Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 1 MED RESUMOS 2013 ARLINDO UGULINO NETTO MEDICINA € P5 € 2009.2 ONCOLOGIA REFERÊNCIAS 1. Material baseado nas aulas ministradas pelos Professores Emílio Lacerda, Saulo Ataíde e Andréa Gadelha durante o semestre letivo de 2009.2. 2. Ademar Lopes, Hirofumi Iyeyasu, Rosa Maria Castro. Oncologia para graduação. Tecmed, 2008. 3. Roberto Gomes. Oncologia básica. Revinter Editora. 1 ed. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 2 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA BASES DA ONCOLOGIA A oncologia € a especialidade m€dica que estuda e trata do c•ncer, bem como a forma de comportamento patol‚gico que esta entidade desenvolve no organismo, buscando entender a sua fisiopatologia e desenvolver m€todos terapƒuticos adequados para o seu tratamento. Podemos dizer que o c•ncer € consequƒncia de altera„…es moleculares que conferem † c€lula modifica„…es em seu comportamento e resultam em altera„…es na fisiologia celular que, em ‡ltima inst•ncia, sˆo respons‰veis pela biologia do c•ncer. DIFEREN•AS ENTRE A C‚LULA NORMAL E A C‚LULA CANCEROSA Quando as c€lulas extraŠdas de tumores sˆo colocadas em cultura, elas apresentam um padrˆo de crescimento diferente das c€lulas extraŠdas de tecidos normais. Essa caracterŠstica confere-lhes a condi„ˆo de c€lulas transformadas, isto €, sˆo c€lulas independentes de mecanismos de ancoragem, de fatores de crescimento e de inibi„ˆo por contato. Ao proliferarem, sofrem mudan„as na forma, re‡nem-se em ‹blocosŒ e crescem na maneira irrestrita, com um mŠnimo de nutri„ˆo. As principais caracterŠsticas da c€lula tumoral sˆo: € Resistƒncia † apoptose: a c€lula normal apresenta a capacidade de entrar em auto-destrui„ˆo (apoptose) quando mecanismos vigilantes percebem erros irreversŠveis em seu metabolismo molecular. Contudo, este mecanismo nˆo acontece com as c€lulas tumorais. € Perda da inibi„ˆo por contato: as c€lulas tumorais formam aglomerados celulares com empilhamento sem que haja a inibi„ˆo de crescimento por contato com as demais c€lulas, fazendo com que o tecido base deste processo neopl‰sico perca, gradativamente, suas caracterŠsticas iniciais. € Mudan„as na prolifera„ˆo: in vitro, c€lulas sobreviventes da senescƒncia transformam-se; c€lulas transformadas malignas imortalizam-se (crescem em cultura indefinidamente). In vivo, ocorre o aumento da expressˆo de proteŠnas oncogƒnicas e, com isso, acontece a perda de expressˆo de produtos de genes supressores do tumor. € Mudan„as citol‚gicas: in vitro e in vivo, ocorre aumento no n‡mero e tamanho do n‡cleo, aumento de basofilia citoplasm‰tica, aumento do raio n‡cleo/citoplasma. € Perda do controle do ciclo celular. € Altera„…es na membrana celular: altera„…es na composi„ˆo de proteŠnas de superfŠcie celular. € Altera„…es nos receptores de membrana para agentes que induzem † diferencia„ˆo celular. In vivo, ocorre um aumento na habilidade em induzir e sustentar a angiogƒnese. € Habilidade de escapar de respostas imunes antitumorais (mecanismo de escape tumoral). Oncogƒnese O processo de desenvolvimento neopl‰sico pode ser dividido em trƒs etapas: inicia„ˆo, promo„ˆo e progressˆo tumoral. Durante a inicia„ˆo, ocorrem modifica„…es no gen‚tipo da c€lula que a levam † imortaliza„ˆo. Na promo„ˆo, essa c€lula gera um clone com vantagens proliferativas que promoverˆo, enfim, a progressˆo tumoral. € Estági o de i ni ci ação: • o primeiro est‰gio da carcinogƒnese. Nele as c€lulas sofrem o efeito de um agente carcinogƒnico (agente oncoiniciador) que provoca modifica„…es em alguns de seus genes. Nesta fase as c€lulas encontram-se geneticamente alteradas, por€m ainda nˆo € possŠvel se detectar um tumor clinicamente. Exemplos de subst•ncias quŠmicas carcin‚genas: sulfato de dimetila, metilnitrossureia, cloreto de vinila, aflatoxinas, dimetilnitrosoamina e benzopireno. € Estági o de promoção: As c€lulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos agentes cancerŠgenos classificados como oncopromotores. A c€lula iniciada € transformada em c€lula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transforma„ˆo, € necess‰rio um longo e continuado contato com o agente cancerŠgeno promotor. A suspensˆo do contato muitas vezes interrompe o processo nesse est‰gio. € Estági o de progressão: • o terceiro e ‡ltimo est‰gio e caracteriza-se pela multiplica„ˆo descontrolada, sendo um processo irreversŠvel. O c•ncer j‰ est‰ instalado, evoluindo at€ o surgimento das primeiras manifesta„…es clŠnicas da doen„a. O c•ncer €, portanto, um dist‡rbio gen€tico caracterizado pela muta„ˆo de genes importantes para a sŠntese de proteŠnas e enzimas que estˆo ligadas ao processo de crescimento e matura„ˆo celular. De maneira geral, sˆo necess‰rias m‡ltiplas altera„…es gen€ticas para dar origem ao c•ncer. Estes dist‡rbios gen€ticos podem ser herdados geneticamente ou adquiridos por eventos do meio externo. Os fatores que promovem a inicia„ˆo ou progressˆo da carcinogƒnese sˆo chamados de carcin‚genos. O fumo, por exemplo, € um agente carcin‚geno completo, pois possui componentes que atuam nos trƒs est‰gios da carcinogƒnese. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 3 Oncogƒnese (tumorigƒnese ou carcinogƒnese) € um processo de m‡ltiplos eventos, e cada evento reflete uma progressiva transforma„ˆo da c€lula normal para a c€lula maligna, passando por uma s€rie de estados pr€-malignos. Para uma abordagem did‰tica da oncogƒnese, tem-se que um c•ncer se forma a partir das altera„…es gen€ticas (muta„…es) dos genes que controlam a prolifera„ˆo celular normal. Dentre os genes que podem sofrer altera„…es, destacam- se: € Oncogenes (genes promotores do crescimento ou protooncogenes): genes que codificam, por exemplo, fatores de crescimento que estimula seu pr‚prio crescimento ou o crescimento de c€lulas vizinhas de uma forma ordenada. Uma vez alterado, o oncogene pode promover uma maior produ„ˆo de fatores de crescimento ou um aumento na expressˆo de receptores destes fatores, promovendo uma acelera„ˆo do crescimento celular desordenado. Este crescimento acelerado predisp…e a altera„…es de outros genes celulares, como o pr‚prio gene que regula a sŠntese de DNA, promovendo, assim, muta„…es celulares. Al€m disso, quando mutados, esses genes inibem a apoptose celular. € Genes supressores de tumor: estˆo envolvidos na sŠntese de fatores que inibem o crescimento e a divisˆo celular em casos de falhas durante a replica„ˆo. Quando mutados, deixam de funcionar e a c€lula passa a se replicar e formar colŽnias cada vez mais defeituosas e pouco diferenciadas (isto €, mais diferentes do tecido de origem). € Genes de reparação: sˆo genes que sintetizam proteŠnas ou enzimas que reparam os erros metab‚licos da replica„ˆo, como os Genes que regulam a apoptose e os Genes envolvidos no reparo do DNA. CICLO CELULAR E C„NCER O ciclo celular pode ser definido como o conjunto de processos moleculares que uma c€lula eucari‚tica passa para crescer, duplicar seu material gen€tico e se dividir. O feito mais importante desse ciclo € fazer com que todo o material gen€tico da c€lula-mˆe seja duplicado sem erros e, em seguida, igualmente dividido entre as c€lulas filhas. Para este feito, o ciclo celular disp…e de mecanismos de vigil•ncia que incluem alguns dos genes relacionados com a oncogƒnese. De um modo geral, o ciclo celular pode ser dividido basicamente em duas partes: a intérfase e a mitose. € Intérfase: perŠodo em que ocorre toda a prepara„ˆo da c€lula para a divisˆo, incluindo-se a duplica„ˆo do DNA. Ela pode ser subdividida em trƒs fases: G 1 , S (em que ocorre, de fato, a duplica„ˆo do DNA) e G 2 e cada uma delas € muito bem regulada por enzimas denominadas quinases. € Mitose (fase M): consiste na divisˆo celular propriamente dita, que por sua vez tamb€m € dividida em pr‚fase, met‰fase, an‰fase e tel‚fase. Podemos considerar tamb€m que as c€lulas normalmente permanecem em estado quiescente (tamb€m chamado de G 0 ) at€ receberem um estŠmulo externo, como a liga„ˆo de um determinado fator de crescimento ao seu respectivo receptor de membrana celular, e assim iniciado o ciclo (fase G 1 ). O ciclo celular € marcado por especŠficos pontos de verificação cuja fun„ˆo € avaliar se determinados requisitos moleculares atendem a demanda necess‰ria, tais como tamanho da c€lula, bateria enzim‰tica, fatores de crescimento, DNA duplicado, etc. Por exemplo, € de crŠtica import•ncia que a mitose nˆo inicie at€ que a replica„ˆo do genoma esteja completada. Os principais pontos de verifica„ˆo estˆo localizados nas seguintes etapas: € G 1 : mecanismos ativos nesta etapa verifica danos no pr‚prio DNA e seu bloqueio € mediado por um gene conhecido por p53 (o principal ‹Guardiˆo do GenomaŒ), o qual codifica proteŠnas em resposta ao DNA danificado, estimulado a expressˆo do gene p21 que passa a inibir o ciclo celular e a replica„ˆo do DNA. € G 2 : nesta etapa, ocorre a preven„ˆo da inicia„ˆo da mitose antes que o DNA seja completamente replicado. Sua opera„ˆo, portanto, previne o inŠcio da fase M antes que a fase S esteja devidamente completa, de modo que a c€lula permane„a em G 2 at€ que o genoma seja replicado totalmente. € Mitose: o ponto de verifica„ˆo na fase M monitora o alinhamento dos cromossomos no fuso mit‚tico, assegurando que um conjunto completo de cromossomos seja distribuŠdo com exatidˆo para as c€lulas filhas. De maneira geral, o desenvolvimento e a progressˆo do c•ncer envolvem processos que evitam a diferencia„ˆo e previnem a quiescƒncia celular, bem como aqueles que promovem a prolifera„ˆo, permitindo assim a imortaliza„ˆo celular. Pelo menos uma das vias que restringem a reposta proliferativa em c€lulas normais est‰ alterada na maioria dos tumores. Um exemplo desse tipo de altera„ˆo sˆo as muta„…es que ativam o gene Ras, que, entre outras fun„…es, atua na via de transdu„ˆo de sinal das MAP quinases. Outro tipo de muta„ˆo que desregula o crescimento celular compreende as altera„…es no ponto de controle final da fase G 1 , a fosforila„ˆo da proteŠna Rb. Defeitos nesta via, que podem ocorrer em todos os tipos de c•ncer, incluem dele„…es do pr‚prio gene Rb e desregula„ˆo das CDKs, que fosforilam e funcionalmente inativam a proteŠna Rb (tanto pela superativa„ˆo das CDKs quanto pela perda gen€tica de seus inibidores). OBS 1 : Alguns quimioter‰picos antitumorais e at€ mesmo alguns tratamentos radioter‰picos sˆo capazes de agir em pontos especŠficos do ciclo celular. DaŠ a import•ncia de conhecer as fases do ciclo celular bem como as drogas que agem nesses pontos especŠficos. No entanto, h‰ tamb€m drogas que sˆo ‹ciclo-inespecŠficasŒ e que agem em qualquer fase do ciclo celular. OBS²: Os patologistas costumam classificar os tumores com rela„ˆo ao seu grau de diferencia„ˆo: quanto menor o grau, mas bem diferenciado € o tumor (isto €, apresenta um aspecto morfol‚gico mais pr‚ximo do tecido de origem e, portanto, apresenta melhor Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 4 progn‚stico); quanto maior o grau, menos diferenciado € o tumor (isto €, apresenta um aspecto morfol‚gico que pouco ou nada lembra o tecido de origem, sendo de pior progn‚stico). Em resumo, quanto mais indiferenciado o tumor, mais agressivo ser‰ e, portanto, pior seu progn‚stico. NECROSE E APOPTOSE Morte celular pode ser resultado de in‡meros danos, como isquemia, infec„…es, rea„…es imunol‚gicas, for„a mec•nica e exposi„ˆo a temperaturas extremas. H‰ dois mecanismos principais de morte celular: necrose e apoptose. Necrose € uma resposta passiva a um dano que resulta em aumento do volume celular, das organelas e do n‡cleo, e perda da integridade da membrana, o que provoca ruptura da c€lula. A libera„ˆo do seu conte‡do para o meio extracelular gera um resposta inflamat‚ria local, com dano †s c€lulas adjacentes. Em contrapartida, a apoptose, ou morte celular programada, envolve ativa„ˆo de um programa gen€tico durante o qual a c€lula perde a viabilidade antes de perder a integridade da membrana, com ausƒncia de resposta inflamat‚ria. • um evento muito bem regulado que ocorre durante a embriogƒnese e em v‰rios processos fisiol‚gicos e patol‚gicos. A carcinogƒnese est‰ diretamente ligada † inativa„ˆo da apoptose celular. PROCESSOS DE DISSEMINA•…O TUMORAL Os tumores, dependendo de suas caracterŠsticas celulares e morfol‚gicas, podem disseminar-se por diversas vias e alojarem-se em outros tecidos que nˆo o de origem. A este processo, damos o nome de metástase que significa, em outras palavras, o desenvolvimento de uma segunda popula„ˆo tumoral a partir da primeira, mas sem uma conexˆo direta entre as duas. Ocorre quando um tumor prim‰rio localizado em uma dada regiˆo € submetido a uma prolifera„ˆo celular neopl‰sica e ainda sofreria uma expansˆo clonal (as c€lulas se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o rompimento desta membrana basal, as c€lulas neopl‰sicas migram atrav€s dos tecidos at€ alcan„ar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circula„ˆo onde sofrem a„ˆo de c€lulas do sistema imunit‰rio. Sobrevivendo a a„ˆo das c€lulas imunol‚gicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as c€lulas neopl‰sicas continuam migrando at€ chegar a um novo sŠtio de instala„ˆo. Para que o processo de met‰stase se estabele„a € necess‰rio uma s€rie de a„…es pelas c€lulas tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento a dist•ncia, ocorre a libera„ˆo de fatores angiogƒnicos que promovem a nutri„ˆo do tumor e seu crescimento. Por isto € importante tratar o tumor o quanto antes, prevenindo o surgimento de um subclone metast‰sico. A dissemina„ˆo da popula„ˆo tumoral pode ocorrer por meio dos seguintes mecanismos: € Di ssemi nação por conti gui dade: ocorre quando o tumor localizado em um ‚rgˆo alcan„a outra estrutura gra„as †s rela„…es anatŽmicas de proximidade entre os dois ‚rgˆos acometidos. Como por exemplo, um c•ncer de estomago pode facilmente disseminar-se por contiguidade para o ba„o ou intestino € Di ssemi nação l i nfáti ca: € a principal via de dissemina„ˆo dos carcinomas. Todos os ‚rgˆos apresentam uma cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa ser‰ drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se origina em um determinado ‚rgˆo, quando chega † via linf‰tica, segue para o primeiro linfonodo da cadeia ganglionar. A expressˆo ‹l i nfonodo senti nel aŒ € o conceito anatŽmico que foi definido para o primeiro linfonodo a receber a drenagem da linfa de um determinado ‚rgˆo. Com isso, em casos de met‰tase, trata-se do primeiro linfonodo a receber a linfa do ‚rgˆo que vai apresentar uma determinada neoplasia € Di ssemi nação hematogêni ca: € a via preferencial dos sarcomas, sendo o fŠgado (recebe a veia porta) e pulm…es (sangue de todo o corpo) os principais ‚rgˆos de predile„ˆo. € Di ssemi nação por esfol i ação (por cavi dades corporai s): a met‰stase pode ocorrer por implanta„ˆo pelas cavidades corporais (saco peric‰rdico, espa„o pleural, cavidade peritoneal, etc). A principal via de dissemina„ˆo pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ov‰rio e apƒndice). O ov‰rio € um ‚rgˆo que est‰ livre dentro do pr‚prio peritŽnio, daŠ que € facilmente disseminado. CLASSIFICA•…O TUMORAL O c•ncer € classificado de acordo com o tipo de c€lula normal que o originou, e nˆo de acordo com os tecidos para os quais se espalhou. Isso € o que pode se chamar de classifica„ˆo prim‰ria. Pelo que se sabe sobre classifica„ˆo prim‰ria do c•ncer, quase todos os tipos podem ser colocados em um dos seguintes grupos, onde o sufixo ‹•omaŒ significa ‹tumorŒ, literamente: € Carci nomas: Sˆo os tipos mais comuns de c•ncer, originando-se de c€lulas que revestem o corpo, incluindo a pele (ectodermais) e uma s€rie de revestimentos internos (endodermais), como os da boca, garganta, brŽnquios, esŽfago, estŽmago, intestino, bexiga, ‡tero e ov‰rios, e os revestimentos dos dutos mam‰rios, pr‚stata e p•ncreas. H‰ tamb€m os carcinosarcomas, tumores geralmente de alta malignidade, derivados de dois tipos de tecidos embrion‰rios e os teratomas, derivados de trƒs tipos de tecidos embrion‰rios. Em outras palavras, sˆo tumores de c€lulas originadas a partir do ectoderma e do endoderma embrion‰rio. Mestastizam mais comumente por via linf‰tica (g•nglios e, em segundo lugar, vŠsceras e ossos). Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 5 € Sarcomas: Originam-se de tecidos de suporte em vez dos de revestimento, tais como ossos, tecido gorduroso, m‡sculo e tecido fibroso de refor„o, encontrados na maior parte do corpo. Portanto, diferentemente dos carcinomas, os sarcomas sˆo tumores de c€lulas originadas a partir do mesoderma embrion‰rio. Metastizam mais comumente por via hematol‚gica (direcionando-se para ‚rgˆos ricamente vascularizados, como pulmˆo, c€rebro, fŠgado, rins, ossos, etc.). € Li nfomas: Originam-se de c€lulas conhecidas como linf‚citos, encontradas em todo o organismo, particularmente em gl•ndulas linf‰ticas e sangue. Os linfomas sˆo divididos em Hodgkin e nˆo-Hodgkin, de acordo com o tipo de c€lula afetada. € Leucemi a: Este c•ncer origina-se de c€lulas da medula ‚ssea que produzem as c€lulas sanguŠneas brancas. Na leucemia ocorre uma concentra„ˆo muito elevada de gl‚bulos brancos (de cerca de 7,5.10 3 /mm 3 para 10 5 - 10 6 /mm 3 ) causando problemas nos quais as c€lulas anormais nˆo funcionam apropriadamente, al€m de restringirem o espa„o da medula ‚ssea para que novas c€lulas sejam produzidas. € Mi el omas: Malignidades nas c€lulas plasm‰ticas da medula ‚ssea que produzem os anticorpos. € Tumores das cél ul as germi nati vas: Desenvolvem-se a partir de c€lulas dos testŠculos e/ou dos ov‰rios, respons‰veis pela produ„ˆo de esperma e ‚vulos. € Mel anomas: Originam-se das c€lulas da pele que produzem pigmento, os melan‚citos. € Gl i omas: Originam-se a partir de c€lulas do tecido de suporte cerebral ou da medula espinhal. Raramente ocorre met‰stase. € Neurobl astomas: Tumor geralmente pedi‰trico (8 milh…es de crian„as at€ 15 anos de idade por ano; 80% dos casos com at€ 4 anos de idade) derivado de c€lulas malignas embrion‰rias advindas de c€lulas neuronais primordiais, desde g•nglios simp‰ticos at€ medula adrenal e outros pontos. FATORES CARCINOG†NICOS A causa b‰sica do c•ncer € o dano em genes especŠficos, o qual pode ser herdado ou adquirido. No entanto, € curioso observar que alguns indivŠduos que vivem no mesmo ambiente desenvolvem c•ncer e outros nˆo. O risco para c•ncer depende, evidentemente, da intera„ˆo entre fatores herdados e componentes ambientais. Em rela„ˆo †s causas do meio ambiente, observa-se que a exposi„ˆo continuada a certos agentes ambientais faz com que o risco do indivŠduo para desenvolver c•ncer se altere, por estes possuŠrem propriedades carcinogƒnicas. Por exemplo, o cigarro, o p‚ de ur•nio, asbestos, todos implicados diretamente no c•ncer de pulmˆo. Dentre os principais fatores ambientais predisponentes ao c•ncer, temos: € Tabagismo: o fumo € o fator carcinogƒnico que mais diretamente se mostra implicado no desenvolvimento de v‰rios c•nceres, como de pulmˆo, de laringe, de boca, de faringe, de esŽfago, de bexiga e de p•ncreas. Descobertas recentes mostram que componentes do cigarro interferem no supressor tumoral • proteŠna p53, considerada a guardiˆ do genoma -, explicando o envolvimento do fumo em diferentes c•nceres. € Alcoolismo: o consumo de bebidas alco‚licas pode atuar como um potencializador dos efeitos do tabaco, contribuindo para o c•ncer de boca, faringe, esŽfago e laringe. O consumo de ‰lcool tamb€m tem sido relacionado ao c•ncer de fŠgado, mama, c‚lon e reto. € Nutri„ˆo e obesidade: dietas ricas em gorduras, com excesso de calorias, consumo de carne vermelha e aumento de peso tƒm sido implicados na carcinogƒnese do intestino grosso. Dietas contendo fibras sol‡veis, presentes em frutas, verduras e certos grˆos (como aveia) sˆo importantes, por exemplo, na redu„ˆo da carcinogƒnese do c‚lon. € Radia„ˆo ultravioleta e ionizante: a radia„ˆo ultravioleta de raios solares € apontada como a principal causa de c•ncer de pele, incluindo o melanoma maligno. Os efeitos delet€rios dos raios ionizantes ocorrem em pessoas expostas a doses altas ou moderadas de radia„ˆo, por motivos m€dicos, ocupacionais ou militares. € Polui„ˆo: sˆo in‡meras as subst•ncias poluentes implicadas na etiologia do c•ncer. Hidrocarbonetos policŠclicos, arsƒnicos inorg•nicos, g‰s randŽnico, subst•ncias halogenadas encontradas na ‰gua e o uso indiscriminado de organofosforados e organoclorados utilizados na agricultura sˆo apontados como a causa de 4% de mortes por c•ncer na atualidade. € Ocupa„ˆo: a exposi„ˆo a carcin‚genos ocupacionais € respons‰vel por 5% das mortes por c•ncer. Os efeitos delet€rios destas exposi„…es tornam-se mais graves devido ao grande n‡mero de indivŠduos expostos. € VŠrus: os vŠrus mais implicados na carcinogƒnese sˆo: vŠrus Epstein-Barr (no linfomade Burkitt e no c•ncer nasofarŠngeo), o papiloma vŠrus humano (no c•ncer de colo uterino), o vŠrus de hepatite B (no c•ncer de fŠgado) e o vŠrus de c€lulas T tipo I, na leucemia de c€lulas T e no linfoma. O vŠrus da imunodeficiƒncia humana (HIV) est‰ relacionado a uma predisposi„ˆo ao sarcoma de Kaposi e ao linfoma nˆo-Hodgkin. € Altera„…es hormonais: h‰ muito, os hormŽnios sˆo objetos de estudo na carcinogƒnese humana, apesar de serem considerados, de uma forma geral, nˆo mutagƒnicos. O estrogƒnio natural 17 beta-estradiol (E2) e o estrogƒnio sint€tico (DES) aumentam a incidƒncia de tumores mam‰rios, pituit‰rios, uterinos, cervicais, vaginais, linfoides e de testŠculos em camundongos. Os estrogƒnios promoveriam ainda o crescimento do c•ncer de mama j‰ estabelecido e nŠveis farmacol‚gicos de progesterona induziriam sua remissˆo. € Envelhecimento Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 6 GRADUA•…O E ESTADIAMENTO DO C„NCER O estadiamento € uma avalia„ˆo clŠnica capaz de fornecer uma no„ˆo da extensˆo da neoplasia para cada caso, auxiliando em condutas e definindo progn‚sticos. Segundo a UICC (Uniˆo Internacional Contra o C•ncer) os objetivos do estadiamento sˆo: € Ajudar o m€dico no planejamento do tratamento do c•ncer; € Dar alguma indica„ˆo do progn‚stico; € Ajudar na avalia„ˆo dos resultados de tratamento; € Facilitar a troca de informa„…es entre os centros de tratamento; € Contribuir para a pesquisa contŠnua sobre o c•ncer humano. De uma forma mais especŠfica, o estadiamento pode ser clŠnico, por imagem e por avalia„ˆo patol‚gica. Sendo assim, o estadiamento clŠnico € essencial para selecionar e avaliar o tratamento adequado para aquele c•ncer pr€- avaliado, enquanto que o estadiamento histopatol‚gico fornece dados mais precisos para avaliar o progn‚stico do c•ncer. Portanto, quando um c•ncer € detectado, os exames de estadiamento ajudam o m€dico a planejar o tratamento adequado e a determinar o progn‚stico da doen„a. Como j‰ foi mencionado, sˆo exames que sˆo realizados para determinar a localiza„ˆo do tumor, o seu tamanho, sua dissemina„ˆo para estruturas pr‚ximas e para outras partes do corpo. O estadiamento € fundamental para se determinar a possibilidade de cura. O estadiamento pode utilizar outros exames como: cintilografias, estudos contrastados, tomografia computadorizada (TC) e resson•ncia magn€tica (RM) para determinar se houve dissemina„ˆo do c•ncer. Para avalia„ˆo histopatol‚gica, a core biopsy € o procedimento mais utilizado. O est‰gio geralmente leva em conta o tamanho do tumor, o quˆo profundo ele est‰ penetrado, se j‰ invadiu ‚rgˆos adjacentes, se e quantos linfonodos entraram em met‰stase e se ele est‰ espalhado em ‚rgˆos distantes. Portanto, o estadiamento do c•ncer € importante porque o est‰gio no diagn‚stico € um importante indicativo de sobrevivƒncia, sendo os tratamentos geralmente mudados de acordo com o est‰gio. Para isso, temos trƒs par•metros a serem avaliados: T € tamanho do tumor (T0 • T4) N € nŠvel de comprometimento dos linfonodos (N0 • N3) M € met‰stases (M0 • M1) Existem v‰rios sistemas para estadiamento de c•ncer, sendo o mais simples deles o que classifica as neoplasias malignas em: € Est•gio Local ou Inicial: determina o local em que a doen„a se encontra localizada. Geralmente, restrita ao ‚rgˆo de origem, sem met‰stases (filiais). • em grande parte cur‰vel com medidas locais, como cirurgia ou irradia„ˆo. € Est•gio Regional: o c•ncer estende-se para fora do ‚rgˆo de origem, mas mant€m proximidade, como em linfonodos (g•nglios), por exemplo. Muitas vezes cur‰vel com medidas locais (cirurgia e irradia„ˆo) e, †s vezes, necessitando de tratamento conjunto com a quimioterapia, em geral, ap‚s a cirurgia (quimioterapia adjuvante). € Est•gio Regional Extenso: estende-se para fora do ‚rgˆo de origem, atravessando v‰rios tecidos. • geralmente impossŠvel de ser removido cirurgicamente, devido ao comprometimento de estruturas anatŽmicas nobres como art€rias, nervos e ‚rgˆos. O tratamento local ou sistƒmico depende das caracterŠsticas do tumor. Em geral, nˆo tem bom progn‚stico, todavia o uso de quimioterapia pr€-operat‚ria (neo-adjuvante) pode reduzir o tamanho destes tumores permitindo que eles sejam retirados por meio de cirurgia, melhorando o progn‚stico e aumentando as chances de cura. € Est•gio Avan‚ado: disseminado pelo corpo atrav€s de met‰stases. Pode envolver m‡ltiplos ‚rgˆos. Raramente cur‰vel, salvo alguns tipos de neoplasias que respondem muito bem † quimioterapia convencional ou mesmo a quimioterapias de alta dosagem. EPIDEMIOLOGIA DO C„NCER A epidemiologia exercer fundamental import•ncia para oncologia. Toda a propedƒutica no tratamento, progn‚stico e cura de um paciente portador de uma determinada neoplasia € baseada nas evidƒncias. A tabela abaixo indica as principais causas de morte por c•ncer nos homens, nas mulheres e, por fim, nestes dois grupos concomitantemente. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 7 Note que, para os homens, o câncer de pulmão é a principal causa de morte, sendo seguido do câncer de estomago e câncer de próstata. Nas mulheres, o câncer de mama é a principal causa de morte, sendo seguida pelo câncer de estomago e cólon. Nos últimos anos, a estatística mudou um pouco para as mulheres: as neoplasias de estomago constituem na quinta mais comum (mama, colo uterino, cólon e pulmão) e a quarta causa de óbitos por neoplasias. Note a importância do câncer de estômago para ambos os sexos, de modo que, quando avaliadas as principais causas de mortes nos dois sexos, concomitantemente, observamos o câncer de estomago, seguido de pulmão e cólon. Na infância, o padrão epidemiológico dos tumores muda completamente. De um modo geral, da neoplasia mais prevalente para a menos prevalente, temos: (1) leucemias; (2) tumor cerebral (consiste no tumor sólido mais frequente); (3) linfoma; (4) neuroblastoma (que acomete, principalmente, a glandula supra-renal); tumor de Wilms (tumor renal); (6) tumor ósseo. De um modo geral, em torno de um ano de idade, podemos encontrar, muito facilmente, os seguintes tumores: retinoblastoma, neuroblastoma, hepatoblastoma, tumor de células germinativas; crianças acima de 1 ano de idade tendem a apresentar leucemia, tumor de sistema nervoso central, neuroblastoma, tumor de células germinativas; em torno dos 12 anos, encontramos: osteossarcoma, tumor muscular (rabdomiossarcoma), tumor de células germinativas, tumor cerebral, leucemias, etc. MEIOS DE DIAGN‡STICO DO C„NCER A avaliação de um câncer começa com a história e o exame físico. Em conjunto, esses procedimentos ajudam o médico a avaliar o risco de câncer apresentado por um indivíduo e a decidir quais são os exames necessários. Geralmente, como parte de um exame físico de rotina, deve ser realizada uma investigação dos cânceres de tireoide, de testículos, de boca, de ovários, de pele e de linfonodos. Os exames de detecção precoce tentam identificar o câncer antes de ele produzir sintomas. Quando um exame de detecção precoce é positivo, serão necessários outros exames para a confirmação do diagnóstico. O diagnóstico de câncer deve sempre ser estabelecido com absoluta certeza e, para isto, é geralmente necessária a realização de uma biópsia. Também é essencial se determinar o tipo específico de câncer. Quando um câncer é detectado, os exames para determinar o seu estágio ajudam a determinar a sua localização exata e se ele disseminou (produziu metástases). O estadiamento também ajuda os médicos a planejarem o tratamento adequado e a determinar o prognóstico. Em até 7% dos pacientes com câncer, os exames identificam metástases antes mesmo da identificação do câncer original. Algumas vezes, o câncer original pode não ser descoberto. Entretanto, os médicos geralmente conseguem identificar o tipo do tumor primário realizando uma biopsia da metástase e examinando o tecido ao microscópio. Apesar disso, nem sempre a identificação é fácil ou segura. Em suma, o diagnóstico do câncer pode ser feito pelos seguintes meios: € Diagnóstico clínico: como por meio do exame físico. € Histopatológico: por meio de uma biópsia. € Cirúrgico: como é feito o diagnóstico de tumores de ovário. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 8 € Por imagem: a associação de métodos de exames complementares tais como radiologia geral, ultra-sonografia, tomografia computadorizada e a ressonância magnética, apesar dos altos custos apresentados, quando bem indicados, tem melhorado consideravelmente o diagnóstico, o estadiamento e, consequentemente, o prognóstico de determinadas lesões. € Laboratorial: é feito, principalmente, por meio de marcadores tumorais que apresentem sensibilidade e especificidade suficientes para, sozinho, atuar nas seguintes fases: triagem, diagnóstico, prognóstico, monitoramento do tratamento. TRATAMENTO DO C„NCER O tratamento eficaz do câncer deve visar não somente o tumor primário, mas também os tumores que podem ter se disseminado para outras partes do corpo (metástases). Por essa razão, a ci rurgi a ou a radi oterapi a (que são considerados tratamentos locais) de áreas específicas do corpo é frequentemente combinada com a qui mi oterapi a, que afeta todo o organismo. Mesmo quando a cura é impossível, os sintomas frequentemente podem ser aliviados com a terapia paliativa, melhorando a qualidade e a sobrevida do indivíduo. TRATAMENTO CIRÚRGICO Antes do advento da radioterapia e da quimioterapia, a cirurgia era a única possibilidade de terapia do câncer. Eram realizadas amplas ressecções, pois se imaginava que a neoplasia maligna representava exclusivamente um problema local. As primeiras alusões à cirurgia para tratamento de câncer datam de 1600 a.C. e são encontradas nos manuscritos de Edwin Smith. A era moderna da cirurgia abdominal começou nos Estados Unidos quando Ephrain McDowell ressecou um tumor de ovário, em 1809. Com o surgimento da anestesia e antissepsia, houve um grande desenvolvimento de procedimentos cirúrgicos agressivos para o tratamento de câncer. De um milhão de americanos que apresentaram câncer em 1988, 64% foram submetidos à cirurgia e 62% desse grupo foram curados. O tratamento e o prognóstico são em grande parte determinados pelo estudo da gravidade e da disseminação do câncer, através de um processo denominado estadiamento. Podemos dividir a cirurgia oncológica em vários grupos: € Cirurgia preventiva (ou profiláxica): tem a finalidade de impedir que uma célula com potencial de malignidade consiga transformar-se, extirpando-a ou evitando-a que ela continue entrando em contato com agentes cancerígenos. € Cirurgia diagnóstica: é fundamental para o planejamento terapêutico dos tumores malignos, o que torna a biópsia um dos procedimentos mais importantes da cirurgia oncológica. Na maioria das vezes, o diagnostico é feito antes do procedimento cirúrgico terapêutico; em outras ocasiões, a biópsia, o diagnóstico histopatológico e a cirurgia são realizados no mesmo procedimento. € Cirurgia com finalidade curativa ou paliativa: a cirurgia com finalidade curativa trata da doença localizada e deve ser associada a outros procedimentos terapêuticos (radioterapia, quimioterapia, endocrinoterapia e bioterapeutica). A cirurgia paliativa é o procedimento realizado sem a finalidade curativa, mas apenas para melhorar a qualidade de vida e a sobrevida do paciente, pois a doença já estaria disseminada. € Ressecção de metástases e recidivas: procedimentos realizados com finalidade curativa. € Cirurgia reconstrutora: é um procedimento realizado, geralmente, por um cirurgião plástico, podendo ocorrer sincronicamente à cirurgia oncológica ou metacronicamente. É um tipo de cirurgia necessária e de fundamental importante, tendo em vista o grau de extensão de muitas cirurgias oncológicas. RADIOTERAPIA A radioterapia tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com doses radicais), paliativa (que visa à redução do tumor sem pretensão de controle) e remissiva (que visa o alívio de compressão de estruturas neurológicas, vias aéreas, vísceras ocas, controle de sangramento, prevenção de fraturas, etc). A radioterapia pode ser realizada por meio da teleterapia (em que a fonte radioativa é aplicada relativamente distante do paciente) e a braquiterapia (em que a fonte radioativa é, literalmente, introduzida no paciente). Em resumo, a radiação destrói preferencialmente as células que se dividem rapidamente. Geralmente, isto significa câncer, mas a radiação também pode lesar tecidos normais, especialmente os tecidos nos quais as células normalmente se reproduzem rapidamente, como a pele, os folículos capilares, o revestimento dos intestinos, os ovários ou os testículos e a medula óssea. A definição e direcionamento precisos da radioterapia protegem tanto quanto seja possível as células normais. As células que possuem um suprimento adequado de oxigênio são mais suscetíveis aos efeitos lesivos da radiação. As células mais próximas do centro de um tumor grande, frequentemente possuem um mau suprimento sanguíneo e níveis baixos de oxigênio. À medida que o tumor diminui, as células sobreviventes parecem obter um melhor suprimento sanguíneo, que pode torná-las mais vulneráveis à próxima dose de radiação. A divisão da radiação em um a série de doses aplicadas durante um período prolongado aumenta os efeitos letais sobre as células tumorais e diminui os efeitos tóxicos sobre as células normais. As células têm a capacidade de autorreparação após serem expostas à radiação. O plano terapêutico visa a reparação máxima das células e tecidos normais. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 9 Geralmente, a radioterapia é realizada com um equipamento denominado acelerador linear. Os raios são direcionados com bastante precisão sobre o tumor. O modo como os raios irão afetar de modo adverso os tecidos normais depende do tamanho da área que está sendo irradiada e de sua proximidade com esses tecidos. Por exemplo, a irradiação de tumores da cabeça e do pescoço frequentemente causa inflamação das membranas mucosas do nariz e boca, resultando em feridas e ulcerações. A radiação sobre o estômago ou o abdômen frequentemente causa inflamação do estômago (gastrite) e da parte inferior do intestino (enterite), resultando em diarreia. MEDICAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS Um medicamento antineoplásico ideal deveria destruir as células cancerosas sem lesar as células normais. No entanto, este tipo de medicamento não existe. Entretanto, apesar da margem estreita entre o benefício e a lesão, muitos indivíduos com câncer podem ser tratados com medicamentos antineoplásicos (quimioterapia) e alguns são curados. Atualmente, os efeitos colaterais da quimioterapia podem ser minimizados. Os medicamentos antineoplásicos são agrupados em várias categorias: € Quimioterápicos antineoplásicos: os principais agentes agrupam-se em: antimetabólicos (atuam inibindo a fase S ou interfase; Ex: citarabina, fluoropirimidinas), alcaloides de plantas (Ex: vincristina, vimblastina e navelbine), agentes alquilantes (operam através da ligação com átomos de carbono; Ex: mostarda nitrogenada ou gás hilariante); agentes antibióticos (provém de fungos; Ex: bleomicina e derivados da antraciclina). A quimioterapia para o tratamento do câncer pode ser curativa, paliativa, adjuvante, neoadjuvante ou sinergista, € Imunoterápicos (Ex: a própria vacina da BCG pode tratar carcinomas na bexiga in situ): a imunoterapia necessariamente deve ser vinculada a conceitos tais como oncogênese, mecanismos de defesa do sistema imunológico para combate ao câncer, imunodiagnóstico e possibilidade atual e futura de imunomudolação. O sistema imune é estimulado principalmente pelos antígenos celulares. A imunoterapia utiliza técnicas como os modificadores de respostas biológicas, a terapia com linfócitos assassinos e a terapia humoral (com anticorpos) para estimular o sistema imune do corpo contra o câncer. Essas técnicas têm sido utilizadas no tratamento de uma série de diferentes cânceres como, por exemplo, o melanoma, o câncer de rim, o sarcoma de Kaposi e a leucemia. € Hormonioterápicos (Ex: prednisona, anastrosol): a hormonioterapia é realizada em tipos de câncer com hormoniodependência (no câncer de mama e na célula mamária normal, por exemplo, o estrógeno e a prolactina são agentes responsáveis pela mitose celular, servindo como co-fator na gênese do câncer de mama; com isso, o uso do anti-hormonal Tamoxifen, na dose de 20 mg/dia, gera uma resposta terapêutica considerável no tratamento deste tipo de câncer). € Anticorpos monoclonais (Ex: transtuzumab). TERAPIA COMBINADA Para alguns cânceres, a melhor terapia é uma combinação de cirurgia, radiação e quimioterapia. A cirurgia e a radioterapia tratam o câncer que se encontra confinado localmente, enquanto a quimioterapia destroi as células cancerosas que escaparam para além da região local. Às vezes, a radioterapia ou a quimioterapia são administradas antes da cirurgia (para diminuir a massa tumoral) ou depois dela (para destruir as células cancerosas remanescentes).A quimioterapia combinada com a cirurgia melhora as chances de sobrevida dos indivíduos com câncer de cólon, câncer de mama ou câncer de bexiga que se disseminou para os linfonodos regionais.Algumas vezes, a cirurgia e a quimioterapia conseguem curar o câncer de ovário avançado. O câncer de reto tem sido tratado com êxito com a quimioterapia e a radioterapia. No câncer de cólon avançado, a quimioterapia realizada após a cirurgia pode prolongar a sobrevida livre de doença. Aproximadamente 20 a 40% dos cânceres de cabeça e de pescoço são curados com a quimioterapia seguida por radioterapia ou cirurgia. Para aqueles que não são curados, esses tratamentos podem aliviar os sintomas (terapia paliativa). A cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia têm papeis importantes no tratamento do tumor de Wilms e dos rabdomiossarcomas embrionários. No tumor de Wilms, um câncer de rim infantil, a cirurgia visa remover o câncer primário, mesmo se tiver havido disseminação de células tumorais para locais distantes do rim. A quimioterapia é iniciada no momento da cirurgia e a radioterapia é realizada posteriormente, para tratar áreas localizadas de doença residual. Infelizmente alguns tumores (p.ex., de estômago, de pâncreas ou de rim) respondem apenas parcialmente à radioterapia, à quimioterapia ou a uma combinação das duas. Não obstante, essas terapias podem aliviar a dor causada pela compressão ou os sintomas decorrentes da infiltração do tumor nos tecidos circunjacentes. PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS DO TRATAMENTO Quase todos os indivíduos submetidos à quimioterapia ou à radioterapia apresentam certos efeitos colaterais, sendo os mais comuns a náusea, o vômito e a contagem baixa de células sanguíneas. Os indivíduos submetidos à quimioterapia frequentemente apresentam perda de cabelo. A redução dos efeitos colaterais é um aspecto importante da terapia. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 10 € Náusea e Vômi to: Geralmente, a náusea e o vômito podem ser evitados ou minimizados com medicamentos (antieméticos). A náusea pode ser reduzida sem o uso de medicamentos, através da ingestão de pequenas refeições frequentes e evitando-se alimentos ricos em fibra, que produzem gases ou que estejam muito quentes ou muito frios. € Panci topeni a: A citopenia, uma deficiência de um ou mais tipos de células sanguíneas, pode ocorrer durante a terapia antineoplásica. Por exemplo, um indivíduo pode apresentar quantidades anormalmente baixas de eritrócitos (anemia), de leucócitos (neutropenia ou leucopenia) ou de plaquetas (trombocitopenia). Geralmente, a citopenia não precisa ser tratada. No entanto, quando a anemia é grave, pode ser realizada a administração de uma transfusão de concentrado de eritrócitos (hemácias, glóbulos vermelhos). De modo similar, quando a trombocitopenia é grave, pode ser realizada a transfusão de plaquetas para minimizar o risco de sangramento. Um indivíduo com neutropenia (quantidades anormalmente baixas de neutrófilos, um tipo de leucócito) apresenta um maior risco de infecção. É por essa razão que uma febre superior a 38 o C em um indivíduo com neutropenia é tratada como emergência. É investigada a presença de uma infecção, podendo ser necessária a instituição de uma antibioticoterapia e inclusive de hospitalização. Os leucócitos são raramente transfundidos porque eles sobrevivem apenas algumas horas e produzem muitos efeitos colaterais. Em seu lugar, determinadas substâncias (Ex: fator estimulador dos granulócitos) podem ser administradas para estimular a produção de leucócitos. € Outros Efei tos Col aterai s Comuns: A radioterapia ou a quimioterapia podem causar inflamação ou mesmo úlceras nas membranas mucosas (p.ex., revestimento da boca). As úlceras bucais são dolorosas e podem tornar a alimentação difícil. Uma variedade de soluções orais (geralmente contendo um antiácido, um anti-histamínico e um anestésico local) pode reduzir o desconforto. Em raras ocasiões, deve ser instituído um suporte nutricional através de uma sonda que é colocada diretamente no estômago ou no intestino delgado ou através de uma veia. Vários medicamentos podem reduzir a diarreia causada pela radioterapia sobre o abdômen. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 11 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA (Prof. Saulo Ataíde) Radioterapia € o m€todo de tratamento das neoplasias malignas que utiliza os efeitos das irradia„…es eletromagn€ticas no controle da evolu„ˆo dos tumores. •, portanto, uma das modalidades de tratamento do c•ncer, em que se faz uso de radia„…es ionizantes, tais como: raios-X, raios gama, el€trons, pr‚tons, nƒutrons; com a finalidade de erradicar completamente o tumor, sem ocasionar sequelas quer de ordem anatŽmica ou funcional para os ‚rga…s ou tecidos normais da vizinhan„a. • um tipo de tratamento para patologias oncol‚gicas que dura, na maioria das vezes, cerca de 2 meses (35 a 40 dias ‡teis), com retornos a cada 10 dias para a avalia„ˆo m€dica do resultado do tratamento. A radioterapia tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com doses radicais), paliativa (que visa † redu„ˆo do tumor sem pretensˆo de controle) e remissiva (que visa o alŠvio de compressˆo de estruturas neurol‚gicas, vias a€reas, vŠsceras ocas, controle de sangramento, preven„ˆo de fraturas, etc.). Os efeitos biol‚gicos da radia„ˆo se fazem por deposi„ˆo de energia. Estes efeitos ocorrem, de inŠcio, principalmente na mol€cula de ‰gua, produzindo fenŽmenos de quebra de mol€cula com libera„ˆo de Šons (H 2 O • H+ OH - ). Estes radicais reagem com componentes nobres da c€lula (as mol€culas de RNA e DNA) produzindo altera„…es de menor e maior import•ncia que podem ser letais † c€lula, impedindo a sua capacidade de divisˆo. O efeito da radia„ˆo guarda rela„ˆo Šntima com as diversas fases do ciclo celular, sendo a fase de mitose e o final da fase G 2 de sensibilidade maior. Os efeitos indesej‰veis que acontecem com o decorrer ou ap‚s os tratamentos radioter‰picos sˆo dependentes da dose, do volume e o tecido irradiado. Os tecidos de prolifera„ˆo r‰pida (que € uma caracterŠstica das c€lulas tumorais) • como o hematopoi€tico e o epitelial • sˆo os principais acometidos pela radia„ˆo (e pela quimioterapia), causando as seguintes complica„…es: leucopenia, mucosite, dermatite actŠnica e alop€rcia. Deve-se atentar para tumores de cabe„a e pesco„o, onde € muito comum e bastante relatado quadros de xerostomia em pacientes submetidos † radioterapia devido ao acometimento da gl•ndula par‚tida. Outra consequƒncia da radia„ˆo focada na cabe„a e pesco„o € a irradia„ˆo das papilas gustativas e, com isso, a altera„ˆo do paladar (todo alimento passa a ter um gosto salgado), que, somada † anorexia da pr‚pria patologia, aumentam os transtornos ao paciente. Os tecidos org•nicos normais (Šntegros) apresentam uma limita„ˆo quanto † radia„ˆo que for fornecida: observa-se que, no caso de les…es cancerosas abdominais, os rins apresentam limite de radia„ˆo de 3000 cGy (centiGray), o fŠgado apresente limite de 2400 cGy e medula com limite de 4000 cGy. O intestino delgado, por sua vez, € uma estrutura bastante sensŠvel e de difŠcil isolamento quando se diz respeito † radioterapia. Em casos de radia„ˆo da cavidade abdominal, € comum que aconte„a o aumento do peristaltismo, com consequente diarreia e sangramento retal. Os doentes, nestes casos, passam a apresentar desidrata„ˆo e desnutri„ˆo severa. • necess‰rio, portanto, a confec„ˆo de blocos de chumbo que protejam as ‰reas sensŠveis e desviem o feixe radioativo apenas para a lesˆo. HIST‡RICO E EVOLU•…O DA RADIOTERAPIA A radioterapia nˆo difere das demais modalidades m€dicas quanto a sua origem. Teve inicio na base do empirismo, pois nˆo se dispunha de conhecimentos de FŠsica M€dica e Radiobiologia. Os erros fŠsicos e biol‚gicos oriundos da falta de tais conhecimentos muitas vezes causou danos aos pacientes. Os principais par•metros de avalia„ˆo do tratamento eram as manifesta„…es cut•neas que alguns pacientes apresentavam como resposta ao tratamento (hiperemia, eritema, descama„ˆo seca ou ‡mica, ulcera„ˆo, etc.). Com isso, na €poca em que se iniciou o uso da radia„ˆo para fins terapƒuticos, o aparelho disponŠvel nˆo tinha um poder penetrante, afetando apenas a pele e, por causa disso, concluiu-se que a dose m‰xima toler‰vel era aquela que gerava eritemas acentuados na pele do paciente. Contudo, na maioria das vezes, esse eritema nˆo correspondia † dose de radia„ˆo tumoricida e, em consequencia disto, ocorriam as recidivas por subdosagem ou a necrose da pele por super dosagem. Contudo, a radioterapia vem evoluindo muito desde a descoberta dos raios X por Roentgen, da radioatividade por Becquerel e o primeiro elemento radioativo • o r‰dio • pelo casal Curie. As principais fontes de radia„ˆo sˆo os aparelhos de R-X para terapia superficial e semiprofunda e os is‚topos radioativos, emissores de irradia„ˆo gama (Cobalto 60 , C€sio 137 , IrŠdio 192 , R‰dio 226 e Iodo 125 ). A partir da d€cada de 50, foram desenvolvidos equipamentos denominados de ‹alta energiaŒ, como as bombas de alta energia de Cobalto ou de C€sio, descobertas que muito ajudaram na evolu„ˆo da radioterapia. A evolu„ˆo progressiva da fŠsica m€dica e da eletrŽnica permitiu o desenvolvimento de equipamentos para obten„ˆo de irradia„…es (f‚tons e el€trons) de alto poder de penetra„ˆo nos tecidos; sˆo os acel eradores l i neares de partícul as, dotadas de sistemas comandados para o posicionamento dos pacientes e direcionamento do feixe de irradia„ˆo por mais pontos de entrada. A irradia„ˆo com el€trons (irradia„ˆo corpuscular) pode ser obtida com emissores de el€trons (partŠcula beta) e tamb€m pelos aceleradores lineares com produ„ˆo de el€trons. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 12 A evolu„ˆo da fŠsica m€dica e da radiobiologia nos permite, atualmente, uma forma mais orientada e direcionada de radioterapia por meio dos mais variados tipos de tratamento. Al€m disso, permite conhecer trƒs fenŽmenos distintos que acontecem quando h‰ intera„ˆo entre a radia„ˆo e a mat€ria. Dentre eles, temos: € O f enômeno físico, em que duas fases sˆo observadas: (1) a fase de exci tação, em que o el€tron € excitado e passa de uma camada de energia mais interna para uma mais externa; e (2) uma fase de i oni zação, em que € o el€tron € ejetado da eletrosfera e passa a funcionar como um radical livre, que interage e altera a forma molecular do tumor. € No fenômeno quími co, observamos a quebra da mol€cula da ‰gua em Šons de hidrogƒnio e radicais de hidroxidrila (ou o inverso). Pode haver a recombina„†o dessas mol€culas para formar H 2 O novamente ou pode acontecer do aparecimento do composto H 2 O 2 (per‚xido de hidrogƒnio ou ‰gua oxigenada), substancia altamente oxidante que, ao se combinar com substancias do tumor, modificaria sua constitui„ˆo molecular e, consequentemente, alteraria as etapas da divisˆo celular. Os radicais gerados, os Šons e o agente oxidante poderˆo ainda se combinar com subst•ncias importantes das c€lulas tumorais como o RNA, DNA e enzimas, fazendo com que ocorram modifica„…es na estrutura nuclear e enzim‰tica das c€lulas que comp…e o tumor. € No fenômeno bi ol ógi co, podemos observar as seguintes fases: (1) morte i medi ata da cél ul a, devido † absor„ˆo de grande quantidade de partŠculas radioativas nas c€lulas, ocasionando a destrui„ˆo de todos os constituintes celulares (esta fase nˆo ocorre em finalidade terapƒutica, mas apenas em acidentes nucleares); (2) atraso do cresci mento celular, devido aos danos maci„os no citoplasma; (3) al terações da moti l i dade cel ul ar, devido ao impacto que ocorre nos centros motores; (4) supressão da reprodução cel ul ar, devido † destrui„ˆo do centrŠolo celular (respons‰vel pela forma„ˆo do fuso celular, importante componente durante a divisˆo celular); (5) anomal i as aborti vas da di vi são cel ul ar, devido † destrui„ˆo de grande quantidade de cromatina nuclear; (6) má formação heredi tári a, devido † lesˆo pr‚pria que ocorre no segmento do DNA. Trata- se de um evento importante, principalmente, para pessoas que trabalham com material radioativo e pode passar para gera„…es subsequentes. OBS: Na €poca em que nˆo se tinha conhecimento desses fenŽmenos, os profissionais de sa‡de trabalhavam com o r‰dio-226 protegido por uma caixa de platina, que barrava a dissemina„ˆo da radia„ˆo secund‰ria deste elemento. Algumas vezes, contudo, ocorria um vazamento dessas c‰psulas e o R‰dio se transformava em radon, um g‰s altamente t‚xico, o que causou a morte de um grande n‡mero de t€cnicos. O R‰dio foi entˆo substituŠdo pelo C€sio, principalmente devido † meia vida longa do r‰dio (que € de 1622 anos, isto €, um tubo com 10mg de r‰dio demoraria 1622 anos para chegar a 5mg). Para a maior seguran„a desses t€cnicos, o C€sio foi substituŠdo pelo Cobalto (com meia vida de 5 anos). Atualmente, utiliza-se alguns equipamentos com os quais o m€dico nem entra em contato por ser guiado por controles remotos. ESQUEMA DE TRATAMENTO POR RADIOTERAPIA Diante destes conhecimentos preliminares, a institui„ˆo de um esquema de tratamento por radia„ˆo, est‰ na dependƒncia da associa„ˆo de v‰rios fatores relacionados diretamente com o paciente, com o tumor, com o tipo de material radioativo ou equipamento a ser utilizado. No que diz respeito ao doente, temos que considerar o seu estado geral e a idade, principalmente. Em rela„ˆo ao tumor, sua localiza„ˆo, tipo histol‚gico e o estadiamento da doen„a. Na dependƒncia do tipo histol‚gico, a resposta † radia„ˆo se far‰ satisfat‚ria ou nˆo. Existem tumores sensŠveis e tumores resistentes ao efeito da radia„ˆo. DaŠ o conceito de radiosensibilidade e radiocurabilidade. Nem sempre os tumores sensŠveis sˆo os tumores cur‰veis, da mesma forma, nem sempre os tumores resistentes sˆo os tumores incur‰veis. Em 1912, dois pesquisadores Franceses chamados Bergoni€ e Tribondeau, estudando cobaias de laborat‚rio, observam que as c€lulas germinativas eram altamente sensŠveis † radia„ˆo. Com isso, estudaram a fundo os resultados de suas pesquisas e formularam um postulado sobre a sensibilidade dos tumores, que diz o seguinte: ‹Quanto mais primitiva for a célula, mais sensível ela é ao efeito da radiação e quanto mais diferenciada mais resistente ela é ao efeito da radiaçãoŒ. Por conta deste postulado, v‰rias classifica„…es quanto ao grau de sensibilidade dos tumores foram propostas e a mais aceita € a cl assi fi cação de Desj ardi n que, em ordem decrescente de sensibilidade, temos: 1. Linf‚citos maduros (ver OBS²). 