ARTÍCULO ESPECIALNutrición en la era de la genómica: hacia una alimentación personalizada Pablo Pérez-Martíneza,b, José López-Mirandaa, José María Ordovásb y Francisco Pérez-Jiméneza Hospital Universitario Reina Sofía. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Universidad de Córdoba. Ciber Fisiopatología Obesidad y Nutrición (CB06/03). Instituto de Salud Carlos III. España. Nutrition and Genomics Laboratory. USDA Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston. MA. Estados Unidos. b a 215.330 En la actualidad, a pesar de que se ha secuenciado la totalidad del genoma humano, desconocemos el papel de la gran mayoría de los genes que intervienen en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Por ello, conocer el efecto que tienen las variaciones genéticas, presentes en cada uno de los locus genéticos involucrados en el metabolismo lipídico, en los valores plasmáticos de lípidos y su interacción con otros genes y con factores ambientales, son de especial interés para conocer los mecanismos de la enfermedad1-3. En este sentido, se ha demostrado que el genoma humano es sensible al entorno nutricional en un doble sentido: los nutrientes pueden regular los genes y, además, los genes influyen en el efecto de la dieta4. En la última década, se ha estudiado el papel de diferentes polimorfismos relacionados con la respuesta a la grasa de la dieta. En la mayoría de las ocasiones, estos estudios se han limitado a identificar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que, como su nombre indica, consisten en la variación de la secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) que afecta a un solo nucleótido. Estos estudios indican que la respuesta de los lípidos plasmáticos a la dieta es altamente compleja y variable, e implican numerosos SNP involucrados en múltiples rutas metabólicas. Sin embargo, estos datos hay que comprenderlos dentro de un marco global, cuyo objetivo es definir las peculiaridades que le dan carácter individual a cada persona dentro del escenario de la genómica nutricional. Esta ciencia representa la aplicación de la biología de sistemas para mejorar el conocimiento de las interacciones funcionales entre los alimentos y sus componentes, con el genoma de los individuos, en los ámbitos molecular, celular y sistémico, para prevenir o tratar enfermedades5. Dentro del marco global de la genómica nutricional, hay que diferenciar 2 términos: nutrigenética y nutrigenómica6. La nutrigenética estudia la respuesta distinta de los individuos a la dieta en función de SNP funcionales en el genoma. Además, también incluye la identificación y la caracterización de variantes genéticas que se relacionen con una respuesta diferente a los componentes de la dieta, para los genotipos de interés. Por tanto, el objetivo de la nutrigenética es generar recomendaciones específicas sobre la mejor composición de la dieta para el óptimo beneficio de cada individuo, es decir, conseguir una «nutrición personalizada». Esta aplicación puede ser útil para el consenso, ante la diversidad de recomendaciones generales formuladas por diferentes organismos y gobiernos, que originan distintos modelos y pirámides de recomendaciones alimentarias. Sin embargo, la nutrigenómica incluye el estudio de los mecanismos moleculares y celulares que explicarían la distinta respuesta a la dieta por parte de los individuos, debido a las variaciones en el genoma. Además, examina la interacción entre nutrientes y expresión génica, y se centra en la caracterización de nuevas proteínas derivadas de distintas secuencias, así como de sus interacciones con los nutrientes7. Por ello, en este artículo, nos centraremos en discutir estos aspectos, a partir de las evidencias científicas que hay en la actualidad. Los nutrientes modulan la expresión de los genes La ingesta de una comida sencilla contiene miles de sustancias biológicamente activas, muchas de las cuales ejercen un efecto beneficioso para la salud, aunque en ciertas ocasiones también pueden ser perjudiciales. Por ello, es interesante analizar cómo los nutrientes y otros compuestos químicos de la dieta sin función nutricional modifican la expresión de los genes y participan en la interacción de los genes con la