CH CH CHSección 23 CH CH CH METABOLISMO Y NUTRICION Autor Dr. DOMINGO BUSTOS GARCIA Residente de Medicina Interna Hospital Clínico Universitario San Carlos Madrid Jefe de Servicio: Prof. D. Espinós Pérez INDICE METABOLISMO Y NUTRICION Capítulo I. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Capítulo VII. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS ACIDOS NUCLEICOS Introducción Alteraciones de la fase digestiva Alteraciones del metabolismo intermediario Capítulo II. DIABETES Epidemiología Diagnóstico Clasificación Patogenia Manifestaciones clínicas Tratamiento Complicaciones metabólicas agudas de la diabetes Complicaciones tardías de la diabetes Alteraciones diversas de la diabetes Capítulo III. HIPOGLUCEMIA Clínica Causas de hipoglucemia Capítulo IV. HIPERLIPOPROTEINEMIAS Y OTROS TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPIDICO Lipoproteínas Alteraciones de los lípidos plasmáticos Alteraciones de los lípidos tisulares Capítulo V. ENFERMEDADES LISOSOMICO POR DEPOSITO Alteraciones del metabolismo de las purinas Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas Capítulo VIII. PORFIRIAS Concepto Metabolismo del hem. Diagnóstico Clasificación Tratamiento Capítulo IX. VITAMINOPATIAS Vitaminas hidrosolubles Vitaminas liposolubles Capítulo X. ALTERACIONES MO HIDROELECTROLITICO DEL METABOLIS- Alteraciones en el equilibrio del sodio y agua Alteraciones del metabolismo del potasio Capítulo XI. ALTERACIONES ACIDO-BASE DEL EQUILIBRIO Introducción Acidosis metabólica Alcalosis metabólica Acidosis respiratoria Alcalosis respiratoria Capítulo XII. ALTERACIONES LISMO DEL CALCIO Y FOSFORO DEL METABO- Introducción Esfingolipidosis Leucodistrofias Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Déficit de lipasa ácida Depósito de glucoproteínas Mucopolisacaridosis Mucolipidosis Lipofuscinosis ceroide neuronal Capítulo VI. AMINOACIDOPATIAS Concepto Aminoacidopatías por bloqueo metabólico Aminoacidopatías por defecto en el transporte Introducción Hipercalcemia Hipocalcemia Hiperfosfatemia Hipofosfatemia Capítulo XIII. NUTRICION Valoración nutricional Requerimientos nutricionales Desnutrición Obesidad Nutrición artificial BIBLIOGRAFIA INDICE DE MATERIAS Capítulo I ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRAT OS DE CARBONO Indice Introducción Alteraciones de la fase digestiva Alteraciones del metabolismo intermediario INTRODUCCION Estructura Monosacáridos Formados por una unidad de polihidroxialdehído o cetona (glucosa, manosa, galactosa, fructosa). Disacáridos Dos unidades de polihidroxialdehído o cetona. Los de mayor importancia biológica son: — Maltosa: 2 moléculas de glucosa unidas por enlace glucosídico 1,4. — Sacarosa: αglucosa+βfructosa (enlace 1,2). — Lactosa: βglucosa+βgalactosa (enlace 1,4). Oligosacáridos Unión de 3 a 10 unidades de polihidroxialdehído o cetona. Polisacáridos >De 10 unidades. Los principales polisacáridos de reserva son: — Almidón: polisacárido de reserva de las plantas. Formado por dos tipos de moléculas: • Amilosa: cadenas largas de glucosa con enlaces glucosídicos 1,4. • Amilopeptina: estructura ramificada consistente en cadenas de glucosa con enlaces 1,4 de las que parten cadenas laterales gracias a enlaces 1,6. — Glucógeno: polisacárido de reserva de los animales. Estructura ramificada similar a la amilopeptina. Fisiología La dieta contiene por término medio un 50-60% de hidratos de carbono distribuidos en: 50% de almidón (2/3 en forma de amilopeptina y 1/3 en forma de amilosa), 10% de disacáridos, 1469 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO 10% de monosacáridos, 30% de fibra no digerible (celulosa y hemicelulosa). En la digestión de los hidratos de carbono se distinguen las siguientes fases: Boca La amilasa salival hidroliza los enlaces 1,4 obteniéndose como resultado: glucosa, maltosa, maltotriosa (3 moléculas de glucosa) y dextrinas límite (fragmentos que incluyen los enlaces 1,6 resistentes a la amilasa). Estómago El pH gástrico produce hidrólisis no enzimática del almidón. Intestino delgado Digestión de los glúcidos — Fase luminal: amilasa pancreática (mecanismo de acción similar a la salival) — Fase entérica: mediada por las disacaridasas del borde en cepillo de los enterocitos: • Maltasa: hidroliza maltosa a 2 glucosas. • Sacarasa: hidroliza sacarosa a glucosa+ fructosa. • Lactasa: hidroliza lactosa a glucosa+galactosa. Como resultado de este proceso de digestión se obtienen monosacáridos. Glucosa * Glucocinasa * Hexocinasa * Translocasa + glucosa 6 fosfatasa (REL) * Alfa glucosidasa (lisosomas) Glucosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato Fosfofructocinasa Fructosa 1-6 difosfato Aldolasa Gliceraldehído 3-fosfato Fructosa 1,6 difosfatasa Dihidroxiacetona fosfato Malato Fosfoenolpiruvato Piruvatocinasa Piruvato O LDH Lactato Acetil CoA O2 Malato Oxalacetato Piruvato carboxilasa Piruvato Oxalacetato MITOCONDRIA Fig. 1.— Glucólisis y gluconeogénesis. 1470 METABOLISMO Y NUTRICION 23 Absorción Los monosacáridos pasan al interior de los enterocitos por un sitema de transporte activo (glucosa y galactosa) o de difusión facilitada (fructosa) y de éstos al capilar portal. Hígado Los monosacáridos viajan vía portal al hígado, el cual depura durante el primer paso toda la fructosa y galactosa y el 80% de la glucosa sin necesidad de insulina. Una vez dentro del hepatocito los monosacáridos se fosforilan por un sistema de cinasas: La glucosa se fosforila por medio de la hexocinasa (presente en todos los tejidos) y la glucocinasa (exclusiva del hígado), obteniéndose glucosa 6-fosfato. La glucosa 6-fosfato es utilizada en: 2 — Síntesis de lípidos: triglicéridos y colesterol. — Síntesis de aminoácidos no esenciales. — Catabolismo por medio de la glucólisis cuyo producto final es la formación del piruvato y acetilCoA a través del cual se incorpora al ciclo de Krebs; en ausencia de oxígeno se genera lactato. La vía inversa de la glucólisis es la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). (Ver fig. 1). — Shunt de las pentosas: vía que nace y acaba en la glucólisis y cuyas funciones principales son generar NADPH y ribosa fosfato necesaria para la síntesis de RNA. Las enzimas esenciales de esta vía son la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la transcetolasa, que utiliza como coenzima a la vitamina B1 (su actividad se utiliza en el diagnóstico del beri-beri). — Almacenamiento en forma de glucógeno: glucogenogénesis. La vía inversa es la glucogenólisis. (Ver fig. 2). Se libera al plasma en forma de glucosa libre. Existen dos sistemas generadores de glucosa libre: • La glucosa 6-fosfato pasa al interior del retículo endoplásmico liso (por medio de la traslocasa) y se hidroliza a través de la glucosa 6 fosfatasa. • Vía alternativa que genera glucosa libre gracias a la enzima lisosomal alfa glucosidasa. La fructosa 1-fosfato se integra en el metabolismo de la glucosa a través de la fructosa-1-fosfato aldolasa. (Ver fig. 3). La galactosa 1-fosfato se integra en el metabolismo de la glucosa en dos pasos en los que intervienen la galactosa-1fosfato uridiltransferasa y UDP-galactosa-4-epimerasa. (Ver fig. 4). ALTERACIONES DE LA FASE DIGESTIVA Deficiencia de disacaridasas (maltasa, sacarasa y lactasa) Como consecuencia de estos déficit, el sustrato permanece en la luz intestinal, en donde retiene gran cantidad de agua por Qué porcentaje de glucosa es aclarada en el “primer paso” hepático: 1. 2. 3. 4. 5. 0%. 20%. 40%. 60%. 80%. 1 Señale cuál de las siguientes afirmaciones respecto a la galactosemia clásica es falsa: 1. 2. 3. 4. 5. Se debe a una deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa. Tendencia a la hiperglucemia. Aumento de la susceptibilidad a la sepsis bacteriana. Cursa con cirrosis y retraso mental. Origina cataratas por depósito de galactitol en el cristalino. 3 Una de las siguientes enzimas no interviene en la glucogenogénesis: 1. 2. 3. 4. 5. Alfa-glucosidasa. Fosfoglucomutasa. UDP glucosa pirofosforilasa. Glucógeno sintetasa activa. Enzima ramificadora. 4 La fosforilación de la glucosa durante la glucólisis se realiza por medio de: 1. 2. 3. 4. 5. Fosfoglucomutasa. Hexocinasa. Alfa-glucosidasa. Fosforilasa activa. Fosforilasa b cinasa activa. RESPUESTAS: 1: 2; 2:5; 3: 1; 4: 2. 1471 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO GLUCOGENOLISIS Glucagón Adrenalina + Proteinkinasa AMPc dependiente Fosforilasa b cinasa inactiva Fosforilasa b cinasa activa Fosforilasa inactiva GLUCOGENO RAMIFICADO GLUCOGENO RAMIFICADO GLUCOGENOGENESIS Enzima ramificadora Glucógeno lineal (1,4) Glucosa Estimulación vago Insulina + Glucógeno sintetasa inactiva (fosforilada) + Glucagón Adrenalina Fosforilasa activa Dextrinas límite Enzima desramificadora Glucosa-1-fosfato Fosfoglucomutasa Glucógeno sintetasa activa (desfosforilada) UDP-glucosa UDP glucosa pirofosforilasa Glucosa-6-fosfato Glucosa-1-fosfato * Translocasa + glucosa 6 fosfatasa * Alfa-glucosidasa Fosfoglucomutasa Glucosa Glucosa-6-fosfato Fig. 2.— Metabolismo del glucógeno. efecto osmótico y produce diarrea. En el colon los disacáridos son atacados por las bacterias, que los desdoblan en ácido láctico, acético y monosacáridos, dando lugar a un cuadro de dia- rrea espumosa de pH ácido, distensión abdominal, dolor y flatulencia. La deficiencia de lactasa es excepcional en niños y frecuente en adultos (“intolerancia a la leche”). Diagnóstico mediante el estudio de la enzima en la mucosa intestinal obtenida por biopsia. El tratamiento consiste en retirar de la dieta los glúcidos que no se absorben. Malabsorción de glucosa y galactosa La anomalía radica en el sistema de transporte activo de monosacáridos del borde en cepillo intestinal y renal. Herencia autosómica recesiva y clínica similar al déficit de disacaridasas con glucosuria renal. ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO Fructosa Fructocinasa Fructosa-1-fosfato Fructosa-1-fosfato aldolasa Gliceraldehído-3-fosfato Dihidroxiacetona fosfato Metabolismo de la galactosa Galactosemia Abarca tres errores congénitos del metabolismo de la galactosa (Ver fig. 4): Fig. 3.— Metabolismo de la fructosa 1472 METABOLISMO Y NUTRICION 23 5 Galactosa Galactocinasa Galactosa-1-Fosfato Galactosa-1-Fosfato uridiltransferasa UDP-galactosa UDP-galactosa-4-epimerasa En la intolerancia hereditaria a la fructosa no se observa: 1. 2. 3. 4. 5. Hepatopatía. Daño tubular renal. Acumulación de fructosa-1-fosfato por déficit de la fructosa-1fosfato-aldolasa. Miocardiopatía. Hipoglucemia. 6 UDP-glucosa Los defectos enzimáticos en la vía de la glucólisis originan anemias hemolíticas; el defecto enzimático más frecuente es el de: 1. 2. 3. 4. 5. Glucocinasa. Hexocinasa. Piruvatocinasa. Aldolasa. Fosfofructocinasa. Fig. 4— Metabolismo de la galactosa. Déficit de galactocinasa Su gen está en el cromosoma 17. La galactosa se metaboliza por vías alternativas hacia galactitol, azúcar que se deposita en cristalino determinando la formación de cataratas a las pocas semanas del nacimiento. Debe sospecharse en todo niño con cataratas que no elimina sustancias reductoras de la glucosa en la orina. Galactosemia clásica Se debe a una deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT). El depósito de galactitol en el cristalino da lugar a cataratas. El aumento de concentración de galactosa-1-fosfato en hígado y SNC origina cirrosis y retraso mental, y su depósito en riñón e intestino inhibe el transporte de los aminoácidos (síndrome de Fanconi y malabsorción selectiva de aminoácidos). La elevación de los niveles de galactosa en sangre origina una disminución del producción hepática de glucosa y, por consiguiente, induce hipoglucemia. Los niños con galactosemia clásica son más suceptibles a la sepsis bacteriana (especialmente por Escherichia coli). Diagnóstico: a) de sospecha: si el paciente ingiere leche elimina azúcares reductores por la orina que dan una reacción negativa con la glucosa-oxidasa (es decir, no se trata de glucosa); b) despistaje prenatal demostrando un aumento de galactitol en el líquido amniótico; c) definitivo: demostrando deficiencia de GALT eritrocitaria. Tratamiento: eliminar la galactosa de la dieta (sobre todo la leche). Déficit de UDP-galactosa-4-epimerasa Raro y de pronóstico incierto. RESPUESTAS: 5: 4; 6: 3; 7: 3; 8: 5. 7 La glucogenosis más frecuente es: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Pompe. Enfermedad de Cori. Enfermedad de Von Gierke. Enfermedad de McCardle. Enfermedad de Hers. 8 El diagnóstico de confirmación de la enfermedad de Cori se realiza mediante: 1. 2. 3. 4. 5. Biopsia muscular. Test de isquemia durante el ejercicio eleva CPK. La infusión de adrenalina y glucagón no eleva la glucosa. Test de provocación con fructosa y galactosa. Biopsia hepática. 1473 1474 HEPATO-HIPOGLUCEMICAS III CORI Enzima desramificadora Fosforilasa hepática Fosforilasa b cinasa hepática Fosforilasa muscular Fosfofructoquinasa Alfa-glucosidasa lisosómica (Enf. por depósito lisosómico) FRECUENTE VI HERS antiguas VIb, VIII ó IX V McCARDLE VII II POMPE IV ANDERSEN Enzima ramificadora MUSCULARES FISIOPATOLOGIA ESPECIAL FRECUENTE (judíos norteafricanos) TABLA I Glucogenosis TIPO Ia VON GIERKE Ib DEFECTO BASICO Glucosa 6 fosfatasa Glucosa 6 fosfato translocasa microsómica RARA Ejercicio intenso ¡ FRECUENTE RARA RARA PREVALENCIA LA MAS RARA RARA CIRROSIS FRECUENTE * HIPOGLUCEMIA * HEPATOMEGALIA * HIPERLIPEMIA CLINICA GRAVEDAD +++ * Esplenomegalia +++ * Miopatía leve * con deterioro * en algunos * adultos (lactato y úrico normales) + + (leve) + (muy leve) * Dolor muscular * Calambres * Rabdomiólisis (CPK y * mioglobinuria) * Anemia *Hemolítica (por *afectación de *fosfofructoquinasa *eritrocitaria) Forma infantil (+ grave) –Corazón ¡ hipertrofia –Hígado ¡ hepatomegalia –Lengua ¡ macroglosia –M. esquelético ¡ -Hipotonía y debilidad Forma juvenil: –M. Esquelético ¡ –distrofia muscular –progresiva ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO ++++ +++++ * Acidosis láctica * Hiperuricemia * Diátesis hemorrágica * Talla corta; retraso adolescencia * Adenomas hepáticos: riesgo de * malignización * Hipertrofia renal * Esplenomegalia ± –Neutropenia; alteración –migración de los neutrófilos –Infecciones bacterianas –recurrentes Infusión adrenalina y glucagón no eleva la glucosa BIOPSIA HEPATICA: estudio enzimático Test de isquemia durante el ejercicio eleva CPK; no eleva lactato. BIOPSIA MUSCULAR: Estudio enzimático. Evitar ejercicio Ingerir glucosa, fructosa antes del ejercicio BIOPSIA MUSCULAR/ HEPATICA BIOPSIA HEPATICA DIAGNOSTICO SOSPECHA: CONFIRMACION: TRATAMIENTO * Evitar ayuno: ALIMENTACION FRECUENTE * DIETA RICA EN HIDRATOS DE CARBONO * Pueden ingerir fructosa y galactosa * Las formas leves generalmente no requieren tratamiento NO TIENE * Evitar fructosa y galactosa * ALOPURINOL a demanda METABOLISMO Y NUTRICION 23 Metabolismo de la fructosa Intolerancia hereditaria a la fructosa Déficit de la fructosa-1-fosfato aldolasa con acumulación de frutosa-1-fosfato en los tejidos originando hepatopatía, daño tubular renal e hipoglucemia (Ver fig. 3). Defectos de la glucólisis Originan anemias hemolíticas. El defecto enzimático más frecuente es el déficit de piruvatocinasa (Ver fig. 1). Defectos de la gluconeogenesis Déficit de fructosa-1,6-difosfatasa Origina un bloqueo de la gluconeogénesis a partir de los precursores normales lactato, glicerol y alanina. El mantenimiento de la glucemia depende de la administración exógena de glucosa. La acidosis láctica produce hiperventilación, somnolencia y coma, generalmente con hipoglucemia y cetosis (Ver fig. 1). Defectos del shunt de las pentosas Originan anemias hemolíticas. El defecto enzimático más frecuente es el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Glucogenosis Enfermedades por depósito de glucógeno (Ver fig. 2 y tabla I). Todas son de herencia autosómica recesiva, excepto el déficit de fosforilasa b cinasa hepática con formas AR y ligadas al cromosoma X. Se manifiestan en la infancia pero existen formas leves que pueden observarse por primera vez en el adulto y que generalmente no requieren tratamiento. 11 Señale cuál de los siguientes datos clínicos no se observa en la enfermedad de Von Gierke: 1. 2. 3. 4. 5. Hiperlipemia. Hipertrofia renal. Ácido úrico normal. Adenomas hepáticos con riesgo de malignización. Hipoglucemia. 9 No se considera glucogenosis hepato-hipoglucémica a: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de McCardle. Enfermedad de Von Gierke. Enfermedad de Cori. Glucogenosis Ib. Enfermedad de Hers. 10 El déficit de enzima desramificadora da lugar a: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Andersen. Enfermedad de Cori. Enfermedad de Von Gierke. Enfermedad de McCardle. Enfermedad de Pompe. 12 No está indicado en el tratamiento del déficit de glucosa 6 fosfato translocasa microsómica (glucogenosis Ib): 1. 2. 3. 4. 5. Alimentación frecuente. Dieta rica en hidratos de carbono. Alopurinol a demanda. Ingestión de fructosa y galactosa. Evitar el ayuno. RESPUESTAS: 9: 1; 10: 2; 11: 3; 12: 4. 1475 Capítulo II DIABETES Indice Epidemiología Diagnóstico Clasificación Patogenía Manifestaciones clínicas Tratamiento Complicaciones metabólicas agudas de la diabetes Complicaciones tardías de la diabetes Alteraciones diversas de la diabetes EPIDEMIOLOGIA Prevalencia: 1-2% de la población general (75% diabetes tipo II; 25% diabetes tipo I). DIAGNOSTICO — Niños: determinación de glucemia basal; glucemia basal ≥130 es considerada indicación de test diagnóstico — Embarazadas: SOG con 50 gr. de glucosa; glucosa basal ≥105 mg./dL o ≥140 m./dL a la hora es indicación de test diagnóstico Diagnóstico Screening Indicaciones — Historia familiar de diabetes mellitus. — Obesos importantes. — Antecedentes de fetos macrosómicos, abortos o morbilidad perinatal. — Toda mujer embarazada entre las 24 y 28 semana. — Historia recurrente de infecciones urinarias, genitales o dermatológicas. Métodos screening — Adultos: determinación de glucemia basal; glucemia basal ≥115 mg./dL es considerada indicación de test diagnóstico 1476 Indicaciones — Screening positivo. — Clínica compatible con glucemias no diagnósticas. — Clínica incompleta. Criterios Diabetes mellitus — Ayunas (después del reposo nocturno): concentración de glucosa en plasma venoso ≥140 mg./dL al menos en dos ocasiones diferentes. — Una glucemia superior a 200 mg./dL en cualquier momento del día y signos y síntomas clásicos de diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso) METABOLISMO Y NUTRICION 23 —Después de la ingestión de 75 gr. de glucosa: concentración de glucosa en plasma venoso ≥200 mg/dL a las 2 horas y en al menos alguno de los puntos de la prueba (es necesario detectar dos valores ≥200 mg./dL para el diagnóstico). Intolerancia a la glucosa Si la cifra de glucosa a las 2 horas varía entre 140 y 200 mg./dL y uno de los valores de la prueba es igual o superior a 200 mg./dL. La sobrecarga oral con glucosa (SOG) conduce a un diagnóstico excesivo de diabetes, probablemente por la situación de estrés que produce la respuesta patológica, y la mayor parte de sujetos diagnosticados de diabetes o de intolerancia a la glucosa mediante SOG nunca presentan hiperglucemia ni diabetes sintomática durante el ayuno. Las personas diagnosticadas de intolerancia a la glucosa muestran un riesgo mayor para el desarrollo de hiperglucemia en ayunas o diabetes sintomática, aunque en la actualidad no es posible predecir el riesgo individual. CLASIFICACION Clases clínicas Diabetes mellitus Primaria — Diabetes mellitus insulinodependiente (DMID, tipo I). — Diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID, tipo II). • DMNID con obesidad. • DMNID no obesa (¿DM tipo I en evolución ?). • Diabetes mellitus de la edad adulta en el joven (MODY o Síndrome de MASON). * * * Secundaria — Enfermedades pancreáticas (por destrucción del páncreas): pancreatitis crónica (alcohólicos), carcinoma de páncreas, hemocromatosis, fibrosis quística, pancreatectomía. — Endocrinopatías (por aumento de hormonas contrainsulares): acromegalia (GH), feocromocitoma (catecolaminas). S. de Cushing (corticoides), glucagonoma (glucagon), hiperaldosteronismo primario (aldosterona noes contrainsular pero produce hipoK que altera la liberación de insulina). Herencia AD. Hiperglucemia leve en personas jóvenes resistente a la cetosis. Asociada a mutaciones gen glucocinasa (cromosoma 6). 13 Señale cuál de las siguientes situaciones no constituye una indicación para la realización de un screening para descartar diabetes: 1. 2. 3. 4. 5. Mujeres embarazadas entre la 17 y la 22 semana. Historia familiar de diabetes mellitus. Antecedentes de fetos macrosómicos. Historia recurrente de infecciones urinarias, genitales o dermatológicas. Obesos importantes. 14 Cuando un enfermo presenta intolerancia hidrocarbonada: 1. 2. 3. 3. 5. Tiene un riesgo incrementado de desarrollar microangiopatía. Debe iniciar tratamiento con antidiabéticos orales. Un 50% de estos enfermos desarrollarán diabetes. Debe repetirse una sobrecarga oral con glucosa cada tres meses. Existe una mayor probabilidad de que presente hipertensión arterial. 15 El parámetro más adecuado para el control diario de la diabetes mellitus es: 1. 2. 3. 4. 5. Glucemia capilar. Glucosuria. Cetonuria. Fructosamina. Hemoglobina glucosilada. 16 Señale cuál de los siguientes fármacos tiene acción hipoglucemiante: 1. 2. 3. 4. 5. Diuréticos tiazídicos. Glucocorticoides. Antidepresivos tricíclicos. Haloperidol. Difenilhidantoína. RESPUESTAS: 13: 1; 14: 5; 15: 1; 16: 4. 1477 DIABETES — Inducida por fármacos y sustancias químicas: diuréticos tiacídicos (por hipoK),glucocorticoides, estrógenos (anticonceptivos) (provocan resistencia periférica a la insulina), catecolaminas, fenitoína, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, antihipertensivos (antagonistas del Ca porque para la liberación de insulina se necesita Ca), pentamidina (tóxico directo para células beta). — Anomalías de los receptores de insulina: Acantosis nigricans. — Síndromes genéticos; los más frecuentes: lipodistrofias, distrofia miotónica, ataxia-telangiectasia. — Miscelánea: • Diabetes relacionada con la malnutrición (diabetes tipo J). * * Fibrocalculosa: cálculos en conducto pancreático consecuencia de la metabolización de glucósidos cianógenos de la tapioca. Relacionada con falta de proteínas: se caracteriza por resistencia a la insulina. Anomalía potencial de la tolerancia a la glucosa Personas que no tienen ni han tenido previamente alteraciones en su curva de glucemia pero que por algún motivo presentan un riesgo estadístico incrementado para la enfermedad: — Diabetes tipo I: • • • • Hermano gemelo afecto. Hermano HLA idéntico afecto. Progenitor diabético. Anomalías en la secreción bifásica de insulina en respuesta a glucosa i.v. • Anticuerpos elevados contra estructuras del islote pancréatico. — Diabetes tipo II: • • • • • Hermano gemelo afecto. Progenitor o hermano afecto. Haber tenido hijos de > 4.000 gr. al nacer. Ser obeso. Pertenecer a determinados grupos écnicos (eje.: indios Pima...). • Otras. Intolerancia a la glucosa Individuos con niveles plasmáticos de glucosa más altos de lo normal pero más bajos de los considerados diagnósticos para diabetes mellitus. Diagnóstico por SOG. 25% de pacientes diagnosticados de intolerancia hidrocarbonada (IH) desarrollarán diabetes. Los pacientes con IH no tienen riesgo incrementado de complicaciones microvasculares de DM aunque muestran una asociación con arterioesclerosis, enfermedad vascular periférica e hipertensión. Diabetes gestacional Alteración hidrocarbonada que se presenta durante el embarazo (no se refiere a las mujeres diabéticas que se quedan embarazadas). Afecta al 2% de embarazadas habitualmente durante el 2.