miocardiocitos

Universidad y SaludUniversidad y Salud SECCIÓN ARTÍCULOS DE REVISIÓN DE TEMA Miocardiocitos conducentes ventriculares Leading ventricular cardiomyocytes Doris Haydee Rosero-Salazar1, Mario Alejandro Ortiz-Salazar2, Liliana Salazar-Monsalve3 1 Magíster en Ciencias Biomédicas, Profesora del Departamento de Ciencias Básicas de la Universidad Icesi. Profesora del Departamento de Morfología Universidad del Valle. Cali, Colombia. e-mail: [email protected] 2 Magíster en Ciencias Básicas Médicas, Profesor de Histología, Profesor Asistente. Investigador Grupo de Investigación Tejidos Blandos y Mineralizados Universidad del Valle. Cali, Colombia e-mail: [email protected] 3 Magíster en Morfología, Profesora Asociada, Coordinadora de Histología. Directora Grupo de Investigación Tejidos Blandos y Mineralizados Universidad del Valle. Cali, Colombia. e-mail: [email protected] Fecha de recepción: Enero 10 - 2015 Fecha de aceptación: Septiembre 18 - 2015 Rosero-Salazar DH, Ortiz-Salazar MA, Salazar-Monsalve L. Miocardiocitos conducentes ventriculares. Rev Univ. salud. 2015;17(2): 262 - 270. Resumen Objetivo: Exponer las características histológicas y funcionales que se presentan en el tejido muscular estriado cardíaco especializado en la conducción del estímulo eléctrico y sus implicaciones actuales en las arritmias cardíacas. Materiales y métodos: Se seleccionaron publicaciones en revistas indexadas en las bases PubMed, Wiley, Ovid-Medline y Science Direct. Los descriptores MESH utilizados para la búsqueda fueron cardiac myocytes, myocardium, heart conduction system. Se acoplaron los conceptos histology y arrhythmia. Se revisaron artículos publicados entre 1990 a 2014, originales, reportes de caso y revisiones, relacionados con los conceptos de desarrollo embrionario, diferenciación celular, morfología normal y alteración de los miocardiocitos conducentes ventriculares. Se revisó el resumen de 317 artículos, de los que se clasificaron 75 para lectura completa y de estos, 52 se seleccionaron para la redacción del presente artículo. Conclusión: Los estudios actuales se encaminan hacia las simulaciones del sistema de conducción para establecer otras causas de arritmia y opciones de tratamiento. La terapia con células indiferenciadas y las técnicas moleculares de modificación genética hacen parte de estos estudios, así como la implementación de terapias alternativas no invasivas en el tratamiento de las arritmias cardíacas. Palabras clave: Miocardiocitos conducentes ventriculares, miocardio, arritmia cardiaca, ventrículo cardiaco. (Fuente: DeCS, Bireme). Abstract Objective: To expose the histological and functional characteristics that occur in heart striated muscle tissue specialized in the conduction of electrical stimulation and its current implications for cardiac arrhythmias. Materials and methods: Publications in indexed journals in PubMed, Wiley, Ovid-Medline and Science Direct databases were selected. The MESH descriptors used for the search were cardiac myocytes, myocardium and heart conduction system. The concepts of histology and arrhythmia were mated. Articles published from 1990 to 2014 were reviewed as well as the original ones, case reports and reviews related to the concepts of embryonic development, cell differentiation and normal morphology alteration of the leading ventricular cardiomyocytes. The summary of 317 articles were read, from which 75 were classified to complete reading and finally 52 were selected for the drafting of this article. Conclusion: Current studies are directed towards the driving system simulation to establish other causes of arrhythmia and its treatment options. Not only therapies with undifferentiated cells and molecular genetic modification techniques are part of these studies but also the implementation of alternative therapies that are not invasive in the treatment of cardiac arrhythmias. Keywords: Leading ventricular cardiomyocytes, myocardium, cardiac arrhythmia, cardiac ventricle. (Source: DeCS, Bireme). [262] distribuidas a manera de red en el Valle. El objetivo del presente artículo fue realizar secretores. anatomista y en español. Las imágenes que complementaron esta revisión Los miocardiocitos conducentes ventriculares fueron obtenidas de biopsias musculares procesadas son células de localización subendocárdica y en el Laboratorio de Histología de la Universidad del subepicárdica. localizados únicamente a nivel