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MODULO I DE LA ASIGNATURAMEDICAMENTOS. UNIDAD 1. FORMAS FARMACÉUTICAS. PARTE 1 INTRODUCCION A LA TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA Y LA QUÍMICA EN MEDICAMENTOS. CONCEPTOS FUNDAMENTALES Y TERMINOLOGÍA FARMACÉUTICA. Prof. Rafael José Rosal Salazar. ii CONTENIDO Pagina Introducción 1 Introducción a la tecnología farmacéutica y la química en medicamentos 3 Tecnología farmacéutica 3 La ciencia química y los medicamentos 4 Conceptos fundamentales y terminología farmacéutica 5 - Solución y solubilidad 5 - Expresión de las concentraciones 6 - Los estados de la materia 8 - Cambios de energía 8 - Mecanismos de disolución 9 - Resumen de los factores que afectan la velocidad de disolución 12 - Velocidad intrínseca de disolución 13 - Medición de la velocidad de disolución 14 - Solubilidad, métodos de expresión y su predicción 17 - Solubilidad de sólidos en líquidos 20 - Solubilidad de gases en líquidos 26 - Solubilidad de líquidos en líquidos 26 - Distribución de solutos entre líquidos inmiscibles 29 - Solubilidad de sólidos en sólidos 31 - Propiedades de las soluciones 31 - Presión de vapor de sólidos, líquidos y soluciones 32 - Soluciones ideales. Ley de Raoult 33 iii - Soluciones reales o no ideales 34 - Ionización de solutos 35 - Propiedades coligativas 40 - Difusión en una solución 42 Bibliografía 45 1 INTRODUCCION Actualmente pocas tecnologías requieren personas entrenadas que trabajen juntas en un fin común como es entender la naturaleza de la salud y las enfermedades. Entre los muchos científicos que contribuyen al conocimiento de la fabricación de medicamentos se encuentran bacteriólogos, biólogos, ingenieros, genetistas, inmunólogos, matemáticos, farmacéuticos, doctores, fisiólogos y desde todo punto de vista no pueden faltar los químicos que trabajan en el área médica y que hoy en día se denomina química médica. La contribución de la química en el campo de los medicamentos es tratar de entender cómo funcionan los sistemas biológicos y desarrollar productos terapéuticos. Los medicamentos actualmente disponibles en el mercado y los descubiertos hace ya varios años antes, han logrado paliar las diversas dolencias y mejorar las condiciones de vida de las personas que sufren alguna enfermedad. Los antibióticos, por ejemplo, han controlado muchas enfermedades infecciosas que se consideraban mortales. Existen drogas y medicamentos que reducen la presión sanguínea alta y que previenen cambios en su corazón, venas y arterias. Los tranquilizantes han cambiado las formas de tratamiento de trastornos mentales al reducir la necesidad de confinar a las personas en sanatorios, facilitar el trabajo de los psicoterapeutas y tratar a muchos pacientes bajo fuertes crisis emocionales. Los descubrimientos y métodos químicos encontrados han sido importantes para los médicos ya que han ayudado a diagnosticar enfermedades. Numerosos análisis químicos pueden ser realizados de forma rutinaria, continua y automática. En el caso de la sangre, por ejemplo, se pueden realizar análisis que ayudan a detectar colesterol y ácidos grasos. Las sustancias químicas que opacan a los rayos X han mejorado la detección de desordenes gastrointestinales y circulatorios. La química tiene mucha influencia en los procesos de la vida porque existen secuencias de reacciones que involucran moléculas complejas. Muchas funciones celulares se describen en base a los conceptos químicos fundamentales del ARN (ácido ribonucleico) y ADN (ácido desoxirribonucleico). Como se puede observar, la química aplicada a los medicamentos se encuentra principalmente involucrada con los aspectos orgánicos, analíticos y bioquímicos de los procesos de producción de fármacos. 2 El tema de la química aplicada a la producción de formas farmacéuticas es bastante extenso. La presente guía trata los aspectos básicos en la formulación y preparación de medicamentos y sus diversas formas de presentación (líquidos, sólidos y semi-sólidos) siendo complementada con los diferentes textos de consulta. La primera unidad inicia con la introducción de los conceptos básicos de tecnología farmacéutica y la química en la producción de medicamentos. También se incluye un breve espacio dedicado a la fabricación de medicamentos (caso Venezuela). La segunda unidad trata sobre los aspectos más relevantes de la elaboración de formas farmacéuticas líquidas, definición, ventajas y desventajas así como su clasificación. La tercera unidad se basa en las formas farmacéuticas sólidas, enfocándose en la producción de tabletas, capsulas y comprimidos. En la cuarta unidad se toca el tema de la elaboración de formas farmacéuticas semi-sólidas, definición, ventajas y desventajas, centrándose principalmente en la fabricación de cremas y ungüentos. La quinta y última unidad procura abarcar las operaciones farmacéuticas básicas y procesos tecnológicos involucrados a la hora de producir medicamentos. Se espera que este material sirva como guía y facilite el flujo de información y conceptos en el campo de la química en los medicamentos y la relevancia de esta disciplina científica en el área de la salud. 3 UNIDAD I. FORMAS FARMACEUTICAS. a) Introducción a la tecnología farmacéutica y la química en medicamentos. Tecnología farmacéutica: En farmacia se define la tecnología farmacéutica como el área que estudia la elaboración de medicamentos, tanto en el proceso como en su formulación. Este concepto involucra muchos pasos por los que transcurre la fabricación de un medicamento, por ejemplo, las etapas que siguen a su descubrimiento o síntesis, aislamiento y purificación, además de los ensayos que comprueben sus ventajosos efectos farmacológicos y la ausencia de serios problemas toxicológicos. Para diseñar un medicamento se debe poseer conocimientos de:  Fisicoquímica para un diseño eficiente de las diversas formas farmacéuticas (farmacéutica física).  El diseño y formulación de medicamentos (diseño de formas medicamentosas).  La producción de estas medicinas tanto a pequeña escala (magistral) como a escala industrial (tecnología farmacéutica).  El cultivo, prevención y eliminación de microorganismos en medicinas (microbiología). Las principales consideraciones que se deben tomar en cuenta a la hora de diseñar formas farmacéuticas son:  Las propiedades fisicoquímicas de la droga o medicamento.  Las consideraciones biofarmacéuticas tales como ruta o vía de administración y como afecta la velocidad y grado de absorción en el cuerpo.  Consideraciones terapéuticas del estado de la enfermedad que va a ser tratada, sucesivamente se decide el tipo de forma de dosificación disponible, las posibles rutas de administración y también la duración de su acción y frecuencia de la dosis para el fármaco en cuestión. Galénica: es la ciencia que estudia el paso del fármaco o materia prima a la sustancia medicamentosa y la transformación de esta en forma farmacéutica. 4 Las operaciones galénicas se estudian en la tecnología farmacéutica, con ello se quiere dar una forma externa adecuada al medicamento para administrarlo al paciente con la mayor comodidad posible. La adopción de una u otra forma farmacéutica se hace en función de la más apropiada para su administración y no se hace de manera arbitraria o al azar. La ciencia química y los medicamentos: Las ciencias químicas y farmacéuticas tienen una relación simbiótica entre si. La industria farmacéutica, a menor escala y a nivel industrial, se dedica a la fabricación y preparación de productos químicos para la prevención y tratamiento de enfermedades. El sector productor de medicamentos es altamente dinámico y adelantado, da ocupación a graduados universitarios como biólogos, químicos, ingenieros, bioquímicos, microbiólogos, farmacéuticos, farmacólogos, médicos, veterinarios. Esta serie de profesionales laboran en I+D, producción, control de calidad, etc. La química medicinal o química farmacéutica esta ligada al campo farmacéutico, tiene como base la ciencia química y se enlaza con la farmacología, que estudia el diseño, la síntesis y el desarrollo de moléculas con actividad biológica y fármacos con fines terapéuticos. El principal objetivo de la química medicinal es la identificación, la síntesis y el desarrollo de sustancias químicas que sean adecuadas para el tratamiento de enfermedades y cierto tipo de dolencias. Todo lo anterior incluye estudiar los fármacos existentes, sus propiedades a nivel biológico y la relación estructura- actividad cuantitativa. También estudia las interacciones cuantitativas entre estas moléculas y sus efectos biológicos. Las moléculas utilizadas son principalmente de tipo orgánico, biotecnológico e inorgánico. Esta rama de la química es muy compleja porque implica tener conocimientos de química orgánica, fisicoquímica, bioinformática, bioquímica, farmacodinamia y farmacocinética. La química medicinal basa sus conocimientos prácticos en la obtención de sustancias orgánicas utilizadas como medicamentos por medio de técnicas de síntesis orgánica. Asimismo la estabilidad de medicamentos en todas sus formas farmacéuticas, las propiedades fisicoquímicas y microbiológicas, son competencias abordadas por esta ciencia. Fármaco Sustancia medicamentosa Comprimido 5 Los métodos de análisis y detección utilizados en la producción de medicamentos están basados en las técnicas analíticas instrumentales de química. Actualmente muchos compuestos químicos son detectados al nivel de partes por millón (ppm) y trillón (ppt), y las secuencias de reacciones biológicas pueden ser seguidas al grado de conocer la química del cuerpo y el efecto que causan los medicamentos sobre él. De la misma manera, surge el reto de separar y analizar enzimas, hormonas, proteínas y otros químicos en el cuerpo. Tales sustancias tienden a ser mucho más grandes que las típicas moléculas de medicamentos pero no son menos difíciles de detectar y medir cuantitativamente. En este punto es sorprendente el desarrollo de la química analítica como prueba de su valor en el progreso de la química medicinal. Los métodos e instrumentos analíticos más utilizados son: espectrometría de masas, análisis de radioisótopos, cromatografía en algunas variantes (HPLC, absorción sobre silica gel, alúmina y fases sólidas más especializadas), resonancia magnética nuclear, espectroscopia de fluorescencia, ultravioleta e infrarrojo. b) Conceptos fundamentales y terminología farmacéutica. En el desarrollo farmacéutico es muy frecuente encontrar soluciones, como forma de presentación y en el material usado en los ensayos clínicos. Igualmente importante es el hecho de que casi todos los medicamentos actúan en forma de solución en el interior del organismo. En este apartado se definirán los conceptos y principios básicos más utilizados en la formación de soluciones a partir de un soluto y un solvente. La situación más frecuente durante la formación de una solución farmacológica es la disolución de un sólido en un líquido. Debido al gran número de principios y propiedades que hay que revisar, sólo se considera el contenido como una mera introducción a los diferentes temas tratados. Los conceptos y términos base son los siguientes: Solución y solubilidad: Una solución se puede definir como una mezcla de dos o más componentes que forman una sola fase molecularmente homogénea. Se denomina solvente o disolvente al componente que determina la fase de la solución y que normalmente constituye la mayor parte del sistema. Los demás componentes reciben el nombre de solutos y se dispersan en forma de moléculas e iones en el solvente, es decir, se disuelven en el solvente. La disolución se define como el paso de moléculas e iones del estado sólido a una solución. La solubilidad del soluto en el solvente se conoce como la 6 magnitud de la