JAK-STAT - Completo.pdf

April 2, 2018 | Author: romulo_moraes_silva | Category: Receptor (Biochemistry), Cytokine, Virus, Apoptosis, Hiv


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INTRODUÇÃOA via de sinalização JAK-STAT (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription) é uma via utilizada para a sinalização das citocinas e fatores de crescimento. As respostas celulares mediadas por esta via incluem proliferação, diferenciação, migração, apoptose e sobrevivência celular, dependendo do sinal, tecido, e contexto celular. A via JAK / STAT é essencial para numerosos processos de desenvolvimento celular e homeostasia, incluindo a hematopoese, desenvolvimento de células imunes, crescimento do organismo, e desenvolvimento da glândula mamária. Mutações da JAK podem causar inúmeras doenças, incluindo deficiência severa do sistema imune, Síndrome de Jó (síndrome hiper-IgE ou hiperimunoglobulinemia E), certas leucemias, Policitemia vera, e outras desordens mieloproliferativas. Devido ao seu papel no desenvolvimento de doenças e à sua importância central na resposta imune, as JAKs tornaram-se alvos atrativos para o desenvolvimento de terapias para uma grande variedade de desordens hematopoiéticas e do sistema imune. 4 e M de moesin). o domínio SH2. são fatores de transcrição que foram originalmente descritas por Darnell et al. (ALBERTS.STATs Transdutores de sinais e ativadores de transcrição.1. Um domínio exibe a atividade quinase. 2010) A estrutura das JAKs engloba 4 domínios funcionais: o domínio FERM (F de 'fourpoint-one' ou 4.1 – JAKs Janus quinase (JAK) é uma família de cinases intracelulares. STATs apresentam uma estrutura modular com sete domínios bem definidos. o domínio pseudo-tirosina quinase. Já foram identificados 7 genes codificadores de STAT em mamíferos. Estudos subsequentes mostraram que STATs desempenham papeis críticos nas vias de transdução de sinais desencadeados por várias citocinas e fatores de crescimento.2 . denominadas STAT-4α e STAT-4β. (JATIANI. denominadas STAT-5a e STAT-5b. O nome é uma homenagem ao deus romano de duas caras. Como a maioria dos fatores de transcrição. 2011) 1. e o splicing alternativo ou a clivagem proteolítica póstradução gera formas adicionais de STAT 1 e 3. A STAT-4 também existe em duas formas. R de radixin. E de ezrin. enquanto o outro regula negativamente a atividade quinase do primeiro. Janus. (3) um domínio de ligação a DNA. 2011) Figura 1. PRINCIPAIS COMPONENTES DA VIA 1. Embora a região JH2 não seja uma tirosina-quinase funcional. e um domínio de tirosina-quinase cataliticamente ativo.JAK/STAT PATHWAY 1. (2) um domínio em filamento helicoidal. são codificadas por genes separados que estão ligados em tandem (sequência repetida). não-receptores de tirosina que transduzem sinais mediados por citocinas através da via JAK-STAT. Estrutura da Janus Quinase (JAK). incluindo (1) um domínio N-terminal conservado. (4) uma região 5 . este domínio regula negativamente a atividade de proteínas JAK. (Jatiani. e duas isoformas de STAT-5. porque as JAKs possuem dois domínios de transferência de fosfato quase idênticos. ou STATs. no qual X é qualquer aminoácido. Os receptores do tipo I são dímeros ou trímeros que geralmente consistem em cadeias únicas capazes de acoplar os ligantes e uma ou mais cadeias destinadas à transdução dos sinais. 2011) 1. (5) um domínio SH2.Receptor de Citocina Os receptores das citocinas apresentam sempre duas cadeias de domínios citoplasmáticos. Estrutura das STATs e seus domínios. e (7) um domínio de transativação C-terminal.3 . As sequências 6 . 2015) Figura 2. coiled-coil (helicoidal). (6) uma ativação de tirosina. WALTERS. 2011. Domínio N-terminal. Essas cadeias possuem um ou dois domínios contendo um par conservado de resíduos de cisteína e um motivo peptídico proximal membranar contendo a sequência triptofanoserina-X-triptofano-serina (WSXWS). cada uma das quais ligada a uma JAK. (Jatiani. e transactivation (domínio de transativação). (JATIANI. Na via JAK-STAT os receptores envolvidos são os do tipo I e II. SH2. DNA binding (ligação a DNA). linker (região de ligação).de ligação. A fosforilação JAK-mediada do receptor cria sítios de 2 (SH2) domínios das STATs.conservadas dos receptores formam estruturas que se ligam às citocinas que têm quatro alças de hélice alfa e são conhecidas como citocinas do tipo I. dessa forma. em alguns casos.. 2002. Contudo. 