Inhibidores de La Monoaminooxidasa

GRUPO: AMESA :2 INTEGRANTES:    AGUILAR PUENTE ANTONIO MARTÍN. CASAS MOYA GIANELLA DELIA. CHUCO SUTTA LUIS ALBERTO. PROFESOR(ES):  Dra. QF. MONTOYA ALFARO MARÍA ELENA.  Mg. QF. PÉREZ LEÓN CAMBORDA JUAN ROBERTO. 2014 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA ÍNDICE I. GENERALIDADES 1.1 DEFINICIÓN DE LA MAO     Estructura Localización Función Reacción que cataliza 1.2 ISOFORMAS DE LA MAO   MAO – A o Sustrato o Inhibición o Localización MAO – B o Sustrato o Inhibición o Localización 1.3 PATOLOGÍAS.     II. Depresión Función de la Mao en la depresión. Mecanismo de acción Relación de la IMAO-Tiramina. CLASIFICACIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA MAO 2.1 PRIMERA GENERACIÓN. NO SELECTIVOS E IRREVERSIBLES  Relación estructura – actividad  Relación estructura – receptor  Propiedades fisicoquímicas: o Pka o LogP o LogS o Solubilidad.  Fármacos o Fenelzina o Tranilcipromida 2 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA 2.2 SEGUNDA GENERACIÓN. SELECTIVOS E IRREVERSIBLES A. IMAO A  Relación estructura – actividad   Relación estructura – receptor Propiedades fisicoquímicas: o Pka o LogP o LogS o Solubilidad. Fármacos o Clorgilina  B. IMAO B     Relación estructura – actividad Relación estructura – receptor Propiedades fisicoquímicas: Fármacos o Selegilina o Pargilina 2.3 TERCERA GENERACIÓN. SELECTIVOS Y REVERSIBLES      III. Introducción Semejanzas estructurales Relación estructura – receptor Propiedades fisicoquímicas: o Pka o Constante de reparto o Constante de distribución o Punto isoelectrico Fármacos o Moclobemida o Brofaromina o Toloxatona o Befloxatona ANEXO  ARTÍCULO CIENTÍFICO “A new series of 3- phenylcoumarins aspotent and selective MAO – B inhibitors”  DINÁMICA 3 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA MARCO TEÓRICO I. GENERALIDADES 1.1 DEFINICIÓN DE LA MAO 4 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA La monoaminooxidasa (MAO) (EC 1.4.3.4) ,es un grupo de isoenzimas dependientes de flavina ya que tiene el FAD (flavinadeninucleótido)como cofactor para catalizar la reacción de desaminacion oxidativa de monoaminas naturales, como los neurotransmisores (noradrenalina,adrenalina,serotonina,dopamina,etc.)y las aminas biogénicas (tiramina), es decir de aminas endógenas y exógenas.1 Los sustratos de esta enzima son las aminas primarias ,algunas secundarias , aminas aromáticas y aminas alifáticas pero se degradará con mayor eficiencia aquellas aminas con menor número de radicales hidroxilos , por lo que la noradrenalina al poseer tres grupos de radicales hidroxilos es un mal sustrato para la desaminación oxidativa en relación a la dopamina que posee dos grupos hidroxilos en su estructura, es decir este es un mejor sustrato2. También se dice que el mejor sustrato de la MAO son las aminas primarias no ramificadas en posición  en relación al nitrógeno de la amina primaria.3 Imagen1. Noradrenalina  Imagen2. Dopamina ESTRUCTURA Las MAOs están formadas por dos subunidades unidas por un puente disulfuro, asociado con un grupo FAD que actúa como cofactor en la reacción de desaminación oxidativa , el cual se localiza próxima al extremo C terminal de la proteína , el cual se une covalentemente por un enlace 8--S-cisteínico al pentapéptido Ser-Gly-Gly-Cis(FAD)-Try.incluido en una secuencia de 20 aminoácidos idénticos en MAO de diferentes fuentes. Además presenta una zona central en la estructura primaria de la proteína de una secuencia altamente conservada, esta sería el centro activo de la enzima. También se han encontrado residuos en la secuencia de aminoácidos observándose diferencias de estos en las distintas especies 5 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Imagen3. Estructura de la monoaminooxidasa.  LOCALIZACIÓN DE LA MAO Las MAO son flavoenzimas ubicuas altamente conservadas en eucariotas y situadas a nivel subcelular en la membrana mitocondrial externa, ya sea en las terminales nerviosas, en el hígado, intestino , cerebro,intestino,otros órganos. La ubicación de MAOs dentro de las neuronas no necesariamente corresponde a aquella de su sustrato natural: MAO-A está a menudo presente en las neuronas catecolaminérgicas y MAO-B en las neuronas serotoninérgicas.  