Monografia Texto Final Penúltima Revisão. Publicar. 22092015 20.10

1PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO ÁREA SAÚDE ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA César Augusto Venâncio da Silva Farmacologia Clínica: Uso racional de medicamentos na medicina geral e especializada Fortaleza-Ceará 2015 2 César Augusto Venâncio da Silva Farmacologia Clínica: Uso racional de medicamentos na medicina geral e especializada Monografia Acadêmica apresentada ao PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO ÁREA SAÚDE – ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA da FACULDADE ATENEU como requisito parcial para a obtenção do grau de ESPECIALISTA FARMACOLOGIA CLÍNICA. Orientador - Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas.- Fortaleza-Ceará 2015 EM 3 César Augusto Venâncio da Silva Farmacologia Clínica: Uso racional de medicamentos na medicina geral e especializada. Monografia Acadêmica apresentada ao PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO ÁREA SAÚDE – ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA da FACULDADE ATENEU como requisito parcial para a obtenção do grau de ESPECIALISTA FARMACOLOGIA CLÍNICA. Data da aprovação: _____/________/________ Banca Examinadora: ------------------------------------------------------------------------------------------Orientador - Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas. ------------------------------------------------------------------------------------------Professor ------------------------------------------------------------------------------------------Professor ------------------------------------------------------------------------------------------Fortaleza-Ceará EM 4 Aos docentes que contribuíram para a integralização de todas as disciplinas acadêmicas do Curso, em parte o nobre cientista e orientador Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas. 5 AGRADECIMENTOS A Faculdade ATENEU em Fortaleza, por desenvolver ao longo de seis turmas o projeto de PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA objetivando fundamentalmente: Capacitar profissionais da Área da Saúde (Medicina, Enfermagem, Odontologia, Psicologia, Farmácia, Biomedicina, Fisioterapia e Educação Física) e das Ciências da Vida (Biologia) em Farmacologia Clínica, bem como promover e estimular a prática da Farmacologia Clínica nas instituições públicas e privadas, no intuito de promover, proteger e recuperar a saúde dos usuários dos serviços de atenção à saúde durante o tratamento de diferentes processos patológicos. Não podemos perde de vista a gratidão pessoal que devemos aos ilustres docentes, mestres e doutores que incentivaram a produção do conhecimento durante a trajetória de formação na Farmacologia Clínica. Dessa laboriosa convivência, o subscritor desta produção acadêmica passou a viver a base da pesquisa que o leva a temática “Uso racional de medicamentos na medicina geral e especializada”, abertura para seu doutorado em Ciências Biomédicas. 6 “Aprender é a única coisa de que a mente nunca se cansa, nunca tem medo e nunca se arrepende” Leonardo da Vinci. JURO... E, Prometo que, ao exercer a arte de curar, mostrar-me-ei sempre fiel aos preceitos da honestidade, da caridade e da ciência. Penetrando no interior dos lares, meus olhos serão cegos, minha língua calará os segredos que me forem revelados, o que terei como preceito de honra. Nunca me servirei da profissão para corromper os costumes ou favorecer o crime. Se eu cumprir este juramento com fidelidade, goze eu, para sempre, a minha vida e a minha arte, com boa reputação entre os homens. Se o infringir ou dele afastar-me, suceda-me o contrário. “os médicos recémformados escolhem um medicamento inadequado ou duvidoso em metade dos casos”. Documento da OMS. “primum non nocere - Primum non nocere é uma Latina frase que significa" em primeiro lugar, não causar dano. A frase é por vezes registadas como nocere nil primum . Não-maleficência , que é derivada da máxima, é um dos principais preceitos da ética médica que todos os estudantes de medicina são ensinados na escola de medicina e é um princípio fundamental para serviços de 7 emergência médica em todo o mundo. Outra maneira de afirmar é que, "dado um problema existente, pode ser melhor não fazer alguma coisa, ou até mesmo para não fazer nada, do que correr o risco de causar mais mal do que bem." Ele lembra o médico e outros profissionais de saúde que deve considerar o possível prejuízo que qualquer intervenção poderia fazer. Ele é invocado quando se debate o uso de uma intervenção que acarreta um risco evidente de dano, mas a menos certa chance de benefício. Não-maleficência é frequentemente contrastado com seu corolário, a beneficência. Primum non nocere - Diz por isso que " primum non nocere "não é, na verdade, a partir de Hipócrates, mas é uma frase nas epidemias - "A origem do primum non nocere . " British Medical Journal respostas eletrônicas e comentários, 1 de Setembro de 2013. Smith, C. M. (2005). "Origem e Usos da Primum non nocere - acima de tudo, não causar dano ". The Journal of Clinical Pharmacology 45 (4): 371-377. doi : 10.1177/0091270004273680 . Cura te ipsum. "Cuide do seu próprio eu!" ou "Cure a sua auto" é uma Latina liminar, pedindo médicos para cuidar e curar-se primeiro, antes de lidar com os pacientes. Cura te ipsum ficou famoso na tradução latina da Bíblia, a Vulgata “O provérbio foi citado por Jesus... Médico, cura-te a ti mesmo”, como registrado no Evangelho de Lucas, capítulo 04:23. Lucas Evangelista foi ele próprio um médico. http://farmacooncologia.blogspot.com.br/2014/05/formaca o-continuada-em-saude.html 8 RESUMO A morbimortalidade relacionada a medicamentos é um importante problema de saúde pública. A responsabilidade pela provisão responsável da farmacoterapia com o objetivo de alcançar resultados definidos que melhorem a qualidade de vida dos pacientes, se constituí em um seguimento de prática de Atenção farmacêutica. Nesse sentido o profissional de saúde, prescritor ou não deve ter uma visão jurídica, política, ética e científica de que a prática da atenção farmacêutica pode reduzir os problemas preveníveis relacionados a farmacoterapia. O pesquisador, no seguimento da FARMACOLOGIA CLÍNICA deve de forma objetiva, no plano pedagógico e ético discutir a importância da atenção farmacêutica como agente de promoção do uso racional de medicamentos. A produção científica caracteriza-se por seu crescente volume e rápida acumulação, dificultando sua integração na prática profissional, tendo em vista a necessidade dos profissionais em analisar criticamente a confiabilidade das informações em tempo hábil. Assim, é preciso desenvolver capacidade para localizar e ter acesso a informações com evidência atualizada, de forma ágil, concreta e confiável. O sucesso terapêutico no tratamento de doenças depende de bases que permitam a escolha do tratamento, medicamentoso e/ou não medicamentoso, a seleção do medicamento de forma científica e racional, considerando sua efetividade, segurança e custo, bem como a prescrição apropriada, a disponibilidade oportuna, a dispensação em condições adequadas e a utilização pelo usuário de forma adequada. Dessa forma, as decisões clínicas e as relações estabelecidas entre os profissionais e usuários são determinantes para a efetividade terapêutica. A presente Monografia desenvolvida ao longo da formação “in causa” objetiva: Aprimorar tecnicamente os profissionais da área da Saúde, capacitando–os quanto à função social na orientação do uso racional de medicamentos na prevenção, no diagnóstico e no tratamento de patologias, de forma a garantir maior eficácia terapêutica com o mínimo de riscos ao paciente, através do aprofundamento em Farmacologia Clínica. Por fim: “Se você quiser começar amanhã a mudar a prática e implementar a evidência, prepare-se bem: envolva o público pertinente; desenvolva uma proposta de mudança que seja baseada em evidência, factível e atraente; estude as principais dificuldades para o sucesso da mudança e selecione um conjunto de estratégias e medidas em diferentes níveis ligados ao problema; sem dúvida, trabalhe dentro de seus recursos e possibilidades. Defina 9 indicadores de medida de sucesso e monitorize o progresso continuamente ou a intervalos regulares. Finalmente, satisfaça-se com um trabalho que leva a cuidado mais eficaz, eficiente, seguro e amistoso para seus pacientes.” Grol R. e Grimshaw J. Palavras-chave: A morbimortalidade relacionada a medicamentos. Farmacoterapia com o objetivo de alcançar resultados definidos. O sucesso terapêutico no tratamento de doenças depende de bases que permitam a escolha do tratamento. Aprimorar tecnicamente os profissionais da área da Saúde. Mínimo de riscos ao paciente, através do aprofundamento em Farmacologia Clínica. 10 ABSTRACT The morbidity and mortality related to drugs is a major public health problem. Responsibility for the responsible provision of drug therapy in order to achieve defined results that improve the quality of life of patients, is constituted in a followPharmaceutical care practice. In this sense the healthcare professional or prescriber should not have a legal view, political, ethical and scientific that the practice of pharmaceutical care can reduce preventable problems related to pharmacotherapy. The researcher, following the CLINICAL PHARMACOLOGY should objectively, in the pedagogical and ethical level to discuss the importance of pharmaceutical care as players of the rational use of medicines. The scientific production is characterized by its growing volume and rapid accumulation, hindering their integration into professional practice in view of the need of professionals to critically analyze the reliability of information in a timely manner. Thus, we must develop the ability to locate and access information with updated evidence, in a fast, practical and reliable. The therapeutic success in treating diseases depends on foundations so that the choice of treatment, drug and / or non-medicated, the selection of scientific and rational drug considering its effectiveness, safety and cost, as well as the appropriate prescription, availability timely, the dispensation under appropriate conditions and the use by the user appropriately. Thus, clinical decisions and the relationships established between professionals and users are essential to the therapeutic effectiveness. This monograph developed over training "in question" objective: technically Enhance Health professionals, empowering them as social role in guiding the rational use of medicines in the prevention, diagnosis and treatment of conditions in order to ensure greater therapeutic efficacy with minimal risk to the patient, by deepening in Clinical Pharmacology. Finally: "If you want to start tomorrow to change the practice and implement the evidence, prepare well: involve the relevant public; develop a proposed change that is evidence-based, feasible and attractive; study the main difficulties for successful change and select a set of strategies and measures on different levels connected to the problem; undoubtedly work within their resources and capabilities. Define measure of success indicators and monitor the progress continuously or at regular intervals. Finally, be satisfied with a job that leads to more effective care, efficient, safe and friendly for their patients. "Grol R. and J. Grimshaw 11 Keywords: The morbidity and mortality related to drugs. Pharmacotherapy in order to achieve defined results. Therapeutic success in the treatment of diseases dependent on bases to enable the choice of treatment. Technically improve the health professionals. Minimum risks to the patient, by deepening in Clinical Pharmacology. 12 Lista de Tabelas Tabela I……………………………………………… Tabela II……………………………………………. Tabela III…………………………………………………… Tabela IV.………………………………………………………… Tabela V……………… Tabela V……………………………………………………………….. Tabela VI………………………………………………………………………… Tabela VII…………………………………… 13 Lista de Iconografias(figura no texto) Figura 1…………………………………………………………………………. Figura 2………………………………………………………………………. Figura 3………………………………………………………………………………. Figura 4………………………………… Figura 5…………………………………………………………… Figura 6………………………………… Figura 7……………………………………………………………. Figura 8………………………………………… Figura 9……………………………………………………………………………. Figura 10…………………………………………………………………. Figura 11………………………………………………………………………. Figura 12……………………………………………………. Figura 13……………………………………………………………. Figura 14…………………………………… Figura 15…………………… Figura 16………………………………………………………………………. Figura 17…………………… Figura 18………………………………………… Figura 19…… Figura 20………… Figura 21………………………………………………. Figura 22…………………………………………………………. Figura 23……………………………………………………………………………. Figura 24…………………………………………………………………………. Figura 25……………………………………… Figura 26……………………………………………………………………………. Figura 27…………………………………………………………………………. Figura 28……………………………………………………………………………. Figura 29………………………………………………………………………………. Figura 30………………………………………………………………………. Figura 31…………………………………………………………………………. Figura 32…………………………………………………………………. Figura 33…………………………………………… Figura 34………………………………………………………. Figura 35………………………………………………………………………. Figura 36……………………………………………………………………. Figura 37…………………………………………… 14 Figura 38………………………………………………………………………. Figura 39…………………………………………………………………………. Figura 40…………………………………………………………………. Figura 41……………………………………………………………………………. Figura 42………………………………………………………………………. Figura 43……………………………………………………………. Figura 44…………………………………………………………… Figura 45………………………………………… Figura 46………………………………………………… Figura 47………………………………………………………… Figura 48…………………………………………………… Figura 49…………………………………………………………………………………. Figura 50………………………………………………………………………………. Figura 52………………………………………………………………………………. Figura 52………………………………………………………………………………. 15 Lista de Anexos Anexo I………………………………………………………………………….. Anexo II…………………………………………………………………………. Anexo III………………………………………………………………………... Anexo IV………………………………………………………………………... Anexo V…………………………………………………………………………. Anexo VI…………………………………………………………………………. Anexo VII…………………………………………………………………………. Anexo VIII…………………………………………………………………………. Anexo IX……………………………………………………………………………. 16 Sumário Capítulo I Introdução à teorização do URM 1. INTRODUÇÃO. Farmacologia Clínica x Nossos Indígenas. 1.1 – Em 1815, surgiu o termo FARMACOGNOSIA, criado por SEYLDER em sua Analecta 1.1.1 – HISTÓRIA – utilizando ervas naturais no Brasil. 1.2 – O avanço da farmacologia clínica. 1.2.1 – A farmacologia clínica, URM e ERROS DE MEDICAÇÃO. 1.2.2 – A farmacologia clínica – Medicamentos tradicionais, usos modernos. 1.2.2.1 – Medicamentos tradicionais, usos modernos. 1.2.2.2 – HOSPITAL – Dispensação. 1.2.2.3 – FARMÁCIA HOSPITALAR. 1.2.2.4 – DROGA, FÁRMACO, MEDICAMENTO, REMÉDIO. 1.3 – A contribuição da epidemiologia ao estudo do uso dos medicamentos nas sociedades 1.4 – A Farmacologia busca entender 1.5 – E o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS 1.6 – Na República Federativa do Brasil 1.7 – Farmacoepidemiologia. 1.7.1 – LISTA DE FÁRMACOS NO MERCADO. 1.7.1.1 – Publicada lista de medicamentos similares intercambiáveis. 1.7.1.2 – Medicamentos isentos de prescrição médica são um afronto a Saúde Pública. 1.7.1.3 – Lista de medicamentos genéricos 1.7.2 – CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE – RESOLUÇÃO Nº 338, DE 06 DE MAIO DE 2004. 1.8 – Medicamentos similares 1.9 – Registro de medicamentos 1.10 – Aspectos a serem considerados com relação ao uso de medicamentos 1.11 – Medicamentos. 1.12. - MINISTÉRIO DA SAÚDE 1.12.1 - Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). 1.12.2 - Vigilância sanitária. 1.12.3 - PODER DE POLÍCIA. 1.12.3 - Medicamentos e Saúde Pública. 1.12.3.1 - Medicamentos e Saúde Pública. LISTA DOS MEDICAMENTOS DISTRIBUÍDOS PELA REDE PÚBLICA DE SAÚDE. 1.12.3.2 – Medicamentos e Saúde Pública. Medicamentos falsificados e recomendações para os Protocolos de URM. Para a empresa e tire a sua dúvida. 1.12.3.2.1 - Medicamentos Falsificados. 1.12.3.2.2 - Medicamentos Falsificados I 1.12.3.2.3 - Medicamentos Falsificados I – Como orientar os usuários para se prevenir 17 contra os remédios falsificados? 1.12.3.2.4 - Medicamentos - Saúde pública, regras para controle da propaganda de remédio. 1.12.3.2.4.1 - Medicamentos - Principais pontos da Resolução 1.12.3.2.4.1.1 - Medicamentos - Atualização da Relação de Medicamentos Falsificados 1.12.3.2.4.1.2 - Medicamentos - Falsificados II 1.12.4 - Medicamentos.- Comercialização segundo portaria do órgão regulador de VISA Medicamentos de venda livre ou sem prescrição 1.13 – Aspectos relacionados com a autenticidade do produto – 1.14 – Medicamentos – Formas farmacêuticas e vias de administração 1.15 – Medicamentos – Uso Racional de Medicamentos 1.16 – Medicamentos – Uso Racional de Medicamentos 1.17 – Medicamentos – Uso racional de medicamentos: 1.18 - Dados relevantes para compreensão do contexto histórico. Medicamento Genérico. 1.19 – Medicamentos genéricos. 1.19.1 – Direitos a medicamentos depois de 1988. 1.19.2 – Carta Política de 1988. 1.19.3 – O Programa de Medicamentos Genéricos. 1.19.4 – Notas Textuais Legais/Legislativa Constitucional. 1.20 – Medicamentos genéricos no Brasil. 1.21 – Marco referencial para protocolos URM – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. 1.21.1 – Os Perigos da Automedicação. 1.21.2 – Conceito. 1.21.2.1 – Conceito – Tipos de Uso Irracional de Medicamentos. 1.21.2.2 – Estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS). 1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos. 1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos – Educam visa. 1.21.2.4 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos –Hospitais Sentinelas. 1.21.2.4 – AUTO MEDICAÇÃO. 1.21.3 – Conclusão parcial. Capítulo II Introdução à teorização do URM o Uso Racional de Medicamentos: Construindo um Caminho. 2. Contextualização – Ensino sobre o Uso Racional de Medicamentos: Construindo um Caminho. 2.1 – O Começo. 2.1.1 – Programa Dáder. 2.1.1.1 – 1ª Etapa. 2.1.1.2 – 2ª Etapa 18 2.1.2 – Posologia no uso de medicamentos. 2.1.3 – Janelas Terapêuticas. 2.1.3.1 – Prontuário Terapêutico. 2.1.3.1.1 – O Infarmed recomenda a utilização do Prontuário Terapêutico. 2.1.3.1.2 – FARMACOLOGIA I – PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS. 2.1.3.1.3 – FAIXA E/OU JANELA TERAPÊUTICA. 2.1.3.1.4 – Conceitos básicos. 2.2. – Janela Terapêutica em Neurologia. 2.2.1 – Fundamentação do caso apresentado. Uso Racional de Medicamentos e Serviços Especializados. 2.2.2 – URM Protocolos escritos – Janela terapêutica X Emergência Médica. 2.2.3 – Fundamentação do caso apresentado. 2.2.4 – Sugerindo URM 2.2.5 – Farmacologia Clínica no caso clínico abordado. Uso Racional de Trombolíticos. 2.2.6 – Primeiro momento. Uso Racional de Trombolíticos. 2.2.7 – Algumas drogas trombolíticas. 2.2.8 – Tratamento. 2.2.9 – Tratamento Trombolítico. rtPA. Alteplase (rtPA) é recomendado para o tratamento do Acidente Vascular Cerebral (AVC) Isquêmico Agudo. Recentemente surgiram novas perspectivas no tratamento da isquemia cerebral. A utilização de 2.2.9.1 – Até aqui é nosso exemplo didático sugerimos o rtPA. 2.2.10 – Atenção, podemos dizer que no parágrafo que segue tem um indicativo de URM(?) 2.2.11 – O alteplase 2.2.11.1 – Nota Técnica para Plasmina. 2.2.12 – Questões de farmacovigilância como indicativo para URM. 2.2.13 – Ato Médico. 2.2.14 – Risco em potencial. 2.2.15 – Mecanismos de Ação. Mecanismos de Ação. 2.2.16 – Mecanismos de Ação. Diretrizes para compreender o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. 2.2.17 – TERAPIA TROMBOLÍTICA: USO DO ALTEPLASE 2.2.17.1 – Farmacologia. 2.2.17.2 – Usos. 2.2.17.3 – Dose e Administração. 2.2.17.4 – Dissolução do trombo intravascular 2.2.17.5 – Monitorização. 2.2.17.6 – Efeitos adversos/precauções. 2.2.17.7 – Considerações especiais/ Preparação. 2.2.17.8 – Compatibilidade. 2.2.18 – Diretrizes para compreender o USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS. 19 2.2.18.1 – Contraindicações. 2.2.18.2 – Precauções. 2.2.18.3 – PREPARAÇÃO PARA INFUSÃO. 2.2.18.4 – Doses e Infusão. 2.2.18.5 – Monitorização. 2.2.18.6 – Complicações. 2.2.19 – Outros Trombolíticos. 2.3 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica para compreensão do contexto do URM. 2.3.1 – TERAPIA TROMBOLÍTICA. 2.3.2 – Plaquetas. 2.3.3 – Cascata. 2.3.4 – limitadores da coagulação: 2.3.5 – Tratamento: 2.3.6 – Fibrinolíticos ou trombolíticos. 2.4 – Anticoagulantes Parentais. Heparina 2.4.1 – Efeitos adversos. 2.4.2 – Indicações. 2.4.3 – Desvantagens do uso da heparina. 2.4.4 – Outros anticoagulantes parenterais. 2.5 – Anticoagulantes Orais. Warfarim. 2.5.1 – Mecanismo de ação. 2.5.2 – Fatores que interferem nos efeitos do warfarim. 2.6 – Anticoagulantes Orais. Aspirina. Mecanismo de ação. 2.7 – Anticoagulantes Orais. Ticlopidina. 2.7.1 – Anticoagulantes Orais. Mecanismo de ação. 2.7.2 – Anticoagulantes Orais. Efeitos adversos. 2.7.3 – Anticoagulantes Orais. Clopidogrel. 2.8 – Inibidores da glicoproteína plaquetária. 2.9 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica para fixação de 2.9.1 –APRESENTAÇÕES. 2.9.2 –COMPOSIÇÃO. 2.9.3 –INFORMAÇÕES AO PACIENTE: 2.10 – Reações adversas no de medicamentos. 2.11 – Farmacovigilância e o URM. 2.12 – Interações Medicamentosas. 2.12.1 – Importância clínica. 2.12.2 – Gravidade da interação. 2.12.3 – Probabilidade de ocorrência. 2.12.3.1 – Efeito: 2.12.3.2 –Mecanismo: 20 2.12.3.2 –Sugestão de conduta: 2.12.4 –As consequências das interações. 2.12.4.1 – O significado clínico das interações. 2.12.4.1.1 – Defendemos que nos estudos preliminares do URM deve se observar e desenvolver. 2.13 – Efeitos Colaterais do tratamento. 2.14 – Atenção farmacêutica. 2.15 – Farmacologia Clínica. 2.16 – Uso Racional de Medicamentos. 2.17 – URM – Antibióticos. Perda da eficácia dos remédios 2.18 – Protocolos para URM na Medicina Especializada. 2.19 – Aspectos legais da produção de medicamentos na República Federativa do Brasil. 2.20 – Conclusão. Capítulo III Farmacologia dos Antineoplásicos. 3 – Introdução. 3. 1 – Mecanismos fisiopatológicos. 3. 2 – Prognóstico. 3. 3 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO. 3.4 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO. 3.5 - Considerações. 3.6 - Causas. 3.7 -Fontes e referências. 3.8 -Anemia microcítica. 3.9 -Para análise didática. 3.10 -Referência de pesquisa. 3.11 - Colonoscopia. 3.11 - Referência de pesquisa. 3.12 - Parte ascendente do cólon. 3.13 - Biópsia. 3.15 - Câncer de cólon bem diferenciado. 3.16 - Estadiamento. 3.17 - Fase de estágio III – Câncer de cólon. 3.17.1 ANEXO – DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS EM ONCOLOGIA – CARCINOMA COLORRETAL 1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA. 3.18 - Referência Bibliográfica. 3.19. INTRODUÇÃO. 3.20. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID) 3.21. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO. 3.22. OPÇÕES TERAPÊUTICAS. 21 3.22.1. CIRURGIA. 3.22.1.1. CÂNCER DE CÓLON. 3.22.1.2. CÂNCER DE RETO. 3.22.2. QUIMIOTERAPIA. 3.22.3. RADIOTERAPIA. 3.23. OPÇÕES TERAPÊUTICAS POR ESTÁGIO CLÍNICO 3.23.1 CÂNCER DE CÓLON 3.23.2. CÂNCER DO RETO. 3.24. MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO. 3.24.1. AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA. 3.24.2. CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO. 3.24.3. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO. 3.25. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR. 3.26. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA – ADULTO 3.27. QUIMIOTERAPIA PRÉVIO (NEOADJUVANTE) 3.28. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE (PROFILÁTICA) – ADULTO. 3.29. - Referência Bibliográfica. 3.30 -Empós o questionamento se posiciona nas respostas as questões. 3.30.1 - Resposta. 3.30.2 – Preliminares para fins didáticos. 3.30.3 – Da medicação. 3.30.3.1 – Fluoruracil 500 mg C/5 ampolas-10 ml – Fluordopa. 3.31 – Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. 3.32 – Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). 3.33 – Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. 3.34 – Como Respostado acima os aspectos da quimioterapia adjuvante 3.35 – Preliminares para fins didáticos. 3.36 – Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. 3.37 – Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). 3.37.1 – A IMPLICAÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO NA ONCOGÊNESE 3.38 – Aos médicos e farmacologista clínico, atenção. 3.39 – Efeitos colaterais de Leucovorina Cálcico Injetável 3.40 - (*)Folato. 3.41 – Recomendações Nutricionais de folato 3.42 – Referência Bibliográfica. 3.43 – Estabelecidas às respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante 3.44 – Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. 3.45 – Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). 3.46 – Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. 3.47 – Questão: Citar as principais contraindicações reações adversas destes medicamentos. 3.48 – Bibliografia Complementar. 22 Intervenção Analítica em Casos Clínicos – SEGUNDO CASO CLÍNICO. 3.50 – Preliminares para fins didáticos. 3.50.1-Considerações. 3.50.2-Linfonodos da cabeça e do pescoço. 3.50.3 - * NOTA DO AUTOR. 3.50.4 - Observação clínica. 3.50.5 – Diagnóstico. 3.50.6 – Classificação e Estadiamento. 3.50.6 – Classificação. 3.50.7 – Estadiamento. 3.50.8 – A avaliação do estágio. 3.50.9 – Os tratamentos adicionais dependem dos demais sintomas. 3.50.10 – Tratamento. 3.50.11 – Após o tratamento. 3.50.12 – Diante das preliminares acima elencadas, passamos a se posicionar 3.50.12.1 – Que drogas são comuns no linfoma de Godinho? 3.50.12.2 – Qual o prognóstico tendo em vista a quimioterapia? 3.50.12.3 – Complicações. 3.50.12.4 – Requer ainda que(Tema da nossa avaliação. 3.50.12.5 – Começamos com um questionamento. O que é Linfoma não-Hodgkin? 3.50.12.6 – Farmacoterapia. 3.50.12.6.1– MOPP. 3.50.12.6 – Mostarda nitrogenada. 3.50.12.6 – Mecloretamina: manipulação magistral. 3.50.12.6 – Mustargen. 3.50.12.6 – Os efeitos colaterais da Mustargen. 3.50.12.7 – Precauções: 3.50.12.8 – FARMACODINÂMICA 3.50.12.9 – Referência Bibliográfica. 3.50.12.9.1 – Generalista. 3.50.12.9.2 - Específica. MUSTARGEN – BIBLIOGRAFIA. 3.50.13 - Vincristina. 3.50.13.1 - Avaliar Riscos X Benefícios. 3.50.13.2 - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. 3.50.14 – BIBLIOGRAFIA. 3.50.15 – Procarbazina. 3.50.16 – References: Recommendations for the safe handling of 3.50.17 – A procarbazina é uma substância antineoplásica 3.50.18 – Interações. 3.50.19 – Prednisona. 3.51 – DOXORRUBICINA. 3.52 – BLEOMICINA. 23 3.53 – VIMBLASTINA. 3.54 – DACARBAZINA. 3.55 – Literatura Suplementar. 3.56 – Concluindo. Bibliografia Geral……………………………………………………………………….. 24 Capítulo I 25 1. INTRODUÇÃO. Farmacologia Clínica x Nossos Indígenas. A presente monografia incorpora parte de trabalhos temáticos já publicados pelo autor em diversos livros, e nestes foi dito, e refrisamos, que as informações em relação ao tema URM destinam-se a formação acadêmica com discussões de formação médica, farmacológica científica. Alertando que o exercício da medicina e da atividade farmacêutica deve ser realizado por profissional habilitado junto ao CRM e CRF de seu Estado. Os leitores não médicos e estudantes de graduações fora das carreiras médicas e paramédicas cautelas no uso das informações aqui consignadas. Medicamento provém do latim medicamentum, vocábulo que tem o mesmo tema de médico, medicina, medicar, etc., e que se liga ao verbo medeor, que significa cuidar de, proteger, tratar. Medicamentum, em latim, tinha também o sentido de beberagem mágica, bruxaria, feitiço(SARAIVA, F.R.S. - Dicionário latino-português, 10.ed. Rio de Janeiro, Liv. Garnier, 1993). Remédio provém do latim remedium, aquilo que cura. Remédio e medicamento também não são sinônimos perfeitos. Remédio tem um sentido mais amplo que medicamento. O remédio compreende tudo que é empregado para a cura de uma doença. O exercício pode ser um remédio, porém nunca é um medicamento. Remédio é termo mais extensivo que medicamento é o gênero de que este é a espécie (LACERDA, J.M.A.A.C. - Dicionário enciclopédico ou Novo dicionário da língua portuguesa. Lisboa, F. Arthur da Silva, 1874) Remédio é termo de uso predominantemente popular e literário, pouco empregado em linguagem científica. Terminando estas considerações podemos concluir que cada um dos termos assinalados possui significado próprio e só de modo genérico podem ser considerados equivalentes. Percebe-se, contudo, nos textos médicos atuais, uma clara tendência de conferir à palavra droga o mesmo significado de fármaco, sobretudo quando se trata de substância química sintetizada pela indústria farmacêutica. Em todos os campos da ciência e da tecnologia encontramos termos específicos e alguns quase indecifráveis. A área farmacêutica não é diferente e está repleta de palavras que às vezes até parecem ter o mesmo significado. A prática de utilizar elementos da natureza com finalidade de auxiliar o homem já é bastante antiga. Desde os tempos primitivos, plantas, animais e elementos químicos fazem parte dos “medicamentos” que o homem utiliza. O uso das plantas está há muito tempo na vida do ser humano não só como medicamentos, mas também para rituais e alimentação. Na história, há achados de 2600 A.C. falando da utilização de plantas como medicamento na Mesopotâmia, com relatos da utilização de Cedrus sp. (cedro), Glycyrrhiza glabra (alcaçuz) e Papaver somniferum L. (papoula), que são utilizados até hoje (LEITE, 2009). Com o tempo, a utilização de inúmeras plantas para a contribuição na melhoria da saúde foi ganhando espaço em todo o mundo, surgindo à necessidade cada vez maior de estudos sobre o tema. A História da Farmácia no Brasil se inicia no século XVI, quando os primeiros registros históricos demonstram que nossos indígenas possuíam um vasto conhecimento 26 e tinham práticas semelhantes às da Antiguidade, com base no empirismo e na magia. Eles são os nossos primeiros profissionais de saúde, infelizmente dizimados pelos colonizadores portugueses. A Farmácia Brasileira chega ao século XXI tendo à frente o enorme desafio de incorporar a seu dia a dia o processo de permanente inovação tecnológica estando, ao mesmo tempo, obrigada a contemplar os compromissos éticos inerentes ao exercício profissional farmacêutico. Nossa vida moderna já está acostumada com a quantidade de medicamentos para diversas enfermidades, nem paramos para pensar na comodidade e rapidez que temos para consegui-los. E como fazem os índios para ter um tratamento médico adequado e informações corretas sobre os medicamentos? Em artigo publicado na revista Cadernos de Saúde Pública da Fiocruz, pesquisadores da Universidade Federal de Santa Catarina investigaram o consumo de medicamentos entre índios guarani residentes em uma aldeia do litoral de Santa Catarina. O estudo, que avaliou prescrições médicas e principais fármacos encontrados em domicílio, indicou que os guaranis procuram postos de saúde principalmente para combater gripe, tosse e diarreia, além de consultar o pajé e praticarem automedicação com remédios e ervas. Segundo os pesquisadores, durante as consultas médicas os índios apresentaram as mais variadas queixas. “Um dos pontos levantados como mais favorável para os indígenas em relação à presença da equipe e à existência do posto na aldeia era que não precisavam mais enfrentar filas nos postos de saúde dos municípios vizinhos, razão também mencionada para não desejarem a municipalização do atendimento”, afirmam os estudiosos. Outro ponto que merece destaque na motivação para a busca de medicamentos foi à dificuldade de obter ervas, considerando a degradação ambiental no entorno da aldeia. “O medicamento industrializado também representa uma comodidade, quando comparado com as terapêuticas tradicionais, pois o uso do mesmo possibilita a resolução do problema sem a necessidade de sacrifícios e restrições inerentes às prescrições nativas”, analisaram os pesquisadores. Além disso, para os índios entrevistados, a eficácia dos medicamentos era reconhecida no que diz respeito aos sintomas físicos, mas a grande maioria apontou para o fato de interromper o tratamento quando há uma melhora no estado de saúde. “Durante as pesquisas domiciliares foi bastante comum ouvir dos índios que não tinham mais ‘remédio’ em casa porque já haviam jogado fora o que sobrou”, explicam os pesquisadores. “Ao sentirem-se melhores, interrompiam o tratamento por conta própria e jogavam fora o que havia restado, corroborando a noção de eficácia avaliada com base na experiência da doença e não de critérios farmacológicos universais”. Os estudiosos ainda chamam atenção para o fato de que o maior obstáculo para o uso de medicamentos não foi seu acesso e sim complicações na forma de comunicar como é feito o processo. “A maneira como foram oferecidas as informações sobre os medicamentos (segundo a enfermeira, muitas vezes ficava a dúvida se tinham 27 compreendido como deveriam ser tomados), a percepção dos efeitos adversos e a melhora sintomática foram as principais razões para os usuários não iniciarem ou pararem o tratamento”, apontam os pesquisadores. 1.1 - Em 1815, surgiu o termo FARMACOGNOSIA, criado por SEYLDER em sua Analecta Pharmacognostica, que se entende pela ciência que estuda a utilização de matérias de origem natural para o tratamento de enfermidades. Com o passar do tempo e o aprendizado adquirido com a prática na utilização de plantas medicinais, a humanidade aprendeu a diferenciar plantas benéficas das que eram tóxicas e faziam mal a saúde, e assim surgiu a ciência denominada como fitoterapia, que significa tratamento pelas plantas. Dessa forma, a utilização de plantas medicinais se tornou constante na vida do homem, sendo uma grande parte dos fármacos compostos de matéria prima vegetal, pois surgiram do isolamento de alguns extratos vegetais (ALONSO, 2008). 1.1.1 - HISTÓRIA - utilizando ervas naturais no Brasil. Os primeiros europeus, degradados, aventureiros, colonos entre outras figuras da sociedade que chegaram até o Brasil, deixados por Martin Afonso, sem opção, tiveram que render-se aos tradicionais ensinamentos dos pajés, utilizando ervas naturais para o combate de suas chagas. Medicamentos oficiais da Europa, só apareceram quando algum navio português, espanhol ou francês surgiam em expedição, trazendo o cirurgião barbeiro ou uma botica com diversas drogas e curativos. Foi assim até a instituição do Governo Geral, de Thomé de Souza, que chegou na colônia com diversos religiosos, profissionais e entre eles Diogo de Castro, único boticário da grande armada, que possuia salário e função oficial. Os jesuítas acabaram assumindo funções de enfermeiros e boticários. Inicialmente, todo medicamento vinha de Portugal já preparado. Todavia, as ações piratas do século XVI e a navegação dificultosa impediam a constância dos navios e era necessário fazer grande programação de uso, como ocorria em São Vicente e São Paulo. Devido a estes fatos, os jesuítas foram os primeiros boticários do Brasil, onde seus colégios abrigavam boticas. Nestas, era possível encontrar remédios do reino e plantas medicinais. Em 1640 foi legalizado as boticas como ramo comercial. Os boticários eram aprovados em Coimbra pelo físico-mor, ou seu delegado, na então capital Salvador. Tais boticários, devido a facilidade de aprovação, eram pessoas de nível intelectual baixo, por vezes analfabetos, possuindo pouco conhecimento sobre os medicamentos. Comerciantes de secos e molhados se juntavam com boticários para sociedade e isto era prática comum na época. Em 1744, o exercício da profissão passou a ser fiscalizado severamente, devido a reforma feita por Dom Manuel. Era proibido ilegalidades no comércio das drogas e medicamentos. O ensino de farmácia só iniciouse no Brasil em 1824; porém, ainda em 1809, o curso de medicina do Rio de Janeiro (cadeiras: Medicina, Química, Matéria Médica e Farmácia) era instituído e o primeiro livro daquela faculdade foi escrito por José Maria Bontempo, primeiro professor de farmácia do Brasil. Em 1825, ocorre a consolidação do curso com a criação da 28 Faculdade de Farmácia da Universidade do Rio de Janeiro. Muitos cursos então surgiram. E em 1857, através do decreto 2055, foi estabelecido condições para boticários não habilitados mantivessem suas boticas. Isto ocorreu devido à atitude dos legisladores, leigos em questões de farmácia. Somente em 1886 é que o boticário deixa de existir e a figura do farmacêutico ganha força. Para exercer a profissão de farmacêutico no Brasil é necessário estar escrito no Conselho Regional de Farmácia referente ao estado de atuação. No Brasil é comemorado no dia 20 de janeiro por tradição o Dia do Farmacêutico. Esta data é alusiva à fundação da Associação Brasileira de Farmacêuticos (ABF) em 20 de janeiro de 1916 e que é comemorada desde 1942 mas que só foi oficializada em 2007 com a publicação da Resolução no. 460 de 23.03.2007 do Conselho Federal de Farmácia. 1.2 - O avanço da farmacologia clínica. A partir da década de 1960, o medicamento passou a ser visto com um instrumento problemático, e não apenas como um agente terapêutico. Esta visão permite entender que a sua utilização, ainda que em condições ideais, não afasta a possibilidade de efeitos indesejáveis, considerando a possibilidade de erro (CASTRO, 2000). No Brasil, o mercado farmacêutico é composto por mais de 2.500 princípios ativos e atualmente existem três diferentes grupos de medicamentos: os de referência (de marca, original), os genéricos e os similares. Os primeiros são geralmente aqueles descobertos por laboratórios, patenteados e lançados no mercado após realização de testes em animais e laboratórios. Os genéricos, criados no país pela Lei Federal nº. 9.787 de 10 de fevereiro de 1.999 reproduzem a fórmula dos de referência, com testes de bioequivalência, verificando-se a ação do produto no organismo e registrados no Ministério da Saúde como medicamentos genéricos. Estes são conhecidos pelo nome do princípio ativo. Os similares podem também reproduzir os de referência, mas tem marca própria, não realizam teste de bioequivalência e são registrados com nomes comerciais (BRASIL. MS. ANVISA, 2003; FRANÇA, 2005). Os medicamentos ocupam um lugar dominante no sistema de saúde e no tratamento de doenças. A alternativa para a busca da cura é, para muitos, a utilização de medicamentos. Aproximadamente 88% dos pacientes que procuram o serviço profissional do médico recebem hoje prescrições de medicamentos (FERNANDES, 1998). A prática de medicação em uma organização hospitalar pode ser definida como um sistema complexo, com vários processos interligados, interdependentes e constituído por profissionais de diferentes áreas do conhecimento (médicos, equipe da farmácia e seus auxiliares, e de enfermagem) que compartilham de um objetivo comum, que é a prestação da assistência à saúde dos pacientes com qualidade, eficácia e segurança (NADZAN, 1998). No entanto, a utilização e a má utilização dos medicamentos é um problema mundial de saúde pública. Estima-se que a metade de todos os medicamentos receitados dispensados e vendidos são realizados de forma inadequada. O uso excessivo, insuficiente e indevido de medicamentos dá lugar a um desperdício de recursos e a propagação de perigos para a saúde (WHO, 2004). 29 Em todas as civilizações de que se tem registro histórico, as pessoas têm feito uso de remédios de origem vegetal e animal na prevenção e no tratamento das doenças. A busca por substâncias para combater as doenças e para alterar o humor e a consciência é quase tão primitiva quanto à busca por alimento e abrigo. Várias substâncias obtidas de vegetais e animais são ainda hoje consideradas muito valiosas, mas quase todas as drogas utilizadas na medicina moderna são produtos do avanço da química orgânica sintética e da biotecnologia desde o final da Segunda Guerra Mundial. Pela lei vigente nos Estados Unidos, uma droga é qualquer substância (exceto alimentos ou dispositivos) cuja finalidade é o diagnóstico, a cura, o alívio, o tratamento ou a prevenção das doenças, ou qualquer substância que tenha como objetivo afetar a estrutura ou funções do corpo. No Brasil, em acordo com a Política Nacional de Medicamentos do Ministério da Saúde e com a Lei de criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), no ano de 2003, a Agência redefiniu as regras para o registro de medicamentos no Brasil e sua renovação. As mudanças se basearam nos seguintes pontos: 1. Reconhecimento de três categorias principais para o registro de medicamentos: homeopáticos, fitoterápicos e substâncias quimicamente definidas; 2. Verificação da qualidade quanto à reprodutibilidade (igualdade entre lotes), segurança, eficácia terapêutica dos medicamentos dentro das três categorias, por meio de comprovação laboratorial ou de estudos clínicos; 3. Controle da matéria-prima; 4. Redefinição das categorias de venda para medicamentos: isentos de prescrição médica, com prescrição médica e controlados; 5. Exigência da certificação de Boas Práticas de Fabricação para a concessão de registro para linha de produção de medicamentos; 6. Redução da assimetria de informação (diferenças dos níveis de informação na cadeia prescritor-farmáciapaciente) e aumento do controle sobre o direcionamento e conteúdo adequados da propaganda de medicamentos; 7. Aumento do controle da venda de medicamentos de tarja preta; 8. Participação nas estratégias que facilitam o acesso a medicamentos pela maioria da população; 30 9. Informatização e desburocratização do processo de registro e das alterações pós-registro; 10. Ampliação do monitoramento da qualidade dos medicamentos em comercialização; 11. Redução do número de associações irracionais (dois ou mais princípios ativos que possam levar a um aumento da toxicidade sem aumento de eficácia; princípios ativos em quantidade insuficiente para atingir o efeito desejado ou em desacordo com guias de prática clínica); 12. Reforço na fiscalização quanto à utilização de nomes comercias pelos fabricantes que possam induzir erros de prescrição e automedicação. Os anticoncepcionais orais são exemplos de drogas que afetam a estrutura ou as funções do corpo sem ter relação com um processo patológico. Embora essa definição abrangente seja importante para finalidades legais, ela não é prática no dia-a-dia. Uma definição prática de droga é qualquer substância química que afeta o corpo e seus processos. O avanço da farmacologia clínica, com seus conhecimentos sobre os efeitos do medicamento moderno no homem, permitiu-nos compreender mais claramente a distinção entre objetivos procurados – os efeitos terapêuticos - e os efeitos indesejáveis, porém inerentes ao uso de drogas. Por outro lado, o estudo da utilização dessas “novas tecnologias de saúde”, o medicamento científico alopático moderno, ultrapassou as observações de suas consequências nos indivíduos e buscou esclarecer regularidades que se expressam nos grupos populacionais. Isso exigiu a confluência dos conhecimentos da farmacologia clínica e da epidemiologia, pois, conhecer o consumo, seus determinantes e conseqüências nas sociedades modernas se fizeram imperativo. Uso racional de medicamento na medicina geral e especializada pode simplesmente ser traduzida para a expressão contextual em que envolve o processo pelo qual o farmacêutico coopera com outros profissionais e com o paciente no desenho, implementação e monitorização do plano terapêutico do último. Esse, como agente responsável pelo tratamento, apoiado na equipe multiprofissional (Hepler & Strand, 1999). No século passado, o estudo das grandes epidemias das doenças infecciosas nos levou a profundas mudanças na compreensão da expressão coletiva das doenças e de suas determinações. Nas gerações do pós-guerra, cerca de um século depois, encontraremos a aplicação dessas “nova ciência” ao estudo de uma “nova epidemia”, um dos graves problemas de saúde pública de nosso tempo - as reações adversas aos medicamentos. 31 1.2.1 - A farmacologia clínica, URM e ERROS DE MEDICAÇÃO. Compreender a prática de medicação como um sistema exige, no entanto, identificação dos vários componentes necessários para realizar o propósito de fornecer tratamento medicamentoso ao paciente. A Joint Commission on Acreditation of Healthcare Organizations – JCAHO identificou cinco processos do sistema de medicação, quais sejam: seleção e obtenção do medicamento, prescrição, preparo e dispensação, administração de medicamentos e monitoramento do paciente em relação aos efeitos do medicamento, no entanto, o número e o tipo de processos podem variar de um hospital para o outro (MIASSO et al. 2006a; JCAHO, 2007). No Brasil existem poucas estatísticas sobre erros de medicação, mas a ausência de dados não significa que o país esteja isento do problema. O erro pode estar relacionado à prática profissional, a problemas de comunicação, incluindo prescrição, rótulos, embalagens, preparação, dispensação, administração, educação, monitoramento, uso de medicamentos e outros (ROSA, 2003). Um estudo realizado nos Estados Unidos, relata que 39% dos erros na medicação ocorrem no processo de prescrição dos medicamentos, 12% na transcrição, 11% no processo de dispensação e 38% no de administração de medicamentos (LEAPE et al, 1995). Na literatura atual, os sistemas de dispensação de medicamentos tradicionais (coletivo e/ou individualizado) são descritos como fontes de erros de medicação (CASSIANI et al., 2005; MIASSO et al., 2006a; RIBEIRO, 2008). Em inédito estudo de diagnóstico da farmácia hospitalar no Brasil, no qual foram pesquisados 250 hospitais, verificaram que ainda existe sistema coletivo de dispensação de medicamentos em 51,2% das farmácias pesquisadas, e, em apenas 0,4% delas é utilizada a dose unitária. Vale ainda ressaltar que somente 53% das farmácias do estudo preencheram os pré-requisitos relativos às boas práticas de dispensação de medicamentos (OSÓRIO DE CASTRO & CASTILHO, 2004). Nos anos 1960, muitos farmacêuticos hospitalares formaram grupos para conduzir uma pesquisa e encontrar um método mais seguro para dispensação dos medicamentos. Em relação aos erros relacionados à medicação que ocorriam entre os sistemas tradicionais e o sistema de distribuição de medicamentos por dose unitária (SDMDU), observou-se uma incidência que oscilava entre 5,3 e 14% nos sistemas tradicionais em contraste com 0,6% o índice de erro no SDMDU (CIPRIANO, 2004). Já em relação à redução de gastos com a implantação do SDMDU, os estudos de Ribeiro (1993); Carestiato; Ferreira (1996) demonstrou que nos hospitais que adotaram o sistema de distribuição por dose unitária houve uma importante redução de gastos com medicamentos variando de 25% a 40%. Alguns dos possíveis erros que podem ocorrer na administração dos medicamentos aos pacientes hospitalizados estão intimamente relacionados ao sistema de dispensação de medicamentos (SDM) escolhido ou praticado pelo hospital. Quanto maior a eficácia e eficiência do sistema de dispensação de medicamentos praticado, maior será a qualidade do serviço prestado e o sucesso da terapia será alcançado com maior precisão (CIPRIANO, 2001). 32 1.2.2 - A farmacologia clínica - Medicamentos tradicionais, usos modernos. 1.2.2.1 - Medicamentos tradicionais, usos modernos. Droga Origem Distúrbio Tratado Digital Dedaleira-purpúrea Insuficiência cardíaca Quinina Casca de Cinchona Malária Alcalóides da vinca Pervinca Câncer Insulina Insulina suína, bovina e humana (manipulada Diabete geneticamente) Urocinase Culturas de células renais humanas Coágulos sangüíneos Ópio Papoula Dor 1.2.2.2 - HOSPITAL – Dispensação. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) o hospital é parte integrante de uma organização médica e social que tem como principal objetivo prestar assistência à população em caráter curativo e preventivo, além de funcionar como um centro de formação e de investigação. Suas ações devem estar centradas no nível terciário e quaternário de atenção a saúde, devendo manter recursos materiais e humanos suficientes para atendimentos mais complexos (PAIM, 2003). Existem diversas maneiras de classificarmos um hospital, sendo as mais conhecidas: quanto ao regime jurídico (público e privado); quanto ao porte (pequeno, médio, grande e especial); quanto ao tipo de serviço (geral e especializado); quanto ao corpo clínico (aberto e fechado); quanto à edificação (pavilhonar, monobloco, multibloco, horizontal e vertical); e, quanto ao tempo de permanência ou de internação (longa e curta) (BISSON & CAVALLINI, 2002). A unidade hospitalar é composta por setores administrativos e técnicos. Dentre os setores administrativos destacam-se: setor de recursos humanos, setor de informática, departamento financeiro, setor de faturamento, os serviços de apoio (limpeza, recepção, segurança, manutenção, engenharia, lavanderia, transporte, dentre outros), o setor de medicina do trabalho, e o departamento de suprimentos. Os setores técnicos podem ser divididos em: diretoria clínica, serviço de enfermagem, serviço de nutrição e dietética, serviço de arquivamento médico e estatístico (SAME), serviço de assistência social, serviços auxiliares de apoio e diagnóstico (SADT), serviço de fonoaudiologia, serviço de psicologia, serviço de fisioterapia, e serviço de farmácia. Alguns destes serviços, porém, podem desempenhar funções relativas à área administrativa e à área técnica do hospital (BISSON & CAVALLINI, 2002). Dentre as áreas e os correspondentes serviços prestados no ambiente hospitalar encontra-se a farmácia hospitalar, cuja existência é imprescindível para proporcionar ambiente adequado para recebimento, armazenamento e dispensação de medicamentos e 33 correlatos, bem como o completo cumprimento da terapêutica do paciente (MARIN et al., 2003). 1.2.2.3 - FARMÁCIA HOSPITALAR. A farmácia hospitalar é entendida como uma unidade de caráter clínico e assistencial, dotada de capacidade administrativa e gerencial, sendo um dos setores mais importantes no contexto hospitalar. É responsável pela provisão segura e racional de medicamentos, e em algumas condições de produtos de saúde, podendo estar “ligada” a direção clínica e/ou administrativa do hospital (SBRAFH, 2008). A Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar (SBRAFH) define como atribuições essenciais na farmácia hospitalar o armazenamento, a distribuição, a dispensação e o controle de todos os medicamentos e produtos de saúde para os pacientes internados e ambulatoriais do hospital, bem como, o fracionamento e preparo de medicamentos (SBRAFH, 2008). De acordo com as competências da instituição hospitalar, dentre os serviços técnicos, a farmácia hospitalar representa uma das principais áreas, devido ao seu comprometimento com a redução dos custos e racionalização da terapia, otimizando o controle das despesas e contribuindo para a qualidade dos insumos utilizados (GONÇALVES, 1988). O processo de distribuição de medicamentos em ambiente hospitalar objetiva garantir os produtos solicitados na quantidade correta e de acordo com as devidas especificações. Existem diversos métodos de distribuição que podem ser empregados, devendo ser considerado: o custo-efetividade e a garantia de qualidade da atividade; a estrutura física e administrativa da unidade hospitalar e do serviço de farmácia; e os recursos físicos e humanos disponíveis (NETO, 2005). Uma norma específica para o setor é a Resolução n.o 492/08 do Conselho Federal de Farmácia (CFF), que regulamenta o exercício profissional nos serviços de atendimento pré-hospitalar, na farmácia hospitalar e em outros serviços de saúde, de natureza privada ou pública. Esta faz uma abordagem sobre as atribuições e competências do profissional farmacêutico neste setor de atuação. Porém, se trata de uma legislação informativa, não sendo regulatória, quando consideramos as atividades mínimas que devem ser desempenhadas pela farmácia hospitalar. 1.2.2.4 - DROGA, FÁRMACO, MEDICAMENTO, REMÉDIO. Os termos citados são frequentemente empregados com o mesmo significado. Levando a sugerir que são sinônimos. Droga designava primitivamente toda substância orgânica ou inorgânica empregada como ingrediente de tinturaria, química ou farmácia. As drogas usadas em medicina eram chamadas drogas medicinais, compreendendo as de origem animal, vegetal ou mineral. As mais comuns eram as de origem vegetal. Os árabes manipulavam com eficiência as drogas medicinais, tendo introduzido ou aperfeiçoado várias operações químicas, como a filtração, a evaporação, a destilação. O termo droga, entretanto, só começou a ser usado na Idade Média e a sua origem é controversa e várias possibilidades têm sido admitidas; as mais verossímeis são: 34 1. Do baixo alemão droghe vate, expressão que designava o recipiente onde se guardavam as ervas secas(SKINNER, H.A. - The origin of medical terms, 2.ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1961, p. 146); 2. Do neerlandês droog, que quer dizer seco(BLOCH, O.,VON WARTBURG, W. - Dictionnaire étymologique de la langue française, 7.ed. Paris, Presses Universitaires de France, 1986); 3. Do céltico, com a acepção de má qualidade. Falam a favor desta hipótese os vocábulos droug em bretão, e droch em irlandês(COROMINAS, J. - Breve diccionario etimológico de la lengua castellana, 3.ed., Madrid, Ed. Gredos, 1980). Qualquer que seja o seu étimo, o termo droga, de acordo com a maioria dos léxicos, designa a substância ou matéria da qual se extrai ou com a qual se prepara determinado medicamento. Pedro Pinto, professor de Farmacologia e profundo conhecedor de nosso idioma, assim define droga: "Farmacógeno. Depois de certa manipulação, ou de manipulações, se transmuda em medicamento, ou em profármaco (PINTO, P. A. Dicionário de termos farmacêuticos. Rio de Janeiro, Ed. Científica, 1959). De droga formou-se drogaria. É interessante seguir ao longo do tempo a evolução semântica de palavra drogaria. Drogaria significava inicialmente uma coleção de drogas(MORAES SILVA, A. - Dicionário da língua portuguesa. Lisboa, 2.ed. Typographia Lacerdina, 1813). De coleção de drogas passou a designar o local onde se guardavam as drogas e, finalmente, o comércio de drogas(VIEIRA, D. - Grande dicionário português ou Tesouro da língua portuguesa. Porto, Ernesto Chardron e Bartholomeu H. de Moraes, 1871-1874). Atualmente chamamos drogaria ao estabelecimento comercial onde se vendem medicamentos e outros produtos acabados, como cosméticos e perfumarias, prontos para serem usados. Torna-se, assim, compreensível a mudança de significado que está ocorrendo com a palavra droga. Droga também quer dizer coisa de pouca valia. Esta acepção é bem antiga em nossa língua, o que traduz, sem dúvida, a sabedoria popular. No século XX a palavra droga ganhou um novo significado, passando a ser empregada como sinônimo de tóxico. O verbo drogar e o seu particípio passado, drogado, expressam, respectivamente, o uso de tóxicos e o estado decorrente da ação deste. O termo fármaco é a tradução do grego phármakon, que tanto designa medicamento como veneno, ou seja, qualquer substância capaz de atuar no organismo, seja em sentido benéfico ou maléfico. Este duplo sentido demonstra a arguta percepção dos gregos. Fármaco, como sinônimo de medicamento, é pouco empregado em linguagem comum, estando ausente da maioria dos dicionários contemporâneos. Em linguagem médica tem sido utilizado de preferência com sentido restrito, para designar uma substância única, orgânica ou inorgânica, de composição conhecida. Nesta acepção não pode ser considerado sinônimo de medicamento. De phármakon derivam várias 35 palavras, tais como farmacologia, farmacognosia, farmacotécnica, farmacodinâmica, *farmacopéia, farmacoquímica e muitas outras. Farmácia veio do grego pharmakía, através do latim pharmacia. Significava originalmente a arte de preparar medicamentos e, por extensão, passou a designar os estabelecimentos onde se preparam e se vendem medicamentos. Em sua grande maioria são estabelecimentos comerciais em tudo semelhantes às drogarias, das quais se distinguem apenas por serem porte menor. 1.3 - A contribuição da epidemiologia ao estudo do uso dos medicamentos nas sociedades contemporâneas, seus determinantes e consequências é, pois recente, porém bastante rica. A consciência dos riscos inerentes ao uso de drogas cada vez mais potentes está ligada, de forma mais visível, à morte de mais de 100 pessoas, em 1937, nos EUA, por falência renal em consequência do uso de um elixir de sulfanilamida contendo, como veículo, o dietileno glicol, e a epidemia de focomelia que, nos primeiros anos da década de 1960 atingiu vários países onde a talidomida foi comercializada. Nasce então na academia universitária moderna a necessidade dos PROTOCOLOS DE USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS COM FOCO NA INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA (Silva, 2014). De forma geopolítica global, onde há ampla necessidade de racionalização de recursos, sobretudo nos países mais pobres, os medicamentos genéricos apresentam-se como alternativa que permite reduzir custos sem perda de qualidade nos tratamentos médicos, além de terem como função detectar possíveis abusos no uso dos medicamentos ou a ocorrência de eventos adversos. Até o momento construímos o medicamento como objeto de análise reunindo dois aspectos importantes: o consumo como momento da produção, e a produção infinita das necessidades na relação dialética entre ambos, e o consumo como resultado de necessidades e busca de satisfação que não podem ser entendidas como simples instrumentalização objetiva dos desejos humanos. Falemos então sobre o consumo dos medicamentos, onde "há ... um enorme conjunto de fatos... por si mesmos muito complexos". Um conjunto de fatos que podemos entender como "fenômenos sociais 'totais'" pois expressam em si "ao mesmo tempo e de uma só vez, toda espécie de instituições: religiosas, jurídicas e morais - estas políticas e familiais ao mesmo tempo; econômicas - supondo formas particulares de produção e consumo, ou antes, de prestação e de distribuição, sem contar os fenômenos estéticos nos quais desembocam tais fatos e os fenômenos morfológicos que manifestam essas instituições"(Mauss M., 1974). A utilização de medicamentos é definida pela OMS como "a comercialização, distribuição, prescrição e uso de medicamentos em uma sociedade, com ênfase especial sobre as consequências médicas, sociais e econômicas resultantes" (Organización Mundial de la Salud La seleción de medicamentos essenciales, OMS, 1977, Série Informe Técnicos, n.615). Os chamados Estudos de Utilização de Medicamento (EUM) são aqueles que, 36 independente do método, objetivo ou escopo, visam esclarecer tais aspectos. Eles nos oferecem uma visão geral, ou de particularidades da questão do uso de medicamentos em uma dada sociedade. Se buscarmos a distinção entre um momento descritivo e outro analítico da prática epidemiológica, poderíamos aproximar a idéia dos EUM do primeiro, como o traçar de caminhos para definição de hipóteses mais ‘fechadas’ sobre a determinação desse consumo. 1.4 - A Farmacologia busca entender os efeitos das drogas e a sua aplicação aos seres humanos é afeita à Farmacologia Clínica. Ainda que se utilizasse de grupos de pessoas, dentro do espírito da busca de uma consistência estatística para suas observações, o foco da atenção de ambas está no indivíduo. O princípio fundamental da individualização na terapêutica exige, no entanto, parâmetros para a relativização dos riscos e dos benefícios e para a determinação de margens de segurança com relação à obtenção dos resultados objetivados, necessidades que as aproximam das potencialidades do raciocínio e metodologia epidemiológica. Nas palavras de Strom(Strom BL., 1994)a "Farmacoepidemiologia pode ser útil na provisão de informações sobre os efeitos benéficos e perigosos de qualquer droga; permitindo assim melhor compreensão da relação risco-benefício para o uso de qualquer droga em qualquer paciente". Isso porque a Farmacoepidemiologia é definida por esse autor como "o estudo do uso e os efeitos das drogas em um largo número de pessoas". Os medicamentos representam boa parcela dos gastos públicos com saúde e não são substâncias inócuas. Essas são as duas principais razões pelas quais, cada vez mais, se reconhece a necessidade e a importância dos estudos que analisam os tratamentos medicamentosos, em especial nos hospitais, e os dados relativos ao consumo em si. 1.5 - E o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS possibilita a aplicação da farmacoeconomia e da farmacoepidemiologia como ferramentas no combate à utilização inadequada de medicamentos e a gastos desnecessários. A pesquisa ora sintetizada nesta monografia como referencia, tornou possível confirmar a importância da ocorrência desses estudos de URM, especialmente em hospitais, visando à redução do gasto com medicamentos. A detecção de desvios, ineficácia e eventos adversos com a utilização inadequada de medicamentos possibilita, em nível macro, o desenvolvimento de políticas governamentais e, em nível micro, a realização de intervenções educativas – ambas as medidas tendo como objetivo a utilização dos medicamentos de forma racional. 1.6 - Na República Federativa do Brasil se tem notícias de poucos estudos sobre a utilização de medicamentos, sendo a maioria estudos quantitativa e apenas alguns empregam o sistema ATC de classificação de medicamentos e a unidade de medida Dose Diários Definida. A história acadêmica recente registra que os primeiros trabalhos realizados na década de 1980 por Simões e Farache Filho (1988) e Haak (1989), descrevem o impacto da 37 difusão das especialidades farmacêuticas e o perfil da população que as utilizavam. Os estudos publicados nas décadas seguintes, 1990 e 2000, apresentam o perfil de utilização de medicamentos pela população e grupos de risco como idosos, gestantes e crianças (Bricks, Leone, 1996; Weiderpass et al., 1998; Mosegni et al., 1999; Mengue et al., 2001; Teixeira, Lefrève, 2001; Fonseca, Fonseca, Bergsten-Mendes, 2002; Cunha, Zorzatto, Castro, 2002; Carvalho et al., 2003; Coelho Filho, 2004; Bertoldi et al., 2004; Berquó et al., 2004), da automedicação (Arrais et al., 1997; Vilarino et al., 1998; Loyola Filho et al., 2002); das prescrições de medicamentos realizada por médicos e dentistas para população ou para grupos específicos (Castilho, Paixão, Perini, 1999). Os estudos mais recentes utilizam o Sistema ATC e expressam os resultados em Dose Diária Definida, em gastos para a instituição e/ou avaliam o impacto de intervenções educativas (Passianotto et al., 1998; Queiroz, 2000; Crozara, 2001; Ribeiro, 2002; Castro et al., 2002). “Farmacoeconomia” na Auditoria em Farmacologia Clínica é um ponto focal importante no USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS, acreditamos que neste seguimento se desenvolve um processo de avaliação sistemática do atendimento, visando uma melhor qualidade para paciente com um custo compatível com a assistência prestada; Baseada na utilização racional de materiais e medicamentos, buscando evitar o desperdício e excessos; A auditoria deve ser sempre embasada em evidências científicas, portanto os conceitos a serem aplicado no dia a dia do auditor farmacologista clínico: MBE e análises farmacoecônomicas; URM e as necessidades farmacoeconômicas no tratamento médico terapêutico com perspectiva de apoiar e disciplinar os processos de decisão ao nível do prescritor, visando a escolha de tecnologias consagradas e a harmonização e adequação das formas de uso; Racionalizar o consumo; Favorecer os processos administrativos. No século XX, com o aumento da eficiência da prevenção de doenças e atendimento médico, a expectativa de vida, menor que quarenta anos até a década de 1940, ultrapassou os sessenta e cinco anos (década de 1990) (WHO, 1997). Todavia, com o crescimento dos custos com equipamentos, materiais e medicamentos, surgiu a impossibilidade do acesso universal aos recursos e tecnologia moderna disponível (Crozara, 2001). Os medicamentos se como um dos fatores responsáveis pelos gastos com saúde, a questão de sua utilização de modo adequado nunca esteve tão presente no cotidiano da população, nem foi tão discutida: segundo Nascimento (2003), o número de reportagens publicadas em jornais e revistas da grande imprensa escrita sobre medicamentos e saúde durante os anos 1970, 1980 e 1990 foram 26, 135 e 250, respectivamente. É de conhecimento geral a necessidade de formulação e aplicação de política de medicamentos que favoreça a obtenção de medicamentos essenciais e promova seu uso racional. Ainda no contexto da URM, podemos refletir sobre a inserção da Farmacoeconomia na saúde tendo como base capilar: 38 I. Fontes pagadoras estão cada vez mais preocupadas com os cuidados em saúde e custos farmacêuticos. II. Análises de custos efetividade podem prover ás fontes pagadoras: reembolso, seleção de tratamentos e seleção de população de pacientes. III. Novas tecnologias oferecem benefícios potenciais ou não, porém sempre com custos adicionais. Embora o foco principal não seja a farmacoeconomia, ao falarmos de USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS, principalmente nas gestões públicas em três níveis, a saber: federal, estaduais e municipais. 1.7 - Farmacoepidemiologia. Entre os anos 1950 e 1960 ocorreu à chamada "explosão farmacológica" devido aos desenvolvimentos fundamentais em ciências biológicas – possibilitando "melhor compreensão dos mecanismos moleculares, celulares e homeostáticos relacionados com a saúde e a doença" (Laporte, Tognoni, Rosenfeld, 1989) – e às conquistas tecnológicas e econômicas após a Segunda Guerra Mundial. Entre 1987 e 1988, a indústria farmacêutica apresentou crescimento de 13%, superando o crescimento médio da economia mundial que, em geral, resumiu-se a 4%. Apesar desse fato, de acordo com avaliação realizada pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (Food and Drug Administration – FDA), relativas a 348 novos medicamentos das 25 maiores corporações farmacêuticas americanas – comercializadas no período entre 1981 e 1988 – apenas 3% (12 medicamentos) foram considerados como importante contribuição com respeito aos tratamentos existentes. Há alguns anos, o Departamento de Saúde da Inglaterra declarou que a pesquisa na área farmacêutica "estava sendo dirigida para lucros comerciais ao invés de atender a uma necessidade terapêutica" (Bermudez, Bonfim, 1999). Segundo Lunde (1980), não se demonstrou que um número elevado de fármacos resulte em maiores benefícios para a saúde pública em relação a um número mais limitado de produtos. Pelo contrário, a existência de número elevado pode dar lugar a confusão em todos os níveis da cadeia do medicamento e constituir desperdício de recursos humanos e de dinheiro (Laporte, Tognoni, Rosenfeld, 1989). 39 1.7.1 - LISTA DE FÁRMACOS NO MERCADO. A História após 1988 leva a Política brasileira via SUS a implantar com melhor qualidade a Assistência farmacêutica, essa na visão (...) de um conceito que engloba o conjunto de práticas voltadas à saúde individual e coletiva, tendo o medicamento como insumo essencial. São os farmacêuticos responsáveis por prestar o conhecimento do uso de medicamentos de forma racional. Nesse contexto temos a A Resolução n° 338, de 6 de maio de 2004 do Conselho Nacional de Saúde do Brasil, diz que a assistência farmacêutica é conjunto de ações voltadas à promoção, à proteção, e à recuperação da saúde, tanto individual quanto coletiva, tendo o medicamento como insumo essencial, que visa promover o acesso e o seu uso racional; esse conjunto que envolve a pesquisa, o desenvolvimento e a produção de medicamentos e insumos, bem como a sua seleção, programação, aquisição, distribuição, dispensação, garantia da qualidade dos produtos e serviços, acompanhamento e avaliação de sua utilização, na perspectiva da obtenção de resultados concretos e da melhoria da qualidade de vida da população. 1.7.1.1 - Publicada lista de medicamentos similares intercambiáveis. Como observamos ao longo deste primeiro capítulo, desde o surgimento formal da criação da ANVISA e da implantação da política dos medicamentos genéricos, foram estabelecidos importantes regulamentos sanitários. Esses novos regulamentos alcançaram não somente os medicamentos genéricos, mas também os medicamentos similares. Tal fato decorreu da necessidade de regulação do mercado farmacêutico brasileiro para aprimorar os critérios de garantia da qualidade, eficácia e segurança dos medicamentos, a perspectiva da prática do USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS, tanto daqueles que já se encontravam no mercado quanto dos que viessem a ser registrados na ANVISA. Dentre outras, a ANVISA publicou em 2003 a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC no 134/2003, que estabeleceu critérios para a adequação dos medicamentos similares já registrados e comercializados no Brasil. A referida RDC obrigou os detentores de registro de medicamentos similares a apresentarem estudos comparativos com o medicamento de referência tais como, equivalência farmacêutica, perfil de dissolução e bioequivalência/biodisponibilidade relativa (BD/BE), se aplicável ao fármaco e forma farmacêutica. O objetivo destas determinações é a comprovação da equivalência terapêutica entre o medicamento similar registrado e o seu respectivo medicamento de referência. Em 2014, por meio da RDC 58/2014, que definiu as medidas a serem adotadas junto à ANVISA pelos titulares de registro de medicamentos para a intercambialidade de medicamentos similares com o medicamento de referência, ficou determinada a disponibilização no sítio eletrônico da Agência da relação dos medicamentos similares indicando os medicamentos de referência com os quais são intercambiáveis para os fins de consulta pela população por profissionais de saúde ou qualquer outro interessado. 40 A lista segundo proposta da ANVISA deve ser mensalmente atualizada na medida em que novos similares forem registrados e renovados com a análise dos estudos comparativos citados. Todos os medicamentos similares intercambiáveis constantes da lista também, terão na bula do medicamento a informação a respeito da intercambialidade, conforme determina a RDC 58/2014. Tal informação será apresentada por meio da frase: MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA. A referida informação deve ser incluída na seção da bula “Identificação do Medicamento”, logo abaixo da Denominação Comum Brasileira (DCB) do(s) princípio(s) ativo(s) do medicamento, respeitando o modelo já existente de bula descrito no Anexo I da RDC 47/09. Para essa inclusão, a empresa detentora de registro de medicamento similar intercambiável terá o prazo de 1 (um) ano a contar de sua inclusão na lista publicada no sitio eletrônico da ANVISA. O peticionamento deverá ser feito por meio do assunto “10756 - SIMILAR Notificação de alteração de texto de bula para adequação à intercambialidade” e deverá ser seguido o fluxo de peticionamento de bulas, de acordo com as orientações do Guia de Submissão Eletrônica de Texto de Bula. De acordo com a definição legal, medicamento similar é aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Segue a referencia Medicamento Similar Único de Mercado. O medicamento considerado similar único de mercado é aquele registrado como medicamento similar junto a Anvisa e é o único comercializado no momento da solicitação da indicação do medicamento de referência. Este medicamento NÃO poderá ser considerado medicamento de referência até que a empresa detentora do registro atenda o artigo 6 da Resolução - RDC nº 134 de 29 de maio de 2003, conforme o texto a seguir: (...)”Art. 6º Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de registros de medicamentos enquadrados como similares, únicos no mercado (exceto os produtos que hoje estão registrados como novos e os já definidos como referência), cujo vencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004, devem apresentar sob forma de complementação de informação: I - No caso de princípios ativos isolados, relatório de 41 ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica ou dados de literatura que comprovem eficácia e segurança através de estudos clínicos publicados em revistas indexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International Pharmaceutical Abstracts ou Biological Abstratcts). II - No caso de associações medicamentosas de produtos sintéticos ou semi-sintéticos, ou duas ou mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial, além da comprovação de eficácia por princípio ativo ou da associação, o proponente deve apresentar: a) estudos de biodisponibilidade relativa entre os princípios ativos associados e cada princípio ativo isolado que garantam que a absorção e distribuição dos princípios ativos em associação não são afetadas. Não sendo possível, enviar a biodisponibilidade de cada princípio ativo isolado. b) racionalidade da associação. c) estudos que demonstrem que a associação previne o advento de resistência microbiana quando se tratar de antibióticos. § Ùnico O enquadramento dos produtos conforme o caput deste artigo dá direito a não apresentar testes de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa neste momento, e ter destaque no Compêndio de Bulas de Medicamentos da Anvisa". A Lista 1 - Forma de Administração, atualizada em 03/08/2015, se refere apenas a fármacos apresentados em formas farmacêuticas de liberação imediata. Lista 1 - Forma de Administração (medicamentos de liberação imediata), de acordo com a Resolução - RE nº 1.170, de 19 de abril de 2006 - (atualizada em 03/08/2015). A apresentação de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência é uma das etapas necessárias para o registro ou renovação de registro de medicamentos similares e genéricos. Normalmente, os estudos devem ser conduzidos em jejum, mas existem alguns casos em que os mesmos devem ser realizados com alimentos. De acordo com a Resolução - RE nº 1.170, de 19 de abril de 2006, que publicou o Guia para Provas de Biodisponibilidade relativa/Bioequivalência, os estudos devem ser realizados com alimentos nos seguintes casos: (1) formas de liberação prolongada ou controlada (adicionalmente ao estudo em jejum); (2) forma farmacêutica de liberação 42 retardada, gastrorresistentes (adicionalmente ao estudo em jejum), exceto quando a bula do medicamento referência indicar administração exclusiva em condição de jejum; (3) formas de liberação imediata cujos fármacos tenham a absorção influenciada pela presença de alimentos, resultando em alterações clinicamente significativas e na indicação de administração do medicamento com alimentos. Deve ser verificada a indicação Lista 1- Forma de Administração. Caso o fármaco não conste na lista, deve ser realizada uma consulta prévia através do “Fale Conosco” no site da ANVISA. No site a seguir citado encontra-se a lista comparativa analítica. http://www.anvisa.gov.br/institucional/faleconosco/FaleConosco.asp. A lista apresentada não é exaustiva e será complementada, quando novas indicações forem solicitadas. http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b0be460049584ec18332dbb32cf0f1c1/Lista+1+03+08+15.p df?MOD=AJPERES A ANVISA divulga a Atualização (42ª edição) da Lista de Medicamentos Genéricos à base de Substâncias Sujeitas a Controle Especial, Portaria SVS/MS nº 344/98 e suas atualizações. É importante ressaltar que as informações constantes na referida Lista visam facilitar o acesso dos profissionais de saúde e consumidores no que tange, principalmente, ao tipo de prescrição médica a que estão sujeitos os diversos medicamentos genéricos já registrados pela Anvisa. http://www.anvisa.gov.br/hotsite/genericos/profissionais/lista_farmacias_controlados.pdf 1.7.1.2 Pública. Medicamentos isentos de prescrição médica são um afronto a Saúde http://www.eurofarma.com.br/pt/produtos/medicamentos-isentos-de-prescricao-medica/pagina Uma prescrição (também conhecida informalmente como receita médica) é a indicação de medicamentos que um paciente ou animal deve tomar. É indicado pelos médicos, Cirurgiões-dentistas, médicos veterinários ou enfermeiros e compete aos farmacêuticos obrigatoriamente a manipulação e dispensação, onde efetuarão neste ato a fiscalização da prescrição e orientação ao paciente. No Brasil, a prescrição de medicamentos só é permitida a: Médicos; Cirurgiões dentistas (somente para uso odontológico – Lei 5081/66); Médicos veterinários (somente para uso veterinário – Lei 5517/68); Enfermeiros (medicamentos estabelecidos em programas de saúde pública e em rotina aprovada pela instituição de saúde - Lei Federal 7498/86); Farmacêuticos: Medicamentos fitoterápicos não tarjados. rdc 546/2011; Nutricionistas (somente fitoterápicos, isentos de prescrição médica e relacionados à prática do nutricionista - RE 402/2007 do Conselho Federal de Nutricionistas). 43 1.7.1.3 - Lista de medicamentos genéricos A I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. XXI. XXII. XXIII. XXIV. XXV. XXVI. XXVII. XXVIII. XXIX. XXX. XXXI. Acebrofilina - Brismucol / Brondilat bom pra pele Aceclofenaco - Proflam Acetato de Clostebol + Sulfato de Neomicina - Trofodermin Acetato de Desmopressina - DDAVP Acetato de Dexametasona - Dexason, Cortitop Acetato de Hidrocortisona - Berlison Acetato de Octreotida - Sandostatin Acetato de Prednisolona - Pred Fort Acetilcisteina - Fluimucil Acetonido de Fluocinolona + Sulfato de Neomicina + Sulfato de Polimixina B + Cloridrato de Lidocaína - Otosynalar Acetonido de Triancinolona - Omcilon A Orabase Acetonido de Triancinolona + Sulfato de Neomicina +Gramicidina + Nistatina Omcilon A M Aciclovir - Zovirax Ácido Acetilsalicilico - Aspirina Ácido Mefenâmico - Ponstan Adapaleno - Differin Albendazol - Zentel Alendronato Sódico - Fosamax Algestona Acetonida + Enantato de Estradiol - Perlutan Alopurinol - Zyloric Alprazolam - Frontal Aminofilina - Aminofilina Amoxicilina Amoxil / Amoxil BD / - Velamox Amoxicilina+Clavulanato de potássio - Clavulin / Clavulin BD Ampicilina Amplacilina - Binotal Anastrazol - Arimidex Atenolol - Atenol Atenolol + Clortalidona - Tenoretic Axetil Cefuroxima - Zinnat Aztreonam - Azactam Azitromicina - Zitromax B I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. Benzilpenicilina - Benzatina Benzetacil Benzilpenicilina Potássica - Penicilina G potássica Benzoilmetronidazol - Flagyl Benzoilmetronidazol + Nistatina + Cloreto de Benzalcônio - Colpistatin Besilato de Anlodipino - Norvasc Besilato de Atracurio - Tracrium Betametasona - Celestone Bezafibrato - Cedur Bissulfato de clopidogrel - Plavix Bitartarato de Norepinefrina - Hyponor 44 XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. Bromazepam - Lexotam Brometo de Ipratropio - Atrovent Butilbrometo de escopolamina - Buscopan Butilbrometo de escopolamina+Dipirona sódica - Buscopan composto Bromidato de fenoterol - Berotec Bromoprida - Digesan C I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. XXI. XXII. XXIII. XXIV. XXV. XXVI. XXVII. XXVIII. XXIX. XXX. XXXI. XXXII. XXXIII. XXXIV. XXXV. XXXVI. XXXVII. XXXVIII. XXXIX. XL. Captopril - Capoten Captopril + Hidroclorotiazida - Lopril D Carbamazepina - Tegretol Carbidopa/Levodopa - Sinemet Carbocisteína - Mucolitic Carbonato de Lítio - Carbolitium Carboplatina - Paraplatin / Biocarb / Tecnocarb Carvedilol - Coreg Cefaclor - Ceclor/Ceclor AF Cefadroxila - Cefamox Cefalexina - Keflex / Keforal Cefalotina Sódica - Keflin neutro Cefazolina Sódica - Kefazol Cefotaxima Sódica - Claforan Cefoxitina Sódica - Mefoxin Cefpodoxima - Proxetil Orelox Ceftazidima - Fortaz Ceftriaxona Sódica - Rocefin Cefuroxima Sódica - Zinacef Cetoconazol - Nizoral Cetoconazol + Dipropionato de Betametasona - Candicort Cetoconazol + Dipropionato de Betametasona + Sulfato de Neomicina - Novacort Cetoprofeno - Profenid Ciclosporina - Sandimmun neoral Ciclopirox olamina - Loprox Cinarizina - Stugeron Ciprofibrato - Oroxadin- lipless* Cisplatina - Fauldcispla Citalopram - Cipramil Citrato de Fentanila - Fentanil Citrato de Orfenadrina + Dipirona sódica + Cafeína anidra - Dorflex Citrato de Tamoxifeno - Nolvadex Claritromicina - Klaricid] Clioquinol + Hidrocortisona - Viofórmio-Hidrocortisona Clonazepam - Rivotril Cloreto de Potássio - Kloren Cloridrato de Ambroxol - Mucosolvan Cloridrato de Amilorida + Hidroclorotiazida Moduretic Cloridrato de Amiodarona - Atlansil Cloridrato de Amitriptilina - Tryptanol 45 XLI. XLII. XLIII. XLIV. XLV. XLVI. XLVII. XLVIII. XLIX. L. LI. LII. LIII. LIV. LV. LVI. LVII. LVIII. LIX. LX. LXI. LXII. LXIII. LXIV. LXV. LXVI. LXVII. LXVIII. LXIX. LXX. LXXI. LXXII. LXXIII. LXXIV. LXXV. LXXVI. LXXVII. LXXVIII. LXXIX. LXXX. LXXXI. LXXXII. LXXXIII. LXXXIV. LXXXV. LXXXVI. LXXXVII. LXXXVIII. Cloridrato de Anfepramona - Hipofagin S Cloridrato de Azelastina - Rino-Lastin Cloridrato de Benazepril - Lotensin Cloridrato de Betaxolol - Betoptic Cloridrato de Biperideno - Akineton Cloridrato de Bromexina - Bisolvon Cloridrato de Bupivacaina - Marcaína Cloridrato de Bupivacaina + Glicose - Marcaína pesada Cloridrato de Bupropiona - Wellbutrin SR / Zyban Cloridrato de Cefepima - Maxcef Cloridrato de Ciclobenzaprina - Miosan Cloridrato de Cimetidina - Tagamet Cloridrato de Ciprofloxacino - Cipro Cloridrato de Clindamicina - Dalacin C Cloridrato de Clobutinol - Silomat Cloridrato de Clobutinol + Succinato de Doxilamina - Silomat Plus Cloridrato de Clomipramina - Anafranil Cloridrato de Diltiazem - Cardizem Cloridrato de Dobutamina - Dobutrex Cloridrato de Dopamina - Revivan Cloridrato de Dorzolamida - Trusopt Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol - Cosopt Cloridrato de Doxiciclina - Vibramicina Cloridrato de Doxorrubicina - Adriblastina RD Cloridrato de Fenoxazolina - Rinigran Cloridrato de Fexofenadina - Allegra Cloridrato de Fluoxetina - Prozac/Daforin Cloridrato de Granisetrona - Kytril Cloridrato de Irinotecano - Camptosar Cloridrato de Lidocaína - Xylocaína / Xylestesin Cloridrato de Lincomicina - Frademicina Cloridrato de Memantina - Ebix Cloridrato de Metformina - Glifage Cloridrato de Metoclopramida - Plasil Cloridrato de Minociclina - Minomax Cloridrato de Nafazolina - Sorine Cloridrato de Nortriptilina - Pamelor Cloridrato de Ondansetrona - Zofran Cloridrato de Oxibutinina - Retemic Cloridrato de Oximetazolina - Afrin Cloridrato de Paroxetina - Aropax Cloridrato de Petidina - Dolantina Cloridrato de Prometazina - Fenergan Cloridrato de Propranolol - Propranolol Cloridrato de Propranolol + Hidroclorotiazida - Tenadren Cloridrato de Ranitidina - Antak Cloridrato de Ropivacaína - Naropin Cloridrato de Selegilina - Jumexil 46 LXXXIX. XC. XCI. XCII. XCIII. XCIV. XCV. XCVI. XCVII. XCVIII. XCIX. C. CI. CII. CIII. CIV. CV. CVI. Cloridrato de Sertralina - Zoloft Cloridrato de Sibutramina - Reductil Cloridrato de Sotalol - Sotacor Cloridrato de Terbinafina - Lamisil Cloridrato de Tetraciclina - Parenzyme Cloridrato de Tetraciclina + Anfotericina B - Talsutin Cloridrato de Ticlopidina - Ticlid Cloridrato de Tizanidina - Sirdalud Cloridrato de Tramadol - Tramal Cloridrato de Venlafaxina - Efexor Cloridrato de Verapamil - Dilacoron Cloridrato de Vancomicina - Vancocina Clortalidona - Higroton Clotrimazol - Gino Canesten Clotrimazol + Acetato de Dexametasona - Baycuten - N Cloxazolam - Olcadil Cromoglicato Dissódico - Cromolerg / Intal Cimetidina - Ranitidina D I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. XXI. XXII. XXIII. XXIV. XXV. XXVI. Deflazacorte - Calcort Desogestrel - Cerazette Desogestrel + Etinilestradiol - Mercilon/ Microdiol/ Gracial Desonida - Desonol Dexametasona - Decadron Diazepam - Valium Diclofenaco Colestiramina - Flotac Diclofenaco Dietilamônio - Cataflam Emulgel Diclofenaco Potássico - Cataflam Diclofenaco Resinato - Cataflam Diclofenaco Sódico - Voltaren / Artren Dicloridrato de Cetirizina - Zyrtec Digoxina - Digoxina Dimeticona - Luftal Dimeticona + Metilbrometo de Homatropina - Espasmo Luftal / Flagass Baby Dinitrato de Isossorbida - Isordil Dipirona Sódica - Novalgina Dipirona Sódica + Cloridrato de Isometepteno + Cafeína - Neosaldina Dipropionato de Betametasona - Diprosone Dipropionato de Betametasona + Ácido Salicílico - Diprosalic Dipropionato de Betametasona + Fosfato Dissódico de Betametasona - Diprospan Dipropionato de Betametasona + Sulfato de Gentamicina - Diprogenta Docetaxel - Taxotere Domperidona - Motilium Dropropizina - Tussiflex Dorflex 47 E XXVII. XXVIII. XXIX. XXX. Enantato de noretisterona + Valerato de Estradiol - mesugina*Espironolactona - Aldactone Estavudina - Zeritavir Etomidato - Hypnomidate Etoposídeo - Vepesid F I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. Felodipino - Slendil Fenitoína - Hidantal Fenobarbital - Gardenal Fenoximetilpenicilina Potássica - Pen-Ve-Oral Finasterida - Proscar/Propécia Fluconazol - Zoltec Flumazenil - Lanexat Fluoruracila - Fluoro-uracil Folinato de Cálcio - Leucovorin Fosfato de Clindamicina - Dalacin C / Dalacin V / Clinagel Fosfato Sódico de Prednisolona - Prednisolon/Prelone Fosinopril sódico - Monopril Fumarato de Cetotifeno - Zaditen Furoato de Mometasona - Elocom Furosemida - Lasix G I. II. III. IV. V. VI. Gabapentina - Neurontin Ganciclovir sódico - Cymevene Genfibrozila - Lopid Glibenclamida - Daonil Glimepirida - Amaryl Guaifenesina - Xarope Vick H I. II. III. IV. Haloperidol - Haldol Hidroclorotiazida - Drenol Hidrocortisona - Stiefcortil Hidróxido de Alumínio - Pepsamar I I. II. III. IV. V. VI. Ibuprofeno - Advil Ifosfamida - Holoxane Imipenem + Cilastatina - Tienam Indapamida - Natrilix Isotretinoina - Roacutan Itraconazol - Sporanox 48 L I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. Lamivudina - Epivir Lamotrigina - Lamictal Lansoprazol - Ogastro Letrozol - Femara Levofloxacino - Tavanic / Levaquin Lisinopril - Zestril Lisinopril + Hidroclorotiazida - Prinzide Loratadina - Claritin Loratadina + Sulfato de Pseudoefedrina - Claritin - D Lorazepam - Lorax Losartana Potássica + Hidroclorotiazida - Hyzaar Losartan Potássico - Cozaar Lovastatina - Mevacor M I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. XXI. XXII. XXIII. XXIV. XXV. Maleato de Dexclorfeniramina - Polaramine Maleato de Dexclorfeniramina + Betametasona - Celestamine Maleato de Dexclorfeniramina + Sulfato de Pseudoefedrina + Guaifenesina - Polaramine Expectorante Maleato de Enalapril - Renitec Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida - Co-Renitec Maleato de Timolol - Timoptol Mebendazol - Pantelmin Mebendazol + Tiabendazol - Helmiben Meloxicam - Movatec Meropenem - Meronem IV Mesalazina - Asalit Mesilato de Codergocrina - Hydergine Mesilato de Doxazosina - Carduran Mesna - Mitexan Metildopa - Aldomet Metotrexato - Miantrex Metronidazol - Flagyl Metronidazol + Nistatina Fagyl - Nistatina Metoclopramida- Plazil Micofenolato mofetil - Cellcept Midazolam - Dormonid Mirtazapina - Remeron Moclobemida - Aurorix Mononitrato de Isossorbida - Monocordil Mupirocina - Bactroban N I. II. III. IV. Naproxeno - Naprosyn/Flanax Nevirapina - Viramune Nimesulida - Nisulid Nimodipino - Nimotop 49 V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. Nistatina - Micostatin Nistatina + Óxido de zinco - Dermodex Nitrato de Isoconazol - Gyno-Icaden Nitrato de Miconazol - Gyno-daktarin / Vodol Nitrato de Oxiconazol - Oceral Nitrazepam - Sonebon Nitrendipino - Nitrencord Nitrofural - Furacin Norfloxacino - Floxacin O I. II. III. IV. V. Ofloxacino - Floxstat Omeprazol - Peprazol Oxacilina Sódica - Staficilin-N Oxaliplatina - Eloxatin Oxcarbazepina - Trileptal P I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. Profenid Paclitaxel - Taxol Pamidronato dissódico - Aredia Pantoprazol - Pantozol Paracetamol - Tylenol / Vick Pyrena/ Tempra Paracetamol + Cloridrato de Pseudoefedrina - Tylenol Sinus Pentoxifilina - Trental/Trental Vert Perindopril erbumina - Coversyl Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico - Tazocin Piroxicam - Feldene Policresuleno + Cloridrato de Cinchocaína - Proctyl Pravastatina Sódica - Pravacol Prednisona - Meticorten Propionato de Clobetasol - Psorex Propofol - Diprivan R I. II. III. IV. V. Ramipril - Triatec Ramipril + Hidroclorotiazida - Triatec D Rifamicina - Rifocina Risperidona - Risperdal Roxitromicina - Rulid S I. II. III. IV. V. VI. Secnidazol - Secnidal Sinvastatina - Zocor/Sinvascor Succinato de Sumatriptano - Imigran Succinato Sódico de Cloranfenicol - Arifenicol Succinato Sódico de Hidrocortisona - Solu-cortef Sulbactam Sódica + Ampicilina Sódica - Unasyn 50 VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. Sulfadiazina de Prata - Dermazine Sulfametoxazol + Trimetoprima - Bactrim/Bactrim F Sulfato de Amicacina - Novamin Sulfato de Atropina - Atropion Sulfato de Gentamicina - Garamicina Sulfato de Hidroxicloroquina - Plaquinol Sulfato de Morfina - Dimorf Sulfato de Neomicina + Bacitracina - Nebacetin Sulfato de Polimixina B - Bedfordpoly B Sulfato de Salbutamol - Aerolin Sulfato de Salbutamol + Guaifenesina - Aeroflux Sulfato de Terbutalina - Bricanyl Sulfato de Terbutalina + Guaifenesina - Bricanyl Sulfiram - Tetmosol T I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. Tartarato de Brimonidina - Alphagan Tartarato de Metoprolol - Lopressor Tartarato de Zolpidem - Stilnox Teicoplanina - Targocid Tenoxicam - Tilatil Tiabendazol - Thiaben Tinidazol - Pletil Tinidazol + Nitrato de Miconazol - Gino-Pletil Tioconazol - Tralen / Gino-Tralen Tioconazol + Tinidazol - Cartrax Tobramicina - Tobrex Tobramicina + Dexametasona - Tobradex Topiramato - Topamax Trometamina de Cetorolaco - Acular/ Toragesic Tilenol V[editar | editar código-fonte] XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. Valerato de Betametasona - Betnovate Valerato de Betametasona + Sulfato de Neomicina - Betnovate N Valerato de Betametasona + Sulfato de Gentamicina + Clioquinol + Tolnaftato - Quadriderm Valproato de Sódio - Depakene Varfarina Sódica - Marevan Z I. Zopiclona – Imovane 51 1.7.2 - CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE - RESOLUÇÃO Nº 338, DE 06 DE MAIO DE 2004. CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE - RESOLUÇÃO Nº 338, DE 06 DE MAIO DE 2004. O Plenário do Conselho Nacional de Saúde, em sua Centésima Quadragésima Segunda Reunião Ordinária, realizada nos dias 05 e 06 de maio de 2004, no uso de suas competências regimentais e atribuições conferidas pela Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, e pela Lei nº 8.142, de 28 de dezembro de 1990, considerando: a) a competência da direção nacional do Sistema Único de Saúde de formular, avaliar e elaborar normas de políticas públicas de saúde; b) as deliberações da 12ª Conferência Nacional de Saúde; c) as deliberações da 1ª Conferência Nacional de Medicamentos e Assistência Farmacêutica – Efetivando o acesso, a qualidade e a humanização na Assistência Farmacêutica, com controle social, realizada no período de 15 a 18 de setembro de 2003. RESOLVE: Art. 1º - Aprovar a Política Nacional de Assistência Farmacêutica, estabelecida com base nos seguintes princípios: I - a Política Nacional de Assistência Farmacêutica é parte integrante da Política Nacional de Saúde, envolvendo um conjunto de ações voltadas à promoção, proteção e recuperação da saúde e garantindo os princípios da universalidade, integralidade e eqüidade; II - a Assistência Farmacêutica deve ser compreendida como política pública norteadora para a formulação de políticas setoriais, entre as quais destacam-se as políticas de medicamentos, de ciência e tecnologia, de desenvolvimento industrial e de formação de recursos humanos, dentre outras, garantindo a intersetorialidade 52 inerente ao sistema de saúde do país (SUS) e cuja implantação envolve tanto o setor público como privado de atenção à saúde; III - a Assistência Farmacêutica trata de um conjunto de ações voltadas à promoção, proteção e recuperação da saúde, tanto individual como coletivo, tendo o medicamento como insumo essencial e visando o acesso e ao seu uso racional. Este conjunto envolve a pesquisa, o desenvolvimento e a produção de medicamentos e insumos, bem como a sua seleção, programação, aquisição, distribuição, dispensação, garantia da qualidade dos produtos e serviços, acompanhamento e avaliação de sua utilização, na perspectiva da obtenção de resultados concretos e da melhoria da qualidade de vida da população; IV - as ações de Assistência Farmacêutica envolvem aquelas referentes à Atenção Farmacêutica, considerada como um modelo de prática farmacêutica, desenvolvida no contexto da Assistência Farmacêutica e compreendendo atitudes, valores éticos, comportamentos, habilidades, compromissos e coresponsabilidades na prevenção de doenças, promoção e recuperação da saúde, de forma integrada à equipe de saúde. É a interação direta do farmacêutico com o usuário, visando uma farmacoterapia racional e a obtenção de resultados definidos e mensuráveis, voltados para a melhoria da qualidade de vida. Esta interação também deve envolver as concepções dos seus sujeitos, respeitadas as suas especificidades bio-psico-sociais, sob a ótica da integralidade das ações de saúde. Art. 2º - A Política Nacional de Assistência Farmacêutica deve englobar os seguintes eixos estratégicos: I - a garantia de acesso e equidade às ações de saúde inclui, necessariamente, a Assistência Farmacêutica; II - manutenção de serviços de assistência farmacêutica na rede pública de saúde, nos diferentes níveis de atenção, considerando a necessária articulação e a 53 observância das prioridades regionais definidas nas instâncias gestoras do SUS; III - qualificação dos serviços de assistência farmacêutica existentes, em articulação com os gestores estaduais e municipais, nos diferentes níveis de atenção; IV - descentralização das ações, com definição das responsabilidades das diferentes instâncias gestoras, de forma pactuada e visando a superação da fragmentação em programas desarticulados; V - desenvolvimento, valorização, formação, fixação e capacitação de recursos humanos; VI - modernização e ampliar a capacidade instalada e de produção dos Laboratórios Farmacêuticos Oficiais, visando o suprimento do SUS e o cumprimento de seu papel como referências de custo e qualidade da produção de medicamentos, incluindo-se a produção de fitoterápicos; VII - utilização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), atualizada periodicamente, como instrumento racionalizador das ações no âmbito da assistência farmacêutica; VIII - pactuação de ações intersetoriais que visem à internalização e o desenvolvimento de tecnologias que atendam às necessidades de produtos e serviços do SUS, nos diferentes níveis de atenção; IX - implementação de forma intersetorial, e em particular, com o Ministério da Ciência e Tecnologia, de uma política pública de desenvolvimento científico e tecnológico, envolvendo os centros de pesquisa e as universidades brasileiras, com o objetivo do desenvolvimento de inovações tecnológicas que atendam os interesses nacionais e às necessidades e prioridades do SUS; X - definição e pactuação de ações intersetoriais que visem à utilização das plantas medicinais e 54 medicamentos fitoterápicos no processo de atenção à saúde, com respeito aos conhecimentos tradicionais incorporados, com embasamento científico, com adoção de políticas de geração de emprego e renda, com qualificação e fixação de produtores, envolvimento dos trabalhadores em saúde no processo de incorporação desta opção terapêutica e baseado no incentivo à produção nacional, com a utilização da biodiversidade existente no País; XI - construção de uma Política de Vigilância Sanitária que garanta o acesso da população a serviços e produtos seguros, eficazes e com qualidade; XII - estabelecimento de mecanismos adequados para a regulação e monitoração do mercado de insumos e produtos estratégicos para a saúde, incluindo os medicamentos; XIII - promoção do uso racional de medicamentos, por intermédio de ações que disciplinem a prescrição, a dispensação e o consumo. Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação HUMBERTO COSTA Presidente do Conselho Nacional de Saúde Homologo a Resolução CNS Nº 338, de 06 de maio de 2004, nos termos do Decreto de Delegação de Competência de 12 de novembro de 1991. HUMBERTO COSTA Ministro de Estado da Saúde. Na assistência farmacêutica, cabe aos farmacêuticos irem além da simples logística de adquirir, armazenar e distribuir. É necessário, programar aquisições, selecionar medicamentos em relação ao seu custo benefício, dispensar com orientação, distribuir e armazenar segundo às diretrizes, verificar surgimento de reações adversas, entre outras tantas ações. Por fim apresentamos uma resenha informativa para que os pesquisadores em URM possam contribuir com reflexões mais aprofundadas nas proposituras de protocolos futuros de URM e Interações Medicamentosas. 55 1.8 - Medicamentos similares - São medicamentos semelhantes aos de referência, podendo diferir somente nas características relativas ao tamanho e forma do produto, e alguns componentes da fórmula, como excipientes e veículos. Não é necessário apresentar a mesma biodisponibilidade. Deve ser registrado com um nome comercial. 1.9 - Registro de medicamentos - É a autorização para produção e comércio de medicamentos. É ato privativo da Agência nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA. Destina-se a assegurar o direito de produção segundo as exigências legais. Exigências: documentos que comprovem licença do fabricante, certificado de Boas Práticas de fabricação, certificado de responsabilidade técnica, descrição química, biológica, farmacocinética, farmacodinâmicas e técnicas do produto. Sequencia de desenvolvimento de um novo fármaco. Descoberta (pesquisa de produtos naturais ou síntese química). Caracterização fisioquímica. Estudos pré-clínicos farmacológicos. Estudos pré-clínicos toxicológicos (toxicidade aguda, crônica, mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade). Estudos clínicos: Fase I: estudos primários em voluntários. Fase II: medidas iniciais de atividade e estudo de descoberta da dose. Fase III: ensaios terapêuticos para definir eficácia. Fase IV: Estudos pós-comercialização (FARMACOVIGILÂNCIA – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS). 1.10 - Aspectos a serem considerados com relação ao uso de medicamentos Benefícios: deve apresentar eficácia na prevenção, controle e /ou cura de doenças, sintomas e complicações; Riscos: efeitos adversos a curto e longo prazo, fatores de risco especiais associados a doenças ambientais e genéticas, nutrição, idade, sexo, gestação, lactação etc; Razão benefício-risco: prescrição de medicamentos cujos riscos são inferiores ao benefício apresentado; Injustiça social: não disponibilidade de medicamentos ao que dele necessitam; Custo: não deve inviabilizar o consumo aos que dele necessitam. 1.11 - Medicamentos - Todo medicamento apresenta risco ao ser consumido; Os medicamentos não são capazes por si só de promover a saúde da comunidade; Os medicamentos são bens da sociedade e não simples bens de consumo. 1.12. - MINISTÉRIO DA SAÚDE. O Ministério da Saúde, no Brasil, corresponde ao setor governamental responsável pela administração e manutenção da Saúde pública do país. O primeiro Ministério com ações na área da saúde foi criado em 1930, durante o governo de Getúlio Vargas, com o nome de Ministério dos Negócios da Educação e Saúde Publica. Em 1937 passou a se chamar 56 Ministério da Educação e Saúde. Em 25 de julho de 1953 fica como Ministério da Saúde. Unidades Vinculadas. I. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) II. Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) III. Empresa Brasileira de Hemoderivados e Biotecnologia (Hemobrás) IV. Fundação Nacional de Saúde (Funasa) V. Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) VI. Instituto Nacional de Traumatologia e Ortopedia (Into) VII. Instituto Nacional de Câncer (Inca) 1.12.1 - Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Ver ANEXOS A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) é uma agência reguladora vinculada ao Ministério da Saúde do Brasil. Juridicamente concebida como uma autarquia de regime especial, a agência exerce o controle sanitário de todos os produtos e serviços (nacionais ou importados) submetidos à vigilância sanitária, tais como medicamentos, alimentos, cosméticos, saneantes, derivados do tabaco, produtos médicos, sangue, hemoderivados e serviços de saúde. A autarquia é também responsável pela aprovação dos produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, para posterior comercialização, implementação e produção no país. Além disso, em conjunto com o Ministério das Relações Exteriores controla os portos, aeroportos e fronteiras nos assuntos relacionados à vigilância sanitária. Sua atuação abrange também o monitoramento e a fiscalização dos ambientes, processos, insumos e tecnologias relacionados à saúde. A agência atua ainda na esfera econômica, ao monitorar os preços de medicamentos e ao participar da Câmara de Medicamentos (Camed). A ANVISA foi criada no governo Fernando Henrique Cardoso pela Lei Federal nº 9.782, de 26 de Janeiro de 1999.1 Sua missão é: "Proteger e promover a saúde da população garantindo a segurança sanitária de produtos e serviços e participando da construção de seu acesso". ANEXO - AGÊNCIA ANVISA. Assim como outros medicamentos, os fitoterápicos quando utilizados de forma incorreta podem proporcionar problemas de saúde Por isso, para regulamentar a comunicação ao usuário, uma resolução da Anvisa em vigor desde 10 de março de 2010 padroniza regras para comercialização. Cada produto deve indicar para o que serve e seus possíveis efeitos colaterais. Os dados devem estar em um folheto informativo na embalagem ou no invólucro da planta. Embora de difícil consenso, um fitoterápico pode ser definido como um medicamento (obtido pela tecnologia farmacêutica e industrializado) de origem vegetal (fitomedicamento) caracterizado por apresentar várias substâncias químicas (fitoquímicos) responsáveis pelos efeitos terapêuticos e\ou colaterais (também). Esta definição se opõe a de um medicamento não fitoterápico cuja origem do(s) princípio(s) ativo(s) não é (são) exclusivamente vegetal (is) além de ser variada (ex: anti-histamínicos, antitérmicos e vitamina C todos juntos em comprimidos antigripais). Por exemplo, (típico), o fitoterápico Ginkgo biloba tem cerca de 20 57 substâncias ativas que respondem juntas pelo efeito terapêutico, sem a totalidade simultânea das quais, o mesmo efeito não se alcança na plenitude. Um medicamento fitoterápico é aquele alcançado de plantas medicinais, onde se utiliza exclusivamente derivados de droga vegetal tais como: suco, cera, exsudato, óleo, extrato, tintura, entre outros. O termo confunde-se com fitoterapia ou com planta medicinal que realmente envolve o vegetal como um todo no exercício curativo e/ou profilático. Os fitoterápicos são medicamentos industrializados e tem legislação específica. É uma mistura complexa de substâncias, onde, na maioria dos casos, o princípio ativo é desconhecido. O simples fato de coletar, secar, estabilizar e secar um vegetal não o torna medicamento fitoterápico. Deste modo, vegetais íntegros, rasurados, triturados ou pulverizados, não são considerados medicamentos fitoterápicos, em outras palavras, uma planta medicinal não é um fitoterápico. Também não são considerados fitoterápicos os chás, medicamentos homeopáticos e partes de plantas medicinais. 1.12.2 - Vigilância sanitária. Vigilância Sanitária é a parcela do poder de polícia do Estado destinado à defesa da saúde, que tem como principal finalidade impedir que a saúde humana seja exposta a riscos ou, em última instância, combater as causas dos efeitos nocivos que lhe forem gerados, em razão de alguma distorção sanitária, na produção e na circulação de bens, ou na prestação de serviços de interesse à saúde. No Brasil, a definição legal de vigilância sanitária é consentida pela lei federal nº 8.080 de 19 de setembro de 1.990: Entende-se, por vigilância sanitária, um conjunto de ações capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da saúde, abrangendo: o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente, se relacionem com a saúde, compreendidas todas as etapas e processos, da produção ao consumo; e o controle da prestação de serviços que se relacionam direta ou indiretamente com a saúde. A vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras não é um dever exclusivo ao S.U.S podendo ser executada juntamente com a participação cooperativa da União. 1.12.3 - PODER DE POLÍCIA. Para a realização de determinados atos administrativos pela Vigilância Sanitária (fiscalização, autuação, interdição, alvará, entre outros), vemos que estes se efetivam em razão de um atributo específico que a Administração possui e que é exercido por seus agentes públicos. Trata-se do que denominamos Poder de Polícia, que, nos dizeres de Caio Tácito, significa o conjunto de atribuições concedidas à Administração Pública para disciplinar e restringir, em favor do interesse público, direitos e liberdades individuais. Já nas palavras de Temístocles Brandão Cavalcanti, o Poder de Polícia constitui limitação à liberdade individual, mas tem por fim assegurar esta própria liberdade e os direitos essenciais do homem. Ver ANEXOS. 58 1.12.3 - Medicamentos e Saúde Pública. Fiscalização de medicamentos e farmácias é uma responsabilidade do Poder Público. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária é o órgão nacional responsável pelo registro e pela garantia da qualidade dos medicamentos e de todos os serviços e produtos que possam apresentar risco à saúde da população. A ANVISA fiscaliza e normatizam medicamentos, alimentos, serviços (hospitais, clínicas e laboratórios), cosméticos, portos, aeroportos e muito mais. A ANVISA coordena o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária o qual é composto, também, por unidades dos governos estaduais e municipais. Cada unidade atua de forma autônoma, mas todos coerentes com a legislação e a regulamentação sanitária. Assim, cada órgão tem definido o seu âmbito de atuação. Quanto aos medicamentos, que transitam por todo o país, a responsabilidade pela regulamentação e fiscalização é da ANVISA. Já a comercialização dos medicamentos pelas farmácias tem de ser controlada pela vigilância sanitária municipal. O órgão estadual complementa a ação dos dois. No portal da ANVISA (www.anvisa.gov.br), o cidadão tem acesso a numerosas informações importantes para a sua saúde. Neste sítio, a sociedade pode fazer denúncias, tirar dúvidas, consultar informações sobre medicamentos. Por exemplo, todo medicamento para ser comercializado precisa ser registrado na ANVISA, recebendo um número que o caracteriza. Esse número tem o seguinte formato: 1.xxxx.yyyy.zzz-w. Todo medicamento precisa começar com o número 1 (um). Caso o produto comece com o número dois será cosmético ou seis será alimento. Informação importante para o consumidor, pois alguns alimentos fazem propaganda enganosa, divulgando propriedades medicinais. Se for registrado como alimento, por mais saudável que possa ser NÃO é medicamento. Os demais números representam os números da autorização de funcionamento da empresa (XXXX); o de registro do produto (YYYY); o do tipo de apresentação (ZZZ), ou seja, cápsulas, líquidos ou outra qualquer; e, finalmente, W representa dígito verificador do próprio sistema. Pode parecer complicado, mas com o número de registro do medicamento é possível verificar a situação do mesmo junto à ANVISA: se está de fato registrado, se há algum tipo de restrição para o lote (pode haver recomendação para o recolhimento, tipo “recall”), ou outra informação importante (SILVA, 2014). Os medicamentos essenciais são de fundamental importância no âmbito do Sistema Único de Saúde. Listas como a Rename, que é a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais, devem servir como base para os estados e os municípios criarem suas próprias listas de medicamentos essenciais. Os medicamentos essenciais são aqueles que têm como objetivo satisfazer as necessidades prioritárias de cuidados da saúde da população, e a Rename tem como objetivo principal o orientar quais são esses medicamentos. Uma das diretrizes da Política Nacional de Medicamentos é a adoção de listas de medicamentos essenciais, como a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais 59 (Rename), adotada no Brasil. A Política Nacional de Assistência Farmacêutica também aponta como eixo estratégico a utilização da Rename como instrumento racionalizador das ações no âmbito da assistência farmacêutica, bem como sua atualização periódica. A primeira lista de medicamentos essenciais publicada no Brasil data de 1964. A lista, desde então, teve oito atualizações, duas ainda na década de 1970 (1972 e 1975) e seis a partir do fim da década de 1980 até sua versão em 2008 (1989, 1993, 1999, 2002, 2006 e 2008), já chamada de Rename. Em 2010, a lista teve sua nona atualização. Mais a frente o livro abordará a RENAME. De acordo com o Ministério da Saúde, a Rename serve de instrumento básico para a elaboração das listas estaduais e municipais segundo sua situação epidemiológica, para a orientação da prescrição médica, para o direcionamento da produção farmacêutica e para o desenvolvimento científico e tecnológico. São muitas as vantagens de se trabalhar com uma lista de medicamentos essenciais, selecionados por critérios embasados em evidências científicas, entre elas a melhoria da qualidade de atenção à saúde, mais eficácia na gestão dos medicamentos e prescrições médicas com mais qualidade. Se a população tem à disposição no SUS os medicamentos mais seguros e eficazes, do ponto de vista das evidências científicas, isso diminui muito o risco de problemas relacionados com a farmacoterapia. Ao contrário ocorre com a utilização de medicamentos novos recém-lançados pela indústria farmacêutica, que na maioria das vezes, não tem comprovação de segurança bem estabelecida. Um dos grandes desafios para a efetiva implementação da Rename e outras listas é a sua ampla divulgação, abrangendo todos os níveis do setor público de saúde, os profissionais prescritores, os acadêmicos da área da saúde que irão prescrever, bem como os serviços de saúde. 1.12.3.1 - Medicamentos e Saúde Pública. LISTA DOS MEDICAMENTOS DISTRIBUÍDOS PELA REDE PÚBLICA DE SAÚDE. Medicamentos I. Ácido Acetilsalicilico 100 mg comp. II. Ácido Acetilsalicilico 500 mg comp. III. Ácido Fólico 5 mg comp. IV. Ácido Metacresol Sulfônico (Albocresil) V. Adrenalina 0,001 g/ml Sol. Inj. (Epinefrina) VI. Água Destilada Estéril 5 ml Sol. Inj. VII. Alopurinol 100 mg Comp. VIII. Aminofilina 10 mg Sol. Oral IX. Aminofilina 100 mg comp. X. Aminofilina 240 mg comp. XI. Amiodarona 200 mg comp. XII. Amoxacilina 250 mg / 5 ml Susp. Oral XIII. Amoxacilina 500 mg comp. XIV. Benzoato Benzila 25 % Solução Tópica XV. Brometo Ipratropio Solução (Atrovent) 60 XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. XXI. XXII. XXIII. XXIV. XXV. XXVI. XXVII. XXVIII. XXIX. XXX. XXXI. XXXII. XXXIII. XXXIV. XXXV. XXXVI. XXXVII. XXXVIII. XXXIX. XL. XLI. XLII. XLIII. XLIV. XLV. XLVI. XLVII. XLVIII. XLIX. L. LI. LII. LIII. LIV. LV. LVI. LVII. LVIII. LIX. LX. LXI. LXII. LXIII. Bromidrato Fenoterol Solução (Berotec) Captopril 25 mg comp. Cefalexina 2,5 % Sol. Oral Cefalexina 500 mg comp. Cetoconazol 200 mg comp. Cicloplegico 1 % Colírio Cimetidina 200 mg comp. Cloranfenicol 0,4 % Colírio Clorafenicol 250 mg comp. Cloreto Potássio 6 % Edulito Sol. Oral Cloridrato de Tiamina 300 mg comp. Clorpropamida 250 mg comp. Clotrimazol 0,1 % Creme Deslanosido Sol. Inj. (Cedilanide) Dexametasona 0,1 % Creme Dexclorfeniramina 0,04 % Sol. Oral Dexclorfeniramina 2,0 mg comp. Diclofenaco de Sódico 50 mg comp. Diclofenado Sódico 75 mg Sol. Inj. Digoxina 0,25 mg comp. Dipirona 500 mg comp. Dipirona 500 mg / ml Sol. Inj. Dipírona 500 mg / ml Sol. Oral (Gotas) Enant. Noretisterona Val. Estradiol 50 / 5 Eritromicina 2,5 % Suspensão Eritromicina 250 mg comp. Estrogenos Conjugados 0,625 mg comp. Estrogenos Conjugados 0,625 mg Creme VA Furosemida 20 mg Sol. Inj. Furosemida 40 mg comp. Glibenclamida 5 mg comp. Glicose 25 % Sol. Inj. 10 ml Glicose 50 % Sol. Inj. 10 ml Hidroclorotiazida 25 mg comp. Hidroclorotiazida 50 mg comp. Hidrocortisona 100 mg Sol. Inj. Hidrocortisona 500 mg Sol. Inj. Hidróxido de Alumínio Suspensão Hioscina 10 mg comp. Hioscina 20 mg Sol. Inj. Insulina NPH 100 UI Mista – Suína Insulina NPH Humana 100 Ui Sol. Inj. Insulina Regular 100 Ui Sol. Inj. (Mista) Insulina Regular Humana Isossorbida 10 mg comp. Isossorbida 5 mg comp. Sub-Lingual L-Tiroxina 0,1 mg comp. Lidocaina 2 % S/ vaso 5 ml com 50 Amp. 61 LXIV. LXV. LXVI. LXVII. LXVIII. LXIX. LXX. LXXI. LXXII. LXXIII. LXXIV. LXXV. LXXVI. LXXVII. LXXVIII. LXXIX. LXXX. LXXXI. LXXXII. LXXXIII. LXXXIV. LXXXV. LXXXVI. LXXXVII. LXXXVIII. LXXXIX. XC. XCI. XCII. XCIII. XCIV. XCV. XCVI. XCVII. XCVIII. XCIX. C. CI. CII. CIII. CIV. CV. CVI. CVII. CVIII. CIX. CX. CXI. Lidocaina Cloridrato 2 % Gel Lugol 2 % Solução Mebendazol 20 mg / ml Susp. Mebendazol 100 comp. Medroxiprogesterona 150 mg / ml Sol. Inj. Medroxiprogesterona 5 mg comp. Metformina 850 mg comp. Metildopa 250 mg comp. Rev. Metildopa 500 mg comp. Metimazol 5 mg comp. Metoclopramida 0,4 % Sol. Oral Metoclopramida 10 mg comp. Metoclopramida 10 mg Sol. Inj. Metronidazol 4 % Sol. Oral Metronidazol 250 mg comp. Metronidazol 500 mg Gel Ginecológico Neomicina Bacitracina Pomada Nifedipina 10 mg Cápsula Gel Nifedipina 10 mg comp. Nifedipina 20 mg comp. Nistatina 1000.000 UI / ml Solução Nistatina 25.000 UI / g Creme Vaginal Nitrofurantoina 100 mg comp. Óxido Zinco Pomada (Ad Furp) Paracetamol 20 mg / ml Sol. Oral Penicilina G. Benzatina 600.000 UI Sol. Penicilina G. Benzatina 1.200.000 UI Sol. Penicilina G. Proc. Potass. 400.000 UI Sol. Permanganato de Potássio 100 mg comp. Pílula Anticoncepcional Baixa Dosagem Pílula Anticoncepcional Lactante Pílula Anticoncepcional Média Dosagem Polimixina Neomicina Hidrocortisona Sol. Polivitaminico comp. Polivitaminico Sol. Oral Prednisona 20 mg comp. Prednisona 5 mg comp. Prometazina 25 mg comp. Prometazina 50 mg / 2 ml Sol. Inj. Propanolol 40 mg comp. Sais para Reidratação Oral Salbutamol 0,4 mg / ml Sol. Oral Soro Fisiológico 0,9 % 500 ml Soro Glicerinado 12 % com 500 ml Soro Glicosado 5 % com 500 ml Sulfadiazina 500 mg comp. Sulfametoxazol Trimetoprina Susp. (4 %) Sulfametoxazol Trimetoprina comp.. (400) 62 CXII. CXIII. CXIV. CXV. CXVI. CXVII. CXVIII. CXIX. CXX. CXXI. CXXII. CXXIII. CXXIV. CXXV. CXXVI. CXXVII. CXXVIII. CXXIX. CXXX. CXXXI. CXXXII. CXXXIII. CXXXIV. CXXXV. CXXXVI. CXXXVII. CXXXVIII. CXXXIX. CXL. CXLI. CXLII. CXLIII. CXLIV. CXLV. CXLVI. CXLVII. CXLVIII. CXLIX. CL. CLI. CLII. CLIII. CLIV. CLV. CLVI. CLVII. CLVIII. CLIX. Sulfato Ferroso 40 mg comp. Sulfato Neomicina Acetato Clostebol CR. Terbutalina 2,5 mg comp. Tetraciclina 500 mg comp. Tiabendazol 5 % Pomada Tiabendazol 5 % Sol. Oral Tiabendazol 500 mg comp. Tinidazol 500 mg comp. Val. Estradiol Levonorgestrel Pil. PE. Verapamil 80 mg comp. Vitamina Complexo B comp. Azitromicina 500 mg comp. Ciprofloxacina 500 mg comp. Doxiciclina 100 mg comp. Cloridrato Cloroquina 150 mg comp. Etambutol 400 mg comp. Isoniazida 100 mg comp. Isoniazida 200 Rifampicina 300 mg comp. Pirazinamida 500 mg comp. Protetor solar FPS 12 – Lupus Ácido Valproico 250 mg comp. / Cápsula Ácido Valproico 250 mg / 5 ml Sol. Oral 100 m Ácido Valproico 500 mg comp. Amitriptilina 25 mg comp. Biperideno 2 mg comp. Biperideno 5 mg Sol. Inj. Carbamazepina 2 % Sol. Oral Carbamazepina 200 mg comp. Carbonato Lítio 300 mg comp. Clonazepan 0,5 mg comp. Cloridrato Tioridazina 50 mg comp. Clorimipramina 10 mg comp. Clorpromazina 100 mg comp. Clorpromazina 25 mg comp. Clorpromazina 25 mg Sol. Inj. Clorpromazina 4 % Sol. Oral Diazepam 10 mg Comp. Diazepam 10 mg Sol. Inj. Fenitoina 100 mg comp. Fenitoina 50 mg / ml Sol. Inj. Fenobarbital 100 mg comp. Fenobarbital 200 mg Sol. Inj. Fenobarbital 4 % Sol. Oral Fluoxetina 20 mg comp. Haloperidol 0,2 Sol. Oral Haloperidol 1 mg comp. Haloperidol 5 mg comp. Haloperidol 5 mg Sol. Inj. 63 CLX. CLXI. CLXII. CLXIII. CLXIV. CLXV. CLXVI. CLXVII. Haloperidol Decanoato 1 ml Sol. Inj. Imipramina 25 mg Comp. Levomepromazina 100 mg comp. Levomepromazina 25 mg comp. Levomepromazina 4 % Sol. Oral Nortriptilina Cloridrato 25 mg comp. Palmitato Pipotiazina 25 mg Sol. Inj. Periciazina 4 % Sol. Oral. 1.12.3.2 - Medicamentos e Saúde Pública. Medicamentos falsificados e recomendações para os Protocolos de URM. As autoridades sanitárias brasileiras e mundiais sempre emitem avisos sobre o risco de se consumir medicamentos falsificados. E cada vez mais a população está sujeita a esta grave contravenção. Algumas coisas muito simples podem ser feitas, como não comprar medicamentos fora de farmácias, por exemplo. Pode parecer incrível, mas muita gente compra medicamento de origem duvidosa de camelôs, em feiras e nas ruas. Mas o medicamento falsificado também pode chegar pela internet. Para vender pela internet, ou mesmo por telefone, a farmácia precisa ter, necessariamente, uma loja aberta ao público, com farmacêutico responsável presente durante todo o horário de funcionamento. Nas farmácias, exija a nota fiscal, pergunte ao farmacêutico sobre a garantia da qualidade do medicamento adquirido e confira com ele alguns elementos do produto. Com exceção dos medicamentos genéricos, confira o nome comercial do medicamento, o qual deve ser exatamente igual ao prescrito pelo médico. Além disso, verifique as condições de qualidade da embalagem, a impressão dos dizeres deve estar nítida e manter as mesmas características habituais de cores. Eventualmente a indústria farmacêutica pode realizar mudanças, porém normalmente há alertas relatando a nova embalagem. Outros elementos importantes são as datas de fabricação e de validade do produto. Elas precisam conter, no mínimo, o mês e o ano. Procure, ainda, o número do lote de fabricação e o nome do farmacêutico responsável pelo remédio e o respectivo registro no Conselho Regional de Farmácia. Também é necessário o registro no Ministério da Saúde, o qual se apresenta com um número após a sigla "MS", sendo necessários treze dígitos. Cada produto tem o seu próprio número. Os medicamentos precisam estar lacrados e não podem apresentar danos. Alguns medicamentos têm uma identificação do laboratório que aparece quando raspada com algum objeto de metal. A tinta não deve descascar, mas os dizeres devem aparecer, como se escritos pelo metal. Caso você se depare com erros ortográficos, desconfie. Se a bula for uma cópia reprográfica, não compre o medicamento, pois esta deve ser impressa. Na embalagem não pode haver etiquetas que indiquem qualquer tipo de correção ou para ocultar algum tipo de informação. Se você estiver em dúvida, procure o número de telefone do Serviço de Apoio ao Consumidor - SAC. Sua indicação é obrigatória. Ligue para a empresa e tire a sua dúvida. 64 1.12.3.2.1 - Medicamentos Falsificados. O Brasil foi alvo de medicamentos falsificados e várias medidas legais foram adotadas para evitar a falsificação. Atualmente regras mais rígida auxiliam na prevenção e no combate a fraude em medicamentos. Nestas relações constam os medicamentos falsificados entre 1998 e 2003. Atualização da Lista de Medicamentos Falsificados (1999/2003) (Fonte: GINVE/GGIMP/Anvisa) Lista de Medicamentos Falsificados (1997/1998) (Fonte: Ministério da Saúde). http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/falsificados/lista.htm 1.12.3.2.2 - Medicamentos Falsificados I A falsificação de medicamentos e produtos médicos no Brasil transformou-se em problema de saúde pública, com status de crime organizado e cada vez mais infiltrada nas estruturas do Estado. Muitos brasileiros que, no lugar da cura, encontraram a dor e, em muitos casos, a morte. Os produtos de mentira chegam e entenda como atuam as organizações criminosas que conseguem até mesmo abastecer o Sistema de Saúde com drogas e equipamentos falsificados. Não é tarefa fácil para qualquer consumidor diferenciar um produto autêntico de um falsificado. Figura 1 - Viagra - É importante observar as caixas do medicamento e o preço. No Paraguai, o Viagra é vendido por US$ 6 enquanto no Brasil o custo é de cerca de R$ 100, o consumidor tem que estar atento ao selo da Pfizer que, no original, lhe permite a raspagem para verificação do lote. Figura 2 - Cialis - Todo medicamento vendido no varejo contém a ‘raspadinha’, espaço com tinta reativa localizado em uma das laterais da embalagem. Quando raspada com objeto metálico, ela revela a palavra ‘qualidade’ e a logomarca da empresa fabricante. Nos falsificados, a “raspadinha” não funciona. O logotipo do laboratório também é diferenciado nas cartelas originais. Tem brilho. 