atrial. que constituyen perspectivas eléctrica. Alemania) tabique interventricular donde establecen contacto adaptado a microscopio de luz Leica DM750© (Leica con los miocitos contráctiles y hacen posible las Microsystems. myocardium. se revisaron artículos cual hacen parte los miocardiocitos conducentes originales. nutrientes. Una visión integral del con la presencia de latido hacia el día 21 de gestación. que conforman embrionario. los estudios en aves y mamíferos para la búsqueda fueron heart. enfermedades como las arritmias cardiacas. con cámara contracciones sistólicas sincrónicas en ambas digital Leica DFC295© (Leica Microsystems Wetzlar. Se encuentran rodeadas por Alemania). a nivel intramural y en el fue LASV3. el tejido conectivo que les provee soporte. el software de toma de imágenes que se utilizó miocardio ventricular. histología normal e implicaciones en las el sistema de conducción eléctrica del corazón. Wetzlar. myocardial fibers. cavidades ventriculares. Flujograma de la revisión de tema sobre miocardiocitos conducentes ventriculares Revisión Clasificación Se excluyeron todos los 1. no sería posible la terapéuticas importantes para el tratamiento de contracción sincrónica del miocardio. Desarrollo embrionario artículos relacionados y características de Búsqueda de artículos con características y Selección normalidad de las fibras mediante descriptores MeSH en: alteraciones de células de conducentes: 28 órganos diferentes al 151 artículos PubMed corazón y estudios Se revisó el texto 2. PubMed. los cuales se describen por primera vez en Direct. Alemania). and heart conduction y su función de propagación eléctrica a los miocitos system. que constituyen la mayor parte del músculo cardíaco. Ovid-Medline y Wiley.1 pertinentes para la redacción del artículo (Figura 1). nutrición Figura 1. Universidad y Salud Introducción y la asociación entre sí. Los descriptores MeSH utilizados y fisiólogo. conducentes. Sin este sistema. 52 fueron cardíacos contráctiles. desde su origen embrionario.2. mostraron su asociación con el nodo atrio-ventricular arrhythmia. Wetzlar. De las 317 publicaciones revisadas. Para ello. oxígeno y productos de desecho del permite conocer parámetros relevantes utilizados cual es parte fundamental el sistema de conducción en la práctica clínica. publicados ventriculares (también denominados fibras de entre 1990 a 2014 en las bases electrónicas Science Purkinje).3 El tejido muscular estriado cardíaco está compuesto Materiales y métodos por tres tipos de cardiomiocitos: contráctiles. estudio de las células que forman parte del sistema necesario para la distribución y el intercambio de conducente del corazón. revisiones y reportes de casos. para adquirir eficiencia en la transmisión del impulso eléctrico a otro miocardiocito El corazón es el primer órgano embrionario funcional conducente o a uno contráctil. Aplicación clínica y experimentales fuera del completo de 52 artículos perspectivas: 24 65 Science Direct enfoque de la revisión que cumplieron con el 53 Wiley objetivo establecido para 48 Ovid Medline el manuscrito [263] . una revisión completa sobre los cardiomiocitos encargados de la producción y liberación del péptido conducentes ventriculares a partir del desarrollo natriurético atrial y.8© (Leica Microsystems. en inglés 1839 por Johannes Evangelista Purkinje. del arritmias cardiacas. en la diferenciación y mantenimiento del nodo sino atrial. El desarrollo del para diferenciarse en células del sistema de miocardio comienza con la formación del tubo conducción. De la misma manera. muchos tejidos.7. Se encuentran relacionadas también con el desarrollo del epicardio Regulación molecular del desarrollo del sistema e indirectamente. ambos expresados en el mesodermo sugiere que la diferenciación de miocitos cardiacos posterior no cardiogénico. posteriores. lo que 1 (Dikkopf 1). especialmente. producida por el endodermo conducentes ventriculares expresan esta proteína en faríngeo subyacente. Su producción disminuye en los ventrículos.17-19 proliferar y diferenciarse en un fenotipo contráctil de cardiomiocitos (Figure 2). cardiaco primitivo. por lo que factores como Crescent y DKK.8 Estudios realizados en embriones de ratones demuestran la importancia de alfa-SMA (smooth El mesodermo cardiogénico se diferencia bajo la muscle actin) en la bifurcación del fascículo influencia de los factores de transcripción BMP.20-23 Las células de la cresta