FUNCIÓN DE LA MAO Tienen un rol primordial en el mantenimiento de la homeostasis de las monoaminas y catecolaminas como adrenalina, noradrenalina,etc. en el control de sus concentraciones, especialmente a nivel de las vesículas sinápticas (sistema nervioso). Y en la desintoxicación, incluyendo el metabolismo de las monoaminas dietarias, como la Tiramina.  REACCIÓN ENZIMÁTICA Catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias alifáticas y aromáticas, así como algunas aminas secundarias y terciarias, de acuerdo con la siguiente reacción general: 6 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Esta reacción se desarrolla en tres etapas: 1. El grupo amino del sustrato(en este caso una amina primaria) transfiere su electrón al anillo de la flavina dando lugar a la oxidación del sustrato dando como producto al grupo imino y reduciendo al complejo enzima-FAD a Enzima – FAFH2(hidroquinona) es decir se da una reducción completa.(fig.5) 2. El grupo imino sufre una reacción de hidrolisis dando como producto el respectivo grupo aldehído del sustrato y se libera amoniaco. 3. Se da la reoxidación del cofactor FAD por el oxígeno, se produce peróxido de hidrógeno. *Reacción 1: RCH2NH2 + E-FAD → RCH=NH + E-FADH2 *Reacción 2: RCH=NH + H2O → R-CHO + NH3 *Reacción 3: E-FADH2 + O2 → E-FAD + H2O2 Imagen4. Etapas de la reacción enzimática de la MAO Imagen5. Formación del grupo imino a partir de una amina primaria. Una vez formada el grupo aldehído se convierte a continuación en ácido carboxílico por la enzima aldehído-deshidrogenasa o en un alcohol por la enzima aldehído-reductasa.1 7 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA 1.2 ISOFORMAS DE LA MAO Las isoformas de la MAO son la MAO – A y la MAO-B se diferencian por especificidad de sustrato, la localización y la inhibición que se da por diversos fármacos. MAO –A: Localización Se localiza principalmente en Terminaciones nerviosas adrenérgicas periféricas , Mucosa intestinal y Placenta humana. Sustratos Serotonina , norepinefrina y noradrenalina. Inhibición Es inhibido principalmente por clorgilina y moclobemida. MAO-B: Localización Se localiza principalmente en áreas del encéfalo y Plaquetas . Sustratos Degrada preferentemente a la Feniletilamina a metilhistamina. Inhibición Es inhibido principalmente por selegilina(inhibidor selectivo) importante para el tratamiento del Parkinson. Ambas MAO metabolizan a la dopamina ,triptamina y tiramina y ambas se encuentran en el hígado .2 8 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA TABLA1 . SUSTRATOS DE LA MAO 9 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA TABLA2.INHIBIDORES DE LA MAO 10 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA TABLA3. DISTRIBUCIÓN DE LA MAO 11 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA 1.3 PATOLOGÍA-DEPRESIÓN. La depresión es la exageración persistente de los sentimientos habituales de tristeza .la depresión se considera una enfermedad grave que puede durar varias semanas o meses que afecta tanto al cuerpo como a la mente. 4 La causa de la depresión es La deficiencia de un neurotransmisor llamado serotonina(amina aromática), que el cuerpo crea a partir del triptófano, pudiendo causar un tipo de depresión caracterizada por tristeza, irritabilidad o estallidos agresivos, ansiedad, problemas de sueño y obsesiones. Debido a que este neurotransmisor que controla el estado de ánimo y el sueño; ya que la serotonina es un precursor de la melatonina (hormona de sueño). El triptófano es un aminoácido que se encuentra en las proteínas que ingerimos con la alimentación. Una vez que el triptófano está dentro de nuestro organismo, se transforma en 5-hidroxytriptófano (5-HTP)por acción de la enzima triptófano hidroxilasa que, a su vez, se convierte en serotonina por acción de la enzima 5-HTP descarboxilasa.5 Imagen6. Síntesis de Serotonina  FUNCIÓN DE LA MAO EN LA DEPRESIÓN Y SU MECANISMO DE ACCIÓN Cuando una neurona es estimulada por un impulso nervioso genera un potencial de acción el cual va a generar una respuesta de liberación del neurotransmisor en este caso se da la liberación de Serotonina, debido a que las vesículas que contienen la serotonina que están dentro de la neurona pre-sináptica se desplaza hacia la hendidura sináptica, una vez que se