2. MURRAY. (ABBAS. (ALBERTS. (HARRINSON.. bem como os seus receptres associados. ativam a expressão gênica. Além da ativação de genes que codificam proteínas que medeiam a resposta induzida pelas citocinas. somente esses mecanismos de retroalimentação negativa não são suficientes para finalizar a resposta. As respostas mediadas pelas STATs são reguladas por retroalimentação negativa. 2007. Algumas destas proteínas se ligam às JAKs fosforiladas. MECANISMO DE ATIVAÇÃO O atual modelo de sinalização via JAK/STAT indica que o acoplamento de uma citocina (molécula ligante ou sinal) ao receptor de citocina ativa a sua combinação com uma proteína JAK (Janus Kinase). inativando-as. 2007) Assim. a fosforilação de serina em resíduos chave (pelas JAKs e outras quinases intimamente associadas) que conduz o trânsito para o núcleo. O recrutamento de STATs é seguido por fosforilação das tirosinas e. 2012. mas a especificidade para cada citocina é determinada pelos aminoácidos que variam de um receptor para outro. IL-20 e IL-26. O’SHEA et al. mas os receptores do tipo II não têm o motivo WSXWS. a via de sinalização JAK-STAT é uma das mais diretas. 2012) Os receptores do tipo II são semelhantes aos do tipo I porque possuem dois domínios extracelulares com cisteínas conservadas. que ao serem fosforiladas se dissociam do receptor. (MURRAY. A inativação das JAKs e das STATs requer a desfosforilação de suas fosfotirosinas. Essa família inclui os receptores para os interferons e das interleucinas: IL-10. esta associação por sua vez permite a fosforilação do domínio citoplasmático do receptor para permitir o recrutamento de STATs. 2010) 7 . BEHRMANN et al. outras se ligam aos dímeros de STAT fosforilados e os impedem de se ligar aos seus DNAs-alvo. Todos os receptores de citocina do tipo I e II utilizam a via de sianlização JAKSTAT. 2002) Domínios citoplasmáticos dos receptores de citocina associam-se com JAKs nos sítios de ligação situados perto da membrana. dimerizam e deslocam-se para o núcleo onde se ligam a regiões específicas do genoma e. os dímeros de STAT ativam também genes que codificam proteínas inibidoras que ajudam na finalização da resposta. REGULAÇÃO NEGATIVA DA SINALIZAÇÃO VIA JAK-STAT Em todas as vias de sinalização que usam fosforilação de tirosinas. 2012) 3. 2010) Além dos efetores da via JAK / STAT. O melhor caracterizado destes é SHP1. estas são revertidas por desfosforilação pelas tirosinas-fosfatases. que invertem a atividade das JAK. Estas enzimas são tão importantes nos processos de sinalização quanto as tirosina-cinase que adicionam os fosfatos.Figura 3. há três classes principais de reguladores negativos: SOCS (supressores de sinalização de citocinas). (ALBERTS. ele contém dois domínios SH2 e pode ligar-se a qualquer JAK fosforilada ou receptores 8 . PIAS (proteínas inibidores de STATs ativadas) e PTPs (proteína tirosina-fosfatase). Via de sinalização JAK/STAT ativada pela citocina. Talvez o mecanismo mais simples é o da tirosina-fosfatase. (ABBAS. PIAS3. 2002) A terceira classe de reguladores negativos são as proteínas PIAS: PIAS1. As SOCS podem afetar sua regulação negativa por três meios. O câncer acomete cerca 0. sendo mais incidente em países caribenhos e da África. 2004) 4.fosforilados para facilitar desfosforilação. entretanto.1 . dos receptores. tal como STATs. não possuindo cura até o atual momento. PATOLOGIA RELACIONADA À VIA 4. estudos realizados pela Academia Nacional de ciências do USA têm mostrado como proteínas produzidas por esse organismo podem desencadear uma série de 9 . GREENHALGH e HILTON.Linfoma/Leucemia de Células-T do Adulto (ATLL) O mundo microscópio é demasiado complexo. Não se conhece muito bem o mecanismo oncogênico desse vírus. (RAWLINGS. principalmente ao sistema imune. como é conhecida popularmente. ou apenas HTLV-1. linfoma. Em terceiro lugar. (MURRAY. (RAWLINGS. As SOCS completam um ciclo de feedback negativo simples no circuito JAK-STAT: as STATs ativadas estimulam a transcrição dos genes SOCS e as proteínas SOCS resultantes vinculam-se às JAKs fosforiladas e seus receptores para desligar o percurso. SOCS podem interagir com complexos e facilitar a ubiquitinação da JAK e. As proteínas PIAS ligam-se a dímeros ativados de STATs e impedem sua ligação ao DNA.8% da população geral do Brasil. presumivelmente. as proteínas SOCS podem ligar-se diretamente nas JAKs ou nos receptores para inibir especificamente a atividade cinase da JAK. Em segundo lugar. ou. 2007. ALEXANDER. PIASx e PIASy. para o receptor. Uma das enfermidades que acomete essa “máquina” biológica é a leucemia das células-T do adulto (ATLL). por ligar fosfotirosinas nos receptores. o qual origina uma série de malefícios ao indivíduo acometido. 2004. Primeiro. 