disolución en una serie de condiciones experimentales determinadas. Por consiguiente, la solubilidad de una sustancia es la cantidad de la misma que pasa a la solución cuando se establece el equilibrio entre la solución y la sustancia en exceso (sin disolver). Se dice que la solución obtenida en estas condiciones está saturada. Las definiciones anteriores son generales y, por consiguiente, se pueden aplicar a todo tipo de soluciones en las que intervienen cualquiera de los tres estados de la materia (gas, líquido o sólido) disuelto en cualquiera de ellos. Sin embargo, cuando los dos componentes que forman una solución son gases o líquidos, se suele hablar más de miscibilidad que solubilidad. Es de destacar que la velocidad de solución (disolución) y la cantidad que se puede disolver (solubilidad) no son lo mismo y no están estrictamente relacionadas, aunque el caso de la solubilidad elevada de un fármaco puede asociarse a una velocidad de disolución elevada. Expresión de las concentraciones: Las concentraciones suelen expresarse como el peso o volumen de soluto contenido en un determinado peso o volumen de solución. La mayoría de las soluciones que se emplean en la práctica farmacéutica están constituidas por sólidos disueltos en líquidos. Por ello, la concentración casi siempre se expresa por el peso de soluto contenido en un volumen determinado de solución. Aunque la unidad SI es Kg/m 3 , los términos que se usan en la practica suelen basarse en pesos y volúmenes más convenientes o apropiados. Por ejemplo, en el caso de una solución con una concentración de 1 Kg/m 3 , se puede utilizar cualquiera de las siguientes unidades de concentración: 1 g/L, 0,1 g/100 mL, 1 mg/mL, 5 mg en 5mL o 1 µg/µL - Porcentaje: Tanto en química como en farmacia se habla de las concentraciones en forma de porcentaje. La concentración de una solución sólido en líquido se expresa como sigue: 100 solución de volumen soluto de peso = volumen peso % en ión Concentrac - ÷ También se pueden utilizar porcentajes equivalentes basados en cocientes de peso y volumen (% volumen-peso, % volumen-volumen, % peso-peso) para las soluciones de líquido en líquido y de gas en líquido. Se debe tener presente que si la concentración se expresa en base al peso de soluto en un volumen determinado de solución, las variaciones producidas en el volumen por las fluctuaciones de la temperatura afectan la concentración. 7 - Partes: En los compendios de farmacopea se expresan algunas unidades de concentración en forma de número de “partes” de soluto disueltas en un número estipulado de partes de solución. El uso de este método implica que un número determinado de partes por volumen (mL) de solución contiene un número definido de partes por peso (g) de sólido. En el caso de las soluciones líquido-líquido, se supone que son partes por volumen de soluto en partes por volumen de solución, mientras que en las soluciones de gases en líquidos se indican partes por peso de gas en partes por peso de solución. - Molaridad: Es el número de moles de soluto que contiene un dm 3 (o más frecuentemente 1 litro) de solución. Las soluciones de la misma molaridad contienen el mismo número de moléculas de soluto en un volumen determinado de solución. La unidad de molaridad se expresa como mol/L. - Molalidad: Se define como el número de moles de soluto por masa de solvente, en unidades SI es el mol/Kg. Aunque no es muy utilizada, ofrece una descripción más exacta de la concentración porque no se ve afectada por la temperatura. -Fracción molar: Se expresa como la relación del número de moles de soluto entre el número total de moles de soluto y solvente. 2 1 1 1 n + X soluto de molar Fracción n n = (Ecuación 1) Donde n 1 y n 2 son el número de moles de soluto y de solvente, respectivamente. - Miliequivalentes y soluciones normales: Las concentraciones de solutos en los líquidos corporales y en las soluciones empleadas para reponer estos líquidos suelen expresarse en función del número de milimoles (1 milimol = milésima parte del mol) en un litro de solución. No obstante, en el caso de electrólitos, estas concentraciones casi siempre se expresan en miliequivalentes por litro. Un miliequivalente (mEq) de un ión representa la milésima parte del equivalente gramo del ión. El equivalente gramo de un ión se expresa como los gramos divididos por la valencia de esa especie. ion del valencia mg en iónico peso = mEq 1 8 Es implícito que se debe conocer el concepto de equivalentes químicos para poder comprender la “normalidad” como forma de expresar la concentración de una solución, ya que una solución normal o 1N es aquella que contiene el peso equivalente de soluto, en gramos, en un litro de solución. Esta unidad de concentración estaba casi por desaparecer pero todavía se encuentra en algunos ensayos volumétricos. Los estados de la materia: La teoría cinética de la materia establece que en las fases condensadas los movimientos térmicos de las moléculas disminuyen lo suficiente para que las fuerzas de atracción intermolecular den lugar a la formación de masas coherentes de moléculas, a diferencia de lo que pasa en las fases gaseosas, donde las moléculas se mueven con independencia dentro de los limites del recipiente que las contiene. En las fases condensadas sólidas, el movimiento térmico molecular o iónico se reduce prácticamente a vibraciones alrededor de sus posiciones y los componentes tienden a formar estructuras tridimensionales o mallas cristalinas. En los sistemas condensados líquidos, los movimientos térmicos de las moléculas son mayores que en los sólidos y menor que en el caso de los gases. Por consiguiente, los líquidos tienen una estructura intermedia entre los sólidos y los gases. Cuando una sustancia se disuelve en un líquido, podemos reconsiderar que el proceso de disolución implica la recolocación de una molécula de soluto que esta rodeada de especies idénticas y con las que experimenta atracciones intermoleculares, a una cavidad en el seno de un líquido, rodeada de moléculas diferentes e interactuando de manera distinta. Cambios de energía: Para que el proceso de disolución se produzca de manera espontánea a una presión constante, el cambio de energía libre o de Gibbs (ΔG) debe ser negativo. La energía libre (G) es una medida de la energía disponible en el sistema para realizar un trabajo. Su valor disminuye durante un proceso espontáneo hasta que alcanza una posición de equilibrio en la que no se puede disponer de más energía, es decir, en el equilibrio ΔG = 0. Esta variación de la energía libre viene definida por la ecuación termodinámica de aplicación general: ΔG = ΔH – TΔS (Ecuación 2) Donde ΔH, parámetro conocido como cambio en la entalpía del proceso, es la cantidad de calor absorbido o liberado al cambiar el sistema de estado termodinámico (en este caso, al producirse la disolución), T es la temperatura 9 termodinámica y ΔS es el cambio de entropía, que mide el grado de desorden o aleatoriedad en el sistema. En el caso de la entropía (ΔS), esta suele ser positiva en cualquier proceso, como la disolución, que implique la mezcla de dos o más componentes. En una solución ideal no se produce ningún cambio neto en las fuerzas intermoleculares experimentadas por el soluto o el solvente al producirse la disolución. En esas circunstancias, el valor de ΔH es cero. Debido a esto, el cambio en la energía libre durante la formación de una solución ideal depende sólo de TΔS. En la mayoría de los sistemas reales, la disolución se acompaña de un cambio en las fuerzas intermoleculares experimentadas por el soluto y el solvente antes y después del proceso. Por esto, en esos sistemas la disolución se acompaña de una variación en la entalpía. La ecuación de variación de energía libre indica que la probabilidad de la disolución dependerá del signo de ΔH y, si es positivo, del valor de ΔH relacionado con TΔS. En pocas palabras, como TΔS es positivo, la disolución ocurrirá sólo si el valor de ΔH es negativo, cero o ligeramente positivo (debe tener un valor inferior a TΔS). Se puede considerar el cambio global en la entalpía de disolución ΔH como la suma del cambio resultante de la extracción de una molécula de soluto de su medio original y el resultante de su nueva ubicación en el solvente. Por ejemplo, en el caso de un sólido cristalino que se disuelve en un líquido, el valor del cambio de entalpía es: ΔH = ΔH mc – ΔH solv (Ecuación 3) ΔH mc es el correspondiente a la malla cristalina y representa el calor absorbido cuando las especies del soluto cristalino se separan una distancia infinita en contra de sus fuerzas de atracción intermolecular. ΔH solv corresponde a la energía de solvatación y es el calor absorbido cuando las moléculas del soluto se sumergen en el solvente. ΔH mc es siempre positivo y ΔH solv casi siempre es negativo. Por tanto, en la mayoría de los casos ΔH mc > ΔH solv de manera que el valor de ΔH es positivo. En estos casos, se absorbe calor cuando se produce la disolución y se dice que el proceso es endotérmico. En algunos sistemas en donde existe una gran afinidad soluto-solvente, el ΔH solv negativo es tan grande que supera al ΔH mc positivo. Debido a esto, el ΔH se vuelve negativo, se desprende calor y el proceso es exotérmico. Mecanismos de disolución: La disolución de un sólido en un líquido consta de dos pasos: 10  En primer lugar se produce una reacción superficial que da lugar a la liberación de moléculas de soluto de la fase sólida. Ocurre un cambio de fase, de manera que las moléculas del sólido se convierten en especies del soluto en el solvente en que se disuelve el cristal. La solución en contacto con el sólido se saturará (está en contacto directo con el sólido no disuelto). Su concentración será Cs (solución saturada).  Luego, las moléculas del soluto deben migrar a través de las capas limítrofes que rodean el cristal hacia la parte principal de la solución, momento en el que la concentración será C. Esta etapa implica el transporte de estas moléculas lejos de la superficie de unión sólido- líquido hacia la parte principal de la fase líquida por difusión o convección. Los estratos limítrofes son capas de líquido estáticas o de movimiento lento que rodean todas las superficies húmedas. Se produce una transferencia de masa algo más lenta a través de estas capas estáticas e inhibiendo a las moléculas de soluto desde la superficie del sólido a la parte principal de la solución. La concentración de la solución en las capas límites varía, y pasa de la saturación (Cs) en la superficie del cristal a igualarse con la de la parte principal de la solución (C) en su límite más externo. Figura 1. Diagrama de las capas limítrofes y el cambio de concentración alrededor de una partícula en proceso de disolución. Como en la reacción que comprende varias fases consecutivas, la velocidad global de disolución dependerá del paso más lento (paso limitante o determinante de la velocidad). En una disolución, el paso superficial (paso 1) es casi instantáneo, de manera que la velocidad de disolución dependerá de la velocidad del paso lento (paso 2) de la difusión del soluto disuelto a través de la capa limítrofe estática del líquido presente en la superficie de unión sólido- líquido. 