Las interacciones e incompatibilidades de excipientes farmacéuticos coningredientes farmacéuticos activos: una revisión exhaustiva. ABSTRACTO Los estudios de compatibilidad de fármaco activo / excipiente representan una fase importante en la etapa de preformulación del desarrollo de todas las formas de dosificación. Las potenciales interacciones físicas y químicas entre los fármacos y excipientes pueden afectar a la naturaleza química, la estabilidad y la biodisponibilidad de los fármacos y, en consecuencia, su eficacia terapéutica y la seguridad. La presente revisión se refiere a los informes de la literatura de interacción e incompatibilidades de los excipientes farmacéuticos utilizados habitualmente con diferentes ingredientes farmacéuticos activos en formas farmacéuticas sólidas. Los ejemplos de las interacciones fármaco / excipiente activos, tales como transacilación, la reacción de pardeamiento de Maillard, reacciones ácidobase y los cambios físicos se discuten para diferentes principios activos farmacéuticos que pertenecen a diferentes categorías terapéuticas a saber antiviral, anti-inflamatorio, antidiabético, antihipertensivos, anti-convulsivos, antibióticos, broncodilatador, antimaláricos, antieméticos, antiamibianas, antipsicóticos, antidepresivos, contra el cáncer, anticoagulantes y fármacos hipnóticos sedantes y vitaminas /. Una vez que se entienden las reacciones de estado sólido de un sistema farmacéutico, los pasos necesarios se pueden tomar para evitar la reactividad y mejorar la estabilidad de las sustancias y los productos farmacéuticos. PALABRAS CLAVE: Incompatibilidad, la interacción, el ingrediente farmacéutico activo, excipientes, lactosa, estearato de magnesio. INTRODUCCIÓN Preformulación es el primer paso en la formulación racional de un ingrediente farmacéutico activo (API). Es una investigación de las propiedades físico-químicas de la sustancia fármaco, solo y en combinación con excipientes. Evaluación de las posibles incompatibilidades entre el fármaco y diferentes excipientes es una parte importante de preformulación. La formulación de una sustancia fármaco implica con frecuencia se mezcla con diferentes excipientes para mejorar la capacidad de fabricación, y para maximizar la capacidad del producto para administrar la dosis del fármaco eficaz. Los excipientes son conocidos para facilitar la administración y modular la liberación del componente activo. También pueden estabilizar frente a la degradación del medio ambiente. La mayoría de los excipientes no tienen acción farmacológica directa pero pueden impartir propiedades útiles a la formulación. Sin embargo, también pueden dar lugar a efectos involuntarios y / o no deseados tales como aumento de la degradación del fármaco. Sin embargo. es su capacidad para analizar rápidamente los excipientes potenciales para las incompatibilidades derivadas de los cambios de apariencia. a una temperatura no elevada durante un periodo específico de tiempo (típicamente 3-4 semanas) para acelerar la degradación del fármaco y la interacción con los excipientes. los resultados de DSC deben interpretarse con cautela. combinados con un conocimiento en profundidad de excipientes y sus posibles impurezas. en consecuencia. cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). En este enfoque. se añadió agua y. ya que las conclusiones basadas en los resultados de DSC solo pueden ser a menudo engañosas y poco concluyentes. La preservación de los recursos más de estos enfoques es computacional. o sin humedad. IST implica el almacenamiento de la droga-excipiente se mezcla con. Esto requiere una base de datos exhaustiva de grupos funcionales reactivos para ambos fármacos y excipientes. Tal enfoque proporciona un análisis rápido y no requiere sustancia a granel. DSC es una técnica valiosa. la desventaja de este . su eficacia y seguridad terapéutica. Pruebas de compatibilidad mezcla binaria es otro método de uso común.Interacciones físicas y químicas entre los fármacos y excipientes pueden afectar a la naturaleza química. que en realidad no es experimentado por la forma de dosificación. Otras características tales como un bajo consumo de ejemplo también hacen que sea un método atractivo. Aunque más útil. interpretnation de los datos no puede ser sencillo. en lugar de los métodos de