dieta. Éste es el objetivo primordial de la nutrigenómica. En el pasado, las limitaciones tecnológicas han hecho que la aproximación a ésta se vea reducida a escenarios muy simples: un gen, o el producto de un gen, y un nutriente al mismo tiempo. Sin embargo, gracias a los cambios conceptuales, y a los avances tecnológicos desarrollados en los últimos años (tecnología de micromatriz), podemos capturar la información de cada uno de los genes que se expresan en una célula o tejido de interés. No obstante, debido al limitado conocimiento que actualmente tenemos sobre los compuestos bioactivos presentes en los alimentos, la complejidad del tema crece exponencialmente conforme avanzamos. Un buen ejemplo de ello es el aceite de oliva virgen, alimento clave en la dieta mediterránea, tanto por ser la principal fuente de grasa, como por su alto contenido en cientos de micronutrientes no grasos, de gran interés biológico, entre los que se incluyen la vitamina E, los carotenos, el escualeno, la clorofila y, en especial, los compuestos fenólicos8-10. Otras limitaciones a las que frecuentemente nos enfrentamos en la actualidad es el desconocimiento del tejido u órgano causante de los cambios específicos inducidos por los nutrientes, así como la función específica de la mayoría de los genes, con lo cual es difícil dilucidar el mecanismo del efecto beneficioso o perjudicial que produce el nutriente. Med Clin (Barc). 2008;130(3):103-8 Este trabajo se ha realizado gracias a las ayudas del CIBER CBO/6/03, Instituto de Salud Carlos III (FIS 01/0449); Plan Nacional de Investigación (Ministerio de Educación y Ciencia) (SAF 01/2466-C05 04 a F P-J, SAF 01/0366 a J L-M); Consejería de Salud, Servicio Andaluz de Salud (00/212, 00/39, 01/239, 01/243, 02/64, 02/65, 02/78), Consejería de Educación, Plan Andaluz de Investigación, Universidad de Córdoba y a las ayudas 53-K06-5-10 del NIH, y 58-1950-9-001 del US Department of Agriculture Research Service, USA. Correspondencia: Dr. P. Pérez-Martínez. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario Reina Sofía. Avda. Menendez Pidal, s/n. 14004 Córdoba. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 28-6-2007; aceptado para su publicación el 27-9-2007. 103 como el receptor basurero (scavenger) clase B tipo 1 (SR-BI) y el casete de unión a ATP (ATP-binding cassette [ABC]). Los receptores PPAR-alfa (PPAR. En con- creto. un ejemplo del efecto de los ácidos grasos de la dieta en este complejo entramado es la asociación descrita entre polimorfismos en el gen del SR-BI y variaciones en los valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) en personas sanas. NUTRICIÓN EN LA ERA DE LA GENÓMICA: HACIA UNA ALIMENTACIÓN PERSONALIZADA En este sentido. la relación insulina/glucosa y los valores de ácidos grasos poliinsaturados (POLI)16.. Las rutas catabólicas influyen también en las concentraciones intracelulares de intermediarios y productos finales19. y c) las variaciones genéticas pueden modificar la respuesta fenotípica en función de la dotación genética individual como consecuencia de las interacciones gen-gen. a través de transportadores transmembrana. se conocen 50 proteínas pertenecientes a esta «superfamilia génica». sino que forman heterodímeros con los receptores retinoicos X (RXR). 2008. presentes mayoritariamente en las nueces y en el pescado.. permite plantear que estos receptores serían reguladores fisiológicos del metabolismo lipídico. En este sentido. uno de los componentes de la dieta que más información han aportado en este campo son los ácidos grasos y sus derivados. otro factor de riesgo de aterosclerosis. activan a los PPAR.parece que es independiente de LXR.]) intervienen en el metabolismo lipídico y en la inflamación.130(3):103-8 . muy parecidos a la OEA. Éstos se han encontrado en la placa de ateroma y en los leucocitos. han sido los receptores PPAR13. aunque la identidad exacta de sus ligandos reguladores endógenos permanece incierta. activados por los ácidos grasos y sus derivados. merece la pena mencionar un estudio reciente que indica que la expresión del gen que codifica LXR. no es de extrañar que muchos de los estudios previamente publicados estén centrados en analizar los genes potencialmente sujetos de