MONOGRAFIA ADRENOCORTICOIDES FARMACOLOGIA

April 3, 2018 | Author: Edil Renato Navarro Chavez | Category: Glucocorticoid, Adrenocorticotropic Hormone, Cortisol, Corticosteroid, Adrenal Gland


Comments



Description

Universidad Nacional del Centro del PerúFacultad de Medicina Humana Adrenocorticoides y sus antagonistas cátedra catedrático Alumnos :FarmacologíaII : Dr.Luis FujitaAlarcon : AQUINO CHIPANA,Pavel BUENDIA APARICIO, Jean Franc BORJA TORRES, Patricia BELTRAN VILLEGAS, Guilliam JORGE LIMAYMANTA, Fiorella NAVARRO CHAVEZ, Edil Renato RAMOS HINOJOZA, José RAMOS MORALES, Elizabeth semestre : Quinto Huancayo – Perú 2011 Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre INDICE I. II. III. IV INTRODUCCION GLANDULAS SUPRARENALES SINTESIS HORMONAL APARTIR DEL COLESTEROL EL CORTISOL (HIDROCORTISONA) Mecanismo De Acción VI METABOLISMO DE LOS CORTICOIDES VII REGULACION DE LA SECRECION DE CORTISOL VIII PATRONES DE LIBERACION DE SECRECION DE CORTISOL IX EFECTOS FISIOLOGICOS sobre el metabolismo de carbohidratos estimulación de la gluconeogénesis reducción del consumo de glucosa en las células elevación de la glucemia y diabetes suprarrenal sobre el metabolismo de proteínas disminución de las proteínas celulares incremento en las proteínas plasmáticas y hepáticas sobre el metabolismo de grasas movilización de ácidos grasos X EFECTOS FISIOLÓGICOS Y FARMACOLÓGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES XI CORTICOESTEROIDES SINTETICO XII CORTICOESTEROIDES SINTETICOS toxicidad contraindicaciones y precausiones precauciones especiales contraindicaciones selección y dosis XVIII MINERALOCORTICOIDES XIX ANDRÓGENOS SUPRARRENALES XX ANTAGONISTAS GLUCORTICOIDES XXI ANTAGONISTAS MINERALOCORTICOIDES Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 2 Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre A todos aquellos que utilicen esta monografía, para que se beneficien de su lectura tanto como nosotros lo hicimos al prepararlo. 3 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II Los efectos adversos graves que pueden observarse durante la terapia prolongada con corticosteroides o por la supresión de la misma. modulación de la respuesta tisular ante lesiones o infecciones y. entre ellos. metabolismo de la grasa. la supresión de la inflamación posee enorme utilidad clínica. Sus secreciones desempeñan una amplia variedad de funciones fisiológicas. aun cuando en muchos casos la terapia no presenta problemas colaterales serios. estímulos radiantes. Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre INTRODUCCION Los corticoides se encuentran en la actualidad dentro de los medicamentos de mayor uso para muchas enfermedades. cada glándula está conformada por dos entidades funcionales distintas. Deriva del tejido mesentérico y es la fuente de las hormonas corticosteroides. estos efectos secundarios también han creado cierto temor en cuanto a su uso en los pacientes. mecánicos. y ha hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia. como urticaria. o corteza. incluyendo padecimientos que sobrevienen de modo predominante por la inmunidad. GLANDULAS SUPRARENALES: Las glándulas suprarrenales son órganos endocrinos multifuncionales que segregan diversos esteroides. Debido a su capacidad para ejercer efectos sobre casi todos los sistemas y a la diversidad de sus acciones. basados en un numero de 21 carbonos y corticoides sexuales. recambio proteico. Las glándulas suprarrenales son imprescindibles para la vida. basados en un núcleo de 19 carbonos. sobre todo supervivencia ante cualquier estrés. Estos pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta múltiples fenómenos incitantes. infecciones e inmunitarios. La zona externa. Por otro lado. los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. De modo similar. que pueden dividirse en corticosteroides. los convierte en medicamentos de sumo cuidado y consideración cuidadosa en cuanto a riesgos y beneficios relativos en cada paciente. como la regulación de la glucosa sanguínea. Cada glándula suprarrenal se localiza inmediatamente por encima del riñón ipsolateral y su peso conjunto es de 6 a 10 g. representa del 80 al 90% dl peso. 4 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . equilibrio de sodio. potasio y calcio. químicos. Los glucocorticoides son potentes supresores de la inflamación. principalmente andrógenos. Las reacciones enzimáticas ocurren con la participación de oxidasas de función mixta (hidroxilasas de esteroides) en las mitocondrias y en el retículo endoplásmico de las células de la corteza. Supresión de la cadena lateral del colesterol por oxidación y formación de pregnenolona con participación de la enzima desmolasa. En su estructura se distinguen 4 anillos denominados A. produce 17-alfa-hidroxipregnenolona. La hidroxilación de la pregnenolona en C 17.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre SINTESIS HORMONAL APARTIR DEL COLESTEROL : En la corteza suprarrenal no existen reservas o depósitos de hormonas preformadas y disponibles para ser liberadas. oxígeno molecular y el sistema NADPH (fosfato de nicotinamida-adenina-dinucleótido reducido). aproximadamente el 80% es de procedencia exógena. que no están en un solo plano en el espacio. C. y D. El colesterol es el precursor obligado en la síntesis de los corticosteroides. como dador de etectrones. con la participación del citocromo P 450. la mayor parte del mismo. de tal manera 5 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . que luego de otras varias reacciones da origen a la hidrocortisona o cortisol.B. los procesos de síntesis son permanentes y el ritmo de estos procesos establece la intensidad de su secreción. EL CORTISOL (HIDROCORTISONA): La hidrocortisona posee 21 átomos de carbono. Aunque la corteza suprarrenal puede sintetizar el colesterol a partir del acetato. La secuencia de DNA en la región regulatoria de genes que responden a los GCC donde actúa el complejo esteroide receptor se llama elementos que responden a GCC (glucocorticoidresponsiveelements o GREs). y se enlazan al receptor intracelular. el cual es homólogo al dominio enlazador de DNA del receptor de todas las hormonas esteroideas y tiroideas así como del oncogeneerbA y 3) un dominio aminoterminal. sugiriendo la síntesis de proteínas inhibitorias responsables de los efectos catabólicos. 2) un dominio enlazador de DNA en el centro de la molécula.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre que la orientación de los grupos unidos a los anillos es de gran importancia en su actividad biológica. se produce la dimerización del complejo y la traslocación al núcleo. El DNA complementario del gen del receptor está localizado en el cromosoma 5. Este dominio representa el 45 a 50% de los aminoácidos de la molécula del receptor y podría contribuir a la especificidad del receptor de esteroides en la transcripción de genes. 6 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . El complejo dímero interactúa con la cromatina nuclear con genes específicos y modula su transcripción. sin embargo en otros tejidos. Los efectos específicos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un incremento o disminución en la síntesis proteica final. Se considera que la liberación de esta proteína de función desconocida es importante para la transformación del receptor y que el complejo esteroidereceptor llegue al núcleo y reaccione en forma efectiva con la cromatina nuclear. formando el complejo esteroide receptor. el efecto final es catabólico.000 daltons de P. MECANISMO DE ACCIÓN: Los glucocorticoides ingresan a la célula por difusión pasiva. aunque existe una secundaria de 742 (GRβ). Una vez que se une el GCC al receptor se produce un cambio conformacional que se llama transformación o activación. cuya función es desconocida. llamado dominio inmunogénico. El efecto de tipo anabólico ocurre en numerosos órganos y tejidos (hígado por ejemplo). En este cambio hay una pérdida de una proteína del receptor llamada proteína 90 de shock térmico (HSP 90.M. o heat shock protein 90. inhibitorio. que es sintetizada por bacterias y mamíferos en condiciones de shock térmico o de otro tipo) y se pierden también otras proteínas intracelulares. como por ejemplo el linfoide. El receptor de GCC es un polipéptido de cadena simple de 777 aminoácidos (GRα) y de aproximadamente 90. El receptor de GCC está dividido en 3 dominios funcionales: 1) un dominio enlazador de esteroides carboxiterminal. La hormona circula unida en un 90% a una globulina específica ligadora de corticosteroides denominada transcortina. como los LTC4 y D4. proporciona también una estimación de la secreción de cortisol. gracias a la enzima 11β-OH deshidrogenasa. interleucina 2 (IL. presente en muchos tejidos. al igual que la de las células presentadoras de antígenos. El Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 7 . Supresión de la producción y liberación de araquidonato reduciendo así la producción de prostaglandinas y leucotrienos. El cortisol está en equilibrio con su análogo biológicamente inactivo. Inducción de la apoptosis de eosinófilos y de otros granuclocitos. convierte la cortisona exógena en una fuente eficaz de cortisol. METABOLISMO DE LOS CORTICOIDES La concentración plasmática basal matutina de cortisol es de 5 a 20 µg/dl. que son potentes broncoconstrictores. El estimulador inmediato de la secreción de cortisol es la adrenocorticotropina(ACTH) de la hipófisis anterior. La cuantificación de estos metabolitos urinarios conocidos en conjunto como 17hidroxicorticoides. Modulación de la producción de eicosanoides. La mayor parte del cortisol y de la cortisona se metabolizan en el hígado. sus metabolitos son conjugados y excretados con la orina en forma de glucuronidos. prostaglandinas y el factor de inhibición de la migración de leucocitos (MIF). por la tarde suele descender por debajo de 5µg/dl. 11-ceto cortisona. Incremento de la acción de agonistas adrenérgicos en los receptores β2 del músculo liso bronquial: sea por modificaciones de los receptores o modulando las reacciones moleculares producidas entre la estimulación del receptor y la contracción muscular.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Inhibición de la síntesis de mediadores: Disminuyen la producción de citoquinas. Reducción del influjo celular: Inhibición de la proliferación tanto de macrófagos como de linfocitos. por tanto. Esta enzima. La conversión del cortisol en cortisona en el riñón es importante para evitar que el cortisol ejerza actividad mineralocorticoide en los receptores de aldosterona a los que se une.2). siempre que las funciones hepática y renal estén intactas. La concentración de transcortina y. Estabilización de las membranas celulares. de cortisol plasmático total aumenta durante el embarazo y con la administración de estrógenos. REGULACION DE LA SECRECION DE CORTISOL:  El patrón de secreción del cortisol es muy complejo. Por tanto. dolor.  Hay tres niveles característicos de regulación del eje referido: ritmo diurno de la esteroidogenesis basal. la síntesis de ACTH al bloquear la transcripción de su gen.  El neuropeptido arginina vasopresina (AVP) estimula también la secreción de ACTH y. El cortisol (o cualquier análogo glucocorticoide. existe un eje hipotalámico-hipofisiario-suprarenal (HPA) y las tres hormonas mensionadas forman un clásico circuito de retroalimentación negativa. El ritmo circadiano es intrínseco y se genera en el hipotálamo. que responde liberando CRH.  Los estímulos como la inflamación. de cortisol en ciertas situaciones.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre estimulador inmediato más importante de la secreción de ACTH eres el neuropeptido hipotalámico hormona liberadora de corticotropina (CRH).  Inhiben lentamente (en horas). por tanto. entre las 4 y las 6 am. la liberación y probablemente la síntesis de CRH. La ACTH estimula la liberación de glucocorticoides por la corteza adrenal. y el cortisol reduce por retroalimentación negativa la liberación de AVP. probablemente en el nucleosupraquiasmico. causados a su vez por la liberación pulsátil de CRH. Los niveles plasmáticos máximos de ACTH y cortisol se alcanzan unas 2 horas antes de despertar. infección y hasta el estrés mental conducen a activación del eje HPA. Estos estímulos causan excitación del hipotálamo. El nivel mínimo de ACTH y cortisol se alcanzan justo antes de dormir. retroacción negativa por glucocorticoides suprarrenales e incrementos notorios de la esteroidogenesis en respuesta al estrés. PATRONES DE LIBERACION DE SECRECION DE CORTISOL: El cortisol se segrega en pulsos. como dexametasona o prednisona):  Inhibe en minutos. El pico suele variar si se modifica sistemáticamente el sueño-vigilia. por retroalimentación sobre la hipófisis. la liberación de ACTH al bloquear la acción estimuladora de la CRH sobre las células corticotrofas. Estos pulsos originan un patrón circadiano de cortisol. siguiendo un patrón diurno. La retroalimentación negativa puede modificar el Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 8 . por retroalimentación sobre el hipotálamo. Los picos de secreción de cortisol son inducidos por pulsos de ACTH.  