almacenamiento estresados. Aunque. El enfoque de lodo de agua permite que el pH de la mezcla de fármaco-excipiente y el papel de la humedad a ser investigado. Por lo tanto. se almacenan en condiciones de estrés (también conocido como estrés isotérmica de prueba (IST)) y analizados mediante un método indicador de la estabilidad. Alternativamente. con o sin. Ha habido varios enfoques propuestos que satisfagan los requisitos de una pantalla de compatibilidad química fármaco-excipiente. El principal beneficio de DSC. a veces compactado o preparado como suspensiones. por ejemplo. existen riesgos inherentes con el uso de este enfoque computacional como la única fuente de información. se determina cuantitativamente. la estabilidad y la biodisponibilidad de los productos farmacéuticos. binaria (1: 1 o personalizada) mezclas de fármaco y excipiente. o la desaparición de los picos y / o variaciones en el AH correspondiente (entalpía de transición). En este método. Por lo tanto. DSC es actualmente la técnica líder en este campo. y. junto con los productos de degradación. las mezclas binarias se pueden cribar utilizando otros métodos térmicos. sin duda. tales como calorimetría diferencial de barrido (DSC). la muestra se expone a alta temperaturas (hasta 300 ° C o más). los resultados obtenidos con DSC siempre deben ser confirmadas con IST. donde la compatibilidad química de drogas-excipiente se puede predecir. Las muestras se observaron entonces visualmente en busca de cualquier cambio en el color o las características físicas y el contenido de drogas. Excipientes tales como almidón y povidona pueden poseer un contenido de agua alto (el contenido de humedad de equilibrio de povidona es de aproximadamente 28% a 75% de humedad relativa). Los resultados del uso de técnicas térmicas pueden ser indicativos de si las formulaciones son estables. ambos técnicas . por ejemplo HPLC. Del mismo modo. Es bien sabido que la compatibilidad química de un API en una mezcla binaria puede diferir de la de una formulación prototipo de componentes múltiples. La mayoría de los pequeños molécula de 'reacciones de inestabilidad de la API se produce a través de la hidrólisis. La incompatibilidad entre un fármaco y un excipiente per se. mayores contenidos de humedad y la humedad aceleran la degradación aún más. por ejemplo HPLC o HPLC-MS / MS. lo que indica el tipo de incompatibilidad que se ha producido. . Ciertas clases de compuestos son conocidos por ser incompatible con excipientes particulares. representa dos tipos diferentes de incompatibilidades. pero revelar ninguna información referente a la causa o naturaleza de cualquier incompatibilidad. La cantidad de API en la mezcla puede ser modificado según la relación de fármaco-excipiente previsto en la mezcla de compresión final. incluso si la humedad no está implicado en el esquema de reacción. y el calor siempre aumenta la velocidad de reacción. Las técnicas tales como la microscopía de fase caliente y microscopía electrónica de barrido se pueden utilizar en conjunción con DSC para determinar la naturaleza de un aparente incompatibilidad. DSC y IST deben utilizarse en combinación para la selección de excipientes. Existen muchas diferentes de humedad mediada por mecanismos de degradación. El nivel de humedad afectará a la estabilidad en función de la fuerza con que está obligado y si puede entrar en contacto con el medicamento (14). Una alternativa es poner a prueba las formulaciones "prototipo". pero las mediadas por humedad de la superficie parecen ser los más comunes. la oxidación y la reacción de Maillard. El calor y la humedad aceleran mayoría de las reacciones. En general se reconoce que la aspirina es incompatible con las sales de magnesio. ya que la humedad trae moléculas más juntos. Hay varios ejemplos de inestabilidad de la formulación resultante de interacciones sólido-sólido.método es que requiere mucho tiempo y requiere un análisis cuantitativo usando. que puede aumentar la degradación del fármaco. Un resultado más definitivo se obtiene usando. Calor y agua son los catalizadores primarios para interacciones drugexcipient y juegan un papel crítico en la degradación de una sustancia fármaco. isotérmica micro calorimetría es un método popular para detectar cambios en el estado sólido de mezclas de