°-3.° trimestre del embarazo (cuando aumentan hormonas contrainsulares). Riesgo aumentado de morbimortalidad fetal, por lo que es obligado hacer test screening en toda mujer embarazada entre la 24-28 semana con SOG con 50 gr. de glucosa. Después del parto la embarazada debe ser reclasificada en normal/IH/DM. A los 5-10 años el 30-40% de las mujeres con diabetes gestacional desarrollaran DM. Clases de riesgo estadístico Anomalía previa de la tolerancia a la glucosa Personas que han tenido alterada su curva de glucemia en determinadas situaciones (después de IAM, mientras tomaban corticoides, etc.), pero que una vez resuelta dicha situación la tolerancia a la glucosa vuelve a la normalidad. 1478 PATOGENIA Diabetes mellitus tipo I:Autoinmunitaria Susceptibilidad genética HLA: Clase I: B8 y B15; Clase II: 95% de pacientes de raza blanca expresan DR3 o DR4. Tasa de concordancia en gemelos monocigóticos <50%. Probabilidad de desarrollo de diabetes tipo I en familiares de primer grado es del 5-10%. Presencia de DMNID en padres aumenta el riesgo de DMID en descendencia. Impronta sexual: el riesgo de diabetes es cinco veces mayor cuando es el padre quien padece la enfermedad en vez de la madre. Factores ambientales — Virus (?): variaciones estacionales (coxsackievirus B4, rubéola, CMV, retrovirus, etc). — Alimentos (?): exposición a la leche de vaca o a los productos lácteos en etapa precoz de la vida por desarrollo de Ac frente a la albúmina bovina con reactividad cruzada con antígeno P69 de la superficie de la célula pancreática. Insulinitis Infiltración por linfocitos T y macrófagos. Activación de autoinmunidad Conversión de la célula beta “propia” en “ajena” y activación del sistema inmunitario. La DM tipo I se asocia con frecuencia con otras enfermedades autoinmunitarias (tiroiditis de Hashimoto, vitíligo, etc.) y la mayor parte de los pacientes presentan anticuerpos frente a la insulina, la GAD (des- METABOLISMO Y NUTRICION 23 carboxilasa de ácido glutámico) y otros antígenos de la célula beta. Destrucción de las células beta del páncreas por — Mecanismos celulares (los más importantes): CD8 y macrófagos — Mecanismos humorales: anticuerpos contra: la insulina, proinsulina, dos tipos de GAD (GAD 65 y GAD 67), carboxipeptidasa H, dos antígenos de los gangliósidos (GT3 Y GM2-1) y anticuerpo frente al transportador de células beta (GLUT 2). Desarrollo de DMID Destrucción de más del 90% de células beta (no hay afectación de células alfa). Diabetes mellitus tipo II: No autoinmunitaria Genética Mecanismo hereditario desconocido, excepto el síndrome de Mason de herencia AD. HLA: ninguna relación. Tasa de concordancia en gemelos monocigóticos del 100%. El 40% de hermanos y 33% de la descendencia acaba presentando intolerancia a la glucosa o diabetes manifiesta. Fisiopatología Los pacientes con DM tipo II muestran dos defectos fisiológicos: anomalías de la secreción de la insulina y resistencia a la acción de la insulina en los tejidos efectores. Es probable que se necesiten ambos defectos para que se exprese la diabetes. La mayoría de los autores considera que la resistencia a la insulina es primaria y la hiperinsulinemia secundaria, es decir, la secreción de insulina aumenta para compensar la situación de resistencia. Esta hipótesis se ha relacionado con el depósito de amilina en el páncreas de los pacientes con diabetes tipo II; la amilina se almacena normalmente con la insulina dentro de los gránulos secretores y al parecer induce resistencia insulínica en los animales. La masa de células beta se conserva intacta en la DM tipo II y la población de células alfa aumenta. MANIFESTACIONES CLINICAS (Ver tabla II) TRATAMIENTO Dieta El seguimiento dietético debe ser más riguroso en los enfermos con DMNID, cuyo objetivo primordial debe ser la reducción de peso. — Calorías: ingesta total inferior a la recomendada oficialmente. La distribución de las calorías en pacientes con 17 En la patogenia de la diabetes mellitus tipo I no es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5. Los HLA DR3 y DR4 se encuentran en la mayoría de los enfermos. La tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es del 100%. La presencia de diabetes tipo II en padres aumenta el riesgo de diabetes tipo I en descendencia. Se ha implicado a virus y ciertos alimentos como agentes causales. Coexistencia frecuente con otras endocrinopatías autoinmunes. 18 Una de las siguientes endocrinopatías no es causa de diabetes secundaria: 1. 2. 3. 4. 5. Acromegalia. Feocromocitoma. Síndrome de Cushing. Hiperaldosteronismo primario. Hipoparatiroidismo. 19 Respecto a la diabetes mellitus tipo II no es cierto: 1. 2. 3. 4. 5. Niveles de insulina plasmática reducidos o ausentes. La forma de inicio suele ser gradual. Los enfermos suelen presentar hábito constitucional obeso. Edad de inicio por encima de los 40 años. Glucagón plasmático elevado. 20 El comienzo del efecto de la insulina NPH en los diabéticos aparece a las: 1. 2. 3. 4. 5. 3 horas. 1 hora. 1.5 horas. 2 horas. 2.5 horas. RESPUESTAS: 17: 2; 18: 5; 19: 1; 20: 5. 1479 DIABETES TABLA II Características generales de la diabetes DMID Edad de inicio Hábito constitucional Forma de inicio Complicaciones agudas Insulina plasmática Glucagón plasmático Tratamiento con insulina Tratamiento con sulfonilureas <40 años Normal o asténico Brusco (período de “luna de miel”) Cetoacidosis Reducida o ausente Elevado (supresible con insulina) Respuesta Falta de respuesta >40 años Obeso Gradual DMNID Coma hiperosmolar Normal o elevada Elevado (resistente a la insulina) Respuesta o resistencia Respuesta DMID debe ser fraccionada para evitar las hipoglucemias (D20%, C35%, C30% y antes de acostarse 15%). — Proteínas: 0.9 g./kg. de peso. — Hidratos de carbono: 40-60% ingesta energética total (sin sacarosa). — Grasas: poliinsaturadas como medida antiaterogénica y rica en ácidos grasos omega 3. Insulina Pautas de insulina Tratamiento insulínico convencional Administración de una o dos inyecciones al día de insulina intermedia (del tipo insulina con cinc -lente- o insulina con isofano -NPH-) con o sin la adición de pequeñas cantidades de insulina regular. El tratamiento del diabético recien diagnosticado, que no presenta un proceso agudo se puede iniciar de forma ambulatoria administrando de 15 a 20 unidades al día (25 a 30 en los pacientes obesos). La administración de una sola inyección de insulina puede ser suficiente si existe capacidad residual de secreción de insulina; los pacientes mal controlados o que precisen dosis totales > 50 unidades al día deben recibir un tratamiento repartido en dos dosis administrando aproxima1480 damente 2/3 de la insulina total antes del desayuno y 1/3 antes de la cena. Inyecciones subcutáneas múltiples de insulina Administración de una dosis por la noche de insulina intermedia o prolongada junto con insulina regular antes de cada comida [25% de intermedia/lenta, 75% de regular (40% D, 30% C, 30% Ce)]. Para iniciar el tratamiento se pueden administrar 0.6-0.7 unidades por kg. de peso corporal. Infusión continua de insulina por vía subcutánea en la pared abdominal Se administra el 40% de la dosis diaria total de forma basal y el resto a modo de emboladas preprandiales. Sólo en pacientes muy disciplinados y motivados; importante peligro de hipoglucemia (incluso de muerte). El ajuste de dosis de insulina debe hacerse cada 48 horas. En intervenciones quirúrgicas se suspende la dosis de insulina intermedia y se realiza tratamiento únicamente con insulina regular (10 a 20 UI de insulina en un litro de solución glucosada al 5% infundiendo a un ritmo de 100-150 mL./hora). METABOLISMO Y NUTRICION 23 Tipos de insulina En la actualidad la mayoría de los pacientes se tratan con insulina sintética “humana” (menor incidencia de complicaciones). Insulina de acción corta (regular, actrapid, venosulin) Se emplean en las urgencias diabetológicas y en las pautas de inyecciones subcutáneas múltiples e infusión subcutánea contínua con bomba. La acción de la insulina en pacientes tratados durante períodos prolongados parede estar retrasada debido a la presencia de anticuerpos contra la insulina en el plasma. El inicio del efecto de una inyección subcutánea de insulina rápida en un diabético tiene lugar aproximadamente 1 hora después (a los pocos minutos en un sujeto normal), alcanzando un máximo a las 6 horas (2 horas en un sujeto sano) y prolongándose por término medio 16 horas (6 a 8 horas en un sujeto sano) Insulina de acción intermedia (NPH, insulatard, lente, monotard) Utilizada en terapia convencional y en técnica de inyecciones subcutáneas múltiples. El comienzo del efecto de la insulina NPH en los diabéticos aparece a las 2.5 horas, alcanzándose un máximo a las 11 horas y prolongándose hasta 25 horas, apreciándose valores más próximos en sujetos normales. Insulina de acción larga (ultralente, ultratard) Utilizada en la técnica de inyecciones múltiples. Inicio del efecto a las 4-5 horas, máximo a las 8-14 horas y prolongándose hasta 24-36 horas. Resistencia a la insulina La resistencia insulínica se define como la necesidad de 200 o más unidades de insulina al día para controlar la hiperglucemia y evitar la cetosis.La resistencia es consecuencia del déficit casi completo de insulina en la DMID, mientras que en la DMNID el problema radica en la obesidad. La resistencia insulínica puede ser debida a un defecto: — Prerreceptor: insulinas anómalas o anticuerpos antiinsulina. — Receptor: disminución del número de receptores o de la unión de la insulina. — Postreceptor: anomalía de la transmisión de las señales, sobre todo fracaso de activación del receptor tirosincinasa. El problema de los diabéticos con resistencia insulínica suele ser resistencia de tipo prerreceptor por anticuerpos antiinsulina. Los anticuerpos antiinsulina de tipo IgG aparecen prácticamente en todos los diabéticos a los 60 días de iniciar el tratamiento insulínico pero sólo el 0.1% muestran una resistencia significativa 21 ¿Cuál de las siguientes sulfonilureas estaría más indicada en el tratamiento de un enfermo diabético con insuficiencia reanal avanzada? 1. 2. 3. 4. 5. Acetohexamida. Clorpropamida. Tolazolamida. Glipicida. Gliburida. 22 En el síndrome A de resistencia a la insulina no es cierto: 1. 2. 3. 4. 5. Suele afectar a mujeres jóvenes de talla alta. Tendencia al hirsutismo. Frecuente asociación con otras enfermedades inmunitarias. Anomalías del aparato reproductor tipo poliquistosis ovárica. Resistencia por ausencia o disfunción del receptor. 23 En relación a la diabetes gestacional no es correcto: 1. 2. 3. 4. 5. Se suele tratar con antidiabéticos orales. Después del parto la embarazada debe ser reclasificada. Un 30-40% desarrollarán diabetes a los 5-10 años. Riesgo aumentado de morbimortalidad fetal. Se produce habitualmente durante el 2.°-3.° trimestre del embarazo. 24 Las biguanidas ejercen su efecto antidiabético mediante: 1. 2. 3. 4. 5. Aumentan la actividad cinasa del receptor de la insulina. Inhibición de la neoglucogénesis. Aumentan el número de receptores de la insulina. Estimulación de la liberación de insulina de células beta. Aumentan la utilización de la glucosa por el shunt de las pentosas. RESPUESTAS: 21: 3; 22: 3; 23: 1; 24: 2. 1481 DIABETES y de ellos aproximadamente el 20-30% presentan alergia concomitante a la insulina. La resistencia suele aparecer en las primeras semanas del tratamiento o muchos años después y el comienzo suele ser gradual (hiperglucemia incontrolable) y en ocasiones brusco (como cetoacidosis). El tratamiento de este síndrome requiere la administración concomitante de corticoides. La acantosis nigricans (hiperpigmentación de la piel que suele localizarse en los pliegues posteriores y laterales del cuello, axila, ingle y otras regiones) constituye un signo físico de resistencia a la insulina. Existen múltiples síndromes que asocian resistencia a la insulina: — Obesidad (causa más frecuente): disminución del número de receptores y sobre todo defecto postreceptor. — Síndrome A: mujeres jóvenes, de talla alta, con tendencia al hirsutismo y anomalías del aparato reproductor, con probable poliquistosis ovárica. Resistencia por ausencia o disfunción del receptor. — Síndrome B: mujeres mayores con signos de enfermedad inmunitaria (artralgias, alopecia, aumento del tamaño de las glándulas salivales, proteinuria, leucopenia y ANAs positivos). Resistencia por anticuerpo contra el receptor de insulina. — Estados de lipodistrofia (parcial o generalizada) — Otros: leprecaunismo, ataxia-telangiectasia, síndromes de Rabson-Mendenhall, Werner, Alström y de hiperplasia pineal. Alergia a la insulina Mediada por anticuerpos IgE contra la insulina. Clínica Reacciones locales inmediatas (escozor o picor local), reacciones locales tardías (tumefacción indurada que dura hasta 30 horas) o reacciones sistémicas (urticaria generalizada o anafilaxia). Antidiabéticos orales No están indicados en la DMID. En la DMNID leve la glucosa plasmática se normaliza con los agentes orales pero no suele hacerlo en aquellos con hiperglucemia significativa, aunque se produzca una mejoría, motivo por el cual un elevado porcentaje de DMNID se trata con insulina. Sulfonilureas M. de acción Estimulan la liberación de insulina de células beta (acción fundamental), aumentan el número de receptores de insulina y la utilización de glucosa estimulada por la insulina de forma independiente al incremento de la unión de la insulina. 1482 Tipos Acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, glipicida y gliburida. Todos ellos tienen metabolismo e inactivación en hígado/riñones, excepto: — Tolazolamida y tolbutamida: se inactivan únicamente en el hígado y deben emplearse en pacientes con enfermedad renal significativa — Clorpropamida: se inactiva únicamente en el riñón y sensibiliza al túbulo renal a la ADH, motivo por lo que resulta útil en pacientes con diabetes insípida parcial aunque produce retención hídrica en pacientes con DM. Los fármacos más recientes (glipicida y gliburida) son eficaces en dosis más pequeñas. Biguanidas M. de acción Disminuyen la glucemia porque inhiben la neoglucogénesis. Tipos Metformina y fenformina (no están autorizadas en EE.UU. por su posible relación con acidosis láctica). No se deben dar a los pacientes con nefropatías y el tratamiento debe suspenderse en presencia de náuseas, vómitos, diarrea o enfermedad intercurrente Fármacos en estudio — Derivados tiazolidínicos (pioglitazona): reduce la glucemia aumentando la actividad cinasa del receptor de la insulina — Dos péptidos naturales para el tratamiento coadyuvante de la DMNID: • Factor de crecimiento insulinoide 1 (IGF-1, somatomedina). • Péptido del tipo glucagón 1 (GLP-1, del inglés, glucagon like peptide 1). Otros tratamientos Trasplante del pancreas (en su totalidad o de células de los islotes) Suele realizarse únicamente cuando se precisa del trasplante renal (el tratamiento inmunosupresor del riñón protege simultáneamente al páncreas) y ha curado la diabetes de algunos pacientes Prevención de la diabetes autoinmunitaria — Administración de inmunosupresores (ciclosporina) en diabetes de inicio reciente (malos resultados). — Administración de insulina preventiva en sujetos con probabilidad de padecer diabetes basándose en la presencia de anticuerpos frente a las células de los is- METABOLISMO Y NUTRICION 23 lotes y respuesta disminuida de insulina tras una sobrecarga de glucosa IV (en fase de ensayo). Autocontrol y vigilancia de la diabetes Actualmente la mayoría de los pacientes que precisan insulina realizan el control y modifican el tratamiento en función de la determinación en domicilio de la glucemia capilar. El estudio de la glucosuria apenas se utiliza en la actualidad para el control de la diabetes porque el umbral renal de glucosa es variable (180 a 220 mg./dL de glucosa plasmática) y se eleva al aparecer la enfermedad renal. La medición de la cetonuria continúa siendo importante. Las complicaciones degenerativas de la diabetes se reducen con un control adecuado de la glucemia, aunque no se consiga devolver la glucemia a los valores normales. La hemoglobina glucosilada (Hb A1c) es uno de los componentes de la hemoglobina que está presente en las personas normales y aumenta en presencia de hiperglucemia debido a la glucosilación no enzimática de los aminoácidos valina y lisina. Ofrece estimación del control diabético de los 3 meses anteriores. Los valores normales dependen de cada laboratorio, aunque por término medio los sujetos no diabéticos tienen una Hb A1c del 6% y los diabéticos mal controlados alrededor de 1012%. La determinación de la albúmina glucosilada se puede emplear para vigilar el control diabético a lo largo de 1 a 2 semanas, pero apenas se emplea en clínica. Hipoglucemia, efecto Somogyi y fenómeno del alba Hipoglucemia Principal complicación de los diabéticos insulinodependientes. La protección frente a la hipoglucemia tiene lugar normalmente mediante dos mecanismos que se ponen en marcha al descender la glucemia: — Detención de la liberación de insulina. — Movilización de hormonas contrarreguladoras: glucagón (la principal), catecolaminas (A y NA de la médula suprarrenal y del SN simpático) y cortisol y GH (en hipoglucemias sostenidas). Los pacientes diabéticos a medida que progresa su enfermedad pueden presentar hipoglucemias inadvertidas debidas a la pérdida de la capacidad secretora de A y NA responsables de la clínica de alarma incial (síntomas del SN autónomo: sudoración, nerviosismo, temblor, hambre, etc.), pasando a predominar los síntomas dependientes del SNC (confusión, trastornos de la conducta, pérdida de conocimiento y convulsiones). En los pacientes conscientes se administra azúcar y en los inconscientes glucosa i.v. o glucagón i.m. 25 La hemoglobina glucosilada permite una estimación del control diabético durante los últimos: 1. 2. 3. 4. 5. 7 días. 15 días. 30 días. 2 meses. 3 meses. 26 La hiperglucemia en las primeras horas de la mañana debida a la secreción nocturna de GH durante el sueño que se corrige aumentando la dosis de insulina se denomina: 1. 2. 3. 4. 5. Fenómeno de la luna de miel. Fenómeno del alba. Fenómeno de Somogyi. Hiperglucemia del despertar. Fenómeno de Vivas. 27 En la cetoacidosis diabética es habitual encontrar los siguientes datos analíticos excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Leucocitosis. Hiponatremia. Hipertrigliceridemia. Acidosis con anión GAP normal. Hiperazoemia prerrenal. 28 El tratamiento con insulina en perfusión continua a 6 U.I./hora en la cetoacidosis diabética debe realizarse hasta: 1. 2. 3. 4. 5. Glucemia <350 mg/dL. Glucemia <300 mg/dL. Glucemia <250 mg/dL. Glucemia <200 mg/dL. Corregir la acidosis. RESPUESTAS: 25: 5; 26: 2; 27: 4; 28: 5. 1483 DIABETES Fenómeno de Somogyi Más frecuente en niños. Hiperglucemia de rebote después de un episodio de hipoglucemia y se debe a la liberación de hormonas contrarreguladoras. Se debe sospechar cuando hay oscilaciones amplias de las glucemias en intervalos breves de tiempo. Puede haber ausencia de síntomas o sensación imperiosa de hambre y aumento de peso en el contexto de hiperglucemia progresiva por exceso de insulina (la insulinización inadecuada determina pérdida de peso). Se debe reducir la dosis de insulina. Fenómeno del alba Hiperglucemia en las primeras horas de la mañana por la secreción nocturna de la GH durante el sueño. Se evita aumentando la dosis de insulina. La hiperglucemia matutina puede ser consecuencia de un fenómeno de Somogyi nocturno o de un fenómeno del alba; la distinción entre ambos es importante por la distinta actitud terapéutica que conllevan y se realiza determinando la glucosa a las 3 de la madrugada. COMPLICACIONES METABOLICAS AGUDAS DE LA DIABETES Cetoacidosis diabética Complicación de la DMID (y rara vez de la DMNID) — Respiración de Kussmaul (taquibatipnea que aparece a partir de pH <7.10 y desaparece cuando pH <6.80 por alteración del centro respiratorio). — Náuseas y vómitos. — Dolor abdominal (por la acidosis metabólica). — Deshidratación (vómitos+diuresis osmótica). — Hipotermia (por vasodilatación periférica por la acidosis); la fiebre sugiere infección. Analítica — Hiperglucemia (300-800 mg./dL). — Cuerpos cetónicos en plasma y orina. — Acidosis con aumento de anión GAP (el hiato aniónico está producido por el acetoacetato y beta-hidroxibutirato). — Leucocitosis (no indica necesariamente infección). — Potasio inicialmente normal o elevado para posteriormente descender por debajo de límites normales. — Fósforo inicial alto con depósitos orgánicos reducidos. — Hipomagnesemia ocasional. — Hiponatremia (si es intensa sugiere que se trata de un artefacto por la hipertrigliceridemia). — Hipertrigliceridemia. — Hiperazoemia prerrenal. Elevaciones ocasionales de amilasa sérica (de origen salival sin pancreatitis) y de CPK. Diagnóstico diferencial Etiología Inicio de diabetes juvenil, abandono o errores en la administración de la insulina, estrés físico (p. ej., infección, cirugía) o emocional a pesar de mantener el tratamiento insulínico; en el 20% no se encuentra causa. Fisiopatología Es necesaria la combinación de un déficit de insulina y un aumento relativo o absoluto de glucagón. Estos cambios hormonales producen dos efectos esenciales: La gluconeogénesis se eleva al máximo y la utilización periférica de la glucosa se reduce, apareciendo una hiperglucemia grave (diuresis osmótica, con depleción de volumen y deshidratación). Se activa el proceso cetógeno (aumento de la lipólisis y de la concentración plasmática de ácidos grasos libres) y se inicia el desarrollo de la acidosis metabólica. Clínica — Consciente o ligeramente estuporoso (85%), aunque sin tratamiento se desarrolla alteración de la consciencia, incluso coma. — Fétor cetonémico (olor a manzanas). 1484 Principalmente con la cetoacidosis alcohólica, que se corrige con la administración de glucosa I.V.