libera la Serotonina se une a sus receptores específicos que se encuentran en la membrana post-sináptica. La serotonina se puede eliminar de la sinapsis de dos formas; la primera es por la reabsorción de Serotonina de la neurona pre-sináptica, este mecanismo se basa en hacer regresar a la serotonina del lugar de donde fue liberada. Y la segunda es por la acción de la enzima Monoaminooxidasa(MAO), el cual mediante una reacción de desaminación oxidativa hace que la Serotonina pase a 5-hidroxiindol acetaldehído ,luego por acción de la enzima aldehído deshidrogenasa forma el 5-hidroxiindolacético,el cual es una de las formas de eliminación de la serotonina. Ambos mecanismo (MAO y reabsorción de Serotonina) tienen como finalidad reducir la cantidad de serotonina disponible en la sinapsis. 12 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA • Impulso nervioso o potencial de acción Proceso de reabsorción. • MAO. Serotonina disponible en la sinapsis Figura2. depresión Imagen7. Formas de eliminación de Serotonina MAO Aldehído deshidrogenasa Imagen8. Formación del 5-hidroxiindolacético. 13 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Uno de los tratamientos para las personas con depresión es el uso de los inhibidores de la monoaminooxidasa(IMAO) , el cual inhibe la degradación de la serotonina de modo que habrá mayor cantidad disponible para su liberación ,reduciendo así los síntomas de la depresión.6  RELACIÓN DE LA IMAO CON LA TIRAMINA. Los inhibidores de la monoamino-oxidasa inactivan la MAO intestinal y hepática. Por ello , si los pacientes están con tratamiento de IMAO e ingieren aminas vasoactivas presentes en la comida, éstas no se catabolizan; sino que entran en la corriente sanguínea y son captados por los terminales nerviosos simpáticos. Estas aminas exógenas pueden provocar la liberación de catecolaminas endógenas, lo que puede dar lugar a una crisis hiperadrenérgica con hipertensión grave, hiperpirexia y otros síntomas de hiperactividad simpática como taquicardia. Cierto número de aminas, especialmente la tiramina presentes en la comida (queso, vino) pueden provocar esta crisis simpaticomimética en los pacientes tratados con IMAO.7 II. CLASIFICACIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA MAO 2.1 PRIMERA GENERACIÓN. NO SELECTIVOS E IRREVERSIBLES Se llaman de primera generación debido a que fueron los primeros en ser usados para el tratamiento de la depresión pero se dejaron de usar debido a que podían provocar episodios hipertensivos]; es decir producían una toxicidad elevada además tenía interacciones con varios alimentos y fármacos. Se llaman no selectivos por que no poseían selectividad es decir actuaban tanto con la MAO A como con la MAO B y eran irreversibles porque estos IMAO se unían formando un enlace covalente.8 1. DERIVADOS DE HIDRAZINA: FENELZINA SULFATO (NOMBRE COMERCIAL NARDIL) •   o o      PROPIEDADES FISICOQUIMICAS pH: 1,4 – 1,9. SOLUBILIDAD: Parcialmente soluble en agua. Insoluble en alcohol , cloroformo y éter. Susceptible a la oxidación. Protegido del calor y luz. Pka: 5,50(más fuerte de base) LogP: 1,2 LogS: -1,1 • PKa: logaritmo negativo de la constante de disociación (Cuanto más fuerte es una base, más se ioniza en solución acuosa y más alto es su pKa). LogP: Medida de liofilia (por lo general menor a 5) LogS: medida de la solubilidad acuosa( Afecta a la absorción y distribución) • • 14 FENELZINA Imagen9.fenelzina INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA  RELACIÓN ESTRUCTURA-RECEPTOR- ACTIVIDAD. Las hidrazidas son pro fármacos que requieren una hidrolisis metabolica , ya que así liberan la hidrazida la cual es el inhibe irreversiblemente a la MAO. El resto del grupo que es el arilacilo participa modulando la distribución y las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Esta inhibición se considera de tipo suicida debido a que la especie que inactiva al resto de la flavina es el producto de la descomposición del grupo diazeno.Este grupo diazeno resulta de la oxidación de la amina primaria . 3 Imagen10.Mecanismo de acción de la fenelzina 1. 2. 3. 