11 La velocidad de disolución cumple con la denominada ley de difusión de Fick: “la velocidad del cambio en la concentración del material disuelto a lo largo del tiempo es directamente proporcional a la diferencia de concentración entre ambos lados de la capa de difusión”, es decir: (dC/dt) · ΔC (Ecuación 4) o C k dt dC A = (Ecuación 5) Donde k es la constante de velocidad (s -1 ). ΔC es la diferencia entre la concentración de la solución en la superficie del sólido (C 1 ) y en la parte principal de la solución (C 2 ). En el equilibrio, la solución en contacto con el sólido (C 1 ) estará saturada (concentración = Cs). Si la concentración de la parte principal de la solución (C 2 ) es superior, se dice que la solución está sobresaturada y las moléculas de sólido se moverán de la solución a la superficie (como sucede durante el proceso de cristalización), y si (C 2 ) es inferior a la concentración saturada, las moléculas se moverán del sólido a la parte principal de la solución (como sucede en la disolución). Se ha desarrollado una ecuación conocida como la ecuación de Noyes- Whitney para definir la disolución de una única partícula esférica. La velocidad de transferencia de masa de las moléculas o iones del soluto a través de una capa de difusión estática (dm/dt) es directamente proporcional a la superficie disponible para la migración iónica o molecular (A) y a la diferencia de concentración ΔC entre las capas limites, y es inversamente proporcional al espesor de la capa limítrofe (h). Esta ecuación se muestra en sus formas básica y modificada, respectivamente. h C A k dt dm 1 A = (Ecuación 6) o ( ) h C C A k = dt dm s 1 ÷ (Ecuación 7) Donde la constante k 1 se conoce como el coeficiente de difusión, D, y tiene unidades de m 2 /s. Si se elimina el soluto del medio de disolución mediante algún proceso a una velocidad superior que su paso normal por la solución, entonces el término (C s - C) se puede aproximar a C s . De manera alterna, si el volumen del medio de disolución es tan grande que C no puede superar el 10% del valor de C s , 12 entonces se puede hacer la misma aproximación. En tales circunstancias se dice que la disolución ocurre bajo condiciones “sumergidas”. La ecuación modificada de Noyes-Whitney queda simplificada de la siguiente forma: h DAC = dt dm s (Ecuación 8) Conviene tener presente que esas condiciones “sumergidas” pueden producirse “in vivo” cuando se absorbe un fármaco a partir de su solución en los líquidos digestivos a una velocidad mayor que la ocurrida cuando se disuelve en esos fluidos gastrointestinales a partir de un medicamento sólido como una tableta. Si se permite que el soluto se acumule en el medio de disolución a tal grado que la aproximación anterior deja de tener validez, por ejemplo cuando C > C s /10, entonces se dice que operan las condiciones “no sumergidas”. Cuando C = C s , se deduce de la ecuación modificada de Noyes-Whitney que la velocidad de disolución total será cero a medida que el medio de solución está saturado de soluto. Resumen de los factores que afectan la velocidad de disolución: Estos factores pueden deducirse de la ecuación de Noyes-Whitney y del conocimiento de los factores que influyen a su vez en esos términos. En la tabla anexa se resume la mayoría de estos efectos. Término de la ecuación de Noyes-Whitney Afectado por Comentario Tamaño de las partículas sólidas. A=1/tamaño de la partícula. El tamaño de la partícula cambiará durante el proceso de disolución, debido a que las partículas grandes serán más pequeñas y las de menor tamaño desaparecerán. Las masas compactadas de sólidos pueden también desintegrarse en partículas mucho más pequeñas. Dispersión del sólido convertido en polvo en el medio de disolución Si las partículas tienden a formar masas coherentes en el medio de disolución, se reduce la superficie disponible para la disolución. Este efecto puede contrarrestarse añadiendo un agente humectante. A, superficie del sólido sin disolver Porosidad de las partículas sólidas Los poros deben ser lo bastante grandes para permitir el acceso del medio de disolución y la difusión hacia afuera de las moléculas de soluto disueltas. Temperatura La disolución puede ser un proceso exotérmico o endotérmico. Cs solubilidad del sólido en el medio de disolución. Naturaleza del medio Tiene que ver con los parámetros de solubilidad, 13 de disolución. codisolventes y el pH. Estructura molecular del soluto. Sales sódicas en ácidos débiles y esterificación. Forma cristalina del sólido. Polimorfismo y solvatación. Presencia de otros compuestos. Efecto de ión común, formación de complejos y agentes solubilizantes. Volumen del medio de disolución. Si el volumen es pequeño, C se aproximará a Cs y si el volumen es grande entonces C puede ser despreciable con respecto a Cs, es decir, se dan condiciones de “inmersión” aparente. C, concentración del soluto en solución a un tiempo t Cualquier proceso que elimina soluto disuelto del medio de disolución. Por ejemplo, adsorción sobre un medio adsorbente insoluble, la separación en un segundo líquido inmiscible con el medio de disolución, extracción del soluto mediante diálisis o sustitución continua de la solución por medio de disolución fresco. Espesor de la capa limítrofe. Afectada por el grado de agitación, que depende a su vez de la velocidad de mezcla, de la forma, el tamaño y la posición del agitador, del volumen de disolución, de la forma y tamaño del recipiente, además del medio de disolución. k, constante de velocidad de disolución. Coeficiente de difusión del soluto en el medio de disolución Afectada por la viscosidad del medio de disolución y el tamaño de las moléculas que difunden. Tabla 1. Factores que influyen en las velocidades de disolución in vitro de los sólidos en líquidos. Se debe tener presente que en la administración de medicamentos es primordial interesarse por la velocidad de disolución de un fármaco a partir de un preparado o producto formulado ya sea en forma de cápsula o tableta, así como por la velocidad de disolución de los sólidos puros. Velocidad intrínseca de disolución: Ya que la velocidad de disolución depende de muchos factores, es conveniente disponer de una medida de la velocidad de disolución independiente de la velocidad de agitación, de la superficie disponible de soluto, etc. En el último caso, este factor cambia considerablemente en una formulación de tableta convencional, por ejemplo, ya que la tableta o comprimido se deshace en gránulos y después en partículas elementales de polvo al entrar en contacto con el agua. 14 Este valor se conoce como la velocidad intrínseca de disolución (VID) o intrinsic dissolution rate (IDR) que es la velocidad de transferencia de masa por superficie en proceso de disolución y típicamente suele expresarse en unidades de mg/cm 2 min -1 . La VID debería ser independiente del espesor de la capa limítrofe y del volumen del solvente (asumiendo condiciones de sumersión). Por consiguiente, VID = k 1 Cs (Ecuación 9) Así que la VID mide las propiedades intrínsecas del fármaco solamente como una función del medio de disolución (es decir, su pH, la fuerza iónica, el número de iones, etc.). Medición de la velocidad de disolución: Existen muchos métodos de determinación de la velocidad de liberación de fármacos a una solución a partir de comprimidos y cápsulas, ya que esa liberación puede influir considerablemente en la eficacia terapéutica de esas formulaciones. Se ha hecho una clasificación que se basa fundamentalmente en el hecho de que los procesos de mezcla que tienen lugar en los distintos métodos se producen por convección natural a partir de gradientes de densidad creados en el medio de disolución, o por convección forzada mediante la agitación del sistema. A continuación, se hace una breve descripción de los métodos más utilizados. - Método de la cubeta: Se basa en la metodología de Levy y Hayes. Inicialmente utilizaron una cubeta de 400 cm 3 que contenía 250 dm 3 de medio de solución y que mezclaban con un agitador de polietileno de tres palas con diámetro de 50 mm. Sumergían el agitador en el medio de disolución a una profundidad de 27 mm y lo hacían girar a 60 rpm. Introducían comprimidos en la cubeta y extraían muestras del líquido a intervalos conocidos, las filtraban y analizaban. Figura 2. Método de la cubeta. 15 - Método del matraz y del agitador: Es un método similar al anterior, con la diferencia de que se usa un matraz de fondo redondeado en lugar de una cubeta. Utilizando un recipiente de fondo redondo se evitan los problemas que pueden derivarse de la formación de “montículos” de partículas en distintos puntos del fondo plano de una cubeta. Figura 3. Método del matraz y agitador. - Método de la cesta giratoria: Este procedimiento se utiliza para determinar las velocidades de disolución de los fármacos contenidos en comprimidos y cápsulas. En los compendios oficiales de medicamentos pueden encontrarse los detalles sobre el aparato y los procedimientos. Básicamente, estos métodos consisten en la colocación de un comprimido o una cápsula dentro de una cesta de alambre de acero inoxidable, que se hace girar a una velocidad fija sumergida en el medio de disolución contenido en un vaso cilíndrico de boca ancha, que puede tener fondo plano o esférico. A distintos intervalos de tiempo se extraen muestras del medio de disolución, se filtran y luego se analizan. Figura 4. Método de la cesta giratoria. 16 - Método de la pala: Este es otro método oficial. Aquí también se utiliza el envase del procedimiento anterior, es decir, un vaso cilíndrico de fondo esférico. Para mezclar se tiene una pala giratoria; antes de agitar, se deja que el preparado se hunda hasta el fondo del recipiente de disolución. Figura 5. Método de la pala. - Métodos de los discos giratorio y estático: En estos métodos se comprime el compuesto cuya velocidad de disolución se investiga para formar un disco que no se desintegra y que se monta en un soporte de manera que sólo queda a la vista una de las caras del disco. Seguidamente se sumergen el soporte y el disco en el medio de disolución y se mantienen en una posición fija (método del disco estático) o se hacen girar a una velocidad determinada (método del disco giratorio). A intervalos de tiempo conocidos se extraen muestras del medio de disolución, se filtran y analizan. En ambos métodos se asume que se mantiene constante la superficie a partir de la cual se puede producir la disolución. En estas condiciones, se puede determinar la cantidad de sustancia disuelta por unidad de tiempo y por unidad de superficie. Esto se denomina velocidad intrínseca de disolución y debe distinguirse de las mediciones realizadas por los procedimientos anteriores, en los que la superficie del fármaco disponible para la disolución varía extensamente durante la determinación, ya que el preparado suele descomponerse en numerosas partículas, y el tamaño de las mismas va disminuyendo al avanzar la disolución. Ya que no se suelen controlar esos cambios, la velocidad de disolución se mide en términos de cantidad total de fármaco disuelto por unidad de tiempo. Es de señalar que diferentes métodos para medir la velocidad de disolución producen distintos datos, además de que los cambios en las variables experimentales de un procedimiento dado probablemente induzcan variaciones en los resultados. 