Manual deGinecologia Endócrina Edição 2015 FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA DIRETORIA Presidente: Etelvino de Souza Trindade Diretoria Administrativa: Vice-Presidente da Região Sul: Vera Lúcia Mota da Fonseca Jorge Abi Saab Neto Vice-Presidente Região Norte: Diretor Científico: Júlio Eduardo Gomes Pereira Nilson Roberto de Melo Vice-Presidente Região Nordeste: Diretor Financeiro: Olímpio Barbosa de Moraes Filho Francisco Eduardo Prota Vice-PresidenteRegiãoCentro-Oeste: Assessora da Diretoria: Paulo Roberto Dutra Leão Hitomi Miura Nakagawa Vice-Presidente Região Sudeste: Diretor de Defesa e Valorização Profissional: Agnaldo Lopes da Silva Filho Hélcio Bertolozzi Soares 3 FEBRASGO . — São Paulo: Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO). Edmund Chada Manual de Ginecologia Endócrina / Edmund Chada Baracat.Manual de Ginecologia Endócrina Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Baracat. 2015.Estrogênios 6. ISBN 978-85-64319-37-0 1.Distúrbios menstruais 4.Hiperprolactinemia NLM WP505 4 .Endocrinologia 3.Anovulação 5.Ginecologia 2. Manual de Ginecologia Endócrina MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA EM GINECOLOGIA ENDÓCRINA Presidente: Membros: Edmund Chada Baracat (SP) Alexandre Guilherme Zabeu Rossi (SP) Anaglória Pontes (SP) Vice Presidente: Cristina Laguna Benetti Pinto (SP) Sebastião Freitas de Medeiros (MT) Gustavo Arantes Rosa Maciel (SP) Secretário: José Arnaldo de Souza Ferreira (SP) José Maria Soares Junior (SP) José Gomes Batista (PB) Jules White Souza (ES) Iuri Donati Telles de Souza (SE) Marcos Felipe Silva de Sá (SP) Mario Gaspare Giordano (RJ) Mario Vicente Giordano (RJ) Mauri José Piazza (PR) Ricardo Mello Marinho (MG) Técia Maria de Oliveira Maranhão (RN) 5 . FEBRASGO . febrasgo.br Todos os direitos reservados à Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia 6 . 8445 — Sala 711 Barra da Tijuca — Rio de Janeiro / RJ — CEP: 22793-081 Tel: (21) 2487-6336 Fax: (21) 2429-5133 e-mail:
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Foliculogênese................. 2............ 1............... 87 CAPITULO 11 - Obesidade e Reprodução .............................................. 22 CAPÍTULO 4 - Hiperprolactinemia ...................................Manual de Ginecologia Endócrina Índice CAPITULO 1 - Fisiologia do ciclo menstrual................ 93 7 .................................... ovulação.............. 15 CAPÍTULO 3 - Insuficiência Lútea .......... função lútea .................................................................................. FEBRASGO ......... 40 CAPÍTULO 6 - Síndrome dos Ovários Policísticos ..................................... 08 CAPÍTULO 2 - Fisiologia do ciclo menstrual... HIPOTÁLAMO O hipotálamo é parte do diencéfalo. núcleo paraventricular 4. núcleo mamilar (parte dos corpos mamilares. anovulação. núcleo lateral 8 . 1. pela hipófise. núcleo ventromedial (VM) 3. é organizado nas regiões anteriores. Estruturalmente. A área hipotalâmica lateral assegura a comunicação com o restante do cérebro. 2. infertilidade e hiperandrogenismo. funcionalmente. núcleo lateral 5.Núcleos hipotalâmicos Região anterior Área medial: 1. internamente pelo terceiro ventrículo. núcleo posterior (PN) Área lateral: 3. as modificações endócrinas deste eixo podem resultar diretamente em alterações clínicas: insuficiência folicular. insuficiência lútea. MB). sendo cada uma delas compostas das áreas medial e lateral (Tabela 1). TABELA 1 . envolve neurônios do hipotálamo médio basal. As gonadotrofinas sofrem variações qualitativas e quantitativas específicas em resposta às ações exercidas pelo hipotálamo. núcleo arqueado Área lateral: 4. Numa visão unicista. alterações menstruais. Limita-se anteriormente pelo quiasma óptico e lâmina terminalis. gonadotropos hipofisários e células teca-granulosas da unidade folicular ovariana. núcleo lateral 8. núcleo tuberal lateral Região posterior Área medial: 1. núcleo supra quiasmático Área lateral: 6. núcleo préótico medial 2. em cima pelo sulco hipotalâmico e externamente pelo subtálamo (Figura 1). núcleo supraótico (parte) Região tuberal Área medial: 1. Eixo hipotálamo-hipófise-ovariano INTRODUÇÃO O eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO). autócrinos e intrácrinos. atrás pelos corpos mamilares. assoalho e parte das paredes laterais do terceiro ventrículo. As áreas medial e anterior tem comunicações com o hipotálamo e a hipófise. núcleo hipotalâmico anterior 5. núcleo préótico lateral 7. FEBRASGO .Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 1 Fisiologia do ciclo menstrual. núcleo hipotalâmico dorsomedial (DM) 2. núcleo supraótico 3. tuberal e posterior. pelos esteroides ovarianos e moduladores locais parácrinos. via diferentes núcleos neuronais. Os neurônios com receptores para a kisspeptina. têm função atenuada pelos estrogênios (retroalimentação negativa) e aqueles localizados nos núcleos periventriculares anteroventral. atuam como neurotransmissores 9 . A dopamina. é secretado na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipófise anterior. A secreção pulsátil do GnRH está ainda associada à existência de atividade elétrica episódica espontânea no hipotálamo1. Receptores para os aminoácidos aspartato e ácidos gama aminobutírico A e B (GABA). Limites anatômicos. localizados no núcleo arqueado.4 (Figura 2). Cerca de 800-3000 neurônios. kisspeptina e esteroides sexuais são expressos neste conjunto neuronal.2. têm função amplificada pelos estrogênios (retroalimentação positiva)3. via axônio. sendo que a noradrenalina tanto estimula o sistema GnRH quando atua diretamente. neurotransmissor dopaminérgico.Estrutura do hipotálamo. o GnRH é transportado. núcleo arqueado e núcleos adjacentes periventriculares do hipotálamo médio basal. Células neurais peptidérgicas hipotalâmicas sintetizam e secretam peptídeos neuro-hormonais. Estes neurônios constituem o pulso gerador de GnRH e são conectados entre si ou a outros neurônios dentro e fora do hipotálamo. núcleo intersticial da estria terminal do hipotálamo anterior. capazes de sintetizar o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). FEBRASGO . daí. Após sua síntese. estão distribuídos na área hipofisiotrópica.Manual de Ginecologia Endócrina Figura 1 . até a porção terminal da eminência média e. O sistema neural adrenérgico do tronco cerebral projeta-se diretamente aos neurônios GnRH e GABA. kisspeptina. inibe a síntese e/ou liberação do GnRH na eminência média e circulação porta hipofisária Noradrenalina. acetilcolina e GABA. como inibe-o pela via neurônios GABA. pré-ótica medial. Todos estes elementos exercem funções autócrinas e parácrinas na secreção de GnRH. –(inibição). endorfinas e melatonina inibem a liberação deste peptídeo5. NPV (núcleo paraventricular anteroventral). Comunica-se com o hipotálamo pela haste hipofisária. porém quando seus níveis ultrapassam a 200 pg/ml e serem mantidos neste patamar por um período mínimo de 50 horas6 podem exercer retroalimentação positiva. de 10 . O sistema opiodérgico. cujos neurônios estão localizados nos núcleos supraótico e paraventricular inibe o sistema GnRH. por alterar a sua pulsatilidade. HIPÓFISE A hipófise ou glândula pituitária está localizada na fossa hipofisária do osso esfenóide. é formada pela hipófise anterior ou adeno-hipófise. a sela túrcica. atua inibindo a secreção de GnRH.Manual de Ginecologia Endócrina excitatórios na modulação da liberação de GnRH. KP (kisspeptina). E (estradiol). sendo relevante a redução de testosterona em 5α-didrotestosterone7. DA(dopamina). Os androgênios exercem ação negativa nos neuronais secretores de GnRH. Dopamina. A progesterona. + (estimulo). As ações dos esteroides sexuais nos neurônios-GnRH são intermediadas principalmente pelos neurônios GABA e kisspeptina3 mas a identificação recente de receptores esteroides nos próprios neurônios-GnRH sugere possível ação direta. inibe a liberação de GnRH. NE (noradrenalina). Figura 2 - Regulação da secreção de GnRH no sistema neuronal hipotalâmico. serotonina. em qualquer concentração. NA (núcleo arqueado). Em qualquer concentração. a ação estrogênica depende da dose e tempo de ação. Estruturalmente. No hipotálamo. FEBRASGO . esteroides sexuais. Lateralmente. induzindo a expressão de mRNA para a síntese das subunidades alfaglicoproteínas. localizados basicamente nas regiões laterais da glândula. Flutuações cíclicas na amplitude e frequência dos pulsos de GnRH. (+) estímulo. FEBRASGO . A adeno-hipófise libera seus produtos na corrente sanguínea através do sistema porta-hipofisário. ßLH e ßFSH (Figura 3). A interação GnRH-receptor no gonadotropo altera o número dos receptores disponíveis e a própria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. a exposição pulsátil previne a dessensibilização e aumenta a sensibilidade. Os gonadotropos. sofrem modulação do GnRH via circulação porta-hipofisária. Regulação da secreção de LH e FSH no gonadotropo pelo GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas). Figura 3 . hormônio de crescimento (GH) e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). 11 . em resposta a moduladores hipotalâmicos específicos. respondem pelo perfil de secreção das gonadotrofinas. (↓) baixa concentração. combinadas com mudanças locais na capacidade secretora do gonadotropo e níveis variáveis de esteroides sexuais.Manual de Ginecologia Endócrina estrutura glandular e posterior ou neuro-hipófise. a hipófise relaciona-se por cima com o quiasma óptico e por baixo com o seio intercavernoso e parte do teto do seio esfenoidal. Pulsos mais freqüentes de GnRH favorecem a secreção de LH e pulsos mais esparsos favorecem a secreção de FSH. Topograficamente. Nesta célula. com aspecto de tecido nervoso8. Veja detalhes no texto. a molécula de GnRH liga-se a receptores específicos na membrana. hormônio estimulante da tireóide (TSH). LH). prolactina (PRL). ativina e peptídeos da família dos fatores transformadores do crescimento9. faz contato com os seios cavernosos e os as estruturas neles contidas. A neuro-hipófise contém fibras nervosas amielínicas e axônios de neurônios hipotalâmicos secretores que conduzem e promovem ali a secreção de ocitocina e vasopressina. (–) inibição. sendo responsável pela produção das gonadotrofinas (FSH. inibina. Estes receptores para o GnRH são regulados por muitos agentes como o próprio GnRH. Enquanto a exposição contínua ao GnRH dessensibiliza o gonadotropo. FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina Na hipófise, os esteroides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao GnRH. O estradiol estimula a síntese e o armazenamento das gonadotrofinas, mas impede a liberação destas glicoproteínas na circulação sistêmica, promovendo, então, o acúmulo destas moléculas no interior das células10. Atualmente, considera-se que o pico do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir também uma resposta à ação direta do estradiol (retroalimentação positiva) sobre a hipófise anterior11. Embora o mecanismo dessa ação não seja totalmente conhecido, parece haver aumento na concentração dos receptores para o GnRH12. A progesterona imprime resposta bifásica, sendo capaz tanto de inibir como estimular a liberação de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a síntese de FSH e LH. Em níveis maiores que 0,8-1,0 ng/ml, o estrogênio inibe a atividade do gonadotropo, e, em conjunto com a inibição os pulsos de GnRH em nível hipotalâmico, diminui a frequência dos pulsos de LH e FSH. A ação inibitória dos progestogênicos, marcante na secreção de LH, é mínima na síntese de FSH13. Os androgênios na hipófise, de modo geral, inibem a síntese de gonadotrofinas. Em resumo, como a secreção de FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esteroides sexuais, a concentração das gonadotrofinas sofre variação segundo a fase do ciclo menstrual. Além da influência dos esteroides sexuais a secreção de FSH, mas não a de LH, sofre modulação dos peptídeos ovarianos ativina, inibina e folistatina14. OVÁRIOS / OOGÊNESE Os folículos ovarianos são formados a partir da interação entre as células germinativas que alcançam a crista gonadal e as células somáticas da crista. Pouco antes da 20ª semana de gestação encerra-se a formação de novos folículos, tendo início consumo gradual da população previamente formada. A velocidade de consumo folicular, modulada por mecanismos endócrinos, parácrinos e intrácrinos, não é a mesma nos diferentes períodos da vida. A mulher nasce com um número determinado de folículos nos dois ovários, diminuindo gradualmente este número por atresia e/ou recrutamento para ovulação. Dos cerca de 6-7 milhões de folículos existentes em cada ovário na 20ª semana de vida intra-uterina, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhões; este período de vida intrauterino é marcado por uma perda rápida, na ordem de 50.000 folículos diariamente entre a 20ª semana e o nascimento. Do nascimento à puberdade, a velocidade de consumo folicular é atenuada a 300-500 folículos/dia, permitindo que a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma população de 300.000-500.000 folículos. Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1.000 folículos a cada ciclo ou 30 folículos diariamente15. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais ainda regulares, cada ovário contém entre 2.500-4.000 folículos residuais já insensíveis às gonadotrofinas16. A função ovariana basal é contínua e os ovários têm sua própria atividade e regulação local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre de maneira variável em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepõe-se à atividade basal gonadotrofina-independente. Logo, hipotálamo e hipófise, via modificações 12 FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina nos níveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas a etapa final do crescimento folicular. À medida que diminui a reserva folicular, os níveis basais de FSH se elevam. Os níveis basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estáveis e elevam-se tardiamente na vida reprodutiva, já no período pré-menopausa16. Após sua secreção o alvo para FSH é exclusivamente a célula da granulosa; já o LH, além das células da granulosa, têm múltiplos sítios-alvo, incluindo células da teça, estroma ovariano, células da granulosa do folículo periovulatório e vários tipos de células luteínicas . LEITURA SUPLEMENTAR 1. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Neuroendocrinologia. In: Endocrinologia Ginecológica Clínica e Infertilidade. São Paulo. Ed Manole. p.59-102, 1991 2. Knobil E, Neill D. The menstrual cycle and its neuroendocrine control. In: The physiology of reproduction. Hotchkiss, J, Knobil, E. New York, Raven Press. p. 711-49, 1994. 3. Dungan HM, Clefton DK, Steiner RA. Microreview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 147(3):1154-8, 2006. 4. Halasz B, Kiss T, Molnar J. Regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal system: morphological aspects. J Steroid Biochem. 33(4B):663-8. 1989. 5. Mais V, Kazer RR, Cetel NS, Rivier J, Vale W, Yen SSC. The dependency of folliculogenesis and corpus luteum function on pulsatile gonadotropin secretion in cycling women using a gonadotropin-releasing hormone antagonist as a prove. J Clin Endocrinol Metabol. 62(6)1250- 63, 1986. 6. Fritz MA, Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle: The interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms. Fertil Steril. 38(5): 509-35, 1982. 7. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human brain and its clinical implication. Ann N Y Acad Sci . 1007(1): 64-78, 2003. 8. Willin H D. The anterior pituitary. In Textbook of endocrinology. Wilson JD, Foster D W, Philadelphia. Ed Saunders. 568-75. 1991. 9. Blumenfeld Z, Ritter M. Inhibin, activin, and follistatin in human fetal pituitary and gonadal physiology. Ann N Y Acad Sci. 943:34-48, 2001. 10. Menon M, Peegel H, Katta V. Estradiol potentiation of gonadotropin releasing hormone responsiveness in the anterior pituitary is mediated by an increase in gonadotropin-releasing hormone receptors. Am J Obstet Gynecol. 151(4):534-9, 1985. 11. Mahesh VB, Brann DW. Neuroendocrine mechanism underlying the control of gonadotropin secretion by steroids. Steroids. 63(5-6):252-6, 1998. 12. Adams TE, Norman RL, Spies HG. Gonadotropin-releasing hormone receptor binding and 13 FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina pituitary responsiveness in estradiol-primed monkeys. Science. 213(4514):1388-90, 1981. 13. Martini L. Androgen metabolism in the brain and in the anterior pituitary: relevance for the control of sex differentiation, sex behavior and gonadotropin secretion. Mat Med Pol. 12(1-2): 80-4, 1980. 14. Bilezikijian LM, Blount AL, Leal AM, Donaldson CJ, Fischer WH, Vale WW.Autocrine paracrine regulation of pituitary function by activin, inhibin, and follistatin. Mol Cell Endocrinol. 225(1- 2):29-36, 2004. 15. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Mecanismos do consumo folicular ovariano. Reprod Clim. 13(1):18-27, 1998. 16. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Modificações dos níveis de gonadotrofinas durante a vida reprodutiva. Rev Bras Gynecol Obstet. 29(1):48-55, 2007. 14 a síntese de esteroides pelo corpo lúteo e de testosterona pelo testículo. enquanto a progesterona exerce uma ação trófica nos alvéolos mamários e estimulam as alterações secretórias do endométrio. Foliculogênese. os níveis de estrogênios e de progesterona caem. Quando a gravidez não acontece. 15 . como descreve o seu nome. pois a produção hormonal é dependente da maturação folicular. 2. da vagina. que fabrica estrogênios e progesterona a partir do colesterol. para o correto funcionamento é indispensável a adequada maturação do folículo que resulte em ovulação e consequente formação do corpo lúteo. Portanto. função lútea INTRODUÇÃO A produção hormonal ovariana é dependente de duas estruturas distintas. atua negativamente no retrocontrole de alça curta. do cérebro à pele. mas têm a sua principal atuação no trato genital e nas mamas: os estrogênios propiciam o desenvolvimento das estruturas uterinas. propicia a maturação folicular e a produção de estradiol e receptores de LH no folículo. Quando aumentada. na fase pré-ovulatória. O hormônio luteinizante (LH) desencadeia a ovulação e estimula a síntese de precursores androgênicos pelas células tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo lúteo. ovulação. FISIOLOGIA OVARIANA No ovário. atuando em diferentes fases do ciclo: o folículo. da qual decorre a ovulação.². da vulva e dos ductos mamários. que se forma no ponto da eclosão ovular. Os hormônios ovarianos lançados na circulação agem em diferentes níveis do organismo feminino. em níveis fisiológicos. que sintetiza estrogênios a partir de precursores androgênicos (testosterona e androstenediona). A regulação do ciclo ovariano depende da complexa interação entre os diferentes níveis de estímulo e controle da produção das gonadotrofinas e dos esteroides¹. (PRL). devido à atresia do corpo lúteo. O hormônio folículo-estimulante (FSH). FEBRASGO . e o corpo lúteo.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 2 Fisiologia do ciclo menstrual. estimula a mama e a lactação. ocasionando a perda menstrual. na maturação do folículo e na fabricação de hormônios no corpo lúteo. além de inibir a contratilidade uterina. indispensáveis à implantação do ovo. ao tempo em que a implantação do ovo depende da correta atuação do estradiol e da progesterona sobre o endométrio. é produzida pela hipófise em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no cérebro e. ação necessária à manutenção da integridade gestacional. as funções endócrina e reprodutiva estão intimamente ligadas. A prolactina. FSH induz a aromatização dos androgênios em estrogênios. fatores parácrinos e autócrinos que ainda estão sendo identificados contribuem para a regulação deste processo³. a cada ciclo. Uma parcela é secretada diretamente no líquido folicular (Figura 1). responsáveis pela fabricação de estrogênios na primeira fase do ciclo. estrona e progesterona • Hormônios polipeptídicos: Relaxina. Além dos hormônios esteroides. a partir de diferentes estruturas celulares.Manual de Ginecologia Endócrina Foliculogênese. induzem.estradiol e estrona . 2. 4. LH estimula a produção de androgênios na teca a partir do colesterol. produzidas de forma cíclica. 16 . FEBRASGO . inibina e ativina Os estrogênios ovarianos . Precursores androgênicos penetram na granulosa por difusão passiva. LH Receptor de LH Colesterol ATP AMPC Células da Teca Androgênios Androgênios Estrogênios ATP AMPC Células da Granulosa Aromatase Receptor de LH Liquido Folicular FSH Figura 1 .são produzidos pelo mecanismo conhecido como “das duas células”: 1. • Precursores androgênicos secretados pelas células da teca: Testosterona e androstenediona • Hormônios estrogênicos fabricados nas células da granulosa e no corpo lúteo: Estradiol. um dos quais.Produção hormonal no folículo ovariano. Estrogênios entram na circulação. 3. Além dos hormônios. Uma parte é lançada na corrente sanguínea e constitui a fração de androgênios circulantes de origem ovariana. o crescimento de um grupo de folículos. romper-se-á no meio do ciclo. As gonadotrofinas hipofisárias. denominado folículo dominante ou de Graaf. compostos peptídicos são fabricados pelos folículos ovarianos. Descreveremos a seguir. cada um contendo um oócito parado na fase diplótena da primeira prófase meiótica. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para o pico de LH. aceleram a síntese de estrogênios que auxiliam o FSH na fabricação de seus próprios receptores. a frequência dos pulsos de LH continua em torno de um por hora. que se desenvolverão no próximo ciclo. aumentam. A concentração de estradiol se eleva continuamente ate atingir um pico no dia anterior à ovulação. assim como a amplitude dos pulsos de LH. provenientes dos folículos em crescimento. atuando em conjugação com inibina A. • Na pré-ovulação. • Estradiol elevado. que aumenta cerca de 10 vezes. quando detona a “onda” de LH. mas a amplitude aumenta acentuadamente. como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1). provavelmente devido à retroalimentação negativa da progesterona remanescente do ciclo anterior. • Concentrações séricas de inibina B são máximas nesta fase. 17 . O LH ativa a síntese de androgênios na teca e inicia a luteinização e a produção de progesterona na camada granulosa. • Ao mesmo tempo o gerador hipotalâmico acelera os pulsos de GnRH para uma freqüência média de um por hora. • Nesta fase. muitos dos quais atingem o estágio antral. em decorrência do aumento da freqüência de pulsos do GnRH. A complexidade da ovulação impossibilita que sejam aqui registrados todos os ventos que acontecem durante o seu curso. deprime as concentrações de FSH e de LH. enquanto os demais param de crescer e sofrem atresia. que sobe de um pulso a cada quatro horas na fase lútea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular precoce. FEBRASGO . Os níveis de androgênios locais e periféricos. de forma sucinta. os mais importantes passos desse processo: • Na fase pré-menstrual. aumenta a fabricação de receptores de LH no folículo e a secreção ovariana de fatores de crescimento intra- uterinos. Elevação pré-ovulatória de progesterona facilita a ação de retro-controle positivo dos estrogênios e induz FSH máximo no meio do ciclo. Há também um rápido aumento na frequência pulsátil da liberação de GnRH. os níveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente. até alcançar o tamanho de 22 a 26mm. causando a diminuição das concentrações de FSH e LH pelo mecanismo de retro-controle negativo. À medida que o folículo dominante é selecionado. chamado de folículo dominante. taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folículos primordiais. O folículo dominante cresce cerca de 2mm por dia. • Os folículos em crescimento.Manual de Ginecologia Endócrina Ovulação. um dos quais alcançará o estágio ovulatório. • Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolíticas responsáveis pela digestão e ruptura da parede folicular. que podem ser em pregados isoladamente. 18 .Manual de Ginecologia Endócrina • O surto de LH induz o término da divisão de redução do oócito contido no folículo dominante e condiciona a fabricação de ativador do plasminogênio e de outras citocinas envolvidas na ovulação. • Elevação de FSH libera o oócito das fixações foliculares e assegura a produção de receptores de LH necessários para assegurar uma fase lútea adequada. como os abaixo citados: • Escore do muco cervical: filância e cristalização • Curva de temperatura basal • Estradiol plasmático seriado • Ultrassonografia transvaginal seriada • Progesterona plasmática na segunda fase do ciclo • Histologia do endométrio na segunda fase do ciclo Hipófise FSH e LH PRL Ovário Retrocontrole de alça longa Regulação intra-ovariana Folículo Corpo lúteo Estrogênio Progesterona Endométrio Figura 2 . pela perda do grande promotor da sua produção. o folículo dominante. • A ruptura do folículo acontece 36 horas após os surto de LH. mas apresentam maior efetividade quando usados em conjuntos de dois ou mais procedimentos.Regulação normal do ovário. Prossegue a luteinização da granulosa e a produção de progesterona e de prostaglandinas.4 (Figura 2) A determinação da data e da real ocorrência da ovulação depende do manejo de exames precisos. FEBRASGO . A ovulação é seguida da queda nas taxas de estradiol. em condições normais. além das ações sistêmicas. age no próprio ovário. • Progesterona atinge taxas máximas cerca de oito dias após a ovulação e. em um ciclo ovulatório. • Queda gradativa da secreção de LH resulta na diminuição da produção de estradiol e progesterona pelo corpo lúteo na ausência de gestação. CICLO ENDOMETRIAL Em condições normais. FEBRASGO . 19 . Figura 3 . caso a fecundação não ocorra. situação que se mantém até a regressão da estrutura. • Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreção do corpo lúteo.Manual de Ginecologia Endócrina Corpo lúteo. que se espaçam progressivamente até o ritmo de um pulso a cada quatro horas na fase lútea tardia. quando a menstruação ocorre. • A baixa de estradiol e progesterona libera o eixo do retro-controle negativo e a liberação de FSH estimula a síntese de estradiol antes mesmo do início da menstruação. através da retro-ação de alça longa. que produzem estradiol e progesterona. impedindo o crescimento de novos folículos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalâmico a diminuir a frequência dos pulsos de LH. Imediatamente após a ovulação as células da granulosa aumentam de tamanho e são transformadas em células lúteas. Esses esteroides controlam a sua própria produção por um sistema regulatório intra- ovariano e pela interação com o hipotálamo e a hipófise. o endométrio é estimulado em seqüência pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovário. A prolactina.Diferenciação do endométrio sob a influência dos hormônios ovarianos. Inibina A também é produzida pelo corpo lúteo e sua concentração sérica máxima é encontrada na fase lútea média. (Figura 3). não exerce efeitos positivos no folículo e no corpo lúteo. A involução do corpo lúteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulação. ele aparece ao ultrassom. FEBRASGO . Partindo de um aspecto indistinto durante a menstruação. caracterizada por cessação das mitoses e reorganização das glândulas: a imagem de “faixa tripla” desaparece e o endométrio torna-se uniformemente claro. indispensável para a atuação desse hormônio na fase seguinte. É a fase proliferativa. Além dos esteroides ovarianos. constituída de células epiteliais colunares. com aumento do número de glândulas e formação de um padrão de “faixa tripla”. tão logo cessa o fluxo. A camada funcional. que começa com o início da menstruação e termina no dia do pico de LH. recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e atingindo a espessura máxima em torno da ovulação. determinar o dia do ciclo em que a mulher se encontra.5 As variações endometriais podem ser também observadas com a ultrassonografia. A mucosa não mais aumenta. que pode ser observada pela Dopplervelocimetria. devido à cessação das mitoses. tem sua estrutura celular. Avaliação endometrial. caracterizada por divisão celular intensa. e pela presença de pequenas quantidades de secreção na luz das glândulas. abriga glândulas curtas e é irrigada pelas artérias retas.Manual de Ginecologia Endócrina Na fase folicular do ciclo. 20 . as prostaglandinas e a relaxina. pelo contrário. Entre eles. que prossegue até o início do fluxo menstrual 6. a produção crescente de progesterona provoca profundas mudanças na mucosa endometrial. A contínua elevação do estradiol provoca o gradual aumento da espessura do endométrio. que se acompanham do incremento na secreção glandular. IGFs). os fatores reguladores da proliferação. enquanto outras não o fazem. ciliadas e ricas em glicogênio. Após a ovulação. formada por células estromais recobertas por células epiteliais. o decréscimo da síntese de estradiol e de progesterona resulta na compactação da mucosa. glândulas tortuosas e vasos espiralados. na diminuição acentuada da vascularização e início da desagregação endometrial. o crescimento e funcionamento do endométrio são regulados por diversos fatores. atingindo o máximo imediatamente antes do pico de LH. Nela ocorre uma extensa formação de receptores de progesterona. o que explica a diferença de comportamentos da mucosa em situações semelhantes. a razão por que algumas mulheres em uso de estrogênios desenvolvem hiperplasia endometrial. que se tornam bastante tortuosas. a progesterona condiciona o aumento do comprimento e da tortuosidade das glândulas e dos vasos espiralados. das glândulas e da proliferação vascular. endógenos e exógenos. como uma linha. o endométrio se regenera de forma bastante rápida. É a partir dela que o endométrio se reconstitui a cada ciclo. é delgada. ou seja. glandular e vascular modificada em diferentes fases do ciclo menstrual com tamanha precisão que possibilita ao histologista “datar” o endométrio. na fase lútea do ciclo. que atinge o acme no pré-menstruo. Na fase luteal tardia. constituindo a fase secretora. que se estende do dia do pico de LH até o início da próxima menstruação. Uma semana depois apresenta-se já mais espesso. A camada basal. sob a influência do estradiol e dos fatores de crescimento (vásculo- endotelial. começa a sofrer compactação. destacamos as enzimas endometriais. epidérmico. pelo crescimento e aumento de calibre dos vasos e das glândulas. Uma vez ocorrida a ovulação. GC. 1993. JE. Rock. 74:600-11. SS. New York.In: The Ovary. 5. p. Dynamics of human follicular growth: A morphologic perspective. Leung. Schoenfeld. PCK (Eds). 2. 1993. 3. Raven Press. A.21-27. Adashi. A. Follicular rupture and ovulation. EY. Hypothalamic gonadotropin releasing hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular transition. N. Ultrasound Med Biol 1985. FEBRASGO . Filicori. 12:271-9. J. AC. J Clin Endocrinol Metab 1986. M. Chun. Entman. Dating the endometrial biopsy. AT. PCK (Eds). 21 . 6. New York. EY. Noyes. Hall. Merriam. Martin. Tsafriri. 227-31. Characterization of the physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. R. Hertig. WF Jr. 4. Crowley. Fertil Steril 1950. J Clin Endocrinol Metab 1992. Adashi. p. GR. Santoro. Kalemeris.Manual de Ginecologia Endócrina LEITURA SUPLEMENTAR 1. 62:1136-42. Fleischer. DA. Leung. 1:3-6. Raven Press. SY. WF Jr. RW. KA. Reich. Gougeon. Sonographic depiction of the endometrium during normal cycles. In: The Ovary. Crowley. fundamentalmente. a IL está presente em praticamente todas as pacientes3. Na fase lútea do ciclo menstrual o CL é a única fonte produtora de progesterona e esta atividade perdura até que o trofoblasto inicie a atividade de secreção1. consequentemente. pois. Este preparo endometrial propicia o que foi denominado “janela de implantação” (cinco a 10 dias após o pico de secreção de LH) propiciando endométrio adequado para a implantação e início da gravidez. em ciclos induzidos para fertilização “in vitro” (FIV). Fundamental. a importância da P e dos estrogênios segregados pelo CL. a progesterona (P) e os estrogênios (E). O corpo lúteo (CL) segrega diversos hormônios e. Contudo. Excluídas as causas de anovulação crônica (invariavelmente associadas com amenorreias ou oligomenorreias) enunciamos algumas condições determinantes de IL. estresse com síntese inadequada de gonadotrofinas • Exercícios físicos intensos 22 . ETIOPATOGENIA Diversas condições patológicas podem estar associadas à IL. FEBRASGO . A secreção cíclica de E de P induz modificações morfológicas e fisiológicas no endométrio facultando produção de inúmeras substâncias endometriais. A insuficiência lútea (IL) é caracterizada por ovulações imperfeitas e. Experimentos clássicos.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 3 Insuficiência Lútea CONCEITO / IMPORTÂNCIA / PREVALÊNCIA A fase lútea é o período compreendido entre a ovulação e o início da gravidez ou do fluxo menstrual. A incidência de IL em ciclos naturais com ovulações e em mulheres sem infertilidade é estimada em 8%2. Após a implantação. Depreende-se a importância de uma função normal do corpo lúteo para a manutenção da gravidez. o blastocisto segrega gonadotrofina coriônica humana (hCG) e a função desta gonadotrofina é manter o corpo lúteo com a produção dos esteroides. corpo lúteo de má qualidade com preparo inadequado do endométrio seja para a nidação seja para o desenvolvimento do embrião. Causas centrais • Hiperprolactinemias • Estados crônicos de depressão. Estas modificações não ocorrem se a produção de P é inadequada. mostraram que a remoção do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era acompanhada invariavelmente por abortamentos. A progesterona atua no endométrio acoplando-se a receptores específicos induzidos pelo 17β estradiol. Sabedores de que os receptores de P são induzidos pelo 17β estradiol na fase folicular. consequentes à depleção das células da granulosa5. “endométrios avançados” apareceram em aproximadamente 50% dos casos. CAUSAS IMUNOLÓGICAS Em algumas situações o não reconhecimento materno dos antígenos fetais de origem paterna (cerca de 50%). causam luteólise prematura6. sangramentos retrográdos com dismenorréia e endometriose3. Estes níveis deprimidos de LH. Depreende-se a importância de ciclos menstruais homogêneos.8 mostraram correlação significativa entre níveis baixos de P e endométrios defasados com maior número de abortamentos. seja na fase folicular. 23 . com crescimento multifolicular. conduzirá a abortamentos repetidos. 20014. A progesterona.Manual de Ginecologia Endócrina Causas ovarianas. Na prática clínica as alterações tireoidianas e das suprarrenais são as mais incidentes. como consequência. Por quê? Em situações peculiares o desenvolvimento endometrial inadequado poderá ser secundário a defeitos nos receptores de P.. FEBRASGO . Estudos mostraram a necessidade de serem mantidos os níveis de LH para o bom preparo endometrial. CAUSAS ENDOMETRIAIS Os níveis circulatórios fisiológicos de P são importantes para produção de endométrios favoráveis à implantação. Também em ciclos induzidos. Contudo. Alguns autores7. Nos ciclos em que se realiza a FIV a IL está relacionada com níveis suprafisiológicos de esteroides advindos do maior número de folículos e corpos lúteos aparecendo prematuramente e deprimindo os níveis de LH. abortamentos. Depreende-se a importância da suplementação de P para o bom preparo endometrial. agonista ou antagonista para induções de ovulação em ciclos de FIV. nem sempre níveis circulatórios adequados se correlacionam com endométrios favoráveis. seja na fase lútea9. na FIV os níveis de LH estão muito reduzidos após injeção de hCG e permanecem baixos em toda a fase lútea. também. A contratilidade uterina inadequada poderá favorecer gravidezes ectópicas. promove vasodilatação e a “quiescência” da musculatura uterina induzida pelo óxido nítrico sintetizado pela decídua. Estes níveis baixos de LH foram verificados após uso de GnRH. • Fase folicular encurtada • Ciclos ovulatórios induzidos para a FIV De acordo com Tavaniotou et al. uma primeira fase defectiva não propiciará surgimento fisiológico de receptores de P. CAUSAS ENDÓCRINAS Qualquer alteração endócrina poderá originar ciclos com IL. Niveis defectivos de P não criam “ambiente adequado” às ações favoráveis do sistema imunológico materno. O uso crônico de qualquer substância poderá exercer retrocontrole inadequado no eixo hipotálamo-hipófise-gônada originando seja anovulações seja a IL. DOENÇAS GERAIS Qualquer comprometimento orgânico poderá originar ciclos ovulatórios defectivos. de modo habitual. invariavelmente. Pela frequência citamos o uso crônico de anti-inflamatórios. Excluídas todas as numerosas e possiveis causas. pela imaturidade de eixo hipotálamo-hipófise-gônada e na transição para menopausa pela depleção folicular. Na puberdade. de antidepressivos e ansiolíticos. de fármacos hipotensores. A idade materna é fator etiopatogênico. INFERTILIDADE SEM CAUSA APARENTE Nem sempre fica evidente o fator determinante da anovulação ou da IL. os ciclos com IL se associam comumente com polimenorreia.Manual de Ginecologia Endócrina É complexa a análise das ações do intrincado sistema imunológico materno aceitando ou rejeitando o embrião. independente da história reprodutiva pregressa9. estão associadas com ciclos menstruais irregulares. Pela frequência citamos a obesidade. seja de anovulação. o diabetes e as doenças debilitantes. hipermenorreia e perdas sanguíneas 24 . Níveis baixos de PIBF não exercem ação protetora tornando-se inevitáveis as interrupções prematuras da prenhez. A progesterona exerce ações relevantes mediando as ações do sistema imunológico materno. DIAGNÓSTICO As disfunções ovulatórias. EXTREMOS DA VIDA REPRODUTIVA Na puberdade e na transição para menopausa há. FEBRASGO . Excluídas as causas clássicas de anovulação crônica. São produzidas citocinas e outros elementos endometriais no curso da gestação. remanescerão alguns casos rotulados de infertilidade sem causa aparente. USO DE DROGAS Não nos referimos às drogas ilícitas que certamente determinam disfunções ovulatórias. Estudos mostram que a citocina das células Th2 favorece a evolução normal da gestação ao passo que a citocina Th1 conduz a abortamento9. ovulações imperfeitas. entre outros. Foi identificado um fator bloqueador induzido pela progesterona (PIBF) que exerce ação de controle do sistema imunológico materno10. seja de IL. Para alguns autores a dosagem do hormônio anti-mulleriano servirá de parâmetro para acompanhamento de boa resposta ovulatória em ciclos induzidos. obviamente. Os autores divergem quanto aos níveis adequados de P. poderá estar presente a IL. DOSAGENS HORMONAIS Hoje. se a temperatura não se modificar. de infertilidade. não é de emprego habitual.5 em jejum.Manual de Ginecologia Endócrina esporádicas (“spotting”) no pré-mustruo. para controlar a indução da ovulação nos ciclos de FIV ou para rastrear eventual suspeita da síndrome de hiperestímulo ovariano. para detecção de ciclos normo-ovulatórios. na fase lútea média. novamente. poderá. pois. Em estudo de meta- análise conduzido por Posaci et al (200011). Como. ser indicada. a dosagem da P na saliva. além. Outros métodos são menos usuais na prática clínica. não são indicativos de boa resposta ovulatória. em mulheres motivadas. Entre outros. da prolactina plasmática. Classicamente a ascenção térmica (0. Estes mesmos métodos. em mulheres sem indícios de endocrinopatias evidentes. na fase lútea média. ficou patente que a maioria dos autores preceituam que níveis adequados de P. Nesta fase os níveis circulatórios de FSH deverão ser levemente superiores aos de LH e a prolactina (PRL) não deverá exceder os 20 ng/ml. deverão ser iguais ou superiores a 10 ng/ml. ou se elevar tardiamente. CURVA TÉRMICA BASAL O método foi descrito de há muito e. logicamente. eventualmente. embora criticado pela baixa sensibilidade servirá. FEBRASGO . na fase lútea média. os níveis de PRL não deverão exceder os 20 ng/ml. O método. corretamente interpretados. além de oneroso. Na fase lútea média é de fundamental importância a dosagem da P e. não são compatíveis com bom corpo lúteo e bom preparo endometrial. poderão ser usados para identificação de ciclos com IL. anovulatórios ou com IL. Níveis baixos. para diagnóstico da IL. a dosagem de FSH. Analisando a literatura vemos que a maioria acredita que níveis inferiores a 10 ng/ml. e a manutenção destes níveis até próximos à menstruação subsequente poderá servir de rastreio diagnóstico. detectarmos os ciclos com IL? Foram descritos diversos métodos de rastreio de ciclos ovulatórios. Deduzimos que. Também. de ciclos ovulatórios. A insulina não deverá exceder os 15mU/ml e a relação glicose / insulina deverá ser inferior a 4. e. nesta fase. De modo prático. de modo prático e objetivo. na fase lútea média. LH e PRL (acreditamos até que a dosagem da insulina basal e da glicemia de jejum) sejam úteis na fase folicular inicial. elas são imprescindíveis para rastreio de endocrinopatias. 25 .2 ou mais décimos de temperatura) no meio do ciclo. Manual de Ginecologia Endócrina BIÓPSIA DO ENDOMÉTRIO O estudo do endométrio poderá. mostrou ser necessária a suplementação de P ou de hCG para suporte da fase lútea em mulheres 26 . Se a ovulação está presente.. diversos fármacos poderão ser recomendados para que surja adequado ciclo ovulatório. FEBRASGO . Presente obesidade (ou magreza excessiva). Soma-se a isto o desconforto para coleta de fragmento endometrial na fase lútea média. Szekeres-Bartho & Balash. 200215. a suplementação foi interrompida sem efeitos adversos (nível B). Pritts. ser empregado para pesquisa de ciclos ovulatórios adequados. verificaram não ser fiel o “espelho endometrial” para diagnóstico de ciclos normo-ovulatórios ou com IL. Será sempre necessária a suplementação de P presente a IL? Em ciclos induzidos a suplementação de P está indicada. nada mais lógico do que usar a substância. randomizado. Diagnosticada a IL. muitos autores empregaram o método para rastrear a ovulação. Contudo. fumo. Após o famoso e clássico estudo de Noyes et al. porém. Após quatro semanas. 200913. Erdem et al. ULTRASSONOGRAFIA SERIADA (USG) Hoje é método indispensável para os ciclos de reprodução assistida (RA). sintetizada pelo corpo lúteo na segunda metade do ciclo menstrual. Penzias. em revisão sistemática. 200214. 195012. A defasagem endometrial de dois ou mais dias em relação ao ciclo padrão indicaria endométrios inadequados. Estudos recentes. em revisão da literatura mostrou que a suplementação de P está sempre indicada em ciclos de RA. alcoolismo). estes deverão ser corrigidos. placebo controlado (nível A) mostraram que em ciclos ovulatórios induzidos a suplementação de P mostrou resultados significativamente superiores de gravidez. em estudo bem conduzido. a progesterona. se aparecerem múltiplos pequenos folículos não haverá indício de ciclos ovulatórios adequados.. fundamental. Servirá o método para rastreio diagnóstico da temida entidade clínica: a síndrome de hiperestímulo ovariano. TRATAMENTO Presentes distúrbios endócrinos possivelmente associados ou determinantes de IL a correção destes distúrbios será o passo inicial. quando os níveis de P eram iguais ou superiores a 60 ng/ml. hábitos de vida que possam influenciar negativamente o ciclo ovulatório (exercícios físicos excessivos . Logicamente se à USG não forem detectados folículos com diâmetro adequado. datando o endométrio em relação ao esperado dia da ovulação. também. na fase peri-ovulatória. mas defectiva. endométrios francamente incompatíveis com a fase lútea certamente indicarão endométrios defectivos. 20089. em estudo de meta- análise não conseguiram evidenciar a superioridade no emprego da P em pacientes com abortamentos de repetição (nível A). sempre muito útil: “indubio pro reo”. 200416 – nivel A. De acordo com alguns autores Posaci et al. elaborados para melhorar a biodisponibilidade. Entre os derivados sintéticos. Muito utilizado hoje o gel de progesterona via vaginal. 19741. pela perda da gestação. Em casos de ESCA. a progesterona natural é rapidamente inativada quando utilizada par via oral. Estudos realizados mostraram que 90 mg do gel (Crinone) teria meia vida de 24 hs. TIPOS DE PROGESTERONA Os progestagênios podem ser divididos em dois grandes grupos: progesterona natural e derivados sintéticos. Os mesmos 300 mg pela via vaginal.Manual de Ginecologia Endócrina com tratamentos de RA. AÇÃO FISIOLÓGICA DA PROGESTERONA A progesterona é o hormônio da gravidez. diversos autores seguem a máxima filósofica. além da maior eficácia. Em síntese. os efeitos favoráveis da administração do fármaco sempre foram superiores. As duas progesteronas mais utilizadas são a própria progesterona e a diidroprogesterona. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA PROGESTERONA A progesterona poderá ser administrada pela via oral. A P em comprimidos pela via vaginal. Como visto a via oral não é a preferencial. invariavelmente. 27 . Revisão sistemática da Cochrane16 mostrou resultados similares de gravidez com a administração de P seja pela via parenteral. com níveis baixos de P. mostrou resultados superiores de gravidez quando a P foi administrada (via vaginal ou IM) em ciclos de RA empregando o GnRH agonista. Quando os níveis de P forem ≥ 10 ng/ml a literatura não é acorde sobre a conveniência da suplementação. vaginal ou parenteral (IM). FEBRASGO . o endométrio para a nidação exercendo ainda outros efeitos favoráveis de relaxamento da musculatura uterina e ações favoráveis sobre o sistema imunológico. Ela prepara. Contudo. mostrou que a retirada do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era seguida. Pela via vaginal os níveis séricos foram inferiores porém a concentração endometrial foi 30 vezes superior17. O trabalho clássico de Csapo. em doses de 200 a 600 mg/dia. há a 17 hidroxiprogesterona. (nível A). têm os mesmos efeitos do gel a 8% (90 mg/dia). Revisão sistemática da Cochrane. teria meia vida de oito horas. seja via vaginal. A administração parenteral de P oleosa (50 mg/dia) mostrou níveis suprafisiológicos de P circulante. Devido ao metabolismo hepático e intestinal. quando presentes níveis baixos de P na fase lútea média há vantagem no suporte da fase lútea. (200011) 300 mg de progesterona micronizada oral (Utrogestan® ou Evocanil®) teriam meia vida de cerca seis horas. adequadamente. FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina Quando iniciar a administração de progesterona? Em ciclos naturais logo após identificada a ovulação à ultrassonografia (USG). Em ciclos de RA diversos estudos mostraram resultados similares de gravidez quando a administração de P teve início no dia da injeção de hCG, no dia da captação do óvulo ou no dia da transferência embrionária3. Considerando, porém, o efeito uterolítico da P há indicação de se iniciar a administração do fármaco precocemente. Para Fatemi et al., 20073, em ciclos de RA seria no dia da trasferência embrionária. Por quanto tempo deverá ser mantida a progesterona? Também neste tópico não há consenso. Alguns autores recomendam o uso até que sejam detectados os batimentos cardiofetais. Para outros autores o uso deveria estender-se por todo o primeiro trimestre. Para Fatemi et al., 20073, a administração prolongada poderia favorecer retenção de abortos retidos. Deve-se associar estrogênios? Alguns estudos mostraram resultados superiores de gravidez quando foram associados E à P na fase lútea. Ghanem et al., 200918, realizaram estudo prospectivo para comprovação da vantagem de se associar E à P na fase lútea (nível B). Em ciclos com uso prévio de agonistas de GnRH e ICSI houve resultado significativamente superior de gravidez em confronto com o uso isolado de P ou de P associada com hCG. Contudo, Gelbaya et al., 200819 (metanálise – nível A) não mostraram superioridade na associação de E à P em ovulações induzidas para ICSI, pós-uso de GnRH agonista ou antagonista. Concluem, porém, que os estudos não definem ainda o tema. Também Kolibianakis et al., 200820, em estudo de metanálise (nível A) concluíram não haver vantagem na adição de estrogênios à progesterona para suplementação da fase lútea em ciclos de RA. OUTRAS ASSOCIAÇÕES COM PROGESTERONA Em diversos estudos, alguns autores em conjunto com a administração de associaram outros fármacos, na tentativa de elevar os índices de sucesso em RA. Urman et al., 200921, associaram heparina de baixo peso molecular à progesterona, com início no dia seguinte à captação ovular. Houve discreta elevação, não significativa, dos índices de nascidos vivos no grupo de estudo. O uso de aspirina (100 mg/dia) com a finalidade de tanto melhorar a circulação uterina quanto de inibir a contratilidade do miométrio também não mostrou ganho. Não há, contudo, uniformidade de pensamento3. Em grupo seleto de pacientes com doenças auto-imunes, com abortamentos de repetição, há indícios de resultados superiores com esta associação. EFEITOS ADVERSOS DA PROGESTERONA / PROGESTOGÊNIO Alguns relatos isolados associaram o uso da hidroxiprogesterona com fendas palatinas, transposição dos grandes vasos e estenoses pulmonares. Posaci et al., 200011 analisaram os estudos e concluíram pela inexistência de efeitos teratogênicos com o 28 FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina uso de progestagênios comumente empregados no curso da gestação. A progesterona micronizada natural, via oral, é, provavelmente, a mais segura. Faltam estudos para melhor elucidação do tema. GONADOTROFINAS Corpo lúteo de boa qualidade é fundamental para o desenvolvimento da gestação22. Advoga-se o uso de hCG para suplementação da fase lútea11,3 verificaram resultados superiores de gravidez em confronto com o uso da P via vaginal. Contudo, muitos autores não verificaram superioridade de resultados quando usada a hCG para suplementação da fase lútea além de efeitos adversos como a síndrome de hiperestimulação ovariano. OUTROS FÁRMACOS Presentes as disfunções ovulatórias seguidas de corpo lúteo de má qualidade algumas outras drogas poderão ser recomendadas. Nas hiperprolactinemias disfuncionais o uso de bromocriptina ou cabergolina no curso de ciclo menstrual poderá melhorar a ovulação com obtenção de corpo lúteo saudável. Alguns autores sugerem que antagonistas opióides (naloxona) elevam a secreção de LH com melhora tanto da ovulação quanto do corpo lúteo na 2ª fase. Contudo, observações posteriores não mostraram superioridade e eficácia desta substância3. LEITURA SUPLEMENTAR 1. Csapo AI, Pulkkinen MO, Kaibola HL.The relationship between timing of luteectomy and the incidence of complete abortions. Am J Obstet Gynecol 1974; 118: 985-9. 2. Rosemberg SM, Luciano AA, Riddick DH. The luteal phase defect: the relative frequency of and encouraging response to treatment with vaginal progesterone. Fertil Steril 1980; 34: 17-20. 3. Fatemi HM, Popovic-Torodovic B, Papanikolaou E, Donoso P, Devroey P. An update of luteal phase support in stimulated IVI cycles. Hum Reprod Update 2007; 13: 581-90. 4. Tavaniotou A, Albano C, Smitz J, Devroey P. Comparison of LH concentrations in the early and mid-luteal phase in IVF cycles after hMG alone or in association with GnRH antagonist Cetrorelix. Hum Reprod 2001; 16: 663-7. 5. Garcia JE, Acosta AA, Hsiu JG, Jones HWN. Advanced endometrial maturation after ovulation induction with human menopausal gonadotropin, human chorionic gonadotropin for in vitro fertilization. Fertil Steril 1984; 41: 31-5. 6. Duffy DM, Stewart DR, Stouffer RL. Titrating luteinizing hormone replacement to sustain the structure and function of the corpus luteum after gonadotropin releasing hormone antagonist treatment in rhesus monkeys. J Clin Endocrionl Metab 1999; 84: 342-9. 29 FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina 7. Daya S, Ward S, Burrous E. Progesterone profiles in luteal phase defect cycles and outcome of progesterone treatment in patients with recurrent spontaneous abortions. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: 225-32. 8. Babalioglu R, Varol FG, Ilban R, Yalcus G, Cizmeeloglu F. Progesterone profiles in luteal phase defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet 1996; 13: 306-9. 9. Szekeres-Bartho J, Balash J. Progesterone therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update 2008; 14: 27-35. 10. Polgar B, Kispal G, lochmann M, Paar C, Nagy E, Csere P et al. Molecular cloning and immunological characterization of a normal cDNA coding for PIBF. J Immunol 2003; 171: 5956-63. 11. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P. Progesterone for the luteal support of associated reproduction technologies: clinical options. Hum Reprod 2000; 15 (Suppl 1): 129-48. 12. Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1: 3-25. 13. Erdem A, Erdem M, Atinaca S, Guler I. Impact of luteal phase support on pregnancy rates of intrauterine insemination cycles: a prospective randomized study. Fertil Steril 2009; 91: 2508-13. 14. Penzias AS. Luteal phase support. Fertil Steril 2002; 77: 318-23. 15. Pritts EA, Astwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a mata-analysis of the randomized trials. Hum Reprod 2002; 17: 2287-99. 16. Daya S, Gunby J. Luteal phase support in assisted reproduction cycles (Review). Cochrane Database Syst Rev 2004; (3): CD 004830. 17. Miles RA, Paulson RJ, Lobo RA, Press MF, Dahmoush L Sauer MV. Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after routes: a comparative study. Fertil Steril 1994; 62: 485-90. 18. Ghanem ME, Sadek EE, Elboghdady LA, Helal AS, Gamal A, Eldiasty A et al. The effect of lutreal phase support protocol on cycle outcome and luteal phase hormone profile in long agonist protocol intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized clinical trial. Fertil Steril 2009; 92: 486-93. 19. Gelbaya TA, Kyrgion M, Tsoumpou I, Nardo LG. The use of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2008; 90: 2116-25. 20. Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, Diedrich K, Taralatzis BC. Estrogen addition to progesterone for luteal phase support in cycles stimulated with GnRH analogues and gonadotrophins for IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2008; 23: 1346-54. 21. Urman B, Ata B, Yakin K, Alatas C, Aksoy S, Mercan R, Balaban B. Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer cycles: a randomized open-labeled pilot trial. Hum Reprod 2009; 24: 1640-7. 30 Vários outros locais do organismo manifestam receptores para a prolactina. com a queda nos níveis de estrógeno e progesterona. hormônio tireotrófico (TRH). polipeptídeo vasoativo intestinal e opiáceos endógenos têm menor papel na secreção de prolactina.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 4 Hiperprolactinemia CONCEITO Prolactina (PRL) é um hormônio sintetizado e secretado por lactotrófos. Em condições normais como no hipotireoidismo (com aumento do TRH) e na insuficiência adrenal. Outros fatores inibitórios da PRL são acetilcolina. também há estímulo na secreção de prolactina. Na insuficiência renal e na insuficiência hepática. permanecendo altos durante a gestação. suprarrenais. Esta amina é sintetizada no hipotálamo. importante fator estimulador da secreção de prolactina é a sucção do mamilo. Nos casos mais severos pode haver hipogonadismo hipogonadotrófico. e mecanismos que estimulam ou aumentam sua secreção e mecanismos que reduzem a eliminação da prolactina (Figura 1). sem que ocorra lactação devido aos altos níveis plasmáticos de estrógeno e progesterona que se opõem à sua ação na glândula mamária. por interferência com a eliminação. com a principal função de estimular a lactação. FEBRASGO . atingindo a hipófise através da circulação porta-hipofisária. histamina. linfócitos. ETIOLOGIA De forma didática. GABA. a lactação se inicia. podendo também causar irregularidades do ciclo menstrual. Clinicamente expressa-se por ciclos menstruais encurtados. GAP. células da hipófise anterior ou adeno-hipófise. serotonina. todos com menor grau de atuação. presente na haste ou infundíbulo. sendo a dopamina o principal agente inibidor. anovulação com espaniomenorreia e até amenorreia. Diferente de outros hormônios hipofisários. Fisiologicamente. as causas de secreção excessiva de prolactina podem envolver mecanismos que interferem com a inibição da prolactina. mas as funções da PRL nestes locais ainda são mal elucidadas. além de atividade física. A hiperprolactinemia não fisiológica tem como sintoma mais claro a galactorreia. verifica-se elevação dos níveis séricos de PRL. Existe ainda uma associação entre síndrome dos ovários policísticos e hiperprolactinemia. os níveis de prolactina aumentam com a concepção. 31 . Após o parto. como fígado. Durante a amamentação. Dentre as causas que estimulam fisiológicamente a secrecao da PRL temos a gestação e a lactação. através da interferência na secreção pulsátil de GnRH comprometendo o funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise- ovariano. a prolactina tem sua secreção regulada predominantemente por mecanismo inibitório. Fatores estimulatórios como estrógeno. Tabela 1 e Tabela 2). temos tumores não produtores de prolactina que comprimem o infundíbulo.Manual de Ginecologia Endócrina Núcleo Núcleo supraquiasmático paraventricular Hipotálamo Eminência média Corpo mamilar Artéria hipofisária Quiasma óptico superior Plexo capilar Infúndibulo secundário Veia Porta Células endócrinas Artéria hipofisária inferior Plexo capilar Neuro-hipófise hipofisário Veia hipofisária Veia hipofisária Adeno-hipófise Figura 1 . cada vez com maior freqüência. cursam com hiperprolactinemia. a ação de medicações (Figura 2. as causas neurogênicas como cicatriz torácica. estímulo mamário e. 32 . Dentre as causas que interferem com o mecanismo inibitório da prolactina. dificultando ou impedindo que a dopamina atinja a hipófise. Outra causa de elevação da secreção de prolactina é a hipofisite. diagnosticados por exame de imagem e classificados como microadenoma quando menor do que 1cm e macroadenoma quando maior ou igual a 1cm. FEBRASGO .Sistema hipotalâmico-hipofisário A síndrome da sela vazia e tumores hipofisários produtores de prolactina. porém por dificuldade de diagnóstico acaba sendo incluída entre as hiperprolactinemias idiopáticas. estímulo mamário.Causas de hiperprolactinemia. Outros mecanismos •Estrogênios. outros. Antagonistas dopaminérgicos • Antipisicóticos/neurolépiticos: Fenotiazinas (clorpromazina). inibidores da recaptação de serotonina. sulpiride. amamentação Quiasma óptico Compressão do Células infundíbulo: hipofisárias tumores Causa fisiológica: Estrogênios gestação Neuro- hipófise Outras causas: mecanismo Prolactina ?Eliminação PRL: não claro Insuf. 33 . inibidores da MAO. tórax. Opiáceos. FEBRASGO . Renal Insuf.Hiperprolactinemia secundária a fármacos. Tabela1 . Cocaina. Depleção de dopamina •Ação cardio-vascular: Alfa-metildopa. Reserpina. • Antidepressivos: triciclicos e tetracíclicos. antipsicóticos atípicos. butirofenonas (haloperidol). veralipride. • Benzamidas: metoclopramida. sela vazia Figura 2 . • H2 bloqueadores(?). Hepática ?Produção PRL: SOP tumores (adenomas) hiposifite S.Manual de Ginecologia Endócrina Hipotireoidismo Insuficiência adrenal Medicação Causas de Dopamina Hiperprolactinemia TRH Neurogênica: cicatriz. Verapamil. inibidores de proteases (?). prolactinoma. os prolactinomas são muito mais freqüentes durante o menacme. + serotonina Citalopran + Fluvoxamine + Nefazodone. que se manifesta com polimenorréia. INCIDÊNCIA DE HIPERPROLACTINEMIA A hiperprolactinemia está presente em 15 a 20% das mulheres com amenorreia. e 34 . Macroprolactinomas são menos freqüentes que microprolactinomas. aproximadamente em um terço das mulheres com galactorreia e infertilidade e em até 75% daquelas com galactorreia e amenorreia. Embora reportados na literatura em pacientes com idade entre 2 e 80 anos. representando aproximadamente 40% de todos os tumores hipofisários.Manual de Ginecologia Endócrina Tabela 2 .E. 0 Venlaflaxina Adaptação de M.Principais modificações associadas ao aumento dos níveis da PRL Antipisicóticos PRL Antidepressivos PRL Fenotiazinas +++ Amitriptilina + Butirofenonas +++ Desipramina + Risperidona +++ Clomipramina Tricíclicos +++ Molindona ++ Nortriptilina - Raramente Imipramina (R) Clozapine 0 Aripripazole 0 Quetiapine + Olanzapine + Ziprasidone 0 Pargiline. Molitch. Clorgiline Inibidores da MAO +++ Fluoxetina (R) Paroxetina Inibidores recap. é considerado o tumor hipofisário mais frequente. espaniomenorreia ou amenorreia. outros 0 trazodone Bupropiona. irregularidade do ciclo menstrual. Quando nenhuma causa é diagnosticada. O tumor produtor de prolactina. a hiperprolactinemia é dita idiopática. QUADRO CLÍNICO A hiperprolactinemia não fisiológica causa galactorreia. 2005. FEBRASGO . FSH (em especial na presença de amenorreia). Das alterações visuais a mais característica é a perda de campo visual lateral. A dosagem de TSH auxilia no diagnóstico de hiperprolactinemia em decorrência do hipotireoidismo. A dosagem de prolactina deve ser realizada pela manhã. mas não deve ser esquecida. Nos quadros de amenorreia com hipoestrogenismo pro- longado. os exames necessários são: dosagem de prolactina. Infertilidade.Manual de Ginecologia Endócrina consequentemente esterilidade. Havendo prolactina elevada. as mulheres podem apresentar queixas e sinais decorrentes do hipoestroge- nismo. com redução da libido. discute-se a realização de ressonância magnética ou. FEBRASGO . DIAGNÓSTICO A partir das queixas clínicas. Irregularidade Menstrual Galactorreia. TSH. como dispareunia e secura vaginal devido a atrofia genital. Na história clínica deve-se investigar o uso de fármacos que possam causar hiperprolactinemia (Figura 3). 35 . Queixa sexual. bem como de todas as suas possíveis causas. em jejum. Queixa neurológica. tem. na mulher inter- pretação dificil. da tomografia computadorizada. Para diagnóstico. Pode manifestar-se ainda com sintomatologia neurológica: cefaléia e alteração visual. preferencialmente após repouso de 30 minutos. na impossibilidade desta. alteração campo visual Dosar Prolactina Prolactina normal Prolactina Investigar Dosar TSH outras causas investigar uso de drogas que prolactina TSH normal TSH Fármacos que PRL(+) Investigação e RNM ou TC tratamento hipotireoidismo RNM/TC normal = hiperprolactinemia idiopática Discutir caso a caso: troca/retirada Tumor adenohipófise <1cm = microadenona da medicação Tumor adenohipófise >1cm = microadenona *# Avaliar necessidade de RNM ou TC Iniciar tratamento Figura 3 - Algorítmo para investigação *lembrar da possibilidade de tumores não produtores de prolactina. importante no diagnóstico de hiperprolactinemia masculina. ressonância magnética ou tomografia computadorizada e exame de campo visual. O exame de campo visual deve ser solicitado na presença de grandes tumores. deve-se investigar a presença de hiperprolactinemia. trazendo comodidade posológica. inibindo a secreção de prolactina e reduzem o volume dos prolactinomas por redução do volume celular em consequência a menor secreção de prolactina e por redução da atividade mitogênica dos lactotrófos (Figura 4). que pode ser utilizada em tomada única diária. Está disponível em comprimidos de 0.Manual de Ginecologia Endócrina TRATAMENTO O tratamento das hiperprolactinemias baseia-se principalmente na utilização de agonistas dopaminérgicos. Está disponível em comprimidos de 2.5 e 5mg. Iniciar tratamento Repetir dosagem de PRL a cada 4-6 semanas e rever dose: PRL normal = manter dose PRL = dose. Embora não se tenha demonstrado efeitos deletérios da bromocriptina ou da cabergolina na gestação ou no desenvolvimento fetal. A cabergolina tem potente e prolongada atividade na redução da prolactina. repetindo passos a cada 4-6 sem até PRL normal Hiperprolactinemia Microadenona Macroadenona idiopática Controle PRL cada 4-6 meses Controle PRL cada 4-6 meses Controle PRL cada 4-6 meses RNM ou TC em 1 ano ou se Manter tratamento 2 anos dados clínicos indicarem RNM ou TC em 1 ano ou se dados clínicos indicarem Retirada gradativa da Manter tratamento 2 anos medicação Retirada gradativa da medicação Tratamento . As doses terapêuticas são geralmente de até 7.5mg/d. A bromocriptina tem meia vida curta. Há também disponível a apresentação de bromocriptina SRO de 2. 36 .5mg e constitui atualmente droga de eleição nos estados hiperprolactinêmicos em mulheres não desejosas de gestação. aumentando lentamente a dose diária até controle da prolactina. com administração uma a duas vezes por semana. Os agonistas dopaminérgicos como a bromocriptina e a cabergolina agem diretamente sobre estes receptores. FEBRASGO . Os lactotrófos hipofisários apresentam receptores D2 . raramente sendo utilizada maior dosagem. Deve-se iniciar o tratamento com doses baixas.5mg. a experiência mais longa com a bromocriptina torna seu uso mais recomendável em mulheres desejosas de gestação.individualizar Figura 4 - Tratamento e acompanhamento das mulheres com hiperprolactinemia. o que exige administração em duas vezes ao dia. Vários outros efeitos colaterais são referidos. pode-se estar frente a presença de macroprolactina que. Na paciente com pouco ou nenhum sintoma. Considera-se resistência quando o tratamento clínico adequadamente realizado falha em normalizar os níveis de prolactina ou em reduzir em pelo menos 50% o volume do tumor. embora citadas na literatura. aumentando gradativamente de acordo com as dosagens de prolactina. 37 . a conduta de retirada ou manutenção do tratamento deve ser individualizada. O tratamento radioterápico está reservado para os prolactinomas que não respondem aos agonistas dopaminérgicos. dor abdominal.Manual de Ginecologia Endócrina Os efeitos colaterais mais relatados são náusea e vômito. avaliar a possibilidade de estar frente a um tumor não produtor de prolactina em que a compressão da haste hipofisária dificulta a ação da dopamina ou ainda a possibilidade de um macroprolactinoma com níveis muito elevados de prolactina que. não é dosado (efeito gancho). FEBRASGO . depressão. Na primeira situação. rubor. não é capaz de trazer alterações clínicas e não requer tratamento. Embora a resposta seja rápida. a ressonância magnética é imprescindível. em menor frequência. são raramente utilizadas. Nestas duas circunstâncias. Para macroadenomas. constipação. Outras medicações como lisuride. hipotensão postural. ARMADILHAS DIAGNÓSTICAS Duas situações configuram sinais de alerta durante o diagnóstico e tratamento das hiperprolactinemias: Pacientes com muitos sintomas e baixos níveis séricos de prolactina e pacientes com pouco ou nenhum sintoma e altos níveis de prolactina. Recente revisão sistemática da literatura e meta- análise para a cabergolina encontrou que a probabilidade de sucesso no tratamento. com manutenção de normoprolactinemia é maior quando o tratamento tiver duração de 2 ou mais anos. embora apenas 21% das pacientes mantenham níveis de prolactina persistentemente normais. O tratamento deve ser iniciado com dose baixa da medicação. O tempo para repetição da dosagem após ajuste de dose é variável. vertigem. deve-se repeti-lá em cerca de 4 a 6 semanas. A indicação de tratamento cirúrgico ou radioterápico nos prolactinomas é cada vez menos frequente e está indicada para os casos de insucesso com a terapêutica clínica. macroadenoma cístico com sintomas neurológicos. embora detectada pela técnica laboratorial. por dificuldade da técnica laboratorial. quinagolide. pergolide. apoplexia. não são operáveis ou em raríssimos casos de prolactinoma maligno. seja por intolerância aos medicamentos ou resistência. Outras indicações cirúrgicas relacionam- se a sintomas visuais compressivos sem melhora com tratamento clínico. Outro ponto que não apresenta consenso na literatura é o tempo de manutenção da medicação. Há intolerância quando os efeitos colaterais impedem sua utilização. 