FARMACOQUÍMICA IMaterial de lectura Nº 1 INTRODUCCION FARMACOQUIMICA 1. Sinonimia: Farmacia Quimica, Quimica Médica (medicinal chemistry), Quimica de los medicamentos, Quimica Farmaceutica (pharmaceutical chemistry). 2. Definición: Materia que estudia las propiedades fisicoquímicas de los medicamentos en cuanto a sus propiedades biológicas y explica la relación que existe entre la estructura química y su acción farmaco tóxica. ♦ Es la materia que se encarga de identificar, describrir, distinguir, enunciar, aplicar, demostrar y evaluar las propiedades y mecanismos físicos, químicos y bioquímicos de los medicamentos de composición química definida y de establecer la relación que tales fenómenos guardan con la actividad biológica (farmaco-toxicológica) de tales fármacos. Ejemplo: ♦ Atropina: N CH3 H N + CH3 O O O O HO HO 1 Msc. William Sagástegui G. * Acetilcolina: H3C N H3C + CH3 CH3 O O Se inciden sobre aquellas propiedades y mecanismos relacionados a: - Denominación genérica y comercial o de patente. - Constitución química: estructura, nomenclatura, distribución electrónica, tipos de enlaces, efectos electrónicos y estéricos, isostería e isomorfismo, etc. - Caracteres físico-químicos saltantes: estado natural, forma cristalina, sabor, olor, actividad óptica, etc. - Isomería y estereoquímica: conformación y configuración. Isómeros: Dos o más moléculas con composiciones químicas idénticas, pero que difieren en la disposición de los átomos. Dos sustancias isómeras pueden diferir en sus propiedades físicas, químicas y biológicas: una puede ser una medicina útil y la otra ineficaz, una inofensiva y la otra explosiva. Los isómeros se clasifican: De cadena De Posición De función Geométrica Óptica Estructural Isomería Estereoisomería Estereoisomería: Isomería geométrica La estereoisomería la presentan sustancias que con la misma estructura tienen una diferente distribución espacial de sus átomos. 2 FARMACOQUÍMICA I Una de la formas de estereoisomería es la isomería geométrica. La isomería geométrica desde un punto de vista mecánico, se debe en general a que no es posible la rotación libre alrededor del eje del doble enlace. Es característica de sustancias que presentan un doble enlace carbono-carbono, así como ciertos compuestos cíclicos y pueden ser: H C C H H C C H Cis Trans Isómeros geométricos para el compuesto CH3CH=CHCOOH H 3C C H C COOH H H3C C H C H COOH Ac. Cis – 2 - Butenoico Ac. Isocrotónico Ac. Trans – 2 – Butenoico Ac. crotónico - Análisis cuantitativo: métodos oficiales y no oficiales - Síntesis - Modificación molecular: pro-droga o profármaco, análogos, híbridos. - Estabilidad y degradación - Biodisponibilidad, el sistema LADME - Interacciones medicamentosas: in vitro e in vivo - Interacciones droga-receptor o droga biofase: mecanismo de acción al nivel molecular. Dentro del concepto de “Relación de propiedades fisico-químicas y actividad biológica”, se encuentran las interacciones de fármacos. 3 Msc. William Sagástegui G. 3. Historia Periodo precientífico: se encontraban en uso ciertos productos naturales con una tradición de remedio popular, pero la parte de la terapéutica farmacaológica actual que se basa en tales remedios es realmente muy pequeña. Algunos empleaban estos producto como remedios, pero también tuvieron otros fines, como venenos para flechas, complementos para rituales religiosos o incluso cosméticos. Ejemplos: el opio, la belladona, la corteza de la quina, el cornezuelo de centeno, el haba de calabar, la digital y la escila. El desarrollo de la terapia farmacológica no pudo iniciarse hasta que el conocimiento de la Anatomía y de la Fisiología alcanzó la característica de ciencia. Las observaciones de Harvez y Sydenham tuvieron una gran importancia para este desarrollo durante el S. XVII. Probablemnete, el trabajo de Magendie (1783- 1855), un profesor de anatomía en París represente la primera aplicación del método experimental a la medicina. Administró un veneno para flechas originario de Java (la nuez vómica) a animales, por varias vías, y descubrió las convulsiones y asfixia resultante; quizas se trate del primer experimento sobre la absorció de fármacos. Además mediante la extirpación o sección de médula espinal , Megendie logró demostrar que éste era el lugar en el que se