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2535Parte 17: Trastornos neurológicos CAPÍTULO 437 SECCIÓN 1 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS primera vez con antecedentes de parestesias y debilidad debe orientarse a 437 Abordaje del paciente con enfermedad neurológica decidir, entre otras cosas, si la lesión está localizada en la médula espinal o en los nervios periféricos. La dorsalgia focal, la presencia de un punto sen- sitivo en la médula espinal y la incontinencia sugieren que el trastorno pro- Abordaje del paciente con enfermedad neurológica viene de la médula, en tanto que una distribución de hipoestesia en “guante Daniel H. Lowenstein, Joseph B. Martin, y media” hace pensar en una neuropatía periférica; la arreflexia por lo ge- Stephen L. Hauser neral denota neuropatía periférica, pero también puede presentarse en ca- sos de choque medular en los trastornos agudos de la médula espinal. Las enfermedades neurológicas son frecuentes y costosas. Según los cálculos La localización del sitio exacto de la lesión ofrece la ventaja, entre otras, de la OMS, más de 1 000 millones de personas en el mundo padecen alguna de que limita las causas y las reduce a un número finito y manejable. Ade- enfermedad neurológica, lo que corresponde a 12% del total de las enferme- más, protege de errores graves. Los síntomas de vértigo recurrente, diplo- dades mundiales, generando 14% de las muertes totales (cuadro 437-1). Se pía y nistagmo no deben hacer pensar de inmediato en “esclerosis múltiple” espera que estas tasas se incrementen a medida que la población mundial como explicación (etiología), sino en el “tallo encefálico” o la “protuberan- envejece. La mayoría de los pacientes con síntomas del sistema nervioso cia anular” (sitio); si se aplica tal estrategia, no se omitirá (por no haber buscan la atención de internistas y otros médicos generales y no de neurólo- pensado en ella) una posible malformación arteriovenosa del tallo encefá- gos. En la actualidad existen innumerables tratamientos contra muchos lico. De la misma manera, en un inicio la combinación de neuritis óptica y padecimientos de este tipo, por lo que la atención especializada para el diag- paraparesia atáxica espástica debe sugerir alguna lesión del nervio óptico nóstico es esencial. Los errores suelen surgir por depender en exceso de cos- y de la médula espinal. La esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis), la tosos estudios de imágenes y de laboratorio que, a pesar de ser valiosos, no sífilis del SNC y la deficiencia de vitamina B12 son enfermedades tratables sustituyen un interrogatorio o una exploración física correctos. La estrategia que a veces originan tal síndrome. Una vez que la pregunta: “¿en dónde adecuada para estudiar a un individuo con una enfermedad del sistema ner- está la lesión?” haya sido esclarecida se podrá abordar el siguiente plantea- vioso comienza con el propio paciente y consiste en abordar el problema miento con respecto a la identidad: “¿qué es la lesión?” clínico primero en su aspecto anatómico y después en el fisiopatológico; sólo entonces se podrá plantear un diagnóstico específico. Con este método se IDENTIFIQUE LA FISIOPATOLOGÍA asegura la aplicación acertada de la tecnología, la formulación eficiente del En la anamnesis pueden estar presentes claves clínicas que permitan iden- diagnóstico correcto y el comienzo inmediato del tratamiento. tificar la fisiopatología del proceso fisiopatológico. Los trastornos neurona- EL MÉTODO NEUROLÓGICO les primarios (sustancia gris) se manifiestan al principio en forma de perturbaciones cognitivas tempranas, trastornos cinéticos o convulsiones, DEFINA LA ANATOMÍA en tanto que la lesión de la sustancia blanca origina de manera predomi- La prioridad es identificar la región del sistema nervioso que posiblemente nante trastornos de haces largos en las vías motoras, sensitivas, visuales y sea el origen de los síntomas. ¿Es posible localizar el trastorno en un sitio cerebelosas. Los síntomas progresivos y simétricos suelen tener origen me- específico, es multifocal o es difuso? ¿Los síntomas están circunscritos al sis- tabólico o degenerativo; en tales casos las lesiones no están circunscritas de tema nervioso o aparecen en el marco de una enfermedad diseminada? ¿El manera clara. Así, es posible que la persona con paraparesia y la demarca- problema tiene su origen en los sistemas nerviosos central (SNC), periférico ción evidente de un nivel sensitivo en la médula espinal, tenga deficiencia (SNP), o en ambos? Si está confinado al SNC: ¿las manifestaciones patológi- de vitamina B12. El síntoma de Lhermitte (sensaciones parecidas a choques cas provienen de la corteza encefálica, los ganglios basales, el tallo encefálico, eléctricos desencadenadas por la flexión del cuello), proviene de la genera- el cerebelo o la médula espinal? ¿Participan las meninges sensibles al dolor? ción de impulsos ectópicos en las vías de la sustancia blanca y surge con la En caso de que la enfermedad se circunscriba al sistema nervioso periférico desmielinización de la médula cervical. Entre muchas causas posibles, tal (SNP): ¿podría originarse en nervios periféricos, y de ser así, están afectados signo puede denotar la presencia de MS en un adulto joven o espondilosis de manera predominante nervios motores o sensitivos o es posible que la cervical compresiva en una persona de mayor edad. Los síntomas que se lesión se localice en la unión neuromuscular o en los músculos? agravan después de la exposición al calor o al ejercicio indican un bloqueo Los primeros indicios para definir la zona anatómica afectada surgen en de la conducción en axones desmielinizados, como se observa en la MS. Un la anamnesis, y luego la exploración física se orienta a confirmar o descar- paciente con episodios recurrentes de diplopía y disartria vinculados con el tar las impresiones obtenidas y esclarecer dudas. Con frecuencia está indi- ejercicio o la fatiga puede tener un trastorno en la transmisión neuromus- cado realizar una exploración más detallada de una región particular del cular, como la miastenia grave. El escotoma visual de ensanchamiento lento SNC o del SNP. Por ejemplo, la exploración de la persona que acude por con bordes luminosos, denominado espectro de fortificación denota depre- sión cortical diseminada, casi siempre con migraña. CUADRO 4371 Años de vida con discapacidad (DALY) global y número de LA ANAMNESIS NEUROLÓGICA muertes anuales por enfermedades neurológicas seleccionadas en 2010 Prestar atención a los síntomas que ha mostrado y descrito el paciente, co- rroborados por familiares y otras personas, permite a menudo la localiza- Trastorno DALY Muertes ción y la identificación precisas de la causa probable de las molestias, Lumbalgia y dolor de cuello 116 704 000 — incluso antes de realizar el examen neurológico. Los datos de la anamnesis Enfermedades vasculares cerebrales 102 232 000 5 874 000 también permiten orientar la exploración neurológica posterior. Es impor- Meningitis y encefalitis 26 540 000 541 000 tante investigar cada dato hasta donde sea posible para dilucidar el sitio de Migraña 22 362 000 — la lesión, los aspectos fisiopatológicos probablemente implicados y las cau- Epilepsia 17 429 000 177 000 sas posibles. Por ejemplo, en el caso de una persona que señala debilidad del brazo derecho: ¿cuáles son las manifestaciones clínicas acompañantes ? Demencia 11 349 000 485 000 ¿Tiene dificultad para cepillarse el cabello o elevar la extremidad (debilidad Enfermedad de Parkinson 1 918 000 111 000 proximal), abrocharse los botones de la camisa o abrir un recipiente con % del total de DALY o muertes por todas 12.0% 13.6% tapa giratoria (distal)? Los vínculos negativos también son importantes. La las causas neurológicas persona con hemiparesia derecha sin deficiencia de lenguaje tal vez tenga % de cambios de DALY por trastornos neu- 51.6% 114.3% una lesión (en la cápsula interna, el tallo encefálico o la médula espinal), rológicos entre 2000 y 2010 diferente de la del individuo con hemiparesia derecha y afasia (hemisferio Fuente: R. Lozano et al.: Lancet 380: 2095, 2012. izquierdo). Otros datos de la anamnesis incluyen: ERRNVPHGLFRVRUJ 2536 1. Evolución cronológica de la enfermedad. Es importante determinar la terapia o radioterapia. El síndrome de Marfan y las enfermedades de la fecha exacta de aparición de los síntomas y la rapidez de su evolución. Si colágena relacionadas predisponen a la disección de las arterias intra- una manifestación neurológica comienza en término de segundos o craneales y hemorragia subaracnoidea aneurismática; el riñón poliquís- minutos, ello indicará a menudo un trastorno vascular, una crisis epilép- tico también se acompaña de esta última. Diversos cuadros neurológicos tica o una migraña (jaqueca). Los síntomas sensitivos de una extremidad surgen con enfermedades tiroideas u otras endocrinopatías. Es muy PARTE 17 que comienzan y se propagan en cuestión de segundos a zonas vecinas importante averiguar la presencia de enfermedades generalizadas en de la misma extremidad para pasar a otras regiones del cuerpo, hacen personas con neuropatía periférica. Muchos individuos en coma dentro pensar en la presencia de una crisis. Un inicio más gradual con síntomas del hospital tienen alguna causa metabólica, tóxica o infecciosa. menos localizados orienta hacia la posibilidad de una isquemia cerebral 6. Uso y abuso de fármacos y drogas y exposición a toxinas. Es esencial transitoria (TIA, transient ischemic attack). La evolución cronológica de interrogar los antecedentes farmacológicos, como el uso y abuso de los síntomas semejante pero más lenta que se acompaña de cefalea, náu- fármacos y drogas prescritos por un médico e ilícitos. Los sedantes, sea y perturbaciones visuales, sugiere migraña. La presencia de síntomas antidepresivos y otros psicoactivos a menudo provocan confusión aguda Trastornos neurológicos sensitivos “positivos” (como disestesias o sensaciones difíciles de descri- en los ancianos. Los aminoglucósidos pueden exacerbar los síntomas de bir) o movimientos involuntarios hace pensar en un episodio convulsi- debilidad en personas con trastornos de la transmisión neuromuscular vo; a diferencia de ello, la pérdida transitoria de la función (síntomas como miastenia grave y pueden causar mareos como consecuencia de negativos) permite suponer que se trata de TIA. El cuadro de comienzo ototoxicidad. La vincristina y otros antineoplásicos originan en ocasio- incierto en donde los síntomas aparecen, se estabilizan y luego evolucio- nes neuropatía periférica, y los inmunosupresores como la ciclosporina nan en horas o días también sugiere enfermedad vascular cerebral; el originan en ocasiones encefalopatía. La ingestión excesiva de vitaminas antecedente de remisión o regresión transitoria denota que tal vez la alte- puede causar trastornos; por ejemplo, la vitamina A origina en ocasiones ración se deba a isquemia y no a hemorragia. La evolución gradual de los hipertensión intracraneal (pseudotumor cerebral) o la piridoxina provo- síntomas en el curso de horas o días sugiere un trastorno tóxico, metabó- ca neuropatía periférica. Muchos individuos no se percatan de que los lico, infeccioso o inflamatorio. Los síntomas progresivos que se acompa- somníferos que se adquieren sin receta, los antigripales y las pastillas ñan de manifestaciones generalizadas como fiebre, rigidez de cuello y para adelgazar en realidad son fármacos. Estos pacientes no se dan cuen- alteración del nivel de conciencia orientan hacia la posibilidad de un ta de que el alcohol, que es la neurotoxina que se consume con más fre- proceso infeccioso. Los síntomas recidivantes y remitentes que afectan cuencia, y otras drogas adictivas como la cocaína y la heroína originan niveles diferentes del sistema nervioso hacen pensar en MS u otros cua- anomalías neurológicas diversas. El antecedente de exposición ambien- dros inflamatorios. Los síntomas de evolución lenta sin remisiones son tal o laboral a las neurotoxinas constituye una pista esencial; se necesita característicos de enfermedades neurodegenerativas, infecciones cróni- a veces consultar con los compañeros o con el patrón del enfermo. cas, intoxicaciones graduales y neoplasias. 7. Elaboración de una impresión del enfermo. El médico aprovechará la 2. Descripción de los síntomas por el paciente. Los mismos términos sue- oportunidad al interrogar al paciente, de formarse una impresión de él. len significar cosas o hechos diferentes para cada individuo. El término ¿Los datos que aporta son directos o lo hace de manera sinuosa? “mareo” significa tanto síncope inminente, como sensación de des- ¿Muestra signos de ansiedad, depresión o hipocondriasis? ¿Hay alguna equilibrio o vértigo verdadero. “Insensibilidad” puede denotar la pér- clave que oriente hacia defectos del lenguaje, la memoria, introspec- dida completa de la sensibilidad, una sensación positiva como el ción o comportamiento? La valoración neurológica comienza en cuan- “hormigueo” o incluso debilidad. “Visión borrosa” es un término que to el paciente llega al consultorio y se hace la presentación inicial. se utiliza para describir la pérdida de la visión en un ojo, como sería la ceguera monocular transitoria o la diplopía. La interpretación del sig- nificado verdadero de los términos usados por los pacientes para des- LA EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA cribir sus síntomas se complica mucho más si existen diferencias en las La exploración del sistema nervioso es una tarea desafiante y compleja; lenguas y culturas originales. tiene muchos componentes y se necesitan habilidades y conocimientos 3. Descripción de los síntomas por el paciente. Casi siempre es conveniente teóricos y prácticos que se adquieren sólo después del empleo repetido de obtener información complementaria de los familiares, los amigos u las mismas técnicas en un gran número de personas con enfermedades observadores, para corroborar o ampliar la descripción hecha por el neurológicas o sin ellas. Dominar en forma absoluta la exploración com- paciente. La amnesia, la afasia, la pérdida de la introspección, las intoxi- pleta del sistema nervioso tiene importancia sólo para los neurólogos y caciones y otros factores reducen la capacidad del sujeto para comuni- especialistas afines. Sin embargo, es indispensable que todos los médicos carse de forma normal con el explorador o le impiden señalar los factores clínicos y en particular los médicos generales, conozcan los aspectos bási- que contribuyeron a la enfermedad. Los episodios de inconciencia obli- cos de la misma, en especial las técnicas que son eficaces para descartar o gan a solicitar a los observadores que aporten detalles para saber con detectar cualquier disfunción. exactitud lo que ocurrió durante el hecho. No existe una sola secuencia aceptada de manera unánime para realizar 4. Descripción de los síntomas por el paciente. Muchas enfermedades del sis- la exploración, pero muchos comienzan con una valoración del estado psí- tema nervioso tienen un componente genético primario. Si se cuenta quico, a la que sigue la revisión de pares craneales, aparato motor y sensi- con datos familiares, por lo general se detecta la presencia de algún tras- tivo, coordinación y marcha. Ya sea la exploración básica o integral, es torno de tipo mendeliano como la enfermedad de Huntington o la neu- importante realizarla en forma ordenada y sistemática para evitar errores ropatía de Charcot-Marie-Tooth. Se necesitan preguntas más minuciosas y omisiones graves. De esta manera, la mejor forma de obtener experien- sobre los antecedentes familiares para detectar trastornos poligénicos cia en cuanto a la exploración es escoger una estrategia personal, practi- como la MS, la migraña y muchos tipos de epilepsia. Es importante obte- carla con frecuencia y realizarla siempre de la misma manera. ner los antecedentes familiares de todas las enfermedades, además de los En la exploración neurológica que se describe a continuación, se men- trastornos neurológicos y psiquiátricos. La propensión familiar de hiper- cionan las partes más frecuentes, con énfasis particular en los componen- tensión o cardiopatías es importante en un individuo cuyo cuadro clí- tes que, según los expertos, son más útiles para valorar e identificar los nico es un accidente vascular cerebral (apoplejía). Se conocen muchas problemas más comunes del sistema nervioso. Cada sección incluye tam- enfermedades hereditarias del sistema nervioso que se acompañan de bién una descripción somera de la exploración mínima necesaria para la manifestaciones en múltiples órganos y sistemas y que aportan claves identificación inicial y adecuada de anomalías en una persona que no tie- que conducen hacia el diagnóstico correcto (como neurofibromatosis, ne síntomas de alguna disfunción neurológica. El examen inicial de detec- enfermedad de Wilson y enfermedades mitocondriales). ción que se realiza en la forma mencionada concluye en 3 a 5 min. 5. Descripción de los síntomas por el paciente (enfermedades clínicas). Muchas Vale la pena destacar algunos aspectos de la exploración. En primer lu- enfermedades del sistema nervioso se manifiestan en el contexto de gar, al registrar las observaciones, es importante describir lo que el médico trastornos generalizados. La diabetes mellitus, la hipertensión y las alte- detectó y no utilizar un término indefinido (como sería el “paciente emitió raciones de los lípidos sanguíneos predisponen a enfermedad vascular un quejido al frotarle el esternón”, en vez de “mostró respuesta disminui- cerebral. Una tumoración solitaria en el encéfalo pudiera ser un absce- da”). En segundo lugar, las anomalías sutiles del SNC se detectan mejor si se so en un individuo con valvulopatía cardiaca, una hemorragia prima- compara la ejecución de tareas por parte del paciente, que requieren la acti- ria en un sujeto con una coagulopatía, un linfoma o toxoplasmosis en vación simultánea de ambos hemisferios cerebrales (p. ej., obtener el movi- el paciente de sida o metástasis en una persona con cáncer subyacente. miento de pronación con los brazos en extensión total y los ojos cerrados; Algunos individuos con cáncer manifiestan en un principio un síndro- extinción en un lado del estímulo táctil leve aplicado en ambos lados y con me paraneoplásico (cap. 122) o bien alguna complicación de la quimio- los ojos cerrados, o disminución de la oscilación del brazo o asimetría leve ERRNVPHGLFRVRUJ durante la marcha). En tercer lugar, si algunas actividades desencadenan la El pensamiento abstracto se valora solicitando a la persona que describa 2537 molestia o síntoma, habrá que reproducirlas en el consultorio. Si el indivi- semejanzas entre diversos objetos o conceptos (p. ej., manzana y naranja; duo se queja de mareo cuando gira la cabeza en una dirección, se le pedirá escritorio y silla; poesía y escultura) o que mencione objetos que poseen que lo haga y se buscarán signos acompañantes durante la exploración los mismos atributos (como una lista de animales cuadrúpedos). CAPÍTULO 437 (como sería nistagmo o dismetría). Si el individuo siente dolor después de La capacidad de cálculo se valora al pedir al individuo que realice una caminar dos cuadras, se le pedirá que salga del consultorio, que camine di- operación aritmética adecuada para su edad y nivel de enseñanza (como cha distancia y que vuelva de inmediato, y se repetirán las partes importan- sería la resta seriada de sietes al número 100 o de tres al número 20; o tes de la exploración. Por último, el médico debe adaptar los métodos que problemas aritméticos sencillos). conoce al problema del enfermo para valorar los cambios que suceden con el tiempo. Algunos ejemplos son: caminar 7.5 m de distancia (normal, 5 a 6 s; observar si necesita ayuda); percusión repetitiva de los dedos de la mano o EXPLORACIÓN DE PARES CRANEALES del pie (normal, 20 a 25 percusiones en 5 s) o la escritura manual. • Como mínimo: revisar fondos de ojo, campos visuales, diámetro y reacti- Abordaje del paciente con enfermedad neurológica vidad de las pupilas, movimientos extraoculares y de la cara. EXPLORACIÓN DEL ESTADO PSÍQUICO • Como mínimo: durante la entrevista el operador intentará detectar pro- Los pares craneales (CN, cranial nerves) se estudian mejor en orden numé- blemas de la comunicación y valorar si el paciente tiene memoria e intros- rico, excepto al agrupar tercero, cuarto y sexto por tener función similar. pección de hechos pasados y recientes. I Par (olfatorio) Por lo general no se estudia el nervio olfatorio, salvo que La exploración del estado psíquico inicia cuando el médico ve y habla con el se sospeche alguna enfermedad de la porción inferior del lóbulo frontal, enfermo. Si en la anamnesis existen dudas o preocupación por anomalías de como un meningioma. Con los párpados cerrados se pide a la persona que la función cortical superior o si se detectan problemas de la esfera cognitiva huela alguna sustancia poco olorosa como un dentífrico o café y que la durante la anamnesis, convendrá la valoración detallada del estado psíquico. identifique. Es importante tener en cuenta la capacidad del sujeto para entender el len- guaje usado en la exploración, sus antecedentes culturales y experiencia aca- II Par (óptico) El médico valorará la agudeza visual (corregida con ante- démica, problemas sensitivos o motores u otros cuadros coexistentes para ojos o lentes de contacto) y para ello utilizará una tabla de Snellen o un decidir los métodos que se utilizarán e interpretar los resultados. cartelón semejante. Se estudiarán los campos visuales por confrontación, El miniexamen de Folstein del estado psíquico (MMSE, mini-mental sta- es decir, comparando los del paciente con los del explorador. Como prueba tus examination) es un estudio estandarizado de tamizaje de la función cog- de detección suele bastar el examen de los campos visuales de ambos ojos nitiva, fácil de aplicar y que requiere menos de 10 min. Se utilizan cifras de manera simultánea; pero habrá que valorar los campos en forma indivi- ajustadas a la edad para definir el rendimiento normal, la sensibilidad es de dual si se sospecha un problema visual, con base en los datos de la anam- casi 85% y la especificidad es de 85% para establecer demencia moderada o nesis u otros elementos de la exploración, o si en las pruebas de detección profunda, en especial en individuos con elevado nivel educativo. Si se dis- se identifica alguna anomalía. El explorador se coloca cara a cara frente al pone de tiempo, el MMSE es uno de los mejores métodos para verificar el paciente a 0.6 a 1.0 m de distancia y pone sus manos en la periferia de los estado psíquico actual del enfermo y sirve como una valoración inicial con- campos visuales, en un plano equidistante entre él y el enfermo. Se pide al tra la cual comparar evaluaciones posteriores del mismo examen. enfermo que mire de manera directa al centro de la cara del explorador y Los elementos individuales de la exploración del estado psíquico se sub- que indique el momento y el sitio en que detecta el movimiento de alguno dividen en: nivel de conciencia, orientación, habla y lenguaje, memoria, fon- de los dedos. La maniobra se inicia en los cuadrantes inferiores y después do de información, introspección y juicio, pensamiento abstracto y cálculos. con los superiores, de modo que el explorador mueve el dedo índice de El nivel de conciencia es el estado de percepción que la persona tiene de alguna o ambas manos al mismo tiempo, y observa si la persona detecta los sí misma y del entorno y varía desde la conciencia plena hasta el coma. Si el movimientos. Un solo movimiento de poca amplitud del dedo basta para individuo no está del todo consciente, el explorador debe describir las res- obtener una respuesta normal. Los estudios de perimetría focal y pantalla puestas con el estímulo mínimo necesario para desencadenar una reacción tangencial se utilizarán para la localización gráfica de defectos del campo que va desde órdenes verbales hasta un estímulo breve y doloroso como la visual de manera plena, o para buscar anomalías sutiles. Es necesario presión del músculo trapecio. Es importante distinguir entre las reacciones explorar el fondo de ambos ojos con un oftalmoscopio y observar el color, dirigidas hacia el estímulo y que denotan una función encefálica intacta el tamaño y el grado de turgencia o elevación del disco óptico, así como el (como sería abrir los párpados y mirar al examinador o apartar una extre- color y la textura de la retina. Se revisan calibre, regularidad, “muescas” midad para alejarla del estímulo doloroso), y respuestas reflejas de origen arteriovenosas en los puntos de cruce, hemorragias, exudados y otras ano- medular (como la respuesta de la triple flexión que incluye la flexión del malías de los vasos retinianos. tobillo, la rodilla y la cadera en reacción a un estímulo doloroso del pie). La orientación se valora al solicitar a la persona que diga su nombre, III, IV y VI Pares (motor ocular común, troclear y motor ocular externo) Es lugar donde se encuentra, día de la semana y fecha; el sentido del tiempo importante describir el diámetro y la forma de las pupilas, su reacción a la es uno de los primeros elementos que se deterioran en diversos trastornos. luz y a la acomodación (es decir, al converger ambos ojos mientras siguen El habla se valora al observar la articulación, la rapidez, el ritmo y la el dedo del explorador acercándolo hacia el puente de la nariz). Para valo- prosodia (como serían los cambios en el tono y la acentuación de sílabas y rar los movimientos extraoculares se pedirá al enfermo que conserve fija palabras). la cabeza en tanto sigue el movimiento del dedo, que se desplazará con El lenguaje se valora al observar el contenido de la expresión verbal y lentitud en los planos horizontal y vertical y se buscará cualquier paresia, escrita, la reacción a órdenes verbales y la capacidad de leer. La prueba tí- nistagmo o alteraciones de la búsqueda uniforme (movimientos sacádicos, pica consiste en solicitar a la persona que diga los componentes de su ataxia de los movimientos oculares y otras). Si es necesario, se valorará la atuendo, un reloj o una pluma; que repita la frase “ni sí, ni no, ni pero” o posición relativa de los ojos, con la mirada primaria y multidireccional, bien “en un trigal había tres perros”; que siga una orden verbal de tres comparando los reflejos de luz intensa fuera de las pupilas. Sin embargo, es frases; que escriba una oración y lea y responda una orden escrita. más útil saber si la persona describe diplopía en cualquier dirección de la La memoria debe analizarse con base en tres escalas cronológicas: 1) la mirada. La diplopía verdadera casi siempre se resuelve cuando el indivi- memoria inmediata se evalúa mediante una lista de tres ítems y pedir al duo cierra un ojo. El nistagmo horizontal se evalúa mejor a 45° y no en el paciente que la repita de inmediato; 2) para valorar la memoria a corto extremo lateral de los campos visuales (situación incómoda para el enfer- plazo se solicita a la persona que recuerde 5 y 15 min más tarde, los mis- mo); el dedo debe sostenerse en la posición lateral unos segundos para mos tres ítems, y 3) la memoria a largo plazo se estudia al valorar la capa- detectar cualquier anomalía. cidad del paciente para relatar una historia cronológica coherente de su enfermedad o situaciones personales. V Par (trigémino) Se explora la función sensitiva en los tres territorios de El fondo común de información se valora al plantear preguntas de he- las ramas del nervio trigémino (oftálmico, maxilar superior e inferior) y en chos históricos, actuales e importantes con atención al nivel académico y cada lado de la cara. Como ocurre con otros elementos de la exploración experiencias vitales. sensitiva, para el estudio de detección basta la valoración de dos modali- Las anomalías de la introspección y el juicio (criterio personal) se detec- dades sensitivas derivadas de vías anatómicas diferentes (como el tacto tan durante la entrevista y se puede profundizar si se pide al paciente que leve y la temperatura). Si algunos datos de la anamnesis lo sugieren, con- describa la forma como reaccionaría a situaciones diversas (p. ej., “¿qué viene valorar otras modalidades, el reflejo corneal y el componente motor haría usted si se hallara una cartera en la banqueta?”). del trigémino (acción del músculo masetero al cerrar la boca con fuerza). ERRNVPHGLFRVRUJ 2538 VII Par (facial) Aquí se busca asimetría de la cara en el reposo y con movi- que sostenga ambos brazos en extensión completa y en sentido paralelo al mientos espontáneos. También se evalúa la elevación de las cejas, la apari- suelo y cierre los ojos. Tal posición debe conservarse durante aproximada- ción de arrugas en la frente, el cierre de los párpados, la sonrisa y el inflar mente 10 s; signos de debilidad son cualquier flexión del codo o de los los carrillos. Se buscarán en particular diferencias en la mitad inferior de dedos de la mano o pronación del antebrazo, en particular si es asimétrica. los músculos de la cara en comparación con la mitad superior; la debilidad La fuerza muscular se valora con mayor detalle al solicitar al individuo que PARTE 17 de los dos tercios inferiores de la cara con conservación del tercio superior imponga el esfuerzo máximo al músculo o grupo muscular en estudio. Es permite suponer que se trata de una lesión de neurona motora superior, en importante aislar los músculos en la medida de lo posible; es decir, soste- tanto que la debilidad de toda esa mitad sugiere una lesión de neurona ner la extremidad de manera que sólo los músculos de interés se activen. motora inferior. También es conveniente palpar músculos accesibles a medida que se con- traen. La graduación de la fuerza muscular y la valoración del esfuerzo es VIII Par (vestibulococlear) Se valora la capacidad del sujeto para captar el un arte que necesita tiempo y paciencia para dominarlo. Por costumbre la frote de un dedo o la voz susurrada en cada oído. Si la anamnesis o la fuerza muscular se clasifica en la escala siguiente: exploración física detecta alguna alteración, se realizan pruebas más espe- Trastornos neurológicos cíficas de conducción aérea y ósea en mastoides (Rinne) y de lateraliza- 0 = ausencia de movimiento ción, colocando un diapasón que suene a 512 Hz en el centro de la frente 1 = indicios leves o aislados de contracción, pero ningún movimiento (Weber). Habrá que hacer audiometría formal después de identificar cual- concomitante en alguna articulación quier problema. Para un análisis más completo de la valoración de la 2 = el sujeto mueve el miembro si se elimina la fuerza de gravedad función del nervio vestibular en casos de mareo, pérdida del oído o 3 = el sujeto mueve el miembro contra la gravedad, pero no contra la coma, habrá que consultar los capítulos 28, 43 y 328, respectivamente. resistencia IX y X Pares (glosofaríngeo y neumogástrico) Se observa la posición y la sime- 4– = movimiento contra un grado pequeño de resistencia tría del paladar blando y la úvula en el reposo y con la fonación (“aah”). 4 = movimiento contra resistencia moderada También se valorará el reflejo nauseoso o faríngeo al estimular la pared 4+ = movimiento contra resistencia intensa retrofaríngea en cada lado con un objeto estéril y romo (como un abatelen- 5 = potencia completa guas), pero tal reflejo a menudo no se detecta en personas normales. Sin embargo, en muchos casos es más práctico utilizar los términos si- XI Par (espinal) Aquí se valora el músculo trapecio por medio de la con- guientes: tracción de los hombros (encoger los hombros) y por la rotación de la Parálisis = ausencia de movimientos cabeza hacia cada lado (esternocleidomastoideo) contra resistencia. Debilidad intensa = movimiento después de eliminar la fuerza de XII Par (hipogloso) Se revisa la lengua en busca de atrofia o fasciculaciones, gravedad posición con la protrusión y fuerza cuando se le extiende contra la super- Debilidad moderada = movimiento contra la gravedad, pero no ficie interna de los carrillos. contra resistencia leve Debilidad leve = movimiento contra resistencia moderada EXPLORACIÓN MOTORA Potencia completa • Como mínimo: habrá que buscar atrofia muscular y valorar el tono de las Es importante observar el perfil y la magnitud de la debilidad al eva- extremidades. Estudiar la fuerza de la extremidad superior al valorar el luarla. La debilidad unilateral o bilateral de los extensores de la extremidad impulso pronador y la fuerza de los extensores de la muñeca o de los superior o de los flexores de la extremidad inferior (“debilidad piramidal”) dedos. Valore la fuerza de la extremidad inferior examinando los extenso- permite suponer que se trata de una lesión de la vía piramidal, la debilidad res del primer dedo y con el paciente caminando de forma normal, sobre proximal bilateral sugiere miopatía y la debilidad distal bilateral sugiere las puntas y sobre los talones. neuropatía periférica. La exploración motora incluye observaciones del aspecto, el tono, y la fuerza de los músculos. La marcha constituye, en parte, una valoración de la función EXPLORACIÓN DE LOS REFLEJOS motora, pero casi siempre se valora por separado al finalizar la exploración. • Como mínimo verifique los reflejos bicipital, rotuliano y Aquíleo. Aspecto Es importante revisar y palpar los grupos musculares, con ilumi- Reflejos de estiramiento muscular (miotáticos) Los reflejos de esta categoría nación suficiente y con la persona en posición cómoda y simétrica. Se bus- que se estudian son bicipital (C5, C6), el del supinador largo (C5, C6) y el carán fasciculaciones, dolor a la palpación y atrofia o hipertrofia de tricipital (C7, C8) en las extremidades superiores y el rotuliano o cuadricipi- músculos. Algunos individuos exhiben movimientos involuntarios (como tal (L3, L4) y el aquíleo (S1, S2) en las extremidades inferiores. Es importan- tics, mioclono, coreoatetosis) durante el reposo; con la postura sostenida te que el sujeto se relaje y coloque el músculo en un punto intermedio entre (temblor de “pildorero” propio de la enfermedad de Parkinson) o con la contracción y la extensión plenas. Los reflejos aumentan si se solicita a la movimientos voluntarios (temblor de intención de la enfermedad del persona que contraiga de manera voluntaria otros grupos musculares dis- cerebelo o el temblor de tipo familiar). tantes (maniobra de Jendrassik). Por ejemplo, es posible reforzar los reflejos de la extremidad superior si el individuo en forma voluntaria aprieta la man- Tono El tono muscular se evalúa al medir la resistencia contra el movi- díbula y también se intensifica el reflejo Aquíleo al trabar los dedos flexiona- miento pasivo de una extremidad relajada. Las personas a menudo tienen dos de las dos manos y se intenta separarlos. Para cada reflejo estudiado dificultad para relajarse durante tal procedimiento y por ello es útil dis- habrá que valorar en forma seriada ambos lados y es importante valorar el traerlas para reducir al mínimo los movimientos activos. En las extremi- estímulo mínimo indispensable para desencadenar un reflejo y no la res- dades superiores el tono se evalúa por la pronación y supinación rápidas puesta máxima. Los reflejos se clasifican con la escala siguiente: del antebrazo y flexión y extensión en la muñeca. En las extremidades infe- riores, con el individuo en decúbito dorsal, el explorador coloca sus manos 0 = ausente detrás de las rodillas y hará un movimiento de elevación rápida; con el 1 = presente, pero disminuido tono normal los tobillos se arrastrarán siguiendo la superficie de la mesa, 2 = normal un tramo variable, antes de elevarse, en tanto que en situaciones de hiper- 3 = aumentado tonía, el talón mostrará un movimiento inmediato de levantamiento desde 4 = clono el plano inferior. La hipotonía es más frecuente en trastornos de la neuro- Reflejos cutáneos El reflejo plantar es desencadenado al estimular la zona na motora inferior o de nervios periféricos. La hipertonía se manifiesta en lateral de la planta del pie con intensidad como por ejemplo con un abate- forma de espasticidad (la resistencia depende del ángulo y la velocidad de lenguas y se inicia cerca del talón desplazándose a la parte anterior del pie y movimiento; enfermedad de haces corticoespinales), rigidez, resistencia el primer dedo. El reflejo normal comprende la flexión plantar de los dedos similar en todos los ángulos de movimiento; enfermedad extrapiramidal, del pie. Si hay lesiones de motoneurona superior por arriba del nivel S1 de o paratonía (cambios fluctuantes de la resistencia; problemas en las vías de la médula espinal, se advierte una extensión paradójica del primer dedo, los lóbulos frontales o dificultad normal para relajación). La rigidez en que se acompaña de extensión lateral y superior de los demás dedos (la lla- rueda dentada se observa en el mal de Parkinson y en ella el movimiento mada respuesta plantar extensora o signo de Babinski). Sin embargo, no obs- pasivo desencadena interrupciones espasmódicas en la resistencia. tante su popularidad, la confiabilidad y validez del signo de Babinski para Fuerza La valoración del impulso pronador es un método muy útil para identificar debilidad de la neurona motora superior es muy limitada (es la búsqueda de la debilidad de la extremidad superior. Se pide a la persona mucho mejor confiar en pruebas del tono, la fuerza y los reflejos de estira- ERRNVPHGLFRVRUJ miento, y la coordinación). Los reflejos abdominales superficiales se desen- ción de un objeto por el mero tacto y la manipulación (estereognosia) y la 2539 cadenan al estimular con suavidad la superficie del abdomen cerca del identificación de números o letras escritos sobre su piel (grafestesia). ombligo en sentido diagonal con un objeto agudo (p. ej., el extremo libre de un aplicador) y observando el movimiento del ombligo. En circunstancias EXPLORACIÓN DE LA COORDINACIÓN CAPÍTULO 437 normales, el ombligo se desplazará hacia el cuadrante estimulado. Si hay • Como mínimo: observar al paciente en reposo y durante los movimientos lesiones de neurona motora superior los reflejos no se producirán. Su apa- espontáneos. Habrá que valorar los movimientos de alternancia rápida de rición es útil cuando se conservan los reflejos superiores (nivel T9 de médu- los dedos de la mano, del pie y del dedo dirigido a la punta de la nariz. la espinal), pero no inferiores (T12) del abdomen, lo cual denota una lesión medular entre T9 y T12 o cuando la respuesta es asimétrica. Otros reflejos La coordinación es un término que señala la concertación y fluidez de los cutáneos útiles son el cremasteriano (elevación ipsolateral de un testículo movimientos. Incluso actos sencillos obligan a la colaboración de múscu- después de estimular la cara interna del muslo; es mediado por L1 y L2) y el los agonistas y antagonistas, la conservación de la postura y la actuación de anal (contracción del esfínter anal cuando se frota la piel perianal; mediado servomecanismos complejos para controlar la rapidez y amplitud de un movimiento. Parte de esta integración depende del funcionamiento nor- Abordaje del paciente con enfermedad neurológica por S2, S3 y S4). Es importante buscar estos reflejos en toda persona en quien se sospeche daño de la médula espinal o de las raíces lumbosacras. mal de los ganglios cerebelosos y basales. Sin embargo, también necesita que la fuerza muscular esté intacta y haya información cinestésica y pro- Reflejos primitivos En caso de lesión de las vías del lóbulo frontal aparecen pioceptiva. Por esto, si la exploración detecta anomalías de los sistemas algunos reflejos primitivos que normalmente han desaparecido en el adul- motor o sensitivo, habrá que valorar la coordinación del individuo, sin to. La respuesta de succión aparece al tocar levemente con un abatelenguas olvidar tales limitaciones. el centro de los labios, y la respuesta radicular (“de puntos cardinales”) el Los movimientos alternantes rápidos de extremidades superiores (diado- ángulo de la boca. El individuo desplazará los labios para succionar o girará cocinesia) se estudian por separado en cada lado al pedir a la persona que su boca en dirección del estímulo. El reflejo de prensión se obtiene al tocar contraiga el puño, extienda en forma parcial el dedo índice y después con la palma de la mano entre el pulgar y el índice y para ello el explorador usa dicho dedo percuta la porción distal del pulgar con la mayor rapidez posible. sus dedos; la respuesta positiva es que el individuo toma con fuerza la mano En la extremidad inferior, el individuo golpea con rapidez el pie contra el del explorador. En muchos casos, al estimular la porción dorsal de la mano piso o la mano del explorador. La prueba de llevar el dedo a la punta de la provocará que el individuo suelte la mano del operador. La respuesta pal- nariz valora sobre todo la función cerebelosa; se pide al individuo que toque momentoniana es una contracción del músculo del mentón en sentido con su índice repetidas veces la punta de la nariz y después el dedo extendi- ipsolateral al estímulo de rascado aplicado diagonalmente a la palma. do del explorador que se mueve con cada repetición. Un método semejante en la extremidad inferior es pedir a la persona que eleve la pierna y toque el EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN SENSITIVA dedo del explorador con el primer dedo del pie. Otro estudio para valorar la • Como mínimo: habrá que preguntar a la persona si percibe el tacto leve y función cerebelosa en las extremidades inferiores es la maniobra de tobi- la temperatura de un objeto frío en cada zona distal de las extremidades. llo-rodilla-borde tibial; en decúbito dorsal la persona desliza el talón de cada Se evaluará el doble estímulo simultáneo por medio del tacto leve en las pie desde la rodilla pasando por el borde tibial del otro miembro. En todos manos. Realizar la maniobra de Romberg. estos movimientos se valoran exactitud, velocidad y ritmo. La valoración de la función sensitiva es la parte menos fiable de la explora- EXPLORACIÓN DE LA MARCHA ción, porque las reacciones son subjetivas y difíciles de cuantificar. En el • Como mínimo: habrá que observar a la persona cuando camina en forma sujeto cooperador y con discernimiento, la exploración de la sensibilidad normal, sobre los talones y puntas de los pies y siguiendo una línea recta. permite la localización precisa de una lesión. En las personas que no colabo- ran o que no entienden el sentido de los estudios, esta valoración será inútil. Observar a la persona durante la marcha es la parte más importante de la El estudio debe orientarse a la lesión sospechada. Por ejemplo, en anomalías exploración neurológica. La marcha normal demanda la participación de de la médula espinal, raíces raquídeas o nervios periféricos hay que valorar innumerables sistemas, como potencia, sensación y coordinación, que ac- todas las modalidades sensitivas mientras se investiga un perfil compatible túan en forma muy integrada. Es posible identificar ciertas anomalías con el nivel medular y distribución por dermatomas o nervios. En sujetos inesperadas que obligan al explorador a volver con mayor detalle a otros con lesiones en el nivel del tallo encefálico o por arriba del mismo, basta con aspectos de la exploración. El paciente debe ser observado durante la mar- la valoración inicial de las modalidades sensitivas primarias en la porción cha y los giros normales, cuando camina sobre los talones y sobre la punta distal de extremidades, así como los métodos de valoración “cortical”. de los dedos y cuando sigue una línea recta alternando el talón de un pie En cada extremidad se estudian las cinco modalidades sensitivas prima- con los dedos del otro. En la exploración se observa en ocasiones disminu- rias que son tacto leve, dolor, temperatura, vibración y posición de articu- ción de la oscilación del brazo en un lado (ataque de vías corticoespinales), laciones. El primero se valora con sólo tocar la piel de manera suave una postura agachada y una marcha de pasos cortos (parkinsonismo), una mediante un dedo (del explorador) o un filamento de algodón. El dolor se marcha inestable de base amplia (ataxia), marcha en tijeras (espasticidad) explora utilizando un alfiler nuevo y la temperatura se valora con un objeto u otra marcha con golpeteo de los pies y elevación exagerada de la pierna metálico (como un diapasón) que haya estado en agua tibia o fría. La vibra- (enfermedad de columna posterior o nervios periféricos) o la persona pa- ción se estudia con un diapasón que suena a 128 Hz y se aplica en la falange rece estar atorada (apraxia con enfermedad de lóbulo frontal). distal del primer dedo del pie o el índice, exactamente por debajo del lecho ungueal. Al colocar un dedo en la cara contraria de la articulación que se DIAGNÓSTICO NEUROLÓGICO estudia, el explorador comparará el umbral de percepción de la vibración Se interpretan los datos clínicos obtenidos en la anamnesis y la exploración del paciente, con la suya propia. Para valorar la posición de articulaciones física para identificar algún sitio anatómico que explique mejor las altera- el explorador sostiene un dedo de la mano o la extremidad en sentido late- ciones clínicas (cuadro 437-2), disminuir el número de posibilidades diag- ral y en sentido distal a la articulación que estudia; por lo general se captan nósticas y escoger los métodos de laboratorio con los que se obtendrá desplazamientos pequeños de 1 a 2 mm. La maniobra de Romberg es sobre información valiosa. Los estudios de laboratorio comprenden: 1) electroli- todo un estudio de la propiocepción. Se solicita a la persona que se ponga tos en suero, biometría hemática completa y estudios renales, hepáticos, del de pie con ambos pies muy cercanos (como se necesita para conservar el sistema endocrino e inmunitario; 2) estudio de líquido cefalorraquídeo; 3) equilibrio) con los ojos abiertos, y luego se le pide que los cierre. La pérdida estudios de imágenes específicos (cap. 440e), o 4) estudios electrofisiológi- de equilibrio al cerrar los ojos es una respuesta anormal. cos (cap. 442e). Para elaborar un diagnóstico etiológico se integrarán los La función sensitiva “cortical” es mediada por los lóbulos parietales y re- datos de localización anatómica, inicio y evolución de la enfermedad, otra presenta la integración de las modalidades sensitivas primarias; su valora- información médica y resultados de estudios de laboratorio. ción adquiere importancia cuando se encuentra intacta la sensación Los datos de la exploración neurológica pueden ser normales incluso en primaria. La estimulación simultánea doble es muy útil como método de los individuos con alguna enfermedad grave del sistema nervioso como detección para evaluar la función de la corteza encefálica; con los ojos cerra- convulsiones, meningitis crónica o TIA. Es posible que un sujeto comatoso dos del paciente, el explorador toca levemente una o ambas manos y le pide ingrese sin antecedentes disponibles y en estos casos se sigue la estrategia que identifique los estímulos. Si hay una lesión del lóbulo parietal el indivi- descrita en el capítulo 328. En otros enfermos, la anamnesis insuficiente se duo no podrá identificar el estímulo en la mitad contralateral cuando se to- sustituye por una serie de exámenes, los cuales ayudan a deducir la evolu- can ambas manos. Otras modalidades que dependen de la corteza parietal ción de la enfermedad. En casos difíciles es útil recordar que son más proba- incluyen la discriminación de dos estímulos aplicados en sitios muy cerca- bles las manifestaciones inusuales de trastornos comunes que las etiologías nos (discriminación de dos puntos) que percibe como separados; identifica- extrañas. Por lo anterior, incluso en las instituciones de atención terciaria, las ERRNVPHGLFRVRUJ 2540 CUADRO 4372 Signos útiles para la localización en el sistema nervioso Encéfalo Signos Alteraciones del estado psíquico o deficiencias cognitivas 439e Videoteca de la exploración neurológica detallada PARTE 17 Convulsiones y otras crisis Martin A. Samuels Debilidada y anomalías sensitivas, ambas unilaterales, incluidas cabeza y extremidades Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en Anomalías en los campos visuales http://www.mhhe.com/harrison19e Alteraciones motoras (como incoordinación difusa, tem- blores, corea) Tallo encefálico Anomalías de pares craneales aislados (únicos o múltiples) La exploración neurológica amplia es una herramienta irremplazable para Trastornos neurológicos Debilidad “cruzada”a y anomalías sensitivas de cabeza y el diagnóstico eficiente de enfermedades neurológicas. El dominio de sus extremidades, como debilidad de la mitad derecha de detalles requiere el conocimiento de la anatomía y fisiología normales del la cara y del brazo y pierna izquierdos sistema nervioso en combinación con la experiencia personal obtenida Médula espinal Dorsalgia o hipersensibilidad del dorso de la realización de manera ordenada y sistemática de un gran número de Debilidada y anomalías sensitivas que no afectan la cabeza pacientes y de individuos sanos. En las manos de un médico experto, la Datos de neuronas motoras superior e inferior mixtos exploración neurológica también adquiere una gran belleza, siendo el pi- náculo del arte de la medicina. En estos videos, se presentan en detalle los Nivel sensitivo componentes utilizados más a menudo, con particular énfasis en aquellos Disfunción de esfínteres elementos que podrían ser de mayor utilidad para la valoración de proble- Raíces raquídeas Dolor que se irradia a extremidades mas neurológicos comunes. Debilidad o anomalías sensitivas, con distribución radicu- lar (véanse también las figs. 31-2 y 31-3) Arreflexia Nervios periféricos Dolor en la porción media o distal de las extremidades Debilidadb o anomalías sensitivas que siguen la distribución de nervios (véanse también las figs. 31-2 y 31-3) Distribución en “guante y media” de la pérdida sensitiva Arreflexia Unión neuromus- Debilidad bilateral que incluye la cara (ptosis, diplopía, cular disfagia) y zona proximal de extremidades 440e Neuroimágenes en trastornos neurológicos William P. Dillon Mayor debilidad con el ejercicio Sensibilidad indemne Músculos Debilidad proximal o distal en ambos lados Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Sensibilidad indemne a Debilidades junto con otras alteraciones que siguen una pauta de “neurona motora superior” como espasticidad, debilidad de extensores >que de flexores en la extremidad superior, y en flexores >que en extensores en la extremidad inferior, e hiperreflexia. b Debilidad junto con otras El médico que atiende pacientes con síntomas neurológicos cuenta con alteraciones que siguen una pauta de “neurona motora inferior” como flacidez e hiporreflexia. gran variedad de opciones imagenológicas, incluidas la tomografía com- putarizada (CT), angiografía por CT (CTA), imágenes de perfusión con CT (pCT), resonancia magnética (MRI), angiografía por MR (MRA), MRI apoplejías múltiples suelen provenir de émbolos y no de vasculitis, y la de- funcional (fMRI), espectroscopia con MR (MRS), neurografía con MR mencia senil con mioclono por lo regular denota enfermedad de Alzheimer (MRN), resonancia por difusión de fascículos (DTI), MR ponderada para y no enfermedad por priones ni una anomalía paraneoplásica. Por último, la sensibilidad (SWI, susceptibility weighted MR imaging), MRI con etiqueta- labor más importante de un médico general que atiende a una persona con do de giro arterial [ASL, arterial spin label] y resonancia magnética de un nuevo signo neurológico es evaluar la urgencia con que la enviará a un perfusión (pMRI). Además existe un número cada vez mayor de técnicas especialista. En estos casos es importante identificar con rapidez a los indi- neurorradiográficas intervencionistas, incluidas la embolización mediante viduos que quizá tengan infecciones del sistema nervioso, apoplejías y com- catéter por angiografía, colocación de espirales o endoprótesis en las estruc- presión de médula espinal agudas u otras tumoraciones tratables y preparar turas vasculares, y técnicas diagnósticas e intervencionistas de columna ver- los medios para su atención inmediata. tebral como discografía, inyección epidural transforaminal y translaminar e inyecciones de las raíces nerviosas y parches hematológicos. Los avances más recientes como la angiografía por CT con detector múltiple de MRA (MDCTA) con gadolinio han restringido las indicaciones de la angiografía habitual, que se reserva en la actualidad para personas en quienes es esen- 438e cial conocer el detalle de vasos finos o en quienes se planean tratamientos El examen neurológico intervencionistas. de detección En términos generales, la MRI es más sensible que la CT para la detec- ción de lesiones en el sistema nervioso central (SNC), en particular las de Daniel H. Lowestein médula espinal, pares craneales y estructuras de la fosa posterior del crá- neo. La MR por difusión, secuencia que detecta la reducción del movi- Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en miento microscópico del agua, es la técnica más sensible para identificar http://www.mhhe.com/harrison19e apoplejías isquémicas agudas y permite detectar encefalitis, abscesos y enfermedades por priones. Sin embargo, la CT se puede practicar en for- ma rápida y se usa de manera más generalizada, de tal forma que es el El conocimiento de la exploración neurológica básica es una habilidad clí- método ideal para la valoración inicial de individuos en quienes se sospe- nica esencial. Un simple examen neurológico de detección que incluye la cha accidente vascular cerebral (apoplejía), hemorragia y traumatismo valoración del estado mental, nervios craneales, sistema motor, sistema intracraneal o raquídeo. La CT también es más sensible que la MRI para sensitivo, coordinación y marcha, puede realizarse de manera confiable en observar los detalles óseos y está indicada en la evaluación inicial de la 3 a 5 min. Aunque los componentes de la exploración pueden parecer in- hipoacusia de conducción, así como en lesiones que afectan la base del timidantes al principio, las habilidades casi siempre mejoran en poco cráneo y la bóveda craneal. Sin embargo, la resonancia magnética ofrece tiempo con la repetición y la práctica. En este video se presenta la técnica información diagnóstica importante sobre las enfermedades infiltrantes para realizar un examen de detección simple y eficiente. de la médula ósea, difíciles de identificar en la tomografía. ERRNVPHGLFRVRUJ 2541 441e Atlas de neuroimagen Andre D. Furtado, William P. Dillon 443e Técnica de punción lumbar Elizabeth Robbins, Stephen L. Hauser CAPÍTULO 444e Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e http://www.mhhe.com/harrison19e Este atlas incluye 48 casos para ayudar al médico que atiende a pacientes En manos experimentadas, la punción lumbar (LP, lumbar puncture) suele con síntomas neurológicos. La mayor parte de las imágenes mostradas co- ser un procedimiento seguro. Las complicaciones mayores son muy poco rresponden a estudios de resonancia magnética nuclear (MRI); otras imá- frecuentes, pero pueden consistir en hernia cerebral, lesión de la médula es- Biología de las enfermedades neurológicas genes ilustradas corresponden a angiografía por resonancia magnética pinal o de las raíces nerviosas, hemorragia (hematoma espinal) o infección. (MR) y convencional, así como estudios de tomografía computarizada Las complicaciones menores son más frecuentes y entre ellas se encuentran (CT). Se ilustran varias categorías diferentes de enfermedad neurológica, dolor de espalda, cefalea pospunción y dolor o adormecimiento radicular. lo que incluye numerosos ejemplos de enfermedades isquémicas, inflama- torias, hereditarias, vasculares y neoplásicas. TÉCNICAS DE IMAGEN Y ESTUDIOS DE LABORATORIO PREVIOS A LA PUNCIÓN LUMBAR Los pacientes con alteración del nivel de conciencia, un déficit neurológico focal, convulsiones de nuevo inicio, papiledema o un estado de inmunode- ficiencia tienen un riesgo más alto de hernia cerebelosa o tentorial letal tras la LP. En estos casos se deben obtener estudios de neuroimágenes an- tes de la LP para descartar una tumoración focal o una tumefacción difusa. Los estudios de imagen deben incluir la columna en individuos con sínto- mas compatibles con compresión medular, como dolor de espalda, debili- dad de las extremidades inferiores, retención o incontinencia urinaria. En pacientes con sospecha de meningitis que necesitan estudios de neuroimá- 442e Estudios electrodiagnósticos de trastornos del sistema genes antes de la LP diagnóstica, la administración de antibióticos, de pre- ferencia después del hemocultivo, debe preceder a dichos estudios. La punción lumbar no debe realizarse por la piel infectada porque se nervioso: EEG, potenciales introducirán microorganismos en el espacio subaracnoideo (SAS, subara- chnoid space). evocados y EMG Las personas con defectos de la coagulación, incluida trombocitopenia, están expuestas a un mayor riesgo de hematomas espinales subdurales o Michael J. Aminoff epidurales después de la LP, y en cualquiera de los dos casos ocasionará daño permanente de nervios o parálisis. Si se sospecha un trastorno hemo- Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en rrágico, se debe analizar el recuento plaquetario, la razón internacional http://www.mhhe.com/harrison19e normalizada (INR, International Normalized Ratio) y el tiempo parcial de tromboplastina antes de realizar la punción lumbar. No hay datos que per- mitan evaluar la seguridad de la LP en pacientes con recuentos plaquetarios ELECTROENCEFALOGRAFÍA bajos; un recuento <20 000/μL se considera una contraindicación para LP. Muy pocas veces se producen complicaciones hemorrágicas con recuentos La actividad eléctrica del cerebro (el electroencefalograma [EEG]) se re- de plaquetas ≥50 000/μL y una INR ≤1.5. Algunas instituciones recomien- gistra con facilidad por medio de electrodos que se colocan en la piel cabe- dan que el recuento plaquetario sea >40 000 antes de la punción lumbar. lluda. La diferencia de potencial entre pares de electrodos colocados en la piel cabelluda (derivación bipolar) o entre electrodos individuales situa- dos en la piel cabelluda y un punto de referencia común relativamente in- activo (derivación de referencia) es amplificada y mostrada en el monitor de una computadora, en un osciloscopio o en papel. Los sistemas digitales permiten la reconstrucción del EEG y mostrarlo con el formato deseado, así como su manipulación para un análisis más detallado y también per- mite el empleo de técnicas computarizadas para detectar ciertas anoma- lías. Las características del EEG normal dependen de la edad del paciente y de su nivel de conciencia. La actividad rítmica que se registra normal- mente representa los potenciales posinápticos de las células piramidales de 444e Biología de las enfermedades neurológicas Stephen L. Hauser, Stanley B. Prusiner, M. Flint Beal la corteza cerebral, orientadas verticalmente, y se caracteriza por su fre- cuencia. En adultos normales y despiertos que están acostados tranquila- mente con los ojos cerrados, se observa en la parte posterior del EEG un Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en ritmo alfa de 8 a 13 Hz, mezclado con una cantidad variable de actividad http://www.mhhe.com/harrison19e beta, más rápida y generalizada (>13 Hz); el ritmo alfa se atenúa al abrir los ojos. Durante la somnolencia también se atenúa el ritmo alfa; con el sueño ligero se hace evidente una actividad más lenta en los rangos theta El sistema nervioso del ser humano es el órgano de la conciencia, del co- (4 a 7 Hz) y delta (<4 Hz). nocimiento, de la ética y del comportamiento; de las estructuras conoci- Por lo común se emprenden métodos de activación en tanto se registra das, es la más complicada. Una tercera parte de los 23 000 genes que el EEG en un intento para desencadenar las anomalías. Los métodos en codifican el genoma humano se expresan en el sistema nervioso. Todo cuestión suelen incluir la hiperventilación (por 3 o 4 min), la estimulación cerebro maduro está compuesto por 100 000 millones de neuronas, varios fótica, el sueño y la falta de sueño nocturno antes de la sesión de registro. millones de kilómetros de axones y dendritas y más de 1015 sinapsis. Las La electroencefalografía es una técnica relativamente barata y puede ser neuronas viven dentro de un denso parénquima de células de la neuroglía útil en el tratamiento clínico en diferentes contextos. multifuncional que sintetizan mielina, mantienen la homeostasis y regu- lan las respuestas inmunitarias. Ante este trasfondo de complejidad, los logros de la neurociencia molecular han sido extraordinarios. En este ca- pítulo se revisan temas escogidos de la neurobiología que ofrecen una base para la comprensión de los mecanismos fundamentales que subyacen en las enfermedades neurológicas. ERRNVPHGLFRVRUJ 2542 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL PARTE 17 rápidamente con las redes distribuidas en ambos hemisferios cerebrales. 445 Convulsiones y epilepsia Daniel H. Lowenstein Las primeras por lo general aparecen en caso de anormalidades estructu- rales del encéfalo, en tanto que las segundas son consecuencia de anorma- lidades celulares, bioquímicas o estructurales que tienen una distribución más amplia. Sin embargo, hay claras excepciones en ambos casos. Una convulsión (lat. convulsio, quitar o arrancar con fuerza) es un episodio CONVULSIONES FOCALES Trastornos neurológicos paroxístico producido por descargas anormales, excesivas o actividad neuronal sincrónica en el cerebro. De acuerdo con la distribución de las Las crisis focales se originan a partir de una red neuronal ya sea localizada descargas, esta actividad anormal del SNC se manifiesta de diferentes for- y circunscrita en un hemisferio cerebral o de distribución más amplia pero mas, que van desde una llamativa actividad convulsiva (crisis convulsivas) dentro del mismo hemisferio. En el sistema nuevo de clasificación se han hasta fenómenos de experiencia subjetiva difíciles de advertir por un ob- eliminado los términos “crisis focales simples” y “crisis focales complejas”. servador. Aunque una gran variedad de factores influyen en la incidencia En su lugar, se describen como crisis focales con o sin características no y prevalencia de las convulsiones, entre 5 y 10% de la población tendrá al cognitivas, dependiendo de la presencia de deficiencia cognitiva. Algunas menos una convulsión durante su vida; la incidencia es mayor en la prime- crisis focales llegan a convertirse en generalizadas. Antiguamente este fe- ra infancia y al final de la vida adulta. nómeno se denominaba crisis focales con generalización secundaria, pero El significado de los términos convulsión (o crisis) se debe distinguir el sistema nuevo utiliza descripciones específicas del tipo de crisis genera- claramente del de epilepsia. Epilepsia describe un trastorno en el que una lizadas provenientes de una crisis focal. persona tiene convulsiones o crisis recurrentes debido a un proceso cróni- El electroencefalograma (EEG) interictal o entre los episodios paroxís- co subyacente. Esta definición implica que una persona que ha sufrido una ticos (es decir, entre convulsiones) sistemático en los pacientes con con- sola convulsión o convulsiones recurrentes debidas a factores corregibles vulsiones focales suele ser normal o muestra descargas breves llamadas o evitables, no tiene necesariamente epilepsia. El término epilepsia hace espigas epileptiformes u ondas agudas. Puesto que algunas crisis focales se referencia a un fenómeno clínico más que a una sola enfermedad, puesto originan desde la porción medial del lóbulo temporal o la porción inferior que existen muchas formas y causas de epilepsia. Sin embargo, entre las del lóbulo frontal (es decir, regiones lejanas al cuero cabelludo) el EEG que muchas causas de epilepsia hay diferentes síndromes epilépticos, cada uno se registra durante la convulsión no confina la lesión a un solo sitio. Sin con sus peculiares manifestaciones clínicas y patológicas, que sugieren embargo, el foco de la convulsión a menudo se detecta con electrodos in- una causa específica. tracraneales introducidos por vía esfenoidal o quirúrgica. A partir de la definición de epilepsia como dos o más crisis no provoca- Convulsiones focales sin características no cognitivas Las crisis focales pro- das, su incidencia es de aproximadamente 0.3 a 0.5% en las distintas po- ducen síntomas motores sensitivos, autónomos o psicológicos sin dañar la blaciones de todo el mundo, y la prevalencia de epilepsia se ha estimado en función cognitiva. Por ejemplo, el paciente con una crisis motora focal que 5 a 30 por 1 000 habitantes. se origina en la corteza motora primaria derecha cerca del área que regula el movimiento de la mano, advertirá movimientos involuntarios de la CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES mano contralateral, es decir, la izquierda. Estos movimientos son clónicos La identificación del tipo de crisis que ha ocurrido es esencial para enfocar (es decir, repetidos de flexión y extensión) con una frecuencia de alrede- la estrategia diagnóstica a causas particulares, escoger la terapia apropiada dor de 2 a 3 Hz; en ocasiones se observan posturas exclusivamente tónicas. y aportar información útil para el pronóstico. La Commission on Classifi- Teniendo en cuenta que la región cortical que controla los movimientos de cation and Terminology, 2005-2009 de la International League Against Epi- la mano está situada inmediatamente adyacente a la región de la expresión lepsy (ILAE) publicó una versión modificada de la clasificación de las crisis facial, la convulsión también origina movimientos anormales de la cara (cuadro 445-1). Este sistema se basa en las manifestaciones clínicas y en sincrónicos con los movimientos de la mano. El EEG registrado con elec- los hallazgos asociados del electroencefalograma (EEG). Otras caracterís- trodos en el cuero cabelludo durante la convulsión (es decir, un EEG ictal) ticas potencialmente distintivas, como la causa o el sustrato celular, no se exhibe, si el foco de la convulsión se ubica en la convexidad cerebral, des- contemplan en este sistema de clasificación, aunque ello tal vez cambie en cargas anormales en una región circunscrita situada sobre el área de la el futuro conforme se agregue información de los mecanismos fisiopatoló- corteza cerebral implicada. La actividad convulsiva que se produce dentro gicos que subyacen en cada tipo de crisis específica. de estructuras cerebrales más profundas no se registra con el EEG están- Un principio fundamental es que existen dos tipos de convulsiones (cri- dar y para detectarla es necesario aplicar electrodos intracraneales. sis): focales y generalizadas. Las crisis focales se originan en las redes limi- Hay que destacar otras tres características de las crisis focales motoras. tadas a un hemisferio cerebral (nótese que ya no se utiliza el término crisis La primera es que en algunos pacientes los movimientos anormales co- parciales). Las crisis generalizadas se originan en el interior y se conectan mienzan en una región muy restringida, como los dedos de la mano y avanza de manera gradual (durante segundos a minutos) hasta abarcar gran parte de la extremidad. Este fenómeno fue descrito originalmente por Hughlings Jackson y se conoce como “marcha jacksoniana”; represen- CUADRO 4451 Clasificación de las convulsiones (crisis) ta el avance de la actividad convulsiva sobre una región cada vez más ex- 1. Convulsiones focales tensa de la corteza motora. La segunda característica es que, después de la convulsión, algunos pacientes sufren una paresia focal (parálisis de Todd) (Además se describe si poseen rasgos motores, sensitivos, autónomos, cog- de la parte afectada durante varios minutos a horas. La tercera es que en nitivos o de otro tipo) raras ocasiones la convulsión se prolonga durante varias horas o días. Esta 2. Convulsiones generalizadas situación, denominada epilepsia parcial continua, a menudo es muy resis- a. Ausencia tente al tratamiento médico. Típica Las crisis focales también se manifiestan en forma de alteraciones sen- Atípica soriales somáticas (p. ej., parestesias), de la visión (destellos luminosos o alucinaciones elaboradas), del equilibrio (sensación de caída o vértigo) o b. Tónico-clónica de la función autónoma (enrojecimiento facial, sudación, piloerección). c. Clónica Las crisis focales que se originan en la corteza temporal o frontal causan d. Tónica alteraciones en la audición, el olfato o las funciones corticales superiores e. Atónica (síntomas psíquicos). Estos últimos comprenden la percepción de olores f. Mioclónica intensos y poco habituales (p. ej., olor a goma quemada o gasolina), soni- dos raros (toscos o muy complejos) o bien una sensación epigástrica que 3. Focal, generalizada o incierta asciende desde el estómago o el tórax hasta la cabeza. Algunos pacientes Espasmos epilépticos refieren sensaciones extrañas, como de miedo, de algún cambio inminen- ERRNVPHGLFRVRUJ te, de distanciamiento, de despersonalización, de ya visto (déjà vu) o ilu- experiencia, no es de extrañar que la primera pista sobre la existencia de 2543 siones en las que los objetos se vuelven más pequeños (micropsia) o más una epilepsia con ausencias suela ser un “ensimismamiento” y una dismi- grandes (macropsia). Estos eventos subjetivos, “internos”, no observables nución del rendimiento escolar que son reconocidos por un profesor. por terceros, se conocen como aura. El sustrato electrofisiológico de las crisis de ausencia típicas es una des- CAPÍTULO 445 carga de espiga y onda de 3 Hz, generalizada y simétrica, que comienza y Convulsiones focales con características no cognitivas Las crisis focales tam- termina bruscamente sobre un EEG de fondo normal. Los periodos de bién pueden acompañarse de una alteración pasajera de la capacidad del descargas de espiga y onda que duran más de unos pocos segundos suelen paciente para mantener un contacto normal con el medio. De forma prác- ser los que tienen traducción clínica, aunque el EEG muestra muchos más tica, esto significa que el paciente es incapaz de responder a órdenes visua- periodos de actividad cortical anormal que los que se sospechan clínica- les o verbales durante la convulsión y no se da cuenta de ella ni la recuerda mente. La hiperventilación tiende a provocar estas descargas electrográfi- bien. Las crisis a menudo comienzan con un aura (es decir, con una crisis cas e incuso las propias crisis y se utiliza de forma sistemática cuando se focal sin trastorno cognitivo), que es estereotípica en cada paciente. El ini- registra el electroencefalograma. cio de la fase ictal consiste en una interrupción brusca de la actividad del Convulsiones y epilepsia paciente, que se queda inmóvil y con la mirada perdida, lo que marca el Convulsiones de ausencia atípicas Las crisis de ausencia atípicas tienen comienzo del periodo de merma de la conciencia. La inmovilidad del características algo diferentes, tanto desde el punto de vista clínico, como paciente se acompaña de automatismos, que son conductas automáticas, en el EEG, respecto de las que presentan las crisis de ausencia típicas. Por involuntarias, que comprenden una amplia gama de manifestaciones. Los ejemplo, la pérdida de conciencia suele ser de mayor duración y tiene un automatismos constan de comportamientos muy básicos, como movi- comienzo y un final menos bruscos y la crisis se acompaña de signos mientos de masticación, chupeteo con los labios, de deglución, de coger motores más palpables que comprenden signos focales o lateralizadores. cosas o bien de comportamientos más elaborados, como la expresión de El EEG muestra una configuración de espiga y onda lenta, generalizada, una emoción o echar a correr. Después de la convulsión el paciente exhibe con una frecuencia de 2.5/s o menos, así como otras actividades anorma- un estado de confusión característico y el periodo de transición hasta que les. Las crisis de ausencia atípicas se suelen acompañar de anomalías recupera por completo la conciencia puede durar desde segundos hasta estructurales difusas o multifocales del cerebro y, por tanto, se acompañan 1 h. La exploración minuciosa del paciente inmediatamente después de de otros signos de disfunción neurológica, como retraso mental. Además, una convulsión permite detectar una amnesia anterógrada o en los casos en comparación con las crisis de ausencia típicas, estas crisis no responden en los que se afecta el hemisferio dominante, una afasia posictal. bien a los anticonvulsivos. La gama de posibles comportamientos clínicos relacionados con las cri- Crisis convulsivas tónico-clónicas Las crisis convulsivas tónico-clónicas de sis focales complejas es tan amplia que es aconsejable ser cautos antes de inicio generalizado son el tipo de crisis principal en aproximadamente 10% llegar a la conclusión de que unos episodios estereotípicos de comporta- de todas las personas que sufren epilepsia. Suelen ser también el tipo de miento extraño o atípico no se deben a una actividad cerebral paroxística. crisis más frecuente como consecuencia de trastornos metabólicos y, por En estos casos se realizan otros estudios electroencefalográficos detallados. este motivo, aparecen con frecuencia en situaciones clínicas muy diversas. La convulsión suele comenzar de forma brusca sin previo aviso, aunque EVOLUCIÓN DE LAS CONVULSIONES FOCALES A CONVULSIONES GENERALIZADAS algunos pacientes refieren síntomas premonitorios vagos en las horas pre- Algunas crisis focales se propagan hasta abarcar ambos hemisferios cere- vias a la convulsión. Este pródromo se debe distinguir de las auras estereo- brales y producen una convulsión generalizada, por lo regular del tipo to- típicas que se asocian a las crisis focales que se generalizan en forma nicoclónico (descrita después en este capítulo). Esta evolución casi siempre secundaria. La fase inicial de la convulsión suele ser una contracción tónica es posterior a una crisis focal, especialmente si su foco se ubica en el lóbu- de los músculos de todo el cuerpo, de manera que es causa de gran parte de lo frontal, aunque también acompañan a las crisis focales originadas en las características típicas del episodio. La contracción tónica inicial de los cualquier parte del cerebro. Es difícil distinguir entre una crisis focal con músculos de la espiración y de la laringe produce un gruñido o “grito ictal”. generalización secundaria y una crisis de inicio generalizado tónico-clóni- Se altera la respiración, las secreciones se acumulan en la orofaringe y el ca primaria, dado que los testigos tienden a prestar más atención a la fase paciente se torna cianótico. La contracción de los músculos mandibulares generalizada convulsiva, que es la más espectacular y a ignorar los sínto- provoca la mordedura de la lengua. El considerable incremento del tono mas focales más sutiles que aparecen al inicio. En algunos casos, el co- simpático causa un aumento del ritmo cardiaco, de la presión arterial y del mienzo focal de la convulsión sólo se hace aparente cuando una anamnesis tamaño pupilar. Transcurridos 10 a 20 s, la fase tónica de la convulsión detallada identifica el aura previa. Sin embargo, con frecuencia el comien- continúa de forma característica con una fase clónica, producida al super- zo focal no es clínicamente percibido a simple vista y sólo se reconoce ponerse sobre la contracción muscular tónica periodos de relajación mus- realizando un estudio minucioso con EEG. La distinción entre estas dos cular. Los periodos de relajación aumentan progresivamente hasta el final entidades es extremadamente importante, ya que pueden existir grandes de la fase ictal (paroxística), que normalmente no dura más de 1 min. La diferencias en la valoración y el tratamiento de epilepsias asociadas con fase posictal se caracteriza por la ausencia de respuesta, la flacidez muscular crisis focales y las generalizadas. y la salivación excesiva, causativa de una respiración con estridor y una obstrucción parcial de la vía aérea. También en este momento aparece incontinencia vesical o intestinal. Gradualmente, los pacientes recuperan la CONVULSIONES GENERALIZADAS conciencia a lo largo de minutos a horas y durante este periodo de transi- Se cree que las crisis generalizadas se originan en el mismo punto del en- ción habitualmente se produce una fase de confusión posictal. A continua- céfalo pero conectan de inmediato y con rapidez las redes neuronales en ción los pacientes se quejan de cefalea, fatiga y dolores musculares que ambos hemisferios cerebrales. Diversos tipos de convulsiones generaliza- continúan durante muchas horas. En los pacientes que sufren convulsiones das tienen características que las colocan en categorías distintivas y facili- prolongadas o que tienen enfermedades subyacentes del SNC, como atrofia tan su diagnóstico clínico. cerebral alcohólica, la duración de la alteración de la conciencia de la fase posictal en ocasiones se prolonga durante varias horas. Convulsiones de ausencia típicas Las crisis de ausencia típicas se caracteri- Durante la fase tónica de la convulsión el EEG muestra un aumento zan por breves y repentinos lapsos de pérdida de conciencia sin pérdida progresivo de una actividad generalizada rápida de bajo voltaje, seguida de del control postural. De forma característica la crisis dura sólo unos descargas generalizadas y poliespigas de gran amplitud. En la fase clónica, segundos, la conciencia se recupera tan rápido como se perdió y no hay la actividad de gran amplitud se sustituye característicamente por ondas confusión posictal. La pérdida breve de la conciencia puede pasar inadver- lentas originándose una configuración de espiga y onda. El EEG posictal tida o bien ser la única manifestación de la descarga, pero las crisis de muestra una lentitud difusa que se normaliza gradualmente a medida que ausencia se suelen acompañar de signos motores bilaterales sutiles, como el paciente se despierta. movimientos rápidos de los párpados, movimientos de masticación o cló- Existen muchas variantes de las crisis generalizadas tónico-clónicas, nicos de pequeña amplitud de las manos. entre ellas las crisis puras, sean tónicas o clónicas. Las crisis tónicas breves, Las crisis de ausencia típicas constituyen un grupo de epilepsia de ori- que duran únicamente algunos segundos, tienen un interés especial pues- gen genético que casi siempre empiezan durante la niñez (edad de cuatro to que se asocian a síndromes epilépticos conocidos con fenotipos de con- a ocho años) o al principio de la adolescencia y constituyen la variedad vulsiones mixtos, como el síndrome de Lennox-Gastaut (véase después en principal de crisis en 15 a 20% de los niños con epilepsia. En ocasiones se este capítulo). producen cientos de crisis al día, aunque el niño no se dé cuenta o sea in- capaz de comunicarlo. Ya que los signos clínicos de las crisis son muy su- Convulsiones atónicas Las crisis atónicas se caracterizan por una pérdida tiles, especialmente para los padres que se enfrentan por primera vez a esta repentina, durante 1 a 2 s, del tono muscular postural. La conciencia se ERRNVPHGLFRVRUJ 2544 altera brevemente, pero no suele haber confusión posictal. Algunas con- mos, infección y otras lesiones adquiridas. La naturaleza multifactorial de vulsiones breves provocan sólo una rápida caída de la cabeza, como un este síndrome sugiere que se trata de una respuesta inespecífica del cere- asentimiento, mientras que las convulsiones más prolongadas harán que el bro a una lesión neural difusa. Por desgracia, muchos pacientes tienen un paciente se caiga. Este fenómeno es muy espectacular y extremadamente mal pronóstico debido a la enfermedad del SNC subyacente y a las conse- peligroso, ya que existe riesgo de golpearse la cabeza con la caída. El EEG cuencias físicas y psicosociales de una epilepsia grave mal controlada. PARTE 17 muestra descargas generalizadas y breves de espiga y onda, seguidas inme- diatamente de ondas lentas difusas que tienen relación con la pérdida del SÍNDROME DE EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL MESIAL tono muscular. Al igual que las convulsiones tónicas puras, las convulsio- La epilepsia del lóbulo temporal mesial (MTLE, mesial temporal lobe epi- nes atónicas se acompañan de síndromes epilépticos conocidos. lepsy) es el síndrome más frecuente que se acompaña de crisis focales con Convulsiones mioclónicas Una mioclonía es una contracción muscular características no cognitivas y es ejemplo de un síndrome epiléptico con breve y repentina de una parte del cuerpo o del cuerpo entero. Una forma signos característicos de tipo clínico, electroencefalográfico y patológico fisiológica frecuente y característica de mioclonía es el movimiento brusco (cuadro 445-3). Las MRI de alta resolución permiten identificar a la típica Trastornos neurológicos de sacudida que aparece cuando alguien se queda dormido. Las mioclo- esclerosis del hipocampo, que en muchos pacientes parece ser un elemen- nías patológicas aparecen asociadas a trastornos metabólicos, enfermeda- to fundamental de la fisiopatología de la MTLE (fig. 445-1). La identifica- des degenerativas del SNC o a lesiones cerebrales anóxicas (cap. 330). ción de este síndrome es importante debido a que suele ser rebelde al Aunque la diferenciación con otras formas de mioclonías es poco precisa, tratamiento con anticonvulsivos, pero responde extraordinariamente bien las crisis mioclónicas se consideran verdaderos fenómenos epilépticos, a la cirugía. De los estudios de modelos experimentales de MTLE han sur- puesto que son causadas por una disfunción cortical (frente a las de causa gido avances importantes en el conocimiento de los mecanismos básicos subcortical o medular). En el EEG se observan descargas sincrónicas en de la epilepsia que se comentan más adelante. ambos lados de espiga y onda, sincronizadas con el mioclono, aunque en ocasiones son disimuladas por artificios cinéticos. Algunas convulsiones CAUSAS DE LAS CONVULSIONES Y DE LA EPILEPSIA mioclónicas coexisten con otras formas de trastornos convulsivos genera- lizados, pero son el signo predominante de la epilepsia mioclónica juvenil Las crisis son la consecuencia de un desequilibro entre la excitación e in- (véase después en este capítulo). hibición dentro del SNC. Teniendo en cuenta el gran número de factores que controla la excitabilidad neuronal, no sorprende que existan muchas formas diferentes de alterar este equilibrio y, por tanto, muchas causas dis- CONVULSIONES ACTUALMENTE NO CLASIFICADAS tintas de convulsiones y de epilepsia. Tres observaciones clínicas destacan No todas las variedades de crisis se pueden considerar focales o generali- la forma en que factores diversos son los que median algunas situaciones zadas, por lo que reciben el nombre de “no clasificadas” hasta que indicios que originan crisis o epilepsia en un paciente particular. adicionales permitan asignarles una clase válida. Un ejemplo son los espas- mos epilépticos. Se caracterizan por la flexión o extensión sostenida breve 1. El cerebro normal es capaz de sufrir una crisis bajo determinadas circuns- de músculos, principalmente proximales, incluidos los del tronco. El EEG tancias y existen diferencias entre las personas respecto a la susceptibili- en estos pacientes muestra hipsarritmias, que constan de ondas lentas gi- dad o el umbral para las crisis. Por ejemplo, la fiebre induce convulsiones gantes y difusas con un fondo caótico de espigas multifocales e irregulares en algunos niños que son sanos y que no presentarán nunca otros pro- y ondas agudas. Durante el espasmo clínico, se suprime el fondo del EEG blemas neurológicos, incluida la epilepsia. Sin embargo, las convulsio- (“respuesta electrodecreciente”). La electromiografía (EMG) también reve- nes febriles aparecen sólo en un porcentaje relativamente reducido de la una pauta romboidea característica que ayuda a distinguir a los espasmos niños. Esto sugiere que existen diversos factores endógenos subyacentes de las convulsiones tónicas y mioclónicas breves. Los espasmos epilépticos que influyen sobre el umbral para sufrir una convulsión. Algunos de predominan en los niños y probablemente son resultado de diferencias en estos factores son claramente genéticos, ya que se ha demostrado que la función neuronal y la conectividad en el sistema nervioso inmaduro la existencia de antecedentes familiares de epilepsia influye sobre la frente al maduro. probabilidad de que personas normales tengan convulsiones. El desa- rrollo normal también participa de manera importante, pues parece ser que en los diferentes estadios de maduración el cerebro tiene dife- SÍNDROMES EPILÉPTICOS rentes umbrales convulsivos. Los síndromes epilépticos son trastornos en los que la epilepsia es una 2. Algunos procesos tienen muchas probabilidades de resultar en un trastor- manifestación predominante y en los que hay pruebas suficientes (p. ej., a no convulsivo crónico. Los traumatismos craneales penetrantes graves través de observaciones clínicas, electroencefalográficas, radiológicas o son uno de los mejores ejemplos; se asocian a un riesgo de desarrollar genéticas) para sugerir un mecanismo subyacente común. A continuación epilepsia de hasta 45%. La gran propensión de las lesiones cerebrales se exponen tres importantes síndromes epilépticos y en el cuadro 445-2 se traumáticas graves a desencadenar la aparición de epilepsia sugiere que enumeran otros ejemplos de base genética conocida. estas lesiones provocan alteraciones anatomopatológicas permanentes en el SNC, que a su vez transforman una red neuronal presumiblemen- EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL te normal en una anormalmente hiperexcitable. Este proceso se conoce La epilepsia mioclónica juvenil (juvenile myoclonic epilepsy, JME) es un como epileptogénesis y los cambios específicos que provocan la dismi- trastorno epiléptico generalizado de causa desconocida que aparece al ini- nución del umbral convulsivo se pueden considerar como factores epi- cio de la adolescencia y que se caracteriza por sacudidas mioclónicas bila- leptógenos. Otros procesos que se asocian con epileptogénesis son los terales, que pueden ser únicas o repetitivas. Las crisis mioclónicas son más accidentes cerebrales vasculares (apoplejías), las infecciones y las ano- frecuentes por la mañana, después de despertar y en ocasiones son desen- malías del desarrollo del SNC. De igual modo, las anomalías genéticas cadenadas por la privación de sueño. La conciencia no se altera, a menos que se asocian a epilepsia probablemente conllevan procesos que desen- que las mioclonías sean especialmente intensas. Muchos pacientes presen- cadenan la aparición de grupos específicos de factores epileptógenos. tan también convulsiones generalizadas tónico-clónicas y hasta 33% tiene 3. Las crisis son episódicas. Los pacientes con epilepsia sufren crisis de crisis de ausencia. Aunque no es frecuente que se produzca una remisión forma intermitente y, según la causa subyacente, en el periodo entre las completa, las convulsiones responden bien a un tratamiento anticonvulsi- crisis muchos pacientes permanecen completamente normales duran- vo adecuado. Suelen existir antecedentes familiares de epilepsia y los estu- te meses o incluso años. Esto sugiere que existen factores desencade- dios de ligamiento genético sugieren una causa poligénica. nantes importantes que inducen crisis en los pacientes con epilepsia. De igual forma, los factores desencadenantes propician crisis convulsi- vas aisladas en algunas personas sin epilepsia. Los factores desencade- SÍNDROME DE LENNOXGASTAUT nantes comprenden también a los que se deben a ciertos procesos El síndrome de Lennox-Gastaut afecta a niños y se caracteriza por la si- fisiológicos intrínsecos, como el estrés físico o psicológico, la privación guiente tríada: 1) múltiples tipos de crisis (generalmente convulsiones ge- de sueño o los cambios hormonales que acompañan al ciclo menstrual. neralizadas tónico-clónicas, crisis atónicas y de ausencias atípicas); 2) También comprenden factores exógenos, como la exposición a sustan- descargas de espiga y onda lenta (<3 Hz) y otras anomalías diversas en el cias tóxicas y a ciertos fármacos. EEG, y 3) alteración de la función cognitiva en gran parte de los casos, aunque no en todos. El síndrome de Lennox-Gastaut se asocia a enferme- Estas observaciones refuerzan el concepto de que muchas causas de las dad o disfunción del SNC de diversas causas, entre ellas mutaciones de crisis y de la epilepsia son el resultado de una interrelación dinámica entre novo, anomalías del desarrollo, hipoxia o isquemia perinatal, traumatis- factores endógenos, factores epileptógenos y factores desencadenantes. La ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4452 Ejemplos de genes vinculados con síndromes de epilepsiaa 2545 Gen (locus) Función del gen Síndrome clínico Comentarios CAPÍTULO 445 CHRNA4 Subunidad del receptor de acetilcolina Epilepsia nocturna dominante autosómica del lóbulo Raro; identificado originalmente en una gran fami- (20q13.2) nicotínico; las mutaciones alteran el frontal (ADNFLE); comienza en la niñez; episodios lia australiana; se observó que otras familias flujo de calcio a través del receptor, lo nocturnos breves con predominancia de movi- tenían mutaciones en CHRNA2 o CHRNB2 y que reduce la cantidad de GABA libe- mientos motores; a menudo se diagnostica erró- otras más al parecer tenían mutaciones en rado en terminaciones presinápticas neamente como un trastorno primario del sueño otros loci KCNQ2 Subunidades de conductos de potasio Convulsiones familiares benignas del recién Raro; otras familias tienen mutaciones en KCNQ3 o (20q13.3) reguladas por voltaje; las mutaciones nacido (BFNS); mecanismo hereditario, autosó- una inversión en el cromosoma 5; homología en las regiones del poro reducen mico dominante; comienza en la primera en secuencias y funcional con mutaciones, 20-40% las corrientes de potasio y semana de vida en lactantes por lo demás nor- KCNQ1 en las cuales origina síndrome de QT ello culmina en deficiencias de la males; habrá remisión en semanas o meses; en largo y un síndrome cardiaco-auditivo Convulsiones y epilepsia repolarización 10-15% de los casos hay epilepsia a largo plazo SCN1A Subunidad α de un conducto de sodio Epilepsia generalizada con convulsiones febriles No se conoce su incidencia; se identificó GEFS+ (2q24.3) activado por voltaje; muchas muta- más (GEFS+); herencia autosómica dominante; en otras familias con mutaciones en otras ciones afectan las corrientes de se manifiesta con convulsiones febriles a una subunidades de conductos de sodio (SCN2B y sodio que causan aumento o pér- mediana de un año que pueden persistir >6 SCN2A) y subunidad en el receptor GABAA dida de función; los efectos en red años, luego hay tipos variables de convulsión (GABRG2 y GABRA1); notable heterogeneidad parecen relacionarse con la expre- no relacionada con fiebre; muchos otros sín- fenotípica en la misma familia que incluye sión en las células excitadoras o inhi- dromes, incluido casi 80% de los pacientes con miembros que sólo presentan convulsiones bidoras síndrome de Dravet (epilepsia mioclónica grave con fiebre de la lactancia) y algunos casos del síndrome de Lennox-Gastaut LGI1 (10q24) Gen 1 desactivado en glioma rico en Epilepsia parcial de tipo dominante autosómico Se han detectado mutaciones en aproximada- leucina; indicios previos de que parti- con manifestaciones auditivas (ADPEAF); una mente 50% de familias que tienen dos o más cipa en la progresión tumoral; estu- forma de epilepsia del lóbulo temporal lateral de sus miembros con epilepsia vinculada a la dios recientes sugieren una influencia idiopática con síntomas auditivos o afasia localización, de tipo idiopático y síntomas audi- en el desarrollo posnatal de circuitos como una manifestación focal principal; suele tivos en la fase ictal, lo cual sugiere que cuando glutaminérgicos en el hipocampo comenzar entre los 10 y 25 años de edad menos otro gen pudiera explicar el síndrome DEPDC5 Desaliñado, Egl-10 y el dominio de la Epilepsia autosómica dominante local familiar con El estudio de familias con un número limitado de (22q12.2) pleckstrina que incluye la proteína 5; focos variables (FFEVF); los familiares tienen con- miembros afectados reveló mutaciones en casi tiene efecto inhibidor en los proce- vulsiones originadas de distintas regiones corti- 12% de las familias; por tanto, puede ser una sos mediados por el mTOR, como el cales diferentes; las neuroimágenes casi siempre causa relativamente frecuente de epilepsias crecimiento y proliferación celulares son normales, aunque pueden mostrar malfor- focales sin lesión con sospecha de causa gené- maciones sutiles; estudios recientes también tica sugieren una relación con la epilepsia benigna con espigas centrotemporales. CSTB Cistatina B, inhibidor de proteasa cisteí- Epilepsia mioclónica progresiva (PME) (enferme- Es rara en forma general, pero relativamente fre- (21q22.3) nica diferente de caspasa; la proteína dad de Unverricht-Lundborg); mecanismo cuente en Finlandia y zonas occidentales del normal bloquea la apoptosis neuro- hereditario, autosómico recesivo; comienza Mediterráneo (más de un caso en 20 000 habi- nal al inhibir de manera directa o entre los 6 y 15 años; convulsiones mioclónicas, tantes); se desconoce la intervención exacta de indirecta las caspasas (a través de las ataxia y deterioro cognitivo progresivo; el encé- la cistatina B en la enfermedad de seres huma- catepsinas) o controlar la proteólisis falo presenta degeneración neuronal nos, aunque tienen un síndrome similar los rato- nes con mutaciones nulas de cistatina B EPM2A (6q24) Laforina, tirosina fosfatasa (PTP); parti- Epilepsia mioclónica progresiva (enfermedad de Es la PME más común en el sur de Europa, cipa en el metabolismo del glucó- Lafora); mecanismo hereditario, autosómico Cercano Oriente, norte de África y subconti- geno y posee actividad antiapoptó- recesivo; comienza entre los 6-19 años y la per- nente indio; heterogeneidad genética; se des- sica sona muere en término de 10 años; degenera- conoce si el fenotipo convulsivo es causado ción encefálica vinculada con la inclusión intra- por degeneración o por efectos directos de la celular de poliglucosanos, en diversos órganos expresión anormal de laforina Doblecortina Doblecortina, expresada principalmente Lisencefalia clásica vinculada con retardo psíquico Relativamente rara pero su incidencia no se ha preci- (Xq21-24) en los lóbulos frontales; regula direc- profundo y convulsiones en varones; en muje- sado; en fecha reciente aumentó su identificación tamente la polimerización y atado res hay heterotopia cortical en bandas con sig- por mejores técnicas imagenológicas; se desco- de los microtúbulos nos más sutiles (quizá por inactivación aleatoria noce la relación que guarda entre un defecto de del X); dominante ligado al X migración y el fenotipo de convulsiones Los primeros cuatro síndromes incluidos en el cuadro (ADNFLE, BFNC GEFS+, ADPEAF y FFEVF) son ejemplos de epilepsias generalizadas idiopáticas que se relacionan con mutaciones de genes identificados. Los últimos tres síndromes son ejemplos de innumerables trastornos mendelianos en que las convulsiones son sólo una parte del fenotipo. Abreviaturas: GABA, ácido aminobutírico gamma; PME, epilepsia mioclónica progresiva. participación potencial de cada uno de ellos debe ser considerada minu- probable de las crisis o de la epilepsia (cuadro 445-4). Son causas poten- ciosamente cuando haya que decidir el tratamiento más adecuado para un ciales durante el periodo neonatal y la primera infancia, la encefalopatía paciente con convulsiones. Así, la identificación de factores predisponen- hipoxicoisquémica, traumatismos, infecciones del SNC, anomalías congé- tes (p. ej., antecedentes familiares de epilepsia) en un paciente con crisis nitas del SNC y los trastornos metabólicos. Los niños que nacen de madres febriles obligan a vigilarlo con más frecuencia y realizar una valoración que consumen sustancias neurotóxicas, como cocaína, heroína o etanol, diagnóstica más diligente. El hallazgo de una lesión epileptógena ayuda a están propensos a sufrir convulsiones por abstinencia de drogas en los pri- calcular la recurrencia de la convulsión y la duración del tratamiento. Por meros días después del parto. La hipoglucemia y la hipocalcemia, que son último, la supresión o modificación de un factor desencadenante es el mé- en ocasiones complicaciones secundarias a lesiones perinatales, son tam- todo más eficaz y seguro para prevenir futuras convulsiones que el uso bién causas de convulsiones en el puerperio. Las convulsiones secundarias preventivo de medicación anticonvulsiva. a errores congénitos del metabolismo suelen aparecer después que el niño inicia su alimentación de forma regular, generalmente dos o tres días des- ETIOLOGÍA SEGÚN LA EDAD pués del parto. La carencia de piridoxina (vitamina B6), una causa impor- En la práctica es útil tener en cuenta las causas de las convulsiones según tante de convulsiones neonatales, se corrige con piridoxina. Las formas la edad del paciente, puesto que ésta es uno de los factores de mayor im- idiopáticas o hereditarias de las convulsiones neonatales benignas también portancia en la determinación tanto de la incidencia como del origen más aparecen en este periodo. ERRNVPHGLFRVRUJ 2546 CUADRO 4453 Características del síndrome de la epilepsia de la porción CUADRO 4454 Causas de las convulsiones mesial del lóbulo temporal Neonatos (<1 mes) Hipoxia e isquemia perinatales Antecedentes Hemorragia y traumatismos intracraneales PARTE 17 Antecedentes de convulsiones Convulsiones secundariamente genera- Infecciones agudas del SNC febriles lizadas infrecuentes Trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalce- Antecedentes familiares de epilep- Las convulsiones pueden remitir y rea- mia, hipomagnesemia, deficiencia de piridoxina) sia parecer Abstinencia de drogas Comienzo precoz Las convulsiones suelen ser intratables Trastornos del desarrollo Observaciones clínicas Trastornos genéticos Aura frecuente Desorientación posictal Lactantes y niños Crisis febriles Trastornos neurológicos El paciente queda inmóvil y con la Pérdida de memoria (>1 mes y <12 años) Trastornos genéticos (metabólicos, degenerati- mirada perdida vos, síndromes epilépticos primarios) Automatismos complejos Disfasia (con el foco en el hemisferio Infecciones del SNC dominante) Trastornos del desarrollo Posturas unilaterales Traumatismos Pruebas de laboratorio Adolescentes (12-18 años) Traumatismos En el EEG: puntas unilaterales o bilaterales en la región temporal anterior Trastornos genéticos Hipometabolismo en la PET interictal Infecciones Hipoperfusión en la SPECT interictal Consumo de drogas Deficiencia de la memoria para hechos específicos en la prueba intracraneal con amobarbital (de Wada) Tumores cerebrales Datos en la MRI Adultos jóvenes (18-35 años) Traumatismos Hipocampo reducido con aumento de señal en secuencias ponderadas en T2 Abstinencia de alcohol Lóbulo temporal pequeño Consumo de drogas Asta temporal agrandada Tumores cerebrales Datos anatomopatológicos Autoanticuerpos En gran parte de los casos pérdida muy selectiva de poblaciones celulares Otros adultos (>35 años) Apoplejía específicas en el hipocampo Tumor cerebral Abreviaturas: EEG, electroencefalograma; PET, tomografía por emisión de positrones; SPECT, Abstinencia alcohólica tomografía computarizada de emisión de fotón único. Trastornos metabólicos (uremia, insuficiencia hepática, anomalías electrolíticas, hipogluce- mia, hiperglucemia) Las crisis más frecuentes que aparecen al final de la lactancia y comienzo de la infancia son las febriles, que son crisis convulsivas que se asocian a la Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades fiebre, pero sin datos de infección del SNC ni otras causas definidas. La degenerativas del SNC prevalencia total es de 3 a 5%, y aun mayor en algunas partes del mundo, Autoanticuerpos como en Asia. Los pacientes suelen tener antecedentes familiares de con- Abreviatura: SNC, sistema nervioso central. vulsiones febriles o de epilepsia. Las convulsiones febriles suelen aparecer entre los tres meses y los cinco años de edad, con un pico de incidencia entre los 18 y 24 meses. El caso típico es el de un niño que sufre una convul- sión generalizada tónico-clónica durante una enfermedad febril en el con- texto de una infección propia de la infancia, como una otitis media, una infección respiratoria o una gastroenteritis. Es más probable que la convul- sión aparezca cuando sube la curva de temperatura (es decir, en el primer día) más que cuando el curso de la enfermedad está ya avanzado. Una con- vulsión febril simple es un suceso aislado, breve y simétrico. Las crisis febri- les complejas son las que tienen una actividad convulsiva repetida, duran más de 15 min o tienen signos focales. Casi 33% de los pacientes con con- vulsiones febriles tendrán una recurrencia, pero menos de 10% sufre tres o más episodios. Las recurrencias son mucho más probables cuando la con- vulsión febril se produce en el primer año de vida. Las convulsiones febriles simples no se asocian con un aumento del riesgo de presentar epilepsia, mientras que las convulsiones febriles complejas tienen un riesgo de 2 a 5%; otros factores de riesgo son la presencia de deficiencias neurológicas pre- vias y los antecedentes familiares de convulsiones no febriles. La infancia es la edad en la que comienzan muchos de los síndromes epilépticos bien definidos. Algunos niños normales presentan crisis gene- ralizadas tónico-clónicas idiopáticas sin otros signos que permitan encua- drarlas en síndromes específicos. La epilepsia del lóbulo temporal suele comenzar en la infancia y en ocasiones acompaña a una esclerosis tempo- ral mesial (como parte del síndrome MTLE) o a otras anomalías focales como la disgenesia cortical. Otros tipos de convulsiones parciales, como las generalizadas secundarias, constituyen una manifestación más bien FIGURA 4451. Epilepsia del lóbulo temporal mesial. El electroencefalograma y tardía de un trastorno del desarrollo, de una lesión adquirida, como los semiología de la convulsión eran congruentes con un foco en el lóbulo temporal traumatismos craneales o las infecciones del SNC (sobre todo las encefali- izquierdo. Esta imagen por resonancia magnética con eco de giro rápido ponde- tis virales) y ocasionalmente de un tumor del sistema nervioso central. rada en T2 coronal de alta resolución obtenida a 3 teslas está al nivel de los cuer- pos del hipocampo y muestra una intensidad de señal alta anormal, borramiento La adolescencia y el comienzo de la edad adulta constituyen un periodo de la morfología de la lámina interna y tamaño reducido de la porcion izquierda de transición durante el cual los síndromes epilépticos idiopáticos o de del hipocampo (flecha) con respecto al derecho. Esta tríada de hallazgos en las base genética, como la JME y la epilepsia juvenil con ausencias, se hacen imágenes es congruente con esclerosis del hipocampo. menos frecuentes, mientras que las epilepsias secundarias a las lesiones ERRNVPHGLFRVRUJ adquiridas del SNC comienzan a predominar. En los pacientes de este gru- CUADRO 4455 Fármacos y otras sustancias que pueden causar convulsiones 2547 po de edad, las convulsiones son causadas por traumatismos craneales, infecciones del SNC (incluso infecciones parasitarias como la cisticerco- Sustancias alquilantes (p. ej., busulfán, clorambucilo) sis), tumores cerebrales, anomalías congénitas del SNC, consumo de dro- CAPÍTULO 445 Antipalúdicos (cloroquina, mefloquina) gas o abstinencia de alcohol. Los autoanticuerpos dirigidos contra Antimicrobianos/antivirales antígenos del SNC, como los conductos de potasio o los receptores para Lactámicos beta y compuestos similares glutamato son una nueva causa reconocida de epilepsia que también co- mienza en este grupo de edad (aunque cada vez se describen más casos de Quinolonas autoinmunidad en la población pediátrica), incluidos pacientes sin un Aciclovir cáncer identificable. Esta causa debe sospecharse cuando una persona has- Isoniazida ta entonces normal desarrolla un tipo convulsivo muy grave en cuestión Ganciclovir de semanas o meses, caracterizado por convulsiones cada vez más fre- Anestésicos y analgésicos Convulsiones y epilepsia cuentes y prolongadas combinadas con deterioro cognitivo (cap. 122). En los adolescentes y los adultos los traumatismos craneales son una cau- Meperidina sa frecuente de epilepsia. La lesión craneal es producida por diversos meca- Fentanilo nismos y la probabilidad de presentar epilepsia tiene una estrecha relación Tramadol con la gravedad de la lesión. Un paciente con una herida craneal penetrante, Anestésicos locales una fractura craneal con hundimiento, una hemorragia intracraneal, un Complementos alimenticios coma postraumático prolongado o una amnesia postraumática, tiene 30 a 50% de probabilidades de presentar epilepsia, mientras que alguien con Efedra traumatismo craneal cerrado y contusión cerebral presenta un riesgo de 5 a Gingko 25%. Las convulsiones recurrentes suelen aparecer en el plazo de un año Inmunomoduladores después del traumatismo, aunque se conocen intervalos de 10 años. En estu- Ciclosporina dios controlados, los traumatismos craneales leves, definidos como una OKT3 (anticuerpos monoclonales contra linfocitos T) conmoción con amnesia o pérdida de conocimiento inferior a media hora, no se han asociado a un aumento del riesgo de epilepsia. Sin embargo, la Tacrolimús mayoría de los epileptólogos conocen pacientes que presentan crisis focales Interferones horas o días después de un traumatismo craneal leve y posteriormente pre- Psicotrópicos sentan crisis crónicas del mismo tipo; estos casos representan ejemplos raros Antidepresivos (p. ej., bupropión) de epilepsia crónica secundaria a traumatismos craneales leves. Antipsicóticos (p. ej., clozapina) Las causas de las crisis en los adultos de mayor edad comprenden a las apoplejías, los traumatismos (incluido el hematoma subdural), los tumo- Litio res del SNC y las enfermedades degenerativas. Las apoplejías causan apro- Medios de contraste radiográfico ximadamente 50% de los casos nuevos de epilepsia en los pacientes Etapa de abstención mayores de 65 años. Las crisis agudas (es decir, las que se producen en el Alcohol momento de la apoplejía) acompañan a apoplejías embólicas con una fre- Baclofén cuencia mayor que a las hemorrágicas o trombóticas. Las crisis crónicas habitualmente aparecen meses o años después del episodio inicial y se aso- Barbitúricos (de acción breve) cian a todas las formas de apoplejías. Benzodiacepinas (de acción breve) Los trastornos metabólicos, como el desequilibrio electrolítico, la hipo- Zolpidem glucemia o hiperglucemia, la insuficiencia renal y la hepática, producen Drogas ilegales crisis a cualquier edad, al igual que los trastornos endocrinos, hematológi- Anfetamina cos, vasculitis y muchas otras enfermedades isquémicas producen convul- siones durante un margen etario muy amplio. También se sabe que una Cocaína gran variedad de fármacos y de drogas desencadenan convulsiones (cua- Fenciclidina dro 445-5). Metilfenidato Flumazeniloa a En pacientes que dependen de benzodiacepina. MECANISMOS BÁSICOS MECANISMOS DEL INICIO Y PROPAGACIÓN DE LAS CONVULSIONES La actividad de crisis focal comienza en una zona muy restringida de la zación del subtipo N-metil-d-aspartato (NMDA) de los receptores de ami- corteza cerebral y luego se propaga hacia las regiones colindantes. La mar- noácidos excitadores, lo que provoca mayor entrada de Ca2+ y activación ca distintiva de una convulsión establecida es una “espiga” electrográfica neuronal, y 4) interacciones efápticas que provocan cambios en la osmola- por disparos intensos casi simultáneos de una gran cantidad de neuronas ridad de los tejidos y edema celular. El reclutamiento de un número sufi- excitatorias locales, lo que produce una hipersincronización aparente de ciente de neuronas provoca la propagación de la actividad convulsiva hacia los estímulos excitatorios en una región relativamente grande de la corteza. las áreas contiguas a través de conexiones corticales locales y hacia áreas La actividad de descarga está producida por una despolarización relativa- más lejanas a través de vías comisurales como el cuerpo calloso. mente prolongada de la membrana neuronal debida a la entrada de calcio La excitabilidad neuronal está controlada por muchos factores y por extracelular (Ca2+), que provoca la abertura de los conductos de sodio ello existen muchos mecanismos potenciales para alterar la propensión de (Na+) dependiente del voltaje, la entrada de Na+ y la generación de poten- una neurona a realizar descargas paroxísticas. Ejemplos de mecanismos ciales de acción repetitivos. A continuación se produce un potencial de intrínsecos de la neurona son los cambios en la conductancia de los conduc- hiperpolarización regulado por los receptores del ácido aminobutírico tos iónicos, las respuestas características de los receptores de la membrana, gamma o por los conductos del potasio (K+) según el tipo de célula. Las el amortiguamiento del citoplasma, los sistemas de segundo mensajero y la descargas sincronizadas de un número suficiente de neuronas producen expresión proteínica que viene determinada por la transcripción, traduc- en el EEG una espiga. ción y modificación postraduccional de los genes. Algunos mecanismos En condiciones normales, la propagación de las descargas se evita gra- extrínsecos a la neurona son los cambios en la cantidad o el tipo de neuro- cias a una hiperpolarización normal y a la existencia de una región circun- transmisores presentes en la sinapsis, la modulación de receptores por me- dante de inhibición creada por las neuronas inhibidoras. Con una dio de iones extracelulares y otras moléculas y las propiedades temporales activación suficiente se reclutan neuronas circundantes a través de una se- y espaciales del flujo sináptico y no sináptico. Otras células diferentes a las rie de mecanismos sinápticos y no sinápticos como: 1) elevación del K+ neuronas, como los astrocitos y los oligodendrocitos, desempeñan tam- extracelular, que atenúa la hiperpolarización y despolariza a las neuronas bién una función importante en muchos de estos mecanismos. vecinas; 2) acumulación de Ca2+ en las terminales presinápticas, que lleva a Estos mecanismos explican algunas causas conocidas de crisis. Por la liberación de neurotransmisores, y 3) activación inducida por despolari- ejemplo, la ingestión accidental de ácido domoico, que es un análogo del ERRNVPHGLFRVRUJ 2548 glutamato (el principal neurotransmisor excitador cerebral), produce con- SNC o la homeostasis neuronal. Las mutaciones de novo pueden explicar vulsiones intensas por medio de la activación directa de los receptores de un porcentaje significativo de estos síndromes, sobre todo los que inician los aminoácidos excitadores en todo el SNC. La penicilina reduce el um- en la infancia temprana. Actualmente, la identificación de los genes de sus- bral convulsivo en el ser humano y es un potente convulsivo en modelos ceptibilidad, causativos de las formas más frecuentes de epilepsia idiopáti- experimentales; disminuye la inhibición al antagonizar los efectos del ca, constituye un gran reto. Los estudios más recientes sugieren que PARTE 17 GABA y de su receptor. Los mecanismos básicos de otros factores desen- probablemente la causa de la epilepsia en un subgrupo de estos pacientes cadenantes de convulsiones, como privación de sueño, fiebre, abstinencia son mutaciones de los conductos iónicos y variantes del número de copias. de alcohol, hipoxia e infecciones no se conocen tan bien, pero supuesta- mente conllevan alteraciones similares de la excitabilidad neuronal. De MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS igual forma, los factores endógenos que determinan el umbral de convul- Al parecer, los antiepilépticos actúan bloqueando principalmente el inicio sión de una persona también están relacionados con estas propiedades. o la propagación de las convulsiones. Esto sucede a través de diversos me- El conocimiento de los mecanismos causativos del inicio y de la propa- canismos que modifican la actividad de los conductos iónicos o neuro- Trastornos neurológicos gación de gran parte de las crisis generalizadas (tónico-clónicas, mioclóni- transmisores y en la mayor parte de los casos los fármacos tienen efectos cas y atónicas) es aún muy rudimentario y refleja el limitado conocimiento pleiotrópicos. Los mecanismos comprenden inhibición de los potenciales de que tiene sobre la conectividad del cerebro en determinados sistemas. Se acción dependientes del Na+ de una manera dependiente de la frecuencia (p. sabe mucho más sobre el origen de las descargas generalizadas de espiga y ej., difenilhidantoinato, carbamazepina, lamotrigina, topiramato, zonisami- onda de las crisis de ausencia. Estas descargas parecen estar relacionadas da, lacosamida, rufinamida), inhibición de los conductos de Ca2+ regulados con los ritmos oscilatorios que se generan normalmente durante el sueño por voltaje (difenilhidantoinato, gabapentina, pregabalina), atenuación de la en los circuitos que conectan el tálamo y la corteza cerebral. Dicho com- actividad del glutamato (lamotrigina, topiramato, felbamato), reforzamiento portamiento oscilatorio supone una interrelación entre los receptores del de la función de los receptores de GABA (benzodiacepinas y barbitúricos), GABAB, los conductos del Ca2+ del tipo T y los conductos del K+ localiza- mayor disponibilidad de GABA (ácido valproico, gabapentina, tiagabina) y dos dentro del tálamo. Estudios farmacológicos indican que la modula- modulación de la liberación de las vesículas sinápticas (levetiracetam). Los ción de estos receptores y conductos induce crisis de ausencia y existen dos fármacos más eficaces para las crisis de ausencia, la etosuximida y el teorías sobre la participación de ciertas mutaciones en los componentes de ácido valproico, probablemente actúan inhibiendo los conductos del Ca2+ de este sistema en las ausencias de tipo genético. tipo T en las neuronas talámicas. En cambio con el número relativamente alto de antiepilépticos que ate- MECANISMOS DE LA EPILEPTOGÉNESIS núan la actividad convulsiva, actualmente no existen fármacos para preve- El término “epileptogénesis” se refiere a la transformación de una red neuro- nir en los seres humanos la formación de un foco convulsivo después de nal normal en una que es hiperexcitable de manera repetida. Suele existir un una lesión del SNC. El posible desarrollo de estos “antiepileptógenos” pro- intervalo de meses o años entre una lesión inicial del SNC, como un trauma- porcionaría un medio importante para prevenir la aparición de epilepsia tismo, una apoplejía o una infección y la aparición de la primera crisis. Pare- después de lesiones como los traumatismos craneales, apoplejías y las in- ce ser que la lesión inicia un proceso que gradualmente disminuye el umbral fecciones del sistema nervioso central. de crisis en la región afectada hasta que se produce de manera espontánea. En muchas formas idiopáticas y genéticas de epilepsia, la epileptogénesis parece estar determinada por factores que regulan el desarrollo. ESTUDIO DEL PACIENTE Los estudios anatomopatológicos del hipocampo de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal han sugerido que algunas formas de epilep- Convulsión togénesis tienen relación con cambios estructurales en las redes neuronales. Cuando es atendido un paciente que acaba de sufrir una convulsión, lo Por ejemplo, muchos pacientes con el síndrome de MTLE presentan una primero es el control de los signos vitales, el soporte respiratorio y pérdida muy selectiva de neuronas que se cree contribuye a la inhibición cardiovascular y el tratamiento de las convulsiones en caso que reapa- de las principales neuronas excitadoras de la circunvolución dentada. rezcan (véase “Tratamiento: Convulsiones y epilepsia”). Los trastornos También existen pruebas de que, en respuesta a la pérdida de neuronas, se que ponen en riesgo la vida, como las infecciones del SNC, los trastor- produce una reorganización o “brotes” de las neuronas supervivientes en nos metabólicos o la intoxicación por fármacos o drogas, se deben una forma que afecta a la excitabilidad de la red neuronal. Algunos de es- identificar y tratar adecuadamente. tos cambios se observan en modelos experimentales de crisis eléctricas Cuando el paciente no presenta un episodio agudo, la valoración se prolongadas o en lesiones cerebrales traumáticas. De este modo una lesión dirigirá en primer lugar a averiguar antecedentes de convulsiones pre- inicial, como un traumatismo craneal, origina cambios estructurales en vias (fig. 445-2). Si se trata de la primera convulsión del paciente, se una región muy delimitada que producirán una hiperexcitabilidad local. pondrá atención en: 1) aclarar si el episodio referido ha sido una con- La hiperexcitabilidad local produce mayores cambios estructurales, que vulsión y no otro suceso paroxístico; 2) determinar la causa de la evolucionan con el tiempo hasta que la lesión focal produce crisis clínica- convulsión identificando los factores de riesgo y los desencadenantes, mente evidentes. Modelos similares han proporcionado también pruebas y 3) decidir si es necesario un tratamiento anticonvulsivo además de de la existencia de alteraciones a largo plazo en las propiedades bioquímicas tratar cualquier otra enfermedad subyacente. e intrínsecas de las células dentro de la red neuronal, así como las alteracio- En el paciente con convulsiones previas o antecedentes conocidos nes crónicas de la función del receptor de GABA. Las investigaciones más de epilepsia, la valoración se dirigirá hacia: 1) la identificación de la recientes sugieren que la inducción de secuencias inflamatorias constituye causa subyacente y los factores desencadenantes, y 2) valorar si el tra- un factor fundamental en estos fenómenos. tamiento actual del paciente es el adecuado. CAUSAS GENÉTICAS DE EPILEPSIA La identificación de las mutaciones genéticas que se asocian a dife- ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA rentes síndromes epilépticos ha supuesto el avance reciente más im- El objetivo primario es saber si el episodio fue realmente convulsivo. Es portante en la investigación de la epilepsia (cuadro 445-2). Hasta la esencial el interrogatorio detallado, ya que en muchos casos el diagnóstico fecha, todas las mutaciones que se han identificado son causativas de for- de una convulsión se basa sólo en la sintomatología, es decir, los datos de la mas poco frecuentes de epilepsia, pero han aportado importantes avances exploración y de estudios de laboratorio suelen ser normales. Las preguntas de carácter conceptual. Por ejemplo, parece ser que muchas de las epilep- se deben orientar hacia los síntomas que ocurrieron antes, durante y des- sias hereditarias idiopáticas (es decir, las formas relativamente “puras” de pués del episodio, para diferenciar así una convulsión respecto de otros epilepsia en las que las convulsiones constituyen la anomalía fenotípica y la fenómenos paroxísticos (véase “Diagnóstico diferencial de las convulsio- estructura y la función cerebrales son, por lo demás, normales) se deben a nes” después en este capítulo). Las convulsiones suelen aparecer fuera del mutaciones que afectan a la función de los conductos iónicos. Estos síndro- hospital y la persona quizá no se percate de las fases ictal y posictal inme- mes son, por tanto, parte del gran grupo de “conductopatías” que provocan diata; en estos casos habrá que entrevistar a los testigos del episodio. trastornos paroxísticos como arritmias cardiacas, ataxia episódica, parálisis La anamnesis se debe enfocar también sobre los factores de riesgo y des- periódica y migraña hemipléjica familiar. Por el contrario, las mutaciones encadenantes. Algunos factores que predisponen a padecer convulsiones genéticas que se observan en las epilepsias sintomáticas (es decir, los tras- son el antecedente de convulsiones febriles, las auras o crisis breves no re- tornos en los cuales con las crisis coexisten otras anomalías neurológicas, p. conocidas como tales y los antecedentes familiares de epilepsia. Se deben ej. la alteración cognitiva) se asocian con vías relacionadas al desarrollo del identificar factores epileptógenos, como haber padecido un traumatismo ERRNVPHGLFRVRUJ 2549 ALGORITMO PARA EL PACIENTE ADULTO QUE HA SUFRIDO UNA CONVULSIÓN Paciente adulto con una convulsión CAPÍTULO 445 Anamnesis Exploración física Descartar Síncope Isquemia cerebral transitoria Migraña Psicosis aguda Otras causas de disfunción cerebral episódica Convulsiones y epilepsia Antecedentes de epilepsia; Sin antecedentes de epilepsia tratamiento actual con fármacos antiepilépticos Estudios de laboratorio Valorar: ¿Es adecuado el tratamiento antiepiléptico? Biometría hemática completa Efectos secundarios Electrolitos, calcio, magnesio Concentraciones séricas Glucosa sérica Pruebas de función hepática y renal Urianálisis Estudio toxicológico Considerar Recuento sanguíneo Electrolitos, calcio, magnesio Glucosa sérica Pruebas de función renal y hepática Estudio metabólico positivo Estudio metabólico Urianálisis o síntomas y signos que negativo Detección selectiva toxicológica sugieran un trastorno metabólico o infeccioso Exploración Normal Anormal o cambio en con MRI; EEG la exploración neurológica Completar estudio Punción lumbar Cultivos Características Concentraciones Concentraciones Tratar las anomalías Análisis endocrinos focales de las subterapéuticas terapéuticas de metabólicas identificables CT convulsiones de antiepilépticos antiepilépticos Estudiar la causa del MRI si hay signos Anomalías focales cambio neurológico focales en la exploración clínica o de laboratorio Aumento Aumentar el tratamiento Otros signos de adecuado antiepiléptico hasta Tratar el trastorno disfunción o reanudación la dosis máxima metabólico de base neurológica de las dosis tolerada; considerar otros fármacos antiepilépticos Considerar tratamiento antiepiléptico Sí No Considerar: lesión ocupativa, apoplejía, infección del SNC, Convulsiones idiopáticas traumatismo, enfermedades degenerativas Considerar tratamiento antiepiléptico Tratar el trastorno de base Considerar tratamiento antiepiléptico FIGURA 4452. Valoración del paciente adulto que ha sufrido una convulsión. CBC, cuenta hemática completa; SNC, sistema nervioso central; CT, tomografía computarizada; EEG, electroencefalograma; MRI, imágenes por resonancia magnética. craneal, una apoplejía, un tumor o una malformación vascular. En los ni- La exploración física general comprende la búsqueda de signos de in- ños, una detallada valoración de las etapas del desarrollo proporciona la fección o de enfermedades generales. La exploración minuciosa de la piel clave de una enfermedad subyacente del SNC. También es importante iden- revela una serie de signos de trastornos neurocutáneos, como esclerosis tificar factores desencadenantes, como la privación de sueño, las enfermeda- tuberosa, nefropatía o hepatopatía crónicas. El hallazgo de organomegalia des generalizadas, los trastornos electrolíticos o metabólicos, las infecciones es indicio de una enfermedad de almacenamiento metabólica y la asime- agudas, los fármacos que disminuyen el umbral epileptógeno (cuadro 445-5) tría de las extremidades despierta la sospecha de una lesión cerebral que o el consumo de alcohol o de drogas. ocurrió en las primeras fases del desarrollo. Se debe buscar la presencia de ERRNVPHGLFRVRUJ 2550 signos de traumatismo craneal y de consumo de alcohol o de drogas. La desgracia, el EEG no ha sido útil para identificar a los pacientes con lesio- auscultación del corazón y de las arterias carótidas permite identificar nes predisponentes, como la lesión craneoencefálica o un tumor cerebral, anomalías que predisponen a padecer un accidente cerebral vascular. que terminarán por mostrar epilepsia, porque en esas circunstancias se Todos los pacientes requieren una exploración neurológica completa, suele detectar actividad epileptiforme, hayan ocurrido o no las crisis con- con especial énfasis en la búsqueda de signos de una lesión cerebral hemis- vulsivas. PARTE 17 férica (cap. 437). Un estudio minucioso del estado mental (que abarca a la La magnetoencefalografía (MEG) es otra técnica para visualizar en for- memoria, el lenguaje y el pensamiento abstracto) puede sugerir la presen- ma incruenta la actividad cortical. En vez de medir la actividad eléctrica cia de lesiones en los lóbulos parietal, temporal o en la parte anterior del del encéfalo se miden los pequeños campos magnéticos generados duran- frontal. La exploración de los campos visuales ayudará a detectar lesiones te la actividad de esa zona. La fuente de actividad epileptiforme observada en el nervio óptico y en los lóbulos occipitales. Las pruebas de la función en MEG puede ser analizada y su origen en el encéfalo puede ser determi- motora, como desviación en pronación, reflejos de estiramiento muscular, nada por medio de una variedad de técnicas matemáticas. Más adelante, marcha y coordinación, pueden sugerir la presencia de lesiones en la cor- los datos pueden ser expresados gráficamente en una imagen anatómica Trastornos neurológicos teza motora (frontal) y la exploración de la sensibilidad cortical (p. ej., la del cerebro como una MRI (véase más adelante en este capítulo), para ge- estimulación doble simultánea) puede detectar lesiones de la corteza pa- nerar una imagen de origen magnético (magnetic source image, MSI), que rietal. a su vez sea útil para localizar posibles focos convulsivos. PRUEBAS DE LABORATORIO ESTUDIOS DE IMAGEN CEREBRAL Los análisis de rutina están indicados para identificar las causas metabóli- Todos los pacientes con convulsiones de inicio reciente se deben someter cas más frecuentes de convulsiones, como son las alteraciones de los elec- a un procedimiento imagenológico para determinar si existe una anomalía trolitos, glucosa, calcio o magnesio y la enfermedad hepática o renal. En estructural subyacente causativa de las convulsiones. La única posible ex- todos los pacientes de determinados grupos de riesgo se debe realizar un cepción a esta regla son los niños con antecedentes claros y una explora- análisis toxicológico en sangre y orina, sobre todo cuando no se ha identi- ción sugestiva de trastorno convulsivo generalizado benigno, como una ficado algún factor desencadenante. La punción lumbar está indicada si epilepsia de ausencias. La MRI es mejor que la CT para la detección de existe alguna sospecha de meningitis o encefalitis y es obligatoria en todos lesiones cerebrales asociadas a la epilepsia. En algunos casos, la MRI iden- los pacientes infectados con el VIH, incluso en ausencia de síntomas o tifica lesiones como tumores, malformaciones vasculares u otros procesos signos sugestivos de infección. Las pruebas para autoanticuerpos en el patológicos que exigen un tratamiento inmediato. La aplicación de méto- suero y el líquido cefalorraquídeo (LCR) deben considerarse en pacientes dos más modernos de resonancia magnética como los exploradores 3-tes- con una forma clínica agresiva acompañada de otras anormalidades, como la, serpentines de cabeza múltiples y secuencias nuevas de pulsos incluida trastornos cognitivos. FLAIR, ha incrementado la sensibilidad para detectar anomalías en la ar- quitectura cortical, incluida la atrofia del hipocampo acompañada de es- clerosis temporal mesial y anomalías en la migración de las neuronas ESTUDIOS ELECTROFISIOLÓGICOS corticales. En estos casos, los hallazgos no hacen necesario un tratamiento Todo individuo con un probable trastorno convulsivo debe ser sometido a inmediato, pero proporcionan una explicación de las convulsiones del pa- una valoración electroencefalográfica tan pronto sea posible. En el capítu- ciente y subrayan la necesidad de un tratamiento anticonvulsivo crónico o lo 442e se incluyen los detalles de este estudio. de una posible resección quirúrgica. Al valorar a la persona en quien se sospecha epilepsia, es posible hacer En el paciente en quien se sospecha una infección o una lesión ocupati- el diagnóstico por la presencia de actividad convulsiva electrográfica du- va del SNC se debe realizar una CT urgente cuando no sea posible realizar rante el episodio (es decir, la actividad rítmica, repetitiva y anormal que con rapidez una MRI. No obstante, es adecuado realizar un estudio de tiene comienzo y terminación repentinos). Sin embargo, la ausencia de MRI posterior al primer estudio. Las técnicas de imagen funcional, como actividad convulsiva en el electroencefalograma no descarta la posibilidad la PET y la SPECT se utilizan también para valorar a pacientes con convul- de un cuadro convulsivo, ya que las convulsiones simples o complejas se siones rebeldes al tratamiento médico (véase después en este capítulo). pueden originar en una región de la corteza que no esté dentro del radio de los electrodos. Los trazos del EEG siempre son anormales durante las DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS CONVULSIONES convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Lo típico es que las convulsio- nes son poco frecuentes e impredecibles, por lo que a menudo es imposi- Los trastornos que simulan convulsiones se enumeran en el cuadro 445-6. ble realizar un EEG durante un episodio clínico. La vigilancia continua En gran parte de los casos, las convulsiones se distinguen de ellos y otros durante periodos largos en unidades de telemetría de video-EEG en suje- trastornos si se presta atención a los antecedentes y las pruebas de labora- tos hospitalizados o el uso de equipo portátil para registro continuo por 24 h torio relevantes. Algunas veces, para obtener un diagnóstico correcto son o más en individuos ambulatorios, ha facilitado la captura de los elemen- necesarias otras pruebas adicionales como vigilancia con video-EEG, es- tos electrofisiológicos que acompañan a los hechos clínicos. En particular, tudios de sueño, prueba de la mesa inclinada o estudios electrofisiológicos la videotelemetría EEG es una técnica habitual para el diagnóstico preciso cardiacos. Se estudian a continuación dos de los síndromes más frecuentes de epilepsia en individuos en que hay poca definición de las manifestacio- del diagnóstico diferencial. nes o cuyas convulsiones son difíciles de controlar. El EEG también es útil en el periodo interictal al detectar algunas anor- SÍNCOPE malidades que refuerzan el diagnóstico de epilepsia. La actividad epilepti- (Véase también el cap. 27) El problema diagnóstico más frecuente es dis- forme consiste en andanadas de descargas anormales que contienen espigas tinguir entre una crisis generalizada y un síncope. Las observaciones del u ondas agudas. La actividad epileptiforme no es específica de la epilepsia, propio paciente o de los testigos ayudan a distinguir los dos procesos y se pero muestra una prevalencia mucho mayor en sujetos epilépticos que en enumeran en el cuadro 445-7. Son característicos de una convulsión la pre- individuos normales. Sin embargo, incluso en la persona con epilepsia sencia de un aura, cianosis, pérdida de la conciencia, manifestaciones mo- diagnosticada, puede ser normal hasta en 60% del EEG inicial interictal. toras que duren más de 15 s, desorientación posictal, dolores musculares y Por tanto, en muchos casos es imposible diagnosticar epilepsia por medio somnolencia. Por el contrario, es más probable que se trate de un síncope si de EEG. el episodio ha sido provocado por un dolor agudo o por ansiedad o si se ha El EEG también se utiliza para clasificar los trastornos epilépticos y se- producido inmediatamente después de levantarse de la posición de decúbi- leccionar los fármacos antiepilépticos. Por ejemplo, la actividad episódica to o sentado. Los pacientes que han sufrido un síncope suelen describir una y generalizada en espiga y onda se suele observar en individuos con epi- transición entre el estado normal de conciencia y la pérdida de conoci- lepsia de ausencia típica y también se observa en otros síndromes de epi- miento muy estereotípica, que comprende debilidad, sudación, náusea y lepsia generalizada. Las descargas epileptiformes interictales focales visión en túnel, sufriendo a continuación pérdida del conocimiento relati- reforzarán el diagnóstico de un trastorno de epilepsia parcial como la del vamente breve. La cefalea o la incontinencia suelen sugerir una convulsión, lóbulo temporal o la de lóbulos frontales y ello depende del sitio en el que pero algunas veces también acompañan a un síncope. Es frecuente que al se originan estas descargas. inicio de un síncope exista un periodo breve (1 a 10 s) de actividad motora El EEG habitual registrado en la piel cabelluda se utiliza también para convulsiva, sobre todo si el paciente permanece de pie después del desvane- valorar el pronóstico de las crisis convulsivas; en términos generales, los cimiento (p. ej., en el sillón de un dentista) y por ello sufre una disminución trazos normales equivalen a un mejor pronóstico, en tanto que la actividad sostenida del riego sanguíneo cerebral. En raras ocasiones un síncope indu- anormal de fondo o la epileptiforme profusa sugiere mal pronóstico. Por ce una convulsión tónico-clónica completa. En estos casos, la valoración se ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4456 Diagnóstico diferencial de las convulsiones minutos u horas. Sin embargo, en ocasiones resulta difícil realizar la dis- 2551 tinción basándose sólo en los datos clínicos, existiendo numerosos ejem- Síncope Isquemia cerebral transitoria (TIA) plos de diagnósticos erróneos por epileptólogos experimentados. Esto es especialmente cierto para las crisis psicógenas que simulan crisis focales CAPÍTULO 445 Síncope vasovagal TIA basilar Arritmia cardiaca Trastornos del sueño con características no cognitivas, ya que el comportamiento de las convul- Cardiopatía valvular Narcolepsia/cataplejía siones focales con características no cognitivas (sobre todo las que tienen su origen en el lóbulo frontal) son extremadamente raras y el EEG de su- Insuficiencia cardiaca Mioclonías benignas del sueño perficie habitual puede ser normal en ambos casos. Cuando las observa- Hipotensión ortostática Trastornos del movimiento ciones clínicas no son diagnósticas, el control con video-EEG suele ser de Trastornos psicológicos Tics utilidad. Las crisis tónico-clónicas generalizadas siempre producen mar- Crisis psicógena Mioclonías no epilépticas cadas anomalías en el EEG durante y después de la convulsión. Cuando se Hiperventilación Coreoatetosis paroxística sospecha de crisis focales con origen en el lóbulo temporal es necesario Convulsiones y epilepsia ubicar los electrodos en otros sitios además de la piel cabelluda para situar Crisis de pánico Trastornos especiales de los niños el origen (p. ej., electrodos esfenoidales). En la diferenciación entre crisis Trastornos metabólicos Episodios de contención de la respiración psicógenas y convulsiones orgánicas es útil medir la concentración sérica Lapsos de memoria etílicos Migraña con dolor abdominal recurrente y de prolactina, ya que la mayor parte de las convulsiones generalizadas y Delirium tremens vómito cíclico muchas de las convulsiones parciales complejas se acompañan de eleva- Hipoglucemia Vértigo paroxístico benigno ción de la prolactina sérica (en los 30 min siguientes al periodo posconvul- Hipoxia Apnea sivo), mientras que en las crisis psicógenas esto no ocurre. El diagnóstico de crisis psicógenas no excluye un diagnóstico concurrente de epilepsia, ya Fármacos psicoactivos Terrores nocturnos que a menudo coexisten ambos. (p. ej., alucinógenos) Sonambulismo Migraña Migraña confusional TRATAMIENTO CONVULSIONES Y EPILEPSIA Migraña basilar El tratamiento de un paciente con un trastorno convulsivo es casi siempre multimodal; comprende el tratamiento de los procesos sub- yacentes que causan o contribuyen a las convulsiones, evitar los fac- debe dirigir tanto a la causa del síncope como a la posibilidad de que el tores desencadenantes, la supresión de las convulsiones recurrentes paciente sea propenso a padecer convulsiones recurrentes. por medio de tratamiento preventivo con antiepilépticos o cirugía y la orientación de diversos factores sociales y psicológicos. El plan de CONVULSIONES PSICÓGENAS tratamiento debe ser individualizado, teniendo en cuenta los distin- Las crisis psicógenas son comportamientos de naturaleza no epiléptica tos tipos y causas de convulsiones, así como las diferencias en cuanto que simulan convulsiones y que forman parte de una reacción de conver- a eficacia y toxicidad de los fármacos antiepilépticos en cada pacien- sión causada por un estrés psicológico. Ciertos comportamientos, como te. En casi todos los casos un neurólogo con experiencia en el trata- los giros de la cabeza de lado a lado, los movimientos amplios y asimétri- miento de la epilepsia debe diseñar y supervisar el cumplimiento del cos de sacudidas de las extremidades, los movimientos de agitación de las plan terapéutico; además, los pacientes que sufren una epilepsia re- cuatro extremidades sin pérdida de conocimiento, los movimientos de belde o aquellos que requieren varios antiepilépticos deben perma- empuje con la pelvis y el gritar o hablar durante el episodio se asocian más necer bajo la atención periódica de un neurólogo. frecuentemente a las crisis psicógenas que a las epilépticas. Las crisis psi- cógenas suelen durar más que las epilépticas y aparecer y desaparecer en TRATAMIENTO DE LOS PROCESOS SUBYACENTES Si la única causa de una convulsión es un trastorno metabólico, como una anomalía de los electrolitos o de la glucosa sérica, el tratamiento se debe dirigir a revertir el problema metabólico y a prevenir su recurren- CUADRO 4457 Características clínicas de una convulsión tónico-clónica cia. Generalmente, el tratamiento con antiepilépticos no es necesario, generalizada en comparación con un síncope a menos que el trastorno metabólico no se pueda corregir rápidamen- te y el paciente corra el riesgo de sufrir más convulsiones. Si la causa Características Convulsión Síncope aparente de una convulsión ha sido una medicación (p. ej., la teofilina) Factores desencadenan- Generalmente ningunoEstrés emocional, o el consumo de una droga (p. ej., cocaína), el tratamiento más ade- tes inmediatos maniobra de Valsalva, cuado es la supresión de la sustancia y no es necesaria la medicación hipotensión ortostá- antiepiléptica, a menos que aparezcan nuevas convulsiones. tica, causa cardiaca Las convulsiones causadas por una lesión estructural del SNC, como Síntomas premonitorios Ninguno o un aura (p. ej., Debilidad, náusea, suda- un tumor cerebral, una malformación vascular o un absceso cerebral, un olor extraño) ción profusa, visión no siempre recurren después de corregir la lesión de fondo. Sin em- en túnel bargo, a pesar de extirpar la lesión estructural, existe el riesgo de que Postura al comienzo Variable Generalmente erecta el foco convulsivo permanezca en el tejido circundante o que aparez- Transición a la inconcien- Suele ser inmediata Gradual durante segun- ca de novo, como resultado de una gliosis y otros procesos inducidos cia dosa por la cirugía, la radioterapia u otros tratamientos. Por estos motivos, Duración de la pérdida Minutos Segundos a la mayoría de los pacientes se les mantiene con medicación antiepi- de conocimiento léptica al menos un año, retirándola sólo si el paciente ha estado libre Duración de los movi- 30-60 s Nunca más de 15 s de convulsiones. Si las convulsiones son resistentes a la medicación, el mientos tonicoclóni- paciente se puede beneficiar de la resección quirúrgica de la región cos cerebral epileptógena (véase después en este capítulo). Aspecto de la cara Cianosis, espuma por la Palidez durante el episodio boca EVITAR LOS FACTORES DESENCADENANTES Desorientación y somno- Muchos minutos a horas <5 min Lamentablemente, se sabe poco acerca de los factores que determi- lencia posterior nan cuándo va a ocurrir una convulsión en un paciente con epilepsia. Dolores musculares pos- Frecuentes Algunas veces Algunos pacientes son capaces de identificar situaciones concretas teriores que parecen disminuir su umbral a las convulsiones; estas situaciones Mordedura de la lengua Algunas veces Raramente se deben evitar. Por ejemplo, a un paciente que tiene convulsiones con relación a la privación de sueño hay que aconsejarle que manten- Incontinencia Algunas veces Algunas veces ga un horario normal de sueño. Muchos pacientes refieren una aso- Cefalea Algunas veces Raramente ciación entre la ingesta de alcohol y sus convulsiones, por lo que hay a Puede ser brusca con ciertas arritmias cardiacas. que insistirles en que modifiquen su hábito de bebida. En pocos pa- ERRNVPHGLFRVRUJ 2552 cientes las convulsiones están inducidas por estímulos muy específicos, farmacológicas principales de los productos más utilizados figuran en como un monitor de videojuegos, la música o la voz de una persona el cuadro 445-9. Otros fármacos, como difenilhidantoinato, ácido (“epilepsia refleja”). Si existe una relación entre el estrés y las convul- valproico, carbamazepina, fenobarbital y etosuximida son frecuente- siones es de utilidad recurrir a las técnicas de relajación, como el mente utilizados como tratamiento de primera elección en casi todos ejercicio físico, la meditación o el consejo de un especialista. los trastornos epilépticos, porque han sido tan eficaces y son más PARTE 17 baratos que los medicamentos de introducción reciente. La mayor TRATAMIENTO CON ANTIEPILÉPTICOS parte de estos fármacos nuevos, aparecidos en los últimos 10 años, se En la mayoría de los pacientes con epilepsia los antiepilépticos consti- utilizan como terapia aditiva o alternativa, si bien muchos hoy están tuyen la base del tratamiento. La finalidad es prevenir completamente siendo utilizados como monoterapia de primera línea. las crisis sin producir efectos secundarios indeseables, preferiblemen- Los factores para seleccionar el medicamento son, además de la te con un solo medicamento y con una dosificación que al paciente le eficacia, la comodidad de la posología (como sería una vez al día en resulte fácil seguir. El tipo de convulsión es un factor importante cuan- comparación con tres o cuatro veces) y los posibles efectos adversos. Trastornos neurológicos do se elabora el plan de tratamiento, ya que algunos antiepilépticos En este sentido, los nuevos fármacos tienen la ventaja de que no presentan acciones diferentes frente a los distintos tipos de convulsio- ocasionan (relativamente) interacciones intermedicamentosas y su nes. No obstante, existe superposición entre muchos antiepilépticos, dosificación es más fácil. Casi todos los antiepilépticos de uso habi- por lo que a menudo la elección depende más de las exigencias del tual producen efectos secundarios similares, que dependen de la paciente, como la presencia de efectos secundarios. dosis, como sedación, ataxia y diplopía. La administración prolonga- da de alguno de estos fármacos en los adultos, principalmente en los Cuándo inicar el tratamiento con antiepilépticos El tratamiento con an- ancianos, provoca osteoporosis. Es importante vigilarlos para evitar o tiepilépticos se debe comenzar en todo paciente con crisis recurrentes corregir estos efectos secundarios. Una gran parte de los fármacos de causa desconocida o con un origen conocido que no se puede co- produce también efectos tóxicos idiosincrásicos como exantemas, rregir. Existe controversia sobre cuándo empezar el tratamiento en un depresión de la médula ósea o hepatotoxicidad. Las reacciones ad- paciente que ha sufrido una sola convulsión. Los pacientes que hayan versas, si bien son raras, deben ser consideradas durante la selección sufrido una sola convulsión deben ser tratados si ésta se debe a una del fármaco y se orientará a la persona sobre los síntomas o signos lesión ya identificada, como un tumor, una infección o un traumatis- que deba reportar a su médico. En el caso de algunos fármacos se mo del SNC y si existen signos inequívocos de que la lesión es epilep- recomienda realizar estudios de laboratorio (como biometría hemáti- tógena. El riesgo de recurrencia en un paciente con una convulsión ca completa y estudios de función hepática) antes de iniciar su admi- aparentemente no provocada o idiopática es incierto, con estimacio- nistración (para obtener cifras iniciales) y durante la fase inicial de la nes que varían de 31 a 71% en los primeros 12 meses después de la dosificación y el ajuste de las dosis. Los estudios más recientes de- primera convulsión. Esta incertidumbre proviene de las diferencias muestran que los individuos asiáticos con el alelo del antígeno leuco- entre tipos de convulsiones y etiologías de los diferentes estudios cítico humano, HLA-B*1502 tienen gran predisposición a padecer epidemiológicos publicados. Los factores de riesgo que se asocian con reacciones cutáneas graves con carbamazepina y difenilhidantoinato. convulsiones recurrentes y que están admitidos de forma general son Así, para seleccionar los fármacos, también es importante tomar en los siguientes: 1) exploración neurológica anormal, 2) convulsiones consideración los antecedentes raciales y el genotipo. que se presentan como estado epiléptico, 3) parálisis posictal de Todd, SELECCIÓN DE LOS ANTIEPILÉPTICOS PARA CONVULSIONES FOCALES Actualmente los 4) antecedentes familiares frecuentes de convulsiones y 5) EEG anor- mal. La mayoría de los pacientes que tienen uno o más factores de fármacos de elección aprobados para el tratamiento inicial de las crisis riesgo deben recibir tratamiento. También influye en la decisión de focales, incluidas las que derivan en convulsiones generalizadas, son iniciar o no el tratamiento con fármacos el tipo de trabajo del paciente carbamazepina (o alguna otra sustancia afín como oxcarbazepina), la- o si tiene que conducir. Por ejemplo, un paciente que ha sufrido una motrigina y fenitoína. En general, su eficacia es similar y los factores que sola convulsión idiopática y cuyo trabajo es conducir un vehículo, determinan cuál fármaco se utilizará en cada paciente son las diferen- quizá prefiera tomar antiepilépticos a correr el riesgo de que se repita cias en la farmacocinética y los efectos secundarios. Por ejemplo, una la convulsión y le sea retirado el permiso de conducir. ventaja de la carbamazepina (que también se distribuye en la presen- tación de liberación prolongada) es que su metabolismo cumple con la Selección de antiepilépticos Los antiepilépticos que se distribuyen en farmacocinética de primer orden y es lineal la relación entre la dosis, la Estados Unidos se enumeran en el cuadro 445-8; las características concentración sérica y los efectos tóxicos. La carbamazepina puede causar leucopenia, anemia aplásica o efectos tóxicos en hígado y por ello está contraindicada en personas con predisposición a estos proble- mas. La oxcarbazepina tiene la ventaja de que se la metaboliza por una CUADRO 4458 Selección de antiepilépticos vía que evita la aparición de un metabolito intermedio causante de Crisis atípicas algunas de las reacciones adversas de la carbamazepina. También Crisis tónico-clóni- de ausencia, genera menos interacciones medicamentosas que la carbamazepina. ca generalizada Crisis de mioclónicas, La lamotrigina es bien tolerada en lo que se refiere a efectos adversos. primaria Crisis focales ausencia atónicas Sin embargo, hay que vigilar minuciosamente a los pacientes por la Primera elección posibilidad de que surja un eritema al inicio del tratamiento; el trastor- Lamotrigina Lamotrigina Ácido valproico Ácido no puede ser muy intenso y culminar en síndrome de Stevens-Johnson Ácido valproico Carbamazepina Etosuximida valproico si no se le identifica y si no se interrumpe inmediatamente el consumo Oxcarbazepina Lamotrigina Lamotrigina del fármaco. El riesgo disminuye con la introducción lenta y el ajuste de dosis. Es importante iniciar en forma lenta la administración de lamotri- Difenilhidantoinato Topiramato gina cuando se le utiliza como un complemento del ácido valproico, Levetiracetam porque este último inhibe el metabolismo del medicamento y prolon- Alternativos ga en forma notable su semivida. La semivida del difenilhidantoinato Zonisamidaa Topiramato Lamotrigina Clonazepam es un poco más prolongada y además ofrece la ventaja de su adminis- Difenilhidantoinato Zonisamidaa Clonazepam Felbamato tración una o dos veces al día frente a dos o tres veces diarias para muchos otros fármacos; sin embargo, el difenilhidantoinato exhibe Carbamazepina Ácido valproico Clobazam propiedades de cinética de saturación, de manera que los pequeños Oxcarbazepina Tiagabinaa Rufinamida incrementos en la dosis por arriba de una dosis estándar de manteni- Topiramato Gabapentinaa miento precipita efectos secundarios pronunciados. Ésta es una de las Fenobarbital Lacosamidaa causas principales de intoxicación aguda por difenilhidantoinato. Su Primidona Exogabinaa uso prolongado produce efectos cosméticos indeseables (p. ej., hirsu- Felbamato tismo, rasgos faciales toscos e hipertrofia gingival) y efectos sobre el Fenobarbital metabolismo óseo, por lo que suele evitarse en pacientes jóvenes que Primidona probablemente necesitarán el medicamento durante varios años. El Felbamato levetiracetam tiene la ventaja de carecer de interacciones farmacológi- a Como terapia complementaria. cas conocidas, lo que resulta muy útil en los ancianos y pacientes que ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4459 Dosis y efectos secundarios de antiepilépticos de uso habitual Efectos adversos Dosificación Indicación habitual e intervalo Nombre genérico principal de la dosis Semivida Intervalo terapéutico Neurológicos Generales Interacción con otros fármacosa Difenilhidantoinato Tónicos- 300-400 mg/día (3-6 24 h (gran variación, supe- 10-20 μg/mL Mareo Hiperplasia gingival Aumento de la concentración por iso- (fenitoína) clónicos mg/kg en adul- ditados a la dosis) Diplopía Linfadenopatía niazida, sulfonamidas, fluoxetina Comienzo tos; 4-8 mg/kg en Disminución de la concentración por niños) c/24-c/8 h Ataxia Hirsutismo focal inductores enzimáticosb Falta de coordinación Osteomalacia Alteración del metabolismo del folato Confusión Rasgos faciales toscos Exantema Carbamazepina Tónicos- 600-1 800 mg/día 10-17 h (variable por 4-12 μg/mL Ataxia Anemia aplásica Disminución de la concentración por clónicos (15-35 mg/kg en autoinducción: com- Mareo Leucopenia inductores enzimáticosb Comienzo niños); c/12 h pleta 3-5 semanas des- Aumento de la concentración por eri- (cápsulas o table- pués del inicio) Diplopía Irritación gastrointestinal focal tromicina, propoxifeno, isoniazida, tas), c/8-c/6 h Vértigo Hepatotoxicidad cimetidina y fluoxetina (suspensión oral) Hiponatremia Clobazam Síndrome de 10-40 mg/día (5-20 36-42 h (71-82 h para el No establecido Fatiga Estreñimiento Disminuye la concentración con inhibi- Lennox- mg/día para metabolito menos Sedación Anorexia dores de CYP2C19 Gastaut pacientes <30 kg activo) de peso corporal); Ataxia Exantema c/12 h Agresión Insomnio Ácido valproico Tónicos- 750-2 000 mg/día 15 h 50-125 μg/mL Ataxia Hepatotoxicidad Disminución de la concentración por (valproato de clónicos (20-60 mg/kg) Sedación Trombocitopenia inductores enzimáticosb sodio, divalproex Ausencias c/12 a c/6 h (libe- sódico) ración inmediata Temblor Irritación gastrointestinal Ausencias y tardía), diario Aumento de peso atípicas (liberación exten- Alopecia pasajera ERRNVPHGLFRVRUJ Mioclónicos dida) Hiperamonemia Comienzo focal Atónico Lamotrigina Comienzo 150-500 mg/día 25 h 25-20 μg/mL Mareo Exantema Disminución de la concentración por focal c/12 h (liberación 14 h (con inductores enzi- Diplopía Síndrome de Stevens- inductores enzimáticosb y anticon- Tónicos- inmediata), c/24 h máticos), Johnson ceptivos orales (liberación exten- Sedación clónicos 59 h (con ácido val- Aumento de la concentración por ácido dida) (menor proico) Ataxia valproico Ausencias dosis con regíme- atípicas Cefalea nes de ácido val- Mioclónicas proico, dosis dia- Síndrome de ria para Lennox- regímenes con Gastaut un inductor enzi- mático) Etosuximida Ausencias 750-1 250 mg/día 60 h en adultos 40-100 μg/mL Ataxia Irritación gastrointestinal Disminución de la concentración por (20-40 mg/kg) 30 h en niños Aletargamiento Exantema inductores enzimáticosb c/24-c/8 h Aumento de la concentración por ácido Cefalea Supresión de la médula ósea valproico (Continúa) Convulsiones y epilepsia CAPÍTULO 445 2553 Trastornos neurológicos PARTE 17 2554 CUADRO 4459 Selección de antiepilépticos (Continuación) Efectos adversos Dosificación Indicación habitual e intervalo Nombre genérico principal de la dosis Semivida Intervalo terapéutico Neurológicos Generales Interacción con otros fármacosa Ezogabina Inicio focal 80-1 200 mg/día; 7-11 h No establecido Mareo Anormalidades retinianas La concentración disminuye con induc- c/8 h Fatiga Cambio de coloración de tores enzimáticosb Sedación piel Confusión Conducción cardiaca (pro- longación del intervalo Vértigo QT) Temblor Retención urinaria Gabapentina Comienzo 900-2 400 mg/día 5-9 h 2-20 μg/mL Sedación Irritación gastrointestinal No se conocen interacciones significati- focal c/8 a c/6 h Mareo Aumento de peso vas Ataxia Edema Cansancio Topiramato Comienzo 200-400 mg/día 20 h (liberación inmediata), 2-20 μg/mL Lentitud psicomotora Cálculos renales (evítese su Disminución de la concentración por focal c/12 h (liberación 30 h (liberación exten- Sedación uso con otros inhibidores inductores enzimáticosb Tónicos- inmediata), c/24 h dida) de la anhidrasa carbó- (liberación exten- Alteración del habla o del nica) clónicos lenguaje dida) Glaucoma Síndrome de Cansancio Lennox- Pérdida de peso Gastaut Parestesias Hipohidrosis Tiagabina Comienzo 32-56 mg/día c/12 2-5 h (con inductor enzi- No establecido Confusión Irritación gastrointestinal Disminución de la concentración por focal a c/6 h (como mático), 7-9 h (sin induc- Sedación inductores enzimáticosb adjunto a un régi- tor enzimático) men antiepilép- Depresión ERRNVPHGLFRVRUJ tico inductor Mareo enzimático) Alteración del habla o del lenguaje Parestesias Psicosis Fenobarbital Tónicos- 60-180 mg/día; c/24 90 h 10-40 μg/mL Sedación Exantema Aumento de la concentración por ácido clónicos a c/8 h Ataxia valproico y difenilhidantoinato Comienzo Confusión focal Mareo Disminución de la libido Depresión Primidona Tónicos- 750-1 000 mg/día Primidona, 8-15 h Primidona, 4-12 μg/mL Los mismos que el feno- Aumento de la concentración por ácido clónicos c/12 a c/8 h Fenobarbital, 90 h Fenobarbital, 10-40 μg/mL barbital valproico Comienzo La concentración disminuye con difenil- focal hidantoína (aumenta la conversión a fenobarbital) Clonazepam Ausencias 1-12 mg/día; c/24 a 24-48 h 10-70 ng/mL Ataxia Anorexia Disminución de la concentración por Ausencias c/8 h Sedación inductores enzimáticosb atípicas Aletargamiento Mioclónicas Felbamato Comienzo 2 400-3 600 mg/día; 16-22 h 30-60 μg/mL Insomnio Anemia aplásica Aumenta la concentración de difenilhi- focal c/8 a c/6 h Mareo Insuficiencia hepática dantoinato, ácido valproico y el Síndrome de metabolito activo de la carbamaze- Sedación Pérdida de peso pina Lennox- Gastaut Cefalea Irritación gastrointestinal Tónicos- clónicos Levetiracetam Comienzo 1 000-3 000 mg/día; 6-8 h 5-45 μg/mL Sedación Anemia Ninguna significativa conocida focal c/12 h (liberación Cansancio Leucocitopenia inmediata), c/24 h (liberación exten- Falta de coordinación dida) Cambios de humor Zonisamida Comienzo 200-400 mg/día 50-68 h 10-40 μg/mL Sedación Anorexia Disminución de la concentración por focal c/24 a c/12 h Mareo Cálculos renales inductores enzimáticosb Tónicos- Confusión Hipohidrosis clónicos Cefalea Psicosis Oxcarbazepinac Comienzo 900-2 400 mg/día 10-17 h (para el metabolito 10-35 μg/mL Cansancio Véase carbamazepina Disminución de la concentración por focal (30-45 mg/kg en activo) Ataxia inductores enzimáticosb Tónicos- niños); c/12 h Puede aumentar el difenilhidantoinato Mareo clónicos Diplopía Vértigo Cefalea ERRNVPHGLFRVRUJ Lacosamida Inicio focal 200-400 mg/día 13 h No establecido Mareo Irritación digestiva Su concentración se reduce con induc- c/12 h Ataxia Conducción cardiaca (inter- tores enzimáticosb Diplopía valo PR prolongado) Vértigo Rufinamida Síndrome de 3 200 mg/día (45 6-10 h No establecido Sedación Irritación digestiva Su concentración se reduce con induc- Lennox- mg/kg en niños); Fatiga Leucopenia tores enzimáticosb Gastaut c/12 h Su concentración aumenta con ácido Mareo Conducción cardiaca (inter- valo QT corto) valproico Ataxia Puede incrementar el difenilhidantoi- Cefalea nato Diplopía a Sólo ejemplos; favor de referirse a otras fuentes respecto a las listas completas de todas las interacciones farmacológicas posibles. b Difenilhidantoinato, carbamazepina, fenobarbital. c Producto de liberación extendida disponible. Convulsiones y epilepsia CAPÍTULO 445 2555 2556 toman otros medicamentos. Sin embargo, una cantidad significativa de bro y la que tiene una mejor relación con su eficacia. De este modo, los pacientes que toman levetiracetam se quejan de irritabilidad, ansie- cuando las proteínas séricas disminuyen (p. ej., descenso de la albú- dad y otros síntomas psiquiátricos. El topiramato se utiliza para las mina sérica por un trastorno hepático o renal) el cociente entre el convulsiones tanto focales como generalizadas. En forma similar a fármaco libre y el unido a proteínas aumenta, aunque la concentra- otros antiepilépticos, puede causar notable lentificación psicomotora y ción libre del fármaco sea la adecuada para el control de las convul- PARTE 17 otros problemas cognitivos y es mejor no usarlo en individuos expues- siones. En estos pacientes quizá la concentración del fármaco es tos al riesgo de presentar glaucoma o cálculos renales. “subterapéutica”, pero la dosis total se modifica únicamente si no es El ácido valproico es una alternativa eficaz para algunos pacientes posible suprimir las convulsiones y no sólo para alcanzar una concen- con crisis focales, en especial cuando éstas son secundariamente gene- tración “terapéutica”. También es útil la vigilancia de la concentración ralizadas. Los efectos secundarios digestivos son menores cuando se del fármaco libre en estos pacientes. En la práctica, el control de la utiliza una formulación de liberación prolongada. Es necesario hacer concentración de los fármacos antiepilépticos además de ser útil du- pruebas de laboratorio para vigilar la toxicidad, ya que en casos raros el rante el inicio o para la modificación del tratamiento, tiene su mayor Trastornos neurológicos ácido valproico puede causar supresión reversible de la médula ósea y utilidad para comprobar si el paciente sigue la medicación. toxicidad hepática. Este fármaco se debe evitar en los pacientes con Si las crisis continúan a pesar del incremento posológico gradual antecedentes de enfermedad de la médula ósea o hepática. Una com- hasta la dosis máxima tolerada, es necesario cambiar de fármaco. Esto plicación relativamente rara es la insuficiencia hepática irreversible le- se hace manteniendo al paciente con el primer fármaco mientras se tal, que aparece más como una reacción idiosincrásica que como un añade el segundo. La dosis del segundo se debe ajustar hasta que dis- efecto secundario sujeto a la dosis; su riesgo es mayor en los niños minuya la frecuencia de las convulsiones sin provocar toxicidad. Una menores de dos años, especialmente en aquellos que toman otros an- vez que esto se ha conseguido, el primer fármaco se puede retirar de tiepilépticos o que padecen errores congénitos del metabolismo. forma gradual (generalmente a lo largo de varias semanas, a menos que Otros fármacos que se utilizan en la actualidad para el tratamiento exista una importante toxicidad). A continuación se ajusta la dosis del de las crisis focales que derivan o no en convulsiones generalizadas segundo fármaco según la respuesta de las crisis y los efectos secunda- son zonisamida, tiagabina, gabapentina, lacosamida y ezogabina. Se rios. Siempre que sea posible, el objetivo debe ser la monoterapia. utilizaban con frecuencia el fenobarbital y otros barbitúricos como fármacos de primera elección en muchas formas de epilepsia. Sin CUÁNDO SUSPENDER EL TRATAMIENTO embargo, todos ellos a menudo originan sedación en los adultos, hi- Cerca de 70% de los niños y 60% de los adultos con convulsiones bajo peractividad en niños y otros cambios cognitivos más sutiles; por esas control medicamentoso pueden suspender el tratamiento. Las si- razones, su uso se limita a situaciones en donde no se cuenta con guientes características son las que ofrecen las mayores posibilidades otros tratamientos idóneos. de permanecer sin convulsiones después de retirar la medicación: 1) SELECCIÓN DE UN ANTIEPILÉPTICO CONTRA CONVULSIONES GENERALIZADAS Actual- control médico completo de las convulsiones durante uno a cinco mente el ácido valproico y la lamotrigina son los mejores fármacos para años; 2) un solo tipo de convulsiones ya sea parcial o generalizada; 3) iniciar el tratamiento de las crisis tónico-clónicas primarias generaliza- exploración neurológica normal, incluso la inteligencia, y 4) EEG nor- das. Otros medicamentos adecuados son topiramato, zonisamida, mal. Se desconoce cuál es el intervalo sin convulsiones más adecuado fenilhidantoína y carbamazepina. El ácido valproico es particularmen- y seguramente éste varía con la forma de epilepsia. Sin embargo; en te eficaz en crisis de ausencia, en convulsiones mioclónicas y atónicas, un paciente que cumple los criterios mencionados, que está motiva- y es el fármaco indicado en individuos con síndromes de epilepsia do para dejar la medicación y claramente entiende los posibles ries- generalizada que tienen combinaciones de las crisis. Como aspecto gos y beneficios, parece razonable retirar la medicación después de importante, la carbamazepina y la fenilhidantoína a veces empeoran dos años. En gran parte de los casos es aconsejable reducir la dosis algunos tipos de convulsiones generalizadas, así como las crisis de del fármaco gradualmente a lo largo de dos o tres meses. La mayor ausencia, las mioclónicas, las tónicas y las atónicas. La etosuximida es parte de las recidivas tienen lugar en los primeros tres meses después particularmente eficaz para tratar crisis de ausencia no complicadas, de suspender el tratamiento y por este motivo conviene aconsejar a pero no lo es en las tónico-clónicas o convulsiones parciales. Es nece- los pacientes que eviten situaciones potencialmente peligrosas, saria la vigilancia periódica de la biometría hemática, ya que raras como conducir o nadar, durante este periodo. veces la etosuximida suprime la médula ósea. La lamotrigina es parti- cularmente eficaz en tipos mixtos de epilepsia generalizada como TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA RESISTENTE JME y síndrome de Lennox-Gastaut. El topiramato, la zonisamida y el Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con epilepsia felbamato tienen una eficacia amplia y similar. no responde al tratamiento con un solo antiepiléptico y es necesario probar una combinación de fármacos para controlar las crisis. Los INICIO Y SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO pacientes que sufren una epilepsia focal relacionada con una lesión Puesto que no es posible predecir la respuesta a los antiepilépticos, estructural subyacente o quienes presentan múltiples tipos de crisis y es necesario educar al paciente sobre el tratamiento. La finalidad del retraso del desarrollo, son especialmente propensos a necesitar va- tratamiento es evitar las convulsiones y minimizar los efectos secun- rios fármacos. En la actualidad no hay directrices claras ni bases racio- darios; conseguir la dosis óptima conlleva ajustes del tratamiento. nales del tratamiento múltiple, aunque en teoría se obtendría más Este proceso puede durar meses o incluso más tiempo si la frecuencia utilidad con una combinación de fármacos con mecanismos de ac- de las convulsiones es reducida. Con la mayor parte de los anticonvul- ción diferentes. En la mayor parte de los casos la combinación tera- sivos es necesario incrementar las dosis de forma muy lenta para mi- péutica inicial se lleva a cabo con dos de los tres fármacos de primera nimizar los efectos secundarios. Los pacientes deben saber que los elección (es decir, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, ácido efectos secundarios menores como una ligera sedación, discretos valproico y difenilhidantoinato). Si estos fármacos no tienen éxito, cambios cognitivos o una sensación de desequilibrio, suelen desapa- está indicada entonces la adición de uno nuevo, como levetiracetam, recer al cabo de unos pocos días. Las dosis de inicio suelen ser los topiramato y zonisamida. Los pacientes con crisis mioclónicas resis- valores más bajos que se enumeran en la columna de dosificación del tentes al ácido valproico se pueden beneficiar de la adición de clo- cuadro 445-9. Los siguientes incrementos se deben realizar única- nazepam y aquellos que sufren crisis de ausencia pueden responder mente después de haber alcanzado un estado de equilibrio con la a la combinación de ácido valproico y etosuximida. Los mismos prin- dosis previa (es decir, después de cinco o más semividas). cipios respecto al control de la respuesta terapéutica, toxicidad y El control de las concentraciones séricas del antiepiléptico es útil concentraciones séricas de la monoterapia se aplican al tratamiento para establecer la dosificación inicial. Sin embargo, los intervalos te- múltiple, siendo necesario conocer posibles interacciones entre los rapéuticos publicados de las concentraciones séricas del fármaco fármacos. Si no se consigue mejoría se adiciona un tercer fármaco constituyen únicamente una guía en la determinación de la dosis más mientras se mantienen los dos primeros. Si hay respuesta, el fármaco adecuada para un paciente determinado. Una orientación más im- menos eficaz de los dos primeros debe ser retirado gradualmente. portante es la frecuencia de las crisis y la presencia de efectos secun- darios, no los valores de laboratorio. Los análisis convencionales de la TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LA EPILEPSIA RESISTENTE concentración sérica del fármaco cuantifican su totalidad (es decir, Aproximadamente 20 a 30% de la población de pacientes con epilep- tanto la forma libre como la unida a las proteínas), aunque es la con- sia son resistentes al tratamiento médico a pesar de los esfuerzos para centración libre la que refleja la concentración extracelular en el cere- encontrar una combinación eficaz de antiepilépticos. En algunos la ERRNVPHGLFRVRUJ cirugía es de gran utilidad para reducir sustancialmente la frecuencia mero de crisis que presentan después de la operación tiene un efecto 2557 de sus crisis y hasta para lograr un control completo. Es muy impor- espectacular sobre su calidad de vida. tante conocer la utilidad potencial de la cirugía cuando las crisis del No todos los pacientes resistentes a tratamiento médico son candi- paciente no se logran contener con el tratamiento inicial, puesto que datos idóneos a cirugías ablativas. Por ejemplo, algunos individuos CAPÍTULO 445 estos pacientes tampoco responden a los medicamentos ulteriores. tienen crisis que provienen de diferentes sitios, así que se torna in- En lugar de someter al paciente durante años a un tratamiento médi- aceptablemente grande el riesgo de que continúen las crisis o exista co condenado al fracaso y al traumatismo psicosocial que supone posible daño por la cirugía. La VNS se ha usado en algunos de estos tener convulsiones frecuentes, el paciente debe tener un intento casos, aunque los resultados son limitados y es difícil predecir quién se adecuado, pero relativamente breve, de tratamiento médico y des- beneficiará. En fecha reciente se aprobó un nuevo dispositivo implan- pués se debe remitir para la valoración quirúrgica. table que puede detectar el inicio de una convulsión (en algunos casos La técnica quirúrgica más frecuente para los pacientes con epilepsia antes que la convulsión sea aparente) y aplica un estímulo eléctrico del lóbulo temporal supone la resección de la porción anteromedial del (Responsive NeuroStimulation) que podría ser beneficioso en algunos Convulsiones y epilepsia lóbulo temporal (lobectomía temporal) o una resección más limitada pacientes. En la actualidad, los estudios evalúan la eficacia de la radio- del hipocampo y la amígdala subyacentes (amigdalohipocampecto- cirugía estereotáctica, termoablación por láser y DBS como otras op- mía). Las crisis focales que se originan en las regiones extratemporales ciones para el tratamiento quirúrgico en la epilepsia resistente. se suprimen por medio de una resección neocortical focal o la resec- ción exacta de una lesión previamente identificada (lesionectomía). También es posible la resección neocortical localizada sin una lesión ESTADO EPILÉPTICO clara identificada en la MRI cuando otras pruebas (p. ej., MEG, PET, SPECT) implican una región cortical focal como zona de origen de la Se conoce por estado epiléptico la presencia de crisis continuas o de con- convulsión. Cuando no es posible resecar la región cortical y para evitar vulsiones aisladas de repetición, con alteración de la conciencia en el perio- la propagación de las convulsiones, se realiza en ocasiones una transec- do interictal. El estado epiléptico incluye numerosos subtipos, como GCSE ción subpial múltiple, que interrumpe las conexiones intracorticales. La (p. ej., convulsiones electrográficas persistentes y generalizadas, coma y hemisferectomía o la resección multilobular es útil en algunos pacien- movimientos tonicoclónicos) y la variante no convulsiva (crisis de ausencia tes con convulsiones graves secundarias a anomalías hemisféricas, o crisis focales persistentes, confusión o disminución parcial de la concien- como la hemimegaloencefalia u otras anomalías displásicas. La sección cia y anormalidades motoras mínimas). Tradicionalmente se ha estimado del cuerpo calloso es eficaz en las convulsiones tónicas o atónicas intra- que una convulsión debe durar entre 15 y 30 min para que cumpla los cri- tables, generalmente cuando forman parte de un síndrome de crisis terios de estado epiléptico. Sin embargo, una definición más práctica es la mixtas (p. ej., el síndrome de Lennox-Gastaut). que considera el estado epiléptico como una situación en la que la duración La valoración prequirúrgica está diseñada para identificar la base de las convulsiones exige el uso inmediato de tratamiento anticonvulsivo, estructural y funcional del trastorno convulsivo que sufre el paciente. generalmente cuando las convulsiones duran más de 5 min. El seguimiento con video-EEG del paciente hospitalizado se utiliza El GCSE es una urgencia médica que se debe tratar de forma inmediata, para averiguar la localización anatómica del foco convulsivo y correla- ya que las convulsiones prolongadas pueden provocar disfunción cardio- cionar la actividad electrofisiológica anormal con las manifestaciones rrespiratoria, hipertermia, alteraciones metabólicas y conducir a una le- clínicas de la convulsión. Por lo general basta con registros habituales sión neuronal irreversible. Además, es posible causar una lesión del SNC sobre la piel cabelluda o registros en piel cabelluda-esfenoidales y una incluso cuando el paciente aún estando paralizado por un bloqueo neuro- MRI de alta resolución para localizar el foco epileptógeno, sobre todo muscular continúa presentando convulsiones electrográficas. Las causas cuando los hallazgos son concordantes. Los estudios de imágenes más frecuentes del GCSE son supresión de antiepilépticos o no seguir bien funcionales, como SPECT, PET y MEG, son pruebas adjuntas que ayu- el tratamiento, trastornos metabólicos, toxicidad de los fármacos, infec- dan a revelar o confirmar la localización de una región epileptógena ciones y tumores del SNC, epilepsia resistente y traumatismos craneales. aparente. Una vez que se identifica la supuesta localización del inicio El GCSE es bien palpable cuando el paciente está sufriendo convulsio- de la convulsión, pueden usarse estudios adicionales que incluyen nes manifiestas; sin embargo, después de 30 a 45 min de convulsiones pruebas neuropsicológicas, la prueba de amobarbital intracarotídeo ininterrumpidas, los signos son cada vez más sutiles. Los pacientes mani- (prueba de Wada) y la MRI funcional para valorar la localización del fiestan sólo ligeros movimientos clónicos de los dedos de las manos o mo- lenguaje y la memoria, y determinar las posibles consecuencias fun- vimientos finos de los ojos. Algunas veces aparecen episodios paroxísticos cionales de la extirpación quirúrgica de la región epileptógena. En al- de taquicardia, hipertensión y dilatación pupilar. En estos casos, el EEG es gunos casos, la evaluación estándar no invasiva es insuficiente para el único método para establecer el diagnóstico. Por tanto, si el paciente localizar la zona de inicio de la convulsión y se requiere vigilancia deja de tener convulsiones claras pero continúa comatoso, se debe realizar electrofisiológica invasiva, como la que usa electrodos profundos o un EEG para descartar un estado epiléptico. Obviamente, esto es esencial subdurales, para hacer una localización más definitiva. También pue- cuando una persona con GCSE ha sido paralizada por bloqueo neuromus- de determinarse la extensión exacta de la resección mediante el ma- cular como protección de la ventilación (vías respiratorias). peo cortical al momento del procedimiento quirúrgico, lo que permite El primer paso del tratamiento de un paciente con GCSE es atender una resección ajustada. Esto supone la realización de registros electro- cualquier complicación cardiorrespiratoria aguda o la hipertermia, reali- fisiológicos en el paciente despierto para identificar la extensión de las zar una exploración rápida médica y neurológica, conseguir una vía intra- alteraciones epileptiformes y la función de las regiones corticales invo- venosa y enviar muestras al laboratorio para identificar cualquier anomalía lucradas. Si la región que se va a extirpar se encuentra cerca o dentro metabólica. A continuación se debe comenzar el tratamiento anticonvulsi- de las regiones cerebrales sensoriales, motoras o del área del lenguaje, vo; un posible esquema de tratamiento se muestra en la figura 445-3. el mapeo de la estimulación cortical eléctrica se realiza con el paciente El tratamiento del estado epiléptico no convulsivo es menos urgente despierto para determinar la función de las regiones corticales involu- que el del GCSE, porque las crisis no se acompañan de las perturbaciones cradas y así evitar la resección de la llamada corteza de la elocuencia y metabólicas profundas que surgen con el GCSE. Sin embargo, algunos da- minimizar las deficiencias posoperatorias. tos sugieren que la variante no convulsiva, en particular si es causada por Los avances en la valoración prequirúrgica y en las técnicas de mi- actividad focal constante, se acompaña de daño celular en la región del crocirugía han conducido a un notable incremento del éxito de la ciru- foco epiléptico; en estas condiciones debe ser tratado con la mayor celeri- gía. Las complicaciones clínicamente significativas de la cirugía son dad, por medio de la estrategia descrita para estado epiléptico convulsivo menores de 5% y el uso de técnicas funcionales de mapeo ha reducido generalizado. considerablemente las secuelas neurológicas secundarias a la resec- ción o a la sección del tejido cerebral; por ejemplo, aproximadamente MÁS ALLÁ DE LAS CONVULSIONES: OTROS ASPECTOS DEL TRATAMIENTO 70% de los pacientes tratados con lobectomía temporal quedarán li- bres de crisis y otro 15 a 25% tendrán al menos 90% de reducción de COMPORTAMIENTO INTERICTAL sus crisis. En casos de trastornos convulsivos muy graves debido a Los efectos adversos de la epilepsia suponen algo más que el padecimiento grandes anomalías hemisféricas también se observa una marcada de convulsiones clínicas y el grado de intensidad de estos efectos depende mejoría en aquellos pacientes que son tratados con hemisferectomía. en gran medida de la causa del trastorno convulsivo, del grado de control Después de la cirugía los pacientes generalmente necesitan seguir con de las convulsiones y de la presencia de efectos secundarios derivados de tratamiento antiepiléptico, pero la reducción considerable en el nú- la medicación antiepiléptica. Muchos pacientes con epilepsia son comple- ERRNVPHGLFRVRUJ 2558 Benzodiacepina IV LZP 0.1 mg/kg o MDZ 0.2 mg/kg o CLZ 0.015 mg/kg PARTE 17 SE inminente y temprano (5-30 min) Antiepiléptico IV PHT 20 mg/kg o VPA 20-30 mg/kg, o LEV 20-30 mg/kg Trastornos neurológicos SE convulsivo SE focal-complejo, generalizado mioclónico o o “sutil” de ausencia SE establecido y temprano resistente (30 min-48 h) MDZ IV 0.2 mg/kg → 0.2-0.6 mg/kg/h y/o Antiepiléptico IV/PO adicional VPA, LEV, LCN, TPM, PGB u otro PRO IV 2 mg/kg → 2-10 mg/kg/h PTB (THP) 5 mg/kg (1 mg/kg) → 1-5 mg/kg/h SE tardío resistente (>48 h) Otros medicamentos Otros anestésicos Otras estrategias Lidocaína, verapamilo, Isoflurano, desflurano, Cirugía, VNS, rTMS, magnesio, dieta cetógena, ketamina ECT, hipotermia inmunomodulación FIGURA 4453. Tratamiento farmacológico del estado epiléptico (SE) tónico-clónico generalizado en adultos. CLZ, clonazepam; ECT, terapia electroconvulsiva; LCM, lacosamida; LEV, levetiracetam; LZP, lorazepam; MDZ, midazolam; PGB, pregabalina; PHT, difenilhidantoinato o fos-fenitoína; PRO, propofol; PTB, pentobarbital; rTMS, estimulación magnética transcraneal repetitiva; THP; tiopental; TPM, topiramato; VNS, estimulación del nervio vago; VPA, ácido valproico. (Tomado de AO Rossetti, DH Lowenstein: Lancet Neurol 10:922, 2011.) tamente normales entre las crisis y son capaces de llevar una vida fructífe- MORTALIDAD POR EPILEPSIA ra y productiva. Por el contrario, algunos pacientes con convulsiones Los pacientes con epilepsia tienen un riesgo de muerte entre dos y tres ve- secundarias a anomalías del desarrollo o a lesiones cerebrales adquiridas, ces mayor que el esperado en una población de similares características tienen una función cognitiva alterada y presentan otras deficiencias neu- pero sin epilepsia. La mayor parte de este aumento de la mortalidad se debe rológicas. Se ha demostrado que la aparición frecuente de anomalías inter- a la etiología subyacente de la epilepsia (p. ej., a los tumores o apoplejías en ictales en el EEG se asocia a una leve disminución de la memoria y de la los adultos). Sin embargo, un reducido número de pacientes fallece por un atención. Los pacientes que sufren muchas convulsiones, especialmente síndrome conocido como muerte súbita inesperada en pacientes epilépticos las que se originan en el lóbulo temporal, suelen notar una alteración de la (SUDEP, sudden unexpected death in epileptic patients), que suele afectar a memoria a corto plazo que avanza con el tiempo. personas jóvenes con crisis convulsivas y que generalmente ocurre durante Los pacientes con epilepsia están expuestos a padecer diversos proble- la noche. Se desconoce la causa de la SUDEP; podría deberse a los efectos mas psiquiátricos, como depresión, ansiedad y psicosis. Este riesgo varía mediados por el tallo encefálico de las convulsiones en las funciones pul- mucho según muchos factores, como la etiología, frecuencia y gravedad de monar, cardiaca y del despertar. Estudios recientes sugieren que en algunos las convulsiones, así como la edad del paciente y los antecedentes persona- casos, una mutación genética puede ser la causa de la epilepsia y de un de- les o familiares de trastorno psiquiátrico. Aproximadamente 20% de los fecto en la conducción cardiaca que causa la muerte súbita. pacientes presentan depresión y la incidencia de suicidio es mayor entre los pacientes epilépticos que en la población general. La depresión se debe ASPECTOS PSICOSOCIALES atender con psicoterapia o con medicación antidepresiva. Los inhibidores Continúa existiendo un estigma cultural sobre la epilepsia, aunque está selectivos de la recaptación de la serotonina no tienen efecto sobre las con- declinando lentamente en aquellas sociedades que cuentan con programas vulsiones, mientras que los antidepresivos tricíclicos reducen el umbral de salud eficaces. Debido a este estigma, muchos pacientes con epilepsia convulsivo. Algunas veces la ansiedad es una manifestación de crisis y albergan miedos, como el miedo a volverse retrasado mental o a morir otras se observa un comportamiento ansioso o psicótico como parte de un durante una crisis. Estos aspectos tienen que ser cuidadosamente tratados delirio posictal. La psicosis posictal es un fenómeno raro que ocurre típi- por medio de la instrucción del paciente respecto a su enfermedad y ase- camente después de un periodo de aumento del número de convulsiones. gurándose de que los miembros de la familia, profesores, compañeros de Suele existir un breve intervalo lúcido que dura hasta una semana, seguido trabajo y otras personas cercanas estén igualmente bien informadas. Una durante días a semanas de un comportamiento agitado y psicótico. La psi- fuente útil de material informativo es el sitio Web www.epilepsy.com. cosis se suele resolver espontáneamente, pero algunas veces se necesita tratamiento con antipsicóticos o ansiolíticos. EMPLEO, CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS Y OTRAS ACTIVIDADES Existe controversia sobre si algunos pacientes con epilepsia (especial- Muchos pacientes con epilepsia encuentran dificultades para conseguir o mente con epilepsia del lóbulo temporal) tienen una “personalidad inte- mantener un empleo, incluso cuando sus convulsiones están bien controla- rictal” típica. La idea predominante es que los rasgos de personalidad das. La legislación federal y estatal de Estados Unidos está diseñada para evi- atípica existen en varias epilepsias (p. ej., epilepsia generalizada y del lóbu- tar que los patrones discriminen a los pacientes con epilepsia y se debe animar lo frontal) y podrían deberse a una lesión cerebral estructural subyacente, a los pacientes para que comprendan y reclamen sus derechos. Los pacientes efectos del fármaco antiepiléptico y factores psicosociales relacionados que se encuentran en estas circunstancias también se benefician de la ayuda con el padecer una enfermedad crónica, además de la epilepsia misma. de las compañías sanitarias que actúan como defensoras del paciente. ERRNVPHGLFRVRUJ La pérdida de la licencia para conducir es una de las consecuencias de pero la madre debe ingerir vitamina K (20 mg/día, filoquinona) en las úl- 2559 la epilepsia que tiene mayor repercusión social. Los médicos deben cono- timas dos semanas del embarazo y el pequeño al nacer debe recibir 1 mg cer bien las normas locales que regulan la conducción en casos de epilep- por vía intramuscular. sia, puesto que las leyes varían mucho con la entidad federativa y el país. CAPÍTULO 446 En todos los casos es responsabilidad del médico advertir a los pacientes ANTICONCEPCIÓN del riesgo que corren ellos mismos y otras personas si conducen cuando Hay que tener un especial cuidado al prescribir antiepilépticos a las mujeres sus convulsiones no están bien controladas (a menos que las convulsiones que estén ingiriendo anticonceptivos. Los fármacos como la carbamazepina, no se asocien con alteración de la conciencia ni del control motor). En el difenilhidantoinato, el fenobarbital y el topiramato disminuyen considera- general, la mayor parte de los estados permiten conducir a los pacientes blemente la eficacia de los anticonceptivos orales por medio de inducción después de un intervalo sin convulsiones (con o sin medicación) que osci- enzimática y otros mecanismos. Hay que aconsejar a las pacientes que valo- la entre tres meses y dos años. ren otros posibles métodos anticonceptivos o habría que ajustar su trata- Las personas con un control incompleto de las convulsiones también miento anticonceptivo para compensar los efectos de los antiepilépticos. Enfermedades cerebrovasculares deben afrontar el riesgo de situaciones en que la disminución de la con- ciencia o la pérdida del control motor pueden culminar en daño grave o muerte. Por esto, dependiendo del tipo y la frecuencia de las convulsiones, LACTANCIA MATERNA habrá que orientar a muchos enfermos a que no trabajen en sitios altos o Los antiepilépticos pasan a la leche materna en cantidades variables. El con aparatos y maquinaria, o que cuenten con alguna persona que los vi- porcentaje de concentración del fármaco en la leche materna respecto a la gile de cerca en actividades como el baño y la natación. del suero fluctúa desde aproximadamente 5% (ácido valproico) a 300% (levetiracetam). Dados los beneficios globales que conlleva el amamantar al niño y la ausencia de datos que sugieran un daño a largo plazo para el ASPECTOS ESPECIALES DE LA EPILEPSIA EN LA MUJER crío al ser expuesto a los antiepilépticos, las madres con epilepsia deben EPILEPSIA CATAMENIAL amamantar a su hijo. No obstante, esto habría que reconsiderarlo si apare- Algunas mujeres experimentan un marcado incremento de la frecuencia ce cualquier prueba de efectos del fármaco sobre el recién nacido, como de las convulsiones en relación con la menstruación. Se cree que esto es un letargo o dificultades para alimentarse. reflejo del efecto de los estrógenos y la progesterona sobre la excitabilidad neural o de cambios de la concentración de los antiepilépticos provocados por una alteración en la unión o metabolismo de las proteínas. Algunas pacientes mejoran aumentando la dosis del antiepiléptico durante la menstruación. En algunas los progestágenos naturales o la medroxipro- gesterona intramuscular tienen efectos favorables. EMBARAZO La mayoría de las mujeres con epilepsia que se embarazan tendrán una gestación sin complicaciones y un bebé normal. Sin embargo, la epilepsia 446 Enfermedades cerebrovasculares Wade S. Smith, S. Clairborne Johnston, J. Claude Hemphill, III conlleva algún riesgo importante para el embarazo. La frecuencia de las crisis durante el embarazo permanece sin cambios en aproximadamente 50% de las mujeres, aumenta en 30% y disminuye en 20%. Los cambios en Las enfermedades cerebrovasculares o apoplejías (infartos cere- la frecuencia de las crisis se atribuyen a los efectos endocrinos sobre el brales) comprenden algunos de los trastornos más frecuentes y SNC, a los cambios de la farmacocinética de los antiepilépticos (como la devastadores: apoplejías isquémicas y hemorrágicas. A nivel mun- aceleración del metabolismo hepático del fármaco o los efectos sobre dial representan la segunda causa de muerte; en 2011, 6.2 millones de falleci- la unión a las proteínas plasmáticas) y a cambios en el seguimiento de la mientos se debieron a ellas, y sólo en China su frecuencia duplicó a la de medicación. Por tanto, durante el embarazo es útil ver a las pacientes a cardiopatías. En Estados Unidos las apoplejías causan alrededor de 200 000 intervalos más frecuentes y controlar las concentraciones séricas de los fallecimientos anuales y son una causa importante de incapacidad. Su fre- antiepilépticos. El análisis de la concentración de la fracción libre del fár- cuencia aumenta con la edad y se ha deducido que el número de accidentes maco es útil si existe un aumento en la frecuencia de las convulsiones o un cerebrovasculares aumentará conforme se incremente la población de an- agravamiento de los efectos secundarios de los antiepilépticos. cianos; para el año 2030 la cifra de fallecimientos por apoplejía se duplicará. La incidencia total de anomalías fetales en los niños nacidos de madres La apoplejía se define como una deficiencia neurológica repentina atribuible con epilepsia es de 5 a 6% en comparación con 2 a 3% de los de las mujeres a una causa vascular focal. Por esta razón, la definición es clínica y para re- sanas. Parte de esta mayor incidencia se debe a los efectos teratógenos de forzar el diagnóstico se utilizan los resultados de varios estudios como los de los antiepilépticos, riesgo que aumenta con el número de medicamentos imagen encefálica. Las manifestaciones clínicas de la apoplejía son muy va- que se utilizan (p. ej., 10 a 20% de riesgo de malformaciones con tres fár- riables por lo complejo de la topografía y vasculatura encefálicas. La isque- macos) y quizá con dosis altas. En un metaanálisis reciente sobre datos mia cerebral es causada por la reducción del flujo sanguíneo durante unos publicados de embarazos y grupos, se encontró que las malformaciones cuantos segundos. Los síntomas aparecen en segundos por la privación neu- más frecuentes son defectos de los sistemas cardiovascular y musculoes- ronal de glucosa y, por consiguiente, la deficiencia energética es muy rápida. quelético (1.4 a 1.8%). El ácido valproico aumenta considerablemente el Si la interrupción del flujo persiste durante un periodo superior a unos po- riesgo de problemas fetales (7 a 20%). Hallazgos recientes en un registro cos minutos, surgirá infarto o muerte del tejido encefálico. Si se reanuda a grande de embarazos sugieren que, a diferencia del topiramato, los an- muy breve plazo la irrigación, puede haber recuperación plena del tejido y tiepilépticos más nuevos son mucho más seguros que el ácido valproico. los síntomas serán sólo transitorios. Esta situación recibe el nombre de is- Debido a que el daño potencial de las crisis no controladas en la madre y quemia cerebral transitoria (TIA). La definición de TIA tiene como condi- el feto es considerablemente mayor que el de los efectos teratógenos de los ción que haya resolución de todos los signos y síntomas neurológicos en antiepilépticos, en la actualidad se recomienda que la mujer embarazada término de 24 h, sin manifestaciones de infarto cerebral en los estudios de continúe con su tratamiento. Siempre que sea posible se deberá utilizar una imagen. Se considera que el cuadro es de apoplejía si los signos y síntomas monoterapia y con las dosis mínimas eficaces, especialmente durante el pri- mencionados persisten >24 h o se demuestra infarto del cerebro en estudios mer trimestre. Sin embargo, para algunas mujeres el tipo y frecuencia de las de imagen. La hipoperfusión cerebral generalizada por hipotensión arterial convulsiones les permite reducir en forma gradual la dosis del antiepiléptico (como sucede en el caso de arritmias, infarto del miocardio o choque hemo- antes de concebir. Las pacientes también deben tomar folato (1 a 4 mg/día), rrágico) generalmente produce síncope (cap. 27). Si la deficiencia de la irri- puesto que tal vez los efectos antifolato de los anticonvulsivos desempeñan gación cerebral persiste, aparecen infartos en las zonas limítrofes de la una función importante en el desarrollo de los defectos del tubo neural, aun- distribución de las grandes arterias cerebrales. En los casos más graves la que los beneficios de este tratamiento todavía no han sido probados. hipoxia-isquemia global causa una lesión amplia del encéfalo; la constelación Aproximadamente en 50% de los neonatos los fármacos que inducen la de secuelas en la esfera cognitiva recibe el nombre de encefalopatía hipóxi- actividad del citocromo 450 en el hígado, como fenitoína, carbamazepina, ca-isquémica (cap. 330). Por otra parte, la isquemia o el infarto focal suelen oxcarbazepina, topiramato, fenobarbital y primidona, causan una defi- ser producidos por trombosis de los propios vasos cerebrales o por émbolos ciencia reversible y pasajera de los factores de la coagulación que depen- que provienen de una arteria proximal o del corazón. La hemorragia intra- den de vitamina K. Pocas veces se presenta hemorragia en el recién nacido, craneal es causada por el paso directo de sangre al parénquima encefálico o ERRNVPHGLFRVRUJ 2560 en zonas que lo rodean; genera síntomas neurológicos por un efecto de masa ALGORITMO DEL TRATAMIENTO PARA APOPLEJÍA Y TIA (expansivo) en estructuras nerviosas, por los efectos tóxicos de la propia sangre o por el incremento de la presión intracraneal. Apoplejía o TIA ABC, glucemia PARTE 17 ESTUDIO DEL PACIENTE Apoplejía Practicar Hemorragia, Apoplejía isquémica/TIA, 85% estudios de 15% imagen La valoración rápida es esencial para recurrir a tratamientos cronosen- de encéfalo sibles como la trombólisis. Sin embargo, los individuos con una apo- Pensar en Pensar en trombólisis/trombectomía disminución de BP plejía no suelen acudir al médico por voluntad propia, puesto que rara vez sienten dolor y no siempre se dan cuenta de su padecimiento Trastornos neurológicos (anosognosia). En estos casos, quien solicita ayuda es por lo general Definir la causa Definir causa algún familiar o espectador fortuito. En consecuencia, se debe aconse- jar a los pacientes y sus familiares que soliciten los servicios de urgen- cia en cuanto perciban la aparición repentina de alguno de los signos Fibrilación Enfermedad Otras SAH ICH Otras siguientes: pérdida de la función sensitiva, motora o ambas en una auricular, de carótida, entidades, aneurismática, hipertensiva, entidades, 17% 4% 64% 4% 7% 4% mitad del cuerpo (prácticamente 85% de las personas con accidente isquémico tienen hemiparesia); cambios de la visión, marcha, habla o comprensión; o cefalea intensa inesperada. Pensar en Pensar en Tratar la Tratar la Clip o espiral Pensar en el uso de CEA o causa causa Otras causas frecuentes de síntomas repentinos del sistema nervio- warfarina endoprótesis específica (cap. 330) cirugía específica so que pueden simular apoplejía incluyen convulsiones, tumor intra- craneal, migraña y encefalopatía metabólica. Un relato adecuado por parte de un observador de que no hubo actividad convulsiva al inicio Profilaxia de la trombosis venosa profunda permite descartarla de manera razonable. Sin embargo, las crisis par- Fisioterapia, terapia ocupacional y del lenguaje ciales complejas continuas sin actividad tonicoclónica pueden simular Valorar rehabilitación, planes de alta una apoplejía. Los tumores se manifiestan en ocasiones con algunos Prevención secundaria basada en la enfermedad síntomas agudos del sistema nervioso como hemorragia, convulsión o hidrocefalia. Como dato sorprendente, la migraña (cap. 447) puede FIGURA 4461. Tratamiento médico de la apoplejía y de la TIA. Los cuadros simular una isquemia cerebral incluso en personas sin antecedente ovalados incluyen entidades diagnósticas; los cuadrángulos son intervenciones. migrañoso. Si no se acompaña de cefalea (migraña acefálgica), el diag- Las cifras son porcentajes de la apoplejía global. TIA, ataque isquémico pasajero; nóstico puede resultar especialmente difícil. Algunos individuos sin ABC, medidas inmediatas para restaurar ventilación, respiración y circulación; BP, antecedente de migraña complicada manifiestan migraña acefálgica presión arterial; CEA, endarterectomía carotídea; SAH, hemorragia subaracnoidea; incluso después de los 65 años de edad. Por lo general sobresale la ICH, hemorragia intracerebral. perturbación y la deficiencia sensitiva, al igual que las deficiencias motoras de cualquier tipo que tienden a migrar lentamente en toda la extremidad en minutos y no en segundos, como ocurre con la apople- den de la circulación colateral, que a su vez está sujeta a la anatomía vascu- jía. El diagnóstico de migraña se torna más firme conforme la pertur- lar de cada persona, al sitio de la oclusión y probablemente a la presión bación cortical comienza a cruzar límites o fronteras vasculares o si sanguínea sistémica. La interrupción completa de circulación cerebral cau- aparecen los típicos síntomas visuales, como escotomas centelleantes. sa la muerte del tejido encefálico en 4 a 10 min; cuando ésta es menor de 16 A veces es imposible hacer el diagnóstico de migraña hasta que se han a 18 mL/100 g de tejido por minuto, se produce un infarto en unos 60 min, sucedido múltiples episodios, sin síntomas ni signos residuales, ni y si la irrigación es menor de 20 mL/100 g de tejido por minuto aparece cambios en la imagen de resonancia magnética encefálica cerebral. Las isquemia sin infarto, a menos que se prolongue durante varias horas o días. encefalopatías metabólicas típicamente producen cambios mentales Si la irrigación se reanuda antes de que haya infarto significativo, el indivi- sin signos neurológicos focales. Sin embargo, en caso de apoplejía o duo experimenta únicamente síntomas pasajeros, como es el caso de la lesión encefálica previa, el paciente con fiebre o septicemia presenta TIA. Otro concepto importante es la penumbra isquémica que se define hemiparesia, que desaparece rápidamente cuando la infección es trata- como la presencia de tejido isquémico, pero disfuncionalmente reversible, da. La enfermedad metabólica sirvió para “desenmascarar” una defi- que rodea a una zona central de infarto. Esta zona se observa en las técnicas ciencia previa. de imagen de perfusión-difusión con MRI (véase después en este capítulo y Una vez que se hace el diagnóstico de apoplejía se necesita un estu- las figs. 446-15 y 446-16). Si no se producen cambios en la irrigación, final- dio imagenológico del encéfalo para saber si se debió a isquemia o mente la penumbra isquémica culminará en un infarto y por este motivo el hemorragia (fig. 446-1). El método más utilizado para identificar la objetivo de la revascularización es salvar la penumbra isquémica. presencia o ausencia de hemorragia intracraneal (véase “Estudios de El infarto cerebral focal ocurre por dos mecanismos (fig. 446-2): 1) la imagen”, después en este capítulo) es la tomografía computarizada ruta necrótica, en la que la degradación del citoesqueleto celular es rápida, (CT). En las enfermedades de tipo isquémico conviene administrar principalmente al faltar sustratos energéticos a la célula, y 2) la ruta de la activador de plasminógeno hístico recombinante (rtPA) para restaurar apoptosis, en que la célula está programada para morir. La isquemia produ- el riego cerebral (véase “Tratamiento: Enfermedad isquémica aguda”). ce necrosis al privar a las neuronas de glucosa, que a su vez impide la pro- La siguiente prioridad es administrar tratamiento médico para reducir ducción de ATP en las mitocondrias. Sin este compuesto fosfatado, las el riesgo de complicaciones y a continuación se procede a planear la bombas iónicas de la membrana dejan de funcionar y las neuronas se despo- prevención secundaria. En el caso de las enfermedades isquémicas, larizan, con lo que aumenta la concentración intracelular de calcio. La des- existen varias estrategias que reducen el riesgo de nuevos episodios en polarización también provoca la liberación de glutamato en las terminaciones cualquier paciente, en tanto que otras modalidades son efectivas en las sinápticas y el exceso de esta sustancia fuera de la célula es neurotóxico, personas con causas específicas como embolias de origen cardiaco y puesto que activa los receptores posinápticos de glutamato, lo que aumenta aterosclerosis carotídea. En el caso de enfermedad hemorrágica, las la penetración de calcio a la neurona. La degradación de lípidos de la mem- dos causas importantes son las hemorragias subaracnoideas (SAH) brana y la disfunción mitocondrial producen radicales libres. Estos últimos aneurismática e intracraneal hipertensiva. El tratamiento y la preven- provocan la destrucción catalítica de las membranas y probablemente dañan ción de esta última se exponen con mayor detalle después en este ca- otras funciones vitales de las células. La isquemia moderada, como la que se pítulo. La SAH es descrita en el capítulo 330. observa en la zona de penumbra isquémica, favorece la muerte por apopto- sis, donde las células se destruyen días o semanas después. La fiebre acentúa de manera dramática la isquemia, al igual que la hiperglucemia [glucosa APOPLEJÍA ISQUÉMICA >11.1 mmol/L (200 mg/100 mL)], lo que justifica suprimir la hipertermia y FISIOPATOLOGÍA evitar la hiperglucemia en la medida de lo posible. La utilidad de la hipoter- La oclusión repentina de un vaso intracraneal reduce el flujo sanguíneo en mia leve inducida para mejorar los puntos finales de la apoplejía es tema en la región encefálica que irriga. Las consecuencias del riego reducido depen- el cual no ha cesado la investigación clínica. ERRNVPHGLFRVRUJ CASCADA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL 2561 Oclusión arterial CAPÍTULO 446 Trombólisis Isquemia Reperfusión Trombectomía Respuesta Ineficacia energética PARP inflamatoria Liberación de glutamato Daño Adherencia mitocondrial leucocítica Enfermedades cerebrovasculares Receptores Penetración de Ca2+/Na+ Apoptosis Producción de ácido de glutamato araquidónico Lipólisis Proteólisis iNOS Formación de radicales libres Rotura de la membrana y del citoesqueleto Fosfolipasa Muerte celular FIGURA 4462. Fases principales de la cascada de la isquemia cerebral. Consúltese el texto para detalles. iNOS, sintasa inducible de óxido nítrico; PARP, polimerasa de poli-A ribosa. Entre 5 y 10% de los pacientes desarrollan suficiente edema cere- TRATAMIENTO APOPLEJÍA ISQUÉMICA AGUDA bral como para originar obnubilación o hernia encefálica. El edema Una vez corroborado el diagnóstico clínico de apoplejía es importante alcanza su punto máximo entre el segundo y el tercer días, pero su emprender una estrategia ordenada para la valoración y el tratamiento efecto de masa ocupativa puede durar alrededor de 10 días. Cuanto iniciales (fig. 446-1). El objetivo primario es evitar o revertir el daño en- más grande es el infarto, mayor será la posibilidad de que se forme un cefálico. Las prioridades de atención son la ventilación (libre tránsito de edema con consecuencias clínicas. Con el fin de incrementar la osmo- aire por vías respiratorias), la respiración, la circulación y el tratamiento laridad sérica se limita el consumo de agua y se administra manitol por de la hipoglucemia o hiperglucemia, si se identifican. También se debe vía intravenosa, pero es importante evitar a toda costa la hipovolemia practicar como método de urgencia una CT de la cabeza, sin medio de porque contribuye a la hipotensión y empeora el infarto. El análisis contraste, para diferenciar entre las apoplejías isquémica y hemorrági- combinado de tres estudios con distribución al azar de hemicraniecto- ca; no se cuenta con signos clínicos fidedignos que permitan diferen- mía realizados en Europa (craneotomía y extracción de parte del crá- ciar en forma concluyente la isquemia de la hemorragia. Se sospecha neo temporal) indica que este método reduce extraordinariamente la hemorragia si el grado de conciencia muestra mayor depresión, la mortalidad y que son aceptables los resultados clínicos de los supervi- presión arterial inicial es más elevada y los síntomas empeoran después vientes. El volumen del infarto cerebral en imágenes de difusión pon- del inicio. Las deficiencias que muestran remisión sugieren isquemia. derada durante la apoplejía agudo permite anticipar el deterioro que Los tratamientos elaborados para revertir o aminorar la magnitud del obligará a practicar hemicraniectomía. infarto hístico y mejorar los resultados clínicos pertenecen a seis cate- Está justificada la vigilancia especial en individuos con infarto cere- gorías: 1) apoyo médico; 2) trombólisis intravenosa; 3) revasculariza- beloso. Tales infartos pueden simular laberintitis por incluir en forma ción endovascular; 4) tratamiento antitrombótico; 5) neuroprotección, notable vértigo y vómito; la presencia de dolor de cabeza o cuello debe y 6) centros y rehabilitación para la apoplejía. alertar al médico para considerar apoplejía cerebelosa por disección de la arteria vertebral. Aun cantidades pequeñas de edema cerebeloso APOYO MÉDICO pueden incrementar con agudeza la ICP mediante obstrucción del flujo Después de un infarto cerebral, el objetivo inmediato es mejorar la de LCR que resulta en hidrocefalia o compresión directa del tallo ence- irrigación en la zona de penumbra isquémica periférica. También es fálico. La compresión del tallo cerebral resultante llega a desembocar importante prevenir las complicaciones que son frecuentes en indivi- en coma y paro respiratorio y obligar a la descompresión quirúrgica de duos que deben permanecer en cama: infecciones (neumonía, vías urgencia. En muchos centros especializados se practica la descompre- urinarias y piel) y trombosis venosa profunda con embolia pulmonar. sión suboccipital profiláctica en caso de grandes infartos cerebelosos y La heparina subcutánea también es inocua y se puede usar de mane- antes que compriman el tallo encefálico, aunque el método no ha sido ra concurrente. El empleo de medias compresivas neumáticas brinda sometido rigurosamente a prueba en un estudio clínico. beneficio probado para disminuir el riesgo de DVT y es una alternati- va segura en vez de la heparina. TROMBÓLISIS INTRAVENOSA La irrigación colateral en el cerebro isquémico depende de la pre- El estudio de apoplejía mediante rtPA del National Institute of Neurological sión arterial, de manera que la reducción inmediata de la presión es Disorders and Stroke (NINDS) mostró un beneficio claro de rtPA IV en todavía controvertida. Por el contrario, la presión se debe reducir en algunos pacientes con apoplejía aguda. Se utilizó rtPA IV (0.9 mg/kg caso de hipertensión maligna (cap. 298), isquemia concomitante del hasta un máximo de 90 mg; 10% por vía IV rápida y el resto en un miocardio o presión arterial mayor de 185/110 mmHg y se prevé lapso de 60 min) y fue comparado con placebo en sujetos con una el uso de trombolíticos. Ante la demanda competitiva del miocardio enfermedad de origen isquémico durante las primeras 3 h después del y el encéfalo, muchas veces el primer paso para reducir el trabajo del episodio. La mitad de los pacientes recibieron el tratamiento en los corazón y mantener la presión arterial es reducir la frecuencia cardia- primeros 90 min. En 6.4% de los individuos que recibieron rtPA y en ca con un bloqueador adrenérgico β1 (como esmolol). La disminución 0.6% de los que recibieron placebo se observó hemorragia intracere- sistemática de la tensión arterial, según se ha observado, empeora los bral sintomática. En el grupo de rtPA también se observó un incre- resultados. La fiebre es perjudicial y debe tratarse con antipiréticos y mento absoluto significativo de 12% en el número de pacientes con enfriamiento superficial. Es importante medir en forma seriada la incapacidad mínima (32% recibieron placebo y 44% recibieron rtPA) y glucemia y conservarla por debajo de 10.0 mmol/L (180 mg/dL) utili- se advirtió una reducción no significativa de 4% en la mortalidad de zando, si fuese necesaria, insulina en goteo endovenoso. los pacientes que recibieron rtPA (21% recibieron placebo y 17% rtPA). ERRNVPHGLFRVRUJ 2562 Por tanto, pese a la mayor frecuencia de hemorragia intracerebral CUADRO 4461 Tratamiento de las apoplejías isquémicas agudas con sintomática, la administración intravenosa de rtPA durante las prime- activador del plasminógeno hístico recombinante (rtPA)a ras 3 h después de iniciado el episodio isquémico finalmente mejoró el desenlace clínico. Indicaciones Contraindicaciones Tres estudios subsiguientes de rtPA IV no confirmaron este beneficio, PARTE 17 Diagnóstico clínico de infarto Presión arterial sostenida >185/110 a tal vez por la dosis de rtPA utilizada, el momento de su aplicación y el cerebral pesar del tratamiento tamaño pequeño de la muestra. Sin embargo, cuando se combinaron Tiempo transcurrido desde el Plaquetas <100 000; HCT <25%; glucosa los datos de los estudios con distribución al azar con rtPA IV, se confir- comienzo de los síntomas <50 o >400 mg/100 mL mó la eficacia en la ventana temporal <3 h, y es probable que la eficacia hasta la administración del fár- Tratamiento con heparina en las 48 h pre- se prolongara a 4.5 h y tal vez a 6 h. Con base en estos resultados com- maco de <4.5 h o menosb vias y PTT prolongado o INR elevado binados, el European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) III exploró CT sin signos de hemorragia ni de Síntomas que mejoran con rapidez la seguridad y eficacia del rtPA en la ventana temporal de 3 a 4.5 h. A edema >1/3 del territorio de la Antecedente de apoplejía o de trauma- Trastornos neurológicos diferencia del estudio NINDS, se excluyeron los pacientes mayores de MCA tismo craneal en los tres meses anterio- 80 años de edad y los diabéticos. En este estudio con distribución al azar Edad ≥18 años res; antecedente de hemorragia intra- en 821 pacientes, la eficacia se confirmó de nuevo, aunque resultó me- Consentimiento del paciente o de craneal nos robusta que en la ventana temporal de 0 a 3 h. En el grupo con rtPA, su representante Cirugía mayor en los 14 días previos 52.4% de pacientes obtuvieron un buen resultado a los 90 días, en comparación con 45.2% del grupo placebo (razón de momios [OR] de Síntomas de infarto menor 1.34, p = 0.04). La tasa de hemorragia intracraneal sintomática fue Hemorragia digestiva en los 21 días previos de 2.4% en el grupo con rtPA y 0.2% en el grupo placebo (p = 0.008). Infarto de miocardio reciente Con base en estos datos, el rtPA está en revisión para aprobación Estupor o coma en la ventana de 3 a 4.5 h en Europa y Canadá, pero sólo está aproba- Administración del rtPA do para la ventana de 0 a 3 h en Estados Unidos y Canadá. El uso del rtPA ahora se considera un elemento central en sitios primarios de Colocación de dos vías intravenosas periféricas (evítense vías arteriales o centrales) atención de apoplejías (véase después). Representa el tratamiento de Revisar la idoneidad del paciente para el tratamiento con rtPA primera línea con mejoría comprobada de los resultados clínicos en el Administre 0.9 mg/kg IV (máximo 90 mg), 10% de la dosis total en forma de infarto cerebral isquémico; es rentable y ahorra costos. Las técnicas bolo y el resto en 1 h de neuroimagen avanzadas (consúltese la sección de neuroimagen Vigilancia constante de la presión arterial más adelante) pueden ser útiles para seleccionar a los pacientes que No administre ningún otro tratamiento antitrombótico en 24 h han rebasado la ventana de 4.5 h y que podrán beneficiarse de los trombolíticos, pero es un tema todavía en investigación. La hora del Si se deteriora la situación neurológica o se descontrola la presión arterial, detenga el goteo, administre crioprecipitado y solicite otro estudio image- comienzo de la apoplejía se define como el momento en que, según nológico urgente los testigos, comenzaron los síntomas del enfermo o el último mo- mento en que se observó que el paciente era normal. En el caso de la Evite la sonda uretral durante >2 h persona que al despertar tiene el accidente vascular, su comienzo se a Véase en la documentación de la activasa (activador del plasminógeno hístico) la lista com- define tomando como punto de referencia la hora en que se acostó pleta de contraindicaciones y la dosificación. b Según el país, es posible aprobar el uso de rtPA por vía IV durante incluso 4.5 h, con restric- por la noche. En el cuadro 446-1 se resumen los criterios para consi- ciones adicionales. derar a los candidatos y las instrucciones para administrar rtPA por vía Abreviaturas: BP, presión arterial; CT, tomografía computarizada; HCT, hematocrito; INR, índi- intravenosa. ce normalizado internacional; MCA, arteria cerebral media; PTT, tiempo parcial de trombo- plastina. TÉCNICAS ENDOVASCULARES La apoplejía isquémica por oclusión de un gran vaso intracraneal re- de recanalización y derivó en la autorización del dispositivo cuando sulta en mortalidad y morbilidad elevadas. Las oclusiones de los vasos éste fue valorado por la FDA. En fecha reciente se demostró que dos gruesos (MCA, carótida interna y tronco basilar) por lo general inclu- dispositivos Stentriever (endoprótesis no desmontable) mejoraban yen un coágulo de gran volumen y a menudo no se canalizan con la significativamente la recanalización vascular en comparación con el administración IV de rtPA. Por esta razón, hay un interés cada vez ma- primer dispositivo MERCI aprobado, y se obtenían cifras de recanaliza- yor en el uso de trombolíticos por vía endoarterial para incrementar su ción cercanas a 90% en muchos de los grandes vasos intracraneales. concentración en el mismo coágulo y llevar al mínimo las complicacio- En 2013, tres investigaciones endovasculares con asignación al azar nes hemorrágicas generalizadas. En el estudio Prolyse in Acute Cerebral con testigos no endovasculares, no identificaron beneficios con el trata- Thromboembolism (PROACT) II se obtuvieron beneficios con la prouro- miento endovascular. El de mayor magnitud fue el llamado estudio de cinasa endoarterial en oclusiones agudas de MCA incluso hasta la Interventional Management of Stroke III, que asignó al azar a 656 pacien- sexta hora de iniciada la apoplejía. El tratamiento endoarterial de tes de AIS en término de 3 h de haber comenzado el ataque, a recibir oclusiones del tronco basilar también puede ser benéfico en pacientes rtPA por vía IV (0.9 mg/kg) como método único, en comparación con la seleccionados. En Estados Unidos la Food and Drug Administration administración IV de rtPA (0.6 mg/kg) seguida de tratamiento coadyu- (FDA) no ha aprobado la administración endoarterial de los trombolí- vante endovascular con rtPA por vía IA o trombectomía endovascular lo ticos contra AIS; sin embargo, muchos centros especializados ofrecen más pronto posible. Tales grupos no mostraron diferencias significati- el tratamiento con base en los datos mencionados. vas y se identificaron más complicaciones (principalmente hemorragia Recientemente la trombectomía mecánica intravascular ha sido es- en la ingle) en el grupo que recibió tratamiento endovascular. En la in- tudiada como una modalidad terapéutica opcional o anexa del infarto vestigación SYNTHESIS, realizada en Italia, se asignaron al azar 363 pa- cerebral agudo en individuos no candidatos al uso de trombolíticos, cientes para recibir rtPA por vía IV, en comparación con rtPA endoarterial que muestran contraindicaciones para su empleo o en quienes fue in- en sujetos dentro de un plazo de 3 h de haber comenzado la apoplejía. eficaz la recanalización vascular con trombolíticos IV (véase fig. 446-15). A los 90 días no se detectaron diferencias entre los grupos participantes. Los estudios unimodales Mechanical Embolus Removal in Cerebral Estos dos estudios relativamente grandes señalaron que el tratamiento Ischemia (MERCI) y multi-MERCI investigaron la capacidad de un nuevo endovascular en que se usó principalmente rtPA endoarterial, no fue dispositivo de trombectomía endovascular para restaurar el libre trán- mejor que el que usó la vía IV, pero subsisten muchas dudas. Un núme- sito de vasos intracraneales ocluidos, en término de 8 h de aparecer los ro relativamente pequeño de pacientes fue sometido a un tratamiento síntomas del infarto cerebral isquémico comparados con un grupo de a base de retracción mecánica de coágulo y quienes fueron sometidos referencia histórico. En 48 a 58% de los pacientes hubo recanalización a él recibieron lo que hoy la mayoría considera como dispositivos infe- del vaso y también la hubo en 60 a 69% después de emplear métodos riores. Están en marcha las investigaciones que valoran dispositivos más endovasculares complementarios. La recanalización satisfactoria a los eficaces de trombectomía. 