Inhaloterapia. Cristancho..pdf

Inhaloterapia EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA AMIGO LECTOR: La obra que usted tiene en sus manos posee un gran valor. En ella, su autor ha vertido conocimientos, experiencia y mucho trabajo. El editor ha procurado una presentación digna de su contenido y está poniendo todo su empeño y recursos para que sea ampliamente difundida, a través de su red de comercialización. Al fotocopiar este libro, el autor y el editor dejan de percibir lo que corresponde a la inversión que han realizado y se desalienta la creación de nuevas obras. Rechace cualquier ejemplar “pirata” o fotocopia ilegal de este libro, pues de lo contrario estará contribuyendo al lucro de quienes se aprovechan ilegítimamente del esfuerzo del autor y del editor. La reproducción no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no sólo es un delito, sino que atenta contra la creatividad y la difusión de la cultura. Para mayor información comuníquese con nosotros: Editorial El Manual Moderno, S. A. de C. V. Editorial El Manual Moderno (Colombia), Ltda Av. Sonora 206, Col. Hipódromo, 06100 Carrera 12-A No. 79-03/15 México, D. F. Bogotá, D.C. Inhaloterapia Segunda edición FT. William Cristancho Gómez Fisioterapeuta Universidad Nacional de Colombia Especialista en Docencia Universitaria, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia Profesor Titular Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Coordinador Servicio de Fisioterapia UCI, Clínica La Estancia, Popayán cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración.colombia@manualmoderno. S. perdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia. Sin embargo. stored in a retrieval system. 1.com Bogotá. .. without the prior permission in writting from the publisher. No part of this publication may by reproduced. almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio –electrónico. recording or otherwise. William Inhaloterapia / William Cristancho Gómez. Jesús II. R.Bogotá: Editorial El Manual Moderno. -.a754890 Diagramación: CEP-Biblioteca Nacional de Colombia Aristóbulo Rojas Ch.Título CDD: 615. . C. Terapia respiratoria 2.Tratamiento I. (et al.2ª.03/05 E-mail: info. en especial. 20 CO-BoBN. Cristancho Gómez. fotocopiador. por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.. 2011. ISBN 978-958-9446-35-5 ISBN 978-958-9446-47-8 (versión electrónica) MSc. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. directa o indirecta. Incluye índice analítico Lic. ©2011 por Editorial El Manual Moderno (Colombia) Ltda. Je- sús Sauret Valet. Editor responsable: 260 p. D. Carrera 12A No 79 . es difícil estar por completo seguro que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Ninguna parte de esta pu- blicación puede ser reproducida.. colaboradores. mecánico. ed.) -. 23 cm. IMPORTANTE Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general en la fecha de la publicación. Andrés Julián Gutiérrez E. photocopying.836 ed. Sauret Valet. ISBN: 978-958-9446-35-5 ISBN: 978-958-9446-47-8 (versión electrónica) Editorial El Manual Moderno (Colombia) Ltda. Inhaloterapia D. de C. Enfermeda- des respiratorias . or transmitted in any form or by any means. registrador. A. V. electronic. etcétera– sin permiso previo por escrito de la editorial. Colombia Todos los derechos reservados. y el diseño de la portada son marcas registradas de Editorial El Manual Moderno. Terapia por aerosoles 3. mechanical. All rights reserved. Es importante. Colombia Docente Departamento de Pediatría Directora UCI-DUMIAN. Colombia Especialista en Neumología. Barcelona. Popayán. Química Médica Hospital de la Santa Cruz y San Pablo Especialista en Multimedia Profesor Asociado de Medicina Universidad Complutense de Madrid. Popayán. UNAM. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad El Bosque. Popayán. Julia Edith Chamorro Facultad de Ciencias de la Salud. Popayán. Universidad del Cauca. Médico Internista UCIN. Colombia Medellín. Popayán. Universidad del Cauca. España Universidad Autónoma.es Arquímedes Córdoba Satizabal Químico Farmacéutico Alberto Bossa Yepes Especialista en Farmacología. Universidad Javeriana.iqb. Popayán. Colombia Popayán. Especialista en Neumología. Profesor de Farmacología. Colombia Rosalba Díaz Docente Departamento de Médico Cirujano Medicina Interna Universidad del Cauca. Médico Cirujano Universidad de Antioquia. Colaboradores Jesús Sauret Valet Álvaro Galiano Ramos Jefe del Hospital de Día Respiratorio Especialista en Bioquímica y Departamento de Neumología. Colombia Clínica La Estancia. Médico Cirujano Universidad del Cauca. Hospital Universitario San José de Popayán Universidad del Cauca. Colombia. Colombia Docente Departamento de Medicina Interna. Popayán. Colombia Especialista en Neumología. Bogotá. Colombia . España Editor de MEDCICLOPEDIA www. Universidad del Cauca. Colombia Facultad de Ciencias de la Salud. Bogotá. México Universidad del Cauca. Garrahan. USA Popayán. Popayán. MD. y Cuidados Intensivos. FAARC Professor and Director. School of Health Professions. Luis Eduardo Sarria Ayerbe Gustavo Olguin Médico Cirujano. Colombia Popayán. Jefe de Servicio de Kinesiologia Universidad del Cauca. UT Health Science Center. Especialista en Anestesiología. Colombia Director Científico Rubén Restrepo Unidad de Cuidados Intensivos. Federico Andrés Benítez Paz EAN Universidad del Cauca Especialista en Cirugía General y Director Unidad de Cuidados Intensivos. Popayán. Buenos Aires. RRT. San Antonio. Colombia . AARC Universidad del Cauca. Clínica La Estancia. Venezuela Especialista en Administración en Salud. Colombia Advanced Standing Program Department of Docente Departamento de Medicina Interna Respiratory Care. Universidad del Cauca. Juan P. Lic Klgo Ftra TRC. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Cauca. Popayán. Medicina Crítica y Cuidados Intensivos Clínica Nuestra Señora de los Remedios. Colombia International Fellow. Colombia Hospital de Pediatría Especialista en Medicina Crítica Dr Prof. Cali. Argentina Centro Médico de Caracas. el aparato respiratorio es un árbol invertido. Y es que el aire es nuestro puente entre lo sagrado y lo profano. Para los vedas. Prólogo PRÓLOGO A LA PRIMERA EDICIÓN “.... ¿No es acaso un modelo sencillo del espíritu entre las aguas? En cualquier parte del mundo que un profesional de la salud.. Sanar la respiración de un paciente hermano. Si tu espíritu envías. ofrece su tiempo a un congénere. En el aura de las Cosmogonías. Según la apreciación de Chevalier y de Gheerbrant “. son creados y renuevas la faz del suelo” Salmo 104: 29-30 William Cristancho nos ofrece gratamente este acierto de libro: Inhaloterapia.. risas y labores. expiran y a su polvo retornan. el hombre es un sempiterno soplo. abajo es donde se esfuerzan en hacerla penetrar. y un medicamento a modo de aerosolterapia. do sobre la tierra. Savater ha dicho que vencemos a la muerte al nacer y que en realidad no existen ni el pasado ni el futuro -aunque nos agobien.. siguiendo un dicho de Dante. hay un árbol que vive de su cima. (a lo seres)… ocultas tu rostro.ella parece proceder de una cierta concepción del papel del sol y de la luz en el crecimiento de los seres vivos: de lo alto es de donde toman la vida. si el soplo les retiras. es hacer gratas sus oraciones. repite la creación.sino un presente IX . y se conturban.. pla- ceres. El Señor infundió su hálito. Paso del paraíso perdi- © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Sus páginas contienen significados más allá de lo visible. y como promesa a su semejanza. Pneuma es recipiente noble e inspiración...”