NEUROTRANSMISORES1. Definición: Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas moléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramente distintas. DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una célula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o durable, por medio de la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos. 2. Clasificación: Neurotransmisores de acción rápida y molécula pequeña Son los que producen las respuestas más inmediatas del sistema nervioso, como la transmisión de señales sensitivas hacia en encéfalo y de señales motoras hacia los músculos. Este tipo de transmisores se sintetizan en el terminal presináptico, y las numerosas vesículas transmisoras presentes a este nivel los absorben por medio de transporte activo. Cada vez que llega un PA al terminal presináptico, las vesículas liberan su transmisor a la hendidura sináptica en pequeños grupos (esto tarda milisegundos o menos). Seguidamente la acción del transmisor sobre los receptores de la membrana de la neurona pstsináptica, que también tiene duración aproximada de otros milisegundos. Lo más frecuente es que el efecto consista en incrementar o disminuir la conductancia que presentan los canales iónicos; p.ej., aumentar la conductancia al sodio, lo que causaría una excitación, o la del potasio o el cloruro, lo que supone una inhibición. Características de algunos de los más importantes transmisores de molécula pequeña La acetilcolina se segrega por las neuronas situadas en muchas regiones del sistema nervioso, pero específicamente en: 1) los terminales de las células piramidales grandes de la corteza motora; 2) diversos tipos de neuronas pertenecientes a los ganglios basales; 3) las motoneuronas que inervan los músculos esqueléticos; 4) las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo; 5) las neuronas posganglionares del sistema nervioso parasimpático. Generalmente la acetilcolina posee un efecto excitador, pero se sabe que actúa inhibiendo algunas terminaciones nerviosas parasimpáticos periféricas (por ejemplo la inhibición del corazón a cargo de los nervios vagos). La noradrenalina se segrega en los terminales de muchas neuronas cuyos somas están situados en el tronco del encéfalo y el hipotálamo. En concreto, las que están situadas en el locus cerelus de la protuberancia envían fibras nerviosas a amplias regiones del encéfalo que sirven para controlar la actividad global y el estado mental, como por ejemplo aumentar el nivel de vigilia. En la mayoría de estas zonas, la noradrenalina probablemente activa receptores excitadores, pero en unas cuantas, en cambio, estimula los inhibidores. También se segrega en la mayor parte de las neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático, donde excita algunos órganos, pero inhibe otros. La dopamina se segrega en las neuronas originadas en la sustancia negra. Su terminación se produce en la región estriatal de los ganglios basales. El efecto que ejerce suele ser una inhibición. La glicina se segrega en las sinapsis de la médula espinal. Se cree que siempre actúa como un transmisor inhibidor. El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es segregado en los terminales nerviosos de la médula espinal, el cerebelo, los ganglios basales y muchas áreas de la corteza. Causa inhibición. Acetilcolina. Esta sustancia transmisora se sintetiza en el terminal presináptico a partir de la coenzima A y colina en presencia de la enzima acetiltransferasa de colina. A continuación, se transporta a sus vesículas específicas, luego, al producirse su salida hacia la hendidura sináptica durante la transmisión de la señal nerviosa en la sinopsis, se degrada nuevamente en acetato y calina por acción de la colinesterasa (presente en el retículo formado por proteoglucano que rellena el espacio de la hendidura sináptica). Luego, una vez más, las vesículas se reciclan en el interior del terminal presinápticos; la colina sufre un transporte activo de vuelta hacia el terminal para repetir su empleo en la síntesis de nueva acetilcolina. Neuropéptidos, transmisores de acción lenta o factores de crecimiento A diferencia de los primeros, éstos suelen provocar acciones más prolongadas, como los cambios a largo plazo en el número de receptores neuronales, la apertura o cierre de ciertos canales iónicos y las modificaciones persistentes en la cantidad de sinapsis o en su tamaño. Por el contrario, estos neurotransmisores se sintetizan y forman en los ribosomas del soma neuronal ya como porciones íntegras de grandes moléculas proteicas. Estas moléculas penetran en los espacios existentes del RE del soma y luego al AG, donde suceden dos cambios. En primera instancia, la proteína formadora de neuropéptidos sufre una escisión enzimática, algunos de los fragmentos (los más pequeños) son del propio neuropéptido o un precursor suyo. En segundo lugar, el AG introduce el neuropéptido en minúsculas vesículas transmisoras que se liberan hacia el citoplasma. A continuación, se transportan por el axón en todas direcciones hacia el extremo de las fibras nerviosas a través de la corriente axónica del citoplasma, viajando a una velocidad de tan sólo unos centímetros al día. Finalmente estas vesículas vierten su contenido en los terminales neuronales como respuesta a los PA de la misma manera que los transmisores de molécula pequeña. Los neuropéptidos a menudo ocasionan accionan mucho más duraderas. Algunas de ellas consisten en cierre prolongado de los canales de calcio, los cambios persistentes en la maquinaria metabólica de las células, en la activación o desactivación de génesis específicos dentro del núcleo celular, o en alteraciones a largo plazo de la cantidad de receptores. Algunos de estos efectos duran incluso años. 3. Mecanismo de acción: A) ADRENALINA La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándula suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química y finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula de la glándula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor. FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su mecanismo de acción. La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con facilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporción de las células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante, prácticamente en constante ebullición. Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diré que, dado que son de los neurotransmisores más el tejido adiposo y el músculo. la venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico representó 50% de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la década de los setenta. a los versátiles hepatocitos. Perplejos por estos resultados contradictorios. como son los estados maniacos y los depresivos. el músculo liso de los bronquios se relajaba. Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos). Es fácil. según el tejido en el que actuaba la hormona. participan en un gran número de las llamadas funciones superiores. al infatigable miocito cardiaco. pasando por los problemas mentales). entonces. Para ello hay razones científicas básicas: el deseo de saber más y profundizar en los fenómenos esenciales de la vida. y razones aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades (desde el resfriado común hasta las enfermedades cardiovasculares. los agentes adrenérgicos. la secreción por glándulas tanto de secreción interna como externa. Así. la adrenalina y la noradrenalina. la tensión arterial. Muchos de los descongestionantes nasales contienen agentes adrenérgicos. sir James Black. un investigador mexicano. por el contrario. se ha sugerido que en algunos trastornos mentales. también en 1948. el metabolismo global de la economía al regular los metabolismos específicos de órganos como el hígado. llegó a una conclusión más válida y que de . contribuyó además con otro compuesto (bloqueador de la acción de la histamina) de uso clínico importantísimo y con grandes beneficios económicos para la industria en la que trabajaba. recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina por su trabajo pionero en farmacología molecular. Por ejemplo. imaginar por qué es importante saber qué hacen y sobre todo cómo hacen lo que hacen. dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos de mediadores. Alhquist. existe una gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de los agonistas adrenérgicos naturales.abundantes. Pero dirijámonos a lo más interesante. en casi todo tienen que ver. Sería interminable una lista de las células sobre las que puede actuar la adrenalina. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. Otro investigador. existe una alteración en el metabolismo y función de estas catecolaminas. además de que regulan la frecuencia cardiaca. al humilde adipocito. a las pequeñas plaquetas. Esta sugerencia no fue acertada. etcétera. En 1948. Se ha propuesto que los receptores adrenérgicos son un factor clave en el asma. en fin. y que conducían a los diferentes efectos. observó que la adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta. pero sí constituyó un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. entre ellas tenemos a la inteligente neurona. En la hipertensión arterial tienen una función importante y de hecho algunos de los fármacos que se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adrenérgicas. y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se usan agonistas adrenérgicos. Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado. Hace algunos años. El investigador que logró el compuesto. Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga (desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos agentes adrenérgicos para su posible utilización. y que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina: los a1-. 2 y 3). observó que la potencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación era claramente diferente. Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos. Me explicaré mejor: el receptor b del miocardio es b1-adrenérgico. mientras que el de los bronquios es b2 Dado que la industria farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las células expresan vanos de los subtipos para una misma hormona. en los cuadros asmáticos se utilizan agonistas b-adrenérgicos para relajar la musculatura bronquial. No hace muchos años. Ahora bien. a2 A. demostramos que el adipocito humano contiene receptores adrenérgicos de las tres familias principales. Para ello se han diseñado diversos bloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado. constituye la piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. pero tiene una importancia teórica y práctica increíble. de la familia b. . Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgico general. todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a proteínas G. los a2. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A. Pondré un ejemplo: durante muchos años se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades de oxígeno del corazón al activar a los receptores b-adrenérgicos del miocardio. podemos administrar al paciente un bloqueador b1-adrenérgico selectivo y dejar en paz sus b2 para cualquier emergencia asmática. el b2 y el b3. por supuesto. al usar una serie de análogos de la adrenalina. Este investigador recientemente fallecido. En general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los diferentes tejidos. Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. pero. mientras que la aorta contiene múltiples receptores a1-adrenérgicos. mientras que la relajación se daba por la activación de otro tipo de receptor al que denominó b. a2 y b-adrenérgicos. Afortunadamente. una célula puede contener más de un tipo de receptores para la adrenalina. Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores para una hormona dada.hecho. B y C) y b (1. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente. el adipocito expresa los tres subtipos: el b1. es decir al. B y D). De hecho. el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular.y los b-adrenérgicos. su capacidad. ¿qué sucederá si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estarían también bloqueados. lo llevaron a la conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptor al cual llamó a. hoy en día la situación no es tan complicada. Por otro lado. Estas observaciones y. en 1981. y aún se ignora la distribución por tipo y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones de este mensajero. Hoy sabemos que estos tipos de receptores se subdividen aún más. imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y asmáticos. por ejemplo: el corazón es rico en receptores b1-adrenérgicos. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto. Mi maestro. B) INSULINA Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del público en general es la insulina.Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemas específicos de transducción. Banting y su alumno Best. y con quien Banting tuvo innumerables conflictos. Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 6 000 Daltones. Actualmente podemos cuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la . En esos trabajos participó McLeod. Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación del páncreas produce. Como hemos visto. Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina. Este investigador obtuvo el premio Nobel de Química. Además de la existencia de los diferentes subtipos. estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. etc. y es producida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. por su cuenta decidió compartir su parte del premio con Best. tienen acciones sobre otros sistemas de transducción. El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue Leonard Thompson. se debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus. en ese momento jefe del Departamento. es claro que estos receptores. como discutimos cuando hablamos de las proteínas G. Más aún. en los últimos años nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un señalamiento lineal. gran parte del interés que se ha generado. otras fosfolipasas. El resultado fue espectacular y abrió. y los receptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16). un muchacho diabético de 14 años internado en el Hospital General de Toronto. sino una red. calcio y potasio. en animales de laboratorio. además de modular la adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinosítidos. un padecimiento similar a la diabetes mellitus. una de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular. John Fain. Recibió años después junto con Banting el premio Nobel de Fisiología y Medicina. como son algunos canales para sodio. un joven estudiante de medicina. quienes lograron extraer el principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como en humanos. los diferentes receptores b-adrenérgicos están acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs como hemos visto. Así. y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho. sin duda. el acoplamiento de un receptor no sólo depende del receptor sino del repertorio de proteínas G y de efectores (canales iónicos.) que expresa cada célula. Sin duda. y en 1960 Langer estableció su secuencia de aminoácidos. Los receptores a2adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a través de Gi. La diabetes de este muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento experimental. Banting. muchos de sus hallazgos han sido totalmente comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos. dado que el consumo de insulina (obtenida principalmenté del cerdo) es muy importante. un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Pero. por medio de técnicas refinadas (electroforesis y radioautografía). Su trabajo fue sujeto de múltiples criticas. Además. las cuales toman de horas a días. aun podía ejercer sus efectos. Las técnicas que se usaban en ese momento no le permitían lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. ocurren rápidamente. En los laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike Czech. para uso en pacientes.sangre y en los diversos tejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel). químico de corazón. Hoy. se ha considerado que su disponibilidad podía llegar a ser limitante para el tratamiento del gran número de pacientes que la requieren. ofrecen una alternativa y se han mejorado en los últimos años. Para evitar esto. había llegado a establecer el peso molecular del receptor. De los años treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. hay clara evidencia de que la insulina ejerce acciones más tardías. Dos avances notables merecen también ser mencionados. así acoplada. la insulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain. con relativo éxito. más de 20 años después. además aumenta la oxidación del azúcar. intentó purificar el receptor. justas e injustas. Poco después se incorporó al grupo Joan Massagué. Ello establecía que el receptor se localizaba en la membrana plasmática. además. había logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su receptor y. además existen muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejor tratamiento de los pacientes. Esta alta tecnología de ingeniería genética se emplea con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos. Estas acciones. que producen desde hace varios años insulina por estos medios. en cuestión de minutos. aunque costosos. aumenta el transporte de algunos aminoácidos en las células blanco. Otra opción que ya ha resultado de utilidad práctica es la inserción de la información genética para la síntesis de la hormona en el ADN de microorganismos. Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa de los depósitos. en la década de los sesenta se desarrollaron los procesos de síntesis química completa. ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que han ocurrido en los últimos 15 años es el conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. Estos microorganismos producen la hormona y es posible cultivarlos en grandes fermentadores industriales. como su oxidación en el hígado. Estos procesos. Este investigador acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no podían entrar a las células. joven catalán quien avanzó audazmente en el estudio de las . Paul Pilch. dentro de estas últimas está el ser un factor de crecimiento celular. La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en sangre. Por otro lado. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células y su conversión a glucógeno. y muchas otras descritas hasta nuestros días. los transportadores se localizan no sólo en la membrana plasmática. e incluso reconstituido. para la hormona. lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células. ¿cómo aumenta la insulina el transporte del azúcar? Se buscaron posibles activadores sin encontrarse ninguno. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores. En pocas palabras. dos grupos. La pregunta inmediata fue. etc. El receptor de la insulina es una proteína de peso molecular aproximado de 310 000 Daltones. el de Cushman y el de Kono. Parece existir solamente un gen para el receptor de la insulina. y así otros grupos. Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa en la sangre. No hace mucho tiempo.subunidades del receptor. faltan muchos aspectos por aclarar. encontraron un hecho que ha cambiado nuestra concepción del fenómeno. Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos sistemas. Las subunidades beta han sido motivo de interesantísimos hallazgos. Un sueño que durante muchos años habían acariciado muchos investigadores. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de tirosina cinasa (autofosforilación) como por otras cinasas (fosforilación heteróloga). el cual se ha aislado. se descubrió que el número de transportadores en la membrana plasmática aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. sin embargo. ¿de dónde vienen? Y surgió que. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de proteína cinasa de tirosina. en membranas artificiales. hicieron importantes contribuciones para afinar el modelo actual que se presentó en la figura 10. este efecto puede observarse fácilmente en células aisladas. formación de quimeras. en unos cuantos años este grupo logró establecer la estructura del receptor de la insulina. La pregunta fundamental ha sido. A y B. Hay evidencia de que podría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta interacción de un sitio con el otro. mucho se ha avanzado. Más experimentos .) para avanzar en el mecanismo de su acción. El procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el fraccionamiento en sus subunidades. Durante muchos años se ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. está formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con peso aproximado de 90 000 Daltones. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador específico. Estas subunidades están enlazadas por uniones disulfuro. incluyendo al de Cuatrecasas. Vale la pena mencionar que nadie en este mundo está aislado. el mecanismo general de acción de estos receptores con actividad de proteína cinasa ha sido descrito en el capítulo V. sino también en vesículas intracelulares. Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Indudablemente. dicho procesamiento posiblemente ocurra en vesículas especializadas del aparato de Golgi. Así. al igual que con los receptores. sino que además participan otros procesos como la incorporación de azúcares. así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones. no fue sino hasta casi 20 años después. Dale. Dentro de este amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas. ¿cómo se relacionan la actividad de tirosina cinasa del receptor y la translocación de transportadores de glucosa? Ésta es una de las grandes lagunas que quedan aún en nuestro conocimiento. el significado etimológico se adapta claramente a la idea de la hormona local. . desde el punto de vista etimológico este término proviene del griego autos que significa propio. Los antihistamínicos clásicos. principalmente en el músculo liso de los vasos sanguíneos. que todos conocemos. por lo tanto. ya que durante muchos años casi toda la investigación y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas. Como mencioné ya en un capítulo anterior. al terminar la acción de la insulina el proceso se revierte. los H1. Sin embargo. es por ello que se utiliza principalmente en este último sentido. i) Histamina Este autacoide. Además.confirmaron lo anterior y además aportaron la siguiente observación: bajo la acción de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membrana plasmática. sir Edward Schäfer acuñó el término "autacoide" para referirse a las hormonas en general. en este sentido son un remedio endógeno. PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica y enorme importancia que funcionan como hormonas locales. C) HISTAMINA. esto es. y de akos que significa remedio o medicamento. desde un punto de vista teleológico. que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. sin dudas. relativamente conocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiológica. para sus males. Es muy interesante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad química mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la creencia que era sólo un producto de la acción de las bacterias. es decir finalista. SEROTONINA. Ellas son: la histamina. piensan exclusivamente en reacciones de tipo alérgico. del mismo organismo. En 1916. cuya fórmula presento en la figura 17. Pero. la adenosina y las prostaglandinas. su función. Para 1910 ya se sabía que se producía en muchos tejidos. que Best. Es interesante además hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos. es restablecer el equilibrio perdido. Este hallazgo estableció. Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina. el número de transportadores disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la membrana plasmática. la serotonina. sin embargo. La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias biomédicas. Es decir. lo cual no es sorprendente. es el producto de la descarboxilación (eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. cuando oyen hablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de la histamina). la palabra autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales. la cual es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. en 1927. el hecho de que ninguno de . Poco después de la síntesis de los antihistamínicos selectivos H2. Sin embargo. los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina. los H2. En estos desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black. asociada a cuadros de tipo asmático. En el caso del receptor H3 aún se desconoce el sistema transductor al que se acopla. observados en las reacciones alérgicas se producen al activarse los receptores H1. Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Durante muchos años se supo que la histamina aumentaba la secreción de ácido clorhídrico en el estómago. pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad para el otro tipo de receptores. Estructura de la histamina y representación esquemática de su mecanismo de acción. la activación de receptores H1 disminuye la conducción eléctrica. para la histamina. La histamina también modula la presión arterial: aparentemente la activación de los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. parecen tener muy diversas funciones en el cerebro. éstos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en la práctica clínica. El corazón tampoco escapa de tener receptores para la histamina. La histamina es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central. mediada a través de receptores H2. en este órgano. mediada por receptores H1. mientras que el receptor H2 está acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. El enrojecimiento y el edema localizado. Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción gástrica. Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos: 1) dilatación. y 2) contracción. Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un tipo de receptor para este autacoide. y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. Otro fenómeno alérgico que involucra a receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción. Desde hace unos dos o tres años se han publicado trabajos que sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3. Mencionaré algunas de las principales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado.FIGURA 17. el receptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acoplado al recambio de fosfoinosítidos y al calcio. Como puede apreciarse. a quien nos referimos en líneas anteriores. En la hipófisis la serotonina parece ser un importante regulador de la secreción de algunas hormonas. Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1 están acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos. sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina. y algunas con varios subtipos. los 5-HT4. Ésta es un área de intensa actividad. produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza como la frecuencia del latido cardiaco. y de los 5-HT5 aún se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18). que aumenta el tono vascular. se encuentra localizado básicamente en tres lugares: en las células cromafines del intestino. en algunas neuronas del sistema nervioso central y en las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para este compuesto. Los receptores 5-HT3 son receptores canal. como la del crecimiento. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del intestino delgado. están acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al calcio. 