INTRODUÇÃO A ação de determinados medicamentos sobre um órgão pode ser muito benéfica ou muito prejudicial, dependendo de alguns fatores. No ouvido interno ocorre a mesma coisa, e, quando uma droga lhe é desfavorável ou prejudicial, este medicamento ou substância é denominado ototóxico. Diversas são as drogas consideradas ototóxicas, e as principais manifestações de seus efeitos nocivos são: zumbido, várias formas de deficiência auditiva e vertigem. 1 Ototoxicidade é definida como dano aos sistemas coclear e/ou vestibular resultante de exposição a substâncias químicas. Alguns sintomas causados pelo uso de drogas ototóxicas são: zumbido. • • • Cuidado redobrado em tratamentos futuros. A Federação de Deficientes Auditivos não tem como requisito para determinação da egurança de novos medicamentos a avaliação da orelha interna. podendo alterar a terapia. A dosagem em que a droga ototóxica é ingerida. Quando uma mulher grávida ingere uma dosagem deste tipo de drogas. e do sistema do vestibular (controle do equilíbrio do corpo). tontura e perda auditiva. a perda auditiva pode afetar também o feto. Médicos e. principalmente de pacientes que já foram submetidos a tratamento com drogas ototóxicas. Assim. Tal informação é importante para: • Possível eliminação ou atenuação de efeitos tóxicos auditivos e/ou vestibulares em pacientes submetidos a terapêutica com drogas ototóxicas. vertigem. a ototoxicidade de novos medicamentos só é detectada quando uma 2 . de maneira que possam identificar uma perda auditiva ou sintoma vestibular como sendo conseqüência direta do uso de uma droga ototóxica. Poder identificar uma causa para os sintomas de um paciente. bem como o número de vezes que mesma é utilizada determinante o seu efeito ototóxico. otorrinolaringologistas devem conhecer este assunto. em especial. Implicações médico-legais.MEDICAMENTOS OTOTÓXICOS As drogas ototóxicas são medicamentos que alteram funcionamento da audição (provocam perdas auditivas). Não se sabe quantas pessoas apresentam sintomas causados pela ototoxicidade. ou ambos. através da substituição de drogas ou mesmo da diminuição de drogas utilizadas. O efeito da droga atinge indivíduos de todas as faixas etárias. 3 . Em alguns casos a utilização de tais drogas é necessária ao tratamento de doenças crônicas e agudas.quantidade suficiente de pessoas. Diuréticos. sendo fundamental utilizar as mesmas apenas sob orientação médica. Alguns medicamentos que desencadeiam a perda auditiva: • • • Antibióticos aminoglicosídeos. As lesões mais encontradas pelo uso da droga são: são bilaterais e comprometem mais especificamente o órgão de Córti no nível da primeira espira da cóclea. sendo imprescindível a realização de exames auditivos no período em que as mesmas são administradas para o monitoramento de seus efeitos. No início. já foi acometida. Medicamentos antimalária. para estabelecer a relação entre os sintomas e a droga. A diminuição da audição para sons mais agudos é o sintoma inicial dos efeitos dessas drogas na audição. pode ser predominantemente unilateral. FATORES DE RISCO O papel dos fatores de risco não é claro e há controversas. Acredita-se que os principais fatores de risco são: • • • • • • • • • • Função renal alterada. Dose cumulativa: Dosagem sérica. Mau estado geral. Exposição ao ruído. 4 . Desnutrição. Perda auditiva neurossensorial ou zumbido prévio. Administração concomitante de mais de um ototóxico. Idade (geralmente extremos) Vertigem ou desequilíbrio. Hoje em dia.aumenta a probabilidade de haver ototoxicidade. Não devendo ser administrada por via sistêmica devido à alta cocleotoxicidade e nefrotoxicidade. Amicacina: cocleotóxica. • • Di-hidroestreptomicina: alta toxicidade coclear. É predominantemente vestibulotóxico. 