neural juegan un papel importante en la formación del tabique conotroncal. [264] . Cerberus.13. atrioventricular y en la expresión de beta- 2 (bone morphogenic protein 2) y BMP-4 (bone MHC (myosin heavy chain).5. Este último factor de transcripción inhibe la persistencia El órgano proepicardial (PEO) se encuentra en los de grupos restantes cerca del nodo atrio-ventricular. la transcripcional. mamíferos alrededor del seno venoso. con el fin de de la endotelina. son inductores potentes conducentes ventriculares está bajo la influencia de de la expresión de Nkx 2. las células de la cresta sistema de conducción. vasos coronarios e interactúan con los cardiomiocitos periarteriales.5 al inhibir Wnt. es decir. El grupo conocido como células derivadas del momento en el cual esta estructura ya genera el epicardio (EPDC). Los miocardiocitos morphogenic protein 4). mientras que Tbx3 (T-box transcription conducentes ventriculares. fibroblastos 8) un factor clave para la regulación de la síntesis de proteínas y.13-16 factor 3) regula el desarrollo de ambos nodos. las cámaras primitivas que para inducir a través de señales paracrinas. con bajo la influencia de lateralidad de los genes Nodal el fin de dar lugar al fenotipo de miocardiocitos y Lefty2.9-12 factores tales como HF1-b y Nkx2. da lugar al tejido conectivo del movimiento de la sangre mediante contracciones corazón. el cual presenta elongación progresiva a medida que se forma el asa cardiaca. los cuales corresponden al desarrollo del tejido muscular estriado cardíaco y el mesodermo cardiogénico. para lo cual requiere también neural y el órgano proepicardial. cambios darán lugar a atrios y ventrículos se desarrollan en el citoplasma y en el componente contráctil.5. Es responsable de la regulación menor medida en comparación con los cardiomiocitos de la expresión de FGF-8 (factor de crecimiento de los contráctiles. Wnt (wingless-type) es un inhibidor de la expresión de Nkx2. Pax3 (paired box 3) determina en las células progenitoras la migración desde tres Las células mesenquimales están involucradas en el diferentes orígenes. en la inducción de cardiomiocitos de conducción ventricular. estimulando la síntesis de endotelina-1 Dentro de esta bomba. que contribuye en la división del tronco arterial.5 para regular la expresión genética regulación de la proliferación y la apoptosis en y la diferenciación celular de mioblastos cardiacos.4-6 que luego forman grupos para constituir digitaciones cubiertas por mesotelio. es responsable de la síntesis de Nkx2.1. Tbx3 actúa como un represor las células del mesodermo esplácnico o visceral. que inducen en Por otra parte. los fibroblastos y la túnica media de los continuas hacia las aortas dorsales embrionarias. donde inicia su a fin de evitar la persistencia de focos ectópicos desarrollo como un conjunto de células mesoteliales.Universidad y Salud Resultados y discusión en los canales aórtico y pulmonar. son más largas que derecho e izquierdo a nivel subepicárdico los cardiomiocitos contráctiles. Escala: 20 micras. EPDC: células derivadas del epicardio. A: atrio. Escala: 100 micras. Figura 3. Nótese las diferencias en intensidad de tinción con el miocardiocito contráctil en D (círculo). gradualmente pierden este conectivo circundante. Escala 50 micras. se encuentran las ramas orientación transversal presentan una forma más provenientes del fascículo atrioventricular. sin prolongaciones citoplasmáticas. Aumento 10x. EP: células epicárdicas. Desarrollo embrionario de los miocitos cardiacos conducentes ventriculares EPDC da lugar a tejido conectivo del corazón.21. V: ventrículo.19 Características histológicas. Morfológicamente. La flecha doble verde señala el epicardio y la azul el miocardio. A. Localización subepicárdica de las fibras (círculo). Cardiomiocitos conducentes ventriculares en imágenes a diferentes aumentos microscópicos A B C D Tinción con Hematoxilina-eosina. pálida del citoplasma cuando se someten a tinciones estas células conducentes ventriculares se definen histoquímicas convencionales como hematoxilina- como miocitos cardiacos especializados rodeados eosina. mientras que en y subendocárdico. BMP-4 proteína morfogenética ósea -4. C. sin embargo. fibroblastos. redondeada. En los ventrículos Longitudinalmente observadas. Universidad y Salud Figura 2. 