65 Somente com uma Vigilância Sanitária efetiva e a atuação das polícias, Federal, Estaduais e militares unidas podem reprimir o crime organizado do contrabando, sonegação e falsificação de remédios. Figura 3 - A venda de remédios pela internet sem receita médica e controle do Estado(Ministério da Saúde ) é uma temeridade por facilitar a informalidade e banalização deste hediondo crime que afeta a saúde do Brasil. Este crime tem de ser punido severamente pela Justiça, não permitindo aos criminosos se defenderem com regalias, devendo ser condenado a pena máxima e que tenham seus bens bloqueados para acabar com a impunidade e afugentar futuros criminosos desta prática abominável contra a saúde e vida humana(SILVA, 2014). Figura 4 1.12.3.2.3 - Medicamentos Falsificados I - Como orientar os usuários para se prevenir contra os remédios falsificados? As recomendações aqui apontadas para Protocolos futuros de URM encontram-se também publicadas nas diversas obras do autor (SILVA, 2012; SILVA, 2013; SILVA, 2014 e SILVA, 2015 ANEXO XI – Livros do Professor César Augusto Venâncio da Silva.). Recomende que na hora de comprar medicamentos: USUÁRIO SÓ TOME MEDICAMENTOS MEDIANTE RECEITA DO MÉDICO QUE DE FATO LHE ASSISTIU. Nada de seguir conselhos de vizinhos, de pessoas da família ou de balconistas de farmácia ou drogaria. O paciente pode ter surpresas com doses erradas, efeitos imprevistos ou até agravar uma doença por tomar um medicamento errado e sem efeito. Só comprar medicamentos em farmácias e drogarias, de preferência aquelas que você já é do conhecimento do usuário; NUNCA COMPRE MEDICAMENTOS EM FEIRAS E CAMELÔS. Muita atenção com promoções e liquidações: preços muito baixos podem indicar que o medicamento 66 tem origem duvidosa, nenhuma garantia de qualidade ou até mesmo pode ser produto roubado; EXIJA SEMPRE A NOTA FISCAL da farmácia ou drogaria; Nela deve constar, além do nome do medicamento, o número do lote. GUARDE COM O USUÁRIO PELO PRAZO MÍNIMO DE HUM ANO a nota fiscal, a embalagem e a cartela ou frasco do medicamento que está sendo usado; Eles são seu comprovante, em caso de irregularidade, para as reclamações necessárias no futuro; SE O MEDICAMENTO FALHAR, O PACNTE DEVE IMEDIATAMENTE FALAR COM O SEU PRESCRITOR MÉDICO. Se o medicamento que sempre foi eficaz deixar de fazer efeito de repente ou se a pessoa que está usando o medicamento piorar, recorra ao médico. Ele vai corrigir o tratamento da doença e pode mandar o medicamento suspeito para ser testado pela Vigilância Sanitária. Nota importante, é que na hora da compra, VERIFICAR SEMPRE na embalagem do medicamento: se consta a data de validade do produto; se o nome do produto está bem impresso e pode ser lido facilmente; se não há rasgos, rasuras ou alguma informação que tenha sido apagada ou raspada; se consta o nome do farmacêutico responsável pela fabricação e o número de sua inscrição no Conselho Regional de Farmácia (o registro do farmacêutico responsável deve ser do mesmo estado em que a fábrica do medicamento está instalada); se consta o número do registro do medicamento no Ministério da Saúde. SOROS E XAROPES DEVEM VIR COM LACRE. Isso é obrigatório para todos os medicamentos líquidos. A BULA NÃO PODE SER UMA CÓPIA XEROX. Se a bula do medicamento não for original, não aceitar o produto. NÃO COMPRAR medicamentos com embalagens amassadas, lacres rompidos, rótulos que se soltam facilmente ou estejam apagados e borrados. CASO VÁ APLICAR UMA INJEÇÃO na própria farmácia ou drogaria, compre primeiro a medicação e verifique tudo o que foi comentado acima. Só depois é que o profissional habilitado pode fazer a aplicação, que deve ser supervisionada pelo farmacêutico. SE VOCÊ O CLIENTE COSTUMA USAR UM MEDICAMENTO e já o conhece bem, ao comprar uma nova caixa não deixar de verificar: se a embalagem que está acostumado a ver mudou de cor, de formato ou se o tamanho das letras no nome do produto foi alterado; se o sabor, a cor ou a forma do produto mudou. PEÇA AJUDA AO FARMACÊUTICO responsável pela farmácia ou drogaria para identificar os ítens acima. É possível que você tenha dificuldades porque a posição das informações (validade, lote etc.) na embalagem varia de um produto para outro: às vezes na tampa, às vezes no fundo ou na lateral das caixas. 67 EM CASO DE SUSPEITA OU DIFERENÇA ENCONTRADA, ligue grátis para o Disque Saúde (0800-61 1997) e peça orientação; entre em contato com a Secretaria de Saúde local - Coordenação de Vigilância Sanitária e conte o que aconteceu; procure as Delegacias de Repressão a Crimes Contra a Saúde Pública, da Polícia Federal, e faça sua denúncia; ligue para o serviço de atendimento ao cliente do laboratório que fabrica o medicamento suspeito. A maioria dos laboratórios tem esse serviço e o número do telefone, com chamada grátis, vem impresso na caixa do produto. Os laboratórios sérios têm tanto interesse em descobrir e punir os falsificadores. Algumas regras importantes em relação a medicamentos. 1.12.3.2.4 - Medicamentos - Saúde publica regras para controle da propaganda de remédio. A regulamentação da propaganda de produtos que afetam a saúde atende preceito constitucional. A Constituição Federal, no artigo nº 220, parágrafo 4º, prevê que essa matéria estará sujeita a restrições legais. Já a Lei nº 6.360/76, no artigo nº 58, estabelece que a divulgação desse tipo de material publicitário depende da autorização e fiscalização do Ministério da Saúde. Com a regulamentação publicada pelo Ministério, ficam estabelecidas as orientações a serem seguidas por empresas de produção, distribuição e comercialização de medicamentos e por órgãos de comunicação e agências de publicidade que veiculam propaganda, publicidade e fazem promoção de remédios. 1.12.3.2.4.1 - Medicamentos - Principais pontos da Resolução 1-Fica proibido usar linguagem direta ou indireta relacionando o uso de medicamentos ao desempenho físico, intelectual, emocional, sexual ou à beleza de uma pessoa, exceto quando forem propriedades aprovadas pela Anvisa; 2-Os comerciais não poderão atribuir propriedades curativas ao medicamento quando este é destinado apenas ao tratamento sintomático e/ou ao controle de doenças crônicas; 3-Fica proibido promover ou organizar concursos, promover ou oferecer bonificações financeiras ou prêmios visando estimular a prescrição, dispensação e/ou venda de medicamentos; 4-As propagandas devem incluir de maneira clara o nome comercial do produto e uma advertência com a frase: "Leia atentamente as instruções e em caso de dúvida consulte seu médico" ou “Persistindo os sintomas, 68 consulte o seu médico”; 5-Para produtos sob prescrição médica, qualquer propaganda ficará restrita a meios de comunicação destinados exclusivamente a profissionais de saúde. Esses anúncios devem incluir o nome do princípio ativo do produto e informações sobre seu uso; 6-Patrocínios de eventos como simpósios e congressos devem ser claramente anunciados e constar nos documentos de divulgação; 7-As amostras grátis devem ter pelo menos 50% do tamanho das embalagens originais e a expressão "amostra grátis" deve ser impressa logo abaixo do nome do produto num tamanho de letra que corresponda a pelo menos 70% das dimensões da marca; 8-Não poderá haver estímulo ao uso indiscriminado dos medicamentos que possam ser adquiridos sem prescrição médica; 9-Mensagens dirigidas diretamente a crianças e adolescentes estão vetadas; 10-Mensagens como “aprovado”, “recomendado por especialista”, “demonstrado em ensaios clínicos” ou “publicidade aprovada pela Vigilância Sanitária” ou pelo "Ministério da Saúde" estão proibidas, exceto nos casos especificamente determinados pela Anvisa. 11-Não poderá ser sugerido que um medicamento tem efeito superior a outro por meio do uso de expressões como "mais eficaz", "menos tóxico" nem se poderá demonstrar que é a única alternativa com dizeres tais como “o produto”, o de “maior escolha", "o único", “o mais frequentemente recomendado” ou o "melhor". 69 Iconografias Figuras 5/6 Figuras 7/8 Figuras 9/10 Figuras 11/12 70 1.12.3.2.4.1.1 - Medicamentos - Atualização da Relação de Medicamentos Falsificados - (1999/2003). (Fonte: GGIMP/GINVE/ANVISA) Vick Vaporub, lata de 12 gramas Medicamento Lote lotes 1328PK e 1993P Empresa/Estado Procter & Gamble do Brasil Motivo Segundo o fabricante estes números de lotes não são de sua fabricação. Outra característica do produto falsificado é a impressão gráfica visivelmente inferior. Chama a atenção que o produto encontra-se com toda a rotulagem em português correto, incluindo o número de registro e contendo lacre. Resoluções Resolução RE nº 1.159, de 17 de julho de 2003 D.O.U de 18/7/2003 Medicamento Inalador VICK VAPORUB, pote de 40 g Princípio Ativo Mentol e Cânfora Lote lote 1341P Empresa/Estado PROCTER & GAMBLE DO BRASIL E CIA LTDA. Motivo Data de fabricação é 12/02 e a validade 11/04; Impressão gráfica do cartucho e da rotulagem do pote são visivelmente inferiores; Tinta reativa do cartucho não funciona quando friccionada. Resoluções Resolução RE nº 1.007, de 18 de junho de 2002 D.O.U de 23/6/2003 Medicamento Inalador VICK VAPORUB, Tubo Plástico, 0,5g. Princípio Ativo MENTOL e CÂNFORA Lote 0096P Empresa/Estado Procter & Gamble do Brasil e Cia Ltda. Motivo Número do lote, data de fabricação: e data de validade são adicionados ao produto por meio de um adesivo, e não gravados no tubo plástico como no produto original Resoluções Resolução RE nº 1.303, de 23 de julho de 2002 71 D.O.U de 24/7/2002 Medicamento VICK VAPORUB lata de 12 g. Princípio Ativo MENTOL e CÂNFORA Lote 1094P Empresa/Estado Procter & Gamble do Brasil e Cia Ltda. Motivo Número excessivo de erros de português no rótulo, tais como ausência de letras, nome da empresa detentora do registro Procter e Gamble do Brasil e Cia em letras minúsculas, entre outros. Resoluções Resolução RE nº 1.202, de 10 de julho de 2002 D.O.U de 11/7/2002 Medicamento Kytilande - Patch adesivo Princípio Ativo Lavostatina Lote Todos Empresa/Estado Bayer Corporation-Consumer Care Division New Jersey, USA Motivo Medicamento rotulado como fabricado pela Bayer e a Bayer informou não fabricar este produto. Data da Inclusão na Relação 2/2002 Medicamento Keflex susp. oral 250mg Princípio Ativo Cefalexina Lote 244994 K Empresa/Estado Eli Lilly do Brasil / SP Motivo Diferenças na embalagem do produto. Data da Inclusão na Relação 4/2000 Medicamento Ampicilina cap. 500mg Princípio Ativo Ampicilina Lote Todos Empresa/Estado Lab. Bremer Ltda/ SC 72 Motivo Empresa clandestina em endereço desconhecido. Data da Inclusão na Relação 23/11/1999 1.12.3.2.4.1.2 - Medicamentos - Falsificados II O Brasil foi alvo de medicamentos falsificados e várias medidas legais foram adotadas para evitar a falsificação. Atualmente regram mais rígidas auxiliam na prevenção e no combate a fraude em medicamentos. Relação de Medicamentos Falsificados - (1998/1999) (Fonte: Ministério da Saúde) Produto poranox Lote 261202 Tylenol 702518, 702723, 260743 701647, 701170 Pantelmin susp Pantelmin comp 700173 Pantelmin susp 702014 Tylenol comp 750 mg 703504 Prepulsid 703799 Hismanal 702015 Identificação Não foi apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS Embalagem em fasco plástico, rotulagem Apagada e cortada a expressão AMOSTRA GRÁTIS Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS Apagada e cortada a expressão AMOSTRA GRÁTIS Apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS Não foi apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS Produto em frasco UF ------ Empresa CGC JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA RJ JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA RJ RJ JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA RJ JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA -------- JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA ------ JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA ------ JANSSEN-CILAG 51780484000170 73 Pantelmin comp. Tylenol gotas Stugeron Tylenol gotas Prepulsid Nizoral comp Tylenol Pantelmin susp plástico, original em Blister 703546 Apagada a ----expressão AMOSTRA GRÁTIS 700123 frasco e caixa ES legitimo e conteúdo falsificado 96C03, Embalagem rótulo MG 6058801 e teor do princípio ativo abaixo do declarado 703484 Embalagem, MG rotulagem e teor do princípio ativo abaixo do declarado varios No cartucho lote ----1H010, 2 env, lote 2F005, 1 env. 1H010, todos com a expressão AMOSTRA GRÁTIS varios O falsificado é ----composto de 6 cartuchos do lote 243001, 4 do lote 2530038, não foi apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS 703207 Embalagem em MG frasco plástico, rotulagem Cartucho Ambos apagada a RJ lote 701170 expressão Frasco lote AMOSTRA 702014 GRÁTIS FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA 74 Prepulsid 7022199 Pantelmin 702701 Pantelmin susp. Oral 700653 Nizoral 260682, 1496 Prepulsid 701220 Tylenol comp 750 mg 800157 Tylenol gotas 701647 Cetomax 250984 Novocilin 500 mg 96E18A Gastrium 10 97H30 mg Embalagem, SP rótulo, s/ copo medida, cor da suspensão Embalagem, SP rótulo, copo medida e cor da suspenssão Apagada a ----expressão AMOSTRA GRÁTIS Embalagem MG,RJ primária sem cartucho, rotulagem bula e produto Cartucho e rótulo MG apagada a expressão AMOSTRA GRÁTIS Encoberta a RJ expressão AMOSTRA GRÁTIS Raspada a RJ expressão AMOSTRA GRÁTIS Não apagada a ----expressão AMOSTRA GRÁTIS Embalagem MG primária, sem bula, rotulagem Embalagem RJ primária, sem bula, rotulagem JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA JANSSEN-CILAG 51780484000170 FARMACEUTICA LTDA ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS 75 Cefaliv 96E18A Embalagem MG primária, sem bula, rotulagem Sorine infantil 97C18A Embalagem MG primária, sem bula, rotulagem Sorine adulto 96C35 Embalagem MG primária, sem bula, rotulagem Geriaton G 96F11A drágeas Embalagem MG primária, sem bula rotulagem Combirom gotas 98B04 Rotulagem e apresentação Gelusil M 96G13 Embalagem MG primária, sem bula, rotulagem RJ Gastrium 10 97D20V mg Embalagen MG primária, sem bula, rotulagem Necamin 96F11A Embalagem RJ primária, sem bula, rotulagem Sinutab 96E55 Embalagem RJ primária, sem bula, rotulagem Iskemil 3 mg 96F11A Embalagem Rj primária, sem bula, rotulagem S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A 76 Brondilat Pediatrico 96G13 Embalagem RJ primária, sem bula, rotulagem Dorilax 96A01 Apresentação e rotulagem Biofenac 95N54 Embalagem RJ primária sem bula, rotulagem Cefalium 96B08 Embalagem RJ primária, sem bula, rotulagem Mylanta plus 93B17 Apresentação e rotulagem RJ RJ Biofenac LP 95N54 Embalagem MG primária, sem bula, rotulagem Biofenac 95N54 Embalagem MG primária sem bula e rotulagem Sorine adulto 97D54 Apresentação e rotulagem Combiron líquido 96C09 Apresentação, RJ cracteristica físicoquímica, rotulagem Tandrilax 970108 Embalagem RJ primária, sem bula, rotulagem Digeplus 95J14 Embaqlagem RJ RJ ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 77 primária, sem bula, rotulagem Candoral 200 mg 96F15 Apresentação, rotulagem Famox 40 mg 95N54 Apresentação e rotulagem Energivit 96D10 Apresentação e rotulagem RJ Combiron 7009 Apresentação, rotulagem RJ Accuvit 97111843X Apresentação e rotulagem Novocilin 96C10 bals. 250 mg RJ RJ Apresentação e rotulagem RJ Apresentação, caracteristica físico-química, rotulagem Isketan não consta Apresentação, caracteristca físico-químico, rotulagem Gastrium 20 97H80 Apresentação, mg caracteristica físico-químico, rotulagem Sorine inf 97D52 Apresentação e rotulagem RJ Leucogem 97601 RJ RJ RJ LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS 78 Mylantra plus 96G13 Embalagem MG primária, sem bula, rotulagem Marcaina 0,5% A207 Frascos diferentes CE do original, possui inscrição no fundo frasco letra W, rótulos dos frascos com cantos retos, letras não são nítidas Rotulagem, CE gravação não foi "ink Jet" Apresentação, RJ caracterisstica físico-química, rotulagem Rotulagem, textura CE do rótulo, código de barras, tamanho e formato das letras Apresentação, RJ caracteristica físico-química, rotulagem Apresentação. RJ Caracteristica físico-química, rotulagem Apresentação e RJ rotulagem Xylocaina s/ N046 vaso Xylocaina 1% N001 e N014/2 Xiyocaina 2% + epinefrina 023 Asmax DA46 Calman CJ67 Trofanil 11226 Voltaren Retard 27554 Embalagem primaria RS FARMACEUTICOS S/A ACHE 60659463000191 LABORATORIOS FARMACEUTICOS S/A ASTRA QUIMICA 45793403000173 FARMACEUTICA LTDA ASTRA QUIMICA 45793403000173 FARMACEUTICA LTDA ASTRA QUIMICA 45793403000173 FARMACEUTICA LTDA ASTRA QUIMICA 45793403000173 FARMACEUTICA LTDA ATIVUS 64088172000141 FARMACEUTICA LTDA ATIVUS 64088172000141 FARMACEUTICA LTDA BIOGALENICA 51582724000121 QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA BIOGALENICA 51582724000121 QUIMICA E FARMACEUTICA 79 Voltaren Retard 26681 Embalagem primária RJ Votaren Retard 13871 Embalagem primária RJ Anafranil 797801 Embalagem primária e rotulagem RJ Voltaren Retard 27555 Embalagem primária RJ Tegredol 200 36552 Embalagem primária e rotulagem RJ Mucosolvam não consta Rapada a xarope expressão pedriátrico AMOSTRA GRÁTIS Movatec 15 0691 Apagada a mg expressão AMOSTRA GRÁTIS Movatec 7,5 Cartucho Cartucho de mg lote 9313 papelão sem faixa Frasco lote AMOSTRA 9565 GRÁTIS, contendo um frasco de vidro com rótulo verde amarelo e carimbado 9565 NOV/96 PERLUTAN 5467 Lote não Sol inj. pertencente a Empresa RJ LTDA BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA BIOGALENICA QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA BOEHRINGER INGELHEIM 51582724000121 51582724000121 51582724000121 51582724000121 51582724000121 60831658002110 RJ BOEHRINGER INGELHEIM 60831658002110 RJ BOEHRINGER INGELHEIM 60831658002110 MS BOEHRINGER INGELHEIM 60831658002110 80 Oncilon AM 113186 Luftal gotas 112763 Despacilina EM6107 400.000 Luftal gotas 125551 Lopril D comp 9614152 Proflam comp 100 mg 122168, 122602, 119490 Lopril D comp 123352 Bufferin comp 118360 Naldecom E Hiconcil TEA0541 Aspecto, RJ embalagem em pote plástico, rotulagem O conteúdo do SP frasco era preto e não cor de rosa como deveria ser, não continha princípio ativo Produto com o MG lacre PRODOTI com rótulo Despacilina BristoMyers Squibb O frasco interno AL não corresponde ao frasco do produto e sim . " DIMETICONA PRADONAZZI" Embalagem, rótulo MG raspado AMOSTRA GRÀTIS Retirado do rórulo SP a expressão AMOSTRA GRÁTIS Aspesto. RJ Embalagem e rotulagem Capsulas no lugar PR de comprimidos, embalagem original Apresentação e RJ rotulagem Frasco diferente do MG original, aspecto, BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL 81 Capoten 120167, 120168 Trileptal 300 mg Tegretol 35226 Cataflam gotas 30841 Triaxin 96012A Triaxin 96010A Triaxin 97010A Cefoxitina Sódica 96008A Antak 150mg c/ 7D0402 36522 Antak blister 7D0402 Espectrin Suspensão Blisters 40196 Zyloric 95B08 7F0709 embalagem em pote plástico, rotulagem Retirada do rótulo SP a expressão AM0STRA GRÁTIS Apresentação e RJ rotulagem Caracteristicas PB físico-químicas e macroscópicas Aspecto, RJ embalagem e teor do princípio ativo abaixo do declarado Rotulagem RJ S.A BRISTOL MYERS 56998982000107 SQUIBB BRASIL S.A CIBA GEIGY 820120000135 QUIMICA CIBA GEIGY 820120000135 QUIMICA CIBA GEIGY QUIMICA EUROFARMA LABORATORIOS LTDA Rotulagem e RJ.MG.S EUROFARMA produto P LABORATORIOS LTDA Rotulagem RJ EUROFARMA LABORATORIOS LTDA Rotulagem Produto RJ, MG, EUROFARMA SP LABORATORIOS LTDA embalagem, RJ GLAXO rotulagem e WELLCOME S.A apresentação embalagem, SP GLAXO rotulagem e WELLCOME S.A apresentação embalagem e SP GLAXO rotulagem WELLCOME S.A embalagem, RJ GLAXO rotulagem e WELLCOME S.A apresentação Cartucho de cor RJ GLAXO não caracteristica, WELLCOME S.A 820120000135 61190096000192 61190096000192 61190096000192 61190096000192 33172560000182 33172560000182 33172560000182 33172560000182 33172560000182 82 Aerolin Xarope Aerolin Xarope Epivir Epivir Blisters Novalgina gotas Novalgina gotas Novalgina gotas Novalgina gotas Novalgina Rótulo, bula e produto 7M1285 Ausência de MG Cartucho, Bula e rótulo diferente 6B70663 Ausência de MG Cartucho, Bula e rótulo diferente WO207DC Embalagem RS externa raspada CEME, produto com distribuição exclusiva pelo SUS WO277EB Embalagem RS externa raspada CEME, produto com distribuição exclusiva pelo SUS 7D0401 embalagem, SP rotulagem e apresentação N197 e B049 Apagada da -----embalagem a expressão AMOSTRA GRÁTIS N198 Apagada a RJ expressão AMOSTRA GRÁTIS B053 Diferenças np -----rótulo, Farmacêutico Responsável, CGC, e nome da Empresa e nº de lote N184 Rotulagem e teor RJ do princípio ativo abaixo do declarado B097 Nome do ---- GLAXO WELLCOME S.A 33172560000182 GLAXO WELLCOME S.A 33172560000182 GLAXO WELLCOME S.A 33172560000182 GLAXO WELLCOME S.A 33172560000182 GLAXO WELLCOME S.A 33172560000182 HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 83 gotas fabricante, CHC, nº de registrodiferente na embalagem externa e interna Novalgina B109 Nome do ---gotas fabricante, CGC, nº de registro diferente na embalagem externa e interna Novalgina B049 Apagada a -----comp expressão AMOSTRA GRÁTIS da embalagem Plasil gotas 2N014 Tipo de tampa, tipo -----de frasco, não apresenta a expressão AMOSTRA GRÁTIS Novalgina 1B181 Apagada a RJ gotas expressão AMOSTRA GRÁTIS Novalgina B085 Nome do -----gotas fabricante, CGC, nº de registro diferente na embalagem externa e interna Dorflex sem Apresenta-se em RJ comp identificação frascos plásticos , quando a embalagem original é blister Novalgina 11165 Embalagem escrita SC gotas em Espanhol, produto falsificado, contrabandeado do QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA 84 Paraguai Apresentaçãom e rotulagem Novalgina sol orasl 9803195 RJ Novalgina gotas B179 Apresentação e rotulagem RJ Novalgina gotas 980200128 Apresentação e ro0tulagem RJ Novalgina gotas 98022481 Apresentação e rotulagem RJ Novalgina gotas 98022481 Apresentação e rotulagem RJ Novalgina gotas B115 Novalgina sol oral ilegivel Novalgina gotas N051 Diferenças no RJ rótulo, Farmacêutico Responsável, CGC, e nome da Empresa, nº de lote. Apagadas as RJ informações sobre lote, fabricação, e validade Apresentação e RJ rotulagem Tanacan F 9801001 Apresentação e Rotulagem RJ Mucolin xarope adulto 9705010 Apresentação e rotulagem RJ Iruxol 970813 Produto legítimo, cartucho falsificado RJ HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA HOECHST BRASIL 60861788000152 QUIM FARMA LTDA KNOLL PROD 33258450000138 QUIMICOS FARMACEUTICOS LTDA KNOLL PROD 33258450000138 QUIMICOS FARMACEUTICOS LTDA KNOLL PROD 33258450000138 QUIMICOS FARMACEUTICOS 85 Espasmo Silidron 9707226 Ampicilina 148 500 mg Premarim 512 Nordette EO737A Cartucho 97020 Blister 6538 Advil Embalagem, RJ rotulagem e ausência de princípio ativo Apresentação, RJ caracteristica físico-química, rotulagem Rotulagem e prazo RN de validade Cartucho, cor do RJ comprimido, cor do blister Rotulagem e prazo MG de validade Propanolol 759 40 mg Apresentação e caracteristica físico-química Amplimed caps. O produto RS falsificado tem a forma de comprimido e o original é capsulas Embalagem, bula, RJ drágeas, produto Embalagem RJ primária e rotulagem 010 Citoneurim 97045 5000 Floxacin 9670883A RJ Mevacor 96988 Embalagem primária e rotulagem MG Floxacin 96081548 Embalagem RJ LTDA LAB ENILA IND. 39547575000174 COM. DE PROD. QUIMICOS FARM AS LABORATÓRIO 62041090000116 NERVET LTDA LABORATORIOS 61072393000133 WYETHWHITEHALL LTDA LABORATORIOS 61072393000133 WYETHWHITEHALL LTDA LABORATORIOS 61072393000133 WYETHWHITEHALL LTDA LABORATORIOS 61072393000133 WYETHWHITEHALL LTDA MEDQUIMICA 17875154000120 INDS FARMACEUTICAS LTDA MERCK S/A INDS QUIMICAS MERCK SHARP & DOHME INDL EXPORTADORA LTDA MERCK SHARP & DOHME INDL EXPORTADORA LTDA MERCK SHARP & 33069212000184 45987013000134 45987013000134 45987013000134 86 primária e rotulagem - Rótulo MERCK & CO Embalagem e teor RJ do princípio ativo abaixo do declarado Aspecto, RJ embalagem e rotulagem Floxinol H968 Decadron 9610772, 96071496 Aldomet 96071496, Embalagem 96101772V, primária 96071496 RJ Moduretic 96101772V Embalagem primária MG Decadron elixir 96071496 aspecto embalagem RJ e rotulagem Aldomet 96088 Embalagem primária MG Saquinavir B222, 223,114 Embalagem externa raspada CEME, produto RS Bactrim F 711773 Apresentação, RJ Caracteristicas físicoquímicas,rotulagem Bactrim 733626 Cartucho, nome do MA Farmacêutico, bula e produto DOHME INDL EXPORTADORA LTDA PROD FARMA MILLET ROUX LTDA 3338812000160 PRODOME 48382873000132 QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA PRODOME 48382873000132 QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA PRODOME 48382873000132 QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA PRODOME 48382873000132 QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA PRODOME 48382873000132 QUIMICA E FARMACEUTICA LTDA PRODUTOS 33009945000123 ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOS S/A PRODUTOS 33009945000123 ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOS S/A PRODUTOS 33009945000123 ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOS 87 Granolokine B101, B018 Embalagem e produto RJ Pamelor 2 50904 mg/ml sol oral Melleril 200 36652 mg Apresentação e rotulagem RJ S/A PRODUTOS 33009945000123 ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOS S/A PRODUTOS 33009945000123 ROCHE QUIMICOS E FARMACEUTICOS S/A SANDOZ S A 60844800000101 Apresentação, caracteristica físico-quimica, rotulagem Apresentação caracteristica físico-quimica, rotulagem Embalagem e rotulagem RJ SANDOZ S A 60844800000101 RJ SANDOZ S A 60844800000101 Xenical s/n Melleril 50 34799 mg Zolben 400 7038298 mg Produto sem RS registro no MS, não foi distribuido pela Empresa RJ SANOFI WINTHROP FARMA LTDA Gyno 131 Embalagem e RJ SCHERING DO Icaden rotulagem BRASIL QUIM. FARMAC. LTDA Microvlar 0000002222 Produto SP, MG, SCHERING DO RJ BRASIL QUIM. FARMAC. LTDA Androcur 351 Caixa externa RS, RJ, SCHERING DO rotulagem produto MG BRASIL QUIM. FARMAC. LTDA Tramal sol 9710098 Apresentação e RJ SEARLE DO inj rotulagem BRASIL LTDA Tramal 9802426 Apresentação e RJ SEARLE DO cápsulas rotulagem BRASIL LTDA Tramal 702001 Apresentação e RJ SEARLE DO supositorios rotulagem BRASIL LTDA Helmiben 04382 Embalagem e RJ SEARLE DO 40319394000160 56990534000167 56990534000167 56990534000167 59835099000101 59835099000101 59835099000101 59835099000101 88 NF comp mast Helmitem 06803 inf Pletil comp 09753, 9709753, 970727-8 Cytotec 851910 12 Serofene 50 161, 162 mg Amoxil cáp. VEA 0363 500mg Amoxil Susp. TAH 5068 Trioxina 707194 Cortisonal 700382 . . rotulagem Embalagem e rotulagem Embalagem e rotulagem BRASIL LTDA RJ RJ produto em MG "blister" c/10 comp - Original frasco plástico branco c/ 28 comp. Produto não distribuido pela SEARLE, provavelmente contrabando. Rotulagem CE diferente quando a litografia e nome do responsavel tecnico Ausência da nome RJ Amoxil 500mg nas Cápsulas, caracteristicas físico químicas Ausência de MG Cartucho no selo de Frasco, no selo da Tampa Rótulo, Registro no MS., Nº de lote Tamanho do RJ Frasco, cor da tampa, rotulo, Ausência de cartucho e Bula Apresentação do RJ produto e rotulagem . . SEARLE DO BRASIL LTDA SEARLE DO BRASIL LTDA 59835099000101 SEARLE DO BRASIL LTDA 59835099000101 59835099000101 SERONO PROD 27944313000154 FARMACEUTICOS LTDA SMITHKLINE BEECHAM BRASIL LTDA 33247743000110 SMITHKLINE BEECHAM BRASIL LTDA 33247743000110 UNIAO QUIM 60665981000118 FTCA NACIONAL AS UNIAO QUIM 60665981000118 FTCA NACIONAL AS UNIAO QUIM 60665981000118 89 Trioxina 707294 Diazepam 5 25297 mg Fluimiucil Oral Diprivan 47435/4 971056 Tamanho do Frasco, cor da tampa, rotulo, Ausência de cartucho e Bula Rotulagem e apresentação RJ Embalagem e rotulagem Embalagem secundaria RJ RJ CE FTCA NACIONAL AS UNIAO QUIM 60665981000118 FTCA NACIONAL AS WINDSON PROD 68032953000141 QUIM FARM LTDA ZAMBON LAB 61100004000136 FARM LTDA ZENECA 60318797000100 FARMACEUTICA DO BRASIL LTDA 1.12.4 - Medicamentos.- Comercialização segundo portaria do órgão regulador de VISA Medicamentos de venda livre ou sem prescrição - Medicamentos cuja venda é permitida mediante apresentação de prescrição médica (tarja vermelha) - Medicamentos cuja comercialização é permitida mediante retenção de receita especial (tarja preta). Comercialização - Na hora da compra, VERIFIQUEMOS SEMPRE na embalagem do medicamento: Se consta a data de validade do produto; Se o nome do produto está bem impresso e pode ser lido facilmente; Se não há rasgos, rasuras ou alguma informação que tenha sido apagada ou raspada; Se consta o nome do farmacêutico responsável pela fabricação e o número de sua inscrição no Conselho Regional de Farmácia; O registro do farmacêutico responsável deve ser do mesmo estado em que a fábrica do medicamento está instalada; e Se consta o número do registro do medicamento no Ministério da Saúde. COMERCIALIZAÇÃO - Se o número do lote impresso na parte de fora da caixa é igual ao que vem impresso no frasco ou na cartela interna. SOROS E XAROPES DEVEM VIR COM LACRE. 1.13 - Aspectos relacionados com a autenticidade do produto - A BULA NÃO PODE SER UMA FOTOCÓPIA. Recusar medicamentos com embalagens amassadas, lacres rompidos, rótulos que se soltam facilmente ou estejam apagados e borrados. Verifique, sempre, com o farmacêutico ou com a indústria se houve mudança de embalagem, ou de cor, de formato ou se o tamanho das letras no nome do produto foi alterado; Certifiquese, também, em caso de mudança de sabor, cor ou forma do produto. 1.14 – Medicamentos - Formas farmacêuticas e vias de administração - Via oral: comprimidos, cápsulas, drágeas, pastilhas, pós para reconstituição, gotas, xaropes, solução oral e suspensão. Via parenteral: soluções e suspensões injetáveis. Via nasal: 90 spray e gotas nasais. Via oftálmica: colírios, pomadas oftálmicas. Via cutânea: soluções tópicas, pomadas, cremes, loção, gel, e adesivos. Via auricular: gotas auriculares ou otológicas, pomadas auriculares. Via pulmonar: aerossol e nebulização. Via vaginal: cremes, pomadas e óvulos; Via retal: supositórios e enemas. 1.15 – Medicamentos - Uso Racional de Medicamentos - É o uso consentido e correto, seguro e efetivo do medicamento, a partir de um diagnóstico preciso, resultando no menor risco de aparecimento de reações adversas para o usuário, e ao menor custo possível. Requisitos: indicação precisa, dose e via de administração adequada e duração do tratamento apropriada, com acompanhamento da utilização. 1.16 – Medicamentos - Uso Racional de Medicamentos - Em 1985, a OMS organizou em Nairobi, uma conferência internacional com representantes dos governos, universidades, pacientes, consumidores, entidades profissionais e indústria farmacêutica. O objetivo era discutir a importância dos países formularem políticas de medicamentos que promovessem o Uso Racional de Medicamentos. 1.17 – Medicamentos - Uso racional de medicamentos: estratégia para sua promoção Educativa: educação formal e permanente em farmacoterapia da equipe de saúde; elaboração e divulgação de material impresso independente sobre medicamentos; realização de eventos para discussão de problemas relacionados ao tema; De gestão: estabelecer critérios para seleção, financiamento, aquisição, distribuição, prescrição e dispensação de medicamentos; Normativas: controle de promoção e publicidade de medicamentos; controle e orientação da prescrição; controle do registro, comercialização e dispensação de medicamentos. 1.18 - Dados relevantes para compreensão do contexto histórico. Medicamento Genérico. Em países como EUA, Alemanha e Inglaterra, os medicamentos genéricos detêm em média mais de 30% de participação de mercado, em volume. Nos EUA, onde os genéricos já estão consolidados, a participação chega a 60% em volume. O medicamento em discussão é aquele que apresenta a mesma fórmula e componentes, mesma concentração, forma farmacêutica, apresentação, via de administração e biodisponibilidade do medicamento de referência, podendo com ele ser intercambiável. Só pode ser produzido após expirar a patente do medicamento de referência. É comercializada com o nome da substância ativa, denominação genérica conforme a DCB ou DCI. A Biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva de concentração na circulação sanguínea ou sua excreção na urina ou outras vias. 1.19 - Medicamentos genéricos. Os genéricos são cópias de medicamentos inovadores cujas patentes já expiraram. Sua 91 produção obedece a rigorosos padrões de controle de qualidade. Por lei, só podem chegar ao consumidor depois de passarem por testes de bioequivalência realizados em seres humanos (o que garantem que serão absorvidos na mesma concentração e velocidade que os medicamentos de referência) e equivalência farmacêutica (que garantem que a composição do produto é idêntica ao do medicamento inovador que lhe deu origem). Por serem submetidos a testes os medicamentos genéricos são intercambiáveis. De acordo com a legislação brasileira estes medicamentos podem ser substituídos, por lei, podem substituir os medicamentos de referência indicados nas prescrições médicas. A troca, quando o médico não prescrever diretamente o genérico, pode ser recomendada pelo farmacêutico responsável, nos estabelecimentos de varejo, com absoluta segurança para o consumidor. 1.19.1 - Direitos a medicamentos depois de 1988. A Constituição Federal de 1988 programou uma mudança fundamental no Estado Brasileiro: a constitucionalização de inúmeros direitos sociais e coletivos que, até então, não estavam protegidos sob a égide constitucional. Com isso, passou-se de uma ordem garantista (na qual o acesso ao Judiciário restringir-se-ia a pedir proteção e conservação de um bem jurídico que já se tem), a uma ordem de caráter promocional, na qual há espaço para exigências. 1.19.2 – Carta Política de 1988. Direito constitucional é o ramo do direito público interno dedicado à análise e interpretação das normas constitucionais. Tais normas são compreendidas como o ápice da pirâmide normativa de uma ordem jurídica, consideradas Leis Supremas de um Estado soberano, e tem por função regulamentar e delimitar o poder estatal, além de garantir os direitos considerados fundamentais. O Direito constitucional é destacado por ser fundamentado na organização e no funcionamento do Estado e tem por objeto de estudo a constituição política desse Estado. A constituição (também chamada de Constituição Federal – CF, no caso de uma Federação, Constituição Política, Constituição da República no caso de uma República, Constituição Nacional, Lei Fundamental, Lei Suprema, Lei das Leis, Lei Maior, Magna Carta, Carta Magna, Carta Mãe, Carta da República, Carta Política, Texto Magno ou Texto Constitucional) é um conjunto de normas do governo, que pode ser ou não codificada como um documento escrito, que enumera e limita os poderes e funções de uma entidade política. Essas regras formam, ou seja, constituem, o que a entidade é. No caso dos países (denominação coloquial de Estado soberano) e das regiões autônomas dos países, o termo refere-se especificamente a uma Constituição que define a política fundamental, princípios políticos, e estabelece a estrutura, procedimentos, poderes e direitos, de um governo. Ao limitar o alcance do próprio governo, a maioria das constituições garantem certos direitos para as pessoas. O termo Constituição pode ser aplicado a qualquer sistema global de leis que definem o funcionamento de um governo, incluindo várias 92 constituições históricas não codificadas que existiam antes do desenvolvimento de modernas constituições. A Constituição da República Federativa do Brasil de 1988, promulgada em 5 de outubro de 1988, é a lei fundamental e suprema do Brasil, servindo de parâmetro de validade a todas as demais espécies normativas, situando-se no topo do ordenamento jurídico. Pode ser considerada a sétima ou a oitava constituição do Brasil (dependendo de se considerar ou não a Emenda Constitucional nº 1 como um texto constitucional) e a sexta ou sétima constituição Brasileira em um século de república. Foi à constituição brasileira que mais sofreu emendas: 72 emendas mais 6 emendas de revisão. Desde 1964 o Brasil estava sob uma ditadura militar, e desde 1967 (particularmente subjugado às alterações decorrentes dos Atos Institucionais) sob uma Constituição imposta pelo governo federal. O regime de exceção, em que as garantias individuais e sociais eram restritas, ou mesmo ignoradas, e cuja finalidade era garantir os interesses da ditadura, internalizados em conceitos como segurança nacional, restrição das garantias fundamentais etc, fez crescer, durante o processo de abertura política, o anseio por dotar o Brasil de uma nova Constituição, defensora dos valores democráticos. Anseio que se tornou necessidade após o fim da ditadura militar e a redemocratização do Brasil, a partir de 1985. Nessa monografia o que basicamente importa refletir é: Título VIII — Ordem Social - Ordem Social na Constituição do Brasil - Do artigo 193 ao 232 são tratados os temas relacionados ao bom convívio e desenvolvimento social do cidadão, como deveres do Estado, a saber: Saúde (Seguridade Social e Sistema Único de Saúde); Educação, Cultura e Desporto; Ciência e Tecnologia; Comunicação Social; Meio Ambiente; Família (incluindo nesta acepção crianças, adolescentes e idosos); e populações indígenas. 93 Vejamos: Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos CONSTITUIÇÃO DA REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL DE 1988 Emendas Constitucionais Emendas Constitucionais de Revisão Ato das Disposições Constitucionais Transitórias Atos decorrentes do disposto no § 3º do art. 5º ÍNDICE TEMÁTICO PREÂMBULO Nós, representantes do povo brasileiro, reunidos em Assembleia Nacional Constituinte para instituir um Estado Democrático, destinado a assegurar o exercício dos direitos sociais e individuais, a liberdade, a segurança, o bem-estar, o desenvolvimento, a igualdade e a justiça como valores supremos de uma sociedade fraterna, pluralista e sem preconceitos, fundada na harmonia social e comprometida, na ordem interna e internacional, com a solução pacífica das controvérsias, promulgamos, sob a proteção de Deus, a seguinte CONSTITUIÇÃO DA REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL. TÍTULO I Dos Princípios Fundamentais TÍTULO VIII Da Ordem Social CAPÍTULO I DISPOSIÇÃO GERAL Art. 193. A ordem social tem como base o primado do trabalho, e como objetivo o bemestar e as justiças sociais. CAPÍTULO II DA SEGURIDADE SOCIAL Seção I DISPOSIÇÕES GERAIS Art. 194. A seguridade social compreende um conjunto integrado de ações de iniciativa dos Poderes Públicos e da sociedade, destinadas a assegurar os direitos relativos à 94 saúde, à previdência e à assistência social. Parágrafo único. Compete ao Poder Público, nos termos da lei, organizar a seguridade social, com base nos seguintes objetivos: I - universalidade da cobertura e do atendimento; II - uniformidade e equivalência dos benefícios e serviços às populações urbanas e rurais; III - seletividade e distributividade na prestação dos benefícios e serviços; IV - irredutibilidade do valor dos benefícios; V - eqüidade na forma de participação no custeio; VI - diversidade da base de financiamento; VII - caráter democrático e descentralizado da gestão administrativa, com a participação da comunidade, em especial de trabalhadores, empresários e aposentados. VII - caráter democrático e descentralizado da administração, mediante gestão quadripartite, com participação dos trabalhadores, dos empregadores, dos aposentados e do Governo nos órgãos colegiados. (Redação dada pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) Art. 195. A seguridade social será financiada por toda a sociedade, de forma direta e indireta, nos termos da lei, mediante recursos provenientes dos orçamentos da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, e das seguintes contribuições sociais: (Vide Emenda Constitucional nº 20, de 1998) I - dos empregadores, incidente sobre a folha de salários, o faturamento e o lucro; II - dos trabalhadores; I - do empregador, da empresa e da entidade a ela equiparada na forma da lei, incidentes sobre: (Redação dada pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) a) a folha de salários e demais rendimentos do trabalho pagos ou creditados, a qualquer título, à pessoa física que lhe preste serviço, mesmo sem vínculo empregatício; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) b) a receita ou o faturamento; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) 95 c) o lucro; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) II - do trabalhador e dos demais segurados da previdência social, não incidindo contribuição sobre aposentadoria e pensão concedidas pelo regime geral de previdência social de que trata o art. 201; (Redação dada pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) III - sobre a receita de concursos de prognósticos. IV - do importador de bens ou serviços do exterior, ou de quem a lei a ele equiparar. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 42, de 19.12.2003) § 1º - As receitas dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios destinadas à seguridade social constarão dos respectivos orçamentos, não integrando o orçamento da União. § 2º - A proposta de orçamento da seguridade social será elaborada de forma integrada pelos órgãos responsáveis pela saúde, previdência social e assistência social, tendo em vista as metas e prioridades estabelecidas na lei de diretrizes orçamentárias, assegurada a cada área a gestão de seus recursos. § 3º - A pessoa jurídica em débito com o sistema da seguridade social, como estabelecido em lei, não poderá contratar com o Poder Público nem dele receber benefícios ou incentivos fiscais ou creditícios. (Vide Medida Provisória nº 526, de 2011) (Vide Lei nº 12.453, de 2011) § 4º - A lei poderá instituir outras fontes destinadas a garantir a manutenção ou expansão da seguridade social, obedecido o disposto no art. 154, I. § 5º - Nenhum benefício ou serviço da seguridade social poderá ser criado, majorado ou estendido sem a correspondente fonte de custeio total. § 6º - As contribuições sociais de que trata este artigo só poderão ser exigidas após decorridos noventa dias da data da publicação da lei que as houver instituído ou modificado, não se lhes aplicando o disposto no art. 150, III, "b". § 7º - São isentas de contribuição para a seguridade social as entidades beneficentes de assistência social que atendam às exigências estabelecidas em lei. § 8º - O produtor, o parceiro, o meeiro e o arrendatário rurais, o garimpeiro e o pescador artesanal, bem como os respectivos cônjuges, que exerçam suas atividades em regime de economia familiar, sem empregados permanentes, contribuirão para a seguridade social mediante a aplicação de uma alíquota sobre o resultado da 96 comercialização da produção e farão jus aos benefícios nos termos da lei. § 8º O produtor, o parceiro, o meeiro e o arrendatário rurais e o pescador artesanal, bem como os respectivos cônjuges, que exerçam suas atividades em regime de economia familiar, sem empregados permanentes, contribuirão para a seguridade social mediante a aplicação de uma alíquota sobre o resultado da comercialização da produção e farão jus aos benefícios nos termos da lei. (Redação dada pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) § 9° As contribuições sociais previstas no inciso I deste artigo poderão ter alíquotas ou bases de cálculo diferenciadas, em razão da atividade econômica ou da utilização intensiva de mão-de-obra. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) § 9º As contribuições sociais previstas no inciso I do caput deste artigo poderão ter alíquotas ou bases de cálculo diferenciadas, em razão da atividade econômica, da utilização intensiva de mão-deobra, do porte da empresa ou da condição estrutural do mercado de trabalho.(Redação dada pela Emenda Constitucional nº 47, de 2005) § 10. A lei definirá os critérios de transferência de recursos para o sistema único de saúde e ações de assistência social da União para os Estados, o Distrito Federal e os Municípios, e dos Estados para os Municípios, observada a respectiva contrapartida de recursos. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) § 11. É vedada a concessão de remissão ou anistia das contribuições sociais de que tratam os incisos I, a, e II deste artigo, para débitos em montante superior ao fixado em lei complementar. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 20, de 1998) § 12. A lei definirá os setores de atividade econômica para os quais as contribuições incidentes na forma dos incisos I, b; e IV do caput, serão não-cumulativas. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 42, de 19.12.2003) § 13. Aplica-se o disposto no § 12 inclusive na hipótese de substituição gradual, total ou parcial, da contribuição incidente na forma do inciso I, a, pela incidente sobre a receita ou o faturamento. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 42, de 19.12.2003) Seção II DA SAÚDE Art. 196. A saúde é direito de todos e dever do Estado, garantido mediante políticas sociais e econômicas que visem à redução do risco de doença e de outros agravos e ao acesso universal e igualitário às ações e serviços para sua promoção, proteção e recuperação. 97 Art. 197. São de relevância pública as ações e serviços de saúde, cabendo ao Poder Público dispor, nos termos da lei, sobre sua regulamentação, fiscalização e controle, devendo sua execução ser feita diretamente ou através de terceiros e, também, por pessoa física ou jurídica de direito privado. Art. 198. As ações e serviços públicos de saúde integram uma rede regionalizada e hierarquizada e constituem um sistema único, organizado de acordo com as seguintes diretrizes: I - descentralização, com direção única em cada esfera de governo; II - atendimento integral, com prioridade para as atividades preventivas, sem prejuízo dos serviços assistenciais; III - participação da comunidade. § 1º. O sistema único de saúde será financiado, nos termos do art. 195, com recursos do orçamento da seguridade social, da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, além de outras fontes. (Parágrafo único renumerado para § 1º pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) § 2º A União, os Estados, o Distrito Federal e os Municípios aplicarão, anualmente, em ações e serviços públicos de saúde recursos mínimos derivados da aplicação de percentuais calculados sobre: (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) I - no caso da União, na forma definida nos termos da lei complementar prevista no § 3º; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) II - no caso dos Estados e do Distrito Federal, o produto da arrecadação dos impostos a que se refere o art. 155 e dos recursos de que tratam os arts. 157 e 159, inciso I, alínea a, e inciso II, deduzidas as parcelas que forem transferidas aos respectivos Municípios; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) III - no caso dos Municípios e do Distrito Federal, o produto da arrecadação dos impostos a que se refere o art. 156 e dos recursos de que tratam os arts. 158 e 159, inciso I, alínea b e § 3º.(Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) § 3º Lei complementar, que será reavaliada pelo menos a cada cinco anos, estabelecerá:(Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) Regulamento I - os percentuais de que trata o § 2º; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) 98 II - os critérios de rateio dos recursos da União vinculados à saúde destinados aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, e dos Estados destinados a seus respectivos Municípios, objetivando a progressiva redução das disparidades regionais; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) III - as normas de fiscalização, avaliação e controle das despesas com saúde nas esferas federal, estadual, distrital e municipal; (Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) IV - as normas de cálculo do montante a ser aplicado pela União.(Incluído pela Emenda Constitucional nº 29, de 2000) § 4º Os gestores locais do sistema único de saúde poderão admitir agentes comunitários de saúde e agentes de combate às endemias por meio de processo seletivo público, de acordo com a natureza e complexidade de suas atribuições e requisitos específicos para sua atuação. .(Incluído pela Emenda Constitucional nº 51, de 2006) § 5º Lei federal disporá sobre o regime jurídico e a regulamentação das atividades de agente comunitário de saúde e agente de combate às endemias. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 51, de 2006) (Vide Medida provisória nº 297. de 2006) § 5º Lei federal disporá sobre o regime jurídico, o piso salarial profissional nacional, as diretrizes para os Planos de Carreira e a regulamentação das atividades de agente comunitário de saúde e agente de combate às endemias, competindo à União, nos termos da lei, prestar assistência financeira complementar aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, para o cumprimento do referido piso salarial. (Redação dada pela Emenda Constitucional nº 63, de 2010) Regulamento § 6º Além das hipóteses previstas no § 1º do art. 41 e no § 4º do art. 169 da Constituição Federal, o servidor que exerça funções equivalentes às de agente comunitário de saúde ou de agente de combate às endemias poderá perder o cargo em caso de descumprimento dos requisitos específicos, fixados em lei, para o seu exercício. (Incluído pela Emenda Constitucional nº 51, de 2006) Art. 199. A assistência à saúde é livre à iniciativa privada. § 1º - As instituições privadas poderão participar de forma complementar do sistema único de saúde, segundo diretrizes deste, mediante contrato de direito público ou convênio, tendo preferência as entidades filantrópicas e as sem fins lucrativos. § 2º - É vedada a destinação de recursos públicos para auxílios ou subvenções às instituições privadas com fins lucrativos. 99 § 3º - É vedada a participação direta ou indireta de empresas ou capitais estrangeiros na assistência à saúde no País, salvo nos casos previstos em lei. § 4º - A lei disporá sobre as condições e os requisitos que facilitem a remoção de órgãos, tecidos e substâncias humanas para fins de transplante, pesquisa e tratamento, bem como a coleta, processamento e transfusão de sangue e seus derivados, sendo vedado todo tipo de comercialização. Art. 200. Ao sistema único de saúde compete, além de outras atribuições, nos termos da lei: I - controlar e fiscalizar procedimentos, produtos e substâncias de interesse para a saúde e participar da produção de medicamentos, equipamentos, imunobiológicos, hemoderivados e outros insumos; II - executar as ações de vigilância sanitária e epidemiológica, bem como as de saúde do trabalhador; III - ordenar a formação de recursos humanos na área de saúde; IV - participar da formulação da política e da execução das ações de saneamento básico; V - incrementar em sua área de atuação o desenvolvimento científico e tecnológico; VI - fiscalizar e inspecionar alimentos, compreendido o controle de seu teor nutricional, bem como bebidas e águas para consumo humano; VII - participar do controle e fiscalização da produção, transporte, guarda e utilização de substâncias e produtos psicoativos, tóxicos e radioativos; VIII - colaborar na proteção do meio ambiente, nele compreendido o do trabalho. 1.19.3 – O Programa de Medicamentos Genéricos. O programa de medicamentos genéricos foi criado no Brasil em 1999, com a promulgação da Lei Federal 9.787, de 10 de fevereiro de 1999(Altera a Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências – DECRETO No 3.181, DE 23 DE SETEMBRO DE 1999. Regulamenta a Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que dispõe sobre a Vigilância Sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências. VER ANEXO III e IV), formulada com o objetivo de programar uma política 100 consistente de auxílio ao acesso a tratamentos medicamentosos no país. Os critérios técnicos para registro destes medicamentos são semelhantes aos adotados em países como Canadá e EUA, entre outros centros de referência de saúde pública no mundo. Com preços no mínimo 35% menores que os medicamentos de marca, os medicamentos genéricos já estão colaborando para que muitos brasileiros, que não estavam se medicando ou que tinham dificuldade de dar continuidade a tratamentos, encontrem uma alternativa viável e segura para seguir as prescrições médicas corretamente. No Brasil, a ANVISA já tem registrados genéricos de 436 princípios ativos, totalizando mais de 21.151 apresentações e aproximadamente 30 classes terapêuticas, englobando as patologias que mais frequentemente acometem a população brasileira e grande parte das doenças crônicas de maior prevalência. A criação dos genéricos envolve questões de epidemiologia e farmacoeconomia, pois o objetivo do governo dos EUA, ao criar os genéricos, foi buscar uma alternativa legal para reduzir os custos dos tratamentos de saúde e ampliar o acesso da população aos medicamentos. Por serem cópias de patentes expiradas e não arcarem com os custos de pesquisa e desenvolvimento, os genéricos se mostraram, desde o primeiro momento, efetivamente mais baratos que os medicamentos de referência. Para entender os conceitos práticos do discurso da URM necessário se faz algumas definições conceituais no campo técnico-jurídico e cientifico. Exemplos: I. II. III. IV. Medicamento Genérico: segundo a concepção da Organização Mundial da Saúde (OMS), o medicamento genérico é o produto farmacêutico intercambiável, ou seja, é aquele que contém o mesmo princípio ativo, na mesma dose e forma farmacêutica do remédio referência. É administrado pela mesma via e tem a mesma indicação terapêutica do medicamento referência, devendo apresentar a mesma segurança e a mesma eficácia clínica. Medicamento Referência ou Inovador: São medicamentos cuja eficiência, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente, por ocasião de seu registro junto ao Ministério da Saúde, através da ANVISA. Eles se encontram há bastante tempo no mercado e têm uma marca comercial conhecida. Medicamento Similar: Os medicamentos similares possuem o mesmo princípio ativo, a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, mas que ainda não têm comprovação da sua bioequivalência com o medicamento de marca. Biodisponibilidade: É uma propriedade biológica derivada da administração de um medicamento, por uma via extravascular, a um indivíduo. Relaciona-se à quantidade absorvida e à velocidade do processo de absorção do fármaco liberado a partir da forma farmacêutica administrada. Está também relacionada à eficácia clínica do medicamento. Para qualquer medicamento administrado por via intravenosa, essa propriedade inexiste, ou seja ,não deve ser requerida, uma vez que o processo de absorção não ocorre por esta 101 V. VI. VII. VIII. via. Bioequivalência: Corresponde ao estudo comparativo entre medicamentos administrados por uma mesma via extravascular, que avalia parâmetros relacionados à absorção do fármaco a partir da forma farmacêutica administrada. Na farmacocinética, bioequivalência é um termo utilizado para avaliar a equivalência biológica esperada in vivo de duas preparações diferentes de um medicamento. Se dois medicamentos são ditos bioequivalentes, isso significa que se espera que eles sejam, para todas as intenções e propostas, equivalentes terapêuticos. Birkett (2003) definiu bioequivalência: "dois produtos farmacêuticos são bioequivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e suas biodisponibilidades (taxa e extensão da disponibilidade) após a administração na mesma dose molar são similar a um nível em que seus efeitos, a respeito da eficácia e segurança, possam ser esperados ser essencialmente os mesmos. A equivalência farmacêutica implica a mesma quantidade de uma mesma substância ativa, na mesma forma de dosagem, pela mesma via de administração e pelos mesmos padrões comparáveis." Observação: O medicamento genérico é considerado bioequivalente ao medicamento de referência quando é comprovado que não existe diferença estatisticamente significativa entre suas biodisponibilidades, ou seja, em relação à quantidade absorvida e à velocidade do processo de absorção. A bioequivalência, na grande maioria dos casos, garante a equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o medicamento referência, o que é base para a intercambialidade entre os mesmos. Na farmacologia, o termo biodisponibilidade é usado para descrever a fração de uma dose administrada de uma droga não alterada que atinge a circulação sistêmica. É uma das principais propriedades farmacocinéticas das drogas. Por definição, quando uma medicação é administrada intravenosamente, sua biodisponibilidade é de 100%. Entretanto, quando uma medicação é administrada por outras vias (como a via oral, por exemplo), sua biodisponibilidade diminui (devido à absorção incompleta e ao metabolismo de primeira passagem). A biodisponibilidade é uma das ferramentas essenciais da famarcocinética, já que seu valor deve ser considerado quando se calcula as doses para administração de drogas por vias não intravenosas. Equivalente Terapêutico: medicamentos com a mesma eficácia clínica e o mesmo potencial para gerar efeitos adversos, em relação à referência. Pré-submissão: fase em que a empresa que deseja obter o registro do medicamento genérico da Agência Nacional de Vigilância Sanitária precisa apresentar um projeto destacando o protocolo de estudo de estabilidade e validação do processo de fabricação; metodologia analítica utilizada e o protocolo de estudo de bioequivalência, que devem cumprir normas pré-estabelecidas. O procedimento visa garantir, entre outros, a segurança dos testes a 102 IX. X. serem realizados, especialmente no que se refere ao estudo da bioequivalência normalmente realizado em voluntários sadios. O projeto é analisado e, se aprovado, ocorrerá a autorização para a produção de lotes preliminares para serem utilizados nos estudos citados. Registro: fase em que a empresa deve apresentar, além dos documentos exigidos pela legislação vigente (Licença de funcionamento, Certificado de Boas Práticas de Fabricação, Autorização de funcionamento, entre outro) e do relatório técnico incluindo, entre outros, os aspectos farmacocinéticos, farmacodinâmicos e toxicológicos do fármaco, os resultados obtidos a partir dos estudos realizados. Os mesmos serão analisados por especialistas e, em caso de parecer favorável, o produto poderá ser considerado medicamento genérico, com registro publicado no Diário Oficial da União. Pós-Registro: após a publicação do registro do produto, e conseqüente autorização para comércio, a empresa deve, entre outros procedimentos, comunicar a distribuição de, no mínimo 3 lotes, para que a ANVISA a seu critério, faça a apreensão para análise de controle. Periodicamente, também, deverão ser enviados relatórios à Agência, relatando a incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica, para garantir o monitoramento da segurança e eficácia do genérico. 1.19.4 – Notas Textuais Legais/Legislativa Constitucional. Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos EMENDA CONSTITUCIONAL Nº 1, DE 17 DE OUTUBRO DE 1969 Edita o novo texto da Constituição Federal de 24 de janeiro de 1967. Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos 103 CONSTITUIÇÃO DA REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL DE 1967 Emendas Constitucionais Atos Complementares Atos Institucionais Vigência (Vide Emenda Constitucional nº 1, de 17.10.1969) (Vide Emenda Constitucional nº 2, de 1972) (Vide Emenda Constitucional nº 12, de 1978) O Congresso Nacional, invocando a proteção de Deus, decreta e promulga a seguinte. http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/constituicao/Constituicao67.htm#nova redaçao http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/constituicao/Emendas/Emc_anterior1988/emc0169.htm Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos EMENDA CONSTITUCIONAL Nº 29, DE 13 DE SETEMBRO DE 2000 Altera os arts. 34, 35, 156, 160, 167 e 198 da Constituição Federal e acrescenta artigo ao Ato das Disposições Constitucionais Transitórias, para assegurar os recursos mínimos para o financiamento das ações e serviços públicos de saúde. As Mesas da Câmara dos Deputados e do Senado Federal, nos termos do § 3º do art. 60 da Constituição Federal, promulgam a seguinte Emenda ao texto constitucional: Art. 1º A alínea e do inciso VII do art. 34 passa a vigorar com a seguinte redação: "Art.34............................................ "VII-.............................................. "e) aplicação do mínimo exigido da receita resultante de impostos estaduais, compreendida a proveniente de transferências, na manutenção e desenvolvimento do 104 ensino e nas ações e serviços públicos de saúde." (NR) Art. 2º O inciso III do art. 35 passa a vigorar com a seguinte redação: "Art.35............................................ "III – não tiver sido aplicado o mínimo exigido da receita municipal na manutenção e desenvolvimento do ensino e nas ações e serviços públicos de saúde;" (NR) Art. 3º O § 1º do art. 156 da Constituição Federal passa a vigorar com a seguinte redação: "Art.156................................................................................ " "§ 1º Sem prejuízo da progressividade no tempo a que se refere o art. 182, § 4º, inciso II, o imposto previsto no inciso I poderá:" (NR) "I – ser progressivo em razão do valor do imóvel; e" (AC)* "II – ter alíquotas diferentes de acordo com a localização e o uso do imóvel." (AC) "................................................." Art. 4º O parágrafo único do art. 160 passa a vigorar com a seguinte redação: "Art.160............................................" "Parágrafo único. A vedação prevista neste artigo não impede a União e os Estados de condicionarem a entrega de recursos:" (NR) "I – ao pagamento de seus créditos, inclusive de suas autarquias;" (AC) "II – ao cumprimento do disposto no art. 198, § 2º, incisos II e III." (AC) Art. 5º O inciso IV do art. 167 passa a vigorar com a seguinte redação: "Art.167........................................... "IV – a vinculação de receita de impostos a órgão, fundo ou despesa, ressalvadas a repartição do produto da arrecadação dos impostos a que se referem os arts. 158 e 159, a destinação de recursos para as ações e serviços públicos de saúde e para manutenção e desenvolvimento do ensino, como determinado, respectivamente, pelos arts. 198, § 2º, e 212, e a prestação de garantias às operações de crédito por antecipação de receita, previstas no art. 165, § 8º, bem como o disposto no § 4º deste artigo;" (NR) "................................................." 105 Art. 6º O art. 198 passa a vigorar acrescido dos seguintes §§ 2º e 3º, numerando-se o atual parágrafo único como § 1º: "Art.198........................................... "§ 1º (parágrafo único original).................." "§ 2º A União, os Estados, o Distrito Federal e os Municípios aplicarão, anualmente, em ações e serviços públicos de saúde recursos mínimos derivados da aplicação de percentuais calculados sobre:" (AC) "I – no caso da União, na forma definida nos termos da lei complementar prevista no § 3º;" (AC) "II – no caso dos Estados e do Distrito Federal, o produto da arrecadação dos impostos a que se refere o art. 155 e dos recursos de que tratam os arts. 157 e 159, inciso I, alínea a, e inciso II, deduzidas as parcelas que forem transferidas aos respectivos Municípios;" (AC) "III – no caso dos Municípios e do Distrito Federal, o produto da arrecadação dos impostos a que se refere o art. 156 e dos recursos de que tratam os arts. 158 e 159, inciso I, alínea b e § 3º." (AC) "§ 3º Lei complementar, que será reavaliada pelo menos a cada cinco anos, estabelecerá:" (AC) "I – os percentuais de que trata o § 2º;" (AC) "II – os critérios de rateio dos recursos da União vinculados à saúde destinados aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, e dos Estados destinados a seus respectivos Municípios, objetivando a progressiva redução das disparidades regionais;" (AC) "III – as normas de fiscalização, avaliação e controle das despesas com saúde nas esferas federal, estadual, distrital e municipal;" (AC) "IV – as normas de cálculo do montante a ser aplicado pela União." (AC) Art. 7º O Ato das Disposições Constitucionais Transitórias passa a vigorar acrescido do seguinte art. 77: "Art. 77. Até o exercício financeiro de 2004, os recursos mínimos aplicados nas ações e serviços públicos de saúde serão equivalentes:" (AC) "I – no caso da União:" (AC) "a) no ano 2000, o montante empenhado em ações e serviços públicos de saúde no exercício financeiro de 1999 acrescido de, no mínimo, cinco por cento;" (AC) 106 "b) do ano 2001 ao ano 2004, o valor apurado no ano anterior, corrigido pela variação nominal do Produto Interno Bruto – PIB;" (AC) "II – no caso dos Estados e do Distrito Federal, doze por cento do produto da arrecadação dos impostos a que se refere o art. 155 e dos recursos de que tratam os arts. 157 e 159, inciso I, alínea a, e inciso II, deduzidas as parcelas que forem transferidas aos respectivos Municípios; e" (AC) "III – no caso dos Municípios e do Distrito Federal, quinze por cento do produto da arrecadação dos impostos a que se refere o art. 156 e dos recursos de que tratam os arts. 158 e 159, inciso I, alínea be § 3º." (AC) "§ 1º Os Estados, o Distrito Federal e os Municípios que apliquem percentuais inferiores aos fixados nos incisos II e III deverão elevá-los gradualmente, até o exercício financeiro de 2004, reduzida a diferença à razão de, pelo menos, um quinto por ano, sendo que, a partir de 2000, a aplicação será de pelo menos sete por cento." (AC) "§ 2º Dos recursos da União apurados nos termos deste artigo, quinze por cento, no mínimo, serão aplicados nos Municípios, segundo o critério populacional, em ações e serviços básicos de saúde, na forma da lei." (AC) "§ 3º Os recursos dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios destinados às ações e serviços públicos de saúde e os transferidos pela União para a mesma finalidade serão aplicados por meio de Fundo de Saúde que será acompanhado e fiscalizado por Conselho de Saúde, sem prejuízo do disposto no art. 74 da Constituição Federal." (AC) "§ 4º Na ausência da lei complementar a que se refere o art. 198, § 3º, a partir do exercício financeiro de 2005, aplicar-se-á à União, aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios o disposto neste artigo." (AC) Art. 8º Esta Emenda Constitucional entra em vigor na data de sua publicação. Brasília, 13 de setembro de 2000 Mesa da Câmara dos Deputados Mesa do Senado Federal Deputado Michel Temer Presidente Senador Antonio Carlos Magalhães Presidente 107 Deputado Heráclito Fortes 1º Vice-Presidente Senador Geraldo Melo 1º Vice-Presidente Deputado Severino Cavalcanti 2º Vice-Presidente Senador Ademir Andrade 2º Vice-Presidente Deputado Ubiratan Aguiar 1º Secretário Senador Ronaldo Cunha Lima 1º Secretário Deputado Nelson Trad 2º Secretário Senador Carlos Patrocínio 2º Secretário Deputado Jaques Wagner 3º Secretário Senador Nabor Júnior 3º Secretário Deputado Efraim Morais 4º Secretário Este texto não substitui o publicado no D.O.U. 14.9.2000 de 1.20 - Medicamentos genéricos no Brasil. O programa de medicamentos genéricos, criado no Brasil em 1999 com a promulgação da Lei 9787, se deram três anos após o país voltar a respeitar o direito de patentes, em 1996. Após apenas quatro anos da criação dessa lei, os genéricos já se encontravam disponíveis em mais de quatro mil apresentações, abrangendo as principais classes terapêuticas, atendendo a mais de 60% das necessidades de prescrições médicas. Atualmente temos mais de 21 mil apresentações, sendo possível tratar, com medicamentos genéricos, a maioria das doenças conhecidas. Do ponto de vista da segurança, os medicamentos genéricos são considerados seguros e eficazes, além de ter uns custos econômicos reduzido em relação medicamentos inovadores, os medicamentos genéricos, ao longo destes anos, trouxeram uma nova realidade para os consumidores do país, principalmente no que diz respeito à qualidade. A legislação brasileira de medicamentos genéricos foi estabelecida com base nas legislações mais avançadas como a dos Estados Unidos (FDA) e a do Canadá (Health Canada), onde os genéricos estão consolidados e detêm, além de uma parcela significativa do mercado de medicamentos, a confiança da população e classe médica. Conforme determina a Lei, no Brasil, os genéricos só podem chegar ao consumidor depois de passarem por testes de bioequivalência realizados em seres humanos (que garantem que os genéricos serão absorvidos na mesma concentração e velocidade que os correspondentes medicamentos de referência ou inovadores) e de equivalência farmacêutica (que garantem que a composição do produto é idêntica ao do medicamento de referência/inovador que lhe deu origem). 108 Todo esse cuidado que cerca o registro dos genéricos e se estende para as etapas de produção e comercialização destes medicamentos se faz essencial para assegurar sua principal propriedade: a intercambialidade. Tal propriedade consiste na prerrogativa dos medicamentos genéricos em substituir os medicamentos de referência/inovadores prescritos. Segundo determina a legislação, essa troca pode ser recomendada pelo profissional farmacêutico, no momento da venda. No Brasil, a intercambialidade dos genéricos foi definida pela ANVISA na Resolução 391, de 9 de agosto de 1999(ANEXO V – Medicamentos Genéricos), posteriormente republicada como a Resolução RDC 135, de 29 de maio de 2003(ANEXO VII – Medicamentos Genéricos). Nestas resoluções citadas estão descritos os requisitos e critérios técnicos para registro de genéricos, incluindo os procedimentos referentes à intercambialidade. Observando todo o rigor da legislação estabelecida pela ANVISA, é possível concluir que o grande trunfo do programa brasileiro de medicamentos genéricos foi o de instituir no país uma categoria de medicamentos que alia qualidade a economia. 1.21 - Marco referencial para protocolos URM - USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Para os protocolos futuros de USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS, encontramos nas observações de Strom, uma lição doutrinária “cada desenho de estudo epidemiológico tem um papel apropriado no progresso científico”. Para exemplificar o autor remete à questão: “Os contraceptivos orais causam tromboembolismo?”. Uma associação foi inicialmente sugerida por relato de casos e séries de casos e então foi explorada mais detalhadamente por análises de tendência e uma série de estudos caso controle. Posteriormente, investiu-se em estudos de coorte de longa duração e larga escala, considerando a importância dos contraceptivos orais, o número de mulheres que os utilizavam e o fato de que as usuárias eram predominantemente saudáveis. Ainda nos estudos acadêmicos de Strom, a decisão de desenvolver um estudo farmacoepidemiológico pode ser considerada como semelhante à decisão regulatória sobre a aprovação de um medicamento para comercialização ou a decisão clínica quanto à prescrição de um medicamento. Em cada caso a tomada de decisão envolve a ponderação dos custos e riscos da terapia versus seus benefícios. Os principais custos são obviamente os destinados ao desenvolvimento do estudo. Dentre os riscos de desenvolver um estudo farmacoepidemiológico estão à possibilidade de identificar uma reação adversa associada ao medicamento, quando de fato isto não ocorre, ou prover falsas garantias quanto à segurança do medicamento. Estes riscos podem ser minimizados pelo desenho apropriado do estudo, por pesquisadores capacitados e uma interpretação dos resultados obtidos apropriados e responsáveis. Os benefícios dos estudos farmacoepidemiológicos envolvem quatro diferentes categorias: regulatória, legal, clínica e comercial. Cada uma será de importância para diferentes 109 organizações e indivíduos envolvidos na decisão de iniciar um estudo. De qualquer modo, as melhores evidências disponíveis a partir dos estudos farmacoepidemiológicos devem geralmente embasar decisões clínicas, regulatórias, comerciais e legais relacionadas a medicamentos, no momento de decidir. 1.21.1 - Os Perigos da Automedicação. Quem nunca tomou um remédio sem prescrição após uma dor de cabeça ou febre? Ou pediu opinião a um amigo sobre qual medicamento ingerir em determinadas ocasiões? A automedicação, muitas vezes vista como uma solução para o alívio imediato de alguns sintomas pode trazer consequências mais graves do que se imagina. A medicação por conta própria é um dos exemplos de uso indevido de remédios, considerado um problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Segundo dados do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SINTOX), em 2003, os medicamentos foram responsáveis por 28% de todas as notificações de intoxicação. O uso de medicamentos de forma incorreta pode acarretar o agravamento de uma doença, uma vez que a utilização inadequada pode esconder determinados sintomas. Se o remédio for antibiótico, a atenção deve ser sempre redobrada. O uso abusivo destes produtos pode facilitar o aumento da resistência de microorganismos, o que compromete a eficácia dos tratamentos. Outra preocupação em relação ao uso do remédio refere-se à combinação inadequada. Neste caso, o uso de um medicamento pode anular ou potencializar o efeito do outro. O uso de remédios de maneira incorreta ou irracional pode trazer, ainda, consequências como: reações alérgicas, dependência e até a morte. 1.21.2 - Conceito Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), existe o uso racional de medicamentos (URM) quando “os pacientes recebem medicamentos apropriados às suas necessidades clínicas, em doses e períodos adequados às particularidades individuais, com baixo custo para eles e sua comunidade”. A definição foi proferida durante Conferência de Nairobi, Quênia, em 1985. 1.21.2.1 – Conceito - Tipos de Uso Irracional de Medicamentos. Uso abusivo de medicamentos (polimedicação); Uso inadequado de medicamentos antimicrobianos, frequentemente em doses incorretas ou para infecções não bacterianas; Uso excessivo de injetáveis nos casos em que seriam mais adequadas formas farmacêuticas orais; Prescrição em desacordo com as diretrizes clínicas; Automedicação inadequada, frequentemente com medicamento que requer prescrição médica. 1.21.2.2 – Estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS). Em todo o mundo, mais de 50% de todos os medicamentos receitados são dispensáveis 110 ou são vendidos de forma inadequada. Cerca de 1/3 da população mundial tem carência no acesso a medicamentos essenciais. Em todo mundo, 50% dos pacientes tomam medicamentos de forma incorreta. 1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos. O Ministério da Saúde criou, em março de 2007, um Comitê Nacional para Promoção do Uso Racional de Medicamentos (URM) – uma instância colegiada, representativa de segmentos governamentais e sociais afins ao tema e com caráter deliberativo. O Comitê tem como papel propor estratégias e mecanismos de articulação, de monitoramento e de avaliação de ações destinadas à promoção do URM. Para garantir as implementações das ações, foi criado o Plano de Ação, composto por vertentes em quatro áreas: regulação, educação, informação e pesquisa. 1.21.2.3 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos – Educanvisa. Com o objetivo de facilitar o aprendizado de temas complexos em saúde para o ensino fundamental, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) lançou os jogos educativos Trilha da Saúde e Memória, disponíveis no site da ANVISA. O material didático serve como apoio ao aprendizado sobre propaganda e o uso racional de medicamentos. O lançamento dos jogos educativos aconteceu em Santa Catarina, durante encontro realizado para apresentação do Programa Educanvisa, no projeto político-pedagógico das escolas para o biênio 2008/2009. Este programa Educanvisa contempla orientações sobre o consumo responsável de medicamentos e de outros produtos sujeitos à vigilância sanitária, além dos riscos da automedicação e da influência da propaganda enganosa, abusiva e errônea. 1.21.2.4 – Ações para o Uso Racional de Medicamentos –Hospitais Sentinelas. Para incentivar o uso racional de medicamentos, a Anvisa também desenvolve ações na área de farmacovigilância. Um exemplo é o programa Rede de Hospitais Sentinela, que reúne um conjunto de hospitais e unidades de todo o país. Cada hospital integrante da rede possui um responsável por notificar efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos. 1.21.2.4 – AUTOMEDICAÇÃO. Uma situação que deve ser evitada, pelos “auxiliares” em saúde pública em qualquer nível é determinar, orientar ou sugerir a auto medicação. Além de ser um crime por prática de exercício profissional ilegal, coloca em risco a saúde pública dos usuários. A automedicação é a prática de ingerir medicamentos sem o aconselhamento e/ou acompanhamento de um profissional de saúde qualificado, em outras palavras, é a ingestão de medicamentos por conta e risco por um indivíduo. 111 Figura 13 - Medicamentos A cultura da automedicação, somada a geniosidade do marketing, expõem inúmeras pessoas ao perigo. Pesquisa feita pelo Ministério da Saúde em novembro de 2008 relata que apenas 30% dos pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva conseguiram absorver os princípios ativos que necessitavam. As causas do problema seriam o uso incorreto de substâncias durante vários períodos da vida, onde o sistema imune é perturbado, facilitando assim intoxicações, hipersensibilidade e resistência de organismos nocivos. Em 2004, o Brasil era o quarto país do mundo na venda de medicamentos. A abertura comercial, devido o Plano Real proporcionou ao país importações de vitaminas, sais minerais e complementos alimentares. Os medicamentos são comprados, por indicações de amigos, matérias de jornais, revista, Internet ou indicação do balconista. O culto à beleza impulsionou as vendas de medicamentos para emagrecer e vitaminas. A onda das psicoses, fez a classe média consumir antidepressivos sem recomendação médica. Antitérmicos, antiinflamatórios e analgésicos são os medicamentos mais utilizados, sem qualquer tipo de orientação. Munhoz R.F.; Gatto A.M.; Fernades A.R.C; realataram em estudo que um dos principais fatores que levam as pessoas a se automedicar é achar que o problema é pouco importante, o que se transcreve em um grande risco à própria saúde, também relataram que a classe terapêutica mais utilizada no grupo pesquisado foi a dos analgésicos, seguida dos anti térmicos e antiinflamatórios e que a propaganda de medicamentos influencia na automedicação. Tendo em vista os problemas decorrentes da automedicação e principalmente quando esta é feita com uso de antibióticos (o que pode aumentar a resistência do microrganismo e transforma-los em uma bactéria multirresistente), a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) em outubro de 2010, modificou algumas regras para a venda de antibióticos, que a partir de então passaram a ser vendidos em farmácias e drogarias apenas com receita médica. 1.21.2 – Conclusão parcial. Concluindo este primeiro capítulo podemos dizer que existe instrumentos legais para o desenvolvimento de PROTOCOLOS INSTITUTCIONAIS, no Brasil, com fins de atingir práticas com finalidades de URM. Vejamos as normas vigentes em Controle Sanitário do Comércio de Drogas, Medicamentos, Insumos Farmacêuticos e Correlatos. 112 Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos LEI No 5.991, DE 17 DE DEZEMBRO DE 1973. Dispõe sobre o Controle Sanitário do Comércio de Drogas, Medicamentos, Insumos Farmacêuticos e Correlatos, e dá outras Providências. O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte Lei: CAPÍTULO I - Disposições Preliminares Art. 1º - O controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, em todo o território nacional, rege-se por esta Lei. Art. 2º - As disposições desta Lei abrangem as unidades congêneres que integram o serviço público civil e militar da administração direta e indireta, da União, dos Estados, do Distrito Federal, dos Territórios e dos Municípios e demais entidades paraestatais, no que concerne aos conceitos, definições e responsabilidade técnica. Art. 3º - Aplica-se o disposto nesta Lei às unidades de dispensação das instituições de caráter filantrópico ou beneficente, sem fins lucrativos. Art. 4º - Para efeitos desta Lei, são adotados os seguintes conceitos: I - Droga - substância ou matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitária; II - Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente 113 obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico; III - Insumo Farmacêutico - droga ou matéria-prima aditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada a emprego em medicamentos, quando for o caso, e seus recipientes; IV - Correlato - a substância, produto, aparelho ou acessório não enquadrado nos conceitos anteriores, cujo uso ou aplicação esteja ligado à defesa e proteção da saúde individual ou coletiva, à higiene pessoal ou de ambientes, ou a fins diagnósticos e analíticos, os cosméticos e perfumes, e, ainda, os produtos dietéticos, óticos, de acústica médica, odontológicos e veterinários; V - Órgão sanitário competente - órgão de fiscalização do Ministério da Saúde, dos Estados, do Distrito Federal, dos Territórios e dos Municípios; VI - Laboratório oficial - o laboratório do Ministério da Saúde ou congênere da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, com competência delegada através de convênio ou credenciamento, destinado à análise de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos; VII - Análise fiscal - a efetuada em drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, destinada a comprovar a sua conformidade com a fórmula que deu origem ao registro; VIII - Empresa - pessoa física ou jurídica, de direito público ou privado, que exerça como atividade principal ou subsidiária o comércio, venda, fornecimento e distribuição de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, equiparando-se à mesma, para os efeitos desta Lei, as unidades dos órgãos da administração direta ou indireta, federal, estadual, do Distrito Federal, dos Territórios, dos Municípios e entidades paraestatais, incumbidas de serviços correspondentes; 114 IX - Estabelecimento - unidade da empresa destinada ao comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos; X - Farmácia - estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, compreendendo o de dispensação e o de atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistência médica; XI - Drogaria - estabelecimento de dispensação e comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos em suas embalagens originais; XII - Ervanaria - estabelecimento que realize dispensação de plantas medicinais; XIII - Posto de medicamentos e unidades volante estabelecimento destinado exclusivamente à venda de medicamentos industrializados em suas embalagens originais e constantes de relação elaborada pelo órgão sanitário federal, publicada na imprensa oficial, para atendimento a localidades desprovidas de farmácia ou drogaria; XIV - Dispensário de medicamentos - setor de fornecimento de medicamentos industrializados, privativo de pequena unidade hospitalar ou equivalente; XV - Dispensação - ato de fornecimento ao consumidor de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, a título remunerado ou não; XVI - Distribuidor, representante, importador e exportador - empresa que exerça direta ou indiretamente o comércio atacadista de drogas, medicamentos em suas embalagens originais, insumos farmacêuticos e de correlatos; XVII - Produto dietético - produto tecnicamente elaborado para atender às necessidades dietéticas de pessoas em condições fisiológicas especiais. 115 XVIII - Supermercado - estabelecimento que comercializa, mediante auto-serviço, grande variedade de mercadorias, em especial produtos alimentícios em geral e produtos de higiene e limpeza; (Incluído pela Lei nº 9.069 de 1995) XIX - Armazém e empório - estabelecimento que comercializa, no atacado ou no varejo, grande variedade de mercadorias e, de modo especial, gêneros alimentícios e produtos de higiene e limpeza; (Incluído pela Lei nº 9.069 de 1995) XX - Loja de conveniência e "drugstore" estabelecimento que, mediante auto-serviço ou não, comercializa diversas mercadorias, com ênfase para aquelas de primeira necessidade, dentre as quais alimentos em geral, produtos de higiene e limpeza e apetrechos domésticos, podendo funcionar em qualquer período do dia e da noite, inclusive nos domingos e feriados; (Incluído pela Lei nº 9.069 de 1995) CAPÍTULO II - Do Comércio Farmacêutico Art. 5º - O comércio de drogas, medicamentos e de insumos farmacêuticos é privativo das empresas e dos estabelecimentos definidos nesta Lei. § 1º - O comércio de determinados correlatos, tais como, aparelhos e acessórios, produtos utilizados para fins diagnósticos e analíticos, odontológicos, veterinários, de higiene pessoal ou de ambiente, cosméticos e perfumes, exercido por estabelecimentos especializados, poderá ser extensivo às farmácias e drogarias, observado o disposto em lei federal e na supletiva dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios. § 2º - A venda de produtos dietéticos será realizada nos estabelecimentos de dispensação e, desde que não contenham substâncias medicamentosas, pelos do comércio fixo. Art. 6º - A dispensação de medicamentos é privativa de: 116 a) farmácia; b) drogaria; c) posto de medicamento e unidade volante; d) dispensário de medicamentos. Parágrafo único. Para atendimento exclusivo a seus usuários, os estabelecimentos hoteleiros e similares poderão dispor de medicamentos anódinos, que não dependam de receita médica, observada a relação elaborada pelo órgão sanitário federal. Art. 7º - A dispensação de plantas medicinais é privativa das farmácias e ervanarias, observados o acondicionamento adequado e a classificação botânica. Art. 8º - Apenas poderão ser entregues à dispensação drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos que obedeçam aos padrões de qualidade oficialmente reconhecidos. CAPÍTULO III - Da Farmácia Homeopática Art. 9º - O comércio de medicamentos homeopáticos obedecerá às disposições desta Lei, atendidas as suas peculiaridades. Art. 10 - A farmácia homeopática só poderá manipular fórmulas oficinais e magistrais, obedecida a farmacotécnica homeopática. Parágrafo único. A manipulação de medicamentos homeopáticos não constantes das farmacopéias ou dos formulários homeopáticos depende de aprovação do órgão sanitário federal. Art. 11 - O Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia baixará instruções sobre o receituário, utensílios, equipamentos e relação do estoque mínimo de produtos homeopáticos. 117 Art. 12 - É permitido às farmácias homeopáticas manter seções de vendas de correlatos e de medicamentos não homeopáticos quando apresentados em suas embalagens originais. Art. 13 - Dependerá da receita médica a dispensação de medicamentos homeopáticos, cuja concentração de substância ativa corresponda às doses máximas farmacologicamente estabelecidas. Art. 14 - Nas localidades desprovidas de farmácia homeopática, poderá ser autorizado o funcionamento de posto de medicamentos homeopáticos ou a dispensação dos produtos em farmácia alopática. CAPÍTULO IV - Da Assistência e Responsabilidade Técnicas Art. 15 - A farmácia e a drogaria terão, obrigatoriamente, a assistência de técnico responsável, inscrito no Conselho Regional de Farmácia, na forma da lei. § 1º - A presença do técnico responsável será obrigatória durante todo o horário de funcionamento do estabelecimento. § 2º - Os estabelecimentos de que trata este artigo poderão manter técnico responsável substituto, para os casos de impedimento ou ausência do titular. § 3º - Em razão do interesse público, caracterizada a necessidade da existência de farmácia ou drogaria, e na falta do farmacêutico, o órgão sanitário de fiscalização local licenciará os estabelecimentos sob a responsabilidade técnica de prático de farmácia, oficial de farmácia ou outro, igualmente inscrito no Conselho Regional de Farmácia, na forma da lei. Art. 16 - A responsabilidade técnica do estabelecimento será comprovada por declaração de firma individual, pelos estatutos ou contrato social, ou pelo contrato de trabalho do profissional responsável. 118 § 1º - Cessada a assistência técnica pelo término ou alteração da declaração de firma individual, contrato social ou estatutos da pessoa jurídica ou pela rescisão do contrato de trabalho, o profissional responderá pelos atos praticados durante o período em que deu assistência ao estabelecimento. § 2º - A responsabilidade referida no § anterior substituirá pelo prazo de um ano a contar da data em que o sócio ou empregado cesse o vínculo com a empresa. Art. 17 - Somente será permitido o funcionamento de farmácia e drogaria sem a assistência do técnico responsável, ou do seu substituto, pelo prazo de até trinta dias, período em que não serão aviadas fórmulas magistrais ou oficiais nem vendidos medicamentos sujeitos a regime especial de controle. Art. 18 - É facultado à farmácia ou drogaria manter serviço de atendimento ao público para aplicação de injeções a cargo de técnico habilitado, observada a prescrição médica. § 1º - Para efeito deste artigo o estabelecimento deverá ter local privativo, equipamento e acessório apropriados, e cumprir os preceitos sanitários pertinentes. § 2º - A farmácia poderá manter laboratório de análises clínicas, desde que em dependência distinta e separada, e sob a responsabilidade técnica do farmacêutico bioquímico. Art. 19. Não dependerá de assistência técnica e responsabilidade profissional o posto de medicamentos e a unidade volante. Art. 19 - Não dependerão de assistência técnica e responsabilidade profissional o posto de medicamentos, a unidade volante e o supermercado, o armazém e o empório, a loja de conveniência e a "drugstore". (Redação dada pela Lei nº 9.069 de 1995) Art. 20 - A cada farmacêutico será permitido exercer a 119 direção técnica de, no máximo, duas farmácias, sendo uma comercial e uma hospitalar. CAPÍTULO V - Do Licenciamento Art. 21 - O comércio, a dispensação, a representação ou distribuição e a importação ou exportação de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos será exercido somente por empresas e estabelecimentos licenciados pelo órgão sanitário competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, em conformidade com a legislação supletiva a ser baixada pelos mesmos, respeitadas as disposições desta Lei. Art. 22 - O pedido da licença será instruído com: a) prova de constituição da empresa; b) prova de relação contratual entre a empresa e seu responsável técnico, quando for o caso; c) prova de habilitação legal do responsável técnico, expedida pelo Conselho Regional de Farmácia. Art. 23 - São condições para a licença: a) localização conveniente, sob o aspecto sanitário; b) instalações independentes e equipamentos que a satisfaçam aos requisitos técnicos adequados à manipulação e comercialização pretendidas; c) assistência de técnico responsável, de que trata o Art. 15 e seus parágrafos, ressalvadas as exceções previstas nesta Lei. Parágrafo único. A legislação supletiva dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios poderá reduzir as exigências sobre a instalação e equipamentos, para o licenciamento de estabelecimentos destinados à assistência farmacêutica no perímetro suburbano e zona rural. Art. 24 - A licença, para funcionamento do 120 estabelecimento, será expedida após verificação da observância das condições fixadas nesta Lei e na legislação supletiva. Art. 25 - A licença é válida pelo prazo de um ano e será revalidada por períodos iguais e sucessivos. Parágrafo único. A revalidação deverá ser requerida até cento e vinte dias antes do término de sua vigência. Parágrafo único. A revalidação de licença deverá ser requerida nos primeiros 120 (cento e vinte) dias de cada exercício. (Redação dada pela Lei nº 6.318 de 1975) Art. 26 - A revalidação somente será concedida após a verificação do cumprimento das condições sanitárias exigidas para o licenciamento do estabelecimento, através de inspeção. Art. 27 - A transferência da propriedade e a alteração da razão social ou do nome do estabelecimento não interromperá o prazo de validade da licença, sendo porém obrigatória a comunicação das alterações referidas e a apresentação dos atos que as comprovem, para averbação. Art. 28 - A mudança do estabelecimento para local diverso do previsto no licenciamento dependerá de licença prévia do órgão sanitário competente e do atendimento das normas exigidas para o licenciamento. Art. 29 - O posto de medicamentos de que trata o item XIII, do Art. 4, terá as condições de licenciamento estabelecidas na legislação supletiva dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios. Art. 30 - A fim de atender às necessidades e peculiaridades de regiões desprovidas de farmácia, drogaria e posto de medicamentos consoante legislação supletiva dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, o órgão sanitário competente poderá licenciar unidade volante para a dispensação de medicamentos, constantes de relação elaborada pelo Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia. 121 § 1º - A dispensação será realizada em meios de transportes terrestres, marítimos, fluviais, lacustres ou aéreos, que possuam condições adequadas à guarda dos medicamentos. § 2º - A licença prevista neste artigo será concedida a título provisório e cancelada tão logo se estabeleça uma farmácia na região. Art. 31 - Para o efeito de controle estatístico o órgão sanitário competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios enviará ao Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia do Ministério da Saúde, anualmente, até 30 de junho, a relação numérica dos licenciamentos, das revalidações e baixas concedidas às empresas e estabelecimentos de que trata o Art. 21. Art. 32 - As licenças poderão ser suspensas, cassadas, ou canceladas no interesse da saúde pública, mediante despacho fundamentado da autoridade competente, assegurado o direito de defesa em processo administrativo, instaurado pelo órgão sanitário. Art. 33 - O estabelecimento de dispensação que deixar de funcionar por mais de cento e vinte dias terá sua licença cancelada. Art. 34 - Os estabelecimentos referidos nos itens X e XI, do Art. 4 desta Lei, poerão manter sucursais e filiais que, para efeito de licenciamento, instalação e responsabilidade serão considerados como autônomos. CAPÍTULO VI - Do Receituário Art. 35 - Somente será aviada a receita: a) que estiver escrita a tinta, em vernáculo, por extenso e de modo legível, observados a nomenclatura e o sistema de pesos e medidas oficiais; b) que contiver o nome e o endereço residencial do paciente e, expressamente, o modo de usar a medicação; 122 c) que contiver a data e a assinatura do profissional, endereço do consultório ou da residência, e o número de inscrição no respectivo Conselho profissional. Parágrafo único. O receituário de medicamentos entorpecentes ou a estes equiparados e os demais sob regime de controle, de acordo com a sua classificação, obedecerá às disposições da legislação federal específica. Art. 36 - A receita de medicamentos magistrais e oficinais, preparados na farmácia, deverá ser registrada em livro de receituário. § 1o É vedada a captação de receitas contendo prescrições magistrais e oficinais em drogarias, ervanárias e postos de medicamentos, ainda que em filiais da mesma empresa, bem como a intermediação entre empresas. (Incluído pela Lei nº 11.951, de 2009) § 2o É vedada às farmácias que possuem filiais a centralização total da manipulação em apenas 1 (um) dos estabelecimentos. (Incluído pela Lei nº 11.951, de 2009) Art. 37 - A farmácia, a drogaria e o dispensário de medicamentos terão livro, segundo modelo oficial, destinado ao registro do receituário de medicamentos sob regime de controle sanitário especial. Parágrafo único. O controle do estoque dos produtos de que trata o presente artigo será feito mediante registro especial, respeitada a legislação específica para os entorpecentes e os a estes equiparados, e as normas baixadas pelo Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia. Art. 38 - A farmácia e a drogaria disporão de rótulos impressos para uso nas embalagens dos produtos aviados, deles constando o nome e endereço do estabelecimento, o número da licença sanitária, o nome do responsável técnico e o número do seu registro no Conselho Regional de Farmácia. Parágrafo único. Além dos rótulos a que se refere o 123 presente artigo, a farmácia terá impressos com os dizeres: "Uso Externo", "Uso Interno", "Agite quando Usar", "Uso Veterinário" e "Veneno". Art. 39 - Os dizeres da receita serão transcritos integralmente no rótulo aposto ao continente o invólucro do medicamento aviado, com a data de sua manipulação, número de ordem do registro de receituário, nome do paciente e do profissional que a prescreveu. Parágrafo único. O responsável técnico pelo estabelecimento rubricará os rótulos das fórmulas aviadas e bem assim a receita correspondente para devolução ao cliente ou arquivo, quando for o caso. Art. 40 - A receita em código, para aviamento na farmácia privativa da instituição, somente poderá ser prescrita por profissional vinculado à unidade hospitalar. Art. 41 - Quando a dosagem do medicamento prescrito ultrapassar os limites farmacológicos ou a prescrição apresentar incompatibilidades, o responsável técnico pelo estabelecimento solicitará confirmação expressa ao profissional que a prescreveu. Art. 42 - Na ausência do responsável técnico pela farmácia ou de seu substituto, será vedado o aviamento de fórmula que dependa de manipulação na qual figure substância sob regime de controle sanitário especial. Art. 43 - O registro do receituário e dos medicamentos sob regime de controle sanitário especial não poderá conter rasuras, emendas ou irregularidades que possam prejudicar a verificação da sua autenticidade. CAPÍTULO VII - Da Fiscalização Art. 44 - Compete aos órgãos de fiscalização sanitária dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios a fiscalização dos estabelecimentos de que trata esta Lei, para a verificação das condições de licenciamento e funcionamento. 124 § 1º - A fiscalização nos estabelecimentos de que trata o Art. 2 obedecerá aos mesmos preceitos fixados para o controle sanitário dos demais. § 2º - Na hipótese de ser apurada infração ao disposto nesta Lei e demais normas pertinentes, os responsáveis ficarão sujeitos às sanções previstas na legislação penal e administrativa, sem prejuízo da ação disciplinar decorrente do regime jurídico a que estejam submetidos. Art. 45 - A fiscalização sanitária das drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos será exercida nos estabelecimentos que os comerciem, pelos Estados, Distrito Federal e Territórios, através de seus órgãos competentes. Art. 46 - No caso de dúvida quanto aos rótulos, bulas e ao acondicionamento de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, a fiscalização apreenderá duas unidades de produto, das quais uma será remetida para exame no órgão sanitário competente, ficando a outra em poder do detentor do produto, lavrando-se o termo de apreensão, em duas vias, que será assinado pelo agente fiscalizador e pelo responsável técnico pelo estabelecimento, ou seu substituto eventual e, na ausência deste, por duas testemunhas. Parágrafo único. Constatada a irregularidade pelo órgão sanitário competente, será lavrado auto de infração, aplicando-se as disposições constantes do Decreto-Lei número 785, de 25 de agosto de 1969. Art. 47 - Para efeito de análise fiscal, proceder-se-á, periodicamente, à colheita de amostras dos produtos e materiais, nos estabelecimentos compreendidos nesta Lei, devendo a autoridade fiscalizadora, como medida preventiva, em caso de suspeita de alteração ou fraude, interditar o estoque existente no local, até o prazo máximo de sessenta dias, findo os quais o estoque ficará automaticamente liberado, salvo se houver notificação em contrário. § 1º - No caso de interdição do estoque, a autoridade 125 fiscalizadora lavrará o auto de interdição correspondente, que assinará, com o representante legal da empresa e o possuidor ou detentor do produto, ou seu substituto legal e, na ausência ou recusa destes, por duas testemunhas, especificado no auto a natureza e demais características do produto interditado e o motivo da interdição. § 2º - A mercadoria interditada não poderá ser dada a consumo, desviada, alterada ou substituída no todo ou em parte, sob pena de ser apreendida, independentemente da ação penal cabível. § 3º - Para análise fiscal serão colhidas amostras que serão colocadas em quatro invólucros, lavrando a autoridade fiscalizadora o auto de apreensão, em quatro vias, que será assinado pelo autuante, pelo representante legal da empresa, pelo possuidor ou detentor do produto, ou seu substituto legal, e, na ausência ou recusa destes, por duas testemunhas, especificado no auto a natureza e outras características do material apreendido. § 4º - O número de amostras será limitado à quantidade necessária e suficiente às análises e exames. § 5º - Dos quatro invólucros, tornados individualmente invioláveis e convenientemente autenticados, no ato de apreensão, um ficará em poder do detentor do produto, com a primeira via do respectivo auto para efeito de recursos; outro será remetido ao fabricante com a segunda via do auto para defesa, em caso de contraprova; o terceiro será enviado, no prazo máximo de cinco dias, ao laboratório oficial, com a terceira via do auto de apreensão para a análise fiscal e o quarto ficará em poder da autoridade fiscalizadora, que será responsável pela integridade e conservação da amostra. § 6º - O laboratório oficial terá o prazo de trinta dias, contados da data do recebimento da amostra, para efetuar a análise e os exames. § 7º - Quando se tratar de amostras de produtos perecíveis em prazo inferior ao estabelecido no § anterior, a análise deverá ser feita de imediato. 126 § 8 - O prazo previsto no § 6º poderá ser prorrogado, excepcionalmente, até quinze dias, por razões técnicas devidamente justificadas. Art. 48 - Concluída a análise fiscal, o laboratório oficial remeterá imediatamente o laudo respectivo à autoridade fiscalizadora competente, que procederá de acordo com a conclusão do mesmo. § 1º - Se o resultado da análise fiscal não comprovar alteração do produto, este será desde logo liberado. § 2º - Comprovada a alteração, falsificação, adulteração ou fraude, será lavrado, de imediato, auto de infração e notificada a empresa para início do processo. § 3º - O indiciado terá o prazo de dez dias, contados da notificação, para apresentar defesa escrita ou contestar o resultado da análise, requerendo, na seguinte hipótese, perícia de contraprova. § 4º - A notificação do indiciado será feita por intermédio de funcionário lotado no órgão sanitário competente ou mediante registro postal e, no caso de não ser localizado ou encontrado, por meio de edital publicado no órgão oficial de divulgação. § 5 - Decorrido o prazo de que trata o § 3º deste artigo, sem que o notificado apresente defesa ou contestação ao resultado da análise, o laudo será considerado definitivo e proferida a decisão pela autoridade sanitária competente, consoante o disposto no Decreto-Lei número 785, de 25 de agosto de 1969. Art. 49 - A perícia de contraprova será realizada no laboratório oficial que expedir o laudo condenatório, com a presença do perito que efetuou a análise fiscal, do perito indicado pela empresa e do perito indicado pelo órgão fiscalizador, utilizando-se as amostras constantes do invólucro em poder do detentor. § 1º - A perícia de contraprova será iniciada até quinze dias após o recebimento da defesa apresentada pelo 127 indiciado, e concluída nos quinze dias subseqüentes, salvo se condições técnicas exigirem prazo maior. § 2º - Na data fixada para a perícia de contraprova, o perito do indiciado apresentará o invólucro de amostras em seu poder. § 3º - A perícia de contraprova não será realizada se houver indício de alteração ou violação dos invólucros, lavrando-se ata circunstanciada sobre o fato, assinada pelos peritos. § 4º - Na hipótese do § anterior, prevalecerá, para todos os efeitos, o laudo de análise fiscal condenatória. § 5º - Aos peritos serão fornecidos todos os informes necessários à realização da perícia de contraprova. § 6º - Aplicar-se-á à perícia de contraprova o mesmo método de análise empregado na análise fiscal condenatória, podendo, porém, ser adotado outro método de reconhecida eficácia, se houver concordância dos peritos. § 7º - Os peritos lavrarão termo e laudo do ocorrido na perícia de contraprova, que ficarão arquivados no laboratório oficial, remetendo sua conclusão ao órgão sanitário de fiscalização. Art. 50 - Confirmado pela perícia de contraprova o resultado da análise fiscal condenatória, deverá a autoridade sanitária competente, ao proferir a sua decisão, determinar a inutilização do material ou produto, substância ou insumo, objeto de fraude, falsificação ou adulteração, observado o disposto no Decreto-Lei número 785, de 25 de agosto de 1969. Art. 51 - Em caso de divergência entre os peritos quanto ao resultado da análise fiscal condenatória ou discordância entre os resultados dessa última com a da perícia de contraprova, caberá recurso da parte interessada ou do perito responsável pela análise condenatória à autoridade competente, devendo esta determinar a realização de novo 128 exame pericial sobre a amostra em poder do laboratório oficial de controle. § 1º - O recurso de que trata este artigo deverá ser interposto no prazo de dez dias, contados da data da conclusão da perícia de contraprova. § 2º - A autoridade que receber o recurso deverá decidir sobre o mesmo no prazo de dez dias, contados da data do seu recebimento. § 3º - Esgotado o prazo referido no § 2, sem decisão do recurso, prevalecerá o resultado da perícia de contraprova. Art. 52 - Configurada infração por inobservância de preceitos ético- profissionais, o órgão fiscalizador comunicará o fato ao Conselho Regional de Farmácia da jurisdição. Art. 53 - Não poderá ter exercício nos órgãos de fiscalização sanitária o servidor público que for sócio ou acionista de qualquer categoria, ou que prestar serviços a empresa ou estabelecimento que explore o comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos. CAPÍTULO VIII - Disposições Finais e Transitórias Art. 54 - O Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia baixará normas sobre: a) a padronização do registro do estoque e da venda ou dispensação dos medicamentos sob controle sanitário especial, atendida a legislação pertinente; b) os estoques mínimos de determinados medicamentos nos estabelecimentos de dispensação, observado o quadro nosológico local; c) os medicamentos e materiais destinados a atendimento de emergência, incluídos os soros profiláticos. Art. 55 - É vedado utilizar qualquer dependência da 129 farmácia ou da drogaria como consultório, ou outro fim diverso do licenciamento. Art. 56 - As farmácias e drogarias são obrigadas a plantão, pelo sistema de rodízio, para atendimento ininterrupto à comunidade, consoante normas a serem baixadas pelos Estados, Distrito Federal, Territórios e Municípios. Art. 57 - Os práticos e oficiais de farmácia, habilitados na forma da lei, que estiverem em plena atividade e provarem manter a propriedade ou co-propriedade de farmácia em 11 de novembro de 1960, serão provisionados pelo Conselho Federal e Conselhos Regionais de Farmácia para assumir a responsabilidade técnica do estabelecimento. § 1º - O prático e o oficial de farmácia nas condições deste artigo não poderão exercer outras atividades privativas da profissão de farmacêutico. § 2º - O provisionamento de que trata este artigo será efetivado no prazo máximo de noventa dias, a contar da data de entrada do respectivo requerimento, devidamente instruído. Art. 58 - Ficam revogados os Decretos do Governo Provisório números 19.606, de 19 de janeiro de 1931; 20.627, de 9 de novembro de 1931, que retificou o primeiro;20.377, de 8 de setembro de 1931, ressalvados seus artigos 2 e 3, e a Lei número 1.472, de 22 de novembro de 1951. Art. 59 - Esta Lei entrará em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário. Brasília, 17 de dezembro de 1973; 152º da Independência e 85º da República. EMÍLIO G. MÉDICI Mário Lemos Este Texto não substitui o publicado no DOU de 19.12.1973 e retificado em 21.12.1973 130 Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos LEI No 6.318, DE 22 DE DEZEMBRO DE 1975. Altera o parágrafo único do artigo 25 da Lei nº 5.991. de 17 de dezembro de 1973, dispondo sobre a revalidação de licença para o funcionamento de farmácias. O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte Lei: Art. 1º O parágrafo único do artigo 25 da Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973, passa a vigorar com a seguinte redação: "Art. 25 -.................................... Parágrafo Único. A revalidação de licença deverá ser requerida nos primeiros 120 (cento e vinte) dias de cada exercício." Art. 2º Esta Lei entrará em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário. Brasília, 22 de dezembro de 1975; 154º da Independência e 87º da República. ERNESTO GEISEL - Paulo de Almeida Machado - Este Texto não substitui o publicado no D.O. de 23.12.1975 131 Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos LEI Nº 11.951, DE 24 DE JUNHO DE 2009. Altera o art. 36 da Lei no 5.991, de 17 de dezembro de 1973, que dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, para proibir a captação de receitas contendo prescrições magistrais e oficinais por outros estabelecimentos de comércio de medicamentos que não as farmácias e vedar a intermediação de outros estabelecimentos. O PRESIDENTE DA REPÚBLIC Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte Lei: Art. 1o O art. 36 da Lei no 5.991, de 17 de dezembro de 1973, passa a vigorar com a seguinte redação: “Art. 36. ................................................................... § 1o É vedada a captação de receitas contendo prescrições magistrais e oficinais em drogarias, ervanárias e postos de medicamentos, ainda que em filiais da mesma empresa, bem como a intermediação entre empresas. § 2o É vedada às farmácias que possuem filiais a centralização total da manipulação em apenas 1 (um) dos estabelecimentos.” (NR) Art. 2o Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação. Brasília, 24 de junho de 2009; 188o da Independência e 121o da República. LUIZ INÁCIO LULA DA SILVA - José Gomes Temporão - Este texto não substitui o 132 publicado no DOU de 25.6.2009 e retificado no DOU de 26.6.2009. Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos DECRETO No 74.170, DE 10 DE JUNHO DE 1974. Regulamenta a Lei número 5.991, de 17 de dezembro de 1973, que dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos. O PRESIDENTE DA REPÚBLICA , usando da atribuição que lhe confere o artigo 81, item III, da Constituição, e tendo em vista o disposto na Lei número 5.991, de 17 de dezembro de 1973, DECRETA: CAPÍTULO I Disposições Preliminares Art 1º - O controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, em todo o Território Nacional, abrange: I - os estabelecimentos, ou locais comércio, especializados, definidos no artigo 3º, itens X, XI, XII, XIII, XIV, e XVI; II - as unidades congêneres do serviço público civil e militar da administração direta e indireta da União, dos Estados, do Distrito Federal, dos Territórios e dos Municípios e de suas entidades paraestatais; 133 III - as unidades similares, privativas de instituições particulares, hospitalares ou de qualquer outra natureza, inclusive as de caráter filantrópico ou beneficente, sem fins lucrativos; IV - os estabelecimentos não especializados, autorizados à comercialização de determinados produtos cuja venda não seja privativa das empresas e dos estabelecimentos mencionados no item I. Art 2º - Para efeito do controle sanitário serão observadas as seguintes definições: I - Droga - substância ou matéria-prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária; II - Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa, ou para fins de diagnóstico; III - Insumo farmacêutico - droga ou matéria-prima aditiva ou complementar de qualquer natureza, destinada a emprego em medicamentos, quando for o caso, e seus recipientes; IV - Correlato - a substância produto aparelho ou acessório não enquadrado nos conceitos anteriores, cujo uso ou aplicação esteja ligado à defesa e proteção da saúde individual ou coletiva, à higiene pessoal ou de ambiente, ou fins diagnósticos e analíticos os cosméticos e perfumes, e, ainda, os produtos dietéticos, óticos, de acústica médica, odontológicos e veterinários; V - Órgão sanitário competente - órgão de fiscalização do Ministério da Saúde, dos Estados, do Distrito Federal, dos Territórios e dos Municípios; VI - Laboratório oficial - o laboratório do Ministério da Saúde, ou congênere da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios com competência delegada através de convênio ou credenciamento destinado à análise de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos; 134 VII - Análise fiscal - a efetuada em drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, destinada a comprovar a sua conformidade com a fórmula que deu origem ao registro; VIII - Empresa - pessoa física ou jurídica, de direito público ou privado que exerça como atividade principal ou subsidiária o comércio, venda, fornecimento e distribuição de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos equiparando-se à mesma para os efeitos da lei número 5.991, de 17 de dezembro de 1973, e deste Regulamento, as unidades dos órgãos da administração direta ou indireta, da União, dos Estados, do Distrito Federal, dos Territórios dos Municípios e de suas entidades paraestatais, incumbidas de serviços correspondentes; IX - Estabelecimento - unidade da empresa destinada ao comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos; X - Farmácia - estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais de comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, compreendendo o de dispensação e o de atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistência médica; XI - Drogaria - estabelecimento de dispensação e comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, em suas embalagens originais; XII - Ervanaria - estabelecimento que realize dispensação de plantas medicinais; XIII - Posto de medicamentos e unidade volante estabelecimentos destinados exclusivamente à venda de medicamentos industrializados em suas embalagens originais e constantes de relação elaborada pelo órgão sanitário federal, publicada na imprensa oficial, para atendimento a localidade desprovidas de farmácia ou drogaria; 135 XIV - Dispensário de medicamentos - setor de fornecimento de medicamentos industrializados privativo de pequena unidade hospitalar ou equivalente; XV - Dispensação - ato de fornecimento ao consumidor de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, a título remunerado ou não; XVI - Distribuidor, representante, importador e exportador - empresa que exerça direta ou indiretamente o comércio atacadista de drogas, medicamentos em suas embalagens originais, insumos farmacêuticos e de correlatos; XVII - Produto dietético - produto tecnicamente elaborado para atender às necessidades dietéticas de pessoas em condições fisiológicas especiais. XVIII - Fracionamento: procedimento efetuado por profissional farmacêutico habilitado, para atender à prescrição preenchida pelo profissional prescritor, que consiste na subdivisão de um medicamento em frações menores, a partir da sua embalagem original, sem o rompimento da embalagem primária, mantendo os seus dados de identificação. (Incluído pelo Decreto nº 5.348, de 2005) XVIII - fracionamento: procedimento que integra a dispensação de medicamentos na forma fracionada, efetuado sob a supervisão e responsabilidade de profissional farmacêutico habilitado para atender à prescrição ou ao tratamento correspondente nos casos de medicamentos isentos de prescrição, caracterizado pela subdivisão de um medicamento em frações individualizadas, a partir de sua embalagem original, sem o rompimento da embalagem primária, mantendo seus dados de identificação; (Redação dada pelo Decreto nº 5.775, de 2006) XIX - embalagem original: acondicionamento aprovado para fins de registro pelo órgão competente do Ministério da Saúde, destinado à proteção e manutenção das características de qualidade, de segurança e de eficácia 136 do produto, compreendendo as embalagens destinadas ao fracionamento. (Incluído pelo Decreto nº 5.775, de 2006) CAPÍTULO II Do Comércio Farmacêutico Art 3º - O comércio de drogas, medicamentos e insumos farmacêuticos é privativo dos estabelecimentos definidos no artigo anterior, devidamente licenciados, sendo que a dispensação de medicamentos somente é permitida a: I - farmácias; II - drogarias; III - posto de medicamentos e unidade volante. Parágrafo único - É igualmente privativa dos estabelecimentos enumerados nos itens I, II, III e IV deste artigo, a venda dos produtos dietéticos definidos no item XVII do artigo anterior, e de livre comércio, a dos que não contenham substâncias medicamentosas. Art 4º - É permitido às farmácias e drogarias exercerem o comércio de determinados correlatos, como, aparelhos e acessórios usados para fins terapêuticos ou de correção estética, produtos utilizados para fins diagnósticos e analíticos, de higiene pessoal ou de ambiente, o de cosméticos e perfumes, os dietéticos mencionados no parágrafo único in fine do artigo anterior, os produtos óticos, de acústica médica, odontológicos, veterinários e outros, desde que observada a legislação específica federal e a supletiva, pertinente, dos Estados do Distrito Federal e dos Territórios. Art 5º - É facultado a farmácia ou drogaria manter serviço de atendimento ao público para aplicação de injeções a cargo técnico habilitado, observada a prescrição médica. Parágrafo único - Para efeito deste artigo o estabelecimento deverá ter local privativo, equipamento e 137 acessórios apropriados, e cumprir os preceitos sanitários pertinentes. Art 6º - A farmácia poderá manter laboratório de análises clínicas, desde que, em dependência distinta e separada e sob a responsabilidade técnica do farmacêutico bioquímico. Art 7º - É privativa das farmácias e das ervanarias a venda de plantas medicinais, a qual somente poderá ser efetuada: I - se verificado o acondicionamento adequado; II - se indicada a classificação botânica corrrespondente no acondicionamento, que deve ser aposta em etiqueta ou impresso na respectiva embalagem. Art 8º - É permitido aos hotéis e estabelecimentos similares, para atendimento exclusivo de seus usuários, dispor de medicamentos anódinos, que não dependam de receita médica e que constem de relação elaborada pelo Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia. Art 9º - Não poderão ser entregues ao consumo ou expostos à venda as drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos correlatos que não tenham sido licenciados ou registrados pelo Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia. § 1° Todo estabelecimento de dispensação de medicamentos deverá dispor, em local visível e de fácil acesso, a lista de medicamentos correspondentes às denominações genéricas, e os seus correspondentes de nome e/ou marca. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 2° As farmácias poderão fracionar medicamentos, desde que garantida a qualidade e a eficácia terapêutica originais dos produtos, observadas ainda as seguintes condições: (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) I - que o fracionamento seja efetuado na presença do farmacêutico; (Incluído pelo Decreto nº 793, de 138 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) II - que a embalagem mencione os nomes do produto fracionado, dos responsáveis técnicos pela fabricação e pelo fracionamento, o número do lote e o prazo de validade. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 3° É vedado o fracionamento de medicamentos, sob qualquer forma, em drogarias, postos de medicamentos e unidades volantes. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 4° É vedado aos estabelecimentos de dispensação a comercialização de produtos ou a prestação de serviços não mencionados na Lei n° 5.991, de 17 de dezembro de 1973. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993)(Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) Parágrafo único. As farmácias poderão fracionar medicamentos, desde que garantidas as características asseguradas na forma original, ficando a cargo do órgão competente do Ministério da Saúde estabelecer, por norma própria, as condições técnicas e operacionais, necessárias à dispensação de medicamentos de forma fracionada. (Incluído pelo Decreto nº 5.348, de 2005) Parágrafo único. As farmácias e drogarias poderão fracionar medicamentos, desde que garantidas as características asseguradas no produto original registrado, ficando a cargo do órgão competente do Ministério da Saúde estabelecer, por norma própria, as condições técnicas e operacionais, necessárias à dispensação de medicamentos na forma fracionada. (Redação dada pelo Decreto nº 5.775, de 2006) Art 10. É permitida a outros estabelecimentos que não farmácia e drogaria, a venda de produtos ou correlatos, não enquadrados no conceito de droga, medicamento ou insumo farmacêutico, e que independam de prescrição médica. CAPÍTULO III Do Comércio de Medicamentos Homeopáticos Art 11. O comércio dos medicamentos homeopáticos está sujeito ao mesmo controle dos medicamento alopatas, 139 na forma deste Regulamento, observadas as suas peculiaridades. § 1º - A farmácia homeopática só poderá manipular as fórmulas oficinais e magistrais, com obediência da farmacotécnica homeopática. § 2º - A manipulação de medicamento homeopático que não conste das farmacopéias ou dos formulários homeopáticos depende de aprovação do Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia. § 3º - A aprovação de que trata o parágrafo anterior será requerida pela representante legal da empresa proprietária do estabelecimento farmacêutico, ao Diretor do Serviço Nacional de Fiscalização de Medicina e Farmácia, que decidirá o pedido louvado em pronunciamento conclusivo da Comissão de Biofarmácia. § 4º - O pedido constituirá processo próprio, cuja decisão favorável dará lugar a licença para a manipulação do produto. Art 12. Dependerá de receita médica a dispensação de medicamentos homeopáticos, cuja concentração de substância ativa corresponda às doses máximas farmacologicamente estabelecidas. Art 13. É permitido às farmácias homeopáticas manter seções de vendas de correlatos e de medicamentos não homeopáticos, desde que estejam acondicionados em suas embalagens originais. CAPÍTULO IV Do Licenciamento Art 14. O comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, seja sob a forma de dispensação, distribuição representação, importação ou exportação, somente poderá ser exercido por estabelecimentos licenciados pelo órgão sanitário competente dos Estados do Distrito Federal e dos Territórios, em conformidade com o disposto na Lei 140 número 5.991, de 17 de dezembro de 1973, neste Regulamento e na legislação supletiva a ser baixada pelos mesmos. Art 15. O pedido de licença para o funcionamento dos estabelecimentos mencionados no artigo anterior será dirigido pelo representante legal da empresa ao dirigente do órgão sanitário competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, e instruído com: I - prova de constituição da empresa; II - prova de relação contratual entre a empresa e o seu responsável técnico se este não integrar a empresa na qualidade de sócio; III - prova de habilitação legal para o exercício da responsabilidade técnica do estabelecimento, expedida pelos Conselhos Regionais de Farmácia. § 1º - Tratando-se de licença para o funcionamento de farmácias e drogarias deverá acompanhar a petição, a planta e/ou projeto do estabelecimento, assinado por profissional habilitado. § 2º - Tratando-se de ervanaria, o pedido de licenciamento será acompanhado de prova de constituição da empresa. Art 16. São condições para o licenciamento de farmácias e drogarias: I - localização conveniente, sob o aspecto sanitário; II - instalações independentes e equipamentos que satisfaçam aos requisitos técnicos da manipulação; III - assistência de técnico responsável. Parágrafo único. Fica a cargo dos Estados do Distrito Federal e dos Territórios, determinar através da respectiva legislação as condições previstas nos itens I e II deste artigo, podendo reduzir as que dizem respeito a instalações 141 e equipamentos para o funcionamento de estabelecimento, no perímetro suburbano e zona rural, a fim de facilitar o atendimento farmacêutico em regiões menos favorecidas economicamente. Art 17. O posto de medicamentos previsto no item XIII do artigo 2º destina-se ao atendimento das populações de localidades desprovidas de farmácia e drogaria. Parágrafo único. Os Estados, Territórios e o Distrito Federal, ao disporem as normas de licenciamento dos postos de medicamentos, levarão em conta: a) facultar rápido acesso para obtenção dos medicamentos, eliminando as dificuldades causadas pela distância em que se encontre o estabelecimento farmacêutico mais próximo; b) que o local destinado ao posto tenha condições de assegurar as propriedades dos produtos; c) que o responsável pelo estabelecimento tenha capacidade mínima necessária para promover a dispensação dos produtos; d) que os medicamentos comercializados sejam unicamente os industrializados, em suas embalagens originais, e constem de relação elaborada pelo Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia e publicada no Diário Oficial da União. Art 18. A fim de atender às necessidades e peculiaridades de regiões desprovidas de farmácia, drogaria e posto de medicamentos, o órgão sanitário competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, consoante legislação supletiva que baixem poderá licenciar unidade volante, para a dispensação de medicamentos constantes de relação elaborada pelo Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia e publicada no Diário Oficial da União. § 1º - Para efeito deste artigo, regiões são aquelas localidades mais interiorizadas, de escassa densidade 142 demográfica e de povoação esparsa. § 2º - Considera-se unidade volante, a que realize atendimento através de qualquer meio de transporte, seja aéreo, rodoviário, marítimo, lacustre ou fluvial, em veículos automotores, embarcações ou aeronaves que possuam condições adequadas à guarda dos medicamentos. § 3º - A licença prevista neste artigo será concedida a título precário, prevalecendo apenas enquanto a região percorrida pela unidade volante licenciada não disponha de estabelecimento fixo de farmácia ou drogaria. § 4º - Para fim de licenciar a unidade volante, a autoridade sanitária competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios estabelecerá o itinerário a ser por ela percorrido, que deverá ser observado, sob pena de cancelamento da licença, com fundamento no artigo 8º, itens I e II, do Decreto-lei número 785, de 25 de agosto de 1969. Art 19. A licença para o funcionamento dos estabelecimentos mencionados no artigo 14, é privativa da autoridade sanitária competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, observadas as condições estabelecidas na Lei número 5.991, de 17 de dezembro de 1973, neste Regulamento, e na legislação supletiva, se houver. Art 20. A licença será válida pelo prazo de um ano, podendo ser revalidada por períodos iguais e sucessivos. Art 21. Os estabelecimentos referidos nos itens X e XI do artigo 2º deste regulamento poderão manter filiais ou sucursais que serão licenciadas como unidades autônomas e em condições idênticas às do licenciamento da matriz ou sede. Art 22. A revalidação da licença deverá ser requerida até cento e vinte (120) dias antes do término de sua vigência. 143 § 1º - Somente será concedida a revalidação se constatado o cumprimento das condições exigidas para a licença através de inspeção realizada pela autoridade sanitária competente. § 2º - Se a autoridade sanitária não decidir o pedido de revalidação antes do término do prazo da licença, considerar-se-á automaticamente prorrogada aquela até a data da decisão. Art 23. O prazo de validade da licença ou de sua revalidação, não será interrompido pela transferência da propriedade, pela alteração da razão social da empresa ou do nome do estabelecimento, sendo, porém, obrigatória a comunicação dos fatos referidos ao órgão de fiscalização competente, acompanhada da documentação comprobatória para averbação. Art 24. A mudança do estabelecimento farmacêutico para local diverso do previsto na licença, não interromperá a vigência desta, ou de sua revalidação, mas ficará condicionada a prévia aprovação do órgão competente e ao atendimento do disposto nos itens I e II, do artigo 16, deste Regulamento, e das normas supletivas dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, que forem baixadas. Art 25. O estabelecimento de dispensação que deixar de funcionar por mais de cento e vinte (120) dias terá sua licença cancelada. Parágrafo único. O cancelamento da licença, resultará de despacho fundamentado após vistoria realizada pela autoridade sanitária competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios. Art 26. As licenças poderão ser suspensas, cassadas ou canceladas, no interesse da saúde pública, a qualquer tempo por ato da autoridade sanitária competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios. Parágrafo único. No caso previsto neste artigo, a sanção será imposta em decorrência de processo administrativo instaurado pelo órgão sanitário, no qual se assegure ampla 144 defesa aos responsáveis. CAPÍTULO V Da Assistência e Responsabilidade Técnicas Art 27. A farmácia e a drogaria terão obrigatoriamente, a assistência de técnico responsável, inscrito no Conselho Regional de Farmácia, na forma da lei. § 1º - A presença do técnico responsável será obrigatória durante todo o horário de funcionamento dos estabelecimentos mencionados neste artigo. § 2º - Os estabelecimentos de que trata este artigo poderão manter técnico responsável substituto, para suprir os casos de impedimento ou ausência do titular. Art. 27. A farmácia e a drogaria terão, obrigatoriamente, a assistência de técnico responsável. (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 1° O técnico responsável de que trata este artigo será o farmacêutico inscrito no Conselho Regional de Farmácia, na forma da lei. (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 2° Contarão também, obrigatoriamente, com a assistência técnica de farmacêutico responsável os setores de dispensação dos hospitais públicos e privados e demais unidades de saúde, distribuidores de medicamentos, casas de saúde, centros de saúde, clínicas de repouso e similares que dispensem, distribuam ou manipulem medicamentos sob controle especial ou sujeitos a prescrição médica. (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 3° A presença do farmacêutico responsável será obrigatória durante todo o horário de funcionamento dos estabelecimentos mencionados no parágrafo anterior e no caput deste artigo. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 4° Os estabelecimentos de dispensação poderão manter farmacêutico responsável substituto para suprir os casos de impedimento ou ausência do titular. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) 145 § 5° Todos os estabelecimentos de dispensação de medicamentos, incluindo os serviços ambulatoriais e hospitalares da rede pública e do setor privado, ficam obrigados a fixar de modo visível, no principal local de atendimento ao público, e de maneira permanente, placa padronizada indicando o nome do estabelecimento, o nome do farmacêutico responsável, o número de seu registro no CRF, seu horário de trabalho no estabelecimento, bem como os números dos telefones do órgão de vigilância sanitária e do Conselho Regional de Farmácia, para receberem reclamações ou sugestões sobre infrações à lei. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) Art 28. O poder público, através do órgão sanitário competente dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, poderá licenciar farmácia ou drogaria sob a responsabilidade técnica de prático de farmácia, oficial de farmácia ou outro, igualmente inscrito no Conselho Regional de Farmácia respectivo, na forma da lei, desde que: I - o interesse público justifique o licenciamento, uma vez caracterizada a necessidade de instalação de farmácia ou drogaria no local; e II - que inexista farmacêutico na localidade, ou existindo não queira ou não possa esse profissional assumir a responsabilidade técnica pelo estabelecimento. § 1º - A medida excepcional de que trata este artigo, poderá inclusive, ser adotada, se determinada zona ou região, urbana, suburbana ou rural, de elevada densidade demográfica, não contar com estabelecimento farmacêutico, tornando obrigatório o deslocamento do público para zonas ou regiões mais distantes, com dificuldade para seu atendimento. § 2º - Entende-se com agente capaz de assumir a responsabilidade técnica de que trata este artigo: § 2° Entende-se por agente capaz de assumir a responsabilidade técnica de que trata este artigo: (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo 146 decreto nº 3.181, de 1999) a) o prático ou oficial de farmácia inscrito em Conselho Regional de Farmácia; b) os diplomados em cursos de grau médio oficiais ou reconhecidos pelo Conselho Federal de Educação, que tenham seus diplomas registrados no Ministério da Educação e Cultura e sejam habilitados em Conselho Regional de Farmácia, na forma da lei. b) o técnico diplomado em curso de segundo grau que tenha seu diploma registrado no Ministério da Educação, inscrito no Conselho Regional de Farmácia, observadas as exigências dos arts. 22 e 23 da Lei n° 5.692, de 11 de agosto de 1971. (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 3º Para fim previsto neste artigo será facultada a transferência de local do estabelecimento de propriedade do prático ou oficial de farmácia, mencionado na letra a do 2º para zona desprovida de farmácia ou drogaria. Art 29º Ocorrendo a hipótese de que trata o artigo anterior, itens l, ll e § 1º, os órgão sanitários competentes dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios, farão publicar edital na imprensa diária e na oficial, por oito dias consecutivos, dando conhecimento do interesse público e necessidade de instalação de farmácia ou drogaria em localidades de sua respectiva jurisdição. Parágrafo único. Se quinze (15) dias depois da última publicação do edital não se apresentar farmacêutico, poderá ser licenciada farmácia ou drogaria sob a responsabilidade de prático de farmácia, oficial de farmácia, ou outro igualmente inscrito no Conselho Regional de Farmácia na forma de lei, mencionados no § 2º do artigo anterior, que o requeira. Art 30. Os estabelecimento mencionados no artigo 14, como sejam os de representação, distribuição, importação, e exportação, somente serão licenciados se contarem com a assistência e responsabilidade técnica de 147 farmacêutico, mas, sem a obrigatoriedade de permanência, e horário integral para o exercício de suas atividades. (Revogado pelo Decreto nº 94.053, de 1987) Art 31. A assistência e responsabilidade técnicas das filias ou sucursais técnicas serão exercidas por profissional que não seja o da matriz ou sede. Art 32. A responsabilidade técnica do estabelecimento será comprovadas através de declaração de firma individual pelo estatuto ou contrato social ou pelo contrato de trabalho firmado com o profissional responsável. § 1º Cessada a assistência técnica pelo término ou alteração da declaração de firma individual da pessoa jurídica ou pela rescisão do contrato de trabalho, o profissional responderá pelos atos praticados durante o período em que deu assistência ao estabelecimento. § 2º A responsabilidade referida no parágrafo anterior subsistirá pelo prazo de um ano a contar da data em que o sócio ou empregado cesse o vínculo com a empresa. § 3º Não dependerão de assistência e responsabilidade técnicas o posto de medicamento e a unidade volante. Art 33. A responsabilidade técnica pelo laboratório de análise clínicas caberá a farmacêutico bioquímico ou a outro igualmente autorizado por lei. Art 34. Será permitido aos farmacêuticos exercer a direção técnica de duas farmácias, sendo uma delas comercial, e a outra privativa de unidade hospitalar, ou que lhe equipare. Parágrafo único. A farmácia privativa de unidade hospitalar, ou que se lhe equipare, integrante de órgão público ou de instrução particular, a que se refere este artigo, é que se destina ao atendimento exclusivo a determinado grupo de usuários. 148 CAPITULO VI Do Receituário Art 35. Somente será aviada a receita: l - que estiver escrita a tinta, em vernáculo, por extenso e de modo legível, observados a nomenclatura e o sistema de pesos e medidas oficiais; ll - que contiver o nome e o endereço residencial do paciente e, expressamente, o modo de usar a medicação; lll - que contiver a data e a assinatura do profissional, endereço do consultório ou, endereço e o número de inscrição no respectivo Conselho Profissional. Parágrafo único. O receituário de medicamentos entorpecentes ou a estes equiparados e os demais sob regime especial de controle de acordo com a sua classificação obedecerá às disposições de legislação federal específica. Art. 35. Somente será aviada a receita médica ou odontológica que: (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) I - contiver a denominação genérica do medicamento prescrito; (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) II - estiver escrita a tinta, de modo legível, observadas a nomenclatura e o sistema de pesos e medidas oficiais, indicando a posologia e a duração total do tratamento; (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) III - contiver o nome e o endereço do paciente; (Redação dada pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) IV - contiver a data e a assinatura do profissional, endereço do seu consultório ou residência, e o número de inscrição no respectivo Conselho Regional. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) § 1° O receituário de medicamentos entorpecentes ou a estes equiparados e os demais sob regime de controle especial, de acordo com a sua classificação, obedecerá às disposições da legislação federal específica.(Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) 149 § 2° É obrigatória a utilização das denominações genéricas (Denominação Comum Brasileira) em todas as prescrições de profissionais autorizados, nos dos serviços públicos, conveniados e contratados, no âmbito do Sistema Único de Saúde. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) Art 36. A receita de medicamentos magistrais e oficinais, preparados na farmácia, deverá ser registrada em livro de receituário. Parágrafo único. Somente as farmácias poderão receber receitas de medicamentos magistrais ou oficinais para aviamento, vedada a intermediação sob qualquer natureza. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) Art 37. A farmácia a drogaria e o dispensário de medicamentos terão livro, segundo modelo oficial, destina ao registro do receituário de medicamentos sob regime de controle sanitário especial. Art 38. A farmácia e a drogaria disporão de rótulos impressos para uso nas embalagens dos produtos aviados, deles constando nome e endereço do estabelecimento o número da licença sanitária, nome do responsável técnica e o número de seu registro no Conselho Regional de Farmácia. Parágrafo único. Além dos rótulos a que se refere o presente artigo, a farmácia terá impressos com os dizeres "Uso Externo" "Uso Interno" "Agite quando Usar " "Uso Veterinário" e "Veneno". Art 39. Os dizeres da receita serão transcritos integralmente no rótulo aposto ao continente ou invólucro do medicamento aviado, com a data de sua manipulação , número de ordem do registro de receituário nome do paciente e do profissional que a prescreveu. Parágrafo único. O responsável técnico pelo estabelecimento rubricará os rótulos das fórmula aviadas e bem assim a receita correspondente para devolução ao 150 clientes ou arquivo, quando for o caso. Art 40. A receita em código, para aviamentos na farmácia privativa da instituição somente poderá ser prescrita por profissional vinculado à unidade hospitalar. Parágrafo único. Nas compras e licitações públicas de medicamentos realizadas pela Administração Pública é obrigatória a utilização da denominação genérica nos editais, propostas licitatórias, contratos e notas fiscais. (Incluído pelo Decreto nº 793, de 1993) (Revogado pelo decreto nº 3.181, de 1999) Art 41. Quando a dosagem do medicamento prescrito ultrapassar os limites farmacológicos ou a prescrição apresentar incompatibilidades, o responsável técnico pelo estabelecimento solicitará confirmação expressa ao profissional que a prescreveu. Art 42. Na ausência do responsável técnico pela farmácia ou de seu substituto, será vedado o aviamento de fórmula que depende de manipulação na qual figure substância sob regime de controle sanitário especial. Art 43. O registro do receituário e dos medicamentos sob regime de controle sanitário especial não poderá conter rasuras, emendas ou irregularidades que possam prejudicar a verificação da sua autenticidade. Art 44. Compete aos órgão de fiscalização, sanitária dos Estados, do Distrito Federal e dos Territórios a licença e a fiscalização das condições de funcionamento dos estabelecimentos sob o regime da Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973, e deste Regulamento. Parágrafo único. A competência fixada neste artigo é privativa e intransferível, inclusive, para outras pessoas de direito público mesmo da administração direta, que não pertençam a área de saúde pública. CAPÍTULO VII Da Fiscalização 151 Art 45. A fiscalização dos estabelecimentos de que trata o artigo 1º item ll, obedecerá aos mesmo preceitos fixados para o controle sanitário dos demais e competirá ao órgão de saúde da respectiva alçada administrativa, civil ou militar a que pertença. Parágrafo único. na hipótese de ser apurada infração ao disposto na Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973, neste Regulamento e nas demais normas sanitárias e em especial à Lei nº 5.726, de 29 de outubro de 1971, eDecreto nº 69.845, de 27 de dezembro de 1971, que a regulamentou, e aos atos do Diretor do Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia, baixados por força de ambas as leis mencionadas os responsáveis, além de incursos nas sanções prevista no Decreto-lei nº 785, de 25 de agosto de 1969, ou em outras dispostas em lei especial, e na penal cabível, ficarão sujeitos a ação disciplinar própria ao regime jurídico a que estejam submetidos. Art 46. A fiscalização sanitária das drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos será exercidas nos estabelecimentos que os comerciem, pelos Estados, Distrito Federal e Território, através de seus órgãos competentes, e dos da administração pública direta indireta e paraestatal, pelas pessoas de direitos público a que estejam vinculados. Art 47. No caso de dúvida quanto aos rótulos, bulas e ao acondicionamentos de drogas, medicamentos, insumo farmacêuticos e correlatos a fiscalização apreenderá duas unidades do produto, das quais uma será remetida para exame no órgão sanitário competente ficando a outra em poder do detentor do produto, lavrando-se o termo de apreensão, em duas vias, que será assinado pelo agente fiscalizador e pelo responsável técnico pelo estabelecimento ou seu substituto eventual e, na ausência deste, por duas testemunhas. Parágrafo único. Constatada a irregularidade pelo órgão sanitário competente será lavrado auto de infração aplicando-se as disposições constantes do Decreto-lei nº 785, de 25 de agosto de 1969. 152 Art 48. Para efeito de análise fiscal, proceder-se-á, periodicamente, à colheita de amostras dos produtos e materiais, nos estabelecimentos compreendidos neste regulamento, devendo a autoridade fiscalizadora, como medida preventiva, em caso de suspeita de alteração ou fraude interditar o estoque existente no local, até o prazo máximo de sessenta (60 ) dias, findo o qual o estoque ficará automaticamente liberado salvo se houver notificação em contrário. § 1º No caso de interdição do estoque, a autoridade fiscalizadora lavrará o auto de interdição correspondente, que assinará com o representante legal da empresa e o possuidor ou detentor do produto ou seu substituto legal e, na ausência ou recusa deste, por duas testemunhas, especificadas no auto a natureza e demais características do produto interditado e o motivo da interdição. § 2º A mercadoria interditada não poderá ser dada a consumo, desviada, alterada ou substituídas no todo ou em parte sob pena de ser apreendida, independentemente da ação pena cabível. § 3º Para análise fiscal serão colhidas amostras que serão colocadas em quatro invólucros, lavrando a autoridade fiscalizadora o auto de apreensão em, quatro vias, que será assinado pelo autuante, pelo representante legal da empresa, pelo possuidor ou detentor do produto ou seu substituto legal, e, na ausência ou recusa deste, por duas testemunhas especificadas no auto a natureza e outras características do material apreendido. § 4º O número de amostras será limitado à quantidade necessária e suficiente às análises e exames. § 5º Dos quatros invólucros, tornados individualmente invioláveis e convenientemente autenticados, no atos de apreensão, um ficará em poder do detentor do produto com a primeira via do respectivo auto para efeitos de recursos; outros será remetidos ao fabricante com a segunda via do auto, para defesa, em caso de conta-prova; o terceiro será enviado no prazo máximo de cinco (5) dias ao laboratório oficial, com a 153 terceira via de auto de apreensão para a análise fiscal; e o quatro, ficará em poder da autoridade fiscalizadora, que será responsável pela integridade e conservação da amostra. § 6º O laboratório oficial terá o prazo de trinta (30) dias contados da data do recebimentos da amostras, para efetuar a análise e os exames. § 7º Quando se trata de amostra de produtos perecível em prazo inferior ao estabelecido no parágrafo anterior, a análise deverá ser feita de imediato. § 8º O prazo previsto no § 6º poderá ser prorrogados excepcionalmente, até quinze (15) dias, por razões técnicas devidamente justificadas. Art 49. Concluídas fiscal, o laboratório oficial remeterá imediatamente o laudo respectivo à autoridade fiscalizadora competente que procederá de acordo com a conclusão do mesmo. § 1º Se resultado da análise fiscal não comprovar alteração do produto este será desde logo liberado. § 2º Comprovada a alteração, falsificação adulteração ou fraude, será lavrado, de imediato ao auto de infração e notificada a empresa para início do processo. § 3º O indicado terá o prazo de (10) dias, contados da notificação, para apresentar defesa escrita ou contestar o resultado da análise, requerendo, na segunda hipótese, perícia de contraprova. § 4º A notificação do indicado será feita por intermédio de funcionário lotado no órgão sanitário competente ou mediante registro postal e no caso de não ser localizado ou encontrado, por meio de edital publicado no órgão oficial divulgado. § 5º Decorrido o prazo de que trata o § 3º deste artigo sem que o notificado apresente defesa ou contestação ao resultado da análise, o laudo será considerado definitivo e 154 proferida a decisão pela autoridade sanitária competente, consoante o disposto no Decreto-lei nº 785, de 25 de agosto de 1969. Art 50. A perícia de contraprova será realizada no laboratório oficial que expedir o laudo condenatório com a presença do perito que efetuou a análise fiscal, do perito indicado pela empresa e do perito indicado pelo órgão fiscalizador utilizando-se as amostras constantes do invólucro em poder do detentor § 1º A perícia de contraprova será iniciada até quinze (15) dias após o recebimento da defesa apresentada pelo indicado e concluída nos quinze (15) dias subseqüentes salvo se condições técnicas exigem prazo maior. § 2º Na data fixada para perícia da contraprova o perito do indiciado apresentará o invólucro de amostra em seu poder. § 3º A perícia de contraprova não será realizada se houver indício de alterado ou violação dos invólucros, lavrando-se ata circunstanciada sobre o fato, assinada pelos peritos. § 4º Na hipótese do parágrafo anterior, prevalecerá, para todos os efeitos, o laudo de análise fiscal condenatória. § 5º Aos peritos serão fornecidos todos os informes necessários à realização da perícia de contraprova. § 6º Aplicar-se-á à perícia de contraprova o mesmo método de análise empregado análise fiscal podendo, porém ser adotado outro de reconhecida eficácia, se houver concordância dos peritos. § 7º Os peritos lavarão termo e laudo do ocorrido na perícia de contraprova, que ficarão arquivados no laboratório oficial, remetendo sua conclusão ao órgão sanitário de fiscalização. Art 51. Confirmado pela perícia de contraprova o 155 resultado da análise fiscal condenatória, deverá a autoridade sanitária competente ao proferir a sua decisão determinar a inutilização do material ou produto, substância ou insumo, objeto de fraude, falsificação ou adulteração, observando o disposto no Decreto-lei nº 785, de 25 de agosto de 1969. Art 52. Em caso de divergência entre os peritos quantos ao resultado análise fiscal condenatória ou discordância entre os resultados desta última com os da perícia de contraprova, caberá recursos da parte interessada ou do perito responsável pela análise condenatória à autoridade competente, devendo esta determinar a realização de novo exame pericial sobre a amostra em poder do laboratório oficial de controle. § 1º O recurso de que trata este artigo deverá ser interposto no prazo de dez (10) dias, contatados data da conclusão da perícia de contraprova. § 2º A autoridade que receber o recurso deverá decidir sobre o mesmo no prazo de dez (10) dias, contados da data do seu recebimento. § 3º Esgotado o prazo referido no parágrafo anterior, sem decisão do recurso, prevalecerá o resultado da perícia de contraprova. Art 53. Configurada infração por inobservância de preceitos éticos - profissionais o órgão fiscalizador comunicará o fato ao Conselho Regional de Farmácia da Jurisdição. Art 54. Não poderá ter exercício nos órgão de fiscalização sanitária o servidor público que for sócio ou acionista de qualquer categoria, ou que prestar serviço a empresa ou estabelecimentos que explore o comércio de drogas, medicamento insumos farmacêuticos e correlatos. CAPÍTULO VIII Disposições Finais e Transitórias Art 55. O Serviço Nacional de Fiscalização da 156 Medicina e Farmácia para o cumprimentos do disposto na Lei nº 5.991, de 17 dezembro de 1973, fará publicar no Diário Oficial da União l - relação dos medicamentos anódino, de que trata o artigo 8º dete Regulamento; ll - relação dos medicamentos industrializados a serem vendidos em suas embalagens originais, cuja dispensação é permitida em posto de medicamentos ou em unidades volantes, de que tratam o artigo 17, seu parágrafo único e o artigo 18 e seus parágrafos. lll - relação dos produtos correlatos de que trata o artigo 10, não submetidos a regime da lei especial, e que poderão ser liberados à venda em outras estabelecimentos além de farmácias e drogarias. Parágrafo único. As relações referidas nos itens l, ll, e lll poderão ser modificadas, a qualquer tempo, seja para incluir ou excluir qualquer dos medicamentos ou correlatos nela constantes, desde que havia interesse sanitário a justificar a alteração. Art 56 Cabe ao Serviço Nacional de Fiscalização da Medicina e Farmácia baixar os atos que se fizerem necessários à execução dete Regulamento especialmente: l - instruções sobre o receituário, utensílio equipamento e relação de estoque mínimo de produtos homeopáticos; ll - normas de controle de estoque de produtos sob regime de registro sanitário especial, respeitada a legislação específica para os entorpecentes e as substâncias capazes de produzir dependência física ou psíquica; lll - normas relativas: a) à padronização do registro do estoque e da venda ou dispensação dos medicamentos sob controle sanitário especial, atendida a legislação pertinente; 157 b) aos estoque mínimo de determinado medicamentos de dispensação, observando o quadro nosológico local; c) aos medicamentos e matérias destinados a atendimentos de emergência, incluídos os soros profiláticos. Parágrafo único. Os atos de que trata este artigo serão publicados no Diário Oficial da União. Art 57. É vedado utilizar qualquer dependência da farmácia ou da drogaria como consultório, ou em outro fim diverso do licenciamento. Art 58. As farmácias e drogarias serão obrigada a plantão, pelo sistema de rodízio, para atendimento ininterrupto à comunidade, consoante normas a serem baixadas pelos Estados, Distrito Federal, Território e Municípios. Art 59. Para o provisionamento de que trata o artigo 57, da Lei número 5.991, de 17 de dezembro de 1973, deverá o interessado satisfazer os seguintes requisitos, mediante petição dirigida ao Conselho Regional de Farmácia: I - provar que é prático de farmácia ou oficial de farmácia, por meio de título legalmente expedido até 19 de dezembro de 1973; II - estar em plena atividade profissional, comprovada mediante contrato social ou outro documento hábil; III - provar a condição de proprietário ou coproprietário de farmácia ou drogaria em 11 de novembro de 1960. § 1º O provisionado poderá assumir livremente a responsabilidade técnica de quaisquer das farmácias de sua propriedade ou co-propriedade, proibida a acumulação e atendida a exigência de horário de trabalho prevista no § 1º, do artigo 27, deste Regulamento. 158 § 2º E vedado ao prático e ao oficial de farmácia, provisionados na forma deste artigo, o exercício de outras atividades privativas da profissão de farmacêutico. § 3º O provisionamento de que trata este artigo será efetivado no prazo máximo de noventa (90) dias contado da data do registro de entrada do respectivo requerimento, devidamente instruído, em Conselho Regional de Farmácia. Art 60. Este Decreto entrará em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário. Brasília, 10 de junho de 1974; 153º da Independência e 86º da República. ERNESTO GEISEL - Paulo de Almeida Machado Este texto não substitui o publicado no D.O.U. de 11.6.1974 e retificado em 21.6.1974 159 Capítulo II 160 2. Contextualização - Ensino sobre o Uso Racional de Medicamentos: Construindo um Caminho. A formação atual em educação médica continuada voltada para URM leva em conta metodologia que apresenta sequência lógica de passos dentro do processo de prescrever para resolver problemas de saúde de pacientes individualizados. Com a institucionalização da Farmacologia Clínica – URM a intenção, a partir de treinamento para docentes, é disseminar os princípios da prescrição racional de medicamentos entre estudantes das áreas da saúde, que no futuro breve serão prescritores e dispensadores, penso que a URM pode contribuir para a implementação e acompanhamento do nível da atenção à saúde nos países em desenvolvimento (Wannmacher. 2006). 2.1 – O Começo. Podemos sugerir que o Uso Racional de Medicamentos começou a ser propagado nas escolas de Medicina e demais cursos da área da saúde a partir de 2000. No total, até 2006, 458 profissionais da saúde e 309 estudantes universitários de 21 Estados brasileiros participaram de diversos cursos (Fitzgerald. 2007). No contexto desta monografia o autor busca desenvolver as bases para que em um mestrado, doutorado e pós-doutorado em medicina, possa se demonstrar a necessidade de serem instituídos protocolos científicos de USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS a partir das ideias centrais da atenção farmacêutica. URM é experiência necessária no Brasil, onde não há uma formação mais ampla em Farmacologia Clínica (ou e também, Farmacoterapêutica) como disciplina médica. A Farmacologia é ministrada no início dos cursos da área da saúde, como disciplina básica, sem inter-relação com a atividade profissional. Os cursos voltados ao ensino sobre uso racional de medicamentos constituem treinamento docente de caráter eminentemente prático, objetivando capacitar os participantes em metodologia de ensino direcionada à prescrição racional de medicamentos. Na prática do profissional de farmácia a Atenção Farmacêutica deve garantir o fomento racional, cauteloso na terapia medicamentosa com o propósito de alcançar resultados que melhorem a qualidade de vida do paciente. Em protocolos futuros devemos apontar através de pesquisas que os medicamentos a serem prescritos em unidades hospitalares possam apresentar perspectivas de resultados, como por exemplos: 1) Cura da doença; 2) Eliminação ou redução dos sintomas; 161 3) Diminuição da progressão da doença; e 4) Prevenção de doenças ou de outras condições indesejáveis (Hepler & Strand, 1990). Já existem grupos diversos que estudam a matéria USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS e concluir por recomendar diferentes metodologias de seguimento farmacêutico nessa prática. Citemos aqui um exemplo emblemático que é desenvolvido na Clínica de Atendimento Multidisciplinar à Prevenção e ao Tratamento da Toxicomania - CAMT, onde estudos desenvolvidos seguiram o Programa Dáder e Segundo Consenso de Granada para Classificação de Problemas Relacionados a Medicamentos (Dáder et al., 2002; Grupo de Investigación en Atención Farmacêutica, Grupo de Investigación en Farmacología Aplicada y Farmacoterapia, Grupo de Investigación en Farmacologia de Productos Naturales, 2002). Neste desiderato os pesquisadores desenvolveu um instrumento de educação sanitária, que consta das seguintes diretrizes: I. Posologia no uso de medicamentos; II. Uso correto de medicamentos; III. Reações adversas no de medicamentos; IV. Precauções no uso de medicamentos; V. Armazenamento correto de medicamentos. Utilizou-se como referências teóricas o preconizado pelo Ministério da Saúde, WHO (2002) e DRUG (2002). 2.1.1 – Programa Dáder. É um método de acompanhamento farmacoterapêutico e, tem como objetivo resultados positivos na saúde do paciente. Consta de várias etapas que vão desde o oferecimento dos serviços a um paciente até a resolução dos possíveis problemas relacionados aos medicamentos (PRMs) na terapêutica. O método é basicamente constituído por duas etapas. 2.1.1.1 – 1ª Etapa. Após o oferecimento do serviço e aceitação pelo paciente, registrase uma ficha contendo dados pessoais como idade, peso, altura, profissão, prática de atividade física, lazer, vícios, etc. Deve conter ainda, dado de pessoas que colaboram nos cuidados com a sua saúde. Todos esses dados são importantes para avaliar o estado em que se encontra o paciente, na fase inicial do acompanhamento. 2.1.1.2 – 2ª Etapa. Nesta fase investigam-se problemas de saúde e medicamentos utilizados pelo paciente. Registram-se, inicialmente, as queixas de saúde e posteriormente os medicamentos, utilização de chás, produtos naturais, possíveis 162 alergias ou hipersensibilidades medicamentosas. O paciente deve trazer todos os medicamentos que possui e identificar os que estão em uso e para que sirvam. O motivo que levou o paciente à consulta médica também deve ser registrado. Estes procedimentos podem condicionar a ordem de prioridade das intervenções (atitude frente a um problema de saúde) para resolver os PRMs. Na fase de intervenção levamse em conta as prioridades do paciente e as do pesquisador Farmacologista Clínico originado da fase de estudo. 2.1.2 – Posologia no uso de medicamentos. A posologia está relacionada com o tempo de ação e a dose terapêutica do medicamento em questão. Um esquema posológico racional baseia-se na pressuposição de que existe uma concentração alvo que produzirá o efeito terapêutico desejado. Posologia é a forma de utilizar os medicamentos, ou seja, o número de vezes e a quantidade de medicamento a ser utilizada a cada dia – que varia em função do paciente, da doença que está sendo tratada e do tipo de medicamento utilizado. Após vários estudos, chegou-se ao conceito de janela terapêutica, que compreende a concentração plasmática mínima da droga necessária para fazer o efeito e a concentração máxima acima da qual o fármaco apresentará efeitos tóxicos. 2.1.3 – Janelas Terapêuticas. A necessidade imperiosa de uma utilização otimizada do medicamento, i.e., uma prescrição e dispensação medicamentosa fundamentada no conhecimento científico disponível e na informação mais atualizada dos medicamentos disponíveis, é hoje incontornável. Acredito que a exemplo do que já se procede na Europa, o Brasil em breve deve institucionalizar o Prontuário Terapêutico, que na Europa se propõe a fornecer aos profissionais do mundo da saúde informação completa, crítica e fidedigna sobre os medicamentos disponíveis e de garantia científica temporal, e em uso na farmácia comunitária. 2.1.3.1 – Prontuário Terapêutico. O Prontuário Terapêutico a ser implantado América Latina, e esperamos que no Brasil, deve consignar as características essenciais de cada medicamento referido, fornecendo ao profissional a informação relevante para que o respectivo uso terapêutico possa ser o mais conforme com as necessidades do doente, isto é, que o medicamento prescrito seja o mais adequado para a situação clínica existente naquele paciente, do ponto de vista da sua eficácia, tolerabilidade e custo. 163 2.1.3.1.1 – O Infarmed recomenda a utilização do Prontuário Terapêutico. O INFARMED é a autoridade competente do Ministério da Saúde, com atribuições nos domínio da avaliação, autorização, disciplina, inspecção e controlo de produção, distribuição, comercialização e utilização de medicamentos de uso humano, incluindo os medicamentos à base de plantas e homeopáticos, e de produtos de saúde (que incluem produtos cosméticos e de higiene corporal, dispositivos médicos e dispositivos médicos para diagnóstico in vitro) em Portugal. INFARMED assegura que os medicamentos existentes no mercado são seguros, eficazes e de qualidade, através de: Avaliação criteriosa de todos os medicamentos antes da introdução no mercado; Licenciamento e inspecções periódicas dos estabelecimentos de produção, distribuição e venda de medicamentos; Monitorização e controlo da qualidade dos medicamentos disponíveis no mercado, através da sua análise periódica; Vigilância dos efeitos e reacções adversas dos medicamentos; Informação actualizada e fiável a consumidores e profissionais de saúde. Para exemplificar as janelas terapêuticas. Vejamos. 2.1.3.1.2 – FARMACOLOGIA I - PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS. Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre a dose letal da droga para 50% da população (DL 50), pela dose mínima efetiva em 50% da população (DE 50). Índice terapêutico = dose tóxica/dose efetiva. O índice terapêutico de um fármaco é a razão entre a dose tóxica e a dose capaz de produzir a resposta clinicamente desejada. Tabela 1 A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito mínimo 164 eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). A relação entra as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice terapêutico (I.T.) do fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido, pois, as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada “janela terapêutica”. Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10), por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das concentrações sanguíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia sem toxicidade. 2.1.3.1.3 – FAIXA E/OU JANELA TERAPÊUTICA. Área ou faixa entre a dose eficaz mínima e a dose máxima permitida. Portanto, corresponde a uma faixa plasmática aceitável na qual os resultados terapêuticos são positivos. Figura 14 165 2.1.3.1.4 – Conceitos básicos. C MÁX: Concentração máxima - atingida por um fármaco após a sua administração. T MÀX: Tempo máximo - tempo necessário para um fármaco atingir a C. MÁX. Após a sua administração. T 1/2 VIDA: Tempo de meia-vida. É o tempo para reduzir a concentração plasmática do fármaco à metade. EX.: 100mg ---- 50 mg - 9 hs (1 T1/2 ). 50mg ---- 25 mg - 9 hs (2 T1/2). 25mg ---- 12,5 mg - 9 hs (3 T1/2). A CADA 9 HORAS O FÁRMACO ELIMINA METADE. EXEMPLOS DE T1/2. HEPARINA - 60 minutos. VARFARINA - 40 minutos. DIGOXINA - 40 - 50 horas. DIGITOXINA - 4 - 6 dias. ASC - 20mg.L.h. ASC - 40mg.L.h permanece mais tempo no organismo. Quanto maior a área sob a curva, maior o tempo que o fármaco permanecerá no organismo. Quanto maior a área sob a curva, maior o tempo que o fármaco permanecerá no organismo. Figura 15 ASC: Área sob a curva. É o espaço correspondente de ação do fármaco. 166 Portanto para que possamos entender como age um medicamento em nosso organismo, precisamos entender primeiramente que existe um limite mínimo de concentração para que determinada substância produza efeito farmacológico em nosso organismo, esse limite é a Concentração Mínima Efetiva (CME). Assim, se um determinado medicamento não atingir o CME, ele não terá um efeito farmacológico, não apresentando o resultado esperado. E assim como existe uma Concentração Mínima Efetiva, exite também sua contrapartida, a Concentração Máxima Tolerada (CMT), que é a concentração máxima de determinada substância que o organismo tolera sem que esta venha a causar óbito ou toxicidade. Concluindo dizemos que a relação existente entre a Concentração Mínima Efetiva (CME) e a Concentração Máxima Tolerada é chamada de Margem Terapêutica (MT), podendo ser representada graficamente da seguinte forma: Para facilitar o entendimento, considere os exemplos a seguir. Um fármaco qualquer que chamaremos de Fármaco A, que possui a seguinte margem terapêutica(Tabela 2) 167 No exemplo acima, o Fármaco A está causando efeito farmacológico, pois ultrapassou o CME. Agora considere outro fármaco, o Fármaco B: Tabela 3 O Fármaco B não causará efeito farmacológico, pois não atingiu o CME. Veja agora o Fármaco C: Tabela 4. 168 O Fármaco C está causando efeito farmacológico, pois ultrapassou o CME, porém, está causando efeito tóxico, pois ultrapassou o CMT. Tabela 5 Veja agora o Fármaco D: O Fármaco D está causando efeito farmacológico, pois atingiu o CME e não tóxico, visto que não ultrapassou o CMT. Tabela 6. Analise agora o Fármaco E: 169 O Fármaco E está causando efeito farmacológico, pois ultrapassou o CME e não é tóxico, pois, embora tenha atingido o CMT, não chegou a ultrapassá-lo. 2.2. – Janela Terapêutica em Neurologia. Podemos falar em janelas terapêuticas em várias especializações da prática médica. Janela em Cardiologia; Pediatria, Gastroenterologia, etc. Vamos citar como exemplo introdutório para fins didáticos a “JANELA EM NEUROLOGIA”. A Intervenção médica e o URM na Clínica Especializada em Neurologia levam a uma discussão recorrente, sobre o tratamento da injúria cerebral isquêmica, revelando os eventos fisiopatológicos e definindo janelas de atuações terapêuticas. Sabemos, no entanto, que os limites atualmente reconhecidos não são absolutos e deverão ser reavaliados no futuro próximo. Ao pesquisador em Farmacologia Clínica e ao Médico Especializado, que se firme o conceito doutrinário em que quando se fala de janela terapêutica, referimo-nos ao período no qual o início de algum tratamento, seja farmacológico ou intervencionista, pode resultar em diminuição do dano (No caso aqui cerebral, por conta da escolha temática, para fins didáticos)cerebral e melhora da recuperação neurológica. No AVC as consequências devastadoras podem ser causadas pela interrupção do fluxo de sangue nas artérias do sistema nervoso central, normalmente provocada por um coágulo. Chamado de AVC isquêmico, essa versão é a mais comum e diagnosticada em 85% dos casos. A outra possibilidade é o AVC hemorrágico, situação mais rara e mais grave, em que ocorre a ruptura de uma artéria ou vaso sanguíneo. Englobamos, dessa forma, o período de viabilidade de recuperação da circulação através do reperfusão, e o período de citoproteção, no qual a introdução de um agente farmacológico pode reduzir a toxicidade celular. Denominamos de injúria tardia ou de maturação as lesões que continuam acontecendo mesmo após o estabelecimento de adequado fluxo cerebral. Embora conceitualmente simples, uma profunda análise do processo fisiopatológico que fundamenta a janela terapêutica revela um complexo de múltiplas janelas temporais com características distintas para isquemia global e focal. Podemos citar como exemplos dessa população os neurônios da zona CA1 do hipocampo, as células de Purkinje e os neurônios piramidais da camada 3,5 e 6 do neocortex. 170 (Figura 16) É interessante a observação de que, mesmo entre esses neurônios de maior sensibilidade, ainda existem hierarquias, como o fato de uma isquemia global de 5- 10 minutos lesar o hipocampo (CA1) e poupar a maioria dos neurônios estriatais. Para o Farmacologista Clínico e o Médico Especializado já é uma porta de viabilidade positiva, aqui já se abrem duas janelas de reperfusão: 15 minutos para os neurônios “estriatais” e somente 5 minutos para os hipocampais. Embora conceitualmente simples, uma profunda análise do processo fisiopatológico que fundamenta a janela terapêutica revela um complexo de múltiplas janelas temporais com características distintas (neste exemplo didático em neurologia: para isquemia global e focal). Se respaldando em estudos bem direcionados e referenciados nos pesquisadores Pulsinelli W.(1995), Ginsberg(1993) e Choi(1990), podemos sugerir que o lapso temporal para uso de medicamentos no caso aqui referenciado é extremamente importante e justifica-se quando citamos que estudos têm demonstrado que existem 171 subpopulações neuronais com alta sensibilidade à isquemia e que, mesmo após esses insultos transitórios, resultam em morte celular. Além dessa sensibilidade seletiva entre essas subpopulações neuronais, outro fator que influência a janela terapêutica é o perfil temporal da injúria, o qual subentende-se como o tempo necessário de agressão para alcançar a irreversibilidade. Demonstrou-se que este fator também difere marcadamente entre essas subpopulações neuronais e, surpreendentemente, parece não se correlacionar com o grau de sensibilidade. No exemplo citado acima, os neurônios estriatais, que são mais resistentes à injúria, possuem tempo de “irreversibilidade” de 3 a 12 horas após a reperfusão. Ao contrário, o grupo hipocampal, mais sensível, requer um período longo de 24 e 72 horas para atingir essa irreversibilidade. Então, não somente temos janelas de reperfusão distintas entre subpopulações neuronais, como também temos diferentes janelas citoprotetoras para esses neurônios, que podem variar de poucas horas a dias. Na presente monografia não comporta espaço para uma discussão mais aprofundada sobre a matéria tão complexa, mais porém, aqui se sugere ações que indica situações práticas que podem conduzir ao exercício do USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. 2.2.1 – Fundamentação do caso apresentado. Uso Racional de Medicamentos e Serviços Especializados. Na prática médica quotidiana, defronta-se o profissional com a difícil tarefa de escolher métodos diagnósticos e tratamentos eficazes. Tradicionalmente, tais tomadas de decisão têm-se baseado em princípios fisiopatogênicos, raciocínio lógico, observação pessoal e intuição que, em conjunto, constituem a chamada experiência do clínico. Isso torna a intervenção muito subjetiva e de difícil extrapolação. No mundo ocidental, as doenças cerebrovasculares são responsáveis pelo comprometimento de uma boa parte da população economicamente ativa. Estima-se que nos países industrializados, 300 a 500 pessoas para cada 100 mil habitantes são vítimas deste grupo de doenças. Isto concorre para o fato de que as doenças cerebrovasculares, especialmente o acidente vascular cerebral ( AVC ), seja a segunda maior causa de morte e a primeira causa de incapacidade física permanente no mundo, porém é, atualmente, a maior causa de morte no Brasil. Os AVCs de etiologia isquêmica ( AVCI ) representam 70 a 80% dos casos, e portanto, são os principais alvos para o desenvolvimento de terapêuticas que visem a redução da mortalidade e incapacidade físicas decorrentes das doenças cerebrovasculares. A medida de maior impacto com redução de risco absoluto populacional na mortalidade e incapacidade por AVC são as unidades de AVC, já que o rtPA só é administrado em torno de 5% dos pacientes em serviços capacitados. Mesmo assim, faz-se necessário à implementação de se difundir o conhecimento já estabelecido sobre o assunto, para que mais e mais serviços e profissionais estejam capacitados. Em 1996, o rtPA foi aprovado 172 para utilização dentro de 3 horas do início dos sintomas, como o único tratamento para a fase aguda do AVC isquêmico - AVCI(Adams, 1996). Em 2004, a publicação da metanálise dos seis ensaios clínicos com o uso EV do rtPA no AVCI agudo demonstrou que, quanto mais precoce o tratamento, melhor a evolução. O grupo tratado até 90 minutos teve uma chance de evolução favorável 2,8 vezes maior que o grupo não tratado, mas houve benefício do tratamento até 270 minutos (OR 1,44). A partir desse estudo, ensaios clínicos foram iniciados para avaliar o tratamento entre 3 a 6 horas (IST 3 e ECASS III), e centros de tratamento de AVC estenderam sua janela terapêutica para além de 3 horas em pacientes selecionados. Apesar da eficácia demonstrada, estima-se que menos de 5% dos AVCI são tratados com rtPA(Katzan. 2000; Heuschmann. 2003). Entre os fatores que contribuem para esta baixa elegibilidade para o tratamento está a falta de organização e capacitação dos serviços de emergência para rapidamente atender esses pacientes(Alberts MJ.1997 e Morgenstern LB, Staub L, Chan W, Wein TH, Bartholomew LK, 2002). No futuro breve em Curso de Doutorado o autor pretende desenvolver sua tese na mesma linha desta monografia da especialização. Daí deve derivar PROTOCOLOS TÉCNICOS CIENTÍFICOS com fins de fundamentar o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS NA CLÍNICA MÉDICA ESPECIALIZADA. Vamos continuar na abordagem temática na linha dos parágrafos anterior. AVC e o uso de rtPA. Recomendamos acompanhando as diversas experimentações de terceiros citadas ao longo do texto que o URM deve ser precedida de Protocolos escritos, que ao nosso ver reduzem taxas de complicações com o uso do rtPA e devem incluir a estabilização das funções vitais, testes diagnósticos iniciais e o uso de medicações (incluindo mas não limitando ao tratamento com rtPA endovenoso). Estes protocolos devem estar disponíveis no Serviço de Emergência. Os protocolos devem ser revisados e atualizados pelo menos uma vez por ano. 2.2.2 – URM Protocolos escritos – Janela terapêutica X Emergência Médica. Na década de 1990, surgiu um novo modelo de pensamento - a Medicina Baseada em Evidências -, que reforça a experiência clínica por meio da aplicação da melhor informação científica disponível, valorizando o paciente quanto a suas peculiaridades e expectativas e objetivando atendimento mais correto, ético e cientificamente embasado. Neste paradigma, pesquisa e prática clínica não mais se dissociam e fazem parte de um processo sistemático e contínuo de autoaprendizado e autoavaliação, sem o que as condutas se tornam rapidamente desatualizadas e não racionais. É na Emergência Médica que representa o primeiro contato entre o paciente e o hospital. A equipe da emergência deve estar treinada para diagnosticar o AVC agudo, ter linhas bem estabelecidas de contato com os serviços de ambulância, estar familiarizada com a equipe de AVC, saber como é ativada e como ela funciona. Todo o staff da emergência, incluindo médicos e enfermeiros, deve participar das atividades educacionais relacionadas ao diagnóstico e tratamento do AVC isquêmico agudo pelo menos duas vezes por ano. No departamento de emergência, devem existir fluxogramas 173 de atendimento dos pacientes com AVC. Exames de laboratório necessários para a realização da trombólise devem estar disponíveis dentro de 45 minutos da realização e Centros de AVC devem ter neurocirurgião disponível para avaliação do paciente em até 2 horas a partir do chamado e sala cirúrgica disponível 24 horas por dia. Devido à rápida modificação no diagnóstico e manejo da doença cerebrovascular, é recomendado que a equipe profissional do centro de AVC tenha educação médica continuada na área de doença cerebrovascular, com atualização freqüente, e repetimos PROTOCOLOS DE USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS da forma didática e técnica científica como já vem se solidificando a doutrina farmacológica médica. 2.2.3 – Fundamentação do caso apresentado. Aproveitamos para afirmar que apesar de figurar entre as doenças vasculares, primeira causa de morte no Brasil, o Acidente Vascular Cerebral (AVC), popularmente chamado de derrame, é um completo desconhecido da população. Faz pelo menos 100 mil vítimas fatais todos os anos no país, mas apenas 1 em cada 10 brasileiros conhece os sintomas e é capaz de identificá-los. Mais alarmante ainda é o fato de a eficiência do tratamento farmacológico estar limitada a apenas quatro horas e trinta minutos(sem perder de vistas as posições anteriores já evidenciadas em estudos clínicos) contadas a partir dos primeiros sinais, assim podemos considerar uma janela terapêutica curta para uma enfermidade que os pacientes ignoram e que até os médicos têm dificuldades em diagnosticar. Enquanto evidências experimentais e clínicas se acumulam para o melhor planejamento terapêutico, é de nosso alcance e responsabilidade, enquanto Farmacologistas, conscientizar a população leiga de como suspeitar do quadro isquêmico cerebral e de recorrer a um auxílio o mais breve possível, educando-os para lhes oferecer num futuro próximo, os benefícios do tratamento precoce. Não devemos esquecer que a caracterização de um evento como irreversível é consequência direta da nossa inabilidade momentânea de reverter o processo. O grande desafio da Farmacologia Clínica e dos demais profissionais de saúde ao compreender a URM é dar as doenças as visibilidades e importâncias que merecem, e compreender as eventuais situações que possa estabelecer “janelas farmacológicas”. Em relação ao exemplo aqui proposto, o AVC, não pode perder de vista que temos nesta patologia, ou síndrome, um forte impacto socioeconômico que gera, por ser uma das principais causas de incapacidade em adultos. “Estima-se que 25% dos pacientes ficam curados. Outros 25% saem com incapacidades importantes, como dificuldade para andar e comer. Mais 25% terminam completamente dependentes e o restante acaba morrendo. São percentuais que comprovam um custo social muito grande”, pondera Octavio Marques Pontes Neto, neurologista e professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP e presidente da ONG Rede Brasil AVC. 2.2.4 – Sugerindo URM No caso presente como podemos sugerir o URSO RACIONAL DE MEDICAMENTOS ? Como se comporta a Janela Terapêutica? Como se deriva os riscos para USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS? 174 Não está na essência deste trabalho revisar os mecanismos básicos e nem os fatores de risco associados ao AVCI, uma vez que é fácil encontrar na literatura médica, revisões sólidas sobre tais assuntos. Nosso intuito é discutir o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS NA CLÍNICA MÉDICA GERAL E ESPECIALIZADA, e elegemos para fins didáticos as janelas terapêuticas em neurologia, o AVC e a indicação de um medicamento (tratamento hiperagudo com ênfase no tratamento trombolítico com...) rtPA. Ressaltando que o rtPA é a medicação de eleição atual para a trombólise, em detrimento de outras possibilidades vigentes na literatura. Desde já nasce aqui para o farmacologista a base para discussões futuras dos riscos do USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS na clínica médica escolhida, por que já se tem relatórios difusos que outros trombolíticos não merecem ser usados. Como já citado, esta monografia não comporta uma discussão mais especializadas sobre a proposta de análise de medicamentos que indevidamente urilizados podem matar o paciente em qualquer seguimento da Farmacologia Médica Especializada, inclusive no contexto deste tema proposto. Neste tema se permitido fosse iriamos discutir revisão bibliográfica dos maiores e mais relevantes estudos randomizados, controlados por placebo do uso do rtPA ( alteplase ) no tratamento do AVCI hiperagudo, bem como os estudos com a estreptoquinase, uroquinase, ancrod, desmoteplase, tenecteplase etc. e outras alternativas à trombólise, que por sinal mereceu a atenção na última revisão sistemática da Cochrane. Para fortalecer o nosso discurso teórico podemos citar estudos desenvolvidos, exemplos: “National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study” ( NINDS ) parte 1 e 2, o “Alteplase Thromboyisis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke” ( ATLANTIS ), o “European Cooperative Acute Stroke Study” ( ECASS ) 1,2 e 3, o “Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial” ( EPITHET ), o “Multicenter Acute Stroke Trial Europe” ( MAST-E ) e o “Multicenter Acute Stroke Trial Italy” ( MAST-I ) , “Australia Streptokinase” ( ASK ), “Intra-arterial Prourokinase for Acute Ischemic Stroke” ( PROACT ) 1 e 2, “Stroke Treatment with Ancrod Trial” ( STAT ), “Dose Escalation Studey of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke” ( DEDAS ) e “The Desmoteplase in Acute Isquemic Stroke Trial” ( DIAS ). 175 Com a finalidade de modificar o grande impacto econômico e social do AVC no Brasil, em 2008 a Coordenação Geral de Urgência e Emergência do Ministério da Saúde iniciou a organização da Rede Nacional de Atendimento ao AVC, com hospitais sendo capacitados em todos o país e interligados pelo SAMU. O objetivo é de implementar um programa de atendimento ao paciente com Acidente Vascular Cerebral, visando contemplar todos os níveis de atenção: reconhecimento da população, atendimento pré-hospitalar, hospitalar, reabilitação e prevenção. Adams HP, Adams RJ, Brott T, del Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB(2003 e 2005) doutrina que os critérios de inclusão e exclusão para o tratamento trombolítico podem ser guiados na referência, por exemplo da tabela 8(Tabela 1 adaptada), incluso o protocolo de atendimento do AVC isquêmico agudo, referenciado na figura 4(Figura 1Adaptada) Tabela 8 – I Adaptada da origem. 176 Figura 17 - . I Adaptada da sua origem. 177 2.2.5 – Farmacologia Clínica no caso clínico abordado. Uso Racional de Trombolíticos. Na especialização, o autor da monografia ora submetida à banca examinadora para o título de ESPECIALISTA EM FARMACOLOGIA CLÍNICA, iniciou a produção literária, com publicação de diversos livros, visando primordialmente disseminar entre os alunos dos cursos de Medicina, Farmácia, Odontologia, Enfermagem, e áreas afins a lógica do Uso Racional de Medicamentos e suas aplicações na prática médica. A inspiração advém do curso de formação sobre Uso Racional de Medicamentos promovido pela OMS, por meio do método didático-pedagógico da aprendizagem baseada em problemas, a mesma concepção utilizada por alguns cursos nas áreas da saúde, principalmente Medicina. O trabalho de pesquisa que resulta nesta monografia foi desenvolvido a partir de duas vertentes: a primeira visou capacitar o autor para desenvolver o tema com visão em um futuro Doutorado em Medicina na área temática URM - Uso Racional de Medicamentos; a segunda vertente objetivou desenvolver ações educativas com fins de resultar em sua titulação acadêmica como Especialista em Farmacologia Clínica, envolvendo temas como Uso Racional de Medicamentos. Na oportunidade o autor chegou a ministrar cursos (2012-2015) de formação de Auxiliares de Farmácia, tendo acesso/formado mais de 3000 alunos, entre 200 presenciais no Curso INESPEC/EAD e Curso ALTERNATIVO, e os demais em Cursos Virtuais/EAD. Em síntese podemos ainda dizer que URM é “visualizar a prescrição de medicamentos de forma mais racional... e desenvolver a noção da importância de priorizar uma lista de medicamentos essenciais, tendo como bases condutas pautadas nas melhores evidências disponíveis” (SILVA, 2012, 2013, 2014, 2015). 2.2.6 – Primeiro momento. Uso Racional de Trombolíticos. O paciente que chega ao Serviço de emergência é avaliado pela enfermeira da triagem. Se ocorrer suspeito de AVC isquêmico agudo com até 3 horas de evolução, o paciente é rapidamente transferido para a Unidade Vascular e avaliado pelo médico emergencista, que aciona o protocolo de AVC, notificando de imediato à equipe de AVC e solicitando TC de crânio sem contraste e laboratório. Nos locais onde se realiza tratamento trombolítico intra-arterial, a janela terapêutica se estende até 6 horas do início dos sintomas e se solicita também um exame de imagem vascular (angiotomografia ou angiorressonância). O exame de sangue deve ser coletado antes de o paciente ser levado à radiologia. Estreptoquinase e uroquinase são os agentes fibrinolíticos de primeira geração e apesar de serem efetivos, não têm especificidade para fibrina, criando um estado trombolítico sistêmico. Os agentes trombolíticos de segunda geração (alteplase e prouroquinase) já 178 são seletivos à fibrina, e apesar de terem sido desenvolvidos para reduzir os efeitos sistêmicos, as doses necessárias para recanalização com estas drogas podem levar a uma redução do plasminogênio e fibrina sistêmica. 2.2.7 – Algumas drogas trombolíticas. A estreptoquinase foi à primeira droga trombolítica utilizada em seres humanos, mas sua eficácia no AVCI não pôde ser comprovada. Vários fatores contribuíram para o insucesso da estreptoquinase. Os pacientes foram tratados em média 4.2 horas após a instalação dos sintomas, janela temporal maior que a utilizada nos estudos posteriores com rtPA. O Ancrod, por exemplo, é uma droga derivada do veneno de uma cobra existente na Malásia. Seu comportamento biológico é o de uma serase com propriedades de retirar o fibrinogênio do sangue. O STAT é um grande estudo duplo-cego, randomizado e multicêntrico, que avaliou a eficácia do ancrod no AVCI hiperagudo. Neste estudo, foram randomizados 500 pacientes para receber ancrod ou placebo, sendo o início do tratamento com até 3 horas da instalação do quadro. Os pacientes que receberam ancrod apresentaram menor incapacidade física após três meses do tratamento, comparados ao grupo que recebeu placebo. A tenecteplase é uma droga ativadora do plasminogênio, 14 vezes mais seletiva para a fibrina que o alteplase e também apresenta uma relativa resistência ao inibidor do ativador de plasminogênio (PAI). Apresenta também uma meia vida maior, sendo possível o seu uso em bolus. Esta droga já foi utilizada em alguns estudos de IAM e parece não estar associada com uma maior chance de hemorragia intracraniana. Para o tratamento do AVCI, esta droga ainda não foi testada em humanos, mas estudos com ratos já demonstram alguns benefícios. A desmoteplase é outro ativador do plasminogênio gerado por biotecnologia a partir de células de ovários de hamsters chineses. O composto original foi isolado na saliva de um morcego chamado Desmodus rotundus. É provável que esta droga tenha uma afinidade seletiva pela fibrina maior que o alteplase, e, portanto, com menor probabilidade de transformação hemorrágica do AVCI. Já foi realizado um estudo de fase IIA com esta droga em IAM, e um estudo em AVC, denominado “Dose Escalation Study of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke” ( DEDAS ), já foi publicado – Furlan, Stroke 2006. Abciximab é um bloqueador dos receptores IIb/IIIa ( GPIIb/IIIa ), que são os mediadores finais da agregação plaquetária intermediada pelo fibrinogênio. É um fármaco amplamente usado na cardiologia para redução da incidência de complicações isquêmicas periprocedurais em angioplastia/stent coronarianos e, apesar de ser considerado um agente antitrombótico, há um corpo crescente de evidências demonstrando seu efeito trombolítico. 179 A combinação da trombólise intravenosa e intra-arterial parte do princípio do potencial aproveitamento do que há de melhor em cada uma destas modalidades, a rapidez de início do tratamento intravenoso associado à melhor definição diagnóstica e efetividade do tratamento intra-arterial. Após exclusão inicial de hemorragia intracraniana, inicia-se a trombólise intravenosa enquanto aprimora-se o diagnóstico ( angiografia precedida ou não por outros exames de neuroimagem ) e na presença de oclusão arterial que sabidamente responde melhor à trombólise arterial (oclusão de tronco da artéria cerebral média), interrompe-se a trombólise intravenosa e inicia-se intra-arterial. Alguns estudos já mostraram resultados bastante encorajadores com esta estratégia, mas estudos controlados com maior número de pacientes precisam ser realizados para melhor apreciação. Embora o uso de stents intracranianos não caracterizem uma boa estratégia, a restauração do fluxo sanguíneo por meio de trombectomia mecânica associado ao rtPA intravenoso ainda constituem as únicas opções autorizadas pelo FDA nos Estados Unidos. O manejo clínico do paciente com suspeita de AVCI na fase hiperaguda requer inicialmente a pronta confirmação do evento isquêmico, além da definição do tipo de AVC ( lacunar, embólico etc ), do território arterial acometido ( grandes vasos, pequenos vasos ), e se possível também o mecanismo etiológico envolvido ( tromboembólico, cardioembólico, lacunar, hipotensão etc.) 2.2.8 – Tratamento. Na prática médica compete ao profissional médico (Ato Médico – Ver Anexo I) desenvolver a intervenção que assegure o melhor para o paciente. Assim, podemos dizer que além de outras diretrizes indicadas nesta monografia, na mesma temo em conta que o uso intravenoso do ativador tecidual do plasminogênio está aprovado para o tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico há alguns anos e estão publicadas diretrizes e recomendações para o seu uso. O atendimento hospitalar precisa ser organizado a fim de tornar esse tratamento exequível e seguro, alcançando os resultados esperados. O Farmacêutico pode ser um suporte multidisciplinar na prática médica. Nos anexos que trata da norma brasileira sobre o ato médico, incluímos nesta monografia com fins de dar um norte à banca examinadora quando da análise deste trabalho em relação ao que pode, e ao que não pode, na prática, a ser executada pelo médico e o farmacêutico. O objetivo deste estudo é apresentar o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS que a partir destas observações ao médico compete verificar a exequibilidade e a segurança de alguns tratamentos na sua área especializada, e aqui, no nosso exemplo didático, o tratamento trombolítico intravenoso nos pacientes tratados pela Clínica Neurológica. O objetivo principal do tratamento trombolítico é a recanalização precoce de uma artéria intracraniana ocluída. O candidato ideal à trombólise é aquele com um 180 severo déficit neurológico em que se identifica uma oclusão de grande vaso sem sinais precoces de infarto no parênquima cerebral. Apesar de não ser indispensável, a identificação de oclusão arterial é altamente recomendável. 2.2.9 – Tratamento Trombolítico. rtPA. Alteplase (rtPA) é recomendado para o tratamento do Acidente Vascular Cerebral (AVC) Isquêmico Agudo. O AVC, o derrame cerebral em novas perspectivas. Até bem recente não havia tratamento específico para o derrame cerebral, e o que se fazia era tratar as sequelas. Algumas substâncias como a cortisona e os bloqueadores de cálcio tem sido úteis nas hemorragias cerebrais. Em algumas situações especiais há necessidade de se realizar neurocirurgia, como na retirada de um coágulo ou na clipagem de um aneurisma. Dados ilustram que cerca de 30 % dos casos de AVC o paciente é levado à morte. Estatística parcial afirma que cerca de 30% dos casos, ficam com sequelas importantes que exigem cuidados especiais. Outros 30% dos casos tem boa evolução com poucas ou mesmo ausência de sequelas. Setenta por cento dos casos ocorrem acima dos 65 anos de vida e há uma pequena predominância de homens. A raça negra é duas vezes mais atingida do que a branca. Derrame cerebral, como se sabe é de forma genérica, acidente vascular cerebral ou simplesmente AVC, torna-se a cada dia comum, constituindo-se em grave ameaça para o idoso. É uma importante causa de morte na velhice e também uma importante fonte de sequelas. Pode ocorrer em qualquer idade, mas é muito mais frequente em pessoas com mais de 65 anos. Em 80% dos casos são isquêmicos, isto é, são devidos a súbita falta de sangue em determinada região do cérebro, sem hemorragia. Os hemorrágicos (por ruptura de artéria ou de aneurisma) são mais raros e em geral mais graves, sendo o coágulo intracerebral glossário uma complicação importante. No jovem a causa mais comum de hemorragia cerebral é o aneurisma intracraniano. Recentemente surgiram novas perspectivas no tratamento da isquemia cerebral. A utilização de substâncias que destroem os trombos ou trombolíticas e o aparecimento de medicamentos que protegem a célula nervosa trazem novo alento ao tratamento do derrame cerebral do tipo isquêmico. 2.2.9.1 – Até aqui é nosso exemplo didático sugerimos o rtPA. O rtPA ou ativador do plasminogênio tecidual recombinado é uma substância que destrói o trombo (trombolítica) instantaneamente, desobstruindo a artéria, já sendo utilizada há algum tempo para o tratamento do infarto agudo do miocárdio. Deve ser utilizada nas primeiras horas da doença, e nunca em acidente vascular cerebral 181 hemorrágico. A identificação dos primeiros sintomas da doença, como formigamentos em um lado do corpo e problemas visuais, por exemplo, são muito importantes para seu rápido diagnóstico. É fundamental a realização de tomografia cerebral para a exclusão de infarto cerebral hemorrágico. A isquemia cerebral deve ser então, considerada uma urgência medica. Uma nova avaliação clínica publicada pelo Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE, em inglês), do Reino Unido, recomendou o uso do alteplase para o tratamento de pacientes com AVC isquêmico agudo, com base em sua eficácia clínica e de custo em comparação com os melhores cuidados de suporte isolados. 2.2.10 – Atenção, podemos dizer que no parágrafo que segue tem um indicativo de URM(?) Como já salientado o acidente cerebral é uma emergência neurológica(que pode afetar uma área específica ou, às vezes, todo o cérebro, podendo ter origem no rompimento de um vaso sanguíneo - acidente vascular hemorrágico ou, acontecer quando um vaso estiver obstruído por um coágulo sanguíneo - acidente vascular isquêmico). Questão. Onde podemos sugerir um indicativo de URM? Quando não se aplica o lteplase (rtPA)? O rtPA é o primeiro e único tratamento disponível para acidente vascular cerebral isquêmico agudo recomendado pelas diretrizes internacionais como um tratamento de primeira linha. O rtPA atua como um medicamento destruidor de coágulos, que é injetado diretamente na veia. Quando administrado no intervalo de zero a três horas do início dos sintomas, o medicamento aumenta em até três vezes as chances de uma recuperação completa, sem seqüelas como incapacidade de fala, locomoção, distúrbios de memória e raciocínio. Tal característica possibilita a melhora significativa da qualidade de vida daqueles que são acometidos pelo AVCI. O rtPA é uma enzima que é naturalmente produzida em humanos e faz com que os coágulos sanguíneos se dissolvam. O rtPA encontra-se registrado em 85 países do mundo todo e é comercializado no Brasil pela Boehringer Ingelheim(National Institute for Health and Clinical Excellence. Final appraisal determination: alteplase for the treatment of acute ischaemic stroke. http://guidance.nice.org.uk/page.aspx? o=427553; Strokeupdate.org. Stockholm: Karolinska Stroke Update Meeting, 2000. Consensus Statement on Thrombolysis: Available from: http://www.strokeupdate.org/ALLCURRENT/Consensus/Consensus_2000/2000.htm; Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T, et al. Guidelines for the early management of patients with ischaemic stroke: a scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34: 1056–83; The European Stroke 182 Initiative Executive Committee and European Stroke Initiative Writing Group: European stroke initiative recommendations for stroke management – update 2003. Cerebrovasc Dis 2003; 16: 311–37). 2.2.11 – O alteplase O alteplase é a substância ativa do medicamento com o nome comercial acima exposto. Alteplase é um fármaco utilizado pela medicina como antitrombótico, sendo um ativador do plasminogênio tissular. O aIteplase é um ativador de plasminogênio teciduais humano recombinante, uma glicoproteína que ativa o plasminogênio diretamente para plasmina. Quando administrado por via endovenosa, permanece relativamente inativo no sistema circulatório. Uma vez Iigada à fibrina, a substância é ativada, induzindo a conversão de plasminogênio em plasmina, que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo. Suas formas de apresentação são: pó liofilizado injetável 10mg, 20mg e 50mg. A dose recomendada é de 0,9 mg/Kg, com 10% em bolus em 1 minuto e o restante em bomba de infusão em 1 hora. Os frascos de rtPA têm 50 mg/50 ml, portanto, na maioria das vezes serão necessários 2 frascos para o tratamento. Considerar a medicação que fica no equipo (dependendo da extensão, pode conter 20 ml da medicação que precisa ser administrada mesmo após acabar a infusão da bomba). Colocar soro fisiológico para completar a administração do restante. Observar rigorosamente a pressão arterial antes, durante e nas primeiras 48 horas após o uso do rtPA. Hipertensão prolongada acima dos níveis recomendados como seguros é a principal causa de sangramento pós-tratamento trombolítico. Manter os parâmetros fisiológicos adequados (saturação acima de 95%, HGT entre 80 e 160, temperatura axilar < 37,5° C). 2.2.11.1 – Nota Técnica para Plasmina. Plasmina é uma importante enzima presente no sangue que degrada muitas proteínas do plasma sanguíneo, mais notavelmente os coágulos de fibrina. A degradação da fibrina é chamada de fibrinólise. Enzimas são grupos de substâncias orgânicas de natureza normalmente proteica (existem também enzimas constituídas de RNA, as ribozimas), com atividade intra ou extracelular que têm funções catalisadoras, catalisando reações químicas que, sem a sua presença, dificilmente aconteceriam. Isso é conseguido através do abaixamento da energia de ativação necessária para que se dê uma reação química, resultando no aumento da velocidade da reação e possibilitando o metabolismo dos seres vivos. A capacidade catalítica das enzimas torna-as adequadas para aplicações industriais, como na indústria farmacêutica ou na alimentar. Ela é uma protease serina que é liberada como plasminogênio na circulação e ativada pelo ativador de plasminogênio tecidual (AP-t), ativador de plasminogênio uroquinase (uPA), trombina, fibrina e fator XII. É inativada pela antiplasmina-alfa2, uma inibidor de protease serina. A deficiência de plasmina pode gerar uma trombose, já que os coágulos não são degradados adequadamente. 183 2.2.12 – Questões de farmacovigilância como indicativo para URM. O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Sua finalidade é Tratamento fibrinolítico no infarto agudo do miocárdio; Tratamento trombolítico na embolia pulmonar aguda grave com instabilidade hemodinâmica. Porém seu uso sem as cautelas técnicas, por exemplo, quando possível, o diagnóstico deve ser confirmado por meio de testes objetivos, tais como angiografia pulmonar ou procedimentos nãoinvasivos, como cintilografia pulmonar para a segurança da prescrição; Tratamento trombolítico de acidente vascular cerebral isquêmico agudo. O tratamento deve ser iniciado em até 3 horas após o início dos sintomas do acidente vascular cerebrais e após a verificação da exclusão de hemorragia intracraniana por técnicas de imagem apropriadas, como tomografia computadorizada do crânio. É importante sugerir e recomendar que caso o medicamento seja usado fora de tais indicações, configurar-se-á uso fora da bula, não aprovado pela ANVISA, isto é, uso terapêutico do medicamento que a ANVISA não reconhece como seguro e eficaz. Nesse sentido, o uso e as consequências clínicas de utilização dessa medicação para tratamento não aprovado e não registrado na ANVISA é de responsabilidade do médico. O medicamento alteplase frasco ampola injetável 10mg, 20mg e 50mg frasco ampola injetável 10mg, 20mg e 50mg frasco ampola injetável 10mg, 20mg e 50mg, pertence à Relação Nacional de Medicamentos Essenciais – RENAME e só pode ser utilizado em ambiente hospitalar em casos de Acidente Vascular cerebral. AVC. A Portaria n° 665/2012 prevê a criação dos Centros de Atendimento de Urgência, classificados em três tipos, dependendo do porte e capacidade de atendimento. Estes centros desempenharão um papel de referência no tratamento aos pacientes com AVC. A criação dos centros será articulada entre governo federal, estados e municípios. Considerando que o medicamento deve ser administrado em ambiente hospitalar com intensa monitorização e está padronizado no SUS como procedimento hospitalar salienta-se que na estrutura e organização do Sistema Único de Saúde, quando o paciente está internado em ambiente hospitalar, seja público, filantrópico ou privado conveniado ao Sistema de Saúde é responsável pela saúde e é responsável pelo atendimento integral ao paciente, fornecendo inclusive os medicamentos necessários à recuperação da saúde do paciente sob sua responsabilidade. Os procedimentos desenvolvidos em âmbito hospitalar têm seu custo definido por procedimento, sendo o medicamento um item do gasto com a internação hospitalar e são financiados na modalidade AIH–Autorização de Internação Hospitalar pelo Sistema Autorização de Internação Hospitalar pelo Sistema Único de Saúde. É importante citar que no Brasil, com o intuito de prevenção dos acidentes trombóticos o Sistema Único de Saúde (SUS) por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica do Ministério da Saúde disponibiliza o medicamento antiagregante plaquetário, como o ácido acetilsalicílico e os anticoagulantes varfarina sódica oral 184 heparina sódica por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica, que é a primeira linha de cuidado medicamentoso do sistema. 2.2.13 – Ato Médico. O ato médico é o conjunto das atividades de diagnóstico, tratamento, encaminhamento de um paciente e prevenção de agravos ao mesmo, além de atividades como perícia e direção de equipes médicas. Diversos países já elaboraram suas legislações sobre as competências dos profissionais de Medicina, não é diferente no Brasil, onde os profissionais reivindicaram especificação de funções. Observamos analisando o Processo Legislativo que resultou na lei, que este foi bastante movimentado, de acordo com os dados históricos existentes no Congresso Nacional. O exercício da Medicina é regido pelas disposições da Lei. Federal Nº 12.842, DE 10 DE JULHO DE 2013. Dispõe sobre o exercício da Medicina. O objeto da atuação do médico é a saúde do ser humano e das coletividades humanas, em benefício da qual deverá agir com o máximo de zelo, com o melhor de sua capacidade profissional e sem discriminação de qualquer natureza. O médico desenvolverá suas ações profissionais no campo da atenção à saúde para: I - a promoção, a proteção e a recuperação da saúde; II a prevenção, o diagnóstico e o tratamento das doenças; III - a reabilitação dos enfermos e portadores de deficiências. O médico integrante da equipe de saúde que assiste o indivíduo ou a coletividade atuará em mútua colaboração com os demais profissionais de saúde que a compõem. São atividades privativas do médico: I - indicação e execução da intervenção cirúrgica e prescrição dos cuidados médicos pré e pós-operatórios; II indicação da execução e execução de procedimentos invasivos seja diagnósticos, terapêuticos ou estéticos, incluindo os acessos vasculares profundos, as biópsias e as endoscopias; III - intubação traqueal; IV - coordenação da estratégia ventilatória inicial para a ventilação mecânica invasiva, bem como das mudanças necessárias diante das intercorrências clínicas, e do programa de interrupção da ventilação mecânica invasiva, incluindo a desintubação traqueal; V - execução de sedação profunda, bloqueios anestésicos e anestesia geral; VI - emissão de laudo dos exames endoscópicos e de imagem, dos procedimentos diagnósticos invasivos e dos exames anatomopatológicos; VIII - determinação do prognóstico relativo ao diagnóstico nosológico; IX - indicação de internação e alta médica nos serviços de atenção à saúde; X - realização de perícia médica e exames médico-legais, excetuados os exames laboratoriais de análises clínicas, toxicológicas, genéticas e de biologia molecular; XI - atestação médica de condições de saúde, doenças e possíveis sequelas; XII - atestação do óbito, exceto em casos de morte natural em localidade em que não haja médico. Diagnóstico nosológico é a determinação da doença que acomete o ser humano, aqui definido como interrupção, cessação ou distúrbio da função do corpo, sistema ou órgão, caracterizada por, no mínimo, 2 (dois) dos seguintes critérios: I - agente etiológico reconhecido; II - grupo identificável de sinais ou sintomas; III - alterações anatômicas ou psicopatológicas. As doenças, para os efeitos desta Lei, encontram-se referenciadas na versão atualizada da 185 Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde. Procedimentos invasivos, para os efeitos desta Lei, são os caracterizados por quaisquer das seguintes situações: I - invasão dos orifícios naturais do corpo, atingindo órgãos internos. Excetuam-se do rol de atividades privativas do médico: I - aspiração nasofaringeana ou orotraqueal; II - realização de curativo com desbridamento até o limite do tecido subcutâneo, sem a necessidade de tratamento cirúrgico; III atendimento à pessoa sob-risco de morte iminente; IV - realização de exames citopatológicos e seus respectivos laudos; V - coleta de material biológico para realização de análises clínico-laboratoriais; VI - procedimentos realizados através de orifícios naturais em estruturas anatômicas visando à recuperação físico-funcional e não comprometendo a estrutura celular e tecidual. As disposições citadas no parágrafo não se aplicam ao exercício da Odontologia, no âmbito de sua área de atuação. Ressalte que as disposições citadas no parágrafo não se aplicam de forma que sejam resguardadas as competências próprias das profissões de assistente social, biólogo, biomédico, enfermeiro, farmacêutico, fisioterapeuta, fonoaudiólogo, nutricionista, profissional de educação física, psicólogo, terapeuta ocupacional e técnico e tecnólogo de radiologia. São privativos de médico: I - perícia e auditoria médicas; coordenação e supervisão vinculadas, de forma imediata e direta, às atividades privativas de médico; II - ensino de disciplinas especificamente médicas; III - coordenação dos cursos de graduação em Medicina, dos programas de residência médica e dos cursos de pós-graduação específicos para médicos. A direção administrativa de serviços de saúde não constitui função privativa de médico. A denominação de “médico” é privativa dos graduados em cursos superiores de Medicina, e o exercício da profissão, dos inscritos no Conselho Regional de Medicina com jurisdição na respectiva unidade da Federação. Compreende-se entre as competências do Conselho Federal de Medicina editar normas para definir o caráter experimental de procedimentos em Medicina, autorizando ou vedando a sua prática pelos médicos. A competência fiscalizadora dos Conselhos Regionais de Medicina abrange a fiscalização e o controle dos procedimentos especificados na lei, bem como a aplicação das sanções pertinentes em caso de inobservância das normas determinadas pelo Conselho Federal. A Presidente do Brasil, nos termos do § 1º do art. 66 da Constituição, vetou parcialmente, por contrariedade ao interesse público, o Projeto de Lei nº 268, de 2002 (nº 7.703/06 na Câmara dos Deputados), que “Dispõe sobre o exercício da Medicina”. É importante contextualizar esse dispositivo legal, pois o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS e a sua operacionalidade não se limita só ao médico, e o discurso da URM é de abrangência global em relação à Saúde Pública transnacional. Disse a Presidente do Brasil: “Ouvidos, os Ministérios da Saúde, do Planejamento, Orçamento e Gestão, da Fazenda e a Secretaria Geral da Presidência da República manifestaram-se pelo veto aos seguintes dispositivos: Inciso I do caput e § 2º do art. 4º I - 186 formulação do diagnóstico nosológico e respectiva prescrição terapêutica; § 2º Não são privativos do médico os diagnósticos funcionais, cinésio-funcional, psicológico, nutricional e ambiental, e as avaliações comportamentais e das capacidades mental, sensorial e perceptocognitiva”. A Magistrada fundamentou seu veto nos termos: O texto inviabiliza a manutenção de ações preconizadas em protocolos e diretrizes clínicas estabelecidas no Sistema Único de Saúde e em rotinas e protocolos consagrados nos estabelecimentos privados de saúde. Da forma como foi redigido, o inciso I impediria a continuidade de inúmeros programas do Sistema Único de Saúde que funcionam a partir da atuação integrada dos profissionais de saúde, contando, inclusive, com a realização do diagnóstico nosológico por profissionais de outras áreas que não a médica. É o caso dos programas de prevenção e controle à malária, tuberculose, hanseníase e doenças sexualmente transmissíveis, dentre outros. Assim, a sanção do texto poderia comprometer as políticas públicas da área de saúde, além de introduzir elevado risco de judicialização da matéria. O veto do inciso I implica também o veto do § 2º, sob pena de inverter completamente o seu sentido. Por tais motivos, o Poder Executivo apresentará nova proposta que mantenha a conceituação técnica adotada, porém compatibilizando-a com as práticas do Sistema Único de Saúde e dos estabelecimentos privados. Os Ministérios da Saúde, do Planejamento, Orçamento e Gestão e a Secretaria Geral da Presidência da República opinaram, ainda, pelo veto aos dispositivos a seguir transcrito: Incisos VIII e IX do art. 4º VIII - indicação do uso de órteses e próteses, exceto as órteses de uso temporário; IX - prescrição de órteses e próteses oftalmológicas; Razões dos vetos: Os dispositivos impossibilitam a atuação de outros profissionais que usualmente já prescrevem, confeccionam e acompanham o uso de órteses e próteses que, por suas especificidades, não requerem indicação médica. Tais competências já estão inclusive reconhecidas pelo Sistema 187 Único de Saúde e pelas diretrizes curriculares de diversos cursos de graduação na área de saúde. Trata-se, no caso do inciso VIII, dos calçados ortopédicos, das muletas axilares, das próteses mamárias, das cadeiras de rodas, dos andadores, das próteses auditivas, dentre outras. No caso do inciso IX, a Organização Mundial da Saúde e a Organização Pan-Americana de Saúde já reconhecem o papel de profissionais não médicos no atendimento de saúde visual, entendimento este que vem sendo respaldado no País pelo Superior Tribunal de Justiça. A manutenção do texto teria um impacto negativo sobre o atendimento à saúde nessas hipóteses. Incisos I e II do § 4º do art. 4º I - invasão da epiderme e derme com o uso de produtos químicos ou abrasivos; II invasão da pele atingindo o tecido subcutâneo para injeção, sucção, punção, insuflação, drenagem, instilação ou enxertia, com ou sem o uso de agentes químicos ou físicos. Razões dos vetos - Ao caracterizar de maneira ampla e imprecisa o que seriam procedimentos invasivos, os dois dispositivos atribuem privativamente aos profissionais médicos um rol extenso de procedimentos, incluindo alguns que já estão consagrados no Sistema Único de Saúde a partir de uma perspectiva multiprofissional. Em particular, o projeto de lei restringe a execução de punções e drenagens e transforma a prática da acupuntura em privativa dos médicos, restringindo as possibilidades de atenção à saúde e contrariando a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares do Sistema Único de Saúde. O Poder Executivo apresentará nova proposta para caracterizar com precisão tais procedimentos. Incisos I, II e IV do § 5º do art. 4º I - aplicação de injeções subcutâneas, intradérmicas, intramusculares e intravenosas, de acordo com a prescrição médica; II cateterização nasofaringeana, orotraqueal, esofágica, gástrica, enteral, anal, vesical, e venosa periférica, de acordo com a prescrição médica; IV - punções venosa e arterial periféricas, de acordo com a prescrição médica. Razões dos vetos - Ao condicionar os procedimentos à prescrição médica, os dispositivos podem impactar significativamente o atendimento nos estabelecimentos 188 privados de saúde e as políticas públicas do Sistema Único de Saúde, como o desenvolvimento das campanhas de vacinação. Embora esses procedimentos comumente necessitem de uma avaliação médica, há situações em que podem ser executados por outros profissionais de saúde sem a obrigatoriedade da referida prescrição médica, baseados em protocolos do Sistema Único de Saúde e dos estabelecimentos privados. Inciso I do art. 5º I - direção e chefia de serviços médicos. Razões dos vetos - Ao não incluir uma definição precisa de ‘serviços médicos’, o projeto de lei causa insegurança sobre a amplitude de sua aplicação. O Poder Executivo apresentará uma nova proposta que preservará a lógica do texto, mas conceituará o termo de forma clara (DOU de 11.7.2013 – ANEXOS I e II). Com esta fundamentada citada no parágrafo anterior se busca chamar a atenção para que se entenda que hoje não é só o médico que prescreve legalmente o medicamento. Então a URM deve estar presente na formação do enfermeiro, do médico, do farmacêutico, do dentista e de outros profissionais previstos em lei que podem prescrever. 2.2.14 – Risco em potencial. Na presença de deterioração neurológica aguda, cefaléia, náuseas, vômitos ou hipertensão aguda, suspeitar de hemorragia intracraniana por rt-PA. Comunicar equipe neurovascular e solicitar TC de crânio de urgência, TP, KTTP, plaquetas, fibrinogênio e tipagem sanguínea. Se ocorrer durante a infusão, descontinuar o rt-PA, a menos que se identifiquem outras causas aparentes de piora neurológica. Infundir 6 a 10 unidades de crioprecipitado ou 2 a 3 unidades de plasma fresco; 6 a 8 unidades de plaquetas. Avaliar a necessidade de neurocirurgia. 2.2.15 – Mecanismos de Ação.Mecanismos de Ação. O restabelecimento do FSC em uma artéria obstruída é fundamental para o salvamento do tecido neuronal em risco. Logo após a obstrução do vaso, mecanismos fibrinolíticos endógenos entram em ação, culminando com a ativação do plasminogênio em plasmina que, de uma forma geral, quebra a malha de fibrina, dissolvendo o trombo. Os ativadores fisiológicos do plasminogênio são encontrados no soro em quantidades muito baixas, em concentração 100.000 vezes menor que a concentração do plasminogênio, e incluem o ativador do plasminogênio tissular e o ativador uroquinase do plasminogênio. Entretanto, este mecanismo fibrinolítico endógeno não é tão eficaz. Recanalização espontânea ocorre em uma minoria de pacientes com AVCI, e as drogas trombolíticas passam a ser grandes aliados para a restauração do fluxo sanguíneo. 189 Com base em dados in vitro, os agentes trombolíticos podem ser divididos em duas categorias gerais: agentes seletivos e não seletivos para coágulos. Alternativamente, os termos “específicos para fibrina” e “inespecífico para fibrina” ou “seletivo” e “não seletivo para fibrina” também são bastante usados. Embora se suponha que todos os agentes trombolíticos atuem segundo o mesmo mecanismo básico, eles são diferentes em alguns aspectos importantes. Já ficou claramente estabelecida que alguns agentes possuam alta afinidade de ligação para fibrina e ativam primária e seletivamente o plasminogênio na superfície dos coágulos (isto é, são seletivos para coágulos), enquanto outros agentes não fazem esta seleção e ativam tanto plasminogênio em coágulos quanto em circulação. A plasmina em circulação é rapidamente desativada pela antiplasmina alfa 2, enquanto a plasmina ligada por fibrina é parcialmente protegida da desativação e está disponível para lise do coágulo. O uso de agentes não seletivos para coágulos também pode resultar em níveis anormais de plasmina circulante. Isto pode provocar depleção das concentrações de fibrinogênio, plasminogênio, proteínas procoagulantes e alfa2 antiplasmina circulante, promovendo altas concentrações de PDFs. Esta série de eventos aparentemente está implicada em complicações hemorrágicas sistêmicas. 2.2.16 – Mecanismos de Ação. Diretrizes para compreender o USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Vamos nos concentrar no nosso exemplo didático até aqui desenvolvido para cognição temática. 2.2.17 – TERAPIA TROMBOLÍTICA: USO DO ALTEPLASE - fármaco antitrombótico, sendo um ativador do plasminogênio tissular. 2.2.17.1 – Farmacologia. Alteplase se liga fortemente e especificamente à fibrina no trombo e converte o plasminogênio a plasmina, enzima altamente fibrinolítica. Isto inicia fibrinólise local com limitada proteólise sistêmica. Alteplase é um fármaco antitrombótico, sendo um ativador do plasminogênio tissular; em uma meia vida curta menor que a estreptokinase e não causa reações anafiláticas; é clareado rapidamente do plasma, primariamente via fígado. 2.2.17.2 – Usos. Dissolução do trombo intravascular de início recente que são tanto intrarterial ou com risco de morte. Tratamento adjunto de vegetações infectivas na endocardite 2.2.17.3 – Dose e Administração. Restauração da função do cateter venoso central: Instilar no cateter disfuncional na concentração de 1mg/ml. Use 110% do volume do lúmen interno do cateter, não exceda 2mg em 2 ml. Se a função do cateter não for restaurada em 120 minutos após uma dose, uma segunda dose pode ser instilada. 2.2.17.4 – Dissolução do trombo intravascular: 200mcg/kg/hora (0,2mg/kg/h). Duração da terapia é 6 a 48 horas. Se for administrado diretamente no trombo, a dose pode ser aumentada após 6 horas a uma máxima dose de 500mcg/kg/h. Se sangramento localizado ocorrer, pare a infusão por 1 hora e recomece usando 100mcg/kg/h. 190 Descontinue a heparina várias horas antes de iniciar a terapia. Nota: os relatos da literatura derivam de casos; alguns autores usam dose de ataque, outros não. Doses infundidas variam de 20 a 500mcg/kg/hora. As complicações ocorreram com o uso de maiores doses e não com a duração da terapia. Figura 18. Figura 19. 191 2.2.17.5 – Monitorização. Estudos da coagulação (PT, aPTT, fibrinogênio, produtos da degradação da fibrina) antes do início da terapia e diariamente durante o tratamento. Manter o nível de fibrinogênio maior que 100mg/dL e número de plaquetas maior que 50000/mm3. Realizar ecocardiografia para acessar a lise do coágulo cada 12 horas (seria ótimo cada 6 horas). Realizar ecocerebral para verificar a ocorrência de hemorragia antes da terapia. Figura 20. Figura 21. 192 2.2.17.6 – Efeitos adversos/precauções. Hemorragia intracraniana pode ocorrer, especialmente em prematuros tratados por um longo período. Sangramento em pontos de punção ocorre em aproximadamente metade dos pacientes tratados. O risco de complicações aumenta com doses acima de 450mcg/hora. 2.2.17.7 – Considerações especiais/ Preparação. ActivaseR é disponível como pó liofilizado em frascos de 50mg e 100mg. Reconstituir frasco de 50 mg, adcionando 50 ml de água estéril para injeção (não use água bacteriostática para a injeção) para concentração de 1mg/ml. Pode também ser diluído com soro fisiológico ou glicose a 5% numa concentração de 0,5mg/ml se necessário. Use a solução reconstituída dentro de 8 horas quando estocada no refrigerador ou em temperatura ambiente. CathfloTMActivaseR é oferecido como pó liofilizado em frascos de 2mg. Reconstituir pela adição de 2,2ml de água estéril para injeção para se obter uma concentração final de 1 mg/ml. Não use água bacteriostática para injeção. Misture rodando suavemente até que o conteúdo seja completamente dissolvido. Não agite. Use a solução reconstituída dentro de 8 horas. Solução reconstituída pode ser estocada no refrigerador ou em temperatura ambiente. 2.2.17.8 – Compatibilidade. A solução é compatível com: soro fisiológico e solução de glicose a 5% Compatibilidade terminal no local da injeção: lidocaína, morfina, nitroglicerina e propranolol. Incompatibilidade: dobutamina, dopamina e heparina. 2.2.18 – Diretrizes para compreender o USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS. Tendo como base de referência o exemplo didático até aqui desenvolvido. USO DO ALTEPLASE - Quando se incorre no Uso Irracional de Medicamentos. TERAPIA TROMBOLÍTICA. 2.2.18.1 – Contraindicações. A) Grande cirurgia nos últimos 10 dias. B) Hemorragia intracraniana nos últimos 10 dias. C) Grandes procedimentos nos últimos 3 dias. D) Sangramento ativo. E) Convulsões nos últimos 10 dias. F) Asfixia. G) Coagulopatia apesar de transfusões. H) Plaquetas <=100 000/mm3 se intubado, com sepse ou prematuridade extrema. I) Plaquetas <=50 000/mm3 se criança estável. J) Fibrinogênio <=100 mg/dL. 2.2.18.2 – Precauções. A) Não fazer injeções intramusculares. 193 B) Manipulação mínima; não dar banho; suspender fisioterapia. C) Não fazer cateterização urinária nem punção arterial. D) Colher sangue de veias superficiais ou de cateter. 2.2.18.3 – PREPARAÇÃO PARA INFUSÃO. A) Hemograma, INR (International Normalized Ratio; TP do paciente/PT do “pool” normal e o valor normal vai de 0,91 a 1,25), PTT, Fibrinogênio, Amostra para transfusão Exame Laboratorial Níveis Desejados Fibrinogênio Mínimo 100 mg/100 mL (transfundir crio) Plaquetas Mínimo 50.000 Plasminogênio/D-dímero Adequados para atingir trombólise Realizar dosagens antes do tratamento, 4-6 horas após o início e em seguida diariamente. B) Considerar sedação do paciente, dependendo das circunstâncias clínicas (Criança muito agitada). C) Colocar aviso no leito, indicando terapia trombolítica e cuidados a serem tomados. D) Transfundir Plasma Fresco Congelado (10 mL/kg) 30 minutos antes do início da terapia para assegurar níveis adequados de plasminogênio. E) Verificar existência de ácido tranexâmico (Transamin®) na Unidade. F) Providenciar acesso venoso adequado. 2.2.18.4 – Doses e Infusão. A) Ativador de Plasminogênio Tecidual (Tromboplastina tecidual ativada: t-PA). ACTILYSE®: 1 frasco = pó liofilizado com 50mg de Alteplase). ACTILYSE®: A substância liofilizada deve ser dissolvida com o diluente que acompanha o produto (água esterilizada para injeção) numa proporção de 1 mg de ACTILYSE para 1 ml de água. A reconstituição deve ser efetuada introduzindo-se primeira uma das extremidades da cânula de transferência no frasco-ampola contendo a água; a seguir, introduzir a outra extremidade da cânula no frasco-ampola contendo o liofilizado. A solução reconstituída de ACTILYSE® pode ser ainda mais diluída em solução fisiológica de NaCl (0,9%), até uma proporção de 1:5. Água destilada ou soluções contendo glicose não devem ser utilizadas para efetuar essas diluições adicionais. 194 Armazenamento: pode ser guardada em temperatura ambiente até o máximo de 30º C ou sob refrigeração 2-8º C. B) Manter heparina durante a infusão de t-PA. Se ainda não foi iniciada, começar infusão na dose de 10 UI/kg/hora, mas não fazer dose de ataque. C) Dose: 0.06 mg/kg/h IV durante 6 horas. A dose pode ser aumentada até 0,24 mg/kg/h, lentamente. D) Reavaliar clinicamente ou, se necessário com exames radiológicos, Doppler ou ecocardiografia após 6 horas da infusão do t-PA. Manter heparinização durante as próximas 24 horas, antes de fazer nova dose de t-PA, se não houve resposta clínica. 2.2.18.5 – Monitorização. A) Dosar TP, INR, PTT e fibrinogênio 4 horas após a infusão. B) O fibrinogênio deverá ter diminuído pelo menos 25-50%. Manter nível acima de 100 mg/dL com infusão de crioprecipitado 1U/5kg. C) Se não houve alteração do fibrinogênio, checar D-dímero para verificar se um estado trombolítico foi alcançado. D) Manter plaquetas > que 50.000. 2.2.18.6 – Complicações. A) Sangramentos maiores ocorrem em 40% dos pacientes. Sangramentos menores ocorrem em 30% (tratar com compressão local e suporte). Os restantes 30% não apresentam complicações. O sangramento é em locais de punção em 58%, mucosas em 5% e interno em 9%. O risco de hemorragia cerebral é de cerca de 1,2% em termos, 13,8% em pré-termos. No entanto, no maior estudo descrito em prematuros a incidência de hemorragia intracraniana foi igual no grupo que recebeu trombolíticos e no braço controle que não recebeu. Uma análise retrospectiva de 16 neonatos relatou 1 morte por sangramento. Alguns autores consideram os trombolíticos contraindicados abaixo de 32 semanas de idade gestacional. Trata-se de uma terapia de alto risco em crianças e só deve ser considerada em casos extremos. B) Em caso de sangramento grave, interromper as infusões e administrar crioprecipitado e plasma. C) Se ameaça à vida, administrar crioprecipitado e ácido tranexâmico (Transamin® 5ml=250mg) 10 mg/kg IV em bolus. pode ser repetido em 8 horas. Considerar sulfato de protamina. D) A depuração da t-PA ocorre em cerca de 5 minutos. E) As chances de sucesso são maiores quando o trombo tem menos de 7 dias de evolução. 195 2.2.19 – Outros Trombolíticos. A estreptokinase tem efeitos alérgicos em crianças e eficácia bastante reduzida em neonatos devido aos mínimos níveis de plasminogênio. Recentemente a SES-DF padronizou o uso de METALYSE ® (tenecteplase) nos seus hospitais. Trata-se de uma medicação desenvolvida para trombólise no infarto agudo de miocárdio. Não existem dados publicados até esta data sobre a sua eficácia ou segurança de uso em crianças, muito menos em neonatos. Novamente, o Instituto de Cardiologia do DF tem alguma experiência empírica no seu uso em crianças com cardiopatia congênita. 2.3 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica para compreensão do contexto do URM. 2.3.1 – TERAPIA TROMBOLÍTICA. Coagulações sanguíneas e anticoagulantes, trombolíticas e fármacos antiplaquetários. Dentre as substâncias que vão interferir na coagulação, existem substâncias antiplaquetárias (inibem a agregação plaquetária), substâncias que interferem efetivamente na coagulação (heparina) e substâncias que degradam o trombo (fibrinolíticos ou trombolíticos). Para a manutenção da circulação normal é necessário que o endotélio esteja em sua forma íntegra. O endotélio possui cargas negativas, mantendo as plaquetas sem muito atrito com ele. O endotélio também mantém o fluxo sanguíneo sob a forma laminar, logo toda vez que se tem alteração do endotélio temos a conversão do fluxo sanguíneo laminar para o fluxo turbilhonar, e a lesão do endotélio vai expor tecidos subendoteliais que estão envolvidos na ativação da agregação das plaquetas. Além de sua estrutura normal, o endotélio também libera substâncias que são capazes de impedir a agregação plaquetária, diminuindo a atividade dos fatores da coagulação, sendo que um dos principais inibidores da coagulação secretado pelo endotélio é o ativador de plasminogênio, que durante a cascata da coagulação, é convertido em plasmina, que é o principal fibrinolítico secretado fisiologicamente, ou seja, é a principal substância que degrada efetivamente o trombo. 2.3.2 – Plaquetas. As plaquetas são os ativadores primários da coagulação sanguínea. A adesão de plaquetas pode acontecer pela turbulência do fluxo sanguíneo, que ocorre quando ou há uma grande envergadura (curva) no vaso, ou quando a pressão arterial é muito alta ou quando o fluxo sanguíneo é muito grande, porém o fator mais importante para o turbilhonamento do fluxo é a presença de uma placa de ateroma no vaso. Tudo que gera a conversão do fluxo laminar para o turbilhonar causa a ativação da agregação plaquetária. 196 A agregação plaquetária vai depender do aumento do Ca intracelular no interior das plaquetas, e isso vai ser ativado principalmente pela ação de ADP. Esse fato é importante porque atualmente temos antiplaquetários já utilizados clinicamente nestes receptores de ADP nas plaquetas. O ADP pode ser proveniente ou de eritrócitos de tecidos epiteliais, ou de grânulos citoplasmáticos presentes no endotélio. O tromboxano, liberado pelas próprias plaquetas, é capaz de ativar a agregação plaquetária, uma vez que é um vasoconstritor, o que gera uma maior facilidade para que ocorra a agregação entre as plaquetas. Alem disso, o tromboxano também aumenta as concentrações de Ca dentro das plaquetas. O fator ativador de plaquetas (PAF) também é liberado pelas plaquetas. Além desses, há uma serie de outros fatores liberados pelas plaquetas que podem induzir a agregação plaquetária, como a serotonina, endoperóxidos, adrenalina, noradrenalina e fator 3 plaquetário. 2.3.3 – Cascata. Fibrinogênio (giminogênio) é convertido em monômeros de fibrina insolúvel, que vão se ligar e vão formar o coagulo. A medida que o tempo vai passando essas ligações covalentes entre os monômeros da fibrina insolúvel vão se tornando mais fortes na presença do cofator XIII, para que se tenha a formação da fibrina estável. Porém, até a formação da fibrina temos uma série de etapas, logo, temos 2 maneiras de ativar a cascata de coagulação: a via extrínseca e a via intrínseca. A ativação da via extrínseca ocorre pela exposição ou liberação de fatores do tecido lesado, sendo o mias importante deles a tromboplastina. Esses fatores teciduais vão ativar a fator VII, que significa o inicio da ativação da cascata de coagulação. O fator VII vai converter o fator X em fator Xa, que vai converter a protrombina em trombina, que é quem vai converter o fibrinogênio em fibrina. Então, a via extrínseca é ativada pela liberação de fatores extrínsecos ao sangue, que são liberados pelo tecido lesado. Já a via intrínseca é ativada a medida que o sangue é exposto a uma superfície diferente do normal. O endotélio lesado permite a exposição do sangue a uma superfície que não é a normal, e, portanto a ativação da cascata da coagulação tendo a ativação de diversos fatores, que a partir da conversão do fator IX em fator X chega novamente na conversão do fibrinogênio em fibrina. 2.3.4 – limitadores da coagulação: Fibrinólise: ativador de plasminogênio tissular e antitrombina III. PGI2 : vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária (PGI2 x TXA2). Proteína C: ativada pelo complexo trombina / trombomodulina e destruição de fatores VIIIa e Va. Varias substâncias que vão interferir na coagulação, como os anti-plaquetários, são utilizados como profiláticos, por isso, é que muitas vezes tem apenas que incluir o paciente dentro de determinados fatores de risco. Por exemplo, paciente diabético, que fuma e tem uma insuficiência cardíaca, deve tomar um anticoagulante. Então, os fatores que predispõe são importantes para a percepção do momento de se utilizar um anticoagulante de modo preventivo. 197 2.3.5 – Tratamento: O tratamento do paciente que tem trombose envolve, na maioria das vezes, simplesmente a diminuição do risco de recorrência da trombose, ou seja, o tratamento principal seria a profilaxia da recorrência. Além da profilaxia, temos 3 classes de medicamentos que serão usados: - inibidores da formação de fibrina - agem diretamente na cascata da coagulação. São os anticoagulantes clássicos. - inibidores da agregação plaquetária – aspirina. - fibrinolíticos - degradam o trombo efetivamente. Funcionam através da ativação da plasmina. 2.3.6 – Fibrinolíticos ou trombolíticos. São sustâncias que vão degradar a rede de fibrina que faz parte do trombo. Os fibrinolíticos são substâncias que, quando utilizados corretamente, podem aumentar enormemente a sobrevida de pacientes infartados e com AVC isquêmico. Nos pacientes com AVC isquêmico principalmente, esses medicamentos hoje já estão sendo os considerados os mais eficazes e mais usados para o tratamento. Nos pacientes infartados, além dos fibrinolíticos, existem outras drogas que aumentam a sobrevida do paciente como os -bloqueadores, mas nos pacientes com AVC isquêmico, os fibrinolíticos são as únicas drogas que realmente aumentam a sobrevida do paciente.Sabe-se que esses pacientes devem ser levados o mais rapidamente possível para o hospital, pois quanto antes eles receberem tratamento, melhor será o prognóstico. Em todos os estudos clínicos feitos com os fibrinolíticos em pacientes com AVC, o que se leva em conta é sempre o aumento o não da sobrevida, o aparecimento de seqüelas com o uso dos fibrinolíticos e principalmente o aparecimento ou não de hemorragias cerebrais, as quais têm se observado com freqüência nos pacientes com AVC isquêmico. Deve-se ter em mente que essa classe de drogas só é utilizada em emergência e que a decisão de usá-las ou não deve ser rápida, pois pode reverter o quadro ou matar o paciente. Uma das principais substâncias que degradam a rede de fibrina é a plasmina que é obtida a partir do plasminogênio pela ação do ativador do plasminogênio tecidual (APT). Este é produzido por praticamente todos os tecidos. Para que ocorra essa transformação é necessário que tanto o ativador de plasminogênio tissular, quanto o plasminogênio, estejam ligados ao trombo. Se isso não ocorrer, a conversão e a ação da plasmina circulantes não ocorrem devido os fatores inibitórios circulantes. O fator que impede a ação da plasmina é a 2 antiplasmina e o fator que impede a ação do APT circulante sobre o plasminogênio é o inibidor do ativador do plasminogênio tecidual. 2.4 – Anticoagulantes Parentais. Heparina - Mecanismo de ação: ativação da antitrombina III. Na cascata de coagulação temos um anticoagulante natural que é a antitrombina III, que inibe vários fatores, sendo os mais importantes a trombina e o fator X. A heparina funciona como um suporte para a ligação da antitrombina III. No momento que a antitrombina III se liga a molécula de heparina, ocorre uma mudança conformacional na 198 molécula de antitrombina III, que aumenta sua afinidade pela trombina. A antitrombina III se liga a trombina, esse complexo se liga a heparina, logo, a trombina não mais se desliga da antitrombina, não podendo a trombina funcionar mais na cascata de coagulação, havendo uma diminuição do efeito da trombina. Outro mecanismo de ação importante da heparina é que a trombina também tem afinidade pela heparina, logo, a trombina também se liga a heparina. Logo, a molécula de heparina funciona como um suporte para a ligação de antitrombina e de trombina. Resumindo, a efetividade da ligação entre antitrombina III e trombina aumentam na presença de heparina. 2.4.1 – Efeitos adversos. Todos os anticoagulantes podem causar hemorragia, logo temos como contra indicação desses medicamentos, para indivíduos que apresentam sangramento, como por exemplo, úlcera gástrica com sangramento ativo, trauma no SNC, lesão hemorrágica. A heparina é uma molécula natural, extraída de pulmão bovino e de intestino de porco. A administração de heparina em alguns pacientes pode também provocar hipersensibilidade. A trombocitopenia é um problema grave, que quando observada pela heparina pode ter 2 causas: agregação plaquetária, a heparina favorece a agregação entra as plaquetas, o que favorece a formação de trombos. Quando se administra heparina e se observa formação de trombo, duas coisas tem que ser pensadas: umas é que a dose da heparina está sendo baixa, logo não está se controlando a formação dos trombos; e outra é que a própria heparina pode estar causando a trombose. No caso de não se estar controlando, a trombose, ao aumentar a dose de heparina, pode causar ainda mais trombose. Ativação do sistema imune – gera a formação de anticorpos contra a heparina, que interagem com as plaquetas, diminuindo o número das plaquetas. Essas plaquetas vão ser degradadas pelo sistema imune através dos anticorpos, causando a trombocitopenia. A ativação do sistema imune pode ser classificada como uma reação alérgica, que aparece em aproximadamente após 1 semana de tratamento, ou seja, não é uma reação imediata. A osteoporose também já foi descrita para pacientes que fazem uso de heparina por muito tempo (4 a 6 meses), embora este não seja um efeito muito importante, na grávida que usar heparina por muito tempo a osteoporose pode aparecer. O único anticoagulante (não é antiplaquetário nem antifibrinolítico) que pode ser usado é a heparina, não podendo usar warfarim na gestante, pois este é teratogênico, e como a gravidez favorece a formação de trombos, para evitar trombose nestas pacientes deve se usar a heparina. 2.4.2 – Indicações. Esses medicamentos serão utilizados não só no tratamento, mas também na prevenção da trombose. Em indivíduos de certa idade que vão fazer cirurgias, principalmente ortopédicas e abdominais, e que vão ficar muito tempo em repouso, deve-se fazer o uso de heparina como medida profilática. A prevenção é feita sob a forma de infusão de 199 5000 a 7500 unidades a cada 12 horas. No caso de uma cirurgia deve-se analisar quais são os menores riscos, ou o de uma trombose ou de um sangramento, para ver se vai administrar a heparina no pré ou no pós-operatório. Em doses baixas de heparina (5000 ui a cad 12 horas) o risco de sangramento é baixo, mesmo em pacientes que serão submetidos a cirurgia. No momento que o paciente faz um trombo, faz um efeito trombótico, não se tem mais como dissolver este trombo, ou seja, não há mais como tratar aquele trombo, o que se faz é inibir ou diminuir o risco da formação de um outro trombo, vai prevenir a recorrência de um novo trombo. Em pacientes que já têm historia de trombos, utiliza-se doses maiores de infusão. Resumindo, em pacientes que já tem trombo não se usa dose de prevenção, e sim doses maiores. A forma de reverter os efeitos da heparina, caso haja um sangramento devido ao seu uso, é através da administração de sulfato de protamina, que é uma substancia isolada de esperma de peixe. O sulfato de protamina se liga a heparina revertendo seus efeitos sobre os fatores da coagulação. A protamina em altas doses também causa sangramento, logo, essa substancia deve ser administrada com cuidado. 2.4.3 – Desvantagens do uso da heparina. A farmacocinética da heparina é muito errática. Ela não pode ser administrada por via oral ou intramuscular (hematoma), só podendo ser por via subcutânea ou intravenosa. A administração por via subcutânea é difícil, pois a absorção é muito errática, não se sabendo em quanto tempo surgira o efeito da heparina, que pode ser entre meia hora e uma hora e meia. Essas alterações de absorção complicam um pouco o tratamento. A heparina em baixas doses (doses de prevenção) é rapidamente eliminada por via renal, por macrófagos e por células endoteliais (que se ligam a heparina e a degradam). Porém na medida em que se aumenta a dose de heparina, sua eliminação diminui, pois os processos de eliminação da heparina serão alterados, trazendo algumas dificuldades no tratamento com heparina. 2.4.4 – Outros anticoagulantes parenterais. Não são muito utilizados por não terem obtido resultados muito satisfatórios. O danaparóide e a leperudina são mais caros. Podem ser utilizados em casos de trombocitopenia, seja por agregação plaquetária, ou seja, por ativação do sistema imune, causados pelo uso da heparina. O danaparóide é um similar do anticoagulante das sanguessugas. As heparinas de baixo peso molecular e o warfarim não podem ser usadas em pacientes que fizeram trombocitopenia pelo uso da heparina. Embora não causem trombocitopenia, as heparinas de baixo peso molecular não podem substituir a heparina em pacientes com trombocitopenia. Por isso que esses outros anticoagulantes parenterais se tornam importantes. 2.5 – Anticoagulantes Orais. Warfarim. Warfarim – inibe a coagulação, através da inibição da síntese do fator II (trombina), fator VII, fator IX e fator X, além de inibir a síntese de proteína C. Esses fatores inibidos pelo warfarim são sintetizados no fígado. Se o warfarim vai inibir a síntese destes fatores, isso significa que estes elementos que 200 já estão formados na circulação, prontos para atuar na coagulação, não vão sofrer a ação desta droga, pois só sofrem a interferência do warfarim aqueles que estão sendo sintetizados. Com isso, os efeitos do warfarim não são imediatos, levando em torno de 24 horas para ocorrer, pois ele só vai interferir com os fatores que seriam sintetizados. Logo, se desejar um efeito imediato dos anticoagulantes, para um paciente que esta fazendo trombose venosa por tromboembolismo, deve-se administrar heparina, e não anticoagulante oral. O tratamento correto consiste no uso de um anticoagulante parenteral (ex: heparina), já começando a usar um anticoagulante via oral (ex: warfarim), para que depois que se suspenda o anticoagulante parenteral, já se tenha o efeito do anticoagulante oral. O warfarim tem uma grande semelhança com a vitamina K. No momento que os fatores II, VII, IX e X e a ptn C são sintetizados no fígado eles possuem resíduos de glutamato, que precisam ser carboxilados para que possam ter atividade na coagulação. Para que ocorra esta carboxilação vai ser necessário uma carboxilase, só que para a síntese dessa enzima carboxilase é preciso a vitamina K na sua forma reduzida. Logo, a vitamina K na sua forma reduzida é um cofator para a carboxilase, que vai fazer a carboxilação do ácido glutâmico presente em alguns fatores da coagulação.Toda vez que a carboxilase carboxilar um resíduo de ácido glutâmico, a vitamina K reduzida é oxidada. Para que a vitamina K oxidada funcione novamente como cofator das carboxilases ela precisa ser reduzida de novo por uma redutase. 2.5.1 – Mecanismo de ação. O warfarim fica junto com a vitamina K oxidada. A redutase, que é uma enzima que converte a vitamina K oxidada em vitamina K reduzida, se liga ao warfarim e não mais vai reduzir a vitamina K oxidada, e desta forma não se tem mais o cofator da carboxilase que iria carboxilar os demais fatores da cascata da coagulação. Quando se administra o warfarim teremos a formação daqueles fatores de coagulação no fígado com os resíduos de ácido glutâmico não carboxilados, logo, esses fatores terão uma atividade muito baixa, não funcionando na coagulação. Como o warfarim interfere com a síntese dos fatores, significa que os fatores que já estão na circulação com seus resíduos de acido glutâmicos já carboxilados terão sua ação normal. O que é necessário para se ter os efeitos coagulantes, é que os novos fatores que são sintetizados na presença do warfarim estejam na circulação. O tempo que o warfarim vai levar para ter o efeito coagulante vai depender da meia vida dos fatores de coagulação. O fator II tem uma meia vida de 60 horas, o VII de 6, O IX de24 e o X de 40 horas. Então, por exemplo, a cada dia, 50% do fator IX é reciclado, logo, para que se tenha a ação completa do warfarim no fator IX são necessários 2 dias. O que se observa é que a latência do efeito do warfarim é de 24 a 48 horas, pois neste período quase todos os fatores já foram substituídos, renovados. O warfarim possui uma meia vida muito longa. A proteína C, que é um anticoagulante natural que inibe o fator V, tem uma vida de 8 horas, logo uma meia vida menor. Então, no momento que se administra o warfarim, a primeira substância que vai perder a atividade é o anticoagulante natural, ou seja, com 201 as primeiras doses do warfarim o que ocorre é um efeito pró-coagulante, devido a inibição da síntese da proteína C, que por ser um anticoagulante natural, ocorre um efeito favorável a coagulação. Esse é um dos motivos que mostra a importância de quando se administrar o warfarim o paciente já esteja heparinizado (TTO: primeiro usase heparina devido ao efeito imediato, e ao longo do tempo adiciona o warfarim, para quando se interromper a ação da heparina este paciente já ter a ação do warfarim). 