. entre los que incluyen el sarcoma sinovial.4/106) y el leiomiosarcoma (0. un 21% son sarcomas específicos y un 10% son sarcomas inespecíficos. lo cual representa el 7% de todos los tumores malignos que afectan a esta población. El hallazgo de una necrosis total o la ausencia de enfermedad residual tras la administración de quimioterapia neoadyuvante se ha relacionado con un buen pronóstico. Los rabdomiosarcomas (RMS) forman el principal grupo. presentan la incidencia más alta en el primer año de vida. Respecto a la subcategoría de otros sarcomas específicos. seguida de poliquimioterapia con la asociación de actinomicina D. La subcategoría de fibrosarcoma incluye los siguientes diagnósticos: dermatofibrosarcoma (1. b) fibrosarcoma (tumores malignos fibromatosos y tumores de vaina del nervio periférico).3/106). Los pacientes con enfermedad localizada en pelvis tienen un peor pronóstico ya que resulta difícil una radiación adecuada del campo afecto. sarcoma sinovial (tejido sinovial) y condrosarcomas (car- Incidencia. alcanzan el 77% de casos en los más mayores. Las tasas de incidencia son muy altas en el primer año de la vida para. el sarcoma de Kaposi. tamaño de la lesión. En la práctica el tratamiento de pacientes con enfermedad localizada se basa en la aplicación de radioterapia con megavoltaje a dosis muy elevadas (hasta 6.000 rad o 60 Gy en la zona central del tumor). El sarcoma de Kaposi es una entidad asociada con la infección por VIH y es extremadamente infrecuente en este grupo de edad.6/106) y fibrosarcoma infantil (0.9. compuesta por agentes de la máxima actividad antitumoral conocida. presentan las tasas específicas más altas en el grupo de 1-4 años y predominan en el sexo masculino. Los pacientes con metástasis en hueso o MO tienen una probabilidad de curación del 20 al 25%. d) otros sarcomas específicos. con la combinación de ifosfamida y etopósido. tanto completa como con enfermedad mínima residual en lecho tumoral. llegando a representar tan sólo un 23% de los sarcomas en la edad de 15 a 19 años. El resto de los grupos y tipos de SPB presentan incidencias muy bajas. Contempla un enfoque multidisciplinario. Tratamiento. seguido del sarcoma de Ewing extraóseo (0. con aproximadamente dos tercios de los SPB. se ha relacionado con un mayor riesgo de recidiva.0/106). un 40% fueron rabdomiosarcomas. Deben ser tratados con irradiación pulmonar a bajas dosis. Exceptuando el mesenquimoma maligno y el hemangiopericitoma maligno. Con menor frecuencia se observan los tumores de vasos sanguíneos. De acuerdo con los datos publicados por la SEER. más recientemente.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1769 Tumores musculoesqueléticos 1769 dos mediante RT-PCR. El subgrupo rabdomiosarcoma representa un 60% del conjunto de los SPB en menores de 5 años. excepto el fibrosarcoma infantil. caer y permanecer estables durante 10 años. seguida de una fuerte caída y un repunte a partir de los 8-10 años. es extremadamente raro en los niños y niñas europeos. La transformación maligna de estas líneas celulares da lugar a: fibrosarcoma (tejido fibroso). pero su frecuencia relativa disminuye en cada grupo etario de 5 años sucesivamente. RABDOMIOSARCOMA SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Los sarcomas de partes blandas (SPB) de la infancia son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas. intensiva. Todos ellos. Deben ser tratados con quimioterapia.8/106). Los SPB son un 6-7% de todos los tumores infantiles y en cada grupo de edad considerado. sin embargo. adriamicina. Sobreexpresión de la proteína p53 y alteraciones citogenéticas adicionales a la t(11. Tumores derivados de tejidos del sistema nervioso periférico también son incluidos en el apartado de sarcomas de partes blandas. dando lugar a tejidos bien diferenciados. c) El tratamiento ha de adaptarse a las características de cada paciente. las tasas de curación no superan el 20% a largo plazo. . teniendo en cuenta la localización del tumor primario. siendo menor en formas combinadas de hueso/MO y pulmón (15%). partiendo de un 40% en los niños de menor edad. según necesidades. tumores malignos de vasos sanguíneos. El efecto de la adición de la quimioterapia a los tratamientos locales (cirugía más radioterapia) como factor pronóstico favorable ha quedado extensamente documentado: desde cifras inferiores al 20% de supervivencia alcanzables con tratamiento exclusivamente local. tanto a nivel del brazo largo como del corto. schwannoma maligno • Tumor de Triton maligno • Tumores neuroectodérmicos primitivos XI. Profunda (tumor desmoide) • Tumores malignos – Fibrosarcoma . Ectomesenquimatosa VI. Existen formas maduras e inmaduras. en todo caso. Se han descrito translocaciones cromosómicas específicas para determinadas patologías de sarcoma en un elevado número de pacientes (Cuadro 19.18)(p11.q13. El tipo maduro generalmente se desarrolla en niños mayores de dos años de edad y consiste en un crecimiento difuso de haces entrelazados de fibroblastos con cantidades variables de colágeno.12.3. Es bien conocida la predisposición a desarrollar sarcomas de partes blandas en pacientes afectos del síndrome de Li-Fraumeni.22)(p13.14) ASPL/TFE3 Sarcoma sinovial t(x. Las entidades más representativas se describen a continuación.q12) WT1/EWS Etiología y genética.q12) EWS-CHN Sarcoma de células claras t(12.p11) FUS/CHOP Tumor desmoplásico t(11.12.17)(p11. Tumores neurales • Neurofibrosarcoma. Tiene una gran tendencia a la recidiva local. Tumores de músculo liso • Leiomiosarcoma. Varios estudios han demos- .Seccion 19 1770 19/11/10 17:45 Página 1770 Oncología pediátrica Cuadro 19. Tumores de músculo esquelético • Rabdomiosarcoma.q12) ATF1/EWS Liposarcoma mixoide t(12. tumores de mama. +17. también ETVG(TEL)/NTRK3 +8. Tiene la particularidad de su gran tendencia a la recidiva local tras la cirugía. habitualmente tras un largo periodo de latencia. Las fibromatosis ocupan una situación biológica intermedia entre las lesiones benignas y los tumores de tejido fibroso maligno. Linfangiosarcoma – Sarcoma de Kaposi VII.2). su enfoque de evaluación diagnóstica y tratamiento se ajusta a los principios generales de todo el grupo de sarcomas. Leiomiosarcoma epitelioide V. Tal como se indica en el Cuadro 19. Son pacientes que presentan deleciones a nivel del cromosoma 17.3. Fibromatosis infantil (tipo desmoide).q13) COL1A1-PDGFB Fibrosarcoma infantil t(12.2. La formación de transcritos quiméricos con poder oncogénico pudiera estar jugando un papel crucial en la oncogénesis de estas entidades malignas. TUMORES DE TEJIDO FIBROSO Fibromatosis. Fibromatosis digital infantil.q11. Tumores lipomatosos • Liposarcoma IV. Clasificación histopatológica y comportamiento biológico.19)(q13.22)(q13. El concepto de fibromatosis propuesto por Stout cubre un amplio espectro de lesiones fibrosas proliferativas con apariencia microscópica similar. Tumores paragangliónicos • Paraganglioma maligno XII.2) SYT/SSX Condrosarcoma mixoide extraesquelético t(9.12. Miscelánea • Sarcoma alveolar de partes blandas. que afectan a diferentes localizaciones anatómicas. se dividen en superficiales y profundas. sarcomas óseos. Tumores fibrosos • Fibromatosis – Superficial.Congénito o infantil. Tipo adulto . De acuerdo con su localización primaria. Tumores fibrohistiocíticos • Malignidad intermedia – Fibroxantoma atípico – Dermatofibroma protuberans – Fibroblastoma de células gigantes – Tumor fibrohistiocítico plexiforme – Histiocitoma fibroso angiomatoide • Alta malignidad – Histiocitoma fibroso maligno III. Translocaciones y aberraciones cromosómicas frecuentes en Cuadro 19.3) Sarcoma alveolar de partes blandas t(x.22)(q22. Tumores óseos y cartilaginosos extraesqueléticos • Condrosarcoma extraesquelético XIII.12. Se ha relacionado el desarrollo de SPB-no-rabdomiosarcoma. Todas las I. Tumores perivasculares • Hemangiopericitoma maligno VIII. Es una proliferación fibrosa que se presenta como un nódulo solitario o múltiple localizado en dedos de manos o pies en niños pequeños. principalmente el histiocitoma fibroso maligno. Tumores del mesénquima pluripotencial • Mesenquimoma maligno XIV.Fibrosarcoma inflamatorio (tumores miofibroblásticos inflamatorios) II.2.2 Histiocitoma fibroso maligno 19p+. Clasificación histopatológica de los sarcomas de partes SPB de categoría no rabdomiosarcoma blandas en edad pediátrica Entidad patológica Translocación cromosómica Genes translocados Dermatofibrosarcoma t(17. el número de entidades histopatológicas es muy numeroso. ring chromos Hemangiopericitoma t(12. Se ha relacionado con una pérdida de heterocigosidad que determina una alteración en el gen supresor tumoral p53 y facilidad para desarrollar SPB.3) y t(13.+11. tumores cerebrales y leucemia aguda. pero habitualmente no metastatiza. +20 Otras aberraciones cromosómicas Neurofibrosarcoma Deleción 17q11. Sarcoma epitelioide • Sarcoma de células claras (melanoma de partes blandas) • Tumor rabdoide extrarrenal maligno • Tumor de células pequeñas desmoplásico XV Tumores no clasificados fibromatosis tienen una alta tendencia a la recidiva local pero carecen prácticamente de capacidad metastásica. con la aplicación previa de radiaciones ionizantes. El tipo inmaduro ocurre en los dos primeros años de la vida y consiste en una proliferación difusa de fibroblastos y de tejido adiposo que infiltran el músculo esquelético.15). Aproximadamente un 4% de pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1 desarrollan tumores malignos de vainas de nervios periféricos (TMVNP).22)(q22.22)q22. sugiriendo que la pérdida de heterocigosidad o la presencia de alteraciones homocigotas en dicho cromosoma pudieran estar en relación con la patogénesis de algunos de los sarcomas de partes blandas. Algunos son idénticos a la típica fibromatosis musculoaponeurótica del adulto o tumor desmoide.16)(q13. Tumores mesoteliales X. Tumores de vasos sanguíneos y linfáticos • Malignidad intermedia – Hemangioendotelioma • Alta malignidad – Angiosarcoma. Histológicamente los nódulos están formados por un tejido fibroso blando rico en miofibroblastos.q13.q25) Leiomiosarcoma t(12.2. y leiomiosarcoma en pacientes afectos de inmunosupresión. Se han descrito factores genéticos y ambientales relacionados con el desarrollo de SPB en niños. siendo algunas de escasa relevancia clínica. Tumores sinoviales • Sarcoma sinovial • Tumor maligno de células gigantes de vaina tendinosa IX. Los SPB en edad pediátrica se clasifican histológicamente de acuerdo con el tejido celular de origen que recuerden con mayor compatibilidad. Las lesiones presentan un centro celular con características de hemangiopericitoma rodeado de una capa de células fusiformes con características de miofibroblastos. que resulta patognomónico de esta lesión. Microscópicamente es un tumor compuesto por una población uniforme de fibroblastos y miofibroblastos. que evoluciona durante semanas o meses antes del diagnóstico.18). En caso de diseminación se ha descrito respuesta a la quimioterapia. con escaso componente de estroma. Fibrosarcoma de extremidad inferior que muestra signos de gran agresividad. Clínicamente se presenta como una masa indolente.15) que implica la fusión del gen ETV6 (o TEL) con el gen del factor de crecimiento nervioso TRKC. con presencia de masas desfigurantes y alteraciones a nivel articular. Debido al mejor pronóstico de las