317-321. El círculo evidencia el grupo de fibras conducentes rodeadas por tejido adiposo y vasos sanguíneos (círculo).24 y sostén. túnica media de los vasos coronarios y conlleva al fenotipo de células musculares conducentes ventriculares. BMP-2: proteína ósea morfogenética -2. Aumento 4x. Aumento 40x (círculo). Basado en Nature Reviews Cardiology 6. con el fin de ganar eficiencia en la transmisión de impulso eléctrico a otro miocito conducente o a un miocito contráctil. debido a la escasa proporción de miofibrillas por el tejido conectivo del cual reciben irrigación contráctiles en su sarcolema (Figura 3). Nota: Imágenes adquiridas en el Departamento de Morfología de la Universidad del Valle [265] . B. constituidas por miocitos cardiacos conducentes con núcleo redondo u ovalado y evidencian tinción y cardiomiocitos de transición. la mayor conductancia y predomina en las células [266] . siendo la función de la díada en la propagación de impulso eléctrico. los canales de calcio se encuentran en mayor proporción en los miocitos contráctiles. donde la conexina 40 presenta celular. A su vez. Las fibras musculares Según lo descrito por Maguy et al. ventricular. Nótese la tinción intensa de los múltiples discos intercalares que relacionan los miocitos cardíacos entre sí (flecha verde) y la forma A nivel del retículo sarcoplásmico. Estas estructuras presentan una cantidad considerable Los canales de sodio se encuentran también en de desmosomas asociados a múltiples filamentos mayor concentración en las células del ventrículo intermedios y tinción más intensa dado por las izquierdo. Consecuentemente. Tinción hematoxilina-eosina. Se encuentran de conducción. para constituir los discos intercalares. la extensión de un miocito cardíaco contráctil entre dos discos intercalares. Se encuentran en mayor la edad.27 Respecto a los túbulos transversos. las fibras cardiacas musculares conducentes del ventrículo izquierdo. la región de unión a la membrana y los túbulos T para formar las díadas. mediante técnica de microscopía confocal al utilizar visibles en tinción Shift del ácido periódico o PAS. túbulos T varía de forma inversamente proporcional núcleo central. Tejido muscular estriado cardiaco y la dinámica intracellular del ión calcio en estas células. se han descrito dos escalonada que algunos evidencian (círculo). las técnicas de fluorescencia para conexina 40. aumento con el tamaño del órgano. En el tejido muscular estriado cardiaco es posible presenta la región periférica. El número de presentan aumento gradual de proteínas contráctiles. conducentes presentan terminaciones similares a En la insuficiencia cardiaca congestiva. La flecha doble indica regiones funcionalmente importantes: la región libre. superior a la de los miocardiocitos contráctiles. Recientemente. Estudios en ratones demuestran organizados a manera de escaleras de uno a tres que la duración del potencial de acción en las pasos en las células conducentes o hasta treinta en fibras musculares conducentes ventriculares es las células contráctiles. en conducentes ventriculares constituyen el su estudio sobre reconstrucciones tridimensionales marcapaso terciario que asegura la continuidad y de muestras obtenidas de conejos. las uniones la sincronización de la contracción en el miocardio comunicantes entre miocitos conducentes. dados sus mecanismos de expresión de contráctiles y de transición. Esta es una de las diferencias entre ambos tipos de tejido muscular estriado.Universidad y Salud En relación con su ultraestructura. Escala: forma una red laxa entre las miofibrillas que presenta 20 micras. se da una dedos que se unen con interdigitaciones de la célula disminución considerable de las conexinas 40 y 43. lo cual explica las en las proteínas del los discos intercalares y tinción diferentes velocidades de contracción cardiaca con pálida de su citoplasma.25 Aplicación clínica. se relacionan con escasas regiones del retículo sarcoplásmico. Aumento 40x. por lo que su conformación es de díadas y no tríadas descritas solamente en el músculo esquelético. se atrioventricular.28 La abundante concentración de glucógeno proporción en la cercanía de los nodos y el fascículo que presentan los miocardiocitos conducentes. están compuestas por conexinas y canales de sodio a nivel de la membrana conexinas 40. dado que no constituyen cisternas terminales.26 vecina. la bomba de calcio y.25. disminución de su diámetro. en el año 2009. similar a la de la tríada. 