90 días tuvo relación con resultados favorables. Con base en estos da- El uso de dispositivos endovasculares en combinación con rtPA al tos no aleatorios, la FDA aprobó este dispositivo como el primero para parecer constituye una estrategia relativamente segura, pero algunos la revascularización de vasos ocluidos en AIS aun si el paciente había centros siguen brindando tratamiento endovascular; esto es válido recibido rtPA y el tratamiento había fallado. El estudio Penumbra Pivotal para pacientes que no cumplen los requisitos para ser sometidos a Stroke valoró otro dispositivo mecánico que mostró tasas aun más altas rtPA por vía IV (cirugía reciente, apoplejía después de cateterismo ERRNVPHGLFRVRUJ cardiaco, y otras situaciones) y algunos siguen utilizando trombecto- jora los resultados neurológicos y reduce la mortalidad. El empleo de 2563 mía porque perciben resultados mejores en individuos con dispositi- rutas clínicas y personal especializado en la atención primaria y trata- vos más eficaces. En la actualidad centros de atención integral de miento especializado de los pacientes con apoplejías mejora la aten- apoplejía están en fase de cumplir con los requisitos para brindar este ción. Esto incluye utilizar conjuntos de órdenes estandarizadas contra CAPÍTULO 446 tratamiento, a diferencia de los centros primarios que atienden este la apoplejía. Los grupos especializados que atienden a estos pacien- problema y que realizan solamente rtPA IV. tes durante las 24 h son muy importantes para el tratamiento médico inmediato y la posible aplicación de trombolíticos o terapéutica en- TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO dovascular Inhibición plaquetaria El ácido acetilsalicílico es el único antiplaqueta- La rehabilitación correcta del paciente que ha sufrido una apoplejía rio con eficacia probada para el tratamiento inmediato de la crisis is- comprende la aplicación temprana de fisioterapia, terapia ocupacional quémica; se cuenta con otros fármacos de este tipo para la prevención (ergoterapia) y terapia foniátrica. Es importante enseñar al enfermo y secundaria de los accidentes vasculares (véase después en este capítu- sus familiares todo lo referente a la deficiencia neurológica; la manera lo). En dos estudios grandes, el International Stroke Trial (IST) y el Enfermedades cerebrovasculares de evitar las complicaciones de la inmovilidad (como neumonía, DVT Chinese Acute Stroke Trial (CAST), se observó que la administración de y embolia pulmonar, úlceras de decúbito y contracturas musculares) y ácido acetilsalicílico en las primeras 48 h después del accidente redu- brindar apoyo y orientación para superar las deficiencias. El empleo de cía en forma mínima el riesgo de una recaída y el de mortalidad. De una media compresiva neumática brinda beneficio probado para dismi- 19 435 pacientes comprendidos en el estudio IST, los que recibieron nuir el riesgo de DVT y es una alternativa segura en vez de la heparina. 300 mg/día de ácido acetilsalicílico mostraron menos fallecimientos Con la rehabilitación se intenta devolver al paciente a su hogar y opti- en los primeros 14 días (9.0 comparado con 9.4%), un número signifi- mizar su recuperación al aplicar un régimen seguro y progresivo que se cativamente menor de episodios isquémicos recurrentes (2.8 compa- adapte a cada enfermo. Además, se ha demostrado que la terapéutica rado con 3.9%), ningún aumento en la cifra de accidentes de tipo de sujeción (sujetar el lado no afectado) mejora la hemiparesia incluso hemorrágico (0.9 comparado con 0.8%) y cierta tendencia a que dismi- varios años después del accidente, lo que indica que tal vez la fisiotera- nuyera la mortalidad o la invalidez a los seis meses (61.2 comparado pia reclute vías nerviosas no utilizadas. También parecen promisorias las con 63.5%). En el caso de CAST, 21 106 individuos con infarto cerebral nuevas técnicas robóticas. El sistema nervioso del humano es más adap- isquémico recibieron 160 mg/día de ácido acetilsalicílico o placebo table de lo que se pensaba y la creación de estrategias físicas y farma- durante un periodo hasta de cuatro semanas. En el grupo que recibió cológicas para mejorar la recuperación nerviosa a largo plazo es un ácido acetilsalicílico se observó una reducción mínima en varios as- terreno en que tal vez se puedan hacer activamente las investigaciones. pectos como mortalidad inmediata (3.3 comparado con 3.9%), acci- dentes isquémicos recurrentes (1.6 comparado con 2.1%), invalidez al volver a casa o muerte (30.5 comparado con 31.6%). Estos estudios CAUSAS DE APOPLEJÍA ISQUÉMICA demuestran que el ácido acetilsalicílico en el tratamiento del acciden- (Figs. 446-1 y 446-3; cuadro 446-2) El tratamiento inicial del episodio is- te isquémico es inocuo y a la vez genera un beneficio neto modesto. quémico no suele depender de su causa, pero es indispensable definirla para Por cada 1 000 infartos cerebrales agudos tratados con este fármaco, reducir el riesgo de una recurrencia. Algunos aspectos a los que hay que en promedio se evitarán en las primeras semanas nueve fallecimientos prestar atención particular son la fibrilación auricular y la aterosclerosis ca- o recurrencias no fatales y aproximadamente 13 pacientes menos ha- rotídea, porque obligan a estrategias de prevención secundaria. La sintoma- brán muerto o quedarán inválidos en los siguientes seis meses. tología inicial y los datos de la exploración física son los elementos que a El clopidogrel está en valoración como una manera de prevenir la menudo señalan el origen del accidente o limitan las posibilidades a unas apoplejía después de un TIA o apoplejía menor (véase después). cuantas causas. El empleo sensato de los análisis de laboratorio y estudios de Anticoagulantes En innumerables estudios clínicos no se ha demostra- imagen completa la evaluación inicial. Sin embargo, cerca de 30% de los ac- do beneficio de los anticoagulantes en el tratamiento primario de la cidentes vasculares permanecen sin explicación pese a la evaluación extensa. isquemia cerebral aterotrombótica. En algunas investigaciones se han La exploración clínica se debe orientar al sistema vascular periférico y comparado los antiplaquetarios con los anticoagulantes administrados cervical (auscultación carotídea en busca de soplos, presión arterial y com- en las siguientes 12 a 24 h del episodio inicial. El U.S. Trial of Organon paración de la presión en ambos brazos); el corazón (disritmias, soplos), las 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), en donde se investigó la utili- extremidades (émbolos periféricos) y la retina (efectos de la hipertensión y dad de una heparina de bajo peso molecular (LMWH), no demostró de los émbolos de colesterol [placas de Hollenhorst]). Se realiza una explo- beneficio alguno en comparación con el ácido acetilsalicílico. En el IST ración neurológica completa para localizar el sitio de la lesión. Casi siem- se probó la heparina SC no fraccionada, en comparación con el ácido pre está indicado algún estudio de imagen o del encéfalo y es necesario en acetilsalicílico. Este anticoagulante por vía subcutánea no brindó ma- sujetos en quienes se piensa usar trombolíticos; se puede combinar con yor beneficio en comparación con el ácido acetilsalicílico, pero sí incre- angiografía CT o angiografía por MRI para explorar el cuello y los vasos mentó los índices de hemorragia. Algunas investigaciones con LMWH intracraneales (consúltese “Estudios de imagen” después en este capítulo). tampoco han mostrado beneficio constante en el infarto isquémico Además, se piden varios estudios, como radiografía de tórax, electrocardio- agudo. Por lo general, los estudios han mostrado un riesgo excesivo de grama (ECG), análisis de orina, biometría hemática completa, velocidad de hemorragia cerebral y generalizada con la anticoagulación inmediata o sedimentación globular, electrolitos séricos y nitrógeno ureico en sangre, aguda. En un metaanálisis reciente de todas las formas de heparina, no creatinina, glucemia, los estudios serológicos de sífilis, perfil de lípidos sé- se advirtió beneficio alguno de ellas en sujetos con accidente cerebro- ricos, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina (PTT). El vascular agudo, con riesgo grande o pequeño de fenómenos trombó- ECG exhibe normalidades de la conducción y arritmias o bien datos de MI ticos. Por este motivo, los estudios no apoyan el empleo de la heparina reciente. De todos los estudios mencionados solamente se necesitan antes ni de otros anticoagulantes en sujetos con apoplejía aterotrombótica. de usar rtPA por vía IV, los estudios de imagen de cerebro, la medición de glucemia y posiblemente PTT/índice internacional normalizado (INR); los NEUROPROTECCIÓN resultados de otros estudios no deben retrasar la administración rápida de La neuroprotección es un concepto relativo a la aplicación de un tra- rtPA por vía IV si el paciente cumple con los requisitos al respecto. tamiento que prolongue la tolerancia del encéfalo a la isquemia. Se Apoplejía cardioembólica Los émbolos provenientes del corazón causan ha demostrado que los fármacos que bloquean las vías de los ami- alrededor de 20% de las apoplejías isquémicas. La apoplejía que es conse- noácidos excitadores protegen a las neuronas y las células de la glía en los animales, pero a pesar de los múltiples estudios en humanos cuencia de una cardiopatía se debe casi siempre a la embolia del material no se ha demostrado su utilidad. La hipotermia es un potente trata- trombótico que se formó en la pared auricular o ventricular o en las válvu- miento neuroprotector en pacientes en paro cardiaco (cap. 330) y las de la mitad izquierda del corazón. Los trombos se desprenden y se con- brinda neuroprotección en modelos animales de accidente cerebro- vierten en émbolos que viajan por la circulación arterial. Algunas veces el vascular, pero no ha sido estudiado adecuadamente en personas con trombo se fragmenta o lisa momentáneamente y provoca una TIA. Por el un accidente isquémico y se acompaña de un incremento en las cifras contrario, cuando la oclusión arterial se prolonga, produce apoplejía. Las de neumonía, que pudieran trascender negativamente en los resulta- apoplejías de tipo embólico tienden a ser de inicio repentino e inmediata- dos y puntos finales del accidente mencionado. mente se alcanza la deficiencia neurológica máxima. Después de la isque- mia prolongada, el tejido se irriga de nuevo y se forman hemorragias CENTROS ESPECIALIZADOS EN APOPLEJÍA Y REHABILITACIÓN petequiales dentro del territorio isquémico. Por lo general carece de La atención dentro de unidades integrales y especializadas en acci- importancia clínica y se debe distinguir de la hemorragia intracraneal dentes cerebrovasculares (apoplejías) seguida de rehabilitación me- franca en la región de la enfermedad isquémica, donde el efecto ocupativo ERRNVPHGLFRVRUJ 2564 Aterosclerosis en Afección de vaso intracraneal arteria perforante PARTE 17 Placa en Estenosis carótida con de carótida émbolos con Arteria arteriógenos disminución carótida de flujo interna Trastornos neurológicos Arteria carótida externa Arteria Fibrilación auricular carótida Émbolos primitiva cardiógenos Valvulopatía A B C Trombos de ventrículo izquierdo FIGURA 4463. Fisiopatología de la apoplejía isquémica. A. Esquema que ilustra los tres mecanismos principales que explican la apoplejía isquémica: 1) oclusión de vaso intracraneal por un émbolo que se surge en un sitio distante (p. ej., punto de origen en el corazón, como el caso de la fibrilación auricular o émbolos arterioarteria- les por una placa aterosclerótica en carótida) y que suelen afectar grandes vasos intracraneales; 2) trombosis in situ de un vaso intracraneal que afecta en forma típica las arterias perforantes pequeñas que provienen de las grandes arterias intracraneales; 3) deficiencia de irrigación causada por estenosis que limita el flujo de un gran vaso extracraneal (como la carótida interna) o intracraneal y así se origina isquemia en “parteaguas”. B y C. Esquema y angiograma por CT reformateado de las arterias caróti- das primitiva, interna y externa. La estenosis muy ajustada de la arteria carótida interna que se puede acompañar de émbolos cerebrales o isquemia con limitación de flujo, fue el trastorno identificado en este paciente. de la sangre (hemorragia) causa un deterioro significativo de la función terna es posible deducir la presencia de un cortocircuito de derecha a neurológica. izquierda si inmediatamente después de la inyección IV de solución salina Los émbolos provenientes del corazón se alojan en la arteria carótida agitada se observan por ecografía burbujas durante el estudio Doppler interna intracraneal, la arteria cerebral media (MCA), arteria cerebral pos- transcraneal de la MCA; hay que pensar en la presencia de AVM pulmo- terior (PCA) o alguna de sus ramas; rara vez se instalan en el territorio de nar si el estudio es positivo, aunque en el ecocardiograma no se detecten la arteria cerebral anterior (ACA). Los émbolos que son lo suficientemente cortocircuitos intracardiacos. Ambas técnicas son muy sensibles para de- grandes para obstruir el tallo de la MCA (3 a 4 mm) son causa de infartos tectar los cortocircuitos de derecha a izquierda. Además de los coágulos más grandes que abarcan sustancias blanca y gris, además de algunas por- venosos, la embolia paradójica es causada a veces por émbolos de grasa y ciones de la superficie cortical y la sustancia blanca subyacente. Los émbo- células neoplásicas, endocarditis bacteriana, aire intravenoso y émbolos de los más pequeños casi siempre obstruyen las ramas más pequeñas de las líquido amniótico que se forman durante el parto. La importancia del cor- arterias corticales o penetrantes. La ubicación y el tamaño de los infartos tocircuito de derecha a izquierda como causa de accidentes cerebrovascula- en determinado lecho vascular dependen de la circulación colateral. res es controvertida, especialmente porque estos cortocircuitos se observan En casi todo el mundo, las causas principales de enfermedad cardioembó- en alrededor de 15% de la población general. Algunos estudios indican lica las constituyen la fibrilación auricular no reumática (llamada a menudo que el riesgo aumenta únicamente en presencia de un aneurisma conco- no valvular), el infarto del miocardio, las prótesis valvulares, la cardiopatía mitante en el tabique interauricular. El hecho de que algunos émbolos se reumática y la miocardiopatía isquémica (cuadro 446-2). Los trastornos originan en alguna vena, casi siempre un trombo de una vena profunda, cardiacos que causan embolias cerebrales se describen en los capítulos co- confirma la importancia del PFO con un cortocircuito de derecha a iz- rrespondientes sobre cardiopatías. Sin embargo, en este apartado serán quierda acompañante en casos específicos. Los resultados de tres investi- destacados algunos aspectos pertinentes. gaciones con asignación al azar de oclusión de PFO para evitar en forma En general, la fibrilación auricular no reumática constituye la causa más secundaria el accidente cerebrovascular isquémico fueron negativos, aun- frecuente de embolia cerebral. Supuestamente, en la aurícula o la orejuela que que cada uno no tuvo la suficiente potencia para ser concluyente. En la se encuentra fibrilando se forma un trombo que posteriormente emboliza. actualidad no hay pruebas que apoyen plantear la posibilidad de cierre de Los individuos con fibrilación auricular tienen un riesgo anual promedio de PFO por vía percutánea y así evitar el accidente cerebrovascular. sufrir un accidente vascular de alrededor de 5%. El riesgo de apoplejía puede La endocarditis bacteriana puede ser causa de la formación de vegeta- calcularse mediante la calificación CHADS2 (cuadro 446-3). Otro factor de ciones valvulares que constituyen el punto de partida de émbolos sépticos riesgo para la formación de trombos auriculares es la dilatación de la aurícula múltiples. La presencia de síntomas y signos multifocales en un paciente izquierda. La cardiopatía reumática suele causar accidentes de tipo isquémico con apoplejía abre la posibilidad de endocarditis bacteriana. En estos en- cuando se acompaña de una estenosis mitral apretada o de fibrilación auricu- fermos aparecen infartos microscópicos y los grandes infartos sépticos lar. El infarto reciente del miocardio puede ser el punto de origen de émbolos, evolucionan a veces hasta transformarse en abscesos cerebrales o bien pro- en particular si es transmural y se ubica en la pared anteroapical del ventrícu- vocan una hemorragia al interior del infarto, lo que impide utilizar anti- lo; se ha demostrado que los anticoagulantes con fines profilácticos después de coagulantes o trombolíticos. Los aneurismas micóticos causados por un infarto reducen el riesgo de que se produzca una apoplejía. El prolapso de émbolos sépticos causan una hemorragia subaracnoidea o intracerebral. válvula mitral no suele producir émbolos, a menos que sea muy pronunciado. La embolia paradójica se observa cuando los trombos venosos se des- Apoplejía embólica arterioarterial Algunos trombos formados en las pla- plazan hasta la circulación arterial a través de un agujero oval persistente cas ateroscleróticas se embolizan hasta llegar a las arterias intracraneales o una comunicación interauricular. La ecocardiografía con medio de con- originando un accidente embólico arterioarterial. Menos frecuente es la traste de burbujas (inyección intravenosa de solución salina agitada du- trombosis aguda de un vaso. A diferencia de lo que sucede en los vasos del rante una ecocardiografía transtorácica o transesofágica) demuestra la miocardio, la embolia arterioarterial al parecer constituye el mecanismo presencia de un cortocircuito de derecha a izquierda en el corazón y exhi- que origina la isquemia. El punto de partida más frecuente de los émbolos be al conducto que provoca la embolia paradójica. Como posibilidad al- es la bifurcación carotídea, pero puede ser cualquier vaso enfermo como el ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4462 Causas de apoplejía isquémica OTRAS CAUSAS DE APOPLEJÍA EMBÓLICA ARTERIOARTERIAL La aterosclerosis intra- 2565 craneal provoca apoplejías por un mecanismo embólico o por trombosis de Frecuentes Poco frecuentes un vaso enfermo. Es más frecuente en personas con ascendientes asiáticos o afroamericanos. El riesgo de apoplejía recurrente es ~15% por año, similar a CAPÍTULO 446 Trombosis Hipercoagulación Infarto lagunar (vaso Deficiencia de proteína Ca la aterosclerosis carotídea sintomática sin tratamiento. pequeño) Deficiencia de proteína Sa La disección de la carótida interna, de las arterias vertebrales o incluso de Trombosis de un vaso grande Deficiencia de antitrombina IIIa los vasos ubicados más allá del círculo de Willis, constituye una causa fre- Deshidratación cuente de accidente embólico en las personas jóvenes (menores de 60 años Síndrome de antifosfolípidos Oclusión embólica de edad). Esta disección suele ser dolorosa y se manifiesta varias horas o días Mutación del factor V de Leidena antes del infarto. La disección de los vasos extracraneales rara vez causa he- Arterioarterial Mutación de la protrombina G20210a morragia gracias a su capa adventicia tan resistente. Las disecciones intracra- Bifurcación carotídea Neoplasia diseminada neales, por otra parte, causan en ocasiones una hemorragia subaracnoidea, Cayado aórtico Enfermedades cerebrovasculares Drepanocitosis ya que la adventicia de los vasos intracraneales es delgada y facilita la forma- Disección arterial Talasemia beta ción de pseudoaneurismas, que obligan a corregirlos en forma urgente para Cardioembólica Policitemia verdadera evitar que se rompan de nuevo. Un aspecto controvertido es tratar los pseu- Fibrilación auricular Lupus eritematoso sistémico doaneurismas asintomáticos después de una disección. La causa de la disec- Trombo mural Homocisteinemia ción a menudo se desconoce y las recurrencias son ocasionales. Algunas Infarto del miocardio Púrpura trombótica trombocitopénica enfermedades vinculadas con la disección son la enfermedad de Ehlers-Dan- Miocardiopatía dilatada los tipo IV, el síndrome de Marfan, la necrosis quística de la capa media y la Coagulación intravascular diseminada Valvulopatías displasia fibromuscular. Los traumatismos (por lo general un accidente auto- Disproteinemiasa movilístico o una lesión deportiva) causan en ocasiones disecciones de las Estenosis mitral Síndrome nefróticoa arterias carótidas y vertebrales. La terapia manual de la columna se ha vincu- Prótesis valvular Enfermedad inflamatoria intestinala lado de manera independiente con disección de las arterias vertebrales e in- Endocarditis bacteriana Anticonceptivos orales farto cerebral. Muchos de los casos de disección se resuelven de manera Embolia paradójica Trombosis de senos venososb espontánea y es raro observar infartos cerebrales o TIA después de dos sema- Comunicación interauricu- Displasia fibromuscular nas. No se han realizado estudios comparativos de anticoagulantes y antipla- lar quetarios, pero muchos médicos administran los primeros, luego cambian a Vasculitis Agujero oval permeable antiplaquetarios después que el vaso se ha recanalizado satisfactoriamente. Vasculitis diseminada [PAN, poliangitis Aneurisma del tabique in- con granulomatosis (Wegener), terauricular Takayasu, arteritis de células gigantes] INFARTO CEREBRAL DE VASOS PEQUEÑOS Contraste espontáneo del eco Vasculitis primaria del SNC El término infarto lagunar se refiere a la necrosis residual después de una Drogas estimulantes: cocaína, Meningitis (sífilis, tuberculosis, fúngica, oclusión aterotrombótica o lipohialinótica de una arteria de calibre peque- anfetaminas bacteriana, zóster) ño en el encéfalo. El término infarto de vasos pequeños se refiere a la oclu- Vasculopatías no inflamatorias sión de las arterias penetrantes pequeñas y en la actualidad es el término Síndrome de vasoconstricción reversible que se prefiere. Los accidentes de este tipo comprenden alrededor de 20% Enfermedad de Fabry de todos los accidentes cerebrovasculares. Linfoma angiocéntrico Fisiopatología El tronco de la arteria cerebral media, las arterias que inte- Cardiógena gran el polígono de Willis (segmento A1, arterias comunicantes anterior y Calcificación de la válvula mitral posterior y segmento P1) y las arterias basilares y vertebrales emiten ramas Mixoma auricular de 30 a 300 μm que penetran en la sustancia profunda gris y blanca del Tumor intracardiaco cerebro o el tallo encefálico (fig. 446-4). Cada una de las ramas de menor Endocarditis marántica calibre se puede ocluir por aterotrombosis en su origen o por engrosamien- Endocarditis de Libman-Sacks to lipohialinótico. La trombosis de estos vasos origina infartos pequeños Vasoespasmo por hemorragia subaracnoidea conocidos como lagunas (lat. lacuna, lago o “cúmulo” de líquido detectado Enfermedad de moyamoya en la necropsia). Su diámetro va de 3 mm a 2 cm. Los principales factores Eclampsia de riesgo son la hipertensión y el envejecimiento. aCausa principalmente trombosis de senos venosos. b En ocasiones se acompaña de hiper- Manifestaciones clínicas Los síndromes lagunares más frecuentes son: 1) coagulación. hemiparesia motora pura con infarto en el brazo posterior de la cápsula Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; PAN, poliarteritis nudosa. interna o la base de la protuberancia; casi siempre se extiende hasta la cara, los brazos y las piernas; 2) accidente sensitivo puro por un infarto en la porción ventrolateral del tálamo; 3) hemiparesia atáxica por infarto en la cayado aórtico, la carótida primitiva o interna, las arterias vertebrales y el porción ventral de la protuberancia o en la cápsula interna, y 4) disartria y tronco basilar. torpeza de la mano o el brazo por infarto en la porción ventral de la protu- berancia o en la rodilla de la cápsula interna. ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA Este trastorno es más frecuente en la bifurca- Los síntomas transitorios (TIA de vasos pequeños) presagian en ocasio- ción de la carótida primitiva y el segmento proximal de la carótida interna. nes un infarto de vasos pequeños; aparecen varias veces al día y duran sólo También puede haber aterosclerosis en el sifón carotídeo, que es una zona unos minutos. La recuperación de un infarto de vasos pequeños comienza dentro del seno cavernoso. Algunos de los factores de riesgo de ateroscle- en horas o días y concluye en varias semanas o meses; no obstante, en al- rosis carotídea son sexo masculino, senectud, tabaquismo, hipertensión, gunos casos causan incapacidad permanente. diabetes e hipercolesterolemia; son los mismos factores de riesgo para pa- Algunas apoplejías que se originan en un vaso grande (por trombosis o decer cualquier apoplejía (cuadro 446-4). Se ha calculado que la ateroscle- embolia) se manifiestan al principio en forma de síndrome lagunar con in- rosis carotídea causa 10% de las apoplejías isquémicas. Para una revisión farto de vasos pequeños. Por tanto, es importante buscar la causa embólica más detallada de la patogenia de la aterosclerosis, consultar el capítulo (carótidas y corazón) al examinar a estos pacientes. La prevención secunda- 291e. ria del infarto lagunar entraña modificar varios factores de riesgo, específica- La estenosis carotídea se clasifica según la presencia o ausencia de sín- mente reducir la presión arterial (consúltese “Prevención primaria y tomas y el grado de estenosis (porcentaje de estrechez del segmento más secundaria de apoplejía y TIA”, después en este capítulo). angosto, comparado con un segmento más distal de la carótida interna). La estenosis carotídea sintomática implica que la persona ha sufrido ya una apoplejía o TIA en la distribución de la arteria y tiene mayor riesgo de CAUSAS MENOS FRECUENTES DE APOPLEJÍA recurrir que la estenosis asintomática, donde la persona no tiene síntomas (Cuadro 446-2) Los estados de hipercoagulación (cap. 78) aumentan el y la estenosis se identifica por métodos de cribado. A mayor estenosis, riesgo de padecer una trombosis venosa y por tanto pueden producir una mayor el riesgo de padecer una apoplejía, con excepción de aquellos con trombosis de los senos venosos. El lupus eritematoso sistémico con endo- oclusiones cercanas, en quienes el riesgo es menor. carditis de Libman-Sacks causa en ocasiones una embolia cerebral. Estas ERRNVPHGLFRVRUJ 2566 CUADRO 4463 Recomendaciones sobre el uso crónico de antitrombóticos para varios trastornos cardiacos Trastorno Recomendación Fibrilación auricular no valvular Calcular calificación CHADS2a • Calificación CHADS2 0 PARTE 17 ASA o ningún antitrombótico • Calificación CHADS2 1 ASA o OAC • Calificación CHADS2 >1 OAC Valvulopatía mitral reumática • Con fibrilación auricular, embolia previa, trombo en OAC orejuela auricular o diámetro auricular izquierdo >55 mm Trastornos neurológicos • Embolia o coágulo en orejuela a pesar de OAC OAC más ASA Prolapso de la válvula mitral • Asintomático Sin tratamiento • Con infarto cerebral o TIA criptógeno ASA • Fibrilación auricular OAC Calcificación anular mitral • Sin fibrilación auricular, pero con embolia sistémica, ASA o infarto cerebral o TIA criptógeno • Embolia recurrente a pesar de ASA OAC • Con fibrilación auricular OAC Calcificación de válvula aórtica • Asintomático Sin tratamiento • Infarto cerebral o TIA criptógeno ASA Ateroma móvil del cayado aórtico • infarto cerebral o TIA criptógeno ASA o OAC Persistencia de ventana oval • Infarto cerebral o TIA criptógeno ASA • Indicación para OAC (trombosis venosa profunda o OAC estado hipercoagulable) Válvula cardiaca mecánica • Posición aórtica, bivalva o con disco balanceante VKA, INR 2.5, intervalo 2-3 con tamaño auricular izquierdo normal y ritmo sinusal • Posición mitral, de disco balanceante o bivalva VKA, INR 3.0, intervalo 2.5-3.5 • Posición mitral o aórtica, infarto miocárdico apical VKA, INR 3.0, intervalo 2.5-3.5 anterior o crecimiento auricular izquierdo • Posición mitral o aórtica, con fibrilación auricular o ASA más VKA INR 3.0, intervalo 2.5-3.5 estado hipercoagulable o fracción de expulsión baja o enfermedad vascular aterosclerótica • Embolia sistémica a pesar de INR deseado Agregar ASA, aumentar INR o ambas cosas a la vez: si el objetivo era 2.5, aumentar a 3.0, intervalo 2.5-3.5; si el objetivo previo era 3.0, aumentar a 3.5, intervalo 3-4 Válvula bioprostética • Sin otra indicación para tratamiento con VKA ASA Endocarditis infecciosa Evitar antitrombóticos Endocarditis trombótica no bacteriana • Con embolia sistémica Dosis completa de heparina no fraccionada o LMWH SC aLa calificación CHADS2 se calcula de la siguiente manera: 1 punto para edad >75 años, 1 por hipertensión, 1 por insuficiencia cardiaca congestiva, 1 por diabetes y 2 puntos por apoplejía cerebral o TIA; la suma de puntos es la calificación CHADS2. Nota: La dosis de ASA es 50-325 mg/día; el INR deseado para OAC es entre 2 y 3, a menos que se especifique lo contrario. Abreviaturas: ASA, ácido acetilsalicílico; INR, índice normalizado internacional; OAC, anticoagulante oral (VKA, inhibidor de trombi- na, inhibidores de factor oral Xa); LMWH, heparina de bajo peso molecular; TIA, ataque isquémico pasajero; VKA, antagonistas de vitamina K. Fuentes: Modificado a partir de DE Singer et al.: Chest 133:546S, 2008; DN Salem et al.: Chest 133:593S, 2008. enfermedades se superponen con el síndrome antifosfolípido, que proba- proteína S, mutación del factor V de Leiden (resistencia a la proteína C blemente requiera de anticoagulación en el largo plazo para prevenir nue- activada), deficiencia de antitrombina III, homocisteinemia y mutación vos accidentes. La homocisteinemia también causa trombosis arteriales; G20210 de la protrombina. Las mujeres que ingieren anticonceptivos y dicho trastorno es causado por mutaciones en las vías de la homocisteína portan la mutación G20210 tienen un alto riesgo de sufrir una trombosis y reacciona a formas diferentes de cobalamina, según la mutación. venosa. Estas pacientes manifiestan cefalea, signos neurológicos focales La trombosis venosa de los senos lateral o sagital o la trombosis de las (sobre todo paraparesia) y convulsiones. La CT a menudo es normal, a pequeñas venas corticales es una complicación del embarazo o puerperio, menos que se haya producido una hemorragia venosa intracraneal, pero la septicemia, infecciones intracraneales (meningitis) y deshidratación. Es venografía por MRI o la arteriografía convencional por rayos X permiten más frecuente en los pacientes con una trombofilia confirmada en el labo- ver fácilmente la oclusión del seno venoso. Si la trombosis de los senos ratorio como policitemia, drepanocitosis, deficiencia de proteína C o de venosos es más grave, se acompaña de signos de hipertensión intracraneal ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4464 Factores de riesgo para apoplejía y coma. La heparina intravenosa, a pesar de 2567 la presencia de hemorragia intracraneal, re- Núm. necesario para tratara duce la morbilidad y mortalidad y el pro- nóstico a largo plazo es bueno. La heparina CAPÍTULO 446 Riesgo Reducción del riesgo Prevención Prevención Factores de riesgo relativo relativo con el tratamiento primaria secundaria impide que la trombosis avance y reduce la Hipertensión 2-5 38% 100-300 50-100 hipertensión venosa y la isquemia. Si no se Fibrilación auricular 1.8-2.9 68% con warfarina y 21% con 20-83 13 detecta un estado de hipercoagulación sub- ácido acetilsalicílico yacente, muchos médicos administran anta- Diabetes 1.8-6 No se obtiene ningún efecto gonistas de vitamina K (VKA) por tres a seis probado meses en función del grado de resolución Tabaquismo 1.8 50% anual; riesgo basal a los 5 del trombo del seno venoso. A menudo se años después de interrup- continúa con anticoagulantes indefinida- Enfermedades cerebrovasculares ción del tabaquismo mente si se diagnostica trombofilia. Hiperlipidemia 1.8-2.6 16-30% 560 230 La anemia drepanocítica (enfermedad SS) es una causa frecuente de apoplejía en Estenosis asintomática 2.0 53% 85 N/A niños. Un subgrupo de portadores homoci- de carótida gotos de esta mutación de la hemoglobina Estenosis sintomática 65% a los 2 años N/A 12 presentan el accidente en la niñez, situación de carótida (reduc- que puede ser prevista por la cuantificación ción de 70-99%) del flujo sanguíneo de alta velocidad dentro Estenosis sintomática 29% a los 5 años N/A 77 de la MCA a través de ecografía Doppler de carótida (reduc- transcraneal. En caso de identificar una ción de 50-69%) gran velocidad de flujo en los niños, la exan- aNúmero necesario para tratar o evitar apoplejía anualmente. En este punto no se considera la prevención de otros resultados guinotransfusión intensiva reduce de mane- cardiovasculares. ra importante el riesgo de apoplejía y, si se Abreviatura: N/A, no aplicable. interrumpe, aumenta nuevamente el pro- blema, de manera proporcional al aumento de la velocidad de flujo de la arteria cerebral media. Ramas profundas de la La displasia fibromuscular afecta a las arte- Arteria cerebral anterior arteria cerebral media rias cervicales y predomina en mujeres. Las arterias carótidas o vertebrales adquieren as- pecto de rosario, con estenosis múltiples que alternan con dilataciones segmentarias. La oclusión vascular suele ser incompleta. Por lo general es asintomática, pero en ocasio- nes se acompaña de un soplo audible, una Arteria cerebral anterior TIA o apoplejía. Es frecuente la afección de las arterias renales y puede causar hiperten- sión. La causa y la evolución natural de la Arteria displasia fibromuscular se desconocen (cap. carótida interna 302). La TIA o la apoplejía se manifiesta únicamente cuando la estenosis es muy apretada. Los anticoagulantes y los antipla- quetarios tienen buenos resultados en algu- Arteria cerebral media nos casos. Arteria carótida interna Arteria cerebral media La arteritis de la temporal (arteritis de cé- lulas gigantes) (cap. 385) es una enfermedad casi exclusiva de los ancianos donde el siste- ma de la carótida externa, en concreto las arterias temporales, se convierten en el asiento de una inflamación granulomatosa subaguda con células gigantes. La oclusión de las ramas coroideas posteriores de la ar- teria oftálmica produce ceguera en uno o en ambos ojos, que se puede evitar con corti- costeroides. Rara vez es causa de infarto ce- A. basilar rebral, pues la arteria carótida interna no se A. vertebral suele inflamar. La arteritis idiopática de cé- lulas gigantes afecta a los grandes vasos que surgen del cayado aórtico (arteritis de Taka- yasu) y puede, en raras ocasiones, producir trombosis carotídea o vertebral. Esta arteri- tis es rara en el hemisferio occidental. A. basilar La arteritis necrosante o granulomatosa Ramas profundas A. vertebral del tronco basilar ocurre de forma aislada o acompañada de una poliarteritis nudosa generalizada o FIGURA 4464. Esquemas y angiogramas por CT reformateados en planos coronales que ilustran arterias per- de una granulomatosis de Wegener; afecta a forantes profundas que intervienen en accidentes de vasos pequeños. En la circulación anterior, las arterias perforan- las pequeñas ramas distales (<2 mm de diá- tes pequeñas llamadas lenticuloestriadas provienen de la porción proximal de las arterias cerebrales anterior y metro) de las principales arterias intracra- media, llevan sangre a estructuras subcorticales profundas (esquema e imagen superiores). En la circulación posterior, arterias similares nacen directamente de la arteria vertebral y del tronco basilar para llevar sangre al tallo neales y causa pequeños infartos isquémicos encefálico (esquema e imagen inferiores). La oclusión de una sola arteria perforante da surgimiento a una zona en el cerebro, el nervio óptico y la médula circunscrita de infarto (en el lenguaje histopatológico recibe el nombre de “laguna”). Estos vasos son demasiado espinal. El LCR exhibe pleocitosis y el con- finos para ser visualizados en la angiografía por CT. tenido de proteínas es elevado. La vasculitis ERRNVPHGLFRVRUJ 2568 cos, eclampsia y durante el puerperio (cap. 463e). Su fisiopatología no se conoce bien, pero probablemente participa un estado de hipoperfusión con vasoconstricción amplia segmentaria cerebral y edema cerebral. Estos pacientes se quejan de cefalea y manifiestan síntomas y signos neurológi- cos fluctuantes, en particular de la esfera visual. En algunas ocasiones apa- PARTE 17 rece como paso siguiente apoplejía, pero de manera típica, los signos clínicos y de imagen sugieren reversión completa de la isquemia. Los ha- llazgos de MRI son característicos y el edema aparece dentro de los lóbulos occipitales, aunque puede ser generalizado y no respetar territorio vascu- lar alguno. Con la cefalea repentina e intensa muy similar a la de SAH, suele presentarse un síndrome reversible de vasoconstricción cerebral (RCVS). Las personas pueden presentar infarto isquémico y hemorragia Trastornos neurológicos intracerebral y, de modo característico, muestran hipertensión intensa de comienzo reciente. Por medio de angiografía radiográfica corriente se identifican cambios en el calibre de los vasos de todos los hemisferios que recuerdan a las vasculitis, pero el proceso no es inflamatorio. Se puede obtener remisión con los antagonistas ingeribles de conductos de calcio y la recurrencia es rara. La leucoariosis o enfermedad de la sustancia blanca periventricular es el resultado de múltiples infartos de vasos pequeños dentro de la sustancia FIGURA 4465. Angiograma cerebral de un varón de 32 años con vasculopa- blanca subcortical. Se le identifica fácilmente en la CT o MRI en lesiones tía del sistema nervioso central. Se observan abundantes imágenes en cuen- de la sustancia blanca que rodea los ventrículos y dentro de la corona ra- tas (flechas) típicas de la vasculopatía. diada. Su base fisiopatológica es la lipohialinosis de arterias perforantes pequeñas dentro de la sustancia blanca, quizá producto de la hipertensión crónica. Los pacientes con afectación de la sustancia blanca periventricu- lar también desarrollan un síndrome demencial subcortical, y es probable primaria del sistema nervioso central es rara; por lo general afecta vasos que esta forma frecuente de demencia se retrase o evite con antihiperten- pequeños o de mediano calibre, sin vasculitis generalizada manifiesta. El sivos (cap. 448). diagnóstico diferencial incluye otras causas inflamatorias de cambio en el La CADASIL es un trastorno hereditario cuyo inicio incluye infartos de calibre vascular, como infección (tuberculosa, micótica), sarcoidosis, lin- vasos pequeños, demencia progresiva y cambios extensos y simétricos de foma angiocéntrico, meningitis carcinomatosa, además de causas no infla- la sustancia blanca visualizados por la MRI. En promedio, 40% de los pa- matorias como aterosclerosis, embolia, enfermedad del tejido conectivo, cientes tienen migraña con aura que suele manifestarse como deficiencias espasmo vascular, vasculopatía acompañada de migraña y causas farma- motoras o sensitivas pasajeras. El problema comienza entre el cuarto o el cológicas. Algunos casos aparecen en el periodo posparto y se limitan por quinto decenios de la vida. Este trastorno dominante autosómico es causa- sí mismos. do por algunas mutaciones en Notch-3, miembro de la familia génica muy Los pacientes con cualquier forma de vasculopatía pueden tener una conservada que se caracteriza por repeticiones del factor de crecimiento progresión insidiosa de infartos combinados en la sustancia blanca y la epidérmico en su dominio extracelular. Otros síntomas monógenos de en- sustancia gris, cefalea intensa y deterioro cognitivo. Casi siempre se re- fermedad isquémica son la arteriopatía recesiva autosómica cerebral con quiere una biopsia cerebral o angiografía con rayos X convencionales de infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL), endoteliopatía he- alta resolución para hacer el diagnóstico (fig. 446-5). El hallazgo de un reditaria, retinopatía, nefropatía y apoplejía (HERNS). La enfermedad de perfil inflamatorio en la muestra de punción lumbar favorece una causa Fabry también causa arteriopatía de grandes vasos e infartos de vasos pe- inflamatoria. En casos en los que se confirma la inflamación, por lo general queños. es necesaria la inmunosupresión agresiva con glucocorticoides, a menudo también con ciclosporina, para prevenir la progresión. Es indispensable realizar una investigación diligente para descartar causas infecciosas, ISQUEMIA CEREBRAL TRANSITORIA TIA como la tuberculosis, antes de la inmunosupresión. Con la detección y Las TIA son episodios de apoplejía sintomática que duran poco tiempo; la tratamiento tempranos, la mayoría de los pacientes logran una recupera- definición convencional de duración es menor de 24 h, pero muchas TIA ción excelente. duran menos de 1 h. Si en los estudios imagenológicos de cerebro se iden- Algunos fármacos, en concreto las anfetaminas y quizá la cocaína, pueden tifica infarto importante de ese órgano, la entidad clínica se clasifica hoy causar apoplejías secundarias a la hipertensión y vasculopatía medicamento- día como enfermedad o accidente cerebrovascular, sea cual sea el tiempo sas. No existen datos que avalen algún tratamiento. La fenilpropanolamina que hayan durado los síntomas. Las causas de los ataques son similares a ha sido vinculada con la hemorragia intracraneal al igual que la cocaína y las de otras apoplejías, pero ya que la TIA constituye en ocasiones el signo la metanfetamina, quizá por una vasculopatía medicamentosa. La enfer- premonitorio de apoplejías, es un factor de riesgo importante que se medad de moyamoya es un padecimiento de tipo oclusivo, poco conocido, debe estudiar por separado y de inmediato. Las TIA son consecuencia que afecta a las grandes arterias intracraneales, sobre todo a la porción de una embolia encefálica o una trombosis de un vaso intracraneal. En distal de la arteria carótida interna y al tronco de las arterias cerebrales caso de TIA, el vaso ocluido se recanaliza y la función neurológica se res- media y anterior. No se acompaña de inflamación vascular. Las arterias taura. lenticuloestriadas tienen una circulación colateral abundante alrededor de El riesgo de apoplejía después de una TIA es de casi 10 a 15% en los la lesión oclusiva, que en la arteriografía convencional por rayos X produ- primeros tres meses y la mayor parte de los episodios se manifiestan du- ce la imagen de “bocanadas de humo” (moyamoya en japonés). Otras co- rante los primeros dos días. Es posible hacer una estimación directa de laterales incluyen anastomosis transdurales, a modo de colaterales entre este riesgo con un método bien validado de ABCD2 (cuadro 446-5). Por las ramas superficiales corticales de las arterias meníngeas y las arterias de tanto, está justificada la evaluación y el tratamiento urgentes. Las causas la piel cabelluda. Esta enfermedad predomina en niños o adultos jóvenes del apoplejía y de TIA son idénticas, de manera que su evaluación debe ser asiáticos, pero el inicio suele ser idéntico en los adultos con aterosclerosis, similar (figs. 446-1 y 446-3). La mejoría característica de la TIA constituye en particular relacionada con diabetes. Los anticoagulantes son peligrosos una contraindicación para usar trombolíticos. Sin embargo, debido al ries- por las hemorragias subaracnoideas a causa de la rotura de los vasos anas- go elevado de apoplejía subsecuente en los primeros días después de la tomóticos transdurales. La rotura de las arterias lenticuloestriadas dilata- TIA, la oportunidad de administrar con mayor frecuencia y rapidez rtPA das produce una hemorragia parenquimatosa y la oclusión progresiva de en caso de surgir el accidente, puede justificar la hospitalización de mu- las grandes arterias superficiales causa infartos en el territorio de las gran- chos enfermos. En fecha reciente, según informes, la combinación de áci- des arterias. La derivación de las arterias carótidas extracraneales hacia las do acetilsalicílico y clopidogrel evita el accidente cerebrovascular después arterias de la duramadre o las arterias cerebrales medias evita el infarto y de TIA, en grado mayor que la sola de ácido acetilsalicílico, según datos de la hemorragia cerebrales. un gran estudio en China con asignación al azar, y está en fase de valora- Síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES). Se manifiesta en ción similar en Estados Unidos, en un estudio en marcha auspiciado por los traumatismos craneoencefálicos, migraña, uso de simpaticomiméti- los National Institutes of Health (NIH) (estudio POINT). ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4465 Riesgo de apoplejía cerebral después de TIA: de diuréticos a base de tiazida y los inhibidores de la enzima converti- 2569 calificación ABCD2 dora de angiotensina son especialmente valiosos. Los resultados de algunas investigaciones han confirmado que las Factor clínico Calificación estatinas reducen el riesgo de padecer una apoplejía incluso en las CAPÍTULO 446 A: Edad ≥ 60 años 1 personas sin LDL elevadas o HDL reducidas. Los datos publicados del B. SBP >140 mmHg o DBP >90 mmHg 1 estudio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) señalaron beneficios en la disminución secundaria de acci- C: Síntomas clínicos dentes vasculares en pacientes con accidente o TIA reciente a quienes Debilidad unilateral 2 se administraron 80 mg de atorvastatina/día. El estudio de prevención Trastorno del habla sin debilidad 1 primaria Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention D: Duración Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), encontró que los pacientes con >60 min 2 concentraciones bajas de LDL (<130 mg/100 mL) secundaria al au- Enfermedades cerebrovasculares mento de la proteína C reactiva se beneficiaban con el uso diario de 10-59 min 1 esta estatina. La frecuencia de accidente vascular primario se redujo D: Diabetes (fármacos orales o insulina) 1 en 5% (índice de riesgo inmediato 0.49, p = 0.004) y no aumentaron las Calificación total Suma de cada categoría tasas de hemorragia intracraneal. Los datos del metaanálisis también Calificación ABCD2 total Tasa de apoplejía a 3 meses (%)a han reforzado un efecto terapéutico primario de los estatínicos si se 0 0 administran en forma inmediata y en dosis adecuadas contra el acci- dente cerebrovascular isquémico. Por esa razón, hay que pensar en el 1 2 uso de tales fármacos en todos los pacientes que tuvieron desde antes 2 3 un accidente isquémico. Hay que instar a todos ellos a que abandonen 3 3 el tabaquismo (cap. 470). El uso de pioglitazona (agonista del receptor 4 8 gamma activado/proliferador de peroxisoma) en pacientes con diabe- 5 12 tes de tipo 2 y un accidente previo puede disminuir el riesgo de repetir dicho trastorno, de MI o muerte de origen cardiovascular, pero no se 6 17 ha realizado una investigación con suficiente potencia para detectar 7 22 definitivamente una disminución significativa en la frecuencia de apo- a Los intervalos de datos son de cinco cohortes. plejía en la población general de diabéticos. Abreviaturas: DBP, presión sanguínea diastólica; SBP, presión sanguínea sistólica. Fuente: SC Johnson et al.: Validation and refinement of score to predict very early stroke risk ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS after transient ischaemic attack, Lancet 369:283, 2007. Los antiagregantes plaquetarios evitan los episodios aterotrombóti- cos, como la TIA y la apoplejía, al inhibir la formación de agregados plaquetarios intraarteriales. Estos cúmulos se forman en las arterias enfermas, inducen la formación de trombos y obstruyen la arteria o se TRATAMIENTO PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA embolizan hacia la circulación distal. El ácido acetilsalicílico, el clopi- DE APOPLEJÍA Y TIA dogrel y el ácido acetilsalicílico con dipiridamol de liberación prolon- gada son los antiplaquetarios de mayor uso. La ticlopidina casi no se PRINCIPIOS GENERALES utiliza por sus efectos adversos. Actualmente existen métodos médicos y quirúrgicos, además de medi- El ácido acetilsalicílico es el antiplaquetario más estudiado. Esta das para modificar el estilo de vida, con el fin de prevenir las apoplejías. sustancia acetila a la ciclooxigenasa plaquetaria, inhibiendo de mane- Algunos se pueden aplicar en grandes poblaciones puesto que son ra irreversible la formación de tromboxano A2 plaquetario, que es una efectivos, baratos y su riesgo es mínimo. Otras medidas son caras y prostaglandina que agrega trombocitos y es vasoconstrictora. Este conllevan riesgos considerables, pero son útiles en determinados pa- efecto es permanente y dura los ocho días de vida de una plaqueta. cientes de alto riesgo. La identificación y control de los factores de ries- Paradójicamente, el ácido acetilsalicílico también inhibe en las células go modificables, sobre todo la hipertensión, es la mejor estrategia para endoteliales la formación de prostaciclina, que es una prostaglandina reducir la posibilidad de apoplejía; el número total de estos episodios antiagregante y vasodilatadora. Este efecto es pasajero; tan pronto puede reducirse en forma sustancial por estos medios (cuadro 446-4). como el ácido acetilsalicílico desaparece de la sangre, las células en- doteliales nucleadas vuelven a producir prostaciclina. El ácido acetil- FACTORES DE RIESGO DE ATEROSCLEROSIS salicílico en dosis reducidas, administrada una vez al día, inhibe la En el capítulo 291e se describe la relación entre una serie de factores formación de tromboxano A2 en las plaquetas sin inhibir la produc- y el riesgo de padecer aterosclerosis. Algunos de los factores de riesgo ción de prostaciclina. No se ha corroborado que las dosis elevadas de comprobados o probables de apoplejía isquémica, en gran medida ácido acetilsalicílico sean más eficaces que las bajas. por su relación con la aterosclerosis, son envejecimiento, antecedente La ticlopidina y el clopidogrel bloquean al receptor del ADP en las familiar de un infarto trombótico, diabetes mellitus, hipertensión, ta- plaquetas, evitando así la secuencia que origina la activación del recep- baquismo y colesterolemia anormal (en particular concentración re- tor de la glucoproteína IIb/IIIa, que provoca la unión del fibrinógeno a ducida de HDL, concentración elevada de LDL, o ambas), entre otros. la plaqueta y la consiguiente agregación plaquetaria. La ticlopidina es El riesgo de una apoplejía isquémica es mucho mayor en caso de un más eficaz que el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, tiene la desventaja infarto o TIA previo. Varios trastornos cardiacos predisponen al infarto de producir diarrea, exantema, algunos casos de neutropenia y púrpu- cerebral, como la fibrilación auricular y el infarto reciente del miocar- ra trombocitopénica trombótica (TTP). El clopidogrel rara vez causa dio. Los anticonceptivos orales y la terapia de remplazo hormonal TTP, pero nunca neutropenia. El estudio Clopidogrel versus Aspirin in aumentan el riesgo de padecer infartos cerebrales, y aun raros, algu- Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE), que condujo a la aprobación nos estados de hipercoagulación hereditarios y adquiridos. de la FDA, mostró que el clopidogrel sólo tiene una mayor efectividad Entre todos los factores de riesgo el más significativo es la hiperten- marginal con respecto al ácido acetilsalicílico para disminuir el riesgo sión. En términos generales, todo caso de ese tipo debe ser tratado de infarto cerebral. El estudio Management of Atherothrombosis with hasta llegar a una cifra preestablecida menor de 140-150/90 mmHg. Sin Clopidogrel in High-Risk Patients (MATCH) fue una investigación multi- embargo, muchos neurólogos vasculares recomiendan que las directri- céntrica grande, con distribución al azar, con doble ocultamiento en ces para evitar en forma secundaria el accidente cerebrovascular deben que se comparó la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico orientarse a disminuir la tensión arterial a 130/80 mmHg o todavía con sólo clopidogrel para la prevención secundaria de TIA o infarto menos. La apoplejía diagnosticada no impide el tratamiento para lo- cerebral. En él, no se identificó diferencia alguna en la prevención de grar la normotensión. Asimismo, se han definido con toda claridad los TIA o accidente vascular con la combinación estudiada, pero sí hubo un beneficios del tratamiento antihipertensivo en los ancianos. Al parecer, incremento pequeño aunque significativo de complicaciones hemo- la reducción de la presión arterial por debajo de las cifras que se consi- rrágicas mayores (3% en comparación con 1%). En el estudio Clopidogrel deran tradicionalmente como hipertensión, reduce todavía más el for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, riesgo de padecer una apoplejía. Los informes que apoyan el empleo and Avoidance (CHARISMA), que incluyó un subgrupo de enfermos con ERRNVPHGLFRVRUJ 2570 infarto cerebral o TIA previo, con otros grupos de alto riesgo por pro- trica y hemorragia digestiva. La hemorragia gástrica puede ser asinto- blemas cardiovasculares agudos, no se obtuvo beneficio de la combi- mática o poner en riesgo la vida. En consecuencia, no sería prudente nación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico en comparación este aconsejar a todas las personas en el tercero o cuarto decenios de la último solo. En fecha reciente el estudio SPS3 investigó la utilidad de vida que tomen ácido acetilsalicílico de forma regular, puesto que el la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico usados por largo riesgo de sufrir apoplejía aterotrombótica es reducido y mucho me- PARTE 17 tiempo, en comparación con el clopidogrel solo en el infarto de vasos nor que el riesgo de los efectos secundarios. Por el contrario, todo pequeños, y no identificó mejoría alguna como elemento preventivo paciente que haya sufrido apoplejía aterotrombótica o TIA y que no de dicho accidente y sí un incremento notable en las complicaciones tenga alguna contraindicación, debe tomar algún antiplaquetario en como hemorragia y muerte. Sobre tal base, para evitar el accidente forma regular, ya que el riesgo anual medio de padecer otra apoplejía cerebrovascular no es recomendable la combinación de clopidogrel y es de 8 a 10% y otro pequeño porcentaje tendrá un infarto de miocar- ácido acetilsalicílico utilizada por largo tiempo. dio o morirá por una causa vascular. En este contexto, los posibles A pesar de lo señalado, la combinación de clopidogrel y ácido acetil- beneficios superan con mucho a los riesgos del tratamiento. Trastornos neurológicos salicílico utilizada por tiempo breve puede ser eficaz para evitar una se- La selección del antiagregante plaquetario y su dosis deberán equili- gunda apoplejía. En una investigación de 5 170 pacientes chinos brar el riesgo de sufrir un infarto cerebral, el beneficio esperado y los incorporados en término de 24 h de mostrar TIA o un accidente isquémi- riesgos y costos del tratamiento. Sin embargo, no existen datos definiti- co de menor cuantía, se advirtió que el régimen de clopidogrel/ácido vos y las opiniones son variables. Muchos expertos consideran que el acetilsalicílico (300 mg de clopidogrel como primera dosis para seguir ácido acetilsalicílico en dosis reducida (30 a 75 mg/día) y elevada (650 a con 75 mg/día, con 75 mg de ácido acetilsalicílico en los primeros 21 1 300 mg/día) es igual de eficaz. Hay quienes defienden las dosis muy días) fue mejor que el ácido acetilsalicílico solo (75 mg/día) y el riesgo de bajas para evitar efectos adversos, pero también hay quienes argumen- apoplejía a los 90 días disminuyó de 11.7 a 8.2% (p <0.001) y no hubo tan que las dosis muy altas aseguran el máximo beneficio. La mayoría de incremento en la complicación de hemorragia importante. Está en mar- los médicos en Estados Unidos recomiendan 81 a 325 mg/día, mientras cha una investigación de diseño similar auspiciada por NIH internacional. que en Europa se prescribe con más frecuencia entre 50 y 100 mg/día. El dipiridamol es un antiplaquetario que actúa inhibiendo la capta- Cada vez se recomiendan más el clopidogrel o el dipiridamol de libera- ción de adenosina en varios tipos de células, entre ellas las del endotelio ción prolongada más ácido acetilsalicílico como fármacos de primera vascular. La adenosina acumulada actúa como inhibidor de la agrega- línea para la prevención secundaria. De igual modo, la elección entre ción. Al menos en parte, gracias al efecto sobre las fosfodiesterasas pla- ácido acetilsalicílico, clopidogrel o dipiridamol con ácido acetilsalicílico quetarias y la pared vascular, el dipiridamol refuerza también el efecto debe considerar el hecho de que esta última combinación es más eficaz antiagregante de la prostaciclina y el óxido nítrico que produce el endo- que el ácido acetilsalicílico, pero su costo es superior y es probable que telio. El dipiridamol actúa inhibiendo a la fosfodiesterasa plaquetaria, ello afecte el cumplimiento a largo plazo del paciente. El uso de estudios que participa en la degradación del AMP. El incremento ulterior del AMP con agregación plaquetaria en pacientes individuales que toman ácido cíclico inhibe la agregación de las plaquetas. El dipiridamol se absorbe acetilsalicílico es controvertido por lo limitado de la información. en forma irregular dependiendo del pH gástrico, pero en las nuevas presentaciones se combinan 200 mg de dipiridamol de liberación pro- TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Y APOPLEJÍA EMBÓLICA longada con 25 mg de ácido acetilsalicílico, y la biodisponibilidad des- En varios estudios clínicos se ha demostrado que la anticoagulación (INR pués de su ingestión es mejor. Esta combinación farmacológica se entre 2 y 3) en los pacientes con fibrilación auricular crónica no valvular estudió en dos investigaciones. En el European Stroke Prevention Study (no reumática) evita la embolia cerebral y constituye un tratamiento (ESPS) II existió eficacia con 50 mg de ácido acetilsalicílico/día y dipirida- seguro. En la prevención primaria y en los pacientes que ya han sufrido mol de liberación prolongada para evitar el infarto cerebral y hubo una un infarto cerebral o TIA, la anticoagulación con warfarina reduce el disminución significativamente mayor del riesgo cuando se combina- riesgo 67% y claramente compensa el índice de 1 a 3% anual de compli- ron los dos fármacos. Los datos del open-label European/Australasian caciones hemorrágicas graves. Es difícil dosificar las VKA, sus efectos Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) confirmaron los varían con el consumo de vitamina K de los alimentos, y se necesita la resultados de ESPS-II. Después de 3.5 años de vigilancia, 13% de los pa- cuantificación hemática frecuente de PTT/INR. En fecha reciente se de- cientes que recibieron ácido acetilsalicílico y dipiridamol y 16% de quie- mostró que algunos OAC nuevos son más cómodos y eficaces para evi- nes ingirieron sólo ácido acetilsalicílico (cociente de riesgos instantáneos tar la apoplejía en NVAF. En una investigación con asignación al azar se de 0.80; CI de 95% de 0.66-0.98) alcanzaron el punto final primario de comparó el dabigatrán, inhibidor trombínico ingerible, con VKA en un muerte por todas las causas vasculares. En el estudio Prevention Regimen estudio sin inferioridad, para impedir el accidente cerebrovascular o la for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) se comparó directa- embolización sistémica en NVAF. Se utilizaron dos dosis de dabigatrán: mente la combinación de dipiridamol de liberación extendida y ácido 110 y 150 mg/día. Ninguna de las dos fue inferior a VKA para evitar un acetilsalicílico con el clopidogrel combinado con telmisartán, antagonis- segundo accidente y la embolización sistémica, y la dosis mayor fue ta de receptor de angiotensina o sin este último fármaco; no hubo dife- superior (riesgo relativo, 0.66; CI de 95%, 0.53-0.82; p <0.001) y la cifra de rencias en las cifras de un segundo accidente (9% cada uno) ni en el hemorragia profusa fue menor en el grupo en que se usó dosis menor grado de discapacidad en pacientes con una mediana de vigilancia de de dabigatrán en combinación con VKA. Con el dabigatrán no se nece- 2.4 años. El telmisartán no tuvo efecto en tales resultados. Ello sugiere sita la práctica seriada de estudios hematológicos para ajustar la dosis, y que los regímenes antiplaquetarios son similares y también generan su efecto es independiente de la ingestión de vitamina K. También se ha dudas sobre la prescripción universal de fármacos para bloquear la vía observado que nuevos inhibidores orales del factor Xa son equivalentes de la angiotensina a los pacientes con apoplejía. La principal reacción o más seguros y más eficaces que VKA para evitar la apoplejía en NVAF. adversa del dipiridamol fue la cefalea. En Estados Unidos se aprobó una En el estudio Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic cápsula con la combinación de dipiridamol de liberación prolongada y Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) se hizo al azar para que los pa- ácido acetilsalicílico para evitar el infarto cerebral. ciente recibieran 5 mg de apixabán dos veces al día y el otro grupo dosis En varios estudios clínicos de gran escala se ha demostrado clara- ajustadas de warfarina (INR 2-3). En 1.27% del grupo que recibió apixa- mente que la mayor parte de los antiplaquetarios reduce el riesgo de bán se obtuvo el punto final combinado de accidente hemorrágico o accidentes vasculares aterotrombóticos (apoplejía isquémica, infarto isquémico o embolia generalizada, y en 1.6% del grupo que recibió del miocardio y muerte por cualquier causa vascular). La reducción warfarina (p <0.001 en el caso de no inferioridad y p <0.01 en el de supe- global relativa del riesgo de padecer un infarto cerebral no letal es de rioridad). Las hemorragias abundantes mostraron una frecuencia de 1% 25 a 30% y de cualquier trastorno vascular es de 25%. La reducción menos, en apoyo del apixabán (p <0.001). Se obtuvieron resultados si- absoluta varía sobremanera con el riesgo de cada paciente. Los que milares en el Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition tienen un riesgo bajo de padecer un infarto cerebral parecen presen- Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and tar la misma reducción relativa, pero su riesgo puede ser tan bajo que Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF). En este caso se hizo el “beneficio” sea insignificante. A la inversa, alguien con un riesgo de asignación al azar de pacientes con NVAF para recibir rivaroxabán, en sufrir procesos vasculares de 10 a 15% por año puede reducir el riesgo comparación con la warfarina; 1.7% del grupo con factor Xa y 2.2% del situándolo entre 7.5 y 11 por ciento. grupo de warfarina alcanzaron el punto final de apoplejía y embolia El ácido acetilsalicílico es barato, se puede administrar en dosis sistémica (p <0.001 en el caso de no inferioridad); también fue menor la bajas y se puede recomendar a todos los adultos para prevenir tanto frecuencia de hemorragia intracraneal con el uso de rivaroxabán. Por los infartos cerebrales como el infarto del miocardio. Sin embargo, último, se observó también que el edoxabán, inhibidor del factor Xa, no produce efectos secundarios como malestar epigástrico, úlcera gás- era inferior que la warfarina. Por todo lo expuesto, los inhibidores VO del ERRNVPHGLFRVRUJ factor Xa son, como mínimo, una alternativa idónea en vez de VKA y Carotid Surgery Trial (ECST). En ambos estudios se observaron efectos 2571 posiblemente sean superiores en eficacia y colaboración del paciente. positivos considerables de la cirugía en los pacientes con una estenosis Con respecto a los pacientes que no pueden tomar anticoagulan- de 70% o más. En el NASCET, el riesgo promedio acumulado de infarto tes, el Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention ipsolateral a los dos años fue de 26% en los pacientes tratados con CAPÍTULO 446 of Vascular Events (ACTIVE-A) comparó el clopidogrel más ácido acetil- medidas médicas y de 9% en quienes se combinó el mismo tratamiento salicílico con este último solo. El régimen combinado fue más efectivo médico con endarterectomía carotídea; esta reducción absoluta de que el ácido acetilsalicílico solo para prevenir episodios vasculares, 17% en el grupo tratado quirúrgicamente corresponde a una reducción sobre todo apoplejía, pero aumentó el riesgo de hemorragia impor- de 65% del riesgo relativo a favor de la cirugía (cuadro 446-4). Asimismo, tante (riesgo relativo 1.57, p <0.001). en el NASCET se demostraron efectos positivos considerables (aunque La decisión de usar anticoagulantes para la prevención primaria se no tan notables) de la cirugía en los pacientes con una estenosis de 50 basa en los factores de riesgo (cuadro 446-3). El antecedente de una a 70%. En el ECST se advirtieron efectos negativos con el tratamiento TIA o apoplejía inclina la balanza en favor de la anticoagulación, a pe- quirúrgico de los individuos con estenosis <30 por ciento. Enfermedades cerebrovasculares sar de otros factores de riesgo. La fibrilación auricular intermitente El riesgo de apoplejía y el posible beneficio que se obtendría con la conlleva el mismo riesgo de accidentes cerebrovasculares que la va- cirugía, dependen de la presencia de síntomas retinianos en compa- riante crónica, y en algunas investigaciones hechas en sujetos ambu- ración con los hemisféricos, la magnitud de la estenosis arterial, el latorios con accidente cerebrovascular aparentemente “criptógeno”, grado de otros trastornos médicos (como aspecto destacable, de los se han obtenido datos de fibrilación auricular intermitente en casi 20% estudios NASCET y ECST fueron excluidos pacientes de alto riesgo de pacientes vigilados durante algunas semanas. La revisión de mar- con enfermedades graves de corazón, pulmones o riñones), las cifras capasos implantados confirma también el vínculo entre la fibrilación institucionales de morbilidad y mortalidad operatoria, la fecha de la auricular subclínica y el riesgo de accidente cerebrovascular. Sobre tal cirugía en relación de los síntomas y otros factores. Un metaanálisis base, en lo que toca a pacientes con un accidente embólico por lo reciente de los datos de los estudios NASCET y ECST señaló que la demás criptógeno (sin manifestaciones de otra causa del accidente), endarterectomía tiene mayores beneficios si se realiza en las siguien- una estrategia razonable para conocer el mejor esquema profiláctico tes dos semanas de haber iniciado los síntomas. Como aspecto adi- es la monitorización ambulatoria durante tres a cuatro semanas. cional, el beneficio es más notable en personas mayores de 75 años y Ante el elevado riesgo anual de apoplejías en personas con cardio- al parecer es mayor en los varones que en las mujeres. patía reumática y fibrilación auricular no sometidas a tratamiento, no se En resumen, en el paciente con múltiples factores de riesgo de ha estudiado la profilaxia primaria contra el accidente mencionado en aterosclerosis, isquemia hemisférica sintomática, estenosis apretada una investigación doblemente anónima. Los pacientes de este tipo por de la arteria carótida interna y un índice institucional de morbilidad y lo común reciben anticoagulantes por largo tiempo. En esa población mortalidad perioperatoria de 6% o menor, se debe realizar una endar- no se han estudiado el dabigatrán ni los inhibidores ingeribles de Xa. terectomía. Sin embargo, si el índice de apoplejía perioperatoria es La anticoagulación también reduce el riesgo de embolia cerebral en mayor de 6%, los beneficios de la cirugía son dudosos. los pacientes con un infarto agudo del miocardio. La mayoría de los mé- Las indicaciones del tratamiento quirúrgico de la enfermedad asin- dicos recomiendan anticoagular durante tres meses cuando existe infarto tomática de la carótida han sido esclarecidas por los resultados del de cara anterior con onda Q, disfunción ventricular izquierda, insuficien- Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) y el Asymptomatic cia cardiaca congestiva, trombosis mural o fibrilación auricular. Si persiste Carotid Surgery Trial (ACST). En el primer estudio se escogieron de la fibrilación auricular hay que mantener los OAC por largo plazo. manera aleatoria personas asintomáticas con estenosis de 60% o La apoplejía secundaria a tromboembolia constituye una de las mayor, para recibir tratamiento médico a base de ácido acetilsalicílico complicaciones más graves de la colocación de una prótesis valvular o el mismo tratamiento además de endarterectomía carotídea. En el cardiaca. La intensidad del tratamiento con anticoagulantes, antipla- grupo quirúrgico surgió el riesgo quinquenal de accidente ipsolateral quetarios o ambos depende del tipo de prótesis valvular y el sitio en (y cualquier accidente perioperatorio o muerte) de 5.1% en compara- que se colocó. El dabigatrán puede ser menos eficaz que la warfarina, y ción con el riesgo en el grupo médico, que fue de 11%. Los datos en esta población no se han estudiado los inhibidores ingeribles de Xa. anteriores demuestran una disminución de 53% en el riesgo relativo, Cuando no es posible eliminar la fuente de los émbolos, casi siem- pero la disminución del riesgo absoluto es de sólo 5.9% a los cinco pre es preciso prolongar indefinidamente la anticoagulación. Muchos años o 1.2% anual (cuadro 446-4). Prácticamente la mitad de los infar- neurólogos recomiendan combinar antiplaquetarios con anticoagu- tos cerebrales del grupo quirúrgico fueron causados por angiogra- lantes en pacientes en quienes ha “fallado” la anticoagulación (es mas preoperatorios. El ACST, realizado en pacientes asintomáticos decir, que han sufrido otro infarto cerebral o TIA), pero se carece de con asignación aleatoria para ser sometidos a endarterectomía o tra- los fundamentos de estos indicios. tamiento médico con estenosis de la carótida mayor de 60%, mues- tran que el riesgo quinquenal de infarto cerebral del grupo quirúrgico TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Y APOPLEJÍA NO CARDIÓGENA (incluido el infarto perioperatorio o la muerte) fue de 6.4%, en com- La información disponible no confirma la utilidad de la warfarina usada paración con 11.8% en el grupo sometido a tratamiento médico por largo tiempo para evitar el accidente aterotrombótico causado por (disminución de riesgo relativo de 46%, y de riesgo absoluto de 5.4%). apoplejía intracraneal o extracraneal. En el Warfarin-Aspirin Reinfarction En los estudios ACAS y ACST, el índice de complicaciones periope- Stroke Study (WARSS) no se detectó beneficio de la warfarina sódica ratorias fue mayor en mujeres y ello quizá anula cualquier beneficio (INR, 1.4 a 2.8) en comparación con el ácido acetilsalicílico a dosis de en la disminución quinquenal del riesgo de apoplejía. Es posible que 325 mg, para la prevención secundaria del accidente vascular, pero se con la vigilancia a plazo más largo surja un beneficio neto en ellas. En detectó una tasa levemente mayor de hemorragia en el grupo que la actualidad la práctica de endarterectomía carotídea en mujeres recibió warfarina. Un estudio europeo reciente confirmó este hallaz- asintomáticas es un punto particularmente controvertido. go. La investigación Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease En resumen, la evolución natural de la estenosis asintomática tiene (WASID) (véase después este capítulo) no demostró beneficio de la un índice de infarto cerebral de casi 2% anual, en tanto que el individuo warfarina (INR, 2 a 3) en comparación con el ácido acetilsalicílico, en sintomático tiene un riesgo anual de 13%. Todavía no se sabe si la revas- personas con aterosclerosis intracraneal sintomática y también se de- cularización carotídea es recomendable en el individuo asintomático y tectó una tasa mayor de complicaciones hemorrágicas. la decisión depende de muchos factores, por ejemplo las preferencias individuales, la edad del paciente y la presencia de otras enfermedades. En el paciente con estenosis carotídea asintomática se recomienda utili- TRATAMIENTO ATEROSCLEROSIS DE LA CARÓTIDA zar las medidas médicas destinadas a reducir los factores de riesgo de aterosclerosis, por ejemplo, estatinas y ácido acetilsalicílico. Al igual que La aterosclerosis de la carótida puede ser extraída por cirugía (endar- en la fibrilación auricular, es indispensable orientar al paciente sobre las terectomía), o tratada en forma paliativa con endoprótesis o con an- TIA para poder revisar su tratamiento en caso de presentar síntomas. gioplastia con balón o sin ella. No se ha hecho una comparación directa de la anticoagulación con el tratamiento antiplaquetario para la enfermedad carotídea. TRATAMIENTO ENDOVASCULAR La angioplastia con balón, combinada con la colocación de endopróte- TRATAMIENTO QUIRÚRGICO sis, es un procedimiento que se utiliza cada vez con mayor frecuencia La estenosis carotídea sintomática se estudió en el North American para recanalizar arterias carótidas estenóticas y conservar su luz per- Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) y el European meable. Estas técnicas permiten tratar la estenosis no sólo en la bifurca- ERRNVPHGLFRVRUJ 2572 ción carotídea, sino también cerca de la base del cráneo y en los segmentos intracraneales. En el estudio Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy (SAPPHIRE) fueron asignados al azar enfermos de alto riesgo (definidos como aquellos que tenían coronariopatía o neumopatía clínicamente importante, oclusión PARTE 17 de la carótida contralateral, nueva estenosis después de una endarte- Cápsula rectomía, parálisis del nervio laríngeo contralateral, haber sido someti- interna dos a cirugía radical de cuello o radiación y tener más de 80 años), con estenosis carotídea sintomática mayor de 50% o estenosis asintomática mayor de 80%, a colocación de endoprótesis con un dispositivo para Núcleo Claustro protección de émbolos distales o realizar una endarterectomía. El ries- go de muerte, infarto cerebral o infarto del miocardio en término de 30 caudado Trastornos neurológicos días y de accidente ipsolateral en un año, fue de 12.2% en el grupo al que se colocó la endoprótesis y 20.1% en el grupo sometido a endarte- A. cerebral Putamen rectomía (p = 0.055), lo cual sugirió que la endoprótesis, como mínimo, anterior es similar a la endarterectomía como opción terapéutica en este grupo de enfermos con elevado riesgo quirúrgico. Sin embargo, los resultados A. carótida interna con las dos intervenciones quizá no sean mejores que dejar sin trata- Gancho A. cerebral media miento las estenosis carotídeas, particularmente en personas asinto- CLAVE hipocámpico máticas y gran parte del beneficio observado en el grupo al que se colocó la endoprótesis provino de disminución en la frecuencia de MI A. cerebral anterior antes y después del procedimiento. Dos estudios con asignación al azar A. cerebral media que compararon las prótesis endovasculares con la endarterectomía en Ramas profundas de la a. cerebral media pacientes de bajo riesgo han sido publicados. El Carotid Revasculatization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST) incluyó 2 502 pacientes con A. cerebral posterior estenosis sintomática o asintomática. El riesgo a 30 días de apoplejía Ramas profundas de la a. cerebral anterior fue de 4.1% en el grupo con endoprótesis vascular y de 2.3% en el gru- po quirúrgico, pero el riesgo de MI a 30 días fue de 1.1% en el grupo con endoprótesis vascular y de 2.3% en el quirúrgico, lo que sugiere una FIGURA 4466. Esquema de un hemisferio cerebral en corte coronal en el que equivalencia relativa del riesgo entre los procedimientos. Luego de una se identifican los territorios de los grandes vasos cerebrales que provienen de las mediana de seguimiento de 2.5 años, el parámetro de valoración com- arterias carótidas internas. binado de apoplejía, MI y muerte fue el mismo (7.2% con endoprótesis vascular comparado con 6.8% con cirugía). La frecuencia de una nueva estenosis a los dos años también fue semejante en los dos grupos. El do en la investigación Stenting and Aggressive Medical Management for estudio International Carotid Stenting (ICSS) distribuyó de manera alea- Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis (SAMMPRIS). En el es- toria a 1 713 pacientes sintomáticos para implantación de endoprótesis tudio participaron pacientes de incorporación reciente con síntomas de vascular o endarterectomía y obtuvo un resultado distinto: a los 120 TIA o accidente cerebrovascular insignificante, acompañado de 70-99% días, la incidencia de apoplejía, MI o muerte fue de 8.5% en el grupo con de estenosis intracraneal, para la colocación de endoprótesis primarias endoprótesis vascular y de 5.2% en el grupo con endarterectomía (p = con un dispositivo autoexpansivo o tratamiento médico. Los pacientes 0.006); continúa el seguimiento a un plazo más largo. Las diferencias de ambos grupos recibieron clopidogrel, ácido acetilsalicílico, estatíni- entre los diseños de los estudios, la selección de la endoprótesis y expe- cos o un control intensivo de la tensión arterial. El punto final de acci- riencia del operador podría explicar estas importantes diferencias. dente cerebrovascular o muerte se produjo en 14.7% del grupo con la Mientras no haya más datos sobre ambos estudios, persistirá la contro- endoprótesis y en 5.8% del grupo que recibió tratamiento médico (p = versia acerca de quién debe recibir una endoprótesis o someterse a 0.002); esta cifra pequeña de un segundo accidente cerebrovascular fue endarterectomía; es probable que los procedimientos conlleven ries- significativamente menor que la observada en la investigación WASID y gos similares en manos de médicos experimentados. sugiere que las medidas médicas intensivas ejercen una influencia ex- traordinaria en el riesgo de un segundo accidente cerebrovascular. CIRUGÍA DE DERIVACIÓN La cirugía de derivación extracraneal-intracraneal (EC-IC) no ha sido Trombosis de senos durales Son pocas las publicaciones en pro del uso eficaz contra las estenosis ateroscleróticas no accesibles por la endar- de anticoagulantes por tiempo breve, independientemente de la terectomía carotídea habitual. En personas que recientemente pre- presencia de hemorragia intracraneal, en lo que respecta al infarto sentaron un accidente cerebrovascular, con una oclusión carotídea venoso después de trombosis sinusal. El pronóstico a largo plazo de acompañante y manifestaciones de riego inadecuado del cerebro tal casi todos los pacientes, incluso los que tienen hemorragia intracere- como se mide en la topografía de emisión positrónica, no se obtuvo bral, es excelente. beneficio alguno de la derivación EC-IC, y en un estudio hubo que interrumpir la investigación por su inutilidad. SÍNDROMES CEREBROVASCULARES APOPLEJÍAS ATEROSCLEROSIS INTRACRANEAL El interrogatorio detallado y la exploración neurológica minuciosa permi- El estudio WASID distribuyó al azar a pacientes con estenosis sinto- ten ubicar la región de la disfunción cerebral; si esta zona corresponde a la mática (50 a 99%) de un vaso intracraneal para recibir dosis altas de distribución de una arteria específica, es posible reducir el número de cau- ácido acetilsalicílico (1 300 mg/día) o warfarina (INR deseado, 2.0 a sas posibles del síndrome. Esto resulta especialmente importante cuando la 3.0), con un parámetro de valoración primario de apoplejía, hemorra- sintomatología inicial es de TIA y la exploración física es normal. Por ejem- gia cerebral o muerte por una causa vascular distinta a la cerebral. El plo, si la persona pierde el habla y muestra hemianopsia homónima dere- estudio se terminó en forma prematura por un incremento en el cha, se buscarán causas de embolia de la arteria cerebral media izquierda. Si riesgo de episodios adversos derivados de la anticoagulación con en este paciente se identifica estenosis aislada de la carótida interna derecha warfarina. Luego de un seguimiento medio de 1.8 años, el parámetro que sugiere estenosis carotídea asintomática, se deben buscar otras causas de valoración primaria se presentó en 22.1% del grupo con ácido del accidente vascular. En las secciones siguientes se describen los hallazgos acetilsalicílico y en 21.8% del grupo con warfarina. La muerte por clínicos de la isquemia cerebral en el territorio de los vasos cerebrales seña- cualquier causa se produjo en 4.3% del grupo con ácido acetilsalicíli- lados en las figuras 446-4 y 446-6 a 446-14. Los síndromes cerebrovascula- co y en 9.7% del grupo con warfarina; 3.2% de los sujetos que recibie- res se dividen en: 1) infarto de un vaso grande dentro de la circulación ron ácido acetilsalicílico experimentaron una hemorragia importante, anterior; 2) infarto de un vaso grande dentro de la circulación posterior, y comparado con 8.3% de los usuarios de warfarina. 3) infarto de vasos pequeños en cualquiera de estos lechos vasculares. Se observó un perjuicio impresionante con la colocación de en- doprótesis intracraneales en casos de aterosclerosis de vasos del interior Apoplejía dentro de la circulación anterior La arteria carótida interna y sus del cráneo, en comparación con ácido acetilsalicílico, todo ello observa- ramas irrigan la porción anterior en el encéfalo. Cualquiera de estos vasos ERRNVPHGLFRVRUJ Arteria parietal anterior rama superior y otra inferior (ramas M2) a 2573 nivel de la cisura de Silvio. Las ramas del Arteria rolándica segmento inferior irrigan la corteza parie- tal inferior y la temporal inferior, mientras CAPÍTULO 446 Arteria parietal posterior que las ramas procedentes del segmento Arteria prerrolándica superior irrigan la corteza frontal y la pa- rietal superior (fig. 446-7). Arteria angular Si se ocluye totalmente la MCA a nivel de Arteria su origen (bloqueando tanto sus ramas pe- orbitofrontal netrantes como corticales) y las colaterales lateral distales son insuficientes, la sintomatología resultante se caracteriza por hemiplejia, División superior Enfermedades cerebrovasculares hemianestesia y hemianopsia homónima de la arteria contralaterales acompañadas durante un cerebral media Arteria temporal posterior día o dos de desviación de la mirada, de pre- ferencia hacia el lado ipsolateral. También Arteria temporopolar hay disartria por la debilidad de músculos Radiación visual faciales. Cuando se lesiona el hemisferio División inferior de la dominante aparece además afasia global y arteria cerebral media cuando se lesiona el hemisferio no domi- Arteria temporal anterior nante se produce anosognosia, apraxia constructiva e inatención para la mitad CLAVE contralateral del cuerpo (cap. 36). Corteza motora Los síndromes por obstrucción comple- Área de Broca Corteza sensitiva Área auditiva ta de la MCA tienen lugar cuando un ém- Centro ocular Área de afasia Corteza visual bolo ocluye el tronco de la arteria, en tanto contraversivo de Wernicke los de obstrucción parcial quizá resulten de la circulación cortical colateral y las di- ferentes configuraciones arteriales. Otra FIGURA 4467. Esquema de la cara lateral de un hemisferio cerebral en el que se muestran las ramas y territorios causa es el émbolo que penetra en la por- de distribución de la arteria cerebral media y las principales áreas de localización cerebral. Obsérvese cómo la arteria ción proximal de la MCA sin ocluirla por cerebral media se bifurca en una división superior y otra inferior. completo y que obstruye sus ramas distales Signos y síntomas: estructuras afectadas o que se lisa y desplaza en dirección distal. Parálisis de la cara, extremidad superior e inferior contralaterales; afección sensitiva en la misma área (dolorosa, táctil, vibratoria, posicional, discriminación entre dos puntos, estereognosia, localización táctil, barognosia, grafeste- Los síndromes por obstrucción parcial sia): área motora somática de la cara y la extremidad superior y fibras que proceden del área de la extremidad inferior y son producidos por la oclusión embólica de descienden hacia la corona radiada y el sistema sensitivo somático correspondiente una sola rama y se manifiestan por pérdida Afasia motora: área motora del lenguaje en el hemisferio dominante de la fuerza de la mano o de la mano y el Afasia central, agnosia verbal, anomia, jergafasia, agrafia sensorial, acalculia, alexia, agnosia de los dedos, confu- brazo (síndrome braquial) o bien por debi- sión izquierda-derecha (las cuatro últimas constituyen el síndrome de Gerstmann): área del lenguaje suprasilviana lidad facial con afasia no fluida (motora de central y corteza parietooccipital del hemisferio dominante Broca) (cap. 36) con o sin pérdida de la Afasia de conducción: área del lenguaje central (opérculo parietal) fuerza del brazo (síndrome opercular fron- Apractognosia del hemisferio no dominante (amorfosíntesis), anosognosia, hemiasomatognosia, indiferencia por tal). Una combinación de alteración sensi- la mitad del cuerpo, agnosia de la mitad izquierda del espacio externo, “apraxia” de vestirse, “apraxia” de construcción, distorsión de las coordenadas visuales, localización inadecuada en el hemicampo, alteración de la capacidad para tiva, pérdida de la fuerza y afasia motora medir distancias, lectura de arriba hacia abajo, ilusiones visuales (p. ej., puede parecer que otra persona camina por sugiere el alojamiento de un émbolo en la encima de una mesa): lóbulo parietal no dominante (área que se corresponde en el hemisferio dominante con el área del porción proximal de la división superior lenguaje); la pérdida de memoria topográfica se suele deber a una lesión del hemisferio no dominante y sólo en raras con infarto de grandes zonas de la corteza ocasiones al dominante de los lóbulos frontal y parietal (fig. 446-7). Hemianopsia homónima (generalmente cuadrantanopsia homónima inferior): radiación óptica en la profundidad En el caso de afasia fluida (de Wernicke) sin de la segunda circunvolución temporal pérdida de la fuerza, lo más probable es que Parálisis de la mirada conjugada hacia el lado opuesto: campo contraversivo frontal o sus fibras de proyección se haya obstruido la división inferior de la MCA que irriga la parte posterior (corteza se puede obstruir por una lesión intrínseca (aterosclerosis o disección) o temporal) del hemisferio dominante. Algunas de las características más im- por émbolo proveniente de un origen proximal, como ya se describió ante- portantes de este tipo de afasia son la jergafasia y la incapacidad para com- riormente. La oclusión de cada vaso intracraneal principal genera mani- prender el lenguaje escrito y hablado, acompañados frecuentemente de festaciones clínicas distintas. cuadrantanopsia homónima superior contralateral. El síndrome de inaten- ción unilateral o agnosia espacial sin pérdida de la fuerza indica obstrucción ARTERIA CEREBRAL MEDIA La obstrucción de la porción proximal de la arte- de la división inferior de la MCA del hemisferio no dominante. ria cerebral media (MCA) o de alguna de sus ramas principales suele ser La oclusión de la arteria lenticuloestriada produce un infarto de vasos producida por un trombo (arterioarterial, cardiaco o de origen desconoci- pequeños (lagunar) dentro de la cápsula interna (fig. 446-6); ello produce do) y no por aterotrombosis intracraneal. Esta lesión envía émbolos dista- sintomatología de apoplejía motora pura o sensitivomotora contralateral a les hacia el territorio de la arteria cerebral media y con menor frecuencia la lesión. La isquemia en la rodilla de la cápsula interna causa principal- causa TIA por una circulación reducida. La formación de colaterales a mente debilidad de los músculos faciales seguida por la de los músculos través de los vasos leptomeníngeos impide que la estenosis de la MCA se del brazo y por último la de los de la pierna, conforme la isquemia se des- acompañe de síntomas. plaza en sentido posterior dentro de la cápsula. En otros casos se acompaña Las ramas corticales de la arteria cerebral media (MCA) irrigan la su- de ataxia de la mano contralateral y disartria (torpeza en los movimientos, perficie lateral del hemisferio cerebral, con excepción de: 1) el polo frontal síndrome lagunar de disartria). El infarto lagunar del globo pálido y el y una franja que discurre a lo largo del borde superointerno del lóbulo putamen a menudo se acompaña de pocos signos clínicos, pero se han frontal y que está irrigada por la arteria cerebral anterior y 2) las circunvo- señalado casos de parkinsonismo y hemibalismo. luciones temporales inferiores y del polo occipital, que reciben su irriga- ción de la arteria cerebral posterior (figs. 446-6 a 446-9). ARTERIA CEREBRAL ANTERIOR La arteria cerebral anterior se divide en dos seg- La porción proximal de la MCA (segmento M1) da origen a ramas pe- mentos: el polígono de Willis precomunicante (A1) o troncal, que comunica netrantes (denominadas arterias lenticuloestriadas) que irrigan el puta- a la carótida interna con la arteria comunicante anterior y el segmento pos- men, el globo pálido externo, el brazo posterior de la cápsula interna, la comunicante (A2), distal a la arteria comunicante anterior (figs. 446-4, 446-6 corona radiada adyacente y la mayor parte del núcleo caudado (fig. 446-6). y 446-8). Del segmento A1 de la arteria cerebral anterior nacen varias ramas En la mayoría de los pacientes la arteria cerebral media se divide en una penetrantes profundas que irrigan el brazo anterior de la cápsula interna, la ERRNVPHGLFRVRUJ 2574 A. rolándica Corteza medial motora A. parietal Área motora A. pericallosa Corteza posterior secundaria sensitiva PARTE 17 A. esplénica A. prerrolándica medial A. coroidea posterior A. callosomarginal lateral A. talámica posterior A. frontopolar A. parietooccipital Trastornos neurológicos Corteza visual A. cerebral anterior Área estriada en el surco calcarino A. orbitofrontal medial A. calcarina A. comunicante posterior A. temporal posterior A. coroidea posterior medial Arterias perforantes de la paramediana Tallo Arterias hipocámpicas talamosubtalámica cerebral A. temporal posterior anterior FIGURA 4468. Esquema de la cara medial de un hemisferio cerebral en el que se muestran las ramas y territorios de distribución de la arteria cerebral anterior y las principales áreas de localización cerebral. Signos y síntomas: estructuras afectadas Parálisis de la extremidad inferior y del pie contralaterales: área motora de la extremidad inferior Un grado menor de paresia de la extremidad superior contralateral: área cortical de la extremidad superior o fibras que descienden hacia la corona radiada Deficiencia sensitiva cortical en los dedos del pie, pie y pierna: área sensitiva del pie y de la pierna Incontinencia urinaria: área sensitivomotora del lóbulo paracentral Reflejo de presión palmar contralateral, reflejo de succión, resistencia involuntaria a la movilidad pasiva de las extremidades (paratonía): superficie interna de la parte posterior del lóbulo frontal; al igual al área motora suplementaria Abulia (mutismo acinético), enlentecimiento, retraso, interrupciones intermitentes, falta de espontaneidad, emisión de suspiros, distracción refleja con imágenes o sonidos: localización dudosa, probablemente en la circunvolución del cuerpo calloso y en la parte inferointerna de los lóbulos frontal, parietal y temporal Alteración de la marcha y de la bipedestación (apraxia de la marcha): corteza frontal cerca del área motora de la pierna Dispraxia de las extremidades izquierdas, afasia táctil en las extremidades izquierdas: cuerpo calloso sustancia perforada anterior, la amígdala, la porción anterior del hipotálamo neamente los orígenes de las arterias cerebral anterior (ACA) y media, la y la porción inferior de la cabeza del núcleo caudado (fig. 446-6). sintomatología resultante se caracteriza por abulia o estupor con hemiple- La obstrucción de la porción proximal de la arteria cerebral anterior jia, hemianestesia y afasia o anosognosia. Si la arteria cerebral posterior suele ser bastante bien tolerada gracias a la formación de vasos colaterales (PCA) nace de la carótida interna (fenómeno poco frecuente denominado que provienen de la arteria comunicante anterior, la MCA y la PCA. La arteria cerebral posterior fetal), también se obstruye y da surgimiento a los oclusión de un solo segmento A2 produce los síntomas contralaterales que síntomas que corresponden a su territorio periférico (figs. 446-8 y 446-9). se describen en la figura 446-8. Si ambos segmentos A2 se originan en un Además de irrigar ipsolateralmente al cerebro, la arteria carótida inter- solo tronco de la cerebral anterior (atresia del segmento A1 contralateral) na nutre al nervio óptico y la retina a través de la arteria oftálmica. Cerca la obstrucción lesiona a ambos hemisferios y se manifiesta por abulia pro- de 25% de los casos de obstrucción sintomática de la carótida interna se nunciada (retraso en las respuestas verbales y motoras) y signos piramida- acompaña de episodios recurrentes de ceguera monoocular pasajera les bilaterales con paraparesia e incontinencia urinaria. (amaurosis fugaz) que advierte el problema. Los pacientes refieren una sombra que cubre de arriba hacia abajo o de abajo hacia arriba el campo ARTERIA COROIDEA ANTERIOR Esta arteria nace de la carótida interna e irriga visual. Otros se quejan de visión borrosa en el ojo afectado o pérdida de la el brazo posterior de la cápsula interna y la sustancia blanca posterolateral mitad superior o inferior del campo visual. En la mayor parte de los casos a ella, a través de la cual pasan algunas de las fibras geniculocalcarinas (fig. estos síntomas duran unos cuantos minutos. En algunos casos raros la is- 446-9). El síndrome clínico de obstrucción completa de la arteria coroidea quemia o infarto de la arteria oftálmica o las arterias centrales de la retina anterior consta de hemiplejia contralateral, hemianestesia (hipoestesia) y aparece al mismo tiempo que una TIA o infarto cerebral. hemianopsia homónima. Sin embargo, puesto que este territorio también En presencia de una estenosis apretada se ausculta un soplo carotídeo está irrigado por arterias penetrantes procedentes de la porción proximal prolongado de tono alto que se desvanece con la diástole. A medida que la de la cerebral media, de la comunicante posterior y de las arterias coroideas estenosis se acentúa y el flujo distal disminuye, el soplo se debilita y desa- posteriores, la deficiencia neurológica en ocasiones es mínima y los pacien- parece cuando la oclusión es ya inminente. tes se recuperan bastante bien. Los accidentes en la arteria coroidea ante- rior son por lo general consecuencia de una trombosis local y este vaso es ARTERIA CARÓTIDA COMÚN Todos los síntomas y signos neurológicos que particularmente propenso a la oclusión yatrógena durante la colocación acompañan a la oclusión de la arteria carótida interna aparecen también quirúrgica de clips en los aneurismas que nacen de la carótida interna. en la oclusión de la arteria carótida común. La claudicación mandibular podría ser resultado del flujo disminuido en las ramas de la carótida exter- ARTERIA CARÓTIDA INTERNA La sintomatología de la oclusión de la arteria ca- na. En la arteritis de Takayasu algunas veces la obstrucción es bilateral al rótida interna varía con la causa de la isquemia: propagación de un trombo, formarse en el origen de ambas arterias carótidas comunes (cap. 385). una embolia o flujo reducido. Por lo general se lesiona la corteza del terri- torio irrigado por la arteria cerebral media (MCA). Cuando el polígono de Apoplejía en el territorio de la circulación posterior La circulación posterior Willis se encuentra libre, la obstrucción suele ser asintomática. Si el trombo está formada por las dos arterias vertebrales, la arteria basilar y las dos se propaga desde la arteria carótida interna hacia la arteria cerebral media, arterias cerebrales posteriores. Ambas arterias vertebrales se unen para o la emboliza, los síntomas resultantes son similares a los de la obstrucción formar la arteria basilar a nivel de la unión bulboprotuberancial. En la fosa proximal de la MCA (véase antes en este capítulo). En ocasiones se forma interpeduncular la arteria basilar se divide formando dos arterias cerebra- un infarto masivo de la sustancia blanca profunda y la superficie cortical. les posteriores (figs. 446-4, 446-8 y 446-9). Cada una de estas arterias prin- Cuando en la parte más distal de la arteria carótida se obstruyen simultá- cipales da lugar a ramas circunferenciales largas y cortas y a pequeñas ERRNVPHGLFRVRUJ Arteria Arteria cerebral y la displasia fibromuscular también son causas de obstrucción de la arte- 2575 carótida anterior ria comunicante posterior. interna Arteria comunicante La obstrucción de la PCA suele observarse en dos síndromes clínicos: 1) síndrome de P1: signos del mesencéfalo, zonas subtalámica y talámica CAPÍTULO 446 posterior que provienen de la obstrucción del segmento P1 proximal de la PCA o de Arteria cerebral sus ramas penetrantes (talamogeniculada, de Percheron y arterias coroi- posterior deas posteriores) y 2) síndrome de P2: signos de los lóbulos temporal y occipital (corteza) por oclusión del segmento P2 en sentido distal a la Arteria unión de la PCA con la arteria comunicante posterior. coroidea Arteria coroidea anterior posteromedial SÍNDROMES DE P1 El infarto suele ocurrir en el subtálamo ipsolateral y por- ción medial del tálamo, así como en el pedúnculo cerebral ipsolateral y el Arterias mesencéfalo (figs. 446-9 y 446-14). El resultado es una parálisis del motor Enfermedades cerebrovasculares mesencefálicas ocular común (tercer nervio) con ataxia contralateral (síndrome de Clau- paramedianas Arteria temporal de) o hemiplejia contralateral (síndrome de Weber). La presencia de ataxia anterior Arteria indica que existe una lesión del núcleo rojo o del fascículo dentado rubro- esplénica talámico; la hemiplejia se debe a la lesión en el pedúnculo cerebral (fig. Arteria Arterias del 446-14). En caso de lesión del núcleo subtalámico aparece hemibalismo parietooccipital hipocampo contralateral. La oclusión de la arteria de Percheron produce paresia de la Arteria mirada ascendente, somnolencia y a veces abulia. La sintomatología inicial calcarina Arteria temporal del infarto extenso del mesencéfalo y el subtálamo por la oclusión proxi- posterior mal y bilateral de la PCA se caracteriza por coma, pupilas no reactivas, Arteria talámica signos piramidales bilaterales y rigidez de descerebración. posterior La oclusión de las ramas penetrantes de las arterias talámica y talamo- Corteza geniculada produce síndromes talámicos y talamocapsulares lagunares visual Arteria coroidea posterolateral menos extensos. El síndrome talámico de Déjerine-Roussy consiste de pér- dida hemisensitiva contralateral, seguida de dolor intenso de naturaleza FIGURA 4469. Cara inferior del cerebro que muestra las ramas y distribución de lacerante o urente en las zonas afectadas. Es un cuadro persistente y casi la arteria cerebral posterior y las principales estructuras anatómicas relacionadas. no mejora con los analgésicos. Los anticonvulsivos (carbamazepina y ga- Signos y síntomas: estructuras afectadas bapentina) en ocasiones tienen buenos resultados, al igual que los antide- Territorio periférico (véase también la fig. 446-12). Hemianopsia homónima presivos tricíclicos. (generalmente cuadrantanopsia superior): corteza calcarina o radiación óptica próxima. Hemianopsia homónima bilateral, ceguera cortical, conciencia o ne- SÍNDROMES DE P2 (Figs. 446-8 y 446-9) La oclusión de la porción distal de gación de la ceguera; nominación de objetos por el tacto, acromatopsia (ce- la PCA causa un infarto de la porción medial y occipital de los lóbulos guera al color), incapacidad para ver movimientos en vaivén, incapacidad para percibir objetos que no estén localizados en el centro del campo visual, apra- temporales. Se acompaña de hemianopsia homónima contralateral sin le- xia de los movimientos oculares, incapacidad para contar o enumerar objetos, sión macular. Algunas veces sólo se altera el cuadrante superior del campo tendencia a chocar con objetos que el paciente ve y trata de evitar: lóbulo oc- visual. En ausencia de lesión en las áreas de asociación visual con infarto cipital bilateral con posible afección del lóbulo parietal. Dislexia verbal sin agrafia, de la corteza calcarina, la persona quizá se percate de los defectos visuales. anomia para los colores: lesión calcarina y parte posterior del cuerpo calloso en el El infarto de la porción medial del lóbulo temporal y el hipocampo puede hemisferio dominante. Alteración de la memoria: lesión hipocámpica bilateral o causar alteraciones inmediatas de la memoria, especialmente cuando se sólo en el lado dominante. Desorientación topográfica y prosopagnosia: gene- ubica en el hemisferio dominante. Esta anormalidad suele desaparecer ralmente con lesiones de la corteza calcarina y la circunvolución lingual del hemis- puesto que la memoria posee representación en ambos hemisferios. En ferio no dominante. Simultagnosia, indiferencia por el hemicampo visual: corteza caso de lesión del hemisferio dominante y extensión del infarto hasta abar- visual dominante, hemisferio contralateral. Alucinaciones visuales no estructura- das, alucinosis peduncular, metamorfopsia, teleopsia, extensión visual ilusoria, car al rodete del cuerpo calloso, la persona manifiesta alexia sin agrafia. palinopsia, distorsión de los contornos, fotofobia central: corteza calcarina. Esta situación se acompaña en ocasiones de agnosia visual (respecto a ca- Alucinaciones complejas: generalmente hemisferio no dominante. ras), objetos, símbolos matemáticos y colores y anomia con errores parafá- Territorio central. Síndrome talámico: pérdida de sensibilidad (todas las mo- sicos (afasia amnésica), incluso sin lesión del cuerpo calloso. La oclusión dalidades), dolor y disestesias espontáneos, coreoatetosis, temblor intencional, de la arteria cerebral posterior puede producir alucinosis peduncular (alu- espasmos de la mano, hemiparesia leve: núcleo posteroventral del tálamo; afección cinaciones visuales con escenas y objetos de colores brillantes). del núcleo subtalámico adyacente o de sus vías aferentes. Síndrome talamoperfo- El infarto bilateral en la porción distal de la PCA causa ceguera cortical rante: ataxia cerebelosa cruzada con parálisis ipsolateral del III par (síndrome de (ceguera en que se conserva la reacción fotomotora pupilar). La persona Claude): haz dentotalámico y III par correspondiente. Síndrome de Weber: paráli- no se percata de su ceguera e incluso la niega (síndrome de Anton). En sis del tercer par y hemiplejia contralateral: III par craneal y pedúnculo cerebral. Hemiplejia contralateral: pedúnculo cerebral. Parálisis o paresia de los movi- otros casos persisten pequeños segmentos del campo visual y el paciente mientos oculares verticales, desviación oblicua, respuestas pupilares lentas a la manifiesta visión fluctuante conforme capta las imágenes en las zonas in- luz, miosis y ptosis leves (se puede asociar nistagmo de retracción y “cansancio” demnes. En raras ocasiones se pierde sólo la visión periférica y se conserva de los párpados): fibras supranucleares para el III par, núcleo intersticial de Cajal, la visión central, llamada visión de “túnel”. Las lesiones bilaterales del área núcleo de Darkschewitsch y comisura posterior. Temblor contralateral rítmico, de asociación visual causan el síndrome de Balint, donde se altera el reco- atáxico y de acción; temblor rítmico postural o “de mantenimiento” (temblor nocimiento visual sistematizado del entorno (cap. 36); este síndrome sue- rúbrico): haz dentotalámico. le ser consecuencia de infartos por hipoperfusión de las “zonas limítrofes” entre los territorios de las arterias cerebrales posterior y media en su seg- mento distal, como sucede después de un paro cardiaco. Estos pacientes ramas penetrantes profundas que irrigan al cerebelo, bulbo raquídeo, pro- manifiestan persistencia de la imagen visual durante varios minutos a pe- tuberancia, mesencéfalo, subtálamo, tálamo, hipocampo y la cara interna sar de desviar la mirada hacia otro sitio (palinopsia) o incapacidad de sin- de los lóbulos temporal y occipital. La oclusión de cada uno de estos vasos tetizar la imagen completa (simultanagnosia). La oclusión embólica de la produce un síndrome clínico distinto. porción superior del tronco basilar da origen a los mismos síntomas del accidente del territorio central o periférico o sólo a pocos de ellos. El signo ARTERIA CEREBRAL POSTERIOR En 75% de los casos, ambas arterias cerebrales distintivo es la aparición repentina de signos bilaterales como ptosis, ani- posteriores nacen de la bifurcación de la arteria basilar; en 20%, una nace socoria o ausencia de la reacción fotomotora y somnolencia. de la carótida interna ipsolateral a través de la arteria comunicante poste- rior y en 5% ambas proceden de la carótida interna ipsolateral (figs. 446-8 ARTERIAS VERTEBRAL Y CEREBELOSA POSTEROINFERIOR La arteria vertebral, que y 446-9). En estos casos existe atresia del segmento precomunicante, o P1, tiene su origen en el tronco braquiocefálico en el lado derecho y en la ar- de la verdadera arteria cerebral posterior. teria subclavia en el lado izquierdo, se divide en cuatro segmentos anató- Los síndromes de la arteria cerebral posterior (PCA) por lo general son micos. El primero (V1) se extiende desde su origen hasta su entrada en el consecuencia de la formación de ateromas o émbolos que se alojan en la sexto o quinto agujero transverso vertebral. El segundo (V2) atraviesa los porción más alta del tronco basilar; la disección de las arterias vertebrales agujeros vertebrales desde C6 hasta C2. El tercero (V3) atraviesa el agujero ERRNVPHGLFRVRUJ 2576 Lemnisco medial Pirámide XII par Fascículo espinotalámico PARTE 17 Oliva inferior Fascículo espinocerebeloso ventral Bulbo raquídeo X par Fascículo espinocerebeloso dorsal Fascículo simpático Núcleo ambiguo descendente – motor 9 +10 Cuerpo Trastornos neurológicos Fascículo y núcleo restiforme descendente del V par Fibras Fascículo solitario olivocerebelosas con núcleo Cerebelo Núcleo vestibular Núcleo Fascículo longitudinal medial del XII par Síndrome medular: Lateral Medial FIGURA 44610. Corte axial a nivel del bulbo raquídeo, a la izquierda se muestra su esquema y a la derecha su imagen en resonancia magnética. Obsérvese que en las figuras 446-10 a 446-14, todos los esquemas están orientados de manera que la superficie dorsal quede en la parte inferior, que concuerde con la orientación del tallo encefálico que se suele identificar en los modernos estudios neuroimagenológicos. Se incluyen las regiones aproximadas que son afectadas en los síndromes de infarto bulbar medial y lateral. Signos y síntomas: estructuras afectadas 1. Síndrome bulbar medial (oclusión de la arteria vertebral, de alguna de sus ramas o de alguna rama de la parte inferior de la basilar) En el lado de la lesión Parálisis con atrofia de la mitad de la lengua: XII par ipsolateral En el lado opuesto de la lesión Parálisis de las extremidades superior e inferior sin afección de la cara: alteración de la sensibilidad táctil y propioceptiva en medio cuerpo: haz piramidal y lemnisco interno contralaterales 2. Síndrome bulbar lateral (oclusión de cualesquiera de las cinco arterias siguientes: vertebral, cerebelosa posteroinferior, bulbares laterales superior, media o inferior) En el lado de la lesión Dolor, entumecimiento, alteración de la sensibilidad en la mitad de la cara: haz descendente y núcleo del V par Ataxia de miembros, caída hacia el lado de la lesión: incierto (cuerpo restiforme, hemisferio cerebeloso, fibras cerebelosas, haz espinocerebeloso) (?) Nistagmo, diplopía, oscilopsia, vértigo, náusea, vómito: núcleo vestibular Síndrome de Horner (miosis, ptosis, disminución de la sudoración): haz simpático descendente Disfagia, disfonía, parálisis del paladar, parálisis de cuerda vocal, disminución del reflejo nauseoso: fibras emergentes de los nervios IX y X Pérdida del gusto: núcleo y tracto solitario Entumecimiento de la extremidad superior, del tronco o de la extremidad inferior ipsolaterales: núcleos delgado y cuneiforme Debilidad de la parte inferior de la cara: genuflexión de las fibras motoras superiores hacia el núcleo facial ipsolateral En el lado opuesto de la lesión Alteración de la sensibilidad dolorosa y térmica en un hemicuerpo, con afección ocasional de la cara: haz espinotalámico 3. Síndrome bulbar unilateral total (oclusión de una arteria vertebral): combinación de los síndromes medial y lateral 4. Síndrome bulboprotuberancial lateral (oclusión de una arteria vertebral): combinación de los síndromes bulbar lateral y protuberancial inferolateral 5. Síndrome de la arteria basilar (el síndrome de la arteria vertebral única es equivalente): combinación de los diferentes síndromes troncoencefálicos, además de los que se producen en el territorio de distribución de la arteria cerebral posterior Signos de afección bilateral de vías largas (sensitivos y motores; alteraciones cerebelosas y de pares craneales a nivel periférico): vías largas bilaterales; cerebelo y pares craneales periféricos Parálisis o debilidad en las cuatro extremidades, además de toda la musculatura bulbar: haces corticobulbar y corticoespinal de forma bilateral transverso del atlas y discurre alrededor de su arco hasta cruzar la durama- porción distal del cuarto segmento de la arteria vertebral facilita la forma- dre a nivel del agujero occipital. El cuarto segmento (V4) tiene un trayecto ción de trombos que se manifiestan en forma de embolia o por su propa- ascendente hasta que se une con la otra arteria vertebral para formar la gación, como trombosis de la arteria basilar. La estenosis del segmento arteria basilar; sólo el cuarto segmento origina ramas que irrigan el tronco proximal al origen de la arteria cerebelosa posteroinferior pone en riesgo encefálico y el cerebelo. La arteria cerebelosa posteroinferior (PICA) irriga al bulbo raquídeo y la superficie posteroinferior del cerebelo. en su segmento proximal la cara lateral del bulbo raquídeo y, con sus ra- En caso de obstrucción de la arteria subclavia en la zona proximal al mas distales, la cara inferior del cerebelo. origen de la arteria vertebral, el flujo de la arteria vertebral ipsolateral se Las lesiones aterotrombóticas se suelen establecer en los segmentos V1 invierte. El ejercicio del brazo ipsolateral incrementa la demanda de irri- y V4 de la arteria vertebral. El primer segmento se obstruye en ocasiones a gación vertebral, provocando una TIA en la circulación posterior, o “robo nivel de su origen, enviando embolias hacia la circulación posterior. Sin de la subclavia”. embargo, casi siempre basta la irrigación colateral procedente de la arteria La ateromatosis es rara en el segundo y tercer segmentos de la arteria vertebral contralateral o de las arterias cervical, tirocervical u occipital as- vertebral, pero esta región puede sufrir disección, displasia fibromuscular cendentes para prevenir las TIA o por hipoperfusión o el infarto cerebral. y, en ocasiones, compresión por los vértices de los osteofitos situados den- En caso de atresia de una de las arterias vertebrales y una lesión aterotrom- tro del agujero vertebral. bótica en el origen de la otra, no es suficiente la circulación colateral, que La oclusión embólica y la trombosis del segmento V4 causan isquemia a menudo consta incluso de un flujo retrógrado proveniente de la arteria de la porción lateral del bulbo. Recibe el nombre de síndrome bulbar late- basilar (figs. 446-4 y 446-9). En este contexto la hipoperfusión origina una ral y se caracteriza por vértigo, falta de sensibilidad de la mitad ipsolateral TIA, que se caracteriza por síncope, vértigo y hemiplejia alterna; esta si- de la cara y las extremidades contralaterales, diplopía, disfonía, disartria, tuación también favorece la aparición de trombosis. La ateromatosis de la disfagia y síndrome de Horner ipsolateral también llamado síndrome bul- ERRNVPHGLFRVRUJ Fascículo Fascículo corticoespinal 2577 espinotalámico y corticobulbar CAPÍTULO 446 Lemnisco medial Fascículo y núcleo descendente del V par VI par Pedúnculo cerebeloso medio VII y VIII Porción inferior de nervios la protuberancia craneales VII par VIII par Enfermedades cerebrovasculares Núcleo coclear dorsal Núcleo del VII par Cuerpo restiforme Fascículo longitudinal Cerebelo medial Núcleo vestibular Complejo del núcleo del VI par Síndrome protuberancial inferior: Lateral Medial FIGURA 44611. Corte axial a nivel de la porción inferior de la protuberancia, a la izquierda se muestra su esquema y a la derecha su imagen en resonancia mag- nética. Se presentan regiones aproximadas afectadas en síndromes protuberanciales inferior, medial y lateral. Signos y síntomas: estructuras afectadas 1. Síndrome protuberancial inferior medial (oclusión de la rama paramediana de la arteria basilar) En el lado de la lesión Parálisis de la mirada conjugada hacia el lado de la lesión (convergencia conservada): centro de la mirada conjugada lateral Nistagmo: núcleo vestibular Ataxia de las extremidades y de la marcha: probablemente pedúnculo cerebeloso medio Diplopía en la mirada lateral: VI par En el lado opuesto de la lesión Parálisis de cara, brazo y pierna: haces corticobulbar y corticoespinal en la parte inferior de la protuberancia Alteración de la sensibilidad táctil y propioceptiva en la mitad del cuerpo: lemnisco medio 2. Síndrome protuberancial inferior lateral (oclusión de la arteria cerebelosa anteroinferior) En el lado de la lesión Nistagmo horizontal y vertical, vértigo, náusea, vómito, oscilopsia: par o núcleo vestibular Parálisis facial: VII par Parálisis de la mirada conjugada hacia el lado de la lesión: centro de la mirada conjugada lateral Hipoacusia, acúfenos: par auditivo o núcleo coclear Ataxia: pedúnculo cerebeloso medio y hemisferio cerebeloso Alteración de la sensibilidad en la cara: haz descendente y núcleo del V par En el lado opuesto de la lesión Alteración de la sensibilidad dolorosa y térmica en la mitad del cuerpo (puede incluir la cara): haz espinotalámico bar lateral (o de Wallenberg) (fig. 446-10). Muchos casos son consecuencia tomas de los de una laberintitis viral, pero la cefalea, la rigidez del cuello y de la oclusión de la arteria vertebral ipsolateral, pero en otros también la dismetría unilateral hacen sospechar presencia de apoplejía. participa la obstrucción de la PICA. La oclusión de las ramas penetrantes bulbares de la arteria vertebral o de la PICA resulta en síndromes parcia- ARTERIA BASILAR Varias ramas de la arteria basilar irrigan la base de la pro- les. Sin embargo, la hemiparesia no es un signo de oclusión de la arteria tuberancia y la cara superior del cerebelo y se dividen en tres grupos: 1) vertebral y la cuadriparesia puede ser consecuencia de oclusión de la arteria paramedianas, cuyo número es de siete a 10, irrigan la franja de la protube- espinal anterior. rancia situada a ambos lados de la línea media; 2) circunferenciales cortas, En raras ocasiones surge un síndrome bulbar medial por infarto de la cuyo número es cinco a siete, irrigan los dos tercios externos de la protube- pirámide del bulbo y hemiparesia contralateral de brazos y piernas, sin rancia y los pedúnculos cerebelosos medio y superior, y 3) circunferenciales alteraciones de la cara. Cuando se lesiona el lemnisco medial, así como las largas bilaterales (arterias cerebelosas superior y anteroinferior), que yacen fibras que abandonan el nervio hipogloso, se observa pérdida contralateral alrededor de la protuberancia para irrigar los hemisferios cerebelosos. del sentido de la posición articular y debilidad ipsolateral de la lengua. En cualquier punto a lo largo del tronco de la basilar se pueden formar El infarto cerebeloso con edema puede conducir a paro respiratorio re- lesiones ateromatosas, pero son más frecuentes en la región proximal de la pentino por elevación de la presión intracraneal en la fosa posterior. Antes basilar y los segmentos distales de las vertebrales. Estas lesiones ocluyen del paro respiratorio algunas veces aparece fugazmente somnolencia, sig- casi siempre la porción proximal de la basilar y una o ambas arterias ver- no de Babinski, disartria y debilidad en ambas mitades de la cara. En oca- tebrales. La sintomatología varía conforme a la circulación colateral retró- siones los primeros síntomas y signos son inestabilidad de la marcha, grada proveniente de las arterias comunicantes posteriores. En raras cefalea, mareo, náusea y vómito; su presencia indica la inminencia de una ocasiones la dirección de una arteria vertebral altera a la arteria basilar y, complicación que obligue quizá a realizar una descompresión neuroqui- según la ubicación de la luz verdadera o falsa, produce infartos múltiples rúrgica, a menudo con resultados excelentes. Es difícil distinguir estos sín- de las arterias penetrantes. ERRNVPHGLFRVRUJ 2578 Fascículos corticoespinal y corticoprotuberancial Lemnisco PARTE 17 medial Lóbulo temporal V par Zona mesoprotuberancial Lemnisco lateral V par craneal Trastornos neurológicos Pedúnculo cerebeloso medio Fascículo espinotalámico Núcleo motor del V par Núcleo sensitivo del V par Cerebelo Pedúnculo cerebeloso superior Fascículo longitudinal medial Síndrome mesoprotuberancial: Lateral Medial FIGURA 44612. Corte axial a nivel de la zona media de la protuberancia, a la izquierda se muestra su esquema y a la derecha su imagen en resonancia magnética. Se incluyen las regiones aproximadas afectadas en síndromes de infarto mesoprotuberancial, medial y lateral. Signos y síntomas: estructuras afectadas 1. Síndrome medioprotuberancial medial (rama paramediana de la parte media de la arteria basilar) En el lado de la lesión Ataxia de las extremidades y de la marcha (más llamativa cuando la afección es bilateral): núcleos de la protuberancia En el lado opuesto de la lesión Parálisis de cara, brazo y pierna: haces corticobulbar y corticoespinal Alteraciones variables del tacto y la propiocepción cuando la lesión se extiende en dirección posterior: lemnisco medial 2. Síndrome medioprotuberancial lateral (arteria circunferencial corta) En el lado de la lesión Ataxia de las extremidades: pedúnculo cerebeloso medio Parálisis de los músculos de la masticación: núcleo o fibras motoras del V par Alteración de la sensibilidad en un lado de la cara: núcleo o fibras sensitivas del V par En el lado opuesto de la lesión Alteración de las sensibilidades dolorosa y térmica en las extremidades y el tronco: haz espinotalámico Aunque a veces la aterotrombosis ocluye la porción distal de la arteria Las TIA dentro de la distribución de la porción proximal del tronco basilar, los síndromes de “la punta de la basilar” se deben con mayor fre- basilar causan mareos (que los pacientes describen como sensación de que cuencia a émbolos procedentes del corazón, los segmentos proximales de “nadan”, “se columpian”, “se desplazan”, “inestabilidad” o “atolondramien- las vertebrales o de la propia arteria basilar. to”). Otros síntomas que presagian la aparición de una trombosis del tron- El tallo cerebral contiene estructuras numerosas en íntima aposición y co basilar incluyen diplopía, disartria, insensibilidad facial o peribucal y por ello pueden surgir síndromes clínicos muy diversos que comprenden síntomas hemisensitivos. En términos generales, los datos clínicos de las isquemia que refleja una lesión de los fascículos corticoespinales y cortico- TIA de las ramas del tronco basilar se manifiestan en un lado del tallo en- bulbares, los haces sensitivos ascendentes y los núcleos de los pares cra- cefálico, en tanto que los síntomas de las TIA de todo el tronco se manifies- neales (figs. 446-11 a 446-14). tan en ambos lados, aunque se ha insistido en que uno de los primeros Los síntomas de isquemia transitoria o de infarto en el territorio del síntomas de obstrucción del tronco basilar es la hemiparesia “anticipado- tronco basilar a menudo no indican si existe una lesión en el tronco o al- ra”. Las TIA por la oclusión inminente del tronco basilar o una de sus ra- guna de sus ramas, aunque hacer esta diferenciación tiene consecuencias mas son muy breves (de 5 a 30 min) y se repiten hasta varias veces al día. importantes para el tratamiento. A pesar de ello, es fácil identificar la sinto- Este perfil sugiere una hipoperfusión intermitente. Muchos neurólogos matología de la oclusión completa del tronco basilar, porque comprende un administran heparina para evitar la propagación del coágulo. conjunto de signos de los fascículos largos en ambos lados (sensitivos y moto- La oclusión aterotrombótica del tronco basilar con infarto suele causar res) con signos de disfunción de los pares craneales y el cerebelo. El estado de signos bilaterales del tronco encefálico. La única manifestación de isque- “deseferentación” (síndrome de enclaustramiento), donde se conserva la mia bilateral del tronco es quizá la paresia de la mirada o la oftalmoplejía conciencia pero hay cuadriplejía y signos de los pares craneales, sugiere un internuclear que se acompaña de hemiparesia ipsolateral. Con frecuencia infarto de toda la protuberancia y de la porción inferior del mesencéfalo. aparecen signos inequívocos de lesión protuberancial en ambos lados. La El objetivo terapéutico es identificar la oclusión inminente del tronco basi- trombosis completa del tronco basilar tiene un índice de mortalidad muy lar antes de que se verifique el infarto devastador. La presencia de una serie elevado. de TIA y de apoplejía de evolución lenta y fluctuante es de gran importan- La oclusión de una rama del tronco basilar causa síntomas y signos uni- cia, ya que suelen anticipar una oclusión aterotrombótica de la porción laterales, con lesión de los nervios motores y sensitivos y de los nervios distal de la arteria vertebral de la zona proximal del tronco basilar en su craneales. Siempre y cuando los síntomas permanezcan unilaterales, la zona proximal. oclusión del tronco basilar será menos inminente. ERRNVPHGLFRVRUJ Núcleos protuberanciales y 2579 fibras pontocerebelosas Fascículo corticoespinal CAPÍTULO 446 Lóbulo temporal Lemnisco medio Tronco basilar Haz central de la calota Enfermedades cerebrovasculares Lemnisco lateral Fascículo Porción superior de espinotalámico la protuberancia Fascículo longitudinal Pedúnculo cerebeloso medial superior Síndrome protuberancial superior: Lateral Medial FIGURA 44613. Corte axial a nivel de la porción superior de la protuberancia, a la izquierda se muestra su esquema y a la derecha su imagen en resonancia magnética. Se incluyen las regiones aproximadas afectadas en síndromes de infarto protuberancial superior, medial y lateral. Signos y síntomas: estructuras afectadas 1. Síndrome protuberancial superior medial (ramas paramedianas de la parte superior de la arteria basilar) En el lado de la lesión Ataxia cerebelosa (no siempre): pedúnculos cerebelosos superior, medio o ambos Oftalmoplejia internuclear: fascículo longitudinal medio Síndrome mioclónico, con afección de paladar, faringe, cuerdas vocales, aparato respiratorio, cara, aparato oculomotor, etc.: localización incierta (haz central de la calota, proyección dentada, núcleo olivar inferior) En el lado opuesto de la lesión Parálisis de la cara, el brazo y la pierna: haces corticobulbar y corticoespinal En algunas ocasiones se afecta la sensibilidad táctil, vibratoria y posicional: lemnisco medial 2. Síndrome protuberancial superior lateral (síndrome de la arteria cerebelosa superior) En el lado de la lesión Ataxia de extremidades y de la marcha, caída hacia el lado de la lesión: pedúnculos cerebelosos medio y superior, superficie superior del cerebelo, núcleo dentado Mareo, náusea, vómito; nistagmo horizontal: núcleo vestibular Parálisis de la mirada conjugada (ipsolateral): mirada contralateral en la protuberancia Desviación oblicua: incierta Miosis, ptosis, disminución de la sudación en la cara (síndrome de Horner): fibras simpáticas descendentes Temblor: localización incierta (núcleo dentado, pedúnculo cerebeloso) En el lado opuesto de la lesión Alteración de la sensibilidad dolorosa y térmica en la cara, las extremidades y el tronco: haz espinotalámico Alteración de la sensibilidad táctil, vibratoria y posicional, con mayor intensidad en la pierna que en el brazo (existe una tendencia a la incongruencia en las deficiencias del dolor y el tacto): lemnisco medial (porción lateral) La oclusión de la arteria cerebelosa superior causa ataxia cerebelosa ip- gunas de las ramas paramedianas lesiona una zona cuneiforme en uno y solateral pronunciada, náusea y vómito, disartria y pérdida contralateral otro lados de la porción medial de la protuberancia (figs. 446-11 a 446-13). de la sensibilidad al dolor y la temperatura en las extremidades, el tronco y la cara (haz espinotalámico y trigeminotalámico). Pocas veces se acom- ESTUDIOS DE IMAGEN paña de sordera parcial, temblor atáxico del brazo ipsolateral, síndrome de Véase también el capítulo 440e. Horner y mioclono del paladar. Los síndromes parciales son muy frecuen- tes (fig. 446-13). En el caso de apoplejía grande, el edema y el efecto de Tomografía computarizada La CT permite identificar o excluir una hemo- masa ocupativa comprimen al mesencéfalo u originan hidrocefalia, sínto- rragia como causa de apoplejía y además comprobar la presencia de hemo- mas que a veces evolucionan con gran rapidez. La neurocirugía permite rragias extraparenquimatosas, neoplasias, abscesos y otros trastornos que salvar a estos pacientes. simulan una apoplejía. Las imágenes del cerebro por CT que se obtienen La oclusión de la arteria cerebelosa anteroinferior produce grados va- en las primeras horas después del infarto no suelen mostrar anomalías, de riables de infarto gracias a que su calibre y el territorio que irriga son in- manera que no siempre se observa el infarto de forma fiable hasta pasadas versamente proporcionales a los de las PICA. Los síntomas principales 24 o 48 h. Es posible que por CT no se identifiquen los accidentes isquémi- son: 1) anacusia ipsolateral, debilidad facial, vértigo, náusea y vómito, nis- cos pequeños de la fosa posterior; tampoco se distinguen los infartos tagmo, acúfenos, ataxia cerebelosa, síndrome de Horner y paresia de la pequeños en la superficie cortical. mirada conjugada lateral, y 2) pérdida contralateral de la sensibilidad al Las CT con medio de contraste aumentan especificidad, puesto que re- dolor y la temperatura. La oclusión en un punto cercano al nacimiento de saltan los infartos subagudos y permiten observar las estructuras venosas. la arteria causa signos del haz corticoespinal (fig. 446-11). La CTA y la nueva generación de escáneres multidetectores, con la admi- La obstrucción de algunas de las ramas circunferenciales cortas del nistración de un medio yodado IV, permiten la visualización de las arterias tronco basilar lesiona a las dos terceras partes laterales de la protuberancia cervicales e intracraneales, venas intracraneales, cayado aórtico e incluso y el pedúnculo cerebeloso medio superior, en tanto que la oclusión de al- las arterias coronarias en una sola sesión. Con el método se identifican fá- ERRNVPHGLFRVRUJ 2580 III par PARTE 17 Arteria Pedúnculos Núcleo rojo Tronco basilar carótida cerebrales interna Sustancia negra Lemnisco medial Trastornos neurológicos Fascículo Núcleo espinotalámico Mesencéfalo del III par Sustancia gris periacueductal Acueducto cerebral Tubérculo cuadrigémino superior Síndrome mesencefálico superior: Lateral Medial FIGURA 44614. Corte axial a nivel del mesencéfalo, a la izquierda se muestra su esquema y a la derecha su imagen en resonancia magnética. Se incluyen las regio- nes aproximadas afectadas en síndromes de infarto mesencefálico medial y lateral. Signos y síntomas: estructuras afectadas 1. Síndrome mesencefálico medial (ramas paramedianas de la porción superior del tronco basilar y de la arteria cerebral posterior en su porción proximal) Mismo lado de la lesión Descenso y desviación externa de los globos oculares a consecuencia de la acción no antagonizada del cuarto y sexto nervios craneales, así como midriasis y pupilas no reactivas: fibras del tercer par En el lado contrario de la lesión Parálisis de cara, brazo y pierna: fascículos descendentes corticobulbar y corticoespinal en pedúnculos cerebrales 2. Síndrome mesencefálico lateral (síndrome de arterias perforantes pequeñas que nacen de la arteria cerebral posterior) Mismo lado de la lesión Descenso y desviación externa de los globos oculares como consecuencia de la acción no antagonizada de cuarto y sexto nervios craneales, así como mi- driasis y pupilas no reactivas: fibras del tercer par, núcleo del tercer par o ambas estructuras En el lado contrario de la lesión Hemiataxia, hipercinesias, temblor: núcleo rojo, vía dentadorrubrotalámica cilmente lesiones de carótidas y oclusiones en vasos intracraneales (fig. sión pero sin anormalidades de la difusión equivalen a la llamada penum- 446-3). Después de la administración rápida del medio de contraste por bra isquémica. La angiografía por resonancia es una técnica muy sensible vía IV, también se identifica la deficiencia en la irrigación encefálica pro- para identificar estenosis de la porción extracraneal de las carótidas inter- ducida por oclusión vascular (fig. 446-15) y se utiliza para identificar an- nas y de los vasos grandes intracraneales. En las estenosis apretadas la an- ticipadamente la región del encéfalo infartado y el tejido cerebral en riesgo giografía por MR tiende a exagerar el grado de estenosis más que la de mostrar un nuevo infarto (p. ej., la penumbra isquémica, véase antes angiografía radiográfica ordinaria. La MRI con saturación de la grasa es “fisiopatología” bajo “Apoplejía isquémica” antes en este capítulo). La CT una secuencia de imágenes utilizada para observar la disección de las arte- también es una técnica sensible para observar una hemorragia subarac- rias extracraneales o intracraneales. Esta técnica tan sensible proyecta a la noidea (aunque por sí sola no la descarta) y la CTA permite identificar con sangre coagulada dentro de la pared del vaso disecado. El estudio de ima- facilidad los aneurismas intracraneales (cap. 330). Gracias a su velocidad gen por ferrosensibilidad (ISI) es útil para detectar microhemorragias ce- y a la práctica que se tiene en muchas instituciones, la CT de cabeza sin rebrales que pueden aparecer en la angiopatía cerebral por amiloide y medio de contraste es el método de imagen preferido en los pacientes con otros cuadros hemorrágicos. una apoplejía (fig. 446-1); la CTA y la CT de perfusión también son méto- MRI es un estudio más caro y lento que CT y no se practica ampliamen- dos complementarios muy útiles y cómodos. te. Otro factor que limita su aplicación es la claustrofobia. Casi todos los protocolos para el diagnóstico inmediato de la apoplejía utilizan la CT a causa de las limitaciones mencionadas. Sin embargo, la MRI puede ser útil después del periodo agudo, porque define con mayor nitidez la magnitud RESONANCIA MAGNÉTICA de la lesión hística y permite diferenciar entre regiones nuevas y antiguas La MRI permite conocer con precisión la extensión y ubicación de un infar- de infarto encefálico. La MRI puede tener utilidad particular en sujetos to en cualquier región del encéfalo, incluida la fosa posterior y la superficie con TIA: da mayor posibilidad de identificar un infarto reciente, dato im- cortical. Identifica también hemorragia intracraneal y otras anormalidades, portante para anticipar la ocurrencia de otro accidente vascular. y por el empleo de secuencias especiales puede ser tan sensible como CT para detectar hemorragia intracerebral aguda. Los aparatos de MRI con Angiografía cerebral Esta técnica radiográfica convencional constituye la imanes de alto poder producen imágenes más confiables y precisas. Las pauta para identificar y medir las estenosis ateroscleróticas de las arterias imágenes ponderadas por difusión son más sensibles para identificar un cerebrales y para detectar y definir otras patologías como aneurismas, infarto cerebral incipiente que las secuencias ordinarias de MRI o CT (fig. vasoespasmo, trombos intraluminales, displasia fibromuscular, fístulas 446-16), al igual que FLAIR (cap. 440e). Gracias a la administración intra- arteriovenosas, vasculitis y vasos colaterales. La angiografía convencional venosa de gadolinio como medio de contraste es posible realizar estudios conlleva los riesgos de lesionar arterias, causar hemorragia en la ingle, de la irrigación con MRI. Las regiones del cerebro que exhiben hipoperfu- infarto embólico e insuficiencia renal por nefropatía causada por el medio ERRNVPHGLFRVRUJ 2581 CAPÍTULO 446 Enfermedades cerebrovasculares FIGURA 44615. Infarto agudo en la arteria cerebral media izquierda (MCA) con hemiplejia derecha pero conservación del lenguaje. A. Mapa de perfusión de CT del tiempo medio de tránsito, en que se observa retraso del riego en la distribución de MCA izquierda (azul). B. Región anticipada del infarto (roja) y penumbra (verde) con base en datos del estudio por perfusión de CT. C. Angiograma convencional en donde se observa oclusión de la bifurcación de MCA-carótida interna iz- quierda (conjunto izquierdo) y revascularización de los vasos luego de trombectomía satisfactoria 8 h después de comenzar los síntomas del accidente (conjunto derecho). D. Extracción del coágulo con un dispositivo de trombectomía (L5, Concentric Medical, Inc). E. CT del encéfalo dos días después: se advierte infarto en la región anticipada en B, pero conservación de la región de penumbra por revascularización satisfactoria. Vein, vena. de contraste, de tal forma que se debe reservar para situaciones en que no investigación (cap. 440e), pero también son útiles para definir la impor- son adecuadas técnicas menos cruentas. En párrafos anteriores de este tancia de una estenosis arterial y para planificar una revascularización qui- capítulo fue señalado que el tratamiento endovascular del accidente cere- rúrgica. La SPECT, la CT de perfusión y la MRI de perfusión informan brovascular no resultó eficaz en tres investigaciones con asignación al azar, sobre la irrigación cerebral relativa. Como ya fue comentado antes, la CT y es un terreno en que todavía se realizan varias investigaciones. se utiliza como la primera modalidad imagenológica en el diagnóstico de la apoplejía, por lo que en muchos hospitales la angiografía por CT y las Ecografía La ecografía de modo B combinada con el cálculo de la veloci- técnicas de perfusión por CT se combinan con la CT convencional. El dad de flujo por una ecografía Doppler (ultrasonido “dúplex”), permite estudio por CT de la irrigación mejora la sensibilidad para detectar isque- identificar y medir de manera fiable una estenosis en el origen de la arteria mia y puede valorar la penumbra isquémica (fig. 446-15). Otra opción es carótida interna. El procedimiento Doppler transcraneal (TCD) también combinar las técnicas de perfusión-difusión por resonancia magnética permite valorar el flujo sanguíneo en las arterias cerebrales media, anterior para identificar la penumbra isquémica en forma de incompatibilidades y posterior y en el sistema vertebrobasilar. Asimismo, permite detectar entre ambas secuencias de imágenes (fig. 446-16). lesiones estenóticas en las grandes arterias intracraneales, ya que estas lesiones aceleran el flujo sistólico. El TCD puede ser de ayuda durante la trombólisis y mejorar la recanalización de arterias grandes después de la HEMORRAGIA INTRACRANEAL administración de rtPA; el beneficio clínico potencial de este tratamiento Las hemorragias se clasifican según su ubicación y la patología vascular de es objeto de estudios en proceso. TCD también detecta microémbolos en fondo. La que tiene lugar en los espacios subdural y epidural es causada placas carotídeas por lo demás asintomáticas. En muchos casos, la angio- casi siempre por un traumatismo. La SAH es consecuencia de traumatismo grafía por MR combinada con una ecografía carotídea y transcraneal eli- o rotura de un aneurisma intracraneal o de una malformación arterioveno- mina la necesidad de una angiografía ordinaria en la valoración de una sa (AVM) (cap. 330). En este punto habrá que considerar la posibilidad de estenosis vascular. Otra opción es realizar una angiografía por CT de cabe- hemorragia intracerebral e intraventricular. za y cuello como procedimiento imagenológico inicial de una apoplejía. Esta técnica exhibe el árbol arterial completo de interés para la apoplejía con excepción del corazón, de manera que gran parte de la evaluación DIAGNÓSTICO clínica se puede completar con una sola sesión de estudio de imagen. La hemorragia intracraneal se suele descubrir al realizar una CT del encé- falo durante la evaluación inmediata de una apoplejía. Dado que la CT es Técnicas de perfusión Tanto las técnicas que emplean xenón (sobre todo la más sensible que la MRI convencional para detectar la presencia inmedia- variante de CT con tal especificidad), como la PET permiten medir la irri- ta de sangre, es el método preferido en la evaluación inicial de la apoplejía gación cerebral. Estas técnicas se utilizan principalmente con fines de (fig. 446-1). La ubicación de la hemorragia reduce el número de diagnós- ERRNVPHGLFRVRUJ 2582 con incremento posible de ICP, no hay certeza de que sean válidos los re- sultados de INTERACT2. En personas que cuentan con monitores de ICP, las recomendaciones actuales son mantener la CPP (MAP menos ICP) arriba de 60 mmHg. Se debe disminuir con fármacos no vasodilatadores por vía IV, por ejemplo nicardipina, labetalol o esmolol. En caso de hemo- PARTE 17 rragia cerebelosa o depresión del estado mental y signos radiográficos de hidrocefalia, se realiza una evaluación neuroquirúrgica de urgencia; di- chos pacientes requieren vigilancia estrecha debido a que pueden sufrir deterioro. Los datos de la exploración física y los resultados de la CT dic- tarán la necesidad de realizar pruebas de neuroimagen como una resonan- cia magnética o una angiografía cerebral convencional. Los pacientes letárgicos o en estado de coma deben recibir tratamiento para una supues- Trastornos neurológicos ta hipertensión intracraneal, así como intubación traqueal e hiperventila- ción, administración de manitol y elevación de la cabecera de la cama, al mismo tiempo que se solicita una valoración quirúrgica (cap. 330). Otros dos aspectos del tratamiento inicial de suma urgencia son la reversión de las coagulopatías y el planteamiento de realizar la evacuación quirúrgica del hematoma (que serán detallados adelante). HEMORRAGIA INTRACEREBRAL Este trastorno explica cerca de 10% de todos los accidentes cerebrovascu- lares (apoplejías), y 35 a 45% de los pacientes fallecen dentro del primer mes. Su frecuencia de distribución es particularmente alta en asiáticos y negros. Hipertensión, coagulopatía, simpatomiméticos (cocaína, metanfe- tamina) y angiopatía amiloide cerebral causan la mayor parte de las hemo- FIGURA 44616. Imagen de resonancia magnética de una apoplejía aguda. A. rragias. La senectud y el consumo desmedido de etanol agravan el riesgo y Imagen de MRI ponderada por difusión (DWI) de una mujer de 82 años de edad una de las causas más importantes en los jóvenes es el consumo de cocaína 2.5 h después del inicio de debilidad del lado derecho y afasia; revela difusión li- y metanfetaminas. mitada en los ganglios basales y la cápsula interna del lado izquierdo (regiones coloreadas). B. Defecto de perfusión en el hemisferio izquierdo (señal colorea- Hemorragia intraparenquimatosa hipertensiva · FISIOPATOLOGÍA La hemorra- da) en imagen obtenida después de la administración de un bolo IV de contraste gia parenquimatosa hipertensiva suele ser consecuencia de la rotura de gadolinio. La discrepancia entre la región con perfusión deficiente mostrada espontánea de una pequeña arteria penetrante en la profundidad del cere- en B y el defecto de difusión de A se llama discrepancia entre difusión y perfusión, y brinda una estimación de la penumbra isquémica. Sin tratamiento específico, la bro. Las ubicaciones más frecuentes son: los ganglios basales (el putamen, región con infarto se ampliará hasta ocultar la mayor parte o la totalidad del de- el tálamo y la sustancia blanca profunda adyacente), la parte profunda del fecto de perfusión. C. Angiograma cerebral de la arteria carótida interna izquierda cerebelo y la protuberancia. Las arterias de pequeño calibre en estas áreas en esta paciente antes (izquierda) y después (derecha) de la embolectomía endo- al parecer son las más predispuestas a presentar daño vascular inducido vascular exitosa. La oclusión está dentro de la carótida terminal. D. Recuperación de por hipertensión. Cuando las hemorragias se producen en otras regiones inversión atenuada por líquido obtenida tres días después que muestra una región cerebrales o en pacientes no hipertensos, es necesario descartar la presen- de infarto (codificada en blanco) que corresponde a la imagen inicial de la DWI cia de trastornos hemorrágicos, neoplasias, malformaciones vasculares y en A, pero no a toda el área en riesgo mostrada en B, lo que sugiere que la em- angiopatía amiloide cerebral. Algunas veces la hemorragia es escasa y se bolectomía exitosa salvó del infarto a una región amplia de tejido cerebral. (Por forma un gran coágulo que comprime al tejido adyacente, provocando la cortesía de Gregory Albers, MD, Stanford University, con autorización.) herniación del cerebro y la muerte. La sangre puede penetrar en el sistema ventricular, lo que aumenta considerablemente la morbilidad y puede pro- vocar hidrocefalia. ticos diferenciales a unas cuantas posibilidades. En el cuadro 446-6 se La mayor parte de las hemorragias intracerebrales hipertensivas evolu- enumeran las causas y los espacios anatómicos de las hemorragias. ciona a lo largo de 30 a 90 min, mientras que las secundarias a un tratamien- to anticoagulante se prolongan hasta 24 a 48 h. Sin embargo, en la actualidad se reconoce que aproximadamente 33% de pacientes, incluso sin coagulo- TRATAMIENTO DE URGENCIA patía, pueden mostrar notable expansión del hematoma en el transcurso del Es importante prestar especial atención al cuidado de las vías aéreas, pues primer día. En término de 48 h los macrófagos comienzan la fagocitosis del a menudo el estado de vigilia se encuentra abatido y este deterioro es pro- material hemorrágico en su superficie exterior. Después de uno a seis meses gresivo. Es necesario conservar la tensión arterial inicial hasta que se pue- por lo común hay resolución de la hemorragia y se transforma en una cavi- dan revisar los resultados de CT y demostrar la presencia de ICH. En dad a manera de hendidura de color naranja revestida de una cicatriz glial y teoría, la hipertensión arterial debe inducir la expansión del hematoma, macrófagos que tienen abundante hemosiderina en su interior. pero no hay certeza de que la disminución de dicha tensión aminore el ensanchamiento o agrandamiento del hematoma. En estudios clínicos re- MANIFESTACIONES CLÍNICAS ICH suele comenzar en forma repentina, con un cientes se ha demostrado que es posible disminuir inocuamente la presión déficit neurológico focal. Las convulsiones son poco frecuentes. Los sínto- sistólica (SBP) en forma inmediata y rápida hasta <140 mmHg en sujetos mas clínicos pueden tener carácter máximo en el comienzo, pero por lo con ICH espontánea cuyo SBP inicial era de 150-220 mmHg. La investiga- regular el déficit focal empeora en término de 30 a 90 min y se acompaña ción INTERACT2 es el único estudio grande de fase 3 en seres humanos de disminución del nivel de conciencia y signos de incremento de ICP que se ocupó del efecto de la disminución inmediata de la tensión arterial como cefalea y vómito. en los resultados funcionales de ICH. Se asignaron al azar pacientes con La hemorragia del putamen, que es la hemorragia hipertensiva más fre- ICH espontánea en término de 6 h de haber comenzado y con una SBP cuente, se ubica invariablemente en la cápsula interna adyacente (fig. 446- inicial o basal de 150 a 220 mmHg, para alcanzar dos objetivos diferentes 17). Por ello, la hemiplejia contralateral constituye el signo centinela. En los en la tensión sistólica (<140 mmHg y <180 mm Hg). En pacientes cuya casos más leves, la cara se desvía hacia un lado durante 5 a 30 min, el lengua- cifra objetivo de SBP fue <140 mmHg, en 52% el punto final fue la muerte je es entrecortado, los brazos y las piernas pierden fuerza progresivamente y o una discapacidad mayor a los 90 días, en comparación con 55.6% de los ojos se desvían hacia el lado contrario de la hemiparesia. En algunos ca- aquellos cuya cifra objetivo de SBP fue <180 mmHg (p = 0.06). Se advirtió sos, la parálisis empeora hasta que las extremidades son flácidas o presentan un cambio significativo de mejoría de los resultados en el componente de rigidez en extensión. Cuando la hemorragia es abundante, la somnolencia menor tensión arterial, en tanto que los dos grupos mostraron una morta- degenera en estupor a medida que aparecen los signos de compresión de la lidad similar. La investigación mencionada señaló que no entraña daño y parte superior del tronco encefálico. A continuación el paciente cae en pueden obtenerse beneficios modestos con la disminución de la tensión coma, que se acompaña de respiración profunda irregular o intermitente, arterial en ICH aguda. Así, es razonable plantearse el objetivo de que SBP pupila ipsolateral dilatada y fija, signos de Babinski bilaterales y rigidez de sea <140 mmHg inicialmente en este grupo de pacientes. En personas que descerebración. En los casos más leves, el edema que se acumula en el tejido en la primera visita tuvieron SBP mayor o que estaban en coma profundo cerebral adyacente provoca deterioro progresivo a lo largo de 12 a 72 h. ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4466 Causas de hemorragia intracraneal 2583 Causa Ubicación Comentarios CAPÍTULO 446 Traumatismo craneal Intraparenquimatosa: lóbulos frontales; parte anterior Lesión de golpe y contragolpe del cerebro durante la desaceleración de los lóbulos temporales; subaracnoidea; extra- axial (subdural, epidural) Hemorragia hipertensiva Putamen, globo pálido, tálamo, hemisferio cerebe- La hipertensión crónica produce en estas regiones hemorragias en los loso, protuberancia vasos pequeños (aproximadamente 30-100 μm) Transformación Ganglios basales, regiones subcorticales, lobular Ocurre en 1 a 6% de los accidentes cerebrovasculares isquémicos con hemorrágica de un infarto predilección por los infartos hemisféricos de gran tamaño isquémico previo Tumor metastásico Lobular Pulmón, coriocarcinoma, melanoma, carcinoma de células renales, tiroi- Enfermedades cerebrovasculares des, mixoma auricular Coagulopatía Cualquiera Riesgo de expansión en marcha del hematoma Drogas o fármacos Cualquiera, lobular, subaracnoidea Cocaína, anfetaminas Malformación arteriovenosa Lobular, intraventricular, subaracnoidea Riesgo anual aproximado de hemorragia de 2-3%, en casos sin rotura previa Aneurisma Subaracnoidea, intraparenquimatosa, rara vez subdural Aneurismas micóticos y no micóticos Angiopatía amiloide Lobular Enfermedad degenerativa de los vasos intracraneales; ligada con la enfer- medad de Alzheimer, rara en los pacientes menores de 60 años Angioma cavernoso Intraparenquimatosa Angiomas cavernosos múltiples ligados a las mutaciones de los genes, KRIT1, CCM2 y PDCD10 Fístula arteriovenosa dural Lobular, subaracnoidea Produce hemorragia por hipertensión venosa Telangiectasia capilar Generalmente troncoencefálica Causa rara de hemorragia Las hemorragias talámicas también producen hemiplejia o hemiparesia ciente presenta rigidez de descerebración y pupilas “puntiformes” (1 mm) por la compresión o disección de la cápsula interna adyacente. El paciente que reaccionan a la luz. Existe deterioro de los movimientos oculares refle- manifiesta por lo general una deficiencia sensitiva pronunciada que abarca jos horizontales provocados por el giro de la cabeza (maniobra de los ojos a todas las modalidades de sensibilidad. Cuando la hemorragia tiene lugar de muñeca u oculocefálica) o al irrigar los oídos con agua fría (cap. 328). en el tálamo dominante (izquierdo) se acompaña de afasia, a menudo con- Son frecuentes la hiperpnea, hipertensión grave e hiperhidrosis. La muer- servando la repetición verbal, así como de apractognosia o mutismo en te sobreviene al cabo de pocas horas, aunque en caso de hemorragias leves algunos casos de hemorragia ubicada en el tálamo no dominante. Otras algunos pacientes sobreviven. veces aparece un defecto del campo visual homónimo. Las hemorragias Las hemorragias cerebelosas evolucionan a lo largo de varias horas y se talámicas causan varios trastornos oculares típicos, puesto que se extien- manifiestan por cefalea occipital, vómito y ataxia de la marcha. En los casos den en sentido caudal hacia la parte superior del mesencéfalo. Estos tras- leves el único signo neurológico es en ocasiones la ataxia de la marcha. El tornos comprenden desviación de los ojos hacia abajo y adentro, de tal mareo o el vértigo pueden ser muy intensos. A menudo se acompaña de forma que parecen estar mirando a la nariz; anisocoria con ausencia de los paresia de la mirada conjugada lateral hacia el lado de la hemorragia, des- reflejos luminosos; desviación oblicua con el ojo contralateral a la hemo- viación forzada de los ojos hacia el lado contrario o parálisis del VI par ip- rragia desplazado hacia abajo y adentro; síndrome de Horner ipsolateral; solateral. Otros signos oculares menos frecuentes son blefaroespasmo, ausencia de convergencia; parálisis de la mirada vertical, y nistagmo de cierre involuntario de un ojo, sacudidas oculares y desviación oblicua. retracción. Posteriormente estos pacientes padecen un síndrome de dolor También puede haber disartria y disfagia. A medida que transcurren las crónico contralateral (síndrome de Déjérine-Roussy). horas, el paciente presenta estupor seguido de coma por la compresión del Las hemorragias protuberanciales se acompañan de coma profundo tronco encefálico o por una hidrocefalia obstructiva. La evacuación quirúr- con tetraplejia en el transcurso de varios minutos. Con frecuencia el pa- gica inmediata de la hemorragia antes de que ocurra compresión del tronco encefálico salva la vida del paciente. La hidrocefalia compresiva del cuarto ventrículo se alivia con un drenaje ventricular externo, pero es indispensa- ble evacuar definitivamente el hematoma para que el paciente sobreviva. Si los núcleos cerebelosos profundos se encuentran intactos, el paciente se recupera por completo. Hemorragia lobular La deficiencia neurológica principal en caso de hemo- rragia occipital es la hemianopsia; la hemorragia del lóbulo temporal izquierdo se acompaña de afasia y delirio y en la del lóbulo parietal existe pérdida hemisensitiva; si la hemorragia se ubica en el lóbulo frontal hay debilidad de los miembros superiores. Las grandes hemorragias se acom- pañan de estupor o coma si comprimen el tálamo o el mesencéfalo. Muchas personas con hemorragias lobulares tienen cefaleas focales y más de la mitad vomita o exhibe somnolencia. Rara vez se advierte rigidez de cuello y convulsiones. Otras causas de hemorragia intracerebral La angiopatía por amiloide cere- bral es una enfermedad de los ancianos caracterizada por degeneración arteriolar y depósito de amiloide en las paredes de las arterias cerebrales. Esta enfermedad causa hemorragias lobulares únicas y recurrentes y quizá constituye la causa más frecuente de hemorragia lobular en el anciano. Propicia algunas hemorragias intracraneales producidas por la aplicación de trombolíticos intravenosos contra el infarto del miocardio. El médico sospecha la presencia de este trastorno en un paciente con hemorragias (e FIGURA 44617. Hemorragia por hipertensión. CT transaxial sin medio de con- infartos) múltiples en el transcurso de meses o años, o en pacientes “con traste a través de los ganglios basales, que indica la presencia de un hematoma microhemorragias” detectadas en las MRI secuenciales de cerebro sensi- que afecta el putamen izquierdo en un individuo que mostró una hemiparesia bles a la hemosiderina, pero se le diagnostica en forma definitiva al demos- derecha de inicio y evolución rápidos. trar que el amiloide en los vasos cerebrales se tiñe con rojo de Congo. Las ERRNVPHGLFRVRUJ 2584 variaciones alélicas ε2 y ε4 del gen de apolipoproteína E se acompañan de Asimismo, la septicemia origina pequeñas hemorragias petequiales en un mayor riesgo de hemorragia lobular repetitiva y pudieran ser marcado- toda la sustancia blanca encefálica. La enfermedad de moyamoya, que más res de la angiopatía por amiloide. En la actualidad no existe tratamiento bien es una arteriopatía oclusiva que produce síntomas isquémicos, algu- específico. Los OAC suelen evitarse típicamente. nas veces puede causar una hemorragia en el interior del parénquima, par- La cocaína y metanfetamina son causas frecuentes de apoplejías en las ticularmente en los jóvenes. Las hemorragias en la médula espinal suelen PARTE 17 personas menores de 45 años. Su consumo está relacionado con ICH, infar- ser consecuencia de un AVM, malformación cavernosa o de metástasis tos cerebrales y SAH. Los hallazgos angiográficos son variables, de forma tumorales. La hemorragia epidural raquídea produce un síndrome com- que es posible encontrar desde unas arterias completamente normales has- presivo medular o de las raíces nerviosas que evoluciona rápidamente ta la oclusión o estenosis de grandes vasos, vasoespasmo o alteraciones pro- (cap. 456). Las hemorragias en la columna se suelen manifestar al princi- pias de una vasculopatía. No se conoce el mecanismo por el que ocurren pio por una dorsalgia repentina y algún signo de mielopatía. apoplejías relacionadas a simpaticomiméticos, pero se sabe que la cocaína refuerza la actividad simpática provocando hipertensión aguda, en ocasio- Valoración por estudios de laboratorio e imagenología En forma sistemática se debe realizar una química sanguínea y estudios hematológicos en los Trastornos neurológicos nes pronunciada, que puede ser causa de hemorragia. Poco más de 50% de las hemorragias intracraneales por cocaína son de ubicación intracerebral y pacientes. Es importante prestar atención específica al número de plaque- el resto son subaracnoideas. En los casos de SAH casi siempre se identifica tas y al PT/PTT, para identificar una coagulopatía. La CT detecta de forma un aneurisma sacciforme y supuestamente la hipertensión aguda es la que fiable las hemorragias focales agudas supratentoriales. Rara vez hemorra- provoca su desgarro. gias protuberanciales o bulbares muy pequeñas no se identifican por los Los traumatismos craneales con frecuencia causan hemorragias intra- movimientos y los artificios óseos que ocultan a las estructuras de la fosa craneales. Las ubicaciones más frecuentes son la intracerebral (sobre todo posterior. Pasadas las dos primeras semanas, la atenuación radiográfica del en el lóbulo temporal y frontal inferior) y los espacios subaracnoideo, sub- coágulo sanguíneo disminuye hasta que se vuelve isodenso respecto del dural y epidural. Es importante considerar la posibilidad de un traumatis- parénquima cerebral adyacente. No obstante, el efecto de masa y el edema mo craneal ante cualquier paciente con una deficiencia neurológica aguda persisten. En algunos casos, al cabo de dos a cuatro semanas aparece un (hemiparesia, estupor o confusión) de causa no aparente, sobre todo si la ribete periférico de captación de contraste que persiste durante varios deficiencia se produjo en el contexto de una caída (cap. 457e). meses. La MRI, aunque es más sensible para estudiar las lesiones de la fosa Las hemorragias intracraneales por un tratamiento anticoagulante apa- posterior, no es necesaria en la mayor parte de los casos. Las imágenes de recen en cualquier ubicación; casi siempre son lobulares o subdurales. Este flujo sanguíneo en la MRI permiten identificar la presencia de malforma- tipo de hemorragia avanza con lentitud, esto es, en plazo de 24 a 48 h. Es ciones arteriovenosas como causa de la hemorragia. Las angiografías por importante revertir inmediatamente la coagulopatía y la trombocitopenia. MRI y con CT y la angiografía convencional por rayos X se realizan cuan- La hemorragia intracerebral que se acompaña de alguna enfermedad he- do no queda clara la causa de la hemorragia intracraneal, especialmente si matológica (leucemia, anemia aplásica, púrpura trombocitopénica) apare- el paciente no es hipertenso y el hematoma no se ubica en ninguna de las ce en cualquier ubicación, incluso en forma de hemorragias intracerebrales cuatro zonas habituales de las hemorragias hipertensivas. La CTA o CT múltiples. En este caso suelen ser evidentes las hemorragias cutáneas y después de uso de contraste pueden identificar una o más zonas pequeñas mucosas, que proporcionan una clave diagnóstica. de contraste dentro de un hematoma; se piensa que este “signo del sitio” La hemorragia en el seno de un tumor cerebral puede ser la primera representa hemorragia en evolución. La presencia de un signo del sitio se manifestación del mismo. Algunos de los tumores metastásicos que se acompaña con un mayor riesgo de expansión del hematoma, mayor mor- acompañan con más frecuencia de una hemorragia intracerebral son el talidad y menor posibilidad de que se obtengan resultados funcionales coriocarcinoma, melanoma maligno, carcinoma de células renales y carci- favorables. En algunos centros se practican sistemáticamente CT con CTA noma broncógeno. El glioblastoma multiforme en los adultos y el medulo- y CT poscontraste en el momento de realizar los primeros estudios de ima- blastoma en los niños pueden presentar también áreas de hemorragia. gen, para identificar de manera inmediata el origen macrovascular de la La encefalopatía hipertensiva es una complicación de la hipertensión hemorragia y aportar al mismo tiempo información pronóstica. Típica- maligna. En este síndrome agudo la hipertensión grave se acompaña de mente los pacientes muestran signos neurológicos focales e hiporreflexia y cefalea, náusea, vómito, convulsiones, confusión, estupor y coma. Aunque a menudo presentan manifestaciones de incremento de ICP, razón por la pueden aparecer signos neurológicos focales o lateralizados, pasajeros y cual por lo regular no se necesita la punción lumbar y será mejor no prac- permanentes, son poco frecuentes y su presencia sugiere otra enfermedad ticarla, porque puede inducir una hernia cerebral. vascular (hemorragia, embolia o trombosis aterosclerótica). Aparecen he- morragias retinianas, exudados y edema de papila (retinopatía hipertensi- va), así como signos de nefropatía y cardiopatía. En la mayor parte de los casos la presión intracraneal se eleva y el contenido de proteínas del LCR aumenta. La imagen cerebral por MRI muestra un tipo de edema cerebral TRATAMIENTO HEMORRAGIA INTRACEREBRAL posterior típico (occipital >frontal) que es reversible y se llama leucoence- falopatía posterior reversible. La hipertensión puede ser esencial o secun- TRATAMIENTO INMEDIATO daria a una nefropatía crónica, glomerulonefritis aguda, toxemia aguda Aunque alrededor de 40% de los pacientes con una hemorragia intra- del embarazo, feocromocitoma u otras causas. El descenso de la presión cerebral hipertensiva fallecen, los demás se pueden recuperar bas- arterial invierte este proceso, pero en ocasiones provoca un infarto cere- tante bien o incluso por completo si sobreviven después de la bral, especialmente cuando el descenso es demasiado apresurado. El exa- primera hemorragia. El sistema de calificación ICH Score (cuadro 446-7) men anatomopatológico revela la presencia de edema cerebral multifocal es una medición validada que ayuda a predecir la mortalidad y los o difuso y hemorragias de diferentes tamaños, desde petequiales hasta resultados clínicos. Es importante revertir a la brevedad posible cual- masivas. Desde el punto de vista microscópico se observa necrosis de las quier coagulopatía identificada. En el caso de personas que reciben arteriolas, infartos cerebrales diminutos y hemorragias. El término encefa- warfarina sódica se logra la reversión más rápida de la coagulopatía lopatía hipertensiva se debe reservar para referirse a este síndrome y no a con la aplicación endovenosa de concentrados de complejo de pro- la cefalea crónica recurrente, el mareo, las TIA recurrentes o los infartos trombina, con vitamina K administrada al mismo tiempo. El plasma cerebrales menores que con frecuencia acompañan a la hipertensión. fresco congelado es una medida alternativa, pero por lo común se La hemorragia intraventricular primaria es un cuadro raro y obliga a necesita usar con él mayores volúmenes de líquido y un tiempo más una revisión detenida en busca de alguna anomalía vascular oculta. En largo para obtener la reversión adecuada, en comparación con PCC. ocasiones la hemorragia comienza dentro del parénquima periventricular No se cuenta con un antídoto eficaz contra ICH, vinculado con el da- del encéfalo y efectúa disección al interior del sistema ventricular sin dejar bigatrán, inhibidor de trombina por vía oral, aunque se han probado signos de hemorragia en el interior del parénquima. Otras veces la sangre en casos individuales inhibidor del factor VIII con esquivamiento de proviene de las venas periependimarias. La vasculitis, por lo general en actividad (FEIBA) y el factor VIIa obtenido por bioingeniería. Es posible forma de poliarteritis nudosa o lupus eritematoso, puede producir hemo- revertir con PCC los efectos de los inhibidores ingeribles del factor Xa rragia en cualquier región del sistema nervioso central; muchas hemorra- y es razonable administrarlos en caso de contar con ellos. Si ICH se gias provienen de una crisis hipertensiva, pero la propia arteritis puede acompaña de trombocitopenia (recuento plaquetario <50 000 célu- causar salida de sangre al romper la pared del vaso. Casi la mitad de los las/μL), está indicada la transfusión de plaquetas recién obtenidas. La pacientes con hemorragia intraventricular tienen fuentes hemorrágicas utilidad de las transfusiones plaquetarias, sean empíricas o basadas identificables que se observan en la angiografía convencional. en análisis de inhibición plaquetaria urgentes, es incierta. ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4467 Puntuación de ICH signos focales del tronco encefálico y si el hematoma tiene menos de 2585 1 cm de diámetro, por lo general no se necesita la extirpación quirúr- Factor clínico o de imagen Calificación en puntos gica. Los sujetos con hematomas de 1 a 3 cm requieren observación cuidadosa en busca de signos de disminución del nivel de conciencia CAPÍTULO 446 Edad <80 años 0 e insuficiencia respiratoria repentina. La hidrocefalia por hematoma cerebeloso no debe ser tratada solamente con drenaje ventricular. ≥80 años 1 El tejido adyacente al hematoma queda desplazado y comprimido, Volumen del hematoma aunque no necesariamente infartado. Por tanto, los sobrevivientes <30 mL 0 mejoran cuando el hematoma se reabsorbe y el tejido adyacente ≥30 mL 1 vuelve a funcionar. El tratamiento escrupuloso del paciente durante Presencia de hemorragia intraventricular la fase aguda del hematoma cerebral ayuda a conseguir una recupe- ración considerable. No 0 Enfermedades cerebrovasculares Resulta sorprendente observar que en muchas ICH grandes la ICP es Sí 1 normal. No obstante, cuando el hematoma desvía considerablemente Origen infratentorial de la hemorragia a las estructuras de la línea media con la consiguiente obnubilación, No 0 coma o hidrocefalia, es necesario administrar osmóticos e inducir hi- Sí 1 perventilación para reducir la ICP (cap. 330). Una vez registrada la ICP, se puede adaptar a las necesidades de cada paciente el drenaje de LCR Calificación en la escala de coma de Glasgow (si es posible practicarlo), el tratamiento osmótico y el control de la 13-15 0 tensión arterial, de modo que se conserve la tensión de riego cerebral 5-12 1 por arriba de 60 mmHg (MAP menos ICP). Por ejemplo, si la presión 3-4 2 intracraneal es elevada, una opción es extraer LCR del sistema ventri- Calificación total Suma de cada categoría previa cular y mantener el tratamiento osmótico; si la presión se mantiene alta o incluso aumenta, el hematoma se deberá evacuar por medio de Calificación Porcentaje de mortalidad Porcentaje que camina indepen- total de ICH observada a 30 días (CI, 95%) diente a los 12 meses (CI, 95%) cirugía. Por otra parte, si la presión intracraneal se normaliza o persiste sólo ligeramente elevada, es posible suspender la hiperventilación y 0 0 (0-13) 70 (53-84) retirar de manera gradual el tratamiento osmótico. Puesto que la hi- 1 13 (4-29) 60 (47-73) perventilación puede producir isquemia cerebral por vasoconstric- 2 26 (11-46) 33 (21-48) ción, como norma general su uso se debe limitar a la reanimación 3 72 (53-86) 13 (5-25) inmediata del paciente en el que se sospecha la presencia de hiperten- 4 97 (82-100) 3 (0-16) sión intracraneal y se debe suspender una vez iniciados otros trata- mientos como los osmóticos o la cirugía. Los glucocorticoides no son 5 100 (54-100) 8 (0-38) útiles en el tratamiento del edema de los hematomas intracerebrales. Nota: Aunque es posible una calificación de 6 con la escala, no se ha observado ningún pa- ciente con esta combinación de hallazgos y se considera muy probable que sea mortal. PREVENCIÓN Abreviaturas: CI, intervalo de confianza; ICH, hemorragia intracerebral. La hipertensión es la principal causa de ICH. La prevención se enfoca Fuentes: JC Hemphill et al.: Stroke 32:891, 2001; JC Hemphill et al.: Neurology 73:1088, 2009. en reducir la hipertensión, eliminar el consumo excesivo de alcohol y suspender el consumo de drogas ilícitas, como cocaína y anfetami- nas. En términos generales, es mejor que los pacientes de angiopatía por amiloide no sean sometidos a OAC, pero si subsiste alguna indi- Los hematomas se pueden expandir durante varias horas después cación basada en una vasculopatía aterotrombótica, se pueden admi- de la hemorragia inicial, incluso en personas sin coagulopatía. A pesar nistrar antiplaquetarios. de ello, no hay certeza del mecanismo exacto. En la investigación de fase 3 del tratamiento con factor VIIa obtenido por bioingeniería, fue posible disminuir la expansión del hematoma; sin embargo, no hubo mejoría en los puntos clínicos finales, de tal forma que es imposible ANOMALÍAS VASCULARES recomendar el uso de este fármaco hoy día. El riesgo teórico de que Las anomalías vasculares se dividen en malformaciones vasculares congé- aumente con agudeza la tensión arterial en caso de expansión de nitas y lesiones vasculares adquiridas. hematoma, sienta las bases para considerar intervenciones clínicas de disminución aguda de la tensión arterial, tanto terminadas reciente- MALFORMACIONES VASCULARES CONGÉNITAS mente como las que están en marcha. Las AVM verdaderas, las anomalías venosas y las telangiectasias capilares La evacuación de los hematomas supratentoriales al parecer no son lesiones congénitas que suelen permanecer silenciosas desde el punto mejora los resultados en la mayoría de pacientes. En el International de vista clínico durante toda la vida. Probablemente las malformaciones Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH), se hizo asignación arteriovenosas son congénitas, pero se han publicado algunos casos de le- aleatoria de sujetos con hemorragia intracerebral supratentorial para siones adquiridas. ser sometidos a evacuación quirúrgica o a tratamiento médico inicial. Las AVM verdaderas son comunicaciones congénitas entre los sistemas En el grupo de la cirugía temprana no se detectó beneficio, aunque el arterial y venoso que causan convulsiones focales y hemorragia intracraneal. análisis se complicó por el hecho de que 26% de sujetos en el grupo Están formadas por un ovillo de vasos anómalos dispuestos sobre la superfi- de tratamiento médico inicial, al final tuvieron que ser sometidos a cie cortical o en la profundidad del tejido cerebral. Su tamaño es variable, cirugía para tratar el deterioro neurológico. En el estudio de vigilancia desde lesiones pequeñas de unos cuantos milímetros de diámetro, hasta tu- STICH-II se observó que la cirugía en término de 24 h de acaecer la moraciones muy grandes formadas por conductos tortuosos y que producen hemorragia lobar supratentorial, no mejoraba los puntos finales glo- un cortocircuito arteriovenoso suficiente para aumentar el gasto cardiaco y bales, pero podía ser útil en sujetos escogidos gravemente afectados. precipitar la insuficiencia cardiaca. Los vasos sanguíneos que forman la ma- Sobre tal base, los datos existentes no respaldan la evacuación quirúr- raña interpuesta entre las arterias y venas casi siempre son demasiado delga- gica sistemática de hemorragias supratentoriales en personas esta- dos y tienen rasgos histológicos parecidos a los de arterias y venas. Las AVM bles. Sin embargo, en muchos centros, aún se plantea la posibilidad pueden aparecer en cualquier sitio del cerebro, tronco encefálico y médula de operar pacientes que al parecer son “salvables” y que pueden espinal, aunque las de mayor tamaño se suelen ubicar en la mitad posterior mostrar deterioro neurológico progresivo a causa de la hernia. No ha de los hemisferios y con frecuencia aparecen como lesiones en forma de cesado la evolución de las técnicas quirúrgicas y en investigaciones cuña que se extienden desde la corteza cerebral hasta el ventrículo. futuras quizá se confirme el beneficio de la evacuación del hematoma Hemorragia, cefalea y convulsiones son más frecuentes entre los 10 y 30 por medio de endoscopia con invasión mínima. años de edad, a veces hasta el sexto decenio. Las AVM son más frecuentes En el caso de hemorragias cerebelosas es importante consultar in- en varones y se han descrito casos familiares raros. La AVM de índole fa- mediatamente a un neurocirujano para que participe en la valoración; miliar puede ser parte de un síndrome dominante autosómico de telan- se necesitará evacuar quirúrgicamente a muchos hematomas cerebe- giectasia hemorrágica hereditaria (Osler-Rendu-Weber), causado por losos mayores de 3 cm de diámetro. Si la persona está consciente sin mutaciones en la endoglina o la cinasa 1 similar al receptor de activina, y ERRNVPHGLFRVRUJ 2586 ambas intervienen en el envío de señales del factor de crecimiento trans- y el tronco encefálico sin que participen en su formación las estructuras formante (TGF) y la angiogénesis. neurales. Su patogenia no se conoce bien. El origen de los angiomas fami- La cefalea (sin hemorragia) puede ser del tipo hemicránea pulsátil, igual liares cavernosos han sido diferentes loci cromosómicos: KRIT1, CCM2 y que la migraña o bien ser difusa. En cerca de 30% de los casos se acompaña PDCD10. Estos dos loci génicos intervienen en la formación de vasos san- de crisis focales, con o sin generalización secundaria. En la mitad de los ca- guíneos, en tanto que el tercero es un gen apoptótico. En forma típica, los PARTE 17 sos, las AVM se manifiestan como hemorragias intracerebrales. Por lo gene- angiomas tienen menos de 1 cm de diámetro y a menudo se acompañan de ral la hemorragia se ubica más bien en el interior del parénquima y se alguna anomalía venosa. La pérdida hemática por lo general es pequeña y extiende en algunos enfermos hasta el espacio subaracnoideo. La sangre no el efecto expansivo es leve. El riesgo de hemorragia de las malformaciones se deposita en las cisternas basales y pocas veces hay vasoespasmo cerebral cavernosas solas es de 0.7 a 1.5% al año y pudiera ser mayor en individuos sintomático. El riesgo de rotura de AVM recibe la influencia definitiva del que han tenido previamente otra hemorragia clínica o que tienen malfor- antecedente de una rotura previa. Las AVM intactas tienen una cifra de he- maciones múltiples. Si la malformación está situada cerca de la corteza morragia de 2 a 4% por año, pero las AVM rotas pueden tener una cifra in- cerebral, puede haber convulsiones. La resección quirúrgica elimina el Trastornos neurológicos cluso de 17% al año, cuando menos en los primeros 12 meses. Existen riesgo hemorrágico y reduce el riesgo convulsivo, pero queda reservada hemorragias masivas que culminan con la muerte y otros sangrados hasta de para las malformaciones que se forman cerca de la superficie cerebral. No 1 cm de diámetro que originan síntomas focales de poca importancia o in- se ha demostrado eficacia de la radioterapia. cluso son silenciosas. Algunas malformaciones arteriovenosas pueden tener Las fístulas arteriovenosas durales son conexiones adquiridas que se esta- la magnitud suficiente para secuestrar sangre al tejido encefálico sano vecino blecen generalmente entre una arteria dural y un seno dural. Los pacientes o incrementar en grado significativo la presión venosa para causar isquemia se quejan de percibir un soplo en la cabeza que es sincrónico con el pulso venosa local y también en zonas remotas del encéfalo; esto se observa más a (“acúfeno pulsátil”) y de cefalea. Dependiendo de la magnitud de la comuni- menudo con las AVM grandes en el territorio de la arteria cerebral media. cación, las presiones venosas se elevan hasta provocar isquemia cortical o Las AVM grandes ubicadas en el sistema de las arterias carótida y cere- hipertensión venosa y hemorragia, en particular subaracnoidea. Las técni- bral media pueden estar asociadas con soplos sistólicos y diastólicos (in- cas quirúrgicas o endovasculares suelen ser curativas. Estas fístulas se pue- cluso algunos pacientes llegan a escucharlos) que se auscultan sobre el ojo, den formar a consecuencia de un traumatismo, pero la mayor parte es de la frente o el cuello, donde se percibe un pulso carotídeo saltón. La cefalea tipo idiopático. Existe relación entre las fístulas y la trombosis de los senos que acompaña a la rotura de las AVM no es tan explosiva como la de la durales. Se ha observado que las fístulas aparecen varios meses o años des- rotura de un aneurisma. La MRI es mejor que la CT para el diagnóstico, pués de la trombosis de un seno venoso, lo que sugiere que quizá la causa de aunque la CT sin medio de contraste a veces identifica calcificaciones de estas conexiones anómalas son los factores angiógenos elaborados durante AVM y con el medio de contraste se puede demostrar anormalidad de al- el proceso trombótico. Por otra parte, las fístulas arteriovenosas durales pro- gunos vasos sanguíneos. Una vez identificados, la angiografía convencio- vocan, con el tiempo, la oclusión de un seno venoso, quizá por la presión nal es el procedimiento idóneo para valorar las características anatómicas elevada y la irrigación excesiva que ocasionan una estructura venosa. exactas de malformaciones arteriovenosas. El tratamiento quirúrgico de las AVM en que hay hemorragia, con fre- cuencia precedido de una embolización preoperatoria para reducir el san- grado quirúrgico, usualmente está indicado para lesiones accesibles. La radiación estereotáxica, una alternativa a la cirugía, produce en ocasiones una esclerosis lenta de los conductos arteriales en un lapso de dos o tres años. Existen varias características angiográficas de las AVM que se utilizan para predecir el riesgo hemorrágico. Como aspecto paradójico, las lesiones de menor tamaño al parecer tienen un mayor índice de hemorragia. La 447 Migraña y otras cefaleas primarias Peter J. Goadsby, Neil H. Raskin presencia de drenaje venoso profundo, estenosis del flujo de salida venosa En el capítulo 21 se revisan los principios generales sobre la cefalea como y aneurismas intranidales pueden agravar el riesgo de rotura. Ante la cifra síntoma cardinal; en el presente capítulo se revisan los trastornos en los de hemorragia anual relativamente pequeña y el riesgo de complicaciones cuales la cefalea y sus características asociadas ocurren en ausencia de por el tratamiento quirúrgico o endovascular, aún se debate sobre la indica- cualquier otra causa exógena. Las más comunes incluyen la migraña, cefa- ción para operar las AVM asintomáticas. En el estudio A Randomized Trial lea tensional y cefalalgias autonómicas del trigémino, sobre todo la cefalea of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations (ARUBA) se hizo asig- en racimo; en el cuadro 447-1 se menciona la lista completa. nación al azar de pacientes para incorporarlos al grupo de tratamiento mé- dico, en comparación con los que serían sometidos a intervenciones MIGRAÑA (cirugía, embolización endovascular, combinación de embolización y ci- La migraña es la segunda causa más común de cefalea y la causa más fre- rugía o bisturí gamma). Hubo necesidad de interrumpir prematuramente cuente relacionada con cefalea y la etiología neurológica más importante la investigación por resultados perjudiciales, y el grupo que recibió trata- de incapacidad en el mundo, que afecta a casi 15% de las mujeres y a 6% miento médico alcanzó el punto final combinado de muerte o accidente de los varones en un periodo de un año. Por lo general es una cefalea epi- cerebrovascular sintomático en 10.1% de pacientes en comparación con sódica relacionada con ciertas características como sensibilidad a la luz, 30.7% en el grupo sometido a intervención con un lapso promedio de vigi- al sonido o al movimiento; la cefalea a menudo se acompaña de náusea y lancia de 33 meses. Este dato muy significativo se opone a la intervención vómito. Una descripción útil de la migraña es considerarla como un sín- sistemática en pacientes cuyo cuadro inicial no incluye hemorragia, aunque drome recurrente de cefalea relacionada con otros síntomas de disfunción subsiste el debate respecto a la posibilidad de generalizar dichos resultados. neurológica en combinaciones variables (cuadro 447-2). La migraña con Las anomalías venosas son el resultado de la aparición de desagües anó- frecuencia se reconoce por los factores que la activan, que a menudo se malos en el cerebro, cerebelo o tronco encefálico. Estas estructuras, a dife- conocen como desencadenantes. rencia de las AVM, son conductos venosos funcionales. No tienen mucha El encéfalo de un individuo con migraña es en particular sensible a los relevancia clínica y hay que ignorarlas si aparecen casualmente en los estu- estímulos ambientales y sensitivos; los pacientes propensos a la migraña dios de neuroimagen. Su resección quirúrgica puede provocar infartos y no se habitúan con facilidad a los estímulos sensitivos. Esta sensibilidad se hemorragias venosas. Algunas anomalías venosas se acompañan de mal- amplifica en mujeres durante el ciclo menstrual. La cefalea puede iniciarse formaciones cavernosas (véase después en este capítulo) que sí conllevan o amplificarse por diversos desencadenantes lo que incluye luces brillan- cierto riesgo de sangrado. tes, sonidos o estimulación aferente; apetito; después de tensión emocio- Las telangiectasias capilares son verdaderas malformaciones capilares nal intensa; esfuerzo físico, cambios en la presión barométrica o clima llu- que con frecuencia forman extensas redes vasculares sobre una estructura vioso; fluctuaciones hormonales durante la menstruación; falta o exceso cerebral normal. Las ubicaciones típicas son la protuberancia y la sustan- de sueño y estimulación por alcohol o por otros compuestos químicos, cia blanca cerebral profunda; estas malformaciones capilares se observan como los nitratos. El conocimiento de la susceptibilidad del paciente a en los pacientes con síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria o desencadenantes específicos puede ser útil en la elaboración de estrategias síndrome de Osler-Rendu-Weber. En caso de hemorragia, rara vez tiene terapéuticas que incluyan modificaciones del estilo de vida. efecto ocupativo o síntomas relevantes. No existen opciones terapéuticas. Patogenia La sensibilidad a los estímulos que es característica de la LESIONES VASCULARES ADQUIRIDAS migraña probablemente se deba a distribución de los sistemas de control Los angiomas cavernosos son penachos de sinusoides capilares que se for- sensitivos monoaminérgicos ubicados en el tronco del encéfalo y en el man en la profundidad de la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales hipotálamo (fig. 447-1). ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4471 Trastornos primarios por cefalea, modificados de la clasificación internacional de la Headache Disorders-III-beta (Headache Classification 2587 Committee of the International Headache Society, 2013) 1. Migraña 1.1 Migraña sin aura CAPÍTULO 447 1.2 Migrañas con aura 1.2.1 Migrañas con aura típica 1.2.1.1 Aura típica con cefalea 1.2.1.2 Aura típica sin cefalea 1.2.2 Migrañas con aura del tronco del encéfalo 1.2.3 Migraña hemipléjica 1.2.3.1 Migraña hemipléjica familiar (FHM) Migraña y otras cefaleas primarias 1.2.3.1.1 Migraña hemipléjica familiar tipo 1 1.2.3.1.2 Migraña hemipléjica familiar tipo 2 1.2.3.1.3 Migraña hemipléjica familiar tipo 3 1.2.3.2 Migraña hemipléjica esporádica 1.2.4 Migraña de la retina 1.3 Migraña crónica 1.4 Complicaciones de la migraña 1.4.1 Estado migrañoso 1.4.2 Aura persistente sin infarto 1.4.3 Infarto migrañoso 1.4.4 Convulsiones desencadenadas por aura migrañosa 1.5 Probable migraña 1.5.1 Probable migraña sin aura 1.5.2 Probable migraña con aura 1.6 Síndromes episódicos que podrían estar relacionados con migraña 1.6.1 Trastornos gastrointestinales recurrentes 1.6.1.1 Síndromes de vómitos cíclicos 1.6.1.2 Migraña abdominal 1.6.2 Vértigo paroxístico benigno 1.6.3 Tortícolis paroxística benigna 2. Cefalea tensional 2.1 Cefalea tensional episódica infrecuente 2.2 Cefalea tensional episódica frecuente 2.3 Cefalea tensional crónica 3. Cefalalgias autonó- 3.1 Cefalea en racimo micas del trigémino 3.1.1 Cefalea en racimo episódica 3.1.2 Cefalea en racimo crónica 3.2 Hemicránea paroxística 3.2.1 Hemicránea paroxística episódica 3.2.2 Hemicránea paroxística crónica 3.3 Crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración 3.3.1 Crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con hiperemia conjuntival y epífora (SUNCT) 3.3.2 Crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con síntomas autonómicos de pares craneales (SUNA) 3.4 Hemicránea continua 4. Otros trastornos 4.1 Cefalea primaria con tos de cefalea primaria 4.2 Cefalea primaria con el esfuerzo 4.3 Cefalea primaria relacionada con la actividad sexual 4.4 Cefalea primaria en trueno 4.5 Cefalea por estímulos fríos 4.5.1 Cefalea atribuida a la aplicación externa de un estímulo frío 4.5.2 Cefalea atribuida a la ingestión o inhalación de un estímulo frío 4.6 Cefalea por presión externa 4.6.1 Cefalea por compresión externa 4.6.2 Cefalea por tracción externa 4.7 Cefalea primaria pulsátil 4.8 Cefalea numular 4.9 Cefalea hípnica 4.10 Nueva cefalea diaria persistente (NDPH) ERRNVPHGLFRVRUJ 2588 CUADRO 4472 Síntomas que acompañaron a las crisis de migraña intensa clonales dirigidos contra CGRP han mostrado eficacia en dos estudios clí- en 500 pacientes nicos en fases iniciales. En dirección central, las neuronas del trigémino de segundo orden cruzan la línea media y se proyectan a los núcleos ventro- Síntoma Pacientes afectados, % basal y posterior del tálamo para procesamiento adicional. Además, hay proyecciones a la sustancia gris periacueductal y al hipotálamo, a partir PARTE 17 Náusea 87 del cual los sistemas descendentes recíprocos han establecido efectos an- Fotofobia 82 tinociceptivos. Otras regiones del tronco del encéfalo que probablemente Mareo 72 participen en la modulación descendente del dolor del trigémino incluyen 65 el núcleo del locus cerúleo en la protuberancia y en la región rostroventro- Dolor de la piel cabelluda medial del bulbo raquídeo. Vómito 56 Los datos farmacológicos y de otro tipo señalan a la afección del neu- Trastornos visuales 36 rotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT; también conocido como sero- Trastornos neurológicos tonina) en la migraña. Hace casi 60 años se encontró que la metisergida Parestesias 33 antagoniza ciertas acciones periféricas de 5-HT y se introdujo como el Vértigo 33 primer fármaco capaz de evitar las crisis de migraña. Los triptanos se de- 26 sarrollaron para estimular de manera selectiva subpoblaciones de recep- Fotopsia tores 5-HT; existen al menos 14 receptores diferentes para 5-HT en seres Alteración de la conciencia 18 humanos. Los triptanos son agonistas potentes de los receptores 5-HT1F y Diarrea 16 5-HT1D y algunos tienen actividad en los receptores 5-HT1F; los agonistas exclusivos de este último receptor se conocen como ditanos. Los triptanos Fosfenos 10 detienen la señalización nerviosa en la vía nociceptiva del sistema trigé- Síncope 10 mino vascular, al menos en el núcleo caudado del trigémino y en el tála- 4 mo sensitivo del trigémino, además de producir vasoconstricción craneal, Convulsiones mientras que los ditanos han mostrado de manera concluyente ser eficaces Estado confusional 4 en las migrañas agudas, al actuar sólo sobre sitios neurales. Ha existido Fuente: Tomado de NH Raskin: Headache, 2nd ed. New York, Churchill Livingston, 1988, con un gran interés en los sitios neurales como objetivo farmacológico para el autorización. tratamiento agudo y preventivo de la migraña. Los datos también apoyan la participación de la dopamina en la fisiopa- tología de la migraña. La mayor parte de los síntomas de la migraña pueden inducirse por estimulación dopaminérgica. Además, existe hipersensibili- La activación de las células en el núcleo del trigémino ocasiona la libe- dad de los receptores de dopamina en los individuos con migraña, como ración de neuropéptidos vasoactivos, en particular de péptido relacionado se demuestra por la inducción de bostezos, náusea, vómito, hipotensión y con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide), en las otros síntomas de crisis migrañosa por agonistas dopaminérgicos en dosis terminaciones vasculares del nervio trigémino y en el núcleo del mismo. que no afectan a los individuos que no padecen migraña. Los antagonistas Los antagonistas de los receptores de CGRP, los gepantes, han mostrado de los receptores de la dopamina son fármacos eficaces en individuos con ser eficaces en el tratamiento agudo de la migraña y los anticuerpos mono- migraña, en especial cuando se administran por vía parenteral o cuando Corteza Tálamo Tálamo Haz quintotalámico Hipotálamo Núcleo del rafe dorsal Locus cerúleo Duramadre Núcleo salival superior Núcleo del rafe magno TCC Ganglio trigémino Ganglio esfenopalatino FIGURA 4471. Vía del tronco del encéfalo que modula los estímulos sensitivos aferentes. La vía fundamental para el dolor en la migraña es la vía aferente trige- minovascular de los vasos meníngeos, que pasan a través del nervio trigémino y hacen sinapsis con neuronas de segundo orden en el complejo trigeminocervical (TCC). Estas neuronas, a su vez se proyectan a través del haz quintotalámico, después se usan en el tronco del encéfalo y hacen sinapsis con las neuronas en el tálamo. La modulación importante de las vías aferentes nociceptivas trigeminovasculares provienen del núcleo del rafe dorsal, del locus cerúleo y del núcleo del rafe magno. ERRNVPHGLFRVRUJ se administran en forma simultánea con otros fármacos antimigrañosos. visuales con luces centelleantes por líneas en zigzag que atraviesan el cam- 2589 Además, la activación hipotalámica anterior, que se observa en las cefaleas po visual u otros síntomas neurológicos, se reportan en sólo 20 a 25% de en racimo, se ha observado en la fase premonitoria de la migraña utilizando los pacientes. A menudo es útil para establecer el diagnóstico llevar un estudios de imagen funcional, lo que podría ser un aspecto clave para com- diario de cefaleas; esto también es de utilidad para valorar incapacidad y la CAPÍTULO 447 prender parte de la participación de la dopamina en este trastorno. frecuencia de tratamiento por ataques agudos. Se considera que los Los genes de la migraña identificados por familias estudiadas con mi- pacientes con episodios de migraña que ocurren todos los días o casi a graña hemipléjica familiar (FHM) revelan afección de los conductos ióni- diario padecen migraña crónica (véase “Cefalea crónica diaria” en el cap. cos, lo que sugiere alteraciones en la excitabilidad de la membrana lo que 21). La migraña debe diferenciarse de la cefalea tensional (que se revisa podría predisponer a la migraña. Hoy en día se sabe que las mutaciones más adelante), que es el síndrome de cefalea primario más común en la del gen CACNA1A, que afectan los conductos de calcio controlados por población. La migraña posee diversas formas, definidas como (cuadro voltaje de tipo Cav2.1 (P/Q) causan FHM 1; esta mutación causa casi 50% 447-1): migraña con y sin aura y migraña crónica, esta última, cuando de los casos de FHM. Las mutaciones en el gen ATP1A2 de la Na+, K+, ocurre por 15 días o por más de un mes, es la más importante. Al nivel más Migraña y otras cefaleas primarias ATPasa, designado como FHM 2, ocasiona casi 20% de los FHM. Las mu- básico, la migraña es una cefalea con características asociadas, mientras que taciones en el gen SCN1A que afecta los conductos de sodio controlados la cefalea tensional carece de síntomas asociados. La mayor parte de los por voltaje en las neuronas causan FHM 3. Los estudios de neuroimagen pacientes con cefalea incapacitante probablemente tengan migraña. funcional han sugerido que las regiones en el tronco del encéfalo en la mi- Los pacientes con migraña acefálgica (aura típica sin cefalea, 1.2.1.2 en graña (fig. 447-2) y en la región de la sustancia gris hipotalámica posterior el cuadro 447-1) experimentan síntomas neurológicos recurrentes, a me- cerca de las células del marcapasos circadiano del ser humano en el núcleo nudo con náusea o vómito, pero con poca o ninguna cefalea. El vértigo supraquiasmático en casos de cefalea en racimo (fig. 447-3) parecen sitios puede ser una característica prominente; se calcula que hasta una tercera adecuados para la afección específica en caso de cefalea primaria. parte de los pacientes enviados a valoración por vértigo o mareo tienen un diagnóstico primario de migraña. El aura migrañosa puede tener síntomas Diagnóstico y características clínicas Los criterios diagnósticos para la migra- prominentes del tronco del encéfalo y los términos migraña de la arteria ña se numeran en el cuadro 447-3. Se requiere un elevado índice de sospecha basilar y migraña de tipo basilar han sido sustituidos por el término migra- para diagnosticar migraña: el aura migrañosa, que consiste de alteraciones ñas con aura del tronco del encéfalo (cuadro 447-1). A B C D FIGURA 4472. Tomografía por emisión de positrones (PET), con activación en caso de migraña. Se observa activación hipotalámica, en la región dorsal del mesencéfalo y en la región dorsolateral de la protuberancia anular en los ataques desencadenados en la fase premonitoria antes de la instalación del dolor, mientras que en las crisis de migraña, persiste la activación de la región dorsolateral de la protuberancia conforme la migraña se torna crónica (no se muestra). La región dorso- lateral de la protuberancia, que incluye el locus cerúleo noradrenérgico es fundamental para la expresión de la migraña. Además, la lateralización de los cambios en esta región del tronco del encéfalo se correlaciona con la lateralización del dolor cefálico en la migraña hemicraneal; los estudios que se muestran en los recuadros C y D son de pacientes con migraña aguda en el lado derecho e izquierdo, respectivamente. (Imagen A de FH Maniyar et al.: Brain 137:232, 2014; imagen B de SK Afridi et al.: Arch Neurol 2005;62:1270; imágenes C y D de SK Afridi et al.: Brain 128:932, 2005.) ERRNVPHGLFRVRUJ 2590 PARTE 17 Trastornos neurológicos A B FIGURA 4473. A. Activación de la sustancia gris hipotalámica posterior en una tomografía por emisión de positrones en un paciente con cefalea en racimo aguda. (Tomado de A May et al.: Lancet 352:275, 1998.) B. Resonancia magnética con ponderación T1, de alta resolución, obtenida utilizando morfometría con voxel que demues- tra incremento de la actividad de la sustancia gris, lateralizada al lado del dolor en un paciente con cefalea en racimos. (Tomado de A May et al.: Nat Med 5:836, 1999.) biorretroalimentación. Para la mayor parte de los pacientes este méto- TRATAMIENTO CEFALEA MIGRAÑOSA do es, en el mejor de los casos, un método auxiliar a la farmacoterapia. Una vez establecido el diagnóstico de migraña, es importante valorar Es poco probable que las medidas no farmacológicas prevengan las el grado de enfermedad e incapacidad del paciente. El sistema de crisis de migraña. Ciertas medidas fallan para evitar un ataque, es ne- calificación Migraine Disability Assessment Score (MIDAS) es una herra- cesario contar con métodos farmacológicos para abortar una crisis. mienta fácil de utilizar y bien validada (fig. 447-4). La educación del paciente es un aspecto importante en el trata- TRATAMIENTO PARA LAS CRISIS AGUDAS DE MIGRAÑA miento de la migraña. La información para pacientes se encuentra La base del tratamiento farmacológico es el uso juicioso de uno o más disponible en páginas electrónicas como www.achenet.org, la página fármacos que tengan eficacia en la migraña (cuadro 447-4). La selec- electrónica del American Council for Headache Education (ACHE). Es ción del régimen óptimo para un paciente dado depende de diversos útil para los pacientes comprender que la migraña es una tendencia factores, siendo el más importante de éstos la gravedad de la crisis. heredada para la cefalea; que puede modificarse y controlarse con Las crisis leves de migraña pueden tratarse con fármacos orales; la modificaciones en el estilo de vida y fármacos, pero que no puede ser tasa promedio de eficacia es de 50 a 70%. Las crisis graves pueden erradicada; con excepción de algunos casos aislados en mujeres que requerir tratamiento parenteral. La mayor parte de los fármacos efica- reciben estrógenos o anticonceptivos orales, la migraña no se asocia ces en el tratamiento de la migraña pertenecen a una de las tres con enfermedad grave que ponga en riesgo la vida. principales clases farmacológicas: fármacos antiinflamatorios no este- roideos, agonistas de los receptores 5-HT1B/1D y antagonistas de los TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO receptores de dopamina. La migraña a menudo puede tratarse con diversos métodos no farma- En términos generales, una dosis de cualquiera de estos fármacos cológicos. La mayor parte de los pacientes se benefician de la identi- elegidos debe utilizarse tan pronto como sea posible después del ficación y evitación de ciertos desencadenantes específicos de inicio del ataque. Si se requieren fármacos adicionales en los siguien- cefalea. Es útil un estilo de vida regulado, lo que incluye dieta saluda- tes 60 min por restablecimiento de los síntomas o porque bien éstos ble, ejercicio regular, patrones regulares de sueño, evitar el consumo no se ven, la dosis inicial debe incrementarse para crisis subsecuentes excesivo de cafeína y de alcohol, así como evitar cambios agudos en o utilizarse un fármaco de diferente clase como tratamiento de prime- los niveles de tensión emocional, con particular precaución por el ra línea. El tratamiento de la migraña debe individualizarse; no existe efecto de la decepción. un método estándar para todos los pacientes. Un régimen terapéuti- Las mediciones que benefician a un individuo dado deben utilizar- co podría requerir refinamiento constante hasta que se identifique se de manera sistemática porque proporcionan un método simple y aquel que proporcione al paciente un alivio rápido, completo y con- rentable para el tratamiento de la migraña. Los pacientes con migra- sistente con efectos secundarios mínimos (cuadro 447-5). ña no parecen tener más estrés que los individuos sin cefalea; el pro- Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) La gravedad y dura- blema parece radicar en la respuesta excesiva a las modificaciones en ción de la crisis migrañosa puede reducirse de manera significativa la tensión emocional. Como no puede eliminarse la tensión emocional con NSAID (cuadro 447-4). Muchos individuos con migraña no diag- de cada día, para muchos pacientes es de utilidad reducir la respuesta nosticadas se prescriben a sí mismos NSAID. El consenso general es personal al estrés con varias técnicas. Esto puede incluir yoga, medita- que los NSAID son más eficaces cuando se toman en etapas tempra- ción trascendental, hipnosis y técnicas de acondicionamiento, como la nas del ataque migrañoso. Sin embargo, la eficacia de estos fármacos en la migraña suele ser menos óptima en crisis migrañosa moderadas o intensas. La combinación de paracetamol (acetaminofeno), ácido CUADRO 4473 Criterios diagnósticos simplificados para la migraña acetilsalicílico y cafeína ha sido aprobada para su uso por la U.S. FDA para el tratamiento de la migraña leve a moderada. La combinación Crisis repetidas de cefalea con duración de 4 a 72 horas en pacientes con ex- de ácido acetilsalicílico y metoclopramida ha demostrado ser compa- ploración física normal, sin otra causa razonable para la cefalea y: rable a una dosis de sumatriptano oral. Los efectos secundarios im- Al menos dos de las siguientes Más al menos una de las siguientes portantes de los NSAID incluyen dispepsia e irritación gastrointestinal. características: características: Dolor unilateral Náusea/vómito AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5HT1B/1D Dolor pulsátil Fotofobia y fonofobia Oral La estimulación de los receptores 5-HT1B/1D puede detener una Agravado por el movimiento crisis migrañosa aguda. La ergotamina y la dihidroergotamina son ago- Intensidad moderada o grave nistas no selectivos de los receptores, mientras que los triptanos son Fuente: Adaptado de la International Headache Society Classification (Headache Classification agonistas selectivos de los receptores 5-HT1B/1D. Diversos triptanos, Committee of the International Headache Society, 2013). agonistas de los receptores 5-HT1B/1D (sumatriptano, almotriptano, ERRNVPHGLFRVRUJ 2591 *Cuestionario MIDAS INSTRUCCIONES: por favor responda a las siguientes preguntas sobre TODAS las cefaleas que ha tenido en los CAPÍTULO 447 últimos tres meses. Escriba un cero si no se ha observado actividad en los últimos tres meses. 1. ¿Cuántos días de los últimos tres meses ha faltado al trabajo o a la escuela a causa de la cefalea?....._____ días 2. ¿Cuántos días en los últimos tres meses se ha reducido su productividad en la escuela o en el trabajo en más de 50% a causa de la cefalea (no se incluyen los días considerados en la pregunta 1, en los cuales tuvo ausentismo laboral o escolar)................................................................................................_____ días 3. ¿Cuántos días en los últimos tres meses no realizó sus actividades domésticas a causa de la cefalea?…............................................................................................................................................._____ días Migraña y otras cefaleas primarias 4. ¿Cuántos días en los últimos tres meses su productividad en las actividades domésticas disminuyó en más de 50% a causa de su cefaleas? (no se incluyen los días considerados en la pregunta 3, relacionada con la falta de realización de las actividades domésticas) ..................................................................... _____ días 5. ¿Cuántos días de los últimos tres meses no participó en actividades familiares, sociales o de descanso a causa de la cefalea?….......................................................................................................................... _____ días A. ¿En cuántos días de los últimos tres meses ha tenido cefalea? (si la cefalea ha durado más de un día, contar cada día)….................................................................................................................................. _____ días B. En una escala del 0 al 10, en promedio, ¿qué tan dolorosas han sido esas cefaleas? (donde 0 = ausencia de dolor y 10 = el peor dolor posible)....................................................................................................... _____días * Valoración de la incapacidad por migraña (Las preguntas 1 a 5 se utilizan para calcular la calificación MIDAS) Grado I: incapacidad mínima o infrecuente: 0-5 Grado II: incapacidad leve o poco frecuente: 6-10 Grado III: incapacidad moderada: 11 a 20 Grado IV: incapacidad grave: >20 © Innovative Medical Research 1997 FIGURA 4474. Cuestionario Migraine Disability Assessment Score (MIDAS). eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano y zolmitriptano) se la absorción de ergotamina y posiblemente añaden actividad analgési- encuentran disponibles para el tratamiento de la migraña. ca). La dosis promedio de ergotamina oral para las crisis de migraña es Cada uno de los fármacos del grupo de los triptanos tiene propie- de 2 mg. Como los estudios clínicos que demuestran la eficacia de la dades farmacológicas similares, pero varía ligeramente en términos ergotamina en la migraña preceden a la metodología de los estudios de eficacia. El rizatriptano y eletriptano son los más eficaces de los clínicos utilizados con los triptanos, es difícil valorar la eficacia clínica de triptanos disponibles a la fecha en Estados Unidos. El sumatriptano y la ergotamina en comparación con los triptanos. En términos genera- zolmitriptano tienen tasas similares de eficacia y de tiempo de inicio, les, la ergotamina parece tener una incidencia mucho más elevada de con la ventaja de contar con múltiples formulaciones, mientras que el náusea que los triptanos, pero menor recurrencia de la cefalea. almotriptano tiene tasas de eficacia similares al sumatriptano y se Vía nasal Las preparaciones nasales de dihidroergotamina, zolmitrip- tolera mejor, mientras que el frovatriptano y naratriptano tienen un tano o sumatriptano pueden utilizarse en pacientes que requieren inicio ligeramente más lento y se toleran mejor. La eficacia clínica pare- administración por vía diferente a la oral. Los atomizadores nasales ce tener relación más con el tmáx (tiempo para alcanzar la concentración originan concentraciones sanguíneas sustanciales en 30 a 60 min. plasmática máxima) que con la potencia, semivida o biodisponibilidad. Aunque en teoría dichos atomizadores podrían proporcionar un ali- Esta observación es compatible con la gran cantidad de datos que indi- vio más rápido y más eficaz de las crisis de migraña que las prepara- can que los analgésicos de acción más rápida son más eficaces que los ciones orales, su eficacia reportada es de sólo 50 a 60%. Los estudios fármacos de acción más lenta. con una nueva formulación inhalada de dihidroergotamina indican Por desgracia, la monoterapia con agonistas selectivos de los recepto- que los problemas de absorción pueden superarse para producir un res 5-HT1B/1D de administración oral no produce un alivio rápido, consis- inicio de acción rápido con buena tolerabilidad. tente y completo de la migraña en todos los pacientes. En términos generales los triptanos no son eficaces en la migraña con aura, a menos Vía parenteral La administración de fármacos por inyección, como la que se administren después de que el aura se ha completado e inició la dihidroergotamina y sumatriptano, fue aprobada por la FDA para el cefalea. Los efectos secundarios son comunes, aunque suelen ser leves y alivio rápido de la crisis migrañosa. Las concentraciones plasmáticas transitorios. Además, los agonistas de los receptores 5-HT1B/1D están máximas de dihidroergotamina se alcanzan 3, 30 y 45 min después de contraindicados en individuos con antecedentes de enfermedad cardio- la administración IV, IM y subcutánea (SC), respectivamente. Si una vascular y cerebrovascular. La recurrencia de la cefalea con el tiempo crisis no ha alcanzado su punto máximo, la administración SC o IM de habitual de evolución de un ataque, es otra limitación importante del 1 mg de dihidroergotamina es suficiente en casi 50 a 80% de los pa- uso de los triptanos, que ocurre al menos de manera ocasional en la cientes y puede administrarse en un dispositivo sin aguja. mayor parte de los pacientes. La evidencia de estudios clínicos con asig- nación al azar y grupo testigo han demostrado que la administración si- ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE DOPAMINA multánea de un NSAID de acción prolongada, naproxeno, 500 mg con Vía oral Estos antagonistas por VO pueden considerarse como trata- sumatriptano incrementan el efecto inicial del sumatriptano y, de mayor miento adjunto en la migraña. La absorción del fármaco se afecta du- importancia, reduce las tasas de recurrencia de la cefalea. rante la migraña por la disminución de la motilidad gastrointestinal. La Las preparaciones con ergotamina ofrecen un método no selectivo absorción tardía ocurre incluso en ausencia de náusea y tiene relación de estimulación de los receptores 5-HT1. Debe buscarse la dosis de er- con la gravedad de la crisis y no con su duración. Por tanto, cuando gotamina que no produzca náusea, porque las que producen náusea fracasa el tratamiento oral con NSAID, con triptanos o combinaciones son demasiado elevadas y pueden intensificar la cefalea. Con excep- de éstos, debe considerarse la adición de antagonistas de los recepto- ción de la formulación sublingual de la ergotamina, las formulaciones res de dopamina, como la metoclopramida, 10 mg o domperidona, 10 orales también contienen 100 mg de cafeína (que en teoría incrementa mg (no disponible en Estados Unidos) para incrementar la absorción ERRNVPHGLFRVRUJ 2592 CUADRO 4474 Tratamiento de la migraña aguda Fármaco Nombre comercial Dosificación Analgésicos simples PARTE 17 Acetaminofeno ácido acetilsalicílico, Excedrin Dos cápsulas o tabletas c/6 h (hasta un máximo de ocho por día) cafeína Migraine NSAID Naproxeno Aleve, Anaprox, genérico 220 a 550 mg VO c/12 h Ibuprofeno Advil, Motrin, Nuprin, genérico 400 mg VO c/3 a 4 h Ácido tolfenámico Clotam Rapid 200 mg VO; puede repetirse una toma después de 1 a 2 h Trastornos neurológicos Diclofenaco potásico Cambia 50 mg VO con agua Agonistas de los receptores 5-HT1 Oral Ergotamina 1 mg, cafeína 100 mg Cafergot Una o dos tabletas al inicio, después una tableta c/30 min (máximo, seis tabletas por día, 10 tabletas por semana) Naratriptano Amerge Tabletas de 2.5 mg al inicio; puede repetirse una dosis después de 4 h Rizatriptano Maxalt Tabletas de 5 a 10 mg al inicio; puede repetirse la dosis después de 2 h (máximo, 30 mg por día) Maxalt-MLT Sumatriptano Imitrex Tabletas de 50 a 100 mg al inicio; puede repetirse después de 2 h (máximo, 200 mg/día) Frovatriptano Frova Tabletas de 2.5 mg al inicio, puede repetirse la dosis después de 2 h (máximo, 5 mg/día) Almotriptano Axert Tabletas de 12.5 mg al inicio, puede repetirse la dosis después de 2 h (máximo, 25 mg/día) Eletriptano Relpax 40 u 80 mg Zolmitriptano Zomig Tabletas de 2.5 mg al inicio; puede repetirse la dosis después de 2 h (máximo, 10 mg/día) Zomig Rapimelt Nasal Dihidroergotamina Migranal Nasal Spray Antes de la atomización nasal, el dispositivo debe ser purgado cuatro veces; se administra una atomización (0.5 mg) seguida de una segunda atomización a los 15 min Sumatriptano Imitrex Nasal Spray Atomización intranasal de 5 a 20 mg, cuatro atomizaciones de 5 mg c/una o una atomización de 20 mg (puede repetirse en una ocasión después de 2 h, sin exceder la dosis de 40 mg por día) Zolmitriptano Zomig Atomización intranasal de 5 mg en una ocasión (puede repetirse la dosis después de 2 h, sin exceder la dosis de 10 mg/día) Parenteral Dihidroergotamina DHE-45 1 mg IV, IM o SC al inicio y c/hora (máximo 3 mg/día, 6 mg por semana) Sumatriptano Imitrex Injection 6 mg por vía SC al inicio (puede repetirse la dosis en una ocasión después de 1 h hasta un Alsuma máximo de dos dosis en 24 h ) Sumavel DosePro Antagonistas de los receptores de dopamina Oral Metoclopramida Reglan,a genéricoa 5-10 mg/día Proclorperazina Compazine,a genéricoa 1-25 mg/día Parenteral Cloropromazina Genéricoa 0.1 mg/kg IV a 2 mg/min; dosis máxima 35 mg/día Metoclopramida Reglan,a genérico 10 mg IV Proclorperazina Compazine,a genéricoa 10 mg IV Otros Oral Acetaminofeno, 325 mg más Midrin, genérico Dos cápsulas al inicio seguido de una cápsula c/hora (hasta un máximo de cinco cápsulas) dicloralfenazona, 100 mg más isometepteno, 65 mg Nasal Butorfanol Genérico 1 mg (una atomización en una narina) la cual puede repetirse si es necesario en 1 a 2 h Parenteral Opioides Genéricoa Múltiples preparaciones y dosificaciones; véase el cuadro 18-1 aNo todos los fármacos están indicados de manera específica por la FDA para la migraña. Deben consultarse las guías y regulaciones locales. Nota: Los antieméticos (p. ej., domperidona, 10 mg u ondansetrón, 4 u 8 mg) o procinéticos (p. ej., metoclopramida, 10 mg) en ocasiones son tratamientos auxiliares útiles. Abreviaturas: 5-HT, 5-hidroxitriptamina; NSAID, fármacos antiinflamatorios no esteroideos. gástrica. Además, los antagonistas de los receptores de dopamina dis- común por vía IV utilizado en el tratamiento de la migraña grave con- minuyen la náusea/vómito y restablecen la motilidad gástrica normal. siste en la administración de una mezcla de 5 mg de proclorperazina y 0.5 mg de dihidroergotamina, a pasar en 2 min. Vía parenteral Por esta vía, los fármacos como la clorpromazina, pro- clorperazina, metoclopramida proporcionan alivio significativo de OTROS FÁRMACOS PARA LA MIGRAÑA AGUDA cuadros agudos de migraña; pueden utilizarse en combinación con Vía oral La combinación de acetaminofeno, dicloralfenazona e iso- agonistas de los receptores 5-HT1B/1D por vía parenteral. Un protocolo metepteno, una a dos cápsulas, está clasificada por la FDA como ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4475 Estratificación clínica de los tratamientos específicos opioides orales, como la oxicodona o hidrocodona, la habituación o 2593 para la migraña aguda adicción puede confundir en gran medida el tratamiento de la migra- ña. El deseo de consumir opioides o la abstinencia a éstos puede Situación clínica Opciones terapéuticas agravar e incrementar la migraña. Por tanto, se recomienda que el CAPÍTULO 447 Falla terapéutica de los NSAID/anal- Primer nivel uso de opioides en la migraña se limite a pacientes con cefaleas in- gésicos Sumatriptano 50 mg o 100 mg PO tensas, pero infrecuentes que no responden a otros métodos farma- cológicos o cuando existe contraindicación a otros tratamientos. Almotriptano 12.5 mg PO Rizatriptano 10 mg PO CEFALEA POR USO EXCESIVO DE FÁRMACOS Los fármacos para crisis agudas, en particular compuestos analgési- Eletriptano 40 mg PO cos que contienen barbitúricos u opioides, tienen la propensión a Zolmitriptano 2.5 mg PO incrementar la frecuencia de la cefalea e inducen un estado de cefa- lea diaria o casi diaria, resistente al tratamiento, lo que se conoce Migraña y otras cefaleas primarias Efecto más lento/mejor tolerabilidad como cefalea por uso excesivo de fármacos. Este trastorno probable- Naratriptano 2.5 mg PO mente no sea una entidad separada de cefalea, sino una reacción del Frovatriptano 2.5 mg PO paciente con migraña a un fármaco en particular. Los pacientes con migraña que tienen dos o más días de la semana con cefalea deben Cefalea infrecuente ser informados de que utilicen con precaución los analgésicos (véase Ergotamina/cafeína, 1 a 2/100 mg VO “Cefalea crónica diaria” en el capítulo 21). Dihidroergotamina, atomización nasal TRATAMIENTOS PREVENTIVOS PARA LA MIGRAÑA de 2 mg Los pacientes con frecuencia creciente de ataques de migraña o con Náusea temprana o dificultad para Zolmitriptano 5 mg, atomización nasal ataques que no responden o responden mal a los tratamientos abor- tomar las tabletas Sumatriptano 20 mg, atomización tivos son elegibles para tratamiento farmacológico preventivo. En nasal términos generales, debe considerarse a los fármacos preventivos en un subgrupo de pacientes con cuatro o más ataques en el mes. El uso Rizatriptano 10 mg, obleas de muchos de estos fármacos se asocia con efectos secundarios sig- Cefalea recurrente Ergotamina 2 mg (más eficaz por vía nificativos; además, la determinación de la dosis puede ser difícil rectal, por lo general con cafeína) porque las dosis recomendadas se han derivado de enfermedades Naratriptano 2.5 mg PO diferentes a la migraña. El mecanismo de acción de estos fármacos es poco claro; parece probable que se modifique la sensibilidad encefá- Almotriptano 12.5 mg PO lica a la migraña. Los pacientes suelen iniciar con dosis bajas del tra- Eletriptano 40 mg tamiento elegido; la dosis se incrementa gradualmente hasta un máximo razonable, a fin de obtener beneficio clínico. Mala tolerancia para los tratamientos Naratriptano 2.5 mg Los fármacos que tienen la capacidad de estabilizar la migraña se en fase aguda Almotriptano 12.5 mg muestran en el cuadro 447-6. Los medicamentos deben tomarse en Vómito temprano Zolmitriptano 5 mg, atomización nasal forma diaria y por lo general se requieren entre dos a 12 semanas an- tes de que se observe el efecto. Los fármacos aprobados por la FDA Sumatriptano 25 mg PR para el tratamiento profiláctico de la migraña incluyen propranolol, Sumatriptano 6 mg SC timolol, valproato sódico, topiramato y metisergida (no disponible). Además, muchos otros fármacos parecen tener eficacia profiláctica. Cefalea relacionada con Prevención la menstruación Este grupo incluye amitriptilina, nortriptilina, flunarizina, fenelzina, Ergotamina VO por las noches gabapentina y ciproheptadina. Los estudios clínicos con grupo testigo Parches de estrógenos de toxina onabotulínica de tipo A en migraña episódica fueron nega- tivos, mientras que los estudios clínicos con grupo testigo en migraña Tratamiento crónica obtuvieron resultados positivos. La fenelzina y metisergida por Triptanos lo general se reservan para casos resistentes al tratamiento por sus Dihidroergotamina, atomización nasal efectos secundarios potencialmente graves. La fenelzina es un inhibi- dor de la monoaminooxidasa (MAOI); por tanto, los alimentos que Desarrollo muy rápido de los Zolmitriptano 5 mg, atomización nasal contienen tiramina, descongestivos y meperidina están contraindica- síntomas Sumatriptano, 6 mg SC dos. La metisergida puede causar fibrosis retroperitoneal o de las vál- Dihidroergotamina, 1 mg IM vulas cardiacas cuando se utiliza por más de seis meses y por tanto se requiere vigilancia para pacientes que consumen este fármaco; el Abreviatura: NSAID, fármacos antiinflamatorios no esteroideos. riesgo de fibrosis es de casi 1:1 500 y probablemente se corrija una vez que se interrumpa la administración del fármaco. La probabilidad de éxito con cualquiera de estos fármacos antimigra- “posiblemente eficaz” en el tratamiento de la migraña. Como los es- ñosos es de 50 a 75%. Muchos pacientes reciben tratamiento adecuado tudios clínicos que demuestran la eficacia de la ergotamina en la mi- con dosis bajas de amitriptilina, propranolol, candesartán, topiramato o graña preceden a la metodología de los estudios clínicos utilizados valproato. Si estos fármacos fallan o se acompaña de efectos secunda- con los triptanos, es difícil comparar la eficacia de estos compuestos rios inaceptables, pueden utilizarse fármacos de segunda línea como simpaticomiméticos con otros fármacos. metisergida o fenelzina. Una vez que se logra la estabilización, el fárma- Vía nasal Se encuentra disponible una preparación nasal de butorfa- co puede continuarse por seis meses y luego reducirse la dosis gradual- nol para el tratamiento del dolor agudo. Al igual que con todos los mente para valorar la necesidad de continuar el tratamiento. Muchos opioides, el uso de butorfanol nasal tiene poca utilidad en el trata- pacientes pueden interrumpir los fármacos y experimentar crisis más miento de la migraña. leves y con menos frecuencia por periodos prolongados, lo que sugiere que estos fármacos pueden alterar la evolución de la migraña. Vía parenteral Los opioides tienen eficacia leve en el tratamiento agudo de la migraña. Por ejemplo, la meperidina IV (50 a 100 mg) que se administra a menudo en los servicios de urgencias. Este régimen CEFALEA TENSIONAL terapéutico funciona en el sentido de que se elimina el dolor de la Manifestaciones clínicas El término cefalea tensional (TTH) se utiliza a migraña; sin embargo, es claramente subóptimo para pacientes con menudo para describir el síndrome de cefalea crónica caracterizado por cefalea recurrente. Los opioides no corrigen el mecanismo subyacen- molestia bilateral, similar a la presión producida por una banda. El dolor te a la cefalea; más bien, actúan para alterar la percepción del dolor y por lo general se instala con lentitud, varía en intensidad y puede persistir hay evidencia de que su uso puede disminuir la probabilidad de res- de manera más o menos continua por varios días. La cefalea puede ser puesta a los triptanos en el futuro. Además, en pacientes que reciben episódica o crónica (cuando se presenta por más de 15 días por mes). ERRNVPHGLFRVRUJ 2594 CUADRO 4476 Tratamientos preventivos en migrañaa Un método clínico útil es para diagnosticar TTH en pacientes cuya ce- falea carece por completo de manifestaciones acompañantes como náusea, Fármaco Dosificación Algunos efectos secundarios vómito, fotofobia, fonofobia, osmofobia, dolor pulsátil y que se agrava con Pizotifenoa 0.5-2 mg c/24 h Aumento de peso el movimiento. Este método permite diferenciar con claridad la migraña, que se acompaña de una o más de estas manifestaciones y que es el prin- PARTE 17 Somnolencia cipal diagnóstico diferencial de la TTH. La definición de la International Bloqueadores β Headache Society para la TTH permite la mezcla de síntomas como náu- Propranolol 40-120 mg c/12 h Disminución de la energía sea, fotofobia o fonofobia en diversas combinaciones, aunque el apéndice Metoprolol 25-100 mg c/12 h Cansancio de definiciones no lo incluye; esto ilustra la dificultad para diferenciar es- Síntomas posturales tas dos entidades clínicas. En la práctica clínica, se recomienda diferenciar Contraindicado en asma a los pacientes con base en la presencia de manifestaciones asociadas (mi- graña) y la ausencia de manifestaciones asociadas (TTH). Antidepresivos Trastornos neurológicos Los pacientes cuyas cefaleas corresponden con el fenotipo de TTH y Amitriptilina 10-75 mg por las Somnolencia han tenido cuadros de migraña en otras ocasiones, junto con los antece- noches dentes familiares de migraña, enfermedad migrañosa en la infancia o des- Dosulepina 25-75 mg por las encadenantes típicos de migraña pueden ser diferentes desde el punto de noches vista biológico de aquellos que padecen cefalea tensional con ninguna de Nortriptilina 25-75 mg por las Nota: Algunos pacientes pue- las manifestaciones asociadas. La TTH puede ser infrecuente (episódica) noches den necesitar una dosis o bien ocurrir en 15 días, por mes (crónica). total de 10 mg, aunque en términos generales se Fisiopatología La fisiopatología de la TTH no se comprende por comple- requiere una dosis de 1 a to. Parece probable que la TTH se deba a un trastorno primario de la 1.5 mg/kg de peso corpo- modulación del dolor por el sistema nervioso central, a diferencia de la ral migraña, que involucra trastornos más generalizados de la modulación Venlafaxina 75-150 mg/día sensitiva. Los datos sugieren una contribución genética a la TTH, pero Anticonvulsivos esto podría no ser un dato válido: dados los criterios diagnósticos actuales, Topiramato 25-200 mg/día Parestesias los estudios indudablemente incluyen muchos pacientes con migraña. El nombre de cefalea tensional implica que el dolor es producto de la tensión Síntomas cognitivos nerviosa, pero no existe evidencia clara de la tensión emocional como la Pérdida de peso causa. Se ha considerado que la contractura muscular es una característica Glaucoma que diferencia TTH de la migraña, pero parece no haber diferencias en la Precaución con la nefrolitiasis contracción entre los dos tipos de cefalea. Valproato 400-600 mg c/12 h Somnolencia Aumento de peso TRATAMIENTO CEFALEA TENSIONAL Temblor El dolor de TTH por lo general puede tratarse con analgésicos simples Pérdida de cabello como acetaminofeno, ácido acetilsalicílico o NSAID. Los métodos con- Anomalías fetales ductuales, que incluyen relajación también pueden ser eficaces. Los es- Anomalías hematológicas o tudios clínicos han demostrado que los triptanos no son de utilidad en hepáticas la TTH pura, aunque los triptanos son eficaces en TTH cuando el pacien- Fármacos serotoninérgi- Somnolencia te también tiene migraña. Para la TTH crónica, la amitriptilina es el único cos tratamiento demostrado (cuadro 447-6); otros compuestos tricíclicos, Metisergidac 1-4 mg c/24 h Calambres en las extremida- inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y benzodiacepi- des inferiores nas no han demostrado eficacia. No existe evidencia de la eficacia de la Pérdida de cabello acupuntura. Los estudios clínicos con grupo testigo de toxina onabotu- línica tipo A en TTH crónica ha producido resultados negativos. Fibrosis retroperitoneal (inte- rrumpe el fármaco durante un mes c/seis meses) CEFALALGIAS AUTONÓMICAS DEL TRIGÉMINO, LO QUE INCLUYE Otras clases farmacoló- CEFALEAS EN RACIMO gicas Las cefalalgias autonómicas del trigémino (TAC, trigeminal autonomic Flunarizinab 5-15 mg c/24 h Somnolencia cephalalgias) describen un grupo de cefaleas primarias entre las que se Aumento de peso incluye la cefalea en racimo, hemicránea paroxística, SUNCT (crisis de Depresión cefalea neuralgiforme unilateral de acción corta con hiperemia conjunti- Parkinsonismo val y lagrimeo)/SUNA (cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con síntomas craneales autonómicos) y hemicránea continua (cuadro Candesartán 16 mg al día Mareo 447-7). El dolor suele ser intenso y puede ocurrir más de una vez al día. Migraña crónica Por la congestión nasal o rinorrea asociadas, los pacientes a menudo son Toxina onabotulínica 155 U Desaparición del surco de la diagnosticados de manera errónea como “cefalea por sinusitis” y reciben tipo A frente tratamiento con descongestivos, los cuales son ineficaces. Sin evidencia convincente de estudios clínicos Las TAC deben diferenciarse de la cefalea de corta duración en que Verapamilo no tienen síndromes autonómicos craneales prominentes, sobre todo neu- ralgia del trigémino, cefalea pulsátil primaria y cefalea hípnica. El patrón Los estudios clínicos con grupo testigo demostraron ausencia de efecto cíclico, la duración, frecuencia y momento de aparición de los ataques son útiles para clasificar a los pacientes. Los pacientes con TAC deben some- Nimodipina terse a estudios de imagen hipofisarios y a pruebas de función hipofisaria Clonidina porque hay un exceso de presentaciones de TAC en pacientes con cefalea Inhibidores selectivos relacionada con tumores hipofisarios. de la recaptación de serotonina: Cefalea en racimos La cefalea en racimos es una forma relativamente rara fluoxetina de cefalea primaria con una frecuencia en la población de casi 0.1%. El a dolor es profundo, por lo general retroorbitario, a menudo de gran inten- Utilizados a menudo como preventivos, los cuales se numeran con dosis y efectos secunda- rios típicos. No todos los fármacos mencionados han sido aprobados por la U.S. Food and Drug sidad, no fluctuante y de naturaleza explosiva. Una característica central Administration; deben consultarse las guías y regulaciones locales. b No disponible en Estados de la cefalea en racimos es su periodicidad. Al menos ocurre un ataque Unidos. c No disponible a la fecha en todo el mundo. diario de dolor a la misma hora del día para la duración de un episodio de ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4477 Manifestaciones clínicas de las cefalalgias autonómicas del trigémino 2595 Cefalea en racimo Hemicránea paroxística SUNCT/SUNA CAPÍTULO 447 Género M >F F=M F~M Dolor Tipo Penetrante, sordo Penetrante, sordo, pulsátil Urente, penetrante, agudo Intensidad Muy intenso Muy intenso Intenso a muy intenso Sitio Órbita y región temporal Órbita y región temporal Periorbitario Frecuencia de la crisis dolorosa Un cuadro doloroso en días alternos a dolor Uno a 20 cuadros dolorosos por día (>5 3 a 200 por día ocho veces por día por día en más de 50% de los casos) Duración de la crisis 15-180 min 2 a 30 min 5-240 s Migraña y otras cefaleas primarias Características autonómicas Sí Sí Sí (hiperemia conjuntival prominente con epífora)a Características migrañosasb Sí Sí Sí Desencadenado por el alcohol Sí No No Desencadenantes cutáneos No No Sí Efecto de la indometacina — Síc — Tratamientos abortivos Sumatriptano inyectable o atomización nasal Sin tratamiento eficaz Lidocaína (IV) Oxígeno Tratamiento profiláctico Verapamilo Indometacina Lamotrigina Metisergida Topiramato Litio Gabapentina a Si no hay hiperemia conjuntival y epífora considérese el diagnóstico de SUNA. b Náusea, fotofobia y fonofobia; la fotofobia y fonofobia por lo general son unilaterales en el lado del dolor. c Indicar respuesta completa a la indometacina. Abreviaturas: SUNA, cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con síntomas craneales autonómicos; SUNCT, crisis de cefalea neuralgiforme unilateral de acción corta con hiperemia conjuntival y lagrimeo. cefalea en racimo. El paciente típico de cefalea en racimo tiene un episodio nasales de sumatriptano (20 mg) y zolmitriptano (5 mg) son eficaces en diario con uno o dos ataques de dolor unilateral relativamente corto. Ocho la cefalea en racimos, ofrecen una opción útil para pacientes que no a 10 semanas al año; esto por lo general se continúa con un intervalo sin desean inyectarse diariamente. El sumatriptano oral no es eficaz para la dolor que promedia poco menos de un año. La cefalea en racimo se clasi- prevención o para el tratamiento agudo de la cefalea en racimo. fica como crónica cuando existe menos de un mes de remisión sostenida sin tratamiento. Los pacientes por lo general se encuentran bien entre los TRATAMIENTOS PREVENTIVOS CUADRO 4478 episodios. En casi 50% de los pacientes el inicio del cuadro es nocturno y La elección del tratamiento preventivo en la cefalea en racimos de- los varones se afectan tres veces más a menudo que las mujeres. pende en parte de la duración del episodio. Los pacientes con episo- Los pacientes con cefalea en racimos tienden a moverse durante las dios prolongados o aquellos con cefalea en racimo crónica requieren crisis dolorosas, a estimularse, mecerse o frotarse la cabeza para buscar fármacos seguros para consumo por periodos prolongados. Para pa- alivio; algunos pueden tornarse agresivos durante las crisis. Esto consiste cientes con episodios relativamente cortos, pueden ser de utilidad en una diferencia notable con los pacientes con migraña, quienes prefieren ciclos limitados de glucocorticoides orales o metisergida (no disponi- permanecer inmóviles durante las crisis. ble en Estados Unidos). Un ciclo de 10 días de prednisona, iniciando La cefalea en racimo se asocia con síntomas ipsolaterales de activación con 60 mg/día por siete días y seguida de una reducción rápida de la autonómica parasimpática craneal: hiperemia conjuntival, epífora, rino- dosis puede interrumpir el episodio doloroso en el caso de muchos rrea o congestión nasal o bien, con datos de disfunción simpática como pacientes. El litio (400 a 800 mg/día) parece ser útil en particular para ptosis palpebral. El déficit simpático es periférico y probablemente se deba la forma crónica de esta alteración. a activación parasimpática con lesión de las fibras simpáticas ascendentes Muchos expertos recomiendan el verapamilo como tratamiento que rodean una arteria carótida dilatada conforme pasa hacia la cavidad preventivo de primera línea en casos de cefalea en racimo crónica o craneal. Cuando ocurre fotofobia y fonofobia con mayor probabilidad son para episodios prolongados. El verapamilo se compara favorablemen- unilaterales y se ubican en el mismo lado del dolor, más que ser bilaterales, te con el litio en la práctica, pero algunos pacientes requieren dosis de como ocurre con la migraña. Este fenómeno de fotofobia/fonofobia uni- verapamilo que son mucho más elevadas de las administradas para lateral es característico de TAC. La cefalea en racimo probablemente sea cardiopatías. La dosis inicial varía de 40 a 80 mg c/12 h; las dosis efica- un trastorno que involucra a las neuronas marcapasos central en la región ces pueden ser de hasta 960 mg/día. Los efectos secundarios como el hipotalámica posterior (fig. 447-3). estreñimiento o el edema de extremidades inferiores pueden ser pro- blemáticos. Una preocupación fundamental es la seguridad cardiovas- TRATAMIENTO CEFALEA EN RACIMO El tratamiento más satisfactorio es la administración de fármacos para prevenir las crisis de cefalea en racimos, hasta que éstas cedan. Sin CUADRO 4478 Tratamiento preventivo de la cefalea en racimo embargo, en algún momento será necesario el tratamiento de las Prevención a corto plazo Prevención a largo plazo crisis agudas para todos los pacientes con cefalea en racimo. Cefalea en racimo episódica y cefalea Cefalea en racimo episódica en racimo crónica prolongada TRATAMIENTO DE LAS CRISIS AGUDAS Verapamilo, 160 a 960 mg/día Prednisona, 1 mg/kg hasta 60 mg Los ataques de cefalea en racimos alcanzan su máximo con rapidez y c/24 h, con reducción gradual por tanto, es necesario un tratamiento que se inicia con rapidez. Litio, 400 a 800 mg/día de la dosis a lo largo de 21 días Muchos pacientes con cefalea aguda en racimos responden muy bien Metisergida, 3 a 12 mg/día Metisergidaa 3 a 12 mg/día a la inhalación de oxígeno. Debe administrarse oxígeno a 100% a 10 a Topiramato,b 100 a 400 mg/día 12 L/min por 15 a 20 min. Parece que es importante un alto flujo y un Verapamilo, 160 a 960 mg/día elevado contenido de oxígeno. El sumatriptano, 6 mg SC, suele tener Inyección del nervio occipital mayor Gabapentinab 1 200 a 3 600 mg/día un inicio de acción rápido y por lo general acorta la duración de la crisis Melatoninab 9 a 12 mg/día a 10 a 15 min; no existe evidencia de taquifilaxia. Los atomizadores a No disponible en todo el mundo. b Eficacia no demostrada, pero beneficio potencial. ERRNVPHGLFRVRUJ 2596 cular del verapamilo, en particular con dosis elevadas. Este fármaco punzante o bien, ataques más prolongados que incluyen sensación de la puede causar bloqueo cardiaco al reducir la velocidad de conducción percepción de varios dolores punzantes en los cuales el dolor no cede por en el nódulo auriculoventricular, una alteración que puede vigilarse al completo, dando origen al fenómeno de “dientes de sierra” con ataques medir el intervalo PR en un electrocardiograma estándar (ECG). que duran varios minutos. Cada patrón puede observarse en el contexto En casi 20% de los pacientes tratados con verapamilo ocurren anoma- de cefalea continua subyacente. Las características que sugieren el diag- PARTE 17 lías electrocardiográficas, lo cual puede observarse con dosis desde nóstico de SUNCT son desencadenantes cutáneos (o de otro tipo) para las 240 mg/día; estas anomalías pueden empeorar con el paso del tiem- crisis dolorosas, falta de un periodo refractario entre las crisis dolorosas y po en pacientes con dosis estables. Se recomienda la toma de un ECG la falta de respuesta a la indometacina. Además de los trastornos sensitivos basal para todos los pacientes. El ECG se repite 10 días después de del trigémino, el examen neurológico es normal en la SUNCT primaria. modificar la dosis con incremento por arriba de 240 mg por día. Los El diagnóstico de SUNCT/SUNA a menudo se confunde con neuralgia aumentos de las dosis suelen realizarse en incrementos de 80 mg. del trigémino (TN) en particular con la primera división del nervio trigé- Para pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con verapamilo, mino (cap. 455). Los síntomas craneales autonómicos mínimos o ausentes Trastornos neurológicos se recomienda la vigilancia con ECG cada seis meses. y un claro periodo refractario para los factores desencadenantes sugieren el diagnóstico de TN. TRATAMIENTO DE NEUROESTIMULACIÓN SUNCT SECUNDARIA SINTOMÁTICA La SUNCT puede observarse con lesiones Cuando fracasa el tratamiento médico en la cefalea en racimo crónica, hipofisarias por la fosa posterior. Todos los pacientes con SUNCT/SUNA pueden utilizarse estrategias de neuroestimulación. En una proporción deben ser valorados con pruebas de función hipofisaria y MRI encefálica sustancial de pacientes ha ocurrido mejoría con la estimulación encefá- con observación de la hipófisis. lica profunda de la región de la sustancia gris hipotalámica posterior, aunque la proporción de riesgo/beneficio la hace inapropiada hoy en día, porque existen muchas opciones disponibles. Se han reportado resultados favorables con métodos con menor penetración corporal de TRATAMIENTO SUNCT/SUNA estimulación nerviosa occipital, con estimulación del ganglio esfenopa- TRATAMIENTO ABORTIVO latino y con un estimulador del nervio vagal sin penetración corporal. El tratamiento de las crisis agudas no es un concepto útil en casos de SUNCT/SUNA porque los ataques son de corta duración. Sin embar- go, la administración IV de lidocaína puede detener los síntomas y HEMICRÁNEA PAROXÍSTICA utilizarse en pacientes hospitalizados. La PH (paroxysmal hemicrania) se caracteriza por episodios de cefalea fre- cuentes, unilaterales, intensos de corta duración. Al igual que la cefalea TRATAMIENTO PREVENTIVO en racimo, el dolor tiende a ser retroorbitario pero puede experimentar- El objetivo del tratamiento es la prevención a largo plazo para dismi- se en cualquier parte de la cabeza y se asocia con fenómenos del sistema nuir la incapacidad y las hospitalizaciones. El tratamiento más eficaz nervioso autónomo, epífora y congestión nasal. Se dice que los pacientes para la prevención es la lamotrigina, 200 a 400 mg/día. El topiramato con remisiones tienen PH episódico, mientras que aquellos con la forma y la gabapentina también pueden ser eficaces. Se ha reportado que la que no cede se consideran como PH crónico. Las características esenciales administración de carbamazepina, 400 a 500 mg/día, puede ofrecer de PH son dolor unilateral, muy intenso, con crisis de corta duración (2 beneficios modestos al paciente. a 45 min); con crisis muy frecuentes (por lo general >5 por día); dolor Los métodos quirúrgicos como la descompresión microvascular o ipsolateral con características autonómicas, evolución rápida (<72 h) y ex- los procedimientos destructivos del trigémino rara vez son beneficio- celente respuesta a la indometacina. A diferencia de la cefalea en racimos, sos y a menudo producen complicaciones a largo plazo. La inyección que afecta de manera predominante a varones, la proporción de varones/ del nervio occipital mayor ha producido beneficios limitados en algu- mujeres en casos de PH es cercano a 1:1. nos pacientes. La estimulación del nervio occipital probablemente La indometacina (25 a 75 mg c/8 h) puede suprimir por completo las sea de utilidad en un subgrupo de estos pacientes. Sólo en un pacien- crisis de PH y es el tratamiento preferido. Aunque el tratamiento puede te se ha reportado control completo con la estimulación encefálica complicarse por los efectos secundarios de tipo gastrointestinal induci- profunda de la región hipotalámica posterior. En casos intratables, dos por la indometacina, a la fecha no existen alternativas eficaces consis- puede ser eficaz la prevención a corto plazo con lidocaína IV, al igual tentes. El topiramato es útil en algunos casos. Se ha utilizado piroxicam, que la estimulación del nervio occipital. aunque no es tan eficaz como la indometacina. El verapamilo, que es un tratamiento eficaz para la cefalea en racimos, no parece ser útil para PH. En algunos casos poco comunes, la PH puede coexistir con neuralgia del Hemicránea continua Las características esenciales de la hemicránea con- trigémino (síndrome de PH-tic); similar al síndrome de cefalea en raci- tinua son el dolor moderado y continuo relacionado con fluctuaciones de mos-tic, cada componente puede recibir un tratamiento separado. dolor intenso; resolución completa del dolor con indometacina y exacer- Se ha reportado PH secundario con lesiones en la región de la silla tur- baciones que pueden relacionarse con características autonómicas, lo que ca, lo que incluye malformaciones arteriovenosas, meningioma del seno incluye la hiperemia conjuntival, epífora y fotofobia en el lado afectado. La cavernoso, enfermedades hipofisarias y tumores epidermoides. La PH se- edad de inicio varía de 11 a 58 años; las mujeres se afectan dos veces más a cundaria es más probable si el paciente requiere dosis elevadas de indome- menudo que los varones. Se desconoce la causa. tacina (>200 mg/día). En pacientes con PH aparentemente bilateral, debe sospecharse incremento de la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR). Es importante observar que la indometacina reduce la presión del LCR. TRATAMIENTO HEMICRÁNEA CONTINUA Cuando se considera el diagnóstico de PH, está indicada la MRI nuclear para descartar lesión hipofisaria. El tratamiento consiste en indometacina; otros NSAID parecen tener poco o ningún beneficio. La inyección IM de 100 mg de indometacina se ha propuesto como herramienta diagnóstica; la administración de SUNCT/SUNA un placebo inyectable en forma ciega puede ser muy útil para el diag- La SUNCT (ataques de cefalea neuralgiforme unilateral de acción corta nóstico. Otro método consiste en la administración de un ciclo de con hiperemia conjuntival y lagrimeo) es un síndrome de cefalea primaria indometacina oral, iniciando con 25 mg c/8 h, después 50 mg c/8 h poco común caracterizado por dolor intenso, unilateral, orbitario o en la hasta 75 mg c/8 h. Puede ser necesario administrar la dosis máxima región temporal que es de tipo punzante o pulsátil. El diagnóstico requiere hasta por dos semanas para valorar si las dosis tienen efecto útil. El al menos 20 ataques, con duración de 5 a 240 s; debe haber hiperemia con- topiramato es beneficioso en algunos pacientes. La estimulación del juntival ipsolateral y epífora. En algunos pacientes no ocurre la hiperemia nervio occipital probablemente sea útil en pacientes con hemicránea conjuntival con la epífora, en cuyo caso puede establecerse el diagnóstico continua que no toleran la indometacina. de SUNA (cefalea neuralgiforme unilateral de corta duración con sínto- mas craneales autonómicos). DIAGNÓSTICO El dolor de SUNCT/SUNA es unilateral y puede ubicarse en OTRAS CEFALEAS PRIMARIAS cualquier parte de la cabeza. Pueden observarse tres patrones básicos: do- Cefalea primaria con tos Es una cefalea primaria generalizada que inicia de lor punzante individual, que suele ser de corta duración. Grupos de dolor forma súbita, que dura varios minutos, en ocasiones unas cuantas horas y ERRNVPHGLFRVRUJ es desencadenada por la tos; se previene al evitar la tos u otros eventos cuando la cefalea se percibe por primera vez, el dolor puede ceder en un 2597 precipitantes, lo que incluye estornudos, maniobra de Valsalva, risas o aga- periodo de 5 min a 2 h. En casi 50% de los pacientes, la cefalea relacionada charse. con la actividad sexual cede en los siguientes seis meses. Casi 50% de los En todo paciente con este síndrome deben descartarse otras causas gra- pacientes con este tipo de cefalea tiene antecedente de cefalea de esfuerzo, CAPÍTULO 447 ves antes de establecer el diagnóstico de cefalea primaria con tos de tipo pero no hay un exceso de cefalea relacionada con tos. Es probable que la “benigno”. La malformación de Chiari o cualquier lesión que cause obs- migraña sea más común en pacientes con cefalea relacionada con la acti- trucción de la vía del LCR o desplace las estructuras cerebrales puede cau- vidad sexual. sar la cefalea. Otras enfermedades que pueden estar presentes con la tos o con la cefalea de esfuerzo como síntoma inicial incluyen aneurisma cere- bral, estenosis carotídea y enfermedad vertebral basilar. La cefalea benigna con tos puede comportarse como cefalea benigna de esfuerzo (véase más TRATAMIENTO CEFALEA PRIMARIA RELACIONADA adelante), pero los pacientes con cefalea primaria suelen ser de edad CON ACTIVIDAD SEXUAL Migraña y otras cefaleas primarias más avanzada. Este trastorno presenta recurrencia con irregularidad y poca frecuen- cia. El tratamiento puede limitarse a tranquilizar al paciente e infor- marle que debe interrumpir la actividad sexual si se desarrolla una TRATAMIENTO CEFALEA PRIMARIA CON TOS cefalea leve, de advertencia. Puede utilizarse propranolol para preve- nir la cefalea que recurre de forma regular o con frecuencia, pero la El tratamiento preferido consiste en indometacina, 25 a 50 mg cada dosis necesaria varía de 40 a 200 mg/día. Como alternativa se encuen- ocho a cada 12 horas. Algunos pacientes con cefalea primaria con tos tra el antagonista de los conductos de calcio, diltiazem, en dosis de 60 obtienen interrupción completa de sus crisis dolorosas por la punción mg c/8 h. La ergotamina (1 mg) o la indometacina (25 a 50 mg) VO 30 lumbar; ésta es una opción siempre en comparación con el uso pro- a 45 min antes de la actividad sexual también pueden ser de utilidad. longado de indometacina y es eficaz en casi 33% de los pacientes. Se desconoce el mecanismo de esta respuesta. Cefalea primaria en trueno Cefalea intensa de inicio súbito que puede Cefalea primaria de esfuerzo Tiene características similares a la cefalea con ocurrir en ausencia de cualquier provocación conocida. El diagnóstico tos y la migraña. Puede ser precipitada por cualquier forma de ejercicio; a diferencial incluye hemorragia centinela de un aneurisma intracraneal, menudo es de naturaleza pulsátil, como la migraña. El dolor, que dura de disección arterial cervicocefálica y trombosis venosa cerebral. La cefalea 5 min a 24 h, es bilateral y pulsátil al inicio; pueden desarrollarse caracte- de inicio explosivo puede ser causada por la ingestión de fármacos simpa- rísticas migrañosas en pacientes susceptibles a la migraña. La duración ticomiméticos por alimentos que contengan tiramina en pacientes que tiende a ser más breve en adolescentes que en adultos de edad avanzada. reciben MAOI o puede ser un síntoma de feocromocitoma. Se desconoce La cefalea primaria de esfuerzo puede prevenirse al no realizar esfuerzo si la cefalea en trueno puede ser la presentación de un aneurisma cerebral excesivo, en particular en climas cálidos o en grandes altitudes. no roto. Cuando los estudios de neuroimagen y la punción lumbar descar- Es poco claro el mecanismo de la cefalea primaria de esfuerzo. La disten- tan hemorragia subaracnoidea, los pacientes con cefalea en trueno por lo sión venosa aguda probablemente explique parte del síndrome, el inicio general evolucionan bien a largo plazo. En un estudio de pacientes cuya agudo de cefalea con el esfuerzo y al retener la respiración, como ocurre en CT y resultados del LCR fueron negativos, casi 15% tuvo episodios recu- la cefalea de los levantadores de pesas. Como el esfuerzo puede ocasionar rrentes de cefalea en trueno y casi 50% desarrolló más tarde migraña o cefalea en varias enfermedades graves, estas alteraciones deben considerar- TTH. se en pacientes con cefalea de esfuerzo. El dolor de angina puede irradiarse La primera presentación de cualquier cefalea intensa de inicio súbito a la cabeza, tal vez por conexiones centrales de las aferentes vagales y pue- debe investigarse de manera cuidadosa con CT o, cuando sea posible, MRI de presentarse como cefalea de esfuerzo (cefalalgia cardiaca). El vínculo o angiografía por resonancia magnética y análisis del LCR. La angiografía con el ejercicio es el principal indicio clínico de que la cefalea es de origen cerebral formal se reserva para casos en los cuales no hay un diagnósti- cardiaco. En ocasiones, el feocromocitoma puede causar cefalea de esfuer- co primario y para situaciones clínicas que son en particular sugestivas zo; otras causas posibles son las lesiones intracraneales y la estenosis de las de aneurisma intracraneal. Puede observarse vasoconstricción cerebral arterias carótidas. segmentaria reversible en la cefalea en trueno primaria sin un aneurisma intracraneal. En presencia de leucoencefalopatía posterior, el diagnóstico diferencial incluye angitis cerebral, toxicidad farmacológica (ciclosporina, metotrexato o citarabina intratecales, pseudoefedrina o cocaína), efectos TRATAMIENTO CEFALEA PRIMARIA DE ESFUERZO después de la transfusión de hemoderivados y angiopatía puerperal. El tratamiento con nimodipina puede ser útil, aunque por definición, la va- Los regímenes de ejercicios deben iniciar con baja intensidad y pro- soconstricción de la cefalea primaria en trueno cede en forma espontánea. gresar gradualmente a niveles más elevados de intensidad. La indo- metacina, en dosis diarias de 25 a 150 mg suelen ser eficaces en la Cefalea por frío Se refiere al dolor de cabeza desencadenado por la aplica- cefalea benigna de esfuerzo. La indometacina (50 mg), ergotamina (1 ción, ingestión o inhalación de algún objeto frío. Inicia con rapidez y por mg por VO), dihidroergotamina (2 mg en atomización nasal) y meti- lo general cede en 10 a 30 min una vez que se retira el estímulo. Se recono- sergida (1 a 2 mg por VO 30 a 45 min antes del ejercicio) son medidas ce mejor como “cefalea por congelamiento cerebral” o por cefalea por profilácticas útiles. bebidas frías cuando es consecuencia de su ingestión. Aunque el frío pue- de ser incómodo en cierto nivel para muchas personas, es de naturaleza fiable, intensa y un tanto prolongada lo que permite que se clasifique por Cefalea primaria relacionada con la actividad sexual Se reportan tres tipos de separado. El miembro 8 de la subfamilia M de conductos catiónicos que cefalea relacionada con la actividad sexual: cefalea bilateral sorda en la son receptores potenciales transitorios (TRPM8) es un sensor conocido de cabeza y cuello que se intensifica conforme se incrementa la excitación bajas temperaturas, que puede ser mediador de este síndrome. sexual; cefalea súbita, intensa, explosiva que ocurre al momento del orgas- Cefalea por presión externa La presión externa por compresión o tensión mo y cefalea postural que se desarrolla después del coito y que se compor- de la cabeza puede producir dolor que podría tener un componente gene- ta de manera similar a la cefalea por disminución de la presión del LCR. ralizado, aunque el dolor ocurre en gran medida alrededor del sitio donde Esta última se origina de la actividad sexual enérgica y es una forma de ocurre la presión. Por lo general se resuelve en 1 h después de que se ha cefalea por baja presión del LCR (cap. 21). Las cefaleas que se desarrollan retirado del estímulo. Ejemplos de estímulos incluyen cascos, anteojos de al momento del orgasmo no siempre son benignas; 5 a 12% de los casos de natación o colas de caballo muy largas. El tratamiento consiste en identifi- hemorragia subaracnoidea se desencadenan por actividad sexual. La cefa- car el problema y eliminar el estímulo. lea relacionada con la actividad sexual se reporta en varones más a menu- do que en mujeres y puede ocurrir en cualquier momento durante los años Cefalea pulsátil primaria La característica esencial de este tipo de cefalea es de actividad sexual. Puede desarrollarse en varias ocasiones en forma el dolor punzante confinado a la cabeza o rara vez, a la cara, con duración sucesiva y después no ocurrir de nuevo, incluso sin un cambio evidente en de uno a varios minutos o segundos y que ocurre como un dolor punzante la actividad sexual. En pacientes que interrumpen su actividad sexual o una serie de dolores de ese tipo; la ausencia de características autonómi- ERRNVPHGLFRVRUJ 2598 cas craneales, la ausencia de factores desencadenantes cutáneos y un patrón de recurrencia a intervalos irregulares (horas a días). El dolor se ha descri- to como “dolor en picahielo” o “como pinchazos y toques eléctricos”. Son más comunes en pacientes con otras cefaleas primarias como la migraña, TAC y hemicránea continua. 448 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias PARTE 17 William W. Seeley, Bruce L. Miller TRATAMIENTO CEFALEA PULSÁTIL PRIMARIA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La respuesta de la cefalea pulsátil primaria a la indometacina (25 a 50 Alrededor de 10% de todas las personas >70 años de edad tienen una pér- mg c/8 a 12 h) suele ser excelente. Como regla general, los síntomas dida significativa de la memoria y en más de la mitad de ellos, la causa es presentan remisiones y exacerbaciones y después de un periodo de la enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer disease). Se calcula que la Trastornos neurológicos control con indometacina, es apropiado interrumpir el tratamiento y mediana anual del costo total por la atención de un solo paciente con AD observar los resultados. avanzada es mayor de 50 000 dólares, en tanto que el costo emocional para los familiares y cuidadores es incalculable. La AD puede manifestarse des- de el tercer decenio de vida, pero es la causa más frecuente de demencia en Cefalea numular Este trastorno se percibe como una molestia redondeada el anciano. Por lo general, los pacientes se presentan con pérdida gradual o elíptica en un lugar fijo, que varía de tamaño de 1 a 6 cm y que puede ser de la memoria episódica, seguida de demencia de progresión lenta que continuo o intermitente. Con poca frecuencia puede ser multifocal. Puede evoluciona durante años. En la AD amnésica típica, las imágenes cerebra- ser episódico, pero más a menudo es continuo durante las exacerbaciones. les revelan atrofia que inicia en la parte temporal de los lóbulos temporales Acompañando el dolor puede haber trastornos sensitivos locales como antes de extenderse a las partes lateral y medial de los lóbulos parietales y alodinia o hiperestesia. Las lesiones óseas o dermatológicas locales deben temporales, y la parte lateral de la corteza frontal. En el examen micros- descartarse por exploración y estudios clínicos. Este trastorno puede ser cópico hay placas neuríticas que contienen amiloide β (Aβ), marañas difícil de tratar; a menudo se utilizan compuestos tricíclicos como la ami- neurofibrilares (NFT) formadas por filamentos tau hiperfosforilados y triptilina o los anticonvulsivos, como el topiramato o valproato. acumulación de Aβ en las paredes de los vasos sanguíneos de la corteza y en las leptomeninges (véase “Patología”, más adelante). La identificación Cefalea hípnica Este síndrome de cefalea por lo general inicia unas cuan- de las mutaciones causales y los genes de susceptibilidad para AD sentó las tas horas después del inicio del sueño. Las cefaleas duran de 15 a 30 min y bases para avanzar con rapidez en la comprensión de la base biológica del suelen ser moderadamente intensas y generalizadas, aunque pueden ser trastorno. El principal factor de riesgo de AD es la apolipoproteína ε4 unilaterales y de características pulsátiles. El paciente podría reportar que (Apo ε4). La portación de un alelo E4 aumenta el riesgo de AD dos o tres se acuesta a dormir sólo para despertarse con una crisis dolorosa unas veces, en tanto que la presencia de dos alelos lo incrementa 16 veces. cuantas horas más tarde; pueden ocurrir hasta tres repeticiones de este patrón a lo largo de la noche. La mayor parte de los pacientes son del géne- MANIFESTACIONES CLÍNICAS ro femenino y suele iniciar después de los 60 años de edad. La cefaleas son Los cambios cognitivos en la AD tienden a seguir un patrón característico bilaterales en la mayor parte de los casos, pero pueden ser unilaterales. No que comienza con alteración de la memoria y evoluciona a deficiencias del suele haber fotofobia, fonofobia o náusea. La principal consideración secun- lenguaje y visuoespaciales. Sin embargo, cerca de 20% de los pacientes con daria en este tipo de cefalea es la hipertensión mal controlada; se reco- AD se presentan con síntomas no relacionados con la memoria, como difi- mienda vigilar la presión de 24 h para detectar esta enfermedad susceptible cultad para encontrar las palabras, de organización y de navegación. En de tratamiento. otros pacientes, las principales manifestaciones de la AD son disfunción del procesamiento visual ascendente (referido como síndrome de atrofia corti- cal posterior) o una afasia “logopénica” progresiva durante años antes que haya afectación de la memoria y de otros dominios cognitivos. Otros pacien- TRATAMIENTO CEFALEA HÍPNICA tes más se presentan con un síndrome acinético distónico asimétrico (“cor- ticobasal”) o una “variante frontal” de la AD con problemas de ejecución. Los pacientes con cefalea hípnica por lo general responden a una En las etapas tempranas de la AD amnésica típica, la pérdida de la memo- dosis de carbonato de litio (200 a 600 mg) al ir a la cama por la noche. ria puede pasar inadvertida o adjudicarse a olvidos benignos del envejeci- Para las personas intolerantes al litio, estrategias alternativas consis- miento. Una vez que la pérdida de la memoria se vuelve notoria para el ten en la administración de verapamilo (160 mg) o metisergida (1 a 4 paciente y el cónyuge, y desciende 1.5 desviaciones estándar por debajo de las mg al ir a la cama por la noche). Una a dos tazas de café o cafeína, 60 pruebas de memoria estandarizadas, se aplica el término daño cognitivo leve mg por vía oral al ir a la cama por las noches puede ser eficaz en casi (MCI, mild cognitive impairment). Este término proporciona información 33% de los pacientes. Los reportes de casos también sugieren que la pronóstica útil, ya que cerca de 50% de los pacientes con MCI (alrededor de flunarizina, 5 mg por la noche, puede ser eficaz. 12% por año) evolucionará a AD en cuatro años. Cada vez más el término MCI se sustituye por la noción de “AD sintomática temprana” para indicar que la AD se considera la enfermedad subyacente (con base en evidencia Nueva cefalea diaria persistente (NDPH) Este trastorno ocurre en varones y clínica o de biomarcadores) en un paciente que mantiene la compensación en mujeres. Puede ser de tipo migrañoso, con características de migraña o clínica. Incluso en una etapa más temprana de la evolución, el término “AD puede carecer de características sobresalientes, comportándose como TTH prodrómica” se usa para referirse a una persona con evidencia de biomarca- de inicio reciente. Las características migrañosas son comunes e incluyen dores de AD (imágenes de amiloide positivas en la tomografía por emisión cefalea unilateral y dolor pulsátil; cada característica está presente en casi de positrones o concentración baja de Aβ42 en el líquido cefalorraquídeo y 33% de los pacientes. En 50% de los pacientes ocurre náusea, fotofobia, aumento pequeño de tau) en ausencia de síntomas. Estas definiciones más fonofobia o combinaciones de estos síntomas. Algunos pacientes tienen precisas se hicieron en anticipación a los estudios sobre el tratamiento y la antecedente de migraña; sin embargo, la proporción de individuos que prevención en etapas tempranas que ya comenzaron en seres humanos. Los sufren NDPH con migraña preexistente no es mayor que la frecuencia de nuevos datos sugieren que las convulsiones parciales y a veces generalizadas la migraña en la población general. A 24 meses, casi 86% de los pacientes anuncian la AD y pueden ocurrir incluso antes que comience la demencia. se encuentra sin cefalea. El tratamiento de la NDPH del tipo migrañoso Al final, con la AD los problemas cognitivos empiezan a interferir en las consiste en utilizar tratamientos preventivos eficaces en la migraña (véase actividades diarias, como manejar las finanzas personales, seguir instruccio- antes). La NDPH sin síntomas asociados es una de las cefaleas primarias nes en el trabajo, conducir un vehículo, hacer compras y realizar las labores más resistentes al tratamiento. Puede ofrecerse tratamiento preventivo domésticas. Algunos pacientes no están conscientes de estas dificultades estándar, pero a menudo es ineficaz. En el capítulo 21 de esta obra se revi- (anosognosia), pero la mayoría perciben sus deficiencias. Los cambios en el sa la NDPH secundaria. ambiente (viajes, cambios de domicilio, hospitalización) tienden a desesta- bilizar al paciente. Con el tiempo, el paciente se pierde cuando sale a cami- nar o cuando conduce. Las cortesías sociales, la conducta habitual y la conversación superficial pueden mantenerse intactas, incluso en las etapas avanzadas de la enfermedad, lo que resulta sorprendente. ERRNVPHGLFRVRUJ En las etapas intermedias de la AD, el paciente no está en condiciones de ta, pero las características de estas pruebas todavía dificultan su interpreta- 2599 trabajar, se pierde y confunde con facilidad y necesita supervisión diaria. El ción en cada paciente. El declive progresivo lento de la memoria y la lenguaje se deteriora, primero para nombrar objetos, luego la comprensión orientación, los resultados normales en las pruebas de laboratorio y una MRI y al final la fluidez. Las dificultades para encontrar las palabras y la circun- o CT que muestre sólo atrofia cortical distribuida o de predominio posterior y CAPÍTULO 448 locución pueden ser evidentes en las etapas tempranas, inclusive cuando del hipocampo son muy indicativos de AD. El diagnóstico clínico de AD esta- una prueba formal demuestra que la capacidad de asignar nombres y la blecido después de la valoración cuidadosa se confirma en la necropsia en fluidez están intactas. Surge la apraxia y los pacientes tienen problemas casi 90% de las ocasiones; los casos de diagnóstico erróneo casi siempre re- para realizar tareas motoras secuenciales aprendidas. Las deficiencias vi- presentan uno de los otros trastornos con demencia descritos más adelante suoespaciales empiezan a interferir al momento de vestirse, comer e incluso en este capítulo, una combinación de AD con patología vascular o DLB. caminar, y los pacientes son incapaces de resolver rompecabezas sencillos o Los indicios clínicos sencillos ayudan a establecer el diagnóstico diferen- copiar figuras geométricas. Los cálculos simples y la lectura del reloj se di- cial. Un trastorno temprano prominente en la marcha con pérdida sólo leve ficultan de manera paralela. de la memoria sugiere demencia vascular o, raras veces, NPH (véase más Enfermedad de Alzheimer y otras demencias En las etapas avanzadas, algunas personas conservan la capacidad para adelante). El temblor en reposo con postura encorvada, bradicinesia y facies deambular y vagabundean sin destino. La pérdida del criterio y del razona- inexpresiva sugieren PD (cap. 449). Cuando la demencia ocurre después de miento es inevitable. Las ideas delirantes son frecuentes, casi siempre senci- un diagnóstico bien establecido de PD, la demencia por PD (PDD) casi llas, con temas comunes de robo, infidelidad o identificación errónea. Cerca siempre es el diagnóstico correcto, pero muchos pacientes con este diagnós- de 10% de los pacientes con AD padece síndrome de Capgras y creen que su tico presentarán una mezcla de AD y enfermedad por cuerpos de Lewy en la cuidador fue sustituido por un impostor. A diferencia de la demencia con necropsia. La aparición temprana de manifestaciones de parkinsonismo cuerpos de Lewy (DLB, dementia with Lewy bodies), en la que el síndrome acompañadas de estado de alerta fluctuante, alucinaciones visuales o ideas de Capgras es una manifestación temprana, en la AD este síndrome es tar- delirantes con identificación errónea sugieren DLB. El alcoholismo crónico dío. Puede haber desinhibición y la beligerancia poco característica, que se exige descartar deficiencia vitamínica. La pérdida de la sensibilidad de la alternan con pasividad y aislamiento. Los patrones de sueño y vigilia se posición de las articulaciones y a la vibración acompañadas de signo de Ba- alteran y el vagabundeo nocturno se vuelve perturbador para la familia. binski sugieren deficiencia de vitamina B12 (cap. 456). El inicio temprano de Algunos pacientes arrastran los pies cuando caminan, con rigidez muscular una convulsión focal sugiere una neoplasia cerebral metastásica o primaria generalizada relacionada con lentitud y torpeza de movimientos. Los enfer- (cap. 118). La depresión previa o vigente genera la sospecha de daño cogni- mos a menudo parecen de tipo parkinsoniano (cap. 449), pero rara vez tie- tivo relacionado con la depresión, aunque la AD puede tener un pródromo nen temblor de gran amplitud y baja frecuencia en reposo. Hay una marcada depresivo. Un antecedente de tratamiento para insomnio, ansiedad, trastor- superposición entre la enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson disease) y la no psiquiátrico o epilepsia sugiere intoxicación crónica con fármacos. La AD, y algunos pacientes con AD tienen rasgos más típicos de PD. progresión rápida en unas cuantas semanas o meses acompañada de rigidez En las etapas finales, los sujetos con AD se vuelven rígidos, mudos, in- y mioclono sugiere CJD (cap. 453e). Los cambios notorios en la conducta continentes y confinados a la cama; necesitan ayuda para comer, vestirse e con capacidad de navegación intacta y atrofia focal de predominio anterior ir al baño. Los reflejos tendinosos hiperactivos y las sacudidas mioclónicas en las imágenes cerebrales son típicos de la FTD. Un antecedente familiar de (contracciones breves y súbitas de varios músculos o de todo el cuerpo) demencia sugiere una de las formas familiares de AD o uno de los demás pueden ocurrir de manera espontánea o como respuesta a los estímulos trastornos genéticos relacionados con demencia, como FTD (véase más físicos o auditivos. A menudo, la muerte se debe a desnutrición, infeccio- adelante), enfermedad de Huntington (véase más adelante), enfermedad nes secundarias, embolia pulmonar, cardiopatía o, más a menudo, a aspi- por priones (cap. 453e) o ataxias hereditarias raras (cap. 450). ración. La duración típica de la AD es de ocho a 10 años, pero la evolución varía de uno a 25 años. Por razones desconocidas, algunos pacientes con EPIDEMIOLOGÍA AD muestran un declive funcional continuo, en tanto que otros tienen Los factores de riesgo más importantes para AD son la edad avanzada y un mesetas prolongadas sin mayor deterioro. antecedente familiar positivo. La prevalencia de AD aumenta con cada de- cenio de la vida adulta y alcanza 20 a 40% en la población >85 años. Un DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL antecedente familiar de demencia sugiere una contribución genética a la En la etapa temprana de la enfermedad, deben descartarse otras causas de AD, aunque la herencia autosómica dominante ocurre sólo en 2% de los demencia (cuadros 35-1, 35-3 y 35-4). Los estudios de neuroimágenes (to- pacientes. El sexo femenino es un factor de riesgo independiente de la ma- mografía computarizada [CT, computed tomography] e imagen por reso- yor longevidad de las mujeres, y las que portan un alelo de Apo ε4 son más nancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging]) no muestran un susceptibles que los varones portadores de ese alelo. Un antecedente de patrón único específico en la AD y pueden ser normales en la fase tempra- traumatismo craneoencefálico con concusión aumenta el riesgo de AD. La na de la enfermedad. A medida que la AD progresa, la atrofia cortical se AD es más frecuente en grupos con bajo nivel educativo, pero la educación extiende más, pero por lo general predomina en la región posterior, junto influye en la capacidad para realizar pruebas y está claro que esta enferme- con atrofia de las estructuras mediales temporales de la memoria (cap. 35, dad afecta a personas de cualquier nivel intelectual. En un estudio se obser- fig. 35-1). La finalidad principal de las imágenes es descartar otros trastor- vó que la capacidad para expresar un lenguaje complejo por escrito al nos, como neoplasias primarias y secundarias, demencia vascular, enfer- comienzo de la edad adulta se relacionaba con un menor riesgo de AD. Se medad difusa de la sustancia blanca e hidrocefalia de presión normal han propuesto muchos factores ambientales, como el aluminio, mercurio y (NPH, normal-pressure hydrocephalus). Las imágenes también ayudan a virus, como causas de AD, pero los estudios rigurosos no pudieron demos- distinguir la AD de otros trastornos degenerativos, como la demencia fron- trar una participación significativa de ninguna de estas exposiciones. De totemporal (FTD, frontotemporal dementia) o la enfermedad de Creutz- igual manera, varios estudios sugieren que el uso de antiinflamatorios no feldt-Jacob (CJD, Creutzfeldt-Jacob disease), que tiene patrones característi- esteroideos se relaciona con menor riesgo de AD, pero esto no se ha confir- cos en las imágenes. Los estudios de imágenes funcionales, como la tomo- mado en grandes estudios prospectivos. La enfermedad vascular, y la apo- grafía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography), plejía en particular, parecen reducir el umbral para la expresión clínica de revelan hipometabolismo en la corteza temporal-parietal posterior en la la AD. Además, en muchos pacientes con este trastorno, la angiopatía ami- AD (fig. 35-1). La PET también puede servir para detectar la presencia de loide puede causar microhemorragias; hemorragias lobulares grandes; in- amiloide fibrilar en el encéfalo (fig. 35-4) y cada vez se exige más la positi- fartos isquémicos, más frecuentes en la sustancia blanca subcortical, y en vidad para amiloide en la PET para ingresar a estudios terapéuticos de AD. casos raros, una leucoencefalopatía inflamatoria. La diabetes aumenta tres Sin embargo, las barreras para la interpretación siguen limitando el uso de veces el riesgo de AD. Las concentraciones altas de homocisteína y coleste- la PET de amiloide en la valoración clínica habitual. Si bien la unión de rol; la hipertensión; las concentraciones séricas bajas de ácido fólico; el con- amiloide con la PET es típica de la AD, muchas personas ancianas sanas y sumo alimentario bajo de frutas, verduras y vino tinto, y los niveles bajos de asintomáticas muestran captación de amiloide y la probabilidad de que es- ejercicio se han explorado como posibles factores de riesgo de AD. tos sujetos padezcan AD clínica todavía está en estudio. De igual manera, la demencia por un trastorno distinto a la AD puede ser la causa subyacente PATOLOGÍA en un paciente positivo para amiloide en las imágenes. El electroencefalo- En la necropsia, la degeneración más temprana y más grave casi siempre se grama (EEG) es normal o muestra lentitud inespecífica; el EEG prolongado encuentra en el lóbulo temporal medial (corteza entorrinal/perirrinal e puede usarse para buscar convulsiones “no convulsivas” intermitentes. El hipocampo), corteza temporal lateral y núcleo basal de Meynert. Los ha- examen habitual del líquido cefalorraquídeo (LCR) también es normal. La llazgos microscópicos característicos son placas neuríticas y NFT (fig. concentración de Aβ42 en LCR es baja, en tanto que la proteína tau aumen- 448-1). Estas lesiones pueden acumularse en pequeñas cantidades durante ERRNVPHGLFRVRUJ 2600 PARTE 17 Trastornos neurológicos A B FIGURA 4481. Patología neurológica de la enfermedad de Alzheimer. A. Degeneración neurofibrilar temprana, consistente en marañas neurofibrilares y hebras de neuropilos, con afectación preferente de la parte medial de los lóbulos temporales, en particular las neuronas piramidales estelares que componen las islas de la capa 2 de la corteza entorrinal, como se muestra. B. Una vista con mayor aumento revela la naturaleza fibrilar de las marañas (flechas) y la estructura compleja de las placas neuríticas (puntas de flecha), cuyo principal componente es Aβ (el recuadro muestra la inmunohistoquímica para Aβ). Las barras de escala son de 500 μm en A, 50 μm en B y 20 μm en el recuadro de B. el envejecimiento normal del encéfalo, pero en la AD dominan el cuadro. péptidos Aβ sigue sin conocerse. La APP tiene propiedades neurotróficas Cada vez hay más evidencia que indica que las especies amiloides solubles y neuroprotectoras. El centro de la placa está rodeado por un halo que llamadas oligómeros pueden causar disfunción celular y representan la contiene neuritas distróficas inmunorreactivas a tau y microglía activada. molécula tóxica temprana en la AD. Al final, una mayor polimerización La acumulación de Aβ en las arteriolas cerebrales se denomina angiopa- amiloide y formación de fibrillas generan placas neuríticas, que contienen tía amiloide. Las NFT se componen de fibrillas citoplásmicas neuronales un centro de amiloide, proteoglucanos, Apo ε4, antiquimotripsina α y que se tiñen con plata, formadas por proteína tau fosforilada de manera otras proteínas. Aβ es una proteína de 39 a 42 aminoácidos derivada de la anormal; aparecen como filamentos helicoidales pares al microscopio proteólisis de una proteína transmembranaria más grande, la proteína pre- electrónico. Tau se une con los microtúbulos y los estabiliza, mantiene el cursora de amiloide (APP, amyloid precursor protein), cuando la APP se transporte axónico de organelos, glucoproteínas, neurotransmisores y divide mediante secretasas β y γ (fig. 448-2). La función normal de los otras cargas importantes a través de la neurona. Una vez hiperfosforilada, tau ya no puede unirse bien con los microtúbulos y se redistribuye del axón por todo el citoplasma neuronal y las dendritas distales, lo que afecta la función. Por último, los pacientes con AD a menudo muestran DLB Paso 1: división por acción de secretasa α o β concomitante o patología vascular. En modelos animales de AD, la dismi- nución de la tau neuronal aminora las deficiencias cognitivas y las convul- APP β α siones, aunque continúa la acumulación de Aβ42, lo que podría generar Membrana esperanzas sobre tratamientos reductores de tau en seres humanos. En celular γ términos bioquímicos, la AD se relaciona con una disminución de la con- centración cortical de varias proteínas y neurotransmisores, en particular la acetilcolina, su enzima sintética la colina acetiltransferasa y los recepto- res colinérgicos nicotínicos. La disminución de la acetilcolina refleja la degeneración de las neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert Producto de la secretasa β Producto de la secretasa α que se proyecta por toda la corteza. Hay deficiencia noradrenérgica y sero- toninérgica por la degeneración de los núcleos del tronco del encéfalo, Paso 2: división por acción de la secretasa γ como el locus cerúleo y el rafe dorsal, donde es posible identificar inclusio- nes citoplásmicas neuronales inmunorreactivas a tau, incluso en personas sin NFT en la corteza entorrinal. Aβ42 Aβ40 P3 Amiloidogénico, No tóxico No tóxico tóxico CONSIDERACIONES GENÉTICAS Varios genes tienen una función importante en la patogenia de la FIGURA 4482. La proteína precursora amiloide (APP) se cataboliza median- AD. Uno es el gen APP en el cromosoma 21. Los adultos con triso- te secretasas α, β y γ. Un paso inicial fundamental es la digestión mediante la mía 21 (síndrome de Down) siempre desarrollan los rasgos neuro- secretasa β (BASE) o la secretasa α (ADAM10 o ADAM17 [TACE]), que genera patológicos típicos de AD si sobreviven >40 años, y muchos padecen una productos más pequeños no tóxicos. La división del producto de la secretasa β demencia progresiva que se superpone a su retraso mental basal. La dosis por efecto de la secretasa γ (paso 2) genera Aβ42 tóxica o el péptido Aβ40 no tóxi- adicional del gen APP en el cromosoma 21 es la causa original de la AD en co; la división del producto de la secretasa α por acción de la secretasa γ genera el adulto con síndrome de Down y conduce a la producción excesiva de un péptido P3 no tóxico. La producción excesiva de Aβ42 es el iniciador clave del daño celular en la enfermedad de Alzheimer (AD). El tratamiento para AD se ha amiloide cerebral. Como apoyo a esta hipótesis, algunas familias con AD centrado en intentar reducir la acumulación de Aβ42 mediante el antagonismo de familiar (FAD) de inicio a edad temprana tienen mutaciones puntuales en las secretasas β y γ, promoción de la secretasa α o eliminación de Aβ42 que ya se APP. Aunque es muy raro, estas familias fueron los primeros ejemplos de formó mediante anticuerpos específicos. transmisión autosómica dominante unigénica de AD. ERRNVPHGLFRVRUJ La investigación de familias grandes con FAD en múltiples generacio- lidad diagnóstica progresan con rapidez. El alelo ε4 no se relaciona con el 2601 nes condujo al descubrimiento de otros dos genes causantes de AD, los de riesgo de FTD, DLB o CJD, aunque hay datos que sugieren que ε4 podría las presenilinas. El de la presenilina 1 (PS-1) está en el cromosoma 14 y exacerbar el fenotipo de trastornos degenerativos distintos de AD, trau- codifica una proteína llamada S182. Las mutaciones de este gen causan matismo craneoencefálico y otras lesiones cerebrales. También es probable CAPÍTULO 448 AD a edad temprana, con inicio antes de los 60 años de edad y a menudo que otros genes participen en la AD, sobre todo como alelos de riesgo antes de los 50, transmitida en forma autosómica dominante, con marcada menor para las formas esporádicas de la enfermedad. Los estudios de rela- penetrancia. Se han encontrado >100 mutaciones distintas en el gen PS-1 ción con el genoma completo implicaron a los genes de la clusterina en familias de antecedentes étnicos muy diversos. El gen de la presenili- (CLU), la proteína de ensamble de la clatrina de unión con fosfatidilinosi- na-2 (PS-2) está en el cromosoma 1 y codifica una proteína llamada STM2. tol (PICALM) y del receptor 1 para un componente del complemento Primero se observó una mutación en el gen PS-2 en un grupo de familias (3b/4b). Es posible que CLU participe en el recambio de sinapsis, que norteamericanas descendientes de los alemanes del Volga. Las mutaciones PICALM participe en la endocitosis mediada por clatrina y que CR1 lo en PS-1 son mucho más frecuentes que las de PS-2. Las presenilinas tienen haga en la eliminación de amiloide a través de la vía del complemento. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias marcada homología y codifican proteínas similares que al principio pare- TREM2 es un gen implicado con la inflamación que aumenta la probabili- cían tener siete dominios transmembranarios (de ahí la designación STM, dad de demencia. Los portadores de una mutación homocigótica padecen [seven transmembrane]), pero estudios posteriores sugirieron que había una demencia frontal con quistes óseos (enfermedad de Nasu-Hakola), en ocho de estos dominios, con una novena región submembranaria. Tanto tanto que los sujetos heterocigóticos están predispuestos a padecer AD. S182 como STM2 son proteínas neuronales citoplásmicas con expresión amplia en todo el sistema nervioso central. Son homólogas a una proteína de tráfico celular, sel 12, que se encuentra en el nematodo Caenorhabditis TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE ALZHEIMER elegans. Los pacientes con mutaciones en los genes de la presenilina tienen El tratamiento de AD es difícil y gratificante, a pesar de no haber una concentraciones plasmáticas altas de Aβ42 y las mutaciones en PS-1 pro- cura o un tratamiento farmacológico sólido. Se centra en el mejora- ducen aumento de Aβ42 en el medio de cultivo celular. Hay evidencia de miento a largo plazo de los problemas conductuales y neurológicos que PS-1 participa en la división de APP en el sitio de la secretasa γ y las relacionados, además de proporcionar el apoyo de un cuidador. mutaciones en cualquiera de los genes (PS-1 o APP) pueden alterar la di- La construcción de una relación de confianza con el paciente, sus visión de la secretasa γ. Las mutaciones en PS-1 son la causa más frecuente familiares y otros cuidadores es esencial para lograr buenos resulta- de FAD de inicio a edad temprana, y compone quizá 40 a 70% de todos los dos en su tratamiento. En las etapas iniciales de la enfermedad, son casos. Las mutaciones en PS-1 tienden a ocasionar AD a una edad más útiles los auxiliares para la memoria, como cuadernos y recordatorios temprana (edad media de inicio, 45 años) y una evolución más corta de diarios visibles. Los familiares deben poner énfasis en las actividades progresión más rápida (duración media de seis a siete años) que la enfer- placenteras, al tiempo que limitan las que aumentan el estrés para el medad causada por mutaciones en PS-2 (edad media de inicio 53 años; paciente. Es necesario que cocinas, baños, escaleras y dormitorios duración 11 años). Si bien en algunos portadores de mutaciones en PS-2 la sean lugares seguros, y al final, los pacientes tienen que dejar de con- demencia comienza después de los 70 años de edad, las mutaciones en las ducir. La pérdida de la independencia y el cambio de ambiente pueden presenilinas rara vez producen AD de inicio a edad avanzada. Hay pruebas agravar la confusión, la agitación y el enojo. Es necesario comunicarse genéticas clínicas de estas mutaciones infrecuentes, pero es probable que y tranquilizar al paciente en repetidas ocasiones. El “agotamiento” del revelen sólo la FAD de inicio a edad temprana y deben realizarse en el cuidador es frecuente, lo que a menudo lleva a la colocación del pa- contexto de la asesoría genética formal. ciente en un asilo o al surgimiento de nuevos problemas de salud El gen Apo ε en el cromosoma 19 participa en la patogenia de la AD. La para el cuidador. Los periodos de descanso para el cuidador ayudan a proteína, apolipoproteína E, participa en el transporte del colesterol (cap. mantener un ambiente terapéutico exitoso en el largo plazo. Los cen- 421) y el gen tiene tres alelos: ε2, ε3 y ε4. El alelo Apo ε4 confiere un mayor tros de cuidado diurno de adultos pueden ser de utilidad. Los grupos riesgo de AD en la población general, incluidas las formas esporádicas y la de apoyo locales y nacionales, como la Alzheimer’s Association y la familiar de inicio tardío. Cerca de 24 a 30% de la población caucásica sin Family Caregiver Alliance, son recursos valiosos. Desde hace algunos demencia tiene al menos un alelo ε4 (frecuencia de alelo, 12-15%) y alre- años ya es posible el acceso de médicos y familias a estos recursos por dedor de 2% es homocigótico ε4/ε4. Entre las personas con AD, 40 a 65% Internet. tiene al menos un alelo ε4, un aumento muy significativo en comparación El donepezilo (dosis deseada, 10 mg al día), la rivastigmina (dosis con los testigos. Por el contrario, muchos pacientes con AD no tienen el deseada, 6 mg c/12 h o parche de 9.5 mg c/24 h), la galantamina (do- alelo ε4 y es factible que los portadores de ε4 nunca padezcan la enferme- sis deseada, 24 mg al día, liberación extendida) y la remantina (dosis dad. Por tanto, el alelo Apo ε4 no es necesario ni suficiente para causar AD. deseada, 10 mg c/12 h) están aprobados por la Food and Drug Sin embargo, este alelo es el principal factor de riesgo genético para la AD Administration (FDA) para el tratamiento de la AD. Debido a la hepato- esporádica y actúa como modificador de enfermedad dependiente de la toxicidad, la tacrina ya no se usa. Los incrementos en las dosis de todos dosis; la edad más temprana de inicio guarda relación con la homocigosi- estos fármacos deben hacerse durante cuatro a seis semanas para re- dad de ε4. Todavía se desconocen los mecanismos por los que Apo ε4 ducir al mínimo los efectos secundarios. La acción farmacológica del confiere un riesgo o acelera el inicio de AD, pero ε4 hace que la elimina- donepezilo, rivastigmina y galantamina consiste en inhibir las colines- ción de amiloide sea menos eficiente y permite la producción de fragmen- terasas, en particular la acetilcolinesterasa, con lo que aumenta la tos tóxicos procedentes de la división de la molécula. Apo ε4 puede concentración cerebral de acetilcolina. La memantina parece actuar identificarse en placas neuríticas y es probable que también participe en la mediante el bloqueo de los receptores para N-metil-D-aspartato formación de marañas neurofibrilares, ya que se une con la proteína tau. (NMDA) glutamato hiperestimulados. Los estudios transversales, doble Apo ε4 disminuye el crecimiento de neuritas en los cultivos de neuronas ciego, con grupo testigo que recibió placebo con inhibidores de la co- de ganglio radicular dorsal, lo que quizá indique un efecto nocivo en la linesterasa y memantina en AD moderada a grave mostraron que se respuesta del encéfalo a la lesión. Hay evidencias que sugieren que el alelo relacionan con mejores calificaciones del cuidador acerca del funciona- ε2 puede reducir el riesgo de AD. El uso de la prueba para Apo ε en el miento del paciente, y con un descenso evidente de la tasa de deterio- diagnóstico de AD todavía es motivo de controversia. No está indicada ro en las calificaciones de pruebas cognitivas en periodos de hasta tres como prueba de predicción en personas normales porque se desconoce su años. El paciente promedio con un inhibidor de la colinesterasa man- valor pronóstico preciso y muchas personas con el alelo ε4 nunca padecen tiene su calificación en el miniexamen del estado mental (MMSE, mi- demencia. Muchos heterocigotos y homocigotos para ε4 con función cog- ni-mental state examination) durante cerca de un año, en tanto que el nitiva normal muestran una disminución de la función metabólica cere- paciente tratado con placebo pierde dos a tres puntos en ese mismo bral con PET, lo que sugiere anomalías presintomáticas por la AD o alguna periodo. La memantina, usada sola o junto con inhibidores de la coli- vulnerabilidad hereditaria en la red afectada por la enfermedad. En perso- nesterasa, reduce el ritmo de deterioro cognitivo y aligera la carga para nas con demencia que cumplen los criterios clínicos para AD, el hallazgo el cuidador de pacientes con AD moderada a grave, pero no está apro- de un alelo ε4 aumenta la confiabilidad del diagnóstico, pero su ausencia bada para la AD leve. Todos estos fármacos sólo tienen eficacia mode- no se considera como evidencia en contra. Además, todos los pacientes rada para la AD. Los inhibidores de la colinesterasa son relativamente con demencia, incluidos los que tienen un alelo ε4, ameritan una búsque- fáciles de administrar y sus principales efectos secundarios son sínto- da de causas reversibles del deterioro cognitivo. No obstante, Apo ε4 se mas gastrointestinales (náusea, diarrea, cólicos), alteración del sueño mantiene como el marcador biológico más importante vinculado con el con sueños desagradables o vívidos, bradicardia (casi siempre benig- riesgo de AD, y los estudios sobre la importancia funcional de ε4 y su uti- na) y calambres musculares. ERRNVPHGLFRVRUJ 2602 En un estudio retrospectivo de observación, el tratamiento de sus- medad difusa de la sustancia blanca (también llamada leucoaraiosis, titución de estrógenos pareció proteger, en cerca de 50%, a las muje- leucoencefalopatía arteriosclerótica subcortical o enfermedad de Binswan- res contra AD. Este estudio parecía confirmar los resultados de dos ger). Parece que la enfermedad vascular cerebral es una causa más frecuen- estudios anteriores de casos y testigos. Tristemente, un estudio pros- te de demencia en Asia que en Europa y Norteamérica, quizá por la mayor pectivo con grupo testigo con placebo de un tratamiento combinado prevalencia de aterosclerosis intracraneal. Las personas con apoplejía pue- PARTE 17 de estrógenos y progesterona para posmenopáusicas asintomáticas den padecer deficiencias cognitivas crónicas llamadas demencia por infar- aumentó la prevalencia de demencia, en lugar de reducirla. Este estu- tos múltiples. Las apoplejías pueden ser grandes o pequeñas (a veces dio apagó mucho el entusiasmo por los tratamientos hormonales lagunares) y por lo general afectan varias regiones cerebrales diferentes. La para prevenir la demencia. Además, no se observó beneficio alguno presencia de demencia depende en parte del volumen total de corteza da- en el tratamiento de la AD con estrógeno solo. ñada. Por lo general, los pacientes refieren episodios específicos previos de Un estudio con grupo testigo de un extracto de Ginkgo biloba ob- deterioro neurológico súbito. Muchos pacientes con demencia por infar- servó una mejoría modesta en la función cognitiva de sujetos con AD tos múltiples tienen antecedente de hipertensión, diabetes, coronariopatía Trastornos neurológicos y demencia vascular. Por desgracia, un estudio multicéntrico integral u otras manifestaciones de aterosclerosis diseminada. La exploración físi- de prevención durante seis años con esta planta no encontró una ca puede mostrar deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia, disminución de la progresión de la demencia en el grupo tratado. signo de Babinski unilateral, un defecto en el campo visual o parálisis pseu- La vacunación contra Aβ42 ha sido muy eficaz en modelos de AD en dobulbar. Las apoplejías recurrentes producen una progresión paulatina ratones; ayuda a eliminar la sustancia amiloide cerebral y previene su de la enfermedad. Las imágenes neurológicas revelan múltiples áreas de acumulación adicional. En estudios con seres humanos, esta estrategia infarto. Por tanto, la anamnesis y los hallazgos de las imágenes permiten condujo a complicaciones que pusieron en peligro la vida, como me- distinguir este trastorno de la AD. Sin embargo, tanto la AD como los in- ningoencefalitis, en una minoría de pacientes. Otro tratamiento expe- fartos múltiples son frecuentes y a veces ocurren al mismo tiempo. Con el rimental para la AD fue el uso de inhibidores de la secretasa β y γ que envejecimiento normal, también se acumula amiloide en los vasos sanguí- disminuyen la síntesis de Aβ42, pero los primeros dos estudios con neos cerebrales, lo que da lugar a un trastorno llamado angiopatía amiloi- grupo testigo con placebo de inhibidores de la secretasa γ, tarenflurbil de cerebral (sin demencia) que predispone a los ancianos a la hemorragia y semagacestat, resultaron negativos, y es posible que semagascestat lobular y microhemorragias cerebrales. Los pacientes con AD parecen te- acelere el deterioro cognitivo en comparación con el placebo. Se ha ner mayor riesgo de angiopatía amiloide, y es posible que esta relación intentado la inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales con- explique algunos de los vínculos observados entre la AD y la apoplejía. tra Aβ42 en la AD leve a moderada. Estos estudios resultaron negativos, En algunas personas con demencia, la MRI muestra zonas de hiperdensi- lo que llevó a algunos a sugerir que los pacientes tratados tenían una dad de la señal T2 bilateral en la sustancia blanca subcortical, llamada enfer- enfermedad demasiado avanzada para responder a tratamientos re- medad difusa de la sustancia blanca, a menudo en relación con infartos ductores de amiloide. Por tanto, se iniciaron nuevos estudios en per- lagunares (fig. 35-2). La demencia puede ser de inicio gradual y evolución sonas asintomáticas con AD leve, en las formas autosómicas lenta, características que la distinguen de la demencia por infartos múltiples, dominantes asintomáticas de AD y en ancianos con función cognitiva aunque otros pacientes muestran un deterioro paulatino más típico de la de- normal que resultaron positivos para amiloide en la PET. Los fármacos mencia por infartos múltiples. Los síntomas tempranos incluyen confusión que modifican la fosforilación y agregación de tau, incluidos anticuer- leve, apatía, ansiedad, psicosis y deficiencias en la memoria, función espacial pos contra tau, empiezan a estudiarse como posibles tratamientos y ejecutiva. Las dificultades graves en el juicio y la orientación, así como la para la AD y los trastornos relacionados con tau distintos a la AU, in- dependencia de otros para las actividades cotidianas aparecen más tarde. Son cluida la FTD y la parálisis supranuclear progresiva. frecuentes la euforia, el júbilo, la depresión o las conductas agresivas a medi- Varios estudios retrospectivos sugieren que los antiinflamatorios da que la enfermedad avanza. Puede haber signos piramidales y cerebelares, no esteroideos y los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzi- y al menos la mitad de estos pacientes padece un trastorno de la marcha. En ma A (HMG-CoA) reductasa (estatinas) podrían tener un efecto protec- la enfermedad avanzada son frecuentes la incontinencia urinaria y disartria, tor en la demencia si se usan antes del inicio de la enfermedad, pero con o sin otras manifestaciones pseudobulbares (p. ej., disfagia, labilidad no influyen en la AD sintomática. Por último, ahora hay un fuerte in- emocional). Una minoría de pacientes padece convulsiones y sacudidas terés en la relación entre diabetes y AD, y se realizan estudios con mioclónicas. A menudo, este trastorno se debe a la isquemia crónica por la regulación de la insulina. oclusión de las pequeñas arterias y arteriolas cerebrales penetrantes (mi- La depresión leve a moderada es frecuente en las etapas tempranas croangiopatía). Cualquier estenosis causante de enfermedad en los vasos de la AD y podría responder a los antidepresivos o inhibidores de la cerebrales pequeños puede ser el factor subyacente determinante, aunque la colinesterasa. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotoni- hipertensión es la causa principal. El término enfermedad de Bisnwanger debe na (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) se usan a menudo debi- usarse con cautela, ya que no identifica de manera clara una sola entidad. do a sus efectos secundarios anticolinérgicos leves (p. ej., escitalopram, Otras causas raras de enfermedad de la sustancia blanca también se ma- dosis deseada, 5 a 10 mg al día). Las convulsiones pueden tratarse con nifiestan con demencia, como la leucodistrofia metacromática (deficiencia levetiracetam, a menos que el paciente tenga un régimen distinto que de arilsulfatasa A) y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (cap. fuera efectivo antes del inicio de la AD. La agitación, insomnio, aluci- 164). Una forma hereditaria dominante de enfermedad de la sustancia naciones y beligerancia son manifestaciones muy problemáticas de blanca se conoce como arteriopatía cerebral autosómica dominante con in- algunos pacientes con AD; estos comportamientos pueden hacer que fartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL, cerebral autosomal se les traslade a un asilo. La nueva generación de antipsicóticos atípi- dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy), cos, como la risperidona, quetiapina y olanzapina, se usan en dosis que se describe más adelante en “Otras causas de demencia”. bajas para tratar estos síntomas neuropsiquiátricos. Los pocos estu- Los trastornos mitocondriales pueden manifestarse como episodios se- dios con grupo testigo que comparan los fármacos con la intervención mejantes a una apoplejía y pueden dañar de manera selectiva los ganglios conductual para tratar la agitación sugieren una eficacia leve con basales o la corteza. Muchos de estos pacientes tienen otros hallazgos indi- efectos secundarios importantes en el sueño y la marcha, además de cativos de un trastorno neurológico o sistémico, como oftalmoplejía, de- complicaciones cardiovasculares e incluso un mayor riesgo de muerte. generación retiniana, hipoacusia, miopatía, neuropatía o diabetes. El Todos los antipsicóticos tienen una advertencia de la FDA en recuadro diagnóstico es difícil, pero las concentraciones de lactato y piruvato en negro y deben usarse con cautela en el anciano con demencia. Sin suero o en LCR (sobre todo) pueden ser anormales, y la biopsia del tejido embargo, a menudo no se cuenta con un control conductual cuidado- afectado, de preferencia músculo, puede ser diagnóstica. so, diario y no farmacológico, lo que hace que los medicamentos sean El tratamiento de la demencia vascular debe centrarse en prevenir una necesarios en algunos pacientes. Por último, deben evitarse compues- nueva lesión isquémica mediante la estabilización o corrección de las cau- tos con efectos anticolinérgicos potentes, incluidos los auxiliares para sas subyacentes, como hipertensión, diabetes, tabaquismo o falta de ejerci- dormir de venta sin receta médica (p. ej., difenhidramina), así como cio. No es probable que se recupere la función cognitiva perdida, aunque fármacos para la incontinencia (p. ej., oxibutinina). son frecuentes las fluctuaciones con periodos de mejoría. ESPECTRO DE DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL DEMENCIA VASCULAR La demencia frontotemporal (FTD) se refiere a un grupo de síndromes clí- La demencia relacionada con la enfermedad vascular cerebral puede divi- nicos vinculados por la degeneración lobular frontotemporal (FTLD, fron- dirse en dos categorías generales: demencia por infartos múltiples y enfer- totemporal lobar degeneration) subyacente. Por lo general, la FTD comienza ERRNVPHGLFRVRUJ 2603 CAPÍTULO 448 FTD variante PPA variante PPA variante no conductual semántica fluida/agramática Enfermedad de Alzheimer y otras demencias FIGURA 4483. Tres principales síndromes clínicos de demencia frontotemporal (FTD). Cortes de la imagen por resonancia magnética coronal de pacientes re- presentativos con FTD variante conductual (izquierda), demencia semántica (centro) y afasia no fluida progresiva (derecha). Están resaltadas las áreas de atrofia temprana y grave en cada síndrome (puntas de flecha blancas). La variante conductual presenta atrofia del cíngulo anterior y frontoinsular, con diseminación a la corteza orbitaria y dorsolateral. La afasia progresiva primaria (PPA) variante semántica muestra atrofia prominente del polo temporal, más a menudo del lado izquierdo. La PPA variante no fluida/agramática guarda relación con degeneración opercular frontal y de la ínsula dorsal. en el quinto a séptimo decenios de vida y es casi tan prevalente como la AD ficado patogénico de estas diversas manifestaciones es un tema de investi- en este grupo de edad. Los estudios iniciales sugirieron que la FTD puede gación activa. Las mutaciones en MAPT inducen un cambio en el corte y ser más frecuente en varones, aunque los informes más recientes hacen du- empalme alternado de tau o inducen la pérdida de la función de la molé- dar de ese hallazgo. Aunque es frecuente que haya un antecedente familiar cula tau, lo que altera la unión del microtúbulo. Con GRN, las mutaciones de demencia, la herencia autosómica dominante sólo se observa en 10 a en la secuencia codificante del gen de la proteína progranulina producen 20% de todos los casos de FTD. degradación del mRNA por deterioro mediado por una mutación termi- La heterogeneidad clínica observada en la FTD familiar y esporádica es nadora, lo que representa un raro ejemplo de una mutación autosómica notoria. Se han descrito tres síndromes clínicos centrales (fig. 448-3). En dominante que causa haploinsuficiencia y produce una reducción de alre- la variante conductual (bvFTD), el síndrome de FTD más frecuente, la dedor de 50% en las concentraciones de la proteína progranulina circulan- disfunción social y emocional se manifiesta como apatía, desinhibición, te. Curiosamente, en fecha reciente se informó de un paciente con compulsividad, pérdida de la empatía e ingestión excesiva de alimento, mutaciones en GRN en ambos cromosomas que desarrolló lipofuscinosis muchas veces acompañados de deficiencias en el control ejecutivo. La ceroidea neuronal, lo que hizo que los investigadores se centraran en el FTLD a menudo causa dos formas de afasia progresiva primaria (PPA, lisosoma como un sitio de disfunción molecular en la FTD relacionada primary progressive aphasia), la variante semántica y la no fluida/agramá- con GRN. La progranulina es un factor de crecimiento que se une con re- tica, y se incluyen en el espectro de la FTLD. En la variante semántica, los ceptores para el factor de necrosis tumoral (TNF) y participa en la repara- pacientes pierden poco a poco la capacidad para decodificar el significado ción hística y el crecimiento tumoral. Se desconoce cómo es que las de palabras, objetos, personas específicas y emociones; por su parte, los mutaciones en la progranulina causan FTD, pero los mecanismos más enfermos con la variante no fluida/agramática desarrollan una marcada probables incluyen disfunción lisosómica y aumento de la inflamación incapacidad para generar palabras, a menudo con daño motor prominente neurológica. Las mutaciones en MAPT y en GRN se relacionan con mani- del habla. Cualquiera de estos tres síndromes clínicos, aunque con más festaciones de parkinsonismo, en tanto que la ALS es rara. Pocas veces, las frecuencia la bvFTD, pueden acompañarse de enfermedad de motoneuro- mutaciones en los genes de la proteína que contiene valosina (VCP, cro- nas (MND, motor neuron disease), en cuyo caso se aplica el término FTD- mosoma 9) y la proteína 2b del cuerpo multivesicular cargado (CHMP2b, MND. Además, el síndrome corticobasal (CBS, corticobasal syndrome) y el cromosoma 3) también ocasionan FTD familiar autosómica dominante. síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP-S, progressive supra- Las mutaciones en los genes TARDBP (codifica TDP-43) y FUS (codifica nuclear palsy syndrome) pueden considerarse parte del espectro clínico de fusionado en sarcoma [FUS]) (véase más adelante) causan ALS familiar, a FTLD. Asimismo, es posible que los pacientes evolucionen de cualquiera veces en relación con un síndrome FTD, aunque se ha informado sobre de los síndromes motores descritos a manifestaciones prominentes de otro unos cuantos pacientes con FTD sola. síndrome. La marca distintiva patológica macroscópica de la FTLD es la atrofia Los hallazgos clínicos dependen de la localización anatómica del tras- focal de la corteza frontal, insular o temporal, que puede visualizarse en las torno. La degeneración con predominio del hemisferio derecho o la simé- neuroimágenes (fig. 448-3) y a menudo es muy marcada en la necropsia. trica del cíngulo anterior/prefrontal medial, orbitaria e insular anterior Sin embargo, a pesar del aspecto de la enfermedad avanzada, los estudios predice la bvFTD. Los pacientes con PPA no fluida/agramática muestran de imágenes sugieren que la atrofia a menudo comienza de manera focal degeneración opercular frontal izquierda (dominante) y del giro precental, en un hemisferio, antes de extenderse a regiones con interconexiones ana- en tanto que en la variante semántica de la PPA hay atrofia temporal ante- tómicas, incluidos los ganglios basales. En muchos pacientes se observa rior izquierda. La capacidad visuoconstructiva, los cálculos matemáticos y pérdida de la inervación serotoninérgica cortical. A diferencia de la AD, el la navegación pueden mantenerse normales hasta la etapa avanzada de sistema colinérgico queda casi intacto en la FTD, lo que explica la escasa cualquier síndrome de FTD. Muchos pacientes con afasia no fluida o eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en este grupo. bvFTD padecen después PSP-S, a medida que la enfermedad se extiende a Si bien los primeros estudios sugerían que 15 a 30% de los individuos las estructuras diencefálicas y del tronco del encéfalo, o tienen manifesta- con FTD tenían AD subyacente en la necropsia, el perfeccionamiento pro- ciones semejantes al CBS si la afectación avanza hacia la corteza perirro- gresivo en el diagnóstico clínico ha mejorado la exactitud de la predicción lándica dorsal y lateral. patológica y la mayoría de los pacientes diagnosticados con FTD en una Las mutaciones autosómicas dominantes hereditarias más frecuentes clínica para demencia con experiencia en esta enfermedad mostrarán causantes de FTD afectan los genes C9ORF72 (cromosoma 9), GRN (cro- FTLD en el examen patológico. Los hallazgos microscópicos en todos los mosoma 17) y MAPT (cromosoma 17). Las expansiones de hexanucleótido enfermos con FTLD incluyen gliosis, microvacuolación y pérdida neuro- (GGGGCC) en la porción no codificante de C9ORF72 son las identificadas nal, pero la enfermedad se subdivide según la composición proteínica de en fecha más reciente y son la causa genética más frecuente de la FTD fa- las inclusiones neuronales y gliales, que contienen tau o TDP-43 en cerca miliar o esporádica (casi siempre se manifiesta como bvFTD con o sin de 90% de los pacientes, 10% restante muestra inclusiones que contienen MND) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclero- FUS (fig. 448-4). sis). La expansión se relaciona con menor expresión del mRNA de La toxicidad y capacidad de diseminación de los agregados de tau expli- C9ORF72; focos de mRNA nuclear que contienen porciones trascritas de can la patogenia de muchos casos familiares y cada vez se consideran más la expansión y otros mRNA; inclusiones citoplásmicas neuronales que como factor esencial en las taupatías esporádicas, aunque es probable que contienen proteínas con repetición de dipéptidos traducidos del mRNA también participe la pérdida de la función estabilizadora del microtúbulo repetido, e inclusiones citoplásmicas neuronales y gliales de una proteína de tau. Por el contrario, TDP-43 y FUS son proteínas de unión con RNA/ de unión con DNA de respuesta transactiva de 43 kDa (TDP-43). El signi- DNA cuya importancia en la función neuronal todavía se investiga, pero ERRNVPHGLFRVRUJ 2604 bvFTD svPPA nfvPPA FTD-MND CBS PSPS PARTE 17 Enfermedad de Degeneración lobular frontotemporal (FTLD) Alzheimer FTLD-3 FTLD-tau FTLD-TDP* FTLD-FUS CHMP2B Trastornos neurológicos de Pick CBD PSP Tipo A Tipo B Tipo C aFTLD-U BIBD 3R tau 4R tau 4R tau (PGRN) (C9ORF72) (C9ORF72) FTDP-17 Otra: CTE, AGD, Tipo D Tipo U NIFID/ FUS NOS MAPT MST, GGT VCP (C9ORF72) NIBD FUS (TARDBP) FIGURA 4484. Los síndromes de demencia frontotemporal se unen por la patología de degeneración lobular frontotemporal, que puede dividirse según la presencia de inclusiones con tau, TDP-43 o FUS en las neuronas y la glía. Las relaciones entre los síndromes clínicos y las principales clases moleculares se muestran con sombreado de color. A pesar de las mejorías en el diagnóstico clínico de los síndromes, un pequeño porcentaje de pacientes con algunos síndromes de demen- cia frontotemporal muestran la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer en la necropsia (sombreado gris). aFTLD-U, degeneración lobular frontotemporal atípica con inclusiones positivas para ubiquitina; AGD, enfermedad de granos argirófilos; BIBD, enfermedad con cuerpos de inclusión basófilos; bvFTD, demencia frontotemporal variante conductual; CBD, degeneración corticobasal; CBS, síndrome corticobasal; CTE, encefalopatía traumática crónica; FTD-MND, demencia fronto- temporal con enfermedad de neurona motora; FTDP-17, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado con el cromosoma 17; FUS, fusionado en sarcoma; GGT, taupatía glial globular; MST, taupatía multisistémica; nfvPPA, afasia progresiva primaria variante no fluida/agramática; PSPS, síndrome de parálisis supranuclear progresiva; svPPA, afasia primaria progresiva variante semántica; tipo U, tipo inclasificable. una función esencial podría ser el de ser chaperonas de moléculas de jorar los síntomas. Muchas de las conductas que acompañan a la FTD, mRNA y llevarlas a la parte distal de la neurona para la traducción depen- como depresión, hiperoralidad, compulsiones e irritabilidad, pueden ami- diente de la actividad en las espinas dendríticas. Como estas proteínas norarse con antidepresivos, en particular SSRI. La relación con trastornos también forman agregados intracelulares y producen progresión anatómi- motores como el parkinsonismo obliga a que el uso de antipsicóticos sea ca similar, la toxicidad y diseminación proteínica también puede ser un cuidadoso, ya que pueden exacerbar este problema. factor en la patogenia de estas FTLD-TDP y FTLD-FUS. El síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP-S, también llama- Cada vez se reconoce más que las proteínas mal plegadas tienen propie- do síndrome de Steele-Richardson-Olzewski) es un trastorno degenerati- dades “semejantes a priones” en las enfermedades neurodegenerativas, ya vo que afecta el tronco del encéfalo, ganglios basales, estructuras límbicas que actúan como plantilla para el plegamiento anómalo de sus contrapar- y áreas específicas de la corteza. El cuadro clínico del PSP-S comienza con tes proteínicas plegadas originales, un proceso que crea una amplificación caídas y cambios en la ejecución o modificaciones sutiles en la personali- exponencial de plegamiento anormal de proteínas entre las células. Esta dad (como rigidez mental, impulsividad o apatía). Poco después aparece hipótesis proporciona una explicación unificadora para los patrones este- un síndrome oculomotor progresivo que inicia con sacudidas de onda reotípicos de diseminación de la enfermedad observados en todos los sín- cuadrada, seguidas por movimientos sacádicos lentos (peor en la vertical dromes (cap. 444e). que la horizontal) antes de llegar a la oftalmoparesia supranuclear progre- Aunque alguna vez se utilizó el término enfermedad de Pick para descri- siva. La disartria, disfagia y rigidez axial simétrica pueden ser manifesta- bir un trastorno degenerativo progresivo caracterizado por afectación se- ciones sobresalientes que aparecen en cualquier etapa de la enfermedad. lectiva de la neocorteza frontal anterior y temporal y, en el examen Son características una postura rígida e inestable con hiperextensión del patológico, por inclusiones citoplásmicas (cuerpos de Pick), ahora sólo se cuello y una marcha lenta, con sacudidas y tambaleos. Las caídas inexpli- usa para referirse a una entidad histopatológica FTLD-tau específica. Los cables frecuentes y a veces espectaculares son habituales por la combina- cuerpos de Pick típicos son argirófilos, se tiñen de manera positiva con el ción de rigidez axial, incapacidad para mirar hacia abajo y falta de criterio. método de plata de Bielschowsky (pero no con el método de Gallya) y Incluso una vez que los pacientes tienen movimientos voluntarios ocula- también con la inmunotinción para tau hiperfosforilada. La identificación res muy limitados, conservan los reflejos oculocefálicos (demostrados con de las tres clases moleculares principales de FTLD permitió definir los dis- la maniobra vertical de ojos de muñeca); por tanto, el trastorno oculomo- tintos subtipos de FTLD en cada clase. Estos subtipos, basados en la mor- tor es supranuclear. La demencia se superpone con la bvFTD, lo que causa fología y distribución de las inclusiones neuronales y gliales (fig. 448-5), apatía, disfunción ejecutiva frontal, falta de juicio, procesos del pensa- explican la gran mayoría de los casos, y algunos subtipos muestran marca- miento lentos, alteración de la fluidez verbal y dificultad para las activida- das relaciones clínicas o genéticas (fig. 448-4). A pesar de este avance, los des secuenciales y el cambio de una tarea a otra. Estas manifestaciones son datos disponibles no permiten hacer una predicción confiable del subtipo frecuentes en la valoración inicial y a menudo preceden al síndrome mo- de FTLD subyacente, ni siquiera su clase molecular principal, con base tor. Algunos pacientes con diagnóstico patológico de PSP comienzan con sólo en las manifestaciones clínicas. Las imágenes moleculares por PET, afasia no fluida o un trastorno motor del habla y evolucionan hasta el con ligandos elegidos para unirse con la proteína tau mal plegada parecen PSP-S típico. La respuesta a l-dopa es limitada o nula; no hay otros trata- muy prometedoras y ya se aplica para estudiar a los pacientes con AD y mientos. La muerte ocurre cinco a 10 años después del inicio. Como la FTD. Como la FTLD-tau y FTLD-TDP representan 90% de los casos de enfermedad de Pick, cada vez se usa más el término PSP para referirse a FTLD, la capacidad para detectar el depósito patológico de proteína tau in una entidad histopatológica específica en la clase de FTLD-tau. En la PSP vivo mejorará mucho la exactitud de predicción, sobre todo cuando las se observa acumulación de tau de cuatro repeticiones hiperfosforilada imágenes en la PET para amiloide resultan negativas. dentro de las neuronas y células gliales. Las inclusiones neuronales a me- La carga para los cuidadores de los pacientes con FTD es extrema, sobre nudo adquieren la forma de NFT, que pueden ser grandes, esféricas (“glo- todo cuando la enfermedad altera las funciones centrales emocionales y de bosas”) y gruesas en el tronco del encéfalo, núcleo dentado cerebelar y personalidad de la persona amada. El tratamiento es sintomático y por neuronas diencefálicas. El depósito de tau no es prominente en las estruc- ahora no se conoce un recurso para reducir el ritmo de progresión o me- turas subcorticales (incluido el núcleo subtalámico, el globo pálido, locus ERRNVPHGLFRVRUJ 2605 CAPÍTULO 448 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias A B C D E F FIGURA 4485. Neuropatología en la degeneración lobular frontotemporal (FTLD). FTLD-tau (A-C) y FTLD-TDP (D-F) representan más de 90% de los pacientes con FTLD, y la prueba inmunohistoquímica muestra lesiones características en cada uno de los subtipos histopatológicos en cada clase; (A) cuerpos de Pick en la en- fermedad de Pick; (B) un astrocito en penacho en la parálisis supranuclear progresiva; (C) una placa astrocítica en la degeneración corticobasal; (D) inclusiones citoplás- micas neuronales compactas pequeñas o semilunares y hebras cortas, luego neuropilos en FTLD-TDP, tipo A; (E) inclusiones citoplásmicas neuronales difusas/granu- lares (con escasez relativa de hebras de neuropilos) en FTLD-TDP, tipo B, y (F) neuritas distróficas largas y tortuosas en la FTLD-TDP, tipo C. La TDP puede verse en el núcleo de las neuronas que no tienen inclusiones, pero se localiza mal en el citoplasma y forma inclusiones en FTLD-TDP. Las tinciones inmunitarias son tau 3-repeti- ciones (A), fosfo-tau (B y C) y TDP-43 (D-F). Los cortes están contrateñidos con hematoxilina. La barra de escala se aplica a todos los paneles y representa 50 μm en A, B, C y E, y 100 μm en D y F. cerúleo, sustancia gris periacueductal, techo, núcleos oculomotores y nú- extremidad ajena, en el que la extremidad tiene actividad motora no inten- cleo dentado del cerebelo). Las NFT neocorticales, como las de la AD, a cional, como la de sujetar, tocar, mover sin rumbo o deshacer. Al final, el menudo adquieren una morfología en flama, pero al microscopio electró- CBS se vuelve bilateral y causa disartria, marcha lenta, temblor de acción y nico, puede demostrarse que las marañas de la PSP consisten en túbulos casi siempre, demencia de predominio frontal. En tanto que el CBS se re- rectos, en lugar de los filamentos helicoidales pareados que se encuentran fiere al síndrome clínico, CBD se refiere a una entidad FTLD-tau con ras- en la AD. Además, la PSP se relaciona con prominentes rasgos patológicos gos histopatológicos específicos (fig. 448-4). Aunque antes se pensaba que gliales positivos a tau, como astrocitos en penacho (fig. 448-5), astrocitos el CBS era patognomónico de CBD, cada vez se reconoce más que el CBS espinosos e inclusiones oligodendrogliales helicoidales (“cuerpos helicoi- puede deberse a CBD, PSP, FTLD-TDP e incluso a AD. En la CBD, las dales”). En la mayoría de los pacientes con PSP-S se demuestra la PSP en manifestaciones microscópicas incluyen neuronas globosas, acromáticas y la necropsia, aunque un pequeño porcentaje muestra otra taupatía (dege- positivas para tau; placas astrocíticas (fig. 448-5), y otras morfologías pa- neración corticobasal [CBD, corticobasal degeneration] o enfermedad de tológicas gliales distróficas de tau que se superponen con las observadas Pick; fig. 448-4). en PSP. En particular, la CBD ocasiona una carga grave de taupatía en la Además de su superposición con FTD y CBS (véase más adelante), PSP sustancia blanca subcortical, consistente en hebras de cuerpos oligoden- a menudo se confunde con enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s di- drogliales helicoidales. Como se muestra en la figura 448-4, los pacientes sease) idiopática. Aunque los pacientes ancianos con PD pueden tener li- con bvFTD, PPA no fluida/agramática y PSP-S también pueden tener CBD mitación para la mirada superior, no desarrollan paresia para la mirada en la necropsia, lo que subraya la importancia de la diferenciación entre inferior ni las otras alteraciones de los movimientos oculares voluntarios los constructos y la terminología clínicos y patológicos. El tratamiento del típicos de la PSP. Existe demencia en ~20% de los pacientes con PD, a CBS es sintomático; no se cuenta con tratamientos modificadores de la menudo por desarrollo de un síndrome completo semejante a DLB. Ade- enfermedad. más, los síndromes conductuales observados con DLB difieren de la PSP (véase más adelante). La demencia en la PD se vuelve más probable con la edad, lo que agrava los signos extrapiramidales, hace que la duración de la DEMENCIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON enfermedad sea prolongada y causa depresión. Los pacientes con PD que Y DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY padecen demencia también tienen atrofia cortical en las imágenes cerebra- Cada vez se estudian más los síndromes de demencia parkinsoniana, mu- les. En el examen neuropatológico puede haber cambios corticales relacio- chos casos se unifican en la patología de cuerpos de Lewy y neuritas de nados con AD; inclusiones de sinucleína α relacionadas con LBD en el Lewy que asciende del tronco del encéfalo por la sustancia negra, el siste- sistema límbico y la corteza; o ningún cambio microscópico específico apar- ma límbico y la corteza. El síndrome clínico de DLB se caracteriza por te de la gliosis y la pérdida neuronal. La PD se describe con detalle en el alucinaciones visuales, parkinsonismo, estado de alerta fluctuante, caídas capítulo 449. y, a menudo, trastornos conductuales durante el sueño de movimientos El síndrome corticobasal (CBS) es un trastorno del movimiento y de- oculares rápidos (REM, rapid eye movement) (RBD, REM behaviour disor- mencia de progresión lenta relacionado con la atrofia grave de la corteza der). La demencia puede preceder o seguir a la aparición del parkinsonis- perirrolándica y de los ganglios basales (sustancia negra y estriado-pálido). mo. Por tanto, existe una vía en pacientes con PD de larga evolución sin Lo habitual es que el paciente se presente con inicio asimétrico de rigidez, daño cognitivo, que padecen poco a poco una demencia relacionada con distonía, mioclono y apraxia de una extremidad, a veces con fenómenos de alucinaciones visuales y variación en el estado de alerta. Cuando esto ocu- ERRNVPHGLFRVRUJ 2606 rre después del diagnóstico establecido de PD, muchos usan el término Las enfermedades priónicas se describen con detalle en el capítulo demencia de la enfermedad de Parkinson (PDD). En otros, la demencia y el 453e. síndrome neuropsiquiátrico preceden o surgen junto con el parkinsonis- La enfermedad de Huntington (HD) (cap. 449) es un trastorno cerebral mo y este cuadro se denomina DLB. Tanto la PDD como la DLB pueden degenerativo autosómico dominante. Las manifestaciones clínicas típicas acompañarse o ir precedidas de síntomas referibles a alteraciones en el de la HD incluyen corea, trastorno conductual y daño en las funciones PARTE 17 tronco del encéfalo inferior a la sustancia negra que incluyen estreñimien- ejecutivas. Por lo general, los síntomas comienzan en el cuarto o quinto to, o mareo ortostático o RBD, y muchos investigadores consideran estos decenios de edad, aunque el intervalo es amplio, va desde la infancia hasta trastornos como puntos en un espectro de patología de la sinucleína α. >70 años. Con frecuencia, la memoria se conserva hasta la enfermedad Los pacientes con PDD y DLB son muy sensibles a las alteraciones me- avanzada, pero la atención, juicio, conciencia de sí mismo y funciones eje- tabólicas y, en algunos casos, la primera manifestación de enfermedad es cutivas a menudo se alteran desde una etapa temprana. Son frecuentes la el delirio, a menudo desencadenado por una infección, un nuevo fármaco depresión, apatía, aislamiento social, irritabilidad y desinhibición intermi- u otra perturbación sistémica. Un delirio alucinatorio causado por l-dopa, tente. Puede haber delirio y comportamiento obsesivo compulsivo. La du- Trastornos neurológicos administrada para síntomas parkinsonianos atribuidos a PD, puede ser el ración de la enfermedad es variable, pero por lo general dura alrededor de primer indicio para el diagnóstico de PPD o DLB. Por el contrario, los 15 años. pacientes con deficiencias cognitivas leves y alucinaciones pueden recibir La hidrocefalia de presión normal (NPH) es un síndrome relativamente antipsicóticos típicos o atípicos, que causan parkinsonismo marcado en infrecuente, pero tratable. Las características clínicas, fisiológicas e image- dosis bajas debido a la pérdida subclínica de neuronas dopaminérgicas nológicas de la NPH deben distinguirse con cuidado de las de otras de- nigrales relacionada con la DLB. Incluso sin un factor desencadenante mencias que se acompañan de deterioro de la marcha. Muchos pacientes subyacente, en la DLB las fluctuaciones pueden ser pronunciadas, con que han sido tratados por NPH han tenido otras demencias, en particular confusión episódica e incluso con estupor combinado con intervalos de AD, demencia vascular, DLB y PSP. La tríada clínica de la NPH incluye lucidez. Sin embargo, a pesar del patrón fluctuante, las manifestaciones marcha anormal (atáxica o apráxica), demencia (por lo general leve a mo- clínicas centrales persisten, a diferencia del delirio, que se resuelve después derada, con énfasis en daño de las funciones ejecutivas) y urgencia o in- de corregir el factor desencadenante. En cuanto a la cognición, la DLB continencia urinarias. Las imágenes revelan crecimiento de los ventrículos permite la conservación relativa de la memoria, pero con deficiencias vi- laterales (hidrocefalia) con poca o ninguna atrofia cortical, aunque las fi- suoespaciales y ejecutivas más graves que en pacientes con AD temprana. suras de Silvio pueden verse abiertas (llamada “acumulación”), que puede La característica neuropatológica fundamental en la DLB es la presen- confundirse con atrofia perisilviana. Este síndrome es una hidrocefalia cia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en núcleos específicos del tron- comunicante con acueducto de Silvio permeable (fig. 35-3), a diferencia co del encéfalo, sustancia negra, amígdala, giro del cíngulo y, al final, de la de la estenosis del acueducto, en la que el acueducto es pequeño. La pre- neocorteza. Los cuerpos de Lewy son inclusiones citoplásmicas intraneu- sión de apertura en la punción lumbar desciende en el intervalo normal ronales que se tiñen con ácido peryódico de Schiff (PAS) y ubiquitina, alto, y las cifras de proteína, glucosa y recuentos celulares en LCR son nor- pero ahora se identifican con anticuerpos dirigidos contra la proteína pre- males. La NPH puede deberse a la obstrucción al flujo normal de LCR sináptica sinucleína α. Los cuerpos de Lewy están compuestos por neuro- sobre las convexidades cerebrales y resorción tardía en el sistema venoso. filamentos rectos de 7 a 20 nm de largo, con material amorfo circundante La naturaleza gradual del proceso produce crecimiento de los ventrículos y contienen epítopos reconocidos por anticuerpos dirigidos contra proteí- laterales con un aumento relativamente pequeño de la presión del LCR. El nas del neurofilamento fosforiladas y no fosforiladas, ubiquitina y sinu- edema, estiramiento y distorsión supuestos de los tractos de sustancia cleína α. Los cuerpos de Lewy casi siempre se encuentran en la sustancia blanca subfrontal puede generar síntomas clínicos, pero todavía se desco- negra de pacientes con PD idiopática, donde pueden observarse con faci- noce la fisiopatología subyacente. Algunos pacientes refieren el anteceden- lidad mediante tinción de hematoxilina y eosina. En muchos pacientes te de trastornos que producen cicatrización meníngea (obstrucción a la con DLB se observa una deficiencia colinérgica profunda, debida a la afec- resorción del LCR), como meningitis, hemorragia subaracnoidea o trau- tación del prosencéfalo basal y del núcleo pedunculopontino, y puede ser matismo craneoencefálico. Otros sujetos con hidrocefalia congénita pro- un factor causante de las fluctuaciones, la falta de atención y las alucinacio- longada, pero asintomática, pueden tener deterioro de la marcha o la nes visuales. memoria que inicia en el adulto y se confunde con NPH. A diferencia de Debido a la morbilidad concomitante a la AD y la deficiencia colinérgi- la AD, el paciente con NPH se queja de un trastorno de la marcha tempra- ca en DLB, los inhibidores de la colinesterasa a menudo producen un be- no y prominente, sin atrofia cortical en la CT o la MRI. neficio significativo, reducen las alucinaciones, estabilizan los síntomas Se han hecho muchos intentos por mejorar el diagnóstico de NPH con delirantes e incluso ayudan con la RBD en algunos casos. Los programas varios estudios especiales y para predecir el éxito de la derivación ventri- de ejercicio aumentan al máximo la función motora y protegen contra le- cular. Estas pruebas incluyen cisternografía con radionúclido (muestra el siones por caídas. A menudo son necesarios los antidepresivos. En ocasio- retraso en la absorción del LCR sobre la convexidad), además de varios nes se necesitan antipsicóticos atípicos para la psicosis, aunque pueden esfuerzos para vigilar y modificar la dinámica del flujo de LCR, incluida agravar los síndromes extrapiramidales, incluso en dosis bajas, y aumen- una prueba de infusión con presión constante. Ninguno ha sido específico tan el riesgo de muerte. Los pacientes con DLB tienen una sensibilidad ni ha tenido utilidad consistente. Puede haber una mejoría transitoria en extrema a los fármacos dopaminérgicos, que deben ajustarse con cuidado; la marcha o la función cognitiva después de la punción lumbar (o puncio- la tolerabilidad mejora con el uso concomitante de un inhibidor de la co- nes en serie) con la extracción de 30 a 50 mL de LCR, pero este hallazgo no linesterasa. tiene un valor pronóstico consistente de mejoría posterior a la derivación. Quizá la estrategia más confiable es un periodo de valoración cuidadosa en el hospital antes, durante y después del drenaje lumbar de LCR. En OTRAS CAUSAS DE DEMENCIA ocasiones, cuando un paciente con AD presenta un trastorno de la marcha Las enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (a veces por lesión vascular subfrontal concomitante) y atrofia cortical au- (CJD) son trastornos neurodegenerativos raros (prevalencia ~1 por mi- sente o sólo leve en la CT o MRI, es difícil distinguir la NPH de la AD. La llón) que ocasionan demencia. La CJD es un trastorno de progresión rápi- atrofia del hipocampo en la MRI favorece el diagnóstico de AD, en tanto da que se acompaña de demencia, signos corticales focales, rigidez y que una marcha “magnética” característica con rotación externa de la ca- mioclono, lo que causa la muerte <1 año después de los primeros sínto- dera, elevación baja del pie y pasos cortos, junto con un balanceo promi- mas. La AD casi nunca progresa con la rapidez de la CJD, por lo que la nente o inestabilidad del tronco, favorece el diagnóstico de NPH. El diferenciación entre ambas enfermedades es sencilla. Es más probable que diagnóstico de NPH debe evitarse cuando no se detecta hidrocefalia en los la CBD y la DLB, demencias degenerativas más rápidas con alteraciones estudios de imágenes, incluso si los síntomas coinciden. Entre 30 y 50% de prominentes del movimiento, se confundan con CJD. El diagnóstico dife- los pacientes en los que se identifica NPH mediante diagnóstico cuidadoso rencial para la CJD incluye otros trastornos con demencia de progresión mejoran con la derivación ventricular. Es probable que la marcha mejore rápida, como encefalitis virales o bacterianas, encefalopatía de Hashimoto, más que la función cognitiva, pero es posible que muchas de las faltas de vasculitis del sistema nervioso central (SNC), linfoma o síndromes para- mejoría cognitiva publicadas se deban a AD concomitante. Es frecuente neoplásicos o autoinmunitarios. Los complejos periódicos muy alterados que la mejoría dure poco tiempo. Los pacientes para la derivación deben en el EEG y las zonas de hiperdensidad en listón y en los ganglios basales seleccionarse con cuidado, ya que el hematoma subdural, infección y falla observadas en la MRI con recuperación de inversión atenuada por líquido de la derivación son complicaciones conocidas y pueden ser causa del in- son rasgos diagnósticos de la CJD, aunque en casos raros las convulsiones greso temprano a un asilo de un paciente anciano que antes tenía demen- focales prolongadas o generalizadas pueden producir una imagen similar. cia leve. ERRNVPHGLFRVRUJ La hipotensión intracraneal, a veces denominada síndrome de cerebro sioneros de guerra y en campos de concentración, pero debe considerarse 2607 colgante, es un trastorno causado por la presión baja del LCR, lo que gene- en cualquier persona desnutrida. La concentración sérica baja de folato ra una presión descendente sobre las estructuras subcorticales y trastorno parece un índice general de desnutrición, pero no se ha demostrado que la de la función cerebral. Se manifiesta de manera variable con cefalea, a me- deficiencia aislada de folato sea una causa específica de demencia. CAPÍTULO 448 nudo exacerbada por la tos o maniobra de Valsalva, o por el cambio de Las infecciones del SNC casi siempre causan delirio y otros síndromes posición horizontal a vertical. Otros síntomas frecuentes son mareo, vó- neurológicos. Sin embargo, algunas infecciones crónicas del SNC, en par- mito, alteración de los ciclos de sueño-vigilia y, en ocasiones, un síndrome ticular la meningitis crónica (cap. 165), pueden ocasionar una enferme- semejante a la bvFTD progresiva. Aunque a veces es idiopático, este sín- dad con demencia. La posibilidad de meningitis infecciosa crónica debe drome puede ser resultado de fugas del LCR por punción lumbar, trauma- sospecharse en individuos que presentan demencia o un síndrome con- tismo craneoencefálico o quistes aracnoideos en la médula espinal. El ductual, y que además tienen cefalea, meningismo, neuropatía craneal o tratamiento consiste en encontrar y parchar las fugas de LCR. radiculopatía. Entre 20 y 30% de los pacientes en las etapas avanzadas de La demencia puede acompañar al alcoholismo crónico (cap. 467) y pue- la infección por VIH tiene demencia (cap. 226). Las manifestaciones car- Enfermedad de Alzheimer y otras demencias de ser resultado de la desnutrición relacionada, sobre todo de vitaminas dinales incluyen retraso psicomotor, apatía y daño a la memoria. Este sín- del grupo B y en particular de tiamina. Sin embargo, otros aspectos poco drome puede ser consecuencia de infecciones oportunistas secundarias, definidos del alcoholismo crónico también ocasionan daño cerebral. Hay pero también de la infección directa de las neuronas del SNC por VIH. La informes de un síndrome idiopático poco frecuente de demencia y con- neurosífilis (cap. 206) era una causa frecuente de demencia en la era pre- vulsiones con degeneración del cuerpo calloso, sobre todo en bebedores via a los antibióticos; ahora es infrecuente, pero puede observarse en pa- de vino tinto italiano (enfermedad de Marchiafava-Bignami). cientes con múltiples parejas sexuales, sobre todo personas con VIH. Los La deficiencia de tiamina (vitamina B1) causa encefalopatía de Wernicke cambios característicos del LCR consisten en pleocitosis, aumento de pro- (cap. 330). El cuadro clínico es el de un paciente desnutrido (con frecuen- teína y respuesta positiva a la prueba Venereal Disease Research Laboratory cia alcohólico, aunque no siempre) con confusión, ataxia y diplopía deri- (VDRL). vada de la inflamación y necrosis de estructuras periventriculares de la Las neoplasias del SNC primarias o secundarias (cap. 118) casi siempre línea media, como el tálamo dorsomedial, cuerpos mamilares, cerebelo producen hallazgos neurológicos focales y convulsiones, más que demen- medial, sustancia gris periacueductal y núcleos troclear y abductor. El cia, pero si el crecimiento tumoral comienza en los lóbulos frontal o tem- daño al tálamo dorsomedial se relaciona más con la pérdida de la memo- poral, las primeras manifestaciones pueden ser la pérdida de la memoria o ria. La administración temprana de tiamina parenteral (100 mg por vía cambios conductuales. Un síndrome paraneoplásico de demencia relacio- intravenosa durante tres días, seguida de administración oral diaria) pue- nada con un carcinoma oculto (a menudo cáncer pulmonar microcítico) de revertir la enfermedad, si se administra en los primeros días después se conoce como encefalitis límbica. En este síndrome puede haber confu- del inicio de los síntomas. La deficiencia de tiamina prolongada sin trata- sión, agitación, convulsiones, deficiencia de la memoria, cambios emocio- miento puede ocasionar un síndrome amnésico irreversible y profundo nales y demencia franca. La encefalitis paraneoplásica relacionada con (síndrome de Korsakoff ) e incluso la muerte. anticuerpos contra el receptor NMDA se manifiesta como un trastorno psi- En el síndrome de Korsakoff, el paciente es incapaz de recordar nueva quiátrico progresivo con pérdida de la memoria y convulsiones; los pa- información a pesar de que la memoria inmediata, la capacidad de aten- cientes a menudo son mujeres jóvenes con teratoma ovárico (cap. 122). ción y el nivel de conciencia sean normales. Hay afectación grave de la Un trastorno convulsivo no convulsivo (cap. 445) puede ser la causa de memoria para eventos nuevos, en tanto que el conocimiento adquirido confusión, enturbiamiento de la conciencia y habla confusa. A menudo se antes de la enfermedad se mantiene casi intacto. Los pacientes se confun- sospecha enfermedad psiquiátrica, pero el EEG demuestra la naturaleza den con facilidad, están desorientados y no pueden almacenar información epiléptica de la enfermedad. Si es recurrente o persistente, el trastorno más de unos cuantos minutos. En un plano superficial, pueden conversar, puede denominarse estado epiléptico complejo parcial. La alteración cogni- participan, realizan tareas sencillas y siguen órdenes inmediatas. Con fre- tiva a menudo responde al tratamiento anticonvulsivo. La etiología incluye cuencia hay confabulación, aunque no siempre existe. No hay un trata- apoplejías pequeñas previas o traumatismo craneoencefálico; algunos ca- miento específico porque la deficiencia previa de tiamina produjo daño sos son idiopáticos. irreversible a los núcleos talámicos mediales y los cuerpos mamilares. La Es importante reconocer las enfermedades sistémicas que afectan de atrofia de los cuerpos mamilares puede ser visible en la MRI en la fase manera indirecta al encéfalo y ocasionan confusión crónica o demencia. crónica (fig. 330-6). Tales trastornos incluyen hipotiroidismo; vasculitis, y enfermedad hepá- La deficiencia de vitamina B12, como la que ocurre en la anemia perni- tica, renal o pulmonar. La encefalopatía hepática puede comenzar con ciosa, causa anemia megaloblástica y también puede dañar el sistema ner- irritabilidad y confusión, para evolucionar luego despacio a la agitación, vioso (caps. 128 y 456). En términos neurológicos, por lo general produce letargo y coma. un síndrome de la médula espinal (mielopatía) que afecta las columnas La vasculitis aislada del SNC (angitis granulomatosa del SNC) (caps. posteriores (pérdida de la sensibilidad a la vibración y posición) y los trac- 385 y 446) a veces causa encefalopatía crónica acompañada de confusión, tos corticoespinales (actividad excesiva de reflejos tendinosos con signo desorientación y enturbiamiento de la conciencia. La cefalea es frecuente de Babinski); también daña los nervios periféricos (neuropatía), con pér- y puede haber apoplejías y neuropatías craneales. El análisis del LCR reve- dida de la sensibilidad e hiporreflexia tendinosa. El daño a los axones mie- la pleocitosis leve o aumento de proteínas. La angiografía cerebral puede linizados también puede generar demencia. Se desconoce el mecanismo mostrar estenosis multifocales que afectan vasos de calibre mediano, aun- del daño neurológico, pero es probable que guarde relación con una defi- que algunos pacientes tienen sólo afectación de vasos pequeños que no se ciencia de S-adenosil metionina (necesaria para la metilación de los fosfo- ven en la angiografía. El aspecto angiográfico no es específico y puede pare- lípidos de la mielina) debida a la hipoactividad de la metionina sintasa o cerse a la de aterosclerosis, infección u otras causas de enfermedad vascular. acumulación de metilmalonato, homocisteína y propionato, lo que pro- La biopsia cerebral o meníngea demuestra proliferación celular endotelial porciona sustratos anormales para la síntesis de ácidos grasos de la mieli- e infiltrados mononucleares en las paredes de los vasos sanguíneos. El pro- na. Las causas típicas de la hipovitaminosis B12 son el uso de bloqueadores nóstico a menudo es malo, aunque el trastorno puede remitir de manera de la histamina o de metformina, la dieta vegana, la autoinmunidad contra espontánea. Algunos pacientes responden a los glucocorticoides o a la qui- las células parietales gástricas y diversas causas de malabsorción. Las se- mioterapia. cuelas neurológicas de la deficiencia de vitamina B12 pueden ocurrir en La exposición crónica a metales es una causa rara de demencia. La clave ausencia de manifestaciones hematológicas, por lo que es crucial no susti- para el diagnóstico es obtener un antecedente de exposición en el trabajo o tuir la cuantificación de la vitamina B12 con la biometría hemática (CBC, en casa. Hay informes de intoxicación crónica con plomo por el uso de complete blood count) o el frotis sanguíneo. El tratamiento con vitamina cerámica vidriada de manera inadecuada. La fatiga, depresión y confusión B12 parenteral (1 000 μg por vía intramuscular todos los días por una se- pueden acompañarse de dolor abdominal episódico y neuropatía periféri- mana, cada semana por un mes y cada mes de por vida en caso de anemia ca. Aparecen líneas de color gris plomo en las encías, casi siempre acompa- perniciosa) detiene el avance de la enfermedad, si se inicia pronto, pero no ñadas de anemia con punteado basófilo de los eritrocitos. El cuadro clínico se logra la reversión completa del daño avanzado del sistema nervioso. puede parecerse al de la porfiria intermitente aguda, incluidas las cifras La deficiencia de ácido nicotínico (pelagra) se acompaña de exantema altas de porfirinas urinarias como resultado de la inhibición de la ácido en áreas expuestas al sol, glositis y estomatitis angular (cap. 96e). La defi- δ-aminolevulínico deshidrasa. El tratamiento es con quelantes, como áci- ciencia alimentaria grave de ácido nicotínico junto con otras vitaminas B, do etilendiaminotetraacético (EDTA). La intoxicación crónica con mercu- como piridoxina, puede causar paraparesia espástica, neuropatía periféri- rio produce demencia, neuropatía periférica, ataxia y temblor que puede ca, fatiga, irritabilidad y demencia. Este síndrome se ha observado en pri- evolucionar al temblor de intención cerebelar o coreoatetosis. La confu- ERRNVPHGLFRVRUJ 2608 sión y pérdida de la memoria de la intoxicación crónica con arsénico tam- A en los leucocitos. Hay informes de adrenoleucodistrofia de inicio en el bién se relaciona con náusea, pérdida de peso, neuropatía periférica, adulto en mujeres portadoras, y estas pacientes a menudo tienen afecta- pigmentación y descamación de la piel, así como líneas blancas transversa- ción de la médula espinal y la sustancia blanca posterior. Para el diagnós- les de las uñas (líneas de Mees). El tratamiento es la quelación con dimer- tico de adrenoleucodistrofia se miden los ácidos grasos de cadena muy caprol (BAL). La intoxicación con aluminio es rara, pero se documentó larga en plasma. CADASIL es otro síndrome genético con alteración de la PARTE 17 con el síndrome de demencia por diálisis, en la que el agua usada durante sustancia blanca, a menudo de predominio frontal y temporal. El diagnós- la diálisis renal estaba contaminada con cantidades excesivas de aluminio. tico se establece con biopsia cutánea, la cual muestra gránulos osmofílicos Esta intoxicación produjo una encefalopatía progresiva acompañada de en las arteriolas, o cada vez más a menudo, mediante pruebas genéticas confusión, afasia no fluida, pérdida de la memoria, agitación y más tarde, para detectar mutaciones en la Muesca 3. Las lipofuscinosis ceroideas neu- letargo y estupor. La detención del habla y las sacudidas mioclónicas fue- ronales son un grupo de trastornos con rasgos genéticos heterogéneos re- ron frecuentes y se relacionaron con cambios EEG graves y generalizados. lacionados con mioclono, convulsiones, pérdida de la visión y demencia El trastorno se eliminó con el uso de agua desionizada para la diálisis. progresiva. El diagnóstico se hace con el hallazgo de inclusiones curvilí- Trastornos neurológicos El traumatismo craneoencefálico recurrente en deportistas profesiona- neas eosinofílicas en las células sanguíneas o en tejido neuronal. les puede conducir a una demencia que antes se llamaba síndrome de También existe la amnesia psicógena de recuerdos de importancia per- “aturdimiento” o demencia pugilística, pero ahora se conoce como encefa- sonal. Aún se desconoce si esto se debe a la eliminación deliberada de re- lopatía traumática crónica (CTE) para indicar que tiene que ver con de- cuerdos desagradables, fingimiento franco o represión inconsciente, y es portes de contacto, aparte del box. Los síntomas pueden ser progresivos, probable que la causa dependa del paciente. La amnesia de eventos especí- comienzan tarde en la carrera del deportista o, más a menudo, después de ficos es más probable después de crímenes violentos, como el homicidio su retiro. En la fase temprana de la evolución hay un cambio en la perso- de un familiar cercano o un amigo, o de abuso sexual. Puede aparecer en nalidad que consiste en inestabilidad social y a veces paranoia y delirio. presencia de intoxicación grave por drogas o alcohol y a veces con esqui- Después, la pérdida de la memoria progresa a la demencia completa, a zofrenia. La amnesia psicógena más prolongada ocurre en estados de fuga menudo acompañada de signos parkinsonianos y ataxia o temblor de in- que también son frecuentes después de un episodio de estrés emocional tención. En la necropsia, la corteza cerebral muestra cambios con NFT grave. El paciente con un estado de fuga sufre una pérdida súbita de la inmunorreactivas a tau, más prominentes que las placas amiloides (que identidad personal y puede encontrarse vagando lejos de su casa. A dife- por lo general son difusas o ausentes, más que neuríticas). Las NFT y los rencia de la amnesia neurológica, los estados de fuga se relacionan con am- astrocitos con reacción positiva a tau a menudo se aglomeran en las pro- nesia de la identidad personal y eventos muy relacionados con el pasado fundidades de los surcos corticales, y también hay informes de inclusiones personal. Al mismo tiempo, se conserva la memoria para otros eventos de TDP-43, lo que resalta la superposición con el espectro FTLD. La pér- recientes y la capacidad para aprender y usar nueva información. Los epi- dida de neuronas en la sustancia negra es una característica variable. sodios casi siempre duran horas o días y, en ocasiones, semanas o meses, Un hematoma subdural crónico (cap. 457e) también se relaciona a ve- al tiempo que el paciente asume una nueva identidad. Cuando se recupera, ces con demencia, a menudo en el contexto de la atrofia cortical subyacen- hay una brecha amnésica residual acerca del periodo de fuga. En muy ra- te por trastornos como AD o HD. ros casos, la pérdida selectiva de la información autobiográfica refleja una La amnesia global transitoria (TGA, transient global amnesia) se carac- lesión focal en áreas cerebrales implicadas en estas funciones. teriza por el inicio súbito de un déficit grave de la memoria episódica, casi Las enfermedades psiquiátricas pueden simular demencia. Algunas per- siempre en personas >50 años. A menudo la amnesia ocurre en presencia sonas con depresión o ansiedad grave parecen dementes, un fenómeno de un estímulo emocional o esfuerzo físico. Durante la crisis, la persona se que en ocasiones se denomina pseudodemencia. Por lo general, la memoria mantiene alerta y comunicativa, su función cognitiva general parece intac- y el lenguaje permanecen intactos cuando se realizan pruebas cuidadosas, ta y no hay otros signos o síntomas neurológicos. El paciente puede pare- y un trastorno significativo de la memoria casi siempre sugiere demencia cer confundido y pregunta de manera repetida dónde está y qué día es. La subyacente, incluso si el paciente está deprimido. Las personas en estas capacidad para formar nuevos recuerdos regresa después de algunas horas condiciones pueden sentirse confundidas o incapaces de realizar tareas y la persona retorna a la normalidad sin recordar el periodo de la crisis. rutinarias. Son frecuentes los síntomas vegetativos, como el insomnio, fal- Muchas veces no se identifica una causa, pero se han implicado la enfer- ta de energía, falta de apetito y preocupación por la función intestinal. El medad vascular cerebral, epilepsia (7% en un estudio), migraña o arrit- inicio suele ser más repentino y el ambiente psicosocial puede sugerir ra- mias cardiacas. Casi la cuarta parte de los pacientes experimenta crisis zones palpables para la depresión. Estos pacientes responden al tratamien- recurrentes. Hay informes de algunos casos raros de pérdida permanente to de la enfermedad psiquiátrica subyacente. La esquizofrenia casi nunca de la memoria en personas con crisis semejantes a la TGA; casi siempre es difícil de distinguir de la demencia, aunque a veces la diferenciación representan un infarto isquémico del hipocampo o los núcleos talámicos puede ser problemática. Por lo general, la esquizofrenia comienza a una dorsomediales de ambos lados. En este síndrome siempre debe sospechar- edad mucho más temprana (segundo y tercer decenios de vida) que la ma- se actividad convulsiva por AD. yor parte de las enfermedades con demencia, y no afecta la memoria. Las El complejo de ALS/parkinsonismo/demencia de Guam es una enferme- ideas delirantes y alucinaciones de la esquizofrenia casi siempre son más dad degenerativa poco frecuente que ha ocurrido en los nativos de Cha- complejas, extrañas y amenazadoras que las de la demencia. Algunos es- morro en la isla de Guam. Las personas presentan cualquier combinación quizofrénicos crónicos padecen una demencia progresiva inexplicable a de manifestaciones parkinsonianas, demencia y MND. Los rasgos patoló- edad avanzada que no se relaciona con AD. Por el contrario, la FTD, HD, gicos más característicos son la presencia de NFT en neuronas en degene- demencia vascular, DLB, AD o leucoencefalopatía pueden comenzar con ración de la corteza y sustancia negra, y la pérdida de neuronas motoras de manifestaciones semejantes a las de la esquizofrenia, lo que conduce al la médula espinal, aunque un nuevo análisis reciente mostró que algunos diagnóstico erróneo de un trastorno psiquiátrico. La edad más avanzada pacientes con esta enfermedad también tienen patología concomitante de de inicio, las deficiencias significativas en las pruebas cognitivas o la pre- TDP-43. La evidencia epidemiológica respalda una posible causa ambien- sencia de imágenes neurológicas anormales sugieren un trastorno degene- tal, como la exposición a una neurotoxina o un microorganismo infeccioso rativo. La pérdida de la memoria también puede ser parte de un trastorno con un largo periodo de latencia. Hay una neurotoxina que ha despertado de conversión. En este caso, los pacientes a menudo se quejan amargamen- interés, pero no se ha comprobado su participación, que se encuentra en la te de la pérdida de la memoria, pero las pruebas cognitivas cuidadosas no semilla del árbol falso de palma y los pobladores de Guam suelen usar para confirman las deficiencias o demuestran patrones inconsistentes o inusua- hacer harina. El síndrome de ALS ya no se observa en Guam, pero todavía les de problemas cognitivos. La conducta del paciente y las respuestas “in- hay una enfermedad con demencia y rigidez. correctas” a las preguntas a menudo indican que comprende la pregunta y En algunos casos raros, las leucodistrofias de inicio en el adulto, enfer- conoce la respuesta correcta. medades por almacenamiento lisosómico y otros trastornos genéticos El enturbiamiento de la función cognitiva por consumo crónico de dro- pueden manifestarse como demencia en la edad madura o avanzada. La gas o fármacos, a menudo recetados por un médico, es una causa impor- leucodistrofia metacromática (MLD, metachromatic leukodystrophy) causa tante de demencia. Los sedantes, tranquilizantes y analgésicos para tratar un síndrome progresivo psiquiátrico o de demencia relacionado con una el insomnio, dolor, ansiedad o agitación pueden causar confusión, pérdida anomalía extensa y confluyente en la sustancia blanca frontal. Para estable- de la memoria y letargo, sobre todo en ancianos. La interrupción del fár- cer el diagnóstico de MLD se mide la actividad de la enzima arilsulfatasa maco causante a menudo mejora el estado mental. ERRNVPHGLFRVRUJ cerebrales (estadificación de Braak). Los estudios en cuestión sugieren que 2609 449 Enfermedad de Parkinson y otras discinesias las neuronas dopaminérgicas son afectadas en la etapa media de la enferme- dad. Por esta razón, algunas investigaciones sugieren que los síntomas que reflejan la degeneración no dopaminérgica como estreñimiento, anosmia, CAPÍTULO 449 trastornos del sueño, específicamente en la fase de movimientos oculares C. Warren Olanow, Anthony H.V. Schapira, Jose A. Obeso rápidos (REM, rapid eye movement) y alteraciones cardiovasculares, antece- den al inicio de los clásicos signos motores de enfermedad de Parkinson. ENFERMEDAD DE PARKINSON Y OTROS CUADROS SIMILARES DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) ocupa el segundo lugar Las denominaciones parkinsonismo o síndrome parkinsoniano son de ín- entre las enfermedades neurodegenerativas sólo después de la enfermedad de dole general y se han acuñado para definir un conjunto de manifestaciones Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease). Sus signos clínicos peculiares fueron que incluyen bradicinesia con rigidez, temblor o ambos elementos. En esta entidad patológica se incorpora una larga lista de enfermedades por in- Enfermedad de Parkinson y otras discinesias descritos por primera vez en 1817 por James Parkinson, médico inglés. Un hecho destacable es que Parkinson era un médico general que captó la esencia cluir en el diagnóstico diferencial (cuadro 449-2) y refleja el daño a dife- de este trastorno con base en la inspección visual de un puñado de pacientes. rentes componentes de los ganglios basales; estos últimos son un grupo de Se calcula que, en promedio, un millón de personas en Estados Unidos, otro núcleos subcorticales que incluyen el cuerpo estriado (putamen y núcleo millón en Europa Occidental y cinco millones a nivel mundial tienen esta caudado), el núcleo subtalámico (STN, subthalamic nucleus); globo pálido enfermedad. PD afecta a varones y mujeres de todas las razas, profesiones y externo (GPe, globus pallidus pars externa); globo pálido interno (GPi, glo- países. El promedio de edad en que comienza es de unos 60 años, pero se han bus pallidus pars interna), y la SNc (fig. 449-2). Entre las formas de parkin- identificado casos en individuos que tienen entre 20 y 29 años y otros todavía sonismo, la más común es la enfermedad de Parkinson (en promedio, 75% más jóvenes. La frecuencia con que se produce la enfermedad aumenta con el de los casos). Desde el punto de vista histórico, se hacía el diagnóstico de envejecimiento, y con base en los cálculos demográficos se sabe que en los la enfermedad con base en la presencia de dos de los tres componentes del próximos años su prevalencia se incrementará de forma impresionante. síndrome (temblor, rigidez y bradicinesia). Sin embargo, en la necropsia se Desde el punto de vista clínico, la PD se caracteriza por temblor en repo- detectó un error de 24% en el diagnóstico cuando se utilizaban los crite- so, rigidez, bradicinesia (lentitud) y deficiencias de la locomoción, rasgos rios mencionados. Más adelante, los estudios de correlación clinicopatoló- conocidos como los “signos cardinales” de la misma. Otras manifestaciones gica señalaron que había mayor posibilidad de que el parkinsonismo que incluyen rigidez de la marcha, inestabilidad postural, dificultad del habla, incluía temblor en reposo, asimetría y una respuesta buena a la levodopa, perturbaciones del sistema autónomo, alteraciones de la función sensitiva, permitían anticipar un diagnóstico patológico certero. Con los criterios cambios en el estado de ánimo, insomnio, deficiencias cognitivas y demen- anteriores revisados (conocidos como los Brain Bank Criteria de Reino cia senil (cuadro 449-1). Unido), el diagnóstico clínico de PD se confirma en los procedimientos Entre las manifestaciones histopatológicas, los signos definitorios del patológicos en 99% de los casos. En la actualidad, la definición más com- trastorno son la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustan- pleta de PD debe incorporar el hecho de que hay alteraciones amplias más cia negra pars compacta (SNc, substantia nigra pars compacta); disminución allá del sistema dopaminérgico, de las características clínicas no dopamí- de la cantidad de dopamina en núcleos estriados e inclusiones de proteínas nicas ni motoras y de la etapa premotora de la enfermedad. citoplásmicas conocidas como cuerpos de Lewy, que en primer lugar contie- Los estudios de imágenes del sistema dopamínico cerebral en PD, con el nen la proteína alfa sinucleína (fig. 449-1). El interés de las investigaciones uso de tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomo- se ha centrado más bien en el sistema dopaminérgico, pero la degeneración graphy) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, neuronal con formación de cuerpos de inclusión también abarca las neuro- single-photon emission computed tomography) indican menor captación de nas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (NBM, nucleus basalis of Mey- los marcadores dopaminérgicos estriados, particularmente en la zona poste- nert); neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo (LC, locus coeruleus); rior del putamen, con conservación relativa del núcleo caudado (fig. 449-3), neuronas serotoninérgicas en los núcleos dorsal del rafe del tronco encefáli- lo cual refleja la degeneración de las neuronas dopamínicas neuroestriadas. co y neuronas del sistema olfatorio, hemisferios cerebrales, médula espinal y Los estudios de imágenes son útiles en personas en que no hay certeza del sistema nervioso autónomo periférico. Esta patología “no dopaminérgica” diagnóstico (como las que tienen temblor distónico o esencial), o en investi- posiblemente sea el punto de partida de la génesis de las manifestaciones gaciones, pero rara vez se necesita en la práctica diaria, porque es posible clínicas no dopaminérgicas incluidas en el cuadro 449-1, caracterizadas por definir y confirmar el diagnóstico sólo con los criterios clínicos. carecer de una respuesta satisfactoria con sustitución de dopaminérgicos. Ello puede cambiar en el futuro, momento en que se emprenderán tra- Hay datos de que los signos patológicos comienzan en el sistema nervioso tamientos de modificación de la enfermedad; también es necesario reali- autónomo periférico, el sistema olfatorio y el núcleo motor dorsal del nervio zar el diagnóstico lo antes posible. Los estudios genéticos por lo común no neumogástrico en la zona inferior del tronco encefálico, para propagarse en se utilizan hoy en día, pero en el marco de las investigaciones pueden ser forma seriada y abarcar la porción superior de dicho tronco y los hemisferios útiles para identificar a las personas en peligro de presentar la enfermedad. Las mutaciones del gen LRRK2 (véase después) han atraído interés parti- cular, porque son las causas más frecuentes de PD familiar y propician, en promedio 1% de los casos esporádicos típicos del trastorno. Las mutacio- CUADRO 4491 Cuadro clínico de la enfermedad de Parkinson nes del gen LRRK2 constituyen las causas más frecuentes de PD en judíos Manifestaciones Otras manifestaciones asquenazíes y de bereberes del norte de África. La penetrancia de la muta- cardinales motoras Manifestaciones no motoras ción más común del gen LRRK2 varía de 28 a 74% y guarda una correla- Bradicinesia Micrografía Anosmia ción elevada con la edad del portador; así, más de la mitad de los pacientes Temblor en el Facie de máscara Perturbaciones sensitivas (como afectados presentan la enfermedad casi a los 60 años de edad. Las mutacio- reposo (hipomimia) dolor) nes del gen parkin deben ser tomadas en consideración en individuos cuya Rigidez Disminución del Trastornos del ánimo (depresión) enfermedad comenzó antes de los 40 años. Alteraciones de parpadeo Perturbaciones del sueño (p. ej., Parkinsonismo atípico y secundario El término parkinsonismo atípico deno- la locomo- Voz apagada (hipofonía) RBD) ta un grupo de cuadros neurodegenerativos que por lo común se acompañan ción/inestabi- Disfagia Alteraciones del sistema autónomo de una neurodegeneración más extensa que la observada en la enfermedad lidad postural de Parkinson (las zonas afectadas con mayor frecuencia son la SNc y los Bloqueo motor Hipotensión ortostática cuerpos estriado, pálido o ambos). Como grupo, su manifestación inicial es Perturbaciones del tubo diges- el parkinsonismo (rigidez y bradicinesia), pero de manera típica tiene un tivo cuadro clínico algo diferente del PD, y ello se traduce en diferencias en las Perturbaciones de las vías alteraciones patológicas básicas. En tales situaciones, el parkinsonismo suele genitourinarias caracterizarse por deficiencias iniciales en el habla y la marcha, ausencia de Disfunción sexual temblor en reposo, no hay asimetría motora, la respuesta a la levodopa es Deficiencias cognitivas (MCI/ deficiente o no surge y la evolución clínica es devastadora. En las etapas ini- demencia) ciales, la levodopa puede producir un beneficio moderado en las manifesta- Abreviaturas: RBD, trastorno conductual con movimientos oculares rápidos; MCI, deficiencia ciones comentadas, lo cual impone dificultades para diferenciarlas de las del cognitiva leve. parkinsonismo. En la imagen histopatológica, se observa neurodegenera- ERRNVPHGLFRVRUJ 2610 PARTE 17 Trastornos neurológicos A B C FIGURA 4491. Piezas patológicas de un paciente con enfermedad de Parkinson (PD) en comparación con un testigo sano que demuestran (A) disminución del pigmento SNc en PD (derecha) en comparación con el testigo (izquierda), (B) disminución en el número de células SNc en PD (derecha) en comparación con el testigo (izquierda) y (C) cuerpos de Lewy (flechas) y neuronas dopamínicas melanizadas en PD. SNc, sustancia negra pars compacta. ción típica que incluye degeneración de SNc, pero se produce con ausencia de manifestaciones (cap. 454). En el procedimiento patológico, MSA se de cuerpos de Lewy (consúltense párrafos siguientes, entidades individua- caracteriza por degeneración de la SNc, el cuerpo estriado, el cerebelo y los les). Los datos de neuroimágenes del sistema dopamínico por lo común no núcleos olivares inferiores, junto con las características inclusiones cito- son útiles, porque se observa también depleción dopamínica en PD y el plásmicas gliales (GCI, glial cytoplasmic inclusions), en las que se detecta parkinsonismo atípico. A diferencia de ello, los estudios de imágenes alfa sinucleína, con el uso de un colorante. En la MRI se identifica acumu- metabólicas y la red de los ganglios basales/tálamo (con el empleo de PET lación patológica de hierro en el núcleo estriado en las resonancias ponde- con 2-F-desoxiglucosa) pueden ser útiles al mostrar un perfil de menor radas en T2, cambio importante de señales en la región de la superficie actividad en GPi, con mayor actividad en el tálamo, situación contraria a externa del putamen (reborde putaminal) en MSA-p o atrofia cerebelosa y la observada en la enfermedad de Parkinson. del tronco encefálico (el signo protuberancial de “panecillos en cruz” [fig. La atrofia de múltiples órganos y sistemas (MSA, multiple-system atro- 454-2]) en MSA-c. En las formas familiar y esporádica de la MSA se han phy) se manifiesta en la forma de combinación de signos parkinsonianos, identificado mutaciones en el gen CoQ2 que codifica la parahidrobenzoa- cerebelosos y del sistema autónomo, y se divide en variantes parkinsonia- to-polifenil transferasa, enzima que interviene en la biosíntesis en la coen- na predominante (MSA-p) o cerebelosa (MSA-c). Desde el punto de vista zima Q10 (CoQ10), cofactor de la cadena respiratoria de la mitocondria. clínico, cabe sospechar MSA cuando el cuadro inicial incluye parkinsonis- La parálisis supranuclear progresiva (PSP, progressive supranuclear palsy) mo atípico junto con signos cerebelosos, disfunción precoz y notable del es una forma de parkinsonismo atípico que se caracteriza por movimientos sistema autónomo (por lo común hipotensión ortostática) o ambos tipos oculares lentos o sacudidas oculares, apraxia palpebral y restricción de mo- CUADRO 4492 Diagnóstico diferencial del parkinsonismo Enfermedad de Parkinsonismo atípico Parkinsonismo secundario Otros trastornos neurodegenerativos Parkinson Atrofia de múltiples órganos y Inducido farmacológicamente Enfermedad de Wilson De origen genético sistemas Por tumor Enfermedad de Huntington De tipo esporádico De tipo cerebeloso (MSA-c) Por infección Neurodegeneración con acumulación de hierro en Demencia con cuer- De tipo parkinsoniano (MSA-p) De tipo vascular encéfalo pos de Lewy Parálisis supranuclear progresiva SCA 3 (ataxia espinocerebelosa) Hidrocefalia normotensa Degeneración ganglionar corticoba- Traumatismo Ataxia-temblor-parkinsonismo que dependen de X frágil sal Enfermedad por priones Insuficiencia hepática Demencia frontotemporal Distonía-parkinsonismo (DYT3) Toxinas (como monóxido de carbono, manganeso, MPTP, cianuro, hexano, Enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo metanol, disulfuro de carbono) Abreviatura: MPTR, 1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina. ERRNVPHGLFRVRUJ 2611 Cuerpo estriado (putamen y CAPÍTULO 449 núcleo caudado) STN Cuerpo estriado Globo pálido SNc Globo pálido Enfermedad de Parkinson y otras discinesias A SNc B FIGURA 4492. Ganglios basales. Corte coronal (A) y en la necropsia (B) de los ganglios basales. SNc, sustancia negra pars compacta; STN, núcleo subtalámico. vimientos oculares con deficiencia particular en la mirada hacia abajo. Las tan por apraxia, agnosia, movimientos mioclónicos y el fenómeno del personas suelen presentar hiperextensión del cuello con perturbaciones ini- miembro fantasma (en la cual asume una posición en el espacio sin que se ciales de la locomoción y caídas. En fases ulteriores se manifiesta la dificul- percate el paciente). La demencia puede desarrollarse en cualquier fase de tad del habla y la deglución, además de deterioro cognitivo de tipo senil. Por la enfermedad. Para confirmar el diagnóstico, se deben presentar las ca- medio de MRI se puede identificar la atrofia característica del mesencéfalo racterísticas de los ganglios corticales y basales. En la MRI se advierte a con conservación relativa de la protuberancia (el “signo del colibrí” en las menudo atrofia cortical asimétrica. Los signos patológicos incluyen dege- imágenes sagitales). En la imagen histopatológica, se advierte que PSP se neración neuronal acromática con depósitos de la proteína tau. Otros tras- caracteriza por degeneración del SNc, los núcleos estriado, subtalámico, ta- tornos como PSP tienen un cuadro inicial similar, y por ello debe utilizarse lámico de la línea media y pálido, junto con ovillos de neurofibrillas e inclu- el término de síndrome de ganglios corticobasales hasta que se confirme el siones que denotan la presencia de proteína tau con tinciones idóneas. diagnóstico preciso con base en las imágenes histopatológicas. La degeneración ganglionar corticobasal es menos frecuente y por lo El parkinsonismo secundario puede originarse de factores como fár- común se manifiesta por contracciones distónicas asimétricas y torpeza de macos, apoplejía, tumor, infección o exposición a toxinas como el mo- una mano, junto con perturbaciones sensitivas corticales que se manifies- nóxido de carbono o el manganeso. La causa más común de parkinsonismo secundario la constituyen los antagonistas dopaminérgicos, como los neu- rolépticos; éstos se utilizan mucho en psiquiatría, pero los médicos deben percatarse que los fármacos como la metoclopramida y la clorperazina, que se usan más bien para combatir problemas del tubo digestivo, también son neurolépticos y causas frecuentes de parkinsonismo secundario (así como discinesia tardía; véase más adelante). Otros fármacos que originan par- kinsonismo secundario son tetrabenazina, antagonistas de los conductos de calcio (flunarizina, cinnarizina), amiodarona y litio. Por último, cabe considerar al parkinsonismo como una manifestación de otros trastornos degenerativos como las enfermedades de Wilson y Huntington (en particular la forma juvenil conocida como variante de Westphal), distonía que mejora con levodopa y trastornos neurodegenera- tivos con acumulación de hierro en el encéfalo, como la neurodegenera- ción causada por la pantotenatocinasa (PANK, pantothenate kinase) (antes conocida como enfermedad de Hallervorden-Spatz). Algunas características que sugieren parkinsonismo pudieran depen- A der de entidades diferentes de la enfermedad de Parkinson y se incluyen en el cuadro 449-3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA Casi todos los casos de PD son de tipo esporádico (alrededor de 85 a 90%) y se desconoce su causa. Los estudios en gemelos sugieren que es posible que los factores ambientales intervengan en grado más importante en personas mayores de 50 años, en tanto que los factores genéticos son más trascenden- tes en personas de menor edad. La información epidemiológica sugiere que hay un mayor peligro después de exposición a plaguicidas, vivir en zonas rurales y beber agua de pozos, y un menor riesgo con el tabaquismo (ciga- rrillos) y la cafeína. Sin embargo, no se ha probado que algún factor ambien- tal cause PD. La hipótesis del factor ambiental recibió apoyo con la demostración en el decenio de 1980, que MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,5,6-te- trahidropiridina), producto accesorio de la elaboración ilícita de una droga similar a heroína, ocasionaba un síndrome similar a PD en drogadictos del norte de California. La MPTP es transportada al sistema nervioso central, en que se metaboliza hasta formar MPP+, una toxina mitocondrial captada selectivamente por las neuronas dopaminérgicas que las daña. Sin embargo, no ha sido posible atribuir a MPTP o a compuestos similares a ella, casos B esporádicos de enfermedad de Parkinson. FIGURA 4493. Tomografía por emisión de positrones y [11C] dihidrotetrabe- Se sabe que cerca de 10 a 15% de los casos tienen origen familiar y se han nazina (marcador de VMAT2) en un testigo sano (A) y en una persona con identificado múltiples mutaciones específicas y asociaciones génicas (cua- enfermedad de Parkinson (B). Se observa la disminución de la captación del dro 449-4). Los factores genéticos también han sido vinculados a casos es- marcador por parte del cuerpo estriado, que es más notable en la zona posterior porádicos, y en varios casos típicos de PD se identificó la presencia de la del putamen y tiende a ser asimétrico. (Por cortesía del Dr. Jon Stoessl.) mutación LRRK2; en estudios de relación con el genoma completo (GWAS, ERRNVPHGLFRVRUJ 2612 CUADRO 4493 Manifestaciones que sugieren una causa atípica Causas o secundaria de parkinsonismo Tensión oxidativa Síntomas/signos Otro diagnóstico por considerar PARTE 17 Anamnesis Deficiencia precoz del habla y la marcha Parkinsonismo atípico (no hay temblor ni asimetría motora) Exposición a neurolépticos Parkinsonismo inducido farmacológi- Inflamación Agregación de proteínas Excitotoxicidad camente Comienzo antes de los 40 años Forma genética de PD Hepatopatía Enfermedad de Wilson, degeneración hepatolenticular no wilsoniana Trastornos neurológicos Alucinaciones precoces con demencia Demencia con cuerpos de Lewy Disfunción de y más adelante, signos de PD mitocondrias Diplopía, dificultad de la mirada hacia PSP Muerte celular abajo Respuesta deficiente o nula a un lapso Parkinsonismo atípico o secundario FIGURA 4494. Esquema de los factores patógenos que intervienen en PD y de prueba adecuado con levodopa que ocasionan la muerte celular. La figura ilustra cómo la forma en que interac- Exploración física cionan algunos de los factores señalados no necesariamente interrumpe la cascada Demencia como primer signo o mani- Demencia con cuerpos de Lewy de la muerte celular. (Con autorización de CW Olanow: Movement Disorders, 22:S-335, festación precoz 2007.) Hipotensión ortostática sobresaliente MSA-p Signos cerebelosos notables MSA-c lación con sodio a la estimulación con calcio a través de conductos de cal- Movimientos sacádicos lentos, con PSP cio; esto puede hacer que dichas neuronas de alta energía sean vulnerables deficiencia de la mirada hacia abajo a la neurotoxicidad mediada por calcio. Sea cual sea el mecanismo patóge- Temblor postural simétrico de alta fre- Temblor hereditario no, al parecer surge la muerte celular (cuando menos en parte) por medio cuencia (6-10 Hz) con un notable de un proceso apoptótico o “suicida” mediado por señales. Cada uno de los componente cinético mecanismos mencionados permite señalar un sitio posible para que actúen fármacos neuroprotectores. Sin embargo, no se sabe cuál de los factores es Abreviaturas: MSA-c, atrofia de tipo cerebeloso que afecta múltiples órganos; MSA-p, atrofia de múltiples órganos de tipo parkinsoniano; PSP, parálisis supranuclear progresiva. de índole primario, si el mecanismo es el mismo en cada caso individual, si actúan por medio de una red al grado de que se necesite un conjunto de fármacos para lograr neuroprotección o si los datos hasta la fecha represen- genome wide association studies) se advirtió la posibilidad de participación tan simplemente epifenómenos sin vínculo alguno con la causa verdadera de la alfa sinucleína, de tau y HLA como factores de riesgo. Se ha planteado de la muerte celular, que aún sigue sin ser dilucidada (fig. 449-4). que casi todos los casos de PD pueden provenir de la teoría del “doble golpe” Las mutaciones génicas posiblemente no causen todos los casos de PD, en que interviene la interacción entre la mutación génica que induce sus- pero pueden ser útiles para orientar hacia las vías y mecanismos patógenos ceptibilidad, junto con la exposición a un factor ambiental tóxico que puede específicos que son fundamentales en el proceso de neurodegeneración y inducir interacciones de DNA epigenéticas o somáticas. En tal situación, se que podrían ser importantes en todas las formas de la enfermedad. Hoy en necesita que participen los dos factores para que surja PD, en tanto con la día, gran parte del interés se ha orientado a vías que al parecer intervienen presencia de uno u otra solas no basta para que se produzca la enfermedad. con base en mutaciones en alfa sinucleína, LRRK2 y PINK1/Parkin. Se ha dicho que varios factores intervienen en la patogenia de la muerte Gran parte del interés se ha centrado en la alfa sinucleína. Las mutacio- celular en PD, e incluyen el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción de nes de tal sustancia ocasionan raras formas familiares de PD y ella consti- mitocondrias y el estrés proteolítico. Estudios recientes han demostrado tuye el componente principal de los cuerpos de Lewy en individuos con que con el envejecimiento las neuronas dopamínicas cambian de la estimu- PD esporádica (fig. 449-1). Aún más, la duplicación o triplicación de alfa sinucleína de tipo natural también ocasiona una forma de PD, y ello deno- ta que la mayor producción de la proteína normal sola, originaría la enfer- CUADRO 4494 Causas genéticas de la enfermedad de Parkinson medad. En fecha reciente, se identificó que las alteraciones de Lewy habían Tipo de surgido en neuronas dopamínicas sanas de embriones que habían sido Nombre Cromosoma Locus Gen herencia implantadas en el cuerpo estriado de pacientes con PD, lo cual sugirió que la proteína anómala había sido transferida de las células afectadas a neuro- Park 1 Chr 4 q21-23 Alfa sinucleína AD nas dopamínicas sanas indemnes. Con base en los datos mencionados, se Park 2 Chr 6 q25-27 Parkina AR ha planteado que la alfa sinucleína es un prion y PD es un trastorno basado Park 3 Chr 2 p13 Se desconoce AD en priones. En este capítulo, se plantea que a semejanza de PrPC, proteína de priones, la alfa sinucleína se puede plegar de forma errónea para formar Park 4 Chr 4 q21-23 Alfa sinucleína AD hojas con abundante β, generar oligómeros y agregados tóxicos, polimeri- Park 5 Chr 4 p14 UCHL-1 AD zarse hasta formar placas amiloideas (es decir, cuerpos de Lewy), ocasio- nar neurodegeneración y extenderse hasta abarcar neuronas sanas. Sobre Park 6 Chr 1 p35-36 PINK-1 AR tal base, la inyección de fibrillas de alfa sinucleína en el cuerpo estriado Park 7 Chr 1 p36 DJ-1 AR induce la presencia de alteraciones de Lewy en neuronas del hospedador, Park 8 Chr 12 p11-q13 LRRX2 AR/Sp neurodegeneración, normalidades conductuales y la propagación de las alteraciones de alfa sinucleína en sitios anatómicamente conectados. Nue- Park 9 Chr 1 p36 ATP13A2 AR vos datos en favor de esta hipótesis es la demostración de que la inocula- Park 10 Chr 1 p32 Se desconoce Sp ción de alfa sinucleína derivada de cuerpos de Lewy humanos induce alteraciones de Lewy extensas en ratones y primates. De forma colectiva, Park 11 Chr 2 q36-37 GIGYF2 AD los datos orientan hacia la posibilidad de que se podrían lograr tratamien- Park 12 Chr X q21-25 Se desconoce Sp tos de PD neuroprotectores con base en la inhibición de la acumulación o Park 13 Chr 2 p13 Oml/HtrA2 AD la aceleración de la eliminación de agregados de alfa sinucleína. Las mutaciones en el gen de glucocerebrosidasa (GBA) vinculados con Park 14 Chr 22 q13 PLA2G6 AR la enfermedad de Gaucher representan numéricamente el factor de riesgo Park 15 Chr 22 q12-13 FBX07 AR más importante para que surja PD. No se conoce en detalle el mecanismo causal, pero es interesante destacar que las mutaciones de GBA se acompa- Park 16 Chr 1 q32 Se desconoce Sp ñan de alteraciones de la autofagia y de la función lisosómica, y podían Abreviaturas: AD, dominante autosómico; AR, recesivo autosómico; Sp, esporádico. anular la eliminación de la alfa sinucleína. ERRNVPHGLFRVRUJ Se han vinculado con PD seis mutaciones diferentes de LRRK2, y la más acompaña de facilitación del movimiento y viceversa. Las proyecciones do- 2613 común es Gly2019Ser. Se desconoce el mecanismo que ocasionaría la paminérgicas de neuronas SNc modulan la activación neuronal y estabili- muerte celular con tal mutación, pero se piensa que participan cambios en zan la red de ganglios basales. Estos últimos bucles corticales similares, la actividad de cinasa, con alteración de la fosforilación de proteínas efec- según planteamientos actuales, también intervienen de manera importante CAPÍTULO 449 toras (que incluyen autofosforilación) y posiblemente disfunción lisosó- para regular las funciones conductual, emocional y cognitivas normales. mica. Los inhibidores de cinasa bloquean la toxicidad originada en En la PD, el agotamiento dopaminérgico intensifica la descarga de im- mutaciones de LRRK2 en modelos de laboratorio, y ha surgido enorme pulsos de las neuronas en el STN y la GPi, con lo cual se produce la inhi- interés en la síntesis de fármacos dirigidos contra dicha molécula efectora. bición excesiva del tálamo, disminuye la activación de los sistemas motores Sin embargo, es posible que los inhibidores de cinasas sean tóxicos, y con corticales y surgen las manifestaciones parkinsonianas (fig. 449-5). La im- ello se desconoce la participación fisiológica de LRRK2; la mayoría de los portancia actual de la cirugía en el tratamiento de PD se basa en el modelo pacientes de PD no tienen una mutación de dicho gen. comentado, el cual anticipó que las lesiones o la estimulación de alta fre- Las mutaciones de PINK1 y de parkina han orientado hacia la posibili- cuencia de STN o GPi podrían disminuir dicha hiperactividad neuronal y Enfermedad de Parkinson y otras discinesias dad de que las funciones mitocóndricas sean la causa de PD. Estudios re- mejorar las características de la enfermedad de Parkinson. cientes sugieren la participación de la parkina y las proteínas de PINK1 en el recambio y la eliminación de mitocondrias dañadas (mitofagia); las mu- taciones de parkina y de PINK1 originan disfunción mitocóndrica en ani- TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE PARKINSON males transgénicos que se corrige con la sobreexpresión de parkina; ello LEVODOPA constituye un punto de acción particularmente atractivo porque la ne- La levodopa, desde que se introdujo a finales de 1960, ha sido la base cropsia de pacientes con PD indica un defecto en el complejo I de la cade- del tratamiento de PD. Los experimentos que Carlsson hizo a finales na respiratoria de neuronas de SNc. de 1950 demostraron que el bloqueo de la recaptación de la dopami- Por tanto, se han acumulado pruebas de que la genética interviene de na, con el uso de reserpina, inducía un cuadro parkinsoniano en los manera importante en las formas familiar y “esporádica” de PD. Cabe pre- conejos, situación que podría ser revertida con la levodopa, precursor ver que los mejores conocimientos de las vías que participan en la muerte de la dopamina. Más adelante, Hornykiewicz demostró una deficien- celular causada por dichas mutaciones permitirán la creación de modelos cia de dopamina en el núcleo estriado de sujetos con PD y sugirió el animales más importantes de PD y sitios de acción para el desarrollo de posible beneficio de la sustitución de la dopamina. Este medicamen- fármacos neuroprotectores. to no cruza la barrera hematoencefálica (BBB, blood-brain barrier), y por ello las investigaciones en humanos se comenzaron con el uso de FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON levodopa, un precursor de la dopamina. Las investigaciones en el En la figura 449-5 se incluye el modelo clásico de la organización funcional decenio siguiente confirmaron la utilidad de la levodopa y revolucio- de los ganglios basales en situaciones normales y en la PD. Una serie de asas naron el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. neuronales vinculan a los ganglios basales con las regiones corticales, en La levodopa se administra sistemáticamente en combinación con una forma somatotópica, que permite regular la función motora. El núcleo un inhibidor de la descarboxilasa para evitar su metabolismo en tal estriado constituye la principal región de entrada de los ganglios basales, en zona, lo cual permite la formación de la dopamina, y evita el desarrollo tanto que las principales regiones de salida son el GPi y la SNr. Las dos re- de náusea y vómito por la activación de receptores dopaminérgicos en giones mencionadas están unidas por vías directas e indirectas, que ejercen el área postrema, en que no están protegidos por la BBB. En Estados efectos recíprocos en la vía de salida. La actividad de los ganglios basales Unidos, la levodopa se combina con la carbidopa, mientras que en transmite tono inhibidor a las neuronas talámicas (GABAérgica) y del tron- otros países se combina con benserazida. La levodopa también se co encefálico, que a su vez conectan con los sistemas motores de la corteza distribuye en la presentación de liberación controlada y en combina- cerebral y la médula espinal para regular la función motora. Desde el punto ción con un inhibidor de la catecol-orto-metiltransferasa (COMT, cate- de vista fisiológico, la disminución de la actividad neuronal en GPi/SNr se chol-Ortho-methyltransferase) (véase después). La levodopa sigue sien- Normal PD Discinesia Corteza Corteza Corteza Cortex Putamen Putamen Putamen DA DA SNc SNc SNc GPe GPe GPe VL VL VL STN STN STN GPi GPi GPi SNr SNr SNr A PPN B PPN C PPN FIGURA 4495. Organización de los ganglios basales. Modelo clásico de organización de los ganglios basales en el paciente normal (A), enfermedad de Parkinson (PD) (B), y en la discinesia inducida por levodopa (C). Las conexiones inhibidoras están marcadas con flechas azules; las excitadoras, con flechas rojas. El núcleo estriado es la principal estructura de entrada de los impulsos, recibe proyecciones glutamatérgicas provenientes de la corteza. GPi y SNr son las principales regiones de envío de impulsos y establecen proyecciones con las regiones corticotalámicas y motora del tronco encefálico. El estriado y Gpi/SNr están conectados por vías directas e indirectas. El modelo presente anticipa que el parkinsonismo es consecuencia de la intensificación de las descargas neuronales en STN y Gpi y que pudieran ser benéficas las lesiones o DBS orientada a dichos sitios efectores. El concepto anterior sentó las bases para el planteamiento teórico de los tratamientos quirúrgicos en PD. El modelo también permitió anticipar que la discinesia es consecuencia de la disminución de impulsos que llegan de las regiones de expulsión de impulsos y de ello resulta una activación cortical excesiva por parte del tálamo. El componente anterior del modelo no es totalmente cierto, porque las lesiones de Gpi mejoran la discinesia en PD y no la intensi- fican y ello sugiere que la frecuencia de emisión de impulsos es simplemente uno de los componentes que culmina en la presencia de discinesia. DBS, estimulación en- cefálica profunda; Gpe, globo pálido externo; Gpi, globo pálido interno; SNc, sustancia negra pars compacta; SNr, sustancia negra pars reticular; STN, núcleo subtalámico; VL, tálamo ventrolateral; PPN, núcleo pedunculopontino. (Con autorización de JA Obeso et al.: Trends Neurosci 23:S8, 2000.) ERRNVPHGLFRVRUJ 2614 do el tratamiento sintomático más eficaz en PD y el fármaco de micos que abarcan predominantemente las extremidades inferiores y referencia con el cual se comparan los nuevos tratamientos. Ningún que a menudo se acompañan de las manifestaciones parkinsonianas tratamiento médico o quirúrgico actual genera beneficios contra los en otras regiones corporales. Es posible aliviarlas por incremento poso- parkinsonismos mayores que los que se obtienen con la levodopa. El lógico del fármaco, aunque dosis cada vez mayores pueden inducir fármaco en cuestión logra beneficios en las manifestaciones motoras discinesias cada vez más intensas. PARTE 17 clásicas de la enfermedad; prolonga la independencia y la capacidad No se conoce en detalle el origen de las complicaciones motoras de trabajo remunerado, incrementa la calidad de vida y también pro- inducidas por levodopa; muestran mayor posibilidad de presentarse longa esta última. Prácticamente todos los enfermos de PD experi- en mujeres, sujetos jóvenes con enfermedad intensa y con dosis más mentan mejoría y el hecho de no lograrla después de un lapso de altas (mg/kg) del medicamento. El modelo clásico de los ganglios prueba adecuado debe hacer que se cuestione el diagnóstico. basales ha sido útil para conocer el origen de las manifestaciones A pesar de lo comentado, la acción de la levodopa tiene importantes motoras en la PD, pero no ha sido tan provechoso para entender lo limitaciones. Los efectos secundarios agudos de tipo dopaminérgico in- referente a las discinesias inducidas por levodopa (fig. 449-5). El mo- Trastornos neurológicos cluyen náusea, vómito e hipotensión ortostática. Éstos por lo común son delo anticipa que la sustitución de dopamina podría inhibir de mane- transitorios y es posible evitarlos mediante ajuste gradual de las dosis. Si ra excesiva el sistema de impulsos de salida del globo pálido y con persisten, se les puede tratar con dosis adicionales del inhibidor de dopa ello hacer que aumente la actividad talamocortical, haya una mayor descarboxilasa periférico (como carbidopa) o un antagonista de dopami- estimulación de las regiones motoras corticales y presentarse discine- na periférica como la domperidona (no se distribuye en Estados Unidos). sia. Sin embargo, las lesiones del globo pálido que anulan totalmente De mayor importancia son las complicaciones motoras (véase adelante) su generación de impulsos, se acompañan de mejoría de la discinesia que se presentan en la mayor parte de los pacientes que reciben levodo- y no de inducción de la misma, tal como lo sugiere el modelo clásico. pa por tiempo prolongado. Además, surgen a veces manifestaciones En la actualidad se piensa que la discinesia es consecuencia de las alte- como caídas, bloqueo motor, disfunción de tipo autónomo, trastornos raciones (inducidas por levodopa) en el perfil de desencadenamiento del sueño y demencia, que no son controlados de manera adecuada por de impulsos por neuronas de la GPi (pausas, andanadas, sincronía y la levodopa. Por tal razón, las manifestaciones no dopaminérgicas men- otros más), y no simplemente por la sola frecuencia de emisión de cionadas constituyen el origen principal de discapacidad y las razones impulsos. Lo anterior a su vez induce la transmisión de información principales para internar en un asilo a sujetos con PD avanzada. errónea desde el globo pálido al tálamo/corteza y con ello surge Las complicaciones motoras inducidas por la levodopa consisten en discinesia. Sobre tal base, la palidotomía mejoraría la discinesia al fluctuaciones de la respuesta motora (“on” episodios cuando el fárma- bloquear este perfil de emisión de impulsos irregulares y evitar la co ejerce su acción terapéutica y “off” episodios cuando las caracte- transferencia de información errónea a los sistemas motores. rísticas del parkinsonismo vuelven) y presencia de movimientos Los datos actuales sugieren que la alteración de los perfiles de des- involuntarios conocidos como discinesias (fig. 449-6). Cuando los pa- encadenamiento de impulsos por las neuronas y las complicaciones cientes comienzan a recibir levodopa los beneficios duran muchas ho- motoras depende de la sustitución no fisiológica de levodopa. En cir- ras a pesar de que el fármaco tiene una semivida relativamente corta cunstancias normales, las concentraciones de dopamina del cuerpo (60 a 90 min). Sin embargo, al persistir el tratamiento, se tornan cada estriado son conservadas en forma relativamente constante. En el caso vez más breves los lapsos de beneficio después de recibir dosis indivi- de la PD, muestran degeneración las neuronas dopaminérgicas y la duales, hasta que se acerca a la semivida del fármaco; esta desaparición generación de dopamina del cuerpo estriado depende de la disponi- del beneficio se conoce como efecto de esfumación de la respuesta. En bilidad periférica de levodopa. Las dosis intermitentes de levodopa de casos más graves, el paciente puede presentar un retraso en el lapso de acción corta originan fluctuaciones de las concentraciones plasmáti- activación farmacológica (retraso de dicho lapso) o ninguna respuesta cas, dada la variabilidad del tránsito del fármaco del estómago al a una dosis particular (ausencia de la fase de activación). Las discinesias duodeno, sitio en que se absorbe, y también por la semivida corta del tienden a presentarse en el momento del máximo beneficio clínico y de medicamento. Tal variabilidad origina la exposición de los receptores la concentración plasmática máxima del fármaco (discinesias con dosis dopamínicos a concentraciones irregularmente altas y bajas de dopa- máxima). Por lo común, tienen naturaleza coreiforme, pero pueden mina. Se ha planteado la hipótesis de que el aporte más continuo de manifestarse en la forma de distonía, movimientos mioclónicos y otros levodopa evitaría el surgimiento de complicaciones motoras. Sobre trastornos del movimiento. Si son poco intensos, casi no causan mo- tal base, un estudio reciente con grupo testigo demostró que la infu- lestias, pero pueden ser incapacitantes en caso contrario y limitar la sión intraintestinal continua del gel de levodopa/carbidopa se acom- capacidad de utilizar plenamente la levodopa para controlar las mani- pañó de notable mejoría en el lapso de “off” y en el lapso de “on” o festaciones de la PD. En fases más avanzadas, se puede definir un ciclo presencia de respuestas sin discinesia en personas con PD avanzada, del fármaco de periodos “activos”, complicados por discinesias incapa- en comparación con la levodopa oral, como norma optimizada. citantes, e “inactivos”, en que se presentan las manifestaciones de par- En sujetos tratados con levodopa se observan a veces alteraciones kinsonismo intenso y posturas distónicas dolorosas. Los enfermos del comportamiento. Se ha descrito un síndrome de regulación erró- también presentan las “discinesias difásicas” que se producen cuando nea dopaminérgica en individuos que necesitan ávidamente levodo- la dosis de levodopa comienza a actuar y tal situación se repite cuando pa y que reciben dosis frecuentes e innecesarias del fármaco, casi la acción está en fase de desaparición. De manera típica, las discinesias como una adicción. Los enfermos de PD que reciben dosis altas de en cuestión consisten en movimientos transitorios, estereotípicos, rít- levodopa también pueden mostrar comportamientos estereotípicos Fase temprana de PD PD moderada PD avanzada Umbral para Umbral para discinesia discinesia Umbral para Efecto clínico Efecto clínico Efecto clínico discinesia Umbral de Umbral de respuesta Umbral de respuesta respuesta ↑Levodopa 2 4 6 ↑Levodopa 2 4 6 ↑Levodopa 2 4 6 Tiempo (h) Tiempo (h) Tiempo (h) r Respuesta motora de larga duración r Respuesta motora breve r Respuesta motora breve r Incidencia pequeña de discinesias r El lapso de “activación” de la levodopa puede r Lapso de “activación” de la levodopa; siempre acompañarse de discinesias se acompaña de discinesias FIGURA 4496. Cambios en la respuesta motora que ocasiona la administración de la levodopa por tiempo prolongado. Complicaciones motoras inducidas por levodopa. Esquema del acortamiento gradual de la duración de una respuesta motora benéfica a la levodopa (disminución del lapso en que disminuye la acción del fármaco) y la presencia de discinesias que complican el lapso en que actúa el fármaco. PD, enfermedad de Parkinson. ERRNVPHGLFRVRUJ e involuntarios como ensamblar y desensamblar incoherentemente situación que puede controlarse al ajustar en fracciones cada vez me- 2615 objetos o acumularlos y repartirlos. Lo anterior se conoce como actos nores su posología. La inhibición de la isoforma de MAO-A impide el compulsivos, término tomado de la descripción sueca para los com- metabolismo de la tiramina en el intestino, lo cual propicia una reac- portamientos incoherentes de los consumidores de anfetaminas por ción de hipertensión que puede ser letal, conocida como “hipertensión CAPÍTULO 449 tiempo prolongado. Con la levodopa a veces surge hipersexualidad y arterial tiramínica” porque llega a ser desencadenada por alimentos otros trastornos del control de impulsos, aunque más bien se obser- con abundante tiramina, como algunos quesos, carnes curadas y vino van con los agonistas dopaminérgicos. tinto. La selegilina y la rasagilina no inhiben funcionalmente MAO-A y no ocasionan el efecto por hipertensión arterial tiramínica, que las AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS dosis típicamente utilizadas en la práctica clínica. Se han planteado Los fármacos en cuestión integran un grupo heterogéneo de sustancias teóricamente algunos riesgos de la reacción serotoninérgica en indi- que actúan directamente en los receptores dopaminérgicos. A diferen- viduos que reciben de manera concomitante inhibidores selectivos cia de la levodopa, no necesitan metabolizarse hasta obtener un pro- de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhi- ducto activo y tampoco son objeto de metabolismo oxidativo. Los Enfermedad de Parkinson y otras discinesias bitors), pero muy pocas veces ocurre así en la práctica. primeros agonistas dopaminérgicos fueron los derivados de cornezuelo El interés en los inhibidores de MAO-B también se ha centrado en su de centeno (como la bromocriptina, la pergolida y la cabergolina) y capacidad de mostrar efectos beneficiosos en la enfermedad. La toxici- ocasionaron los efectos secundarios propios de tal sustancia, incluidos dad de MPTP se puede evitar por administración conjunta de un inhibi- daños en válvulas del corazón. Han sido sustituidos en gran medida por dor de MAO-B que bloquee su conversión en el ion piridínico tóxico la segunda generación de agonistas dopaminérgicos no provenientes MPP+. Los inhibidores de MAO-B también tienen la capacidad de inhibir del cornezuelo (como pramipexol, ropirinol o rotigotina). En términos el metabolismo oxidativo de la dopamina y evitar el estrés oxidativo. generales, los agonistas dopaminérgicos no tienen una eficacia similar a Además, la selegilina y la rasagilina incorporan un anillo de propargil la de levodopa. Se introdujeron de forma inicial en la práctica clínica dentro de su estructura molecular y ello les confiere efectos antiapoptó- como complementos de la levodopa para mejorar la función motora y ticos en modelos de laboratorio. Los datos del estudio DATATOP indica- acortar el tiempo de “inactividad” del fármaco en situaciones de fluctua- ron que la selegilina retrasó en grado importante el lapso que medió ción de las dosis. Más tarde, se demostró que los agonistas dopaminér- hasta que se produjo la incapacidad y para ello fue necesaria la introduc- gicos, a lo mejor por tener una acción relativamente larga, tenían menos ción de levodopa en sujetos con PD no tratada. Sin embargo, fue impo- efectos colaterales, en comparación con la levodopa para inducir disci- sible dilucidar si ello provino de un efecto neuroprotector que retrasó el necia. Por lo anterior, muchos médicos comienzan el tratamiento con un tiempo de evolución de la enfermedad o fue un efecto sintomático que agonista dopaminérgico, aunque al final se necesitan en todos los casos simplemente disimuló la neurodegeneración en marcha. En fecha más complementos de levodopa. En Estados Unidos se distribuye el ropirinol reciente, el estudio ADAGIO demostró que el tratamiento inicial con 1 y el pramipexol, en presentaciones orales de liberación inmediata (tres mg de rasagilina/día pero no con 2 mg/día se obtuvieron beneficios que veces al día) o prolongada (una vez al día). La rotigotina se administra en no se habían alcanzado con el tratamiento tardío con el mismo fármaco, un parche transdérmico, una vez al día. La apomorfina es un agonista dato congruente con el tiempo de evolución de la enfermedad; no obs- dopaminérgico cuya eficacia es similar a la de la levodopa, pero debe ser tante, se desconoce la importancia de los datos anteriores a largo plazo. administrada por vía parenteral y su semivida es muy corta, así como la duración de su actividad (45 min). Por lo común, se le aplica por vía INHIBIDORES DE LA CATECOLORTOMETILTRANSFERASA subcutánea como fármaco de rescate para tratar los episodios inten- Cuando se administra levodopa con un inhibidor de la descarboxila- sos de “inactividad” de la levodopa. La apomorfina también se puede sa, se metaboliza de forma predominante en la periferia por acción de administrar por goteo endovenoso continuo y, según estudios, dismi- la catecol-Orto-metiltransferasa (COMT, catechol-Ortho-methyltrans- nuye el tiempo de “inactividad” y la discinesia en enfermos en fase ferase). Los inhibidores de dicha enzima prolongan la semivida de avanzada. Sin embargo, el goteo endovenoso es difícil de practicar, eliminación de levodopa y mejoran su biodisponibilidad en el cere- razón por la cual tal método no ha sido aprobado en Estados Unidos. bro. La combinación de levodopa con un inhibidor de COMT acorta el El uso de agonistas dopamínicos ocasiona muy diversas reacciones lapso de “inactividad” y prolonga el de “actividad” de aquella en suje- secundarias. Las de tipo agudo son de manera predominante dopami- tos con cuadros fluctuantes, en tanto que mejora las calificaciones nérgicas e incluyen náusea, vómito e hipotensión ortostática. Tal como motoras. En Estados Unidos se ha aprobado la distribución de dos se observa con la levodopa, se pueden evitar por medio del ajuste inhibidores de COMT, tolcapona y entacapona. También se cuenta lento de las dosis. Los efectos secundarios que surgen con el uso por con un comprimido que combina levodopa, carbidopa y entacapona. tiempo prolongado comprenden alucinaciones y deficiencias de las Los efectos secundarios de los inhibidores de COMT son más bien funciones cognitivas. Se han notificado situaciones de sedación, con dopaminérgicos (náusea, vómito, intensificación de la discinesia), y se crisis repentinas e involuntarias de somnolencia mientras la persona les puede controlar con disminución posológica de la levodopa de 20 a conduce un vehículo motorizado. Es importante indicar a los pacientes 30%. Con la tolcapona se ha descrito la presencia de diarrea intensa, todo lo referente a este posible problema, y que si están cansados no complicación que se observa en menor grado con la entacapona, y en conduzcan vehículos. Los agonistas dopaminérgicos se acompañan de 5 a 10% de los pacientes ello obliga a interrumpir el uso de los fármacos. trastornos de control de impulsos como serían el juego patológico, la Con la tolcapona se han señalado casos de efectos tóxicos letales en el hipersexualidad y el consumo de alimentos y la compra de objetos, hígado y se necesita para ese fin la medición periódica de la función ambos de tipo compulsivo. No se ha dilucidado el origen exacto de hepática; este problema no se ha observado con la entacapona. Con los tales problemas y la razón por la cual se producen con mayor frecuen- dos inhibidores de COMT, la orina adquiere un color oscuro debido a la cia con el uso de agonistas dopaminérgicos que con la levodopa, pero acumulación de un metabolito, pero tal hecho no tiene interés clínico. se ha dicho que intervienen los sistemas de recompensa propios de la Se ha propuesto que comenzar el uso de levodopa en combina- dopamina y alteraciones del cuerpo estriado. En términos generales, ción con un inhibidor de COMT para mejorar la semivida de elimina- los efectos secundarios crónicos dependen de la dosis y es posible ción, permitirá obtener un aporte más continuo de levodopa en los evitarlos o llevarlos al mínimo con dosis menores. Las inyecciones de sitios efectores y aminorará el riesgo de complicaciones motoras. El apomorfina o la aplicación de rotigotina en parches se complican con resultado anterior se ha demostrado en un modelo preclínico de la presencia de lesiones cutáneas en los puntos de administración. MPTP, y el goteo continuo acorta el lapso de “inactividad” de la levo- dopa y la discinesia en sujetos en fases avanzadas de PD, pero no se INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B detectó beneficio alguno si se iniciaba el uso de levodopa junto con Los compuestos de esta categoría (MAO-B, monoamine oxidase type un inhibidor de COMT, en comparación con la levodopa sola en pa- B) inhiben la degradación de la dopamina a nivel central, provocando cientes en fases incipientes de PD, en el estudio STRIDE-PD; es posible que aumenten las concentraciones sinápticas de dicho neurotransmi- que ello haya surgido porque la combinación no se administró en in- sor. La selegilina y la rasagilina constituyen inhibidores relativamente tervalos lo suficientemente frecuentes para que se dispusiera en forma selectivos de la enzima MAO-B. En la esfera clínica, dichos inhibidores continua la levodopa en el sitio de acción. En la actualidad, la utilidad generan beneficios antiparkinsonianos insignificantes cuando se utili- principal de los inhibidores de COMT sigue observándose en pacien- zan solos en las etapas incipientes de la enfermedad, pero acortan el tes que presentan fluctuaciones motoras. tiempo de “inactividad” de la levodopa cuando se usan como comple- mentos de ésta en sujetos con fluctuaciones motoras. Los inhibidores OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS de MAO-B por lo común son inocuos y tolerados de manera satisfacto- En la historia del tratamiento de la PD se utilizaron anticolinérgicos ria; pueden intensificar la discinesia en sujetos que reciben levodopa, con acción central como el trihexifenidilo y la benztropina, pero su ERRNVPHGLFRVRUJ 2616 CUADRO 4495 Fármacos más usados en el tratamiento de la enfermedad en párrafos anteriores, con los estudios de algunos fármacos (como de Parkinsona selegilina y rasagilina) se han obtenido resultados positivos congruen- tes con un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, hoy en Fármaco Dosis (presentaciones) Dosificación típica día no es posible saber si los resultados positivos provinieron de la Levodopaa neuroprotección, con lentificación de la evolución de la enfermedad, o PARTE 17 Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100, 25/ 200-1 000 mg de fueron efectos sintomáticos desorientadores que disimularon la evolu- 250 mg levodopa/día 2-4 ción constante. CoQ10, un biointensficador y antioxidante mitocóndri- veces al día co, atrajo la atención en una investigación preliminar positiva, situación Benserazida/levodopa 25/100, 50/200 mg que no se repitió en estudios doble ciego de mayor magnitud. Carbidopa/levodopa CR 25/100, 50/200 mg Benserazida/levodopa MDS 25/200, 25/250 mg TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Parcopa 10/100, 25/100, 25/250 mg Desde hace más de 100 años se han utilizado tratamientos quirúrgicos Carbidopa/levodopa/enta- 12.5/50/200, 18.75/75/200, en la PD. Las lesiones en la corteza motora disminuyeron el temblor, Trastornos neurológicos capona 25/100/200, pero se acompañaron de deficiencias motoras, razón por la cual se dejó 31.25/125/200, de usar tal enfoque. Más adelante se apreció que las lesiones en el nú- 37.5/150/200, 50/200/200 mg cleo VIM del tálamo disminuían el temblor en la mitad contralateral del cuerpo, sin inducir hemiparesia, pero las lesiones en cuestión no produ- Agonistas dopaminérgicos jeron mejoría significativa en otras manifestaciones incapacitantes de Pramipexol 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5 mg 0.25-1.0 mg tres veces PD. En el decenio de 1990, se demostró que las lesiones realizadas en al día la zona posteroventral de GPi (territorio motor) mejoraban la rigidez, la Pramipexol ER 0.375, 0.75, 1.5. 