+tiamina. Tratamiento Insulina I.v. (en bolo o en venoclisis continua) o i.m. (nunca por vía subcutánea); 6-10 U.I./hora hasta corregir la acidosis. Líquidos i.v. El déficit de líquidos suele ser de 3 a 5 L; inicialmente se administran soluciones salinas y cuando la glucemia desciende por debajo de 300mg/dL se inicia la administración de suero glucosado al 5% para prevenir el edema cerebral tardío. Potasio El tratamiento sustitutivo es siempre necesario, pero el momento de su administración depende de la kaliemia. Bicarbonato Indicado en los pacientes con acidosis grave (pH de 7.0 o inferior), sobre todo en caso de hipotensión. Se debe detener la venoclisis cuando el pH llegue a 7.2. METABOLISMO Y NUTRICION 23 Para vigilar la respuesta al tratamiento hay que recordar dos puntos esenciales: — La glucosa plasmática desciende siempre más rápidamente que los cuerpos cetónicos en el plasma, por lo cual la administración de glucosa e insulina se debe mantener hasta que desaparezca la cetosis. — La concentración plasmática de cuerpos cetónicos no es muy útil y los parámetros más importantes que hay que vigilar son el pH y el hiato aniónico (el pH aumenta y el anión GAP disminuye si hay buena evolución). Evolución Mortalidad del 10%, sobre todo por complicaciones tardías (IAM, neumonía) y no por la propia cetoacidosis; en los niños una causa frecuente de muerte es el edema cerebral provocado por el desequilibrio osmótico entre el cerebro y el plasma cuando se corrige rápidamente la glucemia. Signos de pronóstico desfavorable al ingreso — — — — Hipotensión. Hiperazoemia. Coma profundo. Enfermedades asociadas. 30 Enfermo diabético que en el curso de una cetoacidosis diabética presenta tumefacción dolorosa periorbitaria y perinasal con secreciones nasales sanguinolentas. El tratamiento de elección es: 1. 2. 3. 4. 5. Cefalosporinas de 3.a generación. Corticoides. Aminoglicósidos. Anfotericina B. Aciclovir parenteral. 29 La medida más urgente en el tratamiento del coma hiperosmolar es: 1. 2. 3. 4. 5. Insulina en bolo. Insulina en perfusión. Administración de líquidos. Corrección de la acidosis. Administración de antibióticos. Complicaciones agudas — Dilatación gástrica aguda o gastritis erosiva. — Resistencia a la insulina: acidosis persistente después de 4 a 6 horas de tratamiento adecuado. — Mucormicosis: dolor facial, secreción nasal sanguinolenta, ennegrecimiento de los cornetes nasales, visión borrosa, proptosis. — Síndrome de dificultad respiratoria: hipoxemia en ausencia de neumonía, enfermedad pulmonar crónica o insuficiencia cardíaca. — Trombosis vascular: ictus u otros signos de isquemia. Coma hiperosmolar Complicación típica de DMNID, aunque también puede aparecer en los DMID, que reciben una cantidad suficiente de insulina para evitar la cetosis pero no para controlar la hiperglucemia. Fisiopatología Síndrome de deshidratación profunda provocado por la diuresis hiperglucémica mantenida en condiciones en las que el paciente no es capaz de beber suficiente agua para reponer la pérdida de líquidos (ej., ancianos con ictus o infecciones sobreañadidas). También puede aparecer tras diálisis peritoneal, hemodiálisis, alimentación por sonda con fórmulas ricas en proteínas, venoclisis de sobrecargas intensas de hidratos de carbono, empleo de fármacos osmóticos como el manitol o la urea, otros fár31 En la cetoacidosis diabética es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5. La presencia de leucocitosis implica la existencia de infección sobreañadida. Es la complicación metabólica aguda más frecuente de la DMNID. Debe administrarse un bolo inicial de insulina subcutánea. Puede aparecer hipomagnesemia. La hiponatremia es un signo de mal pronóstico. 32 En un paciente diabético la aparición en superficie anterior de las piernas de placas con zona amarillenta central rodeada de un halo marrón es sugerente de: 1. 2. 3. 4. 5. Necrobiosis lipoídica diabética. Ampollosis diabética. Acantosis nigricans. Escleredema. Candidiasis cutánea. RESPUESTAS: 29: 3; 30: 4; 31: 4; 32: 1. 1485 DIABETES macos como la difenilhidantoína, esteroides, inmunosupresores, diuréticos y en diabéticos insulinodependientes que reciben cantidad suficiente de insulina para evitar la cetosis, pero no para controlar la hiperglucemia. La razón por la que no se produce cetoacidosis en la diabetes tipo II se desconoce. Clínica — Síntomas dependientes del SNC: disminución del nivel de conciencia hasta coma, convulsiones a veces de tipo jacksoniano, hemiplejía transitoria. — Deshidratación extrema. — Infecciones frecuentes, sobre todo neumonía y sepsis por gramnegativos. — La deshidratación provoca aumento de la viscosidad sanguínea con trombosis in situ diseminadas y hemorragias secundarias a CID. — A veces se asocia pancreatitis aguda. Analítica — Hiperglucemia extrema (glucemias alrededor de 1.000 mg./dL). Osmolaridad sérica muy elevada. — Acidosis metabólica leve (el bicarbonato oscila alrededor de 20 nmol./L; si el bicarbonato es < de 10 nmol/L y no se elevan los cuerpos cetónicos en plasma, existe acidosis láctica). — La natremia no suele elevarse por la hiperglucemia (la deshidratación es más grave que la que suponemos para las cifras de Na). — Hiperazoemia prerrenal con marcado aumento del BUN y la creatinina. Tratamiento Líquidos i.v. El déficit de líquidos suele ser de 10 a 11 L; la medida más importante en el tratamiento del coma hiperosmolar es la administración rápida de grandes cantidades de líquidos i.v. Insulina Para corregir más rápidamente la hiperglucemia. Potasio Administración de forma más precoz que en la CAD debido al desplazamiento intracelular de K en plasma a lo largo del tratamiento, que se acelera en ausencia de acidosis. Bicarbonato Si acidosis láctica. Antibióticos Si infección. 1486 Evolución Tasa de mortalidad muy elevada (50%). La presencia de neumonía o sepsis por gramnegativos indica pronóstico desfavorable. COMPLICACIONES TARDIAS DE LA DIABETES En general se desarrollan a los 15-20 años de la manifestación de la hiperglucemia. La causa de las complicaciones diabéticas se desconoce y probablemente sea multifactorial: — La hiperglucemia sostenida satura la vía glucolítica activándose la vía del poliol, por la cual la glucosa se reduce a sorbitol a través de la enzima aldol-reductasa; el sorbitol funciona como una toxina tisular y se ha implicado sobre todo en la patogenia de neuropatía y retinopatía — La glucación (adición no enzimática) de las proteínas del organismo (hemoglobina, albúmina, proteinas del cristalino, colágena, lipoproteínas, etc), alterando su función, se ha implicado en la génesis de múltiples complicaciones; así, la glucación de las LDL hace que no sean reconocidas por el receptor normal de LDL aumentando su vida plasmática, mientras que las HDL glucadas sufren un recambio más rápido que las HDL nativas. La relación LDL/HDL elevada favorece la aterogénesis al alterar el transporte inverso del colesterol desde las lesiones ya establecidas. La hiperglucemia o los trastornos metabólicos de la diabetes causan o influyen en el desarrollo de las complicaciones, pero no existe ninguna prueba definitiva de que las complicaciones tardías puedan evitarse o se corrijan tras la casi normalización prolongada de la glucosa plasmática Microangiopatía diabética Depósito de material glicoproteico a nivel de la membrana basal de los capilares: Retinopatía diabética (Ver sección Oftalmología) Nefropatía diabética (Ver sección Nefrología) Macroangiopatía diabética La aterosclerosis se produce de forma más extensa y precoz que en la población general y produce síntomas de localización variada: — Coronarias: afectación más difusa y periférica. El infarto de miocardio silente es más frecuente en la diabetes y se debe sospechar siempre que aparezcan síntomas repentinos de insuficiencia ventricular izquierda. La diabetes también se asocia con cuadros clínicos de insuficiencia cardíaca con coronarias angiograficamente normales. METABOLISMO Y NUTRICION 23 — Vasos cerebrales: ictus. — Vasos periféricos: claudicación intermitente, gangrena, úlcera vasculopática e impotencia vascular en el varón. Neuropatía diabética Puede afectar cualquier parte del sistema nervioso, excepto el encéfalo. Se conocen diversos síndromes que pueden presentarse de forma simultánea: Polineuropatía diabética (patrón más habitual) Síntomas bilaterales Acorchamiento, parestesias, hiperestesias intensas y dolor intenso que empeora por la noche; los síndromes dolorosos suelen remitir espontáneamente y duran desde unos meses hasta algunos años. La afectación de las fibras propioceptivas determina anomalías de la marcha y aparición de las articulaciones típicas de Charcot, sobre todo en los pies con pérdida de la bóveda plantar y fracturas múltiples de los huesos del tarso. Signos precoces Abolición de los reflejos tendinosos y pérdida del sentido vibratorio; retraso de la fase de relajación del reflejo aquíleo. Complicaciones Artropatía neuropática o articulación de Charcot y úlcera neuropática o mal perforante plantar. Tratamiento La codeína es el analgésico de elección; también se utilizan amitriptilina, flufenacina y difenilhidantoína. Mononeuropatía diabética Parálisis de los pares craneales III, IV o VI (el más frecuente es la parálisis del III para que ocasiona diplopía sin afectación del reflejo pupilar); caída de la mano o el pie. Alto grado de reversibilidad espontánea a lo largo de semanas. No precisa tratamiento específico. Radiculopatía Síndrome doloroso sensitivo en el área de distribución de uno o varios nervios raquídeos, generalmente de la pared del tórax o del abdomen (puede simular un herpes zoster o un abdomen quirúrgico agudo). Suele remitir espontáneamente. No precisa tratamiento específico. Neuropatía autónoma Diagnóstico mediante pruebas clínicas, como la medición de la respuesta de la frecuencia cardíaca a la maniobra de Valsalva o la bipedestación. Se presenta de diversas formas: — Aparato gastrointestinal: disfunción esofágica con di36 La mortalidad asociada al coma hiperosmolar es de: 1. 2. 3. 4. 5. 10%. 20%. 30%. 40%. 50%. 33 La forma más habitual de neuropatía diabética es: 1. 2. 3. 4. 5. Mononeuropatía. Radiculopatía. Neuropatía autónoma. Polineuropatía. Amiotrofia. 34 Entre las patologías frecuentemente asociadas a la diabetes no se encuentra: 1. 2. 3. 4. 5. Mucormicosis. Colecistitis enfisematosa. Otitis externa maligna. Pielonefritis enfisematosa. Síndrome nefrítico. 35 En cuanto a la resistencia a la insulina es falso: 1. 2. 3. 4. 5. Se define como la necesidad de más de 100 unidades de insulina al día. Suele deberse a resistencia de tipo prerreceptor por anticuerpos antiinsulina, Su tratamiento requiere la administración de corticoides. En un 20-30% de los casos hay alergia concomitante a la insulina. Puede aparecer en cualquier momento del tratamiento con insulina. RESPUESTAS: 33: 4; 34: 5; 35: 1; 36: 5. 1487 DIABETES ficultades para la deglución, retraso del vaciamiento gástrico, estreñimiento, diarrea (suele ser nocturna y responde al tratamiento con difenoxilato y atropina o loperamida) e incompetencia del esfínter anal. — Aparato cardiovascular: hipotensión ortoestática (se controla haciendo que el paciente duerma con la cabecera levantada, aplicando vendajes elásticos en las piernas e incluso con expansión de volumen con fludrocortisona), síncope e incluso parada cardiorrespiratoria y muerte súbita. — Aparato genitourinario: el síntoma más precoz es la pérdida de sensación vesical; vejiga neurógena diabética que suele obligar a la colocación de sonda permanente. Impotencia y eyaculación retrógada en el varón. Amiotrofia Atrofia unilateral con debilidad de los grandes grupos musculares del muslo y la cintura pelviana. Se asocia a anorexia y depresión. Recuperación espontánea en 6-12 meses. ALTERACIONES DIVERSAS DE LA DIABETES Infecciones No son más frecuentes que en los sujetos sanos pero sí más graves Otitis externa maligna (Pseudomonas aeruginosa) (Ver sección Otorrinolaringología) Mucormicosis Producida por microorganismos de los géneros Mucor, Rhizopus y Absidia. Suele aparecer durante o después de un episodio de cetoacidosis diabética y cursa con tumefacción periorbitaria y perinasal, dolor, secreciones nasales sanguinolentas y ennegrecimiento de la mucosa nasal y tejidos abyacentes por necrosis. Complicaciones Parálisis de los pares craneales, trombosis de la vena yugular interna y de los senos venosos cerebrales. Tratamiento más alta de lo habitual. Tratamiento: colecistectomía y antibióticos de amplio espectro (azlocilina más metronidazol). Pielonefritis enfisematosa Tasa de mortalidad del 80%. Tratamiento: nefrectomía. Hepertrigliceridemia Secundaria a déficit de insulina. El patrón de hiperlipidemia más frecuente es el de tipo IV. Lesiones cutáneas Necrobiosis lipoídica diabética Lesión con forma de placa con zona amarillenta central rodeada de un halo marrón que generalmente aparece en la superficie anterior de las piernas. Dermopatia diabética (“manchas brillantes”) Placas redondeadas en superficie anterior de la tibia con ulceración central que curan dejando cambio difuso de color marrón. Ampollosis diabética Causa desconocida, Candidiasis cutánea y vaginal Atrofia del tejido adiposo en los lugares de inyección de insulina Piel tensa y cérea En el dorso de las manos y contracturas articulares (contractura de Dupuytren) en diabéticos insulinodependientes. Los pacientes con el síndrome de contractura-piel cérea sufren un desarrollo acelerado de las demás complicaciones diabéticas. Otras alteraciones Hiperviscosidad y alteraciones de la agregabilidad plaquetaria Escleredema Trastorno benigno consistente en un engrosamiento de la piel de los hombros y de la parte superior de la espalda que simula la esclerodermia. Hiperpotasemia recidivante Anfotericina B y desbridamiento. Colecistitis enfisematosa Predominio en varones diabéticos. La gangrena de la vesícula biliar es 30 veces más frecuente y la mortalidad 3 a 10 veces 1488 Capítulo III HIPOGLUCEMIA Indice Clínica Causas de hipoglucemia CLINICA Síntomas producidos por secreción excesiva de adrenalina Sudoración, temblor, taquicardia, ansiedad y hambre. Los primeros síntomas en personas no diabéticas aparecen cuando la glucemia desciende por debajo de 45 mg./dL. Síntomas debidos a disfunción del SNC Mareos, cefalea, visión borrosa, disminución de la agudeza mental, pérdida de habilidad motora fina, confusión, convulsiones y pérdida de conocimiento. Los síntomas fundamentales de neuroglucopenia no aparecen hasta que la glucemia se reduce a 20 mg./dL. Los síntomas adrenérgicos predominan cuando el descenso de las glucemias es rápido y los del SNC cuando la hipoglucemia debuta de forma gradual. Los pacientes con diabetes mellitus mal controlada (hiperglucemia crónica) desarrollan síntomas a una concentración de glucosa más elevada. Los pacientes con diabetes mellitus bien controlada presentan descenso del cortejo sintomático y pueden presentar hipoglucemias inadvertidas por fracaso de mecanismos contrarreguladores (fundamentalmente liberación de adrenalina). CAUSAS DE HIPOGLUCEMIA camente después de las comidas. No presentan síntomas cuando se suspende la alimentación. Pueden aparecer sin que se detecte ninguna enfermedad. Las causas más frecuentes son: Hiperinsulinismo alimentario Causa más frecuente: el 5-10% de pacientes intervenidos de gastrectomía, vagotomía o piloroplastia presentan hipoglucemia sintomática al cabo de 1.5-3 horas de la ingesta por vaciado gástrico rápido y absorción brusca de glucosa con liberación excesiva de insulina. Trastornos genéticos con intolerancia a algún nutriente Galactosemia, intolerancia a la fructosa, sensibilidad a la leucina. Idiopática Hipoglucemia verdadera (rara) Síntomas adrenérgicos postprandiales más descenso objetivado de glucemia durante los síntomas. Patogenia desconocida (¿disfunción sutil del aparato gastrointestinal?). Pseudohipoglucemia Hipoglucemia postprandial Disminución patológica de la concentración de glucosa úni- Síntomas adrenérgicos postprandiales (2-5 horas) sin que se objetive descenso de glucemia. Patogenia desconocida (¿libe- 1489 HIPOGLUCEMIA ración mayor de catecolaminas con las comidas?;¿sensibilidad aumentada a cantidad normal de catecolaminas liberadas tras las comidas?). Hipoglucemia de ayuno Disminución patológica de glucosa plasmática después de un período de ayuno de pocas o muchas horas. Componente reactivo. Suele indicar casi siempre la existencia de enfermedad. Producción insuficiente de glucosa Déficit hormonales De hormonas contrainsulares: hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal, déficit de catecolaminas y glucagón. Déficit enzimáticos Déficit de glucosa 6 fosfatasa y otras glucogenosis. Déficit de sustrato Hipoglucemia cetósica del niño pequeño, desnutrición grave, atrofia muscular, IRC, fase tardía del embarazo normal (por disminución fisiológica de alanina, que es el principal aminoácido para la gluconeogénesis). Enfermedades hepáticas adquiridas Hepatitis grave, cirrosis, congestión hepática en la insufi- ciencia cardíaca, hipotermia (disminuye la actividad enzimática del hígado), IRC (patogenia múltiple: déficit de sustrato, toxinas urémicas suprimen la gluconeogénesis hepática, alteración de la gluconeogénesis renal, disminución de la depuración renal de la insulina). Fármacos Salicilatos (en niños), propanolol (bloquea la respuesta adrenérgica a la hipoglucemia) y alcohol (por disminución de los depósitos de glucógeno y porque la oxidación del alcohol genera cantidades elevadas de NADH, lo que determina una menor biodisponibilidad de oxalacetato para la gluconeogénesis). Exceso de utilización de glucosa a) Hiperinsulinismo — Hipoglucemia facticia (insulina exógena, sulfonilureas). — Insulinoma: • Edad: 50-70 años. • Localización más frecuente: cuerpo y cola (habitualmente muy pequeños). • Anatomía patológica: 80% adenomas solitarios; 10% microadenomas múltiples; 10% carcinomas; hiperplasia: Neisidioblastosis (excepcional, sólo en niños). TABLA III Diagnóstico diferencial entre el insulinoma y el hiperinsulinismo facticio Insulinoma Insulina plasmática Cociente insulina/glucosa Proinsulina Péptido C Anticuerpos antiinsulina Sulfonilureas en plasma/orina Elevada Elevado Aumenta Aumenta Ausentes Ausentes Sulfonilureas Elevada Elevado Normal Aumenta Ausentes Presentes Insulina exógena Muy elevada Muy elevado Normal/baja Normal/bajo Presentes Ausentes 1490 METABOLISMO Y NUTRICION 23 Habitualmente benignos (10% malignos). Aparece en 1/3 de pacientes con MEN-I y el riesgo de malignización es mayor (25%). • Clínica: tríada de WHIPPLE: hipoglucemia de ayunas, síntomas de hipoglucemia y mejoría inmediata tras la administración de glucosa. Es característica la ausencia de manifestaciones vegetativas (por ej., hambre) y el predominio de alteraciones de la conducta (torpor mental, incoordinación motora al despertarse que mejora tras desayuno y empeora antes de comidas). • Diagnóstico: Test del ayuno prolongado de 72 horas (prueba más útil): determinación cada 6 horas de glucosa, insulina, péptido C y cortisol; supresión de la prueba cuando hay depresión del nivel de conciencia. El diagnóstico de sospecha de hipoglucemia está justificado cuando la glucemia desciende por debajo de 45 mg./dL en cualquier punto del ayuno siempre que se desarrollen síntomas característicos. Cuando el cociente insulina/glucosa es >0.3, el diagnóstico puede establecerse casi con toda seguridad. Test de supresión: la perfusión de insulina exógena en una persona normal disminuye los niveles de péptido C por inhibición de las células beta; en el insulinoma los niveles de péptido C permanecen elevados. Diagnóstico de localización: arteriografía selectiva de tronco celíaco. Diagnóstico diferencial: (Ver tabla III). 37 La prueba más útil para el diagnóstico de insulinoma es: 1. 2. 3. 4. 5. Cociente insulina/glucosa. Test de ayuno prolongado de 72 horas. Arteriografía selectiva de tronco celíaco. Test de supresión. Determinación de péptido C en sangre. 38 La hipoglucemia de ayuno se puede producir en todas las siguientes situaciones excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Déficit de glucosa 6 fosfatasa. Insulinoma. Intolerancia a la fructosa. Insuficiencia suprarrenal. Déficit sistémico de carnitina. - 39 Una de las siguientes afirmaciones respecto al hiperinsulinismo alimentario no es correcta: 1. 2. 3. 4. 5. Los enfermos presentan hipoglucemia sintomática a los 30 minutos de la ingesta. Es la causa más frecuente de hipoglucemia postprandial. No presentan síntomas cuando se suspende la alimentación. Afecta al 5-10% de enfermos intervenidos de gastrectomía, vagotomía o piloroplastia. En su patogenia se implica una absorción brusca de glucosa con liberación excesiva de insulina. - • Tratamiento: - De elección: cirugía (en los no localizados se hace pancreatectomía distal gradual). - Alternativo (preoperatorio, fracaso o negativa a la cirugía): diazóxido y octreótido (octapéptido de somatoestatina). - Insulinoma metastásico: Estreptozotocina (sustancia betacitotóxica)+doxorrubicina (o fluoruracilo). — Enfermedades inmunitarias con anticuerpos contra la insulina o el receptor de la insulina (son más frecuentes en enfermos con hipertiroidismo tratados con metimazol). — Fármacos: pentamidina (citólisis de células beta), disopiramida (efecto secretagogo directo de insulina) y quinina en tratamiento de paludismo. — Sepsis con endotoxinemia: citoquinas actuando directamente sobre células beta. 40 Entre las causas de hipoglucemia de ayuno con exceso de utilización de glucosa e hiperinsulinismo no se encuentra: 1. 2. 3. 4. 5. Hipoglucemia facticia. Neisidioblastosis. Sepsis. Tratamiento con pentamidina. Tumores mesoteliales tipo sarcoma. RESPUESTAS: 37: 2; 38: 3; 39: 1; 40: 5. 1491 HIPOGLUCEMIA Niveles adecuados de insulina — Tumores extrapancreáticos sólidos: los más frecuentes son tumores mesoteliales del tipo de fibromas y sarcomas en general de gran tamaño y de localización mediastínica o retroperitoneal. El mecanismo es posiblemente múltiple: secreción de sustancias insulina-like (IGF-2), consumo de glucosa por el propio tumor, etc. — Déficit sistémico de carnitina: en este trastorno los te- jidos son incapaces de utilizar los ácidos grasos para la producción de energía por déficit de carnitina necesaria para el transporte de los ácidos grasos hacia las mitocondrias. — Déficit de enzimas de la oxidación grasa. — Déficit de HMG-CoA-liasa. — Caquexia por cáncer avanzado: déficit de ácidos grasos libres por ausencia de depósitos de triglicéridos en el tejido adiposo. 