formas del lactante algunos autores han optado por clasificar la entidad en fibrosarcoma congénito y fibrosarcoma tipo adulto. se presenta como una masa con dolor abdominal. en realidad neurofibromas o tumores de vainas del nervio periférico de baja malignidad. El pronóstico depende de la extensión de las lesiones. retroperitoneo y cabeza y cuello. Debe ser tratado de acuerdo con criterios de sarcoma de partes blandas de alto grado de malignidad. No suelen observarse neutrófilos ni eosinófilos. Sus localizaciones más frecuentes son las extremidades. angiomatoide e inflamatorio. Fibrosarcoma inflamatorio. Las metástasis son poco frecuentes. Recientemente se han descrito respuestas a inhibidores del receptor c-Kit (imatinib).12. contemplan la combinación de vincristina. Algunos defienden que este tipo de lesiones subcutáneas pediátricas. tronco. relacionándolo con la lesión benigna denominada pseudotumor inflamatorio miofibroblástico. En un 26% de casos las lesiones son multicéntricas. espalda y extremidades.5). actinomicina D. Existe una ligera predominancia en el varón. una mayoría de protocolos contemplan su utilización en forma neoadyuvante o adyuvante a la cirugía. el primero en menores de 5 años y el segundo en la adolescencia. Si bien tanto el papel de la radioterapia como el de la quimioterapia necesitan una mejor definición. tiene una edad de presentación característica en menores de 15 años y presenta diferencias de expresión inmunofenotípica e histoquímica. además de células inflamatorias tipo plasmáticas y algunos linfocitos. Se han descrito múltiples alteraciones citogenéticas como son las t(X. no dolorosa. la adición de radioterapia sobre el lecho tumoral disminuye el riesgo de recidiva local. las lesiones se desarrollan entre los 2 y 5 años de edad como pápulas que evolucionan hacia nódulos y masas en la piel y tejidos subcutáneos de cabeza. con un marcado pleomorfismo celular. Fibromatosis hialina juvenil. pero han sido descritas en pulmón. de crecimiento lento y larga evolución. El fibrosarcoma congénito es un tumor de baja agresividad. Los tumores pueden afectar a las articulaciones y encías e incluso desarrollarse en huesos como múltiples lesiones quísticas. Las formas multicéntricas se clasifican como múltiples o generalizadas. mediastino o hígado.5) y t(7. con una supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 60%. Se han descrito dos picos de incidencia en este tumor. en los que representa entre el 5 y el 10% del total de SPB. En general. En tumores resecables. TUMORES FIBROHISTIOCÍTICOS Dermatofibrosarcoma protuberans.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1771 Tumores musculoesqueléticos 1771 trado la existencia de receptores estrogénicos en el citosol de las células desmoides y su respuesta a hormonas sexuales y a antiestrógenos. hueso y ganglios. retroperitoneo. pero no afectan a las vísceras. El fibrosarcoma tipo adulto tiene un comportamiento más agresivo (Fig. Con cierta frecuencia se ha descrito como tumor secundario en retinoblastoma. se ha postulado que representan el producto final de la evolución de los fibroblastomas de células gigantes. El patrón clásico del HFM muestra una distribución estoriforme de las células tumorales. de crecimiento lento. Fibrosarcoma. resulta difícil de diferenciar de la fibromatosis agresiva. con presencia de fibroblastos. hacia la mucosa en forma de masas polipoides ulceradas. Meis y Enzinger han descrito un tumor de localización mesentérica o retroperitoneal. Es un SPB muy frecuente en la edad adulta. con aspecto de estera son. t(2. anemia. tipo sarcoma. Suele presentarse como una masa de partes blandas. Se ha descrito una mayor incidencia en tejidos irradiados previamente. Se corresponde con una lesión bien delimitada que puede ser solitaria o multicéntrica que frecuentemente afecta a la piel y puede afectar a los tejidos subcutáneos y profundos incluyendo huesos y vísceras. Algunos autores han deslindado el HFM angiomatoide del resto y postulan que pudiera corresponder a una entidad propia habida cuenta de que presenta un comportamiento biológico más benigno (incidencia de metástasis inferior al 2% de casos).22). en ocasiones. De baja incidencia en la infancia. el pronóstico es de mayor gravedad que la forma congénita. Un 20% de casos presentan enfermedad diseminada al diagnóstico. miofibroblastos y células histiocíticas. que han denominado como fibrosarcoma inflamatorio. las recomendaciones terapéuticas son muy conservadoras. mesenterio. El hamartoma mixoide sería una variante de este tumor. Histiocitoma fibroso maligno (HFM). El HFM angiomatoide debe ser tratado exclusivamente con medidas locorregionales dada su baja incidencia de metástasis. Es el SPB más frecuente en menores de un año de edad. Debido a su buena evolución y a la edad de los pacientes. Las pautas de quimioterapia utilizadas. no así en los niños. Un 20% cursan con dolor y las formas retroperitoneales asocian sintomatología abdominal.5. Otros subtipos descritos incluyen los patrones mixoide. Un 40% de casos se desarrollan en las extremidades y un 15% en el tronco.12. Es una alteración genética AR. Histológicamente es un tumor de células fusiformes con un patrón en espiga y que. El estudio citogenético muestra con frecuencia la existencia de cromosomas en anillo y que la presencia de la alteración 19p+ se asocia con una marcada tendencia a la recidiva local y sistémica de la enfermedad. Se ha descrito una citorreducción excelente con quimioterapia preoperatoria no agresiva que permite en una segunda fase de rescate una resección completa de las lesiones en una mayoría de casos. Un 54% son de carácter congénito y un 90% se desarrollan antes de los dos años de edad. La presencia de una cierta incidencia familiar sugiere un patrón de herencia AR o AD. con una incidencia de metástasis menor del 10% de casos y que presenta con frecuencia una translocación t(12. a través de la pared intestinal. . 19. De predominio en la infancia. en los tejidos periorbitarios irradiados. Pueden formar lesiones múltiples e invadir. ciclofosfamida y adriamicina o bien ifosfamida y etopósido. La histología recuerda al pseudotumor miofibroblástico inflamatorio. fiebre o con obstrucción intestinal y masas en intestino. Clínicamente las manifestaciones musculoesqueléticas pueden ser intensas. teniendo estas últimas afectación visceral y un peor pronóstico. Miofibromatosis infantil. Figura 19. Son tumores estrechamente relacionados o quizá variantes de una misma neoplasia. Tumor de Bednar (neurofibroma estoriforme). Seccion 19 1772 19/11/10 17:45 Página 1772 Oncología pediátrica TUMORES DE TEJIDO ADIPOSO Liposarcoma. Una mayoría de TMVNP crece en extremidades. TUMORES DE VASOS SANGUÍNEOS Hemangioendotelioma epitelioide. II) tumor fibroso monofásico. lipoblástico y pleomórfico. TUMORES DE HISTOGÉNESIS DESCONOCIDA Sarcoma sinovial. En lactantes se ha descrito en la lengua y en región sublingual. conllevando una mayor mortalidad. en la piel. además de otras alteraciones cromosómicas múltiples. al haberse relacionado con infecciones crónicas por virus de EpsteinBarr y VIH. Hemangioendotelioma kaposiforme. En niños menores de 2 años es importante diferenciar el liposarcoma del lipoblastoma. y IV) tumor pobremente diferenciado. pared torácica o abdominal en forma de nódulos bien circunscritos. que se sitúa en zonas superficiales o en tejidos profundos. Sarcoma epitelioide. El TMVNP puede crecer de novo o a partir de un fibroma preexistente. El tratamiento se basa en la resección quirúrgica. si bien es un tumor muy agresivo con elevada mortalidad y mala respuesta al tratamiento. el síndrome de Maffucci o el angiosarcoma. En niños mayores. Es una entidad de grado medio de malignidad con un comportamiento que se sitúa entre el angiosarcoma y el hemangioma. se utilizan tratamientos neoadyuvantes con radioterapia o quimioterapia para reducirlo y convertirlo en quirúrgico. hipertrofia congénita de extremidades y postradioterapia. Una mayoría de casos se corresponden con el subtipo mixoide (72 a 82%). Afecta fundamentalmente a la piel o al tejido subcutáneo superficial de extremidades. es un tumor que puede desarrollarse sobre cualquier estructura de partes blandas o vascular. El tumor crece en forma de masas nodulares en tejidos profundos y. neurofibrosarcoma. Inicialmente es una lesión solitaria. Se ha descrito una tasa de respuesta a combinaciones de adriamicina/DTIC del 44%. no se observa en edad pediátrica. un 10% de casos ocurren en menores de 15 años y un tercio de ellos son congénitos. Considerado como un angiosarcoma de bajo grado (Weiss). cuello y tronco. en lactantes tiene un buen pronóstico. partes blandas periféricas y en tracto genitourinario. Hemangioendotelioma de células fusiformes. Se ha asociado la patogénesis de este tumor con la inmunosupresión crónica o adquirida. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica.3) y la t(13. Es una neoplasia maligna del nervio periférico que asocia elementos rabdo-miosarcomatosos. los leiomiosarcomas gastrointestinales tienen peor pronóstico que los de otras localizaciones debido a su tendencia a recidivar. La localización más frecuente es en extremidades seguida del retroperitoneo. Las lesiones múltiples son más recidivantes que las solitarias. Lesión congénita y de baja frecuencia. pared torácica. muestra un patrón de crecimiento infiltrativo extenso. Metastatiza en hueso y en pulmón. generalmente en extremidades en la región del muslo a la rodilla. Las localizaciones preferentes son extremidades. Tumor de Triton. El pico de incidencia está entre la segunda y tercera décadas de la vida. También se denomina sarcoma neurogénico. Se ha descrito la asociación con hipoglucemia y raquitismo hipofosfatémico. Tanto las recidivas locales como las metástasis pulmonares son frecuentes (94%). Crece de forma lenta con tendencia a la afectación de grandes extensiones corporales si no se tratan adecuadamente. mediastino y cuero cabelludo. que desaparecen al resecar el tumor.22)(q22. páncreas o periné.19)(q13. dolorosa y con frecuente sintomatología neurológica asociada. De baja frecuencia en la infancia. intestino. Casi la mitad de los casos se desarrollan en personas afectas de neurofibromatosis tipo I: hasta un 5% de casos desarrollan este tumor. Angiosarcoma. El tratamiento debe combinar cirugía con quimioterapia y radioterapia con cifras de supervivencia libre de enfermedad del 68% al 74% a 5 años. ocasionalmente. En niños mayores. ligeramente dolorosa. Hemangiopericitoma. Se han descrito respuestas a combinaciones de quimioterapia. hígado o hueso del 31%. aunque típicamente ocurre en jóvenes con un discreto predominio en el varón. fibroblástico. Presenta cuatro subtipos histológicos: I) tumor bifásico compuesto por células fibrosas fusiformes y por células epiteliales glandulares. con preferencia por el adolescente mayor. algunos autores han cuestionado la naturaleza maligna de la lesión. rojo-azulados.q11). pulmón. Weiss y cols. La presencia de metástasis al diagnóstico es baja en comparación con la edad adulta. De baja frecuencia en la infancia. Estudios citogenéticos demuestran la existencia de alteraciones a nivel del 17p y 22q. Representa entre un 17 y un 26% de los SPB-no rabdomiosarcoma de la infancia. En general y exceptuando el leiomiosarcoma epitelioide de estómago. Se han descrito cinco