2.5.2 – Fatores que interferem nos efeitos do warfarim. - Aumento da vitamina K inibe a ação do warfarim – alimentos ricos em vit.K (verduras e legumes) podem interferir com a ação do warfarim. - O warfarim é matabolizado pelo citocromo P450. Substâncias que induzem o P450 vão diminuir o efeito do warfarim e substâncias que inibem o P450 vão aumentar seus efeitos. - O warfarim, muitas vezes, vai ser administrado junto com um antiplaquetário, logo, a aspirina vai aumentar o seu efeito pela inibição da COX. - O warfarim não pode ser utilizado em grávidas, pois é teratogênico e o feto não possui todos os fatores da coagulação ativos, logo com a passagem transplacentaria do warfarim, pode haver interferência na coagulação do feto provocando hemorragia cerebral. Nestes casos deve-se usar a heparina. 2.6 – Anticoagulantes Orais. Aspirina. Mecanismo de ação. Inibição da ciclooxigenase de plaquetas, que inibe a síntese a tromboxano, que é um importante ativador da agregação plaquetária. A aspirina administrada em baixas doses (1160 – 320 mg / dia) inibe a ciclooxigenase das plaquetas, mas não inibe a ciclooxigenase do endotélio, logo, se tem a inibição da síntese de tromboxano nas plaquetas, mas não se tem inibição da prostaciclina liberada pelo endotélio. A prostaciclina inibe a agregação plaquetária, vasodilatador. A aspirina em baixas doses melhora o equilíbrio entre prostaciclina e prostaglandina. A ciclooxigenase presente nas plaquetas não é resintetizada, pois as plaquetas não possuem núcleo, logo não têm DNA. A ciclooxigenase sintetizada nas plaquetas já tem a COX constitutiva, que uma vez inibida pela aspirina (inibe irreversivelmente a ciclooxigenase) ela não mais funciona. Já no endotélio, as células endoteliais sintetizam novas ciclooxigenases, de modo que se tem uma maior quantidade de COX sendo formada, do que sendo inibida pela aspirina. A aspirina tem demonstrado uma maior sobrevida em vários pacientes envolvidos nos fatores de risco de tromboembolia. Há novos inibidores plaquetários, que são os inibidores da tromboxano sintetase, que é uma enzima da plaqueta que converte os endoperóxidos em tromboxano, porém os resultados clínicos obtidos com esses medicamentos não foram satisfatórios. 2.7 – Anticoagulantes Orais. Ticlopidina. A ticlopidina é muito utilizada atualmente, normalmente em associação com a aspirina. Essa associação visa reduzir as doses da aspirina. A ticlopidina tem mecanismo de ação muito diferente da aspirina. 202 2.7.1 – Anticoagulantes Orais. Mecanismo de ação. O ADP é um importante ativador da agregação plaquetária, que é liberado pelos eritrócitos e pelas próprias plaquetas. Esse ADP se liga a receptores de ADP presentes na membrana das plaquetas. Os receptores de ADP são acoplados a proteína Gi. A ativação desses receptores promove o aumento do CA intracelular e a diminuição do AMPc, que são 2 efeitos extremamente importantes para ativar a agregação plaquetária. A ticlopidina apresenta como desvantagens a grande latência para o surgimento dos efeitos, que leva aproximadamente 1 semana. Ela é indicada na prevenção de acidentes vasculares em pacientes que já tiveram AVC isquêmico, síndrome isquêmica, infarto do miocárdio, angina estável, enfim todos os pacientes que têm placa de ateroma podem fazer uso clínico da ticlopidina associada com a aspirina. Outra indicação é para pacientes submetidos a angioplastia com ou sem implante de stent. A angioplastia consiste no aumento da luz de uma região obstruída no vaso, por uma estenose ou por uma placa de ateroma, através de um balonete. O stent é implantado na coronária impedindo que ela faça uma reestenose. Quase 50% dos pacientes que eram submetidos a uma angioplastia tinham que ser submetidos a uma nova angioplastia em 6 meses, pois o vaso fazia uma reestenose, ou seja, a placa voltava a se formar. O uso da ticlopidina e da aspirina veio melhorar muito a situação destes pacientes, pois atualmente se administra esses dois antiplaquetários antes da angioplastia e durante 1 mês após o procedimento se faz uso da ticlopidina e se faz uso da aspirina independentemente, o que melhorou muito os resultados das angioplastias. 2.7.2 – Anticoagulantes Orais. Efeitos adversos. Alterações gastrintestinais (náusea, vômito, diarreia), trombocitopenia e neutropenia. 2.7.3 – Anticoagulantes Orais. Clopidogrel. Ë um análogo da ticlopidina, só que possui menor latência, é mais tolerável em relação as alterações gastrintestinais e apresenta menor trombocitopenia e neutropenia, porém ainda precisa ser avaliado, pois ele é muito menos utilizado que a ticlopidina. A ticlopidina precisa ser administrada 2 vezes ao dia, enquanto e o clopiclogrel 1vez ao dia. 2.8 – Inibidores da glicoproteína plaquetária. Nas paredes das plaquetas existem os receptores chamados de glicoproteína Iib / IIIa (GPIIb/ IIIa), que são ativados por alguns fatores como fosfolipídios, tromboxano, trombina, colágeno . A ativação destes receptores favorece a agregação plaquetária e favorece também a ligação das plaquetas com o endotélio, via fator de Von Willebrand, que é sintetizado pelo endotélio. Então, se o receptor GPIIb / IIIa for inibido haverá redução da agregação plaquetária e redução da agregação das plaquetas com o endotélio. O receptor GP é importante para a agregação plaquetária e ele também é um receptor para fibrinogênio, que é convertido em fibrina. Este receptor vai se ligar ao fibrinogênio na formação do coágulo, e também se ligara ao fator de Von Willebrand que está presente no endotélio. 203 O Reopro é a droga deste gênero mais utilizada, é extremamente caro. O Reopro é um anticorpo monoclonal contra o receptor GP. Sua indicação é para a angioplastia, embora não seja muito utilizado devido ao seu preço, ele também se associa a aspirina e a heparina. Apresenta como efeitos adversos: sangramento e trombocitopenia. 2.9 – USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS. Fundamentação científica para fixação de bases em um protocolo de URM. Principios de Vigilância Sanitária – Farmacovigilância. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO: MEDICAMENTO FITOTERÁPICO. Nomenclatura botânica oficial: Allium sativum. Nomenclatura popular: Alho. Família: Alliaceae. Parte da planta utilizada: Bulbo. Citar o nome comercial do medicamento. Citar a denominação genérica do(s) princípio(s) ativo(s), utilizando a Denominação Comum Brasileira (DCB). Para medicamentos fitoterápicos, informar espécie vegetal (Gênero + epíteto específico) para sua a denominação genérica, a família, a parte da planta utilizada e a nomenclatura popular. 2.9.1 –APRESENTAÇÕES. Citar apresentações comercializadas, informando: - a forma farmacêutica; - a concentração do(s) princípio(s) ativo(s), por unidade de medida ou unidade farmacotécnica, conforme o caso; - a quantidade total de peso, volume líquido ou unidades farmacotécnicas, conforme o caso; - a quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as apresentações, quando aplicável. Citar via de administração, usando caixa alta e negrito. Incluir a frase, em caixa alta e em negrito, “USO ADULTO”, “USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE___” ou “USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____”, indicando a idade mínima, em meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso do medicamento. No caso de medicamentos sem restrição de uso por idade, conforme aprovado no registro, incluir a frase “USO ADULTO e PEDIÁTRICO”. 2.9.2 –COMPOSIÇÃO. Cada (forma farmacêutica) contém: Extrato XXX de Allium sativum. …………………………. XXX mg (padronizado em 204 XXX mg (XXX%) mg de alicina). Para o(s) princípio(s) ativo(s), descrever a composição qualitativa, conforme DCB, e quantitativa e indicar equivalência sal-base, quando aplicável. Para os excipientes, descrever a composição qualitativa, conforme DCB. Para formas farmacêuticas líquidas, quando o solvente for alcoólico, mencionar a graduação alcoólica do produto final. Para medicamentos com forma farmacêutica líquida e em gotas, informar a equivalência de gotas para cada mililitro (gotas/mL) e massa por gota (mg/gotas) . Para medicamentos fitoterápicos, a composição do medicamento deve indicar a relação real, em peso ou volume, do derivado vegetal utilizado a correspondência em marcadores e a descrição do derivado. 2.9.3 –INFORMAÇÕES AO PACIENTE: 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Coadjuvante no tratamento da hiperlipidemia e hipertensão arterial leve, além de auxiliar na prevenção da aterosclerose (OMS, 1998). 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Esse medicamento inibe as enzimas do fígado responsáveis pela produção do colesterol, além de possuir efeito vasodilatador (OMS, 1998). 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Não deve ser utilizado em pacientes com hipertireoidismo. Em pacientes com coagulopatias ou em tratamento com anticoagulantes. Não deve ser usado em pré ou pós-operatórios, devendo ser suspenso por pelo menos 10 dias antes de procedimentos cirúrgicos. Pacientes com gastrite e/ou úlcera gastroduodenal não devem fazer uso do medicamento (PDR, 2000; GARCIA, 1998; ALONSO, 1998). Pacientes com histórico de hipersensibilidade e alergia a qualquer um dos componentes da fórmula não devem fazer uso do produto. Este medicamento pode provocar aumento da contratilidade uterina, não devendo ser usado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou se iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? De acordo com a categoria de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas, este medicamento apresenta categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Esse medicamento não pode ser utilizado em associação com anticoagulantes orais, heparina, agentes trombolíticos, antiagregantes plaquetários e antiinflamatórios não- 205 esteroidais, por aumentarem o risco de hemorragias (MICROMEDEX, 2007). Este medicamento, quando associado a inibidores da protease, pode reduzir as concentrações séricas dessa classe, aumentando o risco de resistência ao antiretroviral e falhas no tratamento (GALLICANO et al. 2003; PISCITELLI et al., 2002). Além disso, pode diminuir a efetividade da clorzoxazona por induzir o seu metabolismo (GURLEY et al., 2002). Incluir a frase, em negrito: “Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.” 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Descrever os cuidados de conservação do medicamento. Incluir as seguintes frases, em negrito: “Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” Incluir as seguintes frases, em negrito: “Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.” Incluir a seguinte frase, em negrito: “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.” 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Ingerir XXX (inserir o nome da forma farmacêutica), XXX vezes ao dia. (A dose diária deve estar entre 2,7 e 4,1 mg de alicina). Descrever a posologia, incluindo as seguintes informações: - dose para forma farmacêutica e concentração, expresso, quando aplicável, em unidades de medida ou unidade farmacotécnica correspondente em função ao tempo, definindo o intervalo de administração em unidade de tempo; - a dose inicial e de manutenção, quando aplicável; - duração de tratamento; - vias de administração. Descrever o limite máximo diário de administração do medicamento expresso em unidades de medida ou unidade farmacotécnica correspondente. Para os medicamentos isentos de prescrição médica, incluir a seguinte frase, em negrito: “Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.” Conforme característica da forma farmacêutica, incluir a seguinte frase, em negrito: “Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.” (para comprimidos revestidos, cápsulas e compridos de liberação modificada e outras que couber) ou “Este 206 medicamento não deve ser cortado.” (para adesivos e outras que couber) 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Descrever a conduta necessária, caso haja esquecimento de administração (dose omitida), quando for o caso. Orientar sobre a atitude adequada quando houver a possibilidade de síndrome de abstinência. Incluir a seguinte frase, em negrito: “Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.” 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Esse medicamento pode causar dor de cabeça, dores musculares, fadiga, vertigem (HOLZGARTNER et al, 1992), sudorese e aumentar o risco de sangramentos pósoperatórios (BERTHOLD et al, 1998), bem como reações alérgicas e asma (ASERO et al, 1998). Efeitos gastrintestinais, tais como desconforto abdominal, náuseas, vômitos e diarréia também são possíveis (JUNG et al, 1991). Odores corporais característicos de alho podem ocorrer com o uso deste medicamento (JUNG et al, 1991). Incluir as seguintes frases, em negrito: “Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.” Substituir a frase anterior pela seguinte, quando se tratar de um medicamento novo, referente à molécula nova isolada ou em associação, no Brasil, em condições normais de comercialização ou dispensação durante os cinco primeiros anos de comercialização: “Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.” Substituir a frase anterior pela seguinte, quando já houver passado o prazo dos cinco primeiros anos para molécula nova isolada ou em associação, e incluí-la durante cinco anos de comercialização do medicamento com nova indicação terapêutica, nova via de administração, nova concentração, nova forma farmacêutica e/ou nova associação no país: “Atenção: este produto é um medicamento que possui __________ no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico”. (incluindo no espaço: nova indicação terapêutica, nova via de administração, nova concentração, nova forma farmacêutica e/ou nova associação, conforme o caso). 207 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Em caso de superdosagem, suspender o uso e procurar orientação médica de imediato. Inserir as seguintes frases, em negrito: “Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.” 2.9.4 –DIZERES LEGAIS. Informar a sigla “MS” mais o número de registro no Ministério da Saúde conforme publicado em Diário Oficial da União (D.O.U.), sendo necessários os 9 (nove) dígitos iniciais. Informar o nome, número de inscrição e sigla do Conselho Regional de Farmácia do responsável técnico da empresa titular do registro. Informar o nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil. Informar o número do Cadastro Nacional de Pessoa Jurídica (CNPJ) do titular do registro. Inserir a expressão “Indústria Brasileira”, quando aplicável. Informar o telefone do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC), de responsabilidade da empresa titular do registro. Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando ela diferir da empresa titular do registro, citando a cidade e o estado precedidos pela frase “Fabricado por:” e inserindo a frase “Registrado por:” antes dos dados da detentora do registro. Informar o nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento for importado, citando a cidade e o país precedidos pela frase “Fabricado por” e inserindo a frase “Importado por:” antes dos dados da empresa titular do registro. Informar o nome e endereço da empresa responsável pela embalagem do medicamento, quando ela diferir da empresa titular do registro ou fabricante, citando a cidade e o estado ou, se estrangeira, a cidade e o país, precedidos pela frase “Embalado por:” e inserindo a frase “Registrado por:” ou “Importando por:”, conforme o caso, antes dos dados da empresa titular do registro; Informar, se descrito na embalagem do medicamento, o nome e endereço da empresa responsável pela comercialização do medicamento, citando a cidade e o estado precedidos pela frase “Comercializado por” e incluindo a frase “Registrado por:” antes dos dados da detentora do registro. É facultativo incluir a logomarca da empresa farmacêutica titular do registro, bem como das empresas fabricantes e responsáveis pela embalagem e comercialização do medicamento, desde que não prejudiquem a presença das informações obrigatórias e estas empresas estejam devidamente identificadas nos dizeres legais. 208 Incluir as seguintes frases, quando for o caso: "Uso restrito a hospitais” (para os medicamentos de uso restrito a hospitais); "Venda sob prescrição médica" (para os medicamentos de venda sob prescrição médica); “Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica” (para os medicamentos vendidos sem exigência de prescrição médica); "Uso sob prescrição médica." (para embalagens com destinação institucional); "Venda proibida ao comércio." (para os medicamentos com destinação institucional). Incluir as frases de restrições de venda, uso e dispensação previstas na norma específica para produtos controlados. Incluir, exceto nos textos de bula a serem submetidos eletronicamente à Anvisa, uma das seguintes frases, conforme o caso, em negrito: “Esta bula foi aprovada pela Anvisa em (dia/mês/ano)” (informando a data de publicação da bula no Bulário Eletrônico). “Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em (dia/mês/ano)” (informando a data de publicação da respectiva Bula Padrão no Bulário Eletrônico com a qual a bula foi harmonizada e/ou atualizada). Incluir símbolo da reciclagem de papel. 2.10 – Reações adversas no de medicamentos. As reações indesejáveis induzidas por medicamentos podem ser previsíveis ou não. No primeiro caso enquadram-se aquelas que podem ser antecipadas a partir dos conhecimentos da farmacologia geral da droga, nos aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos da droga ou decorrente de interações medicamentosas, enquanto as imprevisíveis englobam as reações imunologicamente mediadas e as reações idiossincrásicas. Embora os medicamentos sejam formulados, indiscutivelmente sob critérios de proteção e segurança, convive-se com o risco associado ao seu uso. Motivos diversos expõem as pessoas a efeitos indesejados. A utilização de medicamentos em situações não indicadas ou em circunstâncias que desrespeitem os critérios de uso racional pode provocar danos. É comum haver consequências como intoxicação. Segundo a Organização Mundial de Saúde reação adversa a medicamento, ou RAM, é qualquer efeito prejudicial ou indesejado que se apresente após a administração de doses de medicamentos normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de uma enfermidade. Seu conceito expressa o risco inerente de problemas com os medicamentos, quando usados corretamente. A possibilidade da prevenção é uma das diferenças marcantes entre as reações adversas e os erros de medicação. A reação adversa a medicamentos é considerada como um evento inevitável, ainda que se conheça a sua possibilidade de ocorrência, e os erros de medicação são por definição 209 preveníveis(ANACLETO, T.A. 2003, 2. OMS.. Genebra – 1972, 3.OTERO, M.J. 1999, OTERO, M.J.; DOMÍNGUEZ-GIL, 2000, Rosa, M.B.; PERINI, 2003). Os profissionais de saúde são os mais aptos a identificar as reações adversas a medicamentos, devido à sua estreita relação com os pacientes. A participação ativa desses profissionais garante a efetividade da vigilância durante o período de comercialização dos medicamentos. 2.11 – Farmacovigilância e o URM. Apesar do avanço da farmacovigilância no mundo, os efeitos nocivos, conhecidos ou não, de medicamentos comercializados ainda acarretam grande impacto à saúde dos indivíduos. Por esse motivo, torna-se de grande importância a utilização racional de medicamentos. Assim o URM pode em tese atender com critérios a proteção à vida e a integridade do usuário, se concluirmos que as reações adversas a medicamentos constituem um problema importante na prática do profissional da área da saúde. Sabe-se que essas reações são causas significativas de hospitalização, de aumento do tempo de permanência hospitalar e, até mesmo, de óbito. Além disso, elas afetam negativamente a qualidade de vida do paciente, influenciam na perda de confiança do paciente para com o médico, aumentam custos, podendo também atrasar os tratamentos, uma vez que podem assemelhar-se à enfermidades(Botlletí Groc, 2000, OBERG, KC., 1999). No entendimento conclusivo dos pesquisadores HONIG, PK & CANTILENA, LR; QUINN DI & DAY RO; TEIXEIRA JUNIOR JF; THEIS JGW & KOREN G.; VASKO, MR & BRATER DC, as interações medicamentosas constituem um sério problema na prática médica e farmacêutica. A incidência de reações adversas aumenta exponencialmente com o número de drogas administradas e, isto é, em parte, devido às interações medicamentosas . Deste modo, pacientes hospitalizados estão particularmente sujeitos a interações medicamentosas, uma vez que, estes recebem entre 10 e 13 medicamentos no curso de uma internação. Pacientes em estado crítico, doentes crônicos, portadores de disfunções renais e hepáticas e idosos estão, também, sujeitos a interações medicamentosas graves, não apenas por utilizarem vários medicamentos, mas também pelas alterações funcionais e homeostáticas específicas de cada grupo. Neste conceito podemos refletir a URM no conceito global de efeitos colaterais. 2.12 – Interações Medicamentosas. Informações para profissionais de saúde que busca entender URM devem contar com programas de computadores que dentro de uma linha de inteligência artificial possa em milésimos de segundos informarem os riscos das interações medicamentosas que possa de forma objetiva leva a USO IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS. 210 Aproveitamos aqui para indicar um site denominado “interacoesmedicamentosas.com.br” que dispõe de um aplicativo que oferece aos profissionais de saúde um sistema de consulta online para conferir a ocorrência de interações medicamentosas em uma prescrição. No período entre janeiro de 2012 a setembro de 2015, o autor da presente monografia desenvolveu estudos teóricos sobre URM e que o levaram a publicar 74 trabalhos acadêmicos, e aproximadamente uns 33 livros sobre o tema FARMACOLOGIA CLÍNICA, neste período da pesquisa, encontramos importantes referencias bibliográficas que objetiva proteger os pacientes de problemas decorrentes das interações medicamentosas, que é projetada para prover informações atualizadas sobre a interação medicamento (x) medicamento, e medicamento (x) alimento de maneira objetiva e rápida. Na Farmacologia Clínica refutamos de grande importância para fins de estudos direcionados de URM, a interpretação dos dados. Quando uma possível interação medicamentosa é avaliada, a principal preocupação é o significado clínico desta interação, ou seja, quais alterações clínicas o paciente pode apresentar decorrente da interação. O significado clínico está relacionado com tipo e magnitude do efeito da interação, além disso, esta informação é útil para subsidiar a necessidade e intensidade do monitoramento do paciente ou mudanças na terapia para se evitar consequências adversas potencialmente importantes. A maioria das interações sérias entre drogas envolve um dos quatro processos farmacocinéticos: Absorção; Distribuição; Biotransformação; depuração renal. O rim possui duas funções básicas: função endócrina, apesar de não ser uma glândula endócrina, e a homeostática, que constitui sua principal função. Existem estudos que sugerem que as estruturas renais responsáveis pela função endócrina do rim, seja a porção secretora que se se encontra principalmente no complexo justaglomerular, localizado no córtex renal. Função endócrina - Secreção de renina: Esta substância é responsável pela ativação do sistema Renina-angiotensina II através da ação enzimática sobre a reação de transformação de angiotensinogênio em angiotensina I, que por sua vez transforma-se em angiotensina II sob ação da enzima conversora de angiotensina (ACE) que também atua hidrolizando a bradicinina. A angiotensina II age modificando a ação renal da seguinte forma: Maior ação de vasoconstricção das arteríolas eferentes no rim, aumentando a filtração glomerular; Ação sobre o córtex da adrenal, levando à produção de aldosterona. Esta, por sua vez, age nos túbulos renais estimulando a retenção e absorção de sódio. Por mecanismos osmóticos, a água também tem sua absorção aumentada. Por conta podemos sugerir que a consequência disso é o aumento da volemia e, então, hipertensão arterial. 211 Ação sobre as células mesangiais do glomérulo de forma a contraí-las. Então haverá diminuição da área de filtração glomerular com consequente redução da taxa de filtração glomerular (TGF). Secreção de 1.25 dihidroxi-calciferol - Também conhecida como Vitamina D antirraquítica e colecalciferol. Sua estrutura possui como unidade fundamental o isopreno e é formada a partir da abertura de um dos anéis do ciclopentanoperhidrofenantreno (colesterol), sendo assim classificado como um secoesteroide. A vitamina D apresenta-se na forma de vitamina D2 (ergocalciferol) e vitamina D3 (colecalciferol). O hergocalciferol é de origem vegetal e pode ser preparado comercialmente pela irradiação do ergosterol do levedo ou de esteróis de plantas, ao passo que o colecalciferol é de origem animal e é formado pela irradiação ultravioleta sobre o 7-desidrocolesterol. O 1.25 dihidroxi-calciferol é importante na absorção de cálcio no túbulo renal e no depósito de cálcio no osso. A principal ação da vitamina D é manter a homeostase de cálcio. Através dos VDRs (vitamin D receptor) de membranas aumenta o transporte de cálcio do meio extracelular para o intracelular e mobiliza cálcio dos estoques intracelulares. É imprescindível à absorção de cálcio na luz intestinal e estimula a absorção ativa de fosfato e magnésio(Grudtner, V.S; Weingrill, P; Fernandes A.L., 1997). Secreção de eritropoetina, um fator de crescimento com ação única e específica de estimular a medula óssea a produzir glóbulos vermelhos. Esse hormônio tem sua produção aumentada em condições de hipóxia. Função homeostática - Manutenção de um volume hídrico adequado (tonicidade). Tal manutenção ocorre em função da excreção de água e solutos, formando uma gradiente osmolar adequado entre os compartimentos intra e extracelulares; Regular a concentração de íons como sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, hidroxônio, magnésio e fosfato. Isto também ocorre com a ajuda da capacidade de excreção de água e solutos; Manutenção do pH, contando também com o auxílio do pulmão. O controle do pH no sangue deve-se à capacidade do rim de escretar H+ e reabsorver HCO-3; Manutenção da concentração adequada de metabólitos (nutrientes), graças à capacidade de reabsorção presente nos túbulos renais impedindo que metabólitos, como glicose, sejam eliminados pela urina; Eliminação de produtos do metabolismo como uréia, ácido úrico e timina graças à pela capacidade de excreção renal; Eliminação de drogas ou substâncias tóxicas presentes nos alimentos. Clearence ou depuração plasmática geral - É o volume plasmático de onde foi removida e excretada uma substância X por minuto. A depuração plasmática geral está relacionada à “limpeza” do plasma levando à produção da urina. O glomérulo renal recebe o plasma sanguíneo. Uma fração do plasma continua no sangue e sai pela arteríola eferente e outra parte é filtrada no glomérulo, levando à produção da urina. A depuração renal é um fenômeno em que a fração filtrada do plasma é transformada em filtrado glomerular e depois em urina. Sendo assim, em relação à concentração plasmática, substâncias eliminadas pelo rim apresentam um clearance maior do que as não eliminadas. Por outro lado, substâncias pouco ou não eliminadas na urina, como os 212 metabólitos em geral, possuem baixo clearance, uma vez que sua concentração plasmática é superior à concentração de substâncias presentes na urina. Clearance de x = fluxo urinário X concentração de x na urina / concentração de x no plasma. Néfron - é a unidade funcional do rim e é subdividido em duas porções intimamente relacionadas entre si: porção circulatória, composta de arteríola aferente, glomérulo e arteríola eferente, e a porção urinária, composta de cápsula de Bowmann, túbulos renais e ducto coletor. A arteríola aferente abastece os capilares glomerulares, a partir dos quais forma-se um líquido livre de proteínas que escoa para o espaço de Bowmann, atravessando a barreira dos vasos glomerulares. Esse líquido é chamado de ultrafiltrado. O ultrafiltrado possui a mesma concentração que o plasma, exceto em relação às proteínas. O ultrafiltrado atravessa passivelmente o capilar e chega ao espaço de Bowmann, onde entra em contato com a cápsula de Bowmann e ganha os túbulos renais, formando a urina. O capilar glomerular é formado por endotélio, membrana basal (constituída por 3 lâminas – rara interna, densa e rara externa – as quais possuem fenestrações permeáveis a solutos e água) e diafragma (estrutura circular com poros permeáveis a água e a solutos). A estrutura do capilar glomerular representa a barreira atravessada pelo plasma, formando o ultrafiltrado. Como já citado anteriormente, apenas uma fração do plasma é filtrada. Além disso, existem substâncias que são secretadas diretamente nos túbulos renais sem serem anteriormente filtradas e há, ainda, substâncias que são total ou parcialmente reabsorvidas pelos túbulos renais, contribuindo pouco ou nada na composição final da urina. As consequências clínicas das interações medicamentosas farmacocinéticas são resultantes do aumento ou da diminuição dos efeitos terapêuticos ou tóxicos da droga envolvida. Para avaliar a importância das interações medicamentosas que afetam a absorção gastrintestinal, é necessário distinguir as interações que alteram a velocidade de absorção de outra droga daquelas que alteram a quantidade de droga absorvida. O deslocamento de uma droga de seu sítio de ligação proteica por outra pode resultar em alterações dos seus efeitos. Embora ocorram essas interações de deslocamento da ligação, elas raramente apresentam importância clínica, a menos que outro mecanismo esteja presente ou em determinadas situações específicas. As interações que envolvem a biotransformação de drogas podem aumentar ou diminuir a quantidade de droga disponível para a ação pela inibição ou pela indução respectivamente das enzimas biotransformadoras, principalmente das isoenzimas do citocromo P450. Os citocromos P40 participam da síntese de hormônios esteróides e da oxigenação de compostos endógenos. Citocromos P450 são necessários para converter colesterol em aldosterona e cortisol no córtex adrenal, testosterona nos testículos e estradiol nos ovários(DEVLIN, Thomas M., 2003). Citocromo P450 (CYP, P450 ou e, CYP450) uma superfamília ampla em diversificações de hemoproteínas sendo encontrada na bactéria, archaea e eukaryotas. O Citocromos P450 usam uma pletora de compostos exógenos e endógenos como substratos nas 213 reações enzimáticas. Geralmente elas formam parte de multicomponentes das cadeias de transferência de elétron, chamado de sistemas contendo P450(União Internacional de Química Pura e Aplicada) O conhecimento das vias específicas da biotransformação de uma droga, e dos mecanismos moleculares da indução ou da inibição enzimática, pode auxiliar no planejamento de estudos de possíveis interações de uma droga. As drogas são eliminadas pela excreção urinária através de três mecanismos: filtração glomerular, reabsorção tubular, e secreção tubular ativa. As interações mais importantes parecem ser aquelas que envolvem a competição pela secreção tubular. A compreensão dos mecanismos fundamentais das interações medicamentosas não é útil somente para prevenir a toxicidade ou efeitos adversos das drogas, mas também para o planejamento de regimes terapêuticos seguros. 2.12.1 – Importância clínica. Alguns estudos de URM, principalmente os que são direcionados para uso virtual de informações na interação medicamentosa considera a importância clínica da interação, a ponto de dar-lhe uma classificação de uma a cinco cruzes, nesta classificação são consideradas a severidade do efeito da interação e a documentação (probabilidade de ocorrência, conforme resultados de estudos clínicos) de acordo com o seguinte: (+++++) São interações que podem produzir um evento grave para o paciente e que esteja bem documentada (estabelecida, provável ou supeita). (++++) São interações que produzir um evento de severidade moderada e que esteja bem documentada (estabelecida, provável ou supeita). (+++) São interações que apesar de produzirem em evento de severidade mais leve estão bem documentadas (estabelecida, provável ou supeita). (++) São interações que apesar de poderem levar a um efeito de severidade moderada ou até grave, não estão bem documentadas (possível ou improvável). (+) São interações que resultam em um efeito de severidade leve e que não estão muito bem documentadas (possível). Aqui também podem estar incluídas interações que resultam em efeito grave ou moderado, porém são improváveis de acordo com a documentação existente. 2.12.2 – Gravidade da interação. O potencial da gravidade ou severidade da interação é particularmente importante para a decisão sobre os riscos e benefícios de terapias com um ou mais medicamentos que possam sofrer alguma interação medicamentosa ou sobre a necessidade de se utilizar um tratamento alternativo para o paciente. Com o ajuste da dose ou mudanças no esquema posológico, os efeitos adversos de muitas interações podem ser dimininuídos ou evitados, porém em alguns casos pode ser necessário mudar ou suspender o medicamento objetivando uma terapia mais segura. Neste tópico a interação pode receber as seguintes definições:  Grave: Os efeitos podem ameaçar a vida do paciente ou ser capaz de resultar em sequelas permanentes. 214   Moderada: Os efeitos desta interação podem causar uma piora do estado clínico do paciente que pode resultar na necessidade de tratamento adicional, hospitalização, ou se o paciente já estiver internado levar a um tempo maior de internação. Leve: Os efeitos nestes casos geralmente são pequenos e a consequência pode ser um desconforto para o paciente que provavelmente não afetará a terapia de maneira significativa. Usualmente não há necessidade de tratamento adicional. Início: Este tópico está relacionado com a velocidade de aparecimento do efeito da interação e pode determinar a urgência com que as medidas preventivas devem ser tomadas para se evitar a consequência desta interação.  Primeiras 24 horas: O efeito da interação torna-se evidente em até 24 horas da adminstração dos medicamentos envolvidos. São necessárias ações imediatas para se evitar os efeitos desta interação.  Após 24 horas: São interações que o efeito leva mais tempo para ser produzido, podem se manifestar após vários dias e até semanas depois da adminstração do medicamento envolvido. 2.12.3 – Probabilidade de ocorrência. A probabilidade de ocorrência é definida com base na documentação disponível sobre a interação e representa o grau de confiança que uma determinada interação possa resultar em uma resposta clínica no paciente. Este parâmetro representa à qualidade e as evidências na literatura que dão suporte a ocorrência da interação. Porém muitos fatores podem influenciar se uma interação, mesmo que bem documentada, irá ocorrer em um paciente específico. As interações podem receber os seguintes dizeres:  Estabelecida: Comprovada a ocorrência desta interação em estudos bem controlados. Exemplos: Alteração de um efeito farmacológico que tem sido demonstrado em estudos clínicos bem controlados.  Provável: Muito provavelmente, mas não comprovada clinicamente. Exemplos: Uma interação farmacocinética demonstrada em estudos clínicos bem controlados e com base nas mudanças que este interação causa nas concontrações plasmáticas do fármaco pode-se esperar que muito provavelmente esta interação vai resultar em alterações da resposta clínica do paciente... ou ... Quando existe vários relatos de caso e o estudo clínico é impraticável, porém estudos bem controlados em animais confirma esta interação.  Suspeita: Pode ocorrer, já existe evidências, porém ainda necessita de mais estudos. Exemplos: Um interação farmacocinética demonstrada em estudos bem controlados com alterações siginificativas nas concentrações séricas da droga... ou ... Uma resposta clínica alterada tem sido relatada em vários relatos de casos. 215   Possível: Uma interação que pode ocorrer mas os dados disponíveis são muito limitados. Exemplos: Embora uma interação farmacocinética ter sido demonstrada, as mudanças são de tal magnitude que não é possível prever se irá ocorrer uma resposta clínica alterada... ou ... As evidências são divergentes quanto a ocorrência ou não de uma interação... ou ... Uma resposta farmacológica alterada é sugerida por dados clínicos mlimitados. Improvável: Duvidosa, não existe evidências que produza uma alteração clínica. Exemplos: Uma interação farmacocinética demonstrada, porém com base na magnitude das alterações cinéticas, é improvável que ocorra alterações farmacológicas relevantes... ou ... As informções disponíveis são de baixa qualidade ou não favorecem a existência da interação... ou ... Apesar de relatos da interação, estudos maiores bem controlados refutam a existência de interações clinicamente significativas. 2.12.3.1 – Efeito: Informações referentes aos efeitos farmacológicos da interação (por exemplo a diminuição dos efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA) e também os achados clínicos (por exemplo sangramentos, arritmias). As interações podem resultar em sintomas de toxicidade ou em perda da eficácia terapêutica de um ou ambos medicamentos. Em alguns casos a interação pode levar ao aparecimento de efeitos que não são esperados com base na ação farmacológica de um ou outro fármaco quando utilizados de maneira isolada. O risco e potencial de uma interação pode persistir por vários dias e até semanas depois da supensão do medicamento envolvido e, quando isto acontece, também é relatado nesta seção. 2.12.3.2 –Mecanismo: Uma breve descrição do mecanismo envolvido na produção dos efeitos clínicos da interação, seja farmacodinâmico (por exemplo a diminuição da sensibilidade dos receptores) ou farmacocinéticos (por exemplo a inibição do metabolismo). 2.12.3.2 –Sugestão de conduta: Esta seção fornece sugestões de conduta (por exemplo diminuir ou aumentar a dose de um medicamentos envolvido) para prevenir efeitos adversos decorrentes da interação. Parâmetros de monitoramento também são incluídos quando for apropriado assim como sugestões de possíveis terapias alternativas. 2.12.4 –As consequências das interações. Quais podem ser os problemas relacionados às interações medicamentosas? Diminuição do nível plasmático, que leva a ineficácia do medicamento; Reações adversas, geralmente, relacionadas a toxicidade dos fármacos; Agravamento do quadro clínico do paciente; Dificuldades no diagnóstico e desequilíbrio de pacientes crônicos estabilizados; 2.12.4.1 – O significado clínico das interações. 216 Para que devemos conhecer as interações medicamentosas? Muitos pacientes requerem uma terapia com várias drogas, frequentemente sob a supervisão de vários médicos, isto aumenta o risco de interações medicamentosas adversas importantes, o que ressalta a importância do conhecimento das interações e da identificação precoce dos pacientes em risco. No capítulo III desta monografia o autor, apresenta uma pesquisa original de sua lavra, com dois estudos de casos, um em, Farmacologia Clínica do Sistema Gastroenterologia e outro, Mastologia(trabalho desenvolvido com a orientação do Mestre Assuero Silva Meira do Departamento de Farmacologia e Fisiologia da Universidade Federal do Ceará, e professor da Disciplina Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterápicas, do Programa de PósGraduação da FACULDADE ATENEU). Recomendações para direcionamento em pesquisas de URM na Clínica Médica ou na Academia. Primeiro devemos entender os conceitos diversos e conexos em relação a Interação medicamentosa, exemplos: 1. Conceitos tradicionais de interações medicamentosas; 2. Conceitos importantes; 3. Classificação das interações medicamentosas; 4. Local de ocorrência; 5. Mecanismo das interações; 6. Risco clínico; 7. Tempo de ocorrência; 8. Tipos de associações; 9. Sítio de absorção; 10. Exemplos de interações ao nível do sítio de absorção; 11. Sítio de ligação às proteínas plasmáticas; 12. Interações ao nível do sítio de ação; 13. Podem ser classificadas em quatro mecanismos; 14. Principais interações no sítio de ação; 15. Interação ao nível de metabolismo; 16. Mecanismo de indução enzimática; 17. Mecanismo de inibição enzimática; 18. Sítio de excreção; 19. Antibióticos com lítio; 20. Aines (anti-inflamatórios não esteroidais) com lítio; 21. Principais interações dos anticoncepcionais; 22. Interações de fármacos injetáveis; 23. Interação farmacoalimento; 24. Fármacos cardiovasculares e suas interações. 2.12.4.1.1 – Defendemos que nos estudos preliminares do URM deve se observar e desenvolver protocolos direcionados. 217 Fundamentos. 1. -Resumo. 2. -Introdução. 3. -Classificação das interações. 4. -Interações físico-químicas. 5. -Interações dinâmicas. 6. -Interações cinéticas. 7. -Absorção. 8. -Distribuição. 9. -Metabolismo. 10. -Excreção. 11. -Conclusões. 12. -Referências. Opções. 1. -Medicamentos e gravidez. 2. -Medicamentos e lactação. 3. -Bulas. 2.13 – Efeitos Colaterais do tratamento. Os efeitos colaterais passam também peLo “UIM” - uso irracional de medicamentos. Vejamos os dados apontados em diversas pesquisas acerca do uso irracional de medicamentos no Brasil, que são alarmantes. Aproximadamente um terço das internações ocorridas no país tem como origem o uso incorreto de medicamentos. Estatísticas do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (Sinitox) da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) revelam que os medicamentos respondem por 27% das intoxicações no Brasil, e 16% dos casos de morte por intoxicações são causados por medicamentos. Contudo, o uso irracional de medicamentos não é uma prática exclusiva do Brasil, sendo, portanto, prática mundial. Abaixo, seguem informações da OMS sobre este hábito que ocorre em muitos países: . 25 a 70% do gasto em saúde, nos países em desenvolvimento, correspondem a medicamentos, em comparação a menos de 15% nos países desenvolvidos. . 50 a 70% das consultas médicas geram prescrição medicamentosa. . 50% de todos os medicamentos são prescritos, dispensados ou usados inadequadamente. . 75% das prescrições com antibióticos são errôneas. . 2/3 dos antibióticos são usados sem prescrição médica em muitos países. . 50% dos consumidores compram medicamentos para um dia de tratamento. 218 . Cresce constantemente a resistência da maioria dos microorganismos causadores de enfermidades infecciosas prevalentes. . 53% de todas as prescrições de antibióticos nos Estados Unidos são feitas para crianças de 0 a 4 anos. . Os hospitais gastam de 15 a 20% de seus orçamentos para lidar com as complicações causadas pelo mau uso de medicamentos. Diante do exposto, a OMS estabeleceu como seu grande desafio para a próxima década a melhoria na racionalidade do uso de medicamentos, havendo uma necessidade de promover a avaliação desse uso e vigiar o seu consumo. Para os pesquisadores se aprofundarem na matéria recomendamos a referência: Organización Mundial de la Salud. Perspectivas políticas de la OMS sobre medicamentos Promoción del uso racional de medicamentos: componentes centrales. O termo EFEITOS COLATERAIS é usado para descrever como o tratamento afeta o dia a dia do paciente. Esses efeitos adversos não ocorrem para todos e variam de acordo com o tipo da quimioterapia, da radioterapia e do local onde o paciente foi irradiado. Alopécia: perda temporária de cabelo. Algumas medicações quimioterápicas podem causar queda de cabelo, porque bloqueiam o crescimento celular no folículo piloso que é responsável pela substituição dos fios. O cabelo volta a crescer após o tratamento. Lesão na boca: podem surgir feridas inflamatórias na boca (as famosas aftas bucais) e o paciente pode apresentar uma sensação de queimação ou dor na boca e na garganta. Esta é uma condição denominada estomatite. Com algumas medicações quimioterápicas, a quantidade de saliva na boca diminui no início do tratamento, aumentando posteriormente. Náusea e vômito: o surgimento de náuseas e vômitos depende da dosagem e da medicação utilizada, variando de paciente para paciente. Para aqueles que apresentam esses efeitos colaterais, existe uma série de medicações antináusea, também conhecidas como substâncias antieméticas, que podem ser prescritas pelo médico para preveni-los ou minimizá-los. Efeitos na formação das células sanguíneas: como as células na medula óssea se dividem e se multiplicam rapidamente, ela sofre o efeito de muitas medicações quimioterápicas e a hematopoese fica diminuído por certo período após o tratamento. Por essa razão, indivíduos em quimioterapia podem apresentar baixas contagens de células sanguíneas com os seguintes efeitos: maior possibilidade de infecção, devido à diminuição na produção de glóbulos brancos; hematomas ou hemorragias, por causa da baixa produção de plaquetas e anemia, devido à redução na produção de glóbulos vermelhos. O fortalecimento das teorias e a prática do URM passa necessariamente não só pela educação sanitária, mas, basicamente pela Farmacovigilância ativa. Um relatório concluído pela Organização das Nações Unidas (ONU) alerta as 219 autoridades sanitárias do mundo inteiro para o rápido tráfico de drogas lícitas (medicamentos controlados) pelas farmácias virtuais, que têm como principal forma de atuação os e-mails. As autoridades brasileiras, executivo, judiciário e legislativo se pronuncia chamando a atenção de que a venda de medicamentos é muito mais grave do que se imagina, pois além do tráfico, acumula outros graves problemas à saúde da população(Brandão, 2004). Os usuários de múltiplas drogas, os ex-pacientes que se tornam dependentes e permanecem fazendo uso de medicamentos, mesmo depois de terem concluído o tratamento, e as pessoas que preferem a comodidade de receber produtos em casa e a preços baixos são os alvos do tráfico lícito pela internet, já rotulado de "cibertráfico" . A farmacovigilância é o trabalho de acompanhamento do desempenho dos medicamentos que já estão no mercado. As suas ações são realizadas de forma compartilhada pelas vigilâncias sanitárias dos estados, municípios e pela Anvisa. Embora sejam formulados para prevenir, aliviar e curar enfermidades, os produtos farmacêuticos podem produzir efeitos indesejáveis, maléficos e danosos. Essa dualidade, às vezes trágica, é significativa para a saúde pública e torna a farmacovigilância atividade indispensável à regulação sanitária em qualquer país. A farmacovigilância protege as populações de danos causados por produtos comercializados, por meio da identificação precoce do risco e intervenção oportuna. 2.14 – Atenção farmacêutica. Atenção Farmacêutica é o conjunto de ações,, promovidas por um farmacêutico, em colaboração com os demais profissionais de saúde, que visam promover o uso racional dos medicamentos e a manutenção da efetividade e segurança do tratamento. A Atenção Farmacêutica é uma prática centrada no paciente, a qual requer trabalho conjunto do farmacêutico com o paciente e outros profissionais de saúde para promover a saúde e prevenir doenças. A avaliação e monitorização do uso do medicamento são importantes neste contexto. Desenvolveu-se uma metodologia de educação sanitária para uso correto de medicamentos objetivando uma melhora na qualidade de vida do paciente, obtendo-se resultados clínicos positivos. O termo Atenção Farmacêutica foi usado inicialmente no país, no meio da década de 1990,quando foi o tema do XX Encontro Nacional de Estudantes de Farmácia, no Recife (LYRAJUNIOR; OLIVEIRA FILHO, 1997). Alguns anos mais tarde o termo foi citado em três diferentes publicações com compreensões diferentes, segundo o cenário de pratica e sem levar emconta as características dos sistemas publico e privado de saúde (SANTOS , 1999; STORPIRTIS;RIBEIRO; MARCOLONGO, 2000; PICON; BELTRAME , 2001). Por este motivo, no ano de 2001, foi iniciado um processo de discussão sobre as diversidades dos conceitos e das práticas profissionais no país, tendo 220 a frente a Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) e o Ministério da Saúde. No mesmo ano, foi organizada uma oficina de trabalho para a apresentaçãode experiências e reflexões sobre o tema, na cidade de Fortaleza (CE). Posteriormente, foram realizadas duas reuniões complementares, em Brasília. 2.15 – Farmacologia Clínica. A farmacologia é, sem dúvida, umas das principais ferramentas para profissionais da área de saúde, ou em sentido mais amplo, para todos os profissionais que necessitam ou lidam diretamente e indiretamente com fármacos e medicamentos. A compreensão do modo com o qual os fármacos agem no organismo é de fundamental importância para o melhor emprego dos medicamentos. Em sua fundamentação, a farmacologia compreende o entendimento histórico, propriedades físico-químicas, composição, bioquímica, efeitos fisiológicos, mecanismo de ação, absorção, distribuição, biltra afirmação, excreção e terapêutica, relacionados a substâncias químicas que conseguem alterar a função normal do organismo humano. Atualmente a farmacologia é subdividida em vários ramos, essa classificação é feita com base na evolução das técnicas e métodos farmacológicos. Dentre as subdivisões, destaque maior pode ser dado para a Farmacologia Básica, Farmacodinâmica, Farmacocinética e Farmacologia Clínica. Na farmacologia básica são estudados os conceitos gerais de ação dos fármacos, com isso, são vistos os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos básicos a todos os fármacos, o objetivo é desenvolver os conhecimentos acerca do comportamento geral de ação dos fármacos no organismo, em posse desse conhecimento a interpretação de uma resposta farmacológica fica mais facilitada, como também, o planejamento terapêutico possa ser feito de forma mais racional. A Farmacocinética estuda a correlação do organismo com o farmaco, ou seja, em qual ponto ocorre a absorção, locais no qual o fármaco se acumula no organismo, rota de biotransformação e onde ocorre a sua excreção. A Farmacocinética é muito aplicada para determinação adequada da posologia, reajuste posológico, interpretação de resposta inesperada ou ausência de efeito, melhor compreensão da ação dos fármacos e uso racional de fármacos. A farmacodinâmica estuda a correlação do fármaco com o organismo, quais processos fisiológicos são afetados pelos fármacos,, com isso pode-se afirmar que o foco da farmacodinâmica é: local e mecanismo de ação, relação entre concentração e magnitude do efeito, variação de efeitos e respostas. Combinado com a Farmacocinética, a compreensão das ações dos fármacos no organismo, são fundamentais para o planejamento clínico da terapêutica. 221 O conhecimento da farmacologia esta alicerçado em diversos conceitos, o entendimento destes facilita o entendimento desta ciência. Como alguns conceitos básicos, pode-se citar: Fármaco: substancia química capaz de provocar algum efeito terapêutico no organismo. Medicamento: produto tecnicamente elaborado contendo um ou mais fármacos. Os outros componentes do medicamento recebem a denominação de excipientes, os quais podem ter as mais variadas funções, como melhorar o sabor, odor e até mesmo atuar como conservantes do mesmo; lembrando que do ponto de vista terapêutico o excipiente é inerte, não devendo também, interagir com o fármaco. Os medicamentos podem ser classificados em: magistrais, oficiais e oficinais; por sua vez, os medicamentos oficiais por sua vez podem ser classificais em: referencia, similares e genéricos. Remédio: qualquer tratamento faca bem a saúde do paciente, o conceito de remédio é bem mais amplo, envolvendo ate mesmo o medicamento. Dose: quantidade de fármaco capaz de provocar alterações no organismo. Esta dose pode eficaz (DE), letal (DL), ataque ou de manutenção. A DE é dose capaz de produzir o efeito terapêutico desejado, podendo ser classificada em mínima eficaz e máxima tolerada. A DL por sua vez é a dose capaz de causar mortalidade. Em ambos os casos (DE e DL) a eficácia pode ser determinada em porcentagem, portanto, DE50 é a dose eficaz em 50% dos tecidos ou pacientes. Índice terapêutico: relação entre a DL50 e a DE50, pode ser um indicativo da segurança do fármaco. Janela terapêutica: faixa entre a dose mínima eficaz e máxima eficaz Posologia: estudo da dosagem, de como a dose deve ser empregada Forma farmacêutica: forma de apresentação do medicamento: comprimidos, capsulas, xaropes.. Pró-droga: fármaco que necessita ser ativado no organismo para ação terapêutica. Interação medicamentosa: efeito resultante da infeção entre dois fármacos, podendo como resultado final ocorrer o aumento, redução ou atenuação do efeito farmacológico de ou mais fármacos envolvidos. Efeito indesejado:efeito provocado pela ação do fármaco no organismo indiferente do planejado. Pode se classificado em previsível e imprevisível. Os efeitos previsíveis podem se dividir em: toxicidade por superdosagem, efeito secundário (reação provocada pelo efeito principais do fármaco em um sítio diferente do alvo principal), efeito colateral e interações medicamentosas. Por sua vez, o efeito imprevisível pode ser dividido em: idiossincrático, alérgico e intolerância. 2.16 – Uso Racional de Medicamentos. Podemos eleger o dia 5 de maio como a data especial para a discussão profunda e reflexão sócio profissional do Uso Racional de Medicamento. A prescrição de vários medicamentos para o tratamento de uma patologia, é uma prática 222 muito comum. Nos hospitais, a maioria dos pacientes pode receber várias drogas simultaneamente. Nos serviços clínicos, o número médio de drogas administradas a pacientes durante uma hospitalização pode variar de 10 a 13, sendo que muitos podem receber até muito mais. No caso dos pacientes ambulatoriais, além dos medicamentos prescritos, muitos costumam consumir analgésicos, medicamentos para resfriados, antiácidos, anticoncepcionais e outras drogas sem prescrição. Considerando ainda que a maioria das 50.000 especialidades farmacêuticas registradas na Divisão de Medicamentos, da Secretaria da Saúde, é constituída de medicamentos com vários princípios ativos, a probabilidade de interação entre os vários fármacos e modificação dos efeitos terapêuticos é muito alta. Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes, porém há interações com efeitos colaterais graves, podendo inclusive levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento das interações e da identificação precoce dos pacientes em risco (OGA & BASILE, 1994). Foi relatado em um estudo de STEEL et al (1981), que 36% de 815 pacientes admitidos em um hospital universitário apresentaram algum tipo de doença iatrogênica. Em 9% deles, o incidente foi considerado grave e em 2 % a doença iatrogênica provavelmente tenha contribuído para a morte do paciente. A exposição a medicamentos foi um fator particularmente importante em determinar complicações nos pacientes em estudo. Ainda de acordo com estes autores as estimativas sobre a incidência de interações droga-droga oscilaram de 3 a 5 %, para pacientes que recebiam poucos medicamentos; naqueles que recebiam entre 10 a 20 drogas, a incidência alcançada foi de até 20%. O conhecimento dos mecanismos prováveis das interações medicamentosas é a única maneira do profissional de saúde estar bem preparado para analisar novos achados de modo sistemático. Para planejar um regime terapêutico adequado ao paciente, é necessário estar familiarizado com os princípios básicos das interações entre as drogas. A automedicação traz riscos à saúde, pois a ingestão de substâncias de forma inadequada pode causar reações como dependência, intoxicação e até a morte. Como analisamos nos parágrafos anteriores, por exemplo, no PROTOCOLO DE USO DE MEDICAMENTOS NA NEUROLOGIA. Citando para fins didáticos o A Organização Mundial de Saúde diz que há uso racional de medicamentos quando pacientes recebem medicamentos apropriados para suas condições clínicas, em doses adequadas às suas necessidades individuais, por um período adequado e ao menor custo para si e para a comunidade. Porém, o que se observa, mostra uma realidade bastante diferente. Pelo menos 35% dos medicamentos adquiridos no Brasil são feitos através de automedicação. Os medicamentos respondem por 27% das intoxicações no Brasil e 16% dos casos de morte por intoxicações são causados por medicamentos. Além disso, 50% de todos os medicamentos são prescritos, dispensados ou usados inadequadamente, e os hospitais gastam de 15 a 20% de seus orçamentos para lidar com as complicações 223 causadas pelo mau uso dos mesmos. A proposta de alívio imediato do sofrimento, como em um passe de mágica, é um apelo atraente, mas tem seu preço. Este preço nem sempre se restringe ao desembolso financeiro e pode ser descontado na própria saúde. Os requisitos para o uso racional de medicamentos são muito complexos e envolvem uma série de variáveis, em um encadeamento lógico. Para que sejam cumpridos, devem contar com a participação de diversos atores sociais: pacientes, profissionais de saúde, legisladores, formuladores de políticas públicas, indústria, comércio, governo. Todavia, o que tem sido observado no Brasil se contrapõe à proposta da OMS. Segundo Barros, pelo menos 35% dos medicamentos adquiridos no Brasil são feitos através de automedicação. Entretanto, se o brasileiro tende a se automedicar, é também porque não encontra disponibilidade dos serviços de saúde mais acessíveis, precisa ficar horas em uma fila e, às vezes, esperar dias e até meses para ser atendido por um médico. O baixo poder aquisitivo da população e a precariedade dos serviços de saúde contrastam com a facilidade de se obter medicamentos, sem pagamento de consulta e sem receita médica em qualquer farmácia, onde, não raro, se encontra o estímulo do balconista interessado em ganhar uma comissão pela venda. Embora o alto consumo e o consumo de medicamentos de forma inadequada tenham sido observados também entre as camadas mais privilegiadas da sociedade, uma vez que essa prática se dá pela herança cultural, de forma instintiva sem qualquer base racional, pela facilidade de acesso, dentre outros. Além disso, os médicos, muitas vezes, não têm acesso a informações completas a respeito da segurança dos fármacos. Parte deles sequer conhece o conjunto dos possíveis efeitos nocivos do que prescreve, ou não sabe identificar nem prevenir corretamente combinações perigosas entre as substâncias farmacológicas. Por outro lado, alguns pacientes ignoram os perigos de se misturar medicamentos e não declaram se já estão usando outros. Há também aqueles acompanhados por vários médicos, sem que haja intercomunicações entre elesWorld Health Organization. 1987; Brasil. Ministério da Saúde.; Barros JAC. 1995; Barros JAC.1997; e Nascimento MC. 2003). 2.17 – URM – Antibióticos. Perda da eficácia dos remédios Há quase cinco anos foi proibida no País a venda de antibióticos sem prescrição médica. A decisão foi tomada em consequência do uso indiscriminado desses medicamentos, que contribui para o aumento da resistência de microorganismos e pode diminuir a eficácia dos tratamentos. A venda de medicamentos tarjados também é proibida sem prescrição médica, devido às contraindicações e possíveis efeitos colaterais graves. No caso dos complementos vitamínicos e minerais, cabe ao usuário realizar a ingestão de forma prudente, a partir da avaliação de um profissional de saúde, e não deve substituir os alimentos, nem serem considerados como dieta exclusiva. 224 No caso dos medicamentos não tarjados, a venda não exige a prescrição médica. As substâncias mais comuns são utilizadas para o tratamento de sintomas como resfriados, azia, má digestão, dor de dente e outros. Apesar desta baixa toxicidade, a utilização deve ser feita com responsabilidade. Por isso, é essencial a leitura das instruções de uso antes do consumo e, caso não haja melhora, o paciente deve procurar um médico. E no ato da dispensação, seja nas farmácias privadas ou nos postos de saúde, o farmacêutico é o profissional capacitado para prestar informações. Ele poderá tirar dúvidas sobre o princípio ativo do produto, possíveis interações com outros medicamentos e alimentos e horários em que deve ser ingerido, além das orientações sobre como utilizá-los e guardá-los. Rename. O Ministério da Saúde vem adotando várias iniciativas no sentindo de incentivar o uso racional de medicamentos. Cabe destacar a atualização permanente da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename), um instrumento oficial que norteia a definição das políticas públicas para o acesso aos medicamentos no âmbito do Sistema de Saúde brasileiro, e do Formulário Terapêutico Nacional, que contém informações científicas, sobre os fármacos constantes da Rename. Além disso, o Ministério da Saúde instituiu o Comitê Nacional para a Promoção do Uso Racional de Medicamentos (CNPURM), para identificar e propor estratégias e mecanismos de articulação, de monitoramento e de avaliação direcionados à promoção do URM, de acordo com os princípios e as diretrizes do SUS. “Sempre em consonância com as políticas nacionais de medicamentos e de assistência farmacêutica, visando ampliar e qualificar o acesso a medicamentos que atendam aos critérios de qualidade, segurança e eficácia”, observa José Miguel. 2.18 – Protocolos para URM na Medicina Especializada. Ressaltando que é necessário que o medicamento seja prescrito adequadamente, na forma farmacêutica, doses e período de duração do tratamento; que esteja disponível de modo oportuno, a um preço acessível, e que responda sempre aos critérios de qualidade exigidos; que se dispense em condições adequadas, com a necessária orientação e responsabilidade, e, finalmente, que se cumpra o regime terapêutico já prescrito, da melhor maneira possível. De acordo com a definição do uso racional de medicamentos proposta pela Política Nacional de Medicamentos, os requisitos para a sua promoção são muito complexos e envolvem uma série de variáveis, em um encadeamento lógico. Para que sejam cumpridos, devem contar com a participação de diversos atores sociais: pacientes, profissionais de saúde, legisladores, formuladores de políticas públicas, indústria, comércio, governo. O Ministério da Saúde do Brasil criou o Comitê Nacional para a Promoção do Uso Racional de Medicamentos por meio da Portaria nº 427/2007, o que vem a atender uma 225 recomendação da OMS. Fulcrado na Política Nacional de Medicamentos, Brasília Ministério da Saúde, 2001, a Organização Mundial de Saúde (OMS) propõe que, para o uso racional de medicamentos, é preciso, em primeiro lugar, estabelecer a necessidade do uso do medicamento; a seguir, que se receite o medicamento apropriado, a melhor escolha, de acordo com os ditames de eficácia e segurança comprovados e aceitáveis. O URM envolve a necessidade de desenvolver ações estratégicas para ampliar o acesso da população à assistência farmacêutica e para melhorar a qualidade e segurança na utilização dos medicamentos. De uma maneira geral, as soluções propostas para reverter ou minimizar este quadro devem passar pela educação e informação da população, maior controle na venda com e sem prescrição médica, melhor acesso aos serviços de saúde, adoção de critérios éticos para a promoção de medicamentos, retirada do mercado de numerosas especialidades farmacêuticas carentes de eficácia ou de segurança e incentivo à adoção de terapêuticas não medicamentosas(Nascimento, 2003 e Castro, 2000). Sempre em mente que uso racional de medicamentos ocorre quando o paciente recebe o medicamento apropriado à sua necessidade clínica, na dose e posologias corretas, por um período de tempo adequado e ao menor custo para si e para a comunidade. O que pode impedir a URM é a falta de acesso a um tratamento adequado; falta de recursos para aquisição; medicamentos de baixa qualidade (falhas na seleção, abastecimento, controle de qualidade); erros de medicação (dose, duração, posologia erradas); falta de orientação quanto ao tratamento (baixa adesão, mau uso, inefetividade). Uso Irracional é problema de saúde pública com grandes consequências econômicas. No contexto do URM podemos entender que a prescrição Incorreta acarreta gastos de 50 a 70% mais altos dos recursos governamentais destinados a medicamentos. Principais problemas quanto ao uso de medicamentos: Sobreuso: (prescrição excessiva / uso exacerbado – injetáveis); Polimedicação ou polifarmácia: (para Atenção Básica 1 ou 2 medicamentos por receita – OMS). Uso incorreto de medicamentos: uso de um medicamento errado para uma condição específica (antibióticos ou antidiarreicos para a diarreia infantil); uso de medicamentos de eficácia duvidosa (agentes antimotilidade para diarreia); emprego de fármacos de segurança questionável (dipirona); Uso de dose inapropriada (antibióticos). Problemas de prescrição: Prescrição extravagante (barato X caro); Sobreprescrição (dose, tratamento, quantidade dispensada); Prescrição Incorreta (diagnóstico, redação da prescrição, sem ajustes necessários); Prescrição Múltipla (2 ou + medicamentos, quando apenas um alcançaria o mesmo efeito); Subprescrição (dose, duração tratamento insuficientes). Uso inapropriado de medicamentos – Consequências: Eventos adversos, podendo ser letais (uso indevido de antibióticos, autoprescrição, automedicação). 226 Eficácia limitada (dose subterapêutica). Resistência a antibióticos (sobreuso ou uso em doses subterapêuticas). Farmacodependência (tranqüilizantes). Risco de infecção (uso inapropriado de injetáveis). 2.19 – Aspectos legais da produção de medicamentos na República Federativa do Brasil. Como marco referencial neste tópico podemos referenciar as normas: Lei nº 9.965, de 27 de abril de 2000. Restringe a venda de esteróides ou peptídeos anabolizantes e dá outras providências; Lei nº 9.787 de 10 de fevereiro de 1999. Altera a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências; Lei nº 6.368, de 21 de outubro de 1976 - Dispõe sobre medidas de prevenção e repressão ao tráfico ilícito e uso indevido de substâncias entorpecentes ou que determinem dependência física ou psíquica, e dá outras providências.; Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências. Lei Federal número 8.080 de 1990. Essa lei é o primeiro marco legal de um processo que gerou distintas legislações relativas à assistência farmacêutica no âmbito do SUS. Ao final da década de 1990, foi criada a ANVISA. A partir daí, uma importante onda regulatória modernizadora teve início. A área farmacêutica foi uma das mais fortemente atingidas. A certificação de boas práticas já anteriormente estabelecida foi fortalecida e passou a ser um dos pré-requisitos para o funcionamento da linha de produção da indústria farmacêutica. Além da regulação nacional, o efeito regulatório de âmbito mundial, capitaneado pela OMS e pelas agências reguladoras dos países desenvolvidos, tem sido fundamental para a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos ofertados à população e para a potencial internacionalização da produção brasileira. O parque nacional farmacêutico precisou acelerar o esforço que já vinha fazendo para se modernizar. O Programa Nacional de Inspeção das Indústrias Farmacêuticas (PNIFF), criado em 1993, foi o primeiro passo na direção de uma regulação mais rigorosa. O parque industrial privado se adequou com uma velocidade maior que o parque estatal. Este fato era esperado, pois as regras de investimento são diferentes e tinha-se, ainda, mais recentemente, a perda de mercado pela decisão de fragmentar as compras governamentais. Assim, as necessárias medidas regulatórias, ao serem implantadas sem uma contrapartida de investimento público na modernização do parque industrial estatal, acarretaram, praticamente no mesmo espaço de tempo, uma segunda crise de funcionamento do setor. Sem a contrapartida necessária para atender a um segmento específico, os LPPF agregaram perdas e os orçamentos públicos contingenciados não 227 permitiram a recuperação dos prejuízos conhecidos. Houve então uma redução drástica da produção estatal. A produção de um medicamento envolve claramente duas etapas, bem distintas e executadas por segmentos industriais com características diferenciadas: a produção do fármaco - ou IFA - e a produção do medicamento. Considerando a situação atual no Brasil, onde os custos de produção industrial são altos (entre outras razões pela política fiscal, relações trabalhistas, infraestrutura e outros) e considerando que o setor de medicamentos é fortemente regulamentado, não é usual que um fármaco produzido internamente tenha preço competitivo internacionalmente. Alguns nichos específicos ainda ocorrem e mantêm em funcionamento algumas poucas indústrias de química fina. Esta situação pode se agravar de acordo com o andamento da regulação sanitária, em vias de ser aplicada pela ANVISA(MSH. p.1-3; WHO., 2010) 2.20 – Conclusão. A discussão sobre o ensino para o Uso Racional de Medicamentos é uma estratégia mundial, que no Brasil tem apoio da Organização Pan-Americana da Saúde (Opas), do Ministério da Saúde (MS) e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), em parceria com as principais universidades e centros de ensino e pesquisa do País. Por isso, o ensino para o Uso Racional de Medicamentos ganhou espaço e respeito em muitas universidades, entre docentes, discentes e profissionais da área da saúde. De acordo com Wanmmacher, além do ensino voltado à prescrição racional, outras estratégias para promover o Uso Racional de Medicamentos são a priorização de medicamentos essenciais e o estabelecimento de condutas pautadas pelas melhores evidências contemporâneas disponíveis. No desenvolver do projeto de pesquisa para a produção monográfica com fins de almejar a titulação do autor, ficou evidente a necessidade da existência de PROTOCOLOS CIENTIFICOS NORMATIZADOS pelas Acadêmias Cientificas com fins de despertar a sociedade médica e farmacológica a participar das ações que possa resguardar a integridade física e emocional dos seus pacientes. Hoje, médicos, farmacêuticos, farmacologistas clínicos, enfermeiros, odontólogo e outros, além da sociedade, estão se sensibilizando pelo tema Uso Racional de Medicamentos, demonstrando seu interesse e uma nova visão com relação ao assunto. A abordagem de incentivo ao estudo sobre Uso Racional de Medicamentos fornece ao acadêmico e ao profissional uma competência que é pouco enfatizada no ensino médico tradicional, já que se apropria de critérios de racionalidade para a tomada de decisão em saúde. Geralmente, a forma como esse aprendizado ocorre é baseada na repetição das experiências prévias, adquiridas principalmente nas residências médicas. Com a propalação dos valores jurídicos, sociais, políticos, e principalmente de saúde pública em relação a URM, com certeza em pouco tempo a sociedade científica 228 desenvolverar a implantação em seus cursos de formação regular, e ai os participantes da capacitação sobre Uso Racional de Medicamentos verão que esta abordagem deve ser incorporada às atividades de Farmacologia de todos os cursos de Medicina, pois se trata de uma abordagem de ensino diferenciada, que estimula o aluno a aprender a buscar informações e a tomar decisões próprias, a partir do seu raciocínio clínico. Através dela, é possível que os alunos tenham uma visão mais abrangente do que é verdadeiramente uma prescrição médica, da racionalidade envolvida, bem como dos seus riscos e benefícios (Castro.,2000; Nascimento MC., 2003). 229 Capítulo III 230 O Capítulo III é constituído por um projeto de pesquisa original do autor tendo como referência: FACULDADE ATENEU - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO SENSU LATU - CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA. Disciplina Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterápicas. MSc. Assuero Silva Meira. Estudos de Casos – Aparelho Digestivo. Especializando César Augusto Venâncio da Silva. Maio – 2014. São dois casos. PRIMEIRO CASO - Trabalho Avaliativo. Tema da nossa avaliação. Observem que há alguns casos clínicos e doenças com os respectivos tratamentos (poliquimioterápicos). Na prática do URM devemos observar: 1. Para cada patologia, observar os medicamentos usados e então classificá-los: (a) quanto às principais interações farmacocinéticas (se houver); (b) mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c) dizer a qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence (antimetabólitos, derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d) citar as principais reações adversas destes medicamentos. Farmacologia dos Antineoplásicos. 3 - Introdução. 3. 1 - Mecanismos fisiopatológicos. O estudo dos mecanismos fisiopatológicos é fundamental na prática médica, pois permite à medicina, a elaboração de planos e estratégias tanto de tratamento quanto de prevenção de inúmeras doenças relacionadas ao ser humano. As estatísticas sugerem que uma das grandes dificuldades encontradas na relação médico e paciente, está centrada na questão que muitas pessoas não costumam realizar consultas de forma constante; de caráter preventivo, a população em geral realiza poucos exames, se procedessem de forma diferente poderia na fase precoce da patologia contribuir de forma fundamental para a avaliação fisiopatológica. Quando falamos a respeito de exames preventivos, estamos levando em conta a necessidade de diagnósticos precoces; a Fisiopatologia, na compreensão do mecanismo de funcionamento do corpo em relação às doenças, pode nos indicar as possíveis fraquezas ou causas que nos levam a desenvolver determinada enfermidade. A Fisiopatologia estuda os distúrbios funcionais e significado clínico. A natureza das alterações morfológicas e sua distribuição nos diferentes tecidos influenciam o funcionamento normal e determinam as características clínicas, o curso e também o prognóstico da doença. 3. 2 - Prognóstico. Conhecendo os mecanismos fisiopatológicos o profissional de saúde tem mais condições técnicas de um prognóstico. Prognóstico em Medicina é conhecimento ou juízo antecipado, prévio, feito pelo médico, baseado necessariamente no diagnóstico médico e nas possibilidades terapêuticas, segundo o estado a acerca da duração, da evolução e do eventual termo de uma doença ou quadro clínico sob seu cuidado ou orientação. É predição médica de 231 como doença x paciente evoluirá, e se há e quais são as chances de cura. Estudos de prognóstico são indispensáveis tanto para a equipe médica quanto para os pacientes, pois podem levar a decisões importantes sobre o curso de cada tratamento e procedimento relevante à qualidade de vida e às tomadas de decisões. Não há, pois, credível prognóstico sem diagnóstico, o que, em qualquer caso, seria temeridade. Os estudos de prognóstico de cada doença tratam as questões clínicas de modo semelhante aos estudos de coorte(Em latim: Cohors, ou subdivisões) em relação a fatores de risco. Realizam-se de modo que grupos de pacientes sejam escolhidos e acompanhados no tempo para aferição de seus desfechos clínicos. Recomenda-se a fiel observação quando da prática do Prognóstico que seja realizado sob a óptica do método científico aceito, eventualmente em experimentos científicos controlados, ou, a rigor, totalmente controlados. O estudo dos mecanismos fisiopatológicos leva a um prognóstico estável da patologia e por consequência a possibilidade de sucessos na Terapia. Terapia (Em grego: θεραπεία - prestar cuidados médicos, tratar) ou terapêutica significa o tratamento para uma determinada doença pela medicina tradicional, ou através de terapia complementar ou alternativa. Efeitos da terapia é consequência de um tratamento particular, o qual deve ser benéfico. Isto se torna oportuno se o resultado era esperado, inesperado, ou ainda uma consequência involuntária do tratamento. O que diferencia um efeito terapêutico de um efeito colateral é uma questão tanto da natureza da situação em que um tratamento é utilizado e os objetivos do tratamento. Farmacoterapia é o tratamento de pacientes com medicamentos. Existe uma variabilidade genética dos indivíduos com relação às drogas específicas. Determinados indivíduos podem reagir diferentemente ao mesmo tipo de medicamento, dependendo de sua etnia ou outras variações genéticas. Nesse contexto, surge a ciência criada por F.Vogel em 1959, Farmacogenética (SALZANO, 1989). Fármaco deriva do termo grego phárn, que tanto pode significar veneno como remédio. Na terminologia farmacêutica fármaco designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedade farmacológica. Em termos correntes, a palavra fármaco designa todas as substâncias utilizadas em Farmácia e com ação farmacológica, ou, pelo menos, com interesse médico. Por convenção, *substâncias inertes (como excipientes) não são consideradas fármacos (L. Nogueira Prista e col., Tecnologia Farmacêutica, vol. I 6ª edição, 2003, Fundação Calouste Gulbenkian). Há uma grande confusão, portanto, sobre o uso de droga e fármaco. Os artigos científicos escritos em Inglês, o uso do termo "drug" está sendo usado na função de fármaco. Assim, o presente capítulo leva a uma diretriz: conhecer o diagnóstico para um prognóstico visando a atingir objetivos (para interagir) nos procedimentos farmacoterápicos. Estudos de Casos. Farmacologia dos Antineoplásicos. Intervenção Analítica em Casos Clínicos. 232 3.3 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO. Questão/Caso Clínico. Paciente FCOP, sem descrição de HDA ou dados avaliativos de ordem biopsicossocial, admitido em Clínica Especializada Oncológica, através de Clínico, tem uma consulta encaminhada para análise da Farmacologia Clínica, nos termos que segue. “Paciente de sexo masculino, 55 anos de idade apresenta fadiga crescente, perda de 7 kg, sem dados mais esclarecedores, apresenta ainda anemia microcítica”. Submetido a uma Colonoscopia identificou uma massa na parte ascendente do cólon, e a biópsia revelou a presença de um câncer de cólon bem diferenciado. Classificou-se o CÂNCER em fase de estágio III - câncer de cólon. O cirurgião recomendou a recisão cirúrgica. 3.4 - PRIMEIRO CASO CLÍNICO. Questão/Caso Clínico. Paciente FCOP, sem descrição de HDA ou dados avaliativos de ordem biopsicossocial, admitido em Clínica Especializada Oncológica, através de Clínico, tem uma consulta encaminhada para análise da Farmacologia Clínica, nos termos que segue. “Paciente de sexo masculino, 55 anos de idade apresenta fadiga crescente, perda de 7 kg, sem dados mais esclarecedores, apresenta ainda anemia microcítica”. Submetido a uma Colonoscopia identificou uma massa na parte ascendente do cólon, e a biópsia revelou a presença de um câncer de cólon bem diferenciado. Classificou-se o CÂNCER em fase de estágio III – câncer de cólon. O cirurgião recomendou a um procedimento cirúrgico. Solicitação ao Farmacologista Clínico para que(o analista especialista) informe: 1 – Qual o prognóstico deste paciente? 2 – Ele deve receber quimioterapia adjuvante? Preliminares para fins didáticos. 3.5 - Considerações. A palavra fadiga é usada cotidianamente para descrever uma série de males subjetivos intrínsecos que vão desde um estado genérico de letargia até uma sensação específica de calor nos músculos provocada pelo trabalho intenso. Fisiologicamente, "fadiga" descreve a incapacidade de continuar funcionando ao nível normal da capacidade pessoa. A fadiga é diferente da sonolência. De modo geral, sonolência é sentir necessidade de dormir. A fadiga é uma falta de energia e motivação. Sonolência e apatia (sentimento de não se importar com o que acontece) podem ser sintomas concomitantes com a fadiga. A fadiga pode ser uma resposta normal e importante a esforço físico, tensão emocional, tédio ou falta de sono. Entretanto, ela também pode ser sinal de uma doença mental ou física mais grave. Quando a fadiga não melhora com sono suficiente, boa nutrição ou um ambiente pouco estressante, ela deve ser avaliada por um médico. A fadiga é um sintoma comum e geralmente não se deve a uma doença grave. O padrão da fadiga pode ajudar o médico a determinar a causa. Por exemplo, paciente acorda descansado pela manhã, mas rapidamente desenvolve fadiga com as atividades, você pode ter uma doença como hipotireoidismo. Por outro lado, se você acorda com um 233 baixo nível de energia e tem fadiga durante o dia todo, você pode estar deprimido. 3.6 - Causas. Existem muitas causas possíveis para a fadiga, como: Anemia (incluindo anemia por carência de ferro); Depressão ou tristeza; Medicamentos sedativos ou antidepressivos; Dor persistente; Distúrbios do sono como insônia, apneia obstrutiva do sono ou narcolepsia; Hipotireoidismo ou hipertireoidismo; Uso de álcool ou drogas como cocaína ou narcóticos, principalmente com o uso regular; A fadiga também pode ocorrer nas seguintes doenças: Doença de Addison; Anorexia ou outros distúrbios alimentares; Artrite, incluindo artrite reumatoide juvenil; Doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico; Câncer; Insuficiência cardíaca congestiva; Diabetes; Fibromialgia; Infecção, especialmente se for de recuperação ou tratamento lentos, como endocardite bacteriana (infecção dos músculos ou válvulas do coração), infecções parasitárias, AIDS;tuberculose e mononucleose; Doença renal; Doença hepática; Desnutrição. Certos medicamentos também podem causar sonolência ou fadiga, incluindo antihistamínicos para alergias, medicamentos para pressão arterial, comprimidos para dormir, esteroides e diuréticos. Síndrome da fadiga crônica (SFC) é uma doença que começa com sintomas similares aos da gripe e dura 6 meses ou mais. Ela é diagnosticada depois que todas as demais causas são descartadas. A maioria das pessoas com SFC não melhora muito com o repouso. 3.7 -Fontes e referências. Bennett RM. Fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier;2007: chap 295; Griggs RC, Jozefowicz RF, Aminoff MJ. Approach to the patient with neurologic disease. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier;2007: chap 418; Robinson JA, Preston DC, Shapiro BE. Proximal, distal, and generalized weakness. In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, eds. Bradley Neurology in Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, Pa: Butterworth Heinemann Elsevier; 2008: chap 27.; Gandevia SC. (1992). "Some central and peripheral factors affecting human motoneuronal output in neuromuscular fatigue". Sports medicine (Auckland, N.Z.) 13 (2): 93-8. PMID 1561512; Hagberg M. (1981). "Muscular endurance and surface electromyogram in isometric and dynamic exercise". Journal of applied physiology: respiratory, environmental and exercise physiology 51 (1): 1-7. PMID 7263402; Hawley JA, Reilly T. (1997). "Fatigue revisited". Journal of sports sciences 15 (3): 245-6. PMID 9232549; Enoka RM, Stuart DG. (1992). "Neurobiology of muscle fatigue". J. Appl. Physiol. 72 (5): 1631-48. PMID 1601767; Gandevia SC, Enoka RM, McComas AJ, Stuart DG, Thomas CK. (1995). "Neurobiology of muscle fatigue. Advances and issues". Adv. Exp. Med. Biol. 384: 51525. PMID 8585476; Kent-Braun JA. (1999). "Central and peripheral contributions to muscle fatigue in humans during sustained maximal effort". European journal of applied physiology and occupational physiology 80 (1): 57-63. PMID 10367724; Edelman, 234 Gerald Maurice. 'The remembered present: a biological theory of consciousness'. Nova York: Basic Books, 1989. ISBN 0-465-06910-X; Kelso, J. A. Scott. 'Dynamic patterns: the self-organization of brain and behavior'. Cambridge, Mass: MIT Press, 1995. ISBN 0-262-61131-7 3.8 -Anemia microcítica. A anemia pode ser definida como uma redução nos níveis de hemoglobina no sangue. Entretanto, definir os níveis normais de hemoglobina não é tão simples, uma vez que cada pessoa possui concentrações adequadas para sua massa muscular ou tecidas metabolicamente ativas. A Organização Mundial da Saúde (OMS), baseando-se em um estudo de âmbito mundial, estabeleceu parâmetros ou valores de referência para hemoglobina a fim de orientar a prática clínica, sendo eles: Hb>13 g/dl para homens, Hb>12 g/dl para mulheres e Hb>11 g/dl para grávidas e crianças de seis meses a seis anos (FAILACE, 2009; MATOS et al., 2008). Os índices hematimétricos, associados às características dos eritrócitos são indicadores importantes da natureza da anemia e permitem sua classificação em microcítica / normocítica / macrocítica (VCM) e hipocrômicas / normocrômicas (HCM). As anemias microcíticas e hipocrômicas são as mais prevalentes no mundo e sua causa é o descompasso entre a síntese de hemoglobina e a proliferação eritróide, tornando as hemácias menores pela falta de conteúdo em seu estroma elástico (OLIVEIRA; POLI NETO, 2004; GUALANDRO, 2000). Diversas causas podem levar a essa situação, como a deficiência de ferro para compor a síntese de hemoglobina, decorrida tanto da deficiência nutricional ou absortiva, quanto da perda crônica de sangue. Além disso, anemias microcíticas e hipocrômicas também podem ser causadas pela perda de oferta de ferro à eritropoiese, como ocorre nas anemias de doenças crônicas; pelos defeitos genéticos quantitativos na síntese de cadeias globínicas, como nas talassemias; e por defeitos na síntese da heme, caso da anemia sideroblástica congênita (FAILACE, 2009). Vê-se, portanto, que embora a carência de ferro seja o principal motivo das anemias microcíticas e hipocrômicas, não é o único, sendo que existem diversas causas que podem induzir esse quadro clínico, cada uma delas com patogênese, prognóstico e tratamento inteiramente diferentes. Nesse contexto, se reveste de importância o diagnóstico diferencial dessas anemias, realizado através do próprio eritograma, de exames que avaliam o metabolismo do ferro, da contagem de reticulócitos e da eletroforese da hemoglobina (NAOUM, 2001; MATOS et al., 2008). 3.9 -Para análise didática. Anemia Microcítica: Entre as anemias microcíticas, a mais freqüente em todo mundo é a proveniente da deficiência de ferro. Para confirmação laboratorial deve ser realizada a dosagem de ferro sérico, capacidade ferropéxica, ferritina sérica e transferrina. A talassemia pode produzir um hemograma similar, mas não será discutido nessa análise. Outras anemias levam a microcitose como a anemia das doenças crônicas (em alguns casos); anemia sideroblástica(deficiência ou mutação na enzima ácido δaminolevulínico-sintase levando a uma produção insuficiente do grupamento heme nos eritroblastos). O termo microcitose é utilizado quando há deficiência na síntese de hemoglobina, onde o estroma elástico retrai-se por falta de conteúdo. A hipocromia 235 também visível, não é apenas uma decorrência da micrositose; quando há insuficiente síntese de hemoglobina, diminui não só a quantidade total sintetizada por eritrócito, mas também a concentração máxima que atinge. Abaixo está o algoritmo com protocolo sugerido para o diagnóstico de anemias microcíticas- Figura 22 Síntese: Na verdade, a anemia é a consequência final da deficiência de ferro, pois devido à dinâmica de seu metabolismo, ela aparece somente após a extinção do estoque do ferro – seja por absorção de ferro ingerido (desnutrição crônica, pouca ingestão de alimentos que contém ferro, como carne vermelha), por alterações orgânicas ou funcionais do trato gastrointestinal (verminose, gastrite atrófica, poliposes, hemorróidas, divertículos, neoplasias). FONTE: LEWIS, BAIN & BATES, 2006. Figura 22. 236 3.10 -Referência de pesquisa. GUALANDRO, Sandra F. M. Diagnóstico diferencial das anemias. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v. 22, supl. 5, p. 7 – 10, 2000; FAILACE, Renato (org). Hemograma: manual de interpretação. 5 ed. Porto Alegre: Artmed, 2009; MATOS, Januária F. et al. Índice de anisocitose eritrocitária (RDW): diferenciação das anemias microcíticas e hipocrômicas. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 30, n. 2, 2008; NAOUM, Paulo César. Diagnóstico diferencial das anemias microcíticas e hipocrômicas. Revista Brasileira de Análises Clínicas, v. 43, n. 2, p. 160 – 162, 2011.; OLIVEIRA, Raimundo Antônio Gomes; POLI NETO, Adelino. Anemias e Leucemias: Conceitos Básicos e Diagnósticos por Técnicas Laboratoriais. São Paulo: Roca, 2004; LEWIS, S.M; BAIN, B. J.; BATES, I. Trad. Renato Failace. Hematologia prática Dacie & Lewis. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.; FAILACE, R. Hemograma – Manual de Interpretação. 5.ed. Porto Alegre : Artmed, 2009. 3.11 - Colonoscopia. Figura 23. A colonoscopia é um exame que permite ao médico analisar o revestimento interno do intestino grosso e parte do delgado, correspondente ao reto e ao cólon. A colonoscopia ajuda a encontrar pólipos, tumores, inflamações, úlceras e outras alterações do órgão. A colonoscopia hoje é tida como um dos principais métodos de rastreamento do câncer de cólon e reto. Esse exame também recepciona outros nomes, exemplo, Colonoscopia virtual. Exame a ser procedido por (colonoscopia) gastroenterologista ou um colonoscopista. Esse exame é recomendado (colonoscopia) nas dúvidas e investigações de campo: Procurar um câncer de cólon e reto ou pólipos; Procurar a causa de sangue nas fezes ou hemorragia retal; Analisar a causa de fezes escuras ou pretas; Encontrar a causa de uma diarreia crônica; Encontrar uma possível causa para anemia ferropriva; Analisar a causa de uma perda de peso inexplicável; Analisar o cólon após resultados anormais de um exame de fezes; Acompanhar ou tratar a colite; Procurar a causa de dor de barriga crônica. A colonoscopia é contraindicada para pacientes com: Abdômen agudo perfurativo; Diverticulite aguda; Megacólon tóxico. 237 3.11 - Referência de pesquisa. Dalton Marques Chaves, médico endoscopista do Fleury Medicina e Saúde - Sociedade Brasileira de Coloproctologia. Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva; American College of Gastroenterology 6400 Goldsboro Road, Suite 200. Bethesda, MD 20817–5846. Phone: 301–263–9000 Fax: 301–263–9025. Email: [email protected]. Internet: www.gi.org ; American Gastroenterological Association 4930 Del Ray Avenue. Bethesda, MD 20814. Phone: 301–654–2055 Fax: 301–654–5920. Email: [email protected]. Internet: www.gastro.org . American Society for Gastrointestinal Endoscopy 1520 Kensington Road, Suite 202. Oak Brook, IL 60523. Phone: 1–866–353–ASGE (1– 866–353–2743) or 630–573–0600. Fax: 630–573–0691. Email: [email protected]. Internet: www.asge.org . International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders 700 West Virginia Street, Suite 201. Milwaukee, WI 53204. Phone: 1–888–964–2001 or 414–964–1799. Fax: 414–964–7176. Email: [email protected]. Internet: www.iffgd.org . National Cancer Institute BG 9609 MCS 9760. 9609 Medical Center Drive. Bethesda, MD 20892. Phone: 1–800– 4–CANCER (1–800–422–6237). Internet: www.cancer.gov; Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons 11300 West Olympic Boulevard, Suite 600. Los Angeles, CA 90064. Phone: 310–437– 0544. Email: [email protected]. Internet: www.sages.org 3.12 - Parte ascendente do cólon. Figura 24. O cólon é a maior porção do intestino grosso, sendo, por vezes, estes termos utilizados 238 erradamente como sinônimos. O cólon é dividido em cólon ascendente, transverso, descendente e sigmóide. É responsável pela absorção da água das fezes, tornando-as consistente. Este órgão pode ser alvo de várias doenças como adenomas, adenocarcinomas, diverticulose e colite ulcerosa, entre outras. Não sendo imprescindível à vida, pode ser completamente removido através de cirurgia, porém com diminuição da qualidade de vida, passando o paciente a conviver com uma ileostomia. Figura 25. Ileostomia é um estoma constituído pelo segmento de intestino delgado chamado íleo. É confeccionada por cirurgia que exterioriza o íleo através da parede abdominal. É frequentemente efetuada nos casos intratáveis de colite ulcerosa, na doença de Crohn (enterite regional) e no carcinoma de cólon. Pelo fato de ileostomia drenar constantemente conteúdo liquida intestinal, a absorção de gordura e de vitamina B pode se apresentar reduzida. Perdas de sódio e potássio são aumentadas. Figura 26. O cólon ascendente está no lado direito do abdome, e a dor localizada pode indicar colite Thinkstock/Comstock/Getty Images. O cólon é um órgão importante no sistema digestório. O órgão é dividido em ceco, cólon ascendente, cólon transverso, cólon descendente, sigmoide e reto. A dor nele pode ser causada por vários motivos, entretanto, a dor localizada na região ascendente tem como principal causa uma doença conhecida como colite. A colite é caracterizada pela inflamação do cólon ascendente. 3.13 - Biópsia. A biopsia ou biópsia (bios - vida, e opsis - aparência, visão) é um procedimento cirúrgico no qual se colhe uma amostra de tecidos ou células para posterior estudo em laboratório, tal como a evolução de determinada doença crônica. 239 Indicações: Diagnóstico de doenças que provocam alterações morfológicas (neoplasia, hiperplasia); Diagnóstico diferencial por exclusão; Avaliar a extensão da lesão; Avaliar o resultado de um tratamento; Estabelecer o grau histológico de malignidade de neoplasia. Como complicações da biopsia, podem ocorrer agravamento de lesões neoplásicas malignas devido ao excesso de manipulação, hemorragia, infecção e fistulização. 3.13.1 - Tipos de biopsias: Externas pele e mucosas. Internas: punção às cegas, punção ecoguiada (órgãos maciços), endoscopias (órgãos ocos). Extemporânea: perioperatória. Incisional: é retirada apenas uma parte da lesão. Biópsia excisional: é retirada a lesão inteira e, em caso de tumores malignos, retira-se a lesão com uma margem de segurança de, aproximadamente, dois cm. Por aspiração: utilizando-se de seringa, retiram-se células de processos tumorais. 3.14 - Referência Bibliográfica. http://ww5.komen.org/uploadedfiles/Content_Binaries/806-380a.pdf http://www.cancer.org/treatment/understandingyourdiagnosis/examsandtestdescriptions/ forwomenfacingabreastbiopsy/breast-biopsy-biopsy-types http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/biopsy.html http://www.skincarephysicians.com/skincancernet/biopsy.html http://www.radiologyinfo.org/en/info.cfm?pg=biopgen 3.15 - Câncer de cólon bem diferenciado. O intestino grosso corresponde à parte final do tubo digestivo, entre o intestino delgado e o ânus e é dividido em cólon e reto. Já o intestino delgado se conecta ao cólon em uma região chamada ceco. O cólon ainda pode ser dividido em 4 porções: cólon ascendente, que inclui o ceco e se localiza na parte direita do abdome; cólon transverso, que atravessa a parte superior do abdome da direita para esquerda; cólon descendente, localizado na parte esquerda do abdome; cólon sigmóide, que tem forma de S e se conecta ao reto, na parte inferior esquerda do abdome. O reto se localiza na cavidade pélvica, parte inferior do tronco. A parte final do reto é que se conecta ao ânus, por onde saem às fezes. A principal função do intestino grosso é extrair água e sais minerais dos alimentos previamente digeridos, após passarem pelo estômago e pelo intestino delgado. O conteúdo fecal torna-se mais pastoso e sólido à medida que é conduzido ao longo do cólon, sendo finalmente armazenado no reto, antes da evacuação. O câncer colorretal, também chamado de carcinoma, tem origem na camada interna do intestino grosso, a camada mucosa. O processo que leva à formação de um carcinoma pode levar vários anos. Antes da transformação em carcinoma, a maioria dos tumores se origina a partir de pequenas lesões chamadas pólipos adenomatosos. Esses pólipos, apesar de benignos, são considerados precursores dos carcinomas colorretais. Portanto, uma das maneiras mais eficazes de evitar o aparecimento de câncer colorretal é por meio da remoção dos pólipos por meio da colonoscopia. Os sintomas do câncer colorretal dependem da localização do tumor no intestino grosso, do tamanho do tumor em si, e se o tumor tem se espalhado para outras partes do corpo. Os sintomas mais comuns do câncer colorretal são o sangramento intestinal, a mudança do hábito intestinal e da forma das fezes, a dor 240 e distensões abdominais, emagrecimento e anemia. Como estes sintomas, bem como a maioria dos outros sintomas que podem estar presentes com o câncer, são sintomas de outras doenças (como no caso da hemorróida e da doença diverticular), nenhuns dos sintomas presenteados a seguir são específicos de câncer colorretal, e todos devem procurar auxílio médico para fazer um diagnóstico correto dos sintomas. Figura 27. Imagem endoscópica do câncer de cólon, identificado no cólon sigmóide, em conjunto com doença de Crohn. Figura 28. Adenocarcinoma invasivo (o tipo mais comum de câncer colorretal). Células cancerosas estão no centro e à esquerda inferior da imagem (em azul). Sintomas podem ser locais (presentes na região afetada pelo tumor primário), gerais (afetando o corpo inteiro), ou metastáticos (causados por metástases). O câncer do intestino grosso (câncer colorretal) é um dos tipos com maior incidência em todo o mundo, principalmente nas regiões mais desenvolvidas. No Brasil é o segundo tumor mais incidente em mulheres e o terceiro em homens (exceto os casos de câncer de pele não melanoma). São estimados cerca de 32.600 novos casos em 2014. Somente à medida que o tumor progride é que os sintomas tornam-se mais frequentes. As queixas mais comuns são: alteração do ritmo intestinal; dores abdominais; presença de sangue nas fezes; dor ao evacuar. Tanto os pólipos como os carcinomas em fases iniciais costumam quase não causar sintomas. Nesse sentido, o rastreamento é fundamental, já que tem como principal objetivo detectar a doença em fase inicial, muitas vezes ainda antes da completa transformação em carcinoma invasor. Com isso as chances de cura se tornam muito mais elevadas. As recomendações atuais para o rastreamento do câncer colorretal incluem todas as pessoas acima dos 50 anos de idade, independentemente de apresentarem sintomas. No entanto, pacientes mais jovens, com histórico familiar de câncer, também devem ser avaliados. A colonoscopia é o principal exame para o 241 rastreamento do câncer colorretal. Consiste no estudo endoscópico do intestino grosso, ou seja, a introdução de uma câmera flexível pelo ânus. O exame é realizado sob sedação e requer um bom preparo do intestino por meio do uso de laxantes específicos. Durante a colonoscopia é possível detectar e remover, na maioria das vezes, os pólipos intestinais. Outros exames também podem ser utilizados, mas a indicação deve ser discutida de maneira individualizada entre médicos e paciente. 3.16 - Estadiamento. Imediatamente após o diagnóstico de câncer de cólon ou reto, o próximo passo é a realização de exames para estadiamento da doença, que irão identificar a sua extensão. Nesses casos, estão incluídos os exames físicos, laboratoriais, radiografias, tomografias, exames de ressonância magnética e, algumas vezes, o PET-CT. A indicação e a sequência correta desses exames dependem da localização do tumor (cólon ou reto) e da suspeita de metástases. Todo o tratamento é planejado a partir do estadiamento, portanto não é correto iniciar o tratamento antes da identificação do grau de estadiamento. Entre os principais fatores de risco dos tumores colorretais estão os hábitos de vida inadequados, como: dieta baseada em consumo excesivo de carne vermelha; rica em gorduras e pobre em fontes de fibras (frutas e verduras); falta de exercícios físicos regulares (sedentarismo); tabagismo; consumo exagerado de bebidas alcoólicas. Ter uma dieta balanceada, rica em frutas e verduras, praticar regularmente exercícios físicos e não fumar representam medidas de grande benefício para o controle da obesidade, de doenças cardiovasculares, e também do câncer, principalmente, quando iniciadas na juventude. Apesar da maioria dos casos de câncer colorretal estar associada aos hábitos de vida, sabe-se que alguns tumores têm como causa fatores hereditários, ou seja, um risco que pode ser transmitido de geração em geração. A ocorrência de vários casos de câncer na família e de pólipos intestinais (pequenos tumores benignos do intestino grosso), principalmente, antes dos 50 anos de idade, indicam uma possível causa hereditária para a doença. A opinião de um especialista é fundamental nestas situações, particularmente, em relação ao diagnóstico e à abordagem dos tumores hereditários. As chamadas doenças inflamatórias intestinais são raras em suas formas mais severas, mas também apresentam um risco elevado para a ocorrência do câncer colorretal, após alguns anos de evolução da doença. Estas doenças incluem a retocolite ulcerativa inespecífica e a doença de Crohn. Também devem seguir esquemas específicos de acompanhamento para a detecção precoce do câncer colorretal. 242 3.17 - Fase de estágio III - Câncer de cólon. Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde PORTARIA Nº 601, DE 26 DE JUNHO DE 2012. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer de Cólon e Reto. O Secretário de Atenção à Saúde, no uso das atribuições, Considerando a necessidade de se estabelecerem parâmetros sobre o câncer de cólon e reto no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com estas doenças; Considerando que as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação; Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública SAS No 26, de 25 de agosto de 2010; e Considerando a avaliação do Departamento de Atenção Especializada Secretaria de Atenção à Saúde, resolve: Art. 1º Ficam aprovadas, na forma do Anexo desta Portaria, as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas - Carcinoma Colorretal. § 1º - As Diretrizes, objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral do carcinoma colorretal, critérios de diagnóstico, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, são de caráter nacional e devem ser utilizadas pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. § 2º - É obrigatória a cientificação ao paciente, ou ao seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizado para o tratamento do carcinoma colorretal. § 3º - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os 243 serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria. Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação. HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR 3.17.1 ANEXO - DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS EM ONCOLOGIA - CARCINOMA COLORRETAL 1. METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA. Foi realizada em 05/01/2012 uma busca na base eletrônica Medline, acessada via PubMed, utilizando os descritores de interesse para câncer colorretal no adulto: (systematic review [ti] OR metaanalysis [pt] OR meta-analysis [ti] OR systematic literature review [ti] OR (systematic review [tiab] AND review [pt]) OR consensus development conference [pt] OR practice guideline [pt] OR cochrane database syst rev [ta] OR acp journal club [ta] OR health technol assess [ta] OR evid rep technol assess summ [ta]) OR ((evidence based[ti] OR evidence-based medicine [mh] OR best practice* [ti] OR evidence synthesis [tiab]) AND (review [pt] OR diseases category[ mh] OR behavior and behavior mechanisms [mh] OR therapeutics [mh] OR evaluation studies[pt] OR validation studies[pt] OR guideline [pt])) OR ((systematic [tw] OR systematically [tw] OR critical [tiab] OR (study selection [tw]) OR (predetermined [tw] OR inclusion [tw] AND criteri* [tw]) OR exclusion criteri* [tw] OR main outcome measures [tw] OR standard of care [tw] OR standards of care [tw]) AND (survey [tiab] OR surveys [tiab] OR overview* [tw] OR review [tiab] OR reviews [tiab] OR search* [tw] OR handsearch [tw] OR analysis [tiab] OR critique [tiab] OR appraisal [tw] OR (reduction [tw]AND (risk [mh] OR risk [tw]) AND (death OR recurrence))) AND (literature [tiab] OR articles [tiab] OR publications [tiab] OR publication [tiab] OR bibliography [tiab] OR bibliographies [tiab] OR published [tiab] OR unpublished [tw] OR citation [tw] OR citations [tw] OR database [tiab] OR internet [tiab] OR textbooks [tiab] OR references [tw] OR scales [tw] OR papers [tw] OR datasets [tw] OR trials [tiab] OR meta-analy* [tw] OR (clinical [tiab] AND studies [tiab]) OR treatment outcome [mh] OR treatment outcome [tw])) NOT (letter [pt] OR newspaper article [pt] OR comment [pt]). Entre 744 referências encontradas, as 388 mais recentes (últimos cinco anos) foram selecionadas para revisão, das quais foram incluídos 56 estudos clínicos e meta-análises; e não foram consideradas 128 revisões narrativas ou estudos opinativos; 126 estudos de ciência básica ou pré-clínica; 55 artigos sobre doenças fora do escopo desta Diretriz; 13 textos sobre produtos sem registro na ANVISA; e 10 estudos farmacoeconômicos de outros países. 244 3.18 - Referência Bibliográfica. Flossmann E, Rothwell PM. (2007). "Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies". Lancet 369 (9573): 1603–13.DOI:10.1016/S0140-6736(07)60747-8. PMID 17499602. PMID 17499602; Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR. (2007). "Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review". JAMA 297 (18): 2018–24.DOI:10.1001/jama.297.18.2018. PMID 17488967. PMID 17488967; Agency for Healthcare Research and Quality (2007-0305). Task Force Recommends Against Use of Aspirin and Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs to Prevent Colorectal Cancer. United States Department of Health & Human Services. Página visitada em 2014-05-07; Weingarten MA, Zalmanovici A, Yaphe J. (2005). "Dietary calcium supplementation for preventing colorectal cancer and adenomatous polyps". Cochrane database of systematic reviews (Online) (3): CD003548. DOI:10.1002/14651858.CD003548.pub3. PMID 16034903.; WactawskiWende J, Kotchen JM, Anderson GL, et al.. (2006). "Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer". N. Engl. J. Med. 354 (7): 684– 96.DOI:10.1056/NEJMoa055222. PMID 16481636; Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. (2007). "Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial". Am. J. Clin. Nutr. 85 (6): 1586– 91. PMID 17556697; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Colon Cancer (version 1, 2008: September 19, 2007); DESCH CE, BENSON AB 3RD, SOMERFIELD MR, ET AL.; AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY. (2005). "Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline" (PDF). J Clin Oncol 23 (33): 8512– 9. DOI:10.1200/JCO.2005.04.0063. PMID 16260687; JEFFERY M, HICKEY BE, HIDER PN. (2002). "Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer". Cochrane Database Syst Rev.DOI:10.1002/14651858.CD002200. CD002200; RENEHAN AG, EGGER M, SAUNDERS MP, O'DWYER ST. (2002). "Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials". BMJ 324 (7341): 831– 8. DOI:10.1136/bmj.324.7341.813. PMID 11934773; FIGUEREDO A, RUMBLE RB, MAROUN J, ET AL.; GASTROINTESTINAL CANCER DISEASE SITE GROUP OF CANCER CARE ONTARIO'S PROGRAM IN EVIDENCE-BASED CARE.. (2003). "Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline.". BMC Cancer 3: 26. DOI:10.1186/1471-2407-3-26. 3.19. INTRODUÇÃO. O câncer de cólon e reto abrange tumores malignos do intestino grosso. Tanto homens como mulheres são igualmente afetados, sendo uma doença tratável e frequentemente curável quando localizada no intestino (sem extensão para outros órgãos) por ocasião do diagnóstico. A recorrência após o tratamento cirúrgico é um relevante evento clínico no 245 curso da doença, constituindo-se nestes casos, em geral, na causa primária de morte. Acredita-se que a maioria dos tumores colorretais origine-se de pólipos adenomatosos. Tais pólipos são neoplasias benignas do trato gastrointestinal, mas podem sofrer malignização com o tempo. O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma; outros tipos são neoplasias malignas raras, perfazendo 2% a 5% dos tumores colorretais, e requerem condutas terapêuticas específicas. Dependendo da arquitetura glandular, pleomorfismo celular e padrão da secreção de muco, o adenocarcinoma pode ser categorizado em três graus de diferenciação: bem diferenciado (grau I), moderadamente diferenciado (grau II) e mal diferenciado (grau III). Estas Diretrizes compreendem a conduta diagnóstica e terapêutica geral para adultos com adenocarcinoma de cólon, adenocarcinoma do reto ou carcinoma epidermoide do reto. O carcinoma epidermóde do reto é uma doença rara, agressiva, pouco representada em estudos clínicos. As modalidades terapêuticas aqui recomendadas para esta doença são as mesmas empregadas para o adenocarcinoma de reto. A seleção do tratamento deverá ser adequada ao estadiamento clínico da doença (classificação TNM, disponível em: http://www.inca.gov.br/tratamento/tnm), capacidade funcional (escala ECOG/Zubrod), condições clínicas e preferência do doente. Os hospitais credenciados para atendimento em oncologia devem, por sua responsabilidade, dispor de protocolo clínico institucional complementar, adequado a estas Diretrizes, destinado a orientar a tomada de decisão por doentes e médicos, avaliar e garantir qualidade na assistência, orientar a destinação de recursos na assistência à saúde e fornecer elementos de boa prática médica. 3.20. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID) As condições clínicas compreendidas nestas Diretrizes são codificadas segundo a CID10 como: C18 Neoplasia maligna do cólon: C18.0 Neoplasia maligna do ceco - válvula ileocecal; C18.1 Neoplasia maligna do apêndice (vermiforme); C18.2 Neoplasia maligna do cólon ascendente; C18.3 Neoplasia maligna da flexura (ângulo) hepática(o); C18.4 Neoplasia maligna do cólon transverso; 246 C18.5 Neoplasia esplênica(o); maligna da flexura (ângulo) C18.6 Neoplasia maligna do cólon descendente; C18.7 Neoplasia maligna do cólon sigmoide - exclui junção retossigmoide; C18.8 Neoplasia maligna do cólon com lesão invasiva; C18.9 Neoplasia maligna do cólon, não especificado. C19 Neoplasia maligna da junção retossigmoide; C20 Neoplasia maligna do reto. 3.21. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO. O diagnóstico de câncer de cólon é estabelecido pelo exame histopatológico de espécime tumoral obtido através da colonoscopia ou do exame de peça cirúrgica. A colonoscopia é o método preferencial de diagnóstico por permitir o exame de todo o intestino grosso e a remoção ou biópsia de pólipos que possam estar localizados fora da área de ressecção da lesão principal, oferecendo vantagem sobre a colonografia por tomografia. O diagnóstico da doença por exame radiológico contrastado do cólon (enema opaco) deve ser reservado para quando não houver acesso à colonoscopia ou quando existir contraindicação médica para esse exame. A investigação de possíveis metástases intra-abdominais e pélvicas deve ser feita alternativamente por meio de exame ultrassonográfico, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, a critério médico. A investigação de metástases pulmonares deve ser efetuada por meio de radiografia simples de tórax ou tomografia computadorizada, também a critério médico. Na suspeita de câncer retal pela história clínica é mandatória a realização de um exame proctológico (toque retal). A identificação correta do local da lesão e a possibilidade de obtenção de espécime para exame histopatológico fazem com que a retossigmoidoscopia (rígida ou flexível) seja sempre indicada na suspeita de câncer retal. Nos casos confirmados da doença, a infiltração e extensão do tumor de reto devem ser 247 avaliadas quando possível pela ultrassonografia endorretal, que tem acurácia comparável à tomografia computadorizada pélvica, ou pela ressonância magnética. Pelo risco de tumores sincrônicos do cólon, a colonoscopia deve ser realizada sempre que possível antes do tratamento destes doentes. O exame de tomografia computadorizada acoplada à tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) é útil na investigação de doença metastática à distância em doentes de alto risco com tumor potencialmente ressecável, em particular nos casos de metástase hepática isolada. Para o Ministério da Saúde, após estudo de avaliação da Tomografia de Emissão de Pósitrons em aplicações oncológicas, a indicação de PET-CT é para detecção de metástase hepática exclusiva potencialmente ressecável de câncer corretal, estando em curso um estudo de custo efetividade, como trâmite prévio à sua incorporação como procedimento na Tabela do SUS para a área de oncologia. 3.22. OPÇÕES TERAPÊUTICAS. 3.22.1. CIRURGIA. 3.22.1.1. CÂNCER DE CÓLON. O tratamento padrão para o câncer de cólon localizado envolve a ressecção cirúrgica por via aberta do tumor primário e linfonodos regionais. A cirurgia por via laparoscópica em casos selecionados enseja a mesma taxa de sucesso terapêutico que a cirurgia por via convencional, havendo benefícios (redução mediana de 1 dia na permanência hospitalar e menor uso de analgésicos) e riscos associados ao procedimento (necessidade de conversão para cirurgia aberta em 1 a cada 5 casos). A dissecção linfonodal seletiva baseada na retirada de linfonodo sentinela, para doentes clinicamente sem envolvimento nodal, confere informação prognóstica adicional, mas a ausência de protocolos validados externamente e o curto tempo de seguimento de doentes cujo tratamento cirúrgico foi individualizado pelos achados do método limitam a aplicação clínica desta técnica - assim, tal procedimento deve ser restrito a protocolos clínicos experimentais. A ressecção cirúrgica padrão deve visar margem distal livre de infiltração neoplásica, quando houver na peça operatória um limite de ressecção superior a 1,5 a 2,0 cm, com ressecção de no mínimo 15 linfonodos. A realização concomitante da “ooforectomia” pode ser reservada apenas para doentes menopausadas. Havendo suspeita de comprometimento de órgãos ou estruturas vizinhas 248 à lesão, devese visar à ressecção completa em monobloco. O tratamento cirúrgico pode ainda ser indicado com intenção curativa para casos selecionados de doentes com metástase hepática ou pulmonar ressecável, ou com finalidade paliativa, sempre na dependência das condições do doente e da reserva funcional do órgão acometido. Figura 29. Dá-se o nome de ooforectomia ao ato operatório que consiste na retirada de um ou de ambos os ovários (uni ou bilateral). Os ovários ou gônadas são um par de órgãos em forma de amêndoa, do tamanho de uma noz média. Situam-se um de cada lado do útero, logo abaixo das trompas (tubas). Além de conterem os óvulos - que se desenvolvem dentro dos folículos -, os ovários produzem alguns hormônios, sendo os principais estrogênio e progesterona, cujas ações são fundamentais para a feminilidade, reprodução, viço de pele e mucosas, manutenção da densidade mineral óssea e outros. 3.22.1.2. CÂNCER DE RETO. O tratamento padrão para o câncer do reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário. Excetuando-se lesões T1, passíveis de excisão local em casos selecionados, a cirurgia requer a excisão total do mesorreto. A via de acesso laparoscópica permite a cirurgia com resultados oncológicos equiparáveis à via aberta. Mesmo após cirurgia ótima, a taxa de recorrência local nesta doença justifica a realização de tratamento multidisciplinar para os doentes com doença no estágio II e III. A quimiorradioterapia complementar pode ser administrada antes da cirurgia (neoadjuvante) para doentes com a doença classificada como em T3/T4 ou N1, ou após o procedimento cirúrgico (adjuvante) para doentes com doença em estágio II ou III. 3.22.2. QUIMIOTERAPIA. A quimioterapia adjuvante está indicada para doentes com câncer colorretal no estágio III e, excepcionalmente, no estágio II, a critério médico. Empregam-se esquemas terapêuticos, quimioterápicos, baseados em fluoropirimidina (5-fluorouracila ou 249 capecitabina - para casos em estágio II), associada ou não a oxaliplatina (para casos em estágio III). Não se encontra definido o papel da quimioterapia contendo bevacizumabe ou cetuximabe no tratamento adjuvante do câncer de cólon. O início do tratamento adjuvante deve ocorrer entre 4 e 6 semanas após à cirurgia, havendo evidência de que o ganho em termos de sobrevida reduz-se 14% a cada 4 semanas de atraso, havendo porém algum benefício para tratamentos iniciados até 12 semanas após o tratamento cirúrgico. A quimioterapia prévia (pré-operatória) está indicada para doentes com câncer de reto no estágio II ou III, associada à radioterapia. Empregam-se esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina. Não se encontra definido o papel da quimioterapia contendo oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe ou cetuximabe na quimioterapia prévia do câncer de reto. A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivado inoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico, a critério médico. Empregamse esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina, associados ou não a oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe, observando-se características clínicas do doente e condutas adotadas no hospital. Em doentes com metástases hepáticas ressecáveis (número limitado de lesões, localização intra-hepática, ausência de envolvimento vascular, ausência ou mínima doença metastática extra-hepática, reserva funcional hepática adequada), a ressecção completa da doença hepática pode resultar em taxas de sobrevida em 5 anos de 25% a 40%. Doentes com metástases hepáticas irressecáveis e ausência ou mínima doença metastática extra-hepática podem se beneficiar de quimioterapia paliativa sistêmica baseada em fluoropirimidina, contendo ou não oxaliplatina ou irinotecano, com objetivo de reduzir o volume tumoral e permitir a ressecção cirúrgica. Neste contexto, o uso de esquema terapêutico contendo cetuximabe ou bevacizumabe promoveu taxa de ressecabilidade maior que controles históricos (ou seja, não randomizados e comparativos), porém o significado clínico em termos de benefícios clínicos duradouros ou ganho de sobrevida são desconhecidos. Há limitada evidência sugerindo eficácia de métodos ablativos térmicos (micro-ondas, radiofrequência e crioterapia) nestes doentes. A quimioterapia intra-arterial pode promover redução do risco de metástase hepática e maior sobrevida, enquanto no tratamento paliativo de metástases hepáticas promove maior taxa de resposta e retarda a progressão da doença, mas há dúvidas se isoladamente oferece benefício adicional à quimioterapia sistêmica. Alguns doentes com carcinomatose peritoneal podem se beneficiar de quimioterapia intracavitária após 250 cirurgia citorredutora máxima, havendo dúvida se tal conduta oferece vantagem adicional à quimioterapia paliativa sistêmica. Muitos esquemas de quimioterapia sistêmica podem ser usados com finalidade paliativa, contendo medicamentos tais como 5- fluorouracil, capecitabina, irinotecano, oxaliplatina, raltitrexede, bevacizumabe e cetuximabe, em monoterapia ou em associação, por até três linhas de tratamento. A seleção do tratamento deve considerar as características fisiológicas e capacidade funcional individuais, perfil de toxicidade, preferências do doente e protocolos terapêuticos institucionais. Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 1ª linha seja realizada para doentes com capacidade funcional 0, 1 ou 2 na escala de Zubrod. Quando medicamente possível, o tratamento deve ser feito com esquema contendo fluoropirimidina associada com oxaliplatina ou irinotecano - cloridrato de Irinotecano é indicado como agente único ou combinado no tratamento de pacientes com: Carcinoma metastático do cólon ou reto não tratado previamente; Carcinoma metastático do cólon ou reto cuja moléstia tenha recorrido ou progredido após terapia anterior com 5-fluoruracila; Neoplasia pulmonar de células pequenas e não-pequenas; Neoplasia de cólo de útero; Neoplasia de ovário; Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável, estando ainda indicado para tratamento como agente único de pacientes com: Neoplasia de mama inoperável ou recorrente; Carcinoma de células escamosas da pele; Linfoma maligno. Doentes em tratamento com esquema baseado em oxaliplatina, com benefício antitumoral, mas que apresentem neuropatia periférica sintomática pode receber tratamento com 5-FU e ácido folínico como terapia de manutenção. A adição de bevacizumabe à quimioterapia de 1ª linha com fluoropirimidina e oxaliplatina não resultou em benefício em termos de ganho de sobrevida para os doentes tratados em um estudo primário, em que pese análise de subgrupo posterior (doentes maiores de 65 anos), não planejada antes do experimento, e meta-análise de estudos negativos sugerirem o contrário. Com esquemas contendo irinotecano, recomenda-se a associação com fluoropirimidina por infusão prolongada ou em formulação oral. Não há demonstração de vantagem em termos de ganho de sobrevida para a adição de bevacizumabe à quimioterapia de 1ª linha com fluoropirimidina infusional e irinotecano. O uso do bevacizumabe associa se a um maior risco de perfuração intestinal, sangramento e isquemia cardíaca. Recomenda-se que a quimioterapia paliativa de 2ª linha ou 3ª linha sejam realizadas apenas para doentes com capacidade funcional 0 ou 1 na escala de Zubrod, pois não há evidência científica de que o tratamento antineoplásico paliativo seja seguro ou eficaz para doentes com capacidade funcional 2. 