3.0, 4.5 mg 1-3 mg/día Ropinirol 0.25, 0.5, 1.0, 3.0 mg 6-24 mg/día bradicinesia y también el temblor. Como dato importante, la palido- Ropinirol XL 2, 4, 6, 8 mg 6-24 mg/día tomía también se relacionó con mejoría notable de la discinesia con- Rotigotina (parche) Parches de 2, 4, 6, 8 mg 4-24 mg/día tralateral. Esta técnica ha tenido aceptación porque ha ampliado los Apomorfina SC 2-8 mg conocimientos sobre la fisiopatología de PD (véase antes). A pesar de ello, la técnica no es óptima para personas con afectación bilateral por- Inhibidores de COMT que las lesiones en ambos lados se acompañan de efectos secundarios Entacapona 200 mg 200 mg con cada como disfagia, disartria y deficiencia de funciones cognitivas, y se ha dosis de levodopa sustituido en gran medida por la estimulación cerebral profunda (DBS, Tolcapona 100, 200 mg 100-200 mg c/8 h deep brain stimulation). Las lesiones unilaterales del STN se acompañan Inhibidores de MAO-B de un mayor beneficio antiparkinsoniano y disminución en las necesida- Selegilina 5 mg 5 mg c/12 h des de dosis de levodopa, pero hay preocupación respecto al riesgo de Rasagilina 0.5, 1.0 mg 1.0 mg QAM hemibalismo, razón por la cual esta técnica no se realiza muy a menudo. a El tratamiento debe adaptarse a cada paciente. En términos generales, la administración de Casi todas las técnicas quirúrgicas contra PD que se practican hoy los fármacos se comenzará con dosis pequeñas que se ajustarán hasta llegar a la dosis óptima. en día utilizan DBS. En este caso, se coloca un electrodo en el área por Nota: Es importante no interrumpir de forma repentina el uso de los fármacos, sino que se estimular y se conecta a un estimulador insertado en plano subcutá- disminuirá poco a poco su dosis o se eliminarán según convenga. neo en la pared del tórax. La DBS remeda los efectos de una lesión sin Abreviaturas: COMT, catecol-Orto-metiltransferasa; MAO-B, monoaminooxidasa de tipo B; QAM, necesidad de efectuar una lesión en el encéfalo. No se ha dilucidado por la mañana. del todo el mecanismo por el cual actúa DBS, pero pudiera actuar al anular la señal irregular vinculada con PD y las complicaciones moto- uso se abandonó desde que se introdujeron los dopaminérgicos. El ras. Las variables de estimulación pueden ajustarse en aspectos como principal efecto clínico se localiza en el temblor, aunque no hay certe- la configuración de electrodos, voltaje, frecuencia y duración de pul- za de que sea mejor el efecto que se obtiene con fármacos como la sos para llevar al máximo los beneficios y al mínimo los efectos secun- levodopa y los agonistas dopaminérgicos. A pesar de todo, puede ser darios. En caso de que éstos sean intolerables, se puede interrumpir la útil en algunos pacientes particulares. Su uso debe limitarse particu- estimulación y extraer el sistema. El método tiene la ventaja de que no larmente en el anciano, pues el fármaco muestra propensión a inducir necesita que se practique una lesión en el encéfalo, razón por la cual efectos secundarios que incluyen disfunción de vías urinarias, glauco- es idóneo para practicarlo en ambos lados con inocuidad relativa. ma y en particular deficiencia de las funciones cognitivas. La DBS en caso de PD tiene como sitios predominantes de acción el La amantadina posee sólo importancia histórica. En el comienzo se STN o la GPi. Con ella se logran resultados impresionantes en particu- usó como un antiviral y se advirtió que también poseía efectos anti- lar en lo que toca al lapso de “inactivación” de la levodopa y las disci- parkinsonianos que, en opinión de algunos expertos, provenían del nesias, pero no mejora las manifestaciones que no reaccionan a la antagonismo del receptor de ácido N-metil-D-aspartato (NMDA, N- levodopa, ni evita el desarrollo o la progresión de los signos no dopa- methyl-D-aspartate). Algunos médicos usan la amantadina en indivi- minérgicos, como la sensación de bloqueo motor, caídas y demencia. duos con la forma incipiente de la enfermedad por sus efectos sinto- Por todo lo anterior, el método está indicado más bien para pacientes máticos poco intensos, pero se le utiliza más bien como fármaco que padecen discapacidad como consecuencia de las complicaciones contra la discinesia en pacientes con la forma avanzada de PD. Por esa motoras inducidas por la levodopa, que no pueden controlarse con la razón, es el único tratamiento oral que en estudios comparativos terapia farmacológica. En los pacientes de ese tipo, se ha demostrado aminora la discinesia en tanto que mejora los signos parkinsonianos, que DBS mejora la calidad de la vida, en comparación con el mejor aunque sus beneficios pueden ser relativamente transitorios. El dete- tratamiento médico. Hay efectos secundarios del método quirúrgico rioro cognitivo es una preocupación principal. Entre sus efectos ad- (hemorragia, infarto, infección), del sistema de DBS (infección, rotura o versos están la livedo reticular e incremento ponderal. Es necesario desplazamiento de un electrodo, úlceras de la piel) o de la estimula- interrumpir de forma gradual el uso de la amantadina, porque los ción (alteraciones oculares y del habla, calambres musculares, pareste- pacientes pueden presentar manifestaciones de abstinencia. sias, depresión y, en raras ocasiones, suicidio). Datos de estudios Están en fase de investigación clases nuevas de fármacos en un recientes indican que los beneficios después de DBS en STN y GPi son intento de mejorar los efectos antiparkinsonianos, disminuir el tiem- similares, pero que la estimulación de esta última puede originar una po en que no actúan los fármacos, y tratar o impedir la discinesia. menor frecuencia de la depresión. No todos los sujetos con PD son Éstos incluyen antagonistas de la adenosina A2A, agonistas nicotíni- elegibles, pero el método es profundamente beneficioso para mu- cos, antagonistas de glutamato y agonistas de 5-HT1A. chos. Los estudios de DBS en los primeros enfermos con PD indicaron En el cuadro 449-5 se incluyen los principales fármacos y las po- beneficios en comparación con las medidas médicas, pero tal situa- tencias de dosis con que se cuenta. ción debe compararse con el costo del procedimiento y el riesgo de efectos secundarios. Estudios a largo plazo demostraron beneficios NEUROPROTECCIÓN continuos en relación con las características motoras clásicas de PD, A pesar de que se cuenta con muchos fármacos terapéuticos para pero con DBS no evitó que surgieran los signos no dopaminérgicos combatir la PD, los enfermos pueden aún presentar resistencia al que siguen siendo causa de discapacidad. Los estudios han seguido tratamiento farmacológico. La principal necesidad terapéutica no lo- valorando la forma óptima de utilizar DBS (en comparación de la esti- grada aún en PD es contar con un tratamiento neuroprotector que mulación con baja frecuencia y la que se hace con alta frecuencia; sis- lentifique o interrumpa la evolución de la enfermedad. Como se indicó tema cerrado, etc.). No se ha comparado DBS con otros tratamientos ERRNVPHGLFRVRUJ orientados a mejorar la función motora sin ocasionar discinesia como la activación hiperactiva de neuronas. Ninguno de estos métodos ha 2617 carbidopa/levodopa e infusiones de apomorfina. Algunos estudios sido eficaz en pacientes con PD. Aún más, aunque la tecnología de exploran puntos adicionales de acción de DBS en que se pudiera ob- inserción génica tiene enorme potencial, conlleva el riesgo de efectos tener beneficio en las disfunciones locomotoras, la depresión y las secundarios no previstos, y las estrategias actuales dirigidas al siste- CAPÍTULO 449 deficiencias cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson. ma negroestriado no se ocupan de las características no dopaminér- gicas de la enfermedad. DISEÑOS EXPERIMENTALES PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Ha surgido enorme interés de científicos hacia nuevos tratamientos TRATAMIENTO DE LOS SIGNOS NO MOTORES NI DOPAMINÉRGICOS DE PD como posibles medios de aliviar PD; éstos incluyen tratamientos de tipo El tratamiento de PD se ha orientado fundamentalmente a las caracte- celular (como el trasplante de células dopaminérgicas de la sustancia rísticas dopaminérgicas de la enfermedad, pero es importante tomar en negra fetal o neuronas dopaminérgicas obtenidas de células madre), consideración la corrección de los signos no dopaminérgicos. Algunas genoterapia y factores tróficos. Las estrategias de trasplante se basan en de ellas, de tipo no motor, a pesar de que se consideró que no refleja- la colocación de células dopaminérgicas en el cuerpo estriado para ban alteraciones dopaminérgicas, obtuvieron beneficios de fármacos Enfermedad de Parkinson y otras discinesias sustituir las neuronas dopaminérgicas de la SNc en fase de degenera- dopaminérgicos. Por ejemplo, durante el periodo de “inactividad” de la ción. Se ha demostrado que las células mesencefálicas de la sustancia levodopa empeoraron problemas como ansiedad, ataques de pánico, negra fetal sobreviven el implante, reinervan el cuerpo estriado en for- depresión, diaforesis, problemas de tipo sensitivo, bloqueo motor y ma organotípica y restauran la función motora en modelos de PD. Sin estreñimiento, y mejoraron cuando lo hizo el control dopaminérgico. embargo, en dos investigaciones doble ciego no se obtuvieron benefi- En promedio, la mitad de los sujetos con PD presentan depresión en la cios importantes del trasplante de células de la sustancia negra del feto evolución de su enfermedad, que a menudo no es diagnosticada ni en comparación con intervenciones quirúrgicas falsas, en lo referente a tratada con la suficiencia debida. Los fármacos antiparkinsonianos son sus puntos finales primarios. Como aspecto adicional, el injerto de célu- útiles, pero es importante recurrir a los antidepresivos, particularmente las de la sustancia negra del feto se acompaña de una forma de discine- en quienes muestran depresión mayor. Los síndromes serotoninérgicos sia no identificada con anterioridad que persistió después de disminuir han constituido una preocupación teórica con el uso combinado de o incluso interrumpir la administración de levodopa. Según plantea- SSRI y los inhibidores de MAO-B, aunque rara vez se presentan. La an- mientos, ese fenómeno se vincula con la liberación no regulada de do- siedad se puede tratar con benzodiacepinas de acción corta. pamina desde las neuronas serotonínicas. Además, hay datos de que Las psicosis pueden constituir un gran problema para algunos indi- después de muchos años las neuronas embrionarias sanas trasplanta- viduos con PD. A diferencia de AD, de forma típica las alucinaciones son das, de tipo dopamínico, de donantes no vinculados familiarmente, visuales, figuradas y no amenazantes. Un aspecto importante al respec- terminan por mostrar alteraciones propias de PD y se vuelven disfuncio- to es que limitan el empleo de fármacos dopaminérgicos para controlar nales, lo cual sugiere transferencia de alfa sinucleína de las neuronas de forma adecuada las manifestaciones de la enfermedad. La psicosis afectadas a las indemnes, por un mecanismo similar al que se observa en la PD suele mejorar con dosis pequeñas de neurolépticos atípicos. con priones (véase antes). De mayor importancia, quizá no hay certeza De ellos, la clozapina es el más eficaz, pero puede generar agranuloci- respecto a si la forma de sustituir neuronas dopamínicas solas mejorará tosis y por ello es indispensable la medición sérica del número de leu- las características no dopaminérgicas como caídas y demencia, que cocitos. Por tal motivo muchos médicos comienzan con quetiapina, a constituyen las causas principales de discapacidad en personas con pesar de que no se ha confirmado su eficacia en investigaciones en enfermedad avanzada. Las mismas preocupaciones son válidas en el grupos testigo que recibieron placebo. Las alucinaciones en personas caso de neuronas dopamínicas provenientes de células madre, que no con PD suelen ser las precursoras de demencia en desarrollo. se han estudiado de forma apropiada en pacientes con PD; de esta for- La demencia en la enfermedad de Parkinson (PDD, PD dementia), es ma, surge la preocupación adicional del desarrollo de tumores y reac- frecuente y afecta incluso a 80% de los pacientes. Su frecuencia se incre- ciones secundarias no previstas. No es promisorio el futuro a corto plazo menta con el envejecimiento, y a diferencia de AD, afecta más bien las de estas técnicas como tratamiento de PD, cuando menos en su estado funciones ejecutivas y la atención, y deja relativamente intactas el len- actual, ni existen bases científicas para justificar su aplicación corriente guaje, la memoria y el cálculo. Cuando la antecede a la disfunción mo- con células madre, como se dispone en el mercado de algunos países. tora o surge en término de 12 meses de haber comenzado, suele Los factores tróficos constituyen una serie de proteínas que inducen denominársele demencia con cuerpos de Lewy (DLB; cap. 448). Los el crecimiento neuronal y recuperan la función de neuronas dañadas. pacientes en este caso fácilmente muestran alucinaciones y fluctuacio- Se conocen algunos factores tróficos que, según estudios, han demos- nes diurnas. En la imagen histopatológica, DLB se caracteriza por la trado efectos beneficiosos en las neuronas dopamínicas en estudios de presencia de cuerpos de Lewy distribuidos en toda la corteza cerebral laboratorio. El factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF, (en particular el hipocampo y la amígdala) y a menudo también se rela- glial-derived neurotrophic factor) y la neurturina han atraído la atención ciona con AD. Es posible que DLB y PDD sean parte de un espectro de la particular como posibles formas de tratamiento de PD. Sin embargo, enfermedad y no entidades patológicas separadas. Antes de que surja investigaciones doble ciego de infusiones intraventricular e intraputa- la demencia se advierten deficiencias leves en las funciones cognitivas minal de GDNF no han demostrado beneficios en comparación con el (MCI, mild cognitive impairment) y es un índice más fiable de que es in- placebo en pacientes con PD, lo cual tal vez se debió a la inserción y minente la demencia en PD, que en la población general. Los fármacos llegada inadecuadas de la molécula trófica en toda la región efectora. dopaminérgicos empeoran la función cognitiva en pacientes dementes El aporte de genes conlleva la posibilidad de un suministro amplio y es importante abandonar su empleo o disminuir sus dosis, y llegar (si en toda la región efectora y la expresión a largo plazo de una proteína es posible) a un punto medio entre el beneficio antiparkinsoniano y la terapéutica con un solo método. La genoterapia entraña la coloca- conservación de la función cognitiva. Por lo común, se interrumpe el ción de DNA de una proteína terapéutica en un virus vector que uso de fármacos en la secuencia siguiente: anticolinérgicos, amantadi- pueda llegar hasta las regiones efectoras específicas. Después de lo na, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de COMT e inhibidores de mencionado, se incorpora el DNA de la proteína terapéutica en el MAO-B. Al final, los sujetos con deficiencias cognitivas deben recibir la genoma de la célula del hospedador y se libera en forma continua. El dosis mínima de la levodopa ordinaria con que se logren efectos anti- virus AAV2 se ha utilizado más a menudo como el vector, porque no parkinsonianos significativos y que no agraven la disfunción mental. Los induce una respuesta inflamatoria, no se incorpora en el genoma del antagonistas colinérgicos como la rivastigmina y el donepezilo disminu- hospedador y ocasiona una expresión genómica verdadera. Los estu- yen el índice de deterioro de los componentes de la función cognitiva dios de la inserción del factor trófico neurturina con AAV2 como en estudios comparativos, y mejoran la atención, aunque, de forma típi- vector, en humanos, generaron resultados promisorios en investiga- ca, no mejoran la función cognitiva de manera significativa. ciones abiertas, pero no se produjeron en estudios doble ciego, tal Las alteraciones del sistema autónomo son comunes y a menudo vez porque el daño axónico en PD impidió la inserción retrógrada de obligan a prestarles atención. La hipotensión ortostática puede gene- la proteína hasta las neuronas dopamínicas en SNc, donde necesitaba rar problemas y contribuir a las caídas. El tratamiento inicial debe incluir inducir el incremento de genes de reparación necesarios para la res- sal de mesa a la alimentación y elevar la cabecera de la cama para im- puesta trófica. Sin embargo, también fracasó otro estudio doble cie- pedir la natriuresis nocturna. Las dosis bajas de fludrocortisol o mido- go de AAV2-neurturina transportados al putamen y al SNc. drina controlan gran parte de los trastornos de ese tipo. En casos graves La inserción de genes también se ha explorado como forma de cabe recurrir a vasopresina, eritropoyetina y el precursor noradrenérgi- hacer llegar la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos con tirosina co 3-0-metilDOPS. Si desde el comienzo de la enfermedad es notable la hidroxilasa o sin ella, al cuerpo estriado, para facilitar la producción de hipotensión ortostática, habrá que pensar en el uso de MSA. En la dis- dopamina y la descarboxilasa de ácido glutámico al STN para inhibir función sexual pueden ser útiles sildenafilo o tadalafilo. Los problemas ERRNVPHGLFRVRUJ 2618 de vías urinarias, en particular en los varones, deben ser tratados en que se refiere a la situación actual, los médicos deben utilizar su criterio consulta con un urólogo, para descartar problemas de la próstata. Los para decidir si comienzan a utilizar rasagilina o no (véase antes), u otros anticolinérgicos, como la oxibutinina pueden ser útiles. El estreñimiento fármacos, por sus posibles efectos modificadores de la enfermedad. constituye un problema muy grave en personas con PD; en este sentido El punto siguiente por abordar es la fecha y momento de empren- son útiles los laxantes de acción leve o las enemas, pero los médicos en der el tratamiento de los síntomas. Los datos de algunos estudios PARTE 17 primer lugar deben asegurar que las personas beban volúmenes ade- sugieren que tal vez sería mejor iniciarlo en el momento del diagnós- cuados de líquidos y consuman alimentos con abundante fibra vegetal, tico (o poco después), para así conservar los mecanismos compensa- que incluyen hortalizas foliáceas verdes y salvado. También son útiles dores beneficiosos y tal vez brindar beneficios funcionales incluso en algunos fármacos que estimulan la motilidad del tubo digestivo. la fase incipiente de la enfermedad. La levodopa sigue siendo el fárma- Las alteraciones del sueño son frecuentes en sujetos con PD y mu- co más eficaz para combatir los síntomas de PD y algunos recomien- chos muestran fragmentación del sueño con lapsos excesivos diurnos dan comenzar su uso inmediato, en dosis relativamente pequeñas de somnolencia. El síndrome de piernas inquietas, apnea hípnica y (≤400 mg/día), en tanto que otros prefieren retrasar la administración Trastornos neurológicos otros trastornos del sueño deben ser tratados de manera apropiada. El de tal fármaco, sobre todo en pacientes jóvenes, para así aminorar el trastorno de la conducta por sueño REM (RBD, REM behavior disorder) es riesgo de provocar complicaciones motoras. Una estrategia alterna un síndrome compuesto de movimientos o vocalizaciones violentas sería comenzar el tratamiento con un inhibidor de MAO-B, un agonista durante el sueño REM y tal vez representa la “expresión manifiesta” de dopaminérgico o ambos fármacos, y reservar la levodopa para etapas sueños porque es ineficaz la inhibición normal de movimientos que tí- ulteriores en que ya con los dos tipos de medicamentos no se obtenga picamente acompaña al sueño de tipo REM. Muchos enfermos de PD control satisfactorio. Al tomar la decisión anterior, habrá que conside- tienen antecedente de RBD que surgió antes de que comenzaran los rar factores como edad, grado de incapacidad y el perfil de efectos signos clásicos motores de PD; muchos de los casos de RBD evolucio- secundarios del medicamento. En sujetos con discapacidad más gra- naron hasta ser una alfa sinucleinopatía (PD o MSA). Para controlar el ve, ancianos y en los que tienen deficiencias cognitivas, o si no hay problema anterior por lo regular son eficaces dosis pequeñas de clo- certidumbre del diagnóstico, muchos médicos emprenderían el trata- nazepam (0.5 a 1 mg a la hora de dormir). A veces se necesita consultar miento con levodopa. Sea cual sea el fármaco elegido en un principio, con un hipnólogo y practicar polisomnografía para identificar los pro- es importante no abstenerse de administrar levodopa cuando el pa- blemas del sueño, y ser tratados de manera óptima. ciente no puede ser controlado adecuadamente con otros fármacos. En caso de surgir complicaciones motoras es posible tratarlas en el TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO comienzo por medio de ajustes en la frecuencia y la dosis de la levo- Una causa importante de discapacidad en sujetos con PD es la disfun- dopa o combinar dosis menores de ella con un agonista dopaminér- ción locomotora con caídas (deficiencia ortostática). La administra- gico, un inhibidor de COMT u otro inhibidor de MAO-B. La amantadina ción de dopaminérgicos es útil en sujetos cuya marcha empeora en es el único fármaco que, según se ha demostrado, trata la discinesia lapsos de “inactividad” de la levodopa, pero en la actualidad no se sin empeorar el parkinsonismo, pero sus beneficios pueden ser cortos dispone de medios específicos para corregir el problema. Se necesi- y genera importantes efectos secundarios relacionados con la fun- tan al final bastones y caminadores para mejorar la estabilidad y ción cognitiva. En casos graves, por lo común se necesita pensar en la aminorar el riesgo de caídas. cirugía como DBS si la persona es elegible pero, como se ha descrito, Una causa principal de las caídas es el fenómeno de bloqueo motor también conlleva sus propias complicaciones. El goteo continuo del en el cual el paciente de forma repentina queda inmóvil en el sitio en gel intestinal de levodopa/carbidopa al parecer genera beneficios si- que se encuentra, durante segundos o minutos, como si tuviera adhe- milares al de DBS, aunque también necesita de una intervención ridos los pies al suelo. El bloqueo motor puede surgir durante los pe- quirúrgica con la posibilidad de complicaciones graves. Otra opción riodos de actividad o inactividad del fármaco; si se producen durante terapéutica es la venoclisis continua de apomorfina y no necesita de los periodos de inactividad puede reaccionar al uso de dopaminérgi- intervención quirúrgica alguna, pero produce nódulos cutáneos que cos, aunque no existe un tratamiento específico para utilizar en el pueden ser molestos. No se han realizado estudios comparativos de bloqueo motor que se presenta en el periodo de actividad de los fár- estos procedimientos en pacientes con enfermedad más avanzada. macos. Algunos pacientes reaccionarán a pistas sensitivas como cami- No han cesado los intentos de contar con una presentación oral o nar en el mismo sitio, cantar una canción o pisar una línea imaginaria. transdérmica de larga acción de la levodopa, que posea las mismas Se ha demostrado que el ejercicio con toda una diversidad de movi- propiedades farmacocinéticas del fármaco en solución. Con tal pre- mientos activos y pasivos conserva e incluso mejora la función de pa- sentación se obtendrían todos los beneficios del medicamento sin las cientes con PD, y los ejercicios activos y pasivos en todo el arco de complicaciones motoras que genera y así se ahorraría al sujeto recu- movimiento aminoran el peligro de artritis y articulaciones bloqueadas. rrir a otros fármacos y a la intervención quirúrgica. Algunos estudios de laboratorios sugieren la posibilidad de que los ejer- En la figura 449-7 se incluye un algoritmo de decisiones que toma cicios tendrían también efectos neuroprotectores, situación que no ha en consideración las opciones terapéuticas y puntos de decisión en el sido confirmada en PD. En términos generales, se recomienda el ejerci- tratamiento de la enfermedad de Parkinson. cio en todos los enfermos con PD, aunque no hay tanta certeza de que se necesite fisioterapia o ejercicios específicos como taichi. Es importan- te que el paciente conserve sus actividades sociales e intelectuales en la TRASTORNOS HIPERCINÉTICOS medida de lo posible. Elementos importantes del plan asistencial global Los trastornos hipercinéticos se caracterizan por movimientos involunta- incluyen educación, auxilio en planificación financiera, servicios sociales rios sin debilidad que se presentan aislados o combinados (cuadro 449-6). y atención a la seguridad dentro del hogar. En Estados Unidos se obtiene Los trastornos y las enfermedades principales en los cuales se manifiestan información que distribuyen innumerables fundaciones que auxilian a se exponen en esta sección. los enfermos de PD y también en Internet, pero es importante revisarlos con los médicos para corroborar su exactitud. Es necesario tomar en TEMBLOR consideración también las necesidades de los cuidadores. El cuidado de una persona con PD incluye notable esfuerzo físico, y también hay una CUADRO CLÍNICO mayor incidencia de depresión en estos profesionales. En este sentido, El temblor consiste en contracciones alternadas de músculos agonistas y son útiles los grupos de apoyo de pacientes y cuidadores. antagonistas en una forma oscilatoria y rítmica. Pueden surgir de forma intensa en el reposo (temblor de reposo), al asumir una postura (temblor TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON postural) o al intentar alcanzar de forma activa un objeto particular (tem- El tratamiento de la enfermedad de Parkinson debe adaptarse a las blor cinético). También se valora al temblor de acuerdo con su distribu- necesidades de cada enfermo y no hay una sola estrategia aceptada ción, frecuencia y disfunción neurológica relacionada. unánimemente que sea pertinente para todos los pacientes. Sin duda, La PD se caracteriza por temblor en reposo, temblor hereditario (ET, si un fármaco posee efectos modificadores de la enfermedad, su uso essential tremor) expresado por un temblor postural (al tratar de mantener se emprenderá desde la fecha del diagnóstico. Por tal motivo, el es- una postura), y enfermedad cerebelosa manifestada por un temblor de in- treñimiento, RBD y la anosmia pueden constituir manifestaciones tención o cinético (al tratar de alcanzar un objeto). Las personas sin pro- premotoras de la enfermedad y permitir el comienzo del uso de tera- blemas de salud tienen un temblor fisiológico que se manifiesta de forma pia farmacológica que modifique la enfermedad incluso antes de que típica por oscilaciones leves, de alta frecuencia (10 a 12 Hz), de tipo postu- se manifiesten los clásicos signos motores del trastorno. Sin embargo, ral o en la acción, sin consecuencias clínicas y a menudo se le identifica hasta la fecha ningún tratamiento ha modificado la enfermedad. En lo con el empleo de un acelerómetro. En hasta 10% de la población se identi- ERRNVPHGLFRVRUJ ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO CUADRO 4496 Trastornos hipercinéticos 2619 DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Temblor Oscilación rítmica de una zona corporal por contracciones mus- Enfermedad de Parkinson culares intermitentes CAPÍTULO 449 Distonía Contracciones musculares sostenidas o repetidas con perfil invo- luntario que a menudo se acompaña de movimientos de retor- cimiento y posturas anómalas Intervención no farmacológica Intervención farmacológica Atetosis Movimientos involuntarios lentos, distales, de retorcimiento, con propensión a abarcar manos y brazos (representa una forma de distonía con movilidad creciente) Neuroprotección–¿rasagilina? Corea Movimientos involuntarios irregulares como de danza, graciosos, semivoluntarios y rápidos que abarcan grupos musculares dista- les o proximales. Cuando los movimientos tienen gran amplitud y Enfermedad de Parkinson y otras discinesias Discapacidad funcional distribución proximal predominante se utiliza el término balismo Mioclono Contracciones musculares arrítmicas, a semejanza de espasmos, breves (duran <100 ms) y repentinas Sí No Tic Contracciones musculares estereotípicas, repetidas y breves que suelen reducir. A veces son simples y abarcan grupos musculares únicos o complejos y abarcan todas las actividades motoras Agonistas dopamínicos Levodopa Tratamiento por combinación ma intensa del trastorno pueden tener un temblor de intención con activi- Levodopa/agonista dad supraumbral y lentitud de movimientos. El temblor afecta la cabeza en dopamínico/inhibidor 30% de los casos, la voz en 20%, la lengua en 20%, la cara y el maxilar in- de COMT/inhibidor de MAO-B ferior en 10% y las extremidades inferiores en 10% de las veces (todas las cifras son aproximadas). De modo característico, mejora con el consumo de bebidas alcohólicas y empeora con el estrés. A veces hay deficiencia Cirugía/CDS sutil de la coordinación o de la marcha en tándem, y se han descrito alte- raciones de la audición, funciones cognitivas e incluso el olfato, pero por FIGURA 4497. Opciones terapéuticas en el tratamiento de PD. Los puntos de lo común los datos de la exploración neurológica son normales, salvo el decisión incluyen: 1) introducción de terapéutica neuroprotectora: hasta la fecha no temblor. La entidad patológica principal por incluir en el diagnóstico dife- se ha probado que algún fármaco tenga características neuroprotectoras o de rencial es el temblor distónico (véase después) o la PD. Es posible diferenciar modificación de la enfermedad, ni su uso se ha aprobado, pero algunos fármacos dicha enfermedad del temblor esencial, por la presencia de bradicinesia, tienen tal capacidad con base en los datos de laboratorio y de estudios clínicos rigidez, micrografía y otras características parkinsonianas. Sin embargo, el preliminares (p. ej., la administración de 1 mg de rasagilina/día; de 1 200 mg de explorador no debe olvidar que los sujetos con PD pueden tener un tem- coenzima Q10/día y los agonistas dopaminérgicos ropinirol y pramipexol). 2) Fecha blor postural y los sujetos con ET pueden terminar por mostrar un tem- para emprender el tratamiento sintomático. Ha surgido una tendencia a comenzar blor en reposo. Las formas recién mencionadas comienzan de forma típica el tratamiento para la fecha del diagnóstico o en los comienzos de la evolución de la enfermedad, porque los pacientes pueden tener una discapacidad moderada después de un lapso de latencia de unos segundos (temblor emergente). El incluso en las fases incipientes y existe la posibilidad de que el tratamiento tempra- explorador tendrá gran cuidado de diferenciar el efecto del temblor en la no pudiera conservar los mecanismos compensatorios benéficos; sin embargo, al- medición del tono en caso de ET respecto de la rigidez en rueda dentada gunos expertos recomiendan esperar hasta que surja la discapacidad funcional, que se desarrolla en la enfermedad de Parkinson. antes de emprender el tratamiento. 3) Tratamiento por iniciar: muchos expertos se inclinan por comenzar con el uso de un inhibidor de monoaminooxidasa de tipo B ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA (MAO-B) en personas con afectación muy pequeña, por el notable perfil de inocui- Se desconocen los dos factores mencionados, que son propios del ET. En dad del fármaco y la posibilidad de un efecto que modifique la enfermedad; los promedio, la mitad de los pacientes tiene un antecedente familiar positivo, agonistas dopamínicos para pacientes más jóvenes con discapacidad funcional con un perfil dominante autosómico de herencia. Estudios de ligamiento significativa para aminorar el riesgo de complicaciones motoras y la levodopa para han detectado loci en cromosomas 3q13 (ETM-1), 2p22-25 (ETM-2) y personas con enfermedad más avanzada, ancianos y aquellas con deficiencia 6p23 (ETM-3), pero hasta la fecha no se han identificado genes causales. cognitiva. Estudios recientes sugieren el uso oportuno de varios fármacos con dosis pequeñas de ellos, para evitar efectos secundarios que acompañan a las dosis gran- GWAS demostró un vínculo con el gen LINGO1, que interviene en la dife- des de cualquier fármaco aislado. 4) Tratamiento de complicaciones motoras. Las renciación y la mielinización oligodendrocítica, particularmente en pa- complicaciones motoras se combaten típicamente con combinaciones terapéuti- cientes con ET de comienzo reciente. Hace poco tiempo se dijo que la cas en intentos de disminuir la discinesia y mejorar el tiempo en que está activo el mutación finalizadora en el gen fusionado de sarcoma (FUS) constituía una fármaco. Si no se logra control satisfactorio con las medidas médicas, cabe consi- causa de ET en una familia multigeneracional de Canadá; el dato mencio- derar el uso de tratamientos quirúrgicos como DBS o el goteo continuo de gel nado asume interés particular, porque las mutaciones diferentes en FUS intestinal de levodopa/carbodopa. 5) Estrategias no farmacológicas: cabe conside- son causa identificada de esclerosis lateral amiotrófica familiar (cap. 452). rar en todo el curso de la enfermedad intervenciones como ejercicio, enseñanza y Es posible que existan otros genes sin descubrir como causa de temblor apoyo. CDS, estimulación dopaminérgica continua; COMT, catecol-O-metiltransfe- hereditario. Se ha dicho que el cerebelo y las olivas inferiores constituyen rasa. (Adaptado con permiso de CW Olanow et al.: Neurology, 72:S1, 2009.) sitios posibles de un “marcapaso del temblor”, con base en la presencia de signos cerebelosos y una actividad metabólica y un incremento en el flujo fica un temblor fisiológico intensificado (EPT, enhanced physiologic tre- sanguíneo en tales regiones en algunos pacientes. Algunos signos patológi- mor), que suele acompañarse de ansiedad, fatiga, alguna alteración del cos han descrito alteraciones cerebelosas con pérdida de las células de Pur- metabolismo (como hipertiroidismo, alteraciones de electrolitos); uso de kinje y torpedos axónicos. Sin embargo, no se ha definido la correlación fármacos (como el ácido valproico, litio) o toxinas (como alcohol). Al ini- patológica precisa con el temblor hereditario. cio, el tratamiento se orienta a controlar el trastorno subyacente y, si es necesario, a menudo mejorará con un bloqueador beta. TRATAMIENTO El cuadro en muchos casos tiene poca intensidad y no necesita tratamiento, TEMBLOR HEREDITARIO salvo la tranquilización verbal. En ocasiones puede ser intenso e interferir en Este tipo de temblor es la discinesia más frecuente en Estados Unidos y el consumo de alimentos, la escritura manual y actividades de la vida diaria; ataca en promedio de cinco a 10 millones de personas. Puede presentarse tal situación surge con mayor frecuencia conforme envejece el paciente y en la niñez, pero su prevalencia aumenta de forma extraordinaria después suele acompañarse de disminución en la frecuencia del temblor. Los blo- de los 70 años de vida. El ET se caracteriza por oscilaciones de alta fre- queadores beta o la primidona constituyen los fármacos corrientes contra cuencia (6 a 10 Hz), que afecta predominantemente a extremidades supe- ET y son útiles en promedio en la mitad de los casos. El propranolol (20 a 120 riores. El temblor muy a menudo se manifiesta en la forma postural o de mg al día en fracciones) suele ser eficaz en dosis relativamente pequeñas, actividad (cinético) y, en casos graves, interfiere con funciones como la pero en algunos enfermos dosis mayores pueden ser eficaces. Dicho fármaco ingestión de alimentos y bebidas. De forma típica es bilateral, pero puede está contraindicado en individuos con bradicardia o asma. El mayor efecto comenzar en un lado y seguir siendo asimétrico. Las personas con la for- se observa en el temblor de las manos, en tanto que el de la cabeza suele ser ERRNVPHGLFRVRUJ 2620 resistente al tratamiento. La primidona puede ser útil pero habrá que empe- sos, inclusive de distonía por torsión primaria que comienza en la niñez y zar su uso con dosis pequeñas (12.5 mg) que se aumentarán poco a poco que no proviene de DYT1. Hay mayor posibilidad de que la distonía comien- (125 a 250 mg tres veces al día) para evitar la sedación. Se han señalado be- ce en los músculos del brazo y del cuello y más tarde se generalice y se acom- neficios con gabapentina y topiramato. Las inyecciones de toxina botulínica pañe de deficiencias del habla. La distonía mioclónica (DYT11) es producto pueden ser útiles en caso de temblor de extremidades o de la voz, pero su de una mutación en el gen sarcoglucano épsilon del cromosoma 7q21. De PARTE 17 aplicación a veces se acompaña de debilidad muscular secundaria. Las inter- forma típica, se manifiesta por una combinación de distonía y espasmos venciones quirúrgicas practicadas en el núcleo VIM del tálamo pueden ser mioclónicos, acompañados a menudo de perturbaciones psiquiátricas. muy eficaces en pacientes graves que no responden a farmacoterapia. DISTONÍAS FOCALES DISTONÍA Constituyen las formas más frecuentes de distonía; de modo característico CUADRO CLÍNICO se producen entre el cuarto y el sexto decenios de la vida y afectan a mujeres La distonía es un trastorno caracterizado por las contracciones musculares con frecuencia mayor que a varones. Los tipos principales son: 1) blefaroes- Trastornos neurológicos sostenidas o repetitivas involuntarias que a menudo se acompañan de mo- pasmo, que comprende contracciones distónicas de los párpados con movi- vimientos de retorcimiento o repetitivos y posiciones anómalas. El trastor- mientos cada vez más intensos de parpadeo que interfieren en la lectura, no puede variar desde contracciones leves en un grupo individual de mirar la televisión y conducción de vehículos; el cuadro a veces es tan in- músculos, hasta la afectación grave e incapacitante de múltiples grupos tenso que ocasiona ceguera funcional. 2) Distonía oromandibular (OMD), musculares. En Estados Unidos se calcula que su frecuencia es de 300 000 que incluye contracciones de músculos de la mitad inferior de la cara, la- casos, pero posiblemente sea una cifra mucho mayor porque en muchas bios, lengua y maxilar inferior (abertura o cierre). El síndrome de Meige es situaciones no se les identifica debidamente. La distonía suele ser desenca- una combinación de OMD y blefaroespasmo que ataca de manera principal denada por movimientos voluntarios (distonía de acción) y extenderse has- a mujeres mayores de 60 años. 3) La distonía espasmódica que abarca con- ta abarcar grupos musculares y regiones corporales no necesarias para una tracciones distónicas de las cuerdas vocales durante la fonación, lo cual acción particular (flujo excesivo). Es agravada por estrés y fatiga y aplacada impide el habla. Muchos casos afectan los músculos aductores y hacen que por la relajación y trucos sensitivos como tocar una zona afectada del cuer- el habla tenga una característica de ahogo o gran tensión. Con menor fre- po (que es antagonista). La distonía se clasifica de acuerdo con la edad de cuencia, el trastorno abarca los abductores y con ello el habla tiene caracte- inicio (niñez en comparación con vida adulta), distribución (focal, multifo- rísticas sibilantes o de respiración. 4) La distonía cervical es un cuadro con cal, segmentaria o generalizada) o causa (primaria o secundaria). contracciones distónicas de los músculos del cuello que hacen que la cabeza se desvíe a un lado (tortícolis) en dirección anterógrada (anterocolis) o re- DISTONÍAS PRIMARIAS trógrada (retrocolis). Las contracciones musculares son dolorosas y se Se han vinculado con las distonías al menos 16 mutaciones de genes y se acompañan de radiculopatía cervical secundaria. 5) Las distonías de extre- han clasificado como DYT1 y DYT16. La distonía por torsión idiopática midades, que en el inicio pueden afectar brazos o piernas, suelen ser desen- (DYT1) o de Oppenheim es una forma infantil de distonía con un meca- cadenadas por actividades específicas como serían la escritura manual nismo de herencia dominante autosómico que afecta a familias de judíos (calambre de los escribanos); la ejecución de un instrumento musical (ca- asquenazíes en su mayoría. lambre de los músicos) o de lanzamiento de pesas. Las distonías focales La mayor parte de los pacientes tiene menos de 26 años cuando comienza pueden extenderse y abarcar otras regiones corporales (en aproximada- el trastorno (media, 14 años). En individuos en quienes el trastorno se pre- mente 30% de los casos) y a menudo se les diagnostica de forma errónea sentó en la juventud, la distonía de modo típico comienza en un pie o un como un problema de origen psiquiátrico u ortopédico. Se desconoce su brazo y en 60 a 70% evoluciona hasta abarcar otras extremidades, la cabeza causa, pero se ha sugerido la participación de factores genéticos, autoinmu- y el cuello. En casos graves pueden surgir deformidades posturales incapaci- nitarios y traumáticos. Las distonías focales a menudo se acompañan de un tantes que impidan la movilidad. La intensidad del cuadro varía dentro de temblor de alta frecuencia que se asemeja a ET. Suele ser posible diferenciar los miembros de una familia, en la cual algunos familiares afectados tienen un temblor distónico respecto del ET, porque tiende a desarrollarse junto discapacidad grave y otros sólo la forma leve que incluso no se identifica. con la contracción distónica y desaparecer cuando esta última cede. Muchos casos de origen infantil están ligados a una mutación en el gen DYT1 situado en el cromosoma 9q34, del cual se produce una deleción del DISTONÍAS SECUNDARIAS trinucleótido GAG con pérdida de un par de residuos de glutamato en la Las distonías mencionadas se producen como consecuencia del consumo proteína torsina A. Las mutaciones DYT1 se observan en 90% de los pacien- de fármacos o de otros trastornos neurológicos. La distonía inducida por tes asquenazíes con mutaciones en DYT1 que quizá dependan de un efecto fármacos suele presentarse con el consumo de neurolépticos o después de fundador que se produjo unos 350 años antes. Se advierte penetrancia varia- administración de levodopa por tiempo prolongado en sujetos con enfer- ble, pues sólo alrededor de 30% de los portadores del gen expresan un feno- medad de Parkinson y puede ser aguda o crónica (véase adelante). La dis- tipo clínico. Se desconoce la razón por la que algunos portadores expresan tonía secundaria también se observa después de lesiones circunscritas en sintonía y otros no. También se desconoce la función de la torsina A, pero es el cuerpo estriado, el globo pálido, el tálamo, la corteza y el tronco encefá- un miembro de la familia AAA+ (ATPasa) que se asemeja a las proteínas del lico causadas por infarto, anoxia, traumatismo, tumores, infecciones o to- choque térmico y pudiera vincularse con la regulación de proteínas; asimis- xinas como el manganeso o el monóxido de carbono. En dichos casos la mo, se desconoce la alteración exacta de la cual proviene la distonía de DYT1. distonía suele presentar una distribución segmentaria. En ocasiones más La distonía que mejora con dopa (DRD, dopa responsive distonia) o la raras, puede surgir la distonía después de daño de un nervio periférico y variante Segawa (DYT5) constituyen formas de distonía infantil, con he- acompañarse de manifestaciones del síndrome de dolor regional crónico rencia dominante, causadas por la mutación del gen que codifica GTP ci- (cap. 454). Algunos casos de distonía con un cuadro inicial de posturas clohidrolasa-I, la enzima cineticolimitante que interviene en la síntesis de distónicas inmóviles físicas (véase adelante) pueden ser de tipo psicógeno. tetrahidrobiopterina; la mutación mencionada ocasiona un defecto en la síntesis de la tirosina hidroxilasa, enzima esencial en la formación de do- pamina. DRD en forma típica se desarrolla en los primeros años de la ni- SÍNDROMES QUE INCORPORAN LA DISTONÍA ñez (uno a 12 años), y se caracteriza por distonía de pies que interfiere en La distonía puede producirse como parte de cuadros neurodegenerativos la marcha. A menudo se presentan fluctuaciones diurnas y la locomoción como las enfermedades de Huntington, Parkinson y Wilson; la degenera- se empeora conforme pasan las horas del día y mejora con el sueño. DRD ción ganglionar corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva (PSP, se caracteriza por una respuesta excelente y sostenida a dosis pequeña de progressive supranuclear palsy), la forma de Lubag de distonía-parkinso- levodopa. El cuadro inicial en algunos pacientes incluye manifestaciones nismo (DYT3) y las encefalopatías mitocondriales. A diferencia de lo ob- parkinsonianas, pero es necesario diferenciarlas de PD infantil por estu- servado en las distonías primarias, en estos casos la distonía por lo común dios normales dopamínicos del cuerpo estriado y la ausencia de discine- no constituye la manifestación neurológica dominante. sias inducidas por levodopa. En ocasiones, se confunde a DRD con la parálisis cerebral porque el paciente parece mostrar espasticidad, hiperre- FISIOPATOLOGÍA DE LA DISTONÍA flexia y respuestas de Babinski (que posiblemente traducen la presencia de Se desconocen las bases fisiopatológicas de la distonía. El fenómeno se una contracción distónica y no una lesión motoneurona superior). Todo caracteriza por la contracción sincrónica y simultánea de grupos muscula- sujeto en quien se sospecha distonía infantil debe recibir levodopa duran- res agonistas y antagonistas con incorporación de grupos musculares que te un lapso de prueba, para descartar tal cuadro patológico. no son necesarios para un movimiento particular (sobreflujo). La distonía Se han identificado en familias de la secta Amish mutaciones en el gen se caracteriza por perturbación del principio fisiológico básico de selec- THAP1 (DYT6) en el cromosoma 8p21q22, y son la causa de 25% de los ca- ción-acción, lo cual origina agrupamiento anómalo de músculos inapro- ERRNVPHGLFRVRUJ piados para una acción particular. Desde el punto de vista fisiológico, se dividuos que tenían desde antes distonía. Comprende contracciones 2621 observa pérdida de inhibición en múltiples niveles del sistema motor distónicas, generalizadas y persistentes de comienzo agudo, que (como corteza, tronco encefálico, médula espinal) acompañado de hiper- pueden abarcar las cuerdas vocales o músculos de la laringe y culmi- excitabilidad y reorganización cortical. La atención se ha enfocado a los nar en obstrucción de las vías respiratorias. Los pacientes pueden CAPÍTULO 449 ganglios basales como sitio de origen de algunos tipos (cuando menos) de presentar rabdomiólisis con insuficiencia renal y deben ser atendidos distonías porque se advierten alteraciones en el flujo sanguíneo y el meta- en una unidad de cuidados intensivos que incluya la protección de bolismo en las estructuras mencionadas basales. Todavía más, la ablación vías respiratorias. Se emprenderá el tratamiento con el uso de fárma- o la estimulación del globo pálido induce y mejora la distonía. También se cos únicos o en combinación, como anticolinérgicos, difenhidramina, ha dicho que interviene el sistema dopaminérgico, porque la administración baclofeno, benzodiacepinas y productos dopaminérgicos. Los espas- de fármacos dopaminérgicos induce y alivia algunas formas de distonía. mos pueden ser difíciles de erradicar y a veces se necesita anestesia Como dato interesante, no se ha identificado de forma invariable altera- con parálisis muscular. Muchos de los casos de crisis distónica (tal vez ciones específicas en la distonía primaria. todos) provienen de una causa secundaria. Enfermedad de Parkinson y otras discinesias TRATAMIENTO DISTONÍA COREAS El tratamiento de la distonía en su mayor parte es sintomático, salvo ENFERMEDAD DE HUNTINGTON HD en raros casos en que se cuenta con formas de combatir el trastorno subyacente. En sujetos jóvenes con distonía es necesario descartar la La enfermedad mencionada es un trastorno dominante autosómico alta- enfermedad de Wilson. En todos los casos de distonía infantil habrá mente penetrante, progresivo y mortal que se caracteriza por disfunción que emprender un lapso de prueba con levodopa para descartar motora, conductual y de la esfera cognitiva. Se debe su nombre a George DRD. Los anticolinérgicos en dosis grandes (como el trihexafenidilo a Huntington, un médico familiar que describió sus casos iniciales en Long razón de 20 a 120 mg/día) pueden ser benéficos en niños, pero los Island, Nueva York, en el siglo xix. En forma típica comienza entre los 25 adultos rara vez toleran dosis altas porque surgen deficiencias cogni- y los 45 años (límites, tres a 70 años) con una prevalencia de dos a ocho tivas y alucinaciones. El baclofeno por vía oral (20 a 120 mg) puede ser casos por 100 000 personas, y edad promedio en el momento del falleci- útil, pero los beneficios, en caso de surgir, suelen ser insignificantes y miento, de 60 años. Muestra prevalencia en Europa, Norteamérica, Suda- producir problemas como los efectos secundarios que incluyen seda- mérica y Australia, pero es rara en individuos de raza negra africanos y ción, debilidad y amnesia. Existe una mayor posibilidad de que el asiáticos. HD se caracteriza por movimientos coreiformes involuntarios, goteo intratecal de baclofeno sea útil particularmente en casos de semivoluntarios, sin un perfil preciso y rápido, razón por la cual se le co- distonía de piernas y tronco, pero los beneficios a menudo son pasa- noció en épocas pasadas como corea de Huntington. En las etapas inicia- jeros y las complicaciones pueden ser graves; incluyen infección, les, la corea tiende a ser focal o segmentaria, pero evoluciona con el paso convulsiones y coma. En algunos pacientes pueden ser útiles fárma- del tiempo y abarca múltiples regiones corporales. Entre sus signos comu- cos como la tetrabenazina (dosis inicial usual, 12.5 mg/día y dosis nes están disartria, trastornos locomotores, irregularidades de músculos promedio terapéutica, 25 a 75 mg/día), pero su uso suele ser frenado oculomotores, perturbaciones conductuales y deficiencias de la función por el desarrollo de sedación y de parkinsonismo. Los neurolépticos cognitiva, con demencia. Al avanzar la enfermedad, puede disminuir la mejoran y también inducen la distonía, pero no se les recomienda de corea y presentarse distonía, rigidez, bradicinesia y mioclono. El deterioro manera típica por su capacidad de inducir parkinsonismo y otras dis- funcional suele ser anticipado por la pérdida de peso progresiva a pesar de cinesias, como la distonía tardía. El clonazepam y el diazepam rara vez la ingesta calórica adecuada. En personas más jóvenes (casi 10% de los son eficaces. casos), el cuadro inicial de la enfermedad es de un síndrome acinético-rí- La toxina botulínica se ha tornado el tratamiento preferido de su- gido o parkinsoniano (variante de Westphal). El paciente al final muestra jetos con distonía focal en particular si el trastorno se circunscribe a perturbaciones conductuales y cognitivas y en la mayor parte de los casos un grupo de músculos pequeños como el blefaroespasmo, la tortíco- evoluciona hasta llegar a la demencia. Manifestaciones notables son la de- lis y la disfonía espasmódica. La toxina botulínica bloquea la libera- presión con tendencias suicidas, comportamiento agresivo y psicosis. Los ción de acetilcolina en la unión neuromuscular y hace que disminuyan pacientes también pueden mostrar diabetes mellitus tipo 2 y anomalías las contracciones musculares distónicas, pero puede ocasionar debi- neuroendocrinas (como la disfunción hipotalámica). Se debe sospechar el lidad excesiva que sea muy molesta, en particular si abarca músculos diagnóstico clínico de HD en caso de antecedentes familiares positivos de en el cuello y los que participan en la deglución. Se cuenta con dos corea, pero los estudios genéticos son los que permiten la confirmación subtipos de toxina botulínica (A y B), y ambos son eficaces, pero no definitiva del diagnóstico. El trastorno afecta de manera predominante el hay certidumbre de la ventaja de alguno de ellos. Con las dosis utili- cuerpo estriado. Se visualiza por MRI (fig. 449-8) la atrofia progresiva de zadas de forma sistemática no surgen efectos secundarios a nivel la cabeza de los núcleos caudados que forman los bordes externos de los general, pero los beneficios son transitorios y se necesita repetir las ventrículos laterales, pero es posible que haya por igual afectación del pu- inyecciones a intervalos de dos a cinco meses. Algunos pacientes tamen, o tal vez el trastorno sea más grave. En las etapas intermedia y dejan de reaccionar después de haber presentado inicialmente bene- tardía de la enfermedad se identifica atrofia cortical más difusa. Las inves- ficio; lo anterior se ha atribuido a la formación de anticuerpos, pero tigaciones de apoyo incluyen disminución de la actividad metabólica en el también hay que descartar selección inadecuada de músculos, y téc- núcleo caudado y el putamen. Cabe recurrir a métodos genéticos para nica de inyección y dosis inadecuadas. confirmar el diagnóstico y detectar a las personas de la familia en peligro, El tratamiento quirúrgico constituye una alternativa para personas maniobras que se realizarán con gran cautela y con la participación con- con distonía grave que no mejora con otros tratamientos. En el pasa- junta de orientadores entrenados, porque los resultados positivos pueden do se utilizaron métodos periféricos como la rizotomía y la miotomía agravar la depresión y generar reacciones suicidas. La neuropatología de la para tratar la distonía cervical, pero pocas veces se les emplea hoy. enfermedad de Huntington consiste en pérdida neuronal intensa y gliosis Con DBS del globo pálido se obtienen beneficios impresionantes en en el núcleo caudado y el putamen. En la corteza cerebral se observan sujetos con distonía primaria de tipo DYT1; ello constituye un gran también cambios similares pero amplios. En los núcleos de neuronas afec- progreso terapéutico, porque en épocas pasadas no había un trata- tadas se identifican inclusiones intraneuronales que contienen agregados miento eficaz congruente, en particular para los pacientes que tenían de ubiquitina y la huntingtina, proteína mutante. discapacidad grave. Los beneficios tienden a surgir con una menor Antes de contar con tratamientos neuroprotectores, se ha hecho un inten- frecuencia de estimulación y suelen producirse después de un lapso to intensivo para definir la etapa de HD antes de su manifestación. En suje- de latencia relativamente largo (semanas) en comparación con lo tos vulnerables, que más tarde terminan por mostrar la forma manifiesta de observado en la PD. De modo típico se obtienen mejores resultados la enfermedad, surgen deficiencias motoras sutiles, alteraciones de la fun- en pacientes más jóvenes con duración menor de la enfermedad. ción cognitiva y cambios en estudios de imágenes. La definición de la rapi- Estudios recientes sugieren que DBS pudiera ser útil en individuos dez de evolución de los signos anteriores es de máxima importancia para con distonías focales y secundarias, aunque los resultados son menos estudios futuros de tratamientos supuestos que modifican la enfermedad. constantes. Tratamientos de apoyo como la fisioterapia y la educa- ción son importantes y deben formar parte del régimen terapéutico. ETIOLOGÍA Los médicos deben estar conscientes de que puede surgir la llama- La HD se origina por un incremento del número de repeticiones de poliglu- da crisis distónica, un cuadro raro pero que puede ser letal y que se taminas (CAG) (>40) en la secuencia codificadora del gen de huntingtina produce en reacción a una situación de estrés como la cirugía en in- situado en el brazo corto del cromosoma 4. Cuanto mayor sea el número ERRNVPHGLFRVRUJ 2622 TRASTORNOS SIMILARES A LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Se ha identificado a un grupo de cuadros raros de tipo hereditario que pueden remedar HD y que han recibido el nombre de trastornos similares a HD (HDL, HD-like). Las variantes HDL-1, -2 y -4 son cuadros dominan- PARTE 17 tes autosómicos y se producen de forma típica en la vida adulta. HDL-1 proviene de la expansión de una repetición octapeptídica en PRNP, el gen que codifica la proteína de prion (cap. 453e). Por ello, se considera con bastante propiedad que HDL-1 es una enfermedad de priones. Las perso- nas comienzan a mostrar cambios de personalidad en el tercer o cuarto decenio de la vida, a los que siguen corea, rigidez, mioclonía, ataxia y epi- lepsia. HDL-2 se manifiesta en el tercer o cuarto decenios de la vida con diversas discinesias, es decir, trastornos cinéticos que incluyen corea, dis- Trastornos neurológicos tonía o parkinsonismo y demencia. Muchos de los pacientes tienen ascen- dencia africana. En ocasiones se identifica acantocitosis en dichos pacientes, A B y es importante diferenciar tal problema de la neuroacantocitosis. HDL-2 se produce por expansión irregular de la repetición de trinucleótidos FIGURA 4498. Enfermedad de Huntington. A. Recuperación de inversión atenua- CTG-CAG en el gen de juntofilina-3 (JTH3). El signo patológico de HDL-2 da por líquido (FLAIR) coronal señala dilación de los ventrículos laterales que refleja atrofia típica (flechas). B. La imagen axial con FLAIR destaca las señales intensas consiste en inclusiones intranucleares inmunorreactivas respecto a ubi- irregulares en el núcleo caudado y el putamen (flechas). quitina, y expansión de las repeticiones poliglutamínicas. HDL-4, que es el trastorno más frecuente de este grupo, se origina por expansión de las re- peticiones trinucleótidas en TBP, el gen que codifica la proteína de unión de repeticiones, más precozmente se manifestará la enfermedad. La forma en la homeosecuencia TATA que interviene en la regulación de la trans- intermedia de la enfermedad con 36 a 39 repeticiones se observa en algu- cripción; el cuadro en este caso es idéntico al de ataxia espinocerebelosa nos individuos que por lo general tienen afectación clínica menos grave. El (SCA, spinocerebellar ataxia) 17 (cap. 451e) y el cuadro inicial en estos proceso tiende a acelerarse de forma particular en los varones y las siguien- pacientes más bien es de ataxia y no de corea. También se han señalado en tes generaciones muestran un número todavía mayor de repeticiones, y la algunas personas con el fenotipo HDL, mutaciones del gen C9Orf vincula- enfermedad comenzará en etapas más precoces, fenómeno conocido como do con la esclerosis lateral amiotrófica. anticipación. El gen codifica la huntingtina, proteína citoplásmica muy bien conservada que se distribuye de forma limpia en las neuronas de todo el sistema nervioso central (SNC), pero de la cual se desconoce su función. OTRAS COREAS Es posible inducir modelos de HD en cuadros patológicos del cuerpo es- En diversos trastornos adicionales se observa corea. La corea de Synden- triado por la intervención de fármacos neurotóxicos como el ácido caínico ham (llamada originalmente el baile de San Vito) es más frecuente en mu- y el ácido 3-nitropropiónico que permiten la entrada de calcio extracelular jeres y surge de manera típica entre los cinco y 15 años. A menudo se en la célula, lo cual genera efectos citotóxicos. Se ha demostrado disfun- produce vinculada con la exposición previa a infección por estreptococos ción mitocondrial en el cuerpo estriado y músculos de fibra estriada en del grupo A y, según se piensa, su naturaleza es autoinmunitaria. Se carac- sujetos sintomáticos y presintomáticos. Los fragmentos de la proteína mu- teriza por movimientos coreiformes y perturbaciones conductuales, am- tante huntingtina pueden ser tóxicos, tal vez al traslocar su posición al in- bos de comienzo agudo. Al disminuir la incidencia de fiebre reumática terior del núcleo e interferir en la regulación de la huntingtina. Las también aminoró la de corea de Syndenham, aunque aún se le detecta en inclusiones neuronales detectadas en regiones afectadas en HD pudieran países en desarrollo. En términos generales, la corea mejora con productos constituir un mecanismo protector, destinado a segregar y facilitar la eli- que bloquean la dopamina, el ácido valproico y la carbamazepina, pero es minación de tales proteínas tóxicas. un cuadro que remite por sí solo y el tratamiento suele restringirse a pa- cientes con corea grave. El trastorno puede reaparecer en época ulterior de la vida, particularmente en el periodo del embarazo (corea gravídica) o TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE HUNTINGTON con la administración de hormonas sexuales. Algunos señalamientos han Hace más de 20 años se identificó el gen de HD, pero no se cuenta con corroborado casos de corea vinculadas con la encefalitis con positividad algún tratamiento modificador de este trastorno. Las medidas actuales de anticuerpos, y el receptor de RNA después de encefalitis por virus de comprenden una estrategia multidisciplinaria que incluye atención herpes simple. médica, neuropsiquiátrica, social y de consejo genético para los pacien- La corea-acantocitosis (neuroacantocitosis) es un trastorno recesivo tes y su familia. Con antagonistas dopaminérgicos se puede controlar autosómico típicamente letal y progresivo que se caracteriza por corea a la la corea. En fecha reciente se aprobó en Estados Unidos el uso de tetra- que se suman anomalías eritrocíticas en la extensión de sangre periférica benazina (fármaco que causa agotamiento de la dopamina presinápti- (acantocitos). La corea puede ser intensa y acompañarse de manifestacio- ca) para tratar la corea, pero puede ocasionar parkinsonismo secundario. nes como comportamiento automutilante, distonía, tics, convulsiones y En términos generales, no son recomendables los neurolépticos por su una polineuropatía. Se han descrito mutaciones en el gen VPS13A que capacidad para inducir otras discinesias más graves y porque la corea codifica la coreína. También se ha señalado en ancianos que muestran re- de HD tiende a desaparecer por sí sola y por lo común no es incapaci- actividad a los antígenos del grupo sanguíneo Kell (síndrome de McLeod), tante. Problemas más graves son la depresión y la ansiedad y hay que una forma fenotípicamente similar del trastorno ligada al cromosoma X. tratar al paciente con antidepresivos y ansiolíticos apropiados, y vigilar- También se han mencionado casos de corea hereditaria benigna de tipo lo con gran detenimiento para desterrar ideas maniacas y suicidas. La infantil (BHC1) por mutaciones del gen del factor 1 de transcripción tiroi- psicosis se puede tratar con neurolépticos atípicos como clozapina (50 dea y una corea senil benigna de comienzo tardío (BHC2). Es importante a 600 mg/día); la quetiapina (50 a 600 mg/día), y la risperidona (2 a 8 asegurar a los enfermos de estos tipos de corea que no tienen enfermedad mg/día). No se cuenta con tratamiento adecuado del deterioro cogniti- de Huntington. vo o motor. Uno de los grandes objetivos médicos en HD aún no alcan- La corea también puede producirse junto con enfermedades vasculares, zados sería contar con medidas neuroprotectoras que disminuyan o hipoglucemia e hiperglucemia e infecciones y cuadros degenerativos de di- interrumpan la progresión de la enfermedad. Se encuentran en fase de verso tipo. El trastorno sistémico más común que causa corea es el lupus estudio como posibles tratamientos modificadores de la enfermedad, eritematoso sistémico que a veces dura días o años. También se identifican fármacos que incrementen la función mitocondrial y mejoren la elimi- coreas con el hipertiroidismo, enfermedades autoinmunitarias como el sín- nación de mitocondrias defectuosas. Fármacos contra glutamato, esta- drome de Sjögren, trastornos infecciosos que incluyen la enfermedad por bilizadores de dopamina, inhibidores de caspasa, factores neurotróficos VIH, metabolopatías, policitemia roja verdadera, después de cirugía a cora- y trasplante de células fetales del núcleo estriado están en fase de in- zón abierto en niños y por la administración de muchos fármacos (en par- vestigación activa, pero no se ha demostrado con ellos algún efecto ticular anticonvulsivos, cocaína, estimulantes del SNC, estrógenos y litio). beneficioso para tratar HD. Es un punto novedoso en fase de explora- La corea surge con frecuencia junto con la administración de levodopa por ción la posibilidad de utilizar bloqueo transcriptivo del gen de hunting- tiempo prolongado (se expone en la sección de PD en párrafos anteriores). tina mutante con pequeña interferencia de los RNA (siRNA). También se identifica corea en síndromes paraneoplásicos que se acompa- ñan de la producción de anticuerpos contra CRMP-5 o Hu (cap. 122). ERRNVPHGLFRVRUJ HEMIBALISMO 2623 El hemibalismo es una forma violenta de corea compuesta de movimien- TRATAMIENTO SÍNDROME DE LA TOURETTE tos de gran amplitud, de lanzamiento y violentos en un lado del cuerpo. Las personas con la forma benigna de la enfermedad necesitan sólo CAPÍTULO 449 Tienden a mostrar afección predominantemente los músculos proximales orientación y consejo (para sí mismas y para sus familiares). La farma- de las extremidades. Estos movimientos pueden afectar sólo una extremi- coterapia está indicada si los tics son incapacitantes y disminuyen la dad (monobalismo) o, de forma excepcional, extremidades tanto superio- calidad de la vida. El tratamiento es individualizado y no existe régi- res como inferiores (parabalismo). Los movimientos pueden ser tan men terapéutico alguno que haya sido valorado de forma apropiada intensos que lleguen al grado de provocar agotamiento, deshidratación, en investigaciones doble ciego. Algunos médicos utilizan la clonidina, lesión local y, en casos extremos, muerte. Por fortuna, son de gran utilidad agonista alfa, y comienzan con dosis pequeñas para aumentarlas los fármacos antagonistas de dopamina, y como punto importante, el he- poco a poco y también incrementar su frecuencia hasta alcanzar el mibalismo remite por sí solo y tiende a presentar resolución espontánea control satisfactorio. Algunos médicos prefieren la guanfacina (0.5 a 2 después de semanas o meses. La causa más frecuente es una lesión parcial mg/día), agonista alfa, porque se necesita solamente una sola dosis Enfermedad de Parkinson y otras discinesias (infarto o hemorragia) en el núcleo subtalámico (STN, subthalamic nu- diaria. Otros prefieren los neurolépticos. Por lo común, se utilizan en cleus), pero en ocasiones raras se produce con lesiones del putamen, tála- el comienzo neurolépticos atípicos (risperidona, olanzapina, ziprasi- mo y corteza parietal. En casos extremos, la palidotomía es muy eficaz. dona), porque, en opinión de algunos, originan un menor riesgo de Como dato interesante, por lo común las lesiones inducidas quirúrgica- discinesia tardía. Si son ineficaces, cabe probar dosis pequeñas de los mente o la DBS del STN en la enfermedad de Parkinson no se acompañan neurolépticos clásicos como haloperidol, flufenacina, pimozida o tia- de hemibalismo. prida, porque es relativamente bajo el riesgo de discinesia tardía en personas jóvenes. Las inyecciones de toxina botulínica son eficaces para controlar los tics focales que abarcan grupos pequeños de mús- TICS culos. Una característica incapacitante de TS son las alteraciones de la conducta y en particular la ansiedad y las compulsiones, y es impor- Un tic es una contracción motora estereoespecificada, involuntaria apa- tante tratarlas. En la actualidad se explora la posible utilidad de DBS rentemente, repetitiva, rápida y breve. Los tics motores son simples y sen- centrada en la zona anterior de la cápsula interna, el GPi, o el tálamo. cillos, y el movimiento abarca sólo un grupo de músculos individuales (por ejemplo, parpadeo, contracción de la nariz, movimiento espasmódico del cuello) o complejo, con afectación coordinada de múltiples grupos MIOCLONO musculares (como saltar, olfatear, golpeteo de la cabeza y la ecopraxia [re- medos de movimientos]). Los tics fónicos (o vocales) también son senci- El mioclono es un movimiento espasmódico similar al choque, rápido llos (como gruñir) o complejos (como la ecolalia [repetir las palabras de (<100 ms) y que incluye descargas musculares únicas o repetidas. Los es- otra persona]; la palilalia [repetir las propias palabras], y la coprolalia [ex- pasmos mioclónicos pueden ser focales, multifocales, segmentarios o gene- presión de palabras obscenas]). Los pacientes también presentan tics sen- ralizados y presentarse de modo espontáneo, junto con algún movimiento sitivos que incluyen sensaciones focales y desagradables de la cara, la voluntario (mioclono de acción), o en respuesta a un estímulo externo cabeza o el cuello; pueden ser mínimos y con escasas consecuencias clíni- (mioclono reflejo o de despertamiento). El mioclono negativo comprende cas, o graves e incapacitantes. una contracción causada por la pérdida breve de la actividad muscular (como el caso de la asterixis en la insuficiencia hepática). Los espasmos mioclónicos pueden ser intensos e interferir en los movimientos normales, o benignos y sin consecuencias clínicas, como suele observarse en perso- SÍNDROME DE LA TOURETTE TS nas sanas cuando se despiertan o comienzan a dormir (espasmos hipnagó- El síndrome mencionado es un trastorno neuroconductual que recibe su gicos). nombre del neurólogo francés Georges Gilles de la Tourette. Afecta predo- Los espasmos mioclónicos difieren de los tics en que no son repetitivos minantemente a los varones y se ha calculado que su prevalencia es de 0.03 típicamente, interfieren en los movimientos voluntarios normales y no se a 1.6%, pero es probable que muchos casos poco intensos o benignos no les puede suprimir. Surgen en relación con descargas neuronales anómalas lleguen a la atención médica. El TS se caracteriza por múltiples tics moto- en regiones corticales, subcorticales, del tronco encefálico o la médula es- res que se acompañan frecuentemente de las llamadas vocalizaciones o tics pinal, o se relacionan con lesiones en cada una de las lesiones anteriores fónicos. De manera característica, el sujeto puede suprimir voluntaria- específicamente en relación con hipoxemia (en particular después de paro mente los tics por un lapso breve, pero después presenta una urgencia irre- cardiaco), encefalopatía y neurodegeneración. A veces se advierte mioclo- sistible para expresarlos. Los tics varían de intensidad y pueden desaparecer no reversible con metabolopatías (insuficiencia renal, desequilibrio de durante días o semanas sólo para reaparecer a veces con algunas caracte- electrolitos, hipocalcemia), toxinas y muchos fármacos. El mioclono esen- rísticas diferentes. Tienden a surgir entre los dos y los 15 años de vida cial es un cuadro familiar relativamente benigno que se caracteriza por (media, siete años) y frecuentemente disminuyen su intensidad o incluso movimientos multifocales, muy breves, como si cayera un rayo, y suelen desaparecen en la vida adulta. Perturbaciones conductuales acompañantes ser sensibles al alcohol. La mutación del gen de épsilon-sarcoglucano se ha incluyen ansiedad, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de vinculado con una variedad de mioclono que se desarrolla en casos de atención y cuadros obsesivo compulsivos. El individuo puede presentar distonía (distonía mioclónica). trastornos de la personalidad, comportamientos autodestructivos, dificul- tades en las tareas escolares y deterioro de las relaciones interpersonales. Los tics a veces se manifiestan en la vida adulta y se producen junto TRATAMIENTO MIOCLONO con otros trastornos como las enfermedades de Parkinson y Huntington, El tratamiento consiste predominantemente en erradicar el cuadro la distonía, consumo de fármacos (como levodopa y neurolépticos) y primario o eliminar el fármaco lesivo. La farmacoterapia comprende toxinas. el uso de un solo fármaco GABAérgico o una combinación de ellos, como ácido valproico (800 a 3 000 mg/día); piracetam (8 a 20 g/día); Etiología y fisiopatología Se piensa que el TS es un trastorno de origen clonazepam (2 a 15 mg/día); levetiracetam (1 000 a 3 000 mg/día) o genético, pero no se han identificado mutaciones en genes específicos. Las primidona (500 a 1 000 mg/día), y puede acompañarse de notable pruebas actuales refuerzan la posibilidad de un perfil de herencia comple- mejoría clínica en casos crónicos (por ejemplo, mioclono después de ja en que intervienen uno o varios genes mayores, múltiples loci, poca anoxia, epilepsia mioclónica progresiva). El precursor serotonínico penetrancia e influencias ambientales. Después de que en una familia hay 5-hidroxitriptófano (agregado a carbidopa) puede ser útil en algunos un primer hijo afectado, el riesgo de que se produzca en otro hijo es de casos de mioclono posanóxico. 25%. Se desconoce la fisiopatología de TS, pero se ha planteado la posibili- dad de alteraciones en la neurotrasmisión dopaminérgica, opioides y siste- mas de segundo mensajero. Algunos casos de TS pudieran ser consecuencia de una respuesta autoinmunitaria a una infección por estreptococo beta DISCINESIAS FARMACOINDUCIDAS hemolítico (trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario de niños por Éstas constituyen un grupo importante de trastornos que surgen básica- infección estreptocócica [PANDAS, pediatric autoinmune neuropsychiatric mente por el uso de fármacos antagonistas dopaminérgicos (neurolépti- disorder associated with streptococcal infection]); sin embargo, éste es un cos) o que bloquean la transmisión dopaminérgica a nivel central. Los planteamiento controvertido. fármacos en cuestión se utilizan más bien en el tratamiento psiquiátrico, ERRNVPHGLFRVRUJ 2624 pero es importante advertir que los utilizados para tratar náusea o vómito cundario. Otros fármacos incluyen baclofeno (40 a 80 mg/día), clonaze- (como la proclorperazina) o trastornos gastroesofágicos (como la meto- pam (1 a 8 mg/día) o ácido valproico (750 a 3 000 mg/día). En algunos clopramida) son fármacos neurolépticos. Los trastornos hipercinéticos casos el movimiento irregular es resistente al tratamiento. que son consecuencia del uso de fármacos neurolépticos se dividen en los El contacto con neurolépticos por tiempo prolongado a veces se acom- que tienen un cuadro inicial agudo, subagudo o los que surgen después de paña de distonía tardía, con afectación preferente de músculos de cabeza y PARTE 17 exposición prolongada (síndromes tardíos). Los antagonistas dopaminér- tronco, y con movimientos oscilatorios característicos del tronco y la pel- gicos también se acompañan de un síndrome parkinsoniano reversible, vis. La distonía tardía puede ser más molesta que la discinesia tardía, y a contra el cual suelen administrarse también anticolinérgicos, pero hay menudo persiste a pesar de interrumpir el consumo de fármacos. Se obtie- dudas y preocupación de que agraven el riesgo de que surja un síndrome nen ocasionalmente beneficios con el ácido valproico, los anticolinérgicos tardío. y la toxina botulínica. Se presentan rara vez las formas tardías de acatisia, de síndrome De la Tourette y de temblores, pero también pueden produ- cirse después de la exposición a largo plazo de los neurolépticos. AGUDAS Trastornos neurológicos El uso de neurolépticos a veces ocasiona el llamado síndrome neurolép- La distonía es la reacción hipercinética aguda más común relacionada con tico maligno (NMS, neuroleptic malignant syndrome). Se caracteriza por medicamentos. De forma típica, es generalizada en niños y focal en los rigidez muscular, hipertermia, alteraciones del estado psíquico, taquicar- adultos (p. ej., blefaroespasmo, tortícolis o distonía oromandibular). La dia, labilidad de la presión arterial, insuficiencia renal e incremento ex- reacción puede producirse en término de minutos de la exposición y se le traordinario de las concentraciones de creatina cinasa. El cuadro evoluciona puede tratar provechosamente en muchos casos con la administración pa- típicamente en cuestión de días o semanas de haber comenzado el uso del renteral de anticolinérgicos (benztropina o difenhidramina), benzodiace- fármaco. El síndrome también puede ser desencadenado por la interrup- pinas (lorazepam, clonazepam o diazepam), o fármacos dopaminérgicos. ción repentina de fármacos dopaminérgicos en sujetos con PD. El trata- Los espasmos intensos de comienzo repentino a veces se confunden con miento comprende la interrupción inmediata del consumo del antipsicótico alguna convulsión; sin embargo, el sujeto no pierde el conocimiento, no nocivo y la introducción de un dopaminérgico (como un agonista dopami- surgen automatismos y no hay signos posictales típicos de la epilepsia. El nérgico o levodopa), dantroleno o una benzodiazepina. A veces se necesita comienzo agudo de corea con comportamiento estereotípico también sue- emprender el tratamiento en una unidad de cuidados intensivos que prac- le presentarse, en particular después de contacto con estimulantes del SNC tique medidas de apoyo como el control de la temperatura corporal (antipi- como metilfenidato, cocaína o anfetaminas. réticos y enfriamiento con mantas), hidratación, sustitución de electrolitos y control de la función renal y de la presión arterial. SUBAGUDAS Los fármacos con actividad serotoninérgica (triptófano, MDMA, “éxta- La acatisia es la reacción más común de esta categoría. Consiste en movi- sis”, meperidina) o que bloquean la recaptación de serotonina, inducen un mientos de inquietud, en que el sujeto necesita moverse y su inquietud síndrome serotonérgico raro aunque potencialmente letal que se caracte- sólo es aliviada con los movimientos. El tratamiento comprende eliminar riza por confusión, hipertermia, taquicardia y coma, así como rigidez, ata- el fármaco patógeno. Si ello no es posible se pueden mejorar los síntomas xia y temblor. El mioclono suele ser un signo notable a diferencia de lo con benzodiacepinas, anticolinérgicos, beta bloqueadores o agonistas do- observado en NMS, entidad que se le asemeja. El tratamiento puede in- paminérgicos. cluir propranolol, diazepam, difenhidramina, clorpromazina o ciprohep- tadina y también medidas de apoyo. Fármacos de índole diversa pueden estar asociados a parkinsonismo SÍNDROMES TARDÍOS (véase antes) y trastornos hipercinéticos. De ellos, algunos ejemplos son Los trastornos de esta categoría tardan en presentarse meses o años a par- difenilhidantoinato (corea, distonía, temblor, mioclono); carbamazepina tir de comenzar la administración de neurolépticos. La discinesia tardía (tics y distonía); antidepresivos tricíclicos (discinesias, temblor, mioclo- (TD, tardive dyskinesia) es el cuadro más frecuente y comprende típica- no); fluoxetina (mioclono, corea, distonía); anticonceptivos orales (disci- mente movimientos coreiformes que abarcan la boca, los labios y la len- nesia); adrenérgicos beta (temblor); buspirona (acatisia, discinesias, gua. En casos graves también afecta el tronco, las extremidades y los mioclono), y digoxina, cimetidina, diazóxido, litio, metadona y fentanilo músculos de la respiración. En cerca de 33% de los pacientes, TD muestra (discinesias). remisión en término de 90 días de haber interrumpido el uso del fármaco y muchos enfermos mejoran poco a poco con el paso de años. Pueden surgir movimientos irregulares después de erradicar al fármaco patógeno. DISCINESIAS PAROXÍSTICAS Los movimientos suelen ser poco intensos y perturban más a los familiares Las discinesias paroxísticas son un grupo de trastornos raros que se carac- que al propio paciente, pero pueden ser violentos e incapacitantes, parti- terizan por movimientos involuntarios breves y episódicos que se mani- cularmente en el contexto de algún trastorno psiquiátrico de fondo. Según fiestan en la forma de diversos tipos de actividades hipercinéticas que se piensa, los antipsicóticos atípicos (como clozapina, risperidona, olanza- incluyen coreas, distonías, temblor y mioclono. Se han dividido en dos pina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol), se acompañan de un menor categorías principales: 1) discinesia cinesigénica paroxística, en que los mo- riesgo de TD en comparación con los antipsicóticos tradicionales, situa- vimientos involuntarios se desencadenan por movimientos repentinos y ción que habría que confirmar con estudios comparativos. Los pacientes 2) discinesias no cinesigénicas paroxísticas, en que los ataques no son indu- más jóvenes también tienen un riesgo menor de presentar TD inducido cidos por movimientos. Se han identificado casos raros de discinesias in- por neurolépticos, en tanto que los ancianos, las mujeres y personas con ducidas por ejercicio, en que los ataques son provocados por el ejercicio una disfunción cerebral orgánica primaria, según señalamientos, son más prolongado. vulnerables. El consumo a largo plazo se acompaña de un mayor riesgo y, La discinesia cinesigénica paroxística (PKD, paroxismal kinesigenic dys- específicamente en Estados Unidos, la FDA ha emitido un llamado de pre- kinesia) se caracteriza por ataques autorremitentes y breves inducidos por caución de que el empleo de metoclopramida por más de 12 semanas in- el comienzo del movimiento como la carrera, pero a veces por algún soni- crementa el riesgo de TD. La TD puede ser permanente y resistente a do o estimulación fótica inesperados. Las crisis afectan a veces una mitad tratamientos, razón por la cual hay que utilizar con gran cautela los anti- del cuerpo, duran segundos o minutos cada vez y reaparecen varias veces psicóticos y preferir, siempre que sea posible, a los neurolépticos atípicos; al día. Por lo común, se manifiestan en la forma de postura distónica de si se utilizan de forma constante, habrá que vigilar su empleo de forma una extremidad, aunque a veces se tornan generalizados. regular y seriada. La PKD más a menudo es familiar, con un perfil dominante autosómico El tratamiento comprende más bien interrumpir el uso del fármaco no- de herencia, aunque puede ser consecuencia de diversos trastornos cere- civo. Si la persona recibe un antipsicótico tradicional y es imposible inte- brales como esclerosis múltiple o hiperglucemia. PKD es más frecuente en rrumpir su uso, habrá que probar la sustitución por un antipsicótico varones (4:1) y su comienzo se manifiesta por lo general en el primero o atípico. Es importante que la interrupción del uso del neuroléptico no sea segundo decenio de la vida. En promedio, 70% de los pacientes señalan repentina, porque el síndrome de abstinencia aguda induce el empeora- síntomas sensitivos como hormigueo o insensibilidad de la extremidad miento del cuadro. La TD puede persistir después de interrumpir el uso de afectada, unos cuando milisegundos antes del ataque. La evolución es re- antipsicóticos y es difícil de tratar. Es posible obtener beneficios con el lativamente benigna y se advierte una tendencia a la resolución de los ata- ácido valproico, anticolinérgicos o toxina botulínica inyectada. En casos ques con el transcurso del tiempo. Se desconoce su causa, aunque pudiera resistentes, pueden ser útiles fármacos que agotan las catecolaminas como participar una mutación en el gen de la proteína 2 transmembrana con la tetrabenazina, pero se acompaña de sedación que depende de la dosis e abundante prolina (PRRT2, proline-rich transmembrane protein) en la libe- hipotensión ortostática, y a veces induce parkinsonismo como efecto se- ración del neurotransmisor, según se ha identificado en fecha reciente. Es ERRNVPHGLFRVRUJ recomendable la administración de dosis pequeñas de anticonvulsivos TRASTORNOS QUE TIENEN COMO MANIFESTACIÓN INICIAL 2625 como la carbamazepina o el difenilhidantoinato si los ataques son frecuen- PARKINSONISMO Y CUADROS HIPERCINÉTICOS tes e interfieren con las actividades de la vida diaria, y son eficaces en alre- dedor de 80% de los pacientes. Algunas características clínicas de PKD ENFERMEDAD DE WILSON CAPÍTULO 449 (ataques repentinos y breves antecedidos de un “aura”) y su respuesta favo- La WD (Wilson’s disease) es un trastorno hereditario autosómico recesivo rable a los anticonvulsivos, han hecho que se especule que tienen origen del metabolismo del cobre que se manifiesta por cuadros neurológicos, epiléptico, pero es un planteamiento que no se ha corroborado. psiquiátricos y hepáticos, solos o combinados. Es causado por mutaciones La discinesias no cinesigénicas paroxísticas (PNKD, paroxysmal nonki- en el gen que codifica una ATPasa de tipo P. La enfermedad fue descrita de nesigenic dyskinesia), comprende ataques de discinesias generalizadas des- forma general por el neurólogo inglés Kinnier Wilson en los comienzos encadenadas por alcohol, cafeína, estrés o fatiga. En comparación con del siglo xx, aunque para las mismas fechas los médicos alemanes Kayser PKD, los episodios duran un poco más (minutos a horas) y son menos y Fleischer por separado detectaron el vínculo característico de la hiper- frecuentes (uno a tres al día). PNKD se hereda por un mecanismo domi- pigmentación corneal con manifestaciones hepáticas y neurológicas. La Enfermedad de Parkinson y otras discinesias nante autosómico con penetrancia incompleta, en 80% de los casos. Se ha WD tiene una prevalencia mundial de un caso en 30 000 personas, aproxi- identificado en algunas familias una mutación de aminoácido en el gen madamente con una frecuencia de portador génico de un caso en 90. En regulador de la miofibrilogenesia (MR-1). La prioridad absoluta es identi- promedio, la mitad de los pacientes (en particular los más jóvenes) presen- ficar el trastorno y eliminar los factores desencadenantes que lo causan, en tan al inicio anomalías del hígado. El cuadro inicial en el resto es de enfer- la medida de lo posible. Pueden ser útiles fármacos como la tetrabenazina, medades neurológicas (con alteraciones primarias del hígado o sin ellas) y los neurolépticos, los fármacos inhibidores de dopamina, el propranolol, una pequeña proporción tiene como manifestación inicial del trastorno, el clonazepam y el baclofeno. A veces no se necesita tratamiento si el pade- problemas hematológicos o psiquiátricos. cimiento es leve y cede por sí solo. Muchos pacientes con PNKD no se El comienzo del cuadro neurológico por lo regular se sitúa en el segun- benefician de los anticonvulsivos, aunque algunos pueden mejorar con el do decenio de la vida, con temblor y rigidez. El primero por lo regular clonazepam u otras benzodiacepinas. abarca extremidades superiores, es bilateral y asimétrico. El temblor puede ser de intención o a veces en reposo, y en las fases avanzadas asumir carac- SÍNDROME DE LAS PIERNAS INQUIETAS terísticas de alas que baten. Otras manifestaciones incluyen parkinsonis- mo con bradicinesia, distonía (en particular gesticulaciones), disartria y Dicho síndrome (RLS, restless legs syndrome) es un trastorno neurológico disfagia. Más de la mitad de los sujetos con manifestaciones neurológicas que afecta en promedio a 10% de la población adulta (es raro en asiáticos), tienen el antecedente de trastornos psiquiátricos que incluyen depresión, y en algunas personas ocasiona notables complicaciones. El médico inglés cambios repentinos del ánimo y psicosis franca. En 80% de los sujetos con Thomas Willis describió este trastorno al inicio del siglo xvii, pero sólo en cuadro hepático inicial y prácticamente en todos los que tienen manifesta- fecha reciente se le aceptó como una discinesia real. Los cuatro compo- ciones neurológicas de comienzo se identifican los anillos de Kayser-Fleis- nentes básicos necesarios para el diagnóstico son: urgencia para mover las cher (KF), que representan el depósito de cobre en la membrana de piernas que suele ser causada por una sensación desagradable en ellas o Descemet alrededor de la córnea. Tienen el aspecto característico de una que las acompaña; los síntomas comienzan o empeoran con el reposo; ali- franja grisácea o círculo en el limbo corneal y se identifican mejor con la vio parcial o completo con el movimiento, y empeoramiento en la tarde o lámpara de hendidura. En la exploración neuropatológica se advierte neu- la noche. rodegeneración y astrogliosis en los ganglios basales, en particular en el Aunque los síntomas muy a menudo comienzan en las piernas, pueden cuerpo estriado. propagarse o hasta comenzar en las extremidades superiores. El sujeto El diagnóstico diferencial de discinesias en los primeros decenios de describe la sensación desagradable como reptante, parestésico o urente. vida siempre hace suponer la posibilidad de WD. Puede haber concentra- En 80% de los enfermos, el RLS se acompaña de movimientos periódicos ciones pequeñas de cobre y ceruloplasmina en sangre y concentraciones de las piernas (PLM, periodic leg movements) durante el sueño y a veces en elevadas de dicho mineral en la orina, pero los valores normales no des- la vigilia. Los movimientos involuntarios en cuestión suelen ser breves, no cartan el diagnóstico. En la CT del encéfalo por lo común se identifica duran más de unos segundos y reaparecen cada 5 a 90 s. La inquietud y los atrofia generalizada en casos de vieja fecha y, en promedio, en la mitad de PLM constituyen una causa importante de interrupción del sueño en indi- los pacientes se advierte hipointensidad en la cabeza del núcleo caudado, viduos, por lo que esta calidad deficiente de su sueño propicia somnolen- del globo pálido, la sustancia negra y el núcleo rojo en MRI con pondera- cia diurna. ción en T2. Sin embargo, no siempre es satisfactoria la correlación de cam- El RLS es un cuadro heterogéneo. La forma primaria es de origen gené- bios en los estudios de imágenes con los signos clínicos. Es muy raro que tico y se han identificado diversos loci con un perfil de herencia dominan- los pacientes con WD y manifestaciones neurológicas no tengan anillos de te autosómico, aunque la penetrancia es variable. El promedio de edad en KF; en consecuencia, cuando se piensa en este diagnóstico, es esencial la que comienzan las formas genéticas es de 27 años, aunque se han identifi- exploración con lámpara de hendidura. Sin embargo, el método de refe- cado casos en niños. La intensidad de los síntomas es variable. El RLS se- rencia para el diagnóstico sigue siendo la biopsia hepática, en que se de- cundario puede desarrollarse en el embarazo o con diversos trastornos muestran concentraciones grandes de cobre. subyacentes como anemia, deficiencia de ferritina, insuficiencia renal y En ausencia de tratamiento, la evolución es progresiva y culmina en neuropatía periférica. En la patogenia probablemente intervienen trastor- disfunción neurológica grave y muerte precoz. El tratamiento se orienta a nos de la función dopaminérgica que pueden ser periféricos o centrales, y disminuir las concentraciones de cobre en tejidos, y medidas de sostén se acompañan de alguna anomalía del metabolismo de hierro. El diagnós- para evitar que se acumule de nuevo. No hay un consenso neto respecto al tico se hace sobre bases clínicas, pero puede ser reforzado por datos de tratamiento, y todos los pacientes deben atenderse en una unidad que polisomnografía y la demostración de los PLM. Los datos de la explora- cuente con personal experto en la WD. La penicilamina suele utilizarse ción radiológica son normales. Habrá que descartar RLS secundario y me- para incrementar la excreción de cobre, pero a veces empeora los síntomas dir las concentraciones de ferritina, glucosa y la función renal. en las etapas iniciales del tratamiento. Es frecuente que surjan efectos se- Muchos de los pacientes con RLS tienen síntomas poco intensos que no cundarios y en cierta medida se pueden aplacar con la administración necesitan tratamiento específico. En primer lugar se intentará probar me- conjunta de piridoxina. El tetratiomolibdato bloquea la absorción de cobre didas generales que mejoren la higiene y la buena calidad del sueño y si y se emplea en vez de la penicilamina en muchos centros. La trientina y el persisten las molestias habrá que probar dosis pequeñas de agonistas do- cinc son productos útiles para el tratamiento de sostén. La terapéutica efi- paminérgicos como pramipexol (0.25 a 0.5 mg) y ropinirol (1 a 2 mg) 1 o caz pueden revertir las manifestaciones neurológicas en casi todos los pa- 2 h antes de acostarse. La levodopa suele ser eficaz, pero a menudo se cientes, en particular si su uso se comienza en fecha oportuna. Algunos acompaña de intensificación (propagación y empeoramiento de la inquie- pacientes se estabilizan y otros pocos más progresan, en particular los que tud y su presencia en fecha más temprana en el día), o rebote (reaparición tienen enfermedad hepatocerebral. Los anillos de KF tienden a disminuir a veces con empeoramiento de los síntomas en un momento compatible después de tres a seis meses y, a los dos años, desaparecen. Cumplir con las con la semivida corta del fármaco). Otros fármacos que a veces son efica- medidas de sostén constituye un problema de gran magnitud en la aten- ces incluyen anticonvulsivos, analgésicos e incluso opiáceos. El tratamien- ción a largo plazo. to del RLS secundario debe orientarse a corregir el trastorno subyacente; por ejemplo, la sustitución de hierro para combatir la anemia. La adminis- tración de hierro en goteo endovenoso también puede ser útil para com- NEURODEGENERACIÓN CON ACUMULACIÓN DE HIERRO EN CEREBRO batir el RLS primario y grave, pero obliga a contar con la supervisión de un La neurodegeneración con acumulación de hierro en cerebro (NBIA, neu- experto. rodegeneration with brain iron acumulation) representa un grupo de tras- ERRNVPHGLFRVRUJ 2626 tornos hereditarios que se caracterizan por acumulación de hierro en los ganglios basales. Desde el punto de vista clínico, se manifiesta en la forma de trastornos neurológicos progresivos que incluyen muy diversas caracte- rísticas como parkinsonismo, distonía, alteraciones neuropsiquátricas y degeneración retiniana. También se observan trastornos de la función cog- 450 Ataxias Roger N. Rosenberg PARTE 17 nitiva y disfunción cerebelosa. El trastorno suele manifestarse por primera vez en la niñez aunque se han descrito casos en adultos. Hasta la fecha, se han identificado múltiples genes. La forma más común de NBIA que expli- ESTUDIO DEL PACIENTE ca, en promedio, la mitad de los casos, es la neurodegeneración vinculada con pantotenato cinasa (PKAN, pantotenate kinase-associated-neurodege- Ataxias neration), conocida en épocas pasadas como enfermedad de Hallervor- Los síntomas y signos de la ataxia son la alteración de la marcha, el den-Spatz, y causada por una mutación en el gen PANK2, y explica, en habla poco clara (disartria silabeante), visión borrosa secundaria a Trastornos neurológicos promedio, la mitad de los casos. Por lo regular, comienza en la primera nistagmo, incoordinación manual y temblor que aparece con el movi- infancia y se manifiesta por una combinación de distonía, parkinsonismo miento. Estos síntomas se deben a la afección del cerebelo y de sus vías y espasticidad. MRI muestra una irregularidad característica con señal pe- aferentes y eferentes, incluidas las espinocerebelosas, y de las vías queña en el centro del globo pálido en las resonancias magnéticas con frontopontocerebelosas que se originan en la parte anterior del lóbulo ponderación en T2, imagen como signo de “ojo del tigre”, causada por frontal. Hay que distinguir la ataxia cerebelosa verdadera de la ataxia acumulación de hierro. Con dicha acumulación se han descrito innumera- por alguna enfermedad del nervio vestibular, pues esta última provoca bles mutaciones de otros genes localizadas en PLA2G6, C19orf12, FA2H, un trastorno de la marcha que se asocia a mareo, sensación de obnu- ATP13A2, WDR45, FTL, CP y DCAF17. Sin embargo, hay que ser cauto y bilación leve o vértigo de cierta intensidad (cap. 28). La ataxia cerebe- no suponer que todos los casos de acumulación de hierro en los ganglios losa verdadera no se acompaña de estos síntomas vertiginosos y se basales representan NBIA, porque la acumulación comentada en regiones manifiesta claramente por una marcha inestable secundaria al des- específicas en dichas estructuras es normal y a veces se advierte que es ex- equilibrio. En ocasiones, las perturbaciones sensitivas remedan el cesiva en esa región como consecuencia de neurodegeneración de múlti- desequilibrio propio de enfermedades del cerebelo; con la ataxia sen- ples causas, sin vínculo alguno con un defecto del metabolismo de hierro. sitiva, el desequilibrio empeora de modo impresionante cuando se eliminan los estímulos visuales (signo de Romberg). En raras ocasio- OTROS TRASTORNOS nes, la debilidad de los músculos en la porción proximal del miembro La acantocitosis, algunas atrofias espinocerebelosas hereditarias y las para- pélvico mimetiza la enfermedad del cerebelo. En el paciente con ata- paresias espásticas y HD pueden tener como manifestación inicial signos xia, la velocidad de aparición y las características de estos síntomas parkinsonianos acompañados de movimientos involuntarios. El diagnós- cerebelosos son importantes para determinar los posibles diagnósticos tico en estos casos se corrobora mejor por medio de estudios genéticos. diferenciales (cuadro 450-1). Un aumento progresivo, regular y lento de los síntomas, con afección bilateral y simétrica, sugiere que la causa de éstos puede ser de índole bioquímica, metabólica, inmunitaria o TRASTORNOS PSICÓGENOS tóxica. Por el contrario, una sintomatología unilateral y focal, con ce- Prácticamente todas las discinesias que incluyen temblor, tics, distonía, falea y alteración del nivel de conciencia, probablemente acompañada mioclono, corea, balismo y parkinsonismo pueden tener un origen psicó- de parálisis de los pares craneales ipsolaterales y de pérdida de fuerza geno. El temblor que afecta las extremidades superiores es la discinesia contralateral, apunta a la existencia de una lesión cerebelosa. psicógena más frecuente. Los movimientos psicógenos son consecuencia ATAXIA SIMÉTRICA de un trastorno somatiforme o de conversión, simulación (en particular si La ataxia simétrica y progresiva puede clasificarse también, según su se busca un provecho económico), o ser trastorno simulado (buscar algún inicio, en aguda (comienzo durante horas o días), subaguda (semanas o provecho psicológico). Las discinesias psicógenas son frecuentes (se cal- meses) o crónica (meses o años). Las formas reversibles y agudas de cula que las muestran 2 a 3% de los pacientes en una clínica que atiende ataxia son las producidas por la intoxicación con alcohol, difenilhidan- este tipo de trastornos), afectan más a menudo a mujeres, causan discapa- toinato, barbitúricos y otros agentes. Son también causas de ataxia aguda cidad en el paciente y su familia, y son costosas para la sociedad (en Esta- o subaguda la intoxicación producida por la exposición al tolueno, la dos Unidos se calcula que cada año se gastan 20 000 millones en su inhalación de gasolina, de pegamento, de pinturas en aerosol, la exposi- atención). Entre las manifestaciones clínicas que sugieren la presencia de ción al metilmercurio o al bismuto, o el tratamiento con quimioterapéu- una discinesia psicógena están su comienzo agudo y movimientos anor- ticos citotóxicos, como el fluorouracilo y el paclitaxel. Los pacientes que males no compatibles con una discinesia identificada. El diagnóstico se sufren un síndrome posinfeccioso (sobre todo después de la varicela) basa en la característica no orgánica del movimiento, el hecho de no detec- pueden presentar ataxia de la marcha y disartria leve, ambas reversibles tar manifestaciones de un cuadro orgánico y signos positivos que orientan (cap. 458). Otras causas infecciosas poco frecuentes de ataxia adquirida específicamente hacia una enfermedad psicógena, como la variabilidad y son los poliovirus, los virus coxsackie, los echovirus, el virus de Epstein- la distracción fácil. Por ejemplo, la magnitud de un temblor psicógeno se Barr, la toxoplasmosis, Legionella y la enfermedad de Lyme. intensifica con la atención y disminuye o incluso desaparece si se procura Una ataxia de la marcha subaguda que se presenta durante semanas o que el paciente se distraiga cuando se le solicita realizar una tarea diferen- meses (degeneración cerebelosa aguda del vermis) puede ser consecuen- te o no se percata de que se le observa. Otros signos positivos que sugieren cia directa de la combinación de alcoholismo y desnutrición, sobre todo un problema psicógeno comprenden una frecuencia del temblor que es por la carencia de vitaminas B1 y B12. También se ha vinculado con ataxia variable y que se incorpora con la frecuencia de movimientos en la extre- la hiponatremia. La ataxia cerebelosa paraneoplásica acompaña a diver- midad contralateral y una respuesta positiva al placebo como fármaco. Los sos tumores (y autoanticuerpos) como los cánceres de mama y ovario datos relacionados incluyen signos sensitivos no anatómicos, debilidad (anti-Yo), el cáncer pulmonar de células pequeñas (anticonductos de con lasitud, astasia-abasia (locomoción en giros y desordenada; cap. 32) y calcio dependiente de voltaje, de tipo PQ) y enfermedad de Hodgkin múltiples molestias somáticas sin una alteración primaria en ellas (trastor- (anti-Tr) (cap. 122). Otro síndrome paraneoplásico que se acompaña nos somatiformes). A veces se advierten problemas psiquiátricos coexis- de mioclono y opsoclono se observa en los cánceres de mama (anti-Ri) tentes como ansiedad, depresión y traumatismos emocionales, aunque no y pulmón, y el neuroblastoma. Las concentraciones altas de anticuerpos son necesarios para el diagnóstico de la discinesia psicógena. Las de este séricos contra la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD, glutamic acid tipo pueden presentarse como entidades aisladas o junto con problemas decarboxylase) se relacionan con un síndrome atáxico progresivo que orgánicos subyacentes. El diagnóstico por lo común se plantea con base en afecta el habla y la marcha. En lo que toca a todas estas ataxias paraneo- manifestaciones clínicas solas y será mejor no practicar pruebas ni usar plásicas, el síndrome neurológico puede ser el cuadro inicial con el que fármacos innecesarios. Puede haber problemas psiquiátricos de fondo y se manifiesta el cáncer. Otra ataxia progresiva mediada por mecanismos habrá que identificarlos y tratarlos, pero muchos sujetos con discinesia inmunitarios es la que aparece junto con anticuerpos contra gliadina psicógena no tienen alteraciones psiquiátricas netas. La psicoterapia y la (y contra endomisio) y el haplotipo del antígeno leucocítico humano hipnosis pueden tener alguna utilidad para individuos con reacción de (HLA, human leukocyte antigen) DQB1*0201; en algunas personas afec- conversión, y la terapia conductual cognitiva puede ser provechosa en tadas, en la biopsia de intestino delgado se observa atrofia de vellosi- quienes tienen trastornos somatiformes. Los individuos con hipocondria- dades, compatible con la enteropatía sensible a gluten (cap. 349). Por sis, cuadros provocados y simulación tienen mal pronóstico. ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4501 Causas de la ataxia cerebelosa 2627 Signos simétricos y progresivos Signos cerebelosos focales e ipsolaterales CAPÍTULO 450 Subaguda Aguda (horas a días) Subaguda (días a semanas) Crónica (meses a años) Aguda (horas a días) (días a semanas) Crónica (meses a años) Intoxicación: alcohol, Intoxicación: mercurio, sol- Síndrome paraneoplá- Vasculares: infartos o Neoplásicas: glioma cere- Gliosis estable consecuen- litio, difenilhidantoi- ventes, gasolina, pega- sico hemorragia cerebe- beloso o tumor metas- cia de lesión vascular o nato, barbitúricos mentos; quimioterapéuti- Síndrome de anticuer- losos o hematoma tásico (signos positivos placa desmielinizante (antecedentes y estu- cos citotóxicos, fármacos pos contra gliadina subdural de la neoplasia en MRI/ (lesión estable detec- dio toxicológico posi- hemoterapéuticos Infecciosas: absceso CT) tada en MRI/CT que tivos) Hipotiroidismo tiene más de algunos Alcohólica-nutricional (defi- cerebeloso (presen- Cuadros desmielinizantes: Cerebelitis viral aguda ciencia de vitaminas B1 y Enfermedades heredi- cia de una masa esclerosis múltiple (los meses) (los datos del LCR B12) tarias patológica en MRI/ datos de la anamnesis, Lesión congénita: malfor- Ataxias apoyan la presencia Enfermedad de Lyme Tabes dorsal (sífilis ter- CT; antecedentes de LCR y MRI concuer- maciones de Chiari o de infección viral ciaria) positivos prolesivos) dan) Dandy-Walker (la mal- aguda) Reacciones tóxicas por Leucoencefalopatía multi- formación se identificó Síndrome posinfeccioso difenilhidantoinato focal vinculada con el en MRI/CT) Amiodarona sida (positividad de VIH y del recuento de célu- las CD4+ respecto a sida) Abreviaturas: LCR, líquido cefalorraquídeo; CT, tomografía computarizada; MRI, imágenes por resonancia magnética. y de los ganglios basales, o enfermedad conjunta de la médula espinal y de último, la ataxia progresiva subaguda puede ser causada por una priono- los nervios periféricos. Rara vez puede haber también demencia. En una patía, en particular si hay una causa infecciosa, como la que se transmite misma familia con ataxia de herencia dominante, el cuadro clínico suele por la hormona del crecimiento humano (cap. 453e). ser homogéneo, aunque en ocasiones muchos de los miembros afectados La ataxia locomotora simétrica crónica sugiere un trastorno heredi- muestran un síndrome característico mientras que uno o varios tienen un tario (que se revisa adelante, en este capítulo), un trastorno metabólico fenotipo completamente diferente. o una infección crónica. Siempre hay que pensar en el hipotiroidismo como una forma de ataxia locomotora reversible y de tratamiento fácil. ATAXIAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES Las enfermedades infecciosas que se manifiestan originalmente por Las ataxias espinocerebelosas (SCA, spinocerebellar ataxias) autosómicas ataxia son la sífilis meningovascular y la afección de tabes dorsal, por incluyen desde SCA de tipo 1 hasta SCA36, la atrofia dentadorrubropalido- degeneración de las columnas posteriores y las vías espinocerebelosas luisiana (DRPLA, dentatorubropallidoluysian atrophy) y la ataxia episódica en la médula espinal. (EA, episodic ataxia) de tipos 1 y 7 (cap. 451e). Surgen SCA1, SCA2, SCA3 [enfermedad de Machado-Joseph (MJD, Machado-Joseph disease)], SCA6, ATAXIA FOCAL SCA7 y SCA17 por expansiones de repetición del triplete CAG en genes La ataxia focal aguda suele ser consecuencia de una apoplejía, por lo diferentes. SCA8 surge como una expansión de repetición de CTG no tra- general un infarto isquémico, o una hemorragia cerebelosa. Estas le- ducida, SCA12 está vinculada a una repetición de CAG no traducida y siones producen de manera característica síntomas cerebelosos ipsola- SCA10 es causada por una repetición de pentanucleótido no traducida. terales a la porción cerebelosa lesionada, y pueden acompañarse de Hay superposición de los fenotipos clínicos de tales ataxias espinocerebelo- alteración del nivel de conciencia por la compresión del tallo cerebral sas autosómicas. El genotipo se ha convertido en el parámetro para el diag- o por hipertensión intracraneal; pueden producirse signos de afección nóstico y la clasificación de las SCA. El triplete CAG codifica la glutamina, de la protuberancia ipsolateral, como la parálisis de los pares craneales y las expansiones de los tripletes CAG determinan la formación de proteí- VI y VII. La presencia de signos focales de ataxia aguda que empeoran nas con poliglutamina expandida, conocidas como ataxinas, que producen de manera progresiva debe propiciar la sospecha cuanto antes de un una ganancia de función tóxica que se hereda con carácter autosómico do- hematoma subdural de la fosa posterior, un absceso bacteriano o un minante. Aunque el fenotipo que determina cada gen de la enfermedad es tumor cerebeloso primario o metastásico. La CT o la MRI revelarán la variable, se produce un modelo de pérdida neuronal con gliosis que es rela- presencia de cualquier proceso de tal tipo. Muchas de estas lesiones tivamente característico de cada tipo de ataxia. Los estudios inmunohisto- representan verdaderas urgencias neurológicas, como una hernia re- químicos y bioquímicos han demostrado la existencia de un cúmulo de la pentina, sea en sentido rostral a través de la hernia tentorial, con her- poliglutamina mutante específica, que contiene las proteínas de la ataxina, nias de las amígdalas cerebelosas a través del surco occipital, que suele de localización citoplásmica (SCA2), neuronal (SCA1, MJD, SCA7) o nu- tener consecuencias devastadoras. A veces se necesita la descompre- cleolar (SCA7). Las ataxinas con poliglutamina expandida que contienen sión quirúrgica inmediata (cap. 330). El cuadro inicial de un linfoma más de 40 glutaminas resultan potencialmente tóxicas para las neuronas o de una leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive por diversos motivos, entre ellos los siguientes: alta expresividad del gen de multifocal leukoencephalopathy) en una persona con sida puede incluir la ataxina con poliglutamina mutante en las neuronas afectadas; cambio un síndrome cerebeloso focal agudo o subagudo. Entre las causas cró- conformacional de la proteína agregada a una estructura con plegamiento nicas de la ataxia progresiva están la esclerosis múltiple (cap. 458) y beta; transporte anormal de la ataxina al interior del núcleo (SCA1, MJD, lesiones congénitas como la malformación de Chiari (cap. 456) o un SCA7); unión a otras proteínas con poliglutamina, entre ellas la proteína de quiste congénito de la fosa posterior (síndrome de Dandy-Walker). la transcripción que fija TATA y la proteína de unión al elemento de res- puesta del monofosfato de adenosina (AMP, adenosine monophosphate) ATAXIAS HEREDITARIAS cíclico (CREB, cyclic AMP response element binding) que altera sus funcio- nes; modificación de la eficiencia del sistema de la ubicuitina-proteosoma Pueden tener mecanismos de herencia autosómico dominante, recesivo del metabolismo de las proteínas, e induccción de apoptosis neuronal. La autosómico o materno (mitocondrial). La clasificación genómica (cap. existencia de una edad de comienzo cada vez más temprana (anticipación) 451e) ha sustituido en gran medida a las anteriores basadas en la sola ex- y de una enfermedad cada vez más agresiva en las generaciones siguientes presión clínica. se debe a la posterior expansión de la repetición del triplete CAG y una Aunque las manifestaciones clínicas y los hallazgos neurohistopatológi- mayor cantidad de poliglutamina en la ataxina mutante. A continuación se cos de la enfermedad cerebelosa dominan el cuadro clínico, puede haber comentan las principales características de los trastornos más frecuentes. también cambios característicos en los ganglios basales, el tallo cerebral, la médula espinal, los nervios ópticos, la retina y los nervios periféricos. En SCA1 grandes familias con ataxia de herencia dominante hay muchos grados de Antes se le denominaba atrofia olivopontocerebelosa, pero los datos genó- afección, desde las manifestaciones exclusivamente cerebelosas, hasta los micos han demostrado que esta entidad comprendía varios genotipos di- trastornos mixtos cerebelosos y del tallo cerebral, o síndromes cerebelosos ferentes cuyas manifestaciones clínicas se solapan. ERRNVPHGLFRVRUJ 2628 atáxicos que se haya descrito. La edad de comienzo varía desde los dos a los 65 años y existe una considerable variabilidad clínica dentro de las dis- tintas familias. Los signos neuropatológicos y clínicos son compatibles con el diagnóstico de SCA1, que incluyen sacudidas oculares lentas, ataxia, disartria, rigidez parkinsoniana, palidez del disco óptico, espasticidad leve PARTE 17 y degeneración retiniana, pero SCA2 es una forma peculiar de enferme- dad degenerativa del cerebelo. CONSIDERACIONES GENÉTICAS El gen en las familias con SCA2 también tiene expansiones de repe- ticiones CAG que codifican una proteína que contiene poliglutami- na, la ataxina 2. Los alelos normales contienen 15 a 32 repeticiones Trastornos neurológicos y los mutantes, 35 a 77 de ellas. ENFERMEDAD DE MACHADOJOSEPH/SCA3 La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) fue descrita por primera vez en Nueva Inglaterra y en California entre portugueses y sus descendientes. Luego se ha encontrado en familias procedentes de Portugal, Australia, Brasil, Canadá, China, Inglaterra, Francia, India, Israel, Italia, Japón, Espa- ña, Taiwán y Estados Unidos. En la mayor parte de las poblaciones, es la ataxia hereditaria autosómica dominante más frecuente. Síntomas y signos La MJD se ha dividido en tres tipos clínicos. En la MJD tipo 1 (tipo esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo-distonía), los FIGURA 4501. Plano sagital de MRI cerebral de un varón de 60 años de edad daños neurológicos aparecen en los dos primeros decenios de la vida y se con ataxia de la marcha y disartria debidas a una SCA1, que muestra atrofia cere- belosa (flechas). (Reproducido con autorización a partir de RN Rosenberg, P. manifiestan por debilidad y espasticidad de las extremidades, sobre todo de Khemani, en RN Rosenberg, JM Pascual [eds]: Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis las inferiores, generalmente con distonía de la cara, el cuello, el tronco y las of Neurological and Psychiatric Disease, 5th ed., London, Elsevier, 2015.) extremidades. Son frecuentes los clonos rotuliano y aquíleo, y las respuestas plantares extensoras. La marcha es lenta y rígida, con un ligero aumento de la base de sustentación y tambaleo de un lado a otro; esta marcha se produce Síntomas y signos La SCA1 se manifiesta al comienzo o mediada la edad por la espasticidad y no por una verdadera ataxia. No hay titubeo del tronco. adulta y se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva del tronco y las La debilidad y la espasticidad de la faringe producen dificultades para deglu- extremidades, alteración del equilibrio y de la marcha, lentitud de los tir y hablar. Son destacables la presencia de nistagmo horizontal y vertical, de movimientos voluntarios, disartria silabeante, movimientos oculares nis- sacudidas oculares hipométricas o hipermétricas, la ausencia de sacudidas tagmoides y temblor oscilatorio de la cabeza y del tronco. También puede oculares rápidas, y la alteración de la mirada vertical superior. Son frecuentes cursar con disartria, disfagia y parálisis oculomotora y facial. Los síntomas como manifestaciones tempranas las fasciculaciones y miocimias faciales, las extrapiramidales comprenden rigidez, facies inexpresiva y temblor par- fasciculaciones linguales sin atrofia, la oftalmoparesia y ciertos exoftalmos. kinsoniano. Los reflejos suelen ser normales, pero los rotulianos y los En la MJD tipo II (tipo atáxico) aparecen verdaderos déficits cerebelo- aquíleos pueden estar disminuidos y aparecer respuestas plantares exten- sos, como disartria y ataxia de la marcha y de las extremidades, que apare- soras. Algunas veces también se asocia demencia, pero suele ser leve. Es cen entre el segundo y el cuarto decenios de la vida, junto con signos cor- frecuente la alteración de la función de los esfínteres, con incontinencia ticoespinales y extrapiramidales de espasticidad, rigidez y distonía. El tipo urinaria y, a veces, fecal. En la MRI resulta evidente la atrofia del cerebelo II es la forma más frecuente de esta enfermedad. También se presenta con y del tronco encefálico (fig. 450-1). oftalmoparesia, déficit de la mirada vertical superior y fasciculaciones fa- En el examen macroscópico del cerebro en la necropsia, resulta muy ciales y linguales. La MJD tipo II debe distinguirse de la SCA1 y de la evidente la atrofia de la mitad anterior de la protuberancia, la desaparición SCA2, que comparten con ella algunas manifestaciones. de la eminencia olivar sobre la superficie anterior del bulbo raquídeo y la La MJD tipo III (tipo atáxica-amiotrófica) se manifiesta en el quinto o atrofia cerebelosa. En el examen histológico se aprecia una pérdida varia- séptimo decenios de la vida por un trastorno pancerebeloso que compren- ble de células de Purkinje, disminución del número de células en las capas de disartria y ataxia de la marcha y de las extremidades. Es muy evidente molecular y granulosa, desmielinización del pedúnculo cerebeloso medio la presencia de un déficit sensitivo distal, que afecta a las sensibilidades y de los hemisferios cerebelosos, y una intensa pérdida de células en los dolorosa, táctil, vibratoria y posicional, y de atrofia distal, que indica la núcleos de la protuberancia y en las olivas. En los casos que presentan presencia de una neuropatía periférica. Los reflejos de estiramiento mus- signos extrapiramidales pueden encontrarse cambios degenerativos en el cular están disminuidos o abolidos y no aparecen signos de afección corti- cuerpo estriado, en especial en el putamen, y pérdida de las células pig- coespinal ni extrapiramidal. mentadas de la sustancia negra. Es frecuente encontrar una degeneración En la MJD, la edad media de comienzo de los síntomas es de 25 años. más extensa del sistema nervioso central (SNC), con afección de los cor- Los déficits progresan inexorablemente, hasta conducir a la muerte por dones posteriores y de las fibras espinocerebelosas. debilidad en un plazo de 15 años a partir de su comienzo, sobre todo en los CONSIDERACIONES GENÉTICAS pacientes que sufren los tipos I y II de la enfermedad. Los pacientes con- SCA1 codifica un producto génico llamado ataxina 1, nueva proteí- servan, en general, su función intelectual completa. na de función desconocida. El alelo mutante posee 40 repeticiones Los principales hallazgos anatomopatológicos consisten en una pérdida CAG dentro de la región de codificación, en tanto que los alelos de variable de neuronas y la sustitución de las células de la glía en el cuerpo personas no afectadas tienen 36 repeticiones o menos. Se han descrito los estriado, así como una pérdida intensa de neuronas en la parte compacta de casos de algunos pacientes con 38 a 40 repeticiones de CAG. Se advierte la sustancia negra. Se produce una pérdida moderada de neuronas en el una correlación directa entre un número mayor de repeticiones y la edad núcleo dentado del cerebelo y en el núcleo rojo. En la corteza cerebelosa, se de comienzo más temprana de SCA1. Los pacientes juveniles tienen ma- aprecia una pérdida de células de Purkinje y de células granulosas. También yores cifras de repeticiones y cabe prever que seguirán apareciendo en se produce una pérdida neuronal en el núcleo dentado y en los núcleos nuevas generaciones. Los ratones transgénicos que portaban SCA1 termi- motores de los pares craneales. En la MJD no se afecta la porción inferior de naron por mostrar ataxia y alteraciones de las células de Purkinje. Para la las olivas, hecho que la distingue de otras ataxias hereditarias dominantes. muerte celular desencadenada por una proteína mutante, al parecer se necesita la localización nuclear, pero no la agregación de ataxina 1. CONSIDERACIONES GENÉTICAS El gen de la MJD se localiza en 14q24.3-q32. En el gen de la MJD SCA2 aparecen expansiones de repeticiones de CAG inestables, y éste codi- Síntomas y signos Otro fenotipo clínico, la SCA2, ha sido descrito en fica una proteína que contiene poliglutamina, llamada ataxina 3 o cubanos e hindúes. Los primeros probablemente comparten un ancestro y ataxina de MJD. La edad más temprana de comienzo se acompaña de un esta población puede ser el grupo homogéneo más grande de pacientes número mayor de repeticiones. Los alelos de sujetos normales han tenido ERRNVPHGLFRVRUJ entre 12 y 37 repeticiones de CAG y los alelos de MJD, 60 a 84 repeticiones pentino de postura o el ejercicio pueden desencadenar un ataque. Puede 2629 de CAG. Se han descrito en núcleos de neuronas en fase de degeneración, haber respuesta al tratamiento con acetazolamida o anticonvulsivos. Los agregados que contienen poliglutamina de ataxina 3 (MJD-ataxina). La pacientes con EA-2 sufren crisis de ataxia con nistagmo que pueden durar MJD ataxina codifica para una ubicuitina proteasa que está inactiva por la horas o días. El estrés, el ejercicio o el cansancio excesivo pueden actuar CAPÍTULO 450 expansión de poliglutaminas. La función del proteosoma es anormal, lo que como desencadenantes. La acetazolamida puede ser un tratamiento eficaz altera la eliminación de proteínas y causa pérdida neuronal en el cerebelo. e invertir la relativa alcalosis intracelular que se detecta mediante espec- troscopia por resonancia magnética. Se han encontrado codones de termi- SCA6 nación, mutaciones finalizadoras que producen la EA-2 en el gen CAC- El estudio genómico para detectar repeticiones CAG en otras familias con NA1A, codificador de la subunidad α1A del canal de calcio dependiente de ataxia autosómica dominante y déficits de las sensibilidades vibratoria y pro- voltaje (véase antes “SCA6”, en este capítulo). pioceptiva ha conseguido encontrar otro locus. Resulta interesante que mu- taciones diferentes en el mismo gen de la subunidad α1A del conducto de ATAXIAS AUTOSÓMICAS RECESIVAS Ataxias calcio dependiente del voltaje (CACNLIAA; también denominado CAC- Ataxia de Friedreich Ésta es la forma más frecuente de ataxia hereditaria y NA1A), localizado en 19p13, produzcan trastornos clínicos distintos. Las representa la mitad de todas las ataxias hereditarias. Puede presentarse en expansiones de repeticiones CAG (21 a 27 en los enfermos; cuatro a 16 su forma clásica o acompañada de un síndrome de carencia de vitamina E tripletes en las personas normales) originan una ataxia progresiva de co- determinado genéticamente; las dos formas son clínicamente indistinguibles. mienzo tardío con degeneración cerebelosa. Las mutaciones de aminoáci- dos en este mismo gen son la causa de la migraña hemipléjica familiar. Las SÍNTOMAS Y SIGNOS La ataxia de Friedreich se manifiesta antes de los 25 mutaciones finalizadoras, que determinan la terminación de la síntesis de años de edad con una marcha tambaleante, caídas frecuentes y titubeos que proteínas del producto del gen, dan lugar a la ataxia cerebelosa paroxística empeoran de manera progresiva. Las extremidades inferiores se afectan hereditaria o ataxia episódica. Algunos pacientes con migraña hemipléjica con mayor frecuencia que las superiores. La disartria puede ser algunas familiar presentan ataxia progresiva y tienen atrofia cerebelosa. veces el síntoma de comienzo y rara vez los primeros signos son la escolio- sis progresiva, la deformidad de los pies, el nistagmo o la cardiopatía. SCA7 La exploración neurológica pone de manifiesto la presencia de nistag- mo, pérdida de las sacudidas oculares rápidas, titubeo del tronco, disartria, El cuadro en cuestión se diferencia de todas las demás SCA por la degene- dismetría y ataxia de las extremidades y de los movimientos del tronco. ración pigmentaria de la retina. Las anomalías en la visión asumen en pri- Suelen encontrarse respuestas plantares extensoras (con un tono normal en mer lugar la forma de ceguera a los colores azul-amarillo hasta llegar a la el tronco y en las extremidades), arreflexia y pérdida de fuerza (más distal pérdida visual total con degeneración macular. En casi todos los demás que proximal). También hay una pérdida de las sensibilidades vibratoria y aspectos, SCA7 se asemeja a otras SCA, en que la ataxia se acompaña de propioceptiva. La mediana de la edad en el momento de la muerte es de 35 diversos signos no cerebelosos, que incluyen oftalmoparesias o respuestas años. Las mujeres tienen un pronóstico ligeramente mejor que los varones. plantares extensoras. El defecto genético incluye una repetición de CAG Noventa por ciento de pacientes con ataxia de Friedreich sufren cardio- expandida, de tamaño muy variable, en el gen SCA7 situado en 3p14-p21.1. patía. Se han descrito cardiomegalia, hipertrofia simétrica, soplos y defec- Como dato compatible con la situación anterior, la intensidad de los signos tos de la conducción. Un pequeño porcentaje de pacientes presenta retraso clínicos varía desde un cuadro esencialmente asintomático, pasando por un mental moderado o síndromes psiquiátricos. Se ha encontrado una inci- cuadro leve de comienzo tardío, hasta la enfermedad grave y agresiva en dencia anormalmente alta de diabetes mellitus (20%) que se relaciona con niños, con evolución rápida. Se ha registrado anticipación notable en parti- resistencia a la insulina y disfunción de las células beta pancreáticas. Son cular con la transmisión materna. La proteína patológica ataxina 7 forma frecuentes las deformidades musculoesqueléticas, que comprenden el pie agregados en el núcleo de neuronas afectadas, situación que también se ha cavo, el pie equinovaro y la escoliosis. En las personas afectadas la reso- descrito en el caso de SCA1 y SCA3/enfermedad de Machado-Joseph. nancia magnética de la columna vertebral muestra una considerable atro- fia medular (fig. 450-2). SCA8 Las principales lesiones anatomopatológicas se localizan en la médula es- Esta forma de ataxia es causada por expansión de repeticiones CTG en una pinal, las células de los ganglios de las raíces dorsales y los nervios periféri- región no traducida de un gen en el cromosoma 13q21. Se advierte en la cos. Puede haber una ligera atrofia del cerebelo y de las circunvoluciones transmisión un error por sesgo de la madre, lo cual tal vez refleja contrac- ciones de la repetición durante la espermatogénesis. La mutación no es totalmente penetrante. Los síntomas incluyen disartria y ataxia locomoto- ra, ambas de evolución lenta, y comienzan alrededor de los 40 años, con límites entre los 20 y los 65 años. Otros signos son nistagmo, espasticidad de miembros pélvicos y disminución en la sensibilidad vibratoria. Las per- sonas afectadas gravemente no caminan, si llegan al cuarto, quinto y sexto decenios de la vida. En la MRI se advierte atrofia cerebelosa. El mecanis- mo patológico puede incluir un efecto “tóxico” dominante que aparece a nivel del RNA, como se observa en la distrofia miotónica. ATROFIA DENTADORUBROPÁLIDOLUISIANA DRPLA Es un cuadro inicial variable que puede incluir ataxia progresiva, coreoate- tosis, distonía, convulsiones, mioclono y demencia. Nace de repeticiones del triplete CAG inestables en un marco de lectura abierto del gen llamado atro- fina situado en el cromosoma 12p12-ter. En individuos con inicio más tem- prano se identifican expansiones más grandes. El número de repeticiones es de 49 en personas con atrofia dentador-rubro-pálido-luisiana (DRPLA) y de 26 o menos en sujetos normales. Surge anticipación en generaciones sucesivas; la enfermedad comienza más temprano, y se vincula con un nú- mero de repeticiones de CAG cada vez mayor en niños que heredan la enfermedad de su padre. Una familia perfectamente estudiada en Carolina del Norte tuvo una variante fenotípica conocida como síndrome de Haw River que, hasta donde se sabe, proviene de una mutación de DRPLA. ATAXIA EPISÓDICA Los tipos 1 y 2 de ataxia episódica son dos trastornos hereditarios domi- FIGURA 4502. Plano sagital de MRI cerebral y medular de un paciente con nantes poco frecuentes que han sido cartografiados en los cromosomas ataxia de Friedreich, que muestra atrofia de la médula espinal. (Reproducido con 12p (un gen del canal de potasio) para el tipo 1 y 19p para el tipo 2. Los autorización a partir de RN Rosenberg, P. Khemani, en RN Rosenberg, JM Pascual [eds]: pacientes con EA-1 sufren crisis breves de ataxia con mioclonos y nistag- Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease, 5th mo de tan sólo varios minutos de duración. Un sobresalto, un cambio re- ed., London, Elsevier, 2015.) ERRNVPHGLFRVRUJ 2630 cerebrales. Los signos de esclerosis y de degeneración predominan en las vías Existe asimismo una pérdida de neuronas del asta anterior de la médula es- espinocerebelosas, en las vías corticoespinales laterales y en los cordones pinal y de células de los ganglios de las raíces dorsales, junto con desmielini- posteriores. Se ha descrito la degeneración de los núcleos de los nervios glo- zación de los cordones posteriores de la médula. El defecto del sistema linfá- sofaríngeo, vago e hipogloso, así como de los núcleos cerebelosos profundos. tico más frecuente es la falta de desarrollo o la ausencia del timo. La corteza cerebral es histológicamente normal, excepto por la pérdida de PARTE 17 células de Betz en la circunvolución precentral. Los nervios periféricos se CONSIDERACIONES GENÉTICAS ven muy afectados, con pérdida de las grandes fibras mielínicas. La anatomía El gen de AT (gen ATM) codifica una proteína similar a algunas patológica del corazón muestra la presencia de hipertrofia miocítica y fibro- fosfatidilinositol-3′-cinasas de levaduras y mamíferos, que intervie- sis, displasia fibromuscular vascular focal, con depósitos en la capa media o nen en la transducción de señales mitógenas, recombinación meióti- debajo de la íntima de material positivo al ácido peryódico de Schiff (PAS, ca y control del ciclo celular. Se ha demostrado una reparación defectuosa periodic acid-Schiff), miocitopatía con núcleos pleomórficos, y degeneración del DNA en fibroblastos de AT expuestos a la luz ultravioleta. El descubri- focal de los nervios mielínicos y amielínicos y de los ganglios cardiacos. miento del ATM hará posible la identificación de los heterocigotos que corren riesgo de presentar cáncer (p. ej., cáncer de mama) y permitirá rea- Trastornos neurológicos CONSIDERACIONES GENÉTICAS lizar un diagnóstico precoz. La forma clásica de la ataxia de Friedreich se ha cartografiado en ATAXIAS MITOCONDRIALES 9q13-q21.1, y el gen mutante, frataxina, contiene expansiones de la repetición del triplete GAA en su primer intrón. Más de 95% de los En algunos síndromes espinocerebelosos se han identificado mutaciones pacientes tienen un carácter homocigoto para la expansión de repeticiones del DNA mitocondrial (mtDNA). Se conocen 30 mutaciones puntuales GAA. Las personas normales tienen siete a 22 repeticiones GAA, en tanto patógenas del mtDNA y 60 tipos diferentes de pérdidas del mtDNA, y al- que los enfermos tienen 200 a 900. Se ha descrito un síndrome clínico más gunas de estas mutaciones producen o se asocian con ataxia (cap. 462e). variado en heterocigotos compuestos que tienen una copia de la expansión GAA y la otra con una mutación puntual en el gen de frataxina. Cuando TRATAMIENTO ATAXIAS dicha mutación está en la región del gen que codifica la mitad de la termi- nación amino de la frataxina, el fenotipo es menos intenso y suele com- El objetivo más importante en el tratamiento de sujetos con ataxia es prender marcha espástica, conservación de reflejos o hiperreflexia, ningún identificar identidades patológicas tratables. Es importante identificar signo de disartria y ataxia leve o ausente. con rapidez y tratar de modo apropiado a todas las masas patológicas. Los pacientes con ataxia de Friedreich tienen concentraciones indetecta- Los trastornos paraneoplásicos se identifican a menudo por sus perfi- bles o extremadamente bajas del RNAm de la frataxina, en comparación con les clínicos de la enfermedad que producen, la medición de autoanti- los portadores e individuos normales, de lo que se deduce que la enferme- cuerpos específicos y la detección del cáncer primario; los trastornos dad está originada por una pérdida de función de la proteína frataxina. Ésta suelen ser resistentes al tratamiento, pero algunos pacientes mejoran es una proteína mitocondrial que interviene en la homeostasis del hierro. El después de la extirpación del tumor o de inmunoterapia (cap. 122). La cúmulo mitocondrial de hierro, debido a la pérdida del transportador de ataxia con anticuerpos contra gliadina y la enteropatía sensible al glu- hierro codificado por el gen de la frataxina mutante, provoca la oxidación ten pueden mejorar con una dieta sin dicho carbohidrato. Los síndro- del hierro intramitocondrial. El exceso de hierro oxidado determina a su vez mes de malabsorción que culminan en deficiencia de vitamina E la oxidación de los componentes celulares y un daño celular irreversible. pueden ocasionar ataxia. Hay que pensar en la forma por hipovitami- Se han definido dos formas de ataxia hereditaria que se acompañan de nosis E de la ataxia de Friedreich y medir los niveles de la vitamina en anomalías en las interacciones de la vitamina E (tocoferol alfa) con la lipo- cuestión en el suero. La administración de dicha vitamina está indica- proteína de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoprotein). Com- da en estos pacientes ocasionales. También hay que medir los niveles prenden la abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig) y la séricos de vitaminas B1 y B12 y administrarlas si hay concentraciones ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED, ataxia with vitamin E deficien- bajas. El hipotiroidismo se trata con facilidad. Es importante estudiar el cy). La abetalipoproteinemia es causada por mutaciones en el gen que codi- líquido cefalorraquídeo en busca de una infección sifilítica en indivi- fica la subunidad de mayor tamaño de la proteína de transferencia de trigli- duos con ataxia progresiva y otras manifestaciones de la tabes dorsal. céridos en microsomas (MTP, microsomal triglyceride transfer protein). Los De manera semejante, también deben cuantificarse los anticuerpos defectos en dicha proteína hacen que la formación y secreción de VLDL por contra enfermedad de Lyme y Legionella e iniciar antibióticos en suje- el hígado sea deficiente; el defecto origina deficiencia en cuanto al aporte de tos que tienen los anticuerpos mencionados. Las aminoacidopatías, las la vitamina E a los tejidos que abarcan el sistema nervioso central y perifé- leucodistrofias, las anomalías en el ciclo de la urea y las encefalomiopa- rico dado que la VLDL constituye la molécula de transporte de la vitamina tías mitocondriales pueden originar ataxia, y contra dichos trastornos E, y otros sustitutivos liposolubles. La AVED proviene de mutaciones en el se cuenta con algunos tratamientos a base de dietas o de tipo meta- gen de la proteína de transferencia de tocoferol alfa (α-TTP, alpha-tocophe- bólico. Es un hecho conocido el efecto nocivo que tienen el difenolhi- rol transfer protein). Los pacientes tienen una menor capacidad de ligar vi- dantoinato y el alcohol en el cerebelo y se evita la exposición a ellos en tamina E al VLDL secretado por el hígado, de lo cual surge deficiencia de individuos con ataxia de cualquier causa. vitamina E en los tejidos periféricos. Por ello, la ausencia de VLDL (abetali- No se cuenta con tratamiento probado contra ninguna de las ata- poproteinemia) o la menor unión de vitamina E a VLDL (AVED) produce xias autosómicas dominantes (SCA1 a SCA36). Han surgido datos un síndrome atáxico. Una vez más, se ha comprobado que la clasificación preliminares de que la idebenona, un antioxidante de radicales libres, por genotipo es esencial para diferenciar las formas de síndrome de enfer- mejora la hipertrofia del miocardio en individuos con la clásica ataxia medad de Friedreich que pueden ser clínicamente idénticas. de Friedreich; sin embargo, ningún dato actual indica que mejore la función neurológica. Un estudio preliminar pequeño realizado en una Ataxia-telangiectasia SÍNTOMAS Y SIGNOS Estos pacientes presentan en el población mixta de pacientes con diversas ataxias hereditarias des- primer decenio de la vida lesiones telangiectásicas progresivas junto con pertó la posibilidad de que el antagonista del glutamato, riluzole déficit de la función cerebelosa y nistagmo. Las manifestaciones neuroló- ofrezca beneficios moderados. Los quelantes de hierro y los antioxi- gicas son las mismas que las de la enfermedad de Friedreich y esta enfer- dantes pueden ser dañinos para los pacientes con ataxia de Friedreich, medad debe incluirse en el diagnóstico diferencial. Puede cursar con ata- porque pueden agravar el daño al miocardio. La acetazolamida ami- xia del tronco y de las extremidades, disartria, respuestas plantares nora la duración de los síntomas de la ataxia episódica. En la actuali- extensoras, sacudidas mioclónicas, arreflexia y déficit sensitivo distal. En dad, la identificación del genotipo de la persona en peligro, junto con los pacientes con ataxia-telangiectasia (AT), hay una incidencia alta de in- la consulta familiar y genética apropiada, pueden aminorar la inciden- fecciones pulmonares recurrentes y de neoplasias de los sistemas linfático cia de estos síndromes cerebelosos en generaciones futuras (cap. 84). y reticuloendotelial. Se ha descrito la presencia de hipoplasia tímica con inmunodeficiencia celular y humoral (IgA e IgG2), envejecimiento prema- turo y trastornos endocrinos como la diabetes mellitus tipo 1 ya descrita. LABORATORIOS PARA DIAGNÓSTICO GENÉTICO Hay una mayor incidencia de linfomas, enfermedad de Hodgkin, leuce- 1. Baylor College of Medicine; Houston, Texas, 1-713-798-6522 mias agudas del tipo de linfocitos T y cáncer de mama. http://www.bcm.edu/gnetics/index.cfm?pmid=21387 Las alteraciones neurohistopatológicas más llamativas son la pérdida en 2. GeneDx la corteza cerebelosa de células de Purkinje, granulosas y en cesto, así como http://www.genedx.com de neuronas en los núcleos cerebelosos profundos. La porción inferior de las 3. Transgenomic, 1-877-274-9432 olivas del bulbo raquídeo puede presentar también pérdida de neuronas. http://www.transgenomic.com/labs/neurology ERRNVPHGLFRVRUJ CARACTERÍSTICAS GLOBALES CUADRO 4521 Etiología de los trastornos de la neurona motora 2631 Las ataxias con formas de herencia autosómica dominante, auto- sómica recesiva, ligada al cromosoma X o mitocondrial se en- Categorías diagnósticas Investigación CAPÍTULO 452 cuentran en todo el mundo. La enfermedad de Machado-Joseph Lesiones estructurales MRI craneal (incluyendo al agujero (SCA3) (autosómica dominante) y la ataxia de Fredreich (autosómica re- Tumores parasagitales o del agu- occipital, columna cervical) cesiva) son los tipos más frecuentes en la mayoría de las poblaciones. Aho- jero occipital ra los marcadores genéticos están disponibles en el comercio para identifi- Espondilosis cervical car con exactitud la mutación genética para el diagnóstico correcto y Malformación de Chiari o siringo- mielia también para la planeación familiar. La detección temprana de la enferme- Malformación arteriovenosa de la dad preclínica asintomática puede reducir o eliminar la forma hereditaria médula espinal de ataxia en algunas familias en todo el mundo. Infecciones Análisis y cultivo del LCR Bacterianas: tétanos, Lyme Cuantificación para la enfermedad de Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la neurona motora Virales: poliomielitis, herpes zóster Lyme Mielopatía por retrovirus Anticuerpos antivirales Cuantificación de HTLV-1 Intoxicaciones, agentes físicos Metales pesados en orina de 24 h Toxinas: plomo, aluminio, otros Suero para cuantificación de plomo 451e Clasificación de las ataxias espinocerebelosas Roger N. Rosenberg metales Fármacos: estricnina, difenilhidan- toinato Choque eléctrico: radiación por rayos X Mecanismos inmunitarios Biometría hemática completaa Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en Discrasias de células plasmáticas Velocidad de sedimentacióna http://www.mhhe.com/harrison19e Polirradiculopatía autoinmunitaria Proteína totala Neuropatía motora con bloqueo Anticuerpos anti-GM1a de conducción Anticuerpo anti-Hu Paraneoplásicas MRI, biopsia de médula ósea Las ataxias con patrones de herencia autosómico dominante, autosómico Paracarcinomatosa recesivo, ligadas al cromosoma X o con herencia mitocondrial están pre- Metabólicas Glucemia en ayunasa sentes en todo el mundo. La enfermedad de Machado-Joseph (SCA3, spi- Hipoglucemia Bioquímica sistemática que incluya calcioa nocerebellar ataxia 3) (autosómica dominante) y la ataxia de Friedreich Hiperparatiroidismo Hormona paratiroidea (autosómica recesiva) son los tipos más comunes en la mayor parte de las Hipertiroidismo Prueba de función tiroideaa poblaciones. Los marcadores de mutaciones se encuentran disponibles en Deficiencia de folato, de vitaminas Vitamina B12, vitamina E y folatoa el comercio para identificar portadores en riesgo en sus familias, lo que B12 y E Zinc sérico, cobrea permite la identificación precisa de la mutación genética para el diagnóstico Malabsorción Grasa en heces de 24 h, carotenos, Deficiencia de cobre, cinc tiempo de protrombina correcto y también para la planificación familiar. La identificación de por- Disfunción mitocondrial En ayunas: lactato, piruvato, amoniaco tadores de mutaciones positivas con planificación familiar ha permitido la Considerar DNA mitocondrial detección temprana de la enfermedad clínica con el fin de reducir o elimi- Hiperlipidemia Electroforesis de los lípidos nar las formas hereditarias de ataxia en familias específicas al nivel mundial. Hiperglicinuria Aminoácidos en suero y orina Aminoácidos en LCR Trastornos hereditarios DNA de eritrocitos para análisis de las Superóxido dismutasa mutaciones TDP43 FUS/TLS 452 Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la Defecto del receptor de andróge- nos (enfermedad de Kennedy) Deficiencia de hexosaminidasa Infantil (deficiencia de glucosidasa neurona motora a alfa) (enfermedad de Pompe) Pruebas que deben realizarse en todos los casos. Robert H. Brown, Jr. Abreviaturas: LCR, líquido cefalorraquídeo; FUS/TLS, fusionada en el sarcoma/traslocada en el liposarcoma; HTLV-1, virus linfotrópico de la leucemia de linfocitos T humano tipo 1; MRI, imágenes por resonancia magnética. ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA La esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis) es la po de casos, la ALS se desarrolla junto con demencia frontotemporal (cap. forma más frecuente de enfermedad progresiva de la neurona motora. 448); en estos casos, existe degeneración de las neuronas corticales fronto- Puede considerarse el prototipo de enfermedad neuronal y es, probable- temporales y atrofia cortical correspondiente. mente, el más devastador de todos los trastornos neurodegenerativos. Otras enfermedades de la neurona motora afectan a subgrupos específi- cos de neuronas motoras (cuadros 452-1 y 452-2). Así, en la parálisis bul- ANATOMÍA PATOLÓGICA bar y en la atrofia muscular espinal (SMA, spinal muscular atrophy; también En la anatomía patológica de los trastornos degenerativos de las neuronas llamada atrofia muscular progresiva), se afectan sobre todo las neuronas motoras, el rasgo distintivo es la muerte de neuronas motoras inferiores motoras inferiores del tronco encefálico y de la médula espinal, respectiva- (células del asta anterior de la médula espinal y sus homólogas del tronco mente. Por el contrario, en la parálisis pseudobulbar, en la esclerosis lateral encefálico que inervan la musculatura bulbar) y las neuronas motoras su- primaria (PLS, primary lateral sclerosis) y en la paraplejía espástica familiar periores o corticoespinales (cuyo cuerpo se encuentra en la quinta capa de (FSP, familial spastic paraplegia) se afectan sólo las neuronas motoras supe- la corteza motora y cuyas prolongaciones descienden a través de la vía pi- riores que inervan el tronco encefálico y la médula espinal. ramidal para establecer sinapsis con las neuronas motoras inferiores, sea En todas estas enfermedades, las neuronas motoras afectadas sufren de manera directa o indirecta a través de interneuronas) (cap. 30). Aunque una retracción, por lo general con acumulación de un lípido pigmentado en un inicio la ALS puede suponer la pérdida de función selectiva sólo de (lipofuscina) que por lo general se presenta con el envejecimiento en di- las neuronas motoras superiores o sólo de las inferiores, con el transcurso chas neuronas. En la ALS tiene lugar una afección precoz del citoesqueleto del tiempo produce la pérdida progresiva de ambas clases de neuronas de las neuronas motoras. Es frecuente la presencia de engrosamientos fo- motoras. De hecho, si no hay una clara afección de ambos tipos de neuro- cales en la porción proximal de los axones motores; a nivel ultraestructu- nas motoras, el diagnóstico de ALS puede ser cuestionable. En un subgru- ral, estos “esferoides” están formados por cúmulos de neurofilamentos y ERRNVPHGLFRVRUJ 2632 CUADRO 4522 Enfermedades esporádicas de la neurona motora Crónicas Enfermedad De las neuronas motoras superior e Esclerosis lateral amiotrófica inferior PARTE 17 Esclerosis lateral primaria Predominantemente de las neuronas Neuropatía motora multifocal con blo- motoras superiores queos de la conducción Predominantemente de las neuronas Neuropatía motora con paraproteine- motoras inferiores mia o cáncer Neuropatías periféricas predominante- mente motoras Trastornos neurológicos Otras Relacionadas con otros trastornos degenerativos Trastornos secundarios de la neurona motora (cuadro 452-1) Agudas Poliomielitis Herpes zóster Virus coxsackie Virus del Nilo occidental FIGURA 4521. Esclerosis lateral amiotrófica. La resonancia magnética axial con ponderación en T2 a través de los ventrículos laterales del cerebro revela una hi- perdensidad de señal anómala en los fascículos corticoespinales (flechas). Esto representa un aumento del contenido de agua en las vías mielinizadas que están otras proteínas. A menudo en la ALS esporádica y familiar, las neuronas sufriendo una degeneración walleriana secundaria a la pérdida de neuronas cor- afectadas muestran agregados positivos para ubicuitina, casi siempre rela- ticales motoras. Dicha información suele estar presente en la ALS, pero también cionados con la proteína TDP43 (véase adelante). También se observa en puede observarse en la encefalopatía relacionada con el sida, el infarto y otros la proliferación de la astroglía y la microglía, acompañamiento inevitable procesos que producen pérdida neuronal corticoespinal de forma simétrica. de todos los cuadros degenerativos en el sistema nervioso central (SNC). La muerte de las neuronas motoras periféricas del tronco encefálico y de la médula espinal provoca la desnervación y la consiguiente atrofia de las todo durante las primeras horas de la mañana (p. ej., al estirarse en la fibras musculares correspondientes. Los estudios histoquímicos y electrofi- cama). La pérdida de fuerza secundaria a la desnervación se acompaña de siológicos indican que, en las primeras fases de la enfermedad, el músculo una atrofia progresiva de los músculos y, sobre todo en las fases iniciales de denervado puede reinervarse por la arborización de las terminaciones dista- la enfermedad, de contracciones espontáneas de las unidades motoras o les más próximas de los nervios motores, aunque la reinervación es siempre fasciculaciones. En las manos, es muy frecuente que la pérdida de fuerza menos extensa en este trastorno que en la mayor parte de las enfermedades sea mayor para la extensión que para la flexión. Cuando la desnervación que afectan a las neuronas motoras (p. ej., la poliomielitis y la neuropatía inicial afecta más a la musculatura bulbar que a la de las extremidades, los periférica). A medida que progresa la desnervación, se hace evidente la atro- primeros síntomas consisten en dificultad para deglutir, masticar y hacer fia muscular, tanto en la biopsia muscular como en la exploración clínica. movimientos con la cara y la lengua. La afección precoz de la musculatura Éste es el motivo para nombrarla con el término de amiotrofia. La pérdida de respiratoria puede provocar la muerte antes que la enfermedad haya podi- las neuronas motoras corticales provoca un adelgazamiento de los fascículos do progresar en otras zonas del cuerpo. Cuando predomina la afección cor- corticoespinales que descienden a través de la cápsula interna (fig. 452-1) ticoespinal, hay hiperreflexia y, a menudo, se produce una resistencia y del tronco encefálico hasta los cordones laterales de la sustancia blanca de espástica a la movilidad pasiva de las extremidades afectadas. Los pacientes la médula espinal. La pérdida de fibras de los cordones laterales y la gliosis con hiperreflexia se quejan de rigidez muscular que no suele ser proporcio- fibrilar secundaria proporcionan a la médula una mayor consistencia (es- nal a la pérdida de fuerza. La degeneración de las proyecciones corticobul- clerosis lateral). Una característica notable de la enfermedad es que el pro- bares que inervan el tronco encefálico causa disartria y una exageración de ceso de muerte neuronal afecta de manera muy selectiva a determinado tipo la expresión motora de la emoción. Esta última provoca la aparición invo- de células. Con el microscopio óptico, todos los sistemas sensitivos, los luntaria de llanto o risas exagerados (afección pseudobulbar). mecanismos de control y coordinación del movimiento y los componentes Cualquier grupo muscular puede ser el primero en mostrar los signos del cerebro implicados en los procesos cognitivos aparecen intactos. Salvo de la enfermedad pero, con el tiempo, cada vez se afectan más y más múscu- en casos de demencia frontotemporal, también se conservan los compo- los hasta que el trastorno adopta una distribución simétrica en todas las nentes del cerebro requeridos para el procesamiento cognitivo. Sin embar- regiones. En la ALS, es característico que, independientemente de que al go, las técnicas de inmunohistoquímica indican que en los sistemas no principio se hayan afectado primero las neuronas motoras superiores o las motores también se encuentran neuronas portadoras de ubicuitina, un inferiores, acaban afectándose ambos tipos. Las funciones sensitiva, intes- marcador de degeneración. Además, los estudios del metabolismo de la tinal, vesical y cognitiva se conservan incluso en las fases más avanzadas glucosa realizados en fases tempranas de la enfermedad indican asimismo del proceso. De igual modo, incluidos casos de afección grave del tronco disfunción neuronal fuera del sistema motor. Dentro del sistema motor encefálico, la movilidad ocular se conserva hasta las últimas fases de la también se produce una afección selectiva. Por tanto, las neuronas moto- enfermedad. Como se indicó, en algunas familias, la ALS se desarrolla al ras necesarias para la movilidad ocular no se afectan, como tampoco lo mismo tiempo que la demencia frontotemporal, caracterizada por la apa- hacen las neuronas parasimpáticas de la médula espinal sacra (núcleo de rición precoz de anomalías de la conducta con manifestaciones del com- Onufrowicz o de Onuf) que inervan los esfínteres del recto y la vejiga. portamiento indicativas de una disfunción del lóbulo frontal. El comité de la World Federation of Neurology ha definido unas guías MANIFESTACIONES CLÍNICAS diagnósticas para la ALS. Resulta imprescindible para el diagnóstico la Las manifestaciones clínicas de la ALS pueden variar, según sean las neuro- presencia simultánea de afección de las neuronas motoras superiores e in- nas corticoespinales o las neuronas motoras inferiores del tronco encefálico feriores, con la pérdida de fuerza progresiva resultante, siendo necesario y de la médula espinal las que más se afecten. De manera característica, descartar otros diagnósticos alternativos. La enfermedad se clasifica como cuando se produce una disfunción de las neuronas motoras inferiores con ALS “definitiva” cuando hay afección de las neuronas motoras en tres de desnervación precoz, el primer signo de la enfermedad es una pérdida de las siguientes cuatro estructuras: bulbo raquídeo, médula cervical, dorsal, fuerza asimétrica de desarrollo gradual, que suele comenzar en la zona dis- lumbar y sacra. Cuando están afectadas dos estructuras, el diagnóstico es tal de una de las extremidades. A menudo, una anamnesis clínica detallada de “probable”, y cuando sólo lo está una el diagnóstico es “posible”. Una revela reciente inicio de calambres al hacer movimientos voluntarios, sobre excepción viene dada por aquellos pacientes que tienen signos motores ERRNVPHGLFRVRUJ progresivos de neurona motora superior e inferior en una sola localización cial, aunque algunas lesiones del agujero occipital pueden comprimir el 2633 y una mutación en el gen que codifica la superóxido dismutasa (SOD1, XII par craneal (nervio hipogloso), con la consiguiente parálisis de la len- superoxide dismutase; véase después). gua. A favor del diagnóstico de ALS se encuentran la ausencia de dolor y de alteraciones sensitivas, la función normal de los esfínteres anal y vesi- CAPÍTULO 452 EPIDEMIOLOGÍA cal, los resultados normales de los estudios radiográficos de la columna y La enfermedad es inexorablemente progresiva y lleva a la muerte por pa- la ausencia de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En caso de rálisis respiratoria; la sobrevida media es de tres a cinco años. Se han pu- duda, debe realizarse una resonancia magnética (MRI, magnetic resonance blicado algunos casos raros de estabilización o incluso de regresión de una imaging) para ver la médula espinal cervical. ALS. En la mayor parte de las sociedades hay una incidencia de uno a tres Otra entidad importante por incluir en el diagnóstico diferencial de casos nuevos por 100 000 habitantes y una prevalencia de tres a cinco por ALS es la neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMCB, 100 000 habitantes. Resulta impresionante que casi una de 1 000 muertes multifocal motor neuropathy with conduction block), que se expone más de adultos en Norteamérica y Europa Occidental (y quizá en otras regio- adelante. La neuropatía difusa de axones de neuronas motoras inferiores Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la neurona motora nes) se deban a ALS; este dato pronostica que cerca de 300 000 personas que remedan ALS a veces surge y evoluciona junto con trastornos hemato- vivas ahora en Estados Unidos morirán por ALS. Se han descrito focos poyéticos como linfoma o mieloma múltiple. En este marco clínico, la pre- endémicos de mayor prevalencia en el Pacífico occidental (p. ej., en deter- sencia de un componente M en el suero debe obligar a pensar en la minadas regiones de Guam y Papúa Nueva Guinea). En Estados Unidos y necesidad de obtener médula ósea para biopsia. La enfermedad de Lyme Europa, los varones se afectan con una frecuencia algo mayor que las muje- (cap. 210) también puede causar neuropatía axónica de la neurona motora res. Los estudios epidemiológicos han señalado algunos factores de riesgo inferior, aunque casi siempre con dolor intenso en la parte proximal de la para esta enfermedad que incluyen la exposición a plaguicidas e insectici- extremidad y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo. das, tabaquismo y, en un informe, servicio en el ejército. Aunque la ALS es Otros trastornos tratables que en ocasiones pueden parecerse a una ALS un trastorno casi siempre esporádico, entre 5 y 10% de los casos se here- son la intoxicación crónica por plomo y la tirotoxicosis. Ambos pueden dan como rasgo autosómico dominante. deducirse de los antecedentes sociales o laborales del paciente o por la pre- sencia de signos clínicos no habituales. Cuando los antecedentes familiares ALS FAMILIAR son positivos, también deben descartarse trastornos que codifican los genes Existen varias formas hereditarias de enfermedad selectiva de la neurona C9orf72 y enzimáticos como las deficiencias de SOD1, TDP43, FUS/TLS, motora (cuadro 452-3). La esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS, así como la hexosaminidasa A en adultos o glucosidasa alfa (cap. 432e). familial amyotrophic lateral sclerosis) afecta tanto a las neuronas motoras Todos ellos son fácilmente identificables mediante las oportunas pruebas corticoespinales, como a las neuronas motoras inferiores. Aparte de su he- de laboratorio. Las fasciculaciones benignas son a veces motivo de preocu- rencia como rasgo autosómico dominante, es indistinguible de la ALS es- pación, porque en la inspección recuerdan las contracciones fasciculares porádica con base en el cuadro clínico. Los estudios genéticos identificaron que acompañan a la degeneración de las neuronas motoras. La ausencia de mutaciones en múltiples genes, incluidos los que codifican la proteína pérdida de fuerza, atrofia o desnervación en la exploración clínica y elec- C9orf72 (marco de lectura abierto 72 en el cromosoma 9), la enzima cito- trofisiológica permite descartar por lo general la ALS y otros trastornos sólica SOD1 (superóxido dismutasa), las proteínas de unión TDP43 (codi- neurológicos graves. Los pacientes que se han recuperado de una polio- ficada por el gen de la proteína de unión con TAR DNA) y FUS/TLS mielitis pueden presentar un deterioro tardío de las neuronas motoras que (fusionada en el sarcoma/traslocada en el liposarcoma [fused in sarcoma/ se manifiesta por pérdida de fuerza progresiva, atrofia y fasciculaciones. translocated in liposarcoma]), como las causas más frecuentes de FALS. Las Su causa se desconoce, pero se cree que refleja una lesión previa, que no mutaciones en C9orf72 representan cerca de 45 a 50% de la FALS y quizá llega a ser subletal, de las neuronas motoras por el poliovirus (cap. 228). 4 a 5% de los casos de ALS esporádicos. Las mutaciones en SOD1 explican Raras veces se observan en la ALS otras manifestaciones concurrentes que otro 20% de los casos de FALS, mientras que RDP43 y FUS/TLS represen- hagan suponer que la degeneración neuronal es más amplia. Por tanto, con tan alrededor de 5% cada una de los casos familiares. En fecha reciente se frecuencia se encuentran pacientes con ALS por lo demás típica con un tras- informó que alrededor de 1 a 2% de los casos se debe también a mutacio- torno del movimiento parkinsoniano o demencia frontotemporal, sobre nes en los genes que codifican las proteínas optineurona y profilina-1. todo en casos de mutaciones en C9orf72, lo que es muy sugestivo de que la También se ha dicho que en trastornos similares a ALS intervienen mu- presencia simultánea de dos trastornos es una consecuencia directa de la mu- taciones raras en otros genes. Por tanto, un trastorno motor familiar que se tación génica. Como otro ejemplo, la presencia de una amiotrofia notoria se hereda en forma dominante y que en algunos individuos se parece mucho ha descrito como un trastorno de carácter dominante en los pacientes con al fenotipo de ALS, se produce por mutaciones en un gen que codifica una alteración de la conducta y trastorno del movimiento que sugiere síndrome proteína de unión a vesículas. Hay una enfermedad predominantemente parkinsoniano; hoy en día, muchos de estos casos se explican por mutaciones en la neurona motora inferior, con ronquera precoz secundaria a la dis- que alteran la expresión de isoformas de la proteína tau en el cerebro (cap. función laríngea que se atribuye a mutaciones en el gen que codifica la 448). En otros casos, la ALS se acompaña de una sorprendente demencia proteína motora celular dinactina. Las mutaciones en senataxina, una he- frontotemporal. Un trastorno del tipo de la ALS también ha sido descrito en licasa, causan una variante de ALS de inicio en el adulto y evolución lenta. algunos individuos con encefalopatía traumática crónica, asociada con depó- El síndrome de Kennedy es un trastorno ligado a X, de inicio en el adulto sito de TDP43 y marañas (ovillos) de neurofibrillas en neuronas motoras. que puede simular ALS, como se explica más adelante. Los análisis genéticos comienzan a esclarecer la patogenia de algunas en- PATOGENIA fermedades de neuronas motoras que inician en la infancia. Por ejemplo, una No se ha identificado la causa de ALS esporádica. En ratones y ratas en que enfermedad de neurona motora predominantemente superior, degenerativa se ha inducido una enfermedad en neurona motora por medio de transge- y lentamente incapacitante, que comienza en el primer decenio de la vida, es nes SOD1 con mutaciones vinculadas con ALS, se han identificado algu- causada por mutaciones en un gen que expresa una nueva molécula de seña- nos mecanismos que deteriora la viabilidad de las neuronas motoras. Se les con propiedades del factor de intercambio de guanina, llamada alsina. podrían agrupar de manera general las causas genéticas de ALS en tres categorías. En un grupo, el problema principal es la inestabilidad inheren- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL te de las proteínas mutantes, con alteraciones consecuentes en la degrada- Puesto que en la actualidad la ALS carece de tratamiento, es imprescindible ción proteínica (SOD1, ubiquilinas-1 y -2, p62). En la segunda categoría, descartar todos los casos de disfunción de la neurona motora potencial- la de crecimiento más rápido, los genes mutantes causales alteran el proce- mente tratables (cuadro 452-1). Esto es importante sobre todo en aquellos samiento, transporte y metabolismo del RNA (C9orf73, TDP43m, FUS). casos que son atípicos por presentar: 1) limitación de la enfermedad a la En el caso de C9orf72, la patología molecular es una expansión de una neurona motora superior o a la inferior, 2) afección de neuronas distintas repetición de un hexanucleótido intrónico (-GGGGCC-) más allá del lí- de las neuronas motoras y 3) signos de bloqueo de la conducción nerviosa mite normal de 30 repeticiones, hasta cientos de repeticiones o más. Como motora en el procedimiento electrofisiológico. La compresión de la médu- se observa en otros trastornos por repetición de intrones como la distrofia la espinal cervical o de la unión cervicobulbar por tumores de la región miotónica (cap. 462e) y la atrofia espinocerebelar tipo 8 (cap. 450), los cervical o del agujero occipital, o por espondilosis cervical con osteofitos datos sugieren que las repeticiones intrónicas aumentadas generan repeti- que protruyen hacia el conducto vertebral, pueden producir pérdida de ciones expandidas de RNA que forman focos intranucleares y causan toxi- fuerza, atrofia y fasciculaciones de las extremidades superiores y espastici- cidad por el agrupamiento de factores de trascripción o porque se someten dad en las inferiores, originando un cuadro muy parecido a la ALS. La a traducción proteínica no canónica en todos los marcos de interpretación ausencia de afección de los pares craneales facilita el diagnóstico diferen- posibles de los segmentos de RNA expandidos. TDP43 y FUS son proteí- ERRNVPHGLFRVRUJ 2634 CUADRO 4523 Enfermedades genéticas de la neurona motora Enfermedad Locus Gen Herencia Inicio Función génica Características singulares I. Neuronas motoras superiores e inferiores (ALS familiar) ALS1 21q Superóxido dismutasa AD Adulto Antioxidante de proteínas PARTE 17 ALS2 2q Alsina AR Juvenil Señalización de GEF Características corticobulba- res, corticoespinales pro- nunciadas ALS4 9q Senataxina AD Juvenil tardía DNA helicasa Inicio de infancia tardía ALS6 16p FUS/TLS AD Adulto Enlace de DNA, RNA ALS8 20q Proteína B asociada a AD Adulto Tráfico vesicular vesículas ALS9 14q Angiogenina AD Adulto RNAsa, angiogénesis Trastornos neurológicos ALS10 1q TDP43 AD Adulto Enlace de DNA, RNA ALS12 10p Optineurina AD/AR Adulto Atenúa NF-κB ALS13 12q Ataxina-2 AD Adulto Repetición CAG expandida citotó- xica ALS14 9p Proteína que contiene AD Adulto ATPasa valosina ALS18 17p Profilina-1 AD Adulto Participa en la polimerización de la actina ALS19 2q ErbB4 AD Adulto Molécula de señalización ALS20 12q HNRNPA1 AD Adulto Proteína de unión con RNA hete- ronuclear ALS21 5q MTR3 AD Adulto Proteína de matriz nuclear Compromiso vocal/bulbar precoz ALS 2p Dinactina AD Adulto Transporte axonal ALS 17q Paraoxonasas 1-3 AD Adulto Desintoxicación de estupefacien- tes ALS mtDNA Citocromo C oxidasa AD Adulto Generación de ATP ALS mtDNA tRNA-isoleucina AD Adulto Generación de ATP II. Neuronas motoras inferiores Atrofia de músculos 5q Sobrevida de la neurona AR Lactancia Metabolismo de RNA espinales motora GM2-gangliosidosis 1. Enfermedad de 5q Hexosaminidasa B AR Infancia Reciclaje de gangliósidos Sandhoff 2. Variante AB 5q Proteína activadora de AR Infancia Reciclaje de gangliósidos GM2 3. Enfermedad de 15q Hexosaminidasa A AR Infancia Reciclaje de gangliósidos Tay-Sachs del adulto Atrofia muscular Xq Receptor androgénico XR Adulto Señalización nuclear espinobulbar ligada a X III. Neuronas motoras superiores (ciertas FSP) SPG3A 14q Atlastina AD Infancia Reciclaje vesicular de GTPasa SPG4 2p Espastina AD Inicio de la Familia de la ATPasa: asociada a Cierta pérdida sensitiva madurez microtúbulos SPG6 15q NIPA1 AD Inicio de la Transportador de membrana o Suprimida en Prader-Willi, madurez receptor Angelman SPG8 8q Estrumpelina AD Inicio de la Omnipresente, tipo espectrina madurez SPG10 12q Cinesina de cadena AD Segundo a ter- Proteína motora asociada ± Neuropatía periférica, pesada KIF5A cer decenios retraso SPG12 19q Reticulon 2 AD Infancia Proteína ER, interactúa con espas- tina SPG13 2q Proteína de choque tér- AD Inicio de la Proteína chaperona mico 60 madurez SPG17 11q Plata (BSCL2) AD Variable Proteína de membrana en ER Amiotrofia de manos, pies SPG31 2p REEP1 AD Precoz Proteína mitocondrial Rara vez amiotrofia SPG33 10q ZFYVE27 AD Adulto Interactúa con espastina Pie equino SPG42 3q Transportador de ace- AD Variable Transportador de solutos til-CoA SPG72 5q REEP2 AD Infancia Proteína ER SPG5 8q Citocromo P450 AR Variable Degrada sustancias endógenas Hipoestesia SPG7 16q Paraplegina AR Variable Proteína mitocondrial Rara vez atrofia óptica, ataxia SPG11 15q Espastacsina AR Infancia Citosólica, ¿asociada a la mem- Cierta hipoestesia, cuerpo brana? calloso delgado SPG15 14q Espasticina AR Infancia Proteína de cinc Cierta amiotrofia, algunas alteraciones del SNC SPG20 13q Espartina AR Infancia Proteína de tráfico endosómico SPG21 15q Maspardina AR Infancia Proteína de tráfico endosómico (Continúa) ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4523 Enfermedades genéticas de la neurona motora (Continuación) 2635 Enfermedad Locus Gen Herencia Inicio Función génica Características singulares CAPÍTULO 452 SPG35 16q Ácido graso 2 hidrolasa AR Infancia Proteína de membrana Múltiples alteraciones del SNC SPG39 19p Esterasa efectora de neu- AR Principio de la Esterasa ropatía infancia SPG44 1q Conexina 47 AR Infancia Proteína de uniones en hendidura Posibles alteraciones leves del SNC SPG46 9p Glucosidasa β2 AR Infancia Glucósido hidrolasa Cuerpo calloso delgado, retraso mental SPG2 Xq Proteína de proteolípido XR Al inicio de la Proteína de mielina A veces múltiples manifesta- Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la neurona motora infancia ciones del SNC SPG1 Xq L1-CAM XR Lactancia Molécula de adherencia celular SPG22 Xq SLC16A2 XR Lactancia Transportador de ácido monocar- boxílico Xq Suprarrenoleucodistrofia XR Principio de la Proteína transportadora y enlaza- Posible insuficiencia suprarre- madurez dora de ATP nal, inflamación del SNC IV. Síndromes ALS-más ALS con demencia 9p C9orf72 frontotemporal, enfermedad de Parkinson Amiotrofia con trastor- 17q Proteína tau nos conductuales Parkinsonismo Abreviaturas: ALS, esclerosis lateral amiotrófica; BSCL2, lipodistrofia congénita 2B de Bernadelli-Seip; AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; SNC, sistema nervioso central; FSP, pa- raplejía espástica familiar; FUS/TLS, fusionada en el sarcoma/traslocada en el liposarcoma; TDP43, proteína enlazadora del DNA TAR de 43 kd; XR, recesiva ligada a X. nas multifuncionales que se unen con el RNA y DNA, y se trasladan entre factoria; en ocasiones surgen náusea, mareo, pérdida ponderal e el núcleo y el citoplasma, por lo que tienen múltiples funciones en el con- incremento de las concentraciones de enzimas hepáticas. Los estudios trol de la proliferación celular, reparación y trascripción del DNA, y en la fisiopatológicos de la ALS relacionada con SOD1 mutante en ratones traducción de genes, tanto en el citoplasma como a nivel local en las espi- han descubierto diversos objetivos terapéuticos; por consiguiente, nas dendríticas como respuesta a la actividad eléctrica. No se sabe cómo hoy en día múltiples tratamientos para ALS se encuentran en estudios las mutaciones en FUS/TLS causan la muerte de las neuronas motoras, clínicos, incluidos los de moléculas pequeñas, células madre mesen- aunque podría representar una pérdida de función de FUS/TLS en el nú- quimáticas e inmunosupresión. Las intervenciones como los oligonu- cleo, o una función tóxica adquirida de las proteínas mutantes en el citosol. cleótidos antisentido (ASO, antisense oligonucleotides) que disminuyen En el tercer grupo de genes de ALS, el principal problema es el citoesquele- la expresión de proteína mutante SOD1 prolongan la vida en ratones to y transporte axónicos defectuosos (dinactina, profilina 1). Es impre- transgénicos con ALS y ratas y están también ahora en prueba para sionante que las variantes en otros genes (p. ej., EphA4) influyan en la ALS mediada por SOD1. sobrevida de la ALS, pero no en la susceptibilidad a la enfermedad. Más allá Al no contar con una terapia primaria contra ALS, los pacientes de los defectos primarios proximales, también es evidente que el proceso pueden beneficiarse en grado importante de diversos dispositivos de final de muerte celular neuronal es complejo e implica múltiples procesos rehabilitación. Las ortesis que se usan en el pie caído facilitan la am- celulares que aceleran la muerte celular. Estos procesos incluyen la excito- bulación al disminuir la flexión excesiva de la cadera del enfermo y toxicidad, alteración del transporte axónico, estrés oxidativo, activación evitar que el pie laxo se mueva de forma irregular. Las férulas para del estrés del retículo endoplásmico y la respuesta de proteína no plegada, extensión digital pueden potenciar el acto de la prensión. Las medi- así como disfunción mitocondrial. das de apoyo respiratorio pueden conservar la vida. En el caso de En diversos estudios recientes se ha demostrado de forma convincente personas que rechazan la traqueostomía para ventilación por tiempo que las células no neuronales influyen de manera relevante el curso de la prolongado, la ventilación a presión positiva por la boca o las vías enfermedad, al menos en ratones transgénicos con ALS. Un dato adicional nasales brinda alivio transitorio (semanas), de la hipercapnia y la hi- sobresaliente en los trastornos degenerativos es que las proteínas dañosas poxia. El respirador artificial (Cough Assist Device) que produce tos surgen de los defectos génicos en formas familiares de tales enfermedades artificial también es muy benéfico en algunos enfermos; es muy eficaz que están involucradas a menudo en variantes esporádicas del mismo tras- para limpiar las vías respiratorias y evitar la neumonía por broncoas- torno. Por ejemplo, las mutaciones de la línea germinal en los genes que piración. Si el daño del bulbo raquídeo impide la masticación y la codifican la proteína amiloide beta y la alfa sinucleína causan formas fami- deglución normal, siempre será útil la gastrostomía para restaurar liares de enfermedades de Alzheimer y de Parkinson (AD y PD) y anomalías la nutrición y la hidratación. Por fortuna, en la actualidad se dispone postraduccionales no hereditarias en tales proteínas son también centrales de diversos sintetizadores del habla para intensificar la emisión fónica para AD y PD esporádicas. De igual manera, informes recientes proponen en la fase avanzada de la parálisis bulbar. Ellos facilitan la comunica- que las modificaciones no hereditarias y postraduccionales en SOD1 son ción oral y pueden ser eficaces para el uso del teléfono. patógenas en ALS esporádica. A diferencia de la ALS, algunos trastornos (cuadros 452-1 y 452-3) que guardan cierta similitud clínica con la ALS son tratables; por este motivo, es obligatorio descartar adecuadamente tales formas secun- TRATAMIENTO ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA darias de enfermedad de la neurona motora. Ningún tratamiento detiene la evolución del cuadro patológico pri- mario en la ALS. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso de riluzol (100 mg/día) contra dicha forma de esclerosis, porque prolonga de OTRAS AFECCIONES DE NEURONA MOTORA forma moderada la calidad de vida. En una investigación, el índice de sobrevida a los 18 meses con dicho fármaco fue semejante al del TRASTORNOS PARTICULARES DE NEURONA MOTORA INFERIOR placebo a los 15 meses. No se conoce con certeza el mecanismo de tal En estas enfermedades de neurona motora, las de tipo periférico son afec- efecto; el riluzol puede bloquear la excitotoxicidad al disminuir la li- tadas sin que haya signos de ataque del sistema motor corticoespinal (cua- beración de glutamato. El fármaco suele ser tolerado de manera satis- dros 452-1, 452-2 y 452-3). ERRNVPHGLFRVRUJ 2636 Atrofia muscular bulboespinal ligada al cromosoma X (enfermedad de Ken- como la enfermedad de Machado-Joseph y las degeneraciones olivoponto- nedy) La enfermedad de Kennedy es un trastorno de la neurona motora cerebelosas, existe también un componente de alteración funcional de la inferior ligado al cromosoma X, que se manifiesta por un cuadro de pérdi- neurona motora inferior (cap. 450). da de fuerza y atrofia progresivas de los músculos de las extremidades y de los dependientes del bulbo raquídeo; afecta a los adultos de mediana edad ENFERMEDADES SELECCIONADAS DE LA NEURONA MOTORA SUPERIOR PARTE 17 y cursa con insensibilidad a los andrógenos, que se manifiesta por el desa- Esclerosis lateral primaria (PLS) Esta enfermedad extraordinariamente rara rrollo de ginecomastia y disminución de la fecundidad (cap. 411). Además aparece de manera esporádica en adultos de edad media o avanzada. Se de la ginecomastia, que puede ser leve, dos características que permiten caracteriza por pérdida de fuerza y espasticidad progresivas de las extremi- distinguir esta enfermedad de la ALS son la ausencia de signos de afección dades, precedidas o seguidas de disartria y disfagia espásticas, lo que indica piramidal (espasticidad) y, en algunos pacientes, una neuropatía sensitiva la existencia de una afección combinada de los fascículos corticoespinales y leve. El defecto molecular subyacente es una expansión de la repetición de corticobulbares. No hay fasciculaciones, amiotrofia ni alteraciones sensiti- un trinucleótido (-CAG-) del primer exón del gen del receptor de andró- vas, ni signos de desnervación en la electromiografía ni en la biopsia mus- cular. En el estudio neuropatológico, se observa una pérdida selectiva de las Trastornos neurológicos genos, que se encuentra en el cromosoma X. Se dispone de ensayos de DNA. Parece haber una correlación inversa entre el número de repeticio- grandes células piramidales de la circunvolución precentral y degeneración nes -CAG- y la edad de inicio de la enfermedad. de las proyecciones corticoespinales y corticobulbares. Las neuronas moto- ras periféricas y otros sistemas neuronales no se ven afectados. La evolu- Enfermedad de Tay-Sachs del adulto Se han descrito algunos casos de enfer- ción de la PLS es variable y, aunque se han descrito casos de recuperación medad con afección predominante de las neuronas motoras inferiores, prolongada, puede ser tan agresiva como la ALS, con una sobrevida de que se manifiestan en el adulto y están producidas por una deficiencia de unos tres años entre el comienzo de la enfermedad y la muerte. En las pri- la enzima hexosaminidasa beta (hex A). Se diferencian de la ALS en que su meras fases de la enfermedad, la PLS plantea el diagnóstico diferencial con evolución tiene una progresión muy lenta; pueden cursar con disartria y la esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, como la adre- atrofia cerebelosa palpable radiográficamente, muy manifiestas. En raros noleucodistrofia (cap. 458). En raras ocasiones puede encontrarse una casos también hay espasticidad (cap. 432e). mielopatía parecida a la PLS en casos de infecciones por el retrovirus deno- Atrofia muscular espinal (SMA) Las SMA constituyen una familia de enferme- minado virus linfotrópico de linfocitos T humano (HTLV-I, human T cell dades de neurona motora inferior selectivas de comienzo precoz en la vida. A lymphotropic virus) (cap. 456). La evolución clínica y las pruebas comple- pesar de que hay moderada variabilidad fenotípica (predominante en la edad mentarias permiten diferenciar estas dos enfermedades. de comienzo), el defecto en la mayor parte de las familias con atrofia muscular Paraplejía espástica familiar (FSP) En su forma pura, esta enfermedad se espinal se sitúa en un locus del cromosoma 5 que codifica una supuesta pro- transmite en la mayor parte de las familias como carácter dominante auto- teína de sobrevida de neuronas motoras (SMN [survival motor neuron], para sómico; una gran parte de los casos de comienzo en el adulto tiene una dicha función) que es importante en la formación y desplazamiento de los herencia dominante. Los síntomas casi siempre comienzan en el tercero o complejos del RNA a través de la membrana nuclear. Desde el punto de vista cuarto decenios de edad, se presenta con debilidad espástica progresiva que neuropatológico, los trastornos referidos se caracterizan por la pérdida exten- comienza en la parte distal de las extremidades inferiores. Sin embargo, hay sa de grandes neuronas motoras; en las biopsias de músculo se observan sig- variantes con inicio tan temprano que el diagnóstico diferencial incluye nos de atrofia por desnervación. Existen varias formas clínicas. parálisis cerebral. La sobrevida de estos pacientes suele ser larga, segura- La SMA infantil (SMA I, enfermedad de Werdnig-Hoffmann) es la forma mente porque no afecta a la función respiratoria. En fases más avanzadas, de presentación más precoz y la que sigue un curso más rápidamente fatal. suele aparecer incontinencia y micción imperiosa, a veces acompañadas de En algunos casos es ya evidente incluso antes del nacimiento, como indica la incontinencia fecal, aunque la función sexual suele conservarse. disminución de los movimientos fetales al final del tercer trimestre del em- En las formas puras de FSP, la debilidad espástica de las piernas a me- barazo. Los lactantes afectados, aunque se mantienen conscientes, son débi- nudo se acompaña de trastornos del cordón posterior medular (vibración les y flácidos (hipotónicos) y no tienen reflejos de estiramiento muscular. La y posición), así como trastornos en la función intestinal y vesical. Algunos muerte suele producirse en el primer año de vida. La SMA infantil crónica integrantes de la familia presentan espasticidad sin síntomas clínicos. (SMA II) se manifiesta más tarde en la infancia y su curso progresa con mu- Por otro lado, y sobre todo cuando se hereda de forma recesiva, la FSP cha más lentitud. La SMA juvenil (SMA III, enfermedad de Kugelberg-We- puede tener formas complejas o complicadas en las que la alteración fun- lander) se manifiesta al final de la infancia y sigue un curso lento, sin dolor. cional corticoespinal y del cordón dorsal se acompaña de afectación signi- A diferencia de la mayor parte de las enfermedades que producen desnerva- ficativa de otras regiones del sistema nervioso, como amiotrofia, retraso ción, en este trastorno crónico la pérdida de fuerza es mayor en los músculos mental, atrofia óptica y neuropatía sensitiva. proximales; de hecho, el modelo de la pérdida de fuerza puede sugerir una Desde el punto de vista neurológico, en la FSP hay degeneración de los miopatía primaria del tipo de la distrofia de cintura. La electrofisiología y la cordones corticoespinales, que parecen normales en el tronco encefálico, biopsia muscular revelan la presencia de desnervación, hecho que permite pero muestran atrofia creciente en concentraciones más caudales de la mé- distinguir la SMA III de los síndromes miopáticos. No existe tratamiento dula. En efecto, el cuadro patológico es el de una axonopatía con irregula- primario para SMA, aunque información experimental reciente importante ridad retrógrada o distal de las fibras neuronales largas dentro del sistema indica que puede ser posible para suministrar el gen SMN erróneo a las neu- nervioso central. ronas motoras utilizando virus adenoasociados que se aplican de forma in- Hay defectos en numerosos locus subyacentes a las formas dominantes travenosa o intratecal (p. ej., AAV9) de inmediato después del nacimiento. y recesivas de FSP (cuadro 452-3). Ya se identificaron más de 30 genes de Neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción En este trastor- FSP. El implicado con mayor frecuencia en la FSP heredada de forma do- no se produce una alteración crónica y localizada de la función de las neu- minante es espastina, que codifica una proteína de interacción con los mi- ronas motoras inferiores, debido a la presencia de bloqueos focales de la crotúbulos. La forma dominante de inicio en la infancia más frecuente se conducción nerviosa. Muchos pacientes presentan también elevación de debe a mutaciones en el gen atlastina. La cinesina, una proteína de cadena las concentraciones séricas de anticuerpos monoclonales y policlonales pesada que según algunos autores interviene en la función motora de mi- contra el gangliósido GM1; se ha dicho que estos anticuerpos podrían pro- crotúbulos, muestra deficiencia en la familia con FSP heredada por meca- ducir una desmielinización selectiva paranodal local de las neuronas nismos dominantes con una edad de comienzo variable. motoras. La MMCB no suele cursar con signos de afección corticoespinal. Una forma recesiva ligada a X de FSP de inicio en la infancia se produce Al contrario que la ALS, en la MMCB puede haber una respuesta especta- por mutaciones en el gen para la proteína del proteolípido de mielina. Éste cular a tratamientos como la administración intravenosa de inmunoglo- es un ejemplo de variación alélica muy llamativa, ya que la mayor parte de bulinas o la quimioterapia; por tanto, es imprescindible descartar esta las otras mutaciones en el mismo gen no causan FSP, sino enfermedad de enfermedad cuando se esté considerando el diagnóstico de una ALS. Pelizaeus-Merzbacher, un trastorno difundido de la mielina del SNC. Otra variante recesiva se produce por defectos en el gen paraplegina. Esta últi- Otras formas de enfermedad de la neurona motora inferior En algunas fami- ma tiene homología con las metaloproteinasas, importantes en la función lias se han descrito otros síndromes caracterizados por alteraciones selec- mitocondrial de la levadura. tivas de la neurona motora inferior con un modelo similar al de las SMA. En estos raros trastornos similares a la SMA, se han encontrado formas SITIOS DE INTERNET ligadas al cromosoma X y autosómicas dominantes. También se ha descri- Varios sitios de Internet dan información útil sobre ALS; éstos son la Muscu- to una variante de ALS de aparición juvenil, el síndrome de Fazio-Londe, lar Dystrophy Association (www.mdausa.org), la Amyotrophic Lateral Sclerosis que afecta sobre todo a la musculatura inervada por el tronco encefálico. Association (www.alsa.org) y la World Federation of Neurology and the Neuro- En algunos pacientes con trastornos degenerativos multidiseminados, muscular Unit at Washington University in St. Louis (www.neuro.wustl.edu). ERRNVPHGLFRVRUJ Sistema parasimpático Sistema simpático 2637 453e Enfermedades por priones Stanley B. Prusiner, Bruce L. Miller CAPÍTULO 454 A III Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en VII http://www.mhhe.com/harrison19e IX B X C Los priones son proteínas que adoptan una conformación alternativa, la cual se propaga a sí misma. Algunos priones causan degeneración del sis- D H tema nervioso central (SNC). En algún momento se consideró que causa- Trastornos del sistema nervioso autónomo ban sólo un grupo poco común de trastornos del SNC, como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD, Creutzfeldt-Jakob disease) pero hoy en día se J E ha demostrado que al parecer participan en enfermedades más comunes, T1 como la enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease) y de Parkin- 2 son (PD, Parkinson’s disease). Mientras la CJD se produce por la acumula- 3 Brazo ción de PrPSc, existen datos que indican que los priones Aβ causan AD, los Corazón 4 F 5 Corazón priones de α-sinucleína causan PD y los priones tau demencia de tipo 6 frontotemporal (FTD, frontotemporal dementia). En este capítulo se revisa 7 sólo la CJD, la cual de forma típica se manifiesta como demencia progresi- 8 Vísceras 9 va rápida con anomalías motoras. La enfermedad es lentamente progresi- 10 va y por lo general causa la muerte en nueve meses a partir del inicio. La 11 K mayor parte de los pacientes con CJD se encuentran entre 50 y 75 años de 12 edad; sin embargo, se han registrado pacientes entre 17 y 83 años. L1 Médula suprarrenal 2 (fibras Intestinos preganglionares) S2 G 3 L Piernas Ganglio terminal Cadena 454 Trastornos del sistema nervioso autónomo Phillip A. Low, John W. Engstrom (coccígeo) Sistema parasimpático Desde los pares craneales III, VII, simpática Sistema simpático Desde T1-L2 IX y X y de los nervios sacros 2 y 3 Fibras preganglionares Fibras posganglionares El sistema nervioso autónomo (SNA) se distribuye en todo el neuroeje y llega a todos los órganos y sistemas. Regula la presión arterial (BP, blood A Ganglio ciliar H Ganglio cervical superior pressure), la frecuencia cardiaca, el sueño, el sistema urinario y al sistema B Ganglio esfenopalatino J Ganglio cervical medio y digestivo. Esta regulación la realiza de manera autónoma, esto es de suma (pterigopalatino) cervical inferior (estrellado) importancia, ya que cuando aparece alguna alteración de su función, se C Ganglio submandibular que incluye el ganglio T1 generan las llamadas disautonomías. Las alteraciones del eje hipotalámi- D Ganglio ótico co que alteran la homeostasis se exponen en los capítulos 23 y 401e. E Neuronas ganglionares vagales K Ganglios celiacos y otros de la pared del corazón de tipo abdominal ORGANIZACIÓN ANATÓMICA F Neuronas ganglionares vagales L Ganglios simpáticos en la pared intestinal La actividad del sistema nervioso autónomo es regulada por diversos estí- abdominales inferiores G Ganglios pélvicos mulos aferentes provenientes del sistema nervioso central. Después que en las estructuras centrales se integra la información de ese tipo, se ajustan los FIGURA 4541. Esquema del sistema nervioso autónomo. (Con autorización de impulsos eferentes del sistema autónomo para permitir la función de los M Moskowitz: Clin Endocrinol Metab 6:77, 1977.) aparatos y sistemas, con arreglo a las necesidades del organismo en su to- talidad. Las conexiones entre la corteza cerebral y los centros del sistema autónomo en el tallo cerebral coordinan la salida de impulsos de dicho nar en las neuronas parasimpáticas; los receptores preganglionares son sistema y las funciones psíquicas superiores. nicotínicos y los posganglionares, muscarínicos. La noradrenalina (NE, Las neuronas preganglionares del sistema parasimpático salen del siste- norepinephrine) es el neurotransmisor de las neuronas simpáticas posgan- ma nervioso central (SNC) a través de los pares craneales III, VII, IX y X y glionares, excepto las de tipo colinérgico que envían su inervación a las también a través del segundo y tercer pares craneales, en tanto que las glándulas sudoríparas exocrinas. neuronas preganglionares del sistema simpático salen de la médula espinal entre el primer segmento torácico y el segundo lumbar (fig. 454-1). Las neuronas posganglionares situadas en ganglios fuera del SNC dan origen a VALORACIÓN CLÍNICA los nervios posganglionares del sistema autónomo, que se distribuyen en órganos y tejidos de todo el cuerpo. Las respuestas a los estímulos simpá- CLASIFICACIÓN ticos y parasimpáticos suelen ser antagónicas (cuadro 454-1) y reflejan Los trastornos del SNA pueden ser consecuencia de alteraciones del SNC interacciones finamente coordinadas dentro del SNC; los cambios resul- o del sistema nervioso periférico (SNP) (cuadro 454-2). Pueden surgir tantes en la actividad de los dos sistemas permiten el control más exacto de signos y síntomas con la interrupción del componente aferente, los centros las respuestas de tipo autónomo, en comparación con lo que podría lo- de regulación en el SNC o el componente eferente de los arcos reflejos que grarse por la regulación de un sistema aislado. controlan las respuestas de tipo autónomo. Por ejemplo, una lesión del La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor preganglionar en las dos bulbo raquídeo producida por una neoplasia en la fosa posterior del crá- divisiones del sistema nervioso autónomo y también el de tipo posganglio- neo puede alterar las reacciones de la presión arterial a cambios posturales ERRNVPHGLFRVRUJ 2638 CUADRO 4541 Consecuencias funcionales de la activación normal y ocasionar hipotensión ortostática (OH, orthostatic hypotension). Esta del sistema nervioso autónomo última también puede ser causada por lesiones de la médula espinal o fi- bras de nervios vasomotores periféricos (como en el caso de la neuropatía Sistema simpático Sistema parasimpático diabética del sistema autónomo). Las lesiones de las vías eferentes ocasio- nan hipotensión ortostática (OH) más constante e intensa. El sitio de inte- PARTE 17 Frecuencia cardiaca Aceleración Disminución rrupción del reflejo por lo común se identifica gracias al contexto clínico Presión arterial Incremento Disminución leve en que surge la disautonomía, en combinación con el uso racional de mé- Actividad vesical Incremento del tono del Micción (disminución todos propios del SNA y estudios de neuroimagen. La presencia o ausencia esfínter del tono del esfínter) de signos del SNC, la relación con polineuropatía sensitiva y motora, en- Motilidad intestinal Hipomotilidad Intensificación fermedades, uso de medicamentos y antecedentes familiares a menudo son consideraciones importantes. Algunos síndromes no se adaptan con Pulmones Broncodilatación Broncoconstricción facilidad a ningún esquema de clasificación. Trastornos neurológicos Glándulas sudoríparas Sudoración — Pupilas Dilatación (midriasis) Constricción (miosis) SÍNTOMAS DE DISFUNCIÓN DEL SISTEMA AUTÓNOMO Las manifestaciones clínicas surgen como consecuencia de la pérdida de la Glándulas suprarrenales Liberación de catecola- — minas función; la hiperactividad o la pérdida de la regulación de los circuitos del sistema mencionado. Hay que tomar en consideración la posibilidad de Función sexual Eyaculación, orgasmo Erección que existan trastornos de la función del sistema autónomo en todos los Glándulas lagrimales — Lagrimeo pacientes que muestran hipotensión ortostática, síncope, insomnio, alte- raciones de la sudoración (hiperhidrosis o hipohidrosis), impotencia, es- Glándulas parótidas — Salivación treñimiento u síntomas del tubo digestivo alto (distensión abdominal, CUADRO 4542 Clasificación de los trastornos clínicos del sistema nervioso autónomo III. Trastornos del sistema nervioso autónomo con afección del encéfalo c. Trastornos en el control de la BP (hipertensión, hipotensión) A. Acompañados de degeneración de múltiples órganos y sistemas d. Arritmias 1. Degeneración de múltiples órganos y sistemas: es notable el cuadro e. Apnea durante el sueño central clínico de la insuficiencia del sistema nervioso autónomo f. Insuficiencia de barorreflejos a. Atrofia múltiple de aparatos y sistemas (MSA) g. Síndrome de Horner b. Enfermedad de Parkinson con insuficiencia del sistema nervioso h. Síndromes vertebrobasilar y medular lateral (Wallenberg) autónomo i. Encefalitis del tallo cerebral c. Enfermedad difusa de cuerpos de Lewy III. Trastornos del sistema nervioso autónomo con afectación de la médula espinal 2. Degeneración de múltiples aparatos y sistemas: por lo común no es A. Tetraplejía traumática notable clínicamente la insuficiencia del sistema nervioso autó- nomo B. Siringomielia a. Enfermedad de Parkinson C. Degeneración combinada subaguda b. Otros trastornos extrapiramidales [atrofias espinocerebelosas D. Esclerosis múltiple hereditarias, parálisis supranuclear progresiva, degeneración cor- E. Esclerosis lateral amiotrófica ticobasal, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de cromo- F. Tétanos soma X frágil (FXTAS)] G. Síndrome del hombre rígido B. No acompañados de degeneración de múltiples órganos (trastornos H. Tumores de médula espinal focales del SNC) III. Neuropatías del sistema nervioso autónomo 1. Trastornos causados más bien por ataque de la corteza cerebral A. Neuropatías agudas (subagudas) a. Lesiones de la corteza frontal que originan incontinencia urinaria y de la defecación 1. Ganglionopatía autoinmunitaria subaguda del sistema nervioso autónomo b. Convulsiones complejas parciales (lóbulo temporal o cíngulo a. Neuropatía paraneoplásica subaguda del sistema nervioso autónomo anterior) b. Síndrome de Guillain-Barré c. Infarto cerebral de la ínsula c. Botulismo 2. Trastornos de los circuitos límbico y paralímbico d. Porfiria a. Síndrome de Shapiro (agenesia del cuerpo calloso, hiperhidrosis, e. Neuropatías inducidas por fármacos del sistema nervioso autónomo, hipotermia) abstinencia de fármacos o drogas, vasoconstrictores, vasodilatadores, b. Convulsiones del sistema nervioso autónomo antagonistas de receptores beta, agonistas adrenérgicos β c. Encefalitis límbica f. Neuropatías por tóxicos en el sistema nervioso autónomo 3. Trastorno del hipotálamo g. Neuropatía colinérgica subaguda a. Deficiencia de tiamina (síndrome de Wernicke-Korsakoff ) B. Neuropatías periféricas crónicas del sistema nervioso autónomo b. Síndrome diencefálico 1. Neuropatía c. Síndrome neuroléptico maligno 2. Combinación de insuficiencia simpática y parasimpática d. Síndrome serotonérgico a. Amiloidosis e. Insomnio familiar letal b. Neuropatía diabética del sistema nervioso autónomo f. Síndromes de hormona antidiurética (ADH) (diabetes insípida, c. Neuropatía autoinmunitaria del sistema nervioso autónomo (paraneo- secreción inapropiada de ADH) plásica e idiopática) g. Alteraciones de la regulación térmica (hipertermia, hipotermia) d. Neuropatía sensitiva con insuficiencia del sistema nervioso autónomo h. Perturbaciones de la función sexual e. Disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) i. Alteraciones del apetito f. Deficiencia diabética, urémica o nutricional j. Perturbaciones de BP/HR y función gástrica g. Disautonomía de los ancianos k. Síndrome de Horner 3. Trastornos de síncope reflejo-intolerancia menor al ortostatismo; POTS, vin- culado con reposo duradero en cama, vinculado con vuelos espaciales y 4. Trastornos del tallo cerebral y el cerebelo fatiga crónica a. Tumores de la fosa posterior b. Siringobulbia y malformación de Arnold-Chiari Abreviaturas: BP, presión arterial; HR, frecuencia cardiaca (heart rate); ADH, hormona antidiurética (antidiuretic hormone); POTS, síndrome de taquicardia ortostática postural (postural orthosta- tic tachycardia syndrome); SNC, sistema nervioso central. ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4543 Síntomas de intolerancia ortostática CUADRO 4544 Prevalencia de hipotensión ortostática 2639 Obnubilación leve (mareo) 88% en diferentes trastornos Trastorno Prevalencia CAPÍTULO 454 Debilidad o cansancio 72% Alteraciones de los procesos cognitivos 47% Envejecimiento 14-20% (ideación/concentración) Neuropatía diabética 10% Visión borrosa 47% Temblor 38% Otras neuropatías del sistema nervioso autónomo 10-50 por 100 000 Vértigo 37% Atrofia de múltiples órganos y sistemas 5-15 por 100 000 Palidez 31% Insuficiencia pura del sistema nervioso autónomo 10-30 por 100 000 Ansiedad 29% Trastornos del sistema nervioso autónomo Palpitaciones 26% Piel pegajosa (fría y sudorosa) 19% palidez y debilidad. La persona muestra síncope cuando la disminución de Náusea 18% la BP altera el riego cerebral. Otras manifestaciones con una disminución Fuente: Tomado de PA Low et al.: Mayo Clin Proc 70:617, 1995. de la actividad de los barorreceptores, son la hipertensión con el sujeto en decúbito, frecuencia cardiaca fija, sea cual sea la postura del individuo, hipotensión posprandial y presión arterial nocturna excesivamente alta. náusea, vómito, diarrea), trastornos vesicales (polaquiuria, incontinencia). Muchos pacientes con OH tienen un diagnóstico previo de hipertensión o Los síntomas pueden tener distribución amplia o regional. El interrogato- presentan hipertensión en decúbito dorsal, lo que refleja la gran importan- rio en relación con el sistema nervioso autónomo se orienta a indagar so- cia de los barorreceptores para el mantenimiento de la tensión arterial bre funciones de orden general (tensión arterial, frecuencia cardiaca, postural y en decúbito. La aparición de OH en pacientes que reciben trata- sueño, fiebre, sudoración) y afectación de aparatos y sistemas individuales miento antihipertensivo podría indicar un tratamiento excesivo o el inicio (pupilas, función intestinal, vesical o sexual). El perfil de síntomas de di- de un trastorno neurovegetativo. Las causas más frecuentes de OH no son cho sistema se conoce por medio de un cuestionario respondido por el de origen neurológico; éstas deben distinguirse de las causas neurógenas propio paciente, que puede utilizarse para la valoración formal. También (cuadro 454-5). El síncope neurocardiógeno y cardiaco se revisan en el es importante identificar los efectos moduladores del envejecimiento. Por capítulo 27. ejemplo, la hipotensión ortostática ocasiona típicamente mareos transito- rios en los jóvenes, en tanto que en los ancianos es más común la disminu- ción de las funciones cognitivas. Son diversos los síntomas específicos de ESTUDIO DEL PACIENTE la intolerancia ortostática (cuadro 454-3). Las manifestaciones del sistema autónomo pueden variar de manera impresionante y reflejan la naturaleza Hipotensión ortostática y otros trastornos dinámica del control que él tiene en la función homeostásica. Por ejemplo, del sistema nervioso autónomo la persona puede tener hipotensión ortostática sólo en las primeras horas de la mañana, después de una comida o con el ejercicio, según el lecho El primer paso en la valoración de la OH sintomática es la exclusión de vascular regional afectado por la disautonomía. causas tratables. El interrogatorio debe incluir una revisión de medica- Los síntomas incipientes pueden pasar inadvertidos. La impotencia se- mentos que pueden afectar al sistema nervioso autónomo (cuadro 454- xual, aunque no es un signo específico de insuficiencia del sistema autóno- 6). Las principales clases de fármacos que pueden producir OH son los mo, suele anticiparla en los varones y surgir años antes que lo hagan otros diuréticos, antihipertensivos, antidepresivos, fenotiazinas, etanol, narcó- síntomas (cap. 67). La disminución en la frecuencia de erecciones espon- ticos, insulina, agonistas de la dopamina, barbitúricos y antagonistas de táneas en las primeras horas de la mañana puede surgir meses antes que se los conductos de calcio. Sin embargo, el hecho de que la hipotensión sea pierda la tumescencia peniana nocturna y aparezca la impotencia total. La desencadenada por fármacos, puede ser el primer signo de algún tras- disfunción vesical puede aparecer temprano en varones y mujeres, en par- torno oculto del sistema nervioso autónomo. Gracias al interrogatorio se ticular los que tienen trastornos del sistema nervioso central (SNC). La puede identificar la causa fundamental de los síntomas (como diabetes, hipotermia de las extremidades inferiores puede denotar constricción va- enfermedad de Parkinson) o algunos mecanismos básicos específicos somotora periférica. Las enfermedades de encéfalo y médula espinal por (como la insuficiencia cardiaca y disminución del volumen intravascu- arriba de la columna lumbar ocasionan inicialmente polaquiuria y volú- lar). También hay que identificar si hay relación de los síntomas con los menes urinarios pequeños y más tarde ocurre incontinencia (enfermedad de neurona motora superior o vejiga espástica). En cambio, el incremento de la actividad de las eferentes del sistema autónomo que van a la vejiga y que salen de ella hacen que este órgano acumule gran volumen de orina, CUADRO 4545 Causas no neurógenas de la hipotensión ortostática con polaquiuria e incontinencia por rebosamiento. La medición del volu- Insuficiencia cardiaca Vascular men vesical (volumen residual después de la micción) es un método útil Infarto miocárdico Alcohol directo para diferenciar entre la disfunción de las neuronas motoras supe- Miocarditis Dilatación posprandial de lechos rior e inferior en las etapas incipientes de la disautonomía. De manera ca- Pericarditis constrictiva vasculares esplácnicos racterística, la disfunción de tubo digestivo de origen autónomo tiene como Estenosis aórtica Ejercicio intenso sin dilatación de cuadro inicial estreñimiento intenso. A veces aparece diarrea (por lo gene- Taquiarritmias lechos vasculares de músculos Bradiarritmias estriados ral en la diabetes mellitus) por el tránsito rápido del contenido intestinal o Nefropatía perdedora de sal Calor; ambiente caliente, duchas y alteraciones en la actividad motora del yeyuno-íleon, o tiene origen osmó- Insuficiencia suprarrenal baños calientes, fiebre tico por la proliferación bacteriana excesiva que acompaña a la estasis del Diabetes insípida Estar de pie o sentado por mucho intestino delgado. La menor secreción glandular puede dificultar la inges- Obstrucción venosa tiempo tión de alimentos a causa de la xerostomía, o producir irritación ocular al Disminución del volumen Sepsis disminuir el volumen de lágrimas. En ocasiones, la hipertermia y la vaso- intravascular Medicamentos dilatación son consecuencia de hipohidrosis, porque el sudor constituye Esfuerzo o levantamiento de obje- Antihipertensores un elemento importante para la disipación de calor (cap. 23). La hipohi- tos pesados, micción, defecación Diuréticos drosis después de un baño caliente, durante el ejercicio o en un día cálido, Deshidratación Vasodilatadores: nitratos, hidrala- Diarrea, vómito zina puede sugerir insuficiencia sudomotora. Hemorragia Bloqueadores alfa y beta La hipotensión ortostática (OH) (llamada también hipotensión postural) Quemaduras Sedantes del SNC: barbitúricos, quizá constituya la manifestación más incapacitante de la disfunción del Metabólicas opiáceos sistema nervioso autónomo. La prevalencia de OH es relativamente gran- Insuficiencia suprarrenal Antidepresivos tricíclicos de, en particular si se incluye la vinculada con el envejecimiento (cuadro Hipoaldosteronismo Fenotiazinas 454-4). La OH puede originar síntomas muy diversos que incluyen dismi- Feocromocitoma nución o pérdida de la visión, obnubilación leve, diaforesis, hipoacusia, Deficiencia grave de potasio ERRNVPHGLFRVRUJ 2640 CUADRO 4546 Algunos fármacos que afectan la función neurovegetativa la exploración física, para detectar afección subclínica o para seguir la Síntoma Clase farmacológica Ejemplos específicos evolución de un trastorno neurovegetativo. Impotencia Opioides Tylenol #3 Variación en la frecuencia cardiaca con la respiración profunda Ésta es una prueba de la acción parasimpática sobre los reflejos cardiovasculares PARTE 17 Esteroides anabólicos — Algunos antiarrítmicos Prazosina mediante el nervio vago. En los resultados influyen múltiples factores Algunos hipertensivos Clonidina como son la posición del paciente (decúbito dorsal, posición sedente o bipedestación); frecuencia y profundidad de las respiraciones [son cifras Algunos diuréticos Benazeprilo óptimas seis respiraciones por minuto y una capacidad vital forzada Algunos SSRI Venlafaxina (FVC) >1.5 L], así como la edad, medicamentos, peso y grado de hipo- Retención urinaria Opioides Fentanilo capnia. La interpretación de los resultados obliga a comparar los datos Descongestionantes Bromfeniramina obtenidos en la prueba con los resultados de personas sanas, conseguidos Trastornos neurológicos Difenhidramina en las mismas circunstancias del estudio. Por ejemplo, el límite inferior de la variación normal de la frecuencia cardiaca con la respiración pro- Diaforesis Algunos antihipertensores Amlodipina funda en personas menores de 20 años es mayor de 15 a 20 lpm, pero Algunos SSRI Citalopram para las personas mayores de 60 años es de 5 a 8 lpm. La atropina, anta- Opioides Morfina gonista muscarínico bloquea la variación del latido cardiaco con la respi- Hipotensión Tricíclicos Amitriptilina ración profunda (arritmia sinusal de origen respiratorio), pero el bloqueo Bloqueadores β Propranolol posganglionar simpático no altera tal función (p. ej., con el propranolol). Diuréticos Hidroclorotiazida Respuesta a la maniobra de Valsalva La respuesta en cuestión (cuadro Antagonistas del conducto de calcio Verapamilo 454-7) valora la integridad del control barorreflejo de la frecuencia cardiaca (parasimpático) y de la tensión arterial (adrenérgico). En el Abreviatura: SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor), inhibidores selectivos de la recapta- estado normal, los incrementos de la tensión arterial en el bulbo caro- ción de serotonina. tídeo inducen disminución de la frecuencia cardiaca (intensificación del tono vagal) y el fenómeno contrario genera una aceleración en la frecuencia, es decir, la disminución de la tensión arterial desencadena alimentos (tránsito lento); al ponerse de pie al despertar por la mañana aceleración de la frecuencia cardiaca (disminución del tono vagal). La (disminución del volumen intravascular), vasodilatación periférica, va- respuesta con la maniobra de Valsalva se valora con el sujeto en decú- sodilatación arterial. Es importante, como forma de vigilancia en el bito dorsal. El paciente espira contra la glotis cerrada (o en un manó- tratamiento, conocer el tiempo de bipedestación que media hasta que metro que contiene una tensión espiratoria constante de 40 mmHg) surge el primer síntoma y el presíncope (cap. 27). durante 15 s, en tanto se miden los cambios en la frecuencia cardiaca La exploración física incluirá la medición del pulso y la presión arterial y en la tensión arterial, latido por latido. Se conocen cuatro fases de la con el sujeto en decúbito y también de pie. La OH se define como el des- BP y de la respuesta de la frecuencia cardiaca a la maniobra de censo sostenido de la presión sistólica (≥20 mmHg) o diastólica (≥10 Valsalva. Las fases I y III son mecánicas y dependen de cambios en la mmHg) en término de 2 a 3 min después de haberse puesto de pie la presión intratorácica e intraabdominal. En los comienzos de la fase II, persona. Entre las causas no neurógenas de OH (como la hipovolemia), la disminución del retorno venoso hace que disminuya el volumen la disminución de la presión arterial se acompaña de una aceleración sistólico y la presión arterial, antagonizados por la combinación de compensatoria de la frecuencia cardiaca, mayor de 15 latidos por minuto taquicardia refleja y de una mayor resistencia periférica total; esta úl- (lpm). Un signo de que la persona tiene OH neurógena es la intensifica- tima variable frena el descenso de la BP casi 5 a 8 s después de haber ción o el desencadenamiento de OH por elementos de estrés del sistema comenzado la maniobra. La fase II tardía comienza con un incremen- nervioso autónomo (como consumir una comida, bañarse con agua tibia to progresivo de la BP hasta la cifra inicial o por arriba de la misma. El en tina o regadera y hacer ejercicio). La valoración neurológica incluirá retorno venoso y el gasto cardiaco se normalizan en la fase IV. La va- una exploración del estado mental (psíquico) (para descartar trastornos soconstricción arteriolar periférica persistente y la hipertonía adrenér- neurodegenerativos), el examen de pares craneales (se identifica torpeza gica cardiaca originan temporalmente un rebote de la presión arterial de la mirada hacia abajo en caso de parálisis supranuclear progresiva); y bradicardia de fase IV (mediados por los barorreceptores). anormalidades de las pupilas (pupilas de Horner o síndrome de Adie), La función del sistema nervioso autónomo durante la maniobra de tono motor (enfermedad de Parkinson y síndromes parkinsonianos) y Valsalva se mide por medio de los cambios en la presión arterial y la exploración sensitiva (polineuropatías). En individuos sin un diagnóstico frecuencia cardiaca, latido a latido. La razón de Valsalva se define como inicial claro, el estudio neurológico de vigilancia y la repetición de exáme- la taquicardia máxima en fase II, dividida entre la mínima en fase IV nes de laboratorio en uno o dos años, podrían revelar la causa subyacente. (cuadro 454-8). La razón mencionada refleja integridad de todo el arco Es importante considerar la presencia de trastornos de la función del reflejo barorreceptor y de las eferentes simpáticas a los vasos sanguíneos. sistema nervioso autónomo en individuos con síntomas como altera- ción de la sudoración (hiperhidrosis o hipohidrosis), gastroparesia Función sudomotora La sudoración es inducida por la liberación de (distensión abdominal, náusea, vómito), estreñimiento, disfunción ve- acetilcolina desde las fibras posganglionares simpáticas. La prueba cuan- sical (polaquiuria, incontinencia). titativa del reflejo axónico sudomotor (QSART, quantitative sudomotor axon reflex test) es un índice de la función regional del sistema nervioso MÉTODOS PARA ESTUDIAR EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO autónomo mediada por la sudoración inducida por ACh. La respuesta Los métodos que se hacen con tal finalidad son útiles cuando no se menor o ausente denota lesión del axón sudomotor posganglionar. Por llega a resultados concluyentes con base en los datos de la anamnesis y ejemplo, puede disminuir la sudoración en los miembros inferiores CUADRO 4547 Presión arterial normal y cambios en el latido cardiaco durante la maniobra de Valsalva Fase Maniobra Tensión arterial Frecuencia cardiaca Comentarios I Espiración forzada contra la Incremento; compresión aórtica por el Disminución Mecánica glotis cerrada parcialmente aumento de la tensión intratorácica II temprana Espiración continua Disminución; es menor el retorno venoso al Aceleración (taquicardia refleja) Disminución del tono vagal corazón II tardía Espiración continua Aumento; incremento reflejo en la resistencia Aceleración con ritmo menor Necesita que exista una respuesta vascular periférica simpática eferente intacta III Final de la espiración Disminución; mayor capacitancia del lecho Aceleración mayor Mecánica pulmonar IV Recuperación Aumento; vasoconstricción persistente y Bradicardia compensatoria Necesita de una respuesta simpá- aumento del gasto cardiaco tica eferente intacta ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4548 Vías nerviosas cuya función se estudia en algunas 2641 investigaciones estandarizadas del sistema nervioso autónomo Función del sistema CAPÍTULO 454 Método de evaluación Procedimiento nervioso autónomo HRBD 6 respiraciones profun- Función cardiovagal das/min Índice de Valsalva Presión espiratoria, 40 Función cardiovagal mmHg durante 10-15 s QSART Prueba de reflejos axóni- Función sudomotora pos- cos en sitios de las ganglionar cuatro extremidades Trastornos del sistema nervioso autónomo BPBB a VM Respuesta de BPBB a VM Función adrenérgica: con- trol adrenérgico de baro- rreflejos, de las funciones vagal y vasomotora HUT Respuesta de BPBB y fre- Respuestas adrenérgica y cuencia cardiaca a HUT cardiovagal a HUT Abreviaturas: HRDB (heart rate response to deep breathing), respuesta de la frecuencia cardiaca FIGURA 4542. Atrofia de múltiples aparatos y sistemas, de tipo cerebeloso a la respiración profunda; BPBB (beat-to-beat blood pressure), presión arterial latido a latido QSART, prueba de reflejo axónico sudomotor cuantitativa; VM (Valsalva maneuver), maniobra (MSA-c). La MRI con ponderación en T2 axial a nivel de la protuberancia, presenta de Valsalva; HUT (head-up tilt), prueba de flexión de la mitad del cuerpo para obtener la posi- una señal hiperintensa característica del llamado signo del “panecillo en cruz” o ción erecta (basculación). “croissant”. Este aspecto puede observarse en algunos casos de atrofia espinocere- belosa y en otros trastornos neurodegenerativos que afectan el tronco del encéfalo. como consecuencia de neuropatía periférica (como en la diabetes). La prueba de sudoración termorreguladora (TST, thermoregulatory sweat de MSA-c y se caracteriza por una señal hiperintensa en ponderación T2 test) es un índice cualitativo de la producción regional de sudor en res- (“signo del panecillo en cruz” o “croissant”) en la protuberancia (cap. 454- puesta al incremento de la temperatura corporal bajo condiciones con- 2). En la disautonomía de la enfermedad de Parkinson, hay trastorno ex- troladas. El polvo indicador aplicado a la cara anterior del cuerpo traordinario en la inervación adrenérgica posganglionar del corazón, que se cambia su color a medida que se produce sudor al aumentar la tempera- mide por la captación de fluorodopamina en la tomografía de emisión por tura. El perfil de los cambios colorimétricos permite valorar la secreción positrones, pero tal signo por lo regular es normal en MSA. Los cambios regional de sudor. Se advierte una lesión posganglionar si en los dos es- patológicos incluyen pérdida neuronal y gliosis en muchas regiones del tudios no hay producción de sudor. En la lesión preganglionar está in- SNC, lo que incluye el tronco del encéfalo, cerebelo, cuerpo estriado y co- tacta la respuesta en la QSART, pero en la TST se observa anhidrosis. lumna celular intermediolateral de la médula espinal toracolumbar. La MSA es poco común, con una prevalencia estimada de dos a cinco por Registros de presión arterial ortostática Las mediciones de la presión 100 000 individuos. El inicio de las manifestaciones por lo general ocurre arterial latido a latido hechas con el sujeto en decúbito dorsal, con in- a mediados de la sexta década de la vida, siendo los varones ligeramente más clinación a 70° de flexión corporal y la posición con inclinación corpo- afectados que las mujeres y la mayor parte de los casos son esporádicos. ral son útiles para cuantificar la incapacidad ortostática para controlar Debe considerarse el diagnóstico en adultos de más de 30 años de edad la presión arterial. Debe permitirse reposar en decúbito durante 20 que acuden con OH o incontinencia urinaria o bien, con parkinsonismo que min antes de valorar los cambios en la presión arterial durante las responden mal a la administración de dopamina o que acuden con síndrome pruebas con inclinación corporal. El cambio de la BP, en combinación cerebeloso. La MSA por lo general progresa con lentitud hasta la muerte en con la medición de la frecuencia cardiaca, se puede utilizar para valo- siete a 10 años a partir del inicio, pero se han reportado casos de sobrevida rar a individuos en quienes se sospecha hipotensión ortostática, un después de 15 años. Los factores que sugieren mal pronóstico incluyen rápi- síncope no explicado o para detectar el síncope mediado por mecanis- da progresión de la incapacidad, disfunción vesical, género femenino, MSA mos vagales. de subtipo p y edad avanzada al inicio de las manifestaciones. Los intentos Prueba de inclinación de la mesa para estudio del síncope Casi ningún por reducir la progresión de MSA han sido en gran medida poco exitosos, lo paciente con síncope tiene una falla neurovegetativa. La prueba con que incluye estudios clínicos con litio, hormona de crecimiento, riluzol, rasa- inclinación de la mesa es una herramienta sensible, específica y repro- gilina, minociclina y en fechas recientes un estudio clínico con rifampicina. ducible para hacer el diagnóstico de síncope vasovagal. Se emplea un El tratamiento para la hipotensión ortostática neurógena es sintomático protocolo estandarizado que especifica el aparato de inclinación; el (véase más adelante), al igual que para los trastornos del sueño, estridor la- ángulo y duración de la inclinación y el procedimiento para inducir ríngeo y disfunción de tubo digestivo o urinaria. El tratamiento para los vasodilatación (p. ej., nitroglicerina sublingual o en aerosol). Una prue- trastornos del tubo digestivo incluye comidas frecuentes, dieta de consisten- ba positiva con estimulación de nitroglicerina predice la recurrencia del cia blanda, ablandadores de heces y agentes formadores de masa. La gastro- síncope. Las recomendaciones sobre la práctica del estudio para el sín- paresia es de difícil tratamiento; la metoclopramida estimula el vaciamiento cope con inclinación se incorporaron en lineamientos de consenso. gástrico pero empeora el parkinsonismo, al antagonizar los receptores cen- trales de dopamina. La domperidona es un agonista de receptores dopami- nérgicos periféricos (D2 y D3) que se ha utilizado en pacientes con diversas SÍNDROMES ESPECÍFICOS DE DISFUNCIÓN DEL SNA enfermedades gastrointestinales en muchos países y hoy en día se encuentra ATROFIA DE MÚLTIPLES APARATOS Y SISTEMAS CAP. 449 disponible en Estados Unidos a través de la U.S. Food and Drug Administra- La atrofia de múltiples aparatos y sistemas (MSA; multiple sistem atrophy) es tion (FDA) en programas de investigación de fármacos de acceso ampliado. una entidad constituida por insuficiencia del sistema nervioso autónomo La disfunción del sistema nervioso autónomo también es un signo fre- (hipotensión ortostática o vejiga neurógena) y parkisonismo (MSA-p) o un cuente en la demencia con cuerpos de Lewy (cap. 448); su intensidad suele síndrome cerebeloso (MSA-c). La forma más común es MSA-p; el parkinso- ser menor que la que se observa en MSA o en la enfermedad de Parkinson. nismo es atípico en el sentido de no acompañarse usualmente de temblor En la esclerosis múltiple (MS; cap. 458), las complicaciones del sistema ner- notable o mejoría con la levodopa. La OH sintomática en término de un año vioso autónomo reflejan el sitio de afectación en el SNC por MS y por lo co- de haber comenzado el parkinsonismo anticipa la aparición final de MSA-p mún se empeoran mientras más dure la enfermedad y con las discapacidades. en 75% de los pacientes. Las anormalidades del sistema nervioso autónomo son frecuentes en la etapa avanzada de la enfermedad de Parkinson (cap. MÉDULA ESPINAL 449), pero la intensidad y la distribución de la insuficiencia del sistema ner- Las lesiones de la médula espinal de cualquier origen pueden ocasionar vioso autónomo es más grave y más generalizada en MSA. La resonancia déficits focales del sistema nervioso autónomo o hiperreflexia del mismo magnética del cerebro es un complemento útil en el diagnóstico; en el caso sistema (como la sección o la hemisección medulares), que afecten las fun- de MSA-p, es posible identificar depósitos de hierro en el cuerpo estriado, en ciones intestinales, vesicales, sexuales, las cardiovasculares y las funciones la forma de hipointensidad con ponderación T2 y atrofia cerebelosa en caso térmicas. Los sujetos cuadriparésicos muestran hipertensión en decúbito ERRNVPHGLFRVRUJ 2642 dorsal o hipertensión ortostática después de flexionar la mitad superior del cardia, diaforesis, retención urinaria, dolor abdominal, náusea, vómito, cuerpo hacia adelante, si están en decúbito dorsal. La disreflexia del sistema insomnio, hipertensión y (con menor frecuencia) hipotensión. Otro sínto- nervioso autónomo describe un incremento notable en la tensión arterial en ma prominente es la ansiedad. La función anormal del sistema nervioso individuos con lesiones traumáticas de la médula espinal por arriba de T6, autónomo puede ocurrir durante crisis agudas y durante remisiones. El a menudo en respuesta a la estimulación de la vejiga, la piel o los músculos. aumento de las concentraciones de catecolaminas durante un cuadro agu- PARTE 17 Desencadenantes comunes incluyen la distensión u obstrucción vesicales, do se correlaciona con el grado de taquicardia e hipertensión presentes. la palpación en la región suprapúbica, la introducción de catéteres y las in- fecciones urinarias. Síntomas acompañantes incluyen hiperemia cutánea, Síndrome de Guillain-Barré (Cap. 460) Puede haber fluctuaciones graves en la cefalea o piloerección. Entre las complicaciones posibles están vasoespas- tensión arterial y arritmias por inestabilidad del sistema nervioso autónomo. mo o hemorragia intracraneales, arritmias cardiacas y muerte. Es esencial Se estima que entre 2 y 10% de los pacientes con síndrome de Guillain-Barré tener presente la existencia del síndrome y medir en forma seriada la ten- grave sufrirán colapso cardiovascular letal. También hay afección neurovege- sión arterial durante algunos métodos en sujetos con lesión aguda o crónica tativa gastrointestinal, trastornos en esfínteres, transpiración anormal y mio- sis. Hay descripciones de desmielinización de los nervios vago o glosofaríngeo, Trastornos neurológicos de la médula espinal. En pacientes con hipertensión en el decúbito dorsal, es posible que disminuya la tensión arterial si se flexiona la cabeza y se la en la cadena simpática y las ramas comunicantes blancas. Resulta interesante lleva hacia arriba o si el paciente se sienta en posición erecta. Se pueden que el grado de afección neurovegetativa parezca independiente de la grave- utilizar vasodilatadores para combatir los incrementos “agudos” de la ten- dad en la neuropatía motora o sensitiva. La neuropatía aguda sensitiva y del sión arterial. Cabe utilizar clonidina con fin profiláctico para aplacar la hi- sistema nervioso autónomo es una variante que respeta el sistema motor y pertensión que es consecuencia de estimulación vesical. Los incrementos o que está presente con hipotensión ortostática y grados variables de pérdida decrementos peligrosos en la temperatura corporal pueden ser consecuen- sensitiva. El tratamiento es similar al del síndrome de Guillain-Barré, pero el cia de la incapacidad de percibir los acompañamientos sensitivos de la ex- pronóstico es menos favorable, con déficits sensitivos graves y persistentes y posición al calor o al frío o la capacidad de controlar la vasoconstricción grados variables de hipotensión ortostática en muchos pacientes. periférica o la diaforesis por debajo del nivel de la lesión medular. Ganglionopatía autonómica autoinmunitaria (AAG) Este trastorno se mani- fiesta con desarrollo subagudo de trastornos del sistema nervioso autóno- TRASTORNOS DE NERVIOS PERIFÉRICOS Y DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR mo lo que incluye hipotensión ortostática, neuropatía entérica (gastroparesia, Las neuropatías periféricas (cap. 459) son las causas más frecuentes de insu- íleo, estreñimiento/diarrea), flaccidez vesical e insuficiencia colinérgica (p. ficiencia crónica del sistema nervioso autónomo. Las polineuropatías que ej., falta de sudor cutáneo, complejo de sicca y pupilas tónicas). Una forma afectan fibras mielínicas y amielínicas finas de nervios simpáticos y parasim- crónica de AAG simula a la insuficiencia pura del sistema nervioso autóno- páticos surgen en la diabetes mellitus, la amiloidosis, el alcoholismo crónico, mo (véase más adelante). Los autoanticuerpos contra el receptor ganglionar la porfiria y el síndrome de Guillain-Barré. Los trastornos de la unión neuro- de acetilcolina (A3 AChR), que se encuentran en casi 50% de los pacientes, muscular abarcan el botulismo y el síndrome de Lambert-Eaton (cap. 461). se considera diagnóstico de AAG. El estudio histopatológico muestra afec- Diabetes mellitus La neuropatía del sistema nervioso autónomo en ción preferencial de las fibras nerviosas pequeñas, no mielinizadas con con- pacientes con diabetes incrementa la tasa de mortalidad en 1.5 a 3 veces, servación de las fibras mielinizadas más grandes. El inicio de la neuropatía incluso después de ajustar otros factores de riesgo cardiovascular. Se esti- ocurre después de una infección viral en casi 50% de los casos. Hasta en ma que el riesgo de mortalidad a cinco años en estos pacientes varía de 15 33% de los pacientes no tratados ocurre mejoría funcional significativa con a 53%. Aunque muchas defunciones son consecuencia de enfermedades el paso del tiempo. Las inmunoterapias que se han reportado como de uti- vasculares, estos pacientes sufren específicamente paro cardiaco por neu- lidad incluyen plasmaféresis, administración de gammaglobulina inmuni- ropatía del sistema nervioso autónomo. La afección del sistema nervioso taria intravenosa, glucocorticoides, azatioprina, rituximab y micofenolato autónomo también pronostica otras complicaciones lo que incluye enfer- de mofetilo. La hipotensión ortostática, gastroparesia y síntomas del sín- medad renal, apoplejía y apnea del sueño. En los capítulos 417 a 419 se drome de sicca pueden tratarse de forma sintomática. revisa el tema de diabetes mellitus. También puede ocurrir AAG en forma de un trastorno paraneoplásico, con adenocarcinoma o carcinoma microcítico pulmonares, linfoma o ti- Amiloidosis La neuropatía del sistema nervioso autónomo se observa en moma, los cuales son los tumores más comunes (cap. 122). En el caso de las formas esporádica y familiar de la amiloidosis (cap. 137). El tipo AL trastornos paraneoplásicos, pueden observarse otras características distin- (cadena ligera de inmunoglobulina) se vincula con la amiloidosis primaria, tivas adicionales, como afección cerebelosa o demencia (cuadros 122-1, o con la que es consecuencia del mieloma múltiple. El tipo ATTR, en que se 122-2 y 122-3). La neoplasia puede permanecer oculta y tal vez se encuen- aprecia que el componente proteínico primario es la transtiretina, ocasiona tre suprimida por autoanticuerpos. la forma más frecuente de amiloidosis hereditaria. El cuadro inicial suele ser el de una neuropatía distal dolorosa acompañada de insensibilidad, Botulismo La toxina botulínica se une en el espacio presináptico de las pero la insuficiencia del sistema nervioso autónomo puede aparecer antes terminales nerviosas colinérgicas y, después de la captación hacia el cito- que lo haga la neuropatía, o surgir de manera aislada. El diagnóstico puede sol, antagoniza la liberación de acetilcolina. Esta neuropatía colinérgica hacerse por electroforesis de proteínas en sangre y orina, por biopsia de aguda se manifiesta como parálisis motora y trastornos del sistema nervio- tejido (tejido adiposo abdominal, mucosa rectal o nervio sural) para buscar so autónomo lo que incluye visión borrosa, resequedad de boca, náusea, depósitos amiloides y mediante prueba genética para transtiretina en casos pupilas no reactivas o que responden con lentitud a los estímulos, estreñi- familiares. El tratamiento de los casos familiares con trasplante hepático miento y retención urinaria (cap. 178). puede tener éxito. Las respuestas de la amiloidosis primaria al melfalán y al trasplante de células primordiales han sido heterogéneas. La persona muere INSUFICIENCIA PURA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO más bien por deficiencia de la función cardiaca o renal. Los estudios de El síndrome esporádico mencionado comprende hipotensión postural, necropsia indican depósito de amiloide en muchos órganos, incluidos dos impotencia, disfunción vesical y alteración en la sudoración. El trastorno sitios que contribuyen a la insuficiencia del sistema nervioso autónomo: comienza en los decenios intermedios de la vida y afecta a mujeres con vasos intraneurales y ganglios del sistema nervioso autónomo. El procedi- mayor frecuencia que a varones. Los síntomas pueden ser incapacitantes, miento histopatológico revela pérdida de fibras amielínicas y mielínicas. pero la enfermedad no acorta la esperanza de vida. Las características clí- Neuropatía de origen alcohólico Las anormalidades en la función vagal nicas y farmacológicas sugieren ataque primario de las neuronas simpáti- parasimpática y simpática eferente por lo común son leves en individuos cas posganglionares. Una disminución intensa en el número de neuronas en los ganglios simpáticos, de lo cual resultan bajas concentraciones de con neuropatía alcohólica. La hipotensión ortostática en general depende noradrenalina plasmática con el sujeto en decúbito dorsal, e hipersensibi- del ataque del tallo cerebral. La impotencia es un problema grave, pero las lidad noradrenérgica. Algunos pacientes que al inicio fueron diagnostica- anormalidades coexistentes en las hormonas gonadales pueden disimular dos de esta manera más tarde desarrollan AAG o MSA. Las biopsias el componente parasimpático. Surgen síntomas clínicos de insuficiencia cutáneas pueden demostrar inclusiones fosforiladas de sinucleína-α en de tipo autónomo por lo común cuando la polineuropatía es grave y coe- fibras nerviosas adrenérgicas y colinérgicas de algunos individuos con xiste a menudo con encefalopatía de Wernicke (cap. 330). El ataque del PAF, diferenciándolas de AAG, lo que sugiere que AAG es una enferme- sistema nervioso autónomo puede contribuir a los índices altos de morta- dad de la sinucleína; los pacientes con PD tienen inclusiones de sinucleína lidad propios del alcoholismo (cap. 467). α en las biopsias de nervios del sistema nervioso simpático. Porfiria (cap. 430) La disfunción del sistema nervioso autónomo se ha documentado de manera más amplia en la porfiria intermitente aguda, SÍNDROME DE TAQUICARDIA ORTOSTÁTICA POSTURAL pero también puede ocurrir con la porfiria variada y en la coproporfiria El síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS, postural orthostatic hereditaria. Los síntomas del sistema nervioso autónomo incluyen taqui- tachycardia syndrome) se caracteriza por la intolerancia ortostática sinto- ERRNVPHGLFRVRUJ mática sin hipotensión ortostática, acompañada por aceleración de la fre- difusa) y en la encefalopatía posterior a la reanimación luego de una lesión 2643 cuencia cardiaca a más de 120 lpm o incremento de 30 lpm al ponerse de cerebral anóxica-isquémica. La tormenta tiroidea también puede presen- pie el sujeto, signo que cede al sentarse o acostarse. La frecuencia de ataque tarse con otras lesiones intracraneales agudas, como hemorragia, infarto es cinco veces mayor en mujeres que en varones y muchas de las personas cerebral, tumores de expansión rápida, hemorragia subaracnoidea, hidro- CAPÍTULO 454 presentan el síndrome por primera vez entre los 15 y 50 años de vida. Es cefalia o con menor frecuencia, una lesión aguda de la médula espinal. La frecuente que surjan síntomas de presíncope (obnubilación leve, debilidad, situación más constante es la de una catástrofe intracraneal aguda de mag- visión borrosa) en combinación con los de hiperactividad del sistema ner- nitud y rapidez suficientes para inducir la liberación de las catecolaminas. vioso autónomo (palpitaciones, náusea). Se observan también crisis recu- Este incremento de las catecolaminas endógenas puede causar convulsio- rrentes e inexplicadas de disautonomía y fatiga. La patogenia es poco clara, nes, edema pulmonar y taquicardias. Las manifestaciones incluyen fiebre, pero se ha demostrado desnervación simpática distal en las extremidades taquicardia, hipertensión, taquipnea, hiperhidrosis, midriasis y rubor. Las inferiores con conservación de la función cardiovascular. También pueden lesiones de proyecciones en la rama aferente del reflejo barorreceptor pue- participar la hipovolemia, acumulación de sangre en las venas, la alteración den originar crisis recurrentes de menor intensidad del sistema nervioso Trastornos del sistema nervioso autónomo de la regulación del tronco del encéfalo o incremento de la actividad simpá- autónomo; muchas de ellas aparecen después de radiación del cuello. tica. Se desconoce cuál es el tratamiento óptimo, pero la expansión del vo- Otra causa posible son fármacos y toxinas, incluidos los simpaticomi- lumen circulante con la administración de agua, sal y fludrocortisona méticos, como fenilpropanolamina, cocaína, anfetaminas y antidepresivos puede ser de utilidad como tratamiento inicial. Si éste no funciona, puede tricíclicos; tétanos y, con menor frecuencia, toxina botulínica. La fenilpro- intentarse el tratamiento con midodrina, piridostigmina, fenobarbital, blo- panolamina, que ahora está fuera del mercado, antes era causa importante queadores beta o clonidina. Medidas auxiliares importantes en el trata- de este síndrome. La cocaína, incluido el “crack”, puede producir una crisis miento incluyen el reacondicionamiento físico y un programa sostenido de hipertensiva con una sobreexcitación central. La sobredosis de tricíclicos, ejercicios. como la amitriptilina, causa rubor, hipertensión, taquicardia, fiebre, midria- sis, anhidrosis y psicosis tóxica. El estado hiperadrenérgico que se asocia con TRASTORNOS HEREDITARIOS síndrome de Guillain-Barré puede producir una tormenta autonómica mo- Existen cinco neuropatías hereditarias, sensitivas y autonómicas conoci- derada. El feocromocitoma se manifiesta como estado hiperadrenérgico sos- das (HSAN I-V). Las variantes autonómicas más importantes son HSAN I tenido o paroxístico, cefalea, hiperhidrosis, palpitaciones, ansiedad, temblor y HSAN III. HSAN I es predominantemente hereditaria y a menudo se e hipertensión. El síndrome neuroléptico maligno se refiere a un síndrome con manifiesta como neuropatía distal de fibras pequeñas (síndrome de ardor rigidez muscular, hipertermia e hipertensión en pacientes psicóticos tratados de plantas de los pies) asociada con pérdida sensitiva y úlceras en los pies. con fenotiazinas (cap. 449). El tratamiento de la tormenta neurovegetativa El gen causante más común se encuentra en el cromosoma 9q y correspon- incluye la exclusión de otras causas de inestabilidad neurovegetativa, incluida de a SPTLC1. Ésa es una enzima importante en la regulación de la cerami- hipertermia maligna, porfiria y convulsiones. Es necesario descartar la da. Las células de pacientes con HSAN I con la mutación producen epilepsia y encefalitis con los estudios apropiados. Debe hacerse un elec- concentraciones más elevadas de lo normal de glucosil ceramida, lo que troencefalograma (EEG) para detectar actividad epileptiforme; a menudo quizá desencadene la apoptosis. HSAN III (síndrome de Riley-Day; disau- es necesaria la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonan- tonomía familiar) es un trastorno autosómico recesivo de judíos asque- ce imaging) de cerebro y de médula espinal. El paciente debe manejarse en la nazí, que afecta niños y adultos y es mucho menos prevalente que HSAN I. unidad de cuidados intensivos. El tratamiento con sulfato de morfina (10 mg Puede observarse disminución de la producción de lágrimas, hiperhidro- c/4 h) y labetalol (100 a 200 mg dos veces al día) funciona relativamente sis, disminución de la sensibilidad al dolor, arreflexia, ausencia de papilas bien. A veces es necesario mantener el tratamiento varias semanas. En el fungiformes en la lengua y labilidad de la tensión arterial. Son comunes las caso de crisis crónicas y de menor intensidad del sistema nervioso autóno- crisis episódicas de dolor abdominal y fiebre. El estudio histopatológico de mo, pueden ser eficaces el propranolol, la clonidina o ambos fármacos. los nervios revela pérdida de neuronas simpáticas, parasimpáticas y sensi- tivas. El gen defectuoso, IKBKAP, puede evitar la transcripción normal de CUADROS DIVERSOS moléculas importantes en el desarrollo neural. Otros cuadros que se acompañan de insuficiencia del sistema nervioso au- tónomo son infecciones, intoxicación (compuestos organofosforados), HIPERHIDROSIS PRIMARIA cánceres y envejecimiento. Las alteraciones del hipotálamo pueden afectar Este síndrome se manifiesta como sudoración excesiva de las palmas de las la función del sistema nervioso autónomo y originar anormalidades en el manos y plantas de los pies a partir de la infancia o la edad adulta temprana. control de la temperatura, la saciedad, la función sexual y los ritmos circa- La alteración tiende a mejorar con la edad. El trastorno afecta a 0.6 a 1.0% dianos (cap. 403). de la población. La causa es poco clara, pero existe un componente genético porque 25% de los pacientes tienen antecedentes familiares positivos. Esta DISTROFIA SIMPÁTICA REFLEJA Y CAUSALGIA alteración puede ocasionar problemas sociales (p. ej., al estrechar la mano) El hecho de no poder identificar la participación primaria del sistema ner- o incluso ser incapacitante (incapacidad para escribir sin manchar el pa- vioso autónomo en la patogenia de tales trastornos ha propiciado cambios pel). A veces son útiles los desodorantes tópicos. Son más útiles los antico- en la nomenclatura. Hoy en día se prefieren los términos síndrome de do- linérgicos potentes como el glucopirrolato, a razón de 1 a 2 mg tres veces al lor regional complejo (CRPS, complex regional pain syndrome) de tipos I y día. En más de 90% de individuos con hiperhidrosis palmar se obtienen II en lugar de distrofia simpática refleja y causalgia. buenos resultados con la gangliectomía o la simpatectomía a nivel de T2. El El CRPS de tipo I es un síndrome de dolor regional que suele surgir advenimiento de la simpatectomía T2 transaxilar endoscópica ha dismi- después de traumatismo hístico. Ejemplos de situaciones traumáticas son nuido el índice de complicaciones de tal método. La complicación más co- el infarto de miocardio, la lesión leve de hombro o extremidad y la apoplejía. mún después de realizado es la hiperhidrosis compensatoria, que mejora de Se observan alodinia (percepción de un estímulo no doloroso, como dolo- manera espontánea con el transcurso de meses. Otras complicaciones po- roso); hiperpatía (respuesta demasiado intensa de dolor a un estímulo do- tenciales abarcan la hiperhidrosis recurrente (16%), el síndrome de Horner loroso), y dolor espontáneo. Los síntomas no guardan relación con la (menos de 2%), la sudoración gustativa, la infección de heridas, el hemotó- intensidad del traumatismo inicial y no se circunscriben a la distribución rax y la neuralgia intercostal. Se ha utilizado la inyección local de toxina de un solo nervio periférico. El CRPS de tipo II es un síndrome de dolor botulínica para bloquear fibras simpáticas posganglionares colinérgicas regional que aparece después de lesión de un nervio periférico, por lo co- que van a las glándulas sudoríparas en individuos con hiperhidrosis pal- mún un tronco nervioso mayor. El dolor espontáneo en el comienzo surge mar. La técnica anterior tiene como inconveniente la necesidad de inyec- dentro del territorio del nervio afectado, pero al final puede propagarse ciones repetidas (el efecto suele durar cuatro meses). por fuera de dicha distribución. El dolor es el signo clínico primario de CRPS. Pueden surgir solos o en SÍNDROMES DE HIPERACTIVIDAD SIMPÁTICA AGUDA combinación la disfunción vasomotora, las anormalidades sudomotoras o En ocasiones, el médico se enfrenta a un estado agudo de hiperactividad el edema focal, pero deben estar presentes para plantear el diagnóstico. simpática. Los síndromes dolorosos de extremidades que no cubren dichos criterios Una tormenta neurovegetativa es un estado agudo de estimulación sim- se clasifican mejor como “dolor de extremidad” por lo demás no especifi- pática sostenida que causa combinaciones variables de anomalías en la cado. En el CRPS, la sudoración localizada (una mayor producción de su- presión arterial y frecuencia cardiaca, temperatura corporal, respiración dor en el reposo) y los cambios en la corriente sanguínea pueden originar y diaforesis. Sus causas son lesiones cerebrales y medulares, toxinas, fár- diferencias térmicas entre las extremidades afectadas y las indemnes. macos, neuropatía neurovegetativa y quimiodectomas (p. ej., feocromo- De manera clásica, el CRPS de tipo I (RSD) se ha dividido en tres fases citoma). La lesión cerebral es la causa más frecuente de tormenta neurove- clínicas. La fase I incluye dolor e hinchazón en la porción distal de la extre- getativa después de un traumatismo encefálico grave (con lesión axónica midad que aparece en término de semanas a tres meses de haber actuado el ERRNVPHGLFRVRUJ 2644 hecho desencadenante. El dolor es difuso, espontáneo, ardoroso, pulsátil o aminora la OH es cruzar las piernas y conservar la contracción de los sordo. La extremidad afectada está caliente y edematosa y las articulaciones músculos de ellas durante 30 s; ello comprime las venas de las extre- son dolorosas al tacto. Aparece mayor sudoración y proliferación capilar. midades inferiores e intensifica la resistencia sistémica. Para el em- En la fase II (tres a seis meses después del comienzo) surge piel fina, brillo- peoramiento transitorio de la hipotensión ortostática, beber dos sa y fría. Después de tres a seis meses más (fase III), la atrofia de la piel y del vasos de agua de 250 mL puede incrementar la presión arterial en PARTE 17 tejido subcutáneo y además las contracturas en flexión completan el cuadro posición de pie en 20 a 30 mmHg por casi dos horas, iniciando casi 20 clínico. Las pruebas del sistema nervioso autónomo con las gammagrafías minutos después del consumo de líquidos. El paciente puede incre- óseas en ocasiones son de utilidad cuando existe duda diagnóstica. mentar el consumo de sal y líquido (“tratamiento del caldo”), incre- La evolución de la CRPS típica puede ser más benigna y más variable de mentar las maniobras físicas (elevación de las extremidades inferiores lo que se había reconocido con anterioridad. Se han creado diversos trata- con el paciente en decúbito) o el uso transitorio de dispositivos de mientos quirúrgicos y médicos, con reportes contradictorios en cuanto a compresión corporal total (presión de compresión de 30 a 40 mmHg). su eficacia. Las investigaciones en seres humanos sugieren que la moviliza- Debe corregirse la anemia con la administración subcutánea de Trastornos neurológicos ción temprana junto con fisioterapia o un ciclo breve a base de glucocorti- eritropoyetina en dosis de 25 a 75 U/kg tres veces por semana. El valor coides pueden ser útiles en CRPS de tipo I. Otros tratamientos médicos hematocrito aumenta después de dos a seis semanas. Por lo regular comprenden el uso de bloqueadores adrenérgicos, antiinflamatorios no se necesita una dosis de sostén semanal. No obstante, el mayor volu- esteroideos, antagonistas de los conductos de calcio, difenilhidantoína, men intravascular que acompaña al incremento del valor hematocri- opioides y calcitonina. Una técnica terapéutica cruenta muy usada es el to exacerba a veces la hipertensión en decúbito dorsal. bloqueo del ganglio estrellado con la que se obtiene a veces alivio temporal Si no bastan las medidas mencionadas, quizá sea necesaria la farma- del dolor, pero no se sabe cuál es la eficacia de bloqueos repetitivos. coterapia. La midodrina es un agonista α1 que no cruza la barrera hema- toencefálica y que es eficaz. Su acción dura 2 a 4 h. La dosis usual es de 5 a 10 mg ingeridos tres veces al día, pero algunos pacientes mejoran TRATAMIENTO INSUFICIENCIA DEL SISTEMA NERVIOSO con dosis decrecientes (como 15 mg al despertar, 10 mg al mediodía y AUTÓNOMO 5 mg en la tarde). Es importante no consumir dicho fármaco después de las 18:00 horas. Entre sus efectos adversos están prurito, piloerección En la insuficiencia del sistema nervioso autónomo, el tratamiento espe- incómoda e hipertensión en decúbito dorsal, especialmente en dosis cífico se orienta hacia la causa y el alivio de los síntomas. De importan- altas. La droxidopa ha sido aprobada en fecha reciente por la FDA para cia particular es eliminar fármacos, o buscar la mejoría de cuadros el tratamiento de la hipotensión ortostática neurógena relacionada con primarios que originan o agravan los síntomas del sistema comentado, PAF, PD o MSA; la droxidopa oral se convierte en norepinefrina y en es- en especial en ancianos. Por ejemplo, la hipotensión ortostática puede tudios clínicos a corto plazo fue eficaz para disminuir los síntomas de ser causada o agravada por los inhibidores de la enzima convertidora hipotensión ortostática. La piridostigmina al parecer mejora la hipoten- de angiotensina, los antagonistas del conducto, los antidepresivos tri- sión ortostática sin agravar la hipertensión en decúbito dorsal, al inten- cíclicos, la levodopa, el alcohol o la insulina. En el cuadro 454-6 se pre- sificar la transmisión ganglionar (es máxima en el ortostatismo y mínima senta un resumen de los fármacos que pueden causar OH por clase, con el decúbito dorsal). La fludrocortisona aplacará la OH, pero agravará mecanismo putativo y magnitud del descenso en la presión arterial. la hipertensión en decúbito dorsal. En dosis de 0.1 mg/día y 0.3 mg in- ENSEÑANZA DEL ENFERMO geridas dos veces al día, intensifica la conservación de sodio por riñones La hipotensión ortostática puede ser asintomática o sintomática. La y también la sensibilidad de las arteriolas a la noradrenalina. Las perso- forma neurógena obliga a emprender tratamiento. Habrá que orien- nas susceptibles a veces presentan sobrecarga hídrica, insuficiencia tar al paciente sobre los mecanismos de la normotensión postural cardiaca congestiva, hipertensión en el decúbito dorsal o hipopotase- (estado volumétrico, lechos de resistencia y capacitancia, autorregu- mia. A menudo se necesitan complementos de potasio si se administra lación) y la naturaleza de los factores que desencadenan cambios or- la fludrocortisona por largo tiempo. Es mejor impedir los aumentos tostáticos (hora del día y la influencia de comidas, calor, bipedestación sostenidos de la presión arterial mayores de 180/110 mmHg con la per- y ejercicio). Es importante que la persona aprenda a reconocer los sona en decúbito dorsal. La hipertensión en decúbito (>180/110 mmHg) síntomas de ortostatismo desde el comienzo (en particular los sínto- puede ser tratada por el propio paciente al evitar el decúbito dorsal (p. mas cognitivos sutiles, debilidad y fatiga) y al modificar o evitar acti- ej., al dormir sentado en una silla) y con la reducción de la dosis de flu- vidades que desencadenan los episodios. Otras medidas útiles drocortisona. Un vaso de vino al día, si es solicitado por el paciente, pueden incluir llevar un registro diario de las mediciones de presión puede tomarse poco antes de ir a la cama por la noche. Si estas medidas arterial, enseñanza respecto a alimentos (cloruro de sodio/líquidos). simples no son adecuadas, puede considerarse el tratamiento farmaco- Otras de las medidas útiles son aprender “contramaniobras” físicas lógico que incluye la administración oral de hidralazina (25 mg cada 24 que disminuyen la OH al ponerse de pie la persona; practicar rehabi- horas), nifedipina oral (10 mg cada 24 horas) o parches de nitroglicerina. litación postural y entrenamiento de resistencia son medidas útiles. Una combinación farmacológica promisoria (atomoxetina o yo- himbina) se han estudiado para su uso en seres humanos que sufren TRATAMIENTO SINTOMÁTICO hipotensión ortostática grave y que no responden a otros fármacos, Las estrategias no farmacológicas se incluyen en el cuadro 454-9. Es como ocurre en individuos con diabetes y con neuropatía grave del esencial el consumo adecuado de sodio y líquidos para producir un sistema nervioso autónomo que no responde a otros fármacos. La volumen de orina entre 1.5 a 2.5 L (que contendrá más de 170 meq de atomoxetina antagoniza el transportador de la recaptación de nore- sodio) c/24 h. Dormir con la cabecera elevada llevará al mínimo los pinefrina, mientras que la yohimbina antagoniza los receptores α2 efectos de la hipertensión nocturna en decúbito dorsal. Cuando sea que median el asa de retroalimentación simpática para la regulación posible, es importante evitar el decúbito por periodos prolongados. descendente de la presión arterial en respuesta a la atomoxetina. El Se recomienda al paciente que se siente de modo que sus extremida- resultado es un incremento espectacular en la presión arterial y en la des inferiores cuelguen del borde de la cama, algunos minutos, antes tolerancia a la posición erecta. Esta combinación no ha sido aprobada de intentar ponerse de pie por la mañana; es importante abordar de por la FDA para este propósito. Es posible que dada la limitada dura- modo gradual otros elementos de estrés postural. Una maniobra que ción de acción del fármaco puede utilizarse para interrumpir el trata- miento farmacológico cuando se espera que el paciente permanezca CUADRO 4549 Tratamiento inicial de la hipertensión ortostática (OH) en decúbito (p. ej., al ir a la cama por la noche). La OH posprandial puede reaccionar a diversas medidas. Las racio- Enseñanza del enfermo: mecanismos y elementos tensores de la OH nes pequeñas y frecuentes de alimentos con pocos carbohidratos Dieta hipersódica (10-20 g/día) pueden disminuir la derivación esplácnica de sangre después de las Ingreso de abundantes líquidos (2 L/día) comidas y aplacar la OH posprandial. A veces son útiles los inhibido- res de prostaglandinas (ibuprofeno o indometacina) ingeridos con los Elevar la cabecera del lecho 10 cm para reducir la hipertensión arterial en decúbito alimentos, o la midodrina (10 mg con cada alimento). El octreótido, Conservar los estímulos posturales análogo de somatostatina, puede ser útil en el tratamiento del sínco- Aprender contramaniobras físicas pe posprandial, al inhibir la liberación de péptidos gastrointestinales Dispositivos personales de compresión que poseen efectos vasodilatadores e hipotensores. Las dosis subcu- Corregir la anemia táneas varían de 25 μg dos veces al día, a 200 μg tres veces al día. ERRNVPHGLFRVRUJ DOLOR O INSENSIBILIDAD DE LA CARA 2645 455 Neuralgia del trigémino, parálisis de Bell y otros trastornos de pares CONSIDERACIONES ANATÓMICAS El nervio trigémino (V par) es el encargado de transmitir la sensación de la CAPÍTULO 455 piel de cara y mitad anterior de la cabeza (fig. 455-1) a centros superiores. craneales La porción motora da inervación a los músculos que participan en la mas- ticación (lo que incluye los maseteros y músculos pterigoideos) así como el M. Flint Beal, Stephen L. Hauser tensor del tímpano del oído medio (audición en especial para los tonos al- tos). Es el más grande de los pares craneales. Sale en la porción lateral de la protuberancia y atraviesa la fosa craneal media hacia el ganglio semilunar Los síntomas y signos de afección de los pares craneales son frecuentes en (ganglio de Gasser, ganglio trigémino) en la cavidad de Meckel donde el medicina interna. Suelen aparecer con mayor frecuencia en el contexto de nervio se divide en tres ramas (oftálmica [V1], maxilar [V2] y mandibular una enfermedad neurológica más extensa, pudiendo constituir la afección [V3]). Las ramas V1 y V2 atraviesan el seno cavernoso para salir en la fisu- Neuralgia del trigémino, parálisis de Bell y otros trastornos de pares craneales de los pares craneales la primera manifestación de la enfermedad. En otros ra orbitaria superior y en el agujero redondo, ubicados por arriba y por trastornos tan sólo se ven afectados uno o varios pares craneales; en este abajo de la cavidad de la órbita, respectivamente; la rama V3 sale a través capítulo se revisan dichas afecciones. Los trastornos de los movimientos del agujero oval. El nervio trigémino es predominantemente sensitivo y la oculares se exponen en el capítulo 39, los del olfato en el capítulo 43, y inervación motora es realizada de manera exclusiva en V3. La córnea recibe el vértigo y los trastornos de la función vestibular en el capítulo 28. inervación principalmente de la rama V1, aunque una porción inferior Clave Oftálmico (V1) Maxilar (V2) Mandibular (V3) C2 C3 C4 Nervio supraorbitario Nervio etmoidal anterior Rama frontal del nervio frontal Nervio etmoidal posterior Nervio supratroclear Nervio nasociliar Nervio frontal Nervio del ganglio ciliar Nervio oftálmico Núcleo encefálico del V par craneal Nervio infratroclear Radio Núcleo sensitivo principal del V par craneal semilunar Núcleo motor principal del V par craneal Ramo nasal interno Núcleo del haz espinal del V par craneal Nervio mandibular Nervio infraorbitario Nervios anterior y posterior temporales Ramo nasal externo Lagrima l Max i l ar profundos (hacia el músculo temporal) Ganglio ótico Ganglio pterigopalatino Ramos nasal y labial a Nervio auricular temporal l gu del nervio infraorbitario lin Músculo pterigoideo externo r vi o io r Ne Nervio de la cuerda del tímpano er Nervios alveolares nf ri superiores anteriores la Nervio bucinador o a lve Músculo pterigoideo interno rvio Ganglio submaxilar Ne Músculo masetero Nervio milohioideo Glándulas submaxilar y sublingual Vientre anterior del músculo digástrico Nervio mentoniano FIGURA 4551. Nervio trigémino y sus ramas, así como su distribución en la cara. Las tres principales divisiones sensitivas del nervio trigémino son los nervios oftálmico, del maxilar y mandibular. (Adaptado de Waxman SG: Clinical Neuroanatomy, 26th ed. http://www.accessmedicine.com. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados.) ERRNVPHGLFRVRUJ 2646 puede recibir inervación de V2. Al entrar en la protuberancia, las fibras del meningiomas, por lo común producen signos objetivos de pérdida sensiti- dolor y de la temperatura desciende en forma ipsolateral hacia la médula va en la distribución del trigémino (neuropatía trigémina, véase adelante). espinal cervical superior en forma del haz espinal del V par craneal, antes Valoración por estudios de laboratorio Conviene medir la eritrosedimenta- de hacer sinapsis con el núcleo espinal de V; esto explica las parestesias fa- ción si se sospecha arteritis temporal. En casos típicos de neuralgia del ciales que pueden ocurrir en las lesiones de la médula espinal por arriba de PARTE 17 trigémino, casi nunca son necesarios los estudios de imágenes, aunque C2. En el tronco encefálico, el haz espinal de V se ubica adyacente a la recu- pueden ser valiosos si la esclerosis múltiple es una posibilidad, así como sación de las fibras ascendentes del haz espinotalámico, lo que produce una para valorar lesiones vasculares suprayacentes a fin de planear el procedi- pérdida sensitiva “cruzada” para el dolor y la temperatura (porción ipsola- miento quirúrgico para descompresión. teral de la cara, porción contralateral de las extremidades superiores/tron- co/extremidades inferiores) con lesiones de la porción lateral del tronco encefálico en su porción baja. El V par craneal está rodeado por una vaina TRATAMIENTO NEURALGIA DEL TRIGÉMINO derivada de los oligodendrocitos, más que de aquellos de las células de El tratamiento con carbamazepina resulta eficaz en casi 50 a 75% de los Trastornos neurológicos Schwann, con una vaina de mielina de hasta 7 mm después de haber aban- donado el tronco encefálico, a diferencia de sólo unos cuantos milímetros pacientes. Debe iniciarse con una sola dosis de 100 mg con la comida y para otros pares craneales y nervios espinales; esto puede explicar la eleva- aumentarse de manera progresiva 100 mg/día cada uno o dos días, da frecuencia de neuralgia del trigémino en la esclerosis múltiple (cap. hasta que se consiga un alivio notable (>50%) del dolor. La mayoría de 458), un trastorno de la mielina de los oligodendrocitos. los pacientes precisa una dosis de sostén de 200 mg c/6 h. Las dosis superiores a 1 200 mg/día no resultan más eficaces. Los efectos secun- NEURALGIA DEL TRIGÉMINO TIC DOLOROSO darios más importantes de la carbamazepina son mareo, inestabilidad, Manifestaciones clínicas La neuralgia del trigémino se caracteriza por sedación y, en raras ocasiones, agranulocitosis. Si el tratamiento resulta paroxismos de dolor muy intenso de los labios, las encías, los carrillos y el eficaz, suele mantenerse durante casi un mes, para retirarlo a continua- mentón y, en raras ocasiones, por afección de la división oftálmica del V ción de modo escalonado según la respuesta del paciente. La oxcarba- par. El dolor rara vez dura más de unos segundos o 1 o 2 min, pero puede zepina (300 a 1 200 mg c/12 h) es una alternativa a la carbamazepina, ser tan intenso que el individuo gesticule, razón por la cual se le ha llama- tiene menor toxicidad para la médula ósea y es probable que tenga la do tic. Los paroxismos, en la forma de crisis aisladas o en grupos, tienden misma eficacia. Si estos fármacos no se toleran o resultan ineficaces, a reaparecer a menudo noche y día, varias veces por semana. En ocasiones otras opciones son lamotrigina, 400 mg al día, o difenilhidantoinato, surgen de manera espontánea o con movimientos de las áreas afectadas 300 a 400 mg al día. También puede administrarse baclofeno, ya sea desencadenados por el habla, la masticación o la sonrisa. Otro signo carac- solo o combinado con un anticonvulsivo. La dosis inicial es 5 a 10 mg terístico es la presencia de zonas desencadenantes, típicamente en la cara, c/8 h, con aumento gradual en caso necesario hasta 20 mg c/6 horas. los labios o la lengua, que originan los ataques; los pacientes pueden indi- Si el tratamiento farmacológico falla, debe ofrecerse el quirúrgico. car que los estímulos táctiles, como lavarse la cara, cepillarse los dientes o El método más frecuente en la actualidad es la descompresión micro- quedar expuestos a una corriente de aire, generan dolor muy intenso. Un vascular para aliviar la presión sobre el nervio trigémino a su salida de signo esencial de la neuralgia del trigémino es que en la exploración no se la protuberancia anular. Este procedimiento requiere una craneoto- identifican signos objetivos de pérdida sensitiva. mía suboccipital. Con base en datos limitados, este procedimiento La neuralgia mencionada es relativamente frecuente y se ha calculado parece tener una eficacia >70% y tasa baja de recurrencia en los suje- que en Estados Unidos su incidencia anual es de cuatro a ocho casos por tos que responden a él; la respuesta es mejor para los síntomas típi- 100 000 personas. Afecta sobre todo a sujetos en la madurez de la vida y cos, parecidos a un tic, que para el dolor facial no lancinante. En ancianos, y alrededor de 60% de los casos se observa en mujeres. El co- algunos casos hay daño perioperatorio al VIII o VII pares craneales, o mienzo de manera típica es repentino y las crisis tienden a persistir sema- al cerebelo; también es posible un síndrome de fuga posoperatoria nas o meses antes de mostrar remisión espontánea. Éstas pueden ser del líquido cefalorraquídeo (LCR). La angiografía por resonancia mag- duraderas, pero en muchos pacientes el trastorno finalmente reaparece. nética de alta resolución preoperatoria permite visualizar las relacio- Fisiopatología Los síntomas son consecuencia de la generación ectópica nes entre el origen del V par craneal y los vasos sanguíneos cercanos. de potenciales de acción en fibras aferentes sensibles al dolor, de la raíz del La radiocirugía con bisturí de rayos gamma también se usa en el V par craneal, antes que penetren en la cara lateral de la protuberancia. La tratamiento y produce el alivio completo del dolor (aunque a veces se compresión o cualquiera otra alteración del nervio causa desmielinización retrasa al inicio) en más de 66% de los pacientes, con bajo riesgo de de gruesas fibras mielínicas que por sí mismas no transportan la sensación entumecimiento facial persistente; a veces la respuesta es duradera, de dolor, pero se tornan hiperexcitables y eléctricamente acopladas con pero el dolor recurre en dos o tres años en la mitad de los pacientes. fibras más finas amielínicas u oligomielínicas muy cercanas; ello puede Comparada con la descompresión quirúrgica, la cirugía con bisturí de explicar por qué los estímulos táctiles, transportados por gruesas fibras rayos gamma parece un poco menos eficaz, pero tiene menos com- mielínicas, estimulan paroxismos de dolor. La compresión de la raíz del plicaciones graves. nervio trigémino por un vaso sanguíneo, muy a menudo la arteria cerebe- Otro procedimiento, la rizotomía térmica por radiofrecuencia, pro- losa superior o a veces una vena flexuosa, es el origen de la neuralgia del duce una lesión calórica en el ganglio del trigémino o en el nervio tri- trigémino en la mayoría de los pacientes. En casos de compresión vascular, gémino. Se usa menos ahora que antes. Más de 95% de los pacientes el hundimiento encefálico por el envejecimiento y el mayor espesor de la experimentan alivio de corto plazo, pero los estudios de largo plazo in- pared de vasos y su flexuosidad pueden explicar la prevalencia de neural- dican que el dolor recurre hasta en un tercio de los pacientes tratados. Es gia del trigémino en etapas ulteriores de la vida. frecuente el entumecimiento facial después de la operación; puede ha- ber debilidad del masetero (mandibular), sobre todo después de proce- Diagnóstico diferencial La neuralgia del trigémino debe diferenciarse de dimientos bilaterales, y desnervación corneal con queratitis secundaria otras causas de dolor en cara y cabeza (cap. 21), y del dolor que surge de luego de la rizotomía por neuralgia del trigémino en la primera división. enfermedades del maxilar inferior, dientes o senos paranasales. El dolor por migraña (jaqueca) o cefalea en racimos tiende a ser profundo y constante, a diferencia de la neuralgia del trigémino, que genera una sensación trans- NEUROPATÍA DEL TRIGÉMINO fictiva y superficial; en raras ocasiones, la cefalea en racimos acompaña a la Hay varios trastornos que pueden afectar al nervio trigémino (cuadro neuralgia del trigémino, síndrome conocido como agrupamiento (clus- 455-1). La mayor parte de ellos provoca pérdida de sensibilidad en la cara ter-tic). En la arteritis temporal se produce dolor superficial de la cara, pero o debilidad en los músculos mandibulares. La desviación de la mandíbula no es similar al choque típicamente, y la persona suele quejarse de mialgias al abrir la boca indica debilidad de los músculos pterigoideos del mismo y otros síntomas generalizados, y también suele haber incremento de la lado hacia el cual se desvía la mandíbula. Algunos casos provienen del velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) síndrome de Sjögren o de alguna colagenopatía como el lupus eritematoso (cap. 385). Si la neuralgia del trigémino se presenta en un adulto joven o es sistémico, la esclerodermia o la enfermedad mixta de tejido conjuntivo. bilateral, una de las entidades que deben considerarse de manera decidida Entre las causas infecciosas hay que pensar en herpes zóster (agudo o pos- es la esclerosis múltiple; en tales casos proviene de una placa desmielinizan- herpético) y lepra. Los tumores de la fosa craneal media (meningiomas), te en la zona de penetración de la raíz del V par en la protuberancia; a del nervio trigémino (schwannomas) o de la base del cráneo (metástasis) menudo se identifica en la exploración cuidadosa algún signo de pérdida pueden producir una combinación de signos motores y sensitivos. Las le- sensitiva en la cara. Los casos que son consecuencia de masas patológicas, siones del seno cavernoso pueden afectar a la primera y segunda ramas del como aneurismas, neurofibromas, schwannomas vestibulares (acústicos), o nervio trigémino, y las lesiones de la hendidura esfenoidal pueden afectar ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4551 Trastornos del nervio trigémino rio); transporta la sensación gustativa de los dos tercios anteriores de la 2647 lengua y, probablemente, los impulsos cutáneos de la pared anterior del Lesiones nucleares (del tronco Lesiones del nervio conducto auditivo externo. El núcleo motor del VII par craneal se sitúa encefálico) periférico por delante y lateralmente respecto al núcleo del motor ocular externo. CAPÍTULO 455 Esclerosis múltiple Carcinoma nasofaríngeo Tras abandonar la protuberancia, el VII nervio se introduce en el conduc- Apoplejía Traumatismo to auditivo interno junto con el nervio acústico. El nervio continúa su tra- Siringobulbia Síndrome de Guillain-Barré yecto en su propio conducto óseo, el conducto facial, y sale del cráneo a Glioma Síndrome de Sjögren través del agujero estilomastoideo. Luego, pasa a través de la parótida y se subdivide para inervar a los músculos faciales. Linfoma Colagenopatías La interrupción completa del nervio facial en el agujero estilomastoi- Lesiones preganglionares Sarcoidosis deo paraliza todos los músculos de la expresión facial. La comisura bucal Neurinoma acústico Lepra queda flácida, se borran los pliegues y los surcos cutáneos, la frente pierde Meningioma Fármacos (estilbamidina, tricloroetileno) Neuralgia del trigémino, parálisis de Bell y otros trastornos de pares craneales sus arrugas y el paciente no puede cerrar el ojo. Al intentar cerrar los pár- Metástasis Neuropatía trigémina idiopática pados, el ojo del lado paralizado se ve desplazado hacia arriba (fenómeno Meningitis crónica de Bell). El párpado inferior pierde su tono y se aleja de la conjuntiva, de Aneurisma cavernoso carotídeo manera que las lágrimas caen sobre la mejilla. La comida se acumula entre los dientes y los labios, y la saliva puede escaparse por la comisura bucal. Lesiones del ganglio de Gasser El paciente presenta una sensación de pesadez o entumecimiento en la Neurinoma del trigémino cara, aunque no suele demostrarse pérdida sensitiva alguna, y el sentido Herpes zóster del gusto permanece intacto. Infección (extensión de una otitis Cuando la lesión ocurre en el trayecto que atraviesa el oído medio, se media o de una mastoiditis) pierde el sentido del gusto en los dos tercios anteriores de la lengua del mismo lado. Si se interrumpe la rama que inerva al músculo del estribo, se produce hiperacusia (sensibilidad dolorosa para los sonidos fuertes). Las a la primera rama (oftálmica). La anestesia corneal que se produce incre- lesiones en el segmento que discurre por el conducto auditivo interno menta el riesgo de ulceración de la córnea (neuroqueratitis). también pueden afectar a los nervios auditivo y vestibular adyacentes, pro- La pérdida sensitiva aislada sobre la barbilla (neuropatía mentoniana) duciendo sordera, acúfenos o mareo. Las lesiones protuberanciales que puede ser la única manifestación de un cáncer diseminado. En raras ocasio- causan parálisis de la cara suelen afectar al núcleo del motor ocular exter- nes se observa una forma idiopática de neuropatía trigémina, que cursa con no y con frecuencia a las vías corticoespinales y sensitivas. sensación de entumecimiento y parestesias (a veces bilaterales), y pérdida Si la parálisis facial periférica ha persistido durante algún tiempo y la de sensibilidad en la zona del nervio trigémino, pero sin debilidad de la recuperación de la función motora es incompleta, se puede producir una mandíbula. La norma es la recuperación gradual. Un síntoma del tétanos especie de contractura difusa continua de los músculos faciales. La hendi- (cap. 177) es el espasmo tónico de los músculos de la masticación, conoci- dura palpebral se estrecha y los pliegues nasolabiales aparecen hundidos. do como trismus; puede producirse en individuos que reciben fenotiazinas. Los intentos para mover un grupo de músculos faciales provocan la con- tracción de todos ellos (movimientos asociados o sincinesia). Pueden pro- DEBILIDAD DEL NERVIO FACIAL ducirse espasmos faciales, iniciados por movimientos faciales (espasmo hemifacial). La regeneración anómala de las fibras del VII nervio puede CONSIDERACIONES ANATÓMICAS ocasionar otros trastornos molestos. Si las fibras que originalmente conec- (Fig. 455-2) El VII par craneal inerva todos los músculos implicados en la taban con el músculo orbicular de los ojos terminan inervando al músculo expresión facial. Su componente sensitivo es pequeño (nervio intermedia- orbicular de los labios, el cierre de los párpados puede provocar la retrac- ción de la boca; o bien, si las fibras que antes inervaban a los músculos de la cara terminan inervando a la glándula la- grimal, tras la realización de cualquier actividad con los músculos faciales, como el comer, se produce un lagrimeo a normal (“lágrimas de cocodrilo”). Otra sincinesia facial poco frecuente consiste en que al abrir la boca se cierran los Núcleo salival párpados del lado de la parálisis facial (guiño mandibular). superior Ganglio Nervio petroso Núcleo motor geniculado superficial principal Glándula lagrimal del n. VI PARÁLISIS DE BELL Ganglio del trigémino La forma más común de la parálisis facial es la llamada pa- Núcleo motor V n. rálisis de Bell. La incidencia anual de este trastorno idiopá- del n. VII 1 tico se sitúa en aproximadamente 25 casos por 100 000 2 personas al año o en promedio una de 60 personas durante Núcleo del 3 fascículo C toda la vida. Ganglio solitario VII n. B pterigopalatino Manifestaciones clínicas El comienzo de la parálisis de Bell Hacia las glándulas es bastante brusco y como norma general alcanza el nivel A nasales y palatinas máximo de debilidad pasadas 48 h. Uno o dos días antes de la parálisis, el paciente puede presentar dolor detrás del Fascículo Cuerda del solitario oído. Suele haber pérdida unilateral de la sensibilidad gus- tímpano tativa e hiperacusia. En algunos casos se observa una ligera Nervio linfocitosis en el LCR. La MRI puede revelar edema y lingual reforzamiento uniforme del ganglio geniculado y del ner- Ganglio Glándula sublingual vio facial y, en algunos casos, atrapamiento del nervio ede- submandibular matoso dentro del hueso temporal. Alrededor de 80% de Glándula submandibular los pacientes se recupera al cabo de unas cuantas semanas o meses. La electromiografía puede tener algún valor; si se observan signos de desnervación al cabo de 10 días, éstos indican que se ha producido una degeneración axónica y FIGURA 4552. Nervio facial. A, B y C señalan lesiones del nervio en el orificio estilomastoideo, en que pasará mucho tiempo (tres meses, como regla) antes sentido distal y proximal al ganglio geniculado, respectivamente. Las líneas verdes señalan las que se produzca la regeneración, que en todo caso puede fibras parasimpáticas, las rojas indican las fibras motoras y las violeta señalan fibras aferentes ser incompleta. La presencia de una parálisis incompleta viscerales (gusto). (Adaptado de MB Carpenter: Core Text of Neuroanatomy, 2nd ed. Baltimore, en la primera semana es el signo pronóstico más favorable. Williams & Wilkins, 1978.) Se han indicado recurrencias en casi 7% de los casos. ERRNVPHGLFRVRUJ 2648 Fisiopatología En la parálisis aguda de Bell hay inflamación del nervio ción típica, 2) ausencia de factores de riesgo y de síntomas previos de otras facial con células mononucleares, consistente con una causa infecciosa o causas de parálisis facial, 3) ausencia de lesiones cutáneas de herpes zóster inmunitaria. Con frecuencia se detecta DNA del virus herpes simple en el conducto auditivo externo y 4) una valoración neurológica normal, (HSV) tipo 1 en el líquido endoneural y el músculo auricular posterior, lo con excepción del nervio facial. Es importante prestar atención al VIII par que sugiere que una reactivación de este virus en el ganglio geniculado craneal, que discurre próximo al nervio facial en la unión bulboprotube- PARTE 17 podría ser la causa en la mayoría de los pacientes. La reactivación del virus rancial y en el hueso temporal, y a los otros pares craneales. En casos atípi- de varicela zóster se relacionó con parálisis de Bell hasta en un tercio de los cos o inciertos, están indicados la medición de ESR, prueba para diabetes casos y podría ser la segunda causa más frecuente. Con menor frecuencia mellitus, valor cuantitativo de Lyme, estudios de enzima convertidora de se han vinculado varios virus más. También se reportó una mayor inciden- angiotensina e imágenes torácicas para descartar sarcoidosis, una punción cia de parálisis de Bell entre los receptores de la vacuna intranasal desacti- lumbar en caso de posible síndrome de Guillain-Barré o resonancia mag- vada para gripe (influenza); se formuló la hipótesis de que esto podría nética (MRI). A menudo, la MRI muestra inflamación e intensificación del deberse a la enterotoxina de Escherichia coli usada como coadyuvante o a nervio facial en la parálisis de Bell idiopática (fig. 455-3). Trastornos neurológicos la reactivación del virus latente. Diagnóstico diferencial Hay muchas otras causas de parálisis facial aguda que TRATAMIENTO PARÁLISIS DE BELL deben considerarse en el diagnóstico diferencial de la parálisis de Bell. La El tratamiento sintomático incluye: 1) la oclusión del ojo durante el enfermedad de Lyme puede causar parálisis facial unilateral o bilateral; en sueño para impedir que se seque la córnea y 2) el masaje de los áreas endémicas es probable que 10% o más de los casos de parálisis facial se músculos debilitados. Un ciclo de glucocorticoides, como prednisona deban a la infección con Borrelia burgdorferi (cap. 210). El síndrome de Ram- en dosis de 60 a 80 mg/día durante los cinco primeros días, disminu- say Hunt, causado por la reactivación de herpes zóster en el ganglio genicu- yendo luego la dosis durante los cinco días siguientes, parece que lado, consiste en parálisis facial grave acompañada de una erupción vesicular acorta el periodo de recuperación y mejora de manera moderada el en el conducto auditivo externo, a veces también en la faringe y otras regiones pronóstico funcional. Aunque estudios clínicos grandes, con asigna- tegumentarias craneales; a menudo se afecta también el VIII par craneal. En ción al azar y grupo testigo, no encontraron beneficios adicionales con la sarcoidosis (cap. 390) y en el síndrome de Guillain-Barré (cap. 460) hay fármacos antivirales como valaciclovir (1 000 mg/día durante cinco a parálisis facial, a menudo bilateral. La lepra afecta con frecuencia al nervio siete días) o aciclovir (400 mg cinco veces al día por 10 días) en com- facial, y también puede haber neuropatía facial en la diabetes mellitus, enfer- paración con los glucocorticoides solos, algunos datos sugieren que el medades del tejido conjuntivo, incluido el síndrome de Sjögren, y en la ami- tratamiento combinado con prednisona y valaciclovir podría ser mar- loidosis. El raro síndrome de Melkersson-Rosenthal consiste en parálisis ginalmente mejor que la prednisolona sola, en especial en pacientes facial recurrente; edema facial (sobre todo labial) recurrente, al final perma- con cuadros clínicos graves. Para pacientes con parálisis de Bell per- nente, y un elemento menos constante, el plegamiento de la lengua. Se desco- manente, se han utilizado varios procedimientos quirúrgicos estéticos noce su causa. Los neurinomas estatoacústicos con frecuencia comprimen al para restablecer el aspecto relativamente simétrico de la cara. nervio facial. Los infartos, las lesiones desmielinizantes de la esclerosis múlti- ple y los tumores son las lesiones protuberanciales frecuentes que interrum- pen las fibras del nervio facial; por lo general otros signos de afección del OTROS TRASTORNOS MOTORES DE LA CARA tronco encefálico están inusualmente presentes. Los tumores que invaden el hueso temporal (cuerpo carotídeo, colesteatoma, dermoide) pueden causar El espasmo hemifacial consiste en contracciones involuntarias irregulares in- parálisis facial, pero el inicio es insidioso y la evolución es progresiva. doloras en un lado de la cara. La mayor parte de los casos parecen causados Todas estas formas de parálisis facial periférica o nuclear deben dife- por compresión vascular del nervio facial emergente de la protuberancia renciarse de la forma supranuclear. En esta última, los músculos frontal y anular. Otros casos se desarrollan como secuela de la parálisis de Bell o son orbicular de los párpados se afectan menos que aquellos de la porción in- secundarios a la compresión, desmielinización o ambas del nervio por un ferior de la cara, porque los músculos de la porción superior de la cara tumor, infección o esclerosis múltiple. Los casos leves pueden tratarse con reciben inervación de vías corticobulbares provenientes de ambas cortezas carbamazepina, gabapentina o, si estos fármacos fallan, con baclofeno. Las motoras, mientras que los músculos de la porción inferior de la cara reci- inyecciones locales de toxina botulínica en los músculos afectados alivian los ben inervación sólo del hemisferio opuesto. En las lesiones supranucleares espasmos durante tres a cuatro meses y las inyecciones pueden repetirse. Los puede haber una disociación entre los movimientos faciales voluntarios y casos resistentes causados por compresión vascular suelen mejorar con la los psicógenos, y con frecuencia se asocia un cierto grado de parálisis del descompresión quirúrgica del nervio facial. El blefaroespasmo es el espasmo brazo y de la pierna, o es posible que haya un cuadro afásico (en las lesio- recurrente involuntario de ambos párpados que se observa en ancianos como nes del hemisferio dominante). fenómeno aislado, o con grados variables de espasmo de otros músculos de la cara. Los casos graves y persistentes de blefaroespasmo se pueden tratar Valoración de laboratorio Por lo general, el diagnóstico de parálisis de Bell por la inyección local de toxina botulínica en el músculo orbicular de los puede corroborarse clínicamente en aquellos pacientes con: 1) presenta- párpados. La miocimia facial denota los sacudimientos finos de los múscu- A B FIGURA 4553. Imágenes axial y coronal con ponderación en T1 después de inyección de gadolinio con supresión de grasa que demuestran intensificación lineal uniforme difusa del nervio facial izquierdo, que abarca la rodilla del nervio y los segmentos timpánico y mastoideo dentro del hueso temporal (flechas). No hay evidencia de alguna masa. Aunque son muy sugerentes de parálisis de Bell, puede haber signos similares en otros trastornos, como enfermedad de Lyme, sarcoidosis y diseminación maligna perineural. ERRNVPHGLFRVRUJ los de la cara; puede ser causada por esclerosis múltiple o surgir después del CUADRO 4552 Síndromes de los pares craneales 2649 síndrome de Guillain-Barré (cap. 460). La hemiatrofia facial afecta principalmente a las mujeres y se caracteri- Localización Pares craneales Causa habitual za por la desaparición del tejido adiposo en la dermis y tejido celular sub- CAPÍTULO 455 Hendidura esfenoidal III, IV, primera divi- Tumores invasores del hueso cutáneo de un lado de la cara. Comienza por lo general en la adolescencia (orbitaria superior) sión del V, VI esfenoidal; aneurismas o en los primeros años de la edad adulta y tiene un carácter lentamente Pared lateral del seno III, IV, primera divi- Infección, trombosis, aneurisma progresivo. En sus etapas más avanzadas, el lado afectado de la cara apare- cavernoso sión del V, VI, o fístula del seno cavernoso; ce demacrado, la piel es delgada, arrugada y de coloración más bien oscu- generalmente tumores invasores con origen ra. El vello facial puede aparecer blanquecino, se desprende con facilidad y con proptosis en los senos paranasales y la las glándulas sebáceas se atrofian. Puede haber afectación bilateral. En al- silla turca; granuloma gunos casos, la causa puede ser una forma limitada de esclerosis sistémica benigno que responde a los (esclerodermia). No existe otro tratamiento más que el trasplante de piel y glucocorticoides Neuralgia del trigémino, parálisis de Bell y otros trastornos de pares craneales grasa subcutánea con fines estéticos. Espacio retroesfenoi- II, III, IV, V, VI Tumores de gran tamaño de la dal fosa craneal media TRASTORNOS DE OTROS PARES CRANEALES Vértice de la porción V, VI Petrositis; tumores del peñasco petrosa del tem- NEURALGIA DEL GLOSOFARÍNGEO poral La neuralgia referida abarca el IX par craneal (glosofaríngeo) y a veces segmentos del X (nervio vago). Se asemeja a la neuralgia del trigémino en Conducto auditivo VII, VIII Tumores del peñasco (dermoi- interno des, etc.); procesos infeccio- algunos aspectos, aunque es mucho menos frecuente. El dolor es intenso y sos; neurinoma acústico paroxístico; nace en una mitad de la faringe, aproximadamente en la fosa amigdalina. En algunos pacientes, el dolor se localiza en el oído o puede Ángulo V, VII, VIII y algunas Neurinoma acústico; menin- irradiar de la faringe al oído, al haber ataque de la rama timpánica del pontocerebeloso veces el IX gioma glosofaríngeo. Los espasmos dolorosos pueden ser desencadenados por la Agujero rasgado pos- IX, X y XI Tumores y aneurismas deglución o la tos. No se detecta deficiencia motor o sensitiva alguna; por terior las fibras del nervio glosofaríngeo cursan las sensaciones del gusto al tercio Espacio laterocon- IX, X, XI, XII Tumores de la glándula parótida, posterior de la lengua y, junto con el nervio vago, las sensaciones a la retro- díleo posterior del cuerpo carotídeo y tumo- faringe. Se han señalado síntomas cardiacos, como bradicardia o asistolia, res metastásicos hipotensión o lipotimia. La neuralgia del glosofaríngeo puede ser conse- cuencia de compresión vascular, esclerosis múltiple o tumores, pero mu- Espacio retroparotí- IX, X, XI, XII y sín- Tumores de la glándula parótida, deo posterior drome de del cuerpo carotídeo, de los chos casos son idiopáticos. Las medidas médicas son similares a las que se Horner ganglios linfáticos; tumores siguen contra la neuralgia del trigémino y la carbamazepina por lo común metastásicos, adenitis tuber- es el fármaco de primera elección. Si la farmacoterapia es ineficaz, a menu- culosa do se obtienen buenos resultados con procedimientos quirúrgicos que incluyen la descompresión microvascular en caso de que sea evidente la compresión por un vaso, o la rizotomía de las fibras del glosofaríngeo y el nervio vago a nivel del globo de la yugular. se conoce el origen de un número importante de casos de parálisis del nervio La neuropatía glosofaríngea junto con la parálisis de los nervios vago y laríngeo recurrente. raquídeo puede deberse a un tumor o a un aneurisma situado en la fosa Cuando el médico se enfrenta a un caso de parálisis laríngea, conviene posterior o en el agujero rasgado posterior. Disfonía por parálisis de una que intente determinar el sitio de la lesión. Si es intrabulbar, suele haber cuerda vocal, dificultades en la deglución, desviación del paladar blando otros signos como disfunción cerebelosa ipsolateral, pérdida de la sensibili- hacia el lado intacto, anestesia de la pared posterior de la faringe y debili- dad dolorosa y térmica en la cara ipsolateral y en el brazo y pierna contrala- dad de la parte superior de los músculos trapecio y esternocleidomastoi- terales, así como síndrome de Horner ipsolateral. Si la lesión es extrabulbar, deo constituyen el síndrome del agujero rasgado posterior (cuadro 455-2). con frecuencia se afectan los nervios glosofaríngeo y espinal (síndrome del agujero rasgado posterior). Cuando la afección extracraneal se produce en DISFAGIA Y DISFONÍA el espacio laterocondíleo posterior o en el retroparotídeo, se puede producir una combinación de parálisis de los pares craneales IX, X, XI y XII, junto Si se interrumpe el segmento intracraneal de un nervio vago (X par) hay con un síndrome de Horner (cuadro 455-2). Cuando no hay una pérdida descenso del paladar blando del mismo lado y no se eleva con la fonación. sensitiva en el paladar y en la faringe y no se produce debilidad del paladar Se produce una pérdida del reflejo nauseoso del mismo lado, así como del ni disfagia, la lesión está situada por debajo del origen de las ramas farín- “movimiento de cortina” de la pared lateral de la faringe, donde los pilares geas, que abandonan el nervio vago en la región cervical alta; en estos casos, del velo del paladar se mueven medialmente a medida que el paladar se la localización habitual de la lesión es el mediastino. eleva al decir “ah”. La voz es ronca, ligeramente nasal, y la cuerda vocal permanece inmóvil en posición intermedia entre la abducción y la aduc- ción. También se puede producir una pérdida de sensibilidad en el con- DEBILIDAD DE LOS MÚSCULOS DEL CUELLO ducto auditivo externo y en la parte posterior del pabellón auricular. La afección aislada del nervio espinal o accesorio (XI par craneal) puede En la difteria se pueden afectar las ramas faríngeas de ambos nervios producirse en cualquier punto de su trayecto, dando lugar a una parálisis vagos; la voz es nasal y durante la deglución se produce la regurgitación de parcial o completa de los músculos esternocleidomastoideo y trapecio. líquidos a través de la nariz. Ocurre con mayor frecuencia que la afección de este nervio se relaciona La lesión del nervio vago en la vaina carotídea puede ocurrir durante la con deficiencia de los pares craneales IX y X, lo que se produce a la altura disección de carótida o después de endarterectomía. El nervio vago puede del agujero rasgado posterior o tras su salida del cráneo (cuadro 455-2). Se afectarse en las meninges por la presencia de procesos neoplásicos e infec- ha descrito una forma idiopática de neuropatía del nervio espinal, similar ciosos, y a nivel intrabulbar por tumores y lesiones vasculares (p. ej., en el a la parálisis de Bell, que en ocasiones puede ser recurrente. La mayoría de síndrome bulbar lateral) y en los casos de enfermedad de la motoneurona. los pacientes, aunque no todos, se recuperan. Este nervio puede resultar afectado en caso de infección por el virus del herpes zóster. La polimiositis y la dermatomiositis, que causan ronquera y PARÁLISIS DE LA LENGUA disfagia por afección directa de los músculos laríngeos y faríngeos, pueden El nervio hipogloso (XII par craneal) inerva a los músculos ipsolaterales confundirse con una afección del nervio vago. La disfagia también es un de la lengua. El núcleo del nervio y los axones que de él salen pueden verse síntoma en algunos pacientes con distrofia miotónica. Véanse en el capí- afectados por lesiones intrabulbares, como tumores, poliomielitis o, más a tulo 53 las formas no neurológicas de disfagia. menudo, por enfermedad motoneurona. Las lesiones de las meninges ba- Los nervios laríngeos recurrentes, especialmente el izquierdo, se lesionan sales y de los huesos occipitales (platibasia, invaginación de los cóndilos con mayor frecuencia por procesos intratorácicos. Los aneurismas del caya- occipitales, enfermedad de Paget) pueden comprimir al nervio en su tra- do aórtico, el aumento de tamaño de la aurícula izquierda y los tumores yecto extrabulbar, o en el conducto hipogloso. Se producen a veces lesio- mediastínicos y bronquiales son causas mucho más frecuentes de parálisis nes aisladas de causa desconocida. Semanas o meses después de la lesión aislada de una cuerda vocal que los procesos intracraneales. Sin embargo, no del nervio, la lengua presenta atrofia y fasciculaciones. ERRNVPHGLFRVRUJ 2650 PARÁLISIS DE VARIOS PARES CRANEALES nóstico oportuno es esencial, sobre todo en casos producidos por infec- ción; el tratamiento depende de la etiología subyacente. Un mismo proceso patológico puede afectar a varios pares craneales. En En casos infecciosos resultan esenciales medidas como la administra- esta situación, el principal problema clínico es determinar si la lesión se ción inmediata de antibióticos de amplio espectro, el drenaje de cuales- sitúa en el tronco encefálico o fuera de él. Las lesiones situadas en la super- quiera cavidades con abscesos y la identificación del microorganismo PARTE 17 ficie del tronco encefálico producen una afección (con frecuencia de ma- patógeno. Los anticoagulantes pueden ser beneficiosos en casos de trom- nera consecutiva) de los pares craneales contiguos, y más tarde una ligera bosis primaria. A veces se necesita reparar u ocluir la arteria carótida, para afección de las vías sensitivas y motoras largas y de las estructuras segmen- tratar fístulas o aneurismas. El síndrome de Tolosa-Hunt suele mejorar tarias del interior del tronco encefálico. Ocurre lo contrario en las lesiones con los glucocorticoides. Casi siempre se observa una mejoría drástica del primarias dentro del tronco encefálico. Es más probable que una lesión dolor en unos cuantos días; por lo general, la prednisona oral (60 mg al extrabulbar provoque erosión ósea o aumento del tamaño de los orificios día) se continúa por dos semanas y luego se reduce de forma gradual du- de salida de los pares craneales. La lesión intrabulbar que afecta a pares rante un mes o más, si recurre el dolor. En ocasiones es necesario añadir craneales suele producir una parálisis motora o sensitiva cruzada (signos Trastornos neurológicos fármacos inmunodepresores, como azatioprina o metotrexato para con- de pares craneales en un lado y signos de vías largas en el lado opuesto del servar la respuesta inicial a los glucocorticoides. cuerpo). A veces se observa una forma idiopática de afección de pares craneales La afección de pares craneales múltiples fuera del tronco encefálico múltiples en uno o ambos lados. El síndrome comprende dolor facial tere- suele ser resultado de traumatismo, infecciones localizadas como virus de brante, seguido de parálisis de nervios motores craneales. El cuadro clíni- varicela zóster, causas infecciosas y no infecciosas de meningitis (en parti- co se traslapa con el del síndrome de Tolosa-Hunt y al parecer se debe a la cular carcinomatosas) (caps. 164 y 165), enfermedades granulomatosas inflamación idiopática de la duramadre, alteración que a veces se visualiza como la granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behçet, vasculopatías en la MRI. El síndrome suele mejorar con glucocorticoides. como las relacionadas con diabetes, aneurismas en fase de agrandamiento o tumores infiltrantes de origen local. Entre estos últimos, los cánceres nasofaríngeos, los linfomas, neurofibromas, meningiomas, cordomas, co- lesteatomas, carcinomas y sarcomas afectan de forma sucesiva los pares craneales más bajos. Por las relaciones anatómicas que tienen, las parálisis de múltiples nervios forman una serie de síndromes característicos seña- lados en el cuadro 455-2. La sarcoidosis es la causa de algunos casos de neuropatía múltiple de pares craneales; tuberculosis, malformación de Chiari, platibasia e invaginación de la base del cráneo. Un trastorno total- mente motor sin atrofia siempre plantea la duda de miastenia grave (cap. 461). Como se comentó, el síndrome de Guillain-Barré suele afectar am- bos nervios faciales. En la variante de Fisher del síndrome mencionado, surge paresia oculomotora con ataxia y arreflexia de las extremidades 456 Enfermedades de la médula espinal Stephen L. Hauser, Allan H. Ropper (cap. 460). La encefalopatía de Wernicke puede originar una oftalmoplejía grave combinada con otros signos del tronco encefálico (cap. 330). Las enfermedades de la médula espinal con frecuencia tienen consecuen- El síndrome del seno cavernoso (fig. 455-4) es un padecimiento carac- cias devastadoras. Pueden producir tetraplejía, paraplejía y déficit sensiti- terístico y a menudo fatal. El cuadro inicial es el de dolor orbitario o facial; vos mucho más intensos que los que producirían en cualquier otra parte surge edema de la órbita y quemosis por oclusión de las venas oftálmicas; del sistema nervioso; esto se debe a que la médula espinal contiene, en un fiebre; neuropatía oculomotora que afecta el III, IV y VI pares craneales, área de superficie relativamente pequeña, casi la totalidad de los sistemas así como neuropatía del trigémino que incluye las ramas oftálmica (V1) y motores eferentes y de los sistemas sensitivos aferentes del tronco y las a veces la maxilar superior (V2) de dicho nervio. La causa más frecuente extremidades. Muchas enfermedades de la médula espinal son reversibles es la trombosis del seno cavernoso que suele ser consecuencia de infección si se reconocen y tratan con oportunidad (cuadro 456-1); por ello, consti- por celulitis orbitaria (a menudo por Staphylococcus aureus), alguna infec- tuyen una de las urgencias neurológicas más críticas. El uso racional de los ción de la piel en la cara o sinusitis (en particular por mucormicosis en los procedimientos diagnósticos, guiado por un buen conocimiento de la ana- diabéticos); otras causas comprenden el aneurisma de la arteria carótida, tomía y de las manifestaciones clínicas de las enfermedades medulares una fístula carótido-cavernosa (puede haber soplo orbitario), meningio- más frecuentes, suele ser la mejor forma de obtener un buen resultado. ma, carcinoma nasofaríngeo, otros tumores o un trastorno granulomatoso idiopático (síndrome de Tolosa-Hunt). Los dos senos cavernosos se comu- nican directamente a través de conductos intercavernosos; así, el ataque de una mitad puede extenderse a la contraria y el cuadro ser bilateral. El diag- ESTUDIO DEL PACIENTE Enfermedad de la médula espinal ANATOMÍA DE LA MÉDULA ESPINAL RELACIONADA CON LOS SIGNOS CLÍNICOS La médula espinal es una prolongación fina y tubular del sistema ner- vioso central que queda albergada dentro del canal óseo vertebral. Tiene su origen en el bulbo raquídeo y continúa caudalmente hasta terminar en el filum terminale, una prolongación fibrosa del cono medular que termina en el cóccix. La médula espinal en el adulto mide casi 46 cm de largo, tiene un contorno oval o redondo que aparece ensanchado en las regiones cervical y lumbar, donde se localizan las neuronas que inervan a las extremidades superiores e inferiores, res- pectivamente. Los haces de sustancia blanca que contienen las vías sensitivas ascendentes y motoras descendentes se disponen en la peri- feria, en tanto que los cuerpos de las células nerviosas se agrupan en una región más interna, en forma de trébol de cuatro hojas que rodea el conducto central (anatómicamente, una extensión del IV ventrícu- lo). Las membranas que cubren la médula espinal (piamadre, aracnoi- des, duramadre) tienen continuidad con las del encéfalo y con el líquido cefalorraquídeo contenido en el espacio subaracnoideo entre la FIGURA 4554. Anatomía del seno cavernoso en una sección coronal que piamadre y la aracnoides. ilustra la localización de los pares craneales en relación con el seno venoso, la ar- La médula espinal tiene 31 segmentos, definido cada uno por una teria carótida interna (que desde este plano se acoda anteriormente) y las estruc- raíz motora ventral de salida y una raíz sensitiva dorsal de entrada. En turas circundantes. ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4561 Trastornos de la médula espinal susceptibles de tratamiento 2651 Determinación del nivel de la lesión Uno de los signos definidores de Por compresión cualquier trastorno de la médula espinal es la presencia de un nivel hori- zontal definido, por debajo del cual hay daño o deficiencia de las funcio- CAPÍTULO 456 Neoplasias epidurales, intradurales o intramedulares nes sensitiva, motora y autónoma. El nivel sensitivo se investiga al solicitar Absceso epidural a la persona que identifique el pinchazo de un alfiler o un estímulo frío Hemorragia epidural que se le aplica en la zona lumbar y luego es desplazado poco a poco hacia Espondilosis cervical el cuello en cada lado. La pérdida sensitiva o hipoestesia por debajo del Hernia discal nivel mencionado es consecuencia del daño del fascículo espinotalámico del lado contrario, uno o dos segmentos más arriba en el caso de la lesión Compresión postraumática por fractura o desplazamiento de vértebras o hemorragia unilateral de la médula espina, y a nivel de la lesión bilateral. Las diferen- cias en el nivel de una lesión unilateral son resultado de la evolución de Origen vascular las fibras sensitivas de segundo orden, que nacen en el asta dorsal y as- Enfermedades de la médula espinal Malformación arteriovenosa cienden uno o dos niveles al cruzar por delante del conducto central para Síndrome antifosfolípido y otros estados de hipercoagulación unirse al fascículo espinotalámico contrario. Las lesiones que seccionan Causas inflamatorias los fascículos corticoespinal descendente y otros de tipo motor causan Esclerosis múltiple paraplejía o cuadriplejía con reflejos tendinosos profundos aumentados, signos de Babinski y al final espasticidad (síndrome de neurona motora Neuromielitis óptica superior). La lesión transversal de la médula también causa trastornos Mielitis transversa autónomos que consisten en anhidrosis (ausencia de sudación) por deba- Sarcoidosis jo del nivel medular afectado y disfunción vesical, intestinal y sexual. Mielopatía relacionada con el síndrome de Sjögren El nivel más alto de una lesión medular también puede localizarse si Lupus eritematoso sistémico se presta atención a los signos segmentarios que corresponden a la iner- vación motora o sensitiva alterada, según cada segmento individual de Vasculitis la médula. Puede observarse una banda de alteraciones de la sensación Origen infeccioso (hiperalgesia o hiperpatía) en el extremo superior de las perturbaciones Virus: VZV, HSV-1 y 2, CMV, VIH, HTLV-I, otros sensitivas; fasciculaciones o atrofia en músculos inervados por uno o Bacterias y micobacterias: Borrelia, Listeria, sífilis, otros varios segmentos, o disminución o falta del reflejo tendinoso profundo Mycoplasma pneumoniae a este nivel. Los signos mencionados también se observan cuando hay trastornos de raíces focales o nervios periféricos; por tal motivo, asu- Parásitos: esquistosomosis, toxoplasmosis men su máxima utilidad cuando aparecen junto con manifestaciones Factores propios del desarrollo de lesión de un fascículo largo. En el caso de lesiones transversas inten- Siringomielia sas y agudas, en el comienzo los miembros pueden estar flácidos y no Mielomeningocele espásticos. Dicho estado de “choque espinal” dura días, y en ocasiones Síndrome de compresión medular semanas, y es importante no aceptar equivocadamente que se trata de Enfermedades metabólicas daño extenso que abarque las células del asta anterior de muchos seg- mentos de la médula, o una polineuropatía aguda. Deficiencia de vitamina B12 (degeneración combinada subaguda) Los signos principales del daño transverso en cada nivel de la mé- Deficiencia de cobre dula se resumen en párrafos siguientes. Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; HSV, virus de herpes simple; HTLV, virus linfotrópico de PORCIÓN CERVICAL Las lesiones en la porción superior de la médula células T humano; VZV, virus de varicela-zóster. cervical producen cuadriplejía y debilidad del diafragma. Las lesiones a nivel de C4 a C5 producen cuadriplejía; en C5 a C6 se pierden poten- el desarrollo embrionario, el crecimiento de la médula se retrasa res- cia y reflejos en los bíceps; a nivel de C7 aparece debilidad en los ex- pecto del de la columna vertebral, por ello en el adulto los segmentos tensores de dedos y muñeca y el tríceps, y a nivel de C8, hay deficiencia del cono medular terminan a nivel del cuerpo de la primera vértebra en la flexión de dedos y muñeca. La lesión de la médula cervical en lumbar. Los nervios raquídeos más inferiores siguen un trayecto cada cualquier nivel puede acompañarse del síndrome de Horner (miosis, vez más descendente para salir por los agujeros intervertebrales. Los ptosis e hipohidrosis facial). primeros siete pares de nervios raquídeos, los cervicales, salen por PORCIÓN TORÁCICA Las lesiones en esta zona (torácica o dorsal) se loca- arriba, en tanto que los siguientes salen por debajo del cuerpo de las lizan con base en el nivel sensitivo en el tronco y la dorsalgia en la línea vértebras numeradas, en ambos casos, de igual manera; tal situación se media. Entre los puntos marcadores útiles están los pezones (T4) y el debe a la presencia de ocho segmentos en la médula cervical, pero sólo ombligo (T10). La parálisis se acompaña de debilidad de extremidades siete vértebras en esa región. La relación entre los segmentos medula- pélvicas y perturbaciones de la función vesical e intestinal. Las lesiones res y los cuerpos de las vértebras correspondientes se presenta en el de T9 a T10 paralizan los músculos de la mitad inferior del abdomen, cuadro 456-2. Tales relaciones asumen importancia particular para pero no los de la mitad superior, por lo cual el ombligo se desplaza localizar lesiones que originan compresión de la médula espinal. La hacia arriba cuando se contrae la pared abdominal (signo de Beevor). pérdida sensitiva por debajo del nivel circunferencial del ombligo, por ejemplo, corresponde al décimo segmento dorsal (T10) de la médula, PORCIÓN LUMBAR Las lesiones a nivel de L2 a L4 paralizan la flexión y la pero denota afectación de la médula junto a los cuerpos vertebrales aducción del muslo, debilitan la extensión de la pierna a nivel de la séptimo u octavo torácicos (figs. 31-2 y 31-3). Además, en todos los rodilla y anulan el reflejo rotuliano. Las lesiones a nivel de L5 a S1 niveles, los fascículos ascendentes y descendentes principales están paralizan los movimientos del pie y el tobillo, la flexión en la rodilla y organizados de manera somatotópica, con una distribución laminar la extensión del muslo, y anulan el reflejo del tendón de Aquiles (S1). que refleja el origen o destino de las fibras nerviosas. MÉDULA SACRA Y CONO MEDULAR El cono medular es la terminación de la médula espinal en sentido caudal y de forma cónica, que comprende los últimos segmentos sacros y el único segmento coccígeo. El cuadro CUADRO 4562 Niveles medulares en relación con los cuerpos vertebrales peculiar del síndrome del cono consiste en anestesia bilateral en silla Nivel medular Cuerpo vertebral correspondiente de montar (S3 a S5), disfunción intensa de la vejiga y el recto (reten- Cervical superior El mismo que el medular ción urinaria e incontinencia con atonía del esfínter anal) e impoten- cia. Desaparecen los reflejos bulbocavernoso (S2 a S4) y anal (S4 a S5) Cervical inferior Un nivel por encima (cap. 437). En gran medida se conserva la potencia muscular. En Dorsal superior Dos niveles por encima contraste, las lesiones de la cola de caballo, las raíces nerviosas que Dorsal inferior Dos o tres niveles por encima nacen de la porción inferior de la médula, se caracterizan por lumbal- Lumbar T10-T12 gia o dolor radicular, debilidad asimétrica de extremidades pélvicas y Sacro T12-L1 pérdida sensitiva, arreflexia variable en las extremidades mencionadas ERRNVPHGLFRVRUJ 2652 e indemnidad relativa de la función rectal y vesical. Las masas patoló- arteria mencionada. Como consecuencia, surge destrucción extensa gicas en la porción inferior del conducto raquídeo suelen producir un en ambos lados, aunque quedan indemnes las columnas posteriores. cuadro mixto con elementos de los síndromes de la cola de caballo y Se pierden todas las funciones medulares (motora, sensitiva y del sis- del cono medular. Los síndromes de la cola de caballo también se tema autónomo) por debajo del nivel de la lesión, con excepción del PARTE 17 describen en el capítulo 22. sentido de la vibración y la posición. Características especiales de las mielopatías En la figura 456-1 se seña- la el sitio de las principales vías ascendentes y descendentes de la mé- SÍNDROME DEL AGUJERO MAGNO Las lesiones en esta zona interrumpen la dula espinal. Casi todos los fascículos, incluidas las columnas decusación de los haces piramidales que van a las extremidades inferio- posteriores y los fascículos espinocerebeloso y piramidal, están situa- res, los cuales cruzan en dirección caudal a los de las extremidades su- dos en la mitad lateral del cuerpo que inervan. Sin embargo, las fibras periores, fenómeno que produce debilidad de las piernas (paresia aferentes que transportan los estímulos de dolor y temperatura al crural). Las lesiones compresivas cerca del agujero occipital pueden causar debilidad del hombro y el brazo ipsolaterales, seguida de debili- Trastornos neurológicos neuroeje ascienden por el fascículo espinotalámico en sentido contra- lateral al sitio en que se captaron las sensaciones. Las relaciones anató- dad de la pierna ipsolateral, para seguir con la contralateral y por último micas de estos fascículos producen síndromes clínicos característicos el brazo contralateral (un perfil “que sigue las manecillas del reloj” y que que aportan datos que orientan hacia el cuadro patológico primario. puede comenzar en cualquiera de las cuatro extremidades). De manera típica, el dolor suboccipital se propaga al cuello y a los hombros. SÍNDROME HEMIMEDULAR DE BROWN-SEQUARD Consiste en la debilidad ipso- lateral (fascículo corticoespinal), pérdida del sentido de posición arti- SÍNDROMES INTRAMEDULARES Y EXTRAMEDULARES Para el clínico es útil dife- cular y la vibración (columna posterior) con desaparición contralateral renciar entre los cuadros patológicos intramedulares que nacen del del sentido del dolor y la temperatura (fascículo espinotalámico), uno parénquima de la médula, respecto de los extramedulares, que compri- o dos niveles por debajo de la lesión. Los signos segmentarios como el men la médula o los vasos que en ella se distribuyen. Las manifestacio- dolor radicular, la atrofia muscular o la arreflexia tendinosa profunda nes diferenciales son relativas solamente y sirven como orientación son unilaterales. El síndrome clásico es raro y por lo común se detec- clínica. En el caso de las lesiones extramedulares, el signo más notable tan las formas parciales. es el dolor radicular, y tempranamente hay pérdida de la sensibilidad SÍNDROME MEDULAR CENTRAL Este síndrome es consecuencia del daño de sacra y debilidad espástica de los miembros inferiores con incontinen- las neuronas de la sustancia gris y que cruzan los haces espinotalámi- cia; ello se debe a la localización superficial de las fibras que van a los cos cerca del conducto central (epéndimo). En la médula cervical el miembros pélvicos en el fascículo corticoespinal (fig. 456-1). Las lesio- síndrome medular central produce debilidad de brazos, que no guarda nes intramedulares tienden a originar un dolor ardoroso poco locali- proporción con la de las piernas, e hipoestesia “disociada”, en la cual zado y no dolor radicular, y no se pierde la sensación en las zonas desaparecen las sensaciones de dolor y temperatura en los hombros, perineal y sacra (“zonas sacras indemnes”), lo cual refleja la configura- parte inferior del cuello y mitad superior del tronco (distribución en ción laminada del fascículo espinotalámico, en donde están más hacia capa), a diferencia de la conservación de sensaciones en dichas regio- afuera las fibras mencionadas; los signos del fascículo corticoespinal nes, como el tacto ligero, la posición articular y la vibración. Entre las aparecen más adelante. En lo que se refiere a las lesiones extramedula- causas principales están traumatismo raquídeo, siringomielia y tumo- res, hay que hacer una diferenciación adicional entre las masas extra- res intrínsecos de la médula espinal. durales y las intradurales: las primeras son en su mayor parte malignas, las segundas no (el neurofibroma constituye la causa más común). En SÍNDROME DE LA ARTERIA RAQUÍDEA ANTERIOR El infarto de la médula por lo consecuencia, si los síntomas han durado largo tiempo, se trata de un común es consecuencia de la oclusión o disminución del flujo de la trastorno de origen intradural. Cordones posteriores (posición, vibración, presión) Fascículo Fascículo Raíz posterior cuneiforme grácil Asta anterior Fascículo (neuronas motoras) espinocerebeloso posterior S T L C Fascículo corticoespinal Movimientos Fascículo L/ distales de las lateral (piramidal) espinocerebeloso S extremidades anterior S L Fascículo T C rubroespinal L/ S T C L S Haz F P reticuloespinal D Fascículo E lateral espinotalámico lateral Movimientos S L T C Fascículo vestibuloespinal axiales y Dolor, proximales de temperatura Fascículo las extremidades reticuloespinal Raíz anterior anterior Fascículo Fascículo espinotalámico Fascículo tectoespinal anterior corticoespinal anterior Presión, tacto (no cruzado) (papel secundario) Movimientos distales de las extremidades (papel secundario) FIGURA 4561. Representación esquemática de un corte transversal de la médula espinal, en que se aprecian las principales vías ascendentes (izquierda) y descendentes (derecha). Los haces espinotalámicos lateral y anterior (rosa) ascienden por el lado opuesto al sitio del cuerpo que inervan. C, cervical; T, torácica o dorsal; L, lumbar; S, sacra; P, proximal; D, distal; F, flexores; E, extensores. ERRNVPHGLFRVRUJ ENFERMEDADES AGUDAS Y SUBAGUDAS DE LA MÉDULA ESPINAL 2653 El síntoma inicial suele ser cervicalgia o dorsalgia focal, seguido de com- binaciones de parestesias, pérdida sensitiva, debilidad motora y perturba- CAPÍTULO 456 ciones esfinterianas. Pueden surgir sólo síntomas sensitivos mínimos o los correspondientes a una sección funcional devastadora de la médula. Las formas parciales pueden abarcar de modo selectivo las columnas posterio- res, los fascículos espinotalámicos o una hemimédula. Las parestesias o la insensibilidad pueden comenzar en los pies y ascender de manera simétri- ca o asimétrica. Tales síntomas pueden originar la incertidumbre de que el cuadro sea una polineuropatía, pero con un nivel medular perfectamente definido indica la naturaleza mielopática del trastorno. En casos graves puede haber arreflexia, que denota choque raquídeo, Enfermedades de la médula espinal pero pronto surgirá la hiperreflexia; la parálisis arrefléxica persistente in- dica que ha habido necrosis de múltiples segmentos de la médula. ESTUDIO DEL PACIENTE Mielopatías compresiva y no compresiva A B FIGURA 4562. Compresión medular epidural por carcinoma de mama. Las DIFERENCIACIÓN ENTRE MIELOPATÍAS COMPRESIVA Y NO COMPRESIVA imágenes sagitales de resonancia magnética con ponderación en T1 (A) y T2 (B) Es prioridad excluir la compresión de la médula por alguna masa pa- a nivel de la unión cervicodorsal revelan la presencia de una fractura del cuerpo de la segunda vértebra dorsal con desplazamiento posterior y compresión de la tológica tratable. Las causas más comunes dentro de esta categoría son médula dorsal alta. En A, la señal hipointensa de la médula ósea significa que ha tumores, abscesos o hematoma epidurales, hernia discal u otras altera- sido sustituida por un tumor. ciones vertebrales. La compresión epidural por un cáncer o un absceso suele causar signos prodrómicos como cervicalgia o dorsalgia, altera- ciones de la función vesical, y síntomas sensitivos que anteceden a la aparición de la parálisis. Hay mayor probabilidad de que la subluxa- pués de administrar gadolinio, el contraste logrado puede “normalizar” la ción espinal, la hemorragia y causas no compresivas, como el infarto, imagen del tumor al igualar la intensidad con aquella de la médula ósea causen mielopatías sin síntomas premonitorios. El método diagnósti- normal. Las infecciones de la columna vertebral (osteomielitis o cuadros co que se empleará en un principio lo constituyen las imágenes por similares) tienen como característica principal que (a diferencia de los tu- resonancia magnética con gadolinio como medio de contraste en el mores) pueden cruzar el espacio discal para afectar el cuerpo vertebral nivel de la lesión sospechada clínicamente; en algunos casos conviene adyacente. practicar el método en toda la columna (desde la región cervical a la Si se sospecha compresión de la médula espinal deben obtenerse estu- sacra) para buscar más lesiones clínicamente asintomáticas. Una vez dios de imagen con rapidez. Si hay síntomas radiculares pero ningún signo descartadas las lesiones compresivas, se pensará en las causas no com- de mielopatía, por lo común es una estrategia segura (si es necesario) prac- presivas de la mielopatía aguda, intrínsecas de la médula: predominan- ticar el método después de 24 a 48 h. Se observa que incluso 40% de los temente factores de tipo vascular, inflamatorios e infecciosos. pacientes cuyo cuadro inicial incluye compresión medular en un nivel, tienen en otros sitios metástasis epidurales asintomáticas; por tal razón, habrá que emprender estudios de imagen de toda la columna si se duda presencia de un cáncer epidural. MIELOPATÍAS COMPRESIVAS Compresión de la médula por neoplasias En adultos, la mayor parte de neo- plasias tiene origen epidural, como consecuencia de metástasis a los hue- sos de la columna vecinos. La propensión de los tumores sólidos para TRATAMIENTO COMPRESIÓN DE LA MÉDULA enviar metástasis a la columna vertebral quizá refleja el alto porcentaje de ESPINAL POR NEOPLASIAS médula ósea situado en el esqueleto axial. Casi todos los cánceres envían metástasis a la columna vertebral, y tal situación es muy frecuente en las El tratamiento de la compresión espinal comprende el uso de gluco- neoplasias de mama, pulmones, próstata, riñones, linfoma y discrasia de corticoides para reducir el edema intersticial, la aplicación de radiote- plasmacitos. La zona más atacada es la médula dorsal (torácica); las excep- rapia local (iniciándola tan pronto sea posible) en la lesión sintomática ciones son las metástasis de cánceres de próstata y ovario, que aparecen de y el tratamiento específico del tumor subyacente. Los glucocorticoi- manera desproporcionada en las vértebras sacras y lumbares, quizá como des (dexametasona, hasta 40 mg por día) pueden administrarse antes consecuencia de la propagación a través del plexo de Batson, red de venas del estudio de imagen si existe sospecha clínica de compresión de la en el espacio epidural anterior. Las neoplasias retroperitoneales (en espe- médula espinal y el medicamento se continúa en dosis más baja has- cial linfomas o sarcomas) entran al conducto medular en forma lateral a ta el tratamiento definitivo con radioterapia (por lo general 3 000 cGy través de los agujeros intervertebrales y producen dolor radicular con sig- administrados en forma fraccionada durante 15 días), descompresión nos de debilidad que corresponden al nivel de la raíz nerviosa afectada. quirúrgica o ambos. En un estudio clínico con asignación al azar y El dolor es el síntoma inicial de metástasis de la médula; puede ser sor- grupo testigo, el tratamiento inicial con cirugía seguido de radiotera- do y localizado o agudo e irradiado, con típico empeoramiento por los pia fue más eficaz que la radioterapia sola para pacientes con un área movimientos, la tos o el estornudo y de manera característica despierta al de compresión de la médula espinal por un tumor extradural; sin paciente de su sueño nocturno. La dorsalgia persistente de comienzo re- embargo, de este estudio se excluyó a los pacientes con compresión ciente, en particular si se localiza en la columna torácica (zona que pocas recurrente de la médula espinal, metástasis cerebrales, tumores ra- veces es afectada por espondilosis), debe obligar al clínico a pensar en me- diosensibles o síntomas motores graves de más de 48 h de duración. tástasis vertebrales. En raras ocasiones no hay dolor o es mínimo. Las ra- La radioterapia sola puede ser eficaz incluso para algunas metástasis diografías simples de la columna y los gammagramas con radionúclidos típicamente radiorresistentes. Puede esperarse una buena respuesta tienen escasa utilidad en el diagnóstico, porque no identifican 15 a 20% de a la radioterapia en aquellos pacientes que al comienzo del trata- las lesiones metastásicas vertebrales y no detectan masas paravertebrales miento son capaces de caminar. Con el tratamiento por lo común se que llegarían al espacio epidural a través de los agujeros intervertebrales. evitan las debilidades recientes e incluso en 33% de los enfermos La MRI proporciona excelente resolución anatómica de la extensión de los tratados se advierte moderada recuperación de la función motora. tumores de la médula espinal (fig. 456-2) y es capaz de diferenciar entre Los déficits motores (paraplejía o cuadriplejía), una vez que persisten lesiones malignas y otras tumoraciones (absceso epidural, tuberculoma, por más de 12 h, por lo regular no mejoran, y después de 48 h el pro- hemorragia epidural, entre otras) que se presentan en forma similar. Las nóstico de que se logre recuperación motora sustancial es malo. metástasis vertebrales muestran una imagen hipointensa en relación con Muchos enfermos no presentan recurrencias en los meses que siguen la señal normal de la médula ósea en las imágenes ponderadas en T1; des- a la radioterapia, pero en lo que se refiere a la sobrevida después de ERRNVPHGLFRVRUJ 2654 24 meses, se vuelve cada vez más frecuente la recurrencia y puede ser controlada con radioterapia adicional. Técnicas novedosas como la radiocirugía estereotáctica pueden suministrar dosis más elevadas de radiación dirigida y con tasas de respuesta similares en comparación con la radioterapia tradicional. En individuos con cáncer primario PARTE 17 identificado no se necesita obtener un fragmento de biopsia de la masa epidural, pero tal maniobra está indicada si no se tiene el antece- dente del cáncer primario u oculto. La cirugía, sea la descompresión por laminectomía o la ablación del cuerpo vertebral, es un método por considerar cuando empeoran los signos de compresión medular a pesar de la radioterapia, cuando se ha aplicado previamente en el si- tio la dosis máxima tolerada de ella, o cuando la fractura por compre- Trastornos neurológicos sión vertebral o la inestabilidad raquídea contribuyen a la compresión medular. A diferencia de los tumores del espacio epidural, gran parte de los tu- mores intradurales son de crecimiento lento y de naturaleza benigna. La mayor parte de estas lesiones son meningiomas o neurofibromas, siendo mucho menos frecuentes los cordomas, los lipomas, los dermoides o los sarcomas. Los meningiomas (fig. 456-3) suelen localizarse por detrás de la médula torácica o cerca del agujero occipital, aunque pueden surgir de las FIGURA 4564. Resonancia magnética de un astrocitoma intramedular. meninges en cualquier parte del conducto vertebral. Los neurofibromas Imagen sagital ponderada en T1 tras la administración de contraste a nivel cervical son tumores benignos de la vaina del nervio que nacen típicamente cerca que muestra un ensanchamiento de la porción alta de dicho nivel por un creci- de la raíz posterior; cuando son múltiples, su origen más probable es la miento tumoral que se origina dentro de la médula espinal a la altura de la unión neurofibromatosis. La sintomatología suele comenzar con signos sensiti- cervicomedular. Dentro de la lesión hay un realce periférico irregular (flechas). vos radiculares a los que se añade un síndrome medular, progresivo y asi- métrico. El tratamiento consiste en la resección quirúrgica. Los tumores intramedulares primarios de la médula espinal son poco frecuentes. Se manifiestan por un síndrome hemimedular o por un sín- (metastásicos) también son comunes, en especial en pacientes con enfer- drome medular central, generalmente en la región cervical; pueden pro- medad metastásica avanzada (cap. 118), aunque no son tan frecuentes ducir un dolor quemante poco localizado en las extremidades, sin afectar como las metástasis cerebrales. a la sensibilidad sacra. En los adultos, la mayor parte de estas lesiones son ependimomas, hemangioblastomas o astrocitomas de baja malignidad Absceso epidural raquídeo El absceso con dichas características tiene (fig. 456-4). Es posible conseguir la resección completa de un ependimo- como manifestación inicial la tríada clínica de dolor, fiebre y debilidad ma intramedular utilizando técnicas de microcirugía. La resección de un progresiva de extremidades. La identificación inmediata de este cuadro astrocitoma intramedular también puede ser útil, pues suele tratarse por lo peculiar y tratable en muchos casos evitará que surjan secuelas permanen- general de lesiones de crecimiento lento; no está claro el valor que puede tes. Casi siempre el paciente señala dolor sordo, sobre la columna o con un tener la radioterapia asociada. Los tumores intramedulares secundarios perfil radicular. El dolor antes de acudir al médico por lo común ha dura- do dos semanas o menos, pero en ocasiones duró meses o más tiempo. La fiebre es usual y se acompaña de leucocitosis, velocidad de eritrosedimen- tación y proteína C-reactiva elevadas. Conforme se expande el absceso, se produce daño adicional a la médula espinal por congestión venosa y trom- bosis. Una vez que aparecen signos de debilidad y otros datos de mielopa- tía, la progresión puede ser rápida e irreversible. También se conoce una forma más crónica granulomatosa estéril, la cual suele ocurrir después del tratamiento de una infección epidural aguda. Son factores de riesgo del absceso epidural la alteración del estado in- munitario (VIH, diabetes mellitus, insuficiencia renal, alcoholismo, cán- cer), el consumo de drogas intravenosas y las infecciones de la piel o de otros tejidos. Dos terceras partes de todas las infecciones epidurales se producen por diseminación hematógena a partir de la piel (furunculosis), de los tejidos blandos (abscesos faríngeos o dentales; sinusitis), o de las vísceras (endocarditis bacteriana). El resto surge de la extensión directa de la infección local hacia el espacio subdural; los factores locales predispo- nentes son, por ejemplo, la osteomielitis vertebral, las úlceras por decúbi- to, la punción lumbar, la anestesia epidural o de la cirugía raquídea. La mayor parte de los casos se debe a Staphylococcus aureus; los bacilos gram- negativos, Streptococcus, anaerobios y los hongos también pueden causar abscesos epidurales. En los países subdesarrollados, la tuberculosis proce- dente de una vértebra contigua (enfermedad de Pott) continúa siendo una causa importante de abscesos epidurales. La MRI (fig. 456-5) permite localizar el absceso y descartar otras causas de la mielopatía. Los hemocultivos son positivos en más de 50% de los casos, pero a menudo se requiere la aspiración directa del absceso durante la operación para llegar a un diagnóstico microbiológico. No se necesita la punción lumbar, pero puede convenir su práctica si se presentasen encefa- lopatía u otros signos clínicos que planteen la duda de que también haya meningitis, que aparece en menos de 25% de los pacientes. Hay que pla- near el nivel en que se hará la punción, para llevar al mínimo el peligro de FIGURA 4563. Resonancia magnética de un meningioma dorsal. Imagen co- inducir meningitis por introducción de la aguja a través de tejido infecta- ronal ponderada en T1 después de la administración de contraste, a nivel dorsal, do. El método más seguro suele ser la punción cervical alta. Las anormali- que muestra el refuerzo intenso de una masa extramedular bien delimitada (fle- dades en el LCR en caso de absceso subdural consisten en pleocitosis con chas) que desplaza la médula hacia la izquierda. predominio de polimorfonucleares, una concentración mayor de proteína ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4563 Valoración de la mielopatía transversa aguda 2655 1. MRI de médula espinal con medio de contraste o sin él (para descartar cau- sas compresivas) CAPÍTULO 456 2. Estudios en LCR: cuenta celular, concentraciones de proteína y glucosa, índice de IgG/rapidez de síntesis, bandas oligoclonales, VDRL; tinción de Gram, tinción en busca de bacilos acidorresistentes y con tinta china; prác- tica de PCR para detectar VZV, HSV-2, HSV-1, EBV, CMV, HHV-6, enterovirus, VIH; anticuerpos contra HTLV-I, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, y Chlamydia pneumoniae, y cultivos para identificar virus, bacterias, mico- bacterias y hongos 3. Estudios hemáticos para detectar infección: VIH; RPR; anticuerpos de tipo IgG e IgM contra enterovirus; IgM de parotiditis, sarampión, rubeola, arbovi- Enfermedades de la médula espinal rus del grupo B, Brucella mellitensis, Chlamidia psittaci, Bartonella henselae y esquistosomas; cultivos para identificar B. melitensis. También considerar la posibilidad de hacer cultivos de material nasal/faríngeo/anal en busca de enterovirus; buscar huevecillos y parásitos de Schistosoma en excrementos 4. Trastornos mediados por mecanismos inmunitarios: ESR; ANA; ENA; dsDNA; factor reumatoide; anticuerpos contra SSA y SSB; concentraciones de com- plemento; anticuerpos antifosfolípidos y cardiolipina; p-ANCA; anticuerpos A B contra microsomas y tiroglobulina; si se sospecha síndrome de Sjögren, prueba de Schirmer, gammagrafía de glándulas salivales y biopsia de glán- FIGURA 4565. Resonancia magnética de un absceso vertebral epidural por dulas salivales y lagrimales tuberculosis. A. Imagen sagital ponderada en T2 con espín-eco libre. Una masa 5. Sarcoidosis: ACE en suero; calcio en suero; calcio en orina de 24 h; radiografías y hipointensa sustituye a los elementos posteriores de C3 y se extiende al espacio CT de tórax; gammagrama corporal total con galio; biopsia de ganglio linfático epidural hasta comprimir la médula espinal (flechas). B. Imagen sagital pondera- 6. Enfermedades desmielinizantes: MRI de encéfalo, potenciales provocados, da en T1 tras la administración de contraste que revela un refuerzo difuso del bandas oligoclonales de LCR, anticuerpo de neuromielitis óptica (anti- proceso epidural (flechas) con extensión hacia el espacio epidural. cuerpo antiacuaporina-4 [NMO]) 7. Causas vasculares: mielograma por CT; angiograma raquídeo Abreviaturas: ANA, anticuerpos antinucleares; CMV, citomegalovirus; LCR, líquido cefalorra- y disminución de la de glucosa, pero no se identifica en cultivo al patóge- quídeo; CT, tomografía computarizada; EBV, virus de Epstein-Barr; ENA, actividad de neutrófi- no, salvo que coexista meningitis. los epiteliales (péptido); ESR, velocidad de eritrosedimentación; HHV, virus de herpes humano; HSV, virus del herpes simple; HTLV, virus de leucemia/linfoma de linfocitos T del ser huma- no; MRI, imagen por resonancia magnética; p-ANCA, anticuerpos citoplásmicos perinucleares antineutrófilos; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; RPR, prueba de reagina plasmática rápida; VDRL, laboratorio de investigación de enfermedades de transmisión sexual; VZV, virus TRATAMIENTO ABSCESO EPIDURAL ESPINAL de varicela-zóster. El tratamiento consiste en laminectomía descompresiva con desbri- damiento, junto con un tratamiento antibiótico prolongado. La eva- espacio subaracnoideo, de lo cual surge una hemorragia subaracnoidea cuación quirúrgica evitará la aparición de parálisis y puede mejorar o (cap. 330). El diagnóstico se corrobora por MRI o CT. El tratamiento revertir una parálisis en evolución, aunque es muy poco probable que incluye medidas de sostén y por lo común no es útil la intervención qui- mejore los déficits neurológicos de más de varios días de evolución. rúrgica. Una excepción sería la hematomielia por alguna malformación La antibioticoterapia debe comenzarse de manera empírica antes de vascular primaria, en la cual pudiera convenir la práctica de angiografía la cirugía, modificándose luego según los resultados de los cultivos; raquídea selectiva, y después practicar una operación para evacuar el coá- en general, se continúa durante al menos seis semanas. Si la cirugía gulo y extraer la lesión vascular primaria. está contraindicada, o hay una paraplejía o tetraplejía estable con baja probabilidad de mejora con la cirugía, debe recomendarse un MIELOPATÍAS NO COMPRESIVAS tratamiento antibiótico prolongado por vía sistémica y oral; en estos Las causas más frecuentes de ATM no compresiva son el infarto de la mé- casos, la elección de los antibióticos debe basarse en los resultados dula espinal; trastornos inflamatorios sistémicos, incluidos SLE y sarcoi- de los hemocultivos. El tratamiento quirúrgico sigue siendo el más dosis; enfermedades con desmielinización, incluida MS; neuromielitis indicado, salvo que el absceso tenga un diámetro muy pequeño y óptica; mielitis transversal idiopática o posinfecciosa, que se supone es cause pocos signos neurológicos o ninguno. una enfermedad inmunitaria relacionada con encefalomielitis aguda dise- Con el diagnóstico y tratamiento rápido del absceso epidural espi- minada (cap. 458), y causas infecciosas (sobre todo de origen viral). Des- nal se puede obtener recuperación significativa hasta en 66% de los pués de que se excluyó la compresión de la médula espinal, suele ser enfermos. necesaria la valoración con punción lumbar y la búsqueda de una enfer- medad sistémica subyacente (cuadro 456-3). Hematoma epidural espinal La hemorragia en el espacio epidural (o sub- Infarto medular La médula espinal está irrigada por tres arterias que dis- dural) causa dolor focal o radicular de comienzo agudo, seguido por sig- curren en sentido vertical sobre su superficie: una única arteria raquídea nos variables de algún trastorno de la médula o del cono medular. Entre anterior y dos arterias raquídeas posteriores. La arteria raquídea anterior los cuadros predisponentes están el uso terapéutico de anticoagulantes, los se origina en ramas pares de las arterias vertebrales en la unión craneocer- traumatismos, tumores o discrasias sanguíneas. Algunos casos raros com- vical y es alimentada por vasos radiculares adicionales que surgen en C6, plican la punción lumbar o la anestesia epidural. Por medio de MRI y CT en un nivel torácico superior y, con mayor consistencia, en T11-L2 (arteria se confirma la sospecha clínica y se puede definir la magnitud de la hemo- de Adamkiewicz). En cada segmento un par de vasos penetrantes que son rragia. El tratamiento incluye la corrección inmediata de cualquier coagu- ramas de la arteria raquídea anterior irrigan los dos tercios anteriores de la lopatía primaria y la descompresión operatoria. Después de la operación médula espinal; las arterias raquídeas posteriores, que a menudo provie- se puede lograr recuperación sustancial, sobre todo en individuos que han nen de un nivel inferior por debajo del nivel mesotorácico, irrigan las conservado algún grado de función motora antes de la operación. Ante el columnas posteriores. peligro de hemorragia, debe evitarse la punción lumbar siempre que sea La isquemia medular puede surgir en cualquier nivel; sin embargo, la posible en personas con trombocitopenia u otras coagulopatías. presencia de la arteria de Adamkiewicz crea un parteaguas del flujo san- guíneo marginal en los segmentos torácicos superiores. En la hipotensión Hematomielia La hemorragia al interior del parénquima de la médula es generalizada o durante la cirugía vascular con pinzamiento de la aorta, se resultado raro de traumatismos, malformaciones vasculares intraparen- puede producir un infarto medular en la zona de mayor riesgo isquémico, quimatosas (véase más adelante en este capítulo), vasculitis por poliarteri- que generalmente es T3 a T4, y en las zonas limítrofes entre los territorios tis nudosa o SLE, trastornos hemorrágicos o neoplasias de médula espinal. de las arterias raquídeas anterior y posterior. La última puede resultar en El cuadro inicial de la hematomielia es el de una mielopatía transversa un síndrome rápidamente progresivo de debilidad y espasticidad en unas dolorosa y aguda. En el caso de grandes lesiones, puede haber extensión al horas con poco cambio sensitivo. ERRNVPHGLFRVRUJ 2656 El infarto agudo en el territorio de la arteria raquídea anterior causa pa- abarque también el tronco encefálico; en algunos casos hay afectación hi- raplejía o cuadriplejía, pérdida sensorial disociada que afecta los sentidos potalámica. En la NMO se observa a veces mielitis recurrente sin afecta- del dolor y la temperatura, pero deja indemne el de la vibración y la posi- ción del nervio óptico; las personas afectadas por lo común son mujeres y ción, y se pierde el control de los esfínteres (“síndrome medular ventral”). El a menudo con ascendientes asiáticos. Los estudios de LCR indican pleoci- comienzo puede ser repentino e impresionante, pero de manera típica es tosis variable con mononucleares, incluso al grado de que haya cientos de PARTE 17 progresivo en cuestión de minutos u horas, muy diferente de lo que ocurre ellos por microlitro; a diferencia de MS, por lo común no se detectan ban- en la apoplejía en los hemisferios cerebrales. Con frecuencia hay dolor trans- das oligoclonales. Los autoanticuerpos séricos de índole diagnóstica con- fictivo en la línea media o en el dorso irradiado, que se localiza en la zona de tra la acuaporina-4, que es una proteína de conductos de agua, aparecen isquemia. A menudo inicialmente hay arreflexia por el choque raquídeo; en 60 a 70% de los pacientes con NMO. Esta última entidad también se ha con el paso del tiempo surgen hiperreflexia y espasticidad. Menos común es acompañado de SLE y de anticuerpos antifosfolípido (véase adelante) y el infarto en el territorio de las arterias raquídeas posteriores, lo que produce también de otras enfermedades autoinmunitarias generalizadas; algunos pérdida de la función de la columna posterior en uno o ambos lados. casos raros provienen de cuadros paraneoplásicos. El tratamiento incluye Trastornos neurológicos Las causas de infarto de la médula espinal incluyen aterosclerosis aórtica, glucocorticoides y en casos resistentes al tratamiento, plasmaféresis (como aneurisma disecante de la aorta, oclusión con disección de la arteria verte- en el caso de MS, referido en párrafos anteriores). Los datos preliminares bral en el cuello, cirugía aórtica o hipotensión grave de cualquier causa. La sugieren que la administración de azatioprina, micofenolato o anticuerpos “mielopatía del surfista” en la región cervical probablemente tenga origen monoclonales anti-CD20 (contra las células B) pueden proteger contra re- vascular. Otras causas incluyen la embolia cardiógena, vasculitis (cap. 385) currencias; por lo regular se recomienda que el tratamiento dure cinco y las colagenopatías (en particular SLE [cap. 378], síndrome de Sjögren años o más. La NMO se describe en el capítulo 458. [cap. 383] y el síndrome de anticuerpos antifosfolípido [cap. 379]). Surgen casos aislados por mecanismos desconocidos que terminan por causar un TRASTORNOS DE MECANISMOS INMUNITARIOS SISTÉMICOS Se presenta mielitis en émbolo del material del núcleo pulposo en los vasos de la columna, por lo un pequeño número de pacientes con SLE, muchos de los cuales se aso- común a causa de traumatismo local de la columna. En un número impor- cian con anticuerpos antifosfolípidos, contra acuaporina-4 o ambos. Pa- tante de casos no se identifica causa alguna y se sospecha tromboembolia en cientes con anticuerpos contra acuaporina-4 tal vez muestren en la MRI las arterias nutricias. En la MRI tal vez no se demuestren infartos limitados mielitis longitudinalmente extensa, se considera que sufren un trastorno de la médula, pero más a menudo la zona es anormal en el nivel afectado. del espectro de NMO y tienen alto riesgo de desarrollar episodios de mie- En el infarto por probable tromboembolia, tal vez no esté indicada la litis, de neuritis óptica o de ambos. El LCR en la mielitis por SLE suele ser anticoagulación aguda, con excepción de la isquemia cerebral pasajera o normal o muestra pleocitosis linfocítica leve; las bandas oligoclonales son infarto incompleto con evolución intermitente o progresiva. El síndrome un dato variable. Aunque no existen estudios clínicos sistemáticos de tra- de anticuerpos antifosfolípido se trata con anticoagulantes (cap. 379). Se tamiento para la mielitis por SLE, con base en datos limitados, se ha reco- ha reportado éxito con el drenaje del líquido raquídeo en algunos casos de mendado la administración de dosis elevadas de glucocorticoides segui- infarto medular, pero no se han realizado estudios sistemáticos. dos de ciclofosfamida. Los episodios graves agudos de mielitis transversa que al inicio no responden a los glucocorticoides, se tratan a menudo con Mielopatías inflamatorias e inmunitarias (mielitis) Esta amplia categoría ciclos de intercambio plasmático. El síndrome de Sjögren (cap. 383) tam- incluye las entidades desmielinizantes, MS, NMO y mielitis posinfecciosa bién puede asociarse con trastornos del espectro de NMO y con casos de así como sarcoidosis y enfermedad autoinmunitaria generalizada. En casi mielopatía progresiva crónica o transversa aguda. Otras mielopatías me- 25% de los casos de mielitis no puede identificarse alguna causa. Algunos diadas por factores inmunitarios incluyen síndrome de anticuerpos anti- más tarde manifestarán síntomas adicionales de una enfermedad mediada fosfolípidos (cap. 379), colagenopatías mixtas (cap. 382), síndrome de por factores inmunitarios. Los episodios de mielitis recurrente en general Behçet (cap. 387) y vasculitis relacionada con poliarteritis nudosa, anti- los causan trastornos inmunitarios o infección por virus del herpes simple cuerpos citoplásmicos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA) o vasculi- tipo 2 (véase luego). tis primaria del sistema nervioso central (cap. 385). Otra consideración importante en este grupo es la mielopatía sarcoide, ESCLEROSIS MÚLTIPLE La MS puede manifestarse con mielitis, en particular que inicialmente surge como un trastorno de evolución lenta o recurrente. en individuos descendientes de asiáticos o africanos. En caucásicos, las crisis En la MRI se advierte hinchazón edematosa de la médula espinal, que pue- de MS rara vez causan mielopatía transversa (ataques de alteraciones sensi- de semejar un tumor; las lesiones activas y, en algunos casos, de la superfi- tivas bilaterales, debilidad unilateral o bilateral o síntomas vesicales o intes- cie vecina de la médula, casi siempre se acentúan con gadolinio; las tinales) pero se encuentra entre las causas más comunes de síndrome parcial lesiones pueden ser únicas o múltiples y, en el caso de las imágenes axiales, de médula espinal. Los datos en la MRI en casos de MS relacionada con por lo regular hay gran contraste de la porción central de la médula. El tí- mielitis por lo general consisten de hinchazón leve de la médula espinal y un pico perfil del LCR consiste en pleocitosis linfocítica variable e incremento área difusa o multifocal con señales anormales en las secuencias ponderadas leve de la concentración de proteína y, en una minoría de pacientes, se en T2. El reforzamiento con medio de contraste indica rotura de la barrera observa disminución de la glucosa y bandas oligloclonales. Es muy difícil hematoencefálica asociada con inflamación, la cual está presente en muchos hacer el diagnóstico de sarcoide de la médula espinal cuando son escasas casos agudos. La MRI encefálica es de gran utilidad para establecer la proba- o inexistentes las manifestaciones generalizadas de la enfermedad (alrede- bilidad de que la causa de la mielitis represente un ataque inicial de MS. Un dor de la mitad de los casos), o cuando no se detectan otras manifestacio- estudio normal indica que el riesgo de evolución a MS es bajo, cercano a 10 nes neurológicas de la misma, como neuropatía de pares craneales, ataque a 15% en cinco años; en cambio, el encontrar múltiples lesiones periventri- hipotalámico o intensificación meníngea visualizada por MRI. El examen culares con reforzamiento T2 indica un riesgo mucho más alto, superior a oftalmológico con lámpara de hendidura en busca de uveítis, la radiogra- 50% en cinco años y >90% en 14 años. El LCR puede ser normal, pero más fía y CT torácicas para valorar afección pulmonar y linfadenopatía me- a menudo se observa pleocitosis leve, en ocasiones hasta varios cientos de diastínica, la medición de ACE en suero (cifras de LCR elevadas en sólo células mononucleares por microlitro, con cifras normales o ligeramente in- una minoría de casos), el calcio sérico y la gammagrafía con galio, pueden crementadas de proteínas en LCR; las bandas oligoclonales son variables, ayudar en el diagnóstico. Se desconoce la utilidad de ACE en líquido ra- pero cuando están presentes es más probable el diagnóstico de MS. quídeo. El tratamiento inicial consiste en glucocorticoides VO; los inmu- No hay estudios clínicos adecuados de tratamiento para MS relacionada nodepresores, incluye infliximab, un inhibidor del factor de necrosis con mielitis transversa. Se ha utilizado como tratamiento inicial metilpredni- tumoral, se utilizan para casos resistentes al tratamiento. La sarcoidosis se solona intravenosa (500 mg una vez al día por tres días) seguida de pred- describe en el capítulo 390. nisona oral (1 mg/kg/día por varias semanas, con reducción gradual de la dosis). Un ciclo terapéutico con intercambio de plasma está indicado para MIELITIS POSINFECCIOSA Muchos casos de mielitis, denominados posinfeccio- casos graves si el tratamiento con glucocorticoides es ineficaz. La esclero- sos o posvacunales, aparecen después de una vacuna o infección. Se ha impli- sis múltiple se revisa en el capítulo 458. cado a numerosos microorganismos, incluidos virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), Mycoplasma, gripe (influenza), sarampión, varice- NEUROMIELITIS ÓPTICA La neuromielitis óptica (NMO) es un cuadro des- la, rubeola y parotiditis. Al igual que en el trastorno relacionado de encefalo- mielinizante mediado por mecanismos inmunitarios que consiste en una mielitis diseminada aguda (cap. 458), la mielitis posinfecciosa a menudo mielopatía grave que de manera típica se extiende en sentido longitudinal inicia conforme el paciente parece recuperarse de una infección febril aguda, y denota que la lesión abarca tres o más segmentos vertebrales. La NMO se o en los días o semanas subsiguientes, pero el agente infeccioso no puede acompaña de neuritis óptica que suele ser bilateral, y pueden transcurrir aislarse del sistema nervioso o del LCR. Se supone que la mielitis constituye semanas o meses antes de que surja la mielitis o después de que lo haga y un trastorno autoinmunitario desencadenado por una infección y que no es ERRNVPHGLFRVRUJ causada directamente por infección de la médula espinal. El tratamiento sue- El diagnóstico suele hacerse por MRI y puede sospecharse mediante 2657 le consistir en glucocorticoides o, en casos fulminantes, en intercambio de imágenes de CT. En las proyecciones axiales se identifica compresión ex- plasma. No hay estudios que valoren de manera adecuada estos tratamientos. trínseca de la médula y en las secuencias con ponderación en T2 se pueden advertir zonas de intensidad de señal elevada dentro de la médula adya- CAPÍTULO 456 MIELITIS INFECCIOSA AGUDA Muchos virus se han asociado con mielitis aguda centes al sitio de la compresión. En los casos más leves suele ser útil un de naturaleza infecciosa más que posinfecciosa. No obstante, los dos proce- collarín, pero el tratamiento definitivo comprende la corrección quirúrgi- sos a menudo son difíciles de diferenciar. Herpes zóster es la mielitis viral ca de la compresión. Se necesita a veces laminectomía posterior o una vía mejor identificada, pero existen otras causas bien descritas como HSV de los de acceso anterior con extirpación del material discal que ha sobresalido. tipos 1 y 2, EBV, CMV y virus de la rabia. HSV-2 (y con menos frecuencia, La espondilosis cervical y enfermedades degenerativas similares de la HSV-1) producen un síndrome distintivo de neuritis recurrente de la cauda columna se describen en el capítulo 22. equina sacra en asociación con episodios de herpes genital (síndrome de Elsberg). La poliomielitis es la mielitis viral prototípica, pero está más o me- nos restringida a la materia gris anterior de la médula espinal, donde se en- MALFORMACIONES VASCULARES DE LA MÉDULA Y LA DURAMADRE Enfermedades de la médula espinal cuentran las motoneuronas espinales. Un síndrome similar a la poliomielitis Aunque poco frecuentes, estas lesiones tienen importancia porque repre- también puede ser causado por un gran número de enterovirus (lo que in- sentan una causa tratable de mielopatía progresiva. Son muy comunes las cluye enterovirus 71 y virus coxsackie) así como virus del Nilo occidental y fístulas situadas en sentido posterior en la superficie de la médula o dentro otros flavivirus. En fecha reciente, los casos de parálisis en niños y adolescen- de la duramadre. Casi todas las fístulas arteriovenosas (AV) durales están a tes se asociaron con infección por enterovirus D-68, pero no se ha estableci- nivel mesotorácico o por debajo del mismo, y suelen consistir en una cone- do la relación causal con este virus. Las infecciones mielíticas virales cróni- xión directa entre la arteria nutricia radicular en el manguito de la raíz cas, como las causadas por VIH o por el HTLV-1 se revisan más adelante. nerviosa, con las venas durales. La presentación típica es un varón de edad Las mielitis por bacterias o micobacterias (muchas son esencialmente madura con mielopatía progresiva que empeora con lentitud o de manera abscesos) son mucho menos frecuentes que las del tipo viral y todavía me- intermitente y que puede tener periodos de aparente remisión que simulan nos frecuentes que el absceso cerebral bacteriano. Casi cualquier bacteria MS. También puede presentarse deterioro agudo por hemorragia en la puede causar la enfermedad, incluidas Borrelia burgdorferi (enfermedad médula espinal o en el espacio subaracnoideo, pero son poco comunes. de Lyme), Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis y Trepone- Una progresión intermitente es más común y es consecuencia de isquemia ma pallidum (sífilis). Mycoplasma pneumoniae puede causar mielitis, pero local y edema por congestión venosa. La mayoría de los pacientes tienen su estado es incierto porque muchos casos se clasifican de manera más sensibilidad incompleta con trastornos motores y vesicales. Los trastornos apropiada como posinfecciosos. motores pueden predominar y producir una mezcla de signos de neurona La esquistosomosis (cap. 259) es una causa importante de mielitis pa- motora superior e inferior restringidos, simulando ALS. Puede haber do- rasitaria en áreas endémicas. Es un proceso inflamatorio y granulomatoso lor sobre la médula espinal, disestesias o dolor radicular. Otros síntomas intenso causado por una respuesta local a las enzimas de los huevecillos de que sugieren AVM o fístula dural incluyen claudicación intermitente; sín- los parásitos que digieren tejidos, típicamente S. mansoni. La toxoplasmo- tomas que cambian con la postura, el esfuerzo, la maniobra de Valsalva o sis (cap. 253) en ocasiones puede causar mielopatía focal; debe sospechar- la menstruación, y fiebre. se este diagnóstico en particular en pacientes con sida (cap. 226). Con menor frecuencia los trastornos AVM son intramedulares y no En casos de sospecha de mielitis viral podría ser apropiado iniciar el durales. Un síndrome clásico es el que se manifiesta por una mielopatía tratamiento específico dependiendo de la confirmación de laboratorio. La dorsal progresiva, con paraparesia que evoluciona durante semanas o me- mielitis por herpes zóster, HSV y EBV se trata con aciclovir IV (10 mg/kg ses, y que se asocia a la presencia de vasos anormalmente gruesos y hiali- c/8 h) o valaciclovir VO (2 g c/8 h) por 10 a 14 días; CMV con ganciclovir nizados (síndrome de Foix-Alajouanine). (5 mg/kg IV c/12 h) más foscarnet (60 mg/kg IV c/8 h) o cidofovir (5 mg/ A veces se perciben soplos raquídeos, pero hay que buscarlos en el re- kg/semana por dos semanas). poso y el ejercicio en casos sospechosos. El nevo vascular en la piel supra- yacente puede denotar una malformación vascular intrínseca u oculta Lesiones con electricidad de alto voltaje Las lesiones de la médula espinal como sucede en el síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber. Muchas de las son prominentes después de electrocución por rayo u otras exposiciones AVM se detectan por MRI de alta resolución con administración de medio accidentales a la electricidad. El síndrome consiste en debilidad pasajera de contraste (fig. 456-6). Una proporción incierta de casos de AVM no aguda (a menudo con alteración del estado sensorial y trastornos cerebra- detectados con MRI pueden ser visualizados a través de mielografía por les focales), seguida por mielopatía que dura varios días o semanas que CT en la forma de vasos agrandados en la superficie medular. El diagnós- puede ser grave y permanente. Éste es un tipo de lesión raro y los datos tico definitivo obliga a practicar angiografía espinal selectiva, que permiti- limitados sugieren una patología vascular que afecta la arteria raquídea rá delinear los vasos nutricios y la magnitud de la malformación. La anterior y sus ramas en algunos casos. El tratamiento es complementario. embolización endovascular de las principales arterias que proporcionan irrigación puede estabilizar un déficit neurológico progresivo o permitir la MIELOPATÍAS CRÓNICAS recuperación gradual. Algunas lesiones, en especial las fístulas pequeñas de la duramadre, pueden extirparse por medios quirúrgicos. MIELOPATÍA ESPONDILÓTICA Esta mielopatía es una de las causas más comunes de la dificultad en la locomoción en los ancianos. Los síntomas tempranos son dolor de cuello MIELOPATÍAS VINCULADAS CON RETROVIRUS y hombro con rigidez; la compresión de las raíces nerviosas por parte de La mielopatía vinculada con HTLV-I, llamada anteriormente paraparesia huesos y del exceso de partes blandas causan dolor radicular en las extre- espástica tropical, tiene como manifestación inicial paraparesia espástica de midades escapulares que suele seguir la distribución de C5 o C6. La com- evolución lenta con trastornos variables de la función sensitiva y de la ve- presión de la médula cervical produce paraparesia espástica de evolución jiga. Casi 50% de los pacientes tienen dolor leve en la región dorsal o en las lenta, a veces asimétrica y a menudo acompañada de paraparesias de pies piernas. Los signos neurológicos pueden ser asimétricos; a menudo no se y manos. El sentido de la vibración disminuye en las extremidades pélvi- detecta un nivel sensorial bien definido; el único signo en los brazos puede cas, se presenta el signo de Romberg, y a veces hay un nivel sensitivo para ser la hiperreflexia después de varios años de enfermedad. El cuadro co- la vibración en la mitad superior del tórax. En algunos casos, la tos o la mienza por lo común de manera insidiosa y el ritmo de evolución es varia- maniobra de Valsalva (pujar) produce debilidad de extremidades inferio- ble, pero en casi todos los enfermos en término de 10 años del comienzo res o dolor que irradia a brazos u hombros. Es frecuente observar pérdida de su trastorno se perdió la locomoción. El cuadro inicial mencionado sensitiva en dermatomas de las extremidades escapulares, atrofia de múscu- puede simular MS progresiva primaria o AVM torácica. El diagnóstico se los intrínsecos de la mano, hiperreflexia tendinosa profunda en los miem- hace al demostrar el anticuerpo específico contra HTLV-I en el suero, por bros pélvicos y respuestas plantares extensoras. La urgencia o incontinen- la prueba ELISA, confirmada por radioinmunoprecipitación o el análisis cia urinaria se presenta en casos avanzados, pero existen muchas otras de inmunoelectrotransferencia. Encontrar seropositividad para HTLV-1 causas de estos problemas en individuos de edad avanzada. El reflejo ten- en un paciente con mielopatía, en especial en regiones endémicas, no dinoso en los brazos suele disminuir en algún grado; el bíceps es el múscu- necesariamente demuestra que este virus sea la causa. El índice de anti- lo más afectado (C5-C6). Pueden predominar en casos particulares signos cuerpos en líquido cefalorraquídeo/suero puede proporcionar apoyo al radiculares, mielopáticos o combinados. Hay que pensar en la posibilidad establecer la síntesis intratecal de anticuerpos, lo que sugiere más la mielo- de mielopatía espondilótica en casos de mielopatía cervical progresiva, patía por HTLV-1 sobre un estado de portador asintomático. La medición parestesias de pies y manos o consunción muscular de las manos. del DNA proviral mediante PCR en células de LCR y de suero puede ser de ERRNVPHGLFRVRUJ 2658 PARTE 17 Trastornos neurológicos FIGURA 4566. Malformación arteriovenosa. Imágenes sagitales de resonancia magnética de la porción medular dorsal: T2 con espín-eco rápido (izquierda) e FIGURA 4567. Resonancia magnética de una siringomielia asociada con una imagen en T1 poscontraste (derecha). La imagen ponderada en T2 (izquierda) malformación de Chiari. Imagen sagital ponderada en T1 a nivel de la columna muestra una intensidad anormal alta en la parte central de la médula espinal cervical y torácica alta, que muestra un descenso de las amígdalas cerebelosas y (cabezas de flecha). Numerosos vacíos de flujo puntiformes indentan las caras del vermis por debajo del agujero occipital (flechas negras). Dentro de la médu- dorsal y ventral de la médula espinal (flecha). Éstos representan los plexos veno- la cervical y torácica, una recolección de LCR dilata el conducto central (flechas sos anormalmente dilatados nutridos por una fístula arteriovenosa dural. Después blancas). de la administración de contraste (derecha) se ven múltiples imágenes venosas con refuerzo, de aspecto arrosariado (flechas) en las caras ventral y dorsal de la médula espinal dorsal, diagnósticas de una malformación arteriovenosa. Este pa- ciente era un varón de 54 años de edad con antecedentes de paraparesia progre- siva de cuatro años. expansión de la cavidad hacia la sustancia gris de la médula. Conforme la cavidad aumenta de tamaño y comprime aún más los haces largos, aparece espasticidad y debilidad de piernas, vejiga y disfunción intestinal con sín- drome de Horner. Algunos pacientes desarrollan parestesias faciales y pér- utilidad como procedimiento auxiliar del diagnóstico, porque las concen- dida de sensibilidad por daño en los haces descendentes del nervio traciones de DNA proviral pueden ser más elevadas en pacientes con mie- trigémino (nivel C2 o superior). En casos con malformaciones de Chiari lopatía. La mielopatía parece ser consecuencia de un ataque inmunitario se ha informado cefalea inducida por la tos y dolor en cuello, brazos o cara. de la médula espinal más que de una infección viral directa. No existe La extensión de la enfermedad hacia el bulbo raquídeo, conocida como tratamiento eficaz, pero son útiles las medidas sintomáticas contra la es- siringobulbia, causa parálisis palatina o de las cuerdas vocales, disartria, pasticidad y los síntomas vesicales. nistagmo horizontal o vertical, mareo episódico o vértigo y debilidad de la La mielopatía progresiva también puede ser consecuencia de la infec- lengua con atrofia. ción por VIH (cap. 226). Se caracteriza por degeneración vacuolar de los Por medio de la resonancia magnética se identifican con exactitud las haces posteriores y bilaterales, simulando degeneración subaguda combi- cavidades nacidas durante el desarrollo o adquiridas y la mielomegalia nada (véase más adelante). acompañante (fig. 456-7). Es importante obtener imágenes del encéfalo y de toda la médula para determinar la longitud completa de la siringomie- lia, estudiar las estructuras de la fosa posterior del cráneo en busca de una malformación de Chiari y saber si existe hidrocefalia. SIRINGOMIELIA La siringomielia es el desarrollo de una cavidad de la porción cervical de la médula que puede agrandarse y producir mielopatía progresiva o permane- cer asintomática. Los síntomas inician de manera insidiosa en la adolescen- TRATAMIENTO SIRINGOMIELIA cia o en edad adulta temprana, avanzan con irregularidad y pueden sufrir El tratamiento de la siringomielia es insatisfactorio en términos gene- interrupción espontánea por varios años. Muchos pacientes jóvenes ad- rales. Suele realizarse descompresión de la herniación amigdalina de quieren escoliosis cervical-torácica. Más de 50% de los casos se asocian Chiari, por lo común a través de una craneotomía suboccipital, lami- con malformación de Chiari tipo 1, en la cual las amígdalas cerebelosas nectomia cervical superior y colocación de injerto de duramadre. Con protruyen a través del agujero magno hacia el conducto medular cervical. este procedimiento se restablece el flujo al cuarto ventrículo. Si la La fisiopatología de la expansión de las cavidades es tema de controversia, cavidad es grande, algunos cirujanos recomiendan la descompresión pero quizá haya cierta interferencia con el flujo normal de LCR, tal vez por directa o el drenaje por alguno de varios métodos, pero el beneficio la malformación de Chiari. Las cavitaciones adquiridas de la médula espi- adicional de la medida es incierto y la morbilidad es común. Con la nal en áreas de necrosis también se denominan siringocavidades; aparecen malformación de Chiari, la derivación de la hidrocefalia suele prece- después de traumatismos, mielitis, tumores necróticos de la médula espi- der a todo intento de corregir la siringocavidad. La cirugía puede es- nal y aracnoiditis crónica por tuberculosis y otras causas. tabilizar el déficit neurológico y con ella mejoran algunos pacientes. El cuadro inicial de un síndrome medular central comprende hipoeste- Los pacientes con pocos signos y síntomas de siringocavidad no re- sia disociada (desaparición de la sensación de dolor y temperatura, pero quieren cirugía y se vigilan por medios clínicos y con estudios de conservación de la del tacto y la vibración) y debilidad arrefléxica de las imagen. extremidades escapulares. El déficit sensitivo muestra una distribución Las siringocavidades secundarias a traumatismo o infección, si son “suspendida” sobre la nuca, hombros y extremidades escapulares (distri- sintomáticas, se tratan con un procedimiento de descompresión y dre- bución en capa), o en las manos. La mayor parte de los casos inician de naje en el cual se introducen pequeñas derivaciones entre la cavidad y manera asimétrica con pérdida sensorial unilateral en las manos que con- el espacio subaracnoideo; otro método consiste en la fenestración de duce a lesiones y quemaduras que no son apreciadas por el paciente. Apa- la cavidad. Los casos por tumor de médula espinal intramedular por lo rece desgaste muscular en la porción inferior del cuello, hombros, brazos general se tratan con resección del tumor. y manos con reflejos asimétricos o ausentes en los brazos, que refleja la ERRNVPHGLFRVRUJ MIELOPATÍA CRÓNICA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE pacientes incluye la espasticidad y la debilidad progresivas de las extremi- 2659 Una mielopatía progresiva crónica es la causa más frecuente de incapacidad dades pélvicas; el síndrome suele ser simétrico, aunque no siempre. Por lo en las formas progresivas primaria y secundaria de MS. La afección por lo común no hay síntomas y signos sensoriales, o bien son leves, pero puede haber trastornos de los esfínteres. En algunas familias hay signos neuroló- CAPÍTULO 456 común es bilateral, pero asimétrica y produce trastornos motores, sensoria- les, y vesicales e intestinales. La incapacidad motora fija parece ser conse- gicos adicionales prominentes, lo que incluye nistagmo, ataxia o atrofia cuencia de la pérdida amplia de axones en los haces corticoespinales. El óptica. El inicio puede ser desde el primer año de vida o hasta la edad diagnóstico se facilita por la identificación de ataques previos en forma de adulta en la madurez. A la fecha sólo se cuenta con tratamiento sintomáti- neuritis óptica. La MRI, análisis de LCR y pruebas de respuestas provocadas co para la espasticidad. confirman el diagnóstico. El tratamiento modificador de la enfermedad está indicado para pacientes con mielopatía progresiva que tienen recaídas de SUPRARRENOMIELONEUROPATÍA MS. El tratamiento se ofrece en ocasiones a pacientes con evolución progre- Este trastorno ligado al cromosoma X es una variante de la suprarrenoleu- siva sin recaídas pero MRI con datos de actividad (p. ej., lesiones desmieli- codistrofia. Los varones afectados por lo común tienen antecedente de Enfermedades de la médula espinal nizantes focales nuevas) pese a la falta de indicios que apoyen la utilidad del insuficiencia suprarrenal que inicia en la infancia y más tarde desarrollan tratamiento en tal situación. La MS se revisa en el capítulo 458. paraparesia espástica (o atáxica) progresiva, que inicia en la edad adulta; algunos pacientes pueden tener neuropatía periférica leve. Las mujeres DEGENERACIÓN COMBINADA SUBAGUDA CARENCIA DE VITAMINA B12 heterocigotas pueden desarrollar una mielopatía espástica progresiva más Esta forma tratable de mielopatía se manifiesta por parestesias en las manos lenta, insidiosa, que inicia en etapas avanzadas de la edad adulta y ocurre y en los pies, pérdida temprana de las sensibilidades vibratoria y posicional, sin insuficiencia suprarrenal. El diagnóstico suele establecerse al demos- y pérdida de fuerza con espasticidad y ataxia. Un dato diagnóstico impor- trar aumento de las concentraciones de ácidos grasos de cadena muy pesa- tante es la arreflexia secundaria a una neuropatía periférica sobreañadida, da en plasma y en fibroblastos cultivados. El gen que codifica la proteína que está presente en muchos casos en pacientes con signos de Babinski. La de la suprarrenoleucodistrofia (ADLP), un transportador de la membrana atrofia óptica y la irritabilidad, así como otras alteraciones mentales, pueden del peroxisoma que participa en el transporte de ácidos grasos de cadena ser muy marcadas en los casos avanzados y en raras ocasiones equivalen a larga a los peroxisomas para su degradación. Está indicado el tratamiento los síntomas de presentación. La mielopatía de la degeneración combinada de sustitución con corticosteroides si hay hiposuprarrenalismo; se han in- subaguda suele ser difusa más que focal; los signos son casi siempre simétri- tentado el trasplante de médula ósea y la administración de complementos cos y reflejan la afección predominante de los fascículos posteriores y latera- nutricionales para este trastorno, sin indicios claros de eficacia. les de la médula, incluido el signo de Romberg. El diagnóstico se confirma al encontrar eritrocitos macrocíticos, bajas concentraciones séricas de vita- OTRAS MIELOPATÍAS CRÓNICAS mina B12, aumento de las concentraciones séricas de homocisteína y de áci- La esclerosis lateral primaria (cap. 452) es un trastorno degenerativo que do metilmalónico y, en casos inciertos, pruebas contra anticuerpos de se caracteriza por espasticidad progresiva con debilidad, que en algún mo- células antiparietales y prueba de Schilling. El tratamiento consiste en la mento se acompañará de disartria y disfonía; ocurren síntomas vesicales reposición, iniciando con 1 000 μg de vitamina B12 intramuscular en inter- en casi 50% de los pacientes. Se conserva la función sensorial. El trastorno valos regulares, repetidos o con tratamiento oral subsiguiente (cap. 128). simula ALS y se considera una variante de las degeneraciones de neurona motora, pero sin los trastornos característicos de la neurona motora infe- MIELOPATÍA HIPOCÚPRICA rior. Algunos casos constituyen paraplejía espástica familiar, en particular Esta mielopatía es similar a la degeneración combinada subaguda (descri- las variedades recesivas autosómicas ligadas al X, donde puede carecerse ta antes), excepto que no hay neuropatía y explica casos de concentracio- de antecedentes heredofamiliares. nes séricas normales de vitamina B12. Se encuentran bajas concentraciones El síndrome de la médula anclada es un trastorno del desarrollo de la séricas de cobre y a menudo hay bajas concentraciones de ceruloplasmina porción inferior de la médula espinal y las raíces nerviosas que en conta- sérica. Algunos casos aparecen después de procedimientos gastrointesti- das ocasiones se presenta en la vida adulta en la forma de dorsalgia baja nales, en particular de cirugía bariátrica, que causan alteración de la absor- acompañada por un síndrome progresivo medular inferior de raíces ner- ción de cobre; otros se han asociado con cantidades excesivas de cinc de viosas, o ambos tipos. Algunos pacientes tienen una pequeña deformidad complementos alimentarios saludables o, en fecha reciente, cremas denta- de la pierna o el pie, que denota que el trastorno es de vieja fecha; en otros, les que contienen cinc, el cual afecta la absorción de cobre a través de la una pista que orienta hacia la posibilidad de lesión congénita es una depre- inducción de metalotioneína, una proteína transportadora de cobre. Mu- sión, un mechón de cabello o un fondo de saco en la piel que está sobre la chos casos son idiopáticos. Es de esperarse la mejoría o al menos la estabili- mitad inferior del dorso. El diagnóstico se hace por medio de resonancia zación con reconstitución de las reservas de cobre mediante la administración magnética en la cual se advierte que el cono medular está en situación baja de complementos orales. Se desconoce la anatomía patológica y la fisiopa- y hay engrosamiento del hilo terminal. Con el mismo método se puede tología. identificar diastematomielia (división de la zona inferior de la médula en dos mitades), lipomas, quistes u otras anomalías congénitas de la zona es- TABES DORSAL pinal mencionada, que coexisten con la médula anclada. El tratamiento comprende la liberación operatoria. Son raros los síndromes clásicos de tabes dorsal y sífilis meningovascular Hay varias causas tóxicas poco comunes de mielopatía espástica, lo que de la médula, pero hay que pensar en su presencia e incluirlos en el diag- incluye latirismo por el consumo de garbanzo que contiene la excitotoxina nóstico diferencial de las mielopatías. Los síntomas característicos de la β-N-oxalilaminoalanina (BOAA), observada sobre todo en países pobres; tabes son los dolores lancinantes repetitivos y fugaces que afectan predo- la inhalación de óxido nítrico produce una mielopatía idéntica a la dege- minantemente los miembros pélvicos y, con menor frecuencia, el dorso, el neración combinada subaguda. El lupus eritematoso sistémico, síndrome tórax, el abdomen, los brazos y la cara. En la mitad de los enfermos se de Sjögren y sarcoidosis pueden causar una mielopatía sin indicios de en- observa ataxia de extremidades pélvicas y de la marcha, por la pérdida del fermedad sistémica. Las causas de mielopatía crónica relacionadas con el sentido de la posición. En 15 a 30% de los pacientes aparecen parestesias, cáncer, además de la mielopatía neoplásica por compresión, revisada an- perturbaciones vesicales y dolor abdominal agudo con vómito (crisis vis- tes, incluyen lesiones por radiación (cap. 118) y mielopatía paraneoplásica ceral). Los signos importantes de la tabes son la arreflexia de extremidades poco común. Estas últimas más a menudo acompañan al cáncer de pul- pélvicas; disminución del sentido de la posición y la vibración; signo de món o de mama y aparecen junto con anticuerpos anti-Hu (cap. 122); la Romberg, y en casi todos los casos, pupilas de Argyll Robertson en ambos NMO también puede ser de origen paraneoplásico (cap. 458). Las metás- lados, en que la pupila no se contrae con la luz, pero sí con las maniobras tasis en la médula probablemente sean más frecuentes que cualquiera de de acomodación. La polirradiculopatía de origen diabético puede simular las dos mencionadas en sujetos con cáncer. A menudo, sólo por revalora- el cuadro de tabes. ción periódica se puede identificar una causa de la mielopatía intrínseca. PARAPLEJÍA ESPÁSTICA FAMILIAR Muchos casos de mielopatía progresiva tienen origen genético (cap. 452). REHABILITACIÓN DE TRASTORNOS DE LA MÉDULA ESPINAL Se han identificado más de 20 loci, que incluyen las formas autosómica Las posibilidades de recuperación después de una lesión aguda de la mé- dominante, autosómica recesiva y ligadas al cromosoma X. En especial dula espinal prácticamente desaparecen después de casi seis meses de ocu- para las formas recesivas y las vinculadas con el cromosoma X, pueden no rrida. En la actualidad no se cuenta con medios eficaces para estimular la existir antecedentes familiares de mielopatía. El cuadro inicial en muchos reparación del tejido lesionado de la médula; entre las estrategias experi- ERRNVPHGLFRVRUJ 2660 CUADRO 4564 Función neurológica esperada después de las lesiones medulares completas Nivel Autocuidado Cambio de ubicación Movilidad máxima Tetraplejía alta (C1-C4) Depende de otros; precisa respiración Depende de otros Silla de ruedas motorizada asistida PARTE 17 Tetraplejía baja (C5-C8) Parcialmente independiente con equi- Puede ser dependiente o indepen- Puede utilizar una silla de ruedas manual, pamiento de adaptación diente conducir un automóvil con equipa- miento de adaptación Paraplejía (por debajo de T1) Independiente Independiente Camina distancias cortas con auxiliares Fuente: Adaptado con autorización de JF Ditunno, CS Formal: Chronic spinal cord injury. N Engl J Med 330:550, 1994. Trastornos neurológicos mentales y promisorias están el uso de factores que influyen en la reiner- sueño (2 a 4 mg en el momento de acostarse). Otra opción es la tizanidina vación por parte de los axones de fascículos corticoespinales; injertos de (2 a 8 mg cada 8 h), un agonista adrenérgico α2 que incrementa la inhibi- nervios que actúan a manera de puentes y estimulan la reinervación en ción presináptica de las neuronas motoras. En los pacientes que no logran lesiones medulares, y la inyección local de citoblastos. La incapacidad que caminar puede utilizarse el dantroleno, un inhibidor muscular directo (25 se asocia a una lesión medular irreversible viene determinada principal- a 100 mg c/6 h), pero es potencialmente hepatotóxico. En los casos rebel- mente por el nivel de la lesión y por el grado, completo o incompleto, de des, para controlar la espasticidad se precisa la administración, mediante alteración de la función (cuadro 456-4). Incluso las lesiones medulares una bomba implantada, de baclofeno intratecal, las inyecciones de toxina cervicales altas pueden ser compatibles con una vida productiva. Los fines botulínica o la rizotomía dorsal. primordiales del tratamiento comprenden la creación de un plan de reha- A pesar de que la función sensitiva se deteriora, muchos individuos con bilitación guiado por expectativas realistas y el cuidado de las complica- lesión medular presentan dolor crónico suficiente para mermar su calidad ciones neurológicas, médicas y psicológicas que suelen aparecer. de vida. Los datos de estudios comparativos y con asignación al azar indi- Por lo regular faltan muchos de los síntomas comunes propios de enfer- can que en tal situación son útiles la gabapentina o la pregabalina. La esti- medades médicas, en particular el dolor somático y el visceral, porque han mulación eléctrica epidural y la administración intratecal de analgésicos sido destruidas las vías aferentes del dolor. La aparición de fiebre de origen son medidas que se han intentado con cierto éxito. El tratamiento del desconocido, el empeoramiento de la espasticidad y el deterioro de la fun- dolor crónico se expone en el capítulo 18. ción neurológica obligan a descartar rápidamente causas subyacentes Puede surgir hiperreflexia paroxística del sistema autónomo después de como las infecciones, la tromboflebitis, o alguna alteración intraabdomi- lesiones por arriba de la inervación simpática esplácnica principal a nivel nal. La pérdida de la termorregulación normal y la incapacidad para man- de T6. Los síntomas principales son cefalea, congestión facial y diaforesis tener una temperatura corporal normal pueden producir fiebre recurrente por arriba del nivel de la lesión e hipertensión con bradicardia y taquicar- (tetrapléjica), aunque la mayor parte de los ataques de fiebre se deben a dia. El factor desencadenante, de manera típica, es un estímulo nocivo (p. una infección de vías urinarias, del pulmón, de la piel o del hueso. ej., distensión de vejiga o recto, o una infección de vías urinarias o úlcera La disfunción vesical suele obedecer a una pérdida de la inervación supra- por decúbito) por debajo del nivel de la lesión medular. El tratamiento medular del músculo detrusor de la pared de la vejiga y de la musculatura del comprende eliminar los estímulos nocivos; en algunos pacientes son útiles esfínter. La espasticidad del músculo detrusor se trata con anticolinérgicos bloqueadores ganglionares (mecamilamina, a razón de 2.5 a 5 mg) u otros (oxibutinina, 2.5 a 5 mg c/6 h) o antidepresivos tricíclicos con propiedades antihipertensivos de acción breve. anticolinérgicas (imipramina, 25 a 200 mg/día). La incapacidad del esfínter La atención a los detalles mencionados permite que en casos de mielo- vesical para relajarse durante el vaciado de la vejiga (disinergia urinaria) patía la persona viva más tiempo y lleve una vida productiva. puede tratarse con hidrocloruro de terazosina, un bloqueador adrenérgico alfa (1 a 2 mg tres o cuatro veces al día), con sondeo vesical intermitente o, si esto no es posible, mediante el uso de un colector de orina en forma de preservativo en los varones o de una sonda permanente. Las opciones qui- rúrgicas incluyen la creación de una vejiga artificial, aislando un segmento de intestino que puede cateterizarse de manera intermitente (enterocito- plastia) o drenarse continuamente a un colector externo (canalización de la orina). La arreflexia vesical producida por un choque medular agudo o por las lesiones del cono medular se debe tratar mediante sonda vesical. En la mayoría de los pacientes son necesarias las dietas que favorecen el tránsito intestinal y el retiro de las heces endurecidas, para asegurar eva- 457e Conmoción y otras lesiones craneoencefálicas Allan H. Ropper cuación al menos dos veces por semana y evitar la obstrucción o disten- sión colónicas. Los pacientes que sufren una lesión medular aguda corren un alto ries- Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en go de presentar trombosis venosas y embolias pulmonares. Se recomienda http://www.mhhe.com/harrison19e el uso de dispositivos de compresión de las extremidades inferiores y la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular. En los casos de una parálisis prolongada, la anticoagulación probablemente deba prolongarse En Estados Unidos, cada año ocurren alrededor de 10 millones de lesiones durante tres meses. craneoencefálicas, de las cuales 20% es tan grave que lesiona el encéfalo. La profilaxis de las úlceras por decúbito debe incluir cambios frecuentes En los varones menores de 35 años la causa principal de fallecimiento son de postura en la silla o la cama, el uso de colchones especiales, y el acolcha- los accidentes, por lo general colisiones en vehículos motorizados, y en do de las superficies donde suelen aparecer las úlceras por presión, como más de 70% se lesionan el cráneo. Además, las lesiones moderadas de esta en la prominencia sacra y en los talones. El tratamiento oportuno de las región son tan frecuentes que prácticamente todos los médicos deberán úlceras mediante una cuidadosa limpieza, el desbridamiento quirúrgico o atender a un paciente traumatizado en algún momento, ya sea inmediata- enzimático del tejido necrótico y el vendaje y drenaje apropiados, pueden mente después del accidente o por alguna secuela. prevenir la infección del tejido blando adyacente o del hueso. El personal médico que atiende a las personas con lesiones craneoence- La espasticidad se puede tratar por medio de ejercicios de estiramiento fálicas debe saber que: 1) las lesiones craneoencefálicas a menudo se para conservar la movilidad de las articulaciones. El tratamiento farmaco- acompañan de lesiones de la columna y es necesario evitar una compre- lógico es eficaz aunque puede disminuir la función, pues algunos pacien- sión de la médula espinal por inestabilidad de la columna vertebral; 2) las tes se valen de su espasticidad como una ayuda para permanecer de pie, lesiones encefálicas traumáticas a menudo se acompañan de alguna in- cambiar de sitio o caminar. El baclofeno (hasta 240 mg/día en dosis divi- toxicación y, cuando así convenga, se deben realizar análisis en busca de didas) es el fármaco más eficaz; actúa facilitando la inhibición mediada drogas o alcohol, y 3) las lesiones generalizadas concomitantes, incluso el por el GABA de los arcos reflejos motores. El diazepam actúa por un me- estallamiento de vísceras abdominales, provocan colapso vascular o dis- canismo similar y alivia los espasmos de las piernas que interrumpen el función respiratoria que obligan a brindar atención inmediata. ERRNVPHGLFRVRUJ Impulso nervioso saltatorio 2661 458 Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes CAPÍTULO 458 Stephen L. Hauser, Douglas S. Goodin Los trastornos desmielinizantes se caracterizan por inflamación y destruc- ción selectiva de la mielina en el sistema nervioso central (SNC). El siste- ma nervioso periférico (SNP) queda indemne y muchos pacientes no tienen manifestaciones de enfermedades diseminadas coexistentes. La es- clerosis múltiple (MS) es la enfermedad más frecuente dentro de esta cate- Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes goría y ocupa el segundo lugar después de los traumatismos como causa de discapacidad neurológica que comienza en las fases temprana y media de la vida adulta. ESCLEROSIS MÚLTIPLE B La MS es una enfermedad crónica caracterizada por la tríada de inflama- FIGURA 4581. Conducción nerviosa en axones mielinizados y desmieliniza- ción, desmielinización y gliosis (tejido cicatricial) y pérdida neuronal; su dos. A. Conducción saltatoria en axones mielinizados que tiene lugar cuando el evolución incluye recaídas-remisiones o ser progresiva. Las lesiones sue- impulso nervioso brinca de un nódulo de Ranvier al siguiente. Los conductos del len ocurrir en diferentes instantes y en distintas localizaciones del SNC (es sodio (interrupciones en la línea negra continua) están concentrados en los decir, están diseminadas en tiempo y espacio). Afecta a casi de 350 000 nódulos en donde se realiza la despolarización axónica. B. Después de la desmie- estadounidenses y 2.5 millones de personas en el mundo. La evolución linización, conductos del sodio adicionales se redistribuyen en el axón y con ello permiten la propagación continua del potencial de acción del nervio en esa zona clínica puede ser extremadamente variable, desde una enfermedad benig- a pesar de la ausencia de mielina. na hasta una alteración de rápida evolución e incapacitante que requiere ajustes notables en el estilo de vida. PATOGENIA conducción temporal, antes de que los conductos del sodio (concentrados Patología Las lesiones nuevas de MS comienzan con un manguito peri- originalmente en los nódulos) tengan la posibilidad de redistribuirse en el venular de tipo inflamatorio a base de mononucleares, particularmente axón desnudo (sin mielina) (fig. 458-1). Al final, la redistribución permite células T y macrófagos que también infiltran la sustancia blanca vecina. Se la propagación continua de potenciales de acción nerviosos en todo el seg- transgrede la barrera hematoencefálica (BBB) en los sitios de inflamación, mento desmielinizado. El bloqueo de conducción es incompleto y afecta pero a diferencia de la vasculitis, se conserva y queda indemne la pared las series de impulsos de alta frecuencia, pero no los de baja frecuencia. Es vascular. También se advierte afectación del sistema inmunitario humoral; posible un bloqueo de conducción variable cuando hay hipertermia cor- una cantidad reducida de linfocitos B infiltran el sistema nervioso, y en las poral o alteraciones metabólicas y puede explicar algunas fluctuaciones vainas de mielina en degeneración aparecen autoanticuerpos específicos (típicas de la MS) de una hora a otra, o en caso de fiebre o ejercicio. Tiene de dicha sustancia y el complemento es activado. La desmielinización es el lugar lentificación de la conducción cuando los segmentos desmieliniza- sello distintivo de la enfermedad y al inicio de la lesión quística hay indi- dos permiten sólo la propagación continua de impulsos nerviosos (con- cios de degeneración de mielina. Una característica notable de las placas ducción lenta). de MS es que las células precursoras de oligodendrocito sobreviven (y en muchas lesiones están presentes incluso en cifras mayores que en tejido Epidemiología La MS es tres veces más frecuente en mujeres que en varo- normal), pero estas células no se diferencian en células maduras produc- nes. La edad de inicio por lo general se encuentra entre 20 y 40 años de toras de mielina. En algunas lesiones, los oligodendrocitos supervivientes edad (un poco más tardía en varones que en mujeres), pero la enfermedad o aquellos que se diferencian a partir de células precursoras pueden pro- se puede presentar en cualquier momento de la vida. Alrededor de 10% de ducir desmielinización parcial de los axones desnudos residuales, produ- los casos inicia antes de los 18 años de edad y en un porcentaje menor ciendo lo que se conoce como placas de sombra. Conforme evolucionan comienza antes de los 10 años de edad. las lesiones, existe proliferación prominente de astrocitos (gliosis). Con el En la distribución de la esclerosis múltiple se han observado repetidas paso del tiempo, las estructuras similares a folículos linfocíticos, que con- veces gradientes geográficos y su máxima prevalencia conocida (250 casos sisten en agregados de linfocitos T y B, simulan tejido linfoide secundario, por 100 000 personas) se localizó en las islas Orkney, situadas al norte de lo que se observa en las meninges y en especial recubriendo los surcos Escocia. En otras zonas templadas (p. ej., el norte de Estados Unidos, de corticales profundos y también los espacios perivasculares. Aunque es Europa, y el sur de Australia y Nueva Zelanda), la prevalencia de MS es de típica la indemnidad relativa de los axones de la MS, también llegan a 0.1 a 0.2%. A diferencia de ello, en los trópicos (como Asia, África ecuato- mostrar destrucción parcial o total, en particular dentro de las lesiones rial y el oriente cercano), la prevalencia suele ser de 10 a 20 veces menor. fuertemente inflamatorias. Por esa causa, la esclerosis múltiple no es sólo La prevalencia de esclerosis múltiple ha aumentado de manera constan- un trastorno que afecta la mielina, y se ha identificado cada vez más a las te (e impresionante) en algunas regiones del mundo, y en los últimos 50 alteraciones neuronales como un factor fundamental que contribuye a dis- años refleja la influencia de algún desplazamiento ambiental. Aún más, el capacidad neurológica irreversible. En la corteza cerebral se advierte infla- hecho de que dicho incremento se haya observado principalmente (o de mación y formación de placas y es amplia la desaparición de axones, lo modo exclusivo) en mujeres, indica que son más reactivas a dicho cambio cual denota muerte de las neuronas, en particular en casos avanzados ambiental. (véase “Neurodegeneración”, luego en este capítulo). Los factores de riesgo bien establecidos para MS incluyen deficiencia de vitamina D, exposición al virus de Epstein Barr (EBV) después de la infan- Fisiología La conducción nerviosa en los axones mielínicos se realiza de cia temprana y tabaquismo. manera saltatoria, lo cual significa que el impulso brinca de un nódulo de La deficiencia de vitamina D se asocia con incremento del riesgo de MS Ranvier al siguiente sin despolarizar la membrana axónica sobre la cual y los datos sugieren que la deficiencia continua puede incrementar la acti- está la vaina de mielina en la zona internodal (fig. 458-1). Esto hace posi- vidad una vez que ha iniciado la MS. Los efectos inmunorreguladores de la ble velocidades de conducción considerablemente mayores (alrededor de vitamina D podrían explicar esta relación aparente. La exposición de la piel 70 m/s) que las bajas velocidades (alrededor de 1 m/s) generadas en la a la radiación ultravioleta-B (UVB) del sol es esencial para la biosíntesis de propagación continua en nervios amielínicos. Hay bloqueo de la conduc- vitamina D y esta producción endógena es la fuente más importante de ción cuando el impulso nervioso no puede atravesar el segmento desmie- vitamina D en la mayor parte de los individuos; una dieta rica en pescados linizado; esto se observa cuando la membrana del axón en reposo se grasos representa otra fuente de vitamina D. A grandes latitudes, la canti- hiperpolariza por la exposición de los conductos (canales) del potasio dad de radiación UVB que se alcanza en la superficie terrestre a menudo es dependientes de voltaje que normalmente están ocultos debajo de la vaina insuficiente, en particular durante los meses de invierno y, en consecuen- de mielina. El fenómeno desmielinizante a menudo causa un bloqueo de cia, es común que en zonas templadas se observen bajas concentraciones ERRNVPHGLFRVRUJ 2662 séricas de vitamina D. La práctica común de evitar la exposición directa al radores de tipo 1 producen interferón γ (IFN-γ) y constituyen una pobla- sol y el uso amplio de bloqueadores solares, que con factores de protección ción efectora fundamental; más recientemente se ha definido la participa- solar (SPF) mayor de 15 bloquea 94% de la radiación UBV, podría exacer- ción de linfocitos TH17 altamente proinflamatorios. Estos últimos linfocitos bar la deficiencia de vitamina D en una población amplia. son inducidos por el factor β transformante de crecimiento (TGF-β) y por Existen datos que apoyan que una infección distante por EB EBV tiene IL-6 y su acción es amplificada por IL-21 e IL-23. Los linfocitos TH17 y las PARTE 17 cierta participación en MS, lo que se apoya en numerosos estudios epide- concentraciones de su correspondiente citocina IL-17 muestran incremen- miológicos y de laboratorio. Un elevado riesgo de mononucleosis infeccio- to en las lesiones de la esclerosis múltiple y también en la sangre circulante sa (asociada con infección relativamente tardía por EBV) y concentraciones de personas con MS activa. Las concentraciones circulantes grandes de IL- elevadas de anticuerpos contra antígeno nuclear de EBV latente, se han 17 también pueden constituir un marcador de una evolución mucho más asociado de manera repetida con riesgo de MS, aunque aún no se ha esta- grave de la esclerosis múltiple. Las citocinas TH1, en que se incluye la inter- blecido la participación causal de EBV. leucina (IL) 2, el factor de necrosis tumoral (TNF) α y el interferón (IFN) γ, El antecedente de tabaquismo también se ha asociado con riesgo de participan en la activación y mantenimiento de la respuesta autoinmunita- Trastornos neurológicos MS. En modelos en animales de MS, se identificó al pulmón como un sitio ria, y tanto el TNF-α como el IFN-γ pueden inducir lesión directa de los crítico de la activación de los linfocitos T patógenos causantes de la des- oligodendrocitos o de la membrana mielínica. mielinización autoinmunitaria. AUTOINMUNIDAD HUMORAL También parece ser necesaria la activación de Datos recientes en modelos de MS también han demostrado que con- los linfocitos B y la respuesta de anticuerpos para el desarrollo pleno de las centraciones elevadas de sodio dietético activan los linfocitos T patógenos lesiones de desmielinización, tanto en modelos de experimentación como autorreactivos, lo que sugiere que el consumo de una dieta rica en sal, que en seres humanos con MS. En las lesiones de MS se observan poblaciones es de uso amplio en los países occidentales, puede ser en parte la explica- clonales restringidas de linfocitos B de memoria activados, con exposición ción del incremento observado en la prevalencia de MS en años recientes. al antígeno y células plasmáticas, en estructuras similares a los folículos linfoides recubriendo las meninges sobre la corteza cerebral, así como en CONSIDERACIONES GENÉTICAS el líquido cefalorraquídeo. Poblaciones clonales similares o idénticas se Los caucásicos tienen un mayor riesgo de MS que los africanos o encuentran en cada compartimiento, lo que indica una respuesta de linfo- asiáticos, incluso cuando residen en entornos ambientales similares. citos B muy dirigida que ocurre localmente en el SNC en casos de MS. Los También hay presentación de MS en algunas familias; estudios en autoanticuerpos específicos contra mielina, algunos dirigidos contra las individuos adoptados, medios hermanos, mellizos y cónyuges indican que proteínas de mielina extracelular, glucoproteínas de mielina de oligoden- la presentación familiar es causada por factores genéticos, no por factores drocitos (MOG), se han detectado unidos a restos de vesículas de mielina ambientales (cuadro 458-1). en placas de MS. En el líquido cefalorraquídeo, la elevación de las concen- La susceptibilidad a la MS es poligénica y cada gen contribuye con una traciones de inmunoglobulinas de síntesis local y de anticuerpos oligoclo- cantidad relativamente pequeña al riesgo general. Las señales fuertes de nales derivados de linfocitos B clonales restringidos al SNC y células plas- susceptibilidad en estudios amplios de mapas genómicos para el gen HLA- máticas, también son características de MS. El tipo de bandas oligoclonales DRB1 en la región de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad es singular para cada individuo e intenta identificar los objetivos de estos (MHC) señalan que esta asociación se acompaña de casi 10% en el riesgo anticuerpos, lo que ha carecido en gran medida de éxito. de padecer la enfermedad. Esta asociación HLA, que fue descrita por pri- FACTORES DESENCADENANTES Los estudios seriados de MRI nuclear en las mera vez hace varios decenios, sugiere que la MS es una enfermedad au- lesiones tempranas de MS en remisión revelan actividad inflamatoria que toinmunitaria específica para antígeno. Los estudios de asociación del tiene lugar más a menudo de lo que sería de esperarse con base en la fre- genoma entero han identificado casi 110 variantes de susceptibilidad para cuencia de las recaídas. Así, en MS en etapas iniciales, la mayor parte de la MS, cada una con un efecto individual pequeño en el riesgo de MS. Mu- actividad de la enfermedad es asintomática. Aunque se desconocen los chas de las variantes genéticas vinculadas con MS tienen participación desencadenantes de estos episodios, la causa puede ser simulación mole- sabida en el sistema inmunitario [p. ej., genes del receptor de interleucina cular entre agentes ambientales, probablemente patógenos, y linfocitos T (IL) 7 (CD127), el receptor de IL-2 (CD25) y la molécula LFA-3 coestimu- patógenos activados por antígenos de mielina (cap. 377e). lante de células T (CD58)]; algunas variantes influyen también en la sus- ceptibilidad al surgimiento de otras enfermedades autoinmunitarias, Neurodegeneración En cada nueva lesión de MS hay daño a los axones; la además de MS. Las variantes identificadas hasta la fecha no tienen especi- pérdida acumulativa de axones parece ser la principal causa de incapaci- ficidad ni sensibilidad respecto a MS, ellas no son útiles para el diagnóstico dad neurológica progresiva e irreversible en la MS. Hasta 70% de los axo- o para anticipar la evolución de la enfermedad. nes se pierden en los haces corticoespinales laterales en pacientes con paraparesia avanzada por MS; los estudios longitudinales con MRI sugie- INMUNOLOGÍA Los conceptos actuales de la patogenia de MS sugieren una ren que hay pérdida axónica progresiva con el paso del tiempo en lesiones respuesta autoinmunitaria proinflamatoria dirigida contra un componen- establecidas, inactivas. La desmielinización puede producir un menor te de la mielina del SNC y quizá contra otros elementos neurales. apoyo trófico para los axones, redistribución de los conductos iónicos y LINFOCITOS T AUTORREACTIVOS La proteína básica de mielina (MBP), una pro- desestabilización de los potenciales de acción de membrana. Los axones se teína intracelular que participa en la compactación de mielina, es un antí- pueden adaptar al inicio, pero finalmente ocurre degeneración distal y geno importante de los linfocitos T en la encefalomielitis alérgica experi- retrógrada. Por tanto, favorecer la remielinización permanece como un mental (EAE), un modelo de laboratorio y probablemente también en MS objetivo terapéutico importante. en seres humanos. Se han identificado linfocitos T activados, reactivos con- En la MS progresiva, un aspecto clave no resuelto es si el proceso neu- tra MBP en la sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR) y en el interior de las rodegenerativo o primario ocurre principalmente en la corteza cerebral, lesiones de MS. Además, DRBI*15:01 puede influir en la respuesta autoin- en la sustancia blanca o en alguna combinación de los dos sitios. Como se munitaria porque se une con gran afinidad al fragmento de MBP (consti- mencionó antes, son particularmente prominentes los infiltrados menín- tuido por 89 a 96 aminoácidos), una proteína que estimula la respuesta de geos con linfocitos B y que en casos de MS progresiva y estos “folículos los linfocitos T. Es posible que dos poblaciones diferentes de linfocitos T linfoides” se asocian con activación subyacente de la microglía, con placas proinflamatorios medien la autoinmunidad en MS. Los linfocitos T colabo- de la sustancia gris y pérdida de neuronas corticales. Las lesiones de la sustancia blanca también pueden contribuir a MS progresiva tardía; las placas inactivas a menudo no son inflamatorias en el centro, pero en los bordes pueden encontrarse indicios de lesión axónica continua y de mi- CUADRO 4581 Riesgo de desarrollar esclerosis múltiple (MS) croglía y macrófagos. Esto sugiere que puede existir una axonopatía de 1 en 3 Si hay un gemelo idéntico que tenga MS evolución lenta y posiblemente de expansión concéntrica, incluso en los casos más crónicos. Además, puede haber inflamación difusa de baja in- 1 en 15 Si hay un mellizo heterocigoto que tenga MS tensidad en áreas de la sustancia blanca, asociadas con disminución de la 1 en 25 Si un hermano tiene MS tinción de mielina y con lesión axónica (“sustancia blanca sucia”). Otra 1 en 50 Si un padre o medio hermano tiene MS característica de la MS progresiva es que la inflamación a menudo está 1 en 100 Si un primo tiene MS presente sin alteración concomitante de la BBB; tal vez esta característica puede explicar el fracaso de las inmunoterapias, las cuales no tienen la 1 en 1 000 Si el cónyuge tiene MS capacidad de atravesar la BBB para beneficiar a los pacientes con MS pro- 1 en 1 000 Si ningún miembro de la familia tiene MS gresiva. ERRNVPHGLFRVRUJ Los indicios apoyan la participación de uno o probablemente más de aducción se observa nistagmo acentuado y con una pequeña desviación 2663 los siguientes mecanismos en la MS progresiva. La muerte axónica y neu- asimétrica. La presencia de INO en ambos ojos sugiere fuertemente escle- ronal pueden ser consecuencia de excitotoxicidad mediada por glutamato, rosis múltiple. Otras perturbaciones frecuentes de la mirada en casos de lesión oxidativa, acumulación de hierro, insuficiencia mitocondrial o MS incluyen: 1) parálisis en la visión horizontal; 2) síndrome de “uno y CAPÍTULO 458 combinaciones de éstas, que ocurren como consecuencia del daño por ra- medio” (parálisis de la visión horizontal y además INO), y 3) nistagmo dicales libres o por acumulación o deleción en el DNA mitocondrial. pendular adquirido. Los síntomas sensitivos son diversos e incluyen parestesia (como punza- MANIFESTACIONES CLÍNICAS das, comezón, hormigueo, prurito o ardor doloroso) e hipestesia (dismi- La esclerosis múltiple puede comenzar en forma repentina o insidiosa. Los nución de la sensación, insensibilidad o una sensación de que la zona está síntomas pueden ser acentuados o tan insignificantes que la persona tal “muerta”). Son comunes también sensaciones desagradables (p. ej., que vez no acuda al médico durante meses o años. De hecho, en la necropsia algunas partes del cuerpo están edematosas o húmedas, cruentas o envuel- de algunas personas que no tuvieron síntomas durante toda su vida se ha tas apretadamente). Las deficiencias sensitivas del tronco y los miembros Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes descubierto de manera inesperada que tenían MS. De manera similar, en pélvicos por debajo de una línea horizontal en el tronco (nivel sensitivo) la actualidad, un estudio de resonancia magnética hecho por alguna causa sugieren que la médula espinal es el punto de origen de la perturbación no relacionada con la enfermedad, puede revelar signos de MS asintomá- sensitiva. Se suele acompañar de una sensación en banda y constricción tica. Las manifestaciones de la enfermedad son muy variadas y dependen alrededor del tronco. El dolor es un síntoma frecuente de la MS y lo pre- del sitio del SNC en que se encuentren las lesiones (cuadro 458-2). En la sentan más de 50% de los pacientes. Puede surgir en cualquier sitio del exploración por lo general se identifican signos de disfunción neurológica, cuerpo y cambiar con el paso del tiempo a otros sitios. a menudo en sitios asintomáticos. Por ejemplo, una persona inicialmente La ataxia por lo general se manifiesta como temblores cerebelosos (cap. puede tener síntomas de una extremidad pélvica y signos en ambas. 