1492 Capítulo IV HIPERLIPOPROTEINEMIAS Y OTROS TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPIDICO Indice Lipoproteínas Alteraciones de los lípidos plasmáticos Alteraciones de los lípidos tisulares Dra. BEATRIZ BANDRES CARBALLO LIPOPROTEINAS Estructura Núcleo (no polar) constituido por triglicéridos (TG) y ésteres de colesterol y envoltura (polar) que contiene fosfolípidos, colesterol no esterificado y apoproteínas (Ver tabla IV). Transporte de los lípidos Vía exógena Los TG y colesterol de la dieta se incorporan dentro de las células del epitelio intestinal a los quilomicrones (QM), (B48, AI y AII); los QM pasan vía linfática a la circulación general e intercambian apoproteínas con las VLDL y las HDL obteniéndose QM modificados (B48, CII y E); los QM modificados sufren la acción de la lipoproteinlipasa (LPL) (activada por apo CII) del tejido adiposo y muscular desprendiéndose los TG (que quedan almacenados en estos tejidos) y obteniéndose partículas residuales (núcleo: rico en colesterol; envoltura: B48 y E) ; las partículas residuales son captadas por los hepatocitos (a través de receptores para apo E) y degradadas en su interior por lisosomas. La vía exógena transporta TG de la dieta hacia el tejido adiposo y colesterol hacia el hígado. Vía endógena Los TG y colesterol hepáticos (procedentes de la dieta y de la conversión del exceso de hidratos de carbono de la dieta) son liberados a la circulación vehiculados en las VLDL (B100, CII y E); las VLDL sufren la acción de la LPL (activada por apo CII) del tejido adiposo y muscular descargándose de la mayoría de sus TG y transformándose en IDL (núcleo: colesterol y pocos TG; envoltura: B100 y E); la mayoría de las IDL son captadas por el hepatocito (a través de receptores para apo E) y a través de la lipasa hepática de triglicéridos son descargadas totalmente de TG transformándose en las LDL (núcleo: colesterol; envoltura: B100); las LDL suministran colesterol a los tejidos, pueden ser captadas de nuevo por el hígado depositando el exceso de colesterol y en un 30% son oxidadas al paso por los tejidos y captadas por el sistema mononuclear fagocítico constituyendo la base de la placa de ateroma. La vía endógena 1493 HEPERLIPROTEINEMIAS Y OTROS TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPIDICO TABLA IV Características de las lipoproteínas del plasma humano Lipoproteínas Quilomicrones Partículas residuales Lípido principal TG dieta Apoproteína AI, AII, B48, CI, CII, CIII, E. B100, CII E B100 CIII E B100 AI, AII. Electroforesis Diámetro (nm) 800-5.000 Origen VLDL TG endógenos Pre-beta 300-800 IDL TG. Esteres de colesterol Esteres de colesterol Esteres de colesterol Pre-beta lenta Beta Alfa 250-350 LDL HDL 180-280 50-120 transporta TG del hígado al tejido adiposo y muscular, colesterol del hígado a los tejidos periféricos y devuelve parte del colesterol sobrante al hígado. Vía inversa Las HDL (AI y AII) son sintetizadas en el hígado; a su paso por los tejidos la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) es activada por la apo AII esterificando las moléculas de colesterol, que de esta manera pueden pasar al núcleo de las HDL; la CETP (colesterol éster transferasa protein) transfiere el colesterol esterificado desde las HDL a las VLDL, IDL y LDL y a través de ellas llega hasta el hígado. La vía inversa transporta el colesterol sobrante de los tejidos hasta el hígado para ser eliminado por vía biliar. ALTERACIONES DE LOS LIPIDOS PLASMATICOS Hiperlipoproteinemias Primarias (Ver tabla V) Monogénicas — Déficit familiar de lipoproteinlipasa (AR). • Patogenia: elevación de QM en el plasma (no pueden descargarse de TG). • Clínica precoz dependiente del aumento de QM en páncreas (pancreatitis recurrente en la infancia), vasos de la retina (lipemia retinalis), SMF (hepatoesplenomegalia, infiltración M.O.) e histiocitos cutáneos (xantomas eruptivos); no predispone a la aterosclerosis. • Diagnóstico: plasma lipémico; patrón tipo 1 en la electroforesis de las lipoproteínas (ver tabla VI); actividad basal de lipoproteinlipasa disminuida o ausente que no aumenta tras la administración i.v. de heparina (la heparina libera la lipoproteinlipasa de su unión al endotelio capilar aumentando su cantidad en el plasma en individuos normales). • Tratamiento: dieta sin grasa (<20 gr/día), TG de cadena media (no se vehiculan con los QM) y vitaminas liposolubles. — Déficit familiar de apo CII (AR). • Patogenia: acúmulo de QM y VLDL en el plasma. • Clínica similar al déficit de lipoproteinlipasa con dos diferencias: comienzo tardío y rara vez presentan xantomas eruptivos. • Diagnóstico: plasma lechoso; patrón 1 ó 5 en la electroforesis de las LP; ausencia de apo CII y descenso llamativo de los TG tras transfusión de plasma normal (rico en apo CII). 1494 METABOLISMO Y NUTRICION 23 • Tratamiento: restricción de grasas y en las pancreatitis graves transfusión de plasma. — Disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipoproteinemia familiar de tipo 3 (AR); la enfermedad se desarrolla en homocigotos para el alelo E2 de la apoproteína E, que además presenten otro defecto del metabolismo de las lipoproteínas o una enfermedad metabólica asociada (hipotiroidismo, diabetes u obesidad). • Patogenia: acúmulo de partículas residuales y de IDL por defecto en la apoproteína E. • Clínica: inicio a partir de la segunda década con xantomas (xantoma estriado palmar y xantoma tuberoso), xantelasmas palpebrales y aterosclerosis grave y fulminante generalizada (IAM prematuros, ictus, claudicación intermitente). • Diagnóstico: banda beta amplia en la electroforesis de LP (patrón de tipo 3); cociente colesterol/TG > 0,3 en IDL y partículas residuales de los quilomicrones; homocigosis E2. • Tratamiento: descartar hipotiroidismo subclínico y tratamiento de los trastornos asociados; derivados del ácido fíbrico (genfibrocilo); ácido nicotínico de segunda elección. — Hipercolesterolemia familiar (AD): • Patogenia: defecto en el receptor de la LDL (el más frecuente consiste en un receptor no funcionante); aumento de los niveles de LDL. • Clínica: en los heterocigotos los síntomas aparecen hacia los 30-40 años y son debidos al depósito de ésteres de colesterol derivados de las LDL en coronarias (aterosclerosis coronaria prematura y acelerada con IAM precoces) y macrófagos tisulares (xantomas tendinosos -muy típicos de hipercolesterolemia familiar-, xantelasma y arco corneal). Los individuos homocigotos (1/millón) se manifiestan más precozmente (aterosclerosis coronaria antes de los 10 años y muerte antes de los 20); presentan desde el parto xantomas cutáneos planos en lugares expuestos a traumatismos y desarrollan estenosis valvular aórtica por depósitos de colesterol a ese nivel. • Diagnóstico: patrón de tipo 2a y antecedentes en el 50% de los familiares de primer grado. Se puede determinar el número de receptores de LDL y el gen mutante. • Tratamiento: en heterocigotos, dieta pobre en colesterol y grasas saturadas. Los fármacos más empleados son las resinas fijadoras de los ácidos biliares, los inhibidores de la hidroxi-metil glutaril coenzima A reductasa, el ácido nicotínico y el probucol. Si mala tolerancia a estos fármacos se 41 La apoproteína CII: 1. 2. 3. 4. 5. Es el constituyente fundamental de la envoltura de las HDL. Activa la lipoproteinlipasa. Interviene como cofactor de la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT). Es identificada por receptores hepáticos específicos. Inhibe la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT). 42 Señalar la afirmación correcta: 1. 2. 3. 4. 5. El déficit familiar de lipoproteinlipasa se hereda de forma autosómica dominante. La hipercolesterolemia familiar es la causa más frecuente de hiperlipoproteinemia tipo 2a. La hiperlipidemia múltiple se manifiesta desde la infancia. En la hipercolesterolemia poligénica sólo están afectados el 10% de los familiares de primer grado. La hiperalfalipoproteinemia familiar se asocia con un mayor riesgo de cardiopatía isquémica. 43 El principal defecto implicado en la patogenia de la hipercolesterolemia familiar es: 1. 2. 3. 4. 5. Receptor de la LDL no funcionante. Defecto en la apoproteína E. Déficit de apo CII. Déficit de lipoproteinlipasa. Aumento de la concentración de HDL. 44 Un enfermo que comienza en la 3.a década con una hipertrigliceridemia, VLDL elevadas, sin xantomas eruptivos y test de la heparina positivo posiblemente tendrá: 1. 2. 3. 4. 5. Déficit familiar de lipoproteinlipasa. Déficit familiar de apo CII. Hiperlipidemia familiar combinada. Hiperalfalipoproteinemia familiar. Deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT). RESPUESTAS: 41: 2; 42: 4; 43: 1; 44: 2. 1495 HEPERLIPROTEINEMIAS Y OTROS TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPIDICO TABLA V Hiperlipoproteinemias primarias Denominación Déficit familiar de lipoproteinlipasa Déficit familiar de apo CII Disbetalipoproteinemia familiar Hipercolesterolemia familiar Hipertrigliceridemia familiar Hiperlipidemia familiar combinada Hipercolesterolemia poligénica Fenotipo Colesterol 1 1ó5 3 2a 4 + + + + Normal TG +++ +++ + Normal + Herencia AR AR AR AD (cr 19) AD AD Poligénica Defecto responsable Déficit de lipoproteinlipasa Déficit de apo CII Apoproteína E Receptor LDL Desconocido Desconocido (aumento apoB) Desconocido 2a, 2b y 4 Normal o Normal o + + 2a + Normal TABLA VI Patrones de elevación de las lipoproteínas plasmáticas Patrones Tipo 1 Tipo 2a Tipo 2b Tipo 3 Tipo 4 Tipo 5 Lipoproteína Quilomicrones LDL LDL y VLDL IDL y partículas residuales de los quilomicrones VLDL Quilomicrones y VLDL Lípidos Triglicéridos (TG) Colesterol Colesterol y TG Colesterol y TG TG Colesterol y TG 1496 METABOLISMO Y NUTRICION 23 puede indicar la cirugía de derivación ileal. En homocigotos se puede intentar el tratamiento con aféresis mensuales de LDL y/o anastomosis porto-cava. El trasplante hepático reduce en un 7080% la concentración de LDL. — Hipertrigliceridemia familiar (AD): • Patogenia: ?, elevación de VLDL en plasma con hipertrigliceridemia leve o moderada que puede exacerbarse con diversos factores como la diabetes mellitus mal controlada, el alcohol, los anticonceptivos orales o el hipotiroidismo. • Clínica: cursa a partir de la pubertad con la tríada clínica de obesidad, hiperglucemia e hiperinsulinemia. La HTA y la hiperuricemia son frecuentes. Incidencia aumentada de aterosclerosis, que no es debida a la hipertrigliceridemia sino a las tres enfermedades asociadas y a un descenso de las HDL. • Diagnóstico: plasma claro o turbio; patrón de tipo 4 y afectación del 50% de los familiares de primer grado. • Tratamiento: Control de los factores que exacerban el trastorno; fibratos y ácido nicotínico; buena respuesta a la dieta con aceite de pescado. —Hiperlipidemia múltiple o familiar combinada (AD): • Patogenia: ? Aumento de las VLDL y de las LDL con tres patrones posibles de LP: hipercolesterolemia (2a), hipertrigliceridemia (2b) o hipercolesterolemia+hipertrigliceridemia (4). Inicio en la pubertad y el fenotipo de un mismo individuo puede variar a lo largo del tiempo. • Clínica: aterosclerosis prematura, xantelasmas y arco corneal. La obesidad, intolerancia hidrocarbonada, hiperinsulinismo, diabetes mellitus e hiperuricemia son más frecuentes en estos pacientes. • Diagnóstico: hiperlipoproteinemia ( patrones 2a, 2b y 4) leve y oscilante a lo largo del tiempo en el mismo individuo y detección de anomalías lipídicas múltiples en el 50% de los familiares de primer grado. • Tratamiento: se dirige al del lípido predominante en el momento del estudio. Poligénicas — Hipercolesterolemia poligénica: El 85% de la población hipercolesterolémica padece este trastorno (el resto corresponde a la forma heterocigota de la hipercolesterolemia familiar y a la hiperlipidemia de tipo múltiple). • Patogenia: ? ; aumento de la LDL. • Clínica: riesgo elevado de aterosclerosis coronaria y cerebral, manifestándose a partir de la sexta década. 45 Señalar la afirmación falsa acerca de la xantomatosis cerebrotendinosa: 1. 2. 3. 4. 5. Herencia autosómica dominante. Se produce acúmulo de colesterol en cerebro, cristalino y tendones. Se debe a un déficit de 26 hidroxilasa hepática. Cursa con ataxia cerebelosa y demencia. Existe una disminución de la síntesis de sales biliares. 46 La presencia de amígdalas hipertróficas de color naranja, hepatomegalia y opacidad corneal son característicos de: 1. 2. 3. 4. 5. Abetalipoproteinemia. Enfermedad de Tangier. Enfermedad de Gaucher. Sitosterolemia. Deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa. 47 En el lupus eritematoso sistémico puede existir una hiperlipidemia con el fenotipo: 1. 2. 3. 4. 5. IIa. IIb. III. I. IV. 48 En la hepatitis aguda puede aparecer hiperlipidemia por: 1. 2. 3. 4. 5. Disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa. Disminución de la secreción de lecitina colesterol aciltransferasa. Producción autónoma de colesterol. Disminución del aclaramiento de partículas residuales y VLDL. Secreción directa de LDL por el hígado. RESPUESTAS: 45: 1; 46: 2; 47: 4; 48: 2. 1497 HEPERLIPROTEINEMIAS Y OTROS TRASTORNOS DEL METABOLISMO LIPIDICO • Diagnóstico: patrón 2a; diagnóstico diferencial con las otras dos formas de hipercolesterolemia: Afectación del 10% de familiares de primer grado (50% en las otras dos). Xantomas tendinosos en el 75% de los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar (ausentes en las otras dos). Hipolipoproteinemias (todas de herencia AR) Abetalipoproteinemia (enfermedad de Bassen Kornzweig) Síntesis defectuosa de apoprot. B con ausencia en el plasma de: — LDL (apo B100): acantocitosis. — QM y VLDL (apo B48): defecto de absorción de lípidos y vitaminas liposolubles (E): esteatorrea y clínica por defecto de vitamina E (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria). Tratamiento: vitamina E. Enfermedad de Tangier (Annalfalipoproteinemia) Ausencia de producción de apoprot. A; en individuos normales la apo A impide que los macrófagos fagociten a la HDL: — Los macrófagos fagocitan las HDL: hepatomegalia, amígdalas hipertróficas de color naranja. — Ausencia de HDL en plasma, con lo que el colesterol no es removido de los tejidos: opacidad corneal, polineuropatía. Sin aterosclerosis prematura. ALTERACIONES DE LOS LIPIDOS TISULARES (todas de herencia AR) Deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) Acúmulo de colesterol en plasma y tejidos: opacidades corneales, dianocitos, insuficiencia renal y aterosclerosis prematura. Xantomatosis cerebro-tendinosa Déficit de 26 Hidroxilasa hepática, que ocasiona síntesis defectuosa de ácidos biliares primarios: — Disminución de síntesis de sales biliares: litiasis biliar. — Acúmulo de colestanol (metabolito del colesterol) en cristalino (cataratas), tendones (xantomas tendinosos) y SNC (corteza: demencia; cerebelo: ataxia; médula: paresia). Sitosterolemia Aumento de absorción intestinal de sitosterol (esterol vegetal), el cual se acumula en tendones (xantomas) y arterias (ateromas). • Tratamiento: dieta y fármacos hipolipemiantes. — Hiperalfalipoproteinemia familiar (herencia poligénica): Aumento de la concentración de HDL de base genética. Parece ejercer cierta protección frente al IAM. Secundarias Causas endocrinometabólicas — Por aumento de secreción de VLDL: diabetes mellitus y enfermedad de Von Gierke (+disminución del catabolismo de VLDL por reducción de actividad de la LPL); alcohol y anticonceptivos orales (en individuos con predisposición genética); Cushing, corticoides exógenos y acromegalia. — Por disminución del catabolismo de VLDL e IDL: hipotiroidismo. Causas renales — Uremia (disminución de la actividad de la LPL). — Síndrome nefrótico (aumento de secreción y disminución del catabolismo de VLDL, secreción directa de LDL por el hígado). Causas hepáticas — Colestasis (disminución de la excreción biliar de colesterol). — Hepatitis aguda (disminución de la secreción de LCAT). — Hepatoma (producción autónoma de colesterol). Causas inmunitarias — Lupus eritematoso sistémico (anticuerpos antiheparina que inhiben la LPL). — Paraproteinemias (disminución del aclaramiento de partículas residuales y VLDL). Estrés emocional, IAM, quemaduras extensas, sepsis Aumento de la secreción y disminución del metabolismo de VLDL. 1498 Capítulo V ENFERMEDADES POR DEPOSIT O LISOSOMICO Indice Introducción Esfingolipidosis Leucodistrofias Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Fabry Déficit de lipasa ácida Depósito de glucoproteínas Mucopolisacaridosis Mucolipidosis Lipofuscinosis ceroide neuronal Dra. BEATRIZ BANDRES CARBALLO INTRODUCCION Depósitos intralisosómicos anormales por déficit enzimáticos o de proteínas activadoras. Los déficit enzimáticos se heredan de forma autosómica recesiva, con excepción de la mucopolisacaridosis tipo II de Hunter, que se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, y la enfermedad de Fabry, que se hereda ligada al cromosoma X, y se manifiesta con frecuencia en la mujer. Es muy frecuente la heterogeneidad clínica y bioquímica en un mismo trastorno. Fisiopatológicamente se producirán lesiones en los órganos en los que se degrada el sustrato; inicialmente aparecen lesiones de tipo hipertrófico pero en un segundo momento (sobre todo en músculo y SNC) aparece atrofia. Los trastornos son progresivos y muchos mortales en los primeros años de la vida. El estudio enzimático es el método idóneo para el diagnóstico; el consejo genético y el diagnóstico prenatal son muy importantes, ya que no existe ningún tratamiento específico eficaz. ESFINGOLIPIDOSIS Gangliosidosis GM1 Déficit de beta-galactosidasa. La forma infantil se caracteriza por déficit neurológico (retraso mental, convulsiones y ceguera), hepatoesplenomegalia, displasia esquelética y mancha rojo cereza a nivel de la retina (50% de los casos). En jóvenes y adultos se observa un amplio espectro de síntomas óseos, oculares, neurológicos y viscerales. Células espumosas y linfocitos vacuolados en sangre. 1499 ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMICO Gangliosidosis GM2 Enfermedad de Tay-Sachs Déficit de hexosaminidasa A. Trastono frecuente con mayor prevalencia en judíos askenazies. La forma infantil se manifiesta por deterioro neurológico rápidamente progresivo (retraso mental, convulsiones y ceguera), hiperacusia, macrocefalia y mancha rojo cereza. También puede presentarse en jóvenes (demencia, convulsiones) y adultos (clínica variable). Enfermedad de Sandhoff Déficit de hexosaminidasa A y B. Clínica similar a la enfermedad de Tay-Sachs. Variante AB de la gangliosidosis GM2 Déficit de proteína activadora de la enzima. LEUCODISTROFIAS Leucodistrofia de células globoides o enfermedad de Krabbe Déficit de galactosilceramida beta-galactosidasa. Cursa con rápido deterioro neurológico (retraso mental, ceguera, leucodistrofia) y muerte temprana, siendo raras las formas tardías. Leucodistrofia metacromática Déficit de arilsulfatasa A. La forma infantil se caracteriza por alteraciones neurológicas graves (retraso mental, ceguera y leucodistrofia). En el adulto se manifiesta por una demencia de progresión lenta. ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Déficit de esfingomielinasa (formas A y B); forma C: acúmulación lisosómica de colesterol (defecto ?). Tres tipos clínicos: A: Alteraciones neurológicas, retraso del desarrollo, hepatoesplenomegalia y mancha rojo cereza; B: Sin afectación neurológica, hepatoesplenomegalia, infiltrados pulmonares; C: Deterioro neurológico progresivo. Célula espumosa típica en médula ósea. ENFERMEDAD DE GAUCHER Déficit de beta-glucocerebrosidasa. Forma infantil: hepatoesplenomegalia y progresión neurológica grave con muerte prematura; forma juvenil: menor afectación neurológica; forma del adulto es la enfermedad por depósito lisosómico más frecuente. Su incidencia es mayor en judíos askenazies (1/ 2.500) y cursa con disfunción hepática, enfermedad ósea (dolor óseo, fracturas patológicas) y esplenomegalia indolora (pancitopenia); no existe afectación neurológica. 1500 La fosfatasa ácida está elevada. Célula de Gaucher típica en MO (también aparece en leucemia y mieloma). Tratamiento: esplenectomía y administración de aglucerasa (forma modificada de beta-glucocerebrosidasa). ENFERMEDAD DE FABRY Déficit de alfa-galactosidasa A. Síntomas graves en varones homicigóticos: neuropatía dolorosa (síntoma fundamental), manifestaciones cutáneas (angioqueratomas, hipo/anhidrosis, opacidad corneal), trombosis vasculares (hemorragia cerebral), miocardiopatía e insuficiencia renal progresiva (por depósito de lípidos en corazón y riñones). Las mujeres heterocigotas presentan distrofia corneal y signos cutáneos. Tratamiento: la neuropatía suele responder a difenilhidantoína; los pacientes con insuficiencia renal se incluyen en programa de diálisis y trasplante renal. DEFICIT DE LIPASA ACIDA La forma infantil (enfermedad de Wolman) cursa con retraso del desarrollo, calcificaciones suprarrenales, anemia y vómitos. En jóvenes-adultos existe hepatoesplenomegalia e hipercolesterolemia. DEPOSITO DE GLUCOPROTEINAS Trastornos raros que afectan a hidrolasas que degradan los enlaces polisacáridos. • Fucosidosis (déficit de alfa- fucosidasa) y manosidosis (déficit de alfa-manosidasa) Cursan con retraso mental y son letales a edades tempranas. • Aspartilglucosaminuria (déficit de aspartilglucosamina amidasa) Comienzo más tardío con retraso mental, displasia esquelética, opacidad lenticular y rasgos toscos. • Sialidosis (déficit de neuraminidasa) Puede presentarse al nacer (hidropesía fetal), en jóvenes (aspecto de mucopolisacaridosis) o en el adulto (mioclonías y mancha rojo cereza). MUCOPOLISACARIDOSIS Trastornos secundarios al déficit de enzimas que catabolizan los mucopolisacáridos: heparansulfato, queratansulfato y dermatansulfato. Fenotipo: Rasgos toscos, opacidad corneal, hepatoesplenomegalia, rigidez articular, hernias, disóstosis múltiple, eliminación urinaria de polisacáridos y tinción metacromática de los leucocitos. Tipos: Enfermedad de HURLER o MPS IH Déficit de alfa-iduronidasa (acúmulo de dermatan y heparansulfato). Presenta todos los elementos del fenotipo mencio- METABOLISMO Y NUTRICION 23 nado (la congestión nasal y la opacidad corneal son signos precoces); fosa hipofisaria en forma de “zapato”. Muerte en la primera década de la vida. Síndrome de SCHEIE o MPS IS Déficit de alfa-iduronidasa (no alélico con el anterior). Supervivencia hasta la edad adulta. Insuficiencia aórtica. A menudo inteligencia normal. Síndrome de HUNTER o MPS II Déficit de iduronosulfato sulfatasa (acúmulo de dermatan y queratansulfato). Formas infantil (similar al Hurler pero sin opacidad corneal) y adulta. Mucopolisacaridosis de SANFILIPPO (A,B,C,D) o MPS III Cuatro déficit enzimáticos distintos (depósito de heparansulfato) con mismo fenotipo clínico: retraso mental grave y rasgos somáticos discretos. Mortal en segunda-tercera décadas. Síndrome de MORQUIO o MPS IV Déficit de N-acetilogalactosamina 6 sulfato sulfatasa (depósito de dermatansulfato). Cursa con displasia ósea e insuficiencia aórtica. No retraso mental. Síndrome de MAROTEAUX-LAMY o MPS VI Deficiencia de arilsulfatasa B (depósito de dermatansulfato). Se caracteriza por afectación ósea, opacidad corneal y alteraciones vasculares. No retraso mental. Mucopolisacaridosis VII Déficit de beta-glucuronidasa. Gran variabilidad clínica. Déficit múltiple de sulfatasa Presentación en la infancia con retraso mental, degeneración de la retina e ictiosis. Rasgos mixtos de mucopolisacaridosis y leucodistrofia metacromática. MUCOLIPIDOSIS Enfermedades por acúmulo de mucopolisacáridos, glucoproteínas, oligosacáridos y glucolípidos. Formas clínicas: Mucolipidosis II Retraso mental y fenotipo MPS. Mucolipidosis III o polidistrofia pseudo Hurler RESPUESTAS: 49: 4; 50: 5; 51: 1; 52: 3. Inicio en el primer decenio con alteraciones óseas, enfermedades valvulares (aórtica y/o mitral) y retraso mental leve. 51 La enfermedad de Niemann-Pick se produce por un déficit de: 1. 