2015 Feb. Baracat EC. Colao A. Clinics (Sao Paulo). Fertil Steril. Rocha MP. do Amaral VC. Hyperprolactinemia changes the sulfated glycosaminoglycan amount on the murine uterus during the estrous cycle. 8. 10. Molitch ME. Barcellos CR. Metoclopramide- induced hyperprolactinemia effects on the pituitary and uterine prolactin receptor expression. Prosdocimi FC. 2015. Baracat EC. Wolff RB. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta- analysis. LEITURA SUPLEMENTAR 1. Gen Comp Endocrinol. Soares-Jr JM. Marcondes RR. Gynecol Endocrinol. Maciel GA. Pereira AM. Romijn R. Soares JM Jr. Simões MJ. Soares-Jr JM. Best Practice Res Clin Endocrinol Metabol 2009. Gomes RC. Verna C. Carvalho KC. Colao A. não sendo demonstrada alteração substancial nos níveis de prolactina nem alargamento dos tumores. Effects of metoclopramide on the mouse anterior pituitary during the estrous cycle. Soares JM Jr. Simoncini T. Schlechte JA et al. 38 . Soares JM Jr. Effects of hyperprolactinemia on the tibial epiphyseal plate of mice treated with sex hormones. Lagro J. Simoncini T. Soares JM Jr. Maciel GA. 6. Wolff RB. Simoncini T. J Clin Endocrinol Metab 2010. da Silva PL.100(5):1419-27. Baracat EC. Maciel GA. Clin Endocrinol 2006.80(4):616-8. Burman P Joergensen JO. 95:43-51. Guillam MP. da Silva PL. 5. Baracat EC. Baracat EC. Endocr Rev 2006.23:575-596. Simões RS. Marcondes RR. 2011. Kobayashi NK. Gomes RC. 2014.Manual de Ginecologia Endócrina ANTICONCEPÇÃO NA HIPERPROLACTINEMIA Não há contra indicação ao uso de contraceptivo hormonal. Nader HB. Molicht ME. da Silva PL.66(6):1101-4. Casanueva FF. 2013. do Amaral VC. do Amaral VC. Simoes RS. Maioral GC. Baracat EC. Simões RS. Maciel GA. 4. Baracat EC. 9. 65:265-273. Gynecol Endocrinol.189:105-10. 2013. 19:1-4. Verna C. The progesterone and estrogen modify the uterine prolactin and prolactin receptor expression of hyperprolactinemic mice. Clin Endocrinol (Oxf). FEBRASGO . The prolactinoma. Gomes RC. Guidelines of the pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. 3. 25:1-4. Hayashida SA. Lombardi G. Marcondes JA. 7. Gynecol Endocrinol. 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Motta EL.54(4):185-90. Baracat EC. Simões Mde J. Oliveira PB. Fertil Steril. Haapalainen EF. Rev Bras Ginecol Obstet. 14. Júnior JM. 2010 Mar 15. Haidar MA. Simões MJ. Haidar MA. Rossi AG. Panzan MQ. Soares JM Jr. Baptista HA. Baracat EC. Baracat EC. Gynecol Obstet Invest. 16.21(10):2514-20. Teixeira RC. Dos Santos Simões R. 2006.69(5):645-9.Manual de Ginecologia Endócrina 12. Effects of metoclopramide-induced hyperprolactinemia on the murine corneal. Teixeira Gomes RC. 15. Soares JM. 2006. Gomes RC. de Jesus Simões M. Hyperprolactinemia effects on the female mice uterus during proestrous. Baracat MC. DEFINIÇÃO Hirsutismo é definido como crescimento excessivo de pêlos terminais na mulher. seborréia e. Outros sinais clínicos de excesso de androgênio inclui acne.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 5 Hirsutismo e hiperandrogenismo INTRODUÇÃO Hiperandrogenismo ou excesso de androgênios compreende um grupo heterogêneo de alterações que exibem um fenótipo comum. menos frequentemente. 40 . os quais têm distribuição típica de padrão masculino. SHBG) e metabolismo dos androgênios (conversão periférica da testosterona em diidrotestosterona pela 5αredutase) e subsequente ligação destas moléculas com os receptores androgênicos4. A presença do hirsutismo pode levar a consequências psicossociais significativas que influenciam negativamente na qualidade de vida2. Os androgênios parecem induzir o pêlo velar em pêlos terminais os quais são mais grossos e mais escuros. FEBRASGO . FISIOPATOLOGIA O hirsutismo resulta do aumento da produção de androgênio pelos ovários e/ou adrenais. alteração da tonalidade da voz. Pode se manifestar isolado ou associado aos outros sinais de hiperandrogenismo2. Hirsutismo é a manifestação mais frequente do hiperandrogenismo. aumento da sensibilidade da unidade pilosebácea aos androgênios circulantes ou alterações relacionadas ao transporte (produção hepática da globulina transportadora dos hormônios sexuais. O crescimento dos pêlos sexuais é inteiramente dependente da presença de androgênios. sinais de virilização tais como hipertrofia do clitóris. e quatro meses na região supra labial e dois a seis anos no couro cabeludo. atrofia do parênquima mamário e aumento de massa muscular. infertilidade e alterações metabólicas1. Pode vir associado a distúrbios menstruais. cerca de três a seis meses na face. EPIDEMIOLOGIA O hirsutismo é uma queixa frequente que afeta cerca de 5% – 10% das mulheres em idade reprodutiva3. O ciclo de crescimento dos pêlos são consideravelmente assincrônicos e a fase de crescimento (anágena) varia em diferentes áreas do corpo. alopecia androgênica. Manual de Ginecologia Endócrina Entre as causas de hiperandrogenismo inclui-se a síndrome dos ovários policísticos (a mais frequente). A avaliação e a severidade do hirsutismo deve ser feita utilizando-se o escore de Ferriman-Gallwey modificado6 (Figura 1). o uso de drogas androgênicas tais como esteroides androgênicos anabólicos. síndrome de hiperandrogenismo com resistência insulínica e acantose nígricans (HAIR AN). DIAGNÓSTICO A história clínica. tumores ovarianos ou adrenais secretores de androgênios. hiperprolactenemia. Os sinais e sintomas do excesso de androgênios em geral se desenvolvem vagarosamente com início peri-puberal nos casos de síndrome dos ovários policísticos ou de hiperplasia adrenal de início tardio. hiperplasia adrenal congênita de início tardio ou forma não clássica. Figura 1 . o padrão do ciclo menstrual. ciclosporina.Escore semiquantitativo de Ferriman e Gallwey modificado6. pacientes sem hirsutismo podem apresentar hiperandrogenemia. o início do aumento do peso. síndrome de Cushing. É importante salientar que a resposta da unidade pilosebácea varia consideravelmente. Por outro lado. Um escore igual ou maior a oito pode ser usado para definir a presença de hirsutismo. metirapona e danazol entre outras5. O escore do hirsutismo não se relaciona com os valores de androgênios circulantes2. hirsutismo idiopático e o secundário ao uso de drogas androgênicas1. aumento de massa muscular e engrossamento da voz pode ser observado em tumores secretores de androgênios de origem ovariana ou adrenal. Uma progressão rápida do hirsutismo associado a sinais de virilização como hipertrofia de clitóris. A história deve incluir o início e a progressão do aumento de pêlos. 41 . FEBRASGO . o exame físico e a investigação laboratorial são fundamentais para a avaliação correta do hirsutismo. ácido valproico. Se o valor de cortisol for menor 42 .0347.25 mg EV. obesidade central. hipertrofia do clitóris. infertilidade. se possível. são diagnósticos de hiperplasia adrenal congênita de início tardio. Entretanto. A dosagem de 17 hidroxiprogesterona basal ou após estímulo com ACTH curto pela manhã deve ser realizada para rastrear a hiperplasia adrenal congênita de início tardio por deficiência da 21 hidroxilase. Se os valores de testoterona total são uma e meia a duas vezes maiores que o limite superior da normalidade ou há queixa de virilização rápida. Concentrações de testoterona total circulantes persistentes superiores a 200 ng/dL poderia se suspeitar de tumores produtores de androgênios e exames de imagem são necessários para localizar a origem do tumor (ultrassonografia para tumores ovarianos e tomografia computadorizada para tumores adrenais). progestagênios e cetoconazol por pelo menos 30 dias. na fase folicular do ciclo menstrual antes do tratamento. O SHBG é geralmente reduzida em pacientes obesas com síndrome metabólica ou história familiar de diabetes7.Manual de Ginecologia Endócrina Em pacientes com hirsutismo leve a moderado (escore entre 8 e 15) mantendo ciclos menstruais regulares não associados a outros sinais de hiperandrogenismo. Valores de 17 hidroxiprogesterona basal superiores a 5 ng/mL ou a 12 ng/ mL (para outros o ponto de corte é de 17 ng/mL)9. O método recomendado para dosagem de testosterona é o de radioimunoensaio seguido da extração ou extração + cromatografia dependendo da experiência com espectometria de massa7. Acne persistente. FEBRASGO . ou acantose nigricans ou nos casos de hirsutismo de início súbito ou progressão rápida4. após 60 minutos do teste de estímulo com corticotrofina em solução aquosa de 0. 10% a 20% dos tumores produtores de androgênios de origem adrenal e ovariana têm níveis de testosterona abaixo desse valor. sem uso de medicações que interfiram na concentração de testosterona como anticoncepcionais orais. As dosagens de testoterona total e SHBG para cálculo do índice androgênico livre (IAL) devem ser realizadas em pacientes com hirsutismo moderado a severo (>15) ou hirsutismo de qualquer grau quando associado a distúrbio menstrual. estatura menor que o normal e hipertrofia de clitóris são sinais comuns em pacientes com hirsutismo de origem suprarrenal. ou seja. com hirsutismo isolado. O IAL = testosterona total (nmol/L) x 100 / SHBG nmol/L maior do que oito indica hiperandrogenemia8. Para transformar a testosterona total de ng/dL para nmol/L multiplica-se o valor encontrado por 0. sendo possível iniciar o tratamento sem exames laboratoriais5 como sugerido pela “Endocrine Society Clinical Practice Guideline” (2008)4. Valores de DHEAS maiores que 700 mg/dL indicam tumor adrenal secretor de androgênios7. metformina. a dosagem de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) poderia ser realizada para identificar se a origem da hiperandrogenemia é suprarrenal ou ovariana. A dosagem de testoterona total é recomendada como avaliação de primeira linha na investigação do hiperandrogenismo7 e deve ser medida. Se há suspeita clínica para síndrome de Cushing pode- se realizar o teste de supressão com 1 mg via oral de dexametasona às 23 horas e a dosagem de cortisol às 08 horas da manhã seguinte. o diagnóstico provável é de hirsutismo idiopático. Outros ACO com progestogênios menos androgênicos como os norgestimato e desogestrel também podem ser usados. Os ACO recomendados são a combinação de etinil estradiol associado com 2 mg de acetato de ciproterona ou 3 mg de drospirenona. Na suspeita da disfunção de tireóide e hiperprolactinemia. A espironolactona associada ao contraceptivo pode ser proposta como a segunda linha de tratamento do hirsutismo. Quando a opção for o uso de ACO. na ausência de folículo ou corpo lúteo maior que 10 mm). tabagistas acima de 35 anos. TRATAMENTO O tratamento do hirsutismo pode ser dividido em farmacológico e não farmacológico.Manual de Ginecologia Endócrina do que 1.8 µg/dL está afastada a hipótese de síndrome de Cushing10. doenças hepáticas. os ACO orais contendo levonorgestrel são mais androgênicos2. O exame ultrassonográfico também é útil para detectar tumores ovarianos. deve levar em consideração os efeitos metabólicos e risco cardiovascular. Não existe superioridade de um anticoncepcional sobre outro. Os anticoncepcionais orais (ACO) são considerados a primeira linha para o tratamento de hirsutismo moderado e acne em mulheres em idade reprodutiva11. têm a vantagem de ser contraceptivo e regularizar o ciclo menstrual2. respectivamente. doenças malignas. Entre os antiandrogênicos. A ultrassonografia transvaginal para avaliação dos ovários é recomendada para pacientes com distúrbios menstruais e hiperandrogenismo químico ou bioquímico. para se verificar a morfologia de ovários policísticos (≥ a 12 folículos com 2 a 9 mm de diâmetro e/ou volume ovariano em pelo menos um dos ovários maior que 10 cm3. Os objetivos da terapia farmacológica visa diminuir a produção de androgênios do ovário ou suprarrenal ou inibir o efeito dos androgênios a nível do receptor. hipertrigliceridemia. Lembrar que os anticoncepcionais orais são contra-indicados em mulheres com história de tromboembolismo venoso. O acetato de ciproterona na dose de 50mg/dia por 20 dias associado ao estrogênio por 28 dias ou ACO é o tratamento de primeira linha no hirsutismo moderado a severo11. O mecanismo pelo qual o anticoncepcional melhora o hirsutismo inclui supressão da secreção do hormônio luteinizante. sendo útil no caso de efeitos colaterais ou 43 . A terapia farmacológica atua na produção e ação dos androgênios e a não farmacológica envolve métodos diretos de redução e remoção dos pêlos os quais incluem eletrólise e fotoepilação (com laser ou luz intensa pulsada). reduzindo a produção androgênica ovariana e adrenal. resultando na inibição dos androgênios ovarianos e estímulo da síntese hepática do SHBG com consequente diminuição na concentração dos androgênios livres circulantes os quais são biologicamente ativos. FEBRASGO . dosa-se TSH e prolactina. o acetato de ciproterona é um progestogênio com atividade antiandrogênica que interfere com a ligação da dihidrotestosterona no receptor do androgênio e inibe a secreção de gonadotrofina. Reduzem a secreção de andrógeno adrenal sem inibir significativamente a secreção de cortisol. fato que justifica a associação do ACO. A finasterida é um potente inibidor da 5αredutase e bloqueia a conversão da testosterona em dihidrotestosterona. devido ao ciclo de crescimento dos pêlos ser longo4. fadiga. vermelhidão. É utilizado na dose de 125 a 250 mg/dia. irritação e pele seca podem ser observados.9% de hidroclorido de eflornitina tem sido usado para a redução do hirsutismo facial com resultados satisfatórios observados entre seis e oito semanas. letargia. Novos estudos randomizados placebo controlados para avaliar a eficácia. A flutamida é um atiandrogênio não esteróide puro que atua bloqueando receptores androgênicos. Deve se iniciar com dose progressiva pois pode ocorrer efeitos colaterais como alteração do ciclo menstrual. É utilizada na dose 2. 44 . Efeitos colaterais como ardência. A dose recomendada é de 100 mg/dia associada a um ACO. Os glicocorticóides são utilizados em baixas doses de 0. Pode levar a feminilização de fetos masculinos portanto deve se associar o uso de ACO.5 mg/dia. a enzima 5αredutase e suprimindo a biosíntese de androgênios adrenais. É hepatotóxico e ocasionalmente fatal. mal estar gástrico e tonturas. PROGNÓSTICO As pacientes com hirsutismo devem ser informadas que a resposta ao tratamento sistêmico é lenta e requer pelo menos seis meses para observar melhora e nove meses para o uma resposta máxima. Esta droga não parece ser efetiva para o tratamento da acne vulgaris12 A espironolactona é um antagonista da aldosterona e atua inibindo os receptores androgênicos. (diodo e alexandrita) são eficazes em pêlos com alta concentração de melanina4.25 a 0. FEBRASGO . Métodos de remoção prolongada dos pêlos como laser. O tratamento tópico com creme a 13.Manual de Ginecologia Endócrina contra-indicação para o acetato de ciproterona11. que tenham uma resposta subótima ou intolerância ao ACO e/ou antiandrogênico ou que desejem indução da ovulação4. A espironolactona pode causar feminilização de fetos masculinos. Assim como a flutamida recomenda-se não engravidar por três meses após o término do uso.5 mg de dexametasona à noite. É contra-indicado em pacientes com insuficiência renal e hipercalemia. Os glicocorticóides estão indicados em casos de hirsutismo devido a hiperplasia adrenal congênita de início tardio por deficiência da 21 hidroxilase. somente deve ser usado como terceira linha terapêutica em casos de hirsutismo severo associado a métodos contraceptivos11. PERSPECTIVAS Evidências da eficácia dos antiandrogênios para o tratamento do hirsutismo são fracas. O. 14. Marcondes JAM. 45 .15(2):CD000194. 2008. 50(6):1108-16. 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Ressalta-se ainda que fatores comportamentais e psíquicos podem influenciar o quadro clínico da SOP10. Este fato está apoiado na alta prevalência de hiperinsulinemia nas mulheres com SOP. bem como a resistência insulínica9. Os dados a favor desta hipótese baseiam-se na presença de receptores de insulina nos ovários e na ação da insulina sobre estes. há evidências da participação androgênica na queda da sensibilidade do receptor de insulina. há ainda controvérsias a respeito desta ação devido à complexidade desta síndrome com repercussões na esteroidogênese. são encontrados níveis altos de LH e baixos de FSH em algumas mulheres.10. Mais recentemente. atingindo cifras de aproximadamente 70%4. 5. A sintomatologia pode sofrer variações desde a adolescência até a menopausa. FEBRASGO . havendo relato de que muitas pacientes com SOP têm a relação LH/FSH superior a dois ou mais4. 3. Auxiliando esta hipótese. a teoria corrente seria que a hiperinsulinemia desencadeia o hiperandrogenismo. Sua prevalência varia entre 6 a 8% da população feminina durante o período reprodutivo1. A retirada de neoplasia ovariana produtora de androgênio em paciente com extrema resistência à insulina pode melhorar as manifestações hiperandrogênicas. outros sugerem que a produção hipofisária inadequada de gonodatrofinas seria o ponto crítico desta afecção4. muitos autores apontam para um distúrbio do metabolismo de carboidratos envolvido nesta síndrome. associado a alteração morfológica ovariana e à produção androgênica elevada. 7. Deve-se salientar que a característica mais marcante nesta afecção é o hiperandrogenismo associado ao estado de anovulação crônica1. 47 . principalmente resistência à insulina. estudo em mulheres magras com hiperandrogenismo e SOP apontou melhora da função ovariana após tratamento com medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina8. Enquanto alguns investigadores acreditam que seja uma resposta inadequada do ovário aos hormônios secretados pela hipófise para estimular a ovulação. 3. com aumento da produção de androgênios. 5 . na foliculogênese e no metabolismo ovariano.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 6 Síndrome dos Ovários Policísticos INTRODUÇÃO A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio no eixo neuro-endócrino- reprodutor. 2. Para explicar a relação SOP e resistência à insulina. ETIOPATOGENIA A etiopatogenia da síndrome ainda é muito debatida. Por outro lado. Contudo. De fato. estas meninas estariam mais sujeitas ao aparecimento de hiperandrogenismo e de ovários micropolicísticos ao ultrassom18. Há evidências de que na pubarca precoce por aumento de peso estaria relacionado com maior resistência insulínica e. Salienta-se que mulheres com SOP e resistência periférica à insulina podem ter peso normal. mas seria um processo evolutivo com origem no período neonatal10-13. com incremento da produção de deidroepiandrosterona e androstenediona durante a infância. porém. Neste aspecto. em geral. Na transição menopausal e na pós-menopausa. estudos retrospectivos sugerem a existência de fatores de risco pré-natal. bem como prematuridade10-13. com o aumento da relação androgênio/estrogênio 24. os quais poderiam influenciar na produção anormal de insulina após o nascimento14-16. Em relação ao baixo peso ao nascimento. Estas seriam as pacientes magras. redução do HDL-colesterol 48 . gerando importantes implicações metabólicas.22. A exata natureza dos mecanismos nas alterações lipoproteicas da síndrome de resistência insulínica não está totalmente esclarecida. A resistência insulínica caracteriza-se pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à ação da insulina. As condições que cursam com hiperinsulinemia. Contudo. com acúmulo de gordura na região abdominal.13. há tendência para aumento do risco de obesidade e mudança da distribuição gordurosa corporal. Este fato poderia também contribuir para o desequilíbrio endócrino e metabólico da SOP17. Além disso. a prole oriunda de gestação prolongada teria maior anomalias no controle do LH durante a adolescência. As alterações da composição e da distribuição gordurosa corpórea na mulher climatérica estão relacionadas com a diminuição do estrogênio circulante e. a paciente com SOP tem risco aumentado para doença cardiovascular 23. após a menarca. dieta inadequada e sedentarismo durante a infância e a puberdade poderiam piorar a resistência insulínica. a hiperinsulinemia tem papel central neste processo. Além disto. nem sempre é fácil identificar a paciente com resistência insulínica25. estas mulheres teriam maior frequência de ciclos espaniomenorrêicos ou amenorreia. FEBRASGO .Manual de Ginecologia Endócrina Alguns investigadores apontam que esta afecção não seria determinada apenas após a primeira menstruação. Nas mulheres com SOP. principalmente quando o tratamento não foi iniciado durante a adolescência e a vida reprodutiva. estão associadas à chamada tríade lipídica: aumento moderado de triglicerídeos. como desnutrição e retardo de crescimento intra-uterino. visto que está implicada na modulação de enzimas-chaves do metabolismo lipídico26. levando à intolerância à glicose. cuja relação com a resistência insulínica não seria tão evidente11. provocaria deterioração da função das células beta do pâncreas. RISCOS DA SOP Os transtornos metabólicos da SOP representam grande preocupação. Assim. as evidências sugerem que estas crianças teriam hiperfunção da supra- renal. Por outro lado. também. 