. Apreciados desde su singularidad. y también seré obje- to de consumo”. Si intentáramos decirlo desde el tejido. Cuando usted inhala siente lo eterno y pre- siente su finitud.Neumólogo Popayán. como entrañas de tiempo arrancadas a lo más querido: ellos son la gratitud del amor. Los días que uno tras otro son la vida. Este libro es un tejido de ensueños y desvelos. Alberto Bossa Yepes Internista . Jalil Gibran nos lo recordó en un espléndido paisaje: Cuando matéis una bestia. Dr. puede malgastarse sin una misión. Espíritu vivo cumpliendo su destino. entrelazando pasiones y espíritu. Gracias William. pueden aliviar el dolor y el sufrimiento. ayudan a regular la coagulación y la fibrinolisis. el alimento y el oxígeno se juntan en la célula y la energía recorre un eterno ahora. 2007 . Como una línea dibujada en el aire. dijo Aurelio Arturo. Apenas cirios del cielo. yo también seré abatido. y albergan del 60 al 80% del endotelio del organismo. quilomicrones y nucleótidos. los pulmones participan en la defensa (respi- ramos miles de litros de aire cada día sin enfermarnos) y en el control ácido-base.del pasado y un presente del futuro. son filtro para la circulación y reservorio de sangre para el ventrículo izquierdo. Y de vigilias a la madrugada. metabolizan aminas. Lo uno y lo otro. Anhelos de enfermos buscando quien les cuide. decidle en vuestro corazón: “Por el mismo poder que te abate. modulan la presión arterial. y de alumnos aspirando a ser mejores al momento de despedirse: ellos serán la gratitud de la memoria. en una reunión informal entre los entonces decano de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad del Cauca. Enfermeras Profesionales. mantiene una producción académica e intelectual permanen- te: la segunda edición de su Inhaloterapia. Enfermeras Auxiliares y Fisioterapeutas entrenados y dedicados exclusivamente a la Unidad. se convirtieron en el placer académico de quienes asistíamos a las mismas. es una prueba fehaciente de su XI . tanto en medicina como en enfermería. como William Cristancho. el director del Hospital Universitario San José de Popayán y quien escribe estas palabras. Con el correr del tiempo hubo especialistas en Cuidados Intensivos. y en el acicate intelectual mezclado con dolor de cabeza de decenas de estudiantes de pregrado de medicina. Se creó el programa de postgrado en Medicina Crítica y se dejó en el papel la creación de los postgrados en © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. se dis- cutió la necesidad urgente de reestructurar la Unidad de Cuidados Intensivos del hospital y ampliar a ese campo la educación de los estudiantes de postgrado de las especialidades clínicas ofrecidas por la Universidad. PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN Hace poco más de veinte años. sobre todo. Los estudiantes de postgrado comenzaron a cur- sar rotaciones por Cuidados Intensivos y se consiguió tener un grupo de Médicos Especialistas. especialmente en los fisioterapeutas que se dedicaron a la terapia respiratoria de los enfermos atendidos en la UCI “Víctor Gabriel Caicedo”. Los giros inesperados del destino hicieron que ese sueño académico y de trabajo quedase truncado para mí. Las revistas clínicas diarias con William. orientada siempre como guía a los estudiantes de las diversas disciplinas de la salud. Pero. de los residentes de Medicina Crítica. El fisioterapeuta William Cristancho fue uno de los que participaron más activamente en la con- formación de ese grupo tan especialmente querido y recordado. así como los de postgrados clínicos básicos de medicina. sembrada en quienes. Enfermería en Cuidados Intensivos y Terapia Respiratoria Crítica. enfermería y fisioterapia. incluida la de lectura radiológica. Pero la idea permanece. Su empeño dejó una impronta especial en el equipo de trabajo. Colombia Especialista en Medicina Crítica y Cuidados Intensivos. William… Luis Eduardo Sarria Ayerbe. Disfrútenlo. FCCP Médico Cirujano. Colombia Especialista en Anestesiología. Popayán. Colombia . Su lectura es un placer. Sus capítulos desmenuzan. aerosolizan hasta partículas mínimas. Gracias. Universidad del Cauca. Cali. EAN Universidad del Cauca Director Unidad de Cuidados Intensivos. Popayán. por así decirlo. Centro Médico de Caracas. MD. todas y cada una de las interrogantes que puedan existir en la inquisitiva mente del estudiante.XII • Inhaloterapia incansable inclinación profesoral. Este libro cubre ampliamente las necesidades de conocimientos teóricos y prácticos requeridos para el estudio y aplicación de este tema puntual. tienen complicaciones respiratorias. Venezuela Especialista en Administración en Salud. Universidad del Cauca. Clínica Nuestra Señora de los Remedios. tan importante en el manejo de enfermos respiratorios y de aquellos que. por su enfermedad de base. la antigua Mesopotamia. para el tratamiento de la dificultad respiratoria. los chinos utilizaban la efedrina para el manejo del asma. La Ephedra pachyclade y la Ephedra distachya son mencionadas en el Avesta como plantas poseedoras de propiedades capaces de aliviar los síntomas respiratorios. la escritura. puesto que así lo sugieren las referencias históricas relativas a la efectividad de las diversas especies vegetales precursoras de este medicamento. los médicos vedas promovieron la inhalación del humo © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. mágico: “Esparce polvo de alquitrán sobre una hoguera de espinos. espiritual. algunas civilizaciones del Medio Oriente utilizaban los elementos básicos de la futura atropina con el mismo fin. La indicación. en su boca. Simultáneamente. y por qué no. que penetre el humo en su ano. lo cual resulta fascinante en una cultura tan avanzada para su época ya que. en la media luna de las tierras férti- les. es un descubrimiento de finales del siglo XIX. posee elementos que consideran al ser humano como un todo orgánico. XIII . a pesar de ser clara.000 años antes de Cristo. entre otros adelantos. La Ephedra sirica (Mahuang). que según muchos autores no es otra cosa que el Edén. producido por cigarrillos de hojas de estramonio (Dratura stramonium). nace allí. que en realidad. ello le hará toser”. Esta sustancia es quizás la base del tratamiento del broncoespasmo en las civilizaciones antiguas. En la antigua India. y así las utilizaban los persas obedeciendo las indicaciones de su libro sagrado. es la contraparte en la medicina china. ese gigantesco aporte al desarrollo de la humanidad. Prefacio La administración de sustancias nebulizadas y la prescripción de inhalaciones para diversas dolencias del Sistema Respiratorio no son nuevas. Probablemente la medicina tradicional china y la medicina india fundieron los cimientos de esta forma de terapia. 5. Una clara prescripción de una sustancia inhalada como expectorante se menciona en los antiguos textos sumerios. en su nariz. C. Celso la inhalación de vapores de azufre para las sibilancias. Antilo los vahos de sustancias aromáticas para el asma y Marcelus Empíricus describe un interesante aparato para las inhalaciones: “Coged un recipiente profundo de barro cocido y rellenadlo con hierbas emo- lientes sobre las cuales pondréis agua. Ponedlo en fuego hasta que hierva y aspira los vapores a través del tubo” Varios siglos después. El paso de los años ha corroborado la eficacia de algunos medicamentos e igualmente la práctica ha eliminado el uso de otros. describe los sahumerios con el tabaco recientemente importado de las Indias. la aplicación de sustancias inhaladas surgió inicialmente como resultado de la llamada farmacia “instintiva”. tomarás una y colocarás parte del remedio en ella. como expectorante y como facilitador del manejo del asma. Posteriormente Monar- des en Sevilla. un lienzo y un tubo de inhalación para dolencias pulmonares. De otro lado. el cual data del 1550 A. en el que se menciona la enfermedad pulmonar en 40 prescripciones y se recomiendan las inhalaciones con un método de administración que hace pensar en los actuales aerosoles. sándalo y benjuí para el asma. coloca una caña en este agujero. tal es el caso de las propuestas de tratamiento formuladas por los Pneumáticos en la Antigua Grecia.XIV • Inhaloterapia Dentro de las referencias históricas. en algunos momentos históricos claramente identificados. Curiosamen- . vale