17 Figura 6. Método del disco estático y giratorio. El último señalamiento es importante, ya que en la medición de velocidades de disolución se hacen ensayos comparativos para establecer la diferencia entre los polimorfismos de un mismo compuesto, o la velocidad de liberación de un medicamento a partir de dos preparados diferentes. Para que las comparaciones tengan validez es primordial estandarizar la metodología experimental. Como último punto, es de acotar que en los ensayos se utilizan medicamentos puros o comprimidos y capsulas convencionales, también es importante conocer la velocidad de liberación de fármacos a partir de otras formas farmacéuticas. Solubilidad, métodos de expresión y su predicción: Anteriormente se definió solución saturada como la que se obtiene cuando se alcanza el equilibrio entre el soluto disuelto y sin disolver en un proceso de disolución. La solubilidad de una sustancia es la cantidad que pasa a la solución para poder alcanzar el equilibrio a P y T constantes, produciéndose una solución saturada. Las soluciones sobresaturadas son posibles de obtener pero son algo inestables porque precipita el exceso de soluto de manera fácil. - Métodos de expresión de la solubilidad: La solubilidad puede expresarse en cualquier unidad de concentración conocida, pero generalmente se expresa en base a la masa o el volumen máximo de soluto que se disolverá en una masa o volumen determinado de solvente a una temperatura dada. En los manuales se puede encontrar información acerca de las solubilidades aproximadas de las sustancias oficiales, puede ser en unidades de número de partes por volumen de solvente necesario para disolver una parte por peso de sólido o en una parte por volumen de líquido. Estas solubilidades tienen como temperatura estándar 20 ºC. También se usa la palabra “partes” para términos descriptivos como “muy solubles” o “poco solubles” -Predicción de la solubilidad: 18 La información más requerida sobre soluciones en problemas de formulación es cuál es el mejor y el peor solvente para un soluto determinado. Lo mejor es utilizar palabras subjetiva como “muy soluble” o “poco soluble”. Frecuentemente, esta es toda la información que necesita el químico formulador. Las teorías acerca de lo que puede ser un buen solvente casi siempre se basan en el principio de “semejante disuelve a semejante”. Esto quiere decir que un soluto se disuelve con mayor efectividad en un solvente con propiedades químicas parecidas. Este concepto se apoya en dos reglas:  Especies polares se disuelven en solventes polares.  Especies no polares se disuelven en solventes no polares. Figura 7. Tabla de solubilidades descriptivas. Una molécula polar posee un momento dipolar. Un grupo polar es un grupo químico que le concede carácter polar a sus moléculas progenitoras. De manera resumida se presentan tres situaciones en las cuales el solvente A y el soluto B interactúan entre sí formando A-A, B-B y A-B.  A-A >> A-B: la afinidad de una molécula de solvente con una de su mismo tipo es mucho mayor que con una molécula de soluto. Se forman agregados que excluyen al soluto. Caso benceno-agua donde la moléculas individuales de benceno se atraen entre sí debido a las fuerzas de Van der Waals muy débiles y no pueden penetrar en los agregados de agua, que están unidos fuertemente.  B-B >> A-A: el soluto tiene una muy fuerte afinidad por las especies de su mismo tipo. El solvente no puede romper la unión entre las moléculas de soluto y dispersarlas. Caso NaCl en benceno, el cloruro de sodio se mantiene unido por fuerzas electrostáticas intensas que el benceno no puede romper. 19  A-B > A-A o B-B o si las tres fuerzas son similares en orden, el soluto se dispersará formando una solución. - Predicción fisicoquímica de la solubilidad: En las interacciones soluto-soluto, soluto-solvente y solvente-solvente pueden intervenir fuerzas intermoleculares similares. Sin embargo, la atracción entre moléculas polares son más intensas y fuertes que las existentes entre especies polares y no polares, o entre las mismas moléculas no polares. Debido a esto, un soluto polar tendrá mejor disolución en un solvente polar porque las fuerzas de atracción soluto-solvente serán similares a las existentes entre las moléculas del soluto, que en un solvente no polar, donde las interacciones soluto-solvente serán muy débiles. Por otra parte, las fuerzas de atracción entre moléculas de solventes polares serán muy fuertes para facilitar la separación de dichas especies mediante la inserción de un soluto no polar, ya que las interacciones soluto-solvente serán muy débiles para este caso. Por ello, los solventes para solutos no polares tienden a limitarse a líquidos no polares. Lo anteriormente descrito suele expresarse en forma general mediante la frase “semejante disuelve a semejante” o especie polar se disuelve en solvente polar y una sustancia no polar lo hará en un solvente no polar. Esto tampoco es tan genérico, ya que a veces las fuerzas intermoleculares que intervienen en la disolución dependen de factores ajenos a la polaridad de una molécula. Por ejemplo, la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares soluto-solvente puede tener mayor importancia que la polaridad misma. - Parámetros de solubilidad: La capacidad disolvente de un líquido depende de sus fuerzas de cohesión intermolecular, cuya intensidad puede expresarse en términos de un parámetro de solubilidad. Los parámetros propuestos inicialmente y relacionados con el comportamiento de los líquidos no polares se conocen como parámetros de solubilidad de Hildebrand y permiten una predicción cuantitativa del comportamiento de un pequeño número de hidrocarburos, aunque sólo aportan una descripción cualitativa muy general del comportamiento de la mayoría de los líquidos debido a factores como la formación de enlaces de hidrógeno y la ionización. Se ha podido ampliar este concepto mediante la introducción de parámetros parciales de solubilidad, como los de Hansen y los de interacción. Muy frecuentemente se han establecido relaciones empíricas o semiempíricas entre los parámetros de solubilidad, junto con las propiedades electrostáticas de los líquidos (constante dieléctrica y momento dipolar, por ejemplo), y esos mismos parámetros o las propiedades del solvente. 20 Es muy frecuente emplear como solventes mezclas de líquidos. Si los dos líquidos tienen estructuras químicas parecidas (caso benceno y tolueno) ninguno de ellos tiende a asociarse en presencia del otro y las propiedades disolventes de una mezcla 50-50 sería el promedio de las de cada líquido puro. Si los líquidos muestran estructuras químicas diferentes (caso agua-propanol) entonces las especies de uno de ellos tienden a asociarse entre sí y a formar regiones de concentración elevada en la mezcla. Las propiedades disolventes de este sistema no dependen tanto de su composición como el caso anterior. Solubilidad de sólidos en líquidos: Las soluciones de sólidos en líquidos son las más frecuentes en la práctica farmacéutica. Se debe conocer el método general utilizado para hallar la solubilidad de un sólido en un líquido y las precauciones que deben tomarse en tales determinaciones. Al determinarse la solubilidad se debe observar lo siguiente:  El soluto y el solvente deben estar en estado puro.  Debe obtenerse una solución saturada antes de extraer una muestra para su análisis.  Debe utilizarse un procedimiento satisfactorio para separar el soluto no disuelto de la mezcla saturada.  El método utilizado debe ser de gran confiabilidad.  Debe haber un buen control de la temperatura. Una solución saturada se obtiene agitando un exceso de soluto en forma de polvo con el solvente durante varias horas a la temperatura que logra alcanzar el equilibrio, o por calentamiento del solvente con un exceso de soluto y dejando que la mezcla se enfríe a la temperatura requerida. Es primordial que quede algo de soluto no disuelto al final del proceso para decir que la solución está saturada. Para tomar una muestra de solución saturada y realizar su análisis posterior hay que separarla del sólido sin disolver. Generalmente se recurre a la filtración pero deben tomarse ciertas medidas para garantizar que:  No se pierda un componente volátil.  La temperatura a la que se realiza la toma de muestra se mantiene constante para evitar cualquier cambio en el equilibrio entre el soluto no disuelto y el que se disuelve en la mezcla. Para cuantificar la cantidad de soluto disuelto en la muestra de solución saturada se pueden usar varios métodos, ya sean gravimétricos o volumétricos, 21 conductividad eléctrica, espectrometría UV y cromatografía. La escogencia de un procedimiento apropiado dependerá de las características del soluto, del solvente, además de la concentración de la solución. - Factores que influyen en la solubilidad de los sólidos en líquidos: a) Temperatura: el cambio en la energía libre (ΔG) que acompaña a la disolución depende del valor y signo del cambio en la entalpía (ΔH). Cuando (ΔH) es positivo el proceso de disolución es endotérmico (se absorbe calor). Si se calienta este sistema, tiende a reaccionar de una manera que anula el requisito previo necesario para que se produzca, es decir, el aumento de T. Esto es un ejemplo del principio de Le Chatelier. Por ello, un aumento de T incrementará la solubilidad de un sólido con un calor de solución positivo. En el caso de aquellos sistemas poco frecuentes que sufren una disolución exotérmica, un aumento de T reducirá la solubilidad. A menudo se utilizan diagramas de solubilidad-temperatura, conocidos como curvas de solubilidad, para describir el efecto que tiene la T sobre un sistema determinado. En la figura 8, la mayoría de las curvas son continuas pero algunas presentan cambios bruscos en la pendiente de algunos sistemas si varía el carácter del sólido disuelto a una temperatura de transmisión determinada. Figura 8. Curva de solubilidad de varios compuestos en agua. Por ejemplo, el cloruro de sodio existe como NaCl, su disolución en agua es un proceso endotérmico y su solubilidad aumenta poco a poco hasta que la temperatura alcanza los 100 ºC. En el caso del sulfato de sodio, este existe en forma de Na 2 SO 4 ·10H 2 O hasta una temperatura de 32,5 ºC y en este punto su 22 disolución en agua es de tipo endotérmica. Su solubilidad aumenta con la temperatura hasta alcanzar los 32,5 ºC, pero por encima de ese valor la sustancia hidratada se convierte en su forma anhidra y la disolución de ese compuesto es un proceso exotérmico. Se puede inferir que la solubilidad experimenta un cambio de pendiente positiva a negativa cuando la temperatura sobrepasa ese valor de transición. b) Estructura molecular del soluto: de lo anterior se puede acotar que la naturaleza del soluto y del solvente es un punto clave a la hora de determinar la solubilidad de un sólido en un líquido. También influye si existe algún pequeño cambio en la estructura molecular del compuesto a disolver. Caso como la introducción de un grupo -OH hidrófilo puede mejorar la solubilidad en agua (fenol-agua > benceno-agua). Otro caso es la disminución de la solubilidad acuosa de un fármaco original mediante su esterificación como ejemplo de los efectos que tienen los cambios en la estructura química del soluto. Esta reducción de la solubilidad puede ser un procedimiento adecuado para: 1. Enmascarar el sabor de un medicamento original; por ejemplo, en algunos se utiliza el palmitato de cloranfenicol en lugar de cloranfenicol base que es más soluble pero de sabor amargo. 2. Evitar la degradación excesiva del medicamento original en el intestino (propionato de eritromicina es menos soluble y se degrada menos que la eritromicina). 