43 y 45. unida al sarcolema y la encontrar también miocitos de transición que región que almacena los iones de calcio. fueron descritos almacena en gránulos o cuerpos citoplasmáticos. lo que explica su elevada velocidad proteínas que lo conforman (Figura 4). dada la mayor concentración de canales de sodio Figura 4. han reproducido los procesos fisiológicos de 25 personas pertenecientes al grupo de intervención. aunque uniforme en el miocardio ventricular. asociadas a otras cardiopatías o a alteraciones de infarto de miocardio. referentes al tema. demuestran la relación entre los miocitos Colombia ni Latinoamérica.44 iónico de entrada o salida durante la repolarización.30-34 objeto de estudio a través de ensayos clínicos y seguimientos. en las bradiarritmias por bloqueos en el nodo Los miocardiocitos conducentes son capaces de atrioventricular. mantener la sincronía de revisiones sistemáticas publicadas recientemente. sin la electrocardiograma más prolongado y una duración sincronización característica. generan latidos La ablación no quirúrgica mediante catéter y el prematuros y taquicardia con fibrilación ventricular. el resto del sistema las ramas subendocárdicas. de ahí que las contracciones sean permanentes y asincrónicas. estudiaron la influencia de la experimentos con células madre y matrices para práctica del yoga en el manejo de la ansiedad que genera regeneración de tejidos en el campo de la ingeniería la implantación de un desfibrilador automático. aún cuando hay Las despolarizaciones que ocurren en las fases un déficit en la función de los miocitos contráctiles. evidencia la influencia el ritmo cardiaco. pero cardíacos conducentes ventriculares y la fibrilación sí intervenciones desde el punto de vista psico-social. tratamiento farmacológico asociado. en 2014. científica revisada no se encontraron estudios en en 2014.40 grupos en cuanto a menores niveles de estrés.42 tempranas de la repolarización.39 Por ejemplo.45-47 congestiva. en el año 2014. continua siendo Cuando se dan en las fibras conducentes. lo normal que predispone a fibrilación ventricular determinaron diferencias significativas entre los maligna.35-38 Los modelos matemáticos. más de marcadores de función parasimpática y tono vagal. las conducentes ventriculares. intercambio iónico y características de las corrientes Ellos asistieron a sesiones semanales de 80 minutos de entrada y salida. dado su hasta sus ramas subendocárdicas quienes continúan mayor concentración de glucógeno en el citoplasma y con la función de automatismo con una respuesta el menor requerimiento de ATP para la conducción. Los procesos arritmogénicos en los que están como la práctica de yoga y la acunpuntura como involucradas las células miocárdicas conducentes técnica mínimamente invasiva en regiones corporales ventriculares incluyen la insuficiencia cardiaca específicas entre otras. el modelo establecido o complicaciones relacionadas con alteraciones en por Iyer et al. para simular los mecanismos de durante ocho semanas y presentaron menos eventos patogénesis.49 De la misma manera. en tisular.48 El estudio publicado por Mehta de los miocardiocitos conducentes ventriculares en et al. en lo enfermedad cardiaca isquémica estable.29 De la misma manera. más lenta. en el que evaluaron la efectividad este tipo de alteraciones por canalopatías debidas a de la acupuntura en personas con diagnóstico de mutaciones genéticas en los canales de sodio. Universidad y Salud En las lesiones del nodo sinoatrial. el síndrome de QT prolongado y la taquicardia ventricular. son las complementarias no invasivas. lo que puede ser común en el post. Al realizar ablación subendocárdica de encaminadas a fortalecer la adherencia al tratamiento [267] . estableciendo una propuesta para la prevención de Es fundamental para los miocitos cardiacos muerte cardiaca súbita. crean una de las alternativas de tratamiento más seguras focos ectópicos arrítmicos con lesión del miocardio utilizadas en diferentes tipos de fibrilación. que para la contracción. ya sea ventricular. en alteraciones del intercambio causa idiopática. Alteraciones aún no contundentes para implementarlas como como los niveles elevados de potasio reducen la opciones formales dentro del tratamiento de las transmision generando contracciones asincrónicas. son los fascículos atrioventriculares tolerar la isquemia secundaria a la fibrilación.50-52 En la literatura Los estudios en caninos llevados a cabo por Lin et al. mediante que se observan intervalos QT prolongados. en el