32. Desde então. um estado de anormalidades clínicas e laboratoriais associado ao maior risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. obesidade. Por estas razões. Entretanto. O risco de câncer de mama aumentado na SOP é ainda tema contraverso. a hiperinsulinemia e a hiperandrogenemia também participam na gênese da progressão das lesões proliferativas até o surgimento da neoplasia29. são também necessárias para a completa expressão fenotípica da tríade lipídica. as mulheres com SOP também têm risco aumentado de sangramento disfuncional do endométrio. como a redução da ação da lipoproteíno-lipase e aumento da ação da lipase hepática. sem aposição da progesterona. ainda são parcos os estudos que avaliam a associação entre PCOS e câncer de ovário. Há ainda evidências de que os fatores de crescimento insulinoides também estariam envolvidos no maior risco de carcinoma endometrial30. a obesidade. o adequado acompanhamento e aconselhamento das pacientes com SOP é fundamental para evitar as complicações e os eventuais riscos relacionados a essa síndrome. e seus resultados são conflitantes31. O mecanismo não está totalmente esclarecido. seria o fator maior deste risco. bem como redução do HDL-colesterol. 49 . a resistência insulínica causa aumento na liberação de ácidos graxos livres. por sua vez. vários estudos mostraram evidências sobre este aspecto da síndrome dos ovários policísticos. enquanto no fígado determina menor supressão na síntese de VLDL. que. bem como risco aumentado para desenvolver hiperplasias e até o carcinoma endometrial29. mas muitos especialistas acreditam que a anovulação crônica com estimulação estrínica contínua do endométrio. geram uma cascata de eventos de troca que culminam com a redução nos níveis de HDL. ricas em triglicerídeos. No adipócito. Apesar de pacientes com PCOS apresentarem destes fatores de risco para Ca de mama. o epitelial.Manual de Ginecologia Endócrina e presença de níveis aumentados de LDL. Outras alterações. os dados da literatura são muito controversos33. FEBRASGO . pois. As mulheres com PCOS apresentam concentrações locais de hormônios esteroides e fatores de crescimento que poderiam aumentar o risco para o carcinoma ovariano. O conceito de síndrome metabólica engloba. evidências até o momento não puderam confirmar que a presença desta síndrome esteja relacionada a uma maior incidência de neoplasia mamária.34. O perfil lipídico clássico dessa síndrome se caracteriza por elevação dos triglicerídeos e elevação dos níveis de LDL. A associação entre PCOS e carcinoma endometrial já foi sugerido em 1949. Contudo. Quanto ao risco de câncer ovariano nas pacientes PCOS submetidas a tratamento com fármacos indutores de ovulação32. como para a manutenção de um estado de lipemia pós-prandial. principalmente. com a circulação de lipoproteínas remanescentes ricas em colesterol27.36. resistência insulínica e síndrome metabólica28.35. contribuindo tanto para a transformação de LDL em partículas de menor diâmetro e maior densidade. Além do risco cardiovascular. Essas condições somam-se aos demais componentes para determinar elevação do risco cardiovascular e morte prematura nas mulheres com síndrome de ovários policísticos. O resultado desse processo é a liberação de um excesso de partículas de VLDL. Frequentemente. apesar de que alguns estudos sugerem que o hiperandrogenismo poderiam interferir nestes distúrbios37. A “acanthosis nigricans”. b) sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo. Contudo. Não há evidências de menor incidência de sintomas vasomotores ou de osteoporose em mulheres com SOP. DIAGNÓSTICO Em geral.Manual de Ginecologia Endócrina Assim. o diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos é clínico e laboratorial. para intitular como SOP. sugere a presença de hiperinsulinemia38. aceita-se os critérios da sociedade de excesso de androgênicos e síndrome dos ovários policísticos (AES-PCOS) que postulam que as mulheres com SOP devem ter hiperandrogenismo.2. Assim. Em muitas mulheres estas alterações podem ser acompanhadas de aumento de peso38. Valores elevados de LH e índices baixos ou no limite inferior da normalidade de FSH auxiliam na identificação de anovulação e podem ser úteis para o tratamento da infertilidade. Alguns investigadores acreditam que a anovulação seja importante para o diagnóstico e que se deveriam excluir também outras afecções que pudessem ter quadro clínico semelhante38. o mais importante é a determinação da testosterona total para identificar a hiperandrogenemia38. Hirsutismo pode estar presente em quase 50% das pacientes. daí sugere-se o emprego de critérios de consenso. aproximadamente 15% dos casos não mostram níveis elevados de LH. espessamento com escurecimento da pele em regiões de dobra. A maioria das mulheres com SOP pode ter resistência à insulina e hiperinsulinemia 50 . mas esta característica não é determinante para o diagnóstico. as evidências atuais não permitem afirmar de forma conclusiva que haja associação entre uso de fármacos indutores de ovulação e câncer ovariano. Observa-se amenorreia em aproximadamente 55% dos casos e sangramento uterino anormal em 28%1. uni ou bilateralmente. Pode-se ainda avaliar as gonadotrofinas. Dentre os exames complementares. c) presença de ovários policísticos por exame de imagem. deve-se durante o exame procurar imagens císticas ovarianas (número maior do que dez por ovário) com diâmetro menor que 10 mm. O diagnóstico nem sempre é simples de ser concluído. FEBRASGO . Atualmente. Além disso. A relação LH/FSH pode ser maior do que dois ou três. Algumas mulheres podem também ter hiperecogenicidade central que reflete a hiperplasia estromal39. a mulher deveria ter pelo menos dois dos três critérios. tanto o hirsutismo quanto as alterações menstruais têm início na adolescência. Ressalta-se o de Rotterdam (2003) que estabelece: a) história clínica de anovulação crônica (espaniomenorréia e/ou amenorreia). Salienta-se ainda que o exame ultrassonográfico da pelve pode auxiliar na detecção de ovários com volume aumentado (>10 mL). estes valores devem ser superior a 4 ng/mL) requerem avaliação pelo teste do estímulo com ACTH (ou com a cortrosina). a síndrome dos ovários policísticos.40. provavelmente devido à estimulação dos lactótropos pela exposição crônica aos estrogênios. mas geralmente acompanhado de outros sintomas que sugerem o diagnóstico. um terço da glicemia. Deve-se ainda salientar que o hirsutismo idiopático também deve ser excluído38 . hiperprolactinemia. Portanto. Contudo. FEBRASGO . neoplasias do ovário produtoras de estrogênio. faz-se a coleta de sangue para determinar a glicemia. Valores superiores a 140mg/dl fecham o diagnóstico. distúrbios da tireóide. Essas podem ter ou não disfunção gonadotrófica. consequentemente.Manual de Ginecologia Endócrina compensatória38. pode ser a causa da anovulação crônica com hiperandrogenismo38. Níveis elevados de prolactina estão presentes em até 35% dos casos de SOP. deve-se induzir a ovulação38. Alguns autores sugerem que as dosagens isoladas de insulina e de glicemia seriam suficientes para o diagnóstico: a relação glicemia/insulina menor que 4. sugere-se a ministração de glicose a 75 em mulheres em jejum e após duas horas. e síndrome de Cushing. Contudo. Estas alterações determinam produção exagerada de androgênio e. simulando. Outra alternativa seria os cálculos matemáticos do HOMA-IR ou QUICKI38. incremento da síntese extraglandular de estrogênio (conversão periférica). Medidas para o tratamento de infertilidade 51 . A dosagem do cortisol pode auxiliar na Síndrome de Cushing38. hipertecose ovariana. Há estudos genéticos que também podem identificar as deficiências enzimáticas da supra-renal. nas curvas de insulina e glicose o nível de insulina é. A exclusão de tumores produtores de androgênios do ovário ou da supra- renal é realizada com dosagens de testosterona total e sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S). O diagnóstico da deficiência da enzima 21-hidroxilase é feita com o auxílio da dosagem da 17-hidroxiprogesterona. em vários pontos da curva haveria mais insulina do que glicose. Níveis acima de 3ng/mL (para alguns investigadores. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Alguns investigadores sugerem a exclusão de outras afecções para se fechar o diagnóstico de SOP.41 .5 poderia diagnosticar hiperinsulinemia. muitos apontam que a indentificação de intolerância à glicose deve ser verificado em mulheres com SOP”. As pacientes com hipotiroidismo também apresentam sangramento menstrual irregular.42. TRATAMENTO O tratamento depende das queixas e objetivos da paciente e do surgimento de co-morbidades como resistência insulínica e obesidade. Em mulheres com SOP. Em mulheres normais. em geral. Destacam-se as manifestações na idade adulta da deficiência das enzimas da suprarrenal (21-hidroxilase ou 3-β-ol-desidrogenase). Este último caracterizado por ciclos ovulatórios e níveis séricos normais de androgênios38. pois. Nas mulheres que desejam a gravidez. tumores de ovário ou da supra-renal produtores de androgênios. principalmente a diminuição do tabagismo e do consumo de álcool e a redução de peso e aumento de exercícios físicos nas mulheres com sobrepeso ou obesas. diabete melito do tipo 2. Parece que a perda do peso em 5% seria suficiente para melhorar a função ovariana e a ovulação em algumas mulheres com SOP45. colelítiase e cânceres da mama. excepcionalmente. A troglitazona. 46. Portanto. dislipidemia e doença cardiovascular44. Em adição. pâncreas e do intestino grosso. a prevenção com a orientação nutricional adequada. por esta razão. baixos níveis de HDL colesterol. bem como as repercussões da anovulação. Esta. O uso da rosiglitazona (2-8mg/dia) pode ter efeitos deletérios durante a gestação e. O tratamento pode ser clínico ou. bem como. pode-se empregar agente sensibilizador do receptor de insulina38. os investigadores que participaram do consenso sugerem que o melhor seria a fertilização “in vitro”. além de alto risco de diabete e doença cardiovascular. Antes de qualquer intervenção. acidente vascular encefálico. cirúrgico38. não sendo recomendada como agente indutor da ovulação43. que aumenta o risco de desenvolver hipertensão arterial sistêmica. doença cardíaca. Em mulheres não respondedoras ou que não consigam a gestação. deve-se prevenir as co-morbidades como disfunção endotelial. Nas mulheres que não desejam a gestação.Manual de Ginecologia Endócrina foram propostas recentemente43. a prática de exercícios físicos regulares e o emprego de agentes sensibilizadores do receptor de insulina é uma forma de evitar os riscos da disfunção endotelial e doença cardiovascular nesta população24. inclui três ou mais das seguintes características: hipertensão. obesidade abdominal e hiperglicemia. recomenda-se associar um método contraceptivo. aumenta as taxas 52 . Nas mulheres que não desejam a gestação. hipertrigliceridemia. Nos casos de resistência insulínica associada. a segunda opção seria o tratamento com gonadotrofinas exógenas ou tratamento cirúrgico do ovário (“drilling”). FEBRASGO . cerca de 60% dos homens e mulheres obesos têm a síndrome metabólica24. Uma das grandes preocupações seria o combate à obesidade. melhora as taxas de ovulação e o hirsutismo. o emprego de medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina deveria ser restrito a mulheres com intolerância à glicose ou resistência insulínica. Além disso. deve-se priorizar o aconselhamento sobre a importância de modificar o estilo de vida. o medicamento deve ser administrado às refeições e deve-se iniciar o tratamento com dose mais baixa (500 mg por dia) e ir aumentando progressivamente (até 3000 mg por dia). presente em quase metade das pacientes com SOP. Com o objetivo de evitar os efeitos colaterais gastrointestinais. Esta seria a consequência mais nefasta para as mulheres com SOP. Na indução da ovulação. deve-se tratar os sinais e sintomas do hiperandrogenismo. A utilização isolada da metformina (1500 mg/dia a 2000 mg/dia) promove a ovulação em 78% a 96% das pacientes7 . na dose de 400 mg/dia. recomenda-se o citrato de clomifeno como primeira linha de tratamento. Outra forma para amenizar os efeitos adversos gastrintestinais seria o emprego na forma de liberação lenta do medicamento. As pacientes candidatas à utilização da metformina devem apresentar funções hepática e renal normais. Caso não responda. também possui ação antiandrogênica. Inibe a síntese de testosterona nas células produtoras de esteroides tanto na gônada quanto na supra-renal. recomenda-se o uso de progestagênios ou contraceptivos hormonais combinados para prevenção do carcinoma de endométrio49. Perifericamente. para combater o hirsutismo. a descoloração com água oxigenada e a eletrocoagulação do folículo piloso. bloqueando seletivamente a produção de diidrotestosterona. Recomenda-se a dose de 250 mg ao dia. trabalhos recentes mostraram que 2. por via oral. O uso de agentes sensibilizadores do receptor de insulina também ajudaria no tratamento do hirsutismo junto com os medicamentos antiandrogênicos. por via oral. A dose preconizada é de 5 mg ao dia. por via oral. antagonista da aldosterona. por período mínimo de 12 meses. deve-se dar preferência à utilização da metformina. atua diretamente nos receptores androgênicos. utilizam-se anticoncepcionais hormonais contendo progestagênios de menor efeito androgênico: ciproterona. agente antiandrogênico. Quanto à terapêutica do hirsutismo. Em pacientes com menstruações irregulares e que não desejam engravidar. ainda. Por este fato. Em alguns casos pode-se associar a via tópica. Pode-se ainda empregar espironolactona. 53 . Contudo. destituída de efeitos teratogênicos47. medidas de ordem geral. aumentam os níveis de SHBG e reduzem a atividade da 5α-redutase. inibindo a enzima 5alfa-redutase. Adota-se. composto não esteróide. além de competir perifericamente com os androgênios ocupando os mesmos receptores. Os estrogênios diminuem os níveis androgênicos circulantes por meio de inibição da secreção de gonadrotrofinas. desogestrel. gestodeno e drosperinona. antigonadotrófica e periférica. associada aos anticoncepcionais orais. mas tem como desvantagem a hepatotoxicidade. 2) espironolactona. Nestes casos pode- se empregar progestagênios isoladamente48 . Diminui a síntese de androgênios por bloquear a liberação de gonadotrofinas hipofisárias. A eflornitina pode ter boa ação no folículo piloso. 4) finasterida inibe a 5α-redutase. 3) flutamida. com ação central.5 mg ao dia também apresentam bons resultados 49. Mas. tais como a depilação. exigindo monitorização constante da função hepática. na pele. reduz a síntese de androgênios e aumenta seu metabolismo em produtos inativos. A função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento visto que este fármaco pode promover alterações hepáticas importantes. Já os progestagênios inibem a síntese e a secreção de gonadotrofinas hipofisárias e também diminuem a atividade da 5α-redutase38. deve- se ter precaução no emprego de contraceptivos hormonais em mulheres com disfunção endotelial e obesidade devido ao maior risco de tromboembolismo.Manual de Ginecologia Endócrina de ovulação em pacientes resistentes ao clomifeno. FEBRASGO . Outros fármacos muito empregados na SOP para as manifestações cutâneas do hiperandrogenismo são: 1) acetato de ciproterona. flutamida e finasterida. É utilizada na dose de 50 a 200 mg diários. atua na unidade pilo-sebácea impedindo a ligação da DHT aos receptores citosólicos ou. Botella-Carretero JI.Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women. Baek KH. Pardini DP. Carpentier A. dermoid cysts of the ovaries and a new type of insulin resistance.65(2):389-95.Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin. 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Também merece menção a chamada criptomenorreia ou falsa amenorreia. O sistema reprodutivo é bastante sensível às variações da normalidade. Amenorreia primária pode ser definida como ausência de menstruação espontânea aos 14 anos em pacientes sem caracteres sexuais secundários ou aos 16 anos em pacientes com desenvolvimento normal dos caracteres sexuais secundários. é necessário que a mulher apresente boa função do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 7 Amenorreias INTRODUÇÃO A menstruação é um importante marcador biológico na vida da mulher e resultante de uma perfeita integração de funções entre o eixo SNC-hipotálamo-hipófise- ovariano e o útero e quando presente serve para indicar à mulher “que ela não se encontra grávida”. acometem o eixo hipotálamo- hipófise-ovario-útero. A classificação pode ser útil uma vez que as causas mais frequentes de um ou outro tipo são bastante distintas. como o hímen imperfurado. ou ausência de três ciclos consecutivos. quando as menstruações ocorrem. direta ou indiretamente. Amenorreia secundária é o intervalo entre menstruações igual ou maior que 180 dias. após apresentar períodos pregressos de fluxos menstruais normais ou anormais. FEBRASGO . Lembrar que existem as amenorreias fisiológicas que são decorrentes de situações naturais como a gravidez e lactação. Portanto. psíquicas e/ou físicas. ficando o material menstrual retido à montante do ponto de obstrução. que podem ocorrer no funcionamento do organismo humano e os distúrbios menstruais correspondem a um sintoma que pode estar presente em decorrência de várias doenças que. para que ocorra o sangramento menstrual de forma regular. 58 . Ovários Relativa ao estado nutricional2 Tumores funcionantes de ovários Pseudociese Lesões de hipófise e sela túrcica Sela vazia •Causas Hipotalâmicas II Aneurisma compressivo Outros distúrbios S. •Defeitos anatômicos do trajeto • Causas Hipofisárias Agenesia Mulleriana1 Tumores . Abaixo está apresentada uma classificação simplificada onde não estão incluídas as pacientes que apresentam ambiguidade genital. como na maioria das vezes.Classificação das amenorreias de acordo com a etiologia*. Por estas razões.Manual de Ginecologia Endócrina A amenorreia pode aparecer de maneira abrupta ou ser insidiosa. Estas considerações ressaltam o valor da investigação diagnóstica e do tratamento precoces. ETIOLOGIA São variadas as causas de amenorreia e diferentes classificações etiológicas têm sido sugeridas. Exercício físico2. pois para o tratamento correto e eficiente da doença causadora do sintoma.II Estresse2. As amenorreias são relativamente frequentes nos consultórios e ambulatórios de ginecologia e correspondem a cerca de 5% dos casos atendidos. um problema relativamente simples. interferindo de forma definitiva na função reprodutiva. pois pode ser. Tabela 1 . Por outro lado. precedida ou entremeada por períodos de outros distúrbios menstruais menos severos como a oligomenorreia ou polimenorreia. a causa determinante da amenorreia prolongada pode levar a modificações irreversíveis no útero.I Disgenesia gonadal1 Adrenal Agenesia gonadal1 HAC Adulto2 Deficiências Enzimáticas Sindrome de Cushing Falência Ovariana Prematura (FOP)2 Tireóide Hipotitroidismo •Causas Hipotalâmicas I Hipertireoidismo Disfuncional • Outras doenças de grândulas endócrinas .Prolactinoma2 Feminização Testicular (Forma Completa)1 Outros tumores Outros Mutuações nos Receptores FSH/RLH Doenças auto-imunes •Hipogonadismo primário • Outras doenças de grândulas endócrinas . Sheehan Deficiência isolada de Gonadotrofinas (DIG)1 Pan-hipopituitarismo Infecção Processos inflamatórios Doenças crônicas debilitantes Mutações de ganodotrofinas Causas Hipotalâmicas II Tumores SOP2 1 Frequente causa de amenorreia primária * Não inclui casos de ambiguiudades sexual 2 Frequente causa de amenorreia secundária 59 . ou então representar o primeiro sinal de uma doença mais grave. FEBRASGO . o sintoma amenorreia não pode ser negligenciado e as pacientes que o apresentam merecem atenção médica. torna-se necessária uma investigação cuidadosa de cada caso. A falta da menstruação pode ter significados importantes do ponto de vista clínico. É considerada uma etapa mais avançada do bloqueio da função reprodutiva na mulher. que devem ser tratadas à parte. o aparecimento de pêlos pubianos e axilares são sinais clínicos da atividade androgênica das adrenais (adrenarca) e precedem em cerca de dois anos o estirão de crescimento. e como princípio básico da abordagem da mulher com amenorreia. Sinais de hiperandrogenismo em menor ou maior grau (virilização) poderão sinalizar para a presença de alterações adrenais. A falta do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários é indicativa de ausência de função ovariana. Esta última tem grande importância por suas complicações metabólicas de longo prazo e constituir um grande fator de risco para diabetes e doenças cardiovasculares. por mais irregular que seja a sua história menstrual pregressa. com resposta ovariana na produção de estrogênios. Entre a telarca e a primeira menstruação (menarca) decorrem entre 2 a 4 anos. Causa 60 . Nestes casos sempre deve haver a investigação do uso de drogas que aumentam a liberação de PRL. cabe ao médico assistente excluir a possibilidade de uma gravidez. Já nas amenorreias secundárias as causas hipotalâmicas disfuncionais e a Síndrome dos Ovários Policísticos . ocorre a liberação das gonadotrofinas hipofisárias. a) Processo puberal É importante investigar se a telarca (aparecimento do botão mamário) e a pubarca (aparecimentos dos pêlos pubianos e axilares) ocorreram no período adequado e tiveram evolução satisfatória. mais o estirão de crescimento. Paralelamente à adrenarca. A presença de ambas. pois neste período estas glândulas respondem por grande parte dos androgênios circulantes. caracterizando o hipogonadismo. 