Bloquea. por retroalimentación. La CRH actúa luego en la pituitaria anterior para inducir la síntesis y liberación de la enzima adrenocorticotropica (ACTH). El incremento de la concentración de glucosa en sangre en ocasiones puede ser tan grande . Además el cortisol moviliza aminoácidos de los tejidos extrahepáticos. La pérdida de conciencia y la exposición constante a la luz o a la oscuridad también amortiguan el ritmo circadiano. como resultado de la activación de la transcripción de DNA en el núcleo de las células hepáticas causada por los glucocorticoides. con frecuencia incrementa la velocidad de la gluconeogénesis hasta seis veces. pero la mayoría de los fisiólogos piensa que el cortisol retarda directamente la velocidad de consumo de glucosa en algún punto entre la penetración de la glucosa a las células y su descomposición final. Elevación de la glucemia y diabetes suprarrenal: El incremento en la velocidad de gluconeogénesis y la reducción moderada de la velocidad de consumo de la glucosa en las células son dos factores que elevan la glucemia. principalmente de músculo. Como consecuencia se dispone de más aminoácidos en el plasma para entrar en el proceso de la gluconeogénesis hepática y por tanto promover la síntesis de glucosa. Reducción del consumo de glucosa en las células: El cortisol también causa reducción moderada del consumo de glucosa en las células. Esto se debe a que todas las enzimas que se requieren para convertir aminoácidos en glucosa se incrementan en las células hepáticas. EFECTOS FISIOLOGICOS SOBRE EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Estimulación de la gluconeogénesis: El efecto metabólico más conocido del cortisol y otros glucocorticoides sobre el metabolismo es su capacidad para estimular la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de proteínas y algunas otras sustancias) en el hígado.50% ó más arriba de lo normal que se le ha denominado diabetes suprarrenal (con el significado de glucemia elevada). No se sabe cuál es la causa de esta disminución. 9 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II .Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre ajuste de este centro: los glucocorticoides exógenos suprimen y la deficiencia previa de cortisol acentua el pico de ACTH matutino. Ambos efectos tal vez resulten de la disminución del transporte de aminoácidos al interior de los tejidos extrahepáticos. También las proteínas del plasma (producidas en el hígado y luego liberadas a la sangre) se incrementan. Asimismo. aumenta el transporte en las células hepáticas. excepto las hepáticas. SOBRE EL METABOLISMO DE GRASAS Movilización de ácidos grasos: El cortisol moviliza ácidos grasos del tejido adiposo casi de la misma manera en que promueve la movilización de aminoácidos del músculo. Este descenso se debe tanto a la reducción de la síntesis de proteínas como al aumento del catabolismo de las ya presentes en la célula. lo que también eleva su consumo como energéticos. pero es probable que ésta no sea la única causa puesto que el cortisol también deprime la síntesis de RNA en muchos tejidos fuera del hígado. el cortisol aumenta moderadamente la oxidación de ácidos grasos en la célula quizá como resultado secundario de la menor disponibilidad de productos glucolíticos para el metabolismo. Incremento de aminoácidos sanguíneos. pero. sobre todo músculo y tejido linfoide. Incremento en las proteínas plasmáticas y hepáticas: En coincidencia con la reducción de proteínas en todo el cuerpo se presenta un aumento en las proteínas hepáticas. en contraste. 10 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . Esto a su vez incrementa la concentración de ácidos grasos libres en plasma. disminución del transporte de aminoácidos al interior de células extrahepáticas e incremento del transporte hacia las células hepáticas: Estudios recientes en tejidos aislados demuestran que el cortisol deprime el transporte de aminoácidos al interior de las células musculares y quizás en otras células fuera del hígado.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre SOBRE EL METABOLISMO DE PROTEÍNAS Disminución de las proteínas celulares: Uno de los principales efectos del cortisol sobre los sistemas metabólicos del cuerpo es la disminución de las reservas de proteína en casi todas las células. quienes ven limitada su capacidad fagocítica. CORTICOESTEROIDES SINTETICOS FARMACOCINETICA El cortisol se absorbe bien por vía oral. sin embargo son responsables de los efectos secundarios más serios. la distribución.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre EFECTOS FISIOLÓGICOS GLUCOCORTICOIDES INMUNOSUPRESORES: Y FARMACOLÓGICOS DE EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS LOS E Los glucocorticoides tienen la capacidad de reducir dramáticamente las manifestaciones de la inflamación. Los corticoides son útiles para inhibir el rechazo de transplantes porque disminuyen la liberación de antígenos por parte del injerto e intervienen en la sensibilización y formación de anticuerpos en contra de él. Este efecto es particularmente marcado en los macrófagos. Adicionalmente los glucocorticoides disminuyen la respuesta inflamatoria que sucede por la activación de la fosfolipasa A2. Existen sales y ésteres solubles e insolubles que permiten la inyecciónprenteral por diversas vías. Después de una sola dosis de un glucorticoide de acción corta. la concentración de neutrófilos aumenta mientras que los linfocitos (células T y B). la administración rectal o la aplicación tópica en forma de aerosol. cremaso soluciones. Aproximadamente el 90 % del cortisol plasmático se halla unido a proteínas: el 10−15 % a laalbúmina y el 75−80 % a la transcortina. COX II. Además disminuyen la expresión de la isoforma de la ciclooxigenasa. y además aumentan la concentración de lipocortinas que disminuye la disponibilidad de sustratos para la fosfolipasa. Al parecer altas dósis de glucocorticoides disminuyen la concentración de enzimas proteolíticas en el sitio de la inflamación. La capacidad de estas células para responder a los antígenos y los mitógenos disminuye. laaldosterona y la progesterona. Los efectos inmunosupresores se deben principalmente a la disminución en la producción de Interleuquina 2 y el bloqueo de la migración de macrófagos. enemas. pero Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 11 . Ellos aumentan algunos fosfolípidos que disminuyen la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los corticoides se usan ampliamente en la terapia de muchas entidades. pero puede sufrir un metabolismopre sistémico abundante y variable. monocitos. Esto se debe a sus efectos considerables sobre la concentración. Los cambios son máximos a las 6 horas y desaparecen en 24 horas. con un tmáx de alrededor de 1 hora. Los glucorticoides también inhiben la función de los leucocitos y los macrófagos tisulares. eosinófilo y los basófiilos en la circulación disminuyen. y la función de leucocitos periféricos. una globulina que presenta gran afinidad por el cortisol. Al aumentar su concentración plasma. La cinética de la prednisolonaes dosis dependiente. perdiendo muchos de ellos la capacidad de unirse a la transcortina. el índice de absorción es pequeño. a las concentracionesnormales de cortisol se encuentra ligado a la transcortina. lo que implica una menor incidencia de efectos sistémicos. por ser solubles en agua. aumenta la fracción libre y. por ello pasan con mayor rapidez a los tejidos. por consiguiente.2 y la metilación en C2 o C16 prolongan las semividas de eliminación plasmática y la biológica. la desaturación del enlace 1. por lo tanto. por ello.Si se administra vía IM sus efectos serán más prolongados. Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 12 . su actividad biológica. y la administración de estrógenos sintéticos elevan la fracción libre y. El metabolismo es inducible por los fármacos inductores: fenitoína. Pero. El metabolismo hepático de todos los preparados es muy abundante. La halogenación en posición 9. 2 golpes inhalatorios de beclometasona 4 veces al día (400 μg) equivalen a 7. tener en cuenta la correspondencia biológica los diversos corticoides Los corticoides sintéticos se absorben bien por vía oral. la actividad biológica. originando numerosos derivados esteroideos inactivos que sufren posteriormente procesos de conjugación. mientras que el hipertiroidismo y los inductores enzimáticos la disminuyen Absorción La cortisona y sus congéneres. terapéuticos o tóxicos. sólo ésta pasa a lostejidos y es activa. Por vía tópica. ACTH oadministración exógena) se eleva la fracción unida a la albúmina y la fracción libre. Esto mismo ocurrirá con los preparados sintéticos. pero la semivida biológica es mucho mayor lo cual indicaque depende de lacompleja modificación ejercida por el cortisol a la altura de su receptor esteroideo intracelular. aun así. La semividaplasmática es de unos 90 min. pero esta reacción puede ser bidireccional. En el hígado. siendo su biodisponibilidad en general superior a la del cortisol Se unen menos intensamente a las proteínasplasmáticas que el cortisol. Es importante. puede haber cierto grado de absorción por ejemplo. que s hidroxila y posteriormente se conjuga con ácido glucurónico y sulfatos. Los numerosos derivados sintéticos se administrantambiénpor diversas vías en abundantes formas galénica. el cortisol sufre reducción del doble enlace en posición 4. rifampicina.5 y del grupocetónico en C3. al ser administrado vía intravenosa alcanza rápidamente concentraciones plasmáticas.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre menor capacidad fijadora que la albúmina. La prednisona se convierte en prednisolona dentro del organismo por acción de una b−hidroxilasa. pero cuando aumentan (por estrés. en este sentido. La insuficiencia hepática y renal.etc. Son absorbidos en forma sistémica aún cuando su colocación es localizada (infiltraciones).5 mg de prednisona por vía oral y cuando se administran enemas de retenciónpuede llegar a absorberse hasta el 30 % de la dosis de corticoide. Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroide: la globulina de unión a corticosteroide (CBG. FARMACODINAMIA Es igual a la de los corticoides naturales.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Dosis 1 − 2mg/kg de prednisona o su equivalente. y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre. también denominada transcortina). se encuentran porcentajes más grandes de estos últimos esteroides en la forma libre. carece de efectos nocivos.. en tanto que la albúmina. metabolismo y eliminación Luego de la absorción. A cifras más altas de esteroides.37 DEL PDF Para cualquier enfermedad y cualquier paciente.36. pero capacidad total relativamente baja de unión. Una sola dosis de corticosteroides. y la albúmina. incluso si es elevada. Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de unión en la globulina de unión a corticosteroides. En ausencia de contraindicaciones específicas unos pocos días de tratamiento con corticosteroides no producen resultados nocivos excepto en dosis extremadamente elevadas. también producida en el hígado. se excede la capacidad de unión a proteína. FARMACOLOGÍA CLÍNICA PAG 26-34. Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 13 . La globulina de unión a corticosteroide es una a−globulina secretada por el hígado. Unicamente la fracción de corticosteroide no unida puede entrar en las células para efectos del corticosteroide. A nivel de hígado son conjugados y luego son eliminados por la orina. Transporte. la mayor parte de la hormona está unida a proteína. 90% o más del cortisol en plasma se une de manera reversible a proteína. A concentraciones normales o bajas de corticosteroides. Esta última tiene afinidad relativamente alta por el cortisol y casi todos sus congéneres sintéticos. posee afinidad reducida pero capacidad de unión relativamente alta. que tiene afinidad alta por los esteroides. bajo circunstancias normales. y afinidad baja por la aldosterona y los metabolitos de esteroides conjugados con glucurónido. de ese modo. la dosis apropiada para lograr un efecto terapéutico dado debe ser determinada en forma empírica y re evaluada periódicamente a medida que varía el estadio y actividad de la enfermedad. pero puede no ser necesaria la fludrocortisona. En casos concretos se puede recurrir a los preparados más específicos para uso tópico. Si la insuficiencia es secundaria a insuficiencia hipofisaria. es preciso aumentarla dosis a 80−100 mg/día de cortisol o incluso más. etc. Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addisniana). operaciones.5−1. posteriormente se administran 100−200 mg en infusión continua(o 50 mg/6 h en bolo IV directo). Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 14 . en situaciones graves como en la reacción anafiláctica o en el edema angioneurótico. Puede ser necesario administrar agentes inotrópicos para mejorar la actividad hemodinámica. Excepto en la insuficiencia suprarrenal.0 mg SC. la incidencia de efectos incapacitantes y potencialmente letales aumenta. picaduras de insectos. sino solo paliativa en virtud de sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. como la dobutamina.la dosis de cortisol es la misma. ej. Si se administra prednisona.05−0. La inyección inicial es de 100 mg de hemisuccinato de cortisol en bolo. la mayoría de los pacientes necesitan 0. enfermedad del suero. y después por vía oral. hay que tener en cuenta que 5 mg corresponden a 20 mg de cortisol. La administración de esteroides en casos graves ha de ser por vía IV y a dosis elevadas (p. hay que recurrir a la adrenalina. la actividad mineralocorticoide suele ser suficiente. reacciones farmacológicas. Con este programa. a estas dosis. La interrupción abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticosteroides está asociada con un riesgo significativo de insuficiencia suprarrenal que puede poner en peligro la vida del paciente.. 0. junto con suero salino isotónico y glucosa (50 g en el primer litro). dermatitis por contacto y fiebre del heno. 25 mg cada 6−8 horas durante 2 días. Si es primaria. Enfermedades alérgicas: edema angioneurótico. urticaria. En casos de infecciones. Insuficiencia suprarrenal crónica.1 mg del mineralocorticoidefludrocortisona una vez al día por vía oral. pero si se inyectan esteroides sintéticos que carecen de actividad mineralocorticoide pueden asociarse 2 mg de acetato de desoxicorticosterona en inyección oleosa por vía IM. traumatismos. asma bronquial. 80−100 mg de metilprednisolona). el cortisol se administra por vía IM. El esteroide tarda en actuar por lo que. se administra cortisol a la dosis de 20 mg por vía oral por la mañana y 10 mg a media tarde. por lo que se deben administrar en grandes cantidades por vía IV.La carencia más importante es la de glucocorticoides.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Cuando el tratamiento con corticosteroides se prolonga durante semanas o meses y en la medida en que la dosis supera la terapia de reposición. la administración de corticoides no es específica ni curativa.. Superado el episodio agudo. En el tratamiento de transtornos peligrosos o incapacitantes. Para las inflamaciones del segmento posterior se requiere la vía oral: prednisona. TOXICIDAD Efectos Metabólicos La mayoría de los pacientes a quienes se administran dosis diarias de 100 mg de hidrocortisona o más por más de dos semanas. La apariencia de la cara (cara de luna) se altera. coroiditis y neuritis óptica. En la sarcoidosis se administra1 mg/kg/día de prednisona para generar remisión. En el pénfigo se precisa una dosis de hasta 120 mg/día de prednisona para controlar la enfermedad. en la que adquieren particular protagonismo los preparados inhalatorios. los preparados son muy numerosos. hinchada y pletórica.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Enfermedades oculares: uveítis aguda.después se mantiene con 10 mg/día o menos. En el caso del niño prematuro que puede desarrollar insuficiencia respiratoria. tornándose redonda. se administra a la madre betametasona. Afectaciones dermatológicas: dermatitis atópica. pénfigo. tampoco se deben emplear en caso de ulceraciones o abrasiones del ojo porque demoran la cicatrización. incrementan la necesidad de insulina. Sin embargo los cambios metabólicos primarios que los acompañan pueden ser muy graves durante el tiempo en que resultan evidentes. Para las afecciones de la cámara anterior y del ojo externo se emplean soluciones de colirio. De manera similar las grasas tienden a redistribuirse desde los miembros al tronco. pero debe recordarse que también por esta vía se puede absorber el esteroide y llegar a provocar efectos sistémicos. acumulación visceral de Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 15 . Están contraindicados en el herpes simple. El índice de desarrollo está en función de la dosis y antecedentes genéticos del paciente. Puede aumentar o aparecer acné. seguida de otra dosis de 12 mg a las 18−24 horas. 30 mg/día en varias dosis. estos cambios quizá no requieran suspender el tratamiento. y en ocasiones en el rostro. dermatitis seborreica. etc. insomio y aumento de apetito. conjuntivitis alérgica. y durante algún periodo ocasionan aumento de peso. La continua degradación de proteínas y la desviación de aminoácidos a la producción de glucosa. prevención del distrés respiratorio infantil y sarcoidosis. xerosis. liquen simple. 12 mg por vía parenteral. sufre una serie de cambios que se han denominado síndrome de Cushing iatrógeno. neumonía por aspiración. dermatosis. Existe un aumento en el crecimiento de cabello fino sobre músculos y tronco. Enfermedades pulmonares: asma bronquial. micosis fungoide. Para muchas de las afectaciones dérmicas se utilizan cremas y pomadas. En general. 16 Supresión Suprarrenal Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . que tienen efectos minaralocorticoides además de efectos glucocorticoides. La frecuencia de miopatía es mayor en sujetos tratados con glucocorticoides de larga acción. desgaste muscular. los pacientes deben observarse con cuidado para evitar problemas graves cuando se administran grandes dosis. los individuos tratados con corticosteroides deben ingerir una dieta alta en proteínas y aumentos de potasio. diabetes y necrosis séptica de la cadera. intermedia y larga tienen mayor potencia supresora del crecimiento que los esteroides naturales a dosis equivalente. En dosis de 45 mg/m2/día o más de hidrocortisona o su equivalente se presenta retardo del crecimiento en niños. Algunos pueden desarrollar una miopatía proximal grave y emaciación. También se altera la cicatrización de heridas en estas circunstancias. Estos pacientes con frecuencia son resistentes a la insulina. pero en pocas ocasiones desarrollan cetoacidosis. Cuando se administran cantidades mayores que las fisiológicas. En individuos con hipoproteinemia. En pacientes con funciones cardiovasculares y renales normales. esteroides como la cortisona. con estrías y equimosis. La administración de tales compuestos se ha relacionado con nauseas. Estos efectos pueden reducirse al mínimo al emplear esteroides sintéticos que no retengan sal. En enfermos con cardiopatía. hiperglucemia. Los efectos anteriores se tratan con intercambio de fármacos. pueden enmascararse con los corticosteroides.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre grasas. reducción de la dosis y aumento de la ingestión de potasio y proteínas. El tratamiento a largo plazo con esteroides de acción intermedia o media se relaciona con depresión y el desarrollo de cataratas subcapsulares posteriores. restricción de sodio y el uso juicioso de complementos de potasio. En estos pacientes se indica un examen periódico mediante lámpara de hendidura y seguimiento psiquiátrico. se trata mediante dieta e insulina. esto ocasiona alcalosis hipopotasémica e hipocloremia y finalmente incrementa la presión arterial. Otras Complicaciones Otros efectos colaterales graves incluyen úlceras pépticas y sus consecuencias. y finalmente desarrollo de osteoporosis. incluso pequeño grado de retención de sodio puede originar insuficiencia cardiaca congestiva. Puede presentarse psicosis aguda o hipomanía. también se presenta hipertensión intracraneal benigna. particularmente infecciones bacterianas y micóticas. desvanecimientos y pérdida de peso en algunos pacientes. originan cierta retención de sodio y líquidos. Es frecuente la presión intraocular elevada y puede inducir glaucoma. enfermedad renal o hepática puede presentarse edema. Los glucocorticoides de acción media. Cuando se presenta diabetes. particularmente en sujetos que reciben grandes dosis de corticosteroides. adelgazamiento de la piel. así como pérdida de potasio. y la hidrocortisona. Los datos clínicos comparados con otros padecimientos. Incluso los pacientes mantenidos con dosis relativamente bajas de corticosteroides pueden requerir tratamiento complementario en momento de estrés. los síntomas del padecimiento pueden reaparecer o aumentar en intensidad. el proceso de reducción tiene que ser bastante lento cando la dosis llegue a los valores de reemplazo. hiperpotasemia. nausea o vómito.hipófisis. sugiriendo dependencia glucocorticoide. como traumatismo accidental o cirugía mayor. puede haber supresión suprarrenal.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Cuando se administancosticosteroides por más de dos semanas. el paciente debe recibir tratamiento complementario apropiado en los momentos de menor estrés (incrementar dos veces la dosis por 24 a 48 horas) o grave (hasta 10 veces la dosis por 48 a 72 horas). ello a de efectuarse disminuyendo la dosis con lentitud. cuando se puedan obtener resultados terapéuticos satisfactorios con ese esquema. Puede tomar 2 a 12 semanas para que el eje hipotálamo. 17 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . Si el tratamiento se extiende de semanas a meses. La dosis debería mantener resultados terapéuticos tan baja como sea posible y utilizar su administración intermitente. Si se va a suspender el tratamiento. cefalea. Aun cuando muchos de estos síntomas pueden reflejar una deficiencia de glucocorticoides real. pueden manifestarse en presencia de concentraciones plasmáticas de cortisol normales o incluso elevadas.suprarrenal funcione de manera correcta y las concentraciones de cortisol quizá no retornen a los valores normales en otros 6 a 9 meses. pérdida de peso. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUSIONES PRECAUSIONES ESPECIALES Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben glucocorticoides en cuanto a la aparición de hiperglicemia. Sin embargo. osteoporosis e infecciones ocultas. Si la dosis se reduce demasiado rápido en estos pacientes. Si la dosificación del corticosteroide se tiene que reducir. Estos síntomas incluyen anorexia. La supresión inducida por glucocorticoides es un problema suprahipofisiario. como cuando se hacen procedimientos quirúrgicos o se presentan enfermedades o accidentes intercurrentes. retención de sodio por edema o hipertensión. el tratamiento con ACTH no reduce el tiempo que se requiere para el retorno de la función normal. ulcera péptica. letargo. los individuos sin trastorno primario (por ejemplo con enfermedad de Cusing curados por medios quirúrgicos) también desarrollaran síntomas con las reducciones rápidas en las concentraciones de corticosteroides. dolor articular o muscular e hipotensión postural. glucosuria. fiebre. ALDOSTERONA La aldosterona es una hormona esteroidea de la familia de los mineralocorticoides. costo y formas de dosificación disponibles. osteoporosis o glaucoma. En pacientes con glándulas suprarrenales normales se usaba antes ACTH para inducir a la producción endógena de cortisol a fin de obtener efectos similares. por lo que deberían tomarse en cuenta esos factores al seleccionar el fármaco a utilizar. las formas oftálmicas para el ojo. Es reducida en la Enfermedad de Addison e incrementada en el Síndrome de Conn. los esteroides inhalados para el asma y las enemas de hidrocortisona para la colitis ulcerativa. duración de acción. la cantidad de fármaco que posiblemente se requiera para obtener el efecto deseado y la duración del tratamiento. secretando potasio e incrementando la presión sanguínea. excepto cuando es deseable un aumento de andrógenos. las inyecciones intraarticulares para las enfermedades de las articulaciones. Formas de dosis especiales El tratamiento local. y actúa en la conservación del sodio. SELECION DE UN FARMACO Y PROGRAMACION DE DOSIS Los preparados glucocorticoides difieren con respecto a su efecto antiinflamatorio y mineralocorticoide relativo. como aquel con preparados tópicos para enfermedades cutáneas. proveen un medio de administración de grandes cantidades de esteroides al tejido enfermo con menos efectos secundarios sistémicos. psicosis diabetes. cardiopatía o hipertensión con insuficiencia cardiaca. el uso de ACTH como agente terapéutico se ha abandonado. ciertas enfermedades infecciosa como: la varicela y la tuberculosis. Sin embargo. 18 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . Dosis Para determinar el esquema de dosificación a usar. MINERALOCORTICOIDES 1.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre CONTRAINDICACIONES Deben usarse con gran precaución los glucocorticoides en pacientes con ulcera péptica. producida por la sección externa de la zona glomerular de la corteza adrenal en la glándula suprarrenal. el médico debe considerar la gravedad de la enfermedad. ACTH vs steroidessuprarrenocortcales. hay cuatro factores esenciales que desempeñan papeles importantes en la regulación de la aldosterona:     La concentración de potasio en el líquido extracelular La concentración de sodio en el espacio extracelular ACTH Sistema de renina-angiostensina CONTROL DE LA [K+] El potasio causa la despolarizacion de la membrana y un incremento en el influjo de calcio. mayormente se divide en dos partes. Estas enzimas son muy parecidas (porque comparten la hidroxilación 11β y la 18-hidroxilación). La última parte es mediada por la aldosterona sintasa(para la aldosterona) o por la 11β-hidroxilasa (para la corticosterona). Todo esto es posible mediante diversos tipos de bombas. Parte de la cantidad perdida de potasio es reemplazada por potasio proveniente del hígado o músculos. la aldosterona sintasa es encontrada en el límite exterior de la corteza adrenal. como la de sodio/potasio y la de calcio. Una gran parte se liga con la albumina. ya que actúa directamente en la membrana celular. Sin embargo. Además. La regulación del potasio en la sangre. La mayoría de las reacciones estereidogénicas son catalizadas por enzimas de la Familia del citocromo P450. 