año 2014. Toise et al.41 enfermedades cardiovasculares. ventricular. algunos medicamentos antiarrítmicos y la isquemia Otras alternativas de tratamiento que están siendo miocárdica más de 30 minutos. la conducción del impulso eléctrico y su distribución permitieron evidenciar resultados positivos. lo que da lugar a los mayor en los intervalos QT. diferentes tipos de arritmias. se evidencia un QRS en el conducente procura llevar a cabo esta función.43. Salazar-García M. Maas S. Se considera entonces como uno de los cardiac conduction system function and homeostasis.111(1):35-46. Sedmera D. Cohen ED. Heart. Clin Anat. unifying hypothesis. Molecular en abandono del tratamiento médico establecido mechanisms controlling the coupled development of y con criterios de inclusión claros.34(2):237-42.76 simulaciones del sistema de conducción para establecer otras causas de arritmia y alternativas de 10. Hu J. Bressan M. Chandler NJ. Hirose M. 6. Hua LL.29(4). Heart Fail Clin. H. morphogenesis and progenitor self-renewal. Bito V. teniendo en Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. Lethal arrhythmias in Tbx3. Specification of the cardiac 19. Anat Rec A Discov Mol Cell system. The role of the epicardium and neural crest as extracardiac contributors to coronary vascular Referencias development. Bakker ML. Contreras- Ramos A. et 2010.393(2):245-54. Sipido múltiples funciones en el desarrollo cardíaco. al estudiante de Medicina Carlos Andrés Muñoz conduction system in the absence of endothelin y a las profesionales del Laboratorio de Histología signaling.46 8. fate. Finnell R. Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Lie-Venema. González-Iriartea M. Development. Specification of the mouse cardiac PhD. Epicardium-derived cells 4. Farthing CR. et al. Gittenbergerde A. Rev Esp KR. 18. 2009. The anatomy of the cardiac conduction fibers in the avian heart. Mubagwa K. Frank DU.55(10):1070-82. Boyden PA. Gen Physiol Biophys. Origin. Macíasa D. Tex Heart Inst J. Rosenquist T.91(6):457-69.91:874–5. Carolina Pustovrh. Conclusión 9. Arch Cardiol Méx.22(1):99-113. Wijffels MC. al. Cecchi F. Turk J Zool. Cardiac Purkinje cells. Hatcher CJ. neural crest in heart development. El epicardio y las células derivadas del epicardio: 3. Lie-Venema H.7(1):127-35.4(3):235–45. Vedantham V. Tian Y. J Boullin JMM. Conflicto de intereses 15. Boyett MR. essential regulator of cardiovascular differentiation. The development of cardiac rhythm. Icardo JM. Deruiter MC. et al. origins of hypertrophic cardiomyopathy phenotypes: a 2009. genética hacen parte de estos estudios. Coetzee WA. Dev Biol.6(4):317- 21. van den Akker NM. Sanchez-Gómez C. are important for correct development of the Purkinje Dobrzynski H. Winter 1. Frasch M. Another key role for the cardiac disposición en la redacción de este artículo. su implicación en la cardiogénesis normal aplicada a la Los estudios actuales se encaminan hacia las cardiología pediátrica. Bax NA. Robinson AS. Nat Rev Cardiol. Poelmann R. Yanni J. Kekarainen T. 2005.109(3):E154-63. Los autores agradecen a la Dra. 2006. 2014. 2012. McQuinn. Yacoub MH. sin incurrir 7. Nabipour A. Embryogenesis of heart muscle. tratamiento. Morrisey EE. Dun W. 5. Heinzel F. and Heart Rhythm. Burr RM.135(5):789-98.22(3):329-40. Eralp I.292:H1225-H6. Carter KL. Zaffran S. Evol Biol. 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La terapia con células indiferenciadas y las técnicas moleculares de modificación 11. seguimiento continuo de cada caso. The anatomy and histology of in normal and abnormal cardiac development. et al. Stankovicova T. 2009. por sus contribuciones y 14. Bhattacharya S. campos de investigación a implementar. T.7:1777-98. Circ Res. et al.288(12):1272-80. Am J Physiol Heart Circ Physiol. Early signals in cardiac development. 16. EM. Circ Res. Basson CT. Barnes RM. Macdonald ST. Developmental conduction system by transcription factors. Muñoz-Chápulia R. 2006. Clin Sci (Lond). heart automaticity. Wong LY. Atkinson A. Characterization of the slowly CD. Intramural Purkinje cell network of sheep QT syndrome. Arrhythm Electrophysiol.10(1):80-7. Dosdall DJ. Am J Physiol Heart Circ Physiol. Hirao K. torsade de pointes arrhythmia in experimental long James TN. Xin Y. et al. 2008. 36. Yanni J. J Interv Card Electrophysiol. 2008. Xiao L. Zhao L. 2007. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 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