5-HT). por lo menos siete familias. Por otro lado. 5-HT6 y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto. al cual le dieron el nombre de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). la serotonina afecta el funcionamiento intestinal. la prolactina y las gonadotróficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central. productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan fuertemente con receptores serotonínicos. estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlcera gastroduodenal. ii) Serotonina Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre. Como podrá observarse este es un grupo de enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. Además. Otro dato de importancia es que algunos compuestos alucinógenos (como la psilocina y la psilocibina. Además este tipo de receptores parece tener una gran importancia en la modulación del estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos. en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora. se ha postulado que alteraciones en el metabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. a través de Gi. mientras que los 5-HT2. con base en su distribución.los antihistamínicos conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreción gástrica hacía dudar de la importancia fisiológica de dicho fenómeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnóstica. es decir. . Como es de esperarse. En este momento la tipificación de los receptores que participan en cada una de las acciones de la serotonina es un campo de gran actividad. Este compuesto. Con la síntesis de antihistamínicos H2 resultó claro que la histamina sí juega un papel fisiológico en la regulación de la secreción gástrica. no sin antes mencionar que una de las drogas más ampliamente usadas en el mundo. quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina". Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso polinsaturado. Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1) inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos. Fue necesario un gran avance técnico para aislar e identificar estos compuestos. El material fue identificado por Euler como un lípido. De esa época a la fecha el número de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente. la aspirina se utiliza como analgésico (quita el dolor).FIGURA 18. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosítidos. Muchas de estas acciones de la aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas en el organismo. presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestos muy activos biológicamente. antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. los leucotrienos y los tromboxanos. lo cual no se logró sino hasta 1960. Me centraré en las prostaglandinas. Pocos años más tarde. Kurzrok y Lieb. Goldblat en Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata tenía actividad sobre el músculo liso. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representación esquemática de su mecanismo de acción. la aspirina. descubrieron que el útero se relajaba y contraía al exponerse el semen humano. y así ejerce su acción antitrombótica). Como ustedes saben. entre los cuales se encuentran las prostaglandinas. es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Todos estos receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales. 2) el músculo liso presenta varios tipos de respuestas: a) el músculo bronquial se . iii) Prostaglandinas En 1930 dos ginecólogos estadounidenses. Ésta es también un área activa y lo va a ser más en los próximos años. iv) Adenosina Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP. se ha visto que cuando hay falta de oxigenación en el corazón se Iibera adenosina. Cierto es que. cada vez con mayor frecuencia. Al igual que en el caso de las prostaglandinas. Esta diversidad de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiológica que posiblemente tenga el compuesto. Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la familia de los receptores purinérgicos. Es muy posible que el efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la acción de la adenosina que ejercen las metilxantinas. Estas últimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa. se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en su aporte de oxígeno. Sin embargo. el té y el chocolate. La cafeína. sabemos que son importantes en la regulación de la secreción de algunas hormonas.relaja bajo la acción de las prostaglandinas. la cual tiende a compensar el problema aumentando el riego coronario y disminuyendo el gasto energético. 5) además. respecto a la adenosina. este compuesto que inhibe la agregación plaquetaria. se han tratado de usar como abortivos—. se ingiere café descafeinado. Esta acción ha permitido tener la esperanza de diseñar análogos que puedan ser útiles en el tratamiento de la úlcera péptica. Otro aspecto de interés. dilata los vasos sanguíneos principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral. e incluso actúa como protector de la función hepática. la teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales de este grupo. los cuales sí se han usado ya con fines terapéuticos. es su relación con las metilxantinas. b) las prostaglandinas aumentan la contracción del útero —por lo mismo. Así. disminuye la liberación de algunos neurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso central. la moneda energética de la célula. por lo que se han usado en el tratamiento de pacientes asmáticos. pero para compensar se consume una gran cantidad de cafeína en los refrescos de cola. Las metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor consumo por los seres humanos en nuestros días. disminuye la contracción del músculo intestinal. y 6) desde el punto de vista metabólico su acción más importante es disminuir la movilización de grasa de los depósitos. se han diseñado compuestos que alteran el transporte o el metabolismo de la adenosina. y c) el músculo liso gastrointestinal varía en su respuesta según la región anatómica. 3) otra acción importante es la disminución de la secreción gástrica. y son constituyentes activos del café. según la región. Todos ellos parecen también formar parte de la gran familia de los receptores con siete dominios transmembranales. la cual rompe e inactiva el AMP cíclico. pero también nos habla de las dificultades para cualquier aplicación terapéutica. . y además son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. 4) en el sistema nervioso las prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica. disminuye la lipólisis en el tejido adiposo. una nació con estrella y la otra estrellada. podríamos llamarles un glucostato. VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de tres hormonas de naturaleza peptídica. ¿A qué se debió el contraste de interés y avance entre insulina y glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica. Ni modo. nos percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia. maravillosa. al desarrollarse las técnicas de detección de hormonas en el suero. y al tejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y material para la síntesis hepática de más glucosa. su vecina de las células de al lado.D) GLUCAGON. Para todo existe una razón. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. tan sólo dos años después del descubrimiento de la insulina. Por allá en el inicio de los setenta. los islotes secretan glucagon. su historia ha sido un poco gris. Visto así. cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva. La insulina podía emplearse para el tratamiento de uno de los grandes males de la humanidad. la utilidad. favorece la entrada de este azúcar a las células y su posterior metabolismo. Pero volvamos al glucagon. Estas pequeñas islas de células de secreción interna se encuentran dentro de la estructura del páncreas rodeadas por las células productoras de los jugos digestivos y su función es regular la concentración de glucosa en la sangre. Esta molécula fue descubierta por Murlin y colaboradores en 1923. estaban normales. que es brillante. Recordemos que la insulina también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta. la diabetes. se observó que en algunos diabéticos los niveles de insulina no estaban disminuidos como se suponía. la vasopresina y la angiotensina II. disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre. espectacular. Sin embargo. Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de que su acción en algunas condiciones es adversa. las cuales ejercen una profunda acción sobre el metabolismo: el glucagon. Son un sistema de ajuste muy fino de la glucemia. aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Comenzaré por el glucagon. aumenta la secreción de insulina. pero los de glucagon . i) Glucagon Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltones aproximadamente que se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans del páncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes. como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del glucagon recibió poco reconocimiento. es decir. El glucagon no tiene la misma suerte. Se ha pensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una alternativa terapéutica y miles de estudios han sido realizados con ellos. como ya hemos descrito. cuando la glucemia baja. Por el contrario. para ilustrar el escaso interés que generó diré que pasaron más de 30 años desde su descubrimiento hasta su purificación. en compensación con la historia de la insulina. Voy a explicarme. la cual. el cual se encarga de "indicar" al hígado que aumente su producción de glucosa. su utilidad en la práctica médica es limitada: sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente para algunos problemas cardiovasculares. como su nombre lo indica. ii) Vasopresina La vasopresina.estaban elevados. el cual. el grupo de Unger propuso que el glucagon quizá era responsable en parte de los problemas del diabético. Los efectos presores se ejercen al activar a los receptores V1. y posiblemente el exceso en la secreción de glucagon sea uno de ellos. Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la diabetes insípida (no confundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus. mismo que describe otra de sus acciones principales: disminuir la diuresis. activa a la proteína cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones. una hormona muy parecida a la anterior (sólo cambia en dos aminoácidos). a su vez. Así. responsable de la contracción uterina durante el parto. en apariencia. Este investigador y su grupo estudiaron también la oxitocina. aliviar algunos de los problemas del diabético. Muchos factores contribuyen. Se utiliza también como medicamento para controlar el sangrado de várices esofágicas en los pacientes cirróticos. Los efectos antidiuréticos se ejercen mediante receptores V2 que están acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa a través de Gs. Esta hormona es un péptido pequeño formado sólo por nueve aminoácidos. es decir. Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon. Su estructura fue determinada por DuVigneaud. Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con ello se empezaron a sintetizar compuestos similares (análogos) al glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qué partes de su estructura son importantes para su actividad y. de los que existen dos subtipos (A y B) y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y a movilización de calcio. probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los V2. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo que pensábamos. Actualmente contamos . es decir. se produce un incremento rápido en los niveles de AMP cíclico. por lo que se le otorgó el premio Nobel poco después de su descubrimiento. sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de glucagon sobre el organismo y así poder. quien además la sintetizó. aumenta la contracción de los vasos y la tensión arterial. la pérdida de líquidos por la orina. por otro lado. También recibe el nombre de hormona antidiurética. La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis posterior (una glándula neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestión de líquidos es poca y cuando disminuye el líquido extracelular. la diabetes común que todos conocemos). el cual está acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa y. que describí capítulos atrás. Al activar el glucagon a su receptor en el hígado. se activan la ruptura de glucógeno y otros procesos. en forma secundaria a la movilización de calcio. es una potente hormona vasopresora. tal vez. y en 1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina. además de tener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas. iii) Angiotensina II Hace casi un siglo. además es un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza de la glándula suprarrenal: la aldosterona. a este principio se le dio el nombre de renina. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en el plasma. se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerte efecto vasopresor. sino que era una enzima que convertía a un producto inactivo del plasma. Otra acción importante de este péptido es favorecer la secreción de la vasopresina. El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bien identificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Se han identificado dos tipos de receptores para la angiotensina II. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. el angiotensinógeno. La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora. de ella la angiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo. en Argentina hacia 1939. hizo el mismo descubrimiento. la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo. Además parece estar asociado a otros sistemas de transducción. que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas células. Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicos localizados en la membrana plasmática de muchas células. Durante los últimos años ha resultado evidente que este compuesto es también capaz de alterar el metabolismo hepático. los cuales son selectivos hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores de dicha hormona. El receptor está acoplado al recambio de fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Fue necesario que pasaran casi 20 años. en 1898. Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I.con análogos sintéticos de la vasopresina. las cuales son productos cada vez más pequeños. es decir. en uno activo. el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo "angiotonina". la más activa es la angiotensina II. la II y la III. la angiotensina. En el corazón. se ha observado que es un importante modulador del metabolismo hepático. Por otro lado. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros órganos. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). del angiotensinógeno se forma la angiotensina I. Casi al mismo tiempo. para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona. el grupo de Page. Posteriormente se descubrió que la renina no era vasopresora por sí misma. el receptor AT2 parece expresarse en el . El AT1 de distribución periférica y el que media las acciones más conocidas del péptido. Principales neurotransmisores-biosíntesis: Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca. estimula los inhibidores. como por ejemplo aumentar el nivel de vigilia. pero en unas cuantas. También se segrega en la mayor parte de . Nuevamente otro campo en el que veremos cambios en los próximos años. En concreto.sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo. las que están situadas en el locus cerelus de la protuberancia envían fibras nerviosas a amplias regiones del encéfalo que sirven para controlar la actividad global y el estado mental. lo que ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciación de este importante sistema. 4. la noradrenalina probablemente activa receptores excitadores. La noradrenalina se segrega en los terminales de muchas neuronas cuyos somas están situados en el tronco del encéfalo y el hipotálamo. En la mayoría de estas zonas. en cambio. las vesículas se reciclan en el interior del terminal presinápticos. se degrada nuevamente en acetato y calina por acción de la colinesterasa (presente en el retículo formado por proteoglucano que rellena el espacio de la hendidura sináptica). Su terminación se produce en la región estriatal de los ganglios basales. El cerebro contiene un número inmenso de sinapsis. Este número disminuye con el paso de los años. . el cerebelo. También son el sistema mediante el que el sistema nervioso conecta y controla todos los sistemas del cuerpo. los ganglios basales y muchas áreas de la corteza. luego. Una sinapsis entre una neurona motora y una célula muscular se denomina unión neuromuscular. La dopamina se segrega en las neuronas originadas en la sustancia negra. A continuación. El efecto que ejerce suele ser una inhibición. Se estima que un adulto puede tener entre 100 y 500 billones de sinapsis. al producirse su salida hacia la hendidura sináptica durante la transmisión de la señal nerviosa en la sinopsis. La glicina se segrega en las sinapsis de la médula espinal. que en niños alcanza los 1000 billones. El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es segregado en los terminales nerviosos de la médula espinal. Causa inhibición. donde excita algunos órganos. Acetilcolina. estabilizándose en la edad adulta. Las sinapsis permiten a las neuronas del sistema nervioso central formar una red de circuitos neuronales. se transporta a sus vesículas específicas. una vez más. SINAPSIS Las sinapsis son uniones especializadas mediante las cuales las células del sistema nervioso envían señales de unas a otras y a células no neuronales como las musculares o glandulares. Luego. Esta sustancia transmisora se sintetiza en el terminal presináptico a partir de la coenzima A y colina en presencia de la enzima acetiltransferasa de colina. Son cruciales para los procesos biológicos que subyacen bajo la percepción y el pensamiento. la colina sufre un transporte activo de vuelta hacia el terminal para repetir su empleo en la síntesis de nueva acetilcolina. Se cree que siempre actúa como un transmisor inhibidor. pero inhibe otros.las neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático. mientras que la zona postsináptica normalmente corresponde a una dendrita. La zona de la sinapsis donde se libera el neurotransmisor se denomina zona activa. que significa "con firmeza". se conoce como hendidura sináptica. En las zonas activas.La palabra sinapsis viene de sinapteína. al anclaje de varias proteínas reguladoras de la actividad de estos receptores. que Sir Charles Scott Sherrington y colaboradores formaron con las palabras griegas sin-. que se unen a los receptores transmembrana que la célula postsináptica tiene en la