1 – Anamnese Alguns elementos essenciais na história clínica da paciente precisam necessariamente ser abordados e constituem parte fundamental da propedêutica clínica. FEBRASGO .Manual de Ginecologia Endócrina Como se depara da tabela. levando ao desenvolvimento do broto mamário. De início sua liberação pulsátil é apenas noturna e depois permanente.SOP correspondem às mais frequentes. nas amenorreias primárias predominam as causas genéticas e de malformações mullerianas e elas correspondem a mais de 2/3 das causas. telarca e pubarca. caracterizam o processo puberal. A presença de amenorreia e secreção de leite (galactorréia) fora deste período deve ser vista como anormal e deve ser investigada tendo como suspeita inicial uma síndrome hiperprolactinêmica. Em geral. ABORDAGEM DIAGNÓSTICA Em primeiro lugar. b) Amenorreia associada à lactação A amenorreia após um parto é considerada fisiológica e se estende por período variável. dependendo da lactação ou não. e) Estado nutricional Anorexia e variações do peso devem ser consideradas. h) Uso de drogas Inúmeras drogas de uso frequente na prática médica podem interferir na ação dos neurotransmissores a nível do eixo SNC-hipotálamo. i) Procedimentos cirúrgicos ou irradiação sobre a pélvis Remoção cirúrgica total ou parcial do útero e/ou dos ovários e irradiação pélvica por lesões neoplásicas podem causar danos irreversíveis a estes órgãos. g) Associação com sintomas neurológicos A presença de cefaléia. como é o caso do uso de progestagênios em altas doses como anticoncepcionais que levam à amenorreia. A anorexia nervosa. frequência) Cerca de 60% das mulheres que praticam exercícios físicos de forma intensa podem apresentar amenorreia.Manual de Ginecologia Endócrina importante e frequente de hiperprolactinemia são os adenomas hipofisários secretores de PRL (prolactinomas). por exemplo. anti-hipertensivos. De um modo geral. c) Amenorreia associada a sintomas climatéricos A concomitância de amenorreia com ondas de calor. convulsões e outros sintomas neurológicos que acompanham a amenorreia podem ser indicativos de lesões expansivas do sistema nervoso central. entre outros. diabetes Estas entidades mórbidas estão frequentemente associadas a ciclos anovulatórios e distúrbios menstruais. O hipotireoidismo primário pode desencadear hiperprolactinemia. os exercícios que mais levam aos distúrbios menstruais são aqueles associados ao baixo peso. duração. ansiolíticos. São exemplos os antidepressivos. 61 . assim como a insuficiência renal e a diabetes tipo II está frequentemente associada à sindrome dos ovários policísticos. como corredoras de maratona e bailarinas e que frequentemente também são mulheres que têm desvios nos hábitos alimentares. d) Prática de exercícios físicos (tipo. rins. distúrbios do sono. Também o uso de hormônios esteroides poderá interferir com a função menstrual. sugere deficiência estrogênica (hipogonadismo) e poderá ser decorrente de falência ovariana prematura. metoclopramida. típicos do período climatérico. faz parte de um conjunto de situações que estão intimamente associadas ao estresse emocional e à desnutrição e que são causa importante da chamada amenorreia de origem central ou psicogênica. com baixa ingestão calórica. FEBRASGO . que correspondem a 50% dos adenomas daquela glândula. com comprometimento da função do eixo hipotálamo-hipófise. f) Doenças crônicas da tireóide. perda de campo visual. secura vaginal e outros sintomas neurovegetativos. com ou sem estigmas de Turner (hipogonadismo hipergonadotrófico) e as deficiências isoladas de gonadotrofinas. em maior ou menor grau. são importantes indicativos da falta de ação dos estrogênios encontradas nas amenorreias primárias ou secundárias. Queixa de dor cíclica no baixo ventre. 62 . acompanhadas de quadro da SOP. Nas primárias são causas frequentes as disgenesias gonadais. oleosidade aumentada da pele e dos cabelos. Baixo peso é mais frequente nas pacientes com amenorreia de origem hipotâmica. são indicativos altamente específicos para a presença de resistência à insulina. hirsutismo. axilas e pescoço. com queixas de dispareunia ou não. especial atenção deve ser dada aos seguintes aspectos: a) Peso. FEBRASGO . calvície ou sinais de virilização como engrossamento da voz. altura e índice de massa corporal (IMC) Tanto o sobrepeso e a obesidade quanto o baixo peso estão associados aos distúrbios menstruais. b) Caracteres sexuais secundários e malformações genitais Caracteres sexuais ausentes ou pouco desenvolvidos são sinais de hipogonadismo e quando apresentam sinais de virilização (discordantes para o sexo feminino) sugerem ação de androgênios. aumento de massa muscular e hipertrofia de clitóris representam. d) Acantose nigricans Manchas escuras e aveludadas na pele das regiões inguinais. Frequentemente estão associados à obesidade e cerca de 60 a 70 % destas pacientes são portadoras de SOP. a ação de androgênios em excesso (hiperandrogenismo). Já nas secundárias são comuns as formas graves de anovulação crônica hipotalâmica como a anorexia nervosa (hipogonadotrófismo) ou as falências ovarianas prematuras – FOP (hipergonadotróficas). Nas amenorreias primárias esta avaliação é fundamental para diagnóstico dos estados intersexuais. c) Sinais de hiperandrogenismo A presença de acne. Perdas ou ganhos abruptos de peso também alteram a função do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. cujo aparecimento ocorreu após o processo puberal (aparecimento dos caracteres sexuais secundários) pode ser decorrente de obstrução do fluxo menstrual por malformação no trato genital. características da acantose nigricans . enquanto que sobrepeso e obesidade são encontrados em mais de 50% das pacientes com SOP. de natureza progressiva. conhecidas como Síndrome de Kallman (hipogonadismo hipogonadotrófico). e) Sinais de atrofia genital Sinais de atrofia genital.Manual de Ginecologia Endócrina EXAME FÍSICO No que diz respeito ao exame físico. Considerando o exposto anteriormente. especialmente as agenesias útero-vaginais (Síndrome de Rokitansky-Mayer-Kuster-Hauser). o diagnóstico deve ser firmado o mais rapidamente possível para a definição do sexo da criança. h) Descarga mamilar Secreção esbranquiçada. Anosmia associada à amenorreia primária sugere Síndrome de Kallman. A galactorréia pode ser espontânea ou à expressão das mamas. caracterizando o fenótipo de Turner. EXAMES COMPLEMENTARES Os exames complementares devem ser dirigidos na dependência dos sinais e sintomas associados à amenorreia. fora do período de amamentação. 63 . Presença de massas ou hérnias na região inguinal podem ser indicativas da feminização testicular (Síndrome de Morris). Nestes casos. implantação baixa dos cabelos. pescoço alado. as pacientes com amenorreia primária merecem uma abordagem diferente daquelas com amenorreia secundária tendo em vista as diferenças nas etiologias de ambas. merecem investigação especializada multidisciplinar. FEBRASGO . O LH é pouco sensível às variações da reserva ovariana e não é indicado para tal avaliação. com aspecto de leite. especialmente com sinais de virilização. Quando acima de 12-20mUI/ml indica baixa reserva folicular ovariana e valores acima de 40mUI/ml sugerem falência ovariana. Os exames complementares essenciais são: a) Dosagens Hormonais Gonadotrofinas: Dosagem de FSH é muito útil para avaliação da reserva ovariana.Manual de Ginecologia Endócrina f) Malformações genitais Estas são uma das causas mais frequentes da amenorreia primária. g) Malformações somáticas associadas É de grande importância no diagnóstico das disgenesias gonadais a presença de estigmas somáticos como a baixa estatura. esta porcentagem sobe para 60 a 70%. malformações do trato urinário e outras. pois a partir dos dois anos de idade o sexo psicológico começa a ser definir. caracteriza a galactorréia. palato em ogiva. Malformações dos genitais externos. Cerca de 25% das pacientes com galactorréia tem prolactina elevada e quando ela está associada à amenorreia. encurtamento dos 4º/5º metacarpos ou metatarsos. ficando cada vez mais difícil a tomada de decisão em eventual necessidade de cirurgias plásticas para a correção da genitália. tendo em vista a grande variabilidade de seus níveis plasmáticos. TSH e T4 livre: Especialmente o TSH deve ser medido nas pacientes hiperprolactinêmicas. Nas pacientes com francos sinasi de hiperandrogenismo. a colpocitologia hormonal (índice de Frost) ou o teste da progesterona (administração de progestagênios VO por 5 a 10 dias e sua supressão fazem sangrar aquelas pacientes com bons níveis estrogênicos) podem ser indicativos indiretos dos níveis plasmáticos de estradiol.5 Ou HOMA = G (mg/dL) x I (uU/mL) (RI > 47.5 64 . mais de 60% das pacientes com SOP tem resistência à insulina (RI).Manual de Ginecologia Endócrina Prolactina: As hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de amenorreia e a dosagem de PRL plasmática deve fazer parte da rotina da investigação das amenorreias secundárias. justifica-se a medida de Testoterona livre. Insulina e glicemia de jejum: A SOP é uma das maiores causas de oligo-amenorreia. deve ser levada em consideração na interpretação do resultado já que o tecido gorduroso é importante fonte de testosterona nas mulheres. A dosagem de 17OH progesterona está indicada nas pacientes suspeitas de Hiperplasia Adrenal Congênita -HAC. tendo em vista o hipotireoidsimo como importante causa de hiperprolactinemia.5 ou I/G > 0. Em geral.7) 22. Nas obesas este índice pode ultrapassar 90%. São indicativos de RI a insulina de jejum maior que 10-12 uU/ml. fonte ovariana. porém a obesidade. FEBRASGO . Já a DHEAS quando elevada indica origem adrenal dos androgênios. Homeostasis model assessment (HOMA) HOMA = G (mmol/L) x I (uU/mL) (RI > 2. Progesterona: Não se justifica a dosagem de progesterona plasmática em mulheres amenorréicas. forma não clássica.19.0) 22. Elevações de testosterona indicam. A investigação rotineira da RI é recomendada nas SOP obesas. sem elevação da T total e DHEAS. relação G/I < 4. O exame físico da genitália (trofismo). em geral. Androgênios: Indicada a dosagem de testosterona total e DHEAS nas pacientes com sinais de hiperandrogenismo. Raramente está associada à amenorreia primária.Também são utilizados alguns índices que utilizam as dosagens da insulina e glicemia de jejum como o HOMA e o QUICKI. Esteroides sexuais: Estrogênios: As dosagens de estradiol têm pouca utilidade. quando presente. presença de células das camadas profundas (basais e parabasais) significa epitélio atrófico. Por exemplo. SOP: Síndrome dos Ovários Policísticos. ACC: Anovulação Crônica de origem Central.Algorítmo de investigação em mulheres com amenorreia secundária. TC: Tomografia Computadorizada.34) b) Exames por Imagem Ultrassom: Para pesquisa de massas em topografia de ovários e adrenais. RNM: Ressonância Nuclear Magnética. 65 . de forma simplificada. independente dos níveis de estradiol plasmático. de preferência com a realização de ultra-som Doppler para completar a caracterização da massa. FEBRASGO . Terapia computadorizada e ressonância magnética: Complementar para identificar massas que não foram bem definidas ao exame de Ultra-som. principalmente massa adrenais. OUTROS A colpocitologia hormonal (Índice de Frost) ainda tem seu lugar na propedêutica endócrina em ginecologia. FLUXOGRAMAS Seguem. os fluxogramas de abordagem das pacientes com amenorreia primária e secundária (Figuras 2-6).Manual de Ginecologia Endócrina Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) QUICKI = 1 (logG basal + log I basal) (RI < 0. FSH FSH FSH FSH PRL PRL PRL PRL Falência ACC Ovariana LH Grave TSH RNM < 35 a > 35 a TC Hiper PRL Cariótipo Hipotireoidismo ACC Leve SOP SOP RNM /TC Excluir Tu Figura 2 . Pseudo Hermafrod.Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária. FEBRASGO . FSH. Hipof US Cromatina . 66 .Manual de Ginecologia Endócrina Amenorreia Primária Abordagem Diagnóstica Amenorreia Primária Criptomenorreia presente Criptomenorreia ausente Exame Clínico + US Verificar caracteres sexuais 2 os Hímen Septo vaginal Presentes Ausentes imperfurado Agenesia Vaginal / Cervical Discordantes Figura 3 . Amenorreia Primária CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS Hiperprolactinemia SPO Com útero LH. Sem útero Cromatina + Agenesia Mulleriana US = ultrassom pélvico Figura 4 . Masc. PRL Disfunção Hipot.Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária com caracteres secundários. Hipof. Fem. 67 .Algorítmo de investigação de amenorreia primária com caracteres sexuais ambíguos. Amenorreia Primária CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS DISCORDANTES Pseudo Hermafrod. Masc. US Cariótipo Pseudo Hermafrod.Manual de Ginecologia Endócrina Amenorreia Primária CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS AUSENTES Elevado FSH Diminuido Falência Gonadal Falência Hipot. Túrcica Cariótipo Avaliação Função Hipofisária Laparoscopia Figura 5 - Algorítmo de investigação de amenorreia primária na ausência de caracteres sexuais secundários. FEBRASGO . US CT/RNM Crânio e S. S-DHEA Tumor ovário / Suprarrenal Testo 17 OHP SOP Laparoscopia US = ultrassom pélvico Figura 6 . Disorders of Menstruation in Adolescent Girls. Northington R. 2015. Soares JM Jr. 1996.Manual de Ginecologia Endócrina TRATAMENTO Amenorreia é apenas um sintoma e neste sentido o tratamento deve estar dirigido para a moléstia de base que lhe dá origem e que serão tratadas nos diferentes capítulos deste Manual. Motta EL. Baracat EC. Celis-Gonzalez C. Murga M. de la Loza FR. Sakata K. structural. 2015 Aug.42(2):72-6. Gurucharri C. da Fonseca AM. 68 .105(6):1397-404.52(7):1184-8. Ovarian hyperthecosis in the context of an adrenal incidentaloma in a postmenopausal woman. Sugita Y. Arq Bras Endocrinol Metabol. Polycystic ovary syndrome: clinical and laboratory evaluation. 8. Ronkin S. Tozzini RI. 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Neste texto. classifica-se o sangramento uterino anormal com base na etiologia (orgânico ou disfuncional). não há concordância em relação à terminologia utilizada para definir as diferentes alterações em nenhum destes parâmetros. De modo geral. com sangramento excessivo. sempre que for relevante. tem nossa preferência porque permite inferir os mecanismos fisiopatológicos e racionalizar tanto a investigação quanto a conduta7. procurando harmonizá-la com as tentativas de consenso atual em língua inglesa. Infelizmente. Esta classificação. Polihipermenorragia intervalo curto 69 . não ovulatório). prolongado Intervalo (26-34 dias) Ciclos 15 dias Polimenorréia Volume normal. menacme. ou a forma do sangramento (sangramento. Tabela 1 .2.3. ainda que não universal. poucos dias Prolongamento (> 7 dias) Hipermenorréia Volume normal. período de vida da mulher (adolescência. pré-menopausa) e função ovariana (ovulatório. prolongado. Aumentado (> 80) Menorragia duração normal Duração (2-7 dias) Encurtamento (< 2 dias) Hipomenorréia Volume normal. FEBRASGO . Alterações menstruais podem ocorrer nos parâmetros intervalo. intervalo curto Proiomenorragia Volume aumentado. manchas). em volume de 20-80ml1.Classificação dos distúrbios menstruais.6. duração normal Ciclos 20-23 dias Proiomenorréia Volume normal. volume e aspecto físico ou forma do sangramento. segundo alterações nos parâmetros volume. intervalo e duração do sangramento* Parâmetro Tipo de sangramento Características clínicas Volume (20-80ml) Volume aumentado. o sangramento uterino resultante de ciclo menstrual normal tem como parâmetros ocorrer a intervalos regulares de 26-34 dias e persistir por 2 a 7 dias. Os aspectos físicos.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 8 Sangramento uterino disfuncional INTRODUÇÃO Epidemiologicamente. intervalo curto Volume aumentado. mas informações acerca da pulsatilidade do GnRH no SUD não são disponíveis. ocorrerá o sangramento uterino excessivo 70 . causas iatrogênicas e doenças orgânicas sistêmicas ou genitais. Atualmente. Na sua gênese. desequilíbrios nas concentrações locais entre prostaglandinas vasocontritoras e vasodilatadoras19. Este conceito de SUD só é atendido após excluir complicações da gravidez. No SUD não há alteração nítida do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. ainda que não tenham causa endócrina. sendo normais os níveis basais de gonadotrofinas e estrogênios14. tendo maior prevalência em seus extremos.12.Manual de Ginecologia Endócrina CONCEITOS Sangramento uterino excessivo pode ocorrer em várias condições clínicas hormonais. Cerca de 15%-30% das mulheres em idade reprodutiva apresentam sangramento anormal.10. com perda de sangue de aproximadamente 40ml. FISIOPATOLOGIA Em resposta orquestrada do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-uterino a menstruação normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias. Os conhecimentos atuais acerca dos mecanismos locais/endometriais envolvidos no sangramento menstrual normal e a possibilidade que possam estar alterados e serem causa de sangramento uterino anormal9. Devido à percepção pouco precisa das pacientes esta observação indica a necessidade de métodos mais precisos para medir o volume do sangramento menstrual11. FEBRASGO . tem-se ainda incluído alterações dos fatores luteolíticos locais17.8. a FIGO sugere empregar os termos sangramento uterino estrutural (orgânico) e não estrutural (não orgânico). O termo sangramento uterino orgânico (SUO) é restrito aos sangramentos de causas orgânicas genitais e extragenitais e sangramento uterino disfuncional (SUD) é síndrome caracterizada por alterações dos mecanismos neuroendócrinos que controlam o ciclo menstrual.15. daí a terminologia sangramento uterino anormal (SUA) ser generalizada a todo tipo de sangramento7. Assim. Quando um ou mais dos processos fisiológicos responsáveis que controlam. exacerbação do sistema fibronolítico20 e maior densidade de receptores para estradiol e progesterona no endométrio15. PREVALÊNCIA Apenas 40%-45% das pacientes que procuram tratamento por excesso de sangramento perdem > 80ml e quase metade daquelas que afirmam ter sangramento aumentado perde < 40ml. orgânicas ou bioquímicas locais. as alterações em nível endometrial das prostaglandinas. regulam e limitam a menstruação (Tabela 2) for alterado à extensão em que a função normal possa ser prejudicada. são freqüentemente incluídas nas publicações sobre SUD.18. inicia-se abruptamente e prolonga-se entre 2 a 7 dias. fibrinolíticos ou enzimas líticas endometriais estão incluídas no texto. Em geral o sangramento é disfuncional entre 10%-80% dos casos13. Podem ocorrer alterações nos mecanismos de retroalimentação com nível insuficiente de estradiol para promover efeito hipotalâmico positivo16. As alterações do parâmetro intervalo marcam a disfunção do eixo neuroendócrino. vasodilatação e vasoconstrição rítmicas • Contração intermitente das arteríolas espiraladas (em 24h) • Isquemia. FEBRASGO .Mecanismos responsáveis pelo início e término do fluxo menstrual. Início: • Diminuição de estradiol e progesterona • Ruptura dos lisossomas célula endometrial pela queda da P4 no citoplasma e espaço intercelular • Digestão enzimática desmossomas e membranas celulares • Liberação de fosfolipase A e ciclo-oxigenase 2(COX2) • Utilização dos ácidos araquidônico e eicosanotrienóico das membranas celulares • Síntese de prostaglandinas . duração ou volume. extravasamento de sangue • Ruptura da superfície epitelial do endométrio e descolamento da basal Término: • Vasoconstrição das arteríolas espiraladas da basal e radiais do miométrio • Foliculogênese normal com produção de estrogênios • Reepitelização do endométrio • Integridade miometrial • Área endometrial normal • Espessura endometrial normal • Grau de vascularização e edema mio-endometrial normais • Equilíbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras • Eficácia do sistema de coagulação 71 . sendo esta manifestada por: (1) perturbação do desenvolvimento folicular ou disfunção lútea nos ciclos ovulatórios. Considera-se excessivo qualquer alteração em qualquer um dos parâmetros intervalo. ruptura vascular. quando comprometimento do eixo for menos severo ou (2) níveis insuficientes de estradiol e LH para promover ovulação.Manual de Ginecologia Endócrina disfuncional8. nos quadros de disfunções com maior severidade. Tabela 2 . diapedese. hipofisária. anovulatória) e formas de sangramento21 é mostrada na (Tabela 3). volumoso. ovariana). prolongado Insuficiência lútea Hipermenorréia Manchas pré-menstrual Atividade lútea prolongada Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual Sangramento do meio Polimenorréia Manchas no meio do ciclo Anovulatória Polimenorréia Variável Polimenorragia Variável. Tabela 3 - Classificação do sangramento uterino disfuncional. volumoso. 72 .Manual de Ginecologia Endócrina CLASSIFICAÇÃO Com objetivo de facilitar a identificação das possíveis causas e racionalizar a conduta.coágulos Adaptação de Field et al. Classificação dos sangramento segundo a função ovariana (ovulatória.5 como neste manual. segundo a função ovariana. pode-se classificar a SUD segundo período de vida/evolução genital (puberdade. Recomenda-se que o aspecto do sangramento seja considerado no sistema de classificação4. anos reprodutivos. FEBRASGO . 1988. pré-menopausa) e etiologia (hipotalâmica. tem nossa preferência7. Característica do Função ovariana Alteração ciclo sangramento Ovulatória Fase folicular curta Poli/proiomenorragia Variável. coagulos Insuficiência folicular Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual. coágulos Polihipermenorréia Prolongado Polihipermenorragia Prolongado. Esta classificação ainda que não universal. tipo de ciclo e características do sangramento. volumoso. LH Tumor secretor de FSH Irradiação. Na ocorrência de fase lútea insuficiente. tanto com aumento (hipermenorragia) como sem aumento (hipermenorréia) aumento do volume22.Manual de Ginecologia Endócrina CAUSAS Como visto anteriormente. infecções. Não havendo ovulação o sangramento ocorre por ruptura da superfície endometrial a intervalos irregulares 73 . Havendo foliculogênese acelerada o intervalo do ciclo pode ser mais curto em até uma (ciclos entre 20-26 dias. Na insuficiência folicular a foliculogênese retardada resulta em ciclo mais longos (35-45 dias. prolongando o sangramento (opsohipermenorréia). No comprometimento mais severo do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano ocorre foliculogênese incompleta. proiomenorréia) ou duas semanas (ciclos a cada 15 dias. manifestando- se por manchas antes do fluxo e prolongamento de sua duração (hipermenorréia). o retardo no processo de reepitelização dá origem ao prolongamento do sangramento menstrual. o sangramento uterino é disfuncional quando. Estas alterações podem ser conseqüência de: • Disfunções da córtex cerebral. como ciclos com intervalos curtos (proiomenorréia) (B). polimenorréia) (D). irradiação. (2) ausência do mecanismo de retroalimentação hipotálamo-estradiol positivo3. FEBRASGO . físico e nutricional Tumores. duração variável do intervalo entre sangramentos e produção insuficiente de estrogênios para promover retroalimentação hipotalâmica positiva e ovulação (A). por alteração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. cirúrgia • Disfunções hipofisárias Diminuição na secreção de FSH e LH Secreção de moléculas heterogêneas de FSH. sistema límbico e hipotálamo Imaturidade persistente do sistema GnRH Estresse psíquico. pode-se observar ciclos tanto com intervalos normais. infarto hipofisário • Disfunções ovarianas Alteração na atividade das enzimas 17α-hidroxilase e 17-20 liase • Disfunções endometriais/locais Desequilíbrio das prostaglandinas Exacerbação da fibronólise Alteração das enzimas proteolíticas EXPRESSÃO CLÍNICA DO SUD Em ciclos ovulatórios com desenvolvimento folicular insuficiente. opsomenorréia) clinicamente traduzidos por manchas no pré-menstruo. alteração funcional do corpo lúteo. há (1) desenvolvimento folicular anormal. comprovar alteração nos mecanismos de controle da menstruação e firmar o diagnóstico de sangramento disfuncional (Tabela 4). perda do peso excessivo. As manifestações clínicas marcantes são a polimenorréia ou os ciclos longos. intolerância ao frio. restrição do campo visual • Sintomas de hipoestrogenismo ou mudanças bruscas nos níveis de estrogênios: fogachos. convulsões. nutricional). com duração variável e fluxo prolongado. FEBRASGO . estresse excessivo (físico. psíquico. Destacam-se pontos relevantes na investigação. pele seca. Lembrar que na polimenorréia por anovulação não há modificações nas características físicas do fluxo e que este fato permite diferenciá- lá dos ciclos ovulatórios com manchas no meio do ciclo. Tabela 4 .Manual de Ginecologia Endócrina (C). • Sinais de alteração hipofisária: galactorréia. • Sinais de alteração hipotalâmica: sono. cefaléia. estilo de vida. • Proceder anamnese e exame físico detalhadamente • Rastrear possível uso de medicamentos • Excluir possíveis complicações de gravidez • Identificar eventual doença sistêmica • Comprovar a normalidade estrutural dos órgãos pélvicos • Verificar a função do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-endometrial. 