subtipos: mixoide. La mayoría de casos ocurren en la primera década de la vida y se presentan como una masa de partes blandas. parcialmente encapsulada. la localización retroperitoneal. Es un tumor de muy baja frecuencia en la infancia. También se han descrito formas primarias en hígado. A pesar de mostrarse con un patrón agresivo. Hay una marcada tendencia extrapulmonar de las metástasis. La apariencia macroscópica es la de una masa blanco grisácea. Con menor frecuencia se observan primarios de tronco y de cabeza y cuello.q13. Se ha postulado un mejor pronóstico del angiosarcoma pediátrico respecto al del adulto. TUMORES DE MÚSCULO LISO Leiomiosarcoma. Un 70% de casos se desarrollan en extremidades. complementando el tratamiento con radioterapia y quimioterapia si la extirpación no fue completa. Con menor frecuencia se ha descrito en retroperitoneo. Se conoce como tríada de Carney la asociación de leiomiosarcoma epitelioide gástrico (leiomioblastoma) con paraganglioma adrenal o extraadrenal y condroma pulmonar. Un 32% de casos son menores de 20 años . la incidencia de metástasis es más elevada. tan típica del adulto. no así las ganglionares (15 a 17%). blanda. pulmón o hueso. En su comportamiento biológico es relativamente indolente. Tiene un predominio por los primeros años de la segunda década de la vida. retroperitoneo. La supervivencia a 5 años es del 67% tras la extirpación completa de la lesión. III) tumor monofásico de células epiteliales. bien diferenciado. Si el tumor es irresecable de inicio. especialmente en el estómago. En algunos casos se ha demostrado la alteración citogenética t(12. angiomatosis. neurosarcoma o schwannoma maligno. que tiene mejor pronóstico. Se ha descrito asociado a neurofibromatosis tipo I. Un 50% de pacientes con enfermedad metastásica fallecieron de su enfermedad. Se asocia a otros procesos como la enfermedad de Milroy. Es un tumor típico del adolescente y adulto joven pero de baja frecuencia. especialmente en la inferior. han descrito una incidencia de recidiva local del 13% y de metástasis en los ganglios. cabeza. TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO Tumor maligno de vaina del nervio periférico (TMVNP). estos hallazgos sugieren que la inactivación del gen NF-1 y la pérdida de determinados supresores tumorales pueden estar en relación con su oncogénesis. Es un tumor vascular pediátrico raro con una histología intermedia entre el sarcoma de Kaposi y el hemangioma capilar. 12 y 14. por lo que debe ser tratado exclusivamente con cirugía. sistema biliar. También se ha asociado su desarrollo a la irradiación previa. Se presentan como grandes masas no dolorosas. El leiomiosarcoma epitelioide tiene un comportamiento benigno. debe optarse por resecciones amplias de las lesiones. Su incidencia en la infancia es muy baja. El tratamiento es quirúrgico. La mitad de las lesiones crecen a partir de vasos y recuerdan un trombo organizado. En lactantes el tratamiento de elección es la resección qui- rúrgica. Suele presentarse como una masa en crecimiento. además de otras localizaciones en los cromosomas 1. Las lesiones más profundas tienden a invadir estructuras adyacentes como hueso. Angioblastoma de células gigantes. Aproximadamente un 10% de los TMVNP ocurren en pacientes menores de 20 años de edad. En niños es posible en tracto gastrointestinal. El tratamiento de elección es la resección completa de la lesión. 11. p. Es posible que las células dendríticas puedan originarse de varias vías celulares: bien de un precursor hematopoyético medular específico. Ortega JA et al. pulmón) y las recidivas a largo plazo. Los monocitos y macrófagos tisulares son células fagocíticas y procesadoras del antígeno. CD68. Son frecuentes las metástasis (ganglios linfáticos. 9ª edición. Familia de tumores Ewing. Produce metástasis con facilidad en pulmón (59%). Se clasifican según el diagnóstico histológico. Son poco frecuentes.13 Histiocitosis I. Tratado de Oncología pediátrica.Ferris J. Osteosarcoma. La localización preferente son las extremidades. Sarcoma osteogénico. 1017-50. Las células dendríticas. Cruz Histiocitosis agrupa un grupo heterogéneo de enfermedades de causa desconocida y que tienen en común la presencia en los tejidos afectados de una proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico (SMF): monocitos. Se afectan tendones y aponeurosis. Madrid: Pearson. aunque una misma célula puede manifestar diferentes fenotipos bajo distintas circunstancias. Other soft tissue sarcomas of childhood. Aristu J. la enfermedad del injerto contra el huésped. con menor frecuencia. el síndrome linfoproliferativo ligado al X o las lipoidosis. tejido subcutáneo o a tejidos profundos. macrófagos o células dendríticas. como tendones. SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO Para comprender este grupo de enfermedades es necesario considerar el estudio de los histiocitos: macrófagos y las células dendríticas. Tratado de Pediatría. . Sanjulián M. bajo el efecto de ciertas citocinas permita su diferenciación. guamente denominado sistema reticuloendotelial. que forman parte del SMF. células de Langerhans (residentes en la piel y mucosas). Poplack DG. La radioterapia en altas dosis es capaz de obtener el control local de las lesiones. . 2006. el sexo femenino. 617. . En: Sierrasesúmaga L. El crecimiento es lento. Tratado de Oncología pediátrica. Propio de la segunda y tercera décadas de la vida. Tras la extirpación tiende a recidivar localmente. Es un tumor muy agresivo.Sierrasesúmaga L. . Se han descrito respuestas a pautas que incluyen antraciclinas. Triche TJ. con un discreto predominio en mujeres. Ambas líneas celulares se originan en la MO de un progenitor común pluripotencial hematopoyético y adquieren sus características fenotípicas bajo la influencia de determinadas citocinas como el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). células inmunes íntimamente relacionadas. ascitis. . huesos. En: Sierrasesúmaga L. como la reacción granulomatosa en las infecciones crónicas. De carác- 19. Williams. vómitos y obstrucción intestinal o vesical. mientras que la población de células dendríticas se destaca por ser potentes presentadoras del antígeno. Clínica: dolor abdominal.Muñoz Villa A. Astigarraga. 2006. la interleucina 3 (IL-3) y la interleucina 4 (IL-4). Feasibility report of conservative surgery. de gravedad muy diversa y con características biológicas limítrofes entre el campo de la hematología. pulmón. célula de Kupffer. Cambeiro M et al. Ewing sarcoma and the development of secondary malignancies. Factores de riesgo para los tumores óseos malignos pediátricos. 645. distensión o masa abdominal. náuseas. Petersen JA et al. 11: 1445-9. Paulussen M et al. Madrid: Pearson. Clin Orthop 2003.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1773 Histiocitosis al diagnóstico. Filadelfia: Lippincott. Madrid: Pearson. La alta toxicidad de la radioterapia en cabeza y cuello hace que ésta sea una localización ideal para la aplicación de braquiterapia. 315: 371-6. Ferrari A. generalmente en extremidades pero con una cierta predilección por localizaciones de cabeza (órbita y lengua) y cuello en niños. Huguet Carol R. el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Antillón Klussman F.Casanova M. Ergon. ha sido también denominado como melanoma maligno de partes blandas. Tumores músculoesqueléticos. representa entre un 5 y un 10% de SPB en edad pediátrica. Ahrens S. edad menor de 10 años y tamaño inferior a 1 cm. Antillón Klussman F. Sarcoma de células claras.Fuchs B. p. fascias o aponeurosis.Martínez R. J Clin Oncol 2000. . 637. Sarcoma alveolar de partes blandas (SAPB). al alcanzar los tejidos sufre una primera diferenciación terminal en macrófago y es identificado con nombres diversos según su localización: histiocito. 63: 537-47.Cotterill SJ. Prognostic factors in Ewing's tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Study Group.Miser JS. Majadahonda-Madrid. crecen y se diferencian en diferentes poblaciones que muestran varios fenotipos y ubicaciones: células dendríticas indeterminadas intersticiales (presentes en tejidos).Sierrasesúmaga L. que condiciona el enfoque terapéutico y el pronóstico. p. Se presenta como una masa no dolorosa de partes blandas. Los distintos tipos de histiocitos se definen con su nombre. anti- 1773 ter inicial indolente y con un crecimiento lento. Valenzuela RG. . la posible resección y la existencia de metástasis. p. cerebro y ganglios. An Pediatr (Barc) 2005. En: Cruz M. Se excluyen las enfermedades con proliferación histiocitaria secundaria. Alveolar soft part sarcoma in children and adolescents: A report from the Soft-Tissue Sarcoma Italian Cooperative Group. especialmente en el pie. Ann Oncol 2000.Rodríguez Galindo C. Brachyterapy 2004. Son factores de buen pronóstico la localización distal. Su pronóstico está relacionado con el tamaño. Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas. 18: 3108-14. Con frecuencia es irresecable por su gran tamaño y múltiples implantes peritoneales. En: Sierrasesúmaga L. Wilkins. Dada la presencia de melanina intracelular y su tendencia a metastatizar ganglios linfáticos. 3: 196-200. Los estudios inmunohistoquímicos muestran la expresión de enzimas lisosomales. Garrán C. Berbel O. O. el monocito circulante. Antillón Klussman F. Así. ganglios (53%) y hueso (22%). 4ª ed. bien de un precursor celular inmune menos específico que. . dendrocitos dérmicos (célula lesio- . osteoclasto. . Tiende a desarrollarse en las segunda y tercera décadas de la vida. Es un tumor típico del adolescente y del adulto joven. de preferencia intraabdominal en abdomen y pelvis. Aunque se han descrito respuestas a quimioterapia. En: Pizzo PA. como una masa de crecimiento inicial lento que progresivamente se indura y se hace dolorosa. pero es posible quimiorreducción previa a la cirugía. SRE (Aschoff). tras estimulación por citocinas. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Bisogno G et al. 2025-33 (con más citas bibliográficas de años previos). La diseminación peritoneal es común. perioperative HDR brachyterapy and low to moderate dose external beam radiation therapy (EBRT) in pediatric sarcomas. Los histiocitos poseen ciertas características citoenzimáticas e inmunohistoquímicas que facilitan su identificación. la inmunología y la oncología. CD11c. así como las metástasis hepáticas. en el hueso. su papel no está bien definido. Prentice-Hall. 2006. macrófago. 2002. si bien se ha descrito en cavidad torácica. CD14 y CD163. Prentice-Hall. Pappo AS. ganglios y fosa posterior. 2006. p. pulmonares y ganglionares y. La cirugía que no sea realizada con amplios márgenes se sigue de una alta tasa de recidiva local y de metástasis. Presenta un cierto predominio en el varón. Las lesiones cutáneas pueden estar ulceradas. La localización más frecuente es la parte distal de la extremidad superior (58%) en forma de una masa sólida que afecta a piel. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS . Tratado de Oncología pediátrica. PrenticeHall. presenta una mala evolución a largo plazo debido a la difícil erradicación del proceso y a su tendencia a producir metástasis en pulmón. principalmente bacterias. Este sistema innato diferencia las moléculas ajenas al organismo de las propias. Estas últimas inducen la apoptosis de la célula objetivo Las células dendríticas capturan y procesan antígenos. a manifestaciones relacionadas con las lesiones (osteolisis. Las células dendríticas se activan y se transforman en células presentadoras del antígeno cuando sus receptores de superficie reconocen determinados patrones moleculares en la superficie de agentes infecciosos. Se divide clásicamente en familiar o primaria y en secundaria o síndrome hemofagocítico secundario a infección. opsonización y lisis mediada por el complemento. sino que también hacen tolerantes a los linfocitos T para los antígenos innatos (auto-antígenos). Enfermedades malignas de los monocitos como la leucemia monocítica. migran a los órganos linfoides y secretan citocinas que inician las respuestas inmunes. Una característica esencial de este tipo de respuesta inmune es la movilización y activación de los neutrófilos del lugar de la infección con el fin de erradicar los agentes patógenos. otitis crónica. lisozima. En este grupo se incluye la célula de Langerhans (CL). La célula dendrítica interdigitante es un elemento celular clave en la inmunidad innata. pueden presentar antígenos a las células T naive paracorticales y. como la histiocitosis de células de Langerhans y el xantogranuloma juvenil. tiene en cuenta la estirpe celular y la posible malignidad del proceso. elaborando los mediadores (interleucina 1). y se activa la expresión de moléculas estimulantes en su superficie necesarias para la activación de linfocitos. La proliferación de las células y su excesiva producción de citocinas y prostaglandinas son la causa de la lesión en los órganos donde asienta.Seccion 19 1774 19/11/10 17:45 Página 1774 Oncología pediátrica nal en el xantogranuloma juvenil). Las CL juegan un papel fundamental en la inmunovigilancia. La enfermedad se manifiesta en un amplio espectro clínico. representante de la línea dendrítica en la epidermis y mucosas. etc. antiguamente denominada histiocitosis X. desde formas localizadas en un solo hueso. La nueva clasificación de 1997 efectuada conjuntamente por el Comité de Enfermedades Histiocíticas de la OMS y la Sociedad del Histiocito. complejos inmunes. el CD1a. También poseen receptores para el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y si. distinguiendo: 1. una gran actividad fagocitaria. activador del plasminógeno. Las principales formas de histiocitosis se agrupan en tres clases: Histiocitosis de clase I. diabetes insípida). tales como eritrofagocitosis y consiguiente anemia. en condiciones normales. al alcanzar el ganglio. o afectación multiorgánica. Además. Estas células difieren ultraestructuralmente de otras células dendríticas por la presencia de los gránulos de Birbeck. El conocimiento de estas funciones biológicas e inmunológicas ayuda a comprender un buen número de manifestaciones producidas por la activación del SMF. interdigitantes. capturando el antígeno en piel y mucosas para después migrar a los ganglios linfáticos adyacentes. No sólo activan los linfocitos. mielomonocítica. Como sucede con los macrófagos. Los fagocitos poseen receptores que reconocen patrones estructurales asociados a los agentes patógenos e inducen la endocitosis. de microorganismos. al interactuar con una célula este receptor no se fija. También se incluyen la histiocitosis sinusal con linfadenopatías masivas (enfermedad de Rosai-Dorfman). Relacionadas con las células dendríticas. y promoviendo la proliferación y la transformación de células linfocitarias vecinas. lo que las diferencia. Las CL son las únicas células epidérmicas que expresan en su superficie los antígenos clase II de histocompatibilidad. Producidas por histiocitos diferentes de las células de Langerhans. que incluye quimioterapia. aunque la clínica es muy variada abarcando. es posible que represente la participación de la célula en el procesamiento del antígeno. más probablemente. linfocinas. que ocupa el córtex profundo de los ganglios y de la unión córtico-medular del timo y del bazo. FUNCIONES DE LOS HISTIOCITOS Se les reconoce tres funciones biológicas principales: en primer término. por último. El pronóstico depende de la extensión y repercusión funcional de la enfermedad y el tratamiento oscila según los casos desde la observación a un tratamiento de diferente intensidad. prostaglandinas. la célula NK está programada para lisar la célula objetivo. inhibidores de proteasas endógenas. minimizando así las reacciones autoinmunes. adoptada internacionalmente en 1987. enfermedad reumatológica o metabólica. pero sólo las células de Langerhans muestran expresión de CD1a y carecen de la expresión para fascina. las células dendríticas son elementos que forman parte de la respuesta inmune innata y participan en la respuesta inmune adquirida. bacterias. La anatomía patológica es común para todas las manifestaciones clínicas. un papel decisivo en el inicio y desarrollo de la respuesta inmune. mediante la secreción de perforinas que horadan la membrana celular y a través de los poros inyectan granzimas. Las células dendríticas también se activan bajo el estímulo de señales de peligro como sucede en la infección. la enfermedad multisistémica . con papel fundamental en la captura de partículas sólidas y. expresan moléculas activadoras de los linfocitos. Los macrófagos. interferón. Histiocitosis de clase II. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS. sobre todo. Las células dendríticas pueden identificarse por la tinción para S-100. de las células dendríticas foliculares. el xantogranuloma y el reticulohistiocitoma. en esta categoría se encuentra la linfohistiocitosis hemofagocítica. la respuesta es bastante inespecífica y con frecuencia su objetivo no está bien definido. Epidemiología Es una enfermedad de baja prevalencia. Enfermedades de comportamiento biológico variable. por lo que factores muy variados pueden provocar su activación: toxinas. Las características comunes a estas células sugieren que forman parte de una sola familia de células dendríticas o. Durante su migración sufren una maduración de forma que. Se calcula una incidencia anual de alrededor de 5 casos por millón de menores de 15 años. Poseen numerosos receptores de membrana. trombopenia. como los síndromes hemofagocíticos y la enfermedad de RosaiDorfman. sarcoma granulocítico de tipo monocítico y de células dendríticas como el sarcoma histiocitario de células dendríticas. y células dendríticas foliculares. Comprende los trastornos englobados anteriormente bajo la denominación de histiocitosis X. osteolisis. Agrupan las enfermedades histiocíticas malignas. Se ha registrado en todos los grupos étnicos. Histiocitosis de clase III. desarrollan una actividad secretora intensa de hidrolasas. sin aparentes preferencias. La distribución por edades varía en función de la presentación clínica. constituyen un continuum citológico. en segundo lugar. estructuras en bastón o raqueta. aunque carece de especificidad de antígeno. 2. antígeno implicado en la biogénesis de los gránulos de Birbeck. Esta respuesta está limitada en gran medida a los microorganismos extracelulares. HISTIOCITOSIS DE CLASE I Se define como la proliferación clonal de células de Langerhans patológicas. y la Langerina (CD 207). fibrinopenia y fiebre. posiblemente se transforman a continuación en células dendríticas interdigitantes. Si este proceso tiene lugar de forma inapropiada se producen la inflamación tisular. lo cual da lugar a lesiones tisulares indiscriminadas. y las células dendríticas linfoides: la célula interdigitante. malignidad. Las células NK o linfocitos citolíticos carecen de receptores específicos de antígeno. que incluyen la leucemia monocítica aguda. al igual que las células dendríticas y las células NK (Natural Killer) participan en la respuesta inmune innata. fracciones del complemento. Es más frecuente en los tres primeros años de la vida. vasculitis y el síndrome de respuesta inflamatoria generalizada. Relacionadas con los macrófagos. No está bien definida la función de estos gránulos. las histiocitosis malignas y los linfomas histiocitarios propiamente dichos. Incluye la histiocitosis de células de Langerhans (HCL). pero son capaces de reconocer las células anormales recubiertas de anticuerpos gracias a sus receptores para la inmunoglobulina y desarrollan una citotoxicidad dependiente de anticuerpos. ya que los macrófagos activados liberan gran cantidad de citocinas. concentrando y metabolizando los antígenos en contacto íntimo con células cercanas. con síntomas mínimos. tímicas y esplénicas. CLASIFICACIÓN DE LAS HISTIOCITOSIS La Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society) propuso una nueva clasificación de las histiocitosis infantiles. 13 1. alteraciones hormonales por afectación hipofisaria. sin síntomas sistémicos. La localización puede ser única (monostótica) o múltiple (poliostótica). Presenta un núcleo reniforme. y afecta principalmente a lactantes y menores de dos años. con sus características entre enfermedad neoplásica e inflamatoria. sin que exista relación con la gravedad clínica. Las lesiones iniciales muestran proliferación de células de Langerhans. además. único o múltiple • Pulmón • SNC • Otros (v. parcialmente activado. Estas últimas. presentan con frecuencia hallazgos inespecíficos. Sin embargo. bazo. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Afectación ósea. con el siguiente orden de frecuencia: hueso. pero ausente en otras células histiocitarias: el gránulo de Birbeck.1. Se trata de un proceso localizado en el hueso. El granuloma eosinófilo es la forma más común y benigna de histiocitosis CL. piel. Sigue un curso rápidamente fatal. estancamiento ponderal o pérdida de peso progresiva. pulmón y SNC. las mitosis son raras o faltan. de buena evolución. con fiebre. presenta menor riesgo que los anteriores) CD1 o la presencia de gránulos de Birbeck. fundamentalmente. Morfológicamente se diferencia de la CL normal en que no posee prolongaciones dendríticas. Manifestaciones clínicas La HCL puede afectar a la práctica totalidad de los órganos y tejidos. Se presenta habitualmente de forma esporádica. La clasificación clínica de la histiocitosis de Langerhans se resume en el Cuadro 19. los hallazgos inmunológicos sugieren que el cuadro clínico. con forma de raqueta o bastón. Suele existir una tumefacción en la zona afectada. en que el gránulo de Birbeck recuerda a una partícula de inclusión vírica. se reduce el número de CLp e incluso desaparecen. diabetes insípida y exoftalmos. Es posible que la estimación de la incidencia sea inferior a la real. Algunas de sus manifestaciones clínicas lo sugieren. con cromatina dispersa. citoenzimáticos y ultraestructurales. El diagnóstico se confirma con la histología típica de las lesiones. Tradicionalmente. Las alteraciones son esencialmente destructivas y ocasionan lesiones osteolíticas. La sintomatología es variada y de diferente importancia. y los casos diagnosticados en adultos son menos frecuentes. la enfermedad de Abt-Letterer-Siwe representa la forma más generalizada. Anatomía patológica Es característica de la HCL la proliferación patológica de las células de Langerhans (CLp). detectados mediante microscopía electrónica o por la positividad de la langerina (CD 207). la diseminación y la evolución fatal en algunos casos. como una inflamación granulomatosa crónica.13. La microscopía electrónica de la célula de la HCL demuestra la presencia de inclusiones