fármaco-excipiente través de cambios en el flujo de calor. Por lo tanto el conocimiento de la química de la sustancia fármaco y los excipientes a menudo puede minimizar las sorpresas de formulación. y lo que se produce entre una actividad de la humedad / agua de drogas y debido a la capacidad del excipiente para absorber la humedad. Idealmente. El contenido de humedad del fármaco y los excipientes juega un papel crítico en su incompatibilidad. Estas técnicas de estudio de la morfología de la sustancia farmacológica y pueden determinar la naturaleza de Physica l transformaciones. Excipientes generalmente contienen más humedad libre de la sustancia fármaco. almidón de 1500). probablemente es mejor evitar excipientes higroscópicos en la formulación de compuestos hidrolíticamente lábiles. Dependiendo del grado de susceptibilidad hidrolítica. estearato de sodio) se deben evitar como lubricantes de comprimidos si el API está sujeta a hidrólisis a través de la degradación de iones catalizada. compresión directa o granulación en seco es preferible. será difícil evitar porque el agua puede a menudo no puede ser totalmente excluida de las formulaciones de productos de drogas. que actúan como un eliminador de humedad para impedir que el fármaco viene en contacto con agua. por lo tanto. lo que aumenta en gran medida la posibilidad de compuestos degradantes incluso estable. problemas de degradación pueden. que son fácilmente hidrolizables. Formulación puede. el agua es capaz de equilibrar entre los diversos componentes. y el aumento de la cantidad de material amorfo. Una de las maneras más eficaces para estabilizar un medicamento sensible al pH es a través del ajuste del pH microscópica de la formulación. . pero el trabajo llevado a cabo por Kontny et al. Para los compuestos tales como el ácido acetilsalicílico. sales de estearato (por ejemplo estearato de magnesio. Por ejemplo. Movilidad molecular también es responsable de las reacciones sólido-sólido. diferentes enfoques para la granulación de la tableta se pueden utilizar para minimizar la hidrólisis. y en un intento de obtener el estado más estable termodinámicamente. Se recomiendan Excipientes con estabilidad y tamponantes agentes de alto pH. aumentando el número de defectos. La humedad es otro factor determinante principal de la estabilidad del producto en formas de dosificación sólidas. En la selección de excipientes. aunque existen ejemplos en los que el medicamento está formulado deliberadamente con más de secados excipientes higroscópicos (por ejemplo.En consecuencia. particularmente para fármacos que son altamente sensibles a la hidrólisis. por lo tanto. Además. Los sistemas con una mayor movilidad tienen más reactividad. La forma en que el agua facilita la degradación no se entiende completamente. Sin embargo se puede seguir produciendo incompatibilidad drugexcipient. es importante que los métodos de estrés incorporan agua para fomentar la formación de todas las impurezas posibles. potencialmente exponer la sustancia de fármaco a niveles más altos de humedad de lo normal. ha confirmado su importancia. La elevación de la humedad relativa por lo general disminuye la estabilidad. interacción química entre el fármaco y excipientes puede conducir a aumento de la descomposición. nitrazepam en el estado sólido mostró una relación lineal entre el logaritmo de la constante para la descomposición del fármaco a diferentes humedades relativas (19) tasa. Muchos excipientes son higroscópicos y absorben agua durante la fabricación. por ejemplo durante la granulación en húmedo. el aumento de la humedad también puede acelerar el proceso de degradación al facilitar la interacción con excipientes. También se espera que el estrés mecánico para acelerar tales reacciones mediante la creación de una superficie más grande. a granulación en húmedo. Aunque la mayoría de excipientes compendio tienen límites en metales. que además se cicla para formar un glicosamina seguido de una transposición de Amadori. es importante entender la pureza y la composición del excipiente antes de la formulación. El mejor enfoque es evitar que contienen excipientes reactivos oxidantes tales como peróxidos y óxidos metálicos ahumados como sílice de combustión y pirólisis de dióxido de titanio. Excipientes tales como povidona y polietilenglicoles (PEGs) pueden contener peróxidos orgánicos como subproductos sintéticos que son típicamente más reactivas que el peróxido de hidrógeno. lactosa. dextrosa) y los fármacos que contienen amina. .L. que es responsable de la incompatibilidad entre los excipientes que comprenden azúcares reductores (por ejemplo. Esta secuencia de reacciones se denomina la reacción de Maillard. y es responsable de un gran número de incompatibilidades entre APIs y excipientes.Las reacciones de oxidación son complejos y que pueden ser difíciles de comprender el mecanismo de reacción. Por ejemplo. óxido de etileno libre u otros agentes oxidantes a través del índice de peróxido o yodo todavía hay algunos casos de degradación oxidativa del fármaco debido a la presencia de peróxidos reactivos en excipientes tales como povidona. Por lo tanto. Además de aldehído-amina conduce a la formación de una base de Schiff. Además de aldehído-amina es otro tipo importante de reacción. Hartauer et al. Monkhouse enumera incompatibilidades de estado sólido comunes como se muestra en la Tabla 1. que ocurre a través de impurezas de peróxido en povidona. (2000) informaron de la degradación oxidativa de raloxifeno H. quitosano. se encuentra en su forma cristalina. La lactosa es un disacárido reductor y se han reportado reacciones entre él y los fármacos que contienen grupos amino. en lugar de. Las incompatibilidades de las API con diferentes excipientes farmacéuticos se discuten a continuación en las secciones posteriores relativas a excipiente tipos de la siguiente manera: sacáridos.Esta revisión se discute de incompatibilidades del API "molécula pequeña" asociado con diferentes excipientes farmacéuticos que se resumen en la Tabla 2. Esta interacción se muestra en la Figura 1. lactosa cristalina. . y misceláneo. SACÁRIDOS La lactosa es quizás uno de los excipientes utilizados más comúnmente en formas de dosificación oral farmacéuticas (comprimidos) y. generalmente se considera que menos reactiva. óxido de magnesio. celulosas. polímeros Eudragit. polietileno glicol. dióxido de silicio. lauril sulfato de sodio. estearatos. Esta secuencia de reacción de este tipo se conoce como la reacción de Maillard. lactosa amorfa causó un problema en la interacción de sulfato de dextroanfetamina con lactosa secada por pulverización. carbonatos. polisorbato 80. Blaug y Huang informaron que. dicálcico dihidrato de fosfato. polivinilpirrolidona. . La formación del producto de adición 1. mientras que un producto de la reacción de Maillard se formó por la interacción del fármaco con lactosa como se muestra en la Figura 1. La degradación de la droga se incrementó con el aumento de la temperatura y de la exposición a la luz solar.4%. Seproxetine. DSC y estudios de FT-IR mostraron que la aminofilina. temperatura ambiente (27 ± 3 ° C). es una amina primaria y un metabolito activo de la fluoxetina. también exhibió incompatibilidad con la lactosa debido a una reacción de Maillard. hay una formación de 1-4 producto de adición entre el fármaco y el ácido maleico facilitado por la humedad libre asociado con el almidón.4 se observó en la presencia de almidón pregelatinizado. .Hay una serie de informes de la incompatibilidad de la lactosa con las API que contienen aminas. glucosa (dextrosa) y lactosa) almacenadas a 5 ° C. Otro grupo de investigadores también informó de resultados similares a partir de experimentos de estabilidad usando aminofilina combinado con cuatro excipientes de comprimidos (almidón celulosa. El esquema de la interacción entre saproxetine y ácido maleico en presencia de almidón se muestra en la Figura 2. un inhibidor de la recaptación de serotonina. 