251 O esquema quimioterápico deve ser selecionado segundo o esquema usado anteriormente e o perfil de segurança e eficácia então observados. O uso de quimioterapia paliativa contendo cetuximabe ou panitumumabe é de limitada aplicação prática, restrita a doentes com capacidade funcional 0 ou 1, em 3ª linha de quimioterapia, com expressão tumoral do gene KRAS conhecida. Quando usada, deve ser limitada aos doentes com tumores que apresentem expressão do gene KRAS natural, pois os doentes com tumores expressando KRAS mutado logram piores resultados terapêuticos com o uso deste medicamento. 3.22.3. RADIOTERAPIA. A radioterapia não é recomendada rotineiramente no tratamento pós-operatório de doentes com câncer de cólon. Há limitada evidência sugerindo que doentes selecionados poderiam ser beneficiados pela irradiação do leito tumoral em situações clínicas específicas (lesão T4, presença de perfuração ou obstrução intestinal e doença residual pós-operatória). A decisão quanto à indicação da radioterapia adjuvante para doentes com câncer de reto no estágio I deve considerar a extensão da neoplasia e o grau de diferenciação histológica do tumor: tumor bem diferenciado (Grau I), restrito à submucosa, não necessita tratamento complementar; tumor moderadamente diferenciado (Grau II) ou que atinge a muscular própria se beneficia de radioterapia adjuvante; tumor indiferenciado (Grau III) ou que atinge gordura perirretal ou que apresenta invasão vascular é de indicação de quimioradioterapia. A radioterapia é recomendada como parte do tratamento para doentes com câncer retal em estágio II ou III, consistindo na irradiação pélvica (45Gy a 55Gy) associada à quimioterapia com fluoropirimidina, ou na irradiação exclusiva abreviada (25Gy em cinco frações). O tratamento combinado não promove ganho de sobrevida ou maiores taxas de resposta patológica e de preservação do esfíncter do que a radioterapia abreviada. 3.23. OPÇÕES TERAPÊUTICAS POR ESTÁGIO CLÍNICO 3.23.1 CÂNCER DE CÓLON - Estágio 0 - Excisão local ou polipectomia, com margens livres. Ressecção segmentar do cólon, para lesões que não são passíveis de excisão local. Estágio I - Ressecção segmentar do cólon, por via aberta ou laparoscópica. Estágio II - Ressecção segmentar do cólon, por via aberta ou laparoscópica. Quimioterapia adjuvante não é recomendada rotineiramente, podendo ser empregada para casos selecionados (lesão T4, ressecção linfonodal insatisfatória ou tumor mal diferenciado). Recomenda-se apenas esquema terapêutico com fluoropirimidina, por não haver benefício em termos de ganho de sobrevida com a 252 adição de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe. Estágio III: Ressecção segmentar do cólon, por via aberta ou laparoscópica. Quimioterapia adjuvante com esquema terapêutico baseado em fluoropirimidina e oxaliplatina. Esquemas contendo irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe não são recomendados, por não haver demonstração de vantagem clínica em termos de ganho de sobrevida, quando comparados aos esquemas contendo apenas fluoropirimidina. Estágio IV ou doença recidivada: Ressecção cirúrgica para lesões localmente recidivadas, lesões obstrutivas ou hemorrágicas, metástase pulmonar ou metástase hepática, como procedimento primário ou após quimioterapia paliativa regional ou sistêmica. Radioterapia paliativa, com finalidade antiálgica ou hemostática. Quimioterapia paliativa regional hepática ou sistêmica. 3.23.2. CÂNCER DO RETO. Estágio 0 - Polipectomia simples ou excisão local. Ressecção local transanal ou transcoccígea. Radioterapia externa e endocavitária. Estágio I: Ressecção ampla e anastomose término-terminal ou coloanal. Amputação abdominoperineal do reto. Ressecção local transanal ou transcoccígea, seguida ou não por radioterapia ou radioquimioterapia. Estágios II e III: Quimiorradioterapia prévia seguida por cirurgia radical. Excisão mesorretal total e ressecção anterior baixa ou amputação abdominoperineal. Quimiorradioterapia adjuvante após cirurgia radical. Quimioterapia adjuvante para casos selecionados no estágio II (lesão T4, ressecção linfonodal insatisfatória ou tumor mal diferenciado). Recomenda-se apenas esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina, por não haver benefício em termos de ganho de sobrevida para a adição de oxaliplatina, irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe ou cetuximabe. Quimioterapia adjuvante (casos em estágio III) com esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina e oxaliplatina. Esquemas contendo irinotecano, mitomicina C, bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe não são recomendados, por não haver demonstração de vantagem clínica em termos de ganho de sobrevida quando comparados aos tratamentos contendo apenas fluoropirimidina. Estágio IV ou doença recidivada: Ressecção paliativa anterior baixa ou amputação abdominoperineal. Ressecção de metástase hepática ou pulmonar. Quimiorradioterapia paliativa. Quimioterapia paliativa. Radioterapia paliativa. 3.24. MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO. 3.24.1. AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA. A avaliação da resposta ao tratamento antineoplásico sistêmico deve ser feita pelos 253 critérios RECIST, sempre que aplicáveis: RC (resposta completa) = desaparecimento das lesões-alvo; RP (resposta parcial) = redução de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro das lesões-alvo; PD (progressão de doença) = aumento de 20% ou mais na soma do maior diâmetro das lesões alvo; DE (doença estável) = pequenas alterações que não cumprem os critérios acima. A quimioterapia deve ser suspensa, temporária ou definitivamente, na ocorrência de: Toxicidade clínica graus 3 e 4, conforme os parâmetros propostos por grupos cooperativos norte-americanos, de uso internacional; Redução da capacidade funcional do doente para os níveis 2, 3 ou 4 da escala de Zubrod; Ausência de resposta após o 4º ciclo de quimioterapia; A qualquer tempo, na evidência de progressão de doença; Falta de aderência ao tratamento; ou Manifestação voluntária do doente, após esclarecimento dos riscos envolvidos. 3.24.2. CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO. A quimioterapia deve ser suspensa, temporária ou definitivamente, na ocorrência de: Toxicidade clínica graus 3 e 4, conforme os parâmetros propostos por grupos cooperativos norte-americanos, de uso internacional; Redução da capacidade funcional do doente para os níveis 2, 3 ou 4 da escala de Zubrod; Ausência de resposta após o 4º ciclo de quimioterapia; A qualquer tempo, na evidência de progressão de doença; Falta de aderência ao tratamento; Manifestação voluntária do doente, após esclarecimento dos riscos envolvidos. 3.24.3. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO. O objetivo do seguimento de doentes com câncer colorretal tratado com intenção curativa (estádio I, II ou III) é diagnosticar precocemente a recorrência da doença, o aparecimento de lesões pré-malignas ou de segunda neoplasia colorretal em momento oportuno para tratamento. Neste sentido, recomenda-se: Consultas médicas regulares, a cada 3-6 meses, nos primeiros três anos após o tratamento; a cada seis meses até o quinto ano; e segundo indicação médica após este período; Dosagem sérica do CEA, a cada três meses nos primeiros três anos após o término do tratamento, para doentes tratados no estágio II ou III; Tomografia computadorizada do tórax e do abdome anual nos primeiros três anos; tomografia da pelve é recomendada para doentes com câncer retal que não receberam radioterapia; Colonoscopia, a se realizar pelo menos um ano após a cirurgia; se normal, repetir a intervalos de 5 anos; se anormal, repetir em um ano. Doentes com maior risco para síndromes hereditárias associadas ao câncer colorretal necessitam periodicidade mais frequente deste exame; Retossigmoidoscopia flexível, anual por cinco anos, indicada para doentes com câncer de reto no estádio II e III; doentes que não receberam irradiação pélvica necessitam ser avaliados semestralmente por cinco anos. 254 Os exames a seguir não são recomendados rotineiramente no seguimento de doentes com câncer colorretal: hemograma e testes de função hepática; teste de sangue oculto nas fezes; radiografia de tórax; e PET-CT. 3.25. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR. Doentes com diagnóstico de câncer colorretal devem ser atendidos em hospitais habilitados em oncologia e com porte tecnológico suficiente para diagnosticar, tratar e realizar o seu acompanhamento. Enquanto os doentes com diagnóstico de câncer de cólon ou de junção retossigmoide podem ser atendidos em hospitais habilitados em oncologia com ou sem serviço de radioterapia, doentes com câncer de reto devem ser tratados em hospitais habilitados em oncologia com serviço de radioterapia. Além da familiaridade que esses hospitais guardam com o estadiamento, o tratamento, o manejo das doses e o controle dos efeitos adversos, eles têm toda a estrutura ambulatorial, de internação, de terapia intensiva, de hemoterapia, de suporte multiprofissional e de laboratórios necessária para o adequado atendimento e obtenção dos resultados terapêuticos esperados. A regulação do acesso é um componente essencial da gestão para a organização da rede assistencial e garantia do atendimento dos doentes, e muito facilita as ações de controle e avaliação. Estas incluem, entre outras: a manutenção atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES); a autorização prévia dos procedimentos; o monitoramento da produção dos procedimentos (por exemplo, frequência apresentada versus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus ressarcidos); a verificação dos percentuais das frequências dos procedimentos quimioterápicos em suas diferentes linhas (cuja ordem descendente - primeira maior do que segunda maior do que terceira - sinaliza a efetividade terapêutica), entre outras. Ações de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existência e a observância da conduta ou protocolo adotado no hospital; regulação do acesso assistencial; qualidade da autorização; a conformidade da prescrição e da dispensação e administração dos medicamentos (tipos e doses); compatibilidade do procedimento codificado com o diagnóstico e capacidade funcional (escala de Zubrod); a compatibilidade da cobrança com os serviços executados; a abrangência e a integralidade assistenciais; e o grau de satisfação dos doentes. Exceto pela Talidomida para o tratamento de Mieloma Múltiplo e pelo Mesilato de Imatinibe para a quimioterapia do Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST), da Leucemia Mieloide Crônica e Leucemia Linfoblástica Aguda cromossoma Philadelphia positivo, o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde não padronizam nem fornecem medicamentos antineoplásicos diretamente aos hospitais ou aos usuários do SUS. Os procedimentos quimioterápicos da tabela do SUS não fazem referência a qualquer medicamento e são aplicáveisàs situações clínicas específicas para as quais terapias antineoplásicas medicamentosas são indicadas. Ou seja, os hospitais 255 credenciados no SUS e habilitados em Oncologia são os responsáveis pelo fornecimento de medicamentos oncológicos que eles, livremente, padronizam, adquirem e fornecem, cabendo-lhes codificar e registrar conforme o respectivo procedimento. Assim, a partir do momento em que um hospital é habilitado para prestar assistência oncológica pelo SUS, a responsabilidade pelo fornecimento do medicamento antineoplásico é desse hospital, seja ele público ou privado, com ou sem fins lucrativos. Os procedimentos radioterápicos (Grupo 03, Subgrupo 01) e cirúrgicos (Grupo 04 e os vários subgrupos por especialidades e complexidade) podem ser acessados, por código do procedimento ou nome do procedimento e por código da CID - Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde - para a respectiva neoplasia maligna, no SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS, com versão mensalmente disponibilizada em http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp. São os seguintes os procedimentos da tabela do SUS para a quimioterapia do carcinoma de cólon ou do reto. 3.26. QUIMIOTERAPIA PALIATIVA - ADULTO 03.04.02.001-0 - Quimioterapia do adenocarcinoma de cólon avançado -1ª linha 03.04.02.002-8 - Quimioterapia do adenocarcinoma de cólon avançado - 2ª linha 03.04.02.009-5 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto avançado -1ª linha 03.04.02.010-9 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto avançado - 2ª linha 3.27. QUIMIOTERAPIA PRÉVIO (NEOADJUVANTE) - ADULTO 03.04.04.001-0 Quimioterapia do adenocarcinoma de reto (prévia). 03.04.04.005-3 - Quimioterapia do carcinoma epidermoide de reto/canal anal/margem anal 3.28. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE (PROFILÁTICA) – ADULTO. 03.04.05.002-4 - Quimioterapia de adenocarcinoma de cólon. 03.04.05.003-2 - Quimioterapia do adenocarcinoma de reto (adjuvante). 3.29. QUIMIOTERAPIA - PROCEDIMENTOS ESPECIAIS 03.04.08.004-7 - Quimioterapia intra-arterial. 256 03.04.08.006-3 - Quimioterapia intracavitária. Para fins de avaliação e controle, deve ser considerada quimioterapia de 2ª linha toda quimioterapia antineoplásica paliativa realizada após uma quimioterapia paliativa inicial (1ª linha) não importa em que estabelecimento ou sistema de saúde tenha sido realizado. 3.29 - Referência Bibliográfica. 1 - Cordeiro F, Yamaguchi NH, Habr-Gama A, Cutait R, Reinan RJ, Abramoff R, et al. Diagnóstico, Estadiamento e Tratamento Cirúrgico e Multidisciplinar do Câncer Colorretal. São Paulo: AMB/CFM, 2001. 12p. 2 - Hamilton SR, Aaltonen LA, eds. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lion: IARC 2000. 3 - BRASIL, Ministério da Saúde. Manual de Bases Técnicas da Oncologia - SIA/SUS Sistema de Informações Ambulatoriais. 13 ed. Brasília: MS/SAS/DRAC/CGSI, 2011. 110p. 4 - Rosman AS, Korsten MA. Meta-analysis comparing CT colonography, air contrast barium enema, and colonoscopy. Am J Med. 2007 Mar;120(3):203-10 e4. 5 - Compton CC, Greene FL. 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Am J Clin Oncol. 1982 Dec;5(6):649-55. 57 - Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol. 2003 Jul;13(3):176-81. Conforme requestado (professor Assuero Silva Meira, requer que o analista informae) nos compete dizer qual o prognóstico deste paciente e se ele deve receber quimioterapia adjuvante. 3.30 -Empós o questionamento se posiciona nas respostas as questões. 3.30.1 - Resposta. Ele deve sim receber quimioterapia adjuvante. A quimioterapia adjuvante indicada é 5-fluoracila + leucovorin + oxaliplatina. 3.30.2 - Preliminares para fins didáticos. A quimioterapia é uma modalidade de tratamento que utiliza medicamentos específicos para a destruição das células cancerosas. Como atuam em diversas etapas do 262 metabolismo celular, as medicações alcançam as células malignas em qualquer parte do organismo com o objetivo de diminuir ou cessar a atividade do tumor. A aplicação da quimioterapia é definida pelo médico oncologista e pode ser realizada durante a internação ou em ambulatório. O tratamento quimioterápico pode contar com um único medicamento ou com a combinação de vários deles (mistura de drogas e doses), por via intravenosa (na veia ou por catéteres) ou via oral (comprimidos ou cápsulas). O tratamento pode ser indicado como terapia exclusiva, adjuvante ou neoadjuvante. A terapia exclusiva é quando o principal tratamento adotado para combater o câncer é o de quimioterapia. Adjuvante, é geralmente o tratamento complementar aplicado após o tratamento primário, como a cirurgia, por exemplo. E neoadjuvante é o que precede a cirurgia, utilizado para diminuir o tumor e a agressividade do procedimento. Em todos os casos, o tratamento é acompanhado pelo médico oncologista que avalia a eficácia da terapêutica adotada e decide, a partir dos resultados e das reações orgânicas apresentadas em cada paciente, a necessidade de adotar algum ajuste em relação ao tratamento. Além da quimioterapia, existem outros medicamentos utilizados, como antagonistas hormonais, anticorpos monoclonais e algumas modalidades da chamada terapia alvo dirigida. O tratamento quimioterápico é complexo e pode ser mais ou menos agressivo, dependendo do tipo e da dosagem do medicamento aplicado. Isso porque ele interfere diretamente na produção de proteínas e bloqueia processos metabólicos comuns ao tumor e aos tecidos sadios (como medula óssea, couro cabeludo, pele e mucosas). Por isso, durante este tipo de tratamento alguns efeitos colaterais podem ocorrer, variando em frequência e intensidade de pessoa para pessoa. Daí a importância da análise do oncologista em relação a fatores como idade, sexo, peso, condição de saúde e histórico médico, para determinar a melhor conduta de tratamento. Sintomas mais comuns é anemia, fadiga, suscetibilidade a infecções (leucopenia), lesões orais (mucosite), náuseas e vômitos, diarreia e queda de cabelo (alopecia). Alguns desses efeitos são transitórios, podendo ocorrer apenas por alguns dias após a aplicação da quimioterapia; outros podem durar um pouco mais ou, às vezes, persistir durante todo o tratamento. Mas, a maioria deles cessa após o término das sessões. Em alguns casos os efeitos colaterais podem ser mínimos ou até inexistentes. Isso não significa que a quimioterapia não está fazendo efeito. É importante discutir todos os sintomas com médico que providenciará as orientações para aliviar grande parte dos efeitos colaterais. O tratamento do câncer colorretal é multidisciplinar, ou seja, envolve cirurgia, quimioterapia e, nos tumores do reto, também a radioterapia. A cirurgia é necessária em praticamente todos os casos e pode ser a única forma de tratamento, nas fases muito iniciais, porém, nem sempre é a primeira forma de tratamento. A sequência correta é baseada na localização do tumor e no estadiamento e deve ser muito bem planejada por uma equipe experiente. A cirurgia se baseia na remoção do segmento acometido do intestino grosso, com margens de segurança adequadas, incluindo a área de drenagem linfática da região. Atualmente, muitas cirurgias para tratamento de câncer colorretal são realizadas por videolaparoscopia, técnica que permite incisões menores e recuperação mais rápida. Em muitos casos de tumores do reto, pode ser necessária a 263 realização de uma colostomia ou ileostomia. Isso significa a exteriorização ("colocar para fora") do intestino na parede abdominal para saída de fezes. Na grande maioria das vezes, a colostomia ou a ileostomia são provisórias, mas às vezes pode ser definitiva. A necessidade desse procedimento depende de vários fatores, sendo o principal deles a proximidade do tumor em relação ao ânus. Avanços nas técnicas cirúrgicas, assim como na radioterapia e na quimioterapia, têm permitido a ampliação das possibilidades de preservação da função evacuatória por via anal. Já os avanços no tratamento combinado, incluindo quimioterapia e radioterapia, permitem ampliar a indicação da abordagem curativa, mesmo em casos avançados da doença. Para isso, é fundamental dispor de um enfoque multidisciplinar que envolve diversos especialistas, dentro de um centro oncológico especializado que oferecer a melhor estrutura para o tratamento. 3.30.3 - Da medicação. Em relação à medicação devemos observar os seguintes critérios: (a) Quais às principais interações farmacocinéticas (se houver); (b) mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c) dizer a qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence (antimetabólitos, derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d) citar as principais reações adversas destes medicamentos. 3.30.3.1 - Fluoruracil 500mg C/5 ampolas- 10 ml – Fauldfluor. Figura 30. Cotação em maio de 2014 – Preço máximo pesquisado: R$ 133,60, menor valor: R$ 91,80 Fluorouracil é um medicamento de uso injetável ou tópico, que tem como substância ativa a Fluouracila. Esse é um medicamento antineoplásico, que age impedindo a disseminação e auxiliando no tratamento de células cancerígenas. Indicações do Fluorouracil: Câncer de colón e reto; câncer de mama; câncer anal; câncer no pâncreas; câncer no estômago câncer de cabeça e pescoço; câncer de fígado; câncer de ovário; ceratose actínica. 3.31 - Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. Interações medicamentosas de Fluoro-uracil - Interações medicamentosas resultando em potencialização da toxicidade foram relatadas em associação com a administração concomitante de 5-fluorouracil e outros agentes anticâncer (por exemplo, interferon alfa 2a, ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, cisplatina, adriamicina, levomisol ou leucovorin). Uma síndrome hemolítica-urêmica tem sido relatada após uso prolongado do Fluoro-uracil ICN em combinação com mitomicina. 264 5-FU-Fluorouracil - Interações com nutrientes: A absorção do fluorouracil é reduzida quando se administra junto alimentos, o ideal é administrá-lo entre as refeições. Diminui a absorção das vitaminas A, complexo B, ácidas fólicas e dos minerais potássios, cálcio e ferro. 3.32 - Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Modula 5-FU inibe formação DNA e RNA. A era da quimioterapia para os tumores do tubo digestivo começou, no entanto, apenas nos anos 1960, com drogas do grupo dos antimetabolitos. Elas foram assim denominadas por interferirem direta ou indiretamente com a síntese ou formação do DNA, afetando as enzimas celulares ou os substratos de sistemas enzimáticos. Entre essas substâncias estão o metotrexate - de estrutura análoga à do ácido folínico - cuja ação é notada pela inibição do sítio ativo da enzima dehidrofolato redutase, necessária para a síntese do DNA, e o 5-fluorouracil, análogo da pirimidina, com ação inibidora reversível sobre a enzima timidina sintetase, que age na síntese da timidina, uma das bases que entra na formação do DNA. Os medicamentos da classe dos antimetabolitos estão agrupados em tipos, de acordo com a configuração química, em: 1. Análogo do ácido folínico (metotrexate); 2. Análogo da pirimidina -(5-fluorouracil fluorodesoxiuridina e citarbine); 3. Análogo da purina Os demais estão na classe dos alquilantes, dos produtos naturais e dos hormônios. Os tipos principais, em cada uma das classes, exemplificando apenas os produtos que tem alguma ação sobre o câncer do trato digestivo estão na Tabela 1. Classe Tipo Nome Ação análogo do ácido folínico *metotrexate análogo da *fluorouracil(5-FU) Antimetabólitos pirimidina mercaptopurina análogo da thioguanina purina Alquilantes mostarda nitrogenada metilaminas sulfonados nitrosureas ciclofosfamida, etc thiotepa busulfan *BCNU; *CCNU *metil-CCNU modula 5-FU inibe formação DNA e RNA Síntese do DNA e RNA e Produtos naturais vincristina, vimblastina e Ação específica - mitose alcalóides da vindesine fase S, inibe Vinca etoposide DNA(intercalação) epifilotoxinas doxorubicina, síntese do DNA, antibióticos mitomicina-c e fragmentação do DNA bleomicina Hormonios - - - 265 Miscelânia complexo platina com *cisplatina Reage com DNA, inibe duplicação. 3.33 - Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Fluoruracila é empregada por via intravenosa em tumores sólidos. Produz respostas parciais (10 a 20% dos pacientes) em tumores metastáticos de cólon, trato gastrintestinal superior e mama. Topicamente pode ser aplicada em lesões cutâneas malignas ou prémalignas. É comumente usada em conjunto com folinato de cálcio. É um fármaco do grupo Antimetabólitos. Nesse grupo os fármacos apresentam estrutura similar a compostos existentes na natureza, como aminoácidos ou nucleosídeos. Os principais subgrupos e representantes são: análogo do ácido fólico (metotrexato), análogos das pirimidinas (fluorouracila, floxuridina, idoxuridina), análogos de citidina (citarabina, gencitabina, capecitabina e azacitidina) e análogos das purinas (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, fludarabina e cladribina). Existem outros: I. II. III. IV. V. Metotrexato de sódio é o agente de escolha na leucemia linfocítica aguda em crianças. Também é usado em coriocarcinoma, linfoma não-Hodgkin e muitos tumores sólidos. A prevenção de mielossupressão e mucosite pode ser feita com folinato de cálcio. Além das propriedades antineoplásicas, apresenta benefício no tratamento de psoríase, dermatomiosite, artrite reumatóide, granulomatose de Wegener e doença de Crohn. Também inibe a reação de rejeição a enxertos. Citarabina é usada em monoterapia para induzir remissão de leucemia mielocítica aguda. Também é empregada em outros tipos de leucemia, Por via intratecal, está indicada em meningite leucêmica. É potente mielossupressora. Cladribina é usada em leucemia de células ciliadas em pacientes com leucemia linfocítica crônica que não responderam a tratamentos convencionais contendo um agente alquilante. Na primeira condição, 80% dos pacientes respondem completamente a curso único de terapia320. Induz mielossupressão e neurotoxicidade graves. Mercaptopurina é indicada em leucemias agudas e doença inflamatória intestinal. Tioguanina é indicada em leucemias agudas e leucemia mielóide crônica. 266 3.34 - Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destes medicamentos. Efeitos colaterais do Fluorouracil: Diarréia; vômito; náuseas; feridas na boca; falta de apetite; olhos lacrimejantes; sensibilidade à luz; alterações do paladar; gosto metálico na boca durante a administração do remédio; descoloração ao longo da veia pela qual a medicação é dada; anemia; infecções: sangramentos. Contraindicações do Fluorouracil: Gravidez de risco D(Risco D – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possam utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes); mulheres em fase de lactação; hipersensibilidade ao Fluorouracil. Modo de uso do Fluorouracil: Uso injetável. Adulto: Administrar 7 a 12 mg por kg de peso corporal, durante 4 dias. Fazer um intervalo de 3 dias, e então administrar 7 a 10 mg por peso corporal diariamente, durante 2 semanas. Não é recomendado usar a mesma veia para aplicações seguidas. 3.34 - Como Respostado acima os aspectos da quimioterapia adjuvante com indicação da 5-fluoracila, passamos agora a: leucovorin e em seguida oxaliplatina. INTEREÇÃO LETAL PODE OCORRER na terapia de 5-fluoracila com a leucovorin. Antes uma reflexão do autor com base em ensaios clínicos de terceiros: “A leucovorina pode aumentar a toxicidade do 5-fluoruracila. Quando estas drogas são administradas concomitantemente na terapia paliativa do câncer colorretal avançado, a dose de 5-fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada”. 3.35 - Preliminares para fins didáticos. Leucovorin Cálcico Injetável – Indicações: após o uso de altas doses de metotrexato na terapia do osteossarcoma. A terapia com Leucovorin injetável é indicada para diminuir a toxicidade e amenizar os efeitos adversos dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapia citotóxica; quando da eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental. O Leucovorin injetável é indicado no tratamento da anemia megaloblástica conseqüente à deficiência de ácido fólico quando a terapia por via oral não é possível de ser utilizada. É também indicado na associação com 5-fluoruracila (5-FU) no tratamento paliativo de pacientes em estádio avançado de carcinoma colorretal, prolongando a sobrevida. 3.36 - Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. Interações medicamentosas de Leucovorin Cálcico Injetável: o ácido fólico em grandes quantidades pode interferir com o efeito antiepiléptico do fenobarbital, da fenitoína e da primidona, aumentando a freqüência de crises em crianças susceptíveis. Estudos preliminares em animais e em humanos têm demonstrado que pequenas quantidades de leucovorina, administrada por via sistêmica, penetram no líquido cérebro-espinhal primariamente como 5-metiltetraidrofolato e, nos humanos, em concentrações bem menores do que usualmente observadas de metotrexato após administração intratecal. Entretanto, altas doses podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via 267 intratecal. A leucovorina pode aumentar a toxicidade da 5-fluoruracila. Uma vez que a leucovorina aumenta a toxicidade do fluoruracila na terapia combinada (leucovorina/5fluoruracila) para câncer colorretal avançado, o tratamento deve ser feito sob a supervisão de médico experiente no uso de agentes antineoplásicos. Figura 31. Imagem esquemática de uma medicação de fármacos pela via intratecal(Optimal use of the Ommaya reservoir in clinical oncology. Autores: Sundaresan N, Suite ND. Doctors Hospital, Columbia University College of Physicians and Surgeons.Oncology (Williston Park). 1989 Dec 3) 3.37 - Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). O ácido fólico, por ser uma vitamina envolvida em um grande número de processos bioquímicos essenciais para a vida, tem também importante papel na oncologia, principalmente a partir da sua ação na metilação do DNA e na síntese de purinas e pirimidinas. Causas genéticas ou de deficiência desta vitamina têm sido relacionadas ao câncer em vários estudos. Seu papel se estende e se prolonga desde a prevenção até o tratamento do câncer, onde ele é largamente utilizado na forma do seu análogo químico, prejudicando o desenvolvimento do tumor e levando à sua subseqüente erradicação. A utilização do ácido fólico ou da sua forma reduzida na prevenção e durante, ou antes, do tratamento oncológico é descrito neste levantamento bibliográfico, que tem a intenção de somar esforços na direção do estabelecimento de estratégias intervencionistas que reduzam o risco de câncer e a toxicidade relacionada ao tratamento. O ácido fólico é a forma mais estável de folato, mas não é encontrada naturalmente em tecidos vivos; precisa ser reduzido in vivo, o que resulta em di-hidrofolato e tetrahidrofolato, pela adição de átomos de hidrogênio no anel pirazina da pteridina, nas posições 7, 8 e 5, 6, 7 e 8 respectivamente. Os folatos estão envolvidos em complexas vias e em um grande número de processos bioquímicos essenciais para a vida, incluindo atuação como cofator para as enzimas implicadas na biossíntese de nucleotídeos, timidilato e reações de metilação. A ingestão inadequada de folato tem sido implicada no desenvolvimento ou aumento de certos tipos de câncer, principalmente câncer colorretal, por ser a mucosa intestinal um tecido de alta renovação e, portanto dependente de suprimento de folato para a correta composição e duplicação do DNA. As células neoplásicas possuem receptores específicos de alta afinidade com folato, ancorados à membrana apical de 268 células epiteliais; por serem células de rápida replicação são também extremamente dependentes de um abundante suprimento de folato reduzido. 3.37.1 - A IMPLICAÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO NA ONCOGÊNESE: A inadequada ingestão de folato tem sido implicada no desenvolvimento ou aumento de certos tipos de câncer, principalmente do câncer colorretal e câncer de mama. Dentre os constituintes de vegetais e frutas, o folato tem sido objeto de muitas pesquisas atuais sobre sua potencial ação quimiopreventiva. A renovação do tecido epitelial normal envolve proliferação, migração, diferenciação e apoptose que, em conjunto, mantêm a homeostase epitelial. A renovação celular acelerada não é desejável pela probabilidade aumentada de ocorrer hiperplasia ou crescimento de células neoplásicas. O epitélio do trato gastrointestinal é caracterizado por rápida renovação celular. Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. O leucovorin é um medicamento antianêmico. Modo de uso: Anemia: 1mg por dia IM. Dose excessiva de ácido fólico: 2 a 15mg por dia VO. Câncer colo retal: 20mg/m2 IV, juntamente com 5-fluorouracil por 5 dias. Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destes medicamentos. Testes laboratoriais: pacientes em tratamento com leucovorina/5-fluoruracila devem ter hemograma com diferencial e contagem de plaquetas antes do início de cada ciclo. Durante os dois primeiros ciclos estes exames deverão ser realizados semanalmente, e depois uma vez a cada ciclo. Eletrólitos e testes de função hepática devem ser avaliados antes de cada ciclo. Modificações na dosagem do fluoruracila devem ser instituídas de acordo com a gravidade dos efeitos tóxicos: diarréia ou estomatite moderada: leucócitos/mm3 (nadir): 1.000-1.900; plaquetas/mm3 (nadir): 25-75.000; 5-FU (dose): redução de 20%. Diarréia e/ou estomatite severa: leucócitos/mm3 (nadir): < 1.000; plaquetas/mm3 (nadir): < 25.000; 5-FU (dose): redução de 30%. Se não ocorrer toxicidade, a dose de 5-fluoruracila pode aumentar em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que os leucócitos atinjam níveis de 4.000/mm3 e as plaquetas 130.000/mm3. Se as contagens sangüíneas não alcançarem estes níveis em 2 semanas, o tratamento deverá ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados por exame físico antes de cada ciclo de tratamento e por exames radiológicos apropriados, quando necessário. O tratamento deve ser interrompido quando há clara evidência de progressão tumoral. - Uso durante a gravidez: efeitos teratogênicos: não foram realizados estudos em animais de laboratório, não se sabendo se a leucovorina pode causar danos ao feto ou se pode afetar a capacidade de reprodução. A leucovorina deve ser administrada a mulheres grávidas somente se absolutamente necessário. Leucovorina é inadequada na anemia perniciosa e outras anemias megaloblásticas secundárias à falta de vitamina B12. Pode ocorrer remissão hematológica enquanto manifestações neurológicas continuam a progredir. 3.38 - Aos médicos e farmacologista clínico, atenção: no tratamento da superdosagem de antagonistas do ácido fólico, a leucovorina deve ser administrada o mais rápido possível, porque quanto maior for o intervalo de tempo menor será a eficácia da leucovorina. A monitoração da concentração sérica do metotrexato (MTX) é essencial 269 para se determinar a dose ideal e a duração do tratamento com leucovorina. Retardo na excreção de MTX pode ser causado por acúmulo de fluido no terceiro espaço (ascite, derrame pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Nestas circunstâncias, altas doses de leucovorina ou administração prolongada são indicadas. Doses superiores àquelas recomendadas para uso oral devem ser administradas por via endovenosa. Devido à presença do álcool benzílico em certos diluentes utilizados na leucovorina cálcica injetável, quando doses maiores do que 10 mg/m2 são administradas, a leucovorina cálcica injetável deve ser reconstituída com água estéril própria para injeção, USP e usada imediatamente. Em virtude da presença de cálcio na solução de leucovorina, não mais do que 160 mg de leucovorina deve ser injetada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução a 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução a 20 mg/ml por minuto). A leucovorina pode aumentar a toxicidade do 5-fluoruracila. Quando estas drogas são administradas concomitantemente na terapia paliativa do câncer colorretal avançado, a dose de 5-fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada. Embora os efeitos tóxicos observados em pacientes tratados com leucovorina e 5-fluoruracila sejam qualitativamente semelhantes aos observados naqueles tratados apenas com 5-fluoruracila, a toxicidade gastrintestinal (particularmente estomatite e diarréia) e mais freqüente e pode ser mais grave e/ou prolongada. A terapia com leucovorina/5-fluoruracila não pode ser instituída ou continuada em pacientes com qualquer sintoma de toxicidade gastrintestinal, até sua completa remissão. Pacientes com diarréia devem ser cuidadosamente observados até a completa resolução do quadro clínico, uma vez que deterioração clínica rápida levando à morte pode ocorrer. Em outro estudo utilizando altas doses semanais de 5FU e leucovorina, observou-se que os pacientes mais idosos e/ou debilitados apresentaram maior risco de toxicidade gastrintestinal grave. 3.39 - Efeitos colaterais de Leucovorin Cálcico Injetável: sensibilizações alérgicas, incluindo reações tipo anafiláticas e urticária, têm sido descrita, tanto com a administração oral quanto parenteral. Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuída ao uso isolado de leucovorina. Efeitos colaterais de Leucovorin Cálcico Injetável: sensibilização alérgica, incluindo reações tipo anafilática e urticária, têm sido descrita, tanto com a administração oral quanto parenteral. Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuída ao uso isolado de leucovorina. A posologia de Leucovorin Cálcico Injetável em câncer colorretal. Recomendam-se os esquemas terapêuticos: 1- Leucovorina é administrada na dose de 200 mg /m2 por infusão endovenosa lenta, por no mínimo 3 minutos, seguida por 5-fluoruracila 370 mg/m2 endovenoso. 2- Leucovorina e administrada na dose de 20 mg/m2 por infusão endovenosa seguida por 5 fluoruracila 425 mg/m2 endovenoso. O tratamento é repetido diariamente por 5 dias. Este esquema de 5 dias pode ser repetido após intervalo de 4 semanas (28 dias) por dois ciclos e, então, repetido após 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos 270 efeitos tóxicos do ciclo anterior. Nos ciclos subseqüentes, a dose 5-fluoruracila deve ser ajustada de acordo com a tolerância do paciente ao ciclo anterior. A dose diária de 5fluoruracila deve ser reduzida em 20% naquelas com moderada toxicidade hematológica ou gastrintestinal no ciclo anterior e em 30% nos que apresentaram toxicidade severa. Naqueles em que não houve efeito tóxico no último ciclo, a dose de 5-fluoruracila pode ser aumentada em 10%. A dose de leucovorina não sofre alteração porque independe do efeito tóxico do ciclo anterior. Várias doses e esquemas terapêuticos de leucovorina/5-fluoruracila têm sido avaliados em pacientes com câncer colorretal avançado e alguns destes regimes alternativos podem também ser eficazes no tratamento. Entretanto, pesquisa clínica adicional é necessária para confirmar a segurança e a eficácia destes regimes de tratamento alternativos. Uso da leucovorina após terapia com alta dose de metotrexato: as recomendações para a terapia com leucovorina baseiam-se na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2 administrada por via endovenosa por 4 horas (recomendo revisar a bula do metotrexato para informações completas sobre posologia). A terapêutica com leucovorina na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas por 10 doses, é instituída 24 horas após o início da infusão do metotrexato. Em caso de toxicidade gastrintestinal, com náuseas ou vômitos, prefere-se a administração por via parenteral. A creatinina e os níveis séricos de metotrexato devem ser monitorados pelo menos uma vez ao dia. A administração de leucovorina, hidratação e alcalinização urinária (pH de 7,0 ou maior) devem ser mantidos até que o nível de metotrexato seja inferior a 5 x 10-8 M (0,05 micromolar). No tratamento com leucovorina a dose deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com a recomendação de o esquema a seguir. Eliminação normal de metotrexato: nível sérico de metotrexato de aproximadamente 10 micromolar 24 horas após a administração, 1 micromolar após 48 horas e menos de 0,2 micromolar após 72 horas; doses de leucovorina e duração do tratamento: 15 mg VO, IM ou EV a cada 6 horas por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o início da infusão de metotrexato). Eliminação diminuída tardia de metotrexato: nível sérico de metotrexato permanecendo acima de 0,2 micromolar após 72 horas e mais de 0,05 micromolar após 96 horas da administração; doses de leucovorina e duração do tratamento: 15 mg VO, IM ou EV até o nível do metotrexato estar menor do que 0,05 micromolar. Eliminação diminuída precoce de metotrexato e/ou evidência de doença renal aguda: nível sérico de metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas ou 5 micromolar ou mais 48 horas após a administração ou um aumento igual ou superior a 100% nos níveis séricos de creatinina 24 horas após a administração de metotrexato (ex., um aumento de 0,5 mg/dl para um nível de 1,0 mg/dl ou mais); doses de leucovorina e duração do tratamento: 150 mg EV a cada 3 horas, até o nível de metotrexato ser menor que 1 micromolar; em seguida 15 mg EV a cada 3 horas até que o nível do metotrexato seja menor do que 0,05 micromolar. 271 Pacientes com eliminação inicial diminuída do metotrexato são mais susceptíveis a desenvolver insuficiência renal reversível. Além da terapia com leucovorina, é necessário manter estes pacientes bem hidratados, com alcalinização urinária e cuidadosa monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico, até que os níveis séricos de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal tenha sido revertida. Alguns pacientes poderão apresentar alterações na eliminação de metotrexato ou na função renal após a administração de metotrexato, no entanto, menos severas do que as descritas anteriormente. Estas anormalidades podem ou não estar associadas à toxicidade clínica significante. Se clinicamente a toxicidade for significante, a terapêutica com leucovorina deve ser prolongada por mais 24 horas (total de 14 doses em 84 horas). Na possibilidade de o paciente ser medicado com outras drogas que interagem com o metotrexato (interferência na eliminação de metotrexato, ou no carreamento protéico), o uso destas deve ser reavaliado quando alterações clínicas ou laboratoriais de toxicidade forem detectadas. Eliminação prejudicada de metotrexato ou superdosagem inadvertida: a terapia com leucovorina deve começar o mais rápido possível após superdosagem. Leucovorina 10 mg/m2 deve ser administrado EV, IM ou VO a cada 6 horas até que o nível sérico de metotrexato seja menor do que 10-8 M. Na toxicidade gastrintestinal, náuseas ou vômitos, a leucovorina deverá ser administrada por via parenteral. Os níveis séricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados a cada 24 horas. Se a creatinina sérica em 24 horas aumentou 50% além do valor basal ou se o nível de metotrexato for superior a 5 x 10-6 M, ou se o nível de 48 horas for superior a 9 x 10-7 M, a dose de leucovorina deve ser ajustada para 100 mg/m2 EV a cada 3 horas até o nível de metotrexato reduzir a valores menores que 10-8 M. Hidratação (3 litros/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio são medidas empregadas concomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter o pH urinário maior ou igual a 7,0. Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico: até 1 mg diariamente. Não há evidência de que doses superiores a 1 mg ao dia tenham maior eficácia; alem disso, a perda de (*)folato na urina torna-se aproximadamente logarítmica à medida que a quantidade administrada exceda a 1 mg. Cada frasco de 50 mg de Leucovorin injetável, quando reconstituído com 5 ml em diluente estéril, produz uma solução com concentração de leucovorina de 10 mg por ml. Leucovorin injetável não contém conservantes. Quando se utiliza diluente com álcool benzílico, a solução pode ser utilizada em até 7 dias, no entanto, para doses não superiores a 10 mg/m2, devendo ser reconstituída em água estéril para injeção, USP, e ser utilizada imediatamente. Devido ao cálcio contido na solução de leucovorina, não mais do que 160 mg deve ser administrada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução de 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução de 20 mg/ml por minuto). Medicações de uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco assim o permitirem. - Superdosagem: quantias excessivas de leucovorina podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico. 272 3.40 - (*)Folato - O ácido fólico atua na formação de produtos intermediários do metabolismo, que por sua vez estão envolvidos na formação celular. Está presente na síntese do DNA e RNA e também tem papel na formação e maturação das hemácias e leucócitos. Excesso de folato: Deficiência de folato: Alterações na morfologia nuclear celular, problemas de crescimento, anemia megaloblástica, glossite, distúrbios gastrointestinais. Não há nenhum nível de toxidade conhecido. Fontes: O folato é amplamente encontrado nos alimentos, sendo que suas principais fontes são: fígado, feijão e vegetais frescos de folhas verde-escuras, especialmente o brócolis, espinafre e aspargo. Carne bovina magra e batata também são boas fontes. 3.41 - Recomendações Nutricionais de folato: Lactentes Crianças Homens Mulheres Idade µg /dia 0 a 6 meses 65 7 a 12 80 1 a 3 anos 150 4 a 8 anos 200 9 a 13 anos 300 14 a 70 anos 400 > 70 anos 400 9 a 13 anos 300 14 a 70 anos 400 > 70 anos 400 Gravidez 600 Lactação 500 273 Fonte: Dietary Reference Intakes: Recommended Intakes for Individuals Vitamins, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies, 2004 Teor de folato em alguns alimentos: Fonte mcg Fígado bovino, 100g 339 Levedo, 1 colher de sopa 313 Espinafre, 1 xícara 262 Brócolis, 1 xícara 78 Alface, 1 xícara 76 Germe de trigo, 1 xícara 70 Farelo de trigo, 1 xícara 40 Repolho cru, 1 xícara 40 1 Banana 24 1 Gema de ovo 23 Leite, 1 xícara 12 3.42 - Referência Bibliográfica. Vitamins in Human Health and Disease, T.K. Basu, J.W. Dickerson, CAB International, 1996; Alimentos, Nutrição e Dietoterapia, L. Kathleen Maban, Sylvia Escott-Stump, Ed. Roca, 1998; Tabela e Composição Química dos Alimentos, Guilherme Franco, Ed. Atheneu, 1999; Selhub J. Homocysteine metabolism. Annu Rev Nutr 1999;19:217-46.; Bailey LB, Gregory JF. Recent advances in nutritional science: folate metabolism and requirement. J Nutr 1999;129:779-82; Arruda VR, von Zuben PM, Chiaparini LC, Annichino-Bizzacchini JM, Costa FF. The mutation Ala 677-Val in the methylene tetrahidrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis.Thromb Haemost 1997;77:818-21; Ferrini MT, Borges VC, Marco D, Aguiar JE, Bottoni A, Waitzberg DL. Vitaminas. In: Waitzberg DL. Nutrição oral enteral e parenteral na prática clínica. 3a ed. São Paulo: Atheneu 2000. p. 95-115.. 3.43 - Estabelecidas às respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante com indicação da 5-fluoracila e leucovorin, finalizamos com oxaliplatina. Oxaliplatina – Indicações: Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. Oxaliplatina pode também ser administrada a pacientes que não 274 toleram fluoropirimidinas. 3.44 - Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. Interações medicamentosas de Oxaliplatina: Devido à incompatibilidade com cloreto de sódio e com soluções básicas (em particular o 5-fluoruracila e o trometanol), Oxaliplatina não deve ser misturada com essas substâncias ou administrada pela mesma via venosa. Evitar o uso de materiais de administração intravenosa contendo alumínio. Não se observa in vitro deslocamento da Oxaliplatina de suas ligações proteicas por ação das seguintes substâncias: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio. Foi constatada sinergia in vivo com o 5-fluoruracila, tanto no homem como em animais de laboratório. Interferência em exames laboratoriais: não se conhece, até o presente. 3.45 - Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Propriedades farmacodinâmicas: A Oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2diaminociclohexano (“DACH”) em posição trans. A Oxaliplatina é um estéreo-isômero. Assim como outros derivados da platina, a Oxaliplatina atua sobre o DNA, através da formação de ligações alquil que resultam no surgimento de pontes inter e intrafilamentos. Desta forma ocorre a inibição da síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de DNA. A cinética de ligação da Oxaliplatina com o DNA ocorre no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração. A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das proteínas celulares. A Oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina. Figura 32. Reação entre cisplatina e DNA. A cisplatina se intercala no DNA estabelecendo uma ligação coordenativa com duas bases de Guanina. 275 3.46 - Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Figura 33. A cisplatina ou cis-diaminodicloroplatina (II) é um agente antineoplásico, citotóxico, relacionado com os alquilantes e desempenha um papel importante no tratamento de diversos tipos de cancro, sendo utilizado na maioria dos protocolos de tratamento de diversas neoplasias, como por exemplo: testículos, ovários, garganta, bexiga, esófago, entre outros. A cisplatina é um composto inorgânico, de coordenação planar, que contém um átomo central de platina rodeado por dois átomos. A cisplatina mostrou ser mutagênica em culturas bacterianas e produz aberrações cromossômicas em células de tecidos animais. 3.47 - Questão: Citar as principais contraindicações reações adversas destes medicamentos. Insuficiência renal severa. Hipersensibilidade conhecida a derivado da platina. O uso da Oxaliplatina em pacientes portadores de fibrose pulmonar, neuropatia periférica, hepatopatias e nefropatias devem considerar o risco x benefício. tolerabilidade neurológica deve ser objeto de especial atenção, sobretudo quando a Oxaliplatina é associada a outros medicamentos com toxicidade neurológica potencial. A toxicidade digestiva da Oxaliplatina (náuseas e vômitos) justifica o uso profilático e/ou terapêutico de antieméticos. Em caso de reação hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109/l ou plaquetas < 75 x 109/l), o início do ciclo seguinte de tratamento deve ser adiado até recuperação. A Oxaliplatina não demonstrou nefrotoxicidade, entretanto devido à informação limitada sobre a tolerabilidade em pacientes nefropatas, deve ser avaliada a relação custo/benefício antes da utilização da Oxaliplatina em pacientes com insuficiência renal moderada. Nesta condição a função renal deverá ser monitorada e a dose ajustada de acordo com a toxicidade. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Proceder à avaliação do hemograma antes de iniciar o tratamento e antes de cada novo ciclo. Realizar exame neurológico antes do tratamento e repetir periodicamente. Reações adversas - Efeitos colaterais de Oxaliplatina: Sistema hematopoiético: Oxaliplatina é pouco hematotóxica. Quando em monoterapia, pode causar os seguintes efeitos indesejáveis: anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia, às vezes de grau 3 ou 4 (grau 4: neutrófilos < 500/mm3, plaquetas < 25000/mm3, hemoglobina < 6,5 g %). A associação com 5-fluoruracila aumenta a toxicidade quanto à neutropenia e à trombocitopenia. Foram observados raros casos de 276 anemia hemolítica imune alérgica. Sistema digestivo: administrada em monoterapia, a Oxaliplatina pode causar mucosite, dor abdominal, anorexia, náuseas, vômitos e diarreia, algumas vezes graves podendo gerar desidratação, hipocalemia, acidose metabólica e comprometimento renal ou hepático, principalmente quando associado com 5-fluoruracila. Os pacientes devem ser orientados a informar imediatamente ao seu médico a ocorrência destas reações. Aconselha-se o uso profilático e/ou terapêutico de um antiemético potente. Sistema nervoso: observam-se com frequência neuropatias periféricas sensitivas, caracterizadas por parestesias das extremidades. Podem ser acompanhadas de cãibras, de disestesias da região peri-oral e laringe, podendo mesmo simular quadro clínico de espasmos de laringe sem substrato anatômico, reversível espontaneamente sem sequelas. Tais manifestações são frequentemente provocadas ou agravadas por temperaturas baixas. As parestesias geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, mas podem tornar-se permanentes e provocar distúrbio funcional após dose acumulada, geralmente superior a 800 mg/m2 (6 ciclos). A neurotoxicidade regride ou desaparece em mais de ¾ dos pacientes nos meses que se seguem à interrupção do tratamento. A ocorrência de parestesias espontaneamente reversíveis não requer adaptação da dose nos eventuais novos ciclos de tratamento. Entretanto, aconselha-se adaptar a posologia da Oxaliplatina em função da duração e gravidade dos sintomas neurológicos observados. O aumento do tempo de infusão nos ciclos subsequentes ajuda a reduzir a incidência destes sintomas. Em caso de parestesias persistentes entre dois ciclos, de parestesias dolorosas e/ou de início de comprometimento funcional, recomenda-se reduzir em 25% a dose de Oxaliplatina (ou seja, 100 mg/m2); caso a sintomatologia se mantenha ou se agrave a despeito da redução da dose, aconselha-se interromper o tratamento. O critério do médico, o tratamento poderá ser reiniciado na dose padrão ou com dose reduzida após regressão total ou parcial dos sintomas. Outros efeitos foram observados, em caráter excepcional: casos de disartria, neurite óptica, surdez, febre, erupção cutânea e mal estar geral. No caso de sintomas como tosse não produtiva, dispneia, estertores ou presença radiológica de infiltrado pulmonar, a Oxaliplatina deve ser descontinuada até que a possibilidade de doença pulmonar seja descartada. Não se constatou ocorrência de alopecia nem toxicidade auditiva, renal, hepática ou cardíaca por ocasião dos estudos clínicos. 3.48 - Bibliografia Complementar. http://wps.prenhall.com/wps/media/objects/602/616516/Media_Assets/Chapter03/Text_ Images/FG03_02-09UN.JPG. 23 de maio de 2014. GOODSELL, D. S. – The molecular perspective: cisplatin. The Oncologist. ISSN 1083-7159. 11 (2006) 316-317. WIKIPEDIA – Cisplatina. http://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin. NATIONAL CANCER INSTITUTE http://www.cancer.gov/Templates/drugdictionary.aspx?CdrID=39515. RANG, H. P., [et al.] – Farmacologia, tradução de Pharmacology, 5th ed. Elsevier (2004) p.797. 277 PATRICK, G.L. – An introduction to medicinal chemistry, 3º edição. Oxford University Press (2005). p.509-510. SILVERMAN, R.B. – The organic chemistry of drug design and drug action. Academic Press (1992). p.254-255. CHEMICAL & ENGINEERIN NEWS http://pubs.acs.org/cen/coverstory/83/8325/8325cisplatin.html. Acedido em 11/10/06. DEBRA SHUWARGER http://courses.cm.utexas.edu/archive/Fall1997/CH380L/student.papers/ds.html. Acedido em 23 de maio de 2014. MITCH MILLER - http://www.chm.bris.ac.uk/motm/cisplatin/htmlonly/. 23 de maio de 2014. KENNESAW STATE UNIVERSITY - http://chemcases.com/cisplat/cisplat08.htm. Acedido em 23 de maio de 2014. KENNESAW STATE UNIVERSITY - http://chemcases.com/cisplat/cisplat01.htm. Acedido em 23 de maio de 2014. LIU, S.M. - http://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/personal/sl/Html/Synthesis.html. Acedido em 23 de maio de 2014. LIU, S.M. - http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/s_liu/Html/Frames.html. Acedido em 23 de maio de 2014. THE PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE BASE http://www.pharmgkb.org/do/serve? objId=444&objCls=DrugProperties#proteinBindingData . FUERTESA, M.A. [et al] – Cisplatin biochemical mechanism of action: from cytotoxicity to induction of cell death through interconnections between apoptotic and necrotic pathways. Curr Med Chem. 10:3 (2003) 257-66. RCMs: Cisplatina APS – Farma-APS, Produtos Farmacêuticos, Lda; Cisplatina FARMOGENE Produtos Farmacêuticos, Lda; Cisplatina Faulplatin®. Acedidos em: www.simed.org. Acedido em 23 de maio de 2014. Dando continuidade ao Capitulo III que é constituído por um projeto de pesquisa original do autor tendo como referencia: FACULDADE ATENEU - PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO SENSU LATU - CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA. Disciplina Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterápicas. MSc. Assuero Silva Meira. Estudos de Casos – Aparelho Digestivo. Especializando César Augusto Venâncio da Silva. Maio – 2014. Como citados são dois casos clínicos. Estudos de Casos – Mastologia. SEGUNDO CASO. Farmacologia dos Antineoplásicos. Intervenção Analítica em Casos Clínicos 278 O DOCENTE passou alguns questionamentos em torno de casos clínicos. Segue o segundo caso que deve observar a orientação do primeiro. Tema da nossa avaliação. Observem que há alguns casos clínicos e doenças com os respectivos tratamentos (poliquimioterápicos). 1. Para cada patologia, observar os medicamentos usados e então classificá-los: (a) quanto às principais interações farmacocinéticas (se houver); (b) mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c) dizer a qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence (antimetabólitos, derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d) citar as principais reações adversas destes medicamentos. Estudos de Casos. Farmacologia dos Antineoplásicos. No caso anterior analisamos os conceitos básicos de Mecanismos fisiopatológicos e Prognóstico. Postulamos que os estudos de prognóstico de cada doença tratam as questões clínicas de modo semelhante aos estudos de coorte em relação a fatores de risco. Concluindo que o estudo dos mecanismos fisiopatológicos leva a um prognóstico estável da patologia e por consequência a possibilidade de sucessos na Terapia. Efeitos da terapia é consequência de um tratamento particular, o qual deve ser benéfico. Ingressamos, na analise clínica farmacológica para estudar a Farmacoterapia (tratamento de pacientes com medicamentos) apontadas nos casos clínicos ofertados para analise. Assim, o presente trabalho leva a uma diretriz: conhecer o diagnóstico para um prognóstico visando a atingir objetivos (para interagir) nos procedimentos farmacoterápicos. Intervenção Analítica em Casos Clínicos SEGUNDO CASO CLÍNICO. Questão/Caso Clínico. Paciente MRAS, sem descrição de HDA ou dados avaliativos de ordem biopsicossocial, admitido em Clínica Especializada Oncológica, através de Clínico, tem uma consulta encaminhada para analise da Farmacologia Clínica, nos termos que segue. “Paciente de sexo FEMENINO, 28 anos de idade apresenta um tumor de 1 cm na “fossa supraventricular direita. Biópsia revela doença de Hodgkin, e em análise cuidadosa o especialista sugere um CÂNCER EM ESTÁGIO II da patologia.” O professor Assuero Silva Meira, requer que o analista (especialista) informe: 1 – Que drogas são comuns no linfoma de Hodgkin? 2 – Qual o prognóstico tendo em vista a quimioterapia? 3.50 - Preliminares para fins didáticos. 3.50.1- Considerações. 279 Inicialmente é bom esclarecer que a Doença de Hodgkin pode surgir em qualquer parte do corpo, e os sintomas da doença dependem da sua localização. Caso desenvolvam-se em linfonodos que estão próximos à pele, no pescoço, axilas e virilhas, os sintomas provavelmente incluirão a apresentação de linfonodos aumentados e indolores nestes locais. Se a doença ocorre na região do tórax, os sintomas podem ser de tosse, "falta de ar" (dispnéia) e dor torácica. E quando se apresenta na pelve e no abdome, os sintomas podem ser de plenitude e distensão abdominal. Outros sintomas da Doença de Hodgkin incluem febre, fadiga, sudorese noturna, perda de peso, e prurido ("coceira na pele"). A Doença ou Linfoma de Hodgkin é uma forma de câncer que tem origem nos (*) linfonodos (gânglios) do sistema linfático, um conjunto composto por órgãos, tecidos que produzem células responsáveis pela imunidade e vasos que conduzem estas células através do corpo. Esta doença pode ocorrer em qualquer faixa etária; no entanto, é mais comum na idade adulta jovem, dos 15 aos 40 anos, atingindo maior freqüência entre 25 a 30 anos. A incidência de novos casos permaneceu estável nas últimas cinco décadas, enquanto a mortalidade foi reduzida em mais de 60% desde o início dos anos 1970 devido aos avanços no tratamento. A maioria dos pacientes com Doença de Hodgkin pode ser curada com tratamento atual. Pessoas com sistema imune comprometido, como conseqüência de doenças genéticas hereditárias, infecção pelo HIV, uso de drogas imunossupressoras, têm risco um pouco maior de desenvolver Doença de Hodgkin. Membros de famílias nas quais uma ou mais pessoas tiveram diagnóstico da doença também têm risco aumentado de desenvolvê-la, mas não se deve pensar que é certo de acontecer. Quando o corpo é invadido por microrganismos, os linfócitos dos linfonodos, próximos ao local da invasão, começam a se multiplicar ativamente para dar combate aos invasores. Com isso, os linfonodos incham, formando as ínguas. É possível, muitas vezes, detectar um processo infeccioso pela existência de linfonodos inchados. (*)Os linfonodos ou gânglios linfáticos são pequenos órgãos perfurados por canais que existem em diversos pontos da rede linfática, uma rede de ductos que faz parte do sistema linfático. Atuam na defesa do organismo humano e produzem anticorpos. A linfa, em seu caminho para o coração, circula pelo interior desses gânglios, onde é filtrada. Partículas como vírus, bactérias e resíduos celulares são fagocitadas pelos linfócitos e macrófagos existentes nos linfonodos. A linfa é um fluido transparente, que impregna o corpo, que é produzido quando o sangue atravessa os vasos capilares e vaza para o corpo; os poros dos capilares são pequenos e não permitem a passagem dos glóbulos vermelhos, mas deixam passar o plasma sanguíneo, contendo oxigênio, proteínas, glicose e glóbulos brancos. A linfa(*Ver NOTA DO AUTOR) é transportada pelos vasos linfáticos em sentido unidirecional e filtrada nos linfonodos (também conhecidos como nódulos linfáticos ou gânglios linfáticos). Após a filtragem, é lançada no sangue, desembocando nas grandes veias torácicas. Ao contrário do sangue, que é impulsionado através dos vasos através da força do coração, a linfa depende exclusivamente da ação de agentes externos para 280 poder circular. Ao caminharmos, os músculos da perna comprimem os vasos linfáticos, deslocando a linfa em seu interior. A linfa bombeada pela ação muscular segue desta forma em direção ao abdome, onde será filtrada e eliminará as toxinas com a urina e fezes. Outros movimentos corporais também deslocam a linfa, tais como a respiração, atividade intestinal e compressões externas, como a massagem. Permanecer por longos tempos parado em uma só posição faz com que a linfa tenha a tendência a se acumular nos pés, por influência da gravidade, causando inchaço. Figura 34. Nodus lymphoideus. Estrutura de um linfonodo. 1. Vaso linfático eferente 2. Sinus 3. Nodule 4. Cápsula 5. Medula 6. Válvula para prevenir o fluxo inverso 7. Vaso linfático aferente. Os órgãos e tecidos que compõem o sistema linfático incluem linfonodos, timo, baço, amígdalas, medula óssea e tecidos linfáticos no intestino. A linfa, um líquido claro que banha estes tecidos, contém proteínas e células linfóides. Já os linfonodos (gânglios) são encontrados em todos as partes do corpo, principalmente no pescoço, virilha, axilas, pelve, abdome e tórax; produzem e armazenam leucócitos denominados linfócitos. Existem três tipos de linfócitos: os linfócitos B (ou células B), os linfócitos T (ou células T), e as células "natural killer" (células NK). O sistema linfático é uma rede complexa de vasos e pequenas estruturas chamadas de nódulos linfáticos que transportam o fluido linfático (linfa) dos tecidos de volta para o sistema circulatório. O sistema linfático é um importante componente do sistema imunológico, pois colabora com glóbulos brancos para proteção contra bactérias e vírus invasores. O sistema linfático possui três funções inter-relacionadas: (1) remoção dos fluidos em excesso dos tecidos corporais, (2) absorção dos ácidos graxos e transporte subsequente da gordura para o sistema circulatório e, (3) produção de células imunes (como linfócitos, monócitos e células produtoras de anticorpos conhecidas como plasmócitos). Os vasos linfáticos têm a função de drenar o excesso de líquido que sai do sangue e banha as células. Esse excesso de líquido que circula nos vasos linfáticos e é devolvido ao sangue chama-se linfa. Cada um destes três tipos de células realiza uma função específica no combate a infecções, e também têm importância no combate ao câncer. 281 1. As células B produzem anticorpos, que se ligam na superfície de certos tipos de bactérias e atraem células específicas do sistema imune e proteínas do sangue, digerindo as bactérias e células estranhas ao normal. 2. As células T ajudam a proteger o organismo contra vírus, fungos e algumas bactérias. Também desempenham importante papel nas funções das células B. 3. As células NK têm como alvo as células tumorais e protegem contra uma larga variedade de agentes infecciosos. Pode-se distinguir a Doença de Hodgkin de outros tipos de linfoma em parte através do exame de amostras sob microscopia. O tecido obtido por biópsia de pacientes com Doença de Hodgkin apresenta células denominadas células de Reed-Sternberg, uma homenagem aos médicos que descreveram primeiramente estas alterações. Figura 35. O sistema linfático humano. A Doença de Hodgkin surge quando um linfócito (mais freqüentemente um linfócito B) se transforma de uma célula normal em uma célula maligna, capaz de crescer descontroladamente e disseminar-se. A célula maligna começa a produzir, nos linfonodos, cópias idênticas (também chamadas de clones). Com o passar do tempo, estas células malignas podem se disseminar para tecidos adjacentes, e, se não tratadas, podem atingir outras partes do corpo. Na Doença de Hodgkin, os tumores disseminamse de um grupo de linfonodos para outros grupos de linfonodos através dos vasos linfáticos. O local mais comum de envolvimento é o tórax, região também denominada mediastino. 3.50.2- Linfonodos da cabeça e do pescoço. O aumento de um ou mais linfonodos é um achado extremamente comum na prática clínica. Como regra, considera-se um linfonodo aumentado quando este é maior do que 1 centímetro. Na maior parte das vezes, representa uma resposta adaptativa normal a um estímulo imunológico. No entanto, também pode significar uma doença inflamatória ou neoplásica grave. De fato, a enorme maioria dos pacientes com queixa de linfonodomegalia não apresenta uma doença grave subjacente. Em um estudo holandês 282 com 2.556 pacientes atendidos em serviço de atenção primária com queixa de linfonodomegalia, apenas 3,2% dos pacientes eventualmente necessitaram de biópsia de linfonodo e apenas 1,1% tinham doença neoplásica. Logo, o desafio na avaliação diagnóstica é diferenciar de forma eficiente os poucos pacientes com doença grave dos muitos pacientes com doença leve e autolimitada. Observem que na questão assim se define: “apresenta um tumor de 1 cm na fossa supraventricular direita. Biópsia revela doença de Hodgkin, e em análise cuidadosa o especialista sugere um CÂNCER EM ESTÁGIO II da patologia.” Os linfonodos da cabeça e do pescoço são de grande importância clínica, considerandose que as vias linfáticas constituem um dos principais meios de disseminação de processos infecciosos e de tumores malignos, além de que podem converter-se em focos infecciosos ou neoplásicos. O conhecimento dos nódulos regionais é importante para se determinar quais linfonodos estarão possivelmente comprometidos, uma vez conhecido o local de infecção ou tumor, ou ainda no diagnóstico de provável local desconhecido de um processo patológico, se o linfonodo ou o grupo deles for encontrado afetado. O dentista tem importante papel na profilaxia e diagnóstico precoce do câncer de boca. Para isso, ele deve ter conhecimento da drenagem linfática da boca e regiões vizinhas, tornando possível a interpretação clínica dos casos de linfadenopatias agudas ou crônicas e sua possível origem. 3.50.3 - * NOTA DO AUTOR. A maior parte da linfa originária do palato atinge os linfonodos cervicais profundos, principalmente os júgulo-digástricos. O restante da linfa escoa para os linfonodos retrofaríngeos e submandibulares. Além disso, deve-se levar em consideração a possibilidade de que a linfa da região mediana do palato pode drenar para ambos os lados e a da região paramediana cruzar a linha mediana para o lado oposto. Figura 36. 283 Figura 37. Figura 38. RESUMO DA DRENAGEM LINFÁTICA DA FACE: Linfonodos Occipitais Parotídeos Drenam primariamente Sequencia da drenagem Couro cabeludo e regiãoCervicais profundos. occipital Pele da região temporalCervicais superficiais anterior, glândula parótida,cervicais profundos. partes laterais da fronte e pálpebras, parte posterior da bochecha e parte da e 284 Mastóideos Submandibulares Submentonianos Cervicais superficiais Cervicais profundos orelha externa. Pavilhão da orelha, couroCervicais superficiais e cabeludo acima e atrás dacervicais profundos. orelha. Superfície externa da face,Cervicais profundos dentes superiores esuperiores e depois inferiores e respectivasinferiores. gengivas, com exceção dos incisivos inferiores e gengiva vestibular adjacente, lábios superior e inferior, com exceção parte média do lábio inferior; partes anteriores da cavidade nasal e do palato, corpo e margens da língua, glândulas submandibular e sublingual; soalho da boca e bochecha. Pele do mento, parte médiaSubmandibulares e do lábio inferior, ápice dacervicais profundos língua, dentes incisivossuperiores e depois inferiores e respectivainferiores. gengiva vestibular, soalho da boca. Lóbulo da orelha e zonaCervicais profundos cutânea adjacente. superiores; cervicais profundos inferiores. Língua, parte posterior doDos cervicais profundos palato e da cavidade nasal,superiores aos cervicais soalho da boca, bochecha,profundos inferiores. glândula parótida, submandibular e sublingual, tonsila palatina. RESUMO DA DRENAGEM LINFÁTICA DE ÁREAS ESPECÍFICAS DA FACE: Estruturas Linfonodos Dentes superiores e inferiores Submandibulares, exceto incisivos inferiores. Dentes incisivos inferiores Submentonianos. Gengiva vestibular da maxila Submandibulares cervicais profundos (raras vezes) 285 Gengiva lingual da maxila Cervicais Submandibulares. profundos Gengiva da mandíbula: -Região incisiva vestibular:submentonianos -Região incisiva língual:submandibulares e/ou submentonianos -Demais regiões: submandibulares Lábio superior e porções laterais doSubmandibulares inferior Parte média do lábio inferior Submentonianos Bochecha Submandibulares (a maior parte) Cervicais profundos e raramente os superficiais Parotídeos (parte posterior) Palato Cervicais profundos (júgulo-digástrico) (a maior parte) Retrofaríngeos Submandibulares. Língua: Ápice Margens Corpo (área central) Raiz Glândulas Parótida Submandibulares Sublingual Soalho da boca Tonsila palatina Submentonianos Submandibulares e cervicais profundos Cervicais profundos D e E (júgulo-omo-hióideo) Submandibulares Cervicais profundos D e E (jugulo-digástrico) Parotídeos e cervicais profundos Submandibulares e cervicais profundos Submandibulares e cervicais profundos Submentonianos submandibulares Cervicais profundos Cervicais profundos (júgulo-digástrico) 3.50.4 - Observação clínica. Apesar de a cavidade bucal permitir fácil inspeção, o câncer de boca é uma das neoplasias malignas mais frequentes em nosso meio. A maioria das pessoas que procuram tratamento em centros especializados já se encontra em estágios avançados da doença, fase em que as possibilidades de cura estão muito reduzidas. Na realidade o 286 linfonodo tem a função de reter, nas malhas de sua rede, e fagocitar, pelos linfócitos produzidos nele, células cancerosas, bactérias, vírus etc. 3.50.5 – Diagnóstico. Utilizam-se vários tipos de exames para diagnosticar Doença de Hodgkin. Estes procedimentos permitem determinar seu tipo específico, e esclarecer outras informações úteis para decidir sobre a forma mais adequada de tratamento. A biópsia é considerada uma condução obrigatória para o diagnóstico de Doença de Hodgkin. Durante o procedimento, remove-se uma pequena amostra de tecido para análise, em geral um gânglio linfático aumentado. Há vários tipos de biópsia: Biópsia excisional ou incisional - o médico, através de uma incisão na pele, remove um gânglio inteiro (excisional), ou uma pequena parte (incisional); Biópsia de medula óssea - retira-se um pequeno fragmento da medula óssea através de agulha. Esse procedimento não fornece diagnóstico da Doença de Hodgkin, mas é fundamental para determinar a extensão da disseminação da doença; Também são necessários exames de imagem para determinar a localização das tumorações no corpo. Radiografias são empregadas para detectar tumores no tórax; usando-se Tomografia Computadorizada, são obtidas imagens detalhadas do corpo sob diversos ângulos. Já a Ressonância Magnética utiliza ondas magnéticas e de rádio para produzir imagens de partes moles e órgãos; e na (*)Cintigrafia com Gálio, uma substância radioativa, ao ser injetada no corpo do paciente é atraída para locais acometidos pela doença. Figura 39. Representação de uma imagem em falsa cor de uma secção do cérebro humano, baseada em cintilografia, em tomografia de emissão de positrões. (*)A cintilografia (cintigrafia, gamagrafia, cintilograma ou cintigrama), é um método de diagnóstico por imagem da Medicina Nuclear. Na tela no computador, são geradas fotos ou filmes da distribuição de um radiotraçador injetado no paciente que podem ser analisadas da forma visual ou quantitativa através de cálculos da concentração e velocidade de movimento desse radiotraçador. Neste exame são formadas primariamente imagens funcionais (vê a função dos órgãos) em contraste com a radiologia geral em que são formadas imagens anatômicas (vê a forma dos órgãos). O radiotraçador (ou radiofármaco) é geralmente a união de um radioisótopo (átomo emissor de onda eletromagnética do tipo raio gama que é o sinal para formação da 287 imagem) com um análogo de uma molécula fisiológica (traçador que é escolhido de acordo com o órgão e função a ser estudada). A radiação gama é uma onda eletromagnética semelhante à luz visível, porém seu "brilho" ou cintilação é apenas visto através de uma máquina chamada gama câmara que nos permite a visualização de imagens dos órgãos internos. Na Farmacologia, podemos citar entre os radioisótopos mais utilizados, destaca-se o Tc99m (tecnécio 99 meta-estável) devido às suas propriedades físicas vantajosas, como tempo de meia de vida de 6,01 horas, decaimento por emissão gama pura com fótons de 140 keV , facilidade de sua obtenção a partir do Mo99 (Molibdênio 99), além de estados 1-6 de oxidação e vários modos de coordenação que permitem uma boa e prática ligação ao traçador. Para aprofundamento de conteúdo referenciamos a bibliografia: SITES RELACIONADOS http://www.auntminie.com http://jnm.snmjournals.org http://www.nucmedinfo.com http://www.emedicine.com http://www.nejm.org http://www.nuclearmedcriciuma.com.br . REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ZIESSMAN HA, O’Malley JP, THRALL JH. Nuclear medicine: the requisites. Mosby Inc, 2006. METTLER FA, GUIBERTEAU MJ. Essentials of nuclear medicine imaging. Elsevier Health Sciences, 2005. SANDLER MP, COLEMAN RE, PATTON JA, WACKERS FJ, GOTTSCHALK A. Diagnostic Nuclear Medicine. Lippincott Willians & Wilkins, 2003. Além disso, são utilizados outros tipos de exames que ajudam a determinar características específicas das células tumorais nos tecidos biopsiados. Estes testes incluem: Estudos de citogenética para determinar alterações cromossômicas nas células; Imuno-histoquímica, nos quais anticorpos são usados para distinguir entre vários tipos de células cancerosas; Estudos de genética molecular, que são testes de DNA e RNA altamente sensíveis para determinar traços genéticos específicos das células cancerosas. 3.50.6 – Classificação e Estadiamento. Ao diagnosticar a Doença de Hodgkin, ela é classificada (determina-se o tipo) e seu estágio é avaliado (é realizada uma pesquisa para saber se a doença se disseminou a partir do seu local de origem e em que intensidade). Esta informação é fundamental para estimar o prognóstico do paciente e selecionar o melhor tratamento. 3.50.6 – Classificação. Atualmente, para classificação da Doença de Hodgkin é mais utilizado o sistema de desenvolvido pela Organização Mundial de Saúde em conjunto com um painel de especialistas norte-americanos e europeus, denominado REAL (Revised European American Lymphoma Classification ). Sob este sistema estas doenças são divididas de acordo com um número de características que, junto a outras informações, permitem ao médico estimar o prognóstico do paciente. 3.50.7 – Estadiamento. O estadiamento dos tumores é uma ação essencial em qualquer diagnóstico de câncer, pois ao avaliar a extensão da doença determina todo o planejamento terapêutico e indica 288 o prognóstico do caso. Vários sistemas podem ser usados para o estadiamento dos casos de câncer, sendo que a Classificação TNM é a mais utilizada. Elaborada pela UICC União Internacional contra o Câncer, a publicação foi traduzida pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA) e é aqui disponibilizada através do site do INCA. http://www.inca.gov.br/tratamento/tnm/ http://www.inca.gov.br/tratamento/tnm/ Após reunir todas as informações disponíveis nos testes diagnósticos, procede-se o estadiamento da doença, ou seja, determinar o quanto se disseminou. Existem quatro estágios, correspondendo o estágio I à doença mais limitada, e o estágio IV, a mais avançada. Também é agregada uma subdivisão destes estágios aos pacientes com certos sintomas relacionados à doença, chamados sintomas B, tais como febre, sudorese noturna, perda de peso significativa. Exemplo: se um paciente tem doença avançada (estágios III ou IV), e tem sintomas B, determina-se o estadiamento como IIIB ou IVB). 3.50.8 – A avaliação do estágio. Antes de sugerir discussão em torno do tratamento devemos levar em consideração que a farmacoterapia principal depende do seguinte: Tipo de linfoma de Hodgkin (a maioria das pessoas tem o linfoma clássico); Estágio (onde a doença se encontra); Se o tumor tem mais de 10 cm; Idade do paciente e outros problemas médicos; Outros fatores como perda de peso, suores noturnos e febre; A avaliação do estágio é necessária para determinar o plano de tratamento. O estágio I indica que somente uma região de linfonodos está envolvida (por exemplo, o lado direito do pescoço). O estágio II indica o envolvimento de duas áreas de linfonodos no mesmo lado do diafragma (por exemplo, os dois lados do pescoço). O estágio III indica envolvimento de linfonodos de ambos os lados do diafragma (por exemplo, virilha e axila). O estágio IV envolve a propagação do câncer para fora dos linfonodos (por exemplo, medula óssea, pulmões ou fígado). O tratamento varia com o estágio da doença e a idade do paciente. O melhor tratamento depende de cada indivíduo e deve ser discutido com um médico que tenha experiência no tratamento dessa doença. Os estágios I e II (doença limitada) podem ser tratados com radioterapia local, quimioterapia ou uma combinação de ambas. O estágio III é tratado somente com quimioterapia ou uma combinação de radioterapia e quimioterapia. O estágio IV (doença disseminada) é mais frequentemente tratado somente com quimioterapia. As pessoas com linfoma de Hodgkin que reincide depois do tratamento ou que não responde ao tratamento podem receber quimioterapia de alta dosagem seguida de um transplante autólogo de medula óssea (usando células tronco do próprio paciente). 3.50.9 – Os tratamentos adicionais dependem dos demais sintomas. Eles podem incluir: Transfusão de derivados do sangue, como plaquetas ou hemácias, 289 para combater a baixa contagem de plaquetas e a anemia; Antibióticos para combater a infecção, principalmente se houver febre. 3.50.10 – Tratamento. O tratamento clássico da Doença de Hodgkin, em geral, consiste de poliquimioterapia, com ou sem radioterapia. Dependendo do estágio da doença no momento do diagnóstico, pode-se estimar o prognóstico do paciente com o tratamento. O esquema de quimioterapia utilizado de rotina no INCA é denominado ABVD. Para os pacientes que sofrem recaídas (retorno) da doença, são disponíveis alternativas, dependendo da forma do tratamento inicial empregado. As formas empregadas usualmente, e com indicações relativamente precisas, são o emprego de poliquimioterapia e do transplante de medula. 3.50.11 – Após o tratamento. A radioterapia e os esquemas de quimioterapia empregados regularmente trazem riscos para os pacientes após o tratamento. Entre os mais importantes estão o desenvolvimento de outros tipos de câncer (mama, pulmão, tireóide, linfomas e leucemias) e possível infertilidade. No entanto, estes riscos não são suficientemente grandes a ponto de se questionar o uso dessas formas de tratamento, visto que a Doença de Hodgkin é curável se tratada adequadamente. Os pacientes devem ser seguidos continuamente após o tratamento, com consultas periódicas cujos intervalos podem ir aumentando progressivamente. 3.50.12 – Diante das preliminares acima elencadas, passamos a se posicionar em relação à solicitação do MSc. Assuero Silva Meira (Federal University of Ceara - Department of Pharmacology and Phisiology) em função do SEGUNDO CASO CLÍNICO Questão/Caso Clínico, apresentado da forma: “Paciente de sexo FEMENINO, 28 anos de idade apresenta um tumor de 1 cm na fossa supraventricular direita. Biópsia revela doença de Hodgkin, e em análise cuidadosa o especialista sugere um CÂNCER EM ESTÁGIO II da patologia.” Passamos a responder: 3.50.12.1 – Que drogas são comuns no linfoma de Hodgkin? MOPP. ABVD. MOPP mais ABVD. Linfoma não Hodgkin. Difuso: Antraciclina CHOP(Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisone). CHOP + rituximabe(anti-CD20). 3.50.12.2 – Qual o prognóstico tendo em vista a quimioterapia? Evolução (prognóstico): A doença de Hodgkin é considerada um dos tipos mais curáveis de câncer, principalmente se for diagnosticado e tratado a tempo. Diferentemente de outros tipos de câncer, a doença de Hodgkin muitas vezes pode ser curada mesmo em estágios mais avançados. Com o tratamento correto, mais de 90% das pessoas com linfoma de Hodgkin de estágios I ou II sobrevivem por pelo menos 10 anos. Se a doença já tiver se propagado, o tratamento será mais intenso, mas a porcentagem de pessoas que 290 sobrevive por 5 anos é de cerca de 90%. Os pacientes que sobrevivem até 15 anos depois do tratamento têm maior probabilidade de falecer mais tarde por outra causa que não a doença de Hodgkin. As pessoas com linfoma de Hodgkin cuja doença reincide dentro de um ano após o tratamento ou que não responde à terapia de primeira linha têm um prognóstico pior. É importante que os pacientes façam exames e diagnósticos por imagem periodicamente, durante anos depois do tratamento, para detectar sinais de relapso e verificar os efeitos em longo prazo dos tratamentos. 3.50.12.3 – Complicações. As complicações em longo prazo da quimioterapia ou da radioterapia incluem: Doenças da medula óssea; Cardiopatia; Incapacidade de se reproduzir (infertilidade); Problemas pulmonares; Outros tipos de câncer; Problemas de tireoide. A quimioterapia pode provocar baixos níveis de células sanguíneas, o que pode levar a um maior risco de hemorragia, infecção e anemia. Para minimizar a hemorragia, aplique gelo e pressione qualquer sangramento externo. Use uma escova de dente e um barbeador elétrico suave para a higiene pessoal. As infecções devem ser sempre levadas a sério durante o tratamento contra o câncer. Entre em contato com seu médico imediatamente se desenvolver febre ou outros sinais de infecção. Planejar as atividades diárias com períodos de descanso programados pode ajudar a prevenir a fadiga associada à anemia. 3.50.12.4 – Requer ainda que(Tema da nossa avaliação. Observem que há alguns casos clínicos e doenças com os respectivos tratamentos (poliquimioterápicos), devemos explicitar para a patologia, observar os medicamentos usados e então classificá-los: (a) quanto às principais interações farmacocinéticas (se houver); (b) mecanismo de ação (farmacodinâmica); (c) dizer a qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence (antimetabólitos, derivados de plantas, anticorpo monoclonal; e (d) citar as principais reações adversas destes medicamentos. 3.50.12.5 – Começamos com um questionamento. O que é Linfoma não-Hodgkin? Linfomas são neoplasias (crescimento das células) malignas que se originam nos linfonodos (gânglios), muito importantes no combate às infecções. Figura 40. Ilustração do sistema linfático humano. Existem trinta ou mais subtipos de linfomas específicos, mas para simplificar a 291 classificação muitos oncologistas agrupam os vários subtipos de acordo com a velocidade média de crescimento e progressão do linfoma: muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou agressivo). Os estudos clínicos e as monografias farmacológicas, resultados de pesquisas vêm descrevendo quais os tipos específicos de linfoma, como progridem, e daí podem determinar a possibilidade de progressão lenta ou rápida e os tipos de terapia necessários a esses subtipos. A classificação dos tipos específicos de linfoma leva em consideração o padrão da biópsia do linfonodo feita ao microscópio e o tipo celular predominante dos linfócitos (T ou B). O número de casos praticamente duplicou nos últimos 25 anos, particularmente entre pessoas acima de 60 anos por razões ainda não esclarecidas. Muitos pacientes costumam notar linfonodos aumentados no pescoço, axilas ou virilha. O aumento dos linfonodos é menos frequente próximo às orelhas, cotovelo, na garganta ou próximo às amídalas. 3.50.12.6 – Farmacoterapia. 3.50.12.6 .1– MOPP. MOPP é uma combinação de quimioterapia regime utilizado para tratar a doença de Hodgkin . A sigla é derivada das drogas que compõem o esquema: M ustargen (também conhecido como mecloretamina, mustine, mostarda de azoto, ou MSD). O ncovin (também conhecido como Vincristina ou VCR). Rocarbazine P (também conhecido como Matulane ou Natulan). Rednisone P (também conhecido como Deltasone ou Orasone) O tratamento é geralmente administrado em quatro ciclos de semana, muitas vezes durante seis ciclos. MSD e VCR são administrados por via intravenosa , enquanto procarbazina e prednisona são comprimidos tomados por via oral. Tratamento linfoma de Hodgkin A mais recente é ABVD. Estabelecidas às respostas para os aspectos da quimioterapia adjuvante com indicação para a patologia em comento, passamos a descrever, em relação aos medicamentos as seguintes: 1. Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. 2. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica) 3. Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. 4. Questão: Citar as principais contraindicações reações adversas destes medicamentos. 3.50.12.6 .2– Mostarda nitrogenada. Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Questão: A 292 qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destes medicamentos. Nome genérico: Mecloretamina. Outros nomes: mostarda nitrogenada, Mustine, Mecloretamina Cloridrato. 3.50.12.6 .2.1 – Mecloretamina: manipulação magistral. Mecloretamina (Mostarda Nitrogenada)............................................................................................................10 mg Água Destilada q..s.p..............................................................................................50 mL Preparo: Misturar os componentes da formulação. Em recipientes adequados, este produto deve ser armazenado sob refrigeração e protegido da luz. Para uso tópico. Mecloretamina (Mostarda Nitrogenada).............................................................................................................10 mg Cloreto de Sódio...................................................…..............................................240 mg Água Destilada q..s.p........................................................................................................................50 mL Preparo: Misturar os componentes da formulação. Em recipientes adequados, este produto deve ser armazenado em temperatura ambiente e protegido da luz. Para uso tópico. Mecloretamina (Mostarda Nitrogenada)............................................................10 mg Álcool Absoluto....................................................................................................................1 mL Base de Pomada Aquaphor® q..s.p...........................................................................................................................100 g Preparo: Este produto deve ser preparado em área classificada, seguindo protocolos para reconstituição de soluções de drogas citostáticas. Na capela de fluxo laminar, reconstituir com etanol. Cuidado: o cloreto de sódio pode precipitar. Retirar o volume necessário e misturar os componentes da formulação. Em recipientes adequados, este produto deve ser armazenado em temperatura ambiente e protegido da luz, durante 7 dias. A concentração obtida é de 0,01%. Para uso tópico(Clavijo MJL, Comes VB. Formulário Básico de Medicamentos Magistrales, 2ª Edición. España, 2007). Mustargen é o nome comercial para Mecloretamina. O nitrogênio mostarda, Mustine e Mecloretamina Cloridrato são outros nomes para Mustargen. Em alguns casos, os profissionais de saúde podem utilizar o nome comercial Mustargen ou outros nomes de mostarda nitrogenada, Mustine e Mecloretamina Cloridrato quando se refere ao nome do medicamento genérico Mecloretamina. 293 3.50.12.6 .2.1.1 – Mustargen. Figura 41 Tipo de droga: Mustargen é um anti-câncer ("antineoplásico" ou "citotóxica") medicamento de quimioterapia. Mustargen é classificado como um "agente alquilante." O Mustargen é utilizado para se um terapêutico: parte dos esquemas de combinação no tratamento da doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin; quimioterapia paliativa em câncer de pulmão e de mama; uma loção para lesões cutâneas de micose fungóide (linfoma cutâneo de células T). Nos Estados Unidos se um medicamento foi aprovado para um uso, os médicos podem optar por usar esse mesmo medicamento para outros problemas, se eles acreditam que pode ser útil, porém deve-se ter em mente que tais procedimentos é recomendáveis se discutido em Comissões de Bioética com participação multidisciplinar, onde se contextualize a presença do farmacêutico, farmacologista clínico e médicos pesquisadores. Figura 42. Uso do medicamento: uma injeção na veia (intravenosa IV). Mecloretamina é um vesicante. O vesicante é um produto químico que provoca danos dos tecidos e formação de bolhas se houve erro de administração na veia. A enfermeira ou o médico que aplica esta droga deve ser cuidadosamente treinado. Se perceber um vermelhidão ou inchaço no local da aplicação durante a aplicação da mecloretamina o médico deve imediatamente intervir. O medicamento deve também no caso especifico ser usado como um solução diluída aplicada a lesões de pele micose fungóide. Não existe, ou o 294 autor não têm notícias se existe o medicamento na forma de pílula de mecloretamina. O quantitativo de mecloretamina que o paciente vai receber depende de muitos fatores, incluindo a altura e peso, estado geral de saúde ou outros problemas de saúde, e do tipo de câncer ou condição a ser tratada. O médico irá determinar a dose e horário. 3.50.12.6 .2.1.1.1 – Os efeitos colaterais da Mustargen: O autor pesquisando em fontes bibliográficas alienígenas observou lembretes importantes sobre os efeitos colaterais da Mustargen: A maioria das pessoas não experimentam todos os efeitos secundários. Os efeitos colaterais são muitas vezes previsíveis em termos de seu início e duração. Os efeitos colaterais são quase sempre reversíveis e desaparecem após o tratamento está completo. Há muitas opções para ajudar a minimizar ou prevenir efeitos secundários. Não há qualquer relação entre a presença ou a gravidade de efeitos colaterais e a eficácia do medicamento. Os seguintes efeitos secundários são frequentes (ocorrem em mais de 30%) para os pacientes que tomam Mustargen: Baixa contagem do sangue. Os glóbulos brancos e vermelhos e plaquetas podem diminuir temporariamente. Isso pode colocar o paciente em maior risco de infecção, anemia e ou sangramento. Outros efeitos colaterais são relatados: Náuseas e vômitos. Normalmente, ocorrem nas primeiras 3 horas após a administração da droga. O paciente deve ser medicado (anti-náusea antes de receber drogas). A perda de cabelo. Feridas na boca. Escurecimento das veias utilizadas para perfusão. Vermelhidão, ressecamento, irritação com o uso tópico. A perda de fertilidade. Ou seja, a capacidade de conceber uma criança pode ser afetada por mecloretamina. Esses critérios de prescrição reforço, em URM devem ser avaliados e discutidos com o paciente. Entenda o efeito NADIR. Quimioterapia Alterações nas células do sangue durante a Figura 43. Os quimioterápicos de modo geral atuam sobre as células em divisão. No entanto, os tecidos que não estão relacionados ao câncer podem sofrer com a quimioterapia, o que pode ser visto nos cabelos, unhas e no sangue. Cada agente quimioterápico tem seu potencial de toxicidade à medula estabelecida, sendo este considerado como um efeito colateral. Exceção a este comentário é o caso dos cânceres do sistema hematológico e 295 linfático, no qual a toxicidade medular é considerada como efeito primário do quimioterápico, pois o câncer é do próprio sistema hematopoiético, (i.e Linfomas e leucemias). O sangue não apresenta células em divisão, mas é uma espécie de instantâneo tirado da medula óssea onde se encontram as células precursoras dos leucócitos (células brancas de defesa), eritrócitos (células vermelhas, que transportam oxigênio) e plaquetas (restos celulares que estão associadas à coagulação). Logo após a infusão da quimioterapia, as células da medula entram em um processo de parada de divisão, porém como há células já prontas, como em uma linha de montagem de veículos, essas garantem a estabilidade do sangue por alguns dias. Porém, ao redor do 10o ao 14o dia após o início da quimioterapia, nota-se a queda na contagem das células de forma mais intensa. Este período é conhecido pelos oncologistas como nadir de quimioterapia e representa o ponto mais baixo da curva de contagem de células sanguíneas. Síntese do Efeito Nadir: Significado ponto baixo, nadir é o ponto no tempo entre os ciclos de quimioterapia em que você experimenta baixa contagem do sangue. Tempo do Efeito NADIR: início: 4 - 7 dias. Nadir: 14 dias. Perspectiva da Recuperação do Efeito NADIR: 21 dias. Estes efeitos secundários são efeitos colaterais menos comuns (que ocorrem em cerca de 10-29%) dos pacientes que receberam Mustargen: Feb re. Diarréia. Falta de apetite. Alterações do paladar (gosto metálico). Zumbido nos ouvidos (zumbido). Testes sanguíneos anormais: aumento dos níveis de ácido úrico. Efeitos tardios dos Mustargen: Há um pequeno risco de desenvolver um câncer do sangue, como leucemia depois de tomar mecloretamina. Porém, como este trabalho é destinado a cientistas e pesquisadores, não têm aqui alarde terrorista, e o médico com certeza terá a competência técnica de avaliar os prós e contras deste medicamento quando da sua prescrição. Nem todos os efeitos secundários estão listados aqui. Alguns que são raros, ocorrem em menos de 10% dos pacientes, não foram relacionados ou mencionados. No entanto ao médico deve ser informado se o paciente sentir quaisquer sintomas incomuns, para fins de Farmacovigilância. ALERTA: Se o paciente durante o uso do medicamento apresentar algum dos seguintes sintomas: Febre de 100,4 ° F (38 ° C) ou superior e calafrios (possíveis sinais de infecção). Outros sintomas, quando o paciente reclamar e for detectado devem requerer atenção médica, mas não são uma emergência. Em pacientes no domicilio, informe ao seu prestador de cuidados de saúde no prazo de 24 horas de perceber qualquer dos seguintes: 296 1. Náuseas (interfere com a capacidade de comer e não aliviada com medicação prescrita). 2. Vômitos (vômitos mais de 4-5 vezes em um período de 24 horas). 3. Diarréia (4-6 episódios em um período de 24 horas). 4. Hemorragia ou nódoas negras. 5. Fezes negras ou sangue nas fezes ou urina. 6. Extrema fadiga (incapaz de exercer atividades de autocuidado). 7. Feridas na boca (vermelhidão dolorosa, inchaço ou úlceras). 8. Inchaço, vermelhidão e / ou dor em uma perna ou braço e não o outro. 9. Os sinais de infecção, tais como vermelhidão ou inchaço, dor ao engolir, tosse com muco, ou dor ao urinar. 3.50.12.7 - Precauções: 1. Antes de iniciar o tratamento mecloretamina, certifique-se de que o médico estar informado sobre quaisquer outros medicamentos que está a tomar (incluindo prescrição, over-the-counter, vitaminas, remédios de ervas, etc.) Não se prescreve aspirina ou produtos que contenham aspirina a menos que o seu médico após avaliação bioquímica e clínica entenda prudente. 2. Cuidado ao paciente que esteja recebendo qualquer tipo de imunização ou vacinação sem a aprovação de seu médico enquanto tomar mecloretamina. 3. Informe o seu profissional de saúde se o usuário da droga estiver gestante ou pode estar grávida antes de iniciar este tratamento. Gravidez categoria D (mecloretamina pode ser perigoso para o feto. Mulheres que estão grávidas ou engravidar devem ser avisados do risco potencial para o feto). 4. Para homens e mulheres: evitar copulação sem prevenção física para prevenir engravidar, enquanto estiver usando mecloretamina. Os métodos de barreira de contracepção, como o preservativo, são recomendados. Ao médico e equipe de enfermagem recomenda-se essa abordagem. 5. É prudente não amamentar enquanto estiver a tomar este medicamento. Dicas de autoatendimento: 1. Ocorrer inchaço ou vermelhidão no local de perfusão IV, aplicar gelo e notificar o seu médico imediatamente. 297 2. O paciente deve ser orientado a tomar em média pelo menos dois a três litros de fluido a cada 24 horas, a menos que seja instruído de outra forma. 3. O paciente nessa fase por conta do suposto efeito NADIR deve evitar multidões ou pessoas com resfriados e aqueles que participam de eventos públicos, se ao retornar ou durante, estiver se sentindo bem com mau estar deve relatar se tiver febre ou outros sinais de infecção imediatamente ao seu prestador de cuidados de saúde. 4. Mantenha as mão sempre bem lavadas, e com frequência. 5. Para ajudar a tratar / prevenir feridas na boca, o paciente deve ser orientado a usar uma escova de dente macia, e enxaguar três vezes por dia, com 1/2 a 1 colher de chá de bicarbonato de sódio e / ou 1/2 a 1 colher de chá de sal misturado com 8 onças de água. 6. Use um barbeador elétrico e uma escova macia para minimizar o sangramento. 7. Evite esportes de contato ou atividades que possam causar ferimentos. 8. Para reduzir a náusea, tomar medicamentos antináusea, conforme prescrito pelo médico, e comer refeições pequenas e frequentes. 9. Evitar a exposição solar. Usar FPS 15 (ou superior) protetor solar e roupas de proteção. 9.1 – O fator de proteção solar representa o tempo a mais que a pele fica protegida. Por exemplo, se a pele leva cinco minutos para sofrer os efeitos do sol, ao passar um protetor com fator de proteção solar 15, a pele fica protegida por 15 vezes mais tempo (no caso, 75 minutos). O mesmo protetor sobre uma pele mais escura, que sofre os efeitos solares após sete minutos, protege por 105 minutos. 9.2 ALERTA: cuidado. Isso não quer dizer que o FPS 60 seja quatro vezes mais poderoso que o FPS 15, mas que ele protege por quatro vezes mais tempo. 9.3 Mas o que é pele protegida? É aquela que, quando exposta ao sol, não apresenta danos visíveis como vermelhidão e queimaduras. Já a numeração dos protetores é uma convenção internacional regulamentada por órgãos reguladores de medicamentos, como a Anvisa NO Brasil e o FDA nos EUA. Os números são definidos em diversos testes. Um deles é o da dose mínima de eritema (DME), que é o tempo mínimo para a pele ficar vermelha após a exposição. Basicamente, o FPS é determinado ao dividir a DME das pessoas que aplicaram protetor no teste pela DME das que não passaram. Assim surgem números como 2, 4, 8, 20, 50 etc. Porém alguns deles vão sumir. No Brasil a Anvisa determinou que o FPS mínimo disponível no mercado deve ser 6. A indústria tem brasileira deve se adaptar. 10. Em geral, a ingestão de bebidas alcoólicas deve ser reduzida ao mínimo ou totalmente evitada. 11. Nessa fase promova bastante descanso. 12. O paciente deve manter uma boa nutrição e evitar a interação entre medicamentos e alimentos para evitar o efeito positivo ou negativo da solução de continuidade da terapia. 298 13. Se o paciente tiver sintomas ou efeitos colaterais, não deve o médico agir sozinho, recomenda-se discutir com sua equipe de saúde. Eles podem prescrever medicamentos e / ou oferecer outras sugestões que são eficazes na gestão de tais problemas. Monitoramento e testes: O especialista deve alertar que o paciente vai ser avaliado regularmente pelo seu profissional de saúde enquanto estiver a tomar mecloretamina, para monitorar efeitos colaterais e verificar a sua resposta à terapia. Exames de sangue periódicos para monitorar seu hemograma completo (CBC), bem como a função de outros órgãos (como os rins e fígado) também serão ordenados pela equipe ou monocraticamente pelo médico que atende. 3.50.12.8 - FARMACODINÂMICA - Como Mustargen funciona: Tumores e cânceres são resultado de uma divisão celular descontrolada. Normalmente, a divisão celular é regulada por uma família de fatores de crescimento extracelulares, proteínas que induzem as células em repouso a se dividir e, em alguns casos, a se diferenciar. O câncer pode ser caracterizado como uma doença de múltiplos estágios que transformam uma célula normal em câncer. É possível descrever três estágios principais: iniciação, promoção e progressão. Na iniciação verificam-se mutações devido a exposição a carcinôgenos , como compostos químicos , radiações X ou ultravioleta ou a vírus que alteram de modo irreversível a composição ou estrutura básica do componente nuclear do DNA. Na promoção o câncer envolve a alteração da expressão do gene, a expansão clonal seletiva e a proliferação das células que sofrearam iniciação. A progressão é caracterizada por alterações moleculares adicionais, um aumento da massa tumoral primária, desprendimento de células dessa massa entre outras ocorrências. A capacidade de quimioterapia para matar as células cancerígenas depende da sua capacidade para impedir a divisão celular. Normalmente, as drogas funcionam por danificar o DNA ou RNA que diz à célula como copiar-se na divisão. Se as células são incapazes de dividir, eles morrem. As drogas da quimioterapia que afetam as células apenas quando eles estão dividindo são chamados específicos do ciclo celular. As drogas da quimioterapia que afetam as células quando estão em repouso são chamadas de células-ciclo não específicas. O agendamento de quimioterapia é definido com base no tipo de células, a taxa a que se dividem, e o tempo em que um determinado medicamento, é provável que seja eficaz. É por isso que a quimioterapia é geralmente administrada em ciclos. Quimioterapia Ciclos: Um ciclo de quimioterapia pode envolver quatro, cinco e até seis tratamentos que podem levar até quatro meses. O médico irá monitorar os sintomas do paciente e do tamanho do câncer. Se o tratamento não está a trabalhar, o número de 299 tratamentos pode ser encurtado ou os medicamentos podem ser alterados. O período de tempo entre os tratamentos podem também ser alargada se ele se revela eficaz, que cause sintomas severos. O tempo extra dará a corpo mais tempo para se recuperar de sessões anteriores. Quimioterapia Medicamentos: Embora às vezes a quimioterapia pode ser tomada como uma pílula, é geralmente administrado por via intravenosa . Existem mais de 200 medicamentos de quimioterapia que são utilizados em pelo menos, 50 combinações . Alguns dos medicamentos mais comuns da quimioterapia são: Paraplatin (carboplatina), cisplatina (cisplatina), Taxotere (docetaxel), adriamicina (doxorrubicina), VePesid(etoposídeo), Gemzar(gemcitabina), Ifex(ifosfamida), Camptosar(irinotecano), Taxol(paclitaxel), Altima(pemetrexed, Hycamtin(topotecano), Oncovir(vinblastina), Oncovin(vincristina) e Navelbine(vinorelbina). A cisplatina ou carboplatina combinado com outra medicação são geralmente os medicamentos iniciais. A quimioterapia é mais eficaz a matar células que estão em divisão rápida. Infelizmente, a quimioterapia não sabe a diferença entre as células cancerosas e as células normais. As células "normais" vai voltar a crescer e ser saudável, mas, entretanto, ocorrer efeitos colaterais. As células "normais" mais frequentemente afetadas pela quimioterapia são as células do sangue, as células na boca, estômago e intestino, e os folículos capilares; resultando em baixa contagem de sangue, feridas na boca, náusea, diarréia e / ou perda de cabelo. Diferentes medicamentos podem afetar várias partes do corpo. Mecloretamina é classificada como um agente de alquilação. Agentes alquilantes são mais ativos na fase de repouso da célula. Estas drogas são ciclo celular não específica. Existem vários tipos de agentes de alquilação. Exemplos: Derivados de gás de mostarda: Mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, e ifosfamida. 1. Etileniminas: tiotepa e hexametilme. 2. Alquilsulfonatos: busulfan. 3. As hidrazinas e triazinas: altretamina, procarbazina, dacarbazina e temozolomida. 4. Nitrosureias: Carmustine, Lomustina e Estreptozocina. Nitrosureias são únicos, porque, ao contrário da maioria quimioterapia, podem atravessar a barreira sangue-cérebro. Eles podem ser úteis no tratamento de tumores cerebrais. 5. Os sais metálicos: Carboplatina, Cisplatina, e oxaliplatina. 300 Nota: O presente artigo se vincula ao livro texto do autor denominado: que se encontra na editora para edição e publicação. O objetivo é contribuir com a formação do médico, farmacologista clínico e outros profissionais de saúde com fins de melhorar a qualidade do atendimento ao cidadão enfermo no seguimento Cancerologia/Oncologia Médica. As informações contidas neste ENSAIO E NO LIVRO pretende ser útil e educativa, mas não é um substituto para o conselho médico. A PRÁTICA MÉDICA E A EDUCAÇÃO MÉDICA são distintas no aspecto legal mas, se incorporam na prática científica. 3.50.12.9 - Referência Bibliográfica. 3.50.12.9.1 - Generalista. ALBERTS, B. et al. Biologia Molecular da Célula. 4ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2004.; ALMEIDA, Vera Lucia et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Quim. Nova, Vol. 28, No. 1, 118-129, 2005; CAMPBELL, Mary K. Bioquímica. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2000.; FERRARI, Carlos K.B.; TORRES, Elizabeth A. F. S. Perspectivas da pesquisa em biologia molecular aplicada à nutrição. Interciência, 2002; 27.; JUNQUEIRA, L.C. CARNEIRO, J. Biologia Celular e Molecular. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara e Koogan, 2005.; LOPES, Aline A. et al. Principais genes que participam da formação de tumores. Revista de Biologia e Ciências da Terra, 2002; 2:; NELSON, David L.; COX, Michael, M. Lehninger Princípios de Bioquímica. 3ª ed. São Paulo: Sarvier, 2002.; POLLOCK, R. E. Manual de Oncologia Clinica. 8ª ed. São Paulo: Fundação Oncocentro de São Paulo, 2006 p.10; RIVOIRE W.A, et al. Bases Biologia molecular do câncer cervical. Rev BRAS de Saúde Materno Infantil 2006; 4: 179-84. Manual de Medicamentos Citostáticos (2014); Manual de Drogas Injetáveis, 3ª edição (2013); Manual de Drogas Citostáticas (2012); Fórmulas Farmacêuticas Extemporâneas (2012); Manual de Drogas Injetáveis, 2ª edição (2012); Manual de Drogas Injetáveis (2011); Oncohematologia: Manual de Diluição, Administração e Estabilidade de Medicamentos Citostáticos. (2010); Formulação Magistral para Oftalmologia (2008); Estabilidade de Medicamentos Injetáveis (2007); Manipulação Magistral de Medicamentos em Pediatria (2003); Manipulação Farmacêutica (2002); Manipulação Farmacêutica. Estabilidade de Formulações de Uso Hospitalar (2000). 3.50.12.9.2 - Específica. MUSTARGEN – BIBLIOGRAFIA. MUSTARGEN – BIBLIOGRAFIA: 1 Calabresi, P. y Parks, R.E, Jr: Antiproliferative agents and drugs used for immunosupression, en The Pharmacological Basis of Therapeutics, L.S. Goodman y Gilman (edits), Macmillan, Nueva York, 6a. ed, 1980, p 1263 2 Kolygin, B.A: Combination chemotherapy of Hodgkin´s disease in children, Cancer Philadelphia 38: 1494-1497, Oct. 1976. 3 Young, R.C, DeVita, V.T. y Johnson, 301 R.E: Hodgkin´s disease in childhood, Blood 42: 163-174, Aug. 1973 4. Bass, B.H: Nitrogen mustard in the palliation of lung cancer, Brit. Med J. 1: 617-620, Feb. 27, 1960. 5. Bonte, F.J, Storaasli, J.P. y Weisberger, A S: Comparative evaluation of radioactive colloidal gold and nitrogen mustard in the treatment of serouse effusions of neoplastic origin, Radiol. 67: 63-66, July 1956. 6. Fullerton, C.W. y Reed, P.I: Nitrogen mustard in treatment of pleural and peritoneal effusions, Can. Med Ass. J. 79: 190-191, Aug. 1, 1958. 7. Harris, M.S: The use of chemotherapy for carcinoma of the lung, J. Int. Coll. Surg. 34: 666-673, Nov. 1960. 8. Hepper, N.G.G. y Carr, D.T: Intrapleural use of nitrogen mustard in malignant pleural effusion, Minn. Med 43: 374-376, June 1960. 9. Levison, V.B: Nitrogen mustard in palliation of malignant effusions, Brit. Med J. 1: 1143-1145, Apr. 22, 1961 10. Taylor, L: A technique for intrapleural administration of nitrogen mustard compounds, Amer. J. Med Sci. 233: 538-541, May 1957. 11 Weisberger, A S: Direct instillation of nitrogen mustard in the management of malignant effusions, Ann. N.Y. Acad. Sci. 68: 1091-1096, Apr. 24, 1958. 12 Weisberger, A S, Bonte, F.J. y Suhrland, L.G: Management of malignant serous effusions, Geriat. 11: 23-30, Jan. 1956. 13 Weisberger, A S, Levine, B. y Storaasli, J.P: Use of nitrogen mustard in treatment of serous effusions of neoplastic origin, JAMA 159: 1704-1707, Dec. 31, 1958. 14. Brown, F.E. y Wright, H.K: Hypovolemia following intraperitoneal nitrogen mustard therapy, Surg. Gynecol. & Obstet. 121: 528-530, Sept. 1965. 15. Greenwald, E.S: Cancer chemotherapy, N.Y. Med J. 66: 2532-2548, Oct. 1, 1966. 16. Rohn, R.J. y Bond, W.H: Some indications forthe use of chemotherapy in neoplastic disorders, J. Ind. Med Ass. 50: 417-428, Apr. 1957. 17. National Institutes of Health, Division of Safety, in collaboration with Clinical Center pharmacy and nursing staff, and National Cancer Institute: Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, NIH Publication No. 83-2621 18. AMA Council Report: Guidelines for handling parenteral anti neoplastics, JAMA, March 15, 1985. 19. National Study Commission on Cytotoxic Exposure - Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. Solicítese a Louis P. Jeffrey, Sc. D, Director of Pharmacy Services, Rhode Island Hospital, 593 Eddy Street, Providence, Rhode Island 02902, Estados Unidos. 20. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents, Med J. Australia 1: 426-428, 1983 21 Jones, R.B. y colabs: Safe handling of chemotherapeutic agents: A report from the Mount Sinai Medical Center, Calif. -A Cancer Journal for Clinicians, Sept/Oct 1983, pp 258-263 22 American Society of Hospital Pharmacists: Technical assistance bulletin on handling cytotoxic drugs in hospitals, Am J. Hosp Pharm. 42: 131-137, 1985. MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO, S. A de C. V. *MUSTARGEN® es marca registrada por Merck & Co, Whitehouse Station, N.J, U.SS 7417931 editado en febrero de 1997 Reg. Núm. 0031M81, SSA GEAR-304533/RM2000. 3.50.13 – Vincristina. Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). 302 Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destes medicamentos. Figuras 44, 45 e 46. Vincristina é um alcalóide encontrado em certas apocináceas relacionadas à vinca. A fórmula é C46H56N4O10. Figura 47. Vincristina (INJETÁVEL). Pobre absorção por via oral. Deixa a corrente circulatória rapidamente, cerca de 90% de uma dose intravenosa sendo distribuída aos tecidos após 15 a 30 minutos. Volume de distribuição de 325 l/m2. Penetra pouco a barreira hematoencefálica. Liga-se em 75% a proteínas plasmáticas. A metabolização ocorre no fígado pelo citocromo P450 (subfamilia CYP3A). Cerca de 80% são excretados por bile e fezes e 10 a 20 %, pela urina. A meia vida final é de 24 horas. A Vincristina bloqueia a divisão celular (bloqueia a mitose), agindo especificamente na fase M da divisão celular. Pode também interferir com o metabolismo de aminoácidos. O sulfato de vincristina é um medicamento usado para combater o câncer. Sua ação deve-se principalmente à inibição da multiplicação das células. O tratamento de neoplasias (tumores) envolve o uso em conjunto de diversos medicamentos. Assim, o sulfato de vincristina é frequentemente escolhido como parte do tratamento. É base nitrogenada naturalmente presente em ínfimas quantidades na planta Catharanthus roseus (Vinca rosea Linn). É agente antimitótico específico para a fase M e S do ciclo celular que impede a divisão mitótica durante a metáfase ao se ligar à tubulina, impedindo sua polimerização para formar 303 microtúbulos do feixe mitótico. Interfere também na síntese protéica e de ácidos nucléicos por bloquear a utilização do ácido glutâmico. A interrupção da mitose leva a morte celular. Os microtúbulos também têm sido associados à fagocitose e outras funções do sistema nervoso central que também são interrompidas pela vincristina, explicando reações adversas a ela associadas. Armazenagem Antes de Aberto: Temperatura entre 2-8ºC. Proteção à luz: necessária. Aparência do pó seco: branco-amarelado. TECNOCRIS. Injetável (solução) 1 mg/1 mL. Armazenagem Antes de Aberto. Temperatura entre 2-8ºC. Proteção à luz: necessária. A Vincristina é um antineoplásico [alcaloide da vinca; inibidor mitótico]. SERVE: Leucemia linfocítica aguda; neuroblastoma; tumor de Wilms; câncer de mama; câncer de pulmão (de pequenas células); câncer de ovário (epitelial); câncer cervical; câncer colorretal; linfoma de Hodgkin; linfoma não-Hodgkin; rabdomiossarcoma; sarcoma de Ewing; osteossarcoma; melanoma maligno; tumor de ovário (de célula germinativa); micose fungoide; púrpura trombocitopênica idiopática. Uso: Uso Injetável: Exclusivamente por via intravenosa. Produto vesicante. A administração intratecal é fatal, realizar somente administração intravenosa. Por ser vesicante, evitar extravasamento durante a aplicação. Evitar contaminação ocular. Usar com cuidado em idosos. Testes laboratoriais ainda não conclusivos demostraram mutagenicidade. Há relatos de azoospermia e amenorréia com seu uso. É necessário modificar a dosagem em pacientes com disfunção hepática ou que tenham doença neuromuscular pré-existente. Efetuar a contagem de células sangüíneas antes de administrar nova dose. Prevenir nefropatias do ácido úrico, utilizando alopurinol. Não administrar a pacientes que estejam recebendo terapia de radiação. Profilaxia contra constipação deve ser feita para pacientes em terapia com vincristina. Categoria de risco para gestação fator D (FDA). Pode causar danos fetais quando administrada a mulheres grávidas. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno. O ONCOVIN, após preparação conforme bula, tem uma concentração de 0,1 mg em 1 mL. O TECNOCRIS, em solução já pronta, tem uma concentração de 1 mg em 1 mL. QUANDO a solução for preparada para uso deve ser embalada e lacrada com as seguintes advertências: NÃO RETIRAR A COBERTURA ATÉ ANTES DO USO. USO EXCLUSIVAMENTE POR VIA INTRAVENOSA. FATAL SE ADMINISTRADA POR VIA INTRATECAL. Via Intravenosa Direta: Vincristina (pó) (ONCOVIN) 1 mg. Diluente: acompanha o produto (Solução Bacteriostática). Volume: 10 mL. O diluente que acompanha o produto não deve ser utilizado em recém-nascidos (para uso em recém-nascidos reconstituir com 10 mL de Água Estéril para Injeção ou de Cloreto de Sódio 0,9%) devido a uma possível toxicidade por álcool benzílico. 304 (Diluentes contendo álcool benzílico não são recomendados para preparação de medicamento para uso em neonatos, pois acidose metabólica, depressão do sistema nervoso central, problemas respiratórios, insuficiência renal, hipotensão, possíveis convulsões e hemorragias intracranianas têm sido associados ao seu uso). Reconstituído com 10 mL do diluente, o ONCOVIN dá uma concentração de 0,1 mg/mL. Aparência da solução reconstituída: incolor. Estabilidade após reconstituição com Solução Bacteriostática: refrigeração (2-8ºC): 14 dias, protegido da luz. Estabilidade após reconstituição com Cloreto de Sódio 0,9% ou Água Estéril para Injeção: uso imediato; não armazenar. TEMPO DE INJEÇÃO: 1 minuto. DILUIÇÃO: Diluente: Água Estéril para Injeção ou Cloreto de Sódio 0,9%. Volume: para concentração de 0,01 mg/mL a 1 mg/Ml. Estabilidade após diluição com Água Estéril para Injeção ou Cloreto de Sódio 0,9%: refrigeração (2-8ºC) 14 dias, protegido da luz. TEMPO DE INJEÇÃO: 1 minuto. USO INJETÁVEL – DOSES: Adultos - 0,01 a 0,03 mg por kg de peso, como dose única a cada 7 dias. Adultos com Bilirrubina acima de 3 mg/100 mL. As doses devem ter uma redução de 50%. Idosos: Parecem mais propensos aos efeitos neurotóxicos. Crianças: Acima de 10 kg de peso: 1,5 a a 2 mg por metro quadrado de superfície corporal, como dose única a cada 7 dias. Com 10 kg ou menos: 0,05 mg por kg de peso, como dose única a cada 7 dias. Crianças com Bilirrubina acima de 3 mg/100 mL. As doses devem ter uma redução de 50%. CUIDADOS ESPECIAIS. Risco na Gravidez: Classe D: Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício potencial justificar o risco potencial, em situações de risco de vida ou em casos de doenças graves para as quais não se possam utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes. Amamentação: Não se sabe se a Vincristina é excretada no leite. Pelo risco potencial para o lactente, não amamentar. Não Usar o Produto: Alergia à Vincristina ou aos alcaloides da vinca; infecção bacteriana grave; forma desmielinizante da síndrome de Charcot-Marie-Tooth; por administração intratecal; obstrução intestinal; íleo paralítico; pacientes recebendo radiações no fígado. 305 3.50.13.1 - Avaliar Riscos X Benefícios. Depressão da medula óssea; neuropatia; doença neuromuscular; doença pulmonar; diminuição da função hepática; icterícia obstrutiva; tratamento anterior com droga citotóxica ou radioterapia; infecção bacteriana; infecção viral (como herpes zoster ou varicela); idosos. Reação Mais Comum (ocorre em pelo menos 10% dos pacientes). DERMATOLÓGICO: perda de cabelos. Atenção ao Utilizar Outros Produtos - A Vincristina: pode diminuir a ação de: digoxina; vacina de vírus mortos; pode sofrer ou provocar aumento das reações adversas com: asparaginase; mitomicina C; doxorrubicina; vacinas de vírus vivos; pode aumentar as taxas de ácido úrico e exigir ajustes de doses de: alopurinol; colchicina; probenecida; sulfimpirazona. OUTRAS CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES: Tomar líquidos em abundância durante o tratamento; Evitar contato com pessoa portadora de infecção; Cuidado com esportes ou situações que possam provocar lesões; avisar o médico se ocorrer sangramentos; Evitar vacinas; Tomar cuidado para evitar contato do produto com os olhos (causa grave irritação e até ulceração da córnea). Se ocorrer contato, lavar com bastante água. A queda de cabelos é reversível (eles voltam a crescer após o tratamento). Acompanhamento laboratorial: testes de função do fígado; hematócrito; hemoglobina; plaquetas; leucócitos; ácido úrico. 3.50.13.2 - INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. O uso de sulfato de vincristina com os medicamentos a seguir relacionados deve ser realizado com muito cuidado, por esta razão deve o médico proceder uma visão de URM mais apurada: 1. Mitomicina C: pois poderá ocorrer broncoespasmo e dificuldade de respirar aguda; 2. Itraconazol: pois poderá adiantar ou aumentar a gravidade dos efeitos adversos neuromusculares; 3. Nifedipino, carbamazepina, isoniazida, digoxina, varfarina; 4. Fenitoína: poderá ocorrer redução dos níveis da fenitoína no seu sangue; 5. Alopurinol, colchicina, probenecida, sulfimpirazona: pois poderá ocorrer aumento da concentração sérica de ácido úrico; 6. Asparaginase: pode ocorrer neurotoxicidade; 306 7. Bleomicina: o sulfato de vincristina facilita a ação da bleomicina. 3.50.14 - BIBLIOGRAFIA. ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). [online] Banco de Dados de Medicamentos. Disponível em: < http:// www.anvisa.gov.br/medicamentos/base>, ( 2000); British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary 40. Great Britain: Bemrose Security Printing, 2000. 772 p.; Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th ed. Amsterdam: Elsevier Science B. V., 2000.; Facts and Comparisons. Drug Facts and Comparisons. 55th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2001; Fuchs FD, Wanmacher L editors. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998; Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 8th ed. Lexi-Comp Inc, American Pharmaceutical Association, 2000-2001. 1590 p.; McLean W & Ariano R: Evening Primrose Oil - Therapy of Polyunsaturated Fat Deficiency (Drug Consult). In: Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition expires [05/2002]).; Micromedex® Healthcare Series. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (110 expires [12/2001]). 2001; Sweetman S editor, Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, (Edition expires [05/2002]).; Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11st ed. Special Publishing Department of the American Society of HealthSistem Pharmacists, 2001.; Zanini-Oga.[Online] Uso racional de medicamentos.Disponível em: <http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi>.( 2001). 3.50.15 - Procarbazina. Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destes medicamentos. Procarbazina é uma droga de uso quimioterápico, classe agente alquilante, usado principalmente na doença de Hodgkin e certos tipos de tumores cerebrais, tais como o glioblastoma multiforme. Ele atua através da formação de uma ligação covalente com o ADN evitando assim a duplicação e o crescimento de células cancerosas. É metabolizada e ativada no fígado e é conhecida por ter a capacidade de inibir a monoamina oxidase IMAO, aumentando assim os efeitos dos fármacos simpaticomiméticos, e antidepressivos tricíclicos e tiramina. Procarbazina também pode causar uma reação com o uso concomitante de álcool. Com o uso de procarbazina, pode aumentar o risco de desenvolvimento de certas leucemias, especialmente quando 307 combinado com a vincristina e prednisona. É comercializado sob os nomes de: Matulane (EUA), Natulan (Canadá e Itália), Indicarb (Índia). O referido medicamento é comercializado com as denominações abaixo nos seguintes países: MATULANE® - Estados Unidos 800 South Frederick Avenue, Gaithersburg , MD 20877 (301) 8471041; (301) 948-3194 (Fax) NATULAN® México (Av.Universidad Num. 902, Col. Santa Cruz Atoyac, Mexico City, Mexico 03310 - (52) (5) 7269600) Espanha Cta Carabanchel Andalucia S/N, Madrid, Spain E-28025 (34) (91), 5086240; (3) (91) 5084015 (Fax) Austrália - 4-10 Inman Road, Dee Why, Australia NSW 2099 (61) (2) 94549000; (61) (2) 99813299 (Fax) Reino Unido, África do Sul, Alemanha, Israel, Nova Zelândia, França, Itália, Canadá - 2455 Meadowpine Bolevard Misssissaauga, ON, Canada L5N 6L7 - (905) 542-5555; (905) 542-7130 (Fax), Suíça, Bélgica, Noruega e Áustria NATULANAR® - Suécia Nombre: Procarbazina. Comercial: Matulane, Natulan ®. Estado: Aprobado. Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitárias. Tecnología: Convencional. Figuras 48 e 49 Figuras 50, 51 e 52 [制剂]密暑，避光保存。 308 3.50.16 - References:Recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs. Washington, DC: U.S. Government Printing OfficeNIH Publication No. 83-2621.; AMA Council Report. Guidelines for handling parenteral antineoplastics.; JAMA. Mar 15, 1985; 253:1590-1592.; National Study Commission on Cytotoxic Exposure: Recommendations for handling cytotoxic agents. Available from Louis P. Jeffrey, ScD, Director of Pharmacy Services, Rhode Island Hospital, 593 Eddy Street, Providence, Rhode Island 02902. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Med J Aust. Apr 30, 1983; 1:426-428.; Jones RB, Frank R, Mass T: Safe handling of chemotherapeutic agents: a report from the Mount Sinai Medical Center. CA. Sept-Oct 1983; 33:258-263; ASHP technical assistance bulletin on handling cytotoxic drugs in hospitals. Am J Hosp Pharm. Jan 1985; 42:131-137.; Manufactured byAAI Development ServicesAn aaiPharma Company1726 North 23rd St.; Wilmington, NC 28405 for: Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.16785-0204 MFS-3-02/04 Revised: February 2004 Printed In U.S.A. 3.50.17 - A procarbazina é uma substância antineoplásica, e no Brasil integra a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). É clinicamente indicada para o tratamento das fases III e IV da doença de Hodgkin e outros linfomas, e compõe o esquema terapêutico constituído das substâncias: mecloretamina, vincristina e prednisona. É ainda indicada no tratamento de tumores malignos cerebrais. O esquema terapêutico e sua freqüência devem ser estabelecidos pelo cancerologista, que monitora a provisão da medula óssea, o hemograma, as aminotransferases, a bilirrubina e o lactato desidrogenase. Com freqüência a procarbazina acomete as reações adversas: anemia, imunosupressão, amenorréia, pneumonite, estimulação do sistema nervoso central, náusea, vômito, cansaço e fraqueza e raramente as reações: diarréia, neuropatia periférica, estomatite, escurecimento da pele, cefaléia, anorexia, hipotensão, depressão mental, alopecia e crise hipertensiva. A sua administração deve ser cuidadosa, em especial, nos pacientes com insuficiência renal ou hepática, sendo contra-indicada se o comprometimento for grave. É recomendado cuidados em pacientes com feocromocitoma, epilepsia, doenças cardiovascular ou cerebrovascular. No Brasil, a referida substância sob o nome comercial de NATULANAR®, é comercializada pela empresa EUROFARMA laboratórios Ltda. que a adquire da empresa farmacêutica italiana SIGMA-TAU, detentora da produção da matéria-prima. http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/essencial.htm A prerrogativa da comercialização e distribuição do medicamento NATULANAR® pela empresa EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. é legalmente assegurada mediante formalização de contrato entre as empresas. Em meados de dezembro de 2001, a empresa EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. suspendeu a comercialização do medicamento NATULANAR® , alegando cisão do contrato com a empresa SIGMA-TAU. 309 A empresa EUROFARMA LABORATÓRIOS LTDA. informou tanto a Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, como as entidades que agregam e defendem os pacientes portadores de cânceres, notificando-os da rescisão contratual com a empresa SIGMA-TAU. A ANVISA recomenda que os usuários ou as entidades que os representam, os estabelecimentos hospitalares públicos, privados ou filantrópicos, ou ainda, os profissionais médicos, recorram às empresas importadoras credenciadas no país, para procederem a importação do medicamento dos países supracitados. É importante salientar que as fases III e IV da doença de Hodgkin poderá ser, a critério médico, tratadas através de esquemas terapêuticos alternativos. Na busca de dados para a elaboração deste expediente encontramos uma importante informação da farmacovigilância: A ANVISA E AS EMPRESAS se colocam à inteira disposição da população usuária do medicamento e das suas entidades, para as orientações devidas, os interessados devem entrar em contato com a Gerência-Geral de Medicamentos (GGMED) pelo e-mail [email protected] ou pelos telefones (61) 448-1203 e 448-1205. No aspecto jurídico-administrativo de vigilância a ANVISA informa que as providências legais cabíveis foram deflagradas no sentido de contemplar a substância procarbazina na relação dos fármacos para ser, em caráter excepcional, importados, conforme expressa-se a Resolução RDC nº 86/MS/ANVS, de 21 de Setembro de 2000(REFERÊNCIAS: MICROMEDEX (R) Healthcare Series; BRASIL, Portaria MS N.º 507/99, DOU 19/5/99; MARTINDALE, The Extra Pharmacopoeia, 30ª ed. 1993, p. 498). 3.50.18 - Interações. A Interação é um tipo de ação que ocorre entre duas ou mais entidades quando a ação de uma delas provoca uma reação da outra ou das restantes. Por oposição à unidirecionalidade do conceito de causalidade, a subjacente bidirecionalidade ou mesmo interatividade é essencial no conceito de Interação. O conceito de Interação engloba diversos valores semânticos específicos para diferentes áreas do conhecimento. Exemplo: Medicina e Farmacologia: as interações farmacológicas correspondentes à alteração do efeito de um fármaco por ação de outro; a interação farmacodinâmica que envolve as ações de duas drogas uma sobre a outra; a interação farmacocinética que envolve a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de uma ou mais das drogas que interagiram umas sobre as outras. Assim, o medicamento procarbazina interage com: Agonistas de receptor de serotonina 5Alcalóides de Rauwolfia. Alfa-/BetaHT 1D como: naratriptano , o Agonisti como fenilefrina. Alfa1eletriptano ou frovatriptano. agonista. A2-agonistas (oftálmica). 310 Altretamine. Os antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina). Os antidepressivos tricíclicos. Antihipertensivos. Atomoxetine. BCG(Bacilo de Calmette e Guerin, sigla BCG, é um microrganismo atenuado, utilizado como um vacina contra a tuberculose. Outros usos: O Bacillus Calmette e Guérin tem sido usado para outros fins que a vacinação tuberculose, EXEMPLOS: A vacinação contra a lepra : proteção de 26% ; Vacinação contra a úlcera de Buruli, uma doença causada pelo Mycobacterium ulcerans; Terapia antineoplásica, especialmente na terapia de carcinoma da bexiga; Tratamento sintomático da esclerose múltipla – Referência de Ensaios: Setia MS, Steinmaus C, Ho CS, Rutherford GW, o papel do BCG na prevenção da hanseníase:. uma metaanálise na Lancet Infect Dis, vol. 6, n ° 3, 2006, pp. 162-70. DOI : 10.1016/S1473-3099 (06) 70412-1 , PMID 16500597; Tanghe, A., J. conteúdo, JP Van Vooren, F. Portaels e K. Huygen, A eficácia protetora de uma vacina de DNA que codifica antígeno 85A de Mycobacterium bovis BCG contra a úlcera de Buruli em Infect Immun, vol. 69, 2001, pp. 540311. DOI : 10.1128/IAI.69.9.54035411.2001; Um estudo randomizado de doxorrubicina e imunoterapia intravesical com Bacilo CalmetteGuérin para o carcinoma de células transicionais da bexiga; Ristori L, Buzzi MG, Sabatini L, Giugni E, et al., Utilização de Bacilo de CalmetteGuerin (BCG), em esclerose múltipla em Neurology, vol. 53, No. 7, Outubro de 1999, p. De 1588-1589.PMID 10534275 ). Beta2agonistas. Bupropiona. Buspirona. Carbamazepina. Cyclobenzaprine. Cyclobenzaprine. Dextrometorfano. Dextrometorfano. Dexmetilfenidato. Dexmetilfenidato. Echinacea. Etanol. Os inibidores de COMT. Glicosídeos cardíacos, como Digital. MAOI (MAO) inibidores. Seletivos da recaptação da serotonina inibidores SSRIs. Leflunomida. Levodopa. Linezolida. Lítio. Maprotiline. A meperidina. Metildopa. O metilfenidato. A mirtazapina. O natalizumab. Opióides Anilidopiperidine como fentanil. O propoxifeno. Sibutramina. Tapentadol. Tetrabenazine. Tetrahidrozolina. Tramadol. Trastuzumab. Vacinas. Alimento: devem ser evitados alimentos que contêm tiramina( Ver Nota do Autor. A tiramina é uma amina derivada de " aminoácido tirosina , para a descarboxilação oxidativa catalisada por " enzima tirosina descarboxilase . É um feniletilamina substituído. Amplamente presente no organismo dos seres vivos, é sintetizado por descarboxilação de tirosina como um resultado de processos de fermentação ou a decomposição das bactérias. Exemplos de alimentos ricos em tiramina são representados pelo queijo temperado, carne processada - carnes curadas e salsichas -, molho de soja, vinho tinto, peixe, chocolate , bananas, bebidas alcoólicas. É também uma das principais substâncias que são reconhecidos efeitos relacionados com a ' embriaguez e as dores de cabeça resultantes. É também uma molécula 311 responsável por algumas formas de intolerância alimentar. Ensaios de pesquisas. Referência: Sigma Aldrich; rev. de 29.12.2010; Tiramina CONTENDO alimentos que podem causar dor de cabeça . Arquivo do período de 08-07 de 2010; intolerância alimentar . Arquivo do período de 08-07 de 2010; PR. Crises Bieck, hipertensos com inibidores da monoamina oxidase reversíveis de? Resultados de estudos de interação em tiramina Psychiatr Prax, Suplemento 1, agosto de 1989, p. 25-31. PMID 2587674; Aldo Zangara, terapia médica fundamentada, Pádua, Piccin New Libraria de 2002, p.429. ISBN 88299-1649-8).Suplementos contendo cafeína, tirosina, triptofano, ou fenilalanina. O autor já desenvolve há dois anos uma pesquisa referencia em INTERAÇÕES MEDICAMENTOSA para o Projeto de Pesquisa USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS – URM na Clínica Médica, e localizou entre várias especialidades médicas, a oncologia em particular, mais de 3.500 publicações científicas pesquisadas no Pubmed de janeiro de 2011, até a data de 25 de maio de 2014, abordando entre outros assuntos, as interações medicamentosas do medicamento em comento. Citamos algumas referências de ensaios: MARQUEZ MEDINA, D. et al afectación com linfoma de Hodgkin de Oséias: um caso de comunicación Revisión de la literatura y (en español). Oncologia (Barc.) [online]. 2004, vol.27, no.3 [2009-12-31 citado], p. 49-53. ISSN 0378-4835; DIAZ Beveridge, R. Aparicio y URTASUN, J.. leucemias Agudas y síndromes mielodisplásicos secundarios tratamiento à oncologia (en español). Uma. Med Interna (Madrid) [online].2003 vol.20, n.5 [2009-12-31 citado], p. 43-54. ISSN 0212-7199; Matulane (cloridrato de procarbazina) em matulane.com. Acessado em 18 de janeiro de 2011; Natulan em torrinomedica.it. Acessado em 18 de janeiro de 2011; INDICARB limitado em hotfrog.in. Acessado em 18 de janeiro de 2011; Natulan em torrinomedica.it. Acessado em 18 de janeiro de 2011; Maslovsky eu Volchek L, Blumental R, Ducach A, G Lugassy, síndrome neurológica paraneoplásica persistente após a terapia bem sucedida da doença de Hodgkin em Eur J. Haematol., Vol. 66, No. 1, Janeiro de 2001, p. 63-5. PMID 11168510; Figueroa M, Gehlsen J, Hammond D, et al., a quimioterapia de combinação em refratário púrpura trombocitopênica imunológica em N. Engl. J. Med., vol. 328, No. 17, Abril de 1993, p.1226-9. DOI : 10.1056/NEJM199304293281703 , PMID 8464433; Procarbazina: Informações sobre Drogas Oferecido pela Lexi-Comp: Manual Merck Professional; Floch M, [a manipulação de agentes antimicóticos. Precauções a serem tomadas] em Soins, 457-458, julho de 1985, p. 9-11. PMID 3851567; Aydin B, Patil M, N Bekele, Wolff JE, Vincristina em glioma de alto grau em Anticancer Res., vol. 30, No. 6, junho de 2010, p. 2303-10. PMID 20651384; Moser CE, Noordijk EM, van Glabbeke M, et al., eficácia a longo prazo do regime CHVmP / BV usado para linfoma agressivo não-Hodgkin em três ensaios randomizados IBPC em EurJ. Câncer, vol. 40, No. 4, março de 2004, p. . 47480 DOI : 10.1016/j.ejca.2003.11.003 , PMID 14962711; Atra A, Higgs E, Capra M, quimioterapia ChlVPP et al em crianças com a doença de Hodgkin Estágio IV:. resultados do UKCCSG HD 8201 e HD 9201 estudos no Br J. Haematol., Vol.119, No. 3, Dezembro de 2002, p. 647-51. PMID 12437639; Schellong G, Brämswig JH, HörnigFranz I, Schwarze EW, Potter R, Wannenmacher M, doença de Hodgkin em crianças: tratamento combinado para os estádios IA, IB e IIA.Resultados em 356 pacientes do Grupo de Estudos de Pediatria alemão / austríaco, em Ann. Oncol., 5 Suppl 2, 1994, pp. 113-5. PMID 8204510; Desch CE, Lasala MR, Smith TJ, Hillner BE, o momento ideal de transplante autólogo de medula óssea em pacientes com doença de Hodgkin após uma recaída quimioterapia em J.Clin. Oncol., Vol. 10, No. 2, February 1992, p. 200-9. PMID 1531067; Livro e CD-ROM do pacote, Pharmaceutical Press: Sean C. Sweetman, Martindale: O medicamento de referência completa, Edição 35. ISBN 0-85369-704-3; A base farmacológica da terapêutica, 11 ed, McGraw Hill, 2006 - Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman.. ISBN 0-07-142280-3; Bertram G. Katzung, farmacologia geral e clínica Pádua, Piccin, 2006. ISBN 88-2991804-0 . 3.50.19 - Prednisona. Incorporamos no texto os quesitos: Questão: Quais às principais interações farmacocinéticas. Questão: Os mecanismos de ação (farmacodinâmica). Questão: A qual grupo de quimioterápico o medicamento pertence. Questão: Citar as principais contra indicações reações adversas destes medicamentos. A prednisona é particularmente efetiva como uma imunossupressante e afeta tudo do sistema imune. Então, podem ser usadas em doenças autoimunes, doenças inflamatórias (como asma severa, dermatite de sumagre-venenoso severo, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, artrite reumatóide, Doença de Crohn e Sarcoidose), várias doenças renais inclusive síndromes nefrótica, e na prevenção e tratamento de rejeição em transplantes de órgãos. Prednisona também foi usada no tratamento de cefaleias. É utilizada no tratamento da forma cutâneo-visceral de loxocelismo (picada por "aranha-marrom", gênero Loxoceles). Transformada no fígado em prednisolona através da enzima tipo 1 da desidrogenase 11-betahidroxiesteroide. De 1 a 3 horas após a administração alcança picos plasmáticos e sua meia vida plasmática é de aproximadamente 3 horas, sendo sua meia vida biológica de 12 a 36 horas neste caso. Prednisolona é um fármaco pertencente ao grupo dos anti-inflamatórios esteroides. A Prednisolona é um metabólito ativo da prednisona, logo, é um pró-fármaco (Os pró-fármacos são fármacos em sua forma inativa ou substancialmente menos ativas que quando administrados, sofrerão uma biotransformação in vivo, passando a produzir metabólitos ativos. Estes podem melhorar a absorção ou a ação) que é metabolizado pelo fígado convertendo-se à forma esteroidal ativa. É indicado no tratamento de doenças que envolvam dor e inflamação. Seu nome sistemático (IUPAC) é 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one. Pode ser administrado por via oral, intramuscular (injetável) e ocular (colírio). É um fármaco de baixa atividade mineralocorticóide, podendo ser usada em vários casos de inflamação e doenças autoimune tais como: asma, colite, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus, Doença de Crohn, entre outras. Pode ser usado como uma droga imunossupressora em terapia de transplante de órgãos (Quím. Nova vol.22 n.1 São Paulo Jan./Feb. 1999. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. ALLEN, L. S.; RONALD, C. T.; JEROME, C. B.; JAMES, G. D., III; MILOS, S. A. new prodrug of paclitaxel: synthesis of Protaxel. Anti-Cancer Drugs, v.12, p. 305-313, 2001.) Efeitos colaterais: Retenção de líquidos na face (rosto em forma de lua), Síndrome de Cushing, acne, constipação. Sua administração por mais de 7 dias causa uma supressão adrenal, diminuindo gradativamente o tamanho da glândula adrenal devido sua incapacidade de produzir corticosteróides e catecolaminas naturalmente. Por esta razão, pacientes que fazem uso prolongado desta droga não devem fazer uma parada abrupta, sendo necessário o desmame, ou seja, uma retirada lenta da prednisona, a qual varia de acordo com o tempo de tratamento realizado, podendo levar dias, semanas ou meses. Uma retirada abrupta poderia levar a uma insuficiência suprarrenal secundária, colocando em risco a vida do paciente. Síntese. A dose inicial de prednisona para adultos pode variar de 5 mg a 60 mg diários, dependendo da doença em tratamento. A dose pediátrica, inicialmente, pode variar de 0,14 mg a 2 mg/kg de peso por dia, ou de 4 mg a 60 mg por metro quadrado de superfície corporal por dia, dependendo da doença em tratamento, segundo as mesmas considerações feitas para adultos, em vez de se adotar rigidez estrita aos índices indicados para idade ou peso corporal. Após a obtenção de resposta favorável, o médico poderá reduzir a dosagem pouco a pouco até atingir a dose de manutenção, que é a menor dose com resposta clínica adequada. O médico poderá indicar o uso de prednisona em dias alternados. Além dos efeitos já citados existem outros apontados em ensaios clínicos. Efeitos Colaterais o medicamentos podem causar efeitos não desejados. Apesar de nem todos estes efeitos colaterais ocorrerem, o médico deve ser informado caso algum deles ocorra. 1. Alterações hidroeletrolíticas: Retenção de sódio, perda de potássio, aumento do pH sanguíneo e alcalose hipocalêmica (níveis baixos de potássio), retenção de fluidos, insuficiência das funções do coração em pacientes sensíveis, aumento da pressão arterial. 2. Alterações nos ossos e músculos: Fraqueza muscular, doença muscular, perda de massa muscular, miastenia gravi (piora da doença autoimune que causa fraqueza muscular muito intensa), osteoporose (diminuição do conteúdo de cálcio nos ossos), fraturas por compressão vertebral, necrose asséptica da cabeça do fêmur e do úmero, fratura patológica de ossos longos, ruptura do tendão. ATENÇÃO: Diferenciar Fraqueza muscular, falta de ar, cansaço excessivo, dificuldade para mastigar e engolir, visão dupla e pálpebras caídas. Essas condições tão diferentes – e muitas vezes comuns no dia a dia da maioria da população que vive sob uma intensa rotina de estresse – podem ser sinais de miastenia gravis. Mesmo sem uso deste medicamento. A miastenia gravis é uma resposta incorreta do sistema imunológico, que cria anticorpos contra os receptores de acetilcolina, substância liberada nas junções neuromusculares, causando uma interrupção da comunicação entre nervos e músculos. A principal musculatura atingida é a estriada, presente em quase todo o corpo. A fraqueza pode acometer todo o corpo, quando é chamada de generalizada – ocorre em 80% dos casos –, ou afetar somente os músculos oculares. 3. Alterações no estômago e intestino: Úlcera péptica com possível perfuração e hemorragia, pancreatite (inflamação no pâncreas), distensão abdominal, esofagite ulcerativa (inflamação no esôfago). 4. Alteração (na pele: retarda na cicatrização, atrofia da pele fina e frágil; petéquias - mancha vermelha, e equimoses mancha rosa); vermelhidão facial; sudorese (transpiração excessiva); ausência de resposta em testes de pele; alergia na pele, como: dermatite alérgica, urticária, edema angioneurótico (inchaço no rosto de origem alérgica). 5. Alterações no sistema nervoso: Convulsões; aumento da pressão dentro do crânio geralmente após tratamento; tontura; dor de cabeça. 6. Alterações nas glândulas: Irregularidades menstruais; desenvolvimento de quadro clínico decorrente do excesso de corticosteroide no organismo; supressão do crescimento fetal ou infantil; insuficiência na produção de corticosteroide pela glândula suprarrenal, principalmente em casos de estresse (cirurgias, trauma ou doença); redução da tolerância aos carboidratos; manifestação de diabetes mellitus que não havia se manifestado antes do tratamento; aumento da necessidade de insulina ou hipoglicemiantes orais em pacientes diabéticos. 7. Alterações nos olhos: Catarata subcapsular posterior, aumento da pressão dentro dos olhos, glaucoma, exoftalmia (olhos saltados). 8. Alterações no metabolismo: Perda de proteína. 9. Alterações psiquiátricas: Euforia, alterações do humor; depressão grave com manifestações psicóticas; alterações da personalidade; hiperirritabilidade; insônia. 10. Outros efeitos colaterais: Reações de alergia ou semelhantes à alergia grave e reações do tipo choque ou de pressão baixa. Interações Medicamentosas. A droga deve ser prescrita com cuidado concomitante em associação com os seguintes medicamentos: 1. Fenobarbital; 2. Fenitoína; 3. Rifampicina; 4. Efedrina; 5. Estrogênios (hormônios femininos); 6. Diuréticos depletores de potássio; 7. Glicosídeos cardíacos; 8. Anfotericina B; 9. Anticoagulantes cumarínicos; 10. Ácido acetilsalicílico (usado em casos de hipoprotrombinemia); 11. Hipoglicemiantes; e 12. Hormônios do crescimento. Usar prednisona com anti-inflamatórios não-esteroidais (como ácido acetilsalicílico) ou com álcool pode resultar em aumento da incidência ou gravidade da úlcera no estômago e duodeno. A prednisona pode alterar o teste de nitroblue tetrazolium (Nitro cloreto de azul de tetrazólio)para infecções bacterianas e produzir resultados falso-negativos. ABVD é um regime de quimioterapia usada no tratamento de primeira linha de linfoma de Hodgkin, suplantando o mais velho MOPP protocolo. É constituída por um tratamento simultâneo com os fármacos de quimioterapia: Adriamicina (doxorrubicina/hydroxydaunorubicin, o H em CHOP); Bleomicina; Vimblastina; Dacarbazina (semelhante a procarbazina, a P em MOPP). Em 1964, alguns pesquisadores do Instituto Nacional do Câncer desenvolveu a primeira combinação de quimioterapia que curou um número de pacientes que tiveram recidiva após padrão em regime de radioterapia. Esta combinação de drogas foi chamado MOPP e foi, durante muito tempo, o tratamento padrão para a doença de Hodgkin: Mustargen (mecloretamina, mostarda de azoto); Oncovin (Vincristina, VCR); Procarbazina (Matulane) e Prednisona (Deltasone, Orasone) já amplamente discutido nos itens anteriores. Principalmente o MOPP foi substituído por outra quimioterapia de combinação chamada ABVD (adriamicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina), que é agora o esquema de quimioterapia padrão para a doença de Hodgkin, nos Estados Unidos. No entanto, MOPP pode ser usado se houver problemas pulmonares ou cardíacos presentes durante a terapia ou alergia a qualquer um dos medicamentos na combinação ABVD. Além disso, 30% a 40% das pessoas vão ter uma recaída após o tratamento com ABVD, o que exigirá tratamento 'resgate' com MOPP (American Cancer Society, 2009). 3.51 - DOXORRUBICINA. Sinonímia: Hidroxidaunomicina. Mecanismo de ação: É antibiótico citotóxico antraciclínico, isolado de culturas de Streptomyces peucetius, variedade caesius. Intercala-se na dupla hélice do DNA, formando complexo ternário com topoisomerase II e DNA. A estabilização do complexo de clivagem inibe nova ligação do DNA e provoca quebras na dupla hélice. Também inibe diretamente a topoisomerase II, interage com as membranas celulares e mitocondriais, perturba a transmissão de sinais intracelulares e forma radicais livres. Finalmente, desencadeia o processo de morte celular por apoptose. Essas ações fundamentam seu uso como antineoplásico. A doxorrubicina lipossomal, que é um sistema alternativo de liberação da doxorrubicina, apresenta o mesmo mecanismo de ação. Lipossoma é uma vesícula microscópica composta de bicamada lipídica capaz de encapsular drogas ativas. Indicações: Doxorrubicina convencional - Tratamento de leucemias linfoblástica aguda e mieloblástica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma, mieloma múltiplo, sarcomas de tecido mole, osteossarcomas, carcinomas de bexiga, mama, ovário, tireóide, estômago e pulmão de pequenas células, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, sarcoma de Ewing e sarcoma de Kaposi na SIDA. Outras indicações não aprovadas pelo FDA: carcinomas de cabeça e pescoço, endométrio, fígado, útero e próstata. Doxorrubicina lipossomal: Tratamento de sarcoma de Kaposi associado a síndrome da imunodeficiência adquirida em pacientes que não responderam ou não toleraram o esquema quimioterápico anterior e no tratamento de carcinoma metastático de ovário em pacientes refratários à terapêutica com paclitaxel e derivados da platina. Contraindicações: Doxorrubicina convencional - Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes. Insuficiência cardíaca congestiva grave. Cardiomiopatia. Mielossupressão pré-existente. Pacientes que receberam tratamento prévio com doses cumulativas completas de doxorrubicina, idarrubicina e/ou daunorrubicina. Doxorrubicina lipossomal: Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes. 3.52 - BLEOMICINA. Mecanismo de ação: É antibiótico antineoplásico do grupo dos glicopeptídeos, isolado de culturas de Streptomices verticillus. Das trintas frações identificadas, são mais importantes as bleomicinas A2 e B2. Inibe a incorporação de timidina no DNA, inibindo a síntese deste; liga-se ao DNA, causando quebras de suas hélices. Há inibição menor na síntese de RNA e proteínas. É agente ciclo-específico, com maior efeito nas fases G2 e M do ciclo celular. Também possui ação esclerosante. Indicações: Tratamento de carcinoma testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, carcinoma celular escamoso, melanomas, sarcomas. Tratamento esclerosante de derrame pleural maligno. Contraindicações: Hipersensibilidade a sulfato de bleomicina e/ou aos componentes da fórmula, reação idiossincrásica, doença pulmonar grave. Precauções: Pacientes com função pulmonar comprometida, insuficiência renal e/ou hepática, fumantes e idosos e crianças. Monitoramento cuidadoso após 1ª e 2ª doses, devido ao risco de reações idiossincrásicas. Recomenda-se a realização de radiografias pulmonares freqüentes. Procedimentos adequados para o manuseio e a exposição a antineoplásicos. Urina produzida após 72 horas do uso de bleomicina deve ser manuseada com roupas apropriadas. Recomenda-se descontinuar a amamentação. É necessário ajuste de dose em insuficiência renal. Uso cauteloso na gravidez. Categoria de risco para a gestação D (FDA). Interações medicamentosas: Diminui efeito de: digoxina, fenitoína. Cisplatina aumenta efeito de bleomicina (diminui sua eliminação). Farmacocinética: A absorção por vias intramuscular e intrapleural produz nível sérico correspondente a 30% do obtido com administração intravenosa. Administração por vias intraperitoneal e subcutânea induz níveis equivalentes aos da via intravenosa. O pico plasmático ocorre 60 minutos após a administração intramuscular, com duração de 4 horas. A taxa de ligação a proteínas é mínima (1%) e o volume de distribuição é de 22 L/m2. Não atravessa a barreira hematoencefálica. É metabolizada em fígado, rim, intestino, pele, pulmão. A eliminação é bifásica, tendo a fase inicial meia-vida de eliminação de 1,3 a 2 horas e a fase terminal, de 9 a 30 horas, dependendo da função renal. Cerca de 50% a 70% do fármaco são eliminados na forma íntegra na urina. Não pode ser removida por diálise. Aspectos farmacêuticos: O sulfato de bleomicina apresenta-se como pó branco ou branco amarelado, muito higroscópio, e perde mais ou menos 3% do seu peso quando seco. Muito solúvel em água, levemente solúvel em álcool diidratado e praticamente insolúvel em acetona e éter. Uma solução 0,5% em água tem pH 4,5 a 6,0. Conservar em recipientes fechados, ao abrigo da luz e sob temperatura entre 2-8 ºC. Sulfato de bleomicina perde potência quando armazenada em recipientes de plástico, deve ser estocado em recipientes de vidro. Manter as ampolas sobrefrigeração (2 a 8º C) por 24 meses. Não usar depois de expirada a validade. Reconstituída em cloreto de sódio 0,9%, é estável por 24 horas; em glicose 5%, é menos estável. Prolongada infusão de bleomicina deve ser feita em recipientes de vidro. A dose intravenosa deve ser administrada devagar, por tempo superior a 10 minutos. 3.53 - VIMBLASTINA. Sinonímia: Vinca-leucoblastina. Mecanismo de ação: É alcalóide da pervinca (Vinca rosea Linn.), considerada antineoplásico dependente do ciclo celular fase-específica, interrompendo as células em metáfase. O efeito citotóxico é provavelmente facilitado pela ligação da droga à tubulina. Quando as células são incubadas com vimblastina, ocorre dissolução dos microtúbulos, o que ocasiona parada da divisão celular em metáfase. Na ausência de fuso mitótico intacto, os cromossomas podem dispersar-se no citoplasma ou aglomerar-se, o que durante a mitose presumivelmente leva à morte celular. Tanto células normais quanto malignas expostas sofrem alterações características de apoptose. Indicações: Tratamento paliativo de carcinoma de mama que não responde a cirurgia e terapia hormonal. Tratamento de coriocarcinoma. Tratamento paliativo de sarcoma de Kaposi. Tratamento paliativo da doença de Letterer-Siwe (histiocitose disseminada). Tratamento paliativo de linfoma histiocítico. Tratamento paliativo de linfoma de Hodgkin generalizado. Tratamento paliativo de linfoma linfocítico nodular ou difuso, diferenciado ou pobremente diferenciado. Tratamento paliativo de linfoma não-Hodgkin. Tratamento paliativo de micose fungóide. Tratamento paliativo de câncer de testículo avançado. Tratamento combinado de câncer de bexiga. Cistos dermóides. Tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática refratária Tratamento de melanoma. Tratamento de câncer de próstata. Contraindicações: Granulocitopenia. Hipersensibilidade à droga. Infecções bacterianas. Administração intratecal. Precauções: Uso somente por via intravenosa. A administração intratecal geralmente resulta em morte. Se houver administração intratecal inadvertida, as seguintes medidas devem ser tomadas: 1) remover líquido cefalorraquidiano; 2) inserir cateter epidural no espaço subaracnóide acima do acesso lombar inicial e irrigar com solução de Ringer lactato (25 mL de plasma fresco deve ser adicionado a cada litro da solução); 3) inserir dreno intraventricular ou cateter para continuar a irrigação e a remoção do fluido, conectado a sistema fechado de drenagem. A solução de Ringer lactato pode ser infundida a 150 mL/hora ou a 75 mL/hora quando plasma fresco é adicionado. O fluxo de infusão pode ser ajustado para manter o nível de proteína no fluido cerebroespinhal em 150 mg/dL. Fator de risco D para gravidez. Há sugestão de dano fetal. Pode ocorrer azoospermia. Se a leucopenia for inferior a 2000 leucócitos/mm3, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado. Aumenta a toxicidade na presença de insuficiência hepática. Evitar contato com os olhos. Reações adversas: Alopecia; náusea e vômitos (30 a 60%); constipação; diarréia; estomatite; cólicas abdominais; anorexia e gosto metálico. Supressão da medula óssea; granulocitopenia e trombocitopenia com início em 4-7 dias, nadir em 7-10 dias e recuperação em 17 dias; hipertensão; fenômeno de Raynaud; depressão ; cefaléia; vertigens; rash; fotossensibilidade ; dermatite; hiperuricemia; íleo paralítico, retenção urinária; mialgia; parestesia ; dor mandibular; broncoespasmo. Extravasamento determina irritação e necrose local. Neurotoxicidade (neuropatia periférica, perda dos reflexos), cefaléia, fraqueza, retenção urinária e sintomas gastrintestinais, taquicardia, hipotensão ortostática e convulsões; colite hemorrágica. Interações medicamentosas: Eritromicina, itraconazol, quinupristina/dalfopristina inibem o citocromo P 450, aumentando a toxicidade de vimblastina, principalmente no uso de altas doses. Vacinas com agentes vivos podem induzir infecções graves e fatais. A associação com mitomicina resulta em toxicidade pulmonar e broncoespasmo intenso em 3 a 6% dos pacientes, o que pode ocorrer em poucos minutos ou após algumas horas. Diminui a biodisponibilidade de fenitoína, por reduzir a absorção gastrintestinal. Zidovudina aumenta a toxicidade hematológica por ação supressora em medula óssea. Farmacocinética: Administra-se por via intravenosa. Liga-se às proteínas plasmáticas de 98 a 99,7%. Distribui-se aos tecidos, tendo volume de distribuição 27,3 L/kg. O metabolismo é hepático e mediado pelas isoenzimas do citocromo P 450, subfamília CYP 3 A. Apresenta metabólito ativo – diacetil vimblastina. A excreção é renal (13,6-23,3%) e pelas fezes (10%). A meia vida de eliminação é de 24,8 horas. Aspectos farmacêuticos: Apresenta-se como pó cristalino ou amorfo, branco ou levemente amarelado, muito higroscópico, sem odor. Não perde mais que 15% de seu peso quando seco. Facilmente solúvel em água, praticamente solúvel em álcool e éter. O pó liofilizado para uso comercial ocorre como sólido branco amarelado; após a reconstituição, a solução é clara, tendo pH de 3,5 a 5. O pKa é de 5,4 a 7,4. Armazenar protegido de luz e ar, em temperaturas que não excedam 20 ºC. O liofilizado deve ser armazenado entre 2 e 8°C. Reconstituição: com 10 mg de solução fisiológica com ou sem conservante ( álcool benzílico). Estabilidade: a diluição com solução fisiológica deve ser usada imediatamente; com solução bacteriostática é estável por 28 dias. Quando congelada a – 20ºC, mantém a estabilidade por 4 semanas, na concentração de 20 microgramas/mL com solução fisiológica, glicose 5% e Ringer. Em seringas de polipropileno (10 mg/mL) é estável por 31 dias a 8°C e 23 dias a 21ºC, protegidas da luz; em concentração de 1 mg/mL é estável por 30 dias a 25°C, protegida da luz. Incompatibilidades: furosemida, heparina sódica, cefepima, doxorrubicina. 3.54 - DACARBAZINA. Sinonímia: DIC; DTIC; Imidazol carboxamida. Mecanismo de ação: É análogo estrutural do 5-amino-imidazol-4-carboxamida, precursor na biossíntese da purina. Atua como antineoplásico alquilante, formando íons metilcarbônicos que atacam grupos nucleofílicos do DNA e induzem entrecruzamentos nas hélices de DNA. Isso resulta na inibição das sínteses de DNA, RNA e proteínas. É necessária a ativação da dacarbazina no organismo. Atua em todas as fases do ciclo celular. Indicações: Tratamento de melanoma maligno metastático, adenocarcinoma renal, sarcomas de tecidos moles, fibrossarcomas, rabdomiossarcoma, carcinoma medular da tireoide, neuroblastoma, tumores sólidos e linfoma malignos, doença de Hodgkin. Contraindicações: Hipersensibilidade à dacarbazina ou a componentes da fórmula. Precauções: Pacientes com depressão da medula óssea, insuficiência renal e/ou hepática. É importante manter adequada alimentação e hidratação, cerca de 2-3 litros de líquidos por dia. Não ingerir álcool durante o tratamento e evitar exposição excessiva ao sol, usar sempre protetor solar. É excretado no leite, recomenda-se descontinuar a amamentação. É necessário ajuste de dose para insuficiência renal e hepática. Evitar o extravasamento do fármaco. Categoria de risco para a gestação: C (FDA). Interações medicamentosas: Carbamazepina aumenta o metabolismo da dacarbazina, diminuindo seus efeitos terapêuticos. Levodopa tem sua eficácia diminuída quando administrada juntamente com dacarbazina. Farmacocinética: Absorção oral é vagarosa e variável, pelo que é preferencialmente administrada por via intravenosa. O início da resposta ocorre de 18 a 24 dias. A taxa de ligação a proteínas é mínima (de 0-5%) e o volume de distribuição de 0,6 L/kg. Existe relativa distribuição para o líquido cerebroespinhal. É extensamente metabolizada no fígado a aminoimidazol-4-carboxamida (inativo) e adenina, hipoxantina, xantina e ácido úrico. A eliminação é bifásica, tendo meia-vida inicial de 20-40 minutos e terminal de 5 horas. A excreção é renal e biliar, e cerca de 30% a 50% do fármaco são eliminados na forma íntegra por secreção tubular. Aspectos farmacêuticos: Apresenta-se como pó cristalino levemente amarelado com peso molecular de 182,2. É levemente solúvel em água e álcool. Conservar as ampolas entre 2 e 8ºC na geladeira, protegidas da luz. Evitar contato com a pele e mucosas no manejo da substância. Há relatos de incompatibilidade com hidrocortisona succinato de sódio, mas é compatível com a forma hidrocortisona fosfato de sódio. Para preparar as reconstituições, usar 9,9 mL e 19,7 mL de água estéril para injeção para 100 mg e 200 mg, respectivamente. A solução contém 10 mg/mL de dacarbazina, com pH de 3-4. Depois de reconstituída, a solução é estável por 96 horas à temperatura de 4 ºC e por 24 horas à temperatura ambiente. A solução pode ser diluída com glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%, sendo estável por 24 horas à temperatura de 4 ºC e por 8 horas, à temperatura ambiente. A decomposição da solução é detectada pela mudança da coloração de amarelo pálido para rosa. A dose intravenosa deve ser administrada em 15 á 30 minutos e a infusão, protegida da luz. 3.55 - Literatura Suplementar. 1. Bayle-Weisgerber C, Lemereier N, Teillet F, et al.: Hodgkin's disease in children: results of therapy in a mixed group of 178 clinical and pathologically staged patients over 13 years. Cancer 54:215-22, 1984. 2. Canellos GP: (Editorial) Bone marrow transplantation as salvage therapy in advanced Hodgkin's disease: allogeneic or autologous. J Clin Oncol 3:1451-4, 1985. 3. Cramer P, Andrieu J-M: Hodgkin's disease in childhood and adolescence: results of chemotherapy-radiotherapy in clinical stages IA-IIB. J Clin Oncol 3:1495-502, 1985. 4. 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O esquema terapêutico ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina-DTIC) foi comparado com o MOPP em 1974 e foi demonstrado ser igualmente eficiente para atingir (± 80%) e sustentar a remissão (± 50%) em pacientes com doença avançada ou recorrente. Os detalhes dos esquemas terapêuticos MOPP e ABVD estão no Quadro 28.2. Recentemente, a quimioterapia com ou sem doses baixas de campos envolvidos de radioterapia tem sido utilizada para tratar crianças com doença estádio I ou II. O uso da quimioterapia evita a necessidade de laparotomia para estadiamento e esplenectomia, como também o prejuízo do crescimento causado pela radioterapia. Todavia, 6 meses de MOPP causarão esterilidade na maioria dos meninos e em 20-50% das meninas. Também é responsável pelo menos por 2% do risco do desenvolvimento de leucemia mielóide aguda quando utilizado após a radioterapia. Seis meses de ABVD não parecem causar leucemia ou infertilidade, mas aumenta o risco de prejuízo cardiopulmonar. Atualmente, grupos cooperativos em todo o mundo estão investigando as combinações de 3 cursos de ABVD e 3 cursos de MOPP ou até menos ciclos de diversas combinações derivadas de MOPP-ABVD, com ou sem radioterapia. 3.56 - Concluindo. Para fortalecer as referências e discussões apontadas neste trabalho acadêmico, podemos concluir que em relação ao câncer abordado, o Tratamento tem protocolos. Vários protocolos podem ser utilizados no tratamento. Protocolo para tratamento quimioterápico dos linfomas de Hodgkin. Um dos primeiros protocolos, utilizados no tratamento de indivíduos com linfoma de Hodgkin, foi o MOPP. Nos dias atuais têm-se vários protocolos como o ABVD, o C-MOPPABV, o Stanford V, e o BEACOPP. Após os ciclos de quimioterapia o paciente pode ou não ter indicação da utilização da radioterapia, a depender de cada caso. 1. Protocolo MOPP: O protocolo MOPP é constituído pelas drogas: Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina e Prednisona. A mecloretamina e a Vincristina (oncovin) são administradas por via intravenosa. A Procarbazina e a Prednisona são administradas por via oral. 2. Protocolo ABVD: O protocolo ABVD é constituído pelas drogas: Adriamicina (Doxorubicina), Bleomicina, Vimblastina e Dacarbazina. As quatro drogas constituintes do protocolo ABVD, são administradas por via intravenosa. 3. Protocolo C-MOPPABV: O protocolo C-MOPPABV é constituído pelas drogas: Ciclofosfamida, Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Adriblastina, Belomicina e Vimblastina. ACiclofosfamida é administrada por via intravenosa. 4. Protocolo Stanford V: O protocolo Stanford V é constituído pelas drogas: Doxorrubicina, Vimblastina, Mostarda nitrogenada, Vincristina, Bleomicina, Etoposide e Prednisona. A Prednisona é administrada por via oral. 5. Protocolo BEACOPP: O protocolo BEACOPP é constituído pelas drogas: Bleomicina, Etoposido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina e Prednisona. 325 Bibliografia dos Capítulos I e II 326 Bibliografia Geral 1. ANACLETO, T.A. Erros de dispensação em uma farmácia hospitalar de Belo Horizonte, Minas Gerais. 2003. 87f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, 2003. 2. Abreu MHNG, Acurcio FA, Resende VLS. Utilização de psicofármacos por pacientes odontológicos em Minas Gerais, Brasil. Rev Panam Salud Publica 2000; 7(1):17-23. 3. Acurcio FA, Guimarães MDC. Health care utilization and survival among patients with Aids in Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. Cad Saúde Públ 1998; 14(4): 811-20. 4. Acurcio FA, Perini E, Magalhães SMS, Caldeira KV, Vieira Filho JM, Santos MCF et al. Prescrições de medicamentos aviadas pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte/MG. 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Nairobi 351 ANEXOS 352 ANEXO I - ATO MÉDICO Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos LEI Nº 12.842, DE 10 DE JULHO DE 2013. http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm Mensagem de veto. http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Msg/VEP-287.htm Vigência http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm#art8 Dispõe sobre o exercício da Medicina. A PRESIDENTA DA REPÚBLICA Faz saber que o Congresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte Lei: Art. 1o O exercício da Medicina é regido pelas disposições desta Lei. Art. 2o O objeto da atuação do médico é a saúde do ser humano e das coletividades humanas, em benefício da qual deverá agir com o máximo de zelo, com o melhor de sua capacidade profissional e sem discriminação de qualquer natureza. Parágrafo único. O médico desenvolverá suas ações profissionais no campo da atenção à saúde para: I - a promoção, a proteção e a recuperação da saúde; II - a prevenção, o diagnóstico e o tratamento das doenças; III - a reabilitação dos enfermos e portadores de deficiências. Art. 3o O médico integrante da equipe de saúde que assiste o indivíduo ou a coletividade atuará em mútua colaboração com os demais profissionais de saúde que a compõem. Art. 4o São atividades privativas do médico: 353 I - (VETADO); II - indicação e execução da intervenção cirúrgica e prescrição dos cuidados médicos pré e pós-operatórios; III - indicação da execução e execução de procedimentos invasivos, sejam diagnósticos, terapêuticos ou estéticos, incluindo os acessos vasculares profundos, as biópsias e as endoscopias; IV - intubação traqueal; V - coordenação da estratégia ventilatória inicial para a ventilação mecânica invasiva, bem como das mudanças necessárias diante das intercorrências clínicas, e do programa de interrupção da ventilação mecânica invasiva, incluindo a desintubação traqueal; VI - execução de sedação profunda, bloqueios anestésicos e anestesia geral; VII - emissão de laudo dos exames endoscópicos e de imagem, dos procedimentos diagnósticos invasivos e dos exames anatomopatológicos; VIII - (VETADO); IX - (VETADO); X - determinação do prognóstico relativo ao diagnóstico nosológico; XI - indicação de internação e alta médica nos serviços de atenção à saúde; XII - realização de perícia médica e exames médico-legais, excetuados os exames laboratoriais de análises clínicas, toxicológicas, genéticas e de biologia molecular; XIII - atestação médica de condições de saúde, doenças e possíveis sequelas; XIV - atestação do óbito, exceto em casos de morte natural em localidade em que não haja médico. § 1o Diagnóstico nosológico é a determinação da doença que acomete o ser humano, aqui definida como interrupção, cessação ou distúrbio da função do corpo, sistema ou órgão, caracterizada por, no mínimo, 2 (dois) dos seguintes critérios: I - agente etiológico reconhecido; II - grupo identificável de sinais ou sintomas; III - alterações anatômicas ou psicopatológicas. § 2o (VETADO). § 3o As doenças, para os efeitos desta Lei, encontram-se referenciadas na versão atualizada da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde. § 4o Procedimentos invasivos, para os efeitos desta Lei, são os caracterizados por quaisquer das seguintes situações: 354 I - (VETADO); II - (VETADO); III - invasão dos orifícios naturais do corpo, atingindo órgãos internos. § 5o Excetuam-se do rol de atividades privativas do médico: I - (VETADO); II - (VETADO); III - aspiração nasofaringeana ou orotraqueal; IV - (VETADO); V - realização de curativo com desbridamento até o limite do tecido subcutâneo, sem a necessidade de tratamento cirúrgico; VI - atendimento à pessoa sob risco de morte iminente; VII - realização de exames citopatológicos e seus respectivos laudos; VIII - coleta de material biológico para realização de análises clínico-laboratoriais; IX - procedimentos realizados através de orifícios naturais em estruturas anatômicas visando à recuperação físico-funcional e não comprometendo a estrutura celular e tecidual. § 6o O disposto neste artigo não se aplica ao exercício da Odontologia, no âmbito de sua área de atuação. § 7o O disposto neste artigo será aplicado de forma que sejam resguardadas as competências próprias das profissões de assistente social, biólogo, biomédico, enfermeiro, farmacêutico, fisioterapeuta, fonoaudiólogo, nutricionista, profissional de educação física, psicólogo, terapeuta ocupacional e técnico e tecnólogo de radiologia. Art. 5o São privativos de médico: I - (VETADO); II - perícia e auditoria médicas; coordenação e supervisão vinculadas, de forma imediata e direta, às atividades privativas de médico; III - ensino de disciplinas especificamente médicas; IV - coordenação dos cursos de graduação em Medicina, dos programas de residência médica e dos cursos de pós-graduação específicos para médicos. Parágrafo único. A direção administrativa de serviços de saúde não constitui função privativa de médico. Art. 6o A denominação de “médico” é privativa dos graduados em cursos superiores de Medicina, e o exercício da profissão, dos inscritos no Conselho Regional de Medicina com jurisdição na respectiva unidade da Federação. 355 Art. 7o Compreende-se entre as competências do Conselho Federal de Medicina editar normas para definir o caráter experimental de procedimentos em Medicina, autorizando ou vedando a sua prática pelos médicos. Parágrafo único. A competência fiscalizadora dos Conselhos Regionais de Medicina abrange a fiscalização e o controle dos procedimentos especificados no caput, bem como a aplicação das sanções pertinentes em caso de inobservância das normas determinadas pelo Conselho Federal. Art. 8o Esta Lei entra em vigor 60 (sessenta) dias após a data de sua publicação. Brasília, 10 de julho de 2013; 192o da Independência e 125o da República. DILMA ROUSSEFF Guido Mantega Manoel Dias Alexandre Rocha Santos Padilha Miriam Belchior Gilberto Carvalho Este texto não substitui o publicado no DOU de 11.7.2013 356 ANEXO II - ATO MÉDICO Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos LEI Nº 12.842, DE 10 DE JULHO DE 2013. http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm Mensagem de veto. http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Msg/VEP-287.htm Vigência. http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2011-2014/2013/Lei/L12842.htm#art8 MENSAGEM Nº 287, DE 10 DE JULHO DE 2013. . Senhor Presidente do Senado Federal, Comunico a Vossa Excelência que, nos termos do § 1º do art. 66 da Constituição, decidi vetar parcialmente, por contrariedade ao interesse público, o Projeto de Lei nº 268, de 2002 (nº 7.703/06 na Câmara dos Deputados), que “Dispõe sobre o exercício da Medicina”. Ouvidos, os Ministérios da Saúde, do Planejamento, Orçamento e Gestão, da Fazenda e a Secretaria Geral da Presidência da República manifestaram-se pelo veto aos seguintes dispositivos: Inciso I do caput e § 2º do art. 4º I - formulação do diagnóstico nosológico e respectiva prescrição terapêutica; § 2º Não são privativos do médico os diagnósticos funcionais, cinésio-funcional, psicológico, nutricional e ambiental, e as avaliações comportamentais e das capacidades mental, sensorial e perceptocognitiva. Razões dos vetos. O texto inviabiliza a manutenção de ações preconizadas em protocolos e diretrizes clínicas estabelecidas no Sistema Único de Saúde e em rotinas e protocolos consagrados 357 nos estabelecimentos privados de saúde. Da forma como foi redigido, o inciso I impediria a continuidade de inúmeros programas do Sistema Único de Saúde que funcionam a partir da atuação integrada dos profissionais de saúde, contando, inclusive, com a realização do diagnóstico nosológico por profissionais de outras áreas que não a médica. É o caso dos programas de prevenção e controle à malária, tuberculose, hanseníase e doenças sexualmente transmissíveis, dentre outros. Assim, a sanção do texto poderia comprometer as políticas públicas da área de saúde, além de introduzir elevado risco de judicialização da matéria. O veto do inciso I implica também o veto do § 2º, sob pena de inverter completamente o seu sentido. Por tais motivos, o Poder Executivo apresentará nova proposta que mantenha a conceituação técnica adotada, porém compatibilizando-a com as práticas do Sistema Único de Saúde e dos estabelecimentos privados. Os Ministérios da Saúde, do Planejamento, Orçamento e Gestão e a Secretaria Geral da Presidência da República opinaram, ainda, pelo veto aos dispositivos a seguir transcrito: Incisos VIII e IX do art. 4º VIII - indicação do uso de órteses e próteses, exceto as órteses de uso temporário; IX - prescrição de órteses e próteses oftalmológicas; Razões dos vetos. Os dispositivos impossibilitam a atuação de outros profissionais que usualmente já prescrevem, confeccionam e acompanham o uso de órteses e próteses que, por suas especificidades, não requerem indicação médica. Tais competências já estão inclusive reconhecidas pelo Sistema Único de Saúde e pelas diretrizes curriculares de diversos cursos de graduação na área de saúde. Trata-se, no caso do inciso VIII, dos calçados ortopédicos, das muletas axilares, das próteses mamárias, das cadeiras de rodas, dos andadores, das próteses auditivas, dentre outras. No caso do inciso IX, a Organização Mundial da Saúde e a Organização Pan-Americana de Saúde já reconhecem o papel de profissionais não médicos no atendimento de saúde visual, entendimento este que vem sendo respaldado no País pelo Superior Tribunal de Justiça. A manutenção do texto teria um impacto negativo sobre o atendimento à saúde nessas hipóteses. Incisos I e II do § 4º do art. 4º I - invasão da epiderme e derme com o uso de produtos químicos ou abrasivos; II - invasão da pele atingindo o tecido subcutâneo para injeção, sucção, punção, insuflação, drenagem, instilação ou enxertia, com ou sem o uso de agentes químicos ou físicos; Razões dos vetos. Ao caracterizar de maneira ampla e imprecisa o que seriam procedimentos invasivos, os dois dispositivos atribuem privativamente aos profissionais médicos um rol extenso de procedimentos, incluindo alguns que já estão consagrados no Sistema Único de Saúde a 358 partir de uma perspectiva multiprofissional. Em particular, o projeto de lei restringe a execução de punções e drenagens e transforma a prática da acupuntura em privativa dos médicos, restringindo as possibilidades de atenção à saúde e contrariando a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares do Sistema Único de Saúde. O Poder Executivo apresentará nova proposta para caracterizar com precisão tais procedimentos. Incisos I, II e IV do § 5º do art. 4º I - aplicação de injeções subcutâneas, intradérmicas, intramusculares e intravenosas, de acordo com a prescrição médica; II - cateterização nasofaringeana, orotraqueal, esofágica, gástrica, enteral, anal, vesical, e venosa periférica, de acordo com a prescrição médica; IV - punções venosa e arterial periféricas, de acordo com a prescrição médica; Razões dos vetos. Ao condicionar os procedimentos à prescrição médica, os dispositivos podem impactar significativamente o atendimento nos estabelecimentos privados de saúde e as políticas públicas do Sistema Único de Saúde, como o desenvolvimento das campanhas de vacinação. Embora esses procedimentos comumente necessitem de uma avaliação médica, há situações em que podem ser executados por outros profissionais de saúde sem a obrigatoriedade da referida prescrição médica, baseados em protocolos do Sistema Único de Saúde e dos estabelecimentos privados. Inciso I do art. 5º I - direção e chefia de serviços médicos; Razões dos vetos. Ao não incluir uma definição precisa de ‘serviços médicos’, o projeto de lei causa insegurança sobre a amplitude de sua aplicação. O Poder Executivo apresentará uma nova proposta que preservará a lógica do texto, mas conceituará o termo de forma clara. Essas, Senhor Presidente, as razões que me levaram a vetar os dispositivos acima mencionados do projeto em causa, as quais ora submeto à elevada apreciação dos Senhores Membros do Congresso Nacional. Este texto não substitui o publicado no DOU de 11.7.2013. 359 ANEXO III – Medicamentos Genéricos. Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos LEI Nº 9.787, DE 10 DE FEVEREIRO DE 1999 http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/LEIS/L9787.htm Altera a Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências. O PRESIDENTE DA REPÚBLICA Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte Lei: Art. 1o A Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, passa a vigorar com as seguintes alterações: Art. 3o ............................................................................ XVIII – Denominação Comum Brasileira (DCB) – denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária; XIX – Denominação Comum Internacional (DCI) – denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial de Saúde; XX – Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca; XXI – Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua 360 ausência, pela DCI; XXII – Medicamento de Referência – produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro; XXIII – Produto Farmacêutico Intercambiável – equivalente terapêutico de um medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança; XXIV – Bioequivalência – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental; XXV – Biodisponibilidade – indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina." Art. 57 .............................................................................. Parágrafo único. Os medicamentos que ostentam nome comercial ou marca ostentarão também, obrigatoriamente com o mesmo destaque e de forma legível, nas peças referidas no caput deste artigo, nas embalagens e materiais promocionais, a Denominação Comum Brasileira ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional em letras e caracteres cujo tamanho não será inferior a um meio do tamanho das letras e caracteres do nome comercial ou marca." Art. 2o O órgão federal responsável pela vigilância sanitária regulamentará, em até noventa dias: Art. 2o O órgão federal responsável pela vigilância sanitária regulamentará, no prazo de cento e oitenta dias, contado a partir de 11 de fevereiro de 1999: (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) I - os critérios e condições para o registro e o controle de qualidade dos medicamentos genéricos; II - os critérios para as provas de biodisponibilidade de produtos farmacêuticos em geral; III - os critérios para a aferição da equivalência terapêutica, mediante as provas de bioequivalência de medicamentos genéricos, para a caracterização de sua intercambialidade; IV - os critérios para a dispensação de medicamentos genéricos nos serviços farmacêuticos governamentais e privados, respeitada a decisão expressa de não intercambialidade do profissional prescritor. 361 Art. 3o As aquisições de medicamentos, sob qualquer modalidade de compra, e as prescrições médicas e odontológicas de medicamentos, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, adotarão obrigatoriamente a Denominação Comum Brasileira (DCB) ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional (DCI). § 1o O órgão federal responsável pela vigilância sanitária editará, periodicamente, a relação de medicamentos registrados no País, de acordo com a classificação farmacológica da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais – Rename vigente e segundo a Denominação Comum Brasileira ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional, seguindo-se os nomes comerciais e as correspondentes empresas fabricantes. § 2o Nas aquisições de medicamentos a que se refere o caput deste artigo, o medicamento genérico, quando houver, terá preferência sobre os demais em condições de igualdade de preço. § 3o Nos editais, propostas licitatórias e contratos de aquisição de medicamentos, no âmbito do SUS, serão exigidas, no que couber, as especificações técnicas dos produtos, os respectivos métodos de controle de qualidade e a sistemática de certificação de conformidade. § 4o A entrega dos medicamentos adquiridos será acompanhada dos respectivos laudos de qualidade. Art. 4o É o Poder Executivo Federal autorizado a promover medidas especiais relacionadas com o registro, a fabricação, o regime econômico-fiscal, a distribuição e a dispensação de medicamentos genéricos, de que trata esta Lei, com vistas a estimular sua adoção e uso no País. Parágrafo único. O Ministério da Saúde promoverá mecanismos que assegurem ampla comunicação, informação e educação sobre os medicamentos genéricos. Art. 5o O Ministério da Saúde promoverá programas de apoio ao desenvolvimento técnico-científico aplicado à melhoria da qualidade dos medicamentos. Parágrafo único. Será buscada a cooperação de instituições nacionais e internacionais relacionadas com a aferição da qualidade de medicamentos. Art. 6o Os laboratórios que produzem e comercializam medicamentos com ou sem marca ou nome comercial terão o prazo de seis meses para as alterações e adaptações necessárias ao cumprimento do que dispõe esta Lei. Art. 7o Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação. Brasília, 10 de fevereiro de 1999; 178o da Independência e 111o da República. FERNANDO HENRIQUE CARDOSO José Serra Este texto não substitui o publicado no D.O.U. de 11.2.1999 362 ANEXO IV – Medicamentos Genéricos. Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos LEI Nº 9.787, DE 10 DE FEVEREIRO DE 1999 http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/LEIS/L9787.htm http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/decreto/D3181.htm DECRETO No 3.181, DE 23 DE SETEMBRO DE 1999. Regulamenta a Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que dispõe sobre a Vigilância Sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências. O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, usando da atribuição que lhe confere o art. 84, inciso IV, da Constituição, e, tendo em vista o disposto no art. 57, da Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976 e no art. 4o, da Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, DECRETA: Art. 1o Constarão, obrigatoriamente, das embalagens, rótulos, bulas, prospectos, textos, ou qualquer outro tipo de material de divulgação e informação médica, referentes a medicamentos, a terminologia da Denominação Comum Brasileira - DCB ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional - DCI. Art. 2o A denominação genérica dos medicamentos deverá estar situada no mesmo campo de impressão e abaixo do nome comercial ou marca. Art. 3o As letras deverão guardar entre si as devidas proporções de distância, indispensáveis à sua fácil leitura e destaque, principalmente, no que diz respeito à denominação genérica para a substância base, que deverá corresponder à metade do tamanho das letras e caracteres do nome comercial ou marca. Art. 4o O cartucho da embalagem dos medicamentos, produtos dietéticos e correlatos, que só podem ser vendidos sob prescrição médica, deverão ter uma faixa vermelha em toda sua extensão, no seu terço médio inferior, vedada a sua colocação no rodapé do cartucho, com largura não inferior a um quinto da maior face total, contendo os dizeres: "Venda sob prescrição médica". 363 Art. 5o Quando se tratar de medicamento que contenha uma associação ou combinação de princípios ativos, em dose fixa, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, por ato administrativo, determinará as correspondências com a denominação genérica. Art. 6o É obrigatório o uso da denominação genérica nos formulários ou pedidos de registro e autorizações relativas à produção, comercialização e importação de medicamentos. Art. 7o Os laboratórios que atualmente produzem e comercializam medicamentos com ou sem marca ou nome comercial terão o prazo de quatro meses para as alterações e adaptações necessárias ao cumprimento do disposto na Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, e neste Decreto. Parágrafo único. O medicamento similar só poderá ser comercializado e identificado por nome comercial ou marca. Art. 8o A Agência de Vigilância Sanitária, regulamentará os critérios de rotulagem referentes à Denominação Comum Brasileira - DCB em todos os medicamentos, observado o disposto nos arts. 3o e 5o deste Decreto. Art. 9o Este Decreto entra em vigor na data de sua publicação. Art. 10. Fica revogado o Decreto no 793, de 5 de abril de 1993. Brasília, 23 de setembro de 1999; 178o da Independência e 111o da República. FERNANDO HENRIQUE CARDOSO José Serra Este texto não substitui o publicado no D.O.U. de 24.9.1999 364 ANEXO V – Medicamentos Genéricos. Presidência da República MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA RESOLUÇÃO Nº 391, DE 9 DE AGOSTO DE 1999(*). DO 221-E, de 19/11/1999. O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso de suas atribuições legais que lhe confere o artigo 73, item IX, do Regimento Interno aprovado pela Resolução nº 1, de 26 de maio de 1999, e considerando: que a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 estabeleceu as bases legais para a instituição do medicamento genérico no País; que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina a sua regulamentação pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária; que a implantação do medicamento genérico no País é prioridade da política de medicamentos do Ministério da Saúde; a necessidade de assegurar a qualidade, segurança e eficácia do medicamento genérico e garantir sua intercambialidade com o respectivo produto de referência, Resolve: Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos. Art. 2º Determinar que, para o registro de medicamentos genéricos, as empresas interessadas cumpram na íntegra os dispositivos deste regulamento. Parágrafo único. Caso não tenha havido ainda, a divulgação oficial por parte da ANVS, de um medicamento referência qualquer, as empresas interessadas em registrar o seu genérico correspondente, deverão formular questionamento por escrito à ANVS, que fará a indicação solicitada e incluirá em uma próxima lista, que será publicada para conhecimento de todos. Art. 3º Determinar que somente poderão realizar os testes necessários para as provas de Bioequivalência de que trata este Regulamento, as empresas devidamente autorizadas pela ANVS para esta finalidade. Parágrafo único. As empresas interessadas na execução destes testes deverão providenciar seu cadastramento junto à ANVS e cumprir com os requisitos legais pertinentes à sua atividade. Art. 4º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação. GONZALO VECINA NETO 365 SUBANEXOS AO ANEXO V – Medicamentos Genéricos. MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS 1. ABRANGÊNCIA As provas de biodisponibilidade dos medicamentos em geral e as provas de bioequivalência, a aferição da equivalência terapêutica, o registro, a intercambialidade e a dispensação dos medicamentos genéricos, regem-se por este regulamento. 1. DEFINIÇÕES 2.1 Alternativas Farmacêuticas - são medicamentos que contém a mesma molécula terapeuticamente ativa, ou seu precursor, mas não necessariamente na mesma quantidade, forma farmacêutica, sal ou éster. Devem cumprir, individualmente, com as especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. 2.2 Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. 2.3 Denominação Comum Brasileira (DCB) – denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária. 2.4 Denominação Comum Internacional (DCI) – denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde. 2.5 Equivalentes Farmacêuticos - São medicamentos que contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. 2.6 Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. 366 2.7 Medicamentos Bioequivalentes - são equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatísticamente significativas em relação à biodisponibilidade. 2.8 Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI. 2.9 Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e disponível no mercado nacional. 2.10 Medicamento de Referência - medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. 2.11 Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 3. CRITÉRIOS E CONDIÇÕES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DE QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS O processo de registro de medicamentos genéricos submetido à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS) será composto por três etapas: 3.1 Primeira etapa: pré-submissão 3.1.1 A empresa deverá apresentar projeto contendo: Fórmula padrão, processo e equipamentos utilizados na fabricação do medicamento. 1. Protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conforme Anexo I. 2. Métodos analíticos empregados. 3. Protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento de referência, com a descrição dos ensaios a serem realizados. 4. Protocolo de estudo de bioequivalência, conforme critérios para realização dos estudos de bioequivalência (Item 5 deste regulamento), apresentado de acordo com o Anexo II. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, conforme Anexo V, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção. 3.1.2 Para medicamentos genéricos fabricados fora do País, todos os itens acima relacionados deverão ser apresentados, sendo que o estudo de bioequivalência deve ser realizado utilizando-se como referência o medicamento indicado pela ANVS. 367 3.1.3 Após aprovação do projeto, a empresa será autorizada a fabricar três lotes do medicamento contendo, no mínimo, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas de uso oral. Para as demais formas farmacêuticas serão exigidos lotes de, no mínimo, dez por cento do lote industrial. 3.1.4 No caso de medicamento já registrado no Ministério da Saúde, destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico, as exigências anteriores poderão ser atendidas retrospectivamente, com resultados obtidos no máximo nos últimos dois anos, desde que comprovada à validação do(s) método(s) analítico(s) e do processo de fabricação utilizados, assim como a conformidade com as normas específicas vigentes. Nestes casos, a empresa deverá apresentar: 1. Cópias de três dossiês completos, consecutivos, de produção e controle de qualidade. 2. Validação dos métodos analíticos empregados, conforme Anexo III. 3. Dados de estabilidade dos respectivos lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido. 4. Protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento de referência, com a descrição dos ensaios a serem realizados. 5. Protocolo de estudo de bioequivalência, conforme critérios para realização dos estudos de bioequivalência (Item 5 deste regulamento), apresentado de acordo com o Anexo II. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção. 3.1.5. Na impossibilidade de cumprimento de qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1. 3.2 Segunda etapa: solicitação de registro - a empresa deverá apresentar a seguinte documentação: 3.2.1 Aspectos legais 1. Comprovante de depósito bancário em duas vias (original e cópia), devidamente autenticadas e/ou carimbadas, ou comprovante de isenção, quando for o caso. 2. Cópia de Licença de Funcionamento da empresa e/ou Alvará Sanitário atualizado. 3. Cópia da Autorização de Funcionamento da empresa publicada no Diário Oficial da União (DOU). 4. Certificado de Responsabilidade Técnica emitido pelo Conselho Regional de Farmácia. 5. Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVS para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado. 3.2.2 Aspectos técnicos 3.2.2.1 Formulários de Petição FP1 e FP2. 3.2.2.2 Relatório Técnico, que deverá conter: a) Dados Gerais a.1) Caracterização física e físico-química de todos os componentes da fórmula contemplando, entre outros, ponto de fusão, solubilidade, pKa, impurezas, polimorfismo, forma física (amorfa/cristalina), solvatação (solvato/hidrato/anidro) e quiralidade. 368 a.2) Forma farmacêutica. a.3) Fórmula indicando os componentes por dose ou, quando possível, por grama, mililitro, unidade padrão internacional, relação sal/base e excessos utilizados. a.4) Função que as substâncias desempenham na fórmula. a.5) Via de administração (no caso de formas farmacêuticas líquidas descrever o dosador incluído na embalagem, quando houver). a.6) Instruções de uso, quando for o caso. a.7) Indicações, finalidade ou uso a que se destina. a.8) Contraindicações. a.9) Efeitos colaterais. a.10) Reações adversas. a.11) Restrições ou cuidados que devem ser considerados. a.12) Precauções e advertências. a.13) Interação medicamentosa e alimentar. a.14) Alteração nos exames clínicos laboratoriais. a.15) Superdosagem: sinais, sintomas e condutas. a.16) Prazo de validade. a.17) Cuidados de conservação. b) Dados de Farmacodinâmica b.1) Mecanismo(s) de ação. b.2) Posologia (doses máximas e mínimas). b.3) Justificativa das doses indicadas. b.4) Índice terapêutico. c) Dados de Farmacocinética c.1) Absorção. c.2) Distribuição. c.3) Biotransformação. c.4) Excreção. 3.2.3 Aspectos de produção e controle 3.2.3.1 Produção a) Fórmula mestre, de acordo com legislação vigente, incluindo: a.1) Descrição completa da fórmula, designando os componentes conforme a DCB, DCI ou a denominação descrita no Chemical Abstract Substance (CAS), respeitando-se esta ordem de prioridade. a.2) A quantidade de cada substância deverá ser expressa no sistema métrico decimal ou unidade padrão, indicando sua função na fórmula e a respectiva referência de especificação de qualidade, descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, em outros códigos oficiais autorizados pela legislação vigente. b) Validação do processo produtivo contemplando os três lotes autorizados na etapa de pré-submissão. c) A reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado no estudo de bioequivalência e os lotes produzidos subseqüentemente, deve ser verificada empregando-se métodos 369 descritos na Farmacopéia Brasileira ou outros compêndios reconhecidos pela legislação vigente. Caso contrário, pode-se utilizar os métodos e especificações propostos no dossiê de registro do medicamento, realizando-se, quando couber, estudo de correlação in vitro-in vivo que considere as características de solubilidade e de permeabilidade do fármaco. c.1) O estudo de correlação in vitro–in vivo refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre parâmetros físico-químicos e biológicos de uma determinada forma farmacêutica. Os parâmetros biológicos mais empregados são ASCo-t e Cmax, calculados após a administração do medicamento aos voluntários. Por sua vez, as propriedades físico-químicas mais utilizadas são aquelas obtidas nos estudos de dissolução de fármacos a partir de suas formas de administração: porcentagem de fármaco dissolvido em condições específicas ou perfil de dissolução do fármaco em função do tempo. 3.2.3.2 Controle de qualidade 3.2.3.2.1 Matéria-prima a) Excipientes a.1) Excipientes descritos em compêndios oficiais: citar referência bibliográfica. a.2) Excipientes não descritos em compêndios oficiais: apresentar especificações e métodos de análise adotados. b) Fármaco b.1) Fármacos descritos em compêndios oficiais: informar as empresas fabricantes e a rota de síntese; descrever as especificações, os métodos analíticos utilizados e a identificação e quantificação e limites de seus principais contaminantes, de acordo com a rota de síntese da matéria-prima, além da relação dos solventes utilizados no processo. b.2) Fármacos não descritos em compêndios oficiais: informar as empresas fabricantes e a rota de síntese; descrever as especificações, os métodos analíticos devidamente validados e a identificação e quantificação e limites de seus principais contaminantes, de acordo com a rota de síntese da matéria-prima, além da relação dos solventes utilizados no processo. b.3) Será aceita a indicação de, no máximo, três empresas fabricantes do fármaco desde que os parâmetros anteriormente citados sejam informados no processo de registo. Nestes casos, os fármacos dos três fabricantes deverão cumprir integralmente com as especificações adotadas para o fármaco com o qual o medicamento foi desenvolvido e testado in vivo. Não será exigido novo estudo de bioequivalência quando demonstrada a correlação in vitro-in vivo, quando couber. Os resultados dos estudos in vitro empregando parâmetros de dissolução serão aceitos desde que fundamentados cientificamente. 3.2.3.2.2 Material de acondicionamento e embalagem a) Descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados. 3.2.3.2.3 Medicamento a) Especificações e métodos a.1) Produtos farmacopéicos: descrever as especificações e os métodos analíticos 370 utilizados, destacando-se, quando for o caso, o(s) ensaio(s) in vitro que assegure(m) a reprodutibilidade da biodisponibilidade lote–a–lote, desde que comprovada a correlação in vitro-in vivo. a.2) Produtos não farmacopéicos: descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados, devidamente validados, destacando-se ensaio(s) in vitro que assegure(m) a reprodutilibidade da biodisponibilidade lote–a–lote, quando for o caso e desde que comprovada a correlação invitro-in vivo; as especificações de qualidade devem contemplar aspectos relevantes à sua eficácia e segurança. b) Equivalência farmacêutica b.1) A empresa deverá comprovar a equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência, mesmo nos casos previstos no Anexo V, utilizando, quando couber, monografia atualizada da Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, de outros códigos autorizados pela legislação vigente. Os resultados devem ser apresentados conforme modelo de relatório de equivalência farmacêutica (Anexo IV). c) Estabilidade c.1) Apresentar resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos três lotes produzidos mediante autorização na fase de pré-submissão, de acordo com o protocolo aprovado. Os medicamentos classificados no item 1.3, da fase de pré-submissão, deverão apresentar dados de estabilidade, contemplando o prazo de validade estabelecido. c.2) Os medicamentos genéricos importados a granel deverão apresentar os resultados e avaliação do teste de estabilidade, no acondicionamento final de comercialização, realizados de acordo com o Anexo I. c.3) A avaliação dos resultados do estudo de estabilidade deve destacar a projeção do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuição recomendadas. 3.2.4 Aspectos biofarmacotécnicos a) Resultados e avaliação do estudo de bioequivalência, cujo protocolo foi aprovado na fase de pré-submissão, realizado com um dos lotes produzidos para realização do teste de estabilidade. 3.2.5 Aspectos de rotulagem e bula a) Os dizeres de rotulagem e bula devem ser equivalentes aos do medicamento de referência, estando de acordo com a legislação vigente; enviar disquete e duas vias impressas. 3.3 Terceira etapa: pós-registro 3.3.1 Informações que a empresa deverá enviar após a publicação do registro: a) A indicação da distribuição dos primeiros lotes de fabricação (no mínimo 3), para a ANVS que, a seu critério, fará apreensão para análises de controle. b) Resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três lotes produzidos mediante autorização na fase de pré-submissão, de acordo com o protocolo aprovado. c) Declaração do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuições definitivas. 371 d) Relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica. 3.3.2 Modificações que necessitam de aprovação prévia para implementação: a) Inclusão de novo fabricante do fármaco b) Alterações dos principais contaminantes em decorrência da alteração da rota de síntese do fármaco. c) Alterações na fórmula e/ou material de acondicionamento e embalagem. d) Mudanças no local de fabricação, área de produção e de equipamentos utilizados. e) Aumento ou diminuição do tamanho de lote. f) Alterações no processo produtivo. 3.3.2.1 A empresa deverá apresentar FP1 e FP2 acompanhados da documentação exigida pela legislação vigente (item 3.2.1), incluindo relatório técnico relativo aos aspectos inerentes às alterações propostas. 3.3.3 Efeitos da alimentação sobre a absorção: a) Estudos de bioequivalência que avaliem o efeito da alimentação sobre a absorção de fármacos poderão ser requeridos na fase pós-registro. 4. CRITÉRIOS PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS EM GERAL As provas de biodisponibilidade de medicamentos deverão ser apresentadas de acordo com o Anexo II. 4.1 Medicamento inovador a) Para registro de medicamento inovador, a empresa deverá apresentar estudo de biodisponibilidade, exceto para as soluções injetáveis administradas por via intravenosa e para qualquer medicamento não destinado a efeito sistêmico. b) No caso de medicamentos inovadores disponíveis no mercado, a empresa deverá comprovar a biodisponibilidade, quando for o caso. Não será exigido novo estudo quando demonstrada a correlação in vitro-in vivo, quando couber. Nestes casos, serão aceitos estudos in vitro empregando-se parâmetros de dissolução. 4.2 Medicamento similar a) Para registro de medicamento similar, a empresa deverá apresentar estudo de biodisponibilidade, exceto para os medicamentos que se enquadrem nas situações previstas no Anexo V. b) No caso de medicamentos similares disponíveis no mercado, a empresa deverá apresentar estudos de biodisponibilidade conforme cronograma estabelecido pela ANVS, de acordo com o risco sanitário, exceto para os medicamentos que se enquadrem nas situações previstas no Anexo V. 4.3 Etapas do estudo de biodisponibilidade 4.3.1 Etapa clínica a) Os medicamentos a serem submetidos ao estudo de biodisponibilidade deverão, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros códigos autorizados pela legislação vigente. b) Geralmente, o estudo de biodisponibilidade é realizado através da quantificação do fármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente em plasma ou soro), ou 372 através de sua quantificação na urina, quando justificado. c) O estudo de biodisponibilidade é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde os voluntários recebem os medicamentos teste e de referência (medicamento administrado por via intravenosa ou, quando não for indicado, uma solução oral do fármaco) em ocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples ou múltipla. O intervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, cinco meias-vidas de eliminação do fármaco, ou do metabólito, quando o mesmo for ativo. d) O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3 – 5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco, ou do metabólito, quando o mesmo for ativo. e) O número mínimo de voluntários sadios deverá ser de 12, do sexo masculino (exceto para os casos em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres), com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido. A ANVS poderá exigir um número maior de voluntários para fármacos que apresentam grande variabilidade. f) O peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 10% do peso considerado normal, levando-se em consideração a altura e estrutura física. g) Deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas. Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados. h) Medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de familiares e médico assistente, em caso de impossibilidade do mesmo. i) O investigador deve preencher um formulário de Registro de Eventos Adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos. j) O Projeto de Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde/MS. l) Os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento, deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC), sob a responsabilidade de um médico. 4.3.2. Etapa analítica a) Todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL). b) Os métodos analíticos devem ser validados, conforme Anexo III. c) Estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados, conforme item 3 do Anexo I. d) O protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras. Não mais do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas. e) A perda de amostras em qualquer etapa do processo analítico deverá ser justificada. f) A análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, em duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata, deve-se utilizar o valor 373 médio, e para triplicata, a média dos dois valores mais próximos. 4.3.3 Análise dos resultados 4.3.3.1 Os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração sanguínea do fármaco versus tempo e analisados para determinação da biodisponibilidade. 4.3.3.2 Os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados: a) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0–t), onde t é o tempo relativo à última concentração determinada experimentalmente. b) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0–inf), onde ASC0–inf = ASC0–t + Ct/lλ, onde Ct é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente e λ z é a constante de eliminação da fase terminal. A ASC0–t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0–inf . c) O pico de concentração máxima (C max) do fármaco e/ou metabólito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados. d) A depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia–vida de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também devem ser determinados, embora não haja necessidade de tratamento estatístico. e) Para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes parâmetros: e.1) ASC0– t calculado no intervalo de dose (t ) no estado de equilíbrio. e.2) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados. e.3) Concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilíbrio. e.4) Concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0– t /t ). e.5) Grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax – Cmin)/C* x 100]. f) No caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e de referência. g) A biodisponibilidade absoluta (F) do medicamento deverá ser determinada e corresponde à fração da dose administrada do fármaco efetivamente absorvida. É calculada através da relação entre a área sob a curva (ASC 0–inf) obtida após administração do medicamento teste (Te) por via extravascular e a ASC 0–inf obtida após administração do medicamento de referência (R) por via intravenosa. Caso a administração intravenosa não seja possível, pode-se empregar uma solução contendo o fármaco administrada por via oral. O cálculo de F é efetuado através da seguinte fórmula: F(%) = ASC0–inf(Te) ASC0–inf (R) x Dose (R) Dose (Te) 5. CRITÉRIOS PARA PROVAS MEDICAMENTOS GENÉRICOS DE x 100 BIOEQUIVALÊNCIA DE 374 As provas de bioequivalência de medicamentos genéricos deverão contemplar três etapas: clínica, analítica e estatística, e devem ser apresentadas de acordo com o Anexo II. 5.1 Etapa clínica a) Os medicamentos teste e de referência a serem submetidos ao estudo de bioequivalência deverão, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros códigos autorizados pela legislação vigente, seguindo protocolo de equivalência farmacêutica (Anexo IV). A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e de referência não deve ser superior a 5% (cinco por cento). b) No caso de medicamentos genéricos com várias dosagens, com a mesma forma farmacêutica e formulações equivalentes, o estudo de bioequivalência poderá ser realizado apenas com uma das dosagem. c) O estudo de bioequivalência geralmente é realizado através da quantificação do fármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente em plasma ou soro) ou através de sua quantificação na urina, quando justificado. Alternativamente, o estudo poderá ser realizado comparando medidas farmacodinâmicas. d) O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde os voluntários recebem os medicamentos teste e de referência em ocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples ou múltipla. e) O número de períodos e de seqüências do estudo será determinado em função do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade estatística. O intervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, cinco meias-vidas de eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo. f) Em geral, emprega-se a quantificação do fármaco em amostras de sangue, plasma ou soro. O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3 – 5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo. g) A bioequivalência entre o medicamento teste e de referência também poderá ser determinada pela quantificação do fármaco em amostras de urina, porém somente será permitido quando justificado. h) O número de voluntários sadios deverá sempre assegurar poder estatístico suficiente para garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequivalência. O número mínimo de voluntários é, geralmente, igual a 24 indivíduos, com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido. i) De acordo com o medicamento, os estudos poderão ser conduzidos com voluntários do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste último caso, o número de homens e de mulheres deverá ser igual. j) O peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 10% do peso considerado normal para homens e mulheres, levando-se em consideração a altura e estrutura física. 375 l) Deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas. Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados. m) Medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de familiares e médico assistente, em caso de impossibilidade do mesmo. n) O investigador deve preencher um formulário de Registro de Eventos Adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos. o) O Projeto de Pesquisa, o Protocolo Experimental e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde/MS. p) Os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento, deverão permanecer em local apropriado que atenda as Boas Práticas de Clínica (BPC), sob a responsabilidade de um médico. 5.2 Etapa analítica a) Todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL). b) Os métodos analíticos devem ser validados, conforme Anexo III. c) Estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados, conforme item 3 do Anexo I. d) O protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras; não mais do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas. e) Deve-se justificar qualquer perda de amostra. f) A análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, em duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata, deve-se considerar o valor médio e para triplicata os dois valores mais próximos. g) Todas as determinações com valores menores do que o LQ, deverão ser consideradas iguais a zero, para os cálculos estatísticos. 5.3 Etapa estatística 5.3.1. Metodologia geral 5.3.1.1 Os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração sanguínea do fármaco versus tempo, e analisados estatisticamente para determinação da bioequivalência. 5.3.1.2 Os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados: a) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0–t), onde t é o tempo relativo à última concentração determinada experimentalmente. b) Área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0–inf), onde ASC0–inf = ASC0–t + Ct/lλz, onde Ct é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente e /λz é a constante de eliminação da fase terminal. A ASC0–t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0–inf . 376 c) O pico de concentração máxima (C max) do fármaco e/ou metabólito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados. d) A depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia–vida de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também devem ser determinados, embora não haja necessidade de tratamento estatístico. e) Para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes parâmetros: e.1) ASC0– t calculado no intervalo de dose (τ) no estado de equilíbrio. e.2) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados. e.3) Concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilíbrio. e.4) Concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0– t /t ). e.5) Grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax – Cmin)/C* x 100]. f) Para avaliação da bioequivalência devem ser empregados os parâmetros ASC 0–t , Cmax e Tmax . g) No caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e de referência. 5.3.2. Análise estatística a) Deve-se realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos ASC0–t e Cmax para avaliar os efeitos de sequência (grupo), de voluntários, de período e de tratamento. b) Para um estudo que emprega uma única dose dos medicamentos teste e de referência, a ANOVA é geralmente realizada com os dados de ASC 0–t e Cmax transformados logaritmicamente. A distribuição dos dados transformados aproxima-se mais a uma distribuição normal em relação aos dados não transformados. c) Deve-se empregar para análise de ASC0–t e Cmax , dois testes t unicaudais, com nível de significância de = 0,05, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90% para a razão entre as médias dos valores obtidos com os medicamentos teste e referência, para cada um destes parâmetros, utilizando-se dados transformados logaritmicamente. Tmax será analisado como diferença individual: teste – referência, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90%, utilizando-se teste não paramétrico. d) Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quando o IC de 90% para a razão entre as médias de ASC0–t e de Cmax estiver compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de IC de 90% poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante Tmax deverá também ser considerado. e) Programas estatísticos validados podem ser utilizados. f) Quando necessário, modelos estatísticos apropriados, dependendo do tipo de estudo de bioequivalência (por exemplo, de doses múltiplas) devem ser empregados. g) No caso de voluntários que apresentem comportamento discrepante (outliers) nos parâmetros de absorção, em relação aos demais voluntários, sua exclusão do estudo deverá ser justificada. Deverão ser apresentados os resultados do estudo com e sem a inclusão de seus dados. 377 6. PRESCRIÇÃO E DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS As exigências descritas neste capitulo, somente terão efeito a partir da existência do(s) medicamento(s) genérico(s) da forma da Lei 978/99, registrado junto à ANVS/MS e disponibilizado ao consumo. 6.1 Prescrição a) No âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, as prescrições pelo profissional responsável adotarão obrigatoriamente as determinações a Denominação Comum Brasileira – DCB, ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional – DCI. b) Nos serviços privados de saúde, a prescrição ficará a critério do profissional responsável, podendo ser realizada sob nome genérico ou comercial, que deverá ressaltar, quando necessário, as restrições à intercambialidade. c) No caso do profissional prescritor decidir pela não intercambialidade de sua prescrição, esta manifestação deverá ser efetuada por item prescrito, de forma clara, legível e inequívoca devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitida quaisquer forma de impressão, colagem de etiquetas, carimbos ou outras formas automáticas para esta manifestação. 6.2 Dispensação a) Será permitida ao profissional farmacêutico a substituição do medicamento prescrito, exclusivamente, pelo medicamento genérico correspondente, salvo restrições expressas pelo profissional prescritor. b) Nestes casos, o profissional farmacêutico deve indicar a substituição realizada na prescrição, apor seu carimbo onde conste seu nome e número de inscrição do Conselho Regional de Farmácia, datar e assinar. c) Nos casos de prescrição utilizando nome genérico, somente será permitida a dispensação do medicamento de referência ou de um genérico correspondente. d) E dever do profissional farmacêutico explicar detalhadamente a dispensação realizada ao paciente ou usuário, bem como fornecer toda a orientação necessária ao consumo racional do medicamento genérico. e) A substituição genérica deverá ser baseada na relação de medicamentos genéricos aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e cujos registros tenham sido publicados no Diário Oficial da União. f) A relação de medicamentos genéricos deverá ser divulgada pela ANVS através dos meios de comunicação. 378 ANEXO I GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE 1 Tipos de Estudo 1.1 Estudo de estabilidade acelerada São os estudos destinados a aumentar a velocidade de degradação química e modificação física de uma substância e/ou alterações de características de forma farmacêutica, usando condições forçadas de armazenamento, com o propósito de monitorar as reações de degradação e prever o prazo de validade nas condições normais de armazenamento. 1.2 Estudo de estabilidade de longa duração São validações dos experimentos em relação às características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas do produto, durante e depois do prazo de validade esperado. 2 Procedimentos 2.1. Amostragem 2.1.1. Para fins de autorização: três lotes 1. Os lotes amostrados deverão conter, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas de uso oral. 2. Para as demais formas farmacêuticas será exigido lotes de, no mínimo, dez por cento do lote industrial. 3. Os lotes deverão ser fabricados com diferentes números de lote de princípio ativo. 2.1.2. Devem constar no estudo, todos os detalhes sobre o lote: Número de lote Tamanho do lote Condições de armazenamento Resultado dos Ensaios Data de Fabricação Tipo de Material de Acondicionamento Número de Amostras testadas por lote Número de Amostras analisadas por período 2.1.3 O estudo deve ser executado com o medicamento em seu acondicionamento original de comercialização. 2.2 Condições dos ensaios 2.2.1 O estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40 ± 2 oC / 75 ± 5% de umidade relativa (UR), durante seis meses, com análises em 0, 30, 60, 90, e 180 dias, ou a 50 ± 2 ºC / 90% ± 5% de UR durante três meses, com análise em 0, 30, 60 e 90 dias. 2.2.2 O estudo de estabilidade de longa duração deve ser realizado a 30 ± 2 oC / 70 ± 5% de UR, durante o período em que se pretende comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, no primeiro ano, as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9 e 12 meses, e depois deste período uma vez ao ano. 379 2.2.3 Para medicamentos cujo fármaco seja sensível ao calor e que requeiram armazenamento em condições alternativas de temperatura mais baixa, os estudos de estabilidade acelerada deverão ser conduzidos, no mínimo, a 15 oC acima da temperatura recomendada para armazenamento. Este estudo deve ser conduzido por seis meses, em condições de umidade relativa apropriadas. Outras condições serão aceitas mediante justificativa. 2.2.4 Considerações especiais podem ser necessárias para medicamentos que podem sofrer alterações físicas e/ou químicas devido a baixa temperatura; por exemplo, suspensões ou emulsões que possam sedimentar; cremes, óleos ou preparações semisólidas que possam apresentar alterações de viscosidade; e, preparações líquidas que possam gerar problemas de precipitação, por exemplo, soluções concentradas. 2.2.5 Quando o produto é acondicionado em recipientes que representam uma barreira para o vapor de água (ampola, frasco-ampola, seringas preenchidas), não há necessidade de realizar armazenamento em condições de alta umidade relativa. Baixa umidade relativa pode afetar de modo adverso produtos líquidos acondicionados em embalagens semi-permeáveis (soluções em bolsas plásticas, gotas nasais em frascos plásticos, e assemelhados). Nestes casos o estudo de estabilidade acelerado deve ser realizado também nestas condições. 2.2.6 O protocolo do estudo deve contemplar avaliações físicas, químicas, físicoquímicas, biológicas e microbiológicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, também, a presença ou formação qualitativa e quantitativa de sub-produtos e/ou produtos de degradação, utilizando-se metodologia adequada. 3 Disposições Gerais 3.1 – Os ensaios de Estabilidade Acelerada permitem estabelecer um período de vida útil provisório. Devem ser complementados com Estudos de Longa Duração realizados nas condições de armazenamento determinadas para o produto. Formam parte de um programa de estabilidade. 3.2 Os resultados dos Estudos de Estabilidade de Longa Duração se empregam para: a) estabelecer o período de vida útil; b) confirmar o período de vida útil projetada; c) recomendar as condições de armazenamento 3.3 Os Estudos de Estabilidade Acelerada para a determinação do período de vida útil e as condições de armazenamento, podem ser aceitos provisoriamente por um período de 6 meses ou 3 meses, em situações drásticas, como requisito para o registro de um produto farmacêutico. 3.4 Vencido o período definido como provisório, o período de vida útil deve ser confirmado mediante a apresentação de um Estudo de Estabilidade de Longa Duração. 3.5 O período de vida útil se determina sempre de acordo com as condições de armazenamento. 3.6 Se os lotes de um determinado produto apresentam diferentes perfis de estabilidade, o período de vida útil proposto deve ser aquele baseado no lote menos estável. 3.7 Pode ser estabelecido um período de vida útil tentativo de 24 meses quando: 380 a) o princípio ativo é considerado estável; b) os estudos realizados de acordo com o protocolo resultarem positivos; c) existem dados indicativos de que as formulações similares têm um período de vida útil de 24 meses ou mais; d) houver continuidade dos Estudos de Longa Duração até alcançar o período de vida útil. 3.8 Os produtos que contenham princípios ativos menos estáveis ou formulações não adequadas para o armazenamento a altas temperaturas, deverão ter um Estudo de Longa Duração mais prolongado. Neste caso o período de vida útil proposto não deve exceder duas vezes o período coberto pelo Estudo de Longa Duração. 3.9 Depois de avaliar a estabilidade, o produto pode ser rotulado de acordo com as seguintes condições de armazenamento: a) manter a temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) b) manter entre 2ºC e 8ºC, sob refrigeração c) manter abaixo de 8ºC, sob refrigeração d) manter congelado (-5ºC a 20ºC) e) manter abaixo de –18ºC 3.10 As informações adicionais tais como: a) proteger da luz; e, b) manter em lugar seco, devem-se incluir, sempre e quando não seja para ocultar problemas de estabilidade. 3.11 Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve constar o período pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, em condições de armazenamento determinadas. 3.12 Os estudos devem ser realizados utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto ou, se existir mais de um, com aquele que estime obter o produto reconstituído menos estável, nas condições de temperaturas mais desfavoráveis. 381 MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO II GUIA PARA PROTOCOLO E RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE OU DE BIOEQUIVALÊNCIA 1 Título do projeto 2 Investigador principal (pesquisador responsável) 3 Investigador clínico (deve ser obrigatoriamente um profissional médico) 4 Número e data do protocolo 5 Objetivo do estudo 6 Delineamento do estudo 6.1 Tipo 6.2 Medicamentos teste e de referência (descrição, número do lote, data de fabricação, prazo de validade, etc) 6.3 Posologia 6.4 Local e forma de confinamento dos voluntários 6.5 Horários de jejum e de alimentação 6.6 Cronograma de coleta das amostras 6.7 Procedimentos para manipulação das amostras 6.8 Métodos analíticos 7 População do estudo 7.1 Descrição detalhada (sexo, idade, peso, altura) 7.2 Seleção de voluntários: 7.2.1 Avaliação Clínica (História médica e exame físico) 7.2.1. Exames clínicos laboratoriais: eletrocardiograma, exames hematológicos, bioquímicos (incluindo provas de função hepática e renal), sorológicos (Hepatite B, Hepatite C, HIV), beta HCG (para as mulheres) e urina tipo I. 7.3 Critérios de inclusão 7.4 Critérios de exclusão 7.5 Restrições e proibições: antes, durante e após o estudo 7.6 Critérios para descontinuação ou retirada de voluntários do estudo. 8 Reações adversas e procedimentos de emergência 9 Considerações éticas 9.1 Princípios básicos - devem seguir as resoluções vigentes do Conselho Nacional de Saúde-Ministério da Saúde (CNS/MS), que regulamentam as normas de pesquisa em seres humanos. 9.2 Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de ética em Pesquisa (CONEP) do CNS/MS. 382 10 Instalações 11 Análise dos dados 11.1 Validação do procedimento analítico 11.2 Tratamento estatístico 12 Apêndices 12.1 Amostras de retenção 12.2 Inventário dos medicamentos utilizados no estudo 12.3 Modelo de termo de consentimento livre e esclarecido 12.4 Formulário de Registro de Eventos Adversos. 12.5 Lista de randomização 13 Os documentos a serem submetidos à ANVS, juntamente com o relatório técnico do estudo de bioequivalência são: 13.1 Dados dos estudos de validação 13.2 Curvas de calibração e respectivas equações 13.3 Validação das corridas analíticas 13.4 Série completa dos cromatogramas de 20% dos voluntários, com curvas de calibração e controles de qualidade 13.5 Todos os POP, dados originais, cálculos de concentração e reanálise de amostras. 14 Toda documentação apresentada, referente a fase analítica deve ser assinada pelo responsável. 383 MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO III GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS 1 Considerações gerais a) A validação deve garantir, através de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar precisão, exatidão, linearidade, sensibilidade e especificidade adequados à análise. Desse modo, é importante ressaltar que todos os equipamentos e materiais devem apresentar-se devidamente calibrados e os analistas dever ser qualificados e adequadamente treinados. b) Deve-se utilizar padrões farmacopéicos. Serão admitidos estudos utilizando padrões secundários desde que seja comprovada sua certificação. c) Para os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência deve-se utilizar padrão interno, sempre que métodos cromatográficos forem utilizados. Deve-se justificar a impossibilidade de sua utilização. 1.1 Precisão a) A repetibilidade do método é verificada através de, no mínimo, 9 (nove) determinações contemplando o limite de variação do procedimento ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada ou por 6 (seis) determinações considerando-se a concentração média correspondente a 100% do esperado. b) A precisão deve ser determinada em um mesmo dia (precisão intra-dia) e em dias diferentes (precisão inter-dias). c) Pode ser expressa como desvio padrão relativo ou coeficiente de variação (CV%), não se admitindo valores superiores a 15%., precisão = cv%= desvio padrão concentração média determinada 1.2 Exatidão a) A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade, limite de variação e da especificidade do mesmo, sendo verificada através de, no mínimo, 9 (nove) determinações contemplando o limite de variação do procedimento ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada . Os ensaios devem ser realizados um mesmo dia (exatidão intra-dia) e em dias diferentes (exatidão inter-dias). b) A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente. 384 Exatidão = concentração média experimental x 100% concentração teórica 1.3 Curva de Calibração/Linearidade a) Recomenda-se que sua determinação seja realizada através da análise de amostras extraída da matriz apropriada, no mínimo, 5 (cinco) concentrações diferentes. Procedimentos alternativos devem ser justificados. b) Quando houver linearidade, os resultados devem ser analisados por métodos estatísticos apropriados como, por exemplo, o cálculo de regressão linear pelo método dos mínimos quadrados. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matemático), o coeficiente de correlação linear e o intercepto da reta. 1.4 Intervalos das curvas de calibração a) O intervalo da curva de calibração deriva do estudo de linearidade do método e depende do objetivo de sua aplicação. As amostras analisadas dentro do intervalo da curva de calibração devem apresentar linearidade, exatidão e precisão compatíveis. b) Especificações mínimas para a curva de calibração: b.1) Análise de fármacos e medicamentos: 80 - 120% da concentração teórica. b.2) Uniformidade de conteúdo: 70 - 130% da concentração teórica. b.3) Teste de dissolução: ± 20% além do intervalo especificado. b.4) Determinação de impurezas: do nível de impureza esperado até 120% do limite máximo especificado . Quando apresentarem importância toxicológica ou efeitos farmacológicos inesperados, os limites de quantificação e detecção devem ser adequados às quantidades de impurezas a serem controladas. 1.5 Especificidade/seletividade a) Nos estudos de especificidade de métodos para determinação do teor do fármaco, procede-se analisando-se solução padrão do mesmo, em presença de quantidades conhecidas de possíveis interferentes (impurezas/excipientes/produtos de degradação), demonstrando-se que os resultados não são afetados pela presença de tais componentes. Para tanto, compara-se os resultados com aqueles obtidos a partir do ensaio de soluções semelhantes isentas do fármaco. Para testes de determinação de impurezas deve-se demonstrar, também, a separação individual dos interferentes relevantes. b) Na ausência de padrão do produto de degradação, sub-produto ou impureza, a especificidade do método pode ser determinada comparando-se os resultados de análise das amostras contendo tais componentes com os resultados de análise das mesmas amostras utilizando-se outro método bem caracterizado e validado. Quando apropriado, nestes casos, deve-se submeter as amostras a condições de estresse: luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação. 1.6 Limite de quantificação (LQ) 385 a) Estabelecido através da análise de soluções contendo concentrações decrescentes do fármaco até o menor nível determinável com precisão e exatidão aceitáveis. Pode ser expresso pela equação: LQ=DP X 10 ic onde: DP = desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de várias curvas de calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de quantificação. O desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da análise de um apropriado número de amostras do branco; ic = inclinação da curva de calibração. b) Pode-se, também, utilizar a razão de 5:1 entre o sinal e o ruído da linha de base, devendo-se especificar o método utilizado para determinação do LQ. 1.7 Limite de detecção (LD) a) Estabelecido através da análise de soluções de concentrações conhecidas e decrescentes do fármaco, até o menor nível detectável. Recomenda-se que o LD seja de 2 a 3 vezes superior ao ruído da linha de base. Pode ser expresso pela equação: LD=DP X 3,3 ic onde: DP = desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de várias curvas de calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de quantificação. O desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da análise de um apropriado número de amostras do branco; ic = inclinação da curva de calibração. 1.8 Robustez a) A avaliação da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento do método. Constatando-se suscetibilidade a variações nas condições analíticas, estas deverão ser adequadamente controladas ou precauções devem ser incluídas no procedimento. Exemplo de variações: - Estabilidade das soluções analíticas - Tempo de extração Variações típicas em cromatografia líquida: - Influência da variação de pH da fase móvel - Influência da variação da composição da fase móvel - Diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes) - Temperatura - Velocidade de fluxo Variações típicas em cromatografia gasosa: - Diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes) 386 - Temperatura - Velocidade de fluxo 2 Considerações específicas relevantes aos estudos de estabilidade a) O método analítico empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrando especificidade e sensibilidade para os produtos de degradação eventualmente formados não sendo, necessariamente, o mesmo empregado no teste de determinação do teor. b) O método analítico para realização do estudo de estabilidade deverá ser validado observando os parâmetros de exatidão, precisão, linearidade, limite de detecção, limite de quantificação, especificidade, limite de variação e robustez. Esta validação deverá ser realizada em presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação. Na ausência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições de estresse: luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação. 1. 3 Estudo de Estabilidade do fármaco em líquidos biológicos a) A estabilidade do fármaco em líquidos biológicos depende de suas propriedades químicas, da matriz biológica e do material de acondicionamento utilizado. A estabilidade determinada, para um tipo matriz e de material de acondicionamento especificos não podem ser extrapolados para outros. b) A determinação de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras, preparadas a partir de uma solução estoque recente do fármaco em análise adicionado a uma matriz biológica isenta de interferência. 3.1 Estabilidade de curta duração 3.1.1 Estabilidade em ciclos de congelamento e descongelamento. a) Deve-se testar a estabilidade do fármaco durante três ciclos de congelamento e descongelamento utilizando-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico nas seguintes condições: as amostras devem ser congeladas a –20 °C, ou outra temperatura indicada para o armazenamento (por exemplo, -70 ºC e mantidas por 24 horas, sendo então submetidas ao descongelamento à temperatura ambiente. Quando completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente congeladas a – 20 °C, por 12 a 24 horas , e assim, sucessivamente, até completar os três ciclos. 3.1.2 Estabilidade no tempo e condições de análise a) O fármaco deve permanecer estável durante o tempo de análise. Para verificação dessa propriedade utiliza-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico. Cada uma delas será submetida ao descongelamento natural, a temperatura ambiente, e mantida nesta condição pelo tempo máximo esperado para duração do ensaio. b) Em caso de utilização de equipamentos que empregam sistemas automáticos de amostragem/injeção que podem apresentar recurso de controle de temperatura ( por exemplo refrigeração ), deve-se realizar estudo de estabilidade do fármaco, na amostra 387 processada para análise, incluindo o padrão interno, na temperatura sob a qual o teste será realizado. 3.2 Estabilidade de longa duração a) O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade longa duração deve exceder o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra e a análise da última, de acordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo de bioequivalência ou de biodisponibilidade. b) A temperatura utilizada no teste deve reproduzir a recomendada para armazenamento das amostras, normalmente igual a –20 ºC. Os resultados devem ser comparados com a média daqueles verificados no primeiro dia do estudo. Para verificação dessa propriedade utiliza-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico 3.3 Estabilidade das soluções-padrão a) A estabilidade das soluções-padrão do fármaco e de padrão interno no liquido biológico, à temperatura ambiente deve ser avaliada a partir de, no mínimo, seis horas após sua preparação. b) Tais soluções, devem ser refrigeradas ou congeladas por sete a quatorze dias, ou outro período apropriado. c) Os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos utilizando-se soluções recentemente preparadas do fármaco e padrão interno no líquido biológico. 3.4 Análise estatística dos resultados a) Qualquer que seja o método estatístico utilizado para avaliar os resultados dos estudos de estabilidade, este deverá estar descrito claramente no procedimento operacional padrão (POP). 2. 4 Considerações especificas relevantes para métodos bioanálíticos 4.1 Validação pré-estudo 4.1.1 Especificidade a) Analisar amostras da matriz biológica (sangue, plasma, soro, urina, ou outra) obtidas de seis indivíduos, sendo quatro amostras normais, uma lipêmica e uma hemolisada, sob condições controladas referentes ao tempo, alimentação e outros fatores importantes para o estudo. Cada amostra branco deve ser testada utilizando o procedimento e as condições cromatográficas e espectrofotométricas propostas. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos com solução aquosa do analito, em concentração próxima ao LQ. b) Qualquer amostra branco que apresentar interferência significativa no tempo de retenção do fármaco, metabólito ou padrão interno, deve ser rejeitada. Caso uma ou mais das amostras analisadas apresentarem tal interferência, novas amostras de outros seis indivíduos devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupo apresentarem interferência significativa no tempo de retenção do fármaco, o método deve ser alterado visando eliminá-la. c) Os interferentes podem ser componentes da matriz biológica, metabólitos, produtos 388 de decomposição e medicamentos utilizados concomitantemente ao estudo. A interferência da nicotina, cafeína, produtos de venda isenta de prescrição e metabólitos deve ser considerada sempre que necessário. d) Caso o método seja destinado à quantificação de mais de um fármaco, cada um deve ser injetado separadamente para determinar os tempos de retenção individuais e assegurar que impurezas de um fármaco não interfiram na análise do outro. 4.1.2 Curva de calibração/linearidade a) Deve-se construir uma curva de calibração para cada fármaco utilizando-se mesma matriz biológica proposta para o estudo. A curva de calibração deve incluir a análise da amostra branco (matriz biológica isenta de padrão do fármaco e do padrão interno), da amostra zero (matriz biológica mais o padrão interno) e de cinco a oito amostras contendo padrão do fármaco e padrão interno, contemplando o limite de variação esperado (80% da concentração mais baixa e 120% da concentração mais alta que se pretende analisar), inclusive o LQ. b) Fatores a serem considerados na avaliação da curva de calibração: b.1) Desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relação a concentração nominal para o LQ b.2) Desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relação à concentração nominal para as outras concentrações da curva de calibração. b.3) No mínimo quatro de seis concentrações da curva de calibração devem cumprir com os critérios anteriores, incluindo o LQ e a maior concentração da curva de calibração. b.4) O coeficiente de correlação linear deve ser igual ou superior a 0,95. 4.1.3 Limite de quantificação a) Nenhuma interferência significativa deve ser apresentada pela amostra branco no tempo de retenção do fármaco. O LQ deve ser no mínimo cinco vezes superior a qualquer interferência da amostra branco no tempo de retenção do fármaco. b) O pico de resposta do fármaco no LQ deve ser identificável e reprodutível com precisão de 20% (vinte por cento) e exatidão de 80 (oitenta por cento)-120% (cento e vinte por cento). 4.1.4 Precisão a) Recomenda-se, no mínimo, a análise de três concentrações (baixa, média e alta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos cinco réplicas. O CV não deve exceder 15% (quinze por cento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou igual a 20% (vinte por cento). Deve-se realizar análises em um único dia e em vários dias (ensaios intra-dia e inter-dias), conforme descrito no item 1 deste anexo. 4.1.5 Exatidão a) Determina-se pela análise de amostras contendo quantidades conhecidas de fármaco, em de três concentrações (baixa, média e alta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelo menos cinco réplicas. O desvio não deve exceder 15% (quinze por 389 cento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores menores ou iguais a 20% (vinte por cento). As análises devem ser realizadas em um único dia e em vários dias. 4.1.6 Recuperação a) A recuperação mede a eficiência do procedimento de extração de um método analítico dentro de um limite de variação. Porcentagens de recuperação próximas a 100% são desejáveis, porém, admite-se valores menores, por exemplo, de 50 a 60%, desde que a recuperação seja precisa e exata. Este teste deve ser realizado comparandose os resultados analíticos de amostras extraídas a partir de três concentrações (baixa, média e alta) com os resultados obtidos com soluções padrão não extraídas, que representam 100% de recuperação. 4.2 Controle de qualidade (CQ) 4.2.1 CQ do limite de quantificação (CQ-LQ): mesma concentração de LQ 4.2.2 CQ de baixa concentração (CQB): menor ou igual 3 x LQ 4.2.3 CQ de média concentração (CQM): aproximadamente a média entre CQB e CQA 4.2.4 CQ de alta concentração (CQA): 75 a 90% da maior concentração da curva de calibração 4.3 Critérios de aceitação O método analítico é considerado validado quando cumpre com os seguintes critérios: 4.3.1 Precisão: os CVs calculados a partir de matrizes biológicas obtidas no mínimo, de três indivíduos, para CQB, CQM e CQA devem ser menores ou iguais a 15%, e menores ou iguais a 20% para CQ-LQ. 4.3.2 Exatidão: deve apresentar valores compreendidos dentro de mais ou menos 15% do valor nominal para CQB, CQM e CQA, e de mais ou menos 20% para CQ-LQ, calculados a partir de matrizes biológicas obtidas de, no mínimo, três indivíduos. 4.3.3 Sensibilidade: a menor concentração da curva de calibração pode ser aceita como o LQ do método quando o CV para CQ-LQ, calculado a partir de matrizes biológicas obtidas de, no mínimo, três indivíduos, for inferior ou igual a 20%. 4.3.4 Especificidade: a resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco deve ser inferior a 20% da resposta do LQ. A resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco e do padrão interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e 5% da resposta na concentração utilizada. 