la pena destacar las mencionadas en el papiro de Ebers.. Plinio describe en su gigantesca “Historia Natural” la inhalación de col silvestre para los padecimientos respiratorios. el catarro y la peste. la cubrirás con un vaso nuevo cuyo fondo esté perfo- rado. En Roma. Dioscórides propone la inhalación de fumigaciones de hojas de tusilago a través de un embudo para favorecer la expecto- ración. los árabes usaron las inhalaciones de alcanfor. una resina aromática y pulpa de dátiles. igualmente con todas las piedras”. Ajustad luego con luten una tapadera en cuyo centro se ha hecho un agujero que permita el paso de un canuto o de un tubo de pluma de ave. ese colosal documento de enorme valor encontrado en las cerca- nías de Tebas (Egipto). las recomendaciones de Hipócrates para el manejo de la amigdalitis mediante la aspiración del humo de una hoguera en la que se depositaban hisopo. entonces novedoso de la terapéutica por inhalación. Luego irás a buscar siete piedras y las calentarás al fuego. con lo que introducen en España el concepto. el sistema respiratorio y sus afecciones constituyeron la base de algunos avances terapéuti- cos. azufre y asfalto o la fumigación a través de un sistema conformado por una vasija. pon tú boca sobre este tallo de manera que inhales el humo. Probablemente. las exhortaciones acerca del uso de “estornutatorios” e “inhalaciones” recetadas por Galeno. aerocámaras e incluso venturis de succión: “En primer lugar tritura mirra. En la actualidad. así como la profundización en el conocimiento más exacto de la fisiopa- tología de las enfermedades respiratorias. Bernoulli. personal conocedor de la aerosolterapia. históricamente. Prefacio • XV te. e incluso. describe el principio -que lleva su nombre. El futuro es alentador puesto que. se puede afirmar que un alto porcentaje de instituciones a nivel mundial utilizan terapéutica de aerosol. Venturi describe en el siglo XIX la tobera de conos divergentes. ni mucho menos. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. base de notables avances tecnológicos dentro de los que la construcción de nebulizadores capaces de generar aerosoles mediante mecanismos físico-mecánicos es posible y relevante.mediante el cual explica como un fluido puede incrementar su velocidad mediante la constric- ción del ducto que lo conduce. se conciben y desarrollan sistemas de administración de aerosoles que han perdurado como consecuencia de su efectividad y eficacia en el manejo de la enfermedad pulmonar. entidades como el asma bronquial han perdido el estigma aterrador que las ca- racterizaba cuando no existían ni fármacos para nebulización. y además. En el siglo XX. conducirán a logros espectaculares en el cuidado respiratorio. ni equipo adecuado. se adopta la misma terapéutica (inhalación de tabaco) para el asma. demuestra que la presión lateral del fluido disminuye como consecuencia del aumento de la velocidad. el avance de esta particular forma de terapia no se ha detenido -como no se detiene el avance de todas las formas del conocimiento. William Cristancho Gómez . ¡Que paradoja. si se tiene en cuenta que actualmente éste es el enemigo número uno de la vía aérea! En la primera mitad del siglo XVIII. Con base en este principio. el desarrollo de nuevos fármacos y el perfeccionamiento o descubrimiento de nuevos sistemas de administración de aerosoles. considerado uno de los funda- dores de la hidrodinámica.y es probable que con el transcurrir de los años. durante el reinado de Felipe II. . Contenido Colaboradores ....................................................................................................... VII Prólogo ................................................................................................................... IX Prefacio ............................................................................................................... XIII Contenido ................................................................................................... XVII Capítulo 1 Historia de los aerosoles terapéuticos ........................................................... 1 Referencias ......................................................................................................... 7 Capítulo 2 Nebulizadores e inhaladores de dosis medida .............................................. 9 Producción de aerosoles .................................................................................... 10 Depósito del aerosol.......................................................................................... 11 Atomizadores ................................................................................................... 13 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Nebulizadores ultrasónicos................................................................................ 14 Nebulizadores Jet o micronebulizadores ........................................................... 17 Nebulizador hidrodinámico .............................................................................. 23 Respimat® ......................................................................................................... 27 Vaporización ..................................................................................................... 28 Referencias ....................................................................................................... 30 Capítulo 3 Inhalación de polvos secos .......................................................................... 31 Inhalación pulverulenta..................................................................................... 31 Handihaler® ...................................................................................................... 34 Spinhaler® ......................................................................................................... 36 Turbohaler® o Turbuhaler® ................................................................................ 37 Clickhaler® y Easyhaler® ................................................................................... 39 Diskus® y Accuhaler.......................................................................................... 40 XVII XVIII • Inhaloterapia Diskhaler® ......................................................................................................... 41 Rotahaler® ......................................................................................................... 43 Novolizer® ........................................................................................................ 43 Twisthaler® - Aerolizer® - Flexhaler® ................................................................ 44 Referencias ....................................................................................................... 46 Capítulo 4 Principios generales de farmacología .......................................................... 47 Introducción ..................................................................................................... 47 Definiciones y conceptos................................................................................... 47 Generalidades de farmacocinética y farmacodinamia ........................................ 61 Referencias ....................................................................................................... 76 Capítulo 5 Aerosoles humectantes .............................................................................. 77 Aerosoles humectantes...................................................................................... 81 Referencias ....................................................................................................... 82 Capítulo 6 Aerosoles mucolíticos ................................................................................. 83 El escalador ciliar y la secreción bronquial ........................................................ 