5 . Predominantemente vestibulotóxica. Gentamicina: maior espectro e menor resistência. São antibióticos de atividade bactericida contra Gram negativos (G-). · intratimpânica . · tópica.principalmente para infecções profundas.AMINOGLICOSÍDEOS Os aminoglicosídeos estão entre as drogas cuja ototoxicidade é mais conhecida. Neomicina: restrita ao uso tópico. os mais freqüentemente utilizados em nosso meio são: • Estreptomicina: primeiro aminoglicosídeo utilizado clinicamente. está praticamente restrito ao tratamento da tuberculose. pois somente 3% da droga é absorvida por via oral. • • • Kanamicina: abandonada devido a cocleotoxicidade.usado por alguns autores no tratamento da doença de Ménière. · intratecal . Sua administração pode ser: · parenteral (IM ou EV) . Entre os diversos aminoglicosídeos. vários autores têm ministrado dose única diária de aminoglicosideos e observaram eficácia semelhante às formas convencionais de administração de múltiplas doses diárias. O novo método é considerado seguro.Recentemente. A nefrotoxicidade. 6 . cocleotoxicidade e vestibulotoxicidade parecem reduzidas quando realizada apenas uma dose diária da medicação. barato e fácil de se monitorar. prejuízo na função renal reduz a taxa de excreção e pode levar um acúmulo de aminoglicosídeo no sangue e tecidos. Os aminoglicosídeos mais cocleotóxicos são: di-hidroestreptomicina. O dano celular começa no giro basal da cóclea. Dessa maneira. Somente depois que a maioria das células ciliadas externas foram destruídas é que ocorrem transformações na única camada de células ciliadas internas. Novos estudos mostram que seus níveis nos fluidos e tecidos da orelha interna não se correlacionam com o grau de toxicidade e sugerem que a toxicidade seletiva não pode ser explicada pela penetração seletiva da droga. o dano progride para o ápice da cóclea. Este dano inicial corresponde à perda auditiva inicial do quadro. -Toxicidade Coclear: As alterações celulares envolvidas na cocleotoxicidade dos aminoglicosídeos estão bem estudadas e encontram boa aceitação na literatura. amicacina e neomicina sistêmica. a dosagem de tais drogas deve ser ajustada de acordo com a função renal de cada paciente. Assim. suficiente para causar ototoxicidade. Com a continuidade da exposição. era correlacionada com a sua ototoxicidade. que ocorre nas freqüências altas. durante muitos anos. A concentração na urina pode alcançar níveis até 10 vezes maiores que no soro. A causa da seletividade da toxicidade entre a cóclea e o vestíbulo é desconhecida. células da estria vascular e mesmo células nervosas.FARMACOCINÉTICA E FISIOPATOLOGIA É importante ressaltar que tais drogas praticamente não são metabolizadas e são excretadas quase que exclusivamente pelo rim. outras células podem ser acometidas. A progressão do acometimento segue a seguinte ordem: a camada mais interna de células ciliadas externas é a mais susceptível. Com a progressão do processo patológico. seguida pela camada média e então pela mais externa. A concentração de aminoglicosídeos na orelha interna. 7 . como células de sustentação. kanamicina. · glutation (antioxidante) · fosfomicina. · fator neurotrófico derivados de células gliais. Na grande maioria dos casos a perda é transitória. tanto nas cristas ampulares quanto nas máculas do sáculo e utrículo. · 2-hidroxibenzoaro. 8 . Zumbido é um sintoma que pode estar presente. ERITROMICINA A eritromicina é um antibiótico da classe dos macrolídeos. enquanto vertigem é rara. Sua ototoxicidade (predominantemente coclear) é bastante rara e resulta em uma perda auditiva neurossensorial bilateral em todas as freqüências. ao contrário do que ocorre com os aminoglicosídeos. Alguns autores acreditam que possa haver danos adicionais na membrana otoconial e estruturas otolíticas (a estreptomicina diminui o número de otólitos no sáculo e utrículo). cessando ao redor do terceiro dia após suspensão da medicação.. as células ciliadas também são destruídas pelos aminoglicosídeos.Toxicidade Vestibular: no vestíbulo. Fatores de risco para ototoxicidade por eritromicina incluem idade avançada. Proteção contra ototoxicidade dos Aminoglicosídeos Há uma grande variedade de quimioprotetores em estudo: · quelantes de ferro. O mecanismo da ototoxicidade mediada por eritromicina não é conhecido. As células ciliadas tipo I são mais sensíveis a danos do que as células ciliadas tipo II. Uma vez que as freqüências da fala são inicialmente acometidas. · inibidores da óxido nítrico sintase. pacientes reconhecem a hipoacusia precocemente. insuficiência renal e hepática. Os aminoglicosídeos com predominância vestibulotóxica são: estreptomicina e gentamicina. simétrica. VANCOMICINA É um antibiótico usado clinicamente no tratamento de infecções por S. havia associação com uso de aminoglicosídeos. acredita-se que a vancomicina potencializa o efeito dos aminoglicosídeos. 