2. 3. 3. 5. Esfingomielinasa. Alfa-galactosidasa A. Hexosaminidasa. Beta-glucocerebrosidasa. Beta-glucoronidasa. 49 Señalar la afirmación falsa acerca de las enfermedades por depósito lisosómico: 1. 2. 3. 4. 5. Son debidas a déficit enzimáticos o de proteínas activadoras de los lisosomas. La mayoría se heredan de forma autosómica recesiva No existe tratamiento específico eficaz. El diagnóstico molecular es el método de elección. Son trastornos progresivos. 50 La enfermedad de Gaucher (señalar la correcta): 1. 2. 3. 4. 5. Se produce por un déficit de beta-galactosidasa. Se hereda ligada al cromosoma X. Son raras las formas tardías. Fenotipo similar al de la leucodistrofia metacromática. Enfermedad por depósito lisosómico más frecuente. 52 Señalar la afirmación falsa acerca de las mucopolisacaridosis (MPS): 1. 2. 3. 4. 5. La MPS tipo II (Hunter) se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. En la MPS IS (Scheie) a menudo la inteligencia es normal. Las MPS III (Sanfilippo) cursan con displasias óseas y sin retraso mental. En la MPS VI (Maroteaux-Lamy) existe deficiencia de arilsulfatasa B. La MPS IV (Morquio) cursa con insuficiencia aórtica. 1501 ENFERMEDADES POR DEPOSITO LISOSOMICO Mucolipidosis IV Retraso mental, opacidad corneal y degeneración de la retina. Los tipos II y III son trastornos alélicos del gen que codifica la UDP-N-acetilglucosamina; el déficit enzimático del tipo IV no está aclarado. LIPOFUSCINOSIS CEROIDE NEURONAL Patogenia ?. Amplio espectro clínico de inicio a cualquier edad: cursa con deterioro neurológico, mioclonías y convulsiones, atrofia óptica, retinitis pigmentaria y degeneración macular. 1502 Capítulo VI AMINOACIDOPATIAS Indice Concepto Aminoacidopatías por bloqueo metabólico Aminoacidopatías por defecto en el transporte Dr. ADRIANA CASTRO ERRECABORDE CONCEPTO Alteraciones en el metabolismo de los aminoácidos. El defecto metabólico puede ocurrir a dos niveles: — En el metabolismo intermediario produciendo un bloqueo metabólico con elevación de los niveles plasmáticos de sustancias que preceden al bloqueo y aparición en orina de compuestos anormales o aminoácidos en exceso (hiperaminoacidurias por sobreaflujo, rebosamiento o prerrenales). — Defecto en el transporte del aminoácido a través de las membranas celulares (transporte renal, intestinal o ambos) con excreción exagerada del aminoácido correspondiente a pesar de que su concentración plasmática sea normal o incluso baja (hiperaminoacidurias nefrógenas). Frecuencia reducida (1/1.000 nacimientos). Su patrón hereditario es en la mayoría de los casos el autosómico recesivo y la consanguinidad de los padres suele ser habitual. AMINOACIDOPATIAS POR BLOQUEO METABOLICO Aminoácidos aromáticos Hiperfenilalaninemias Prevalencia 1/10.000 habitantes (en Europa son la causa del 1% de las subnormalidades). Patogenia Alteración de la conversión de fenilalanina en tirosina; existen dos grandes grupos de hiperfenilalaninemias (Ver fig. 5): — Fenilcetonurias típicas. Déficit de fenilalanina hidroxilasa con diferentes grados de severidad: total (fenilcetonuria clásica, idiocia o enfermedad de Folling -2/3 del total-), parcial (fenilcetonuria benigna) y transitoria (hiperfenilalaninemia transitoria). — Fenilcetonurias atípicas o malignas (3-5% del total). Defecto en cualquiera de los tres enzimas (dihidrobiopterina reductasa, 6-pirovoiltetrahidropterina sintetasa, GTP ciclohidroxilasa) implicadas en la síntesis del cofactor tetrahidrobiopterina. Clínica Los individuos homocigotos son normales al nacer, apareciendo posteriormente un cuadro de deterioro neurológico progresivo motivado por: — La acumulación de fenilalanina, que induce: • Inhibición de la absorción gastrointestinal y de la reabsorción tubular renal de otros aminoácidos. • Activación de vías alternativas del metabolismo produciéndose fenilpiruvato y fenilacetato, que se eliminan por sudor y orina. La excreción renal de estos fenilácidos confiere a la orina olor a “ratón” y le 1503 AMINOACIDOPATIAS GTP GTP ciclohidroxilasa Trifosfato de dihidroneopterina 6-pirovoiltetrahidropterina sintetasa Fenilalanina Tetrahidrobiopterina Dihidrobiopterina reductasa Dihidrobiopterina MELANINA Tirosina DOPA CATECOLAMINAS Fenilalanina hidroxilasa Tirosina transaminasa Acido hidroxifenilpirúvico Hidroxifenilpirúvico oxidasa Acido homogentísico Homogentísico oxidasa Acido maleilacetoacético Acido fumarilacetoacético hidrolasa Acido fumárico Acido acetoacético Fig. 5.— Vía metabólica de la fenilalanina. proporciona las propiedades de colorearse de verde al agregar cloruro férrico (test de Folling) y de inhibir el crecimiento bacteriano (test de Guthrie). — Existe una formación defectuosa de sustancias situadas más allá del bloqueo en la vía degradativa de la fenilalanina: melanina (hipopigmentación de cabello y piel), catecolaminas, dopamina y defecto en la síntesis de mielina, que junto con la carencia cerebral de aminoácidos imprescindibles para el desarrollo neuronal son los responsables del cua1504 dro neurológico (retraso mental, convulsiones, movimientos anormales, etc.). La fenilcetonuria maligna cursa con deterioro neurológico más evidente y severo. Diagnóstico De sospecha: test de Folling y de Guthrie positivos. De confirmación: fenilalanina sérica >20 mg/dL. Diagnóstico diferencial entre las formas clásica y maligna: la administración de una sobrecarga de tetrahidrobiopterina ocasiona una disminución de fenilalanina sérica en individuos con fenilcetonuria maligna. METABOLISMO Y NUTRICION 23 Tratamiento — Fenilcetonuria clásica: instauración precoz de dieta pobre en fenilalanina mantenida de manera indefinida. Las formas transitorias y benignas no requieren una restricción dietética prolongada. — En la fenilcetonuria maligna las restricciones dietéticas no son eficaces, por lo que debe recurrirse a la administración de tetrahidrobiopterina. Hipertirosinemias Tirosinemia tipo I Déficit de la fumarilacetoacético hidrolasa. Dos formas clínicas: — Aguda: muerte en pocos meses por insuficiencia hepática severa. — Crónica o síndrome de Babber: el acúmulo de fumarilacetoacético se deriva hacia la formación de metabolitos que lesionan el túbulo renal (tubulopatía tipo Fanconi), las células hepáticas (hepatopatía tipo cirrosis) y deprimen la porfobilinógeno sintetasa (porfiria intermitente); además existe hipoglucemia por hiperinsulinemia y raquitismo. Tratamiento: restricción dietética de tirosina, fenilalanina y metionina; evitar las hipoglucemias y el raquitismo (vitamina D resistente). Tirosinemia tipo II o síndrome de Richner-Hanhart Déficit de tirosina transaminasa. Clínica precoz con trastornos oculares (distrofia corneal), cutáneos (hiperqueratosis palmoplantar) y neurológicos (retraso mental). Tratamiento: restricción dietética de tirosina y fenilalanina procurando que no se produzca una carencia total en esta última. Tirosinosis Déficit de hidroxifenilpirúvico oxidasa. Muy poco frecuente; cursa con hipotonía, incordinación motora, ataxia, convulsiones, estupor y coma. Alcaptonuria (ocronosis) Patogenia Déficit de la homogentísico oxidasa. Clínica El ácido homogentísico se acumula en las células y líquidos corporales: — Al eliminarse por la orina, el ácido homogentísico se oxida por la luz originando un pigmento oscuro que ocasiona tendencia al oscurecimiento de la orina después de su emisión; algunos enfermos desarrollan cálculos renales o prostáticos pigmentados. — El ácido homogentísico se oxida en los tejidos y los polí56 ¿Cuál de las siguientes aminoacidopatías provoca anomalías de la síntesis de porfirinas y hem? 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Hartnup. Alcaptonuria. Tirosinemia hereditaria. Hiperoxaluria primaria. Homocistinuria. 53 Respecto a la fenilcetonuria clásica, ¿cuál es la afirmación incorrecta?: 1. 2. 3. 4. 5. La herencia es autosómica recesiva. Se diagnostica en el nacimiento por el aumento de fenilalanina plasmática. Se caracteriza por “olor a ratón” en piel y orina. Existe retraso mental con alteración del desarrollo psicomotor. El tratamiento dietético se debe comenzar en el primer mes de vida. 54 En la homocistinuria por déficit de cistationina sintetasa no es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5. Aumenta la concentración en líquidos corporales de metionina y homocisteína. En el 80% de los homocigotos existe luxación del cristalino. Se caracteriza por la presencia de fracturas desde el nacimiento. En la mitad de los pacientes existe retraso mental. La prueba del cianuro-nitroprusiato se utiliza en su diagnóstico. 55 Señalar la respuesta incorrecta con respecto a la enfermedad de Hartnup. 1. 2. 3. 4. 5. Es el error congénito más frecuente del transporte de los aminoácidos. Se caracteriza por lesiones cutáneas similares a la pelagra. Las manifestaciones neurológicas son variables. Se hereda como rasgo autonómico recesivo. Las manifestaciones clínicas dependen del déficit nutricional del aminoácido triptófano. RESPUESTAS: 53: 2; 54: 3; 55: 1; 56: 3. 1505 AMINOACIDOPATIAS meros oxidados se unen al colágeno, determinando un depósito progresivo de un pigmento grisáceo o azulado-negruzco en estructuras conjuntivas: esclerótica, pabellón auricular y cartílagos articulares ocasionando la artritis ocronótica de localización preferente en grandes articulaciones; la calcificación de los discos intervertebrales en la RX de columna lumbar es prácticamente patognomónica. Tratamiento Restricción dietética de fenilalanina y tirosina. La administración de ácido ascórbico a altas dosis puede prevenir la oxidación del ácido homogentísico. Aminoácidos azufrados Homocistinuria Patogenia La forma más frecuente se debe a una disminución de la actividad de la cistationina sintetasa, que convierte la homocisteína en cistationina, acumulándose homocisteína y su precursor, la metionina (aminoácido azufrado). Clínica La homocisteína interfiere en el entrecruzamiento normal del colágeno, formándose un colágeno anómalo en los tejidos: ligamento suspensorio del cristalino (luxación del cristalino), matriz ósea (osteoporosis precoz) y endotelio capilar (aumento de adherencia plaquetaria y enfermedad trombótica oclusiva responsable del retraso mental que ocurre en la mitad de los pacientes). Diagnóstico La prueba de cianuro-nitroprusiato demuestra un aumento de la eliminación de compuestos azufrados en orina. Confirmación: disminución de la actividad de la cistationina sintetasa en los extractos tisulares. Tratamiento Restricción dietética de metionina; algunos pacientes responden a la administración de suplementos de piridoxina. Aminoácidos racémicos Leucinosis o enfermedad de la orina con olor a jarabe de corteza de arce Patogenia Alteraciones en el complejo deshidrogenasa intramitocondrial, que actúa sobre la leucina, isoleucina y valina. Clínica Manifestaciones al cuarto o sexto día del nacimiento: letargo, tendencia al coma, crisis de apnea y cetoacidosis. Orina con olor característico. Ocasionalmente posturas distónicas, siendo frecuente la diplejía facial. 1506 Tratamiento Restricción dietética de los tres aminoácidos. Alteraciones del ciclo de la urea En el ciclo de la urea intervienen cinco enzimas, que son resposables de cinco reacciones, para cada una de las cuales se ha descrito un defecto hereditario. Todos los trastornos del ciclo de la urea se transmiten mediante un patrón autosómico recesivo, excepto el déficit de ornitina carbamiltransferasa, que se hereda ligado al cromosoma X. La manifestación metabólica más importante es la elevación de la amonemia. Desde un punto de vista clínico existen formas precoces (más severas) que cursan con letargo, hipotermia, apnea, aversión por los alimentos proteicos, ataxia y cetoacidosis. Las formas tardías cursan con alteraciones en el comportamiento y dificultades en el desarrollo psicomotor. En el déficit de argininosuccínico liasa (argininosuccinuria) los enfermos padecen anormalidades en el cabello (tricorrexis nodosa). El tratamiento de todos estos procesos se basa en la restricción proteica, pero sin llegar a la eliminación total de los aminoácidos esenciales. AMINOACIDOPATIAS POR DEFECTO EN EL TRANSPORTE Cistinuria Es el error congénito más frecuente en el transporte de los aminoácidos. Se caracteriza por una mutación de la proteína común de transporte de aminoácidos dibásicos (lisina, arginina, ornitina y cistina), que origina una alteración de la reabsorción tubular renal y un defecto de transporte similar en la mucosa intestinal. La cistina es el aminoácido natural menos soluble, por lo que su eliminación en exceso predispone a la formación de cálculos renales. La nefrolitiasis por cistina suele manifestarse en el segundo a tercero decenio de la vida y representa un 1-2% de todos los cálculos del aparato urinario. La prueba del nitroprusiato en orina es positiva (se observa un color rojo cereza) y la presencia de cistina en un cálculo es patognomónica de la cistinuria. El tratamiento consiste en mantener una diuresis abundante forzando la ingesta líquida y alcalinizar la orina; en pacientes que no responden se emplea la penicilamina. Enfermedad de Hartnup Mutación de la proteína de transporte común de los aminoácidos neutros con eliminación urinaria excesiva y defecto en el transporte intestinal de estos aminoácidos. La clínica se relaciona con el déficit nutricional de triptófano que provoca déficit de niacina produciéndose lesiones cutáneas tipo pelagra y manifestaciones neurológicas. El diagnóstico debe sospecharse ante todo paciente con pelagra sin historia de déficit dietético de niacina. El tratamiento consiste en suplementos de nicotinamida. Capítulo VII ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS ACIDOS NUCLEICOS Indice Alteraciones del metabolismo de las purinas Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas Dra. BEATRIZ BANDRES CARBALLO ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS Las purinas proceden de la degradación de los ácidos nucleicos y de la biosíntesis de novo a partir de ribosa y fosfato (ver fig. 6). El ácido úrico es el producto final de la degradación de las purinas. En condiciones normales 1/4 parte del urato se elimina en el intestino y 3/4 partes a través de los riñones, donde tras el filtrado sufre un triple proceso: a) reabsorción presecretoria en el TCP del 98-100% del urato filtrado (aumenta cuando disminuye el volumen del espacio extracelular); b) secreción a lo largo del TCP del 50% del urato reabsorbido (inhibida por lactato, cetoácidos, plomo, pirazinamida y salicilato a dosis bajas); c) reabsorción postsecretoria en parte final de TCP y TCD (inhibida por probenecid, vitamina C y salicilatos a dosis altas). Hiperuricemia Concepto Concentración plasmática de urato >7 mg./dL en varones y 6 mg./dL en mujeres. Prevalencia del 2-13% en adultos ambulatorios. Causas Hiperuricemia metabólica (10%) Hiperproducción de urato (hiperuricosuria) — Formas primarias: defecto inidentificado de herencia poligénica. — Formas secundarias: • Aumento de “turnover” de los ácidos nucleicos (anemias hemolíticas, síndromes mielo y linfoproliferativos, tras quimioterapia, etc.). • Defectos enzimáticos hereditarios: - Aumento de actividad de fosforribosilpirofosfato sintetasa. 1507 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS ACIDOS NUCLEICOS Ribosa + Fosfato Fosforribosilpirofosfato sintetasa Fosforribosilpirofosfato ACIDOS NUCLEICOS Inosínico Purina 5'-Nucleotidasa Hiposantina-guanina fosforribosil transferasa ACIDOS NUCLEICOS Adenílico (AMP) ADA Adenina fosforribosil transferasa Guanílico (GMP) Guanosina Inosina Adenosina Purina Nucleósido fosforilasa Hipoxantina Guanina Xantina Xantino-oxidasa Acido úrico Adenina Fig. 6.— Metabolismo de las purinas. Síndrome de LESCH-NYHAN: déficit total de hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Cursa con trastornos neurológicos (coreoatetosis, automutilaciones, espasticidad y retraso mental). cetoacidosis, pirazinamida, saturnismo, aspirina a dosis baja). • Mecanismo desconocido (hiperparatiroidismo, hipotiroidismo). Gota Prevalencia 1-3% de la población. La hiperuricemia es el requisito previo para la existencia de gota, pero sólo el 5% de los pacientes con hiperuricemia desarrollan gota. Clínica Se distinguen cuatro fases: — Hiperuricemia asintomática. — Artritis gotosa aguda. El rasgo característico de la gota son los ataques de artritis monoarticular; la afectación de la primera articulación metatarsofalángica (podagra) es la más frecuente (50% de ataques iniciales y en 90% en algún momento de la evolución). El ataque de gota ocurre preferentemente de noche y Hiperuricemia mixta (<1%) Hipoexcreción+hiperproducción de urato. — Enfermedad de Von Gierke (déficit de glucosa 6 fosfatasa; glucogenosis Ia). Hiperuricemia renal (90%) Hipoexcreción de urato (hipouricosúrica). — Formas primarias. — Formas secundarias: • Disminución de la filtración (IRC, diuréticos, depleción de líquidos). • Competencia con la secreción (acidosis láctica, 1508 METABOLISMO Y NUTRICION 23 puede ir precedido de factores desencadenantes: traumatismos, ingesta de alcohol, dieta rica en purinas, toma de aspirina o diuréticos. La gota puede debutar también como nefrolitiasis. — Período intercrítico (asintomático). El 60% presenta recidiva de la artritis en el primer año y el 7% no sufre más ataques de gota. — Complicaciones: • Artritis gotosa crónica; dolor poliarticular persistente de baja intensidad. • Formación de tofos; agregados de urato monosódico en hélix, superficie de extensión de codos y áreas cercanas de las articulaciones de la mano. • Nefropatía: Nefrolitiasis: puede preceder a la instauración de la artritis gotosa en el 40% de los pacientes con ambos trastornos; los cálculos de urato suelen ser radiotransparentes. Nefropatía por urato: depósito de urato monosódico en el intersticio renal que puede causar IRC. Nefropatía por ácido úrico: uropatía obstructiva e IRA debida al depósito intratubular de ácido úrico después de una sobreproduccíon brusca (fase “blástica” de una leucemia, tras tratamiento citolítico de una neoplasia, etc.). 57 La reabsorción postsecretoria de ácido úrico está inhibida por: 1. 2. 3. 4. 5. Salicilatos a dosis elevadas Pirazinamida Plomo. Contracción del líquido extracelular. Lactato. 58 El tratamiento de la gota con inhibidores de la xantino-oxidasa no está indicado si: 1. 2. 3. 4. 5. Aclaramiento de creatinina <80 ml/min. Excreción urinaria de ácido úrico <700 mg/día. Gota tofácea. Nefrolitiasis por ácido úrico. No control con uricosúricos. - Diagnóstico Demostración de cristales de urato monosódico intracelulares en los leucocitos polimorfonucleares del líquido sinovial o en los agregados tofáceos mediante microscopio de luz polarizada (birrefringencia negativa). Tratamiento — Artritis gotosa aguda: colchicina a dosis de 1 mg./2 horas hasta lograr mejoría o dosis máxima total de 6 mg. o aparición de efectos secundarios (gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea y náuseas); AINES a la dosis más alta autorizada (de elección la indometacina); corticoides sistémicos y locales únicamente si hay fracaso o contraindicación de los fármacos anteriores. — Período intercrítico: el tratamiento hipouricemiante está indicado en pacientes sintomáticos o asintomáticos si tienen historia familiar de gota o excreción marcada de ácido úrico (>1.100 mg./día). Antes de iniciar tratamiento hipouricemiante el paciente no debe presentar ningún signo inflamatorio y debe haber comenzado profilaxis con colchicina a dosis bajas (0.6 mg. tres veces al día) ya que el descenso brusco del urato puede precipitar un ataque agudo. Existen dos tipos de fármacos hipouricemiantes: • Uricosúricos, como el probenecid (inhibe la reab- 59 El déficit de purina nucleósido fosforilasa (señalar la respuesta falsa): 1. 2. 3. 4. 5. Se hereda de forma autosómica recesiva. Cursa con hiperuricemia. Se asocia a disfunción severa de linfocitos T. Se produce acúmulo intracelular de deoxiguanosina trifosfato (GTP). Hipouricosuria. 60 Señale la afirmación falsa respecto a la gota: 1. 2. 3. 4. 5. Sólo el 5% de los hiperuricémicos desarrollan gota. La manifestación inicial más frecuente es la artritis. La nefropatía úrica aguda es debida al depósito intratubular de urato monosódico. La toma de aspirina puede desencadenar un ataque de gota. La nefrolitiasis puede preceder a la instauración de la artritis gotosa. RESPUESTAS: 57: 1; 58: 2; 59: 2; 60: 3. 1509 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS ACIDOS NUCLEICOS Déficit de purina 5’-nucleotidasa (ligada al X) Inmunodeficiencia mediada por linfocitos B e hipogammaCarbamil fosfato globulinemia. Xantinuria Déficit de xantino-oxidasa (AR); nefrolitiasis por xantina. Dihidroorótico Acido orótico Oroticofosforribosiltransferasa Normouricemia Déficit de adenina fosforribosiltransferasa (AR) Litiasis por 2,8-dihidroxiadenina. Déficit de adenosina desaminasa (ADA) (AR) Acido orotídico Orotidina-5-fosfato descarboxilasa Acido uridílico Inmunodeficiencia combinada severa. Pirimidina 5-nucleotidasa Otros nucleótidos pirimidínicos ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PIRIMIDINAS Producidas por anomalías hereditarias (patrón autosómico Fig. 7.— Metabolismo de las pirimidinas. recesivo) que afectan a enzimas situadas en la vía metabólica de las pirimidinas (ver fig. 7). sorción postsecretoria) y la sulfinpirazona ; de elección en pacientes <60 años, con normofunción renal, sin antecedentes de litiasis renal y excreción de ácido úrico <700 mg./día. • Inhibidores de la síntesis como el alopurinol (inhibe la xantino oxidasa). Hipouricemia Concentración plasmática de urato <2 mg./dL. La causa más frecuente es el aumento de la excreción, pero puede producirse por la disminución de la síntesis de urato. Déficit de purina nucleósido fosforilasa (AR) Inmunodeficiencia mediada por linfocitos T con acúmulo intracelular de deoxiguanosina trifosfato (GPT). Déficit de pirimidina 5’-nucleotidasa Ocasiona una anemia hemolítica congénita con hematíes con punteado basófilo. Orótico acidurias • Tipo I (déficit de oróticofosforribosiltransferasa) y • Tipo II (déficit de orotidina-5-fosfato descarboxilasa). • Cursan con anemia megaloblástica, leucopenia, retraso del desarrollo y cristaluria y/o nefrolitiasis por ácido orótico. 