87 Acción de los aerosoles sobre la producción de moco y sus constituyentes........ 89 Referencias ....................................................................................................... 99 Capítulo 7 Agonistas ß-adrenérgicos.......................................................................... 101 Historia ........................................................................................................... 101 Receptores ß-adrenérgicos .............................................................................. 102 Clasificación de los receptores......................................................................... 102 Sustancias ß-agonistas ..................................................................................... 104 Clases de agonistas ß-2-adrenérgicos ............................................................... 106 Nuevos broncodilatadores de acción prolongada ............................................. 107 Modo de acción............................................................................................... 108 Rutas de administración .................................................................................. 110 Acciones no broncodilatadoras de los agonistas ß-2-adrenérgicos .................... 112 Reacciones adversas potenciales con ß-2-adrenérgicos .................................... 113 Efectos colaterales que pueden ocurrir con la administración prolongada ....... 114 Posibles mecanismos de los efectos adversos ................................................... 115 Problemas clínicos asociados ........................................................................... 116 Valor de los ß-2 agonistas en EPOC ................................................................ 116 ß-2-agonistas y otras entidades ........................................................................ 117 Referencias ..................................................................................................... 118 Contenido • XIX Capítulo 8 Aerosoles anticolinérgicos ........................................................................ 119 Introducción ................................................................................................... 119 Receptores colinérgicos .................................................................................. 121 Asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.......................................... 123 Anticolinérgicos broncodilatadores ................................................................. 126 Referencias ..................................................................................................... 130 Capítulo 9 Glucocorticoides inhalados....................................................................... 131 Farmacodinamia y farmacocinética ................................................................. 132 Sistemas de administración de los esteroides inhalados ................................... 138 Papel de los glucocorticoides en las enfermedades respiratorias....................... 139 Efectos adversos de corticoides inhalados ....................................................... 145 Referencias ..................................................................................................... 149 Capítulo 10 Aerosolterapia de la vía aérea superior ..................................................... 153 Rinitis ............................................................................................................. 156 Croup ............................................................................................................. 158 Edema postextubación .................................................................................... 161 Referencias ..................................................................................................... 162 Capítulo 11 Cromonas ................................................................................................. 165 Cromonas ....................................................................................................... 165 Administración................................................................................................ 167 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Efectos adversos .............................................................................................. 168 Eliminación..................................................................................................... 169 Referencias ..................................................................................................... 170 Capítulo 12 Inhaloterapia en ventilación mecánica ...................................................... 171 Humidificación de los gases inspirados ........................................................... 172 Factores que afectan la entrega de aerosoles .................................................... 172 Generadores de aerosoles ................................................................................ 175 Maniobras para incrementar el depósito de aerosol en pacientes con ventilación mecánica ............................................................ 176 Algunas consideraciones sobre los medicamentos empleados en inhaloterapia y ventilación mecánica......................................... 177 Referencias ..................................................................................................... 179 XX • Inhaloterapia Capítulo 13 Antibióticos inhalados .............................................................................. 181 Introducción ................................................................................................... 181 Fisiopatología y epidemiología ........................................................................ 182 Microbiología .................................................................................................. 186 Antibióticos inhalados..................................................................................... 190 Método inhalatorio ......................................................................................... 192 Fármacos empleados ....................................................................................... 193 Antivirales inhalados ....................................................................................... 194 Conclusiones................................................................................................... 196 Referencias ..................................................................................................... 197 Capítulo 14 Inhaloterapia en recién nacidos ................................................................ 201 Introducción ................................................................................................... 201 Factores que afectan a la entrega de aerosoles en pacientes neonatales y pediátricos .............................................................. 203 Resumen ......................................................................................................... 216 Referencias ..................................................................................................... 216 Capítulo 15 Insulina, Lidocaina, Furosemida y Manitol inhalados ............................... 221 Insulina inhalada ............................................................................................. 221 Lidocaína inhalada .......................................................................................... 224 Furosemida inhalada ....................................................................................... 225 Manitol inhalado ............................................................................................. 227 Referencias ..................................................................................................... 