hendidura. las membranas celulares de ambas células se juntan en una unión estrecha que permite a las moléculas señal llamadas neurotransmisores pasar rápidamente de una a otra célula por difusión. Sinapsis eléctrica Sinapsis eléctrica es una sinapsis en la que la transmisión entre la primera neurona y la segunda no se produce por la secreción de un neurotransmisor. Las sinapsis eléctricas son más rápidas que las sinapsis químicas pero menos plásticas. En esta zona. al cuerpo celular o a otras zonas celulares. de aproximadamente 20 nm de ancho. Señalización en sinapsis químicas La liberación de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso (o potencial de acción). Esta unión. como las que aparecen en los botones dendríticos. basados en conexinas. como en las sinapsis químicas. en células estrechamente adheridas. Justo tras la membrana de la célula postsináptica aparece un complejo de proteínas entrelazadas denominado densidad postsináptica. y en las que los extremos de ambas se aplastan uno contra otro. que significa "juntos". y se produce mediante un proceso muy . las membranas de las dos células adyacentes están unidas estrechamente mediante proteínas de adhesión celular. Las uniones gap son pequeños canales formados por el acoplamiento de complejos proteicos. Las proteínas de la densidad postsináptica cumplen numerosas funciones. Sólo la neurona presináptica segrega los neurotransmisores. Estas sinapsis son asimétricas tanto en su estructura como en su funcionamiento. y hapteina. en la que las neuronas se acoplan eléctricamente entre sí a través de complejos proteicos denominados uniones gap. que van desde el anclaje y movimiento de receptores de neurotransmisores de la membrana plasmática. El terminal nervioso presináptico (también llamado botón sináptico o botón) normalmente emerge del extremo de un axón. En vertebrados son abundantes en la retina y en la corteza cerebral. sino por el paso de iones de una célula a otra a través de uniones gap. Anatomia En una sinapsis prototípica. También existe una forma menos compleja de unión llamada sinapsis eléctrica. unas proyecciones citoplasmáticas con forma de hongo desde cada célula. en que la activación continuada o repetida de la sinapsis implica que los segundos mensajeros inducen la síntesis proteica en el núcleo de la neurona. pueden forzar el inicio de un impulso en esa célula a pesar de que las sinapsis son débiles. [editar] Fuerza sináptica La fuerza de una sinapsis viene dada por el cambio del potencial de membrana que ocurre cuando se activan los receptores de neurotransmisores postsinápticos. y es resultado directo de los flujos iónicos a través de los canales receptores postsinápticos. El resultado es excitatorio en caso de flujos de despolarización. Los cambios en la fuerza sináptica pueden ser a corto plazo y sin cambios permanentes en las estructuras neuronales. como el GABA. El que una sinapsis sea excitatoria o inhibitoria depende del tipo o tipos iones que se canalizan en los flujos postsinápticos. puede generar un potencial inhibitorio postsináptico ("PIPS") en la neurona postsináptica. Cuando se disparan potenciales de acción simultáneamente en varias neuronas que se unen en sinapsis débiles a otra neurona. haciendo que los iones fluyan hacia o desde el interior. Así la respuesta de una neurona depende de las señales que recibe de otras. las vesículas que contiene los neurotransmisores permanecen ancladas y preparadas junto a la membrana sináptica. mediante un mecanismo de plasticidad sináptica. cada neurona mantiene conexiones o sinapsis con muchas otras. En una sinapsis débil. o de larga duración (potenciación a largo plazo o LTP). En el cerebro.rápido de secreción celular: en el terminal nervioso presináptico. dependiendo de la fuerza . alterando la estructura de la propia neurona. El aprendizaje y la memoria podrían ser resultado de cambios a largo plazo en la fuerza sináptica. Cuando llega un potencial de acción se produce una entrada de iones calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. Por otro lado. que a su vez es función del tipo de receptores y neurotransmisores que intervienen en la sinapsis. pudiendo recibir cada una de ellas múltiples señales. una neurona presináptica que libera neurotransmisores inhibitorios. cambiando el potencial de membrana local. con una duración de segundos o minutos. Integración de señales sinápticas Generalmente. un potencial de acción en la neurona presináptica iniciará otro potencial en la célula postsináptica. Los receptores del lado opuesto de la hendidura se unen a los neurotransmisores y fuerzan la apertura de los canales iónicos cercanos de la membrana postsináptica. bajando su sensibilidad y la probabilidad de que se genere un potencial de acción en ella. con las que puede tener distintos grados de influencia. Este cambio de voltaje se denomina potencial postsináptico. o inhibitorio en caso de flujos de hiperpolarización. Los iones de calcio inician una cascada de reacciones que terminan haciendo que las membranas vesiculares se fusionen con la membrana presináptica y liberando su contenido a la hendidura sináptica. si una sinapsis excitatoria es fuerte. el potencial excitatorio postsináptico ("PEPS") no alcanzará el umbral para la iniciación del potencial de acción. La idea de que existen receptores. un tipo de fármaco conocido como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o SSRI afectan a ciertas sinapsis inhibiendo la recaptación del neurotransmisor serotonina.Definicion: Los receptores son estructuras proteicas que generalmente se encuentran en las membranas externas y se comportan como transductores biológicos Los receptores son estructuras que permiten analizar todo lo que hay en el entorno y todo lo hay dentro. Por ejemplo. número y tasa de reposición de las vesículas también está sujeto a regulación. que al menos.de la sinapsis con esa neurona. Dale y cols. La necesidad de una recaptación y el fenómeno de la desensibilización en los receptores y canales iónicos significa que la fuerza de la sinapsis puede disminuir si un tren de potenciales de acción llega en una sucesión rápida. RECEPTORES 1. Las complejas relaciones de entrada/salida conforman las bases de la computación basada en transistores. hormona o neurotransmisor.. Por el contrario. dos sustancias especiales (sustancias receptivas).. Esta recaptación evita la desensibilización de los receptores postsinápticos y asegura que los potenciales de acción subsiguientes generen un PEP de la misma intensidad. están presentes . cuando Langley. así como otros muchos aspectos de la transmisión sináptica. por los que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1963. sugieren que pueden existir sustancias receptivas en la superficie de las membranas de células excitables: Lo primero. [editar] Propiedades y regulación Tras la fusión de las vesículas sinápticas y la liberación de las moléculas transmisoras en la hendidura sináptica. el neurotransmisor es rápidamente eliminado del espacio por proteínas especializadas en su reciclaje. un fenómeno que hace que exista una dependencia de la frecuencia en las sinapsis. situadas en las membranas tanto presináptica como postsináptica. El tamaño. y se cree que funcionan de forma similar en los circuitos neuronales. no es recaptada. El sistema nervioso se aprovecha de esta propiedad para computaciones. y puede ajustar las sinapsis mediante la fosforilación de las proteínas implicadas. John Carew Eccles realizó algunos experimentos importantes en los inicios de la investigación sináptica. un neurotransmisor excitatorio muy importante. Cada receptor tiene una forma particular de energía. pero es eliminada por acción de la enzima acetilcolinesterasa. la acetilcolina. El receptor lleva a cabo la transducción (transformación de una forma de energía que constituye el estímulo en impulsos nerviosos) Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de identificar una sustancia. viene de principios de siglo. El ATP necesario para la síntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la terminal presináptica. Son sensibles a pequeñas intensidades de energía amplificando la señal hacia el sistema nervioso. cuyo paradigma es el NMDA -N-metil-D-aspartato-. y que los impulsos nerviosos sólo pueden causar contracción actuando en una sustancia receptora. y una enzima que activa un sistema metabólico interno de las células y son receptores metabotrópicos que se unen a proteínas G en el interior de las células. Canales de potasio y Canales de cloruro. que pueden ser de 3 tipos principales: Canales de sodio. Esta síntesis debe ser muy rápida. PROPIEDADES Son transductores de energía. Los receptores tienen dos componentes importantes: 1. Los receptores son proteínas bajo control genético. que media muchas de las acciones fisiológicas de las catecolaminas endógenas Adrenalina y Noradrenalina. Las neuronas regulan su actividad por mecanismos de retroalimentación que involucran a receptores de la terminación nerviosa. debido a que la cantidad del mismo almacenada en las vesículas se halla limitada para unos segundos o minutos de actividad plena. debido a que la cantidad del mismo almacenada en las vesículas se halla limitada para unos segundos o minutos de actividad plena. 