desarrolla la acción del principio activo, el cual posteriormente pudo aislarse y se denominó estricnina. Magendie y sus discípulos estudiaron otras drogas y sus problema s fisiológicos, logrando ailar algunos alcaloides más. Incluso llegó a publicar su formulario basado en empleo de productos puros. Después de la revolución Francesa, la ciencias rompieros su dependencia de la lógica y se fundamentaron preferentemente en la observación, haciéndose 4 FARMACOQUÍMICA I más empíricas, esto constituyó un avance imprescindible para su desarrollo real. En el S. XIX: gran parte del descubrimiento de nuevos fármacos, procedió del trabajo de afisionados o de investigadores de la industria química, en aquel momento ocupada predominantemente en la preparación colorantes. La primera ocasión en que un producto orgánico sintético se usó para interferir con los procesos vitales fue, probablemente, durante la primera mitad del S. XIX, cuando introdujeron el éter y el cloroformo como anestésicos. Debido a ello se inició la búsqueda de nuevos fármacos sintéticos y se concentraron principalmente en los anestésicos e hipnóticos y posteriormente en los analgésicos. El hidrato de cloral se introdujo en 1869 y el paraldehído en 1882. Mientras que los hipnóticos derivados de las sulfonas se descubrieron accidentalmente en 1888. Las propiedades anestésicas locales del p-aminobenzoato de etilo se conocían ya en 1890 y condujeron al desarrollo de hidrocloruro de procaína (novocaína), cuya estructura se basa en varias características de la cocaína, que se introdujo como anestésico local en 1884. Durante esta época también se descubrió la fenacetina, a partir de observaciones sobre la hidroxilación y conjugación que experimenta la ANILINA en los organismos animales. Es probable que este fue el primer fármaco diseñado a partir del conocimiento de una transformación bioquímica O NH O H2N H3C NH H3C O CH3 Anilina Acetanilida Fenacetina 5 Msc. William Sagástegui G. En 1897 se introdujo la ASPIRINA, por Hoffman, describía la síntesis del äcido Acetil salicílico, como resultado de un intento de alivio de la náusea producida por los salicilatos, que se habian empleado como antipiréticos. LA ANTIPIRINA se descubrió a partir de investigaciones acerca del comportamiento químico de la quinina, luego por esta época se descubrieron los hipnóticos derivados de uretanos, que resultaron de estudio de compuestos obtenidos de la industria química. HO O OH OH OH O OH O OH O OH OH O O CH3 Salicina Ac. Salicílico Ac. Acetil Salicílico "ASPIRINA" En 1899 Paul Ehrlich, fue nombrado Director del Instituto de Terapia Experimental de Frankfurt, a la edad de 45 años. En esa época la industria química Alemana manufacturaba analgésicos, anestésicos y antipiréticos de síntesis. Ehrlich pensó que, dado que éstas, moléculas eran capace de diferenciar selectivamente células en el hombre, era posible que otras moléculas pudiesen distinguir las células humanas de las de los parásitos. Esta suposición venía reforzada por sus experiencia s previas sobre la tinción selectiva de diferentes tejidos de mamíferos con colorantes, así como por sus estudios acerca de la selectividad de los anticuerpos respectos a los correspondientes antígenos. Ehrlich, descubrió un elvado número de compuestos activos biológicamente, aunque pocos pasaron a uso práctico. Posiblemente su mayor contribución al 6 FARMACOQUÍMICA I avance de la QUIMICA FARMACEUTICA fueron las ideas originales que propuso hacerca del modo de acción de los fármacos. Así postuló a la existencia de RECEPTORES, en las células de mamíferos, y también que tanto los antígenos como los agentes quimioterápicos (denominación que el mismo acuñó) poseen grupos haptóforos (de unión) y toxóforos (de acción tóxica). Consideró que los agentes quimioterápicos se combinan con zonas RECEPTORAS en las células mediante reacciones químicas ordinarias, un concepto que aún resulta válido , aunque se ha modificado para incluir en él tipos de enlace distintos. Ehrlich también propuso que “la unión entre un alcaloide y el quimiorreceptor es lábil, reversible y no firmemente enlazada”, punto de vista que perdura. Sus primeros trabajos hacerca de la tinción de tejidos llevaron al descubrimeinto en 1891 de la acción antimalárica del azul de