4.3.5 Com o método analítico validado, sua precisão e exatidão devem ser monitoradas continuamente para assegurar desempenho satisfatório. Para atingir este objetivo, seis amostras de controle de qualidade (duas CQB, duas CQM e duas CQA) devem ser analisadas, juntamente com as demais amostras, a intervalos adequados, dependendo do número total de amostras. Os resultados das amostras do CQ servirão de base para aceitação ou rejeição da corrida analítica. No mínimo, quatro de seis amostras de CQ podem apresentar desvio de mais ou menos 20% do seu respectivo valor nominal. Duas de seis amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas não para a mesma concentração. 390 MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO IV GUIA PARA MODELO DE RELATÓRIO DE ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA Os estudos de equivalência farmacêutica devem apresentar: 1. Descrição dos medicamentos teste e de referência, de acordo com a Farmacopéia Brasileira ou outros códigos autorizados pela legislação vigente ou ainda outros padrões aplicáveis aos quais os mesmos serão submetidos. 1. Nome 2. Fabricante (somente para o medicamento de referência) 3. Forma farmacêutica 4. Fármaco (sal, éster, etc) 5. Dose declarada 6. Apresentação 7. Via de administração 8. Data de fabricação e prazo de validade 2. Laudo analítico 2.1 Deverá ser emitido por laboratório especializado que cumpre com as Boas Práticas de Laboratório (BPL) e que empregue métodos analíticos descritos no dossiê de registro do medicamento. 2.2 O laudo deverá especificar os respectivos métodos analíticos. 391 Ministério da Saúde. ANVISA – ANEXO V MINISTÉRIO DA SAÚDE GUIA PARA ISENÇÃO ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA 1. Para alguns medicamentos, incluindo soluções parenterais, a intercambialidade é adequadamente assegurada pela implementação das Boas Práticas de Fabricação. 2. Porém, para classes de produtos biológicos, como as vacinas, soros, produtos derivados do plasma e do sangue humano, e produtos obtidos por biotecnologia, o conceito de intercambialidade depende, também, de outras considerações, requerendo, em alguns casos, estudos clínicos que comprovem sua eficácia terapêutica. 3. Desse modo, estudos de bioequivalência não são necessários para os seguintes tipos de medicamentos: 3.1 Medicamentos cujo fármaco apresenta alta solubilidade e alta permeabilidade, com biodisponibilidade absoluta (F) superior a 90% (noventa por cento) e dissolução, a partir da forma farmacêutica, maior que 85% em até 15 minutos, empregando-se 900 mL de HCl 0,1M, utilizando-se 100 rpm para o uso de cesto e 50 rpm para o uso de pás. 3.1.1. Neste contexto, é considerados fármaco de alta solubilidade em água aquele que, na maior dosagem por forma farmacêutica, for completamente solúvel em 250 ml de cada um dos três tampões farmacopeicos na faixa de pH 1 a 8, a 37º C ± 0,5 (preferentemente, pH 1,0 ; 4,6 e 6,8). 3.1.2 A permeabilidade (Pe, em centímetros por segundo) é definida como a permeabilidade efetiva do fármaco à parede de jejuno humano e inclui a resistência aparente ao transporte de massa na membrana intestinal. Fármacos de alta permeabilidade são, geralmente, aqueles que são estáveis nas condições do trato gastrintestinal e que apresentam biodisponibilidade absoluta maior que 90%, ou aqueles para os quais essa propriedade foi determinada experimentalmente. 3.2 Medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intratecal), como soluções aquosas que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis. 3.3 Soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e que não contém excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco. 3.4 Gases. 3.5 Pós para reconstituição que resultem em solução que cumpra com os requisitos (3.2) e (3.3). 3.6 Soluções aquosas óticas ou oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas mesmas concentrações em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis. 3.7 Medicamentos de uso tópico, não destinado a efeito sistêmico, contendo o mesmo 392 fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis. 3.8 Produtos inalatórios ou sprays nasais que são administrados com ou sem dispositivo, apresentados sob forma de solução aquosa e contendo o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis. 3.9 Medicamentos de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidos no trato gastrointestinal. 4. Para os medicamentos classificados nos itens (3.6), (3.7) e (3.8), é responsabilidade do fabricante do medicamento genérico demonstrar que os excipientes utilizados são essencialmente os mesmos e que estão presentes em quantidades comparáveis àquelas do medicamento de referência. 4.1 Caso esta informação não possa ser fornecida pelo fabricante, a mesma deverá ser solicitada à autoridade sanitária. 393 MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO - VI PRIMEIRA LISTA DE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA FARMACO PRODUTO REFERÊNCIA Acetato de Provera® Medroxiprogesterona Ácido Valpróico Depakene® Alopurinol Zyloric® Amicacina Novamin® Aminofilina Aminofilina® Amoxicilina Amoxil® Ampicilina Artemeter Atenolol Azatioprina Benzilpenicilina Benzatina Benzilpenicilina Procaína+ Benzilpenicilina Potássica Captopril Carbamazepina Carbidopa+levodopa Cefalexina Cefazolina Ceftazidima Ceftriaxona Cetoconazol Ciclofosfamida Ciclosporina Ciprofloxacino Cisplatina Citarabina CLASSE TERAPÊUTICA Pharmacia & Up-Gestágeno John Abbott Anticonvulsivante Glaxo Wellcome Antigota Bristol Myers Antibacteriano Novartis Broncodilatador SmithKline Antibacteriano Beecham Amplacilina® Wyeth Antibacteriano Paluter ® Rhodia Antimalárico Atenol® Zeneca Anti-hipertensivo Imuran® Glaxo Wellcome Imunossupressor Benzetacil® Wyeth Antibacteriano Wycillin® Wyeth Capoten® Tegretol® Sinemet® Keflex® Kefazol® Fortaz® Rocefin® Nizoral® Genuxal® Sandimmun® Cipro® Platiran® Aracytin® Bristol Myers Anti-hipertensivo/ IECA Novartis Anticonvulsivo e antihipnótico Prodome Antiparksoniano Ely Lilly Antibacteriano Ely Lilly Antibacteriano Glaxo Wellcome Antibacteriano Roche Antibacteriano Jansen Cilag Antimicótico Asta Médica Antineoplásico Novartis Imunossupressor Bayer Antibacteriano Bristol Myesrs Antineoplásico Pharmacia & Antineoplásico UpJohn Wyeth Antineoplásico Abbott Antibacteriano Pharmacia & Antibacteriano UpJohn Novartis Antimicobacteriano Citrato de Tamoxifeno Tamoxifen Claritromicina Klaricid® Clindamicina Dalacin - c® Clofazimina LABORATÓRIO Lanprene® Antibacteriano 394 Clomifeno Clomid® Medley Indutor de ovulação Clonazepam Rivotril® Roche Anticonvulsivante Cloridrato de Atensina® Boehringer Anti – hipertensivo Clonidina Ingelheim Cloridrato de Cardizen® Boehringer Antiarritmico Diltiazem Ingelhein /vasodilatador Cloridrato de Adriblastina® Pharmacia & Up Antineoplásico Doxorrubicina John Cloridrato de Apresolina® Novartis Anti-hipertensivo Hidralazina Cloridrato de Xylocaína® Astra Anestésico local Lidocaína Cloridrato de Dilacoron® Knoll Antiarrítmico Verapamil /antihipertensivo Dlozapina Leponex® Novartis Antipsicótico Dactinomicina Cosmegen® Merck Sharp Antineoplásico Dexametasona Decadron® Prodome Corticóide Diazepam Valium® Roche Ansiolítico Didanosina Videx® Bristo Myers Antiviral Digoxina Digoxina® Glaxo Wellcome Cardiotônico Dinitrato de Isordil® Wyeth Antianginoso Isossorbida Doxiciclina Vibramicina® Pfizer Antibacteriano Espironolactona Aldactone® Searle Diurético Estavudina Zeritavir® Bristol Myers Antiviral Estearato de Pantomicina® Abbott Antibacteriano Eritromicina Estrogênios Premarin® Wyeth Terap hormonal menopausa Conjugados Etoposido Vespesid® Bristol Myers Antineoplásico Fenitoina Hidantal® Hoechst Marion Anticonvulsivante Fenobarbital Gardenal® Rhodia Anticonvulsivante Fenoximetilpenicilina Pen-ve-oral® Bristol Myers Antibacteriano Fitomenadiona Kanakion® Roche Anti hemorrágico Fluconazol Zoltec® Pfizer Anti micótico Fluoruracila Fluoro-Uracil® Pharmaway Antineoplásico Furosemida Lasix® Hoechst Marion Diurético Gentamicina Garamicina® Schering Plough Antibacteriano Haloperidol Haldol® Janssen Cilag Antipsicótico Heparina Sódica Liquemine® Roche Anticoagulante Imipramina Tofranil® Novartis Antidepressivo Lamivudina Epivir® Glaxo Wellcome Antiviral Levotiroxina Synthroid® Knoll Hormônio tireoide Mefloquina Lariamar® Roche Antimalárico Mercaptopurina Puri-Methol® Glaxo Wellcome Antineoplásico Mesilato de Saquinavir Invirase® Roche Antivirótico 395 Metotrexato Metronidazol Metrotex® Flagyl® Minociclina Nelfinavir Nifedipino Nitrofurantoina Minomax® Wyeth Viracept® Roche Adalat® Bayer Macrodantina® Schering Plough Ofloxacino Oxacilino Oxitocina Piridostigmina Praziquantel Rhodia Rhodia Floxtat® Janssen Staficilin-N® Bristol Myers Sintocinon® Hoechst Marion Mestinon® Roche Cestox® - Merck Cisticid® Minipress® Pfizer Meticorten® Schering Plough Dacarb® Akzo Organon Propiltiuracil® Searle Rifaldin® Hoechst Marion Aerolin® Glaxo Wellcome + Bactrim® Roche Antineoplásico Antiprotozoário /antiparasitário Antibacteriano antiviral Vasodilatador Antiinfecciosos para vias urinárias Antibacteriano Antibacteriano Estimulante uterino Antimiastênicos Trat. Parasitoses intestinais Prazozina Antihipertensivo Prednisona Corticóide Procarbazina Antineoplásico Propiltiuracila Antitireóideo Rifampicina Antibacteriano Salbutamol Broncodilatador Sulfametoxazol Antibacteriano Trimetoprima Sulfato de Bleomicina Blenoxane® Bristol Myers Antineoplásico Sulfato de Indinavir Crixivan® Merck Sharp Antiviral Sulfato de Protamina Protamina® Roche Antihemorrágico Tartarato de Lopressa® Novartis Antihipertensivo Metoprolol Testosterona Durateston® Akzo Organon Andrógeno Trinitrato de Nitroderm Novartis Antianginoso Nitroglicerina TTS® Vancomicina Vancocina® Ely Lilly Antibacteriano Varfarina Marevan® Glaxo Wellcome Anticoagulante Vimblastina Velban® Ely Lilly Antineoplásico Vincristina Oncovin® Ely Lilly Antineoplásico Zalcitabina Hivid® Roche Antiviral Zidovudina Retrovir® Glaxo Wellcome Antiviral (*)Republicada por ter saído com incorreção, do original, no DO nº 152-E de 10/8/99, Seção 1, Pág.62 396 ANEXO VI – Medicamentos Genéricos. Presidência da República MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA 313. RESOLUÇÃO RDC N.º 45, DE 12 DE MARÇO DE 2003. Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Utilização das Soluções Parenterais (SP) em Serviços de Saúde. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA, aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o § 1° do art. 111 do Regimento Interno aprovado pela Resolução nº 593 de 25 de agosto de 2000, em reunião realizada em 6 de março de 2003, ANVISA. considerando a necessidade de implementar ações que venham contribuir para a melhoria da qualidade da assistência à saúde; considerando que compete à Agência Nacional de Vigilância Sanitária prestar cooperação técnica às Vigilâncias Sanitárias Estaduais, Municipais e do Distrito Federal, a fim de orientá-las para o exato cumprimento e aplicação das diretrizes estabelecidas pela legislação sanitária pertinente; considerando a necessidade de disponibilizar informações técnicas aos estabelecimentos de saúde, assim como aos órgãos de vigilância sanitária, sobre a utilização das soluções parenterais em Serviços de Saúde e a fiscalização; Adota a seguinte Resolução de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua publicação: Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Utilização das Soluções Parenterais (SP) em Serviços de Saúde e seus anexos: Anexo I - Boas Práticas de Aquisição, Recebimento, Armazenamento, Distribuição e Dispensação das SP. Anexo II - Boas Práticas de Preparo e Administração das SP. Anexo III - Investigação de Eventos Adversos Anexo IV - Disposições transitórias. Art. 2º A inobservância ou desobediência ao disposto nesta Resolução configura infração de natureza sanitária, na forma da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator às penalidades previstas na legislação vigente. 397 Art. 3º Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação. CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO REGULAMENTO TÉCNICO DE BOAS PRÁTICAS DE UTILIZAÇÃO DAS SOLUÇÕES PARENTERAIS EM SERVIÇOS DE SAÚDE CAPÍTULO I HISTÓRICO O Regulamento Técnico de Boas Práticas de Utilização das Soluções Parenterais em Serviços de Saúde foi elaborado a partir de trabalho conjunto de técnicos da ANVISA e profissionais de entidades de áreas representativas, que foram convidadas para elaborar o documento inicial. A proposta de Regulamento Técnico elaborada foi levada à Consulta Pública em março de 2001. As sugestões à Consulta Pública foram enviadas por entidades representativas tais como ABIMO - Associação Brasileira da Indústria de Artigos e Equipamentos Médicos, Odontológicos, Hospitalares e de Laboratórios; ABRASP - Associação Brasileira dos Produtores de Soluções Parenterais; COREN-SP - Conselho Regional de Enfermagem do Estado de São Paulo; COFEN - Conselho Federal de Enfermagem; CFF - Conselho Federal de Farmácia; UFPR -Universidade federal do Paraná e ainda técnicos e especialistas de diferentes áreas que contribuíram individualmente. As sugestões enviadas foram consolidadas pelos técnicos da ANVISA, que contaram com consultoria específica sobre o tema, e que posteriormente foram discutidas em evento organizado pela ANVISA em maio de 2002, reunindo os representantes das instituições que as enviaram, representantes das diferentes unidades componentes da GGTES - Gerência Geral de Tecnologia em Serviços de Saúde: UTORG - Unidade de Tecnologia da Organização; UCISA - Unidade de controle de Infecção em Serviços de Saúde e UINFS - Unidade de Infra-estrutura de Serviços, além de outras entidades consideradas pela ANVISA como de participação necessária. Após amplas discussões, as sugestões pertinentes foram incorporadas ao texto do Regulamento Técnico, tendo sido produzido assim documento final consensual sobre o assunto. O presente documento é o resultado das discussões que definiram os requisitos necessários às Boas Práticas de Utilização das Soluções Parenterais em Serviços de Saúde. CAPÍTULO II - ABRANGENCIA Este Regulamento se aplica a todos os estabelecimentos de saúde voltados a prática de utilização de soluções parenterais. CAPÍTULO III - REGULAMENTO TÉCNICO DE BOAS PRÁTICAS DE 398 UTILIZAÇÃO DAS SOLUÇÕES PARENTERAIS (SP) EM SERVIÇOS DE SAÚDE 1. OBJETIVO Este Regulamento Técnico fixa os requisitos mínimos exigidos para utilização de Soluções Parenterais - SP, a fim de assegurar que tais produtos, quando administrados, sejam seguros e eficazes. 2. REFERÊNCIAS 2.1. ABNT - Associação Brasileira de Normas Técnicas - NBR 14041 1998 - Equipo de Infusão Estéril e de Uso Único. - NBR IEC 60.601 -2- 24 - Prescrições Particulares para Segurança de Bombas e Controladores de Infusão 2.2. BELTRAN, Joaquim Ronda. Distribuición de Medicamentos en Dosis Unitárias em los Hospitales. In: Symposium Intenacional; Envasado de Medicamentos in Dosis Unitárias, Alicante, 1976. 2.3. BOUCHAR. Vicent E. J. RUGGIERO. John S. - Drug Distribuition in Hospitals; Four Case Studies. S. Pittisburg -Ca. 2.4. BRASIL. Lei n 8078, de 11 de setembro de 1990. Código de Defesa do Consumidor. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, v. 128, n. 176, supl., p. 1, 12 de set. 1990. 2.5. BRASIL. Ministério da Previdência e Assistência Social. Central de Medicamentos - CEME. Almoxarifados centrais de medicamentos: manual de recomendações para projetos de construção. Brasília, 1984. 2.6. BRASIL. Ministério da Saúde. Normas e Manuais Técnicos: Lavar as Mãos Informações para Profissionais de Saúde. Série A . Brasília, Centro de Documentação, 1989. 2.7. BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de Processamento de Artigos e Superfícies em Estabelecimentos de Saúde. 2ª edição. Brasília, Centro de Documentação. 1994. 2.8. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 16, de 06 de marco de 1995. Determina cumprimento das diretrizes do Guia de Boas Práticas de Fabricação para Indústria Farmacêutica e o Roteiro de Inspeção. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil. Brasília, v. 133, nº 47, p. 3176. 09 mar. 1995. 2.9. BRASIL. Ministério do Trabalho. Portaria nº 8, de 08 de maio de 1996- NR 07. Altera Norma Regulamentadora NR-7- Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil, Brasília, v. 134, nº 91, p. 8202, 13 de mai. 1996. 2.10. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria n 500, de 09 de outubro de 1997. Regulamento Técnico de Soluções Parenterais de Grande Volume. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil. Brasília, v.135 nº197 p. 22996, 13 out. 1997. 2.11. BRASIL. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro. Portaria n° 2.616, de 12 de maio de 1998. Estabelece diretrizes e normas para a prevenção e o controle das infecções hospitalares. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil. Brasília, 13 mai. 1998. 2.12. BRASIL. Ministério da Saúde. Fundação Nacional de Saúde. Biossegurança em 399 laboratórios biomédicos e de microbiologia. 4ª edição. Brasília. 2000. 2.13. BRASIL. Ministério da Saúde. RDC nº 50, de 21 de fevereiro de 2002. Dispõe sobre o Regulamento Técnico para planejamento, programação, elaboração e avaliação de projetos físicos de estabelecimentos assistenciais de saúde. Diário Oficial da União da República Federativa do Brasil. Brasília, 20 de mar. de 2002. 2.14. BRUNNER. Lilian Sholtis e Doris Smith Suddarth - Tratado de Enfermagem Médico - Cirúrgica. 8ª edição. Ed. Guanabara Koogan - RJ - 1998. 2.15. COFEN. Resolução n° 146, de 1 de junho de 1992. Normatiza em âmbito nacional a obrigatoriedade de haver enfermeiro em todas as unidades de serviço onde são desenvolvidas ações de enfermagem durante o período de funcionamento da Instituição de Saúde. 2.16. COFEN. Resolução nº 240, de 30 de agosto de 2000. Aprova o Código de Ética dos Profissionais de Enfermagem. 2.17. COFEN. Resolução nº168, de 6 de outubro de 1993. Normas para anotação da responsabilidade técnica de enfermeiro de saúde. 2.18. COFEN. Resolução nº 186, de 20 de julho de 1995. Define e especifica as atividades elementares de enfermagem executadas por pessoal sem formação específica. 2.19. COFEN. Resolução nº 189, de 25 de março de 1996. Estabelece parâmetros para dimensionamento do quadro de profissionais de enfermagem nas instituições de saúde. 2.20. COFEN. Resolução nº 195, de 18 de janeiro de 1997. Dispõe sobre a solicitação de exames de rotina e complementares por Enfermagem. 2.21. COFEN. Resolução nº 202, de 15 de abril de 1997. Dispõe sobre aplicabilidade de multa às pessoas leigas que exerçam atividades fiscalizadas pelos Conselhos Regionais de Enfermagem. 2.22. COFEN. Resolução nº 210, de 01 de janeiro de 1998. Dispõe sobre a atuação dos profissionais de Enfermagem que trabalham com quimioterápicos e antineoplásicos. 2.23. Resolução COFEN nº 257, de 12 de julho de 2001. Acrescenta dispositivo ao Regulamento aprovado pela Resolução COFEN nº 210/98, facultando ao Enfermeiro o preparo de drogas Quimioterápicas Antineoplásicas. 2.24. GARRISSON. Thomas J. - Medication Distribution System, in: Smith. Michey C. & Broun, Thomas Hand - Book of Institutional Pharmacy Pratice - London, Willian & Wilkins, 1979,C.4. 2.25. MAC PHERSON. Douglas R. et. Al. - Function Struture Relationship, and Unit Dose Dispensing: A Finsstudy Amer J. Hosp, Pharm - Washington American Society of Hospital Pharmacist 30 (11); 1034-37, nov. 1972. 2.26. MAYO. Charles E. et al. - Distribution Accuracy of a Descentralized Unit Dose System. Amer J. Hosp, Pharm - Washington - American Society of Hospital Pharmacist. 32 (11); 11-24-26, nov. 1975. 2.27. NAGANUMA. M. Procedimentos Técnicos de Enfermagem em UTI Neonatal. Rio de Janeiro, Atheneu, 1995. 2.28. Organización Panamericana de la Salud - OPAS. Guias para centros de distribución de suministros medicos. EUA. Washington, DC, 1989. 400 2.29. SILVEMAN. Haral M. et al. - Analysis of Delays in Medication Delivery Associated with Centralized Unit Dose Dispensing - Amer J. Hosp, Pharm - Wahington, American Society os Hospital Pharmacist 31 (6); 574-77, fev. 1974. 2.30. STIER. C. J. N. et al.. Rotinas em Controle de Infecção Hospitalar. Curitiba, Netsul. 1995. Vol.1. 3. DEFINIÇÕES Para efeito deste Regulamento Técnico são adotadas as seguintes definições: 3.1. Administração: ato de aplicar ao paciente a medicação previamente prescrita, utilizando-se técnicas específicas recomendadas. 3.2. Ambiente: espaço fisicamente determinado e especializado para o desenvolvimento de determinada (s) atividade(s), caracterizado por dimensões e instalações. 3.3. Corpo Estranho: corpo não inerente ao produto presente na solução. 3.4. Dispensação: ato de fornecer medicamentos e produtos para a saúde, para a administração de SP, prestando as orientações necessárias. 3.5. Distribuidora: empresa que exerce o comércio atacadista de medicamentos e produtos para a saúde. 3.6. Eventos Adversos: qualquer ocorrência não desejável, que pode estar relacionada ao uso de um produto farmacêutico, mas que não necessariamente possui uma relação causal com o tratamento, devendo estar obrigatoriamente registrada no prontuário do paciente e, opcionalmente, em livro específico. 3.7. Fabricante: empresa que realiza as operações de fabricação até o produto acabado. 3.8. Fármaco: substância química definida que é o princípio ativo do medicamento. 3.9. Farmácia: estabelecimento de manipulação de fórmulas magistrais e oficinais, de comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e produtos para a saúde, compreendendo o de dispensação e o de atendimento privativo de unidade hospitalar ou de qualquer outra equivalente de assistência médica. 3.10. Farmacovigilância: ato de identificação e avaliação dos efeitos do uso agudo e crônico dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em subgrupos de pacientes expostos a tratamentos específicos. 3.11. Local de Preparo: espaço controlado e especificamente destinado ao preparo das SP. 3.12. Lote: quantidade definida do produto ou outro material que tenha características e identidade uniformes, dentro de limites especificados, produzidos em um mesmo ciclo de fabricação, atendendo a uma única ordem de produção e caracterizando-se pela sua homogeneidade. 3.13. Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnósticos. 3.14. Número do Lote: qualquer combinação de letras, números ou símbolos impressos no rótulo de cada unidade do produto, que permita identificar o lote a que este pertence e, em caso de necessidade, localizar e revisar todas as operações de fabricação, controle e inspeção praticados durante a produção, embalagem, armazenamento e distribuição das SP, garantindo sua rastreabilidade. 401 3.15. Preparo: ato de misturar medicamentos destinados ao uso injetável, empregandose técnicas que assegurem sua integridade microbiológica e seu equilíbrio físicoquímico. 3.16. Preparação: ato de misturar, conforme preceitos técnicos, os diversos componentes de uma prescrição. 3.17. Produtos para Saúde: equipamentos e artigos destinados ao atendimento médico hospitalar. 3.18. Quarentena: retenção temporária de um produto até que a sua disposição seja definida e autorizada pelo responsável do controle de qualidade. 3.19. Solução Parenteral - SP: solução injetável, estéril e apirogênica, de grande ou pequeno volume, própria para administração por via parenteral. 3.20. Solução Parenteral de Grande Volume - SPGV: solução parenteral acondicionada em recipiente de dose única, com a capacidade de 100 ml ou mais. 3.21. Solução Parenteral de Pequeno Volume - SPPV: solução parenteral acondicionada em recipiente com a capacidade inferior a 100 ml. 3.22. Serviços de saúde: estabelecimentos de saúde destinados a prestar assistência à população na promoção da saúde, na recuperação e na reabilitação de doentes, no âmbito hospitalar, ambulatorial e domiciliar. 3.23. Sistema aberto: sistema de administração de SP que permite o contato da solução estéril com o meio ambiente, seja no momento da abertura do frasco, na adição de medicamentos ou na introdução de equipo para administração. 3.24. Sistema fechado: sistema de administração de SP que, durante todo o preparo e administração, não permite o contato da solução com o meio ambiente. 3.25. Transportadora: empresa contratada para o transporte de medicamentos e produtos para a saúde. 3.26. Via parenteral: acesso para administração de medicamentos que alcancem espaços internos do organismo, incluindo vasos sanguíneos, órgãos e tecidos. 4. ABRANGÊNCIA Exclui-se deste Regulamento Técnico, por existir Regulamento específico, a utilização da Nutrição Parenteral, em todas as suas apresentações. 5. CONDIÇÕES GERAIS 5.1. A utilização das SP, com qualidade, segurança e eficácia, requer o cumprimento de requisitos mínimos para garantir a total ausência de contaminações químicas e biológicas, bem como interações indesejáveis e incompatibilidades medicamentosas. 5.2. Para fim deste Regulamento Técnico a utilização das SP deve abranger as seguintes etapas: 5.2.1. Aquisição; 5.2.2. Recebimento; 5.2.3. Armazenamento; 5.2.4. Distribuição; 5.2.5. Dispensação; 5.2.6. Preparação; 402 5.2.7. Administração; 5.2.8. Investigação de Eventos Adversos com o envolvimento do uso das SP. 5.3. Para a correta e segura utilização das SP é indispensável a participação e o envolvimento de profissionais qualificados, com treinamento específico para cada uma das atividades, atendendo aos requisitos mínimos deste Regulamento Técnico. 5.4. Todo profissional envolvido nas etapas da utilização das SP deve ser submetido a exames admissionais e a avaliações médicas periódicas, atendendo à legislação NR nº 7 do Ministério do Trabalho - Programa de Controle Médico da Saúde Ocupacional PCMSO. 5.5. Todo profissional envolvido no processo deve ser instruído e incentivado a reportar aos seus superiores imediatos quaisquer condições relativas ao procedimento, ambiente, equipamentos ou pessoal que considere prejudiciais à qualidade das SP. 5.6. É de responsabilidade da administração dos serviços de saúde prever e prover os recursos humanos e materiais necessários à operacionalização da utilização das SP. 5.7. Toda etapa da utilização das SP deve atender aos procedimentos escritos e ser devidamente registrada, evidenciando as ocorrências na execução dos procedimentos. 5.8. A ocorrência de um desvio da qualidade, em qualquer etapa da utilização das SP, deve ser obrigatoriamente relatada, descrita pela equipe de enfermagem e investigada pelos serviços de gerenciamento de risco e de epidemiologia hospitalar ou pela Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 5.9. A investigação, de que trata o item anterior, suas conclusões e a ação corretiva implementada devem ser devidamente registradas e divulgadas pela equipe responsável. 5.10. A ocorrência de qualquer evento adverso envolvendo um paciente submetido à terapia com SP deve ser obrigatoriamente relatada, no momento da suspeita, descrita e investigada, para a definição de sua causa, e notificada à autoridade sanitária. 5.11. Danos, comprovadamente causados por falta de qualidade na utilização de SP, estão sujeitos às disposições previstas no Código de Defesa do Consumidor, em especial, nos artigos 12 e 14, que tratam da responsabilidade pelo fato do produto e do serviço, independentemente da responsabilidade criminal e administrativa. 5.12. O descumprimento das recomendações deste Regulamento e de seus Anexos sujeita os responsáveis às penalidades previstas na Legislação Sanitária vigente, sem prejuízo da cível e criminal. 6. INSPEÇÕES 6.1. Os serviços de saúde estão sujeitos a inspeções sanitárias para a verificação do padrão de qualidade das etapas que envolvem a utilização das SP, quanto ao atendimento das Boas Práticas de Aquisição, Recebimento, Armazenamento, Distribuição, Dispensação, Preparação e Administração. 403 MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO I BOAS PRÁTICAS DE AQUISIÇÃO, RECEBIMENTO, ARMAZENAMENTO, DISTRIBUIÇÃO E DISPENSAÇÃO DAS SOLUÇÕES PARENTERAIS - SP. 1. OBJETIVO Este Regulamento tem como objetivo estabelecer normas para a aquisição, recebimento, armazenamento, distribuição e dispensação das SP, de modo a garantir a sua identidade, integridade, qualidade, segurança e rastreabilidade nos serviços de saúde. 2. CONDIÇÕES GERAIS 2.1. Organização e Pessoal 2.1.1. O farmacêutico responsável técnico deve ser o responsável pela definição das especificações para compra das SP, pela emissão de parecer técnico para sua aquisição pelo estabelecimento das diretrizes e coordenação da elaboração de documentos normativos para o recebimento, armazenamento, distribuição e dispensação das SP, de modo a garantir a sua qualidade até o momento da utilização. 2.1.2. As atividades de aquisição, recebimento, armazenamento, distribuição e dispensação das SP devem ser realizadas por profissionais habilitados e/ou treinados, com conhecimentos específicos sobre os produtos e fornecedores. 2.1.3. O número de profissionais deve ser compatível com o volume dos produtos em movimentação, de acordo com as solicitações diárias, para permitir que as operações sejam corretamente executadas. 2.1.4. As atribuições e responsabilidades individuais devem estar formalmente descritas e perfeitamente compreendidas pelos envolvidos. 2.1.5. Todos os profissionais devem conhecer os princípios básicos das Boas Práticas de Aquisição, Recebimento, Armazenamento, Distribuição e Dispensação das SP. 2.1.6. Os profissionais devem receber treinamento inicial e contínuo, formalmente estabelecido em programas dos serviços de saúde. 2.1.7. O programa de treinamento deve incluir noções de qualidade, instruções sobre higiene e saúde, transmissão de doenças, aspectos operacionais e de segurança no trabalho. 2.1.8. Todo profissional deve estar uniformizado. 2.1.9. Não é permitido fumar, comer, beber ou guardar alimentos nas áreas de recebimento, distribuição, armazenamento e dispensação das SP. 2.1.10. A admissão de funcionários deve ser precedida de exames médicos, sendo obrigatória, também, a realização de avaliações periódicas, conforme estabelecido pela NR nº 7 do Ministério do Trabalho - Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional - PCMSO - MT. 3. INFRAESTRUTURA FÍSICA 3.1. As áreas de recebimento, armazenamento, distribuição e dispensação devem atender ao disposto na Resolução da ANVISA RDC nº 50 de 21/02/2002 ou outra que venha a 404 substituí-la. 3.1.1. As SP devem ser armazenadas diretamente sobre estrados ou em estantes. Os produtos para pronto uso podem ser armazenados em um armário específico, dentro da sala/área de serviços descrita no item 2.2.1. do Anexo II. 3.1.2. As áreas de armazenamento, distribuição e dispensação devem ter capacidade que permita a segregação seletiva e ordenada dos produtos, bem como a rotação de estoque. 3.1.3 As áreas de armazenamento devem ser protegidas contra a entrada de poeira, insetos, roedores e outros animais. 3.2. As áreas devem possuir superfícies internas (pisos, paredes e teto) lisas, sem rachaduras, que não desprendam partículas, sejam facilmente laváveis e resistentes aos saneantes. 3.3. A iluminação e ventilação devem ser suficientes para que a temperatura e a umidade do ar não deteriorem os medicamentos e os produtos para a saúde e facilitem as atividades desenvolvidas. Os produtos devem estar protegidos da incidência de raio solares. 3.4. Os ambientes devem ser dotados de lavatórios/pias em número suficiente, com provisão de sabão, antisséptico e recursos para secagem das mãos, de acordo com recomendações da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 4. CONDIÇÕES ESPECÍFICAS 4.1. Aquisição 4.1.1. A utilização segura das SP exige que a aquisição de medicamentos e produtos para a saúde atenda a critérios de qualidade preestabelecidos. 4.1.2. Os critérios de qualidade para a aquisição dos produtos devem ser estabelecidos por pessoal técnico (médico, odontólogo, farmacêutico, enfermeiro, podendo ainda incluir profissionais de outras categorias a critério dos serviços de saúde). 4.1.3.Os critérios da qualidade para a aquisição dos produtos devem abranger a qualificação técnica da empresa fornecedora e a qualificação técnica dos produtos a serem adquiridos. 4.1.4. A empresa fornecedora deve estar regularizada junto aos órgãos sanitários competentes, atender às Boas Práticas de Fabricação e apresentar o Certificado de Análise na liberação de cada lote de produto fornecido. 4.1.5. A qualificação técnica dos produtos, que precede a aquisição pelo menor preço, deve ser baseada nas especificações estabelecidas por pessoal técnico, atendendo às normas ou critérios definidos em Regulamentos Técnicos oficiais, para a garantia da qualidade dos produtos. 4.2. Recebimento 4.2.1. O recebimento das SP deve seguir procedimentos escritos, conforme as orientações estabelecidas neste Regulamento. 4.2.2. O recebimento das SP deve ser realizado por pessoa treinada e com conhecimento específico sobre as mesmas. 4.2.3. No ato do recebimento toda SP deve ser submetida à inspeção de correspondência entre a Nota Fiscal e o respectivo pedido. 405 4.2.4. No recebimento das SP, deve ser verificada a condição de transporte, quanto à adequação, limpeza, empilhamento e ausência de produtos incompatíveis na carga e condições de temperatura, quando necessárias. 4.2.5. No caso do veículo ser considerado inadequado, o descarregamento dos produtos deve ser evitado; não sendo possível a devolução imediata, a carga deve ser devidamente segregada e identificada até que sejam tomadas as providências necessárias. 4.2.6. A carga que contiver produtos com as embalagens externas danificadas deve ser separada, em quarentena, devidamente identificada, para aguardar as providências de devolução ou substituição junto ao fornecedor. 4.2.7. Qualquer divergência ou outro problema que possa afetar a qualidade das SP deve ser analisado pelo farmacêutico, que registrará a ocorrência e tomará as devidas providências. 4.2.8. No recebimento das SP, se uma única remessa contiver lotes distintos, cada lote deve ser inspecionado e liberado separadamente. 4.2.9. Cada lote das SP deve ser acompanhado do respectivo Certificado de Análise emitido pelo fabricante. 4.3. Armazenamento 4.3.1. O farmacêutico é o responsável pelo armazenamento das SP. 4.3.2. O processo de armazenamento das SP deve seguir procedimentos escritos, conforme as orientações estabelecidas neste Regulamento. 4.3.3. Toda SP deve ser armazenada sob condições apropriadas, de modo a preservar a identidade, qualidade e segurança das mesmas. 4.3.4. O armazenamento das SP deve ser feito de forma ordenada, com a devida separação dos lotes a fim de garantir a rotação do estoque, observando-se o prazo de validade. 4.3.5. A SP deve ser armazenada e devidamente identificada, de modo a facilitar a sua localização para distribuição e dispensação, sem riscos de troca. 4.3.6. A SP que requer condição especial de temperatura deve ser armazenada adequadamente e o registro, que comprove o atendimento a esta exigência, deve ser mantido e estar disponível para verificação. 4.3.7. A SP deve ser armazenada afastada da parede, sobre estrados, para facilitar a limpeza, devendo obedecer ao número máximo de empilhamento, segundo recomendação do fabricante. 4.4. Distribuição e Dispensação 4.4.1. O farmacêutico é o responsável pela distribuição e dispensação das SP. 4.4.2. O farmacêutico, no desempenho de suas funções, deve: 4.4.2.1. Elaborar procedimentos escritos orientando a distribuição e dispensação dos produtos de modo a preservar as suas características, seguindo, inclusive, as recomendações do fabricante; 4.4.2.2. orientar, treinar e supervisionar o cumprimento dos procedimentos. 4.4.3. O farmacêutico deve, no processo de distribuição e dispensação, registrar cada 406 medicamento de forma a garantir sua rastreabilidade. 4.4.4. Na distribuição e dispensação das SP o farmacêutico deve realizar criteriosa avaliação da prescrição ou da requisição de medicamentos, em casos específicos. 4.4.5. No processo de distribuição e dispensação das SP deve ser feita a inspeção visual para verificar a identificação, o prazo de validade, a integridade do acondicionamento, a presença de corpos estranhos decorrentes de contaminação e outras alterações físicas. 4.4.6. A SP distribuída e dispensada deve estar acondicionada de maneira que garanta a sua integridade até o término de sua utilização. 4.4.7. A distribuição e a dispensação devem ser realizadas de modo a garantir a manutenção da qualidade do produto. 4.4.8. A área de distribuição e dispensação devem estar situadas em local que facilite as operações de recebimento, distribuição e dispensação. MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO II BOAS PRÁTICAS DE PREPARO E ADMINISTRAÇÃO DAS SP 1. OBJETIVO Este Regulamento Técnico tem como objetivo estabelecer normas para o preparo e a administração das SP de modo a manter suas características quanto à identidade, compatibilidade, estabilidade, esterilidade, segurança e rastreabilidade. 2. CONDIÇÕES GERAIS Para a utilização das SP com segurança é indispensável, no preparo e na administração, o atendimento a requisitos mínimos que garantam a ausência de contaminação microbiológica, física e química, bem como interações e incompatibilidades medicamentosas. 2.1. Organização e Pessoal 2.1.1 As atividades de preparo e administração das SP devem ser realizadas por profissionais habilitados e em quantidade suficiente para seu desempenho. 2.1.2. As atribuições e responsabilidades individuais devem estar formalmente descritas e compreendidas por todos os envolvidos no processo. 2.1.3. Todo profissional envolvido deve conhecer os princípios básicos de preparo e administração das SP. 2.1.4. O profissional envolvido no preparo e administração das SP deve receber treinamento inicial e continuado, garantindo a sua capacitação e atualização. 2.1.5. O treinamento deve seguir uma programação estabelecida e adaptada às necessidades do serviço, com os devidos registros. 2.1.6. Os programas de treinamento devem incluir noções de qualidade, instruções sobre higiene e saúde, transmissão de doenças aspectos operacionais e de segurança no trabalho. 2.1.7. O profissional deve ser orientado quanto às práticas de higiene pessoal, em 407 especial, higienização das mãos. 2.1.8. O profissional deve estar uniformizado e em condições de limpeza e higiene. 2.1.9. Não é permitido, ao profissional: fumar, beber ou manter plantas, alimentos, bebidas e medicamentos de uso pessoal nas áreas de preparo e administração. 2.1.10. A admissão de funcionários deve ser precedida de exames médicos, sendo obrigatória, também, a realização de avaliações periódicas, conforme estabelecido pela NR nº 7 do Ministério do Trabalho - Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional - PCMSO - MT. 2.2. INFRAESTRUTURA FÍSICA 2.2.1. As áreas e instalações destinadas ao preparo e administração das SP devem ser projetadas para se adequarem às operações desenvolvidas, de forma ordenada e racional, objetivando evitar riscos de contaminação, mistura de componentes estranhos à prescrição e garantir a seqüência das operações. 2.2.2. Os ambientes de preparo das SP devem possuir superfícies internas (pisos, paredes e teto) lisas, sem rachaduras, que não desprendam partículas, sejam facilmente laváveis e resistentes aos saneantes. 2.2.3. A iluminação e ventilação devem ser suficientes para que a temperatura e a umidade do ar não deteriorem os medicamentos e os produtos para a saúde e facilitem as atividades desenvolvidas. Os produtos devem estar protegidos da incidência de raio solares. 2.2.4. Os ambientes devem ser dotados de lavatórios/pias providos de torneiras com fechamento sem o comando das mãos e em número suficiente com provisão de sabão, anti-séptico e recursos para secagem das mãos, de acordo com recomendações da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 2.2.5. O acesso ao ambiente de preparo das SP deve ser restrito aos profissionais diretamente envolvidos. 2.2.6. Os ambientes de preparo devem ser protegidos contra a entrada de poeira , insetos, roedores e outros animais . 2.2.7. Outros detalhes sobre infra-estrutura física devem seguir as orientações da legislação RDC nº 50, de 21/02/2002 ou outra que venha a substituí-la. 3. CONDIÇÕES ESPECÍFICAS 3.1. Preparo 3.1.1. A responsabilidade pelo preparo das SP pode ser uma atividade individual ou conjunta do enfermeiro e do farmacêutico. 3.1.2. Devem existir procedimentos escritos e disponíveis que orientem o preparo das SP nos serviços de saúde. 3.1.3. É de responsabilidade do farmacêutico estabelecer os procedimentos escritos para o preparo das SP quanto a fracionamento, diluições ou adições de outros medicamentos. 3.1.4. O preparo das SP deve obedecer à prescrição, precedida de criteriosa avaliação, pelo farmacêutico, da compatibilidade físico-química e de interação medicamentosa que possam ocorrer entre os seus componentes. 3.1.5. Em função da avaliação farmacêutica, sendo necessária qualquer modificação na 408 prescrição, esta deve ser discutida com o responsável para que este efetue sua alteração. 3.1.6. Quando se tratar das SPGV os rótulos devem ser corretamente identificados com, no mínimo: nome completo do paciente, leito/registro, nome do produto, descrição qualitativa e quantitativa dos componentes aditivados na solução, volume e velocidade de infusão, via de administração, data e horário do preparo e identificação de quem preparou. 3.1.7. Quando se tratar de SPPV, os rótulos devem ser corretamente identificados com, no mínimo: nome completo do paciente, quarto/leito, nome dos medicamentos, dosagem, horário e via de administração e identificação de quem preparou. 3.1.8. As agulhas, jelcos, escalpes, seringas, equipos e acessórios (filtros, tampas e outros) utilizados no preparo das SP devem ser de uso único e descartados em recipiente apropriado. 3.1.9. Os produtos empregados no preparo das SP devem ser criteriosamente conferidos com a prescrição médica, bem como inspecionados quanto à sua integridade física, coloração, presença de partículas, corpos estranhos e prazo de validade. 3.1.10. Toda e qualquer alteração observada, como descrito no item anterior, impede a utilização do produto, devendo o fato ser comunicado, por escrito, aos responsáveis pelo setor e notificado à autoridade sanitária competente. 3.1.11. No preparo e administração das SP, devem ser seguidas as recomendações da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde quanto a: desinfecção do ambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs e desinfecção de ampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões das linhas de infusão. 3.1.12. Pela complexidade e riscos inerentes aos procedimentos de preparo das SP, principalmente quando adicionado(s) de outro(s) medicamento(s), o preparo deve se dar em área de uso exclusivo para essa finalidade. 3.1.13. Na ausência das condições descritas no item 3.1.12, devem ser elaborados e seguidos procedimentos escritos, que assegurem a manutenção da esterilidade e a compatibilidade físico-química do produto final. 3.1.14. Na abertura e manuseio de ampolas e frascos de vidro devem ser seguidas as recomendações desenvolvidas especificamente para evitar acidentes com estes artigos. 3.1.15. Para garantir uma conexão perfeita, que evite o vazamento da solução ou a entrada de ar, deve ser usado equipo com ponta perfurante, de acordo com a norma técnica NBR 14.041. 3.2. Administração 3.2.1. Os serviços de saúde devem possuir uma estrutura organizacional e de pessoal suficiente e competente para garantir a qualidade na administração das SP, seguindo orientações estabelecidas neste Regulamento. 3.2.2. O enfermeiro é o responsável pela administração das SP e prescrição dos cuidados de enfermagem em âmbito hospitalar, ambulatorial e domiciliar. 3.2.3. A equipe de enfermagem envolvida na administração da SP é formada pelo enfermeiro, técnico e ou auxiliar de enfermagem, tendo cada profissional suas atribuições específicas em conformidade com a legislação vigente. 409 3.2.4. O enfermeiro deve regularmente desenvolver, rever e atualizar os procedimentos escritos relativos aos cuidados com o paciente sob sua responsabilidade. 3.2.5. O enfermeiro deve participar e promover atividades de treinamento operacional e de educação continuada, garantindo a atualização da equipe de enfermagem. 3.2.6. O treinamento deve seguir uma programação preestabelecida e adaptada às necessidades do serviço, com os devidos registros. 3.2.7. Todo procedimento pertinente à administração das SP deve ser realizado de acordo com instruções operacionais escritas e que atendam às diretrizes deste Regulamento. 3.2.8. A utilização de bombas de infusão, quando necessária, deve ser efetuada por profissional devidamente treinado. 3.2.9. Os serviços de saúde devem garantir a disponibilidade de bombas de infusão, em número suficiente, calibradas e com manutenções periódicas, realizadas por profissionais qualificados. 3.2.10. As bombas de infusão devem ter registro no Ministério da Saúde. 3.2.11. As bombas de infusão devem ser periodicamente limpas e desinfetadas, conforme normas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 3.2.12. Antes do início da sua utilização, as bombas de infusão devem ser cuidadosamente verificadas quanto às suas condições de limpeza e funcionamento. 3.2.13. As operações de calibração e manutenção das bombas de infusão devem ser registradas e a documentação mantida em local de fácil acesso. 3.2.14. As SPGV devem ser administradas em sistema fechado. 3.2.15. O paciente, sua família ou responsável legal devem ser orientados quanto à terapia que será implementada, objetivos, riscos, vias de administração e possíveis intercorrências que possam advir. 3.2.16. O enfermeiro deve participar da escolha do acesso venoso central, em consonância com o médico responsável pelo atendimento ao paciente, considerando as normas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 3.2.17. O acesso intravenoso central e a inserção periférica, central ou não, devem ser realizados obedecendo aos procedimentos estabelecidos em consonância com Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde.. 3.2.18. A enfermagem deve assessorar o médico na instalação do acesso intravenoso central, providenciando o material necessário ao procedimento, inclusive para reanimação cardiorrespiratória. 3.2.19. É responsabilidade de o enfermeiro estabelecer o acesso venoso periférico, incluindo o Cateter Central de Inserção Periférica (PICC). 3.2.20. O curativo no local de inserção do cateter deve ser realizado em conformidade com as normas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 3.2.21. Todo cateter venoso central deve ter a sua posição confirmada antes do uso. 3.2.22. A SP deve ser inspecionada antes de sua administração, quanto à identificação, integridade da embalagem, coloração, presença de corpos estranhos e prazo de validade. 3.2.23. A administração das SP, por via endovenosa, só deve ser realizada depois de 410 verificada a permeabilidade da via de acesso, cumprindo rigorosamente o tempo estabelecido para a sua infusão. 3.2.24. Antes da administração, o rótulo da SP deve ser conferido para verificar o atendimento aos itens 3.1.7. e 3.1.8. deste Anexo. 3.2.25. Verificada alguma anormalidade, deve ser interrompida a administração da SP e comunicada, imediatamente, ao responsável pelo setor, para devidas providências, registrando a ocorrência em livro próprio. 3.2.26. O transporte das SP, prontas para a administração, do local de preparo até o local onde se encontra o paciente, deve ser feito com os cuidados necessários para manter sua integridade físico-química e microbiológica. 3.2.27. Quando houver perda da via de acesso, a administração da SP só poderá ser retomada se ficar garantida a sua integridade físico-química e microbiológica. 3.2.28. O recipiente contendo as SP e o equipo de infusão devem ser protegidos da incidência direta da luz solar e de fontes de calor. 3.2.29. Sinais e sintomas de complicações devem ser comunicados ao médico responsável pelo paciente e registrados no prontuário do mesmo e em livro de registro. 3.2.30. É da responsabilidade do enfermeiro assegurar que todas as ocorrências e dados referentes ao paciente e seu tratamento sejam registrados de forma correta, garantindo a disponibilidade de informações necessárias à avaliação do paciente, eficácia do tratamento e rastreamento em caso de eventos adversos. 3.2.31. Ao término da administração da SP, o profissional deve descartar o material utilizado, conforme descrito no plano de gerenciamento de resíduo de serviços de saúde e de acordo com as normas da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO III INVESTIGAÇÃO DE EVENTOS ADVERSOS 1. OBJETIVO Detectar e esclarecer os desvios de qualidade inerentes ao processo de preparação e administração das SP. 2. DEFINIÇÕES 2.1. Todo evento adverso ocorrido, envolvendo paciente submetido à terapia das SP, deve ser devidamente investigado com base em registros do problema em questão. 2.2. A investigação de eventos adversos, que envolve o uso das SP, exige sempre a participação irrestrita do(s) médico(s), do(s) farmacêutico(s), do(s) enfermeiro(s) e da Comissão de Controle de Infecção em Serviços de Saúde. 2.3. Quando necessário, devem ser envolvidos na investigação: fabricante de SP, farmácia, drogaria, laboratório clínico, empresa prestadora de bens e serviços, distribuidora e transportadora, num processo sincronizado de esforços para esclarecimento dos eventos adversos. 411 2.4. Quando da suspeita de eventos adversos, o serviço de saúde deve acionar a Autoridade Sanitária local para orientar e apoiar as ações de investigação e a tomada das medidas cabíveis. 2.5. Na investigação de um evento adverso, são consideradas fundamentais a colaboração e participação da administração do serviço de saúde onde ocorreu o mesmo. 2.6. Em função da suspeita e do resultado da investigação, devem ser estabelecidas e implementadas ações corretivas que eliminem a possibilidade de nova ocorrência do evento adverso. 2.7. As conclusões da investigação e as ações corretivas implementadas devem ser devidamente registradas, divulgadas e arquivadas. MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO IV DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS 1. Fica estabelecido o prazo de 60 meses para a substituição do sistema de infusão aberto para o sistema fechado. 412 ANEXO VII – Medicamentos Genéricos. Presidência da República MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003(*) (Republicada no D.O. de 12/08/2003) A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea "b", § 1º do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 6 de março de 2003, considerando a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, e seu Regulamento, aprovado pelo Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977, que estabelece as bases legais para concessão de registro de medicamentos; considerando a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que estabelece as bases legais para instituição do medicamento genérico no País; considerando que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina sua regulamentação pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária; considerando que o medicamento genérico no País é prioridade da política de medicamentos do Ministério da Saúde; considerando a necessidade de assegurar a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos genéricos bem como garantir sua intercambialidade com os respectivos produtos de referência, adotou a seguinte Resolução, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação: Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos, anexo. Art. 2º Determinar que as empresas interessadas no registro de medicamentos genéricos cumpram, na íntegra, os dispositivos deste Regulamento. Parágrafo único. Para efeito do disposto neste Regulamento, as empresas deverão pautar-se nos procedimentos técnicos descritos em guias específicos, aprovados pela Diretoria Colegiada e publicados no Diário Oficial da União (DOU). Art. 3º Determinar que somente os centros autorizados pela ANVISA poderão realizar testes de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa/bioequivalência. 413 Parágrafo único. As empresas interessadas na execução dos testes deverão providenciar seu cadastramento na ANVISA e cumprir os requisitos legais pertinentes à sua atividade. Art. 4º Fica revogada a Resolução RDC nº 84, de 19 de março de 2002. Art. 5º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação. CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES ANEXO REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS Abrangência Este Regulamento tem a finalidade de estabelecer preceitos e procedimentos técnicos para registro de medicamento genérico no Brasil, descritos nos itens seguintes. I. Definições utilizadas para registro de medicamentos genéricos. II. Medidas antecedentes ao registro. III. Documentação para registro. IV. Medicamentos que não serão aceitos como genéricos. V. Medidas pós-registro. VI. Critérios para prescrição e dispensação de medicamentos genéricos. Acompanha este Regulamento o Anexo I, intitulado "Folha de rosto do processo de registro e pós-registro de medicamentos genéricos". A definição de procedimentos técnicos para efeito de execução e atendimento às exigências legais pertinentes ao registro e ao pós-registro consta de guias específicos, publicados no DOU. I - Definições utilizadas para registro de medicamentos genéricos 1. Biodisponibilidade: "indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina". (Lei nº 9.787, de 10/2/99) 2. Denominação Comum Brasileira (DCB): "denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária". (Lei nº 9.787, de 10/2/99) 3. Denominação Comum Internacional (DCI): "denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde". (Lei nº 9.787, de 10/2/99) 4. Equivalência terapêutica: dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro. 5. Equivalentes farmacêuticos: são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros 414 padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. 6. Medicamento: "produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico". (Lei nº 5.991, de 17/12/73). É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. 7. Medicamentos bioequivalentes: são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade. 8. Medicamento de referência: "medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro". (Lei nº 9.787, de 10/2/99) 9. Medicamento genérico: "medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI". (Lei nº 9.787, de 10/2/99) 10. Medicamento inovador: medicamento comercializado no mercado nacional, composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco deve ter sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do país de origem. Em geral, o medicamento inovador é considerado medicamento de referência, entretanto, na sua ausência, a Anvisa indicará o medicamento de referência. 11. Medicamento similar: "aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. (Redação dada pela MP 2.190-34, de 23 de agosto de 2001)" (Lei nº 9.787, de 10/2/99) II - Medidas antecedentes ao registro Previamente à apresentação do processo para registro de medicamento genérico, a empresa interessada deverá: 1. consultar a lista de medicamentos de referência disponível no portal da ANVISA, para verificar se há esta indicação na concentração e forma farmacêutica para o produto que se pretende registrar como genérico. Na ausência deste, protocolar junta a Anvisa solicitação de indicação de medicamento de referência apresentando os seguintes dados, tanto do medicamento teste quanto do medicamento de referência suposto: empresa; produto; princípio ativo; forma farmacêutica; concentração e comprovante de comercialização/distribuição no Brasil, do medicamento apontado como referência. 415 2. solicitar licença de importação (LI) de medicamentos à ANVISA para realização de ensaios in vitro e in vivo. 3. apresentar Notificação de Produção dos Lotes-Piloto conforme disposto no GUIA PARA A NOTIFICAÇÃO DE LOTES-PILOTO DE MEDICAMENTOS, quando for o caso. Será facultada à empresa a apresentação do protocolo de estudo de bioequivalência. III - Documentação para registro a) O processo para solicitação de registro de medicamentos genéricos nacionais e importados deverá ser composto pela documentação descrita a seguir, sendo vedada a análise de processos com documentação incompleta. b) Para apresentação dos fabricantes do fármaco, serão aceitos no máximo três fabricantes. 1. via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou comprovante de isenção quando for o caso. 2. cópia da Licença de Funcionamento da empresa (Alvará Sanitário), atualizada. 3. cópia da Autorização de Funcionamento da empresa ou, quando for cabível, da Autorização Especial de Funcionamento, publicada no DOU. 4. cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela Anvisa para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado. 5. Para medicamentos importados: 5.1. apresentar Certificado de Registro do Medicamento, no qual conste o local de produção, que deverá ser o mesmo local de produção do medicamento objeto de registro no Brasil. 5.2. especificar a fase do medicamento a importar como produto terminado, produto a granel ou na embalagem primária; 5.3. cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela Anvisa para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado. 5.4. cópia Certificado de Boas Práticas de Fabricação para a linha de Embalagem, emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente do registro, quando se tratar de produto a granel ou na sua embalagem primária; 5.5. cópia Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle, de pelo menos uma linha de produção, emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente do registro, quando se tratar de importação de produto a granel ou em sua embalagem primária, em que a requerente do registro possua autorização para fabricar medicamentos ou que necessite terceirizar sua distribuição/armazenagem e/ou embalagem; 5.6. apresentar as especificações e metodologia utilizadas pelo importador no controle de qualidade, que devem ser as mesmas apresentadas para a aprovação do registro. 6. cópia da Notificação da Produção de Lotes-Piloto com o número de protocolo fornecido pela Anvisa, quando houver. 416 7. cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia da unidade federativa em que o farmacêutico exerce sua função. 8. cumprimento das condições estabelecidas na legislação vigente sobre o controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET). 9. formulários de petição - FP1 e FP2. 10. modelo de bula, rótulo e cartucho. As informações contidas na bula do medicamento genérico não podem ser inferiores àquelas contidas na bula do medicamento de referência, reservando-se à Anvisa o direito de exigir a complementação de dados sempre que houver recomendação técnica. Deve estar anexa ao processo cópia da bula do medicamento de referência. 11. Relatório de produção 11.1. fórmula-padrão; processo de produção; equipamentos utilizados na fabricação do medicamento com detalhamento da capacidade máxima individual; e definição do tamanho do lote industrial; 11.2. descrição completa da fórmula-mestre com designação dos componentes, respeitada a denominação constante da DCB, DCI ou a denominação descrita no Chemical Abstract Substance (CAS), nessa ordem de prioridade; 11.3. descrição da quantidade de cada substância, expressa no sistema métrico decimal ou unidade padrão, com indicação de sua função na fórmula e a respectiva referência de especificação de qualidade descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, em outro código oficial autorizado pela legislação vigente; 11.4. cópia de dossiês completos de produção e controle de qualidade, com inclusão de ordem de produção, processo de produção detalhado e controle em processo, referentes aos três lotes-piloto fabricados ou a três lotes industriais produzidos nos três últimos anos. No caso de medicamentos com três ou mais concentrações diferentes e formulações proporcionais, apresentar os dossiês da menor e da maior concentração. 11.5. documentação adicional quando houver apresentação de mais de um fabricante do fármaco: a) Esta documentação refere-se aos lotes dos medicamentos que não foram submetidos aos estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência, no caso da apresentação de mais de um fabricante do(s) fármaco(s). b) Esta documentação não inclui os três lotes cujos dossiês de produção e controle de qualidade serviram para o estudo de equivalência farmacêutica, bioequivalência e estudo de estabilidade. 11.5.1. dossiê de produção e controle de qualidade de um lote do medicamento produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado; 11.5.2. resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada de um lote do medicamento produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado, conforme os critérios do GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE; 11.5.3. perfil de dissolução comparativo com o medicamento que foi submetido aos estudos de bioequivalência e de equivalência farmacêutica para formas farmacêuticas 417 sólidas; 11.5.4. resultado de teste, no caso de suspensões, de verificação do tamanho das partículas entre um lote do medicamento submetido aos estudos de bioequivalência e de equivalência farmacêutica e um lote do medicamento produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado, para a maior e menor concentração do produto, quando aplicável. 12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas 12.1. Excipientes 12.1.1. citar a referência bibliográfica (compêndio oficial) de todos os excipientes utilizados na formulação do medicamento. No caso de excipiente não descrito em compêndios oficiais, apresentar as especificações e os métodos de análise adotados. 12.2. Fármaco(s) a) A empresa solicitante do registro, deverá enviar cópias das documentações originais abaixo discriminadas da(s) empresa(s) fabricante(s) do(s) fármaco(s), podendo ser aceita a indicação de, no máximo três empresas fabricantes. b) A documentação do fármaco deverá ser apresentada em papel timbrado da empresa produtora. 12.2.1. dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do local de fabricação do fármaco; 12.2.2. rota de síntese, com a descrição das moléculas intermediárias e seus nomes químicos; 12.2.3. descrição das especificações do fabricante; 12.2.4. identificação e métodos analíticos utilizados pelo fabricante; 12.2.5. quantificação e limites dos principais contaminantes, de acordo com a rota de síntese do fármaco; 12.2.6. relação dos solventes utilizados no processo, de acordo com rota de síntese do fármaco; 12.2.7. dados sobre os teores dos estereoisômeros, no caso de fármacos que apresentam quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento; 12.2.8. informações e determinação dos prováveis polimorfos e a metodologia analítica para fármacos que apresentem polimorfismo; 12.2.9. validação do método analítico, no caso de fármacos não descritos em compêndios oficiais. 12.2.10. especificar qual o fabricante do(s) fármaco(s) utilizado na produção do medicamento submetido ao estudo de equivalência farmacêutica e bioequivalência quando aplicável; 12.2.11. fica facultado ao(s) fabricante(s) do(s) fármaco(s) enviar, diretamente a Anvisa, a documentação explicitada neste item, devidamente identificada com o número do processo a que se relaciona. 13. Relatório de controle de qualidade do medicamento 13.1. especificações e métodos analíticos; 418 13.2. apresentar validação dos métodos analíticos empregados, conforme o GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS; 13.3. apresentar disquete com as especificações e os métodos analíticos em MS-Word. O disquete deverá ser rotulado com os seguintes dados: nome da empresa; nome do medicamento; concentração(ões); forma farmacêutica; tipo de método utilizado para análise do teor e dissolução; tipo de padrão e indicação da metodologia utilizada (farmacopéica ou método interno da empresa). 14. Estudos de estabilidade a) Medicamentos com três ou mais concentrações diferentes e formulações proporcionais podem apresentar somente resultados e avaliação do estudo de estabilidade da menor e da maior concentração. 14.1. apresentar resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos três lotes pilotos e cronograma dos estudos de estabilidade de longa duração, com prazo de validade previsto, de acordo com os critérios do GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE; 14.2. apresentar, no caso de medicamentos genéricos importados a granel, os resultados e a avaliação do teste de estabilidade acelerada em seu acondicionamento final de comercialização, de acordo com o disposto no GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE 14.3. apresentar resultado e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração, contemplando o prazo de validade estabelecido para os medicamentos nacionais já registrados no país, bem como os importados; 14.4. apresentar, no caso de medicamentos cujo prazo de validade solicitado exceda a 24 meses, estudo de estabilidade de longa duração já concluído. Em se tratando de estudos de estabilidade realizados em desacordo com as condições estabelecidas no GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE, mediante justificativa, o prazo de validade máximo concedido será de 24 meses; 14.5. apresentar, no caso de medicamentos com três ou mais concentrações diferentes e formulações proporcionais, os resultados e avaliação do estudo de estabilidade da menor e da maior concentração. 15. Dados sobre a embalagem primária 15.1. deverão ser descritas as especificações e os métodos analíticos utilizados no controle de qualidade da embalagem primária. 16. Relatório de equivalência farmacêutica a) Medicamento que se apresente na forma de comprimido revestido cujo medicamento de referência seja comprimido simples ou vice versa poderá ser registrado como medicamento genérico desde que o revestimento não apresente função gastro-protetora. 16.1. deverá ser apresentado relatório técnico com os resultados e a avaliação do estudo de equivalência farmacêutica realizado com o medicamento de referência comercializado no País, conforme disposto no GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA; 419 17. Relatório de testes biofarmacotécnicos a) Os tipos de medicamento isentos de estudo de bioequivalência e os casos em que pode haver substituição desse estudo por teste de equivalência farmacêutica estão definidos no GUIA PARA ISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDOS DE BIOEQIVALÊNCIA. b) Nos casos em que a isenção se baseie na comparação dos perfis de dissolução, esta deverá ser realizada em laboratórios devidamente autorizados pela ANVISA utilizando a mesma metodologia analítica empregada na equivalência farmacêutica. Em caso de método não farmacopeico deverão ser estabelecidos os perfis de dissolução comparativos empregando os medicamentos teste e referência sob várias condições, que devem incluir, no mínimo, três meios de dissolução diferentes de acordo com o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA. c) As formulações orais de liberação imediata com princípio(s) ativo(s) de alta solubilidade, de alta permeabilidade intestinal e ampla janela terapêutica, serão isentos dos estudos de bioequivalência, desde que já tenham sido liberadas da prova de biodisponibilidade relativa pelos órgãos regulatórios dos Estados Unidos (FDA) e da Europa (EMEA), e apresentam a documentação comprovando esta isenção. d) O estudo de bioequivalência deverá ser realizado, obrigatoriamente, com o mesmo lote utilizado no estudo de equivalência farmacêutica. e) Os estudos de bioequivalência que não empregarem desenho adequado ao tratamento estatístico não serão aceitos, ainda que os critérios de aceitação estejam de acordo com o preconizado. 17.1. deverá ser apresentado relatório técnico com os resultados e avaliação do relatório do estudo de bioequivalência, realizado com o medicamento de referência comercializado no País, conforme disposto no GUIA PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS. A ANVISA poderá requerer estudos complementares se julgar necessário. 17.1.1. A empresa deverá anexar ao relatório: 17.1.1.1. cópia do FP1 e do FP2; 17.1.1.2. cópia da folha de rosto (modelo no Anexo I deste Regulamento); 17.1.1.3. relatório de equivalência farmacêutica dos produtos utilizados no estudo de bioequivalência; 17.1.1.4. relatório do estudo de comparação dos perfis de dissolução, entre dosagens, acompanhado de tabela com os valores individuais de todas as determinações, para os casos de solicitação de isenção de bioequivalência; 17.1.1.5. cópia do Certificado de Boas Práticas em Biodisponibilidade e Bioequivalência de Medicamentos ou publicação no DOU, ou na ausência, cópia do protocolo da solicitação da certificação. IV - Medicamentos que não serão aceitos como genéricos Não serão admitidos, para fim de registro de medicamento genérico: 1. medicamentos isentos de registro, de acordo com o art. 23 da Lei 6.360, de 23/9/75; 420 2. soluções parenterais de pequeno volume (sppv) e soluções parenterais de grande volume (spgv) unitárias, isentas de fármacos, tais como água para injeção, soluções de glicose, cloreto de sódio, demais compostos eletrolíticos ou açúcares; 3. produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano; 4. produtos obtidos por biotecnologia, excetuando-se os antibióticos, fungicidas e outros, a critério da Anvisa; 5. fitoterápicos; 6. medicamentos que contenham vitaminas e/ou sais minerais; 7. anti-sépticos de uso hospitalar; 8. contraceptivos orais e hormônios endógenos de uso oral; 9. produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos; 10. medicamentos isentos de prescrição médica, exceto: 10.1. antiácidos simples, antiácidos com antifiséticos ou carminativos, antifiséticos simples e carminativos; 10.2. analgésicos não-narcóticos; 10.3. antiinflamatórios não-esteróides de uso tópico; 10.4. expectorantes, sedativos da tosse; 10.5. antifúngicos tópicos; 10.6. relaxantes musculares; 10.7. antiparasitários orais e tópicos; 10.8. anti-histamínicos; 10.9. antiespasmódicos. V - Medidas pós-registro 1. A empresa fabricante de medicamento genérico, após a publicação do registro, deverá apresentar à Anvisa: 1.1. comprovação da distribuição dos três primeiros lotes de fabricação para que a Anvisa, a seu critério, faça recolhimento de amostras para análise de controle; 1.2. resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três primeiros lotes produzidos, de acordo com o cronograma aprovado pela Anvisa. Nos casos de medicamento registrado, cujo estudo de estabilidade não atenda ao descrito no GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE, deverá ser apresentado novo estudo; 1.3. relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica. 1.4. a empresa terá prazo de 180 dias, a contar da data de publicação do registro do medicamento genérico no DOU, para comprovar o início da comercialização desse medicamento, mediante apresentação à Anvisa de cópia de três notas fiscais. Esse prazo poderá, a critério da Anvisa e mediante justificativa expressa da empresa, ser prorrogado uma única vez, por prazo não-superior aos 180 dias iniciais, sob pena de cancelamento do registro. 1.4.1. os laboratórios oficiais estão isentos da apresentação das notas fiscais, porém deverão comprovar a produção e distribuição dos medicamentos. 2. Alterações, inclusões notificações e cancelamentos pós-registro 421 a) Deverá ser encaminhada à Anvisa toda a documentação referente à descrição das alterações, inclusões, notificações e cancelamentos realizados no medicamento produzido, após obtenção do registro, conforme orienta o GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES, INCLUSÕES, NOTIFICAÇÕES E CANCELAMENTOS PÓSREGISTRO DE MEDICAMENTOS. b) A empresa só poderá comercializar o produto com a alteração e/ou inclusão proposta após a publicação do deferimento da petição no DOU. c) Poderão ser solicitadas várias alterações e/ou inclusões de um mesmo medicamento, desde que seja apresentada a documentação pertinente a cada uma delas. d) Caso se constate alguma inclusão ou alteração no medicamento que não tenha sido previamente comunicada à Anvisa e aprovada por ela, a empresa será penalizada com o cancelamento do registro do medicamento. 3. Alterações, inclusões, notificações e cancelamentos que necessitam de aprovação prévia para sua implementação pelo fabricante: 3.1. alteração de rotulagem; 3.2. alteração do prazo de validade; 3.3. alteração nos cuidados de conservação; 3.4. alteração da rota de síntese do fármaco; 3.5. alteração de fabricante do fármaco; 3.6. alteração do local de fabricação; 3.7. alteração por modificação de excipiente; 3.8. alteração no processo de fabricação do medicamento; 3.9. alteração no tamanho do lote; 3.10. alteração de equipamentos utilizados; 3.11. inclusão de nova apresentação comercial; 3.12. inclusão de novo acondicionamento; 3.13. inclusão de nova concentração já aprovada no País; 3.14. inclusão de fabricante do fármaco; 3.15. inclusão de tamanho de lote; 3.16. suspensão temporária de fabricação; 3.17. reativação da fabricação de medicamento; 3.18. Cancelamento de registro da apresentação do medicamento a pedido; 3.19. Cancelamento de registro do medicamento a pedido. 4. Critérios e condições para renovação de registro Para a renovação de registro de medicamento genérico, a empresa deverá apresentar a documentação seguinte: 4.1. Formulário de petição devidamente preenchido; 4.2. Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou de isenção, quando for o caso; 4.3. Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho Nacional de Farmácia; 4.4. Cópia de notas fiscais comprovando a comercialização do medicamento. Apresentar 422 declaração referente às apresentações comerciais não comercializadas para as quais a empresa tenha interesse em manter o registro; 4.5 para os Laboratórios Oficiais, quando não houver a produção do medicamento no referido período, apresentar uma justificativa da não comercialização; 4.6. cópia da última versão da bula que acompanha o produto em suas embalagens comerciais; 4.7. listagem de todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas durante o último período de validade do registro do produto, acompanhados de cópia da publicação do DOU, ou na ausência, cópia do protocolo da(s) petição(ões) correspondente(s); 4.8. para medicamentos importados: a) cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação para a linha de Embalagem, emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente do registro, quando se tratar de produto a granel ou na sua embalagem primária; b) cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle, de pelo menos uma linha de produção, emitido pela ANVISA para instalação da empresa requerente do registro, quando se tratar de importação de produto a granel ou em sua embalagem primária, em que a requerente do registro possua autorização para fabricar medicamentos ou que necessite terceirizar sua distribuição/armazenagem e/ou embalagem; c) para medicamentos importados, cópia dos laudos do controle de qualidade físicoquímico, químico, microbiológico e biológico, realizado pelo importador no Brasil; 4.9. resultados e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração; 4.10. estudo de bioequivalência realizado com o medicamento de referência comercializado no País, caso o registro tenha sido concedido com base em estudo de bioequivalência feito com medicamento de referência internacional. 5. Situações em que poderá ser requerido novo estudo para comprovação de bioequivalência a) A Anvisa poderá requerer novo estudo para comprovação de bioequivalência de um medicamento genérico nas seguintes situações: 5.1. quando houver evidência clínica de que o medicamento genérico não apresenta equivalência terapêutica em relação ao medicamento de referência; 5.2. quando houver evidência documentada de que o medicamento genérico não seja bioequivalente em relação ao medicamento de referência; 5.3. quando houver risco de agravo à saúde; 5.4. quando houver alterações e inclusões no medicamento, que justifiquem nova comprovação de intercambialidade. VI - Critérios para prescrição e dispensação de medicamentos genéricos 1. Prescrição 1.1. No âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), as prescrições pelo profissional responsável adotarão, obrigatoriamente, a Denominação Comum Brasileira (DCB), ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional (DCI). 423 1.2. Nos serviços privados de saúde, a prescrição ficará a critério do profissional responsável, podendo ser realizada sob nome genérico ou comercial; 1.3. No caso de o profissional prescritor decidir pela não-intercambialidade de sua prescrição, a manifestação deverá ser efetuada por item prescrito, de forma clara, legível e inequívoca, devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitidas outras formas de impressão. 2. Dispensação 2.1. Será permitida ao profissional farmacêutico a substituição do medicamento prescrito pelo medicamento genérico correspondente, salvo restrições expressas pelo profissional prescritor. 2.2. Nesses casos, o profissional farmacêutico deverá indicar a substituição realizada na prescrição, apor seu carimbo a seu nome e número de inscrição do Conselho Regional de Farmácia, datar e assinar. 2.3. Nos casos de prescrição com nome genérico, somente será permitida a dispensação do medicamento de referência ou de genérico correspondentes. 2.4. É dever do profissional farmacêutico explicar, detalhadamente, a dispensação realizada ao paciente ou usuário bem como fornecer toda a orientação necessária ao consumo racional do medicamento genérico. 2.5. A substituição do genérico deverá pautar-se na relação de medicamentos genéricos registrados pela ANVISA. 2.6. A relação de medicamentos genéricos deverá ser divulgada pela ANVISA por intermédio dos meios de comunicação. 424 ANEXO VII – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Faço saber que o PRESIDENTE DA REPÚBLICA adotou a Medida Provisória nº 1.791, de 1998, que o Congresso Nacional aprovou, e eu, Antonio Carlos Magalhães, Presidente, para os efeitos do disposto no parágrafo único do art. 62 da Constituição Federal, promulgo a seguinte Lei: CAPÍTULO I DO SISTEMA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Art. 1º O Sistema Nacional de Vigilância Sanitária compreende o conjunto de ações definido pelo § 1º do art. 6º e pelos arts. 15 a 18 da Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, executado por instituições da Administração Pública direta e indireta da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, que exerçam atividades de regulação, normatização, controle e fiscalização na área de vigilância sanitária. Art. 2º Compete à União no âmbito do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária: I - definir a política nacional de vigilância sanitária; II - definir o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; 425 III - normatizar, controlar e fiscalizar produtos, substâncias e serviços de interesse para a saúde; IV - exercer a vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras, podendo essa atribuição ser supletivamente exercida pelos Estados, pelo Distrito Federal e pelos Municípios; V - acompanhar e coordenar as ações estaduais, distrital e municipais de vigilância sanitária; VI - prestar cooperação técnica e financeira aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios; VII - atuar em circunstâncias especiais de risco à saúde; e VIII - manter sistema de informações em vigilância sanitária, em cooperação com os Estados, o Distrito Federal e os Municípios. § 1º A competência da União será exercida: I - pelo Ministério da Saúde, no que se refere à formulação, ao acompanhamento e à avaliação da política nacional de vigilância sanitária e das diretrizes gerais do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; II - pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVS, em conformidade com as atribuições que lhe são conferidas por esta Lei; e III - pelos demais órgãos e entidades do Poder Executivo Federal, cujas áreas de atuação se relacionem com o sistema. § 2º O Poder Executivo Federal definirá a alocação, entre os seus órgãos e entidades, das demais atribuições e atividades executadas pelo Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, não abrangidas por esta Lei. § 3º Os Estados, o Distrito Federal e os Municípios fornecerão, mediante convênio, as informações solicitadas pela coordenação do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária. CAPÍTULO II DA CRIAÇÃO E DA COMPETÊNCIA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Art. 3º Fica criada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, autarquia sob regime 426 especial, vinculada ao Ministério da Saúde, com sede e foro no Distrito Federal, prazo de duração indeterminado e atuação em todo território nacional. Art. 3o Fica criada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, autarquia sob regime especial, vinculada ao Ministério da Saúde, com sede e foro no Distrito Federal, prazo de duração indeterminado e atuação em todo território nacional. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Parágrafo único. A natureza de autarquia especial conferida à Agência é caracterizada pela independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomia financeira. Art. 4º A Agência atuará como entidade administrativa independente, sendo-lhe assegurada, nos termos desta Lei, as prerrogativas necessárias ao exercício adequado de suas atribuições. Art. 5º Caberá ao Poder Executivo instalar a Agência, devendo o seu regulamento, aprovado por decreto do Presidente da República, fixar-lhe a estrutura organizacional. Parágrafo único. A edição do regulamento marcará a instalação da Agência, investindoa, automaticamente, no exercício de suas atribuições. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) Art. 6º A Agência terá por finalidade institucional promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle de portos, aeroportos e de fronteiras. Art. 7º Compete à Agência proceder à implementação e à execução do disposto nos incisos II a VII do art. 2º desta Lei, devendo: I - coordenar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; II - fomentar e realizar estudos e pesquisas no âmbito de suas atribuições; III - estabelecer normas, propor, acompanhar e executar as políticas, as diretrizes e as ações de vigilância sanitária; IV - estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes, resíduos tóxicos, desinfetantes, metais pesados e outros que envolvam risco à saúde; V - intervir, temporariamente, na administração de entidades produtoras, que sejam 427 financiadas, subsidiadas ou mantidas com recursos públicos, assim como nos prestadores de serviços e ou produtores exclusivos ou estratégicos para o abastecimento do mercado nacional, obedecido o disposto no art. 5º da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, com a redação que lhe foi dada pelo art. 2º da Lei nº 9.695, de 20 de agosto de 1998; VI - administrar e arrecadar a taxa de fiscalização de vigilância sanitária, instituída pelo art. 23 desta Lei; VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importação dos produtos mencionados no art. 6º desta Lei; VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importação dos produtos mencionados no art. 8o desta Lei e de comercialização de medicamentos; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VIII - anuir com a importação e exportação dos produtos mencionados no art. 8º desta Lei; IX - conceder registros de produtos, segundo as normas de sua área de atuação; X - conceder e cancelar o certificado de cumprimento de boas práticas de fabricação; XI - exigir, mediante regulamentação específica, a certificação de conformidade no âmbito do Sistema Brasileiro de Certificação - SBC, de produtos e serviços sob o regime de vigilância sanitária segundo sua classe de risco; (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) XII - exigir o credenciamento, no âmbito do SINMETRO, dos laboratórios de serviços de apoio diagnóstico e terapêutico e outros de interesse para o controle de riscos à saúde da população, bem como daqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias; (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) XIII - exigir o credenciamento dos laboratórios públicos de análise fiscal no âmbito do SINMETRO; (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) XIV - interditar, como medida de vigilância sanitária, os locais de fabricação, controle, importação, armazenamento, distribuição e venda de produtos e de prestação de serviços relativos à saúde, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde; XV - proibir a fabricação, a importação, o armazenamento, a distribuição e a comercialização de produtos e insumos, em caso de violação da legislação pertinente ou 428 de risco iminente à saúde; XVI - cancelar a autorização de funcionamento e a autorização especial de funcionamento de empresas, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde; XVII - coordenar as ações de vigilância sanitária realizadas por todos os laboratórios que compõem a rede oficial de laboratórios de controle de qualidade em saúde; XVIII - estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica e farmacológica; XIX - promover a revisão e atualização periódica da farmacopéia; XX - manter sistema de informação contínuo e permanente para integrar suas atividades com as demais ações de saúde, com prioridade às ações de vigilância epidemiológica e assistência ambulatorial e hospitalar; XXI - monitorar e auditar os órgãos e entidades estaduais, distrital e municipais que integram o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, incluindo-se os laboratórios oficiais de controle de qualidade em saúde; XXII - coordenar e executar o controle da qualidade de bens e produtos relacionados no art. 8º desta Lei, por meio de análises previstas na legislação sanitária, ou de programas especiais de monitoramento da qualidade em saúde; XXIII - fomentar o desenvolvimento de recursos humanos para o sistema e a cooperação técnico-científica nacional e internacional; XXIV - autuar e aplicar as penalidades previstas em lei. XXV - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos, componentes, insumos e serviços de saúde, podendo para tanto: (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) a) requisitar, quando julgar necessário, informações sobre produção, insumos, matériasprimas, vendas e quaisquer outros dados, em poder de pessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legal quando for o caso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) b) proceder ao exame de estoques, papéis e escritas de quaisquer empresas ou pessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e 429 comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legal quando for o caso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) c) quando for verificada a existência de indícios da ocorrência de infrações previstas nos incisos III ou IV do art. 20 da Lei no 8.884, de 11 de junho de 1994, mediante aumento injustificado de preços ou imposição de preços excessivos, dos bens e serviços referidos nesses incisos, convocar os responsáveis para, no prazo máximo de dez dias úteis, justificar a respectiva conduta; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) d) aplicar a penalidade prevista no art. 26 da Lei no 8.884, de 1994; Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Incluído pela XXVI - controlar, fiscalizar e acompanhar, sob o prisma da legislação sanitária, a propaganda e publicidade de produtos submetidos ao regime de vigilância sanitária; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) XXVII - definir, em ato próprio, os locais de entrada e saída de entorpecentes, psicotrópicos e precursores no País, ouvido o Departamento de Polícia Federal e a Secretaria da Receita Federal. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) XXVIII - fiscalizar a constituição das Comissões de Cadastro, Vigilância e Acompanhamento das Gestantes e Puérperas de Risco no âmbito do Sistema Nacional de Cadastro, Vigilância e Acompanhamento da Gestante e Puérpera para Prevenção da Mortalidade Materna pelos estabelecimentos de saúde, públicos e privados, conveniados ou não ao Sistema Único de Saúde - SUS. (Incluído pela Medida Provisória nº 557, de 2011) Sem eficácia § 1º A Agência poderá delegar aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios a execução de atribuições que lhe são próprias, excetuadas as previstas nos incisos I, V, VIII, IX, XV, XVI, XVII, XVIII e XIX deste artigo. § 2º A Agência poderá assessorar, complementar ou suplementar as ações estaduais, municipais e do Distrito Federal para o exercício do controle sanitário. § 3º As atividades de vigilância epidemiológica e de controle de vetores relativas a portos, aeroportos e fronteiras, serão executadas pela Agência, sob orientação técnica e normativa do Ministério da Saúde. § 4o A Agência poderá delegar a órgão do Ministério da Saúde a execução de atribuições previstas neste artigo relacionadas a serviços médico-ambulatorialhospitalares, previstos nos §§ 2o e 3o do art. 8o, observadas as vedações definidas no § 1o deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) 430 § 5o A Agência deverá pautar sua atuação sempre em observância das diretrizes estabelecidas pela Lei no 8.080, de 19 de setembro de 1990, para dar seguimento ao processo de descentralização da execução de atividades para Estados, Distrito Federal e Municípios, observadas as vedações relacionadas no § 1o deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 6o A descentralização de que trata o § 5 o será efetivada somente após manifestação favorável dos respectivos Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais de Saúde. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 7o Para o cumprimento do disposto no inciso X deste artigo, a Agência poderá se utilizar de informações confidenciais sobre inspeções recebidas no âmbito de acordos ou convênios com autoridade sanitária de outros países, bem como autorizar a realização de vistorias e inspeções em plantas fabris por instituições nacionais ou internacionais credenciadas pela Agência para tais atividades. (Incluído pela Lei nº 13.097, de 2015) Art. 8º Incumbe à Agência, respeitada a legislação em vigor, regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública. § 1º Consideram-se bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitária pela Agência: I - medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos, processos e tecnologias; II - alimentos, inclusive bebidas, águas envasadas, seus insumos, suas embalagens, aditivos alimentares, limites de contaminantes orgânicos, resíduos de agrotóxicos e de medicamentos veterinários; III - cosméticos, produtos de higiene pessoal e perfumes; IV - saneantes destinados à higienização, desinfecção ou desinfestação em ambientes domiciliares, hospitalares e coletivos; V - conjuntos, reagentes e insumos destinados a diagnóstico; VI - equipamentos e materiais médico-hospitalares, odontológicos e hemoterápicos e de diagnóstico laboratorial e por imagem; VII - imunobiológicos e suas substâncias ativas, sangue e hemoderivados; VIII - órgãos, tecidos humanos e veterinários para uso em transplantes ou 431 reconstituições; IX - radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e produtos radioativos utilizados em diagnóstico e terapia; X - cigarros, cigarrilhas, charutos e qualquer outro produto fumígero, derivado ou não do tabaco; XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco à saúde, obtidos por engenharia genética, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes de radiação. § 2º Consideram-se serviços submetidos ao controle e fiscalização sanitária pela Agência, aqueles voltados para a atenção ambulatorial, seja de rotina ou de emergência, os realizados em regime de internação, os serviços de apoio diagnóstico e terapêutico, bem como aqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias. § 3º Sem prejuízo do disposto nos §§ 1º e 2º deste artigo, submetem-se ao regime de vigilância sanitária as instalações físicas, equipamentos, tecnologias, ambientes e procedimentos envolvidos em todas as fases dos processos de produção dos bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitária, incluindo a destinação dos respectivos resíduos. § 4º A Agência poderá regulamentar outros produtos e serviços de interesse para o controle de riscos à saúde da população, alcançados pelo Sistema Nacional de Vigilância Sanitária. § 5o A Agência poderá dispensar de registro os imunobiológicos, inseticidas, medicamentos e outros insumos estratégicos quando adquiridos por intermédio de organismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública pelo Ministério da Saúde e suas entidades vinculadas. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 6o O Ministro de Estado da Saúde poderá determinar a realização de ações previstas nas competências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, em casos específicos e que impliquem risco à saúde da população. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.19034, de 2001) § 7o O ato de que trata o § 6o deverá ser publicado no Diário Oficial da União. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 8º Consideram-se serviços e instalações submetidos ao controle e fiscalização sanitária aqueles relacionados com as atividades de portos, aeroportos e fronteiras e nas estações aduaneiras e terminais alfandegados, serviços de transportes aquáticos, 432 terrestres e aéreos. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) CAPÍTULO III DA ESTRUTURA ORGANIZACIONAL DA AUTARQUIA Seção I Da Estrutura Básica Art. 9º A Agência será dirigida por uma Diretoria Colegiada, devendo contar, também, com um Procurador, um Corregedor e um Ouvidor, além de unidades especializadas incumbidas de diferentes funções. Parágrafo único. A Agência contará, ainda, com um Conselho Consultivo, na forma disposta em regulamento. Parágrafo único. A Agência contará, ainda, com um Conselho Consultivo, que deverá ter, no mínimo, representantes da União, dos Estados, do Distrito Federal, dos Municípios, dos produtores, dos comerciantes, da comunidade científica e dos usuários, na forma do regulamento. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Seção II Da Diretoria Colegiada Art. 10. A gerência e a administração da Agência serão exercidas por uma Diretoria Colegiada, composta por até cinco membros, sendo um deles o seu Diretor-Presidente. Parágrafo único. Os Diretores serão brasileiros, indicados e nomeados pelo Presidente da República após aprovação prévia do Senado Federal nos termos do art. 52, III, "f", da Constituição Federal, para cumprimento de mandato de três anos, admitida uma única recondução. Art. 11. O Diretor-Presidente da Agência será nomeado pelo Presidente da República, dentre os membros da Diretoria Colegiada, e investido na função por três anos, ou pelo prazo restante de seu mandato, admitida uma única recondução por três anos. Art. 12. A exoneração imotivada de Diretor da Agência somente poderá ser promovida nos quatro meses iniciais do mandato, findos os quais será assegurado seu pleno e integral exercício, salvo nos casos de prática de ato de improbidade administrativa, de condenação penal transitada em julgado e de descumprimento injustificado do contrato de gestão da autarquia. 433 Art. 13. Aos dirigentes da Agência é vedado o exercício de qualquer outra atividade profissional, empresarial, sindical ou de direção político-partidária. § 1º É vedado aos dirigentes, igualmente, ter interesse direto ou indireto, em empresa relacionada com a área de atuação da Vigilância Sanitária, prevista nesta Lei, conforme dispuser o regulamento. § 2º A vedação de que trata o caput deste artigo não se aplica aos casos em que a atividade profissional decorra de vínculo contratual mantido com entidades públicas destinadas ao ensino e à pesquisa, inclusive com as de direito privado a elas vinculadas. § 3º No caso de descumprimento da obrigação prevista no caput e no § 1 o deste artigo, o infrator perderá o cargo, sem prejuízo de responder as ações cíveis e penais cabíveis. Art. 14. Até um ano após deixar o cargo, é vedado ao ex-dirigente representar qualquer pessoa ou interesse perante a Agência. Parágrafo único. Durante o prazo estabelecido no caput é vedado, ainda, ao exdirigente, utilizar em benefício próprio informações privilegiadas obtidas em decorrência do cargo exercido, sob pena de incorrer em ato de improbidade administrativa. Art. 15. Compete à Diretoria Colegiada: I - exercer a administração da Agência; II - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizes governamentais destinadas a permitir à Agência o cumprimento de seus objetivos; III - editar normas sobre matérias de competência da Agência; IV - aprovar o regimento interno e definir a área de atuação, a organização e a estrutura de cada Diretoria; V - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à vigilância sanitária; VI - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades; VII - julgar, em grau de recurso, as decisões da Diretoria, mediante provocação dos interessados; VIII - encaminhar os demonstrativos contábeis da Agência aos órgãos competentes. § 1º A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, quatro diretores, dentre eles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará com, no mínimo, três votos favoráveis. § 2º Dos atos praticados pela Agência caberá recurso à Diretoria Colegiada, com efeito suspensivo, como última instância administrativa. Art. 15. Compete à Diretoria Colegiada: 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida Provisória nº 434 I - definir as diretrizes estratégicas da Agência; Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida II - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizes governamentais destinadas a permitir à Agência o cumprimento de seus objetivos; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) III - editar normas sobre matérias de competência da Agência; Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela IV - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à vigilância sanitária; dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) V - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades; pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação (Redação dada VI - julgar, em grau de recurso, as decisões da Agência, mediante provocação dos interessados; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VII - encaminhar os demonstrativos contábeis da Agência aos competentes. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) órgãos VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuação das unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência. (Incluído pela Lei nº 13.097, de 2015) § 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, três Diretores, dentre eles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará por maioria simples. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 2o Dos atos praticados pela Agência caberá recurso à Diretoria Colegiada, com efeito suspensivo, como última instância administrativa. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 16. Compete ao Diretor-Presidente: I - representar a Agência em juízo ou fora dele; II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada; III - cumprir e fazer cumprir as decisões da Diretoria Colegiada; IV - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões de urgência; V - decidir em caso de empate nas deliberações da Diretoria Colegiada; VI - nomear e exonerar servidores, provendo os cargos efetivos, em comissão e funções de confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termos da legislação em vigor; VII - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pela 435 Diretoria Colegiada; VIII - assinar contratos, convênios e ordenar despesas. Art. 16. Compete ao Diretor-Presidente: 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida Provisória nº I - representar a Agência em juízo ou fora dele; Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada; Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida III - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões urgência; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) IV - decidir em caso de empate nas deliberações da Diretoria Colegiada; dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) de (Redação V - nomear e exonerar servidores, provendo os cargos efetivos, em comissão e funções de confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termos da legislação em vigor; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VI - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pela Diretoria Colegiada; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VII - assinar contratos, convênios e ordenar despesas; Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuação das unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) IX - exercer a gestão operacional da Agência. 2.190-34, de 2001) (Incluído pela Medida Provisória nº Seção III Dos Cargos em Comissão e das Funções Comissionadas Art. 17. Ficam criados os Cargos em Comissão de Natureza Especial e do Grupo de Direção e Assessoramento Superiores - DAS, com a finalidade de integrar a estrutura da Agência, relacionados no Anexo I desta Lei. Parágrafo único. Os cargos em Comissão do Grupo de Direção e Assessoramento 436 Superior serão exercidos, preferencialmente, por integrantes do quadro de pessoal da autarquia. Art. 18. Ficam criadas funções de confiança denominadas Funções Comissionadas de Vigilância Sanitária - FCVS de exercício privativo de servidores públicos, no quantitativo e valores previstos no Anexo I desta Lei. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) § 1º O Servidor investido em FCVS perceberá os vencimentos do cargo efetivo, acrescidos do valor da função para a qual tiver sido designado. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) § 2º Cabe à Diretoria Colegiada da Agência dispor sobre a realocação dos quantitativos e distribuição das FCVS dentro de sua estrutura organizacional, observados os níveis hierárquicos, os valores de retribuição correspondentes e o respectivo custo global estabelecidos no Anexo I. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) § 3º A designação para a função comissionada de vigilância sanitária é inacumulável com a designação ou nomeação para qualquer outra forma de comissionamento, cessando o seu pagamento durante as situações de afastamento do servidor, inclusive aquelas consideradas de efetivo exercício, ressalvados os períodos a que se referem os incisos I, IV, VI e VIII, do art. 102 da Lei nº 8.112, de 11 de dezembro de 1990, com as alterações da Lei nº 9.527, de 10 de dezembro de 1997. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) CAPÍTULO IV Do Contrato de Gestão Art. 19. A administração da Agência será regida por um contrato de gestão, negociado entre o seu Diretor-Presidente e o Ministro de Estado da Saúde, ouvido previamente os Ministros de Estado da Fazenda e do Orçamento e Gestão, no prazo máximo de noventa dias seguintes à nomeação do Diretor-Presidente da autarquia. Art. 19. A Administração da Agência será regida por um contrato de gestão, negociado entre o seu Diretor-Presidente e o Ministro de Estado da Saúde, ouvidos previamente os Ministros de Estado da Fazenda e do Planejamento, Orçamento e Gestão, no prazo máximo de cento e vinte dias seguintes à nomeação do Diretor-Presidente da autarquia. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Parágrafo único. O contrato de gestão é o instrumento de avaliação da atuação administrativa da autarquia e de seu desempenho, estabelecendo os parâmetros para a administração interna da autarquia bem como os indicadores que permitam quantificar, objetivamente, a sua avaliação periódica. Art. 20. O descumprimento injustificado do contrato de gestão implicará a exoneração 437 do Diretor-Presidente, pelo Presidente da República, mediante solicitação do Ministro de Estado da Saúde. CAPÍTULO V Do Patrimônio e Receitas Seção I Das Receitas da Autarquia Art. 21. Constituem patrimônio da Agência os bens e direitos de sua propriedade, os que lhe forem conferidos ou que venha adquirir ou incorporar. Art. 22. Constituem receita da Agência: I - o produto resultante da arrecadação da taxa de fiscalização de vigilância sanitária, na forma desta Lei; II - a retribuição por serviços de quaisquer natureza prestados a terceiros; III - o produto da arrecadação das receitas das multas resultantes das ações fiscalizadoras; IV - o produto da execução de sua dívida ativa; V - as dotações consignadas no Orçamento Geral da União, créditos especiais, créditos adicionais e transferências e repasses que lhe forem conferidos; VI - os recursos provenientes de convênios, acordos ou contratos celebrados com entidades e organismos nacionais e internacionais; VII - as doações, legados, subvenções e outros recursos que lhe forem destinados; VIII - os valores apurados na venda ou aluguel de bens móveis e imóveis de sua propriedade; e, IX - o produto da alienação de bens, objetos e instrumentos utilizados para a prática de infração, assim como do patrimônio dos infratores, apreendidos em decorrência do exercício do poder de polícia e incorporados ao patrimônio da Agência nos termos de decisão judicial. X - os valores apurados em aplicações no mercado financeiro das receitas previstas nos incisos I a IV e VI a IX deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, 438 de 2001) Parágrafo único. Os recursos previstos nos incisos I, II e VII deste artigo, serão recolhidos diretamente à Agência, na forma definida pelo Poder Executivo. Art. 23. Fica instituída a Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária. § 1º Constitui fato gerador da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária a prática dos atos de competência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária constantes do Anexo II. § 2º São sujeitos passivos da taxa a que se refere o caput deste artigo as pessoas físicas e jurídicas que exercem atividades de fabricação, distribuição e venda de produtos e a prestação de serviços mencionados no art. 8º desta Lei. § 3º A taxa será devida em conformidade com o respectivo fato gerador, valor e prazo a que refere a tabela que constitui o Anexo II desta Lei. § 4º A taxa deverá ser recolhida nos prazos dispostos em regulamento próprio da Agência. § 4º A taxa deverá ser recolhida nos termos dispostos em ato próprio da ANVISA. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 5º A arrecadação e a cobrança da taxa a que se refere este artigo poderá ser delegada aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, a critério da Agência, nos casos em que por eles estejam sendo realizadas ações de vigilância, respeitado o disposto no § 1º do art. 7º desta Lei. § 6o Os laboratórios instituídos ou controlados pelo Poder Público, produtores de medicamentos e insumos sujeitos à Lei no 6.360, de 23 de setembro de 1976, à vista do interesse da saúde pública, estão isentos do pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 7o Às renovações de registros, autorizações e certificados aplicam-se as periodicidades e os valores estipulados para os atos iniciais na forma prevista no Anexo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 8o O disposto no § 7o aplica-se ao contido nos §§ 1o a 8o do art. 12 e parágrafo único do art. 50 da Lei no 6.360, de 1976, no § 2o do art. 3o do Decreto-Lei no 986, de 21 de outubro de 1969, e § 3o do art. 41 desta Lei. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.19034, de 2001) 439 § 9o O agricultor familiar, definido conforme a Lei no 11.326, de 24 de julho de 2006, e identificado pela Declaração de Aptidão ao PRONAF - DAP, Física ou Jurídica, bem como o Microempreendedor Individual, previsto no art. 18-A da Lei Complementar no 123, de 14 de dezembro de 2006, e o empreendedor da economia solidária estão isentos do pagamento de Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Lei nº 13.001, de 2014) § 10. As autorizações de funcionamento de empresas previstas nos subitens dos itens 3.1, 3.2, 5.1 e 7.1 do Anexo II, ficam isentas de renovação. (Incluído pela Lei nº 13.097, de 2015) Art. 24. A Taxa não recolhida nos prazos fixados em regulamento, na forma do artigo anterior, será cobrada com os seguintes acréscimos: I - juros de mora, na via administrativa ou judicial, contados do mês seguinte ao do vencimento, à razão de 1% ao mês, calculados na forma da legislação aplicável aos tributos federais; II - multa de mora de 20%, reduzida a 10% se o pagamento for efetuado até o último dia útil do mês subsequente ao do seu vencimento; III - encargos de 20%, substitutivo da condenação do devedor em honorários de advogado, calculado sobre o total do débito inscrito como Dívida Ativa, que será reduzido para 10%, se o pagamento for efetuado antes do ajuizamento da execução. § 1º Os juros de mora não incidem sobre o valor da multa de mora. § 2º Os débitos relativos à Taxa poderão ser parcelados, a juízo da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, de acordo com os critérios fixados na legislação tributária. Art. 25. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será devida a partir de 1º de janeiro de 1999. Art. 26. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será recolhida em conta bancária vinculada à Agência. Seção II Da Dívida Ativa Art. 27. Os valores cuja cobrança seja atribuída por lei à Agência e apurados administrativamente, não recolhidos no prazo estipulado, serão inscritos em dívida ativa própria da Agência e servirão de título executivo para cobrança judicial, na forma da 440 Lei. Art. 28. A execução fiscal da dívida ativa será promovida pela Procuradoria da Agência. CAPÍTULO VI Das Disposições Finais e Transitórias Art. 29. Na primeira gestão da Autarquia, visando implementar a transição para o sistema de mandatos não coincidentes: I - três diretores da Agência serão nomeados pelo Presidente da República, por indicação do Ministro de Estado da Saúde; II - dois diretores serão nomeados na forma do parágrafo único, do art. 10, desta Lei. Parágrafo único. Dos três diretores referidos no inciso I deste artigo, dois serão nomeados para mandato de quatro anos e um para dois anos. Art. 30. Constituída a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, com a publicação de seu Regimento Interno, pela Diretoria Colegiada , estará extinta a Secretaria de Vigilância Sanitária. Art. 30. Constituída a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, com a publicação de seu regimento interno pela Diretoria Colegiada, ficará a Autarquia, automaticamente, investida no exercício de suas atribuições, e extinta a Secretaria de Vigilância Sanitária. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 31. Fica o Poder Executivo autorizado a: I - transferir para a Agência o acervo técnico e patrimonial, obrigações, direitos e receitas do Ministério da Saúde e de seus órgãos, necessários ao desempenho de suas funções; II - remanejar, transferir ou utilizar os saldos orçamentários do Ministério da Saúde para atender as despesas de estruturação e manutenção da Agência, utilizando como recursos as dotações orçamentárias destinadas às atividades finalísticas e administrativas, observados os mesmos subprojetos, subatividades e grupos de despesas previstos na Lei Orçamentária em vigor. Art. 32. Fica transferido da Fundação Oswaldo Cruz, para a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, bem como suas atribuições institucionais, acervo patrimonial e dotações orçamentárias. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) 441 Parágrafo único. A Fundação Osvaldo Cruz dará todo o suporte necessário à manutenção das atividades do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, até a organização da Agência. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) Art. 32-A. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária poderá, mediante celebração de convênios de cooperação técnica e científica, solicitar a execução de trabalhos técnicos e científicos, inclusive os de cunho econômico e jurídico, dando preferência às instituições de ensino superior e de pesquisa mantidas pelo poder público e organismos internacionais com os quais o Brasil tenha acordos de cooperação técnica. (Incluído pela Lei nº 12.090, de 2009). Art. 33. A Agência poderá contratar especialistas para a execução de trabalhos nas áreas técnica, científica, econômica e jurídica, por projetos ou prazos limitados, observada a legislação em vigor. Art. 34. A Agência poderá requisitar, nos três primeiros anos de sua instalação, com ônus, servidores ou contratados, de órgãos de entidades integrantes da Administração Pública Federal direta, indireta ou fundacional, quaisquer que sejam as funções a serem exercidas. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) § 1º Durante os primeiros vinte e quatro meses subseqüentes à instalação da Agência, as requisições de que trata o caput deste artigo serão irrecusáveis, quando feitas a órgãos e entidades do Poder Executivo Federal, e desde que aprovadas pelo Ministros de Estado da Saúde e do Orçamento e Gestão. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) § 2º Quando a requisição implicar redução de remuneração do servidor requisitado, fica a Agência autorizada a complementá-la até o limite da remuneração do cargo efetivo percebida no órgão de origem. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) Art. 35. É vedado à ANVS contratar pessoal com vínculo empregatício ou contratual junto a entidades sujeitas à ação da Vigilância Sanitária, bem como os respectivos proprietários ou responsáveis, ressalvada a participação em comissões de trabalho criadas com fim específico, duração determinada e não integrantes da sua estrutura organizacional. Art. 36. São consideradas necessidades temporárias de excepcional interesse público, nos termos do art. 37 da Constituição Federal, as atividades relativas à implementação, ao acompanhamento e à avaliação de projetos e programas de caráter finalístico na área de vigilância sanitária, à regulamentação e à normatização de produtos, substâncias e serviços de interesse para a saúde, imprescindíveis à implantação da Agência. (Vide Medida Provisória nº 155, de 23.12.2003) (Revogado pela Lei 10.871, de 2004) § 1º Fica a ANVS autorizada a efetuar contratação temporária, para o desempenho das atividades de que trata o caput deste artigo, por período não superior a trinta e seis 442 meses a contar de sua instalação. (Revogado pela Lei 10.871, de 2004) § 2º A contratação de pessoal temporário poderá ser efetivada à vista de notória capacidade técnica ou científica do profissional, mediante análise do curriculum vitae. (Revogado pela Lei 10.871, de 2004) § 3º As contratações temporárias serão feitas por tempo determinado e observado o prazo máximo de doze meses, podendo ser prorrogadas desde que sua duração não ultrapasse o termo final da autorização de que trata o § 1º. (Revogado pela Lei 10.871, de 2004) § 4º A remuneração do pessoal contratado temporariamente terá como referência valores definidos em ato conjunto da ANVS e do órgão central do Sistema de Pessoal Civil da Administração Federal (SIPEC). (Revogado pela Lei 10.871, de 2004) § 5º Aplica-se ao pessoal contratado temporariamente pela ANVS, o disposto nos arts. 5º e 6º, no parágrafo único do art. 7º, nos arts. 8º, 9º, 10, 11, 12 e 16 da Lei n. 8.745, de 9 de dezembro de 1993. (Revogado pela Lei 10.871, de 2004) Art. 37. O quadro de pessoal da Agência poderá contar com servidores redistribuídos de órgãos e entidades do Poder Executivo Federal. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) Art. 38. Em prazo não superior a cinco anos, o exercício da fiscalização de produtos, serviços, produtores, distribuidores e comerciantes, inseridos no Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, poderá ser realizado por servidor requisitado ou pertencente ao quadro da ANVS, mediante designação da Diretoria, conforme regulamento. Art. 39. Os ocupantes dos cargos efetivos de nível superior das carreiras de Pesquisa em Ciência e Tecnologia, de Desenvolvimento Tecnológico e de Gestão, Planejamento e Infra-Estrutura em Ciência e Tecnologia, criadas pela Lei nº 8.691, de 28 de julho de 1993, em exercício de atividades inerentes às respectivas atribuições na Agência, fazem jus à Gratificação de Desempenho de Atividade de Ciência e Tecnologia - GDCT, criada pela Lei nº 9.638, de 20 de maio de 1998. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) § 1º A gratificação referida no caput também será devida aos ocupantes dos cargos efetivos de nível intermediário da carreira de Desenvolvimento Tecnológico em exercício de atividades inerentes às suas atribuições na Agência. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) § 2º A Gratificação de Desempenho de Atividade de Ciência e Tecnologia - GDCT, para os ocupantes dos cargos efetivos de nível intermediário da carreira de Gestão, Planejamento e Infra-Estrutura em Ciência e Tecnologia, criada pela Lei nº 9.647, de 26 de maio de 1998, será devida a esses servidores em exercício de atividades inerentes às atribuições dos respectivos cargos na Agência. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) § 3º Para fins de percepção das gratificações referidas neste artigo serão observados os demais critérios e regras estabelecidos na legislação em vigor. (Revogado pela 443 Medida Provisória nº 2.190, de 2001) § 4º O disposto neste artigo aplica-se apenas aos servidores da Fundação Osvaldo Cruz lotados no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde em 31 de dezembro de 1998, e que venham a ser redistribuídos para a Agência.(Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) Art. 40. A Advocacia Geral da União e o Ministério da Saúde, por intermédio de sua Consultoria Jurídica, mediante comissão conjunta, promoverão, no prazo de cento e oitenta dias, levantamento das ações judiciais em curso, envolvendo matéria cuja competência tenha sido transferida à Agência, a qual substituirá a União nos respectivos processos. § 1º A substituição a que se refere o caput, naqueles processos judiciais, será requerida mediante petição subscrita pela Advocacia-Geral da União, dirigida ao Juízo ou Tribunal competente, requerendo a intimação da Procuradoria da Agência para assumir o feito. § 2º Enquanto não operada a substituição na forma do parágrafo anterior, a AdvocaciaGeral da União permanecerá no feito, praticando todos os atos processuais necessários. Art. 41. O registro dos produtos de que trata a Lei nº 6.360, de 1976, e o Decreto-Lei nº 986, de 21 de outubro de 1969, poderá ser objeto de regulamentação pelo Ministério da Saúde e pela Agência visando a desburocratização e a agilidade nos procedimentos, desde que isto não implique riscos à saúde da população ou à condição de fiscalização das atividades de produção e circulação. Parágrafo único. A Agência poderá conceder autorização de funcionamento a empresas e registro a produtos que sejam aplicáveis apenas a plantas produtivas e a mercadorias destinadas a mercados externos, desde que não acarrete riscos à saúde pública. § 1o A Agência poderá conceder autorização de funcionamento a empresas e registro a produtos que sejam aplicáveis apenas a plantas produtivas e a mercadorias destinadas a mercados externos, desde que não acarretem riscos à saúde pública. (Renumerado do parágrafo único pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 2o A regulamentação a que se refere o caput deste artigo atinge inclusive a isenção de registro. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 3o As empresas sujeitas ao Decreto-Lei nº 986, de 1969, ficam, também, obrigadas a cumprir o art. 2o da Lei no 6.360, de 1976, no que se refere à autorização de funcionamento pelo Ministério da Saúde e ao licenciamento pelos órgãos sanitários das Unidades Federativas em que se localizem. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.19034, de 2001) 444 Art. 41-A. O registro de medicamentos com denominação exclusivamente genérica terá prioridade sobre o dos demais, conforme disposto em ato da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 41-B. Quando ficar comprovada a comercialização de produtos sujeitos à vigilância sanitária, impróprios para o consumo, ficará a empresa responsável obrigada a veicular publicidade contendo alerta à população, no prazo e nas condições indicados pela autoridade sanitária, sujeitando-se ao pagamento de taxa correspondente ao exame e à anuência prévia do conteúdo informativo pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 42. O art. 57 do Decreto-Lei nº 986, de 21 de Outubro de 1969, passa a vigorar com a seguinte redação: "Art. 57. A importação de alimentos, de aditivos para alimentos e de substâncias destinadas a serem empregadas no fabrico de artigos, utensílios e equipamentos destinados a entrar em contato com alimentos, fica sujeita ao disposto neste Decreto-lei e em seus Regulamentos sendo a análise de controle efetuada por amostragem, a critério da autoridade sanitária, no momento de seu desembarque no país." (NR) Art. 43. A Agência poderá apreender bens, equipamentos, produtos e utensílios utilizados para a prática de crime contra a saúde pública, e a promover a respectiva alienação judicial, observado, no que couber, o disposto no art. 34 da Lei nº 6.368, de 21 de outubro de 1976, bem como requerer, em juízo, o bloqueio de contas bancárias de titularidade da empresa e de seus proprietários e dirigentes, responsáveis pela autoria daqueles delitos. Art. 44. Os arts. 20 e 21 da Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, passam a vigorar com a seguinte redação: "Art. 20. ......................................................................." "Parágrafo único. Não poderá ser registrado o medicamento que não tenha em sua composição substância reconhecidamente benéfica do ponto de vista clínico ou terapêutico." (NR) "Art. 21. Fica assegurado o direito de registro de medicamentos similares a outros já registrados, desde que satisfaçam as exigências estabelecidas nesta Lei." (NR) "§ 1º Os medicamentos similares a serem fabricados no País, consideram-se registrados após decorrido o prazo de cento e vinte dias, contado da apresentação do respectivo requerimento, se até então não tiver sido indeferido. 445 § 2º A contagem do prazo para registro será interrompida até a satisfação, pela empresa interessada, de exigência da autoridade sanitária, não podendo tal prazo exceder a cento e oitenta dias. § 3º O registro, concedido nas condições dos parágrafos anteriores, perderá a sua validade, independentemente de notificação ou interpelação, se o produto não for comercializado no prazo de um ano após a data de sua concessão, prorrogável por mais seis meses, a critério da autoridade sanitária, mediante justificação escrita de iniciativa da empresa interessada. § 4º O pedido de novo registro do produto poderá ser formulado dois anos após a verificação do fato que deu causa à perda da validade do anteriormente concedido, salvo se não for imputável à empresa interessada. § 5º As disposições deste artigo aplicam-se aos produtos registrados e fabricados em Estado-Parte integrante do Mercado Comum do Sul - MERCOSUL, para efeito de sua comercialização no País, se corresponderem a similar nacional já registrado." Art. 45. Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação. Art. 46. Fica revogado o art. 58 do Decreto-Lei nº 986, de 21 de outubro de 1969. Congresso Nacional, em 26 de janeiro de 1999; 178º da Independência e 111º da República. ANTONIO CARLOS MAGALHÃES Presidente Este texto não substitui o publicado no D.O.U. de 27.1.1999 ANEXO I (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) ANEXO II (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Vide Lei nº 11.972, de 2009 (Vide Lei nº 13.043, de 2014) TAXA DE FISCALIZAÇÃO DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/L9782.htm 446 ANEXO VIII – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. DECRETO No 3.029, DE 16 DE ABRIL DE 1999. Aprova o Regulamento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/decreto/D3029.htm O VICE-PRESIDENTE DA REPÚBLICA, no exercício do cargo de Presidente da República, usando das atribuições que lhe confere o art. 84, incisos IV e VI, da Constituição, e tendo em vista o disposto na Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, DECRETA: Art. 1º Ficam aprovados, na forma dos Anexos I e II a este Decreto, o Regulamento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e o correspondente Quadro Demonstrativo dos Cargos em Comissão e Funções Comissionadas de Vigilância Sanitária. Art. 2º Este Decreto entra em vigor na data de sua publicação. Brasília, 16 de abril de 1999; 178º da Independência e 111º da República. MARCO ANTONIO DE OLIVEIRA MACIEL 447 José Serra Pedro Parente Este texto não substitui o publicado no DOU de 19.4.1999 ANEXO I (Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999) REGULAMENTO AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA CAPÍTULO I DA NATUREZA E FINALIDADE Art. 1º A Agência Nacional de Vigilância Sanitária, autarquia sob regime especial, criada pelo art. 3o da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, com personalidade jurídica de direito público, vincula-se ao Ministério da Saúde. § 1º A natureza de autarquia especial, conferida à Agência, é caracterizada pela independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomia financeira. § 2º A Agência atuará como entidade administrativa independente, sendo-lhe assegurado, nos termos da Lei nº 9.782, de 1999, as prerrogativas necessárias ao exercício adequado de suas atribuições. § 3º A Agência tem sede e foro no Distrito Federal, prazo de duração indeterminado e atuação em todo território nacional. Art. 2º A Agência terá por finalidade institucional promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle de portos, aeroportos e fronteiras. CAPÍTULO II DA ESTRUTURA ORGANIZACIONAL Seção I Das Competências Art. 3º Compete à Agência proceder à implementação e à execução do disposto nos incisos II a VII do art. 2º da Lei nº 9.782, de 1999, devendo: 448 I - coordenar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; II - fomentar e realizar estudos e pesquisas no âmbito de suas atribuições; III - estabelecer normas, propor, acompanhar e executar as políticas, as diretrizes e as ações de vigilância sanitária; IV - estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes, resíduos tóxicos, desinfetantes, metais pesados e outros que envolvam risco à saúde; V - intervir, temporariamente, na administração de entidades produtoras, que sejam financiadas, subsidiadas ou mantidas com recursos públicos, assim como nos prestadores de serviços e ou produtores exclusivos ou estratégicos para o abastecimento do mercado nacional, obedecido o disposto no art. 5º da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, com a redação dada pelo art. 2º da Lei nº 9.695, de 20 de agosto de 1998; VI - administrar e arrecadar a Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária, instituída pelo art. 23 da Lei nº 9.782, de 1999; VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importação dos produtos mencionados no art 4º deste Regulamento; VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importação dos produtos mencionados no art. 4º deste Regulamento e de comercialização de medicamentos; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) VIII - anuir com a importação e exportação dos produtos mencionados no art. 4º deste Regulamento; IX - conceder registros de produtos, segundo as normas de sua área de atuação; X - conceder e cancelar o certificado de cumprimento de boas práticas de fabricação; XI - exigir, mediante regulamentação específica, o credenciamento ou a certificação de conformidade no âmbito do Sistema Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial - SINMETRO, de instituições, produtos e serviços sob regime de vigilância sanitária, segundo sua classe de risco; (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) XII - interditar, como medida de vigilância sanitária, os locais de fabricação, controle, importação, armazenamento, distribuição e venda de produtos e de prestação de serviços relativos à saúde, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco 449 iminente à saúde; XIII - proibir a fabricação, a importação, o armazenamento, a distribuição e a comercialização de produtos e insumos, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde; XIV - cancelar a autorização, inclusive a especial, de funcionamento de empresas, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde; XV - coordenar as ações de vigilância sanitária realizadas por todos os laboratórios que compõem a rede oficial de laboratórios de controle de qualidade em saúde; XVI - estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica e farmacológica; XVII - promover a revisão e atualização periódica da farmacopéia; XVIII - manter sistema de informação contínuo e permanente para integrar suas atividades com as demais ações de saúde, com prioridade para as ações de vigilância epidemiológica e assistência ambulatorial e hospitalar; XIX - monitorar e auditar os órgãos e entidades estaduais, distritais e municipais que integram o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, incluindo-se os laboratórios oficiais de controle de qualidade em saúde; XX - coordenar e executar o controle da qualidade de bens e produtos relacionados no art. 4º deste Regulamento, por meio de análises previstas na legislação sanitária, ou de programas especiais de monitoramento da qualidade em saúde; XXI - fomentar o desenvolvimento de recursos humanos para o sistema e a cooperação técnico-científica nacional e internacional; XXII - autuar e aplicar as penalidades previstas em lei; XXIII - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos, componentes, insumos e serviços de saúde. XXIII - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos, componentes, insumos e serviços de saúde, podendo para tanto: (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) a) requisitar, quando julgar necessário, informações sobre produção, insumos, matérias-primas, vendas e quaisquer outros dados, em poder de pessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e 450 comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legal quando for o caso; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) b) proceder ao exame de estoques, papéis e escritas de quaisquer empresas ou pessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legal quando for o caso; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) c) quando for verificada a existência de indícios da ocorrência de infrações previstas nos incisos III ou IV do art. 20 da Lei no 8.884, de 11 de junho de 1994, mediante aumento injustificado de preços ou imposição de preços excessivos, dos bens e serviços referidos nesses incisos, convocar os responsáveis para, no prazo máximo de dez dias úteis, justificar a respectiva conduta; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) d) aplicar a penalidade prevista no art. 26 da Lei no 8.884, de 1994; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) XXIV - controlar, fiscalizar e acompanhar, sob o prisma da legislação sanitária, a propaganda e publicidade de produtos submetidos ao regime de vigilância sanitária (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) § 1º Na apuração de infração sanitária a Agência observará o disposto na Lei nº 6.437, de 1977, com as alterações da Lei nº 9.695, de 1998. § 2º A Agência poderá delegar, por decisão da Diretoria Colegiada, aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios a execução de atribuições de sua competência, excetuadas as previstas nos incisos I, IV, V, VIII, IX, XIII, XIV, XV, XVI e XVII deste artigo. § 2º A Agência poderá delegar, por decisão da Diretoria Colegiada, aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios a execução de atribuições de sua competência, excetuadas as previstas nos incisos I, IV, V, VIII, IX, XIII, XIV, XV, XVI, XVII e XIX deste artigo. (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) § 3º A Agência poderá assessorar, complementar ou suplementar as ações estaduais, do Distrito Federal e municipais para exercício do controle sanitário. § 4º As atividades de vigilância epidemiológica e de controle de vetores relativas a portos, aeroportos e fronteiras serão executadas pela Agência sob orientação técnica e normativa da área de vigilância epidemiológica e ambiental do Ministério da Saúde. § 5º A Agência poderá delegar a órgão do Ministério da Saúde a execução de atribuições previstas neste artigo relacionadas a serviços médico-ambulatorial- 451 hospitalares, previstos nos §§ 2º e 3º do art. 4ºdeste Regulamento, observadas as vedações definidas no § 2º deste artigo. § 6º A Agência deverá pautar sua atuação sempre em observância às diretrizes estabelecidas pela Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, para dar seguimento ao processo de descentralização da execução de atividades para Estados, Distrito Federal e Municípios, observadas as vedações relacionadas no § 2º deste artigo. § 7º A descentralização de que trata o parágrafo anterior será efetivada somente após manifestação favorável dos respectivos Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais de Saúde. § 8º A Agência poderá dispensar de registro os imunobiológicos, inseticidas, medicamentos e outros insumos estratégicos, quando adquiridos por intermédio de organismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública pelo Ministério da Saúde e suas entidades vinculadas. § 9º O Ministro de Estado da Saúde poderá determinar a realização de ações previstas nas competências da Agência, em casos específicos e que impliquem risco à saúde da população. § 10. O ato de que trata o parágrafo anterior deverá ser publicado no Diário Oficial da União. Art. 4º Incumbe à Agência, respeitada a legislação em vigor, regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública. § 1º Consideram-se bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitária pela Agência: I - medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos, processos e tecnologias; II - alimentos, inclusive bebidas, águas envasadas, seus insumos, suas embalagens, aditivos alimentares, limites de contaminantes orgânicos, resíduos de agrotóxicos e de medicamentos veterinários; III - cosméticos, produtos de higiene pessoal e perfumes; IV - saneantes destinados à higienização, desinfecção ou desinfestação em ambientes domiciliares, hospitalares e coletivos; V - conjuntos, reagentes e insumos destinados a diagnóstico; 452 VI - equipamentos e materiais médico-hospitalares, odontológicos, hemoterápicos e de diagnóstico laboratorial e por imagem; VII - imunobiológicos e suas substâncias ativas, sangue e hemoderivados; VIII - órgãos, tecidos humanos e veterinários para uso em transplantes ou reconstituições; IX - radioisótopos para uso diagnóstico in vivo, radiofármacos e produtos radioativos utilizados em diagnóstico e terapia; X - cigarros, cigarrilhas, charutos e qualquer outro produto fumígero, derivado ou não do tabaco; XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco à saúde, obtidos por engenharia genética, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes de radiação. § 2º Consideram-se serviços submetidos ao controle e fiscalização sanitária pela Agência, aqueles voltados para a atenção ambulatorial, seja de rotina ou de emergência, os realizados em regime de internação, os serviços de apoio diagnóstico e terapêutico, bem como aqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias. § 3º Sem prejuízo do disposto nos §§ 1º e 2º deste artigo, submetem-se ao regime de vigilância sanitária as instalações físicas, equipamentos, tecnologias, ambientes e procedimentos envolvidos em todas as fases de seus processos de produção dos bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitária, incluindo a destinação dos respectivos resíduos. § 4º A Agência poderá regulamentar outros produtos e serviços de interesse para o controle de riscos à saúde da população, alcançados pelo Sistema Nacional de Vigilância Sanitária. Seção II Da Estrutura Básica Art. 5º A Agência terá a seguinte estrutura básica: I - Diretoria Colegiada; II - Procuradoria; III - Corregedoria; IV - Ouvidoria; 453 V - Conselho Consultivo. Parágrafo único. O regimento interno disporá sobre a estruturação, atribuições e vinculação das demais unidades organizacionais. Seção Da Diretoria Colegiada III Art. 6º A Agência será dirigida por uma Diretoria Colegiada, composta por cinco Diretores, sendo um dos quais o seu Diretor-Presidente. § 1º Os Diretores serão brasileiros indicados e nomeados pelo Presidente da República, após aprovação prévia do Senado Federal, para cumprir mandatos de três anos, não coincidentes, observado o disposto no art. 29 e seu parágrafo único da Lei nº 9.782, de 1999. § 2º Os Diretores poderão ser reconduzidos, uma única vez, pelo prazo de três anos, pelo Presidente da República, por indicação do Ministro de Estado da Saúde. § 3º Na hipótese de vacância de membros da Diretoria, o novo Diretor será nomeado para cumprir período remanescente do respectivo mandato. Art. 7º O Diretor-Presidente da Agência será designado pelo Presidente da República, dentre os membros da Diretoria Colegiada, e investido na função por três anos, ou pelo prazo que restar de seu mandato, admitida uma única recondução por três anos. Art. 8º A exoneração imotivada de Diretor da Agência somente poderá ser promovida nos quatro meses iniciais do mandato, findos os quais será assegurado seu pleno e integral exercício salvo nos casos de improbidade administrativa, de condenação penal transitada em julgado e de descumprimento injustificado do contrato de gestão da autarquia. Art. 9º Aos dirigentes da Agência é vedado o exercício de qualquer outra atividade profissional, empresarial, sindical ou de direção político-partidária. § 1º É vedado aos dirigentes, igualmente, ter interesse, direto ou indireto, em empresa relacionada com a área de atuação da Vigilância Sanitária, prevista na Lei nº 9.782, de 1999. § 2º A vedação de que trata o caput deste artigo não se aplica aos casos em que a atividade profissional decorra de vínculo contratual mantido com entidades públicas destinadas ao ensino e à pesquisa, inclusive com as de direito privado a elas vinculadas. 454 § 3º No caso de descumprimento da obrigação prevista no caput e no § 1º deste artigo, o infrator perderá o cargo, sem prejuízo de responder as ações cíveis e penais competentes. Art. 10. Até um ano após deixar o cargo, é vedado ao ex-dirigente representar qualquer pessoa ou interesse perante a Agência. Parágrafo único. No prazo estipulado no caput, é vedado, ainda, ao ex-dirigente utilizar em beneficio próprio informações privilegiadas obtidas em decorrência do cargo exercido, sob pena de incorrer em ato de improbidade administrativa. Art. 11. Compete à Diretoria Colegiada, a responsabilidade de analisar, discutir e decidir, em última instância administrativa, sobre matérias de competência da autarquia, bem como sobre: I - a administração da Agência; I - a administração estratégica da Agência; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) II - o planejamento estratégico da Agência; III - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizes governamentais destinadas a permitir à Agência o cumprimento de seus objetivos; IV - editar normas sobre matérias de competência da Agência; V - aprovar o regimento interno e definir a área de atuação, a organização, a competência e a estrutura de cada Diretoria, bem como as atribuições de seus dirigentes; (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) VI - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à vigilância sanitária; VII - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades; VIII - julgar, em grau de recurso, as decisões das Diretorias, mediante provocação dos interessados; VIII - julgar, em grau de recurso, as decisões da Agência, mediante provocação dos interessados; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) IX - encaminhar o relatório anual da execução do Contrato de Gestão e a prestação anual de contas da Agência aos órgãos competentes e ao Conselho Nacional de Saúde; 455 X - por, delegação, autorizar o afastamento de funcionários do País para desempenho de atividades técnicas e de desenvolvimento profissional; X - autorizar o afastamento do País de funcionários para desempenho de atividades técnicas e de desenvolvimento profissional; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) XI - aprovar a cessão, requisição, promoção e afastamento de servidores para participação em eventos de capacitação lato sensu e stricto sensu, na forma da legislação em vigor; XII - delegar aos Diretores atribuições específicas relativas aos atos de gestão da Agência. (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) § 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de pelo menos, três Diretores, dentre eles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará, no mínimo, com três votos favoráveis. o § 2 Dos atos praticados pelas Diretorias da Agência caberá recurso à Diretoria Colegiada, como última instância administrativa, sendo o recurso passível de efeito suspensivo, a critério da Diretoria Colegiada. § 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, três Diretores, dentre eles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará por maioria simples. (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) § 2o Dos atos praticados pelas unidades organizacionais da Agência, caberá recurso à Diretoria Colegiada, com efeito suspensivo, como última instância administrativa. (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) § 3º Os atos decisórios da Diretoria Colegiada serão publicados no Diário Oficial da União. Art. 12. São atribuições comuns aos Diretores: I - cumprir e fazer cumprir as disposições regulamentares no âmbito das atribuições da Agência; II - zelar pelo desenvolvimento e credibilidade interna e externa da Agência e pela legitimidade de suas ações; III - zelar pelo cumprimento dos planos e programas da Agência; IV - praticar e expedir os atos de gestão administrativa no âmbito de suas 456 atribuições; V - executar as decisões tomadas pela Diretoria Colegiada. V - executar as decisões tomadas pela Diretoria Colegiada ou pelo DiretorPresidente; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) VI - contribuir com subsídios para propostas de ajustes e modificações na legislação, necessários à modernização do ambiente institucional de atuação da Agência; VII - coordenar responsabilidade. as atividades das unidades organizacionais sob sua Art. 13. Ao Diretor-Presidente incumbe: I - representar a Agência em juízo ou fora dele; II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada; III - cumprir e fazer cumprir as decisões da Diretoria Colegiada; (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) IV - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões de urgência; V - decidir em caso de empate nas deliberações da Diretoria Colegiada; VI - praticar os atos de gestão de recursos humanos, aprovar edital e homologar resultados de concursos públicos, nomear ou exonerar servidores, provendo os cargos efetivos, em comissão e funções de confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termos da legislação em vigor; VII - prover os cargos em comissão e funções gratificadas do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, da Fundação Oswaldo Cruz, ouvida a presidência da FIOCRUZ; (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) VIII - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pela Diretoria Colegiada; IX - praticar os atos de gestão de recursos orçamentários, financeiros e de administração, firmar contratos, convênios, acordos, ajustes e outros instrumentos legais, bem como ordenar despesas; X - supervisionar o funcionamento geral da Agência; 457 XI - delegar as suas competências previstas nos incisos VI a IX. XI - exercer a gestão operacional da Agência; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) XII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuação das unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência; (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) XIII - delegar as competências previstas nos incisos VI a IX e XI. (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) Parágrafo único. O Ministro de Estado da Saúde indicará um Diretor para substituir o Diretor-Presidente em seus impedimentos. Seção Das Diretorias IV Art. 14. A Diretoria Colegiada é composta pelas seguintes Diretorias: (Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) I - de Serviços e Correlatos; II - de Medicamentos e Produtos; III - de Portos, Aeroportos e Fronteiras e Relações Internacionais; IV - de Alimentos e Toxicologia; V - de Administração e Finanças. Parágrafo único. As Diretorias ficarão sob a direção dos Diretores, conforme deliberação da Diretoria Colegiada, podendo ser adotado rodízio entre os mesmos, na forma que dispuser o regimento interno.(Revogado pelo Decreto nº 3.571, de 2000) Seção V Do Conselho Consultivo Art. 15. A Agência disporá de um órgão de participação institucionalizada da sociedade denominado Conselho Consultivo. Art. 16. O Conselho Consultivo, órgão colegiado, será composto por doze membros, indicados pelos órgãos e entidades definidos no art. 17 deste Regulamento, e designados pelo Ministro de Estado da Saúde. Parágrafo único. A não-indicação do representante por parte dos órgãos e entidades ensejará a nomeação, de oficio, pelo Ministro de Estado da Saúde. Art. 17. O Conselho Consultivo tem a seguinte composição: 458 I - Ministro de Estado da Saúde ou seu representante legal, que o presidirá; II - Ministro de Estado da Agricultura e do Abastecimento ou seu representante legal ; III - Ministro de Estado da Ciência e Tecnologia ou seu representante legal; IV - Conselho Nacional de Saúde - um representante; V - Conselho Nacional dos Secretários Estaduais de Saúde - um representante; VI - Conselho Nacional dos Secretários Municipais de Saúde - um representante; VII - Confederação Nacional das Indústrias - um representante; VIII - Confederação Nacional do Comércio - um representante; IX - Comunidade Científica, convidados pelo Ministro de Estado da Saúde - dois representantes; X - Defesa do Consumidor - dois representantes de órgãos legalmente constituídos. XI - Confederação Nacional de Saúde – um representante.(Incluído pelo Decreto nº 4.220, de 2002) § 1o O Diretor-Presidente da Agência participará das reuniões do Conselho Consultivo, sem direito a voto. § 2o O Presidente do Conselho Consultivo, além do voto normal, terá também o de qualidade. § 3o Os membros do Conselho Consultivo poderão ser representados, em suas ausências e impedimentos, por membros suplentes por eles indicados e designados pelo Ministro de Estado da Saúde. (Incluído pelo Decreto nº 3.571, de 2000) Art. 18. Os Conselheiros não serão remunerados e poderão permanecer como membros do Conselho Consultivo pelo prazo de até três anos, vedada a recondução. Art. 19. Compete ao Conselho Consultivo: I - requerer informações e propor à Diretoria Colegiada, as diretrizes e recomendações técnicas de assuntos de competência da Agência; II - opinar sobre as propostas de políticas governamentais na área de atuação da 459 Agência, antes do encaminhamento ao Ministro de Estado da Saúde; II - opinar sobre as propostas de políticas governamentais na área de atuação da Agência; (Redação dada pelo Decreto nº 3.571, de 2000) III - apreciar e emitir parecer sobre os relatórios anuais da Diretoria Colegiada; IV - requerer informações e fazer proposições a respeito das ações referidas no art. 3º deste Regulamento. Art. 19-A. O Conselho Consultivo será auxiliado por uma Comissão Científica em Vigilância Sanitária - CCVISA com o objetivo de assessorar a Agência na avaliação e regulação de novas tecnologias de interesse da saúde e nos temas e discussões estratégicas de cunho técnico-científico relacionados à vigilância sanitária. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) Art. 19-B. Compete à Comissão Científica em Vigilância Sanitária CCVISA: (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) I - manifestar-se acerca de estudos e pareceres técnicos emitidos pela Agência sobre métodos, procedimentos científicos e tecnológicos, e quanto à avaliação da qualidade, da eficácia e da segurança de produtos e serviços sujeitos à vigilância sanitária; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) II - realizar estudos e emitir pareceres técnicos quanto a: Decreto nº 8.037, de 2013) (Incluído pelo a) oportunidade e interesse públicos na regulação de novas tecnologias, de produtos e serviços sujeitos à vigilância sanitária; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) b) critérios, procedimentos e instrumentos necessários; e Decreto nº 8.037, de 2013) (Incluído pelo c) atividades e competências da Agência, com o objetivo de aprimorar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária e contribuir para o desenvolvimento econômico e social do País; e (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) III - opinar sobre a necessidade de implementação de instrumentos, procedimentos e critérios de regulação em vigilância sanitária. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) 460 § 1o O CCVISA poderá indicar consultor ad hoc ou instituição de ensino e pesquisa para a elaboração dos estudos e pareceres previstos neste artigo. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) § 2o O CCVISA atuará mediante demandas da Diretoria Colegiada da Agência. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) Art. 19-C. O CCVISA será composto por sete membros titulares e respectivos suplentes, nomeados pelo Ministro de Estado da Saúde, com mandato de três anos, permitida uma única recondução por igual período. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) § 1o O membro do CCVISA deverá possuir notório saber técnico-científico em relação aos produtos e serviços sujeitos à vigilância sanitária e declarar a inexistência de conflitos de interesse, impedimentos ou suspeição em relação à regulação sanitária. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) § 2o O membro do CCVISA poderá ser destituído: 8.037, de 2013) I - a pedido; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) II - conforme interesse da Agência; ou (Incluído pelo Decreto nº (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) III - por comprovação de incompatibilidade com seus vínculos funcionais; (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) IV - por atuação em condição de impedimento ou suspeição. Decreto nº 8.037, de 2013) (Incluído pelo § 3o O Presidente do CCVISA será indicado pelo Diretor-Presidente da Agência dentre seus membros. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) § 4o A participação dos membros no CCVISA é considerada prestação de serviço público relevante, não remunerada. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) Art. 19-D. Caberá ao CCVISA elaborar seu regimento interno, a ser aprovado pela Diretoria Colegiada da Agência. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) Art. 19-E. O Diretor-Presidente designará servidor da Agência para exercer a função de Secretário-Executivo do CCVISA. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 461 2013) Art. 19-F. O Ministério da Saúde fornecerá recursos humanos, materiais e financeiros, para apoiar a instalação e o funcionamento do CCVISA, caso necessário. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) Art. 20. O funcionamento do Conselho Consultivo será disposto em regimento interno próprio, aprovado pela maioria dos Conselheiros e publicado pelo seu Presidente. (Incluído pelo Decreto nº 8.037, de 2013) Seção Da Procuradoria VI Art. 21. A Procuradoria da Agência vincula-se à Advocacia Geral da União, para fins de orientação normativa e supervisão técnica. Art. 22. Compete à Procuradoria: I - representar judicialmente a Agência com prerrogativas processuais de Fazenda Pública, com poderes para receber citação, intimação e notificações judiciais, II - apurar a liquidez e certeza dos créditos, de qualquer natureza, inerentes à suas atividades, inscrevendo-os em dívida ativa, para fins de cobrança amigável ou judicial; III - executar as atividades de consultoria e assessoramento jurídico; IV - emitir pareceres jurídicos; V - assistir às autoridades no controle interno da legalidade administrativa dos atos a serem praticados, inclusive examinando previamente os textos de atos normativos, os editais de licitação, contratos e outros atos dela decorrentes, bem assim os atos de dispensa e inexigibilidade de licitação; VI - receber queixas ou denúncias que lhe forem encaminhadas pela Ouvidoria ou pela Corregedoria e orientar os procedimentos necessários, inclusive o seu encaminhamento às autoridades competentes para providências, nos casos em que couber; VII - executar os trabalhos de contencioso administrativo-sanitário em decorrência da aplicação da legislação sanitária federal. Art. 23. São atribuições do Procurador: 462 I - coordenar as atividades de assessoramento jurídico da Agência; II - aprovar os pareceres jurídicos dos procuradores da Autarquia; III - representar ao Ministério Público para início de ação pública de interesse da Agência; IV - desistir, transigir, firmar compromisso e confessar nas ações de interesse da Agência, mediante autorização da Diretoria Colegiada. Seção Da Corregedoria VII Art. 24. À Corregedoria compete: I - fiscalizar a legalidade das atividades funcionais dos servidores, dos órgãos e das unidades da Agência; II - apreciar as representações sobre a atuação dos servidores e emitir parecer sobre o desempenho dos mesmos e opinar fundamentadamente quanto a sua confirmação no cargo ou sua exoneração; III - realizar correição nos órgãos e unidades, sugerindo as medidas necessárias à racionalização e eficiência dos serviços; IV - instaurar de oficio ou por determinação superior, sindicâncias e processos administrativos disciplinares, submetendo-os à decisão do Diretor-Presidente da Agência. Parágrafo único. O Corregedor será nomeado pelo Ministro de Estado da Saúde por indicação da Diretoria Colegiada da Agência. Seção Da Ouvidoria VIII Art. 25. A Ouvidoria atuará com independência, não tendo vinculação hierárquica com a Diretoria Colegiada, o Conselho Consultivo, ou quaisquer de seus integrantes, bem assim com a Corregedoria e a Procuradoria. § 1º O Ouvidor terá mandato de dois anos, admitida uma recondução, e será indicado pelo Ministro de Estado da Saúde e nomeado pelo Presidente da República. § 2º É vedado ao Ouvidor ter interesse, direto ou indireto, em quaisquer empresas ou pessoas sujeitas à área de atuação da Agência. 463 Art. 26. À Ouvidoria compete: I - formular e encaminhar as denúncias e queixas aos órgãos competentes, em especial à Diretoria Colegiada, à Procuradoria e à Corregedoria da Agência, e ao Ministério Público; II - dar ciência das infringências de normas de vigilância sanitária ao DiretorPresidente da Agência. Art. 27. Ao Ouvidor incumbe: I - ouvir as reclamações de qualquer cidadão, relativas a infringências de normas de vigilância sanitária; II - receber denúncias de quaisquer violações de direitos individuais ou coletivos de atos legais, neles incluídos todos os contrários à saúde pública, bem como qualquer ato de improbidade administrativa, praticados por agentes ou servidores públicos de qualquer natureza, vinculados direta ou indiretamente ao Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; III - promover as ações necessárias à apuração da veracidade das reclamações e denúncias e, sendo o caso, tomar as providências necessárias ao saneamento das irregularidades e ilegalidades constatadas; IV - produzir, semestralmente, ou quando oportuno, apreciações críticas sobre a atuação da Agência, encaminhando-as à Diretoria Colegiada, ao Conselho Consultivo e ao Ministério da Saúde. Parágrafo único. A Ouvidoria manterá o sigilo da fonte e a proteção do denunciante, quando for o caso. Art. 28. O Diretor-Presidente da Agência providenciará os meios adequados ao exercício das atividades da Ouvidoria. CAPÍTULO DA ATIVIDADE E DO CONTROLE III Art. 29. A atividade da Agência será juridicamente condicionada pelos princípios da legalidade, celeridade, finalidade, razoabilidade, impessoabilidade, imparcialidade, publicidade, moralidade e economia processual. Art. 30. A Agência dará tratamento confidencial às informações técnicas, operacionais, econômico-financeiras e contábeis que solicitar às empresas e pessoas 464 físicas que produzam ou comercializem produtos ou prestem serviços compreendidos no Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, desde que sua divulgação não seja diretamente necessária para impedir a discriminação de consumidor, produtor, prestador de serviço ou comerciante ou a existência de circunstâncias de risco à saúde da população. Art. 31. As sessões deliberativas, que se destinem a resolver pendências entre agentes econômicos e entre estes e consumidores e usuários de bens e serviços compreendidos na área de atuação da Agência serão públicas. Parágrafo único. A Agência definirá os procedimentos para assegurar aos interessados o contraditório e a ampla defesa. Art. 32. O processo decisório de registros de novos produtos, bens e serviços, bem como seus procedimentos e de edição de normas poderão ser precedidos de audiência pública, a critério da Diretoria Colegiada, conforme as características e a relevância dos mesmos, sendo obrigatória, no caso de elaboração de anteprojeto de lei a ser proposto pela Agência. Art. 33. A audiência pública será realizada com os objetivos de: I - recolher subsídios e informações para o processo decisório da Agência; II - propiciar aos agentes e consumidores a possibilidade de encaminhamento de seus pleitos, opiniões e sugestões; III - identificar, da forma mais ampla possível, todos os aspectos relevantes à matéria objeto de audiência pública; IV - dar publicidade à ação da Agência. Parágrafo único. No caso de anteprojeto de lei, a audiência pública ocorrerá após a prévia consulta à Casa Civil da Presidência da República. Art. 34. Os atos normativos de competência da Agência serão editados pela Diretoria Colegiada, só produzindo efeitos após publicação no Diário Oficial da União. Parágrafo único. Os atos de alcance particular só produzirão efeito após a correspondente notificação. Art. 35. As minutas de atos normativos poderão ser submetidas à consulta pública, formalizada por publicação no Diário Oficial da União, devendo as críticas e sugestões merecer exame e permanecer à disposição do público, nos termos do regimento interno. 465 CAPÍTULO DO PATRIMÔNIO E DAS RECEITAS IV Art. 36. Constituem o patrimônio da Agência os bens e direitos de sua propriedade, os que lhe forem conferidos ou os que venha a adquirir ou incorporar. Art. 37. Constituem receitas da Agência: I - o produto de arrecadação referente à Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária, na forma da legislação e demais normas regulamentares em vigor; II - a retribuição por serviços de quaisquer natureza prestados a terceiros; III - o produto de arrecadação das receitas das multas resultantes das ações fiscalizadoras; IV - o produto da execução de sua dívida ativa; V - as dotações consignadas no Orçamento Geral da União, créditos especiais, créditos adicionais e transferências e repasses que lhe forem conferidos; VI - os recursos provenientes de convênios, acordos ou contratos celebrados com entidades, organismos nacionais e internacionais; VII - as doações, legados, subvenções e outros recursos que lhe forem destinados; VIII - os valores apurados na venda ou aluguel de bens móveis e imóveis de sua propriedade; IX - o produto da alienação de bens, objetos e instrumentos utilizados para a prática de infração, assim como do patrimônio dos infratores, apreendidos em decorrência do exercício do poder de polícia e incorporados ao patrimônio da Agência, nos termos de decisão judicial. § 1º Os recursos previstos nos incisos deste artigo serão recolhidos diretamente à Agência, exceto aquele previsto no inciso V. § 2º A Diretoria Colegiada estipulará os prazos para recolhimento das taxas. § 3º A arrecadação e a cobrança da taxa sob competência da Agência poderá ser delegada aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, a critério da Diretoria Colegiada nos casos em que esteja ocorrendo a realização das ações de vigilância, por estes níveis de governo, observado o § 2º do art. 3º deste Regulamento. 466 Art. 38. A Diretoria da Agência poderá reduzir o valor da taxa de que trata o inciso I do artigo anterior observando: I - as características de essencialidade do produto ou serviço à saúde pública; ou II - os riscos à continuidade da atividade econômica, derivados das características peculiares dos produtos e serviços. § 1º A Diretoria Colegiada da Agência poderá, baseada em parecer técnico fundamentado, isentar da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária, produtos, serviços e empresas que sejam de alta relevância para a saúde pública. § 2º As normas para as reduções referidas no caput deste artigo e para a concessão da isenção a que se refere o parágrafo anterior, assim como os seus prazos de vigência, serão definidas em regulamento próprio, discriminado para cada tipo de produto e serviço. § 3º As decisões da Diretoria Colegiada sobre as concessões de isenções e reduções a que se referem este artigo deverão ser, imediatamente, comunicadas ao Conselho Consultivo da Agência e ao Conselho Nacional de Saúde, na forma especificada em regulamento. Art. 39. Os valores cuja cobrança seja atribuída por lei à Agência e apurados administrativamente, não recolhidos no prazo estipulado, serão inscritos em dívida ativa própria da Agência e servirão de título executório para cobrança judicial, na forma da legislação em vigor. Art. 40. A execução fiscal da dívida ativa será promovida pela Procuradoria da Agência. CAPÍTULO DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS V Art. 41. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária será constituída, entrará em efetivo funcionamento, e ficará investida no exercício de suas atribuições, com a publicação de seu Regimento Interno, pela Diretoria Colegiada, ficando assim automaticamente extinta a Secretaria de Vigilância Sanitária. Art. 42. Ficam mantidos, até a sua revisão, os atos normativos e operacionais em vigor para o exercício das atividades do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária quando da implementação da Agência. Art. 43. Fica transferido do Ministério da Saúde para a Agência Nacional de 467 Vigilância Sanitária: I - o acervo técnico e patrimonial, obrigações, direitos e receitas, inclusive de seus órgãos, em especial, os da Secretaria de Vigilância Sanitária, necessários ao desempenho de suas funções; II - os saldos orçamentários do Ministério da Saúde necessários ao atendimento das despesas de estruturação e manutenção da Agência ou da Secretaria de Vigilância Sanitária, utilizando como recursos as dotações orçamentárias destinadas às atividades finalísticas e administrativas, observados os mesmos subprojetos, subatividades e grupos de despesas previstos na Lei Orçamentária em vigor. Art. 44. O Ministério da Saúde prestará o apoio necessário à manutenção das atividades da Agência, até a sua completa organização. Art. 45. A Agência executará suas atividades diretamente, por seus servidores próprios, requisitados ou contratados temporariamente, ou indiretamente, por intermédio da contratação de prestadores de serviço ou entidades estaduais, distritais ou municipais conveniadas ou delegadas. Art. 46. Os servidores efetivos do quadro de pessoal do Ministério da Saúde, em exercício, em 31 de dezembro de 1998, na Secretaria de Vigilância Sanitária e nos Postos Aeroportuários, Portuários e de Fronteira ficam redistribuídos para a Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Art. 47. Os integrantes do quadro de pessoal da Agência, bem como os servidores a ela cedidos, poderão atuar na fiscalização de produtos, serviços, produtores, distribuidores e comerciantes, inseridos no Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, conforme definido em ato específico da Diretoria Colegiada. Parágrafo único. A designação do servidor será específica, pelo prazo máximo de um ano, podendo ser renovada. Art. 48. A Agência poderá contratar especialistas para a execução de trabalhos nas áreas técnica, científica, econômica e jurídica, por projetos ou prazos limitados, observada a legislação em vigor. Art. 49. Fica a Agência autorizada a efetuar a contratação temporária, por prazo não excedente a trinta e seis meses, nos termos do art. 36 da Lei nº 9.782, de 1999. § 1º O quantitativo máximo das contratações temporárias, prevista no caput deste artigo, será de cento e cinqüenta servidores, podendo ser ampliado em ato conjunto dos Ministros de Estado da Saúde e do Orçamento e Gestão. 468 § 2º O quantitativo de que trata o parágrafo anterior será reduzido anualmente, de forma compatível com as necessidades da Agência, conforme determinarem os resultados de estudos conjuntos da Agência e da Secretaria de Gestão do Ministério do Orçamento e Gestão. § 3º A remuneração do pessoal contratado temporariamente terá como referência valores definidos em ato conjunto da Agência e do Ministério do Orçamento e Gestão. Art. 50. O Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde ficará subordinado tecnicamente à Agência Nacional de Vigilância Sanitária e administrativamente à Fundação Oswaldo Cruz. Art. 51. A Advocacia-Geral da União e o Ministério da Saúde, por intermédio de sua Consultoria Jurídica, mediante comissão conjunta, promoverão, no prazo de cento e oitenta dias, levantamento das ações judiciais em curso, envolvendo matéria cuja competência tenha sido transferida à Agência, a qual sucederá a União nesses processos. § 1º As transferências dos processos judiciais serão realizadas por petição da Procuradoria-Geral da União, perante o Juízo ou Tribunal onde se encontrar o processo, requerendo a intimação da Procuradoria da Agência para assumir o feito. § 2º Enquanto não operada a substituição na forma do parágrafo anterior, a Procuradoria-Geral da União permanecerá no feito, praticando todos os atos processuais necessários. ANEXO (Decreto nº , de de de 1999) II a) QUADRO DEMONSTRATIVO DE CARGOS EM COMISSÃO E FUNÇÕES COMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIAANEXO II (Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999) (Redação dada pelo Decreto nº 3.141, de 1999) a) QUADRO DEMONSTRATIVO DE CARGOS EM COMISSÃO E FUNÇÕES COMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA b) QUADRO RESUMO DE CUSTOS DE CARGOS EM COMISSÃO E FUNÇÕES COMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA SITUAÇÃO: ATUAL E NOVA 469 ANEXO IX – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. LEI Nº 11.972, DE 6 DE JULHO DE 2009. Altera a Lei no 9.782, de 26 de janeiro de 1999, para dispor sobre as Certificações de Boas Práticas para os produtos sujeitos ao regime de vigilância sanitária. O VICE–PRESIDENTE DA REPÚBLICA, no exercício do cargo de PRESIDENTE DA REPÚBLICA Faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu sanciono a seguinte Lei: Art. 1o Os prazos para renovação das Certificações de Boas Práticas dos produtos sujeitos ao regime de vigilância sanitária, que constam dos subitens dos itens 1.4, 2.4, 4.3, 6.4, 7.2 e 7.3 da tabela do Anexo II da Lei no 9.782, de 26 de janeiro de 1999, com a redação dada pela Medida Provisória no 2.190-34, de 23 de agosto de 2001, ficam alterados para 2 (dois) anos. Art. 1o Os prazos para renovação das Certificações de Boas Práticas dos produtos sujeitos ao regime de vigilância sanitária, que constam dos subitens dos itens 1.4, 2.4, 4.3, 6.4, 7.2 e 7.3 da tabela do Anexo II da Lei no 9.782, de 26 de janeiro de 1999, com a redação dada pela Medida Provisória no 2.190-34, de 23 de agosto de 470 2001, ficam alterados para até 4 (quatro) anos, conforme regulamentação específica da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, observado o risco inerente à atividade da empresa. (Redação dada pela Lei nº 13.043, de 2014) § 1o Para fins de renovação das Certificações referidas no caput, nos anos em que não esteja prevista inspeção, os estabelecimentos deverão realizar autoinspeção, conforme regulamento, submetendo o relatório à autoridade sanitária nacional, mantido o recolhimento anual das taxas respectivas. § 2o O Certificado concedido com base neste artigo poderá ser cancelado a qualquer momento, caso seja comprovado pela autoridade sanitária competente o não cumprimento das boas práticas. Art. 2o Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação. Brasília, 6 de julho de 2009; 188o da Independência e 121o da República. JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA José Gomes Temporão Este texto não substitui o publicado no DOU de 7.7.2009 471 ANEXO X – Sistema Nacional de Vigilância Sanitária Presidência da República Casa Civil Subchefia para Assuntos Jurídicos MINISTÉRIO DA SAÚDE AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. LEI Nº 11.972, DE 6 DE JULHO DE 2009. TEXTO DA NORMA ATUALIZADO. LEI Nº 9.782, DE 26 DE JANEIRO DE 1999. Faço saber que o PRESIDENTE DA REPÚBLICA adotou a Medida Provisória nº 1.791, de 1998, que o Congresso Nacional aprovou, e eu, Antonio Carlos Magalhães, Presidente, para os efeitos do disposto no parágrafo único do art. 62 da Constituição Federal, promulgo a seguinte Lei: CAPÍTULO I DO SISTEMA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Art. 1º O Sistema Nacional de Vigilância Sanitária compreende o conjunto de ações definido pelo § 1º do art. 6º e pelos arts. 15 a 18 da Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, executado por instituições da Administração Pública direta e indireta da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, que exerçam atividades de regulação, normatização, controle e fiscalização na área de vigilância sanitária. Art. 2º Compete à União no âmbito do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária: 472 I - definir a política nacional de vigilância sanitária; II - definir o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; III - normatizar, controlar e fiscalizar produtos, substâncias e serviços de interesse para a saúde; IV - exercer a vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras, podendo essa atribuição ser supletivamente exercida pelos Estados, pelo Distrito Federal e pelos Municípios; V - acompanhar e coordenar as ações estaduais, distrital e municipais de vigilância sanitária; VI - prestar cooperação técnica e financeira aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios; VII - atuar em circunstâncias especiais de risco à saúde; e VIII - manter sistema de informações em vigilância sanitária, em cooperação com os Estados, o Distrito Federal e os Municípios. § 1º A competência da União será exercida: I - pelo Ministério da Saúde, no que se refere à formulação, ao acompanhamento e à avaliação da política nacional de vigilância sanitária e das diretrizes gerais do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; II - pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVS, em conformidade com as atribuições que lhe são conferidas por esta Lei; e III - pelos demais órgãos e entidades do Poder Executivo Federal, cujas áreas de atuação se relacionem com o sistema. § 2º O Poder Executivo Federal definirá a alocação, entre os seus órgãos e entidades, das demais atribuições e atividades executadas pelo Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, não abrangidas por esta Lei. § 3º Os Estados, o Distrito Federal e os Municípios fornecerão, mediante convênio, as informações solicitadas pela coordenação do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária. CAPÍTULO II 473 DA CRIAÇÃO E DA COMPETÊNCIA DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA Art. 3o Fica criada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, autarquia sob regime especial, vinculada ao Ministério da Saúde, com sede e foro no Distrito Federal, prazo de duração indeterminado e atuação em todo território nacional. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Parágrafo único. A natureza de autarquia especial conferida à Agência é caracterizada pela independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomia financeira. Art. 4º A Agência atuará como entidade administrativa independente, sendo-lhe assegurada, nos termos desta Lei, as prerrogativas necessárias ao exercício adequado de suas atribuições. Art. 5º Caberá ao Poder Executivo instalar a Agência, devendo o seu regulamento, aprovado por decreto do Presidente da República, fixar-lhe a estrutura organizacional. Parágrafo único. .(Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) Art. 6º A Agência terá por finalidade institucional promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle de portos, aeroportos e de fronteiras. Art. 7º Compete à Agência proceder à implementação e à execução do disposto nos incisos II a VII do art. 2º desta Lei, devendo: I - coordenar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; II - fomentar e realizar estudos e pesquisas no âmbito de suas atribuições; III - estabelecer normas, propor, acompanhar e executar as políticas, as diretrizes e as ações de vigilância sanitária; IV - estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes, resíduos tóxicos, desinfetantes, metais pesados e outros que envolvam risco à saúde; V - intervir, temporariamente, na administração de entidades produtoras, que sejam financiadas, subsidiadas ou mantidas com recursos públicos, assim como nos 474 prestadores de serviços e ou produtores exclusivos ou estratégicos para o abastecimento do mercado nacional, obedecido o disposto no art. 5º da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, com a redação que lhe foi dada pelo art. 2º da Lei nº 9.695, de 20 de agosto de 1998; VI - administrar e arrecadar a taxa de fiscalização de vigilância sanitária, instituída pelo art. 23 desta Lei; VII - autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importação dos produtos mencionados no art. 8 o desta Lei e de comercialização de medicamentos; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VIII - anuir com a importação e exportação dos produtos mencionados no art. 8º desta Lei; IX - conceder registros de produtos, segundo as normas de sua área de atuação; X - conceder e cancelar o certificado de cumprimento de boas práticas de fabricação; XI - (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) XII - (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) XIII - (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) XIV - interditar, como medida de vigilância sanitária, os locais de fabricação, controle, importação, armazenamento, distribuição e venda de produtos e de prestação de serviços relativos à saúde, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde; XV - proibir a fabricação, a importação, o armazenamento, a distribuição e a comercialização de produtos e insumos, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde; XVI - cancelar a autorização de funcionamento e a autorização especial de funcionamento de empresas, em caso de violação da legislação pertinente ou de risco iminente à saúde; XVII - coordenar as ações de vigilância sanitária realizadas por todos os laboratórios que compõem a rede oficial de laboratórios de controle de qualidade em saúde; XVIII - estabelecer, coordenar e monitorar os sistemas de vigilância toxicológica 475 e farmacológica; XIX - promover a revisão e atualização periódica da farmacopéia; XX - manter sistema de informação contínuo e permanente para integrar suas atividades com as demais ações de saúde, com prioridade às ações de vigilância epidemiológica e assistência ambulatorial e hospitalar; XXI - monitorar e auditar os órgãos e entidades estaduais, distrital e municipais que integram o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, incluindo-se os laboratórios oficiais de controle de qualidade em saúde; XXII - coordenar e executar o controle da qualidade de bens e produtos relacionados no art. 8º desta Lei, por meio de análises previstas na legislação sanitária, ou de programas especiais de monitoramento da qualidade em saúde; XXIII - fomentar o desenvolvimento de recursos humanos para o sistema e a cooperação técnico-científica nacional e internacional; XXIV - autuar e aplicar as penalidades previstas em lei. XXV - monitorar a evolução dos preços de medicamentos, equipamentos, componentes, insumos e serviços de saúde, podendo para tanto: (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) a) requisitar, quando julgar necessário, informações sobre produção, insumos, matérias-primas, vendas e quaisquer outros dados, em poder de pessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legal quando for o caso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) b) proceder ao exame de estoques, papéis e escritas de quaisquer empresas ou pessoas de direito público ou privado que se dediquem às atividades de produção, distribuição e comercialização dos bens e serviços previstos neste inciso, mantendo o sigilo legal quando for o caso; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) c) quando for verificada a existência de indícios da ocorrência de infrações previstas nos incisos III ou IV do art. 20 da Lei n o 8.884, de 11 de junho de 1994, mediante aumento injustificado de preços ou imposição de preços excessivos, dos bens e serviços referidos nesses incisos, convocar os responsáveis para, no prazo máximo de dez dias úteis, justificar a respectiva conduta; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) 476 d) aplicar a penalidade prevista no art. 26 da Lei 1994; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) n o 8.884, de XXVI - controlar, fiscalizar e acompanhar, sob o prisma da legislação sanitária, a propaganda e publicidade de produtos submetidos ao regime de vigilância sanitária; (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) XXVII - definir, em ato próprio, os locais de entrada e saída de entorpecentes, psicotrópicos e precursores no País, ouvido o Departamento de Polícia Federal e a Secretaria da Receita Federal. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 1º A Agência poderá delegar aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios a execução de atribuições que lhe são próprias, excetuadas as previstas nos incisos I, V, VIII, IX, XV, XVI, XVII, XVIII e XIX deste artigo. § 2º A Agência poderá assessorar, complementar ou suplementar as ações estaduais, municipais e do Distrito Federal para o exercício do controle sanitário. § 3º As atividades de vigilância epidemiológica e de controle de vetores relativas a portos, aeroportos e fronteiras, serão executadas pela Agência, sob orientação técnica e normativa do Ministério da Saúde. § 4o A Agência poderá delegar a órgão do Ministério da Saúde a execução de atribuições previstas neste artigo relacionadas a serviços médico-ambulatorialhospitalares, previstos nos §§ 2o e 3o do art. 8o, observadas as vedações definidas no § 1o deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 5o A Agência deverá pautar sua atuação sempre em observância das diretrizes estabelecidas pela Lei no 8.080, de 19 de setembro de 1990, para dar seguimento ao processo de descentralização da execução de atividades para Estados, Distrito Federal e Municípios, observadas as vedações relacionadas no § 1 o deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 6o A descentralização de que trata o § 5 o será efetivada somente após manifestação favorável dos respectivos Conselhos Estaduais, Distrital e Municipais de Saúde. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 7o Para o cumprimento do disposto no inciso X deste artigo, a Agência poderá se utilizar de informações confidenciais sobre inspeções recebidas no âmbito de acordos ou convênios com autoridade sanitária de outros países, bem como autorizar a realização de vistorias e inspeções em plantas fabris por instituições nacionais ou internacionais credenciadas pela Agência para tais atividades. (Incluído pela Lei nº 477 13.097, de 2015) Art. 8º Incumbe à Agência, respeitada a legislação em vigor, regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública. § 1º Consideram-se bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitária pela Agência: I - medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos, processos e tecnologias; II - alimentos, inclusive bebidas, águas envasadas, seus insumos, suas embalagens, aditivos alimentares, limites de contaminantes orgânicos, resíduos de agrotóxicos e de medicamentos veterinários; III - cosméticos, produtos de higiene pessoal e perfumes; IV - saneantes destinados à higienização, desinfecção ou desinfestação em ambientes domiciliares, hospitalares e coletivos; V - conjuntos, reagentes e insumos destinados a diagnóstico; VI - equipamentos e materiais médico-hospitalares, hemoterápicos e de diagnóstico laboratorial e por imagem; odontológicos e VII - imunobiológicos e suas substâncias ativas, sangue e hemoderivados; VIII - órgãos, tecidos humanos e veterinários para uso em transplantes ou reconstituições; IX - radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e produtos radioativos utilizados em diagnóstico e terapia; X - cigarros, cigarrilhas, charutos e qualquer outro produto fumígero, derivado ou não do tabaco; XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco à saúde, obtidos por engenharia genética, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes de radiação. § 2º Consideram-se serviços submetidos ao controle e fiscalização sanitária pela Agência, aqueles voltados para a atenção ambulatorial, seja de rotina ou de emergência, os realizados em regime de internação, os serviços de apoio diagnóstico e terapêutico, bem como aqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias. 478 § 3º Sem prejuízo do disposto nos §§ 1º e 2º deste artigo, submetem-se ao regime de vigilância sanitária as instalações físicas, equipamentos, tecnologias, ambientes e procedimentos envolvidos em todas as fases dos processos de produção dos bens e produtos submetidos ao controle e fiscalização sanitária, incluindo a destinação dos respectivos resíduos. § 4º A Agência poderá regulamentar outros produtos e serviços de interesse para o controle de riscos à saúde da população, alcançados pelo Sistema Nacional de Vigilância Sanitária. § 5o A Agência poderá dispensar de registro os imunobiológicos, inseticidas, medicamentos e outros insumos estratégicos quando adquiridos por intermédio de organismos multilaterais internacionais, para uso em programas de saúde pública pelo Ministério da Saúde e suas entidades vinculadas. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 6o O Ministro de Estado da Saúde poderá determinar a realização de ações previstas nas competências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, em casos específicos e que impliquem risco à saúde da população. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 7o O ato de que trata o § 6o deverá ser publicado no Diário Oficial da União. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 8º Consideram-se serviços e instalações submetidos ao controle e fiscalização sanitária aqueles relacionados com as atividades de portos, aeroportos e fronteiras e nas estações aduaneiras e terminais alfandegados, serviços de transportes aquáticos, terrestres e aéreos. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) CAPÍTULO III DA ESTRUTURA ORGANIZACIONAL DA AUTARQUIA Seção I Da Estrutura Básica Art. 9º A Agência será dirigida por uma Diretoria Colegiada, devendo contar, também, com um Procurador, um Corregedor e um Ouvidor, além de unidades especializadas incumbidas de diferentes funções. Parágrafo único. A Agência contará, ainda, com um Conselho Consultivo, que deverá ter, no mínimo, representantes da União, dos Estados, do Distrito Federal, dos 479 Municípios, dos produtores, dos comerciantes, da comunidade científica e dos usuários, na forma do regulamento. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Seção II Da Diretoria Colegiada Art. 10. A gerência e a administração da Agência serão exercidas por uma Diretoria Colegiada, composta por até cinco membros, sendo um deles o seu DiretorPresidente. Parágrafo único. Os Diretores serão brasileiros, indicados e nomeados pelo Presidente da República após aprovação prévia do Senado Federal nos termos do art. 52, III, "f", da Constituição Federal, para cumprimento de mandato de três anos, admitida uma única recondução. Art. 11. O Diretor-Presidente da Agência será nomeado pelo Presidente da República, dentre os membros da Diretoria Colegiada, e investido na função por três anos, ou pelo prazo restante de seu mandato, admitida uma única recondução por três anos. Art. 12. A exoneração imotivada de Diretor da Agência somente poderá ser promovida nos quatro meses iniciais do mandato, findos os quais será assegurado seu pleno e integral exercício, salvo nos casos de prática de ato de improbidade administrativa, de condenação penal transitada em julgado e de descumprimento injustificado do contrato de gestão da autarquia. Art. 13. Aos dirigentes da Agência é vedado o exercício de qualquer outra atividade profissional, empresarial, sindical ou de direção político-partidária. § 1º É vedado aos dirigentes, igualmente, ter interesse direto ou indireto, em empresa relacionada com a área de atuação da Vigilância Sanitária, prevista nesta Lei, conforme dispuser o regulamento. § 2º A vedação de que trata o caput deste artigo não se aplica aos casos em que a atividade profissional decorra de vínculo contratual mantido com entidades públicas destinadas ao ensino e à pesquisa, inclusive com as de direito privado a elas vinculadas. § 3º No caso de descumprimento da obrigação prevista no caput e no § 1 o deste artigo, o infrator perderá o cargo, sem prejuízo de responder as ações cíveis e penais cabíveis. 480 Art. 14. Até um ano após deixar o cargo, é vedado ao ex-dirigente representar qualquer pessoa ou interesse perante a Agência. Parágrafo único. Durante o prazo estabelecido no caput é vedado, ainda, ao exdirigente, utilizar em benefício próprio informações privilegiadas obtidas em decorrência do cargo exercido, sob pena de incorrer em ato de improbidade administrativa. Art. 15. Compete à Diretoria Colegiada: Provisória nº 2.190-34, de 2001) I - definir as diretrizes estratégicas da Agência; Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida (Redação dada pela Medida II - propor ao Ministro de Estado da Saúde as políticas e diretrizes governamentais destinadas a permitir à Agência o cumprimento de seus objetivos; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) III - editar normas sobre matérias de competência da Agência; dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação IV - cumprir e fazer cumprir as normas relativas à sanitária; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) vigilância V - elaborar e divulgar relatórios periódicos sobre suas atividades; dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação VI - julgar, em grau de recurso, as decisões da Agência, mediante provocação dos interessados; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VII - encaminhar os demonstrativos contábeis da Agência aos órgãos competentes. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuação das unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência. (Incluído pela Lei nº 13.097, de 2015) § 1o A Diretoria reunir-se-á com a presença de, pelo menos, três Diretores, dentre eles o Diretor-Presidente ou seu substituto legal, e deliberará por maioria simples. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 2o Dos atos praticados pela Agência caberá recurso à Diretoria Colegiada, com efeito suspensivo, como última instância administrativa. (Redação dada pela Medida 481 Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 16. Compete ao Diretor-Presidente: Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida I - representar a Agência em juízo ou fora dele; Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida II - presidir as reuniões da Diretoria Colegiada; Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela Medida III - decidir ad referendum da Diretoria Colegiada as questões urgência; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) IV - decidir em caso de empate nas deliberações da Colegiada; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) de Diretoria V - nomear e exonerar servidores, provendo os cargos efetivos, em comissão e funções de confiança, e exercer o poder disciplinar, nos termos da legislação em vigor; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VI - encaminhar ao Conselho Consultivo os relatórios periódicos elaborados pela Diretoria Colegiada; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) VII - assinar contratos, convênios e ordenar despesas; Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Redação dada pela VIII - elaborar, aprovar e promulgar o regimento interno, definir a área de atuação das unidades organizacionais e a estrutura executiva da Agência; (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) IX - exercer a gestão operacional da Agência. Provisória nº 2.190-34, de 2001) (Incluído pela Medida Seção III Dos Cargos em Comissão e das Funções Comissionadas Art. 17. Ficam criados os Cargos em Comissão de Natureza Especial e do Grupo de Direção e Assessoramento Superiores - DAS, com a finalidade de integrar a estrutura da Agência, relacionados no Anexo I desta Lei. Parágrafo único. Os cargos em Comissão do Grupo de Direção e Assessoramento Superior serão exercidos, preferencialmente, por integrantes do quadro de pessoal da 482 autarquia. Art. 18. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) CAPÍTULO IV Do Contrato de Gestão Art. 19. A Administração da Agência será regida por um contrato de gestão, negociado entre o seu Diretor-Presidente e o Ministro de Estado da Saúde, ouvidos previamente os Ministros de Estado da Fazenda e do Planejamento, Orçamento e Gestão, no prazo máximo de cento e vinte dias seguintes à nomeação do DiretorPresidente da autarquia. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Parágrafo único. O contrato de gestão é o instrumento de avaliação da atuação administrativa da autarquia e de seu desempenho, estabelecendo os parâmetros para a administração interna da autarquia bem como os indicadores que permitam quantificar, objetivamente, a sua avaliação periódica. Art. 20. O descumprimento injustificado do contrato de gestão implicará a exoneração do Diretor-Presidente, pelo Presidente da República, mediante solicitação do Ministro de Estado da Saúde. CAPÍTULO V Do Patrimônio e Receitas Seção I Das Receitas da Autarquia Art. 21. Constituem patrimônio da Agência os bens e direitos de sua propriedade, os que lhe forem conferidos ou que venha adquirir ou incorporar. Art. 22. Constituem receita da Agência: I - o produto resultante da arrecadação da taxa de fiscalização de vigilância sanitária, na forma desta Lei; II - a retribuição por serviços de quaisquer natureza prestados a terceiros; III - o produto da arrecadação das receitas das multas resultantes das ações fiscalizadoras; 483 IV - o produto da execução de sua dívida ativa; V - as dotações consignadas no Orçamento Geral da União, créditos especiais, créditos adicionais e transferências e repasses que lhe forem conferidos; VI - os recursos provenientes de convênios, acordos ou contratos celebrados com entidades e organismos nacionais e internacionais; VII - as doações, legados, subvenções e outros recursos que lhe forem destinados; VIII - os valores apurados na venda ou aluguel de bens móveis e imóveis de sua propriedade; e, IX - o produto da alienação de bens, objetos e instrumentos utilizados para a prática de infração, assim como do patrimônio dos infratores, apreendidos em decorrência do exercício do poder de polícia e incorporados ao patrimônio da Agência nos termos de decisão judicial. X - os valores apurados em aplicações no mercado financeiro das receitas previstas nos incisos I a IV e VI a IX deste artigo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Parágrafo único. Os recursos previstos nos incisos I, II e VII deste artigo, serão recolhidos diretamente à Agência, na forma definida pelo Poder Executivo. Art. 23. Fica instituída a Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária. § 1º Constitui fato gerador da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária a prática dos atos de competência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária constantes do Anexo II. § 2º São sujeitos passivos da taxa a que se refere o caput deste artigo as pessoas físicas e jurídicas que exercem atividades de fabricação, distribuição e venda de produtos e a prestação de serviços mencionados no art. 8º desta Lei. § 3º A taxa será devida em conformidade com o respectivo fato gerador, valor e prazo a que refere a tabela que constitui o Anexo II desta Lei. § 4º A taxa deverá ser recolhida nos termos dispostos em ato próprio da ANVISA. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 5º A arrecadação e a cobrança da taxa a que se refere este artigo poderá ser delegada aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios, a critério da Agência, nos casos em que por eles estejam sendo realizadas ações de vigilância, respeitado o 484 disposto no § 1º do art. 7º desta Lei. § 6o Os laboratórios instituídos ou controlados pelo Poder Público, produtores de medicamentos e insumos sujeitos à Lei n o 6.360, de 23 de setembro de 1976, à vista do interesse da saúde pública, estão isentos do pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 7o Às renovações de registros, autorizações e certificados aplicam-se as periodicidades e os valores estipulados para os atos iniciais na forma prevista no Anexo. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 8o O disposto no § 7o aplica-se ao contido nos §§ 1o a 8o do art. 12 e parágrafo único do art. 50 da Lei no 6.360, de 1976, no § 2o do art. 3o do Decreto-Lei no 986, de 21 de outubro de 1969, e § 3o do art. 41 desta Lei. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 9o O agricultor familiar, definido conforme a Lei no 11.326, de 24 de julho de 2006, e identificado pela Declaração de Aptidão ao PRONAF - DAP, Física ou Jurídica, bem como o Microempreendedor Individual, previsto no art. 18-A da Lei Complementar no 123, de 14 de dezembro de 2006, e o empreendedor da economia solidária estão isentos do pagamento de Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Lei nº 13.001, de 2014) § 10. As autorizações de funcionamento de empresas previstas nos subitens dos itens 3.1, 3.2, 5.1 e 7.1 do Anexo II, ficam isentas de renovação. (Incluído pela Lei nº 13.097, de 2015) Art. 24. A Taxa não recolhida nos prazos fixados em regulamento, na forma do artigo anterior, será cobrada com os seguintes acréscimos: I - juros de mora, na via administrativa ou judicial, contados do mês seguinte ao do vencimento, à razão de 1% ao mês, calculados na forma da legislação aplicável aos tributos federais; II - multa de mora de 20%, reduzida a 10% se o pagamento for efetuado até o último dia útil do mês subsequente ao do seu vencimento; III - encargos de 20%, substitutivo da condenação do devedor em honorários de advogado, calculado sobre o total do débito inscrito como Dívida Ativa, que será reduzido para 10%, se o pagamento for efetuado antes do ajuizamento da execução. § 1º Os juros de mora não incidem sobre o valor da multa de mora. 485 § 2º Os débitos relativos à Taxa poderão ser parcelados, a juízo da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, de acordo com os critérios fixados na legislação tributária. Art. 25. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será devida a partir de 1º de janeiro de 1999. Art. 26. A Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária será recolhida em conta bancária vinculada à Agência. Seção II Da Dívida Ativa Art. 27. Os valores cuja cobrança seja atribuída por lei à Agência e apurados administrativamente, não recolhidos no prazo estipulado, serão inscritos em dívida ativa própria da Agência e servirão de título executivo para cobrança judicial, na forma da Lei. Art. 28. A execução fiscal da dívida ativa será promovida pela Procuradoria da Agência. CAPÍTULO VI Das Disposições Finais e Transitórias Art. 29. Na primeira gestão da Autarquia, visando implementar a transição para o sistema de mandatos não coincidentes: I - três diretores da Agência serão nomeados pelo Presidente da República, por indicação do Ministro de Estado da Saúde; II - dois diretores serão nomeados na forma do parágrafo único, do art. 10, desta Lei. Parágrafo único. Dos três diretores referidos no inciso I deste artigo, dois serão nomeados para mandato de quatro anos e um para dois anos. Art. 30. Constituída a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, com a publicação de seu regimento interno pela Diretoria Colegiada, ficará a Autarquia, automaticamente, investida no exercício de suas atribuições, e extinta a Secretaria de Vigilância Sanitária. (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 31. Fica o Poder Executivo autorizado a: 486 I - transferir para a Agência o acervo técnico e patrimonial, obrigações, direitos e receitas do Ministério da Saúde e de seus órgãos, necessários ao desempenho de suas funções; II - remanejar, transferir ou utilizar os saldos orçamentários do Ministério da Saúde para atender as despesas de estruturação e manutenção da Agência, utilizando como recursos as dotações orçamentárias destinadas às atividades finalísticas e administrativas, observados os mesmos subprojetos, subatividades e grupos de despesas previstos na Lei Orçamentária em vigor. Art. 32. (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) Art. 32-A. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária poderá, mediante celebração de convênios de cooperação técnica e científica, solicitar a execução de trabalhos técnicos e científicos, inclusive os de cunho econômico e jurídico, dando preferência às instituições de ensino superior e de pesquisa mantidas pelo poder público e organismos internacionais com os quais o Brasil tenha acordos de cooperação técnica. (Incluído pela Lei nº 12.090, de 2009). Art. 33. A Agência poderá contratar especialistas para a execução de trabalhos nas áreas técnica, científica, econômica e jurídica, por projetos ou prazos limitados, observada a legislação em vigor. Art. 34. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) Art. 35. É vedado à ANVS contratar pessoal com vínculo empregatício ou contratual junto a entidades sujeitas à ação da Vigilância Sanitária, bem como os respectivos proprietários ou responsáveis, ressalvada a participação em comissões de trabalho criadas com fim específico, duração determinada e não integrantes da sua estrutura organizacional. Art. 36. . (Revogado pela Lei 10.871, de 2004) Art. 37. (Revogado pela Lei nº 9.986, de 18.7.2000) Art. 38. Em prazo não superior a cinco anos, o exercício da fiscalização de produtos, serviços, produtores, distribuidores e comerciantes, inseridos no Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, poderá ser realizado por servidor requisitado ou pertencente ao quadro da ANVS, mediante designação da Diretoria, conforme regulamento. Art. 39. .(Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) 487 Art. 40. A Advocacia Geral da União e o Ministério da Saúde, por intermédio de sua Consultoria Jurídica, mediante comissão conjunta, promoverão, no prazo de cento e oitenta dias, levantamento das ações judiciais em curso, envolvendo matéria cuja competência tenha sido transferida à Agência, a qual substituirá a União nos respectivos processos. § 1º A substituição a que se refere o caput, naqueles processos judiciais, será requerida mediante petição subscrita pela Advocacia-Geral da União, dirigida ao Juízo ou Tribunal competente, requerendo a intimação da Procuradoria da Agência para assumir o feito. § 2º Enquanto não operada a substituição na forma do parágrafo anterior, a Advocacia-Geral da União permanecerá no feito, praticando todos os atos processuais necessários. Art. 41. O registro dos produtos de que trata a Lei nº 6.360, de 1976, e o DecretoLei nº 986, de 21 de outubro de 1969, poderá ser objeto de regulamentação pelo Ministério da Saúde e pela Agência visando a desburocratização e a agilidade nos procedimentos, desde que isto não implique riscos à saúde da população ou à condição de fiscalização das atividades de produção e circulação. § 1o A Agência poderá conceder autorização de funcionamento a empresas e registro a produtos que sejam aplicáveis apenas a plantas produtivas e a mercadorias destinadas a mercados externos, desde que não acarretem riscos à saúde pública. (Renumerado do parágrafo único pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 2o A regulamentação a que se refere o caput deste artigo atinge inclusive a isenção de registro. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) § 3o As empresas sujeitas ao Decreto-Lei nº 986, de 1969, ficam, também, obrigadas a cumprir o art. 2o da Lei no 6.360, de 1976, no que se refere à autorização de funcionamento pelo Ministério da Saúde e ao licenciamento pelos órgãos sanitários das Unidades Federativas em que se localizem. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.19034, de 2001) Art. 41-A. O registro de medicamentos com denominação exclusivamente genérica terá prioridade sobre o dos demais, conforme disposto em ato da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 41-B. Quando ficar comprovada a comercialização de produtos sujeitos à vigilância sanitária, impróprios para o consumo, ficará a empresa responsável obrigada a veicular publicidade contendo alerta à população, no prazo e nas condições indicados 488 pela autoridade sanitária, sujeitando-se ao pagamento de taxa correspondente ao exame e à anuência prévia do conteúdo informativo pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (Incluído pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) Art. 42. O art. 57 do Decreto-Lei nº 986, de 21 de Outubro de 1969, passa a vigorar com a seguinte redação: "Art. 57. A importação de alimentos, de aditivos para alimentos e de substâncias destinadas a serem empregadas no fabrico de artigos, utensílios e equipamentos destinados a entrar em contato com alimentos, fica sujeita ao disposto neste Decreto-lei e em seus Regulamentos sendo a análise de controle efetuada por amostragem, a critério da autoridade sanitária, no momento de seu desembarque no país." (NR) Art. 43. A Agência poderá apreender bens, equipamentos, produtos e utensílios utilizados para a prática de crime contra a saúde pública, e a promover a respectiva alienação judicial, observado, no que couber, o disposto no art. 34 da Lei nº 6.368, de 21 de outubro de 1976, bem como requerer, em juízo, o bloqueio de contas bancárias de titularidade da empresa e de seus proprietários e dirigentes, responsáveis pela autoria daqueles delitos. Art. 44. Os arts. 20 e 21 da Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, passam a vigorar com a seguinte redação: "Art. 20. ......................................................................." "Parágrafo único. Não poderá ser registrado o medicamento que não tenha em sua composição substância reconhecidamente benéfica do ponto de vista clínico ou terapêutico." (NR) "Art. 21. Fica assegurado o direito de registro de medicamentos similares a outros já registrados, desde que satisfaçam as exigências estabelecidas nesta Lei." (NR) "§ 1º Os medicamentos similares a serem fabricados no País, consideram-se registrados após decorrido o prazo de cento e vinte dias, contado da apresentação do respectivo requerimento, se até então não tiver sido indeferido. § 2º A contagem do prazo para registro será interrompida até a satisfação, pela empresa interessada, de exigência da autoridade sanitária, não podendo tal prazo exceder a cento e oitenta dias. § 3º O registro, concedido nas condições dos parágrafos anteriores, perderá a sua validade, independentemente de notificação ou interpelação, se o produto não for comercializado no prazo de um ano após a data de sua concessão, prorrogável por mais 489 seis meses, a critério da autoridade sanitária, mediante justificação escrita de iniciativa da empresa interessada. § 4º O pedido de novo registro do produto poderá ser formulado dois anos após a verificação do fato que deu causa à perda da validade do anteriormente concedido, salvo se não for imputável à empresa interessada. § 5º As disposições deste artigo aplicam-se aos produtos registrados e fabricados em Estado-Parte integrante do Mercado Comum do Sul - MERCOSUL, para efeito de sua comercialização no País, se corresponderem a similar nacional já registrado." Art. 45. Esta Lei entra em vigor na data de sua publicação. Art. 46. Fica revogado o art. 58 do Decreto-Lei nº 986, de 21 de outubro de 1969. Congresso Nacional, em 26 de janeiro de 1999; 178º da Independência e 111º da República. ANTONIO CARLOS MAGALHÃES Presidente Este texto não substitui o publicado no DOU de 27.1.1999 ANEXO (Revogado pela Medida Provisória nº 2.190, de 2001) I QUADRO DEMONSTRATIVO DE CARGOS EM COMISSÃO E FUNÇÕES COMISSIONADAS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANEXO (Redação dada pela Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001) II Vide Lei nº 11.972, de 2009 (Vide Lei nº 13.043, de 2014) TAXA DE FISCALIZAÇÃO DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA 1. Itens FATOS GERADORES Prazo para Valores Renovação 490 1 X X 1.1 Registro de alimentos, aditivos alimentares, bebidas, águas 6.000 envasadas e embalagens recicladas Cinco anos 1.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de alimentos 1.800 --- 1.3 Revalidação ou renovação de registro de alimentos 6.000 Cinco anos 1.4 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cada estabelecimento ou unidade fabril, por linha de produção de X alimentos Vide Lei nº 11.972, de 2009 1.4.1 No País e MERCOSUL X 1.4.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação e Controle para cada estabelecimento ou unidade fabril, por tipo de 15.000 atividade e linha de produção ou comercialização para indústrias de alimentos Anual 1.4.2 Outros países 37.000 Anual 2 X X X 2.1 Registro de cosméticos 2.500 Cinco anos 2.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de cosméticos 1.800 --- 2.3 Revalidação ou renovação de registro de cosméticos 2.500 Cinco anos X 2.4 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cada Vide Lei nº 11.972, de 2009 X X 491 estabelecimento ou unidade fabril, por linha de produção de cosméticos 2.4.1 No País e MERCOSUL 2.4.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cada estabelecimento ou unidade fabril por linha de produção de 15.000 cosméticos, produtos de higiene e perfumes Anual Outros países 37.000 Anual X X 2.4.2 2.X 3 X X 3.1 Autorização e autorização especial de funcionamento de empresa, bem como as respectivas renovações --- --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 3.1.1 Indústria de medicamentos 20.000 --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 20.000 --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) Distribuidora, importadora, exportadora, transportadora, armazenadora, embaladora e reembaladora e demais 15.000 previstas em legislação específica de medicamentos e insumos farmacêuticos Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) Fracionamento de insumos farmacêuticos Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 3.1.2 3.1.3 3.1.4 Indústria de insumos farmacêuticos 15.000 492 500 Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 6.000 --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) Distribuidora, importadora, exportadora, transportadora, armazenadora, embaladora, e reembaladora e demais 6.000 prevista em legislação específica de cosméticos, produtos de higiene e perfumes --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 3.1.5 Drogarias e farmácias 3.1.6 Indústria de cosméticos, produtos de higiene e perfumes 3.1.7 Indústria de saneantes 3.1.8 6.000 --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) Distribuidora, importadora, exportadora, transportadora, armazenadora, embaladora, e reembaladora e de- 6.000 mais prevista em legislação específica de saneantes --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 3.2 Autorização e autorização especial de funcionamento de farmácia de manipulação 5.000 Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 4 X X X 4.1 Registro, revalidação medicamentos X X 4.1.1 Produto novo 80.000 Cinco anos 4.1.2 Produto similar 21.000 Cinco anos 3.1.9 e renovação de registro de 493 4.1.3 Produto genérico 6.000 Cinco anos 4.1.4 Nova associação no País 21.000 --- 4.1.5 Monodroga aprovada em associação 21.000 --- 4.1.6 Nova via de administração do medicamento no País 21.000 --- 4.1.7 Nova concentração no País 21.000 --- 4.1.8 Nova forma farmacêutica no País 21.000 --- 4.1.9 Medicamentos fitoterápicos X X 4.1.9.1 Produto novo 6.000 Cinco anos 4.1.9.2 Produto similar 6.000 Cinco anos 4.1.9.3 Produto tradicional 6.000 Cinco anos 4.1.10 Medicamentos homeopáticos X X 4.1.10.1 Produto novo 6.000 Cinco anos 4.1.10.2 Produto similar 6.000 Cinco anos 4.1.11 Novo acondicionamento no País 1.800 --- 494 4.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de medicamentos 1.800 --- 4.3 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cada estabelecimento ou unidade fabril, por linha de produção de X medicamentos Vide Lei nº 11.972, de 2009 4.3.1 No País e MERCOSUL X X 4.3.2 Certificação de Boas Praticas de medicamentos e insumos farmacêuticos 15.000 Anual 4.3.3 Outros países 37.000 Anual 4.3.4 Certificação de Boas Práticas de Armazenagem de medicamentos farmacêuticos por estabelecimento Distribuição e e insumos 15.000 Anual 3.X 5 Fabricação de X X X X(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1 Autorização de Funcionamento 5.1.1 Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de armazenagem e distribuição de medicamentos, 15.000 matérias-primas e insumos farmacêuticos em terminais alfandegados de uso público Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1.2 Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de armazenagem e distribuição de substâncias e 15.000 medicamentos sob controle especial em terminais alfandegados de uso público Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1.3 Autorização de funcionamento de empresas que prestam 6.000 Anual 495 serviços de armazenagem e distribuição de cosméticos, produtos de higiene ou perfumes e matérias-primas em terminais alfandegados de uso público (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1.4 Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de armazenagem e distribuição de produtos 6.000 saneantes domissanitários e matérias-primas em terminais alfandegados de uso público Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1.5 Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de armazenagem e distribuição de materiais e equipamentos médico-hospitalares e produtos de 6.000 diagnóstico de uso "in vitro" (correlatos) em terminais alfandegados de uso público Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1.6 Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de armazenagem e distribuição de alimentos em 6.000 terminais alfandegados de uso público Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1.7 Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços alternativos de abastecimento de água potável para consumo humano a bordo de aeronaves, embarcações e 6.000 veículos terrestres que operam transporte coletivo internacional de passageiros Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de desinsetização ou desratização em embarcações, veículos terrestres em trânsito por estações e passagens de 6.000 fronteira, aeronaves, terminais portuários e aeroportuários de cargas e viajantes, terminais aduaneiros de uso público e estações e passagens de fronteira Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 5.1.8 5.1.9 Autorização de funcionamento de empresas que prestam 6.000 serviços de limpeza, desinfecção e descontaminação de superfícies de aeronaves, veículos terrestres em trânsito por estações e passagens de fronteira, embarcações, terminais Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) 496 portuários e aeroportuários de cargas e viajantes, terminais aduaneiros de uso público e estação e passagem de fronteiras 5.1.10 5.1.11 5.1.12 5.1.13 5.1.14 Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de limpeza e recolhimento de resíduos resultantes do tratamento de águas servidas e dejetos em terminais 6.000 portuários e aeroportuários de cargas e viajantes, terminais aduaneiros de uso público e estações e passagens de fronteira Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de esgotamento e tratamento de efluentes sanitários de aeronaves, embarcações e veículos terrestres em trânsito 6.000 por estações e passagens de fronteira em terminais aeroportuários, portuário e estações e passagens de fronteira Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) Autorização de funcionamento de empresas que prestam serviços de segregação, coleta, acondicionamento, armazenamento, transporte, tratamento e disposição final de resíduos sólidos resultantes de aeronaves, veículos terrestres 6.000 em trânsito por estações e passagens de fronteira, embarcações, terminais portuários e aeroportuários de cargas e viajantes, terminais alfandegados de uso público e estações e passagens de fronteira Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) Autorização de funcionamento de empresas que operam a prestação de serviços, nas áreas portuárias, aeroportuárias e estações e passagens de fronteira, de lavanderia, atendimento médico, hotelaria, drogarias, farmácias e 500 ervanários, comércio de materiais e equipamentos hospitalares, salões de barbeiros e cabeleleiros, pedicuros e institutos de beleza e congêneres Anual (Vide Lei nº 13.043, de 2014) Autorização de funcionamento de empresas prepostas para 6.000 gerir, representar ou administrar negócios, em nome de empresa de navegação, tomando as providências necessárias Anual (Vide Lei nº 13.043, de 497 ao despacho de embarcação em porto (agência de navegação) 2014) 5.2 Anuência em processo de importação de produtos sujeito à X vigilância sanitária X 5.2.1 Anuência de importação, por pessoa jurídica, de bens, produtos, matérias-primas e insumos sujeitos à vigilância X sanitária, para fins de comercialização ou industrialização X 5.2.1.1 Importação de até dez itens de bens, produtos, matérias100 primas ou insumos --- 5.2.1.2 Importação de onze a vinte itens de bens, produtos, 200 matérias-primas ou insumos --- 5.2.1.3 Importação de vinte e um a trinta itens de bens, produtos, 300 matérias-primas ou insumos --- 5.2.1.4 Importação de trinta e um a cinqüenta itens de bens, 1.000 produtos, matérias-primas ou insumos --- 5.2.1.5 Importação de cinqüenta e um a cem itens de bens, 2.000 produtos, matérias-primas ou insumos --- 5.3 Anuência de importação, por pessoa física, de materiais e equipamentos médico-hospitalares e de produtos para diagnóstico de uso "in vitro", sujeitos à vigilância sanitária, 100 para fins de oferta e comércio de prestação de serviços a terceiros --- 5.4 Anuência de importação, por hospitais e estabelecimentos 100 de saúde privados, de materiais e equipamentos médico- --- 498 hospitalares e de produtos para diagnóstico de uso "in vitro", sujeitos à vigilância sanitária, para fins de oferta e comércio de prestação de serviços a terceiros 5.5 Anuência de importação e exportação, por pessoa física, de produtos ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária, ISENTO --para fins de uso individual ou próprio 5.6 Anuência de importação, por pessoa jurídica, de amostras de produto ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária, 100 para análises e experiências, com vistas ao registro de produto --- Anuência de importação, por pessoa jurídica, de amostras de produto ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária, 100 para fins de demonstração em feiras ou eventos públicos --- Anuência de importação, por pessoa jurídica, de amostras de produto sujeitas à vigilância sanitária, para fins de 100 demonstração a profissionais especializados --- 5.9 Anuência em processo de exportação de produtos sujeitos à --vigilância sanitária --- 5.9.1 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de bens, produtos, matérias-primas e insumos sujeitos à vigilância ISENTO --sanitária, para fins de comercialização ou industrialização 5.9.2 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de amostras de bens, produtos, matérias-primas ou insumos sujeitos à ISENTO --vigilância sanitária, para análises e experiências, com vistas ao registro de produto 5.9.3 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de amostras de ISENTO --- 5.7 5.8 499 produto ou matérias-primas sujeitas à vigilância sanitária, para fins de demonstração em feiras ou eventos públicos 5.9.4 Anuência de exportação, por pessoa jurídica, de amostras de produto sujeitas à vigilância sanitária, para fins de ISENTO --demonstração a profissionais especializados 5.9.5 Anuência de exportação e importação, por pessoa jurídica, de amostras biológicas humanas, para fins de realização de X ensaios e experiências laboratoriais X 5.9.5.1 Exportação e importação de no máximo vinte amostras 100 --- 5.9.5.2 Exportação e importação de vinte e uma até cinqüenta 200 amostras --- 5.9.6 Anuência de exportação, por instituições públicas de pesquisa, de amostras biológicas humanas, para fins de ISENTO --realização de ensaios e experiências laboratoriais 5.9.7 Anuência em licença de importação substitutiva relacionada a processos de importação de produtos e matérias-primas 50 sujeitas à vigilância sanitária --- 5.10 Colheita e transporte de amostras para análise laboratorial de produtos importados sujeitos a análise de controle 5.10.1 Dentro do Município 150 --- 5.10.2 Outro Município no mesmo Estado 300 --- 5.10.3 Outro Estado 600 --- 500 5.11 Vistoria para verificação do cumprimento de exigências sanitárias relativas à desinterdição de produtos importados, X armazenados em área externa ao terminal alfandegado de uso público X 5.11.1 dentro do Município 150 --- 5.11.2 outro Município no mesmo Estado 300 --- 5.11.3 outro Estado 600 --- 5.12 Vistoria semestral para verificação do cumprimento de exigências sanitárias relativas às condições higiênicosanitárias de plataformas constituídas de instalação ou estrutura, fixas ou móveis, localizadas em águas sob 6.000 jurisdição nacional, destinadas a atividade direta ou indireta de pesquisa e de lavra de recursos minerais oriundos do leito das águas interiores ou de seu subsolo, ou do mar, da plataforma continental ou de seu subsolo --- 5.13 Anuência para isenção de imposto em processo de importação ou exportação de produtos sujeitos à vigilância ISENTO --sanitária 5.14 Atividades de controle sanitário de portos X X 5.14.1 Emissão de certificado internacional de desratização e isenção de desratização de embarcações que realizem X navegação de X 5.14.1.1 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, com 1000 deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimolacustre, e que desenvolvem atividades ou serviços de --- 501 transporte de cargas ou de passageiros 5.14.1.2 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, com deslocamentos marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo- 1000 lacustre, e que desenvolvem atividades de pesca --- 5.14.1.3 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimoISENTO --lacustre, e que desenvolvem atividades de esporte e recreio com fins não comerciais 5.14.1.4 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluvial e que desenvolvem atividades ou serviços de transporte de 1000 cargas ou de passageiros --- 5.14.1.5 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluvial 1000 e que desenvolvem atividades de pesca --- 5.14.1.6 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluvial e que desenvolvem atividades de esporte e recreio com fins ISENTO --não comerciais 5.14.2 Emissão dos certificados nacional de desratização e isenção X de desratização de embarcações que realizem navegação de X 5.14.2.1 Mar aberto de cabotagem, em trânsito exclusivamente nacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou 500 marítimo-lacustre, e que desenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargas ou de passageiros --- Mar aberto de apoio marítimo, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou 500 marítimo-lacustre --- 5.14.2.2 502 5.14.2.3 Mar aberto que desenvolvem outra atividade ou serviço, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento 500 marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo lacustre --- Interior, em trânsito exclusivamente nacional, com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre e que 500 desenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargas ou de passageiros --- Interior, em trânsito exclusivamente nacional, com deslocamento marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre e 500 que desenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargas ou de passageiros --- Interior, de apoio portuário, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento marítimo ou marítimo- 500 lacustre. --- Interior, de apoio portuário, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento marítimo-fluvial, fluvial ou 500 fluvial-lacustre --- Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento 500 marítimo ou marítimo-lacustre --- Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento 500 marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre. --- 5.14.2.10 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca, com saída e entrada entre portos distintos do território 500 nacional --- 5.14.2.4 5.14.2.5 5.14.2.6 5.14.2.7 5.14.2.8 5.14.2.9 503 5.14.2.11 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca, com saída e retorno ao mesmo porto do território nacional e ISENTO --sem escalas intermediárias 5.14.2.12 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreio com fins não comerciais, em trânsito municipal, ISENTO --intermunicipal ou interestadual, com deslocamento marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre 5.14.2.13 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreio com fins não comerciais, em trânsito municipal, ISENTO --intermunicipal ou interestadual, com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre 5.14.3 Emissão de guia de desembarque de passageiros e tripulantes de embarcações, aeronaves ou veículos terrestres 500 de trânsito internacional --- 5.14.4 Emissão do certificado de livre prática de embarcações que realizam navegação de 5.14.4.1 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo600 lacustre e que desenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargas ou passageiros. --- Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo- 600 lacustre e que desenvolvem atividades de pesca --- 5.14.4.2 5.14.4.3 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo- ISENTO --lacustre e que desenvolvem atividades de esporte e recreio com fins não comerciais. 504 5.14.4.4 Mar aberto de longo curso, em trânsito internacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo600 lacustre e que desenvolvem atividades de esporte e recreio com fins comerciais --- 5.14.4.5 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluvial e quedesenvolvem atividades de esporte e recreio com fins ISENTO --não comerciais 5.14.4.6 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluvial e quedesenvolvem atividades de esporte e recreio com fins 600 comerciais --- 5.14.4.7 Interior, em trânsito internacional, com deslocamento fluvial 600 e quedesenvolvem atividades de pesca --- 5.14.4.8 Mar aberto de cabotagem, em trânsito exclusivamente nacional, com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou 600 marítimo-lacustre e que desenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargas ou de passageiros --- Mar aberto de apoio marítimo, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento marítimo, marítimo-fluvial ou 600 marítimo-lacustre --- 5.14.4.10 Mar aberto que desenvolvem outra atividade ou serviço, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento 600 marítimo, marítimo-fluvial ou marítimo lacustre --- 5.14.4.11 Interior, em trânsito exclusivamente nacional, com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre e que 600 desenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargas ou de passageiros --- 5.14.4.9 505 5.14.4.12 Interior, em trânsito exclusivamente nacional, com deslocamento marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre e 600 que desenvolvem atividades ou serviços de transporte de cargas ou de passageiros --- 5.14.4.13 Interior de apoio portuário, em trânsito exclusivamente 600 nacional e com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre --- 5.14.4.14 Interior de apoio portuário, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento marítimo-fluvial, fluvial ou 600 fluvial-lacustre --- 5.14.4.15 Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento 600 marítimo ou marítimo-lacustre --- 5.14.4.16 Interior que desenvolvem outra atividade ou serviço, em trânsito exclusivamente nacional e com deslocamento 600 marítimo-fluvial, fluvial ou fluvial-lacustre --- 5.14.4.17 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca, com saída e entrada entre portos distintos do território 600 nacional --- 5.14.4.18 Mar aberto ou interior, que desenvolvem atividade de pesca, com saída e retorno ao mesmo porto do território nacional e ISENTO --sem escalas intermediárias 5.14.4.19 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreio com fins não comerciais, em trânsito municipal, ISENTO --intermunicipal ou interestadual, com deslocamento marítimo ou marítimo-lacustre 5.14.4.20 Interior que desenvolvem atividades de esporte e recreio ISENTO --- 506 com fins não comerciais em trânsito municipal, intermunicipal ou interestadual, com deslocamento marítimo-lacustre, marítimo-fluvial, fluvial ou fluviallacustre 5.14.4.21 Qualquer embarcação da Marinha do Brasil, ou sob seu ISENTO --convite, utilizadas para fins não comerciais X 6 X X 6.1 Registro de saneantes X X 6.1.1 Produto de Grau de Risco II 8.000 Cinco anos 6.2 Alteração, inclusão ou isenção de registro de saneantes 1.800 --- 6.3 Revalidação ou renovação de registro de saneantes X X 6.3.1 Produto de Grau de Risco II 8.000 Cinco anos 6.4 Certificação de Boas Práticas de Fabricação para cada estabelecimento ou unidade fabril por linha de produção de X saneantes Vide Lei nº 11.972, de 2009 6.4.1 No País e MERCOSUL X 6.4.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação por estabelecimento ou unidade fabril por linha de produção 15.000 para indústrias de saneantes domissanitários Anual Outros países Anual 6.4.2 X 37.000 507 X 7 X X 7.1 Autorização e renovação de funcionamento de empresas por estabelecimento ou unidade fabril para cada tipo de --atividade --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 7.1.1 Por estabelecimento fabricante de uma ou mais linhas de produtos para saúde (equipamentos, materiais e produtos 10.000 para diagnóstico de uso "in vitro") --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 7.1.2 Distribuidora, importadora, exportadora, transportadora, armazenadora, embaladora, reembaladora e demais previstas 8.000 em legislação específica de produtos para saúde --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 7.1.3 Por estabelecimento de comércio varejista de produtos para saúde 5.000 --(Vide Lei nº 13.043, de 2014) 7.2 Certificação de Boas Práticas de Fabricação de produtos para saúde, para cada estabelecimento ou unidade fabril por --linha de produção Vide Lei nº 11.972, de 2009 7.2.1 No País e MERCOSUL --- 7.2.1.1 Certificação de Boas Práticas de Fabricação de produtos 15.000 para saúde Anual 7.2.2 Outros países Anual 7.3 Certificação de Boas Práticas de Distribuição e Armazenagem de produtos para saúde por estabelecimento 15.000 --- 37.000 Anual Vide Lei nº 11.972, de 2009 508 7.4 Modificação ou acréscimo na certificação por inclusão de novo tipo de linha de produto (equipamento, materiais e 5.000 produtos para diagnóstico de uso "in vitro") --- 7.5 Registro, revalidação ou renovação de registro de produtos X para saúde X 7.5.1 Equipamentos de grande porte para diagnóstico ou terapia, tais como medicina nuclear, tomografia computadorizada, 20.000 ressonância magnética e cineangiocoro-nariografia. Cinco anos Outros equipamentos de médio e pequeno portes para diagnóstico ou terapia, artigos, materiais, produtos para 8.000 diagnóstico de uso "in-vitro" e demais produtos para saúde Cinco anos 7.5.3 Família de equipamentos de grande porte para diagnóstico 28.000 ou terapia Cinco anos 7.5.4 Família de equipamentos de médio e pequeno portes para diagnóstico ou terapia, artigos, materiais, reagentes de 12.000 diagnóstico de uso "in vitro" e demais produtos para saúde Cinco anos 7.6 Alteração, inclusão ou isenção no registro de produtos para 1.800 saúde --- 7.7 Emissão de certificado para exportação 7.5.2 ISENTO --- X 8 X X 8.1 Avaliação toxicológica para fim de registro de produto X X 8.1.1 Produto técnico de ingrediente ativo não registrado no País 1.800 --- 509 8.1.2 Produto técnico de ingrediente ativo já registrado no País 1.800 --- 8.1.3 Produto formulado 1.800 --- 8.2 Avaliação toxicológica para registro de componente 1.800 --- 8.3 Avaliação toxicológica para fim de Registro Especial 1.800 Temporário --- 8.4 Reclassificação toxicológica 1.800 --- 8.5 Reavaliação de registro de produto, conforme Decreto 1.800 nº 991/93 --- 8.6 Avaliação toxicológica para fim de inclusão de cultura 1.800 --- 8.7 Alteração de dose X X 8.7.1 Alteração de dose, para maior, na aplicação 1.800 --- 8.8 Alteração de dose, para menor, na aplicação ISENTO --- X 9 9.1 X X Registro, revalidação ou renovação de registro de fumígenos Registro, revalidação ou renovação de registro de fumígenos, com exceção dos produtos destinados 100.000 Anual exclusivamente à exportação.(Redação dada pela Lei nº 12.546, de 2011) 510 10 Anuência para veicular publicidade contendo alerta à população, no prazo e nas condições indicados pela 10.000 autoridade sanitária --- 11 Anuência em processo de pesquisa clínica 10.000 --- 12 Alteração ou acréscimo na autorização de funcionamento 4.000 --- 13 Substituição de representante legal, responsável técnico ou ISENTO --cancelamento de autorização 14 Certidão, atestado e demais atos declaratórios 1.800 --- 15 Desarquivamento de processo e segunda via de documento 1.800 --- Notas: 1. Os valores da Tabela ficam reduzidos em: a) quinze por cento, no caso das empresas com faturamento anual igual ou inferior a R$ 50.000.000,00 (cinqüenta milhões de reais) e superior a R$ 20.000.000,00 (vinte milhões de reais); b) trinta por cento, no caso das empresas com faturamento anual igual ou inferior a R$ 20.000.000,00 (vinte milhões de reais) e superior a R$ 6.000.000,00 (seis milhões de reais); c) sessenta por cento, no caso das empresas com faturamento anual igual ou inferior a R$ 6.000.000,00 (seis milhões de reais); d) noventa por cento, no caso das pequenas empresas; e) noventa e cinco por cento, no caso das microempresas, exceto para os itens 3.1, cujos valores, no caso de microempresa, ficam reduzidos em noventa por cento. 2. Nos itens 3.1.1, 3.1.2, 3.1.6, 3.1.8 e 7.1.1, o processo de fabricação contempla as atividades necessárias para a obtenção dos produtos mencionados nesses itens. 511 3. Nos itens 3.1.3, 3.1.7, 3.1.9 e 7.1.2, a distribuição de medicamentos, cosméticos, produtos de higiene, perfume e saneantes domissánitarios contempla as atividades de armazenamento e expedição. 4. Para as pequenas e microempresas, a taxa para concessão de Certificação de Boas Práticas de Fabricação e Controle será cobrada para cada estabelecimento ou unidade fabril. 5. Até 31 de dezembro de 2001, as microempresas estarão isentas da taxa para concessão de Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle, Registro ou Renovação de Registro de Produtos ou Grupo de Produtos, bem como das taxas relativas às hipóteses previstas nos itens 5.2.1 e 5.10.1, podendo essa isenção ser prorrogada, até 31 de dezembro de 2003, por decisão da Diretoria Colegiada da ANVISA. 6. Será considerado novo, para efeito de Registro ou Renovação de Registro, o medicamento que contenha molécula nova e tenha proteção patentária. 7. A taxa para Registro ou Renovação de Registro de medicamentos ou grupo de medicamentos fitoterápicos, homeopáticos, Soluções Parenterais de Grande Volume e Soluções Parenterais de Pequeno Volume será a do item 4.1.3. Genéricos. 8. Os valores da Tabela para Renovação de Registro de Produto ou Grupo de Produtos serão reduzidos em dez por cento na renovação. 9. O enquadramento como pequena empresa e microempresa, para os efeitos previstos no item 1, dar-se-á em conformidade com o que estabelece a Lei n o 9.841, de 5 de outubro de 1999. 10. Fica isento o recolhimento de taxa para emissão de certidões, atestados e demais atos declaratórios, desarquivamento de processo e segunda via de documento, quanto se tratar de atividade voltada para exportação. 11. Fica isento o recolhimento de taxa para acréscimo ou alteração de registro, referente a texto de bula, formulário de uso e rotulagem, mudança de número de telefone, número de CGC/CNPJ, ou outras informações legais, conforme dispuser ato da Diretoria Colegiada da ANVISA. 12. Os valores de redução previstos no item 1 não se aplicam aos itens 3.1.5 e 5.1.13 da Tabela, e às empresas localizadas em países que não os membros do MERCOSUL. 13. Às empresas que exercem atividades de remessa expressa (courrier) e que 512 estão enquadradas nas letras "a", "b" e "c" do item 1 das Notas, aplica-se, independentemente do faturamento, a taxa única de anuência de importação das mercadorias de que tratam os itens 5.3, 5.4, 5.6, 5.7 e 5.8 deste Anexo, no valor de R$ 40,00. 14. Às empresas que exercem atividades de remessa expressa (courrier) e que estão enquadradas nas letas "a", "b" e "c" do item 1 das Notas, aplica-se, independentemente do faturamento, a taxa de anuência de exportação das mercadorias de que tratam os itens 5.9.5.1 e 5.9.5.2 deste Anexo, nos seguintes valores: a) R$ 40,00, quando se tratar de no máximo 20 amostras por remessa a destinatário, comprovada por item, mediante conferência do conhecimento de embarque de carga pela autoridade sanitária; b) R$ 80,00, quando se tratar de 21 a 50 amostras por remessa a destinatário, comprovada por item, mediante conferência do conhecimento de embarque de carga pela autoridade sanitária. 15. A Diretoria Colegiada da ANVISA adequará o disposto no item 5.14 e seus descontos ao porte das embarcações por arqueação líquida e classe, tipos de navegação, vias navegáveis e deslocamentos efetuados. 16. Para os efeitos do disposto no item anterior, considera-se: 16.1. Arqueação líquida - AL: expressão da capacidade útil de uma embarcação, determinada de acordo com as prescrições dessas regras, sendo função do volume dos espaços fechados destinados ao transporte de carga, do número de passageiros transportados, do local onde serão transportados os passageiros, da relação calado/pontal e da arqueação bruta, entendida arqueação líquida ainda como um tamanho adimensional. 16.2. Classe de embarcações: esporte recreio, pesca, passageiros, cargas, mistas e outras. 16.3. Tipo de navegação: 16.3.1. Navegação de Mar Aberto: realizada em águas marítimas consideradas desabrigadas, podendo ser de: 16.3.1.1. Longo Curso: aquela realizada entre portos brasileiros e estrangeiros; 16.3.1.2. Cabotagem: aquela realizada entre portos ou pontos do 513 território brasileiro utilizado a via marítima ou esta e as vias navegáveis interiores; e 16.3.1.3. Apoio Marítimo: aquela realizada para apoio logístico a embarcações e instalações em águas territoriais nacionais e na zona econômica exclusiva, que atuem nas atividades de pesquisa e lavra de minerais e hidorcarbonetos; 16.3.2. Navegação de Interior: realizada em hidrovias interiores assim considerados rios, lagos, canais, lagoas, baías, angras, enseadas e áreas marítimas consideradas abrigadas; 16.3.3. Navegação de Apoio Portuário: realizada exclusivamente nos portos e terminais aquaviários para atendimento de embarcações e instalações portuárias. 16.4. Vias navegáveis: marítimas, fluviais, lacustres. 16.5. Deslocamentos: municipal, intermunicipal, interestadual e internacional. 514 ANEXO XI – Livros do Professor César Augusto Venâncio da Silva. http://issuu.com/centrodeensinoeculturauniversitaria/docs/do_livro_do_professor_c__s ar_august http://issuu.com/centrodeensinoeculturauniversitaria https://www.google.com.br/search?newwindow=1&es_sm=93&q=ANEXO+XI+ %E2%80%93+Livros+do+Professor+C%C3%A9sar+Augusto+Ven %C3%A2ncio+da+Silva.&oq=ANEXO+XI+%E2%80%93+Livros+do+Professor+C %C3%A9sar+Augusto+Ven %C3%A2ncio+da+Silva.&gs_l=serp.3...4159225.4159923.0.4160650.2.2.0.0.0.0.354. 549.0j1j0j1.2.0....0...1.1.64.serp..2.0.0.0.J19KqTU7BDY http://www.bookess.com/profile/profecesar/books/ Lista de Livros Publicados Farmacologia Clínica Volume v Tomo Iii Subtomo i Farmacodinâmica e FarmacocinéticaProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 642 páginas Série Farmacologia Aplicada Formação em Auxiliar de Farmácia Hospitalar e Drogarias Volume v - Tomo i Regulação da Dispensação MedicamentosaProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 1257 páginas Farmacologia Clínica Volume v Tomo iiProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 513 páginas 515 Neurociências Psicobiologia Síndromes. Tomo ii – 2012 Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 153 páginas Farmacologia Clínica – Tópicos Difusos. FARMáCIA e DROGARIA HOSPITALAR. Clinical Pharmacology - Diffuse Topics. Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 296 páginas Regulamentação da Dispensação Farmacologia Aplicada Tomo iProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 939 páginas Dispensação Medicamentosa Tomo iiProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 326 páginas Farmacologia Clínica – Volume vi-Tomo i - 2ª Reedição – Março 2014Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 777 páginas 516 Neurociência Aplicada à Clínica Psicopedagógica - Autismo. 2.a EdiçãoProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 463 páginas Curso de Farmacologia Volume Iii - 1a Edição 2013Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 1087 páginas Direito Processual Alternativo - Arbitragem: Teoria e Prática Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 894 páginas Auxiliar de Farmácia Hospitalar e Drogaria Comercial. 1.a Edição 2012Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 398 páginas Curso Farmacologia Clínica Volume vi Único Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 1157 páginas 517 Neurociência Aplicada Clínica Psicopedagógica: Introdução ao AutismoProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 463 páginas Gerontologia: Mestrado. Aspectos LegaisProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 205 páginas TOMO i - Introdução à Gerontologia Deontologia.Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 246 páginas e Geriatria - Introdução à Gerontologia Volume II - Aspectos da Deontologia do Profissional de Saúde em Gerontologia.Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 205 páginas Farmacologia Aplicada as Drogas Quimioterápicas: Estudo de CasosProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 81 páginas 518 Farmacologia Clínica - Uso Racional de Medicamentos. Oncologia Drogas Quimioterápicas Subtomo i Volume iProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 1278 páginas Biologia - Química da Célula Viva em Perguntas e Respostas. Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 126 páginas Farmacologia Clínica - Subtomo ii - Câncer Oncologia Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 1809 páginas Farmacologia Clínica Volume i Subtomo ii Cancerologia, Oncologia: Judicialização da SaúdeProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 1809 páginas Farmacologia Clínica Subtomo ii Introdução à Cancerologia/Oncologia Judicialização da Saúde.Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 1809 páginas 519 Teoria Celular CitologiaProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 142 páginas Imunologia e Bioquímica AplicadaProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 558 páginas Tipos de Câncer, Neoplasias e Suas Diversidades Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 327 páginas Iatrogênia, Iatrogenia (x) AntibióticosProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 209 páginas Ciências da Saúde - Anatomia e Fisiologia Introdução. Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 446 páginas 520 FARMACOLOGIA CLíNICA - Tipos de Câncer, Uso Racional de Medicamentos. Aspectos: Farmacoterápicos.Professor César Augusto Venâncio da Silva Silva 676 páginas Tópicos de Anatomia Aplicada: Técnico de Laboratório de Análises ClínicasProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 563 páginas Licenciatura em Biologia Série Interdisciplinar - Biologia Molecular Introdução à EstruturaProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 407 páginas SíNDROMES – Segunda Parte – Autismo e x-Frágil - Síndromes Com Repercussão na Deficiência Intelectual, Distúrbios e Transtornos NeuropsicobiológicoProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 684 páginas Livro em Redação Final Tomo iProfessor César Augusto Venâncio da Silva Silva 241 páginas