3. Favorecer la absorción de los fármacos en el tubo digestivo (caso del propionato de eritromicina que se absorbe más fácilmente frente a la eritromicina). c) Naturaleza del solvente: las mezclas de solventes se emplean a menudo en la práctica farmacéutica para obtener sistemas de base acuosa que contengan cantidades de solutos por encima de su solubilidad en agua pura. Para ello, se utilizan cosolventes como etanol y propilenglicol, que se mezclan con el agua y disuelven el soluto más fácilmente. d) Características de los sólidos (polimorfismo y solvatación): el valor del término ΔH mc en la ecuación 3 depende de las interacciones existentes en la malla cristalina. Estas interacciones dependen de las posiciones y las orientaciones relativas de las moléculas en el cristal. Cuando se modifican las condiciones de cristalización, algunas sustancias producen cristales en los que las especies constituyentes se alinean entre si de modo diferente en la retícula. Estas formas cristalinas diferentes de la misma sustancia original se denominan polimorfas, tienen diferente energía reticular, provocando cambios en otras propiedades o características; por ejemplo, la forma polimórfica con la 23 menor energía libre será la más estable y tendrá un punto de fusión más elevado. Otras formas menos estables o metaestables tenderán a mutar en la forma más estable a velocidades que dependerán de las diferencias de energía entre la forma estable y metaestable. El efecto del polimorfismo sobre la solubilidad tiene una importancia especial desde el punto de vista farmacéutico porque supone un medio para aumentar la solubilidad de un material cristalino y, por tanto, su velocidad de disolución mediante un polimorfismo metaestable. Los compuestos polimorfos más solubles son metaestables y cambian a la forma estable, este cambio suele ser lento y se considera que la primera forma es mucho más estable desde el punto de vista farmacéutico. Debe controlarse el grado de conversión durante el almacenamiento del fármaco para asegurar que su eficacia no varía en mayor cantidad. Muchos fármacos experimentan polimorfismo y entre los más conocidos se encuentran los esteroides, barbitúricos y las sulfonamidas. La ausencia de estructura cristalina asociada al polvo denominado amorfo puede conducir a un aumento de la solubilidad de un fármaco comparado con su forma cristalina. Existen otras formas de alterar la estructura reticular de un sólido cristalino y es mediante la incorporación de moléculas del solvente en que se produce la cristalización. Los compuestos sólidos producidos reciben el nombre de solvatos; el proceso se conoce como solvatación o seudopolimorfismo. Si la especie solvatante es el agua entonces se forma un hidrato. Los cristales hidratados suelen tener una solubilidad acuosa menor que sus formas sin hidratar. Esta disminución de solubilidad puede hacer que los fármacos precipiten en sus soluciones. e) Tamaño de las partículas de sólido: los cambios que se producen en la energía libre de las superficies de contacto como consecuencia de la disolución de partículas de diferentes tamaños hacen que la solubilidad de una sustancia aumente conforme disminuye el tamaño de las partículas, como lo establece la siguiente ecuación: r 2,303RT M 2 S S log 0 µ γ = | | . | \ | (Ecuación 10) Donde S es la solubilidad de las partículas pequeñas de radio r, S 0 es la solubilidad normal (de un sólido formado por partículas bastante grandes), ¸ es la energía de las superficies de contacto, M es el peso molecular del sólido, ρ es la densidad de la parte principal del sólido, R la constante universal de los gases, T es la temperatura termodinámica. 24 Este efecto es de gran importancia en la conservación de suspensiones farmacéuticas, ya que las partículas más pequeñas serán más solubles que las partículas de mayor tamaño. Al desaparecer las partículas pequeñas, disminuirá la solubilidad del fármaco en suspensión y crecerán las partículas de mayor tamaño. El crecimiento cristalino como consecuencia de este mecanismo tiene importancia en la conservación de suspensiones para inyección. f) pH: si disminuye el pH de una solución de fármaco débilmente ácido o de una sal de dicho medicamento, aumenta la proporción de moléculas de ácido no ionizadas en la solución. Por ello, puede precipitar debido a que la forma no ionizada es menos soluble que la forma ionizada. Por otra parte, en caso de soluciones de medicamentos débilmente alcalinos o de sus sales, el aumento de pH favorece la precipitación. Esa precipitación es un ejemplo de un tipo de incompatibilidad química que puede observarse en la formulación de medicinas líquidas. Esta relación entre pH y la solubilidad de solutos ionizados tiene importancia en lo relativo a la ionización de los fármacos débilmente ácidos y alcalinos que circulan por el tracto digestivo, en donde se exponen a un pH que puede oscilar entre 1 y 8. Esto influirá en el grado de ionización de las moléculas de la medicina, lo que también influye en su solubilidad y capacidad para ser absorbidas. La relación entre pH, solubilidad y pKa de un fármaco ácido queda representada por la ecuación 11 y es una modificación de la ecuación de Henderson-Hasselbalch i u c c log pH pKa + = (Henderson-Hasselbach) c u es la concentración de componentes sin ionizar Donde: c i es la concentración de componentes ionizados. 0 u S S - S log pKa pH + = (Ecuación modificada) (Ecuación 11) S es la solubilidad total de la droga o fármaco. Donde: S u es la solubilidad de su forma no ionizada, es decir S= S 0 +la solubilidad de la forma ionizada (S i ). 25 Si se conoce el pH de la solución, se puede utilizar la ecuación modificada para calcular la solubilidad de un fármaco ácido a dicho pH. La ecuación permite además calcular el pH mínimo que debe mantenerse para impedir la precipitación en una solución de concentración conocida. Si se trata de medicamentos o fármacos alcalinos, la relación que le corresponde viene dada por: u u S - S S log pKa pH + = (Ecuación 12) g) Efecto de ión común: si se tiene el equilibrio de una solución saturada de una sal medianamente soluble en contacto con soluto no disuelto, la reacción se representa de esta manera: (Ecuación 13) De acuerdo con la ley de acción de masas, la constante de equilibrio K para esta reacción reversible viene dada por: | || | AB B A K ÷ + = (Ecuación 14) Considerando que la concentración del sólido es constante, entonces: | || | ÷ + = B A K' s (Ecuación 15) K’ s es una constante que se denomina producto de solubilidad del compuesto AB. Si cada molécula de la sala contiene más de un ión de cada tipo, A x + B y - , la concentración de cada especie iónica se expresa a la potencia correspondiente: | | | | y x s B A K' ÷ + = (Ecuación 16) Estas ecuaciones para el producto de solubilidad sólo pueden aplicarse a soluciones de sales parcialmente solubles. Si K’ s es menor que el producto de la concentración de iones ([A + ] [B - ]), el equilibrio se desplaza hacia la izquierda y entonces ocurrirá la precipitación de AB sólido. El producto [A + ] [B - ] aumentará al agregar más iones A + provenientes de otro compuesto, por ejemplo, AX A + + X - . A + es el ión común. AB sólido precipitará, haciendo que disminuya la solubilidad de este compuesto. Esto se conoce como efecto de ión común. La adición de iones B - daría lugar al mismo efecto. AB (sólido) A + + B - 26 El efecto precipitante de los iones comunes actúa sobre el producto de solubilidad y las razones de este fenómeno son: a) efecto de los electrólitos indiferentes sobre el producto de solubilidad, b) efecto de los no electrólitos sobre la solubilidad de los electrólitos, c) efecto de los electrólitos sobre la solubilidad de los no electrólitos, d) formación de complejos, e) agentes solubilizantes. Solubilidad de gases en líquidos: La cantidad de gas que se disuelve en un líquido depende de la naturaleza de los dos componentes, así como de la temperatura y presión. Siempre y cuando no ocurra reacción entre el gas y el líquido, el efecto de presión viene regido por la ley de Henry. Esta ley establece que a una T constante la solubilidad de un gas en un líquido es directamente proporcional a la presión del gas sobre el líquido. kp w = (Ecuación 17) En la ecuación w es la masa de gas disuelta por unidad de volumen de solvente a una presión de equilibrio p, y la letra k es una constante proporcional. La ley de Henry se aplica mayormente a temperaturas altas y presiones bajas, cuando su solubilidad es baja, también representa el comportamiento de la mayoría de los sistemas a temperaturas normales y presiones manejables, a menos que la solubilidad sea muy alta u ocurra una reacción La ley de Henry también se utiliza en la solubilidad de mezcla de gases en un líquido, sabiendo que p es la presión parcial de cada gas. La solubilidad de los gases disminuye al aumentar la temperatura y esto significa una manera de eliminar los gases disueltos. Por ejemplo, se pueden preparar inyecciones libres de anhídrido carbónico o aire hirviendo agua con un mínimo contacto del aire en la etapa de enfriamiento. La presencia de electrólitos puede disminuir también la solubilidad de un gas en el agua por un proceso de precipitación al añadir sal (salting out) debido a la gran atracción electrólito-agua. Solubilidad de líquidos en líquidos: Los componentes de una solución ideal pueden mezclarse en cualquier proporción. Esa miscibilidad absoluta también se observa en condiciones normales en algunos sistemas binarios reales (etanol-agua). Si uno de los componentes tiende a autoasociarse debido a que la atracción entre sus propias moléculas es mucho mayor que la producida entre sus moléculas y otras especies (o sea, si se produce una desviación positiva de la ley de Raoult) entonces puede ocurrir una disminución de la miscibilidad de los componentes. Esa disminución dependerá de la fuerza de autoasociación y del grado de desviación de la ley de Raoult. Por ello, en algunos sistemas se 27 observa una miscibilidad parcial, mientras que se puede alcanzar una inmiscibilidad casi completa cuando la autoasociación es muy fuerte y la desviación positiva de la ley de Raoult muy grande. En los casos de miscibilidad parcial a condiciones normales, el grado de miscibilidad suele depender de la temperatura. Esa dependencia viene asociada por la regla de las fases, propuesta por J. Willard Gibbs, y se expresa de la siguiente forma: F = C – P + 2 (Ecuación 18) Donde P y C son los números de las fases y componentes del sistema, respectivamente, y F es el número de grados de libertad, es decir, el número de condiciones variables como la temperatura, presión y composición, que deben establecerse para poder definir el estado del sistema en equilibrio. Para poder definir el efecto global de la variación de T sobre la miscibilidad de estos sistemas se emplean diagramas de fases y que son gráficas de la temperatura-composición a una presión constante. - Sistemas que muestran un incremento de la miscibilidad al aumentar la temperatura: La ley de Raoult puede sufrir una desviación positiva por la diferencia de las fuerzas de cohesión que existen entre las moléculas de cada componente en una mezcla de líquidos. Esta diferencia aumenta al disminuir la temperatura y la desviación positiva puede reducir la miscibilidad al extremo de separar la mezcla en dos fases. Cada fase está formada por una solución saturada de un componente en el otro líquido. Esas soluciones mutuamente saturadas se denominan soluciones conjugadas. Se puede comprobar el equilibrio que se produce en mezclas de líquidos parcialmente miscibles agitando los dos líquidos a una T constante y analizando muestras de cada fase una vez alcanzado el equilibrio, o también observando la temperatura a la que se vuelven miscibles proporciones conocidas de ambos líquidos y contenidas en ampollas de vidrio cerradas, que se valora por la desaparición de la turbidez presente. - Sistemas que muestran una disminución de la miscibilidad al aumentar la temperatura: Algunas mezclas, en las que posiblemente se formen compuestos, tienen una temperatura crítica de solución (TCS) más baja; por ejemplo, trietilamina y agua, paraldehído y agua. La formación de un complejo induce una desviación negativa de la ley de Raoult, con lo que aumenta la miscibilidad al descender la temperatura, como se muestra en la figura 9. 