450). También puede abarcar la cabeza y el tronco o la voz, produciendo La debilidad de las extremidades se puede manifestar en la forma de pér- una disartria cerebelosa característica (lenguaje entrecortado). dida de la potencia o de la destreza, fatiga o trastornos de la marcha. La La disfunción vesical se presenta en más de 90% de los pacientes con MS debilidad inducida por el ejercicio es una manifestación característica de la y, hasta en 33% de los pacientes, sobreviene disfunción con episodios de MS que corresponde al tipo de neurona motora superior (cap. 30) y a me- incontinencia semanales o más frecuentes. Durante la micción refleja nor- nudo se acompaña de otros signos piramidales como espasticidad, hiperre- mal, la relajación del esfínter vesical (con inervación adrenérgica α) se flexia y signo de Babinski. En ocasiones se pierde un reflejo tendinoso (lo coordina con la contracción del músculo detrusor en la pared vesical que parece ser alguna lesión de neurona motora baja) si una lesión de la MS (inervación colinérgica muscarínica). La hiperreflexia del detrusor por al- interrumpe las fibras reflejas aferentes en la médula espinal (fig. 30-2). teración de la inhibición suprasegmentaria causa polaquiuria, urgencia, La espasticidad (cap. 30) se acompaña a menudo de espasmos muscu- nicturia y vaciamiento vesical incontrolado. La disinergia esfinteriana del lares espontáneos e inducidos por movimiento. Más de 30% de los sujetos detrusor es propiciada por pérdida de la sincronización entre los músculos con MS tienen espasticidad que va de moderada a intensa, particularmen- detrusor y del esfínter, lo que causa dificultad para iniciar, o interrumpir (o te en las extremidades pélvicas. Se suele acompañar de espasmos doloro- ambos) el chorro de la orina. Se produce así titubeo urinario, retención sos e interfiere en la capacidad de desplazarse, trabajar o el cuidado urinaria, incontinencia por rebosamiento e infecciones recurrentes. personal. En ocasiones, la espasticidad representa un apoyo al peso corpo- En más de 30% de los enfermos se observa estreñimiento. Con menor ral durante el desplazamiento. En estos casos, las medidas para combatir la frecuencia (15%) se presenta urgencia para la defecación o incontinencia espasticidad pueden causar más daño que beneficio. rectal, pero puede ser un factor socialmente adverso. La sintomatología inicial de la neuritis óptica (ON) incluye disminución La disfunción cognitiva puede incluir amnesia, disminución de la aten- de la agudeza visual, penumbra visual o menor percepción del color (desa- ción, dificultad para la solución de problemas, lentitud en el procesamien- turación) en el campo central de la visión. Los síntomas pueden ser leves o to de la información y problemas de desplazamiento entre las tareas evolucionar hasta la pérdida visual grave. En raras ocasiones se pierde del cognitivas. Se pensó alguna vez que la euforia era característica de la MS, todo la percepción lumínica. Por lo general los síntomas visuales son mono- pero en realidad es poco común y sólo se observa en menos de 20% de los culares, pero pueden afectar ambos ojos. Antes de la pérdida visual o al mis- enfermos. Ocasionalmente se ha observado disfunción cognitiva lo sufi- mo tiempo, suele haber dolor periorbitario (agravado por movimientos de cientemente acentuada para entorpecer las actividades de la vida diaria. los ojos). Se puede identificar un defecto pupilar aferente (cap. 39). Los datos La depresión, que se presenta en alrededor de 50% de los pacientes, pue- del examen del fondo de ojo pueden ser normales o señalar edema del disco de ser reactiva, endógena o parte de la propia enfermedad y contribuir a la óptico (papilitis). La palidez de éste (atrofia óptica) a menudo es consecuen- fatiga. cia de la ON. La uveítis es rara y debe plantear la posibilidad de que existan Casi 90% de los pacientes experimentan fatiga (cap. 29); este síntoma es otras entidades patológicas en el diagnóstico como sarcoidosis o linfoma. la razón más frecuente para la incapacidad laboral en la MS. La fatiga se La visión borrosa en la MS puede ser consecuencia de la neuritis óptica puede exacerbar por el incremento de la temperatura, depresión, esfuerzo o de la diplopía; si el síntoma se resuelve con la oclusión de un ojo, la cau- excesivo para realizar actividades cotidianas o por trastornos del sueño (p. sa es diplopía. ej., si el individuo se despierta con frecuencia por las noches para orinar). La diplopía puede ocurrir a causa de oftalmoplejía internuclear (INO) o La disfunción sexual se puede manifestar con disminución de la libido, de parálisis del sexto par craneal (en raras ocasiones el tercero o el cuarto). disminución de la sensibilidad en genitales, impotencia en varones y dis- La INO consiste en dificultad para la aducción de un ojo por lesión en el minución de la lubricación vaginal o espasmo de los aductores en mujeres. fascículo longitudinal medial ipsolateral (caps. 41e y 42). En el ojo en La debilidad facial es consecuencia de la lesión en la protuberancia anu- lar y puede tener manifestaciones similares a la parálisis de Bell idiopática (cap. 455). A diferencia de la parálisis de Bell, la debilidad facial en la MS CUADRO 4582 Síntomas iniciales de la esclerosis múltiple no se asocia con pérdida de la sensibilidad ipsolateral del gusto o con dolor retroauricular. Porcentaje Porcentaje El vértigo puede aparecer de repente por lesiones en el tronco del encé- Síntoma de casos Síntoma de casos falo, que de manera superficial parece una laberintitis aguda (cap. 28). Pérdida sensitiva 37 Signo de Lhermitte 3 Puede ocurrir hipoacusia (cap. 43) en la MS, pero es poco común. Neuritis óptica 36 Dolor 3 Síntomas complementarios La sensibilidad al calor se refiere a los síntomas Debilidad 35 Demencia 2 del sistema nervioso producidos por el aumento de la temperatura central Parestesias 24 Pérdida visual 2 del cuerpo. Por ejemplo, durante una ducha caliente o con el ejercicio físi- co puede haber visión borrosa total o parcial pasajera en un solo lado (sín- Diplopía 15 Parálisis facial 1 toma de Uhthoff). También es frecuente que los síntomas de MS empeoren Ataxia 11 Impotencia 1 de manera transitoria y a veces en forma impresionante durante las enfer- Vértigo 6 Miocimia 1 medades febriles (véase más adelante “Ataques agudos o episodios desmie- linizantes iniciales” bajo el apartado de Tratamiento). Estos síntomas Ataques paroxísticos 4 Epilepsia 1 relacionados con el calor quizá sean consecuencia de un bloqueo de con- Síntomas vesicales 4 Caídas 1 ducción pasajero (véase antes en este capítulo). Fuente: Tomado de WB Matthews et al.: McAlpine’s Multiple Sclerosis. New York, Churchill Li- El síntoma de Lhermitte es una sensación similar a un choque eléctrico vingstone, 1991. (por lo general inducida por flexión u otros movimientos del cuello) que ERRNVPHGLFRVRUJ 2664 se irradia hacia la región dorsal y las piernas. En raras ocasiones lo hace en RRMS. Para pacientes con RRMS, el riesgo de desarrollar SPMS es cer- las extremidades superiores. Por lo general cede por sí solo, aunque puede cano a 2% por año, lo que significa que la mayor parte de RRMS final- persistir años. También se observa en otros trastornos de la columna cer- mente evolucionarán a SPMS. Esta última parece representar una etapa vical (p. ej., espondilosis cervical). tardía de la misma enfermedad subyacente en forma de RRMS. Los síntomas paroxísticos se diferencian por ser breves (10 s a 2 min), 3. Esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS), que explica alrededor PARTE 17 por la gran frecuencia con que aparecen (cinco a 40 episodios al día), o por de 15% de los casos. Las personas no experimentan ataque, sino un el hecho de que no alteran la conciencia ni alteran el electroencefalograma deterioro funcional constante desde que inicia la enfermedad (fig. 458- de fondo durante los episodios y siguen una evolución autolimitada que 2C). Comparada con la RRMS, la distribución por género es más equi- culmina en la desaparición espontánea (por lo general duran semanas a tativa, la enfermedad inicia en etapas avanzadas de la vida (mediana de meses). Pueden ser desencadenados por la hiperventilación o el movi- edad cercana a 40 años) y la incapacidad se desarrolla con rapidez (al miento. Los síndromes incluyen signo de Lhermitte; contracciones tónicas menos con respecto al inicio del primer síntoma clínico). A pesar de las de una extremidad, la cara o el tronco (crisis tónicas); disartria y ataxia diferencias mencionadas, PPMS al parecer constituye la misma enfer- Trastornos neurológicos paroxísticas; perturbaciones paroxísticas de la sensibilidad y otros síndro- medad de fondo que RRMS. mes menos definidos. Los síntomas paroxísticos quizá los propicien des- 4. Esclerosis múltiple progresiva/recidivante (PRMS), que se sobreañade a cargas espontáneas que se originan en los bordes de placas desmielinizadas PPMS y SPMS; comprende alrededor de 5% de los casos de MS. A y se propagan a fascículos de sustancia blanca vecinos. semejanza del paciente con PPMS, los que sufren PRMS tienen un Cuando la lesión desmielinizante abarca el punto de entrada (o salida) deterioro incesante en su evolución desde que comienza la enferme- de la raíz de los pares craneales V, VII y IX, surge a veces neuralgia del tri- dad. Sin embargo, a semejanza de lo que ocurre en la SPMS, a veces se gémino, espasmo hemifacial y neuralgia del glosofaríngeo (cap. 455), res- sobreañaden ataques a su evolución progresiva (fig. 458-2D). pectivamente. La neuralgia del trigémino (tic doloroso) es un dolor facial muy breve y lancinante desencadenado a menudo por un impulso aferente DIAGNÓSTICO que llega de la cara o los dientes. La mayor parte de los casos de neuralgia No se dispone de un método definitivo para diagnosticar MS. Los criterios del trigémino carecen de relación con la MS; sin embargo, características diagnósticos de MS clínicamente definida exigen documentar dos o más atípicas como el inicio antes de los 50 años de edad, síntomas bilaterales, episodios de síntomas y dos o más signos que reflejen alteraciones en los pérdida sensorial objetiva o dolor no paroxístico deben hacer sospechar fascículos de sustancia blanca anatómicamente no vecinos del SNC (cua- que la causa es esclerosis múltiple. dro 458-3). Los síntomas deben durar más de 24 h y surgir como episo- La miocimia facial está determinada por contracciones rápidas y persis- dios separados por un mes o más. En pacientes que tienen sólo uno de los tentes de los músculos de la cara (en particular la mitad inferior del orbi- dos signos necesarios en la exploración neurológica, el segundo puede cular de los ojos) o una contracción que se propaga lentamente por la cara. documentarse como una prueba anormal, como MRI o potenciales provo- Es consecuencia de lesiones de los fascículos corticobulbares o el trayecto cados (EP). De la misma forma, en el esquema diagnóstico más reciente, el del nervio facial en el tallo encefálico (tallo cerebral). segundo episodio clínico (en el tiempo) puede apoyarse solamente en los datos del MRI, que consisten en el desarrollo de nuevas lesiones focales en EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD la sustancia blanca en la MRI o en la presencia simultánea de lesiones con Se han descrito cuatro tipos de esclerosis múltiple (fig. 458-2): reforzamiento y lesiones con reforzamiento en una ubicación asintomáti- ca. En personas que experimentan evolución gradual de su discapacidad 1. Esclerosis múltiple recidivante/remitente (RRMS), que comprende 85% durante seis meses o más sin recurrencias sobreañadidas, se puede recu- de los casos de MS al inicio y se caracteriza por ataques discretos con rrir a la cuantificación de IgG intrarraquídea y métodos visuales de EP evolución de días o semanas (rara vez de horas). Con los ataques ini- para corroborar el diagnóstico de PPMS. ciales, a menudo hay recuperación sustancial o completa en las siguien- tes semanas o meses, pero los ataques que continúan con el paso del tiempo presentan recuperación menos evidente (fig. 458-2A). En el ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS lapso intercrítico están estables las funciones neurológicas. Resonancia magnética La MRI ha revolucionado el diagnóstico y trata- 2. Esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS), que siempre comienza miento de las MS (fig. 458-3); en más de 95% de los enfermos se detectan en la misma forma que la RRMS (fig. 458-2B). Sin embargo, en algún anomalías características aunque más de 90% de las lesiones visualizadas punto la evolución clínica de la forma recurrente cambia, al grado que por MRI son asintomáticas. Hay un incremento en la permeabilidad vas- se produce un deterioro continuo de las funciones, sin relación con los cular por interrupción de la barrera hematoencefálica, que se identifica ataques agudos (que pueden continuar o cesar en la fase progresiva). La por la fuga del gadolinio (Gd) intravenoso al interior del parénquima cere- SPMS origina un grado mayor de discapacidad neurológica fija que la bral. Esta fuga aparece tempranamente en la evolución de una lesión por MS y es un marcador útil de inflamación. El contraste por gadolinio per- siste alrededor de un mes, y la placa residual de MS se torna visible por RRMS PPMS periodos indefinidos en la forma de un área focal de hiperintensidad (lesión) en el estudio de espín-eco (ponderado en T2) y de densidad pro- Discapacidad Discapacidad tónica. A menudo las lesiones están orientadas en sentido perpendicular a la superficie ventricular y corresponden a un perfil patológico de desmie- linización perivenosa (dedos de Dawson). Las lesiones son multifocales en encéfalo, tallo encefálico y médula espinal. Lesiones de más de 6 mm ubi- cadas en el cuerpo calloso, sustancia blanca periventricular, tronco del encéfalo, cerebelo o médula espinal son de particular utilidad para el diag- Tiempo Tiempo nóstico. En el cuadro 458-3 se muestran los criterios actuales para el uso A C de MRI en el diagnóstico de MS. El volumen total de las anomalías en las señales con reforzamiento en SPMS PRMS T2 (el “grueso de la enfermedad”) muestra una correlación significativa (aunque pequeña) con la discapacidad clínica, al igual que las medidas de la atrofia cerebral. Alrededor de 33% de las lesiones con reforzamiento en Discapacidad Discapacidad T2 tienen el aspecto de zonas hipointensas (agujeros negros) en los estu- dios ponderados en T1. Los agujeros negros pueden constituir un marca- dor mejor de la desmielinización irreversible y la pérdida axónica que las hiperintensidades T2, aunque incluso este índice cuantitativo depende del momento en que se captura la imagen (p. ej., la mayor parte de las lesiones Tiempo Tiempo agudas con reforzamiento en T2 con contraste de gadolinio muestran os- B D curecimiento en T1). Algunas características nuevas en la MRI como la atrofia encefálica, las FIGURA 4582. Evolución clínica de la esclerosis múltiple (MS). A. MS recidi- imágenes de razón de transferencia de magnetización (MTR) y la espec- vante/remitente (RRMS). B. MS progresiva secundaria (SPMS). C. MS progresiva troscopia por resonancia magnética (MRSI) protónica pueden servir primaria (PPMS). D. MS progresiva/recidivante (PRMS). como marcadores indirectos de discapacidad clínica. Por ejemplo, la MRSI ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4583 Criterios diagnósticos de esclerosis múltiple (MS) por computadora para medir los potenciales eléctricos del SNC provoca- 2665 dos por la estimulación repetitiva de nervios periféricos escogidos o del Datos adicionales necesarios para el encéfalo. El procedimiento aporta abundante información cuando las vías Presentación clínica diagnóstico de MS estudiadas no están afectadas clínicamente. Por ejemplo, en la persona con CAPÍTULO 458 Dos ataques o más; prue- Ninguna un síndrome medular remitente y recurrente con deficiencia sensitiva en bas clínicas objetivas las extremidades inferiores, los EP somatosensitivos anormales después de de dos lesiones o más estimulación del nervio tibial posterior aportan escasa información nueva. o pruebas clínicas obje- En contraste, en esta circunstancia la anormalidad en un EP visual permi- tivas/lesión con datos tiría diagnosticar MS clínicamente definida (cuadro 458-3). En 80 a 90% razonables de anamne- sis de un ataque previo de las personas con MS se identifican anomalías en una o más de las modalidades de los potenciales provocados. Las anomalías en este estudio Dos ataques o más; La diseminación en el espacio demostrada por: no son específicas de la esclerosis múltiple, aunque un dato que sugiere prueba clínica objetiva • ≥1 lesión en T2 en MRI cuando menos en dos Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes de una lesión de cuatro regiones típicas de MS del SNC (peri- desmielinización es el retraso prolongado en la latencia de un componente ventricular, yuxtacortical, infratentorial o específico de los EP (contrario a una amplitud menor). médula espinal) Líquido cefalorraquídeo (LCR) Las anomalías en el LCR que se identifican en O • Esperar un nuevo ataque clínico que afecte un la MS incluyen pleocitosis de mononucleares y mayor concentración de sitio diferente del SNC IgG sintetizada de forma intratecal. La proteína total del LCR por lo general es normal. Varias fórmulas permiten diferenciar la IgG sintetizada de Un ataque; prueba clínica Diseminación con el transcurso del tiempo objetiva de dos lesio- demostrada por manera intratecal de la que ha penetrado pasivamente en el SNC desde el nes o más • Presencia simultánea en cualquier momento, suero. Una fórmula (índice de IgG del LCR) expresa la relación de IgG/ de lesiones asintomáticas con contraste por albúmina en el LCR, dividida entre la misma relación en el suero. La tasa de gadolinio y sin contraste síntesis de IgG utiliza cuantificaciones de IgG y albúmina en suero y líquido O cefalorraquídeo para calcular la tasa de síntesis de IgG por el SNC. La cuan- • Una nueva lesión (lesiones) en T2, con con- tificación de las bandas oligoclonales (OCB) en el LCR también valora la traste por gadolinio o con ambas características producción intrarraquídea de IgG. Esas bandas se detectan por medio de en la resonancia magnética de vigilancia, inde- electroforesis en gel de agarosa. En >75% de las personas con MS se detec- pendientemente de su aspecto cronológico en tan dos o más de estas bandas. Éstas pueden no aparecer al inicio de la MS relación con la resonancia basal O y en ciertos pacientes aumenta el número de bandas con el paso del tiempo. • Esperar un segundo ataque clínico Aparece pleocitosis leve en el LCR (más de 5 células/μL) en alrededor de 25% de los enfermos, por lo general sujetos jóvenes con RRMS. La pleocitosis Un ataque: pruebas clíni- Diseminación en espacio y tiempo, demostrados por: cas objetivas de una En el caso de diseminación en el espacio que excede de 75 células/μL, la presencia de leucocitos polimorfonucleares o lesión (síndrome clíni- • ≥1 lesión en T2 en al menos dos de cuatro una concentración proteínica mayor de 1.0 g/L (mayor de 100 mg/100 mL) camente aislado) regiones típicas de MS en el SNC (regiones en el LCR debe sugerir que la persona quizá no tenga esclerosis múltiple. periventricular, yuxtacortical, infratentorial o médula espinal) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O • Esperar un segundo ataque clínico que afecte Ningún signo o prueba clínica aislados confirmarán el diagnóstico de escle- un sitio diferente del SNC rosis múltiple. El diagnóstico se corrobora fácilmente en un adulto joven con Y síntomas recurrentes y remitentes que abarcan áreas de la sustancia blanca En lo que toca a diseminación en el tiempo del SNC. Hay que pensar siempre en la posibilidad de que exista otra patolo- • Presencia simultánea de lesiones asintomáticas gía (cuadro 458-4), en particular cuando: 1) los síntomas se localizan exclu- con contraste por gadolinio y sin contraste, en sivamente en la fosa posterior, la unión craneocervical o la médula espinal; 2) cualquier momento el paciente tiene <15 o >60 años de edad; 3) el trastorno clínico avanza desde O el comienzo; 4) la persona nunca experimentó síntomas de la vista, sensitivos • Una nueva lesión en T2, otra con contraste por o de la vejiga, o 5) los datos de métodos de laboratorio (MRI, LCR o EP) son gadolinio o con ambas características en la resonancia magnética de vigilancia indepen- atípicos. En forma semejante, los síntomas poco comunes o raros en casos de dientemente de la fecha en que aparezca en MS (como afasia, parkinsonismo, corea, demencia aislada, atrofia muscular relación con la resonancia basal acentuada, neuropatía periférica, pérdida episódica de la conciencia, fiebre, O cefalea, convulsiones o coma) deben intensificar la sospecha de que quizá • Esperar un segundo ataque clínico exista otra entidad patológica. El diagnóstico suele ser difícil en personas Evolución neurológica Un año de evolución de la enfermedad (valoradas cuyo comienzo fue rápido o explosivo (similar a una apoplejía) o con sínto- insidiosa que sugiere en forma retrospectiva o prospectiva) mas leves y datos normales en la exploración neurológica. En raras ocasiones MS (PPMS) Y ADEMÁS la inflamación y el edema acentuado producen una tumoración que se pare- Dos de los tres criterios siguientes: ce a un tumor primario o metastásico. En la actualidad los trastornos proba- Manifestaciones de diseminación espacial en el blemente que podrían confundirse con MS incluyen la neuromielitis óptica cerebro con base en ≥1 lesiones en T2+ en (véase más adelante), sarcoidosis, trastornos vasculares (lo que incluye sín- regiones periventricular, yuxtacortical o infra- drome antifosfolípido y vasculitis) y, rara vez linfoma del SNC. Los métodos tentorial características de MS Manifestaciones de diseminación en espacio en la específicos necesarios para descartar otros diagnósticos (enfermedades al- médula espinal con base en las lesiones ≥2 T2+ ternativas) variarán con la situación clínica; sin embargo, probablemente sea de la médula necesario medir la velocidad de eritrosedimentación, la concentración de B12 Positividad de LCR (indicios de enfocamiento en suero, anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos treponémicos en isoeléctrico que señalan bandas oligoclonales, todos los individuos en quienes se sospeche esclerosis múltiple. un mayor índice de IgG o ambos componentes) Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; LCR, líquido cefalorraquídeo; MRI, resonancia PRONÓSTICO magnética; PPMS, esclerois múltiple progresiva primaria. La mayoría de los enfermos con MS presentan discapacidad neurológica Fuente: Con autorización de CH Polman et al.: Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the “McDonald Crietria”. Ann Neurol 69:292, 2011. progresiva. En estudios más antiguos, 15 años después del inicio, sólo 20% de ellos no tendrán limitaciones funcionales; la mitad habrán avanzado puede cuantificar moléculas como N-acetilaspartato, un marcador de la hasta SPMS y necesitarán auxilio para desplazarse; además, se sabe que 25 integridad axónica y por medio de MTR se puede diferenciar entre des- años después del inicio, alrededor de 80% del grupo de pacientes con MS mielinización y edema. alcanzaron este grado de discapacidad. El pronóstico a largo plazo para la MS no tratada parece haber mejorado en años recientes, al menos en parte Potenciales provocados (evocados) La cuantificación de los potenciales pro- por el desarrollo de tratamientos para la forma de la enfermedad con recaí- vocados permite conocer la función en las vías aferentes (visual, auditiva y das tempranas. Aunque es difícil establecer el pronóstico en un individuo, somatosensitiva) o eferentes (motoras). La técnica utiliza un promedio algunas manifestaciones clínicas sugieren un pronóstico más favorable. In- ERRNVPHGLFRVRUJ 2666 PARTE 17 Trastornos neurológicos A B C D FIGURA 4583. Signos de MS detectados por MRI. A. Imagen del primer eco axial obtenida de la secuencia ponderada en T2, que muestra múltiples anomalías con señales brillantes en la sustancia blanca, signo típico de MS. B. Imagen sagital de FLAIR ponderada en T2 en donde se ha suprimido la señal acentuada del LCR. Este líquido genera una imagen oscura, en tanto que las zonas de edema o desmielinización del cerebro generan una señal acentuada, como se muestra aquí en el cuerpo calloso (flechas). Las lesiones en la porción anterior de este cuerpo son frecuentes en la MS y raras en las vasculopatías. C. Imagen espín-eco rápida sagital ponderada en T2 de la porción torácica de la columna, que muestra una lesión fusiforme de gran intensidad en el tramo medio. D. Imagen sagital ponderada en T1 obtenida después de administrar ácido dietilenotriaminopentaacético (DTPA) con gadolinio por vía endovenosa, en la que se observan zonas focales en que se ha transgredido la barrera hematoencefálica, identificada por regiones con gran intensidad de señal (flechas). cluyen neuritis óptica o síntomas sensoriales como manifestaciones inicia- La muerte como consecuencia directa de la MS es poco frecuente, les; menos de dos recaídas en el primer año de la enfermedad y mínima si bien se ha calculado que la sobrevida a los 25 años es sólo 85% de lo alteración después de cinco años. Por el contrario, los pacientes con ataxia esperado. El sujeto puede fallecer durante un ataque agudo de MS, pero del tronco, temblor con la actividad, síntomas piramidales o enfermedad de esta situación es muy rara. Con mayor frecuencia la persona muere por evolución progresiva tienen una mayor probabilidad de sufrir incapacidad. alguna complicación de la esclerosis (como neumonía en una persona de- Posiblemente los sujetos con una evolución favorable a largo plazo hayan bilitada). También se produce la muerte por suicidio. El tratamiento mo- tenido menos lesiones en MRI durante los años tempranos de la enferme- dificador de la enfermedad en etapas tempranas parece reducir esta dad y viceversa. Es importante mencionar que algunos pacientes con MS mortalidad excesiva. tienen una forma benigna de la enfermedad y nunca sufren discapacidad neurológica. Se piensa que la posibilidad de MS benigna es menor de 20%. Efectos del embarazo Las mujeres embarazadas que tienen MS experi- Los pacientes con MS benigna que 15 años después del inicio tienen explo- mentan menos ataques de los previstos durante la gestación (especialmen- ración neurológica normal, probablemente seguirán igual. te en el último trimestre), pero más ataques de los esperados en los En pacientes con el primer trastorno desmielinizante (es decir, un sín- primeros tres meses posparto. Al considerar en su totalidad el año del drome clínicamente aislado), la MRI del encéfalo aporta información pro- embarazo (nueve meses de embarazo y tres meses posparto) no se modifi- nóstica. Si hay tres o más lesiones ponderadas en T2 típicas, el riesgo de ca la evolución global de la enfermedad. Por ello, las decisiones en cuanto que surja MS después de 20 años es de 80%. Por el contrario, si la MRI del a procrear hijos se deben hacer con base en: 1) el estado físico de la mujer; encéfalo es normal, la posibilidad de que ocurra MS es menor de 20%. De 2) la capacidad de cuidar a su hijo, y 3) la disponibilidad de apoyo social. manera semejante, dos o más lesiones intensificadas con Gd en la evalua- El tratamiento que modifica la enfermedad por lo general se interrumpe ción inicial son fuertemente predictivas de MS, lo mismo que la aparición en el embarazo, aunque al parecer es pequeño el riesgo real que conlleva el de nuevas lesiones ponderadas en T2 o nueva intensificación por gadoli- empleo de interferones y acetato de glatirámero (véase después en este nio tres meses o más después del episodio. capítulo). ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4584 Trastornos que se parecen a la esclerosis múltiple cremento ponderal, trastornos estomacales, acné y labilidad emocio- 2667 nal. Es conveniente utilizar de manera simultánea una dieta hiposódica Apoplejía isquémica con abundante potasio y evitar el uso de diuréticos que causan la pérdida de éste. Puede ser útil el carbonato de litio (300 mg dos veces CAPÍTULO 458 CADASIL Deficiencia de vitamina B12 al día VO) para combatir la labilidad emocional y el insomnio que Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) acompañan a la corticoterapia. Los individuos con el antecedente de ulceropatía péptica necesitan cimetidina (400 mg dos veces al día) o Enfermedad de Behçet ranitidina (150 mg dos veces al día). Los inhibidores de la bomba de Enfermedad de Lyme protones como el pantoprazol (40 mg por vía oral dos veces al día) Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden aminorar la posibilidad de gastritis, en particular cuando se Leucodistrofias congénitas (como suprarrenoleucodistrofia, leucodistrofia administran por vía oral grandes dosis. La plasmaféresis (cinco a siete metacromática) cambios: 40 a 60 mL/kg por cambio, cada 48 h por 14 días) puede Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes Lupus eritematoso generalizado y enfermedades similares del tejido conjun- beneficiar a pacientes con ataques fulminantes de desmielinización tivo (causados por MS u otros elementos fulminantes) que no mejoran Malformaciones vasculares (en particular fístulas AV en la duramadre de la con los glucocorticoides. Sin embargo, el costo es grande y no hay columna) pruebas concluyentes de su eficacia. MELAS Neoplasias (como linfoma, glioma, meningioma) TRATAMIENTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD CONTRA FORMAS Neuropatía óptica isquémica (arterítica y no arterítica) RECURRENTES DE MS RRMS, SPMS CON EXACERBACIONES Paraparesia espástica tropical (infección por HTLV-1/2) La U.S. FDA aprobó nueve fármacos de este grupo: 1) IFN-β-1a, 2) IFN- β-1b, 3) acetato de glatirámero, 4) natalizumab, 5) fingolimod, 6) di- Sarcoide metilfumarato, 7) teriflunomida, 8) mitoxantrona y 9) alemtuzumab. Sífilis Otro fármaco se encuentra en etapas variables de desarrollo del pro- Síndrome de anticuerpos antifosfolípido ducto. Cada uno de estos tratamientos puede utilizarse en pacientes Síndrome de Sjögren con SPMS que continúan experimentando ataques, porque puede ser Vasculitis (primarias del SNC o de otro tipo) difícil diferenciar entre SPMS y RRMS y por la disponibilidad de estu- dios clínicos, que aunque no definitivos, sugieren que tales pacientes Abreviaturas: HTLV, virus linfotrópico de células T del ser humano; AV, arteriovenosa; SNC, pueden obtener en ocasiones beneficios terapéuticos. Así, en varios sistema nervioso central; CADASIL, arteriopatía cerebral dominante autosómica, infartos subcorticales y leucoencefalopatía; MELAS, miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis estudios clínicos en fase 3, los individuos que reciben estos fármacos láctica y episodios similares a apoplejía. experimentan menos exacerbaciones clínicas y menos lesiones nue- vas detectadas en la MRI en comparación con aquellos que reciben placebo (cuadro 458-6). Por su potencial tóxico como inmunodepre- sor, la mitoxantrona por lo general se reserva para pacientes con in- TRATAMIENTO ESCLEROSIS MÚLTIPLE capacidad progresiva que no han respondido a otros tratamientos. Sin embargo, cuando se analizan los datos del cuadro 458-6, es im- Éste se divide en varias categorías: 1) el tratamiento de los ataques portante destacar que no puede ser determinada por comparaciones agudos a medida que surgen; 2) la administración de fármacos que cruzadas en estudios la eficacia relativa de los diversos fármacos. La modifican la enfermedad y que reducen la actividad biológica de la eficacia relativa se puede valorar con base en un estudio clínico sin MS, y 3) medidas sintomáticas. A la fecha no existen tratamientos que sesgos en forma directa (mano a mano). favorezcan la remielinización o la reparación neural, pero se encuen- tran bajo investigación varios métodos promisorios. Interferón beta El IFN-β es un interferón de clase I identificado origi- La calificación de Expanded Disability Status Score (EDSS) es un índi- nalmente por sus propiedades antivirales. Su eficacia en la esclerosis ce que refleja las deficiencias neurológicas en la MS (cuadro 458-5). múltiple quizá es consecuencia de propiedades inmunomoduladoras Muchos individuos con valores de EDSS menores de 3.5 tienen RRMS, como: 1) expresión minusreguladora de moléculas de MHC en las caminan normalmente y no están discapacitados; en cambio, quienes células presentadoras del antígeno; 2) reducción de los valores de ci- muestran puntuaciones EDSS mayores de 5.5 tienen la forma progre- tocinas proinflamatorias e incremento de las citocinas reguladoras; 3) siva de la enfermedad (SPMS o PPMS), deficiencias de la locomoción inhibición de la proliferación de linfocitos T, y 4) limitación del movi- y discapacidad ocupacional. miento de células inflamatorias en el SNC. El IFN-β reduce la tasa de ataques y mejora los marcadores de gravedad de la enfermedad como la progresión a EDSS y la carga de la enfermedad documentada ATAQUES AGUDOS O EPISODIOS DESMIELINIZANTES INICIALES por MRI. Hay que pensar en el uso de IFN-β en individuos con RRMS o Cuando la persona muestra un deterioro agudo es importante anali- SPMS con recurrencias sobreañadidas. En pacientes de SPMS pero sin zar si refleja actividad nueva de la enfermedad o una “pseudoexacer- recurrencias no se ha definido su eficacia. Las investigaciones “mano bación” que es consecuencia de incremento en la temperatura a mano” sugieren que dosis de IFN-β mayores pueden tener una efi- ambiental, fiebre o una infección. Cuando se piensa que el cambio cacia levemente mayor, pero también surge una posibilidad más clínico refleja una pseudoexacerbación, no es adecuado el uso de grande de inducir la aparición de anticuerpos neutralizantes, lo cual glucocorticoides. Los glucocorticoides se utilizan para tratar los pri- puede aminorar el beneficio clínico (véase adelante). Del IFN-β-1a hay meros ataques o exacerbaciones agudas. Con ellos se obtiene benefi- dos fabricantes, uno indica administración de 30 μg una vez por se- cio clínico a breve plazo al reducir la intensidad y acortar la duración mana mediante inyección IM; el otro, 44 μg tres veces por semana de los episodios. No se ha esclarecido si el tratamiento brinda benefi- mediante inyección SC. El IFN-β-1b, a razón de 250 μg, se administra cio a largo plazo en la evolución de la enfermedad. Como resultado, a por inyección SC cada tercer día. menudo no se tratan los ataques leves. La fisioterapia y la ergoterapia Entre los efectos adversos comunes de la aplicación de IFN-β están pueden ser útiles en la movilidad y la destreza manual. síntomas similares a gripe (influenza) (fiebre, escalofrío y mialgia) y El tratamiento con glucocorticoides consiste en metilprednisolona anomalías de poca importancia en los estudios corrientes de laborato- por vía endovenosa a dosis de 500 a 1 000 mg/día durante tres a cin- rio (como cifras mayores en los estudios de función hepática o linfope- co días, sin una fase de disminución progresiva o seguida de un ciclo nia). En contadas ocasiones surge hepatotoxicidad más grave. La de prednisona por vía oral que comienza con dosis de 60 a 80 mg/día, aplicación subcutánea de IFN-β también causa reacciones en el sitio de para disminuirla poco a poco en el curso de dos semanas. El compo- inyección (dolor, rubor, endurecimiento y en contadas ocasiones ne- nente intravenoso del tratamiento puede ser sustituido por metilpred- crosis de la piel). Los efectos adversos por lo común se corrigen con la nisolona o dexametasona ingeribles (en dosis equivalentes), aunque aplicación concomitante de antiinflamatorios no esteroideos. Se han por esa vía son más frecuentes las complicaciones del aparato diges- señalado depresión, mayor espasticidad y cambios de la esfera cogniti- tivo. Casi siempre es posible el tratamiento ambulatorio. va, aunque las manifestaciones en cuestión también pueden provenir Algunos efectos adversos de la administración de glucocorticoides de la enfermedad de fondo. Sea como sea, los efectos adversos de la por lapsos breves son retención de líquidos, pérdida de potasio, in- administración de IFN-β por lo común ceden con el paso del tiempo. ERRNVPHGLFRVRUJ 2668 CUADRO 4585 Sistemas de cuantificación de esclerosis múltiple Puntuación expandida de Kurtzke del estado de discapacidad (EDSS) 0.0 = Exploración neurológica normal [todos los componentes de la prueba 6.0 = Se necesita auxilio unilateral para caminar 100 m con lapsos de reposo o están en el grado 0 de estado funcional (FS)] sin ellos PARTE 17 1.0 = No hay discapacidad, signos mínimos en un FS (es decir, grado 1) 6.5 = Se necesita auxilio bilateral constante para caminar 20 m sin reposar 1.5 = No hay discapacidad, signos mínimos en varios FS (más de un grado 1) 7.0 = Imposibilidad de caminar más de 5 m incluso con auxilio; persona en silla de 2.0 = Discapacidad mínima en un FS (un FS de grado 2, otros de grado 0 o 1) ruedas obligadamente; conduce por sí mismo la silla y cambia de sitio solo 2.5 = Mínima discapacidad en dos FS (dos FS de grado 2, otros en 0 o 1) 7.5 = No puede caminar más que pocos pasos; obligadamente requiere de silla 3.0 = Moderada discapacidad en un FS (un FS de grado 3, otras en 0 o 1) o dis- de ruedas; puede necesitar auxilio para cambios de sitio o transferencia capacidad leve en tres o cuatro FS (tres o cuatro FS de grado 2; otros en 0 8.0 = Persona confinada esencialmente a la cama o silla de ruedas o que ape- o 1) aunque la persona es totalmente ambulatoria nas se desplaza en esta última, pero fuera del lecho la mayor parte del 3.5 = Persona totalmente ambulatoria, pero con discapacidad moderada en un día; aún es autosuficiente en muchas de las funciones de atención per- Trastornos neurológicos FS (uno grado 3) y uno o dos FS de grado 2; o dos FS de grado 3, o cinco sonal; por lo general usa eficazmente los brazos FS de grado 2 (otros en 0 o 1) 8.5 = Persona confinada esencialmente a la cama gran parte del día; retiene 4.0 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo de todavía parte del uso eficaz de los brazos y puede desempeñar algunas ~500 m funciones de cuidado personal 4.5 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo de 9.0 = Persona en cama, totalmente dependiente; se puede comunicar y comer ~300 m 9.5 = Individuo en cama, totalmente dependiente que no puede comunicarse 5.0 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo de ~200 m ni comer 5.5 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo de ~100 m 10.0 = Fallecimiento por MS Puntuación del estado funcional (FS) A. Funciones piramidales 4 = Disminución acentuada del sentido del tacto o el dolor o pérdida de la 0 = Normal propiocepción, sola o combinada en 1 o 2 extremidades, o disminución moderada del sentido del tacto o del dolor, y/o disminución acentuada de 1 = Signos anormales sin discapacidad la propiocepción en más de 2 extremidades 2 = Discapacidad mínima 5 = Pérdida (esencialmente) de la sensación en 1 o 2 extremidades, o disminu- 3 = Paraparesias o hemiparesias leves o moderadas o monoparesia acentuada ción moderada del sentido del tacto o el dolor, y/o pérdida de la propio- 4 = Paraparesias o hemiparesias acentuadas, tetraparesias moderadas o mono- cepción en casi todo el cuerpo por debajo de la cabeza plejía 6 = Se pierde esencialmente la sensación por debajo de la cabeza 5 = Paraplejía, hemiplejía o tetraparesia acentuada E. Defecación y micción 6 = Tetraplejía 0 = Normal B. Funciones cerebelosas 1 = Urgencia, dificultad para el inicio de la micción o retención leve 0 = Normal 2 = Urgencia, dificultad para iniciar la micción, retención fecal o urinaria leve o 1 = Signos anormales sin discapacidad incontinencia urinaria rara 2 = Ataxia leve 3 = Incontinencia urinaria frecuente 3 = Ataxia troncal o de extremidades moderada 4 = Necesidad de sonda vesical casi constante 4 = Ataxia acentuada de todas las extremidades 5 = Pérdida de la función vesical 5 = Incapaz de realizar movimientos coordinados a causa de la ataxia 6 = Pérdida de las funciones vesical y rectal C. Funciones del tronco encefálico F. Funciones visuales (u ópticas) 0 = Normal 0 = Normal 1 = Signos únicamente 1 = Escotoma con agudeza visual (corregida) que excede 20/30 2 = Nistagmo moderado u otra discapacidad leve 2 = Ojo peor con escotoma con agudeza visual máxima (corregida) de 20/30 a 3 = Nistagmo acentuado, debilidad acentuada de músculos extraoculares o 20/59 discapacidad moderada de otros pares craneales 3 = Ojo peor con gran escotoma o disminución moderada de los campos 4 = Disartria u otra discapacidad acentuada visuales, pero con agudeza visual máxima (corregida) de 20/60 a 20/99 5 = Incapacidad de deglutir o hablar 4 = Ojo peor con notable disminución de campos visuales y agudeza máxima (corregida) de 20/100 a 20/200; grado 3 y además agudeza máxima del D. Funciones sensitivas mejor ojo de 20/60 o menor 0 = Normal 5 = Ojo peor con agudeza visual máxima (corregida) menor de 20/200; grado 4 1 = Disminución únicamente del sentido de la vibración o el dibujo de figuras y además agudeza máxima del ojo mejor de 20/60 o menos en una o dos extremidades 6 = Grado 5 y además agudeza visual máxima del ojo mejor de 20/60 o menos 2 = Disminución leve en el sentido del tacto, del dolor o del sentido de la posi- ción, y disminución moderada del sentido de la vibración en 1 o 2 extremi- G. Funciones cerebrales (o mentales) dades, o disminución sola del sentido de vibración en 3 o 4 extremidades 0 = Normal 3 = Disminución moderada del sentido del tacto, el dolor o la posición, y/o 1 = Sólo alteraciones del estado de ánimo (no afectan la puntuación EDSS) pérdida esencial del sentido de vibración de 1 o 2 extremidades, o dismi- 2 = Disminución leve en los procesos mentales nución leve del sentido del tacto o del dolor, y/o disminución moderada 3 = Disminución moderada de los procesos mentales en todas las pruebas propioceptivas en 3 o 4 extremidades 4 = Disminución acentuada de los procesos mentales 5 = Síndrome encefálico crónico: profundo o persona incompetente Fuente: Adaptado de JF Kurtzke: Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDSS). Neurology 33:1444, 1983. En promedio, 2 a 10% de quienes reciben la variante de IFN-β-1a de tal disociación clinicorradiológica. En el caso del individuo cuya de 30 μg, 15 a 25% de quienes reciben la variante IFN-β-1a de 44 μg, evolución es satisfactoria con el tratamiento, la presencia de anticuer- y 30 a 40% de receptores de IFN-β-1b desarrollan anticuerpos neutra- pos no debe afectar este último. Al contrario, en el individuo cuya lizantes contra IFN-β que pudieran desaparecer con el tiempo. Dos evolución es insatisfactoria con el tratamiento, habrá que pensar en grandes estudios con asignación al azar (uno con más de 2 000 pa- otra terapéutica incluso si no se detectan anticuerpos. cientes) aportaron pruebas inequívocas de que los anticuerpos neu- tralizantes disminuyen la eficacia, tal como se sabe por algunos Acetato de glatirámero El acetato de glatirámero es un polipéptido resultados detectados en MRI. Como dato paradójico, no obstante, sintético aleatorio compuesto de cuatro aminoácidos (ácido L-glutá- los mismos estudios, a pesar de tener abundante fuerza estadística, mico, L-lisina, L-alanina y L-tirosina). Su mecanismo de acción puede no demostraron trascendencia concomitante en los resultados clíni- incluir: 1) inducción de células T supresoras del antígeno, específicas; cos de discapacidad y cifras de recurrencia. No se ha resuelto la causa 2) unión a moléculas de MHC y con ello desplazamiento de MBP fija- ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4586 Resultados a dos años de tratamientos de esclerosis múltiple aprobados por la FDAa 2669 Resultados clínicosb Resultados de MRIc CAPÍTULO 458 Dosis, vía de administración Tasa de ataque, Cambio en la gravedad Carga total de y esquema promedio de la enfermedad Nuevas lesiones T2d la enfermedad IFN-β-1b, 250 μg SC cada tercer día –34%e –29% (NS) –83%f –17%e IFN-β-1a, 30 μg IM 1 vez por semana –18%g –37%g –36%f –4% (NS) IFN-β-1a, 44 μg SC 3 veces por semana –32%e –30%g –78%e –15%e GA, 20 mg SC 1 vez al día –29%f –12% (NS) –38%f –8%f MTX, 12 mg/m2 IV c/3 meses –66%e –75%g –79%g NR Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes NTZ, 300 mg IV 1 vez al mes –68%e –42%e –83%e –18%e FGM, 0.5 mg PO diarios –55%e –34%f –74%e –23%e DMF, 240 mg PO c/12 h –52%e –40%f –71%e NR TF, 14 mg PO diarios –31%e –26%g –70%e –20%g a Los porcentajes de reducciones (o incrementos) se calcularon al dividir las tasas reportadas en el grupo tratado entre tasas comparables en el grupo testigo, con excepción de la carga de la enfermedad con MRI, la cual se calculó como la diferencia en la mediana de cambio (%) entre los grupos tratado y el testigo con placebo. b Gravedad = 1 punto de progresión EDSS, sostenida por tres meses (en el estudio con IFN-β-1a con 30 μg una vez por semana, este cambio se sostuvo por seis meses; en el estudio con IFN-β-1b tuvo tres años de duración). c Diferentes estudios cuantificaron estas mediciones de MRI de manera diferente, haciendo comparaciones de dificultad (las cifras de T2 nuevas representan el mejor escenario para cada estudio). d Nuevas lesiones observadas en la MRI con reforzamiento en T2. e p = 0.001. f p = 0.01. g p = 0.05. Abreviaturas: DMF, dimetilfumarato; FDA, U.S. Food and Drug Administration; FGM, fingolimod; GA, acetato de glatirámero; IFN-β, interferón β; IM, intramuscular; IV, intravenoso; MTX, mitoxan- trona; NR, no reportado; NS, no significativo; NTZ, natalizumab; VO, oral; SC, subcutáneo; TF, teriflunomida. do o 3) alteración del equilibrio entre citocinas proinflamatorias y re- mienda el natalizumab sólo para pacientes negativos para anticuerpos guladoras. El acetato de glatirámero aminora el índice de ataque contra JC, a menos que hayan presentado falla terapéutica a tratamien- (medido clínicamente o por medio de MRI) en RRMS. tos alternativos o si presentan enfermedad particularmente agresiva. El acetato de glatirámero también produce beneficios en las medi- Los datos comparativos han demostrado que el natalizumab es supe- ciones de gravedad de la enfermedad, aunque para la incapacidad rior a IFN-β-1a en dosis bajas (administración semanal) en individuos clínica, los resultados están menos bien establecidos en comparación con RRMS. Sin embargo, no se ha establecido de manera concluyente con IFN-β. No obstante, dos estudios clínicos muy grandes han de- su eficacia en comparación con otros fármacos. mostrado el impacto del acetato de glatirámero en la tasa de recaídas El natalizumab se administra en dosis de 300 mg en goteo IV una clínicas e incapacidad comparable con la administración de dosis vez al mes. Por lo general es bien tolerado. Un pequeño porcentaje de elevadas y en alta frecuencia de IFN-β. Por tanto, debe considerarse la pacientes (<10%) experimenta reacciones de hipersensibilidad (lo administración de acetato de glatirámero como una alternativa con que incluye anafilaxia) y casi 6% desarrollan anticuerpos neutralizan- eficacia similar a IFN-β en pacientes con RRMS. Se desconoce su utili- tes contra la molécula (de ellos sólo 50% persisten). dad en la enfermedad progresiva. La principal preocupación con el tratamiento a largo plazo es el La dosis de 20 mg de glatirámero se aplica por inyección subcutá- riesgo de PML. Casi 50% de la población adulta es positiva para anti- nea todos los días. A veces con dicho fármaco surgen reacciones en el cuerpos contra JC, lo que indica que han experimentado una infec- sitio de inyección. En los comienzos se pensó que ellas eran menos ción asintomática con el virus JC en algún momento. No obstante, intensas que las observadas con IFN-β-1b, aunque dos comparacio- como el riesgo es extremadamente bajo durante el primer año de nes recientes mano a mano de dosis altas de IFN-β con acetato de tratamiento con natalizumab (con relación al estado de anticuerpos), glatirámero no generaron dicha impresión. Además, alrededor de puede utilizarse con seguridad el fármaco en pacientes positivos para 15% de los pacientes presentan uno o más episodios de hiperemia anticuerpos contra JC por un periodo de 12 meses. Después de este cutánea, sensación de opresión del tórax, disnea, palpitaciones y an- tiempo, los pacientes positivos para anticuerpos deben ser considera- siedad después de la inyección. La reacción sistémica mencionada es dos para cambio a otro tratamiento modificador de la enfermedad. impredecible, breve (dura <1 h) y tiende a no reaparecer. Por último, Por el contrario, los pacientes con anticuerpos negativos persistentes algunos pacientes presentan lipoatrofia, la que en ocasiones desfigu- pueden continuar de manera indefinida con el tratamiento. Hasta 2% ra la zona y obliga a veces a interrumpir el tratamiento. de los pacientes con MS seronegativos en tratamiento con natalizu- mab presentarán seroconversión cada año; por tanto, se recomienda Natalizumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con- la valoración del estado de anticuerpos contra JC cada seis meses en tra la subunidad α4 de la integrina α4β1, molécula de adherencia celu- todos los individuos que reciben tratamiento con este fármaco. lar que se expresa en la superficie de los linfocitos. Impide que estos últimos se unan a las células endoteliales, con lo cual evita que dichas Fingolimod Es un inhibidor de S1P que impide la salida de linfocitos células traspasen la barrera hematoencefálica y entren al sistema ner- desde los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos vioso central. El natalizumab es altamente efectivo para reducir el ín- y el bazo. Su mecanismo de acción probablemente depende en parte dice de ataque y mejora en grado significativo todos los índices de del atrapamiento de los linfocitos en la periferia e inhibe su tránsito al intensidad de la enfermedad en MS (clínica y MRI). Aún más, es perfec- SNC. El fingolimod aminora el índice de ataque y mejora significativa- tamente tolerado y el plan posológico de goteo intravenoso cada mes mente todos los índices de intensidad de la enfermedad en el caso de puede tornarlo muy cómodo para los pacientes. Sin embargo, la leu- esclerosis múltiple. Es un fármaco tolerado adecuadamente y el pro- coencefalopatía multifocal progresiva (PML), una enfermedad que grama posológico oral lo torna cómodo para los pacientes. En un pone en riesgo la vida por infección con el virus de John Cunningham gran estudio con asignación al azar de fase 3 mano a mano, el fingo- (JC), se ha presentado en casi 0.3% de pacientes tratados con natalizu- limod mostró clara superioridad respecto a una dosis pequeña (sema- mab. La incidencia de PML es muy baja en el primer año de tratamien- nal) de IFN-β-1a. Sin embargo, su eficacia relativa en comparación to, pero después se incrementa hacia el segundo año hasta alcanzar con otros fármacos no se ha establecido de manera concluyente. cifras de casi dos casos por 1 000 pacientes por año. No obstante, la Fingolimod se administra en dosis de 0.5 mg por día, VO. El tratamien- medición de anticuerpos contra virus de JC en el suero puede utilizar- to con fingolimod es bien tolerado en términos generales. Anomalías se para estratificar este riesgo. Así, en pacientes que no tienen esos leves en los exámenes de laboratorio sistemáticos (p. ej., alteración de anticuerpos, el riesgo de PML es mínimo o inexistente (en tanto per- las pruebas de función hepática o linfopenia) son más comunes que manezcan sin anticuerpos contra JC). Por el contrario, en pacientes en los testigos y en ocasiones son indicación para interrumpir el fár- que tienen estos anticuerpos (en especial en aquellos que los presen- maco. Puede ocurrir bloqueo cardiaco de primero o segundo grados tan en concentración muy elevada), el riesgo puede ser de hasta 0.6% cuando se inicia tratamiento con fingolimod. Se recomienda un pe- o mayor. El riesgo también es elevado en pacientes que con anteriori- riodo de observación por 6 h (lo que incluye vigilancia con electrocar- dad han recibido tratamiento inmunodepresor. A la fecha se reco- diograma) para todos los pacientes que reciben la primera dosis; los ERRNVPHGLFRVRUJ 2670 individuos con cardiopatía preexistente probablemente no deben la FDA aprobó su uso con base en un solo estudio (relativamente recibir tratamiento con este fármaco. Otros efectos secundarios inclu- pequeño) de fase III en seres humanos realizado en Europa y otro es- yen edema macular y, rara vez, infección diseminada por virus de va- tudio de fase II aún más pequeño terminado antes. La mitoxantrona, ricela-zóster (VZV); antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, según la FDA, está indicada más ampliamente que cualquier trata- está indicado un examen oftalmológico y vacunación contra VZV miento actual de MS. Por tal razón, está indicado su empleo en SPMS, PARTE 17 para individuos seronegativos. PRMS y en individuos con RRMS en fase de empeoramiento (defini- dos como los sujetos cuyo estado neurológico permanece significati- Dimetilfumarato (DMF) Aunque no se comprende por completo su vamente anormal en la fase intercrítica). A pesar de tales indicaciones mecanismo de acción preciso, parece tener efectos antiinflamatorios amplias, los datos que refuerzan su eficacia son más débiles que en el a través de la modulación de la expresión de citocinas proinflamato- caso de otros tratamientos aprobados. rias y antiinflamatorias. También inhibe la ubiquitinación y degrada- La mitoxantrona puede ser cardiotóxica (p. ej., causar miocardiopa- ción del factor nuclear E2-relacionado con el factor 2 (Nrf2), un factor tía, decremento de la fracción de expulsión de ventrículo izquierdo e de transcripción que se une a los elementos de respuesta antioxidan- Trastornos neurológicos insuficiencia cardiaca congestiva irreversible). Como resultado, no se te (ARE) ubicados en el DNA y, por tanto, induce la transcripción de recomienda llegar a la dosis acumulativa mayor de 140 mg/m2. En las varias proteínas antioxidantes. El DMF reduce la tasa de ataques y dosis aprobadas (12 mg/m2 cada tres meses), la duración máxima del mejora de manera significativa todas las mediciones de gravedad de tratamiento puede ser de sólo dos a tres años. Asimismo, más de 40% la enfermedad en pacientes con MS. Sin embargo, el esquema VO de las mujeres presentarán amenorrea que puede ser permanente. Por cada 12 h lo hace menos cómodo en comparación con tratamientos último, existe el riesgo de leucemia aguda, complicación que ya ha sido de una vez al día, un factor que podría ser motivo de preocupación, notificada en varios pacientes de MS tratados con mitoxantrona. dada la observación (en estudios clínicos con grupos pequeños) de A causa de estos riesgos y por el incremento en la lista de tratamien- que su administración cada 24 h carecía de eficacia. Un estudio clínico tos alternativos, hoy en día rara vez se utiliza la mitoxantrona para MS. comparativo proporcionó pruebas de que DMF era superior al aceta- No debe utilizarse como tratamiento de primera línea para RRMS o to de glatirámero en las mediciones de algunos resultados clínicos. SPMS en recaída, pero puede considerarse en pacientes selectos con El DMF se administra en dosis de 240 mg cada 12 h. Con el inicio evolución progresiva que no respondieron a otros tratamientos. del tratamiento pueden presentarse efectos secundarios gastrointes- tinales (dolor abdominal, náusea, vómito, rubor facial, diarrea), que Alemtuzumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido son comunes al inicio del tratamiento, pero por lo general ceden con contra el antígeno CD52, que se expresa en monocitos y linfocitos. la administración continua. Otros efectos secundarios incluyen dismi- Causa agotamiento de linfocitos (de linfocitos T y B) y cambia la com- nución leve en los recuentos de neutrófilos y linfocitos y elevaciones posición de los subgrupos de linfocitos. Ambos cambios, en particular leves en las enzimas hepáticas. No obstante, en términos generales, el el impacto sobre los subgrupos de linfocitos, son de larga duración. En tratamiento con DMF es bien tolerado después de un periodo inicial estudios clínicos preliminares, alemtuzumab produjo reducción nota- de ajuste. Después de la liberación de DMF se reportaron cuatro casos ble de la tasa de ataques y mejoría significativa en todas las medicio- de PML en pacientes que recibían otros productos que contenían nes de gravedad de la enfermedad en pacientes con MS. Sin embargo, DMF. Cada uno de estos pacientes tuvo linfocitopenia y la mayoría en estudios clínicos de fase 3, su impacto sobre la incapacidad clínica habían recibido tratamiento inmunodepresor previo, de forma que fue menos convincente. Fue notable que ambos estudios utilizaron un no existe certeza sobre la relación de DMF con PML (si existió alguna). comparador activo de dosis de IFN-β-1a tres veces por semana. Las No obstante, los informes resaltan el hecho, ya establecido, de que agencias de fármacos europea y canadiense fueron las primeras en nunca puede garantizarse seguridad a largo plazo a partir de resulta- aprobarlo para su uso en RRMS; la FDA también lo aprobó después de dos de estudios clínicos en el corto plazo. En el caso de DMF para el una apelación por un rechazo inicial. Las razones de este rechazo ini- tratamiento de MS, sólo el tiempo y la experiencia proporcionarán cial se basaron en la falta percibida de un efecto convincente de inca- información sobre motivos de preocupación. pacidad y preocupaciones sobre posibles efectos tóxicos. Los efectos tóxicos de preocupación incluyeron la aparición (durante el estudio Teriflunomida La teriflunomida inhibe la enzima mitocondrial dihi- clínico o después de éste) de 1) enfermedades autoinmunitarias que dro-orotato deshidrogenasa, que es una parte fundamental de la vía de incluyen tiroiditis, enfermedad de Gredos, trombocitopenia, anemia la síntesis de novo de pirimidinas para el carbamoilfosfato y aspartato. hemolítica, pancitopenia, enfermedad de anticuerpos contra la mem- Es el metabolito activo de la leflunomida (aprobado por la FDA para el brana basal glomerular y glomerulonefritis membranosa; 2) neoplasias tratamiento de la artritis reumatoide) y ejerce sus efectos antiinflama- que incluyen cáncer tiroideo, melanoma, cáncer mamario y cánceres torios al restringir la proliferación de los linfocitos T y B en rápida proli- relacionados con el virus del papiloma humano (HPV); 3) infecciones feración. Esta enzima no participa en la “vía de salvamento” por medio graves, y 4) reacciones durante la administración intravenosa. de la cual existen reservas de pirimidinas que son recicladas para la síntesis de DNA y RNA en las células en reposo y en proliferación ho- Inicio y cambio del tratamiento Con anterioridad, la mayor parte de los meostática. En consecuencia, la teriflunomida se considera citostática pacientes con formas recurrentes de MS recibían fármacos inyectables más que citotóxica. Reduce la tasa de ataques y mejora de manera (IFN-β o acetato de glatirámero) como tratamiento de primera línea. significativa todas las mediciones de gravedad de la enfermedad en Sin embargo, con la introducción de fármacos orales eficaces y proba- pacientes con MS. Es bien tolerada y su esquema de dosificación VO blemente seguros, incluidos DMF, fingolimod y teriflunomida, se ha diaria la hace muy cómoda para los pacientes. Un estudio clínico iniciado el cambio. Además, el tratamiento IV mensual con natalizu- comparativo sugirió equivalencia, pero no superioridad, de dosis de mab, que es muy eficaz, bien tolerado y aparentemente seguro en pa- teriflunomida y dosis altas de IFN-β-1a (tres veces por semana). La cientes negativos para anticuerpos contra JC, proporciona una opción teriflunomida, ya sea en dosis de 7 o de 14 mg, se administra cada 24 atractiva en muchos casos. Como se mencionó antes, con excepción de h VO. En estudios clínicos esenciales, los síntomas gastrointestinales los fármacos inyectables de primera generación, no existen datos so- (náusea, diarrea) y el adelgazamiento del cabello fueron más comu- bre seguridad a largo plazo y en la mayor parte de los casos se carece nes que en el grupo testigo, pero en términos generales, el tratamien- de datos comparativos. También se desconoce en gran medida la utili- to con teriflunomida fue bien tolerado. Al igual que con cualquier dad del tratamiento combinado, aunque estudios clínicos recientes nuevo fármaco, no se garantiza la seguridad a largo plazo con base en demostraron que no existían beneficios adicionales por la combina- los resultados de estudios a corto plazo. Una limitación importante, ción de acetato de glatirámero con dosis bajas semanales de IFN-β-1a. en especial en mujeres en edad fértil, son sus posibles efectos terató- Pese a la falta de conocimiento sobre estos aspectos, los médicos genos (categorías X durante el embarazo); la teriflunomida puede deben tomar decisiones con base en las mejores pruebas disponibles, permanecer en el torrente sanguíneo por dos años y se recomienda aunado a consideraciones prácticas. Un método razonable estratifica que los varones y mujeres expuestos que deseen tener hijos reciban la toma de decisiones inicial con base en dos niveles de agresividad colestiramina o carbón activado para eliminar los restos del fármaco. de la enfermedad (fig. 458-4). Clorhidrato de mitoxantrona La mitoxantrona, una antracenediona, ejer- EVOLUCIÓN INICIAL DE LA ENFERMEDAD LEVE En el caso de inicio reciente, un ce su acción antineoplásica de varias maneras; a saber: 1) al intercalarse examen normal o la alteración mínima (EDSS ≤2.5 o menos) o enferme- en el DNA y producir roturas bicatenarias y enlaces cruzados interca- dad de baja actividad, es razonable la administración de un fármaco tenarios; 2) al interferir en la síntesis de RNA, y 3) al inhibir la topoiso- inyectable (IFN-β o acetato de glatirámero) o uno oral (DMF, fingolimod merasa II, que participa en la reparación del DNA. En Estados Unidos o teriflunomida). ERRNVPHGLFRVRUJ ALGORITMO PARA TOMA DE DECISIONES EN MS RECIDIVANTE/REMITENTE ALGORITMO PARA LA TOMA DE 2671 DECISIONES PARA MS PROGRESIVA MS recidivante/remitente MS progresiva CAPÍTULO 458 Cambios neurológicos agudos Estable MS progresiva MS primaria secundaria progresiva ?-Baja frecuencia de ataques Exacerbación Pseudoexacerbación o ataque único Tratamiento sintomático ?-Examen neurológico normal ?-Baja carga de la enfermedad en la MRI Con recaídas Sin recaídas Alteración Sin alteración funcional funcional Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes No Sí 1. IFN-β-1a o Sin tratamiento demostrado 2. IFN-β-1b Metilprednisolona/ Tratamiento Evolución inicial Repetir el examen clínico prednisolona sintomático y la MRI en seis meses Valorar Intolerante o Identificar y tratar Leve Moderada o grave mala respuesta cualquier infección subyacente o traumatismo Opciones: Opciones: Considerar tratamiento con uno de los siguientes: 1. Inyectable (GA o IFN-β) 1. Oral (DMF, fingolimod o 1. Mitoxantrona 4. Pulsos de ciclofosfamida 2. Oral (DMF, fingolimod o teriflunomida) 2. Azatioprina 5. IVIg teriflunomida) 2. Natalizumab (si es 3. Metotrexato 6. Pulsos de metilprednisolona 3. Natalizumab (si es negativo para JCV) negativo para JCV) B Buena Intolerante, Cambio clínico Sin respuesta mala respuesta o en la MRI cambios Valoración Tratamiento Estudios clínicos clínica/con continuo sucesivos de MRI continua periódica tratamientos alternativos* A FIGURA 4584. Algoritmo de toma de decisiones terapéuticas para esclerosis múltiple (MS). * Puede incluir estudios clínicos de diferentes preparaciones de in- terferón β (IFN-β, en particular avances de la preparación de administración de una vez por semana o regímenes de dosificación más frecuente (en el texto se describen con detalle). Las opciones también incluyen el uso de natalizumab en pacientes positivos para virus de JC. MRI, imagen por resonancia magnética nuclear. Aunque se carece de estudios comparativos, parece que el natali- con MS. Estos beneficios parecen ser más sobresalientes cuando el zumab es más eficaz que los otros fármacos y, por tanto, este trata- tratamiento inicia en etapas tempranas de RRMS. Por desgracia, los miento puede considerarse incluso en pacientes con afección mínima síntomas progresivos ya establecidos no responden bien al trata- y con anticuerpos negativos contra JCV. Los fármacos inyectables miento con estos modificadores de la enfermedad. Como es probable (IFN-β, acetato de glatirámero) tienen un registro notable para segu- que los síntomas resulten de la acumulación de pérdida axónica y ridad, pero existe un factor elevado de incomodidad por la necesidad neuronal, muchos expertos consideran que el tratamiento muy tem- de inyecciones frecuentes, así como por algunos efectos molestos prano con fármacos modificadores de la enfermedad es apropiado en que contribuyen a la falta de apego terapéutico. Algunos de los fár- la mayor parte de los casos de MS. Podría ser razonable retrasar el inicio macos orales (DMF y fingolimod) probablemente sean más eficaces del tratamiento en pacientes con 1) exploración neurológica normal; 2) que los inyectables, pero se desconocen la mayor parte de los facto- ataque único o baja frecuencia de ataques, y 3) baja carga de la enfer- res de riesgo a largo plazo; el DMF produce síntomas gastrointestina- medad valorada por MRI. Los pacientes no tratados deben ser vigilados les molestos en muchos pacientes, al menos al inicio (que pueden estrechamente con MRI periódica de encéfalo; debe valorarse nueva- mitigarse al comenzar con una potencia de 25% y avanzar gradual- mente la necesidad de tratamiento si los estudios muestran enferme- mente hacia la dosis plena) y el fingolimod puede causar bradicardia dad continua, subclínica. Por último, debe corregirse la deficiencia de u otros trastornos cardiacos de importancia clínica incierta. La teriflu- vitamina D en todos los pacientes con MS, algo que generalmente re- nomida es menos eficaz que los otros fármacos orales y existen preo- quiere la complementación con 4 000 a 5 000 UI diarias de vitamina D. cupaciones sobre sus posibles riesgos a largo plazo en el embarazo. Sin embargo, su seguridad a largo plazo se ha establecido por la TRATAMIENTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD exposición prolongada de seres humanos a los metabolitos activos CONTRA MS PROGRESIVA de la leflunomida (un fármaco aprobado desde hace mucho por la SPMS Es probable que las dosis altas de IFN-β ejerzan un efecto bene- FDA). ficioso en individuos con SPMS que aún sufren recurrencias agudas. Quizá el IFN-β sea ineficaz en personas con SPMS que no presentan EVOLUCIÓN INICIAL DE LA ENFERMEDAD MODERADA A GRAVE En la enfermedad en ese momento ataques agudos. El resto de agentes aún está sin ser muy activa o con afectación moderada (EDSS >2.5), un fármaco oral estudiado en estos pacientes. La mitoxantrona ha sido aprobada para de gran eficacia (DMF o fingolimod) o si el paciente es seronegativo individuos con MS progresiva, pero ésta no es la población estudiada para anticuerpos contra JCV, se recomienda el tratamiento intraveno- en la investigación fundamental. Por ello es imposible hacer alguna so con natalizumab. recomendación basada en pruebas respecto a su empleo en esta si- Sin importar qué fármaco se elige en primer lugar, el tratamiento tuación. probablemente deba cambiarse en pacientes que continúan con re- caídas, alteración neurológica progresiva o datos de actividad conti- PPMS Ningún tratamiento ha demostrado convincentemente qué mo- nua o subclínica demostrada con MRI (fig. 458-4). difica el curso de PPMS. Un estudio clínico de fase 3 a base de acetato El impacto a largo plazo de estos tratamientos sobre la evolución de de glatirámero en PPMS fue interrumpido por su ineficacia. Un estu- la enfermedad continúa bajo controversia, aunque varios estudios re- dio clínico de fase 2/3 con rituximab, un anticuerpo monoclonal diri- cientes han demostrado que dichos fármacos mejoran los resultados a gido contra CD20, en individuos con PPMS, también tuvo resultados largo plazo de MS, lo que incluye una prolongación del tiempo para negativos, pero el análisis secundario planificado previamente demos- alcanzar ciertos resultados de incapacidad (p. ej., SPMS y la necesidad tró progresión lenta de la incapacidad en pacientes con lesiones que se de asistencia para caminar) y la reducción de la mortalidad relacionada reforzaban con gadolinio; pronto estarán disponibles los resultados del ERRNVPHGLFRVRUJ 2672 estudio clínico de vigilancia bajo tratamiento con anticuerpos mono- prina (10 a 60 mg/día). En caso de espasticidad acentuada es posible clonales humanizados dirigidos contra CD20 (ocrelizumab). obtener alivio sustancial con la bomba de baclofén (que aplica direc- tamente el fármaco en el LCR). USO DE OTROS PRODUCTOS EN CASOS DE RRMS Y SPMS La debilidad a veces mejora con los antagonistas de conductos de Se ha utilizado la azatioprina (2 a 3 mg/kg al día) predominantemente calcio como la 4-aminopiridina (10 a 40 mg/día) y la 3,4-di-aminopiridi- PARTE 17 en SPMS. Los metaanálisis de investigaciones publicadas sugieren que na (40 a 80 mg/día) particularmente en el caso en que la debilidad de apenas es eficaz para disminuir los índices de recurrencia, aunque no se las extremidades pélvicas interfiera en la capacidad de ambulación. En ha demostrado su beneficio para frenar la evolución de la discapacidad. Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso de 4-aminopiridina (en dosis En un estudio se demostró que el metotrexato (7.5 a 20 mg/sema- de 20 mg/día) y se le distribuye en la forma de dalfampridina o, en for- na) lentifica el avance de la función de la extremidad escapular en la ma más barata, en una farmacia de genéricos. El aspecto principal de SPMS. Debido a la posibilidad de hepatopatía irreversible, algunos preocupación con el uso de tales fármacos, es la posibilidad de inducir expertos recomiendan después de dos años de tratamiento hacer convulsiones con dosis grandes. una biopsia a ciegas de hígado. Trastornos neurológicos El dolor se trata con anticonvulsivos (carbamazepina, 100 a 1 000 La ciclofosfamida (700 mg/m2 cada 60 días) puede ser útil en indi- mg/día; difenilhidantoinato, 300 a 600 mg/día; gabapentina, 300 a viduos resistentes a tratamientos que: 1) tienen buena salud; 2) son 3 600 mg/día, o pregabalina, 50 a 300 mg/día); antidepresivos (ami- ambulatorios, y 3) tienen menos de 40 años de edad. Debido a que la triptilina, 25 a 150 mg/día; nortriptilina, 25 a 150 mg/día; desipramina, ciclofosfamida se puede usar por periodos mayores de tres años, 100 a 300 mg/día, o venlafaxina, 75 a 225 mg/día), o con antiarrítmicos suele preferirse sobre la mitoxantrona. (mexiletina, 300 a 900 mg/día). Si los fármacos son ineficaces, habrá El concentrado de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) aplicado en que enviar al paciente para que se someta a un programa integral de pulsos mensuales (hasta 1 g/kg) por dos años como máximo, al parecer tratamiento del dolor. reduce los índices de exacerbación anuales. Sin embargo, su empleo es El tratamiento de la disfunción vesical se orienta mejor por pruebas limitado debido a su alto costo, las dudas acerca de la dosis óptima e urodinámicas. La restricción de líquidos durante la noche o la micción incertidumbre en el pronóstico a largo plazo de discapacidad. voluntaria frecuente suelen ser útiles en la hiperreflexia del detrusor. Si En un estudio en que la metilprednisolona se administró en pulsos estos métodos son ineficaces, tal vez sea útil el bromuro de propan- intravenosos de dosis altas mensuales, redujo el avance de la discapa- telina (10 a 15 mg/día), oxibutinina (5 a 15 mg/día), sulfato de hioscia- cidad (véase antes en este capítulo). mina (0.5 a 0.75 mg/día), tartrato de tolteridina (2 a 4 mg/día) o solifenacina (5 a 10 mg/día). La administración simultánea de pseudo- OTROS TRATAMIENTOS PROBABLEMENTE ÚTILES efedrina (30 a 60 mg) a veces es beneficiosa. Muchos tratamientos propuestos contra la MS nunca han sido some- La disinergia del detrusor/esfínter puede mejorar con la fenoxiben- tidos a escrutinio científico; entre ellos están las dietas (p. ej., la de zamina (10 a 20 mg/día) o el clorhidrato de terazosina (1 a 20 mg/día). Swank, además de otras), megadosis de vitaminas, orotato de calcio, La pérdida de la contracción refleja de la pared vesical puede mejorar veneno de abejas, calostro de vaca, oxígeno hiperbárico, procarina con betanecol (30 a 150 mg/día). Sin embargo, en ambas patologías (combinación de histamina y cafeína), quelación, acupuntura, acupre- suele ser necesario colocar una sonda vesical. sión, algunos productos fitoterapéuticos chinos y la eliminación de Las infecciones de vías urinarias deben ser tratadas inmediatamen- amalgamas de mercurio en piezas dentales. Es importante que los te. Los individuos con grandes volúmenes residuales de orina pos- pacientes no intenten tratamientos costosos, no probados o poten- miccional están predispuestos a ellas. La acidificación de la orina (con cialmente peligrosos. Muchos de ellos no tienen factibilidad biológi- jugo de arándano o vitamina C) es una medida preventiva que inhibe ca. Por ejemplo, nunca se ha descrito algún caso fiable de intoxicación la proliferación de algunas bacterias. A veces se necesita administrar por mercurio que se asemeje a la esclerosis múltiple típica. antibióticos con fines profilácticos, pero puede originar colonización En la MS se ha sugerido la participación de virus herpético humano por microorganismos resistentes. La colocación de una sonda inter- 6, EBV, clamidias, o ambos, pero no han sido confirmados y no se ha mitente es útil a veces para evitar las infecciones recurrentes. probado el uso de antivirales ni antibióticos con ese fin. El tratamiento del estreñimiento consiste en dietas con fibra vege- En fecha reciente se ha planteado la posibilidad de que la insufi- tal y abundantes líquidos. Son útiles los laxantes naturales o de otro ciencia cefalorraquídea crónica (CCSVI) sea una causa de esclerosis tipo. La incontinencia fecal puede mejorar con disminución de la múltiple y por ello se ha recomendado la intervención vasculoquirúr- cantidad de fibra vegetal en los alimentos. gica. Sin embargo, el hecho de que investigadores independientes ni La depresión debe ser tratada y los fármacos útiles para ese fin son siquiera se han acercado a las afirmaciones iniciales de sensibilidad y los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (fluoxetina, especificidad de 100% en relación con el método diagnóstico, ha plan- 20 a 80 mg/día, o sertralina, 50 a 200 mg/día); los antidepresivos tricí- teado importantes dudas de que la CCSVI constituye una entidad real. clicos (amitriptilina, 25 a 150 mg/día, nortriptilina, 25 a 150 mg/día o Sin duda, es importante no practicar operaciones que pueden ser pe- desipramina, 100 a 300 mg/día) y los antidepresivos no tricíclicos ligrosas mientras no se cuente con datos científicos más rigurosos. (venlafaxina, 75 a 225 mg/día). La fatiga mejora con dispositivos de auxilio, ayuda en el hogar o TRATAMIENTO SINTOMÁTICO tratamiento satisfactorio de la espasticidad. Los individuos con nictu- En lo que se refiere a todos los pacientes, es útil insistir en que se siga ria frecuente se pueden beneficiar del consumo de anticolinérgicos a un modo de vida sano que incluya conservar una actitud optimista, la hora de acostarse. La fatiga primaria por MS puede mejorar con cumplir con una dieta saludable y hacer ejercicios regularmente se- amantadina (200 mg/día), metilfenidato (5 a 25 mg/día) o modafinilo gún sean tolerados (la natación es bien tolerada por el efecto sedante (100 a 400 mg/día). del agua fría). Es razonable corregir la deficiencia de vitamina D con Los problemas cognitivos pueden resolverse con clorhidrato de complementos orales de dicha vitamina, así como la complementa- donepezilo, un inhibidor de colinesterasa (10 mg/día). ción dietética con ácidos grasos insaturados de cadena larga (ome- Los síntomas paroxísticos mejoran en forma impresionante con ga-3, que se encuentran en pescados grasos como el salmón) por su dosis pequeñas de anticonvulsivos (acetazolamida, 200 a 600 mg/día; posible participación en la patogenia de MS, por su seguridad y por carbamazepina, 50 a 400 mg/día; difenilhidantoinato, 50 a 300 mg/ sus beneficios generales para la salud. día, o gabapentina, 600 a 1 800 mg/día). La ataxia/temblor a menudo es intratable. En este sentido a veces La termosensibilidad mejora a veces si se evita el calor o con el uso son útiles productos como clonazepam, 1.5 a 20 mg/día; primidona, de aire acondicionado o dispositivos de enfriamiento. 50 a 250 mg/día; propranolol, 40 a 200 mg/día, u ondansetrón, 8 a 16 La disfunción sexual puede resolverse con lubricantes para facilitar la mg/día. Las muñequeras a veces reducen el temblor de la mano o estimulación genital y la excitación erótica. También es útil corregir el brazo. Se ha probado la talamotomía o la estimulación cerebral pro- dolor, la espasticidad, la fatiga y la disfunción vesical y rectal. El sildena- funda, con resultados ambivalentes. filo (50 a 100 mg), tadalafilo (5 a 20 mg) o vardenafilo (5 a 20 mg) 1 o 2 h La espasticidad y los espasmos pueden mejorar con fisioterapia, antes del coito, es el tratamiento habitual para conservar las erecciones. ejercicio regular y distensión. Es de enorme importancia evitar los factores desencadenantes (como infecciones, retención fecal o úlce- TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES PROMISORIOS ras de decúbito). Algunos medicamentos que pueden ser eficaces son Se están realizando numerosos estudios clínicos. Incluyen 1) anticuer- baclofén (20 a 120 mg/día), diazepam (2 a 40 mg/día), tizanidina (8 a pos monoclonales dirigidos contra CD20 para disminuir el número de 32 mg/día), dantroleno (25 a 400 mg/día) y clorhidrato de ciclobenza- linfocitos B y contra los receptores de IL-2; 2) antagonistas selectivos del ERRNVPHGLFRVRUJ receptor de S1P para secuestrar linfocitos en los órganos linfoides se- tante con el paso del tiempo; en una serie de pacientes se observó insufi- 2673 cundarios; 3) estriol para inducir un estado similar al embarazo; 4) mo- ciencia respiratoria por mielitis cervical en 33% de los pacientes y ocho léculas para favorecer la remielinización, y 5) trasplante de médula ósea. años después del inicio, 60% de los pacientes presentaron ceguera y más de 50% tuvieron parálisis permanente de una o más extremidades. CAPÍTULO 458 Un autoanticuerpo muy específico dirigido contra acuaporinas-4 está VARIANTES CLÍNICAS DE MS presente en el suero de casi dos terceras partes de pacientes con diagnósti- La MS aguda (variante de Marburgo) es un proceso de desmielinización co clínico de NMO. Los pacientes seropositivos tienen un riesgo mucho fulminante que en algunos casos progresa de manera inexorable a la muerte más elevado de recaídas a futuro; más de 50% de los casos presentarán en uno a dos años. Por lo general no hay remisiones. Cuando la MS aguda recaída en el lapso de un año si no reciben tratamiento. La acuaporina-4 se se manifiesta como una lesión solitaria, por lo general de tipo cavitaria, a ubica en los podocitos de los astrocitos en estrecha oposición con las su- menudo se sospecha un tumor cerebral. En tales casos suele ser necesaria perficies endoteliales, así como con las regiones paranodales cerca de los una biopsia encefálica para establecer el diagnóstico. Un trastorno mediado nódulos de Ranvier. Es probable que los anticuerpos contra acuaporina-4 por anticuerpos parece ser la causa en la mayor parte de los casos. La varian- Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes sean patógenos, ya que la transferencia pasiva de anticuerpos de pacientes te de Marburgo no parece presentarse después de infecciones o vacunación con NMO hacia animales de laboratorio reproducen las características y es poco claro si este síndrome representa una forma extrema de MS u otra histológicas de la enfermedad. enfermedad. No existen estudios clínicos de tratamiento con grupo testigo; Cuando la esclerosis múltiple afecta a personas con ascendencia africa- los glucocorticoides en dosis altas, el intercambio de plasma y la ciclofosfa- na o asiática, surge la propensión a que las lesiones desmielinizantes abar- mida son tratamientos que se han intentado con beneficios inciertos. quen predominantemente el nervio óptico y la médula espinal, subtipo de MS llamado opticorraquídeo. Como dato interesante, algunos individuos NEUROMIELITIS ÓPTICA con MS opticorraquídea muestran seropositividad en relación con anti- La neuromielitis óptica (NMO; enfermedad de Devic) es un trastorno in- cuerpos contra acuaporina-4, lo cual sugiere que tales casos representan flamatorio agresivo caracterizado por ataques recurrentes de ON y mielitis un trastorno dentro del espectro de NMO. (cuadro 458-7). La NMO es más frecuente en mujeres que en varones (>3:1) y por lo general inicia en la infancia o en etapas tempranas de la edad adulta, pero puede aparecer a cualquier edad y es poco común en TRATAMIENTO NEUROMIELITIS ÓPTICA individuos caucásicos en comparación con individuos con ascendientes Los tratamientos con modificación de la enfermedad no han sido es- asiáticos y africanos. Los ataques de ON pueden ser bilaterales (poco co- tudiados rigurosamente en el caso de NMO. Los ataques agudos de la mún en MS) o unilaterales; la mielitis puede ser grave y transversal (poco enfermedad suelen ser tratados con dosis grandes de glucocorticoi- común en MS) y típicamente tiene extensión longitudinal, afectando tres des (1 a 2 g/día durante cinco a 10 días seguidos de prednisona) en o más segmentos vertebrales contiguos. A diferencia de la MS, no se presen- dosis decrecientes. Se ha utilizado empíricamente la plasmaféresis tan síntomas progresivos en casos de NMO. La MRI encefálica antes se con- (en forma típica siete intercambios de 1.5 volúmenes plasmáticos sideraba normal en NMO, pero hoy se reconoce que en casi 50% de los casos cada 48 h), contra episodios agudos que no mejoran con los gluco- presenta lesiones que afectan el hipotálamo y que causan endocrinopatía; la corticoides. Dada la evolución natural desfavorable de pacientes con región inferior del tronco del encéfalo causa hipo o vómito intratable por NMO que no reciben tratamiento, se recomienda la profilaxia para afección del área postrema en la porción inferior del bulbo raquídeo; o bien, evitar las recaídas en la mayor parte de los pacientes, utilizando uno los hemisferios cerebrales producen síntomas focales, encefalopatía o con- de los siguientes regímenes: micofenolato de mofetilo (250 mg cada vulsiones. Lesiones grandes en la MRI en los hemisferios cerebrales pueden 12 h con incrementos graduales hasta 1 000 mg cada 12 h); disminu- ser asintomáticas, en ocasiones con un aspecto “turbio” y, a diferencia de las ción del recuento de linfocitos B con anticuerpos monoclonales diri- lesiones de MS, a menudo no son destructivas y pueden resolverse por com- gidos contra CD20 (rituximab), o una combinación de glucocorticoides pleto. Las lesiones de la médula espinal en la MRI por lo general consisten de (500 mg de metilprednisolona IV diarios por cinco días; después se áreas de reforzamiento focalizado o hinchazón y destrucción hística que se continúa con prednisona, 1 mg/kg por día durante dos meses segui- extiende sobre tres o más segmentos de médula espinal y, en secuencias ac- dos de reducción gradual de la dosis) más azatioprina (2 mg/kg por cesibles, corresponden a regiones centrales de la sustancia gris de la médula. día iniciando en la semana tres). Los datos disponibles sugieren que Los datos en el LCR incluyen pleocitosis mayor de la observada en casos de el uso de IFN-β es ineficaz y que puede incrementar paradójicamente MS con neutrófilos y eosinófilos en algunos casos; es poco común la OCB, el riesgo de recaídas de NMO. la cual se observa en menos de 30% de los pacientes con NMO. La patología de NMO es una astrocitopatía distintiva con inflamación, pérdida de astro- citos y ausencia de tinción de las proteínas de acuaporina-4, proteínas de los ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA conductos de agua con técnica inmunohistoquímica más engrosamiento de La encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) tiene una evolución mo- la pared de los vasos sanguíneos, desmielinización y depósito de anticuerpos nofásica y a menudo se asocia con un antecedente de infección (encefalo- y complemento. mielitis posinfecciosa); casi 5% de los casos de ADEM aparecen después La NMO se comprende mejor como un síndrome con diversas causas. de vacunación (encefalomielitis posvacunal). La ADEM es mucho menos Hasta 40% de los pacientes tienen un trastorno autoinmunitario sistémico, común en niños que en adultos y muchos casos en adultos que al inicio a menudo lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, vasculitis re- parecen experimentar ADEM más tarde experimentan recaídas tardías lacionada con anticuerpos citoplásmicos perinucleares contra neutrófilos calificadas como MS u otro trastorno inflamatorio crónico, por ejemplo (p-ANCA), miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto o colagenopatías mix- vasculitis, sarcoidosis o linfoma. tas. En otros, el inicio puede verse asociado con infección aguda con VZV, El signo definitorio de ADEM es la presencia de pequeños focos muy EVB, VIH o tuberculosis. Casos poco comunes parecen ser de origen pa- diseminados de inflamación perivenular y desmielinización. En la variante raneoplásico, y se relacionan con cáncer mamario, pulmonar o de otros más explosiva de ADEM, la leucoencefalitis hemorrágica aguda, las lesio- tipos. La NMO a menudo es idiopática. Este trastorno suele ser incapaci- nes son vasculíticas y hemorrágicas y la evolución clínica es devastadora. La forma posinfecciosa muy a menudo se vincula con los exantemas virales de la niñez. El antecedente más común es la infección por virus de CUADRO 4587 Criterios diagnósticos para neuromielitis óptica sarampión (1 en 1 000 casos). A nivel mundial, la encefalomielitis por sa- Necesarios: rampión aún es frecuente, aunque el empleo de vacuna con el virus vivo ha reducido de manera impresionante su incidencia en países desarrollados. 1. Neuritis óptica Rara vez surge un cuadro similar a la ADEM después de aplicar la vacuna 2. Mielitis transversal aguda con virus del sarampión vivo (uno a dos casos en 106 vacunaciones). La Complementarios (se necesitan dos de tres criterios) ADEM se vincula más a menudo con infecciones por varicela (un caso en 1. Lesión longitudinal extensa de la médula espinal que abarque tres o más 4 000 a 10 000 personas). Puede ocurrir después de la infección por los vi- segmentos vertebrales rus de rubeola, paperas, gripe, parainfluenza, Esptein-Barr, HHV-6, VIH, 2. Estudio de resonancia magnética nuclear encefálico normal o que no satis- otros virus y también por Mycoplasma pneumoniae. Algunas personas tie- face los criterios de esclerosis múltiple nen una infección inespecífica de las vías respiratorias altas o ninguna en- 3. Seropositividad para anticuerpos contra acuaporina-4 fermedad conocida previa. Además del sarampión, la encefalomielitis Fuente: Adaptado de DM Wingerchuk et al.: Neurology 66:1485, 2006. posvacunal puede aparecer después de la aplicación de antivariolosa (cinco ERRNVPHGLFRVRUJ 2674 casos por millón), simple antirrábica y contra la encefalitis japonesa. Las en que predomina la afectación cerebral puede ser difícil descartar la en- vacunas modernas que no necesitan cultivos de virus en tejido del sistema cefalomielitis aguda causada por virus de herpes simple o de otro tipo nervioso han disminuido el riesgo de ADEM. (cap. 164); otras entidades por considerar son estados de hipercoagulabi- Todas las formas de ADEM probablemente sean consecuencia de res- lidad que incluyen el síndrome de anticuerpos antifosfolípido, la vasculi- puestas inmunitarias cruzadas a microorganismos infecciosos o a vacunas tis, el neurosarcoide o metástasis cancerosa. La presentación explosiva de PARTE 17 que más tarde desencadenan una respuesta inflamatoria con desmieliniza- MS puede imitar a la ADEM y especialmente en adultos tal vez sea impo- ción. Los autoanticuerpos contra MBP y contra otros antígenos de la mie- sible diferenciar tales trastornos desde el comienzo. En la ADEM es fre- lina se han detectado en el LCR en muchos pacientes con ADEM. No han cuente que los síntomas y signos diseminados comiencen de manera tenido éxito los intentos para demostrar la invasión viral directa del siste- simultánea, pero es raro en la MS. De modo similar, el meningismo, som- ma nervioso central. nolencia, coma o convulsiones sugieren ADEM y no MS. A diferencia de lo observado en la MS, en la ADEM el ataque del nervio óptico suele ser MANIFESTACIONES CLÍNICAS bilateral y la mielopatía transversa completa. Los signos en la MRI que Trastornos neurológicos En casos graves el comienzo es repentino y la evolución rápida (horas o pueden reforzar el diagnóstico de ADEM comprenden anomalías extensas días). En la ADEM posinfecciosa el síndrome neurológico suele comenzar y relativamente simétricas de la sustancia blanca e intensificación por ga- en fase tardía de la evolución de un cuadro viral, a medida que desaparece dolinio de todas las zonas anormales. A diferencia de ello, las bandas oli- el exantema. La fiebre reaparece y pueden presentarse cefalea, meningismo goclonales en LCR son más frecuentes en la MS. En un estudio de enfermos y letargia que culmina en coma. Las convulsiones son frecuentes. Siempre adultos que en opinión de expertos tenía inicialmente ADEM, 30% pre- aparecen signos de enfermedad neurológica diseminada (como hemipare- sentaron recurrencias adicionales en un lapso de vigilancia de tres años y sia o tetraparesia), respuestas plantares extensoras (Babinski), hiporreflexia en la actualidad se les clasifica de enfermos de MS. Casos aislados de o hiperreflexia tendinosa, pérdida de la sensibilidad y afección del tallo en- “ADEM recurrente” también han sido señalados especialmente en niños; cefálico. En la ADEM por varicela en general se advierte afección del cere- sin embargo, no es posible diferenciar tal entidad de MS atípica. belo. Hay incremento leve del valor de proteínas en LCR [0.5 a 1.5 g/L (50 a 150 mg/100 mL)]. En 80% de los enfermos se identifica pleocitosis linfo- cítica, por lo general de 200 linfocitos/μL. Algunos pacientes tienen cifras TRATAMIENTO ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA mayores o un cuadro mixto de polimorfonucleares y linfocitos en los pri- meros días de la enfermedad. Se han señalado bandas oligoclonales transi- El tratamiento inicial es con glucocorticoides en dosis elevadas, al igual torias en el LCR. En las imágenes de resonancia magnética por lo común se que para la exacerbación de NMO (véase antes en este capítulo); de- identifican cambios extensos en el encéfalo y la médula espinal y consisten pendiendo de la respuesta, podría ser necesario continuar el trata- en zonas de hiperintensidad de sustancia blanca en T2 y secuencias FLAIR miento por cuatro a ocho semanas. Los enfermos que no mejoran se con contraste por medio de gadolinio en las secuencias ponderadas en T1. pueden beneficiar de un ciclo de plasmaféresis o inmunoglobulina in- travenosa. El pronóstico refleja la gravedad del cuadro agudo primario. En una serie de casos reciente de probable ADEM en adultos se infor- DIAGNÓSTICO maron tasas de mortalidad de 5 a 20% y muchos supervivientes tuvie- El diagnóstico se confirma fácilmente si existe el antecedente de vacuna- ron secuelas neurológicas permanentes. ción reciente o una enfermedad exantematosa por virus. En casos graves SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE NERVIOS Y DE MÚSCULOS VALORACIÓN GENERAL 459 Neuropatía periférica Anthony A. Amato, Richard J. Barohn Cuando el médico valora a un paciente con una neuropatía, tiene tres ob- jetivos principales: 1) identificar el sitio de la lesión, 2) identificar la causa y 3) determinar el tratamiento apropiado. El primer objetivo se logra me- diante anamnesis minuciosa, exploración neurológica, estudios electro- Los nervios periféricos están compuestos por elementos sensitivos, moto- diagnósticos y otras pruebas de laboratorio (fig. 459-1). Para la obtención res y autónomos. Las enfermedades pueden afectar el cuerpo celular de de esta información se formulan siete preguntas clave (cuadro 459-1), una neurona, sus prolongaciones periféricas (axones) o las vainas de mie- cuyas respuestas casi siempre permiten identificar la clase de alteración lina que los recubren. La mayor parte de los nervios periféricos son mixtos existente (cuadro 459-2). A pesar de la valoración amplia, en casi la mitad y contienen fibras sensitivas, motoras y autónomas. Los nervios pueden de los pacientes nunca se encuentra una causa; estas personas casi siempre dividirse en tres clases principales: mielinizados grandes, mielinizados pe- tienen una polineuropatía de predominio sensitivo y su trastorno se deno- queños y no mielinizados pequeños. Los axones motores casi siempre son mina polineuropatía sensitiva idiopática o criptógena (CSPN, cryptogenic fibras mielinizadas grandes que conducen con rapidez (alrededor de 50 sensory polyneuropathy). m/s). Las fibras sensitivas pueden ser de cualquiera de los tres tipos. Las fibras sensitivas de diámetro grande conducen la sensibilidad de la propio- INFORMACIÓN DEL INTERROGATORIO Y LA EXPLORACIÓN FÍSICA: SIETE cepción y la vibración al cerebro, mientras que las fibras mielinizadas de PREGUNTAS CLAVE CUADRO 4591 diámetro pequeño y las fibras no mielinizadas conducen el dolor y la sen- sibilidad térmica. Los nervios autónomos también son de diámetro pe- 1. ¿Cuáles son los sistemas afectados? Es importante determinar si los sín- queño. Por tanto, las neuropatías periféricas pueden afectar la función tomas y signos de los pacientes son motores, sensitivos, autónomos o una sensitiva, motora o autónoma, ya sea de manera individual o combinada. combinación de ellos. Si el individuo sólo tiene debilidad sin evidencia de Además, las neuropatías periféricas se clasifican en las que afectan sobre disfunción sensitiva o autónoma, debe considerarse una neuropatía moto- todo al cuerpo celular (p. ej., neuronopatía o ganglionopatía), mielina ra, una anomalía de la unión neuromuscular o una miopatía. Algunas (mielinopatía) o al axón (axonopatía). Estas distintas clases de neuropatías neuropatías periféricas se acompañan de disfunción considerable del sis- periféricas tienen características clínicas y electrofisiológicas distintas. tema nervioso autónomo. Los síntomas de afectación autónoma incluyen Este capítulo se enfoca en la valoración clínica de un paciente con sospe- ataques de desmayo o mareo ortostático; intolerancia al calor, o cualquier cha de una neuropatía periférica, así como en neuropatías específicas, in- disfunción intestinal, vesical o sexual (cap. 454). Por lo general ocurre dis- cluidas las hereditarias y adquiridas. Las neuropatías inflamatorias se minución de la presión sanguínea sin aumento adecuado en la frecuencia revisan en el capítulo 460. cardiaca. La disfunción autónoma en ausencia de diabetes debe alertar al ERRNVPHGLFRVRUJ 2675 Queja del paciente: ¿Neuropatía? CAPÍTULO 459 ¿La anamnesis y exploración son compatibles con neuropatía? Sí No Mononeuropatía Polineuropatía Valoración de otro Mononeuropatía múltiple trastorno o tranquilizar y vigilar al paciente EDx EDx EDx Neuropatía periférica ¿La lesión es axónica o Axónico Desmielinizante con Axónico Desmielinizante desmielinizante? bloqueo focal ¿Hay atrapamiento o de conducción compresión? Considere ¿Hay algún trastorno vasculitis u otro sistémico contribuyente? proceso Evolución Evolución Considere Enlentecimiento Enlentecimiento no uniforme, multifocal la forma subaguda (meses) crónica (años) uniforme, crónico bloqueo de conducción multifocal Decisión sobre la necesidad de CIDP de cirugía (reparación Posible Prueba de Revisar antecedente de paraproteína, Si es crónica o nerviosa, trasposición o biopsia Si es aguda: GBS Pruebas de toxinas; pruebas para si es negativo subaguda, CIDP procedimiento de liberación) de nervio paraproteína, VIH, enfermedad sistémica enfermedad de Lyme relacionada o intoxicación Revisar antecedentes IVIg o plasmaféresis; Tratamiento apropiado para familiares; examinar Tratamiento atención de apoyo, el diagnóstico específico Si las pruebas a los familiares; para CIDP, incluida asistencia son negativas, Tratamiento apropiado pruebas genéticas véase cap. 460 ventilatoria considerar para el diagnóstico tratamiento para CIDP específico Asesoría genética, si es pertinente FIGURA 4591. Estrategia para la valoración de neuropatías periféricas. CIDP, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; EDx, electrodiagnósti- co; GBS, síndrome de Guillain-Barré; IVIg, inmunoglobulina intravenosa. médico ante la posibilidad de polineuropatía amiloide. En casos raros, un tía periférica, sin más hallazgos motores o sensitivos. La mayor parte de las síndrome pandisautónomo puede ser la única manifestación de neuropa- neuropatías son de predominio sensitivo. 2. ¿Cuál es la distribución de la debilidad? Cuando existe debilidad, es indispensable tipificarla para el diagnóstico; con tal objetivo deben formu- CUADRO 4591 Valoración de trastornos neuropáticos: siete preguntas clave larse dos preguntas adicionales: 1) ¿la debilidad afecta sólo la parte distal de la extremidad o el trastorno es proximal y distal?, y 2) ¿la debilidad es 1. ¿Cuáles son los sistemas afectados? focal y asimétrica o simétrica? La debilidad simétrica proximal y distal es - Motor, sensitivo, autónomo o combinaciones el rasgo distintivo de las polineuropatías desmielinizantes inmunitarias 2. ¿Cuál es la distribución de la debilidad? adquiridas, en sus formas aguda (polineuropatía desmielinizante inflama- toria aguda [AIDP], también conocida como síndrome de Guillain-Barré - Sólo distal o proximal y distal [GBS]) y crónica (polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica - Focal/asimétrica o simétrica [CIDP]). No puede exagerarse la importancia de encontrar debilidad 3. ¿Cuál es la naturaleza del compromiso sensitivo? simétrica proximal y distal en un paciente con síntomas motores y sensiti- vos, ya que esto identifica a un importante subgrupo de pacientes que - Pérdida de sensibilidad a temperatura, o dolor ardoroso o punzante (o sea, fibras pequeñas) podrían tener un trastorno neuropático desmielinizante adquirido trata- ble (p. ej., AIDP o CIDP). - Pérdida de sensibilidad vibratoria o propioceptiva (o sea, fibras grandes) Los hallazgos de una configuración asimétrica o multifocal de la debili- 4. ¿Hay indicios de afectación de la neurona motora superior? dad reduce el diagnóstico diferencial. Algunos trastornos neuropáticos - Sin pérdida sensitiva pueden manifestarse con debilidad unilateral en la extremidad. Si no exis- ten síntomas y signos sensitivos, dicha debilidad que evoluciona durante - Con pérdida sensitiva semanas o meses sugiere la posibilidad preocupante de una enfermedad 5. ¿Cuál es la evolución temporal? de la neurona motora (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica [ALS, amyotro- - Aguda (días a 4 semanas) phic lateral sclerosis]), pero sería crucial descartar la neuropatía motora multifocal, que es tratable (cap. 452). En un paciente con manifestaciones - Subaguda (4 a 8 semanas) sensitivas y motoras asimétricas, subagudas o agudas deben considerarse - Crónica (>8 semanas) las radiculopatías, plexopatías, mononeuropatías por compresión o múlti- - Monofásica, progresiva con recidivas ples mononeuropatías (p. ej., mononeuropatía múltiple). 6. ¿Hay evidencia de neuropatía hereditaria? 3. ¿De qué tipo es la afectación sensitiva? Es factible que el paciente tenga - Antecedente familiar de neuropatía pérdida de la sensibilidad (entumecimiento), alteración de la sensibilidad táctil (hiperpatía o alodinia), o sensaciones espontáneas incómodas (hor- - Falta de síntomas sensitivos a pesar de signos motores migueo, ardor o dolorimiento) (cap. 31). El dolor neuropático puede ser 7. ¿Hay trastornos médicos relacionados? ardoroso, sordo y mal localizado (dolor protopático), al parecer transmiti- - Cáncer, diabetes mellitus, enfermedad del tejido conjuntivo u otras enferme- do por fibras nociceptivas polimodales C, o puede ser agudo y lancinante dades autoinmunitarias, infección (p. ej., VIH, enfermedad de Lyme, lepra) (dolor epicrítico), transmitido por fibras A-δ. Si se pierden la percepción - Fármacos, incluidos los disponibles en mostrador, que podrían causar una del dolor y la temperatura, pero se conservan la sensibilidad vibratoria neuropatía tóxica y de posición, los reflejos tendinosos profundos, con resultados normales de estudios de conducción, es probable que se trate de una neuropatía de - Episodios precedentes, fármacos, toxinas fibras pequeñas. ERRNVPHGLFRVRUJ 2676 CUADRO 4592 Patrones de trastornos neuropáticos La pérdida propioceptiva intensa también estrecha el diagnóstico dife- rencial. Las personas afectadas perciben desequilibrio, sobre todo en la Patrón 1: debilidad proximal y distal simétrica con pérdida sensitiva oscuridad. Cuando el examen neurológico revela una pérdida drástica de Considerar: polineuropatía desmielinizante inflamatoria (GBS y CIDP) la propiocepción, pérdida de la sensibilidad a la vibración y fuerza normal, el médico debe considerar una neuropatía y ganglionopatía sensitiva (cua- PARTE 17 Patrón 2: pérdida sensitiva distal simétrica, con o sin debilidad distal dro 459-2, patrón 8). En particular, si la pérdida es asimétrica o afecta más Considerar: polineuropatía sensitiva criptógena o idiopática (CSPN), diabetes los brazos que las piernas, este patrón sugiere un proceso no dependiente mellitus y otros trastornos metabólicos, fármacos, toxinas, familiar (Charcot- de la longitud, como el que se observa en las neuronopatías sensitivas. Marie-Tooth, amiloidosis, otros) Patrón 3: debilidad distal asimétrica con pérdida sensitiva 4. ¿Hay evidencia de afectación de la neurona motora superior? Si el paciente presenta síntomas sensitivos distales simétricos y signos sugestivos de una Con afectación de múltiples nervios neuropatía sensitiva distal, pero existe evidencia adicional de afectación Considerar: CIDP multifocal, vasculitis, crioglobulinemia, amiloidosis, sarcoide, simétrica de neuronas motoras superiores (cap. 30), el médico debe con- Trastornos neurológicos infección (lepra, enfermedad de Lyme, hepatitis B o C, VIH, CMV), neuropatía siderar un trastorno como la degeneración del sistema combinada con hereditaria con supuestas parálisis por presión (HNPP), infiltración tumoral. neuropatía. La causa más frecuente de esta pauta es la deficiencia de vita- Con afectación de nervios/regiones únicas mina B12, aunque deben considerarse otras causas de degeneración sisté- Considerar: puede ser cualquiera de los previos, pero también mononeuropa- mica combinada con neuropatía (p. ej., deficiencia de cobre, infección por tía por compresión, plexopatía o radiculopatía VIH, enfermedad hepática grave, suprarrenomieloneuropatía). Patrón 4: debilidad proximal y distal asimétrica con pérdida sensitiva 5. ¿Cuál es la evolución temporal? Es importante determinar el inicio, Considerar: polirradiculopatía o plexopatía por diabetes mellitus, carcinomato- duración y evolución de los síntomas y signos. ¿La evolución de la enfer- sis o linfomatosis meníngea, plexopatía hereditaria (HNPP, HNA), idiopática medad es aguda (días a cuatro semanas), subaguda (cuatro a ocho sema- Patrón 5: debilidad distal asimétrica sin pérdida sensitiva nas) o crónica (>8 semanas)? ¿La evolución es monofásica, progresiva o recidivante? La mayor parte de las neuropatías es insidiosa y de progresión Con hallazgos de la neurona motora superior lenta. Las neuropatías agudas y subagudas incluyen el GBS, vasculitis y Considerar: enfermedad de neurona motora radiculopatías secundarias a diabetes o enfermedad de Lyme. La evolu- Sin hallazgos de la neurona motora superior ción recidivante se observa en la CIDP y porfiria. Considerar: atrofia muscular progresiva, amiotrofia monomélica juvenil (enfer- 6. ¿Hay evidencia de una neuropatía hereditaria? En pacientes con debili- medad de Hirayama), neuropatía motora multifocal, axonopatía motora dad distal de progresión lenta durante muchos años, con muy pocos sínto- adquirida multifocal mas sensitivos, aunque con deficiencias sensitivas significativas en la Patrón 6: pérdida sensitiva simétrica y arreflexia distal con hallazgos de exploración física, el médico debe considerar una neuropatía hereditaria neurona motora superior (p. ej., enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, CMT). En la exploración es Considerar: deficiencia de vitamina B12, vitamina E y cobre con degeneración posible que los pies muestren anomalías en el arco y dedos (arcos planos o sistémica combinada con neuropatía periférica, leucodistrofias hereditarias altos, dedos en martillo); puede haber escoliosis. Cuando existe la sospe- (p. ej., suprarrenomieloneuropatía) cha clínica, tal vez sea necesario realizar pruebas neurológicas y electrofi- Patrón 7: debilidad simétrica sin pérdida sensitiva siológicas a los familiares, no sólo al paciente. Con debilidad proximal y distal 7. ¿El paciente tiene otros trastornos médicos? Es importante preguntar Considerar: atrofia muscular espinal sobre trastornos médicos relacionados (p. ej., diabetes mellitus, lupus eri- Con debilidad distal tematoso sistémico); infecciones previas o concurrentes (p. ej., enferme- dad diarreica previa al GBS); cirugías (p. ej., derivación gástrica y Considerar: neuropatía motora hereditaria (SMA “distal”) o CMT atípica neuropatías nutricionales); fármacos (neuropatía tóxica), incluso prepara- Patrón 8: pérdida sensitiva propioceptiva asimétrica sin debilidad ciones vitamínicas disponibles en mostrador (B6); alcohol; hábitos dieté- Considerar causas de neuronopatía sensitiva (ganglionopatía): ticos, y uso de dentaduras (p. ej., fijadores con cinc que pueden causar deficiencia de cobre). Cáncer (paraneoplásica) Síndrome de Sjögren Neuronopatía sensitiva idiopática (posible variante de GBS) MÉTODO PARA IDENTIFICAR EL PATRÓN DE LOS TRASTORNOS NEUROPÁTICOS Cisplatino u otros antineoplásicos Con base en las respuestas de las siete preguntas clave, los trastornos neu- Toxicidad por vitamina B6 ropáticos pueden clasificarse en varios patrones según la distribución o patrón del compromiso sensitivo, motor y autónomo (cuadro 459-2). Neuronopatía sensitiva relacionada con VIH Cada patrón tiene un diagnóstico diferencial limitado. El diagnóstico final Patrón 9: síntomas y signos autónomos se establece luego de considerar otros datos como la evolución temporal, Considerar neuropatías relacionadas con disfunción autónoma prominente: presencia de otras enfermedades, antecedentes familiares e información de las pruebas de laboratorio. Neuropatía sensitiva y autónoma hereditaria Amiloidosis (familiar y adquirida) Diabetes mellitus ESTUDIOS ELECTRODIAGNÓSTICOS Pandisautonomía idiopática (puede ser una variante del GBS) La valoración electrodiagnóstica (EDx) de los pacientes con sospecha de neuropatía periférica consiste en estudios de conducción nerviosa (NCS, Porfiria nerve conduction studies) y electromiografía (EMG) con aguja. Además, los Neuropatía autónoma relacionada con VIH estudios de la función autónoma pueden ser valiosos. Los datos electrofi- Vincristina y otros antineoplásicos siológicos aportan información adicional sobre la distribución de la neuro- patía que apoyan o refutan los hallazgos del interrogatorio y la exploración Abreviaturas: CIDP, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; CMT, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; CMV, citomegalovirus; GBS, síndrome de Guillain-Barré; VIH, virus de la física; pueden confirmar si el trastorno neuropático es una mononeuropa- inmunodeficiencia humana; HNA, amiotrofia neurálgica hereditaria; HNPP, neuropatía heredi- tía, mononeuropatía múltiple, radiculopatía, plexopatía o polineuropatía taria con susceptibilidad a parálisis por presión; HSAN, neuropatía hereditaria sensitiva y de generalizada. De igual manera, la valoración EDx puede confirmar si el tipo autónomo; SMA, atrofia de la musculatura paravertebral. proceso afecta sólo fibras sensitivas, motoras, autónomas o ambas. Por úl- timo, los datos electrofisiológicos ayudan a distinguir las axonopatías de Esto es importante, ya que la causa más probable de neuropatías de fi- las mielopatías, así como entre la degeneración axónica secundaria a gan- bras pequeñas identificadas es la diabetes mellitus o intolerancia a la glu- glionopatías y las axonopatías dependientes de la longitud, más frecuentes. cosa. También debe considerarse la neuropatía amiloide en tales casos, Los NCS son más útiles para clasificar una neuropatía como secundaria aunque la mayor parte de estas neuropatías de fibras pequeñas permanece a la degeneración axónica o a la desmielinización segmentaria (cuadro como idiopática, a pesar de la valoración extensa. 459-3). En general, los potenciales de baja amplitud con conservación rela- ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4593 Características electrofisiológicas: degeneración axónica indicada la prueba oral de tolerancia en la glucosa en pacientes con neuro- 2677 en comparación con desmielinización segmentaria patía sensitiva dolorosa incluso si son normales los resultados de glucemia en ayuno y HbA1c, ya que dichas pruebas son anormales en casi una terce- Desmielinización ra parte de los pacientes. Además de los estudios previos, los pacientes con CAPÍTULO 459 Degeneración axónica segmentaria un patrón de mononeuropatía múltiple deben someterse a un estudio para Estudios de conducción en nervios motores vasculitis que incluye anticuerpos citoplásmicos antineutrofílicos (ANCA, antineutrophil, cytoplasmic antibodies), crioglobulinas, pruebas serológi- Amplitud CMAP Disminuida Normal (salvo con CB) cas para hepatitis, inmunotransferencia para enfermedad de Lyme, VIH y a Latencia distal Normal Prolongada veces, títulos de citomegalovirus (CMV). Velocidad de conducción Normal Lenta Existen paneles de autoanticuerpos (varios anticuerpos contra ganglió- sidos) en el mercado para la detección habitual de neuropatía a fin de Bloqueo de conducción Ausente Presente identificar un trastorno tratable. Estos autoanticuerpos no tienen utilidad Neuropatía periférica Dispersión temporal Ausente Presente clínica demostrada ni beneficio adicional a la información obtenida en la exploración física completa y la valoración EDx detallada. Tampoco es ne- Onda F Normal o ausente Prolongada o ausente cesario un tamiz para metales pesados como procedimiento de detección, Reflejo H Normal o ausente Prolongada o ausente a menos que exista el antecedente de posible exposición o manifestaciones Estudios de conducción en nervios sensitivos sugestivas en la exploración física (p. ej., neuropatía autónoma y sensitivo- motora dolorosa intensa y alopecia, con talio; neuropatía sensitivomotora Amplitud SNAP Disminuida Normal dolorosa grave con o sin trastorno gastrointestinal y líneas de Mee, por Latencia distal Normal Prolongada arsénico; debilidad de los extensores de la muñeca o los dedos y anemia Velocidad de conducción Normal Lenta con moteado basófilo en los eritrocitos, por plomo). En pacientes con sospecha de GBS o CIDP está indicada la punción EMG con aguja lumbar para confirmar si hay aumento de la proteína en el líquido cefalo- Actividad espontánea rraquídeo (LCR). En los casos de GBS o CIDP idiopáticos no debe haber pleocitosis en el LCR. Si se encuentran células, debe considerarse la infec- Fibrilaciones Presentes Ausentes ción por VIH, enfermedad de Lyme, sarcoidosis o la infiltración linfoma- Fasciculaciones Presentes Ausentes tosa o leucémica de las raíces nerviosas. Algunos pacientes con GBS o con Potenciales de unidad CIDP tienen resultados anormales en las pruebas de función hepática. En motora estos casos, es importante descartar también la infección por hepatitis B o C, VIH, CMV y virus Epstein-Barr (EBV). En individuos con GBS axónico Reclutamiento Disminuido Disminuido (por EMG/NCS) y en aquellos con un antecedente coincidente sospechoso Morfología Duración prolongada/ Normal (p. ej., dolor abdominal inexplicable, enfermedad psiquiátrica, disfunción polifásica autónoma significativa) es razonable la detección de porfiria. Abreviaturas: CB, bloqueo de conducción; CMAP, potencial de acción motor compuesto; En enfermos con ataxia sensitiva grave se considera ganglionopatía sen- EMG, electromiografía; SNAP, potencial de acción de nervio sensitivo. sitiva o neuronopatía. Las causas más frecuentes de ganglionopatías sensi- tivas son el síndrome de Sjögren y una neuropatía paraneoplásica. Por tanto, siempre debe preguntarse si existe sequedad ocular y bucal en pa- tiva de las latencias distales, velocidad de conducción y potenciales tardíos, cientes con signos y síntomas sensitivos. Además, algunas personas mani- además de las fibrilaciones en la EMG con aguja, sugieren una neuropatía fiestan un complejo de síntomas secos sin desarrollar el síndrome de axónica. Por otra parte, la velocidad baja de conducción; las latencias dis- Sjögren completo. Por tanto, en los pacientes con ataxia sensitiva deben tales y potenciales prolongados; la conservación relativa de las amplitudes solicitarse pruebas para amiloidosis sistémica senil (SSA, senil systemic y la ausencia de fibrilaciones en la EMG con aguja implican una neuropa- amyloidosis) y unión de cadena sencilla (SSB, single strand binding), además tía desmielinizante. La presencia de enlentecimiento no uniforme de la de los ANA habituales. Para valorar la posibilidad de una ganglionopatía velocidad de conducción, el bloqueo de la conducción o la dispersión tem- sensitiva paraneoplásica, deben buscarse anticuerpos antineuronales nu- poral sugieren además una neuropatía desmielinizante adquirida (p. ej., cleares (p. ej., anticuerpos anti-Hu) (cap. 122). Estos anticuerpos se en- GBS o CIDP), no una neuropatía desmielinizante hereditaria (p. ej., CMT cuentran más a menudo en sujetos con carcinoma pulmonar microcítico, tipo 1). aunque también pueden observarse en el cáncer mamario, cáncer ovárico, Los estudios de la función autónoma permiten valorar la afectación de linfoma y otros tumores malignos. Un dato importante es que la neuropatía las fibras nerviosas pequeñas mielinizadas (A-δ) o no mielinizadas (C). paraneoplásica puede preceder a la detección del cáncer; la presencia de Estas pruebas incluyen la respuesta de la frecuencia cardiaca a la respira- estos autoanticuerpos obliga a la búsqueda de un tumor maligno. ción profunda, frecuencia cardiaca, la respuesta de la presión sanguínea a la maniobra de Valsalva, la prueba de la mesa inclinada y las pruebas de BIOPSIAS DE NERVIOS reflejos axónicos sudomotores cuantitativos (cap. 454). Tales estudios son Hoy en día, rara vez están indicadas para la valoración de las neuropatías; útiles sobre todo en pacientes con neuropatía pura de fibras pequeñas o la principal indicación es la sospecha de neuropatía amiloide o vasculitis. neuropatía autónoma en la que los NCS habituales son normales. En la mayor parte de los casos, los hallazgos anómalos en la biopsia no ayudan a distinguir una forma de neuropatía periférica de otra (además de lo que ya se sabe por la exploración física y los NCS). La biopsia de nervio OTRA INFORMACIÓN DE LABORATORIO IMPORTANTE sólo debe solicitarse si los NCS son anormales. El sitio más frecuente para En pacientes con neuropatía periférica simétrica generalizada, una valora- la biopsia es el nervio sural porque es un nervio sensitivo puro y la biopsia ción de laboratorio estándar debe incluir biometría hemática completa; no produce pérdida de función motora. Ante la sospecha de vasculitis, se química sanguínea básica que abarca electrolitos séricos y pruebas de fun- obtienen mejores resultados diagnósticos con una biopsia combinada de ción renal y hepática; glucosa sanguínea en ayuno (FBS, fasting bloog sugar); un nervio peroneo superficial (sensitivo puro) y el músculo peroneo corto HbA1c; análisis urinario; pruebas de función tiroidea; B12; folato; veloci- subyacente obtenida por una sola incisión pequeña. El tejido puede anali- dad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate); factor zarse en un corte congelado y preparación en parafina para valorar las es- reumatoide; anticuerpos antinucleares (ANA); electroforesis de proteínas tructuras de soporte en busca de indicios de inflamación, vasculitis o séricas (SPEP, serum protein electrophoresis), y prueba de proteína de Bence depósitos amiloides. Se usan cortes plásticos delgados, preparaciones de Jones en orina. La cuantificación de la concentración sérica de cadenas li- fibras cardadas y el microscopio electrónico para valorar la morfología de geras libres y la proporción kappa/lambda es más sensible que SPEP, que la las fibras nerviosas y distinguir las axonopatías de las mielinopatías. inmunoelectroforesis o la inmunofijación en busca de gammapatía mono- clonal y por tanto, debe realizarse si se sospecha amiloidosis. Debe realizar- se una búsqueda en esqueleto en pacientes con neuropatía desmielinizante BIOPSIAS CUTÁNEAS y adquiridas y deben buscarse espigas M para detectar lesiones líticas o con En ocasiones, las biopsias de piel se usan para diagnosticar una neuropatía osteoesclerosis. Los pacientes con gammapatía monoclonal deben referirse de fibras pequeñas. Después de una biopsia por sacabocado de la piel de la a un hematólogo para valorar la realización de biopsia de médula ósea. Está parte distal de la extremidad inferior, puede usarse la tinción inmunitaria ERRNVPHGLFRVRUJ 2678 para medir la densidad de las fibras no mielinizadas pequeñas. La densi- edad adulta avanzada. El cuadro clínico del CMT2 es indistinguible del dad de estas fibras nerviosas disminuye en pacientes con neuropatías de CMT1. Los NCS ayudan a diferenciarla; en contraste con CMT1, las velo- fibras pequeñas, en los que a menudo los resultados de los estudios de cidades son normales o sólo disminuyen un poco. La causa más frecuente conducción y las biopsias nerviosas habituales son normales. Esta técnica de CMT2 es una mutación en el gen de la mitofusina 2 (MFN2) y repre- permite una medición objetiva en pacientes con síntomas subjetivos. Sin senta un tercio de todos los casos de CMT2. La MFN2 se localiza en la PARTE 17 embargo, aporta poco a lo que ya se sabe con la exploración clínica y las membrana mitocondrial externa, donde regula la estructura de la red pruebas electrodiagnósticas. mitocondrial mediante la fusión de mitocondrias. Las otras causas génicas de CMT2 son mucho menos frecuentes. TRASTORNOS ESPECÍFICOS CMTDI En CMT dominante-intermedia (CMTDI) la NCV suele ser más NEUROPATÍAS HEREDITARIAS rápida de lo que se observa habitualmente en CMT1 (p. ej., >38 m/s) pero La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es el tipo más frecuente de más lenta que en CMT2. neuropatía hereditaria. En lugar de ser una enfermedad, se trata de un sín- Trastornos neurológicos drome de varios trastornos con anomalías genéticas distintivas (cuadro Charcot-Marie-Tooth tipo 3 El CMT3 fue descrito por primera vez por 459-4). Los diversos subtipos de CMT se clasifican con base en la velocidad Dejerine y Sottas como una polineuropatía sensitivomotora desmielini- de conducción nerviosa y los hallazgos patológicos predominantes (p. ej., zante hereditaria que se manifiesta en la lactancia o la infancia temprana. desmielinización o degeneración axónica), al tipo de herencia (autosómica Los niños afectados tienen debilidad grave. La NCV está muy disminuida, dominante, recesiva o ligada al cromosoma X) y a los genes específicos mu- casi siempre es de 5 a 10 m/s o menos. La mayor parte de los casos de tados. El síndrome CMT tipo 1 (CMT1) se aplica a las neuropatías sensiti- CMT3 se debe a mutaciones puntuales en los genes para PMP-22, MPZ o vomotoras desmielinizantes hereditarias, mientras que las neuropatías ERG-2, que también son los causantes de CMT1. sensitivas axónicas se clasifican como CMT2. Por definición, la velocidad de Charcot-Marie-Tooth tipo 4 El CMT4 es raro en extremo y se caracteriza conducción motora en los brazos disminuye a <38 m/s en el CMT1 y es >38 por polineuropatía sensitivomotora grave de inicio en la infancia; casi m/s en el CMT2. Sin embargo, la mayor parte de los casos de CMT1 en siempre se hereda en forma autosómica recesiva. El estudio electrofisioló- realidad tienen velocidades de conducción nerviosa motora (NCV, nerve gico e histológico muestra características desmielinizantes o axónicas. El conduction velocities) entre 20 y 25 m/s. Por lo general, tanto CMT 1 como origen genético de CMT4 es heterogénico (cuadro 459-4). CMT2 comienzan en la infancia o en la vida adulta temprana, aunque puede aparecer a una edad más avanzada, sobre todo el síndrome CMT2. Ambas Charcot-Marie-Tooth tipo 1X El síndrome CMT1X es un trastorno domi- formas se heredan en forma autosómica dominante, con pocas excepciones. nante ligado al cromosoma X con manifestaciones clínicas similares a El síndrome CMT3 es una neuropatía autosómica dominante que aparece CMT1 y CMT2, salvo que la neuropatía es mucho más grave en varones en la lactancia y se relaciona con desmielinización o hipomielinización gra- que en mujeres. El CMT1X representa cerca de 10 a 15% de todos los casos ve. El síndrome CMR4 es una neuropatía autosómica recesiva que casi siem- de CMT. Por lo general, el trastorno se manifiesta en los varones durante pre comienza en la infancia o edad adulta temprana. No hay tratamiento los primeros 20 años de edad con atrofia y debilidad distales en brazos y médico para ninguna de las formas de CMT, pero la terapia física y ocupa- piernas, arreflexia, pie cavo y dedos en martillo. Las mujeres portadoras cional puede ser provechosa, al igual que el uso de abrazaderas (p. ej., orto- obligadas a menudo permanecen asintomáticas, aunque en ocasiones tie- pedia para tobillo y pie en caso de pie caído) y otros dispositivos ortopédicos. nen signos y síntomas. Por lo general, en las mujeres el trastorno inicia después del segundo decenio de edad y la neuropatía es menos grave. Charcot-Marie-Tooth tipo 1 El síndrome CMR1 es la forma más frecuente de Los NCS revelan datos de desmielinización y degeneración axónica, neuropatía hereditaria; la proporción de CMT1:CMT2 es casi 2:1. Las per- más graves en varones que en mujeres. En los varones se observa disminu- sonas afectadas casi siempre se presentan entre la primera y tercera décadas ción moderada de la NCV en brazos y piernas (en el intervalo bajo o inter- de edad con debilidad de la parte distal de la pierna (p. ej., pie caído), aun- medio de los 30 m/s). Cerca de 50% de los varones con CMT1C tiene NCV que es posible que los pacientes permanezcan asintomáticos incluso en una motora entre 15 y 35 m/s, y casi 80% de éstos cae en el intervalo de 25 a 35 edad avanzada. Las personas con CMT casi nunca se quejan de entumeci- m/s (enlentecimiento intermedio). En contraste, casi 80% de las mujeres miento u hormigueo, lo cual puede ayudar a distinguir el CMT de las for- con CMT1C tiene NCV normal y 20% tiene NCV motora en el intervalo mas adquiridas de neuropatía, en las que casi siempre predominan los intermedio. El CMT1X se produce por mutaciones en el gen de la conexi- síntomas sensitivos. Aunque por lo general no se informan síntomas, en la na 32. Las conexinas son proteínas estructurales de la unión comunicante, exploración resulta evidente la disminución en todas las modalidades de importantes para la comunicación intercelular. sensibilidad. Los reflejos por estiramiento muscular son inexistentes o muestran una disminución generalizada. A menudo existe atrofia de los Neuropatía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión La neuropa- músculos distales a la rodilla (sobre todo del compartimiento anterior), lo tía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión (HNPP, heredi- que genera las llamadas piernas en botella de champaña invertida. tary neuropathy with liability to pressure palsies) es un trastorno dominante Por lo general, la NCV motora está entre 20 y 25 m/s. Casi nunca se relacionado con CMT1A. Aunque éste casi siempre se genera por una dupli- realizan biopsias nerviosas a los pacientes con sospecha de CMT1, ya que cación de 1.5 Mb en el cromosoma 17p11.2 que genera una copia adicional el diagnóstico casi siempre puede hacerse con pruebas menos sin penetra- del gen PMP-22, la HNPP se debe a la herencia del cromosoma con la ción corporal (p. ej., NCS y estudios genéticos). Sin embargo, cuando se deleción correspondiente de 1.5 Mb en ese mismo segmento, por lo que las realiza, la biopsia revela disminución de las fibras nerviosas mielinizadas, personas afectadas sólo tienen una copia del gen PMP-22. Por lo común, la con predominio de pérdida de las fibras de diámetro grande y prolifera- enfermedad se manifiesta en el segundo o tercer decenios de edad con ción de células de Schwann alrededor de las fibras poco mielinizadas o entumecimiento indoloro y debilidad en la distribución de nervios perifé- desmielinizadas, lo que genera la imagen conocida como bulbo de cebolla. ricos individuales, aunque puede haber mononeuropatías múltiples. La El CMT1A es el subtipo más frecuente de CMT1, representa 70% de los mononeuropatía sintomática o mononeuropatías múltiples a menudo se casos y se debe a la duplicación de un segmento de 1.5 megabases (Mb) en desencadenan por la compresión trivial de los nervios, como puede suce- el cromosoma 17p11.2-12, donde se encuentra el gen para la proteína-22 de der por llevar una mochila colgada a los hombros, reclinarse sobre los mielina periférica (PMP-22). Esto hace que el sujeto tenga tres copias del codos o cruzar las piernas, incluso por un periodo corto. Estas mononeuro- gen PMP-22, en lugar de dos. Esta proteína constituye 2 a 5% de la mielina patías relacionadas con la presión pueden tardar semanas o meses en resol- y se expresa en porciones compactas de la vaina de mielina periférica. Cer- verse. Además, algunas personas afectadas presentan neuropatía periférica ca de 20% de los pacientes con CMT1 tiene el subtipo CMT1B, que se debe sensitivomotora, progresiva o recidivante, generalizada y simétrica, pare- a las mutaciones en la proteína cero de mielina (MPZ, myelin protein zero). cida al síndrome de Charcot-Marie-Tooth. En mayor medida, el CMT1B tiene características clínicas, electrofisiológi- Amiotrofia neurálgica hereditaria La amiotrofia neurálgica hereditaria cas e histológicas indistinguibles de CMT1A. La MPZ es una proteína inte- (HNA, hereditary neuyralgic amyotrophy) es un trastorno autosómico gral de la mielina y constituye más de la mitad de la mielina en los nervios dominante caracterizado por ataques recurrentes de dolor, debilidad y pér- periféricos. Otras formas de CMT1 son mucho menos frecuentes y tam- dida sensitiva en la distribución del plexo braquial, que a menudo comien- bién indistinguibles entre sí por medios clínicos y electrofisiológicos. zan en la infancia. Los ataques son similares a los observados en la plexitis Charcot-Marie-Tooth tipo 2 El CMT2 tiende a manifestarse a una edad más braquial idiopática (véase después). Estos episodios pueden aparecer en el avanzada que el CMT1. Las personas afectadas casi siempre presentan sín- puerperio, después de una intervención quirúrgica o en otras situaciones tomas en la segunda década de edad; algunos casos se manifiestan más con estrés. La mayoría de los pacientes se recupera en varias semanas o temprano en la infancia, otros sujetos permanecen asintomáticos hasta la meses. En algunos individuos se observan rasgos dismórficos ligeros, como ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4594 Clasificación de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y neuropatías relacionadas 2679 Nombre Patrón de herencia Ubicación del gen Producto génico CAPÍTULO 459 CMT1 CMT1A AD 17p11.2 PMP-22 (por lo general duplicación génica) CMT1B AD 1q21-23 MPZ CMT1C AD 16p13.1-p12.3 LITAF CMT1D AD 10q21.1-22.1 ERG2 CMT1E (con sordera) AD 17p11.2 Mutaciones puntuales en el gen PMP 22 CMT1F AD 8p13-21 Neurofilamentos de cadena ligera CMT1G AD 14q32.33 INF2 Neuropatía periférica CMT1X Dominante vinculada Xq13 Conexina-32 con cromosoma X HNPP AD 17p11.2 PMP-22 1q21-23 MPZ CMT dominante intermedia (CMTD1) CMTD1A AD 10q24.1-25.1 ? CMTD1B AD 19.p12-13.2 Dinamina 2 CMTD1C AD 1p35 YARS CMTD1D AD 1q22 MPZ CMT2 CMT2A2 (alélica para HMSN VI con atrofia óptica) AD 1p36.2 MFN2 CMT2B AD 3q13-q22 RAB7 CMT2B1 (alélica para LGMD 1B) AR 1q21.2 Lámina A/C CMT2B2 AR y AD 19q13 MED25 para AR desconocida para AD CMT2C (con parálisis de las cuerdas vocales y del diafragma) AD 12q23-24 TRPV4 CMT2D (alélica para SMA5 distal) AD 7p14 Glicina tRNA sintetasa CMT2E (alélica para CMT 1F) AD 8p21 Neurofilamentos de cadena ligera CMT2F AD 7q11-q21 Proteína 1 de golpe de calor de 27 kDa CMT2G AD 12q23 Desconocido CMT2I (alélica para CMT1B) AD 1q22 MPZ CMT2J AD 1q22 MPZ CMT2H, CMT2K (alélica para CMT4A) AD 8q13-q21 GDAP1 CMT2L (alélica para neuropatía motora hereditaria distal tipo 2) AD 12q24 Proteína 8 de golpe de calor CMT2M AD 16q22 Dinamina 2 CMT2N AD 16q22.1 AARS CMT2O AD 14q32.31 DYNC1H1 CMT2P AD 9q34.13 LRSAM1 CMT2P-Okinawa (HSMN2P) AD 3q13-q14 TFG CMT2X Relacionada con Xq22-24 PRPS1 cromosoma X CMT3 AD 17p11.2 PMP-22 (Enfermedad de Dejerine-Sottas, neuropatía hipomielinizante AD 1q21-23 MPZ congénita) AR 10q21.1-22.1 ERG2 AR 19q13 Periaxón CMT4 CMT4A AR 8q13-21.1 GDAP1 CMT4B1 AR 11q23 MTMR2 CMT4B2 AR 11p15 MTMR13 CMT4C AR 5q23-33 SH3TC2 CMT4D (HMSN-Lom) AR 8q24 NDRG1 CMT4E (neuropatía hipomielinizante congénita) AR Múltiple Incluye PMP22, MPZ y ERG-2 CMT4F AR 19q13.1-13.3 Periaxón CMT4G AR 10q23.2 HKI CMT4H AR 12q12-q13 Frabin CMT4J AR 6q21 FIG4 HNA AD 17q24 SEPT9 HSAN1A AD 9q22 SPTLC1 HSAN1B AD 3q21 RAB7 HSAN1C AD 14q24.3 SPTLC2 HSAN1D AD 14q21.3 ATL1 HSAN1E AD 19p13.2 DNMT1 HSAN2A AR 12p13.33 PRKWNK1 (Continúa) ERRNVPHGLFRVRUJ 2680 CUADRO 4594 Clasificación de la enfermedad de Charcot-marie-tooth y neuropatías relacionadas (Continuación) Nombre Patrón de herencia Ubicación del gen Producto génico HSAN2B AR 5p15.1 FAM134B PARTE 17 HSAN2C AR 12q13.13 KIF1A HSAN3 AR 9q21 IKAP HSAN4 AR 3q Receptor trkA/NGF HSAN5 AD o AR 1p11.2-p13.2 NGFb HSAN6 AR 6p12.1 Distonina Abreviaturas: AARS, alanil-tRNA sintetasa; AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; ATL, atlastina; CMT, Charcot-Marie-Tooth; DNMT1, DNA metiltransferasa 1; DYNC1HI, cadena pesada de dineína 1 citoplásmica; ERG2, proteína 2 de respuesta temprana al crecimiento; FAM134B, familia con similitud en la secuencia 134, miembro B; FIG4, proteína transportadora de Trastornos neurológicos actina relacionada con F; GDAP1, proteína 1 vinculada con la diferenciación inducida por gangliósido; HK1, hexocinasa 1; HMSN-P, neuropatía proximal hereditaria, motora y sensitiva; HNA, amiotrofia neurálgica hereditaria; HNPP, neuropatía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión; HSAN; neuropatía hereditaria sensitiva y autonómica; IFN2, formina-2 invertida; IKAP, proteína relacionada con el complejo de cinasa kB; LGMD, distrofia muscular de la cintura de las extremidades; LITAF, factor de necrosis tumoral α inducido por lipopolisacáridos; LRSAM1, li- gasa de ubiquitina-proteína E3; MED25, mediador 25; MFN2, gen 2 de mitofusina, la proteína de fusión mitocondrial; MPZ, proteína cero de la proteína de mielina; MTMR2, proteína 2 relacio- nada con miotubularina; NDRG1, N-myc 1 con regulación ulterior; PMP-22, proteína periférica de mielina-22; PRKWNK1, proteína cinasa con deficiencia de lisina 1; PRPS1, fosforibosilpirofosfa- to sintetasa 1; RAB7, proteína 7 relacionada con Ras; SEPT9, septina 9; SH3TC2, dominio SH3 y repeticiones de tetratricopéptido 2; SMA, atrofia de los músculos paravertebrales; SPTLC, bases de cadena larga de serina palmitoiltransferasa; TFG, gen de fusión TRK; TrkA/NGF, tirosin cinasa A/factor de crecimiento nervioso; tRNA, ácido ribonucleico de transferencia; TRPV4, conducto de cationes potencial transitorio del receptor, subfamilia V, miembro 4; WNK1, WNK deficiente de lisina; YARS, tirosil-tRNA sintetasa. Fuente: Modificado de: AA Amato, J Russell: Neuromuscular Disease. New York, McGraw-Hill, 2008. hipotelorismo, epicanto, paladar hendido, sindactilia, micrognatia y asime- SUPRARRENOLEUCODISTROFIA/SUPRARRENOMIELONEUROPATÍA tría facial. El estudio EDx muestra un proceso axónico. La HNA se debe a La suprarrenoleucodistrofia (ALD) y la suprarrenomieloneuropatía (AMN) mutaciones en la septina-9 (SEPT9). Las septinas son importantes en la son trastornos alélicos dominantes ligados al cromosma X causados por formación del citoesqueleto neuronal y participan en la división celular, mutaciones en el gen del transportador casete de unión con trifosfato de pero se desconoce el mecanismo que causa este trastorno. adenosina (ABC) transmembranal de los peroxisomas. Los pacientes con ALD manifiestan anomalías del sistema nervioso central (SNC). Sin embar- Neuropatía sensitiva y autónoma hereditaria La neuropatía sensitiva y go, 30% de las personas con mutaciones en este gen presentan el fenotipo de autónoma hereditaria (HSAN, hereditary sensory and autonomic neuropa- la AMB, que por lo general aparece entre el tercero y quinto decenios de thy) es un grupo muy raro de neuropatías hereditarias en las que predomi- edad con neuropatía periférica leve a moderada combinada con paraplejía na la disfunción sensitiva y autónoma sobre la debilidad muscular, a espástica progresiva (cap. 456). Muy pocos pacientes manifiestan ataxia es- diferencia del CMT, en el que los hallazgos más notorios son los motores pinocerebelosa de inicio en la edad adulta o sólo insuficiencia suprarrenal. (cuadro 459-4). Sin embargo, los individuos afectados a veces desarrollan La valoración EDx sugiere axonopatía primaria con desmielinización debilidad motora y existe una superposición con CMT. No hay tratamien- secundaria. Las biopsias nerviosas demuestran pérdida de fibras nerviosas to médico para estas neuropatías, aparte de la prevención y tratamiento de mielinizadas y no mielinizadas, con inclusiones laminares en el citoplasma las lesiones cutáneas y óseas mutilantes. de las células de Schwann. Las concentraciones de los ácidos grasos de De las distintas formas de HSAN, sólo HSAN1 es típica de los adultos; cadena muy larga (VLCFA, very long chain fatty acids) (C24, C25 y C26) se es el tipo más frecuente de este trastorno y se hereda en forma autosómica elevan en la orina. Existen indicios de laboratorio de insuficiencia supra- dominante. Las personas con HSAN1 casi siempre tienen manifestaciones rrenal en casi dos tercios de los pacientes. El diagnóstico se confirma con entre el segundo y cuarto decenios de edad. Se origina en la degeneración pruebas genéticas. de las fibras nerviosas pequeñas, mielinizadas y no mielinizadas, lo que causa pérdida marcada de la sensibilidad al dolor y temperatura, ulcera- ciones dérmicas profundas, osteomielitis recurrente, articulaciones de CUADRO 4595 Neuropatías hereditarias poco comunes Charcot, pérdida ósea, deformidades graves de los pies y manos, y dedos amputados. Aunque la mayoría de los pacientes con HSAN1 no se queja Trastornos hereditarios del metabolismo de lípidos de entumecimiento, a menudo describen dolores ardorosos, doloridos o Leucodistrofia metacromática lancinantes. La neuropatía autónoma no es una manifestación prominen- Enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globosas) te, pero puede haber disfunción vesical y la disminución en la transpira- Enfermedad de Fabry ción de los pies. El HSAN1A se produce por mutaciones en el gen de la base 1 de la cadena larga de la serina palmitoiltransferasa (SPTLC1). Suprarrenoleucodistrofia/suprarrenomieloneuropatía Enfermedad de Refsum OTRAS NEUROPATÍAS HEREDITARIAS CUADRO 4595 Enfermedad de Tangier Xantomatosis cerebrotendinosa ENFERMEDAD DE FABRY Ataxias hereditarias con neuropatía La enfermedad de Fabry (angioqueratoma corporal difuso) es un trastorno dominante ligado al cromosoma X. Aunque la afectación es más frecuente Ataxia de Friedreich y grave en los varones, las mujeres también pueden presentar signos inten- Deficiencia de vitamina E sos de la enfermedad. Los angioqueratomas son lesiones maculopapulares Ataxia espinocerebelar púrpuras rojizas que por lo general se forman alrededor del ombligo, en el Abetalipoproteinemia (enfermedad de Bassen-Kornzweig) escroto, región inguinal y perineo. Con frecuencia los varones desarrollan Trastornos por reparación defectuosa del DNA dolor ardoroso o lancinante en las manos y pies hacia el final de la infancia o principio de la edad adulta. Sin embargo, la neuropatía casi siempre se Ataxia-telangiectasia oculta en las complicaciones derivadas de la aterosclerosis prematura (p. ej., Síndrome de Cockayne hipertensión, insuficiencia renal, enfermedad cardiaca y apoplejía) que a Neuropatía axónica gigante menudo causan la muerte hacia el quinto decenio de edad. En algunos pa- Porfiria cientes la principal manifestación es la miocardiopatía dilatada. Porfiria intermitente aguda (AIP) La enfermedad de Fabry se origina en mutaciones en el gen de la galacto- sidasa a, lo que conduce a la acumulación de trihexósido de ceramida en los Coproporfiria hereditaria (HCP) nervios y vasos sanguíneos. Hay descenso evidente en la actividad de la ga- Porfiria mixta o variada (VP) lactosidasa a en los leucocitos y fibroblastos cultivados. Es posible observar Polineuropatía amiloide familiar (FAP) los gránulos de glucolípidos en las células ganglionares de los sistemas ner- Relacionada con transtiretrina viosos periférico y simpático, así como en las células perineurales. El trata- Relacionada con gelsolina miento de remplazo enzimático con galactosidasa a B mejora la neuropatía si se inicia pronto, antes de la pérdida irreversible de las fibras nerviosas. Relacionada con apolipoproteína A1 ERRNVPHGLFRVRUJ Para la insuficiencia suprarrenal se establece tratamiento de remplazo, Los precursores intermediarios de hemo (o sea, ácido aminolevulínico δ, 2681 pero no hay un tratamiento eficaz comprobado para las manifestaciones neu- porfobilinógeno, uroporfobilinógeno, coproporfiriógeno y protoporfiri- rológicas de la ALD/AMN. Las dietas bajas en VLCFA y el uso del aceite de nógeno) se acumulan en la orina. También es posible medir la actividad de Lorenzo (ácidos erúcico y oleico) disminuyen las concentraciones de VLCFA enzimas específicas en los eritrocitos y leucocitos. Las principales altera- CAPÍTULO 459 y elevan la concentración de C22 en el suero, fibroblastos e hígado, pero va- ciones en el estudio EDx son descensos marcados en la amplitud de los rios estudios abiertos con el aceite de Lorenzo no demostraron su eficacia. potenciales de acción motores compuestos (CMAP, compound motor ac- tion potential) y signos de degeneración axónica activa en la EMG con ENFERMEDAD DE REFSUM aguja. Las porfirias se heredan en forma autosómica dominante. En la AIP Ésta puede manifestarse desde la lactancia hasta la adultez temprana, con la existe deficiencia de la desaminasa de porfobilinógeno, la HCP se debe a tétrada temprana de 1) polineuropatía periférica, 2) retinitis pigmentosa, 3) defectos en la oxidasa de coproporfirina y en la VP existe deficiencia de la ataxia cerebelar y 4) aumento en la concentración de proteína en el LCR. La oxidasa de protoporfirinógeno. La patogenia de la neuropatía no se com- mayoría de los individuos afectados desarrolla pérdida sensitiva distal pro- Neuropatía periférica prende del todo. El tratamiento con glucosa y hematina disminuye la acu- gresiva y debilidad en las piernas que causan caída del pie hacia el tercer mulación de precursores del hemo. La glucosa intravenosa se inicia en decenio de edad. Más tarde se debilitan los músculos proximales de piernas dosis de 10 a 20 g/h. Si no se observa mejoría en 24 h, se administra hema- y brazos. También es posible que los pacientes desarrollen pérdida auditiva tina intravenosa, 2 a 5 mg/kg al día por tres a 14 días. sensitiva-neural, anomalías en la conducción cardiaca, ictiosis y anosmia. La concentración sérica de ácido fitánico se eleva. Los NCS sensitivos y motores revelan disminución de amplitud, prolongación de las latencias y POLINEUROPATÍA AMILOIDE FAMILIAR descenso en la velocidad de conducción. La biopsia nerviosa demuestra La polineuropatía amiloide familiar (FAP, familial amyloid polyneuropa- pérdida de fibras nerviosas mielinizadas, y los axones restantes a menudo thy) tiene características fenotípicas y genotípicas heterogéneas; se produ- tienen una capa delgada de mielina, con formación de bulbos de cebolla. ce por mutaciones en los genes de la transtiretina (TTR), apolipoproteína El origen genético de la enfermedad de Refsum es heterogéneo, pero se A1 o gelsolina (cap. 137). La mayoría de los pacientes con FAP tienen hereda como rasgo recesivo autosómico. La enfermedad de Refsum típica mutaciones en el gen para la TTR. El depósito amiloide puede resultar de inicio en la infancia o adultez temprana se debe a mutaciones en el gen evidente en las biopsias del tejido adiposo abdominal, recto o nervios. Las que codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa α (PAHX). Con menor frecuencia, manifestaciones clínicas, hallazgos histopatológicos y EDx revelan ano- la causa es una mutación en el gen que codifica la proteína receptora para malías consistentes con una polineuropatía sensitivomotora generalizada peroxina 7 (PRX7). Estas mutaciones permiten la acumulación de ácido o multifocal con predominio axónico, aunque a veces desmielinizante. fitánico en los sistemas nerviosos central y periférico. La enfermedad de Los pacientes con FAP tratada con TTR casi siempre desarrollan entu- Refsum se trata mediante la eliminación de los precursores fitánicos (fito- mecimiento y parestesias dolorosas de inicio insidioso en la parte distal de les: aceites de pescado, lácteos y grasas de rumiantes) de la dieta. las extremidades inferiores durante el tercer o cuarto decenios de edad, aunque algunos desarrollan el trastorno más tarde. Es frecuente el síndro- ENFERMEDAD DE TANGIER me del túnel del carpo (CTS, carpal tunnel syndrome). La afectación autó- La enfermedad de Tangier es un raro trastorno recesivo autosómico que noma puede ser grave, causa hipotensión postural, estreñimiento o diarrea puede manifestarse como 1) mononeuropatías múltiples asimétricas, 2) persistente, disfunción eréctil y transpiración anormal. También puede una polineuropatía simétrica progresiva de predominio en las piernas o 3) haber depósitos amiloides en corazón, riñones, hígado y córneas. Por lo un patrón semejante a la siringomielia con pérdida sensitiva disociada (o general, los enfermos mueren 10 a 15 años después del inicio de los sínto- sea, percepción alterada del dolor y temperatura, pero conservada para mas por insuficiencia cardiaca o complicaciones de la desnutrición. Como vibración y posición en los brazos [cap. 456]). Es probable que las amígda- el hígado produce gran parte de la TTR del cuerpo, se ha usado el trasplan- las se vean hinchadas y de color amarillo-naranja; también puede haber te hepático para tratar la FAP secundaria a mutaciones en la TTR. La con- esplenomegalia y linfadenopatía. centración de TTR disminuye después del trasplante y hay informes de La enfermedad de Tangier se produce por mutaciones en el gen del mejoría en las manifestaciones clínicas y EDx. transportador 1 del casete de unión con ATP (ABC1, ATP-binding cassette), Los pacientes con FAP relacionada con apoplipoproteína A1 (tipo Van más conocido como familia transportadora de ATP, lo que reduce mucho Allen) casi siempre se presentan en el cuarto decenio de edad por entume- la concentración del colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), al cimiento y disestesias en la parte distal de las extremidades. Los síntomas tiempo que se eleva la concentración de triglicéridos. Las biopsias nervio- progresan en forma gradual, lo que causa debilidad proximal y distal, con sas revelan degeneración axónica con desmielinización y remielinización. atrofia. Aunque la neuropatía autónoma no es grave, algunos sujetos expe- La microscopia electrónica muestra acumulación anormal de lípidos en las rimentan diarrea, estreñimiento o gastroparesia. La mayoría muere por células de Schwann, sobre todo las que rodean a los nervios no mieliniza- complicaciones sistémicas de la amiloidosis (p. ej., insuficiencia renal) 12 dos y mielinizados pequeños. No existe un tratamiento específico. a 15 años después del inicio de la neuropatía. La amiloidosis relacionada con gelsolina (tipo finlandés) se caracteriza por la combinación de distrofia corneal en encaje y múltiples neuropatías PORFIRIA craneales que casi siempre empiezan después de los 20 años de edad. Con La porfiria es un grupo de trastornos hereditarios causados por defectos en el tiempo aparece una polineuropatía sensitivomotora generalizada leve. la síntesis de hemo (cap. 430). Tres formas de porfiria se acompañan de No existe disfunción autónoma. neuropatía periférica: porfiria intermitente aguda (AIP, acute intermittent porphyria), coproporfiria hereditaria (HCP) y porfiria mixta o variada NEUROPATÍAS ADQUIRIDAS (VP). Las manifestaciones neurológicas agudas son similares en las tres, excepto por el exantema fotosensible que se observa en la HCP y la VP, pero AMILOIDOSIS PRIMARIA O POR CADENAS LIGERAS CAP. 137 no en la AIP. Los ataques de porfiria pueden desencadenarse por ciertos Aparte de la FAP, la amiloidosis también puede ser adquirida. En la ami- fármacos (casi siempre los metabolizados por el sistema P450), cambios loidosis primaria o por cadena ligera amiloide (AL, amyloid light-chain), el hormonales (p. ej., embarazo, ciclo menstrual) y restricciones dietéticas. depósito proteínico anormal está compuesto por cadenas ligeras de inmu- Un ataque agudo de porfiria puede comenzar con dolor abdominal inten- noglobulina. La amiloidosis AL se desarrolla en presencia de mieloma so. Más tarde, los pacientes desarrollan agitación, alucinaciones o convulsio- múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma, otros plasmacito- nes. Varios días más tarde aparece dolor en la espalda y extremidades, mas y trastornos linfoproliferativos, aunque también puede carecer de una seguidos de debilidad, similar al GBS. La debilidad afecta los brazos o pier- causa identificable. nas y puede ser asimétrico, proximal o distal, además de afectar la cara y Cerca de 30% de los pacientes con amiloidosis primaria AL se presenta musculatura bulbar. Con frecuencia hay disautonomía y signos de hiperacti- con polineuropatía, casi siempre disestesias dolorosas y sensaciones ardo- vidad simpática (p. ej., dilatación pupilar, taquicardia e hipertensión). Tam- rosas en los pies. Sin embargo, puede afectar al tronco y algunos enfermos bién es posible encontrar estreñimiento, retención urinaria e incontinencia. presentan un patrón de mononeuropatía múltiple. Existe CTS en 25% de La concentración de proteína en el LCR es normal o elevada. Por lo los pacientes, puede ser la manifestación inicial. La neuropatía progresa general, las pruebas de función hepática y los parámetros hematológicos con lentitud y al final causa debilidad, además de pérdida sensitiva de fi- son normales. Algunos pacientes tienen hiponatremia por la secreción in- bras largas. La mayoría de los pacientes desarrolla daño autónomo con adecuada de hormona antidiurética (cap. 401e). En ocasiones la orina tie- hipertensión postural, síncope, incontinencia intestinal y vesical, estreñi- ne color pardo por aumento en la cantidad de metabolitos de la porfirina. miento, impotencia y transpiración alterada. Por lo general, las personas ERRNVPHGLFRVRUJ 2682 mueren por la enfermedad sistémica (insuficiencia renal, enfermedad car- con éxito variable para tratar los síntomas dolorosos de la DSPN, como diaca). antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas del conducto de sodio y otros La proteína monoclonal está formada por IgG, IgA, IgM o sólo por ca- analgésicos (cuadro 459-6). denas ligeras libres. En la amiloidosis AL, la cadena ligera lambda (λ) es más frecuente que la kappa (κ) (>2:1). La proteína en el LCR a menudo se Neuropatía autónoma diabética La neuropatía autónoma casi siempre se PARTE 17 eleva (con recuento celular normal), por lo que la neuropatía puede con- presenta con DSPN. La neuropatía autónoma se manifiesta como disfun- fundirse con CIDP (cap. 460). Las biopsias nerviosas revelan degenera- ción en la termorregulación; sequedad de ojos y boca; anomalías pupilares; ción axónica y depósito amiloide con una configuración globular o difusa arritmias cardiacas; hipotensión postural; alteraciones gastrointestinales que infiltra el tejido del perineuro, epineuro y endoneuro conectado, ade- (p. ej., gastroparesia, distensión posprandial, diarrea crónica o estreñimien- más de las paredes de los vasos sanguíneos. to), y disfunción genitourinaria (p. ej., impotencia, eyaculación retrógrada, La mediana de sobrevida de los pacientes con amiloidosis primaria es incontinencia). Las pruebas de función autónoma casi siempre tienen <2 años, la muerte casi siempre se produce por insuficiencia cardiaca pro- resultados anormales, incluidas las respuestas cutáneas simpáticas y las pruebas reflejas axónicas sudomotoras cuantitativas. Por lo general, los Trastornos neurológicos gresiva o insuficiencia renal. El tratamiento antineoplásico con melfalán, prednisona y colquicina para disminuir la concentración de las proteínas NCS sensitivos y motores muestran las características de la DSPN que se monoclonales, y el trasplante autólogo de células madre, pueden prolon- describen antes. gar la vida, pero existe controversia sobre si esto mejora la neuropatía. Neurorradiculoplexopatía diabética (amiotrofia diabética o síndrome de Bruns-Gar- NEUROPATÍA DIABÉTICA land) La neurorradiculoplexopatía diabética es la manifestación inicial La diabetes mellitus (DM) es la causa más frecuente de neuropatía perifé- de la DM casi en un tercio de los pacientes. Por lo general, el individuo rica en los países desarrollados; se relaciona con varios tipos de neuropa- presenta dolor intenso en la región lumbar, cadera y muslo de un lado. En tía: polineuropatía sensitiva o sensitivomotora distal simétrica, neuropatía casos raros, la polirradiculoneuropatía comienza en ambas piernas al mis- autónoma, caquexia neuropática diabética, polirradiculopatías, neuropa- mo tiempo. La atrofia y debilidad de los músculos proximales y distales de tías craneales y otras mononeuropatías. Los factores de riesgo para el de- la pierna afectada se tornan palpables en unos días o semanas. La neuro- sarrollo de neuropatía incluyen DM de larga evolución mal controlada, patía a menudo se acompaña o va precedida por pérdida de peso notoria. presencia de retinopatía y de nefropatía. Por lo general, la debilidad progresa durante varias semanas o meses, aun- que puede avanzar por 18 meses o más. Después existe una recuperación Polineuropatía sensitiva y sensitivo-motora distal simétrica diabética (DSPN) La lenta, aunque en muchos casos hay debilidad residual, pérdida sensitiva y DSPN (diabetic distal symmetric sensory and sensorimotor polyneuropathy) dolor. A diferencia de la neurorradiculoplexopatía lumbosacra más típica, es la forma más frecuente de neuropatía diabética; se manifiesta por pérdi- algunos pacientes desarrollan radiculopatía torácica o, con menor fre- da sensitiva que comienza en los dedos de los pies y avanza en forma gra- cuencia, polirradiculopatía cervical. La proteína del LCR casi siempre está dual por las piernas, y en dedos de las manos y brazos. Cuando es grave, el elevada, pero la cuenta de células es normal; en muchas ocasiones también paciente pierde sensibilidad en el tronco (pecho y abdomen), que inicia en se incrementa la velocidad de eritrosedimentación. El examen EDx mues- la línea media anterior y luego se extiende a los lados. También puede tra indicios de desnervación en los músculos proximales y distales afecta- haber hormigueo, ardor y dolorimiento profundo. Por lo general, los NCS dos, así como en los músculos paraespinales. Las biopsias nerviosas muestran reducción de amplitud y disminución leve a moderada de la muestran degeneración axónica, además de inflamación perivascular. Los velocidad de conducción (CV, conduction velocity). La biopsia nerviosa pacientes con dolor intenso a veces se tratan con glucocorticoides en la revela degeneración axónica, hiperplasia endotelial y, a veces, inflamación fase aguda, aunque aún no se realiza un estudio con asignación al azar y perivascular. El control estricto de la glucosa disminuye el riesgo de neu- grupo testigo y la evolución natural de esta neuropatía es la mejoría gra- ropatía y mejora la neuropatía subyacente. Se han usado diversos fármacos dual. CUADRO 4596 Tratamiento de las neuropatías sensitivas dolorosas Tratamiento Vía Dosis Efectos secundarios Primera línea Lidocaína 5%, parches Aplicar a la zona dolorosa Hasta 3 parches al día Irritación cutánea Antidepresivos tricíclicos (p. ej., ami- PO 10-100 mg al acostarse en Cambios cognitivos, ojos y boca secos, retención urinaria, estre- triptilina, nortriptilina) la noche ñimiento Gabapentina PO 300-1 200 mg c/8 h Cambios cognitivos, sedación, edema periférico Pregabalina PO 50-100 mg c/8 h Cambios cognitivos, sedación, edema periférico Duloxetina PO 30-60 mg c/24 h Cambios cognitivos, sedación, ojos secos, diaforesis, náusea, dia- rrea, estreñimiento Segunda línea Carbamazepina PO 200-400 mg c/6-8 h Cambios cognitivos, mareo, leucopenia, disfunción hepática Difenilhidantoinato PO 200-400 mg al acostarse Cambios cognitivos, mareo, disfunción hepática en la noche Venlafaxina PO 37.5-150 mg al acostarse Astenia, transpiración, náusea, estreñimiento, anorexia, vómito, en la noche somnolencia, boca seca, mareo, nerviosismo, ansiedad, tem- blor y visión borrosa, así como eyaculación y orgasmo anor- males e impotencia Tramadol PO 50 mg c/6 h Cambios cognitivos, molestia GI Tercera línea Mexiletina PO 200-300 mg c/8 h Arritmias Otros fármacos Crema EMLA Aplicación cutánea c/6 h Eritema local Lidocaína 2.5% Prilocaína 2.5% Capsaicina 0.025-0.075%, crema Aplicación cutánea c/6 h Ardor y dolor cutáneos Fuente: Modificado a partir de AA Amato y J Russell: Neuromuscular Disease. New York, McGraw-Hill, 2008. ERRNVPHGLFRVRUJ MONONEUROPATÍAS MÚLTIPLES O MONONEUROPATÍAS DIABÉTICAS ESCLEROSIS SISTÉMICA ESCLERODERMIA 2683 Las mononeuropatías más frecuentes son la del mediano en la muñeca y la La polineuropatía simétrica distal de predominio sensitivo complica 5 a cubital en el codo, aunque puede haberlas en la cabeza del peroné, ciática, 67% de los casos de esclerodermia (cap. 382). También puede haber mo- CAPÍTULO 459 femorolateral, cutáneas o craneales. Con respecto a las mononeuropatías noneuropatías craneales, sobre todo del nervio trigémino, lo que causa craneales, la más frecuente es la parálisis del VII par, seguida por parálisis entumecimiento y disestesias faciales. También existen mononeuropatías del III, VI y, con menor frecuencia, del IV par craneal. Por lo general, las múltiples. Las características de la EDx e histológicas de la biopsia nervio- neuropatías diabéticas del III par craneal respetan la función pupilar (cap. sa son las de polineuropatía axónica sensitiva, más que motora. 39). ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO HIPOTIROIDISMO Cerca de 10% de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo Lo más frecuente es que el hipotiroidismo se acompañe de una miopatía experimenta polineuropatía sensitivomotora axónica distal. proximal, pero algunos sujetos desarrollan una neuropatía, casi siempre Neuropatía periférica síndrome del túnel del carpo. En casos raros existe una polineuropatía sensitiva generalizada que se caracteriza por parestesias dolorosas y entu- SARCOIDOSIS mecimiento en ambas piernas y manos. El tratamiento es la corrección del En casi 5% de los pacientes con sarcoidosis hay afectación de los sistemas hipotiroidismo. nerviosos periférico y central (cap. 390). El nervio craneal que se altera con mayor frecuencia es el VII par, incluso con daño bilateral. Algunos pacientes desarrollan radiculopatía o polirradiculopatía. Cuando existe SÍNDROME DE SJÖGREN daño radicular generalizado, el cuadro clínico se parece al GBS o CIDP. El síndrome de Sjögren, caracterizado por el complejo de sequedad en los También es factible que haya mononeuropatías múltiples o polineuropatía ojos, boca y otras mucosas, puede complicarse por neuropatía (cap. 383). generalizada de progresión lenta sensitiva, más que motora. Algunos suje- La más frecuente es la neuropatía sensitivomotora axónica dependiente de tos tienen rasgos de neuropatía pura de fibras pequeñas. El estudio EDx la longitud, caracterizada sobre todo por pérdida sensitiva en la parte dis- muestra neuropatía axónica. La biopsia nerviosa revela granulomas no tal de las extremidades. También es posible que haya neuropatía pura de caseosos que infiltran el endoneuro, perineuro y epineuro, además de an- fibras pequeñas o una neuropatía craneal, sobre todo del nervio trigémino. gitis necrosante linfocítica. La neurosarcoidosis a veces responde a los glu- El síndrome de Sjögren también se relaciona con neuropatía y gangliono- cocorticoides u otros inmunodepresores. patía sensitiva. Los individuos con ganglionopatías sensitivas experimen- tan entumecimiento y hormigueo progresivos de las extremidades, tronco y cara en forma no dependiente de la longitud, por lo que los síntomas SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO pueden ser más notorios en la cara o brazos que en las piernas. El inicio es Éste se caracteriza por eosinofilia relacionada con anomalías cutáneas, agudo o insidioso. La exploración sensitiva demuestra pérdida grave de la cardiacas, hematológicas y neurológicas. En 6 a 14% de los pacientes hay sensibilidad vibratoria y propioceptiva que causa ataxia sensitiva. neuropatía periférica generalizada o mononeuropatía múltiple. Algunos pacientes con neuropatía por síndrome de Sjögren tienen an- ticuerpos antinucleares (ANA), contra SS-A/Ro y SS-B/La en el suero, aunque no la mayoría. Los NCS muestran disminución de la amplitud de ENFERMEDAD CELIACA ENTEROPATÍA POR GLUTEN O ESPRUE NO TROPICAL las señales sensitivas en las extremidades afectadas. La biopsia nerviosa Se calcula que en 10% de los pacientes con enfermedad celiaca hay com- demuestra la degeneración axónica. Es posible que haya inflamación peri- plicaciones neurológicas, sobre todo ataxia y neuropatía periférica (cap. vascular inespecífica, pero sólo rara vez hay vasculitis necrosante. No exis- 349). Hay informes de polineuropatía sensitivomotora generalizada, neu- te tratamiento específico para las neuropatías secundarias al síndrome de ropatía motora pura, mononeuropatías múltiples, neuropatía autónoma, Sjögren. Cuando se sospecha vasculitis, los fármacos inmunodepresores neuropatía de fibras pequeñas y neuromiotonía en relación con la enfer- pueden ser provechosos. En ocasiones la neuronopatía y ganglionopatía medad celiaca o con la presencia de anticuerpos contra gliadina o endomi- sensitiva se estabiliza o mejora con la inmunoterapia, como la Ig intrave- sio. La biopsia nerviosa revela pérdida de las fibras mielinizadas grandes. nosa. La neuropatía puede ser secundaria a malabsorción de vitaminas B12 y E. Sin embargo, algunos pacientes no tienen deficiencias vitamínicas eviden- tes. No está clara la base patógena de la neuropatía en estos pacientes, pero ARTRITIS REUMATOIDE es posible que sea autoinmunitaria. La neuropatía no parece responder a la Existe neuropatía periférica al menos en 50% de los pacientes con artritis dieta sin gluten. En personas con deficiencia de vitamina B12 o E, el trata- reumatoide (RA) y puede ser de origen vasculítico (cap. 380). La neuropa- miento de remplazo mejora o estabiliza la neuropatía. tía vasculítica puede manifestarse como mononeuropatía múltiple, con tipo de afectación simétrica generalizada o con una combinación de ellas (cap. 385). Las neuropatías también pueden ser resultado de los fármacos ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA usados para tratar la RA (p. ej., antagonistas del factor de necrosis tumoral, La colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn pueden complicarse por leflunomida). La biopsia nerviosa a menudo revela engrosamiento de los GBS, CIDP, polineuropatía sensitiva o sensitivomotora axónica generali- vasos sanguíneos del epineuro y el endoneuro, además de inflamación pe- zada, neuropatía de fibras pequeñas o mononeuropatía (cap. 351). Estas rivascular o vasculitis, con infiltración transmural de células inflamatorias neuropatías pueden ser autoinmunitarias, nutricionales (p. ej., deficiencia y necrosis fibrinoide de las paredes vasculares. La neuropatía a menudo de vitamina B12), farmacológicas (p. ej., metronidazol) o idiopáticas. Es responde a los fármacos inmunomoduladores. posible que se presente una neuropatía aguda con desmielinización pare- cida al GBS, sobre todo en personas tratadas con antagonistas del factor de necrosis tumoral α. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Entre 2 y 27% de los sujetos con lupus eritematoso sistémico (SLE, syste- mic erythematosus lupus) desarrolla neuropatía periférica (cap. 378). Por NEUROPATÍA URÉMICA lo general, experimentan pérdida sensitiva de progresión lenta que co- Cerca de 60% de los pacientes con insuficiencia renal desarrolla una poli- mienza en los pies. Algunos pacientes informan dolor ardoroso y pareste- neuropatía caracterizada por entumecimiento, hormigueo, alodinia y de- sias, con reflejos normales; los estudios de conducción nerviosa sugieren bilidad distal leve dependientes de la longitud. En muy pocos casos puede neuropatía pura de fibras pequeñas. Son menos frecuentes las mononeu- haber debilidad de progresión rápida y pérdida sensitiva muy similar a la ropatías múltiples, tal vez secundarias a vasculitis necrosante. Raras veces del GBS, que mejora con el incremento en la intensidad de la diálisis renal se observa polineuropatía sensitivomotora generalizada que cumple los o con el trasplante. También es posible observar mononeuropatías, la más criterios clínicos, de laboratorio, electrofisiológicos e histológicos para frecuente de las cuales es el síndrome del túnel del carpo. La neuropatía GBS o CIDP. El tratamiento inmunodepresor es beneficioso para los pa- monomélica isquémica (véase después) puede complicar los cortocircui- cientes con SLE y neuropatía por vasculitis. Es menos probable que los tos arteriovenosos creados en el brazo para la diálisis. Los datos del EDx en fármacos inmunosupresores sean efectivos en enfermos con polineuropa- los pacientes urémicos muestran rasgos de polineuropatía sensitivomoto- tía sensitiva o sensitivomotora generalizada sin evidencia de vasculitis. ra, axónica sobre todo, dependiente de la longitud. Las biopsias del nervio Los pacientes con neuropatía semejante a GBS o CIDP deben tratarse en sural demuestran pérdida de las fibras nerviosas (sobre todo fibras mieli- consecuencia (cap. 385). nizadas grandes), degeneración axónica activa y desmielinización seg- ERRNVPHGLFRVRUJ 2684 mentaria y paraganglionar. La polineuropatía sensitivomotora se estabiliza de necrosis tumoral α, interferón γ e interleucina 2 (IL-2), con formación con la hemodiálisis y mejora con el trasplante renal exitoso. de nuevos granulomas. Esto puede exacerbar el exantema y la neuropatía, así como la aparición de nuevas lesiones. Las dosis altas de glucocorticoi- HEPATOPATÍA CRÓNICA des amortiguan esta reacción y pueden usarse de manera profiláctica al principio del curso terapéutico en pacientes de alto riesgo. El eritema no- PARTE 17 En los enfermos con insuficiencia hepática crónica aparece una neuropatía sensitivomotora generalizada, manifestada por entumecimiento, hormi- dular leproso (ENL) también se trata con glucocorticoides o talidomida. gueo y debilidad motora sobre todo en las partes distales de las extremida- des inferiores. Los estudios EDx son congruentes con una axonopatía ENFERMEDAD DE LYME sensitiva, más que motora. La biopsia del nervio sural revela desmieliniza- La enfermedad de Lyme es causada por la infección con Borrelia burgdor- ción segmentaria y pérdida axónica. No se sabe si la insuficiencia hepática feri, una espiroqueta que por lo general transmite la garrapata del venado aislada puede ocasionar neuropatía periférica, ya que la mayoría de los Ixodes dammini (cap. 210). Las complicaciones pueden aparecer durante pacientes tienen enfermedad hepática secundaria a otros trastornos, como la segunda y tercera etapas de la infección. La neuropatía facial es la más Trastornos neurológicos alcoholismo o hepatitis viral, que también pueden causar neuropatía. frecuente, es bilateral en casi la mitad de los casos, lo cual es raro para la parálisis de Bell idiopática. La afectación nerviosa a menudo es asimétrica. POLINEUROPATÍA DE ENFERMEDAD GRAVE Algunos pacientes presentan una polirradiculoneuropatía o mononeuro- patías múltiples. Los datos EDx sugieren axonopatía primaria. Las biop- Las causas más frecuentes de debilidad aguda generalizada que obliga al sias nerviosas revelan degeneración axónica con inflamación perivascular. ingreso a la unidad de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit) son El tratamiento es con antibióticos (cap. 210). GBS y miastenia grave (cap. 461). Sin embargo, la debilidad que afecta a los pacientes graves mientras están en la ICU casi siempre es consecuencia de polineuropatía de enfermedad grave (CIP, critical illness polyneuropa- NEUROPATÍA DIFTÉRICA thy), de miopatía de enfermedad grave (CIM, critical illness myopathy) o, La causa de la difteria es la bacteria Corynebacterium diphtheriae (cap. con mucho menor frecuencia, del bloqueo neuromuscular prolongado. 