19 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . y la otra parte se une a la globulina la cual también liga corticosteroides.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre SÍNTESIS Los corticosteroides son sintetizados a partir del colesterol dentro de la corteza adrenal. depende de la capacidad del potasio de moverse de adentro de la célula hacia afuera. La secreción de aldosterona producida por la corteza suprarrenal. Pero la aldosterona sintasa es capaz de realizar una 18-oxidación. Estos están localizados en la mitocondria y requieren adrenotoxina como un cofactor (excepto la 21-hidroxilasa y la 17α-hidroxilasa) La aldosterona y la corticosterona comparten la primera parte de su mecanismo de biosíntesis. Todo este proceso de eliminación y restauración es controlado por hormonas tales como la aldosterona o insulina. la 11β-hidroxilasa es encontrada en la zona fascicular y en la zona reticular. la proteína más abundante en el plasma de la sangre. Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Bomba Sodio-Potasio ESTIMULOS La síntesis de aldosterona es estimulada por varios factores:  Por un incremento de los niveles plasmáticos de Angiotensina II. (Los niveles incrementados de potasio actúan para regular la síntesis de aldosterona mediante la despolarización de las células en la zona glomerular. ACTH. La secreción de aldosterona tiene un ritmo diurno. Los niveles de potasio son los estimuladores más sensibles de aldosterona. la cual incrementa la reabsorción de sodio en la orina y el sudor y la absorción en el intestino.  Por acidosis plasmática. los cuales están presentes en proporción con las deficiencias plasmáticas de sodio. Si un descenso en la presión sanguínea es detectado. o de los niveles de potasio. específicamente en el túbulo contorneado distal y en el ducto colector del nefrón. FUNCIÓN La Aldosterona es el primero de varios miembros endógenos de la clase de los mineralocorticoides en seres humanos.  Por los receptores de extensión localizados en las aurículas coronarias. El nivel de Angiotensina II es regulado por la Angiotensina I. la cual es a su vez regulada por la enzima renina. la glándula suprarrenal es estimulada por estos receptores de extensión llevando a la liberación de aldosterona. Los mecanismos para cada uno son: Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 20 . La deoxicorticosterona es otro miembro importante de esta clase. Esto causa osmolaridad aumentada en el fluido extracelular que eventualmente retornará a la presión sanguínea a la normalidad. que abre los canales voltaje-dependientes de calcio). Recuerde que la Aldosterona se secreta en la corteza de las glándulas suprarrenales pero tiene su efecto principalmente en el riñón. por lo que los expulsa hacia el espacio extracelular que existe entre cada célula epitelial del túbulo. en donde será incorporado a la orina. disminuye la concentración de iones K+ (potasio) en el espacio extracelular (que es justamente una de las señales que gatilla la secreción de Aldosterona). aumentando de esta forma la concentración de Na+ en la sangre. La forma fosforilada de la bomba tiene una afinidad baja por los iones Na+.  La aldosterona es responsable de la reabsorción de cerca de 2% del sodio filtrado en los riñones. esto significará un aumento intracelular K+. lo cual provoca un cambio conformacional en esta proteína de membrana. Asimismo. regulando los niveles plasmáticos de bicarbonato (HCO3−) y su equilibrio ácido-base. probablemente actuando la mayoría de las veces mediantes receptores de mineralocorticoides. las bombas Na+/K+ y Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 21 . los receptores clásicos esteroideos están localizados intracelularmente. puede influenciar positivamente la neurogénesis en el giro dentado. Algunos de los genes transcritos son cruciales para el transporte transepitelial de sodio. incluyendo tres subunidades de los canales epiteliales de sodio. estimulando la hidrólisis de ATP que conduce a la fosforilación de la bomba. que incrementan la permeabilidad en su membrana apical luminal al potasio y al sodio y activa las bombas Na+/K+ basolaterales.  La aldosterona puede actuar sobre el Sistema Nervioso Central mediante la liberación de arginina vasopresina (ADH) que sirve para conservar las acciones directas sobre la reabsorción tubular. conllevando a la transcripción específica de genes.  La aldosterona. "excretando" este ión hacia la zona luminal del túbulo. por lo que se abriran canales de potasio mayormente en la región apical de la membrana celular. que es casi igual a todo el contenido de sodio en la sangre humana con una Tasa de Filtración Glomerular normal. El MR/complejo receptor de aldosterona se une al ADN a elementos específicos de respuesta a hormonas.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre  Actuando sobre los receptores de mineralocorticoides (MR) de las células principales en el túbulo contorneado distal.  La aldosterona estimula la secreción de H+ por las células intercaladas en el ducto colector. (Los aniones cloruro también son reabsorbidos en conjunto con los cationes de sodio para mantener el equilibrio electroquímico del sistema). Esto conducirá a la reabsorción de dichos iones (y del agua que estos arrastran) hacia los capilares sanguíneos adyacentes. LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES Distinto a los neuroreceptores. a su vez. El clonaje en 1987 del receptor MR10 ha permitido importantes progresos en la compresión del mecanismo de acción de la aldosterona. En ese sentido. Por ello. forman una subfamilia en la que encontramos los ya mencionados receptores MR y GR así como también los receptores de la progesterona. la región D que da capacidad de torsión actuando a modo de bisagra y finalmente la región E que corresponde al dominio de unión y reconocimiento del ligando así como a diferentes proteínas capaces de modular la actividad del receptor (entre ellas destacan las proteínas de choque térmico hsp 70 y hsp 90). Se ha descrito la existencia de regiones muy conservadas dentro de esta subfamilia como son la región A/B. dicho análisis muestra la gran similitud existente entre la estructura de los receptores MR y GR. la vitamina D y los receptores esteroideos. que corresponde a la región de unión al ADN y que además confiere la capacidad de dimerización de estos receptores (ver más adelante). tipo I de alta afinidad) y al receptor de glucocorticoides (GR. que son capaces de reconocer la misma secuencia nucleotídica en las regiones promotoras de los genesdiana. en el caso de las secuencias humanas. Glucocorticoid Response Element) no existiendo. Estos lugares de unión fueron llamados entonces sitios de tipo I o de alta afinidad (Kd = 1 nM) y sitios de tipo II o de baja afinidad (Kd =10 nM). dado que. los andrógenos y los estrógenos. la interacción del MR y del GR con el ADN tiene lugar a nivel de los mismos elementos de respuesta específica. Estos últimos. tipo II de baja afinidad). Posteriormente se pudo caracterizar que dichos lugares de unión correspondían en realidad al receptor de mineralocorticoides (MR. presentan una homología del 94% a nivel de la región C (unión al ADN). Esta elevada similitud estructural entre MR y GR explicaría además la capacidad de unión cruzada entre el cortisol (principal glucocorticoide) y el MR. esto es. Receptor mineralocorticoide (mr) Desde los años 70 se conoce que la aldosterona posee la capacidad de unirse a dos tipos de receptores. y el factor de inducción de canales respectivamente. hasta la fecha. el dominio C.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre sus proteínas reguladoras en suero y kinasa inducida por glucocorticoides. Dicho receptor pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de la que forman parte los receptores del ácido retinoico. Estas secuencias son conocidas como secuencias GRE (del inglés. las hormonas tiroideas. Esta similitud estructural se hace especialmente patente al comparar los receptores MR y GR. un elemento de respuesta específico y único para los mineralocorticoides. Para entender el mecanismo de acción de la aldosterona se hace indispensable el análisis de la estructura de su receptor. que contiene un dominio con una función de transactivación. Veremos más adelante Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 22 . 2. DESOXICORTICOSTERONA 23 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . ya que esta similitud estructural pone en cuestión la selectividad de acción de la aldosterona.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre las consecuencias de este hecho. Sustancia producida sintéticamente en 1937 por Reichstein y Steiger.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Hormona mineralocorticoide derivada del colesterol segregada por la corteza de las cápsulas suprarrenales. MECANISMO DE ACCION  El control de la secreción de la DOC difiere de la propia aldosterona porque depende principalmente de ACTH. Es 30 veces menos activa que la aldosterona 24 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . SINÓNIMO: DOCA. COMPUESTO Q DE REICHSTEIN. pero no es secretada por la corteza suprarrenal.  Actúa como las hormonas mineralotropas. un corticosteroide. mantiene la actividad muscular. Funciona al disminuir la cantidad de sodio que se pierde (excretado) con la orina. se usa para ayudar a controlar la cantidad de sodio y líquidos en su cuerpo.03ug/100ml de plasma. Se usa para tratar la enfermedad de Addison y los síndromes donde se pierden cantidades excesivas de sodio en la orina. es de casi 70 min y su concentraciónplasmática es de casi 0. 3.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre  Su vida media. FLUDROCORTISONA La fludrocortisona. FUNCION  Favorece en el organismo a la fijación de sodio y agua y la excreción de potasio. cuando se inyecta a la circulación humana. 25 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II .  Actúa como una precursora de la aldosterona. disminución de calcio. urticaria. hipertrofia miocárdica. osteoporosis o tromboembolismo. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Hipotonía muscular esencial: acompañada de mareos. estados de debilidad. Enf. náuseas. 26 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . climaterio. psicosis. Prolongado).R. hipertensión. potasio y hormonas tiroideas. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES I. rifampicina.. ads. Lactancia (Evitar. pruebas con parche para alergia. En tto. Se excreta con la leche materna).Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre MECANISMO DE ACCIÓN Posee muy elevada actividad mineralocorticoide y moderada actividad glucocorticoide.: 0.. Lab: sangre: aumento de colesterol y glucosa. erupciones cutáneas. Síndrome ortostático: tras infecciones. Prolongado: enf.2 glucocorticoide. Orina: aumento de glucosa. ancianos. disminución de la capacidad de concentración y trabajo. primidona. hipernatremia e hipopotasemia. mg/día con un CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad.1-0. Evitar la suspensión brusca de un tiempo prolongado. REACCIONES ADVERSAS Retención de agua y sodio. aumento de peso. que cursen con edema. intervenciones quirúrgicas. POSOLOGÍA Oral. de Addison. INTERACCIONES Efecto disminuido por: fenitoína. edema. etc. convalecencias. Insuficiencia renal (Contraindicado en tto.. fenobarbital. diabetes. diaforesis.     Insuficiencia hepática (Precaución).H. puede inhibirse la reacción. I. Pruebas cutáneas: tuberculina. Embarazo (Utilizar en ausencia de alternativas terapéuticas más seguras). niños (riesgo supresión adrenal). Su concentración en el plasma humano es extremadamente alta (aproximadamente 500 veces más que la DHEA) debido a su lenta metabolización. en donde representa la mayor fracción de 17-cetoesteroides. La medición de DHEA-S es una herramienta importante en el estudio de la función suprarrenal en varias patologías endocrinas. una gradual disminución de este esteroide. hacia los 13-14 años. DHEA-S) es una hormona esteroidea (19 átomos de carbono) secretada principalmente por la capa reticular de la corteza suprarrenal. Durante el embarazo los niveles séricos de DHEA-S sufren un decremento gradual hasta una reducción del 50% con respecto a los valores normales al término del embarazo. entre las que se encuentran: 27 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . el DHEA-S es elevado con respecto a la edad ósea y concuerda con el desarrollo pilífero del púber. Las concentraciones séricas de DHEA-S son altas al momento del nacimiento. Aproximadamente a partir de los 6 años. en ambos sexos. para alcanzar. Desde la pubertad. hasta los 45-50 años. los niveles de DHEA-S se mantienen más bajos que lo normal. Se elimina a través de la orina. El nivel de DHEA-S en suero carece de ritmo circadiano. posteriormente se observa. El DHEA-S circula unido a la albúmina sérica pero no a SHBG. La actividad androgénica del DHEA-S es más bien débil. los valores de los adultos. mientras que en un cuadro clínico de pubertad precoz. y disminuyen en el recién nacido durante las tres primeras semanas de vida hasta alcanzar los valores normalesdel niño prepúber. los niveles de DHEA-S se mantienen constantes. ambas con un efecto virilizante mucho mayor. y tampoco presenta fluctuaciones relacionadas con el ciclo menstrual. los niveles de DHEA-S comienzan a aumentar gradualmente. aunque se puede metabolizar androstenediona y testosterona.