LEUCEMIAS AGUDAS EN PEDIATRIADra. Rosa Margarita Cruz Osorio. Leucemias agudas • Gpo. Heterogéneo de padecimientos que suponen proliferación desordenada de una clona de células hematopoyéticas. – Falla en los mecanismos de control negativo del crecimiento por mutaciones en los genes reguladores con proliferación desordenada e inhibición de la apoptosis. Leucemias agudas. • LA son la causa más frecuente de muerte por neoplasia en pediatría • La letalidad media anual es de 5 casos por 100,000 habitantes • En EU las leucemias representan el 27% de las malignidades en niños <15a. • LAL predomina en niños de 2-5 años y la LAM tiene 2 modalidades: primer año de vida y adolescencia Distribución de Leucemias en pediatría LAM 20% Leucemias agudas. LGC 5% LAL 75% LAL LAM LGC Factores de riesgo asociados a Leucemia LAL Factores aceptados Masculino 2-5 años Rx in útero o postnatal Sx Down Neurofibromatosis tipo I Sx Bloom Sx Schwachman Ataxia- telangiectasia Factores sugestivos Macrosomía al nacer Historia de pérdidas fetales LAM Hispanos Quimioterapia previa Sx. Down Anemia de Fanconi Neurofibromatosis tipo I Sx Bloom Sx Schwachman Monosomía 7 familiar Sx de Kostmann Alcoholismo durante el embarazo Exposición a pesticidas y solventes Factores de riesgo asociados a Leucemia LAL Evidencia limitada Tabaquismo materno Exposición ocupacional Infecciones postnatales Dieta Uso de cloramfenicol Vitamina K de RN Ultrasonido LAM Marihuana en el embarazo Cloramfenicol Probablemente no asociados Pui. Childhood leukemias.2000 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA En pediatría LAL • Leucemia más frecuente en pediatría 7580% • Pico máximo en preescolares • Ligero predominio en varones • Ha mejorado enormemente su pronóstico • Se considera la “GRA IMITADORA” • Debe tenerse en mente siempre LAL cuadro clínico • • • • • • • • Síntomas muy variables Fiebre 60% Fatiga 50% Mialgias y/o artralgias 40% Sangrados 38% Anorexia 19% Dolor abdominal 10% Cefalea, vómitos, dificultad respiratoria LAL cuadro clínico • • • • • • • • • • Signos muy variables Hepatomegalia 60% Esplenomegalia 50% Palidez, petequias, equimosis 70-80% Linfadenopatía Masa mediastinal 10% (cél T) Afección a SNC 5% (cél T) Afección testicular 2% (cél T) Leucemia cutis <1% Sx de Mikulicz ( afección de glándulas salivales) Diagnósticos sindromáticos que nos hacen pensar en LAL • Sx. Anémico • Sx. Hemorragíparo • Sx. Febril • Sx. Infiltrativo LAL hallazgos de Lab. • • • • • • • Anemia arregenerativa normo/normo Trombocitopenia Leucopenia, leucocitosis Hiperleucocitosis 15% Hipereosinofilia Linfocitosis relativa Granulocitopenia <500 en un 40% LAL hallazgos de Lab. • Ac. Úrico y DHL elevados • AMO >30% de blastos linfoides hace el Dx • FSP positiva a blastos si MO tiene <70% de infiltración • LCR con afección en 5% • Rx con masa mediastinal • Eco abdominal LAL clasificación • La manera más adecuada y aceptada es la clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética) LAL clasificación morfológica • Propuesta en 1976 por la FAB (investigadores franco-americo-británicos) • Se clasifican en 3 según las carácterísticas morfológicas de los linfoblastos – L1 – L2 – L3 o tipo Burkitt LAL L1 por FAB *Frecuencia del 82% *Blastos pequeños, del tamaño de 2 linfocitos, escaso citoplasma cromatina fina abierta, nucleolos apenas visibles, núcleo redondo *Relación núcleo-citoplasma alta LAL L2 por FAB *Frecuencia 15% *Blastos grandes y heterogéneos con abundante citoplasma, núcleos irregulares, cromatina abierta, nucleolos visibles LAL L3 por FAB *Frecuencia 3% *Blastos grandes y homogéneos, cromatina fina, nucleolos prominentes, abundante citoplasma con frecuente vacuolización LAL clasificación inmunofenotípica Inmunofenotipo PreB temprana PreB PreB transicional B T Marcadores + CD 19, CD 10 +, CD 22c, CD79c, Igµ c, tdt, CD19,CD22, CD79c, Igµc, tdt, CD10 CD19, CD10, Igµs, Igκ-λs CD19, CD10+, Igµs-, Ig κ λs CD2, CD5, CD7, tdt Frecuencia / pronóstico 54% / Bueno si tiene