citoplasmáticas idéntica a la encontrada en la célula de Langerhans de la epidermis. hígado. exantema generalizado. La hipótesis de un origen infeccioso se basa en su parecido con las proliferaciones histiocitarias secundarias a infecciones. timo) HCL multisistémica Dos o más órganos/sistemas afectos Con o sin implicación de “órganos de riesgo” (especialmente sistema hematopoyético. forma parte del cuadro clínico (Fig. Sus características citológicas son benignas. o con pliegues.13. bullas pulmonares y excoriaciones cutáneas. en forma de granos de café. con la tríada clásica que asocia múltiples lesiones osteolíticas craneales. e incluso lesiones pulmonares. leves.g. 19. la HCL se ha catalogado como enfermedad neoplásica. con propiedades inflamatorias En resumen. habitualmente eosinófilo. en ocasiones asociada a dolor e impotencia funcional. con algunos focos de necrosis. adenopatías. hepatoesplenomegalia y frecuente afectación hematopoyética. que contiene linfocitos y abundantes polimorfonucleares. El diagnóstico definitivo exige los criterios definidos por la Sociedad del Histiocito que son la positividad para el antígeno 1775 Cuadro 19. ya que existen casos asintomáticos o autoinvolutivos. manifestado por una auténtica “tormenta” de citocinas. como la infiltración y destrucción tisular. tiroides. Es la manifestación de HCL más frecuente y. pueden explicarse por la anormal relación de las células dendríticas con los linfocitos T. linfocitos y una población variable de eosinófilos. irritabilidad. para una mejor orientación del pronóstico y tratamiento sumando a los datos clínicos y radiológicos. El estudio del posible trastorno en la regulación inmune ha pivotado alrededor del papel de la CLp. La enfermedad de HandSchüller-Christian describe las formas de gravedad intermedia.1). La histología es idéntica en todas sus manifestaciones. pueden revelarse a raíz de una . Los patrones de expresión de citocinas y de receptores de citocinas explican la predilección de la HCL por algunas localizaciones y la composición de las lesiones. Etiopatogenia Hasta el momento no se ha confirmado ninguna de las hipótesis etiológicas emitidas y la controversia sobre su patogénesis continúa. Las formas aisladas. y puede acompañarse de otros signos inflamatorios. Existe una interacción aberrante con las células T y con el microambiente lesional. Clasificación clínica de la histiocitosis de Langerhans HCL con afectación de único órgano o sistema Único organo/sistema afectado (uni o multifocal) • Hueso único o multifocal (> 1 hueso) • Localizaciones óseas especiales – Vertebral con componente de partes blandas intraespinal – Huesos faciales o base de cráneo • Piel • Ganglio linfático (excluye el ganglio de drenaje de una lesión adyacente). Por último. sea una enfermedad localizada o diseminada. Los intentos de aislar un agente patógeno de las lesiones o de lograr su transmisión han fracasado y la hipótesis infecciosa no ha sido confirmada. No obstante.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1775 Histiocitosis es más frecuente en los lactantes y menores de dos años de edad. por lesión del hueso temporal. Formas clásicas Estas formas son ejemplos del variado espectro clínico de la HCL. Los acúmulos de CLp se acompañan de un granuloma complejo. sólo en casos muy raros existen evidencias de la implicación de factores genéticos o congénitos. como fiebre. tanto las técnicas de citometría de flujo como la alta incidencia de remisiones espontáneas y las características histológicas respaldan la hipótesis de enfermedad reactiva y no neoplásica. pero continúa el debate sobre si esta respuesta celular representa una enfermedad neoplásica. eosinófilos: de ahí que se haya dado el nombre de granuloma eosinófilo a las lesiones localizadas. La célula de Langerhans patológica (CLp) es idéntica a la encontrada en condiciones normales en la epidermis. atendiendo a los estudios citoquímicos. evidenciando que estas células se encuentran detenidas en un estado inmaduro. como fiebre prolongada. macrófagos. la respuesta favorable al tratamiento antineoplásico. Se han detectado valores aumentados especialmente de la IL-17A. En un 60% de los pacientes es la única localización de la enfermedad y. habitualmente. ganglios. una enfermedad por alteración en los mecanismos de regulación inmunológica o una combinación de ambos. pero no son entidades específicas. Apoya esta hipótesis la demostración de la clonalidad de las CLp CD1a + encontrada en las lesiones. que provoca defectos osteolíticos. bazo. Existe un consenso sobre el papel de la proliferación y activación de las células de Langerhans patológicas. con una regulación anormal de la división celular. estas descripciones están muy difundidas y facilitan la comprensión del espectro de la enfermedad. mientras que las diseminadas pueden mostrar síntomas relacionados con la afectación de distintos órganos. pérdida dentaria por infiltración maxilar. La biopsia de las lesiones muestra un infiltrado granulomatoso compuesto de CLp. letargia o diarrea prolongada. nucléolo pequeño y citoplasma abundante. Puede existir otitis media crónica. y pueden sufrir cambios fibróticos y xantomatosos. Las formas localizadas cursan sin afectación del estado general. la exploración funcional de los posibles órganos afectados. a medida que las lesiones maduran. Actualmente se prefiere la evaluación de las localizaciones de la enfermedad. MO. aguda y grave. predominando en niños de más de cuatro años. En la mayoría de pacientes no se identifican alteraciones inmunes. asociada a otras manifestaciones se encuentra hasta en el 80% de los casos. hígado. entre otras. C) Lesiones óseas (calota. nódulo-pápulas. generalmente. es más eficaz para detectar lesiones activas. La gammagrafía ósea complementa el estudio radiológico. La osteolisis mandibular puede conducir a una disminución de la altura de la rama mandibular. los huesos de manos y pies no suelen afectarse. oval o redondeada. Con frecuencia es la primera manifestación de la enfermedad. Tiene un comportamiento autoinvolutivo y excelente pronóstico. con un cuadro similar al de la colangitis esclerosante. En menos del 10% de los casos puede ser la primera manifestación de la enfermedad. a la de huesos orbitarios. Es muy común alguna forma de afectación cutánea. Afectación ósea: A) Lesiones osteolíticas en cráneo. dermatitis seborreica o eritema del pañal. en forma de “sacabocados”. con brotes recurrentes. D) RM espinal: lesión en vértebra cervical C2. siendo más frecuentes las cervicales (Fig. Pueden producirse fracturas y colapso de cuerpos vertebrales aunque las complicaciones neurológicas y paraparesia son excepcionales. a la lesión de maxilares. La infiltración hepática no siempre presenta alteraciones del funcionalismo hepático. la lesión puede ser única o múltiple y. cuero cabelludo y detrás de los pabellones auriculares. Más recientemente también PET (tomografía por emisión de positrones) con glucosa marcada se ha demostrado útil para evidenciar las lesiones óseas.2). pero progresivo. órbita. en zonas posteriores de la mandíbula. En algunos pacientes la afectación ganglionar muestra un curso indolente. En la localización de calota. causando erosión de la lámina dura. B) TC craneal: afectación de mastoides. La enfermedad de Hashimoto-Pritzker. que demuestra la implicación de partes blandas. Se asocia a la histiocitosis diseminada.13. el exoftalmos y los trastornos visuales. 19. cuando se presenta puede limitarse a la elevación de enzimas hepáticas. Las lesiones cutáneas pueden ser confundidas frecuentemente con costra láctea. que puede alcanzar a un tercio de los pacientes (Fig. con placas seborreicas y zonas descamativas. y constituye un órgano de riesgo en la enfermedad diseminada (Fig. especialmente en los lactantes. Afectación ganglionar. La afectación de encías y dientes suele comenzar en la región periapical. Histiocitosis CL. costillas y pelvis. se asocia a la afectación cutánea y ósea. la radiografía mostrará una típica destrucción lacunar en la tabla ósea externa. que a veces se ulceran en las zonas intertriginosas.13. El exantema adopta una forma eccematosa sobre fondo purpúrico. La erupción puede coalescer en placas. En las proyecciones radiológicas parece que el diente flota. las vértebras. exploración por trauma intercurrente. zonas de pliegues y área lumbosacra. En ocasiones resulta afectada la mucosa vulvo-vaginal. pero menos sensible para lesiones antiguas. o reticulohistiocitosis congénita autoinvolutiva es una forma peculiar que se caracteriza por la erupción en el periodo neonatal de los elementos pápulo-nodulares diseminados de la HCL. de contorno regular. Puede extenderse a las palmas de las manos y plantas de los pies. va unida a la lesión de mastoides y porción petrosa del hueso temporal.13. Afectación cutánea. tras detectarse una tumefacción blanda del cuero cabelludo. El estudio de las lesiones puede complementarse mediante TC. Prácticamente cualquier hueso puede verse afectado. La afectación de mucosas suele observarse en la cavidad oral como gingivoestomatitis. con mínima o ausente reacción ósea. que puede extenderse a la interna y producir amplios defectos.3).Seccion 19 1776 19/11/10 17:45 Página 1776 Oncología pediátrica A B C D Figura 19. Las lesiones asientan preferentemente en el tronco. húmero) en la gammagrafía con Tc99. Puede tratarse de un exantema hemorrágico aun en ausencia de trombocitopenia. muy numerosa (cráneo geográfico lacunar). el cráneo es el lugar en que se presenta con mayor frecuencia. Afectación hepática. Se manifiesta con hepatomegalia con alteración funcional. para descartar otras localizaciones. ya que se afloja y está rodeado por un material granulomatoso radiolucente. con otorrea persistente. 19. En ocasiones se produce pérdida de piezas con erupción y muda precoz de las definitivas. Algunas presentaciones clínicas se asocian con la afectación ósea: una otitis crónica refractaria al tratamiento. y puede afectar a todas las cadenas ganglionares.13. retrasando su diagnóstico. Puede aparecer aislada pero. asociándose en los casos más graves hipoproteinemia con edemas y ascitis. como la zona espinal.1. a veces. . la pérdida dentaria. seguido por los huesos largos. El descubrimiento de una lesión ósea debe ir seguido de un examen esquelético completo. eczema. como máculopápulas. con una coloración marronácea-rojiza. la RM es útil en determinadas áreas. bien delimitado.3). 19. La radiografía simple es la principal prueba diagnóstica y permite comprobar la presencia de una lesión osteolítica. escápula. La lesión de los canalículos biliares produce fibrosis portal o cirrosis biliar. La diabetes insípida puede asociarse a la afectación de la órbita y huesos de la base del cráneo. 13. El funcionalismo respiratorio varía en función de la intensidad. adenopatías axilares y cervicales. La semiología puede ser mínima. Afectación pulmonar. en caso de sospecha clínica. D) Infiltración en la mucosa oral.2. Histiocitosis CL con afectación cutánea. C) Afectación hepática. o causar dificultad respiratoria con taquipnea. El 5% de los pacientes al debut presentan esplenomegalia y. D) Afectación del SNC: infiltración del tallo hipofisario asociado a Diabetes insípida. en las enfermedades refractarias. La radiología simple detecta un patrón difuso micronodular aunque. que valora mejor el parénquima. A) lesiones cutáneas retroauriculares. A) Aspecto general: exantema.3. . En estos casos la rotura de una bulla puede dar lugar a neumotórax espontáneo. B) Lesiones en pliegues inguinales y genitales.