4. Oxidación de la amina primaria Formación del diazeno Descomposición del diazeno Unión covalente del producto de la descomposición del diazeno al anillo de flavina 5. inhibición 2. NO DERIVADOS DE LA HIDRAZINA :TRANILCIPROMINA (ciclación de la anfetamina)  PROPIEDADES FISICOQUIMICAS     SOLUBILIDAD EN AGUA: 1,49g/l Pka: 8,2 (mas fuerte básico) LogP: 1,34 LogS: -1,9 Imagen11.tranilcipromina 15 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA  RELACIÓN ESTRUCTURA-RECEPTOR - ACTIVIDAD. Es una reacción catalítica en el cual el inhibidor se une covalentemente al centro activo de la enzima .El inhibidor se une inicialmente de una forma reversible produciéndose la oxidación del mismo como ocurre con el sustrato. esto da lugar a un intermediario reactivo que reacciona covalentemente con el centro reactivo de la enzima que podría ser un resto de serina.9 Imagen12 .Mecanismo de acción de la Tranilcipromina 2.2 SEGUNDA GENERACIÓN. SELECTIVOS E IRREVERSIBLES Se dice inhibidores de segunda generación debido a que fueron creados después con la intención de mejorar los efectos secundarios y hepatotóxicos que producían los inhibidores de primera generación. Siendo estos selectivos de las enzimas monoamina oxidasa que ya habían sido clasificados por su especificidad de sustrato tanto MAO A o las MAO B e irreversibles por que formaban enlaces covalentes con la misma estructura difíciles de romper 1. IMAO-A: Los IMAO A han sido considerado de acuerdo a la enzima que van a atacar siendo las enzimas específicas de sustratos como la Serotonina y Noradrenalina. 16 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA La MAO es una flavoproteína tiene un grupo prostético flavínico (FAD) fundamental para la catálisis. Los inhibidores suicidas de la MAO inactivan al cofactor FAD. CLORGILINA • PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Imagen13.estructura de la clorgilina Nombre IUPAC: N-[3-(2,4-diclorofenoxi) propil]-N-metil-prop-2-in-1-amina Masa Molar 272.17 g/mol Se ha observado que sólo la Clorgilina es efectiva como antidepresivo. Esta aparente selectividad de acción y el hecho de que las monoaminas que parecen ser importantes en la depresión (NA y 5-HT) son desaminadas por la MAO tipo A  RELACIÓN ESTRUCTURA-RECEPTOR - ACTIVIDAD. Como se puede observar en la figura 13 la estructura de la Clorgilina pertenece a una propargilamina la cual posee enlaces acetilénicos que le van a dar esa característica inhibitoria al fármaco ya que ahí donde va interactuar con la parte Flavina de la enzima MAO-A obteniendo asi una Flavina modifica 17 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA 2. IMAO-B: PARGILINA • PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Imagen14.estructura de la Pargilina Nombre IUPAC Bencil (metil) (prop-2-in-1-il) amina Formula Molecular: C11H13N Peso Molecular: 159.22 Porcentaje de Composición: C 82.97%, H 8.23%, N 8.80% pKa (fuerte base) 8.13 Pargilina es una monoamina oxidasa B (MAO-B) inhibidor con propiedades antihipertensivas. Los pacientes que toman pargilina deben evitar el consumo conjunto de alimentos que contienen tiramina como el queso azul y la cerveza, ya que esto puede conducir a una crisis hipertensiva. 18 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Flavina Flavina modificada Imagen 15.Mecanismo de la inhibición de la MAO por la Pargilina SELEGILINA • PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Nombre IUPAC Metil (1-fenil-propan-2-il) (prop-2-in-1-il) amina Formula Molecular: C13H17N Peso Molecular: 187.29 Imagen 16 estructura de la Selegilina Porcentaje de Composición: C 83.37%, H 9.15%, N 7.48% Punto de fusión 141-142 ° C pKa (fuerte base) 8.67 Antiparkinsoniano (Selegilina) Molécula pequeña. 19 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA La MAO-B está implicada en la desaminación oxidativa de dopamina en el cerebro. La Selegilina puede también aumentar la actividad dopaminérgica a través de mecanismos distintos de la inhibición de la MAO-B. Los inhibidores selectivos de la MAO-B han recibido comparativamente menor atención en la terapéutica de la depresión, como consecuencia de la aparente inactividad del Deprenilo como antidepresivo. No obstante, como la MAO-B predomina en el cerebro humano y la reversibilidad no es un requisito necesario ya que el bloqueo de la MAO-B no afecta la degradación de la tiramina por la MAO-A, podría argumentarse que los inhibidores selectivos de la