CD10+ 25% / Bueno 4% / Bueno 2% / Malo, pero ha mejorado 15%/ Malo LAL clasificación citogenética Tipo Hiprediploidia Hipodiploidia t(12;21) t(1;19) t(4;11) t(9;22) t(8;14) t(1;14) Frecuencia % 27-29 7 20-25 5-6 4-8 3-4 2 3-4 Asociación Precursor B, 1-10 a, cuenta baja de leucocitos Precursor B Precursor B, pseudodiploidia, 110a, PreB, pseudodiploidia, hiperleucocitosis, afecc a SNC CD10-, Precursor B, <1a, hiperleucocitosis, afecc a SNC Precursor B, >10a, hiperleucocitosis B maduro, L3, Afección extramedular CD10-, PreB, hiperleucocitosis SLE a 5años 80-90 % 50 % 85-90 % 70-80 % 10-30 % 20-35 % 70-85% con citarabina y CFM 60-70 % Factores pronósticos en LAL • Mal Prx. – Edad <1â. ó > 10â – Hepato y/o esplenomegalia que rebasa cicatriz umbilical – Masa mediastinal – Infiltración a SNC – Leucocitos > 50,000/mm3 – – – – – CD 10-, marcadores T Afección extramedular Hipodiploidia t(9;22), t(4;11), t(1;19) Índice de DNA <1.16 o >1.60 – Mal respondedor a esteroides. *factores que confieren riesgo a recaídas Principios del Tratamiento LAL • La leucemia es dentro de las neoplasias la entidad que requiere el tratamiento más prolongado (3 años) • La boga es utilizar quimioterapias combinadas; razones: – Evitar aparición de clonas resistentes – Citotoxicidad para células en reposo y en división – Potenciación bioquímica del efecto – Acceso a santuarios – Rescate Steel. Quimioterapia del cáncer. 2000 Principios del Tratamiento LAL • Fases del tratamiento LAL – Citorreducción temprana – Inducción a la remisión – Consolidación/intensificación – Pseudorreinducción – Profilaxis a SNC – Mantenimiento – Cese electivo de quimioterapia Citorreducción temprana • Prednisona 40-60 mgrs/m2 por 5-7 días • Induce apoptosis e interfiere en la transcripción – Gpo Italiano: buen resultado en Ph+ – Gpo Dana-Farber: buenos resultados con 3d – Gpo Alemán : buena respuesta en t(4;11) y CD 10- • Se postula como indicador individual de valor pronóstico Inducción a la remisión • Objetivos: – Convertir una MO en falla a una morfológicamente sana con mejoría clínica del paciente – En un tiempo de 28 a 35 días – PDN, Vincristina, Daunorrubicina, Lasparaginasa, Ciclofosfamida, Medicamento IT Criterios de remisión • MO con <5% de blastos • Hematopoyesis normal – Hb > 10 gr/dl en lactantes y > 11 gr /dl en preescolares y escolares – Plaquetas > 100,000/mm3 – NT > 1500/mm3 • Ausencia de Sx y SX existentes al Dx • Ausencia de blastos en LCR Consolidación/ intensificación. • • • • Crecimiento Gompertziano Blastos 1 x 10 9 Células en reposo entraran en ciclo Urge consolidación para evitar recaídas con medicamentos diferentes a los ya utilizados • Las pseudorreinducciones han mejorado el pronóstico Consolidación/Intensificación Combinación de medicamentos que: • Sincronizan células: – Vcr, L-asparaginasa, VM26 y AraC • Específicos de fase S – MTX, AraC, CFM, antracíclicos • Afecten células en reposo – L-asparaginasa, BiCNU Profilaxis a SNC • IT períodicas con triple esquema: MTX, HC y AraC • Radiaciones craneoespinales a las LA de alto riesgo Mantenimiento • El objetivo es MANTENER la Remisión • Los medicamentos más utilizados son: MTX, 6MP o 6TG, CFM y PDN Cese electivo de quimioterapia • Estudios han demostrado que se puede llevar a cese efectivamente a los 30 meses de RCC • Existe un 15% de posibilidades de recaídas • Por lo general en los primeros 2 años LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA En pediatría LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA • Desorden maligno de la médula ósea causada por la transformación de la célula pluri-toti-potencial • Representa el 15% de las leucemias agudas en pediatría Epidemiología LAM • 400 de 2,600 casos de LA en EU al año • Edad de presentación constante entre 1 y 10 años con pico máx. en adolescencia • Leucemia más frecuente en etapa neonatal Etiología LAM • Radiaciones • Benceno • Quimioterapia previa • Anemia de fanconi • Sx de Bloom • Sx de Kostmann • Anemia de Blackfan-Diamond • Sx de