1510 Capítulo VIII PORFIRIAS Indice Concepto Metabolismo del hem. Diagnóstico Clasificación Tratamiento Dra. ADRIANA CASTRO ERRECABORDE CONCEPTO Trastornos hereditarios o adquiridos de enzimas específicas que intervienen en la biosíntesis del hem. El 85% del hem se sintetiza en las células eritroides para proporcionar dicho grupo a la hemoglobina y la mayor parte del hem restante se sintetiza en el hígado. METABOLISMO DEL HEM. DIAGNOSTICO Los principales enzimas que intervienen en la biosíntesis del hem son (Ver fig. 8): — ALA sintetasa. Es la enzima limitante de la síntesis del hem. Es susceptible de influencia en el hígado por los mismos productos químicos que inducen las enzimas del citocromo P450: • Estimulan la enzima (y provocan crísis paroxísticas en porfirias con clínica neurológica): ayuno y alcohol, barbitúricos, contraceptivos, difenilhidantoína, ergotamina. • Inhiben el enzima: glucosa a altas dosis y el grupo hem. — Porfobilinógeno desaminasa (o hidroximetilbilano sintetasa). Déficit: porfiria aguda intermitente. Diagnósti— — — — — co: ALA y porfobilinógeno en orina elevados durante los ataques. Uroporfirinógeno III sintetasa. Déficit: porfiria eritropoyética congénita. Diagnóstico: uroporfirina y coproporfirina de la serie isomérica I elevadas en orina (existe un bloqueo de la serie isomérica III, por lo que se acumulan y excretan porfirinas de la inútil ruta isomérica I) con eliminación urinaria normal de ALA y porfobilinógeno. Uroporfirinógeno descarboxilasa. Déficit: porfiria cutánea tarda. Es la más frecuente de las porfirias y puede ser esporádica (tipo I), familiar (tipos II y III) y adquirida (tras la exposición a hidrocarburos halogenados aromáticos). Diagnóstico: uroporfirina elevada en orina con ALA y porfobilinógeno normales. Coproporfirinógeno oxidasa. Déficit: coproporfiria hereditaria. Diagnóstico: ALA y porfobilinógeno elevados durante los ataques, coproporfirina aumentada en orina y heces. Protoporfirinógeno oxidasa. Déficit: porfiria variegata (frecuente en blancos de Sudáfrica). Diagnóstico: ALA y porfobilinógeno en orina elevados durante los ataques, coproporfirina aumentada en orina y protoporfirina en heces. Ferroquelatasa. Déficit: porfiria eritrohepática. Diagnóstico: protoporfirina elevada en sangre y heces con ALA y porfobilinógeno normales. 1511 PORFIRIAS MITOCONDRIA Fe ++ Hem Ferroquelatasa (hem sintetasa) Protoporfirina IX Protoporfirinógeno oxidasa Protoporfirinógeno IX Coproporfirinógeno oxidasa Glicina + Succinil CoA Vitamina B6 ALA-sintetasa Acido delta-aminolevulínico (ALA) Coproporfirinógeno III Acido delta-aminolevulínico ALA-deshidratasa Porfobilinógeno Porfobilinógeno desaminasa (Hidroximetilbilano sintetasa) Hidroximetilbilano Uroporfirinógeno III sintetasa (Ruta isómeros I) CITOSOL Coproporfirinógeno III Uroporfirinógeno descarboxilasa Uroporfirinógeno III Fig. 8.— Vía biosintética del hem. CLASIFICACION Herencia Todas las porfirias se heredan de forma autosómica dominante, excepto la porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gunther), que es autosómica recesiva. Localización del defecto enzimático Porfirias hepáticas Porfiria cutánea tarda, porfiria aguda intermitente, porfiria variegata y coproporfiria hereditaria. 1512 Porfirias eritropoyéticas Porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Gunther). Porfirias mixtas Protoporfiria eritrohepática. Clínica Manifestaciones neurológicas Constituyen la manifestación principal de las porfirias hepáticas (excepto la porfiria cutánea tarda). No se conoce con METABOLISMO Y NUTRICION 23 exactitud el motivo de la afectación neurológica en las porfirias hepáticas. Cursan de forma paroxística en forma de ataques desencadenados por los factores que estimulan la enzima ALA sintetasa (ver anteriormente) y que aumentan la síntesis de porfirinas. Pueden afectar a: — Sistema nervioso periférico (degeneración axonal): dolor abdominal cólico difuso (síntoma más frecuente) y polineuropatía de predominio motor y proximal. — Sistema nervioso autónomo (estado hiperadrenérgico): taquicardia, HTA, sudación excesiva. — Sistema nervioso central: ansiedad, insomnio, depresión, convulsiones (tto. de elección: clonacepam), secreción inadecuada de ADH (hiponatremia). Manifestaciones cutáneas Constituyen la manifestación principal de las porfirias eritropoyéticas, pero pueden presentarse en cualquier porfiria, excepto en la porfiria aguda intermitente. La fotosensibilidad se debe al hecho de que la estimulación del exceso de porfirinas en la piel por los rayos ultravioletas provoca daño celular, cicatrices y deformidad. Las manifestaciones cutáneas incluyen: fragilidad cutánea, ampulosis actínica y traumática, formación de pequeñas placas blancas (milios), hipertricosis, hiperpigmentación y evolución de las lesiones semejando estado esclerodiforme cutáneo. Manifestaciones hepáticas El hígado se afecta en la porfiria cutánea tarda (hepatopatía por depósito masivo de porfirinas que lesionan los hepatocitos) y en la porfiria eritrohepática (colelitiasis por depósito de cristales de protoporfirina insoluble). La hepatopatía aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular y el tejido hepático muestra una fluorescencia roja al ser iluminado bajo luz ultravioleta. Anemia hemolítica La hemólisis se debe a un aumento de las porfirias eritrocitarias y se presenta en la porfiria eritropoyética congénita (se acompaña de esplenomegalia y eritrodoncia) y en la porfiria eritrohepática (hemólisis y anemia leves). TRATAMIENTO Porfirias cn clínica neurológica Profilaxis evitando factores desencadenantes. Durante las crisis: — Tratamiento sintomático: dolor abdominal (analgésicos), taquicardia e HTA (betabloqueantes), convulsiones (clonacepam), náuseas, vómitos y alteraciones psíquicas (clorpromazina). 61 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la Porfiria Aguda Intermitente no es correcta?: 1. 2. 3. 4. 5. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal. Se caracteriza por una reducción del 50% de la HMBsintetasa. La neuropatía periférica es motora y proximal. Existe aumento de coproporfirina y protoporfirina en heces. No existe fotosensibilidad. 62 El déficit de actividad de la protoporfirinógeno-oxidasa se produce en la: 1. 2. 3. 4. 5. Porfiria cutánea tarda. Porfiria aguda intermitente. Porfiria variegata. Coproporfiria hereditaria. Protoporfiria eritropoyética. 63 Respecto a la porfiria cutánea tarda no es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5. Es la porfiria más frecuente. Se produce por déficit de uroporfirinógeno descarboxilasa. El síntoma principal es la fotosensibilidad. Existe aumento de porfobilinógeno en orina. Produce hepatopatía con riesgo de carcinoma hepatocelular. 64 ¿Cuál de los siguientes fármacos no está contraindicado en la Porfiria Aguda Intermitente? 1. 2. 3. 4. 5. Barbitúricos. Difenilhidantoína. Ergotamina. Contraceptivos. Fenotiacinas. RESPUESTAS: 61: 4; 62: 3; 63: 4; 64: 5. 1513 PORFIRIAS — Administración de dieta rica en hidratos de carbono (o glucosa i.v.) y de preparados con el grupo hem (hematina) que inhiben la ALA sintetasa. Porfiria cutánea tarda Profilaxis evitando factores desencadenantes. Durante las crisis: flebotomías repetidas (para reducir el hierro hepático) y cloroquina a dosis bajas (favorece la excreción de porfirinas). Porfiria eritrohepática Beta-carotenos (mejoran fotosensibilidad) y colestiramina (evitan la colelitiasis). Porfiria eritropoyética congénita Beta-carotenos, esplenectomía y transfusiones de sangre durante las crisis hemolíticas. 1514 Capítulo IX VITAMINOPATIAS Indice Vitaminas hidrosolubles Vitaminas liposolubles Dra. BEATRIZ BANDRES CARBALLO VITAMINAS HIDROSOLUBLES Son termolábiles y se eliminan por orina acumulándose en escasa cantidad (las hipervitaminosis son excepcionales). (Ver tabla VII). Vitamina B1 (Tiamina) Hipovitaminosis Beri-Beri — Beri-beri húmedo: miocardiopatía (forma subaguda o crónica -más frecuente-: insuficiencia cardíaca biventricular con gasto cardíaco elevado; forma aguda -enfermedad de SHOSHIN-: insuficiencia cardíaca con bajo gasto). — Beri-beri seco: neuropatía (síndrome de Korsakof, encefalopatía de Wernicke y neuropatía periférica). Vitamina B2 (Riboflavina) Hipovitaminosis Tríada típica: dermatitis seborreica, anemia normocítica-normocrómica y lesiones digestivas altas (queilitis, rágades, faringitis, glositis). Vitamina B6 (Piridoxina) Hipovitaminosis Tríada típica: convulsiones, neuropatía periférica y anemia sideroblástica. Hipervitaminosis Neuropatía periférica. Vitamina B12 (Cobalamina) (Ver sección de Hematología) Acido nicotínico (Niacina o factor PP -preventive pelagra-) Hipovitaminosis Pelagra: demencia, diarrea y dermatitis de zonas visibles (collar de Casal). Acido pantoténico Hipovitaminosis Síndrome de pies urentes (polineuropatía). Vitamina H (Biotina) Hipovitaminosis Tríada típica: dermatitis descamativa, lengua geográfica y parestesias (neuropatía periférica). Vitamina C (Acido ascórbico) Hipovitaminosis Escorbuto: — Alteración de la síntesis de los neurotransmisores: irritabilidad y astenia. 1515 1516 Función princial Etiología * Acciones metabólicas: piruvato DH, * aa. ramificados, transcetolasa. * Neurotrófica * Coenzima de reacciones redox (FAD* FMN) * Formación de MAO. * Sistema glutatión. * Transaminación, síntesis de δ-ALA * Metabolismo GABA. * Metabolismo de algunos AA: * triftófano Alcoholismo, fármacos (hidralacina, isoniacida, penicilamida, difenilhidatoína) Alcoholismo, enfermedad de Hartnup, carcinoide. ? Yema de huevo, fenilcetonuria * Pies urentes. * Dermatitis * Lengua geográfica * Parestesias. * Escorbuto * Pelagra * Convulsiones. * Neutropatía periférica * Anemia. * Coenzima en reacciones redox (NAD * - NADP) * Incorporado a la coenzima A * Neoglucogénesis * (Piruvatocarboxilasa) * Agente antioxidante. * Síntesis de colágeno * Síntesis de neurotransmisores * adrenérgicos. * Absorción de hierro. * Manejo A. fólico. * β carotenos → retinol → trofismo epitelios y retina. Alcoholismo ausencia de frutas y verduras en dieta. Alcoholismo, diálisis, fármacos antidepresivos * Dermatitis seborreica. * Anemia. * Lesiones mucosas. Alcoholismo, diálisis, ingesta de HC en pacientes con déficit subclínico * Beri-beri Clínica Diagnóstico Aumento de la transcetolasa tras tratamiento con B1 Actividad de la glutatiónreductasa eritrocitaria. Patología Actividad de las transaminasas. Eliminación de ácido xanturénico tras adm. de B6. Eliminación de N-metil nicotinamida. ? ? Niveles plasmáticos Déficit: malabsorción, hepatopatía, proteinuria masiva. Exceso: megavitaminoterapia Déficit: hemeralopía, lesiones conjuntivocorneal, hiperqueratosis folicular. Exceso: Aguda → pseudotumor cerebri. Crónica → dolor y lesión ósea, sequedad cutánea, hepatoesplenomegalia. Déficit: malabsorción, hepatopatía, proteinuria masiva. Exceso: megavitaminoterapia. Déficit: ataxia, arreflexia, degeneración cordonal posterior, retinitis pigmentaria. Exceso: prolongación de tiempo de protrombina. Niveles plasmáticos * Antioxidante. Niveles plasmáticos VITAMINOPATIAS TABLA VII Vitaminopatías Vitaminas Fuente principal B1 Tiamina Cáscaras de granos de cereales B2 Riboflavina Leche, huevos, carne magra, pescado, verduras verdes. B6 Piridoxina Carnes, hígado, vegetales, cereales enteros. Acido nicotínico Triptófano de la dieta, carne, pescado, legumbres. Acido pantoténico Hígado, riñones, yema de huevo. Vitamina H (Biotina) Yema de huevo Vitamina C Frutas, vegetales, leche Vitamina A Síntesis a partir de veta carotenos. Hígado, leche riñón. Vitamina E Aceites (soja, girasol, maíz, algodón), nueces. METABOLISMO Y NUTRICION 23 — Alteración de la síntesis del colágeno subendotelial: mala cicatrización de las heridas y diátesis hemorrágica vasculopática en encías (gingivitis), piel (hemorragias perifoliculares y en astilla), subperiostio y músculo. Hipervitaminosis Interfiere con la absorción de vit. B12, aumenta el nivel de estrógenos en mujeres que toman anticonceptivos, uricosuria, cálculos renales de oxalato. VITAMINAS LIPOSOLUBLES Son termoestables y no se eliminan tan fácilmente, acumulándose en cantidades suficientes para dar hipervitaminosis. Vitamina A (Retinol) Hipovitaminosis Hemeralopía (primer síntoma), hiperqueratosis folicular, lesiones conjuntivo-corneales (xeroftalmía, queratomalacia, manchas de Bitot), retraso del crecimiento y susceptibilidad aumentada para las infecciones. Hipervitaminosis Aguda Pseudotumor cerebri (cefalea, vómitos, edema de papila). Crónica Dolor y lesiones óseas (hiperostosis), sequedad cutánea, hepatomegalia. Vitamina D (Calciferol) (Ver sección Endocrinología) Vitamina E (Tocoferol) Hipovitaminosis Ataxia, arreflexia, degeneración cordonal posterior, retinitis pigmentaria. Hipervitaminosis Prolongación del tiempo de protrombina (potencia a los anticoagulantes orales). Vitamina K (Quinona) Hipovitaminosis Hipotrombinemia (hemorragias) Hipervitaminosis Bloquea el efecto de los anticoagulantes orales. RESPUESTAS: 65: 1; 66: 4; 67: 3; 68: 1. 68 Las manchas de Bitot aparecen en el déficit de vitamina: 1. 2. 3. 4. 5. A. D E. C. B6. 65 El síndrome de los pies urentes es una manifestación del déficit de: 1. 2. 3. 4. 5. Ácido pantoténico. Ácido nicotínico. Riboflavina. Biotina. Retinol. 66 Señale cuál de las siguientes vitaminas se emplea en la síntesis de deltaaminolevulínico y de GABA: 1. 2. 3. 4. 5. E. C. B1. B6. B12. 67 La vitamina E (señalar la correcta): 1. 2. 3. 4. 5. Se produce por las bacterias intestinales. Su déficit se caracteriza por hiperqueratosis cutánea. Actúa como un antioxidante. Su exceso predispone a la litiasis renal por oxalato. Importante papel en la homostasis del calcio. 1517 Capítulo X ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROELECTROLITICO Indice Alteraciones en el equilibro del sodio y agua Alteraciones del metabolismo del potasio Dra. ADRIANA CASTRO ERRECABORDE ALTERACIONES EN EL EQUILIBRIO DEL SODIO Y AGUA El sodio (Na+) y los aniones cloro (Cl-) y bicarbonato (CO3H-) son los principales solutos del espacio extracelular y, por tanto, los principales determinantes de la osmolalidad en este compartimento. La osmolalidad extracelular puede calcularse de forma aproximada según la fórmula: Osm (mOsm/kg) = 2 [Na(mEq/l) + K (mEq/l)] + [glucosa (mg/dL)/18] + [urea (mg/dL)/2.8] Aunque en teoría los trastornos de la natremia pueden producirse al alterarse los balances tanto de sodio como de agua, en la práctica la mayor parte de estos desórdenes se deben a cambios en la homeostasis de agua. El balance de agua se regula a través de la sed y la hormona antidiurética (ADH), que actúa aumentando la permeabilidad al agua libre en los túbulos colectores renales. 1518 Hiponatremia Etiopatogenia Concentración de sodio plasmático menor de 135 mEq/l. (Ver fig. 9). Hiponatremia con osmolalidad normal (pseudohiponatremia) Se presentan en pacientes con marcada hiperlipidemia (síndrome nefrótico, pancreatitis) o importantes hiperproteinemias (mieloma, macroglobulinemia). Estas sustancias, de elevado peso molecular, reducen el porcentaje relativo de agua de un volumen determinado de plasma; es decir, mientras la natremia por volumen de plasma será baja, ésta por volumen de agua plasmática será normal. Hiponatremia con osmolalidad alta Se produce cuando se acumulan en el espacio extracelular sustancias osmóticamente activas (glucosa, manitol, glicerol) METABOLISMO Y NUTRICION 23 que aumentan la osmolalidad plasmática provocando el paso de agua del espacio intracelular al extracelular induciendo una falsa hiponatremia. En el caso de la glucosa, por cada 100 mg./dL que se eleva la glucemia el Na+ desciende 1.6 mEq/l. Hiponatremia con hipoosmolalidad (hiponatremia verdadera) El sodio es el principal determinante de la osmolalidad y por tanto un descenso en su concentración inducirá una caída en la osmolalidad extracelular. — Hiponatremia con volumen extracelular (VEC) aumentado (edemas). Balance positivo simultáneo de agua y Na+, aunque proporcionalmente mayor de agua; se desarrolla una hiponatremia dilucional, pero el capital sódico corporal en valores absolutos está aumentado. • Na+ en orina <10 mEq/l (cirrosis hepática, ICC, síndrome nefrótico): a pesar de la expansión del VEC, el volumen circulante efectivo es bajo y la mayor parte del filtrado glomerular se reabsorbe en el túbulo proximal. • Na+ en orina >20 mEq/l (IRA, IRC): hiponatremia por incapacidad del riñón para eliminar el exceso de agua. — Hiponatremia con VEC disminuido. Cuando simultáneamente hay pérdidas externas de agua y Na+, la hiponatremia se debe a que proporcionalmente se pierde más Na+ que agua por dos razones: el efecto estimulador hipovolémico sobre la ADH predomina frente al efecto inhibidor que produciría la hiponatremia; por otro lado, la hipovolemia induce un aumento de la reabsorción proximal disminuyendo el volumen urinario, que llega a las partes distales o dilutoras de la nefrona encargadas de deshacerse del agua sobrante. La disminución del VEC se manifiesta clínicamente por sequedad de piel y mucosas y signo del pliegue; la depleción del compartimento intravascular ocasiona hipotensión, taquicardia y hemoconcentración. • Na+ en orina <10 mEq/l. Depleción de volumen de causa extrarrenal: pérdidas gastrointestinales (vómitos, diarrea), quemaduras o existencia de un tercer espacio (peritonitis, pancreatitis, traumatismos musculares). • Na+ en orina >20 mEq/l. Depleción de volumen de causa renal: uso de diuréticos, nefropatías perdedoras de sal, enfermedad de Addison, diuresis osmótica, bicarbonaturia. — Hiponatremia con volumen extracelular normal (o mínimamente aumentado). Los enfermos de este grupo presentan una retención primaria de agua y no de sodio; no hay signos de depleción de volumen ni edemas. Se incluyen en este apartado el hipotiroidismo, el déficit de glucocorticoides (en ambas situaciones 69 Entre las causa de hipopotasemia no se encuentra: 1. 2. 3. 4. 5. Alcalosis metabólica. Síndrome de Bartter. Sindrome de Cushing. Síndrome de Liddle. Síndrome de Alport. 70 ¿Cuál de los siguientes fármacos no produce hiperpotasemia? 1. 2. 3. 4. 5. Carbenicilina. Antiinflamatorios no esteroideos. Inhibidores de la enzima de conversión. Agonistas beta-adrenérgicos. Succinilcolina. 71 Entre las alteraciones del ECG en la hipopotasemia no se encuentra: 1. 2. 3. 4. 5. Aplanamiento e inversión de onda T. Prominencia de la onda U. Acortamiento del Q-T. Descenso del ST. Alargamiento del P-R. 72 En el síndrome de secreción inadecuda de hormona antidiurética no es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5. La osmolaridad urinaria es generalmente superior a la plasmática. La hiponatremia aumenta con el aporte de líquidos. Aumentan los valores plasmáticos de creatinina y urea. Se corrige restringiendo el aporte de líquidos. La hiponatremia se debe a retención de agua. RESPUESTAS: 69: 5; 70: 1; 71: 3; 72: 3. 1519 ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROELECTROLITICO PSEUDOHIPONATREMIA HIPONATREMIA CON OSMOLALIDAD ALTA HIPONATREMIA CON HIPOSMOLALIDAD Exceso de agua y sodio Na + H2O Déficit mixto Na + H2O VEC hipovolemia Exceso de agua H2O ¡ ¡ ¡ VEC edemas Na+ orina > 20 mEq/L – IRA – IRC ¡ ¡ ¡ VEC N/ sin edemas Na+ orina > 20 mEq/L Pérdidas renales – Diuréticos – Nefritis pierde sal – Addison – Diuresis osmótica – Bicarbonaturia Na+ orina < 10 mEq/L Na+ orina < 10 mEq/L Pérdidas extrarrenales – Vómitos – Quemaduras – Tercer espacio – Insuficiencia cardíaca – Cirrosis – Síndrome nefrótico – Hipotiroidismo – Insuficiencia adrenal – SIADH Fig. 9.— Etiopatogenia de las hiponatremias. hay una caída del gasto cardíaco, con el consiguiente descenso del volumen circulante efectivo) y la secreción inadecuada de ADH (SIADH). El aumento de los niveles de ADH puede deberse a: estrés emocional y dolor, agentes farmacológicos (aumentan la secreción de ADH: opiáceos, carbamacepina, clorpropamida, ciclofosfamida, clofibrato; aumentan la acción renal de la ADH: indometacina, isoproterenol) y síndrome de secreción inapropiada de ADH o síndrome de Schwartz-Bartter (causas: neoplasias, enfermedades pulmonares y alteraciones del SNC). Clínica La sintomatología deriva de la hiperhidratación neuronal secundaria al paso de agua al interior de las células por el descenso de la osmolalidad extracelular. Las manifestaciones neurológicas aparecen por debajo de 120 mEq/L e incluyen cefalea, letargia, convulsiones y coma. Las manifestaciones gastrointestinales (anorexia, vómitos), aunque más precoces, son menos orientadoras. La gravedad de la clínica depende tanto de la cifra de hiponatremia como de la rapidez de instauración, ya que cuando ésta se produce lentamente el cerebro logra deshacerse de sustancias osmóticamente activas (idiosmoles), reduciéndose el gradiente osmótico y con ello el edema cerebral. 1520 Tratamiento En las hiponatremias intensas (<120 mEq/L) con manifestaciones neurológicas graves deberá aumentarse la osmolalidad plasmática con perfusiones salinas hipertónicas (al 20%) o con manitol. El tratamiento correcto de la hiponatremia precisa un adecuado diagnóstico etiológico: Hiponatremia con VEC aumentado Restricción de líquidos y de sal, administración de diuréticos y tratamiento etiológico. Hiponatremia con VEC disminuido Administración de soluciones salinas isotónicas (al 0.9%). La necesidad de mEq de sodio se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: mEq/Na+ = (140-Na+ actual) × (0.6 x peso en kg.) Hiponatremia con VEC normal o mínimamente aumentado Restricción de la ingesta acuosa. El tratamiento crónico de la SIADH incluye la utilización de fármacos como el litio o la demeclociclina, que inhiben la acción de la ADH en el riñón. ¡ ¡ ¡ ¡ METABOLISMO Y NUTRICION 23 Hipernatremia Etiopatogenia Concentración de sodio plasmático mayor de 150 mEq/L. Hipernatremia con VEC aumentado Se produce en situaciones poco frecuentes: hiperaldosteronismos o yatrogenia por administración de soluciones hipertónicas. Cursa con un sodio total corporal alto. Hipernatremia con depleción del VEC Son las más frecuentes y se deben a pérdidas de agua superiores a las de sodio. Presentan signos propios de hipovolemia (hipotensión y taquicardia) y de depleción del VEC (sequedad de piel y mucosas). Puede deberse a: — Pérdidas extrarrenales: sudación excesiva, diarreas (niños). — Pérdidas renales: diuresis osmótica (manitol, glucosa, urea). Hipernatremia con VEC normal Se debe a pérdidas “exclusivas” de agua y puede presentarse en dos circunstancias: — Pérdidas extrarrenales a través de la piel y la respiración especialmente durante los estados hipercatabólicos y febriles. — Pérdidas renales: diabetes insípida central y nefrogénica. Clínica La sintomatología deriva de la deshidratación neuronal. Las manifestaciones neurológicas son manifiestas a partir de natremias superiores a 160 mEq/L e incluyen irritabilidad, hiperreflexia, espasticidad, convulsiones, letargia, confusión y coma. Su gravedad se relaciona más con la velocidad de instauración que con la severidad de la hipernatremia. Esto se debe a que las neuronas retienen en su interior sustancias osmóticamente activas (idiosmoles) que con el correspondiente aumento de la osmolalidad intracelular impedirían una excesiva deshidratación extracelular; en este sentido la corrección de la hipernatremia debe hacerse lentamente, dando tiempo a las neuronas a deshacerse de los idiosmoles y evitar así el edema cerebral. Tratamiento Control de la causa desencadenante y restauración de la osmolalidad plasmática: Hipernatremia con VEC aumentado Diuréticos y agua; tratamiento etiológico. Hipernatremia con VEC disminuido Soluciones salinas hipotónicas o isotónicas. RESPUESTAS: 73: 5; 74: 5; 75: 4; 76: 4. 