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre EFECTOS SECUNDARIOS              malestar estomacal irritación estomacal vómitos cefalea (dolor de cabeza) mareos insomnio agitación depresión ansiedad acné mayor crecimiento del cabello facilidad para desarrollar moretones ausencia o irregularidad de menstruaciones ANDROGENOS SUPRARRENALES La dehidroepiandrosterona sulfato (dehydroepiandrosterone-sulphate. En caso de pubertad retardada. Aunque a veces se utiliza la metirapona en el tratamiento del síndrome de Cushing. y se emplea en casos de carnosassuprarrenocorticalesirresecables. en el síndrome de Cushing cuyo origen es una producción ectópica de ACTH. su principal aplicación es como herramienta para estudiar la funciónhipofisiaria. la supresión farmacológica del DHEA-S restaura tanto el ciclo menstrual como la fertilidad. Tampoco se produce respuesta a la metirapona en las personas con una insuficiencia suprarrenal de origen hipotalámico o hipofisario. El mitotano. Por el contrario. la administración de metirapona no modifica la ACTH plasmática. 24 horas después de suspender la dexametasona. Infertilidad:en mujeres hirsutas con amenorrea. se reduce el freno de la secreciónhipofisiaria de ACTH. Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 28 . Al disminuir la secreción de cortisol. Tambiénaumenta la producción de los esteroides precursores del cortisol como el 11-desoxicortisol y la 11-desoxicorticosterona. los niveles de DHEA-S permanecen suprimidos durante 30 a 90 días. pero no de la glomerulosa. por lo que aumenta mucho la ACTH plasmática. y para elucidar la causa del síndrome de Cushing. produce necrosis de las zonas reticular y fasciculada. La metirapona sirve para valorar la producciónhipofisiaria de ACTH en los pacientes con insipiencia suprarrenal. de estructura similar al DDT. Esto hace que la administración prolongada de metirapona pueda producir hipertensión. Síndrome virilizante debido a hiperplasia suprarrenal congénita:en estos casos se encuentran niveles marcadamente elevados.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Hiperfunción suprarrenal: niveles elevados de DHEA-S se observan en el hirsutismo de origen suprarrenal. y dichos niveles son significativamente mayores en las formas de hirsutismo debidas a procesos heteroplásicos comparados con los del hirsutismo funcional. también tiene acciónmineralocorticoide. La medición de DHEA-S también se recomienda durante las pruebas de supresión suprarrenal: a diferencia del cortisol. por lo que disminuye la síntesis tanto de cortisol como de aldosterona. Los enfermos de Cushing por hipersecreciónhipofisiaria de ACTH tienen una respuesta exacerbada a la metirapona. Las concentraciones de DHEA-S frecuentemente se encuentran elevadas en el síndrome de ovario poliquístico. cuya síntesis aumenta. cuyos niveles retornan a valores previos. Hipofunción suprarrenal:los valores de DHEA-S en el hipoadrenalismo primario o secundario se encuentran por debajo de lo normal. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS Y ANTAGONISTAS DE GLUCORTICOIDES Existen diversos compuestos que inhiben la esteroidogénesis en distintos puntos de la ruta metabólica y que se utilizan tanto en el diagnostico como en el tratamiento de las enfermedades de las glándulas suprarrenales. La metirapona o meto pirona inhibe la actividad 11B-hidroxilasa de la CYP11B1. 22-desmolasa (CYP11A1). 29 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . inhibe la actividad de la 17. así como tratamiento para la hipertensión arterial. sin embargo. ANTAGONISTAS DE LOS MINERALOCORTICOIDES Los mineralocorticoides. Como el tratamiento puede producir insuficiencia suprarrenal. pero también afecta a otras glándulas que sintetizan esteroides como el ovario y el testículo. aunque en menor medida que a las suprarrenales. El principal y más potente es la aldosterona. por lo que bloquea la síntesis en todos los tejidos que sintetizan esteroides. Antagonista de la aldosterona Eplerenona Es un antagonista de la aldosterona. El Ketoconazol es un antimicotico que.22 desmolasa (CYP11B1). dando lugar a una disminución de la síntesis de cortisol y aldosterona. el potasio y los cloruros. la síntesis de androstenediona no se afecta tanto porque se activa la 3B-HED. por lo que se produce en el mercado específicamente para la reducción de riesgos cardiovasculares en pacientes que hayan tenido un infarto agudo de miocardio. Es muy similar a la espironolactona. también describiremos a fludrocortisona. El trilostano inhibe la 3B-HEB. cloruros y bicarbonatos en los líquidos extracelulares. son hormonas que actúan principalmente sobre los electrolitos de los líquidos extracelulares en particular sobre el sodio. en dosis altas. La aminoglutimida se utiliza en el tratamiento del Síndrome de Cushing. por lo que reduce la síntesis de cortisol y aldosterona. inhibe la 20.20-liasa y la 17B-hidroxilasa (CYP17)y. aunque puede ser más específica por el receptor mineralocorticoide. Se ha utilizado en el Síndrome de Cushing y en el hiperaldosteronismo primario. al inhibir la 20.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre La aminoglutemida. es necesario administrar mineralocorticoides y glucorticoides. en dosis más elevadas. en combinación con las terapias de rutina. que aumenta notablemente la concentración de sodio. usado en medicina como terapia adyuvante en el manejo de la insuficiencia cardíaca crónica. pero. Indicaciones La eplerenona se indica para la reducción del riesgo de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda dentro de los primeros 3-14 días posteriores a un infarto de miocardio. Debido a su efecto anti-androgénico. la espironolactona es un diurético debil. enzima CYP3A4. insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30 ml/min) o hepatopatía severa. Cerca del 1% de los pacientes hipertensos tienen un nivel elevado de aldosterona.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre Contraindicaciones La eplerenona está contraindicada en pacientes con hiperpotasemia. Interacciones medicamentosas La epleronona se metaboliza principalmente por el citocromo P450. suplementos dietéticos de potasio. función renal alterada e incremento en la concentración plasmática de creatinina. Debido al alto riesgo de la aparición de una hiperpotasemia en individuos que reciban epleronona. y verapamil debe proceder con cautela. hipotensión. el uso concomitante de eritromicina. Efectos adversos Los efectos secundarios más frecuentemente asociados al uso de la epleronona son la hiperpotasemia. Su uso está también contraindicado por el fabricante en combinación con ketoconazol. ascitis en pacientes con enfermedad hepática. Espironolactona La espironolactona es un medicamento usado como diurético por sus propiedades antagonistas de la aldosterona. indicado en medicina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. saquinavir. hipertensión arterial de baja renina. se recomienda que con frecuencia se revise el nivel de potasio del individuo. Se usa también en el tratamiento de la 30 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . Otras drogas que aumenten la concentración de potasio en la sangre incrementan el riesgo de una hiperpotasemia asociada al uso de la epleronona. por lo que existe el riesgo de interacciones adversas conotras drogas que inducen o inhiben a esta enzima. Específicamente. La espironolactona es una droga sintética derivada del 17-lactona. mareos. el cual es un antagonista competitivo renal de la aldosterona y un diurético ahorrador de potasio. por lo que generalmente se usa en combinación con otros diuréticos. incluyendo los sustitutos de la sal. la espironolactona puede ser usada para tratar el hirsutismo y es un componente frecuentemente usado en la terapia hormonal de reemplazo en individuos transexuales que van de hombre a mujer. etc. hipopotasemia y el síndrome de Conn. por lo que los efectos antihipertensivos de la espironolactona pueden ser superiores a las terapias combinadas de complejos antihipertensivos. Por su cuenta. itraconazol u otros diuréticos ahorradores de potasio. incluyendo el canreonato de potasio (canrenona) que se usa por vía parenteral cuando se necesita un efecto más rápido. La espironolactona tienen un retardo en su inicio de acción que puede llevar a varios días para su efecto máximo e igualmente ocurre una disminución de su efecto con el tiempo.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre pérdida de cabello y acné en mujeres y puede ser usado como medicamento tópico en el tratamiento de la calvicie masculina. puede causar ginecomastia. Mecanismo de acción La espironolactona expone el efecto de la aldosterona al competir por el receptor mineralocorticoide intracelular del túbulo contorneado distal. Otros efectos adversos incluyen ataxia. La vía de eliminación principal es en la orina. al unirse al receptor androgénico y previene que interactúe con el dihidrotestosterona. Farmacocinética La espironolactona se absorbe relativamente rápido en el tracto gastrointestinal. se ha notado una disminución en el riesgo de morir por insuficiencia cardíaca al tomar espironolactona. el cual causa fibrosis en el miocardio. El mecanismo de esta acción se logra por la inhibición de la aldosterona. Dado que también afecta a los receptores esteroideos en el resto del cuerpo. aunque no se ha encontrado la relación causal entre el uso de este medicamento y estos efectos. En otras palabras. Muchos de los metabolitos de la espironolactona son farmacológicamente activos. La Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II 31 . La espironolactona se usa en pacientes con doble tratamiento anticonceptivo. dependiendo de la dosis. mientras que disminuye la excreción de potasio. La vida media de la espironolactona es de 85 minutos. irregularidades menstruales y atrofiatesticular. Efectos adversos Los efectos secundarios asociados con la espironolactona incluyen un aumento en el riesgo de sangrado del estómago y el duodeno. Ello incrementa la excreción de agua y sodio. También es rápidamente metabolizado y unido a proteínas para su distribución en el organismo. somnolencia y rash en la piel. así como una reducción en los síntomas de esta enfermedad y una menor frecuencia de hospitalización. Función La espironolactona ha mostrado una mejora importante en la tasa de mortalidad y morbilidad en individuos con insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV. aunque algo se elimina por la vía biliar. pero el de la canrenona está entre 10 y 35 horas. retención de sodio y disfunción vascular. disfunción eréctil. Se ha demostrado un efecto carcinógeno en ratas experimentales. 2 mg. Quienes tomen espironolactona deben evitar consumir sustitutos de la sal de mesa que contengan potasio.1mg. Los niveles plasmáticos de renina. fludrocortisona La fludrocortisona (también llamada 5alfa-flurocortisol) es un corticoesteroide sintético con moderada acción glucocorticoide y mucha mayor potencia mineralcorticoide.05 mg . El nombre comercial en Estados Unidos es Florinef. sodio y potasio son evaluados periódicamente para ver que se haya alcanzado la dosis ideal. Dosis La fludrocortisona está disponible en tabletas de 0.0. 32 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II . Típicamente las dosis diarias para el reemplazo de mineralcorticoide es entre 0.Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre espironolactonatiende a ser inmunosupresor en el tratamiento de la sarcoidosis. Adrenocorticoides y sus antagonistas FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Quinto Semestre BILBIOGRAFIA Farmacologia de katsung Goodman 33 Universidad Nacional del Centro del Perú | Farmacología II .  /74.348/03423.2. 54800  E94248 /0 ..4 /09.7-434  3 8: 0897:./48     6:034089E303:38445.479843.9:7..307.80/893:03.  D° ¾ f -fn°f .34030085.  . ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. - ":394$0208970   6:0 .O3 /0 48 7:548 :3/48 .. 48 ..-D. 03 8: .348 08 /0 7././ -4O..    .3 25479.3..9. 47039. 05947397..3/40.8.547/1:8O35.234E..42504089074/070..3./03.0:.8250 /0  ./48 #..4/083708. 8  48:.479. 8003.4.05947 70..05947/008:3545F59/4/0.70.F:.7  1472..3. 4308/084.708 80574/:..574903 6:00883909..20390   /.547-.43 .03974 /0 .. .479.13.O3  3 0890 .05947 /0  089E /..43/.0850.0594754/7J.9F72.93.9413..9 84.2.0594780574/:.08.J1.742.381472.2.:3/.430 03 1472.7-490723. .7424842.J1.438/07.348  90/48 J.0.434.... /0 :3.431472./003.8J39088/057490J3.74 /0 03 /0 70.9.  /0 .8 .83-947.2. .05947 0:0 ..4 $!   4 0. 3.0:.-07.742.48   D° ¾ f -fn°f .2-F3497..05947 .424 547 002540314/0 0 010./48/0.08   :3 /4234 03.7.2-4 . 08 25479.8.9. 3:.8J .4 4/04974954 80507/039.04  70. 57490J3.7.0:. 80.   /0 84...05947/094/.4397-:7.9./423403.8 089074/0.  :.7   .97.1.2J1074803.9./207.48/43/0.  010.2-4 .4/7085438.42504./47 /0  03 0 .23490723.-O..4  .847243.708843007.4824/:.42504 089074/0 70.3.948.O3 /08.42504 /J20743907. :3..38..403007-    :3 /4234 .424 /0 43. /0 70.75.05947 089E 4.2.3..97.O3. 010./.9.434.4 4.57490J3.94 /0 954 ./47 /0 089074/08 ./.93.390 5../.8  974/0.7403 4974890/48  .4 3-9474  8:703/4.8:97.05947/0 089074/0803..O3 /0 70. 00203948 6:0 708543/03 ./.   :3 /4234 03.4. 5F7//.-O. 97./..0 ../003086:0708543/03./48547:33.:.    70../.0842O44.:..-08/048010.O3 4 .O3 08 /08.75.9438 /0 !  . 57490J3.O3/00308 &3.234E.0.  .43.3:.87085438.42502039.04 $0.4303080850.24F.O3/0089./4 547 00254  83 02-..:. 9F72.:770 03 3:2074848 O7. 0.:36:0 0890 :3.-O.7.70O370:.   /0 48.48 /0 48  84-70 . 24F.907./4 /423432:34F3.84.:.O3 .82..05947 80 .05947  6:0 0 .8397../01:3. 80.43.8 1:3.:03.4308../4 03 0 .43.00020398 4 #8  48 010.42504 089074/0 70.//070.381472.947./070. 6:0 80 ..6:0.9.857490J3. 97..0  .O3/0 .1:3./47/0/070.O303. /0  #×    ..5742..8J3908857490.//4 03  /42348 1:3.0.0:3 ..  890 /4234705708039...70.948 0850..06:080:300.38.70203944/823:. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. ..0:.803970..948   4/:.O3 /0 .    57489..O3 /0.8 39070:..O3 /0 31:4 .O3 /0.8202-7.4389.8.O3/057489..8 70.O32:8.3/3.7O1./.O3/00:./47..0892:...- ":394$0208970   3-.3:.O3 /0 0.48..O3 /0 ./703F7.574/:.O3  -07./4708823:03.708  3.4.8J.7  3/:. 8J39088 /0 20/.:..:. 547 24/1. 574/:.48 03 48 70.80:.3..6:/43.8 .05947.5459488/00483O148/0497487.48 . 574107.9470/:..947/03-.3/3. 80.0:...946:3.7020394 /0 .85708039.-D.8..4.O3 9.0594708 4 24/:.4397.4308 240.O3 /0 .948 ..574/:.94708  #0/:.708 574/:..8/0.03/4..3/4 .O3/0./0.7.. 574/:..34/08  $:5708O3 /0 .:4 84 -7436:.7 3-..O3/070.42448%  6:084354903908-743.394 /0 2.. .:..F:.948  .4.39J0348  89.27.O3 /0 .4308 /0 48 70..43897.-.4970348 .O3/0.424 /0 314.3.O3/0.801.0594708 × /0 28..6:0.  .  . .  .    a.8.. -. 2.47984 08 /0  .82E9.9:93.0397.  .O3 5. ..43. /0 .  9.4/0a.7/0 8:00 /08./  547 .03/07547/0-. /48.4 949...078O3/0.4. 0.80..489074/08 /03423.391.7.:3...394  /0 .479.47984 5.43:394 .O3 /0 97.70./.47243.O3/0..47984  /0 .479.030 7NO3 08 25479./.4/0 03 48 70./ 2307.. 2. .203903./48 03 .703.   547 9.43 ./0.82E9.  57080390 03 2:../480. 97.479843.:743/48  .4/08 574547..3E44-4O.2-F3:3.4-:3.8.47984 8025706:0 .3030J.424  /74.9.430805E9. 48 6:0 80 :30  .031472.7..0790 .:.-4948843.43.8     .473. . /:7.390 0 02-.03:3 .089F339.0O03. .0850.748./48:8209./4890743.  .479843.9.9.7.4  . .. 032.-4948 :73..479843.43:./23897.:2039.4793. .709.4793.03:3.0594708 /0 .J1.47984 .38.81:3.1:039001. .43.790 /0 .38. 80 209. .43. 7./47.47984089E0306:-74. .. /0 .9. ×  /08/7403./ .434..094. .O3/0 08948 209.48 90/48  .4  .7 6:0 0 .43.:3/.  89.438:..:.. 032.8.O3/0./0 :.4798403.O3 /0 0897O0348  .9.479.43.479843.47984 007.47 5.390 5.-4.0397..0892.   . .  . 70. 5O188 .    5.47984 08 2: .47984 08 ./47 320/.497453.390747   D° ¾ f -fn°f ./7034.97O3 /0 80. . %  /0 .O3 /0 .O3 /0 .479.70.94 /0 .42504   0892:. 80. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. 2039.8457083.479.479..9.30..9.74 8:57. 8J39088/0#   .3:3 .E8..O30892:.. % .. -46:0.O3  574-..7..089074/403088037085:089.7.2-F3.O3 /0 00 70107/4 7924 /:734 /0 .703....20390 0347.O3/0549E.4790./47..47984 70/:. 80.   3-0 03 23:948  547 70974..O3.-020390 .- ":394$0208970   0892:.75. :04 03 .O3/000! 8948089J2:48. 5O188  . -07.008 . # .O3 /447 310.   ...-46:0.4 .89.31.   30:745059/4.4.47984 03 .81472.70.2039. 547 :.-07..:.4 5418... 97.394  /0 .4/0 .-07.8. ../47 320/./47.O3 /0 % .49745.O3/0 :.390 /0 . 089074/403088 -.497453..4 47243. 59:9.7 .  547 70974./0.3E44 :..394  0890 :3 00 549.  70974..4.8..843.4..424. -07./7034..424/0...E2. #  !47 9.8 89:. 8J39088  -07.0897F8   48089J2:48.03..08 0 3.8 54770974.O3 84-70 .479..6:07 .. -07. 3/:.9.479.9. '! 0892:./703..O3/0...7.:8.24 6:0708543/0 -07. ! .%0892:.733. 9708 3.2039.390747 5.O3/0%   547 9.00897F82039.8203843.47984 4 .9.479.7.:94 /0 70974..8..O3 .48 /0 70:.7.7703.479.079.49741.3/4 #  .7.O3 30.#84-70.702039483494748/0.209.907J89./.-D.O3 30.O3/0'!  .9.8J39088/0%.4/08547.. .9. ..4308   0 .2039.4/08 8:57.43/:.O3/08:03   46:0.032.2.O3 /0 % 0708 0 30:745059/4 549.94 2E8 25479.E2.F:.2039.8   3-03039.24  .0 547 70974. 80..4570/3843.. /0 .O3 30.70..38.8970847243.O3 84-70 0 549E.   .  . .  . /.47984 8433/:.3 :3 5.7.-020390 03 0 3:.47984808070.:8.7.97O3/:734 485.O3 30.3.34 /0 .7 0 D° ¾ f -fn°f .048:57.47984  48 3.035:848 8:03/4:35../...7 8 80 24/1.O35:8E9/0# 8948 5:848 473.3908/0/085079.../485475:848/0% .-07..7 03970.3908 /0 /4727   5. 70974.2 3..008 5.  ..4 8:00 .2039008:0N4 .3408397J380. 88902E9.O3/0. 5:0/0 24/1.24  574-.4800307.3 :894 .0547.82.3..2039..6:.4798480.8.030549E.97O3 .7.48/080.9.8..4  . 7924..70.8./48.847.48 2E248 /0 %  .3:3..8:.02J324/0 %  ..47984 80 ..82E9. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. /0../01.2479:./9.2-F3..:4 .570.307924..47984 .7./..4/080O03488:57203.03.-D.0548.03.479.4.:7/./0.05...0397448:..5F7//.48.O3.9:934 .43.34   ..4389.390.:890/00890.039:.- ":394$0208970   .4/0%2.   . . .   . . .  .   . 9./.89.48  573.7/.48.F:.5.702039.8 . 3../.94209. :.37. .4304F3088.05E9.-0908 8:57.4./ /0 . .9./4/0.8 .7 . 5.8.. 00.479.808. _`aSU ZVWSYaU[ZW[Y ZW__ 010.303.//0 .:03. 503097.424708:9..48.438:24/0.234E.8843/481. 70/:.43 0 831. /03423..O3 24/07. 0892:.370034.7. 5.38./.3 5:394 03970 ./4803:.70/:./.  WbSU ZVWSYaUWS VSTW`W__a\^S^^WZS 3.:.82. :.O3 /0 .3./.:3.0. /0 48 18O448 5038.234E.03. /0 089. .4380../4/0..4304F3088.  WVaUU ZVWU[Z_a[VWYaU[_SWZS_U aS_  .O3 13..42548.8.8 8:89.O3 /0  03 0 3. ..479.F:./ 5.48.947086:000.7703. 3..0797.86:080706:07035.3/0  O2E8.04 /0 .797 /0 57490J3.8  03 0 J.07 .4/08  /02E8 0 .0397.04. :./.48.04..F:. ./. 2.:E 08 .O3  5074 .434.7020394/0 . /0 ./4 /0 :.6:094/.8. ./48 /0 48 90/48 097.:03..47J. 547 48 :.F:.843085:0/08079.8...O3/0:.20390/028.2-F3 ..47984 709./4 ..O3 /0 ..438:24 /0 :. /70. :. .O3 24/07.4304F3088 05E9.4304F3088 8J39088 /0 :. 97.. 0397.702039.:8.48..04.8032.80/85430/02E8.438:24 /0 :.48. 6:0 80 0 .7.:8.3. .. .4798449748:..394 57424.4/0884-700209. ./480305.4. 03 ..234E.      D° ¾ f -fn°f .//0 :.8  4 80 8.5.48.77-./0 4 3472.8 05E9.702039403. /823:.:4 424.8  8: /08.02. /0.8 497.  547 9.8  .7 03 0 574.02. 6:0 0 .-482408 8: .20390 .8 .47984 24.7.8 .-O.75..08 89480/0-0. .47984 9.-0 . .803... 8J39088 /0 :.084 /0 ./4 /.:..04.038.:8./.805E9.43.. 03 .F:.43 170./ /0 .48.42E8.43./. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. -D.- ":394$0208970   .   .  .  . 097.:8.8 05E9.:2039..8 /0 5..948 /0 .F:.8.:20394 /0 .8.F:.08 010.48 /0 ./.9.8 03 0 J.2-F3 /05720 .702039..390747/04890/48097../4  :04 -07...48 90/481:07.390747/0 .43.8 05E9..8./0J./48.47984 9.03908 03 90/48 ./4 5074 03..O3/057490J3.2-F3 .385479003. 2-48010.8 57490J3.57080390803.9489.F:..0708:903/0./48 .O3 /0.7020394/0.8 57490J3.3854790/0. 390747 /0 .-06:0F89..:.82.894/.70/:.424 .234E..05E9.48 507408574-.O3/097.8.. ./823:.3  3.3854790/0.F:.80394/40.8097..3854790 /0 ./488.8 .370 803.8 2:8.5.03./48 /02:0897./4 84-7094/428. .8  890 /08.8   .7020394/097.8  0.234E.:2039403.8 .8 /0 57490J3.8 209.805E9./.3:J3048 /823:.:490/4314/0  ZU^WWZ`[WZS_\^[`W ZS_\S_ `US_ W\ `US_ 3.:0754 08 ./03.-O.870807.803.8 1:07.234E.8.43. /823:.805E9.-4824/0.0594.4397.0384 80 /0-0 9. 3.:3.8... 8J39088 /0 # 03 2:.3 6:0 0 .394 . /0 J.O3 /097.F:.O3 /0 .47984 /05720 0 97. ..3854790..05E9.8 .8  %. .8 89:/48 70. 8J39088 /0 57490J3. 70/:.708  6:E8 03 497..)  _ZaU ZVWS_\^[`W ZS_UWaS^W_ &34 /0 48 573... 574/:.F:.8 .234E.:0754805708039.8.F:. 5:0894 6:0 0 ./48. 34 80.47984 84-70 48 88902.890 .   .  . 20347/8543-/.4240307F9.0397.8/0...//0574/:.8:..20390 .74/0..  [b SU ZVW UV[_Y^S_[_ .438:24../. 24/07. 24..O3 /0 .2-F300./5484./487. 46:09./48 /0 28.0209.848-708035.48 82824  0 .E.:2039.:3/.282.F:.82.848 03 . 6:E .424 708:9.234E.7.4J9.0 3.036:05742:0. 8: .:4  894 .4798424. .O3 /0 E.948:.307./48 7.2.848/090/4.O3 /0 E./480.47984 .43.0 . . .485..702039.-4824       D° ¾ f -fn°f . 4/./487. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. - ":394$0208970    .-D.   . 8 .  . .  .    .  .    . 8 .    .     .  .  . /08  83 02-.438/07.3.J9..3-7 070.O3 /0 39070:6:3.8:8010. .479.4.479.O3  /.8..2-488432E248. 708543/07 .O3/0.4.:34814814J5/486:0/823:03.948 .4397.8 5.385.:2039. /02E8/823:03.8O148 03..39.2.:. /0 2:. .9.03 29.79.27.5.. .2.48  085:F8/0:3.9485..4.8 574904J9..31.4.0397.0397.479.O3 .8038-. ..4308 /0 ./ /0 089.948  48 2.148145./02E8 .8.479. .4/0880:8./.7..8 /O88 /0 :.3931.O3 /0 032. 907.4/088439085..O3 /0 54.43.O3/0.O3 89480/0-0.7. 31.7O1.5.25.4/08 /823:03 ..790/0307940 3907.948  0483O1448 -./897-:.../.948 32:348:57084708 80 /0-03 573..:3/. 574/:..:0754803.0-46:04/0.O3/0.O3 03 .0397.0/0 547 .94748 032:348:57084708/048.O3/02. 48.847.8 %   2434...O3 .:2039.43.O3/030:97O148 .-0884-70.5.4 /097...O3/00:.8 6:0 /823:0.8  0:./0F  48010.947./4 03 48 2.9..948.. 7085:089.O3/823:03 48.4. 31.48 98:.479. 1:3.8030894/0.39J03485475.7.4970348  .:.F:.4/0 /0...2E9.720390 2. 6:0 8:.20390 48 :.-07.8J39088 /0 57489.8.   5..70.5.4/08 90303 .8 039/.4/08 9. 48 ./8543-/.2039003.20390 ./ /0 70/:.. 20397..O3 /0 48 0:..708  ..7O1. .8  48 :.74 843 7085438../.748 2E8 80748  .4793.2-F3 3-03 ..4/08 /823:03 .7.O31472.    48 010.8 . 1:3..148145.2.3./488/0:3:..479.43.48  6:0308 .3908 5476:0/823:03..07 ..39J0348  48 29O0348 /823:0  890 010. 8: .05708O3/0 .9485071F7.841472.0397. .7.030303.20390 .3 .4403.030347.4.5.2.F:..8 2.7 /7./ 1.948.3/3.948 80.479.8 6:048314..//08:897..94 08 5.:2039../0.48 48.O3.  48 :./.84...31089.7O1.-08 /0 48 010.43.479. /823:..43.5..70.8/08. .  . .   .    .  .80 . 5740890743. 4-:3.82E9.  :3. ./4890743.0  .8  . . 547 /..-0  8903 8..J.38.   .8 .4793.7.4308 5742./.  . 7.-4824570 889F2.47984 5. 4 ..O35703907.  5074 D° ¾ f -fn°f .9.J.5.-:3/..70/0/47/047.47.8 .:3/4.078..031472.-23..13/.3 .702...4 .57490J3.480../23897.97.203900 /0.4798480./0.8484:./ 547 0 .43:392E/0. 30. 50745:0/08:177:3 209.07484 0302..O3 9O5..47984  .-847-0-03547.O3 70.08  F890708 84:-08 0 384:-08 6:0 5072903 .390  . 6:0 5708039. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. .4890/48 08 .J.9.483/:..47 7.8:8010. 5074089.J..:.  . 3/.O3 -70   547 .17./.:.-847.2-F3547/.38.. /0 . /0 8: 70..438:0390  8: ./.48 !074 ./.. 38:1.. 97. 8:50747.7./48 839F9. ../48 839F9..857490J3.97.9470810394J3.30302..802..38.03 .J.8.8J 5:0/0.94708032E9.7.-23. 24/1.:2039. -4O...43:. 547 ..4800...-847-03-03547./48 08 2: .3. 80 . ..-4824 05E9.  5074 ./1.O3    /0 7:54.  .3F9..0 03 548. /03974 /0 47....89./......948889F2.43085.O3-70 54749..4798480 03.:039.F3..   2 /0 570/3843.3824 547 .70..-D. .:2039..O3 /0 :3.:7O3./08./.5/0 ./4/0.....08 /488 /0503/0390  ..8 $80.O3 007.8 802. ./.O303 4  57443.39081472...05947089074/04397./4  0 ..403.4209.3.43. !47.  . 547045..     06:.47984  507/03/4 2:.47984 .479843.0348./74.8 /0 023./ -4O.0.  703.08/0...47 4 .   ./-4O..948807E32E8 57443.-23.48  48 3:2074848 /07.43 2.O35:0/00.394 . 05E9.. .4793.390  03 0890 8039/4 9030703 ..3/4 3:2074848 /07...4308  D° ¾ f -fn°f .07848.82E9.390  473.479./. . 09.3/4 .-:3/..48 6:0 8:1703 5489074720390 574.42. .5F:9.07947.6:0 /0503/0 /0 .:.86:00 507974/824483/:.20390.O3 5.O3 08 4.8.  8:8 .48 /0 048..  ...3 .85.O35. 807 . /J.17./03./23897.03.-847-/48 03 1472..4793.  .8. 47. ./48  $43 .43.7E5/..:3. 889F2.O3 0O03. -4O.0:.43.20390../23897../4 .803./23897.4/08839F9. 547 0 ./23897.:2039.0 /0.:0397.5.4 /0 94/48 48 5705...   209. . 397.86:00. 8000. 3197..44.47708543/03.82E9.0/0 ..54704 .8/070903.7  894 2824 4...5.43F30708  547 807 84:-08 03 ..47984$0:3032034839038.39.-847-0780.9.-07.O354700254 45083./47./030307..0 . 20397..3/4 8: .6:0.08 .-0547481E72.43083472.479.4/0  825479. . .078.47984 8:170 70/:.3 .8.82..4/08 48.9:7.5.-847.4 03   6:0 8 /74.48.82E9.7.O3 ..3.09O3.802..  5489074720390 80 ./ /0 :3780 ./23897.  .479...J...484 9O.48 907..209..94748 /0 -0.43 E.- ":394$0208970   20347./0.43./4 :..843..43:./823:03 T_[^U Z .82E9.:777E .3.9:7. . .:...4880 . 17./48 089074/048 3.J.5.43.-:3/. 570/3843..O308506:0N4 46:025.25. 0J3/.J.O303548.:.  3 0 J. 803/48:-4/8543-/.0848 /0 .O3:3/.. 71.08/0:348 23 5074.. 48 /.78:.O3/003./.O3 .8.3/480..0397..:3...17.48 80 ..  ...43 48 5705. 47..0397.0790 03 570/38443.O3 /0 /4-0 03.948 .O3 /0 0897O0348839F9.O35:0/0807-/70.8.9O5.4250.O3-708O4F89.9./4 . 570/38443.4  8:1.203473./23897././0010. .-4824 08 3/:....0397./488 /0.3 547 0897F8  % 4. 48 90/48   209.-4O.9.082:. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. -D.- ":394$0208970   488 2. -23.O3/0.47 5./4843.F:.13/.-23.5./.4793.08  42E8/0.8/0.0390  ^SZ_\[^`WW`ST[_[ WZSU Z  :04/0..//0:3O3.8 2E8 ./4  54800 .57490J3.790/0. 92.2-F3 /03423..43. /0 :3O3 .70.82E9.5.2.54748089074/08 5074. 17.0397./.307./4890743../0570/3843.489074/0  48 57490J3../48:04843023.43F30708 839F9. 9030 .80:30 /02.  9.489074/0 08 :3./949.48   ..9.2-F3 574/:. 5074 .   :3./ /0 :3O3 70.20390 ./..  48 209..3 .9.8 5.38..   .17.425903039708J5478948/0:3O303.3.5. .3946:0.O3 2:. .7. 547 0 J.479./..:389. &3./48 .039.3 547.13/./0:3O3./48547./.08 2E8 7./ -.3/08 /0 08948 9248089074/0803.48:06:..20390.43083472. 2.  010..8 94/48 8:8 ../ /0 :3O3 ../4  6:0 9030 . .4-:3.489074/08.475. 4-:3.479. 80.7 03 ./4 -70  48 .5:0/00397.0/0J. 57490J3. ..47984  . 57490J3..479.479.20390./. 547 0 ./ 70.8 .8 05.:0397./0:3O3 039.078-0.5./../0:3O3.  .43:.   .:7O3/4 /0 080 24/4  80 03.-847.4.47 /0 089074/0 0890 03 089./ 70/:. . 