28 Figura 9. Diagrama temperatura-composición para el sistema trietilamina-agua (a 101,325 KPa, presión atmosférica estándar). El efecto de la temperatura sobre la miscibilidad se aprovecha para preparar enemas de paraldehído, que normalmente están formados por una solución de paraldehído en solución salina normal. Al enfriar la mezcla en el momento de preparación se consigue una disolución más rápida. - Sistemas que muestran temperaturas críticas de solución inferior y superior: La disminución de la miscibilidad al aumentar la temperatura en sistemas que poseen una TCS inferior no es un fenómeno indefinido. Por encima de una temperatura determinada, se produce una desviación positiva importante de la ley de Raoult y la miscibilidad empieza a aumentar nuevamente al seguir aumentando la temperatura. Figura 10. Diagrama T-composición del sistema nicotina-agua a 101,325 KPa. 29 Este comportamiento produce un diagrama de fases cerrado, como caso de la mezcla nicotina-agua. En algunas mezclas en las que cabría esperar unas TCS superior e inferior no se notan realmente esos puntos, ya que se produce un cambio de fase en uno de los componentes antes de alcanzar la TCS relevante. Por ejemplo, se esperaría que el sistema éter-agua mostrase una TCS reducida, pero el agua se congela antes de alcanzar la temperatura. - Los efectos de la adición de sustancias sobre las temperaturas criticas de solución: La TCS es un punto invariable a presión constante. Estas temperaturas son muy sensibles a las impurezas o a sustancias agregadas. Se denomina mezcla al aumento de miscibilidad de dos líquidos como consecuencia de la adición de una tercera sustancia. El uso de propilenglicol como agente de mezcla, para facilitar la miscibilidad de los aceites volátiles y el agua, puede explicarse mediante un diagrama de fase ternario que es un diagrama triangular que indica los efectos que tienen los cambios en las proporciones relativas de las tres especies a una temperatura y presión constante. Tipo de TCS Solubilidad de aditivo en cada componente Efecto sobre la TCS Efecto sobre la miscibilidad Superior Aproximadamente igual de soluble en ambos componentes Reducción Aumento Superior Fácilmente soluble en un componente pero no en el otro. Aumento Reducción Inferior Aproximadamente igual de soluble en ambos componentes Aumento Aumento Inferior Fácilmente soluble en un componente pero no en el otro Reducción Reducción Tabla 2. Efectos de los aditivos sobre la temperatura crítica de solución. Distribución de solutos entre líquidos inmiscibles: - Coeficiente de reparto: Si se disuelve en una mezcla de líquidos inmiscibles una sustancia que sea soluble en las dos especies constituyentes de la solución, al alcanzar el 30 equilibrio a una temperatura constante, se observa que el soluto se distribuye entre ambos líquidos de tal manera que el cociente de las dos actividades de la sustancia en cada líquido es un valor constante. Esto se conoce como la ley de distribución de Nernst, y se expresa como: constante = a a B A (Ecuación 19) Donde a A y a B son las actividades del soluto en los solventes A y B, respectivamente. Cuando las soluciones son diluidas o el soluto se comporta de forma ideal, se pueden sustituir las actividades por las concentraciones C A y C B . K = C C B A (Ecuación 20) K es el coeficiente de distribución o de reparto. En el caso de sustancias medianamente solubles, K equivale aproximadamente al cociente de las solubilidades (S A y S B ) del soluto en cada uno de los líquidos. K = S S B A (Ecuación 21) No obstante, en la mayoría de los sistemas, las desviaciones del sistema ideal invalidan la ecuación anterior. Por ejemplo, si el soluto está presente en forma de monómeros en el solvente A y de dímeros en el solvente B, el coeficiente de reparto viene dado por la siguiente ecuación en la que se usa la raíz cuadrada de la concentración de la especie dimérica. K = C C B A (Ecuación 22) Si se produce la disociación iónica en la capa acuosa, B, de una mezcla de líquidos inmiscibles, hay que tener en cuenta el grado de disociación (α), como se indica en la siguiente ecuación: ( ) α 1 C C = K B A ÷ (Ecuación 23) Al citar los coeficientes de reparto hay que señalar los solventes en los que se indican las concentraciones del soluto. Por ejemplo, en el caso de un coeficiente de reparto de 2 correspondiente a un soluto distribuido entre aceite y agua puede expresarse también como un coeficiente de distribución entre agua y aceite de 0,5. Esto puede representarse como K aceite agua = 2 y K agua aceite = 0,5. Con frecuencia se denota como K o w . 31 Solubilidad de sólidos en sólidos: Si se fundieran dos sólidos y luego se enfrían o disuelven en un solvente apropiado que posteriormente se elimina por evaporación, el sólido que se redeposita a partir de la fusión o la solución será una solución sólida de una fase o una mezcla eutéctica de dos fases. En una solución sólida, como otro tipo de soluciones, las moléculas de un componente (soluto) se dispersan molecularmente por el otro componente (solvente). Solamente se consigue la miscibilidad completa de los dos componentes sólidos sí:  El soluto presenta el mismo tamaño molecular que el solvente, de manera que se pueda suplantar una molécula del primero por otra del segundo en su estructura reticular cristalina.  Las moléculas del soluto son mucho más diminutas que las del solvente, de manera que el primero pueda ubicarse en los espacios de la estructura reticular del solvente. Estos dos tipos de mecanismos de solvente se conocen como efecto de sustitución y efecto intersticial, respectivamente. Es muy frecuente encontrar una miscibilidad parcial de sólidos. Como consecuencia, en los sistemas de interés farmacéutico se pueden encontrar soluciones diluidas de sólidos en sólidos, por ejemplo, cuando el solvente es un material polimérico con grandes espacios entre sus moléculas entrelazadas que puedan alojar especies del soluto. A diferencia de una solución, un eutéctico simple consiste de una mezcla intima de dos componentes microcristalinos con una composición fija. Sin embargo, tanto las soluciones sólidas como las eutécticas representan un medio de dispersión de un fármaco relativamente insoluble en su forma muy fina, es decir, como moléculas o partículas microcristalinas, respectivamente, en un sólido hidrosoluble. Cuando se disuelve el segundo portador sólido, las moléculas o microcristales del fármaco insoluble pueden disolverse más rápidamente que un polvo convencional, debido al aumento de la superficie de contacto entre el polvo y el agua. Como consecuencia, es posible aumentar la velocidad de disolución y, por tanto, la biodisponibilidad de los medicamentos poco solubles usando soluciones sólidas o eutécticas. Propiedades de las soluciones. Podemos clasificar las soluciones según el estado físico (gas, sólido o líquido) del soluto o los solutos y el solvente. Prácticamente todas las soluciones utilizadas en el área farmacéutica poseen solventes líquidos. Asimismo, los solutos son principalmente sustancias sólidas. 32 Presión de vapor de sólidos, líquidos y soluciones: Primero debemos establecer el concepto de solución ideal. Este concepto se basa en una consideración sobre la presión de vapor. La teoría cinética de los gases establece que el movimiento térmico de las moléculas de una sustancia en estado gaseoso es más que suficiente para superar las fuerzas de atracción que existen entre dichas moléculas. Las moléculas desarrollan un movimiento aleatorio dentro de los límites del recipiente. No obstante, la situación se invierte cuando la temperatura desciende lo bastante como para formar una fase condensada. Por ende, los movimientos térmicos de las moléculas resultan insuficientes para superar las fuerzas de atracción intermoleculares y se produce un cierto orden en la organización relativa de las moléculas. Si las fuerzas intermoleculares son tan intensas que se produce un gran orden, en el que apenas influyen los movimientos térmicos, la sustancia suele encontrarse en estado sólido. En el estado líquido condensado se observan unas influencias relativas entre el movimiento térmico y las fuerzas de atracción intermoleculares intermedias entre las de los estados gaseoso y sólido. Debido a esto, las interacciones entre los dipolos permanentes e inducidos (fuerzas de atracción Van der Waals) producen cierta coherencia entre las moléculas de los líquidos. A diferencia de los gases, los líquidos ocupan un volumen definido con una superficie. Aunque los sólidos y líquidos son sistemas condensados, algunas de las especies moleculares presentes en la superficie de estos sistemas adquieren a veces suficiente energía para vencer las fuerzas de atracción que ejercen las moléculas próximas. Por consiguiente, pueden escapar de la superficie y formar una fase de vapor. Si la temperatura permanece constante, se establece un equilibrio entre el vapor y las fases condensadas. La presión ejercida por el vapor en equilibrio se denomina presión de vapor. Todos los sistemas condensados tienen la capacidad de originar una presión de vapor. Sin embargo, las presiones de vapor ejercidas por los sólidos suelen ser mucho menores que la de los líquidos, esto es porque las fuerzas intermoleculares de los sólidos son mayores comparada con las de los líquidos. Debido a eso, la tendencia de las moléculas a escapar de la superficie es mayor en los líquidos. En consecuencia, la perdida superficial de vapor de los líquidos por evaporación es más frecuente que la ocurrida en los sólidos por el proceso de sublimación. En caso de un solvente líquido que contiene un soluto disuelto, las moléculas de ambos tienden a escapar de la superficie y contribuyen a la presión de vapor. Las tendencias relativas de escape dependerán de la cantidad de moléculas que permanecen a nivel superficial de la solución. También 33 dependerá del grado de intensidad de las fuerzas atractivas entre moléculas de solvente adyacentes, por una parte, y entre las moléculas de soluto y de solvente, por la otra. Como las fuerzas intermoleculares entre solutos sólidos y solventes líquidos son relativamente intensas, esas moléculas de soluto no se escapan de la superficie de una solución y contribuyen a la presión de vapor. Dicho de otra manera, el soluto es generalmente no volátil y la presión de vapor proviene solamente del equilibrio dinámico que se crea entre las velocidades de evaporación y condensación de las moléculas de solvente contenidas en solución. En una mezcla de líquidos miscibles, las moléculas de ambos componentes probablemente se evaporen y contribuyan a la presión de vapor ejercida por la solución. Soluciones ideales. Ley de Raoult: Bajo el concepto de solución ideal se asume un modelo en el que todas las fuerzas entre moléculas son idénticas. Así, las interacciones tipo solvente- solvente, soluto-solvente y soluto-soluto son las mismas e idénticas, de hecho, a la fuerza de las interacciones intermoleculares tanto en el solvente como en el soluto puros. Debido a esta igualdad, las tendencias relativas de moléculas de soluto y solvente que escapan de la superficie de la solución estarán determinadas sólo por sus cantidades relativas en la superficie. Una solución es homogénea por definición, la cantidad relativa de estas moléculas superficiales será igual a la cantidad relativa en toda la solución. Lo último puede ser convenientemente expresado por las fracciones molares de los componentes porque, para una solución binaria, X 1 + X 2 = 1, donde X 1 y X 2 son la fracciones molares de soluto y solvente, respectivamente. Entonces, la presión de vapor total (P) ejercida por tal solución binaria se expresa como: P = p 1 + p 2 = p 0 1 X 1 + p 0 2 X 2 (Ecuación 24) Donde p 1 y p 2 son las presiones de vapor parciales ejercidas sobre la solución por el soluto y el solvente, respectivamente, y p 0 1 y p 0 2 son las presiones de vapor ejercidas por el soluto y solvente en estado puros, respectivamente. Si la ecuación anterior define la presión de vapor total de la solución, entonces la solución cumple la ley de Raoult. La ley de Raoult establece que la presión de vapor parcial ejercida por un componente volátil en una solución a una temperatura dada es igual a la presión del vapor del componente