metileno. Un trabajo posterior con colorantes condujo al hallazgo de la acción tripanosomicida del rojo de tripan, y más tarde, de la tripaflavina, que conllevó al desarrollo de la ACRIFLAVINA, un antibacteriano. Los trabajos de Ehrlich con compuestos arsenicales llevaron en 1910 a la introducción del SALVARSAN para el tratamiento de la sífilis, solo 05 años después de haberse identificado el germen causal de dicha enfermedad. También estableció la estructura del Atoxil, para el que Breinl y Thomas habrían establecido un efecto curativo de la tripanosomiasis humana. La resistencia a los fármacos también se descubrió en los laboratorios de Ehrlich, en concordancia con sus hipótesis de que la acción de los fármacos se debe a la combinación química con receptores celulares. Ehrlich concluyó que la resistencia se desarrollaba cuando el parásito (tripanosoma) ya no absorbía el fármaco; en el caso de los arsenicales, el grupo amino de los mismos era el haptóforo y el arsenóxido el toxóforo. Así pues sus ideas se encontraban respaldadas por hechos experimentales, pero su aceptación fue lenta. 7 Msc. William Sagástegui G. Fue en el S. XX, que la búsqueda de nuevos fármacos o grupos farmacológicos comenzó a efectuarse en laboratorios de universidades. En el periodo siguiente se hicieron varios descubrimientos a través de modificaciones de los compuestos activos hallados por Ehrlich o los miembros de su escuela. Los antimaláricos de síntesis de Plasmoquina basados en la estructura del azul de Ehrlich en (1926) y la Atabrina (1932) están metileno, cuya actividad antimalárica había sido observada por 1891. Dos de los arsenicales de Ehrlich resultaron tener aplicación clínica en enfermedades distintas a la tripanosomiasis: la carbarsona para la disentería amebiana y la oxofenarsina para la sífilis. Hasta 1928 no pudo desarrollarse un método para la multiplicación de la Entamoeba in vitro, lo cual dificultó el descubrimiento de amebcidas antes de dicha época. Este periodo inmediato a los descubrimeintos de Ehrlich y a su teoría acerca d la acción de fármacos, y anterior al desarrollo de las sulfonamidas y delos antibióticos, se caracterizó por un conocimiento creciente de la química de los productos naturales en especial de las enzimas. A esto contribuyó en gran medidad la aparición de nuevos métodos físicos, químicos y biológicos, de los que quizá los más importantes fueron las técnicas microquímicas para la determinación estructural. Las técnicas óptimas como la espectroscopía ultravioleta o la cristalografía de rayos X, también se introdujeron en esta época y resultaron de gran valor. Las investigaciones de Astbury y otros, mediante rayos X, junto con la sensibilidad de métodos analíticos, pusieron de manifiesto que moléculas protéicas son cadenas ordenadas de aminoácidos, unidos mediante enlaces peptídicos. Pudo advertirse que las propiedades de las moléculas de proteína están determinadas principalmente por la orientación espacial de los aminoácidos que la constituyen, aunque descubrimiento del modo en que una orientación particular del polipéptido determina el efecto biológico es mucho más reciente. Este conocimiento se ha derivado del de la secuencia de aminoácidos, de los grupos activos o enlazantes, de los cofactores y de estructura tridimensional. 8 FARMACOQUÍMICA I Los experimentos de SchÖnheimer, Rittenberg y otros, pusieron de manifiesto las características dinámicas de los procesos metabólicos o enzimáticos. El conocimiento sobre los ácidos nucleicos y los carbohidratos también avanzó, así como los descubrimeintos de las enzimas y de las reacciones que catalizan. Se reconoció la relación entre las coenzimas y las vitaminasy y se comenzó a comprender algunos procesos metabólicos, como la degradación de carbohidratos. En esta época F. Gowland Hopkins, dijo: Existen sistemas químicos, y han existido desde que los seres vivientes aparecieron en el mundo, en los cuales la coordinación exacta del tiempo y lugar enter un gran número de reacciones es una condición esencial e indispensable. Si la química ha de aportar la ayuda que la biología necesita con tanta urgencia, debe considerar a los organismos vivientes, no como almacenes de productos químicos, sino como asiento de procesos químicos dinámicos. La naciente