2. Los receptores son proteínas bajo control genético. y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presináptica.en la región neural del músculo. Lo segundo que las sustancias receptoras.. Componente de fijación. verdadero conglomerado o complejo de canales iónicos. El ATP necesario para la síntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la Terminal presináptica. y lo hacen porque traducen los estímulos del ambiente en potenciales de acción. Es una estructura que detecta las condiciones físicas o químicas del ambiente y transmite esta información al sistema nervioso. y es el blanco de varios agentes terapéuticos. Pese a que el mecanismo de recaptura de neurotransmisores se conoce . También pertenecen a esta categoría los receptores denominados AMPA/Kainate. forman más o menos fácilmente componentes disociables. El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transducción (recibe una señal y transmite otra). conocidos como autoreceptores. Ejemplo de autoreceptor es el receptor b2-adrenérgico en las terminaciones noradrenérgicas. Componente ionóforo. que protruye al exterior de la membrana en el surco sináptico. que penetra de la membrana al interior de la neurona y puede ser de 2 tipos: Un conducto de iones activado químicamente -conductos activados por ligando-. 2.Mecanismo de acción El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transducción (recibe una señal y transmite otra). Son sensibles sólo a una forma de energía. Esta síntesis debe ser muy rápida. conocer el entorno..De acuerdo a su localización a) Periféricos Generan una respuesta ventilatoria refleja por los cambios principalmente en la falta de oxígeno Los impulsos aferentes de estos cuerpos se unen al noveno par craneal. Son afectados por los cambios fisiológicos de las condiciones internas como pH.De acuerdo a la procedencia del estimulo Exteroreceptores Entregan información acerca del ambiente externo. Gracias a ellos los seres vivos pueden orientarse en sus desplazamientos. temperatura. asi como la posibilidad de encontrar nuevos fármacos selectivos. presión osmótica.. encontrar pareja. 3.desde hace unos 30 años. reconocer alimento. etc. CO2 y H+ y . aprender. La clonación de receptores y la posibilidad de expresarlos en células no neuronales está permitiendo un mayor conocimiento del mecanismo de acción de los diferentes transportadores. Los interorreceptores incluyen a: los mecanorreceptores sensibles a la presión sanguínea. La disponibilidad de fármacos selectivos que actúan sobre tales receptores es bastante reciente. etc. Interoreceptores Se localizan en el interior de los órganos del cuerpo.Clasificacion de receptores sensitivos: a.. b)Centrales Se encuentran bilateralmente en la zona dorsal del bulbo raquídeo Se encuentran cerca de los centros respiratorios bulbares Modifican el patrón ventilatorio de acuerdo con los cambios en el CO2 y el H+g b. los quimiorreceptores sensibles a las concentraciones de O2. Generalmente las sensaciones exterorreceptivas provienen de la superficie del cuerpo. aunque el estímulo se prolongue en el tiempo. la habituación a un olor. Se encuentran en el interior de los músculos. Secundarios: (células especializadas) hacen contacto sináptico con vías nerviosas aferentes d. que conduce a la pérdida total de la misma.De acuerdo a la adaptación Fásicos Son receptores que responden a un estímulo durante un breve periodo de tiempo.. hambre. de tener la vejiga o el intestino llenos. las señales resultan en percepciones como dolor. Habitualmente. Los fásicos no son buenos identificando la duración de un estímulo Tónicos Son receptores que responden siempre al estímulo. cuando se aplica un estímulo no sensitivo producen un potencial de acción. Por ejemplo. que es una pérdida de sensibilidad. aunque este se prolongue en el tiempo. Gracias a las sensaciones interorreceptivas el cuerpo acciona mecanismos homeostáticos. sed. o la sensación. Los canales semicirculares del oído son los órganos propioceptores más importantes en muchos vertebrados. Gracias a las sensaciones propiocépticas el cuerpo humano puede caminar y correr con la vista vendada o en la oscuridad.Los sensores de temperatura del hipotálamo son también interorreceptores.. Sin embargo. tendones y articulaciones.De acuerdo a la concesión del sistema nervioso central Primarios (neuronas) son terminaciones nerviosas libre que. producida por receptores de tensión. no somos conscientes de las señales de estos receptores. pero no desaparece hasta que desaparece . náuseas. Propioreceptores Informan acerca de la orientación del cuerpo en el espacio y de la posición de los miembros. c. en algunas ocasiones. Son receptores que sufren un proceso de adaptación. En muchos receptores tónicos la intensidad de la respuesta al estímulo disminuye. Los receptores son capaces de detectar estas partículas. Responden al tacto. no siendo detectadas estas. Las células receptoras son capaces de captar la radiación luminosa comprendida entre la ultravioleta y la infrarroja. osmolaridad de líquidos corporales. . movimiento y audición Termorreceptores Reaccionan con los niveles de calor del medio externo y con el de los líquidos y órganos interiores.. La función del epitelio pigmentado (de color negro para absorber la luz) es absorber toda la radiación luminosa que no llegue a los conos ni a los bastones (para que no choque y rebote). el cerebro lo interpreta como que el estímulo acaba de empezar. se interpreta como que lleva rato estimulando.De acuerdo al estimulo adecuado Mecanoreceptores: Reaccionan con la energía mecánica. gravedad. Para que la luz llegue a los receptores. Fotorreceptores Reaccionan con las radiaciones luminosas. las neuronas que están delante se hacen transparentes. Entre los quimiorreceptores de los vertebrados terrestres. y si la descarga es débil. las células gustativas están localizadas dentro de la boca. presión. Hay 2 tipos de receptores: conos y bastones. Permiten detectar imágenes del exterior. concentración de dióxido de carbonos. posición del cuerpo. Quimiorreceptores: Forman la fase de las sensaciones gustativas en la boca. esto lo consiguen no mielinizándose. La duración del estímulo se construye según el nivel de descarga que le llega al cerebro. formas y colores. Detectan frío y calor. Si le llega una fuerte descarga. a veces con una sensibilidad capaz de detectar un solo fotón e interpretarlo como señal luminosa.el estímulo. e. La luz es un fenómeno ondulatorio causado por el movimiento de unas partículas llamadas fotones. olfatorias en la nariz y responden al nivel de oxigeno en sangre arterial. salado y amargo. conduciendo estímulos dolorosos (siendo esto sensibilidad exteroceptiva). En los animales terrestres. Los tejidos al dañarse liberan prostaglandinas. los termoreceptores pueden ser estructuras más especializadas llamadas corpúsculos de Krause. células basales y células olfativas. En los seres humanos. es decir. este tejido está localizado en el fondo de las fosas nasales. ácido. En estas regiones. y al revés. para ser detectadas. En la superficie del cuerpo también existen otros receptores. Estas son substancias que al liberarse activan otras células para que liberen histamina. Detectan daños físicos y químicos en los tejidos. Los nosiceptores son receptores que reaccionan ante algunas substancias que los tejidos dañados liberan. b) El epitelio olfativo está compuesto por células de soporte. Las altas temperaturas disminuyen la sensibilidad de los receptores de calor.Los receptores gustativos y las células de soporte que los rodean constituyen las papilas gustativas que permiten distinguir cuatro sabores primarios: dulce. Nocirreceptores: Reconocen daño tisular producido por agentes físicos o químicos Son receptores específicos del dolor. Son termoreceptores. el umbral de excitabilidad cambia continuamente. la cual actúa sobre los nosiceptores causando un potencial de membrana que. a la deformación). se convierte en un potencial de acción (este proceso no se lleva a cabo en la colina axónica). dependiendo siempre de la experiencia previa. En algunos órganos internos hay terminaciones libres que actúan transmitiendo sensaciones de temperatura. que son: corpúsculos de Pacini. los cuales están presentes en todas las superficies del cuerpo. el olor puede ser definido quimiorrecepción de sustancias transportadas por el aire como la Sin embargo. estas sustancias deben primero estar disueltas en una capa acuosa de moco que recubre a un tejido especializado. y aumentan la de los receptores de frío. el epitelio olfativo. si alcanza el valor umbral en el primer nódulo de Ranvier. que son los receptores sensoriales. Estas terminaciones libres también están en la dermis y en la epidermis. a) El epitelio olfativo es responsable de nuestro sentido del olfato y mucho de lo que paladeamos en la comida es el resultado de sustancias volátiles que llegan a este tejido. Los corpúsculos de Pacini están formados por una terminación nerviosa recubierta por capas de células fácilmente . La actividad de los termoreceptores es relativa. que son mecanoreceptores (sensibles al tacto. Otros tipos de receptores son terminaciones libres.deformable. abriendo el canal. Son receptores de adaptación muy rápida (cuando reciben el estímulo. La piel sin pelo (piel glabra). tiene los de Meisser. y zonas con menos receptores. Son una fibra nerviosa simple rodeada de células (son distintas de los corpúsculos de Pacini). apareciendo el potencial receptor. emiten un potencial. 