Metabolismo del EtanolProfesora Elsa Calleja Quevedo Etanol (C2H5OH) Valor energético= 7 Kcal/g Índice Metabólico=100 mg /Kg/hora Es soluble en agua. ABSORCIÓN El 30% del etanol se absorbe en el estómago. El 70% restante se absorbe en duodeno y yeyuno. Se distribuye por todos los tejidos del cuerpo, diluyéndose en el agua corporal. Se oxida principalmente en el hígado. Un 10% puede ser eliminado por vías extrahepáticas, riñón, pulmón. aún en condiciones de sudoración. .) o por otras vías no oxidativas: orina. glucoronoconjugación. poliuria o aceleración del ritmo respiratorio.etc. respiración.Excreción La eliminación por ciertas rutas metabólicas menores(esterificación de ácidos grasos. sudor Es generalmente inferior al 6-10%. sino que puede oxidarse en el estómago por isoformas de la ADH como la ADH de clase I y clase III. . Este metabolismo de primer paso podría modular la toxicidad del etanol pues su eficiencia determina la biodisponibilidad del etanol.metabolismo de primer paso Una parte del etanol que se ingiere por vía oral no entra a la circulación sistémica. . La velocidad de absorción del alcohol se ve influenciada por la velocidad del vaciamiento gástrico. . sobretodo grasas. El ayuno: disminuye el tiempo de exposición a la ADH gástrica (propicia un vaciamiento gástrico acelerado) y aumenta la absorción intestinal. La presencia de alimentos en el estómago.ABSORCIÓN El alcohol que se absorbe en el ID pasa a la vena porta para ser metabolizado en el hígado. por lo que contribuye a aumentar la alcoholemia. retardan el vaciamiento gástrico y la absorción del etanol. y nizatidina) aumentan la alcoholemia. El ácido acetilsalicílico inhibe la ADH por lo que aumenta la alcoholemia (biodisponibilidad) . ranitidina. no se sabe si es porque aumentan la velocidad de absorción o porque inhiben la ADH gástrica.ABSORCIÓN Medicamentos como los antagonistas de los receptores H2 (cimetidina. El sistema de las catalasas (peroxisomas) . 2. citocromo P450 2E1) (5-25%). 3. El sistema Microsomal Oxidativo del Etanol (MEOS) (REL.Introducción 1. El etanol se oxida a acetaldehido por medio de 3 sistemas enzimáticos: El sistema de la alcohol deshidrogenasa (ADH) (citosol) de la que existe una isoforma gástrica (90 a 95%). pulmón. intestino delgado.Metabolismo Hepático del Etanol El 80% del etanol ingerido se metaboliza en el hígado por las enzimas ADH y ALDH que representan la principal vía metabólica de detoxificación del alcohol. riñón. . testículo y ojo. El acetaldehido es oxidado a acetato por la enzima deshidrogenasa del acetaldehido (ALDH). Se han identificado isoenzimas de ellas en estómago. El acetaldehido es un compuesto altamente reactivo y mas tóxico que el etanol. Convierte el etanol en acetaldehido. Requiere de una molécula de nicotinamida- adenín-dinucleótido (NAD+) como coenzima. . El acetaldehido resultante es convertido en acetato por la ALDH que también utiliza NAD+ como coenzima.Metabolismo Hepático del Etanol La ADH se localiza preferentemente en el citosol. También se puede encontrar en las mitocondrias. ácidos grasos y muchos xenobióticos ingeridos del ambiente. Los niveles más altos de citocromo P450 se encuentran en el hígado. El P450 funciona en conjunto con otras enzimas microsomales.Metabolismo Hepático del Etanol El citocromo P450 es una familia de enzimas con grupo hem que participan en la oxidación de esteroides. como la NADPH-citocromo P450 reductasa y citocromo b5. . donde se ubican principalmente en el retículo endoplásmico (fracción microsomal). La CYP2E1 tiene efecto activador de procarcinógenos como la N-dimetil nitrosamina y de solventes orgánicos como el tetracloruro de carbono. es un sistema inducible por el sustrato y su principal enzima es el citocromo P450-2E1 (CYP2E1). Es una de las enzimas que producen mayor cantidad de especies reactivas de oxígeno (anión superóxido y H2O2 en presencia o ausencia de sustrato). . Este sistema utiliza O2 y como coenzima el nicotín adenin difosfato reducido (NADPH).Metabolismo Hepático del Etanol El sistema MEOS se localiza en las cisternas del REL. El hígado posee el 7% del CYP2E1 total del cuerpo. También está presente en el cerebro y el pulmón. considerando su