45 ° C y en la luz solar directa durante 30 días. La degradación fue particularmente intensa en presencia de glucosa y lactosa y un cambio de color de blanco a amarillo producido en tales mezclas. Marrón decoloración apareció en muestras que contienen 1: 5 (w / w) mezclas de aminofilina y lactosa siguientes tres semanas de almacenamiento a 60 ° C. Un inhibidor de la ECA. Su sal de maleato de hemihidrato demostró una incompatibilidad con lactosa y almidón en una forma de dosificación de cápsula de gelatina. ceronapril que contiene una función amina primaria. un fármaco broncodilatador que consiste en un sistema de anillo de purina junto con un resto etilendiamina era incompatible con lactosa. A 45 ° C y en la luz solar tanto fármaco puro y sus mezclas cambiaron de color durante el período de almacenamiento. Los estudios de HPLC de las mezclas de ceronapril con lactosa después de 3 semanas de almacenamiento a 50ºC mostraron que la ceronapril había degradado en un 8. Análogo a una adición Michael. las mezclas binarias de metformina con el almidón y la lactosa mostraron interacción con el calentamiento. Se observó un cambio de color del comprimido debido a la degradación del fármaco en condiciones aceleradas. de nuevo. monohidrato de lactosa también interactuó con fármacos sensibles a la humedad y afectó a la estabilidad del fármaco. que indicó que el baclofeno. Una mezcla de clorhidrato de tiamina y la lactosa se sometió a la reacción de Maillard que forma la Nglicosilamina. cambios similares en los espectros se observaron para las mezclas binarias de las dos formas de lactosa con clorhidrato de tiamina. Una posible razón para esta interacción puede ser una reacción de Maillard entre el carbonilo lactosa que puede reaccionar con un grupo amino de la metformina. se somete a una reacción de tipo Maillard con lactosa. metformina: proporciones de almidón de 2: 8. Transformada de Fourier análisis de espectroscopia de infrarrojos (FTIR) mostró la formación del enlace imina. el cambio de la temperatura de fusión de la metformina y la entalpía de acompañamiento. La metformina es una biguanida clase de fármaco antidiabético también contiene un grupo amina primaria. para probar todas las mezclas de almidón metformina. El desplazamiento de la temperatura de fusión de la metformina.lactosa (-secada por pulverización) y lactosa anhidra â no era relevante para la reacción de Maillard porque la reacción de la lactosa se cree que se produce a través de una forma openchain. Lactosa secada por pulverización también contiene lactosa amorfa que es importante para la reactividad. que identifica la formación de una reacción de Maillard como se muestra en la Figura 1. Utilizando estudios de LC-MS mostró que era incompatible con lactosa como se indica por la formación de un producto de reacción de Maillard. confirmado mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS). Resultados de los estudios de DSC de mezclas físicas de la droga con lactosa sugirieron una incompatibilidad. 7: 3 y 8: 2. estearato de magnesio y agua. . 1: 1. confirmó la interacción entre los dos materiales. Baclofen es una amina primaria usada en el tratamiento de trastornos del movimiento espásticos.La amlodipina es un bloqueador de los canales de calcio de dihidropiridina que contiene un grupo amina primaria. glicosilo besilato de amlodipina se identificó como una causa importante de la degradación debida a una reacción de Maillard entre el fármaco y la lactosa. 3: 7. El aciclovir es una clase de purina del fármaco antiviral. Se encontró que era inestable en una mezcla de varios componentes con lactosa. que se convirtió adicionalmente a la cetona amino a través de un reordenamiento de Amadori. Se observó un cambio en la temperatura de fusión de la metformina para todas las mezclas sometidas a ensayo es decir. La configuración de una A. El pico de fusión para la metformina no era visible en presencia de lactosa que sugiere una interacción entre ellos. que contiene un grupo amina primaria. 5 cm-1 desapareció completamente el uso de aceclofenaco puro. lo que indica una posible interacción entre la ranitidina y lactosa. El antibacteriano mesilato pefloxacina droga también no contiene un grupo amina primaria o secundaria.5 cm-1 desplazan a 1762. Una incompatibilidad se informó en una mezcla 1: 1 binario del fármaco y la lactosa. Esto indica una interacción entre el fármaco y el excipiente. El etamsilato es 2.5 ° C. Esto era probablemente debido a la solubilidad sólida de lactosa en etamsilato. cambió a una temperatura más baja de 131. respectivamente. Los termogramas de DSC de las mezclas de etamsilato y lactosa mostraron picos adicionales.8 cm-1. el estrés resulta isotérmicas son más fiables. Este pico desa-peared y otro pico en 1771. el termograma de la mezcla binaria mostró un pico más amplio a 150 ° C y la desaparición del pico de fusión de lactosa a 222 ° C. Dado que las temperaturas elevadas en estudio DSC no son