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1777 Histiocitosis A B C D 1777 Figura 19. Histiocitosis CL afectación multisistémica. cutánea y ganglionar. hepatoesplenomegalia. debe efectuarse la TC. pero generalmente forma parte de una enfermedad diseminada. A B C D Figura 19. tos persistente y fiebre. Puede presentarse de forma aislada como histiocitosis pulmonar primaria. C) Lesiones papulosas en tronco. Afectación esplénica.13. B) Afectación multisistémica: hepatomegalia prominente. predominando una reducción de la difusión. habitualmente superpuesto al patrón micronodular. puede contribuir a la citopenia por hiperesplenismo. exoftalmos. Existen formas con patrón quístico. que puede ser recurrente. Es característico un engrosamiento del tallo hipofisario en la RM y el “oscurecimiento” de la señal de la hipófisis posterior. para valorar la extensión. se planteará el diagnóstico diferencial con neoplasias y otras causas de diabetes insípida. las lesiones son características y orientan rápidamente el diagnóstico. La afectación puede ser focal o difusa. disartria. con disfunción medular puede existir pancitopenia. bilirrubina. La afectación de vías urinarias es también rara. asociada a deterioro intelectual. La identificación de las CLp debe incluir las determinaciones necesarias para el diagnóstico anatomopatológico definitivo con positividad de CD1a o a CD207. y se caracteriza por ataxia. generalmente en mujeres adultas. pubertad precoz o retardada) o alteración de señal en hipotálamo/ hipófisis • Estudio hormonal (incluye prueba de deprivación acuosa y pruebas funcionales de hipófisis anterior) • RM cerebral Secreción ótica o alteración audición o afectación de mastoides • Audiometría • RM cerebral • TC de hueso temporal Diarrea crónica. no suelen presentar el fenotipo de células de Langerhans patológicas. La asociación de diabetes insípida a la HCL denota la afectación del eje hipotálamo-hipofisario.13. fibrinógeno) • Radiografía de tórax • Seriada esquelética y gammagrafía ósea • Osmolaridad urinaria (medida después de deprivación acuosa durante la noche) • Poblaciones linfocitarias (CD4. o citopenia persistente no explicable Disfunción hepática • Aspirado de médula ósea y biopsia ósea para excluir otras causas • Biopsia hepática sólo si existe afectación hepática significativa y el resultado cambia el tratamiento o para diferenciar HCL activa de colangitis esclerosante Afectación pulmonar (Rx alterada o síntomas/signos sugestivos) • CT de alta resolución • Pruebas de función respiratoria (si edad apropiada) CT patológico y hallazgos poco sugestivos de HCL o sospecha de infección atípica • Lavado broncoalveolar (BAL). Otras localizaciones son de frecuencia muy baja. como el bocio por infiltración de la glándula tiroidea. disfagia. como se enumera en el Cuadro 19. retardo crecimiento. y enteropatía pierde proteínas. Langerina. Los estudios iniciales en todos los pacientes se incluyen en el Cuadro 19. Algunos casos. Las lesiones óseas pueden simular osteomielitis. albúmina) • Pruebas de coagulación (FT. poliuria. La incidencia de diabetes insípida se describe en un 15% de los pacientes. sin captación de contraste. Timo y otras localizaciones. La alteración tímica puede ser la única localización de la enfermedad. incluyendo deterioro cognitivo. Hasta el 10% de los pacientes pueden presentar alteraciones en otras localizaciones del SNC. síndromes hipotalámicos.13. Exploraciones complementarias según localizaciones específicas Indicación Prueba Bi o pancitopenia. en especial a pacientes con lesiones óseas craneales múltiples en la base del cráneo (órbita. CD8. El pronóstico es muy desfavorable.2. Se ha descrito la afectación del tracto genital femenino. En los casos biopsiados se encuentran cambios degenerativos inespecíficos. Otros déficits endocrinos son menos frecuentes.3. Es posible que se presente una combinación de cualquier tipo de lesión. en los casos en que se observan histiocitos. Afectación del SNC. hiperreflexia con posibilidad de secuelas a largo plazo. En los raros casos en que la enfermedad se manifiesta exclusivamente en el SNC. afectación multisistémica y diabetes insípida. con efecto de masa y síntomas dependiendo de su localización. generalmente asociada a hepatoesplenomegalia. falta de medro o malabsorción • Endoscopia y biopsia . inmunoglobulinas • Función renal.2. ya puede faltar el patrón típico y.13. El diagnóstico definitivo se efectúa mediante la biopsia de médula. con recuento leucocitario y de plaquetas • Ferritina • Velocidad de sedimentación • Enzimas y funcionalismo hepático (GOT. Es rara.13. Se manifiesta con diarrea. En el diagnóstico diferencial Cuadro 19. a veces hemorrágica. aunque en la necropsia de pacientes falle- • Estado clínico y valoración de actividad (escala de Lansky) • Hemograma completo. con posible progresión fatal. el diagnóstico definitivo exige la biopsia de la lesión. metástasis o incluso infiltración leucémica. Se cree que puede ser debida a un fenómeno paraneoplásico o autoinmune. como asociada a afectación cutánea diseminada. y puede preceder al diagnóstico de HCL. sin la celularidad típica de la HCL. > 5% células CD1a-positivas en BAL es diagnóstico en no fumadores • Biopsia pulmonar (si BAL no diagnóstico) Lesiones de huesos faciales incluyendo maxilar y mandíbula • RM cerebral Lesión vertebral • RM espinal (para excluir compresión espinal) Alteración visual o neurológica • RM cerebral • Valoración neurológica • Valoración neurocognitiva Alteración endocrina (talla baja. con diabetes insípida u otras déficits endocrinológicos. 2) Disfunción cerebelosa. γ-GT. El diagnóstico histológico es difícil. Exámenes complementarios en la HCL Afectación de MO. que identifica los gránulos de Birbeck. Afectación gastrointestinal. proteínas totales. La RM revela cambios simétricos de tipo degenerativo en las sustancias blanca y gris del cerebelo. El diagnóstico se basa en la biopsia intestinal. Pueden aparecer tres tipos de lesiones. GPT. tumores óseos malignos como el sarcoma de Ewing. esfenoides y mastoides). por orden de frecuencia: 1) Afectación del eje hipotálamo-hipofisario.3. tanto en forma aislada. Diagnóstico diferencial En caso de afectación ósea multifocal.Seccion 19 1778 19/11/10 17:45 Página 1778 Oncología pediátrica Cuadro 19. Pruebas complementarias. polidipsia. La afectación hipotalámica-hipofisaria se asocia principalmente a las formas crónicas multifocales. fosfatasa alcalina. Está descrita una evolución fatal neurodegenerativa. NK). demostrando la presencia de células de Langerhans con positividad en la inmunohistoquímica para CD1a. incluyendo aclaramiento de creatinina cidos suele estar frecuentemente implicado. DIAGNÓSTICO Aunque los datos clínicos y radiológicos pueden ser muy característicos. 3) Lesiones ocupantes de espacio. En las formas diseminadas. el más conocido es el déficit de GH. TTP. precisan un estudio más detallado de algunas localizaciones. demostrando la histología característica con la presencia de células de Langerhans patológicas. La lesión cerebelosa puede aparecer en el 1% de los pacientes. basándose en los resultados de los ensayos anteriores y atendiendo a la afectación de las localizaciones (Fig. que se considera segura en la enfermedad. defectos óseos congénitos. neoplasias hematológicas. Después de este tratamiento se efectúa una valoración. dolorosas. el diagnóstico diferencial se extiende a las neumopatías intersticiales. cabe plantearse el tratamiento sistémico. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Manifestación ganglionar aislada.4).curso inicial 2) Tratamiento de continuación Respuesta Mala respuesta Progresión en órganos de riesgo Progresión Reactivación Progresión Reactivación en órganos sin riesgo Tratamiento de rescate para órganos de riesgo Tratamiento de 2ª línea sta pue Resp Res spu est a uesta Mala respuesta Progresión en órganos de riesgo Tratamiento local u observación Re Seccion 19 Trasplante alogénico Seguimiento a largo plazo Efectos secundarios Figura 19. Cuando la lesión es de fácil acceso quirúrgico.13. Las lesiones del cuero cabelludo y de la piel deben diferenciarse de la dermatitis seborreica. xantogranuloma juvenil u otras erupciones. Si el análisis de las lesiones muestra una buena respuesta pasan a la fase de tratamiento de mantenimiento. pero puede recordar diversas inmunodeficiencias congénitas. o infecciones víricas. 2CdA) y Ara-C.4. y se investigará si la adición de mercaptopurina oral y la duración hasta 24 meses en total consiguen mejorar la tasa de recidivas y secuelas. Otros tratamientos En algunos pacientes refractarios se han ensayado tratamientos inmunomoduladores como ciclosporina o gammaglobulina anti-timocito. En la afectación cerebral. eczema atópico. en caso contrario se administra una segunda tanda (prednisona oral a 40 mg/m2 durante 3 días cada semana 6 semanas. Todos los pacientes reciben un tratamiento inicial con prednisona oral diaria 40 mg/m2 durante 4 semanas. vinblastina IV a 6 mg/m2/día 1 durante 6 semanas más). generalmente curetaje o actitud expectante. o el interferón-α y etanercept. de las lesiones líticas también cabe considerar otras lesiones óseas benignas: hemangioma. no puede revertirse por ningún tratamiento. tiene fines diagnósticos y curativos. En la afectación pulmonar. entre otros. incluyendo la radioterapia. El pronóstico de los pacientes con enfermedad sistémica que no responden bien al tratamiento inicial o recidivan es peor y en este caso el tratamiento propuesto se basa en cursos de quimioterapia con cladribina (2-chlorodeoxiadenosina.13. con un régimen de acondicionamiento de baja intensidad que incluye fludarabina. y continuación que incluye indometacina o mercaptopurina y metotrexato hasta un total de 24 meses. una vez instaurada por completo. Localizaciones especiales. La afectación multisistémica agrava el . Los pacientes con enfermedad localizada en piel. En caso de afectación regional puede ser necesaria corticoterapia sistémica. para el bloqueo linfocitario). melfalan y alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52. Tratamiento local Corresponde a pacientes con una única localización considerada de bajo riesgo. o quistes dermoides. con vigilancia clínica y radiológica hasta la resolución. La biopsia de las lesiones establecerá el diagnóstico definitivo y descartará otras entidades como la enfermedad de Rosai-Dorfman. Otras afectaciones endocrinas. Las recaídas localizadas en el hueso precisan generalmente de un mínimo tratamiento. 