228 Índice analítico ......................................................................................... 231 4 • Inhaloterapia Un sistema alternativo, con la ventaja de permitir la inhalación continua de sustancias antisépticas o balsámicas, era la utilización de mascarillas faciales (Olliver, Renzi, Senator, etc.) en cuyo interior se introducía una pequeña esponja impregna- da con la sustancia a inhalar. El paso siguiente en la evolución técnica de estos artilugios, consistió en sustituir el sistema manual de bombeo por compresores de membrana accionados por energía eléctrica, con la idea de generar aerosoles más estables y con mayor capacidad de penetración en las vías respiratorias. En 1902, Bulling inventó un aparato que, por medio de un electromotor, generaba un flujo de aire comprimido a cuatro atmósferas en el interior de un tubo agujereado que se coloca dentro de un recipiente metálico lleno con la disolución a nebulizar. Una bomba aspira el líquido, que al chocar con el aire se transforma en aerosol. Por cierto, el término “aerosol” fue utilizado por primera vez en 1932 por Whytlaw, Gray y Peterson para designar la dispersión aérea estable de finas partículas líquidas o sólidas. En las primeras décadas del siglo XX, algunos investigadores pudieron comprobar que es posible conseguir un porcentaje significativo de partículas aerosolizadas de tamaño inferior a 5 Pm, con capacidad de llegar hasta las vías respiratorias inferiores, siempre y cuando las de tamaño superior sean forzadas a regresar o deposi- tarse en la solución base. Para conseguir este efecto se ensayaron varios sistemas con resultados dispares, hasta que entre 1945 y 1947 Dautrebande demostró que si la nebulización se logra mediante una serie de turbulencias concatenadas, se produce una dispersión en forma de aerosol de pequeña partícula, siendo suficientes seis filtros sucesivos para asegurar la producción constante de aerosoles de un tamaño que oscila entre 2 y 4 Pm. Este fenómeno denominado principio de la filtración obligatoria del líquido, tuvo aplicación inmediata en los aparatos electrogeneradores de aerosoles terapéuticos. A partir de 1950, dichos aparatos funcionaron por el sistema de chorro de gas (aire u oxígeno) por medio de compresores de membrana accionados con energía eléctrica. Como alternativa, en la década de los sesenta, aparecieron los aparatos ultrasónicos que utilizan un cristal piezoeléctrico para producir la vibración del líquido y la aerosolización de las partículas disueltas; pero no han demostrado una eficacia superior a la de los nebulizadores a chorro. Otros estudios pusieron de manifiesto que para conseguir la densidad óptima del aerosol hay que minimizar las perdidas ocasionadas por: a) el impacto de las partículas contra las paredes del recipiente (por cuyo motivo el espacio muerto de los recipientes se ha ido reduciendo progresivamente hasta dejarlo en 4 o 5 ml), y b) por el tamaño excesivo de las partículas aerosolizadas, que se rige por la ley de Stokes, según la cual la velocidad de sedimentación es proporcional a la densidad y al diámetro de dichas partículas. La terapéutica inhalatoria tuvo a partir de estos conocimientos un rápido impulso por sus ventajas en comparación con otras vías de administración de medicamentos. Entre ellas: efecto rápido, dosis inferiores y menor porcentaje de efectos La aerosolterapia con IPPB (Intermittent Positive Pressure Breathing) tuvo gran aceptación por la teoría de que la presión positiva inspiratoria favorece la difusión de los fármacos en las vías respiratorias. actuando en cierta manera como un broncodilatador mecánico. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. anticolinérgicos y corticoesteroides). la revolución de la terapéutica inhalatoria vivida en los últimos treinta años en el tratamiento del asma bronquial y de la EPOC. etc. Monaghan. Bennet.3) Constaban de un cartucho metálico que contiene gas a tres o cuatros atmós- feras de presión (freón. en la primera época. b) la irrupción de nuevos medicamentos broncodilatadores y antinflamatorios en aerosol (E-adrenérgicos. (Figura 1. Figura 1.). Nebu-halent En 1956-57 aparecieron en Estados Unidos los primeros inhaladores manuales presurizados o MDI (Metered Dose Inhaler): el Medihaler y el Nebu-halent. halotano) como propelente y un medicamento broncodilatador en suspensión (isoproterenol). El problema era. Historia de los aerosoles terapéuticos • 5 secundarios debido a la escasa absorción broncopulmonar. la escasa disponibilidad de fármacos broncodilatadores.3. Una válvula dosificadora permite administrar . penicilina y estreptomicina en la tuberculosis y en otras infecciones respiratorias crónicas. El cambio más espectacular. ha sido posible por dos grandes logros: a) el diseño de pequeños inhaladores manuales de dosis controlada. o si se quiere. lo cual unido al auge de los antibióticos justificó que se potenciara esta vía para administrar sulfamidas. Entre 1955 y 1970 el tratamiento con aerosoles nebulizados en el asma bronquial y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se puso de moda al disponer por primera vez de soluciones acuosas de protenerol (simpaticomimé- tico sin efecto estimulante sobre los receptores D-adrenérgicos) y de aparatos de presión positiva intermitente (Bird. los MDI tenían la ventaja de su dispositivo multidosis. del posible impacto de los CFC (clorofluorcarbonos) de uso industrial. anticolinérgicos (Bromuro de ipratropio. En especial E-2-adrenérgicos de larga duración (Salmeterol. Tiotropio) y corticoesteroides (Beclometasona. el verdadero auge de los aerosoles presurizados se produjo en 1970. HFC (hidrofluorcarbonos) o HFA (hidrofluoralcanos).). El futuro. Accuhaler. Novolizer. pero por la facilidad de acceso y escaso porcentaje de efectos secun- . para el tratamiento de las bronconeumopatías obstructivas agudas y crónicas. Budesonida. tales como. como aspecto positivo. Terbutalina. que.5% de la producción mundial de CFC. Esta ha sido. antibióticos a pacientes afectos de fibrosis quística y bronquiectasias. detecta- do en 1974. como siempre ocurre. coin- cidiendo con el descubrimiento de los fármacos E-2-adrenérgicos específicos de acción rápida (Salbutamol.). Easybreath.). frente al sistema de cápsulas perforadas monodosis de los inhaladores de polvo seco (Easyhaler. y más recientemente con sistemas de autodisparo (Autohaler. Fluticasona). la dificultad de niños y ancianos para el aprendizaje de la técnica así como en la coordinación de la maniobra se resolvió con el empleo de cámaras espaciadoras (Volumatic. ha sido posible gracias a los importantes avances farmacológi- cos conseguidos. etc. etc. a grandes rasgos. entre los que se incluye el freón propelente de los MDI. etc. por vía inhalatoria. ya que son los radicales libres de Cl. Pese a que los aerosoles terapéuticos sólo suponen el 0. Diskhaler.). no necesitan ningún tipo de propelente. De mayor trascendencia ha sido el problema. la mayoría de los fabricantes han sustituido los propelentes clásicos por otros compuestos libres de cloro. En el caso de los MDI. Formoterol). Este handicap comenzó a solucionarse a partir de 1988 mediante el diseño de originales inhaladores con dosis múltiples de polvo seco (Turbuhaler. en el denominado agujero negro de la capa de ozono de la estratosfera. El primero de ellos. Nebuhaler. para administrar soluciones acuosas de fármacos broncodilatadores en las crisis agudas de broncoespasmo. La alternativa a este sistema fue la utilización de inhaladores de polvo seco. Handihaler. el Spinhaler (año 1967) era un aparato pensado para la inhalación de cápsulas monodosis de cromoglicato disódico en pacientes afectados de asma bronquial. Pese a las innegables ventajas de este diseño.). Por contra. etc. es difícil de predecir. Fenoterol. A las indicaciones habituales de la terapia en aerosol hay que añadir el uso actual de nebulizadores neumáticos de pequeño volumen (micronebulizadores) o los de tipo ultrasónico. liberados en la atmósfera por los CFC.6 • Inhaloterapia con cada impulso una dosis fija y controlada. carinii en el Sida. anfotericina en determinadas micosis pulmonares y pentamidina como profilaxis de la infección por Pn. la evolución de la terapéutica inhalatoria desde sus lejanos comienzos hasta nuestros días. etc. los responsables del efecto deletéreo sobre la capa de ozono. El gran desarrollo y popularización de estos dispositivos observado en los últimos veinte años. Ambos sistemas tienen ventajas e inconvenientes. 