2. Polimorfonucleares 3. C€lulas epiteliais (ver OBS³) 4. C€lulas endoteliais dos vasos, pleura e peritŽnio. 5. C€lula muscular. 6. Ossos 7. C€lula nervosa (ver OBS 4 ) OBS²: H‰ dois tipos de linfomas cl‰ssicos (Hodgkin e nˆo-Hodgkin). Apesar de serem da mesma linhagem histol‚gica, o comportamento € diferente, pois biologicamente sˆo distintos. O linfoma de Hodgkin € radiocur‰vel, ao passo em que o nˆo-Hodgkin € nˆo-cur‰vel, apesar de serem da mesma linhagem histol‚gica (tecido linfoide). Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 13 OBS³: O tumor basocelular de pele é curável por tratamento cirúrgico com radioterapia adjuvante. As lesões iniciais de carcinoma epidermoide de prega vocal e de colo do útero são curáveis, tanto pela radiação quanto pela ressecção cirúrgica. No entanto, apesar de serem da mesma origem histológica (tecido epitelial), o carcinoma epidermoide do esôfago e do pulmão não é curável. Conclui-se que, além da característica histológica tumoral, o tratamento depende da biologia e do comportamento tumoral em cada órgão. Em geral, os tumores de células epiteliais são de média sensibilidade. OBS 4 : A maioria dos tumores do sistema nervoso central são radiorresistentes. Contudo, o medulobastoma, que não tem cura, apresenta sensibilidade ao efeito da radiação. OBS 5 : Nem sempre os tumores radiossensíveis são curáveis, do mesmo modo que, os tumores radiorresistentes nem sempre são incuráveis. Algumas vezes, o médico depara com o mesmo caso clínico de dois pacientes, inclusive com o mesmo estadiamento, mas com respostas diferentes. A resposta ao tratamento depende, quase sempre, da resposta imunológica do paciente. FONTES DE RADIA•…O € El ementos radi oati vos naturai s: Radio-226, em forma de tubos e agulhas. Não é mais utilizado atualmente, mas foi amplamente utilizado na época de ouro da radioterapia. € El ementos radi oati vos arti fi ci ai s: há uma gama de aparelhos radioativos artificiais, que não somente são utilizados na radioterapia, mas também na medicina de uma maneira geral. o Cobalto-60 (Co 60 ): em forma de tubos, agulhas ou fontes para unidades de cobalto. o Césio-137 (Cs 137 ): em forma de tubos, agulhas ou fontes para unidades de césio. Tem meia vida de 30 anos. o Estrôncio-90 (Sr 90 ): em forma de placas oftalmológicas e dermatológicas, para os tratamentos com radiação beta (betaterapia) e em forma de coloide. Tem meia vida de 29 dias. o Estrôncio-89 (Sr 89 ): em forma de solução que serve para tratar metástase óssea disseminada. o Ouro-198 (Au 198 ): em forma de sementes ou colóde. o Iodo-131 (I 131 ): em forma de coloide. Foi utilizado por muito tempo pra realização de cintilografia, principalmente, para tireoide. Atualmente, é utilizado para o tratamento de câncer de tireoide. Tem meia vida de 8 dias. o Iodo-125 (I 125 ): em forma de sementes. Existe, para o tratamento de câncer de próstata, a implantação permanente de semente de iodo. o Irídium-192 (Ir 192 ): em forma de fios, fontes e sementes. € Aparel hos produtores de radi ação o Aparelhos de radioterapia superficial e semi-profunda, cuja energia oscila entre 50KV e 400KV, chamados também de radioterapia convencional ou Ortovoltagem. o Aceleradores de partículas (mega voltagem), cuja energia oscila entre 1MEV e 50MEV (milhões de eletronvolts). Dentre estes aparelhos de alta energia temos: € Aparelho de Van-der-Graaf: foi o primeiro tipo de acelerador a ser desenvolvido. € Betatron: aparelho que não teve uma boa aceitação comercial. € Ciclotron: existe ainda na forma experimental que usa radiação através de nêutrons rápidos. A blindagem utilizada para a construção de uma sala para suportar este tipo de acelerador deveria apresentar cerca de 5m de concreto, não sendo viável o seu custo operacional (que é cerca de U$ 200.000.000,00). Não há perda de energia em calor: toda a energia que entra é transformada em radiação. € Acelerador linear: são braços robóticos que se movimentam sob controle de um profissional médico. A sua tecnologia é bastante avançada e de alto custo. MODALIDADES DE RADIOTERAPIA Existem duas formas básicas de aplicação de radioterapia: a tel eterapi a e a braqui terapi a. Contudo, o tratamento do câncer deve ser encarado de forma multidisciplinar: cirurgia, quimioterapia, radioterapia, fisioterapia, imunoterapia, etc. € Na teleterapia, a fonte de irradiação produz um feixe de raios que é emitido pelo equipamento à distancia variável de 1 a 100 cm do paciente e é dirigida ao tumor. Os principais aparelhos são os de R-X convencional, os aceleradores lineares e as bombas de cobalto. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 14 Na teleterapia, isto é, radioterapia à distancia, o doente fica na mesa do equipamento, com uma certa distância da fonte utilizada, como as unidades de cobalto ou acelerador linear. A teleterapia pode ser convencional ou Radioterapia de Alta Precisão, onde tratamentos sofisticados como Radioterapia Conformacional ou por estereotaxia, são utilizados em algumas patologias, como tumores cerebrais de pequeno tamanho (até 4cm), alterações vasculares cerebrais, em tumores da próstata, reto etc., usando meios auxiliares de imagem, como CT, Ressonância Magnética, PET-CT e sistemas de planejamento tridimensional, computadorizado. No Hospital Sírio Libanês de São Paulo, já é de uso terapêutico a radioterapia em quarta dimensão que, em tempo real, se obtém a imagem do tumor e a evolução de seu tratamento. A teleterapia, em resumo, pode se apresentar das seguintes formas: (1) radioterapia convencional, através dos aceleradores lineares ou do cobalto; (2) a radioterapia de alta precisão, conhecida como conformacional-3D (tridimensional); (3) radiocirurgia por estereotaxia; (4) readioterapia guiada por imagem em tempo real (radioterapia em 4D); (5) radioterapia robótica. € Na braquiterapia (do grego, braqui =curto), o isótopo radioativo emissor gama é colocado em contato direto com o tumor (intracavitário ou intersticial). É usada no tratamento dos tumores mais acessíveis ao radioterapeuta, como as neoplasias malignas do colo de útero, boca e pele. Atualmente, os isótopos mais usados neste tipo de tratamento são o Césio-137 e o Irídio-192. A braquiterapia tem a vantagem de irradiar o tumor com doses tumoricidas, dando proteção aos órgãos e estruturas que o envolvem, pela absorção progressiva da irradiação emitida com o aumento da distancia da fonte. Com a sofisticação das técnicas, consegue-se o acesso da braquiterapia a tumores situados profundamente, como próstata, bexiga, pulmão e rinofaringe. A braquiterapia pode ser de baixa taxa de dose (LDR) ou de alta taxa de dose (HDR). Até 1996, o Hospital Napoleão Laureano fez uso da braquiterapia com baixa taxa de dose, em que se utiliza Radio-226, Césio-137 e Cobalto-60. Na alta taxa de dose, se utiliza Iridium-192. A braquiterapia é basicamente uma monoterapia para câncer de próstata e de colo uterino. OBS 6 : Doses de radi ação. O conceito de dose é a quantidade de radiação a ser administrada ao paciente com a finalidade de destruir o tumor. A unidade física para isto é o cGy (centiGray), que significa a dose de radiação a ser absorvida no tecido. Quando medida no ar, a unidade é o roetgen e quando medida em outro material (água, por exemplo), a unidade é o próprio Gray. É medida em quantidade de energia depositada no meio pelo feixe de irradiação: 1 gray corresponde à joule/Kg do material. Os isótopos radioativos são medidos quanto à sua atividade: número de átomos desintegrado por segundo. OBS 7 : Algumas patologias apresentam um determinado tempo ideal de tratamento radioterápico, isto é, tempo necessário para destruir o tumor. No caso de câncer de colo uterino, o tempo ideal é de 52 dias. Epidemiologicamente, a cada dia que se passe após esses 52 dias, há uma perda de 1% de chances de sobrevida. Uma das principais causas de afastamento de data limite de tratamento por radioterapia são as alterações hemodinâmicas, principalmente, contagem de hemoglobina e leucócitos. Quando o nível de Hb é menos que 10g/dL, é necessário realizar uma recuperação das condições hemodinâmicas do indivíduo. OBS 8 : No tratamento radioterápico, é comum o termo área de sombra para designar aquela periferia que margeia a lesão (sendo este o foco) que geralmente é irradiada de forma não-terapêutica, uma vez que, estaria sadia, teoricamente. Quanto mais direcionado for o foco da irradiação, menor a área de sombra e melhor seria para o paciente, uma vez que se estaria evitando a irradiação de áreas normais, evitando, assim, eventuais mutações. MODALIDADES DE TRATAMENTO RADIOTERˆPICO O tratamento do câncer é estabelecido por planos terapêuticos, com o uso isolado ou com a associação multidisciplinar da cirurgia, radioterapia, quimioterapia, hormonioterapia e imunoterapia. As associações terapêuticas são baseadas principalmente no tipo, na localização, forma de disseminação, estadiamento clínico e patológico do tumor. Conforme o objetivo dos resultados, a radioterapia em especial, tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com altas doses radicais), paliativa (que visa à redução do tumor sem pretensão de controle) e remissiva (que visa ao alívio da compressão de estruturas neurológicas, vias aéreas, vísceras ocas, controle de sangramento, prevenção de fraturas, etc). € Radi oterapi a radi cal (curati va): é a forma de radiação que tem por finalidade erradicar de vez o tumor, gerando a cura. O câncer tem cura em mais de 70% dos casos quando diagnosticado precocemente. € Pal i ati va: favorece a regressão do tumor e diminuição dos sintomas, o que prolonga a vida do paciente e proporciona o seu conforto físico e bem estar. Representa mais de 70% dos tratamentos radioterápicos no Brasil, onde o diagnóstico de câncer é, na maioria das vezes, feito tardiamente. Isto porque ainda existe uma cultura de esconder a doença. € Pré-operatóri a: tem a finalidade de diminuir o volume tumoral e tornar móveis tumores fixos, facilitando o acesso do cirurgião para a abordagem terapêutica. € Radi oterapi a compl ementar: complementa um tratamento previamente instituído, sendo utilizado, portanto, no pós-operatório e pós-quimioterapia. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 15 € Radi oterapia profi l áti ca: € feita, por exemplo, na irradia„ˆo do SNC de crian„as portadoras de leucemia linfoide aguda, com finalidade de impedir o aparecimento da chamada meningite leucƒmica. O tratamento da leucemia € feito por quimioterapia. Contudo, para evitar o acometimento do SNC durante a fase de remissˆo clŠnica e hematol‚gica, a radioterapia € feita para evitar o surgimento de sintomas. € Radi oterapi a i ntra-operatóri a: muito comum nos anos 80 e que est‰ voltando † ativa. • bastante utilizada para o tratamento de tumor de estŽmago. EFEITOS DE IRRADIA•…O As diferen„as de respostas entre o tecido normal e o tecido tumoral dependem de fatores como velocidade de crescimento, tipo do tumor, grau de indiferencia„ˆo, tamanho do tumor, oxigena„ˆo do tecido tumoral, entre outros. Esta diferen„a de resposta com menor efeito lesivo da radia„ˆo sobre as c€lulas tumorais • comparada aos efeitos nos tecidos normais • constitui o que chamamos ganho terapƒutico. Conforme o grau de resposta das neoplasias † irradia„ˆo, podemos classific‰-las em neoplasias de alta, m€dia e baixa radiossensibilidade. € Tumores radiossensŠveis: linfomas de Hodgkin e nˆo-Hodgkin, os tumores da inf•ncia (tumor de Wilms), o tumor de Ewing, os seminomas, etc. € Tumores de m€dia sensibilidade: carcinomas epidermoides e adenocarcinomas. € Tumores de baixa radiossensibilidade: sarcomas e melanomas. PLANEJAMENTO RADIOTERˆPICO Representa as atividades do m€dico radioterapeuta e do fŠsico em irradia„…es, juntamente com a avalia„ˆo do caso clŠnico em sintonia com o cirurgiˆo e o oncologista clŠnico. A localiza„ˆo e a extensˆo confirmadas e presumidas da doen„a sˆo determinantes. Os recursos da propedƒutica devem minimizar erros de avalia„ˆo. Sˆo definidos: ‰rea a ser irradiada, dose, o numero de campos de entrada do feixe, uso de filtros de compensa„ˆo, prote„…es e limites de dose. A simula„ˆo € o passo seguinte, antes de se iniciar o tratamento do paciente. EFEITOS BIOL‡GICOS DA IRRADIA•…O Os efeitos biol‚gicos da radia„ˆo se fazem por deposi„ˆo de energia. Estes efeitos ocorrem, de inŠcio, principalmente na mol€cula de ‰gua, produzindo fenŽmenos de quebra de mol€cula com libera„ˆo de Šons (H 2 O • H+ OH - ). Estes radicais reagem com componentes nobres da c€lula (as mol€culas de RNA e DNA) produzindo altera„…es de menor e maior import•ncia que podem ser letais † c€lula, impedindo a sua capacidade de divisˆo. O efeito da radia„ˆo guarda rela„ˆo Šntima com as diversas fases do ciclo celular, sendo a fase de mitose e o final da fase G 2 de sensibilidade maior. EFEITOS COLATERAIS DAS IRRADIA•‰ES Os paraefeitos indesej‰veis que acontecem com o decorrer ou ap‚s os tratamentos radioter‰picos sˆo dependentes da dose, do volume e do tecido irradiado. Os tecidos de prolifera„ˆo r‰pida • como o hematopoi€tico e o epitelial • sˆo os respons‰veis pelas complica„…es agudas: leucopenia, mucosite e dermatite actŠnica que sˆo reversŠveis com o t€rmino do tratamento. Os efeitos colaterais tardios dependem da resposta tardia das c€lulas aos efeitos da irradia„ˆo, do comprometimento vascular da microcircula„ˆo dos tecidos irradiados e de outros efeitos, como o trauma (contuso, cir‡rgico e infeccioso). Sˆo genericamente chamados de fibrose ou necrose por irradia„ˆo, podendo cursar com forma„ˆo de estenoses e fŠstulas. PRINCIPAIS INDICA•‰ES CLŠNICAS AO TRATAMENTO RADIOTERˆPICO € Câncer de pele. Nos carcinomas basocelular e espinocelular, como op„ˆo de tratamento nos tumores iniciais (T1 e T2), com resultados iguais † cirurgia e bons resultados cosm€ticos. • contra-indicada nos tumores de membros inferiores, sobre ‡lceras e cicatrizes de queimaduras. O tratamento radioter‰pico € indicado no sarcoma de Kaposi e na micose fungoide. € Câncer do colo do útero. Associado † cirurgia nos Est‰dios ClŠnicos (EC) I e IIa. Tratamento exclusivo nos EC IIIa e IIIb, com inten„ˆo curativa. No EC IV, como forma de tratamento paliativo. € Câncer de mama. Nos EC I e II, no tratamento conservador, associado † cirurgia. Adjuvante † cirurgia, EC III oper‰vel, combinado † quimioterapia. Indicado como tratamento paliativo nas recidivas, met‰stases ‚sseas e cerebrais. € Câncer de pulmão. Nos tumores inoper‰veis e irressec‰veis. Adjuvante na cirurgia, nos tumores oper‰veis. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 16 € Câncer do trato gastrintestinal. No câncer de esôfago, como tratamento exclusivo ou associado à cirurgia; no câncer de reto, associado à cirurgia e no câncer do canal anal, associado à quimioterapia. Além das lesões cancerígenas mais graves previamente citadas, a radioterapia ainda pode ser utilizada no tratamento de várias lesões benignas. € Papilomas e queloides por meio de beta-terapia. € Pterigio. É um tipo de carnosidade que nasce na cerótica. Apresenta crescimento gradual e avança até a área da córnea. Ocorre um quadro irritativo severo na região ocular que piora diante da claridade e poeira. É feito a beta- terapia. € Herpes Zoster. € Doença de Peyronie. É a deposição de fibroblastos em cima do corpo cavernoso do pênis. Paciente jovem com esta doença não apresentar ereção devido ao quadro doloroso intenso quando estimulado. O tratamento pode ser feito por infiltração de corticoide e, em casos mais rebeldes que não são responsivos ao tratamento farmacológico adequado, lança mão de radioterapia, visando proteger os testículos para evitar a infertilidade do paciente. € Adenoma hipofisário. Depois de ter sido realizada uma curetagem do tumor, a radiação é feita para evitar o crescimento do tumor. € Exoftlamia do hipertireoidismo. € Bursites, principalmente da articulação escapulo-umeral. OBS 9 : Cerca de 2/3 dos tumores malignos apresentarão indicação de radioterapia para pelo menos uma das fases da doença. OBS 10 : Hemangioma ósseo ocorre quando estruturas tuberculares se formam nos ossos vertebrais. Não apresenta tratamento cirúrgico. Sua principal consequência clínica é o caráter de dor localizada. A radioterapia funciona como esclerosante. A dose de radiação é a mesma que se faz quando ocorre metástase óssea. Faz-se irradiação do paciente em 20 sessões e, geralmente, não há lesão isolada (ocorre comprometimento, em geral, de 3 a 4 vértebras). Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 17 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA OSTEOSSARCOMA (Prof. Andréa Gadelha) Os tumores ósseos malignos podem ser primários ou metastáticos. Estes últimos são mais frequentes e, comumente, oriundos da próstata, mama, tireoide, pulmão e rim. As metástases para o esqueleto têm aspectos clínicos e radiológicos bastante característicos, de tal forma que, na maioria das vezes, uma boa anamnese e exame físico cuidadoso são suficientes para se detectar o primário. As amputações e as desarticulações foram os procedimentos clássicos para o tratamento de maioria dessas lesões até a década de 70. Cerca de 85% dos portadores de osteossarcoma e sarcoma de Ewing morriam entre o primeiro e segundo anos de vida após o diagnóstico. O diagnóstico dessas neoplasias deve basear-se na anamnese, exame físico, exames de imagem (raios X e/ou TC, cintilografia) e, finalmente no exame anatomopatológico. O diagnóstico definitivo é dado por este último, em material de biópsia que deve ser o menos traumatizante possível, suficiente para fornecer material adequado para o estudo, bem localizada para não comprometer a cirurgia definitiva a ser realizada posteriormente e, de preferência, efetuada pelo mesmo cirurgião. O osteossarcoma é um dos mais comuns dos tumores malignos primários dos ossos, acometendo, principalmente, o esqueleto apendicular (os mais fáceis de tratar). Contudo, pode desenvolver-se em qualquer osso ou mesmo em partes moles, mas, na maioria das vezes, acomete o úmero e a tíbia proximais e o fêmur distal. Tem preferência pelo sexo masculino, incidindo, principalmente, em crianças e adultos jovens. A dor e/ou o aumento de volumes locais são os primeiros sintomas. INCID†NCIA O osteossarcoma ou sarcoma osteogênico é o segundo tumor ósseo maligno mais comum, vindo atrás do mieloma múltiplo e corresponde a 21% entre as neoplasias malignas do esqueleto. É um tumor raro para adultos e, para crianças, acomete apenas 5% destas. Conclui-se que a maior incidência do osteossarcoma ocorre durante a adolescência (entre 12 e 15 anos). Os tumores ósseos maduros têm incidência anual de, aproximadamente, 8,7 casos por milhão de crianças e adolescentes com menos de 20 anos. O osteossarcoma é o mais frequente dentre os tumores, representando 56% deles nas primeiras duas décadas de vida, seguido pelo tumor de Ewing. Estima-se que haja cerca de 350 novos casos de osteossarcoma no Brasil por ano. Com relação aos tumores infantis, o osteossarcoma ocupa a 6ª posição de incidência, seguindo a seguinte ordem: (1) leucemias; (2) tumor cerebral (consiste no tumor sólido mais frequente); (3) linfoma; (4) neuroblastoma (que acomete, principalmente, a glandula supra-renal); tumor de Wilms (tumor renal); (6) tumor ósseo. SŠTIO DE LOCALIZA•…O Seu local de origem primária é habitualmente a zona medular da região metafisária dos ossos longos. O tumor acomete principalmente a região do joelho, mais especificamente, o fêmur distal e a tíbia proximal, acometendo, em segundo plano estatístico, o úmero. Ossos chatos, tais como os da pélvis, tórax e ossos do crânio podem estar envolvidos. O sarcoma osteogênico que adquire uma forma esclerosante, tem um prognóstico pior de sobrevivência. Na maioria das vezes, o surgimento do tumor ósseo é acompanhado por um histórico de queda ou trauma direto no local de origem da lesão, devendo sempre o médico saber diferenciar este quadro oncológico de uma fratura. Contudo, na maioria das vezes, o trauma não apresenta relação com a carcinogênese, mas por instinto, o indivíduo tende a relatar a dor a um trauma. Em virtude de sua enorme facilidade em disseminar para os pulmões e ossos, a cura é raramente obtida apenas com tratamento cirúrgico. Esse tumor metastatiza, preferencialmente, por via hematogênica para os pulmões. Cerca de 80% dos pacientes já têm doença micrometastática distante por ocasião do diagnóstico. A propagação via linfática é extremamente rara. OBS: Geralmente, o osteossarcoma está relacionado a quadros de fraturas patológicas, isto é, lesões ósseas que não estão diretamente ligadas ao trauma, mas como consequência de uma doença previamente instalada, em que ocorre afecção óssea e Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 18 superprodução de células ósseas sem capacidade de adesão. Portanto, por estar mais vulnerável a lesões, a região acometida pelo osteossarcoma, na grande parte das vezes, está associada afraturas traumáticas. OBS²: No advento da presença de uma fratura patológica, dificilmente o oncologista é capaz de manter a estrutura anatômica do osso intacta. Isso porque, devido à fratura e à riqueza de vasos sanguíneos neoformados na região, facilmente as células tumorais dispersas pela fratura ganham a circulação. Por esta razão, a primeira indicação em casos de fratura patológica é a amputaçãopor dois motivos: (1) o primeiro, já explicado, seria a facilidade de disseminação do tumor devido à vasta presença de vasos na região da lesão (causando metástase) e; (2) em segundo plano, o fato de a medula amarela óssea ser rica em células adiposas que, facilmente, podem causar embolismo pulmonar gordurosa. Depois da amputação, o paciente pode ser encaminhado para a quimioterapia. Em poucos casos, a amputação pode ser substituída por um tratamento conservador, que consiste na substituição do osso por uma prótese. Este tratamento, contudo, é muito pouco utilizado devido aos seus inconvenientes. OBS³: O tumor, quando localizado no esqueleto axial (crânio ou ossos do tronco), oferece um maior risco de progressão e levar a óbito. Um dos fatores, é a dificuldade de sua detecção precoce por não haver sinais de inchaço ou edema comuns dos tumores de epífises ósseas apendiculares. Geralmente, cursa apenas com dor. GEN‚TICA COMPLEXA DO OSTEOSSARCOMA O osteossarcoma, diferentemente de outros sarcomas, não é associado com alterações cromossômicas recorrentes, visto que apresenta complexidade cariotípica extrema com inúmeras alterações numéricas e estruturais. O osteossarcoma é caracterizado por uma série de alterações sequenciais que incluem genes supressores de tumor e oncogenes. São alterações semelhantes àquelas observadas em outros sarcomas de origem epitelial. De fato, ainda não se reconheceu no osteossarcoma um padrão gênico relevante, assim como ainda não se identificaram outros aspectos biológicos que possam ser usados na orientação terapêutica desses pacientes. DIAGN‡STICO E EXAMES Semiologicamente, as queixas mais frequentes são dor local (por distensão do periósteo e seus nervos álgicos), aumento de volume, calor (devido à angiogênese), dilatação das veias subcutâneas e limitação da movimentação, uma vez que o osterossarcoma tem como local primário preferencial os ossos das extremidades (fêmur, tíbia, úmero e pelve). Esses sinais forçam o paciente a claudicar (mancar) na maioria das vezes. Diagnóstico diferencial com trauma, osteomielite e artrose é muitas vezes causa do retardo na indicação da biópsia. A confusão que se faz entre o osteossarcoma e essas demais entidades patológicas é decorrente do edema, do hematoma e do calor que acontece nessa região. Portanto, ao raio X simples, lesões líticas ou blásticas na região metafisária, rompimento cortical com invasão de partes moles, intensa neoformação óssea subperiosteal, elevação de espículas do periósteo formando o triângulo de Codman, são as características radiológicas mais frequentes. Seguindo estes parâmetros, faz- se a biópsia que, em caso positivo, sugere o tratamento imediato dessa neoplasia. OBS 4 : A reação periosteal está frequentemente presente e tem uma aparência de "raios de sol" no exame radiológico. Pode haver também o conhecido "triângulo de Codman", achado radiológico do osteossarcoma bastante importante, que representa o levantamento do periósteo, ocasionado pelo crescimento do tumor. O triângulo de Codman, constituído por espículas ósseas neoformadas a partir do periósteo levantado e dispostas perpendicularmente à superfície óssea, embora não patognomônico, é um dos sinais radiológicos característicos da doença. OBS 5 : A metástase salteada (skip metastasis) é outro achado radiológico importante para detectar o acometimento do osso nesta doença. Consiste na presença de outros focos tumorais espalhados ao longo do mesmo osso (e não de um osso à distância), sendo facilmente detectada por meio da tomografia axial computadorizada. EXAMES LABORATORIAIS Há um interesse relativo nos exames laboratoriais no diagnóstico e prognóstico dos pacientes com osteossarcoma central. O nível sérico da fosfatase alcalina, que indica a atividade osteoblástica, é de relativo valor e pode estar grandemente elevado. No entanto, valores normais não afastam o osteossarcoma central, nem tampouco, na evolução, significam cura do processo. Atualmente estão sendo realizados estudos prospectivos para se estudar a dosagem da fosfatase alcalina diretamente no tecido neoplásico. EXAMES POR IMAGEM € Rai o-X: frequentemente, encontramos lesões osteobásticas metafisárias, rompimento de cortical com invasão de partes moles do osso e presença do triângulo de Codman. O osteossarcoma central é frequentemente visto como uma lesão destrutiva com bordos indistintos, que gradualmente destroi a cortical óssea e apresenta invasão extra-óssea. Quantidades variadas de calcificação e de osso mineralizado estão frequentemente presentes dentro da lesão. A reação periosteal está frequentemente presente e tem uma aparência de "raios de sol". Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 19 O aspecto do tumor pode variar grandemente: os tumores predominantemente osteobl‰sticos costumam apresentar grandes ‰reas de osso escler‚tico com o aspecto radiogr‰fico mais comum. Se o tumor € primariamente telangiect‰sico, a lesˆo pode aparecer totalmente lŠtica e cŠstica. Nesses casos o diagn‚stico pode ser confundido com um cisto ‚sseo aneurism‰tico ou com um tumor de c€lulas gigantes. € Ci nti l ografi a óssea: a cintilografia do esqueleto com tecn€cio € de valia no diagn‚stico da extensˆo do tumor no osso comprometido, al€m de auxiliar no diagn‚stico das met‰stases salteadas (skip metastasis) e das met‰stases em outras regi…es do esqueleto (em caso de tumores poliost‚ticos). € Ressonânci a nucl ear magnéti ca: € o padrˆo ouro para diagn‚stico do osteossarcoma. A resson•ncia nuclear magn€tica € de grande valor no diagn‚stico da invasˆo extra-‚ssea dos tecidos circundantes do tumor e € de extrema valia no estadiamento pr€-operat‚rio. Al€m disso, este exame € importante por permitir a visualiza„ˆo e a eventual compara„ˆo entre os feixes vasculares e nervosos subjacentes † lesˆo, favorecendo uma melhor margem cir‡rgica durante o tratamento e diminuindo os casos de recidiva do tumor ap‚s a cirurgia. € Tomografi a axi al computadori zada: a TAC € de grande valor na avalia„ˆo da destrui„ˆo e produ„ˆo ‚ssea. O grau de extensˆo extra-‚ssea e a rela„ˆo com os planos fasciais vizinhos sˆo demonstrados com precisˆo por este exame. Met‰stases salteadas maiores do que 2 mm podem ser diagnosticadas pela TAC, informa„ˆo imprescindŠvel no planejamento cir‡rgico. A tomografia €, conhecidamente, padrˆo ouro para avalia„ˆo de met‰stases pulmonares, fornecendo informa„…es bastante relevantes quanto ao progn‚stico e estadiamento do tumor ‚sseo. Avalia ainda o estado da cortical do osso. BIÓPSIA A bi‚psia deve ser feita para obter-se o diang‚stico anatomopatol‚gico. De preferƒncia, deve ser feita pelo mesmo ortopedista que vai operar o tumor. A bi‚psia deve ser realizada por meio de agulha fina para evitar perdas de massa das estruturas subjacentes † lesˆo e, assim, perder qualidade de margem cir‡rgica. Frequentemente, bi‚psia mal realizada provoca uma extensˆo extracompartimental de uma lesˆo a princŠpio intracompartimental, forma„ˆo de hematoma e complica„…es na cicatriza„ˆo da ferida da bi‚psia. Neste diagn‚stico, h‰ uma grande variedade de padr…es histol‚gicos relacionada ao fato de que o osteossarcoma origina-se de c€lulas tronco-mesenquimais. A presen„a do tecido osteoide € essencial para o diagn‚stico: histologicamente, o tumor se caracteriza pela prolifera„ˆo de tecido osteoide, imaturo a partir de osteoblastos. Assim, os tipos histol‚gicos mais encontrados e sua aproximada propor„ˆo estˆo assim distribuŠdos: (1) o osteossarcoma convencional de alto grau se inicia na medula ‚ssea, no entanto, mais raramente, o osteossarcoma pode se apresentar nas variedades (2) paraosteal e (3) periosteal (superfŠcie do osso), e nessas localiza„…es, muitas vezes, apresenta-se como de baixo grau de malignidade. OBS 6 : Sabe-se que o osteossarcoma tem origem nas c€lulas tronco-mesenquimais capazes de se diferenciar em tecido fibroso, cartilaginoso ou ‚sseo. Por isso, dependendo do tecido para o qual a c€lula tronco mesenquimal iria se diferenciar, o osteossarcoma poder‰ apresentar variedades histol‚gicas. Por esta razˆo, quanto a sua histologia, o osteossarcoma convencional apresenta as seguintes variedades: osteobl‰stico (50%), condrob‰stico (25%), fibrobl‰stico (15%), telangect‰sico (3%) e osteossarcoma de pequenas c€lulas (mais raro). DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS O diagn‚stico clŠnico e radiogr‰fico do osteossarcoma central deve ser confirmado, enfim, pela bi‚psia, se possŠvel percut•nea com trefinas, antes do tratamento definitivo. Calo ‚sseo, osteomielite sub-aguda, miosite ossificante ativa, cisto ‚sseo aneurism‰tico e granuloma eosin‚filo sˆo algumas das condi„…es benignas que podem facilmente ser confundidas com o osteossarcoma central. Entre as les…es malignas, o tumor de Ewing, o fibrossarcoma e o carcinoma metast‰tico sˆo les…es que devem ser consideradas no diagn‚stico diferencial. OBS 7 : Sarcoma de Ewing. O sarcoma de Ewing € o segundo tumor ‚sseo maligno mais comum na inf•ncia e na adolescƒncia. Na maioria dos pacientes, o sintoma de apresenta„ˆo € a dor. Dois ter„os apresentam massa palp‰vel e febre, o que inicialmente induz ao diang‚stico errŽnio de osteomielite. Mais comumente, o tumor prim‰rio origina-se na di‰fise dos ossos longos e 40% originam-se no esqueleto axial incluindo a p€lvis, as v€rtebras e a parede tor‰cica. Ao raio X, a lesˆo pode ser lŠtica, bl‰stica ou mista, com a presen„a ou nˆo do triangulo de Codman. Na tomografia, observa-se uma lesˆo diafis‰ria em aspecto de ‹casca de cebolaŒ (diferentemente do aspecto de raios de Sol do osteossarcoma). O sarcoma de Ewing € tratado usando-se quimioterapia pr€-operat‚ria com posterior cirurgia ou radioterapia e quimioterapia p‚s-operat‚ria. As drogas usadas sˆo adriamincina, vincristina e ciclofosfamida. As cirurgias, na maioria das vezes, sˆo: ressec„ˆo segmentar e repara„ˆo com placa e enxerto de osso esponjoso ou endopr‚tese nˆo convencional. A radioterapia € indicada para acometimento de ossos nˆo dispens‰veis (esqueleto axial, osso ilŠaco), nˆo passŠveis de ressec„ˆo com margem oncol‚gica. Em casos de suspeita de sarcoma de Ewing, € aconselh‰vel iniciar um tratamento com antibi‚tico (caso seja, na realidade, osteomielite), mas nˆo se deve dispensar uma radioimagem do local da lesˆo acompanhada, de preferƒncia, com bi‚psia. Diferentemente dos osteossarcomas, a radioterapia € eficaz contra o sarcoma de Ewing. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 20 Em resumo, temos como principais diagnósticos diferenciais: € Sarcoma de Ewing (acomete ossos na região da metáfase) € Hematoma Ossificado (nesse tumor, ocorre calcificação da lesão) € Osteocondroma (é um tumor benigno) € Displasia Fibrosa € Condrossarcoma € Artrite degenerativa € Osteomielite CARACTERŠSTICAS CLŠNICAS O osteossarcoma clássico ou central costuma ocorrer em adolescentes e adultos jovens. Aproximadamente metade dos osteossarcomas centrais ocorre na região do joelho, sendo a extremidade distal do fêmur alocalização mais frequente. O osteossarcoma central costuma acometer a região metafisária de um osso longo; o tumor costuma permanecer na metáfise, sem atravessar a placa de crescimento e sem acometer a epífise. Há, no entanto, exceções e às vezes podemos encontrar osteossarcomas epifisários. Além disso, as lesões diafisárias e as dos ossos chatos não são incomuns. Assim como em outros tumores ósseos, os sintomas não são específicos. A presença de dor e de uma massa são frequentes. Pode haver aumento de temperatura e a presença de veias do subcutâneo dilatadas pelo crescimento do tumor. Os sintomas costumam estar presentes vários meses antes do diagnóstico definitivo. Raramente a criança apresenta comprometimento do estado geral, mesmo nos osteossarcomas de grande tamanho. OBS 8 : Algumas considerações gerais devem ser feitas sobre o osteossarcoma, uma vez que elas podem interferir no diagnóstico do ponto de vista clínico: € O osteossarcoma pode surgir como uma segunda neoplasia, isto é, surgir de forma associada a um tumor primário (que classicamente, com relação ao osteossarcoma, é o retinoblastoma) que já teria sido previamente tratado por radioterapia. Esses dois tumores muito se assemelham quanto a sua origem cromossômica, podendo ser essa a explicação de relação entre ambos. Além disso, o tratamento radioterápico para o retinoblastoma e sua área de sombra servem ainda como explicações, ainda não claras, para esta relação. € Mesmo depois de tratado, o osteossarcoma pode sofrer recidivas depois de um período que varia entre anos ou mesmo meses. FORMAS DE OSTEOSSARCOMAS Existem várias formas de osteossarcoma: € Osteossarcoma cl ássi co ou central : desenvolve-se no interior do osso; € Osteossarcoma j ustacorti cal : desenvolve-se junto ao periósteo, relacionado ao tecido conetivo periosteal; € Osteossarcoma endosteal : é uma forma recém descrita de osteossarcoma que tem origem no endósteo, dentro do osso; é uma forma maligna de baixo grau que cresce lentamente e metastatiza tardiamente; € Osteossarcoma tel angi ectási co: é uma forma maligna de alto grau que mostra pouca ou nenhuma evidência de ossificação, sofrendo necrose, degeneração cística e fraturas patológicas devido a seu rápido crescimento; € Osteossarcoma secundári o à i rradi ação: é uma forma maligna de alto grau que se desenvolve alguns anos depois de radioterapia, geralmente nas áreas de "sombra" da aplicação; € Osteossarcoma secundári o à doença de Paget: não é encontrado em crianças, sendo responsável por um pico de incidência nas faixas etárias mais avançadas. ESTADIAMENTO E FATORES DE PROGN‡STICOS Um estadiamento cuidadoso deve preceder o tratamento dos tumores do esqueleto. Tanto o estadiamento como a biópsia deve ser realizada pelo cirurgião que irá realizar a cirurgia definitiva. Podemos estadiar o osteossarcoma da seguinte forma: € Estadi o I: não apresenta nenhum fragmento do tumor após a retirada cirúrgica, não tem metástase e nem linfonodo acometido. o Ia)T1N0M0 o Ib) T1N0M0 € Estadi o II: depois da retirada do tumor, apresenta restos microscópcios na região acometida, mas sem metástase e sem linfonodos acometidos. o IIa)T2N0N0 o IIb)T2N0M0 Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 21 € Estadi o III: depois da retirada do tumor, apresenta restos macroscópcios na região acometida, mas sem metástase. Quando o tumor ultrapassa os 12 cm de diâmetro. € Estadi o IV: apresenta metástase à distância. De forma diversa de outras neoplasias, o planejamento terapêutico e a classificação dos pacientes portadores de osteossarcoma baseiam-se principalmente na identificação de fatores prognósticos. Destes, os principais e os que mais interferem no desfecho dos pacientes portadores de osteossarcoma ao diagnóstico são: € Ressecabilidade: quanto mais ressecado o tumor (com margens menos comprometidas), melhor será o prognóstico. A ressecção completa oferece taxas de 70% de sobrevida em cinco anos, enquanto que os pacientes que permanecerem com margens com resíduo macroscópico apenas 15% sobreviverão. € Presença de metástase: para estadiamento inicial, são necessários tomografia de tórax (padrão ouro para avaliação pulmonar), mapeamento ósseo com tecnécio, tomografia ou preferencialmente ressonância nuclear magnética do tumor primário. Quando o paciente tem metástase pulmonar, ele ainda vai operar o tumor, faz quimioterapia e pode ainda retirar os nódulos do pulmão desde que não seja mais que 5 nódulos. A sobrevida é de 5 anos após o termino do tratamento. O osteossarcoma tem maior afinidade pelo parênquima pulmonar, sendo assim deve-se analisar a extremidade do pulmão por que o tumor vai por via hematogênica e então ele vai ficar preso nos locais mais finos dos vasos e lá ele vai crescer. Para verificar se tem metástase no pulmão deve-se fazer uma tomografia computadorizada. € Extensão do tumor: comprometimento de estruturas adjacentes (invasão de feixes vasculonervosos, ou articulações), o que piora o prognóstico. € Grau de necrose: o grau de necrose corresponde à resposta histológica do tumor ao tratamento e, portanto, é desejável. Podemos graduá-lo em: grau I e II (menos de 90% de necrose) e graus III e IV (mais de 90%, o que significa que o tumor respondeu bem ao tratamento e só resta cerca de 10% da massa a ser tratada). € Tamanho do tumor: quando maior que 12 cm de diâmetro ou maior que um terço do osso, o prognóstico é péssimo; € Localização do tumor nas extremidades oferece prognóstico mais favorável. € Idade: abaixo de 10 anos de idade o prognóstico com relação à qualidade de vida piora. € Surgimento de tumor paraosteal, isto é, que cresce do lado de fora do osso (não causa tanta dor). Piora o prognóstico. € Aumento de fosfatase alcalina que, quanto maior suas concentrações no sangue, maior seria o tumor, piorando o prognóstico. TRATAMENTO O tratamento do osteossarcoma de alto grau, sempre depende de qui mi oterapi a e ci rurgi a com remoção total do tumor com margens livres de doença. De um modo geral, este tipo de tumor não responde à radioterapia pois as doses que o tornaria radiossensível são altíssimas e maléficas ao paciente (podendo lesar e necrosar as estruturas subjacentes, como músculos e feixes vasculonervosos). Contudo, o sarcoma de Ewing é sensível à radioterapia (em doses com cerca 5000 a 6000 cGy a menos que o necessário para tratar osteossarcomas convencionais). A ressecção incompleta praticamente inviabiliza o resultado favorável, resultando em recorrência. Desta forma, no planejamento a equipe cirúrgica pode optar por amputação ou desarticulação se as condições locais não permitem a ressecção com preservação do membro (invasão de feixe vasculonervoso, grande extensão para partes moles, comprometimento articular importante), o que pode ocorrer nos tumores volumosos tardiamente diagnosticados. Contudo, vale salientar que em 50% dos casos que foram submetidos à ressecção cirúrgica completa, o tumor recidiva. Portanto, é necessário manter uma quimioterapia para alcançar a cura e evitar recidivas. Com a associação de quimioterapia pré-operatória, que promove muitas vezes uma diminuição importante nas dimensões dos tumores oferece tempo para a confecção das endopróteses não convencionais, foi possível utilizar as cirurgias de conservação do membro (endopróteses, enxertos autólogos, enxertos de banco de ossos). Deve-se, no entanto, ressaltar que neste grupo o número de recidivas locais para esses pacientes foi elevada. A quimioterapia prévia diminui as chances de metástase e aumenta as chances de conservação do membro. A poliquimioterapia, que inclui os períodos pré o pós-operatório, embasada principalmente na combinação de metotrexato (em alta dose), cisplatina, doxorrubicina e ciclofosfamida, oferece um enorme impacto favorável na evolução dos pacientes com osteossarcoma. Importante esforço tem sido feito para o desenvolvimento de alternativas de tratamento biológico. Assim, diferentes linhas de pesquisa buscam encontrar agentes que possam atuar sobre a expressão de genes controladores do ciclo celular (erb2), mecanismos de resistência a drogas, agentes inibidores de metotrexato, bons ativadores de Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 22 ifosfamida (p450), ativadores de apoptose, que serão provavelmente mecanismos utilizados de forma mais intensa no futuro, associados à quimioterapia e à cirurgia. PLANEJAMENTO DE TRATAMENTO Em resumo, temos que o plano de tratamento para o osteossarcoma central consiste em: € Estadiamento e biópsia para se ter o diagnóstico definitivo; € Quimioterapia neo-adjuvante pré-operatória, com metotrexate em altas doses endovenoso ou epirrubicina, carboplatina, ifosfamida endovenosas, num total de 4 ciclos, o que leva aproximadamente 12 semanas. As principais vantagens da quimioterapia pré-operatória são: a redução do edema, a diminuição do tamanho do tumor e o efeito sobre as micro-metástases; € Cirurgia, que pode ser ablativa (amputação) ou de preservação do membro (ressecções, endo-próteses, homo- enxertos), dependendo da resposta do tumor ao tratamento pré-operatório, da localização da lesão, da idade do paciente e da perspectiva de crescimento da extremidade; € Quimioterapia pós-operatória: 6 ciclos, aplicados em um período de aproximadamente 15 semanas após a cirurgia. A manutenção ou não do esquema de quimioterapia ou o acréscimo de novas drogas depende da resposta histológica do tumor à quimioterapia pré-operatória. Considerando a resposta do tumor ao tratamento, segundo Huvos, temos os seguintes graus de necrose: € Grau I: aquela na qual houve mínimo ou nenhum efeito da quimioterapia pré-operatória no tumor; € Grau II: a resposta foi parcial com 50 a 90% de necrose; € Grau III: houve mais do que 90% de necrose, mas focos de tumor viável são vistos em algumas lâminas; € Grau IV: onde não se encontrou nenhuma área de tumor viável. Nos Graus I e II de resposta à quimioterapia pré-operatória, os agentes quimioterápicos são trocados, enquanto que nos graus III e IV, o esquema é mantido. Esta individualização efetivamente melhorou a compreensão do prognóstico e das diferenças de sobrevida nos pacientes. Apesar do tratamento quimioterápico neo-adjuvante ser realizado em todos os pacientes elegíveis, nem sempre é possível a realização de uma cirurgia de preservação do membro ("limb salvage"). TRATAMENTO ORTOPÉDICO € Amputação: Cirurgia indicada nos pacientes com osteossarcomas de grande tamanho (maior que 12 cm de diâmetro); quando o tumor compromete o osso em grande extensão; nos casos de localização inadequada ou nos de lesões com importante comprometimento vasculonervoso; em pacientes de baixa idade (menor que 10 anos, mesmo com boa resposta ao tratamento oncogênico); para aqueles tumores que alcançaram as junções articulares; para aqueles que se complicaram por infecção. A amputação deve ser realizada com margens de segurança em tecido ósseo e nos tecidos moles. Muitas vezes o tumor no nível do osso permite a amputação transmedular, mas o comprometimento das partes moles junto à articulação obriga a realização da desarticulação. O ideal é deixar nas extremidades uma margem óssea de segurança de aproximadamente 5 cm e margens de no mínimo 5 cm para os tecidos moles. € Ci rurgi a de preservação do membro (ci rurgi a conservadora): A decisão de manter o membro, obriga a ressecção de todo o tumor, a preservação da função sempre que possível, e também manter as mesmas margens de segurança antes referidas, quando não for possível deve ser feita a amputação. As ressecções em bloco são possíveis em ossos considerados dispensáveis, como: clavícula, costelas, um dos ossos do antebraço, a fíbula, ossos da mão ou do pé. Na região das raízes dos membros, na cintura escapular, a manutenção é mais difícil. € Auto-enxerto: é utilizado nas ressecções de osteossarcomas pequenos. Em vários pacientes de pouca idade utiliza-se a reconstrução do defeito criado após a ressecção do osteossarcoma, com o auto-enxerto da fíbula ipso ou contralateral, vascularizada ou não. Geralmente, aplica-se uma placa de titânio para auxiliar a fixação do enxerto. € Homoenxerto: é uma técnica útil, principalmente quando se trata de crianças, que têm nas endopróteses indicação restrita. Principalmente para os tumores metadiafisários, é a técnica que se tem mostrado de grande valia. € Endopróteses: desenvolvidas com o aparecimento da possibilidade de preservação dos membros, preencheram lacuna importante no tratamento desses pacientes. Não são indicadas em pacientes com tumores grandes, ou aqueles que acometem extensamente o canal medular, e nos casos de invasão dos tecidos moles ou nos tumores que comprometem o feixe vasculonervoso, mesmo nos casos com boa resposta ao tratamento quimioterápico pré-operatório. OBS 9 : A sobrevida do portador de osteossarcoma varia dependendo de alguns fatores dos quais a metástase é o principal: 60 a 70% de sobrevida para aqueles pacientes que não apresentam metástase; e 30 a 50% de sobrevida (ao longo de 5 anos) para aqueles que apresenta metástase. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 23 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA CÂNCER DE COLO UTERINO (Prof. Saulo Ataíde) O câncer de colo uterino é o mais frequente dos tumores malignos ginecológicos, contudo, é facilmente acessível ao diagnóstico precoce e, condicionado pela sua histologia e tipo de disseminação linfática, é passível a um tratamento curativo. É justamente a prevenção e o diagnóstico precoce as duas únicas maneiras possíveis de diminuir a incidência e reduzir as taxas de mortalidade. No Brasil e países subdesenvolvidos, o câncer do colo uterino encontra-se disparado em primeiro lugar, entre todos os casos do aparelho genital (cerca de 15% dos cânceres que ocorrem no sexo feminino), e também em primeiro lugar entre todos os cânceres da mulher, na maioria das cidades brasileiras. Em certas regiões do Nordeste, a incidência é ainda mais elevada: Pernambuco apresenta uma taxa bruta de 8,3 a cada 100.000 habitantes. Contudo, a mortalidade pelo câncer do colo uterino tem caído consideravelmente nos países desenvolvidos nos últimos 40 anos graças ao aumento significativo de casos em que o mesmo é detectado precocemente, ainda nas fases pré-malignas. O avanço do exame citológico preventivo de Papanicolau foi, sem dúvida, o principal responsável por esta redução, não só pela sua eficácia, mas também pela facilidade de seu emprego e por seu baixo custo. O colo uterino corresponde a porção do útero que dá acesso ao canal vaginal, tendo em média 4 cm de extensão até a altura do istmo. Ele é revestido de forma ordenada por várias camadas de células epiteliais pavimentosas, que ao sofrerem transformações intra-epiteliais progressivas, podem evoluir para uma lesão invasiva em um período de 10 anos (o que não explica bem o fato de que, nos últimos anos, a incidência em adolescentes ter aumentado muito). Na maioria dos casos, a evolução do câncer é lenta, passando por fases pré-clinicas detectáveis e curáveis. HIST‡RIA NATURAL E PADR‰ES DE DISSEMINA•…O DO TUMOR Geralmente, o tumor se origina da junção escamo-cilindrica do cérvice e é precedido por displasia e câncer in situ. Caso esta lesão não seja detectada, quando as células malignas rompem a membrana basal para entrar no estroma, ocorre o câncer invasivo em um intervalo de 10 anos. Com o crescimento contínuo, a lesão torna-se visível e envolve progressivamente mais tecido cervical com invasão dos espaços linfovasculares. Os tumores invasivos podem apresentar um caráter vegetante ou infiltrativo. Quando os tumores são vegetantes, crescem em direção à vagina, podendo ocupá-la totalmente e ser visível mais facilmente. Quando são infiltrativos, destroem o colo e penetram na cavidade, podendo ocupar até a região do istmo uterino. Muitas vezes, a paciente pode advir ao médico por queixa de sangramento e, ao exame, não se consegue observar massa tumoral. Neste caso, se a paciente apresentar lesão do canal cervical, impreterivelmente, o médico não conseguirá alcançar tal área. Por esta razão, toda paciente em menopausa que apresente quadros de sangramento, até que se prove o contrário, deve apresentar câncer do endométrio ou canal cervical, sendo necessário realizar curetagem de prova para envio do material ao patologista. OBS: Os oncologistas costumam referenciar três lesões neoplásicas de fácil diagnóstico: o câncer de pele, tumores da cavidade oral e tumor de colo uterino. FATORES PREDISPONENTES € Fatores socioeconômicos, educacionais e culturais: a maioria dos pacientes de baixa renda apresenta receio ao exame clínico, principalmente, quando se trata de sangramento intermenstrual, o que dificulta o diagnóstico. € Inicio da atividade sexual precoce, antes dos 16 anos: quanto mais cedo o início da atividade sexual acontecer, maior será a chance de desenvolver agressões ao epitélio e um processo inflamatório ginecológico, que podem repercutir, em um tempo não muito longo, em lesão maligna. € Multiparidade: quanto maior o número de filhos, mais propenso a chance de desenvolver câncer de colo uterino. Principalmente, o tumor se desenvolve a partir de partos mal assistidos, como aqueles realizados por parteiras. Nestes casos, quando há lesão do colo, dificilmente será feita a colorrafia (sutura da lesão do colo), o que leva a uma cicatrização por segunda intenção, gerando uma área desvitalizada e sem irrigação. Com o advento de traumas ou partos subsequentes, os processos inflamatórios vão se instalando em locais já previamente alterados do ponto de vista histológico, servindo como uma área de propensão ao câncer de colo uterino. € Múltiplos parceiros: principalmente, aqueles parceiros não circuncisados. Em alguns países, regidos pela lei de suas religiões (como o J udaísmo), os homens são circuncisados ainda crianças. Por esta razão, o câncer de colo Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 24 uterino e de pênis nos países que adotam este tipo de cultura religiosa é pouco frequente. Isso se deve ao fato de que o esmegma (substancia lipídica lubrificante produzida por células da glande peniana) apresenta alguns compostos (histona e porfirina) que agemcomo substâncias cancerígenas. € Substância cancerigêna do esmegma e semen (histona e porfirina) € Exposição ao HPV, em especial os de alto risco (16,18, 33,35 e 38): 75% dos casos de colo uterino tem relação com o HPV. € Infecções ginecológicas não tratadas convenientemente € Pólipo cervical € Fatores Genéticos SINTOMAS O sintoma mais acusado pela paciente é uma perda sanguínea vaginal começando com uma sinusorragia, com aumento gradativo do sangramento, que é proporcional ao crescimento da tumoração, podendo chegar a um quadro de hemorragia. Quando o tumor já é avançado, aparece umcorrimento seroso definido como água de carne, fétido devido à necrose e à infecção da tumoração. Contudo, muitas mulheres com diagnóstico de câncer cervical em estágio inicial apresentam-se assintomáticas. Muitas vezes, quando sintomática, há uma semelhança com a patologia benigna. Para evitar erros devido essa semelhança com neoplasia benigna, deve-se realizar esfregaços de Papanicolau de rotina, para então abordar o diagnóstico correto do que se trata. Em resumo, as principais manifestações clínicas de pacientes sintomáticas são: € Corrimento de odor fétido; € Sangramento intermenstrual; € Dispareunia (dor ao ato sexual); € Sinusorragia (sangramento durante o ato sexual): pode ser causada por lesões durante o coito ou devido à neovascularização tumoral. € Dor Epigastrica e dor pélvica aparecem quando o tumor está em fase mais avançada. € Edema dos membros inferiores também caracteriza fase avançada da doença e é causado por obstrução do fluxo linfovascular. ROTINA DIAGN‡STICA Para um diagnóstico fiel de tumor no colo do útero, devemos avaliar os seguintes parâmetros: € História Clinica: uma boa história clínica auxilia o encontro dos sintomas previamente relatados e favorece o diagnóstico desse tumor de forma efetiva. No diagnóstico clínico, observamos ao exame especular um colo grande na maioria das vezes com uma tumoração abrolhante e, em menor incidência, uma lesão endofítifca ou infiltrativa. Ao toque vaginal, alem de percepção da tumoração, com sua irregularidade e consistência endurecida, faz-se a exploração da vagina para verificação de invasão tumoral. O toque retal é de primordial importância para verificação de invasão tumoral em toda a extensão do colo uterino, e principalmente para comprovação de invasão aos paramétrios. € Exame fisico-ginecológico: neste momento, deve-se realizar o toque vaginal, toque retal, exame de fundo vaginal dos dois lados e o exame especular. É necessário avaliar o aspecto e a extensão da lesão. € Exame citológico (Exame de Papanicolau): deve-se realizar análise do material celular em todas as mulheres com vida sexual ativa entre 25 e 59 anos. Este teste deve ser repetido anualmente. A citologia deve ser feita anualmente e após 3 resultados negativos, realizar a cada 3 anos ou a critério medico. Mulheres submetidas a Histerectomia total por doença benigna não necessitam de rastreamento anual. Mulheres acima de 30 anos com 3 citológicos normais, podem aumentar o intervalo de rastreamento de acordo com orientações do seu medico. Isso não se aplica a pacientes com HIV e imunodeficiência. Mulheres com mais de 70 anos e 3 citológicos normais e nenhumanormal nos últimos 10 anos, pode descontinuar o rastreamento. € Colposcopia e teste de Schiller: é o teste para avaliar o nível da lesão e a extensão das células neoplásicas quanto às camadas histológicas do colo uterino. Neste teste, aplica-se lugol com iodo em cortes histológicos do colo uterino e, se positivo para as lesões neoplásicas, não se observa coloração (Schiller Positivo). Isto porque o Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 25 iodo apresenta afinidade pelo glicogênio presente nas células do epitélio cervical normal (que, quando coradas, apresentam uma coloração tipo café-com-leite, refletindo em Teste de Schiller Negativo). Contudo, como as células repletas de glicogênio são gradativamente substituídas pelas células parabasais (devido ao processo de desdiferenciação), o iodo não consegue reagir com o glicogênio. Os locais que não se coram com iodo refletem, portanto, a ausência de células do tecido normal (que eram repletas de glicogênio). € Biopsia: deve ser utilizada para comprovação do tipo histológico e do grau histológico. Deve-se realizar biópsia de modo dirigido para àquelas regiões que refletiram em teste de Schiller Positivo, de modo que os quatro quadrantes do colo sejam biopsiados. O local de coleta das células do colo uterino deve ser selecionado pela presença de sangramento, o que indica tecido vivo. As áreas que apresentam necrose apresentariam um resultado falso negativo. € Raio X de Tórax: este exame é válido para detectar possíveis disseminações para o pulmão. € Ultrassonografia transvaginal e ressonância magnética. € Enema Opaco: exame que foi substituído pela colonoscopia. € Cistoscopia e Urografia: seriam exames de rotina obrigatória, mas que são substituídos pela ultrassonografia. Esses exames são importantes devido à possibilidade de compressão do ureter unilateral ou bilateral, podendo causar hidronefrose (o que caracteriza o estádio IIIb da doença). € Retossigmoidoscopia e colonoscopia € Tomografia, ressonância e ultrassonografia € Hemograma: serve como exame para avaliar a taxa de hemoglobina para pacientes que serão submetidas à radioterapia. Pacientes com hemoglobina menor que 10 mg/dl não são indicadas à radioterapia, devendo repor suas condições hematológicas. € Bioquímica do sangue e sumário de urina: deve ser avaliada por meio da prova de função renal associado a exames de imagem. Além do exame de sangue, deve-se fazer sumário de urina para avaliar possíveis infecções ascendentes que acometem 90% das pacientes. Uma vez estabelecido o resultado dos exames e da biópsia, faz-se então o estadiamento da doença de acordo com alguns critérios pré-estabelecidos. O estadiamento é importante pois avalia o prognóstico do tumor e visa um tratamento específico para cada tipo de comprometimento oncológico. PATOLOGIA Cerca de 90% dos tumores de colo uterino (carcinomas cervicais) são carcinomas epidermoides (de células escamosas). Os outros 10% são variantes como adenocarcinomas e, raramente, sarcomas, linfomas ou melanoma. Com relação ao carcinoma epidermoide, existem alguns variantes mais agressivos como o carcinoma mesonéfro (ou de células claras) e o carcinoma adenoescamoso. Esta agressividade é maior por conta da própria biologia tumoral, sendo menos responsivos ao tratamento. A patologia dos carcinomas cervicais é dividida de acordo com suas características macroscópicas e microscópicas. Nem o carcinoma in situ nem o carcinoma oculto do cérvice exibem anormalidades à apresentação. Embora as lesões visíveis possam ser classificadas como endofíticas ou exofíticas, as características microscópicas dizem respeito às alterações morfológicas e identificam o tipo celular no qual o carcinoma teve origem. Os principais subtipos histológicos são: carcinoma epidermoide, verrucoso, adenoescamoso, adenocistico, Ca. de células Claras ou Mesonefro, de pequenas células, Ca. basaloide, adenocarcinoma, sarcoma, linfoma e melanoma. DISSEMINA•…O DO TUMOR A disseminação do carcinoma cervical se dá por contiguidade, por via linfática e por via hematogênica. Quanto à direção de propagação, temos: € Lateralmente aos paramétrios (corresponde ao ligamento largo do útero) € Aos gânglios, por contiguidade e migração retrogada € Para baixo em direção a vagina € Para cima em direção ao corpo uterino € Para frente em direção a bexiga € Para trás seguindo os parametrios postero laterais € Metástases a distância Inicialmente, ocorrem metástases locais, ou seja, próximas ao tumor (metástase ganglionar: linfonodos ilíacos, hipogástricos, paraórticos e inguinais). Contudo, pode acontecer uma metástase não muito comum que, via ducto linfático direito, chega à fossa supraclavicular esquerda, associando-se a Síndrome de Claude-Bernard-Horner (ptose palpebral e miose). Pode ocorrer ainda invasão da cavidade abdominal através do peritônio, ocorrendo comprometimento de fígado, pulmão ossos do quadril ou coluna lombar e, mais dificilmente, cérebro. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 26 ESTADIAMENTO Uma vez estabelecido o diagnóstico, é necessário realizar o estadiamento, ou seja, saber a fase em que a doença se encontra. Para cada estadiamento, independente do local da doença, há um tratamento específico. Para o quadro de câncer de colo de útero, o estadiamento é dado pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO). Em resumo, são funções do estadiamento: € Identificar a fase em que a doença se encontra; € Elaborar proposições de tratamento para os tipos de estadiamentos; € Avaliar o prognóstico do doente em função do estadiamento; € Estabelecer o tempo de resposta do tratamento. Em geral, as lesões de estadio I são pequenas e se confinam ao colo uterino. O estadio II engloba lesões do colo do útero com paramétrio parcialmente invadido. IIIb indica lesões do colo uterino que se estendem até a parede óssea da pelve. Quando ocorre invasão dos terços superior e inferior da vagina, tem-se IIa ou IIIa. O estadio IV é quando coorre invasão do reto e bexiga, ou disseminação da doença por metástase. € Estadi o I: o tumor está limitado à cérvice. Este estádio é determinado pelo patologista. São tumores passíveis de cura por meio de radioterapia ou quimioterapia. o Ia1: Invasão microscópica do estroma menor ou igual a 5mm de profundidade e menor ou igual a 7mm de largura. o Ia2: invasão microscópica do estroma maior que 5mm de profundidade e maior que 7mm de largura. o Ib1: lesão clinica visível, mas menor ou igual a 4cm. o Ib2: lesão clinica visível e maior que 4cm. € Estadi o II: o tumor estende-se além da cérvice sem envolvimento da parede pélvica. Envolve a vagina no seu terço superior. o IIa: não há envolvimento parametrial evidente; há envolvimento do terço superior da vagina o IIb: envolvimento parametrial evidente, sem atingir a parede pélvica. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 27 € Estadi o III: o tumor estende-se para a parede p€lvica ou envolve o ter„o inferior da vagina. Pode haver hidronefrose ou rim nˆo funcionante. A sobrevida m€dia, de um modo geral, corre em cerca de 3 anos. o IIIa: nˆo h‰ extensˆo para a parede p€lvica, m‰s envolvimento do ter„o inferior da vagina. o IIIb: extensˆo para a parede p€lvica ou hidronefrose ou rim nˆo funcionante. A diversidade desse estadio € muito ampla. Podemos ter as seguintes situa„…es, por exemplo: lesˆo de colo uterino (LCU) com param€trio envolvido; LCU pequena, com hidronefrose; LCU pequena com um rim nˆo funcionante; LCU com dois ter„oes da vagina comprometidos e hidronefrose; LCU com ter„os superior e inferior da vagina comprometidos e os dois param€trios comprometidos; etc. € Estadi o IV: tumor estende-se al€m da pelve verdadeira ou envolve clinicamente a mucosa da bexiga ou do reto. o IVa • dissemina„ˆo do tumor para o reto ou bexiga. o IVb • dissemina„ˆo do tumor para ‚rgˆos distantes, fora da pelve. POLŠTICA DE TRATAMENTO O tratamento do carcinoma de colo uterino pode ser individualizado de acordo com o est‰gio da doen„a. O carcinoma cervical microinvasivo pode ser tratado por histerectomia simples. Algumas op„…es de tratamento, embora associadas a possŠveis riscos, podem acomodar o desejo da paciente de manter sua fertilidade. As les…es com dissemina„ˆo al€m da c€rvice deverˆo ser tratadas com associa„ˆo de radio- quimioterapia, com cisplatina semanal e, posteriormente, braquiterapia. Alguns centros tƒm proposto a exentera„ˆo p€lvica prim‰ria para algumas les…es de estadio IVa. € Tratamento ci rúrgi co conservador: € indicado nas les…es iniciais (estadio Ib1, at€ 4 cm), principalmente, nas les…es microsc‚picas. Faz somente a coniza„ˆo do colo uterino, de modo que a paciente poder‰ engravidar. € Tratamento ci rúrgi co radi cal (Werthei ms-Mei gs): € feita em um ‡nico tempo, ocorrendo a retirada de toda pe„a cir‡rgica em monobloco (‡tero, anexos, g•nglios de dissec„ˆo p€lvica). Muitas vezes, ocorrem les…es uretrais devido a rela„ˆo da uretra com o param€trio. Toda cirurgia radical € para pacientes com les…es iniciais que busca a cura completa. • necess‰ria dissec„ˆo do ureter at€ seu ponto de desembocadura na bexiga. Trata-se de uma op„ˆo de escolha para tumores com estadio Ib2 em diante. € Exenteração pél vi ca pri mári a: € considerada uma cirurgia ultrarradical, sendo o m€todo de escolha para pacientes com estadio IV, com fŠstula v€sico-vaginal ou reto-vaginal, com o intuito de beneficiar a qualidade de vida do paciente (que, na maioria dos casos, experimenta a saŠda de fezes e urina pela vagina), por melhorar a qualidade do ponto de vista higiƒnico. Entretanto, a cura nˆo € obtida. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 28 € Radi oterapi a excl usi va: em algumas situações, indica-se este tipo de tratamento. São elas: recusa do paciente em submeter-se à cirurgia; patologia associada que contra-indique a anestesia; pacientes com obesidade mórbida, de modo que a cirurgia seja dificultada do ponto de vista técnico. Apresenta taxa de cura como os tratamentos cirúrgicos. € Radi oterapi a pal i ati va: utilizada para casos mais avançados, de IIb em diante. € Radi oterapi a + qui mi oterapi a: utilizado para pacientes com idade abaixo de 60 anos, que tenha um bom estado clínico. Gera uma resposta rápida, com grande eficácia. Muita usada em pacientes com estadio III. TRATAMENTO RADIOTERÁPICO O tratamento do câncer de colo uterino com radioterapia depende de fatores relacionados com o paciente, com o tumor e com o tratamento. No caso dos fatores relacionados com os pacientes, temos: € Idade: quanto mais jovem, mais agressiva será a doença. € Taxa de hemoglobina: paciente com hemoglobina abaixo de 10mg/dl deve repor sua carga hemodinâmica pois onde há pouca oxigenação, a radioterapia tem pouca eficácia. € Tabagismo, diabetes e hipertensão: o resultado da radiação não será tão eficiente como se não houvesse estes fatores. € Leucócitos: não é indicado irradiar o doente com menos que 3000 leucócitos/mm³ de sangue. Os principais fatores relacionados com o tumor são: € Estadio: corresponde ao estadiamento da doença que, quanto mais avançado, pior o prognóstico. € Tamanho e comprometimento linfonodal. € Diferenciação histológica: células claras, carcinoma escamoso e mesonefro. São variantes do carcinoma epidermoide e apresenta um poder de agressão muito alto. Os principais fatores relacionados ao tratamento são: braquiterapia, dose, energia e duração do tratamento. O tratamento ideal para colo uterino com radiação é de 52 dias. Se este período aumentar, alguns imprevistos poderiam acontecer (cada dia passado corresponderia a 1% a menos na taxa de sobrevida). É muito comum ocorrer alterações da taxa de hemoglobina e, consequentemente, interrupção do tratamento e reposição subsequente. Há limites anatômicos para determinar o campo de radiação. O limite superior é o ponto de bifurcação da A. aorta abdominal em Aa. ilíacas comuns direita e esquerda, o que corresponde à altura da crista ilíaca ou ao espaço entre L4 e L5. O limite inferior seria o osso púbis. CARACTERÍSTICA DE TRATAMENTO EM FUNÇÃO DO ESTADIAMENTO € Estági os Ib1 e Ib2 € Braquiterapia de baixa taxa de dose: Uma inserção de 72 horas calculada no ponto A Dose de 4000 cGy; Irradiação externa com Acelerador ou Unidade de Cobalto - 60, dose total em toda pelve de 4500 cGy Neste estágio a dose total no ponto A é de 8500 cGy. € Braquiterapia de Alta taxa de dose: Quatro inserções de 700 cGy cada, uma vez por semana, mais irradiação externa com Acelerador ou Unidade de Cobalto - 60, dose toda pelve de 4500 cGy e dose total no ponto A, de 8500cGy € Estági os IIb ou IIIb € Irradiação pélvica dom Co-60 ou Acelerador Linear; € Dose da pelve: 4500 cGy € Dose/dia de 180cGy/25 frações € 4 inserçoes de BATD, 1 vez por semana, dose de 750cGy/cada; € Complementação parametrial na dose de 1000cGy. € Estagi o IVa e IVb: as lesões estágio IV a, desde que não apresentem fistula, serão submetidas a irradiação externa, com Acelerador e braquiterapia de alta taxa de dose. J á para as lesões estágio IV B, o tratamento é individualizado, dependendo do local ou locais das metástases. € Irradiação pélvica com Co-60 ou Acelerador, na dose de 5000 cGy em toda pelve. Havendo condições locais, BATD ou BBTD. € Não havendo condições para a braquiterapia (como em casos de fístulas), será encaminhada para a quimioterapia OBS: Ponto A: é um ponto que dista 2cm lateralmente para cada lado do orificio cervical, e 2cm para cima dos fundos de saco laterais e corresponde anatomicamente ao cruzamento da artéria uterina com o ureter. Deve receber uma dose de 8000 cGy. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 29 OBS²: Não se faz braquiterapia quando há presença de fístulas. OBS³: As lesões iniciais, como estágio Ia1 e Ia2, serão tratadas primordialmente pela cirurgia, tipo conização ou Histerectomia Simples. Havendo contra indicação clinica para o procedimento cirúrgico, a Radioterapia poderá ser empregada. A paciente fará oito Inserções de Braquiterapia de alta taxa de dose, 700cGy cada, uma vez por semana. Nesta Situação, os cuidados com relação as manifestações de reação da mucosa vaginal, bem como das relativa ao reto e bexiga, deverão ser bem observadas. O ponto A, para fins de cálculo das doses de radiação, obedece a parâmetros anatômicos na pele da doente, como também relaciona-se com o colo uterino, local onde se encontra a lesão. OBS 4 : São indicações de radioterapia adjuvante: € Linfonodo pélvico comprometido com doença não-ressecada; € Linfonodo pélvico comprometido após cirurgia radical; € Margem cirúrgica comprometida; € Tipos histológicos especiais (adenocarcinoma e adenoescamoso) € Invasão linfovascular; € Invasão estromal profunda OBS 5 : No pós-operatório, faz-se € Irradiação pélvica com 4500 cGy; € 4 inserções de BATD, em fundo vaginal com dose por inserção de 600cGy, totalizando 2400cGy. € 1 inserção de BBTD em fundo vaginal, com dose total de 400 cGy. TRATAMENTO DAS RECIDIVAS € 15% de sobrevida em 1 ano; € Menor que 5% em 5 anos; € Frequente associação com doenças à distância; € Exenteração pélvica: (1) casos individualizados; (2) 32 a 62% com sobrevida geral em 18 meses; (3) mortalidade cirúrgica entre 4 a 25%. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 30 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA CÂNCER DE MAMA (Prof. Emílio Lacerda) O câncer de mama (CM) vem aumentando de incidência em todo o mundo, principalmente nas regiões mais desenvolvidas. Tornou-se, com isso, um importante problema de saúde pública, sendo, nos países desenvolvidos, a principal causa de morte de mulheres entre 35 e 50 anos de idade. No Brasil, devido à ausência de padronização dos cálculos, não existem dados definitivos sobre sua incidência. Sabe-se, entretanto, que corresponde a 16,5% dos casos de câncer na mulher, sendo predominante na região sul e sudeste do país. É importante destacar ainda que o câncer de mama é a principal causa de morte, com relação a neoplasias, da mulher brasileira, desde a década de 80. Deve-se ressaltar também a prevalência do câncer de mama no sexo masculino. O câncer de mama ocorre mais no sexo feminino, na proporção de um caso no homem para 100 casos na mulher. A relação mortalidade/incidência é em torno de 1/5, ou seja, a cada cinco mulheres que contraíram câncer, uma morre. Em geral, assim como ocorre com a maioria dos tipos de neoplasias, o risco de câncer de mama aumenta com a idade. Era muito incomum o desenvolvimento de câncer de mama em mulheres abaixo de 30 anos, regra que vem sendo contrariada ultimamente. Atividades físicas e alimentação apresentam pouca relação com o aumento da incidência de câncer de mama. J á o consumo de álcool é, sabidamente, um fator de risco importante: 30 a 70g/dia de álcool (isto é, duas doses de uísque por dia) aumentam o risco de desenvolvimento de câncer de mama. Nas décadas anteriores, o uso indiscriminado de hormônios para reposição hormonal durante o advento da menopausa provavelmente aumentou a incidência do câncer de mama nos dias atuais. NO•‰ES ANAT‹MICAS DA MAMA Normalmente as mamas estão mais desenvolvidas em mulheres, uma vez que tanto homens quanto mulheres possuem mama (inclusive, ambos podem apresentar câncer de mama). Entretanto nos homens a mama quase não apresenta gordura (o tecido adiposo é o responsável pelo tamanho do seio) e as glândulas mamárias não se desenvolvem. Ao contrário das mulheres, que apresentam glândulas mamárias como acessórios para a reprodução e amamentação da prole. As mamas encontram-se superficiais e proeminentes na parede torácica anterior. A base circular da mama estende-se verticalmente da 2ª a 6ª costela e transversalmente da margem lateral do esterno até a linha axilar média, entretanto uma pequena parte da glândula mamária pode se estender ao longo da borda ínfero-lateral do músculo peitoral maior até a axila (relacionando-se ainda com os Mm. serrátil anterior e oblíquo externo). Na sua porção mais apical, encontra-se a papila mamária circundada por uma área de pele circular pigmentada, denominada de aréola. HISTOLOGIA DA MAMA Do ponto de vista histológico, a mama é constituída por pele, tecido celular subcutâneo e tecido mamário propriamente dito (constituído pelo parênquima e pelo estroma de sustentação da mama). € No parênquima mamário, encontramos os ductos lactíferos, que dão origem a brotamentos que formam 15 a 20 lóbulos de tecido glandular, que constituem as gl ândul as mamári as. O seio lactífero é uma porção dilatada de cada ducto. Os ductos de cada glândula convergem de forma radial até o mamilo para a ejeção de leite. As glândulas mamárias são glândulas sudoríparas modificadas e, portanto, não possuem cápsula ou bainha especial. Os alvéolos que secretam leite estão dispostos como uvas em cacho. Durante a gestação, a glândula mamária aumenta e novos tecidos glandulares são formados. Entretanto, durante o ciclo menstrual, pode haver aumento da mama devido uma maior deposição de gordura por hormônios gonadotróficos (LH e FSH). As mamas crescem durante a puberdade devido ao desenvolvimento das glândulas mamárias e pela deposição de gordura, a qual irá dar o contorno arredondado e volume aos seios. € O estroma mamário é constituído de tecido gorduroso e fibroso, exercendo função de sustentação do tecido mamário funcional. Apresenta contato direto comeste parênquima. VASCULATURA DA MAMA E DRENAGEM LINFÁTICA O suprimento arterial e feito por ramos derivados da artéria torácica interna (ramo da A. subclávia), artéria torácica lateral e toracoacromial (ramos da A. axilar), além de artérias intercostais posteriores. A drenagem venosa da mama é principalmente levada para a veia axilar, podendo também ser drenada para a veia torácica interna. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 31 • importante conhecer a drenagem linf‰tica das mamas devido ao seu papel na met‰stase das c€lulas cancerŠgenas. Os vasos linf‰ticos se origem, principalmente, nos espa„os lobulares, pr€-lobulares e pele. A linfa da papila, ar€olas e l‚bulos da gl•ndula segue para o plexo linf‰tico subareolar. 75% da linfa € drenada para linfonodos axilares. O restante (25%) € drenada para linfonodos paraesternais, mama oposta e linfonodos abdominais. Os vasos linf‰ticos na pele da mama (exceto na papila mam‰ria e ar€ola) drenam para linfonodos axilares, cervicais profundos inferiores e infraclaviculares e tamb€m para linfonodos paraesternais de ambos os lados. PRINCIPAIS FATORES DE RISCO € A hist‚ria familiar € um fator importante: mulheres que tƒm parentes de primeiro grau (mˆe, irmˆs e tias) com esta neoplasia, apresentam 3 vezes mais chances de desenvolver este c•ncer. € A rotina de vida cotidiana da mulher moderna pode ter aumentado o risco e a incidƒncia de c•ncer de mama: estresse di‰rio, m‰ alimenta„ˆo, gravidezes mal-planejadas, etc. Al€m do mais, mulheres, hoje em dia, fumam, bebem e fazem uso de terapia anticoncepcional prolongada mais do que fariam mulheres no passado. € As multŠparas tƒm duas vezes mais risco. O mesmo ocorre com as mulheres que tƒm filho ap‚s os 35 anos de idade e com as que nˆo amamentam. € A menarca precoce (antes dos 12 anos de idade) e a menopausa tardia (ap‚s os 55 anos) tamb€m estˆo relacionadas ao citado aumento do risco. O estŠmulo estrogƒnico na ausƒncia de progesterona • o que ocorre comumente em ciclos anovulat‚rios durante a €poca da menarca e da menopausa • favorece a indu„ˆo do c•ncer de mama. € A incidƒncia € notavelmente maior nas mulheres de ra„a branca. € Os anticoncepcionais combinados podem significar fator de risco se utilizados em idade precoce e durante mais de quatros anos antes da primeira gravidez. Contudo, ainda € um assunto controverso. € O aumento do risco tamb€m € fato no uso indiscriminado de terapia de reposi„ˆo hormonal com estr‚genos e progestr‰genos na menopausa, se utilizada por longos perŠodos. € A alimenta„ˆo rica em gordura e a obesidade tamb€m estˆo relacionadas como fatores de risco: nas pacientes obesas, estariam aumentadas a conversˆo de andr‚genos em estr‚genos • que ocorre no tecido adiposo • e a transforma„ˆo de colesterol em estr‚genos por bact€rias do intestino grosso. € O alto consumo de ‰lcool € citado como fator de risco por alguns autores: 30 a 70g de ‰lcool/dia aumentam, de maneira importante, a incidƒncia. Contudo, esses resultados sˆo contestados por outros autores. € A adenose esclerosante e o papiloma intraductal apresentam risco aumentado em duas vezes para o aparecimento do c•ncer de mama, enquanto que na hiperplasia atŠpica • ductal e lobular • o aumento passa a ser cinco vezes. € Trabalhos recentes associam um aumento de risco em mulheres expostas a campos eletromagn€ticos de baixa frequƒncia. € Radia„…es ionizantes podem ser cancerŠgenas, efeito diretamente proporcional † dose e inversamente proporcional † idade. € Radioterapia pr€via na mama ou no t‚rax. € Densidade mam‰ria aumentada em mamografia de mulheres mais velhas. € Alguns casos de c•ncer de mama estˆo associados † transmissˆo de um gene dominante autossŽmico: o gene BRCA-1 e/ou BCRA-2 do cromossomo 17 que, mutante, estaria relacionada ao aparecimento do tumor na mama (ver OBS 1 ). € O aleitamento materno reduz a incidƒncia. OBS 1 : Teste genéti co. Aproximadamente 10% dos CM estˆo associados † presen„a de uma muta„ˆo dos oncogenes BCRA-1 ou BCRA-2. Os principais fatores de risco para a presen„a de uma dessas muta„…es sˆo: (1) hist‚ria pessoal e/ou familiar de CM e/ou c•ncer de ov‰rio (principalmente se diangosticados em idade precoce e diretamente proporcional ao grau de parentesco e ao n‡mero de casos de c•ncer na famŠlia), e (2) descendƒncia da ra„a judia Asquenaze. O risco de uma paciente portadora de uma muta„ˆo desenvolver CM e/ou c•ncer de ov‰rio durante a vida varia de 36 a 85% e 16 e 60% respectivamente. Esta muta„ˆo € encontrada em 1:500 a 1:800 mulheres. No Brasil este Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 32 índice é menor (devido a miscigenação de raças), o que não acontece com os indivíduos judeus, em que membros da família casam entre si. HISTOLOGIA DO C„NCER DE MAMA Dos três principais tecidos que constituem a mama (pele, parênquima e estroma), todos podem apresentar células neoplásicas e, assim, desenvolver câncer, sendo o parênquima o componente mais prevalente. De acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde para os tumores malignos da mama, temos: € Tumores malignos epiteliais: o Não-invasivos: carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ. Vale lembrar que o termo in situ designa uma lesão neoplásica que não atravessou a membrana basal. o Invasivos: carcinoma ductal invasivo (o tipo mais frequente), carcinoma lobular invasivo, carcinoma mucinoso, carcinoma medular, carcinoma papilífero, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico, carcinoma secretor, carcinoma apócrino, carcinoma metaplásico, carcinoma inflamatório, carcinoma de células em anel de síntese. € Tumores mistos epiteliais mesenquimais: tumor linfoide maligno e carcinossarcoma. € Tumores malignos diversos: sarcoma, angiossarcoma, linfoma, mieloma, melanoma maligno, carcinoma epidermoide. € Doença de Paget: lesão maligna que acomete o mamilo, sendo caracterizado por prurido, hiperemia e descamação. O tipo mais frequente de tumor maligno de mama é o carcinoma ductal invasivo (cerca de 80% do total). No geral, os demais são menos frequentes e apresentam, com relação ao estadiamento, um prognóstico melhor, exceção feita ao carcinoma inflamatório (epitelial invasivo) que, podendo assemelhar-se a uma mastite (hiperemia inflamatória, dor, pele com aspecto grosseiro), é um tipo de tumor muito agressivo. Os tumores não invasivos são assim denominados por respeitarem a membrana basal. O carcinoma ductal in situ pode apresentar tamanho variável, de focos microscópicos a alguns centímetros, quando torna-se palpável: pode determinar descarga hemorrágica pelo mamilo e necrose, com posterior calcificação. O carcinoma lobular in situ é de difícil diagnóstico, pois, ao contrário do carcinoma intraductal, não forma tumor palpável, não produz descarga sanguinolenta pelo mamilo e nem necrose com posterior microcalcificação. Tende a ser multifocal, multicêntrico e bilateral. Os carcinomas invasivos surgem quando as células epiteliais malignas ultrapassam a membrana basal, invadindo o estroma mamário. O carcinoma ductal infiltrante é o mais comum, correspondendo a 80% dos carcinomas mamários. HIST‡RIA NATURAL Com relação à história natural, calcula-se que, na maioria dos casos, o câncer de mama demora aproximadamente 8 anos (e trinta duplicações sucessivas) para chegar ao tamanho de 1 cm. Contudo, com1 mm de diâmetro já teria capacidade de metastatização. Em seu crescimento, pode invadir a pele da mama, aréola e mamilo, determinando retrações e ulcerações. Sua disseminação metastática ocorre por via linfática e sanguínea. As metástases linfáticas podem acometer lonfonodos axilares, mamários internos e supraclaviculares homolaterais; em menor frequência, acometem também os lonfonodos axilares e supraclaviculares contralaterais, chegando inclusive, em casos mais avançados, aos linfonodos de cadeias inguinais. As metástases sanguíneas podem ocorrer por invasão tumoral das veias ou por drenagem dos vasos linfáticos para o tronco venoso jugulo-subclávio. Os órgãos mais acometidos são pulmão, ossos, fígado e cérebro. Podem ocorrer metástases para os ovários, formando o denominado tumor de Krukemberg. SINAIS E SINTOMAS Na fase incial, o câncer de mama geralmente é assintomático, o que dificulta sua detecção precoce. O sinal mais detectado pela paciente é a presença de um nódulo endurecido na mama, o que ocorre em cerca de 80% dos casos; outras vezes a paciente relata a presença de um espessamento, leve endurecimento ou um discreto incômodo, queixa que deve ser valorizada pelo médico. Pode ocorrer saída espontânea de secreção pelo mamilo, sendo que a secreção hemorragia está mais associada à presença de lesão maligna. A dor mamária quase sempre está associada a lesões benignas. A retração do mamilo e da aréola geralmente surge associada a tumores maiores. Ainda nas formas mais avançadas, surge o edema cutâneo, com dilatação dos poros, o que determina um aspecto de casca de laranja, Ulcerações com infecção secundária e hemorragia também podem surgir nesta fase. A hiperemia cutânea ocorre nos casos mais avançados ou no carcinoma inflamatório; lesões eczematoides em mamilo e aréola ocorrem na doença de Paget. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 33 ANAMNESE E EXAME FŠSICO O diagn‚stico do c•ncer come„a com a anamnese, quando devem ser valorizadas pelo m€dico as queixas do paciente. O exame fŠsico ser‰ de grande importante para a suspeita diagn‚stica e orienta„ˆo dos exames complementares. Este compreende inspe„ˆo (est‰tica e din•mica) e a palpa„ˆo. € Na inspe„ˆo est‰tica, a paciente fica sentada em frente ao m€dico, com os bra„os abaixados, apoiados sobre o joelho; ser‰ entˆo observado se h‰ alguma das altera„…es na pele da mama, colora„ˆo, simetria das mamas, ar€olas e mamilos, etc. € Na inspe„ˆo din•mica, a paciente ergue os bra„os acima da cabe„a; nesta posi„ˆo podem surgir retra„…es de mamas, ar€olas ou mamilos nˆo visŠveis na inspe„ˆo est‰tica ou ocorrer a acentua„ˆo de pequenas altera„…es j‰ existentes. A seguir, a paciente coloca as mˆos sobre os quadris, que sˆo pressionados, levando † contra„ˆo dos m‡sculos peitorais, o que poder‰ evidenciar tumora„…es fixas ao m‡sculo. € A palpa„ˆo deve ser feita com a paciente deitada e com as mˆos sob a cabe„a. Nesta posi„ˆo, a palpa„ˆo contra o gradil costal favorece a percep„ˆo de pequenos n‚dulos ou espessamentos. O aparecimento de n‚dulo de consistƒncia el‰stica e m‚vel pode sugerir • na dependƒncia da idade e das queixas da paciente • a presen„a de cisto ou de fibroadenoma. As neoplasias malignas geralmente apresentam-se como n‚dulos de consistƒncia mais endurecida, †s vezes p€trea, de pouca mobilidade ou como um espessamento endurecido e um pouco difuso. Com a paciente sentada, palpam-se as axilas e as fossas supraclaviculares na procura de linfonodos com aumento de tamanho e consistƒncia. Ali‰s, toda a cadeia linf‰tica pertinente a drenagem da mama deve ser avaliada: linfonodos cervicais, supraclaviculares e axilares. OBS 2 : Dividindo-se a mama em quatro quadrantes, temos a seguinte prevalƒncia quanto a localiza„ˆo dos tumores: 50% no quadrante superior externo; 11% no quadrante inferior externo; 15% no superior interno; 6% no inferior interno. Na regiˆo retromamilar, temos a incidƒncia de 18% dos tumores. Nˆo h‰ diferen„as importantes entre a incidƒncia na mama esquerda ou direita na literatura. PREVEN•…O PRIMˆRIA € Qui mi oprevenção: A quimiopreven„ˆo € o termo usado para o uso de tamoxifen na preven„ˆo prim‰ria ao c•ncer de mama. O tamoxifen funciona como um competidor do estr‚geno pelos receptores hormonais presentes nas gl•ndulas mam‰rias e nas c€lulas neopl‰sicas. Na realidade, o tamoxifen € uma droga an‰loga ao estr‚geno, mas que realiza uma a„ˆo contr‰ria a este hormŽnio nos receptores das c€lulas mam‰rias neopl‰sicas. O uso deste tratamento preventivo faz com que a c€lula mam‰ria deixe de ser estimulada pelo estradiol. Este tratamento € utilizado apenas para mulheres que apresentam risco iminente em desenvolver tumores de mama, como muta„…es gen€ticas nos genes BRCA-1 e BRCA-2 que, quando sofrem muta„ˆo, os riscos aumentam em at€ 90% para que a mulher, durante a vida, desenvolva c•ncer de mama. Esta preven„ˆo prim‰ria, quando utilizada para pacientes enquadrados em grupos de risco, reduz at€ 70% o risco de eles desenvolverem c•ncer. € Mastectomi a profi l áti ca: outra maneira de preven„ˆo para aqueles casos de maiores riscos € a mastectomi a profi l áti ca que € mais vi‰vel para aqueles casos em que h‰ muta„ˆo dos genes BCRA (devido ao risco de 90% de desenvolver o c•ncer de mama). Nesta cirurgia, retira-se o parƒnquima mam‰rio, buscando preservar a pele e o mamilo. Hoje em dia, contudo, a t€cnica vem caindo em desuso pois mesmo que o risco caŠsse consideravelmente, nˆo zerava. Al€m disso, a auto-estima e a satisfa„ˆo das mulheres que realizam esta cirurgia nˆo foi o esperado. PREVEN•…O SECUNDˆRIA E DIAGN‡STICO Enquanto que a preven„ˆo prim‰ria consiste na tentativa de eliminar as chances de manifestar a doen„a, a preven„ˆo secund‰ria consiste no diagn‚stico precoce, sendo necess‰rio, para isso, a realiza„ˆo de exames especŠficos. Devido aos poucos sinais e a nenhum sintoma do c•ncer inicial da mama, † constata„ˆo de que os melhores resultados terapƒuticos ocorrem nos casos mais precoces e † inexistƒncia de tratamento totalmente eficaz para o c•ncer avan„ado, o diagn‚stico precoce adquire import•ncia vital. Nos paŠses desenvolvidos, os denominados screenings compreendem a associa„ˆo do exame mam‰rio mensal para mulher, exame clŠnico anual e mamografia. No Brasil, contudo, € impossŠvel a realiza„ˆo de mamografias por toda a popula„ˆo feminina acima dos 35 anos de idade, mesmo bianualmente, devido ao seu custo. Os principais exames que servem para a realiza„ˆo de diagn‚stico precoce sˆo: € Autoexame das mamas: serviu mais como uma campanha para suprir a dificuldade do sistema de sa‡de no Brasil. De fato, € quase impossŠvel diagnosticar precocemente um c•ncer mam‰rio por meio deste exame, tornando-se, assim, um tipo de exame insuficiente e nˆo adequado para ser implantado no sistema de sa‡de p‡blica no Brasil. Isso se deve ao fato de que as mulheres que realizam este exame nˆo sˆo capazes de encontrar les…es com menos de 1 cm de di•metro. Contudo, este exame deve ser realizado mensalmente, ap‚s Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 34 o término da menstruação (período em que as mamas se encontram menos túrgidas) ou, nas pacientes que atingiram a menopausa (amenorreicas), em um dia predeterminado do mês. Este exame consta de quatro etapas: o Em frente ao espelho, com os braços inicialmente abaixados e posteriormente com as mãos na cabeça e nos quadris, observar alguma alteração na simetria das mamas, aréolas e mamilos, ou alterações na pele. o Deitada, colocar a mão direita atrás da cabeça e, com os dedos indicador e médio da mão esquerda esticados, pressionar suavemente a mama direita no sentido vertical, dos quadrantes externos e região areolar aos quadrantes internos. A seguir, proceder da mesma maneira com a mama esquerda. o Apertar suavemente os mamilos com os dedos polegar e indicador. O aparecimento de secreção sanguinolenta deverá ser imediatamente relatado ao médico. o No banho, com a pele molhada e ensaboada, os dedos deslizam mais facilmente: com os dedos esticados, pressionar suavemente a mama oposta. € Mamografi a: a mamografia como método de detecção precoce deve ser realizada (conforme orientação da Sociedade Brasileira de Mastologia), primeiramente, aos 35 anos (mamografia de base), bianualmente dos 40 aos 49 e anualmente a partir dos 50 anos. A radiação na realização da denominada mamografia de alta resolução é mínima (0,1 rad por incidência), o que não constitui risco para a paciente. Este tipo de mamografia permite analisar pequenas estruturas de até 0,2mm, como as microcalcificações. Está indicada para as pacientes com idade acima dos 35 anos, porque nas pacientes mais jovens o parênquima mamário é muito mais denso e radiopaco, o que dificulta sua interpretação. Quando há suspeita de neoplasia maligna, a mamografia poderá ser realizada em pacientes com limiar abaixo do citado. Os principais sinais radiológicos da malignidade são as microcalcificações (sinal mais precoce, mas que representam alterações benignas em 80% dos casos), nódulos de contornos especulados, estrelados ou lobulados, com densidade aumentada e com forma irregular; alterações do padrão arquitetural da mama, espessamento cutâneo e retração da pele e do complexo aréolo-papilar. Para um melhor entendimento da mamografia, criou-se a classificação BI-RADS, que padroniza os resultados e determina condutas a partir das chances de malignidade. € Ul trassonografi a: é um bom método propedêutico que pode ser utilizado por pacientes com idade abaixo de 35 anos, pois, diferentemente da mamografia, permite uma melhor avaliação do parênquima mamário jovem, detectando nódulos em mamas mais densas, sendo importante também para o diagnóstico diferencial entre nódulos sólidos e cistos. Este método não detecta nódulos menores do que 0,5 cm e nem microcalcificações. € Tomografi a computadori zada e ressonânci a nucl ear magnéti ca: são exames menos vantajosos do que a mamografia em termos de diagnósticos do tumor mamário. Contudo, podem ser complementares no estadiamento, permitindo um estudo mais detalhado dos linfonodos da axila, fossa supraclavicular e mediastino. € Bi ópsi a: o diagnóstico definitivo é feito pela biópsia e exame citológico ou histológico. A biópsia de lesões suspeitas de malignidade, porém impalpáveis, detectadas pela mamografia, necessita ser realizada com a participação do radiologista. É realizada então uma biópsia excisional, sob anestesia local e incisão periareolar, sempre que possível, com retirada da área de tecido mamário ao redor do gancho (para identificação do tipo do tumor); o material é imediatamente radiografado e, no caso de ausênciade lesão suspeita, uma nova ressecção deve ser realizada, mais ampla, ao redor da área anteriormente retirada. Confirmado pela radiologia, o material é então encaminhado para exame histopatológico. A biópsia por punção aspirativa com agulha fina (PAAF) é um procedimento simples, realizada em consultório ou ambulatório, com seringa descartável de 10 ml e agulha 25x7 (22G). O material colhido de nódulos líquidos devem ser colocados em um frasco contendo álcool absoluto na mesma quantidade do material aspirado. Este exame, porém, não fornece dados necessários ao patologista Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 35 para o diagn‚stico do tipo do carcinoma. No caso de n‚dulos s‚lidos ou espessamentos, ap‚s a introdu„ˆo da agulha at€ o seu centro, o material recolhido € posto sobre uma l•mina de vidro para avalia„ˆo citol‚gica. Outro procedimento diagn‚stico € a pun„ˆo com agulha grossa, com retirada de fragmento histol‚gico (core-biopsy), indicada para les…es impalp‰vel da mama. Nos casos em que ocorre saŠda de secre„ˆo pelo mamilo, a citologia poder‰ detectar • principalmente nas descargas sanguinolentas • a presen„a de um carcinoma intraductal. A secre„ˆo deve ser colhida colocando-se uma l•mina de vidro sobre a gota do derrame, evitando-se tocar na superfŠcie do mamilo. Realiza-se entˆo um esfrega„o e a l•mina € imediatamente fixada em ‰lcool e encaminhada para exame. OBS 3 : O diagn‚stico das met‰stases por via sanguŠnea pode ser feito com a realiza„ˆo de radiografias de t‚rax, cintilografias ‚sseas e cerebral, ultra-sonografia abdominal e p€lvica, tomografia computadorizada e resson•ncia nuclear magn€tica. • realizada tamb€m a dosagem dos marcadores CA 15.3 e antŠgeno c‰rcino-embrion‰rio (CEA). A avalia„ˆo progn‚stica do tumor € feita atrav€s da dosagem dos receptores de estr‚geno e progesterona (presentes nos casos de melhor progn‚stico), da citometria de fluxo para avalia„cˆo do grau de ploidia celular e porcentagem das c€lulas tumorais na fase S do ciclo celular (mau progn‚stico nos tumores aneuploides e com altos Šndices de DNA na fase S), dosagem da Catepsina D (mau progn‚stico quando elevada) e detec„ˆo dos oncogenes HER-2/neu e erb-B-2 (a superexpressˆo desses genes indica tumores mais agressivos). ESTADIAMENTO O estadiamento do c•ncer de mama € de fundamental import•ncia para o planejamento terapƒutico e o progn‚stico. A mais atual e utilizada classifica„ˆo € a do Sistema TNM (Tumor • linfonodos • met‰stases a dist•ncia), correlacionada ao est‰dio clŠnico e preconizadas pela AJCC (American Joint Committee of Cancer Staging) e UICC (Union Internationale Contre le Cancer). T € Tumor prim‰rio € Tx: o tumor prim‰rio nˆo pode ser avaliado. € Tis: carcinoma in situ. € T0: nˆo h‰ evidƒncia de tumor prim‰rio. € T1a: tumor < 0,5 cm € T1b: tumor entre 0,5 e 1 cm. € T1c: tumor entre 1 e 2 cm. € T2: tumor entre 2 e 5 cm. € T3: tumor > 5 cm € T4a: invasˆo da parede tor‰cica (exceto m‡sculo peitoral maior) € T4b: invasˆo da pele, com edema, ulcera„ˆo ou n‚dulos sat€lites. € T4c: associa„ˆo de T4a e T4b € T4d: carcinoma inflamat‚rio. N € Linfonodos regionais € Nx: os linfonodos regionais nˆo podem ser avaliados. € N0: ausƒncia de met‰stases em linfonodos regionais. € N1: met‰stases em linfonodos axilares homolaterais m‚veis. € N2: met‰stases em linfonodos axilares homolaterais fixos entre si ou fixos a outras estruturas € N3: met‰stases em linfonodos da cadeia mam‰ria interna homolateral. M € Met‰stases † dist•ncia € Mx: a presen„a de met‰stases a distancia nˆo pode ser avaliada. € M0: ausƒncia de met‰stases a dist•ncia. € M1: presen„a de met‰stases a dist•ncia (inclusive para linfonodos supraclaviculares). Se nˆo houver acometimento dos linfonodos axilares (axila negativa), nˆo sˆo necess‰rios exames mais especŠficos ou complexos para avaliar outras les…es associadas. Caso contr‰rio, deve-se realizar investiga„ˆo de acometimento de ‚rgˆos vizinhos. TRATAMENTO O tratamento do c•ncer de mama, † exce„ˆo de alguns casos iniciais, € realizado de forma multidisciplinar, englobando a cirurgia, radioterapia, quimioterapia antineopl‰sica, endocrinoterapia e, em muitos casos, a psicoterapia. € Cirurgia: exce„ˆo feita a um pequeno grupo de neoplasias malignas da mama, a cirurgia deve ser o primeiro meio de cura deste c•ncer. • inclusive a forma de tratamento mais antiga do c•ncer de mama (realizada no Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 36 século II a.C. por Galeno e em 1883 por William Halsted). A cirurgia consiste na retirada da lesão neoplásica e no restante da mama, incluindo, na maioria das vezes, a retirada de linfonodos axilares (esvaziamento axilar). A retirada da mama e dos linfonodos axilares consiste na mastectoma radi cal. Existe ainda um procedimento conservador realizado casos com diagnóstico precoce, que substitui a mastectomia radical pela quadrantectomia (retirada do quadrante mamário acometido pelo tumor), linfadenectomia axilar e radioterapia de mama. Contudo, a retirada da cadeia de linfonodos axilares resultam em consequências desagradáveis como edema no membro superior correspondente, tendência à celulite, dor, erisipela, dormência, etc. Portanto, para avaliar a real necessidade da retirada desses linfonodos, faz-se a técnica do l i nfonodo senti nel a: cerca de 3 a 4 horas antes da cirurgia de mastectomia, o cirurgião injeta um corante (como o azul de metileno) na região. Sabidamente, como toda a drenagem linfática da mama passa pelos linfonodos axilares, observa-se que o primeiro linfonodo a se corar é o chamado linfonodo sentinela. Nesse momento, o cirurgião retira o linfonodo e repassa-o para o patologista (presente na sala de cirurgia), o qual realizará, por meio de um processo conhecido como congelação, a avaliação desse linfonodo, vasculhando possíveis células metastáticas que porventura teriam alcançado a corrente linfática daquela mama. Se o resultado for negativo, o cirurgião pode decretar a cirurgia como encerrada, sem ser necessária a retirada dos linfonodos, partindo apenas para a ressecção da lesão na mama. Caso contrário, é aconselhável a realização da quadnratectomia radical. Nos sarcomas, o tratamento cirúrgico indicado é a mastectomia total, sem linfadenectomia axilar, pois a metastatização ganglionar destes tumores é muito rara. € Radi oterapi a: a radioterapia do câncer de mama está geralmente associada aos demais procedimentos terapêuticos, estando indicada após a cirurgia conservadora da mama (5000 cGy em cinco semanas). Está indicada também nos casos avançados, com finalidade paliativa e antiálgica, e nas metástases ósseas e cerebrais. € Qui mi oterapi a anti neopl ási ca: este tratamento compreende a quimioterapia adjuvante (realizada após a cirurgia, com o intuito de destruir as micrometástases existentes), a quimioterapia neo-adjuvante ou primária (com a finalidade de reduzir tumores volumosos, facilitando o procedimento cirúrgico e melhorando os resultados de sobrevida e intervalo livre de doença) e a quimioterapia do câncer metastático. o A quimioterapia adjuvante tem suas indicações dependendo de inúmeros fatores. Em pacientes na pré- menopausa com linfonodos axilares metastáticos, é feito o esquema CMF (ciclofosfamida, 600 mg/m²; fluoracil, 600 mg/m²; methotrexato, 40 mg/m²; em ciclos de 21/21 dias, durante 6 meses). O esquema FAC (flurocuracil, adriblastina e ciclofosfamida) está indicado para os casos com tumores mais agressivos. Contudo, a adriblastina é cardiotóxica e, portanto, contra-indicada para cardiopatas. o A quimioterapia neo-adjuvante é realizada no pré-operatório de tumores malignos de mama mais avançados, com a finalidade de reduzir seu volume e destruir micrometástates. Em resumo, a quimioterapia neo-adjuvante tem as seguintes funções: (1) tornar um tumor inoperável em operável; (2) em casos de tumores operáveis, diminuir a escala da lesão gerada pela cirurgia (amenizar cirurgias mutiladoras); (3) é um tratamento passível de avaliação in vivo dos resultados do tratamento. o A quimioterapia antineoplásica para a doença metastática está indicada para as pacientes em pré- menopausa, para as pacientes em pós-menopausa cujo tumor não apresenta receptores de estrógeno e progesterona, nos casos de tumores com progressão rápida e nos casos de parada de resposta à endocrinoterapia. A quimioterapia de alta dose associada a transplante autólogo de medula óssea também tem indicação no tratamento do câncer de mama metastático refratário aos esquemas convencionais. € Endocri noterapi a (hormoni oterapi a): pode ser ablativa ou aditiva, adjuvante ou para tratamento de doença metastática. É indicada principalmente para aqueles tumores que ainda apresentam receptores de estrógeno e progesterona (avaliados pela imunohistoquímica), isto é, receptores hormonais positivos. A endocrinoterapia ablativa é realizada através da ooforectomia, nas pacientes em pré-menopausa e, em alguns casos, da adrenalectomia. A endocrinoterapia aditiva é realizada com o tamoxi fen (20 mg por dia, via oral, durante dois anos; droga sintética de ação antiestrogênica, que, competindo com o estrógeno, liga-se aos receptores deste hormônio formando o complexo receptor-tamoxifen que, translocado para o núcleo da célula, impede a divisão celular) e o acetato de megestrol (160 mg por dia, via oral; é um agente progestagênico que apresenta atividade antitumoral mediada através dos receptores de progesterona, tendo também in vitro uma ação citotóxica direta em cultura de células malignas humanas de câncer de mama). OBS 4 : Sabe-se ainda que, antes da menopausa, a principal fonte de estrógenos na mulher é o ovário, sendo seguida pelo córtex da adrenal e pela gordura. Após a menopausa, o córtex da adrenal contribui com a maior parte da produção por meio da conversão de colesterol por meio da enzima aromatase. Portanto, o uso de inibidores de aromatase nas mulheres pós-menopausa vem constituindo um tratamento muito importante, sendo mais viável que o próprio tamoxifen. A vantagem do tratamento com inibidores de aromatase com relação ao tamoxifeno está na ação não específica desta droga: por agir como o estrógeno, além de agir sobre as células da mama, ele estimula o endométrio, podendo causar Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 37 neoplasias endometrais. Além disso, o uso de tamoxifen predispõe o aparecimento de efeitos colaterais diversos: tromboses pulmonares, amenorreias, etc. Os inibidores de aromatase, por sua vez, podem causar dores articulares e não protege a massa óssea como faz o tamoxifen. € Tratamento por anti-corpos monocl onai s: 20% dos casos de câncer de mama apresentam células neoplásicas que expressam uma proteína de membrana que serve como um sinalizador tumoral denominado cerbB2. Esta proteína, quando presente, sinaliza ao núcleo um estímulo de replicação celular, o que significa que, pacientes que expressam esta proteína têm uma tendência maior ao crescimento do tumor. Hoje em dia, são disponibilizados tratamentos com anti-copros monoclonais que agem sobre essas proteínas e diminuem a sua expressão, melhorando o prognóstico desses pacientes. Há também medicamentos como o avastrim que age sobre a angiogênese, diminuindo a formação de novos vasos no local da lesão neoplásica. OBS 5 : Tratamento da doença localmente avançada: € Tumores operáveis: mastectomia com esvaziamento axilar para depois fazer uso de quimioterapia adjuvante. € Tumores inoperáveis: quimioterapia neo-adjuvante e, só depois, a cirurgia. FORMAS ESPECIAIS DE C„NCER DE MAMA CARCINOMA INFLAMATÓRIO É uma das formas mais graves de câncer de mama devido à rapidez com que se desenvolve. Caracteriza-se pela presença de êmbolos tumorais nos vasos linfáticos subdérmicos, representando-se clinicamente por eritema, edema, tumefação, calor e dor. A sua incidência é baixa. Com a evolução do quadro clínico, o eritema passa a acometer toda a mama, com coloração variando de vermelha a púrpura; a mama fica endurecida e pode ocrrer ulceração, retração de papila e aréola e edema cutâneo (com aspecto de casca de laranja). Apresenta metástases auxiliares rapidamente, evoluindo a seguir com metástases em fossa supraclavicular e metástases a distância. O diagnóstico diferencial deve ser feito com a mastite aguda (esta geralmente ocorre em mulheres na fase puerperal, associada à dor intensa, febre e leucocitose), com a doença de Paget nas fases mais avançadas e com mastite de células plasmáticas. O tratamento básico para o carcinoma inflamatório não disseminado é iniciado com a quimioterapia antineoplásica (três ciclos com esquema FAC); nos casos com remissão completa, o tratamento é completado com radioterapia e mais oito ciclos de FAC; nos casos com remissão parcial, mastectomia radical (em última instância) e mais oito ciclos de FAC; nos casos sem remissão, radioterapia, mastectomia radical e quimioterapia antineoplásica. DOENÇA DE PAGET É o tipo de câncer de mama que se caracteriza clinicamente pela presença de uma lesão eczematoide e crostrosa, de coloração avermelhada, no mamilo e na aréola. Pode estar associada ou não a doença palpável. Histologicamente, caracteriza-se por células grandes, com citoplasma pálido e núcleos grandes, irregulares e hipercromáticos. O diagnóstico diferencial mais importante deve ser feito com o eczema da aréola, geralmente de natureza alérgica. O tratamento consiste na mastectomia radical. CÂNCER DE MAMA NO HOMEM Ocorre em cerca de 1% dos casos de câncer de mama. Caracteriza-se geralmente por um nódulo endurecido, retroareolar e indolor. Pode haver retração do mamilo e da aréola, saída de secreção hemorrágica e ulceração. O diagnóstico, apesar de ser mais precoce do que na mulher, devido ao escasso parênquima glandular, muitas vezes é retardado pelo não-comparecimento do paciente ao médico, que pensa tratar-se de alterações sem gravidade. O diagnóstico diferencial mais importante é com a ginecomastia (que é mais frequente, de acometimento bilateral, mas que também pode ser unilateral). A mamografia e a ultra-sonografia são muito úteis na propedêutica, que se completa com a cito-punção e a biópsia. O tratamento básico é a cirurgia de Patey (retirada da mama acometida e de seus respectivos linfonodos, preservando as massas musculares), nos casos sem infiltração do músculo peitoral maior ou a cirurgia de Halsted (retirada da mama comprometida, dos músculos peitoral maior e menor e dos linfonodos axilares, tudo em monobloco), nos casos com infiltração. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 38 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA RETINOBLASTOMA (Prof. Andréa Gadelha) O retinoblastoma € o tumor intra-ocular maligno derivado de c€lulas jovens (blastos) da retina que ocorre mais frequentemente na inf•ncia (na faixa et‰ria de 1 ano, podendo ocorrer at€ os 5 anos de idade). De fato, origina-se de c€lulas neurais embrion‰rias da retina. Afeta um olho (75%) ou os dois olhos (25%) e ambos os sexos. Estima-se que a incidƒncia de retinoblastoma nos EUA € de 1/20.000 a 1/30.000 nascidos vivos, ou seja, 200 crian„as sˆo afetadas anualmente por este tipo de tumor. Transmite-se pelo modelo autossŽmico dominante, embora comprovadamente tenha etiologia gƒnica recessiva (muta„ˆo do gene Rb localizado no bra„o longo do cromossomo 13). Em caso de domin•ncia total, o tumor desenvolve bilateralmente. Contudo, apenas 6% dos casos tƒm hist‚ria familiar, mas as chances de uma origem familiar aumentam quando o tumor € evidente desde o primeiro ano de vida do paciente (o que mostra a import•ncia de avaliar os irmˆos e pais do paciente, al€m de realizar um teste gen€tico para o casal e descobrir qual € o portador da muta„ˆo). Para explicar a biologia do tumor, a teoria de Knudson, apesar de ter sido proposta h‰ mais de 20 anos, ainda se mostra atual. Ele demonstra que para o desenvolvimento do retinoblastoma, duas muta„…es sˆo necess‰rias, ou seja, dois eventos gen€ticos distintos precisam acontecer. • um tumor pouco frequente, facilmente perceptŠvel ao exame fŠsico, mas que apresenta grande morbidade, podendo causar cegueira em um ou nos dois olhos. A principal caracterŠstica desse tumor € uma mancha branca que surge no espa„o compreendido pela pupila dos pacientes (leucocoria), que nada mais € que a visualiza„ˆo do descolamento da retina pelo tumor atrav€s do cristalino. A idade m€dia ao diagn‚stico € em torno de 24 meses. TEORIA DE KNUDSON Knudson explica que, dependendo da c€lula em que ocorra a muta„ˆo no gene Rb do bra„o longo do cromossomo 13, os retinoblastomas podem chamados de espor‰dicos (a maioria de manifesta depois do primeiro ano de vida) ou germinais (a maioria se manifesta no primeiro ano de vida). A teoria defende que sˆo necess‰rias duas muta„…es distintas para a origem do retinoblastoma. De forma mais did‰tica, pode-se dizer que os casos espor‰dicos devem-se † ocorrƒncia simult•nea de muta„…es nos dois alelos de uma mesma c€lula retiniana, enquanto os germinais tƒm a primeira muta„ˆo herdada de um dos pais atrav€s de c€lulas de linhagem germinativa. Essa muta„ˆo estaria presente em todas as c€lulas do indivŠduo. A segunda muta„ˆo acomete o outro alelo e se d‰ em c€lulas som‰ticas da retina, levando † inativa„ˆo do gene e ao aparecimento da doen„a. Os casos espor‰dicos (60% a 70% dos casos) manifestam-se como tumores unilaterais e unifocais (por ser geneticamente mais difŠcil a apari„ˆo de duas muta„…es em um mesmo grupo de c€lulas de cada olho); enquanto os tumores germinativos (30% a 40% dos casos) manifestam-se com o tumor acometendo os dois olhos (devido a maior facilidade gen€tica de acontecer apenas mais uma muta„ˆo em cada olho, uma vez que todas as c€lulas do indivŠduo j‰ apresentariam a primeira muta„ˆo necess‰ria) ou um ‡nico olho, de forma multifocal (v‰rios focos tumorais na mesma retina). SINAIS E SINTOMAS Os sinais e sintomas dependem do tamanho e da localiza„ˆo do tumor. O sinal mais comum € a l eucocori a, denominada pela maioria dos pais dos pacientes como ‹reflexo do olho de gatoŒ, facilmente identificado na penumbra (como no fim da tarde). A leucocoria manifesta-se quando ocorre o descolamento da retina, o que permite que essa massa retrolental seja vista atrav€s da pupila e do cristalino. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 39 O estrabi smo é a segunda manifestação mais frequente do tumor. Aparece quando o tumor origina-se da mácula (local de melhor percepção luminosa na retina normal), acarretando perda central da visão, o que força o paciente a desviar, gradativamente, o olhar. Outros sinais apresentados incluem inflamação da órbita, hifema (sangue na câmara anterior) e heterocromia (as duas íris apresentam cores diferentes) secundária à neovascularização da íris, o que pode levar a um aumento da pressão intraocular. Esses tumores são indolores até que ocorra glaucoma à inflamação ocular. Quando o retinoblastoma deixa de ser intra-ocular, as manifestações clínicas ficam na dependência das estruturas acometidas. Podem manifestar-se como massa em órbita e proptose no caso de invasão orbitária. Os sinais neurológicos focais, cefaleia e vômito ocorrem no caso de infiltração do sistema nervoso central. Quando o tumor apresenta metástases a distância para algum osso ou medula óssea, a manifestação clínica pode ser a dor óssea. OBS: Ao invés da leucocoria, a imagem que deveria ser vista na abertura da pupila poderia ser tanto enegrecida quanto vermelha (como o que ocorre nas fotos com olhos vermelhos), o que indica a visão da retina e de sua rica vascularização. DIAGN‡STICO Em geral, faz-se o diagnóstico clínico antes dos dois anos e meio de idade através da observação clínica de um reflexo pupilar branco. A oftalmoscopia mostra uma ou mais massas brancas vascularizadas, com pontos calcificados, invadindo a cavidade vítrea ou crescendo pelo espaço sub-retiniano, afetando um ou ambos os olhos. A ultra-sonografia do olho pode evidenciar a presença ou ausência de massa. Esse procedimento é importante especialmente quando o exame oftalmológico fica prejudicado pela presença de descolamento de retina. A ultra- sonografia mostra uma imagem bastante característica, que revela massa intraocular sólida, de refletividade média que passa à alta dependendo da quantidade de cálcio presente. Nos grandes depósitos de cálcio, pode haver até formação de sombra acústica. O tumor intra-ocular cresce, preenche o globo ocular e, se não for tratado, geralmente infiltra o nervo óptico e, por contiguidade, alcança o sistema nervoso central ou o líquor (provocando metástases, inclusive, na medula). A tomografia computadorizada (TC) de olho e órbita é um exame importante para a determinação da extensão do tumor, auxiliando também no diagnóstico da lesão intra-ocular por evidenciar a presença de cálcio e ainda fornecer subsídios para o diagnóstico de extensões orbitárias. Até o momento, não existem dados que comprovem que o exame de ressonância magnética (RNM) seja superior à TC. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A leucocoria, embora seja um dos principais sintomas do retinoblastoma, não é um sinal patognomônico. Outras patologias devem ter um diagnóstico diferencial do retinoblastoma. € Doença de Coats: é uma doença vascular retiniana de origem desconhecida que se caracteriza por telangiectasia retiniana unilateral, progressiva exsudação amarelada intra-retiniana (de natureza lipídica) e descolamento exsudativo da retina. Acontece um edema na mácula e, consequentemente, estrabismo e leucocoria. Ocorre mais frequentemente em crianças do sexo masculino, na primeira década de vida. € Toxocaríase ocul ar: a inflamação ocular pelo Toxoplasma canis pode produzir quadros clínicos distintos, mas duas formas são as mais frequentes: (1) endoftal mi te, com ocorrência de dor ocular, fotofobia, injeção conjuntival e episcleral e inflamação na câmara anterior; o exame de fundo de olho revela uma massa coriorretiniana branca que se localiza mais comumente na periferia da retina; (2) granul oma sol i tári o reti ni ano, que é mais periférico, com pouca reação vítrea. € PHPV: é uma condição congênita, comumente unilateral, caracterizada pela persistência de um tecido fibrovascular (remanescente da artéria hialoidea) que se estende da papila do nervo óptico até a superfície posterior do cristalino, revelando-se como uma massa branca retrocristalina. Clinicamente manifesta-se por leucocoria, microftalmia (diminuição do globo ocular) e baixa acuidade visual. € Fi bropl asi a retrol ental : acontece comumente com o recém-nascido prematuro que passa muito tempo na incubadora, caracterizada por um sistema vascular retiniano deficiente, gerando fibroses no humor vítreo e na retina, e uma neovascularização desordenada decorrente da hiperoxigenação. Essa angiogênese predispõe ao descolamento da retina e leucocoria. € Hemorragi as no ol ho: também pode ocorrer em recém-nascidos e causam leucocoria. € Angi omatose da reti na: em estágios mais avançados confundem com essa imagem esbranquiçada da pupila. PATOLOGIA O tumor é composto principalmente de células indiferenciadas anaplásicas que se originam das camadas nucleares da retina. A histologia mostra similaridade entre o retinoblastoma e o meduloblastoma, incluindo agregação circulante aos vasos, necrose, calcificação e rosetas de Flexner-Wintersteiner. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 40 FATORES DE RISCO Toda criança descendente de uma pessoa com retinoblastoma familiar possui o risco de 50% de carregar o gene retinoblastoma. Essas crianças têm risco de 90% de desenvolver a doença. ESTADIAMENTO Ao exame de fundo de olho, o tamanho do tumor é expresso em comparação com diâmetro papilar ou do disco de nervo óptico (diâmetro papilar de 1,5 mm), segundo o estadi amento de Reese-El l sworth (refere-se ao prognóstico visual do retinoblastoma intra-ocular, e não ao prognóstico sistêmico do paciente). € Grupo I: muito favorável. A: Tumor solitário, menor do que quatro discos de diâmetros papilares (DP), no equador ou posterior a ele. B: múltiplos tumores, nenhum maior do que quatro discos de diâmetro, no equador ou posterior. € Grupo II: favorável. A: tumor solitário, tamanho de 4 a 10 DP, no equador ou posterior. B:tumores múltiplos, tamanho de 4 a 10 DP, posterior ao equador. € Grupo III: duvidoso. A: nenhuma lesão anterior ao equador. B: tumor solitário maior do que 10 DP de diâmetro, atrás do equador. € Grupo IV: desfavorável. A: tumores múltiplos, alguns maiores do que 10 DP. B: nenhuma lesão estendendo-se anteriormente à ora serrata. € Grupo V: muito desfavorável. A: tumor envolvendo mais do que a metade da retina. B: implantes no vítreo. A classificação do reti nobl astoma extra-ocul ar segundo o Children Cancer Study Group. € Cl asse I: envolvimento microscópico em vasos esclerais. € Cl asse II: envolvimento microscópico do coto distal do nervo óptico. € Cl asse III: doença orbtial confirmada por biópsia. € Cl asse IV: doença no SNC com massa cerebral ou no líquor. € Cl asse V: metástases a distância em medula óssea, osso ou linfáticas. DIAGN‡STICO O diagnóstico do retinoblastoma se faz por oftalmoscopia indireta sob anestesia feita por um oftalmologista. A tomografia de crânio e órbita é outro exame bastante válido, capaz de determinar possíveis opacidades no globo ocular, avaliar a presença de metástases para o sistema nervoso central ou a presença de retinoblastoma trilateral (quando, além dos dois globos oculares, a pineal também é acometida). A ultrassonografia ainda é um exame utilizado para o diagnóstico de retinoblastoma. Devem ser realizados ainda exames de sangue, de líquor e o teste genético para avaliação de mutações. PROGN‡STICO O prognóstico do retinoblastoma está relacionado com o diagnóstico precoce do tumor. A SLD para tumores intraoculares fica em torno de 85%. TRATAMENTO Não só o diagnóstico, mas o planejamento terapêutico para o paciente portador de retinoblastoma depende do tamanho e localização do tumor. Para os tumores intra-oculares o tratamento oftalmológico com crioterapia e/ou laserterapia, a colocação de placa de cobalto ou iodo, a radioterapia por feixe externo e enucleação são os métodos terapêuticos apropriados. O tratamento cirúrgico é caracterizado pela remoção do globo ocular por meio da enucleação, com retirada de boa parte do nervo óptico. Esse é o tratamento de escolha em tumores avançados, sem prognóstico visual, ou quando há suspeita de invasão de nervo óptico, coroide, órbita ou câmara anterior. Paciente sem visão em um olho, é bastante aconselhável a retirada do mesmo. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 41 No tratamento conservador das massas intraoculares, utiliza-se tratamentos locais e sistêmicos combinados. A quimiorredução do tumor e a fotocoagulação (para tumores menores que 4 DP na porção posterior da retina), em múltiplas sessões com intervalos de três ou quatros semanas, complementam a destruição das células tumorais até se obter a calcificação da lesão. Os tumores pequenos intraoculares, estádios I e II, apresentam bons resultados de tratamento com crioterapia, fotocoagulação com xenônio e hipertermia com diodo. Tumores maiores, estádios III e IV, se unilaterais e unifocais, respondem bem à braquiterapia com placas episclerais, principalmente se a fonte radioativa for o Iodo 125, que permite excelente proteção dos tecidos orbitários. No caso de tumores multifocais, a primeira opção terapêutica é a quimiorredução com combinação de drogas (carboplatina, eoposide e vincristina). Os portadores de tumor estadio V têm a enucleação como medida terapêutica de escolha. O tratamento do retinoblastoma extraocular é baseado em múltiplos agentes quimoterápicos, enucleação, radioterapia de feixe externo (teleterapia) e, em alguns casos, altas doses de quimioterapia com resgalte de células- tronco (que não está ainda bem esclarecido). Em resumo, as armas terapêuticas principais são a cirurgia (enucleação com secção do nervo óptico o mais distalmente possível de sua emergência ocular), a radioterapia e a quimioterapia. Após o tratamento, os pacientes devem ser seguidos até os 7 anos de idade. Os que apresentam tumores da linha germinativa possuem maior risco de segundas neoplásicas. Pacientes submetidos à radioterapia, devido a área de sombra deste tratamento, podem vir a desenvolver um segundo tumor, como o osteossarcoma. PERSPECTIVAS FUTURAS As perspectivas futuras dizem respeito à melhoria da sobrevida de pacientes com tumores extraoculares. Quando aos portadores de tumores intraoculares, há que se buscar avanços na área genética ou molecular ou contar com novos medicamentos para que haja aumento nas taxas de preservação de visão. No tratamento do retinoblastoma é crucial também se evitar, ao máximo, tratamentos que possam induzir a um segundo tumor, especialmente em pacientes com tumores germinais. Novos horizontes vêm se abrindo com relação à terapia gênica, utilizando-se vetores virais. O diagnóstico precoce é fundamental. Quanto mais cedo se diagnosticar o tumor, não só maiores serão as chances de cura, como maiores são as chances de preservação da visão com menores efeitos colaterais decorrentes do tratamento. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 42 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (Prof. Saulo Ataíde) Os tumores do sistema nervoso central (SNC) são divididos, de acordo com o seu local de origem, em intracranianos e medulares. Do ponto de vista anatômico, por sua vez, os tumores do SNC são divididos a partir de dois compartimentos intracranianos: infratentorial e supratentorial, separados pela tenda do cerebelo (ou tentorium). € A região supratentorial é ocupada pelo telencéfalo (formado pelos ventrículos laterais, córtex cerebral e corpo caloso) e o diencéfalo (formado pelo tálamo, núcleos da base, hipotálamo, glândula pineal, hipófise, nervo óptico, etc). € A região infratentorial, situada abaixo da tenda do cerebelo e sobre a fossa posterior do crânio, é ocupada pelo cerebelo, 4° ventrículo e tronco cerebral. Ainda sobre critérios anatômicos, o encéfalo (conjunto constituído pelo cérebro, tronco encefálico e cerebelo) está totalmente protegido pelo crânio e, portanto, tumores intracranianos acometem qualquer estrutura encefálica. O cérebro (conjunto de diencéfalo e telencéfalo), no adulto, apresenta dimensões de aproximadamente 16 cm ântero- posterior, 14 cm látero-lateral e 12 cm em altura. Por se tratar de uma víscera abrigada dentro de um recipiente com expansibilidade relativamente nula, qualquer lesão expansiva que acometa o encéfalo trará repercussões clínicas consideráveis a depender da região de desenvolvimento do tumor (diferentemente das lesões que acometem o abdome, por exemplo). Muitas das patologias têm predileção por uma dessas regiões, por exemplo, encontramos as metástases cerebrais com maior frequência nos hemisférios (região supratentorial), já os tumores de maior repercussão para o paciente onde há dificuldade na abordagem do ponto de vista cirúrgico são aqueles que estão localizados na região infratentorial. Além disso, certos tumores (como os astrocitomas) são mais comuns na região infratentorial na infância, enquanto que na vida adulta, são mais comuns na região supratentorial. Foram os avanços dos métodos de exames por imagem que permitiram diagnósticos cada vez mais precoces e abordagens terapêuticas mais adequadas dessas enfermidades. A escolha de um método terapêutico isolado ou combinado deve ser feita através da abordagem multidisciplinar, cujos profissionais devem ter conhecimentos adequados sobre neuroanatomia, biologia e história natural dos tumores, características das recaídas, resposta aos tratamentos disponíveis e toxicidade dos mesmos. Os tumores do sistema nervoso central incidem todas as idades e podem se originar em todos os tecidos que o constituem. Neste capítulo, faremos uma abordagem mais abrangente e geral quanto aos tumores do SNC. Devido a sua grande importância e prevalência na infância, faremos alusão aos tumores do SNC em pacientes pediátricos em um capítulo a parte. EPIDEMIOLOGIA Os tumores do SNC representam aproximadamente 1,5% dos tumores malignos nos EUA. A incidência geral dos tumores intracranianos foi de 16,5 para 100000 indivíduos, sendo igualmente divididos em entre tumores primários e metastáticos, baseando-se em admissões (1973 a 1974) em 167 hospitais nos EUA. Atualmente, a incidência anual para tumores primários (tanto malignos quanto benignos) varia entre 4,8 a 19,6 para 100000 indivíduos, sendo a metade tumores benignos. Cerca de 18000 novos casos de tumor primário de SNC são diagnosticados nos EUA e, o triplo deste valor, são tumores metastáticos. A estatística de mortalidade oficial revelou que 22% de todas as mortes por câncer na idade abaixo de 15 anos em ambos os sexos foram devidas a tumor do SNC, o segundo mais frequente depois de leucemia. A incidência dos tumores metastáticos chega a 26% dos tumores intracranianos. A causa dos tumores de SNC ainda é desconhecida. Na atualidade, existem pesquisas que incluem lesões ou alterações genéticas (mutações herança, erros causais do desenvolvimento fetal), radiação ionizante, imunidade, vírus, dieta, substâncias químicas, hormônio, fatores ambientais e ocupacionais. Difere, entretanto, do câncer de colo uterino, por exemplo, que está ligado diretamente ao vírus do HPV. PRINCIPAIS SINAIS E SINTOMAS NEUROL‡GICOS A apresentação dos sinais e sintomas estão diretamente relacionados ao local de expansão do volume tumoral e do edema cerebral provocado pelo mesmo. Dependendo da localização, a hipertensão intra-cranina (HIC) aparece devido à obstrução da drenagem liquórica dos ventrículos. Geralmente, os tumores de SNC causam um aumento generalizado da pressão intra-craniana (PIC), o que causa uma cefaleia intensa matinal. Além da cefaleia, outros sinais não podem passar despercebidos: € Vômitos em jato, no período da manhã. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 43 € Altera„ˆo do estado mental (letargia) € Altera„ˆo da consciƒncia € Altera„…es visuais (diplopia) € Incoordena„ˆo motora principalmente em tumores cerebelares (ataxia) € Dist‡rbio da fala e linguagem € Convulsˆo DIAGN‡STICO E ESTADIAMENTO O diagn‚stico deve ser fundamentado em uma boa hist‚ria clŠnica e um minucioso exame neurol‚gico. O paciente deve estar acompanhado por algu€m de seu convŠvio para eventuais relatos de manifesta„…es que o paciente porventura experimentou, mas que nˆo sabe relatar. Os exames de imagem sˆo importantissimos e fundamentais no diagnostico dos tumores cerebrais: € A tomografi a computadori zada (TC) € utilizada para diagn‚stico de tumores ou met‰stases cerebrais com contraste. Exames sem contraste servem apenas para avaliar acidentes vasculares encef‰licos. € A ressonânci a nucl ear magnéti ca (RNM) possibilita cortes radiogr‰ficos mais variados que a TC (cortes axiais, sagitais e coronais), ajudando a detalhar ainda mais as dimens…es e o comportamento do tumor, auxiliando nas referƒncias para a sua ressec„ˆo. A RNM pode ser feita por meio de duas t€cnicas: o A PET-CT (com o uso do18-Desoxifluor glicose ou FDG). Tumores malignos precisam de muita glicose na c€lula devido a sua velocidade de multiplica„ˆo. Entˆo o 18- desoxifluor glicose (18- FDG) € um radiof‰rmaco que € injetado ao se realizar o exame, daŠ a celula tumoral capta esse contraste a base de glicose e apresenta a imagem diferenciada da ‰rea necrosada. o RMN com espectroscopia. Tem um valor importante principalmente no p‚s-tratamento da radioterapia para diferenciar uma ‰rea necr‚tica de um resquŠcio de tumor em atividade. Observa-se, entˆo, os espectros para colina e citrina: capta„ˆo de espectro de colina fala a favor de ‰rea de tumora„ˆo; ‰rea com espectro de citrina significa presen„a de tecido normal com fun„ˆo metab‚lica aumentada. € Di agnósti co hi stol ógi co por craniotomia ou bi‚psia esterot‰xica, quando possŠvel. As excess…es incluem os casos de tumores da pineal com alfa-feto proteŠna e ‘HCG elevados, os tumores de pares cranianos e os infiltrativos do tronco cerebral. € Ci tol ogi a de l íquor, mi el ografi a ou RNM de col una nos tumores que se disseminam ao longo do neuro-eixo (tumores neuroectod€rmicos primitivos, ependimomas e tumores germinativos). € Dosagens hormonai s em tumores hipotal•micos e hipofis‰rios. Os tumores cerebrais sˆo estadiados com m€todos especŠficos. As indica„…es de tratamentos especŠficos sˆo baseadas pelas caracterŠsticas do tumor, como tipo histol‚gico, localiza„ˆo, grau de ressec„ˆo e tamanho, bem como pelas condi„…es clŠnicas do paciente. CLASSIFICA•…O HISTOL‡GICA DOS TUMORES Os tumores do SNC podem originar-se em todos os tecidos que constituem este sistema. De acordo com a classifica„ˆo atribuŠda a sua origem, temos os seguintes tumores: € Tumores i ntracrani anos: gliomas (astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, ependimoblastomas, mistos), neuroblastomas, meduloblastomas, neurinomas (do ac‡stico, do V par craniano, do VII par craniano, meningiomas (benignos e malignos), tumores da regiˆo pineal (pineoblastomas, germimomas, teratomas, cistos), tumores de hip‚fise, craniofaringiomas, tumores de ‚rbita (hemangiomas e neurofibromas), hemangioblastomas, tumores da calota craniana, cordomas (osso petroso e coluna cervical), papiloma do plexo coroide, linfomas prim‰rios, sarcoma, lipoma de corpo caloso, etc. € Tumores espi nhai s: astrocitomas, ependimomas, neurinomas, meningiomas. Os tumores prim‰rios do c€rebro crescem localmente, geralmente sem forma„ˆo de c‰psula e de maneira infiltrativa. Os tumores cerebrais nˆo metastizam pelo sistema linf‰tico. Met‰stases † dist•ncia atrav€s da via hematogƒnicas sˆo raras mas podem acontecer nos casos de meduloblastomas, sarcomas e astrocitomas de alto grau. O meduloblastoma tamb€m pode metastatizar para ossos e linfonodos. Alguns tumores cerebrais, como o meduloblastoma, o ependimoma e o germinoma, originam-se na linha m€dia e possuem a caracterŠstica de se disseminarem pela circula„ˆo liqu‚rica, atrav€s dos espa„os subaracnoides e ventriculares, levando a implantes do canal espinhal. Os tumores da medula espinhal produzem efeitos locais e distantes. A apresenta„ˆo clŠnica depende do local de crescimento expansivo. Os efeitos locais indicam a localiza„ˆo ao longo do eixo espinhal e os efeitos a dist•ncia refletem o envolvimento motor ou sensorial dos trajetos nervosos no interior da medula. OBS 1 : H‰ uma forte rela„ˆo entre a incidƒncia, a idade e o tipo histol‚gico. A incidƒncia em porcentagem dos tumores cerebrais de acordo com o tipo histol‚gico e faixa et‰ria € revisada na seguinte tabela: Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 44 FAIXA ETƒRIA EM ANOS HISTOLOGIA 0 € 09 anos 10 € 19 anos 20 € 29 anos 30 € 39 anos 40 € 49 anos 50 € 59 anos 60 € 74 anos Astrocitomas - De baixo grau - Anapl•sico - Glioblastoma 60% 9,8% 18,5% 1,3% 59% 7,1% 10,9% 7,4% 76% 7,1% 11,0% 14,4% 81% 4,9% 12,8% 18,2% 86% 2,5% 9,6% 32,9% 87% 1,5% 8,3% 44,2% 91% 1,8% 11,0% 51% Meduloblastoma 21% 10% 5,5% 2,3% 1,0% 0,1% 0,0 Ependimoma 8,7% 2,7% 4,3% 1,8% 0,8% 1,3% 0,5% Oligodendroglioma 1,1% 4,0% 5,0% 6,4% 6,2% 3,6% 1,6% Meningioma 0,2% 0,4% 1,2% 1,7% 1,2% 2,0% 2,4% OBS 2 : Incidƒncia da localiza„ˆo do tumor no SNC quanto † sua histologia. Quanto † prevalƒncia, os gliomas sˆo os tumores do SNC mais frequentes, seguidos dos meningiomas, tumores metast‰ticos, tumores da hip‚fise, neurinoma do ac‡stico, meduloblastomas e outros. Dos tumores espinhais, os mais frequentes foram os metast‰ticos. Os tumores do SN serˆo analisados segundo a sequƒncia: origem, incidƒncia, quadro clŠnico, diagn‚stico, tratamento e progn‚stico. GLIOMAS A origem desses tumores € de c€lulas da neuroglia, isto €, a glia que sustenta e d‰ suporte nutricional aos neurŽnios. Os gliomas sˆo os tumores mais comuns do SNC, sendo respons‰veis por mais de 90% dos casos. Os astr‚citos fibrilares dˆo origem a todos os gliomas da idade adulta, inclusive os glioblastomas. Os astr‚citos pilocŠticos (bipolares) encontrados na inf•ncia dˆo origem ao astrocitoma piloc„tico juvenil do hipot‰lamo, ao astrocitoma cerebelar e ao glioma …ptico-quiasm•tico. Os oligodendr‚citos, respons‰veis pela manuten„ˆo da bainha de mielina do SNC, sustentam os grandes neurŽnios do c‚rtex cerebral • tanto da subst•ncia branca como da cinzenta • sendo mais numerosos na primeira; raramente aparecem no c‚rtex cerebelar e dˆo origem aos oligodendrogliomas. Alguns gliomas tƒm origem mista com predomŠnio de um tipo celular, oligondendro-astrocitoma (astr‚citos no oligodendroglioma), astrocitoma cerebelar e ependimoma com c€lulas da oligodendroglia. Os gliomas sˆo subclassificados conforme o tipo de c€lula glial que origina o tumor: (1) astrocitomas, (2) ependimomas, (3) oligodendrogliomas, etc. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 45 1. Astroci tomas Sˆo os tumores supratentoriais mais frequentes do SNC. A classifica„ˆo em benignos e malignos € simples, mas nos fornece uma visˆo clŠnica imediata do progn‚stico do paciente. Contudo, tanto os gliomas benignos quanto os malignos tƒm progn‚stico vari‰vel dependendo da localiza„ˆo e da possibilidade de ressec„ˆo cir‡rgica: um tumor no lobo frontal ou temporal direito de aspecto s‚lido, cŠstico ou mesmo infiltrativo, tem progn‚stico bem melhor do que mesmo o tumor na regiˆo do t‰lamo, tronco cerebral ou ‰rea temporoparietal esquerda. Nos hemisf€rios cerebrais, os gliomas benignos sˆo menos frequentes que os malignos; na medula espinhal, temos o contr‰rio. Os astrocitomas fibrilares sˆo os mais comuns na vida adulta, constituindo cerca de 80% dos tumores astrocŠsticos benignos e malignos. Os astrocitomas podem ser classificados de acordo com o seu grau de malignidade: € Astrocitomas de baixo grau de malignidade (grau I): quando localizados e de f‰cil acesso cir‡rgico, apresentam bom progn‚stico, em que o paciente pode ser curado totalmente. Contudo, o tipo infiltrativo, como sˆo a maioria dos astrocitomas fibrilares, depende muito da localiza„ˆo e extensˆo do tumor. Sˆo alguns exemplos de astrocitoma de baixo grau: astrocitoma pilocŠtico e xantoastrocitoma. Os astrocitomas de grau I tƒm como caracterŠstica radiol‚gica comum a nˆo-capta„ˆo do contraste, †s vezes dificultando a sua visualiza„ˆo na TC de cr•nio. O progn‚stico p‚s-ressec„ˆo cir‡rgica € sempre muito bom. O astrocitoma pilocŠtico € um dos tipos de astrocitoma de grau I, sendo um tumor benigno indolente, geralmente grande e de progn‚stico ou gravidade dependente sua localiza„ˆo. Na maioria das vezes, apresentam excelente progn‚stico. Quando possŠvel for a sua ressec„ˆo total, nˆo se faz mais nada, apenas o acompanhamento do doente. H‰ indica„ˆo de radioterapia para que o tumor nˆo volte a crescer. Sˆo mais frequentes na inf•ncia, sendo encontrados, mais facilmente, no hipot‰lamo, quiasma ‚ptico, parede do III ventrŠculo e quiasma ‚ptico adjacente. O astrocitoma de baixo grau cerebelar € mais comum na inf•ncia, acometendo, com maior frequƒncia, os hemisf€rios cerebelares (diferentemente dos meduloblastomas cerebelares, que acometem mais frequentemente o vermis). Os astrocitomas cerebelares constituem cerca de 10 • 20% dos tumores intracranianos na inf•ncia, sendo o segundo mais frequente na fossa posterior (perdendo apenas para o meduloblastoma). A incidƒncia € maior entre 5 • 8 anos de idade. Estes tumores sˆo quase sempre cŠsticos, com n‚dulo mural bem localizado nos hemisf€rios cerebelares e, poucas vezes, no vermis. Os pacientes apresentam vŽmitos, cefaleia e ataxia. Hidrocefalia com hipertensˆo intracraniana e edema de papila podem ocorrer. O tratamento € ressec„ˆo total ou subtotal, com bom progn‚stico. Antes mesmo da cirurgia de ressec„ˆo do tumor, deve ser feita cirurgia para implante de deriva„ˆo ventrŠculo-peritoneal (DVP) ou ventrŠculo-externa (DVE). € Astrocitoma grau II: tem comportamento intermedi‰rio entre o grau III (anapl‰sico) e o grau I (considerados astrocitomas de baixo grau de malignidade). Responde por 15% dos casos de astrocitomas, apresentando uma sobrevida m€dia relativamente alta: 8 anos. € Astrocitomas de grau intermedi‰rio (astrocitoma anapl‰sico ou grau III): € o segundo tipo mais comum (25% dos casos). Constituem massas do SNC de evolu„ˆo agressiva e que pode apresentar as mesmas caracterŠsticas radiol‚gicas do glioblastoma multiforme, isto €, capta„ˆo heterogƒnea de contraste, mas sem a presen„a de ‰reas de necrose. Diferente do glioblastoma multiforme - o mais agressivo tumor prim‰rio do c€rebro • o astrocitoma anapl‰sico aparece geralmente numa idade mais precoce e histologicamente tem aspecto menos agressivo. O tempo de sobrevida pode chegar aos 24 meses, ou mais, dependendo da idade do paciente, do grau de ressec„ˆo cir‡rgica e do estado geral do paciente. A evolu„ˆo natural do astrocitoma anapl‰sico, principalmente nˆo tratado € para o glioblastoma multiforme. € Astrocitomas de alto grau de malignidade (glioblastoma multiforme ou grau IV): representa 30% de todos os tumores cerebrais e 50% dos astrocitomas. • considerado o pior tumor cerebral, com p€ssimo progn‚stico por se tratar de um tumor extremamente agressivo e de crescimento r‰pido. A expectativa de vida do portador nˆo ultrapassa a m€dia dos 14 meses ap‚s o diagn‚stico. Atualmente, a abordagem dos glioblastomas € a cirurgia e a radioterapia associada a drogas que sˆo consideradas modernas como a temozolidina (temodal) e o avastin. Por€m essas drogas nˆo sˆo muito acessŠveis para todas as pessoas devido ao alto custo. Na resson•ncia, os glioblastomas multiformes sˆo facilmente reconhecidos pela ‰rea de necrose concƒntrica nˆo captante de contraste, daŠ o aspecto da imagem com a parte central escura, determinando um halo bem marcado na periferia do tumor. A apresenta„ˆo mais frequente dos gliomas benignos € a crise convulsiva focal, grande mal, psicomotora ou ausƒncia simples, dependendo da localiza„ˆo, mas se considerarmos todos os gliomas, a cefaleia € a mais frequente. Outros sintomas e sinais, como vŽmitos, letargia, altera„ˆo do comportamento, hemiparesias, hemianestesias ou parestesias, hemianopsias, edema de papila ‚ptica e altera„ˆo do estado de consciƒncia, dependem da localiza„ˆo e Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 46 tamanho do tumor. Outro destaque importante € a demƒncia progressiva, iniciando com quadro depressivo, seguido de indiferen„a ao meio ambiente, multismo e altera„ˆo do comportamento, sem cefaleia. O tratamento dos astrocitomas de alto grau deve ser inicialmente cir‡rgico, desde que ressec‰vel, seguido de radioterapia com o objetivo de evitar recidiva local. A cirurgia, sempre que possŠvel, deve ser a mais completa possŠvel. A quimioterapia com hidroxiureia durante a radioterapia e com esquema de PCV (Procarbazina 60mg/m’; Vincristina 1,4 mg/m’; CCNU 10 mg/m’) ap‚s o t€rmino da radioterapia ser‰ realizada nos astrocitomas anapl‰sicos. O tratamento dos astrocitomas de baixo grau € de cunho cir‡rgico. A ressec„ˆo completa do tumor € curativa nas histologias consideradas favor‰veis, como o astrocitomas pilocŠtico e o xantoastrocitoma. Al€m de curativa, a cirurgia revela o diagn‚stico histol‚gico, importante fator progn‚stico que poder‰ ditar a conduta terapƒutica p‚s-operat‚ria. A indica„ˆo radioter‰pica p‚s-operat‚ria no tratamento dos astrocitomas de baixo grau € controversa. O grau de ressec„ˆo, histologia e idade devem ser considerados nesta decisˆo. Em geral, a radioterapia p‚s-operat‚ria € recomendada nos tumores de histologia nˆo pilocŠtica em adultos, independente do grau de ressec„ˆo e no astrocitoma pilocŠtico parcialmente ressecado. Os astrocitomas de baixo grau cerebelares, mais frequentes em crian„as, nˆo sˆo submetidos a radioterapia p‚s-operat‚ria, mesmo nos casos de ressec„ˆo parcial, devido ao crescimento lento desses tumores e ao excelente progn‚stico dos pacientes. 2. Ependi momas Correspondem a cerca de 5% dos tumores prim‰rios intracranianos. A idade m€dia de apresenta„ˆo € de 23 anos, mais frequentemente nas primeiras duas d€cadas de vida. Sˆo mais comuns na regiˆo infratentorial (2/3). A maioria se origina das paredes ventriculares. Apresentam um comportamento parecido com o meduloblastoma (tipo variante de tumor neuroectod€rmico primitivo que se desenvolve, mais frequentemente, no v€rmis cerebelar) e podem ser classificado em alto (quando h‰ invasˆo medular) e baixo risco (quando nˆo h‰ invasˆo medular). A apresenta„ˆo clŠnica depende da localiza„ˆo: os supratentoriais, com d€ficit focal e/ou sintomas de hipertensˆo intracraniana, tƒm convulsˆo em um ter„o dos casos; os infratentoriais apresentam cefaleia, vŽmito e ataxia. O tratamento € cir‡rgico, com ressec„ˆo total ou subtotal, associado ou nˆo † radioterapia. A cirurgia € a primeira abordagem terapƒutica dos ependimomas com o objetivo principal de estabelecer o diagn‚stico histol‚gico e sua gradua„ˆo. A radioterapia p‚s-operat‚ria € utilizada com o objetivo de prolongar a sobrevida dos pacientes portadores desses tumores. O progn‚stico € bom, com ressec„ˆo total ou subtotal seguida por radioterapia; a sobrevida por 5 anos pode ser maior que 80%. A radioterapia p‚s-operat‚ria € potencialmente curativa e fundamental na abordagem terapƒutica do meduloblastoma. OBS 3 : A metade dos ependimomas ocorre na inf•ncia e neste grupo os ependimomas constituem 10% dos tumores prim‰rios intracranianos. A idade m€dia de desenvolvimento € de 5 anos de idade. Os ependimomas sˆo infratentoriais em 61% dos casos, e supratentoriais em 39%. J‰ os ependimoblastomas, 81% supratentoriais e 19% infratentoriais. 3. Ol i godendrogl i omas Representam cerca de 5% dos tumores cerebrais. Sˆo mais frequentes na subst•ncia branca dos hemisf€rios cerebrais em adultos, e a apresenta„ˆo clŠnica mais frequente € a crise convulsiva. Os demais sintomas e sinais sˆo semelhantes aos dos outros gliomas. A caracterŠstica radiol‚gica principal € a presen„a de calcifica„ˆo concƒntrica † RNM. Os oligodendrogliomas podem ser de baixo grau (benignos) ou alto grau (malignos). Estes apresentam manifesta„…es parecidas com os glioblastomas multiforme, cujo progn‚stico € ruim. O tratamento e progn‚stico sˆo idƒnticos aos do grupo dos gliomas astrocŠsticos: como na maioria dos tumores cerebrais ressec‰veis, a cirurgia € o tratamento prim‰rio dos oligodendrogliomas, devendo ser ressecado o mais radicalmente possŠvel. A radioterapia p‚s-operat‚ria € realizada como tratamento adjuvante na preven„ˆo da recidiva local e aumento da sobrevida. 4. Papi l omas do pl exo coroide Sˆo tumores mais de cunho pedi‰trico (crian„as abaixo de 12 anos, mais frequentemente), acometendo os ventrŠculos laterais, principalmente. Corresponde cerca de 4% dos tumores na inf•ncia. MEDULOBLASTOMA Sua abordagem ser‰ melhor fundamentada a prop‚sito do estudo dos tumores do sistema nervoso central na inf•ncia. Contudo, originam-se das c€lulas primitivas da camada granular do cerebelo, sendo um tipo variante especial de tumores neuroectod€rmicos primitivos (TNEP), apresentando-se apenas no cerebelo. Constituem cerca de 4 • 10% dos tumores prim‰rios do SN, sendo o mais comum dos tumores da fossa posterior na inf•ncia (seguido dos astrocitomas cerebelares), acometendo, principalmente, o v€rmis cerebelar. • raro no adulto (e quando ocorre, € suprantentorial). Diferentemente dos astrocitomas pilocŠticos, € um tumor de alta malignidade, mas tem vantagem por serem altamente radiossensŠveis. Podem ser classificados em meduloblastoma de alto risco e de baixo risco: € Meduloblastoma de alto risco: tumor residual > 1,5 cm“; lŠquor positivo ou doen„a medular; met‰stase ganglionar ou a dist•ncia. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 47 € Meduloblastoma de baixo risco: tumor residual < 1,5 cm“; lŠquor negativo e sem doen„a medular; ausƒncia de met‰stase. A apresenta„ˆo clŠnica € a de hipertensˆo intracraniana com vŽmitos matutinos semelhantes aos astrocitomas e ependimomas da fossa posterior. A crian„a pode apresentar-se let‰rgica, com cefaleia, vŽmito e ataxia de marcha. Podem desenvolver hidrocefalia, papiledema, diplopia, nistagmo e paralisia facial. O diagn‚stico € feito com TC e/ou RNM e confirmado pela cirurgia, que deve ser total e radical quando possŠvel. Nos pacientes abaixo dos 3 anos, € aconselh‰vel fazer ressec„ˆo do total tumor e quimioterapia, uma vez que a radioterapia € contra-indicada em pacientes menores que esta idade. A cirurgia €, portanto, o tratamento prim‰rio com ressec„ˆo mais ampla possŠvel, uma vez que o volume de doen„a residual € fator progn‚stico importante. A radioterapia p‚s-operat‚ria € potencialmente curativa e fundamental na abordagem terapƒutica do meduloblastoma (sˆo tumores altamente sensŠveis † radia„ˆo). O objetivo do tratamento radioter‰pico € evitar recidiva tanto local quanto ao longo do neuro-eixo, motivo pelo qual a irradia„ˆo cr•nio-espinhal deve ser parte integrante do tratamento. A decisˆo terapƒutica € baseada de acordo com o grupo de risco. € Os pacientes classificados como de alto risco serˆo tratados ap‚s a cirurgia com quimioterapia adjuvante, seguida de radioterapia cr•nio-espinhal total e complementa„ˆo de dose na fossa posterior, tanto em adultos como em crian„as (acima de 3 anos de idade). € Os pacientes adultos classificados como de baixo risco serˆo tratados com radioterapia p‚s-operat‚ria sem quimioterapia. Os pacientes infantis seguirˆo a padroniza„ˆo de conduta do Departamento de Pediatria. NEURINOMAS OU SCHWANOMAS DO VIII PAR CRANIANO A sua peculiaridade anatŽmica o predisp…e para a transforma„ˆo neopl‰sica, pois, diferentemente dos outros nervos cranianos ou espinhais, a glia forma a matriz dos 8 • 12 mm proximais, e somente ao entrar no poro ac‡stico o nervo adquire o revestimento das c€lulas de Schwann e sua caracterŠstica de nervo perif€rico. • nesta interface entre o estroma de oligodendroglioma e as c€lulas de Schawann que ocorre a transforma„ˆo neopl‰sica. A interface € mais distal na divisˆo vestibular do nervo, e € desta divisˆo que o tumor cresce. Trata-se, portanto, em um tumor benigno das c€lulas de Schwann que revestem a por„ˆo perif€rica do N. vestibular (principalmente). O mŠnimo crescimento leva † compressˆo da divisˆo coclear e vestibular do VIII par craniano e pode obstruir os vasos sanguŠneos do labirinto que suprem o ‚rgˆo de Corti e vestibular final. Isso acontece porque o crescimento do tumor acomete, principalmente, o •ngulo ponto-cerebelar. O seu crescimento e acometimento de estruturas vizinhas pode causar d€ficit auditivo e dificuldade progressiva na marcha. Tumores maiores podem aumentar a pressˆo intracraniana (causando vŽmito e cefaleia). O nervo facial suporta de maneira extraordin‰ria o crescimento do tumor, mesmo alongado e achatado mant€m a fun„ˆo, †s vezes com mŠnima paresia. Outros pares cranianos (VI par com diplopia, V par com hipoestesia de c‚rnea e diminui„ˆo do reflexo coneopalpebral) sˆo afetados. Uma simples radiografia de cr•nio com incidƒncia para o meato ac‡stico interno pode confirmar a suspeita pelo alargamento e/ou erosˆo do meato. Testes neurol‚gicos e otol‚gicos podem identificar altera„…es precoces da fun„ˆo vestibular e coclear. A TC com e sem contraste, com cortes especŠficos e janela para osso, usando ou nˆo ar na cisterna atrav€s da pun„ˆo lombar, faz o diagn‚stico na maioria dos tumores. A RM colabora com o diagn‚stico, facilitando a identifica„ˆo e a rela„ˆo dos tumores desta regiˆo com as estruturas adjacentes. O tratamento € cir‡rgico e a ressec„ˆo total € quase sempre possŠvel com preserva„ˆo do nervo facial na maioria dos tumores menores que 2 cm e em cerca de 70% nos de 2 • 4 cm. O principal tratamento dos Schwanomas € a radiocirurgia (dose alta e ‡nica) se a lesˆo nˆo for maior que 4 cm. Tumores maiores que 4 cm nˆo tƒm indica„ˆo de radiocirurgia, uma vez que a dose € alta e pode atingir outras regi…es que nˆo aquela a ser tratada (a c‚clea, por exemplo, pode ser lesada e trazer d€ficits auditivos ao paciente). Outros schwanomas ou neurinomas envolvendo outros pares cranianos e nervos perif€ricos espinhais apresentam sintomatologia da localiza„ˆo e, ap‚s diagnosticados, sˆo operados, tamb€m com progn‚stico bom; ocorre cura na maioria dos tumores ressecados totalmente. TUMORES DA REGIÃO DA PINEAL Constituem um grupo heterogƒneo que representam cerca de 1% dos tumores cerebrais (5 a 8% na crian„a sˆo pinealomas). Os pineocitomas (ou pinealomas) e pneoblastomas se originam das c€lulas da pineal, que sˆo c€lulas neuroepiteliais especializadas relacionadas aos neurŽnios. As c€lulas germinativas dˆo origem aos germinomas e teratomas. Existem ainda os cistos e massas nˆo-neopl‰sicas. As manifesta„…es clŠnicas ocorrem devido † compressˆo das estruturas adjacentes: colŠculos superiores, ‰rea pr€-tectal e aqueduto de Sylvius. Sˆo elas: dist‡rbio do movimento ocular para cima, papila pouco reativa † luz ou ovalada; dificuldade para convergƒncia dos olhos ou espasmo de convergƒncia e nistagmo rotat‚rio. Hidrocefalia com hipertensˆo intracraniana, cefaleia e vŽmitos podem ocorrer por obstru„ˆo do aqueduto cerebral. O diagn‚stico s‚ € possŠvel na fase inicial se o grau de suspeita for grande. A RM € o melhor m€todo diagn‚stico, fornecendo detalhes da lesˆo e sua rela„ˆo com as estruturas adjacentes, mas a TC detecta a maioria das les…es, nˆo definindo bem os gliomas desta regiˆo e os cistos nˆo-neopl‰sicos. Quanto ao tratamento cir‡rgico, bi‚psia estereot‰xica seguida de radiocirurgia esterot‰xica pode ser uma alternativa para a craniotomia. • necess‰rio, contudo, ter certeza do diagn‚stico antes de submeter o paciente † Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 48 radioterapia. Com o advento de t€cnicas avan„adas de neurocirurgia, a mortalidade e morbidade da bi‚psia esterot‰xica ou por craniotomia tornou-se praticamente inexistente. Por este motivo, nˆo € mais realizado o teste terapƒutico com radioterapia. A quimioterapia € realizada nos casos de histologia germinativa ou neuroectod€rmica primitiva. A radioterapia € utilizada de forma adjuvante a cirurgia e as t€cnicas empregadas dependem do tipo histol‚gico. TUMORES DA REGIÃO SELAR Constituem 15% dos tumores cranianos. Sˆo os tumores da hip‚fise, craniofaringioma e outros. 1. Tumores de hi pófi se Constituem cerca de 10% dos tumores intracranianos. A maioria € formada por tumores benignos • adenomas que se originam das c€lulas da adeno-hip‚fise. O carcinoma da hip‚fise € raro. A manifesta„ˆo clŠnica vai depender da fun„ˆo da c€lula que originou o tumor: se a prolactina € secretada, temos galactorreia e amenorreia; se o tumor secreta ACTH, temos a doen„a de Cushing e a sŠndrome de Nelson; se o tumor secreta hormŽnio do crescimento (GH), temos acromegalia e gigantismo. A compressˆo de estruturas adjacentes pode causar d€ficit visual (principalmente a hemianopsia homŽnima bitemporal), que se inicia com quadrantanopsia temporal. O diagn‚stico dos tumores hipofis‰rios € feito pelo exame da fun„ˆo glandular, com ou sem estŠmulo na produ„ˆo, detectando assim sinais de hiper ou hipofun„ˆo da hip‚fise. O exame radiol‚gico pode mostrar alargamento da sela com erosˆo do assoalho, dorso e processos clinoides. A TC e a RM confirmam o diagn‚stico. A cirurgia € o tratamento de escolha para os adenomas (com excessˆo dos prolactinomas, que respondem bem ao uso da bromocriptina). A via de acesso pode ser transfenoidal ou transcraniana. A estereotaxia pode ser usada. A radioterapia € feita nos pacientes com ressec„ˆo subtotal e que continuam sintom‰ticos ou como op„ˆo terapƒutica inicial. 2. Crani ofari ngi omas Originam-se do duto hipofiseal ou bolsa de Rathke, crescendo de restos ectobl‰sticos. Constituem 2,5 a 4% dos tumores cerebrais (quase a metade ocorre na inf•ncia). Se considerarmos os tumores da regiˆo quiasm‰tica na inf•ncia, constituem 54% e somente 20% nos adultos. •, portanto, o tumor neuroepitelial intracraniano mais comum na inf•ncia. A apresenta„ˆo clŠnica depende do tumor e da estrutura comprometida. O tumor pode ivnadir a regiˆo selar, mas se expande com maior frequƒncia para a regiˆo supra-selar, paraselar, retroselar, III ventrŠculo e †s vezes para a regiˆo silviana e mesmo intracerebral, envolvendo v‰rias estruturas. Portanto, a sintomatologia € muito diversa, mas caracterŠsticas principais, na inf•ncia, sˆo o dist‡rbio visual e a perda progressiva da visˆo at€ a amaurose, com d€ficit no campo visual nasal (a compressˆo do quiasma por cima difere dos adenomas hipofis‰rios, onde a compressˆo € de baixo para cima). Algumas vezes, podem causar hipertensˆo intracraniana (cefaleia, vŽmito e letargia). O diagn‚stico pode ser confirmado pelos raios X simples de cr•nio e estudo da sela turca (cerca de 2/3 dos adultos e quase todas as crian„as tƒm altera„…es dessa regiˆo). A calcifica„ˆo do tumor € vista em 85% na inf•ncia e 40% nos adultos. O alargamento selar e a erosˆo do dorso e dos processos clinoides anteriores sˆo frequentes. TC e RNM vieram mudar completamente a avalia„ˆo dos pacientes com estes tumores, onde podemos avaliar bem os componentes s‚lidos, cŠsticos e calcifica„…es, bem como a extensˆo e inclusˆo de estruturas adjacentes ao tumor. O tratamento € cir‡rgico, com ou sem radioterapia. A via transfenoidal pode ser usada, principalmente nos tumores que expandem a sela turca. A via transfrontal permite ressec„ˆo total ou subtotal de tumores que se estendem para a fossa m€dia at€ a fossa posterior retroquiasm‰tica; os tumores com extensˆo para o III ventrŠculo podem ser abordados por via transcalosa. O tumor € benigno, tem crescimento lento e pode levar anos antes de tornar a ter manifesta„ˆo clŠnica, mesmo ap‚s ressec„ˆo subtotal. Contudo, a necrose por irradia„ˆo pode acontecer, o que € uma situa„ˆo grave, afetando o hipot‰lamo, nervos ‚pticos e quiasma, levando † demƒncia, deficiƒncia end‚crina e neurite ‚ptica, com perda visual. O progn‚stico quanto † sobrevida € bom, mas a maioria, na inf•ncia, tem sequelas end‚crinas, mentais e visuais que impedem uma vida normal. MENINGIOMAS Constituem cerca de 15% dos tumores prim‰rios cerebrais e 25% dos espinhais. Como sˆo benignos, na maioria, a mortalidade devido ao meningioma € baixa (somente 6% das mortes causadas por tumor cerebral). • um tumor da idade adulta (entre 20 • 60 anos, com pico aos 40 anos de idade). A c€lulas percussora das meninges € o meningoblasto, que se origina do mesoderma. Os meningiomas sˆo na maioria ‡nicos, mas podem ser m‡ltiplos, †s vezes associados a neurofibromatoses. Eles sˆo aderidos † dura-m‰ter e comprimem o c€rebro, pares cranianos e outras estruturas, †s vezes envolvendo vasos sanguŠneos. A maioria € totalmente ressec‰vel. A localiza„ˆo dos meningiomas determina a apresenta„ˆo clŠnica. Os principais tipo de meningiomas sˆo: parassagitais, meningiomas da convexidade, meningiomas da asa do esfenoide, meningiomas do tub€rculo da sela, meningiomas da goteira olfat‚ria, meningiomas do APC, meningiomas da convexidade do cerebelo, meningiomas do tent‚rio, meningiomas do clivus, meningiomas intraventriculares, meningiomas do forame magno, meningioma maligno (pode dar met‰stase para pulmˆo, fŠgado, linfonodos, ossos e outros locais). Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 49 TUMORES MEDULARES Possuem um n‡mero significativo de met‰stases. Os principais tumores prim‰rios sˆo: cordomas, menigiomas, Schwanomas, Ependimomas e astrocitomas (raramente ocorre astrocitoma prim‰rio na medula a maioria sˆo metast‰ticos). TUMORES METASTÁTICOS DO SNC Cerca de 25 • 30% dos pacientes com c•ncer desenvolvem met‰stases cerebrais. Sˆo provenientes de carcinomas de outros sŠtios. Os mais frequentes sˆo tumores do pulmˆo, mama, melanoma, colorretal e rim. Os linfomas dˆo met‰stases quase que exclusivamente para as meninges e o c•ncer de pr‚stata, para o cr•nio e para a dura-m‰ter. As met‰stases podem ser ‡nicas ou m‡ltiplas. Frequentemente, captam contraste na TC e na RNM e apresentam importante edema perilesional. Eventualmente, a capta„ˆo € anelar confundindo-se com a imagem de abscesso cerebral, ou neurotoxoplasmose. Se a lesˆo for ‡nica, deve ser tentada a ressec„ˆo. HEMANGIOMAS Trata-se de um tumor vascular benigno que acomete o corpo vertebral. Na radiografia convencional, a v€rtebra apresenta-se com um aspecto de casca de cebola. Nˆo h‰ tratamento cir‡rgico ou clŠnico para este tipo de lesˆo. • feita radioterapia com doses iguais para o tratamento de met‰stases ‚sseas, apresentando fun„ˆo esclerosante. H‰, em m€dia, 60 a 70% de resposta ao tratamento radioter‰pico. OBS 4 : Tumor de cél ul as gi gantes. O tumor de c€lulas gigantes € uma lesˆo benigna, mas que pode ter um comportamento tˆo agressivo quanto um tumor maligno. Depende muito do grau de comprometimento da medula. Alguns deles comprimem a medula em regi…es variadas. Quando o processo expansivo se desenvolve na altura de v€rtebras cervicais, o paciente pode ficar tetrapl€gico, mesmo se tratando de um tumor benigno. Apenas por meio da resson•ncia que se € possŠvel observar les…es medulares por c€lulas gigantes. TRATAMENTO GERAL PARA OS TUMORES CEREBRAIS € Ci rurgi a: € o tratamento primordial dos tumores cerebrais. Nˆo h‰ nenhum outro tratamento mais efetivo que a neurocirurgia, respons‰vel por diminuir a massa em expansˆo, aliviar o edema cerebral, diminuir a PIC e os sinais neurol‚gicos. A cirurgia, em alguns casos, deve ter a adjuv•ncia da radioterapia principalmente e a quimioterapia. A droga 5-acido aminolevulinico que € uma subst•ncia injetada horas antes da cirurgia que cora o tumor em azul (por corresponder a uma lesˆo com alta celularidade), auxiliando na ‹neuronavega„ˆoŒ para a abordagem do material tumoral. € Radi oterapi a: • o segundo principal plano de tratamento dos tumores do SNC. A dose m‰xima tolerada a ser administrada diretamente no tumor de SNC € em torno de 6000 cGy. Uma vez atingindo o tecido cerebral sadio, a irradia„ˆo pode trazer repercuss…es graves como necrose e les…es cerebrais irreversŠveis. A radi oci rurgi a € um procedimento minimamente invasivo, bem tolerado, que nˆo apresenta algumas das complica„…es que podem ocorrer com o tratamento cir‡rgico convencional, tais como hemorragias e infec„…es. Nˆo se necessita anestesia geral ou recupera„ˆo p‚s-operat‚ria em centro de tratamento intensivo. O perŠodo de interna„ˆo € significativamente mais curto. A radi oci rurgi a estereotáxi ca € um m€todo desenvolvido por Lars Leksell, neurocirurgiˆo sueco, em 1951, e se define como "uma t€cnica de irradia„ˆo em dose ‡nica (e elevada) de estruturas de volume pequeno ou moderado, utilizando-se m‡ltiplas fontes convergentes de radia„ˆo ionizante, realizada em condi„…es estereot‰xicas e com fonte de radia„ˆo e alvo fixos". Foi inicialmente idealizada para a realiza„ˆo de neurocirurgia funcional (doen„a de Parkinson, dor refrat‰ria, epilepsia e sŠndromes psic‚ticas). Reconheceu-se, posteriormente, sua utilidade e efic‰cia no tratamento de afec„…es vasculares, tais como malforma„…es vasculares cerebrais e tumores cerebrais, particularmente em met‰stases cerebrais € Qui mi oterapi a: a princŠpio, usa-se hidroxiureia e PCV, um esquema com Procarbazina, CCNU (Lomustina) e Vincristina. € Terapi a Gêni ca: com o uso de modificadores da resposta biol‚gica e inibidores dos fatores de crescimento (Imatinib, Lapatinib, Sorafenib, Gefitinib). O lapatinib tem uma predile„ˆo para met‰stase cerebral por tumor de mama com nŠvel de resposta em torno de 50%. Usa-se ainda inibidores de agentes moleculares (agentes anti- angiogƒnicos, como a talidomida e a bevacizumab) e a metilguanina-metiltransferase (MGMT). Essas drogas tƒm a finalidade de prolongar a vida de pacientes com lesˆo de alto grau de malignidade. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 50 OBS 5 : A seguinte tabela resume a conduta terapêutica que se deve realizar para cada um dos principais tumores cerebrais: Tumor cerebral Conduta terapêuti ca Astroci tomas a) Astrocitoma grau I b) Astrocitoma anaplásico c) Glioblastoma multiforme a) Cirurgia b) Cirurgia, radioterapia e quimioterapia com hidroxiureia e esquema PCV c) Cirurgia e radioterapia para evitar recidiva Ependi momas Cirurgia com ressecção total. Caso a ressecção seja parcial, faz-se quimioterapia (para pacientes menores que 3 anos) ou radioterapia (para os demais) para evitar recidiva. Ol i godendrogl i omas Cirurgia e radioterapia adjuvante para evitar recidiva Medul obl astoma (tumores altamente radiossensíveis) a) Alto risco b) Baixo risco a) Cirurgia, radioterapia de neuroeixo com complementação de dose na fossa posterior e quimioterapia adjuvante. b) Cirurgia e radioterapia (esta é indicada apenas para pacientes acima de 3 anos). Schwannoma Radiocirurgia para tumores menores que 4 cm³ e cirurgia para os maiores Tumores da pi neal Biopsia estereotaxica com radiocirurgia estereotáxica Tumores de hi pófi se Cirurgia transfenoidal ou transcraniana e radioterapia para os pacientes que permanecem sintomáticos Hemangi omas Não há tratamento cirúrgico ou clínico para este tumor. Faz-se apenas radioterapia com função esclerosante em doses semelhantes às usadas para tratamento de metástases. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 51 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFÂNCIA (Prof. Andrea Gadelha) Na infância, de uma forma geral, os tumores do sistema nervoso central ocupam a terceira posição dos mais incidentes. Contudo, como podemos observar, trata-se do tumor sólido mais prevalente nesta faixa etária. Se considerarmos todos os tipos de câncer infantil, os tumores de SNC são apenas superados em frequência pelas leucemias, representando cerca de 15 a 20% das neoplasias em crianças. Com uma incidência anual de aproximadamente 2,5 casos por 100.000 crianças menores de 15 anos, merecem atenção como um diagnóstico não raro em pediatria. Entretanto, esse nem sempre é realizado precocemente e muitos dos casos são referidos aos centros especializadas já com doença avançada e poucas possibilidades terapêuticas. Se o pediatra não estiver atento, a falta de sinais precoces dessas neoplasias poderá acarretar um retardo significativo na identificação das mesmas. BASES ANAT‹MICAS E FISIOL‡GICAS Como sabemos a propósito da classificação anatômica do sistema nervoso, o sistema nervoso central (SNC) é aquele situado dentro do esqueleto axial (dentro do crânio e da coluna vertebral, pelo menos) e sistema nervoso periférico (SNP) é aquele localizado fora do esqueleto axial, servindo como uma ponte que liga o SNC aos órgãos inervados por ele. A medula espinhal é protegida pelo canal vertebral, enquanto o encéfalo (que é constituído pelo cérebro, tronco encefálico, cerebelo), localiza-se dentro da caixa craniana. NEUROEIXO O neuroeixo é o conjunto constituído pelo encéfalo e a medula. No crânio, podemos dividir o encéfalo em compartimentos de acordo com a sua relação anatômica com estruturas cranianas. O cerebelo, por exemplo, relaciona-se com o osso occipital, estando localizado, portanto, na fossa posterior do crânio. Além disso, existe a tenda do cerebelo, uma prega de dura-máter localizada acima do cerebelo que separa dois compartimentos: um compartimento infra-tentorial e outro supra-tentorial. Alguns tumores (como os atrocitomas) na infância localizam-se mais no compartimento infra-tentorial, enquanto que, na vida adulta, acometem mais o compartimento supra-tentorial. LÍQUIDO CEREBRO-ESPINHAL (LCE) E HIPERTENSÃO INTRA-CRANIANA (HIC) O líquor ou líquido cérebro-espinhal (LCE) é um fluido aquoso e incolor que ocupa o espaço subaracnoideo e as cavidades ventriculares. Apresenta como função primordial a proteção mecânica do sistema nervoso central, formando um verdadeiro coxim líquido entre este e o estojo ósseo. O volume total de líquor circulante é de 100 a 150cm³, renovando-se completamente a cada oito horas. O líquor é produzido pelos plexos coroides, tecido ependimário localizado em todo o sistema ventricular. Os ventrículos laterais produzem a maior quantidade de LCE, embora todos os demais apresentem formação do mesmo. O LCE passa para o III ventrículo por meio dos forames interventriculares, escorrendo pelo sulco hipotalâmico até alcançar o aqueduto cerebral para chegar ao IV ventrículo. Através das aberturas medianas e laterais do IV ventrículo, o líquor formado no interior dos ventrículos ganha o espaço subaracnoideo, sendo reabsorvido no sangue principalmente através das granulações aracnoideas que se projetam no interior dos seios da dura- máter. A circulação do líquor se dá pela sua produção em um extremo e absorção em outro, auxiliada pela pulsação das artérias encefálicas. Qualquer aumento do volume do líquor (seja por um aumento na sua produção ou por uma obstrução na sua circulação), teremos a propensão do desenvolvimento de hi pertensão i ntra-crani ana (HIC). Isso ocorre devido ao crânio se tratar de uma cavidade fechada e, portanto, com a expansão do sistema ventricular repleto de líquor, não haverá local de escape para a expansão do tecido nervoso. Os sinais neurológicos característicos de um aumento da pressão intra-craniana são, inicialmente, cefaleia e vômito em jato, podendo evoluir para confusão mental, convulsões e, em casos graves, coma. A hi drocefal i a significa o aumento do volume ou da pressão do líquor. A hidrocefalia, de acordo com a sua fisiopatologia, pode ser classificada em comunicante (causada por aumento na produção e/ou deficiência na reabsorção deste líquor) e não-comunicante (causada por obstrução no fluxo do líquor, comprometendo os ventrículos localizados a Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 52 montante desta obstrução). A principal causa de hidrocefalia não-comunicante no SNC é um processo expansivo intra- craniano secundário a um tumor cerebral. Devemos lembrar ainda que o nervo óptico (II par de nervos cranianos) é revestido por meninge e, portanto, apresenta líquor em seu espaço subaracnoide, funcionando, também aí, como um amortecedor natural. Em casos de HIC, o nervo óptico e seus vasos adjacentes estarão comprimidos, trazendo déficits visuais e, em decorrência da compressão da veia central da retina, observaremos edema de papila óptica (papiledema). Por esta razão, para melhor avaliação da hidrocefalia, faz-se o exame de fundo de olho e, se for necessário, tomografia (ver OBS 1 ). Em crianças como menos de 1 ano de vida, devido a não fusão dos ossos da calvária craniana, os sinais de HIC não são tão precoces e o achado mais comum é o aumento do perímetro cefálico. Daí a importância da realização de um efetivo exame clínico para o diagnóstico de HIC. OBS 1 : Em casos de sinais de HIC, é estritamente perigoso a punção de líquor para avaliação de sua pressão. Com a HIC já instalada, esta manobra poderia causar a herniação de estruturas cranianas em direção ao forame magno, como as tonsilas cerebelares, as quais se insinuam sobre o centro vasomotor e respiratório do bulbo, causando parada respiratória súbita. A ressonância também não é tão viável para este tipo de paciente devido à demora do exame. A diminuição da HIC pode ser realizada através da instalação de uma derivação, sendo as mais usadas a derivação ventrículo-peritoneal (DVP) e a derivação ventricular externa (DVE). Portanto, suspeitando-se de HIC, faz-se o exame de fundo de olho. Uma vez encontrado o papiledema, faz-se tomografia para avaliar a presença de tumor. A ultrasonografia pode ser utilizada para crianças com menos de 1 ano de idade, devido à presença das fontanelas. Se o tumor estiver presente, indica-se a a drenagem do excesso de líquor através do implante de um cateter de derivação (DVP ou DVE). Somente após este procedimento, faz-se o tratamento propedêutico do tumor cerebral. OBS 2 : Estudos avaliaram que o uso de corticoides diminui o edema cerebral, sendo extremamente importante o seu uso logo no início do quadro clínico. OBS 3 : Devemos saber ainda que a HIC pode ser causada por qualquer processo expansivo intra-craniano, e não apenas por distúrbios na dinâmica do líquor. Portanto, pacientes com história de traumatismo craniano, devemos alertar a possibilidade de hemorragias intracranianas em desenvolvimento. SINAIS E SINTOMAS O cerebelo, localizado na fossa posterior da base do crânio, no compartimento infra-tentorial, é a região do neuroeixo mais acometida por tumores na infância. Tumores cerebelares prejudicam a função deste órgão, isto é, manutenção do equilíbrio, postura e tônus muscular, além da coordenação dos movimentos. Encontraremos os seguintes sinais neurológicos: perda do equilíbrio (sinal de Romberg positivo), perda de coordenação motora, marcha atáxica (ou marcha ebriosa, de forma que a criança alarga a sua base e anda segurando-se nos objetos ou nos pais), nistagmo, etc. A expansão deste tipo de tumor pode comprometer ainda a circulação liquórica no IV ventrículo (podendo causar hidrocefalia e hipertensão intra-craniana, caracterizada por vômitos e cefaleia) e o tronco encefálico (trazendo sinais neurológicos correspondentes à compressão dos nervos cranianos que aí se originame dos centros vegetativos do tronco encefálico: centro vasomotor, centro do vômito, centro respiratório e cardiovascular). Essas considerações nos revelam o fato de que um tumor localizado em uma região específica do encéfalo pode trazer não só sinais neurológicos relacionados com a função da região acometida, mas também, devido à expansão, podemos observar sinais pertinentes à compressão secundário de outras estruturas nervosas. Um tumor localizado no mesencéfalo pode causar déficit auditivo, visual e motor. Se o tumor acometer o nervo óculo-motor, observaremos estrabismo divergente e, muito possivelmente, miose associada. CLASSIFICA•…O E LOCALIZA•…O DOS TUMORES DE SNC PEDIˆTRICOS Os tumores do sistema nervoso central (SNC) incidem todas as idades e podem se originar em todos os tecidos que o constituem. Assim, sua classificação está baseada no tecido de origem. Existe o grupo dos tumores neuroectodérmicos, ou seja, originam-se do tubo neural (glia e neurônios), sendo a maioria proveniente dos astrócitos. Fazem parte deste tipo o astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma, meduloblastoma e os glioblastoma. O segundo grupo consiste nos tumores mesodérmicos, sendo o meningioma o principal representante. E os tumores metastáticos constituindo um terceiro grupo. Cada tipo de tumor tem distribuição etária própria. Na criança, os tumores mais frequentes são os astrocitomas, meduloblastomas e ependimomas. Em resumo: os tumores de SNC podem se originar em todos os tipos de tecidos que o constituem, formando, com isso, um grupo bastante heterogêneo. Por esta razão, temos, por exemplo, tumores neuroectodérmicos (se originam do tubo neural), tumores de astrócitos (astrocitomas), tumores de oligodendrócitos (oligodendrogliomas), tumores de epêndima (ependimoma), tumores de neurônios imaturos (meduloblastoma). 50 a 60% dos tumores de SNC na infância se desenvolvem na fossa posterior, no compartimento infra-tentorial, sendo o cerebelo o local mais comum. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 53 40% dos tumores de SNC na inf•ncia sˆo astrocitomas. 20% sˆo meduloblastomas, isto €, tumor de neurŽnios imaturos que acomete a regiˆo do cerebelo (caso se desenvolva em outra regiˆo, nˆo € mais chamado de meduloblastoma, mas sim tumor neuroectod€rmico primitivo. MEDULOBLASTOMA O meduloblastoma € um tumor de linhagem neuroectod€rmica, considerado variante dos Tumores Neuroectodérmicos Primitivos (TNEP), com localiza„ˆo preferencial na fossa posterior, acometendo, em especial, o cerebel o (se este mesmo tumor acontecer em qualquer outra regiˆo do SNC, recebe a denomina„ˆo de TNEP apenas). Corresponde a cerca de 20% das neoplasias de SNC em crian„as. Em pacientes abaixo de 2 anos, correspondem a 15-27% dos tumores de SNC. Esse tumor pode disseminar-se atrav€s do lŠquido cefalorraquidiano e levar a implante em medula espinhal. Casos com doen„a disseminada, invasˆo de tronco cerebral ou portadores de tumor incompletamente ressecado tƒm sobrevida de 5 anos de 36% contra 59% para pacientes de melhor progn‚stico. A localiza„ˆo do meduloblastoma € infra-tentorial, ou seja, abaixo da tenda do cerebelo, na fossa posterior. Com isso, pode ocorrer uma compressˆo do IV ventrŠculo. 80% dos meduloblastomas se desenvolvem no vermis cerebelar, mas pode desenvolver-se lateralmente no cerebelo ou em outro local (15%). Trata-se de um tumor cerebral altamente maligno, de crescimento r‰pido, que acomete crian„as entre 3 a 8 anos de idade (mais frequente em meninos). Seu pico de incidƒncia ocorre entre os 5 e 7 anos de idade. Pode se espalhar para outras ‰reas externas, mas dificilmente alcan„am outras partes do corpo. Pode se espalhar acometer a leptomengine (pia-m‰ter e aracnoide) por continuidade com o LCE. Pode se associar com outras patologias, como neurofibromatose, SŠndrome de Von-Hippel-Lindau e SŠndrome de Lifraumeni. € Neurofibromatose: tamb€m conhecida como sŠndrome de von Recklinghausen compreende, juntamente com a neurofibromatose tipo II, a esclerose tuberosa, a sŠndrome de Sturge-Weber e a sŠndrome de von Hippel-Lindau, o conjunto de doen„as conhecidas como facomatoses (ou sŠndromes neurocut•neos). Todas sˆo caracterizadas por les…es neurol‚gicas e dermatol‚gicas caracterizadas pela colora„ˆo ‹caf€ com leiteŒ. A neurofibromatose est‰ muito associada a tumores do SNC (nˆo s‚ com meduloblastomas, mas principalmente de tumores de N. ”ptico). € SŠndrome de Hippel-Lindau: € uma angioblastomose cerebelorretiniana, autossŽmica dominante com 100% de penetr•ncia. • caracterizada pela presen„a de hemangioblastomas e carcinoma renal (carcinoma renal de c€lulas claras), anormalidades adrenais, pancre‰ticas e escrotais. Afeta igualmente homens e mulheres. InŠcio da doen„a na 2 e 3 d€cada. A SŠndrome de von Hippel-Lindau € uma doen„a gen€tica rara que envolve o crescimento anormal de tumores em partes do corpo ricamente irrigadas por sangue. € SŠndrome de Lifraumeni: sŠndrome que aumenta a susceptibilidade familiar ao desenvolvimento de c•ncer. A sŠndrome est‰ ligada a muta„…es do gene p53, que normalmente ajuda no controle do ciclo celular. • necess‰rio uma investiga„ˆo do hist‚rico famililar de c•ncer, uma vez que se trata de uma sŠndrome heredit‰ria de forma que toda a famŠlia ter‰ propensˆo ao desenvolvimento de c•ncer, inclusive do SNC. A apresenta„ˆo clŠnica € a de HIC com vŽmitos matutinos (semelhantes aos astrocitomas e ependimomas da fossa posterior), rigidez da nuca, letargia, irritabilidade s‡bita, cefaleia, ataxia de marcha, incoordena„ˆo motora, dislalia, hidrocefalia, edema de papila ‚ptica, d€ficits por compressˆo de pares de nervos cranianos (como diplopia, nistagmo, paralisia facial). O meduloblastoma, ao contr‰rio do astrocitoma pilocŠtico (tumor de baixo grau de malignidade que tamb€m pode desenvolver-se no cerebelo, acometendo mais a regiˆo dos hemisf€rios), trata-se de um tumor de alta malignidade, de curso r‰pido, mas tem a vantagem de ser altamente radiossensŠvel. O diagn‚stico do tumor € feito com TC e/ou RM (padrˆo ouro, por proporcionar a delimita„ˆo do tumor) e confirmado pela cirurgia, que deve ser total e radical quando possŠvel, havendo melhor progn‚stico nos pacientes com ressec„ˆo total seguidos de radio e quimioterapia. Nos pacientes abaixo de 3 anos € aconselh‰vel fazer ressec„ˆo total e quimioterapia, e aguardar recidiva para iniciar a radioterapia, evitando assim os efeitos colaterais do tratamento nesta faixa et‰ria. Para crian„as acima de 3 anos, faz-se a cirurgia seguida de radioterapia (sˆo tumores altamente radiossensŠveis) e quimioterapia. O progn‚stico € reservado e a sobrevida por 5 anos varia de 25 a 70%; atualmente, a sobrevida de 10 anos ou mais € cada vez mais frequente. O pior progn‚stico ocorre em pacientes abaixo de 2 anos (os mesmo que nˆo devem ser submetidos † radioterapia). O medulobastoma €, portanto, um tumor altamente maligno cujo tratamento consiste, antes de mais nada, na drenagem dos ventrŠculos, sendo seguida da ressec„ˆo do tumor e da radioterapia subsequente. A utiliza„ˆo de Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 54 quimioterapia em altas doses (com transplante de medula ‚ssea) melhora os Šndices de sobrevida nos pacientes de alto risco e, al€m disso, pode retardar a radioterapia nos menores de 3 anos de idade. Os principais diagn‚sticos diferenciais para o meduloblastoma sˆo: astrocitoma pilocŠtico, osteomielite, trauma, astrocitomas e, o mais importante, o sarcoma de Ewing, que faz parte de tumor neuroectod€rmicos, isto €, sˆo da mesma linhagem celular. OBS 4 : Al€m do meduloblastoma do cerebelo que mostra uma diferencia„ˆo neurobl‰stica, tumores com esta caracterŠstica sˆo encontrados de forma rara em outras ‰reas do SNC. Sˆo denominados neuroblastomas. OBS 5 : Apenas por meio do estudo hi stopatol ógi co (an‰lise patol‚gica do tumor ap‚s sua ressec„ˆo total) que se pode firmar um diagn‚stico preciso de meduloblastoma (para diferenci‰-lo dos astrocitomas). Devemos ter em mente que o termo bi‚psia € restrito ao estudo patol‚gico de apenas um fragmento tumoral, o que nˆo pode acontecer em casos de tumores de SNC. OBS 6 : Na pr‰tica, os seguintes exames devem ser solicitados para crian„as com este tipo de tumor: hemograma, sum‰rio de urina e exame de fezes (medicamentos antiparasit‰rios nˆo devem ser administrados junto aos corticoides), tomografia computadorizada (na urgƒncia), resson•ncia de cr•nio-neuroeixo (para pacientes estabilizados), mielograma, exame histopatol‚gico (para avaliar a presen„a de c€lulas do meduloblastoma por meio do exame imuno-histoquŠmico), coleta de lŠquor (apenas no ato cir‡rgico para verificar uma possŠvel dissemina„ˆo, sendo importante para o estadiamento), ultrassonografia de abdome (para avaliar as condi„…es da v‰lvula de deriva„ˆo rec€m implantada e avaliar a presen„a de met‰stase em fŠgado ou demais estruturas do abdome). GLIOMAS SUPRA-TENTORIAIS E ASTROCITOMAS Compreendem entre 30% e 35% dos tumores pedi‰tricos de SNC. O pico de incidƒncia se d‰ entre 2 e 4 anos de idade e na adolescƒncia. Histologicamente, podem ter padr…es que variam desde os gliomas de baixo grau at€ os de alta malignidade e os anapl‰sicos. O progn‚stico depende do grau de diferencia„ˆo e do grau de ressec„ˆo cir‡rgica obtida. Gliomas supra-tentoriais sˆo mais frequentes na vida adulta, enquanto que os infra-tentoriais, na inf•ncia. Os pacientes com gliomas de baixo grau podem ser tratados com cirurgia exclusiva, caso tenha sido obtida uma remo„ˆo completa do tumor. • o caso dos astroci tomas pi l ocíti cos, que podem chegar a 90% de sobrevida de 5 anos, ap‚s sua remo„ˆo total. O uso de quimioterapia para pacientes com lesˆo residual p‚s operat‚ria vem sendo atualmente preconizado. A radioterapia nesses tumores de baixo grau € reservada apenas para situa„…es de progressˆo de doen„a. J‰ para tumores de alto grau de malignidade a taxa de sobrevida € baixa, mesmo com o uso de quimio e radioterapia, sendo de 20% a 46% em 5 anos. Os astrocitomas pilocŠticos sˆo mais frequentes na inf•ncia. Os astrocitomas pilocŠticos frequentemente sˆo indolentes em seu comportamento e a ressec„ˆo cir‡rgica completa € o tratamento de elei„ˆo, com cura em at€ 90% dos casos. Quando sˆo infra-tentoriais, estˆo mais localizados nos hemisf€rios cerebelares. Quando supra-tentoriais, podem ser encontrados na regiˆo do hipot‰lamo, na parede do III ventrŠculo e quiasma ‚ptico adjacente. O crescimento € lento e podem atingir tamanho consider‰vel. Os pacientes apresentam d€ficit visual e †s vezes a sŠndrome diencef‰lica. A ressec„ˆo, mesmo subtotal, pode aliviar os sintomas por v‰rios anos, mesmo sem radioterapia; portanto, o progn‚stico € bom, dependendo da extensˆo do tumor e da ressec„ˆo feita. Os astrocitomas pilocŠticos sˆo considerados gliomas de baixo grau de malignidade (grau I da OMS). A dissemina„ˆo leptomenŠngea de tumores prim‰rios do SNC em crian„as tem sido relatada principalmente em ependimomas, tumores de c€lulas germinativas, tumores neuroectod€rmicos primitivos e gliomas de alto grau de malignidade. Poucos casos foram documentados de dissemina„ˆo de glioma de baixo grau. Astrocitomas cerebelares constituem cerca de 10 • 20% dos tumores intracranianos na inf•ncia, sendo o segundo mais frequente na fossa posterior (perdendo apenas para o meduloblastoma). A incidƒncia € maior entre 5 • 8 anos de idade. Estes tumores sˆo quase sempre cŠsticos, com n‚dulo mural bem localizado nos hemisf€rios cerebelares e, poucas vezes, no vermis. Os pacientes apresentam vŽmitos, cefaleia e ataxia. Hidrocefalia com hipertensˆo intracraniana e edema de papila podem ocorrer. O tratamento € ressec„ˆo total ou subtotal, com bom progn‚stico. Os astrocitomas apresentam, de uma forma geral, a mesma clŠnica dos meduloblastomas, dependendo apenas da localiza„ˆo de desenvolvimento do tumor. EPENDIMOMAS Compreendem cerca de 5% a 10% dos tumores pedi‰tricos, desenvolvendo-se geralmente na fossa posterior em crian„as menores de 5 anos de idade, acometendo, principalmente, os hemisf€rios cerebelares. Pode haver dissemina„ˆo para neuroeixo em 3% a 13% dos casos. As taxas de sobrevida variam de 30% a 60% em 5 anos ap‚s ressec„ˆo cir‡rgica e irradia„ˆo. A recorrƒncia local continua a ser o principal obst‰culo para a sobrevida prolongada dos pacientes com essa neoplasia. Tem-se sugerido um papel para a quimioterapia, especialmente nos casos com ressec„ˆo incompleta do tumor. OBS 7 : Portanto, pelo exame de imagem, de acordo com a posi„ˆo do tumor infra-tentorial, podemos apenas supor a natureza da neoplasia: se estiver Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 55 centralizado (no vermis cerebelar), suspeita-se de meduloblastoma; se estiver mais lateralizado, suspeita-se de astrocitoma ou ependimoma. Daí, a necessidade da análise histo-patológica do tumor totalmente ressecado. TUMORES DE TRONCO CEREBRAL Geralmente sob a forma de gliomas intrínsecos e difusos de tronco cerebral, esses tumores compreendem 10% de todos os tumores pediátricos de SNC. Associam-se a um prognóstico bastante desfavorável pela impossibilidade de abordagem neurocirúrgica e constituem um desafio para futuras pesquisas em neuro-oncologia. Seu tratamento clássico envolve a radioterapia craniana. O uso de radioterapia hiperfracionada foi proposto por alguns grupos. TUMORES DE CÉLULAS GERMINATIVAS Embora raros, podem ocorrer no sistema nervoso central, especialmente em topografia de pineal e hipotálamo. Apresentam padrões heterogêneos, variando entre os germinomas e os chamados "tumores secretores", caracterizados pela secreção de marcadores como a-fetoproteína e -hCG. O tratamento clássico era realizado apenas com radioterapia craniana, mas há alguns anos novos protocolos têm indicado quimioterapia como abordagem inicial. LINHAS GERAIS DE TRATAMENTO A ressecção cirúrgica total do tumor é sempre a principal abordagem terapêutica do tumor de SNC. Para crianças acima de 3 anos, a radioterapia é indispensável e, sempre que possível, deve ser associada à quimioterapia (sendo esta responsável por um aumento no tempo de sobrevida dos pacientes). Deve haver ainda um suporte médico para os casos de HIC, dor (cefaleia ou dores medulares devido à infiltração) e detecção de recidivas. CIRURGIA A cirurgia é a principal forma de tratamento para a maioria dos tumores primários de sistema nervoso central. Com a remoção do tumor obtém-se rapidamente uma citorredução da lesão, consegue-se material para o diagnóstico histológico do tumor e alivia-se a hipertensão intracraniana, muitas vezes presente pelo efeito de massa. Nem todos os tumores são, entretanto, passíveis de remoção cirúrgica, seja total ou parcial. Aqueles localizados em tronco cerebral não costumam permitir uma abordagem segura, não sendo realizada sequer biópsia, pelo risco de serem atingidas as estruturas responsáveis pelo controle de funções vitais. Nos últimos vinte anos, o progresso na neurocirurgia foi auxiliado pelos avanços vistos na neuroanestesia e nos métodos de diagnóstico por imagem, notadamente pela Tomografia Computadorizada e Ressonância Nuclear Magnética. Quanto mais completa tiver sido a remoção cirúrgica de um tumor, maiores serão as chances de sobrevida prolongada do paciente e maior eficácia terá seu tratamento posterior com quimio ou radioterapia. A biópsia estereotáxica, procedimento especializado dirigido por método de imagem - tomografia ou ressonância magnética define com precisão o local da lesão a ser abordado e possibilita o diagnóstico histológico em tumores com difícil acesso para a cirurgia convencional. O neurocirurgião também pode ser solicitado para colocação de uma derivação ventrículo-peritoneal em pacientes com dilatação ventricular significativa. Essa conduta tem sido cada vez menos necessária, pela abordagem mais precoce das lesões, não permitindo tão frequentemente a instalação de hidrocefalia. A presença de uma derivação é um fator de risco para infecções, por se tratar de um corpo estranho. É questionável seu papel contributivo para a disseminação de metástases. RADIOTERAPIA A radioterapia é um tratamento oncológico loco-regional realizado através da emissão de radiações ionizantes nas áreas de crescimento tumoral. Tem como objetivo destruir as células tumorais, com o mínimo de sequela possível nos tecidos normais. As indicações e técnica da radioterapia a ser empregada dependem da idade da criança, do tipo histológico do tumor, assim como da sua localização e extensão. A radioterapia para o SNC só poderá ser utilizada a partir dos 3 anos de idade. É utilizada na maioria dos tumores de SNC da criança, pelo menos em uma fase do tratamento. Sua finalidade é a de diminuir as chances de recidiva local dos tumores ressecados, prevenir a disseminação ao longo do neuro-eixo em determinados tumores, tratar de maneira exclusiva os tumores irressecáveis e melhorar o controle e sobrevida das crianças submetidas à remoção parcial do tumor primário. As principais técnicas incluem: € Radi oterapi a crâni o espi nhal : Indicada para os tumores que possuem potencial de disseminação ao longo do neuroeixo através da circulação liquórica. Exemplos desses tumores incluem o meduloblastoma, outros tumores neuroectodérmicos primitivos e os tumores de células germinativas. Toda a superfície meníngea deve estar incluída nos campos de irradiação, que inclui desde o cérebro até um limite inferior do campo medular no nível da junção de S2-S3. € Radi oterapi a de crâni o total : Todo o cérebro deve estar incluído no campo. É utilizada atualmente apenas em linfomas cerebrais e metástases cerebrais. € Radi oterapi a focal : O campo deve englobar todo o leito tumoral com margens de segurança, dependendo do tipo. A composição e número de campos, dependem do local e volume a ser tratado. Utilizada nos astrocitomas, Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 56 ependimomas, oligodendrogliomas, gliomas de tronco, gliomas de nervo óptico, craniofaringeomas, tumores de pineal e de plexo coroide. € Braqui terapi a: Consiste na introdução de cateteres no interior do tumor por estereotaxia, por dentro dos quais são introduzidos materiais radioativos que ficarão em contato com o tumor. Há, portanto, liberação de altas doses de radiação no interior do mesmo, poupando-se o tecido cerebral normal circunjacente. Indicada em tumores supratentoriais com diâmetro menor que 6 cm no maior eixo, unifocais e bem delimitados por métodos de imagem. O Iodo-l25 é o material radioativo de escolha. € Radi oci rurgi a: Consiste em técnica moderna de radioterapia externa, na qual há concentração de dose de radiação em uma região no interior do cérebro, cujas coordenadas são determinadas por estereotaxia. O planejamento é computadorizado e os dados são repassados ao acelerador linear, que durante a aplicação gira ao redor da cabeça do paciente, algumas vezes em concomitância com a rotação da mesa, fazendo com que os múltiplos feixes de radiação se cruzem no nível do local determinado. Utiliza-se em lesões pequenas, que não ultrapassem 4 cm de diâmetro, e localizadas em áreas determinadas. QUIMIOTERAPIA Das três modalidades terapêuticas empregadas no tratamento dos tumores de Sistema Nervoso Central, a quimioterapia é a de utilização mais recente. Inicialmente indicada apenas nos casos de doença recidivada, com finalidade paliativa, passou depois a ser empregada em modalidade adjuvante, após a cirurgia e concomitante à radioterapia de meduloblastomas e gliomas de alto grau. Os resultados de alguns estudos comparativos no final da década de 70 e início da de 80 permitiram concluir que o uso adjuvante de quimioterapia não implica em aumento nas taxas de sobrevida para crianças com gliomas de alto grau ou tumores de tronco. Entretanto, para pacientes com meduloblastoma de alto risco, seu uso seria benéfico, resultando em uma sobrevida mais prolongada (6,4 anos). A modalidade neoadjuvante de quimioterapia para tumores de sistema nervoso central consiste na sua utilização em presença de massa tumoral residual pós-operatória e previamente à radioterapia. As vantagens da exposição à quimioterapia previamente à irradiação do tumor são significativas, especialmente em se tratando de crianças menores de 3 anos de idade. Consegue-se assim retardar a exposição do paciente à radioterapia, de conhecidos efeitos tóxicos no desenvolvimento do SNC, ainda em mielinização e maturação de suas funções nessa faixa etária. Entre os agentes mais empregados no tratamento quimioterápico de tumores de SNC pediátricos, temos os derivados da platina, (cisplatina e carboplatina), agentes alquilantes (ciclofosfamida e ifosfamida) e outros, como a vincristina e o etoposide. Os esquemas de tratamento variam desde protocolos convencionais até a administração de quimioterapia em doses altas com resgate autólogo de medula óssea ou células tronco. CONSIDERA•‰ES FINAIS Apesar dos progressos observados na oncologia pediátrica nas últimas décadas, ainda resta muito por ser feito no campo dos tumores de SNC, que constituem um desafio por sua grande frequência na população, acompanhada de uma elevada morbidade e mortalidade. Passamos a vislumbrar novas perspectivas na neuro-oncologia pediátrica com os avanços neurocirúrgicos, radioterápicos e a crescente utilização de quimioterapia para alguns tumores. O pediatra geral deve estar consciente de seu papel no diagnóstico precoce destas neoplasias, assegurando assim o seu pronto encaminhamento para serviços especializados onde equipes multidisciplinares estarão empenhadas em assegurar uma maior sobrevida e melhor qualidade de vida aos pacientes. FONTE: http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias/10560 Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 57 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA TUMORES DO TRATO GASTROINTESTINAL (Prof. Emílio Lacerda) O sistema digestivo € constituŠdo pelo trato gastrointestinal (TGI) e ‚rgˆos anexos. O TGI € um longo e sinuoso tubo de 10 a 12 metros de comprimento que se estende desde a extremidade cef‰lica (cavidade oral) at€ a caudal (•nus). Muito constantemente, o TGI € acometido por tumores, cujos principais representantes serˆo aqui discutidos. As fun„…es do TGI, listadas a seguir, podem estar comprometidas quando o desenvolvimento tumoral j‰ se encontra em um grau avan„ado: € Destina-se ao aproveitamento pelo organismo, de subst•ncias estranhas ditas alimentares, que asseguram a manuten„ˆo de seus processos vitais. € Transforma„ˆo mec•nica e quŠmica das macromol€culas alimentares ingeridas (proteŠnas, carboidratos, etc.) em mol€culas de tamanhos e formas adequadas para serem absorvidas pelo intestino. € Transporte de alimentos digeridos, ‰gua e sais minerais da luz intestinal para os capilares sanguŠneos da mucosa do intestino. € Elimina„ˆo de resŠduos alimentares nˆo digeridos e nˆo absorvidos juntamente com restos de c€lulas descamadas da parte do trato gastro intestinal e subst•ncias secretadas na luz do intestino. C„NCER DE ES‹FAGO O esŽfago € o 3• mais frequente sŠtio de instala„ˆo de c•ncer no TGI. No Brasil, € a 6– principal causa de c•ncer masculino e a 8– principal causa de c•ncer feminino. EPIDEMIOLOGIA A distribui„ˆo geogr‰fica do c•ncer de esŽfago nˆo € homogƒnea. As maiores taxas de incidƒncia ocorrem na China, no Irˆ e em outros paŠses limŠtrofes que comp…es o chamado ‹Cinturˆo Asi‰tico do C•ncer Esof‰gicoŒ. Em paŠses considerados desenvolvidos, o c•ncer de esŽfago € considerado um tumor raro, pouco incidente (5 casos em 100000 habitantes na Europa e nos EUA). No Brasil, a distribui„ˆo tamb€m € heterogƒnea, com maior incidƒncia no Sudeste e Sul. PATOLOGIA Sˆo dois os mais frequentes tipos histol‚gicos de tumor que acometem o esŽfago: o carci noma espi no-cel ul ar (escamoso) e o adenocarci noma. O primeiro, isto €, o carcinoma epidermoide acomete mais frequentemente os ter„os proximal e m€dio do esŽfago (onde gl•ndulas sˆo mais escassas); j‰ o segundo, ou seja, o adenocarcinoma acomete, com mais frequƒncia, o ter„o distal do esŽfago. O carcinoma espino-celular no ter„o m€dio tem maiores rela„…es com os seguintes fatores: € Tabagismo e etilismo; € Ingestˆo de alimentos ricos em gorduras e pobre em fibras; € Ingestˆo de alimentos quentes; € Acalasia; € Cozimentos em excesso; € Estenose secund‰ria a c‰usticos (ingestˆo de soda c‰ustica, por exemplo). OBS 1 : O fato do tabagismo, etilismo e m‰ alimenta„ˆo (rica, principalmente, em gorduras e carbiodratos e pobre em fibras) serem fatores de risco mais comuns de comunidades carentes, somam-se e aumentam a incidƒncia de carcinoma escamoso nos ter„os proximal e m€dio do esŽfago. O desenvolvimento de adenocarcinoma no ter„o distal do esŽfago deve-se, entre outras coisas, a fatores de risco, tais como: € EsŽfago de Barret: inflama„ˆo da mucosa esof‰gica causada por refluxo gastroesof‰gio crŽnico. A agressˆo contŠnua do HCl †s paredes do esŽfago causa uma mudan„a histol‚gica no epit€lio esof‰gico; € Esofagite crŽnica secund‰ria † doen„a do refluxo gastroesof‰gico (nˆo propicia o desenvolvimento de neoplasia); € Tilose palmar € Colagenoses (escleroderma) € SŠndrome de Plummer-Wilson: caracterizada por disfagia, anemia ferropriva, glossite atr‚fica, queilite angular e membrana esof‰gica, com pico de incidƒncia na sexta d€cada e sexo feminino, € uma afec„ˆo Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 58 rara em otorrinolaringologia, mas que deve ser acompanhada de perto pelo potencial de maligniza„ˆo que ela apresenta na regiˆo p‚s-cricoŠdea. ANÁLISE PATOLÓGICA 90% dos tumores de esŽfago sˆo do tipo epitelial (como o espino-celular). Contudo, os nŠveis de incidƒncia do adenocarcinoma vƒm crescendo ultimamente. 25% dos tumores acometem o ter„o superior do esŽfago; 50% acometem o ter„o m€dio; 25% acometem o ter„o inferior. Devemos lembrar que o esŽfago € o ‡nico ‚rgˆo do TGI que nˆo possui a camada serosa. Apresenta apenas as camadas mucosa, submucosa e muscular. FISIOPATOLOGIA E QUADRO CLÍNICO O quadro clŠnico est‰ relacionado ao crescimento do tumor, com obstru„ˆo progressiva da luz esof‰gica, o que determina uma sŠndrome disf‰gica de instala„ˆo abrupta e car‰ter rapidamente evolutivo. Depois de uma fase assintom‰tica inicial, os principais sinais e sintomas que caracterizam o quadro clŠnico do tumor de esŽfago sˆo: € Disfagia: € acompanhada de regurgita„ˆo e nˆo € aliviada com manobras de ingestˆo de lŠquidos ou mudan„as posturais. Para que a disfagia se instale, € necess‰rio que cerca de 2/3 na luz do esŽfago esteja obstruŠda pelo tumor. Por se tratar de um sintoma capital e inicial que faz com que o doente procure o m€dico, estabelece-se o diagn‚stico quando o tumor j‰ se encontra avan„ado. A disfagia atinge 80 • 90% dos pacientes. € Emagrecimento: causado pela disfagia. € Odinofagia: dor ao deglutir. € Sialorreia: excesso salivar causado pela obstru„ˆo do canal de degluti„ˆo. € Tosse crŽnica, rouquidˆo e hematƒmese. Sˆo sintomas mais graves que podem estar relacionados com a disfagia ou por acometimento das estruturas a€reas adjacentes ao esŽfago. MÉTODOS DIAGNÓSTICOS O diagn‚stico e o estadiamento clŠnico fundamentam-se em dados de anamnese, exames fŠsicos e complementares. Geralmente, o primeiro procedimento diagn‚stico € a radiografia contrastada do esŽfago (esofagograma com contraste). A radiografia do t‚rax tamb€m € de grande valia, podendo evidenciar condensa„…es pulmonares, al€m de outro sinais que podem sugerir a doen„a avan„ada. A esofagoscopia com bi‚psia dirigida constitui o principal meio diagn‚stico permitindo evidenciar as caracterŠsticas histol‚gicas da lesˆo. O exame endosc‚pico (endoscopia digestiva alta) minucioso, sensibilizado por m€todos de colora„ˆo, constitui o m€todo ideal para a identifica„ˆo de les…es precoces. A tomografia computadorizada (TC) do t‚rax e abdome superior contribui para verificar a extensˆo locorregional da doen„a, permite definir a extensˆo do tumor no mediastino, sugere a presen„a de comprometimento linfonodal e de invasˆo das vias a€reas e dos grandes vasos e possibilita a detec„ˆo de met‰stases pulmonares e hep‰ticas (o fŠgado € o principal local de dissemina„ˆo dos tumores do TGI). A traqueobroncoscopia € indicada quando o tumor est‰ localizado nos dois ter„os superiores do esŽfago para avaliar a infiltra„ˆo da parede da traqueia. ESTADIAMENTO O estadiamento € necess‰rio para que se definam as caracterŠsticas e os atributos da doen„a. A partir dos dados conhecidos, estabelecem-se inferƒncias de natureza progn‚stica e/ou terapƒutica. O estadiamento clŠnico baseia-se na extensˆo da doen„a avaliada por m€todos antes do tratamento. As diferentes categorias TNM sˆo agrupadas a seguir: Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 59 Est adi ament o TNM do câncer de esôf ago T1: Invasão da lâmina própria ou submucosa T2: invasão da musculatura própria T3: invasão da advênticia T4: invasão das estruturas adjacentes N1: metástase em linfonodos regionais M1a: € Metástases do esôfago superior para linfonodos cervicais; € Metástase do esôfago inferior para linfonodos celíacos. M1b: € Metástase do esôfago médio para linfonodos não-regionais e/ou metástases a distância € Metástases a distância para qualquer segmento do esôfago TRATAMENTO O tratamento depende da localização do tumor, do estadiamento, das condições clínicas do doente e recursos humanos e materiais disponíveis. Em suma, os principais métodos de tratamento são: cirurgia (utilizada em menos que 30% dos casos de câncer de esôfago) e, quando não é possível a ressecção cirúrgica total do tumor, faz-se quimioterapia e radioterapia neoadjuvante ou adjuvante. O tratamento quimioterápico do câncer esofágico é padrão: Cisplatina com Fluorascil. O tratamento de tumores do esôfago cervical é com radioquimioterapia. O tratamento cirúrgico dos tumores do esôfago cervical é complexo em função do comprometimento frequente das vias respiratórias. Tumores do terços médio e inferior com estádios I e II, devem ser tratados cirurgicamente; os tumores nestas regiões com estádios IIb e III, devem ser tratados com radioquimioterapia neo-adjuvante seguida de cirurgia. Indica-se a ressecção primária quando o estadiamento demonstra a possibilidade de ressecção completa (R0) e análise de riscos sugere que o paciente tolera o procedimento cirúrgico de grande porte. No caso de doença avançada (com metástase ou com doença limitante, como disfagia grave), devemos promover um modo de garantir uma nutrição adequada para o doente. Podemos, portanto, realizar os seguintes procedimentos: € Realizar gastrostomia ou jejunostomia (mais utilizado). € Promover uma interposição de segmentos do cólon com o coto proximal preservado do esôfago para garantir a passagem de alimentos. € A alcoolização da lesão também pode ser utilizada. Trata-se de um método que consiste na queimação da lesão com álcool absoluto guiada por vídeoendoscopia. € Passageme instalação de prótese por via endoscópica. C„NCER GˆSTRICO EPIDEMIOLOGIA O câncer gástrico é uma das patologias mais incidentes no mundo todo, representando um dos tumores mais frequente do aparelho digestivo. No Brasil, representam a terceira neoplasia mais comum em homens (após próstata e pulmão) e a segunda causa de óbito por câncer. Entre as mulheres, constituem na quinta mais comum (mama, colo uterino, cólon e pulmão) e a quarta causa de óbitos por neoplasias. ANÁLISE PATOLÓGICA Dos tumores gástricos malignos, aproximadamente 95% são adenocarcinomas, que serão tratados nesta sessão. Os outros 5% dividem-se entre linfomas, leiomiosarcomas, tumores de estroma gastrintestinal, carcinoides, adenoescamosos e, mais raramente, espinocelulares. FATORES DE RISCO Há muitos fatores implicados no aumento do risco de desenvolvimento do câncer gástrico. De maneira geral, observa-se que a maior incidência desse tumor ocorre em pessoas acima de 40 anos de idade, com progressão com o passar dos anos, do sexo masculino, raça negra e com baixas condições socioeconômicas. Est ági o T N M Condut a 0 Tis N0 M0 Ablação local I T1 N0 M0 Cirurgia IIA T2 T3 N0 N0 M0 M0 Cirurgia IIB T1 T2 N1 N1 M0 M0 Terapia neoadjuvante com ou sem cirurgia III T3 T4 N1 Qq N M0 M0 Terapia neoadjuvante com ou sem cirurgia IVA Qq T Qq N M1a Quimioterapia ou radioterapia com ou sem cirurgia IVB Qq T Qq N M1b Tratamento paliativo Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 60 Os principais fatores de risco sˆo: € Alimenta„ˆo: alimentos preservados em sal ou defumados; condimentos que envolvem nitrosaminas (enlatados e conservantes) em sua prepara„ˆo; ingestˆo elevada de amido; alimenta„ˆo pobre de vegetais e frutas frescas; alimentos contaminados por fungos. € Hist‚ria familiar de c•ncer g‰strico, especialmente em parentes de primeiro grau. € Alcoolismo € Gastrectomia: estudos prospectivos mostraram que pacientes gastrectomizados tinham maior propensˆo de desenvolver c•ncer no coto g‰strico remanescente. € A anemia perniciosa € conhecida por estar associada † atrofia difusa da mucosa g‰strica, com intestinaliza„ˆo da mucosa, predispondo ao c•ncer g‰strico e elevando o risco de seu desenvolvimento em 10%. € Gastrite crŽnica e atr‚fica € uma lesˆo precursora do carcinoma g‰strico e est‰ presente em 80% a 90% dos pacientes, com incidƒncia universal em popula„…es de alta taxa de diagn‚stico de c•ncer g‰strico, aumentando o risco de desenvolvimento de neoplasia em 45 a 90 vezes. € A Helicobacter pylori, bact€ria gram-negativa microaer‚fila que reside dentro da camada de muco da parede g‰strica sem invadi-la, tem sido implicada na gƒnese do carcinoma g‰strico. A H. pylori tamb€m € descrita como fator de risco para o desenvolvimento de linfoma g‰strico de tecido linf‰tico associado † mucosa (MALT), um tipo de linfoma nˆo-Hodgkin. Contudo, nˆo h‰ provas concretas da rela„ˆo do H. pylori com o adenocarcinoma g‰strico, o tumor mais frequente deste ‚rgˆo. PATOLOGIA 95% dos tumores g‰stricos sˆo adenocarcinomas originados quase exclusivamente das c€lulas da mucosa g‰strica produtora de muco. Esse tumor € normalmente muito agressivo e espalha-se precocemente tanto por via linf‰tica quanto por via hematogƒnica, invadindo diretamente ‚rgˆos vizinhos. A extensˆo atrav€s da serosa pode levar tamb€m † dissemina„ˆo peritoneal do tumor. Reconhecem-se dois tipos histol‚gicos de adenocarcinoma g‰strico, intestinal e difuso. Cada tipo especŠfico tem caracterŠsticas clŠnicas e patol‚gicas pr‚prias. Encontra-se o tipo intestinal em regi…es com alta incidƒncia de c•ncer g‰strico, caracterizado pela tendƒncia das c€lulas em formar gl•ndulas. Identifica-se o tipo difuso pela falta de organiza„ˆo glandular, € pouco diferenciado e composto por c€lulas em anel de sinete. QUADRO CLÍNICO Inicialmente, o c•ncer g‰strico € assintom‰tico ou provoca sintomas vagos, como desconforto epig‰strico e dispepsia, normalmente ignorados pelos pacientes e que acabam sendo tratados como doen„as benignas de 6 a 12 meses antes da realiza„ˆo de exames diagn‚sticos. Perda de peso, anorexia e vŽmitos sˆo os sintomas mais frequentes e indicam doen„a avan„ada. A dor € semelhante †quela causada por ‡lceras benignas, sendo alividada pela ingestˆo de alimentos. Contudo, dependendo do local de instala„ˆo do tumor, teremos um quadro clŠnico diferenciado. Tumor na regiˆo de transi„ˆo do esŽfago com o estomago trar‰ um sintomatologia como disfagia; lesˆo no corpo g‰strico, o paciente relata uma sensa„ˆo de empachamento constante, como se tivesse de ‹barriga cheiaŒ mesmo sem se alimentar; uma lesˆo na regiˆo pr€-pil‚rica pode causar empachamento e vŽmito tardio devido † obstru„ˆo da v‰lvula pil‚rica. Em resumo, temos os principais sinais e sintomas listados a seguir: € Geralmente, € oligossintom‰tico, isto €, apresenta dor epig‰strica relacionada ou nˆo com ingestˆo de alimentos. € Disfagia (principalmente quando a lesˆo est‰ localizada na transi„ˆo esŽfago-g‰strica). € VŽmitos tardios (principalmente quando a lesˆo est‰ localizada na regiˆo pr€-pil‚rica). € Sangramento (pode acontecer com lesˆo em qualquer por„ˆo do estŽmago). € IcterŠcia (em casos mais avan„ados devido a compressˆo indireta do ducto hep‰tico). € Emagrecimento (sinal associado † m‰ absor„ˆo de alimentos). No exame fŠsico, o seguinte quadro clŠnico pode ser observado para a sugestˆo do diagn‚stico de neoplasia g‰strica: € Anemia devido † m‰ absor„ˆo e † perda de sangue contŠnua eliminada pelas fezes (melena) devido †s ‡lceras. € Dor † palpa„ˆo no epig‰strio. € Caqueixa. € Eventual presen„a de linfonodo palp‰vel na regiˆo supraclavicular esquerda (g•nglio de Virchow). € Tumor abdominal palp‰vel. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 61 DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO Após a história clínica e exame físico completo, o passo seguinte é a realização de endoscopia digestiva alta com biópsia, capaz de identificar lesões superficiais, avaliar suas características macroscópicas e realizar biópsias com mais de 90% de precisão. Outro exame complementar à endoscopia é a radiografia contrastada do estomago e a USG do abdome, que apresenta cerca de 70% de eficácia. Faz-se o estadiamento por meio da realização da radiografia do tórax, tomografia computadorizada ou ultrasonografia de adbome e pelve. Exames como ecoendoscopia (permite melhor avaliação da profundidade da invasão tumoral na parede gástrica) e laparoscopia (permite a avaliação da cavidade abdominal) têm sido solicitados antes do tratamento definitivo. TRATAMENTO O tratamento primário do adenoma gástrico é eminentemente cirúrgico, isto é, a gastrectomia total (indicada, principalmente, para os adenomas gástricos difusos em anel de sinete por serem de maior disseminação) ou parcial, a depender da lesão e do local de acometimento. Na ausência de metástases à distância documentadas, indica-se a ressecção cirúrgica agressiva do estomago. Para os tumores proximais (35 a 50% dos carcinomas gástricos) a opção cirúrgica mais aceita é a gastrectomia total com linfadenectomia a D1 (linfadenectomia das cadeias ganglionares da pequena curvatura, da grande curvatura e ílio-hepáticas) ou a D2 (inclui todos os gânglios perigástricos até 3 cm do órgão e aqueles que envolvem as artérias hepática, esplênica e gástrica esquerda, e o tronco celíaco) e reconstrução em Y de Roux (caracterizada por uma gastrojeunostomia e uma enteroenterostomia, em que o estomago é ligado a porção distal ao doudeno e este é mantido para continuar recebendo as secreções pancreáticas e biliares). Indica-se adjuvância, isto é, tratamento radioterápico ou quimioterápico complementar ao principal (cirurgia) para os tumores que acometem mais que T2, com linfonodos acometidos pelo carcinoma. Realiza-se esplenectomia quando há aderências tumorais ou invasão direta do baço. Quando a cirurgia não for realizada em razão das condições clínicas do paciente, irressecabilidade cirúrgica ou presença de metástase à distância, realiza-se o tratamento definitivo com quimioterapia ou radioterapia e quimioterapia. Doença avançada ou metastática, faz-se apenas quimioterapia paliativa. C„NCER COLORRETAL EPIDEMIOLOGIA Diferentemente dos cânceres de estomago e esôfago, o câncer colorretal (CCR) tem aumentado de incidência nos países industrializados. A dieta rica em gordura e a obesidade, entre outros, são fatores de risco para o desenvolvimento desta lesão neoplásica. O CCR é, portanto, muito comum no mundo industrializado, especialmente na Europa Ocidental, nordeste dos EUA e Austrália. No Brasil, o CCR também está entre os tumores malignos mais comuns. Constitui a 4ª causa de câncer no homem e a 3ª causa na mulher, sendo mais frequente em pacientes acima de 50 anos. O CCR é um pouco mais incidente na mulher do que em homens: 11.7/10.0 de 100000 novos casos. FATORES DE RISCO Diante desses dados, devemos estudar os fatores de risco envolvidos no desenvolvimento do CCR e entender o porquê dessa variação na incidência. Os fatores de risco ambientais (não-hereditários) e seus respectivos mecanismos de carcinogênese não são totalmente claros, mas alguns são considerados como certos. São eles: dieta rica em gordura animal, tabagismo, sedentarismo e alcoolismo. Ainda não está comprovado, porém, que a dieta rica em fibras por si só previna o CCR. Contudo, entendemos que aqueles que têm uma dieta rica em vegetais ingerem menos gordura animal, que é fato de risco conhecido. Os fatores de risco individuais e familiares (hereditários) também representam papel importante na gênese do CCR. Exemplos claros são as doenças inflamatórias intestinais, principalmente a retocolite ulcerativa e a doença de Chron que aumentam em muitas vezes a chance de o indivíduo desenvolver o CCR por causa da constante renovação da mucosa colônica resultante do processo inflamatório crônico. De forma resumida, os principais fatores de risco hereditários do CCR são: € Polipose familiar (mutação no cromossomo 5): síndromes que cursam com múltiplos pólipos intestinais. € Síndromes de Gardner (mutação no cromossomo 5): doença polipoide. Cursa com múltiplos pólipos intestinais, mais de 100 em média. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 62 € Síndrome de Turcot (mutação no cromossomo 5): doença polipoide. Cursa com múltiplos pólipos intestinais, mais de 100 em média. € Síndrome de Lynch I (mutação no cromossomo 18): doença não-polipoide. Menos que 10 pólipos intestinais podem ser encontrados. € Síndrome de Lynch II (mutação no cromossomo 18): doença não-polipoide. Menos que 10 pólipos intestinais podem ser encontrados. Conhecidos os fatores hereditários e não-hereditários do CCR, temos os seguintes fatores protetores: fibras associadas às vitaminas encontradas em frutas e verduras (vitaminas A, C, D e E, cobre, zinco, etc.). Outras doenças inflamatórias podem aumentar a relação com o CCR, tais como: doenças inflamatórias dos cólons, retocolite ulcerativa não-específica (principalmente após 10 anos de evolução) e doença de Chron. QUADRO CLÍNICO O quadro clínico vai depender do local de instalação do tumor. O tumor de cólon direito, como o bolo fecal ainda não está totalmente formado, aconteceria sintomas como diarreia ou até mesmo constipação. Caracteriza-se por presença de sangue nas fezes, anemia, diarreia, tumor palpável no flanco direito, alterações no hábito intestinal. Tumor no cólon esquerdo causa diarreia (mais frequentemente), constipação e sangue nas fezes (hematoquezia) até a parada de eliminação de fezes e flatos com distensão abdominal (abdome agudo). Tumor do reto causa afilamento das fezes devido à parcial obstrução do canal retal, gerando, ainda, dificuldade de defecação. De uma forma geral, os tumores localizados no reto podem causar sintomas relacionados com a evacuação: urgência, tenesmo, puxo e até incontinência. Pacientes com CCR avançado podem apresentar sintomas sistêmicos, como adinamia, perda de peso e anemia. No exame físico, observamos anemia, massa palpável e endurecida na região dos cólons, fígado palpável, abdome agudo com sinais de descompressão busca (sinal de Blumberg) positiva e/ou timpanismo abdominal aumentado. DIAGNÓSTICO Existem estudos em todo o mundo para avaliar quais são os melhores métodos diagnósticos de lesões precursoras (pólipos), mais especificamente os adenomatosos. Em estudos populacionais, pesquisa de sangue nas fezes tem papel comprovando na diminuição da mortalidade por CCR. Esta, porém, não é capaz de diagnosticar pequenos pólipos, pois, no início, eles não causam sangramento. As retoscopias rígidas ou flexíveis também parecem ser importantes, mas não alcançam todo o intestino grosso, examinando apenas a porção distal. A col onoscopi a é o método ideal para examinar todo o intestino grosso, sendo considerado o melhor exame para diagnóstico de CCR: além do diagnóstico de pólipos, ele oferece a possibilidade de remoção, evitando que evoluam para a malignidade. É recomendado a realização de uma colonoscopia de base após os 50 anos de idade, mesmo que o paciente não apresente queixa alguma. Basta repetir o exame a cada 10 anos, de forma que pelo menos seja feito, anualmente, a pesquisa de sangue oculto nas fezes. O enema opaco é um exame que já foi muito utilizado mas que, atualmente, com o advento da colonoscopia, entra em desuso gradativo. A tomografia computadorizada de abdome e pelve e o raio-X de tórax são exames por imagem utilizados para avaliar a extensão da lesão e auxiliam no estadiamento. Muitas vezes o diagnóstico é realizado pelos sintomas das metástases, mais comuns no fígado, podendo ocorrer dor, massa abdominal ou icterícia. ESTADIAMENTO Após o diagnóstico de CCR, deve-se fazer o estadiamento, que consiste basicamente de duas fases. A primeira fase, relacionada aos exames pré-operatórios, é chamada de estadiamento clínico, e a segunda leva em conta o achado cirúrgico e anatomopatológico. O sistema de estadiamento mais utilizado é o TNM. Doença que não tenha disseminação linfonodal (cadeias pericolônicas), isto é, lesão restrita ao cólon, com comprometimento das paredes colônicas (com exceção da camada mucosa), recebe estadiamento IIa; acometimento de todas as camadas com comprometimento de estruturas adjacentes, estadiamento IIb; doença disseminada para os linfonodos é classificada como III; o estadiamento IV significa metástase. O tratamento para o CCR, qualquer que seja o estadiamento, é cirúrgico. TRATAMENTO O único tratamento curativo para o CCR é a cirurgia de ressecção do tumor com colostomia, provisória ou não. A colostomia é necessária para evitar a deiscência no local da síntese intestinal após a cirurgia, possibilitando a drenagem externa de muco e secreções no geral. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 63 Em casos de tumores ressec‰veis, deve-se fazer colectomia parcial e retirada de pelo menos 12 linfondos pericolŽnicos. Em casos de doen„a linfonodal, deve-se fazer quimioterapia adjuvante. Caso contr‰rio, a cirurgia € o ‡nico m€todo de tratamento. Para tumores localizados no c‚lon, as ressec„…es devem ser segmentares de acordo com a localiza„ˆo do tumor: € C‚lon direito: colectomia direita, com anastomose Šlio-c‚lon transverso. € C‚lon transverso: colectomia transversa, com anastomose colo-c‚lica. € C‚lon esquerdo: colectomia esquerda, com anastomose colo-c‚lica. € Sigmoide: sigmoidectomia com anastomose colo-c‚lica. € Reto alto e m€dio (entre 12 cm e 3 cm acima da linha pectŠnea): ressec„ˆo anterior do reto com anastomose colorretal t€rmino-terminal ou bolsa colŽnica-retal. No caso de tumor de ter„o m€dio do reto, a quimioterapia e a radioterapia sˆo indicadas (ver OBS 1 ). € Reto baixo (3 cm acima de linha pectŠnea): amputa„ˆo abdomino-perineal do reto e •nus (cirurgia de Milles), com colostomia definitiva. Nesses casos, faz-se ainda quimioterapia e radioterapia (ver OBS 1 ). € Tumor metast‰tico: quimioterapia. Para tumores do reto localmente avan„ados (T3 com invasˆo franca da gordura perirretal, T4, N1 ou N2) existe indica„ˆo de tratamento neo-adjuvante (pr€-operat‚rio), com radioterapia e quimioterapia. A dose de radioterapia deve ser calculada entre 4500 cGy e 5040 cGy, realizada entre quatro a cinco semanas associada † quimioterapia sistƒmica, que pode ser semanal, trazendo como droga principal o 5-fluorouracil (5-FU). OBS 1 : Para tumores de reto m€dio e reto baixo, al€m da cirurgia, a radioterapia neo-adjuvante tamb€m € indicada. Isso porque a irradia„ˆo de tumor localizado nos c‚lons exp…e outros ‚rgˆos sensŠveis (como os rins e fŠgado), o que nˆo € interessante ao tratamento. A pr‰tica da radioterapia neo-adjuvante (ou mesmo da quimioterapia) € importante para a preserva„ˆo do esfŠncter anal durante a cirurgia, propiciando ao paciente a continƒncia por via retal. PROGNÓSTICO Na expectativa de 25 anos, temos o seguinte progn‚stico de acordo com o estadiamento do tumor: € Estadio I • 95% de cura. € Estadio IIa (acometimento das paredes do intestino com exce„ˆo da camada serosa) • 85% de cura. € Estadio IIb (acometimento de todas as camadas com comprometimento de estruturas adjacentes) • 75% de cura. € Estadio III (doen„a linfonodal) • 50% de cura. € Estadio IV (met‰stase) • 10% de cura. TUMOR DE CANAL ANAL EPIDEMIOLOGIA O c•ncer anal € muito raro, com cerca de 300 novos casos anuais registrados na Inglaterra e PaŠs de Gales. H‰ um predomŠnio no sexo feminino e € mais comum na faixa et‰ria de 50 • 70 anos. O tipo histol‚gico que predomina € o c•ncer espinocelular, uma vez que a origem embriol‚gica do canal anal € diferente da origem colorretal. De fato, 80% dos tumores anais sˆo espinocelulares e 20% divide-se em adenocarcinoma, melanoma e linfoma. PATOLOGIA Os tumores pr‚ximos da margem anal sˆo bem diferenciados e assemelham-se aos carcinomas escamosos da pele, enquanto os tumores proximais sˆo mais frequentemente maldiferenciados. Os tumores podem invadir estruturas adjacentes como os esfŠncteres musculares, a vagina e a uretra, parte inferior do reto ou lateralmente † pele perianal. H‰ envolvimento de todos os linfonodos inguinais em 10% dos pacientes. Pode haver envolvimento dos linfondos p€lvicos e para‚rticos. Finalmente, haver‰ dissemina„ˆo hematogƒnica, com inclusˆo do fŠgado, pulm…es e osso. ETIOLOGIA E FATOR DE RISCO Existe uma associa„ˆo entre a atividade homossexual (coito anal receptivo) e c•ncer anal. H‰ evidƒncias crescentes de que a infec„ˆo pelos papilomas humanos (HPV 16 e 18), que estˆo envolvidos na patogenia do carcinoma de colo de ‡tero, tamb€m est‰ associado ao desenvolvimento de c•ncer anal. Os principais fatores de risco estˆo aqui representados: € Sexo anal e atividade homossexual (coito anal receptivo); € Papiloma vŠrus humano (HPV) 16 e 18; € VŠrus da imunodeficiƒncia humana (HIV); Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 64 € Transplante renal pr€vio; € Tabagismo; € Neoplasia intra-epitelial anal (NIA), uma condi„ˆo pr€-maligna associada ao HPV. QUADRO CLÍNICO Os pacientes normalmente apresentam sintomas anais irritativos, que incluirˆo pruridos, dor ao evacuar e sangramento (50% dos casos), juntamente com secre„ˆo e tenesmo. Quando h‰ invasˆo tumoral profunda, pode haver incontinƒncia ou dor visceral, podendo tamb€m surgir fŠstulas. Os principais sintomas sˆo: € Sangramento anal; € Dor ao evacuar; € Prurido € Doen„a exteriorizada. A doen„a pode tornar-se exteriorizada e, clinicamente, pode ser visŠvel † inspe„ˆo anal externa. No exame fŠsico, haver‰ uma ‡lcera rŠgida, endurecida ou um n‚dulo do canal anal facilmente perceptŠvel ao exame digital. DIAGNÓSTICO A anoscopia (visualiza„ˆo direta do •nus) € o exame padrˆo para o diagn‚stico e bi‚psia da doen„a. A ultrassonograia e a RM fornecerˆo detalhes da profundidade da penetra„ˆo do tumor, enquanto a TC do abdome e da pelve demonstrar‰ a extensˆo do envolvimento nodal abdominal, servindo para o estadiamento da doen„a. Para o estadiamento, geralmente utiliza-se a classifica„ˆo TNM. TRATAMENTO O tratamento padrˆo do carcinoma anal mudou significativamente na ‡ltima d€cada. A antiga conduta cir‡rgica de ressec„ˆo abdominoperineal agora foi substituŠda pela conduta nˆo cir‡rgica (com resultados pelo menos tˆo bons quanto aqueles obtidos pela cirurgia), sendo a cirurgia reservada para a falha do controle local. O tratamento adequado € a quimioterapia e radioterapia concomitantes, sendo tratamentos capazes de manter a funcionalidade dos esfŠncteres. Em resumo quanto ao tratamento do c•ncer anal, temos: € Quimioterapia e radioterapia sˆo a principal forma de tratamento, com poder de cura em 80% dos casos e por preservar a funcionalidade do esfŠncter anal, sem ser necess‰ria a colostomia. € A amputa„ˆo abdominoperineal de reto € realizada apenas quando o tumor nˆo responde a quimioterapia e radioterapia, e quando nˆo € carcinoma espinocelular. € A quimioterapia paliativa € utilizada para tratar pacientes com met‰stases. CARCI NOMA DE P„NCREAS EX‡CRI NO Os tumores de p•ncreas podem ser divididos em dois grandes grupos: os tumores end‚crinos e os ex‚crinos. Aos primeiros, estˆo relacionados o c•ncer de c€lulas relacionadas com secre„…es end‚genas: lipomas, insulinomas, etc. Os tumores do p•ncreas ex‚crino sˆo do tipo adenocarcinoma. EPIDEMIOLOGIA Trata-se de um tumor que tem aumentado de incidƒncia. Tende a surgir na faixa de 60 • 80 anos de idade e nˆo h‰ predomŠnio sexual. FATORES DE RISCO € Obesidade; € Tabagismo; € Gordura animal na dieta; € Etilismo e cafeŠna; € Pancreatite crŽnica; € Cirurgia para ‡lcera p€ptica; € Fatores de prote„ˆo: frutas cŠtricas e vegetais. QUADRO CLÍNICO Mais da metade dos tumores do p•ncreas acometem a cabe„a do p•ncreas. Estes tumores causarˆo ict€rica obstrutiva progressiva (urina escura, acolia fecal, prurido cut•neo). Isso ocorre pela obstru„ˆo do ducto col€doco e causar‰ dilata„ˆo da vesŠcula biliar se o paciente nˆo tiver colecistite crŽnica (sinal de Courvoisier: vesŠcula biliar clinicamente palp‰vel). Sˆo sintomas causados pelo c•ncer de cabe„a do p•ncreas: € IcterŠcia; € Acolia fecal (fezes p‰lidas); € Diarreias por m‰ absor„ˆo de gorduras (esteatorreia); € Empachamento; € Dor intensa em faixa; € Emagrecimento. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 65 DIAGNÓSTICO O diagnóstico é bastante difícil nesta região uma vez que o pâncreas é um órgão retroperitoneal (e, por causa disso, a ultrasonografia não é adequada para um diagnóstico concreto). O diagnóstico definitivo do carcinoma da cabeça do pâncreas pode ser feito por colangiopancreatografia retógrada endoscópica (CPRE), exame capaz de mostrar um estreitamento característico e podem ser obtidos escovados ou biópsias para citologia. A tomografia e a ressonância são exames indicados para avaliar a extensão da lesão. TRATAMENTO Se houver maneiras de ressecar o tumor, o paciente é submetido à cirurgia. Contudo, após estadiamento e investigações, apenas 10% dos pacientes serão considerados aptos para cirurgia radical definitiva. A cirurgia de pancreatoduodenectomia (originalmente descrita por Whipple) é a cirurgia de escolha. Esta é uma cirurgia muito complexa e de alto risco, e deve ser realizada por um cirurgião especializado. Se o tumor for considerado inoperável à laparotomia, o cirurgião pode realizar uma cirurgia de derivação biliar para aliviar a icterícia obstrutiva por meio de uma ducto-hepaticojejunostomia. A radioterapia e a quimioterapia adjuvantes são indicadas quando houver margem cirúrgica comprometida ou linfonodo positivo. A quimioterapia paliativa pode ser usada para pacientes com metástases, diminuindo apenas os sintomas, mas sem melhorar o prognóstico. PROGNÓSTICO Pouquíssimos pacientes sobreviverão cinco anos; mesmo com cirurgia radical, a sobrevida em cinco anos é inferior a 10%. De fato, a letalidade é próxima de 100%. É considerada a pior doença da oncologia. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 66 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA CÂNCER GENITURINÁRIO (Prof. Emílio Lacerda) A incidência de todos os tipos de câncer geniturinário está aumentando. Isso é parcialmente devido ao aumento do número de idosos na população e aperfeiçoamento das técnicas de diagnóstico, embora tenha havido um aumento real significativo na incidência de câncer renal, da próstata e testicular. O câncer de próstata é o segundo maior causador de mortes em homens e superará o câncer de pulmão quando os hábitos tabagistas dos homens se modificarem. Por sua vasta significância clínica, o câncer de próstata será abordado em um capítulo à parte. Neste capítulo, falaremos dos tumores que acometem rins, bexiga e testículos. A hematúria é o sinal de apresentação do câncer renal e ureotelial e ainda assim muitos pacientes demoram a procurar o médico. Da mesma forma, os pacientes com tumorações testiculares e lesões no pênis frequentemente demoram a procurar ajuda. O prognóstico para pacientes com câncer geniturinário está melhorando: o câncer testicular é curável na maioria dos casos utilizando quimioterapia ou radioterapia após orquidectomia. Novas técnicas de derivação urinária melhoraram a evolução do câncer vesical com invasão muscular. Novas técnicas cirúrgicas e radioterápicas melhoraram a evolução de pacientes com câncer de próstata limitado ao órgão. Porém, são necessárias novas estratégias terapêuticas para pacientes com câncer renal, vesical e de próstata avançado. C„NCER RENAL EPIDEMIOLOGIA O carcinoma renal representa 3% de todos os cânceres do adulto. São diagnosticados cerca de 30000 novos casos nos EUA. A maioria dos tumores malignos do rim consiste em carcinoma de células renais (CCR), que se acredita ter origem nas células do túbulo renal proximal. No passado, o câncer renal, muito frequentemente, era diagnosticado após os pacientes apresentares sintomas de doença metastática. Hoje, se faz diagnóstico incidentalmente após exame radiológico não invasivo. ANÁLISE PATOLÓGICA Segundo a OMS (2005), a classificação dos carcinomas de células renais se dá da seguinte forma: € Carcinoma de células claras (75%) € Carcinoma de células claras cístico-multilocular € Carcinoma papilífero de células renais (15%) € Carcinoma de células renais cromofobras € Carcinoma dos ductos coletores ou de Belini € Carcinoma medular renal O carcinoma de células claras (75% dos casos) é caracterizado por lesão única, exceto nos tumores familiares. Acomete, principalmente, o córtex renal e apresenta-se hipervascularizado, facilitando o seu diagnóstico na tomografia com contraste. Trata-se de um tumor mais localizado e único. Existem duas formas deste tipo de carcinoma (familiar e não-familiar) que, de certa forma, acontecem pela mesma mutação no cromossomo 3p25-26. A forma familiar faz parte da Síndrome de von HIppel-Lindal (VHL), mutação germinativa localizada neste cromossomo 3, o que promove um aumento do fator de hipóxia tecidual (HIF-1), o que aumenta a transcrição de genes que induzem a angiogênese) o que eleva a produção de fatores angiogênicos que promovem a produção de novos vasos. O carcinoma papilífero de células renais (15% dos casos) acomete mais homens, na proporção de 5:1. Apresenta um comportamento mais favorável, com sobrevida média de 90% em 5 anos. Localiza-se na superfície renal, com aspecto heterogêneo com frequente necrose e hemorragia. A multicentricidade e bilateralidade são comuns. Ocorre por mutação ou aumento do número de cópias do gene MET (do cromossomo 7q31.1-34). QUADRO CLÍNICO A apresentação clínica clássica que acomete a maioria dos pacientes é a hematúria e a dor lombar, com ou sem massa. Quando presente, manifesta-se na forma de uma massa palpável no flanco. Contudo, cada vez mais os tumores renais são diagnosticados de modo incidental. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO Para o diagnóstico, podemos lançar mão da ultra-sonografia, tomografia computadorizada e a RNM. A ultra- sonografia e a TC são as investigações que detectam o carcinoma de células renais na maioria dos casos. A RNM Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 67 multislice, por necessitar de uma menor apneia inspirat‚ria e por promover cortes cada vez mais detalhados, € um bom exame para avalia„ˆo da lesˆo e de linfonodos comprometidos. Nˆo se recomenda biopsia rotineira de les…es s‚lidas no rim, pois esta pode ser inconclusiva. 90% dos pacientes apresentam invasˆo da gordura perirrenal e 92%, invasˆo vascular. Quanto ao acometimento linfonodal, avaliamos o seu tamanho: linfonodos maiores que 1 cm representam cerca de 4% de falsos-negativos e 50% de falso-positivo. TRATAMENTO A base do tratamento de tumores localizados no rim € a cirurgia, que consiste na nefrectomia radical com excisˆo do rim dentro da f‰scia de Gerota ou nefrectomia parcial. Nˆo existe indica„ˆo de tratamento complementar radio ou quimioter‰pico na lesˆo renal localizada ou metast‰tica. A nefrectomia tamb€m est‰ indicada para pacientes com tumores metast‰ticos. Contudo, trƒs meses depois da cirurgia, o paciente deve ser reavaliado. Se ainda houver uma lesˆo solit‰ria, as met‰stases nestes locais devem ser ressecadas. Antigamente, pacientes metast‰ticos eram tratados com Interferon e Interleucina (esta era utilizada apenas para casos selecionados de tumores anidrase carbŽnica 9 positivos). Contudo, era um tratamento imunoter‰pico caro e de difŠcil manuseio. Na pr‰tica, se usa maleato de sunitinibe, tosilato de sorafenibe e temsirolimus. Estes medicamentos bloqueiam a via do fator de hip‚xia tecidual (HIF-1) ativa na sŠndrome de VHL. Como sabemos, o HIF-1 induz a tradu„ˆo de genes relacionados a angiogƒnese (VEGF), transporte de glicose para o espa„o intracelular (Glut1) e estimula„ˆo aut‚rcrina do crescimento (PDGF e TGF-—). O maleato de sunitinibe inibe a VEGF e a PDGF; o tosilato de sorafenibe inibe a VEGF; o temsirolimus inibe a quinase mTOR e interfere no transporte de glicose pelo Glut1. C„NCER DE BEXIGA O urot€lio, principal camada celular acometida por c•ncer de bexiga, estende-se dos c‰lices renais at€ a fossa navicular do pƒnis no homem e metade proximal da uretra na mulher. O c•ncer urotelial, que representa cerca de 1% de todos os c•nceres, pode ocorrer em qualquer local, mas € 50 • 100 vezes mais comum na bexiga que em qualquer outra ‰rea do urot€lio. EPIDEMIOLOGIA Nos EUA, o c•ncer de bexiga (CB) € o quarto em incidƒncia entre homens e o nono entre mulheres. Sua incidƒncia € quatro vezes maior no sexo masculino, duas vezes em brancos e aumenta ap‚s o 50 anos de idade. Nos ‡ltimos 25 anos, sua incidƒncia tem aumentado (devido ao aumento de seu fator de risco principal • o tabagismo) mas a sua mortalidade tem diminuŠdo (devido ao avan„o das t€cnicas cir‡rgicas e do tratamento quimioradioter‰pico). ANÁLISE PATOLÓGICA O carcinoma de c€lulas transicionais (ou urotelial) representa mais de 94% dos CBs, seguido do carcinoma espinocelular e adenocarcinoma, com 3% e 2%, respectivamente. Vale salientar que o epit€lio que reveste a bexiga € o mesmo que reveste o ureter e a pelve renal e, portanto, o tumor urotelial pode englobar estas estruturas. O padrˆo de crescimento do CB € papilŠfero em 70% dos casos e nodular s‚lido ou misto em 30%, e pode apresentar-se de dois modos: carcinoma superficial ou invasivo. ˜ apresenta„ˆo, ele € superficial em aproximadamente 70% dos casos, invasivo em 20 a 25% dos casos e metast‰tico em 5 a 10%. Os locais preferenciais de met‰stase do CB sˆo os linfonodos retroperitŽnio, fŠgado, pulmˆo e ossos (causando, neste caso, les…es mais lŠticas • causa destrui„ˆo do osso • do que bl‰sticas • causa neoforma„ˆo ‚ssea). FATORES DE RISCO O tabagismo € o fator de risco mais importante, seguido do contato com aminas arom‰ticas e corantes industriais. Irrita„ˆo crŽnica em pacientes sondados ou com infec„…es de repeti„ˆo aumentam o risco de carcinoma espinocelular. Dentre os principais fatores de risco, temos: € Tabagismo € Aminas arom‰ticas € Trabalhos com couro e borracha € Na ™frica, existem parasitos que apresentam tropismo pela bexiga € Fatores gen€ticos: monossomia do cromossomo 9 est‰ associado com o carcinoma papilŠfero de bexiga; altera„…es no cromossomo 17 estˆo associadas com tumores de potencial maligno. QUADRO CLÍNICO € A hemat‡ria indolor € o sintoma de apresenta„ˆo em 90% dos casos. A hemat‡ria pode ser macrosc‚pica ou microsc‚pica e qualquer paciente com hemat‡ria requer investiga„ˆo. € Sintomas do trato urin‰rio inferior, principalmente irritativos: dis‡ria, urgƒncia e polaci‡ria sem febre associada. € Sintomas de doen„a metast‰tica. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 68 DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO Os pacientes com mais de 40 anos devem ser submetidos a uma urografia intravenosa (UIV), sum‰rio de urina e cistoscopia com bi‚psia como investiga„ˆo prim‰ria para hemat‡ria. Se † citoscopia for encontrado um tumor, € realizada ressec„ˆo transuretral do tumor vesical. Deve-se confirmar uma eventual invasˆo muscular ap‚s ressec„ˆo do tumor prim‰rio, seguida de bi‚psia do leito muscular de implante do tumor na bexiga. Quanto aos exames de imagem, a ultra-sonografia pode avaliar a maioria dos tumores superficiais, a TC do abdome pode sugerir invasˆo muscular e € ‡til para avaliar hidronefrose, estadiar a doen„a, avaliar invasˆo de ‚rgˆos vizinhos e linfonodos; a radiografia de t‚rax faz parte da avalia„ˆo sistƒmica de todo o paciente oncol‚gico. Em pacientes com menos de 40 anos, a ultra-sonografia e a radiografia simples podem substituir a UIV, mas deve ser realizada cistoscopia. TRATAMENTO Em caso de doen„a localizada, faz-se uma ressec„ˆo endosc‚pica da lesˆo seguida de cauteriza„ˆo da regiˆo ressecada. O patologista deve, entˆo, avaliar o achado e determinar a presen„a ou nˆo de invasˆo da l•mina pr‚pria. Se nˆo houver invasˆo (isto €, trata-se de um tumor in situ), o tratamento cir‡rgico € bastante efetivo, sendo indicado apenas um tratamento complementar adjuvante que seria a instila„ˆo vesical de BCG (imunoterapia intravesical). Emprega-se BCG liofilizado como profil‰tico para reduzir a recidiva e a progressˆo, e como terapƒutico na doen„a residual (ressec„ˆo parcial do tumor) ou no carcinoma in situ. Efeitos colaterais do BCG, como cistite, hemat‡ria, febre, sintomas gripais e artralgia, acometem a maioria dos pacientes, sendo em geral autolimitados. No tratamento do CB invasivo e multifocal, a instila„ˆo do BCG nˆo € efetivo. Trata-se os pacientes portadores dessa neoplasia com cistectomia radical, que consiste na ressec„ˆo em monobloco da bexiga, pr‚stata, vesŠculas seminais no homem e do ‡tero e anexos nas mulheres, al€m da linfadectomia ilŠaco-obturadoda alargada (todos os vasos da pelve at€ a bifurca„ˆo da aorta). A solu„ˆo no p‚s-cir‡rgico € a realiza„ˆo da urostomia de Bricker ou o implante de uma neobexiga (produzida a partir de uma al„a intestinal). Pacientes que nˆo querem ou nˆo podem ser submetidos † cistectomia, podem ser encaminhados † quimioterapia e † radioterapia como tratamento definitivo. Contudo, a efic‰cia desta op„ˆo de tratamento € inferior ao da cistectomia. Pacientes que foram submetidos † cistectomia mas que possuem linfonodos acometidos, devem fazer uso de radioterapia e quimioterapia adjuvante. Pacientes com doen„a metast‰tica que nˆo tem indica„ˆo de cistectomia, faz-se quimioterapia paliativa. Em resumo, quanto ao tratamento do CB, temos: € Estadio clŠnico 0 e I o Ressec„ˆo endosc‚pica seguida de BCG transvesical. o Cistectomia radical para doen„a multifocal ou estadio avan„ado. € Estadio clŠnico II a IV o Quimioterapia neoadjuvante com protocolo MVAC (Cisplatina + Genzar) o Associa„ˆo com radioterapia. C„NCER DE TESTŠCULO EPIDEMIOLOGIA Embora represente apenas 0,8% dos casos de c•ncer em homens, este € o tumor mais frequente entre 15 e 35 anos. • cerca de 5 vezes mais comum em homens brancos do que em negros. A criptoquirdia aumenta em 40 vezes o risco de desenvolvimento de c•ncer de testŠculo. TestŠculo atr‚fico e mˆes que ingeriram estr‚geno (anticoncepcionais) durante a gravidez aumentam o risco em 6 vezes. ANÁLISE PATOLÓGICA Cerca de 90 • 95% dos tumores de testŠculo sˆo de c€lulas germinativas derivadas do epit€lio germinativo dos testŠculos. Estes tumores sˆo divididos em dois grandes grupos: € Seminomas: a faixa et‰ria mais acometida situa-se entre 30 e 40 anos. No diagn‚stico bioquŠmico, sˆo respons‰veis por elevar as taxas de ‘hCG. € Tumores de c€lulas germinativas nˆo seminomatosos (nˆo-seminomas): a faixa et‰ria mais acometida situa-se entre 20 e 30 anos. As principais formas do tumor sˆo: carcinoma, carcinoma embrion‰rio, tumor de seio Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 69 endod€rmico, teratocarcinoma, teratoma. No diagn‚stico bioquŠmico, sˆo respons‰veis por elevar as taxas de ‘hCG e de —-fetoproteŠna. Independente do progn‚stico, por se tratar de um tumor facilmente cur‰vel, o c•ncer de testŠculo sempre ter‰ um bom progn‚stico quando comparado com outros tipos de tumores. Contudo, sˆo fatores independentes de progn‚stico para doen„a localizada: € Histologia do tumor: pior progn‚stico quando prevalece carcinoma embrion‰rio. € Presen„a de invasˆo do cordˆo esperm‰tico ou do epidŠdimo pelo tumor prim‰rio. € Existƒncia de invasˆo linf‰tica ou vascular microsc‚pica ao nŠvel da lesˆo prim‰ria. Sˆo fatores independentes de progn‚stico para doen„a metast‰tica: € Origem extragonadal do tumor: pior quando primitivo mediastinal. € Presen„a de met‰stases viscerais: fŠgado, c€rebro. € Presen„a de marcadores s€ricos iniciais muito elevados: —-fetoproteŠna maior que 10000 e ‘hCG maior que 50000. O ‘hCG e a —-fetoproteŠna sˆo fatores de diagn‚stico e acompanhamento do c•ncer de testŠculo: se for seminoma, s‚ ocorre aumento de ‘hCG; o nˆo-seminoma causa aumento dos nŠveis de ‘hCG e —-fetoproteŠna. QUADRO CLÍNICO Na maioria das vezes h‰ uma tumefa„ˆo unilateral de crescimento muito r‰pido e progressivo, indolor e facilmente palp‰vel. A dor escrotal pode ser encontrado em um pequeno percentual dos acometidos. Outros, apresentam sintomas de doen„a metast‰tica: dor nas costas, dispneia, hemoptise e ginecomastia. Deve-se examinar e biopsiar o testŠculo contralateral se este nˆo houver descido, se for de pequeno volume ou, ainda, se o paciente tiver menos de 30 anos. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO € Exame clŠnico, incluindo exame de cordˆo espem‰tico e da pele escrotal. € Medi„ˆo de —-fetoproteŠna, ‘hCG e lactato desidrogenase. € US escrotal para confirmar a presen„a de massa testicular. € Radiografia do t‚rax pr€-operat‚ria e TC do t‚rax, abdome e pelve (geralmente realizadas no p‚s-operat‚rio). TRATAMENTO O tratamento depende do tipo e do estadiamento tumoral. Contudo, de uma forma geral, o tratamento cir‡rgico € a orquiectomia radical por inguinotomia exploradora (nunca por via escrotal, sob pena de piorar o progn‚stico do paciente). Faz-se radioterapia no seminoma localizado ou com doen„a limitada ao retroperitŽnio. Em casos de doen„a avan„ada (linfonodal), faz-se quimioterapia com 3 ciclos de PEB ou 4 ciclos de EP, sob o risco de causar esterilidade ao paciente. Independente do tipo de tumor, o tratamento inicial de todos os pacientes com c•ncer de testŠculo € a orquidectomia inguinal com inser„ˆo de pr‚tese testicular. Quanto ao tipo do tumor, temos as seguintes estrat€gias terapƒuticas p‚s-cir‡rgicas: € Semi nomas: o Estadio I (tumor limitado ao testŠculo): radioterapia de linfonodos metast‰ticos (presentes em 15 • 20% dos pacientes) resultar‰ em cura de 98%. o Estadio II (aumento dos linfonodos retroperitoneais ou p€lvicos): radioterapia dos linfonodos retroperitoneais e p€lvicos produz taxa de cura de 95%. Se os linfonodos tiverem mais que 5 cm de di•metro transversal, deve-se tratar como estadio III com quimioterapia. o Estadio III: quimioterapia com quatro ciclos de cisplatina e etoposŠdeo obt€m taxa de cura de 90%. € Não-semi nomas o Estadio I: se a patologia mostrar invasˆo linfovascular, o risco de recidiva € maior que 50%. A administra„ˆo de dois ciclos de quimioterapia com bleomicina, etoposŠdeo e cisplatina ir‰ curar 98% dos pacientes. o Estadio II: administrar trƒs-quatro ciclos de quimioterapia PEB ap‚s avalia„ˆo de progn‚stico. Se ainda houver massas residuais nos pulm…es ou no retroperitŽnio ap‚s a quimioterapia, estas devem ser ressecadas por um cirurgiˆo especialista quando possŠvel. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 70 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA CÂNCER DE PRÓSTATA (Prof. Saulo Ataíde) A pr‚stata € uma pequena gl•ndula sexual masculina produtora do lŠquido prost‰tico, rico em frutose respons‰vel pela nutri„ˆo dos espermatozoides. Sua localiza„ˆo € bastante peculiar, de forma que sua face posterior est‰ em contato com o reto (daŠ a import•ncia do exame do toque retal) e sua face superior em contato direito com a bexiga. Al€m dos pequenos ductos prost‰ticos, a gl•ndula € percorrida pela primeira por„ˆo da uretra (a uretra prost‰tica). Esta rela„ˆo anatŽmica torna-se importante para a fisiopatologia da an‡ria devido † hiperplasia desta gl•ndula. Atualmente, em nosso meio, o c•ncer de pr‚stata € a neoplasia nˆo- cut•nea mais frequentemente diagnosticada no homem. A utiliza„ˆo rotineira da dosagem dos nŠveis s€ricos do antŠgeno prost‰tico especŠfico (PSA) nos homens entre 45 e 70 anos, associada a numerosas a„…es para divulga„ˆo do c•ncer da pr‚stata entre a popula„ˆo, determinou, nos ‡ltimos anos, um aumento expressivo no diagn‚stico de casos novos desta doen„a em praticamente todos os paŠses. A incidƒncia do c•ncer de pr‚stata aumenta com a idade e compromete aproximadamente metade dos homens aos 80 anos de idade. Contudo, apesar da alta prevalƒncia da doen„a nessa faixa et‰ria, a maioria dos pacientes nunca vir‰ a desenvolver manifesta„…es clŠnicas, fazendo que muitos pacientes morram com c•ncer da pr‚stata e nˆo do c•ncer da pr‚stata. At€ a d€cada de 80, a abordagem terapƒutica para o tratamento de c•ncer de pr‚stata era estritamente cir‡rgica. Nˆo haviam par•metros para avaliar a doen„a na sua fase inicial. A partir desta d€cada, v‰rios preceitos mudaram devido a alguns acontecimentos que anteciparam, de certa forma, o diagn‚stico desta doen„a: a descoberta do PSA (marcador tumoral que nˆo € respons‰vel por diagnosticar o c•ncer de pr‚stata, mas sim, de indicar alguma altera„ˆo nesta gl•ndula) por Wang na d€cada de 80; melhoria dos exames de imagem (ultra-sonografia transretal, tomografia computadorizada, resson•ncia magn€tica, cintolografia com tecn€cio, etc); e a aceita„ˆo da classifica„ˆo de Gleason pelos urologistas e, de uma maneira geral, de todas as classes m€dicas (antes, os tumores eram classificados em bem diferenciados, medialmente diferenciados e indiferenciados). Devido as rela„…es anatŽmicas da gl•ndula descritas anteriormente neste capŠtulo, a abordagem cir‡rgica • principalmente falando da prostectomia radical • da mesma implica em alguns inconvenientes, sendo os principais: a impotƒncia, devido a lesˆo do feixe vasculo-nervoso que supre a glandula; incontinƒncia urin‰ria. A manuten„ˆo destas fun„…es vitais €, ainda hoje (mesmo com avan„ados t€cnicas de prostectomia), imprevisŠvel. EPIDEMIOLOGIA Estima-se que nos EUA, no ano de 2007, ocorreram 238.000 novos casos de c•ncer de pr‚stata com 33.000 ‚bitos. No Brasil, dados do Minist€rio da Sa‡de (INCA) afirmam que, em 2008, ocorreram 50.000 casos novos, com 8.230 ‚bitos, representando 12% do total de mortes estimados por c•ncer no homem. • a segunda causa de ‚bitos por c•ncer em homens, sendo superado apenas pelo pulmˆo. Em virtude da dissemina„ˆo do PSA, espera-se um n‡mero cada vez maior de homens com doen„a confinada † pr‚stata. Sabendo que o c•ncer de pr‚stata € o c•ncer nˆo-cut•neo mais prevalente no homem, temos uma incidƒncia de 24.7 para 100.000 no americano branco e 56.2 para 100.000 no americano negro. H‰ alguns anos, o c•ncer de pr‚stata era um tumor menos frequente que o c•ncer de pulmˆo e colon. Com comportamento biol‚gico inconstante, por vezes indolente e pouco agressivo, torna-se fulminante. Certamente, um dos grandes desafios da urologia neste milƒnio ser‰ poder definir com exatidˆo o comportamento biol‚gico desses tumores. Enquanto alguns deles apresentam uma evolu„ˆo bastante indolente, permitindo propostas terapƒuticas pouco agressivas, ou mesmo a simples observa„ˆo, outros apresentam-se muito agressivos, com progressˆo independentemente da forma de tratamento adotado. FATORES POTENCIAIS DE RISCO Nos anos de 1990, estudos moleculares forneceram informa„…es importantes relacionadas ao desenvolvimento e † progressˆo dessa doen„a com a identifica„ˆo de genes associados † hereditariedade do c•ncer de pr‚stata e Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 71 alterações genéticas nas células prostáticas que poderiam relacionar o câncer a quadros prostáticos infecciosos e inflamatórios. Dentre os principais fatores de risco para o desenvolvimento deste tumor, temos: € Idade: a incidência do câncer de próstata aumenta com a idade. A incidência, de certa forma, é maior após os 50 anos, alcançando um pico entre 60 e 70 anos de idade. A afirmação é tanta que, avaliando uma amostragem de óbitos com indivíduos mais velhos que 70 anos, praticamente 100% teriam morrido com câncer de próstata e, na sua maioria, assintomáticos. O câncer de próstata é, portanto, uma doença própria do homem e da idade. A presença da doença em faixas etárias inferiores é mais grave, de forma que o comportamento biológico do tumor é bastante agressivo e, muitas vezes, o doente quase que não tem chance de cura, uma vez que o diagnóstico é geralmente feito com a doença já disseminada. € Hi stóri a fami l i ar: indivíduos com antecedentes familiares de câncer prostático possuem maior risco de desenvolver a doença. A ocorrência de tumor em um, dois ou três parentes de primeiro grau aumenta o risco em 2, 5 e 11 vezes, respectivamente. Estudos realizados nos países escandinavos concluiu que fatores hereditários eram responsáveis por 42% dos casos de câncer prostático; os restantes eram atribuídos a fatores relacionados ao meio ambiente. € Raça: a incidência na raça negra é maior do que a branca que é, por sua vez, maior que na raça asiática. € Fatores ambi entai s: estudos que avaliaram a migração de certos grupos de japoneses para países americanos (de modo que estes indivíduos passaram a experimentar do mesmo estilo de vida desse continente) apresentaram a mesma incidência da doença que os nativos. Isso nos leva à conclusão que este tipo de câncer é influenciado por fatores ambientais. De fato, a Ásia apresenta o continente com menor incidência em câncer de próstata; ao passo em que a Escandinávia e os EUA são os países com maior incidência. € Fatores hormonai s: existe uma relação hormonal da doença com a biodisponibilidade dos andrógenos. € Fatores di etéti cos: dietas ricas em ácidos graxos insaturados, associados aos fatores genéticos, predispõem ao desenvolvimento deste tipo de câncer. SŠTIOS DA DOEN•A E CARACTERŠSTICAS PATOL‡GICAS O câncer de próstata pode desenvolver-se em sítios específicos desta glândula masculina. De um modo geral, a doença se localiza, preferencialmente, na zona periférica da mesma (isso facilita o diagnóstico das lesões através do toque retal). As áreas central e de transição, onde a incidência é pouco frequente, o diagnóstico digital é mais dificultoso, sendo obtido apenas por exames de imagem. Temos, em resumo: € Tumores na zona de Transição •20% € Tumores na zona Central •10% € Tumores na zona Periférica • 70% Cerca de 90 a 95% das neoplasias prostáticas são adenocarcinomas, e os demais casos, mais raros e agressivos, são representados pelos sarcomas, carcinomas epidermoides e carcinomas de células transicionais. Os adenocarcinomas estão localizados mais frequentemente na zona periférica da glândula. O câncer da próstata é um tumor multifocal e heterogênio, coexistindo áreas de maior e menor diferenciações tumorais. A graduação histológica desses tumores é definida pelas áreas de maior anaplasia, utilizando-se, preferencialmente, o sistema proposto por Gleason(ver Graduação do câncer de próstata). DIAGN‡STICO Muitas vezes, o portador de câncer de próstata pode mostrar-se assintomático ou apresentar uma sintomatologia semelhante à hiperplasia benigna da próstata. Sinais como obstrução urinária, diminuição de peso, hematúria (ocasionalmente) e, raramente, sinais de compressão medular caracterizam o câncer de próstata. Cabe ao médico especialista que aborda o paciente saber diferenciar. A presença de metástase poderá ser identificada por dor óssea, diminuição de peso e raramente com sinais de compressão medular. Com o advento do PSA, descoberto por Wang na década de 80, muitos homens são diagnosticados sem sintomas evidentes da doença. A suspeita de câncer da próstata é feita pela observação isolada de níveis elevados do PSA ou de alterações texturais ao exame digital da próstata (toque retal ou TR). Uma vez avaliados esses dois parâmetros, caso persista a hipótese de tumor, deverá ser solicitado estudo ultrassonográfico por via transretal e biópsia por agulha fina (sendo necessário a colheita de 12 fragmentos). Portanto, o aumento do PSA, o TR anormal complementados por US transretal para biopsia sextante definem o diagnóstico do câncer prostático. Contudo, PSA aumentado não é diagnóstico definitivo de câncer de próstata, mas apenas um indicativo importante. Apenas o toque retal é fundamental para o diagnóstico. Nódulos ou alterações texturais ao toque prostático devem ser ivnestigados por meio de estudo histológico, especialmente se os níveis de PSA estiverem elevados. O valor preditivo positivo para o diagnóstico do tumor quando apenas o exame prostático for alterado é bastante baixo, ao redor Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 72 de 25% a 28%. Contudo, exame digital suspeito na presen„a de nŠveis de PSA entre 4 a 10 ng/ml se associa † presen„a de tumor em aproximadamente metade dos casos. NŠveis elevados de PSA associado a um toque sugestivo, a bi‚psia dirigia por US transretal € essencial. TOQUE RETAL O toque retal € um exame de extrema import•ncia para o diagn‚stico do c•ncer de pr‚stata, e depende muito da experiƒncia do m€dico. • um exame de grande utilidade, com 80% de sensibilidade e 90% de especificidade. O paciente € deitado na maca em uma posi„ˆo em que o •nus seja acessŠvel e relaxado (deitado de lado, apoiado na mesa de exame, de ventre para cima, etc.). O m€dico vestindo luvas, lubrifica seu dedo indicador em uma solu„ˆo (com ou sem anest€sico). Solicitando que o paciente efetue um leve esfor„o defecat‚rio, para facilitar a protrusˆo da mucosa, o m€dico insere o indicador no reto passando atrav€s do •nus e palpa seu interior. Qualquer altera„ˆo quanto a consistƒncia ou regularidade da gl•ndula deve ser relatada pelo examinador. Como 70% dos tumores sˆo de localiza„ˆo perif€rica, € bastante eficaz o diagn‚stico por meio deste m€todo. ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO O antígeno prostáti co específi co ou PSA € uma enzima (glicoproteŠna) com algumas caracterŠsticas de marcador tumoral ideal, sendo um grande auxiliar para o diagn‚stico, monitoriza„ˆo e controle da evolu„ˆo do carcinoma da pr‚stata (ou c•ncer de pr‚stata). Na hiperplasia benigna da pr‚stata tamb€m pode ocorrer um aumento de 20% dos nŠveis de PSA. Deve-se ter em conta que o PSA nˆo € o principal crit€rio para diagn‚stico, mas serve como um bom indicativo. Nˆo h‰ um valor especŠfico para se dizer que um nŠvel de PSA € normal ou anormal. Os valores de referƒncia variam com a idade. Contudo, quanto maior o nŠvel de PSA, maior € a probabilidade de o c•ncer estar presente. V‰rios fatores podem causar a flutua„ˆo de nŠveis de PSA. Quando os nŠveis de PSA sobem com o tempo, outros testes poderˆo ser necess‰rios. Os resultados do teste de PSA referem o nŠvel de PSA detectado no sangue. Os resultados sˆo referidos em nanograma por mililitro (ng/ml) no sangue. De um modo geral, as referƒncias adotadas at€ a d€cada de 90 eram: € Valores iguais ou menores que 4ng/ml • Valor normal € Valores entre 4 e 10 ng/ml • Limiar € Valores maiores que 10ng/ml • Anormal Atualmente, de acordo com a faixa et‰ria do homem, temos os seguintes valores: € 40 a 50 anos šš.0,0 a 2,5ng/ml € 50 a 60 anos šš.0,0 a 3,5ng/ml € 60 a 70 anos šš.0,0 a 4,5ng/ml € Acima de 70a. š..0,0 a 6,5ng/ml Quando o PSA excede os 10 ng/ml ou passa dos 20 ng/ml, € necess‰rio a realiza„ˆo de cintilografia ‚ssea para avaliar a eventual presen„a de met‰stase ‚ssea (mesmo que o paciente esteja assintom‰tico, uma vez que a dor s‚ ocorre se a met‰stase romper o peri‚steo). Considerado ‚rgˆo-especŠfico, o PSA nˆo € c•ncer especŠfico. Eleva„…es nos nŠveis s€ricos do antŠgeno podem ser observadas em casos de hiperplasia e prostatites. Apesar de serem observados valores de PSA superiores a 10 ng/ml em pacientes portadores de hiperplasia prost‰tica, isso s‚ ocorre com apenas 2% dos pacientes. Como o c•ncer pode estar presente em cerca de 55% dos pacientes que se apresentam com esses nŠveis de antŠgeno, mesmo quando o exame digital for normal e descartar-se a presen„a de prostatite aguda, a gl•ndula deve ser biopsiada. Por outro lado, a incidƒncia de tumor € desprezŠvel quando os nŠveis s€ricos do PSA encontram-se abaixo de 2,5 ng/ml e praticamente ausentes quando inferiores a 1 ng/ml. Quando nŠveis do PSA estˆo situados entre 2,5 a 10 ng/ml, o risco da presen„a de neoplasia prost‰tica € de 25%. Nesta situa„ˆo, a realiza„ˆo rotineira de bi‚psia prost‰tica € discutŠvel, j‰ que 75% dos pacientes nˆo apresentarˆo tumor nos esp€cimes. OBS 1 : A maior parte da produ„ˆo do PSA se d‰ na pr‚pria gl•ndula. Contudo, podemos observar este marcador nos seguintes locais: leite materno, citoplasma de c€lulas da mama, de c•ncer de mama, periuretrais no homem. OBS 2 : A medi„ˆo do PSA ap‚s uma prostatectomia serve como progn‚stico importante no c•ncer de pr‚stata. Pacientes que foram submetidos † retirada de pr‚stata que apresentam PSA, significa a permanƒncia da atividade da doen„a, isto €, a margem cir‡rgica estava comprometida (o que significa que restou tumor nas ‰reas circunjacentes † ressec„ˆo). Admite-se que, pacientes submetidos † prostatectomia radical com PSA acima de 0,2 ou 0,4 ng/ml, apresentam doen„a recidivada que, neste caso, pode ser denominada como recidi va bi oquími ca da doen„a (de forma que nem o toque e Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 73 nem o exame por imagem sejam capazes de detectar a doen„a). • necess‰rio, neste caso, realizar radioterapia local ou fazer uso de hormonioterapia. OBS 3 : Embora nˆo seja o principal m€todo de diagn‚stico do c•ncer de pr‚stata, o PSA € o melhor teste para um eventual diagn‚stico precoce da lesˆo. O PSA diagn‚stica cerca de 10 a 20 vezes mais do que autopsias de c•ncer incidental. O exame de PSA apresenta baixa especificidade se o toque retal for normal, isto €, pode ser que o PSA esteja elevado mas a pr‚stata, ao toque, encontra-se normal (como ocorre em outras patologias: infec„ˆo, prostatite, reten„ˆo urin‰ria aguda, etc.). A medi„ˆo do PSA promove ainda um n‡mero exagerado e equivocado (na maioria das vezes) de bi‚psias de pr‚stata (39% tƒm resultados falso-negativos). Por esta razˆo, o toque retal € imprescindŠvel para o diagn‚stico. Em casos de PSA elevado com resultado de bi‚psia negativo, € necess‰rio que o m€dico passe uma certa tranquilidade para o paciente, medic‰-lo (desconfiando que se trata de um processo inflamat‚rio), repetir o PSA depois de 45 a 60 dias e, se o PSA persistir em altas dosagens, a bi‚psia ser‰ indicada. OBS 4 : Na pr‰tica, indica-se bi‚psia prost‰tica a todos os pacientes que apresentam rela„ˆo do PSA livre/PSA total inferior a 10% e nŠveis de PSA total entre 4 a 10 ng/ml; nessa situa„ˆo, h‰ risco de 56% de a pr‚stata estar acometida. Sˆo fatores que elevam o PSA: manipula„ˆo da pr‚stata (toque retal e atividade sexual 72h antes do exame); prostatite bacteriana; bi‚psia (4 semanas antes); reten„ˆo urin‰ria aguda; hiperplasia benigna da pr‚stata (20% de aumento significativo). PSA anormal € tˆo significativo quanto o toque retal anormal, isto €, a associa„ˆo de um PSA alto com um toque retal anormal, tem-se um grande indicativo de c•ncer de pr‚stata. € Toque retal • Valor preditivo prost‰tico.....21% € PSA - valor preditivo prost‰tico Maior que 4ng.............................25 a 35% Maior que 10ng/ml..............................50% € Toque anormal • PSA normal ........................10% € Toque normal • PSA elevado ..................24 a 33% € Toque anormal • PSA elevado ........................Mais que 50%. • aconselh‰vel a realiza„ˆo da bi‚psia. Al€m do diagn‚stico precoce, o PSA € utilizado, principalmente, para o follow-up de pacientes previamente submetidos † prostatectomia radical (ver OBS 2 ): nŠveis de PSA menor que 0.2ng/ml • 93% dos sem recorrƒncia; nŠveis de PSA maior que 0.4ng/ml •100% recidiva bioquŠmica. Nos casos de recidiva, o m€dico deve vasculhar a procura do local do restabelecimento do tumor, que geralmente, est‰ no esqueleto. Hoje existe um consenso na literatura que, pacientes com mais de 0,4 ng/ml depois de 60 dias do p‚s-operat‚rio, devem ser submetidos † radioterapia local. OBS 5 : A complementa„ˆo por radioterapia tamb€m deve acontecer quando o tumor adota as seguintes caracterŠsticas fisiopatol‚gicas: invasˆo capsular, margem cir‡rgica comprometida, presen„a de vesŠcula seminal comprometida. Sˆo contra-indicados † cirurgia pacientes cujo c•ncer de pr‚stata alcan„ou a invasˆo capsular, de vesŠculas seminais ou linfonodos pr‚ximos. MÉTODOS AUXILIARES PARA O DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PRÓSTATA € Ultra-Som Transretal € Tomografia computadorizada € RMN com bobina endoretal € RMN com espectroscopia de pr‚tons € Cintigrafia ‚ssea: tem indica„ˆo apenas para PSA > 10 ng/ml. ESTADIAMENTO O estadiamento da doen„a € dado pelo sistema TNM, auxiliando o m€dico na escolha da conduta correta para abordar o doente. € T1 • tumor nˆo palp‰vel e nˆo visŠvel pelo exame de imagem. o T1a: achado histol‚gico incidental em menos de 5% do tecido ressecado. O achado incidental acontece durante a ressec„ˆo eventuais les…es benignas, como hiperplasia benigna da pr‚stata. o T1b: achado histol‚gico incidental em mais de 5% tecido ressecado. o T1c: tumor identificado por bi‚psia de agulha. € T2 • tumor confinado † pr‚stata. o T2a: um lobo comprometido (› 50%) o T2b: um lobo comprometido (> de 50%) o T2c: tumor invade ambos os lobos da pr‚stata. Classifica„…es mais recentes (2002) afirmam que tumores que invadem a c‰psula, mas sem ultrapass‰-la, recebem o estadiamento T2c (no estadiamento mais antigo, o tumor era classificado como T3a). A verifica„ˆo dessa expansˆo s‚ € possŠvel atrav€s de resson•ncia magn€tica com bobina endorretal. € T3 • extensˆo atrav€s da c‰psula (al€m da c‰psula). Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 74 o T3a: extensˆo extra-capsular uni ou bilateral. o T3b: extensˆo para vesŠculas seminais (uma ou as duas). € T4 • tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes que nˆo vesŠculas seminais o T4a: bexiga o T4b: esfincter externo o T4c: reto o T4d: m‡sculos elevadores do anus o T4e: parede p€lvica € N1 • linfonodos regionais (ilŠacos internos, ilŠacos externos, obturadores, pr€-sacrais) o N1a: linfonodo ‡nico € N2 • 2 a 5 linfonodos acometidos € N3 • mais de 5 linfonodos acometidos. € M1a • met‰stases para linfonodos nˆo-regionais € M1b • met‰stases para ossos € M1c • met‰stases para outros sŠtios (fŠgado, pulmˆo, c€rebro, etc). De uma forma geral, les…es com estadiamento acima de T4 (de forma que o tumor j‰ invadiu outras estruturas circunjacentes), a abordagem terapƒutica deve se basear no tratamento hormonal ou radioterapia paliativa, no intuito apenas de melhorar a qualidade de vida do paciente. J‰ tumores confinados † pr‚stata (at€ estadiamento T2), sˆo tratados com finalidade curativa, de forma que a abordagem possa ser cir‡rgica ou radioter‰pica (por radia„ˆo externa, implante permanente ou tempor‰rio), † crit€rio do paciente. Atualmente, o doente com doen„a confinada † pr‚stata pode optar por qual conduta adotar. Antigamente, como apenas a cirurgia era o tratamento padrˆo da doen„a, o paciente nˆo dispunha desse leque de op„…es. Ambas as abordagens podem trazer a impotƒncia como efeito adverso, de modo que a radioterapia traz sequelas em 30 a 40% dos pacientes, enquanto a cirurgia promove a impotƒncia em um percentual bem maior, que pode ser revertida ou amenizada com o transplante do nervo sural do membro inferior com o auxŠlio de um microcirurgiˆo. GRADUA•…O DO C„NCER DE PR‡STATA O sistema de gradua„ˆo do c•ncer de pr‚stata se d‰ pelo sistema de Gleason, que se baseia no grau de diferencia„ˆo glandular. Este sistema avalia o padrˆo ganglionar e a rela„ˆo entre as gl•ndulas e o estroma prost‰tico. Classifica os tumores em cinco graus (1 a 5) de acordo com a progressˆo para a indiferencia„ˆo. Os c•nceres de pr‚stata exibem heterogeneidade no tecido, e assim € atribuŠda uma pontua„ˆo de 1 a 5 a duas ‰reas histol‚gicas da pr‚stata. Os pontos sˆo somados para dar uma pontua„ˆo de Gleason total entre 2 e 10. Em decorrƒncia da heterogeneicidade tumoral, o diagn‚stico final € dado pelo somat‚rio dos graus do padrˆo predominantemente no tumor com aquele observado na segunda ‰rea mais representativa, possibilitando somat‚rios ou escores que variam entre 2 (1+1) e 10 (5+5). A pontua„ˆo € usada como indica„ˆo da probabilidade de progressˆo. TRATAMENTO DO C„NCER DE PR‡STATA Como vimos anteriormente, o tratamento da lesˆo confinada † pr‚stata pode ser cir‡rgico (prostatectomia radical) ou radioter‰pico. Ambas podem trazer efeitos indesejados, como a impotƒncia, sendo a cirurgia bem mais arriscada que o a radioterapia. Contudo, € direito do doente optar por uma das duas modalidades de tratamento, sendo o papel do m€dico essencial no esclarecimento dos riscos e benefŠcios de cada procedimento. PROSTATECTOMIA Com o melhor entendimento da anatomia p€lvica, reduziram-se consideravelmente as taxas de complica„…es da cirurgia, colocando-a como terapƒutica de elei„ˆo para o c•ncer localizado da pr‚stata (isto €, at€ o estadio T2). A retirada cir‡rgica radical da pr‚stata tem o intuito curativo da doen„a, sob o risco de causar impotƒncia (devido † lesˆo do feixe vasculonervoso respons‰vel pelo processo de ere„ˆo) entre 22 a 77% dos pacientes (tem Šntima rela„ˆo com a idade e t€cnica preservadora de nervos) e incontinƒncia urin‰ria em 1 a 42% dos pacientes. A cirurgia radical consiste na remo„ˆo em bloco da pr‚stata e vesŠculas seminais, acompanhada de linfadenectomia das cadeias ilŠacas. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 75 É necessário, portanto, a avaliação da possibilidade de cura do câncer de próstata e dos eventuais efeitos indesejados para guiar o paciente neste tipo de tratamento. Na década de 80, na descoberta da função do feixe vasculo- nervoso no processo da ereção, buscou-se preservar este conjunto de estruturas ao máximo. Contudo, com o passar dos anos, observou-se uma grande incidência de recidiva da doença por presença de margem cirúrgica positiva (isto é, permanência da lesão nas margens do tecido circunjacente à próstata retirada, de modo que o PSA presente, mesmo no pós-operatório). A presença da margem cirúrgica positiva (ou comprometida) é causada, principalmente, por doença extracapsular não diagnosticada previamente, acometimento de vesícula seminal, tumores indiferenciados de próstata e linfonodos positivos. O comprometimento da margem cirúrgica do câncer de próstata acontece em 35% dos tumores no ápice, 40%dos tumores posterolaterais, 15% dos tumores anteriores e 10% dos tumores do colo vesical. Em caso de margem cirúrgica positiva, o doente deve ser submetido à radioterapia ou hormonioterapia. Para evitar a margem cirúrgica positiva, o cirurgião deve atentar os seguintes parâmetros: € Técnica cirúrgica e a habilidade do cirurgião é importante. € Evitar a secção do complexo veia dorsal e distal do pênis. € Realizar a dissecção minuciosa da uretra, que deve ser seccionada 3mm ao ápice. € Dissecção romba do músculo reto-uretral. € Dissecção ampla do feixe do tumor ou nódulo presente. € Colo Vesical dissecado a 5 mm da bexiga com a próstata. A prostatectomia radical, que pode ser realizada por via retropúbica, perineal ou laparoscópica, possivelmente constitui a melhor alternativa terapêutica para o tratamento de pacientes com tumores estádio T2 ou inferior. A perda da capacidade erétil do pênis é dependente da extensão e localização do tumor, da qualidade das ereções no pré- operatório e da idade do paciente. RADIOTERAPIA Vem se tornando o procedimento padrão para o tratamento de câncer de próstata confinado à glândula. Como sendo um procedimento de escolha do doente, a radioterapia é principalmente optada por aqueles pacientes executivos, que devem tratar da doença mas voltar ao trabalho o quanto antes. De fato, após 1980, novas técnicas da radioterapia causaram um enorme avanço nesta modalidade terapêutica do câncer de próstata, como: sistema de planejamento tridimensional; braquiterapia de baxa dose com implante permanente; braquiterapia de alta taxa de dose com equipamentos; ultrassonografia transrretal; tomografia; ressonância com espectroscopia de prótons; PET scan-funcional; descoberta do PSA por Wang em 1980; trabalhos de Patrick Walsh na identificação do complexo venoso dorsal do pênis e plexo vasculo-nervoso, melhorando a continência urinária e a potencia sexual; aceitação da classificação patológica arquitetural de Gleason. O valor do PSA e o valor do escore de Gleason já são indicativos importantes para determinar a disseminação da doença prostática ou de uma futura disseminação, guiando, inclusive, na melhor conduta terapêutica. São tipos de radioterapia para os tumores do câncer de próstata: € Braqui terapi a: as vantagens para sua utilização compreendem alta taxa de dose no volume implantado e sua conformação à próstata, permitindo a aplicação de dose mais alta do que seria possível com radioterapia externa, com queda acentuada do gradiante de dose a partir do alvo e minimização da dose em tecidos adjacentes. Pode ser utilizada como tratamento exclusivo em pacientes selecionados quanto para complementação de dose à radioterapia externa e ser realizada por implantes permanentes ou temporários. o Braquiterapia de baixa dose com implante permanente: é o tratamento mais escolhido pelos executivos. Consiste na aplicação de sementes de Iodo 125 ou Paládio (Pd) 103 no início do final de semana e, já na segunda-feira, o paciente é capaz de voltar ao trabalho. A quantidade de sementes depende do tamanho da próstata. Tem indicações limitadas: deve ser feito apenas para doença confinada à próstata, a qual não pode ultrapassar os 50g, sendo um tratamento de alto custo (cerca de 30 mil reais). Em segmento de 10 anos, 87% dos pacientes se encontram livres da doença e com níveis de PSA inferiores a 0,2 ng/ml. Todo paciente com de risco (médio e alto) que serão submetidos à realização de braquiterapia (implante), devem ter hormonioterapia associada (3 meses antes e, as vezes, 3 meses antes e 3 meses depois). o Braquiterapia com implante temporário: é a utilização do Iridium 192 aplicado apenas temporariamente no doente. € Tel eterapi a: atualemente, a radioterapia externa tem disponíveis as seguintes modalidades de teleterapia: a radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D), a irradiação 3D com técnica de modulação da intensidade do feixe (IMRT) e a irradiação 3D com reforço braquiterápico. A eficácia da radioterapia externa para o tratamento Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 76 do c•ncer da pr‚stata € dose-dependente. Resultados satisfat‚rios sˆo obtidos apenas com altas doses de radia„ˆo, o que dificilmente se pode conseguir com a utiliza„ˆo de radioterapia externa convencional devido aos efeitos colaterais nas estruturas adjacentes, especialmente reto e bexiga. Para melhor adequar o paciente ao tratamento radioter‰pico, devemos classific‰-lo em um dos quatro grupos de risco de dissemina„ˆo da doen„a. Para cada grupo, tem-se um tratamento diferenciado. € Paci entes de bai xo ri sco: sˆo os pacientes com estadiamento T1 e T2a, cujo PSA € menor do que 10 ng/ml e cujo escore de Gleason varie entre 2 a 6. Trata-se de um tumor passŠvel de cura pela radia„ˆo. € Paci entes de ri sco i ntermedi ári o: pacientes portadores de tumores nos est‰dios T2b (lobo mais de 50% comprometido) e T2c (os dois lobos comprometidos), sendo ainda, a doen„a confinada † pr‚stata. O PSA deve variar entre 10 e 20 ng/ml e o Gleason œ 7 (3+4, menos agressivo; 4+3, mais agressivo). Deve fazer associa„ˆo com hormonioterapia ao longo de 3 ou 6 meses. € Paci entes de al to ri sco: pacientes portadores de tumores T3a, com PSA maior do que 20 ng/ml e Gleason situado entre 8 e 10. Deve fazer associa„ˆo com hormonioterapia por 3 anos. Para estes pacientes sˆo necess‰rias doses superiores a 7560 cGy, somente possŠveis com os recursos da radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D) ou radioterapia com intensidade modulada do feixe (IMRT). € Paci entes de al tíssi mo ri sco: qualquer paciente com lesˆo T3b ou T4. Deve fazer associa„ˆo com hormonioterapia ao longo de 3 anos. HORMONIOTERAPIA Nos pacientes com doen„a localmenta avan„ada e metast‰tica, pode-se considerar a terapia hormonal, que foi associada † radioterapia e † prostectomia radical em pacientes com doen„a localmente avan„ada. A hormoniterapia € respons‰vel reduzir o volume prost‰tico (sendo utilizado antes da realiza„ˆo da braquiterapia em pr‚statas aumentadas, no intuito de ajust‰-las a volume menores que 50g), reduzir os nŠveis de PSA e aumentar a apoptose celular. Contudo, nˆo melhora o resultado cir‡rgico, nˆo reduz o est‰dio patol‚gico mas melhora o resultado da radioterapia e, portanto, sempre que possŠvel, deve ser associada a ela. O mecanismo de a„ˆo da hormonioterapia € o seguinte: as terapias hormonais bloqueiam o estŠmulo androgƒnico que sustenta a maioria dos c•nceres de pr‚stata. H‰ v‰rias fontes de androgƒnio circulante, a maior parte do qual € a testosterona, produzida pelos testŠculos. A testosterona produzida pelos testŠculos est‰ sob controle do hormŽnio luteinizante (LHRH) produzido pelo hopot‰lamo. O LHRH tem uma meia-vida curta e € liberado na forma puls‰til. Esta libera„ˆo puls‰til € importante, pois os receptores do LHRH serˆo dessensibilizados se forem permanentemente ocupados. A priva„ˆo de androgƒnio pode ser atingida de v‰rias formas: € A orquidectomia bilateral (ou orquidectomia subcapsular) € uma forma simples e permanente de interromper a secre„ˆo testicular de testosterona. Muitos homens, entretanto, nˆo optam por este tratamento por raz…es psicol‚gicas e cosm€ticas. € Os an‰logos do LHRH, administrados por via oral ou por inje„ˆo trimestral, interrompem a libera„ˆo puls‰til normal de LHRH end‚geno. Inicialmente, h‰ um pico de LH seguido por uma redu„ˆo de LH e testosterona. O efeito dos an‰logos do LHRH € semelhante † castra„ˆo cir‡rgica e nˆo bloqueia o androgƒnio supra-renal. € Os antiandrogƒnios competem com a DHT ao nŠvel do receptor nas c€lulas do c•ncer de pr‚stata. Os antiandrogƒnios puros podem manter alguma potƒncia e a espermatogƒnese. € A terapia hormonal intermitente tamb€m est‰ sendo avaliada e a interrup„ˆo do an‰logo do LHRH pode permitir o crescimento de c€lulas hormŽnio-sensŠveis no tumor, que pode ser tratado novamente conforme determinado pelo PSA ou pelos sintomas. A hormonioterapia consiste, portanto, na indu„ˆo da diminui„ˆo ou retirada de andr‚genos. Este processo pode acontecer por meio de dois mecanismos: hormonioterapia cir‡rgica (atrav€s da orquidectomia bilateral, isto €, castra„ˆo cir‡rgica, ver OBS 6 ) ou hormonioterapia quŠmica (castra„ˆo quŠmica). A castra„ˆo quŠmica pode ser alcan„ada com o uso de estr‚genos, como Dietilestrilbestrol (DES, 1 • 3mg/dia; droga de efeitos tromboemb‚licos cujo uso deve ser avaliado para pacientes cardiopatas). A hormonioterapia apresenta alguns efeitos adversos como ginecomastia, osteoporose, perda de massa muscular, diminui„ˆo da libido, impotƒncia, fogachos. A castra„ˆo quŠmica apresenta os mesmos efeitos colaterais da castra„ˆo cir‡rgica, somando a estes os fenŽmenos tromboemb‚licos. Os agonistas LHRH sˆo hormŽnios de a„ˆo central, sendo os principais representantes: Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 77 € Goserelina (Zoladex®3,6mg/30/30 dias): apresenta os mesmos efeitos colaterais da orquidectomia. € Acido de Luprolide (Lupron®7,5mg/30/30 dias; 22,5mg/3/3meses; 30mg de 4/4meses): apresenta os mesmos efeitos colaterais da orquidectomia. € Flutamida (Eulexin®250mg / 3x ao dia); Bicatulamida (Casodex®50mg/dia); Ciproterona (Androcur®; 50mg 3x/dia): realiza bloqueio androgênico. O Zoladex®e o Lupron®são medicamentos caros, de forma que a ampola custa cerca de R$ 500,00. O SUS, contudo, cobre este tratamento na maioria dos centros conveniados. OBS 6 : A orquidectomia (hormonioterapia cirúrgica) consiste na retirada dos testículos e, com isso, a diminuição dos níveis de testosterona orgânica. Consiste um tratamento mais adequado para pacientes mais idosos, com mais de 70 anos. Esta cirurgia evita a necessidade do uso de hormonioterapia e, assim, os seus efeitos adversos. Contudo, o machismo do homem brasileiro limita esta técnica. OBS 7 : Rela‚†o do valor de PSA vs. Doen‚a extra-prost•tica. À medida em que o PSA aumenta, observa-se um maior percentual de comprometimento prostático e das estruturas circunvizinhas. Portanto, o simples valor do PSA já é um indicativo da gravidade da patologia. PSA ‡10 10 € 20 20 € 50 > 50 Invas†o capsular 13% 29% 60% 70% Invas†o de Ves„cula seminal 2% 11% 45% 80% Invas†o linfonodal 0% 14% 15% 67% OBS 8 : A Equa‚†o de Mack Roach relaciona os valores do PSA e o escore de Gleason com o comprometimento de da manifestação extra-prostática. (D.E.P.) D.E.P. =3/2 x PSA +(GL-3) x10 =percentual de comprometimento da cápsula prostática V.S.=PSA +(Gl-6) x 10 =percentual de comprometimento da vesícula seminal N =2/3 x PSA +(Gl-6)x10 =percentual do comprometimento linfonodal QUIMIOTERAPIA Se, ao longo de 6 meses de hormonioterapia, os níveis de PSA não reduziram pela metade, deve-se parar com o tratamento, visto que o paciente é hormônio-resistente. É necessário associar, então, um hormônio de ação central e outro de ação periférica ou adotar a quimioterapia. Os quimioterápicos anti-neoplásicos de próstata são os Taxanes (Docetaxcel®); Mitoxantrona em associação à Prednisona; Estramustina em associação à Vinblastina; Estramustina em associação aos Taxanes. OPˆ‰ES DE TRATAMENTO € Tumores de baixo risco: pacientes com tumores T1b e T2b, PSA <4ng/ml, Gl de 2-7 e volume prostático de até 40g, podem ser submetidos a qualquer um dos seguintes métodos terapêuticos: o Incidência radioterápica externa tridimensional. Trata-se com doses altas, entre 78 a 81 Gy. o Irradiação radioterápica externa tridimensional com intensidade modulada do feixe (IMRT). Trata-se com doses altas, entre 78 a 81 Gy. o Implante permanente com I-125 ou Pd-103, em doses de 140Gy. o Implante temporário (HDR) com Ir 192. € Tumores de risco intermedi•rio: pacientes com tumores T1b (que apresentem PSA entre 5 e 10; e Gl de 5 a 7) ou T2b (que apresentem PSA entre 10 e 20; e Gl de 2 a 7). o Hormonioterapia prévia, três meses antes da radioterapia. o Tratamento radioterápico: Irradiação externa 3D; ou Irradiação externa 3D com IMRT; ou Irradiação externa com reforço de implante permanente com I-125; ou Irradiação externa com reforço temporário (HDR). o Em casos especiais (casos de próstata maior que 40g), pode-se fazer dois tipos de tratamento: dose com irradiação externa isolada em doses de 78 a 81 Gy; dose com irradiação externa entre 45 e 50 Gy, seguido de implante permanente ou implante temporário. Nesses pacientes com próstata aumentada, deve-se fazer hormonioterapia 3 meses antes para diminuir o volume da glândula, diminuindo, então, a dose da braquiterapia. € Tumores de alto risco: paciente com tumores T1b e T2b, com PSA >20 e Gl >8, temos: o 3 meses de hormonioterapia antes da radioterapia. o Tratamento radioterápico: incidência externa 3D, com hormonioterapia concumitante mais três meses subsequentes de hormonioterapia; incidência externa 3D com IMRT, com hormonioterapia concumitante mais três meses subsequentes de hormonioterapia; Incidência externa 3D com IMRT, com hormonioterapia, e associação de implante permanente ou implante temporário. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 78 € Tumores de al tíssi mo ri sco: pacientes T3a e T3b, com qualquer fator de risco bioquŠmico, isto €, doen„a localmente avan„ada. Em razˆo da invasˆo extracapsular e das margens positivas, esses pacientes nˆo sˆo bons candidatos † cirurgia. Deve-se fazer incidƒncia externa 3D (com ou sem IMRT) e mais trƒs anos de hormonioterapia. Pacientes T4, devem fazer uso de hormonioterapia pr€via, incidƒncia externa 3D (com hormonioterapia concumitante) e 3 anos subsequentes de hormonioterapia. A incidƒncia externa deve ter campo p€lvico alargado irradiado nas doses de 45 a 50 Gy, e no leito prost‰tico 20 Gy (somando um total de 70 Gy). € Paci entes operados: indivŠduos submetidos † prostatectomia e que apresentaram, na an‰lise an‰tomo- patol‚gica, margem cir‡rgica positiva, temos as seguintes op„…es terapƒuticas: incidƒncia externa tridimensional com dose total de 50 Gy (englobando a ‰rea da vesŠcula seminal) com refor„o na loja prost‰tica de 20 Gy, totalizando 70 Gy nesta regiˆo. € Doença metastáti ca: o principal tratamento do adenocarcinoma metast‰tico da pr‚stata € a manipula„ˆo hormonal para diminuir a produ„ˆo de testosterona (orquiectomia bilateral e agonistas LHRH). O uso de corticoides tamb€m € preconizado, uma vez que diminuem a produ„ˆo esteroidal adrenal, incluindo os andr‚genos adrenais. OBS 9 : Note que, com exce„ˆo dos est‰dios T3 (a e b) e T4, os demais estadiamentos (T1 • T2, isto €, doen„a localizada) nˆo influenciam na propedƒutica terapƒutica, mas servem apenas como uma referƒncia do estado do tumor. Os principais par•metros para escolha da op„ˆo de tratamento € a dosagem do PSA e o escore de Gleason. Podemos citar, por exemplo, um tumor com estadioT2b que apresente Gleason 5 e PSA 4 ng/ml sendo considerado um tumor de baixo risco; enquanto que outro paciente com estadio T2b apresente Gleason 7 e PSA 10 ng/ml sendo considerado um tumor de risco intermedi‰rio. Adotaremos, portanto, procedimentos terapƒuticos diferentes para cada situa„ˆo. OBS 10 : Trabalhos recentes vƒm provando que, dependendo da situa„ˆo o paciente, o uso de hormonioterapia pr€via seguida de radioterapia concomitante, a probabilidade de dissemina„ˆo da doen„a € consideravelmente diminuŠda. De fato, para pacientes com tumores de risco intermedi‰rio e alto, a associa„ˆo de hormonioterapia com a radioterapia deve ser rotina terapƒutica. OBS 11 : RESUMO E CONSIDERA•‰ES FINAIS Em resumo, sabemos que o c•ncer de pr‚stata € o principal c•ncer entre homens e a incidƒncia aumenta com a idade. A varia„ˆo €tnica e geogr‰fica da doen„a sugere que fatores gen€ticos e ambientais sˆo importantes em seu desenvolvimento. Os c•nceres de pr‚stata sˆo adenocarcinomas e a maioria € sensŠvel a androgƒnios. Por esta razˆo, a terapia hormonal oferece uma vantagem para a sobrevida e retarda o inŠcio dos sintomas da doen„a, al€m de ser o esteio na doen„a localmente avan„ada e na doen„a metast‰tica. O advento de ensaios para detectar e medir um marcador tecido-especŠfico, o antŠgeno prost‰tico especŠfico (PSA), revolucionou a conduta no c•ncer de pr‚stata. Com o teste de PSA agora rotineiramente disponŠvel, a detec„ˆo precoce do c•ncer de pr‚stata estimulou o desenvolvimento de tratamentos, como a prostectomia radical, que sˆo realizados com objetivo de cura. H‰, contudo, uma consider‰vel morbidade associada ao tratamento radical do c•ncer de pr‚stata, o que afeta a qualidade de vida. Na abordagem atual do C•ncer Prost‰tico, a radioterapia tem seu papel de destaque, inclusive como primeira op„ˆo de tratamento, uma vez que os resultados † luz da literatura vigente, tem apresentado o mesmo percentual de cura que a cirurgia, nas les…es iniciais de baixo risco, com morbidade da potƒncia sexual e incontinƒncia urin‰ria menor que a da cirurgia (Professor Saulo Ataíde). Tendênci as do tratamento do câncer de próstata Tendênci a atual Perspecti va para o futuro Cirurgia • 65% Cirurgia • 33% Radioterapia com irradia„ˆo externa • 30% Radioterapia com irradia„ˆo externa • 31% Braquiterapia • 5% Braquiterapia • 36% Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 79 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA TUMOR DE WILMS (Prof. Andréa Gadelha) O nefroblastoma (tumor de Wilms), um tumor embrionário, é o tumor renal mais comum na infância, representando 90% dos tumores renais observados nesta faixa etária. O nefroblastoma recebe este epônimo em homenagem ao Dr. Max Wilms, um cirurgião alemão (1867-1918), o primeiro a descrever este tipo de tumor. O nefroblastoma (nefro =rim; blastoma =tumor de células jovens) deve ser devidamente diferenciado do neuroblastoma, tumor que se desenvolve em ganglios do sistema nervoso autonômico simpático, muito frequentemente, na medula da glandula supra-renal. Contudo, este tumor, quando volumoso, é responsável por achatar os rins (característica radiológica), equanto que o nefroblastoma (tumor de Wilms) infiltra o parenquima renal. O uso combinado de cirurgia, quimioterapia e radioterapia obteve altas taxas de cura, mesmo para crianças que se apresentam com doença metastática. EPIDEMIOLOGIA A idade média de pacientes com doença unilateral, no momento do diagnóstico, é de 44 meses (isto é, 3 anos e meio), enquanto a de pacientes com doença bilateral é de 31 meses (isto é, cerca de 2 anos e meio). Mais de 80% dos pacientes apresentam-se antes dos cinco anos de idade. Os principais enfoques epidemiológicos para o tumor de Wilms são: € Não tem prevalência diferente ou preferência pelo sexo; € A idade média de desenvolvimento é de 3 anos. 65% dos casos de tumor de Wilms ocorrem abaixo dos 5 anos, enquanto 90% acontece abaixo dos 7 anos (o que significa que a criança entre 5 e 7, apresenta 25% de risco) € O tumor de Wilms é a 5ª malignidade mais comum na pediatria (1º Leucemia linfoblástica aguda; 2º Tumores do encéfalo; 3º Linfomas (não-Hodgkin e Hodgkin, juntos); 4º Neuroblastoma; 5º Tumor de Wilms). € O tumor de Wilms pode ser de um lado apenas ou bilateral. A incidência do tumor de Wilms é pequena: cerca de 0,8 casos por 100 mil pessoas. Contudo, esta incidência vem aumentando. Frequentemente, se associa às anomalias congênitas. O tumor de Wilms está relacionado com um cariótipo anormal. A deleção do gene (11p13) do braço curto do cromossomo 11 tem sido atribuída. Não há uma causa concreta para este fenômeno genético, mas acredita-se que o uso de Buscopan composto®(devido à dipirona sódica) na gravidez por estar correlacionada, utilizada para tratar cólicas, por exemplo. De fato, há uma relação genética da doença: paciente com parente próximo que apresente a doença tem o risco aumentado para 40%. APRESENTA•…O CLŠNICA A apresentação típica, muitas vezes notada por um dos pais, é uma massa abdominal, que cresce rapidamente em uma criança de aparência saudável. A palpação do abdome deve ser realizada com delicadeza para evitar ruptura da cápsula do tumor. Há malformações congênitas associadas em mais de 12% dos pacientes. As síndromes paraneoplásicas são raras. O tumor de Wilms dissemina-se localmente para a cápsula renal, resultando na formação de uma pseudocápsula inflamatória, e para os vasos sanguíneos e linfáticos intra-renais. A disseminação à distância é mais comum para os pulmões, seguida pelo fígado e pelos linfonodos. Nos outros tumores renais da infância, comumente há disseminação para o osso (sarcoma de células claras) e para o encéfalo (tumor rabdoide). A estruturação da apresentação clínica do tumor se faz pelos seguintes sinais e sintomas: € Sinais e sintomas: massa abdominal assintomática (mais comum); hematúria, dor, febre, anemia (menos comuns). € Anomalias associadas: aniridia (ausência da íris), anomalias geniturinárias (hipospádia, isto é, abertura da uretra fora da glande), hemihipertrofia. € Paraneoplásica: hipertensão (renina), eritrocitose, hipercalcemia (tumor rabdoide). € Síndrome de Beckwith-Wiedemann que é uma deleção do gene 11p15, isto é, próximo ao 11p13. Esta síndrome vem associada ao tumor de Wilms. O conjunto de sintomas que caracteriza essa síndrome é: macroglossia (existem crianças que precisam reduzir cirurgicamente a língua); hipoglicemia neonatal; macrossomia (crianças Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 80 que nascem grandes); podem vir ou não com hérnia umbilical; onfalocele (evisceração intestinal congênita, resultado do não retorno intestinal para a cavidade abdominal por volta da 10ª semana de gestação); hepatoesplenomegalia. Logo ao nascer, a maioria das malformações (macroglossia, onfalocele, hérnia umbilical) devem ser corrigidas cirurgicamente. Contudo, o acompanhamento da criança deve ser feito sob suspeita de desenvolver o tumor de Wilms, muito relacionado com esta síndrome. 75% dos pacientes com tumor de Wilms apresentamaumento do volume abdominal. Frequentemente, não há sinais ou sintomas associados a este aumento de volume abdominal. No lado esquerdo, confunde-se com esplenomegalia; do lado direito, com hepatomegalia. Pensa-se logo em parasitoses. Contudo, a palpação deve ser focada na região do flanco, para onde o tumor, geralmente se insinua. Alguns casos vêm associados à dor, hematúria, claudicação, hipertensão e febre (febrícula vespertina, como a da tuberculose). De 20 a 25% dos casos, há história de dor ou mesmo hematúria, que pode ser macro ou microscópica. Contudo, a principal causa de hematúria na infância é a infecção urinária. No casos de suspeitas, deve-se sempre optar pelos métodos de diagnóstico por imagem. PATOLOGIA E HISTOLOGIA A maioria dos tumores de Wilms é unilateral e unicêntrica. Ao contrário do neuroblastoma, as calcificações tumorais são observadas em apenas 10% dos casos. A histológica clássica do tumor de Wilms envolve um padrão trifásico de elementos do blastema, do estroma e componentes epiteliais. É observada anaplasia em 5% dos tumores de Wilms, a qual está associada a uma má evolução. O tumor de Wilms deve ser diferenciado do sarcoma de células claras e do tumor rabdoide do rim. Estes são tumores altamente malignos, têm maior frequência de metástase para o encéfalo e osso, tendo também um pior prognóstico. O nefroma mesoblástico congênito, um tumor raro, distinto do rim, ocorre predominantemente em homens e é caracterizado por uma evolução benigna curável por nefrectomia isolada. 85% dos tumores tem histologia favorável. O tumor de Wilms é derivado do blastema metanefrico primitivo, sendo caracterizado por uma histopatologia diversificada. Basicamente três tipos de tecido compõem o tumor de Wilms: blastema (persistência de tecido embrionário), túbulos displásicos com suportes estromal e mesenquimal, e elementos epiteliais. Trata-se, portanto, de um tumor trifásico, composto por blastema, mesenquima e estroma. Portanto, podemos classificar o tumor de Wilms quanto a dois tipos de histologia: € Histologia favorável: túbulos bem definidos circundados por células de blastema e zonas de diferenciação do estroma de coloração pálida. É um tipo histológico sensível à quimioterapia. € Histologia desfavorável (anaplásica): células com núcleos aumentados, hipercromáticos, bizarros. As células são bem aumentadas (com volume 3 vezes maior que as células de histologia favorável), desarranjadas, com núcleos hipercromáticos e com bastante mitose. São muito mais resistentes à quimioterapia. Outro tipo de histologia desfavorável é aquele com predomínio blastematoso mesmo depois da quimioterapia neoadjuvante (ver OBS 1 ). OBS 1 : A presença de blastema no tumor de Wilms é um bom sinal, uma vez que este tecido é quimiossensível e, por isso, quando se faz quimioterapia neoadjuvante, isto é, antes da cirurgia, espera-se que todo este componente seja degradado. Caso isso não ocorra, significa que o tumor cronificou e está resistente ao tratamento. Se o componente blastematoso ainda perdura, o estadiamento do paciente deve permanecer o mesmo, mas com a descrição de alto risco, devido à maior resistência do tumor. Se há presença de células anaplásicas no tumor de Wilms, sabe-se que este responderá mal ao tratamento, sendo necessário agredi-lo mais com mais quimioterapia. DIAGN‡STICO O diagnóstico deve ser realizado por estudo de imagem apropriado do tumor, sempre associado à clínica. Deve- se investigar o tumor renal primário, incluindo a veia renal e a veia cava inferior, bem como do rim contralateral. O Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 81 diagnóstico diferencial do tumor de Wilms deve ser feito com o neuroblastoma (tumor de medula da supra-renal, sendo o 4º tumor mais incidente na infância), linfoma não-Hodgkin, tumores de partes moles, tumor de células germinativas e hidronefrose (acúmulo de líquido na pelve renal devido à uma estenose da junção uretero-pélvica). Deve-se diferenciar ainda de algumas suspeitas que são estabelecidas durante a palpação, como a esplenomegalia e a hepatomegalia. As modalidades comumente empregadas incluem ultra-sonografia (USG), tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM). Também é realizada uma pielografia intravenosa (PIV). A PIV no tumor de Wilms geralmente mostra distorção do sistema coletor do lado afetado, enquanto este sistema está geralmente deslocado no neuroblastoma. No raio-X simples de abdome, pode-se observar um apagamento ou borramento na loja renal, sem a presença de calcificações (diferenciando-se do neuroblastoma). Deve-se investigar o sumário de urina e o hemograma para a prova de hematúria ou anemia. O USG com Doppler pode ser utilizado para avaliar a distorção do parênquima renal (sem compressão como acontece com o neuroblastoma). O Doppler é importante para avaliar a invasão vascular do tumor, bastante frequente no tumor de Wilms (que invade as veias renais e a veia cava inferior, podendo causar, a longo prazo, fibrilação atrial). Ao contrário do neuroblastoma, é menos frequente a disseminação do tumor de Wilms no momento do diagnóstico. A realização de uma TC do tórax para excluir metástases pulmonares não mostrou vantagens em relação a uma radiografia simples de tórax em termos de resultado do tratamento, mas é realizada por muitas instituições como estudo de base para estadiamento. ESTADIAMENTO O Sistema de Estadiamento do National Wilms` Tumor Study Group para Tumor de Wilms é o que segue: Estadi o Descri ção Estadi o I Tumor confi nado ao ri m. Tumor completamente removido com cápsula intacta, sem envolvimento dos vasos do seio renal, sem evidência de tumor nas margens da ressecção ou além delas. Estadi o II Di ssemi nação regi onal . Tumor completamente excisado que se estendeu além do rim. Os vasos sanguíneos fora do parênquima renal podem conter tumor. Condição pós-biopsiada ou espalhamento do tumor limitado ao flanco e não envolvendo a superfície peritoneal, sem evidência de tumor nas margens da ressecção. Estadi o III Doença resi dual regi onal, l i nfonodo posi ti vo e/ou ruptura maci ça do tumor em estadi o I ou II. Tumor não hematogênico residual limitado ao abdome, com qualquer das seguintes características: (1) comprometimento neoplásico dos linfonodos no abdome ou na pelve; (2) penetração do tumor na superfície peritoneal; (3) implantes tumorais peritoneais; (4) margens tumorais positivas; (5) tumor incompletamente ressecável; (6) espalhamento do tumor fora do flanco. Estadi o IV Metástases hematogênicas à distância (pulmão, fígado, osso, encéfalo, etc) ou metástases para linfonodos fora do abdome ou da pelve Estadi o V Envolvimento renal bilateral no momento do diagnóstico. Não é critério terapêutico, apenas indicativo de acometimento bilateral. OBS 2 : Uma consideração que deve ser feita para o estadio IV é a predileção do tumor de Wilms pelos pulmões, diferentemente do neuroblastoma, que tem preferência pelos ossos (principalmente crânio). TRATAMENTO O tratamento de modalidade combinada utilizando cirurgia, radioterapia e quimioterapia resulta em uma taxa de cura geral superior a 85%. No geral, para cada estadiamento, há uma conduta terapêutica adequada. Deve-se ter em mente que, quando o tumor tem estadio V, isto é, envolvimento bilateral, devemos pesquisar qual é o estadio de cada rim comprometido para visar a melhor conduta terapêutica, uma vez que o estadio V não é critério de tratamento, apenas um indicativo para comprometimento renal bilateral. Se o paciente tem um rim com tumor em estadio I (isto é, tumor isolado) e o outro rimcom estadio III (passa a cápsula renal com linfonodo positivo), o tratamento deve ser baseado no tumor com grau de estadiamento mais alto, isto é, o de estadio III. Bem como se o paciente tem um rim com tumor em estadio I ou II, por exemplo, mas o tumor do outro rim já deu metástase (estadio IV), deve-se tratar o tumor de estadio IV, isto é, o mais alto. Portanto, não existe tratamento particular para o estadio V, mas sim, para cada grau de estadiamento em particular que, no caso de lesão bilateral, deve-se optar por tratar o de grau mais elevado. € Para tumores de estadio I, faz-se qui mi oterapi a neoadj uvante com ci rurgi a subsequente. Não é necessária a realização de quimiotearpia adjuvante (isto é, depois da cirurgia). € Para tumores com estadiamento II, III e IV, faz-se qui mi oterapi a neoadj uvante, ci rurgi a e qui mi oterapi a adj uvante. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 82 € Para tumores com estadimento III de alto risco (isto €, tumores que depois da quimioterapia nˆo tiveram o seu componente bl‰stico reduzido) e estadiamento IV, opta-se ainda pela radi oterapi a. A radioterapia pulmonar faz-se no caso de met‰stase pulmonar. € Para tumores de estadio V (acometimento renal bilateral), deve-se estadiar cada tumor para escolher a conduta terapƒutica para o tumor com o estadiamento mais alto. A quimioterapia neoadjuvante € indispens‰vel para qualquer tipo e grau de tumor de Wilms, at€ porque o tipo histol‚gico blastematoso € quimiossensŠvel, e regride consideravelmente quando exposto a este tratamento. Caso isso nˆo ocorra, significa dizer que o tumor cronificou e que o paciente pode ser incluso no grupo de alto risco. A quimioterapia neoadjuvante tem, portanto, a import•ncia de: tratar o tumor totalmente (quando este € responsivo); diminuir o tamanho do tumor; evitar met‰stase; evitar dissemina„ˆo local. Portanto, a primeira conduta a se fazer € a quimioterapia neoadjuvante, isto €, antes da cirurgia. O tratamento cir‡rgico consiste em nefrectomia, com a maioria dos tumores sendo sensŠvel † ressec„ˆo completa apesar de seu grande tamanho. • necess‰rio grande cuidado para evitar o espalhamento do tumor. O tumor deve ser retirado totalmente, mas sempre tentando preservar parƒnquima renal normal, quando possŠvel. Preconiza-se, como vimos anteriormente, a cirurgia p‚s-quimioterapia neoadjuvante. No momento da cirurgia, € feita avalia„ˆo de envolvimento tumoral dos linfondos, da veia renal e da veia cava inferior. O tratamento cir‡rgico de pacientes com tumores de Wilms bilaterais visa a preserva„ˆo do tecido renal normal, e inclui nefrectomias parciais bilaterais, nefrectomia no lado mais afetado e nefrectomia parcial do lado menos afetado. O tumor de Wilms € radiossensŠvel, mas a radioterapia do leito tumoral € reservada para tumores em estadio III de alto risco e tumores extensos em est‰dio IV, sarcoma de c€lulas claras em est‰dio I • IV e tumores de Wilms difusamente anapl‰sicos em estadio II • IV. A irradia„ˆo pulmonar € reservada para pacientes com met‰stases pulmonares em radiografia simples do t‚rax. Al€m do tratamento cir‡rgico, radioter‰pico e quimioter‰pico contra o tumor, deve-se fazer uso de anti- hipertensivos e analg€sicos para tratar a hipertensˆo e a dor. O acompanhamento m€dico € indispens‰vel para observar uma possŠvel recidiva, avaliar o funcionamento do parƒnquima renal restante e para controlar os efeitos tardios do tratamento (a vimblastina, por exemplo, € um quimioter‰pico que causa miocardiopatias agudas ou tardias). PROGN‡STICO O progn‚stico varia de acordo com o estadiamento e com o tipo histol‚gico do tumor. Em geral, o tumor de Wilms € altamente cur‰vel com sobrevida global a 85%. Sˆo atingidos resultados menos favor‰veis em pacientes com histologia desfavor‰vel (ver OBS 3 ). Em geral, e rela„ˆo estadiamento x progn‚stico € a seguinte: € O estadio I tem quase 100% de cura. Contudo, por se tratar de um tumor muito pequeno, € bastante difŠcil de ser detectado. € O estadio II tem Šndice de cura de 94%, sendo mais facilmente detectado precocemente. € O estadio III apresenta 83% de cura. € O estadio IV, devido †s met‰stases, tem apenas 31% de cura. OBS 3 : Sobrevida do tumor de Wilms com rela„ˆo ao seu estadio e histologia segundo a NWTSG. Estádi o/Hi stol ogi a Sobrevi da Hi stol ogi a favorável Estadio I 97% Estadio II 92% Estadio III 87% Estadio IV 83% Hi stol ogi a desfavorável Estadio I • III 69% Estadio IV 56% Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 83 Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 84 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA NEUROBLASTOMA (Prof. Andréa Gadelha) O neuroblastoma, como etimologicamente entendemos, é um tumor embrionário maligno derivado das células primordiais da crista neural, que acabam povoando os gânglios simpáticos, a medula da suprarrenal (mais frequentemente) e outros locais. Mais especificamente, o neuroblastoma é uma neoplasia maligna que se desenvolve, principalmente, nas células do sistema nervoso autônomo simpático, isto é, nos gânglios simpáticos (os gânglios para- vertebrais que compõem o gânglio simpático ao longo de todo esqueleto axial, os gânglios pré-vertebrais abdominais e a medula da glândula suprarrenal, que funciona morfologicamente como gânglios simpáticos). Suas células apresentam características de imaturidade e de crescimento rápido O comportamento clínico do neuroblastoma é diverso. Alguns autores afirmam que os neuroblastomas são tumores biologicamente fascinantes. Representam ao mesmo tempo os melhores exemplos de regressão espontânea de neoplasias malignas e estão entre os tipos de câncer com menor potencial de curabilidade, com chance estimada de até 10%. Além das formas que podem sofrer regressão e diferenciação espontâneas, o neuroblastoma com frequência exibe comportamento extremamente maligno. O neuroblastoma em lactantes com menos de um ano de idade tende a exibir um bom prognóstico, mesmo na presença de doença metastática, com tratamento mínimo ou sem tratamento. O prognóstico em crianças diagnosticadas após o primeiro ano de vida é significativamente pior. Portanto, podemos notar que, de fato, o comportamento do neuroblastoma é completamente variável: € Pode regredir totalmente, mesmo sem tratamento (principalmente quando se desenvolve abaixo do 1º ano de vida); € Pode ter uma apresentação benigna; € Pode apresentar uma regressão induzida por quimioterapia; € Pode ter uma apresentação extremamente maligna. O neuroblastoma é, portanto, um tumor comum da infância que acomete, na maioria dos casos, crianças com até cinco anos de idade. Ele possui um prognóstico favorável quando acontece em menores de um ano (um dos parâmetros que o caracteriza como estadiamento IV-S), nos quais o tumor pode involuir espontaneamente, sem qualquer tratamento. Embora possam se desenvolver em qualquer célula imatura do sistema nervoso, o local mais comum de se encontrar o neuroblastoma é no abdome, acometendo os gânglios simpáticos pré-vertebrais ou a medula da glândula suprarrenal. EPIDEMIOLOGIA Depois dos tumores do encéfalo, o neuroblastoma é o tumor sólido mais comum da infância, com uma incidência de aproximadamente 8,0 milhões por ano em crianças com menos de 15 anos de idade. Representam cerca de 7 a 10% de todas as neoplasias malignas da infância. É predominantemente um tumor de crianças pequenas, com 50% dos casos diagnosticados antes de 2 anos de idade (25% abaixo de 1 ano) e 90% antes dos 5 anos (isto é, 40% destes tumores são diagnosticados entre 2 e 5 anos). De fato, o neuroblastoma corresponde a cerca de 50% das neoplasias neonatais. Os outros 10% são diagnosticados acima dos 5 anos de idade. Há um discreto predomínio no sexo masculino sobre o feminino. Geograficamente, ocorrem por todo o planeta, embora sejam muito raros em alguns poucos locais, como na África tropical, onde há uma acentuada predominância de linfomas tipo Burkitt. Sua incidência anual, nos Estados Unidos da América, é estimada, entre 8,8 e 10,5/10 crianças menores de 15 anos, respectivamente de raça negra e branca, no que rivalizam com os nefroblastomas. Em São Paulo, a incidência estimada inferior à norte-americana - 7,7/10. O neuroblastoma é frequentemente confundido com o feocromocitoma (tumor de suprarrenal secretor de catecolaminas) e com o ganglioneuroma (tumor de células maduras do sistema nervoso autônomo simpático com características benignas). Estes tumores, entretanto, ocorrem mais na fase adulta. APRESENTA•…O CLŠNICA O neuroblastoma pode surgir em qualquer local ao longo da cadeia simpática, desde o pescoço até a pelve, e nas glândulas suprarrenais. Com isso, os achados clínicos variam de acordo com a localização do sitio primário e atividade neuroendócrina do tumor. O paciente pode apresentar febre, perda de peso, irritabilidade. A criança apresenta-se ao médico chorando, magra, pois o tumor cresce rápido, sendo ávido por nutrientes, consumindo o organismo do hospedeiro. Quando o Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 85 paciente não apresenta esses sintomas, a doença ainda não progrediu tão intensamente. O achado de uma massa abdominal associada a uma clínica aparentemente boa da criança sugere um tumor de Wilms. A dor óssea sugere metástase, presente em mais de 70% dos pacientes com mais de 2 anos de idade. Os principais locais de metástase são os ossos (principalmente crânio), medula óssea, gânglios linfáticos, fígado e tecido celular subcutâneo. Ao exame físico, podemos encontrar uma massa fixa, endurecida, indolor, de forma irregular que se encontra na linha média abdominal. Frequentemente encontramos sintomas de compressão nervosa por invasão do forame espinhal. A síndrome de Horner, com ptose unilateral, miose e ausência de sudorese (anidrose), pode ser observada em tumores primários cervicais ou torácicos. Nos casos avançados, há enorme massa abdominal, graves repercussões nutricionais, apatia e sinais de metástases ósseas em região cefálica, sendo comuns as manifestações de baixa especificidade como aumento do volume abdominal, desnutrição leve, febre, anorexia. Medula óssea e esqueleto são os territórios mais frequentes de disseminação metastática. As metástases ósseas mais comuns são as cranianas, as quais podem determinar grandes deformidades. Lesões orbitárias, com invasão de tecidos retrobulbares, podem determinar proptose ocular, edema periorbitário e equimoses, caracteristicamente nas pálpebras superiores. Outro quadro também associado a neuroblastomas localizados, com sinais de maturação, é o de uma encefalopatia cerebelar aguda, caracterizada por ataxia e nistagmo (movimentos conjugados caóticos dos olhos), de possível origem auto-imune, com alterações neurológicas que podem persistir mesmo após a remoção cirúrgica do tumor. O tumor pode desenvolver-se no mediastino posterior. Na radiografia simples, por exemplo, observa-se um alargamento do mediastino. O tumor cresce se expandido contra os pulmões e o coração. Contudo, normalmente, o paciente é assintomático nestes casos, mas quando o tumor cresce demasiadamente, pode causar dispneia, tosse, síndrome da veia cava superior (onde ocorre compressão da cava por aumento do tumor, causando face edemaciada, ruborizada, dispneia, assemelhando-se a uma criança sufocada). Manifestações paraneoplásicas também podem acontecer nesse tumor, causando diarreia crônica prolongada, pela liberação de catecolaminas. Em resumo, um quadro típico de neuroblastoma metastático apresenta-se em uma criança de três a quatro anos, pálida, irritável, com claudicação resultatante de metástases ósseas e equimoses periorbitárias (sinal do Guaxinim) decorrentes de invasão tumoral da órbita e retrobulbar. Os achados típicos de neuroblastoma em um lactante são a presença de nódulos tumorais subcutâneos e a hepatomegalia, que podem resultar em angústia respiratória. EXAMES E DIAGN‡STICO O diagnóstico de qualquer neoplasia depende de uma amostra tecidual e/ou da identificação de doença metastática. A natureza disseminada dos neuroblastomas e suas repercussões sistêmicas fazem com que inúmeras alterações possam ser verificadas com o emprego de variados recursos laboratorias. Os exames gerais podem revelar anemia grave, via de regra secundária à hemorragia do próprio tumor e, com menor frequência, ao próprio envolvimento de medula óssea, leucocitose, com aparecimento de precursores neutrofílicos e hipofibrinogenemia. São raras as disfunções renais desacompanhadas de obstrução renal bilateral, bem como alterações de função hepática. A enzima desidrogenase láctica pode estar inespecificamente elevada, em particular ao diagnóstico e naqueles com doença ativa durante o tratamento. Níveis superiores a 1,6 do limite superior de normalidade são sugestivos de doença ativa. De uma forma geral, temos: € Exame de sangue € Hemograma com plaquetas; € Desidrogenase láctica (DHL): indica o grau de crescimento tumoral; € Ferritina (ferritina aumentada significa pior prognóstico). € Exame de urina: pesquisa de catabólios das catecolaminas € Ácido vanilmandélico (VMA) na urina de 24 horas; € Ácido homovanílico (HVA) na urina de 24 horas. € Mielograma e/ou biópsia de medula: recomenda-se que se faça quatro punções para mielograma ou uma punção para mielograma e uma biópsia medular. € Exames por imagem: raios-X (detecta presença de calcificação no tumor), ultra-sonografia de abdome, tomografia computadorizada (TC), cintilografia com uso de metaiodobenzilguanidina (MIBG), ressonância nuclear magnética. Os achados nos exames e suas respectivas repercussões são: € Hemograma: anemia causada pela doença crônica ou pela infiltração medular. € Aumento de ferritina (fator de mau prognóstico) e de DHL Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 86 € Aumento de catecolaminas de urina € Podemos ter tanto trombocitopenia como trombocitose, o que significa que avaliar as plaquetas não é um bom método. € Mielograma: faz diagnóstico diferencial com leucemia através da imunofenotipagem € Achados radiológicos: na radiografia simples, podemos observar pontos calcificados isolados e deslocamento de alças intestinais, podendo observar ainda um alargamento do mediastino, caso esta seja a localização do tumor. Na USG, observa-se uma massa abdominal que achata (e não infiltra) os rins (diferentemente do que ocorre no tumor de Wilms). Na tomografia, observa-se a chamada imagem do lírio caído. A tomografia e a ressonância são exames indicados para avaliar tórax, mediastino e abdome. Na cintilografia, observamos a marcação do tumor e de outras localizações ósseas onde há crescimento ósseo ativo. OBS 1 : O diagnóstico diferencial deve ser feito com patologias que se assemelham ao neuroblastoma, comportando-se como ele e simulando os seus aspectos semiológicos, tais como: pode se desenvolver no abdome, no mediastino; pode infiltrar medula óssea, pode disseminar-se para o osso; tem comportamento heterogênio; pode disseminar-se para tecidos peri-orbitários (causando o sinal de guaxinim); etc. Os principais diagnósticos diferenciais são: € Localizacão: eslplenomegalia, tumor de Wilms (não tem calcificação nem causa irritabilidade), feocromocitoma (é mais comum em adultos, secreta catecolamina), histiocitose (tumores que desenvolvem-se em crianças e causamlise óssea; o crânio do paciente apresenta lesões semelhantes às crateras da lua; pode acontecer na região retro orbitaria, causando proptose; deve-se fazer tomografia, ressonancia para diferenciar e biopsia da lesão). € Na patologia pode ser confundido com linfoma não-Hodgkin, rabdomiosarcoma, leucemia (no mielograma confunde com leucemia, as células são bem parecidas, mas no neuroblastoma tende a fazer cachos ou rosetas e tendem a se agrupar, enquanto que na leucemia, tende a fazer um tapete de células). € Síndrome da criança espancada também é um diagnostico diferencial, pois a criança apresenta choro, dor óssea, irritabilidade, equimose. PATOLOGIA Histologicamente, os neuroblastomas são heterogêneos, exibindo um espectro patológico que varia do neuroblastoma maligno, indiferenciado ao ganglioneuroma benigno, composto por células maduras. Os dois tipos celulares predominantes que compreendemo neuroblastoma são o neuroblasto e a célula de Schwann. O neuroblastoma indiferenciado pertence ao grupo de células azuis, redondas e pequenas na infância, com células de tamanho uniforme, contendo nucléolos densos, hipercromáticos e citoplasma escasso. O neuroblastoma indiferenciado pode ser diferenciado histologicamente de outros tumores de células azuis, redondas e pequenas na infância (rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma não-Hodgkin) pela presença de pseudo-rosetas de Homer- Wrigth, que são compostas de neuroblastos circundando áreas de neutrófilos e eosinófilos (processos neuríticos). OBS 2 : O ganglioneuroma é um tumor benigno de células maduras que pode evoluir para o neuroblastoma (tumor maligno de células imaturas), passando por uma fase intermediária de ganglioneuroblastoma (tumor com características mistas). No exame histopatológico observa-se, portanto, a descrição neoplasia maligna de pequenas células, redondas e azuis, o que também é característica do rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma de Ewing, linfoma não-Hodgkin e neuroblastoma. Deve ser feito, neste caso, o exame de imuno-histoquímica, onde serão detectados os seguintes marcadores: NB-84, cromogranina, sinaptofisina. Contudo, estes marcadores não fecham o diagnóstico, sendo necessário o uso da biologia molecular. O CD99 positivo exclui o diagnóstico de neuroblastoma. Na biologia molecular, observa-se a amplificação do proto-oncogene N-myc, que ocorre em cerca de 35% dos pacientes recém-diagnósticados. A análise anatomopatológica é capaz de identificar ainda os tumores em amadurecimento (tumores diferenciados), onde se observa rosetas de neurofibrilas bem evidentes. Isto é importante pois o tumor mais maduro costuma não responder ao tratamento. ESTADIAMENTO A idade de um paciente com neuroblastoma está relacionada à extensão da doença, sendo mais provável que crianças acima de um ano apresentem doença disseminada. O neuroblastoma tende a disseminar-se para linfonodos regionais e hematogenicamente para a medula óssea, osso, fígado e pele. É raro haver disseminação da doença para o parênquima pulmonar e encefálico. Um subgrupo de pacientes apresenta um padrão de doença distinto quanto à clínica e ao prognóstico. Estas crianças, que têm menos de um ano de vida, apresentam-se com um tumor primário unilateral localizado e disseminação para o fígado, medula óssea (menos que 50%) e/ou pele, sem disseminação óssea, são enquadradas no estadiamento IV-S. As crianças com neuroblastoma em estádio IV-S têm boa evolução, com tratamento mínimo ou sem tratamento, Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 87 apesar da presença de doença metastática. Isso contrasta com crianças com mais de um ano, com doença metastática, que raramente são curadas, mesmo com tratamento agressivos. Estádi o Descri ção I Tumor localizado e confinado à área de origem, remoção macroscopicamente completa, com ou sem doença residual macroscópica; linfonodos ipsilaterais e contralaterais identificados, livres de comprometimento neoplásico IIA Tumor unilateral com remoção macroscopicamente incompleta; linfonodos ipsilaterais e contralaterais identificados, livres de comprometimento neoplásico microscopicamente. Em resumo, o estadio IIA representa doença microscópica residual sem linfonodo comprometido. IIB Tumor unilateral com remoção macroscopicamente completa ou incompleta; linfonodos ipsilaterais identificados comprometidos e linfonodos contralaterais livres de comprometimento neoplásico microscopicamente. Em resumo, o estadio IIB representa doença microscópica residual com linfonodos ipsilaterais comprometido. III Tumor infiltrando-se através da linha média ou tumor unilateral com envolvimento contralateral de linfonodos ou, ainda, tumor de linha média com envolvimento bilateral dos linfonodos. Em resumo, o estadio III representa doença macroscópica residual. IV Disseminação do tumor para linfonodos distantes, osso, medula óssea, fígado ou outros órgãos (exceto como definido em IV-S) IV-S Paciente com menos de 1 ano de idade, com tumor primário localizado (estádio I ou II) com disseminação limitada para a pele, fígado ou medula óssea (menos que 50% de comprometimento), sem disseminação óssea. TRATAMENTO O tratamento do neuroblastoma é cirúrgico. Ela inclui a remoção de todo o tumor ou de parte dele e dos linfonodos circundantes. Pode-se aconselhar a radioterapia adjuvante (para os estádios III e IV). A quimioterapia pode ser recomendada caso o tumor esteja muito disseminado (e para alguns casos de IV-S, para diminuição tumoral). Sugere-se ainda quimioterapia em altas doses com transplante de medula óssea, principalmente se o tumor houver disseminado até a medula. O neuroblastoma é um tumor com alta prevalência de recidivas e, portanto, este dado deve ser considerado ainda durante o tratamento. O tratamento atual do neuroblastoma baseia-se no estádio e em outras variáveis clínicas. As condutas de tratamento para neuroblastoma variam da observação isolada à quimioterapia intensiva, seguida por transplante de medula óssea. Os componentes do tratamento incluem cirurgia, quimioterapia e radioterapia. O neuroblastoma no momento do diagnóstico é um tumor quimiossensível, mas a doença metastática raramente é curada com quimioterapia. As substâncias ativas incluem ciclofosfamida, análogos da platina, doxorrubicina, epidofilotoxinas e vincristina. A radioterapia desempenha um papel no controle local dos tumores irressecáveis primários, na disseminação para lifonodos regionais, na disseminação peridural e em casos de grande hepatomegalia causada por tumor hepático. Devido aos resultados insatisfatórios a longo prazo da quimioterapia para neuroblastoma em estádio IV, a quimioterapia mieloablativa com irradiação total, seguida por transplante autólogo de medula óssea, foi avaliada como tratamento de consolidação de primeira linha e pode melhorar o prognóstico para estes pacientes. PROGN‡STICOS A sobrevida do neuroblastoma varia de mais de 85% para crianças com doença localizada, de baixo risco, a menos de 20% para crianças maiores com doença disseminada. Quanto a idade, como já vimos, se o tumor se desenvolve em crianças com menos de 1 ano de idade, estes pacientes apresentam um excelente prognóstico. Contudo, quando o tumor se desenvolve a partir do primeiro ano de vida, o prognóstico é variável. De fato, criança abaixo de 1 ano com estadio I, II ou IV-S tem 80% de sobrevida em 5 anos, e com estádios mais avançados, tem 50% de sobrevida. Pacientes com hiperploidia ou triploidia apresentam pior prognóstico. Pacientes que não apresentam deleção do braço curto do cromossomo 1 e com ausência da amplificação do oncogene N-myc apresentam um melhor prognóstico. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 88 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA TUMORES CUTÂNEOS (Prof. Saulo Ataíde) A pele € o maior ‚rgˆo do corpo humano. Consiste essencialmente de trƒs camadas: a epi derme (epit€lio escamoso estratificado), a derme (tecido conjuntivo) e a hi poderme, que € camada de tecido adiposo subjacente. € A epiderme € a camada mais externa, vive em constante regenera„ˆo. Suas principais fun„…es sˆo a prote„ˆo do organismo e a sŠntese de queratina, feita pelos queratin‚citos, que comp…em cerca de 90% dos componentes da epiderme. A camada mais superficial (extrato c‚rneo) € composta por c€lulas epiteliais completamente queratinizadas; a camada basal alinha-se como uma membrana, separando a epiderme da derme, e essas c€lulas basais sˆo as ‡nicas que proliferam. Por entre as c€lulas basais, localizam-se os melan‚citos, que sˆo os produtores de pigmento da pele. € A derme consiste em fibroblastos fusiformes, que produzem col‰geno, e sˆo os maiores respons‰veis pela resistƒncia da pele, al€m de elastina e da reticulina. Os vasos, nervos e linf‰ticos situam-se na derme. O c•ncer de pele € o mais frequente de todos os c•nceres do organismo. E quanto a isto, podemos ter les…es prim‰rias da pele ou doen„as caracterizadas por manifesta„…es de outras patologias. Esta € a razˆo que justifica o cuidado em que se deve ter ao se retirar algumas les…es da pele e mand‰-las sempre para o exame patol‚gico, e nˆo desprez‰-las no lixo. Isto pode fazer com que o paciente perca as suas chances de cura, caso a lesˆo seja, eventualmente, maligna. De fato, o paciente s‚ tem uma chance de cura, que € o primeiro tratamento (Saulo AtaŠde). Por isso, € imprescindŠvel a realiza„ˆo de bi‚psia em qualquer lesˆo tratada da pele, independente de seu car‰ter maligno ou nˆo. • obriga„ˆo de todo m€dico conseguir a cura em cerca de 90% dos casos de c•ncer da pele, por se tratar de uma doen„a que pode, e deve, ser diagnosticada facilmente, sendo simples o seu tratamento, desde que corretamente executado na primeira vez. Por esta razˆo, espera-se que todo m€dico saiba indicar uma bi‚psia adequada em qualquer lesˆo suspeita, o mais precocemente possŠvel. A confirma„ˆo histol‚gica e o microestadiamento sˆo essenciais antes do tratamento definitivo, particularmente no melanoma, pois as op„…es variam desde procedimentos conservadores at€ outros mais agressivos. Para fins did‰ticos, alguns autores dividem o estudo dos tumores de pele em melanomas cut•neos e tumores cut•neos nˆo melanomas. Contudo, de uma forma geral, os tipos mais frequentes de tumores de pele sˆo: € Carcinoma Basocelular (CBC) € Carcinoma Espinocelular (CEC) € Melanoma Maligno (MM) € Linfomas cut•neos de c€lulas T e Micose Fung‚ide (MF) € Sarcoma de Kaposi (SK): les…es nodulares diretamente relacionadas com a infec„ˆo por HIV. € Carcinoma de C€lula de Merkel € Tumores anexiais € Met‰stases FATORES EPIDEMIOL‡GICOS E ETIOL‡GICOS Consiste no grupo de neoplasias mais comuns. Contudo, apresentam um baixo Šndice de mortalidade (menos de 1% das mortes por c•ncer nos EUA), com baixo risco de dissemina„ˆo. Estˆo muito associados † exposi„ˆo solar crŽnica (radia„ˆo UV), com maior incidƒncia em indivŠduos de pele clara e homens. Outros fatores predisponentes sˆo ‹trauma e irrita„ˆoŒ, tais como: ‡lcera de Marjorlin (‡lcera que acomete os indivŠduos que sofreram grandes queimaduras), agentes irritantes e ocupacionais (ex: arsƒnico), doen„as gen€ticas (como o xeroderma pigmentoso, uma altera„ˆo autossŽmica recessiva cuja caracterŠstica principal € a fotossensibilidade), imunodepressˆo (ex: AIDS). OBS: 60% de todos os CBC se desenvolvem em uma ‰rea facial extensa, compreendendo † parte da face limitada inferiormente pela linha tra„ada desde a comissura labial ao l‚bulo da orelha e, superiormente, pela linha tra„ada desde a raiz do nariz at€ a parte superior do pavilhˆo auricular. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 89 Tumores Malignos da Pele NŒo-melanomas Dentre os tumores malignos da pele não-melanomas, os mais frequentes são o carcinoma basocelular (CBC), com aproximadamente 70 a 75% dos casos, e o carcinoma espinocelular (CEC), com uma frequência de 20 a 25%. CARCINOMA BASOCELULAR (CBC) O CBC é a uma neoplasia maligna derivada de células originadas da camada basal da pele. O CBC constitui a mais comum neoplasia de pele. Compreende 75% dos cânceres de pele não-melanomas e quase 25% de todos os cânceres diagnosticados nos EUA. Geralmente, aparece em áreas da pele expostas ao sol, sendo 30% no nariz. A incidência nos homens é maior do que nas mulheres. O CBC tem crescimento lento, com agressividade e recorrência local dependendo principalmente de seu tamanho e localização. Os fatores de risco compreendem a exposição à luz ultra-violeta, indivíduos brancos com cabelos e olhos claros, descendência européia e dificuldade de se bronzear. Há trabalhos que relatam que indivíduos com CBC tem incidência três vezes mais alta de desenvolver melanoma que a população geral. Pacientes com melanoma também apresentam risco maior para CBC. 1. Patogênese A patogênese envolve exposição à luz ultravioleta, principalmente do espectro do tipo B que induz mutação em genes supressores do tumor. Outros fatores que parecem estar envolvidos na patogênese são as mutações nos genes regulatórios, exposição às radiações ionizantes e alterações na vigilância imunológica. Existe ainda uma propensão ao desenvolvimento de múltiplos CBCs em alguns indivíduos, que pode ser hereditária. O papel do sistema imunológico na patogênese do câncer de pele ainda não está completamente entendida. Pacientes alcoólatras crônicos imunossuprimidos tendem a desenvolver CBCs infiltrativos com maior frequência. 2. Mani festações Cl íni cas Deve-se suspeitar de qualquer lesão de pele friável e que não cicatrize. Às vezes, a lesão pode apresentar pequeno sangramento, cicatrizar e depois recidivar. Pode haver ulceração e telangiectasias. 3. Subti pos de CBC € Nódul o-ulcerativo: corresponde ao subtipo mais comum, aparecendo mais frequentemente em áreas expostas ao sol e corresponde a 50% dos CBCs. Sua localização mais comum é na cabeça e pescoço. Caracteriza-se por nódulos com aspecto brilhante e bordas perláceas, com telangiectaisas, podendo ou não apresentar ulceração central. € Pi gmentado: grosseiramente semelhante ao nodular, porém pigmentado, particularmente nas bordas. € Escl erosante (escl erodermi forme) ou morphea-like: apresenta-se como uma mácula única, endurecida, hipocorada ou rósea, com limites maldefinidos. É uma variante de CBC que apresenta comportamento mais agressivo. A necessidade de biópsia é imperativa e o tratamento requer alguns cuidados, principalmente pela dificuldade de definição de margens. € Superfi ci al : ocorre mais comumente no tronco e apresenta-se como uma mácula avermelhada, maldefinida, superficial, que lembra uma lesão eczematosa. € Fi broepi tel i al : apresenta-se como pápula de coloração róseo-acastanhada, sem manifestações inflamatórias ao redor. 4. Comportamento Bi ol ógi co O risco de CBC é de invasão local. Geralmente, é de crescimento lento, e invade localmente ao invés de produzir metástases. Se não for tratado adequadamente, invade progressivamente o tecido subcutâneo, muscular e mesmo ósseo. Metástases são raras, mas quando ocorrem os locais mais acometidos são linfonodos e pulmões. 5. Tratamento e prognósti co Há várias opções terapêuticas, como excisão cirúrgica, criocirurgia, curetagem com eletrocoagulação, Imiquimod tópico (modificador da resposta biológica), terapia fotodinâmica e radioterapia. Quando o tratamento é apropriado, o prognóstico da maioria dos pacientes com CBC é excelente. Deve-se recomendar proteção solar e exame de todo o tegumento cutâneo. Pacientes com história de CBC apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de melanoma. CARCINOMA EPIDERMÓIDE, ESCAMOCELULAR OU ESPINOCELULAR (CEC) É o segundo tipo de câncer mais comum na pele, sendo o mais comum da mucosa oral. Representa cerca de 20% dos carcinomas, aparecendo geralmente nas áreas mais expostas ao sol e também na mucosa labial. Para as pessoas com idade acima de 75 anos, a incidência aumenta aproximadamente 10 vezes. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 90 Macroscopicamente, o CEC apresenta-se de forma muito semelhante ao CBC. Para diferenciá-los, pode-se fazer uma investigação sob o ponto de vista da evolução da doença: O CEC tem uma progressão um pouco mais rápida. O CEC, originado dos queratinócitos da epiderme, oferece um maior risco de disseminação regional quando comparado aos CBCs, estando a sua disseminação associada com seu grau de diferenciação, localização (ex.: lábios, cicatrizes), tamanho e espessura. Doença disseminada é sinônimo de menor sobrevida. Os principais sítios de metástases à distância são pulmões, fígado e ossos. OBS²: A Doença de Bowen consiste em uma placa eritematosa, ligeiramente elevada, geralmente bem-delimitada, que é considerada um carcinoma espinocelular in situ. Pode ser simples ou múltipla, de crescimento lento, podendo estar presente por vários anos antes do diagnóstico. 1. Fatores de Ri sco O risco relativo para CEC é mais alto em pessoas de pele clara, olhos claros e cabelos loiros ou ruivos, em pessoas com atividade externa expostas à radiação ultravioleta e em pacientes com elastose severa, efélides e telangiectasias faciais. Os principais fatores de risco para desenvolvimento de CEC são: € Exposição à radiação ultravioleta A e B € Exposição à radiação ionizante € Xeroderma pigmentoso € Infecção pelo HPV subtipos 6,11, 16 e 18 € Transplantes de órgãos € Ulceração crônica € Osteomielite € Dermatite actínica € Lesões precursoras: queratose actínica, queratose por ascênico, queratose induzida por radioterapia. € Doença de Bowen 2. Apresentação cl íni ca A lesão precursora principal do CEC é a queratose actínica. Geralmente, são lesões de 2 a 6 mm da mesma coloração da pele, róseas ou marrons. Podem involuir espontaneamente ou persistir e algumas tornarem-se CEC. A maioria dos CECs invasivos ocorrem em região da cabeça e pescoço, e em segundo lugar no tronco. As lesões são papulosas ou em placas, de coloração rósea e hiperqueratóticas. Podem apresentar ulceração. Geralmente, os pacientes descrevem a lesão como descamativa ou dolorosa, ou ferimentos que não cicatrizam e que sangram quando traumatizados. 3. Comportamento bi ol ógi co O CEC invasivo apresenta potencial para recidiva e metástases. Lesões maiores que 2 cm têm 15% de chances de recidiva local e 30% de chance de metástases. Independentemente do tipo de tratamento escolhido, a taxa de cura em cinco anos é de 70%, Os CECs de orelha e de lábio são agressivos, com índices de recidiva e metástases variando entre 10 a 25%. Outros locais associados à taxa de elevada recidiva e metástases são o couro cabeludo, região frontal, nariz, pálpebras, membrana mucosa, face dorsal das mãos, pênis, escroto e ânus. Os CECs que surgem em pele lesada ou cronicamente doente apresenta 40% de risco de metástases. 4. Tratamento e prognósti co O tratamento depende do tamanho, profundidade e grau de diferenciação do tumor. A maioria dos tumores é de tratamento cirúrgico, tendo como prioridade a obtenção de margens cirúrgicas e histopatológicas livres de tumor, tanto lateral quanto profundamente. Radioterapia fracionada pode ser uma alternativa de tratamento para pacientes que não podem ser submetidos à cirurgia. Para pacientes com doença linfonodal indica-se a linfadenectomia radical da base linfonodal acometida, associada ou não à radioterapia adjuvante. A maioria dos pacientes com CEC primário apresenta bom prognóstico. Os pacientes com doença metastática, no entanto, apresentam um prognóstico sombrio a longo prazo. Pacientes com doença linfonodal apresentam menos de 20% de chance de sobrevida em dez anos, enquanto aqueles com doença metastática a distância a chance de sobrevida é de 10%. ESTADIAMENTO DO CEC E CBC € T - Tumor Pri mári o o T1- Tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão o T2- Tumor com mais de 2 cm e até 5 cm em sua maior dimensão o T3 - Tumor com mais de 5 cm em sua maior dimensão Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 91 o T4 - Tumor invade estruturas extrad€rmicas profundas, p. ex., cartilagem, m‡sculo esquel€tico ou osso o Nota: No caso de tumores m‡ltiplos sincrŽnicos, o tumor com a maior categoria T € classificado e o n‡mero de tumores € indicado entre parƒnteses; p. ex.: T2(5). € N- Li nfonodos Regi onai s o N0 - Ausƒncia de met‰stase em linfonodos regionais o N1 - Met‰stase em linfonodos regionais € M - Metástase à Di stânci a o M0 - Ausƒncia de met‰stase † dist•ncia o M1 - Met‰stase † dist•ncia TRATAMENTO DO CEC E CBC O tratamento da maioria dos tumores malingos cut•neos nˆo-melanomas, principalmente dos CECs e CBCs, € a ci rurgi a. A radioterapia € utilizada apenas como uma complementa„ˆo usada em localiza„…es em que nˆo se pode oferecer margem de seguran„a cir‡rgica (como no •ngulo interno do olho, p‰lpebras e pir•mide nasal). € Cirurgia microgr‰fica de Mohs: com altos Šndices de cura (at€ 96%), pode ser considerado o melhor m€todo de terapƒutica cir‡rgica. • indicado em les…es de bordas de difŠcil visualiza„ˆo, les…es de dimens…es grandes e em les…es em ‰reas de maior risco de recidiva (ex.: face, couro cabeludo, pavilhˆo auricular) e com maior necessidade de preserva„ˆo de tecidos. € Excisˆo simples com margem: cirurgia mais comum para les…es menores de pele. Consiste na retirada da lesˆo com pelo menos 1 cm de lateralidade e 1 cm de profundidade. Contudo, nˆo € possŠvel retirar material profundo em muitas localiza„…es (como na regiˆo frontal, em que logo abaixo do subcut•neo, tem-se a t‰bua ‚ssea). Estas les…es sempre sˆo encaminhadas para a complementa„ˆo com radioterapia. De fato, a excisˆo simples com margem € a mais confi‰vel abordagem terapƒutica e, quando associada † radioterapia (isto €, quando nˆo se tem id€ia de seguran„a de margem), obt€m-se resultados favor‰veis. € Eletrodissec„ˆo e curetagem (com bisturi el€trico): sua efic‰cia € bastante controversa, uma vez que se cauteriza a lesˆo e, concomitantemente, se perde a quantidade de tecido para estudo patol‚gico, nˆo se tem id€ia de seguran„a de margem e pode aumentar os Šndices de dissemina„ˆo da doen„a. € Criocirurgia: uso de gelo ceco para ressec„ˆo da lesˆo. € 5-Fluorouracil t‚pico: quimioter‰pico disponŠvel em forma de pomada utilizado para les…es superficiais. Nos EUA, ele s‚ € utilizado para os casos de CBC superficial. € Outras condutas terapƒuticas: Laser de CO 2 , Interferon — intralesional, Retin‚ides sistƒmicos e Terapia fotodin•mica. OBS³: Deve-se, portanto, optar pelo uso de exames de imagem (TC, RNM) para estadiamento de les…es com suspeita de invasˆo de tecidos ‚sseos (ex: regiˆo periorbit‰ria). Caso haja invasˆo, tem-se a radioterapia como indica„ˆo iminente. A radi oterapi a tem as seguintes indica„…es: € Les…es de dimens…es grandes e difŠcil tratamento cir‡rgico € Les…es em ‰reas de maior risco de recidiva (ex.: face, couro cabeludo, pavilhˆo auricular) e com maior necessidade de preserva„ˆo de tecidos e resultados est€ticos (contudo, os resultados est€ticos nˆo sˆo tˆo eficientes em pacientes com pele muito clara, que podem apresentar a forma„ˆo de ‰reas de telangiectasias ap‚s † radioterapia). € Menor custo e risco cir‡rgico em rela„ˆo † cirurgia de Mohs, com resultados de cura semelhantes € Resgate cir‡rgico e efeito paliativo A radioterapia nˆo € recomendada para tratamento prim‰rio em pacientes mais jovens por menores resultado est€ticos e maior carcinogƒnese † longo prazo. Quanto aos aspectos t€cnicos da radioterapia para o tratamento do tumor maligno de pele nˆo-melanoma, temos: € Radi oterapi a adj uvante: para dissemina„ˆo linfonodal positiva, faz-se radioterapia com extensˆo do campo, aumentando a margem de tratamento da lesˆo prim‰ria e inclusˆo de outras ‰reas se necess‰rio. As margens de tratamento podem ser de at€ 1cm, se les…es pequenas (<2,0cm) e bem circunscritas e maiores se com uso de el€trons e outros fatores. A escolha de energia (ortovoltagem, el€trons ou f‚tons) varia de acordo com a profundidade da lesˆo, com a necessidade de bolus para altas energias e com a necessidade de prote„ˆo de estruturas adjacentes (ex.: chumbo de prote„ˆo de c‚rnea, subpalpebral). € Dose e fraci onamento: o Radioterapia adjuvante: para LND (+), usa-se fracionamento usual de 200cGy (total = 54Gy). o Radioterapia exclusiva: fracionamentos diversos possŠveis. Exemplos: 10 x 400cGy, 15 x 300cGy, 20 x 250cGy. Os esquemas mais hipofracionados apresentam maiores Šndices de efeitos colaterais do tratamento (ex.: necrose). Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 92 MELANOMA MALIGNO Trata-se de um tumor originado de melan‚citos. O melanoma cut•neo € o c•ncer de pele que apresenta comportamento biol‚gico bastante agressivo. A incidƒncia do melanoma cut•neo vem aumentando rapidamente. A incidƒncia atual crescente est‰ associado a aumento de exposi„ˆo † radia„ˆo solar. O melanoma cut•neo € uma neoplasia melanocŠtica potencialmente letal, com propensˆo para met‰stases sistƒmicas. Contudo, a causa precisa € desconhecida. Sugere-se que o melanoma teria origem em um nevo melanocŠtico em aproximadamente 50% dos casos. Os principais fatores de risco sˆo: € Hist‚ria pr€via de melanoma € Nevus displ‰sicos m‡ltiplos € Exposi„ˆo solar aguda intensa € Idade acima de 15 anos € Imunossupressˆo € Lentigo maligno € Nevos congƒnicos € Nevos atŠpicos ou displ‰sicos € Sensibilidade solar Pode apresentar os seguintes tipos histol‚gicos: superficial, nodular, lentigo maligno (carcinoma in situ), lentiginoso acral, etc. Os principais fatores progn‚sticos sˆo idade e sexo, localiza„ˆo e subtipo histol‚gico. DIAGNÓSTICO Para diagn‚stico precoce do melanoma, avalia-se as seguintes caracterŠsticas (regra do ABCD): € Assimetria: padrˆo assim€trico da lesˆo por causa da taxa de crescimento desigual da neoplasia. € Bordas irregulares: o mesmo Šndice de crescimento desigual tamb€m resulta em bordas irregulares da lesˆo. € Colora„ˆo vari‰vel: presen„a de v‰rias cores, como preto e diferentes tonalidades de marrom (escuro ou claro) € Dimensˆo da lesˆo: les…es que apresentem caracterŠsticas ABC com 6 mm ou mais de di•metro sˆo suspeitas para melanoma. Uma lesˆo assim€trica, com bordas irregulares, colora„ˆo preta ou amarronzada e uma dimensˆo maior do que 6 mm, at€ que se prove o contr‰rio, deve-se pensar em melanoma. Al€m disso, qualquer lesˆo escura na palma da mˆo ou planta do p€, segundo a literatura vigente, at€ que se prove o contr‰rio, deve-se pensar em melanoma. Para um diagn‚stico mais concreto do melanoma, pode-se fazer dermatoscopia ou exame clŠnico completo da pele. Contudo, na maioria dos casos, o diagn‚stico de melanoma s‚ € realizado quando j‰ se tem uma met‰stase importante (que acomete, principalmente, o c€rebro). CLASSIFICAÇÃO DE CLARK Os nŠveis de invasˆo sˆo determinados pelas classes de Clark: € Classe I de Clark (apenas epid€rmico): melanoma in situ € Classe II de Clark: invasˆo da parte superior da derme papilar € Classe III de Clark: invasˆo da derme papilar € Classe IV de Clark: invasˆo da derme reticular € Classe V de Clark: invasˆo da hipoderme; deve-se fazer pesquisa de linfonodo sentinela. Outros tipos de classifica„ˆo sˆo: Classifica„ˆo de Breslow e Classifica„ˆo da AJCC. ESTADIAMENTO CLÍNICO € T- Espessura (a e b) o T1: › 1,0 mm a: ausƒncia de ulcera„ˆo e nŠvel II/III b: com ulcera„ˆo ou nŠvel IV/V o T2: 1,01 • 2,0 mm a: ausƒncia de ulcera„ˆo b: com ulcera„ˆo o T3: 2,01 • 4,0 mm a: ausƒncia de ulcera„ˆo b: com ulcera„ˆo o T4: > 4,0 mm a: ausƒncia de ulcera„ˆo b: com ulcera„ˆo Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 93 € N - Li nfonodos Regi onai s (Infi l tração tumoral do l i nfonodo: a e b) o N0: Ausência de metástase em linfonodos regionais o N1: 1 linfonodo a: micrometástase* b: macrometástase** o N2: 2 - 3 linfonodos a: micrometástase* b: macrometástase** c: metástases em trânsito / satelitoses / sem metástases linfonodais o N3: 4 ou mais linfonodos metastáticos, ou linfonodos confluentes, ou metástases em trânsito/ satelitoses com linfonodos metastáticos *Micrometástase são diagnosticados após pesquisa de linfonodo sentinela ou linfadenectomia eletiva **Macrometástases são definidas como metástase em linfonodo clinicamente detectável confirmado por linfadenectomia terapêutica ou quando metástase linfonodal exibe extensão extracapsular macroscópica € M - Metástase à Di stânci a (DHL no soro) o M0: Ausência de metástase à distância o M1a: metástase cutânea, subcutânea ou linfonodal à distância. DHL normal. o M1b: metástase em pulmão. DHL normal. o M1c: metástases em outras vísceras. DHL normal qualquer metástase à distância com DHL elevado. TRATAMENTO As opções de tratamento e intervalos de seguimento variam de acordo com o estadiamento da doença. Após o diagnóstico histológico, o tratamento do tumor primário é cirúrgico. De uma forma geral, os melanomas são bastante resistentes à radioterapia, sendo indicada apenas de modo paliativo, para melhorar as condições do paciente. Portanto, a cirurgia tem grande importância para tratamento de melanoma, tendo resultados favoráveis quando associado à quimioterapia e imunoterapia. Para a eleição de tratamento, faz-se uma associação da Classificação de Clark com o estadiamento clínico do tumor: € Estádi o 0 (Ti sN0M0): excisão com margens € Estádi o I (T1-2aN0M0): excisão com margem de 1 a 2cm sem aumento da chance de recidiva (Veronesi et al, 1988 e 1991) e sem alteração do aspecto estético. € Estádi o II (T2b-4bN0M0): excisão com margeme linfadenectomia seletiva ou linfonodo sentinela (Essner et al, 1999). Como adjuvância, faz-se uso de interferon alfa-2b em altas doses (Eastern Cooperative Oncology Group trial EST 1684, 1996), quimioterapia, bio-quimioterapia e imunoterapia. € Estádi o III (TxNxM0): excisão com margem de 1 a 3cm. Como adjuvância, utiliza-se interferon alfa-2b em altas doses, quimioterapia, bio-quimioterapia, imunoterapia, infusão perfusional (com mephalan) € Estádi o IV (TxNxM1): faz-se apenas tratamento paliativo com cirurgia, radioterapia, quimioterapia, bio- quimioterapia, tamoxifeno, imunoterapia, etc. De uma forma geral, temos: € Tratamento ci rúrgi co: é o principal tratamento para lesão primária do melanoma. Para melanoma in situ, margens de 0,5 cm a 1 cm são adequadas. São necessários 2 cm de margens para lesões com espessura maior que 1 mm até 4 mm. Para lesões com espessura maior do que 4 mm, recomenda-se no mínimo 2 cm de margens. A profundidade da ressecção deve ser até o nível da fáscia muscular. € Qui mi oterapi a: indicada no tratamento de pacientes com doença sistêmica sem possibilidade de tratamento cirúrgico. Os efeitos colaterais incluem mielossupressão, náuseas e vômitos. € Radi oterapi a: a radioterapia tem indicações apenas nos seguintes casos: lesões de dimensões grandes e difícil tratamento cirúrgico; paliação; ou de forma adjuvante (em melanomas de cabeça e pescoço ou radiação pós- operatória) 5 doses de 600cGy (2x/sem). Opta-se por radioterapia como primeira conduta de tratamento para lesões de difícil ressecção cirúrgica com margem de segurança, isto é, localizados no ângulo interno do olho, pirâmide nasal, pálpebras superior e inferior, conduto auditivo e pavilhão auricular. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 94 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA CÂNCER DE PULMÃO (Prof. Emílio Lacerda) O c•ncer de pulmˆo € o mais comum dos tumores malignos, apresentando um aumento por ano de 2% na sua incidƒncia mundial. A mortalidade por este tumor € muito elevada e o progn‚stico da doen„a est‰ relacionado † fase em que € diagnosticada. O tabagismo € o principal fator de risco para o desenvolvimento do c•ncer de pulmˆo. Ele € respons‰vel por 90% dos casos desse tumor. Mais homens que mulheres desenvolvem o c•ncer de pulmˆo, mas o n‡mero de casos em mulheres est‰ aumentando. O risco de morte por c•ncer de pulmˆo € 22 vezes maior entre os fumantes do que entre os nˆo fumantes. Essa neoplasia pulmonar pode tamb€m ser causada por produtos quŠmicos • arsƒnico, asbesto, berŠlio, radŽnio, nŠquel, cromo, c‰dmio e cloreto de vinila, principalmente encontrados no ambiente ocupacional. Outros fatores relacionados a este tumor sˆo os diet€ticos (baixo consumo de frutas e verduras), gen€ticos, a doen„a pulmonar obstrutiva crŽnica (enfisema pulmonar e bronquite crŽnica) e a hist‚ria familiar de c•ncer de pulmˆo. ˜s vezes, essa doen„a se desenvolve em indivŠduos que nunca fumaram e a causa € desconhecida. EPIDEMIOLOGIA O c•ncer de pulmˆo € o c•ncer mais comum em todo mundo. Em 2002, estimava-se 1,35 milhˆo de casos novos, sendo 12,4% do n‡mero total de c•ncer. A metade dos casos ocorreu em paŠses desenvolvidos. A incidƒncia em homens ultrapassou 35/100 mil habitantes. A incidƒncia nas mulheres chega a alcan„ar 12,1/100 mil habitantes. Contudo, em algumas regi…es, a incidƒncia em mulheres tem se aproximado da dos homens. De fato, a diferen„a regional € marcante. Na Am€rica do Norte e Europa Ocidental alcan„a 60 casos/100 mil habitantes; na ™sia, 30/100 mil habitantes; na Oceania, 40/100 mil habitantes; na Am€rica do Sul, 23,7/100 mil habitantes; na ™frica, 2,4 • 12/100 mil habitantes. A diferen„a entre a incidƒncia dos homens e mulheres € explicada, principalmente, pelo tabagismo: cerca de 90% dos casos € em decorrƒncia do uso crŽnico do tabaco. H‰ um aumento de quase 20 vezes no risco de desenvolvimento de c•ncer nos fumantes em compara„ˆo com os nˆo fumantes de cigarro, charutos ou cachimbos. O tabagismo passivo tamb€m est‰ exposto a maiores riscos para desenvolver c•ncer de pulmˆo, segundo um grupo de estudo da ‹International Agency for Research on CancerŒ. ETIOLOGIA, FATORES DE RISCO E DE PROTE•…O O c•ncer de pulmˆo € uma doen„a principalmente de tabagistas. Mesmo havendo v‰rias outras causas conhecidas, o n‡mero de casos de c•ncer de pulmˆo totalmente devidos a outros carcin‚genos € baixo. Embora o asbesto possa causar carcinoma do trato aerodigestivo superior em nˆo tabagistas, a combina„ˆo da fuma„a do cigarro e das fibras do asbesto € particularmente carcinogƒnica, sendo os riscos multiplicados em vezes de somados. Os principais fatores de risco para o c•ncer de pulmˆo sˆo: € Tabagismo € Exposi„…es ocupacionais a asbestos, metais pesados, hidrocarbonetos arom‰ticos policŠclicos e sŠlica. € Polui„ˆo atmosf€rica € Dieta rica em gordura e pobre em frutas, vegetais e legumes. € Doen„a pulmonar pr€-existente (como as DPOCs) € Fatores do hospedeiro: polimorfismo de v‰rios genes envolvidos no metabolismo de repara„ˆo do DNA (o p53, por exemplo) e controle do ciclo celular. O fumo cont€m oxidantes que acredita-se ser importante causador de dano ao DNA, proteŠnas e lipŠdios. A fuma„a do cigarro cont€m pelo menos 40 carcin‚genos. Acredita-se que o principal deles seja o 3,4-benzopireno. Este pode induzir altera„…es como dele„…es no bra„o curto do cromossomo 3 encontrados em 50% dos casos de c•ncer pulmonar de nˆo-pequenas c€lulas e em 100% dos casos de c•ncer pulmonar de pequenas c€lulas. Observa-se antes do desenvolvimento do c•ncer de pulmˆo uma s€rie de mudan„as morfol‚gicas distintas (hiperplasia, metaplasia, displasia e carcinoma in situ). Os principais fatores de prote„ˆo contra o c•ncer de pulmˆo sˆo: micronutrientes anti-oxidantes; carotenoides; vitaminas C e E; selƒnio. PATOLOGIA A OMS classifica o carcinoma broncogƒnico em dois grandes grupos histol‚gicos: Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 95 € Carci nomas de não-pequenas cél ul as (CNPC): os cânceres de não-pequenas células representam 75 a 80% de todos os casos. Esses incluem o adenocarcinoma, o carcinoma de células escamosas (epidermoide) e o carcinoma de grandes células. Os não-pequenas células geralmente se disseminam lentamente para outros órgãos no corpo e pode ser difícil detectá-los em estágios precoces. Este grupo pode ser dividido nos seguintes subgrupos: o Carci noma de cél ul as escamosas (epi dermoide): Variante papilar; Variante de células claras; Variante de pequenas células; Variante basiloide. o Adenocarci noma: origem proximal (brônquica): acinar, papilar e sólido; origem distal: carcinoma bronquíolo alveolar. o Carci noma de grandes cél ul as: carcinoma neuroendócrino de células grandes; carcinoma basiloide; carcinoma de células claras; carcinoma de células grandes com fenótipo rabdoide. o Carci noma anapl ási co de pequenas cél ul as o Carci noma adenoecamoso ou mi sto (epidermoide + adenocarci noma). € Carci noma de pequenas cél ul as (CPC ou oat cells): os cânceres de pequenas células são responsáveis por 20 a 25% dos casos de câncer de pulmão. Eles se disseminam muito rapidamente no pulmões para outros órgãos. o Carcinoide neuroendócrino típico (produz substâncias do tipo carcinoide) o Carcinoide neuroendócrino atípico (libera substâncias vasoativas) o Variante: carcinoma de pequenas células combinado (CPC com elementos escamosos e/ou glandulares). QUADRO CLŠNICO Os sinais e sintomas específicos de pacientes com câncer de pulmão dependem dos seguintes fatores: € Localização do tumor € Invasão loco regional € Metástases à distância € Si ntomas secundári os ao cresci mento do tumor pri mári o dentro do brônqui o ou central € Tosse € Hemoptise € Estridor € Dispneia por obstrução € Pneumonia por obstrução (febre e tosse produtiva) € Si ntomas secundári os ao cresci mento peri féri co do tumor pri mári o € Dor pleural ou por envolvimento da parede do tórax € Tosse € Dispneia por base restritiva (devido à complacência limitada da caixa torácica e devido à dor) € Dispneia por base cavitação com abscesso pulmonar € Si ntomas rel aci onados com cresci mento l oco regi onal para parede toráci ca por conti gui dade ou por metástase l i nfonodal € Obstrução traqueal € Compressão esofágica com disfagia € Rouquidão com paralisia do nervo laringo-recorrente € Síndrome de Horner (ptose palpebral, miose e anidrose da hemiface) por paralisia de feixes simpáticos que chegam ao tronco simpático cervical. € Síndrome da veia cava superior ou obstrução vascular (ingurgitamento de veia jugular, edema na face, edema palpebral, edema de membro superior, dispneia, confusão mental, circulação colateral) € Extensão para pericárdio e coração resultando em tamponamento, arritmia e falência cardíaca € Obstrução linfática com derrame pleural € Linfagite pulmonar com hipoxemia e dispneia € Síndrome de Pancoast com compressão do VIII nervo cervical e I torácico, gerando dor supra-escapular intensa irradiada para a face medial do braço, antebraço e mão. Alguns sinais e sintomas inespecíficos do câncer de pulmão podem ocorrer, tais como: febre, astenia, perda de peso (um fator de péssimo prognóstico para o tumor de pulmão), emagrecimento. A perda de peso e indisposição estão associados como fatores de mau prognóstico. O câncer de pulmão apresenta frequentemente mais síndromes paraneoplásicas em comparação com outro tumores. Apesar do câncer de pulmão poder metastisar para qualquer órgão, os mais frequentes são: Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 96 € Pleura € Pulmão (para outro lobo) € Ossos € Cérebro € Pericárdio € Fígado € Há também uma alta incidência de metástases adrenais: séries de autopsias chegam a descrever 41% dos casos. São geralmente assintomáticas, mas a insuficiência adrenal, embora seja um quadro raro, pode acontecer. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS Síndromes paraneoplásicas são condições que não são causadas por ação direta do tumor, mais sim, devido à produção de substâncias (geralmente peptídeos) que agem à distância mimetizando substâncias produzidas pelo organismo, como insulina, por exemplo. € Síndromes endócri nas € Hipercalemia € Síndrome de Cushing € Síndrome inapropriada do hormônio antidiurético € Peptídeo natriurétrico atrial € Ginecomastia € Hipoglicemia € Hipertireoidismo € Hipercalcitonemia € Síndromes neurol ógi cas € Encefalopatia € Leucoencefalopatia multifocal progressiva € Polimiosite € Neuropatia periférica € Degeneração cerebelar subaguda € Síndrome de Eaton-Lambert € Neurite óptica € Síndromes ósseas e cutâneas € Osteoartropatia pulmonar hipertrófica € Hiperceratose € Dermatomiosite € Acantose nigricans € Hiperpigmentação € Hipertricose lanuginosa PROCEDIMENTOS DIAGN‡STICOS A estratégia para o diagnóstico deve considerar riscos, probabilidade de resultados conclusivos e custos além do acesso. € Ci tol ogi a do escarro: o exame cito-patológico do escarro poderá ser solicitado, visto que é um exame simples e que poderá confirmar a presença do câncer de pulmão. Contudo, a ausência de células malignas no escarro certamente não exclui a doença. O exame é normalmente coletado pela manhã, fazendo com que o paciente expectore num frasco de boca larga. Este exame pode não ser tão válido em casos de tumores localizados na periferia pulmonar. € Ul tra-sonografi a endoscópi ca transesofági ca: para tumores que sejam centrais ou próximos ao esôfago. É um exame pouco utilizado devido ao seu alto custo. Usa-se a USG para detectar tumor disseminado para o fígado, glândulas adrenais, retroperitônio, rins e linfonodos periaórticos. Tem boa sensibilidade na detecção de pequenos derrames pleurais e pericárdicos. A USG transesofágica é útil também para o diagnóstico de invasão do átrio esquerdo e veias pulmonares intrapericárdicas. Pode ser auxiliar no estadiamento. € Punção transtoráxi ca com agul ha: com o auxílio de exames por imagem (como a própria USG) para guiar a punção, o médico aspira com uma seringa conectada a uma agulha o material da lesão tumoral ou retira um pedaço de tecido da lesão através de uma agulha de corte. Este método diagnóstico é utilizado só nos casos em que o tumor tem uma localização mais periférica, isto é, quando a lesão está bem próxima à parede do tórax. € Ci tol ogi a de l íqui do pl eural: utilizado em pacientes com derrame pleural e pode ser feita por meio de uma toracocentese. Aspira-se o líquido com uma seringa conectada a uma agulha após anestesia local. É uma alternativa para o diagnóstico, pois alguns tumores de pulmão podem se apresentar dessa forma. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 97 € Cirurgia tor•cica v„deo assistida (toracoscopia): apresenta um bom resultado, mas tem um alto custo e traz os riscos de qualquer cirurgia torácica. Deve-se avaliar a relação custo-benefício para a sua realização. É utilizada apenas para lesões periféricas. € Videobroncoscopia: é um exame em que um aparelho flexível dotado de fibras ópticas e canal de instrumentação, por onde passam pinças e escovas, é introduzido pela boca ou pela narina do paciente, chegando até o pulmão. Dentro do pulmão, é realizada uma lavagem da área da lesão (lavado brônquico) e uma pequena escova é esfregada na lesão ou próxima dessa. São feitas lâminas com o esfregaço desse material da escova. Através de pinças, são obtidos pequenos fragmentos da lesão. Todo este material colhido é enviado para análise patológica, O rendimento da videobroncoscopia é maior nos casos de tumores centrais (que ficam mais ao alcance do aparelho). Se o tumor não estiver centralizado, mas estiver próximo ao brônquio principal, pode-se fazer a broncoscopia associada à radioscopia. ESTADIAMENTO No carcinoma pulmonar de não-pequenas células, o tratamento e o prognóstico são totalmente dependentes de estadiamento preciso. Seu estadiamento baseia-se na classificação TNM, sendo T relacionado com o tamanho e localização do tumor; N com o comprometimento linfonodal; e M quanto à presença ou não de metástases. A International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) é a entidade que estuda o câncer de pulmão e promove o estadiamento TNM dos mais diversos tipos de neoplasias deste órgão. De dez em dez anos, se propõe uma análise crítica do estadiamento vigente. Em 1997, por exemplo, participaram da formulação do estadiamento TNM apenas seis Instituições de Pesquisa, das quais cinco são norte-americanas e uma, europeia. Nesta ocasião, foram analisados, criteriosamente, algo em torno de 6 mil pacientes para formulação de tal classificação (apresentada logo adiante nesta mesma seção). O estadiamento de 1997, entretanto, vem sendo substituída pelo Estadiamento atual, criado em 2009. Por este motivo, decidimos apresentar os dois últimos estadiamentos, partindo do pressuposto que a substituição ainda está em vigência e a abordagem terapêutica se mantém a mesma para ambos. Apesar de vários trials (ensaios) em novas abordagem terapêuticas (de natureza radioterápica e quimioterápica) estarem em análise, este fato faz com que não seja descartada a possibilidade de mudança na abordagem terapêutica nos diferentes tipos de estadiamento em um futuro próximo. Para a realização do estadiamento, a TC tornou-se o principal instrumento para avaliação do local e do tamanho do tumor, de invasão da parede torácica, de linfadenopatia mediastinal e de metástases para o fígado, cérebro, supra- renal e coluna dorsal. A RM pode esclarecer invasão da parede torácica ou do mediastino. Os objetivos do estadiamento são: € Identificar a extensão anatômica da doença. € Agrupar pacientes. € Sistematizar a conduta terapêutica. € Comparar resultados terapêuticos. € Atribuir prognósticos mais precisos. ESTADIAMENTO DA IASLC DE 1997 € T € tumor prim•rio o Tx: Presen‚a de cŠlulas neopl•sicas em citol…gico sem les†o aparente. Tumor provado pela presença de células neoplásicas nas secreções broncopulmonares ou em lavados broncoalveolares, porém não identificado pela radiografia ou broncoscopia, ou qualquer tumor que não possa ser localizado. o T0: nenhuma evidência de tumor primário. o Tis: carcinoma in situ. o T1: Tumor menor que 3 cm de diâmetro sem envolvimento de Pleura Visceral ou de Brônquio Principal. o T2: tumor com qualquer uma das seguintes características: € Mais de 3 cm no maior diâmetro; € Invade a pleura visceral; € Provoca atelectasia de um lobo pulmonar ou pneumonite crônica obstrutiva; € Acomete brônquio principal estando a mais de 2 cm da carina. Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 98 o T3: tumor de qualquer dimensão, com: € Invasão direta da parede torácica (incluindo tumores do sulco superior), do diafragma, do pericárdio ou pleura mediastinal, sem invadir estruturas viscerais, grandes vasos ou corpo vertebral. € Tumores de qualquer tamanho localizados a menos de 2 cm da carina principal, sem envolvê-la. € Atelectasia pulmonar total. o T4: tumor de qualquer tamanho invadindo mediastino, comprometendo coração, grandes vasos, traqueia, esôfago, corpo vertebral ou carina, ou tumores de qualquer dimensão, acompanhados de derrame pleural ou pericárdico com citologia positiva (derrame maligno); presença de dois nódulos malignos, de mesmo tipo histológico, em um mesmo lobo. € N € linfonodos o Nx: metástases linfononais não demonstráveis. o N0: Ausência de comprometimento linfonodal o N1: Linfonodos Segmentares (cadeia 13), Lobares (12) ou Hilares (10) comprometidos do mesmo lado da lesão o N2: Linfonodos Mediastinais (1, 2, 3, 4, 8 e 9) comprometidos do mesmo lado da lesão ou os Subcarinais (7). o N3: Linfonodos Mediastinais contra-laterais ou Supraclaviculares e Escalênicos do mesmo lado. € M € met•stases ‹ distŒncia o Mx: metástases não demonstradas. o M0: ausência de metástases. o M1: presença de metástases à distância ou dois nódulos malignos em lobos pulmonares diferentes. ESTADIAMENTO DA IASLC DE 2009 O estadio T1, por exemplo, passou a ser subdividido em T1a (lesão menor que 2cm) e T1b (lesão maior que 2cm, mas com menos de 3cm). € O estadio T2 passou a ser subdividido em T2a (lesão maior que 3cm, mas menor que 5cm) e T2b (lesão com dimensões maiores que 5, porém menores que 7cm). € O estadio T3, além de agrupar tumores que alcancem pleura parietal, diafragma, pericárdio ou parede torácica, passou a agrupar tumores maiores que 7cm. € Nódulos malignos, de mesmo tipo histológico, localizados em mesmo lobo pulmonar deixaram de ser classificados como T4 e passaram a ser agrupados no estadio T3. Com relação a esta mudança, observa-se que o tratamento destes nódulos agora é cirúrgico (caso não haja metástase linfonodal contra-lateral ou metástase à distância, obviamente). € Com relação aos derrames pericárdico e pleural, quando apresentam citologia positiva para malignidade, deixaram de ser estadiados como T4 e migraram para o estadiamento M1, sendo considerados, assim, doenças avançadas, cuja abordagem é sistêmica, obrigatoriamente. Esta mudança, entretanto, em nada altera o tratamento, visto que o tratamento para tumores T4 é o mesmo utilizado para tumores M1. Estadio T N M Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1 N0 M0 Estadio IB T2 N0 M0 Estadio IIA T1 N1 M0 Estadio IIB T2 T3 N1 N0 M0 M0 Estadio IIIA T1/2 T3 N2 N1/2 M0 M0 Estadio IIIB qqT T4 N3 qqN M0 M0 Estadio IV qqT qqN M1 Arlindo Ugulino Netto €ONCOLOGIA € MEDICINA P5 € 2009.2 99 TRATAMENTO DE CARCINOMA N…O-PEQUENAS C‚LULAS Os tumores malignos do pulmˆo podem ser tratados com cirurgia, quimioterapia ou radioterapia. Estas modalidades tamb€m podem ser combinadas. A radioterapia € frequentemente utilizada em conjunto com a cirurgia. H‰ v‰rios casos em que, ao inv€s de se fazer a cirurgia, a radioterapia € combinada com a quimioterapia. A quimioterapia tamb€m € utilizada em conjunto com a cirurgia, seja para tornar os tumores menores, facilitando a cirurgia, seja para ajudar a destruir as c€lulas cancerosas no local do tumor. O m€dico decidir‰ o tratamento de acordo com o tipo celular do tumor, seu estadiamento e com as condi„…es do paciente. Praticamente todos aqueles que sofrem de c•ncer de pulmˆo apresentam co-morbidade cardiovascular, respirat‚ria e vascular cerebral com base em sua idade, no tabagismo e em outra exposi„ˆo ocupacional. O teste mais ‡til € aquele de toler•ncia ao exercŠcio, no qual a capacidade de caminhar 1600 m no solo plano ou subir seis lances de escadas sem repouso prolongado geralmente indica a elegibilidade para ressec„ˆo pulmonar. O volume expirat‚rio for„ado em um segundo (FEV 1 ) foi a orienta„ˆo ‡til para a aptidˆo respirat‚ria para ressec„ˆo, com 40% do valor normal indicado a capacidade de sobreviver † lobectomia sem ficar como um ‹incapacitado respirat‚rioŒ ap‚s a cirurgia. Na pneumoectomia, geralmente € necess‰rio um FEV 1 de 60%. A elei„ˆo de tratamento de acordo com o estadiamento da doen„a € apresentada a seguir: € Estadi amento I e II: a cirurgia € o tratamento padrˆo, exceto para os pacientes que nˆo atendem †s condi„…es org•nicas para a cirurgia ou para o p‚s-cir‡rgico, isto €, nˆo apresentam reserva pulmonar suficiente. Para estes pacientes, pode-se fazer a radioterapia como tratamento definitivo. € Estadi amento IIA a IIIA: faz-se cirurgia com quimioterapia adjuvante preventiva. € Estadi amento IIIA com N2 vol umoso e IIIB sem derrame pl eural ou peri cárdi co: faz-se quimioterapia associada † radioterapia seguida de cirurgia ou entˆo quimioterapia paliativa isolada (o que melhora a sobrevida do paciente). € Estadi o IIIB com derrame ou IV: opta-se por realizar apenas quimioterapia paliativa. CONSIDERA•‰ES SOBRE CARCINOMA DE PEQUENAS C‚LULAS E TRATAMENTO O carcinoma de pequenas c€lulas (CPC), geralmente, tem uma origem mais central e em apenas 10% das vezes sˆo encontrados na periferia do pulmˆo. Em geral, apresenta„ˆo clŠnica € similar aos outros tipos histol‚gicos, mas o tratamento deste tipo de tumor diferencia do tratamento do carcinoma de nˆo-pequenas c€lulas. O CPC representa 20 a 25% de todas as formas de c•ncer de pulmˆo, sendo ele extremamente agressivo, estando mais relacionado com met‰stases † dist•ncia. O CPC nˆo € estadiado pelo sistema TNM, como € o CNPC. O CPC € classificado em doença limitada (limitada ao campo da radioterapia) e doença extensa (ultrapassa os limites do campo da radioterapia). Tem um progn‚stico sombrio, de modo que a sobrevida mediana na doen„a limitada € de 12 a 20 meses e a sobrevida mediana na doen„a extensa € de 7 a 11 meses. Os tumores pulmonares de pequenas c€lulas apresentam um grau de recidiva tˆo elevado que nem se cogita a realiza„ˆo de cirurgia, a nˆo ser quando o diagn‚stico desta neoplasia € desconhecido. Quando a doen„a € limitada, faz-se uso de radioterapia e quimioterapia associadas. Em caso de doen„a extensa metast‰tica, faz-se apenas quimioterapia paliativa. Pacientes que apresentam doen„as pulmonares pr€-existentes e instaladas, de idade avan„ada e/ou com queda do estado geral, mesmo quando apresentam doen„a limitada, devem optar apenas pela quimioterapia paliativa, evitando maiores exposi„…es radioter‰picas.