9 . DIURÉTICOS DE ALÇA O representante desse grupo mais freqüentemente utilizado em nosso meio é o furosemide. roxitromicina e azitromicina) ainda são objetos de estudos. A perda auditiva costuma ser transitória e totalmente reversível. os pacientes foram tratados simultaneamente ou previamente à terapia com vancomicina. Em muitos relatos que mostravam quea vancomicina era ototóxica. aureus metilcilino resistente e usado oralmente no tratamento de colite pseudomembranosa. em todas as freqüências e zumbido.4%. Sua ototoxicidade é limitada à cóclea e se manifesta como perda auditiva neurossensorial bilateral. principalmente aminoglicosídeos. A incidência de ototoxicidade em pacientes recebendo furosemide é de 6. A ação ototóxica da vancomicina em si parece ser pequena. com outros antibióticos. como em estudos em animais. já que seu uso via oral não apresenta absorção significativa. Tanto em estudos clínicos. A ototoxicidade é dose-dependente e ocorre por alterações do transporte de íons (principalmente o potássio) na estria vascular da cóclea. É uma droga de excreção renal.40 dB). SALICILATOS O ácido acetil salicílico é uma das medicações mais utilizadas na prática clínica. levando a diminuição do potencial endococlear.Efeitos tóxicos mediados pelos novos macrolídeos (claritromicina. Em quase todos os casos de ototoxicidade atribuídos a vancomicina. A perda é proporcional ao nível sérico da droga e pode ser leve a moderada (20. Hoje. ainda não ficou clara a ototoxicidade da vancomicina e de seus análogos A ototoxicidade ocorre quando medicado por via parenteral. · Diclorometrotrexate: toxicidade cocleoveastibular permanente. mas acredita-se que esteja relacionada à diminuição do fluxo sangüíneo ou alterações funcionais das células ciliadas externas. esta irreversível e cumulativa. Não se sabe exatamente a fisiopatologia da ototoxicidade. a reversão completa ocorre entre 2 a 3 dias após suspensão da droga. · Vicristina: casos raros · Alfa-difluorometilornitina: ototoxicidade dose dependente transitória ou permanente. · Lonidamina: questionável toxicidade reversível.Na maioria dos casos. sua dose é limitada devido a imunossupressão que causa. Existem relatos de perdas permanentes. · Nitrogênio mostarda: cocleotoxicidade · 6-amino-nicotinamida: toxicidade neurológica e coclear. Segunda geração: carboplatina => mínima cocleotoxicidade. DROGAS ANTINEOPLÁSICAS Os agentes ototóxicos são: · Compostos de platina: Primeira geração: cisplatina => cocleotoxicidade permanente. O agente mais usado e mais ototóxico é a cisplatina. Cisplatina 10 . A cisplatina é um potente agente quimioterápico largamente utilizado no tratamento das mais variadas neoplasias. A incidência de perda auditiva em pacientes tratados com cisplatina varia muito nos vários estudos realizados. Nestes casos. Alguns estudos em animais demonstram que os efeitos tóxicos aumentam quando a cisplatina é administrada em conjunto com diuréticos de alça e aminoglicosídeos. A ototoxicidade induzida pela cisplatina manifesta-se histopatologicamente como destruição de células ciliadas externas mais intensa no giro basal da cóclea. A perda é caracteristicamente bilateral e simétrica. 