regulación por los receptores PPAR y otros receptores nucleares24. Así pues. que es importante para la activación de los genes de enzimas implicadas en la conversión del exceso de hidratos de carbono de la dieta en grasa.en la homeostasis de lípidos. y se caracterizan sobre todo por su efecto de activación de lipólisis. Así. Esta observación indica la existencia de un cruce de vías de señalización entre el metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos. mientras que el mecanismo molecular que subyace a la inducción de la expresión de ABCA1 vía PPAR.. por su relación con la enfermedad humana. que desempeñan un papel fundamental en la activación de los receptores de hormonas de ubicación nuclear.. como SREBP-1. lo cual podría influir directamente o indirectamente en la respuesta individual a los componentes de la dieta que actúan como ligandos (p. El eflujo de colesterol.inducen la expresión de ABCA1 a través de un mecanismo de inducción de LXR. los POLI) de los factores de transcripción. como es la oleiletanolamida (OEA).y PPAR. los activadores de PPAR. también conocidos como PPAR-beta [PPAR. La naturaleza de sus ligandos. los más intensamente estudiados.se encuentra inducida por ácidos grasos a través de un mecanismo mediado por los PPAR20.. oxisteroles (receptor hepático X [LXR]) y ácidos biliares (receptor farnesoide X [FXR])12. se han identificado y caracterizado molecularmente los receptores de ácidos grasos (receptores activados por los proliferadores de peroxisomas [PPAR]).14. mientras que los ligandos de las 3 isoformas de PPAR inducen la expresión de ABCA122. que ejercen efectos supresores del apetito a través del receptor nuclear PPAR. y entre ellas hay una similitud estructural notable. En este sentido. el metabolismo de los lípidos y la inflamación. Éstos constituyen una familia formada por 3 isoformas. que presentan derivados «oleilo».y PPAR. por lo que hay que ser cautelosos a la hora de trasladar estos resultados a la práctica clínica por diferentes razones: a) muchas asociaciones fenotipogen-nutriente nunca se replican en estudios posteriores. cada vez son más las evidencias que confirman el papel de ciertos SNP en los genes candidatos y la variabilidad en la respuesta a la dieta relacionada con el metabolismo lipídico y de la glucosa. junto con la capacidad para modificar la actividad transcripcional de múltiples genes relevantes.PÉREZ-MARTÍNEZ P ET AL. un suceso regulado por los valores bajos de oxiesteroles. En los últimos años. como ya se ha señalado con anterioridad.) participan regulando la adipogenia. Algunos factores de transcripción son indirectamente regulados por los componentes de la dieta. los polimorfismos presentes en las regiones promotoras de estos genes candidatos pueden alterar la comunicación con los factores de transcripción. los receptores PPAR no actúan solos. los POLI inhiben la expresión y la activación de un factor de transcripción. como activa. estudios recientes han permitido identificar derivados sulfamídicos. lo que muestra que en estos circuitos regulados de manera cruzada podría subyacer la capacidad del organismo para utilizar los lípidos ingeridos a través de la dieta. Por último. Pero además. después de interactuar con sus ligandos específicos.. Todos los PPAR son. La activación de los PPAR.aumentan los valores de SR-BI21. En relación con el papel del receptor LXR. Además. Esta proteasa tiene una implicación directa en la inestabilidad de la placa. Por otro lado. Entre éstos.. Además. ocurre tanto por difusión pasiva.) desempeñan un papel destacado en la oxidación lipídica y en la inflamación. Se han identificado derivados de los ácidos grasos. a diferentes niveles. Sin embargo. ej. se unen a regiones específicas del genoma y modifican la transcripción de numerosos genes11. en la actualidad nos encontramos en los albores de esta ciencia. y regulan la transcripción de varios genes mediante la interacción con elementos de respuesta específicos de los PPAR (PPRE)15. proceso necesario para la expresión de proteínas implicadas en el catabolismo mitocondrial y peroxisomal de los ácidos grasos18. En macrófagos humanos. actúan como activadores de los PPAR. por lo que la acción de los ácidos grasos n-3 en el PPARpodría