19. Este segundo grupo incluye la afectación ósea múltiple. La diabetes insípida. En las recaídas cutáneas se ha empleado la fototerapia con metoxipsolareno junto a la exposición PUVA. Para los pacientes con lesiones óseas múltiples o en localizaciones especiales la duración mínima del tratamiento es de 6 meses y se investigará si la prolongación hasta un total de 12 meses. Es excepcional contemplar la radioterapia después de la biopsia. hueso o ganglio linfático tienen un buen pronóstico. Ante un único ganglio afectado. Concepto general del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (protocolo HCL-IV). las lesiones de huesos faciales y base de cráneo con extensión de partes blandas intracraneal y las lesiones vertebrales con masa de partes blandas intraespinal. La utilización de palmidronato se ha descrito beneficiosa en las lesiones óseas. Actualmente la Sociedad del Histiocito aconseja el manejo de los pacientes dentro del nuevo protocolo HCL-IV. aunque si en el curso de la observación clínico-radiológica se aprecia diseminación de la enfermedad. Si este tratamiento no consigue una respuesta está indicado el trasplante de progenitores hematopoyéticos. es suficiente la escisión quirúrgica. por su efecto analgésico y antiinflamatorio y los bifosfonatos. En lesiones con inflamación y dolor se puede utilizar la inyección intralesional de corticoides. se instaurará el tratamiento adecuado a las localizaciones de la enfermedad. consigue disminuir las recaídas y secuelas de la enfermedad. cada 3 semanas. citarabina y vincristina. como el déficit de GH precisa de suplementación. decreciendo dosis en dos semanas más y vinblastina IV a 6 mg/m2 un día por semana. En el caso de recurrir o presentar nuevas lesiones. Lesión cutánea exclusiva. En los pacientes con enfermedad multisistémica la duración del tratamiento de continuación es de un mínimo de 12 meses. En pacientes con afectación ósea y localizaciones especiales con mala respuesta al tratamiento se propone la administración de 8 ciclos de prednisona. Pueden ser útiles otras alternativas como la indometacina. En las formas diseminadas agudas que se complican con lesiones osteolíticas el diagnóstico es muy sugestivo. Si la lesión es única. La afectación pulmonar requiere tratamiento sistémico en niños. 1779 Tratamiento con quimioterapia Se diferencian dos grupos de pronóstico diferente: los pacientes con enfermedad diseminada y los pacientes con afectación localizada en huesos pero con factores de riesgo. tras la biopsia se adopta una conducta expectante. Recaídas La evolución de la enfermedad es muy variable y pueden aparecer reactivaciones en diferentes localizaciones. Localización ósea. TRATAMIENTO Varía desde la observación o el tratamiento local en lesiones únicas hasta el empleo de quimioterapia en formas diseminadas. Están en investigación anticuerpos monoclonales frente al CD1a. En las recaídas sistémicas y en los pacientes con deficiente respuesta al tratamiento inicial se plantean otros tratamientos. las lesiones únicas localizadas pueden ser susceptibles de abordaje quirúrgico. Responde habitualmente a la aplicación tópica de corticoides.19/11/10 17:45 Página 1779 Histiocitosis Tratamiento de la HCL Enfermedad diseminada Afectación ósea multifocal Localizaciones especiales Enfermedad localizada de bajo riesgo Tratamiento de primera línea Curso inicial 1 (+/. El tratamiento de mantenimiento o continuación consiste en prednisona oral a 40 mg/m2 los días 1 a 5. la biopsia con curetaje. y el tratamiento se basa en la sustitución con desmopresina. vinblastina a 6mg/m2/dosis IV cada 3 semanas. durante 6 semanas. En 1999 se descubrieron mutaciones genéticas asociadas en el gen de la perforina (PF1) y. 17q. los trastornos caracterizados por la proliferación de la serie monocito-macrófago se dividen en síndromes hemofagocíticos o linfohistiocitosis hemofagocítica. Suele utilizarse el término de síndrome de activación macrofágica (MAS) en los pacientes con enfermedades reumáticas que desarrollan HLH. La afectación orgánica es. con una presentación clínica muy variable. como temblor a graves síntomas (convulsiones. La incidencia en un estudio retrospectivo sueco fue de 1. La afectación crónica de mastoides puede producir sordera. Etiopatogenia Las manifestaciones clínicas de HLH se deben a un síndrome hiperinflamatorio provocado por una hipercitocinemia que da lugar a un daño tisular. Oscilan del 10 al 50% de los pacientes curados de HCL. entre otros. Por encima de la edad y disfunción orgánica. La causa de esta activación incontrolada de la respuesta inmune frente a diferentes agentes exógenos y endógenos no está bien establecida. que oscilan desde signos mínimos. la respuesta inicial al tratamiento es un determinante importante del pronóstico. errores innatos del metabolismo o defectos inmunes primarios. posteriormente. Se denomina síndrome hemofagocítico asociado a infección o secundario.000 niños/año. MO o SNC. Se han podido establecer correlaciones genotipo-fenotipo y asociaciones entre el tipo de mutación y las diferentes formas de deficiencia de células NK descritas. 9q. 19p) y se encuentran sólo en el 40-50% de los casos. La respuesta inmune queda activada. Los pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia pueden sufrir efectos yatrogénicos. Las alteraciones genéticas de los otros síndromes de inmunodeficiencia asociados como el síndrome linfoproliferativo ligado a X (SH2D1A). La forma más característica está inducida por el virus de Epstein-Barr y pueden desarrollarse cuadros clínicos muy graves. permanente o transitorio. La mayoría de los síndromes hemofagocíticos son secundarios a infecciones. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS NO LANGERHANS. Se han descrito déficits neurológicos en pacientes con HCL multisistémica y. en muchos casos. aproximadamente 1:50. observándose claras diferencias étnicas. La respuesta inflamatoria excesiva está causada por un defecto en los mecanismos de citotoxicidad que origina una proliferación incontrolada de linfocitos activados e histiocitos y un fallo en la eliminación de los agentes infecciosos. IL-6. IL-8. así como alteraciones de la inteligencia. sino un síndrome clínico que se puede encontrar asociado a diversas condiciones genéticas o adquiridas. Estas enfermedades pueden manifestarse como linfohistiocitosis hemofagocítica. También la infección por Leishmania puede producir un síndrome hemofagocítico que suele remitir con el tratamiento antimicrobiano. La hepatopatía crónica puede evolucionar hasta cirrosis hepática. interleucinas IL-1. después de una infección viral o producida por otros microorganismos como bacterias. del factor soluble del receptor de la interleucina 2 (sCD25). Linfohistiocitosis hemofagocítica y síndromes hemofagocíticos La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) no es una enfermedad única. mientras que la disfunción o fallo de un órgano de riesgo condiciona una mortalidad del 30 al 60% de los casos. IL-12 o interferón. La herencia es AR. HLH asociada a procesos neoplásicos Algunos pacientes con cáncer. causada por una proliferación incontrolada de linfocitos activados e histiocitos que secretan gran cantidad de citocinas. bazo. parálisis pueden ser los primeros signos de la enfermedad y dominar el cuadro clínico. El curso clínico puede ser rápidamente progresivo. El defecto puede ser genético o adquirido. acortamiento de extremidades. histiocitosis sinusal con linfadenopatías masivas o enfermedad de Rosai-Dorfman e histiocitoma solitario. retraso estatural. pero también pueden aparecer asociados a procesos malignos. hongos o parásitos. Estas alte- Clínica Los síntomas clásicos de HLH son la fiebre prolongada y la esplenomegalia. HLH asociada a procesos reumatológicos y autoinmunes El síndrome de activación del macrófago que aparece asociado a algunas formas sistémicas de artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes es indistinguible de HLH. con evolución fatal o. Griscelli (RAB27A) se conocen mejor y también están implicados en los mecanismos de citotoxicidad. Chédiak-Higashi (LYST). Puede aparecer un exantema cutáneo inespecífico y transitorio.000 RN vivos. En la última clasificación de inmunodeficiencias primarias. Los pacientes con afectación ósea tienen un riesgo de problemas ortopédicos. con una evolución que puede ser fatal sin el tratamiento adecuado de HLH. desviaciones vertebrales. raciones se localizan en distintos cromosomas (6q. altas concentraciones del ligando soluble FAS (CD178) o del CD163/sCD163 como marcador específico de la activación macrofágica. Ciertas alteraciones cutáneas y del cabello. Dentro de las secuelas endocrinas. La fiebre puede ser prolongada o intermitente y la esplenomegalia suele asociarse a aumento del tamaño del hígado y de los ganglios linfáticos. asimetrías de maxilares y pérdida de piezas dentarias. También se produce una proliferación excesiva y migración ectópica de las células que origina la infiltración de ciertos órganos como hígado. la evolución crónica y el diagnóstico en los primeros años de vida. y se liberan mediadores pro-inflamatorios como el factor de necrosis tumoral. sin freno. Secuelas Son más frecuentes e importantes en la enfermedad diseminada. más frecuente en los menores de dos años. ataxia. aunque también hay casos de inicio más tardío e incluso en la edad adulta o formas muy precoces que se presentan al nacimiento o prenatalmente. UNC 18b y sintaxin 11.Seccion 19 1780 19/11/10 17:45 Página 1780 Oncología pediátrica pronóstico. memoria y lenguaje. En algunos pacientes los síntomas neurológicos como convulsiones. siendo menos grave cuando sólo afecta al pulmón. la diabetes insípida requiere el uso de desmopresina. han quedado incluidas dentro de los defectos en los mecanismos de linfocitotoxicidad. dentición deficiente. HLH primaria o familiar Suele manifestarse en los primeros meses de vida. mientras que las otras entidades son extremadamente raras. Otros casos se presentan como un fallo hepático grave.000. además. Todos los genes implicados tienen una función relacionada con los mecanismos de citotoxicidad. por lo que la incidencia es mayor en parejas consanguíneas aunque la mayoría tienen una historia familiar negativa. como el albinismo . También algunos errores innatos del metabolismo como la intolerancia a proteínas lisinúrica pueden presentar un cuadro clínico que remeda HLH. Los casos de hipotiroidismo y déficit de GH requerirán el suplemento con estas hormonas. HISTIOCITOSIS DE CLASE II Incluyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la acumulación de histiocitos o macrófagos. En los pacientes con enfermedad multisistémica la presencia de lesiones óseas se ha asociado a un mejor pronóstico. alteraciones de conciencia. La supervivencia global de la enfermedad se sitúa en torno al 90%. por el contrario. De acuerdo con la clasificación contemporánea de las enfermedades histiocíticas no malignas con comportamiento biológico variable.La enfermedad más representativa es la linfohistiocitosis hemofagocítica. HLH reactiva o secundaria a infecciones Algunos pacientes desarrollan un cuadro clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica. El antecedente de infección es muy frecuente y actúa como desencadenante en muchos casos. presentar remisiones espontáneas y reactivaciones. Esta estimulación de los histiocitos y de las células T provoca también una marcada elevación de los niveles de ferritina. Los pacientes con afectación pulmonar pueden sufrir una insuficiencia respiratoria crónica por fibrosis pulmonar. en particular. con afectación del SNC.2/1. Todas se caracterizan por una respuesta inflamatoria excesiva. se han descrito otros genes implicados como UNC 13d. Ciertos autores sugieren que se denomine linfohistiocitosis hemofagocítica. 