puro a esa misma temperatura, multiplicado por su fracción molar en solución: p 1 = p 0 1 X 1 (Ecuación 25) Según lo anterior podemos definir una solución ideal como aquella que cumple la ley de Raoult. Por otro lado, se esperaría que sólo los sistemas reales 34 formados por componentes químicamente similares tuvieran un comportamiento ideal, ya que solamente en estos sistemas es probable que se cumpla la condición de igualdad de las fuerzas intermoleculares (como se asume idealmente). Por ello, en la realidad son pocos los sistemas que cumplen la ley de Raoult dentro de márgenes de concentraciones apreciables. Se pueden citar como ejemplo las mezclas benceno-tolueno, n-hexano-n- heptano, bromuro de etilo-yoduro de etilo como sistemas que demuestran un comportamiento ideal, pero el caso más interesante desde el punto de vista farmacéutico es el de las mezclas binarias de hidrocarburos fluorados. Estas mezclas se siguen utilizando actualmente como propulsantes en aerosoles terapéuticos aunque se han tomado medidas para ir disminuyendo su uso. Soluciones reales o no ideales: La mayoría de las soluciones reales no muestran un comportamiento ideal porque las fuerzas de interacción soluto-soluto, soluto-solvente y solvente- solvente no son iguales. Estas diferencias alteran la concentración eficaz de cada componente de manera que no puede representarse mediante una expresión normal de concentración, como el término X de la fracción molar que se usa en las ecuaciones de soluciones ideales. Las soluciones reales se desvían frecuentemente de la ley de Raoult, y en tales casos no se cumplen las ecuaciones anteriores. Sin embargo, se pueden modificar sustituyendo los términos de concentración (X) por una medida de la concentración eficaz; para esto se utiliza la denominada actividad (o actividad termodinámica), a. De este modo, la ecuación de presión de la ley de Raoult se convierte en: p 1 = p 0 1 a 1 (Ecuación 26) Esta ecuación es aplicable tanto a sistemas ideales como no ideales. Es de señalar que si una solución demuestra un comportamiento ideal, a se sustituye por X, y si existe alguna desviación del comportamiento ideal entonces a no es igual a X. La relación actividad/concentración se denota como coeficiente de actividad (f) y representa una medida de la desviación de las condiciones ideales. Si las fuerzas de atracción entre moléculas de soluto y solvente son más débiles que las ejercidas entre las propias moléculas de soluto o de solvente, los componentes tendrán poca afinidad entre sí. En un sistema como estos, la tendencia a escapar de las moléculas superficiales es mayor que en una solución ideal. O sea, p 1 , p 2 y P son mayores de lo que se espera de acuerdo con la ley de Raoult, y las actividades termodinámicas de los componentes son mayores que sus fracciones molares. Se dice que este tipo de sistema presenta o demuestra una desviación positiva de la ley de Raoult y la desviación aumenta al disminuir la miscibilidad de los constituyentes. Ejemplo es el caso de una mezcla alcohol y benceno que se desvía poco comparada 35 con una mezcla menos miscible de agua-éter dietílico, mientras que la mezcla prácticamente inmiscible de benceno-agua presenta una gran desviación positiva. Por otra parte, si el soluto y el solvente tienen una alta afinidad mutua que da pie a la formación de un complejo o compuesto, se produce una desviación negativa respecto de la ley de Raoult. De esta manera, p 1 , p 2 y P son menores de lo que se espera y las actividades también son menores con respecto a las fracciones molares. Algunos casos de sistemas que presentan este tipo de comportamiento son cloroformo-acetona, piridina-ácido acético, agua-ácido nítrico. Como la mayoría de los sistemas no son ideales y se desvían de la ley de Raoult ya sea de manera positiva o negativa, esas desviaciones son pequeñas cuando una solución es diluida debido a que los efectos de una cantidad reducida de soluto sobre las interacciones entre las moléculas de solvente son mínimos. Entonces, las soluciones diluidas tienden a mostrar un comportamiento ideal y las actividades de sus componentes se aproximan a sus fracciones molares. Por el contrario, se pueden notar desviaciones importantes cuando una solución es muy concentrada. El conocimiento de las consecuencias de estas desviaciones marcadas tiene una importancia especial en la destilación de mezclas de líquidos. A veces es imposible separar los componentes de una mezcla por vía de destilación fraccionada si por unas desviaciones positivas o negativas de la ley de Raoult se forman las denominadas mezclas azeotrópicas con puntos de ebullición mínimos y máximos, respectivamente. Ionización de solutos: Muchos solutos se disocian en iones si la constante dieléctrica es bastante alta e induce una separación suficiente de las fuerzas de atracción entre los iones de carga contraria. Estos solutos reciben el nombre de electrólitos y su ionización (o disociación) tiene diversas consecuencias de gran importancia en la práctica farmacéutica. Entre ellas se encuentran las siguientes: - Concentración de iones hidronio y pH: La disociación del agua puede representarse mediante la siguiente ecuación: (Ecuación 26) Hay que tener en cuenta que ésta es una representación simplificada, ya que los iones hidrógeno y oxhidrilo no existen en estado libre sino que se combinan con moléculas de agua sin disociar y forman iones más complejos, como H 3 O + y H 7 O 4 - . H 2 O H + + OH - 36 En el agua pura, las concentraciones de iones H + y OH - son iguales, y a 25 ºC ambas son de 10 -7 . Dado que la teoría de Bronsted-Lowry de ácidos y bases define un ácido como una sustancia donante de protones (o hidronios), se deduce que la adición de un soluto ácido al agua hará que la concentración de hidronios aumente. Por el contrario, la adición de una base, definida como una sustancia captadora de protones, reducirá la concentración de hidronios. El margen de concentración de hidronios que se puede obtener oscila entre 1 mol/L para un ácido fuerte hasta 10 -14 para una base fuerte. Para evitar el uso frecuente de los valores tan bajos derivados de estos márgenes, se ha propuesto el concepto de pH como una manera práctica de medir la concentración de hidronio. El pH se define como el menos logaritmo de la concentración de hidronio [H + ] o para ser más exactos [H 3 O + ], tal como se muestra en la ecuación siguiente: pH = -log 10 [H + ] = -log 10 [H 3 O + ] (Ecuación 27) De manera que una solución neutra como el agua pura tiene un pH igual a 7, ya que la concentración de hidronio y de hidroxilo es 10 -7 mol/L. El pH de las soluciones ácidas y alcalinas será <7 o >7, respectivamente. El pH tiene algunas aplicaciones importantes en la práctica farmacéutica. Además de sus efectos sobre la solubilidad de los fármacos que son ácidos o bases débiles, el pH puede influir fuertemente en la estabilidad de muchos fármacos, ser perjudicial para los tejidos corporales y modificar el grado de absorción de los medicamentos del tracto digestivo a la circulación. Un ejemplo es que muchos medicamentos son bases débiles o sus sales. Estos fármacos se disuelven con mayor rapidez en el pH reducido del contenido ácido del estómago. Sin embargo, apenas se absorberá el medicamento, ya que estará demasiado ionizado. Normalmente, la absorción se demorará hasta el intestino, más alcalino, donde disminuirá la ionización de la base disuelta. - Constante de disociación o ionización y pKa: Muchos fármacos son ácidos o bases débiles, en las soluciones de estos medicamentos existe un equilibrio entre las moléculas sin disociar y sus iones. Por ello, en una solución de un fármaco HA débilmente ácido se puede representar el equilibrio mediante: (Ecuación 28) Igualmente la protonación del un fármaco B débilmente alcalino puede representarse mediante la ecuación: (Ecuación 29) HA H + + A - HA H + + A - B + H + BH - 37 En las soluciones de la mayoría de los ácidos o bases fuertes en agua, ese equilibrio se desplaza intensamente hacia un lado de la ecuación debido a que estos compuestos están totalmente ionizados. Se puede obtener la constante de ionización o disociación Ka de un ácido débil aplicando la ley de acción de masas a la ecuación 28, con lo que se tiene: | || | | | HA A H Ka - + = (Ecuación 30) Si se obtienen los logaritmos de ambos lados de la ecuación anterior, tenemos: log Ka = log [H + ] + log [A - ] – log [HA] (Ecuación 31) Invirtiendo signos: -log Ka = -log [H + ] - log [A - ] + log [HA] (Ecuación 31) El factor -log Ka es a su vez el símbolo pKa que se utiliza para representar al primero. El término -log [H + ] es igual a pH. Rehaciendo la ecuación anterior: pKa = pH - log [A - ] + log [HA] (Ecuación 32) o | | | | - A HA log pH pKa + = (Ecuación 33) Se puede construir una ecuación general que sea aplicable a cualquier fármaco ácido con un grupo ionizable, en la que c u y c i representan las concentraciones de componentes sin ionizar e ionizados, respectivamente. Esa ecuación se conoce como ecuación de Henderson-Hasselbalch (ecuación 34): | | | | i u c c log pH pKa + = (Ecuación 34) Normalmente, las constantes de ionización se expresan en términos de pKa, tanto para los ácidos como para las bases débiles. De la ecuación de reacción de B con H + se deduce que la constante de disociación ácida (Ka) de una base débil protonada viene dada por: | || | | | + + = BH B H Ka (Ecuación 35) Tomando los logaritmos negativos se obtiene: -log Ka = -log [H + ] - log [B] + log [BH + ] (Ecuación 36) 38 Escribiendo la ecuación de Henderson-Hasselbalch para cualquier base débil con un grupo ionizable, quedará de la siguiente manera: | | | | u i c c log pH pKa + = (Ecuación 37) Donde c i y c u son las concentraciones de los componentes protonado y sin ionizar, respectivamente. Se pueden emplear distintas técnicas analíticas, como espectrofotometría y potenciometría, para determinar las constantes de ionización, pero hay que especificar la temperatura a la que se realiza la medición, ya que el valor de las constantes varía con la temperatura. En la siguiente figura, se observa que existe una relación directa entre el grado de ionización y la solubilidad acuosa de la mayoría de los compuestos iónicos polares. Figura 11. Cambio en el grado de ionización y la solubilidad relativa de los fármacos débilmente ácidos y alcalinos en función del pH. El grado de ionización de un fármaco en solución se puede calcular con las ecuaciones de Henderson-Hasselbalch para ácidos y bases débiles si se conocen el pKa del fármaco y el pH de a solución. Estos cálculos son útiles cuando se desea determinar el grado de ionización de los medicamentos en distintos tramos del tracto digestivo y en el plasma sanguíneo. Ejemplo de cálculo: La sulfapiridina es un ácido débil con un pKa = 8, aproximadamente; si el contenido intestinal tiene un pH = 5, la proporción entre el fármaco sin ionizar y el ionizado viene dado por: 39 log (c i /c u ) = pKa – pH = 8 – 5 = 3 y (c u /c i ) = antilog 3 = 10 3 , o sea c u :c i = 10 3 :1 -Soluciones tampón o buffer y capacidad amortiguadora: Las soluciones buffer mantienen el pH incluso luego de agregar pequeñas cantidades de ácidos o bases a la solución. Los buffers suelen contener mezclas de un ácido débil y su sal, aunque pueden utilizarse mezclas de una base débil y su respectiva sal. Las últimas mezclas tienen el inconveniente que se deriva de la volatilidad de muchas bases. Se puede analizar el efecto de una solución buffer considerando un sistema sencillo como una mezcla ácido acético-acetato de sodio en agua. El ácido acético es un ácido débil y se encuentra disociado en muy pequeña cantidad debido a que su ionización es suprimida por la presencia de iones acetato comunes producidos por la disociación completa de la sal