Neurotransmisores

NeurotransmisoresFISIOLOGÍA HUMANA Los neurotransmisores son sustancias químicas que se encargan de la transmisión de las señales desde una neurona hasta la siguiente a través del mecanismo llamado sinápsis. Estas sustancias también se encuentran en la terminal axónica de las neuronas motoras, en el lugar donde inervan al músculo. Son elaborados en el cuerpo de la neurona, en algunas glándulas como la hipófisis, y adrenal.La acetil colina se relaciona con el aprendizaje, la formación de la memoria. La deficiencia en el cerebro es en parte responsable de los síntomas de la enfermedad de alzheimer. El ácido gamma amino butírico GABA, es un aminoácido de bajo peso molecular, neurotransmisor inhibidor, cuya función es detener las señales nerviosas en la sinápsis, controla la transmisión de las señales, facilita la disminución de los síntomas de algunos trastornos cerebrales como las convulsiones y espasmos musculares. La deficiencia de GABA tiene relación con los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Huntington y posiblemente la enfermedad d parkinson. El glutamato es un e neurotransmisor excitador de bajo peso molecular, alojado en el sistema nervioso central, se considera que el glutamato es el neurotransmisor mas importante para el funcionamiento del cerebro y se calcula que mas de la mitad de las neuronas del cerebro liberan glutamato. El glutamato es un precusor del GABA en el cerebro. La dopamina es un pequeño neurotransmisor, alojado en el sistema nervioso central, encontrándose en mayor concentración en la sustancia negra, la cual tien un papel e fundamental en el control del movimiento corporal. Se sintetiza en las neuronas de la sustancia negra a partir de la L -dopa. El déficit de dopamina se relacionó con la enfermedad de parkinson y su exceso con la esquizofrenia. Los trastornos dopaminérgicos se pueden relacionar con el síntoma depresivo denominado anhedonia. El sistema nervioso central contiene menos del 2% de la serotonina total del cuerpo, esta es muy importante en una serie de funciones cerebrales. Se sintetiza a partir del 3 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA aminoácido triptofano. En el cerebro se localiza en las vias nerviosas que emergen de los núcleos de Raphe, situado en el centro de la formación reticular del mesencéfalo, protuberancia y la médula. Estas vias serotoninérgicas se expanden ampliamente a travé del tronco encefálico, s corteza cerebral y médula espinal. Además de controlar el estado anímico, se ha asociado con una amplia variedad de funciones, incluida la regulación del sueño, la percepción del dolor, la temperatura corporal, la tensión arterial y la actividad hormonal. Fuera del cerebro tiene efecto sobre los sistemas gastrointestinal y cardiovascular.La noradrenalina es un neurotransmisor monoamina. Las neuronas noradrenérgicas se encuentran localizadas en el locus cereleus, la protuberancia y la formación reticular del cerebro. Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el hipocampo, el tálamo y el mesencéfalo. La liberación tiende a aumentar el nivel de la actividad excitadora dentro del cerebro especialmente las involucradas en actvidades i como la atención, y la excitación. Fuera del cerebro, la noradrenalina juega un papel importante en el sistema nervioso simpático. Los cambios de la actividad noradrenérgica pueden inducir cambios en varias funciones como frecuencia cardiaca, tensión arterial, y la actividad gastrointestinal. Esto explica el amplio perfil de efectos secundarios asociados con los fármacos que afectan los neurotransmisores monoaminas. La histamina se encuentra distribuída ampliamente en el reino animal pero de manera desigual. Se encuentra de manera abundante en la mucosa del árbol bronquial y del tracto digestivo. Interviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgica. Recientemente se ha identificado su función como neurotransmisor del sistema nervioso central. La taurina es un aminoácido neutro cuya composición hace parte de azufre. Este aminoácido a diferencia de los otros no se incorpora a las proteínas. Otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la médula espinal, es la glicina, su efecto es similar al GABA, hiperpolarización (inhibición) por aumento a la conducción al cloro. 4 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Objetivos generales: y y y Describir la estructura y función de una sinapsis. Explicar el procesamiento de información en el tejido nervioso. Nombrar los principales neurotransmisores. Objetivos específicos: y Clasificar a los neurotransmisores. y Describir la localización y función de los neurotransmisores. y Dar a conocer los sistemas y vías de cada neurotransmisor. y Establecer el papel fisiológico de los neurotransmisores. 5 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPITULO I NEUROTRANSMISORES 1.- DEFINICIÓN: Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia química debe estar presente en la te rminación nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas moléculas que actúan como NT y se conocen al menos alrededor de 50 NT, varios de los cuales actúan de formas ligeramente distintas. ANTECEDENTES Sherrington en 1879 definió la sinapsis como una unión funcional. Más tarde, Ramón y Cajal en 1904 demostró que las neuronas eran contiguas, pero independientes, pero sin establecer contactos entre ellas. En 1940, mediante el microscopio electónico se r demostró que la sinapsis representa una discontinuidad anatómica. Sherrington dedujo ya en su momento que existían dos tipo de neuronas, unas que eran excitadoras, que provocan potenciales de acción, y otras inhibidoras, que los impiden. Existen 2 tipos de sinapsis: Sinapsis eléctrica.- Es la más sencilla, la corriente pasa por unos conductos intersticiales. Ambas membranas, la pre sináptica y la post sináptica están en contacto, de manera que fluye el impulso. La transmisión eléctrica seda en el SNC (de vertebrados), en el músculo liso, en el músculo cardíaco, en células receptoras y axones. Es una sinapsis muy generalizada. Es más rápida que la química. Este tipo de sinapsis es muy utilizado para una correcta sincronización, como en el m iocardio del corazón de los vertebrados. Puede darse axón axón o dendrita dendrita. Se transmite en cualquier dirección. Sinapsis química.- Es más lenta que la eléctrica. Transmite la señal en una sola dirección, de la neurona pre-sináptica a la post-sináptica. Utiliza sustancias químicas, los transmisores, mediante los cuales una neurona se comunica con otra. La hendidura entre ambas neuronas es más ancha que en el caso anterior, de entre 200 300 Å en este caso y 20 30 Å en el caso de la eléctrica. Las neuronas contendrán mitocondrias, 6 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA ya que necesitarán mucho ATP. Existen canales de Ca dependientes de voltaje. Existen muchas vesículas sinápticas que contienen el transmisor, cada una de las vesículas puede tener entre 104 105 moléculas de transmisor. La neurona post-sináptica contendrá receptores que reconocerán la sustancia química. Existirá una interacción entre el receptor y el transmisor, que provocará la formación de canales iónicos. Este tipo de sinapsis es más lenta, pero más flexible. Perm más acción excitadora e ite inhibidora. 2.- CARACTERÍSTICAS DE UNA SUSTANCIA NEUROTRANSMISORA: El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculasprecursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166 -1). El contenido de NT en cada vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas molé culas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneament la e liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis. La cantidad de NT en las terminaciones se m antiene relativamente constante e independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su síntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en la 7 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA captación de sus precursores y de la actividad enzimáti a encargada de su formación y c catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT. Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA). La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo (recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bie difunde en n la zona adyacente. Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos. 3.- ETAPAS DE LA SINAPSIS: 1.- Regulación de la síntesis del neurotransmisor: Un botón terminal mantiene una polarización de la membrana celular y una regulación de la capacidad de síntesis del neurotransmisor de acuerdo con las exigencias funcionales de la neurona y de su control metabólico. Esto quiere decir que la conducción de un impulso nervioso rompe el esfuerzo fisiológico para mantener la polarización de la membrana, produce una significativa movilización de vesículas sinápticas que almacenan neurotransmisores, los cuales se unen a la propia membrana plasmática, la entrada de Ca++ como consecuencia de la despolarización, que abre los canales de calcio, rompe la anastomosis vesícula membrana y libera al espacio sináptico al neurotransmisor. 2.- Liberación del neurotransmisor: Cuando el neurotransmisor es liberado en el espacio sináptico, este sigue las siguientes rutas: Fijación en los espacios presinápticos y postsinápticos, es decir en los receptores de la membrana celular. 8 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA - Se dispersa en el espacio sináptico y actúa como un modulador. - El neurotransmisor es recaptado. Catabolización del neurotransmisor y por lo tanto este se degrada. - Recaptación de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry 3.- Activación de Receptores postsinápticos: Las estructuras de unión del neurotransmisor con la membrana postsináptica son proteínas específicas de membrana que con stituyen los receptores postsinápticos y que son la clave del reconocimiento de la liberación de neurotransmisores presinápticos. Esto quiere decir que los receptores postsinápticos son la estructura básica para interpretar la comunicación interneural, constituyen auténticas estructuras de diferenciación neuronal a la vez que son un exponente de a diversidad l específica. 9 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA La afinidad del neurotransmisor por el receptor postsináptico es una característica inherente a la especialización y diferenciación de la neurona hasta el punto de que un neurotransmisor no produce efectos por muy constante y é int ensa que sea su liberación, si la membrana no contiene en su diferenciación los receptores específicos para ese neurotransmisor concreto. Cuando el receptor y el neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica.Hay una modificación en su constitución que puede ser suficiente para modificar los canales iónicos de polarización de esa membrana, generando inmediatamente una despolarización ó una hiperpolarización, lo que conduciría a un aumento de la activación ó inhibición, respectivamente, de la membrana postsináptica. Normalmente la activación de una membrana postsináptica es interpretada por la utilización de un neuromediador ó de un segundo mensajero. Cuando es interpretada por un neuromediador la acción neurotransmisora - receptor requiere de una proteína de membrana mediadora ante la modificación de su permeabilidad iónica, ó hacia la alteración de su polarización. Cuando es interpretado por un segundo mensajero ya sea por la neuromediación ó por el complejo n eurotransmisor-receptor se activa un sistema enzimático de membrana, generalmente la adenilato -ciclasa, cuya actuación se realiza sobre el Adenosin trifosfato (ATP) que se transforma en Adenosin Monofosfato Cíclico (ATPc). Este además de activar la apertu los canales iónicos ra conduce la actividad de la membrana de la cual procede hacia las estructuras somáticas y nucleares de la neurona, lo que hace que las consecuencias de la comunicación interneuronal puede trascender a mecanismos bioquímicos, los cual es implican cambios estructurales y/o funcionales partir de la utilización del segundo mensajero. 3.1.- Activación de receptores presinápticos o autorreceptores: Es importante la activación de receptores de membrana presinápticos los cuales responden de la misma manera que lo hacen los receptores postsinápticos. El resultado de esta actividad es la autorregulación de la liberación del neurotransmisor para que la comunicación neuronal sea eficaz, y esté adecuada a los niveles de excitabilidad que han provocado los potenciales de acción en los botones terminales. Estos receptores no controlan canales iónicos. Regulan la movilización de las vesículas, intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor por consiguiente en su síntesis y liberación. 4.- Inactivación del neurotransmisor: Inmediatamente que se produce la comunicación postsináptica ocurre la inactivación del neurotransmisor. El mecanismo de inactivación más impo rtante es la recaptación presináptica. Esto ocurre gracias a los transportadores de membrana quienes se encargan de ubicarlos nuevamente en el espacio presiná ptico. Estos transportadores actúan de dos formas: ya sea sobre el neurotransmisor liberado y reconocido por su 10 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA transportador ó actuando sobre un metabolito intermediario resultado del mecanismo de catabolización de sistemas enzimáticos postsinápticos. La recaptación ó degradación metabólica del neurotransmisor termina con la activación de los receptores de membrana y por consiguient termina con la actividad del e neurotransmisor. La última etapa de la sinápsis es la difusión del neurotransmisor. La naturaleza de la materia transmisora en realidad no es quien define el efecto postsináptico de la neurotransmisión, por el contrario son los canales iónicos controlados por los receptores de la membrana postsináptica quienes definen el efecto exitatorio ó inhibitorio; por consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un neurotransmisor exitatorio. Las múltiples etapas descritas en la sinápsis y los distintos mecanismos que intervienen confirman que la sinápsis es la estructura más lábil por consiguiente modificable del sistema Nervioso. La primera etapa es la síntesis del neurotransmisor. La regulación de la síntesis es una actividad dependiente del núcleo y por consiguiente de la constitución y diferenciación neuronal. En ella intervienen varios factores: el primero es la presencia de precursores; el segundo la activación de los sistemas enzimáticos; el tercero la propia conc entración de neurotransmisores. Conociendo este mecanismo se puede determinar el efecto sinápticos mediante la utilización de productos exógenos que puedan afectar algunas de las condiciones que se dan en esta etapa. La segunda etapa que corresponde a la ilberación, está relacionada con la anterior. Pero también está relacionada con los mecanismos que la provocan, los efectos sobre la propagación del potencial de acción en el botó terminal y especialmente sobre la concentración de Ca++ extracelular son importantes por lo que los agonistas y antagonistas de Ca++ son altamente efectivo. La tercera etapa la de recepción, es la de mayor repercusión, no solo por que inciden sobre los auto receptores y post receptores sino por la compenetración con el neurotransmisor concreto. Por ejemplo en la acetil colina se definen los efectos como nicotínicos y muscarínicos que tienen que ver con el efecto colinérgico de la nicotina y la muscarina sobre distintos receptores postsinápticos. En la cuarta etapa relacionada co la recaptación y degradación enzimática de los n neurotransmisores un ejemplo es el efecto de la cocaína, la cual tiene afinidad por las proteínas transportadoras de adrenalina y bloquea la recaptación de monoamina, esto hace que se intensifiquen los efect por mantenerse más tiempo en el espacio os sináptico. 11 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 4.- CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES: Actualmente los neurotransmisores se clasifican de la siguiente manera: A. Neurotransmisores de bajo peso molecular o Neurotransmisores a. Acetilcolina b. Aminas biógenas (adrenalina, noradrenalina, sustancias P.) c. Aminoácidos (GABA, glicina, glutamina, aspartato) dopamina, histamina, B. Neurotransmisores de alto peso molecular o Neuropéptidos a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. l. m. Bombesinas Calcitoninas Cininas Factores liberadores de hormonas (producidos en el hipotálamo) Neurotensinas ( oxitocina, vasopresina) Péptidos atriales Péptidos gastrointestinales (colecistocinina, gastrina) Péptidos misceláneos Péptidos pituitarios Precursores neuroendorfínicos y dorfínicos ( endorfinas) Proencefalinas Traquicininas Otros 12 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Principales Neurotransmisores , receptores y agonistas - antagonistas NT Receptores Agonistas Antagonistas Nicotínico Acetilcolina Muscarínico Nicotina Muscarina Botulina Atropina Alfa Noradrenalina Beta Fenilefrina Isoproterenol Fenoxibenzamina Propanolol AMPA Glutamato NMDA AMPA NMDA CNQX AP5 GABAa GABA GABAb Muscimol Baclofen Biculina Faclofen 5-HT1a Buspirona, Litio 5-HT1c Serotonina 5-HT1d Sumatriptan 5-HT2 LSD 5-HT3 Ketanserina Mianserina 13 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPITULO II NORADRENALINA La noradrenalina (o norepinefrina) es un neurotransmisor que pertenecen al grupo de las catecolamina, que también incluyen a la adrenalina y la dopamina, cuya fórmula estructural es C8H11NO3. Hormona adrenérgica que actúa aumentando la presión arterial por vasoconstricción pero no afecta al gasto cardiaco. Se sintetiza en la médula adrenal. Estructura química de la noradrenalina 1.