175). Las personas infectadas presentan síntomas similares a la gripe (in- Desde el punto de vista clínico y EDx, puede ser muy difícil distinguir es- fluenza), con mialgias generalizadas, cefalea, fatiga, febrícula e irritabili- tos trastornos. La mayoría de los especialistas sugieren que la CIM es más dad una semana a 10 días después de la exposición. Entre 20 y 70% de los frecuente. Tanto la CIM como la CIP aparecen como complicación de sep- pacientes desarrolla neuropatía periférica causada por la toxina bacteria- ticemia e insuficiencia orgánica múltiple. Casi siempre se manifiestan na. Tres a cuatro semanas después de la infección los enfermos notan dis- como incapacidad para separar al paciente del ventilador. Una encefalopa- minución en la sensibilidad faríngea y desarrollan disfagia, disartria, tía concomitante podría limitar el examen neurológico, sobre todo la ex- ronquera y visión borrosa por trastorno en la acomodación. Es posible que ploración sensitiva. Los reflejos por estiramiento muscular disminuyen o haya una polineuropatía generalizada dos o tres meses después de la infec- desaparecen. ción inicial, caracterizada por entumecimiento, parestesias y debilidad de Por lo general, la creatina cinasa (CK) es normal; el aumento de su con- los brazos y piernas, con insuficiencia ventilatoria ocasional. El estudio centración sérica indica CIM, en lugar de CIP. Los NCS revelan ausencia o con EDx sugiere polineuropatía sensitivomotora axónica difusa. La antito- disminución marcada en la amplitud de las respuestas motoras y sensitivas xina y los antibióticos deben administrarse en las 48 h siguientes al inicio en la CIM. La EMG con aguja casi siempre revela ondas agudas positivas de los síntomas. Aunque el tratamiento temprano disminuye la incidencia abundantes y potenciales de fibrilación, y no es inusual que las personas y gravedad de algunas complicaciones (p. ej., miocardiopatía), no parece con debilidad grave sean incapaces de inducir potenciales de acción de la modificar la evolución natural de la neuropatía periférica relacionada; por unidad motora. Se desconoce la base patógena de la CIP. Es posible que las lo general, ésta se resuelve después de varios meses. toxinas circulantes y las alteraciones metabólicas relacionadas con la sep- ticemia y la insuficiencia orgánica múltiple afecten el transporte axónico y VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA la función mitocondrial, lo que causa la degeneración axónica. La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puede causar varias complicaciones neurológicas, incluidas neuropatías periféricas LEPRA ENFERMEDAD DE HANSEN (cap. 226). Cerca de 20% de los individuos infectados con VIH desarrolla La lepra, causada por la bacteria acidorresistente Mycobacterium una neuropatía como resultado directo del virus, por otras infecciones vi- leprae, es la causa más frecuente de neuropatía periférica en el rales relacionadas (p. ej., citomegalovirus) o por la neurotoxicidad de los sureste de Asia, África y Sudamérica (cap. 203). Las manifesta- fármacos antivirales (véase más adelante). Las principales manifestaciones ciones clínicas varían desde la lepra tuberculoide en un extremo, hasta la de neuropatía periférica relacionada con la infección por VIH incluyen lepra lepromatosa en el otro extremo del espectro, con la lepra limítrofe 1) polineuropatía simétrica distal (DSP, distal symmetric polyneuropathy), entre ellas. Las neuropatías son más frecuentes en pacientes con lepra limí- 2) polineuropatía desmielinizante inflamatoria (incluidos GBS y CIDP), trofe. Afecta a menudo los nervios cutáneos superficiales de las orejas y la 3) mononeuropatías múltiples (p. ej., vasculitis, CMV), 4) polirradiculopatía parte distal de las extremidades. Es posible que haya mononeuropatías, (casi siempre por CMV), 5) neuropatía autónoma y 6) ganglionitis sensitiva. mononeuropatías múltiples o una polineuropatía sensitivomotora simé- Polineuropatía simétrica distal (DSP) relacionada con VIH La DSP (distal sym- trica de progresión lenta. Los NCS sensitivos casi siempre están ausentes metric polyneuropathy) es la forma más frecuente de neuropatía periférica en la extremidad inferior y con amplitud reducida en los brazos. Los NCS vinculada con la infección por VIH y casi siempre se observa en pacientes motores muestran amplitudes disminuidas en los nervios afectados, aun- con sida. Se caracteriza por entumecimiento y parestesias dolorosas que que a veces se observan características desmielinizantes. La lepra casi afectan la parte distal de las extremidades. Se desconoce la base patógena siempre se diagnostica mediante biopsia de lesiones cutáneas. La biopsia de la DSP, pero no se debe a la infección real de los nervios periféricos. Es nerviosa también puede ser diagnóstica, sobre todo cuando no hay lesio- posible que la neuropatía esté mediada por mecanismos inmunitarios, tal nes cutáneas aparentes. La forma tuberculoide se caracteriza por granulo- vez causada por la liberación de citocinas de las células inflamatorias cir- mas, aunque no se observan bacilos. En cambio, en la lepra lepromatosa se cundantes. La deficiencia de vitamina B12 podría contribuir en algunos observan grandes cantidades de bacilos infiltrantes, linfocitos TH2 y ma- casos, pero no es una causa considerable de la mayor parte de los casos de crófagos espumosos cargados con los bacilos, con infiltración granuloma- DSP. Algunos antirretrovirales (p. ej., didesoxicitidina, didesoxiinosina, tosa mínima. Los bacilos se observan mejor con la tinción de Fite, que los estavudina) también son neurotóxicos y pueden causar una neuropatía muestra como bacilos rojos en cúmulos libres en el endoneuro, dentro de sensitiva dolorosa. macrófagos o dentro de células de Schwann. Por lo general, el tratamiento incluye múltiples fármacos: dapsona, ri- Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria relacionada con VIH Tan- fampicina y clofazimina. Otros medicamentos usados incluyen talidomi- to la AIDP como la CIDP pueden ser complicaciones de la infección por da, pefloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, minociclina y claritromicina. VIH. Por lo general, la AIDP se desarrolla al momento de la seroconver- Por lo general, el tratamiento se mantiene dos años y a veces se complica sión, mientras que la CIDP puede ocurrir en cualquier momento en el por la llamada reacción inversa, sobre todo en la lepra limítrofe. La reac- curso de la infección. Las características clínicas y el EDx son indistingui- ción inversa puede presentarse en cualquier momento durante el trata- bles de la AIDP o CIDP idiopáticas (se tratan en el cap. 460). Además del miento y se produce por un cambio hacia el extremo tuberculoide del aumento en la concentración de proteínas, resulta evidente la pleocitosis espectro, con aumento en la inmunidad celular durante el tratamiento. La linfocítica en el LCR, un hallazgo que ayuda a diferenciar esta polirradicu- respuesta celular se intensifica, como lo demuestra la liberación del factor loneuropatía vinculada con VIH de la AIDP y CIDP idiopáticas. ERRNVPHGLFRVRUJ Polirradiculopatía progresiva relacionada con VIH Es posible que los pacien- siones o ataxia cerebelar. En el LCR o el suero de la mayoría de los pacientes 2685 tes con sida desarrollen una polirradiculoneuropatía lumbosacra aguda y con PEM/SN paraneoplásica existen anticuerpos antineuronales policlona- progresiva, casi siempre secundaria a la infección por citomegalovirus les (IgG) dirigidos contra una proteína de 35 a 40 kDa o un complejo de (CMV). Los individuos experimentan dolor radicular intenso, entumeci- proteínas. El LCR puede ser normal o mostrar ligera pleocitosis linfocítica CAPÍTULO 459 miento y debilidad en las piernas, casi siempre asimétrico. El LCR es anor- leve y aumento de proteínas. Es probable que la PEM/SN sea resultado de mal, con aumento de proteína, descenso en la concentración de glucosa y la similitud antigénica entre proteínas expresadas en las células tumorales y pleocitosis neutrofílica notoria. Los estudios EDx revelan datos de degene- en las células neuronales, lo que genera una respuesta inmunitaria dirigida ración axónica activa. La polirradiculoneuropatía puede mejorar con el contra ambos tipos celulares. El tratamiento del cáncer subyacente casi tratamiento antiviral. nunca modifica la evolución de la PEM/SN. Sin embargo, algunos pacien- tes mejoran después del tratamiento del tumor. Desafortunadamente, la Mononeuropatías múltiples relacionadas con VIH También pueden desarro- plasmaféresis, la inmunoglobulina intravenosa y los inmunosupresores no llarse mononeuropatías múltiples en los pacientes con VIH, casi siempre en producen beneficio alguno. presencia de sida. Ocurre debilidad, entumecimiento, parestesias y dolor Neuropatía periférica en la distribución de los nervios afectados. Las biopsias nerviosas revelan degeneración axónica con vasculitis necrosante o inflamación perivascular. NEUROPATÍA SECUNDARIA A LA INFILTRACIÓN TUMORAL Está indicado el tratamiento con glucocorticoides para la vasculitis causada Las células malignas, en particular la leucemia y el linfoma, pueden infiltrar de manera directa por el VIH. los nervios craneales y periféricos, lo que causa mononeuropatía, mononeu- ropatía múltiple, polirradiculopatía, plexopatía o incluso polineuropatía dis- Neuronopatía/ganglionopatía sensitiva relacionada con VIH La ganglionitis tal simétrica generalizada o proximal y distal. La neuropatía relacionada con de la raíz dorsal es una complicación muy rara de la infección por VIH y la la infiltración tumoral a menudo es dolorosa; puede ser la manifestación neuronopatía puede ser la manifestación inicial. Los pacientes desarrollan inicial del cáncer o el síntoma que anuncia una recaída. La neuropatía pue- ataxia sensitiva similar a la neuronopatía y ganglionopatía sensitiva idiopá- de mejorar con el tratamiento de la leucemia o el linfoma subyacentes, o tica. Los NCS revelan amplitudes disminuidas o ausencia de potenciales de con glucocorticoides. acción en los nervios sensitivos (SNAP, sensory nerve action potentials). NEUROPATÍA COMO COMPLICACIÓN DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA VIRUS HERPES VARICELAZÓSTER Los pacientes que se someten a trasplante de médula ósea (BMT, bone ma- La neuropatía periférica de la infección por herpes varicela-zóster (HVZ) rrow transplantation) pueden desarrollar neuropatías por los efectos tóxicos se debe a la reactivación del virus latente o por una infección primaria del tratamiento antineoplásico, radiación, infección o por una respuesta au- (cap. 217). Dos tercios de las infecciones en los adultos se caracterizan por toinmunitaria dirigida contra los nervios periféricos. La neuropatía peri- zóster dérmico, con dolor intenso y parestesias en un dermatoma, segui- férica en el BMT a menudo se relaciona con enfermedad injerto contra dos una o dos semanas después por exantema vesicular en la misma distri- hospedador (GVHD, graft-versus-host disease). La GVHD crónica com- bución. Entre 5 y 30% de los pacientes tiene debilidad de los músculos parte muchas características con diversos trastornos autoinmunitarios y es inervados por las raíces correspondientes al dermatoma donde se distri- posible que una respuesta inmunitaria dirigida contra los nervios periféri- buyen las lesiones cutáneas. Alrededor de 25% de los sujetos afectados cos sea la causa. Los pacientes con GVHD crónica pueden desarrollar neu- tiene dolor continuo (neuralgia posherpética, PHN). Un estudio clínico ropatías craneales, polineuropatías sensitivomotoras, mononeuropatías extenso demostró que la vacunación contra este virus disminuye la inci- múltiples y neuropatías periféricas generalizadas graves parecidas a AIDP dencia de herpes zóster en 51% y la incidencia de PHN en 67%. El trata- o CIDP. Es posible que la neuropatía mejore si se intensifica el tratamiento miento de la neuralgia posherpética es sintomático (cuadro 459-6). inmunosupresor o inmunomodulador y se resuelve la enfermedad de in- jerto contra hospedador. CITOMEGALOVIRUS El CMV puede causar polirradiculopatía lumbosacra aguda y mononeu- LINFOMA ropatías múltiples en personas infectadas con VIH o con otros estados de Los linfomas pueden causar neuropatía por infiltración o por compresión inmunodeficiencia (cap. 219). directa de los nervios, o por un proceso paraneoplásico. La neuropatía pue- de ser sensitiva o motora pura, pero lo más frecuente es que sea sensitivomo- VIRUS DE EPSTEINBARR tora. El tipo de afectación puede ser simétrico, asimétrico o multifocal, y la La infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) se vincula con GBS, neu- evolución puede ser aguda, progresiva gradual o con remisiones y exacerba- ropatías craneales, mononeuropatía múltiple, plexopatía braquial, radicu- ciones. Los datos EDx son compatibles con un proceso axónico o desmieli- loplexopatía lumbosacra y neuronopatías sensitivas (cap. 218). nizante. El LCR muestra pleocitosis linfocítica e incremento de proteína. La biopsia nerviosa muestra células inflamatorias endoneurales en los casos de origen infiltrativo y paraneoplásico. Una población monoclonal de células VIRUS DE HEPATITIS sugiere invasión linfomatosa. Es probable que la neuropatía responda al tra- Las hepatitis B y la C pueden causar mononeuropatías múltiples secunda- tamiento del linfoma subyacente o a los tratamientos inmunomoduladores. rias a vasculitis, AIDP o CIDP (cap. 362). MIELOMA MÚLTIPLE NEUROPATÍAS RELACIONADAS CON NEOPLASIAS MALIGNAS El mieloma múltiple (MM) casi siempre se manifiesta entre el quinto y séptimo decenios de edad con fatiga, dolor óseo, anemia e hipercalcemia Los pacientes con neoplasias malignas pueden desarrollar neuropatías por (cap. 136). Las características clínicas y EDx de la neuropatía se encuen- 1) efecto directo del cáncer por invasión o compresión de nervios; 2) efecto tran hasta en 40% de los pacientes. El tipo más frecuente es el de una poli- remoto o paraneoplásico; 3) efecto tóxico del tratamiento, o 4) consecuen- neuropatía distal, axónica, sensitiva o sensitivomotora. Con menor cia de la afectación inmunitaria causada por los inmunosupresores. La neo- frecuencia se desarrolla una polirradiculoneuropatía desmielinizante cró- plasia maligna más frecuente en estos casos es el cáncer pulmonar, aunque nica (véase POEMS, cap. 460). El MM puede complicarse por polineuro- las neuropatías también son complicaciones del carcinoma de mama, ova- patía amiloide y debe considerarse en personas con parestesias dolorosas; rio, estómago, colon, recto y otros órganos, incluido el sistema linfoide. pérdida de sensibilidad a pinchazos y discriminación de temperatura; dis- función autónoma (sugestiva de una neuropatía de fibras pequeñas), y NEURONOPATÍA/GANGLIONOPATÍA SENSITIVA PARANEOPLÁSICA síndrome del túnel del carpo. Los plasmacitomas crecientes pueden La encefalomielitis paraneoplásica/neuronopatía sensitiva (PEM/SN) casi comprimir también los nervios craneales y las raíces espinales. Es posible siempre es complicación del cáncer pulmonar microcítico (cap. 122). Por identificar en el suero o la orina una proteína monoclonal, casi siempre lo general, los pacientes presentan entumecimiento y parestesias en la par- compuesta por cadenas pesadas γ o μ, o por cadenas ligeras κ. Por lo gene- te distal de las extremidades, a menudo asimétricas. El inicio puede ser ral, los estudios EDx muestran amplitudes disminuidas con latencias dis- agudo o insidioso y progresivo. La pérdida prominente de la propiocep- tales normales o sólo un poco anormales y velocidad de conducción baja. ción causa ataxia sensitiva. En ocasiones hay debilidad, casi siempre se- Es frecuente que haya una neuropatía mediana superpuesta en la muñeca. cundaria a mielitis relacionada, neuronopatía motora o síndrome miasténico Se puede realizar biopsia del panículo adiposo abdominal, recto o nervio de Lambert-Eaton (LEMS) concurrente. Muchos pacientes también experi- sural para buscar depósitos amiloides. Por desgracia, el tratamiento del mentan confusión, pérdida de memoria, depresión, alucinaciones, convul- MM subyacente no suele influir en la evolución de la neuropatía. ERRNVPHGLFRVRUJ 2686 NEUROPATÍAS RELACIONADAS CON GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE grave en las piernas que en los brazos. Además, también puede desarrollar- SIGNIFICANCIA INCIERTA CAP. 460 se la neuropatía con o sin miopatía, lo que causa pérdida sensitiva y debili- Neuropatías tóxicas secundarias a tratamientos farmacológicos Muchas de las dad distal. La “neuromiopatía” casi siempre aparece en pacientes que toman farmacoterapias comúnmente usadas pueden causar neuropatía tóxica (cua- 500 mg al día durante un año o más, pero existen informes con dosis de dro 459-7). Los mecanismos por los cuales los fármacos causan neuropatías sólo 200 mg al día. Por lo general, la concentración sérica de CK se eleva PARTE 17 varían, al igual que el tipo específico de neuropatía que producen. El riesgo de por la miopatía superpuesta. Los NCS revelan disminución ligera en las desarrollar una neuropatía tóxica o una más grave parece más alto en pacien- velocidades de conducción nerviosa motora y sensitiva, con reducción leve tes con neuropatía preexistente (p. ej., síndrome de Charcot-Marie-Tooth, a moderada en las amplitudes, aunque los resultados pueden ser normales en neuropatía diabética) y los que toman otros fármacos con capacidad neuro- pacientes que sólo tienen miopatía. La EMG demuestra potenciales de ac- tóxica (p. ej., nitrofurantoína, isoniazida, disulfiram, piridoxina). Por lo gene- ción musculares (MUAP, muscle action potentials) miopáticos, aumento en la ral, los tratamientos farmacológicos causan neuropatía axónica dependiente actividad de inserción en forma de ondas agudas positivas, potenciales de de longitud o neuronopatía/ganglionopatía sensitivas, más que motoras. fibrilación y miotónicos ocasionales, sobre todo en los músculos proximales. Trastornos neurológicos En los músculos más distales se encuentran MUAP neurógenos y recluta- OTRAS NEUROPATÍAS TÓXICAS miento disminuido. La biopsia nerviosa demuestra vacuolas autofágicas Las neuropatías pueden ser complicaciones de los efectos tóxicos de varios dentro de las células de Schwann; también puede haber vacuolas en la fármacos y otras exposiciones ambientales (cuadro 459-8). En la presente biopsia muscular. No se conoce la base patógena de la neuropatía, pero es sección se describen las neuropatías más frecuentes relacionadas con estos probable que se relacione con las propiedades anfifílicas del fármaco. Estos fármacos. compuestos tienen regiones hidrófobas e hidrófilas que les permiten interac- tuar con los fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares y organelos. CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA Es factible que los complejos de fármaco y lípido sean resistentes a la diges- La cloroquina y la hidroxicloroquina pueden causar miopatía tóxica caracte- tión mediante enzimas lisosómicas, lo que conduce a la formación de vacuo- rizada por debilidad proximal, indolora, de progresión lenta, con atrofia, más las autofágicas llenas con detritos mieloides que a su vez podrían causar CUADRO 4597 Neuropatías tóxicas secundarias a tratamiento antineoplásico Fármaco Mecanismo de neurotoxicidad Manifestaciones clínicas Histopatología nerviosa EMG/NCS Alcaloides de la pervinca (vin- Interfieren con el ensamble de Simétrica, SM, PN de fibras Degeneración axónica de PN sensitivomotora axónica; cristina, vinblastina, vin- microtúbulos axónicos; pequeñas/grandes; sínto- fibras mielinizadas y no desnervación distal en la desina, vinorelbina) afectan el transporte axó- mas autónomos frecuentes; mielinizadas; cúmulos de EMG; QST anormal, sobre nico neuropatías craneales infre- regeneración, desmieliniza- todo percepción vibratoria cuentes ción segmentaria mínima Cisplatino Daño preferente a los ganglios Neuronopatía sensitiva de Pérdida de fibras mielinizadas y SNAP de baja amplitud o de la raíz dorsal: predominio en fibras gran- no mielinizadas grandes inexistentes con CMAP y ¿Se une y forma enlaces cru- des; ataxia sensitiva >pequeñas; degeneración EMG normales; QST anor- zados con DNA? axónica con cúmulos mal, sobre todo la percep- pequeños de fibras en rege- ción vibratoria ¿Inhibe síntesis de proteínas? neración; desmielinización ¿Afecta transporte axónico? segmentaria secundaria Taxanos (paclitaxel, docetaxel) Favorece ensamble de micro- PN simétrica, de predominio Pérdida de fibras mielinizadas PN sensitivomotora axónica; túbulos axónicos; interfiere sensitivo; las modalidades y no mielinizadas grandes desnervación distal en la con transporte axónico de fibras grandes más afec- >pequeñas; degeneración EMG; QST anormal, sobre tadas que las de fibras axónica con pequeños todo la percepción vibrato- pequeñas cúmulos de fibras en rege- ria neración; desmielinización segmentaria secundaria Suramina PN axónica Desconocida; ¿inhibición de PN simétrica, dependiente de Ninguna descrita Anomalías consistentes con unión con factor de creci- longitud, predominio sensi- PN SM axónica miento neurotrófico? tivo ¿Almacenamiento lisosómico neuronal? PN desmielinizante Desconocido; ¿efectos inmu- PN subaguda SM con debili- Pérdida de fibras mielinizadas Manifestaciones sugestivas de nomoduladores? dad proximal y distal difusa; grandes y pequeñas con PN sensitivomotora desmie- arreflexia; aumento de pro- desmielinización primaria y linizante adquirida (p. ej., CV teína en LCR degeneración axónica lenta, latencias distales y secundaria; infiltrados ocasio- latencias de onda F prolon- nales de células inflamatorias gadas, bloqueo de conduc- en epineuro y endoneuro ción, dispersión temporal) Citarabina (ARA-C) Desconocido; ¿toxicidad Síndrome similar a GBS; neu- Pérdida de fibras mielinizadas; PN axónica, desmielinizante o selectiva a células de ropatía sensitiva pura; ple- degeneración axónica; des- SM mixta; desnervación en Schwann? xopatía braquial mielinización segmentaria; la EMG ¿Efectos inmunomoduladores? sin inflamación Etopósido (VP-16) Desconocido, ¿toxicidad PN dependiente de longitud, Ninguna descrita Anomalías consistentes con selectiva a los ganglios de predominio sensitivo; neu- PN sensitivomotora axó- la raíz dorsal? ropatía autónoma nica Bortezomib Desconocido PN dependiente de la longi- No publicada Anomalías consistentes con tud, sensitiva, con predomi- neuropatía sensitiva axónica, nio en fibras pequeñas con afectación temprana de fibras pequeñas (estudios autónomos anormales) Abreviaturas: CMAP, potencial de acción muscular compuesto; LCR, líquido cefalorraquídeo; CV, velocidades de conducción; EMG, electromiografía; GBS, síndrome de Guillain-Barré; NCS, estudios de conducción nerviosa; PN, polineuropatía; QST, pruebas sensitivas cuantitativas; SM, sensitivomotora; SNAP, potencial de acción en los nervios sensitivos. Fuente: Tomado a partir de AA Amato y J Russell: Neuromuscular Disease. New York, McGraw-Hill, 2008. ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4598 Neuropatías tóxicas 2687 Mecanismo de Fármaco neurotoxicidad Manifestaciones clínicas Histopatología nerviosa EMG/NCS CAPÍTULO 459 Misonidazol Desconocido Parestesias dolorosas y pérdida de Degeneración axónica de SNAP de baja amplitud o inexistentes, modalidades sensitivas de fibras fibras mielinizadas gran- con amplitudes de CMAP normales grandes y pequeñas, a veces des, desmielinización seg- o sólo un poco bajas debilidad distal con patrón mentaria dependiente de longitud Metronidazol Desconocido Parestesias dolorosas y pérdida de Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes, modalidades sensitivas de fibras con CMAP normales grandes y pequeñas, a veces debilidad distal con patrón Neuropatía periférica dependiente de longitud Cloroquina e Las propiedades anfifílicas Pérdida de modalidades sensitivas Degeneración axónica con SNAP de baja amplitud o inexistentes, hidroxicloro- pueden generar comple- de fibras grandes y pequeñas, vacuolas autofágicas en con amplitud de CMAP normal o quina jos de fármaco y lípido debilidad distal con patrón nervios y fibras musculares reducida; desnervación distal en la indigeribles y que causan dependiente de la longitud; la EMG; irritabilidad y MUAP de aparien- acumulación en las vacuo- miopatía superpuesta puede cia miopática proximales en pacien- las autofágicas causar debilidad proximal tes con miopatía tóxica superpuesta Amiodarona Las propiedades anfifílicas Parestesias y dolor con pérdida de Degeneración axónica y des- SNAP de baja amplitud o inexistentes, pueden generar comple- modalidades sensitivas de fibras mielinización segmentaria con amplitud de CMAP normal o jos de fármaco y lípido grandes y pequeñas, y debilidad con inclusiones mieloides reducida; también puede haber indigeribles y que causan distal con patrón dependiente en nervios y fibras muscu- descenso marcado en la CV; des- acumulación en las vacuo- de la longitud; la miopatía lares nervación distal en la EMG; irritabi- las autofágicas superpuesta puede causar debi- lidad y MUAP de apariencia miopá- lidad proximal tica proximales en pacientes con miopatía tóxica superpuesta Colquicina Inhibe la polimerización de Entumecimiento y parestesias con La biopsia nerviosa demues- SNAP de baja amplitud o inexistentes tubulina en microtúbulos y pérdida de modalidades de fibras tra degeneración axónica; con amplitudes de CMAP normales afecta el flujo axoplásmico grandes en forma dependiente la biopsia muscular revela o reducidas; irritabilidad y MUAP de la longitud; la miopatía super- fibras con vacuolas proximales de apariencia miopática puesta puede causar debilidad en pacientes con miopatía tóxica proximal, además de la distal superpuesta Podofilina Se une con los microtúbulos Pérdida sensitiva, parestesias, debi- Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes y afecta el flujo axoplás- lidad muscular y disminución de con amplitudes de CMAP normales mico los reflejos miotáticos en un o reducidas patrón dependiente de longitud; neuropatía autonómica Talidomida Desconocido Entumecimiento, hormigueo y Degeneración axónica; estu- SNAP de baja amplitud o inexistentes dolor ardoroso, debilidad con dios de autopsia revelan con amplitudes de CMAP normales patrón dependiente de la longi- degeneración de los gan- o reducidas tud glios de la raíz dorsal Disulfiram Acumulación de neurofila- Entumecimiento, hormigueo y Degeneración axónica con SNAP de baja amplitud o inexistentes mentos y flujo axoplás- dolor ardoroso con patrón acumulación de neurofila- con amplitudes de CMAP normales mico alterado dependiente de la longitud mentos en los axones o reducidas Dapsona Desconocido Debilidad distal que puede progre- Degeneración axónica y des- SNAP de baja amplitud o inexistentes sar a músculos proximales; pér- mielinización segmentaria con amplitudes de CMAP normales dida sensitiva o reducidas Leflunomida Desconocido Parestesias y entumecimiento con Desconocida SNAP de baja amplitud o inexistentes patrón dependiente de la longi- con amplitudes de CMAP normales tud o reducidas Nitrofurantoína Desconocido Entumecimiento, parestesias dolo- Degeneración axónica; estu- SNAP de baja amplitud o inexistentes rosas y debilidad grave que dios de autopsia revelan con amplitudes de CMAP normales puede simular GBS degeneración de ganglios o reducidas de la raíz dorsal y células del asta anterior Piridoxina (vita- Desconocido Disestesias y ataxia sensitiva; moda- Pérdida marcada de los axo- SNAP de baja amplitud o inexistentes mina B6) lidades sensitivas de fibras gran- nes y cuerpos celulares de des afectadas en la exploración neuronas sensitivas en los ganglios de la raíz dorsal Isoniazida Inhibe la fosfocinasa de piri- Disestesias y ataxia sensitiva; moda- Pérdida marcada de axones y SNAP de baja amplitud o inexistentes, doxal, lo que causa defi- lidades sensitivas de fibras gran- cuerpos celulares sensiti- los CMAP afectados en menor ciencia de piridoxina des alteradas en la exploración vos en los ganglios de la medida raíz dorsal, degeneración de las columnas dorsales Etambutol Desconocido Entumecimiento con pérdida de Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes modalidades de fibras grandes en la exploración Antinucleósidos Desconocido Disestesia y ataxia sensitiva; modali- Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes dades sensitivas de fibras gran- des alteradas en la exploración Difenilhidantoinato Desconocido Entumecimiento con pérdida de Degeneración axónica y des- SNAP de baja amplitud o inexistentes modalidades de fibras grandes mielinización segmentaria con amplitudes de CMAP normales en la exploración o reducidas Litio Desconocido Entumecimiento con pérdida de Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes modalidades de fibras grandes con amplitudes de CMAP normales en la exploración o reducidas (Continúa) ERRNVPHGLFRVRUJ 2688 CUADRO 4598 Neuropatías tóxicas (Continuación) Mecanismo de Fármaco neurotoxicidad Manifestaciones clínicas Histopatología nerviosa EMG/NCS Acrilamida Desconocido; tal vez por Entumecimiento con pérdida de Degeneración de axones sen- SNAP de baja amplitud o inexistentes PARTE 17 transporte axónico alte- modalidades de fibras grandes sitivos en nervios periféri- con amplitudes de CMAP normales rado en la exploración; ataxia sensi- cos y columnas posteriores, o reducidas tiva; debilidad distal leve haces espinocerebelares, cuerpos mamilares, cintillas ópticas y haces corticoespi- nales en el SNC Disulfuro de car- Desconocido Entumecimiento y hormigueo Inflamación axónica con acu- SNAP de baja amplitud o inexistentes bono dependientes de la longitud con mulación de neurofila- con amplitudes de CMAP normales Trastornos neurológicos debilidad distal leve mentos o reducidas Óxido de etileno Desconocido; puede actuar Entumecimiento y hormigueo Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes como alquilante y unirse dependiente de la longitud; con amplitudes de CMAP normales con DNA puede haber debilidad distal leve o reducidas Organofosforados Se unen e inhiben la esterasa Las manifestaciones tempranas son Degeneración axónica con Temprano: disparos repetidos de de nervios blanco las del bloqueo neuromuscular degeneración del fascículo CMAP y descenso con estimulación con debilidad generalizada; más grácil y haces corticoespi- nerviosa repetitiva. Tardío: PN sensi- tarde hay PN sensitivomotora nales tivomotora axónica axónica Hexacarbonos Desconocido; puede formar PN sensitivomotora aguda grave Degeneración axónica y axo- Manifestaciones de PN axónica mixta, enlaces cruzados covalen- que puede simular GBS nes gigantes hinchados PN sensitivomotora axónica des- tes entre los neurofilamen- con neurofilamentos mielinizante, o ambas; amplitudes tos reducidas, latencias distales prolon- gadas, bloqueo de conducción y descenso de CV Plomo Desconocido; tal vez inter- Encefalopatía; neuropatía motora (a Degeneración axónica de Reducción de amplitudes de CMAP fiera con las mitocondrias menudo parece neuropatía radial axones motores con desnervación activa en la EMG con caída de muñeca y dedos); neuropatía autónoma; coloración negra azulada de encías Mercurio Desconocido; podría combi- Dolor abdominal y síndrome nefró- Degeneración axónica; dege- SNAP de baja amplitud o inexistentes narse con grupos sulfhi- tico; encefalopatía; ataxia; pares- neración de ganglios de la con amplitudes de CMAP normales drilo tesias raíz dorsal, corteza calca- o reducidas rina y cerebelar Talio Desconocido Encefalopatía; síntomas sensitivos Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes dolorosos; pérdida leve de sensi- con amplitudes de CMAP normales bilidad a vibración; puede haber o reducidas debilidad distal o generalizada; neuropatía autónoma; alopecia Arsénico Desconocido; tal vez se com- Molestia abdominal; dolor ardoroso Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes bine con grupos sulfhidrilo y parestesias; debilidad generali- con amplitudes de CMAP normales zada; insuficiencia autónoma; o reducidas; puede haber datos de puede simular GBS desmielinización; latencias distales prolongadas y disminución de CV Oro Desconocido Parestesias distales y reducción de Degeneración axónica SNAP de baja amplitud o inexistentes todas las modalidades sensitivas Abreviaturas: CMAP, potencial de acción motor compuesto; CV, velocidad de conducción; EMG, electromiografía; GBS, síndrome de Guillain-Barré; MUAP, potencial de acción muscular; NCS, estudios de conducción nerviosa; PN, polineuropatía; SM, sensitivomotora; SNAP, potencial de acción de nervios sensitivos. Fuente: A partir de AA Amato y J Russell: Neuromuscular Disease. New York, McGraw-Hill, 2008. degeneración de nervios y fibras musculares. Los signos y síntomas de la desplazamiento intracelular de proteínas importantes, nutrimentos y pro- neuropatía y miopatía casi siempre son reversibles después de suspender el ductos de desecho en los músculos y nervios. fármaco. TALIDOMIDA AMIODARONA La talidomida es un fármaco inmunomodulador usado para tratar el mie- La amiodarona puede causar una neuromiopatía similar a la producida por loma múltiple, GVHD, lepra y otros trastornos autoinmunitarios. La tali- cloroquina e hidroxicloroquina. La neuromiopatía casi siempre aparece des- domida tiene efectos teratógenos graves, además de causar neuropatía pués de tomar el fármaco por dos o tres años. La biopsia nerviosa demuestra periférica que limita la dosis. Los pacientes desarrollan entumecimiento, una combinación de desmielinización segmentaria y pérdida axónica. La mi- hormigueo doloroso y molestia ardorosa en los pies y manos, con menor croscopia electrónica revela inclusiones laminares o densas en las células de frecuencia hay debilidad muscular y atrofia. Incluso luego de suspender el Schwann, pericitos y endoteliocitos. Las inclusiones en las biopsias de mús- fármaco durante cuatro a seis años, hasta 50% de los pacientes tienen sín- culos y nervios persisten hasta dos años después de suspender el fármaco. tomas significativos. Los NCS demuestran amplitudes disminuidas o au- COLQUICINA sencia completa SNAP. Los NCS motores casi siempre son normales. La biopsia nerviosa revela pérdida de fibras mielinizadas de diámetro grande La colquicina también puede causar neuromiopatía. Por lo general, los pa- y degeneración axónica. Hay informes de degeneración de las células del cientes experimentan debilidad proximal, así como entumecimiento y ganglio de la raíz dorsal en la autopsia. hormigueo en la parte distal de las extremidades. Las pruebas EDx revelan características de polineuropatía axónica. La biopsia muscular revela mio- patía vacuolar, mientras que los nervios sensitivos tienen degeneración TOXICIDAD POR PIRIDOXINA VITAMINA B6 axónica. La colquicina inhibe la polimerización de la tubulina en los mi- La piridoxina es una vitamina esencial que actúa como coenzima en la crotúbulos. Es probable que la interrupción de los microtúbulos altere el transaminación y descarboxilación. Sin embargo, en dosis altas (116 mg/ ERRNVPHGLFRVRUJ día) puede causar neuropatía sensitiva grave con disestesias y ataxia sensi- MERCURIO 2689 tiva. Los NCS revelan ausencia o disminución marcada de amplitudes de La toxicidad por mercurio puede ser resultado de la exposición a mercu- SNAP, con conservación relativa de CMAP. La biopsia nerviosa revela pér- riales orgánicos o inorgánicos. La intoxicación por mercurio se presenta dida axónica de fibras de todos los diámetros. En modelos animales se ha CAPÍTULO 459 con parestesias en manos y pies que progresan en sentido proximal, pue- informado la pérdida de células del ganglio de la raíz dorsal con la degene- den afectar la cara y la lengua. También puede haber debilidad motora. Los ración subsiguiente de los haces sensitivos periféricos y centrales. datos EDx muestran rasgos predominantes de una polineuropatía sensiti- vomotora axónica. Parece que el sitio principal de anomalía neuromuscular son los ganglios de la raíz dorsal. La base del tratamiento es la eliminación ISONIAZIDA de la fuente de exposición. Uno de los efectos secundarios más frecuentes de la isoniazida (INH) es la neuropatía periférica. Las dosis estándar de este fármaco (3 a 5 mg/kg al día) se acompañan de una incidencia de neuropatía de 2%, mientras que la TALIO Neuropatía periférica neuropatía se desarrolla al menos en 17% de los pacientes que toman más El talio puede encontrarse en forma monovalente o trivalente y se emplea de 6 mg/kg al día. Los individuos ancianos, desnutridos y con “acetilación sobre todo como raticida. Por lo general, la neuropatía tóxica se manifiesta lenta” tienen mayor riesgo de neuropatía. La INH inhibe la piridoxal fos- por parestesias ardorosas de los pies, dolor abdominal y vómito. Es posible focinasa, lo que causa deficiencia de piridoxina y la neuropatía. La admi- que haya aumento de la sed, trastornos del sueño y comportamiento psi- nistración profiláctica de 100 mg al día de piridoxina evita la neuropatía. cótico. En la primera semana se observa pigmentación del pelo, un exan- tema parecido al acné en la región malar e hiperreflexia. Para la segunda y tercera semanas se observa inestabilidad autónoma con labilidad de la ANTIRRETROVIRALES frecuencia cardiaca y la presión sanguínea. También hay hiporreflexia y En el tratamiento de la infección por VIH se utilizan los análogos de nu- alopecia, pero es posible que no sean evidentes hasta tres o cuatro semanas cleósido zalcitabina (didesoxicitidina o ddC), didanosina (didesoxiinosina después de la exposición. En la intoxicación grave hay debilidad proximal o ddI), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y el nucleósido antirretroviral y afectación de los nervios craneales. Algunos pacientes requieren ventila- inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI, nucleoside reverse transcripta- ción mecánica por daño de los músculos respiratorios. La dosis letal de se inhibitor). Uno de los principales efectos limitantes de la dosis de estos talio es variable, varía de 8 a 15 mg/kg de peso corporal. La muerte puede fármacos es una neuropatía de predominio sensitivo, dependiente de la producirse menos de 48 h después de una dosis muy grande. Los NCS longitud, dolorosa y simétrica. La zalcitabina (ddC) es el más estudiado de muestran características predominantes de una polineuropatía sensitivo- los análogos nucleosídicos y en dosis mayores de 0.18 mg/kg al día se motora axónica. En la intoxicación aguda puede ser efectivo el ferrocianu- acompaña de ardor intenso y dolores lancinantes en pies y manos de inicio ro férrico de potasio II para prevenir la absorción intestinal de talio, pero subagudo. Los NCS revelan disminución de las amplitudes de los SNAP, no produce ningún beneficio una vez que el talio se absorbe. Desafortuna- con resultados motores normales. Los análogos nucleosídicos inhiben la damente, los quelantes no son muy eficaces. La diuresis adecuada es indis- DNA polimerasa mitocondrial, y se sospecha que ésta es la base patógena pensable para eliminar el talio del cuerpo sin aumentar la disponibilidad de la neuropatía. Debido a un “efecto de inercia”, es probable que continúe del talio sérico hacia los tejidos. la agravación incluso dos o tres semanas después de suspender el fármaco. Luego de reducir la dosis se observa mejoría de la neuropatía en la mayo- ría de los pacientes después de varios meses (tiempo medio cercano a 10 ARSÉNICO semanas). Éste es otro metal pesado que puede causar polineuropatía tóxica sensiti- vomotora. La neuropatía se manifiesta cinco a 10 días después de la inges- tión de arsénico y evoluciona durante varias semanas, a veces simula GBS. NEUROPATÍA POR HEXACARBONOS nHEXANO, METIL nBUTILCETONA O DE Los síntomas de presentación casi siempre comienzan en forma súbita con INHALADORES DE PEGAMENTO molestia abdominal, náusea, vómito, dolor y diarrea, seguidos varios días El n-hexano y la metil n-butilcetona son solventes orgánicos industriales después de dolor ardoroso en pies y manos. La exploración de la piel pue- insolubles en agua que también se encuentran en algunos pegamentos. La de ayudar al diagnóstico, ya que la pérdida de la capa epidérmica superfi- exposición por inhalación, ya sea accidental o intencional (inhaladores de cial produce regiones con aumento o disminución de la pigmentación pegamento), o por absorción cutánea puede causar una polineuropatía cutánea varias semanas después de la exposición o cuando se ingieren sensitiva y motora subaguda grave. Los NCS demuestran amplitudes dis- concentraciones bajas por periodos prolongados. Las líneas de Mee, que minuidas de los SNAP y CMAP, con CV un poco lentas. La biopsia nervio- son transversales en la base de las uñas de manos o pies, se tornan claras sa revela pérdida de fibras mielinizadas y axones gigantes llenos con únicamente hasta uno o dos meses después de la exposición. Es posible neurofilamentos de 10 nm. La exposición a hexacarbonos genera enlaces observar múltiples líneas de Mee en pacientes con uñas largas que tuvie- cruzados covalentes entre los neurofilamentos axónicos, lo que hace que se ron exposición crónica al arsénico. Las líneas de Mee no son específicas agreguen, altera el transporte axónico, produce edema de los axones y su para la toxicidad por arsénico, también pueden encontrarse después de la degeneración final. intoxicación con talio. Como el arsénico se elimina pronto de la sangre, su concentración sérica no tiene utilidad diagnóstica. Sin embargo, la con- centración de arsénico se eleva en orina, pelo y uñas de las personas ex- PLOMO puestas. Es frecuente la anemia con punteado de los eritrocitos; a veces hay La neuropatía por plomo es poco común, pero puede encontrarse en niños pancitopenia y anemia aplásica. Es posible encontrar aumento en la pro- que ingieren pinturas con plomo de manera accidental en edificios anti- teína del LCR sin pleocitosis; esto conduce al diagnóstico erróneo de GBS. guos, también en trabajadores industriales expuestos a productos con plo- Por lo general, los NCS sugieren polineuropatía sensitivomotora axónica, mo. La forma de presentación más frecuente de la intoxicación con plomo aunque puede haber rasgos de desmielinización. La terapia quelante con es una encefalopatía, aunque también puede haber síntomas y signos de BAL tiene resultados anómalos, por lo que no suele recomendarse. neuropatía de predominio motor. La neuropatía se caracteriza por debili- dad de inicio insidioso y progresivo, casi siempre comienza en los brazos NEUROPATÍAS DE CAUSA NUTRICIONAL y afecta en especial los extensores de la muñeca y dedos, parecida a una neuropatía radial. La sensibilidad casi siempre se conserva, pero es posible COBALAMINA VITAMINA B12 que se afecte el sistema nervioso autónomo. Las pruebas de laboratorio La anemia perniciosa es la causa más frecuente de deficiencia de cobala- revelan anemia hipocrómica con punteado basófilo en los eritrocitos, au- mina. Otras causas incluyen deficiencia dietética (vegetarianos), gastrec- mento en la concentración de plomo y de coproporfirina en suero. La re- tomía, cirugía de derivación gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria, colección de la orina de 24 h demuestra la excreción elevada de plomo. Los insuficiencia pancreática, crecimiento bacteriano excesivo y tal vez antago- NCS muestran disminución de las amplitudes de los CMAP, mientras que nistas del receptor 2 para histamina e inhibidores de la bomba de protones. los SNAP permanecen normales. Es posible que la base patógena se rela- Una causa menospreciada de deficiencia de cobalamina es su malabsorción cione con el metabolismo anormal de la porfirina. El principio terapéutico alimentaria. Por lo general, esto ocurre en ancianos y se debe a la incapa- principal es eliminar la fuente de exposición. La quelación con ácido eti- cidad para absorber en forma adecuada la cobalamina de la proteína ali- lendiaminotetraacético (EDTA) disódico de calcio, antilewisita británica mentaria. En una cantidad considerable de sujetos con deficiencia de (BAL) y penicilamina tiene eficacia variable. cobalamina no se identifica una causa. El uso de óxido nitroso como anes- ERRNVPHGLFRVRUJ 2690 tésico o en forma recreativa puede producir neuropatía por deficiencia presente en la grasa animal, aceites vegetales y varios cereales, la deficien- aguda de cobalamina y degeneración combinada subaguda. cia casi siempre se debe a factores distintos a la ingestión insuficiente. Por Las quejas de entumecimiento de manos casi siempre aparecen antes lo general, la deficiencia de vitamina E es secundaria a la malabsorción de que se noten las parestesias en las extremidades inferiores. Existe pérdida lípidos o a trastornos infrecuentes en el transporte de la vitamina. Un tras- sensitiva preferente de las fibras grandes que afecta la propiocepción y la torno hereditario es la abetalipoproteinemia, un raro trastorno autosómi- PARTE 17 vibración, pero se conservan las modalidades transmitidas por las fibras co dominante caracterizado por esteatorrea, retinopatía pigmentaria, pequeñas; la marcha inestable refleja la ataxia sensitiva. Estas manifesta- acantosis y ataxia progresiva. Los pacientes con fibrosis quística también ciones, junto con la hiperreflexia difusa y ausencia de reflejos de Aquiles, pueden tener deficiencia de vitamina E secundaria a esteatorrea. Existen deben enfocar la atención a la posibilidad de deficiencia de cobalamina. formas genéticas de deficiencia aislada no acompañada de malabsorción Puede presentarse atrofia óptica y, en casos graves, cambios conductuales de lípidos. La deficiencia de vitamina E también puede ser consecuencia que van desde la irritabilidad leve y olvidos, hasta la demencia grave y de varios trastornos colestásicos y hepatobiliares, así como síndromes de psicosis franca. Es infrecuente el cuadro clínico completo de degeneración intestino corto derivados del tratamiento quirúrgico para anomalías intes- Trastornos neurológicos combinada subaguda. Es posible que no haya manifestaciones del SNC, en tinales. especial signos piramidales; en realidad algunos pacientes sólo tienen ma- Es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan hasta muchos nifestaciones de neuropatía periférica. años después del inicio de la deficiencia. El inicio de los síntomas tiende a Los datos EDx muestran neuropatía sensitivomotora axónica. La afecta- ser insidioso, la progresión es lenta. Las principales características son ata- ción del SNC produce latencias anormales de los potenciales provocados xia espinocerebelar y polineuropatía, lo que asemejan ataxia de Friedreich somatosensitivos y visuales. El diagnóstico se confirma con el hallazgo de la u otras ataxias espinocerebelares. Existe ataxia progresiva y signos de dis- concentración baja de cobalamina sérica. Hasta 40% de los pacientes carece función de la columna posterior, como anomalías en la sensibilidad de la de anemia y macrocitosis. Se elevan las concentraciones de ácido metilma- posición articular y la vibración. Debido a la polineuropatía existe hipo- lónico y homocisteína sérica, los metabolitos que se acumulan cuando se rreflexia, pero las respuestas plantares pueden ser extensoras a causa del bloquean las reacciones dependientes de cobalamina. Existen anticuerpos daño de la médula espinal. Otras manifestaciones neurológicas incluyen contra el factor intrínseco en casi 60% y anticuerpos contra las células pa- oftalmoplejía, retinopatía pigmentada, ceguera nocturna, disartria, pseu- rietales en cerca de 90% de los sujetos con anemia perniciosa. doatetosis, distonía y temblor. La deficiencia de vitamina E puede presen- La deficiencia de cobalamina puede tratarse con varios regímenes. Uno tarse como polineuropatía aislada, pero esto es muy raro. La utilidad de la típico consiste en 1 000 μg de cianocobalamina IM cada semana por un medición de la vitamina E sérica en pacientes con polineuropatía aislada mes y luego cada mes. Los pacientes con malabsorción de la cobalamina es muy baja; esta prueba no debe ser parte de la práctica habitual. alimentaria pueden absorberla en su forma libre, por lo que pueden tratar- El diagnóstico se establece con la medición de la concentración sérica se con complementos orales. Una dosis oral de 1 000 μg al día debe ser de tocoferol α. El estudio EDx muestra datos de neuropatía axónica. El suficiente. El tratamiento de la deficiencia de cobalamina casi nunca re- tratamiento es la reposición con vitamina E oral, pero no se requieren do- vierte del todo las manifestaciones clínicas, al menos 50% de los pacientes sis altas. Para personas con deficiencia aislada de vitamina E, el tratamien- tiene cierto déficit neurológico permanente. to consiste en 1 500-6 000 U/día en tomas divididas. DEFICIENCIA DE TIAMINA La deficiencia de tiamina (vitamina B1) es una causa poco común de neu- DEFICIENCIA DE VITAMINA B6 ropatía periférica en países desarrollados. Ahora es más frecuente encon- La vitamina B6, o piridoxina, puede causar manifestaciones neuropáticas trarla como consecuencia del abuso crónico de alcohol, vómito recurrente, por deficiencia o toxicidad. La toxicidad de la piridoxina ya se describió nutrición parenteral total y cirugía bariátrica. La polineuropatía por defi- antes. La deficiencia de esta vitamina es más frecuente en pacientes trata- ciencia de tiamina puede ocurrir en adultos jóvenes normales y sanos que dos con isoniazida o hidralazina. La polineuropatía de la vitamina B6 es no abusan del alcohol, pero llevan una dieta restrictiva exagerada. La tia- inespecífica, se manifiesta como polineuropatía sensitivomotora axónica mina es hidrosoluble. Se encuentra en la mayor parte de los tejidos anima- generalizada. La deficiencia puede detectarse con la prueba directa. Se su- les y vegetales, pero sus principales fuentes son cereales integrales, germen giere la complementación con 50 a 100 mg al día de piridoxina para pa- de trigo, levadura, harina de soya y carne de cerdo. Beriberi significa “no cientes tratados con isoniazida o hidralazina. La misma dosis es adecuada puedo, no puedo” en cingalés, el idioma de los nativos de lo que alguna vez para la reposición en casos con deficiencia nutricional. fue parte de las Indias Holandesas Orientales (ahora Sri Lanka). El beribe- ri seco se refiere a los síntomas neuropáticos. El término beriberi húmedo se usa cuando predominan las manifestaciones cardiacas (en referencia al PELAGRA DEFICIENCIA DE NIACINA edema). El beriberi era relativamente infrecuente hasta finales del siglo La pelagra se produce por deficiencia de niacina. Aunque puede encon- xix, cuando se diseminó entre las personas cuya base dietética era el arroz. trarse en alcohólicos, este trastorno ya casi se erradicó en la mayor parte Esta técnica se debió a una nueva técnica para procesamiento del arroz de los países occidentales mediante el enriquecimiento del pan con niaci- que eliminaba la cascarilla del mismo, lo que volvía al llamado arroz refi- na. Sin embargo, la pelagra todavía es un problema en diversas regiones nado con deficiencia de tiamina y otros nutrimentos esenciales. subdesarrolladas, sobre todo en Asia y África, donde el maíz es la principal Los síntomas de la neuropatía aparecen después de deficiencia prolon- fuente de carbohidratos. Las manifestaciones neurológicas son variables; gada. Comienzan con pérdida sensitiva leve y disestesias ardorosas en los las anomalías pueden situarse en el cerebro y la médula espinal, además de dedos de los pies y los pies, además de calambres en las piernas. Es posible los nervios periféricos. Cuando están afectados los nervios periféricos, la que el dolor sea el síntoma predominante. Conforme avanza el trastorno, neuropatía casi siempre es leve y se parece al beriberi. El tratamiento es los pacientes desarrollan manifestaciones de polineuropatía generalizada con 40 a 250 mg de niacina al día. inespecífica, con pérdida sensitiva distal en pies y manos. Las pruebas sanguíneas y urinarias para tiamina no son confiables para el diagnóstico de la deficiencia. La actividad de la transcetolasa eritrocítica y el porcentaje de aumento en la actividad (in vitro) después de la adición DEFICIENCIA DE COBRE de pirofosfato de tiamina (TPP) son parámetros más precisos y confiables. Hasta hace poco se describió un síndrome de mieloneuropatía por defi- Los datos EDx muestran hallazgos inespecíficos de una polineuropatía ciencia de cobre. La mayoría de los pacientes presenta parestesias en las sensitivomotora. Cuando se establece o sospecha el diagnóstico de defi- extremidades inferiores, debilidad, espasticidad y dificultad para la mar- ciencia de tiamina, debe reponerse la vitamina hasta que se restaure la cha. Se altera la función de las fibras sensitivas grandes, los reflejos son alimentación adecuada. Por lo general, la tiamina se administra por vía intensos y las respuestas plantares son extensoras. En algunos casos se al- intravenosa o intramuscular en dosis de 100 mg al día. Aunque la respues- tera la sensibilidad al tacto ligero y al pinchazo, y los estudios de conduc- ta de las manifestaciones cardiacas es drástica a la reposición de tiamina, ción nerviosa indican polineuropatía axónica sensitivomotora, además de la mejoría neurológica casi siempre es más variable y menos rápida. la mielopatía. Ya se conocen las anomalías hematológicas causadas por la deficiencia de cobre; incluyen anemia microcítica, neutropenia y pancitopenia oca- DEFICIENCIA DE VITAMINA E sional. Como el cobre se absorbe en el estómago y la parte proximal del El término vitamina E casi siempre se usa para el tocoferol α, el más activo yeyuno, muchos casos de deficiencia de cobre se desarrollan luego de una de los cuatro tipos principales de vitamina E. Como la vitamina E está cirugía gástrica. El exceso de cinc es una causa establecida de deficiencia ERRNVPHGLFRVRUJ de cobre. El cinc incrementa la producción de metalotionina en los ente- MONONEUROPATÍAS/PLEXOPATÍAS/RADICULOPATÍAS 2691 rocitos, lo que reduce la absorción de cobre. El exceso de cinc complemen- NEUROPATÍA DEL MEDIANO tario en la dieta puede causar este cuadro clínico. Otras causas posibles de deficiencia de cobre incluyen desnutrición, premadurez, nutrición paren- El CTS es la compresión del nervio mediano en el túnel referido, en la CAPÍTULO 459 teral total e ingestión de quelantes del cobre. muñeca. El nervio mediano entra a la mano a través del túnel, bajo el liga- Después de la reposición oral o intravenosa de cobre, algunos pacientes mento transversal carpiano. Los síntomas del CTS son entumecimiento y muestran mejoría neurológica, pero puede tardar meses o no presentarse. parestesias variables en los dedos pulgar, índice, medio y la mitad del me- El remplazo consiste en sulfato o glucuronato de cobre oral, 2 mg una a ñique. En ocasiones las parestesias incluyen toda la mano y se extienden al tres veces al día. Si el remplazo oral de cobre no es efectivo, puede admi- antebrazo o al brazo, o se limitan a uno o dos dedos. El dolor es otro sínto- nistrarse cobre elemental en forma de sulfato o cloruro de cobre en dosis ma frecuente, puede localizarse en la mano y antebrazo, a veces en la parte de 2 mg IV durante tres a cinco días, luego cada semana durante uno o dos proximal del brazo. El CTS es frecuente y a menudo se diagnostica mal meses, hasta que la concentración de cobre se normalice. Después puede como síndrome del opérculo torácico. Los signos del CTS incluyen dismi- nución de la sensibilidad en la distribución del nervio mediano; reproduc- Neuropatía periférica reanudarse el remplazo oral de cobre. En contraste con las manifestaciones neurológicas, la mayor parte de los parámetros hematológicos se normali- ción de la sensación de hormigueo cuando se aplica un pequeño golpe zan por completo con el tratamiento de remplazo. sobre la muñeca con el martillo de reflejos (signo de Tinel) o cuando se flexiona la muñeca durante 30 a 60 s (signo de Phalen), y debilidad de la oposición del pulgar y de la abducción. El estudio EDx es muy sensible y muestra enlentecimiento de los potenciales de acción sensitivos y motores NEUROPATÍA RELACIONADA CON CIRUGÍA GÁSTRICA (éstos en menor medida) del nervio mediano en la muñeca. Las opciones La polineuropatía puede desarrollarse después de una cirugía gástrica por terapéuticas consisten en evitar las actividades desencadenantes; controlar úlcera, cáncer o para reducción de peso. Por lo general, esto sucede en el los trastornos sistémicos subyacentes, si los hay; antiinflamatorios no este- contexto de la pérdida rápida y significativa de peso y el vómito recurrente roideos; férulas para la muñeca en posición neutra (volar), sobre todo du- y prolongado. El cuadro clínico es el de pérdida sensitiva y debilidad agu- rante la noche; inyección de glucocorticoide/anestésico en el túnel del da o subaguda. La neuropatía subsiguiente a una cirugía para pérdida de carpo, y descompresión quirúrgica mediante la división del ligamento peso casi siempre aparece en los primeros meses después de la operación. transversal del carpo. Se considera intervención quirúrgica si la respuesta Los procedimientos quirúrgicos para reducción de peso incluyen gastro- a los tratamientos no quirúrgicos es deficiente; si existe atrofia o debilidad yeyunostomía, engrapado gástrico, gastroplastia vertical con banda y gas- del músculo tenar, y si existen potenciales de desnervación significativa en trectomía con anastomosis en Y de Roux. Las manifestaciones iniciales la electromiografía. frecuentes son entumecimiento y parestesias en los pies. En muchos casos Otras neuropatías proximales del mediano son muy infrecuentes e in- no se identifica un factor deficiente nutricional específico. cluyen síndrome del pronador redondo y neuropatía interósea anterior, El tratamiento consiste en complementar con vitaminas parenterales, que a menudo ocurren como una forma parcial de plexitis braquial. sobre todo con tiamina. Se ha observado mejoría con la complementa- ción, el apoyo nutricional parenteral y la reversión de la derivación quirúr- gica. La duración y gravedad de las deficiencias antes de la identificación y NEUROPATÍA CUBITAL EN EL CODO: “SÍNDROME DEL TÚNEL CUBITAL” tratamiento de la neuropatía son factores predictivos importantes del re- El nervio cubital pasa por la hendidura condílea, entre el epicóndilo me- sultado final. dial y el olécranon. Los síntomas consisten en parestesias; hormigueo y entumecimiento en la parte medial de la mano, la mitad del cuarto dedo y el quinto dedo completo; dolor en el codo o antebrazo, y debilidad. Los POLINEUROPATÍA SENSITIVA Y SENSITIVOMOTORA signos consisten en disminución sensitiva con distribución cubital, signo CRIPTÓGENA IDIOPÁTICA de Tinel en el codo, junto con la debilidad y la atrofia de los músculos de la mano inervados por el cubital. El signo de Froment indica debilidad del La CSPN [cryptogenic (idiopathic) sensory and sensorimotor polyneuropa- aductor del pulgar; consiste en la flexión del pulgar en la articulación in- thy] es un diagnóstico de exclusión, se establece después de la anamnesis terfalángica cuando se intenta oponer el pulgar con el borde lateral del cuidadosa de los antecedentes médicos, familiares y sociales; exploración segundo dedo. Los datos EDx muestran enlentecimiento de la conducción neurológica, y pruebas de laboratorio dirigidas. A pesar de la extensa valo- motora del nervio cubital en el codo, con prolongación de las latencias ración, la causa de la polineuropatía queda como idiopática hasta en 50% sensitivas cubitales. El tratamiento consiste en evitar los factores agravan- de todos los pacientes. La CSPN debe considerarse un subtipo diagnóstico tes, uso de cojinetes en los codos y cirugía para descomprimir el nervio en distintivo de la neuropatía periférica. Este trastorno suele comenzar en el el túnel cubital. En raras ocasiones, las neuropatías cubitales también se sexto o séptimo decenios de edad. Las personas se quejan de entumeci- producen en la muñeca, en el canal cubital (de Guyon), o en la mano, casi miento distal, hormigueo y, a menudo, dolor ardoroso que siempre co- siempre después de un traumatismo. mienza en los pies y al final afecta los dedos de las manos y las manos. Existe pérdida de la sensibilidad distal al pinchazo, contacto y vibración en los dedos de los pies y los pies, a veces también en los dedos de las manos. NEUROPATÍA RADIAL Es infrecuente que haya deficiencias significativas en la propiocepción, El nervio radial rodea la parte proximal del húmero en la hendidura espi- aunque es posible que los pacientes se quejen de inestabilidad para la mar- ral y continúa por la cara lateral del brazo para entrar al antebrazo, donde cha. Sin embargo, la marcha con un pie delante del otro puede ser anormal se divide en el nervio interóseo posterior y en el nervio superficial. Los en una minoría de los casos. No hay indicio considerable de debilidad, sub- síntomas y signos consisten en caída de la muñeca; debilidad para la ex- jetiva u objetiva. La mayoría de los pacientes tiene evidencia de pérdida de tensión de los dedos; debilidad para la abducción del pulgar, y pérdida fibras grandes y pequeñas en el examen neurológico y en el EDx. Cerca sensitiva en la cara dorsal del pliegue interdigital entre el pulgar y el índice. de 10% de los individuos sólo tiene indicios de afectación de las fibras pe- La fuerza del tríceps y el braquiorradial a menudo es normal; el reflejo del queñas. Con frecuencia desaparece el reflejo de estiramiento muscular en el tríceps casi siempre se conserva intacto. La mayor parte de los casos de tobillo, aunque es probable que se conserve en casos con pérdida predomi- neuropatía radial se debe a lesiones compresivas (neuropráxicas) transito- nante de fibras pequeñas. Los hallazgos EDx varían desde anomalías aisla- rias que se recuperan de manera espontánea en seis a ocho semanas. Si das en el potencial de acción de nervios sensitivos (casi siempre con hubo compresión prolongada y daño axónico grave, tal vez se requieran pérdida de amplitud), hasta indicios de neuropatía sensitivomotora axóni- varios meses para la recuperación. El tratamiento consiste en férulas para ca y hasta resultados normales (si afecta sobre todo las fibras pequeñas). El lesión de muñeca y para dedos; la prevención de compresión adicional, y tratamiento principal es controlar el dolor neuropático (cuadro 459-6), si terapia física para evitar la contractura en flexión. Si no hay mejoría en dos existe. Estos fármacos no deben usarse si el paciente sólo tiene entumeci- o tres semanas, se recomienda un estudio EDx para confirmar el diagnós- miento y hormigueo, pero no dolor. tico clínico y determinar la gravedad del trastorno. Aunque no hay tratamiento disponible que pueda revertir una neuropa- tía periférica distal idiopática, el pronóstico es bueno. A menudo el trastorno no avanza, o la progresión es mínima, con síntomas y signos sensitivos que NEUROPATÍA CUTÁNEA FEMORAL LATERAL MERALGIA PARESTÉSICA avanzan en sentido proximal a las rodillas y codos. El trastorno no causa El nervio cutáneo femoral lateral nace del plexo lumbar superior (nervios discapacidad motora significativa con el tiempo. Debe explicarse a los pa- espinales L2/3), cruza por el ligamento inguinal cerca de su inserción en el cientes la evolución relativamente benigna del trastorno. hueso iliaco y brinda sensibilidad a la cara anterolateral del muslo. La alte- ERRNVPHGLFRVRUJ 2692 ración de este nervio también se conoce como meralgia parestésica. Las RADICULOPATÍAS manifestaciones consisten en parestesias, entumecimiento y dolor ocasio- Por lo general, las radiculopatías se deben a la compresión por enfermedad nal en la cara lateral del muslo. Los síntomas se intensifican al estar de pie articular degenerativa y discos herniados, pero hay varias causas inusuales o caminar, se alivian al sentarse. La fuerza es normal y los reflejos de la (cuadro 459-9). La enfermedad espinal degenerativa afecta a varias estruc- rodilla permanecen intactos. El diagnóstico es clínico y casi nunca se reali- PARTE 17 turas distintas, lo que estrecha el diámetro del orificio neural o el conducto zan pruebas adicionales. La valoración EDX sólo es necesaria para descar- espinal en la columna y compromete la integridad de las raíces nerviosas; tar plexopatía lumbar, radiculopatía o neuropatía femoral. Si los síntomas estas alteraciones se describen con detalle en el capítulo 22. y signos son típicos, no es necesaria la electromiografía. Las manifestacio- nes a menudo se resuelven en forma espontánea en unas semanas o meses, pero es posible que el entumecimiento sea permanente. El tratamiento PLEXOPATÍAS consiste en pérdida de peso y evitación de cinturones ajustados. Pueden usarse analgésicos en forma de parche de lidocaína, fármacos no esteroi- PLEXO BRAQUIAL El plexo braquial está compuesto por tres troncos (superior, medio e infe- Trastornos neurológicos deos y a veces, medicamentos para el dolor neuropático (cuadro 459-6). En casos raros se intenta la inyección local del nervio con un anestésico. La rior), con dos divisiones (anterior y posterior) por tronco (fig. 459-2). Más cirugía no tiene aplicación. adelante, los troncos se dividen en tres cordones (medial, lateral y poste- rior), de los cuales surgen los múltiples nervios terminales que se distribu- yen en el brazo. Las ramas primarias anteriores de C5 y C6 se fusionan NEUROPATÍA FEMORAL para formar el tronco superior; la rama primaria anterior de C7 continúa Las neuropatías femorales pueden ser complicaciones de un hematoma como tronco medio, mientras que las ramas anteriores de C8 y T1 se unen retroperitoneal; posición de litotomía; artroplastia o luxación de la cadera; para formar el tronco inferior. Existen varios trastornos que a menudo se oclusión de la arteria iliaca; procedimientos arteriales femorales; infiltra- relacionan con la plexopatía braquial. ción por neoplasia hematógena maligna; traumatismo inguinal penetran- Neuropatía del plexo braquial mediada por mecanismos inmunitarios La neu- te; cirugía pélvica, incluidos histerectomía y trasplante renal, y diabetes ropatía del plexo braquial inmunitaria (IBPN, immune-mediated brachial (una forma parcial de plexopatía diabética lumbosacra); algunos casos son plexus neuropathy) recibe varios nombres, como plexitis braquial aguda, idiopáticos. Las personas con neuropatía femoral tienen dificultad para amiotrofia neurálgica y síndrome de Parsonage-Turner. Por lo general, la extender la rodilla y flexionar la cadera. Los síntomas sensitivos se locali- IBPN se presenta con inicio agudo de dolor intenso en la región del hom- zan en la cara anterior del muslo y la parte medial de la pierna, aunque bro. Por lo general, el dolor intenso dura de varios días a unas cuantas sólo existen en la mitad de los casos informados. Un componente doloroso semanas, aunque a veces persiste un dolor sordo. Es posible que los prominente es la excepción, más que la regla; puede ser tardío y a menu- pacientes no perciban debilidad del brazo en la etapa temprana de la evo- do se limita por sí mismo. El reflejo del cuádriceps (rotuliano) está dis- lución porque el dolor limita el movimiento. Sin embargo, conforme el minuido. dolor se disipa se perciben la debilidad y, a menudo, la pérdida sensitiva. En ocasiones los ataques recurren. Los datos clínicos dependen de la distribución de la afectación (p. ej., NEUROPATÍA CIÁTICA tronco específico, divisiones, cordones o nervios terminales). El tipo más Las neuropatías ciáticas a menudo complican la artroplastia de cadera, frecuente de la IBPN afecta al tronco superior, o implica mononeuropatías procedimientos pélvicos en los que los pacientes permanecen en posición únicas o múltiples que afectan sobre todo los nervios supraescapular, torá- de litotomía por mucho tiempo, traumatismos, hematomas, infiltración cico largo o axilar. Además, pueden afectarse al mismo tiempo los nervios tumoral y vasculitis. Además, muchas neuropatías ciáticas son idiopáticas. frénico e interóseo anterior. También es posible que cualquiera de estos ner- La debilidad puede afectar todos los movimientos de los tobillos y dedos vios se afecte de manera aislada. La valoración EDx permite confirmar y de los pies, así como la flexión de la pierna en la rodilla; se conservan la localizar el (los) sitio(s) afectado(s). Con frecuencia se recurre al tratamien- abducción y extensión del muslo en la cadera. Existe pérdida sensitiva en to empírico del dolor intenso con glucocorticoides en el periodo agudo. todo el pie y la región lateral distal de la pierna. Están disminuidos el refle- jo del tobillo y a veces el de la corva, aunque lo más usual es que estén au- Plexopatías braquiales relacionadas con neoplasias Las neoplasias que afec- sentes del lado afectado. La rama peronea del nervio ciático casi siempre tan el plexo braquial pueden ser tumores nerviosos primarios, cánceres se afecta en forma desproporcionada a su contraparte tibial. Por tanto, es locales que se extienden al plexo (p. ej., tumor pulmonar de Pancoast o posible que sólo haya debilidad para la dorsiflexión y eversión del tobillo, linfoma) o tumores metastásicos. Los tumores primarios del plexo bra- con conservación de la flexión de la rodilla, inversión del tobillo y flexión plantar; estas características pueden llevar al diagnóstico erróneo de neu- ropatía peronea común. CUADRO 4599 Causas de radiculopatía • Hernia del núcleo pulposo NEUROPATÍA PERONEA • Enfermedad articular degenerativa El nervio ciático se divide en la parte distal del fémur en los nervios tibial • Artritis reumatoide y peroneo. El nervio peroneo común pasa por detrás y por fuera de la ca- beza del peroné, bajo el túnel peroneo. Luego se divide en el nervio pero- • Traumatismo neo superficial, que se distribuye en los músculos eversores del tobillo y • Fractura por compresión del cuerpo vertebral brinda sensibilidad de la parte anterolateral distal de la pierna y el dorso del pie; el nervio peroneo profundo inerva los músculos dorsiflexores del • Enfermedad de Pott tobillo y los extensores de los dedos de los pies, además de brindar sensi- • Compresión por tumoración extradural (p. ej., meningioma, tumor metastá- bilidad a la superficie del primero y segundo dedos del pie. sico, hematoma, absceso) Los síntomas y signos consisten en caída del pie (debilidad para la dor- • Tumor nervioso primario (p. ej., neurofibroma, schwannoma, neurinoma) siflexión del tobillo, extensión de los dedos y eversión del tobillo) y pérdi- da variable de la sensibilidad, que puede tener el tipo del peroneo • Meningitis carcinomatosa superficial o el profundo. Casi nunca hay dolor. Es posible que comience • Diseminación perineural de tumor (p. ej., cáncer prostático) por la mañana al despertar. Es necesario distinguir la neuropatía peronea • Polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda de la radiculopatía de L5. En ésta existe debilidad de los inversores y ever- sores del tobillo, y la EMG con aguja revela desnervación. La valoración • Polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica EDx ayuda a localizar la lesión. La velocidad de conducción motora pero- • Sarcoidosis nea está disminuida y la amplitud se reduce al pasar la cabeza del peroné. El tratamiento consiste en pérdida rápida de peso y en no cruzar las pier- • Amiloidoma nas. La caída del pie se trata con una abrazadera para tobillo. Puede usarse • Radiculopatía diabética un cojinete para la rodilla sobre la cara lateral para evitar la compresión • Infección (enfermedad de Lyme, herpes zóster, citomegalovirus, sífilis, esquis- adicional. La mayor parte de los casos se resuelve en forma espontánea en tosomosis, estrongiloidosis) semanas o meses. ERRNVPHGLFRVRUJ Escapular dorsal 2693 Subcapsular Torácico CAPÍTULO 459 superior anterior lateral Supraescapular L C5 Axilar Musculocutáneo C6 Radial P Subclavio C7 Mediano C8 Ulnar M Neuropatía periférica Cutáneo Torácico antebraquial anterior medial Toracodorsal medial T1 Subcapsular Cutáneo inferior Torácico largo braquial medial NERVIOS PERIFÉRICOS CORDONES DIVISIONES TRONCOS RAÍCES Anterior Posterior FIGURA 4592. Anatomía del plexo braquial. L, lateral; M, medial; P, posterior. (Tomado con autorización a partir de J Goodgold: Anatomical Correlates of Clinical Electromyography. Baltimore, Williams and Wilkins, 1974, p. 126.) quial son menos frecuentes que las neoplasias secundarias; incluyen PLEXOPATÍAS LUMBOSACRAS schwannomas, neurinomas y neurofibromas. Son más frecuentes los Por lo general, las plexopatías se reconocen cuando existen deficiencias tumores secundarios que afectan al plexo braquial y siempre son malig- motoras, sensitivas y, si es aplicable, reflejas en múltiples nervios y distri- nos. Surgen de neoplasias locales que se extienden hacia el plexo. Por buciones segmentarias limitadas a una extremidad. Cuando es posible lle- ejemplo, el tumor de Pancoast del lóbulo superior del pulmón puede inva- var a cabo su localización dentro del plexo lumbosacro, la mejor localización dir o comprimir el tronco inferior, mientras que un linfoma primario ori- que puede esperarse es la designación como plexopatía lumbosacra, plexo- ginario de los ganglios linfáticos cervicales o axilares también podría patía sacra, lesión del tronco lumbosacro o panplexopatía. Aunque las ple- infiltrar el plexo. Los tumores de Pancoast casi siempre se manifiestan por xopatías lumbares pueden ser bilaterales, casi siempre se desarrollan en dolor en el brazo de inicio insidioso; trastorno sensitivo en la cara medial forma gradual y en momentos distintos; es más probable que las plexopa- del antebrazo y la mano, y debilidad y atrofia de los músculos intrínsecos tías sacras se comporten de esta manera por su mayor proximidad anató- de la mano, junto con síndrome de Horner ipsolateral. La CT o MRI del mica. El diagnóstico diferencial de la plexopatía incluye trastornos del tórax permiten demostrar la extensión del tumor hacia el plexo. El daño cono medular y la cauda equina (polirradiculopatía). Si el dolor y el daño metastásico del plexo braquial puede ocurrir por la diseminación del cán- sensitivo son ligeros, también debe considerarse la enfermedad de la neu- cer mamario hacia los ganglios linfáticos, con diseminación a los nervios rona motora. cercanos. Las causas de las plexopatías lumbosacras se listan en el cuadro 459-10. La radiculopatía diabética (descrita antes) es una causa bastante frecuente Plexopatías perioperatorias (esternotomía mediana) Los procedimientos de debilidad dolorosa en las piernas. Las plexopatías lumbosacras son una quirúrgicos complicados más a menudo por plexopatía braquial son los complicación bien reconocida de hemorragia retroperitoneal. Varios tu- que incluyen esternotomía mediana (p. ej., cirugías a corazón abierto y mores malignos primarios y metastásicos pueden afectar también el plexo toracotomías). La plexopatía braquial se presenta hasta en 5% de los lumbosacro; incluyen carcinoma cervicouterino, endometrial y ovárico; pacientes después de una esternotomía mediana y casi siempre afecta el tronco inferior. Por tanto, las personas manifiestan un trastorno sensitivo que afecta la parte medial del antebrazo y mano, además de debilidad de los músculos intrínsecos de la mano. El mecanismo se relaciona con el estiramiento de tronco inferior, por lo que la mayoría de los individuos se T12 recupera en unos cuantos meses. T12 L1 Plexo lumbosacro El plexo lumbar se origina de las ramas primarias ven- N. iliohipogástrico trales de los primeros cuatro nervios espinales lumbares (fig. 459-3). Estos L2 nervios descienden en sentido lateral desde la columna vertebral dentro N. ilioinguinal del músculo psoas mayor. El nervio femoral deriva de las ramas dorsales L3 de las segunda a cuarta ramas ventrales lumbares. El nervio obturador nace de las ramas ventrales de las mismas ramas lumbares. El plexo lum- N. genitofemoral L4 bar se comunica con el plexo sacro mediante el tronco lumbosacro, que N. cutáneo contiene algunas fibras de la cuarta rama ventral lumbar y todas las fibras femoral lateral L5 de la quinta (fig. 459-4). El plexo sacro es parte del plexo lumbosacro que se forma por la unión del tronco lumbosacro con las ramas ventrales del primero al cuarto ner- N. femoral N. obturador vios sacros. El plexo se encuentra en la pared posterior y posterolateral de Tronco lumbosacro la pelvis, y sus componentes convergen hacia la hendidura ciática. El tron- co lateral del nervio ciático (que forma el nervio peroneo común) nace de la unión de las ramas dorsales del tronco lumbosacro (L4, L5) y las ramas FIGURA 4593. Plexo lumbar. Las divisiones posteriores están en color anaranja- dorsales de las ramas ventrales de los nervios espinales S1 y S2. El tronco do, las anteriores en amarillo. (Tomado con autorización a partir de J Goodgold: medial del nervio ciático (que forma el nervio tibial) nace de las divisiones Anatomical Correlates of Clinical Electromyography. Baltimore, Williams and Wilkins, ventrales de las mismas ramas ventrales (L4-S2). 1974, p. 126.) ERRNVPHGLFRVRUJ 2694 las células de Schwann. La plexopatía inducida por radiación puede apare- L4 cer meses o años después del tratamiento y depende de la dosis. La invasión tumoral casi siempre es dolorosa y afecta más a menudo al tronco superior. Los estudios de imágenes, como la MRI y la CT son útiles, aunque pueden ser engañosos cuando hay invasión microscópica del ple- PARTE 17 L5 xo. La EMG aporta información útil si se observan descargas semejantes a las musculares, ya que este hallazgo sugiere daño inducido por la radia- ción. S1 VAORACIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS PLEXOPATÍAS La mayoría de los pacientes con plexopatías se valoran con MRI y pruebas Glúteo superior EDx. El dolor intenso de la plexopatía lumbosacra idiopática a veces res- Trastornos neurológicos ponde a un curso corto de glucocorticoides. S2 Glúteo inferior S3 S4 Peroneo común 460 Síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías mediadas Ciático Tibial por mecanismos inmunitarios Al esfínter Stephen L. Hauser, Anthony A. Amato Pudendo anal externo FIGURA 4594. Plexo lumbosacro. Las divisiones posteriores están en color ana- SÍNDROME DE GUILLAINBARRÉ ranjado, las anteriores en amarillo. (Tomado con autorización a partir de J Goodgold: El síndrome de Guillain-Barré (GBS, Guillain-Barré syndrome) es una po- Anatomical Correlates of Clinical Electromyography. Baltimore, Williams and Wilkins, 1974, p. 126.) lirradiculoneuropatía aguda, con frecuencia grave y de evolución fulmi- nante, de origen autoinmunitario. Se presenta todo el año, con una tasa de uno a cuatro casos por cada 100 000 habitantes cada año; en Estados Uni- dos ocurren cerca de 5 000 a 6 000 casos al año. El riesgo de GBS es un osteosarcoma; cáncer testicular; mieloma múltiple; linfoma; leucemia mie- poco mayor en los varones que en las mujeres, y en los países occidentales lógena aguda; cáncer colónico; carcinoma de células epidermoides del rec- afecta más a menudo a los adultos que a los niños. to; adenocarcinoma de origen desconocido, y diseminación intraneural de cáncer prostático. Manifestaciones clínicas El GBS se manifiesta como un cuadro de parálisis motora arrefléxica de evolución rápida, con o sin alteraciones sensitivas. El modelo habitual es una parálisis ascendente que al principio se percibe ENFERMEDAD NEOPLÁSICA RECURRENTE O PLEXOPATÍA como si las piernas fueran de goma. Lo habitual es que la debilidad evolu- INDUCIDA POR RADIACIÓN cione en un lapso de horas a pocos días, y a menudo se acompaña de dises- Un tratamiento frecuente para varias neoplasias malignas es la radiación, tesias con hormigueos en las extremidades. Las piernas son afectadas con y el campo expuesto puede incluir partes del plexo braquial. En tales situa- mayor intensidad que los brazos y en 50% de los pacientes se observa pare- ciones a veces es difícil determinar si una nueva plexopatía braquial o lum- sia facial. Los pares craneales inferiores también se afectan a menudo, con bosacra se debe a la presencia tumoral dentro del plexo o a daño nervioso debilidad bulbar que causa dificultad para el manejo de secreciones y causado por la radioterapia. La radiación puede causar anomalías micro- mantenimiento de la vía respiratoria; a veces, en estos pacientes, el diag- vasculares y fibrosis en los tejidos circundantes, lo cual daña los axones y nóstico se confunde al principio con isquemia del tronco del encéfalo. También es habitual el dolor en el cuello, hombro, espalda o difuso en toda la columna en las etapas iniciales del GBS y ocurre en cerca de 50% de los casos. En la mayoría de los pacientes es indispensable la hospitalización, y CUADRO 45910 Plexopatías lumbosacras: causas en distintas series, hasta 30% necesita asistencia ventilatoria en algún momento de la enfermedad. La necesidad de ventilación mecánica tiene • Hematoma retroperitoneal que ver con debilidad más grave al momento del ingreso, progresión rápi- • Absceso en el psoas da y presencia de debilidad facial o bulbar durante la primera semana de • Neoplasia maligna evolución. Al inicio no suele haber fiebre ni síntomas generales; cuando el paciente los presenta, hay que poner en duda el diagnóstico. Los reflejos • Neoplasia benigna tendinosos profundos suelen desaparecer a los pocos días del inicio. Los • Radiación déficits sensitivos cutáneos (como pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica) suelen ser relativamente leves; no obstante, las funciones mante- • Amiloide nidas por fibras sensitivas de calibre grueso, como los reflejos tendinosos • Radiculoplexopatía diabética profundos y la propiocepción, suelen tener una mayor afectación. En los • Radiculoplexopatía idiopática casos graves suele observarse disfunción vesical, aunque de manera tran- sitoria. Cuando la disfunción vesical es una característica destacada y apa- • Sarcoidosis rece al inicio de la enfermedad es necesario considerar otras posibilidades • Oclusión/cirugía aórtica distintas del GBS, en especial procesos medulares. Una vez que se detiene el empeoramiento del cuadro y el paciente se estabiliza (casi siempre a las • Posición de litotomía cuatro semanas del inicio), es poco probable que la enfermedad siga avan- • Artroplastia de cadera zando. • Fractura pélvica Es frecuente el daño al sistema nervioso autónomo y puede ocurrir in- cluso en pacientes con GBS leve. Las manifestaciones habituales son pér- • Lesión obstétrica dida del control vasomotor con amplia fluctuación de la presión arterial, ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4601 Subtipos del síndrome de Guillain-Barré (GBS) 2695 Subtipo Características Electrodiagnóstico Patología CAPÍTULO 460 Polineuropatía desmielinizante infla- Afectación más frecuente en adultos Desmielinizante Ataque inicial en la superficie de las células de matoria aguda (AIDP) que en niños; 90% de los casos en Schwann; lesión difusa de la mielina, activación de países occidentales; recuperación macrófagos e infiltración linfocítica; lesión axónica rápida; anticuerpos anti-GM1 secundaria variable (<50%) Neuropatía axónica motora Niños y adultos jóvenes; prevalencia alta Axónico Ataque inicial en los nódulos motores de Ranvier; aguda (AMAN) en China y México; puede ser estacio- activación de macrófagos, escasos linfocitos, nal; recuperación rápida; anticuerpos abundantes macrófagos periaxónicos; grandes anti-GD1a variaciones en la gravedad de la lesión axónica Síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías mediadas por mecanismos inmunitarios Neuropatía axónica sensitivomotora Principalmente adultos; rara; recupera- Axónico Similares a las de la AMAN, pero también con afecta- aguda (AMSAN) ción lenta y a menudo incompleta; ción de nervios y raíces sensitivos; lesión axónica muy relacionada con la AMAN por lo común grave Síndrome de Miller-Fisher (MFS) Adultos y niños; oftalmoplejía, ataxia y Axónico o desmielini- Pocos casos estudiados; características similares a las arreflexia; anticuerpos anti-GQ1b (90%) zante de la AIDP hipotensión postural y arritmias cardiacas. Estas manifestaciones ameri- estivales de AMAN entre niños y adultos jóvenes expuestos a pollos en las tan vigilancia y tratamiento estrictos y pueden ser letales. El dolor es otra regiones rurales de China. manifestación frecuente del GBS; además del dolor agudo descrito antes, es factible que haya dolor sordo en los músculos debilitados que los pa- Inmunopatogenia Hay diferentes datos que apoyan el origen autoinmuni- cientes comparan al que se siente al día siguiente de un ejercicio excesivo. tario de la AIDP, que es el tipo más frecuente y mejor estudiado de GBS; Otros cuadros dolorosos que se observan en el GBS son el dolor disestési- este concepto se extiende a todos los subtipos de GBS (cuadro 460-1). co en las extremidades, debido a la afectación de fibras nerviosas sensiti- Es probable que a la lesión hística producida en la AIDP contribuyan me- vas. Estos cuadros dolorosos se resuelven espontáneamente y se deben canismos inmunitarios celulares y humorales. La activación de los linfocitos tratar con analgésicos comunes (cap. 18). T es sugerida por la observación de valores altos de citocinas y receptores de En la actualidad se consideran varios subtipos de GBS, determinados citocinas en el suero [interleucina (IL) 2, receptor de IL-2 soluble] y en el lí- principalmente por sus características electrodiagnósticas y anatomopa- quido cefalorraquídeo (LCR) [IL-6, factor de necrosis tumoral α, interferón tológicas (cuadro 460-1). La variante más frecuente es la polineuropatía gamma]. La AIDP presenta, además, una analogía muy importante con una desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP, acute inflammatory demyelina- inmunopatía experimental mediada por linfocitos T denominada neuritis ting polyneuropathy). Además hay dos variantes axónicas que a menudo tie- alérgica experimental (EAN, experimental allergic neuritis); la EAN puede ser nen un cuadro clínico grave: la neuropatía axónica motora aguda (AMAN, inducida en animales de laboratorio mediante sensibilización inmunitaria acute motor axonal neuropathy) y la neuropatía axónica sensitivomotora contra fragmentos proteínicos derivados de proteínas del nervio periférico y, aguda (AMSAN, acute motor sensory axonal neuropathy). También hay di- en particular, contra la proteína P2. Con base en su analogía con la EAN, en versos síndromes de Guillain-Barré limitados o regionales. Entre éstos, es un inicio se consideró que la AIDP podría ser una enfermedad primaria notable el síndrome de Miller-Fisher (MFS, Miller-Fisher syndrome) que se mediada por linfocitos T; sin embargo, en la actualidad hay abundantes presenta como ataxia y arreflexia de evolución rápida en las extremidades datos que sugieren que los autoanticuerpos dirigidos contra determinan- sin debilidad, junto con oftalmoplejía, muchas veces con parálisis pupilar. La tes no proteínicos podrían ser esenciales en la patogenia de muchos casos. variante del MFS representa cerca de 5% de todos los casos de GBS y guarda Datos de tipo circunstancial sugieren que todos los casos de GBS se de- una relación importante con anticuerpos contra el gangliósido GQ1b (véase ben a respuestas inmunitarias contra antígenos extraños (microorganismos más adelante “Inmunopatogenia”). Otras variantes regionales del GBS son: infecciosos, vacunas) que se desvían al tejido nervioso del hospedador por 1) formas sensitivas puras; 2) oftalmoplejía con anticuerpos contra GQ1b un mecanismo de similitud de epítopo (semejanza molecular) (fig. 460-1). como parte del GBS motor-sensitivo grave; 3) GBS con parálisis bulbar y Es probable que los objetivos nerviosos sean glucoconjugados, de manera facial grave, a veces relacionada con infección previa por citomegalovirus específica gangliósidos (cuadro 460-2; fig. 460-2). Los gangliósidos son (CMV) y anticuerpos contra GM2, y 4) pandisautonomía aguda (cap. 454). glucoesfingolípidos complejos que contienen uno o más residuos de ácido siálico; diferentes gangliósidos participan en las interacciones célula-célula Antecedentes Alrededor de 70% de los casos de GBS son precedidos en (incluidas las interacciones entre los axones y las células de la neuroglía), en una a tres semanas por un proceso infeccioso agudo, generalmente respi- la modulación de los receptores y en la regulación del crecimiento. Suelen ratorio o gastrointestinal. Los cultivos y las pruebas seroepidemiológicas estar expuestos en la membrana plasmática celular, lo que los hace vulnera- muestran que 20 a 30% de todos los casos que ocurren en Estados Unidos, bles a un ataque mediado por anticuerpos. En el ser humano, los gangliósi- Europa y Australia van precedidos de infección o reinfección por Cam- dos y otros glucoconjugados están presentes en grandes cantidades en el pylobacter jejuni. Una proporción similar es precedida de infección por tejido nervioso y en sitios clave, como los nódulos de Ranvier. En el GBS alguno de los virus del herpes, a menudo citomegalovirus (CMV) o virus son frecuentes los anticuerpos antigangliósido (20 a 50% de los casos), de Epstein-Barr. Otros virus, así como Mycoplasma pneumoniae, han sido sobre todo contra GM1, en particular en AMAN y AMSAN, y los casos identificados como microorganismos implicados en las infecciones que precedidos de infección por C. jejuni. Además, C. jejuni aislado de las heces anteceden al GBS. También la vacunación reciente se ha asociado al GBS. de los pacientes con GBS presenta estructuras glucolipídicas en la superfi- La vacuna contra la gripe (influenza) porcina, de aplicación generalizada cie que muestran reactividad cruzada antigénica con los gangliósidos, in- en Estados Unidos en 1976, es el ejemplo más notable. Sin embargo, las cluido GM1, más abundantes en los nervios del ser humano. Los residuos vacunas contra la gripe usadas de 1992 a 1994 sólo produjeron un caso de ácido siálico de las cepas patógenas de C. jejuni también pueden activar adicional de GBS por millón de personas vacunadas, y las vacunas contra las células dendríticas mediante la señalización por medio del receptor tipo gripe estacional más recientes parecen conferir un riesgo de GBS <1 por toll (TLR4), que induce la diferenciación de los linfocitos B y amplifica aún millón. Los estudios epidemiológicos que analizan la vacunación demos- más la autoinmunidad humoral. Otra serie de datos procede de la experien- traron sólo un aumento pequeño en el riesgo de GBS, cuando mucho. Las cia obtenida en Europa con el uso parenteral de gangliósidos de cerebro vacunaciones meningocócicas no parecen aumentar el riesgo. Las vacunas bovino purificados para el tratamiento de diferentes cuadros neuropáticos. antirrábicas antiguas, que se preparaban con tejido nervioso, están impli- Al cabo de cinco a 15 días de su inyección, algunos receptores han desarro- cadas como factor desencadenante del GBS en los países pobres, en los que llado un GBS axónico motor agudo con títulos altos de anticuerpos anti- todavía se usan; es posible que el mecanismo patógeno sea la inmuniza- GM1 que reconocen epítopos en los nódulos de Ranvier y en las placas ción contra los antígenos nerviosos. El GBS también se observa con fre- motoras. En condiciones experimentales, los anticuerpos contra GM1 pue- cuencia mayor de la que podría atribuirse al azar en los pacientes con den desencadenar una lesión mediada por complemento en las uniones linfoma, incluida la enfermedad de Hodgkin, en los pacientes seropositi- paranodales entre el axón y la célula glial, lo que interrumpe la aglomera- vos para VIH y en los individuos con lupus eritematoso sistémico (SLE, ción de conductos del sodio y tal vez contribuya al bloqueo en la conduc- systemic lupus erythematosus). C. jejuni se ha visto implicado en los brotes ción (véase más adelante “Fisiopatología”). ERRNVPHGLFRVRUJ 2696 Ganglios regionales/ Nervios periféricos/raíces/ Intestino/placas de Peyer ganglios circulación IL 3, 4, 5, 10 PARTE 17 Gangliósidos (GM-1 y otros) CD4 Linfocito B Linfocito B O TCR lgG Trastornos neurológicos A MHC II Cj Cj Cjj C Vaina de Cj Plasmalema de la mielina Cj célula de Schwann Célula presentadora Plasmacito de antígeno Barrera hematoencefálica FIGURA 4601. Inmunopatogenia propuesta para el síndrome de Guillain-Barré (GBS) asociado a la infección por C. jejuni. Los linfocitos B reconocen gluco- conjugados en C. jejuni (Cj) (triángulos) que muestran reactividad cruzada con el gangliósido presente en la superficie celular de Schwann y en la mielina del nervio periférico. Algunos linfocitos B, activados a través de un mecanismo independiente de los linfocitos T, secretan principalmente IgM (no mostrado en el dibujo). Otros linfocitos B (parte superior izquierda) son activados a través de una vía parcialmente dependiente de linfocitos T y secretan principalmente IgG; la participación de los linfocitos T está representada por los linfocitos CD4 activados localmente por fragmentos de proteínas Cj que son presentados en la superficie de las células pre- sentadoras de antígeno. Un paso esencial en el desarrollo del GBS es la salida de linfocitos B activados de las placas de Peyer hacia los ganglios linfáticos regionales. Es probable que los linfocitos T activados también faciliten la abertura de la barrera hematonerviosa, y propicien de esta manera la penetración de autoanticuerpos patógenos. Las primeras alteraciones en la mielina (derecha) consisten en edema entre las laminillas de la propia mielina y rotura vesicular (se muestra como pequeñas burbujas circulares) en las capas más externas de la mielina. Estos efectos se asocian a la activación del complejo de ataque de membrana C5b-C9 y probablemente son mediados por la entrada de calcio; es posible que la citocina de macrófagos denominada factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) también participe en la lesión de la mielina. A, axón; B, linfocito B; MHC II, complejo principal de histocompatibilidad (major histocompatibility complex) de clase II; O, oligodendrocito; TCR, receptor de linfocitos T (T cell receptor). CUADRO 4602 Principales anticuerpos contra glucolípidos que al parecer intervienen en las neuropatías de origen inmunitario Cuadro clínico inicial Anticuerpo blanco Isotipo usual Neuropatías inmunitarias agudas (síndrome de Guillain-Barré) GM1 GM1b Polineuropatía desmielini- No hay tipos claros IgG (policlonal) zante inflamatoria aguda (AIDP) GM1 más común GD1a GD1b Neuropatía axónica GD1a, GM1, GM1b, IgG (policlonal) motora aguda (AMAN) GalNAc- GD1a (<50% para cualquiera) Síndrome de Miller-Fisher GQ1b (>90%) IgG (policlonal) (MFS) GaINAc-GD1a GQ1b Neuropatía cervicobra- GT1a (¿casi todos?) IgG (policlonal) quial faríngea aguda (APCBN) Neuropatías inmunitarias crónicas GT1a SO3 SGPG Polineuropatía desmielini- PO, proteína P2 de mielina, No hay un modelo zante inflamatoria cró- PMP22, neurofascina claro nica (CIDP) (75%) CIDP-M (vinculada a Sitios de unión neural IgG, IgA (monoclonal) MGUS) (25%) LM1 SO3 SGLPG Neuropatía crónica sensi- SPGP, SGLPG (en MAG) IgG, IgA (monoclonal) tiva >motora (50%) Incierto (50%) IgM (monoclonal) Ácido N-acetilneuramínico N-acetilgalactosamina Glucosa Neuropatía motora multi- M1, GaINAc-GD1a, otros IgM (policlonal, focal (MMN) (25-50%) monoclonal) Neuropatía atáxica sensi- GD1b, GQ1b y otros gan- IgM (monoclonal) N-acetilglucosamina Ácido glucurónico Galactosa Ceramida tiva crónica gliósidos de serie b Abreviaturas: CIDP-M, CIDP con gammapatía monoclonal; MAG, glucoproteína vinculada con mielina; MGUS, gammapatía monoclonal de importancia incierta. FIGURA 4602. Glucolípidos implicados como antígenos en las neuropatías mediadas por mecanismos inmunitarios. (Modificado de HJ Willison, N Yuki: Brain Fuente: Modificado con autorización de HJ Willison, N Yuki: Brain 125:2591, 2002. 125:2591, 2002.) ERRNVPHGLFRVRUJ En >90% de los pacientes con MFS se detectan anticuerpos anti-GQ1b pero anormales en los brazos. Esto también es signo de que el paciente no 2697 IgG (cuadro 460-2; fig. 460-2) y las concentraciones de IgG son mayores al tiene una de las polineuropatías más típicas “dependientes de la longitud”. inicio de la enfermedad. En otras formas de GBS no se detectan anticuer- En casos con alteraciones axónicas primarias, el principal hallazgo del pos anti-GQ1b, a menos que exista afectación de los nervios motores ex- estudio electrodiagnóstico es la disminución de la amplitud de los CMAP CAPÍTULO 460 traoculares. Una posible explicación para este vínculo es que dichos (también los SNAP en la AMSAN) sin que se reduzca la velocidad de con- nervios presentan cantidades importantes de gangliósidos GQ1b, en com- ducción ni se prolonguen las latencias distales. paración con los nervios periféricos de las extremidades. Además, en mo- delos experimentales se ha observado que un anticuerpo monoclonal Diagnóstico El GBS es una entidad descriptiva. El diagnóstico de AIDP se anti-GQ1b elaborado contra C. jejuni aislado de un paciente con MFS blo- establece cuando se identifica el patrón de parálisis de evolución rápida con quea la transmisión neuromuscular. arreflexia, ausencia de fiebre y otros síntomas sistémicos, y los fenómenos En conjunto, las observaciones anteriores constituyen pruebas de gran antecedentes característicos. En 2011, la Brighton Collaboration elaboró peso, pero no concluyentes, de que los autoanticuerpos tienen un cometi- una nueva serie de definiciones de caso para GBS en respuesta a las necesi- dades de los estudios epidemiológicos de vacunación y valoración de ries- Síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías mediadas por mecanismos inmunitarios do importante en la patogenia del GBS. Se han estudiado de manera más exhaustiva los anticuerpos contra gangliósidos, pero pudieran ser impor- gos de GBS (cuadro 360-3). Estos criterios se validaron después. Otros tantes también otros antígenos en la patogenia. Un estudio identificó anti- trastornos que podrían incluirse en el diagnóstico diferencial son mielopa- cuerpos de tipo IgG contra células de Schwann y neuronas (región del tías agudas (sobre todo si hay dolor de espalda prolongado y trastorno de cono de crecimiento nervioso) en algunos casos de GBS. Para probar que los esfínteres); difteria (trastornos bucofaríngeos tempranos); polirradicu- tales anticuerpos son patógenos es necesario demostrar que pueden me- litis de Lyme y otras parálisis causadas por garrapatas; porfiria (dolor abdo- diar la enfermedad después de la transferencia pasiva directa a hospeda- minal, convulsiones, psicosis); neuropatía vasculítica (revisar la velocidad dores sin exposición previa; esto no ha ocurrido, aunque se ha descrito un de eritrosedimentación, descrita más adelante); poliomielitis (es frecuente caso de posible transferencia transplacentaria del GBS de madre a feto. que haya fiebre y meningismo); virus del Nilo occidental; polirradiculitis En la AIDP parece que en un paso temprano en la inducción del daño por CMV (en pacientes inmunodeprimidos); neuropatía o miopatía de hístico se completa el depósito en la superficie externa de la célula de enfermedad grave; trastornos de la unión neuromuscular, como miastenia Schwann. La activación del complemento inicia una desintegración vesi- grave y botulismo (se pierde pronto la reactividad pupilar); intoxicación cular característica de la vaina de mielina y también conduce a la atracción con organofosforados, talio o arsénico; intoxicación paralítica por maris- de macrófagos activados, que participan en el daño a la mielina y los axo- cos, o hipofosfatemia grave (rara). Las pruebas de laboratorio ayudan a des- nes. En la AMAN, el patrón es distinto, ya que se deposita complemento cartar los trastornos que simulan el GBS. Es posible que los datos en el junto con IgG en los nódulos de Ranvier a lo largo de los axones motores. estudio electrodiagnóstico sean mínimos y la concentración de proteína en Un dato interesante es que en la AMAN, los anticuerpos contra GD1a LCR no aumente hasta el final de la primera semana. Si hay una fuerte parecen tener una especificidad excelente que favorece su unión con las sospecha del diagnóstico, el tratamiento debe iniciarse sin esperar la evolu- raíces nerviosas motoras, más que las sensitivas, aunque este gangliósido ción de los signos en el estudio electrodiagnóstico y de LCR característicos. se expresa en ambos tipos de fibras. Los pacientes con GBS y factores de riesgo para VIH, o con pleocitosis del LCR, deben someterse a prueba serológica para VIH. Fisiopatología En las formas desmielinizantes del GBS, el mecanismo fisiopatológico de la parálisis flácida y de las alteraciones sensitivas es el bloqueo de la conducción. Esta observación, demostrable por medios TRATAMIENTO SÍNDROME DE GUILLAINBARRÉ electrofisiológicos, implica que las conexiones axónicas permanecen intactas. Por tanto, la recuperación puede tener lugar en cuanto se produce En casi todos los pacientes con GBS, el tratamiento debe iniciarse lo la desmielinización. En casos graves de GBS desmielinizante se suele pro- antes posible después del diagnóstico. Cada día cuenta; alrededor de ducir degeneración axónica secundaria; su extensión se demuestra elec- dos semanas después de los primeros síntomas motores aún no se trofisiológicamente. La mayor gravedad de la degeneración axónica sabe si la inmunoterapia es efectiva. Si el paciente ya se estabilizó, es secundaria se relaciona con mayor lentitud en la recuperación y con un probable que el tratamiento ya no esté indicado, a menos que exista mayor grado de discapacidad residual. Cuando el estudio electrofisiológi- debilidad motora grave y no sea posible descartarse que aún continúe co indica un modelo axónico primario, la explicación es que los axones el ataque inmunitario. Puede iniciarse inmunoglobulina intravenosa han sufrido degeneración y se han desconectado de sus objetivos (de (IVIg) en dosis altas o plasmaféresis, ya que tienen la misma eficacia manera específica, de las uniones neuromusculares) y, por tanto, deben para el GBS típico. La combinación de ambos tratamientos no es mu- regenerarse para que ocurra la recuperación. En los casos con afectación cho mejor que cualquiera de ellos solo. A menudo se elige la IVIg como axónica motora en que la recuperación es rápida, se considera que la lesión tratamiento inicial por la facilidad de administración y por la seguridad está localizada en ramas motoras preterminales, lo que permite que tengan ya confirmada. Los datos anecdóticos también sugieren que la IVIg es lugar rápidamente la regeneración y la reinervación. Otra posibilidad en preferible a la plasmaféresis (PE, plasma exchange) para las variantes los casos leves es que los renuevos colaterales y la reinervación a partir de AMAN y MFS del síndrome. La IVIg se administra en cinco infusiones los axones motores que sobreviven cercanos a la unión neuromuscular diarias hasta una dosis total de 2 g/kg de peso corporal. Hay ciertos empiecen a restablecer la continuidad fisiológica con las células muscula- indicios de que los autoanticuerpos del GBS se neutralizan por los an- res durante un periodo de varios meses. ticuerpos antiidiotípicos presentes en las preparaciones de IVIg, lo que tal vez explique su efecto terapéutico. Un curso de plasmaféresis casi Datos de laboratorio Los datos del LCR son peculiares y comprenden un siempre consiste en PE de cerca de 40 a 50 mL/kg cuatro o cinco veces mayor valor de proteína en dicho líquido (1 a 10 g/L [100 a 1 000 mg/100 en una semana. El metaanálisis de estudios clínicos con asignación al mL]) sin pleocitosis acompañante. El LCR suele ser normal cuando los azar indica que el tratamiento reduce la necesidad de ventilación me- síntomas han durado 48 h o menos; al final de la primera semana por lo cánica casi a la mitad (de 27 a 14% con PE) y aumenta la probabilidad común aumentan los valores de proteínas. En ocasiones se observa un de recuperación completa luego de un año (55 a 68%). Es posible ob- aumento transitorio del recuento de leucocitos en el LCR (10 a 100/μL) en servar una mejoría funcional significativa hacia el final de la primera el GBS por lo demás típico. Sin embargo, la pleocitosis sostenida del LCR semana de tratamiento, aunque el cambio puede retrasarse varias se- sugiere otro diagnóstico (mielitis viral) o un diagnóstico concurrente, manas. La falta de mejoría notable después de un curso de IVIg o como infección por VIH no identificada; leucemia o linfoma con infiltra- plasmaféresis no es indicación para usar otro tratamiento. Sin embar- ción de los nervios, o neurosarcoidosis. Los datos en el estudio electro- go, hay algunos pacientes que reciben tratamiento en etapas tempra- diagnóstico son leves o nulos en las etapas iniciales del GBS y van nas del GBS y mejoran, pero luego recaen en un mes. Un nuevo curso retrasados con respecto a la evolución clínica. En la AIDP, las manifesta- breve del tratamiento original casi siempre es efectivo en tales casos. ciones más tempranas son latencias distales prolongadas y reducción en la No se ha observado que los glucocorticoides sean efectivos en el GBS. amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos (CMAP, com- Pocos pacientes con formas muy leves del síndrome, sobre todo los pound muscle action potentials), tal vez por el daño preferente a las raíces que parecen haber alcanzado ya la meseta cuando reciben atención, nerviosas y las terminaciones motoras distales en la parte temprana de la pueden tratarse en forma conservadora, sin IVIg ni PE. evolución. Después se observan disminución de la velocidad de conduc- Durante la fase de agravación del GBS, la mayoría de los enfermos ción, bloqueo de la conducción y dispersión temporal (cuadro 460-1). En necesita vigilancia en la unidad de cuidados intensivos, con atención ocasiones, los potenciales de acción en los nervios sensitivos (SNAP, sen- especial a la capacidad vital, ritmo cardiaco, presión sanguínea, nutri- sory nerve action potentials) son normales en los pies (p. ej., nervio sural), ción, profilaxia para trombosis venosa profunda, estado cardiovascu- ERRNVPHGLFRVRUJ 2698 CUADRO 4603 Criterios de Bbrighton para el diagnóstico del síndrome de Guillain-Barré (GBS) y el síndrome de Miller Fisher Definiciones de caso clínico para diagnóstico de GBS Ausencia de debilidad de extremidades Nivel 1 de certeza diagnóstica Y Debilidad bilateral Y flácida de las extremidades Patrón de enfermedad monofásico e intervalo entre el inicio y el nadir de la debi- PARTE 17 Y lidad entre 12 h y 28 días, con meseta subsiguiente Disminución o ausencia de reflejos tendinosos profundos en extremida- Y des débiles Disociación citoalbuminológica (o sea, aumento de proteína en el LCR por arriba Y del valor normal del laboratorio y cifra total de leucocitos en LCR <50 células/ μL) Patrón de enfermedad monofásico e intervalo entre el inicio y el nadir de la debilidad ente 12 h y 28 días, con meseta clínica subsiguiente Y Y Estudios de conducción nerviosa normales O indicativos de afectación sólo de Trastornos neurológicos nervios sensitivos Hallazgos electrofisiológicos consistentes con GBS Y Y Sin alteraciones en la conciencia ni signos del tracto corticoespinal Disociación citoalbuminológica (o sea, aumento de proteína en el LCR por arriba del valor normal del laboratorio y cifra total de leucocitos en LCR Y <50 células/μL) Ausencia de diagnóstico alternativo identificado Y Nivel 2 de certeza diagnóstica Ausencia de un diagnóstico alternativo identificado para la debilidad Oftalmoparesia bilateral y ausencia o reducción bilateral de reflejos tendinosos, y Nivel 2 de certeza diagnóstica ataxia Debilidad bilateral Y flácida de las extremidades Y Y Ausencia de debilidad de extremidades Disminución o ausencia de reflejos tendinosos profundos en extremida- Y des débiles Patrón de enfermedad monofásico e intervalo entre el inicio y el nadir de la debi- Y lidad entre 12 h y 28 días, con meseta subsiguiente Patrón de enfermedad monofásico e intervalo entre el inicio y el nadir de Y la debilidad ente 12 h y 28 días, con meseta clínica subsiguiente LCR con recuento total de leucocitos <50 células/μL (con o sin aumento de pro- Y teína en el LCR por arriba del valor normal del laboratorio) Recuento total de leucocitos en el LCR <50 células/μL (con o sin aumento O de proteína en el LCR sobre el nivel normal del laboratorio) Estudios de conducción nerviosa normales O indicativos de afectación sólo de O nervios sensitivos Si no se obtiene LCR o no se tienen los resultados, estudios electrofisioló- Y gicos indicativos de GBS Sin alteraciones de la conciencia ni en los signos del tracto corticoespinal Y Y Ausencia de diagnóstico alternativo identificado para la debilidad Ausencia de diagnóstico alternativo identificado Nivel 3 de certeza diagnóstica Nivel 3 de certeza diagnóstica Debilidad bilateral Y flácida de las extremidades Oftalmoparesia bilateral y ausencia o reducción bilateral de reflejos tendinosos, y Y ataxia Disminución o ausencia de reflejos tendinosos profundos en extremida- Y des débiles Ausencia de debilidad de extremidades Y Y Patrón de enfermedad monofásico e intervalo entre el inicio y el nadir de Patrón de enfermedad monofásico e intervalo entre el inicio y el nadir de la debi- la debilidad ente 12 h y 28 días, con meseta clínica subsiguiente lidad entre 12 h y 28 días, con meseta subsiguiente Y Y Ausencia de diagnóstico alternativo identificado para la debilidad Sin alteraciones en la conciencia ni en los signos del tracto corticoespinal Definiciones de caso clínico para el diagnóstico de síndrome de Miller Y Fisher Ausencia de diagnóstico alternativo identificado Nivel 1 de certeza diagnóstica Oftalmoparesia bilateral y ausencia o reducción bilateral de reflejos tendi- nosos, y ataxia Y Abreviatura: LCR, líquido cefalorraquídeo. Fuente: Tomado de JJ Sejvar et al.: Guillain-Barré syndrome and Fisher syndrome: case definitions and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 29:599, 2011. Estudio de validación publicado por C Fokke et al.: Diagnosis of Guillain-Barré syndrome and validation of Brighton criteria. Brain 137:33, 2014. lar, consideración temprana (luego de dos semanas de intubación) de cimiento, la causa de la muerte suelen ser complicaciones pulmonares traqueotomía y fisioterapia torácica. Como se indicó, cerca de 30% de secundarias. El pronóstico es peor en los pacientes con lesión axónica proxi- los pacientes con GBS necesita asistencia ventilatoria, a veces por mal motora y sensitiva grave. Esta lesión axónica puede ser primaria o largos periodos (varias semanas o más). Son importantes los cambios secundaria (véase antes “Fisiopatología”), pero en cualquier caso no es posi- de posición frecuentes y la atención asidua de la piel, al igual que los ble una regeneración eficaz. Otros factores que empeoran el pronóstico de ejercicios diarios de la amplitud de movimiento para evitar las con- recuperación son edad avanzada, cuadros fulminantes o muy graves y retra- tracturas articulares, además de tranquilizar al paciente todos los días so en el inicio del tratamiento. Se sabe que 5 a 10% de los pacientes con GBS en cuanto a la expectativa casi siempre buena de recuperación. típico tienen una o más recidivas tardías; en tal situación, dichos casos se clasifican como polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy). Pronóstico y recuperación Alrededor de 85% de los pacientes con GBS logra la recuperación funcional completa en varios meses o un año, aunque es POLINEUROPATÍA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA CRÓNICA posible que persistan hallazgos menores en la exploración (como arreflexia) La CIDP se diferencia del GBS por su evolución crónica. En otros aspec- y las personas a menudo se quejan de síntomas persistentes, como fatiga. La tos, esta neuropatía comparte muchas características con el GBS, como el tasa de mortalidad es <5% en el mejor de los contextos; en los casos de falle- aumento de los valores de proteínas en el LCR y las alteraciones electro- ERRNVPHGLFRVRUJ diagnósticas de desmielinización adquirida. La mayor parte de los casos se 2699 observan en adultos y el proceso es un poco más común en varones que en TRATAMIENTO POLINEUROPATÍA DESMIELINIZANTE mujeres. La incidencia de la CIDP es menor que la del GBS, pero debido a INFLAMATORIA CRÓNICA su evolución más prolongada su prevalencia es mayor. CAPÍTULO 460 La mayor parte de las autoridades inician el tratamiento para CDIP Manifestaciones clínicas Por lo general, el trastorno inicia de manera gra- cuando la progresión es rápida o se afecta la marcha. Si el trastorno es dual durante meses o más tiempo, pero en unos cuantos casos la crisis leve, el tratamiento puede ser expectante, en espera de la remisión inicial es indistinguible del GBS. Debe considerarse una forma de CIDP de espontánea. Los estudios con grupo testigo muestran que la IVIg en inicio agudo cuando se observa deterioro en el GBS >9 semanas después dosis alta, la PE y los glucocorticoides son más efectivos que el place- del inicio o cuando hay al menos tres recaídas. Por lo general, los síntomas bo. El tratamiento inicial casi siempre es con IVIg, en dosis de 2.0 g/kg son motores y sensitivos. La debilidad de las extremidades casi siempre es de peso en dosis divididas durante dos a cinco días; por lo general se simétrica, aunque puede haber una asimetría pronunciada en la variante recomiendan tres cursos mensuales antes de concluir que hubo un neuropatía multifocal adquirida desmielinizante sensitiva y motora fracaso terapéutico. Si el paciente responde, los intervalos de la infu- Síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías mediadas por mecanismos inmunitarios (MADSAM) (síndrome de Lewis-Sumner), en la que se afectan los nervios sión pueden prolongarse en forma gradual o se disminuye la dosis (p. periféricos pequeños. Se observan variaciones considerables en los distin- ej., 1 g/kg/mes). La plasmaféresis, que parece tan efectiva como la tos casos. Algunos pacientes muestran una evolución progresiva crónica, IVIg, se inicia con dos o tres sesiones por semana durante seis sema- en tanto que otros, por lo general de menor edad, tienen una evolución nas; es probable que sea necesaria la repetición periódica del trata- con recidivas y remisiones. Algunos pacientes sólo presentan alteraciones miento. La administración de glucocorticoides es otra opción (60 a 80 motoras, y en unos pocos casos se observa un síndrome relativamente mg de prednisona oral al día por uno a dos meses, seguida de reduc- puro de ataxia de origen sensitivo. El temblor se detecta en casi 10% de los ción gradual de la dosis de 10 mg por mes, según la tolerancia), pero casos, y puede ser más intenso durante los periodos de empeoramiento son problemáticos los efectos adversos de largo plazo, que incluyen subagudo o de mejoría. Una pequeña proporción de los pacientes presenta desmineralización ósea, hemorragia de tubo digestivo y cambios tipo alteraciones de los pares craneales, como oftalmoplejía externa. En los Cushing. Hasta un tercio de los pacientes con CIDP no responde en casos que reciben tratamiento, la CIDP suele reducir su gravedad con el forma adecuada al tratamiento inicial elegido y debe intentarse uno transcurso del tiempo; el resultado es que muchos años después de su ini- distinto. Los enfermos que no responden a la IVIg, PE y glucocorticoi- cio, alrededor de 75% de los pacientes presenta una recuperación funcio- des, a veces se benefician con inmunodepresores, como azatioprina, nal razonable. En la CIDP es inusual el fallecimiento. metotrexato, ciclosporina y ciclofosfamida, ya sea solos o como trata- miento complementario. La experiencia inicial con anticuerpos an- Diagnóstico El diagnóstico se basa en los datos clínicos, del LCR y del estu- ti-CD20 (rituximab) también parece alentadora. El uso de estos dio electrofisiológico característicos. Por lo general, el LCR es acelular, con fármacos exige valoración periódica de los riesgos y beneficios. En valor de proteínas alto, en ocasiones varias veces por encima del normal. personas con neuropatía semejante a CIDP que no responden al trata- Como en el GBS, la pleocitosis en el LCR obliga a considerar la infección por miento es importante descartar el síndrome POEMS (polineuropatía, VIH, leucemia, linfoma y neurosarcoidosis. Los hallazgos en el estudio elec- organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, alteracio- trodiagnóstico revelan grados variables de disminución de la velocidad de nes cutáneas [skin]; véase más adelante). conducción, latencias distales prolongadas, dispersión distal y temporal de los CMAP y bloqueo de la conducción, como las principales características. En particular, la presencia de bloqueo a la conducción es un signo seguro de NEUROPATÍA MOTORA MULTIFOCAL un proceso desmielinizante adquirido. La evidencia de pérdida axónica, tal vez secundaria a la desmielinización, se observa en >50% de los pacientes. La neuropatía motora multifocal (MMN) es un tipo de neuropatía muy Está indicada la electroforesis de las proteínas séricas con inmunofijación poco frecuente, pero peculiar, que se manifiesta como debilidad motora de para buscar gammapatía monoclonal y trastornos relacionados (véase más progresión lenta y atrofia que evoluciona durante años en la distribución adelante “Gammapatía monoclonal de importancia incierta”). En todos los de troncos nerviosos específicos, acompañada de sitios con bloqueo per- sujetos con diagnóstico preliminar de CIDP también es razonable descartar sistente de la conducción motora focal en los mismos troncos nerviosos. la vasculitis, enfermedad del tejido conjuntivo (sobre todo SLE), hepatitis Las fibras sensitivas se mantienen relativamente intactas. La enfermedad crónica, infección por VIH, amiloidosis y diabetes mellitus. Otros trastornos afecta más los brazos que las piernas y >75% de los pacientes son varones. relacionados son enfermedad intestinal inflamatoria y linfoma. Algunos casos se han confundido con otras formas neuronales motoras de esclerosis lateral amiotrófica (cap. 452). Menos de 50% de los enfermos Patogenia Aunque en la CIDP hay indicios de activación inmunitaria, tiene concentraciones altas de anticuerpo policlonal IgM contra el gan- los mecanismos precisos de la patogenia se desconocen. La biopsia suele gliósido GM1. No se sabe qué relación tenga este hallazgo con los focos revelar poca inflamación y formación de capas de cebolla (capas imbrica- específicos de bloqueo persistente en la conducción motora, pero las con- das de prolongaciones atenuadas de las células de Schwann alrededor de centraciones altas de gangliósidos GM1 son parte normal de los nódulos un axón) debido a las fases recurrentes de desmielinización y remieliniza- de Ranvier en las fibras nerviosas periféricas. El examen patológico revela ción (fig. 460-1). La respuesta al tratamiento sugiere que la CIDP es desmielinización y cambios inflamatorios leves en los sitios de conducción mediada por mecanismos inmunitarios; la CIDP responde a los glucocor- bloqueada. ticoides, en tanto que el GBS no. En fecha reciente se logró la transferencia La mayoría de los pacientes con MMN responde a dosis altas de IVIg pasiva de la desmielinización en animales de laboratorio, y para ello se (dosis como las usadas en CIDP, indicadas antes); es necesario el trata- utilizó IgG purificada obtenida del suero de algunos enfermos de CIDP, lo miento periódico (cada mes, por lo menos) para mantener el beneficio. cual apoya una patogenia autoinmunitaria humoral. Una minoría de Algunos casos resistentes al tratamiento mejoran con rituximab o ciclofos- pacientes tiene anticuerpos séricos contra P0, la proteína P2 de mielina, famida. Los glucocorticoides y la plasmaféresis no son efectivos. PMP22 o neurofascina. También es interesante que se haya desarrollado en forma espontánea una enfermedad semejante a CIDP en ratones diabé- NEUROPATÍAS CON GAMMAPATÍA MONOCLONAL ticos no obesos (NOD, nonobese diabetic) cuando se eliminó por medios genéticos la molécula coestimulante inmunitaria B7-2 (CD86). Esto sugie- MIELOMA MÚLTIPLE re que la CIDP puede ser resultado de la activación alterada de los linfoci- Se observa mielopatía clínica evidente en cerca de 5% de los individuos tos T por las células presentadoras de antígeno. con el tipo frecuente de mieloma múltiple, que se acompaña de lesiones Alrededor de 25% de los pacientes con manifestaciones clínicas de osteoporóticas líticas o difusas. Estas neuropatías son sensitivomotoras, CIDP también presenta una gammapatía monoclonal de importancia in- casi siempre leves y de progresión lenta, aunque pueden ser graves; por lo cierta (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance). Los general no se revierten cuando se logra eliminar el mieloma. En la mayor casos relacionados con Ig A o IgGκ monoclonales casi siempre responden parte de los casos, las características en el estudio electrodiagnóstico y pa- al tratamiento de manera tan favorable como los casos sin gammapatía tológicas indican un proceso de degeneración axónica. monoclonal. Los pacientes con gammapatía monoclonal IgM y anticuer- Por el contrario, el mieloma con rasgos osteoescleróticos, que sólo re- pos contra la glucoproteína relacionada con mielina (MAG, myelin-associ- presenta 3% de todos los casos de mieloma, se acompaña de polineuro- ated glycoprotein) tienen una polineuropatía distinta, tienden a tener más patía en la mitad de los pacientes. Estas neuropatías, que también pueden signos sensitivos y una evolución motora prolongada; por lo general su aparecer en el plasmacitoma solitario, se distinguen porque 1) casi siempre respuesta al tratamiento es menos satisfactoria. son de tipo desmielinizante y se parecen a la CIDP; 2) a menudo respon- ERRNVPHGLFRVRUJ 2700 den a la radioterapia o la eliminación de la lesión primaria; 3) se relacionan Siempre se debe considerar la posibilidad de una vasculitis generalizada con distintas proteínas y cadenas ligeras monoclonales (casi siempre λ, a cuando aparece una mononeuropatía múltiple subaguda o crónica junto diferencia del predominio de las κ en el tipo lítico del mieloma múltiple); con síntomas generales (fiebre, anorexia, pérdida de peso, sensación de 4) por lo general son resistentes a los tratamientos estándar de la CIDP, y fatiga, malestar y molestias inespecíficas). El diagnóstico de sospecha 5) pueden presentarse relacionadas con otros hallazgos sistémicos, como de neuropatía vasculítica se establece mediante la combinación de biopsias de PARTE 17 engrosamiento cutáneo, hiperpigmentación, hipertricosis, organomegalia, nervio y músculo, con cortes seriados para detectar las lesiones vasculares. endocrinopatía, anasarca y dedos hipocráticos. Éstas son características del Alrededor de la tercera parte de los casos de neuropatía vasculítica de- síndrome POEMS. La concentración sérica del factor de crecimiento endo- mostrados mediante biopsia corresponden a cuadros “no sistémicos”, en el telial vascular (VEGF) aumenta; se considera que este factor tiene alguna sentido de que la vasculitis parece afectar sólo el nervio periférico. Los participación en la patogenia de este síndrome. Es mejor dirigir el trata- pacientes no presentan síntomas generales y la evolución es menos activa miento de la neuropatía hacia el mieloma osteoesclerótico, con cirugía, ra- que la de la PAN. La velocidad de eritrosedimentación puede aumentar, dioterapia, quimioterapia o trasplante de células primordiales sanguíneas pero otras pruebas para detectar enfermedades sistémicas son negativas. Trastornos neurológicos periféricas autólogas. De todas maneras, es probable la afectación clínicamente asintomática de También hay neuropatías en otros trastornos sistémicos con gamma- otros órganos, y es común observar vasculitis en la biopsia de músculo patía, como la macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis sistémica esquelético tomada al mismo tiempo que la del nervio. primaria y estados con crioglobulinemia (crioglobulinemia esencial mix- La neuropatía vasculítica también puede formar parte del síndrome ta, algunos casos de hepatitis C). vasculítico que ocurre en la evolución de otras enfermedades del tejido conjuntivo (cap. 385). La más frecuente es la artritis reumatoide, pero la neuropatía isquémica por afectación de los vasa nervorum también puede GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE IMPORTANCIA INCIERTA aparecer en la crioglobulinemia mixta, el síndrome de Sjögren, granulo- Las polineuropatías crónicas que se presentan en relación con MGUS, casi matosis con poliangitis (de Wegener), angitis por hipersensibilidad, lupus siempre se relacionan con los isotipos de inmunoglobulinas IgG, IgA e eritematoso sistémico y esclerosis sistémica progresiva. IgM. La mayoría de los sujetos se presenta con síntomas sensitivos aislados Algunas vasculitis tienen que ver con anticuerpos citoplásmicos anti- en la parte distal de las extremidades y en el estudio electrodiagnóstico neutrofílicos (ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibodies), que a su vez presentan datos de polineuropatía axónica sensitiva o sensitivomotora. se subdividen en citoplásmicos (cANCA) y perinucleares (pANCA). Los Por lo demás, el cuadro de estos pacientes parece una polineuropatía sen- cANCA se dirigen contra la proteinasa 3 (PR3), en tanto que los pANCA sitiva idiopática y la MGUS podría ser una coincidencia. Por lo general, no se dirigen contra la mieloperoxidasa (MPO). Los PR3/cANCA se relacio- responden a la inmunoterapia creada para disminuir la concentración de nan con granulomatosis con poliangitis (de Wegener), en tanto que los la proteína monoclonal. Sin embargo, algunos pacientes tienen debilidad MPO/pANCA casi siempre se vinculan con poliangitis microscópica, CSS generalizada y pérdida sensitiva, y los resultados en el estudio electro- y, menos a menudo, con PAN. Destaca el hecho de que MPO/pANCA diagnóstico son indistinguibles de la CIDP sin gammapatía monoclonal también se observan en la vasculitis inducida por minociclina. (véase antes “Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica”) y su El tratamiento de estas neuropatías, incluidas la neuropatía vasculítica “no respuesta a los fármacos inmunodepresores también es similar. Una ex- sistémica”, consiste en el del trastorno subyacente, además del uso intensivo cepción la constituye el síndrome de la gammapatía monoclonal IgM κ de glucocorticoides y ciclofosfamida. Estos inmunodepresores han produci- asociada a una neuropatía sensitiva de evolución lenta y larga, a menudo do mejorías asombrosas en el resultado, con tasas de sobrevida a cinco años con temblor y ataxia sensitiva. Muchos de los pacientes son varones >50 que ya son mayores de 80%. Los estudios clínicos recientes observaron que la años de edad. En la mayoría, la inmunoglobulina IgM monoclonal se une combinación de rituximab con glucocorticoides no es inferior a la ciclofosfa- a un constituyente normal del nervio periférico, la glucoproteína asociada mida con glucocorticoides. Por tanto, el tratamiento combinado con gluco- a la mielina (MAG, myelin-associated glycoprotein), que se encuentra sobre corticoides y rituximab se recomienda cada vez más como el régimen inicial todo en las regiones paranodulares de las células de Schwann. Esta unión estándar, sobre todo para vasculitis relacionada con ANCA. parece ser específica para un epítopo polisacarídico que también se en- cuentra en otras glucoproteínas de la mielina del nervio periférico normal, P0 y PMP22, así como en otros glucoesfingolípidos del nervio normal (fig. NEUROPATÍA PARANEOPLÁSICA ANTIHu CAP. 122 460-1). En los casos con positividad para MAG, la paraproteína IgM apa- Este trastorno infrecuente mediado por mecanismos inmunitarios se mani- rece incorporada en las vainas de mielina de los pacientes afectados, fiesta como neuronopatía sensitiva (o sea, daño selectivo de los cuerpos amplía la distancia entre las laminillas de mielina y da lugar de esta mane- neuronales sensitivos en los ganglios de la raíz dorsal). El inicio a menudo ra a un modelo distintivo en el estudio ultraestructural. Lo característico es asimétrico, con disestesias y pérdida sensitiva en las extremidades que de estas lesiones son los signos de desmielinización y remielinización, pronto progresa hasta afectar todas las extremidades, el tronco y la cara. Las pero la pérdida de axones se desarrolla con el tiempo. Estas polineuro- manifestaciones frecuentes incluyen ataxia sensitiva marcada, pseudoateto- patías anti-MAG casi siempre son resistentes a la inmunoterapia. En un sis e incapacidad para caminar, ponerse de pie e incluso para sentarse sin pequeño porcentaje de pacientes (30% a los 10 años), con el tiempo la apoyo; estas alteraciones son secundarias a la desaferenciación extensa. La MGUS evoluciona a trastornos francamente malignos, como mieloma neuronopatía sensitiva subaguda puede ser idiopática, pero en más de la múltiple o linfoma. mitad de los casos es paraneoplásica, sobre todo relacionada con cáncer pulmonar y más frecuente entre aquellos con cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small cell lung cancer). Para establecer el diagnóstico del SCLC sub- NEUROPATÍA VASCULÍTICA yacente es necesario conocer la relación, hacer pruebas para anticuerpos La afectación de nervios periféricos es frecuente en la poliarteritis nudosa paraneoplásicos y, a menudo, tomografía por emisión de positrones en (PAN), con manifestaciones clínicas en la mitad de los casos y lesiones busca del tumor. Los antígenos blanco son una familia de proteínas que se anatomopatológicas en la necropsia en 100% (cap. 385). El modelo más unen a RNA (HuD, HuC y Hel-N1), que en los tejidos normales sólo los frecuente es una neuropatía sensitivomotora multifocal asimétrica (mo- expresan las neuronas. Las mismas proteínas por lo común son expresadas noneuropatía múltiple) debida a lesiones isquémicas en troncos nerviosos por SCLC, y en algunos pacientes desencadenan una respuesta inmunitaria y raíces; no obstante, algunos casos de neuropatía vasculítica evolucionan que se caracteriza por la aparición de anticuerpos y la actividad de linfocitos como una polineuropatía sensitivomotora simétrica y distal. Los síntomas T citotóxicos que muestran reacción cruzada con las proteínas Hu de las de neuropatía constituyen una forma de presentación frecuente en los pa- neuronas del ganglio de la raíz dorsal, con lo que ocurre destrucción de tales cientes con PAN. Los datos electrodiagnósticos son los de un proceso células mediada por mecanismos inmunitarios. La neuropatía sensitiva se axónico. En la PAN se afectan las arterias de calibre pequeño e intermedio puede acompañar de un cuadro de encefalomielitis, y al parecer tiene la correspondientes a los vasos de los nervios, en especial los vasos epineura- misma patogenia. Los síntomas neurológicos en muchos casos anteceden a les, lo que ocasiona una neuropatía isquémica diseminada. También se la identificación del SCLC en ≤6 meses. La neuropatía sensitiva evoluciona observa una frecuencia alta de neuropatía en los pacientes con vasculitis y durante unas pocas semanas o meses y luego se estabiliza y dejan incapaci- granulomatosis alérgica (síndrome de Churg-Strauss [CSS, Churg-Strauss tado al paciente. La mayor parte de los casos no responden al tratamiento syndrome). con glucocorticoides, IVIg, plasmaféresis o fármacos inmunodepresores. ERRNVPHGLFRVRUJ sos sucesivos y se intensifique la debilidad, es decir, se presenta la fatiga 2701 461 Miastenia grave y otras enfermedades de la sinapsis miasténica. El mecanismo mencionado también explica la reacción cada vez menor a los estímulos nerviosos repetitivos que se detecta en los mé- todos electrodiagnósticos. CAPÍTULO 461 Las anomalías neuromusculares en la MG son inducidas por una res- neuromuscular puesta autoinmunitaria mediada por anticuerpos específicos contra recep- Daniel B. Drachman, Anthony A. Amato tores de ACh. Estos anticuerpos aminoran el número de los que están activos en las uniones neuromusculares, por medio de tres mecanismos diferentes: 1) recambio acelerado de los AChR por mecanismos que com- prenden los enlaces cruzados y la endocitosis rápida de los receptores; La miastenia grave (MG, myasthenia gravis) es un trastorno neuromuscu- 2) daño de la membrana muscular postsináptica por parte del anticuerpo, lar caracterizado por debilidad y fatiga fácil de músculo estriado. El defec- junto con la acción del complemento, y 3) bloqueo del sitio activo del re- to fundamental es la disminución en el número de receptores de Miastenia grave y otras enfermedades de la sinapsis neuromuscular ceptor acetilcolínico, es decir, el sitio que por lo general se une con la ACh. acetilcolina activos (AChR, acetylcholine receptors) en las uniones neuro- La respuesta inmunitaria a la cinasa mioespecífica (MuSK, muscle-specific musculares, a causa de un ataque autoinmunitario mediado por anticuer- kinase), proteína que participa en el agrupamiento de los receptores en las pos. El tratamiento con que se cuenta hoy en día contra la enfermedad es uniones neuromusculares, también ocasiona miastenia grave, y en experi- muy eficaz, aunque todavía no se ha encontrado una cura específica. mentos se ha demostrado disminución en el número de AChR. En casi 40% de los pacientes sin anticuerpos contra AChR existen anticuerpos contra FISIOPATOLOGÍA MuSK. Una pequeña proporción de pacientes negativos para ambos anti- En la unión neuromuscular (fig. 461-1, video 461-1), la acetilcolina cuerpos tiene anticuerpos contra otra proteína de la unión neuromuscular, (ACh) se sintetiza en la terminación nerviosa motora y se almacena en la proteína 4 relacionada con el receptor para lipoproteína de baja densidad vesículas (cuantos). Cuando un potencial de acción desciende por un ner- (lrp4, low-density lipoprotein receptor related protein 4), importante para la vio motor y alcanza su terminación, se libera acetilcolina de 150 a 200 ve- aglomeración de AChR. Los anticuerpos nocivos son IgG y dependen de sículas y se combina con sus receptores que están apiñados densamente en los linfocitos T. De ese modo, las estrategias inmunoterapéuticas orientadas los picos de los pliegues postsinápticos. El AChR consiste en cinco subuni- contra los linfocitos B productores de anticuerpos o de linfocitos T colabo- dades (2α, 1β, 1δ, y 1γ o ε) dispuestas alrededor de un poro central. Cuan- radores, son eficaces en esta enfermedad mediada por anticuerpos. do la ACh se combina con los sitios de unión en las subunidades alfa del No se conoce en detalle la forma en que comienza la respuesta autoin- receptor, se abre el conducto en dicho receptor que permite la penetración munitaria y se perpetúa en la MG, pero al parecer en tal fenómeno inter- rápida de cationes, de manera predominante sodio, lo cual despolariza la viene el timo. Dicha glándula es anormal en alrededor de 75% de los región de la placa terminal en la fibra muscular. Si la despolarización es lo pacientes con MG y anticuerpos positivos contra AChR (AChR, antibody– suficientemente grande, surge un potencial de acción que se propaga en positive MG); en cerca de 65%, dicho órgano presenta “hiperplasia”, con la toda la fibra muscular e induce su contracción. El proceso anterior termi- presencia de centros germinales activos detectados por medio de histolo- na con rapidez por intervención de la hidrólisis de la acetilcolina, por par- gía, a pesar de que el timo hiperplásico no está obligadamente agrandado. te de la acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholinesterase), presente dentro de El adicional 10% de los pacientes tiene tumores tímicos (timomas). Las los pliegues sinápticos, y por la difusión de la ACh fuera del receptor. células mioides dentro del timo que tienen en su superficie AChR pueden En la MG, el defecto fundamental es la disminución en el número de ser la fuente de autoantígenos e inducir la reacción autoinmunitaria den- AChR activos en la porción postsináptica de la membrana muscular. Ade- tro de la glándula mencionada. más, los pliegues postsinápticos están aplanados o “simplificados”, cam- bios que originan que la transmisión neuromuscular sea menos eficiente. CUADRO CLÍNICO Por tal motivo, a pesar de que se libera normalmente ACh, genera peque- La MG no es una enfermedad rara, y su prevalencia en la población esta- ños potenciales de placa motora que no alcanzan a inducir potenciales de dounidense es de dos a siete casos en 10 000. Afecta a personas de todos acción musculares. La ineficacia de la transmisión en muchas uniones los grupos de edad, pero su incidencia máxima se observa en mujeres en- neuromusculares culmina en debilidad de la contracción muscular. tre los 21 y 39 años, y en los varones entre los 50 y los 69. De forma general, La cantidad de ACh liberada en cada impulso disminuye por lo general la frecuencia de ataque es mayor en las mujeres que en los varones, con cuando se repite la actividad (fenómeno llamado debilitamiento presináp- una proporción de 3:2, en promedio. Las manifestaciones cardinales son tico). En el enfermo miasténico, la menor eficiencia de la transmisión neu- debilidad y fatiga fácil de los músculos. La debilidad se intensifica con el romuscular, en combinación con el debilitamiento normal, hace que se uso repetido (fatiga), en las horas finales del día y puede mejorar después activen cada vez menos fibras musculares por acción de impulsos nervio- del reposo o el sueño. La evolución de la MG suele ser variable. Se obser- van a veces exacerbaciones y remisiones particular- mente en los primeros años después de haber comenzado la enfermedad. Las remisiones rara vez A Normal B MG son completas o permanentes. Las infecciones o tras- Axón tornos sistémicos sin relación alguna con el trastorno Impulso nervioso pueden ocasionar mayor debilidad miasténica y des- Mitocondria encadenar una “crisis” (véase más adelante). Vesícula La debilidad muscular sigue una distribución carac- AChE terística. Los músculos craneales, en particular los pár- Sitio de pados y los extraoculares, de manera típica son los más liberación afectados en los comienzos de la enfermedad; manifes- Terminación taciones iniciales comunes son la diplopía y la ptosis. La nerviosa debilidad facial ocasiona una expresión de “refunfuño” Respuesta AChR Respuesta cuando el paciente intenta sonreír. La debilidad al mas- eléctrica eléctrica car se advierte más después de intentos prolongados, intensa reducida como sería al masticar un trozo de carne. El habla pue- de tener un timbre nasal, por la debilidad del paladar Músculo Muscle blando y una característica disártrica “apagada”, por de- Potencial de Potencial de bilidad de la lengua. También puede haber dificultad de placa terminal placa terminal la deglución como consecuencia de la debilidad del pa- ladar blando, la lengua o la faringe, lo cual ocasiona re- flujo nasal o broncoaspiración de líquidos o alimentos. FIGURA 4611. Esquemas de las uniones neuromusculares (A) normal y (B) miasténicas. AChE, La debilidad de músculos lumbares es notable, especial- acetilcolinesterasa. Consúltese el texto para la descripción de la transmisión neuromuscular normal. La unión en caso de miastenia grave (MG) señala una terminación nerviosa normal; disminución del nú- mente en la forma de la miastenia con positividad de mero de receptores acetilcolínicos (AChR) (puntos moteados); pliegues sinápticos aplanados y simpli- anticuerpos MuSK. En alrededor de 85% de los enfer- ficados; ensanchamiento del espacio sináptico. Véase también el video 461-1. (Con autorización de mos la debilidad se generaliza y también afecta los mús- DB Drachman; N Engl J Med 330:1797, 1994.) culos de extremidades. Si la debilidad se circunscribe ERRNVPHGLFRVRUJ 2702 CUADRO 4611 Diagnóstico de miastenia grave (MG) normales se une con lrp4 y por tanto, también interfiere con la aglomeración de AChR en las uniones neuromusculares. Es posible que existan otros anti- Anamnesis cuerpos, aún no definidos, que afectan la transmisión neuromuscular. Diplopía, ptosis, disartria, disfagia, disnea Estudios electrodiagnósticos La estimulación repetida de nervios puede PARTE 17 Debilidad con distribución característica: parte proximal de extremidades, aportar datos diagnósticos útiles en la MG. Seis a 24 h antes de practicar extensores del cuello, generalizada los métodos se interrumpe el consumo de cualquier fármaco anti-AChE. Fluctuación y fatiga: empeoramiento con la repetición de la actividad y Es mejor estudiar los músculos débiles o los grupos proximales. Los cho- mejoría con el reposo ques eléctricos se aplican con un ritmo de 2 a 3 s a los nervios apropiados Efectos de tratamientos previos y se registran los potenciales de acción muscular. En sujetos sanos, la Exploración física amplitud de los potenciales provocados de acción muscular no cambia con Ptosis, diplopía los ritmos de estimulación mencionados. Sin embargo, en enfermos de Revisión de la potencia motora: valoración cuantitativa de la fuerza muscular miastenia se advierte una disminución rápida >10 a 15% en la amplitud de Trastornos neurológicos Tiempo de abducción con el brazo hacia adelante (5 min) las respuestas provocadas. Medición de la capacidad vital Método con anticolinesterásicos En la miastenia grave los fármacos que Ausencia de otros signos neurológicos inhiben la enzima AChE permiten a la ACh interactuar repetidas veces Datos de estudios de laboratorio con el escaso número de sus receptores, y con ello mejora la fuerza muscu- Radioinmunoanálisis de anticuerpos contra AChR: en promedio, positividad lar. El edrofonio es el fármaco más utilizado para tales métodos diagnósti- de 85% en MG generalizada; 50% en MG ocular; el diagnóstico definitivo cos porque su acción comienza en término de 30 s y dura en promedio 5 si es positivo; resultado negativo no descarta MG. En promedio, 40% de los individuos sin anticuerpos contra AChR y MG generalizada tiene anti- min. El médico debe escoger un punto final objetivo para valorar el efecto cuerpos contra MuSK del edrofonio, como la debilidad de los músculos extraoculares, las defi- Estimulación nerviosa repetitiva: disminuciones >15% a nivel de 3 Hz: muy ciencias del habla y el tiempo que necesita el paciente para conservar los probable brazos en abducción hacia delante. Se aplica una dosis IV inicial de 2 mg Electromiografía de una fibra: bloqueo e hiperactividad; con densidad nor- de edrofonio. Si se advierte mejoría neta se considera que la prueba es mal de fibras; es un estudio confirmatorio pero no específico positiva y se da por terminada. Si no surge cambio alguno se aplican 8 mg Cloruro de edrofonio en dosis de 2 mg + 8 mg por vía IV; diagnóstico muy adicionales por vía IV. La dosis se administra en dos partes, porque algu- probable si de manera inequívoca es positivo nos pacientes reaccionan al edrofonio con efectos secundarios como náu- sea, diarrea, sialorrea, fasciculaciones, y en contadas ocasiones, síntomas En el caso de MG extraocular o craneal: descartar lesiones intracraneales por práctica de CT o MRI intensos de síncope o bradicardia. Es importante extraer 0.6 mg de atropi- na en una jeringa y tenerla lista para administración IV en caso de que los Abreviaturas: AChR, receptor de acetilcolina; CT, tomografía computarizada; MRI, imágenes síntomas sean más molestos. En la actualidad, se reserva la prueba con por resonancia magnética; MuSK, cinasa mioespecífica. edrofonio para personas con signos clínicos que sugieren miastenia grave pero que no tienen anticuerpos, y en quienes los resultados de estudios electrodiagnósticos son negativos. En pacientes ocasionales con otros durante tres años a los músculos extraoculares es posible que no se genera- trastornos neurológicos se obtienen resultados positivos falsos, como el lice y se califica a estos pacientes como con MG ocular. La debilidad de ex- caso de la esclerosis lateral amiotrófica o en personas que reaccionan a tremidades en el caso de la MG suele ser proximal y a veces es asimétrica. A placebo. También se observan a veces resultados negativos falsos o equívo- pesar de la debilidad muscular, no desaparecen los reflejos tendinosos pro- cos. En algunas situaciones es muy útil utilizar un fármaco de acción más fundos. Si la debilidad se torna muy grave al grado de ser necesario el auxilio larga como la neostigmina (15 mg VO), porque con ella se cuenta con ventilatorio, se dice que se produce una crisis. mayor tiempo para una valoración detallada de la fuerza muscular. DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN INICIAL Síndromes miasténicos hereditarios Los síndromes miasténicos congénitos (Cuadro 461-1) El diagnóstico se sospecha con base en la debilidad y la fatiga (CMS, congenital myasthenic syndromes) comprenden un grupo heterogéneo en la distribución típica mencionada, sin arreflexia ni disminución de las sen- de trastornos de la unión neuromuscular que no son autoinmunitarios sino saciones o de otras funciones neurológicas. El diagnóstico sospechado debe más bien provienen de mutaciones genéticas, y en los que puede haber afec- confirmarse siempre antes de emprender el tratamiento definitivo, situación tación prácticamente de cualquier componente de la unión neuromuscular. esencial porque: 1) otros trastornos tratables se asemejan de forma extraordi- Se han identificado alteraciones en la función de la terminación nerviosa naria a la MG y 2) el tratamiento de MG puede incluir la cirugía y el uso presináptica, en las diversas subunidades de AChR, AChE, o en las otras prolongado de fármacos que pueden tener efectos secundarios potenciales. moléculas participantes en el desarrollo o mantenimiento de la placa termi- nal, en las distintas formas de CMS. Estos trastornos comparten muchas de Anticuerpos contra AChR, MuSK o lrp4 Como ya se destacó, los anticuerpos las manifestaciones clínicas de la MG autoinmunitaria, incluidas la debilidad contra receptores acetilcolínicos se detectan en el suero de aproximadamen- y la tendencia a la fatiga de los músculos esqueléticos, en algunos casos con te 85% de todos los enfermos miasténicos, pero sólo en alrededor de la mitad compromiso de los músculos extraoculares (EOM, extraocular muscles), de los sujetos con debilidad circunscrita a los músculos extraoculares. La párpados y músculos proximales, similar a la distribución de la MG autoin- presencia de anticuerpos contra los receptores mencionados prácticamente munitaria. Deben sospecharse CMS cuando los síntomas de miastenia confirma el diagnóstico de la enfermedad, pero una prueba negativa no la comienzan en la lactancia o en la infancia, y las pruebas de anticuerpos con- descarta. La concentración medida de los anticuerpos en cuestión no guarda tra AChR se mantienen negativas. Por mucho, los defectos genéticos más relación exacta con la intensidad de la MG en diferentes pacientes. Sin frecuentes ocurren en el AChR u otras moléculas postsinápticas (67% en la embargo, en un paciente individual, la disminución de la concentración de serie de la Mayo Clinic de 350 pacientes con CMS), con frecuencias casi igua- anticuerpos inducida por el tratamiento muestra con frecuencia correlación les de alteraciones en la AChE (13%) y las diversas moléculas de manteni- con la mejoría clínica, en tanto que el fenómeno contrario, es decir, el miento (DOK7, GFPT, etc., cerca de 14%). En la forma que afecta al AChR se aumento en la concentración de ellos, se acompaña de exacerbaciones del han identificado muchas mutaciones diversas en cada una de las subunida- trastorno. Se ha observado que los anticuerpos contra MuSK se desarrollan des, pero la subunidad ε está alterada en alrededor de 75% de estos casos. En en cerca de 40% de los pacientes sin el anticuerpo contra el AChR y que tie- la mayoría de las formas hereditarias recesivas de CMS, las mutaciones son nen MG generalizada, y su presencia constituye un recurso diagnóstico útil heteroalélicas; o sea, existen distintas mutaciones que afectan a cada uno de en tales pacientes. Los anticuerpos contra MuSK rara vez se presentan en los dos alelos. Las manifestaciones de las cuatro formas más frecuentes de individuos que tienen anticuerpos contra AChR o en la enfermedad circuns- CMS se resumen en el cuadro 461-2. Aunque las manifestaciones clínicas y crita a los músculos extraoculares. Estos anticuerpos pueden interferir con la las pruebas electrodiagnósticas y farmacológicas sugieren el diagnóstico aglomeración de AChR en las uniones neuromusculares, al igual que se sabe correcto, es necesario el análisis molecular para la aclaración precisa del que ocurre con MuSK durante el desarrollo inicial. Es probable que un defecto; esto puede ser una guía para el tratamiento y la asesoría genética. pequeño porcentaje de los pacientes con MG sin anticuerpos contra AChR o MuSK tenga anticuerpos contra lrp4, aunque todavía no existe una prueba Diagnóstico diferencial Entre las entidades patológicas que ocasionan debi- comercial para este último tipo de anticuerpos. Por último, en fecha reciente lidad en los músculos craneales, los somáticos, o en los de ambos tipos, están se encontraron anticuerpos contra agrina en algunos pacientes con MG. La los CMS no autoinmunitarios señalados en párrafos anteriores, la miastenia agrina es una proteína derivada de los nervios motores que en condiciones farmacoinducida, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS, Lam- ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4612 Síndromes miasténicos congénitos 2703 Signos Tipo Cuadro clínico electrofisiológicos Factores genéticos Efectos en placa terminal Tratamiento CAPÍTULO 461 Conducto lento Muy frecuente; debilidad Respuesta muscular reci- Dominante autosómico; Miopatía de placa termi- Quinidina, fluoxetina: de extensores del ante- divante con la estimu- mutaciones de AChR, nal excitotóxica; dis- disminuye el daño de brazo; comienza entre lación nerviosa; aber- α, β y ε minución del número la placa terminal; el el segundo y el tercero tura duradera de de AChR; daño postsi- cuadro empeora por decenios de la vida y conductos y duración náptico acción de anticuer- tiene intensidad variable prolongada de MEPP pos contra AChE Conducto rápido de Comienzo temprano: Aberturas breves y poco Recesivo autosómico; Estructura de placa ter- 3,4-DAP; anti-AChE poca afinidad moderadamente frecuentes de conduc- puede ser heteroalé- minal normal intenso; ptosis, afecta- tos; es lo contrario del lico Miastenia grave y otras enfermedades de la sinapsis neuromuscular ción de EOM, debilidad síndrome de conduc- y fatiga tos lento Deficiencias graves de Comienzo temprano, Respuesta cada vez Recesivo autosómico; Duración mayor de las Anti-AChE; 3,4-DAP AChR intensidad variable; menor a la estimula- son muy comunes las placas terminales; fatiga; signos típicos de ción nerviosa repeti- mutaciones ε; pliegues sinápticos MG tiva; disminución de las muchas mutaciones variables amplitudes de MEPP distintas Deficiencia de AChE Comienzo temprano; inten- Respuesta cada vez Gen mutante de la fija- Terminaciones nerviosas Empeora con fármacos sidad variable; escoliosis; menor a la estimula- ción de colágena de pequeñas; pliegues anti-AChE; usar albu- los EOM pueden ser ción nerviosa repetitiva AChE (COLQ) de la unión degene- terol, efedrina, 3,4- normales y faltar a las rados DAP respuestas pupilares Abreviaturas: AChE, acetilcolinesterasa; AChR, receptor de acetilcolina; EOM, músculos extraoculares; MEPP, potenciales en miniatura de placa terminal; MG, miastenia grave; 3,4-DAP, 3,4-dia- minopiridina. bert-Eaton myasthenic syndrome), la neurastenia, el hipertiroidismo (enfer- En lactantes, las esporas pueden germinar en el tubo digestivo y liberar to- medad de Graves), botulismo, lesiones intracraneales voluminosas, distrofia xina, lo cual ocasionará debilidad muscular. El cuadro inicial es de debili- bucofaríngea y miopatía mitocondrial (síndrome de Kearns-Sayre, oftalmo- dad de músculos lumbares, similar a la de la miastenia (diplopía, disartria plejía externa progresiva). La administración de penicilamina (contra la o disfagia) y la desaparición de síntomas y signos sensitivos. La debilidad esclerodermia o la artritis reumatoide) ocasiona a veces MG autoinmunita- puede generalizarse y abarcar las extremidades e incluso culminar en insu- ria verdadera, pero la debilidad suele ser pequeña y el sujeto se recupera en ficiencia respiratoria. En los comienzos se conservan los reflejos, pero pue- término de semanas o meses de haber interrumpido el uso de dicho fárma- den disminuir conforme evoluciona la enfermedad. Las funciones psíquicas co. Los antibióticos aminoglucósidos o la procainamida exacerban la debili- son normales. Entre los signos del sistema autónomo están íleo paralítico, dad en los enfermos miasténicos; dosis muy grandes pueden originar estreñimiento, retención urinaria, midriasis o poca reactividad pupilar y debilidad neuromuscular en personas sanas. xerostomía. Demostrar la presencia sérica de la toxina por bioanálisis es un El LEMS es un trastorno presináptico de la unión neuromuscular que hecho definitivo, pero para obtener los resultados se necesita que transcu- origina debilidad similar a la que es propia de MG. Los músculos proxima- rra algún tiempo para que se completen, y pueden ser negativos. Los estu- les de extremidades pélvicas son los más afectados, pero puede haber ata- dios de estimulación nerviosa indican signos de bloqueo neuromuscular que de otros también. Los signos de pares craneales que incluyen ptosis de presináptico con disminución de los potenciales de acción muscular com- los párpados y diplopía, se identifican incluso en 70% de los pacientes y se puestos (CMAP, compound muscle action potential) cuya amplitud aumenta asemejan a algunas manifestaciones de MG. Sin embargo, los dos trastor- después de la estimulación repetitiva de alta frecuencia. El tratamiento in- nos se pueden diferenciar con facilidad porque los individuos con LEMS cluye apoyo ventilatorio, medidas de apoyo intensivas intrahospitalarias muestran hiporreflexia o arreflexia y también cambios del sistema autóno- (como nutrición, profilaxia contra trombosis venosa profunda), según se mo como xerostomía e impotencia. La estimulación nerviosa origina una necesiten. La antitoxina se administrará lo antes posible para ser eficaz y respuesta inicial de baja amplitud, y con ritmos pequeños de estimulación puede obtenerse a través de los Centers for Disease Control and Prevention. repetitiva (2 a 3 Hz) surgen respuestas cada vez menores, similares a las de Se cuenta con una vacuna preventiva para quienes trabajan en laboratorios MG; sin embargo, con ritmos mayores (50 Hz) o después de ejercicio se u otras personas que están expuestas con frecuencia a las toxinas. producen respuestas cada vez mayores. El LEMS se origina por autoanti- La neurastenia es el término histórico que se daba a un síndrome de fa- cuerpos dirigidos contra los conductos del calcio de tipo P/Q en las termi- tiga similar a la miastenia, sin un fundamento orgánico. El cuadro inicial en naciones nerviosas motoras, que se detectan en cerca de 85% de los tales casos puede incluir síntomas subjetivos de debilidad y fatiga, pero los pacientes de LEMS por medio de radioinmunoanálisis. Los anticuerpos estudios en músculos por lo común indican la presencia de una “debilidad mencionados entorpecen la liberación de ACh desde las terminaciones después de un hecho consumado” que es característico de trastornos no nerviosas. Muchos individuos con LEMS tienen también un cáncer, muy a orgánicos; el señalamiento de fatiga en dichos pacientes denota cansancio o menudo carcinoma microcítico pulmonar, que puede expresar conductos apatía y no disminución de la potencia muscular con esfuerzos repetidos. del calcio que estimulan la respuesta autoinmunitaria. La presencia de El hipertiroidismo se diagnostica con facilidad o se descarta por estudios LEMS puede traducir la existencia de un tumor mucho antes de que se le de función tiroidea que deben realizarse de manera sistemática en quien se detecte por otros medios, y ello permite su extirpación oportuna. El trata- sospecha la presencia de MG. Las irregularidades de la función tiroidea miento de LEMS comprende plasmaféresis e inmunodepresión, al igual (hipertiroidismo o hipotiroidismo) pueden intensificar la debilidad de ori- que se hace contra MG. Para combatir los síntomas pueden ser útiles la gen miasténico. La diplopía que se asemeja a la de la MG en ocasiones pro- 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) y la piridostigmina; la primera actúa al blo- viene de una masa intracraneal patológica que comprime los nervios que quear los conductos del potasio, con lo cual surge despolarización duradera llegan a los EOM (como el meningioma del borde esfenoideo), pero por de las terminaciones nerviosas motoras, situación que intensifica la libera- medio de imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance ción de ACh. La piridostigmina prolonga la acción de ACh y ello permite imaging) de la cabeza y las órbitas suele identificarse la lesión. las interacciones repetidas con los receptores de dicho neurotransmisor. La oftalmoplejía externa progresiva es un trastorno raro que ocasiona El botulismo (cap. 178) se produce por las potentes toxinas bacterianas debilidad de los músculos extraoculares y se puede acompañar de debilidad producidas por cualesquiera de las siete cepas de Clostridium botulinum. de los músculos proximales de las extremidades y otras manifestaciones de Por mecanismos enzimáticos, las toxinas degradan proteínas específicas orden general. Muchos sujetos con este trastorno tienen alteraciones de la que son esenciales para la liberación de ACh desde las terminaciones ner- mitocondria que se pueden detectar en la biopsia de músculo (cap. 462e). viosas motoras, con lo cual interfieren en la transmisión neuromuscular. Muy a menudo, el botulismo es causado por la ingestión de alimentos mal Búsqueda de cuadros intercurrentes (Cuadro 461-3) Las personas con mias- preparados que contienen la toxina. En contadas ocasiones en las heridas tenia muestran una mayor incidencia de tener otros trastornos coexistentes. pueden germinar las esporas de C. botulinum de distribución muy amplia. Como ya se mencionó, en alrededor de 75% de los pacientes con anticuer- ERRNVPHGLFRVRUJ 2704 CUADRO 4613 Enfermedades relacionadas con la miastenia grave TRATAMIENTO DE LA MG y estudios recomendados de laboratorio Confirmar el diagnóstico de manera inequívoca (consultar el cuadro 461-1) Trastornos asociados PARTE 17 Trastornos del timo: timoma, hiperplasia Identificación de trastornos intercurrentes (consultar el cuadro 461-3) Otros trastornos autoinmunitarios: tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso, dermatosis, antecedente familiar de un trastorno autoinmunitario Ocular Trastornos o circunstancias que pueden exacerbar la miastenia grave: hiperti- solamente Generalizada Crisis roidismo o hipotiroidismo, infección oculta, tratamiento médico de otras enfermedades (cuadro 461-4) MRI del cerebro Trastornos que pueden interferir en el tratamiento: tuberculosis, diabetes, (si es positiva, Anticolinesterasa Trastornos neurológicos úlcera péptica, hemorragia del tubo digestivo, nefropatía, hipertensión, volver a valorar) (piridostigmina) asma, osteoporosis, obesidad Métodos o estudios de laboratorio recomendados Anticolinesterasa Cuidados intensivos CT o MRI de tórax (piridostigmina) (tratamiento de infección de Estudios en busca de lupus eritematoso, anticuerpos antinucleares, factor Valorar para la práctica de timectomía vías respiratorias; reumatoide y anticuerpos antitiroideos (indicaciones: timoma o MG soluciones) Pruebas de función tiroidea generalizada); valorar el riesgo quirúrgico y practicar FVC Cutirreacción con PPD Medición de la glucemia con sujeto en ayunas; hemoglobina A1c Riesgo Riesgo Plasmaféresis o Pruebas de función pulmonar satisfactorio inadecuado concentrado Densitometría ósea (FV satisfactorio) (FVC bajo) intravenoso de Ig Abreviaturas: CT, tomografía computarizada; MRI, imagen por resonancia magnética; PPD, lue- derivado proteínico purificado. go Si es insatisfactorio Timectomía Mejoría Si no hubo pos contra AChR se advierten anomalías del timo. Los cambios neoplásicos mejoría (timoma) pueden originar agrandamiento de dicha glándula, detectada por tomografía computarizada (CT, computed tomography) en el mediastino Valorar el estado clínico; si así conviene, recurrir a la inmunodepresión anterior. Por lo general, se identifica la sombra tímica con CT en los adultos jóvenes, pero el agrandamiento del timo en personas mayores de 40 años debe despertar la fuerte sospecha de un timoma. El hipertiroidismo se desa- Inmunodepresión rrolla en 3 a 8% de sujetos y puede agravar la debilidad de origen miasténico. Habrá que practicar las pruebas de función tiroidea en todo paciente en Consúltese el texto para datos de tratamientos quien se sospeche MG. Ante el vínculo de MG con otros trastornos autoin- a corto, mediano y largo plazos munitarios, habrá que practicar estudios hematológicos en busca del factor reumatoide y de anticuerpos antinucleares. La infección crónica de cual- quier tipo exacerba la MG y hay que identificarla con gran cuidado. Por FIGURA 4612. Algoritmo para el tratamiento de la miastenia grave. FVC, ca- último, son útiles las mediciones de la función ventilatoria, por la frecuencia pacidad vital forzada; MRI, imágenes por resonancia magnética. y gravedad de la deficiencia respiratoria en personas miasténicas. Ante los efectos secundarios de los glucocorticoides y otros fármacos tigmina rara vez es mayor de 120 mg cada 4 a 6 h durante las horas inmunodepresores utilizados en el tratamiento de MG, habrá que empren- diurnas. Las dosis excesivas de este anticolinesterásico pueden inten- der una investigación médica minuciosa en que se busquen de manera sificar la debilidad y generar otros efectos secundarios. En algunos específica manifestaciones de infección crónica o latente (como tuberculo- pacientes, los efectos secundarios muscarínicos (diarrea, cólicos ab- sis o hepatitis), hipertensión, diabetes, nefropatía y glaucoma. dominales, sialorrea, náusea) pueden limitar la dosis tolerada. La atro- pina/difenoxilato o loperamida son útiles en el tratamiento de los TRATAMIENTO MIASTENIA GRAVE síntomas del tubo digestivo. El pronóstico ha mejorado de forma notable como consecuencia de TIMECTOMÍA los progresos en el tratamiento. Es posible que casi todos los pacientes En este renglón hay que diferenciar dos aspectos diferentes: 1) la ex- miasténicos recuperen una vida productiva con el tratamiento apro- tirpación quirúrgica de un timoma y 2) la timectomía como trata- piado. Los recursos más útiles contra MG incluyen anticolinesterásicos, miento de la MG. La extirpación quirúrgica del timoma es necesaria inmunodepresores, timectomía y plasmaféresis o administración de ante la posibilidad de propagación local del tumor, aunque muchas concentrado inmunoglobulínico intravenoso (IVIg) (fig. 461-2). de estas neoplasias son histológicamente benignas. En caso de no haber tumor, las pruebas disponibles sugieren que incluso 85% de los ANTICOLINESTERÁSICOS pacientes presente mejoría después de la extirpación del timo; de ese Los fármacos de este tipo permiten obtener una mejoría parcial (cuan- grupo, 35% en promedio presenta remisión sin consumo de fárma- do menos) en muchas personas con miastenia, pero sólo en unas cos. A pesar de ello, la mejoría se retrasa de manera típica meses o cuantas la mejoría es completa. Los pacientes con MG anti-MuSK casi años. La ventaja de la timectomía es que permite la posibilidad de siempre se benefician menos con los fármacos anticolinesterásicos beneficio a largo plazo, y en algunos casos disminuye o elimina la que aquellos con anticuerpos contra AChR. La piridostigmina es el necesidad de que el tratamiento médico sea ininterrumpido. La revi- fármaco más usado dentro de esta categoría. Su acción después de sión de los estudios publicados mostró que después de la timecto- administrada comienza en término de 15 a 30 min y dura 3 a 4 h, aun- mía, los pacientes con MG tenían una probabilidad 1.7 mayor de que son variables las respuestas individuales. El tratamiento se co- mejorar y dos veces mayor de alcanzar la remisión que los sujetos sin mienza con una dosis mediana, de 30 a 60 mg tres o cuatro veces al timectomía. Ante los beneficios posibles mencionados y el muy bajo día. La frecuencia y la cantidad de la dosis deben adaptarse a las nece- riesgo en manos de personal experto, la timectomía ha tenido acep- sidades de cada persona durante todo el día. Por ejemplo, los pacientes tación muy amplia en el tratamiento de MG. Por consenso, se acepta con debilidad para la masticación y la deglución pueden beneficiarse que la timectomía debe realizarse en todos los pacientes con MG de la ingestión del fármaco antes de las comidas, para que la potencia generalizada, que están entre los primeros años de la pubertad y máxima muscular coincida con los horarios de consumir alimentos. En (como mínimo) 55 años. Sigue siendo un punto debatible si la timec- ocasiones, la piridostigmina puede ser útil para que el paciente duer- tomía es recomendable en niños, en adultos que tienen >55 años de ma de manera adecuada en la noche, pero no se utilizará en horarios vida y en individuos cuya debilidad se circunscribe a los músculos diurnos, por su absorción variable. La dosis máxima útil de piridos- oculares. Hay pruebas que sugieren que los individuos con MG con ERRNVPHGLFRVRUJ positividad de anticuerpo MuSK pueden mostrar una respuesta me- los tratamientos inmunodepresores. En dos estudios publicados no se 2705 nos satisfactoria a la extirpación del timo que aquellos con anticuer- obtuvieron resultados positivos, pero muchos expertos atribuyen los pos contra AChR. La cirugía debe realizarse en un hospital en que se resultados negativos a sesgos y deficiencias en los diseños de la inves- le practique con regularidad y cuente con personal experto en la tigación y el micofenolato se utiliza ampliamente para el tratamiento a CAPÍTULO 461 asistencia preoperatoria y posoperatoria, la anestesia y las técnicas largo plazo de los enfermos miasténicos. quirúrgicas de la timectomía total. La timectomía nunca debe reali- Hasta fecha reciente, la azatioprina era el producto inmunodepre- zarse como procedimiento de urgencia, sólo cuando el paciente está sor más utilizado contra MG, por su inocuidad relativa en muchos en- bien preparado. Si es necesario, puede recurrirse al tratamiento con fermos y el antiguo historial de uso. Su efecto terapéutico se puede IVIg o plasmaféresis antes de la operación, pero conviene intentar sumar al de los glucocorticoides, permitir disminuir las dosis de estos evitar los inmunosupresores por el riesgo de infección. últimos o recurrir a ambas alternativas. Sin embargo, incluso 10% de los pacientes no tolera la azatioprina a causa de razones idiosincrási- INMUNOSUPRESIÓN cas, que consisten en síntomas similares a los de la gripe, como son La inmunosupresión con uno o más de los fármacos disponibles es Miastenia grave y otras enfermedades de la sinapsis neuromuscular fiebre y malestar general; supresión de médula ósea o alteraciones de efectiva en casi todos los pacientes con MG. En la selección de los la función hepática. Hay que administrar una dosis inicial de 50 mg/día fármacos y otros tratamientos inmunomoduladores se debe contar durante varios días, para identificar los efectos secundarios menciona- con orientación de los beneficios y riesgos relativos en cada paciente, dos. Si el paciente tolera dicha dosis, se aumenta de forma gradual y de la urgencia del tratamiento. Es útil elaborar un plan terapéutico hasta llegar a 2 a 3 mg/kg de peso corporal total o hasta que el recuen- basado en objetivos a corto, mediano y largo plazos. Por ejemplo, si es to leucocítico disminuya a 3 000 a 4 000/μL. Se necesita que transcu- esencial la mejoría inmediata por la intensidad de la debilidad o por- rran tres a seis meses para que comiencen los efectos beneficiosos de que el paciente necesita reanudar sus actividades con la mayor pron- la azatioprina e incluso lapsos mayores para llegar a su nivel máximo. titud posible, se administrará el concentrado de IVIg o se emprenderá En individuos que reciben dicho fármaco nunca se utilizará alopurinol la plasmaféresis. Si se buscan resultados a mediano plazo, con gluco- para tratar la hiperuricemia. Los dos medicamentos comparten una vía corticoides y ciclosporina o tacrolimús, por lo regular se obtiene mejo- común de degradación y el resultado puede ser la supresión intensa ría clínica en término de uno a tres meses. Los efectos beneficiosos de de médula ósea, por los efectos intensificados de la azatioprina. la azatioprina y el micofenolato mofetilo por lo común comienzan Los inhibidores de calcineurina, ciclosporina y tacrolimús (FK506), después de varios meses (incluso a veces un año), pero los dos fárma- tienen casi la misma eficacia que la azatioprina y se les ha utilizado cos tienen ventajas para el tratamiento a largo plazo de personas con cada vez más en el tratamiento de MG. Su efecto beneficioso se pro- MG. Cada vez hay más datos de que el rituximab es efectivo en muchos duce con mayor rapidez que la de la azatioprina. Cualquiera de los dos pacientes con MG, sobre todo los que tienen anticuerpos contra MuSK. fármacos se puede utilizar solo, pero por lo común se utilizan sólo Corticoterapia Con los glucocorticoides, utilizados en forma apropiada, como complemento de los glucocorticoides para permitir la disminu- se obtiene mejoría en la debilidad miasténica en la mayor parte de los ción de la dosis de estos últimos. La dosis usual de la ciclosporina es de enfermos. Para disminuir los efectos secundarios habrá que administrar 4 a 5 mg/kg al día y la dosis promedio del tacrolimús es de 0.07 a 0.1 la prednisona en una sola dosis y no en fracciones durante el día. La mg/kg al día, en dos fracciones iguales (para llevar al mínimo los efec- primera dosis debe ser relativamente pequeña (15 a 25 mg/día), para tos secundarios). Este tipo de efectos con los dos fármacos menciona- evitar el debilitamiento inicial o temprano que se presenta en cerca de dos incluyen hipertensión y nefrotoxicidad, que es necesario vigilar 33% de los pacientes que reciben inicialmente una dosis alta. La dosis se con gran detenimiento. Doce horas después de la dosis correspon- aumenta poco a poco, según lo tolere la persona (por lo común 5 mg/ diente a la tarde se miden las concentraciones sanguíneas “mínimas”. día, a intervalos de dos a tres días), hasta obtener notable mejoría clínica Los límites terapéuticos de la concentración mínima de la ciclosporina o llegar a una dosis de 50 a 60 mg/día; la dosis no se cambia durante uno son 150 a 200 ng/L y para el tacrolimús lo son de 5 a 15 ng/L. a tres meses y después de esa fecha se modifica poco a poco hasta llegar El rituximab es un anticuerpo monoclonal que se une con la molé- a un régimen en que se administra cada 48 h durante uno a tres meses cula CD20 de los linfocitos B. Se ha usado mucho en el tratamiento de adicionales; el objetivo es disminuir la dosis en el “día sin acción de fár- los linfomas de células B y también ha tenido éxito en el tratamiento maco” hasta llegar a 0 o a un nivel mínimo. Por lo regular, los pacientes de varias enfermedades autoinmunitarias, incluidas artritis reumatoi- comienzan a mejorar en el término de las primeras semanas después de de, pénfigo y algunas neuropatías relacionadas con IgM. Ahora existe haber llegado a la dosis máxima y la mejoría continúa hasta evolucionar abundante bibliografía sobre el beneficio de rituximab en la MG. Es durante meses o años. La dosis de prednisona se puede disminuir poco muy efectivo en la MG positiva para anticuerpos contra MuSK, aun- a poco, pero a veces se necesitan meses o años para fijar la dosis mínima que algunos pacientes con MG con anticuerpos contra AChR respon- eficaz, y se necesita vigilancia minuciosa. Unos pocos pacientes pueden den también. La dosis usual es 375 mg/m2, administrados por vía IV evolucionar del todo sin fármacos inmunodepresores. Los individuos en infusiones cada cuatro semanas, o 1 g por vía IV en dos ocasiones que reciben glucocorticoides por tiempo prolongado deben vigilarse separadas por dos semanas. con gran cuidado para evitar los efectos secundarios, o combatirlos. Los Para el paciente ocasional con MG con resistencia real al tratamien- errores más comunes en la corticoterapia de los enfermos de miastenia to óptimo con los inmunosupresores convencionales, un ciclo con incluyen: 1) persistencia insuficiente (la mejoría puede tardarse y ser dosis alta de ciclofosfamida puede inducir un beneficio prolongado al gradual); 2) disminuir la dosis en fecha demasiado temprana con dema- “reiniciar” el sistema inmunitario. En dosis altas, la ciclofosfamida eli- siada rapidez o en forma excesiva, y 3) no prestar atención a la preven- mina los linfocitos maduros, pero no afecta a los precursores hemato- ción y al tratamiento de los efectos secundarios. poyéticos (células madre), ya que expresan la enzima aldehído El tratamiento con glucocorticoides se expone en el capítulo 406. deshidrogenasa, que hidroliza la ciclofosfamida. En la actualidad, este procedimiento se reserva para pacientes con resistencia y sólo debe Otros inmunodepresores El micofenolato mofetilo, la azatioprina, la ci- administrarse en una instalación familiarizada con esta estrategia. closporina, el tacrolimús y a veces la ciclofosfamida, solos o en com- Casi siempre se necesita inmunoterapia de mantenimiento después binaciones, son eficaces en muchos pacientes. del reinicio para mantener el efecto provechoso. El micofenolato mofetilo se ha vuelto uno de los medicamentos más utilizados en el tratamiento de la MG, por su eficacia y porque no gene- ra relativamente efectos secundarios. Se recomienda una dosis de 1 a PLASMAFÉRESIS Y CONCENTRADO INTRAVENOSO DE INMUNOGLOBULINA 1.5 g dos veces al día. Su mecanismo de acción entraña la inhibición de La plasmaféresis se ha utilizado con fines terapéuticos en la MG. El la síntesis de purina por la vía de novo. Los linfocitos no tienen la otra plasma que contiene los anticuerpos patógenos es separado de for- vía colateral que existe en otras células, razón por la cual el micofenola- ma mecánica de las células hemáticas, que son devueltas al paciente. to inhibe la proliferación de los linfocitos, pero no la de otras células. No Por lo común, se practica un ciclo de cinco cambios (3 a 4 L por cam- destruye ni elimina los linfocitos autorreactivos preexistentes, y con bio) en un lapso de 10 a 14 días. El método logra una disminución en ello la mejoría clínica a veces no se produce durante meses o un año, la concentración de anticuerpos contra AChR a corto plazo, con me- hasta que mueren de manera espontánea los linfocitos autorreactivos joría clínica en muchos sujetos. Es útil como un recurso temporal en preexistentes. La ventaja del micofenolato incluye su ausencia relativa individuos afectados gravemente o para mejorar el estado del enfer- de efectos secundarios y la producción ocasional de síntomas del tubo mo antes de operarlo (como el caso de la timectomía). digestivo, el desarrollo raro de leucopenia y riesgos muy bajos de cán- Las indicaciones para usar IVIg son iguales a las que se siguen con cer o de leucoencefalopatía multifocal progresiva inherente en todos la plasmaféresis: inducir mejoría rápida para que el paciente supere un ERRNVPHGLFRVRUJ 2706 periodo difícil de debilidad miasténica o como preparación para la ci- Historia Lista de revisión de la miastenia grave rugía. El tratamiento en cuestión tiene entre sus ventajas, que no ne- General Normal Buena Mediana Inadecuada cesita equipo especial ni accesos venosos de grueso calibre. La dosis Diplopía Ninguna Rara Ocasional Constante usual es de 2 g/kg, que se administran de forma típica en un lapso de cinco días (400 mg/kg al día). Si el sujeto la tolera, se puede administrar Ptosis Ninguna Rara Ocasional Constante PARTE 17 la dosis total del concentrado en un lapso de tres a cuatro días. En Brazos Normal Limitación Déficit moderado Limitación aproximadamente 70% de los pacientes comienza la mejoría durante moderada de las actividades de definitiva la vida diaria el tratamiento o en término de una semana, que persiste durante se- manas o meses. Se desconoce el mecanismo de acción del concentra- Piernas Normal La caminata y Camina distancias Locomoción las carreras fatigan limitadas mínima do de IVIg; el tratamiento no tiene efecto constante en la cantidad Habla Normal Disartria Disartria grave Habla mensurable de anticuerpo circulante contra el receptor acetilcolínico. ininteligible Las reacciones adversas, en términos generales, no son graves, pero Voz Normal Apagamiento Disminución Disminución Trastornos neurológicos incluyen cefalea, sobrecarga de líquidos y en raras ocasiones meningi- grave tis aséptica o insuficiencia renal. La IVIg debe utilizarse en contadas Masticación Normal Fatiga con Fatiga con Alimentación ocasiones por largo tiempo en vez del tratamiento inmunodepresor alimentos alimentos blandos por sonda normales controlado sobre bases racionales. Por desgracia, los médicos poco Deglución Normal Alimentos Consumo Sonda de conocedores de los tratamientos inmunodepresores tienden a depen- normales únicamente de alimentación der de la administración repetida de los concentrados de IVIg en go- alimentos blandos teo, con lo cual se obtiene sólo beneficio intermitente, no disminuye Respiración Normal Disnea con Disnea con Disnea en la respuesta autoinmunitaria primaria, y son caros. El tratamiento a esfuerzo cualquier esfuerzo reposo extraordinario mediano y largo plazos de los enfermos de miastenia obliga a recurrir Exploración Tiempo de abducción a otros métodos, ya mencionados al inicio de este capítulo. TA Pulso Peso de brazos Der Izq Edema Deltoides Der Izq TRATAMIENTO DE LA CRISIS MIASTÉNICA Capacidad vital Bíceps Der Izq La crisis miasténica se define como la exacerbación de la debilidad que ¿Cataratas? Der Izq Prensión manual Der Izq basta para poner en peligro la vida; por lo común comprende insufi- Músculos extraoculares Psoas iliaco Der Izq ciencia respiratoria causada por debilidad del diafragma y de los mús- Tiempo de ptosis Iliopsoas Der Izq Cara Cuádriceps Der Izq culos intercostales. La crisis rara vez se produce en enfermos tratados Músculos isquiotibiales Der Izq de forma apropiada. El tratamiento se deberá emprender en unidades Otros Der Izq de cuidado intensivo que cuenten con personal experto en la asisten- cia de estos casos, de la insuficiencia respiratoria y de enfermedades FIGURA 4613. Forma abreviada de valoración en el intervalo para valorar el infecciosas, y administración de soluciones y electrolitos. Se excluye tratamiento de la miastenia grave. mejor la posibilidad de que el deterioro pudo provenir del exceso del fármaco anticolinesterásico (“crisis colinérgica”), al interrumpir tempo- hace con otros pacientes inmunodeficientes. Elementos esenciales del ralmente el consumo de los anticolinesterásicos. La causa más fre- programa terapéutico son la antibioticoterapia oportuna y eficaz, el cuente de la crisis es la infección intercurrente; debe ser tratada de auxilio respiratorio (de preferencia con técnicas no penetrantes y uso manera inmediata porque se supone que disminuye las defensas me- de presión positiva de dos niveles de vías respiratorias) y la fisioterapia cánicas e inmunológicas del paciente. El sujeto miasténico con fiebre pulmonar. Como ya se expuso, la plasmaféresis y la administración del e infección incipiente debe ser tratado de la misma manera que se concentrado de IVIg suelen ser útiles para acelerar la recuperación. FÁRMACOS QUE NO DEBEN USARSE EN MIASTÉNICOS CUADRO 4614 Fármacos que interactúan con la miastenia grave (MG) Según señalamientos, muchos fármacos exacerban la debilidad en personas con MG (cuadro 461-4), pero no todos los pacientes reac- Fármacos que pueden exacerbar MG cionan de manera adversa. Por el contrario, no todos los fármacos Antibióticos “inocuos” pueden utilizarse de manera indistinta en sujetos con MG. Aminoglucósidos: como estreptomicina, tobramicina, kanamicina Por regla general, será mejor no utilizar los fármacos de dicho cuadro Quinolonas: como ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, gatifloxacino en la medida de lo posible y habrá que vigilar con gran minuciosidad a los pacientes de esta enfermedad cuando se comience a usar cual- Macrólidos: como eritromicina, azitromicina quier fármaco nuevo. Miorrelajantes no despolarizantes para cirugía D-tubocurarina (curare), pancuronio, vecuronio, atracurio Bloqueadores beta VALORACIÓN DEL PACIENTE Para valorar la eficacia del tratamiento e identificar los efectos secundarios Propranolol, atenolol, metoprolol farmacoinducidos, es importante valorar el estado clínico del individuo de Anestésicos locales y fármacos similares manera sistemática en la primera vez y con estudios a intervalos repetidos. Procaína y xilocaína en grandes dosis La miastenia grave muestra variabilidad de sus síntomas, razón por la cual Procainamida (contra arritmias) es necesario tomar en consideración los datos de anamnesis y signos físicos Toxina botulínica en la exploración, a determinados intervalos. Los estudios clínicos más úti- les incluyen el tiempo de abducción de brazos hacia adelante (incluso 5 min La toxina botulínica exacerba la debilidad completos), la espirometría con medición de la capacidad vital forzada, el Derivados de quinina arco de los movimientos de músculos extraoculares, y el tiempo hasta que Quinina, quinidina, cloroquina, mefloquina surge ptosis con la mirada hacia arriba. También es importante valorar los Magnesio músculos de las manos o de preferencia, practicar dinamometría cuantita- Disminuye la liberación de acetilcolina tiva de músculos de extremidades, en particular, los de zonas proximales. Una forma de intervalo permite hacer un resumen breve del estado del su- Penicilamina jeto con lo cual se obtiene una guía de los resultados del tratamiento; la fi- Puede ocasionar MG gura 461-3 incluye una forma resumida. La disminución progresiva en la Fármacos con interacciones importantes en MG concentración de anticuerpos contra AChR del enfermo permite obtener Ciclosporina una confirmación útil clínicamente de la eficacia del tratamiento; al contra- Gran variedad de interacciones medicamentosas que pueden aumentar o dis- rio, el aumento en las concentraciones de dichos anticuerpos durante la minuir las concentraciones de ciclosporina fase de disminución gradual de las dosis de inmunodepresores puede anti- Azatioprina cipar una exacerbación clínica. Para cuantificación fiable de las concentra- ciones de anticuerpos contra los AChR, es mejor compararlas a partir de Es importante no usar de forma simultánea alopurinol, pues la combinación muestras parciales de suero congelado con las muestras séricas actuales en puede originar mielosupresión diversas cuantificaciones simultáneas. ERRNVPHGLFRVRUJ 2707 462e Distrofias musculares y otras 463e Aspectos especiales de la consulta neurológica CAPÍTULO 464e enfermedades del músculo Anthony A. Amato, Robert H. Brown, Jr. intrahospitalaria S. Andrew Josephson, Martin A. Samuels Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Las enfermedades que afectan el músculo estriado, llamadas también mio- Síndrome de fatiga crónica patías, son trastornos con cambios estructurales o deficiencia funcional de tales órganos. Los cuadros patológicos de esta categoría se pueden diferen- Las consultas neurológicas intrahospitalarias casi siempre implican pre- ciar de otras enfermedades de la unidad motora (como serían las de la guntas sobre procesos patológicos específicos o la elaboración de pronós- motoneurona inferior o de la unión neuromuscular) por algunos signos ticos después de varias lesiones cerebrales. Las razones frecuentes para clínicos y datos de laboratorio característicos. una consulta neurológica son apoplejía (cap. 446), convulsiones (cap. La miastenia grave y enfermedades similares se exponen en el capí- 445), alteración del estado mental (cap. 34), cefalea (cap. 21) y tratamien- tulo 461; dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclu- to del coma y de otros padecimientos que necesitan atención neurológica sión se tratan en el capítulo 388. intensiva (caps. 326 y 330). Este capítulo se centra en otras razones fre- cuentes de consulta que no se abordan en ninguna otra parte del libro. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La mayor parte de las miopatías se manifiesta con debilidad simétrica CONSULTAS SOBRE LA DISFUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL proximal de las extremidades (brazos o piernas), con reflejos y sensibili- ESTADOS DE HIPERPERFUSIÓN QUE CONDUCEN AL SÍNDROME dad conservados. Sin embargo, se puede observar debilidad asimétrica y DE ENCEFALOPATÍA REVERSIBLE POSTERIOR predominantemente distal en algunas miopatías. Si se agrega pérdida sen- Un grupo de trastornos neurológicos comparte la característica común de sitiva, esto sugiere lesión del nervio periférico o del sistema nervioso cen- hiperperfusión, quizá derivada de disfunción endotelial, que tiene una tral (SNC), más que una miopatía. En ocasiones los trastornos que afectan función muy importante en la patogenia. Estos síndromes que parecen los cuerpos celulares de las neuronas motoras en la médula espinal (enfer- diversos incluyen encefalopatía hipertensiva, eclampsia, síndrome posen- medad de las células del asta anterior), la unión neuromuscular o los ner- darterectomía carotídea y toxicidad por un inhibidor de la calcineurina u vios periféricos pueden simular el cuadro clínico de la miopatía. otros fármacos. Los estudios de imagen modernos y los modelos experi- mentales sugieren que el edema vasógeno es el proceso primario que con- duce a la disfunción neurológica; por tanto, la detección y tratamiento tempranos de este trastorno deben permitir la recuperación clínica, siem- pre que no se superponga una hemorragia o infarto. SECCIÓN 4 SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA grave al funcionamiento diario. Además de la fatiga intensa, la mayoría de 464e Síndrome de fatiga crónica Gijs Bleijenberg, Jos W. M. van der Meer los pacientes con CFS refieren síntomas como dolor, disfunción cognitiva y sueño no reparador. También es posible que haya cefalea, dolor faríngeo, ganglios linfáticos sensibles, dolores musculares, dolores articulares, febrí- cula, dificultad para dormir, trastornos psicológicos, alergias y calambres abdominales. Los Centers for Disease Control and Prevention desarrollaron criterios para el diagnóstico de CFS. Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e DEFINICIÓN El síndrome de fatiga crónica (CFS, chronic fatigue syndrome) es un tras- torno caracterizado por fatiga persistente e inexplicable que causa un daño ERRNVPHGLFRVRUJ 2708 SECCIÓN 5 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Y ADICCIONES PARTE 17 siedad grave, síntomas de trastorno de estrés postraumático (PTSD, post- 465e Biología de los trastornos psiquiátricos Robert O. Messing, Eric J. Nestler traumatic stress disorder), ideas tanto suicidas como homicidas, o ausencia de respuesta a un tratamiento de primera línea. En este capítulo se revisa la valoración clínica inicial de algunos pacientes con trastornos psiquiátri- cos más comunes que acuden por primera vez a atención primaria, y se basa en el Statistical Manual of Mental Disorders 5a. edición en donde se sientan las bases esenciales para la división de enfermedades psiquiátri- Trastornos neurológicos Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en cas utilizadas en Estados Unidos. Los trastornos de la alimentación se http://www.mhhe.com/harrison19e describen en este capítulo y la biología de los trastornos psiquiátricos y adictivos, en el capítulo 465e. CONSIDERACIONES MUNDIALES Los trastornos psiquiátricos son enfermedades del sistema nervioso central El DSM-5 y la décima revisión de la Clasificación internacional que se caracterizan por alteraciones en la emoción, cognición, motivación y de enfermedades (ICD-10; International Classification of Disea- socialización. Son fuertemente hereditarios, con factores de riesgo genético ses) que se usa más a menudo a nivel mundial, han adoptado en- que comprenden 20 a 90% de vulnerabilidad a la enfermedad. Como conse- foques levemente distintos en el diagnóstico de enfermedades psiquiátricas, cuencia de su prevalencia, inicio temprano y persistencia, contribuyen de pero se han hecho intentos importantes para lograr una “traducción” ope- manera sustancial a la carga de enfermedad en todo el mundo. Todos los rativa entre las dos nosologías. Ambos sistemas son en esencia puramente trastornos psiquiátricos son síndromes amplios y heterogéneos que a la fe- descriptivos y destacan el pragmatismo clínico, a diferencia de los Research cha carecen de una neuropatología bien definida y de marcadores biológicos Domain Criteria (RDOC), propuestos por el National Institute of Mental auténticos. Por tanto, los diagnósticos continúan estableciéndose sólo por Health, que buscan establecer una estructura causal para clasificar los tras- las observaciones clínicas y con la aplicación de los criterios del Diagnostic tornos conductuales. Ninguno de los sistemas mencionados ha logrado and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) de la American Psychiatric validación adecuada. El Global Burden of Disease Study de 2010 que utilizó Association, que se encuentra en su quinta edición, publicada en el año 2013. datos epidemiológicos publicados, han reforzado la conclusión de cuales- quiera que sean las diferencias nosológicas, los trastornos mentales y el abuso de estupefacientes constituyen las causas principales de años-vida perdidos por discapacidad entre todas las enfermedades médicas. En tér- minos generales, se acepta que los países con altos ingresos deben generar preparación profesional suficiente en países con ingresos bajos y medios para contar con un modelo de atención adecuadamente equilibrado para emprender tratamientos de tipo científico-estadístico de los trastornos clí- 466 Trastornos mentales Victor I. Reus nicos. Investigaciones recientes han indicado un incremento impresionan- te en la prevalencia de trastornos mentales en países de desarrollo rápido como China, que pudieran reflejar un mayor reconocimiento del problema y también las consecuencias de perturbaciones sociales, estigmas y recur- Las enfermedades mentales son frecuentes en la práctica médica y sus ma- sos históricamente inadecuados. Un aspecto de interés global a nivel mun- nifestaciones iniciales pueden ser las de un trastorno primario o un cua- dial sigue siendo la necesidad de mejorar las estrategias preventivas y dro coexistente. La prevalencia de trastornos mentales o por uso de emprender programas de intervención más definitivos y eficaces. estupefacientes en Estados Unidos se aproxima a 30%, pero sólo 33% de los individuos afectados recibe tratamiento hoy día. Las estadísticas de la TRASTORNOS DE ANSIEDAD carga global de la enfermedad indican que cuatro de las 10 causas más Son las enfermedades psiquiátricas de mayor prevalencia en la población y frecuentes de enfermedad y costos por atención de la salud en todo el se encuentran en 15 a 20% de los pacientes que acuden a las consultas médi- mundo son de origen psiquiátrico. cas. La ansiedad, definida como una sensación subjetiva de inquietud, temor Los cambios a los que se halla sometido el sistema de atención sanitaria o aprensión, puede indicar un proceso psiquiátrico primario o formar parte actual subrayan la necesidad de que los médicos de atención primaria asu- de una enfermedad médica primaria, o ser una reacción a ésta. Los trastor- man la responsabilidad del diagnóstico y tratamiento iniciales de los trastor- nos primarios de ansiedad se clasifican de acuerdo con su duración y evolu- nos mentales más frecuentes. Es importante que se realice un diagnóstico lo ción, y según la existencia y naturaleza de todos los factores desencadenantes. antes posible para asegurar que los pacientes accedan a los servicios médicos En la valoración del paciente con ansiedad, se debe establecer primero si adecuados y mejorar el pronóstico clínico. Se han elaborado cuestionarios ésta precede o sigue a la enfermedad médica o si se debe a un efecto secun- validados basados en el paciente, con los que se investiga sistemáticamente la dario de los fármacos. Alrededor de la tercera parte de los pacientes que se presencia de signos y síntomas vinculados con las entidades psiquiátricas presentan con ansiedad tiene una etiología médica de sus síntomas psiquiá- más prevalentes y orientan al médico hacia una valoración “más selectiva”. La tricos, pero también puede haber un trastorno de ansiedad con síntomas Primary Care Evaluation of Mental Disorders (PRIME-MD) y el Patient Heal- somáticos en ausencia de una enfermedad médica identificable. th Questionnaire una forma de autocuestionario, y el llamado Sympton-Dri- ven Diagnostic System for Primary Care (SDDS-PC) son formatos que se TRASTORNO DE ANGUSTIA completan en 10 min y vinculan las respuestas del enfermo con los crite- Manifestaciones clínicas Este trastorno se define por la presencia de crisis rios diagnósticos formales en casos de trastornos de ansiedad, del ánimo, recurrentes e impredecibles de angustia, que son episodios identificables de somatomorfos y de la alimentación, y de abuso o dependencia de alcohol. miedo y malestar intensos asociados a distintos síntomas físicos, como palpi- El médico que envía pacientes al psiquiatra debe conocer no sólo cuán- taciones, sudor, temblor, sensación de ahogo, dolor torácico, mareo y temor do conviene hacerlo, sino también cómo hacerlo, ya que la concepción a una desgracia inminente o a morir. También son frecuentes parestesias, social y el estigma asociado a los trastornos mentales dificultan el proceso. molestias digestivas y sensaciones irreales. Entre los criterios diagnósticos Los médicos de atención primaria deben basar su consulta en el psiquiatra también se exige como mínimo un mes de preocupación o interés por los en presencia de los síntomas o signos de un trastorno mental, y no en la ataques o un cambio en el comportamiento vinculado con ellos. La prevalen- simple ausencia de razones físicas que justifiquen la sintomatología del cia de por vida del trastorno de angustia (o de pánico) es de 2 a 3%. Los ata- paciente. El médico debe analizar con el paciente las razones por las que se ques de angustia comienzan de modo repentino, se manifiestan en término indica la consulta, y tranquilizarlo acerca de que continuará prestándole de 10 min y por lo regular muestran resolución en el lapso de 1 h, y aparecen los cuidados médicos y que trabajará en colaboración con el profesional de inesperadamente. Alguno puede aparecer al despertar. La frecuencia y grave- la salud mental. Está indicado el envío a un psiquiatra cuando el médico dad de los ataques de pánico varían desde una vez a la semana hasta grupos general detecte síntomas de enfermedad psicótica, manía, depresión o an- de ataques separados por meses de bienestar. El primer ataque por lo común ERRNVPHGLFRVRUJ ocurre fuera del hogar y comienza típicamente en el final de la adolescencia la mitad de la dosis antidepresiva habitual (p. ej., 5 a 10 mg de fluoxe- 2709 o el comienzo de la vida adulta. Con el tiempo, algunas personas desarrollan tina, 25 a 50 mg de sertralina, 10 mg de paroxetina, 37.5 mg de venla- ansiedad de anticipación, que desemboca en miedo generalizado que les faxina). Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI, monoamine obliga a evitar un número progresivamente creciente de lugares o situaciones oxidase inhibitors) son también eficaces y pueden ser beneficiosos en CAPÍTULO 466 que pueden provocar el episodio. La agorafobia, que suele aparecer en los especial en pacientes con manifestaciones comórbidas de depresión pacientes con trastorno de angustia, es un miedo irracional adquirido a estar atípica (p. ej., hipersomnia y aumento de peso). Sin embargo, el insom- en lugares donde alguien puede sentirse atrapado o ser incapaz de escapar. nio y la hipotensión ortostática que producen, junto a la necesidad de Sin embargo, puede ser diagnosticado incluso si no existe un trastorno de seguir una dieta baja en tiramina (evitando el queso y el vino), limitan pánico. Típicamente, hace que los pacientes limiten cada vez más sus activi- su utilización. Los antidepresivos suelen tardar dos a seis semanas en dades y en un sentido literal, su movilidad geográfica. A menudo los pacien- producir su efecto, y las dosis deben ajustarse a la respuesta clínica. tes sienten vergüenza por no poder abandonar la casa y depender de la Al comienzo del tratamiento y luego en forma esporádica, son útiles compañía de terceros para salir a la calle; no es raro que el diagnóstico pase las benzodiacepinas para mejorar la ansiedad de anticipación y aliviar Trastornos mentales inadvertido si el médico omite hacer un interrogatorio directo. de inmediato los síntomas de angustia (cuadro 466-4). Así, el alprazo- lam, en dosis inicial de 0.5 mg cuatro veces al día, que puede incremen- Diagnóstico diferencial El diagnóstico se establece después de descartar la tarse hasta 4 mg/día en varias tomas, resulta eficaz, pero obliga a una etiología orgánica de las crisis. Son muchos los procesos cardiovasculares, estrecha vigilancia de los pacientes, ya que algunos presentan depen- respiratorios, endocrinos y neurológicos en los que la ansiedad es el sínto- dencia y comienzan a aumentar las dosis del fármaco. El clonazepam, ma principal. Los pacientes con trastorno de angustia verdadero a menu- en una dosis de mantenimiento final de 2 a 4 mg/día, es igualmente do prestan atención a un componente específico, marginando a los demás. útil; su semivida más larga permite administrarlo dos veces al día y pa- Por ejemplo, 20% de los pacientes con síncope como síntoma clínico prin- rece que las probabilidades de dependencia son menores. cipal sufren un trastorno primario del estado de ánimo, de ansiedad o por La intervención psicoterapéutica temprana y la orientación destina- abuso de sustancias, y el más frecuente de ellos es el trastorno de angustia. da a controlar los síntomas y desterrarlos mejora la eficacia de la far- El diagnóstico diferencial del trastorno de angustia se complica por la fre- macoterapia. Es posible enseñar a los enfermos técnicas de respiración, cuente existencia de comorbilidad psiquiátrica, sobre todo el abuso de señalarles los cambios fisiológicos que se suceden con la angustia y alcohol y de benzodiacepinas, que los pacientes pueden utilizar como for- enseñarles a exponerse voluntariamente a los hechos desencadenan- ma de automedicación. Setenta y cinco por ciento de los pacientes con un tes en un programa terapéutico que abarca 12 a 15 sesiones. Son trastorno de angustia satisface también los criterios de depresión mayor en componentes importantes de un tratamiento satisfactorio las asigna- algún momento de su enfermedad. ciones de tareas en el hogar y la vigilancia del cumplimiento de las Cuando los antecedentes son inespecíficos, la exploración física y las prue- órdenes terapéuticas. Una vez lograda una respuesta satisfactoria se bas analíticas orientadas permiten descartar los estados de ansiedad de causa continúa la administración de fármacos durante uno a dos años, para orgánica, como los debidos a feocromocitoma, tirotoxicosis o hipoglucemia. evitar recidivas. Los datos de estudios comparativos indican un índice El electrocardiograma (ECG) y el ecocardiograma permiten identificar los de buenos resultados de 75 a 85%, aunque es un poco menor la posi- procesos cardiovasculares que se asocian a la angustia, como la taquicardia bilidad de que se obtenga la remisión completa. auricular paroxística y el prolapso de válvula mitral. En dos estudios, el tras- torno de angustia fue el diagnóstico principal en 43% de los pacientes con dolor torácico que tenían angiografías normales, y se encontró en 9% de to- TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA dos los pacientes ambulatorios remitidos para exploración cardiaca. Este Manifestaciones clínicas Los pacientes con trastorno de ansiedad generali- trastorno se diagnostica también en muchos pacientes remitidos para prue- zada (GAD, generalized anxiety disorder) tienen una preocupación persis- bas funcionales respiratorias o con síntomas de síndrome de colon irritable. tente, excesiva o no realista asociada a otros signos y síntomas que, en Etiología y fisiopatología La etiología del trastorno de angustia se descono- general, consisten en tensión muscular, dificultad para concentrarse, hiper- ce, pero parecen confluir factores como predisposición genética, alteración reactividad del sistema nervioso autónomo, sensación de estar “al límite” o de la respuesta vegetativa y aprendizaje social. El trastorno de angustia inquietud e insomnio (cuadro 466-5). El trastorno suele comenzar antes muestra agregación familiar; es concordante en 30 a 45% de los gemelos de los 20 años, y pueden encontrarse antecedentes de miedos infantiles e monocigotos, y mediante pruebas de detección en el genoma se han identi- inhibición social. La prevalencia de por vida del GAD es de 5 a 6%; el ficado loci de riesgo probables. Los ataques agudos de angustia al parecer peligro es mayor en parientes de primer grado de personas con la entidad guardan relación con mayores descargas noradrenérgicas en el locus cerúleo. diagnóstica. Como dato interesante, estudios de familias indican que el El goteo intravenoso de lactato sódico desencadena un ataque en 66% de los GAD y el trastorno de angustia se segregan de manera independiente. Más sujetos con el trastorno de angustia, y tienen el mismo efecto la yohimbina de 80% de los pacientes con GAD y trastorno de angustia sufre también (un antagonista adrenérgico α2), el tetrapéptido de colecistocinina (CCK-4, depresión mayor, distimia o fobia social. Es frecuente el consumo de sus- cholecystokinin tetrapeptide) y la inhalación de dióxido de carbono. Se ha tancias, en especial de alcohol, sedantes hipnóticos o ambos. Estos pacien- planteado la hipótesis de que cada uno de los estímulos mencionados activa tes admiten fácilmente que se preocupan en exceso por temas nimios, con una vía en la que participan neuronas noradrenérgicas en el locus cerúleo y grave repercusión para su vida cotidiana; sin embargo, y a diferencia de lo neuronas serotoninérgicas en el rafe dorsal. Los fármacos que bloquean la que ocurre en el trastorno por angustia, no suelen referir síntomas vegeta- recaptación de serotonina pueden evitar los ataques. Los sujetos con trastor- tivos, como sensación de ahogo, palpitaciones o taquicardia. no de angustia tienen mayor sensibilidad a los síntomas somáticos, lo cual Etiología y fisiopatología Todos los agentes que generan ansiedad actúan en desencadena crisis de activación encefálica cada vez más intensas y así se el complejo del receptor para ácido aminobutírico γ-conducto iónico del desencadena el ataque de angustia. Sobre tal base, las intervenciones tera- cloro, lo que implica a este sistema neurotransmisor en la ansiedad y ataques péuticas se enfocan en modificar la interpretación cognitiva que hace el de angustia. Se piensa que las benzodiacepinas se unen a dos lugares recep- paciente de las experiencias ansiógenas y prevenir el propio ataque. tores de GABAA diferentes: el tipo I, con amplia distribución neuroanatómi- ca, y el tipo II, concentrado en hipocampo, cuerpo estriado y neocorteza. Los efectos antiansiedad (ansiolíticos) de las distintas benzodiacepinas reci- TRATAMIENTO TRASTORNO DE ANGUSTIA ben influencia de su unión relativa a las subunidades α2 y 3 del receptor Los objetivos alcanzables del tratamiento consisten en reducir la fre- GABAA, y la sedación y la deficiencia de la memoria, a la subunidad α1. cuencia de las crisis de angustia y amortiguar su intensidad. El compo- También parece que la serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)] y los este- nente fundamental del tratamiento farmacológico lo constituyen los roides neuroactivos reducidos 3α (moduladores alostéricos de GABAA) antidepresivos (cuadros 466-1 a 466-3). Los inhibidores selectivos de participan en la ansiedad, y la buspirona, un agonista parcial del receptor la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibi- para 5-HT1A, y ciertos antagonistas del receptor 5-HT2A y 5-HT2C (p. ej., tor) benefician a la mayoría de pacientes con trastorno de angustia y nefazodona) pueden tener efectos beneficiosos. no tienen los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos (TCA, tricyclic antidepressants). La fluoxetina, paroxetina, sertralina y el inhi- TRATAMIENTO TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA bidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI, seroto- nin-norepinephrine reuptake inhibitor) venlafaxina recibieron la La combinación de intervenciones farmacológica y psicoterapéutica aprobación de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para esta es la más eficaz, aunque rara vez se consigue un alivio completo de indicación. Las dosis iniciales de SSRI deben ser entre la tercera parte y los síntomas. Suele estar indicado un ciclo breve de benzodiacepinas, ERRNVPHGLFRVRUJ 2710 CUADRO 4661 Antidepresivos Dosis diaria Nombre usual, mg Efectos secundarios Comentarios SSRI PARTE 17 Fluoxetina 10-80 Cefalea; náusea y otros efectos GI; nerviosismo; Administración una vez al día, casi siempre en la mañana; la Sertralina 50-200 insomnio; disfunción sexual; pueden afectar las fluoxetina tiene semivida muy prolongada; no debe com- concentraciones plasmáticas de otros fármacos binarse con MAOI Paroxetina 20-60 (excepto sertralina); acatisia rara Fluvoxamina 100-300 Citalopram 20-60 Escitalopram 10-30 TCA Trastornos neurológicos Amitriptilina 150-300 Anticolinérgicos (boca seca, taquicardia, estreñi- Administración una vez al día, casi siempre al acostarse; con- Nortriptilina 50-200 miento, retención urinaria, visión borrosa); trans- centraciones sanguíneas disponibles de la mayor parte de piración; temblor; hipotensión postural; retraso TCA; la sobredosis puede ser letal (dosis letal = 2 g); la nor- Imipramina 150-300 en la conducción cardiaca; sedación; aumento de triptilina es la mejor tolerada, sobre todo en ancianos Desipramina 150-300 peso Doxepina 150-300 Clomipramina 150-300 Aprobada por la FDA para OCD Inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina/serotonina (SNRI) y antagonistas de receptor Venlafaxina 75-375 Náusea, mareo, boca seca, cefalea, aumento de la Administración tres veces al día (formulación de liberación pro- presión sanguínea, ansiedad e insomnio longada disponible); menor posibilidad de interacciones far- macológicas que los SSRI; contraindicada con MAOI Desvenlafaxina 50-400 Náusea, mareo, insomnio Principal metabolito de la venlafaxina. No aumenta su eficacia con una dosis más alta Duloxetina 40-60 Náusea, mareo, cefalea, insomnio, estreñimiento Puede ser útil en el tratamiento del dolor neuropático e incontinencia de esfuerzo Mirtazapina 15-45 Somnolencia, aumento de peso, neutropenia rara Administración una vez al día Vilazodona 40 Náuseas, diarrea, cefalea, ajustes de dosis si se admi- También agonista parcial del receptor 5HT1a nistra junto con inhibidor/estimulante de CYP3A4 Vortioxetina 5-20 Náusea, diarrea, hiperhidrosis, cefalea, baja inciden- No ejerce efectos específicos en p450, 5-HT1a y antagonistas cia de sedación o aumento de peso del receptor 5-HT, agonista parcial de 5HT1b y agonista de 5-HT1a Levomilnacipram 40-120 Náusea, estreñimiento, hiperhidrosis, incremento Más bien noradrenérgicos de SNRI raro de la presión arterial/pulso Agentes de acción mixta Bupropión 250-450 Nerviosismo; rubor; convulsiones en pacientes con Administración tres veces al día, pero hay formulación disponi- riesgo; anorexia; taquicardia; psicosis ble de liberación sostenida; menos efectos secundarios sexuales que SSRI o TCA; puede ser útil para ADD del adulto Trazodona 200-600 Sedación, boca seca, irritabilidad ventricular, hipo- Útil en dosis bajas para el sueño por efectos sedantes, sin tensión postural, priapismo raro efectos secundarios anticolinérgicos Trazodona de liberación 150-375 Somnolencia diurna, mareos, náuseas extendida Amoxapina 200-600 Disfunción sexual Letal en sobredosis; EPS posible MAOI Fenelzina 45-90 Insomnio, hipotensión, anorgasmia, aumento de peso, Pueden ser más eficaces en pacientes con manifestaciones Tranilcipromina 20-50 crisis hipertensiva, reacciones tóxicas con SSRI atípicas o depresión resistente al tratamiento Isocarboxazida 20-60 Incremento de peso e hipotensión menores que con la fenelzina Selegilina transdérmica 6-12 Reacción cutánea local, hipertensión Sin restricciones dietéticas con dosis de 6 mg Abreviaturas: ADD, trastorno por déficit de atención (attention deficit disorder); FDA, U.S. Food and Drug Administration; MAOI, inhibidor de la monoaminooxidasa; OCD, trastorno obsesivo-com- pulsivo; SSRI, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; TCA, antidepresivo tricíclico; EPS, síntomas extrapiramidales. preferiblemente lorazepam, oxazepam o alprazolam (los dos prime- cadenantes ambientales, a anticipar sus reacciones y a planificar es- ros se metabolizan por conjugación más que por oxidación y, por trategias de respuesta eficaces. tanto, no se acumulan en caso de afección hepática; el último tam- Los efectos secundarios de las benzodiacepinas suelen ser parale- bién tiene metabolitos activos limitados). Su administración debe los a sus respectivas semividas. Los fármacos de acción más prolonga- iniciarse con la menor dosis posible y según las necesidades. da, como diazepam, clorodiazepóxido, flurazepam y clonazepam, Existen diferencias entre la potencia en miligramos por kilogramo, tienden a producir acumulación de metabolitos activos, con seda- la semivida, la liposolubilidad, las rutas metabólicas y la presencia de ción, alteración cognitiva y decremento del rendimiento psicomotor. metabolitos activos entre las distintas benzodiacepinas. Los com- Los fármacos de acción más breve, como alprazolam, lorazepam y puestos liposolubles que se absorben con rapidez, como el diazepam, oxazepam, pueden dar lugar a ansiedad diurna y a insomnio matuti- tienen un comienzo de acción rápido y mayor potencial de abuso. En no precoz, y provocar ansiedad e insomnio de rebote cuando se inte- general, las benzodiacepinas no deben prescribirse por más de cuatro rrumpen. Si bien los pacientes presentan tolerancia a los efectos a seis semanas, debido a la aparición de tolerancia y el riesgo de abu- sedantes de las benzodiacepinas, es menos probable que se habitúen so y de dependencia. Debe vigilarse de cerca la suspensión del trata- a los efectos secundarios de tipo psicomotor. La suspensión de las miento, ya que es posible que ocurran recaídas. Es importante benzodiacepinas de acción más prolongada puede llevarse a cabo advertir a los pacientes que el uso concomitante de alcohol o de otros mediante el descenso progresivo y gradual de la dosis (10% cada una fármacos sedantes puede exacerbar la neurotoxicidad y dificultar su a dos semanas) a lo largo de seis a 12 semanas. La interrupción es más capacidad funcional. Son elementos esenciales de la terapéutica un difícil en los pacientes que han recibido benzodiacepinas de acción planteamiento optimista que anime al paciente a clarificar los desen- breve; a veces, para lograrla, es preciso cambiar a otra benzodiacepi- ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4662 Tratamiento de los efectos secundarios de los antidepresivos CUADRO 4663 Posibles interacciones farmacológicas de los inhibidores 2711 Síntomas Comentarios y estrategias terapéuticas selectivos de la recaptación de serotonina Fármaco Efecto CAPÍTULO 466 Digestivos Náusea, anorexia Generalmente breves y proporcionales con las dosis; Inhibidores de la monoaminooxidasa Síndrome de serotonina, contraindica- considerar una reducción transitoria de la dosis o ción absoluta administrar con las comidas o con antiácidos Agonistas serotoninérgicos, por ejem- Posible síndrome de serotonina Diarrea Famotidina, 20-40 mg/día plo triptófano, fenfluramina, tripta- nos Estreñimiento Esperar tolerancia; intentar cambios de dieta, ablanda- dores de heces, ejercicio; evitar los laxantes Fármacos metabolizados por las Lentificación del metabolismo con isoenzimas de P450: tricíclicos, aumento de las concentraciones Disfunción sexual Considerar la reducción de la dosis o las vacaciones otros SSRI, antipsicóticos, antago- sanguíneas y toxicosis potencial terapéuticas Trastornos mentales nistas β, codeína, triazolobenzodia- Anorgasmia/impo- Betanecol, 10-20 mg 2 h antes de la actividad, o cipro- cepinas, antagonistas del conducto tencia; trastorno de heptadina, 4-8 mg 2 h antes de la actividad, o del calcio la eyaculación bupropión, 100 mg dos veces al día, o amantadina, Fármacos que se unen fuertemente a Tendencia a la hemorragia por despla- 100 mg 2-3 veces al día las proteínas del plasma, por ejem- zamiento Hipotensión ortostá- Tolerancia improbable; aumentar el consumo de líqui- plo warfarina tica dos, ejercicios de piernas, usar medias elásticas; flu- Fármacos inhibidores del metabo- Aumento de los efectos secundarios drocortisona, 0.025 mg/día lismo de los SSRI por las isoenzimas de los SSRI Anticolinérgicos Esperar tolerancia P450, por ejemplo quinidina Sequedad de boca, Mantener una buena higiene oral; usar lágrimas artifi- Abreviatura: SSRI, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. ojos ciales; goma de mascar sin azúcar Temblor, sacudidas Los antiparkinsonianos no son eficaces; usar reducción de dosis-incremento lento; lorazepam, 0.5 mg dos La buspirona es un ansiolítico no benzodiacepínico. No tiene efec- veces al día, o propranolol, 10-20 mg dos veces al día to sedante, no induce tolerancia ni dependencia, no interactúa con el Insomnio Programar las dosis por la mañana; trazodona, 50-100 receptor de benzodiacepinas ni con el alcohol, y carece de potencial mg al acostarse de desinhibición o abuso. Sin embargo, su efecto sólo aparece des- Sedación Cafeína; programar todas las dosis para la hora de pués de varias semanas y precisa tres dosis diarias. Es improbable que acostarse; bupropión, 75-100 mg por la tarde los pacientes con respuesta previa a las benzodiacepinas consideren que este fármaco es tan eficaz como aquéllas, pero los que han sufri- Cefalea Valorar alimentación, estrés, otros medicamentos; inten- tar la reducción de dosis; amitriptilina, 50 mg/día do traumatismos craneoencefálicos o tienen demencia suelen res- ponder bien a él. El escitalopram, la paroxetina y la venlafaxina tienen Ganancia de peso Reducir los carbohidratos; ejercicio; considerar fluoxetina la aprobación de la FDA para el tratamiento del GAD, casi siempre en Pérdida del efecto ¿Relacionada con tolerancia?; aumentar la dosis o dar dosis similares a las que son eficaces en la depresión mayor, y tal vez terapéutico con el descansos terapéuticos; añadir amantadina, 100 mg sean preferibles al uso de benzodiacepinas en el tratamiento de la tiempo dos veces al día, o buspirona, 10 mg tres veces al ansiedad crónica. Las benzodiacepinas están contraindicadas duran- día, o pindolol, 2.5 mg dos veces al día te el embarazo y la lactancia. Los anticonvulsivos con propiedades GABAérgicas pueden ser efi- caces también contra la ansiedad. Los fármacos como gabapentina, na de acción larga o usar medicación coadyuvante, como un anti- oxcarbazepina, tiagabina, pregabalina y divalproex han producido adrenérgico β o carbamazepina, antes de intentar la suspensión de la algún beneficio en diversos síndromes vinculados con la ansiedad. benzodiacepina. La gravedad y duración de las reacciones de supre- Los fármacos que de modo selectivo actúan en los subtipos de recep- sión o abstinencia varían; comprenden depresión, ansiedad, letargia, tores de GABAA están en desarrollo; se espera que no tendrán las diaforesis, hiperreactividad del sistema nervioso autónomo y, en raras propiedades sedantes, amnésicas y adictivas de las benzodiacepinas. ocasiones, convulsiones. CUADRO 4664 Ansiolíticos Dosis oral Comienzo Semivida, Nombre equivalente, mg de la acción horas Comentarios Benzodiacepinas Diazepam 5 Rápido 20-70 Metabolitos activos; muy sedante Flurazepam 15 Rápido 30-100 El flurazepam es un profármaco; los metabolitos son activos; muy sedante Triazolam 0.25 Intermedio 1.5-5 Sin metabolitos activos; puede inducir confusión y delirio, especialmente en ancianos Lorazepam 1 Intermedio 10-20 Sin metabolitos activos; conjugación hepática directa con glucurónido; muy sedante Alprazolam 0.5 Intermedio 12-15 Metabolitos activos; no demasiado sedante; puede poseer actividad anti- depresiva y antiangustia específica; aparición fácil de tolerancia y dependencia Clordiazepóxido 10 Intermedio 5-30 Metabolitos activos; moderadamente sedante Oxazepam 15 Lento 5-15 Sin metabolitos activos; conjugación directa con glucurónido; no dema- siado sedante Temazepam 15 Lento 9-12 Sin metabolitos activos; moderadamente sedante Clonazepam 0.5 Lento 18-50 Sin metabolitos activos; moderadamente sedante Clorazepato (tranxene) 15 Rápido 40-200 Sedación baja, absorción poco fiable No benzodiacepínicos Buspirona 7.5 2 semanas 2-3 Metabolitos activos; administración c/8 h, la dosis usual es 10-20 mg c/8 h; no sedante; sin efectos aditivos con etanol; útil para controlar la agita- ción en pacientes con demencia o lesión cerebral Abreviatura: FDA, U.S. Food and Drug Administration. ERRNVPHGLFRVRUJ 2712 CUADRO 4665 Criterios diagnósticos del trastorno de ansiedad alivian la fobia social de manera independiente a su actividad antide- generalizada presiva, y la paroxetina, sertralina y venlafaxina tienen la aprobación de la FDA para el tratamiento de la ansiedad social. Las benzodiacepinas A. Ansiedad y preocupación excesivas (expectación aprensiva) que ocurren la pueden ser útiles para reducir la conducta de evitación temerosa, pero mayor parte de los días durante un periodo de al menos seis meses, en el carácter crónico de estos trastornos fóbicos limita su administración. PARTE 17 relación con ciertas actividades o acontecimientos (como el rendimiento La psicoterapia centrada en la conducta es un componente impor- laboral o escolar) tante del tratamiento, ya que cuando sólo se utilizan fármacos suele B. El individuo encuentra difícil controlar la preocupación C. La ansiedad y la preocupación se asocian a tres (o más) de los seis síntomas haber elevadas tasas de recaída. Las estrategias cognitivo-conductua- siguientes (y algunos de estos síntomas se hallan presentes la mayor parte les son la clave del tratamiento; están basadas en el hecho de que la de los días durante un periodo de seis meses): 1) inquietud o sensación de perpetuación de las fobias se debe en gran medida a las percepciones estar atrapado o al límite; 2) fatigabilidad excesiva; 3) dificultad para con- e interpretaciones distorsionadas de los estímulos causantes del mie- centrarse o bien la mente se queda en blanco; 4) irritabilidad; 5) tensión do. Las sesiones de terapia individual y de grupo enseñan al afectado muscular; 6) alteraciones del sueño (dificultades para conciliar el sueño o Trastornos neurológicos a identificar los pensamientos negativos específicos asociados a la permanecer dormido, sueño inquieto no reparador) situación productora de ansiedad y lo ayudan a reducir su temor a D. Los síntomas de ansiedad, preocupación o de tipo físico causarán perturba- perder el control. En la terapia de desensibilización se establecen je- ciones clínicamente importantes o deficiencias en áreas sociales, de ocupa- rarquías de situaciones temidas y se anima al paciente a buscar y do- ción y otras importantes del funcionamiento E. La perturbación no es atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia minar la exposición gradual a los estímulos provocadores de ansiedad. (como estupefacientes, o fármacos), u otro cuadro médico (como hipertiroi- Los pacientes con fobia social en especial tienen una elevada inci- dismo) dencia de consumo de alcohol, así como de otros trastornos psiquiá- F. La perturbación no se explica mejor por otro trastorno mental (como ansie- tricos (p. ej., de la conducta alimentaria), por lo que debe intervenirse dad o preocupación por ataques de pánico en el trastorno de angustia; sobre cada uno de ellos para lograr el alivio de la ansiedad. valoración negativa en el trastorno de ansiedad social [fobia social], conta- minación u otras obsesiones en el trastorno obsesivo-convulsivo; separa- ción de las figuras de vinculación en el trastorno de ansiedad y separación, recordatorios de hechos traumáticos en el trastorno de estrés postraumá- TRASTORNOS POR ESTRÉS tico, incremento de peso en la anorexia nerviosa, molestias físicas en el tras- Manifestaciones clínicas Los pacientes pueden desarrollar ansiedad des- torno de síntomas somáticos, percepción de imperfecciones en la imagen pués de la exposición a sucesos traumáticos extremos, como una amenaza en el trastorno dismórfico corporal; tener una enfermedad grave en el tras- de muerte o lesión, o la pérdida de un ser querido. Es probable que la reac- torno de ansiedad patológica o el contenido de ideas delirantes de la esqui- ción aparezca poco después del trauma (trastorno por estrés agudo) o que zofrenia o un trastorno delirante) sea de inicio tardío y esté sujeta a recurrencias (PTSD) (cuadro 466-6). En Fuente: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. Washington, DC. Ameri- ambos síndromes, los individuos presentan síntomas relacionados con el can Psychiatric Association, 2013. desprendimiento y pérdida de capacidad de respuesta emocional. Es proba- ble que el paciente se sienta despersonalizado e incapaz de recordar aspec- tos específicos del trauma, aunque casi siempre lo experimenta de nuevo a TRASTORNOS FÓBICOS través de intrusiones en el pensamiento, sueños o recuerdos, sobre todo en Manifestaciones clínicas La característica fundamental de los trastornos presencia de indicios del episodio original. Muchas veces los pacientes evi- fóbicos es un miedo intenso y persistente a ciertos objetos o situaciones, de tan de manera activa los estímulos que precipitan los recuerdos del trauma modo que la exposición a ellos provoca una reacción de ansiedad inmediata. y muestran un aumento consecuente del estado de alerta, vigilia y respues- El paciente evita el estímulo fóbico y esta evitación suele deteriorar su funcio- ta al sobresalto. Los pacientes con trastornos por estrés tienen riesgo de namiento profesional o social. Las crisis de angustia pueden ser desencade- desarrollar otras alteraciones relacionadas con ansiedad, estado de ánimo y nadas por el estímulo fóbico o aparecer espontáneamente. Al contrario de los abuso de sustancias (sobre todo alcohol). Entre 5 y 10% de los estadouni- pacientes con otras formas de trastornos de ansiedad, los que sufren fobias denses en algún momento de su vida satisfacen los criterios de PTSD, con desarrollan ansiedad sólo en situaciones específicas. Las fobias más frecuen- mayor probabilidad de afectación de mujeres que de varones. tes son el miedo a los espacios cerrados (claustrofobia), a la sangre o a viajar Los factores de riesgo para el desarrollo de PTSD incluyen antecedentes en aeronaves. La fobia social se caracteriza por un miedo específico a situa- psiquiátricos y rasgos de personalidad con alto grado de neurosis y extro- ciones sociales o a actividades donde la persona se ve expuesta a desconoci- versión. Los estudios en gemelos muestran una influencia genética impor- dos, o a su posible examen o valoración por terceros. Como ejemplos pueden tante en todos los síntomas relacionados con PTSD, con menor evidencia citarse mantener una conversación en una fiesta, usar baños públicos o cono- de un efecto ambiental. cer extraños. En cada caso, el afectado sabe que su miedo es irracional y Etiología y fisiopatología Se formuló la hipótesis de que en el PTSD hay exagerado respecto a las circunstancias. El contenido específico de cada fobia una liberación excesiva de noradrenalina del locus cerúleo como respuesta puede variar con el género sexual, el origen étnico o los límites culturales. al estrés y aumento en la actividad noradrenérgica en los sitios de proyec- Los trastornos fóbicos son frecuentes y afectan alrededor de 7 a 9% de ción en el hipocampo y la amígdala. En teoría, dichos cambios facilitarían la población. Se afecta el doble de mujeres en comparación con los varo- la codificación de recuerdos basados en miedos. En el PTSD surgen res- nes. Los criterios completos para el diagnóstico por lo común son satisfe- puestas simpáticas más intensas a estímulos vinculados con un hecho trau- chos primeramente en la etapa inicial de la vida adulta, pero es frecuente mático, aunque están embotadas las respuestas hipofisariosuprarrenales. que desde su niñez temprana el sujeto evite en su conducta situaciones u objetos no familiares. En un estudio de gemelas se observó que los índices de concordancia en TRATAMIENTO TRASTORNOS POR ESTRÉS entidades como agorafobia, fobias sociales y fobia a animales eran de 23% para las gemelas monocigotas y 15% para las dicigotas. En un estudio del Las reacciones agudas por estrés comúnmente ceden por sí solas, y condicionamiento al miedo en gemelos, un modelo para la adquisición de de manera típica el tratamiento entraña el uso breve de benzodiace- fobias demostró una heredabilidad de 35 a 45%. Estudios de condiciona- pinas, así como psicoterapia de apoyo y expresión. Sin embargo, la miento al miedo en animales han señalado que el procesamiento del estí- naturaleza crónica y recurrente del PTSD obliga a seguir una estrate- mulo del miedo se hace a través del núcleo lateral de la amígdala, que se gia más compleja que utilice farmacoterapia y terapia conductual. El extiende por el núcleo central y que envía proyecciones a la región gris PTSD guarda relación íntima con síntomas de disociación peritraumá- periacueductal y a las zonas lateral y paraventricular del hipotálamo. tica y la aparición de un trastorno agudo de estrés en el momento del trauma. Los SSRI (la paroxetina y la sertralina, que han sido aprobadas en Estados Unidos por la FDA contra PTSD), la fenelzina y el topirama- to disminuyen la ansiedad, los síntomas de intrusión y comporta- TRATAMIENTO TRASTORNOS FÓBICOS mientos de esquivamiento como lo hace la prazosina, antagonista α1. Los antiadrenérgicos β (p. ej., propranolol, 20 a 40 mg VO 2 h antes del El propranolol y los opiáceos como la morfina administrados durante acontecimiento) resultan especialmente eficaces en la “ansiedad de periodos de estrés agudo pueden brindar efectos beneficiosos para actuación” (aunque no en la fobia social general) y parecen lograr sus evitar la aparición de PTSD, y la naltrexona complementaria es eficaz efectos al evitar la aparición de las manifestaciones periféricas de la an- cuando existe como cuadro patológico concomitante el alcoholismo. siedad, como son sudor, taquicardia, palpitaciones y temblor. Los MAOI La trazodona, un antidepresivo sedante, a menudo se usa por la no- ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4666 Criterios diagnósticos de trastorno de estrés postraumático 2713 A. Exposición a la muerte real o amenaza de fallecimiento, lesiones graves o violencia sexual en una o más de las formas siguientes: 1. Experiencia directa del hecho traumático CAPÍTULO 466 2. Presenciar en persona los hechos tal como ocurrieron a terceros 3. Saber que se produjeron hechos traumáticos en un pariente muy cercano o amigo íntimo en casos de muerte real o amenaza de muerte de un miembro de la familia o amigo, y que los hechos fueron violentos o accidentales 4. Experimentar exposición repetida o extrema a detalles aversivos respecto a hechos traumáticos (como el personal de primeros auxilios que reunió restos humanos; miembros de la policía expuestos repetidamente a detalles de abuso de niños) B. Presencia de uno o más de los síntomas de intrusión siguientes que acompañan al hecho traumático y comienza con hechos traumáticos ocurridos: 1. Memorias-recuerdos angustiantes, invasores, involuntarios y repetitivos 2. Sueños angustiantes y recurrentes en los cuales el contenido, el tinte afectivo del sueño o ambos se relacionaron con hechos traumáticos Trastornos mentales 3. Reacciones de disociación (reviviscencia) en las cuales la persona siente o actúa como si se repitieran los hechos traumáticos (las reacciones mencionadas pueden aparecer de manera continua, y cuya expresión extrema es la pérdida completa de la percepción del entorno presente) 4. Angustia psicológica intensa o duradera en la exposición a pistas internas y externas que simbolizan o recuerdan un aspecto del hecho traumático 5. Reacciones fisiológicas intensas a pistas internas o externas que simbolizan o recuerdan un aspecto de los hechos traumáticos C. Evitar persistentemente estímulos vinculados con hechos traumáticos, que comenzaron después de que éstos ocurrieron, como se manifiestan por uno o más de los factores siguientes: 1. Evitar recuerdos perturbadores o intentos de anularlos, ideas o sentimientos respecto a hechos traumáticos o íntimamente vinculados 2. Evitar o intentar evitar recordatorios externos (personas, sitios, conversaciones, actividades, objetos, situaciones) que despierten recuerdos perturbadores, ideas o sentimientos en cuanto a hechos traumáticos o muy vinculados a ellos D. Alteraciones negativas en ideas y ánimo vinculados con hechos traumáticos que comienzan o empeoran después de que se produjeron como lo manifiestan dos o más de los factores siguientes: 1. Imposibilidad de recordar un aspecto importante de los hechos traumáticos típicamente por amnesia de disociación y no de otros factores como lesión cra- neoencefálica, consumo de bebidas alcohólicas o drogas 2. Ideas o expectativas negativas persistentes o demasiado intensas en cuanto a la propia persona, terceros o al mundo (p. ej., “soy malo”, “no hay nadie en quién confiar”, “el mundo es totalmente peligroso”, “está permanentemente destrozado mi sistema nervioso”) 3. Ideas persistentes y deformes en cuanto a las causas de hechos traumáticos o consecuencias, que pudieran hacer que la persona se culpe a sí misma, o a otros 4. Estados emocionales negativos persistentes (como horror, miedo, ira, culpa o vergüenza) 5. Interés o participación notablemente menores de actividades significativas 6. Sentimientos de lejanía o extrañeza respecto a otros 7. Incapacidad persistente de presentar emociones positivas (como imposibilidad para sentir felicidad, satisfacción o sentimientos amorosos) E. Alteraciones notables en la vigilia y la reactividad vinculados con hechos traumáticos que comienzan o empeoran después de ellas, como se manifiestan por dos o más de los siguientes factores: 1. Comportamiento irritable o accesos de ira (con mínima provocación o sin ella) que se expresan típicamente por agresiones verbales o físicas hacia personas u objetos 2. Comportamiento insistente o autodestructivo 3. Hipervigilia 4. Respuesta demasiado intensa de despertamiento 5. Problemas con la concentración 6. Trastornos del sueño (dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormido o dormir inquietamente) F. Duración de perturbaciones (criterios B, C y D) >1 mes G. La perturbación ocasiona angustia clínica o deficiencias significativas en áreas sociales, ocupacionales importantes o de otro tipo del funcionamiento H. La perturbación es atribuible a los efectos fisiológicos y alguna sustancia adictiva (como fármacos o alcohol) u otro cuadro médico Fuente: Diagnostic and Stadistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Washington DC, American Psychiatric Association, 2013. che para mejorar el insomnio (50 a 150 mg a la hora de acostarse). La tral. Los pacientes a menudo ocultan sus síntomas, casi siempre porque se carbamazepina, ácido valproico y el alprazolam también produjeron avergüenzan del contenido de sus pensamientos o la naturaleza de sus accio- mejoría de manera independiente en estudios no controlados. Las nes. Los médicos deben hacer preguntas específicas sobre pensamientos y estrategias psicoterapéuticas para PTSD ayudan al paciente a domi- comportamientos recurrentes, sobre todo si existen indicios físicos, como nar comportamientos de evitación y desmoralización, así como a manos irritadas y enrojecidas, o pérdida de pelo en parches (por tirones dominar el temor a la recurrencia del trauma; las terapias que llevan repetidos del cabello o tricotilomanía). Con frecuencia hay trastornos con- al paciente a desarmar los comportamientos de evitación mediante el comitantes, los más frecuentes son depresión, otros trastornos por ansiedad, enfoque gradual en la experiencia del episodio traumático, como el trastornos de la alimentación y tics. El OCD tiene una prevalencia general tratamiento cognitivo/conductual enfocado a traumatismos, el trata- de 2 a 3% en todo el mundo. Por lo general, el inicio es gradual, comienza en miento de exposición, y las de desensibilización y reprogramación de la adultez temprana, pero no es raro el inicio en la infancia. El trastorno casi movimientos oculares, son las más eficaces. siempre tiene una evolución con exacerbaciones y remisiones, pero en algu- nos casos existe deterioro gradual en el funcionamiento psicosocial. Etiología y fisiopatología Los estudios en gemelos sugieren una contribu- TRASTORNO OBSESIVOCOMPULSIVO ción genética al OCD, pero no se ha identificado hasta la fecha gen de Manifestaciones clínicas El trastorno obsesivo-compulsivo (OCD, obsessi- susceptibilidad alguno del trastorno en cuestión. Los estudios familiares ve-compulsive disorder) se caracteriza por pensamientos obsesivos y com- muestran agregación del trastorno con el síndrome de Tourette, y ambos portamientos compulsivos que afectan el funcionamiento diario. Son son más frecuentes en varones y en primogénitos. frecuentes los temores a la contaminación y los microorganismos, al igual Se cree que el origen anatómico del comportamiento obsesivo-compul- que los comportamientos de lavarse las manos y contar, o la necesidad de sivo incluye la corteza orbitaria, núcleo caudado y globo pálido. Parece que revisar una y otra vez medidas como asegurarse que una puerta está cerrada. el núcleo caudado participa en la adquisición y mantenimiento de los há- El grado de perturbación personal que causa el trastorno varía, pero en bitos y el aprendizaje de habilidades, y las intervenciones exitosas para todos los casos las actividades obsesivas compulsivas ocupan más de una disminuir los comportamientos obsesivo-compulsivos también disminu- hora al día y se realizan para aliviar la ansiedad generada por el temor cen- yen la actividad metabólica medida en el núcleo caudado. ERRNVPHGLFRVRUJ 2714 tuyen fármacos razonables de primera línea para personas en peligro de TRATAMIENTO TRASTORNO OBSESIVOCOMPULSIVO mostrar complicaciones por los TCA. Sin embargo, los SSRI pueden inter- La clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina están aproba- ferir en el metabolismo de los anticoagulantes por el hígado y con ello das para el tratamiento del OCD en adultos (la fluvoxamina también prolongar o intensificar la anticoagulación. En pacientes con cáncer, la prevalencia media de depresión es de 25%, PARTE 17 está aprobada para niños). La clomipramina es un TCA que a menudo resulta poco tolerable por sus efectos colaterales anticolinérgicos y pero tal problema surge en 40 a 50% de los individuos con cánceres de sedantes en las dosis necesarias para tratar la enfermedad (25 a 250 páncreas o la bucofaringe. Esta relación no se debe al efecto sólo de la ca- mg/día); su eficacia en el OCD no se relaciona con su actividad antide- quexia, ya que la prevalencia más alta de depresión en pacientes con cán- presiva. La fluoxetina (5 a 60 mg/día), fluvoxamina (25 a 300 mg/día) cer pancreático persiste cuando se les compara con aquellos que padecen y sertralina (50 a 150 mg/día) son tan efectivas como la clomipramina cáncer gástrico avanzado. Se ha demostrado que el inicio del uso de anti- y tienen un perfil de efectos secundarios más benigno. Sólo 50 a 60% depresivos en los cancerosos mejora su estilo de vida y su ánimo. Las es- de los pacientes con OCD logra una mejoría adecuada con el trata- trategias psicoterapéuticas y en particular la terapia de grupo pudieran Trastornos neurológicos miento farmacológico solo. En los casos resistentes al tratamiento, el tener alguna influencia en ciclos breves de depresión, ansiedad y dolor. aumento con otros fármacos serotoninérgicos, como la buspirona, o La depresión aparece a menudo en individuos con trastornos del siste- con un neuroléptico o una benzodiacepina puede ser beneficioso; ma nervioso, en particular los de tipo cerebrovascular, enfermedad de Par- en los casos graves es efectiva la estimulación cerebral profunda. kinson, demencias, esclerosis múltiple y lesión encefálica traumática. Se Cuando se logra una respuesta terapéutica, casi siempre está indica- sabe que uno de cada cinco individuos con apoplejía del hemisferio iz- da la terapia de mantenimiento prolongada. quierdo que afecta la corteza frontolateral dorsal presenta depresión pro- Para muchas personas, sobre todo aquellas con compulsiones que funda. La depresión de inicio tardío en personas que por lo demás tienen ocupan mucho tiempo, la terapia conductual produce una mejoría funciones cognitivas normales agrava el peligro de que más adelante surja mucho mayor que un fármaco. Las técnicas efectivas incluyen el au- enfermedad de Alzheimer. Todas las clases de fármacos antidepresivos son mento gradual en la exposición a situaciones estresantes, elaboración eficaces contra tales depresiones, como lo son en algunos casos los com- de un diario para aclarar los factores de estrés y tareas en casa que puestos estimulantes. sustituyan las conductas compulsivas por actividades nuevas. La prevalencia notificada de depresión en individuos con diabetes melli- tus varía de 8 a 27%, y la profundidad de las alteraciones del estado de áni- mo guarda relación con el nivel de hiperglucemia y la presencia de complicaciones de la diabetes. El tratamiento de la depresión puede com- TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO plicarse por el efecto de los antidepresivos en el control de la glucemia. Los Estos trastornos se caracterizan por una alteración en la regulación del MAOI pueden inducir hipoglucemia e incremento ponderal. Un posible ánimo, comportamiento y afecto; se subdividen en 1) trastornos depresi- efecto de los TCA es hiperglucemia y apetito irrefrenable por carbohidra- vos, 2) trastornos bipolares y 3) depresión relacionada con una enferme- tos. Los SSRI, a semejanza de los MAOI, pueden disminuir el valor de glu- dad médica o con abuso de alcohol o sustancias (caps. 467 a 471e). El cosa plasmática en ayuno, pero son más fáciles de utilizar y con frecuencia trastorno depresivo mayor (MDD, major depressive disorder) se distingue mejoran el cumplimiento de órdenes dietéticas y de farmacoterapia. del trastorno bipolar por la ausencia de un episodio maniaco o hipoma- El hipotiroidismo se asocia a menudo con síntomas de depresión, sobre niaco. No se comprende bien la relación entre los síndromes depresivos todo con estado de ánimo deprimido y alteración de la memoria. Los esta- puros y los trastornos bipolares; el MDD es más frecuente en las familias dos hipertiroideos también pueden dar lugar a estos cuadros, en especial de pacientes bipolares, pero lo contrario no es cierto. En el Global Burden en la población geriátrica. El restablecimiento de la función tiroidea nor- of Disease Study realizado por la OMS, la depresión mayor unipolar se mal suele ir acompañado de mejoría del estado de ánimo, pero a veces es colocó en el cuarto lugar en el porcentaje de años de vida ajustados a la necesario añadir un tratamiento antidepresivo. Los pacientes con hipoti- incapacidad, y se calculó que pasará al segundo lugar en el año 2020. En roidismo subclínico pueden sufrir asimismo síntomas de depresión y difi- Estados Unidos, la pérdida de la productividad que depende directamente cultades cognitivas que responden al tratamiento de sustitución tiroidea. de la depresión se ha estimado en 55 100 millones de dólares al año. Se ha calculado que la prevalencia permanente de depresión en sujetos VIH-positivos va de 22 a 45%. La relación entre la depresión y el avance de DEPRESIÓN ASOCIADA A ENFERMEDADES MÉDICAS la enfermedad es multifactorial y tal vez abarque factores psicológicos y La depresión que aparece en el contexto de una enfermedad orgánica es sociales, alteraciones en la función inmunitaria y enfermedades del SNC. difícil de valorar. La sintomatología depresiva puede reflejar el estrés psi- La infección por hepatitis C crónica también se acompaña de depresión y cológico de afrontar la enfermedad, deberse al propio proceso de enferme- a veces empeora al administrar interferón α. dad o a la medicación administrada, o bien simplemente coexistir en el Algunos trastornos crónicos de etiología desconocida, como el síndro- tiempo con el diagnóstico médico. me de fatiga crónica (cap. 464e) y la fibromialgia (cap. 396), tienen una Prácticamente todos los tipos de fármacos contienen algún agente ca- relación marcada con la depresión y ansiedad; es posible que los pacientes paz de inducir depresión. Antihipertensivos, hipocolesterolemiantes y an- se beneficien con el tratamiento antidepresivo y con anticonvulsivos como tiarrítmicos son disparadores comunes de síntomas depresivos. Es preciso la pregabalina. valorar la posibilidad de depresión yatrógena en los pacientes que toman glucocorticoides, antimicrobianos, analgésicos generalizados, antiparkin- TRASTORNOS DEPRESIVOS sonianos y anticonvulsivos. Para decidir si existe una relación causal entre Manifestaciones clínicas La depresión mayor se define como un estado de el tratamiento farmacológico y el cambio del estado de ánimo del paciente ánimo deprimido que se mantiene diariamente por un mínimo de dos es preciso estudiar la cronología de los síntomas y a veces, llevar a cabo semanas (cuadro 466-7). El episodio puede caracterizarse por tristeza, incluso un ensayo empírico con un fármaco alternativo. indiferencia, apatía o irritabilidad, y suele asociarse a cambios de los Se sabe que de 20 a 30% de los pacientes con enfermedades cardiacas modelos de sueño, apetito o peso corporal; agitación o retardo motor; fati- presenta un trastorno depresivo; un porcentaje mayor experimenta sínto- ga; pérdida de la capacidad de concentración y de decisión; sensación de mas depresivos cuando se utilizan las escalas de autoinforme. Los sínto- culpa o vergüenza, y pensamientos relacionados con la muerte. Los mas de depresión surgen después de angina inestable, infarto del miocardio pacientes con depresión tienen una pérdida profunda de la capacidad de o trasplante de corazón, y entorpecen la rehabilitación. Se acompañan de sentir placer en todas las actividades susceptibles de producirlo, despier- índices mayores de mortalidad y complicaciones médicas. Los pacientes tan muy pronto por la mañana, sienten que su estado de ánimo disfórico deprimidos a menudo tienen variabilidad de la frecuencia cardiaca (un es cualitativamente distinto de la tristeza y con frecuencia observan varia- índice de actividad disminuida del sistema nervioso parasimpático), lo ciones diurnas de su estado de ánimo (peor por la mañana). Los pacientes cual los predispone a arritmia ventricular y mayor morbilidad. También en la fase de duelo o pesar pueden presentar muchos de los síntomas de la parece que la depresión aumenta el riesgo de cardiopatía coronaria, tal vez depresión mayor, aunque por lo regular se concede importancia a los sen- por incremento de la agregación plaquetaria. Los antidepresivos tricíclicos timientos de vacío y pérdida, y no a la anhedonia y pérdida de la autoesti- están contraindicados en personas con bloqueo de rama del haz de His y ma, y su duración por lo común es limitada. Sin embargo, en algunos casos la taquicardia inducida por los antidepresivos constituye un punto adicio- puede estar justificado el diagnóstico de depresión mayor en el contexto de nal de preocupación en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva. una pérdida significativa. Los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina al parecer no in- Casi 15% de la población general sufre un episodio de depresión mayor ducen cambios ECG ni alteraciones en el corazón y, de este modo, consti- en algún momento de su vida, y entre 6 y 8% de todos los pacientes ambu- ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4667 Criterios diagnósticos de un episodio de depresión mayor La frecuencia de depresión es casi dos veces mayor en mujeres que en 2715 varones y la incidencia aumenta con el envejecimiento en ambos géneros. A. Persistencia de cinco (o más) de los síntomas siguientes durante el mismo Los estudios en gemelos indican que la causa de la depresión mayor de periodo de dos semanas. Estos síntomas suponen un cambio con respecto inicio temprano (antes de los 25 años) es genética, sobre todo. Desde lue- CAPÍTULO 466 al funcionamiento previo; al menos uno de los síntomas es: 1) estado de go, los acontecimientos vitales negativos pueden precipitar una depresión ánimo deprimido, o 2) pérdida del interés o del placer. Nota: no incluir sín- y contribuir a ella, pero estudios recientes indican que los factores genéti- tomas claramente secundarios a una enfermedad orgánica cos influyen en la sensibilidad de las personas a los acontecimientos estre- 1. Estado de ánimo deprimido casi todo el día, la mayor parte de los días, santes. En la mayor parte de los casos están implicados tanto los factores indicado por el propio paciente (p. ej., se siente triste o vacío) u obser- biológicos como los psicosociales en el desencadenamiento y en la conser- vado por terceros (p. ej., parece lloroso) vación de los episodios depresivos. Los factores de estrés más intensos son 2. Pérdida marcada del interés o del placer por todas o casi todas las activi- los relacionados con la muerte de un familiar, la agresión física o los pro- dades, casi todo el día, la mayor parte de los días (indicado por el propio blemas graves de pareja o con amistades. paciente) Trastornos mentales Los trastornos depresivos unipolares por lo común comienzan al princi- 3. Pérdida de peso significativa en ausencia de dieta de adelgazamiento, o pio de la etapa adulta y reaparecen episódicamente durante toda la vida. El ganancia ponderal (p. ej., cambio de más de 5% del peso corporal en un elemento que mejor predice el riesgo futuro es el número de episodios mes), o aumento o pérdida del apetito casi todos los días previos; 50 a 60% de los pacientes que tienen un primer episodio tendrá 4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días como mínimo una o dos recidivas. Algunos sujetos presentan múltiples 5. Agitación o retardo psicomotor casi todos los días (observable por terce- episodios que se tornan más intensos y frecuentes con el paso del tiempo. ros, no sólo la sensación subjetiva de inquietud o de lentitud) La duración de un episodio no tratado es muy variable y va de meses a un 6. Cansancio o pérdida de energía casi todos los días año o más. También es variable el tipo de recurrencia y evolución clínica 7. Sensación de inutilidad o culpa excesiva o inadecuada (que puede ser en un episodio en desarrollo. En el propio individuo puede ser similar la delirante), casi todos los días (no sólo autorreproches o sensación de naturaleza de los ataques con el paso del tiempo (p. ej., síntomas iniciales culpa por estar enfermo) específicos, frecuencia y duración de los episodios). En una minoría, la 8. Disminución de la capacidad de pensar o concentrarse, o indecisión, casi gravedad puede avanzar hacia la sintomatología psicótica; en los ancianos, todos los días (indicado por el propio paciente u observado por terce- los síntomas depresivos se pueden asociar a confusión mental y asemejar- ros) se a demencia (“pseudodemencia”). A veces existe un tipo estacional (tras- 9. Ideas de muerte recurrentes (no sólo miedo a morir), ideación suicida torno afectivo estacional) que se manifiesta por comienzo y remisión de los recurrente sin plan específico, o intento de suicidio, o plan específico de episodios en épocas predecibles del año. Este trastorno es más frecuente suicidio en mujeres; sus síntomas consisten en anergia, fatiga, aumento de peso, B. Los síntomas causan angustia o deficiencias clínicamente significativas en hipersomnia y ansiedad episódica (un síndrome de abstinencia) de hidra- áreas sociales, ocupacionales o de otro tipo, importantes en el funciona- tos de carbono. La prevalencia aumenta con la distancia desde el ecuador; miento puede lograrse una mejoría del estado de ánimo incrementando la exposi- C. El episodio no es atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia adic- ción a la luz. tiva u otro cuadro médico Etiología y fisiopatología Las pruebas de que existe transmisión genética D. La aparición de un episodio depresivo grave no se explica mejor por algún de la depresión unipolar no tienen tanto peso como en el trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, pero en los gemelos monocigotos existe un índice mayor de concordancia trastornos delirantes u otros componentes del espectro de esquizofrenia especificados y no especificados y de otros trastornos psicóticos (46%) que en los hermanos dicigotos (20%), y hay pocos datos de que exista algún efecto del entorno familiar común. E. Nunca hubo un episodio maniaco o hipomaniaco Las alteraciones neuroendocrinas que reflejan los signos y síntomas Fuente: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. Washington, DC. Ameri- neurovegetativos son: 1) aumento de la secreción de cortisol y de hormona can Psychiatric Association, 2013. liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone); 2) aumento del tamaño de las suprarrenales; 3) disminución de la respuesta inhibidora de los glucocorticoides a la dexametasona, y 4) respuesta amor- latorios de los servicios de atención primaria cumple los criterios diagnós- tiguada de la tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone) a la inyección ticos de este trastorno. La depresión pasa muchas veces inadvertida y se de hormona liberadora de tirotropina (TRH, thyroid-releasing hormone). trata incorrectamente incluso con mayor frecuencia. Si el médico sospe- Los tratamientos antidepresivos normalizan estas anomalías. La depresión cha un episodio de depresión mayor, su primera tarea es establecer si se mayor también se relaciona con cambios en las concentraciones de las ci- trata de una depresión unipolar o bipolar, o si forma parte de 10 a 15% de tocinas proinflamatorias y neutrofinas. los casos secundarios a una enfermedad orgánica o al abuso de sustancias. Las variaciones diurnas en la intensidad de los síntomas y las alteracio- También deberá valorar el riesgo de suicidio mediante interrogatorio di- nes en los ritmos circadianos de varios factores neuroquímicos y neurohu- recto, pues los pacientes suelen mostrarse renuentes a exponer tales pen- morales sugieren que las diferencias biológicas podrían ser consecuencia samientos por sí solos. Si se descubren planes específicos o existen otros de un defecto primario en la regulación de los ritmos biológicos. En los factores de riesgo importantes (p. ej., antecedentes de intentos previos, pacientes con depresión mayor se observa constantemente disminución desesperanza profunda, enfermedades médicas concomitantes, abuso de del tiempo de inicio del sueño de movimientos oculares rápidos (REM) sustancias, aislamiento social), el paciente debe referirse a un especialista (latencia de REM), aumento de la densidad de REM y, en algunos sujetos, de salud mental para tratamiento inmediato. El médico debe investigar reducción de la etapa IV del sueño con ondas δ lentas. específicamente cada una de estas áreas de manera empática y esperanza- Aunque los antidepresivos inhiben la recaptación de neurotransmiso- dora, al tiempo que debe ser sensible a la posible negación o minimización res en unas horas, sus efectos terapéuticos casi siempre se obtienen varias del malestar. La presencia de ansiedad, angustia o agitación aumenta de semanas después, lo que implica a los cambios adaptativos en los sistemas forma significativa el riesgo de suicidio a corto plazo. En promedio, 4 a 5% de segundos mensajeros y factores de transcripción como posibles meca- de todos los sujetos deprimidos termina por suicidarse. Muchos buscaron nismos de acción. ayuda médica 30 días antes de su muerte. La patogenia de la depresión se describe con detalle en el capítulo En algunos pacientes deprimidos el trastorno del estado de ánimo no 465e. parece ser episódico y no se asocia de manera tan clara a una disfunción psicosocial o a un cambio de la experiencia vital habitual de la persona. El trastorno depresivo persistente (trastorno distímico) consiste en un conjunto de síntomas depresivos constantes y crónicos (por al menos dos años), que TRATAMIENTO TRASTORNOS DEPRESIVOS por lo regular son menos intensos, menos numerosos (o con ambas caracte- Al planificar el tratamiento es necesario coordinar la remisión de los rísticas), que los observados en la depresión mayor, pero sus consecuencias síntomas a corto plazo con las estrategias de mantenimiento a largo funcionales pueden ser equivalentes o incluso más intensas. A veces es difí- plazo diseñadas para prevenir las recaídas. La intervención más eficaz cil diferenciar las dos entidades y coexiste la “depresión doble”. Muchas per- para lograr la remisión y evitar la recaída es el tratamiento farmacoló- sonas que muestran un perfil de pesimismo, falta de interés y baja autoestima, gico, pero el tratamiento combinado, que incorpora la psicoterapia reaccionan a fármacos antidepresivos. Los trastornos depresivos persisten- para ayudar al paciente a afrontar su pérdida de autoestima y su des- tes y crónicos se observan en casi 2% de la población general. moralización, mejora significativamente los resultados (fig. 466-1). ERRNVPHGLFRVRUJ 2716 ALGORITMO PARA TRATAMIENTO MÉDICO tratamiento, la toxicidad farmacológica inesperada, o ambas a la vez. Los inconvenientes principales de los TCA son sus efectos secunda- DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR rios antihistamínicos (sedación) y anticolinérgicos (estreñimiento, Determinar si existe antecedente de respuesta adecuada a un fármaco en sequedad de boca, dificultad para iniciar la micción, visión borrosa). Los TCA probablemente están contraindicados en los pacientes con PARTE 17 el paciente o un familiar en primer grado; de ser el caso, considerar el uso de ese fármaco si es compatible con las consideraciones del paso 2 factores de riesgo cardiovascular. La sobredosis de tricíclicos es letal y la desipramina es el más peligroso de todos ellos. Puede ser sensato no prescribir dosis para más de 10 días cuando existe el riesgo de Valorar las características del paciente y elegir el fármaco más suicidio. Casi todos los pacientes precisan dosis diarias de 150 a 200 adecuado; considerar su estado de salud, el perfil de efectos mg de imipramina o amitriptilina o su equivalente, para lograr una secundarios, la comodidad, el costo, las preferencias del paciente, el concentración sanguínea terapéutica de 150 a 300 ng/mL y una remi- riesgo de interacción medicamentosa, la posibilidad de suicidio y los antecedentes de cumplimiento con la medicación sión satisfactoria; algunos enfermos presentan respuestas parciales Trastornos neurológicos con dosis menores. Los pacientes geriátricos, en especial, pueden empezar con una dosis baja que luego se aumenta de manera escalo- Instaurar la nueva medicación a 1/3 o 1/2 de la dosis objetivo si el nada. Las diferencias étnicas en el metabolismo farmacológico son fármaco es un TCA, bupropión, venlafaxina o mirtazapina; si es un considerables; los pacientes hispanos, asiáticos y negros casi siempre SSRI, a la dosis completa, según la tolerancia requieren menores dosis que los caucásicos para alcanzar una con- centración sanguínea comparable. La identificación del perfil de P450 mediante tecnología de microprocesadores (chips) génicos podría Si ocurren efectos secundarios problemáticos, valorar la posibilidad de tener utilidad clínica para predecir la sensibilidad individual. tolerancia; considerar la reducción transitoria de la dosis o añadir un Los antidepresivos de segunda generación son semejantes a los tratamiento coadyuvante tricíclicos en su efecto en la recaptación del neurotransmisor, a pesar de que algunos también poseen acciones específicas en los recepto- Si persisten efectos secundarios inaceptables, reducir progresivamente res de catecolaminas e indolaminas. La amoxapina es una diben- las dosis a lo largo de una semana y probar con otro agente; al hacer zoxazepina que bloquea la recaptación de noradrenalina y serotonina; la elección, valorar la posibilidad de interacciones farmacológicas tiene un metabolito que causa cierto grado de bloqueo de la dopami- na. Su administración a largo plazo conlleva el riesgo de discinesia tardía. La maprotilina es un antagonista potente de la recaptación Valorar la respuesta después de seis semanas con la dosis objetivo; si noradrenérgica con escaso efecto anticolinérgico, pero puede produ- es insuficiente, aumentar la dosis de manera escalonada, según se tolere cir convulsiones. El bupropión es un antidepresivo nuevo que se cree que participa la facilitación de la actividad noradrenérgica. No tiene efectos secundarios anticolinérgicos, sedantes ni ortostáticos especí- Si la respuesta es insuficiente con la dosis máxima, considerar la ficos y su incidencia de disfunción sexual es baja. Sin embargo, puede reducción progresiva y el cambio a otro fármaco, o bien la adición de asociarse a efectos secundarios de tipo estimulante, reducir el umbral tratamiento coadyuvante; si el fármaco es un TCA, medir los valores de las convulsiones, y tiene semivida excepcionalmente breve, por lo plasmáticos como guía para el tratamiento ulterior que requiere varias tomas al día. Está disponible un preparado de li- beración extendida. FIGURA 4661. Guía para el tratamiento médico de la depresión mayor. SSRI, Los SSRI, como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram y escita- inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; TCA, antidepresivo tricíclico. lopram tienen menor frecuencia de efectos secundarios anticolinérgi- cos, sedantes y cardiovasculares pero, posiblemente, mayor incidencia de molestias digestivas, alteraciones del sueño y disfunción sexual, en comparación con los TCA. También la acatisia, con una sensación inte- Casi 40% de los pacientes de atención primaria con depresión aban- rior de inquietud y ansiedad además de aumento de la actividad mo- dona el tratamiento e interrumpe la medicación cuando no observa tora, puede ser más frecuente, sobre todo durante la primera semana mejoría sintomática en el plazo de un mes, salvo que reciba apoyo de tratamiento. Un problema importante, además de las interacciones adicional. La respuesta mejora con: 1) mayor intensidad y frecuencia medicamentosas, es el riesgo del “síndrome serotoninérgico”, que se de las visitas durante las primeras cuatro a seis semanas de tratamien- cree debido a la hiperestimulación de los receptores de 5-HT1A del to; 2) adición de material educativo, y 3) consulta psiquiátrica cuando tronco encefálico y que se caracteriza por mioclonía, agitación, cólicos procede. Pese al empleo generalizado de los SSRI, no existen pruebas abdominales, hiperpirexia, hipertensión y, en algunos casos, la muerte. convincentes de que esta clase de antidepresivos sea más eficaz que Ello obliga a vigilar estrechamente su combinación con los agonistas los TCA. Entre 60 y 70% de los pacientes deprimidos responde al fár- serotoninérgicos. La elección entre los SSRI depende principalmente maco elegido, cualquiera que sea, si se administra en dosis suficientes de las variaciones de su semivida, el cumplimiento del tratamiento, la por seis a ocho semanas. toxicidad y el riesgo de provocar interacciones farmacológicas nocivas. Para seleccionar el antidepresivo más adecuado es preciso adoptar Por ejemplo, la fluoxetina y su metabolito activo más importante, la un enfoque racional, basado en el conocimiento de las diferencias norfluoxetina, tienen una semivida combinada de casi siete días, lo metabólicas y el perfil de efectos secundarios de los fármacos, así que implica que tardan alrededor de cinco semanas en alcanzar con- como de las preferencias del paciente (cuadros 466-4 y 466-5). Una centraciones de estado de equilibrio y que se necesita un periodo simi- respuesta anterior, o antecedentes familiares de respuesta positiva a lar para su eliminación del organismo una vez que se suspende el un antidepresivo específico, hacen pensar que ese fármaco debe ser fármaco. Todos los SSRI pueden alterar la función sexual, con disminu- la primera elección. Antes de iniciar el tratamiento antidepresivo, el ción de la libido, impotencia o dificultad para llegar al orgasmo. La médico debe valorar la posible contribución de las enfermedades disfunción sexual suele originar falta de cumplimiento de las órdenes comórbidas y considerar su tratamiento específico. En las personas terapéuticas y es importante preguntar al paciente específicamente con ideación suicida debe prestarse especial atención a la elección de sobre tal situación. La disfunción sexual a veces se reduce al disminuir un fármaco con escaso potencial de producir toxicidad en caso de la dosis, al suspender los fines de semana el uso de los fármacos (dos a sobredosis. Los fármacos modernos son claramente más seguros a tres veces al mes) o cuando se administran amantadina (100 mg tres este respecto; no obstante, no superan del todo las ventajas de los veces al día), betanecol (25 mg tres veces al día), buspirona (10 mg tres TCA. Los equivalentes genéricos de éstos son relativamente económi- veces al día) o bupropión (100 a 150 mg/día). La paroxetina al parecer cos. Además, se han definido las relaciones entre dosis, concentración tiene mayores efectos anticolinérgicos que la fluoxetina o la sertralina, plasmática y respuesta terapéutica de algunos de los tricíclicos, en y esta última conlleva un menor riesgo de originar interacciones medi- especial de nortriptilina, imipramina y desipramina, lo que facilita la camentosas adversas que las dos anteriores. Entre los efectos adversos planificación individual del tratamiento. La concentración plasmática raros de los SSRI están angina por vasoespasmo y prolongación del del estado de equilibrio con determinada dosis de fármaco puede tiempo de protrombina. Entre los SSRI disponibles, el escitalopram es variar más de 10 veces en las distintas personas. Las concentraciones el más específico y al parecer no ejerce efectos inhibidores específicos plasmáticas pueden ayudar a interpretar la resistencia aparente al en el sistema de P450. ERRNVPHGLFRVRUJ Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, vilazodona, vortioxetina y Es esencial enseñar a los enfermos en lo referente a la depresión y los 2717 levomilnacipram bloquean la recaptación de noradrenalina y seroto- beneficios y reacciones adversas de los medicamentos que reciben. Es nina, pero producen pocos de los efectos colaterales de los fármacos útil la orientación para disminuir el estrés y tener cautela con las bebi- tricíclicos usuales. A diferencia de los SSRI, la venlafaxina y la vortioxe- das alcohólicas, que pueden exacerbar los síntomas de depresión y re- CAPÍTULO 466 tina tienen una curva de dosis-respuesta relativamente lineal. Es preci- ducir la respuesta farmacológica. Hay que dar tiempo a los pacientes so vigilar de inmediato a los pacientes luego de administrar la para que describan su experiencia, su visión del futuro y el impacto que venlafaxina, por la posibilidad de aumento en la presión arterial dias- tiene la depresión en ellos y su familia. El silencio empático ocasional tólica, y se necesitan varias tomas al día por la semivida corta del fár- puede ser útil para establecer una alianza terapéutica, y lo mismo la maco. Existe una forma de liberación prolongada con incidencia un tranquilización verbal. Estudios con testigos han mostrado que las tera- poco menor de efectos GI secundarios. La mirtazapina es un TCA con pias cognitivo-conductual e interpersonal son eficaces para mejorar los un espectro de actividad único. Aumenta la neurotransmisión nora- ajustes psicológicos y sociales, y que en muchos enfermos es más útil drenérgica y serotoninérgica a través del bloqueo de los autorrecepto- un tratamiento combinado que sólo el farmacológico. res y heterorreceptores adrenérgicos α2 centrales y los receptores de Trastornos mentales 5-HT2 y 5-HT3 postsinápticos; también es un potente antihistamínico y, TRASTORNO BIPOLAR como tal, puede causar sedación. El levomilnasipram es el que mayor actividad noradrenérgica posee entre los SNRI, y en teoría podría ser Manifestaciones clínicas El trastorno bipolar se caracteriza por oscilaciones adecuado para personas con fatiga y anergia más intensas. impredecibles del estado de ánimo, desde la manía (o hipomanía) a la depre- Excepto citalopram y escitalopram, todos los SSRI pueden inhibir sión. Algunos pacientes presentan sólo crisis repetidas de manía, que en su una o más enzimas del citocromo P450. Dependiendo de la isoenzima forma pura se asocia con un incremento de la actividad psicomotriz, extro- específica inhibida, pueden afectar de manera impresionante el me- versión social excesiva, menor necesidad de dormir, impulsividad y afección tabolismo de otros fármacos administrados de forma simultánea. Por de la capacidad de juicio y un estado de ánimo expansivo, grandilocuente y ejemplo, la fluoxetina y la paroxetina pueden causar aumentos drás- a veces irritable (cuadro 466-8). En la manía grave puede haber ideas deli- ticos en el nivel sanguíneo de antiarrítmicos del tipo 1C porque inhi- rantes y paranoides, indistinguibles de las asociadas a la esquizofrenia. Casi ben la isoenzima 2D6, mientras que la sertralina actúa sobre 3A4 y la mitad de todos los pacientes con trastorno bipolar presenta una mezcla de altera la concentración sanguínea de carbamazepina y digoxina. Con agitación psicomotriz y activación con disforia, ansiedad e irritabilidad. base en la especificidad farmacológica por una enzima de CYP parti- Puede ser difícil distinguir la manía mixta de la depresión agitada. En algu- cular y su propio metabolismo, los fármacos simultáneos o factores nos enfermos con trastorno bipolar (trastorno bipolar II) faltan los criterios de la alimentación como el consumo de jugo de toronja, pueden completos de manía; los periodos recurrentes de depresión están separados afectar la eficacia y la toxicidad de los SSRI. por otros de activación leve y aumento de la energía (hipomanía). En el tras- Los MAOI son muy eficaces, en especial en el tratamiento de la de- torno ciclotímico existen numerosos periodos de hipomanía, generalmente presión atípica, pero conllevan el riesgo de causar crisis hipertensivas de escasa duración, alternados con agrupaciones de síntomas depresivos que cuando se acompañan de alimentos con abundante tiramina o simpa- no cumplen los criterios de gravedad ni duración de la depresión mayor. ticomiméticos, por lo que no están indicados como tratamiento de Para poder hacer el diagnóstico, las fluctuaciones del estado de ánimo deben primera elección. Este riesgo puede evitarse con el uso transdérmico ser crónicas y estar presentes durante un intervalo mínimo de dos años. de selegilina en dosis bajas. Sus efectos secundarios más frecuentes Los episodios de manía suelen emerger a lo largo de un periodo de días son hipotensión ortostática, ganancia de peso, insomnio y disfunción a semanas, pero también es posible que aparezcan en un plazo de horas, sexual. Los MAOI no deben administrarse en proximidad temporal con por lo general de madrugada. Un episodio de manía o depresión no trata- los SSRI, a causa del riesgo de inducir un síndrome serotoninérgico, ni do puede durar desde varias semanas hasta ocho a 12 meses; en raras oca- tampoco con TCA, por los posibles efectos hiperadrenérgicos. siones, la enfermedad sigue un curso crónico sin remisiones. El término La terapia electroconvulsiva es al menos tan eficaz como la farmaco- ciclador rápido se utiliza para los pacientes que tienen cuatro o más episo- lógica, pero su uso se reserva para los casos resistentes a este último dios de depresión o manía en un mismo año. Esta configuración se en- tratamiento y para la depresión delirante. La estimulación magnética transcraneal (TMS, transcranial magnetic stimulation) está aprobada CUADRO 4668 Criterios para diagnosticar un episodio maniaco para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento y ya se demostró su eficacia en varios estudios controlados. La estimulación A. Un periodo distintivo de estado de ánimo anormal y persistentemente ele- del nervio vago (VNS, vagus nerve stimulation) también se aprobó en vado, expansivo o irritable, e incremento anormal y persistente de energía o actividad dirigida por objetivos, con duración de al menos una semana y fecha reciente para la depresión resistente al tratamiento, pero su gra- presente la mayor parte del día, casi todos los días (o de cualquier duración do de eficacia está en discusión. La estimulación cerebral profunda y la si es necesaria la hospitalización) ketamina, un antagonista glutamaérgico, es otra estrategia terapéuti- B. Durante el periodo de trastorno anímico y aumento de energía o actividad, ca en fase experimental para el tratamiento de los casos resistentes. existen tres (o más) de los siguientes síntomas (cuatro si el estado de ánimo Cualquiera que sea la modalidad terapéutica, la respuesta debe es sólo irritable) en grado significativo y representan un cambio notable valorarse después de dos meses. Tres cuartas partes de los pacientes respecto al comportamiento usual: muestran mejoría para entonces, pero si la remisión es insuficiente, 1. Autoestima exagerada o grandiosidad debe cuestionarse al sujeto sobre la observancia del tratamiento y se 2. Necesidad disminuida de sueño (p. ej., se siente descansado después de debe considerar un aumento en la dosis del fármaco si los efectos dormir sólo 3 h) 3. Habla más de lo usual o ejerce presión para seguir hablando colaterales no son problemáticos. Si esta estrategia es infructuosa, se 4. Lluvia de ideas o experiencia subjetiva de que los pensamientos están debe referir a un especialista en salud mental. Las estrategias tera- acelerados péuticas incluyen la selección de un fármaco alternativo, combinacio- 5. Tendencia a la distracción (o sea, la atención se desvía con mucha facili- nes de antidepresivos y el uso adjunto de otras clases de fármacos, dad a estímulos externos sin importancia o irrelevantes), informada u como litio, hormona tiroidea, antipsicóticos atípicos y agonistas de la observada dopamina. Un extenso estudio con asignación al azar (STAR-D) no 6. Aumento en la actividad dirigida por objetivos (ya sean sociales, labora- pudo demostrar una eficacia preferencial, pero la adición de antipsi- les, escolares o sexuales) o agitación psicomotora (o sea, actividad sin cóticos atípicos (quetiapina de liberación extendida; aripiprazol) se propósito específico) han aprobado por la FDA en Estados Unidos como parte de combina- 7. Participación excesiva en actividades con alta probabilidad de conse- cuencias dolorosas (p. ej., realizar compras ilimitadas, indiscreciones ciones medicamentosas como son olanzapina con fluoxetina. Los sexuales o inversiones financieras poco inteligentes) pacientes cuya respuesta a un SSRI se desvanece con el tiempo a ve- C. El trastorno del estado de ánimo es lo bastante grave para producir una ces mejoran con la adición de buspirona (10 mg tres veces al día) o alteración marcada en el funcionamiento social o laboral; para ameritar pindolol (2 a 5 mg tres veces al día), o pequeñas dosis de TCA como hospitalización para evitar el daño al sujeto mismo o a otros; o se observan desipramina (25 mg c/12 h o tres veces al día). La mayoría de los suje- rasgos psicóticos tos tiene cierto grado de respuesta, pero debe intentarse el trata- D. El episodio no es atribuible a los efectos fisiológicos de alguna sustancia (p. miento enérgico hasta obtener la remisión, luego el esquema se ej., droga de abuso, un medicamento u otro tratamiento) ni a otro tras- continúa al menos por seis a nueve meses a fin de evitar la recaída. En torno médico pacientes que han tenido dos o más episodios depresivos debe con- Fuente: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed. Washington, DC, Ameri- siderarse el tratamiento de sostén por tiempo indefinido. can Psychiatric Association, 2013. ERRNVPHGLFRVRUJ 2718 cuentra en 15% de todos los enfermos, en su mayoría mujeres. En ciertos recibido la aprobación de FDA para tratar la manía aguda. No ha recibido casos, el ciclado rápido se asocia con una disfunción tiroidea subyacente y dicha aprobación la oxcarbazepina, pero al parecer comparte el espectro en otros, es un efecto yatrógeno de un tratamiento antidepresivo prolon- de eficacia de las carbamazepinas. Las tasas de respuesta al carbonato de gado. Casi la mitad de los pacientes tiene dificultades sostenidas en el des- litio alcanzan 70 a 80% en la manía aguda y los efectos beneficiosos apa- empeño laboral y el funcionamiento psicosocial; las fases depresivas recen en un plazo de una a dos semanas. El litio posee también efectos PARTE 17 causan más estos trastornos que la manía. profilácticos en la prevención de las recidivas de manía y, en menor gra- El trastorno bipolar es frecuente, afecta a casi 1.5% de la población en do, para evitar la depresión recurrente. Como catión simple, el litio se Estados Unidos. Por lo general, inicia entre los 20 y 30 años de edad, aun- absorbe con rapidez en el tubo digestivo y no se une a las proteínas del que muchos individuos refieren síntomas prodrómicos al final de la infan- plasma o de los tejidos. Noventa y cinco por ciento de la dosis adminis- cia o principio de la adolescencia. La prevalencia es similar en varones y trada se excreta intacta por los riñones en el transcurso de 24 h. mujeres; es más probable que las mujeres experimenten episodios depresi- Los efectos secundarios graves asociados con la administración de vos y que los varones tengan más episodios maniacos durante su vida. litio son raros, pero son frecuentes las molestias leves, como malestar Trastornos neurológicos digestivo, náusea, diarrea, poliuria, ganancia de peso, erupciones cu- Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la manía incluye táneas, alopecia y edema. Con el tiempo, puede producirse pérdida manía secundaria a fármacos estimulantes o simpaticomiméticos; hiperti- de la capacidad de concentración de la orina, pero no es común la roidismo; sida; trastornos neurológicos, como las enfermedades de Hun- nefrotoxicosis importante. El litio tiene efectos antitiroideos, pues in- tington o de Wilson, y apoplejías. Es común el abuso concurrente de terfiere en la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas. Otros alcohol y sustancias, ya sea por el juicio alterado y la impulsividad aumen- efectos secundarios más graves son temblor, afectación en la concen- tada o por un intento de automedicación para los síntomas anímicos y los tración y la memoria, ataxia, disartria y pérdida de la coordinación. Se trastornos del sueño subyacentes. ha sugerido, aunque no demostrado, que el litio es teratógeno y que Etiología y fisiopatología La predisposición genética al trastorno bipolar provoca malformaciones cardiacas cuando se administra durante el resulta evidente en los estudios familiares; la tasa de concordancia entre los primer trimestre del embarazo. gemelos monocigóticos alcanza 80%. Los pacientes con trastorno bipolar En el tratamiento de la manía aguda, el litio se inicia con dosis de también parecen tener alteración de los ritmos circadianos y es probable 300 mg dos a tres veces al día, y luego se incrementa en fracciones de que el efecto terapéutico del litio se deba a la recuperación de la sincronía 300 mg cada dos a tres días, hasta conseguir concentraciones sanguí- en los ritmos intrínsecos vinculados con el ciclo de luz y oscuridad. neas de 0.8 a 1.2 meq/L. Puesto que el efecto terapéutico tal vez no se manifieste sino hasta después de siete a 10 días de tratamiento, es útil administrar lorazepam (1 a 2 mg c/4 h) o clonazepam (0.5 a 1 mg c/4 TRATAMIENTO TRASTORNO BIPOLAR h) como coadyuvantes para controlar la agitación. Los pacientes con (Cuadro 466-9) El carbonato de litio es el fármaco básico para tratar el agitación grave y que sólo responden parcialmente a las benzodiace- trastorno bipolar, si bien el valproato sódico y la carbamazepina y tam- pinas deben recibir antipsicóticos. Los tratados con litio deben ser bién diversos antipsicóticos de segunda generación (aripiprazol, asena- objeto de vigilancia estrecha, ya que las concentraciones sanguíneas pina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona) también han necesarias para conseguir el beneficio terapéutico se hallan muy próximas a las asociadas con toxicidad. El ácido valproico podría ser preferible al litio en los enfermos cicla- CUADRO 4669 Farmacología clínica de los estabilizadores dores rápidos (más de cuatro episodios al año) o que presentan una del estado de ánimo manía mixta o disfórica. Las reacciones adversas más frecuentes son Fármaco y dosificación Reacciones adversas y de otro tipo temblor e incremento ponderal, y las más raras, efectos tóxicos en el hígado y pancreatitis. Litio Efectos adversos comunes La naturaleza recurrente del trastorno bipolar del ánimo obliga a Dosis inicial: 300 mg dos veces Náusea/anorexia/diarrea, temblor fino, sed, seguir un tratamiento de sostén. Para la profilaxia óptima es importan- al día o tres veces al día poliuria, fatiga, incremento ponderal, acné, te que haya en forma sostenida un valor de litio en sangre de 0.8 me- Concentración terapéutica en foliculitis, neutrofilia, hipotiroidismo q/L como mínimo; se ha demostrado que éste disminuye el peligro de sangre: 0.8-1.2 meq/L La concentración en sangre aumenta con el suicidio, dato que no se ha identificado con otros fármacos que esta- uso de tiazidas, tetraciclinas y NSAID bilizan el ánimo. A fin de conservar la estabilidad anímica, pueden ser La concentración en sangre disminuye con el necesarios estabilizadores junto con los antipsicóticos atípicos. En uso de broncodilatadores, verapamilo e Estados Unidos se aprobó el uso de quetiapina de liberación extendi- inhibidores de la anhidrasa carbónica da, olanzapina, risperidona y lamotrigina dentro del tratamiento de Efectos adversos raros: neurotoxicosis, nefrotoxi- sostén como fármacos únicos en combinación con litio y también con cosis, hipercalcemia, cambios ECG aripiprazol y ziprasidona como fármacos complementarios. También Ácido valproico Efectos adversos comunes han recibido aprobación para tratar episodios depresivos agudos en Dosis inicial: 250 mg tres Náusea/anorexia, incremento ponderal, seda- trastornos bipolares furazolidona, olanzapina/fluoxetina y quetiapina. veces al día ción, temblor, erupciones, alopecia A veces surgen dificultades en el cumplimiento de las órdenes tera- péuticas, lo que obliga al reclutamiento y la enseñanza de familiares Concentración terapéutica en Inhibe el metabolismo de otros fármacos en el sangre: 50-125 μg/mL hígado interesados en el tratamiento del enfermo. Es importante el intento por identificar y limitar los factores psicosociales que pueden desenca- Efectos adversos raros: pancreatitis, hepatotoxi- denar los episodios, así como insistir en la necesidad de observar una cidad, síndrome de Stevens-Johnson regularidad en la forma de vivir. A veces deben administrarse antide- Carbamazepina- presivos para los episodios de depresión grave intercurrente, pero oxcarbazepina Efectos adversos comunes conviene evitar su empleo durante el tratamiento de mantenimiento, Dosis inicial: 200 mg dos Náusea-anorexia, sedación, erupciones, dado el posible riesgo de precipitar la manía o de acelerar la frecuencia veces al día, carbamaze- mareos/ataxia de los ciclos. Todos los fármacos estabilizadores del estado de ánimo pina; 150 mg dos veces al pueden perder eficacia con el tiempo. En estos casos, suele resultar útil día, oxcarbazepina el uso de un fármaco alternativo o de un tratamiento combinado. Concentración terapéutica en La carbamazepina, pero no la oxcarbazepina, sangre: 4-12 μg/mL para la induce el metabolismo de otros medica- carbamazepina mentos en el hígado TRASTORNO CON SÍNTOMAS SOMÁTICOS Lamotrigina Efectos adversos raros: hiponatremia, agranulo- Muchos pacientes que acuden con el médico general (quizá 5 a 7%) pre- citosis, síndrome de Stevens-Johnson sentarán síntomas somáticos como una situación particularmente angus- tiante y preocupante, al grado de que terminan por dominar en sus ideas, Dosis inicial: 25 mg/día Erupciones cutáneas, mareos, cefalea, temblor, sedación, náusea sentimientos y creencias, e interferir en grado variable en el funciona- miento diario. El hecho de no contar con una explicación médica de estas Efecto adverso raro: síndrome de Stevens-Johnson molestias, se ha destacado históricamente como un elemento diagnóstico, Abreviaturas: ECG, electrocardiograma; NSAID, antiinflamatorios no esteroideos. pero se ha reconocido que la interpretación y la elaboración de la expe- ERRNVPHGLFRVRUJ riencia por parte del paciente constituyen el factor de definición crítico y del consumo de alimentos, de rumia y de pica), clasificados previamente 2719 que los individuos con causas médicas bien establecidas pueden calificar como trastornos de la lactancia o la niñez, se han agrupado junto con los para el diagnóstico. Es típico escuchar señalamientos de múltiples moles- trastornos de anorexia y bulimia nerviosa. En la actualidad se incluyen tias, pero también puede haber síntomas únicos e intensos. Es frecuente como un diagnóstico formal las comilonas, en un intento de que cada una CAPÍTULO 466 que coexista el trastorno con problemas de depresión y ansiedad, y puede de estas modificaciones aliente a los clínicos a ser más específicos en su afectar la intensidad de la experiencia y sus consecuencias funcionales. codificación de la patología de la alimentación y el consumo de alimentos. La personalidad puede constituir un factor de riesgo importante y tam- bién el bajo nivel educativo o socioeconómico o el antecedente de hechos PICA traumáticos recientes de la vida. Los factores culturales también son im- Se plantea el diagnóstico de pica cuando la persona mayor de dos años portantes y hay que incorporarlos en la valoración inicial. Las personas consume una o más sustancias no alimenticias o nutritivas durante un mes que muestran preocupaciones insistentes en cuanto a la posibilidad de o más y en ese lapso necesita atención médica como consecuencia. En contagiarse o tener una enfermedad grave, pero que no tienen un signo términos generales, no hay una aversión específica hacia los alimentos, pero sí una preferencia por ingerir sustancias como yeso, almidón, jabón, Trastornos mentales somático específico, pueden ser consideradas idóneas para incluirlas en una entidad diagnóstica similar (trastorno de la ansiedad como enferme- papel o cenizas. Para el diagnóstico se necesita descartar prácticas cultu- dad). El diagnóstico del trastorno de conversión (trastorno con síntomas ralmente aprobadas y específicas y que comúnmente no son causadas por neurológicos funcionales) se utiliza para identificar específicamente a los una deficiencia nutricional particular. El comienzo es más frecuente en la individuos cuyas molestias somáticas abarcan una o más manifestaciones niñez, pero el trastorno aparece junto con otros cuadros psiquiátricos en de alteraciones de las funciones motoras o sensitivas voluntarias, que no adultos. Se ha observado un vínculo con el embarazo, pero el problema se pueden explicarse por mecanismos médicos y que causan angustia notable diagnostica sólo cuando el comportamiento agrava los riesgos médicos. o disfunción o exigen valoración médica. En las enfermedades fingidas, el paciente produce síntomas físicos de RUMIA enfermedad de manera consciente y voluntaria. El término síndrome de En este cuadro, personas que no tienen trastornos del tubo digestivo, ni per- Munchausen se reserva para aquellos que manifiestan procesos fingidos turbaciones médicas de otra índole acompañantes, regurgitan repetidas veces especialmente crónicos, graves o impresionantes. En las enfermedades fin- el alimento después de ingerirlo y lo vuelven a deglutir o masticar o lo escu- gidas verdaderas, lo que resulta gratificante para el sujeto es adoptar el pen. La conducta aparece típicamente todos los días y debe persistir como papel de enfermo. Son muchos los signos, síntomas y enfermedades simu- mínimo un mes. Secuelas frecuentes son pérdida de peso y desnutrición y la ladas o causadas por el comportamiento referido; los más frecuentes son persona a veces intenta ocultar su comportamiento al cubrirse la boca o por diarrea crónica, fiebre de origen desconocido, hemorragia intestinal o he- evitación social mientras consume alimentos. En la lactancia el problema tí- maturia, convulsiones e hipoglucemia. El trastorno fingido no suele diag- picamente inicia entre los tres y 12 meses y el comportamiento puede desapa- nosticarse sino hasta transcurridos cinco a 10 años desde su comienzo, y recer espontáneamente, aunque en algunos casos al parecer es repetitivo. puede implicar importantes costos médicos y sociales. En la simulación, la TRASTORNOS DE EVITACIÓN/RESTRICCIÓN DE CONSUMO DE ALIMENTOS invención deriva del deseo de recibir una recompensa externa, como un medicamento narcótico o una compensación por incapacidad. El signo fundamental de este trastorno es evitar o restringir el consumo de alimentos, y por lo común proviene del desinterés o el desagrado hacia los mismos, y se acompaña de adelgazamiento, deficiencia nutricional, de- pendencia de complementos nutricionales o perturbación extraordinaria TRATAMIENTO TRASTORNOS CON SÍNTOMAS SOMÁTICOS del funcionamiento psicosocial, solos o en combinación. Se deben descartar Y TRASTORNOS RELACIONADOS como causas posibles, prácticas aprobadas en cada cultura como el ayuno, o el hecho de no contar con suficiente alimento. El problema debe distin- Los pacientes con trastornos de somatización suelen ser objeto de guirse de la anorexia nerviosa por la presencia de factores emocionales, numerosas pruebas diagnósticas e intervenciones exploradoras, en el como el temor de aumentar de peso o la distorsión de la imagen corporal intento de encontrar su enfermedad “real”. Este enfoque está conde- en este último trastorno. El trastorno por lo común comienza en la lactan- nado al fracaso, pues no aborda el problema fundamental. El trata- cia o en la niñez temprana, pero los comportamientos de evitación persis- miento debe dirigirse a modificar el comportamiento; incluye que el ten a veces en la vida adulta. El problema es igualmente prevalente en acceso al médico esté estrictamente limitado y un diseño de apoyo varones y mujeres y a menudo coexiste con ansiedad, trastornos de déficit programado y duradero, así como notoria menor dependencia del cognitivo y de la atención y situaciones de grandes tensiones familiares. El malestar del paciente. Las visitas deben ser breves y no asociadas a la retraso en el desarrollo y los déficits funcionales pueden ser notables si el necesidad de tomar una medida diagnóstica o terapéutica. Aunque la problema es de larga duración y pasa inadvertido. bibliografía al respecto es limitada, algunos pacientes con trastorno de somatización pueden mejorar con un tratamiento antidepresivo. ANOREXIA NERVIOSA Cualquier intento de confrontar al paciente genera sólo una sensa- Se hace el diagnóstico de anorexia nerviosa si la persona restringe su consu- ción de humillación y hace que éste abandone la consulta del espe- mo calórico al grado de que su peso corporal se desvía significativamente del cialista. La mejor estrategia consiste en introducir la causalidad correspondiente a su edad, género, salud y desarrollo, o si presenta miedo de psicológica como una de las posibles explicaciones y englobar la en- aumentar de peso y el trastorno acompañante en su imagen corporal. El tras- fermedad simulada como opción en el diagnóstico diferencial que se torno se caracteriza aún más, por diferenciar entre quienes logran la pérdida plantea. Sin vincular directamente la intervención psicoterapéutica ponderal predominantemente por restricción del consumo o por ejercicio con el diagnóstico, es posible ofrecer al paciente una forma de con- excesivo (tipo restrictivo), en comparación con los que realizan repetitiva- servar su orgullo y examinar su relación patológica con los servicios mente comilonas y luego el uso de purgantes, o recurren a las dos maniobras, de salud a fin de desarrollar formas alternativas de afrontar los facto- a vómito autoinducido, uso de enemas, laxantes y diuréticos (tipo de comilo- res de estrés de su vida. Pueden estar indicados los tratamientos na/purgantes). Dichos subtipos muestran en mayor grado especificidad de médicos específicos y ser eficaces para combatir algunas de las con- estado que de rasgos, dado que los individuos pueden transitar de un perfil a secuencias funcionales del trastorno de conversión. otro con el paso del tiempo. Es un problema complejo saber si la persona “satisface” el criterio primario de peso significativamente bajo y es necesario TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN Y CONSUMO DE ALIMENTOS individualizarlo, y para ello se realiza anamnesis meticulosa, y se compara la talla corporal con las normas y guías internacionales de masa corporal. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las personas con anorexia nerviosa no tienen percepción íntima de su Los trastornos de la alimentación y el consumo de alimentos constituyen problema y niegan cualquier posible consecuencia médica; a menudo no un grupo de problemas en que hay alteración persistente de la alimenta- se sienten cómodos por la pérdida ponderal lograda y persisten en su com- ción o comportamientos coexistentes que perturban en grado significativo portamiento a pesar de que alcanzaron objetivos de peso autoimpuestos. la salud física o psicosocial de la persona. En el DCM-5 las categorías des- Estudios recientes identificaron alteraciones en los circuitos de la sensibi- critas (con excepción de la pica) se definen por ser mutuamente excluyen- lidad de recompensa y funciones directivas en la anorexia y perturbacio- tes en un episodio particular con base en el conocimiento de que a pesar nes intrínsecas en la corteza frontal y la regulación de la captación de que son fenotípicamente similares en algunos sentidos, pueden diferir interoceptiva por parte de la ínsula anterior, de la saciedad y el hambre. en su evolución, pronóstico e intervenciones terapéuticas eficaces. En Siguen siendo puntos controvertidos los datos neuroquímicos que inclu- comparación con DCM-IV-TR, tres trastornos (de evitación/restricción yen la participación de la ghrelina. ERRNVPHGLFRVRUJ 2720 El problema comienza más a menudo en la adolescencia, aunque puede mente inflexibles y que producen graves alteraciones funcionales o hacerlo en etapas ulteriores de la vida. Las mujeres se afectan más que los sufrimiento subjetivo en la persona. Los comportamientos observados no varones, con una prevalencia permanente en ellas incluso de 4%. El tras- son secundarios a otros trastornos mentales ni desencadenados por el torno al parecer prevalece más en países posindustrializados y urbaniza- consumo de sustancias tóxicas o por una enfermedad orgánica general. En dos y a menudo coexiste con problemas de ansiedad. la práctica clínica es difícil a menudo hacer esta distinción porque la alte- PARTE 17 Las consecuencias médicas de la anorexia nerviosa duradera afectan ración de la personalidad puede ser el primer signo de una enfermedad múltiples órganos y sistemas, y pueden amenazar la vida en caso de ser neurológica, endocrina u otra enfermedad médica grave. Los pacientes grave. Los cambios en la química sanguínea incluyen leucopenia con leu- con tumores del lóbulo frontal, por ejemplo, pueden tener cambios de la cocitosis, incrementos del nitrógeno ureico sanguíneo, así como alcalosis motivación y de la personalidad durante el periodo en que la exploración metabólica e hipopotasemia, si se incorpora el elemento de purgantes. Por neurológica se encuentra dentro de límites normales. Suele considerarse a medio de la anamnesis y la exploración física se puede detectar ameno- las personas con trastornos de la personalidad como “pacientes difíciles” rrea, anormalidades cutáneas (petequia, vello de tipo lanugo, sequedad) y en la práctica clínica, porque parecen ser excesivamente exigentes, reacios Trastornos neurológicos tipo de funciones metabólicas como hipotensión, hipotermia y bradicar- a cumplir con los planes terapéuticos recomendados o tener ambas carac- dia sinusal. Los efectos endocrinos comprenden hipogonadismo, resisten- terísticas. Aunque el DSM-5 muestra los trastornos de la personalidad cia a la hormona de crecimiento e hipercortisolemia. La osteoporosis como categorías cualitativamente distintas, hay una perspectiva alterna, constituye un elemento de preocupación por largo tiempo. según la cual las características de la personalidad varían como un conti- La evolución del problema es variable y algunas personas se recuperan nuo entre el funcionamiento normal y el trastorno mental formal. de un solo episodio, en tanto que otras presentan crisis repetitivas o siguen Los trastornos de la personalidad se han clasificado en tres grupos que una evolución crónica. Sin tratamiento, la anorexia conlleva una mortali- se superponen. El grupo A comprende los trastornos paranoide, esquizoide dad de 5.1/1 000 personas, y constituye el trastorno más frecuente entre los y esquizotípico de la personalidad, e incluye a personas peculiares y excén- problemas psiquiátricos. El tratamiento basado en la familia Mosley ha re- tricas que se mantienen emocionalmente distantes de los demás; estas per- sultado ser eficaz en personas jóvenes, y se utilizan contingencias conduc- sonas tienen un abanico emocional restringido y permanecen aisladas tuales estrictas si la pérdida de peso adquiere características muy graves. socialmente. Los pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad Ninguna intervención farmacológica ha sido específicamente beneficiosa suelen tener percepciones anómalas y expresan creencias mágicas sobre el pero hay que tratar la depresión y la ansiedad coexistentes. El incremento mundo que los rodea. Los rasgos esenciales de la personalidad paranoide ponderal debe hacerse poco a poco de modo que el objetivo sea de 225 a son desconfianza y sospecha constantes, no justificadas por la evidencia. 400 g por semana para evitar un síndrome de “realimentación”. Muchas per- El grupo B comprende los tipos antisocial, limítrofe, histriónico y narcisis- sonas logran la remisión en término de cinco años del diagnóstico original. ta, y describe a personas de comportamiento impulsivo, excesivamente emocional y errático. El grupo C abarca los tipos de personalidad evitador, BULIMIA NERVIOSA dependiente y obsesivo-compulsivo, cuyos rasgos más constantes son an- Describe a las personas que comienzan periodos repetitivos y frecuentes siedad y temor. Las fronteras entre los tipos son un tanto artificiales, y (cuando menos una vez por semana durante tres meses) de comilonas para muchas personas que cumplen los criterios de un trastorno de la persona- después recurrir a comportamientos compensadores como purgas autoin- lidad también tienen aspectos de otro. Además, los pacientes que cumplen ducidas, enemas, laxantes o ejercicio excesivo para no aumentar de peso. La los criterios diagnósticos de trastorno de la personalidad corren mayor comilona se define como el consumo excesivo de alimentos en un lapso riesgo de sufrir un trastorno mental mayor comórbido. particular, por lo común <2 h. Como ocurre en la anorexia nerviosa, se perciben perturbaciones de la imagen corporal y son el elemento promotor del comportamiento, pero a diferencia de la anorexia, las personas tienen TRATAMIENTO TRASTORNOS DE LA PERSONALIDAD peso normal o un poco de sobrepeso. Típicamente la persona describe pér- La terapia conductual dialéctica (DBT, dialectical behavior theraphy) es dida de control, se avergüenza de sus actos, y suele comentar que los episo- una estrategia cognitiva-conductual que se centra en los cambios con- dios son desencadenados por sentimientos de autoestima negativa o ductuales, y al mismo tiempo brinda aceptación, compasión y valida- sobretensiones sociales. La prevalencia permanente en mujeres es de casi ción del enfermo. Algunas investigaciones con asignación al azar han 2% y la proporción de mujeres/varones es de 10:1. El trastorno inicia por lo demostrado la eficacia de la DBT en el tratamiento de trastornos de la común en la adolescencia y a veces persiste por varios años. Sólo en 10 a personalidad. Los antidepresivos y las dosis bajas de antipsicóticos pue- 15% de los casos se produce la transición a la anorexia. Muchos de los ries- den tener alguna eficacia en los trastornos de la personalidad de grupo gos médicos que conlleva la bulimia nerviosa siguen una evolución corres- A, en tanto que los estabilizadores del estado de ánimo (timolépticos), pondiente a la de la anorexia nerviosa y son consecuencia directa del acto anticonvulsivos y los MAOI pudieran ser útiles en individuos con entida- de purgarse que incluyen trastornos hidroelectrolíticos y anomalías de con- des del grupo B que presentan intensa reactividad anímica, descontrol ducción. En la exploración física por lo común no hay signos específicos conductual, hipersensibilidad de rechazo o alguna combinación de es- pero puede observarse erosión de piezas dentales y agrandamiento de la tas manifestaciones. Los sujetos ansiosos o temerosos del grupo C glándula parótida. Las estrategias terapéuticas eficaces incluyen antidepre- suelen mejorar con fármacos utilizados contra trastornos de ansiedad sivos de tipo SSRI, por lo común en combinación con terapia cognitiva/ del eje I (véase antes en este capítulo). Es importante que el médico y conductual, de regulación de emociones, o de base interpersonal. el paciente tengan esperanzas razonables frente a los beneficios posi- COMILONAS bles de cualquier fármaco utilizado y sus reacciones adversas. La mejo- El trastorno de consumo excesivo de alimentos se diferencia de la bulimia ría puede ser sutil y observable sólo después de un lapso considerable. nerviosa en que no se producen comportamientos compensadores para evitar el incremento ponderal después de un episodio y en que no se hacen intentos para restringir el aumento de peso entre uno y otro episodios. ESQUIZOFRENIA Otros signos son similares e incluyen la angustia por el comportamiento y MANIFESTACIONES CLÍNICAS la experiencia de perder el control, que culmina en el consumo más rápido o de mayores cantidades de los alimentos, de lo que se pretendía o comer La esquizofrenia es un síndrome heterogéneo que se caracteriza por pertur- cuando no se tenía hambre. La prevalencia a los 12 meses en mujeres es de baciones del lenguaje, la percepción, el pensamiento, la relación social, el 1.6% y hay una proporción mucho menor de mujeres/varones que en el afecto y la voluntad. No tiene manifestaciones patognomónicas. Este sín- caso de la bulimia nerviosa. Son escasos los conocimientos en cuanto a la drome suele aparecer en los últimos años de la adolescencia, su comienzo evolución del trastorno, ante su definición reciente, pero su pronóstico es es insidioso (menos común, agudo) y, clásicamente, su pronóstico es adver- mucho mejor que el de otros trastornos de la alimentación, en término de so, ya que el paciente avanza desde el retraimiento social y las distorsiones su evolución natural y su respuesta al tratamiento. Se piensa que es poco de la percepción, hasta un estado crónico de ideación delirante y alucina- común la transición a otros trastornos alimentarios. ciones. Los enfermos con esquizofrenia pueden presentar síntomas positi- vos (como desorganización conceptual, ideas delirantes o alucinaciones) o síntomas negativos (deterioro funcional, anhedonia, expresión emocional TRASTORNOS DE LA PERSONALIDAD reducida, alteración de la concentración y decremento de las relaciones so- MANIFESTACIONES CLÍNICAS ciales) y deben tener al menos dos de estos síntomas durante un periodo Los trastornos de la personalidad son modelos característicos del pensa- mínimo de un mes, y síntomas continuos de la enfermedad al menos por miento, de los sentimientos y de la relación interpersonal que son relativa- seis meses para cumplir los criterios diagnósticos formales. A veces se iden- ERRNVPHGLFRVRUJ tifica desorganización de las ideas y del habla y también, de manera impor- los neurolépticos inducen la expresión del gen inmediato temprano 2721 tante, del comportamiento motor, que incluye catatonia. c-fos en el núcleo auditivo (accumbens), un sitio dopaminérgico que Conforme los individuos envejecen, los síntomas psicóticos positivos conecta las cortezas prefrontal y límbica. Sin embargo, la eficacia clíni- tienden a atenuarse y recuperan cierta medida de funcionamiento social y ca de los neurolépticos atípicos nuevos tal vez incluya bloqueo del CAPÍTULO 466 ocupacional. Los síntomas “negativos” predominan en la tercera parte de los receptor para NMDA, actividad noradrenérgica α1 y α2, alteración de la esquizofrénicos y se asocian con mal pronóstico a largo plazo y con escasa relación entre 5-HT2 y la actividad del receptor D2, así como una diso- respuesta al tratamiento farmacológico; no obstante, la evolución es muy va- ciación más rápida de la unión de D2 y efectos en la neuroplasticidad. riable de unos pacientes a otros y los síntomas son típicamente individuales. Los neurolépticos ordinarios tienen distintas potencias y perfiles de El término trastorno esquizofreniforme describe casos de pacientes que efectos secundarios. Los más antiguos, como cloropromazina y tiorida- cumplen con las exigencias sintomáticas, pero no con las condiciones de zina, son más sedantes y anticolinérgicos, y tienden a causar mayores duración en cuanto a esquizofrenia, y se usa el término trastorno esquizo- grados de hipotensión ortostática, mientras que los antipsicóticos más afectivo para aquellos que manifiestan síntomas de esquizofrenia y perio- potentes, como haloperidol, perfenazina y tiotixeno, conllevan mayor Trastornos mentales dos independientes de trastornos del ánimo. Los términos “esquizotípicos” riesgo de inducir efectos secundarios extrapiramidales. El antipsicótico y “esquizoides” denotan problemas específicos de personalidad y se expo- “atípico” modelo es la clozapina, una dibenzodiacepina que tiene ma- nen en esa sección. El diagnóstico de trastornos delirantes se usa para in- yor potencia para bloquear al receptor 5-HT2 que al D2 y una afinidad dividuos que tienen delirios de contenido diverso por al menos un mes, mucho mayor por el receptor D4 que por el D2. Su principal desventaja pero por lo demás no satisfacen los criterios de esquizofrenia. Las perso- es el riesgo de discrasias sanguíneas. La paliperidona es un fármaco re- nas que presentan por <1 mes una alteración breve de inicio repentino en cién aprobado; es metabolito de la risperidona y comparte muchas de sus mecanismos ideatorios, caracterizados por delirios, alucinaciones, sus propiedades. A diferencia de otros antipsicóticos, este fármaco no desorganización del habla o comportamiento motor grueso, reciben la de- incrementa la concentración de prolactina. Casi 30% de los pacientes signación más adecuada de enfermos de un trastorno psicótico breve. La que no se benefician con los antipsicóticos convencionales tiene una catatonia se reconoce como un síndrome inespecífico que aparece como mejor respuesta a este fármaco, que también demostró superioridad consecuencia de otros trastornos psiquiátricos/médicos graves y se diag- sobre otros antipsicóticos para evitar el suicidio. Sin embargo, su perfil nostica al corroborar tres o más manifestaciones de un conjunto de sínto- de efectos secundarios lo hace más apropiado para los casos resistentes mas motores y conductuales que incluyen estupor, cataplexia, mutismo, al tratamiento. La risperidona, un derivado de benzisoxazol, es más po- flexibilidad cérea y estereotipificación, entre otros. El pronóstico no de- tente a nivel de 5-HT2 que en los sitios receptores de D2, a semejanza de pende de la intensidad de los síntomas, sino de la respuesta a los fármacos la clozapina, pero también posee antagonismo notable de tipo α2, antipsicóticos. A veces se observa remisión permanente sin recidiva del propiedad que puede contribuir a su capacidad percibida de mejorar el trastorno. En promedio, 10% de los esquizofrénicos se suicida. ánimo e intensificar la actividad motora. La risperidona no tiene tanta La esquizofrenia afecta a 0.85% de la población mundial y tiene preva- eficacia como la clozapina en casos resistentes al tratamiento, pero no lencia de por vida de casi 1 a 1.5%. En Estados Unidos cada año ocurren conlleva el peligro de discrasias sanguíneas. La olanzapina es, desde el unos 300 000 episodios de esquizofrenia aguda, con costos directos e indi- punto de vista neuroquímico, semejante a la clozapina pero conlleva rectos que suman 62 700 millones de dólares. el riesgo significativo de inducir incremento ponderal. La quetiapina tiene la peculiaridad de mostrar un débil efecto D2, pero un bloqueo DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL potente α1 e histamínico. La ziprasidona causa aumento mínimo de El diagnóstico es fundamentalmente de exclusión, y exige la ausencia de peso y es poco probable que aumente los valores de prolactina, pero síntomas asociados y significativos del estado de ánimo, de cualquier en- puede intensificar la prolongación de QT. El aripiprazol también conlle- fermedad orgánica importante y de consumo de sustancias tóxicas. Los va poco riesgo de incremento ponderal o del valor de prolactina, pero fármacos que con mayor frecuencia producen alucinaciones, paranoia, puede intensificar la ansiedad, la náusea y el insomnio como resultado confusión o comportamientos extraños son antiadrenérgicos beta, cloni- de sus propiedades agonistas parciales. La asenapina se acompaña de dina, quinacrina y derivados de la procaína; las reacciones farmacológicas incremento mínimo de peso y efectos anticolinérgicos pero presenta pueden ser proporcionales a la dosis o idiosincrásicas. Ante cualquier psi- un mayor riesgo al esperado de aparición de síntomas extrapiramidales. cosis de nueva aparición hay que descartar una causa farmacológica. La Los antipsicóticos son eficaces en alrededor de 70% de los pacien- exploración neurológica general de los pacientes con esquizofrenia suele tes que sufren un primer episodio de la enfermedad. La mejoría apa- ser normal, pero en la cuarta parte de los pacientes no tratados ocurre ri- rece en el plazo de horas o días, pero la remisión completa suele gidez motora, temblor y discinesias. tardar seis a ocho semanas. La elección depende sobre todo del perfil de efectos secundarios, de los antecedentes del paciente, del costo EPIDEMIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA del tratamiento o de los antecedentes personales o familiares de res- Las encuestas epidemiológicas han identificado varios factores de riesgo de puesta favorable a uno de estos fármacos. Los antipsicóticos atípicos esquizofrenia, entre los que se incluyen susceptibilidad genética, lesiones en parecen ser más eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos los comienzos del desarrollo y haber nacido en meses de invierno y de padres y en la mejoría de la función cognitiva. Suelen conseguirse respuestas añosos. Los factores genéticos intervienen cuando menos en un subgrupo de terapéuticas equivalentes con dosis relativamente bajas de cualesquie- personas que terminan por mostrar esquizofrenia. El trastorno se observa en ra de los fármacos elegidos: 4 a 6 mg/día de haloperidol, 10 a 15 mg/ alrededor de 6.6% de todos los parientes de primer grado de un caso índice día de olanzapina o 4 a 6 mg/día de risperidona. Estas dosis producen afectado. Si los padres tienen la enfermedad, el riesgo de transmitirla a sus bloqueos superiores a 80% de los receptores de D2 y no se ha demos- hijos es de 40%. El índice de concordancia de gemelos monocigotos es de trado que dosis más altas incrementen la rapidez o la magnitud de la 50%, en comparación con 10% para los dicigotos. Las familias predispuestas respuesta. El tratamiento de mantenimiento obliga a prestar gran a la esquizofrenia también están en riesgo de presentar otros trastornos psi- atención tanto a la posibilidad de una recaída como a la aparición de quiátricos, como el esquizoafectivo y trastornos de la personalidad esquizotí- alteraciones del movimiento. El tratamiento intermitente es menos pica y esquizoide; estas dos últimas entidades designan a personas que eficaz que el continuo, pero es probable que la reducción paulatina durante toda su vida presentan un perfil de déficit social e interpersonal que de las dosis mejore el funcionamiento social de muchos pacientes se caracteriza por incapacidad de consolidar relaciones interpersonales ínti- esquizofrénicos que reciben dosis de mantenimiento elevadas. Sin mas, comportamiento excéntrico y distorsiones perceptivas leves. embargo, la interrupción total del tratamiento se asocia con una tasa de recaídas de 60% en el plazo de seis meses. Se considera el uso de preparados inyectables de acción larga (risperidona, paliperidona, TRATAMIENTO ESQUIZOFRENIA olanzapina, aripiprazol), cuando el paciente no cumple con el trata- Los antipsicóticos (cuadro 466-10) son el elemento básico del trata- miento a base de productos ingeribles y surgen recidivas, pero no miento inmediato y de sostén de la esquizofrenia; tienen eficacia para debe considerarse como intercambiable, porque los fármacos difie- tratar alucinaciones, ideas delirantes y trastornos ideatorios, sea cual ren en sus indicaciones, intervalos de inyección y sitios/volúmenes y sea su causa. El mecanismo de acción incluye, al menos en parte, posiblemente reacciones adversas, entre otros factores. En los que no unión con receptores D2/D3 para dopamina en la parte ventral del es- responden al tratamiento, el paso a clozapina suele producir una triado; las potencias clínicas de los antipsicóticos tradicionales tienen mejoría rápida, pero el retraso prolongado de la respuesta de algunos afinidad semejante por el receptor D2 e incluso los fármacos “atípicos” enfermos obliga a mantener la prueba terapéutica por seis a nueve nuevos ejercen cierto grado de bloqueo sobre el receptor D2. Todos meses para lograr el máximo beneficio. ERRNVPHGLFRVRUJ 2722 CUADRO 46610 Antipsicóticos Dosis usual Nombre diaria oral, mg Efectos adversos Sedación Comentarios Antipsicóticos de primera generación PARTE 17 Potencia baja Cloropromazina 100-1 000 Efectos anticolinérgicos, ortostasis, fotosensibili- +++ EPSE casi nunca prominentes; pueden causar delirio Tioridazina 100-600 dad, colestasis, prolongación de QT anticolinérgico en ancianos Potencia intermedia Trifluoperazina 2-50 Menos efectos colaterales anticolinérgicos ++ La mayoría de los pacientes lo tolera bien Perfenazina 4-64 Menos EPSE que con fármacos de potencia alta ++ Trastornos neurológicos Loxapina 30-100 EPSE frecuentes ++ Molindrona 30-100 EPSE frecuentes 0 Ligero aumento de peso Potencia alta Haloperidol 5-20 Sin efectos secundarios anticolinérgicos; EPSE a 0/+ A menudo se prescribe en dosis demasiado altas; menudo prominentes existen formas inyectables de acción prolongada de haloperidol y flufenazina Flufenazina 1-20 EPSE frecuentes 0/+ Tiotixeno 2-50 EPSE frecuentes 0/+ Antipsicóticos de segunda generación Clozapina 150-600 Agranulocitosis (1%), aumento de peso, convul- + + Requiere contar semanalmente leucocitos por los pri- siones, babeo, hipertermia meros 6 meses, luego c/2 semanas, si permanece estable Risperidona 2-8 Ortostasis + Requiere ajuste lento de la dosis, se observan EPSE con dosis >6 mg al día Olanzapina 10-30 Aumento de peso ++ Aumento leve de prolactina Quetiapina 350-800 Sedación; aumento de peso; ansiedad +++ Administración c/12 h Ziprasidona 120-200 Hipotensión ortostática +/++ Aumento mínimo de peso; prolonga el intervalo QT Aripiprazol 10-30 Náusea, ansiedad, insomnio 0/+ Agonista/antagonista mixto Paliperidona 3-12 Inquietud, EPSE, prolactina incrementada, cefa- + Metabolito activo de la risperidona lea Iloperidona 12-24 Mareo, hipotensión 0/+ Requiere ajuste de la dosis, disponible en presenta- ción inyectable de actividad prolongada Asenapina 10-20 Mareo, ansiedad, EPSE, aumento de peso ++ Tabletas sublinguales; administración c/12 h mínimo Lurasidona 40-80 Náusea, EPSE ++ Utiliza CYP3A4 Abreviatura: EPSE, efectos extrapiramidales adversos. La medicación antipsicótica puede producir una amplia gama de largo tiempo. La prevalencia aumenta con la edad, la dosis total y la efectos secundarios como somnolencia, ganancia de peso, hipoten- duración de la farmacoterapia. El riesgo que acompaña al uso de sión postural, estreñimiento y sequedad de boca. Con los fármacos nuevos agentes atípicos al parecer es mucho menor. La causa puede tradicionales son también frecuentes los síntomas extrapiramidales, incluir la formación de radicales libres y quizá la falla de energía de la como distonía, acatisia y acinesia, y si no se tratan, contribuyen al mal mitocondria. La vitamina E puede disminuir los movimientos anorma- cumplimiento terapéutico. les involuntarios si se le administra al inicio del síndrome. Los síntomas anticolinérgicos y parkinsonianos responden bien a El estudio CATIE, una investigación a gran escala sobre la eficacia de trihexifenidilo, 2 mg dos veces al día, o a mesilato de benztropina, 1 agentes antipsicóticos en pacientes del “mundo real”, reveló un alto a 2 mg dos veces al día. Es probable que la acatisia responda a los índice de suspensión del tratamiento en 18 meses. La olanzapina mos- antagonistas β. En casos raros surgen efectos colaterales más graves, tró mucho mayor efectividad que la quetiapina, risperidona, perfenazi- potencialmente letales; incluyen hiperprolactinemia, arritmias ventri- na o ziprasidona, aunque también mayor índice de suspensión a causa culares, obstrucción gastrointestinal, pigmentación retiniana, icteri- del aumento de peso y los efectos metabólicos. De forma sorprenden- cia obstructiva y síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por te, la perfenazina, un fármaco de primera generación, mostró poca hipertermia, disfunción autónoma, rigidez muscular y aumento de evidencia de inferioridad con respecto a los medicamentos nuevos. la creatina fosfocinasa). Los efectos más graves de la clozapina son la La farmacoterapia de la esquizofrenia por sí misma es insuficiente. agranulocitosis, con incidencia de 1%, y la inducción de convulsiones, Se ha demostrado que es necesario dedicar esfuerzos educativos di- con incidencia de 10%. Es preciso revisar semanalmente el recuento rigidos a familias y recursos importantes de la comunidad para con- de leucocitos, en especial en los tres primeros meses de tratamiento. servar la estabilidad y optimizar los resultados. Un modelo terapéutico El riesgo de diabetes mellitus tipo 2 al parecer aumenta en la esqui- en el que interviene un equipo multidisciplinario de tratamiento por zofrenia; como grupo, los fármacos atípicos causan mayores efectos casos, que busca y da seguimiento estrecho al paciente en la comuni- secundarios en la regulación de glucosa, independientemente de los dad, ha resultado ser un método eficaz. efectos en la obesidad, que los medicamentos tradicionales. Existe ma- yor posibilidad de que clozapina, olanzapina y quetiapina causen hiper- glucemia, aumento de peso e hipertrigliceridemia respecto a otros DETERMINACIÓN Y VALORACIÓN DE LA VIOLENCIA antipsicóticos atípicos. Debe cuantificarse en forma seriada la glucosa Los médicos de atención primaria pueden encontrar o sospechar situacio- plasmática y los valores de lípidos cuando se usan dichos agentes. nes de violencia familiar, doméstica o social. Este conocimiento puede traer El efecto adverso grave del uso a largo plazo de los antipsicóticos consigo responsabilidades morales o legales; muchos estados tienen leyes clásicos es la discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos que obligan a denunciar los abusos cometidos contra niños, el cónyuge o los repetitivos, involuntarios y quizá irreversibles de lengua y labios (tría- ancianos. Los médicos son a menudo el primer punto de contacto tanto de da buco-linguo-masticatoria) y, en alrededor de la mitad de los enfer- la víctima como del agresor. Se calcula que, cada año, alrededor de dos millo- mos, coreoatetosis. La discinesia tardía tiene incidencia de 2 a 4% por nes de ancianos y 1.5 millones de niños sufren alguna forma de maltrato físi- año de exposición y prevalencia de 20% en pacientes tratados por co en Estados Unidos, y se cree que la violencia conyugal es aún más común. ERRNVPHGLFRVRUJ Un estudio que incluyó las entrevistas de 24 000 mujeres en 10 países en 340 mL (12 oz) de cerveza; 115 mL (4 oz) de vino no fortificado y 43 mL 2723 encontró una prevalencia en toda la vida de violencia física o sexual entre (1.5 oz) (un shot) de una bebida de 80 grados (p. ej., whisky); 0.5 L (1 pin- 15 y 71%. Estas personas tienen mayor probabilidad de sufrir depresión, ta) de una bebida de 80 grados contiene alrededor de 160 g de etanol (al- ansiedad, trastorno por somatización y abuso de sustancias, así como in- rededor de 16 bebidas estándar) y 750 mL de vino contienen alrededor de CAPÍTULO 467 tentos de suicidio. Además, las víctimas de maltrato suelen expresar baja 60 g de etanol. Estas bebidas también tienen componentes adicionales co- autoestima, síntomas somáticos imprecisos, aislamiento social y un senti- nocidos como congéneres, que afectan al sabor de la bebida y que podrían miento pasivo de pérdida de control. Aunque el tratamiento de estos as- contribuir a los efectos adversos sobre el organismo. Los congéneres com- pectos es fundamental, la primera obligación del médico consiste en prenden metanol, butanol, acetaldehído, histamina, taninos, hierro y plo- asegurar que el agresor se abstenga de seguir cometiendo actos de violen- mo. El alcohol produce una disminución aguda de la actividad neuronal y cia. Cuando éste padece un trastorno de abuso o dependencia de sustan- tiene efectos similares en la conducta y tolerancia cruzada con otros de- cias o una enfermedad mental grave, el riesgo es mayor y obliga a una presores, como las benzodiacepinas y los barbitúricos. intervención directa. Dependiendo de la situación individual, el plan tera- El alcohol se absorbe en las mucosas de la cavidad bucal y el esófago (en Alcohol y alcoholismo péutico puede incluir a las fuerzas de seguridad, a grupos de apoyo comu- pequeñas cantidades), en el estómago y el intestino grueso (en cantidades nitario, como las organizaciones de ayuda mutua y asesoramiento personal moderadas) y en la porción proximal del intestino delgado (el principal y familiar. Es preciso diseñar un plan de seguridad con la víctima, además órgano de absorción). La velocidad de absorción aumenta con el vacia- de proporcionar información sobre el maltrato, la probabilidad de que se miento gástrico rápido (como el que se puede desencadenar con la carbo- repita, y la tendencia a que su intensidad y frecuencia aumenten con el nación); por la falta de proteínas, grasas o hidratos de carbono (lo que tiempo. A veces, para tratar los síntomas agudos resultan útiles los antide- interfiere en la absorción), y por la dilución a un porcentaje moderado de presivos y ansiolíticos, pero sólo deben prescribirse cuando existen datos etanol (máximo alrededor de 20% por volumen). independientes del correspondiente diagnóstico psiquiátrico. Entre 2 (a bajas concentraciones sanguíneas de alcohol) y 10% (a altas concentraciones sanguíneas de alcohol) del etanol es excretado directamen- PROBLEMAS DE SALUD MENTAL EN INDIGENTES te por los pulmones, la orina o el sudor, pero la mayor parte es metabolizado Existe una elevada prevalencia de trastornos mentales y consumo de sustan- para formar acetaldehído, sobre todo en el hígado. La vía más importante cias tóxicas entre vagabundos y personas desfavorecidas. Según la defini- ocurre en el citosol celular, donde la alcohol deshidrogenasa (ADH) produce ción que se utilice, los cálculos del número total de individuos indigentes en acetaldehído, el cual después es destruido rápidamente por la aldehído des- Estados Unidos varían entre 800 000 y dos millones, un tercio de los cuales hidrogenasa (ALDH, aldehyde dehydrogenase) en el citosol y las mitocon- califica para el diagnóstico de un trastorno mental grave. Higiene y nutri- drias (fig. 467-1). Una segunda vía metabólica en los microsomas del ción deficientes, consumo de sustancias tóxicas, enfermedad psiquiátrica, retículo endoplásmico liso (el sistema microsómico oxidante de etanol traumatismos físicos y la carencia de un techo se combinan para hacer de la (MEOS, microsomal ethanol oxidizing system) interviene en ≥10% de la oxi- provisión de servicios médicos una empresa difícil. Sólo una minoría de dación de etanol en caso de altas concentraciones sanguíneas de alcohol. estas personas recibe atención de salud mental formal; los puntos de con- Si bien una bebida contiene alrededor de 300 kJ o 70 a 100 kcal, éstas tacto principales son las clínicas médicas para pacientes ambulatorios y los carecen de minerales, proteínas y vitaminas. Además, el alcohol también servicios de urgencia. Los entornos de asistencia sanitaria primaria cons- interfiere en la absorción de vitaminas en el intestino delgado y disminuye tituyen el sitio determinante donde pueden tratarse la carencia de hogar su almacenamiento en el hígado con efectos moderados sobre el folato y la dependencia de sustancias y donde puede procederse a la valoración y (folacina o ácido fólico), la piridoxina (B6), la tiamina (B1), el ácido nicotí- tratamiento de las enfermedades psiquiátricas de la forma más eficiente nico (niacina, B3) y la vitamina A. posible. Para que la intervención tenga éxito es preciso destruir las barre- Una ingestión intensa y rápida, en un individuo sano en ayunas posi- ras administrativas tradicionales de la atención sanitaria y reconocer los blemente produce hipoglucemia transitoria al cabo de 6 a 36 h, lo cual se obstáculos físicos y los costos emocionales asociados a la atención a las debe a las acciones agudas del etanol sobre la gluconeogénesis. Esto puede personas sin hogar. Entre las técnicas posibles para establecer una buena dar por resultado anomalías transitorias en las pruebas de tolerancia a la relación terapéutica se hallan la simplificación de las instrucciones y del glucosa (con un diagnóstico erróneo resultante de diabetes mellitus) hasta seguimiento, las consultas frecuentes y la facilitación de los medicamentos que el alcohólico se ha abstenido de beber durante dos a cuatro semanas. en cantidades limitadas que obliguen a mantener un contacto constante. La cetoacidosis alcohólica, que probablemente refleja una disminución de la oxidación de ácidos grasos aunada a una dieta deficiente o a vómitos recidivantes, se puede diagnosticar erróneamente como cetosis diabética. Con la primera, los pacientes muestran un incremento de las cetonas en suero junto con un incremento leve de la glucosa pero un desequilibrio aniónico considerable, un incremento leve a moderado del lactato sérico y un cociente hidroxibutirato β/lactato de entre 2:1 y 9:1 (lo normal es 1:1). 467 Alcohol y alcoholismo Marc A. Schuckit En el cerebro, el alcohol afecta a casi todos los sistemas de neurotransmi- sión y tiene acciones agudas que suelen ser opuestas a las observadas tras desistir después de un periodo de bebida intensa. Las acciones más destaca- das se relacionan con la intensificación de la actividad del ácido aminobutíri- co γ (GABA, gamma aminobutyric acid), sobre todo en los receptores El alcohol (etanol en bebida) se distribuye en todo el organismo, afecta casi GABAA. La intensificación de este complejo sistema del conducto del cloro a todos los sistemas y modifica prácticamente todo proceso neuroquímico contribuye a los efectos anticonvulsivos, somníferos, ansiolíticos y miorrela- que tiene lugar en el cerebro. Esta droga posiblemente exacerba la mayor jantes de todos los fármacos que intensifican la actividad del GABA. La in- parte de los trastornos médicos, afecta casi a cualquier fármaco metaboli- zado en el hígado y temporalmente simula varios trastornos médicos (p. ej., diabetes) y psiquiátricos (p. ej., depresión). El riesgo de por vida de tener MEOS 20% Acetaldehído problemas repetitivos con el alcohol es de casi 20% en varones y 10% en las mujeres, sin importar la educación de una persona o sus ingresos. Aunque Etanol las dosis bajas de alcohol podrían aportar beneficios a la salud, el consumo Alcohol de más de tres bebidas estándar por día eleva el riesgo de cáncer y enferme- 80% Acetaldehído deshidrogenasa dad vascular, y los trastornos por consumo de etanol reducen la esperanza Aldehído de vida en casi 10 años. Por desgracia, la mayoría de los médicos clínicos deshidrogenasa sólo tiene un entrenamiento limitado respecto a los trastornos vinculados Acetil CoA con el alcohol. Este capítulo presenta una revisión breve de información Acetato con utilidad clínica sobre el consumo y los problemas con el alcohol. Ciclo del ácido cíclico FARMACOLOGÍA Y REPERCUSIÓN NUTRICIONAL DEL ETANOL Ácidos grasos Las concentraciones sanguíneas de etanol se expresan en miligramos o CO2 + Agua gramos de etanol por 100 mL (p. ej., 100 mg/100 mL = 0.10 g/100 mL) y la ingestión de una bebida típica da por resultado valores de casi 0.02 g/100 FIGURA 4671. El metabolismo del alcohol. CoA, coenzima A; AMEOS, sistema mL. En números redondos, una bebida estándar contiene 10 a 12 g, como microsómico oxidante de etanol. ERRNVPHGLFRVRUJ 2724 gestión de alcohol en exceso produce la liberación de GABA; su empleo Los cambios celulares causados por la exposición crónica al etanol pue- persistente aumenta la densidad de los receptores GABAA, en tanto que los den no resolverse durante varias semanas o más después de suspender la estados de privación alcohólica se caracterizan por reducciones de la activi- ingestión. Las disminuciones rápidas de las concentraciones sanguíneas de dad relacionada con GABA. También es importante la capacidad de la inges- alcohol antes de ese lapso pueden dar por resultado un síndrome de absti- tión grave de alcohol para inhibir los receptores de glutamato excitadores de nencia, el cual es más intenso durante los primeros cinco días, pero algu- PARTE 17 N-metil-d-aspartato (NMDA, N-methyl-d-aspartate) postsinápticos, en tan- nos síntomas (p. ej., alteraciones del sueño y ansiedad) pueden tardar to que el consumo crónico de bebidas alcohólicas y el desistimiento conllevan hasta cuatro a seis meses en resolverse. una regulación por incremento de estas subunidades de receptor excitador. Las relaciones entre una mayor actividad de GABA y una menor actividad EFECTOS DEL ETANOL SOBRE ÓRGANOS Y SISTEMAS del receptor de NMDA durante una intoxicación aguda y la disminución de Las dosis relativamente bajas de alcohol (una o dos bebidas al día) tienen GABA con intensificación de las acciones de NMDA durante la privación posibles efectos favorables de incrementar el colesterol de las lipoproteínas de alcohol, explica gran parte de los fenómenos de intoxicación y abstinencia. de alta densidad y disminuir la agregación plaquetaria, lo cual da por resul- Trastornos neurológicos Al igual que con todas las actividades placenteras, el alcohol aumenta tado una disminución del riesgo de arteriopatía coronaria obstructiva y acci- las concentraciones de dopamina en el área tegmentaria ventral y regiones dentes cerebrovasculares embólicos. El vino tinto tiene además características cerebrales relacionadas; este efecto tiene una participación destacada en el favorecedoras de la salud potenciales en dosis relativamente bajas gracias a consumo continuo de alcohol, el deseo compulsivo de tomarlo y las recaí- los flavonoides y sustancias afines. La bebida moderada también podría dis- das. Los cambios en las vías de la dopamina también están vinculados a minuir el riesgo de demencia vascular y, posiblemente, enfermedad de Al- incrementos de las “hormonas del estrés”, como cortisol y corticotropina zheimer. Sin embargo, cualquier posible efecto saludable desaparece con el (ACTH) durante la intoxicación y la privación. Es posible que estas altera- consumo constante de tres o más bebidas al día y el conocimiento de los ciones contribuyan tanto a las sensaciones de recompensa durante la em- efectos perjudiciales del alcohol ayuda al médico a identificar a los pacientes briaguez, como a la depresión cuando descienden las concentraciones con anomalías en el consumo del alcohol y proporcionarles información que sanguíneas de alcohol. Los cambios provocados por el alcohol en los re- podría ayudarlos a motivar un cambio en su conducta. ceptores de opiáceos están muy vinculados con alteraciones de la dopami- na (sobre todo en el núcleo accumbens), de manera que la intoxicación SISTEMA NERVIOSO alcohólica aguda también produce liberación de endorfinas β. Alrededor de 35% de los bebedores (y una proporción mucho más alta de Otros cambios neuroquímicos importantes son los incrementos de las los alcohólicos) presenta un desmayo, es decir, un episodio de amnesia an- concentraciones de serotonina en la sinapsis durante la intoxicación aguda terógrada transitoria, en el cual la persona olvida todo o parte de lo que y la subsiguiente regulación por incremento de los receptores de serotoni- ocurrió durante una noche de embriaguez. Otro problema frecuente que se na. Los incrementos agudos en los sistemas de acetilcolina nicotínicos presenta después que se han consumido una o dos bebidas poco antes de la contribuyen en las repercusiones del alcohol sobre la región tegmentaria hora de acostarse, es la alteración del sueño. Aunque el alcohol al principio ventral, lo que ocurre junto con la intensificación de la actividad de la do- podría ayudar a una persona a dormir, altera el sueño durante el resto de la pamina. En las mismas regiones, el alcohol tiene una repercusión en los noche. También se alteran las etapas del sueño y se reduce el tiempo trans- receptores de canabinol, lo cual da por resultado la liberación de dopami- currido en el sueño de movimientos oculares rápidos (REM, rapid eye mo- na, GABA y glutamato, así como los efectos subsiguientes sobre los circui- vement) y profundo. El alcohol relaja los músculos de la faringe, lo cual tos de recompensa cerebrales. puede ocasionar ronquidos y exacerbar la apnea del sueño; los síntomas de esto último ocurren en 75% de los varones alcohólicos mayores de 60 años EFECTO SOBRE LA CONDUCTA, TOLERANCIA Y ABSTINENCIA de edad. Los pacientes también presentan ensoñaciones inquietantes y a Los efectos agudos de una droga dependen de la dosis, la velocidad con la veces perturbadoras. Todos estos problemas de sueño son más acentuados que se incrementa en el plasma, la presencia concomitante de otros fármacos en los alcohólicos y su persistencia puede contribuir a las recaídas. en el organismo y las experiencias previas con la misma. La “intoxicación Otra consecuencia frecuente del consumo de alcohol es la alteración del alcohólica aguda” desde el punto de vista legal en casi todas las entidades juicio y la coordinación, lo que aumenta el riesgo de lesiones. En Estados federativas de Estados Unidos exige una concentración sanguínea de alcohol Unidos, alrededor de 40% de los bebedores en algún momento ha condu- de 0.08 g/100 mL, pero en otros países se consideran concentraciones de 0.04 cido en estado de embriaguez. El consumo intenso de alcohol también se o incluso más bajas. Sin embargo, se observan cambios conductuales, psico- acompaña de cefalea, sed, náusea, vómito y fatiga al día siguiente, un sín- motores y cognitivos a concentraciones de 0.02 a 0.04 g/100 mL (es decir, drome de resaca que es la causa de gran parte del ausentismo y de las dis- después de uno a dos tragos) (cuadro 467-1). El sueño profundo pero alte- funciones cognitivas transitorias en el trabajo y en la escuela. rado puede observarse a concentraciones del doble de las consideradas legal- El consumo crónico de dosis altas causa neuropatía periférica en casi mente como embriaguez y puede presentarse la muerte de la persona bajo 10% de los alcohólicos; como en la diabetes, los pacientes experimentan concentraciones de 0.30 y 0.40 g/100 mL. Las bebidas alcohólicas probable- entumecimiento bilateral de las extremidades, hormigueo y parestesias, mente sean la causa de más muertes por sobredosis que cualquier otra droga. todo lo cual es más intenso en las regiones distales. Cerca de 1% de los al- El consumo repetido de alcohol contribuye a una tolerancia adquirida, cohólicos desarrolla degeneración o atrofia cerebelar, lo que ocasiona un fenómeno complejo en el que participan por lo menos tres mecanismos síndrome de bipedestación y marcha inestables progresivas, a menudo compensadores. 1) Después de una a dos semanas de bebida diaria, se obser- acompañadas de nistagmo ligero; los estudios de neuroimágenes revelan va una tolerancia metabólica o farmacocinética, con un incremento de hasta atrofia del vermis cerebelar. Por fortuna, muy pocos alcohólicos (quizá 30% en la tasa de metabolismo hepático del etanol. Esta alteración desapare- sólo uno de 500 para el síndrome completo) desarrollan los síndromes de ce casi con la misma rapidez con la que se presenta. 2) Aparece tolerancia Wernicke (oftalmoparesia, ataxia y encefalopatía) y de Korsakoff (amnesia celular o farmacodinámica a través de cambios neuroquímicos que mantie- retrógrada y anterógrada), aunque una proporción más alta tiene uno o nen un funcionamiento fisiológico relativamente normal pese a la presencia más hallazgos neuropatológicos relacionados con estos trastornos. Esto se de alcohol. Las disminuciones subsiguientes de las concentraciones sanguí- debe a las bajas concentraciones de tiamina, sobre todo en personas pre- neas contribuyen a síntomas de abstinencia. 3) Los individuos aprenden a dispuestas con deficiencias de la transcetolasa. Los alcohólicos pueden adaptar su conducta de manera que pueden funcionar mejor que lo espera- manifestar problemas cognitivos y alteraciones transitorias de la memoria do bajo la influencia del alcohol(tolerancia aprendida o conductual). que persisten por semanas a meses después de beber intensamente duran- te días o semanas. La atrofia del cerebro, que se manifiesta como creci- CUADRO 4671 Efectos de las concentraciones sanguíneas de alcohol miento de los ventrículos y ensanchamiento de los surcos corticales en la en la abolición de la tolerancia MRI y la CT, se presenta en cerca de 50% de los alcohólicos crónicos; estos Concentración cambios suelen ser reversibles cuando se mantiene la abstinencia. No hay sanguínea, g/100 mL Efecto habitual un síndrome de demencia alcohólica solo; más bien, la designación se uti- liza para describir a los pacientes con alcoholismo crónico que tienen 0.02 Inhibiciones reducidas, una leve sensación de intoxicación cambios cognitivos al parecer irreversibles (por diversas causas). 0.08 Disminución de funciones cognitivas complejas y del desempeño motor Morbilidad psiquiátrica concomitante Hasta dos tercios de las personas con 0.20 Voz farfullante evidente, incoordinación motriz, irritabili- trastornos por consumo de alcohol cumplen los criterios para otro síndrome dad y criterio deficiente psiquiátrico en la 5a. edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) de la American Psychiatric Association (cap. 466). La 0.30 Coma leve y depresión de signos vitales mitad de ellos se relaciona con una personalidad antisocial preexistente que 0.40 Muerte se manifiesta como impulsividad y desinhibición que contribuyen a los tras- ERRNVPHGLFRVRUJ tornos por consumo de alcohol y drogas. El riesgo de por vida es de 3% en y crónico de bebidas alcohólicas puede reducir la producción de leucocitos, 2725 los varones y ≥80% de tales individuos tiene trastornos relacionados con el disminuir la movilidad y la adherencia de los granulocitos y alterar las alcohol o fármacos. Otra morbilidad concomitante frecuente son los pro- respuestas de hipersensibilidad tardía a nuevos antígenos (con un posible blemas por uso de sustancias ilegales. Los alcohólicos restantes con síndro- resultado negativo falso en la prueba cutánea con tuberculina). Las defi- CAPÍTULO 467 mes psiquiátricos tienen trastornos preexistentes como esquizofrenia o ciencias inmunitarias concomitantes contribuyen a la vulnerabilidad a las enfermedad maniaco-depresiva y trastornos por ansiedad como el trastor- infecciones, entre ellas hepatitis e infección por VIH y la interferencia en no por pánico. Los trastornos concomitantes de alcoholismo y psiquiátricos su tratamiento. Por último, muchos alcohólicos tienen trombocitopenia independientes podrían representar una sobreposición de las vulnerabili- leve, la cual se suele resolver al cabo de una semana de abstinencia, a me- dades genéticas, alteraciones del juicio en el consumo de alcohol por el tras- nos que haya cirrosis hepática o esplenomegalia congestiva. torno psiquiátrico independiente o un intento de consumir etanol para aliviar los síntomas del trastorno o efectos secundarios de los fármacos. SISTEMA CARDIOVASCULAR Muchos síndromes psiquiátricos pueden presentarse temporalmente En las etapas agudas el etanol disminuye la contractilidad miocárdica y produce vasodilatación periférica, lo que resulta en una leve disminución Alcohol y alcoholismo durante el consumo intenso de bebidas y la privación subsiguiente. Estos trastornos desencadenados por el alcohol comprenden una tristeza inten- de la tensión arterial y un incremento compensador del gasto cardiaco. sa que persiste días o semanas en medio de la bebida intensa y que se ob- Los aumentos del consumo cardiaco de oxígeno desencadenados por el serva en 40% de los alcohólicos, la que tiende a desaparecer después de ejercicio son mayores después de la ingesta de alcohol. Estos efectos agu- varias semanas de abstinencia (trastorno afectivo provocado por el alco- dos tienen escasa importancia clínica en el bebedor sano promedio pero hol); ansiedad grave temporal en 10 a 30% de los alcohólicos, que a menu- pueden ser problemáticos cuando hay una cardiopatía persistente. do comienza durante la privación de alcohol y que puede persistir durante El consumo de tres o más bebidas al día da por resultado un incremen- un mes o más después de dejar de beber (trastorno de ansiedad provocado to de la tensión arterial dependiente de la dosis, la cual se normaliza al por alcohol), y alucinaciones auditivas o delirios paranoides en una perso- cabo de semanas de abstinencia. Por consiguiente, el consumo intenso de na que está alerta y orientada, lo que se observa en 3 a 5% de los alcohóli- bebidas alcohólicas es un factor importante en la hipertensión leve a mo- cos (trastorno psicótico provocado por el alcohol). derada. Las personas con un considerable consumo crónico de bebidas El tratamiento de todas las formas de psicopatología provocada por el alcohólicas también tienen un incremento de seis tantos en el riesgo de alcohol consiste en ayudar a los pacientes a lograr la abstinencia y ofrecer arteriopatía coronaria, lo cual, en parte, está relacionado con un aumento cuidados de apoyo, así como tranquilización con “terapia de charla” como del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y conlleva un incre- los métodos cognitivo-conductuales. Sin embargo, con la excepción de los mento del riesgo de miocardiopatía por los efectos directos del alcohol antipsicóticos a corto plazo o fármacos similares para las psicosis provoca- sobre el músculo cardiaco. Los síntomas de este último comprenden arrit- das por sustancias, los trastornos psiquiátricos provocados por sustancias mias inexplicables en personas con alteraciones de ventrículo izquierdo, raras veces precisan medicación. El restablecimiento es factible tras varios insuficiencia cardiaca, hipocontractilidad del músculo cardiaco y dilata- días a cuatro semanas de abstinencia. Por lo contrario, debido a que los ción de las cuatro cavidades cardiacas, con trombos murales asociados e trastornos desencadenados por el alcohol son transitorios y no indican insuficiencia de la válvula mitral. Las arritmias auriculares y ventriculares, una necesidad de farmacoterapia a largo plazo, un antecedente de ingesta sobre todo la taquicardia paroxística, también pueden presentarse en for- de alcohol es una parte importante del estudio diagnóstico en todo pacien- ma temporal después del consumo intenso de bebidas en personas que no te con uno de estos síntomas psiquiátricos. muestran ninguna otra manifestación de cardiopatía, un síndrome que se conoce como “corazón festivo” o “corazón de vacaciones”. APARATO DIGESTIVO Esófago y estómago La ingestión de alcohol puede dar por resultado infla- CAMBIOS EN EL SISTEMA GENITOURINARIO, EL FUNCIONAMIENTO mación del esófago y del estómago y causar dolor epigástrico y hemorragia SEXUAL Y EL DESARROLLO FETAL del tubo digestivo, por lo que el alcohol es una de las causas más frecuentes El consumo de bebidas alcohólicas durante la adolescencia puede afectar de gastritis hemorrágica. Los vómitos violentos pueden producir hemo- al desarrollo sexual normal y el inicio de la capacidad de reproducción. A rragia grave a consecuencia de una lesión de Mallory-Weiss, es decir, un cualquier edad las dosis moderadas de etanol (p. ej., concentraciones san- desgarro longitudinal en la mucosa de la unión gastroesofágica. guíneas de alcohol de 0.06 g/100 mL pueden incrementar la libido pero también disminuir la capacidad eréctil de los varones. Aun cuando no Páncreas e hígado La frecuencia de pancreatitis aguda (alrededor de 25 por existan alteraciones hepáticas, una minoría importante de los varones al- 1 000 por año) es casi tres veces mayor en alcohólicos que en la población cohólicos crónicos muestra atrofia testicular irreversible con retracción de general, lo que contribuye a un 10% o más de todos los casos. El alcohol altera los túbulos seminíferos, decrementos del volumen del semen y una dismi- la gluconeogénesis hepática y propicia un descenso de la cantidad de glucosa nución de la cifra de espermatozoides (cap. 411). que se produce a partir del glucógeno, un aumento de la producción de lacta- La ingestión repetida de dosis altas de etanol por las mujeres puede dar to y una menor oxidación de ácidos grasos. Esto contribuye a un incremento por resultado amenorrea, disminución del tamaño de los ovarios, la aboli- de la acumulación de tejido adiposo en las células hepáticas. En personas ción de cuerpos lúteos con esterilidad concomitante y un incremento del sanas estos cambios son reversibles, pero ante la exposición crónica al etanol, riesgo de aborto espontáneo. El consumo intenso de bebidas durante el sobre todo el consumo intenso diario, tienen lugar cambios más graves en el embarazo conlleva el transporte rápido de etanol y acetaldehído a través de hígado, como hepatitis, esclerosis perivenular y cirrosis; esta última se obser- la placenta, lo que puede tener consecuencias graves en el desarrollo fetal. va en casi 15% de los alcohólicos (cap. 363). Tal vez a causa de un aumento de Un resultado grave es el síndrome de alcoholismo fetal (FAS, fetal alcohol la vulnerabilidad a las infecciones, los alcohólicos tienen una considerable syndrome), que se presenta en alrededor de 5% de los niños que nacen de frecuencia de hepatitis C y el consumo de bebidas por los pacientes con esta madres muy bebedoras y que comprende cualesquiera de los siguientes: enfermedad conlleva una disfunción hepática aún más grave. cambios faciales con pliegues en los epicantos oculares; formación deficien- te del pabellón auricular; microdoncia con esmalte defectuoso; comunica- CÁNCER ciones interauriculares o interventriculares; un pliegue palmar anómalo y Un consumo mínimo de 1.5 bebidas estándar al día incrementa 1.4 veces el limitación del movimiento articular, y microcefalia con retraso mental. Los riesgo en una mujer de padecer cáncer de mama. En personas de uno u otro trastornos menos penetrantes del FASD incluyen combinaciones de peso género, cuatro bebidas al día aumentan alrededor de tres veces el riesgo de bajo al nacer, menor cociente intelectual (IQ), comportamiento hiperacti- sufrir neoplasias malignas en boca y esófago, y carcinomas rectales en un vo y algunas deficiencias cognitivas modestas. No se ha definido la canti- factor de 1.5; siete a ocho o más bebidas al día producen cerca de cinco tantos dad de etanol necesaria ni el tiempo de vulnerabilidad durante el embarazo, los riesgos de muchas neoplasias malignas. Estas consecuencias pueden ser por lo que es recomendable aconsejar a las mujeres embarazadas que se el resultado directo de los efectos favorecedores de cáncer por el alcohol y el abstengan por completo de consumir bebidas alcohólicas. acetaldehído o indirectamente al interferir en la homeostasis inmunitaria. OTROS EFECTOS SISTEMA HEMATOPOYÉTICO Entre la mitad y dos tercios de los alcohólicos tienen debilidad musculoes- El etanol produce un incremento del tamaño de los eritrocitos [volumen quelética causada por miopatía alcohólica aguda, un trastorno que mejora globular medio (MCV, mean corpuscular volume)], lo que refleja sus efec- pero que podría no remitir del todo con la abstinencia. Los efectos del con- tos sobre las células precursoras. Si el consumo intenso de alcohol se acom- sumo intenso y repetido de alcohol sobre el sistema esquelético comprenden paña de deficiencia de ácido alcohólico, también puede haber neutrófilos cambios en el metabolismo del calcio, una menor densidad ósea y una dis- hipersegmentados, reticulopenia y una médula ósea hiperplásica; cuando minución del crecimiento de las epífisis, lo que lleva a un incremento del hay desnutrición, se observan cambios sideroblásticos. El consumo intenso riesgo de fracturas y osteonecrosis de la cabeza del fémur. Los cambios hor- ERRNVPHGLFRVRUJ 2726 monales consisten en un aumento de las concentraciones de cortisol, que con el ambiente al modificar el riesgo de consumo intenso de bebidas al- pueden mantenerse elevadas durante la bebida intensa; inhibición de la cohólicas y problemas de alcohol. Éstos comprenden los genes relativos a secreción de vasopresina a concentraciones crecientes de alcohol en sangre un alto riesgo para todos los trastornos por consumo de sustancias que (con el resultado final de que la mayoría de los alcohólicos posiblemente operan a través de la impulsividad, la esquizofrenia y el trastorno bipolar. está levemente sobrehidratada); una disminución moderada, además re- Otra característica, una respuesta de bochorno intenso al beber, disminu- PARTE 17 versible, de la tiroxina (T4) sérica y una disminución más acentuada de la ye el riesgo para únicamente trastornos por consumo de alcohol a través triyodotironina sérica (T3). Se han de revalorar las irregularidades hormo- de variaciones de genes de varias enzimas que metabolizan alcohol, sobre nales, ya que pueden desaparecer tras un mes de abstinencia. todo la aldehído deshidrogenasa (una mutación que sólo se observa en asiáticos) y, en menos grado, variantes de la alcohol deshidrogenasa. ALCOHOLISMO ABUSO O DEPENDENCIA DE ALCOHOL Una característica adicional sujeta a influencia genética, una baja sensi- Dado que muchos bebedores a veces ingieren hasta el exceso, las alteracio- bilidad al alcohol, afecta al riesgo de bebida intensa y puede operar, en nes transitorias relacionadas con el alcohol son frecuentes en individuos no parte, mediante variaciones en los genes relacionados con los conductos Trastornos neurológicos alcohólicos, sobre todo entre los años tardíos de la adolescencia y los últi- del potasio y los sistemas del GABA, nicotínico y de la serotonina. Se ob- mos años del tercer decenio de vida. Sin embargo, los problemas repetidos serva una escasa respuesta por bebida en las primeras etapas del hábito de en múltiples áreas de la vida indican un trastorno por consumo de alcohol, beber y antes que se presenten los trastornos por consumo de alcohol. To- tal como lo define el DSM-5. dos los estudios de seguimiento han demostrado que esta necesidad de dosis más altas de alcohol para lograr los efectos deseados anuncia un há- DEFINICIONES Y EPIDEMIOLOGÍA bito de beber más intenso en el futuro, problemas con el alcohol y trastor- Un trastorno por consumo de alcohol se define como las dificultades repe- nos por su abuso. La repercusión de una escasa respuesta al alcohol sobre tidas relacionadas con el etanol en al menos dos de las 11 áreas de la vida desenlaces adversos es mediada, al menos en parte, por una gama de in- que se acumulan en el mismo periodo de 12 meses (cuadro 467-2). Diez fluencias ambientales, como la selección de amigos más bebedores, la ela- de los 11 elementos se tomaron directamente de los siete criterios de depen- boración de expectativas más positivas de los efectos de altas dosis de dencia y los cuatro de abuso del DSM-IV, después de eliminar los proble- alcohol y formas no óptimas de enfrentar las tensiones. mas legales y agregar el deseo intenso. La gravedad de un trastorno por consumo de alcohol se basa en el número de elementos afectados: leve si EVOLUCIÓN NATURAL existen dos o tres elementos; moderada con cuatro o cinco, y grave si se Aunque la edad a la que se comienza a beber (casi 15 años) es similar en la cumplen seis o más de los criterios. La nueva estrategia diagnóstica es muy mayoría de alcohólicos y no alcohólicos, un inicio levemente más temprano similar a la del DSM-IV, por lo que las siguientes descripciones de los fe- de bebida periódica y embriaguez, sobre todo en personas con problemas de nómenos relacionados todavía son exactas. conducta, conlleva más riesgo de trastornos ulteriores por consumo de alco- El riesgo en el curso de la vida por la dependencia de alcohol en casi hol. Entre los años iniciales y medios del tercer decenio de vida, la mayoría todos los países occidentales fluctúa entre 10 y 15% para los varones y 5 a de los varones no alcohólicos y mujeres moderan su bebida (tal vez tras 8% para las mujeres. Las tasas por lo general son similares en Estados Uni- aprender de problemas más leves), en tanto que los alcohólicos posiblemente dos, Canadá, Alemania, Australia y el Reino Unido; tienden a ser más ba- intensifiquen su hábito de beber pese a las dificultades. El principal problema jas en casi todos los países mediterráneos, como Italia, Grecia e Israel y son en la vida por el alcohol suele aparecer en los últimos años de la adolescencia más altas en Irlanda, Francia y Escandinavia. Se ha comunicado una pre- y a principios del tercer decenio y un patrón de múltiples dificultades con el valencia en el curso de la vida aún más alta en casi todas las culturas autóc- alcohol en los años medios del tercer decenio de vida. Una vez establecido el tonas, como en indios americanos, esquimales, grupos maoríes y tribus alcoholismo, su evolución posiblemente consiste en exacerbaciones y remi- aborígenes de Australia. Estas diferencias reflejan influencias tanto cultu- siones con escasas dificultades para la suspensión temporal o controlar el rales como genéticas, según se describe más adelante. En países occidenta- consumo etílico cuando sobrevienen problemas; sin ayuda, el desistimiento les, es más frecuente que el alcohólico típico sea un obrero o un empleado por lo general da origen a un incremento gradual del consumo y problemas o un ama de casa. El riesgo de alcoholismo en el curso de la vida en médi- subsiguientes. Después del tratamiento, entre la mitad y dos tercios de los cos es similar al de la población general. alcohólicos mantienen la abstinencia por años y a menudo de manera per- manente. Aun sin un tratamiento formal o sin grupos de autoayuda, también GENÉTICA hay por lo menos una posibilidad de 20% de remisión espontánea con la Aproximadamente 60% del riesgo de trastornos por consumo de alcohol abstinencia a largo plazo. Sin embargo, si el alcohólico sigue bebiendo con se atribuye a los genes, según lo indica el riesgo cuatro veces mayor para intensidad, se acorta su vida alrededor de 10 años en promedio; las principa- abuso y dependencia al alcohol en niños de alcohólicos (aun cuando estos les causas de muerte son cardiopatía, cáncer, accidentes y suicidio. niños fuesen adoptados en las primeras etapas de la vida y criados por no alcohólicos) y un riesgo más alto en gemelos idénticos que en gemelos TRATAMIENTO fraternos de alcohólicos. Las variaciones genéticas parecen operar princi- El enfoque terapéutico de los trastornos relacionados con el alcohol es relati- palmente a través de características intermedias que después se relacionan vamente directo: 1) reconocer que un mínimo de 20% de todos los pacientes tiene abuso o dependencia del alcohol; 2) aprender a identificar y tratar los trastornos agudos relacionados con el alcohol; 3) saber cómo ayudar a los CUADRO 4672 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, pacientes a comenzar a resolver sus problemas de alcoholismo, y 4) tener 5a. edición, clasificación del trastorno por consumo los conocimientos suficientes sobre el tratamiento del alcoholismo para de alcohol (AUD) remitir en forma apropiada a los pacientes para que reciban ayuda adicional. Criterios IDENTIFICACIÓN DEL ALCOHÓLICO La presencia de dos o más de los siguientes elementos que ocurren en el Aun en lugares prósperos, aproximadamente 20% de los pacientes tiene un mismo periodo de 12 meses apoya el diagnóstico de un trastorno por trastorno por consumo de alcohol. Es posible identificar a estos hombres y consumo de alcohol:a mujeres haciéndoles preguntas sobre problemas de alcohol y observando los El beber conduce a la falla recurrente en el cumplimiento de obligacio- resultados de los análisis de laboratorio que posiblemente identifiquen un nes personales consumo periódico de seis a ocho o más bebidas al día. Los dos análisis de Consumo de alcohol recurrente en situaciones peligrosas sangre con sensibilidad y especificidad ≥60% para el consumo intenso Ingestión continua a pesar de los problemas sociales o interpersonales de alcohol son glutamiltransferasa γ (GGT, γ-glutamyltransferase) (>35 U) y relacionados con el alcohol transferrina con deficiencia de carbohidratos (CDT, carbohydrate-deficient Tolerancia transferrin) (>20 U/L o >2.6%); su combinación posiblemente es más exacta Abstinencia, o consumo de la sustancia para aliviar/evitar la abstinencia que cualquiera de las dos por separado. Los valores de estos biomarcadores Beber grandes cantidades o por más tiempo de lo planeado serológicos posiblemente se normalizan al cabo de varias semanas de absti- Deseo persistente/intentos infructuosos de suspender o reducir el consumo nencia. Otros análisis de sangre útiles son el MCV normal elevado (≥91 Dedicar mucho tiempo a obtener, consumir o recuperarse del alcohol μm3) y el ácido úrico en suero (>416 mol/L o 7 mg/100 mL). Abandono o reducción de actividades importantes a causa del alcohol El diagnóstico de abuso o dependencia del alcohol en última instancia Consumo continuado a pesar de saber que se tienen problemas físicos o se basa en documentar una pauta de dificultades repetidas relacionadas psicológicos causados por el alcohol con el alcohol (cuadro 467-2). Por consiguiente, en la detección sistemáti- Deseos intensos de ingerir alcohol ca es importante investigar problemas conyugales o laborales, dificultades a AUD leve, 2-3 criterios; AUD moderado, 4-5 elementos; AUD grave, 6 o más elementos. legales, antecedentes de accidentes, problemas médicos, signos de tolera- ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4673 La prueba de identificación de trastornos por consumo proceso de las entrevistas motivacionales se ha resumido mediante el 2727 de alcohol (AUDIT)a acrónimo en inglés FRAMES que significa: retroalimentación al pa- ciente; responsabilidad asumida por el paciente; consejo, más que Escala de 5 puntos órdenes, acerca de lo que es necesario hacer; menús de opciones que CAPÍTULO 467 Apartado (mínimo a máximo) podrían valorarse; comprensión para entender los pensamientos y 1. ¿Cada cuándo toma una bebida alcohólica? Nunca (0) a 4+ por sentimientos del paciente, y autoeficacia, es decir, ofrecer apoyo a la semana (4) capacidad del paciente para lograr realizar cambios. 2. ¿Cuántas bebidas alcohólicas toma en un día 1 o 2 (0) a 10+ (4) Una vez que el paciente comienza a valorar el cambio, el énfasis se típico? desvía a las intervenciones breves ideadas para ayudarlo a compren- 3. ¿Cada cuándo toma seis o más bebidas en Nunca (0) a diariamente o der más sobre posibles acciones. Las discusiones se enfocan en las una ocasión? casi diariamente (4) consecuencias del consumo considerable de alcohol, los métodos re- 4. ¿Con qué frecuencia en el último año no Nunca (0) a diariamente o comendados para suspender la bebida y ayudar a reconocer y evitar Alcohol y alcoholismo pudo dejar de beber una vez que comenzó? casi diariamente (4) situaciones que posiblemente conduzcan al consumo intenso de be- 5. ¿Con qué frecuencia en el último año no ha Nunca (0) a diariamente o bidas alcohólicas. Tanto las entrevistas motivacionales como las inter- logrado hacer lo que normalmente se había casi diariamente (4) venciones breves pueden llevarse a cabo en sesiones de 15 min, pero propuesto a causa de la bebida? como los pacientes no siempre modifican de inmediato su conducta, 6. ¿Con qué frecuencia en el último año ha Nunca (0) a diariamente o suelen necesitarse múltiples reuniones para explicar el problema, ana- necesitado una primera bebida por la mañana casi diariamente (4) lizar los tratamientos óptimos y explicar las ventajas de la abstinencia. para comenzar a realizar sus actividades des- pués de una sesión de bebida intensa? ABSTINENCIA DE ALCOHOL 7. ¿Con qué frecuencia en el último año ha Nunca (0) a diariamente o Si el paciente está de acuerdo en dejar de beber, las disminuciones tenido una sensación de culpabilidad o casi diariamente (4) bruscas en el consumo de alcohol pueden producir síntomas de abs- remordimiento después de beber? tinencia, muchos de los cuales son opuestos a los producidos por la 8. ¿Con qué frecuencia durante el último año Nunca (0) a diariamente o intoxicación. Las manifestaciones comprenden temblores de las ma- no ha podido recordar lo que sucedió la casi diariamente (4) nos (sacudidas), agitación y ansiedad; hiperactividad del sistema noche previa por haber estado bebiendo? nervioso autónomo que se caracteriza por un incremento del pulso, 9. ¿Ha resultado usted o alguien más lesionado No (0) a sí, durante el la frecuencia respiratoria, la diaforesis y la temperatura corporal e in- a consecuencia de su consumo de etanol? último año (4) somnio. Estos síntomas por lo general comienzan al cabo de 5 a 10 h 10. ¿Tiene un familiar, amigo, médico u otra per- No (0) a sí, durante el de disminuir la ingesta de etanol, alcanzan su máximo al segundo o sona del medio sanitario a quien le haya pre- último año (4) tercer día y mejoran en el cuarto o quinto día, aunque los grados leves ocupado su consumo de etanol o que le de estos problemas pueden persistir durante cuatro a seis meses en haya recomendado dejarlo? un síndrome de abstinencia prolongado. a La AUDIT se califica simplemente sumando los valores asociados a la respuesta aceptada. Alrededor de 2 a 5% de los alcohólicos presenta una convulsión de Una calificación ≥8 quizás indique consumo de alcohol nocivo. abstinencia y el riesgo aumenta en caso de problemas médicos conco- mitantes, mal uso de drogas adicionales e ingestión de mayores canti- bilidad, y otros, y luego tratar de vincular el consumo de alcohol o de algu- dades de alcohol. Los mismos factores de riesgo también contribuyen a na otra sustancia. Algunos cuestionarios normalizados son útiles, como la una tasa similar de alucinosis alcohólica (DT, delirium tremens), en la que Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) de 10 apartados (cua- la abstinencia se manifiesta por delirio (confusión mental, agitación y dro 467-3), pero éstas son sólo herramientas de detección y de todas ma- grados fluctuantes de conciencia) asociado a temblor e hiperactividad neras es necesaria una entrevista personal para un diagnóstico significativo. autónoma (p. ej., incrementos notables del pulso, la presión arterial y las respiraciones). Los riesgos de convulsiones y de alucinosis alcohólica pueden reducirse si se identifica y se trata cualquier trastorno médico TRATAMIENTO TRASTORNOS RELACIONADOS subyacente en las primeras etapas de evolución de la abstinencia. Por tanto, el primer paso es una exploración física minuciosa en CON EL ALCOHOL todos los alcohólicos que consideren la abstinencia, lo que compren- INTOXICACIÓN AGUDA de una búsqueda de signos de insuficiencia hepática, hemorragia del La medida prioritaria en el tratamiento de la intoxicación grave es tubo digestivo, arritmias cardiacas, infecciones y glucosa o desequili- valorar los signos vitales y, si están presentes, tratar la depresión res- brio electrolítico. También es importante ofrecer nutrición adecuada piratoria, las arritmias cardiacas o la inestabilidad de la presión arte- y vitaminas B múltiples por vía oral, lo cual comprende 50 a 100 mg rial. Se ha de valorar la posibilidad de intoxicación con otras drogas de tiamina al día durante una semana o más. Puesto que la mayoría mediante la obtención de pruebas de toxicología para opiáceos u de los alcohólicos que entran en abstinencia tiene un estado de hi- otros depresores del sistema nervioso central (SNC), como las benzo- dratación normal o están levemente sobrehidratados, se han de evi- diacepinas. La conducta agresiva debe controlarse brindando tran- tar los líquidos intravenosos, a menos que haya un problema médico quilidad, pero también tomando en cuenta la posibilidad de un pertinente o una hemorragia reciente importante, vómito o diarrea. despliegue de fuerza con un equipo de intervención. Si continúa la El siguiente paso es reconocer que los síntomas de abstinencia re- conducta agresiva, se pueden utilizar dosis relativamente bajas de flejan la eliminación rápida de un depresor del SNC, el etanol, por lo una benzodiacepina de acción breve como el clorazepam (p. ej., 1 a 2 que los síntomas pueden controlarse con la administración de cual- mg VO o IV) y se puede repetir según sea necesario, pero debe cuidar- quier depresor en dosis que disminuya los mismos (p. ej., el pulso rápi- se no desestabilizar los signos vitales o agravar la confusión. Un mé- do y el temblor) para luego reducir la dosis durante tres a cinco días. todo alternativo consiste en utilizar un antipsicótico (p. ej., 0.5 a 5 mg Aunque la mayoría de los depresores son efectivos, las benzodiacepi- de haloperidol VO o IM c/4 a 8 h según sea necesario, o bien, 2.5 a 10 nas (cap. 466) tienen el mayor margen de seguridad y el menor costo; mg de olanzapina IM repetidos a las 2 y a las 6 h, si es necesario). por lo que son la clase farmacológica preferida. Las benzodiacepinas de semivida breve pueden valorarse en los pacientes con alteraciones INTERVENCIÓN hepáticas graves o signos de daño cerebral, pero se deben administrar Hay dos elementos principales para la intervención terapéutica en c/4 h para evitar las fluctuaciones bruscas en las concentraciones san- una persona con alcoholismo: las entrevistas motivacionales y las in- guíneas que pueden aumentar el riesgo de convulsiones. Por tanto, la tervenciones breves. Durante las entrevistas motivacionales, el médi- mayoría de los médicos utiliza fármacos con semividas más prolonga- co ayuda al paciente a reflexionar en los beneficios (p. ej., comodidad das (p. ej., clordiazepóxido), ajustando la dosis si aumentan los signos en las situaciones sociales) y los riesgos (p. ej., problemas de salud e de abstinencia y suspendiendo el fármaco si el paciente está soñolien- interpersonales) de su condición actual de bebedor. Las respuestas to o tiene signos de hipotensión ortostática. El paciente promedio del paciente son determinantes y el médico ha de escuchar con una necesita dosis de 25 a 50 mg de clorodiazepóxido o 10 mg de diazepam actitud comprensiva, ayudando a ponderar opciones y fomentando administrados c/4 a 6 h por vía oral el primer día y luego se disminuyen que aquél asuma la responsabilidad de los cambios necesarios. Se las dosis hasta cero en los siguientes cinco días. Aunque la abstinencia debe recordar a los pacientes que sólo ellos deciden evitar las conse- de alcohol se puede tratar en un hospital, en los pacientes que están cuencias que ocurrirán si no hay cambios en el hábito de beber. El en buen estado físico, que muestran signos leves de abstinencia pese ERRNVPHGLFRVRUJ 2728 a las bajas concentraciones sanguíneas de alcohol y que no tienen un sueño, pero se puede valorar el empleo esporádico de somníferos de antecedente de alucinosis alcohólica o de convulsiones por abstinen- venta sin receta (antihistamínicos sedantes). La ansiedad se puede cia, se puede valorar la desintoxicación ambulatoria. En los siguientes tratar ayudando a la persona a comprender el carácter temporal de cuatro a cinco días, estos pacientes deben regresar diariamente para los síntomas y a establecer estrategias para lograr la relajación y tam- valoración de los signos vitales y se puedan hospitalizar cuando au- bién mediante el empleo de formas de psicoterapia cognitivas. PARTE 17 menten gradualmente los signos y síntomas de abstinencia. El tratamiento del delirium tremens (alucinosis alcohólica) puede Farmacoterapia para la rehabilitación Varios fármacos ofrecen ventajas ser difícil y es posible que el trastorno siga una evolución de tres a moderadas cuando se utilizan durante los primeros seis meses del cinco días, independientemente del tratamiento que se utilice. El restablecimiento. El antagonista opiáceo naltrexona, en dosis de 50 a centro de la atención radica en identificar y corregir los problemas 150 mg/día VO, parece abreviar las recaídas subsiguientes, se utilice médicos, así como controlar la conducta y evitar las lesiones. Muchos en la forma oral o como una inyección de 380 mg una vez al mes, médicos recomiendan el empleo de dosis altas de una benzodiacepi- sobre todo en individuos con el alelo G del polimorfismo AII8G del receptor μ de opiáceo. Al bloquear los receptores de opiáceo, la nal- Trastornos neurológicos na (se han comunicado dosis de hasta 800 mg de clorodiazepóxido al día), un tratamiento que disminuirá la agitación e incrementará el trexona puede disminuir la actividad del sistema de recompensa umbral convulsivo pero probablemente es poco útil para mejorar la tegmentario ventral rico en dopamina y disminuir la sensación de confusión. Otros médicos recomiendan el empleo de antipsicóticos, placer o recompensa si se ingiere alcohol. Otro fármaco, el acampro- como haloperidol u olanzapina, según se señaló antes, aunque estos sato, en dosis de casi 2 g/día divididos en tres tomas VO, tiene efectos fármacos no se han evaluado directamente para tratar la alucinosis moderados similares; inhibe los receptores de NMDA, lo cual disminu- alcohólica. Los antipsicóticos tienen menos posibilidades de exacer- ye los síntomas leves de abstinencia prolongada. En varios estudios bar la confusión, pero pueden incrementar el riesgo de convulsiones; sobre la combinación de naltrexona y acamprosato en dosis similares no son útiles en el tratamiento de los síntomas de abstinencia leves. a las antes señaladas se ha informado que la combinación puede ser Las convulsiones por abstinencia generalizadas pocas veces preci- superior al empleo de cualquiera de los dos por separado, aunque no san más que la administración de una dosis adecuada de benzodiace- todos los estudios coinciden en los resultados. pinas. Se dispone de escasos datos indicativos de que los antiepilépticos Es más difícil establecer el cociente ventaja:desventaja de un tercer como la difenilhidantoína o la gabapentina sean más eficaces en las fármaco, el disulfiram, un inhibidor de la ALDH, utilizado en dosis de convulsiones por abstinencia de drogas; el riesgo de que se presenten 250 mg/día. Causa vómito e inestabilidad del sistema nervioso autóno- por lo general ha pasado en el momento que se alcanzan las concen- mo en presencia de alcohol, como resultado del incremento rápido de traciones eficaces del fármaco. El paciente raro con estado epiléptico las concentraciones sanguíneas del primer metabolito del alcohol, el debe recibir tratamiento intensivo (cap. 445). acetaldehído. Tal reacción puede ser peligrosa, sobre todo en pacientes con cardiopatía, apoplejía, diabetes mellitus o hipertensión. El fármaco REHABILITACIÓN DE ALCOHÓLICOS en sí conlleva riesgos potenciales de depresión, síntomas psicóticos, Generalidades Después de finalizar la rehabilitación alcohólica, 60% o neuropatía periférica y lesión hepática. Es mejor administrarlo con la más de los alcohólicos, sobre todo pacientes de clase media, mantie- supervisión de otra persona (p. ej., el cónyuge), sobre todo en los lapsos nen la abstinencia durante un mínimo de un año y muchos logran de inminentes circunstancias que incitan a beber (como en la tempora- mantenerse sobrios de por vida. La parte central del tratamiento con- da navideña). Otros fármacos relevantes que están en fase de investiga- siste en utilizar terapia cognitiva-conductual para ayudarlos a recono- ción son el nalmefeno que es otro antagonista opiáceo, el agonista de cer la necesidad de cambiar y a la vez trabajar con ellos para modificar receptor nicotínico vareniclina, el antagonista de serotonina ondanse- sus conductas a fin de mejorar su cumplimiento. Un paso clave radica trón, el agonista adrenérgico α prazosina, el agonista de receptor de en optimizar la motivación hacia la abstinencia mediante la educa- GABAB baclofeno, el anticonvulsivo topiramato y los antagonistas ción en torno al alcoholismo y las instrucciones a los familiares para que de receptor de canabinol. En la actualidad son insuficientes los datos dejen de proteger al paciente de los problemas ocasionados por el al- para determinar el cociente ventaja:desventaja de estos fármacos en el cohol. Después de años de beber intensamente, los pacientes también tratamiento del alcoholismo y, por consiguiente, no se dispone de da- necesitan terapia, algunos requieren ayuda vocacional o no vocacional tos que ofrezcan respaldo sólido para su empleo en el contexto clínico. para ayudar a estructurar sus días y todos deben intentar los grupos de autoayuda como Alcohólicos Anónimos (AA) para ayudarlos a desarro- CONSIDERACIONES GLOBALES llar un grupo de pares sobrios y a aprender a enfrentar el estrés de la vida en sobriedad. Un tercer componente, la prevención de las recaídas, Como se describió antes, las tasas de trastornos por consumo de ayuda al paciente a identificar las situaciones en las cuales es probable etanol difieren según el sexo, edad, grupo étnico y país. También una reanudación de la bebida, planificar maneras de controlar estos existen diferencias entre los países respecto a la definición de riesgos y establecer estrategias de adaptación que aumenten las posi- una bebida estándar (p. ej., 10-12 g de etanol en Estados Unidos y 8 g en el bilidades de reanudar la abstinencia si ocurre un desliz. Reino Unido), así como en la definición de la embriaguez legal. La bebida Aunque muchos pacientes pueden recibir tratamiento ambulato- alcohólica preferida también varía entre los grupos, incluso dentro de un rio, las intervenciones más intensas funcionan mejor y algunos alco- mismo país. Aclarado esto, sin importar el sexo, grupo étnico o país, el hólicos no responden a los grupos de AA o de pacientes externos. fármaco real en la bebida es etanol, y los riesgos de problemas, evolución Cualquiera que sea el contexto, el contacto subsiguiente con el per- de los trastornos por consumo de alcohol y las estrategias terapéuticas son sonal de tratamiento ambulatorio se ha de mantener durante un mí- similares en todo el mundo. nimo de seis meses y de preferencia un año después de iniciada la abstinencia. La asesoría se centra en los dominios de mejor funciona- miento sin el consumo de alcohol (es decir, por qué es una buena idea continuar con la abstinencia) y ayudar al paciente a manejar su tiempo libre sin alcohol, desarrollar un grupo de compañeros abste- mios y controlar las tensiones. El médico tiene una participación importante en la identificación 468e Trastornos relacionados con los opiáceos Thomas R. Kosten, Colin N. Haile del alcohólico, para diagnosticar y tratar los síndromes médicos o psiquiátricos concomitantes, vigilar la desintoxicación, remitirlo a programas de rehabilitación, proporcionar asesoría y, si es apropiado, Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en seleccionar los fármacos (en caso de haberlos) necesarios. Para el in- http://www.mhhe.com/harrison19e somnio, se debe tranquilizar a los pacientes informándoles que los trastornos del sueño son normales después de la abstinencia de alco- hol y que mejorarán en las semanas subsiguientes. Deben explicárse- Los analgésicos opiáceos han sido objeto de abuso desde hace al le los elementos básicos de “higiene del sueño”, lo que comprende menos 300 años a.C. El nepente (que significa en griego “libre de mantener horarios uniformes para acostarse y despertarse. Los som- pena”) ayudó al héroe de la Odisea; sin embargo, el uso generaliza- níferos conllevan el peligro de mal uso y de producir insomnio de do del opio fumado en China y el Cercano Oriente ha provocado daño du- rebote cuando se suspenden. Los antidepresivos sedantes (p. ej., tra- rante siglos. Desde que el opio y la codeína se aislaron químicamente por zodona) no se deben utilizar porque interfieren en el funcionamiento primera vez, hace 200 años, se ha desarrollado una amplia gama de opiáceos cognitivo a la mañana siguiente y alteran la estructura normal del sintéticos y en el decenio de 1990 se clonaron los receptores de opioides. Dos ERRNVPHGLFRVRUJ de los efectos adversos más importantes de todas estas sustancias son el tras- El pH alcalino del humo de las mezclas de tabaco empleadas en pipas y 2729 torno por consumo de opiáceos y la sobredosis. La prevalencia anual de la cigarros puros posibilita una absorción suficiente de la nicotina a través de dependencia de heroína (0.1%) en Estados Unidos constituye sólo cerca de la mucosa para satisfacer la necesidad de esta droga en el fumador. Por 33% de la tasa de uso de opiáceos que requieren prescripción y es mucho tanto, los fumadores de pipa y puros tienden a no inhalar el humo al pul- CAPÍTULO 470 más baja que la tasa de usuarios de morfina (2%) en el sureste y suroeste de món, por lo que en este tipo de fumadores la exposición tóxica y carcinó- Asia. Los opioides que se adquieren sólo con prescripción médica se utilizan gena (y el aumento de los índices de patología) queda confinada en gran en primera instancia para tratar el dolor, pero por su fácil disponibilidad, los medida a las vías respiratorias altas. El pH ácido del humo generado por el adolescentes obtienen y consumen estas sustancias con consecuencias terri- tabaco usado en los cigarrillos reduce demasiado la absorción de la nicoti- bles. En 2011, por ejemplo, 11 millones de individuos en Estados Unidos na en la boca, de tal manera que es necesario inhalar el humo hacia la utilizaron analgésicos sin indicaciones médicas, lo cual se vinculó con más mayor superficie pulmonar con el fin de absorber las cantidades de nicoti- de 420 000 visitas al servicio de urgencias y con cerca de 17 000 muertes por na necesarias para satisfacer la adicción del fumador. La preferencia de sobredosis. Aunque estas tasas son bajas en comparación con las de otras consumir el tabaco en la forma de cigarrillos, con el consiguiente incre- Adicción a la nicotina sustancias de abuso, el consumo de opiáceos tiene consecuencias sustancia- mento del depósito de humo en el pulmón, ha creado la epidemia de car- les sobre la salud; genera altos índices de morbilidad y mortalidad; favorece diopatía, neumopatía y cáncer de pulmón que domina las manifestaciones la transmisión de enfermedades; incrementa la incidencia de crímenes; au- actuales de la patología relacionada con el consumo de tabaco. menta los gastos de salud pública y aplicación de la ley, y causa consecuen- Se ha corroborado el vínculo de ciertos genes con la adicción a la nico- cias menos tangibles por estrés familiar y pérdida de productividad. tina. Algunos reducen la eliminación de este alcaloide, en tanto que otros se relacionan con una mayor posibilidad de que la persona se torne depen- diente del tabaco y otras drogas, y también con una mayor incidencia de depresión. Es poco probable que los factores genéticos solos sean los de- terminantes de la adicción. Los índices de inicio del tabaquismo en varo- nes y las cifras correspondientes de adicción a la nicotina han disminuido 469e Cocaína y otras drogas de abuso frecuente Nancy K. Mello,1 Jack H. Mendelson1 casi 50% desde mediados del decenio de 1950, lo cual sugiere que son importantes factores diferentes de los genéticos. Es más probable que la susceptibilidad genética influya en la probabilidad de que la experimenta- ción con tabaco en el adolescente culmine en adicción en la vida adulta. La prevalencia de tabaquismo (cigarrillos) en adultos ha disminuido en Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en promedio 19% en Estados Unidos; 20 a 40% de esos fumadores deja de http://www.mhhe.com/harrison19e fumar cada día. La prevalencia del tabaquismo en varones se encuentra en fase de disminución, pero aún es grande en muchos países asiáticos, y en ellos se ha observado una cifra cada vez mayor del consumo en mujeres. El mayor índice de tabaquismo y menor frecuencia de abandono del hábito El abuso de cocaína y otros psicoestimulantes refleja una compleja interac- de fumar se observa en los países del este de Europa. Un fenómeno preo- ción entre sus propiedades farmacológicas, la personalidad y las expectati- cupante es el índice cada vez mayor de tabaquismo registrado en los países vas del sujeto y el contexto ambiental en el que se consume la droga. El en desarrollo. El World Health Organization Framework Convention on abuso de múltiples drogas se ha convertido en una situación cada vez más Tabacco Control promueve la creación de métodos efectivos para contener frecuente, es decir, el uso simultáneo de varias de ellas con diferentes efec- el tabaquismo en estos países con la esperanza de evitar una epidemia de tos farmacológicos. Algunas veces se utiliza una droga para intensificar los enfermedades por tabaquismo en el futuro. efectos de otra, como la mezcla de benzodiacepinas y metadona o de co- caína y heroína en sujetos que reciben metadona como fármaco de mante- MANIFESTACIONES PATOLÓGICAS DEL CONSUMO DE CIGARRILLOS nimiento. Algunas formas de abuso de múltiples fármacos, como el uso combinado de heroína IV y cocaína son especialmente peligrosos y cons- En Estados Unidos, más de 400 000 personas mueren prematuramente tituyen muchas de las visitas a los servicios de urgencias de los hospitales. cada año como consecuencia del consumo de cigarrillos; esto representa alrededor de una de cada cinco muertes en ese país. Alrededor de 40% de los fumadores morirá de manera prematura como consecuencia de su há- bito si no consigue abandonarlo. Las principales enfermedades causadas por el humo de los cigarrillos se incluyen en el cuadro 470-1. La proporción de cifras de enfermedades por 470 Adicción a la nicotina David M. Burns tabaquismo en fumadores, en comparación con las observadas en no fuma- dores (riesgo relativo), es mayor en sujetos más jóvenes, sobre todo en el caso de la arteriopatía coronaria y la apoplejía. A edades más avanzadas, la frecuencia de fondo de las enfermedades en no fumadores aumenta, lo cual El uso de la hoja de tabaco para crear y satisfacer la adicción a la nicotina, disminuye la aportación relativa del tabaquismo al riesgo relacionado; sin fue introducido a Cristóbal Colón por los americanos nativos y se propagó embargo, el exceso absoluto de la mortalidad debida a las enfermedades con rapidez a Europa. Sin embargo, su consumo en forma de cigarrillos es que se encuentra en los fumadores, en comparación con los no fumadores, un fenómeno del siglo xx, al igual que la epidemia provocada por dicho se incrementa con la edad. La lesión de los órganos causada por fumar y el modo de fumar el tabaco. número de fumadores que mueren a consecuencia del hábito son mayores La nicotina es el componente principal del tabaco que le confiere su na- en los ancianos, como cabe esperar de un proceso de lesión acumulativa. turaleza adictiva, pero también contribuyen a la intensidad de la adicción otros componentes y asociaciones conductuales. Los fumadores adictos re- ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES gulan su consumo de nicotina al ajustar la frecuencia e intensidad con que Los fumadores tienen más probabilidades de padecer aterosclerosis de gran- fuman para obtener los efectos psicoactivos deseados y evitar la abstinencia. des y pequeños vasos respecto de los no fumadores. Casi 90% de la enfer- El tabaco curado no quemado que se consume por vía oral contiene medad vascular periférica en los no diabéticos puede atribuirse al consumo nicotina, carcinógenos y otras sustancias tóxicas que causan enfermedades de cigarrillos, al igual que alrededor de 50% de los aneurismas aórticos. Por gingivales, cánceres bucal y pancreático, y una mayor frecuencia de car- el contrario, 20 a 30% de la cardiopatía isquémica y aproximadamente 10% diopatías. Cuando el tabaco se quema, el humo resultante contiene, ade- de las apoplejías hemorrágicas e isquémicas, se debe al hábito de fumar. más de nicotina, más de 7 000 compuestos derivados de la volatilización, Existe una interacción de efecto multiplicador entre el consumo de cigarri- pirólisis y pirosíntesis del tabaco y distintos aditivos químicos utilizados llos y otros factores de riesgo, de tal forma que el aumento del riesgo provo- para elaborar los diversos productos de tabaco. El humo está compuesto cado por fumar en los hipertensos o los individuos con lípidos séricos de aerosol fino y una fase de vapor; las partículas en aerosol tienen un elevados es sustancialmente mayor que el incremento del riesgo producido diámetro que permite su depósito en las vías respiratorias y superficies por el tabaco en los sujetos sin dichos factores de riesgo. alveolares del pulmón. El conjunto de partículas, con excepción de la ni- Además de su participación en la aterosclerosis, fumar eleva la probabi- cotina y la humedad, se denomina alquitrán. lidad de sufrir infarto del miocardio y muerte repentina al favorecer la agregación plaquetaria y la oclusión vascular. La reversión de estos efectos 1 Fallecido. sobre la coagulación explica los beneficios inmediatos en cuanto a un epi- ERRNVPHGLFRVRUJ 2730 CUADRO 4701 Riesgos relativos de los fumadores alteraciones no predicen el desarrollo de obstrucción crónica al flujo aé- reo. Luego de 20 años de fumar, se desarrollan alteraciones fisiopatológicas Fumadores de los pulmones, y progresan en proporción a la intensidad y duración del Enfermedad o trastorno Varones Mujeres hábito. La hiperplasia mucosa crónica de las vías respiratorias grandes ocasiona tos crónica productiva hasta en 80% de los fumadores >60 años PARTE 17 Coronariopatía de edad. La inflamación crónica y el estrechamiento de las vías respiratorias 35-64 años 2.8 3.1 pequeñas, la digestión enzimática de las paredes alveolares que provoca 65 años o más 1.5 1.6 enfisema pulmonar, o ambos procesos, pueden reducir el flujo espiratorio Apoplejía lo suficiente para causar limitación respiratoria en alrededor de 15 a 25% 35-64 años 3.3 4 de los fumadores. ≥65 años 1.6 1.5 Las alteraciones en las vías respiratorias pequeñas de los fumadores jó- venes se revierten tras uno a dos años desde el abandono del hábito. Des- Aneurisma aórtico 6.2 7.1 Trastornos neurológicos pués de suspender el consumo, algunos individuos con obstrucción aérea Obstrucción crónica de vías respiratorias 10.6 13.1 crónica muestran un pequeño aumento de las medidas del flujo espirato- Cáncer rio, pero el cambio principal después del abandono es un menor ritmo de Pulmón 23.3 12.7 deterioro de la función pulmonar con la edad, más que la normalización Laringe 14.6 13 de la función pulmonar. Labios, cavidad bucal, faringe 10.9 5.1 EMBARAZO Esófago 6.8 7.8 Fumar se vincula con diversas complicaciones maternas del embarazo: ro- Vejiga y otros órganos de vías urinarias 3.3 2.2 tura prematura de membranas, desprendimiento prematuro de placenta y Riñones 2.7 1.3 placenta previa; también existe un pequeño incremento del riesgo de aborto Páncreas 2.3 2.3 espontáneo en las fumadoras. Los hijos de fumadoras tienen mayor posibi- Estómago 2 1.4 lidad de nacer antes del término, presentar una cifra mayor de mortalidad Hígado 1.7 1.7 perinatal, ser pequeños para la edad gestacional, mostrar índices mayores de síndrome de insuficiencia respiratoria del lactante, mayor posibilidad de Cuello uterino 1.2 1.2 fallecer por el síndrome de muerte súbita del lactante y, al parecer, tener Cérvix 1.6 retrasos del desarrollo en los primeros años de la vida. Leucemia mieloide aguda 1.4 1.4 Síndrome de muerte súbita del lactante 2.3 OTRAS ANOMALÍAS Síndrome de insuficiencia respiratoria 1.3 Fumar retrasa la curación de las úlceras pépticas; aumenta el riesgo de aguda del lactante diabetes, tuberculosis activa, artritis reumatoide, osteoporosis, cataratas Bajo peso al nacer 1.8 seniles y formas atróficas y neovasculares de degeneración macular, y pro- voca menopausia prematura, arrugas en la piel, colelitiasis y colecistitis en la mujer, e impotencia en el varón. sodio coronario nuevo al abandonar el hábito de fumar, un punto demos- HUMO AMBIENTAL DE TABACO trable en las personas que sobreviven a un primer infarto del miocardio. La exposición prolongada al humo ambiental de tabaco eleva el riesgo de Este efecto puede explicar también las tasas muy superiores de oclusión de sufrir cáncer de pulmón y cardiopatía isquémica en los individuos no fu- los injertos en los pacientes sometidos a un procedimiento de revasculari- madores. También incrementa la frecuencia de infecciones respiratorias, zación coronaria o periférica que continúan el consumo. otitis media crónica y asma en los niños, además de agravar el asma en los El abandono del tabaquismo reduce el riesgo de un segundo episodio niños. Diversas pruebas sugieren que el contacto ambiental con el humo coronario en seis a 12 meses a partir de la abstinencia, y las tasas de un del tabaco aumenta el riesgo de padecer cáncer mamario premenopáusico. primer infarto o de muerte de causa coronaria también decrecen en el Las pacientes que continúan el hábito durante el tratamiento para cáncer transcurso de unos cuantos años tras el abandono, entre quienes carecen con quimioterapia o radiación tienen peores resultados y menor supervi- de antecedentes cardiovasculares. A partir de los 15 años del abandono, el vencia. riesgo de un nuevo infarto o de muerte de origen coronario en ex fumado- res es similar al de quienes nunca fumaron. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS CÁNCER El humo de los cigarrillos puede interactuar con fármacos diversos (cua- Fumar tabaco provoca cáncer de pulmón, cavidad bucal, nasofaringe, buco- dro 470-2). Induce el sistema del citocromo P450, que puede alterar la faringe e hipofaringe, cavidad nasal y senos paranasales, laringe, esófago, eliminación metabólica de fármacos, como la teofilina. Lo anterior puede estómago, páncreas, hígado (hepatocelular); colon y recto; riñones (cuerpo generar valores séricos inadecuados en los fumadores ambulatorios, cuan- y pelvis), uréteres, vejiga y cuello uterino, además de leucemia mieloide. Di- do se define la dosis en el hospital en una situación que no incluye el taba- versas pruebas demuestran que el tabaquismo incrementa el riesgo de pade- quismo. De manera correspondiente, los valores séricos de los fármacos cer cáncer mamario. Al parecer no existe un vínculo causal entre el humo de pueden elevarse cuando los fumadores son hospitalizados y no se les per- los cigarrillos y el cáncer del endometrio; hay un menor riesgo de cáncer mite fumar. Éstos pueden tener una eliminación mayor de primer paso de uterino en posmenopáusicas que fuman. Los riesgos de cáncer se elevan con productos como la lidocaína y los efectos estimulantes de la nicotina pue- el número de cigarrillos consumidos por día y la duración del hábito, con den atenuar la acción de las benzodiacepinas o bloqueadores beta. una interacción sinérgica entre el consumo de cigarrillos y de alcohol en el cáncer de la cavidad bucal y el esófago. Diversas exposiciones laborales in- OTRAS FORMAS DE CONSUMIR TABACO crementan también de forma sinérgica el riesgo de cáncer de pulmón en los Otras modalidades importantes de consumo de tabaco son el rapé húme- fumadores, en especial la exposición laboral al asbesto y radón. do que se deposita entre la mejilla y la encía, el tabaco de mascar, las pipas Dejar de fumar reduce el riesgo de sufrir cáncer en relación con los in- y cigarros puros y, en fecha reciente, el bidi (tabaco envuelto en hojas de dividuos que lo continúan, pero incluso 20 años después del abandono tendu o temburni empleado con frecuencia en la India), los cigarrillos de persiste un discreto incremento del riesgo de padecer cáncer de pulmón. clavo y las pipas de agua. El consumo de tabaco por vía oral provoca enfer- medades gingivales y algunas veces cánceres bucal y pancreático, así como ENFERMEDAD RESPIRATORIA cardiopatía, con diferencias notables en cuanto a los riesgos derivados de El consumo de cigarrillos es causa de más de 90% de los casos de enferme- los productos utilizados en África y Asia respecto de los que se usan en dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En el plazo de uno a dos años Estados Unidos y Europa. a partir del inicio regular de fumar, muchos fumadores jóvenes presentan Todas las formas de tabaco quemado liberan un humo tóxico y carcinó- alteraciones inflamatorias de las vías respiratorias pequeñas, aunque las geno similar al de los cigarrillos. Las diferencias en cuanto a las consecuen- mediciones de las variaciones de la función pulmonar secundarias a estas cias patológicas radican en la frecuencia de consumo y la profundidad de la ERRNVPHGLFRVRUJ CUADRO 4702 Interacciones del tabaco y fármacos de prescripción sentación del humo más carcinógeno a las partes alveolares del pulmón ha 2731 derivado en un aumento en el riesgo de cáncer pulmonar y quizá, de Fármaco Interacción EPOC, entre los fumadores en los últimos 60 años. El cambio en el pro- ducto del cigarrillo también es causa del incremento drástico en las tasas CAPÍTULO 470 Amitriptilina Filtración aumentada Benzodiacepinas Menor sedación de adenocarcinoma pulmonar observado en el último medio siglo. No ha habido un aumento con el tiempo del riesgo de cáncer pulmonar o adeno- Bloqueadores beta Atenúan la acción reductora de la frecuencia cardiaca y la presión arterial carcinoma pulmonar en los sujetos que nunca han fumado. Cafeína Mayor eliminación metabólica Clomipramina Menores concentraciones séricasa ABANDONO DEL HÁBITO DE FUMAR Cloropromazina Menores concentraciones séricasa El proceso de abandonar el cigarrillo es casi siempre cíclico y el fumador Clozapina Menores concentraciones séricasa hace algunas veces múltiples intentos para dejarlo, pero recae antes de con- seguir un logro definitivo. Se sabe que 70 a 80% de los fumadores desearía Adicción a la nicotina Dextropropoxifeno Menor analgesia abandonar el tabaquismo. Más de la mitad de los fumadores activos intentó Estrógenos orales Mayor eliminación hepática dejar de fumar en el año previo, pero sólo 6% lo abandonó por seis meses y Flecainida Mayor eliminación de primer paso sólo 3% se mantiene abstinente por dos años. Las intervenciones del taba- Flufenazina Menores concentraciones séricasa quismo basadas en técnicas clínicas deben estimular los intentos de aban- Fluvoxamina Menores concentraciones séricasa donar el consumo de los fumadores y de utilizar formas diferentes de auxilio para cada fin, con cada intento nuevo, sin enfocarse exclusivamente Haloperidol Menores concentraciones séricasa en la interrupción inmediata en el momento de la primera visita. Heparina Eliminación más rápida La recomendación de un médico para que el sujeto abandone el taba- Imipramina Menores concentraciones séricasa quismo, en particular en el contexto de una enfermedad aguda, constituye Insulina Retraso de la absorción por vasoconstricción cutánea un elemento potente de motivación para sus intentos de dejar de fumar; Lidocaína Mayor eliminación de primer paso hasta la mitad de los pacientes que reciben esta recomendación hace un intento serio por no fumar. Otros elementos disuasorios incluyen el costo Mexiletina Mayor eliminación de primer paso de los cigarrillos, las campañas de publicidad y cambios en las normas Naratriptan Aumento de la eliminación para restringir el tabaquismo en el sitio de trabajo. Olanzapina Eliminación más rápida Pentazocina Analgesia menor, quizá mayor eliminación INTERVENCIÓN DEL MÉDICO CUADRO 4703 Propranolol Mayor eliminación de primer paso A todos los pacientes se les debe preguntar si fuman, cuánto fuman, cuán- Propoxifeno Aumento de metabolismo hepático to tiempo han fumado, su experiencia pasada con el cese del tabaquismo y Rivastigmina Aumento de la eliminación si en ese momento están interesados en dejar de fumar. La intensidad del Tacrina Aumento de la eliminación tabaquismo y el fumar en los 30 min siguientes al despertar son medicio- Tacrina Eliminación metabólica más rápida nes útiles de la intensidad de la adicción a la nicotina. Aun los individuos Teofilina Eliminación metabólica más rápida que no muestran interés en abandonar el hábito deben ser alentados para dejar de fumar; el médico debe ser enfático al señalarles que fumar es pe- Tiotixeno Eliminación metabólica más rápida Trazodona Menores concentraciones séricasa Verapamilo Aumento de la eliminación a No CUADRO 4703 Guías para la práctica clínica se conocen los efectos clínicos. Acciones del médico Interrogar: identificar de manera sistemática a todos los fumadores en cada visita inhalación. El riesgo de desarrollar cánceres de vías respiratorias altas es similar en los fumadores de cigarrillos y cigarros puros; en cambio, quienes Aconsejar: insistir en dejar el tabaquismo sólo han fumado pipas y cigarros puros muestran un riesgo muy inferior de Identificar a los fumadores que desean abandonar el tabaquismo sufrir cáncer de pulmón, cardiopatía isquémica y EPOC. Sin embargo, los Auxiliar al paciente en sus intentos de no fumar fumadores de cigarrillos que cambian a pipas o cigarros puros sí tienden a Establecer un contacto de vigilancia inhalar el humo, lo cual eleva el riesgo; es probable que si la inhalación y la Intervenciones farmacológicas eficacesa frecuencia de exposición al humo de tabaco de cualesquiera de estas formas de consumo son equiparables, los resultados patológicos sean similares. Tratamientos de primera línea El resurgimiento del consumo de puros, bidi y pipas de agua en los Goma de mascar con nicotina (1.5) adolescentes de ambos sexos suscita el temor de que estas formas antiguas Parche con nicotina (1.9) de consumo de tabaco sean otra vez un motivo de preocupación de salud Inhalador nasal de nicotina (2.7) pública. En la actualidad, se venden diversos dispositivos que suministran Inhalador bucal de nicotina (2.5) nicotina al calentar por vía electrónica materiales que contienen dicha sus- tancia, los denominados cigarrillos electrónicos. Estos dispositivos se co- Trociscos de nicotina (2.0) mercializan como sustitutos de cigarros y herramientas para abandonar el Bupropión (2.1) hábito, pero la composición del vapor y el suministro de nicotina varían Vareniclina (2.7) mucho de un producto a otro, lo que genera dudas sobre la inocuidad y la Tratamientos de segunda línea eficacia en ausencia de una supervisión regulatoria. Clonidina (2.1) Nortriptilina (3.2) CIGARRILLOS CON ESCASO ALQUITRÁN Y NICOTINA Otras intervenciones eficacesa Los cigarrillos con filtro que suministran una menor cantidad de alquitrán Consejos del médico u otro personal asistencial (10 min) (1.3) y nicotina, según las máquinas de medición, utilizan por lo general aguje- Programas de abandono intensivo del tabaquismo (como mínimo, 4-7 sesio- ros de ventilación en los filtros y otros diseños de ingeniería para reducir nes de 20-30 min durante dos semanas, de preferencia ocho semanas) (2.3) de forma artificial las medidas de las máquinas. Los fumadores compen- Sistema de identificación del tabaquismo, basado en clínicas (3.1) san el menor aporte de nicotina cambiando la manera de inhalar el ciga- rrillo o el número de cigarrillos fumados al día, y el suministro de alquitrán Consejo de profesionales no médicos y apoyo social por parte de familiares y amigos y nicotina no se reducen con el uso de estos productos. Los cambios en el diseño de los cigarrillos que reducen el alquitrán y la nicotina medidos por Consejo por teléfono (1.2) máquina conducen a la inhalación más profunda del humo y a un aumen- a La cifra después de la intervención representa el múltiplo de los intentos logrados de aban- to en la carcinogenicidad del humo inhalado por los fumadores. La pre- donar el hábito en comparación con la ausencia de una intervención. ERRNVPHGLFRVRUJ 2732 ligroso para la salud y ofrecerles ayuda si muestran el deseo de hacerlo en PREVENCIÓN un momento posterior. No obstante, muchos de los que en el momento no Alrededor de 85% de las personas que se tornan fumadoras inicia esta expresan interés en abandonar el tabaquismo intentan dejarlo en el año conducta en la adolescencia. Los factores que estimulan el hábito en esa siguiente. Para los interesados en abandonarlo, debe negociarse una fecha etapa son el tabaquismo de los padres o de personas mayores, la propagan- para suspenderlo, casi nunca el día de la visita, sino en las siguientes sema- PARTE 17 da y las actividades promocionales de los fabricantes, la disponibilidad de nas, y el personal del consultorio debe hacer un contacto de seguimiento los cigarrillos y la aceptación social del tabaquismo. La necesidad de una alrededor de la fecha de suspensión. Existe una relación entre la magnitud mejor autoimagen y de imitar el comportamiento de los adultos alcanza su de la asistencia que un paciente está dispuesto a aceptar y el éxito del inten- máximo en los adolescentes que tienen la mínima validación externa de su to de eliminación. propia estima y ello podría explicar en parte las enormes diferencias en la Se expenden muy diversos productos para sustituir la nicotina, como prevalencia de tabaquismo en adolescentes, según los estratos socioeconó- parches y gomas de mascar nicotinados de venta libre, así como inhalado- micos y el rendimiento escolar. res nasales y bucales que se obtienen mediante prescripción. Los produc- La prevención del inicio del tabaquismo debe comenzar en fecha tem- Trastornos neurológicos tos mencionados se pueden utilizar incluso durante tres a seis meses y prana, de preferencia en las escuelas primarias. Los médicos que tratan a algunos tienen una presentación que permite la disminución gradual de su adolescentes deben ser sensibles a la prevalencia del problema. Debe inte- dosis y con ello la duración mayor de la abstinencia. Se ha demostrado que rrogarse a todo adolescente para saber si ha fumado o lo hace, reforzar la son eficaces los antidepresivos como el bupropión (300 mg en fracciones percepción de que la mayoría de los adolescentes y adultos no fuma, y ex- hasta seis meses) y también la vareniclina, agonista parcial del receptor de plicar que todas las formas de tabaco causan adicción y son nocivas. acetilcolina nicotínico (dosis inicial 0.5 mg/día con aumento a 1 mg dos veces al día en el octavo día; el tratamiento puede durar seis meses). Se han informado síntomas psiquiátricos graves, incluidas ideas suicidas, con la vareniclina, por lo que la Food and Drug Administration recomendó in- cluir un aviso y mantener una supervisión terapéutica estrecha, pero aún no se dispone de la evidencia para confirmar la frecuencia de estas res- puestas y la especificidad de su relación con la vareniclina. Existen pruebas que apoyan el uso combinado de tratamiento de remplazo de nicotina (NRT, nicotine-replacement therapy) y antidepresivos, así como el uso de 471e Enfermedades neuropsiquiátricas goma de mascar o trociscos para el deseo de dejar de fumar en los pacien- tes que utilizan parches. Se recomienda el tratamiento previo con antide- en veteranos de guerra presivos o vareniclina durante una o dos semanas antes de la fecha de Charles W. Hoge abandono y también se encuentra bajo investigación el tratamiento previo con productos de remplazo de nicotina, así como la duración más prolon- Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en gada del remplazo de nicotina como tratamiento de mantenimiento para http://www.mhhe.com/harrison19e los que no tienen éxito en eliminar el tabaquismo con una duración más corta de uso. El NRT se administra a distintas dosis y se recomienda una dosis mayor para los grandes fumadores. La clonidina y nortriptilina son Las secuelas neuropsiquiátricas son comunes en veteranos de guerra. Los de utilidad cuando fracasa el tratamiento farmacológico de primera línea avances en la protección corporal, vehículos blindados, reanimación en el y en quienes no pueden adoptar otros tratamientos. Los antidepresivos campo de batalla y la evacuación rápida para recibir atención de alta espe- son más efectivos en personas que han padecido síntomas depresivos. cialidad han mejorado de forma importante la supervivencia de los indivi- Las recomendaciones actuales consisten en ofrecer tratamiento farma- duos lesionados en el campo de batalla, lo que ha incrementado la conciencia cológico, por lo general con NRT o vareniclina, a todos aquellos que lo sobre las “heridas silenciosas” relacionadas con el servicio en zonas de gue- acepten y proporcionar asesoramiento y apoyo en general como parte del rra. Aunque los problemas psiquiátricos y neurológicos están bien docu- intento de abandonar el hábito. Algunos datos publicados sugieren que el mentados en veteranos de guerras anteriores, los conflictos en Irak y en empleo del NRT por mayor tiempo hace posible el abandono del tabaco en Afganistán que iniciaron después del 11 de septiembre de 2001 fueron algunos fumadores que no pueden hacerlo con lapsos más breves, es decir, singulares en términos del nivel de compromiso del departamento de defen- algunos individuos consiguen la abstinencia nicotínica con la utilización a sa de Estados Unidos (DoD, U.S. Department of Defense) y el Department largo plazo del NRT. Por sí sola, la recomendación que emite el médico o of Veterans Affairs (VA), Veterans Health Administration (VHA) para apoyar su personal de abandonar el hábito tiene más probabilidades de incremen- la investigación conforme se desarrollan los conflictos armados y utilizar el tar la tasa de éxito cuando se compara con la falta absoluta de alguna inter- conocimiento para guiar la detección en la población, para realizar las valo- vención; un enfoque integral con orientación para el abandono, asistencia raciones e iniciar los tratamientos. farmacológica y asesoramiento pueden aumentar el éxito del abandono casi Los conflictos armados de Irak y Afganistán produjeron más de 2.5 millo- tres veces. nes de veteranos de guerra, muchos de los cuales han recibido o necesitarán La incorporación de ayuda para dejar el cigarrillo, en la práctica, obliga atención en el futuro en instituciones médicas gubernamentales y civiles. Los a cambiar la infraestructura de prestación de atención. Los cambios senci- estudios han demostrado claramente que el servicio militar en Irak y Afga- llos comprenden: 1) incluir preguntas sobre el consumo de tabaco y el in- nistán se asoció con tasas elevadas de trastornos mentales. En particular, dos terés en abandonar el hábito en los cuestionarios de recepción de los enfermedades se han mencionado como lesiones características relaciona- pacientes; 2) preguntar a los pacientes si fuman como parte de la toma de das con los conflictos armados: trastorno de estrés postraumático (PTSD, mediciones de signos vitales realizada por el personal de la consulta; posttraumatic stress disorder) y lesión encefálica traumática leve (mTBI, mild 3) hacer constar el tabaquismo en la lista de problemas de la anamnesis, y traumatic brain injury), también conocida como concusión. Aunque en este 4) automatizar el contacto de seguimiento de los pacientes en su fecha de capítulo se hace especial énfasis en el PTSD y en la contusión/mTBI, es im- abandono. Estas modificaciones son esenciales para institucionalizar la portante comprender que las secuelas neuropsiquiátricas de los conflictos intervención sobre el tabaquismo en las consultas; sin este factor, las mejo- armados son mucho más amplias que tan sólo estas dos enfermedades. El res intenciones de los médicos para tratar a los pacientes que fuman se servicio en conflictos armados se asocia con numerosas preocupaciones pierden con frecuencia por la falta de tiempo del ejercicio de una profesión para la salud que coexisten y se superponen, por lo que es necesario un mé- tan saturada. todo de atención multidisciplinaria y centrado en el paciente. ERRNVPHGLFRVRUJ
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