Mecanismos de ToxicidadToxicidad • Actividad tóxica concreta y específica, vinculada a la estructura química de una sustancia exógena (xenobiótico) al organismo por su interacción con moléculas endógenas. Clasificación Toxicidad de un xenobiótico Directa Indirecta agentes alquilantes.Toxicidad de un xenobiótico: • Directa: Efecto nocivo es producido por la estructura primaria del xenobiótico. . • Ej: toxinas proteicas . sustancias alcaliodes . .Toxicidad de un xenobiótico: • Indirecta: efecto tóxico es provocado por un metabolito del xenobiótico. • Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando daño en nervios periféricos. • Ej: 2-5 hexanodiona (metabolito del hexano). Manifestación del daño tóxico Tipos de toxicidad 1. Inmediata 2. Diferida . Los efectos nocivos aparecen en un periodo menor a los 25 días. Subcrónica ( 30 – 90 días) Crónica (> 90 días ). .• Inmediata: efectos producidos por una sola dosis de exposición. • Diferida: Aparición de efectos tóxicos después de una exposición prolongada del xenobiótico. Daños en: RE. nerviosa. Citoesqueleto. Mit. Las actividades enzimáticas. Lesiones en la membrana (hepática. .Mecanismos básicos de toxicidad. Lisosomas. Estructura celular Destrucción o muerte celular. etc). Alteraciones en la reproducción Celular. Acciones sobre Función celular Modificación de: Permeabilidad de la membrana. DNA. Afección de la estructura celular Alteraciones en las estructuras proteicas: • Destrucción de la célula o de la membrana celular. • Órganos subcelulares (mit. con un consecuente aumento en la acidez intraceluar). . que darán lugar a trastornos en la actividad metabólica y energética ( ATP y lactato. RE). Muerte Celular Causa Denominación Mecanismo Agentes Genética (natural) Apoptosis Endonucleasa: ADN Dioxinas Corticoides T-Butilestaño Peroxidación GSH. ATP Ca Cl4C Quinonas Peróxidos Paraquat Tóxica Oncosis Ruptura de membrana y citoesqueletos . Algunas sustancias como 2.3-Dimetil-1. .4naftoquinona: Bajas [ ]´s (10µM) inducen proliferación celular. [ ]´s medias (30µM) produce apoptosis. [ ]´s altas (100µM) origina necrosis. Ej: Na. K. . moléculas e iones. Afectando entrada y salida de nutrientes. Ca responsables del impulso nervioso.Alteraciones de la función celular Modificaciones en la permeabilidad de la membrana. Por afección de una enzima o sistema enzimático. entre otros.Alteraciones de la función celular Modificaciones en la actividad enzimática. energéticos. nerviosos. . Alterando procesos respiratorios. Inhibición de la acetilcolinesterasa por compuestos organofosfarados. . Ej. Ej. Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles (-SH) enzimáticos. Cu que bloquean las deshidrogenasas involucradas en la respiración celular. Pb.Principales tóxicos enzimáticos 1. Moléculas orgánicas que bloquean los lugares activos de la enzima. Hg. 2. glutation reductasa).Principales tóxicos enzimáticos 3. Sustancias que se unen a elementos necesarios para la función enzimática (SOD. . citocromos. Sustancias metalprivas. La colchicina. Dando lugar a: Alteraciones transmisibles a la descendencia. Si se afecta el DNA de células germinales. Alteraciones no transmisibles a la descendencia.Modificaciones de la reproducción (celular o del individuo) • En el material no genético provocando alteraciones citotóxicas que afectan la mitosis. si se afecta el DNA de células somáticas. que impide la formación del huso acromático. Ej. • Material genético. Afectándose la síntesis de proteínas. . . a través de mecanismos mediados o no por receptores.Clases de mecanismos A. Mecanismos no mediados por receptores (poseen acción específica e inespecífica). C. Procesos desencadenados por reacción inmunitaria. B. Mecanismos mediados por receptores (acción específica). proteínas reguladoras • . competición por el sitio activo. cambios en el pH y temp. Aumento en la actividad enzimática: por activación de proenzimas. Modificaciones enzimáticas • Diminución de la actividad enzimática: represión génica.Mecanismos mediados por receptores 1. . etc.) • Suplantación de metabolitos por antimetabolitos.Mecanismos no mediados por receptores Acción específica basada en: • Interacciones con moléculas pequeñas e iones con formación de quelatos. • Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por xenobióticos (K por Li. que interrumpen procesos metabólicos. Ca por Pb. 2. Causticación. Cambios en la permeabilidad de la membrana. Debidos a la acción de los anestésicos. Ej. Uniones químicas entre xenobióticos y biomoléculas. 