sódica. El pH de esta solución se calcula con la siguiente ecuación modificada: | | | | u i c c log pKa pH + = (Ecuación 38) De la ecuación anterior se deduce que el pH permanecerá constante mientras no varíe el logaritmo de la relación (c i /c u ). Al agregar una pequeña cantidad de ácido a la solución, parte de la sal se convierte en ácido acético, pero si las concentraciones del ión acetato y de ácido acético son relativamente altas, el cambio tendrá un efecto despreciable y el pH permanecerá constante. Igualmente, la adición de un poco de base convertirá parte del ácido acético en su sal, pero el pH casi no variará si los cambios globales en las concentraciones de ambas formas son pequeños. Si se añaden grandes cantidades de ácido o base a un buffer, los cambios en el factor log (c i /c u ) son apreciables y el pH cambia. La capacidad de un buffer para soportar efectos de ácidos y bases es una propiedad importante desde el punto de vista práctico. Esta capacidad se define como capacidad buffer o amortiguadora (β) y se puede definir como la capacidad de ácido o base fuerte (expresada en moles de ión H + u OH - ) necesaria para que el pH de un litro de buffer cambie en una unidad de pH. De todo esto se deduce que la capacidad buffer aumenta con las concentraciones de los componentes del tampón. También, la capacidad depende del cociente entre las concentraciones de ácido débil y su sal, alcanzándose la capacidad máxima (β max ) cuando la 40 proporción entre ácido y sal es igual a 1. En esas circunstancias, pH = pKa del ácido y (β max ) = 0,576. Los componentes de los diferentes sistemas buffer y las concentraciones necesarias para producir distintos pH se encuentran en los distintos manuales de farmacopea. Al elegir un buffer apropiado, el pKa del ácido debe aproximarse al pH buscado y debe tomarse en cuenta la compatibilidad de sus componentes con otros ingredientes del sistema. Además hay que considerar la toxicidad de los componentes del tampón si se va a usar la solución para alguna aplicación medicinal. Propiedades coligativas: Cuando se disuelve un soluto no volátil en un solvente, determinadas propiedades de la solución resultante son independientes de las características del soluto y dependen de la concentración de las partículas de soluto. Estas propiedades se denominan propiedades coligativas. En el caso de una sustancia que no es electrólito, las partículas de soluto serán moléculas, pero si el soluto es un electrólito, su grado de disociación será el factor que determine si las partículas son solamente iones o una mezcla de iones y partículas sin disociar. La principal propiedad coligativa desde el punto de vista farmacéutico es la presión osmótica. Sin embargo, dado que todas las propiedades coligativas están interrelacionadas por su dependencia común de la concentración de las moléculas de soluto, también tienen interés farmacéutico las demás propiedades coligativas (disminución de la presión de vapor del solvente, elevación del punto de ebullición, disminución del punto de congelación). Estas otras observaciones ofrecen medios alternativos para determinar la presión osmótica como métodos de comparación de las propiedades coligativas de diferentes soluciones. - Presión osmótica: La presión osmótica de una solución es la presión externa que debe aplicarse a dicha solución para evitar que se diluya por la penetración de un solvente a través de un proceso conocido como ósmosis, y que consiste en la difusión espontánea del solvente de una solución de baja concentración de soluto (o de solvente puro) a una de mayor concentración a través de una membrana semipermeable. Esa membrana separa las dos soluciones y sólo es permeable a las moléculas del solvente. Dado que el proceso se produce espontáneamente a T y P constantes, las leyes de la termodinámica indican que se acompañará de una disminución de la llamada energía libre (G) del sistema. Podemos considerar esta energía libre como la energía disponible en el sistema para la realización de un trabajo 41 útil; cuando se alcanza el equilibrio, no existen diferencias entre los estados que están en ese equilibrio. Se denominan energía libre molar parcial ( G) o potencial químico (μ) de un componente al aumento porcentual de la energía libre de una solución provocado por el incremento del número de moles de tal componente. Por ejemplo, el potencial químico del solvente en una solución binaria vienen expresado por: 2 2 1 n P, T, 2 μ = G = n G | | . | \ | c c (Ecuación 39) Donde los subíndices situados fuera del paréntesis, a la izquierda, indican que la temperatura, la presión y la cantidad del componente 1 (el soluto en este caso) permanecen constantes. Dado que sólo el solvente puede traspasar la membrana semipermeable, la fuerza motriz de la ósmosis deriva de la desigualdad entre los potenciales químicos del disolvente a ambos lados de la membrana. Entonces, el flujo osmótico va de la solución diluida (o el solvente puro), donde el disolvente alcanza el máximo potencial químico porque contiene más moles del mismo, a la solución concentrada, donde el número de moles (y, también, el potencial químico del solvente) es menor debido a la presencia de más soluto. Se puede aumentar el potencial químico del disolvente en la solución más concentrada juntando más sus moléculas mediante la aplicación de una presión externa. Por consiguiente, de acuerdo con la definición de presión osmótica, es posible prevenir la ósmosis por esos medios. La relación entre presión osmótica (t) y la concentración de un no electrólito en soluciones diluidas, en las que podemos asumir un comportamiento ideal, viene dada por la ecuación de van't Hoff tV = n 2 RT (Ecuación 40) V es el volumen de solución, n 2 es el número de moles de soluto, T es la temperatura termodinámica y R la constante de los gases. Esta ecuación que es parecida a la ecuación de los gases ideales, se deduce empíricamente. Si el soluto es un electrólito, hay que modificar la ecuación de van't Hoff (ecuación 41) para tener en cuenta el efecto de disociación iónica, ya que ésta aumenta las partículas en la solución. Para esa modificación se introduce el factor de corrección de van't Hoff (i): tV = in 2 RT (Ecuación 41) Donde el valor i es: n disociació produjera se no si prevista coligativa propiedad observada coligativa propiedad i = 42 - Osmolalidad y osmolaridad: A veces se expresa la cantidad de partículas con actividad osmótica en forma de osmoles o miliosmoles (1 osmol = 10 3 miliosmoles). Estas pueden ser moléculas o iones. Por consiguiente, podemos expresar la concentración de una solución por su osmolalidad o su osmolaridad: la osmolalidad es el número de osmoles por kilogramo de agua y la osmolaridad el número de osmoles por litro de solución. - Soluciones isoosmóticas: Si dos soluciones están separadas por una membrana semipermeable perfecta (es decir, una membrana que sea sólo permeable a las moléculas de solvente) y no se observa movimiento neto de solvente a través de la misma, se dice que las soluciones son isoosmóticas y poseen igual presión osmótica. - Soluciones isotónicas: Las membranas biológicas no funcionan siempre como membranas semipermeables perfectas y algunas moléculas de soluto pueden atravesarlas además del agua. Si dos soluciones isoosmóticas permanecen en equilibrio osmótico mientras se mantienen separadas por una membrana biológica, se puede decir que son isotónicas respecto de esa membrana. El ajuste de la isotonicidad tiene una importancia especial en la formulación de medicamentos vía parenteral. Difusión en una solución: Por definición, los componentes de una solución forman una sola fase homogénea. Esta homogeneidad se debe al proceso de difusión espontáneo, y, por ello, se acompaña de una disminución de la energía libre (G) del sistema. Se puede definir la difusión como la transferencia espontánea de un componente de una región del sistema en la que posee un potencial químico alto a otra en la que su potencial químico es menor. Aunque ese gradiente en el potencial químico constituye la fuerza motriz de la difusión, las leyes que describen este fenómeno suelen expresarse en forma de gradientes de concentración como ocurre en la primera ley de Fick. La explicación del mecanismo de difusión en una solución se basa en la teoría de la retícula de estructura de líquidos. Las teorías reticulares establecen que los líquidos poseen estructuras cristalinas o casi cristalinas. Con este concepto no se está diciendo que los líquidos poseen estructuras rígidas. Estas teorías también postulan que una proporción razonable del volumen que ocupa un líquido está vacía en todo momento, o sea, existen “agujeros” en la retícula del líquido, que forman lo que se conoce como volumen libre de líquido. 43 Por consiguiente, podemos considerar la difusión como el proceso por el que las moléculas de soluto se desplazan de un agujero a otro de la retícula de un líquido. Para conseguir este paso, una molécula de soluto debe adquirir suficiente energía cinética en el momento adecuado para poder librarse de los enlaces que tienden a anclarla en un agujero contiguo. Si la distancia media de cada salto es o cm y la frecuencia con la que se produce el salto es | s -1 , el coeficiente de difusión (D) se calcula mediante la expresión: 6 D 2 | δ = (cm 2 /s) (Ecuación 42) Se asume que el coeficiente de difusión tiene un valor constante para un determinado sistema a una temperatura dada. Esta suposición sólo es cierta en una dilución infinita y, por ende, D puede demostrar cierta dependencia de la concentración. En un solvente determinado, el valor de D disminuye al aumentar el tamaño de la molécula de soluto que difunde. En el agua, por ejemplo, D está en el orden de 2x10 -5 cm 2 /s para solutos con pesos moleculares de 50 unidades, aproximadamente, y disminuye a 10 -6 cm 2 /s cuando el peso molecular aumenta algunos miles de unidades. Es poco probable que el valor de o para un soluto determinado varíe mucho de un líquido a otro. Las diferencias en el coeficiente de difusión de una sustancia en solución de distintos solventes derivan fundamentalmente de las variaciones en la frecuencia de los saltos (|) que depende del volumen libre. Se ha comprobado que cuando las moléculas de soluto no tienen un tamaño apreciablemente mayor que el de las de solvente, el coeficiente de difusión del primero depende de su peso molecular (M): DM 1/2 = constante (Ecuación 43) Cuando el soluto tiene un tamaño muy grande comparado con el del solvente, la difusión se produce básicamente por el transporte de moléculas de disolvente en dirección opuesta, y la ecuación anterior queda: DM 1/3 = constante (Ecuación 44) Esta última ecuación coincide con la ecuación de Stokes-Einstein para la difusión de partículas de mayor tamaño que las moléculas de líquido cercanas. Normalmente la ecuación de Stokes-Einstein se escribe como: q tr 6 kT D = (Ecuación 44) k es la constante de Boltzmann, T es la temperatura termodinámica y qes la viscosidad del líquido. En esta ecuación aparece la viscosidad y su opuesto, conocida como fluidez de un líquido, es proporcional al volumen libre en un 44 líquido. En consecuencia, la frecuencia de saltos (|) y el coeficiente de difusión (D) aumentarán al disminuir la viscosidad de un líquido o al aumentar el número de agujeros en su estructura. No es sencillo hallar experimentalmente los coeficientes de difusión de los solutos en solventes líquidos debido a que deben eliminarse los efectos de otros factores que influyen en el movimiento del soluto en el sistema, como los gradientes de temperatura y de densidad, la agitación mecánica y la vibración. 45 Bibliografía Aulton M. A. “Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design”. 2° edition. USA. Ed. Churchill Livingstone, 2003.