necesariamente relevantes a las condiciones ambientales. y Lycatab® (almidón de carbonato / calcio). El termograma DSC de monohidrato de lactosa mostró un pico de deshidratación a 150 ° C seguido de un pico de fusión endotérmica a 222 ° C. picos a 1848. El pico principal a 136. Mostró una incompatibilidad con lactosa secada por pulverización (SDL). Sin embargo. etamsilato. como se indica por la pérdida de la fusión característico pico endotérmico de perfloxacin mesilato en el termograma DSC. ranitidina y aceclofenaco son ejemplos. clorhidrato de fluoxetina. Además. además del pico correspondiente al punto de fusión del fármaco puro a 140. En la mezcla binaria de aceclofenaco y SDL (7: 3). Lactochem FP [Natural L (+) láctico]. los estudios de estabilidad adicionales . Sin embargo. La mezcla de fluconazol y lactosa mostró picos adicionales por DSC a 86.7 ° C en el termograma etamsilato original. Un nuevo aumento de la concentración de SDL dio resultados similares.6 y 1771.5dihidroxibenceno ácido sulfónico que contiene un grupo Nethylethanamine. un pico de IR a 1848. los resultados de los estudios de estabilidad isotérmicas no apoyaron las conclusiones de los resultados de la DSC. Pearlitol® (manitol). pero se informó de interactuar con dextrosa anhidra.1 ° C y 136. En la mezcla de aceclofenaco y SDL en una proporción de 6: 4.4 ° C. además de los registrados para los componentes individuales. Los cambios de entalpía en mezclas estaban dentro de un límite de 10% de la entalpía calculado. La droga es una amina secundaria.A pesar de aminas primarias son los sustratos con mayor frecuencia para la reacción de Maillard. también hay informes de reacciones de Maillard con aminas secundarias.4 ° C.6 cm-1 utilizando el aceclofenaco pura se observó. En el caso de la mezcla de lactosa etamsilato una endoterma prominente adicional apareció en 118.2 ° C. La ranitidina HCl es un fármaco utilizado para el tratamiento de la úlcera gástrica. Aceclofenaco es un fármaco no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) con un grupo amina secundaria. Hay también algunos informes de interacción lactosa con medicamentos no tiene un grupo amina primaria o secundaria tal como fluconazol y pefloxacina. Oxprenolol. Lactopress SD (lactosa directamente compresible). Por lo tanto. Otro fármaco de amina terciaria.14 ° C cambió a una temperatura más baja (135. la presencia de lactosa en la formulación se considera perjudicial para la estabilidad a largo plazo. Sin embargo.14ºC (probablemente debido a la evaporación de la humedad adsorbida) y 172. hay una fuerte evidencia de la estructura de fármaco inalterado y la falta de interacción química entre los dos. La incompatibilidad de la glipizida antidiabético con la mezcla de tampón / TRIS meglumina ha sido reportado.32 ° C en el termograma de DSC de meglumina. antihistamínico y sedante. Se observó una coloración amarilla causada por la interacción del grupo amino de tampón y de lactosa / TRIS meglumina.60 ° C). el pico de drogas había desaparecido y se observó un amplio pico endotérmico a 296. que amplió y cambió a una temperatura más baja (122. Debido a que se requiere que el modificador de la solubilidad (meglumina / tampón de TRIS) para aumentar la solubilidad de glipizida en la formulación. se concluyó que no había incompatibilidad química entre glipizida y tampón TRIS. No hubo aparición de nuevas bandas. En el . Se observó una interacción entre meglumina y glipizida pero no se ha establecido el mecanismo.81 ° C) para una mezcla glipizida y meglumina. Además.16 ° C. probablemente debido a la descomposición de TRIS buffer.mostró la presencia de bandas características correspondientes a la glipizida. los resultados de otras técnicas tales como IR y el análisis cuantitativo después del almacenamiento en condiciones de tensión. mientras que la interpretación de los resultados de la DSC solo.73 ° C (punto de tampón TRIS de fusión). el pico de tampón TRIS a 139. dio lugar a un color marrón en estudios estresados binarios mezcla (almacenada a 55 ° C durante 3 semanas) que indica una interacción potencial con monohidrato de lactosa. Meglumina es un amino azúcar derivado de sorbitol. lo que sugería una posible interacción. lo que sugiere una interacción entre los dos componentes. se deben tomar en conjunto con los