ser un mecanismo adicional por el que los POLI n-3 mejoran la estabilidad de la placa. La OEA se comporta como un agente hipolipemiante. el primer paso del transporte reverso de colesterol. proteasas de segmentación activan las proteínas de unión al elemento regulador del esterol (SREBP). Es obvio destacar que los polimorfismos de los genes relacionados con estos factores transcripcionales tendrán un impacto significativo en la forma en que cada individuo responde a la dieta. b) el significado de los «resultados estadísticamente significativos» varía en función de la interpretación y el diseño del estudio. Actualmente. debido a su capacidad de inhibir la lipogenia hepática y estimular la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y el músculo mediante efectos en la expresión génica. los PPAR-delta (PPAR. lo que indica el papel de los ácidos grasos como moduladores de la respuesta génica23. al igual que los agonistas sintéticos descritos hasta la fecha para este receptor. mientras que los PPAR-gamma (PPAR. 104 Med Clin (Barc). PPAR. Ante estas evidencias. que constituyen el primer ligando endógeno natural de los PPAR. y se ha especulado que el aceite de pescado los estimula17. Estos receptores son factores de transcripción que. Los POLI n-3 también reducen la trigliceridemia. la concentración de cualquier ligando dependerá de combinaciones específicas de alelos en genes que codifiquen proteínas de las rutas enzimáticas.en los monocitos inhibe la producción de la metaloproteasa-9. Un hecho interesante es que los ácidos grasos POLI de tipo n-3. y así modulan la expresión de las enzimas implicadas en el metabolismo lipídico. Otro trabajo interesante es el diseñado para estudiar la interacción entre el polimorfismo C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la dieta mediterránea. Además. A continuación. las variantes en este gen modulan la respuesta a la dieta hipocalórica en obesos mórbidos tras un año de seguimiento. Las evidencias derivadas de este estudio indican una explicación fisiopatológica por la cual el tipo de grasa de la dieta mediterránea podría modificar el riesgo coronario mediante el descenso de los valores de LDL-ox. cabe destacar los resultados demostrados con el gen de la perilipina (PLIN). en relación con la respuesta a la oxidación de las LDL29. carecer del poder estadístico suficiente para detectar de forma adecuada las complejas interacciones de los genes con el medioambiente. 48% heterocigotos para el alelo minoritario T (C/T) y 11% homocigotos para el alelo minoritario T (T/T). el objetivo fue analizar si la ingesta dietética modula la asociación entre las variaciones de APOA5 y el peso corporal. tenemos que considerar que aunque este tamaño muestral pueda ser suficiente para detectar las asociaciones genotipo-fenotipo.. 2008. similar también al grupo de no intervención. la segregación aleatoria de los alelos se comporta como un método de aleatorización clásico y. Los polimorfismos genéticos. En este estudio participaron 322 varones y 252 mujeres sin ECV previa. y. lo cual permite reducir los errores estadísticos causados por un emparejamiento inadecuado de casos y controles. en la que se postula que la herencia de un rasgo es independiente de la herencia de otros rasgos. como la falta de replicación de éstos. analizaremos algunos de ellos. por el otro. Un aspecto interesante es determinar la arquitectura genética de cada individuo (a partir de la procedencia geográfica de las regiones cromosómicas). Por último. Este es el caso del polimorfismo Pro12Ala en el locus del gen PPAR. con una función biológica bien caracterizada. Son pocos los estudios observacionales que han examinado la interacción de los SNP presentes en genes potencialmente candidatos para el desarrollo de ECV. se han desarrollado diversos estudios con el objetivo de analizar la distinta respuesta de los individuos a la dieta en función de SNP funcionales en el genoma. En este estudio poblacional. y. Así. Cuando se analizaron los diferentes tipos de ácidos grasos. pero no en los C/C. Este hecho se deriva de la compleja interacción observada tras la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (MONO). este estudio demuestra que el polimorfismo -1131T > C. en relación con algunas variaciones genéticas. Otro de los grandes problemas de este tipo de estudios. los valores de HOMA (modelo de valoración de la homeostasis) y el riesgo de obesidad. es frecuente que los estudios observacionales requieran estudios funcionales paralelos que expliquen los mecanismos subyacentes del fenómeno observado. se observó que la ingesta de MONO fue la que se asoció más intensamente con este efecto. Sin embargo. La distribución genotípica fue: 41% homocigotos para el alelo mayoritario C (C/C). es su baja replicabilidad. hidratos de carbono y proteínas) en relación con el IMC y el riesgo de obesidad. Los valores de LDL oxidada (LDL-ox) fueron significativamente mayores en los individuos TT comparados con los portadores de los genotipos C/T y C/C. NUTRICIÓN EN LA ERA DE LA GENÓMICA: HACIA UNA ALIMENTACIÓN PERSONALIZADA Los genes modulan el efecto de los nutrientes En los últimos años. la exposición a «un alelo» es similar a la «intervención» en los pacientes expuestos y el «otro alelo» formaría el grupo «control». se ha demostrado de forma uniforme que los individuos portadores del alelo Ala12 presentan un riesgo menor de desarrollar diabetes mellitus. Dado que. en los últimos años han comenzado a emerger algunas evidencias sobre los efectos beneficiosos de algunas de ellas. por lo tanto. Este efecto se observó únicamente en los portadores del los genotipos T/T y C/T. además. Med Clin (Barc). en un grupo de varones y mujeres del estudio Framingham. proteína clave en el adipocito. Una solución reciente a este viejo problema. En los estudios observacionales en nutrición. Esta necesidad surge a raíz de los datos derivados del estudio de ciertos polimorfismos que indican diferencias interindividuales atribuibles a la raza con un efecto directo en las interacciones gen-gen y gen-nutriente26. En este estudio.130(3):103-8 105 . sería la «aleatorización mendeliana»25. las personas obesas portadores del alelo Ala12 presentaron mayores valores de HOMA tras el consumo de una dieta pobre en MONO. presente en un 13% de la población.PÉREZ-MARTÍNEZ P ET AL. y el descubrimiento de nuevas variantes genéticas asociadas a un menor riesgo de obesidad en una población caucásica. Este polimorfismo modifica la respuesta a la sensibilidad periférica de la insulina tras el elevado consumo de ácido oleico en un grupo de 538 personas (18- 65 años)27. de manera distinta a las exposiciones ambientales habituales. Por tanto. si bien tienen algunas limitaciones. como ejemplos que reflejan los importantes avances producidos en este campo. Concretamente. la posibilidad de realizar el seguimiento durante largos períodos. se analizó la interacción entre los polimorfismos APOA5-1131T > C y 56C > G (S19W) y la ingesta de macronutrientes (grasa total. Además. clave para la epidemiología clásica y genética. Así. común a los ensayos de intervención. también hay la posibilidad de cometer mayores sesgos de medición que en los estudios experimentales. las variantes genéticas no están habitualmente asociadas con los distintos factores fisiológicos y sociales. pueden utilizarse para estudiar el efecto de las exposiciones ambientales o del estilo de vida en las que se sospecha un aumento del riesgo de enfermedad. y el consumo de dietas con diferente composición grasa. la media del tamaño poblacional ronda las 850 personas. modula el efecto de la ingesta de grasa en el IMC y el riesgo de obesidad. Un dato interesante de este estudio es que la mayor adherencia a la dieta mediterránea se correlacionó inversamente con valores menores de LDL-ox. Estudios observacionales Los estudios observacionales en el campo de la nutrición humana presentan básicamente 2 ventajas: por un lado. de la región griega de Ática. recientemente hemos demostrado que el consumo de MONO no se asocia a un aumento del índice de masa corporal (IMC) ni al riesgo de obesidad en las personas con una variante específica en el locus del gen de APOA528. el nivel de evidencia científica de los resultados obtenidos en estos estudios tradicionalmente se ha considerado inferior al de los estudios experimentales. Esta interacción fue dependiente de la dosis y no se observaron diferencias en función del sexo. la presencia