73 Entre las siguientes causas señale la que no produce síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética: 1. 2. 3. 4. 5. Tuberculosis pulmonar. Meningitis bacteriana aguda. Carcinoma pulmonar de células pequeñas. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Hiperglucemia. 74 Señale cuál de los siguientes fármacos no produce secreción inadecuada de hormona antidiurética: 1. 2. 3. 4. 5. Clorpropamida. Opiáceos. Ciclofosfamida. Haloperidol. Glibenclamida. 75 La hipopotasemia se encuentra en las siguientes situaciones excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Parálisis periódica hipopotasémica. Administración de insulina. Administración de dextrosa i.v. Administración de clorhidrato de arginina. Alcalosis plasmática. 76 Respecto a la hiperpotasemia no es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5. Los efectos tóxicos más importantes son las arritmias. La manifestación del ECG más precoz es la aparición de ondas T picudas. La hiperpotasemia intensa puede producir debilidad muscular ascendente. En la hiperpotasemia intensa existen alteraciones de la sensibilidad termoalgésica. No existen alteraciones de las funciones cerebrales superiores. 1521 ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROELECTROLITICO Hipernatremia con VEC normal Administración de agua. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO Hipopotasemia Concentración de K+ plasmático inferior a 3.5 mEq/L. Etiología (Ver tabla VIII) Clínica Alteraciones cardíacas: potencia toxicidad digitálica, alteraciones ECG (depresión del ST y aparición de ondas U) y arritmias. Alteraciones del músculo estriado: debilidad muscular, parálisis arrefléxica. Alteraciones del músculo liso: íleo paralítico. Alteraciones renales: pérdidas agudas (diabetes insípida nefrogénica y aumento de la producción de TABLA VIII Etiología de las alteraciones del metabolismo del potasio Hipopotasemia Hiperpotasemia Pseudohiperpotasemia — Torniquetes apretados. — Hemólisis. — Leucocitosis y trombocitosis. Alteraciones del balance interno (paso de K+ del líquido extracelular al intracelular) Alteraciones del balance interno (paso de K+ del compartimento intracelular al extracelular) — Incremento de la actividad ATPasa • Tratamiento con agonistas β-2-adrenérgicos • Tratamiento con insulina — Alcalosis — Disminución de la actividad ATPasa • Tratamiento con β bloqueantes • Diabetes — Acidosis — Hiperosmolalidad (hiperglucemia) — Destrucción celular importante Alteraciones del balance externo — Disminución de aporte — Aumento de pérdidas • Digestivas: - Vómitos. - Diarrea. - Adenoma velloso. • Renales: - Aumento de aporte de Na+ al TCD. * Diuréticos * Acidosis tubular proximal * Síndrome de Bartter. - Aumento del flujo tubular * Diuresis osmótica - pH sanguíneo * Alcalosis - Presencia de aniones no reabsorbibles * Carbenicilina * Anfotericina B - Hipermineralcorticismo * Síndrome de Conn * Síndrome de Cushing * Síndrome de Liddle - Acidosis tubular distal — Disminución de las pérdidas renales. • Fallo en el manejo proximal (glomérulo/TCP) - IRA e IRC. • Fallo en el manejo distal (hipomineralcorticismo) - Hipoaldosteronismo hiporienisémico. - Captopril - Enfermedad de Addison - Espironolactona • Lesión selectiva del TCD - Mieloma - Amiloidosis 1522 METABOLISMO Y NUTRICION 23 amonio) y pérdidas crónicas (vacuolización del túbulo proximal) Tratamiento Potasio por vía oral o intravenosa. Hiperpotasemia Concentración de K+ plasmático mayor de 5 mEq/L. Etiología (Ver tabla VIII) Clínica Alteraciones cardíacas: alteraciones ECG (ondas T picudas, PR alargado), arritmias ventriculares y paro cardíaco. Alteraciones músculo estriado: debilidad muscular, parálisis arrefléxica. Tratamiento Situación hiperaguda Gluconato cálcico al 20% en 20 minutos, 20 ml. Situación aguda 40 gr. de glucosa 10%+10 U de insulina rápida. Situación crónica Resinas de intercambio iónico. En la IRA o IRC: diálisis. 4. 5. 77 Respecto a la excreción renal de sodio en las situaciones que cursan con depleción de volumen no es cierto: 1. 2. 3. 4. 5. Desciende el flujo renal. El descenso de la filtración glomerular reduce el sodio filtrado. La reabsorción tubular de sodio aumenta. La presión hidrostática en los capilares aumenta. La reabsorción tubular distal de sodio está favorecida por la aldosterona. 78 Señale la respuesta incorrecta: 1. 2. 3. El potasio urinario procede casi en su totalidad del secretado en el túbulo contorneado proximal. El exceso de potasio se excreta rápidamente. Los beta-adrenérgicos promueven la entrada de potasio en las células. La acidosis desplaza el potasio fuera de las células. En la alcalosis existe aumento de la excreción renal de potasio. 79 Entre las causas de hiperpotasemia no se encuentra: 1. 2. 3. 4. 5. Aplastamiento muscular. Déficit de insulina. Alcalosis. Hipoaldosteronismo. Triamterene. 80 Señale cuál de las siguientes patologías no produce hipernatremia: 1. 2. 3. 4. 5. Diabetes insípida central. Hipotiroidismo. Síndrome de Cushing. Diabetes insípida nefrogénica. Hiperaldosteronismo. RESPUESTAS: 77: 4; 78: 1; 79: 3; 80: 2. 1523 Capítulo XI ALTERACIONES DEL EQ UILIBRIO ACIDO-BASE Indice Introducción Acidosis metabólica Alcalosis metabólica Acidosis respiratoria Alcalosis respiratoria Dra. ADRIANA CASTRO ERRECABORDE INTRODUCCION El manejo clínico de los desequilibrios ácido-base se sustenta en los cambios que se producen en el sistema tampón ácido carbónico/bicarbonato. La relación ácido-base referida a este sistema queda expresada en la ecuación de Henderson-Hasselbach: pH = 6.1 + log [HCO3/(0.03 × pC02)] La acidosis se define como una alteración que tiende a añadir ácido o eliminar álcali de los líquidos corporales, mientras que alcalosis es cualquier alteración que tiende a eliminar ácido o añadir base. Dado que existen respuestas compensadoras que tienden a evitar los cambios en la concentración de hidrogeniones en el plasma, los términos acidemia y alcalemia indican aquellas situaciones en las que el pH del plasma está alterado de forma mensurable. Los cambios del pH pueden ser inducidos por variaciones en la pC02 o en la concentración de HC03. Puesto que la primera es regulada por el aparato respiratorio, cuando el evento ini1524 cial es un ascenso o descenso de la pC02, se habla de acidosis o alcalosis respiratoria, respectivamente; y cuando lo primario son cambios en la [HC03] se habla de acidosis o alcalosis metabólica. En cualquiera de los casos se producen respuestas compensadoras renales o respiratorias que intentan mantener normal el pH, minimizando el cambio ocurrido en el cociente de la ecuación de Henderson-Hasselbach. ACIDOSIS METABOLICA — Alteración inicial: ↓ HCO3. — Respuesta compensadora: ↓pC02 (pC02 desciende 1.2 mmHg por cada 1 mEq/L de descenso de HC03). — Relación final: ↓pH; ↓↓HC03; ↓pC02. Patogénesis Puede producirse por acumulación de ácido no volátil o por pérdida de álcalis. Una forma de diferenciar estas dos posibilidades es calcular el anión GAP o hiato aniónico (AG)= Na+(Cl+HC03); valor normal= 10-14 mEq/L. METABOLISMO Y NUTRICION 23 Representa el “hueco” ocupado por los aniones no medidos rutinariamente (proteínas plasmáticas con carga negativa, sulfatos, fosfatos y aniones orgánicos como el lactato) que con el Cl y el HC03 equilibran la carga positiva del Na. Las acidosis metabólicas producidas por acumulación de ácido estarán asociadas con un AG elevado, y las debidas a pérdida de álcali cursan con AG normal, puesto que la pérdida de HC03 se compensa con la retención de Cl para mantener el equilibrio iónico. Acidosis metabólica con anión GAP elevado (normoclorémica) Aumento de la producción de ácidos orgánicos — Cetoacidosis: diabética, alcohólica, por ayuno prolongado. — Acidosis láctica (debida a producción de lactato en la glucólisis de tejidos privados de oxígeno): • Hipoxia hística (insuficiencia cardíaca o circulatoria, anemia intensa, intoxicación por monóxido de carbono). • Fármacos (fructosa de nutrición parenteral, nitroprusiato sódico, biguanidas, venoclisis de adrenalina y noradrenalina). • Intoxicaciones por salicilatos, etilenglicol y metanol. • Ciertas enfermedades como la diabetes mal controlada (déficit de insulina inhibe la oxidación de piruvato), insuficiencia hepática (disminuye el metabolismo hepático del lactato), neoplasias (leucemia y linfomas) (excesiva producción de lactato por el tejido neoplásico). • Déficit enzimáticos (enfermedad de Von Gierke). • Acidosis láctica idiopática. — Intoxicaciones: salicilatos, metanol y etilenglicol (pueden asociarse con acidosis láctica). Disminución en la excreción de ácidos por el riñón Insuficiencia renal aguda y crónica. 84 Acidosis metabólica con anión GAP normal (hiperclorémica) Pérdidas digestivas de bicarbonato Diarrea, ureterosigmoidostomía. Causa de origen renal — Túbulo proximal (pérdida de bicarbonato): acidosis tubular proximal (tipo II), inhibidores de la anhidrasa carbónica. — Túbulo distal (falta de regeneración del bicarbonato): acidosis tubular distal (tipo I), hipoaldosteronismos, diuréticos “ahorradores de potasio”. 2. 3. 4. 5. Respecto a la acidosis metabólica no es cierto que: 1. En la cetoacidosis diabética se producen ácidos ceto-acético y beta-hidroxibutírico. Puede existir acidosis intensa en asociación con alcoholismo tanto agudo como crónico. La acidosis metabólica es la alteración más precoz en la intoxicación por salicilatos. La diarrea intensa suele producir acidosis leve o moderada. La nutrición parenteral puede producir acidosis por exceso de aminoácidos catiónicos. 81 Todas las siguientes son causas de acidosis metabólica con anión gap elevado excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Von Gierke. Intoxicación por salicilatos. Intoxicación por etilenglicol. Cetoacidosis. Acidosis tubular proximal. 82 La causa más frecuente de acidosis respiratoria crónica es: 1. 2. 3. 4. 5. Embolismo pulmonar Hipoventilación central. Insuficiencia cardíaca congestiva. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Cetoacidosis diabética. 83 Son causa de alcalosis metabólica las siguientes situaciones excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Tratamiento con diuréticos. Síndrome de Cushing. Síndrome de Bartter. Sepsis por gramnegativos. Hiperaldosteronismo primario. RESPUESTAS: 81: 5; 82: 4; 83: 4; 84: 3. 1525 ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ACIDO-BASE Administración de ácidos Cloruro amónico, clorhidrato de arginina o de lisina (alimentaciones parenterales con exceso de aminoácidos catiónicos). Clínica Poca sintomatología. En la acidosis metabólica aguda es habitual la hiperventilación (respiración de Kussmaul), descenso de la contractibilidad cardíaca y vasodilatación (tendencia a la insuficiencia cardíaca e hipotensión) y sintomatología inespecífica de debilidad muscular, anorexia, vómitos, deterioro del estado mental, cefalea, confusión, estupor y coma. La acidosis metabólica crónica puede no ocasionar síntomas o acompañarse de fatiga y anorexia. Tratamiento Lo fundamental es el reconocimiento y tratamiento de la enfermedad causal; se administrarán cantidades adecuadas de bicarbonato cuando sea necesario. En la IRC cuando la bicarbonatemia es inferior a 15 mmol/L se debe administrar bicarbonato sódico por vía oral (3 g./día). La cetoacidosis diabética responde bien a la insulina y sólo está indicado el tratamiento con bicarbonato cuando el pH está por debajo de 7.0. En la cetoacidosis alcohólica es suficiente la administración de soluciones salinas y glucosa. En la acidosis láctica además del tratamiento causal deberá administrarse bicarbonato cuando la bicarbonatemia sea inferior a 10 mmol/L. ALCALOSIS METABOLICA — Alteración inicial: ↑HC03. — Respuesta compensadora: ↑pC02 (pC02 aumenta 0.7 mmHg par cada 1 mEq/L de ascenso de HC03). — Relación final: ↑pH, ↑↑HC03, ↑pC02. Patogénesis Por administración de álcalis (raro) Bicarbonato, síndrome de leche-alcalinos (exceso de aporte de álcali+nefropatía hipercalcémica, que limita la excreción de bicarbonato). Con depleción de volumen La coexistencia de una depleción de volumen perpetúa la alcalosis porque en ésta una gran proporción del Na+ plasmático va unido al bicarbonato y la reabsorción del Na+ filtrado comporta una reabsorción proximal de álcali: — Vómitos, aspiración gástrica — Diuréticos (tiazídicos, de asa) — Alcalosis posthipercápnica: en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica (acidosis respiratoria cró1526 nica) la insuficiencia respiratoria se acompaña de un aumento compensador de HC03; si mejora la respiración y desciende bruscamente la pC02 habrá en plasma un exceso de HC03 ya que el riñón tardará unos días en eliminarlo. Hipermineralcorticismos (hiperaldosteronismo primario, síndrome de Cushing, síndrome de Bartter) La aldosterona produce una exagerada reabsorción de Na+ y secreción de K+ e H+ en la porción distal de la nefrona. Depleción intensa de potasio (potasemia< 2mmol/L). Clínica No existen síntomas específicos; en la alcalosis intensa puede observarse apatía, confusión y estupor; puede haber tetania por descenso del calcio iónico. Tratamiento En las formas con depleción de volumen: administración de cloruro sódico para que el organismo elimine el exceso de bicarbonato por el riñón; si coexiste hipopotasemia es aconsejable añadir cloruro potásico. En las demás causas: administración de cloruro potásico. Síndrome de Bartter: indometacina. El uso de sustancias acidificantes (cloruro amónico) se reserva para los casos en que la alcalosis condiciona una significativa hipoventilación (pC02>60 mmHg). ACIDOSIS RESPIRATORIA — Alteración inicial: ↑pC02. — Respuesta compensadora: ↑HC03 (aguda: HC03 aumenta 1 mEq/L por cada 10 mmHg de aumento en pC02; crónica HC03 aumenta 3.5 mEq/L por cada 10 mmHg de aumento de pC02). — Relación final: ↓pH, ↑pC02, ↑↑HC03. Patogénesis — Una acidosis respiratoria aguda se produce por una depresión del centro respiratorio (narcóticos, anestesia); por parálisis de los músculos respiratorios (hipopotasemia) o alteración de la transmisión neuromuscular (aminoglucósidos); por obstrucción aguda de las vías aéreas; por traumatismo torácico; y por paro car diorrespiratorio. — Las causas más frecuentes de acidosis respiratoria crónica son la EPOC, la cifoscoliosis marcada y una obesidad extrema (síndrome de Pickwick). Clínica Cuando la pC02 supera los 70 mmHg. los pacientes muestran confusión y embotamiento progresivos. Puede haber aste- METABOLISMO Y NUTRICION 23 rixis y edema de papila (por aumento de la presión intracraneal secundaria a la vasodilatación cerebral por la hipercapnia). Tratamiento Tratamiento de la enfermedad de base. ALCALOSIS RESPIRATORIA — Alteración inicial: ↓pC02; respuesta compensatoria: ↓HC03 (aguda: HC03 desciende 2 mEq/L por cada 10 mmHg de descenso en pC02; crónica: HC03 desciende 5 mEq/L por cada 10 mmHg de descenso en pC02). — Relación final: ↑pH, ↓HC03, ↓↓pC02. Patogénesis Aumento de la ventilación alveolar secundaria a: Hipoxia Aguda (neumonía, asma, embolismo pulmonar, edema de pulmón) o crónica (fibrosis pulmonar, cardiopatías cianógenas, grandes altitudes). Estimulación del centro respiratorio Ansiedad, fiebre, sepsis por gramnegativos. Ventilación mecánica excesiva Clínica Irritabilidad neuromuscular, parestesias en las partes acras y peribucales, calambres musculares y en los casos severos tetania. Tratamiento Tratamiento de la enfermedad causal. 87 En la clínica de la alcalosis respiratoria se pueden obsevar todas las siguientes manifestaciones excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Descenso de la contractibilidad cardíaca. Irritabilidad neuromuscular. Parestesias peribucales. Calambres musculares. Tetania. 3. 4. 5. 85 Una de las siguientes afirmaciones respecto a la acidosis metabólica no es correcta: 1. 2. Tendencia a la hipertensión. En la acidosis metabólica aguda es habitual la respiración de Kussmaul. La acidosis metabólica crónica puede no ocasionar síntomas. La alteración inicial es una pérdida de bicarbonato. En la cetoacidosis diabética sólo se administra bicarbonato si el pH es menor de 7.0. 86 El anión GAP se utiliza en la clasificación de las: 1. 2. 3. 4. 5. Acidosis respiratorias. Hiperpotasemias. Alcalosis metabólicas. Acidosis metabólicas. Alcalosis respiratorias. 88 El valor normal de anión GAP en sangre es: 1. 2. 3. 4. 5. 2-4 mEq/L. 4-6 mEq/L. 6-8 mEq/L. 8-10 mEq/L. 10-14 mEq/L. RESPUESTAS: 85: 1; 86: 4; 87: 1; 88: 5. 1527 Capítulo XII ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO Y FOSFORO Indice Introducción Hipercalcemia Hipocalcemia Hiperfosfatemia Hipofosfatemia INTRODUCCION El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes: el 40% se halla unido a proteínas, el 50% en forma de iones libres (calcio iónico) y el 5-15% formando complejos de sustancias como el citrato o el fosfato. El calcio iónico es el único fisiopatológicamente activo y puede variar de forma independiente del calcio total. Así, por ejemplo, en la hipoalbuminemia disminuye el calcio total, pero el calcio iónico se mantiene normal y el paciente no presenta signos de hipocalcemia. Por el contrario, la alcalosis aumenta la fijación del calcio iónico a las proteínas, pudiendo aparecer tetania a pesar de un calcio total normal. Para ajustar el valor de calcio según las proteínas plasmáticas se puede usar las siguiente fórmula: Ca corregido= calcemia medida- (Prot. Tot. x 0.676) + 4.87. El calcio se absorbe en el intestino bajo la influencia de la vitamina D. La vitamina D3 o colecalciferol es hidroxilada en el hígado a 25-OH-colecalciferol y el riñón la transforma en 1,25 (OH)2 colecalciferol, en un proceso estimulado por la paratohormona (PTH) e inhibido por la hiperfosfatemia. La vitamina D aumenta la absorción intestinal de calcio y actúa conjuntamente con la PTH a nivel del hueso facilitando la resorción ósea. La PTH aumenta la reabsorción de calcio por el túbulo renal. El fosfato interviene en la hidroxilación renal de la 25(OH)D a 1,25(OH)2D. Su absorción intestinal se ve facilitada por la vitamina D. La fosfatemia se regula fundamentalmente a nivel renal; la reabsorción tubular de fosfato disminuye por efecto de la PTH y al aumentar el fosfato en dieta. HIPERCALCEMIA Calcio plasmático superior a 10.5 mg./dL. 1528 METABOLISMO Y NUTRICION 23 Etiología Relacionada con la glándula paratiroides — Hiperparatiroidismo primario. — Tratamiento con litio (en el 10% de los pacientes ; se debe a una hiperfunción glandular). — Hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Transmitida de forma autosómica dominante. Patogenia desconocida (las glándulas paratiroides ejercen efecto permisivo y no causal). Suele detectarse en individuos jóvenes de sexo masculino en forma de hipercalcemia asintomática, hipocalciuria y niveles de PTH y glándulas paratiroides normales. No es recomendable la cirugía paratiroidea ni tampoco es necesario el tratamiento médico para reducir el calcio, debido a la falta de síntomas. Relacionada con enfermedades malignas — Tumores hematológicos malignos: • Destrucción ósea local (factor activador de los osteoclastos, interleucina I, linfotoxina): mieloma múltiple, linfomas. • Aumento de los niveles de 1,25(OH)2D: linfomas. — Tumores sólidos: • Destrucción ósea local (prostaglandina E): cáncer de mama. • Mediado por PTH-like: epidermoide de pulmón, riñón y aparato urogenital. Relacionada con la vitamina D — Intoxicación por vitamina D. — Aumento de 1,25(OH)2D: sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas. — Hipercalcemia idiopática de la primera infancia (síndrome de Williams). Se caracteriza por malformaciones congénitas múltiples del tipo de estenosis aórtica supravalvular, retraso mental y cara de duende, asociadas a hipercalcemia por hipersensibilidad anómala a la vitamina D. Asociada a un aumento de recambio óseo — Hipertiroidismo. — Inmovilización, especialmente en niños y en la enfermedad de Paget. — Tiacidas. En individuos normales sólo se produce una elevación transitoria y ligera del calcio sérico; en pacientes con un aumento de resorción ósea secundario a hiperparatiroidismo, Paget, inmovilización o administración de vitamina D, las tiacidas potencian el proceso de disolución ósea y favorecen la aparición de hipercalcemia franca. 89 Una de las siguientes afirmaciones respecto al metabolismo del calcio es falsa: 1. 2. 3. 4. 5. En la hipoalbuminemia aumenta el calcio total. La alcalosis metabólica aumenta la fijación del calcio iónico a las proteínas. La PTH aumenta la reabsorción de calcio por el túbulo renal. La vitamina D aumenta la absorción intestinal de calcio. El calcio iónico es el único fisiopatológicamente activo. 90 La fracción más abundante del calcio sanguíneo es: 1. 2. 3. 4. 5. Calcio unido a proteínas. Calcio iónico. Calcio formando complejos con citrato. Calcio formando complejos con fosfatos. Calcio intraeritrocitario. 91 La hipercalcemia observada en la sarcoidosis tiene su origen en: 1. 2. 3. 4. 5. Aumento de los niveles de 1,25 (OH)2D. Producción de sustancias PTH-like. Idiopática. Destrucción ósea local por prostaglandina E. Destrucción ósea local por hiperproducción de factor activador de los osteoclastos. 92 ¿Cuál de las siguientes causas de hipercalcemia no está asociada a un aumento de recambio óseo?: 1. 2. 3. 4. 5. Hipertiroidismo. Intoxicación por aluminio. Inmovilización en jóvenes. Tratamiento con tiazidas. Inmovilización en enfermedad de Paget activa. RESPUESTAS: 89: 1; 90: 2; 91: 1; 92: 2. 