- SISTEMA NORADRENÉRGICO: La noradrenalina es la catecolamina que se utiliza comoneurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y densa de neuronas adrenérgicas la constituye el Locus ceruleus , el cual está perfectamente identificado en el tronco cerebral. Precisamente es desde el Locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen una especial implicación en el nivel de actividad córtico -subcortical precisamente por su proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al diencéfalo, tálamo e hipotálamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la formación reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mínima de la vigilia, 14 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA definiendo claramente los niveles de aten ción, emoción e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusión conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la división simpática del sistema nervioso autónomo también tiene una especial relevancia. En conclusión Las neuronas noradrené rgicas del cerebro forman un sistema neurotransmisor que, cuando se activa, ejerce efectos sobre grandes áreas del cerebro. Los efectos son de alerta y excitación, e influyen sobre el sistema de recompensas. Anatómicamente, las neuronas noradrenérgicas seoriginan tanto en el locus coeruleus como en el campo tegmental lateral. Los axones de las neuronas en ellocus coeruleus actuan sobre los receptores adrenérgicos en las siguientes zonas: * Amígdala * Giro cingulado * Cíngulo * Hipocampo * Hipotálamo * Neocórtex * Médula espinal * Striatum * Tálamo 15 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actuan sobre los receptores adrenérgicos del hipotálamo. Esta estructura explica algunos de los usos clínicos de la norepinefrina (noradrenalina sintética), ya que una modificación del sistema afecta a grandes zonas del cerebro.  Las catecolamina Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glándula suprarrenal para producir respuestas fisiológicas (de allí el término adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identificó el verdadero transmisor de los nervios de la división simpática del SNA: la noradrenalina. A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribución bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas. En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) se lograba que las catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la neurotransmisión, se pudo avanzar en la delimitación de vías y en aspectos morfológicos de las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una sola neurona podía tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que 16 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA éstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en fluorescencia. Estudios más detallados mostraron después, que las tres princi pales catecolamina (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras. 2.-METABOLISMO DE LA NORADRENALINA: Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en el interior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simpático: Mecanismo de reacción y A partir del aminoácido l- tirosina por oxidación, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA(o LEVO-DOPA) (dihidroxifenilalanina) ( 3,4-dihidroxiL-fenilalanina) A continuación ocurre un descarboxilacion , catalizada por la DOPAdescarboxilasa y la piridoxal fosfato en dopamina, Ésta a su vez puede transformarse por el mecanismo de beta oxidación , en aquellas células que contengan la enzima dopamina hidroxilasa (DBH), en -bnoradrenalina, lo que requiere al ascorbato como cofactor(donante d` electrones). y y La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de nterrupción de la i síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibición por producto final". Estas vías metabólicas se ilustran en las figuras V.3 y V. 4. 17 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA En la FIGURA, La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina ( ), y la dopamina -b- hidroxilasa en 2 noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente ( ). Una vez liberado, el 5 neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos 6), metabolizarse por la ( enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilización u ocupar autorreceptores (AR) (9). La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzimay del sustrato (la molécula sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrón de activación nerviosa. Almacenamiento Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo celular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas. Muchas de esas varicosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor. Esta liberación podría contribuir a la existencia de niveles cambiantes de 18 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran número de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisión de volumen" en el sistema nervioso y, aunque aún está sujeto a controversia, se trata de un inter esante concepto que podría tener relación con estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva. Liberación de noradrenalina La noradrenalina se libera cuando se activan una serie de cambios fisiológicos o por un acontecimiento estresante. 2+ La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca que acompañan al potencial de acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activación postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores. También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico por la inhibición de la recaptación presináptica de neurotransmisor. l En el cerebro, esto es causado en parte por la activación de una zona celular llamada locus ceruleus. Este núcleo es el origen de la mayoría de las rutas de noradrenalina en el cerebro. Las neuronas noradrenérgicas se proyectan bilateralmente (envian señales a ambos lados del cerebro) desde el locus ceruleus a lo largo de distintas vías para acceder a muchos lugares, incluida la corteza cerebral, el sistema límbico, y la médula espinal, formando un sistema neurotransmisor. La noradrenalina también se libera a partir de las neuronas postgangliónicas del sistema nervioso simpático, para transmitir la respuesta de "lucha o vuelo" en cada tejido. La médula suprarrenal también pueden ser incluida en las células postgangliónicas, a pesar de que liberan la noradrenalina en la sangre. TERMINACIÓN La señal de terminación es, a la vez, un resultado de la degradaión y la c recaptación de noradrenalina. 19 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA DEGRADACIÓN En los mamíferos, la noradrenalina se degrada rápidamente a varios metabolitos, que son, principalmente: y y y y y y Normetanefrina (a través de la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT) 3,4-ácido dihidroximandélico (a través de la monoamino oxidasa, MAO) 3-metoxi-4-ácido hidroximandélic "VMA" (a través de la MAO) 3-metoxi-4-hidroxifeniletileno glicol "MHPG" o "MOPEG" (a través de la MAO) Adrenalina (a través de PNMT) También se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-Ometiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de actividad catecolaminérgica. El VMA y el MOPEG son los dos principales metabolitos urinarios en el metabolismo de las catecolaminas. RECAPTACIÓN El principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación, por lo que su ef ecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricíclicos. La recaptación de noradrenalina se hace o bien de manera presináptica (recaptación 1) o a través de células no neuronales en las cercanías (recaptación 2). 20 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Tasa KM (nmol/g/min) Especificidad Localización Otros sustratos metil noradrenalina noradrenalina 0.3 > adrenalina > presináptica isoprenalina (descongestionan te nasal) tiramina guanetidina Recaptación 1.2 1 Recaptación 100 2 dopamina membrana adrenalina > celular de 5-HT 250 noradrenalina células no histamina > isoprenalina neuronales 3.- LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS : Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos específicos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenérgicos. Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b adrenérgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros sub tipos. Así, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G, aunque este número puede aumentar. Las proteínas G representan una fam de ilia segundos mensajeros (véase la figura VII.2) que traduce la señal dada por la ocupación del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a través de la activación o inhibición enzimática. Así tendremos proteínas G estimuladoras y proteínas G inhibidoras. En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a I, a-2 y b-I con neuronas, y los b-2 con la glía y células vasculares. 21 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem., después del uso crónico). 4.- VÍAS NORADRENÉRGICAS: Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina e áreas muy n circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro, cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que sus influencias sean generalizadas (véase la figura V.I). Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el área tegmental lateral. El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral. 5.- NEURONAS NORADRENÉRGICAS: A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas a centros de regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores. 6.-FUENTES NATURALES: Las proteínas de fuentes tales como la carne, nueces y claras de huevo, se degradan en el sistema digestivo en aminoácidos como la L -tirosina, un precursor de la dopamina, que es en sí mismo un precursor de la noradrenalina. Del mismo modo, el L -triptófano de las proteínas es necesario para la producción de serotonina. La piel de banana contiene importantes cantidades de norepinefrina y d opamina. 7.-EFECTOS: Como hormona del estrés, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se controlan la atención y las acciones de respuesta. Junto con la adrenalina, la 22 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA noradrenalina también interviene en la respuesta "luchar o volar", aumentand de o manera directa la frecuencia cardíaca, provocando la liberación deglucosa a partir de las reservas de energía, y aumentando el flujo sanguíneo al músculo esquelético. Sin embargo, cuando la norepinefrina actúa como droga, aumenta la presión arterial por su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulación de los receptores alfa-). Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activación compensatorio que supera sus efectos directos estimulantes sobre el corazón. Este reflejo, llamado reflejo baroreceptor, resulta en una caída del ritmo. cardíaco que se conoce como reflejo de bradicardia. 8.- USOS DE LA NORADRENALINA: La noradrenalina puede usarse para tratar e trastorno por déficit de atención e l hiperactividad, la depresión y la hipotensión. Al igual que otras catecolaminas, la noradrenalina no puede cruzar por sí misma la barrera hematoencefálica, por lo que drogas como las anfetaminas son necesarias para aum entar los niveles cerebrales. TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN La noradrenalina, junto con la dopamina, juega un importante papel en la atención y la concentración. A las personas con trastorno de atención se les prescriben medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin / Concerta), dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamínicas racémicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina. La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selec tivo de la recaptación de noradrenalina, y es una medicación única para el trastorno de atención/hiperactividad, ya que sólo afecta a la norepinefrina y no a la dopamina. Debido a esto, la atomoxetina tiene un menor potencial de abuso. Sin embargo, puede n ser tan eficaz como los o psicoestimulantes en muchas personas con trastornos de atención. Es necesario consultar con un médico o enfermera practicante para encontrar el medicamento apropiado y la dosis. 23 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA DEPRESIÓN Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina (IRNS) se usan para tratar la depresión mediante el aumento de la cantidad de serotonina y noradrenalina a disposición de las células post-sinápticas del cerebro. Hay algunas pruebas recientes que indican que los IRNS también puede aumentar la transmisión de dopamina. Esto n se debe a que los IRNS actúan inhibiendo la recaptación, es decir, impidiendo que los transportadores de la serotonina y norepinefrina capten sus respectivos neurotransmisores y los lleven de vuelta a sus vesícul s de almacenamiento para un a uso posterior. Si el transportador de noradrenalina normalmente recicla alguna dopamina, entonces los IRNS también mejorarán la transmisión dopaminérgica. Por lo tanto, los efectos antidepresivos asociados con el aumento de los niveles de noradrenalina también pueden ser debidos en gran parte al aumento concurrente en la dopamina (especialmente en la corteza prefrontal del cerebro). Los antidepresivos tricíclicos (ATC) aumentan la actividad de la noradrenalina. La mayoría de ellos también aumentan la actividad de la serotonina, pero suelen tener efectos secundarios debido a la activación inespecífica de los receptores dehistamina y acetilcolina. Los efectos secundarios incluyen cansancio, aumento del hambre, sequedad de boca y visión borrosa. Por esta razón, este tipo de antidepresivos han sido sustituidos por los nuevos medicamentos de recaptación selectiva como la fluoxetina (Prozac). HIPOTENSIÓN La noradrenalina también se utiliza como medicación vasopresora (por ejemplo, la marca comercial Levophed) para los pacientes con riesgo crítico de hipotensión. Se administra por vía intravenosa y actúa tanto en los receptores adrenérgicosalfa-1 como en los alfa-2, causando vasoconstricción. Su efecto in vitro se limita a menudo a aumentar la presión sanguínea a través de la actividad agonística sobre los receptores alfa-1 y alfa-2, provocando el consiguiente aumento de la resistencia vascu lar periférica. En dosis altas, y especialmente cuando se combina con otros vasopresores, puede dar lugar a isquemia límbica y muerte límbica. La noradrenalina se utiliza principalmente para tratar a los pacientes en estados de shock vasodilatadores como, por ejemplo, cuando se produce un shock séptico o un shock neurogénico, ya que ha demostrado un mayor índice de supervivencia que la dopamina. 24 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO III DOPAMINA 1.- ESTRUCTURA: Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, unacatecolamina que cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central. Feniletilamina 2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIÓN: La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA (noradrenalina). Sin embargo, aunque su degradación está sujeta a los mismos sistemas enzimáticos, difiere en función de cual sea el primer sistema enzimático que actúe. Si actúa la monoaminooxidasa (MAO) se produce el ácido 3,4 dihidroxifenilacetico (DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si actúa la COMT, hay un metabolito intermediario, la 3 -metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto fin de la degradación, el ácido al homovanílico (AHV). La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores. Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionante de la DA al igual que ocurría con la NA. 25 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la benzotropina. y Síntesis de la Dopamina: La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L -DOPA descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y d Levitt y cols. demostraron que la e hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 aminoácidos (56 KDa) presente de manera predominante en la fracción citosólica de las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa (E.C.1.14.16.2) que utiliza Ltirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopteri na (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina). La función de la TH requiere también de la presencia de hierro. La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH para la Ltirosina corresponde a 4-15 M por lo que la enzima se encuentra normalmente saturada por la concentración del aminoácido (80 M) que se alcanza en los tejidos cerebrales.En consecuencia, la disponibilidad del sustrato no es limitante en la síntesis del neurotransmisor. Por otra parte, los análogos de la Ltirosina, como la a-metil-p-tirosina y la 3-yodo-tirosina son potentes inhibidores competitivos de la TH. Síntesis de dopamina 26 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Regulación de la síntesis de la Dopamina: 1.- Regulación por sustrato y por producto: La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto sólo se produce con concentraciones del aminoácido superiores a 120 M, por lo que no constituye un mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática. Los productos metabólicos de la síntesis del neurotransmisor (L-DOPA y dopamina) inhiben a actividad de la TH en homogenados de tejido cerebral. La rápida acción de la descarboxilasa hace que la concentración de L -DOPA sea extremadamente baja y que no sea por lo tanto de relevancia para disminuir la actividad enzimática, en tanto que la inhibición por dopamina puede ser un mecanismo relevante para la regulación de la TH, si bien se requieren concentraciones elevadas para observar dicho efecto. 2.- Regulación de la TH por fosforilación: La actividad de la TH depende críticamente de su estado de fosforilación. La adición de grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento d su actividad catalítica e que se debe sobre todo a la reducción de la Km por el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), y en menor medida a una disminución de la inhibición por producto, incrementando la constante de inhibición ( i) de la dopamina. La TH es un sustrato K importante de diversas cinasas de proteína entre las que se encuentran la cinasa A que depende de AMPc (PKA), la cinasa II dependiente de Ca2+ y de calmodulina (CaMK II) y la cinasa C (PKC). 3.- Regulación por autorreceptores: Diversos estudios tanto in vivo como in vitrohan mostrado que los agonistas dopaminérgicos disminuyen la síntesis del neurotransmisor, actuando sobre autorreceptores localizados en las terminales dopaminérgicas. El efecto inhibidor es bloqueado por antagonistas dopaminérgicos y se encuentra mediado por receptores pertenecientes a la familia D2 (ver más adelante), cuya activación inhibe también la liberación de dopamina. Reportes recientes indican que dentro la familia D2, el subtipo D3 podría ser el autorreceptor responsable de la regulación de la síntesis y liberación de dopamina. La acción de los autorreceptores parece deberse a dos efectos principales: a) a la modulación de canales iónicos activados por voltaje, inhibiendo corrientes de Ca2+ (a través de proteínas Go) o facilitando la apertura de canales de K+ mediante proteínas Gai3, y b) en menor medida, a la activación de proteínas G (Gai), que inhiben la formación de AMPc y por lo tanto el estado de fosforilación debido a la PKA. 27 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 4.