del alelo PPAR Ala12. Estudios de intervención Los estudios de intervención son los más adecuados para estudiar la asociación gen-nutriente-fenotipo. En la línea de estos hallazgos. como la dieta mediterránea. de forma que los portadores del alelo 11482G > A tienen mayores dificultades para perder peso30. En este sentido. tanto en varones como en mujeres. los portadores homocigotos para el alelo mayoritario -1131T presentaron un incremento del IMC. Esta aleatorización se basa en la segunda ley de Mendel. Los datos de este estudio indican de forma constante que la interacción entre el polimorfismo -1131T > C SNP (pero no del 56C > G) y la grasa ingerida influyen en el IMC de los voluntarios del estudio. Sin embargo. el hecho de poder incluir un gran número de personas. etc. estos estudios se han limitado en la mayoría de las ocasiones a identificar un solo SNP. En los últimos años. de las dietas (duración. lugar de administración. NUTRICIÓN EN LA ERA DE LA GENÓMICA: HACIA UNA ALIMENTACIÓN PERSONALIZADA el bajo número de individuos que se incluyen y los diferentes diseños y metodologías utilizados. etc. de las dietas administradas y de los fenotipos analizados. si cabe. Además. lo que indica la importancia del componente genético en ella. Hemos pasado de las clásicas técnicas de identificación de polimorfismos. Tanaka et al45 han demostrado que el polimorfismo c. por su propiedad para unir partículas de LDL modificadas41. sino que es la situación posprandial la que resulta más habitual durante el día. Por un lado. raza. de los participantes (medidas antropométricas. En los últimos años. probablemente relacionado con una captación hepática más rápida44. Este hecho. y añadieron algunos estudios adicionales acaecidos en los últimos años. APOA4. se identificaron 74 estudios y 17 revisiones de interacción genes-dieta relacionados con la respuesta lipídica31. estos estudios indican que la presencia de estas variaciones genéticas en el gen del SR-BI modula la respuesta posprandial46. Recientemente hemos demostrado que algunas variantes en estos genes están relacionadas con la calidad de la grasa alimentaria. unido al desarrollo de la biología de sistemas.). que la que sucede con las determinaciones basales convencionales. Una propuesta futura para solventar estas limitaciones sería la estandarización de los diseños. es decir. por ejemplo. sexo. Sin embargo. Corella et al33. reveló que este locus es polimórfico en varones de raza blanca43. que suponen un ahorro en tiempo y coste económico. se han propuesto varios modelos poblacionales de alimentación para la prevención y el tratamiento de las ECV. los autores concluyeron que hay evidencias suficientes para indicar que las variaciones en los genes de la APOA1. Por tanto. Predimed) que prometen resolver algunas de las claves de la interacción de los genes con la dieta36-38. aleatorización. Dado que la relación entre lipemia alimentaria y enfermedad coronaria es un tópico de gran interés.40. con un número insuficiente de estudios y con escasa potencia. En el año 2005. junto con la falta de reproducibilidad. tipo de estudio. Esta homogeneización proporcionaría la posibilidad de comparar de forma más fiable los estudios entre sí. Sin embargo. una interacción gen-dieta. por las evidencias epidemiológicas y experimentales que la apoyan. composición. y APOB contribuyen a la heterogeneidad de la respuesta lipídica tras una intervención dietética. Sinceramente. Nuevos ejemplos que confirman la importancia de la interacción gen-dieta en el campo de la nutrigenética son el estudio de los genes PLIN y SR-BI32. que habitualmente indican que la dieta rica en aceite de oliva es superior a la rica en hidratos de carbono y la saturada35. hacen que tengamos que ser cautelosos a la hora de interpretarlos. Este hecho hace que la variabilidad en la respuesta lipémica posprandial sea de interés igual o mayor. Por tanto.34 revisaron nuevamente este tema. En un estudio previo. que desarrollan un papel importante en el metabolismo lipídico y de la glucosa. Las limitaciones de este tipo de estudio son las mismas que las comentadas en el capítulo anterior. etc. APOE. En la última década. sustrato genético. pero con pequeños tamaños de muestra (n = 97). Sin embargo.130(3):103-8 . del diseño (tamaño muestral. es interesante destacar algunas de las limitaciones con las que nos hemos encontrado hasta ahora. Construyendo el futuro de la nutrición personalizada Con las evidencias científicas que actualmente disponemos.PÉREZ-MARTÍNEZ P ET AL. y que incluyen al sustrato genético y el ambiental (fundamentalmente la dieta) y que modifican la respuesta del metabolismo lipídico y del metabolismo posprandial. Pero esta circunstancia no constituye el estado fisiológico del ser humano. y ejerce un papel importante como receptor de las partículas de lipoproteínas de alta densidad y en la mediación de la captación selectiva de ésteres de colesterol42. Recientemente. En este artículo. La poca consistencia de los resultados preliminares. y que de alguna forma podrían estar regulados por los PPAR. actualmente no hay un gran estudio de intervención que confirme estos hallazgos iniciales. En un artículo de revisión.).). Esta falta de replicación puede tener un origen multifactorial: diferentes características de los participantes (edad.48. el tamaño muestral y la heterogeneidad en el diseño de los estudios. podríamos considerar que nos encontramos en la etapa preliminar de generación de conocimiento. medicación habitual. En este sentido. en distintos procesos metabólicos47. hemos analizado una pequeña muestra de algunas evidencias científicas existentes. la duración de la intervención. etc. 2008. junto con la falta de replicación de és- 106 Med Clin (Barc). En ellos. en nuestro grupo hemos realizado diversos estudios de intervención aleatorizados y cruzados. hoy la respuesta sería que «no». en los últimos años se han estudiado la influencia de diferentes SNP relacionados con el metabolismo posprandial39. ya que los estudios de lipemia posprandial son también considerados estudios de intervención. se ha producido un gran avance en el estudio de estas interacciones a partir de las nuevas tecnologías. etc. hay una variabilidad interindividual enorme en la respuesta dietética. que han surgido en la era de la genómica. estilo de vida. hay menos evidencias sobre la combinación de alelos que se encuentran en desequilibrio de unión y que tienden a transmitirse conjuntamente (haplotipos).1119C > T presente en el exón 8 del gen disminuye la respuesta posprandial de los triglicéridos en las LRT en varones sanos. a partir de sus características genéticas. ha permitido estudiar el efecto de diversos nutrientes sobre varios genes a la vez.). que pertenece a la familia de los receptores scavenger. la heterogenicidad de los hallazgos encontrados. actividad física. Un ejemplo de ello es el SR-BI. El pequeño tamaño de la muestra vuelve a señalar uno de los problemas tradicionales atribuidos a este tipo de estudios que. El gen SR-BI. Una de las preguntas que habitualmente se hacen los profanos en el campo de la nutrición es si ya estamos preparados para poder hacer recomendaciones específicas a grupos poblacionales. Interacción genes-dieta durante el estado posprandial Las mayoría de los estudios que se han presentado hasta ahora se han realizado valorando el carácter predictivo de las determinaciones lipídicas realizadas en estado de ayuno. y que estos genes están regulados directa o indirectamente por los PPAR u otros receptores nucleares. si nos basamos en las evidencias científicas existentes. así como la realización de metaanálisis con mayor poder estadístico. a técnicas de alto rendimiento de genotipado. aportando una información muy valiosa. Tras un análisis comparativo de los hallazgos individuales observados en cada estudio. y que además supone un reto metabólico para el organismo. la presencia del alelo minoritario 2 en el exón 1 del gen del SR-BI se ha asociado con un aclaramiento más rápido de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT) pequeñas. se están desarrollando algunos estudios multicéntricos (LIPGENE. la media del número de individuos que participaron en esos estudios fue de 60. Un aspecto interesante sería la inclusión de una serie de características predefinidas. lo cual explica que no haya marcadores de riesgo bien establecidos en la actualidad. localizado en 12q24. ARN: ácido ribonucleico. Li AC.50:389-93. 