74 . vômitos. edema.Objetivos para o diagnóstico de sangramento uterino disfuncional. apetite. • Outros: crescimento de pêlos em excesso. obstipação. existência de manchas no pré/pós mênstruo e intervalos irregulares entre os sangramentos. mudanças comportamentais. sede. • Características físicas do sangramento. DIAGNÓSTICO Avaliação minuciosa é essencial para excluir possíveis causas orgânicas. adinamia. Na anamnese • Idade. olfato. sudorese noturna. Ciclos longos (oligomenorréia na literatura inglesa e opso ou espaniomenorréia na alemã) podem não caracterizar alterações com excesso de sangramento23. regulação térmica. • Pulso: rápido (hipertiroidismo)ou lento (hipotireoidismo. se necessário teste com GnRH. histeroscopia. padronizada. razão cintura-quadril. insuficiência renal. • Genitais: trofismo. • Investigar a função hipofisária: FSH. vascularização do corpo lúteo. • Examinar a duração da função lútea: identificação ecográfica do dia da ovulação. • Investigar a função hipofisário-hipotalâmica: FSH. ainda. diabetes mellitus. 75 . tamanho clitóris Na investigação complementar • Excluir uso de medicamentos anticoagulantes e hormônios que possam causar sangramento iatrogênico. clinicamente. acrocórdones). LH. índice de massa corporal. envergadura. FEBRASGO . teste com GnRH. PRL. pilificação. • Comprovar a normalidade dos órgãos pélvicos: ultra-sonografia. • Mamas: galactorréia. insuficiência hepática. LH.Manual de Ginecologia Endócrina No exame físico • Conformação corporal: altura. • Pele: coloração amarelada (no hipotiroidismo e anorexia nervosa). antígeno von Willebrand. sinais de resistência à insulina (acanthosis nigricans. teste de agregação plaqueária). curva da progesterona. biopsia com dateamento do endométrio e. • Examinar a duração e função da fase folicular: incremento do estradiol. hirsutismo). • Excluir complicações de gravidez com dosagens de βhCG e ultra-sonografia. laparoscopia. acompanhamento do crescimento e ruptura folicular e modificações endometriais com ultra-sonografia seriada. ressonância magnética. Notar que a dinâmica do incremento dos níveis de estradiol em dosagens seriadas não está. pelas características do inicio do fluxo menstrual (presença ou ausência de manchas antes do aumento do fluxo). doença de von Willebrand (fator VIII. estresse físico ou nutricional). biópsia do endométrio. hiperprolactinemia. • Considerar testes para identificar disfunções da tireóide. sinais de hiperandrogenismo (acne. peso. 5 mg VO a cada 4-6 (A). ser clínico ou cirúrgico. B. conservador ou radical. ou anovulatórios. Alternativa é usar etinilestradiol em altas concentrações 50mcg associado ao norderivado de 3 a 4 vezes ao dia. A. ou falha do estrogênio na tentativa de parar o sangramento. se disponível. FEBRASGO . Estrogênios: estrogênios conjugados 2. o tratamento poderá caracterizar ou não uma urgência médica. com anticoncepcional hormonal combinado (oral.Manual de Ginecologia Endócrina TRATAMENTO Diferenciar o tratamento segundo a(s): • Etiologia • Forma de apresentação clínica • Histologia endometrial • Metas da paciente Considerando estes aspectos. Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos. 76 . segundo a causa e as metas das pacientes. sem desejo de gravidez Estabelecer ciclos artificiais. 2. Não urgência • Seguir protocolo diagnóstico para identificar a causa (Tabela 4). • Considerar a histologia do endométrio. estendidos ou não. Não esquecer de prescrever antiemético e protetor gástrico associado ao tratamento. • Individualizar. Na urgência • Corrigir hipovolemia e manter hemodinâmica normal. • Definir se clínico ou cirúrgico 1. Clínico • Ciclos ovulatórios anormais. uso prévio prolongado ou irregular de estrogênios. transdérmico) (A)25. • Parar o sangramento 1. vaginal. • Ciclos ovulatórios com exacerbação do sistema fibrinolítico Antifibrinolíticos (↓ fluxo 40%-60%) (A)27. 2. Ácido tranexâmico: 250mg-2 cp 4x ao dia (A). • Ciclos ovulatórios anormais. endométrio). • Ciclos ovulatórios com alteração das prostaglandinas Inibidores de síntese de prostaglandinas (↓ fluxo 20%-40%) (A)13. inibidores da aromatase) e/ou gonadotrofinas (FSH. Progesterona (P): (↓80% -97% A).Manual de Ginecologia Endócrina • Ciclos ovulatórios anormais ou anovulatórios com desejo de gravidez Assegurar foliculogênese. considerá-lo apenas na mulher com prole completa e falha do tratamento clínico. FEBRASGO . Levonorgestrel (LNG): (↓65% A). sem desejo de gravidez DIU com progestogênio: (↓ fluxo 65%-97%)28. 5 a 15 dias (A). 77 . Cirúrgico • Independente do método (histerectomia. ablação. ovulação e fase lútea normais com indutores da ovulação (citrato de clomifeno. Lembrar que as falhas no tratamento clínico são comuns na falha do diagnóstico das causas orgânicas. LH) (A). Ácido aminocapróico: 250mg-2 cp 4x ao dia (B). ou ovulatórios.29.26 Ácido mefenâmico: 500 mg-3x ao dia Piroxican: 20mg-2x ao dia Ibuprofeno: 600mg-2x ao dia Inibidores de síntese de prostaglandinas e ↓ fragilidade plaquetária Etansilato: 500 mg-4 dias. 87: 603-9. Lumsden MA. Menorrhagia II. 1967. Macisco J. Hogdahl AM. 2007b. Sharma JB. Critchley HOD. 45:320-51. Cameron I. 84:774-8. 2005. Curr Opin Obstet Gynecol. 1980. Arch Gynecol Obstet. 2007a. 1989. Fraser IS. 22. 5. Pathophysiology of endometrial bleeding. Behn BG. Thomas EJ. Woolcock J. definitions and classifications. 203:377-85. Hipermenorragia: Fisiopatologia e conduta. Chimbira TH. Chiazze L. 1966. Halberg L. Boynton RE. 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Apesar das tentativas no estabelecimento de possíveis causas. mas tem sido descrito que em mulheres genéticamente normais 46. XX ou 46. muito frequentemente não se consegue estabelecer o fenômeno etiológico desencadeador. FEBRASGO . entidade caracterizada por Moraes- Ruehsen – Jones1 em 1967. INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA A sua incidência é variável. O seu inicio é irregular e as manifestações clínicas simultâneas também o são.ptose e epicanto inverso Mutações dos genes dos receptores do FSH-LH Doenças Autoimunes Síndromes autominunes poliendocrinopáticas 1 e 2 Associação com outras Doenças autoimunes Falência ovariana autoimune isolada 80 . ETIOLOGIA E CALSSIFICAÇÃO São múltiplas as causas e fatores causais.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 9 Falência Ovariana Prematura CONCEITO A Falência Ovariana Prematura (FOP). 1:250 em torno dos 35 anos e 1:100 aos 40 anos de idade. XY Doenças Genéticas Falência Ovariana Familiar Galactosemia Defeitos enzimáticos tipo P450c17 Premutação FRAXA Síndrome da Blefarofimose. amenorreia secundária hipoestrogênica e hipogonadismo hipergonadotrófico. seguidos de outros períodos de normalidade menstrual e/ou reprodutiva. XX ou 46. genéticamente 46. Habitualmente estas gônadas são estrias conjuntivas fibrosas.quando as manifestações clínicas serão mais precoces e entre 16 e 21 anos de idade3 . FEBRASGO . A segunda entidade. pois esta entidade poderá ser caracterizada em irmãs ou primas da paciente afetada4. Outras mulheres com cariótipos 46. XXX. irão causar uma hipermetilação da região promotora do gene FMR1 e assim haverá o silenciamento da sua transcrição.XX cujas gônadas poderão abrigar poucos folículos.3) e estas repetições. Suas gônadas disgenéticas são desprovidas de folículos. 81 . é conhecida como síndrome de Swyer e possui as mesmas manifestações clinicas e laboratoriais. sendo superiores a 200.Manual de Ginecologia Endócrina Doenças Infecciosas Ooforite viral pós-parotidite Iatrogênica Quimioterapia Radioterapia Cirurgias pélvicas Causas ambientais Hidrocarbonetos policíclicos Idiopática Disgenesias Gonadais Dentre as disgenesias gonadais a síndrome de Turner ou monosomia do X. A síndrome do X frágil é causada por repetições de CGC (citosina-guanina) na região 5 do gene FMR1 no braço longo do cromossomo X (Xq27. tem manifestações clínicas e laboratoriais bastante evidentes. Dois segmentos desta região contem “lócus” para a função ovárica e perda destes setores induzem a falência prematura. exceto em pequeno grupo de pacientes portadoras de mosaicismo com cariótipo 45. sendo as mesmas remanescentes da crista germinal embrionária. 45 X. No cromossomo X a região mais importante para o funcionamento normal dos ovários é a Xq13-q26 sendo que translocações nestas áreas induzem um maior grau de apoptose dos oócitos e deste modo perda da função ovariana2. X/46.Poderá neste evento ocorrer também uma associação com retardo mental nestas pacientes. A investigação genética da FOP familial é necessária para caracterizar possível pré-mutação do gene FMR1. manifesta-se também pelos sinais de insuficiência ovariana. XY. mas com níveis elevados das gonadotrofinas hipofisárias.3-Xq22 . São FOP1 – que compreende perda no Xq26-quando a falência ovariana sucede em média entre 24 e 29 anos e o FOP 2 com perda no Xq13. XY poderão ter gônadas disgenéticas e manifestarem-se sem o desenvolvimento puberal e deste modo portadoras de amenorreia primária hipoestrogenica. dita também superfêmea com cariótipo 47. mas devido as gônadas serem testículos disgenéticos os mesmos deverão ser extirpados cirurgicamente após o diagnóstico Causas Genéticas A trisomia do cromossomo X . Este acúmulo induz dano folicular que resulta na FOP6 .hipoparatireiodi smo. FEBRASGO . lúpus eritematoso.diabete mellitus tipo 1 poderão se acompanhar de falência ovariana precoce8.Estas mutações dos exons do gene do FSHR induzem substituição de certos aminoácidos na proteína e deste modo alteram a composição protéica e interferem no receptor da superfície celular. A galactosemia é um erro inato do metabolismo causado pela mutação de 3 genes GALT : GALT-9p13. As entidades conhecidas como síndromes poliendocrinopaticas autoimunes 1 e 2 são síndromes autossômico recessivas raras. acúmulo de seus metabólitos em vários tecidos. tipo ooforite mumpica com processo ovariano destrutivo 9. agentes alquilantes. desencadeadores da FOP. sendo mais comumente associada ao hipotireoidismo. os procedimentos cirúrgicos ovarianos no tratamento das neoplasias benignas e ou malignas com maior radicalidade e a radioterapia são fatores danosos à estrutura dos ovários e. Por sua vez. têm maior possibilidade de recuperação espontânea. Infecções Doenças Infecciosas.as pacientes mais jovens e ainda possuidoras de maior população folicular nos ovários. da idade da paciente e do tempo de uso destes medicamentos. Iatrogenia Entre as causas iatrogênicas o uso de quimioterápicos. Também mutações em genes do receptor do FSH e LH foram determinados e por sua ações anormais há bloqueio das suas funções ativadoras ou mesmo bloqueadoras. Os efeitos adversos dos quimioterápicos e da radioterapia dependerão das doses empregadas. Também poderão coexistir miastenia gravis.Manual de Ginecologia Endócrina As alterações dos genes autossômicos poderão estar presentes em casos de FOP. Doenças Autoimunes Doenças autoimunes simultâneas a FOP sucedem em torno de 10 a 30% destas mulheres. pois os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos são agentes indutores da destruição dos folículos ovarianos ¹¹.mas quadros de insuficiência das supra-renais. GALK-17q24 e GALE-1p36 que induzem alterações enzimáticas resultando na deficiência da conversão da galactose em glicose. principalmente as doenças viróticas como a cachumba poderão induzir dano ovariano. artrite reumatóide e doença de Crohn. 82 . Ambientais Como causas ambientais o fumo também é um fator causal da senescência ovariana. Cerca de 2 a 8% das pacientes com FOP referem processo inflamatório prévio como sua possível causa10. O gene do FSHR e LHR localiza-se no lócus 21 do braço curto do cromossomo 2(2p21-p16)7 . assim. A síndrome blefarofimose-ptose e epicanto inversa é uma doença autossômica dominante devido a mutações do gene do fator de transcrição FOXL2 e no braço longo do cromossomo 3 (3q23) quando coexistem com FOP diversas anomalias faciais e das pálpebras5. havendo deste modo. As alterações do humor com quadros depressivos e de ansiesidade poderão suceder-se. O diagnóstico laboratorial é estabelecido principalmente pelas determinações dos níveis séricos de FSH .se folículos não forem evidenciados na análise anátomo-patológica da biópsia ovariana destas pacientes. FEBRASGO . mas as características macroscópicas dos ovários com sua redução volumétrica e aspecto de esclero-atrofia poderão auxiliar no diagnóstico e orientar quanto ao prognóstico reprodutivo. Torna-se fundamental o entendimento de que esta 83 . tipo fogachos noturnos-diurnos acompanhados de sudorese. dentro das épocas normais na adolescência. O cariótipo pode revelar deleções de fragmentos cromossômicos e possibilitar o aconselhamento genético.existir o restabelecimento temporário dos ciclos menstruais e também reprodutivo. principalmente nas eventualidades de amenorreia secundária hipergonadotrófica em mulheres com idade inferior a 30 anos. Estas manifestações em certas situações poderão ser transitórias e mesmo. O papel da biópsia ovariana procedida por via laparoscópica é bastante discutível quanto a definição do prognóstico14. TRATAMENTO E PROGNÓSTICO REPRODUTIVO A ocorrência e a detecção da FOP exige ação conveniente com o estabelecimento imediato de esquema de reposição hormonal substitutivo contendo estrogênio e progestogênios em doses fisiológicas. A sensibilidade e especificidade destes procedimentos são baixas. A análise citogenética com a determinação de anormalidades cromossômicas pelo cariótipo é recomendável. Ao exame genital sinais evidentes do hipoestrogenismo com vagina seca. embora alguns autores refiram que em certas pacientes estes tenham apresentado menarca mais tardia. Os mênstruos e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários ocorrem. dispareunia associada e reduções das dimensões uterinas pela atrofia genital. geralmente. dos ovários e a inexistência de crescimento de folículos intraováricos. dependendo do fator etiológico. principalmente com a detecção de anticorpos antitireoidianos.Manual de Ginecologia Endócrina DIAGNÓSTICO DE FOP O diagnóstico clínico é caracterizado essencialmente pela história clínica pessoal e familiar. suprarenálicos e/ou antiovarianos. Níveis séricos de FSH superiores a 40 mUI/ml em duas ou três dosagens repetidas selam o diagnóstico12. 25% a 40% destas pacientes poderão apresentar a ultrasonografia a presença de folículos intraovaricos ¹³. LH. Outros exames laboratoriais como avaliação de doenças autoimunes com comprometimento pluriglandular poderão ser necessários. Na sequência os ciclos tornaram-se irregulares e depois ocorre a instalação da amenorreia secundária com manifestações de hipoestrogenismo.No entanto. Prolactina e TSH.dependendo da anormalidade com vistas a sua repetição familiar15. A ultrassonografia pélvica evidenciará a redução das dimensões do útero. Este deverá ser sempre o intuito. Deste modo. A progesterona e/ou progestogênio terá indicação essencial na existência de útero. esta paciente terá ainda a possibilidade de gestar. A terapêutica hormonal substitutiva tem efeito neutro sobre o retorno da fertilidade20.mas ela espontaneamente poderá ocorrer em algumas poucas mulheres.embora alguns autores tenham referido que os níveis plasmáticos de androgênio nas portadoras de FOP fossem menores17. Quanto ao grau de prevenção do ponto de vista cardiovascular e ósseo e ou maior risco a neoplasias das mamas. A adição de androgênios a estas pacientes é discutível e não existem estudos suficientes quanto ao seu emprego. Com novas técnicas de reprodução assistida. se ocorrer ocasionalmente e de modo infreqüente uma ovulação. seja a ovo-doação e a tentativa de coleta de oócitos com criopreservação de fragmentos de tecido ovariano e seu emprego posterior nestas pacientes. 18. novas perspectivas passaram a existir. Em vista disto. principalmente em pacientes jovens que por inúmeras indicações necessitem de terapêutica quimioterápica. FEBRASGO . 22. Deste modo o estradiol ou outro estrogênio usado por qualquer via deverá atingir nível sistêmico adequado para induzir conveniente proliferação endometrial e na sequência com a adição de um progestogenio por 10 a 12 dias induzir o fluxo menstrual. além da substituição hormonal outras medidas são recomendadas: atividade física diária.Potencialmente teriam um risco maior para o desenvolvimento de processos degenerativos induzidos pelas alterações hormonais. esta situação é bastante controversa. ainda não existem análises e estudos convenientes. evitando-se assim a destruição de todo o tecido ovariano. época da ocorrência da menopausa fisiológica16. 84 .Manual de Ginecologia Endócrina substituição hormonal deverá ser mantida até a idade cronológica de 50 a 52 anos. evitando-se assim uma excessiva proliferação endometrial com quadros de hiperplasia-neoplasia nestas pacientes. evitar-se situações que acelerem a perda óssea como tabagismo e uso excessivo de bebidas alcoólicas19. As doses de estrogênio a serem administradas deverão ser superiores àquelas preconizadas à terapêutica hormonal em fase de climatério. dieta alimentar adequada e rica em alimentos contendo cálcio e vitamina D. Nas pacientes portadoras de doenças autoimunes o uso de glicocorticóides podem ocasionalmente induzir o retorno da fertilidade21. A escolha do regime e dos agentes terapêuticos (estrogênio e progestogênio) dependerá ou não do desejo da manutenção dos fluxos menstruais e da existência ou não do útero. mas parece mais recomendável a substituição hormonal cíclica e o emprego de estrogênios que não sejam supressores da ovulação. e com este direcionamento evita- se todos os fenômenos deletérios da falência ovariana precoce. Quanto ao restabelecimento da fertilidade. Deste modo. Pru JK. Autoimune adrenal insufficiency and autoimune polyendocrine syndromes : autoantibodies. Bene MC.ptosis. Am J Med Genet 1999. 10. Ryu HY et al. 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Hum Reprod Update 2002. Kalantaridou SN. As manifestações mais comuns são hirsutismo (60%). Os sinais e sintomas são geralmente leves. O diagnóstico é realizado pela dosagem de 17-OH-progesterona. por isto mulheres com HSC podem apresentar pseudo-hermafroditismo (genitália externa masculinizada e cariótipo XX). dependendo do grau de insuficiência enzimática (Tabela 1). doença autossômica recessiva metabólica mais comum. por haver bloqueio acentuado da 21-hidroxilase resultando em níveis reduzidíssimos de aldosterona e cortisol. Pacientes com HAC apresentam quadro clínico variável.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 10 Deficiência enzimática da suprarrenal de início tardio INTRODUÇÃO A Hiperplasia suprarrenal congênita (HSC). sendo a causa mais comum de hirsutismo de origem adrenal. virilização simples (produção adequada de aldosterona) e não clássica ou de inicio tardio. pela gravidade. Quando não há reposição imediata de corticosteróides e mineralocorticóides estes recém natos morrem logo após o nascimento. Na HSC-IT existe deficiência parcial de 21-hidroxilase. com alterações genéticas e deleções importantes. se apresentam como síndromes perdedoras de sal no período neonatal. Na puberdade. O hirsutismo tem boa resposta com antiandrogênios associados ou não ao bloqueio da supra-renal com corticosteróides (Tabela 1). A HSC-IT faz parte do diagnóstico diferencial das pacientes com hirsutismo e com síndrome dos ovários policísticos. A HSC de início tardio (HSC-IT) é a que se apresenta ao ginecologista. aparecendo mais freqüentemente na adolescência ou vida adulta. FEBRASGO . clinicamente. Os casos mais graves. oligomenorréia (54%). A primeira e a segunda estão associadas a pseudo-hermafroditismo ao nascimento e a terceira torna-se aparente na puberdade ou na vida adulta. condição com produção suficiente de corticosteróides e com níveis de androgênios elevados. resulta da deficiência parcial da enzima 21-hidroxilase (CYP21). e os sintomas refletem o acúmulo 17-OH-progesterona e seus metabólitos (C19 – androstenediona e testosterona). 87 . e em alguns casos é necessário o teste de estímulo com Cortrosina. O acúmulo de precursores desloca a esteroidogênese no sentido da produção de androgênios. Formas de HSC com mutação mais branda levam apenas à virilização. com a ativação do eixo da adrenal e aumento da esteroidogênese. pode ser dividida em 3 formas: perdedora de sal. Os casos leves podem não necessitar tratamento. acne (33%)1. deficiências leves da 21-hidroxilase podem se tornar aparentes. Manual de Ginecologia Endócrina Tabela 1 - Características clínicas da Hiperplasia Suprarrenal Congênita Clássica (HSC-C) e de início tardio (HSC-IT). Na HSC-IT existe deficiência parcial de enzimas envolvidas na conversão do colesterol até cortisol: 21-hidroxilase (CYP-21 ou p450c21). 