11 . Na literatura médica existem poucos casos comprovados de ototoxicidade por preparações otológicas tópicas. Os dois únicos agentes com evidências de cocleo ou vestíbulotoxicidade em humanos foram a gentamicina e neomicina. acometendo inicialmente altas freqüências. Efeitos colaterais comuns incluem nefro e ototoxicidade. esta não tem efeito sobre a ototoxicidade. da estria vascular e de células do gânglio espiral. PREPARAÇÕES TÓPICAS Preparações otológicas tópicas são comumente utilizadas para o tratamento de otorréia após inserção de tubo de ventilção e de otite média crônica com perfuração timpânica. as medicações aplicadas no CAE podem entrar em contato com a janela redonda e atingir a orelha interna. A ototoxicidade é mais severa em crianças e é provavelmente aumentada por irradiação prévia ou concomitante. Apesar da reversão do quadro ser possível. há grande chance da perda auditiva ser permanente. Está relacionada mais fortemente com a dose de cada ciclo individualmente do que com a dose total do tratamento. Os efeitos são provavelmente associados com a concentração de platina na orelha interna e com alterações da atividade enzimática. Pode haver acometimento de células ciliadas internas. Embora a nefrotoxicidade seja minimizada pela hidratação. entre 9 e 91% dos casos. Todos concordam que as gotas otológicas não devem conter propilenoglicol em grande quantidade. cujo efeito ototóxico é discutível. outros relatam a diminuição do potencial microfonico coclear. Particularmente eficaz contra Pseudomonas aerugenosa. Antibióticos Alguns dos antibióticos usados em soluççoes tópicas são: · Polimixinas B e E: tóxicas as células cocleares. tais como: ácidos. O fato dos processos supurativos causarem por si só efeitos tóxicos na orelha interna dificulta a correlação das gotas auriculares com perdas auditivas. Dessa forma. assim uma medicação aplicada na orelha média não necessariamente alcança orelha interna. Parece que o uso de clotrimazol e miconazol é mais seguro que o uso nistatina e violeta de genciana. Antifúngicos Provocam alterações auditivas. Solventes O propilenoglicol é um solvente usado em muitas preparações.A otorréia dificulta a penetração das medicações tópicas na janela redonda e a mucosa doente da orelha média apresenta capacidade de absorção diminuída. anestésicos. Corticosteróides Geralmente é utilizado a hidrocortizona. Não foi reportado perda auditiva na concentração de 12 . Alguns autores acreditam que em altas concentrações ele provoca resposta inflamatória da orelha média. pacientes sem doença de orelha média são mais sensíveis a ototoxicidade. As preparações tópicas usualmente utilizadas apresentam vários tipos de substâncias nas suas combinações. solventes. antibióticos e antifungicos. ou seja. a mitomicina tópica pode ser usada em orelha média em baixas concentrações. Segundo Seilesh e cols. · Clorfenicol: causa ototóxicidade em animais. · Gentamicina e estreptomicina: têm efeito predominantemente vestibulotóxicos. · Mitomicina: inibe a proliferação de fibroblastos e da matriz extracelular e age como um quimioterápico por quebrar as moléculas de guanina e adenosina do DNA. mas não há provas em humanos. porém não possuem liberação da FDA para esse fim.1mg/ml. evitar na perfuração traumática e evitar nos pacientes com fatores de risco para ototoxicidade. portanto a síntese protéica. e freqüentemente são utilizados na orelha. · Gentamicina e Tobramicina: disponíveis em solução oftálmica. deverá ser uma quinolona. interromper tratamento uma vez obtido a cura da infecção. · Ciprofloxacina: é efetiva contra a maioria dos patógenos e não possui ototoxicidade. o antibiótico tópico não deverá conter potencial ototóxico. Alguns cuidados devem ser tomados na utilização das gotas auriculares: a dose deve ser a menor possível e por tempo curto. Quando possível. 13 . mesmo em pacientes com otite média crônica. inibindo assim a síntese do RNA e. mas pode ocorrer degeneração de células do órgão de corte nas concentrações de 2 a 25 mg/ml. · Neomicina: existem relatos de possível ototoxicidade apenas quando utilizado em pacientes com perfuração da membrana timpânica. a tobramicina e netilmicina são as menos tóxicas. pode ocorrer o mecanismo de compensação central e com o tempo os sintomas e sinais desaparecem auxiliados. principalmente em pacientes com fatores de risco. é claro. 