1.Mecanismos no mediados por receptores Acción inespecífica basada en: • Alteraciones reversibles. • Alteraciones irreversibles. Alteración en la homeostasis del Ca. Por acciones destructivas de carácter cáustico u oxidante. 3. . Básicamente una quemadura química. Los agentes cáusticos destruyen o desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar las proteínas.Causticación Supone una desorganización de los componentes celulares . . Las biomoléculas experimentan reacciones de alquilación o arilación. . Ej.Uniones químicas entre xenobióticos y biomoléculas Xenobióticos y biomoléculas unión covalente. Radicales libres. Entrada y salida bomba de Ca b.degradación de glucógeno FOSFOLIPASAS Fosfolipasas A2---------.Proteinquinasas--------. Captación por mitocondrias Su exceso activa a: PROTEASAS Endonuclasas--------. Captación por R.Citoesquleto Calmudilina---.DNA Caspasas-------------.Hidrólisis de fosfolípidos de membrana--------..Liberación de lisofosfolípidos (citotóxicos) .Fosforilasa------. endoplásmico c.Alteración en la homeostasis del Ca Regulación a. Estimulándolos ( provocando hipersensibilidad o alergias). B.Mecanismos inmunitarios Los xenobióticos son capaces de modular la función del sistema inmunitario de 3 formas diferentes: A. . Bloqueándolos. Distorsionándolos originando autoinmunidad. C. Capacidad inmunodepresora Agente Agentes alquilantes Acción Interferencia en síntesis de DNA y RNA Cefolosporinas Dioxinas Glucocorticoides Luz UV Talidomida Inhibición de linfocitos T Disminución de linfocitos T y B Interferencia en la transcripción Lesión DNA Inhibición en la expresión de moléculas de adhesión en superficies de hematíes . Mecanismo • El xenobiótico actúa como antígeno o como hapteno. .2do. la molécula resultante es considerada como extraña y actúa como antígeno. • Los haptenos son sustancias que forman enlaces covalentes con proteínas transportadoras. • Ej. el Ni se une a restos de histidina y cisteína . Los metales (Ni. Cr) son causantes de muchas alergias al oxidar a las proteínas para formar quelatos. Factores moleculares que influyen en la toxicidad de una sustancia 1. 2. Particularidades estructurales. El peso atómico o molecular. 3. 4. Acción caótropa o desestabilización de membrana. . Constante y grado de ionización. PH ácidos las bases débiles están ionizadas por lo que su grado de absorción será menor. Ej: CN.Constante y grado de ionización El pH es determinante para que una sustancia atraviese las membranas biológicas. .al formar parte de un complejo molecular como el ferro o ferricianuro su acción tóxica se atenúa. • Efecto irreversible: hemolisis por detergentes.Acción caótropa o desestabilización de membrana • Acción caótropa: capacidad de algunas sustancias de integrarse dentro de la estructura de las membranas biológicas. modificando con ello su funcionalidad. . • Efecto reversible: anestésicos locales. Peso atómico o molecular Elementos o moléculas de mayor peso atómico o molecular son más tóxicos. Excepción de los halógenos: F>Cl>Br>I . Particularidades estructurales • La existencia de una insaturación en la cadena carbonada acentúa la actividad tóxica. H3C=CH-COOH Acroleína H3C-CH2-COOH Propanal . Acroleína es más tóxica que el propanal. • Ej. • Ej. ClH2C-CO.ClH2C H3C-CO-CHCl2 .• Compuestos con simetría estructural presentan efecto tóxico que los asimétricos no. El carácter irritante de la forma asimétrica de la dicloropropanona. • La disposición espacial hace que las formas levo sean más tóxicas que las dextro. Maléico (cis) HOOC-C-H H-C-COOH Ac. Fumárico (trans) . H-C-COOH H-C-COOH Ac. Y las estructuras con doble enlace cis suelen ser más tóxicas que las trans.