547 .17. 47243..9. 4-:3./.9.20390-.479..-70  3..479.7..089074/0.084-.1472.489074/0  9.43 :. ..9.489074/08 .489074/08  89.-4948 /0 089074/08 .82..43:... 089E :3/. 03 0 J..4-:3.13/..489074/034:3/.948 /0 . .9..O3 -.8 5.9..479./.709.47984035.13/.473.4 2. .70.83472.8 /0 089074/08  80 0.97. .0/0 ..790/0. 4/083./048..   8:..9:7.479.08   . .  . .48  3 .94834.7. 03 1472./.03708:9.6:0.5745./4834. 47../../  .489074/08 3.489074/0834574/:.3/../488/0.:.43 ..5F:9.20394 .9.0310720/./  &3.:. 507O/.. 5.4 /.7J.:8480800.479.0390  ..48 /J././4 /0-0 807 /090723.4397. 025J7.4308 0850.70.2039000./.480.0089...94 907.20390 .8 /0 97..//0./..7 :3 010.:803. /0 ..8  D° ¾ f -fn°f ./4.0/0010.6:07 0310720/..../.J1.84.  70 0.. /488 .479.:. 20//./.059403/48809702.8 :348 54.7.6:07 5. ) )  !   ! !.9. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾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° ¾ f -fn°f ..848./.08 .9..4/0 5:0/03.82.7 547 4 6:0  03 89:.485..  !:0/0 807 30.7...48 5.. 2047.6:070.    2$ .7 .8/488 .72./:7./2307.08. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. 4308 /0 .7. .4308 /0 .4308/080203945489074780706:070..474/9830:798O59.-D.7..3 84:.E2.:.:/..98.- ":394$0208970   310720/.7.7. . !.  2.2...831. ./084.J.708:..F7..47. .8 .570/3843.0J98.474 48 5705./488432:3:2074848  !.10.43:39.390747  /0 44 090734 80 0250. 43824 48 5705.  03 .  80:/..9474 31. /0 497./70 -09.03 .4397.209.-7. /488 /0  2 .O3  310720/.703.774./6:0703 5.82.4/488  30../23897.. 6:0 .7.O3  570.7 5749.8   47. ..708 .   2 547 .97.7.7.857..4308 4. -7436:.480/0-030250.8./08 5:243./23897./J.J.39  8.79./48 3.84/0:.8/488  89E3..03.. 547 .703907.84/03N45702.. 80.843.3/..3.. 5./480300750882509.254.7. 2..738:1...2.9:746:05:0/0/08.84308/0445476:0/0247.4/48880.8 3.94748  30:243J.03.70857.07..O3 /0 /897F8 70857.:.947. . 43 2.5./0570/3843.39030.77028O3/085:F8 802.0307.7./J.    2./J.8 /072.998 ..  /072.9488  2..89.488 1:34/0  5F314  6:03 8250  /072.8.  07488  09.. /488 /0 . :3.9O5..420348  10.9.  3 0 5F314 80 570.998 80-4770.4308 /072.94O. 0310720/.J.-847-07 0089074/00.7./.43974.10..4.7.8 5074/0-070.9..8 80:9.948889F2.7.48  .3..574.8/0.4308/F72.702.8.5..47/.7010./ !./J.2-F3547089..8542..7.2:.805:0/0.7806:09./0570/3843. .3 8:8503/07 0 97.8..234E.0 /0 /08.4  890 :3 ..4   03 4./ /0 38:3.O3/0:. /488  . /0..50994 30 97.70.  9473E3/48070/43/..O3 .  3.9.703.574/:.-O.:20394/0.N..07.30..48 /0 5.:48  9743./03908 .3F 38424.2-48 209..5./48J3/7420 /0 :83 .8.:2:.748 6:0 48 .. 42E85472E8/0/48802.20394 /0 97..307.97O034   J3/.48.3/488/.3/03423..2.3 5074/4 4.509O7./0:3..8070/0.390 .38947348 5074848 4 3./07.5.74.843.3.390090254036:0708:9.2-48 6:E 34 706:07.8./.84308030 748974 !:0/0./0485.   XWU`[_ W`ST U[_ ./08.87... 02.4393:./48./23897.03908..:20394 03 0 .479843.48 572. .08/..3 5:0/038072:7.425.3908  08948 . /0 D° ¾ f -fn°f .0390 .74 48 . 3.7744 089E 03 1:3.907..70/897-:780/08/048202-748. .70.7.08/:7.20394  $3 02-.20394 /0 .   /:7.07...9.47J.O3/0.8 8:170:3.2-486:080.702039.. 80 .7. 9743.0/03908 03F9.7../.O3 /0 ..:2039..-04 134 84-70 28.82.9.:20394 /0 5084  .3..8/0 2/0/74.8903/03..3 .O3/0 57490J3. .30.5.7..390.6:030880. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. .8 4.9. 507403 54.-0908  30.7744 /0 48904547488  /.84308 /08.8/08.-D.2-F3 80 .43170..9.97.390/09..8 :.20390 /08...  13.8.0357490J3.7.43 .3/4805708039./48 ...-0908 8097.9./:48 97.038:3..- ":394$0208970   7. 20/.  48 3/.806:2488507:.7488 8F59.489074/08/0-033077:3..430897J.3 ..479.38:3./488  3 0307..:203948/0549.84  . /0 .:03../09./07.774.8902:8.:./.7.02.03908.50.8../0..:389.  %. .094.3.803089. 8948 5..907.8437088903908.O3/007/.20394/0..8. O3 .:80.08 7.:.9.4.4/08/0.780 .489074/08   97. 08 2.390747088097. 80 70.47 03 8:094897. 5742..720390 310.7.433907.74 5.3 7.43:. .8 8:-./4 5..948.O9.43 089074/08 /0 .O3/09.  80:20394 586:E97.7. 3089O3/0549.  9...9...03908 /0-03 4-807. 5.-037.390 E25./23897.:.9J.8  !:0/05708039.8  48 /.9.43 49748 5.948 .79.5079038O3397..:03../48 .03908 80 3/.. 70./48.. 170. 7.780.:20394/0.3.30.425:0894880 ...907.78058..8  5:0/03 032.8 5F59..907.4542.:03..8457490J3.489074/08 48 5. /0 245.425.8...9.948 .3/08 /488 /0 ..O3/0.720390038:09486:070./488.. .7.7.O3 390720/..:.58:.708 5489074708  3 08948 5...0  02.4 20/..774.488..4380.08 3.2-4/01E72.-033.:/.203948  5F7//.9J.9.7.08 .8  /08.2-F3 80 5708039.48 .../4 .4 .4  8 170.43 3. 245. :3 0. /0 03//:7.J3.4.`^S_[\USU[ZW_ 9748 010.:.7 :3.:0390 .3/08 /488  :348 5:0/03 /08.8  8:8 .7 00.4. 3/488/02.43.7744 /0 ...4348. 0.79..43 /05708O3  0 /08.3J.479.  5:0/0 3/:..30.. 4 20/.:03 .203 507O/.203948  5.:/.479.43 .07..20394 . 5708O3 397.7..48 70/:./23897.8  2.3.08..7 .3/4 80 .:348 5. /0 5084 03 .4308 -././0.7.7 574-02.42.43.479.9.8 7..:.O3  .03908  48 010. 2. 4/08 /0 ..43 1:3. . 709.47 54903.424. 0250.03908 .  3 3/.7 38:1.08  0894 4. 5:0/0 5708039.8184O. 90303 2.08..43 5457490302.948 23.84  3 5.7/45.. .. .424 5F7//.7 089074/08 839F9.O3 /0 84/4  J6:/48  .  6:0 90303 010.03.708  703.70.:84 506:0N4 7.84   a \^W_ Za\^S^^WZS D° ¾ f -fn°f .3 .20390 3.479.488 54549.8F2. 8:570847.  8948 010.479.  .7/4.  .08 3472.4250203948/0549..079.8J ... /0 .479843.4/08 ..479843.. /0 549./:48 ..484/0...948 5:0/03 70/:.  70897.4.48 6:0 34 70903.4/08  473.702039.39/..3 8. 0 54.  390720/.O3/084/40:84:.  13. 5708O3 .O3 /0 84/4 5:0/0 473./ 703.780 0/02...:.  3 03107248 .7/.4702..8 089074/08. . 4 05E9.O3 20/..479843...  0310720/.7.3.43089./23897.780 .3/480. 70903.0390  :.43 ..9:7../4 /0 70903.20394 03 3N48  48 :.948 :. 2J324 .7907.4 8: 06:.843.4308 .70./02E8 /0 010.7/4 /0 .4.8.42E8/0/74./082.9J.  3./48806:..47086:0.0390 80 5708039.479.20394 6:0 48 089074/08 3./J.. /74.4.7. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. 9.  :3 .43.48 9. 8:57.74 097.74 483/.0397. /488 547  .3.3.79..8.  $ .7. 6:0 0 00 549E.8 3.:. .42502039.074.  3.4.70.00902546:080706:0705.424 97.  10-70  /447 . 8:5708O3 3/:.- ":394$0208970   :.702039.9.7:J. /488 0:0 .8  5:0/0 .0397.3/4 2:.430399:/ $80 ./ $302-.:84 00.  47..9.0. /488 547  .47984 6:E 34 70947303 .43 .8 03 .9..8 70/:.5.:2039./4854720/486:77.31089..20394 80 0903/0 /0 802.08 .:..:7.390 0394 .9824.  5:0/03 2.8 5..82E9.7/48.03908  48 8J3942.3.780/823:03/4./4 7E5/4 03 08948 5./488.4308 /0 .0 /02.:.7703.8  8:703/4 /0503/03..774.8 /0 ..20394 5:0/0370..89.5418./.7.894734572.03.74  .08 03 49748  .01.489074/08 547 2E8 /0 /48 802...  47. /488 80 70/:.  20808  .7 4 2:8.4.8 .O3/0. 20808  0 5.4/08 08 :3 574-02./4034824203948/0203470897F8 3.43%3470/:.4/08 70./0010./0.430 /0 2.2.O294  5F7//..20394 0 574. /0 :.O33472.4  !:0/0 942.0./039.. :.8 5:0/03 7010.4708 3472. 4 .479.479. 547 :.7 :3.43.0 .0397.8  .O3 9030 6:0  807 -.7  .3470.//0:83.4308 7E5/.7  04.780 03 570803.  $ 0 97..3 8J3942..  .43..8 .:80.20394.479.7.4708 /0 70025. /01.-7 97.9:.4308 /0 .1:3.489074/08  8948 8J3942.479.084 /0 70/:.5745.74.479.20394.9. 48 ./2389.70339038/. /0 5084  09.3/4 80 ./.4770.8:8503/07097.8  4 7.307.:03 .-D.489074/08090306:070/:.4308 5.7 0 549038O3 5489:7.4. 48 ./:488397.48 /0 08948 8J3942.489..8 .08 4 3.  802..:2...8 .3.4/0  .-07 8:5708O3 8:57.74 54700254..2-F3/08.24  5O188  8:57.47 $.430310720/.0.47984 3472.8 /0 5.   . 1:3..89. /0 .3/4 .7703./481.0390 /0-0 70.08 .4.07094734 /0.    .   .   . 34-90307708:9.43 080 086:02..03908 2.8 /0 ..:/. /488 /0-07J../48./48 907.:9./23897.9. 489045474880310..489074/08 5:0/03 706:077  97.3/4805:0/.802.5.20390 -.479.. .03 574.O3 /0 507..  70903. .7. 2.     $0 /0-0 ..48 4 80 5708039.5F59. :.74  03 2420394 /0 0897F8  .8  .07.0/203948 6:77..  :..424 80.4/08 03 .:.:. 548-0  :9.20390 ..:.479.3 -. .5F:9.3/4 80 .48:7.94748./08 4 .O33907290390 ..3903/48 .9.4./48907.03908 6:0 70.390307 708:9.424 ..43 /488 70.O3 /0 84/4 547 0/02.394  .48 9.488. 48 5.5F:9.7 8: .3 0310720/.7 ./03908 3907.43084.-03 :.:7703908     D° ¾ f -fn°f .42502039. 4 5079038O3  507549.20394 ..  3.:84 48 5.02.981. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾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b__`W^[VW__a\^S^^WZ[U[^`USW_  3 5.7.:..82. 574/:.498 :.79./08 /0 .:3/.:9E30..4.424 .94708.43 70850.2.4/0-0./ /0 1E72.9474  2307.0/. .20394 4..48   .3942.4./:7.7 02F/. ..4320348010.//0. 8: 010.03908 .479843. 0 .:9.7./4. 0310720/.43 E3/:.7.:8.5F:9.79.O3 03/O03.3/7O0348 0:84/0%.. 0310720/. ..7..8 0310720/.:20394/0.7..../48 :. /0 .800.8 5./08 /0 089074/08 ./090723. 5.08481.3931.8/0/481.78003.08 80 :8./08 .4/070.003 :3 20/4 /0 . 4-90307 0 010. 3/:. .7 .8 0302.7703.. .  .    . .  /0 48 2307.43807. /0 . 03 .3/4 ./. 1./. 03 ... 43.7 /0 . .479./703.  . 4207:. 08 :3.702039.702039.4.3/4 549.   .4/08  574/:. 547 . ./4890743.O3 /0 84/4  80. 03 . 089074/0.709.O3 09073.84 0 3. 80. .. /0 .2. E3/:./ /0 //843 0 3. 47243.4790.  8 70/:. 5708O3 8..7703.030$J3/7420/0433   D° ¾ f -fn°f . 8:57. 310720/.9.3:J30. ./. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. .9.7424 !  8948 089E3 4. /0 ...797/0.47J.4089074/03974/0./703.0594.424:3...8 /0 ..8././48 03 ../48.  706:0703 . 294..41.  .2.94.8 547 032..-D. /0 ..43/7.5. /74..947 0. ..- ":394$0208970    )   48.8 843 . 2.4790./7034943.8 70..4308 089070/4F3.489074/0884383909.479. 709. /0 .4890743. 9. 839.79080. 08 03..7903 .479....80. .88432:5. 1.92. .489074/08 $302-.:. . . /74. .7...0:. .0397. 4-:3.030 J290 090747 /0 . /74...8.3824 /0 -48J39088 . 89.43.425./4890743.8 5476:0 . 8.7 ..O3 /02E8 .:.43./4890743.. .  /74.479..086:0/080250N.70:.-:23...7 % $8902.7703../. .:.35./4890743.790 /0 8: 20.4097./4890743./.390030 5..839.8.703.7./.:.  .7900820/.390803. .O3  !074 .947080803./703.70.5./070.8032.472039080/./07033.8. .2-F3 .O3/0..  ...43.7:3. 4/.4890743.8.5. 497.2E8.790 80 :30 .574/:..8.5008 25479.479.O3/084/4030085.. 08 .34890383.8./..-:3/.425./4890743.74 .4790. 57207.. 5. 5. 2./.× /74./4890743.43.0:...4397. × /74.82.8:57. .7908 &3. .4790.0803.. 03 .84030J6:/4097.O3/0.370   ./0 03/485.9741. .7903 .4397. 5. 5.35..57490J3./4890743.70.7. 4 547. .0397.O3 ×  .839. 43.7  .     .547.8.547..O3/0549.. . 08 .//0549.390 /. .F:.370 /0503/0/0..084 /0023.9..  %4/4 0894 08 548-0 20/..8..8 9.7 .   Ò  549../.547549.O3/0549./4428.2039003.84 .202-7.  :3 3./70.70:.. . 202-7./0549.6:0.84574. /0854.:48  %4/40890574...1:07.424.43 /0 .7020394 03 0 31:4 /0 .790/0.43974..8403 .:7./.4 ..840870025.5..3. 4 38:3./507//.. .39/./4 547 47243.7.:8..0780/0..078489548/0-42-.3./4890743.O37089./03974/0.9. !..O308.84/024../084/4..8 ..424 .0:.030390 /0J.. 4   D° ¾ f -fn°f .84.549.../0. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. -D.84    .$4/4 !49.- ":394$0208970   42-. 82E9.8/01..84 48..348  .702039.08089E357080390803574547.7  6:0 ..008/0549.48/03490383.3/4 ...0 /0503/03908 /0 .O3/0.40.803.070:. .0083./4708 2E8 8038-08/0.. 5708O3 8.20390 709473.390.7481./4547... 08 /090. 547 08948 70.7./4 /89.008 /0 549.709.J1../4885.:.7703.4743.8J39088/0./4890743.8 . 08 4974 202-74 25479.0594708 /0 09038O3 4.-847.5. ./4890743./0854.382485.7./.70. 8:57..80.. /04.390/0089.49. 8080./.-847.7E .   !47.9.3:J30. 4824. .039:. .7 6:0 0.7.82E9.35.:7J.547. % 4/048 3.03.08./48 03 .8/084/4  483.O3.7. 032.0594708 /0 09038O3 0.... 5708O3 8./  .O3 03 0 3908934  894 .203900307NO3 0850./4890743.O3 /0 .O3/0. 8: .479.0:..7020394/0483.0 /0 3490383. -07..  48 3.3.7/.7703.4.9.20390 0309-:4./ .702039.080892:./.F:. 547 .84.94.:34843  D° ¾ f -fn°f ..748 202-748 03/O0348 /0 ..94573.3..   !47 48 70..-70 48 .0085.:2039.8 5.88:57.8.08 .:.3:J30. ... /4890743.4890743. 08 0 572074 /0 .. 7033. .O3/084/403./4890743.4/08 03 80708 :2. ..82E9. .7 . /0./.80 /0 48 2307./4  .:.473. 03 0 1:/4 097. .:07/06:0./48/0549.3490383.947/03017O3 4820.4   3.20/.70. 4207:.43.70:.:.479.8J39088/0.4394730. .80 #0.9030:37924/:734    8  ..8 .08507490308:010.8  $ :3 /08.84 843 48 0892:.94708   !47:33.0384 03 . E3/:./4890743. 3472.4790.. .03.8 E3/:.:8./. 08 0892:.43.0870:./../4890743.030/:.08:/47. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. ./4/89.5.5.0594708 /0 2307.9:. :23. 549.9. 84/4  . 6:03.8 . ./03 8: 202-7.3.4.50720.-/.702039.- ":394$0208970    . .4394730.8 -42-.-D. ..3. .F:.4/08 #  /0 .8 573.8 ..84  .3/4 84-70 48 70.080309-:4.479. 54746:04805:8./4890743..8 3907..:20394397./4   ..94308/084/4 5.431472.08 20/. 547 48 4308.43.82E9..0594708 /0 2307.390307006:-7400.. 202-7.4/08  5:0/0 31:03.. ..479.84..9.4308 /70.3/4483..43:394. 57490J3.O34207:..80   .8 :..43.O3 /0 .0:.43807.-0 /0 . 9030 :3. .70..884-70.8.897..7E:3..-847.70. 70..7 84-70 0 $8902././0.3.13/.7-43.. . /0 9-:4  03 /43/0 807E 3.43/:.47J. .947 70:. .880N.. /0 202-7../4890743..3/40890O3 . -42-./4890743.  48 .370  82824  /823:0.07./4 03 48 7N4308  6:0 08 .0:.4/088902.08 0892:.O3/04308  549.47547.7  0..0:.20390 ..O3/0/.4097.O39:-:. 43.  03 . 03 089. 07.0085.7E..370:2.2..907. 48 .O3/0./09-:4 894.   ..20390:3.43903/4 /0 84/4 03 . 8.94.. 80.70O3 .3/4 /0 089.:.0397.08/0549..84 2.  4 ..0. :23.9:.8 .. 148147. 0892:.2-4 . /0  /0 84/4 197.0397.8457083.. 08 7085438.8.0.. 8. 5:0/0 . .733. 6:0 08948 . 1472. /0 ..47:749.43:3.-847.7.O3 /0   547 .7   .709. /0. /0 .9.70..3.05.43/:.80./4 .. 94/4 0 .7 5489.708 8.0590.3.43.03908  .F:.484 0397. :3 ./. ./4890743.O3/0/4890743. 473.484308  /0 .-847-/4803. 30:74F308803074/039. ..   .4348./.4.  574-.148147.%. 1472./. 20/.0:. -07..2-F384370.086:0.40./ -..3:J3048 ..  6:087./097.8 . ..-847.7 54746:080. -42-.84 030085../4 -.  .70.34308..73472.  -.5.9:.7..3.3./7O88/0%!6:0.5...-77.:2039. .390 ..7.48/0-.8 03 0 /:..:.3/4 ..94   8: 06:-74E. . 