2. o paciente deverá ser submetido reabilitação auditiva e da linguagem. Durante o tratamento. Caso não seja possível a monitorização. Conhecer os fatores de risco do paciente. temos que conhecer algumas regras básicas da ototoxicidade. ministrar doses seguras. dependendo do grau da hipoacusia. RECOMENDAÇÕES PARA A PREVENÇÃO DAS OTOTOXICOSES 1. gentamicina. devesse realizar a monitorização auditiva e vestibular. Quando há necessidade de tratamento com essa drogas. por um tempo não prolongado e escolher as drogas eficazes e menos tóxicas.PREVENÇÃO DA OTOTOXICIDADE Quando ocorre uma lesão vestibular por uma das drogas citadas. deve ser realizado. ocorrendo risco de vida devido a infeção grave. por tratamento antivertiginoso e cinesioterapia. sempre com orientação pelo antibiograma. Entre a amicacina. pelo menos um seguimento minucioso do paciente. apenas quando não há outra possibilidade. Quando ocorre lesão coclear. no caso de criança. Devemos lembrar que em crianças uma perda auditiva irreversível iatrogênica desse tipo pode dificultar-Ihes a comunicação para o resto da vida. Evitar a aplicação dessas drogas nesses casos. 14 . especialmente a função renal. Nesses casos. 3. administrando essas drogas. Evitar o uso de drogas ototóxicas. especialmente por microorganismos Gram-negativos. 4. há destruição das células ciliadas do órgão de Corti e a perda auditiva é irreversível. especialmente a netilmicina. Daí a importância de evitar o uso dessas drogas. tobramicina e a netilmicina. a não ser em casos onde haja risco de vida. para detecção de sintomas auditivos e vestibulares. não havendo tratamento. se possível com a audiometria de tronco cerebral. principalmente os antibióticos aminoglicosídeos. Como não há tratamento para recuperar a audição. O tinitus deve . O benzodiazepínico pode ter efeito adverso nos movimentos oculares. sedativos e tranqüilizantes como alprazolam e diazepam devem ser evitadas. 15 . Segundo Black. A náusea na fase aguda pode ser controlada com anti-heméticos por exemplo.O TRATAMENTO DA OTOTOXIDADE: Pacientes com perda auditiva profunda deve-se fazer uso de prótese e se necessário.ser controlado (white noise machine ou rádio para dormir ou tinitus masker). implante coclear. salicilatos. mau estado geral. de acordo com o tipo de droga. podendo acarretar perda auditiva leve a moderada ou até mesmo zumbido. temporárias ou permanentes. o uso simultâneo de outras drogas ototóxicas. desnutrição. agentes antineoplásicos e diuréticos de alça. Uma grande quantidade de analgésicos. sobretudo se existirem factores de risco como: função renal alterada. as mais comuns são: antibióticos aminoglicosídeos. exposição à ruído. 16 . quinina. de grau variado.CONCLUSÃO Há uma grande variedade de drogas que podem causar lesões no ouvido humano (drogas ototóxicas). dentre elas. a dose utilizada e o tempo de tratamento. vertigem ou desequilíbrio e administração concomitante de mais um ototóxico. o estado geral do paciente . Drogas ototóxicas devem ser ingeridas sob prescrição e acompanhamento médico para evitar grandes problemas. dose cumulativa e tratamento prolongado. É importante salientar que a grande maioria das ototoxicidades é temporária e não causam distúrbios por longos períodos. Por isso. É aconselhável o controle permanente das funções auditivas e vestibulares durante a utilização desses medicamentos. A ototoxicidade pode se manifestar como perdas auditivas neurossensoriais. a idade. extremos de idade. perda auditiva neurossensorial ou zumbido prévio. podendo estar associado ou não a zumbido ou tontura. entre outros. os médicos alertam para os riscos de fazer a automedicação. antiinflamatórios e até mesmos antigripais contêm o ácido acetil salicílico que é considerada uma droga ototóxica. com/arttf7.php?info=Medicamentos 17 .com.org/br/lajfilipe/drogashtm.fonoque.com/audioclick/drogas-ototoxicas/ www.htm www.profala.htm http://www.br/informacao.jonas.REFERÊNCIAS • • • • http://www.oocities.