elevada Km. Sin embargo. la importancia de CYP2E1 en la oxidación del etanol aumenta ante concentraciones sanguíneas de etanol mayores. . la CYP2E1 da cuenta de alrededor de 10% de la capacidad oxidativa total de etanol del hígado. alrededor de 10 veces mayor que la Km de la ADH para el etanol.Metabolismo Hepático del Etanol La Km de CYP2E1 para el etanol es aproximadamente 10 mM. A concentraciones bajas de etanol. La oxidación del etanol aumenta con mayores concentraciones de éste y probablemente gran parte de este aumento se deba a su metabolismo por CYP2E1. Metabolismo Hepático del Etanol Muchos medicamentos se metabolizan en el sistema MEOS. La contribución del MEOS en el metabolismo del etanol depende de la concentración de etanol en sangre y la duración de su consumo. NADPH + CH3CH2OH ---------------> NADP+ + CH3CHO + 2H2O + O2 + H+ CYP2E1 . Normalmente el etanol se metaboliza preferentemente por la ADH hepática y en menor cantidad por el sistema MEOS ya que éste necesita mayor concentración de alcohol para saturarse. y 4-metilpirazol. como los pirazoles inhibidores de ADH. esto ayuda a eliminar xenobióticos del organismo. Los niveles de CYP2E1 aumentan ante el consumo crónico de etanol. .Metabolismo Hepático del Etanol Muchos P450 se inducen por sus sustratos. mediante un mecanismo que se basa principalmente en la protección de la enzima contra la proteolisis de un complejo proteosoma macromolecular. Debido a su inducibilidad. La CYP2E1 también está inducida en diabéticos en estado de ayuno y ante el consumo de ciertos medicamentos. en alcohólicos. es decir. la CYP2E1 puede cumplir un papel importante en el metabolismo del etanol posterior al consumo crónico. Con alcoholemias moderadas (alrededor de 60mg/dl) y mantenidas en el tiempo funciona el sistema MEOS como vía alternativa de la ADH para la oxidación del etanol Bastan 3 a 10 días de consumo para inducir el sistema MEOS. . Este sistema es responsable de la tolerancia adquirida al alcohol. con la consiguiente producción de radicales libres.de fibrosis hepática. .Metabolismo Hepático del Etanol el CYP2E1 oxida al etanol a acetaldehido fundamentalmente como una monooxigenasa y secundariamente a través de la vía de radicales hidroxilo. sobre todo en hígado. con el consiguiente estímulo de la peroxidación lipídica y desarrollo. una enzima hem. Es una enzima antioxidante importante ya que normalmente cataliza la remoción de H2O2.Metabolismo Hepático del Etanol Sistema de las catalasas La catalasa. H2O2 + H2O2 2H2O + O2 . se encuentra en la fracción peroxisomal de la célula. . Este sistema es inducible pero la necesidad de peróxido de hidrógeno es una limitante. Este sistema utiliza el H2O2 para oxidar al etanol (2%).Metabolismo Hepático del Etanol Sistema de las catalasas. al inicio e la cadena respiratoria. .Metabolismo del Acetaldehido El 90% del acetaldehido es metabolizado en el hígado por la enzima Aldehido-Deshidrogenasa mitocondrial NAD dependiente. Esta oxidación ocurre en las mitocondrias. Metabolismo del Etanol H2O2 NADPH + H++O2 Catalasas peroxisomas 2H2O MEOS ADH citosol NADP+ + 2H2O NADH+H Retículo Endoplásmico Liso NAD+ CH3CH2-OH CH3-CHO NAD+ ALDL mitocondrias NADH+H CO2 y H2O Ciclo de Krebbs Ac Co A CH3COO- . Ac.a. A CO2 Ciclo de Krebbs ADP + P NAD FAD H H + O2 e e e e ATP ATP 43% 57% H2O Cadena Respiratoria . grasos Ac. Co.Catabolismo Glucosa Lactato + ATP piruvato a. El aumento de los niveles de lactato aumenta el umbral de excreción renal del ácido úrico. Esto contribuye a la acidosis observada tras la ingesta de etanol.Exceso de Consumo de Etanol La oxidación del etanol aumenta la fracción NADH/NAD y como compensación se empieza a alterar la fracción lactato/piruvato. El lactato acumulado es mayor si se hizo ejercicio físico. Acetaldehído . Exceso de Consumo de Etanol El aumento de la fracción NADH/NAD facilita la síntesis de ácidos grasos y produce niveles altos de alfa-glicerofosfato. El paso de equivalentes de hidrógeno a las mitocondrias disminuye las necesidades de equivalentes de hidrógeno derivados del ciclo del ácido cítrico. por lo que aumenta la síntesis de triglicéridos. Disminuye la síntesis de los ésteres del colesterol (sales biliares) . disminuye