88 . A enzima deficiente em mais de 90% dos casos é a 21-hidroxilase. deficiências de 11β-hidroxilase e da 3β-hidroxiesteróide desidrogenase são bem mais raras. FEBRASGO .C HSC-IT Virilização pré-natal Presente em mulheres Ausente Virilização pós-natal Presente em homens e mulheres Variável Síndrome com perda de sal ≈ 75% dos casos Ausente Deficiência de Cortisol ≈ 100% dos casos Rara Modificado de [2] CONCEITO HAS-IT é designada também como hiperplasia adrenal congênita não clássica. e seus metabólitos. desviando a rota para síntese de androgênios. 11-beta-hidroxilase (p450c11) ou 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (Figura 1). A forma assintomática é diagnosticada apenas pelos testes bioquímicos. A deficiência da enzima 21-hidroxilase faz com que haja acumulo de 17-OH-progesterona. HSC . leve ou adquirida. Colesterol 3 ß-hidroxiesteroide 17-liase pregnenolona deidrogenase 17-OH-pregnenolona DHEA 17 α-hidroxilase 17-liase 3 ß-hidroxiesteroide progesterona deidrogenase corticosterona A4 21-hidroxilase 17-hidroxiesteroide 11-desoxicorticosterona 11-desoxicortisol deidrogenase 11 ß-hidroxilase Testosterona corticosterona CORTISOL Esteroides sexuais ALDOSTERONA glicocorticoides mineralocorticoides Figura 1 - Diagrama simplificado da esteroidogênese adrenal. A menarca pode ser normal ou retardada e amenorreia secundária é comum. A rota da síntese dos mineralocorticóides requer níveis mínimos de atividade da 21-hidroxilase. sendo 75% forma perdedora de sal³. O ACTH estimulando a enzima Star promove a entrada do colesterol da porção externa para a interna das mitocôndrias. sendo esta uma etapa limitante da esteroidogênese. o principal substrato para a esteroidogênese. judaica ou da Europa oriental4. A produção de esteroides da supra-renal pode ser dividida em 3: mineralocorticóides. O controle hipotalâmico-hipofisário-adrenal ocorre pelos níveis circulantes de cortisol que exerce retrocontrole negativo no CRF e na secreção de ACTH. 20 liase converte 17-OH-progesterona até androstenediona e após testosterona. que irá sintetizar androgênios. chegando à freqüência de 1 a 2.7% em populações de origem hispânica.1). FEBRASGO . onde a enzima 17. FISIOPATOLOGIA A fisiopatologia da HAC é relacionada ao grau de deficiência da 21-hidroxilase. sendo a HSC com deficiência de mineralocorticóides (síndrome perdedora de sal) a forma mais grave da doença. A HSC com virilização simples está associada a pseudo-hermafroditismo e virilização ao nascimento. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Mulheres com HSC-IT apresentam apenas deficiência leve a moderada da enzima 21-hidroxilase.000 nascidos vivos. oligomenorréia ou amenorreia (54%) com ovários policísticos e acne (33%). A HSC-IT tem prevalência de 1:1000 na população branca. glicocorticóides e androgênios (Figura. sendo o principal a 17-OH-progesterona. na puberdade ou precocemente na vida adulta. resultando em pregnenolona. Após a menarca a manifestação mais comum de apresentação é o hirsutismo (60%). O excesso de 17-OH-progesterona é desviado pela rota metabólica intacta. que estimula a adrenal e gera acúmulo de produtos que deveriam ser metabolizados pela enzima deficiente (21-hidroxilase). Em algumas séries. não têm deficiência de cortisol e podem apresentar sinais de hiperandrogenismo tardiamente na infância. O sistema nervoso central controla a secreção de ACTH (sua variação diurna. 5 a 10% de meninas com pubarca precoce têm diagnóstico de HSC- IT.Manual de Ginecologia Endócrina EPIDEMIOLOGIA A incidência da HSC-C em programas de screening neonatal em 13 países é descrita como 1:15. Em mulheres adultas o sintoma do excesso de androgênios inclui hirsutismo (causa 89 . O bloqueio da síntese de cortisol pela deficiência de 21-hidroxilase na HAC provoca aumento da ACTH. os aumentos fisiológicos nas situações de estresse) através da secreção hipotalâmica do fator liberador de corticotrofina (CRF). As pacientes jovens com HSC-IT podem apresentar pubarca precoce. A seguir. os sintomas de hiperandrogenismo aparecem após os 45 anos¹. queda de cabelo na região temporal e infertilidade. A proporção de mulheres com HSC-IT sem sintomas não é conhecida. A produção de 17-OH-progesterona pós-estímulo inferiores a 500 ng/ dl. obesidade e doenças cardiovasculares4 . DIAGNÓSTICO O diagnóstico da deficiência da enzima 21-hidroxilase pode ser confirmado pela dosagem de 17-OH-progesterona. injeta-se por via endovenosa (ou intramuscular) 250 mcg de ACTH sintético (Cortrosina) e obtém-se uma nova amostra de sangue após 60 minutos do estímulo para repetir a dosagem de cortisol e 17-OH-P. levando à formação dos microcistos. Pacientes com HSC-IT têm densidade mineral óssea dentro da normalidade. o hormônio precursor à ação da enzima deficiente. Aumentos superiores a 1000 ng/dl são fortemente sugestivos do diagnóstico (Figura 2). entretanto o tratamento crônico com glicocorticóides aumenta o risco de osteoporose. ocasionalmente. Devido à superposição dos sintomas hiperandrogênicos é importante considerar HSC-IT no diagnóstico diferencial da SOP. Uma amostra de sangue para dosagens plasmáticas basais de 17-OH-P e cortisol é coletada. Teste do ACTH (da cortrosina): Realiza-se preferencialmente na fase folicular do ciclo em mulheres com ciclos regulares (mulheres anovuladoras em qualquer dia). A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma complicação secundária. A infertilidade pode ser o primeiro sintoma da HSC-IT em mulheres até então assintomáticas. FEBRASGO . praticamente afastam o diagnóstico de hiperplasia adrenal de início tardio. A frequência de HSC-IT em mulheres inférteis ou com sinais de hiperandrogenismo é de 1 a 2% 5 . A HSC-IT é diagnosticada em 2 a 10% das mulheres com sintomas de hiperandrogenismo. As conseqüências da doença a longo prazo são a resistência à insulina. detectadas usualmente em estudos de famílias acometidas por HSC. Uma dosagem alta de 17-OH-progesterona (> 500 ng/dl) é diagnóstica de HSC. Virilização acentuada não é comum. 90 . Uma das hipóteses etiológicas da SOP é a “programação” inadequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário pela exposição a excesso de androgênios das adrenais que alteram a secreção de gonadotrofinas e têm também efeito direto sobre os ovários.Manual de Ginecologia Endócrina mais comum de hirsutismo de origem adrenal). Algumas mulheres com HSC-IT são completamente assintomáticas. entretanto. 000 to 100. após 250mcg de cortrosina.000 ng/dL. Os corticóides podem tornar os ciclos regulares. levando ao questionamento de que nas pacientes que desejam gestar a genotipagem seria indicada6. Devido aos efeitos colaterais dos corticóides e a necessidade de tratamentos longos.clássica tem teste de estímulo com dosagens de 17-OH-progesterona entre 20. FEBRASGO . o uso de anticoncepcionais e/ou antiandrogênios associados é o tratamento inicial padrão. TRATAMENTO Nas mulheres adultas com HAC-IT a utilização de antiandrógenos como acetato de ciproterona parece ser superior ao uso de glicocorticóides para o tratamento de hirsutismo e da acne8. HSC.Manual de Ginecologia Endócrina ≥ 500 ng/dl HAC-IT ≥ 200 ng/dl Normal 17-OH basal ≥ 1000 ng/dl Normal Teste do ACTH ≥ 200 ng/dl 250 mcg ≥ 1000 ng/dl HAC-IT cortrosina Figura 2 - Organograma do diagnóstico da HSC-IT: dosagem de ACTH basal e 60 min. e o risco de apresentar HSC-IT é de aproximadamente 15%7. Estudo de Bidet e cols. pois os valores matinais basais de 17-OH-progesterona podem não ser suficientemente alterados para estabelecer o diagnóstico. selando o diagnóstico apenas após estímulo. encontrou prevalência importante de mutação grave em pacientes com deficiência de 21-hidroxilase de início tardio. 91 . o uso de ACO promove a regularização da menstruação. Entretanto o risco de uma mulher com HSC-IT ter um filho com HSC grave é estimado em 2. que suprimem os androgênios ovarianos. No tratamento da anovulação (oligo/amenorreia) quando a gestação não é desejada. Por exemplo: paciente com suspeita de HSC-IT tem uma dosagem basal de 17-OH-progesterona de 100 ng/dL. e após estímulo os valores são maiores que 2000 ng/dL.5%. O teste é fundamental para o diagnóstico da forma de início tardio. também diminuem o ACTH e os androgênios da suprarenal. Anticoncepcionais orais. entretanto não fornecem contracepção e têm efeitos adversos importantes. Também a prednisona (5 a 7.W. Moran. Bornstein.C. 30(1): p. Reproductive Outcome of Women with 21-Hydroxylase-Deficient Nonclassic Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med.R. 7.. Nimkarn. J Clin Endocrinol Metab. O objetivo é a normalização da testosterona. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. 1570-8. R. et al.. New. J Clin Endocrinol Metab. 6. Endocrinol Metab Clin North Am. 89(2): p. J Clin Endocrinol Metab. et al. et al. 38(4): p. é o tratamento preferido para adolescentes e adultos após o fechamento das cartilagens de crescimento. ‘87(9): p.. 2009. androstenediona. 8. 94(5): p. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. 15-30. 21-Hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia is a progressive disorder: a multicenter study. Congenital adrenal hyperplasia. LEITURA SUPLEMENTAR 1. and P. 92 . a dexametasona. deixar a 17-OH-progesterona minimamente elevada (entre 200 e 1000 ng/dL) e normalizar os sintomas de acne e hirsutismo. Therrell. M.. J Clin Endocrinol Metab.L. 4. 2009. e testosterona devem ser medidas regularmente. Lin-Su.. 2125-36. P. 91(9): p.. Endocrinol Metab Clin North Am. Congenital adrenal hyperplasia. White. Azziz.. 2006. exceto se estiver usando doses supra fisiológicas de corticóide. 183(6): p. na dose de 0. A menor dose capaz de controlar os sinais e sintomas deve ser usada.Manual de Ginecologia Endócrina Se a fertilidade é desejada. Merke. 5.. S. 2004.. 776-88. Não há necessidade de elevar a dose de glicocorticóides em momentos de estresse. 2005. 3451-3456. B.25 a 0. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. 3. Como monitoramento do tratamento. 2. as concentrações de 17-OH- progesterona. 2003. et al. Steroid 21 hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. DHEA.75 mg. Deve-se alertar a paciente quanto aos sinais e sintomas de síndrome de Cushing e orientar medidas para evitar a perda óssea. Dexametasona é geralmente indicada como tratamento inicial para induzir ovulação seguido do citrato de clomifeno. 699-718. Moran. 1468-74. Quando se opta pelo tratamento com glicocorticóides. 2000. Lancet. em geral. and M. FEBRASGO . Am J Obstet Gynecol. K.P. 4048-53. o uso de glicocorticóides pode restaurar a ovulação e os ciclos regulares. Bidet. Speiser. 2001. dada antes de dormir. C. Clinical and molecular characterization of a cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency and 330 family members. 349(8): p. 2002. 365(9477): p.I. 453-62. D. C.. 9. and S.5 mg) pode ser utilizada ao deitar. Não se sabe se as modificações são adaptativas e fisiológicas ou se promovem algum papel na gênese ou perpetuação desta morbidade. No entanto. catalisadora da cortisona a cortisol na célula alvo5. FEBRASGO . Na obesidade andróide a gordura deposita-se no tronco e abdomen e na ginecóide distribui-se na região glúteo- femural (quadril. em condições normais. O tipo andróide traz maior risco. as concentrações de LH parecem estar inversamente relacionadas ao peso corporal. Obesidade afeta aproximadamente 40% da população adulta no Brasil. a obesidade tornou-se mais prevalente que a desnutrição e doenças infecciosas1. quebra celular e liberação de ácidos graxos livres na circulação. podendo-se admitir a existência de obesidade quando a proporção de tecido adiposo ultrapassa 25% do peso corporal. Como conseqüência desta dieta e hábitos sedentários adquiridos. o teor de gordura é de 22% . ALTERAÇÕES HORMONAIS NA OBESIDADE O nível e a função de diversos hormônios encontram-se alterados na obesidade. Há aumento na freqüência e diminuição na amplitude dos pulsos de ACTH. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é hiperresponsivo. Com esses ácidos graxos livres a via de sinalização da insulina fica bloqueada. O clearance metabólico do cortisol está aumentado e apresenta forte correlação com a quantidade de gordura abdominal4. sendo estimada em 38. há distribuição central de gordura. pelo efeito da obesidade diminuir a amplitude dos pulsos de LH e resposta do gonadotropo ao 93 . Segundo a localização da gordura corporal a obesidade pode ser definida como de tipo andróide ou ginecóide.Manual de Ginecologia Endócrina CAPITULO 11 Obesidade e Reprodução INTRODUÇÃO As tendências de transição nutricional ocorridas no século passado convergem para uma dieta mais rica em gorduras. nádegas. havendo resposta aumentada do cortisol ao estimulo com ACTH. resultando em resistência insulínica periférica. Na mulher. são volumosos.6 milhões pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) em consenso com o Ministério da Saúde2. açucares. Embora não haja hipercortisolismo bioquímico. ativos e respondem à adrenalina com aumento da atividade da lipase. geralmente a obesidade não esta associada a alterações nos níveis das gonadotrofinas. Estes adipócitos. localizados nos depósitos profundos (abdominais). alimentos reduzidos em carboidratos complexos e pobre em fibras. impondo maior atividade local da enzima β-hidroxiesteróide desidrogenase. Na consideração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. pois seus adipócitos têm comportamento bioquímico díspares. coxas e parte inferior do corpo). mantendo os níveis séricos basais dentro do normal3. Provavelmente o excesso de estrogênio permanece armazenado no tecido adiposo. Ainda que a maioria das pacientes obesas não manifeste hiperandrogenismo. IMPACTO DA OBESIDADE NA REPRODUÇÃO A obesidade interfere de maneira múltipla no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. O resultado é a maior exposição tissular ao estrogênio livre. imprimindo alterações endócrino-metabólicas que predispõem o individuo a maiores riscos: amplificação da resistência à insulina. São múltiplos os mecanismos para explicar a associação entre obesidade. diminuição na taxa de fecundidade. Comparando as pacientes obesas e não obesas com ACH/ SOP aprende-se que a obesidade tem papel fisiológico específico.Manual de Ginecologia Endócrina GnRH6 .12 . as pacientes com anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos (ACH/SOP) tendem a ser obesas. O adipócito. Concentrações normais de androgênios e estrogênios em pacientes obesas refletem complexo mecanismo regulador entre taxas de produção e clearance. Em adição. principalmente a abdominal. resultando em alterações puberais. Havendo maior disponibilidade de estrogênios. Estas modificações resultam na elevação da proporção entre estrogênios ativos e inativos. A diminuição de SHBG acontece principalmente pelo aumento da insulina circulante. representa local de metabolismo e interconversão entre os androgênios devido ao conteúdo rico em 3β-hidroxiesteróide desidrogenase. sendo que crianças obesas iniciam a puberdade em idade mais precoce. diferenças na freqüência dos pulsos de LH não foram encontradas nas obesas. pode-se entender porque a obesa está protegida das manifestações androgênicas. Na obesa há menor 2-hidroxilação e maior produção de estrona. menor a probabilidade do individuo manifestar obesidade do tipo central. hiperinsulinismo. anovulação hiperandrogênica. sendo este aumento associado ao peso corporal e proporção de gordura10 e à diminuição de globulina carreadora dos esteroides sexuais (SHBG) como resultado do hiperisulinismo. menopausa precoce. substrato de estrogênios mais ativos. Sabe-se que crianças desnutridas não iniciam oportunamente os eventos puberais.8. e alteração nos esteroides e sua proteína de ligação (SHBG). Adicionando-se a informação de que estrogênios diminuem a formação dos receptores dos androgênios. como unidade funcional. A obesidade está relacionada à maior produção de estrogênios. diminuindo sua síntese hepática. 17-hidroxidesidrogenase e aromatases. FEBRASGO . esterilidade e abortamento7. Mesmo com estas modificações as dosagens de estradiol circulante mostram níveis dentro do normal ou pouco elevados11. alteração menstrual e anovulação com menor resposta aos indutores da ovulação6. dislipidemia. Nestes indivíduos a produção androgênica adrenal e ovariana encontra-se elevada e correlacionada com o índice de massa corporal (IMC). alterações menstruais. A simples diminuição 94 . Parece então haver associação entre evolução gonadal e nível de gordura corporal9. Não existe alteração na resposta hipofisária à administração de GnRH ou citrato de clomifeno. atresia folicular prematura e anovulação.Manual de Ginecologia Endócrina da SHBG determina o aumento do clearance metabólico de DHEAS. A leptina. No conjunto. No entanto. Deve-se orientar para: atividade física regular. Em paralelo a estas modificações. foliculogênese incompleta e anovulação19. Há ainda maior deposição de androgênios no tecido adiposo. ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE E ANOVULAÇÃO CRÔNICA HIPERANDROGÊNICA / SINDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS Dentre todas as repercussões da obesidade no sistema reprodutivo. restrição de carboidratos na dieta e reduzir o peso. Estas alterações são menos impactantes nas pacientes não obesas com ACH/SOP. local também capaz de produção ativa destes androgênios e conversão dos mesmos em estrogênios14. a síndrome dos ovários policísticos é a mais importante. testosterona. relativo do obeso7. não se pode excluí-la. estimulando a fosforilação dos resíduos de serina do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) e inibindo a tirosinocinase na subuninidade beta do receptor de insulina24. FEBRASGO . alterações menstruais. além de interferir na foliculogênese. perturba a maturação do oócito20 e regula a atividade do GnRH21. Embora a participação da leptina na fisiopatologia da ACH/SOP seja ainda contraditória. CONDUTA PARA MELHORAR A FUNÇÃO REPRODUTIVA EM PACIENTES OBESAS Como primeira medida ou pré-requisitos para posterior tratamento. a obesidade nestas pacientes é principalmente central. diidrotestosterona (DHT) e seu metabólito androstenediol13. estas alterações configuram o hiperandrogenismo dito funcional. foliculogênese incompleta. A elevação da insulina na ACH/SOP amplifica a produção de androgênios pelos folículos ovarianos e ainda favorece a secreção androgênica adrenal induzida pelo ACTH22. Tendo início na puberdade. diminuição acentuada da SHBG. maior disponibilidade tissular de androgênios e estrogênios. resultando em hiperandrogenismo. A hiperinsulinemia nas pacientes obesas com ACH/SOP deve-se (1) à elevação dos ácidos graxos livres. Na ACH/SOP há hiperatividade nos pulsos de LH e hiperativação do sistema hipotalâmico. com diminuição da sensibilidade dos receptores da insulina e a da captação de glicose no músculo esquelético23 e (2) maior produção do TNF-α no adipócito. Na fisiopatologia da ACH/SOP pode participar ainda a elevação da leptina sintetizada pelos adipócitos. Os mecanismos fisiopatológicos são distintos. resistência à insulina. há elevação compensatória na taxa de produção destes androgênios. nas não obesas o hiperandrogenismo não é funcional como ocorre na paciente com simples obesidade16.11. 95 . Cerca de 30%-75% das pacientes com anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos (ACH/SOP) são sobrepeso ou obesas15. androstenediona.18. anovulação e dislipidemia. amenorreia. resultando em efeito inibitório deste peptídeo sobre a esteroidogênese teca-granulosa. favorecendo o aumento da insulina e fatores de crescimento insulina símiles17. \ e garantia de ciclos ovulatórios28. Munarini A. 2001:294:2166-70. androstenediona. Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss.7g / dia tem mostrado capaz de diminuir os androgênios tanto de fonte ovariana como adrenal. Há estudo mostrando que nas pacientes em que a diminuição da insulina não ocorre. perda de peso. LEITURA SUPLEMENTAR 1. Em relação aos hormônios reprodutivos. na dose de 0. Casimirri F et al. Gambineri A. A metformina. Pasquali R. 96 . A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. a função ovulatória não é normalizada32. Science. redução da insulina. Nas pacientes com menstruações normais a redução do peso não modifica os androgênios circulantes e não eleva a SHBG27. Mullins JJ. 5. ainda que sem perda de peso.5g a 1. 2009. Seckl JR. A perda de 5%-10% no peso corporal destas pacientes reduz os níveis de insulina circulantes. Tomassoni F. Esta melhora pode ser atribuída à redução da hiperinsulinemia31. Obesity and polycystic ovary syndrome. 1989. Paterson J. 6. Masuzaki H. Pagotto U. Nas pacientes com ACH/SOP e resistência insulínica. Increased clearance of cortisol by 5beta-reductase in a subgroup of women with adrenal hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. tem mostrado melhorar a sensibilidade das obesas à insulina. A redução do peso tem-se mostrado eficaz nas obesas com SOP/ACH ou não. IBGE-Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Antenucci D. melhora a sensibilidade dos receptores de insulina ao diminuir os androgênios. e eleva a SHBG29. o uso de sensibilizadores do receptor insulina. DHEAS e 17-hidroxiprogesterona. regulariza os ciclos menstruais e favorece o resgate de ciclos ovulatórios. Morton NM. Pasquali R. a androstenediona e o LH. diminuindo seus níveis séricos. Forlani G. Ciampaglia W. 3. Shinyama H. Gambineri A. Nas pacientes com ACH/SOP as estratégias incluem mudanças de hábitos. melhorando a fertilidade. Pesquisa de orçamentos familiares- POF-2002-2003. 2. 4. J Clin Endocrinol Metab. a perda de peso diminui a testosterona total. 2002. Pasquali R. dieta com restrição calórica.Manual de Ginecologia Endócrina A simples redução calórica. Pagotto U. Há ainda diminuição nos níveis de LH e aumento de FSH e SHBG33. 68:173-9. J Endocrinol Inv. Assim ocorre diminuição da testosterona total e livre.26. Comunicação Social (6 de Dezembro de 2004). Preventing and managing the global epidemic of obesity: report of the Word Health Organization consultation on obesity. FEBRASGO . Int J Obes Rel Metab Dis. Pelusi C. redução dos androgênios circulantes. tem-se mostrado capaz de melhorar a função menstrual25. Walker BR. Geneva: Word Health Organization. como a biguanida metformina. 26:883-96.30. Vicennati V. 32:210-8. World Health Organization. Cognigni GE. Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Plycystic Ovary Syndrome Society. Obesity and reproductive disorders in women. 12. Mantzoros CS. 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