resultados de DSC para llegar a una conclusión definitiva. clorhidrato de prometazina usado como antiemético. el espectro de IR de la mezcla de tampón TRIS glipizide. Además. Por lo tanto. Los resultados de la DSC son indicativos de una interacción entre la glipizida y tampón TRIS. la cautela debe ser ejercida. Siempre que sea posible. se encontró un pico endotérmico de fusión de glipizida que falta en una mezcla glipizida de lactosa. Se observó un pico endotérmico agudo en 130. El pico de drogas estaba completamente ausente en la traza de DSC de la mezcla. En el termograma de la glipizida y la mezcla de tampón de TRIS. Los resultados confirmaron que el DSC se podría utilizar como un método rápido para evaluar la compatibilidad entre un fármaco y excipientes. Sin embargo. seguido de una endotermia a 300 ° C. La traza de DSC de tampón TRIS mostró dos picos endotérmicos a 139.de formulación prototipo en condiciones aceleradas se pueden llevar a cabo para descubrir cualquier posible incompatibilidad. sin embargo.presente ejemplo. manitol mezcla con cualquiera de los isómeros de sodio de omeprazol en sus formas racémicas condujo a una disminución en la cristalinidad de las mezclas resultantes. Esto puede resultar en un aumento de la actividad de agua en regiones amorfas. cualquier posible incompatibilidad farmacéutica entre glipizida y tampón TRIS y estearato de magnesio se descartó. Castello y Azadas (1962) informaron de que la reacción de Maillard se produce sólo en presencia de una base de amina y no en la presencia de la sal. sodio Someprazole la cristalinidad se pierde. es adecuado para su uso con las API sensibles al agua. La mezcla de manitol y sodio R-omeprazol conduce a la disminución de las temperaturas de fusión y la ampliación de los picos de fusión que pueden atribuirse a la interacción entre dos estructuras cristalinas diferentes. Como tal. El manitol es un alcohol de azúcar derivado de un azúcar por reducción y es un uso común no higroscópico y químicamente estable excipiente. junto con IR y / o HPLC se emplearon con éxito para evaluar la compatibilidad de la glipizida con los excipientes utilizados en el desarrollo de formulaciones de liberación prolongada. primaquina y quinapril. primaquina. Con base en los resultados del análisis de IR y / o HPLC. Esto se ha atribuido a la continua cristalización del manitol de un sistema que es inicialmente sólo parcialmente cristalino. que sigue siendo uno de los diluyentes más ampliamente utilizados. algunos informes de efectos adversos de manitol sobre la estabilidad de los medicamentos. A pesar de la interacción bien conocida de lactosa con fármacos que contienen grupos amina primaria y secundaria. En el caso de S y R. No se observó interacción física significativa de Romeprazole con manitol a partir del análisis térmico localizado (LTA) y los resultados de DSC. en comparación con la de R-omeprazolmanitol.. La mayoría de las reacciones de Maillard puede prevenirse mediante la reducción de la actividad de agua en las formulaciones y el uso de un embalaje adecuado. el suministro de un medio alcalino en la humedad adsorbida. por ejemplo estearato de magnesio. Hay. La liberación de base libre de la sal de amina se produce por reacción del lubricante alcalino. los resultados de la DSC. que elimina de iones de hidrógeno con la formación de ácido esteárico. estearatos . clenbuterol. picotamida. Otras API que muestran las posibles incompatibilidades en mezclas binarias con lactosa incluyen ketoprofeno. Hubo una mejor compresión de la mezcla de S-omeprazol-manitol resulta en una superficie de la tableta más suave. con efectos adversos sobre la estabilidad posteriores (104). Se utiliza principalmente como un diluyente (10-90%) en las formulaciones de comprimidos. senósidos A y B y lisinopril. donde se encuentra el medicamento. El manitol se encontró que era incompatible con omeprazol (57). con buenas propiedades de flujo y una alta compresibilidad. las mezclas de clorhidrato de fenilefrina y la aspirina contenían 80% de fenilefrina acetilado después de 34 días a 70 ° C. Miller y York describen la formación de una película superficial estearato de magnesio alrededor de las partículas de ácido acetilsalicílico. Troup y Mitchner (111) informaron de la reacción de hidrocloruro de fenilefrina con