Down (M7) • Neurofibromatosis • Sx mieloproliferativo • Sx mielodisplásicos Clasificación FAB de LAM. ** M0 ( frec 2 %) -Mínimamente diferenciada -Mieloblastos grandes, agranulares -<3% de blastos MPO + -CD13 y 33 + **M1 (10-18%) -Sin maduración ->90% blastos agranulares, azurófilos con bastones de Auer, nucleolos prominentes -<10% células con cierto grado de maduración ->3% blastos MPO + Clasificación FAB LAM **M2 (27-29%) -Con maduración -30-89% de mieloblastos con cantidad variable de citoplasma, gránulos azurófilos y bastones de Auer, nucleolos prominentes ->10% de células con diferentes grados de maduración -<20% de monocitos Clasificación FAB de LAM **M3 -Premielocítica hipergranular (3-10%) ->10% premielocitos anormales hipergranulares -Proporción variable de bastones de Auer y células de fagott -CID **M3 variante o hipogranular -Núcleos bilobulados o reniformes, pocos gránulos, hiperleucocitosis, t(15;17) Clasificación FAB de LAM **M4 -Mielomonocítica (16-28%) -Diferenciación granulocítica y monocítica -La suma de mieloblastos, premielos y granulocitos es >30% y <80% -La proporción de premonocitos y monocitos es >20% -FSP con premonocitos y monocirtos >5,000. _M4 V eosinofílica con >5% de eosinófilos anormales. Clasificación FAB LAM **M5 (13-22%) -Monocítica ->80% células monocíticas -Tipo A: Escasa diferenciación -Tipo B: Diferenciada **M6 (1-3%) -Eritroleucemia ->50% componente eritropoyético -Eritroblastos bizarros, núcleos multilobulados, fragmentos nucleares Clasificación FAB LAM **M7 (4-8%) -Megacarioblástica ->30% blastos y una tercera parte megacarioblastos -Células pleomórficas semejantes a L1 y L2 -Protusiones hialinas, pseudópodos y satelitismo plaquetario -Fibrosis reticulínica -LAM de los Sx DOWN. Inmunofenotipo en LAM MPO CD33 CD13 CD45 CD11b, CD 11c, CD14, CD45 en M4 y M5 CD36, CD71 y Glicoforina A en M6 CD41, CD42b y CD 61 en M7 LAM asociaciones • • • • • • • • • • M0 M1 M2 M3 M4Eo M4 M5 M6 M7 del(5), del (7) _______ t(8;21) t(15;17) inv(16) Blastos presentan CD34 y tdt ________ Cloromas, buen Prx. CID, buen prx si tiene PML/RARA Afección a SNC y eosinofilia, buen pronóstico t(9;11) lactantes, afección extramedular t(9;11) y t(11;19) lactantes, afecc extramedular ________ _________ t(1;22) Niños <1a. Y SX Down, mal prx excepto si es Down Cuadro clínico LAM • Sx anémico, hemorragíparo, febril, infiltrativo • Dolor óseo o artralgias son menos frecuente con LAL • Menor hepatoespleno que en LAL • M4 y M5 son los más infiltrativos • M2 cloromas en piel, órbitas, cuello, piel • La afección a SNC al Dx es de 5-15% Datos de Lb en LAM • • • • Anemia normo-normo Trombocitopenia Leucocitosis o leucopenia CID mas frecuente en M3 por liberación de gránulos que son sustancias tromboplásticas que inician la cascada de la coagulación • Lisis tumoral raro • Leucostasis frecuente Tratamiento • Qtx y TPH no han logrado obtener más de 50% de posibilidades de SLE a 5 años • Las mieloides de mejor pronóstico y que de primera instancia no son candidatas a TPH son: LAM M2 con t(8;21) LAM M3 con t(15;17) gen quimérico PML/RARα y respuesta a ATRA LAM M4 Eos con Inv(16) LAM • En LAM no existen factores pronósticos por sí solos, desde que es LAM es de mal Prx excepto M2, M3 y M4 Eo Tratamiento • Inducción a la remisión: Significa lograr una MO de M3 al Dx a una en M1 con datos de recuperación hematológica y clínica del paciente, además de LCR nl. Esquema 7X3 ( Arac + daunorrubicina) Tratamiento LAM • Consolidación: Con un bloque fuerte de quimioterapia tratar de mantener la MO en M1 Esquema: dosis altas de AraC alternando con AraC+Dauno Tratamiento LAM • Profilaxis a SNC Aplicación de IT periódicamente Radioterapia en casos especiales Tratamiento LAM • Mantenimiento Fase más larga en que se mantiene MO en M1 Esquemas AraC + Purientol Tratamiento LAM • Cese electivo de quimioterapia Por lo gral. a los 24 meses de RCC Riesgo de recaídas en un 25% aún en los mejores países Las recaídas tempranas son de peor pronóstico.