1529 ALTERACIONES DEL METABOLISMO CALCIO Y FOSFORO Asociada a insuficiencia renal — Hiperparatiroidismo secundario grave. Hiperplasia de las paratiroides e hipersecreción de PTH secundaria a una resistencia parcial a las acciones metabólicas de la hormona. Se observa en pacientes con insuficiencia renal, osteomalacia (déficit de vitamina D) y seudohipoparatiroidismo (respuesta defectuosa a la PTH a nivel del receptor) y el denominador común es la hipocalcemia. Los pacientes con hiperparatiroidismo secundario grave desarrollan hipercalcemia e hiperfosfatemia por aumento de la resorción ósea; esta situación clínica se denomina hiperparatiroidismo terciario y es debida a que la hipersecreción paratiroidea (producida por la expansión monoclonal de la glándula paratiroides) “supera” la resistencia al efecto hormonal. — Intoxicación por aluminio. — Síndrome de leche y alcalinos. Se debe a la ingesta excesiva de calcio y antiácidos absorbibles como la leche o el carbonato cálcico. Se manifiesta por hipercalcemia, alcalosis e insuficiencia renal y precisa de cierta susceptibilidad individual. La forma crónica (síndrome de Burnett) se acompaña de calcificaciones ectópicas. Clínica Depende de la calcemia y de la enfermedad de base oscilando entre el paciente asintomático y la crisis hipercalcémica (calcemia >15 mg./dL) con insuficiencia renal, acortamiento del intervalo Q-T, arritmias ventriculares, obnubilación progresiva y coma. Las formas crónicas pueden producir calcificaciones metastásicas, nefrolitiasis, nefropatía intersticial e IRC. Tratamiento En pacientes sin insuficiencia renal: expansión de volumen con suero fisiológico y dosis altas de furosemida. Dependiendo de la severidad y la situación clínica se pueden emplear la calcitonina, bifosfonatos, mitramicina, plicamicina, fosfatos, nitrato de galio y glucocorticoides. En caso de insuficiencia renal será necesaria la hemodiálisis. HIPOCALCEMIA Calcio sérico inferior a 8.5 mg./dL. Etiología Ausencia de PTH — Hipoparatiroidismo hereditario: síndrome de DiGeorge (aplasia congénita de las paratiroides), deficiencia pluriglandular autoinmune. — Hipotiroidismo adquirido. — Hipomagnesemia. Ineficacia de la PTH — Insuficiencia renal crónica. 1530 — Ausencia de actividad de la vitamina D: • Disminución de ingesta dietética o exposición solar insuficiente. • Defecto del metabolismo: tratamiento anticonvulsivo, raquitismo tipo I. — Ineficacia de la vitamina D: malabsorción intestinal y raquitismo tipo II. — Pseudohipoparatiroidismo. PTH intensamente aumentada — Hiperfosfatemia aguda grave: lisis tumoral, IRA, rabdomiólisis. — Osteitis fibrosa tras paratiroidectomía. Clínica El signo clínico fundamental es la tetania producida por un aumento de irritabilidad neuromuscular. Además, la hipocalcemia puede ocasionar alargamiento del intervalo Q-T, demencia y trastornos extrapiramidales. Tratamiento Hipocalcemia aguda sintomática: gluconato cálcico i.v. Hipocalcemia crónica: calcio oral y vitamina D. HIPERFOSFATEMIA Fósforo plasmático superior a 5 mg./dL. Etiología Disminución de la excreción renal Insuficiencia renal (causa más frecuente), hipoparatiroidismo, hipertiroidismo, calcinosis tumoral (trastorno familiar debido a un aumento de reabsorción tubular de fosfato que cursa con hiperfosfatemia, normocalcemia y depósitos de grandes masas de fosfato cálcico alrededor de las articulaciones). Aumento de la absorción intestinal Medicación con laxantes que contienen fósforo y compuestos de la vitamina D, enfermedades granulomatosas. Redistribución interna Acidosis metabólica y respiratoria. Liberación celular Rabdomiólisis, infartos de órganos, hemólisis, tratamiento. quimioterápico. Clínica Calcificaciones metastásicas que empiezan a desarrollarse cuando el producto calcio-fósforo es >70. Hipocalcemia por depósito de calcio a nivel óseo y de tejidos blandos. Tetania. METABOLISMO Y NUTRICION 23 Tratamiento Con función renal normal: hidratación forzada y acetazolamida. Si existe insuficiencia renal está indicada la diálisis. Hiperfosfatemia crónica de la IRC: quelantes intestinales del fosfato como el hidróxido de aluminio. HIPOFOSFATEMIA Fósforo plasmático inferior a 2.5 mg./dL (grave cuando es menor de 1 mg./dL). Etiología Disminución de la absorción intestinal Déficit de vitamina D, malabsorción, diarrea secretora, esteatorrea, vómitos, antiácidos quelantes de fosfato (hidróxido de aluminio) Desplazamiento desde el suero hacia las células Alcalosis respiratoria, administración de insulina o de sueros glucosados, nutrición parenteral sin fosfatos. Pérdidas urinarias Hiperparatiroidismo, diuréticos, expansión del volumen extracelular, síndrome de Fanconi, hipercalciuria idiopática, glucosuria, trasplante renal. Las principales causas de hipofosfatemia grave son: alcoholismo y deprivación alcohólica, alcalosis respiratoria, cetoacidosis diabética en tratamiento, tratamiento intensivo con antiácidos, hiperalimentación tras inanición y quemaduras. Clínica Disminución del ATP intracelular Miopatía proximal, rabdomiólisis, insuficiencia ventilatoria (por afectación de musculatura respiratoria), miocardiopatía congestiva reversible. Reducción del 2,3 DPG eritrocitario Hipoxia hística, anemia hemolítica, disfunción plaquetaria, disminución de la capacidad fagocitaria de los neutrófilos. Hueso Osteomalacia por desmineralización ósea. Disfunción del SNC Encefalopatía metabólica (confusión, obnubilación, convulsiones, coma). Tratamiento RESPUESTAS: 93: 2; 94: 5; 95: 4; 96: 3. Administración de fosfato vía oral siempre que sea posible. 96 El tumor pulmonar más frecuentemente implicado en una hipercalcemia es: 1. 2. 3. 4. 5. Adenocarcinoma. Carcinoide bronquial. Epidermoide. Bronquioloalveolar. Células en avena. 93 Señale la respuesta correcta respecto a la hipercalcemia hipercalciúrica familiar: 1. 2. 3. 4. 5. La cirugía paratiroidea es el tratamiento de elección. Los niveles de PTH son normales. Herencia autosómica recesiva. Predominio en mujeres en edad avanzada. La hipercalcemia suele ser muy sintomática. 94 La causa más frecuente de hiperfosfatemia es: 1. 2. 3. 4. 5. Hipoparatiroidismo. Hipertiroidismo. Enfermedades granulomatosas. Hemólisis. Insuficiencia renal. 95 No es propio de la clínica de la hipofosfatemia: 1. 2. 3. 4. 5. Miopatía proximal. Anemia hemolítica. Miocardiopatía congestiva reversible. Calcificaciones metastásicas. Encefalopatía metabólica. 1531 Capítulo XIII NUTRICION Indice Valoración nutricional Requerimientos nutricionales Desnutrición Obesidad Nutrición artificial VALORACION NUTRICIONAL Anamnesis Historia clínica, dietética y socioeconómica. Examen físico Signos de desnutrición en piel, mucosas, ojos, lengua, cabellos, uñas, sistema musculoesquelético, etc. Indices antropométricos Talla Peso Puede valorarse como porcentaje de variación respecto al peso ideal o como porcentaje de pérdida de peso (este resultado debe ponerse siempre en relación a un tiempo preciso). Medida de pliegues cutáneos Pliegue cutáneo tricipital. Circunferencia muscular del brazo 1532 Parámetros bioquímicos Determinaciones en sangre Proteínas plasmáticas — Albúmina (vida media 20 días). Su larga hemivida limita su valor en enfermedades agudas o graves y como marcador de respuesta al soporte nutricional en períodos breves de tiempo. — Transferrina (vida media 8-10 días). — Prealbúmina (vida media 2 días). — Proteína ligada al retinol (RBP) (vida media 0.5 días). La RBP junto con la prealbúmina reflejan bien los cambios rápidos en el estado nutricional Determinación del status vitamínico y mineral Otras determinaciones Colesterol, hemoglobina, nitrógeno ureico, creatinina. Determinaciones en orina Creatinina A partir de la cual podemos obtener el índice creatinina-altura (ICA). METABOLISMO Y NUTRICION 23 Urea Permite la realización del balance nitrogenado. Pruebas inmunitarias Un recuento de linfocitos inferior a 1.500 células por microlitro o la ausencia de hipersensibilidad cutánea a los antígenos habituales indica un déficit en el compartimiento de proteínas viscerales. El indicador más utilizado del estado calórico es el peso corporal. En la evaluación de la nutrición proteica es útil hacer una valoración separada de los compartimentos proteicos somáticos y viscerales: — El compartimento somático se valora mediante el examen físico (disminución de la masa muscular, etc.), determinación de la circunferencia muscular del brazo y el cálculo del índice creatinina-altura. — El compartimento visceral se valora mediante la determinación de proteínas plasmáticas (albúmina, transferrina, etc.) y las pruebas inmunitarias (recuento de linfocitos y existencia de hipersensibilidad cutánea retardada). La valoración de los depósitos de grasa se realiza mediante la medida del pliegue cutáneo tricipital. REQUERIMIENTOS NUTRICIONALES Energéticos Las necesidades energéticas diarias o gasto energético total (GET) es la suma de: — El gasto energético basal (GEB): medida de la cantidad de energía que se consume en reposo y sin tomar alimentos; supone alrededor de dos tercios de las necesidades energéticas totales. — El gasto debido a la actividad física desarrollada; representa alrededor de un tercio del gasto energético total. — La energía debida a la termogénesis inducida por la dieta: energía que se consume en la digestión, transporte y procesado de los alimentos. Supone alredor de un 610% sobre las calorías gastadas en forma de calor. Existen varios métodos para calcular el GEB pero el más empleado es el de Harris-Benedict: • GEB (hombres) = 66 + (13.7 x peso) + (5 x altura) (6.7 x edad). • GEB (mujeres) = 655 + (9.5 x peso) + (1.8 x altura) - (4.6 x edad), expresando el peso en Kg, la altura en cm y la edad en años. Long propuso correcciones a la fórmula de Harris-Benedict para calcular las necesidades energéticas diarias de sujetos 99 En la evaluación de la nutrición proteica la valoración del compartimento visceral se realiza por todos los siguientes parámetros excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Prealbúmina. Transferrina. Recuento de linfocitos. Existencia de hipersensibilidad cutánea retardada. Cálculo del índice creatinina-altura. 97 Señale cuál de los siguientes parámetros bioquímicos refleja mejor los cambios rápidos del estado nutricional: 1. 2. 3. 4. 5. Prealbúmina Transferrina. Proteína ligada al retinol. Proteína C reactiva. Albúmina. 98 La albúmina plasmática permite una aproximación diagnóstica al estado nutricional del enfermo durante los últimos: 1. 2. 3. 4. 5. 7 días. 15 días. 20 días. 31 días. 2 días. 100 La fórmula de Harris-Benedict permite el cálculo de: 1. 2. 3. 4. 5. Gasto energético basal. Gasto energético total. Termogénesis inducida por la dieta. Estado calórico. Necesidades energéticas diarias. RESPUESTAS: 97: 3; 98: 3; 99: 5; 100: 1. 1533 NUTRICION sometidos a diversas situaciones clínicas multiplicando el GEB por un factor de actividad y otro de estrés. El gasto energético total (GET) es: • GET = GEB x factor de actividad x factor de estrés. • Factor de actividad: reposo en cama 1.0; movimiento en la cama 1.2; deambular 1.3. • Factor de estrés: cirugía programada 1.2; traumatismos 1.35; sepsis 1.6; quemados 2.1. Principios nutritivos Proteínas 15-20% del valor calórico total. Las necesidades mínimas diarias son de 0.8 gr/kg./día y aumentan en diversas circunstancias, como el embarazo, los brotes de crecimiento de la lactancia y la adololescencia o en función del grado de estrés del paciente. La ingesta calórica debe ser suficiente para que los aminoácidos no se utilicen como fuente energética en vez de utilizarse con fines anabolizantes. En los adultos ambulantes por cada gramo de proteína se necesitan alrededor de 50 Kcal. de fuentes no proteicas de energía. Un gramo de nitrógeno corresponde a 6.25 gr. de proteinas. El valor biológico de las proteínas depende, sobre todo, del contenido de aminoácidos esenciales (mayor en las proteínas animales). Hidratos de carbono 50-60% del valor calórico total. La glucosa es la fuente energética fundamental para el SNC y las células sanguíneas. Proporcionan 4 Kcal/gr. Lípidos 25-30% del valor calórico total. Aportan el mayor número de calorías por gramo (9 Kcal/gr.) y proporcionan al organismo los ácidos grasos esenciales. DESNUTRICION ción (síndromes de malabsorción), utilización inadecuada de nutrientes (alcoholismo), aumento de la excreción y de las pérdidas extraordinarias (vómitos, diarreas) o aumento no compensado de los requerimientos (sepsis, quemaduras). Es más frecuente entre la población hospitalaria de países desarrollados. Intensidad No existen criterios universalmente admitidos para definir la gravedad de la desnutrición, aunque ésta suele dividirse en leve, moderada y grave. Leve Pérdida de peso <=10% del peso premórbido; albúmina sérica 3.5-3 g/dL; transferrina 250-150 mg./dL. Moderada Pérdida de peso entre 10 y 20% del peso premórbido; albúmina sérica 3-2.1 g./dL; transferrina 150-100 mg./dL. Severa Pérdida de peso >=20% del peso premórbido; albúmina sérica <2.1 g./dL; transferrina <100 mg./dL. Clínica Marasmo o desnutrición calórica Desnutrición crónica (meses o años) debida fundamentalmente a disminución de ingesta calórica. Disminución del peso corporal. La disminución del compartimento de las proteínas somáticas (emaciación de miembros y tronco, disminución de la circunferencia muscular del brazo e ICA<60%) es desproporcionadamente mayor que la del compartimento de proteinas viscerales. Disminución de grasa corporal que unida a la pérdida de masa muscular dan un aspecto de “piel cubriendo a hueso”. Estos individuos no tienen edema y éste es un signo importante que distingue al marasmo de la desnutrición proteica. Kwashiorkor o desnutrición proteica La clasificación de los estados de desnutrición puede realizarse atendiendo a tres criterios: Etiológico Primaria Debida a una inadecuada ingesta de proteínas, energía o ambas. Es más frecuente en países subdesarrollados. Secundaria La disponibilidad de alimentos es adecuada, pero la desnutrición sobreviene por alteraciones de la ingesta (anorexia, obstrucción esofágica), alteraciones de la digestión y absor1534 Desnutrición aguda (semanas) por disminución de aporte proteico o cuando los requerimientos proteicos estan incrementados, como en el curso de situaciones de estrés (infecciones graves, intervenciones quirúrgicas, etc.). El peso corporal, la grasa subcutánea y el compartimento de proteínas somáticas están respetados (apariencia engañosa de “bien nutrido”) con respecto a la disminución de las proteínas viscerales. Existe una importante disminución de las proteínas séricas (albúmina, etc.) con edema acompañante. Pueden presentar hígado graso debido a un transporte insuficiente de los lípidos fuera del hígado por déficit de lipoproteínas. Tiene peor pronóstico que la desnutricón marántica y existe una mayor suceptibilidad a padecer infecciones. METABOLISMO Y NUTRICION 23 Mixta o caquexia o desnutrición proteico calórica Aparece en pacientes con marasmo que presentan algún proceso agudo productor de estrés (procesos graves como el cáncer, infecciones en sujetos desnutridos, etc.). Es la forma más frecuente en las poblaciones hospitalarias. OBESIDAD Definición Alteración de la estructura corporal que se caracteriza por un exceso absoluto y relativo de grasa almacenada en el tejido adiposo. La definición clásica de obesidad fundada en la comparación del peso ideal con el peso real tiene una base puramente estadística y no permite valorar diferencias en la constitución corporal. Un método alternativo para calcular la obesidad es el índice de masa corporal o IMC [peso corporal (en kg) dividido por el cuadrado de la altura (en metros)]; se considera que existe obesidad cuando el IMC>27. Clasificación Obesidad primaria Obesidad secundaria Hipotiroidismo, enfermedad de Cushing, insulinoma, trastornos hipotalámicos (síndrome de Froehlich), síndrome de Prader-Willi. Complicaciones asociadas Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina. Disminución del número de receptores y sobre todo defecto postreceptor. Diabetes mellitus Aunque sólo una minoría de los obesos son diabéticos, un 80-90% de los diabéticos tipo II son obesos. La obesidad es un factor contribuyente a la diabetes en estos pacientes a través de su influencia sobre la resistencia a la insulina y la pérdida de peso mejora la diabetes. Hiperlipoproteinemia Hipertrigliceridemia secundaria a un aumento de secreción hepática de VLDL debido a la hiperinsulinemia. Hipertensión Mecanismo no precisado (¿volumen sanguíneo aumentado?). Aterosclerosis RESPUESTAS: 101: 2; 102: 1; 103: 2; 104: 1. La obesidad es un factor de riesgo aún en ausencia de HTA, hiperlipemia o diabetes asociada. 104 No es indicación de nutrición parenteral total: 1. 2. 3. 4. 5. Colecistitis aguda. Pancreatitis agudas graves. Agudizaciones de enfermedad inflamatoria intestinal. Fístulas intestinales. Síndrome del intestino corto. 5. 101 Un enfermo con una pérdida de peso corporal del 17%, una albúmina sérica de 2.5 g/dL y una transferrina de 130 mg/dL presenta una desnutrición de intensidad: 1. 2. 3. 4. 5. Leve. Moderada. Severa. No presenta signos de desnutrición. Crítica. 102 Respecto al marasmo señale cuál de las siguientes afirmaciones no es correcta: 1. 2. 3. 4. Los individuos tienen aspecto edematoso. Existe una disminución del índice creatinina-altura. Tiene mejor pronóstico que el Kwashiorkor. La disminución del compartimento de proteínas somáticas es proporcionalmente mayor que la del compartimento de proteínas viscerales. Es un estado de desnutrición crónica debida a una disminución de la ingesta calórica. 103 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a la nutrición parenteral es la correcta?: 1. 2. 3. 4. 5. La nutrición parenteral periférica se indica cuando existe imposibilida para la nutrición del enfermo durante más de 7 días. La nutrición parenteral central está indicada en el preoperatorio de pacientes desnutridos. La nutrición parenteral periférica permite la administración de soluciones de >800 mOsm/L. La vía de acceso de la nutrición parenteral periférica suele ser la vena yugular interna. Una complicación frecuente es la hiperfosfatemia. 1535 NUTRICION Tratamiento — Dieta de restricción calórica+modificación de la conducta+ejercicio. — Fármacos: suplementos de hormona tiroidea (sólo útiles si existe hipotiroidismo) y anorexígenos (se han empleado anfetaminas, dietilpropión y fenfluramina con escasa eficacia). — Cirugía: Derivación yeyunoileal y gastroplastia. Sólo en pacientes seleccionados y cuando han fracasado repetidamente otras medidas terapéuticas. NUTRICION ARTIFICIAL Nutrición enteral Administración de alimentos a través de un tubo situado en la parte superior del aparato digestivo. Indicaciones Problemas de deglución incluidos los trastornos de la conciencia, enfermedades digestivas médicas o quirúrgicas, anorexias de etiología orgánica o psíquica y otras patologías con necesidades nutritivas elevadas y aparato digestivo funcionante. Complicaciones — Aspiración: puede evitarse colocando al paciente en posición elevada a 30-40 grados y mediante la inyección gástrica continua con sondas de gran calibre. — Diarrea: frecuente debido a la hiperosmolaridad de la mezcla nutritiva, la excesiva velocidad de infusión y la sobreinfección bacteriana. Nutrición parenteral Administración de soluciones de elementos nutritivos en el torrente sanguíneo. Puede ser parcial, cuando el aporte i.v. suplementa al aporte enteral, o total cuando la totalidad de las necesidades nutritivas se aportan por esta vía. Según la vía de acceso puede ser periférica (vena cefálica o basílica) o central (vena subclavia o yugular interna). Indicaciones NP periférica Sólo permite la administración de soluciones con baja osmolaridad (<800 mOsm/L) para evitar la tromboflebitis por lo que sólo se utiliza como nutrición de mantenimiento durante un plazo corto de tiempo (inferior a 7 días) o en pacientes que precisan apoyo nutricional mientras alcanzan la tolerancia completa a la NE. NP central Indicada cuando existe imposibilidad para satisfacer las necesidades nutricionales de pacientes con procesos médicos o quirúrgicos más allá de 7 días, por vía digestiva: — — — — — — — Fístulas intestinales. Pancreatitis agudas graves. Fallos multiorgánicos. Peritonitis. Enfermedad inflamatoria intestinal (agudizaciones). Síndrome del intestino corto. Enfermedad neoplásica en tratamiento quimioterápico o irradiación. — Preoperatorio de pacientes desnutridos. — Grandes quemados. Complicaciones — Mecánicas: neumotórax, hemotórax, trombosis del catéter, embolia gaseosa, descolocación del catéter. — Metabólicas: hiperglucemia (diuresis osmótica), sobrecarga de líquidos, hipofosfatemia y otros trastornos hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido-base. — Infecciosas: sepsis por contaminación del catéter. La infección de la vía es rara durante las primeras 72 horas. — Hepáticas: hepatopatía de la nutrición parenteral consistente en colestasis hepática con espesamiento de la bilis y formación de cálculos. 1536 METABOLISMO Y NUTRICION 23 BIBLIOGRAFIA CECIL: «Tratado de Medicina Interna». 18.ª edición. Interamericana McGraw-Hill. México: 1255-1341, 1991. DIAZ-RUBIO, M. Y ESPINOS, D.: «Tratado de Medicina Interna». 1.ª edición. Editorial Médica Panamericana. Madrid: 20512277, 1994. HARRISON: «Principios de Medicina Interna». 13.ª edición. Interamericana McGraw-Hill. Madrid: 2171-2524, 1994. NORMAN LAVIN, M. D.: «Manual of Endocrinology and Metabolism». 2.ª edición. Little, Brown and Company: 519581, 1994. ROZMAN, C.: «Medicina Interna». 13.ª edición. Mosby/Doyma Libros. Madrid: 1769-1948, 1995. 1537 Sección 23 INDICE DE MATERIAS Acido, ascórbico, 1515 nicotínico, 1515 pantoténico, 1515 Acidosis metabólica, 1524 Acidosis respiratoria, 1526 Alcalosis metabólica, 1526 Alcalosis respiratoria, 1527 Beri-Beri, 1515 Biguanidas, 1482 Biotina, 1515 Cetoacidosis, 1484 Cistinuria, 1506 Coma hiperosmolar, 1485 disacaridasas, 1471 enfermedad de, Bassen Kornzweig, 1498 Fabry, 1500 Gaucher, 1500 Gunther, 1512 Hartnup, 1506 Hurler, 1500 Krabbe, 1500 Niemann-Pick, 1500 Sandhoff, 1500 Shoshin, 1515 Tangier, 1498 Tay-Sachs, 1500 Escorbuto, 1515 Fenilcetonurias típicas, 1503 Galactosemia, 1472 Gangliosidosis, 1499 Glucogenosis, 1475 Gota, 1508 Hipercalemia, 1528 Hiperfosfatemia, 1530 Hipernatremia, 1521 Hiperpotasemia, 1523 Hipocalcemia, 1530 Hipofosfatemia, 1531 Hiponatremia, 1518 Hipopotasemia, 1522 Homocistinuria, 1506 Insulinoma, 1490 Kwashiorkor, 1534 Leucinosis, 1506 lipoproteinlipasa, 1494 Marasmo, 1534 Mucopolisacaridosis, 1500 Obesidad, 1535 1539 INDICE DE MATERIAS ocronosis, 1505 Pelagra, 1515 Piridoxina, 1515 Porfirias, 1511 Retinol, 1517 Riboflavina, 1515 Sanfilippo, 1501 Síndrome de, Hunter, 1501 Lesch-Nyhan, 1507 Maroteaux-Lamy, 1501 Mason, 1477 Morquio, 1501 Scheie, 1501 Sitosterolemia, 1498 Somogyi, 1483 Sulfonilureas, 1482 Tirosinemia, 1505 Xantinuria, 1510 Xantomatosis, 1498 1540