7. habrá que identificar poblaciones de riesgo con necesidades nutricionales específicas y prestar especial atención a los factores ambientales. Nobel S. 9. Ordovas JM. ADN: ácido desoxirribonucleico.). Ntambi JM. 1. Curr Opin Lipidol. et al.14:426-51.PÉREZ-MARTÍNEZ P ET AL. Price PT. Cano C.268:4113-25. etc. Kersten S. Estamos empezando a examinar las bases moleculares causantes de la variabilidad interindividual en la respuesta dietética. Otro aspecto interesante será aumentar la consistencia de los resultados. Nutrigenomics and nutrigenetics. 2006. probablemente. Pavon J. Primero. aunque todavía nos queda mucho por conocer. Pharmacol Res. Fatty acid regulation of gene transcription. 13. López-Miranda J. decreases nuclear transcription factor kappaB activation in peripheral blood mononuclear cells from healthy men. NUTRICIÓN EN LA ERA DE LA GENÓMICA: HACIA UNA ALIMENTACIÓN PERSONALIZADA Nutrigenética ADN Nutrigenómica Transcriptómica ARN Epigenética nutricional Fenotipo Nutrientes Proteómica Fig. 4. Mol Endocrinol. Kim HJ. 10. a pesar de la promesa expresada en la bibliografía científica y de los avances en los últimos años. Crombie D. todavía no se ha podido identificar el patrón predecible de cada persona a un modelo de dieta determinado. 11. Goya P.and LXR-dependent pathways controlling lipid metabolism and the development of atherosclerosis. Moreno JA.41:41-78. será una realidad en la próxima década. Sukhova G. Fruchart JC. desde un punto de vista integrador y multidisciplinario. Representación esquemática de las técnicas de genómica funcional utilizadas para analizar el efecto de los nutrientes. tabaco. junto con la creación de bases de datos conjuntas que nos permitan disponer e intercambiar el máximo de información posible49. Además. homogeneización. Por otro lado. The chronic intake of a Mediterranean diet enriched in virgin olive oil. 2007. Páez JA. Jiménez Y. plasma lipids. Glass CK. Martín G. Murphy C.4:315-22. 2008. 2004. La nutrición personalizada es un futuro con un gran presente y.967:34-42. Antiatherogenic components of olive oil. An overview on biological mechanisms of PPARs. Además. 1998. Por otro lado. MaciasGonzalez M. Nutrigenetics. 2003. Jump DB. Curr Opin Lipidol. Serrano A. et al. a partir de los aspectos más deficientes que se han comentado durante este artículo (tamaño muestral. López-Miranda J. Por último. Man WC. Curr Atheroscler Rep. 12. etc. Pérez-Jiménez F. que nos permitan conocer cómo los nutrientes regulan la expresión génica (fig. Además. Common gene polymorphisms and nutrition: emerging links with pathogenesis of multifactorial chronic diseases. Libby P.127:343-51. Sólo así podremos crear una base de datos que aporte toda la información necesaria. Matsuzaka T. 1). Shimano H.11:3-7. Loktionov A. Ordovas JM. 2003. Pérez-Jiménez F.LXRs suppress lipid degradation gene promoters through inhibition of PPAR signaling. 2006. para poder diseñar la dieta que mejor convenga a cada persona. Moreno JA. 8. 32:999-1002. 2. Med Clin (Barc). Oppermann U. Aceite de oliva y prevención cardiovascular: más que una grasa.130(3):103-8 107 . 2004. Proteínas Metabolómica Metabolitos tos. Galli C. Roche HM. 45:2161-73. Antes estas limitaciones. que ya han demostrado su importancia modificando la respuesta de la interacción de los genes con la dieta (sexo. Dietary lipids and gene expression.15:101-8. así como los procesos involucrados en la expresión de genes. Yahagi N. habrá que invertir los recursos necesarios para desarrollar las nuevas herramientas bioinformáticas que poseemos hoy día para interpretar bases de datos complejas. Novel sulfamide analogs of oleoylethanolamide showing in vivo satiety inducing actions and PPARalpha activation. tendremos que mejorar el diseño y la metodología de los estudios de intervención. Med Clin (Barc). Clin Invest Arterioscler. J Lipid Res. 1998. Blanco-Colio L. Roufogalis BD. Nat Rev Genet.3:64-7. y realizar análisis proteómicos. 19. Bellido C. López-Segura F. Mooser V.275:12612-8. Muller M. 2005. Clarke SD.194:141-6. 2003. Delgado-Lista J. Influencia de los factores genéticos y ambientales en el metabolismo lipídico y riesgo cardiovascular asociado al gen apoE. 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