MAO-B presentarían ventajas en el tratamiento de la depresión. De hecho, el Deprenilo (también denominado Selegilina) ha mostrado su eficacia antidepresiva a dosis altas, lo que parece ser consecuencia de una pérdida de selectividad de la inhibición sobre la MAO-B a estas dosis elevadas, empezando a jugar un papel la inhibición de la MAO-A y de la recaptación de la dopamina. No obstante, a pesar de estos argumentos a favor de la utilización de los inhibidores selectivos MAO-B en el tratamiento de la depresión, la mayoría de los estudios están dirigidos hacia su potencial protección neuronal en enfermedades degenerativas centrales, particularmente la enfermedad de Parkinson y Alzheimer Imagen 17 cantidad de dopamina normal 20 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Imagen 18 esquema de acción de la Selegilina Flavina Selegilina Flavina modificada Selegilina Imagen 19 Selegilina 21 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA IV. ANEXO 22 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA  ARTÍCULO CIENTÍFICO “A new series of 3- phenylcoumarins aspotent and selective MAO – B inhibitors” 23 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA  DINÁMICA  DINÁMICA 1 (DIFERENCIAS ENTRE LAS ISOFORMAS DE LA MAO) La dinámica consistió en que uno de los participantes del grupo A identificara las diferencias de la MAO A y de la MAOB ya que inicialmente se encontraban de manera desordenada, en cuanto a su sustrato, localización e inhibidores.  24 DINÁMICA 2 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (RECONOCIMIENTO DE LAS CARATERISTICAS DE LAS IMAO DE LAS 3 GENERACIONES) Esta dinámica consiste en elegir 4 participantes al azar de los auditores las cuales cada uno de ellos tienen por tarea el reconocimiento de algunas características más sobresalientes de las IMAO de las 3 generaciones es así que se le pide al primer participante el reconocimiento del nombre de las 4 estructuras seguida del segundo participante del reconocimiento de la clasificación por generación de cada una de las 4 estructuras luego el tercer participante debe de reconocer la selectividad de cada uno de las estructura y por último el cuarto participante tiene por misión reconocer las principales las patologías relacionado a cada uno de las estructuras. 25 Fenelzina Clorgilina 1° Generación 2° Generación - IMAO A Depresión Depresión INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA 26 Selegilina Moclobemida 2° Generación 3° Generación IMAO B IMAO A Parkinson Depresión INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA REFERENCIA BIBLIOGRÁFICAS 1. Beatriz Pomilio A., Ciprian Ollivier J. , Alberto Vitale A. Flavoproteins acting as amine oxidases: Structure, function and clinical significance. Bioquímica Clínica. 2013; 47(2).[Revisado el 15 de abril del 2014] 2. Rojtenberg L. Sergio.Depresiones y antidepresivos:de la neurona,de la mente,de la molécula y de la palabra.1°ed. Madrid:Editorial Panamericana;2001.Pág74 [Revisado el 15 de abril del 2014] 3. Delgado Cirilo A. Minguillón Llombard C. Joglar Tamargo J. Introducción a la química terapeutica. 2° ed. Madird: Ediciones Díaz Santos;2004. Pág259. [Revisado el 15 de abril del 2014] 4. Dr.San Molina,Dra Arranz Martí B. El médico en casa –Comprender la depresión.1°ed.Barcelona:Editorial Amat;2010.pág9. [Revisado el 15 de abril del 2014] 5. Bósqued M.Dr.Ruiz Roso B.Triptófano ,el secreto para volver a ser tú.1°Ed. Barcelona:Editorial Amat;2012.Capítulo6. [Revisado el 15 de abril del 2014] 6. Irwin G. Sarason,Barbara R. Psicopatología: psicología anormal : El problema de la conducta inadaptada.11°ed.Méxicoo:Edición Pearson ;2006.Pág342-343. [Revisado el 15 de abril del 2014] 7. Carmiglia C. Soto R.Galaz Y. Mecanismos de acción de los Antidepresivos. Universidad Santo Tomás, Escuela de Psicología ;2008. [Revisado el 15 de abril del 2014] 8. Triphati.K.Farmacología en Odontología Fundamentos.1°ed. Buenos Aires: Edición Panamericana;2005. Pág166 [Revisado el 15 de abril del 2014] 9. Fernandez García concepción. Síntesis y estudio de derivados de N-alenicos y N-acetilenicos de 2 – indolilalquilaminas como inhibidores selectivos de las monoaminooxidasas A y B.Facultad de ciencias químicas.1992.pág14 . [Revisado el 15 de abril del 2014] 27