enzimología avnzó con rapidez en el periodo post-Ehrlich. La capacidad fermentativa de levadura de células fue observada por Buchner en 1897, y hacia 1926 Sumner logró cristalizar un enzima, la ureasa. Mas tarde se obtuvieron otras enzimas en estado cristalino, y se determinó su composición de aminoácidos. Durante las décadas de 1930 y 1940 se desarrollaron métodos precisos para la determinación del peso molecular. No obstante, recién en la década siguiente se dispuso métodos químicos que permitieron hallar la secuencia de aminoácidos en una proteína. La estructura tridimensional de las proteínas fue recién elaborada por Kendrew y sus col. con la mioglobina, en 1958, a través de estudios por difracción de rayos X. En 1970 se habrían podido determinar al menos 15 estructuras proteicas, en un grado de resolución próximo al tamaño de los átomos, y se habría trazado mapas bidimensionales de densidad electrónica para más de una docena de proteínas distintas. 9 Msc. William Sagástegui G. Loewi y Navratil encontraron la primera evidencia directa de una relación entre fármaco y un enzima, ya que en 1926 demostraron que la fisostigmina inhibe la hidrólisis enzimática de la acetilcolina. Los años siguientes se hallaron otras interacciones, pero fue con la introducción de la sulfonamida ( 1936), en que se puso en evidencia que los fármacos pueden interferir en los procesos químicos de las células. Hacia 1940, cuando Fildes lanzó su idea que los compuestos como competidores de metabolitos con la quimioterápicos debían diseñarse esenciales o factores de crecimiento, con lo que serían capaces de destruir un microorganismo patógeno a través de un antagonismo competitivo desarrollo de la QUIMICA FARMACEUTICA ACTUAL. Las técnicas para el estudio de las interacciones Fármaco – macromolécula se han desarrollado durante el periodo moderno, posterior a 1940. La teoría y técnica de medida de las cinéticas de estado estacionariose puso a punto a partir de los trabajos de Michaelis y otros autores, desde entonces se han elaborado métodos para la determinación de reacciones rápidas y estados transitorios, cuyas constantes de tiempo son próximas a las vibraciones moleculares (unos 10-13 s). Así mismo se han desarrollado el estudio de la estereoespecificidad de las reacciones enzimáticas, a través del uso de isómeros ópticamente puros; la especificidad esteroquímica es de gran importancia en algunos grupos de moléculas farmacacológicas. Otros grupos de interés en algunos grupos de fármacos son aquellos destinados a la abstracción de protones o la transferencia de electrones, la formación de enlaces químicos, como losm implicados en la obtención de una base de Schiff, y del grado de unión con los constituyentes metálicos de los sistemas enzimáticos. función del metabolito esencial, quedaba preparado el camino hacia el 10 FARMACOQUÍMICA I La resonancia magnética nuclear, la resonancia del spin electrónico y la cristalografíade rayos X se han empleado también para estudio de las interacciones fármaco-macromolécula. Se han llevado cabo la modificación química de moléculas farmacológicas, con el fin de hallar el miembro de una serie que posea una actividad óptima; método importante para el descubrimeinto de nuevos fármacos. La modificación química de las enzimas por medio de reactivos específicos del centro activo, desarrollada inicialmente por Baker y Shaw, se emplea en la actualidad y esde gran importancia para el diseño de estructuras activas. Este método ha sido de gran valor para el conocimiento topográfico del centro activo de las enzimas y para centrar la atención de los grupos reactivos que participan en dicho centro activo; pero fue en 1958 que Koshland demostró que las enzimas experimentan cambios conformacionales al interaccionar con un sustrato. Esto ha ampliado considerablemente los conceptos acerca de los requisitos molecualares para la inhibición enzimática. 4. Relación de la Farmacoquíca con otras Ciencias: QUIMICA ORGANICA BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR QUIMICA ANALITICA FISICOQUIMICA FARMACO QUIMICA MATEMATICAS FARMACOLOGIA Y FARMACOCINETICA TECNOLOGIA FARMACEUTICA BIOTECNOLOGIA 11 Msc. William Sagástegui G. 5. Relación entre la estructura química de los fármacos y actividad biológica. 12