10q. disartria). lo que indica una gran heterogeneidad genética. especialmente leucemias y linfomas. pueden desarrollar síndromes hemofagocíticos que complican mucho su manejo y el tratamiento con quimioterapia. Todavía la mortalidad precoz es importante. la supervivencia alcanzó el 63% (70% si son donantes idénticos). como una urgencia terapéutica en las formas graves. bacterias o parásitos. Otros tipos de histiocitosis de clase II En este grupo se incluyen también otras enfermedades poco frecuentes. Por este motivo.Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1781 Histiocitosis 1781 por virus. La hepatoesplenomegalia. A nivel cerebral se pueden detectar mediante RM anomalías de la sustancia blanca periventricular. También suele detectarse afectación de la función hepática con hiperbilirrubinemia o aumento de las transaminasas. Los datos radiológicos pueden ser anomalías en la radiografía de tórax como opacidades alveolo-intersticiales. El diagnóstico es difícil en muchos pacientes porque no existe ninguna prueba específica o exclusiva de este síndrome. Las células parecen activadas y pueden observarse fenómenos de hemofagocitosis que afectan preferentemente a los eritrocitos (Fig. combatir el agente patógeno desencadenante. meningoencefalitis o hepatitis. engrosamiento de la pared de la vesícula biliar. La decisión de iniciar el tratamiento puede ser difícil por la falta de un marcador diagnóstico específico. es decir.5). también en las formas genéticas. en forma de sepsis. persistentes o con reactivaciones.1 años del 55% y del 51% en los casos familiares. ya que puede aparecer en otras circunstancias. un 15% tienen retraso mental. Tanto los datos clínicos como de laboratorio se explican bien por el tipo de citocinas liberadas en estos síndromes. generalmente infeccioso. En los casos genéticos será necesario reemplazar el sistema inmune defectuoso por células inmunes que funcionen normalmente mediante el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. así como las alteraciones de la coagulación. Tanto la sintomatología como los resultados analíticos. El retraso mental y pondero-estatural orientarían hacia errores innatos del metabolismo. El tratamiento definitivo en los casos genéticos o familiares sólo se conseguirá con la restauración de la función inmune tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Los tratamientos efectivos de HLH han incluido distintos tipos de fármacos como los corticosteroides por su efecto citotóxico sobre los linfocitos. pero las formas más graves se deben tratar con combinaciones de fármacos inmunocitotóxicos. En pacientes trasplantados. en particular la hipofibrinogenemia. radiológicos y citológicos son inespecíficos y aparecen también en infecciones Tratamiento El primer objetivo del tratamiento es disminuir la situación de hiperinflamación. Se debe iniciar una búsqueda de donante de progenitores hematopoyéticos e indicar el trasplante precozmente en las formas genéticas. La identificación de un agente infeccioso no ayuda a discriminar entre las formas genéticas y adquiridas. CMV.5. semanal en la fase inicial y cada 2 semanas en la de continuación) y ciclosporina A (inicio a 6 mg/m2/día oral en 2 dosis y se ajusta según niveles. cuya presentación clínica predominante es en forma de adenopatías y lesiones cutáneas. Las decisiones respecto al tipo de acondicionamiento o de donante deberán individualizarse. Teniendo en cuenta la posibilidad de evolución rápidamente fatal. Los estudios inmunológicos son importantes para el diagnóstico. pérdida de volumen cerebral o alteraciones parenquimatosas.000).13. analíticos y citológicos. ya que la mayoría de los episodios se desencadenan por infecciones. edema. familiares. pero se consiguen buenos resultados con regímenes de intensidad reducida y con donantes no emparentados. la ciclosporina por su papel inmunosupresor de la actividad de las células T. Hemofagocitosis en médula ósea: macrófago fagocitando un eritroblasto (MGG x 1. La progresión de los síntomas es el dato más característico de HLH y debe alertar a los médicos de que se trata de una respuesta anormal y exagerada frente a una infección. parvovirus y leishmania. incluso aunque los resultados de algunas pruebas diagnósticas estén pendientes o ciertos criterios diagnósticos estén ausentes. responsable del fallo multiorgánico y de los síntomas que amenazan la vida del paciente. se introdujeron pequeñas modificaciones (HLH-2004). en 2004. el tratamiento apropiado no debe retrasarse en base a unos resultados microbiológicos positivos. Estas recomendaciones incluyen: dexametasona (dosis inicial de 10 mg/m2/día x 2 semanas con reducción progresiva en 8 semanas y pulsos cada 2 semanas con 10 mg/m2/día durante 3 días en la fase de continuación). ciclosporina y etopósido y. pero el pronóstico ha mejorado claramente. especialmente por VEB. . se recomienda iniciar el tratamiento ante un alto grado de sospecha clínica. Son características las elevaciones marcadas de los triglicéridos y de la ferritina. Muchos casos presentan pleocitosis moderada con predominio de linfocitos y monocitos y aumento de proteínas en LCR. El segundo objetivo será destruir los agentes que desencadenan esta activación inefectiva de las células T y NK. sugieren síndrome de Griscelli o de Chediak-Higashi. El hallazgo histológico principal es la acumulación de histiocitos y linfocitos no malignos. hígado. 2 veces a la semana en las 2 primeras semanas. Pruebas complementarias Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son las citopenias. los datos clínicos y de laboratorio deben vigilarse y repetirse con frecuencia. 19. las inmunoglobulinas por su acción sobre las citocinas y anticuerpos. el etopósido por su acción citotóxica con gran actividad sobre los monocitos e histiocitos e iniciador de la apoptosis y la gammaglobulina antitimocítica por su papel inmunosupresor. Es importante considerar que la hemofagocitosis no es necesaria para el diagnóstico de HLH y que tampoco es específica de HLH. Debido a la gran variabilidad de las manifestaciones clínicas se plantea el diagnóstico diferencial con numerosos procesos infecciosos y malignos. MO y SNC. Los niños con afectación neurológica inicial sufren un mayor riesgo de mortalidad y una mayor incidencia de secuelas neurológicas a largo plazo (aproximadamente. Los órganos que se afectan en mayor medida son el bazo. El principal problema es que el cuadro clínico inicial es similar al de una infección normal en un niño inmunocompetente. La administración metotrexato y prednisolona intratecal se limita a los casos con síntomas neurológicos progresivos o no mejoría de LCR. HLH es una enfermedad progresiva y por ello. Diagnóstico Se basa en datos clínicos. epilepsia o sordera a los 5 años). En 1994. aunque no suele ser suficiente para controlar la situación excepto en la leishmaniasis. en particular la trombocitopenia asociada a anemia o neutropenia. parcial. pero es un hallazgo poco sensible y poco específico de la enfermedad. en especial las elevaciones marcadas de sCD25 o factor soluble del receptor de la interleucina 2 y la disminución o ausencia de actividad de las células natural killer. Además.13. Los datos publicados del protocolo HLH-94 sobre 113 pacientes muestran una supervivencia global a los 3. Las formas moderadas suelen responder bien a los esteroides e inmunoglobulinas. la Sociedad del Histiocito elaboró un protocolo (HLH-94) que incluía la combinación de dexametasona. El estudio de MO permite la observación de hemofagocitosis en algunos casos (25100% según las series). ganglios linfáticos. etopósido (150 mg/m2/día. alrededor de 200 μg/L). riñones hiperecogénicos y ascitis son hallazgos frecuentes en la ecografía o TC abdominal. También son necesarios los estudios genéticos para confirmar el diagnóstico en las formas primarias o familiares. inhibidor de ciertas citocinas y antinflamatorio. Figura 19. Jaffe ES. . Su etiología es desconocida. aumento de la velocidad de sedimentación globular. e inclasificables). El tratamiento varía según la gravedad clínica. Las áreas necróticas están rodeadas de un infiltrado linfohistiocítico. Egeler RM. con un pico de incidencia en la tercera década. Kikuchi-Fujimoto disease: a rare but important cause of lymphadenopathy. Linfadenitis necrotizante histiocítica o enfermedad de Kikuchi-Fujimoto Afecta con mayor frecuencia a mujeres de etnia asiática. LYS. Acta Paediatr 2003. 2002. exantema y alteraciones gastrointestinales. Madrid: Ergon. El Grupo Internacional de Estudio del Linfoma ha propuesto una nueva clasificación de estos tumores basada en los hallazgos inmunohistoquímicos con los marcadores CD68. Arch Dis Child 2009. riñones. sarcoma de células de Langerhans. pero con mayor frecuencia en las localizaciones con predominio de histiocitos como ganglios linfáticos. 2004. Immunol Allergy Clin North Am 2008. AJR 2008. La etiología es desconocida Los pacientes presentan linfadenopatías cervicales marcadas y pueden asociar alteraciones en otras localizaciones como piel. . Br J Haematol 2004.Astigarraga I. siendo el ojo el lugar más frecuente. . Prats JM. . 15: 359-67. 92: 261-4. Poplack.Astigarraga I. histiocitosis maligna y sarcomas o linfomas histiocíticos. 50: 192-4. pérdida de peso. . Modern management of children with haemophagocytic lymphohistiocytosis.Arceci RJ. Stadt U. A nivel histológico se distinguen porque los nódulos cutáneos están compuestos de células histiocíticas grandes con mayor atipia citológica e inmunofenotipo característico (vimentina. La fiebre aparece en el 30-50% de los casos y. Díaz de Heredia C. en cualquier raza. Sinus Histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease): Imaging manifestations in the head and neck. Fernández-Teijeiro A et al.Glotzbecker MP. Citológicamente las células son macrófagos benignos fuertemente positivos para la lisozima. pero también puede aparecer en niños y adolescentes. Abdelhaleen M. Bastida P et al. pero se sospecha una causa infecciosa. . 191: 299-306. Cambridge University Press. 94: 904-8. adenopatías. elevación de la VSG. ocasionalmente. . Helton KJ.Janka GE Schneider EM. Bone Marrow Transplant 2008. . En: Cruz M. Evans M. . 120: 622-8. J Med Genet 2008. . Lau L et al. adelgazamiento. 71: 110-6. Xantogranuloma juvenil Este trastorno proliferativo histiocítico benigno afecta fundamentalmente a la piel y se caracteriza por la aparición de múltiples nódulos cutáneos. 56: 168-70. Harnsberger HR et al. Pediatrics 2007. Salzman KL. gónadas y SNC.Odame I. Sánchez ND et al. La lesión típica del ganglio linfático es paracortical y consiste en zonas parcheadas de necrosis eosinofílica fibrinoide con abundante cariorrexis. Suponen una minoría de las histiocitosis infantiles y generalmente aparecen en niños mayores o adultos. Langerhans cell histiocytosis. 124: 4-14. Requiere quimioterapia en combinación con diferentes citostáticos. J Pediatr Hematol Oncol 2004. Langerhans cell histiocytosis:update for the pediatrician. Las histiocitosis malignas pueden afectar a todo el SER. CD1a. Filadelfia: Lippincott. sin necesidad de tratamiento específico. 1609-18 (con más citas bibliográficas de años previos). 48: 124-31. muchas entidades previamente consideradas de origen histiocítico como la reticulosis medular histiocítica. Combinando los criterios morfológicos con el inmunofenotipo. Tratado de Pediatría. The use of reduced-intensity stem cell transplantation in HLH and LCH. Ueda I et al. clinical features and therapy. aminotransferasas y LDH. 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