- Regulación por heterorreceptores: Otros neurotransmisores pueden también modular la síntesis de la dopamina activando receptores presentes en las terminales nerviosas dopaminérgicas. Ejemplos de esta modulación son: para la estimulación de la actividad de la TH, receptores A2 para adenosina y receptores NMDA para glutamato, y para la inhibición de la síntesis, los receptores para GABAB. y Liberación de la Dopamina: En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberada directamente al espacio sináptico o bien ser transportada al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis. 1.- Liberación por exocitosis. En este proceso la dopamina contenida en vesículas es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica. Este mecanismo está constituido por varias etapas. Primeramente las vesículas transportan el neurotransmisor a su interior mediante una proteína transportadora con 12 dominios transmembranales que utiliza un gradiente electroquímico generado por una bomba (ATPasa) de protones (H+). La mayor parte de las vesículas sinápticas (~90%) que contienen al neurotransmisor no están libres en el citoplasma sino que se encuentran unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica mediante la interacción de proteínas presentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas I y II) con proteínas del citoesqueleto. Característicamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas de proteína que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de la proteína calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el potencial de membrana activa a canales de Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se genera un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMK II). La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las vesículas sinápticas al citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona activa. Una vez transportadas a la zona activa las vesículas se fijan a la misma (anclaje o docking ), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis (maduración o priming ). Como se mencionó antes, la llegada de un potencial de acción despolariza a la terminal llevando su potencial desde-70 mV hasta +20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje, particularmente de aquellos que se abren en el rango de-20 a 0 mV (canales de alto umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad ( nubes ) de Ca2+ donde la 28 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA concentración llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 veces la concentración en reposo (100-200 nM). El aumento de la concentración de Ca2+ afecta a diversas proteínas, entre ellas aquéllas involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ que termina de manera súbita el proceso de fusión d la vesícula, una vez que se han formado e complejos formados por proteínas como la sintaxina, la SNAP -25, el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF o SNAPs. 2.- Liberación independiente de Ca2+ Este segundo tipo de liberación de dopamina es característicamente inhibido por fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor, capturándolo hacia el interior de la terminal. Baj ciertas condiciones el o transportador opera en sentido inverso liberando dopamina al exterior. Síntesis de dopamina y liberación: Se ha observado que la dopamina que se libera de manera preferente en respuesta a estimulación sináptica es la recién sintetizada. El neurotransmisor parece así encontrarse en dos pozas metabólicas, ambas vesiculares; una que contiene a la dopamina recién sintetizada y una segunda que correspondería a una poza que funciona como almacén. Es probable la existencia de la una terce poza metabólica ra abastecida por los transportadores y que sería la fuente de la liberación de dopamina por transporte reverso. 3.- SISTEMAS DOPAMINERGICOS: El sistema dopaminérgico esta formado por células dopaminérgicas las cuales son neuronas dopaminérgicas que usa la dopamina como neurotransmisor, en el SNC de la rata existe un número importante de éstas células, de 115,000 a 20,000 para cada una de las mitades del mesencéfalo, región donde se encuentran los grupos más importantes de ellas ,. Los sistemas dopaminérgicos han sido estudiados principalmente mediante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos neuronales han sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificación de Fuxe basada en estudios de histofluorescencia (F ig.2). Las neuronas dopaminérgicas y sus proyecciones se agrupan de la siguiente manera9. 1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está formado por las células dopaminérgicas del bulbo olfatorio (Al6), en tanto que un segundo sistema lo componen las neuronas interflexiformes (similares a las amácrinas) presentes entre las capas plexiformes interna y externa de la retina (grupo Al7). 29 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con origen en las células dopaminérgicas localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado y periventricular (grupo Al2), cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y posterior (A13 y Al4), que envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular, que incluye a las neuronas dopaminérgicas localizadas en la periferia de los núcleos del tracto solitario y motor dorsal del nervio vago, así como a las células dispersas en la prolongación tegmental de la materia gris periacueductal (Al5). 3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las .neuronas de la región retrorubral (A8), del área tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9),las que envían protecciones a tres regiones principales: el neoestriado (nucleos caudado y putamen), la corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas (el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amíg dala y la corteza piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica. 4.- VÍAS DOPAMINÉRGICAS: Las vías dopaminérgicas se han clasificado usualmente en 3 diferentes tip de vías: A9 os (tracto nigroestriatal, responsible de los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos convencionales), A12 (tuberoinfundibular, responsible del aumento de prolactina con los mismos medicamentos y risperidona) y tractos A10 (masolímbicos y mesocorticales, cuyo antagonismo se asocia a los efectos antipsicóticos y a las alteraciones cognoscitivas, motivacionales y afectivas, respectivamente). 30 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 5.- NEURONAS DOPAMINÉRGICAS: Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyoneurotransmisor primario es la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo arcuato del hipotálamo. Las respuestas físicas de las neuronas dopaminérgic son observadas cuando una as recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un estímulo condicionado después de apareamientos repetidos con la recompensa. Por otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la rec mpensa esperada o es omitida. Así, las neuronas de dopamina parecen codificar la predicción del error para resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como secree, proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un modelo computacional describiendo cómo el error de predicción de neuronas de dopamina es usado como una señal instructiva. Neuronas humanas dopaminérgicas 31 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO IV SEROTONINA La Serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT), es una monoamina neurotransmisora sintetizada en las neuronas serotoninérgicas en el Sistema NerviosoCentral (SNC) y las células enterocromafines (células de Kulchitsky) en el tracto gastrointestinal de los animales y del ser humano. La serotonina también se encuentra en varias setas y plantas, incluyendo frutas y vegetales. En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante como neurotransmisor, en la inhibición del enfado, la inhibición de la agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión. Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotonina en el individuo. Además de esto, la serotonina es también un mediador periférico de la señal. Por ejemplo, la serotonina es encontrada extensivamente en el tracto gastrointestinal (cerca del 90%), y el principal almacén son las plaquetas en la circulación sanguínea. 1.- ESTRUCTURA QUÍMICA: 32 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 2.- METABOLISMO: 3.- DISTRIBUCIÓN: La mayor concentración de 5-HT (90%) se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal. La mayor parte de lo que sobra en el cuerpo de 5HT se encuentra en las plaquetas y en el SNC. Los efectos de la 5HT son más prominentes en el sistema cardiovascular, con efectos adicion ales en el sistema respiratorio y los intestinos. La vasoconstricción es una respuesta típica a la administración del 5HT. Las neuronas que secretan 5HT son denominadas serotoninérgicas. Luego de la liberación de la 5HT, una porción es llevada de vuelta a la neurona serotoninérgica presináptica de un modo muy similar al reingreso de la norepinefrina. 33 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA La función de la serotonina es ejercida en su interacción con receptores específicos. Varios receptores de serotonina han sido clonados e identificados como 5 T1, 5HT2, H 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, y 5HT7. Dentro del grupo 5HT1 están los subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, y 5HT1F. Hay tres subtipos del grupo 5HT2, 5HT2A, 5HT2B, y 5HT2C al igual que el grupo 5HT5 tiene dos subtipos, 5HT5a y 5HT5B. La mayoría de estos receptores son acoplados con proteínas G que afectan las actividades de la adenilatociclasa o la fosfolipasa C- . Los receptores de clase 5HT3 son canales iónicos. Algunos receptores de serotonina son pre -sinápticos y otros son post-sinápticos. Los receptores de 5HT2A están mediando la agregación plaquetaria y la contracción del m sculo liso. Se sospecha que los receptores de 5HT controlan la ingesta de comida 2C ya que los ratones con deficiencia de este gen se vuelven obesos con el aumento en la ingesta de comida y también son sujetos a convulsiones fatales. Los receptores de 5HT3 están presentes en el tracto gastrointestinal y están relacionados con el vomito. También presentes en el tracto gastrointestinal son los receptores de 5HT donde 4 trabajan en la secreción y peristalsis. Los receptores de 5HT6 y de 5HT7 están distribuidos a través del sistema límbico del cerebro y los receptores de 5HT tienen 6 una afinidad alta para los medicamentos antidepresivos. 4.- SISTEMA SEROTONINÉRGICO DEL CEREBRO HUMANO: La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) fue descubierta por Rapport et al en 1948; en la actualidad se asocia a la fisiopatología de un sinnúmero de trastornos psiquiátricos. Las neuronas que contienen serotonina en el sistema nervioso central tienen su mayor concentración en la línea media de la protuberancia y el bulbo, especialmente en los núcleos dorsal y medial del rafé y, en menor medida, en ellocus coeruleus, área postrema y área interpeduncular, de donde emergen proyecciones caudales y ventrales, así: 1. Proyecciones caudales hacia las astas dorsales de la médula espinal, donde la 5 HT está involucrada en la percepción del dolor, vasoconstricción del músculo liso, agregación plaquetaria, peristaltismo intestinal, contracción urinaria y broncoconstriccción. 2. Proyecciones ventrales hacia los ganglios basales, glándula pineal, sistema límbico y cortex cerebral, modulando funciones neuroendocrinas, cognitivas y afectivas dentro de las cuales se encuentran la regu lación del afecto, sueño, apetito, temperatura, función sexual y control motor. Se han descrito siete tipos de receptores -del 5-HT1 al 5-HT7- a nivel pre y postsináptico, cada uno de ellos con varios subtipos. De éstos, los que se han asociado al SS son: - Receptores 5-HT1: Existen varios subtipos, a saber: A, B, C, D, E, F, P y S. Los receptores 5-HT1A, tal vez los más importantes en la fisiopatología del SS, se localizan principalmente en los cuerpos neuronales, regulan a nivel presináptico la 34 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA liberación de serotonina actuando como autoreceptores, y a nivel postsináptico ejercen una función primordialmente inhibitoria. - Receptores 5-HT2: Están localizados a nivel postsináptico, siendo el subtipo A el más estudiado y relacionado con la vasoconstricción del músculo liso y agregación plaquetaria a nivel periférico. - Receptores 5-HT3 y 5-HT4: Se relacionan básicamente con la función gastrointestinal, promueven el vómito y el vaciamiento gástrico al ser estimulados tanto central como periféricamente. La serotonina es producida nivel central en los núcleos localizados en el tallo cerebral y a nivel periférico en las células enterocromafines intestinales. El precursor pri ario es m el L-triptófano obtenido a través de la dieta que por medio de un aminoácido transportador ingresa a la neurona, donde luego de una hidroxilación y una descar boxilación es convertido finalmente en serotonina, que es almacenada en vesículas para su posterior liberación a la hendidura sináptica. Una vez allí, la 5 puede o ser -HT recapturada a través de los autoreceptores presinápticos para ser nuevamente almacenada o ser degradada por la monoaminooxidasa (MAO) y convertida en el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), como se ve en la siguiente figura: 35 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 5.- ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA SEROTONINA: Entre las funciones fisiológicas de la serotonina destaca la inhibición de la secreción gástrica, la estimulación de la musculatura lisa y la secreción de hormonas por parte de la hipófisis. Los bajos niveles de serotonina en personas con fibro mialgia explican en parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. Dichos niveles bajos se han asociado también a estados agresivos, depresión y ansiedad e incluso a las migrañas, debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasossanguíneos se dilatan. Juega un rol importante en la proliferación linfocitaria dependiendo del tipo de receptor estimulado (5-HT1A vs. 5-HT7) 36 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO V ACETILCOLINA La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que fue aislado por Bäyer (1867) y caracterizada farmacológicamente por Henry Hallett Dale en 1914, y después confirmada como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi; por su trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina. La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico, es el neurotransmisor específico en la sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autó nomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Su función, al igual que otros neurotransmisores, es mediar en la actividad sináptica del sistema nervioso. 1.- ESTRUCTURA: La acetilcolina tiene una estructura relativamente sencilla, ya que es el ésteracetilado de la colina. 2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIÓN: Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil colina-transferasa (ChAT), 37 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima A, para transferir al acetato. Colina + Acetil CoA AcetilTransferasa de colina O CH3 C O CH2 N + CH3 CH3 CH3 Acetilcolina Acetilcolinesterasa Colina + Acetato En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, queante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina. La enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamen alta te concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones. En cuanto a su degradación, e sistema enzimático imprescindible para la l catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina. La importancia del Ca++ en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se ++ sabe que son necesarios cuatro iones de Ca para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calci extracelular mínima de 10-4 o M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por lo tanto, la eliminación del Ca++ extracelular o el bloqueo de su acción, ++ por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg ), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica. 38 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 3.- VÍAS COLINÉRGICAS: La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras colaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la célula de Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles superiores ha sido más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopía. La inervación colinérgica central se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un núcleo, y que no envían sus prolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estas últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleos cerebelosos y vestibulares, además de hacia varios nervios craneales, como el vago. 39 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Las vías colinérgicas (en negro), Se indican los principales núcleos de origen de dichas vías. 4.- RECEPTORES COLINÉRGICOS: y Receptores Nicotínicos: Son proteínas pentaméricas compuestas de subunidades heterólogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen también como pentámeros, pero compuestos por subunidades , , y ; y cada sub-unidad parece estar codificada por ge nes diferentes. El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de as subunidades, llamada se l expresa en dos copias; las otras tres , y se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N presentes en los 1 ganglios del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular. Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al 40 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor inotrópico; las sinapsis nicotínicas colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como a -bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo. La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian. La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama desensibilización. y Receptores Muscarínicos: Constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parece hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores están involucrados en los trastornos afectivos, como depresión y manía. Estos receptores son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas receptoras cuyas funciones están mediadas por interacción con Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más conocidos son el M1 y el M2. Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por loque se denomina un receptor metabotrópico. Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y 41 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100. En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con proteínas adheridas a GTP. Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una prot ína inhibitoria adherida a GTP, e Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa. 5.- BLOQUEO DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR: Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en la superficie muscular y uno en la terminación del nervio parasimpático. A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sin áptico y estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa. 42 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opu esto de donde se liberan las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos mol éculas de acetilcolina estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo sufciente para crear i el potencial que desencadena la contracción muscular. Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular. Las drogas no despolarizantes compiten con la a cetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido. Existen dos clases de agentes relajantes musculares por loanteriormente descrito: y y Despolarizantes. No Despolarizantes. y Drogas Despolarizantes: La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura similar a la de dos moléculas de acetilcolina. El inicio de acción de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos, por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica. Los 43 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA efectos colaterales son clínicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden. y Drogas No Despolarizantes: Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculaspor lo menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente. Se pueden dividir en: Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio. Aminas Cuaternarias: Galamina Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio. Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas. y Agonistas muscarínicos Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesículas intracelulares en el 2+ retículo endoplasmático y de ahí eleva el Ca libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas reguladas por Ca2+ y por fosforilación mediada a través de las quinasas y 44 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 2+/ proteína quinasa C dependiente de Ca calmodulina. La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol. + Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas. Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y piloc arpina, se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas. y Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad nicotínica. y Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma. y Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio. y Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa más característica. y Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y la sudoración. y Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autónomos como las náuseas, diar ea, broncoconstricción, r hipotensión, etc. 45 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los fármacos anticonvulsivantes. y Agonistas nicotínicos Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica. La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona. y Antagonistas muscarínicos Como aproximación general podemos referirnos a su acción como antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar, disminuyen la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro efecto autónomo típicamente pa rasimpaticolítico. En su uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas. y Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos anticolinesterásicos. Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc. y y Antagonistas nicotínicos Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio mecamilamina. El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpáticos como parasimpáticos, de ahí que su uso en el tratamiento de la hipertensión haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes adrenérgicos. Entre los segundos se encuentran la tubocurarina, que es el 46 y la b- Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA típico veneno de las flechas paralizantes de algunos indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos no responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina. La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos cognitivos como la atención, el aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque otros sistemas neurotransmisores, como el serotonin érgico, que aisladamente sólo posee efectos menores sobre la función cognitiva, al actuar con la función colinérgica y combinar sus efectos, pueden tener una marcada acción conductual. La deficiencia de Acetilcolina se ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroquímicos de la patología de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una pérdida severa y específica de receptores colinérgicos nicotínicos a nivel central. La administración aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista nicotínico (activador de los canales colinérgicos) ha sido desarrollado para producir estimulación nicotínica con menos efectos colaterales; la estimulación aguda de los receptores nicotínicos del sistema nervioso central con ABT -418, nuevo agonista selectivo activador de los canales colinérgicos, parece tener efectos positivos sobre la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de as neuronas colinérgicas l del núcleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura sináptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cereb obtenidos en ros autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un incremento significativo del transportador de alta afinidad para la Colinaen distintas zonas de la corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con controles. El incremento de actividad y expresión del transportador de Colina en estos enfermos indican que existe una clara descompensación entre las necesidades de Acetilcolina y su síntesis. La Colina desempeña un rol importante como precu rsor del neurotransmisor Acetilcolina y en la formación de CDP-colina (o Citicolina), precursor de Fosfatidilcolina un componente esencial de las membranas celulares. Durante los procesos de isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza fo rmando ácidos grasos libres, que pueden generar radicales libres y agravar la situación de isquemia ya existente. En modelos animales de isquemia se ha observado que la administración exógena de Citicolina incrementa la síntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se reduce la formación de ácidos grasos libres; ello va acompañado de una mejora en los síntomas neurológicos, en el aprendizaje y en la supervivencia de estos animales. Estos resultados se han corroborado en diversos ensayos clínicos, donde se ha o servado b que la CDP-colina en dosis de 250 a 1000 mg/día mejora la función global y neurológica de pacientes que han padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la Citicolina se muestra beneficiosa en pacientes con ictus debido a sus propiedades: Neuroprotectoras (al disminuir el nivel de ácidos grasos libres), Neurorreparadoras (al 47 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA aumentar la biodisponibilidad de fosfolípidos y acelerar la reparación de la membrana neural) y Neurocognitiva (al incrementar la síntesis de Acetilcolina). 6.- FIBRAS COLINÉRGICAS: SECRECIÓN DE ACETILCOLINA Fibras colinérgicas son aquellas que en su extremidad liberan acetilcolina, es decir, todas las fibras preganglionares, tanto simpáticas como parasimpáticas; todas las fibras posganglionares, del parasimpático, las fibr dirigidas a las glándulas as sudoríparas del parasimpático y a ciertos territorios vasculares (por ejemplo, los cutáneos de la cara), que, aun perteneciendo anatómicamente al simpático, liberan acetilcolina, y, por último, las fibras motoras somáticas diri idas a los músculos g esqueléticos. 7.- ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA: y Funciones Motoras: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina, produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal aislado y aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de incremento en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S y A-A V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y disminución pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación central de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los gang basales lios que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados requiere la presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora Factor relajante derivado del endotelio que difunde hasta el músculo liso produciendo relajación. y Funciones Neuroendocrinas: Aumenta la secreción de vasopresina por estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de prolactina de la hipófisis posterior. y Funciones Parasimpáticas: Interviene en la ingestión de alimentos y en la digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardíaca. 48 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Funciones Sensoriales: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y la memoria. 49 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO VI GLICINA 1.- ESTRUCTURA: La glicina (Gly, G) es uno de los aminoácidos que forman las proteínas de los seres vivos. En el código genético está codificada como GGT, GGC, GGA o GGG. Es el aminoácido más pequeño y el único no quiral de los 20 aminoácidos presentes en la célula. Su fórmula química es NH2CH2COOH y su masa es 75,07. La glicina es un aminoácido no esencial. Otro nombre (antiguo) de la glicina es glicocola. La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Fue propuesta como neurotransmisor en 1965. La glicina se utiliza -in vitro- como medio gástrico, en disolución 0,4 M, amortiguada al pH estomacal para determinar bioaccesibilidad de elementos potencialmente tóxicos (metales pesados) como indicador de biodisponibilidad. 2.- METABOLISMO: y Síntesis La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de sintetizarla. Todas las células tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vías para sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor más importante es la serina. 50 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA La fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina hidroximetil transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina. La via fosfogliceraldehido serina glicina es uno de los caminos más conocidos ´para sintetizar la glicina. La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesículas, y es expulsada como respuesta a sustancias. Industrialmente se prepara mediante una reacción de un solo paso entre el ácido cloroacético y el amoníaco. ClCH2COOH + NH3 H2NCH2COOH + HCl y Eliminación El mecanismo de recaptación es dependiente de sodio y cloruro. La glicina es un aminoácido neutro cuya distribución está mucho más localizada que la del GABA. La glicina inhibe la descarga de las neuronas motoras de la médula espinal y del tronco encefálico, pero sólo tiene un débil efecto sobre las neuronas de la corteza cerebral. Más de un 50% de las sinapsis inhibitorias en la médula espinal usan la glicina como inhibidor, utilizando el GABA las restantes. La glicina es sintetizada por la serina hidroximetiltransferasa, una enzima presente en las mitocondrias de las neuronas motoras de la médula a partir de la serina, almacenándose en las vesículas sinápticas. Una vez liberada en la hendidura sináptica, la glicina es eliminada rápidamente por transportadores específicos. Las mutaciones en algunas de estas transportadoras provoca la acumulación de glicina en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre dando origen a la hiperglicinemia no cetósica, una enfermedad neonatal caracterizada por retraso mental, consulviones y somnolencia. y Receptores La glicina tiene un receptor (distinto de los receptores para el GABA) que además puede unir -alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. No se activa con GABA. Un antagonista es el alcaloide estricnina, que bloquea la glicina y no interacciona con el sistema del GABA. Aumenta la conductancia para el cloro (parecido al receptor de la glicina al GABA-A). Este receptor se ha purificado utilizando el alcaloide estricnina. Este receptor es un 51 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA complejo de subunidades y , con estructura pentamérica, con homología al GABA-A y el receptor nicotínico. También posee 4 dominios transmembranales. En el citosol, se unen a gefinina para anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores ionotrópicos pueden tener un sistema similar de anclaje a la membrana. Durante la transmisión sináptica normal, el glutamato (Glu) se libera desde el botón presináptico y actúa tanto sobre receptores AMPA (rAMPA) como NMDA (rNMDA). Sin embargo, el Na+ fluye solamente a través de rAMPA, pero no de rNMDA, porque el Mg2+ bloquea el canal del rNMDA. La despolarización de la célula postsináptica libera el bloqueo del rNMDA por el Mg2+, permitiendo fluir dentro de la espina dendrítica al 2+ Na+ y al Ca2+ a través del rNMDA. El aumento resultante del Ca dentro de la espina dendrítica es crítico para la puesta en marcha de la una de las formas de memoria. Los receptores de glicina son ionotrópicos. Funcionan del mismo modo que GABAA y GABAC aumentan la concentración de Cl-, por lo que inhiben la producción de potenciales de acción. Los potenciales que provocan este hecho de denominan IPSP (potenciales postsinápticos inhibitorios) Se encargan de alejar el umbr l de disparo. a La glicina también es un co-agonista del receptor NMDA para glutamato. El número 9 señala su lugar de unión 3.- DISTRIBUCIÓN: Como aminoácido no esencial va a formar parte de los ácidos nucleicos. La glicina se utiliza para sintetizar gran número de sustancias; por ejemplo, el grupo C2N de todas las purinas se consigue gracias a la glicina. Su presencia se encuentra mayormente actuando como neurotransmisor inhibitorio a nivel de la medula espinal, tallo cerebral y la retina. 4.- PAPEL FISIOLÓGICO DE LA TRANSMISIÓN GLICINÉRGICA: La glicina es un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central que procesa información visual, acústica y motora. En las sinapsis glicinérgicas, la glicina, tras unirse a su receptor específico (GlyR) y promover la señal inhibidora, es retirada hacia el interior celular. GLYT2, el transportador de la membrana plasmática de neuronas, suministra glicina al terminal reciclando el neurotransmisor sináptico para su inclusión en las vesículas de secreción. Si su actividad es deficiente, se impide el correcto funcionamiento de la neurotransmisión glicinérgica. Mutaciones en el gen humano de GLYT2 son r esponsables de un síndrome neurológico poco común denominado hiperplexia o enfermedad del sobresalto , caracterizado por sobresaltos enérgicos y generalizados en respuesta a estímulos triviales generalmente acústicos o táctiles. De aparición inmediata tra el nacimiento, los s 52 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA afectados tienen, durante el período perinatal, un alto riesgo de sufrir muerte súbita, debido a espasmos laríngeos y fallos cardiorrespiratorios. Las proteínas más importantes implicadas en la hiperplexia son GlyR y GLYT2, aunque no se descarta la implicación en la enfermedad de otras proteínas reguladoras del tráfico intracelular del receptor y el transportador. El grupo de investigación dirigido por Beatriz López Corcuera y Carmen Aragón, del Departamento de Biología Molecular de la UAM-CBM1, estudia el tráfico intracelular de GLYT2 cuyos mecanismos de modulación pueden ser útiles para su utilización como blanco farmacológico ya que la actividad global del transportador depende del número y funcionalidad de los transportadores presentes en la m embrana plasmática. En estudios anteriores, este grupo demostró que GLYT2 requiere, para su óptimo funcionamiento, su inclusión en regiones específicas de la membrana plasmática ricas en colesterol y esfingolípidos llamadas balsas lipídicas o rafts . Descubrieron, así, que el entorno lipídico constituye un nuevo mecanismo de regulación de la actividad de transporte. GLYT2 es también regulado por señales intracelulares como la activación de kinasas. Una de ellas (kinasa C) retira el transportador de las balsas lipídicas y promueve su internación desde la membrana, disminuyendo el transporte. También han identificado algunas de las vías de señalización implicadas en esta regulación3. Estos investigadores han estudiado en qué localizaciones del interior de las neuronas de tallo cerebral de rata, se distribuye GLYT2. Asimismo, han caracterizado el tipo de vesículas que utiliza para sus desplazamientos intracelulares identificando en ellas proteínas marcadoras. Para ello han empleado técnicas de microscopía electrónica tras inmunomarcaje con oro coloidal y fraccionamiento subcelular, así como ensayos funcionales de transporte de glicina. Los resultados de este estudio indican que GLYT2 podría residir en endosomas atípicos y en vesículas similares a las sinápticas que están reguladas por laGTPasa Rab11 y podría formar parte del grupo de proteínas de membrana plasmática que usan vesículas de tipo sináptico para su desplazamiento intracelular. Existe mucho interés en conocer a nivel molecular el mecanismo funcional, biogénesis, tráfico intracelular, regulación y farmacología de los transportadores de glicina (GLYT1 y GLYT2), proteínas localizadas en la membrana plasmática de neuronas y astrocitos, Universidad Autónoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la hiperplexia humana. Madrid. 2009 <http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.doc .>[consulta: 12 abr 2010]. 