ácido acetilsalicílico. Kornblum y Zoglio encontraron que la tasa de descomposición del ácido acetilsalicílico en suspensiones con lubricantes. La literatura muestra que hay numerosos informes de la incompatibilidad entre los estearatos e ingredientes farmacéuticos activos. lo que generaría una capa de líquido sobre la superficie de las partículas de estearato de magnesio. dado cuenta de que en presencia de estearatos de ibuprofeno forma un eutéctico que sublima. donde un grupo acetilo se transfiere de ácido acetilsalicílico a la fenilefrina. creando un ambiente de pH que era perjudicial para la estabilidad del compuesto. incompatibilidad química entre la aspirina y estearato de magnesio resultados en una serie de productos potencialmente no deseables. Además se produjo algún producto diacetilado. Otros informes sugirieron que el principal mecanismo de incompatibilidad era una reducción en el punto de ácido acetilsalicílico de fusión. mientras que la adición de estearato de magnesio solo dio lugar a la descomposición completa en 16 días. Esta reacción puede transcurrir por acetilación directa. Del mismo modo. Esta formado una tampón con ácido acetilsalicílico solvatada. Adición de almidón y el estearato de magnesio se desaceleró esta reacción a aproximadamente 1% en 34 días. lo que sugiere que el contacto íntimo entre los dos materiales puede facilitar el descenso del punto de fusión del ácido acetilsalicílico. su degradación se asocia a menudo con la presencia de agua y / o pH alcalino. Además Gordon et al. se asoció con la alta solubilidad de la sal de magnesio de ácido acetilsalicílico. el ácido salicílico y ácido salicílico acetilsalicílico salicílico. Del mismo modo. La presencia de películas de líquido alrededor de la descomposición de las partículas de ácido acetilsalicílico se demostró por examen microscópico. . por tanto.El estearato de magnesio se utiliza ampliamente como un lubricante en la fabricación de formas de dosificación sólidas farmacéuticas. la relación entre el pH y la descomposición es controversial. acelerando de este modo la descomposición. También se ha sugerido que la presencia de impurezas de MgO en estearato de magnesio a catalizar la degradación por la creación de un pH alcalino environment. con algunos autores afirman que el pH no juega una parte significativa en el estado sólido descomposición. Por ejemplo. tales como estearato de magnesio. mezclas de comprimido que contiene aspirina y los fármacos con grupos acetilados fácilmente reaccionan para dar compuestos de acetilo y ácido salicílico. Varias teorías se han sugerido para explicar el mecanismo de esta incompatibilidad química. tabletas de aspirina o acetaminofén con codeína produjeron drogas acetilados cuando se calienta. tales como el ácido salicílico. El ácido acetilsalicílico es un medicamento sensible a la humedad.However. La endoterma de fusión ancha en 110 ° C a 118 ° C para el estearato de magnesio estaba ausente en la mezcla binaria. una clase de bencimidazol de fármaco antihelmíntico mostró una incompatibilidad en una mezcla 1: 1 binario con estearato de magnesio. la formación del producto A se aceleró junto con la formación de otros dos productos de degradación B y C (Figura 3). 90% del fármaco degrada en 1 semana. En un estudio separado. un fármaco utilizado para el tratamiento de la angina de pecho mostró una incompatibilidad en una mezcla binaria con estearato de magnesio.Oxprenolol clorhidrato. en presencia de estearato de magnesio. Basado en una investigación HPLC. Sin embargo. La estructura de producto de degradación C parece ser transcrito incorrectamente en el documento original (metil terminal adicional no debe estar presente) (40). cuando una mezcla 1: 1 de fosinopril . Estudios de compatibilidad de la ACE de sodio inhibidor fosinopril con diferentes excipientes y agua añadida 20% dieron como resultado la formación de degradación del producto A como se muestra en la Figura 3. La mezcla binaria mostró dos picos endotérmicos superpuestos con inicios de la transición a 85 ° C y 96 ° C. La exposición de la mezcla binaria al calor y la humedad resultó en la degradación confirmado por DSC y HPLC. Albendazol.
Report "Las Interacciones e Incompatibilidades de Excipientes Farmacéuticos Con Ingredientes Farmacéuticos Activos Traducido"