2.F:..4. 574. .O3/0 .9746:J2.0085.-020390 ..4720390 03.. 0894 831.4097.3/4.O3 /0 .3908 70.76:0089003970 .3  .7 6:0 08:89.77.   8  .  . 48 089074/048 089E3 4./48 397.0594708 .720390  #.0:..0594708  48 70.E8. 89394 ... 48 30:7470. .75.08/084/4 .7.80:30.430./08 /048.. ../4890743. .:03/49708 8:-:3/.00203948 0850.7:. /0 0308  :348/048030897.8..05947/0.O3 0850.J1./084/4  3..38.3.. .8-42-.38.7948843.48 /0 7085:089.085.3/4 .08 0590. 47243.097.8  .385479097.4250470. 97.J1.380590.    D° ¾ f -fn°f . ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. 13/.0  1472.479./. 6:0 03.3E88 /0 ./ / 3  !489074720390 80 5:/4 .870:.0594708 #  #  $0 .2.3 03 70.4  . 54800.3 :3.790 48 70.9. 5740890743./ .0594708 089074/048  8948 9248  ./4890743.479.794 . /0 8: 70.05947# . /0 704308 2: .9.47708543/J.. 03 .4397.0870850.4. .70O3. /0 48 70.13/...43807.O3/0.9.0594708##.. 8:-1.13/./.70.20390  WUW\`[^ZW^S[U[^`U[VW^ 08/0 48 .708/0:3O31:0743.8/03974/0089. 08903.8J.13/. . 8:5071../.5.479.0594708 /0 E./47. 7.003/070.43..3824 /0 .3/7O0348  48 0897O0348  !..0 3/85038.43.4 70..4.. 6:0 1472.4/08 #954/0-.O3 /0 ./ /0 :3780 ..4.0594708 3:.48 :.0.. 8: .9..424843.7 6:0 /.8..2-F34870.9:7.05947/02307.3824 /0 ../4890743.-D.  48 ./.0 6:0 .N48   80 .708 /0 :3O3 .  .- ":394$0208970   8:857490J3.4249.. 80 .7. 03903/07 0 20. .24848.3 5.8  .434.. /48 9548/070./.8038:0743.4/08 01. .3.947/0 3/:.70..8 974/0.2.23.2./ /3 8948/09544/0-.8:-1.9:7. .2.. 0897:.708 /0 .4 ...0594708 /0 ../4890743.-0 0 .05947  3 080 8039/4  /../4803943. /08.203.   48 70./4 70934.O3 /0 .088948/09544/0 . .425708O3 /0 20.7..3908 57470848 03 . 50729/4 25479.8 47243.3E88 2:0897.0 . .3 829:/ 0890390 03970 ..05947/0 :.4/08 #954/0. /0 70.0594708 8948:./4870.907.3/:.05947 5079030./ . .547:. 0897:. .485 85  89... !4704 ..:03.4..5.//070.O3 0/4234 6:0.70O3/0:3O3 .47708543/0.7..:03.7J.880.8 /0480308/.J1..//09478O3.0594708 ../0.J1.8 5708039. 03970 #  # 05.4.80.08/070.:.07.O3/097.9./46:0 030.4/0 0# '0702482E8.24/4/0-8../.0850.7.08/024/:..38. 89.42480.434../ /0 /207.. 00./0 ..829:/0897:.3:.47984 573.4244J.8.870430857424947...5.9:7.7. . .84/0..5.70O3 :3O3.00850./../.7.43./ /0 :3O3.4/ #0854380 02039  34 08903/4  .479.   6:0 . 10.430 9030:..././0.1:3.45.857490J3.425. ...05947 039700.434.8 /089.390 ...3.479./4234/0:3O370./.3..  :3 0020394 /0 7085:089.434.9:.5.:03.7:.70O36:0. 089408 6:0 843.O3 /0 08948 70.3/4 .0850.74870.880.:03.89..039700..3/4..431070 .8/0.0594708# # /./.20394/0.8# /03F8  :.46:09F72.../02E8 . 829:/ 0897:.90390.4/08  89.3..424.5.9:7. 6:0.43:3.O3/0#/0#.8843.9.20390.3907.049J/.3:3.282./. .482307./02E8 .4.479.7.8.../1070390857490J3..80..8J.70O36:0/.439030:3/4234 .203905.5.3.03.. 13.47708543/0.390 D° ¾ f -fn°f .07 2E8.3.0/0.0/0482824800203948/07085:089..8:2. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. 6:0089.-D...829:/0897:.4380.4 .8 .8 /008900.:089O3.- ":394$0208970   .9:7.9..543003.O3/0./4890743.:03. 800..            ././/0.  .  . .                D° ¾ f -fn°f . ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. 3./.20390 03  547 #0. /0 . 547 .4.4790.- ":394$0208970                47243.8 . .8 8:57.479.8903  $9007  $     !&$% "#$%        .. 574/:./.7703.4/0 /07..-D.E58:. /0 ./.4089074 8070.08 $:89. 2307. 839F9..  . 9.9. 80.49745.  D° ¾ f -fn°f .43974 /0 .4790. 547..0820348.. 8:57.8  5074 34 08 80.6:0. 5476:0 /0503/0573./4890743. 8 ./.7703.424.20390/0%   .   /1070 /0 .8 47243..8 2307.709./4890743..0.O3 /0 . 5745. .    ..5.70. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. 0397.- ":394$0208970    $:.7..3.8 23 8:.82E9.3/48030.9.:.8 :....20/.-D.. 08/0..:./.08/0.O3:2...O35.43. .    . 2/05.82. :./0./4890743.570.470./2:8./.70..3824.1.424:3..7   ..           .39030..84 2...:7847.003047.   .O3/084/4.9.:...0.9.O3/0549. .  . 39/.         D° ¾ f -fn°f . 5.43..7 .7. .7 .:0754  $0 :8. 5.39/.479.43974.  :3 .  :3.08. /823:7.8 /0 84/4 03 ./ /0 //843  48 8J3/74208 /43/0 80 507/03 . .  .39/. .709.479843.//084/46:080507/0 0..7..7 . 473./08 0. 1:/74./ /0 84/4  J6:/48 03 8: . .489074/0  80 :8../4 .43. 97.:/.473.9. 0310720/.. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾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° ¾ f -fn°f .O3/0...0 54549.:.802.7.5073. .:20394/05084:79. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾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° ¾ f -fn°f . $   3.7  . 473.:0397.20390547.803/4.4203. 5.7703. 8F7.O3/0 $08:3.4  .86:08003./ 570. 03/43/0705708039..25479.43 0 ./:.7.3/7489030/43.573./.20390.8 03970..47  . 97..08 2E8 6:0.. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. 7703.43.30./48./48 /0  $ 80 4-807.3547/0-.425./   ZV^[W b^ SZ`W VWTV[ S \W^\S_S _a\^S^^WZS U[ZY Z`S03 08948 .7703... 3.008843831.. /0  $ 7089. 20/. /:7.3940. /10703..- ":394$0208970   5071:3.8 03 0 8J3/7420 /0 4.:7.9.7.43 ..4708 570.390 .008 00./0.7. 483.:039020390 80 03.8488003.0082..038:572/48 /:7.72.  .3 00.74 546:J89.2-F3 80 70.4348/078:98241:3.824 572.0397.8  \[XaZU Z _a\^S^^WZS48 .81472.47984  ..  .3 .  ZXW^`VSV03 2:0708 78:9.1079/.:0397..9.2039000.748003.4203/.3 03 0 78:9824 /0 4703 8:57..424.:0397.8 57:0-..8 .008 709473..:48 3.4708 /0  $ 03 0 54.008/0 $5072..48   47. .470803.O3 8:57. /.843./48    .209.74 4 80.33. .7703.203902.4O.4203897:.483..43..8/085:F8/08:8503/07.:3/.O3 /0  $ 9.4308 /0  $ 170.574./..0848090745E8.8 .48.8 /0 8:5708O3 8:57.8/078:9824/0-/.-D. /0 . /J./703...4  .2034770.4/043472.8 ./.:0397. 8:5708O3 1.390 .  )    .  .  . %.  507434/0.82.9:7. 2097....03908 .O35418. 7:9.0 5.9.394/0.543./23897.. 0:. .3424/1.7.07085:089.:2039. .4 .0.4207:48.6:080:9.0 0 17034 /0 .47. 574/:. .:.03097.8709.848/0.3489....7.2-F3 9030 . /0 .543. 38:1.543. 2097.. /0 %  .7 .479.543.254.77034. /0 8J3/7420 /0 :83  48 03107248 /0 :83 547 50780.843.4. 209.O3 /0 48 089074/08 570. 574/:.9.  .-O. 574/:.43 :3.7 .9.424/0.-08  D° ¾ f -fn°f . /0 % 03 48 5...O35418.:.70.0880:9. . 089074/4F3088 03 /893948 5:3948 /0 .2097.4.%5./4890743.2-F3.5. 574/:. /823:7.  9..E2. 2097.. . 4 2094 5743.:.030.8J390889.. !  547 4 6:0 /823:0.5. .479.7488/0.O3/02097.34 /00897:.42403097.4/0  894 ./.O3 0.88:57.O35418. /0 2097. 089:/..07-.70.80.:4 4703 08 :3.O3/0.425:08948 6:0 3-03 .543. 3-0 ..47984  ..47984 ..03.8.70.8E3/:..   5. 5. .80310720/./  /74.75079038O3  :36:0. % 5..7703. /0 %  547 4 6:0 . 5:0/..7703.03.0 6:0 .:2039.7.71..82E9.O32307.4 4 5418.07848 . 87.88:57.7.20394/08J3/7420/0:83 8:573..O35418. 1:3.  !47 0 ..% 574/:. .394030/.7 .47984.20394/0.O3 08 .. 8J39088 .. .  %.7348./.:8.. 800250../.08  .O3 57443.2039.9O5..0877080.479.8 .47984  80 70/:.:2039.8./.43 38503. 2:.74  03 0 8J3/7420 /0 :83 . .7. 2097. 8:57. 0.7. 80.7703. 8:57. /0 4703 549./.424 077.  8903 /.543.543.7. 7085:089.82E9.  . 03 .4397.:784708 /0 . /0 % 90303 :3.4890743.8 507843.480574/:.39./08 /0.424 0  /084....  /084.74  2949./23897.7. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. 34 3-0 .9.9.7.    .4/08  094. 8J39088 /0 .47984  ./4030$J3/7420/0:83030507.7 38:1. !  03/4882E800.74  0 9089J..  $0 .8 3-0.4240 4.4 6:0 03 /488 .8J390880394/484890/486:083909. 8J39088 /0 .47984  .:3. . 9. ! 5474 6:0-46:0.7703.  /74.9...8./4890743.3089074/08.  5074  83 02-.394 5476:0 80 .2-F3.   ./../ /0.7 2307.9.-D.3/7489030/43.74  .03.10.O3/0 . 6:0 .4/08  :./4890743824572.9./823:.08  424 0 97.0 . 34 80 .8.74 .3-7.20394 /0 $J3/7420/0:83 50749.:36:0 03 20347 20//.479.4.234:92/./. 80 :9.3089074/08   97489. .8.8 3-0. /0824.479. :9...  08 30. 03 0 97.392.:4  ..74    ..3/4:. .86:083909.234:902/. .9..  /0824.10.- ":394$0208970   .08.408:3 . ..8.49./23897.7703. ! /.497. 8:57.9.8 8:57.8E3/:./4890743. 8J39088 /0 .20394 5:0/0 574/:.43.    547 4 6:0 70/:.  .   . .  . 304 /0.70/:.479843.8. .O3 .8 5489074708 .03908.5079038O3.47:748  -..4389.5.803/.7 6:07/./40320/.O3 .7. :3 31.8 /0 7:93.708   9. .974948 /0 48 J6:/48097.  .039086:0.  2E8 5490390 08 ...  48 2307....O3/070848.J1.0397.8 6:0 .   D° ¾ f -fn°f ....20390 84-70 48 00.794 /0 24.4..479. 1:/74.8J ..:2039..8...0397.  Z`SY[Z_`SVWSSV[_`W^[ZS \W^WZ[Z S  8:3.9..5.0:.708035.:.79.948 03 48 J6:/48 097.03..:.47:748   573.7/4  03 ..05947 2307.O3/07084/02:0790.43 .7-43.. ...O3 /0 84/4  .39.5...42-3..43 38:1.0:.5.7/J.5..7.05070343. 349...203945.:.7-70248 .  /81:3. .0857434./:..-020390 .../0.7..4/08  843 47243.0 03 0 207.4..38:1.203905..3903/4:3 31.784-70084/4 0549.3 573.479./4890743.424 97.J1.7/J.8 907.:.7/4.7/4  ZVUSU[ZW_ .:/4/024.708035.2-F3 /08.3900302.. 82:82..  6:0 .424907./4 0850.8448.03. :8...70/:.9.. /03974 /0 48 5720748   /J.794..7907.943.4/0  547 4 6:0 80 574/:.7/4. 547 0 70./4890743..7O3.:36:05:0/08072E8 0850.43...3.7.7035. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. . 035.O3 /0 .43 507549.703. 38:1.. 20347 /0   2../.802.03908 . 80.07.-D.933.- ":394$0208970   [Z`^SZ VUSU[ZW_ .05070343.70.4397. /05:7..03. 089E .3/. 0857434..3 05074343.08:3/:7F9..477. .748 2E8 170.05074343.03.802.:203903 . 2:07  $0 :8.03908 507903848 90303 :3 3.84/03/./4890743..5.7424! 032.403 3/. 507549.4397.. 47243..94.03.425099.O3 /0 549.84 09.J1.7 0 78:982408:3. 9.:03.2/0-0574.39.:.9J.089.430310720/.:03/4488:899:948/0.4203/..08 :3.48 .424/:7F9.0857434.4/0- 54746:00307.  5079038O3 ....70.7048  1:3..702039. ./.42-3./45470 1.05074343.573.7.O3 .0857434.  0-/4 .8 /0. .380:./. .9./74.:039020390 ./47/0549.O3 /0 :3.  D° ¾ f -fn°f ./ 05E9.43094.0397./:48 6:0 70.4 97.5.O3 ./0.3/./0 . 5.94 7084 /0 .  0 8J3/7420 /0 433  !47 8: . 3...03908.6:3.:90.3 0 7084/0:3. 8./4 0320/. /0 -.9..8 /74.943. .! 54746:0 089007084/03907.43497.  850.43 .390/0079742./403..8/74.425430390170.. . 8:50203948/09F9.20394/0.2-F3 .07.3 /0 42-70 .943. 8: 010.4703.8.8 6:0 .7.507549.:039.0343-03.43.8.-..6:0. /0  /0 48 5.48  07.94 .395079038.5.39.84./48 .477.4  ././.08 6:0 .948 80.. 0857434. 80..3.943.8..8003.23  4 05.8070./4.0 00. 8..0397.390 03. 97.078..98035.7907.0857434..43.4389.20394:8. 7033.43 49748 /:7F9./4708/0549.4.43.839F9..933. 0 3.4389.08:320/.. 05074343..82E9.7 . 507549../:48 97.5:0/038078:5074708 .907.O3 5.370 3.:3/.48  0-/4 . 03 3/.097.48/0.9.84....802.. 54746:048010.395079038.429./070025.:3/:7F9. .0/07.20394 /0 .  549038O3  2.O3 703..48/0549.-7.4308.  Z`W^SUU[Z W_WVUSWZ`[_S_ .4: 49748 /:7F9.42-3.802.032.:84/0.5.. :84 /0 .84 3/.3/74F3.  $: :84 089E 9.43.-4.2-F3 03 0 97./07.5. 8070.802./4 /0 .8907.203905470.43.../../.2039080:8..907..80209..945./08..  97./0..  54549.08:3.7/J. 0.20390 0:84.0/0549.5.45478:857450/.7020394 03 ..43170.7./:4  _\^[Z[SU`[ZS . .943.42-3.. 8.39 ./4890743.943.07.3.86:03/:.8/0.:039020390:8.943.84  XWU`[_SVbW^_[_ 48 010.. 843 .425048.948.84 03 .38:1./4890743. 5:0/0 807 :8.. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. O36:05:0/00.-847-0 70.94 .:3/. .20390 4.0857434. 03970 0 :84/0089020/..4394730.7.  S^SU[UZ `US .0803.9...0857434..:36:0../247-/.05947 2307.370343.089E03970  47.547.. D° ¾ f -fn°f .:.. ....7/4038:3.85.748./46:09. 0.089.20394/0././4 /89.8431.:.5.8:/897-:...7 30.035.94 /0549.3/74F3.:3780..7. .0857434.O3.943.2-F3.J.3/48030. /024897. .1-748803024.0857434..9 8423403.8 05072039.O3/0. 90303 :3 709.3-.:8. 0857434...3824/0089.4 .72.10. 50  $0 ../0.943.942E87E5/4  ./4 /0 089O2.943.4/0.547.7/J.42.O3573.20390 7E5/4 03 0 97.43..748/J. 03.3O034 03 7. 20347 170.84 ..08/023:948 50740/0.. ../4:3.80  4' 3 497. /0 .:770:3. 0857434.4 03 0 97.39003. /0 4859.0306:03907.4/0 397.424 20/.80:8...2-F3 08 7E5/.84  ./488 .  WUSZ_[VWSUU Z .20/.370343./0023..8J .547....:.943.480 023../823:.2047.-.:03 :3../02479.942E240:.:203940307084/0 8. 0857434.. 0310720/.  4 3.8  80 ./4890743.03908.. 70/:./4890743./4:3/4.  770:..803 ..4../.20390.-4948/0.4  0 /:4/034  .7/J..0:..:3.:8.:3010..90..948 ..7 0857434../4..2039408948010..7..70.48 3.943. ..8974390893./  :3.48/0 48209.8.03.43 /4-097..9.7...43089.9741.0594708089074/048 03 0 70894 /0 ..94.89.8.4570. .O3/084/4/81:3..O307F.O38047.8:010.4O. 0.943.08  .8 5..:8.05947.J.8 /0 089.703907. 0.425097 547 0 70..349.:03/40./03 3/...02..O3 03 0 7084 /0 2477 547 38:1..9.O3/08:010.-7./48.J.479./:48.O3 03 48 8J3942.03.70.9.94 ..  84/4  20397.059.70.O3 /0 .078483.7  aZU Z ..8.:03.20394...7.37043.20390209.9.. 942..O3 /0 549.43090254 . 80 ./.702039.0857434. . 05430 0 010..O3.-4.:03..9.943.  %.57490J3.:0754  5:0/0 .7  9748010.9089./4 :3 010.3..948.85..70.39.5..943.94 /0 .7 /0 9-:4 .08  .:36:0 3480 ./4 .- ":394$0208970   5F7//.:.3824 :.9.9..20394 9O5. /823:..943.4870.O303047./4 :3./08 203897:.7/. /81:3..84.37.24897.-04  .O3 20.8 /0503/03/4/0...  .43 38:1..8 6:0 /823:0 .-D.7  XWU`[_SVbW^_[_ 48010.94880.4397.7/4 70903.:.424 :3. 6:080:8..3F 03 2:0708  5:0/0 807 :8..473.25479.43 0//7490894890743.43. ° 9 $f¯fn–f   .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . D@.. /0208./48507O/.-09.43903.82E9.. 1:/74. 1:/74.008 5.7...7.6:0.7.7.84  XaV^[U[^`_[ZS ./48&3/480847301  [__ ../4.8 5. 0 70025.2.20394/0.479.8.80732:348:57084703097.3. 2307.9.479.- ":394$0208970   0857434.479. 1:74.7.43 24/07.2-F3 ./0-030...479843.:./.1.47984  08 :3 ./..9.943.203905.4/0  2:.4/488 ":030894203 0857434. 9.848430.0389.. 2.O3 :.479843.. 089E /8543-0 03 9.3549..4089074/0 839F9.903/0..4 /0 2307.  84/4549..4/0 08 03970  2   2  48 3..4 .8 /488 /.47 54903.8.943..4. .20390 ...479.076:080.438:278:899:948/0.-D.8 /0 2  %J5.48 /07033. .4207..4/0   342-70 .     D° ¾ f -fn°f ./488/0. ° 9 $f¯fn–f  .   °nn ¾¾¾f°f–°¾f¾ . .D@. -D.- ":394$0208970     . /0..72.44.98:3 44/2.   .3   D° ¾ f -fn°f . ° 9 $f¯fn–f  .
Copyright © 2024 DOKUMEN.SITE Inc.