1 53 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA responsables de la finalización de la transmisión glicinérgica al retirar específicamente el neurotransmisor de la sinapsis. Pretendemos, por tanto, profundizar en la fisiología y patologías del sistema nervioso central de mamíferos asociadas a un funcionamiento inadecuado de las vías glicinérgicas tales como el dolor neuropático y alteraciones neuromusculares (hiperplexia, mioclonías ó epilepsia). Recientes estudios genéticos han identificado polimorfismos en el gen humano de GLYT2 (SLC6A5) como causa de hiperplexia esporádica. La generación de un modelo 3D de GLYTs homólogo al de LeuTAa bacteriano en colaboración con el grupo de Bioinformática del CBMSO nos ha permitido identificar residuos responsables de la coordinación de los iones Na1 y Na2 en GLYT2 y el sitio de unión a sustrato mediante mutagénesis puntual y analisis funcional de los mutantes expresados en cultivos celulares. Los modelos evidencian interesantes diferencias en la arquitectura molecular de GLYT1 y GLYT2 que nos proponemos investigar. Mediante simulaciones de dinámica molecular en presencia de Na+, hemos identificado determinantes estructurales que podrían forman el tercer sitio de unión a Na+ en GLYT2 (estequiometría: 3Na+:1Cl-:1glicina) ó estar involucrados en la selectividad / accesibilidad catiónica a los sitios de unión en el interior del transportador. En la actualidad estamos estableciendo las propiedades diferenciales de los sitios de unión a Na+ de GLYT2. GLYT2 presenta un tráfico intracelular constitutivo y regulado y su actividad está modulada por el entorno lipídico de la membrana al localizarse en balsas lipídicas (lipid rafts). Puesto que los rafts que contienen GLYT2 se localizan tanto en superficie como intracelularmente, es posible que estos nanodominios constituyan plataformas en las que se organicen complejos implicados en señalización y tráfico intracelular. Recientemente hemos caracterizado las vesículas de tráfico intracelular de GLYT2 en neuronas de tallo cerebral. Representan un subgrupo de membranas endosomales en los que además de GLYT2 aparecen la GTPasa Rab11, la proteina de vesículas sinápticas, sinaptofisina y el transportador vesicular de GABA y glicina, VIAAT. Actualmente estamos identificando los mecanismos de endocitosis y exocitosis del tráfico constitutivo y regulado de GLYT2. Otro de nuestros intereses es el análisis de polimorfismos del gen SLC6A5 que codifca i el transportador de la glicina neuronal GLYT2 en pacientes de hiperplexia. Hasta la fecha hemos analizado muestras de DNA procedente de 14 enfermos que son negativos para mutaciones en el gen GLRA1, codificante de la subunidad del receptor de glicina, y hemos identificado una posible mutación puntual asociada a hiperplexia en el exón 15 de tres pacientes. La biogénesis y el tráfico intracelular de estas y otras mutaciones se estudian en sistemas de expresión heteróloga. 5.- INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA El motivo por el cual se ha despertado recientemente un enorme interés en el estudio de estos transportadores se basa, entre otras razones, en la posibilidad de desarrollar 54 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA una farmacología mediante la cual se pueda modular la actividad de estas proteínas,y por tanto la cantidad de neurotransmisor en el espacio sináptico, es de un enorme interés terapéutico. Muchas de las proteínas transportadoras de neurotransmisores son el blanco de acción de fármacos psicótropos como antidepresivos, o drogas de abuso como la cocaína o las anfetaminas y sus derivados. En el caso de la glicina, cuya farmacología es hasta el momento inexistente, el estudio a escala molecular de sus transportadores de membrana permitiría el desarrollo de compuestos que, modulando su acción y manteniendo niveles adecuados de glicina en el espacio intersináptico, podrían hacer desaparecer o disminuir la excitotoxicidad producida por la hiperfunción de receptores de glutamato del tipo NMDA y, modelar los síntomas de la esquizofrenia, o bien activar funciones cognitivas en el hipocampo. Los antipsicóticos clásicos tienen una efectividad relativa, ya que, entre otras carencias, dejan sin respuesta a un 30% de los afectados de esquizofrenia. Los inhibidores del transportador de glicina GLYT1 se perfian como una solución. l Cecilio Giménez y su equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, se centra básicamente en los transportadores de glicina (neurotransmisión inhibidora) y de glutamato (neurotransmisión excitadora). La bioquímica cásica y la l biología molecular son sus pilares, pero la investigación clínica es una compañera de viaje más, ya que los transportadores de neurotransmisores están muy vinculados a las terapias farmacológicas. En una reciente charla en el Instituto de Españ explicaba que los tricíclicos se a utilizaban hace tiempo como antidepresivos gracias a su labor inhibidora de la recaptación de serotonina y la norepinefrina, pero que en un determinado momento fueron parcial y casi totalmente sustituidos por derivados dela fluoxetina. Curiosamente, desde hace año y medio el mayor conocimiento a escala molecular de los transportadores ha permitido el retorno de los tricíclicos, protagonistas en la mayoría de estudios en este ámbito en el último año: "Parecían obsoletos, o lvidados, pero creo que se van a utilizar mucho porque se pueden modificar, afinar su especificidad y evitar efectos secundarios. Pueden ser diana como antidepresivos, ya que su potencia se controla ahora mucho mejor". En relación con la neurotransmisión glutamatérgica, hace años aparecieron inhibidores de un transportador de GABA que actuaban como antiepilépticos y anticonvulsivantes. Su paradigma es la tiagabina, pero ya se están sintetizando nuevos compuestos similares. Lo más novedoso en términos de transmisión glicinérica y glutamatérgica, según ha apuntado Giménez, son los inhibidores del GLYT1, que "se están convirtiendo en las dianas principales de todos los laboratorios como nuevos antipsicóticos. Muchos están 55 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO VII EL ÁCIDO -AMINOBUTÍRICO (GABA) Los neurotransmisores se pueden clasificar en colinérgicos, adrenérgicos depresores y estimulantes, derivados de la fenil alanina o derivados del triptofano. Los colinérgicos son la acetil colina y el GABA. Gaba es la abreviatura de ácido gama amino butírico (gamma-aminobutyric acid). El sistema aminoacidérgico está constituído por el principal sistema inhibitorio representado por el GABA y la glicina y por los sistemas estimulantes representados por los glutamatos y aspartatos. Al menos cuatro aminoácidos se han identificado como posibles neurotransmisores: Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminoácidos forman parte de las actividades metabólicas de las células, muchos autores se resisten a aceptar que estos puedan funcionar como neurotransmisores específicos. Una teoría conciliadora supone que el aminoácido usado como neurotranamisor puede ser separado del aquél que es utilizado en el metabolismo general, para ser incluido en las vesículas y posteriormente liberado en el espacio sináptico. Es el principal Neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico, mediante la descarboxilación realizada por la glutamatodescarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activament e por la terminación y metabolizado. El gaba posee manifestaciones anticonvulsivas y antiagresivas, aumenta la liberación de PRL y de GH. 1.- SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GABA: Los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y la mayoría de las neuronas utilizan ácido -amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un 56 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos patofisiológicos. Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente s estudio ha adquirido importancia creciente por u su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas. El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los recepto GABAA y GABAB. El res GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e hipófisis posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO (monoaminooxidasa): mitocondrias, médula espinal, ner ios v craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo. El GABA es recaptado activamente por la terminación y metabolizado. 57 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. (1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está almacenado en la neurona 1 (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reacción permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA (8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente 58 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 2.- NEURONAS GABAÉRGICAS: y Anatomía Gabaérgica: El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABAérgicas están localizadas en: -Corteza -hipocampo -estructuras límbicas Son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de lasestructuras. Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de lasestructuras. La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores. Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, a como a los núcleos intercerebelares, sí interpósito y fastigial. Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía, hipófisis anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han demostrado presuntas sinapsis GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el núcleo de Deiters, entre las pequeñas neuronas intercalares y las principales células eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo vestibular y las neuronas trocleares. 59 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Neurotransmisión GABAérgica El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S y del sistema estrio palidal. De allí -8S parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus neg y al núcleo ro interpeduncular. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero infundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y el núcleo geniculado lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgic s que a ascienden por el haz prosencefálico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABAérgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutámico amino descarboxilasa. y Sinapsis GABAérgica En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orígen alshunt GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre los receptores postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación postsináptica. 60 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 61 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 3.- RECEPTORES PARA GABA : Los receptores ionotrópicos son estructuras heteroméricas que contie nen cinco subunidades . Una vez que este receptor y su neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Así, la unión de glutamato a sus receptores ionotrópicos permite el paso de iones de Na+, K+ ó Ca2+, produciendo una despolarización de la neurona, mientras que GABA da lugar al paso de iones Cl-, originando una hiperpolarización. Localización subcelular de los receptores de neuro transmisores La aplicación de la microscopía electrónica, y su combinación con té cnicas de inmunohistoquímica, han permitido poner en manifiesto la existencia de una gran variabilidad en la localización de los receptores de neurotransmisores en la superfi cie neuronal. Para actuar a nivel terapéutico sobre la función cerebral, los mecanismos glutamatérgicos y GABAérgicos, así como las acciones de fármacos, no podrían ser completamente comprendidos sin la identificación previa de los subtipos de receptores de glutamato y GABA que existen en el SNC, y su localización y abundancia relativa a nivel subcelular. Por consiguiente, a continuación vamos a describir los distintos tipos de receptores y las subunidades que los componen, así como el lugar preciso donde dichas proteínas están presentes en la superficie neuronal. Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA -A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C). El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las Benzodiazepinas Por su parte los . receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA es la permeabilidad al K+ la -B que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar". Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agoni stas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta -p-Cloro fenil GABA), un análogo del; GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABAB. 62 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Estructura del receptor GABA-A Consta de varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol. Es un complejo oligomérico que tiene: - - Sitio para el canal iónico que es un canal de cloro. Sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas: benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides, zinc y etanol. Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando endógeno GABA y el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostéricos adicionales. Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las benzodiazepinas. Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor. Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las cuales aumentarían la unión del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a. Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las beta carbolinas. Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y son las ciclopirrolonas. Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina. Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531. Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula, no influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil. 63 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon. La subunidad alfa presenta seis isoformas. La subunidad beta presenta cuatro isoformas. La subunidad gamma presenta tres isoformas. La subunidad delta presenta una isoforma. La subunidad epsilon presenta dos isoformas. Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista G ABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofóbicas que permiten su inclusión en la bicapa lipídica. Estructura del receptor GABA-B Se encuentra en la membrana plasmática tanto del termina presináptico como del l terminal postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la proteina G y la adenil ciclasa. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas. La unión de un agonista al receptor GABA -B postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento. Además del canal iónico presenta: Sitio para el agonista no selectivo GABA. Sitio para el agonista selectivo 3APPA. Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN. Sitio para el antagonista selectivo CGP35384. 64 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Receptores de GABA ionotrópicos: Los receptores de GABA ionotrópicos (GABAA) median la inhibición sináptica rápida en el SNC. Hasta la fecha se han identificado diecinueve genes diferentes que codifican para otras tantas subunidades . Teniendo en cuenta que estos receptores son complejos proteicos pentaméricos, existirían miles de posibles combinaciones y, por tanto, de receptores de GABAA (Figura 1). Desde un punto de vista farmacológico, muchos agonistas del receptor de GABAA son anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgésicos, como el alcaloide muscimol. La bicuculina y la picrotoxina son tam bién enérgicos antagonistas que bloquean los canales de Cl- abiertos por los receptores de GABAA. Por lo que respecta a la localización subcelular, los receptores de GABAA se concentran principalmente en la membrana postsináptica de las sinapsis GABAérgicas, aunque también se encuentran en menor densidad en la membrana extrasináptica de las neuronas. De todas las subunidades existentes, únicamente la se localiza exclusivamente a nivel extrasináptico. Así mismo, los lugares de síntesis de estas proteínas, tales como el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, presentan también receptores de GABAA. Sorprendentemente, algunas subunidades de este receptor ionotrópico se encuentran localizados en sinapsis glutamatérgicas. 65 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Figura 1. Clasificación de los receptores de GABA ionotrópicos (GABAA). Existen diecinueve subunidades diferentes que se agrupan en siete grandes tipos: . y Receptores de GABA metabotrópicos: El GABA también puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores asociados a proteínas G, denominados receptores de GABAB. Hasta la fecha se han identificado dos subunidades de este receptor: GABABR1 y GABABR2 (Figura 2). Estudios funcionales han puesto de manifiesto que los receptores de GABAB se encuentran distribuidos tanto a nivel postsináptico, activando canales de potasio, como presináptico, inhibiendo canales de Ca2+. Por lo que se refiere a la localización subcelular, los receptores de GABAB se asocian principalmente con sinapsis glutamatérgicas, y en menor extensión con sinapsis GABAérgicas. En su sorprendente asociación con sinapsis glutamatérgicas, los receptores de GABAB se localizan mayoritariamente en la membrana extr sináptica de a las espinas dendríticas y, en menor proporción, a nivel sináptico. El subtipo GABAC es un conducto de cloruro regulado por transmisor. Los receptores GABAC están distribuidos menos ampliamente que los subtipos A y B y son farmacológicamente diferentes: GABA es mucho más potente, en un orden de magnitud, en GABAC, que los receptores GABAA, y varios agonistas del GABAA (baclofén) y reguladores (como benzodiacepinas y barbitúricos) al parecer no interactúan con el receptor GABAC. 66 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Figura 2. Clasificación de los receptores de GABA metabotrópicos (GABAB). Existen dos subunidades diferentes: GABABR1 y GABABR2. La primera también presenta variantes alternativas. 4.- FÁRMACOS RELACIONADOS: La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos. Existen numerosos fármacos que potencian la acción de GABA desde diferentes frentes: Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos. El valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehido succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de acción consiste en inhibir enzimas que están relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios. Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por las neuronas presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el ácido nipocótico y la guvacina. Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente producirían estados convulsivos: la Picrotoxina. Si bien el GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del ceebro, r muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares; fármacos como las benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibición (retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras interneurona s con la consiguiente activación paradojal. En tal sentido se han identificado tres categorías de ligandos con efectos radicalmente diferentes: 67 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos), antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las Betacarbolinas); por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de un posible ligando endógeno, el cual de existir realmente podría ser un importante apoyo biológico para la regulación de la ansiedad; con este propósito se han sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al Diazepam; de los cuales, el último es un candidato importante que posee actividad c omo agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano, aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es cuestionado. Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente baja que no es afectada por las benzodiacepinas. Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no deprivados de sueño contienen factores activos inductores del sueño, como la subsancia t promotora del sueño que posee dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que parecen regular el sueño fisiológico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisión inhibitoria a nivel sináptico del complejo receptor GABA -A-Uridina. En contraste, el Glutatión oxidado puede inhibir la neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del receptor de Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia promotora del sueño, promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en los dos sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones mutuamente recíprocas. Así, a través de las funciones multidimensionales del sueño, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el Glutatión puede contrarrestar los eventos excitotóxicos. En otras palabras, el sueño, a nivel conductual, es un proceso de restricción neuronal y de destoxificación a nivel celular Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia. Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla disminuida en áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que se han observado en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con síntomas negativos, pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover de la Dopamina y la Serotonina En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotra smisión n 68 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA cerebral, varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatología del trastorno de pánico. Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. Hecho que podría deberse al funcionamiento del transportador en forma retrógrada, debido a que la membrana está despolarizada. Todo ello disminuiría el riesgo de hiperactividad glutaminérgica neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causaría convulsiones. Por este motivo existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de GABA. En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras funciones metabólicas, parece ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es liberado por axones cortos de células regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al GABA. Se conoce aún menos la identidad de los transmisores excitadores; sin embargo, los ácidos aspártico y glutámico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están involucrados en la transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso central. Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en años recientes gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la corteza y el hipocampo. En el cerebe sirve como neurotransmisor de las células lo granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con neuropéptidos como la Substancia P o la Bradicinina. A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psic omiméticos de la Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo, como intoxicación, convulsiones, delirium tremens, síndrome de Wern icke-Korsakoff y síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductanci a del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA); inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol, lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. La inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato. 69 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Estructura del Gaba (A) GABA es sintetizado del Glutamato por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) (B) Drogas del Gaba. Muscimol es un agonista del GABAA y el baclofen es un agonista del GABAB . Bicucullina y saclofen son antagonistas del GABAA y GABAB respectivamente. Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica generan convulsiones mientras que agentes que aumentan la inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y ansiolíticos. y y y y Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayorí de las neuronas a utilizan ácido g-amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos patofisiológicos. Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. 70 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. y Farmacología Gabaérgica: Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas. La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatrí a porque un buen número de ansiolí icos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen t su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores. - 5.- TRASTORNOS DE LAS FUNCIONES PSÍQUICAS: y Ansiedad y depresión: Las benzodiacepinas clásicas, utilizadas desde hace ya 3 décadas, se han convertido en los ansiolíticos de mayor uso debido a su buen perfil terapéutico5. Poseen un efecto beneficioso inme diato en el tratamiento de la ansiedad anticipatoria y generalizada, siendo también efectivas a dosis elevadas en las crisis de angustia. Tienen el inconveniente de asociarse con sedación y miorrelajación, y pueden desarrollar tolerancia y dependencia. - - 71 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Trastornos psicóticos: Fármacos antipsicóticos y antidepresivos tricí licos son antagonistas de los c receptores GABA. Abuso de benzodiacepinas y alcohol: El etanol interacciona en el SNC con diversos neurotransmisores ejerciendo un efecto destacado en los receptores GABAérgicos. Existe una tolerancia cruzada entre etanol, barbitúricos y benzodiacepinas, provocando todos ellos un cuadro de abstinencia clí icamente superponible. n y Trastornos del tono muscular: En la espasticidad hay una hiperreactividad de las motoneuronas alfa de la médula espinal, con reducción de la inhibición presináptica mediada por el GABA y de la postsináptica mediada por la glicina, y una modificación de los reflejos flexores. El síndrome de la persona rígida se caracteriza por una rigidez fluctuante y progresiva, generalmente simétrica, de los músculos axiales y proximales de las extremidades, y espasmos dolorosos precipitados por diversos estí ulos. En la m electromiografía de los músculos afectados se observa la presencia continua d e potenciales de unidad motora normales. El tratamiento con agentes GABAérgicos, como diazepam, clonazepam, baclofeno o ácido valproico, y con inmunosupresores o plasmaféresis ha conseguido resultados. La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee analogías con el síndrome de la persona rígida. Suele tener un origen hereditario, con transmisión autosómica dominante, y se caracteriza por unas reacciones exageradas de sobresalto, con intensa hipertonía generalizada. Es frecuente que se inicie en el período neonatal, llamándose entonces sí ndrome del bebé rígido. Se considera que está ligada a un defecto de la función GABAérgica, mejorando de manera importante y sostenida con el tratamiento con clonazepam, y a veces con ácido valproico o vigabatrina. - - - - 6.- PERSPECTIVAS FUTURAS: - Se ha producido en estos últimos años una gran expansión de conocimientos relacionados con el sistema GABAérgico, que nos hacen intuir el enorme papel que representa en el funcionamiento normal y patológico del SNC. - Los avances en el conocimiento del sistema GABAérgico permitirán comprender mejor los mecanismos por los que se desarrollan muchas enfermedades, especialmente las psiquiátricas, las neurodegenerativas, la epilepsia y las alteraciones de la conciencia, así como ofrecer una terapéutica más eficaz de las mismas. 72 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO VIII GLUTAMATO EL Glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central (SNC). Se calcula que es el responsable del 75% de la transmisión excitatoria rápida en el encéfalo. El glutamato es un precursor delácido gammaaminobutírico en el cerebro. 1.- ESTRUCTURA: 2.- CONCENTRACIONES DEL GLUTAMATO: En condiciones de reposo, la concentración de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol, en el citoplasma presináptico es de diez milimoles y en lasvesículas de almacenamiento es de cien milimoles. El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por un mecanismo sodio dependiente. El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma celular dependede una bomba ATPasa. 73 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 3.- METABOLISMO: En el cerebro el glutamato se sintetiza en las terminales nerviosas a partir de la glucosa en el ciclo de Krebs o por transaminación del alfaoxoglutarato y de la glutamina que es sintetizada en las células gliales, desde donde es transportada a las terminaciones nerviosas para convertirse allí en glutamato por acción de la enzima glutaminasa. 4.- NEUROTRANSMISIÓN GLUTAMINÉRGICA: Desde el punto de vista fisiológico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del cerebro más importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminérgicos, los cuales se denominan según sus agonistas específicos: AMPA (propionato de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol. NMDA (N metil D aspartato). 74 y y Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Kainat (kainato). Una neurotransmisión glutamatérgica fisiológica, en la cual están involucrados los receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisión sináptica, para el desarrollo de la memoria a través de la llamada potenciación a largo plazo (LTP y para ) el desarrollo de la plasticidad sináptica cerebral. El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la célula. La unión del glutamato al receptor AMPA, provoca la abertura del canal iónico asociado. Por la entrada de Na+ resulta un potencial excitatorio postsináptico (EPSP). El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberación reducida y frecuente de glutamato, el canal iónico asociado al receptor NMDA, que está bloqueado por el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neuron a postsináptica. A partir de la neurona presináptica, se libera gran cantidad de glutamato. Bajo éstas condiciones la unión del glutamato al receptor AMPA provoca una repetida despolarización. Debido a la permanente modificación del potencial en la cél la, desaparece el bloqueo u del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el Ca++ en la célula a través del canal NMDA e inducir en la neurona activada los procesos dependientes del Ca++, hasta llegar a la transcripción y translocación del ADN en ARNm y proteínas. Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo, se intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observa varias rse horas después del primer estímulo permanente. (LTP). 75 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutamina sintetasa o glutaminasa en las vesículas de almacenamiento de las neuronas presinápticas las cuales migran hacia la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a la hendidura sináptica. Desde allí el glutamato puede seguir los siguientes caminos: - Recaptación glial: Vuelve a formar glutamina en la glía, por acción de la glutam ina transferasa y se almacena como reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal. 76 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA - Recaptación presináptica: Mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero una porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres. - Agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor ácido propiónico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio. - Agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n -metil daspartato, intentando estimular el canal iónico para la entrada de calcio. - Agonismo de otros receptores: se ubica en el sitio de los agonistas glutamato de los receptores kainato y quisqualato. - Agonismo metabotrópico: a este nivel el glutamato actúa como aminoácido excitatorio a nivel del receptor proteico en el glicocálix de la neuroteca y se combina con la adenil ciclasa para activar el segundo mensajero: cAMP 5.- SINAPSIS GLUTAMINÉRGICA: El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o através de glucosa y la conversión metabólica en la terminal presináptica (I). Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares ( ). 2 El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales 3) de tres tipos ( diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino -ciclopentano- 77 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA dicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podría interactuar con autorreceptores. (AR) (4). 78 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 6.- RECEPTORES PARA GLUTAMATO: El Glutamato actúa tanto a través de receptores acoplados a canales iónicosque cuando se excitan permiten el flujo de cationes (receptores ionotrópicos) como a receptores que están directamente acoplados a sistemas de segundos mensajeros mediados por proteínas G (metabotrópicos). La activación de estos receptores es la responsable de la transmisión sináptica excitadora y de muchas formas de plasticidad sináptica que se cree están implicadas en los procesos del aprendizaje y de la memoria. 79 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Receptores Ionotrópicos El glutamato juega un importante papel en la transmisión excitadora sináptica, proceso mediante el cual las neuronas se comunican unas con las otras. Un impulso eléctrico (potencial de acción) en una de estas células produce una ent rada de calcio con la subsiguiente liberación del neurotransmisor. El neurotransmisor difunde a través de la hendidura sináptica y se fija en los receptores de la siguiente célula. Estos receptores son por sí mismos canales iónicos que se abren al ser fijado el neurotransmisor, permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro. Este flujo de iones produce la depolarización de la membrana plasmática con generación de una corriente eléctrica que se propaga hasta la siguiente célula. Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por subunidades y se dividen en grupos según su comportamiento farmacólogico: y y y receptores para AMPA (acido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato) receptores para Kainato (ácido 2-carboxi-3-carboximetil-4isopropenilpirrolidina) Las subunidades de todos los receptores de glutamato comparten la misma estructura básica. Al igual que otros canales que permiten el paso de iones, el receptorinotrópico para glutamato posee cuatro partes hidrofóficas en la parte central de la secuencia llamadas TM-I, TM-II, TM-III y TM-IV . Sin embargo, a diferencia de otras subunidades de otros receptores, la parte TM-II forma una especie de asa que se extien en la de bicapa de tal forma que obtiene un -NH2 terminal extracelular y un -COOH terminal intracelular. Además, mientras que en el caso de otros receptores ionotrópicos la parte entre TMIII y TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta par e es extracelular y t forma parte del dominio de reconocimiento del ligando. En algunas de estas partes hidrofóbicas, en particular en la M2, se sitúan los denominados "puntos de edición de RNA", así llamados porque pueden cambiarse uno de los aminoácidos p otro de or estructura parecida (glutamina por arginina; valina por isoleucina, etc). Estos pequeños cambios de aminoácidos arrastran un cambio dramático de la conductancia iónica de la subunidad. Los receptores ionotrópicos para glutamato constituyen un gr po muy diverso de u receptores. Estas variaciones resultan de la transcripción de genes diferentes (por ejemplo los receptores para NMDA NR2A-D son transcritos a partir de 4 genes 80 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA diferentes) o de modificaciones de un pre -mRNA que mediante "spliting" (cortes y empalmes) produce variaciones sobre todo en las proximidades del terminal -NH2 y del terminal -COOH.  RECEPTORES PARA NMDA Los receptores para NMDA están formados mediante ensamblajes de subunidades NR1 y NR2. Se requiere la expresión de ambos tipos de subunidades para obtener canales funcionales. Estos receptores presentan dos áreas de reconocimiento del ligando características: el lugar de fijación del glutamato (en la unión de una subunidad NR1 con una subunidad NR2) y el lugar de reconocimiento de la glicina (en la subunidad NR1) . Además del glutamado, para que el receptor funcione correctamente, se requiere que la glicina se fije a su punto de unión situado en la subunidad NR1. Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para NMDA son inactivos, debido a un bloqueo voltage -dependiente del canal por iones magnesio. Cuando un tren de impulsos que lleva a la terminal presináptica despolariza la célula post-sináptica, el magnesio es removido y el canal queda libre estando el receptor activado. Los receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y a otros iones de modo que la entrada de calcio en la célula es post -sináptica y se cree que esta señal es crucial para la indución de la plasticidad sináptica. Las variaciones en estos receptores se deben a pequeñas variaciones de las secuencias de aminoácidos, sobre todo en la región COOH-terminal, siendo estas importantes en la posibilidad que tienen los diversos receptores en asociarse a proteínas -PDZ  RECEPTORES PARA AMPA Los receptores para AMPA regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central. Están compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcritas a partir de genes diferentes. Las subunidades GluR están todas ellas constituídas por unos 900 aminoácidos y muestran una topología similar en la membrana: como los demás receptores ionotrópicos para glutamato, los receptores para AMPA muestran una región NH2-terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular . Se producen dos variaciones en las secuencias de aminoácidos en la región del "flip-flop" que son pequeñas (solo cambian unos pocos aminoácidos), pero con efectos considerables sobre la cinética de deensibilización. Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una función contro lada por la subunidad GluR2. El cambio de un aminoácido de la región TMII (glutamina Q--> Arginina R) hace que el receptor se vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a cabo se denomina punto de edición Q/R. El GluR2(Q )es permeable al calcio mientras que GluR2(R) no lo es. La mayor parte de la proteína GluR2 expresada en el SNC lo hace bajo la forma de GluR2(R), predominando los receptores para AMPA 81 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA impermeables al calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad que tienen las subunidades de GluR2 de unirse a otras proteínas intracelulares, hace que sean consideradas con los constituyentes más importantes de los receptores para AMPA.  RECEPTORES PARA KAINATO Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los receptores para NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie de propiedades estructurales, Están formados mediante ensamblaje multimérico de tres subunidades GluR5 KA1 y -7, KA2. Estas subunidades de pueden clasificar en dos grupos en función de su afinidad hacia el kainato: y y subunidades de baja afinidad (GluR5, GluR6 y GluR7). Presentan un 70% de homología subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2). Presentan un 68% de homología entre sí Como los demás receptores ionotrópicos para glutamato, poseen una región NH2 terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular. El dominio transmembrana TM-II forma parte del poro del canal iónico y como en el caso de otras subunidades es un punto de edición de RNA. Sin embargo, en el caso de los receptores para kainato, el dominio transmembrana TM-I también es un punto de edición de RNA. Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyéndose con ellas receptores recombinantes homoméricos cuyas propiedades electrofisiológicas han sido estudiadas cuando se lleva a cabo una edic de RNA en el dominio M-II cambiando la ión glutamina (Q) por arginina (G). Como se muestra en la figura, esta sustitución ocasiona la formación de una especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva disminuyendo las conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las poliaminas, al mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl Los receptores para kainato han sido clásicamente implicados en la epileptogénes is. Durante mucho tiempo, se ha utilizado como modelo farmacológico de la inyección intraperitoneal de kainato como modelo de crisis del lóbulo temporal. El descubrimiento de nuevos y selectivos agonistas y antagonistas del kainato y el desarrollo de ratones transgénicos para estos receptores han permitido recientemente avanzar en el conocimiento de la función de estos receptores. Se sabe actualmente que los receptores para kainato están sinápticamente activados y que son necesarios para la inducción de la potenciación a largo término (LTP) en el hipocampo. Fuera del hipocampo, los receptores de kainato juegan un importante papel en la plasticidad sináptica de la corteza somatosensorial. Durante la potenciación a largo término, aumenta la transmisión sináptica regulada por los receptores AMPA, mientras que se reduce la transmisión sináptica de los receptores para kainato 82 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Receptores metabotrópicos Los receptores metabotrópicos para glutamato (mGlu) son receptores acoplados a proteínas G que han sido divididos en tres grupos a partir de la similitud en sus secuencias, sus propiedades farmacológicas y los mecanismos de señales intracelulares que desencadenan. La familia de los receptores mGluR comprende 8 subtipos de receptores, identificados por técnicas de biología molecular, denominados: - mGluR1 -mGluR2 -mGluR3 -mGluR4 -mGluR5 -mGluR6 - mGluR7 -mGluR8. Estos se han agrupado, a su vez, en tres grupos dependiendo de la homología de su secuencia y de las vías de transducción de señales:  Grupo I (mGluR1 y mGluR5),  Grupo II (mGluR2 y mGluR3)  Grupo III (mGlu4 , mGluR6, mGluR7 y mGluR8) El grupo mGluRI estimula la fosfolipasa C, en tanto que los grupos II y III activan la adenilciclasa. El receptor mGluR6 solamente se halla en las células bipolares de lar etina y activa una GMPC fosfodiesterasa, que ocasiona el cierre de canales inespecífícos ligados a cGMP. En general, los receptores del grupo I se encuentran en mayor cantidad en las membranas postsináptícas, los del grupo II se hallan tanto en la región presináptica como en la postsináptica, y los del grupo III se encuentran predominantemente en los terminales axónicos. 83 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 7.- FUNCIONES DEL GLUTAMATO: El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y en el cerebelo, por lo tanto, juega un papel primordial en varias funciones del SNC, especialmente en la memoria y en la nocicepción. y Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis . Su función en la memoria ha sido confirmada en modelos animales, mediante la aplicación intracerebral e intraventricular, a ratas, de antagonistas del NMDA, comprobándose que hay una alteración de la Potenciación de Largo Término en el Hipocampo. Estos y otros estudios suministran buena evidencia de que los receptores NMDA están implicados en la adquisición de nueva información pero no en la fase de recuerdo o evocación. En humanos, la administración de dosis anestésicas de ketamÍn y fenilciclidína, a antagonistas no competitivos de NMDA, producen amnesia anterógrada dependiente de la dosis suministrada, pero no tienen un efecto comprobado sobre la memoria definitiva. Con respecto a la nocicepción, está bien establecida la participa ción del glutamato en la transducción del dolor en el nivel espinal y en la sensibilización central. Tanto las fibras aferentes ao, como las C, liberan glutamato en el asta posterior de la médula espinal como respuesta a estímulos nocivos. Allí el Glutamato se une a receptores ionotrópicos y metabotrópicos, y y y y La acción analgésica de los agonistas de los opioides y de los agonistas de los receptores 02, en el nivel espinal, incluye alguna interacción con la transmisión glutaminérgica. La mayoría de los estudios para evaluar el efecto analgésico de los antagonistas de receptores NMDA ha mostrado su eficacia en casos de dolor neuropático o inflamatorio persistente, pero su efecto es muy pobre en casos de dolor agudo. 84 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 8.- GLUTAMATO Y TRASTORNOS MENTALES: El Glutamato ha sido involucrado en la patogénesis de algunos trastornos neuropsiquiátricos, como la Esclerosis Lateral Amiotrófics (ELA), algunos tipos de epilepsia, la enfermedad de Huntington, algunas formas de demencia y la esquizofrenia. También ha sido implicada en las consecuencias neuropatológicas de trastornos como hipoglícemia, la isquemia y la hipoxia. En la mayoría de los casos se considera que el proceso patológico se debe a un incremento en los niveles intracelulares de glutamato que, al ser tóx icos, llevan a la muerte neuronal. La excitotoxicidad también puede producirse por alteración y recaptación del glutamato como se ha demostrado en la ELA y se s pecha como factor etiológico en la enfermedad de Alzheimer esquizofrenia o la enfermedad de Pa rkinson. En la encefalitis de Rasmussen, una enfermedad de la niñez que presenta con convulsiones epilépticas y destrucción cerebral progresiva, se han demostrado auto anticuerpos circulantes para GluR3 que destruyen células de la corteza cerebral, por lo cual se considera encefalitis como una enfermedad autoinmune. Recientemente se ha identificado un nuevo síndrome caracterizado por convulsiones y daño cerebral, relacionado con la ingestión c agonista del receptor de Kainato, el domoato, encontrado en mejillones contaminados. Algunos investigadores postulan un incremento en la excitación de las neuronas glutaminérgicas como el responsable de las crisis de manía o de los ataques de pánico. El glutamato también ha sido implicado en la acción reforzante los hi nóticos p sedantes, especialmente el alcohol etílico, debido dosis bajas de etanol inhiben sensiblemente a los receptores NMDA Dada la amplia distribución de las sinapsis glutaminérgicas y la posibilidad de que sus receptores estén implicados en numerosas funciones del SNC, estos se han convertido en un objetivo para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos para diversos trastornos neurológico y psiquiátricos, entre los que se hallan, además de los mencionados anteriormente, algunos trastornos del movimie nto, alteraciones de la memoria, hipertensión arterial y para la reducción del daño neurona excitotóxico secundario a accidentes cerebro vasculares, trauma cerebral y algunas enfermedades neurodegenerativas. 85 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO IX ASPARTATO El aspartato es un neurotransmisor excitatorio del Sistema Nervioso Central (SNC). Está presente en la corteza cerebral, el cerebelo y la Médula espinal. (Ácido aspártico) Aminoácido glucogénico (puede convertirse en glucosa y glucógeno) cuyo grupo R posee carga negativa a pH 7,0. Se trata de un compuesto muy hidrofílico, y como tal se encuentra casi siempre en la superficie externa de las proteínas globulares. Es un compuesto metabólicamente activo debido a su interconversión con los ácidos dicarboxílicos tetracarbonados del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, después de sufrir una transaminación. Es el precursor de la asparagina. También interviene en otras reacciones como dador de aminos en la síntesis de urea y de purinas, y como precursor de los anillos pirimidínicos a tr vés de a la formación de carbamoilaspartato en el citosol. Es, junto con el glutámico, el principal neurotransmisor excitatorio de la corteza cerebral. 1.- METABOLISMO: El aspartato no es esencial en mamíferos, siendo producido a partir del oxalacetato por una reacción de transaminación. También se sintetiza del dietil sodio eftalimidomalonato, (C6H4(CO)2NC(CO2Et)2). Paso de oxalacetato y glutamato a aspartato y -cetoglutarato a través de la aspartato transaminasa 86 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 2.- ACCIONES FISIOLÓGICAS: -Participa en la formación del ácido glutámico o glutamato -Es un potentente excitatorio cerebral (como el glutamato) -Estimula y participa en las conexiones cerebrales y el aprendizaje -Participa en el ciclo de la urea -Participa en la gluconeogénesis. -Estimula los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) -Participa en la desintoxicación y buen funcionamiento del hígado -Participa en la desintoxicación de la sangre Efectos negativos: Está implicado, igual que el ácido glutámico, en la epilepsia, las lesiones cerebrales isquémicas y, posiblemente, en la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades degenerativas. 3.-RECEPTORES: Los receptores para aspartato son un mundo muy complejo. Los hayionotrópicos y metabotrópicos. Estimula los recep¿tores NMDA, aunque no tan fuertemente como la hace el glutamato. 87 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA ASPARTATO Y GLUTAMATO COMO NEUROTRANSMISORES POSIBLE EN LA CORTEZA VISUAL Para identificar posibles neurotransmisores en la corteza visual, la presión alta cromatografía líquida se utilizó para medir la liberación de sus propios compuestos de un preparado de corte del tejido de la corteza visual de la rata.Cuando la liberación sináptica fue inducido, ya sea por aumento de la concentración de K +en el medio o por la adición de veratridina, de los compuestos medidos, marcadosaumenta (6 - a 35 - veces) en velocidad de liberación se observaron aspartato,glutamato y ácido gammaaminobutírico (GABA). Este aumento de la liberación fue bloqueadas, ya sea con una baja de Ca2 + / Mg2 + de alta o que contengan una tetrodotoxina medio. Para etiquetar aspartato o glutamato vías posibles, D-[3H] aspartato y D-[3H] glutamato fueron inyectados en el núcleo geniculado lateral (LGN), colículo superior y la corteza visual. Después de las inyecciones en el NGL, etiquetado se observó en las células piramidales de la capa cortical y en un 6 difusa banda en la capa 4, mientras que no se etiquetaron células corticales después inyecciones en el colículo superior. Cuando D-[3H aspartato] se inyectó en la corteza, la incorporación de nuevo se concentró en la capa de 6 celdas, pero no etiquetados cuerpos celulares se observaron en el NGL, lo que confirma la especificidad de la captación y proceso de obturación retrógrada. Difusa etiquetado estaba presente en el LGN, sin embargo, presumiblemente producidos por anterógrada proceso de llenado. Difuso etiquetado estuvo presente en el NGL, sin embargo, presumiblemente producidos por transporte anterógrado de la capa de 6 celdas. Estos resultados sugieren quecapa de 6 células de la corteza, que son la fuente de la recurrente proyección hacia el tálamo, puede utilizar aspartato o glutamato como su transmisor. Análisis de la función de la vía puede ser corticotalámicofacilitado por los resultados. 88 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA CAPÍTULO X NEUROPÉPTIDOS Los neuropéptidos son péptidos de tamaño molecular y complejos.Es importante destacar que los neuropéptidos pueden cumplir funciones como neurotransmisores, neuromoduladores y también como hormonas Se los vincula con el procesamiento . de funciones fisiológicas y conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta alimentaria, el sueño, la actividad sexual, la memoria, el aprendizaje, las respuestas al estrés y al dolor. 89 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 1.- SÍNTESIS DE NEUROPÉPTIDOS: Se sintetizan en pocas cantidades en el retículo endoplásmico rugoso como una molécula precursora, la propiomelanocortina, y luego en el complejo de Golgi en forma molecular de encefalinas, endorfinas, sustancia P, dinorfinas. El término neuropéptido fue inicialmente utilizado en 1971 para nominar a los fragmentos de las hormonas peptídicas que carecían de actividad hormonal pero exhibían capacidad de producir cambios conductuales. En la actualidad, para que un péptido sea considerado "neuropéptido", tiene que ser sintetizado dentro del sistema nervioso. Los neuropéptidos se clasifican en opioides y no opioides: y Los opioides: Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas. Con respecto a las encefalinas, tanto la metencefalina como la leuencefalina actúan de preferencia sobre receptores delta, estimulando la secreción neurohipofisaria, siendo indispensables para la memoria y siendo moduladoras de la actividad afe ctiva instintual.La escotofobina provoca miedo a la oscuridad. Las endorfinas y en particular la beta endorfinas actúan de preferencia sobre los receptores Mu, inhibiendo la secreción adenohipofisaria de LH, siendo consideradas una sustancia antishock, provocando analgesia y somnolencia. Las dinorfinas actúan de preferencia sobre los receptores kappa naurohipofisari os. Las encefalinas y las endorfinas actuarían inhibiendo las sinapsis dopamínicas o de placer, la dinorfina endógena regularía la libido, las beta endorfinas favorecen las reacciones rápidas de defensa. La actividad analgésica de la beta endorfinas contra rresta la agresión, favoreciendo la lucha o la retirada. Las endorfinas producen sed, hambre y analgesia y las dinorfinas promueven la alimentación, mientras que la calcitonina y la bombecina inducen a la saciedad. Las beta endorfinas aumentan el apetito f voreciendo la obesidad y la naloxona lo a contrarresta. 90 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Los opioides se comportan como neurotransmisores post sinápticos a través de los receptores Mu y como neuromoduladores a nivel pre sináptico, favoreciendo la liberación de DA. Producen una brusca disminución de la actividad neuronal con caída del AMPc, desencadenando el bloqueo de la transmisión. Ejercen actividades multifuncionales tendientes a lograr la homeostasis y la supervivencia, regulan los estados emocionales, regulan las reacciones caracterológicas y regulan los procesos cognitivos. Distribución de los péptidos opiáceos En el SNC, mediante análisis directo e inmunohistoquímica se ha demostrado que las encefalinas están extendidas por una serie de vías cortas y que la b -endorfina está en un grupo hipotalámico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al septum ventral, núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo. Fibras descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formación reticular. El cuerpo estriado, el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de encefalina que de b-endorfina. Hay una vía larga que contiene encefalina, que se proyecta desde el caudado-putamen al pálido, éste último parece ser la zona más rica en encefalina. En la médula espinal, las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca b-endorfina. Por norma general, las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P. La glándula hipofisaria tiene gran cantidad de b-encefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotálamo, los péptidos están localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular están la b endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro. Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha más cantidad de b-endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las células amacrinas de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal, esto reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial, control endocrino, respiración, actividad motora y comportamiento. B-endorfina La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en fragmentos específicos, uno de los cuales es la b -endorfina, que contiene 31 aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos. 91 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA - Neurofisiología de las endorfinas: Este nuevo campo del conocimiento neurofisiológico se origina indirectamente en las investigaciones de las hormonas hipofisarias e hipotalámicas y, más específicamente, en el estudio de los opiáceos y de su adicción. Luego del descubrimiento de receptores celulares en el cerebro del ratón, se demostraba que la acción analgésica del opio y sus derivados dependía de una interacción específica entre estas sustancias y receptore s dentro del SNC. Poco más tarde se descubrían sustancias cerebrales con propiedades morfínicas. Se propuso el término de endorfinas que poco más tarde se identificaban como dos pentapéptidos extraídos del cerebro del cerdo, met y leu encefalinas. Si bien su orígen es aún desconocido, se conoce que no provienen de la hipófisis ya que la hipofisectomía no disminuye su cantidad en el cerebro. Otras sustancias de estructura más compleja han sido ya descubiertas, de orígen hipotalámico e hipofisario, que tienen actividad opiácea, beta y gama lipotropinas, y están constituídas por cadenas de aminoácidos. Las funciones generales de las endorfinas son aún hipotéticas. Podrían actuar como moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadore s potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través de la dopamina. Sus efectos catatonígenos son discutidos, no así sus efectos euforizantes y analgésicos, existen cantidades apreciables de encefalinas en zonas relaci nadas con el o dolor, en estructuras límbicas y en el hipotálamo. Las endorfinas han sido individualizadas en el LCR y su presencia en cantidades elevadas en algunos pacientes maníacos y esquizofrénicos ha sido comentada por algunos autores. Sus efectos sobre ciertos cuadros psicóticos son aún controvertidos, así como el papel que jugarían en la analgesia producida por acupuntura. Se supone que los síntomas de abstinencia presentados por morfín -adictos pueden deberse a una deficiencia endógena de endorfina, producida por la exposición a altas concentraciones de heroína. Con todo, una mejoría notable, si bien transitoria, fue observada luego de la administración a seis pacientes deprimidos y esquizofrénicos de dosis máximas de 3 a 92 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 9 mg de beta endorfina, luego de un período de tres días. Actualmente, se supone que explicarían los efectos placebo observados en ciertas condiciones dolorosas. Se ha informado también el haber identificado leucina encefalina en el dialisado de pacientes esquizofrénicos mejorados con hemodiálisis. Las endorfinas han sido utilizadas también en ex perimentos comportamentales en relación al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que había perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo propiedades antipsicóticas y antidopamínicas. Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los síntomas esquizofrénicos se deberían a una alteración en el balance de endorfinas, toda la psicopatología entraría dentro de la órbita, de enfermedades metabólicas o endócrinas, modificable de manera similar a la diabetes o al mixedema. RESUMEN Cuando una morfina endógena, la beta -endorfina fue descubierta hace diez años, el hecho de que esta es la morfina en el cerebro y muchos otros tejidos sugirió a los neurobiólogos que estos péptidos opiáceos juegan un papel que va más allá de un simple modulador de la percepción del dolor. beta-endorfina es una neurohormona que es secretada por la glándula pituitaria y llega a todos los tejidos presentes en el cuerpo por difusión. Muchos laboratorios han investigado las variaciones en los niveles séricos de la beta-endorfina en diversas condiciones fisiológicas o patológicas. Muchas referencias a estos estudios en la literatura han demostrado así que el beta endorfinas desempeña un papel en ciertos tipos de comportamient (estrés, el o alcoholismo), en la obesidad, la diabetes y las enfermedades psiquiátricas. De hecho, la actividad de beta-endorfinas parece tener un papel interesante para ugar y son una j característica prometedora en el tratamiento del envejecimiento cerebral, en este ámbito, el beta-endorfinas actúan no sólo como neuroreguladores de otras sustancias neurotransmitting sino también, a través de los canales de calcio, ejercenun efecto en las paredes de las arteriolas cerebrales. In situ, el papel de la beta-endorfinas en el nivel de los canales iónicos se ha estudiado mediante la técnica de patch-clamp. En 1991, E Neher y Sakmann B recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su trabajo. beta-endorfina, que puede ser el "eslabón perdido" entre la neurona y la pared de las arteriolas, debe ser considerada como un neurotransmisor fundamental en la misma forma que las sustancias conocidas como la noradrenalina, aceticolina, la l serotonina, la dopamina y al sistema GABAérgico también son neurotransmisores. Encefalina Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberación de encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulación y se sabe que es dependiente del calcio. 93 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de reabsorción, como la acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no específicas. Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso. La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neu ronal y después se divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas. Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación e in teracción con receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidos inactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P. Dinorfinas Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar, que coexisten geográficamente con las encefalinas. y Los no opioides: Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY. La sustancia P es un transmisor del dolor. La colecistoquinina (CCK) se libera conjuntamente con la DA. Su elevación post prandial es la responsable de la somnolencia post alimentaria. La progesterona incrementa la secreción de CCK. El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina isoleucina (PHI) incrementan unas cien veces la acción de la adenilato ciclasa, activando el AMPc. El péptido YY inhibe ésta acción, participa de la vida emocional y de la algesia, aumenta el apetito sexual. 94 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA El neuropéptido YY, coliberador adrenérgico, es un potente vasoconstricto cerebral y r mediando la NA mantiene contraídas las arterias cerebrales e inhibe el AMPc. Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas. Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY. Sustancia P La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como neurotransmisor. En cuanto a las propiedades farm acológicas de la sustancia P, se demostraron al comprobar que presentaban propiedades hipotensoras potentes que no eran bloqueadas por la atropina. Posteriormente, fue identificada como el primer neuropéptido activo y se propuso como neurotransmisor. En lo años 70 se determinó s su estructura que hoy se sabe que contiene once aminoácidos, de los cuales los seis correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biológica. Propiedades farmacológicas: Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y en la mayor parte de las áreas del SNC, sobre todo en hipotálamo y sustancia negra, y en el asta dorsal de la médula espinal. Sustancia P como neurotransmisor: Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la médula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación de la sustancia P está relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en diversos preparados IN VITRO de médula espinal. Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una importante acción despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P endógena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la médula espinal. 95 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la sección de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran contenido de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos. El péptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido. Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos excitadores lentos no colinérgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales que ocurren en la médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos son bloqueados selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de esta sustancia. La capsaicina, que se encuentra en las guindillas, es una neurotoxina específica que destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos, pero en este caso, la acción no va sólo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que se da una deplección de la sustancia P de los ganglios simpáticos y de la médula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas. Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ej erce una acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores GABAérgicos. Coexistencia de la sustancia P: Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la dopamina coexistían en los terminales dopaminérgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de estudios se ha demostrado que esto no es así, la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos. 96 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La deplección de estas tres sustancias tienen lugar cuando se destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina. Receptores de la sustancia P: Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado receptores específicos para la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustanci P a son relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta afinidad. La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero parece que no está mediada por nucleótidos cíclicos. Por medio de estudio de unión con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para su liberación en forma granular. Implicaciones funcionales de la sustancia P en los mecanismos de dolor: La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la médula espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor. Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC. Neuropéptido Y El neuropéptido Y (NPY) es un péptido de 36 aminoácidos que pertenece a la familia de los péptidos iniciada mediante la identificación de polipeptido pancreático. A ella también pertenece el polipéptido YY que se localiza principalmente en el intestino. El neuropéptido Y es el péptido más abundante del sistema nervioso del mamífero, se halla tanto en el nivel central como en el periférico. En su mayor parte se encuentra almacenado con la noradrenalina. En el SNC los somas neuronales de NPY se sitian en la corteza cerebral el neostriado el hipocampo el hipotálamo y el nucleo del tracto solitario. Del hipotálamo (núcleo arcuado) las neuronas proyectan al núcleo 97 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA paraventricular y al area preoptica medial. Existe terminación NPY en amigadalas, núcleo hipotalámicos paraventriculare, núcleo ocu mbens, septum y núcleo intermediolateral de la medula espinal. Es muy abundante su participación en la inervación constrictora de vasos cerebrales Se han identificado y clonado receptores específicos de los que se conoce hasta ahora 5 subtipo. Todos ellos están asociados a proteínas G; algunos son presinapticos y otros postsinapticos. El polipéptido Y titene mayor o igual afinidad a que el NPY por los receptores Y1 e Y2, mientras que el NPY tiene mayor o igual afinida que el polipéptido Y en los receptores Y3 e Y4 (denominado receptor de ingesta de alimentos). El NPY, además de actuar mediante la activación de sus receptores especificados puede hacerlo por mecanismo indirecto, por ejemplo: inhibiendo presinapticamente su liberación y la de otros neurotransmisores (NA y angiotensina II) o induciendo liberación de histamina. Los receptores Y se encuentran ampliamente distribuido por todo el sistema nervioso central (SNC), con predominio a la corteza cerebral, el hipocampo y el hipotálamo. 98 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y y Describir la estructura y función de una sinapsis. Los neurotransmisores están activamente involucrados en regular las comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo. Los neurotransmisores están activamente involucrados en regular las comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo. Un buen numero de anormalidades en el comportamiento tales como la hiperactividad, la imposibilidad de concentracion, el tener espacios temporales de atencion cortos, la ansiedad, los cambios en el estado de ánimo e irregularidades en el sueño han sido relacionadas con disfunciones de los neurotransmisores. El alto o bajo nivel de los neurotransmisores tiene una notable influencia sobre las funciones mentales, el comportamiento y el humor. y y y 99 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Neocortex O Isocortex: La clasificación anatómica divide a la corteza cerebral en lóbulos, giros, surcos y fisuras. La clasificación filogenética, clasifica las áreas de la corteza de acuerdo a su antigüedad o desarrollo en la escala zoológica. De acuerdo a esta clasificación: Arquicorteza Paleocorteza Neocorteza - Es la corteza más evolucionado, en el hombre ocupa la mayor parte del córtex cerebral. - Esta neocorteza, que es más evolucionada, representa una complejidad estructural muy grande. Es posible distinguir la presencia de 6 estratos de diferentes tipos de neuronas, lo que determina una organización horizontal y las fibras que determinan una organización vertical. - Desde un punto de vista funcional la neocorteza se asocia con funciones de integración de mayor complejidad, y en el caso del hombre también se asocia con las funciones intelectuales superiores (inteligencia, capacidad de solucionar problemas). - En general, la neocorteza actúa como un freno que permite la vida en sociedad. El alcohol, al pasar la BHE, afecta primariamente a la neocorteza, por lo tanto, este freno se suelta, pasando a comandar la corteza más resistente, que es la antigua, por eso se obs erva sentimentalidad, agresividad y luego hambre, porque está comandando el sistema límbico y los instintos. y Colinérgica: Dícese de la fibra nerviosa que segrega acetilcolina por sus terminaciones. 100 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA y Agonista: En bioquímica, un agonista es aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor y provocar una respuesta en la célula. Antagonista: En bioquímica, un antagonista es una sustancia, natural o sintética, que se une a los receptores del organismo en cuestión, bloqueándolos contra la acción de los agonistas y no produce ningún efecto sobre el cuerpo. Benzodiacepinas: Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares).1 Por ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares. Muscimol: Es el comandante psicoactivo alcaloide presente en muchas setas del género Amanita. No se parece a otros tipos de psicoactivos como la psilocibina o triptamina. El muscimol es un potente y selectivo agonista de los receptores GABA.Es el componente principal psicoactivo de Amanita muscaria y Amanita phanterina, junto a la muscarina. El equilibrio con ésta, es el causante de los diferentes efectos que pueda causar: Enteogénicos y digestivos, y depende de la latitud y altitud en la que crece la seta. Ionotrópicos: Se utiliza para designar a los receptores asociados a canales iónicos. Metabotrópicos: Se utiliza para designar los receptores asociados a proteínas G que suelen ser de activación lenta. Enterocromafines: Son un tipo de células entereoendocrinas presentes en el epitelio que cubre el lumen del tracto gastrointestinal. ShuntEn medicina, es el paso de un líquido por un orificio o conducto, generalmente patológico. Serotoninérgicas: Las neuronas que secretan 5HT. 5HT: Serotonina. y y y y y y y y y 101 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA Recursos electrónicos y Universidad Autónoma de Madrid. Ansiolíticos e hipnóticos. Madrid. 2009 http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_Gene ral/FG_T26.pdf [consulta: 11 abr 2010]. y Universidad de la Sabana. Neurotransmisores: metabolismo.Bogotá. 2008 <sabanet.unisabana.edu.co/medicina/Neurotransmisores(nueva).ppt> [consulta: 11 abr 2010]. Universidad Autónoma de Madrid. 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BARCELONA, 2005 105 Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA   INTRODUCCIÓN _________________________________________________3 OBJETIVOS _____________________________________________________5 CAPITULO I: NEUROTRANSMISORES ________________________________6 1 .Definición 2. Características de una sustancia neurotransmisora 3. Etapas de la Sinapsis 4. Clasificación de los Neurotransmisores  CAPITULO II: NORADRENALINA ____________________________________14 1. Sistema Noradrenérgico 2. Metabolismo de la Noradrenalina 3. Los receptores adrenérgicos 4. Vías Noradrenérgicas 5. Neuronas Noradrenérgicas 6. Fuentes naturales 7. Efectos 8. Usos de la Noradrenalina CAPITULO III: DOPAMINA ________________________________________25 1. Estructura 2. Metabolismo y Distribución 3. Sistemas Dopaminérgicos 4. Vías Dopaminérgicas 5. Neuronas Dopaminérgicas CAPITULO IV: SEROTONINA ______________________________________32 1. Estructura química 2. Metabolismo 3. Distribución 4. Sistema Serotoninérgico del Cerebro Humano 5. Acciones fisiológicas de la serotonina CAPITULO V: ACETILCOLINA ______________________________________37 1. Estructura 2. Metabolismo y Distribución 3. Vías colinérgicas 4. Receptores Colinérgicos 106    Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA 5. 6. 7.  Bloqueo de la transmisión neuromuscular Fibras colinérgicas Acciones fisiológicas de la transmisión colinérgica CAPITULO VI: GLICINA ___________________________________________50 1. Estructura 2. Metabolismo 3. Distribución 4. Papel fisiológico de la transmisión glicinérgica 5. Interacción farmacológica CAPITULO VII: ACIDO G-AMINOBUTÍRICO (GABA)_____________________56 1. Síntesis y degradación del GABA 2. Neuronas Gabaérgicas 3. Receptores para GABA 4. Fármacos relacionados 5. Trastornos de las funciones psíquicas 6. Perspectivas futuras CAPITULO VIII: GLUTAMATO _____________________________________ 73 1. Estructura 2. Concentraciones del glutamato 3. Metabolismo 4. Neurotransmisión Glutaminérgica 5. Sinapsis Glutaminérgica 6. Receptores para Glutamato 7. Funciones del Glutamato 8. Glutamato y trastornos mentales CAPITULO IX: ASPARTATO _______________________________________86 1. Metabolismo 2. Acciones Fisiológicas 3. Receptores CAPITULO X: NEUROPÉPTIDOS ___________________________________89 1. Síntesis de Neuropéptidos CONCLUSIONES _______________________________________________99 GLOSARIO ___________________________________________________100 BIBLIOGRAFÍA ________________________________________________102 ÍNDICE ______________________________________________________106        107