4. sino que forma bulbos al enrollarse sobre sí misma. el tacto de una superficie rugosa). Vuelven a responder. que logra unirse con especificidad por la nicotina. Otro tipo son los corpúsculos de Krausse. . de allí su nombre. y de adaptación algo más lenta para la recepción de dolor. La apertura del canal provoca la entrada de Na+ en la terminal. Tienen una estructura parecida a los discos de Merkel. Estos glúcidos (adosados a proteínas canales). Por esto son receptores especializados en captar vibraciones (por ejemplo. se estiran hacia los lados. Krausse. llamado también receptor de acetilcolina ionotrópico). Responden a una deformación sostenida.. y ejerce una acción de tracción sobre glúcidos que se encuentran en la superficie de la terminal nerviosa. solo que cada terminal no está rodeada por una célula. y responden a la presión sostenida. que son de adaptación rápida (distintos de los discos de Merkel. Tienen adaptación lenta. Merkel. Las terminales de los bulbos pilosos rodean al bulbo. enviando una señal.Receptores de los principales neurotransmisores • Receptores de la acetilcolina: Receptor nicotínico (nAChR. Otro tipo de receptores son las terminales nerviosas que rodean a los bulbos pilosos. cuando el estímulo cesa. y zonas donde no hay ninguno. Son de adaptación rápida a la temperatura. Los corpúsculos de Meissner son mecanoreceptores de adaptación rápida. de un cambio de posición de este. La piel con pelo tiene todos los receptores. y terminales libres. pero inmediatamente dejan de responder aunque el estímulo continúe). hay zonas con más. También están los corpúsculos de Rufini. Estos son ramificaciones nerviosas con células en sus puntas. Otros tipos de receptores son los discos de Merkel. Son receptores de adaptación lenta. el cual se transforma en potencial de acción al llegar al primer nódulo de Ranvier. Pacini. no confundirlos con estos). cuando es presionado. Están en la capa más profunda de la dermis. la distancia entre capas se estrecha. informando del roce del pelo. El corpúsculo de Pacini. Todos estos tipos de receptores se distribuyen de distinta forma por el cuerpo. sobre el cuerpo celular responderían a las moléculas transmisoras liberadas por las dendritas. Es una respuesta rápida.. algunos canales pueden necesitar la unión de dos neurotransmisores como es el caso del receptor de Acetilcolina o el receptor NMDA que necesita glutamato y glicina. En el terminal nervioso. en los que la noradrenalina que actúa sobre estos receptores facilita la liberación de transmisores.Receptores ionotropicos y receptores metabotropicos: Receptores ionotróficos Determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (génesis de potenciales de respuesta inhibitorios). responden a las moléculas transmisoras liberadas en la hendidura sináptica. los cuales ejercen un control de retroalimentación negativa sobre la liberación de transmisores. induciendo la apertura del canal. vía señalización extracelular a través de la acción de un neurotransmisor que induce. La señalización también puede ser intracelular.Autorreceptores Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. generalmente fosforilando en la cara citoplásmica del canal el receptor.Receptor muscarínico (mAChR. de allí su nombre 5. serotonina y GABA. El mecanismo de acción de estos receptores puede ser de dos formas. y de esta forma amplifica los efectos del bombardeo neuronal. la mayoria de los autorreceptores parecen regular la liberación de transmisores. Funcionalmente. Esto difiere de la mayoría de los otros autorreceptores conocidos. Receptores metabotróficos .. dopamina. al unirse al receptor la apertura del canal. Se han identificado los autorreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores. Los autorreceptores del tipo b-adrenérgico también han sido descritos. llamado también receptor de acetilcolina metabotrópico). 6. Este efecto contrasta con la acción inhibidora de los autorreceptores a-adrenérgicos y de la dopamina. que logra unirse con especificidad por la muscarina. tienen propiedades farmacológicas similares a aquellas de los receptores ?a-adrenérgicos. descritos tanto en el sistema nervioso simpático periférico como en el cerebro. activa la proteinquinasa que fosforila la proteína y da lugar a la respuesta postsináptica. en presencia de Ca+2. El diacilglicerol. cuando reciben el neurotransmisor. Si el receptor es inotrópico sólo abre o cierra canales. pone en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcíclico. . activa la PLC (fosfolipasa C). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor. que activa la adenil ciclasa y que transforma el ATP en AMPcíclico. que activa una proteína G. El neurotransmisor actúa sobre el receptor. entra Ca+2 extracelular y se junta a la proteína calmodulina. El receptor de membrana. Cuando se fosforila el canal. La PLC actúa sobre los fosfolípidos de membrana (concretamente sobre el fosfotidilinositol) y se derivan 2 productos (inositol trifosfato [IP3] y diacilglicerol). Son canales iónicos operados por vías metabólicas activadas por proteína G. abriéndolo. es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcíclico activa una proteinquinasa. CA y fosfolípidos). abren 1 canal de Ca+2. que fosforila 1 proteína.Liberan mensajeros intracelulares (AMPcíclico. se abre. que activa una proteinquinasa que fosforila una proteína. 1. formando la calmodulina-Ca. Hay receptores que ponen en marcha proteínas G. El inositol trifosfato actúa sobre el retículo endoplasmático liberando el Ca+2intracelular. Una vez ha actuado. Este AMPcíclico puede actuar sobre el canal de membrana. cuando recibe el neurotransmisor. Los receptores de Ca+2. a veces. mediante la fenilalaninahidroxilasa. Se descarboxila (se saca COO mediante la carboxilasa) y se forma la dopamina (neurotransmisor de las neuronas dopaminérgicas). que libera el Ca+2 y la proteinquinasa fosforila la proteína del canal y se abre. Para los receptores AMPA y KAINATO. En la sinapsis colinérgica. . El mismo neurotransmisor. El curare (dextrotubocuranina) bloquea la sinapsi colinérgica entre el músculo esquelético. se coge ácido acético y se esterifica. le introduce un OH y forma la tiroxina. que provoca que la proteína G abra el canal. a veces polariza y. Después es recaptado y se vuelve a formar acetilcolina. selectividad y penetración cerebral son las propiedades fundamentales que presentan los antagonistas que se conocen actualmente para éstos sitios y comprenden también la inhibición de la liberación del ácido glutámico presináptico. reconocidos como drogas independientes. Los receptores colinérgicos son Muscarínico (M1). que se libera en el espacio sináptico y actúa sobre el receptor nicotínico y muscarínico (M1-M2). Los receptores ionotrópicos de los aminoácidos excitatorios pueden ser divididos en dos largas familias: la familia del receptor NMDA y la familia de los receptores AMPA y KAINATO. La acetilcolina como neurotransmisor. dos clases de antagonistas han sido bien identificados. Por acción de una N-metil transferasa se forma la epinefrina o adrenalina (neurotransmisor de las neuronas adrenérgicas). Los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina (se extrae de la Atropa belladona). Razonable potencia. El neurotransmisor estimula el receptor. se tiene que conocer el neurotransmisor. Los recientes avances sobre el conocimiento de la farmacología de los receptores de los aminoácidos excitatorios permiten la aplicación del conocimiento fino de su papel en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento. La capacidad del ácido glutámico para matar neuronas por su excitotoxicidad ha sido ampliamente demostrada. 3. La colina + Co-A + ácido acético dan acetilcolina. actúa sobre los receptores nicotínicos (actúa igual que la nicotina del tabaco) y sobre los receptores muscarínicos (actúa por setas). se forma la noradrenalina o norepinefrina (neurotransmisor de las neuronas noradrenilaninérgicas). que mediante la tiroxinahidroxilasa le introduce otro OH y forma la dihidroxifenilalanina. De todas las sinapsis. Los estudios de clonaje de receptores han mostrado que hay un largo número de potenciales subtipos de receptores en ambas familias. despolariza dependiendo del receptor y los canales que operen el receptor. El enzima acetilcolinesterasa hidroliza el éster de acetilcolina y libera colina y acetato. Si se le introduce otro OH. Han sido desarrollados antagonistas para los receptores NMDA los cuales pueden interactuar como mínimo con cuatro sitios del receptor.2. La dopamina. Muscarínico (M2) y el nicotínico. la biosíntesis y la degradación del neurotransmisor. El neurotransmisor y el receptor provocan que la proteína G active la PLC y active el fosfatidil inositol dando (IP3 y diacilglicerol). noradrenalina y adrenalina provienen de la fenilalanina que. como puede ser el Riluzole. . William. Omega. Salvat. 10ª Ed.psicomag. 1986. FISIOLOGÍA HUMANA. México. MEYER.wikipedia. 4ª Ed. 2001. F.. Bruce y otros… BIOLOGIA MOLECULAR DE LA CELULA. 1998.BIBLIOGRAFÍA http://es. Interamericana. ALBERTS. El Manual Moderno. 2004. GANONG. Arthur.org/wiki/Neurotransmisor http://www..php GUYTON. FISIOLOGÍA MÉDICA... 16ª Ed. Barcelona. México. TRATADO DE FISIOLOGÍA MÉDICA. .com/neurobiologia/LOS %20NEUROTRANSMISORES%20EN%20GENERAL... Ed. Barcelona.