la incorporación del acetato y aumenta la lipogénesis. A a glicerofosfato glicerol Ciclo de Krebbs Triglicéridos NAD H FAD H + O2 ADP + Pi e e e e 43% 57% Cadena Respiratoria ATP ATP H2O .a. grasos + Ac. Co.Catabolismo Glucosa Lactato + ATP piruvato a. CO2 Ac. oxidarlos y transportarlos ya oxidados al citosol. la función de los cuales es llevar los reaccionantes reducidos de las deshidrogenasas desde el citosol a las mitocondrias. porque sus membranas son impermeables al NADH. acetaldehido El ciclo glicerofosfato-malato para transportar EL NADH al sistema flavoproteínas-citocromo .Metabolismo del Etanol El exceso de equivalentes reductores en el citosol ( donde se localiza la ADH) no se puede oxidar directamente en la mitocondria. Se lleva a cabo mediante los ADH sistemas lanzadera sustrato. El proceso de reoxidación alcohol mitocondrial del NAD es indirecto. Esto aumenta la síntesis de colesterol Aparece la tolerancia adquirida. y con ella una oxidación rápida del etanol y la acumulación del acetaldehido. de los medicamentos que se detoxifican en el hígado. Las mitocondrias se hipertrofian y terminan siendo insuficientes. Disminuye la vida media en el suero. . pero el acetaldehido se sigue acumulando por el aumento de la actividad del MEOS.Consumo crónico de etanol Aumenta la actividad del sistema MEOS (se hipertrofian todos los componentes de REL). . Efectos tóxicos del Acetaldehido Aumenta la liberación de catecolaminas. Separación del fosfato de piridoxal de su proteína transportadora. Aumenta la movilización de los depósitos periféricos que son transportados hacia el hígado como ácidos grasos libre . Alteración en la síntesis de las proteínas cardíacas. grasos. . grasos de la dieta Disminuye la actividad del ciclo de Krebbs Estimula la síntesis de ac. Un aumento de las lipoproteínas por disminución de las lipoproteín lipasas. así como de la síntesis de colesterol. Estimula la síntesis de alfa glicerofosfato que facilitará la formación de triglicéridos. aumento de su síntesis en el REL. como consecuencia del aumento del NADH: Inhibe la oxidación de los ac. Esteatosis.Metabolismo del Etanol Efecto del alcohol sobre el metabolismo de los lípidos. 2. Por el incremento de la neolipogénesis a partir de la glucosa. Llegan desde los depósitos periféricos como ácidos grasos libres (FFA). aminoácidos. 3. o con la dieta como quilomicrones.Efecto de el alcohol sobre el metabolismo de las grasas En los hepatocitos los triglicéridos (TG) se forman por varias vías que pueden contribuir a su acumulación: 1. 4. Decremento en la síntesis de apoproteínas esenciales para la formación de lipoproteínas lo que reduce la liberación de los lípidos desde el hígado El metabolismo del alcohol produce todos estos efectos al alterar el potencial redox y acumular el metabolito acetaldehido . Decremento de su utilización por inhibición enzimática. Hipoglicemia reactiva por ingesta de glucosa. El alcohol estimula a las células beta del páncreas. En estas condiciones los depósitos de glucógeno hepático están disminuidos.Hipoglicemias del alcohólico En alcohólicos mal nutridos o en ayunas que ingieren una cantidad moderada de etanol. aún en ausencia de alcohol en sangre circulante. probablemente por interferencia sobre los mecanismos adrenérgicos. La inducida por drogas o por el ejercicio. . se debe a el efecto inhibidor del alcohol sobre la gluconeogénesis. Reacciones mediadas por radicales libres potencialmente involucradas en daño hepático producido por etanol . Aumento de la síntesis de ácido aminolevulínico (porfirias) Reducción de la actividad del ciclo del ácido cítrico. Interacciones medicamentosas. . 4. 3. 5.-Consecuencias del aumento de la proporción NADH/NAD. Esteatosis 2.Principales Efectos Metabólicos del alcohol 1. Reducción de la síntesis de albúmina y transferrina.-Efecto sobre el metabolismo de las proteínas. Hipertrigliceridemia.-Consecuencia de la inducción enzimática.. Disminución de la oxidación de galactosa.Efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos: Disminución neoglucogésis (hipoglicemia). Hiperlactinemia y Hiperuricemia.-Efecto sobre el metabolismo de los lípidos: Aumento de la síntesis de lipoproteínas.