2001) Proteínas SOCS são uma família de pelo menos oito membros contendo um domínio SH2 e uma SOCS box no seu grupo C-terminal. ainda mais quando o assunto é patologias envolvendo a célula. Acredita-se que o principal agente causador seja o vírus linfotrópico de células T humanas do tipo I. as SOCS bloqueam fisicamente o recrutamento de transdutores de sinal. Esta patologia está associada a um desregulamento na rota JAK/STAT ocasionado por um retrovírus pertencente à família do HIV. A ubiquitinação diminui sua estabilidade e marca para a degradação nos proteassomos. pois as IL-2s servem como ligantes permanentes para as JAKs. Uma vez diagnosticado. descamação. Apesar dos avanços científicos. bem como solução terapêutica para eliminar completamente o vírus do organismo infectado. fraqueza. amamentação por via vertical. Isso se deve. crônica e aguda. crescimento dos linfonodos. sendo esta última considerada a mais agressiva. até se sobrecarregar e parar de funcionar. formigamento. não mais promovendo o feedback negativo. linfomatosa. é tida como principal causado dessa leucemia. Epidemiologicamente. principalmente nos membros inferiores. o vírus HTLV-1 é transmitido através de relações sexuais desprotegidas. o que produz uma expansão clonal. Entre os sintomas. isto é. Ela é capaz de induzir a “imortalização” da célula. momento este em que os sintomas da leucemia se agravam. como STATs. transfusão sanguínea ou pelo uso compartilhado de instrumentos perfuro-cortantes contaminados. alterações visuais e enfraquecimento ósseo. impedindo sua sinalização para morte. A proteína viral Tax. 10 . lesões cutâneas acentuadas. Ocorre então que as proteínas supressoras da sinalização de citosina (SOCS-proteínas) começam a falhar devido ao grande número de STATs dimerizadas e fosforiladas. Pesquisas provaram que essa proteína estimula a ativação em massa de Interleucinas-2 (IL-2) e seu receptor (IL2Rα) por linfócitos T e macrófagos. A proteína Tax possui origem oncogênica e é extremamente necessária para o desenvolvimento da ATLL. até o momento. há dores em diversas regiões corporais. que por sua vez promovem o ciclo celular e bloqueiam a apoptose. Talvez seja esse o motivo pelo qual os pacientes acometidos pela ATLL sucumbem em menos de doze (12) meses após adquirirem a doença. uma proliferação celular das células T. assim como o HIV. A célula passa a se dividir incessantemente sem nenhuma organização. a ATLL pode ser classificado quanto a sua intensidade em quatro subdivisões: indolente.mudanças funcionais na célula. não existe ainda tratamento preventivo. as quais iniciam a fosforilação dos substratos. As STATs fosforiladas dimerizam e translocam para o núcleo para regular a transcrição do gene alvo. que se auto-fosforilam e o também ao receptor. A via Jak/Stat medeia os efeitos de citocinas. tais como a eritropoietina. A ligação da citocina induz a dimerização do receptor. regulam. sobrevivência. e a resistência à agentes patogênicos. que são citocinas envolvidas com o sistema imune. Os componentes supressores dessa via de sinalização de citocinas são as proteínas SOCS e as fosfatases.CONCLUSÃO JAKs e STATs são componentes essenciais da via de sinalização das citocinas e fatores de crescimento. trombopoietina e G-CSF. o crescimento. 11 . ativadas a partir de ligação e dimerização de receptores de citocinas. ativando as JAKs associadas. A via também medeia a sinalização por interferons. tais como os macrófagos. dessa forma. diferenciação. Mutações ativadoras de JAKs são eventos moleculares importantes no desenvolvimento de neoplasias hematológicas em humanos. Os locais fosforilados no receptor e nas JAKs servem como locais de ancoragem para STATs. que ativam respostas antivirais e antiproliferativas através do recrutamento de células de defesa. v. n. JATIANI et al.J.nlm. 12 .. M. MINER. 14.213-220. JAK/STAT Pathways in Cytokine Signaling and Myeloproliferative Disorders: Approaches for Targeted Therapies.(2015). doi:10. Octuber of 2011. The JAK-STAT Signaling Pathway: Input and Output Integration.J.26. pg 1281-1283. PI3K/PTEN/Akt/mTOR and Jak/STAT pathways to leucemia. Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins.1038/leu. YOSHIKAWA. a negative regulator of the JAK/STAT pathway. SOCS-1.full> Acesso em 28 de junho de 2015. The Journal of Immunology.1038/ng0501-29. Nature. The JAK/STAT Pathway. published online on 25 june 2001. is silenced by methylation in human hepatocellular carcinoma and shows growthsuppression activity. Bone. Disponível em: <http://www. 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