1962. REFERENCIAS Dautrebande. Madrid: Biblioteca Médico-Farmacéutica de “Los Avisos”. Sauret.epocnet. J. 1893. 1867. 2): 25-30. es probable que aun no esté dicha la última palabra en este tema. Barcelona: Rubes Editorial. M. 1997. J. Rubin. Historia de los aerosoles terapéuticos • 7 darios de la administración de medicamentos en aerosol. y que en fechas no muy lejanas ocupe un lugar preferente incluso en el tratamiento de enfermedades no estrictamente respiratorias. Madrid: Biblioteca escogida del Siglo Médico. Buenos Aires. Microaerosols. Barcelona: Ed. Terapéutica respiratoria. Salgado A. C. 1884. com) Sauret. 2000. Evolución histórica de la terapia nebulizada. Barcelona: Rubes Editorial. 52 (suppl. M. (www. 4 (18): 65-67. Scuder. En: Rosell A. Terapéutica inhalatoria. eds. . New York. F. Muers. Terapéutica local de las enfermedades del aparato respiratorio por las inhalaciones medicamentosas y las prácticas aeroterápicas. Thorax. To breath or not to breath. On the use of medicated inhalations in the treatment of disease of the Respiratory Organs. Moeller. EPOC: Un viaje a través del tiempo. Fundamentos y aplicaciones clínicas.. 2001.. Sauret. V. 21- 28. Inhalation therapy: A historical perspective. Eur Respir Rev 1994. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. L. M. Academic Press Inc. Overwiew of nebuliser treatment. Historia de la terapéutica inhalatoria. J. M. Moore Wilstach and Baldwin. págs. 1995. Cincinnati. Terapia nebulizada. 1950. Ancora. J. J. J. Yernault. 2nd ed. Oertel. . No obstante. Terapia de aerosol. la facilidad de acceso hacia el paciente. este trabajo estará dedicado a resolver los interrogantes que surgen al considerar la ruta de la inhalación. la vía endovenosa resulta ser la más indicada porque con ella: 1) Se alcanzan efectos casi inmediatos. terapia de inhalación y terapia de nebulización son algunos de los términos utilizados para hacer referencia a los aerosoles terapéuticos. Así por ejemplo. ¿por qué no utilizar la instilación de fármacos por vía endotraqueal durante las maniobras de reanimación cerebro-cardio-pulmonar?. William Cristancho Gómez La decisión de escoger una ruta adecuada para la administración de medicamentos depende de diversos factores tales como la patología a tratar. se sabe que en situaciones agudas. La forma mediante la cual los medicamentos son depositados en el árbol bronquial e incluso en los alvéolos se explica por principios físicos muy claros y fácil- mente demostrables relativos al concepto de aerosol. y en muchos casos. 2) se asegura la continuidad del tratamiento y. Por lo anotado. 2 Nebulizadores e inhaladores de dosis medida FT. ¿por qué no utilizar la ruta de la inhalación cuando el problema a manejar es de origen respiratorio?. ¿por qué no considerar la vía intraósea en el paciente pediátrico quemado en el cual es difícil canalizar rápidamente una vena? Seguramente la respuesta a estos interrogantes es una sola: existe un relativo desconocimiento y falta de dominio de algunas técnicas por parte del personal de salud. La ex- 9 . la colaboración de éste en su tratamiento. 3) se administra exactamente la dosis formulada. Un aerosol se define como una suspensión relativamente estable de sólidos o líquidos en un medio gaseoso. la velocidad para alcanzar los objetivos terapéuticos propuestos al prescribir el fármaco. existen vías alternas de igual eficacia que originan varios cuestionamientos: © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. son más heterodispersos. lo que quiere decir que las desviaciones de tamaño de la partícula con respecto a la media son demasiado pequeñas. Los aerosoles en cambio. Los Jet. por lo que este fenómeno de cambio de estado no se considera en la práctica clínica como un aerosol verdadero. se describen los tipos de nebulizadores más frecuentemente utilizados en la práctica clínica. que son capaces de ingresar hasta el alvéolo. Los aerosoles compuestos de partículas de tamaño parecido se denominan monodispersos. Aun- que es obvio asumir que. pero se puede afirmar que los más homogéneos y de partícula más pequeña son los ultrasónicos. penetran hasta diferentes sitios de la vía aérea dependiendo del tipo de generador de aerosol que se esté utilizando. En la Tabla 2.) son sistemas portátiles y económicos de enorme utilidad en el manejo ambulatorio del paciente portador de enfermedad respiratoria.1. agregar partículas diminutas de vapor de agua a un gas correspondería por definición al concepto de aerosol. Los sistemas mencionados en la Tabla 2. usada comúnmente. Diskus. Accuhaler. etc.1. Así por ejemplo. lo cual explica por qué se presentan diferencias en cuanto a penetración. e incluso pueden ser expulsadas en fase espiratoria debido a su diminuta dimensión y a su baja velocidad de sedimentación. Handhaler. las partículas obtenidas por vaporización rara vez penetran más allá de la faringe. Turbohaler. . Los aerosoles artificiales pueden ser producidos de diversas formas dependientes de la construcción. Los inhaladores de dosis medidas y los sistemas de administración de polvo seco (Spinhaler. Rotahaler. Diskhaler. puesto que se refiere al aumento en el porcentaje de humedad relativa conseguido cuando un líquido alcanza su punto de ebullición por acción del calor y cambia a estado gaseoso. un nebulizador ultrasónico funcionando a su máxima potencia puede producir partículas de tamaño tan pequeño. Los aerosoles que sobrepasan una desviación estándar del tamaño de la partícula por encima de 1. cataratas) en los cuales el líquido se rompe en partículas de diverso tamaño debido a un proceso de percusión que posibilita su fragmentación.22 se consideran heterodispersos.10 • Inhaloterapia presión vaporización. conocidos comúnmente como micronebulizadores. La mayoría de aerosoles terapéuticos son de este último tipo. PRODUCCIÓN DE AEROSOLES Los aerosoles naturales pueden ser observados con claridad en sitios en los que se producen caídas de agua (cascadas. efectos y costos. es mal entendida. lo cual les confiere una característica importante cuando la terapia está encaminada a estimular diferentes zonas de la vía aérea. generan partículas de variado tama- ño. la fuente de poder y la mecánica operacional de cada aparato referida al principio físico de funcionamiento. Caphaler. Sin embargo.2) Tabla 2.1. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 11 Tabla 2. para el manejo de una inflamación aguda de la vía aérea superior es más conveniente un micronebulizador de gota gruesa que un ne- . Sistemas de producción de aerosoles de uso común en la práctica clínica Sistema Fuente de poder Principio físico Atomizador Mecánica Compresión contra constricciones Nebulizador Eléctrica Efecto piezoeléctrico ultrasónico Principio de Bernoulli y efecto de Nebulizador Jet Neumática Venturi Nebulizador Neumática Principio de Bahington Hidrodinámico Inhalador de dosis Propelentes Impulsión por gas presurizado medida Inhalador de Mecánica Impulsión por gradiente de presión polvo seco DEPÓSITO DEL AEROSOL El tamaño de la partícula producida por el sistema es el primer factor determinante en el depósito del aerosol. Menos de 3 Bronquiolos terminales y alvéolos 3a6 Medianos y pequeños bronquios 6 a 20 Tráquea. (Tabla 2. Relación entre el tamaño de la partícula y el sitio de depósito del aerosol Tamaño en micras Sitio de depósito © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. estos son: • Tipo de nebulizador.2. existen otros factores relacionados con el depósito. el nebulizador ultrasónico genera partículas de menor tamaño lo cual mejora la penetración a zonas distales del pulmón. Grandes bronquios Más de 20 Vía aérea superior Aparte del tamaño. la elección del sistema dependerá de la patología a tratar. Por ejemplo. Como ya se ha mencionado. Es recomendable que el paciente respire con un patrón normal durante la sesión de nebulización para conseguir un depósito homogé- neo de partículas a lo largo de la vía aérea. El aumento en el tamaño o la densidad de la partícula (diámetro aerodinámico) aumentará la probabilidad de impactación. la partícula abandona el chorro de aire cuando su momento es alto: Momento = masa x velocidad Si este momento es alto superará la fuerza que se le opone que es la viscosidad y la partícula se impactará. la posibilidad de impactación por inercia aumenta notablemente debido a las altas velocidades de flujo requeridas para la movilización de volúmenes incrementados. Esta impactación ocurre con frecuencia en aquellos sitios que presentan curvaturas. Se produce en zonas de flujo laminar. lo cual no es deseable en muchas situaciones clínicas. en sitios en que se encuentra disminuida la luz bronquial (en broncoespasmo por ejemplo) y en sitios en los cuales se presenta un aumento anormal de secreciones. La disminución de la luz del conducto. Físicamente. en las que se pretende depositar el fármaco distalmente. El depósito por impactación ocurre en sitios en los que fluye el aire a gran velocidad. generándose depósito proximal de partículas. Como es natural. • Tipo de respiración. por lo que debe aconsejarse al paciente que las realice lentamente. en la tráquea y en las primeras doce generaciones bronquiales. Sin embargo. es decir en la vía aérea superior. bifurcaciones. • Sedimentación por gravedad. si el paciente respira profundamente movili- zando grandes volúmenes corrientes. además de que elimina la necesidad de coordinar el disparo (puff) del inhalador con el patrón respiratorio. Si el aerosol se entrega por medio de inhaladores de dosis medida. • Impactación por inercia.12 • Inhaloterapia bulizador ultrasónico porque el primero privilegia el depósito en la vía aérea proximal y el segundo en la periférica. el aumento del diámetro aerodinámico y la apnea aumentan la probabilidad de sedimentación. En sistemas de inhalación de polvo seco es necesario realizar inspiraciones profundas. es decir donde la velocidad del aire es baja lo cual anatómicamente corresponde a las últimas generaciones bronquiales. si la impactación es elevada. La respiración superficial disminuye el depósito distal. incrementando el tiempo de duración de . la interposición de una aerocámara minimiza el problema. el depósito distal de partículas será muy bajo. Cuando una partícula sale del chorro de aire que la está transportando y choca contra las paredes de la vía aérea o contra secreciones tiende a impactarse. Figura 2. puesto que las partículas producidas por estos no tienen mayor penetración distal. El sistema posibilita la fragmentación del líquido al comprimirse contra el orificio de escape. ATOMIZADORES Un atomizador es un sencillo dispositivo mecánico conformado por un contenedor de líquido comunicado con el medioambiente a través de un diminuto orificio. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 13 la fase inspiratoria. en el que se produce una súbita aceleración de flujo dependiente de la fuerza de compresión aplicada sobre el contenedor. La taquipnea. con lo que se consigue disminuir la velocidad de flujo y se minimiza el depósito proximal de partículas. Las flechas indican la compresión que produce el escape del líquido por el diminuto orificio lo cual genera la fragmentación y dispersión de las partículas . el patrón costal.1) La combinación de la com- presión con la aceleración del flujo genera la dispersión de las partículas obtenidas. la presentación de aerosoles en atomizadores esta limitada a medicamentos destinados al manejo de patología de la vía aérea superior. es aconsejable que cuando se vaya a realizar un procedimiento de aerosolterapia. Representación de un atomizador.1. (Figura 2. Esta recomendación es prácticamente imposible de aplicar en el paciente crítico. el paciente esté preferiblemente sentado y si las condiciones lo permiten. se instruirá acerca del tipo de respiración que debe realizar. Por lo general. Por tal razón. la disminución de la expansión torácica y el de- cúbito son factores que disminuyen el depósito distal del aerosol. cualquier NUS se conecta a una fuente de energía eléctrica común de 60 Hertz. la vibración se transmite del medio de acople a la cámara de nebulización.3. se esquematiza el funcionamiento de los NUS. Modelo de Nebulizador Ultrasónico “Silfab” A través de una membrana de polipropileno o de cualquier otro plástico di- señado para tal fin. Existen diversas marcas y modelos de NUS.14 • Inhaloterapia NEBULIZADORES ULTRASÓNICOS El principio de funcionamiento de un nebulizador ultrasónico (NUS) es el efecto piezoeléctrico.2) En general. el cual está en contacto directo con el medio de acople que generalmente es agua destilada o agua estéril. Esta corriente es conducida hasta un transductor de alta frecuencia el cual eleva los ciclos a niveles que oscilan entre 1. La vibración que se obtiene en el cristal de cuarzo resulta de la aplicación directa de esta corriente de alta frecuencia a dicho cristal. Figura 2. En la Figura 2. Los NUS utilizan este efecto en sentido contrario es decir. (Figura 2. . dependiendo de la marca y el modelo de nebulizador. el cual se refiere a la generación de corriente eléctrica producida por cierto tipo de cristales al ser sometidos a presión.2. poseen un cristal de cuarzo al cual se le aplica corriente de alta frecuencia dando como resultado una vibración variable. que se transmite generalmente a un medio líquido de acople y de éste a la sustancia que va a ser nebulizada. El líquido contenido en ésta es sometido a una fuerza de vibración superior a su tensión superficial por lo cual se fragmenta en partículas de diverso tamaño.5 y 3 Megahertz. y el tamaño de la partícula oscila entre 0. o una pieza de acople a sistemas de venturi. un hoodd. una tienda facial. • Pacientes con evidencia clínica de movilización de secreciones e incapacidad para toser adecuadamente. Representación esquemática del nebulizador ultrasónico Una vez producido el aerosol es arrastrado por un flujo de aire u oxígeno fuera de la cámara de nebulización hacia el paciente. ultrasónica de múltiples formas. El volumen de salida del NUS varia entre 0 y 6 ml/min en la mayoría de aparatos. Las partículas grandes se precipitan a la cámara de nebulización al chocar contra uno o varios deflectores dispuestos en el nebulizador. Esto quiere decir que existe la posibilidad de administrar nebulización © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El aerosol es conducido a través de una manguera corrugada hasta una máscara de aerosol.3. • Broncoaspiración sin evidencia de broncoespasmo. • Atelectasias. una incubadora. . • Bronquiectasias. • Absceso pulmonar. un adaptador de Briggs (pieza en T). Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 15 Figura 2. Indicaciones del nebulizador ultrasónico • Neumopatías crónicas que cursen con retención de secreciones o hipersecre- ción siempre y cuando no exista broncoespasmo.5 y 4 micras lo cual lo convierte en el nebulizador de máxima penetración. • Infecciones del sistema respiratorio con producción de secreciones de difícil manejo. una tienda de oxígeno. etc. • Crup laríngeo. edema pulmonar o disnea. • Obstrucción aguda de la vía aérea superior. Lo mismo puede afirmarse acerca de la solución salina hipertónica. aunque pueden utilizarse agentes mucocinéticos o mucolíticos específicos tales como el Ambroxol y la N-acetilcisteína. • Edema pulmonar.16 • Inhaloterapia Usualmente la sustancia depositada en la cámara de nebulización es solución salina normal (0. • Tosferina. enfisema pulmonar. • Cardiopatías cianozantes. • En el paciente anciano con historia de disnea.9%) debido a sus propiedades humectantes y mucolíticas. • En el paciente que ha broncoaspirado ácidos o alcalis. De otro lado. . aunque ésta se utiliza en aquellos casos en que se quiere favorecer la expectoración. Sin embargo. • En el paciente portador de EPOC. La nebulización ultrasónica debe ser utilizada con precaución en los siguientes casos: • En el recién nacido por el riesgo de sobrehidratación. • Hemoptisis. el gran volumen de líquido depositado en la cámara de nebulización parece ser el principal inconveniente a la hora de administrar racionalmente medicamentos. La solución salina hipotónica no se recomienda para uso en nebulizadores.). los fabricantes de nebulizadores ultra- sónicos ofrecen aditamentos que permiten dosificar algunos fármacos puesto que. y se puede afirmar que en el mayor porcentaje de casos el nebulizador se utiliza para administrar solución salina inhalada. puesto que las condiciones naturales de osmolaridad de la vía aérea pueden verse comprometidas con su uso. • Falla cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva. • Tromboembolismo pulmonar. • En cualquier paciente con historia de enfermedad pulmonar intersticial. bronquiolitis. existen en la actualidad modelos de nebulizador de tamaño reducido que podrían ser adecuados para la inhalación de drogas. Siempre que se administre nebulización ultrasónica a un paciente debe vigilarse los signos clínicos que indican aumento del trabajo respiratorio. • En el paciente con falla renal. Normalmente no se nebulizan fármacos mediante NUS. Contraindicaciones del nebulizador ultrasónico • Cualquier neumopatía que curse con broncoespamo (asma. • Insuficiencia respiratoria aguda. • En el paciente inmunocomprometido. • Conectar al paciente. NEBULIZADORES JET O MICRONEBULIZADORES Los nebulizadores Jet llamados comúnmente micronebulizadores. se activará una alarma visual y/o auditiva para tal eventualidad. Esta alarma es disparada por la modificación en la posición de un flotador situado dentro de la cámara. la presión lateral de un fluido (líquido o gaseoso) disminuye a medida que aumenta su velocidad. • En el paciente consciente explicar claramente el procedimiento. Si el nivel de líquido de la cámara de nebulización es bajo. Principio de Bernoulli La base de funcionamiento de los nebulizadores Jet es el principio de Bernoulli. Nunca se drenará hacia el nebulizador. el cual expresa que. debido a la facilidad de manejo y esterilización. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Si el aparato no funciona comprobar que exista fluido y/o verificar la integridad del fusible. En el niño se aconsejan 10 minutos. comprobar el nivel de líquido en la cámara de nebulización y en el medio de acople. constituyen tal vez la forma más utilizada de administración de aerosoles terapéuticos nebulizados. Si el nebulizador enciende pero no nebuliza. y a la posibilidad de administrar drogas con dosificaciones precisas por lo menos las depositadas en el aparato a lo cual se suma su bajo costo en el mercado. • Los circuitos del nebulizador deben ser estériles. tales como la colocación de una . De todas formas es aconsejable no realizar más de seis sesiones en las 24 horas. • Si se ha condensado líquido en el circuito éste debe ser eliminado. • Cada nebulización se mantiene entre 15 y 30 minutos en el adulto. Según este principio. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 17 Puesta en funcionamiento del nebulizador ultrasónico • Conectar a la red eléctrica. • Una vez terminado el procedimiento se envía el circuito a esterilización. comprobar el funcionamiento del flujo de aire u oxígeno auxiliares. Debe recordarse que algunos modelos no traen medio de acople. En el neonato cinco minutos bajo estrecha vigilancia. es posible disminuir la presión lateral de un fluido aumentando su velocidad por medios mecánicos. • Verificar que la sustancia que va a ser nebulizada sea la indicada. Si aparece algún signo o síntoma de deterioro de su estado respiratorio basal suspender el tratamiento. • Si nebuliza pero el aerosol permanece en la cámara de nebulización. Mantenerlo bajo vigilancia durante el procedimiento. • La frecuencia de sesiones durante el día depende de la evolución del paciente. .4. Figura 2. se esquematiza este principio.18 • Inhaloterapia constricción en el conducto por el cual circula dicho fluido. será perceptible una disminución de la presión del último con respecto al primero. • Succión de líquido o gas. Representación esquemática del Principio de Bernoulli. • Mezcla de gases. se pueden conseguir varios efectos: • Aceleración de flujo. En la Figura 2. y otro en el sitio de la constricción. La presión en B disminuye (subatmosférica) debido al aumento de la velocidad en la constricción lo cual causa disminución en la presión lateral del fluido y succión del líquido contenido en el capilar adyacente y esquematizado en color negro Efecto de Venturi Aplicando el principio de Bernoulli a una corriente. La presión en A en condiciones normales es igual a la atmosférica.4. Si se coloca un manómetro en el conducto. Como la presión lateral de la corriente de gas o líquido disminuye por la cons- tricción. esto provoca succión del gas o líquido situado fuera del conducto. Este gas o líquido succionado se mezcla con el que está circulando por el ducto principal y secundariamente por la suma de los dos flujos resulta un tercer flujo de mayor velocidad a la salida del conducto. La combinación del Venturi como acelerador y succionador es la base de producción de aerosol en los nebulizadores Jet.6) La presión lateral subatmosférica produce succión del líquido depositado en el nebulizador expuesto a presión atmosférica. Succionador. mezcla y aceleración aprovechando el principio de Bernoulli se denomina efecto de Venturi. mezclador y acelerador en sistemas de oxigenoterapia. (Figura 2.5. En la Figura 2. Figura 2. Algunas aplicaciones del efecto de Venturi. B.5 se esque- matizan varios usos de este efecto. A. Succionador en nebulizadores Figura 2.6. Además. en estos sistemas se integra el efecto de percusión de un flujo de alta velocidad contra un líquido en movimiento lo cual produce partículas de diferente tamaño. A la salida superior del capilar. Representación esquemática del nebulizador Jet o micronebulizador . se origina entonces el aerosol mediante un proceso de percusión de un flujo gaseoso de alta velocidad contra el líquido succionado. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 19 La construcción de un sistema de succión. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Poseen una rata de producción de aerosol que varía entre 0. Simultáneamen- te se generan dos flujos auxiliares. En casos en que el fármaco que va a ser nebulizado provoque alteración en la relación ven- tilación-perfusión (beta adrenérgicos por ejemplo) se utilizará oxígeno. existen en el mercado algunos micronebulizadores de gota gruesa. No obstante. por lo cual éstas serán tratadas en los capítulos siguientes. si las condiciones lo permiten. Las indicaciones del micronebulizador están ligadas al tipo de patología padeci- da por el paciente. se desecharán los restos de cualquier solu- ción que quede en el nebulizador. y el otro es conducido . Uno de ellos cierra la válvula espiratoria durante la inspiración para impedir fugas y pérdidas de presión. • Se deposita el medicamento o la solución para nebulización en la cámara del nebulizador. Estos nebulizadores suelen acoplarse a una máscara de aerosol. • El nebulizador inmediatamente será enviado a esterilización. • Una vez finalizado el procedimiento. los cuales son utilizados cuando la patología es de la vía aérea superior. el objetivo principal (efecto mecánico de insuflación) es aprovechado para entregar medicamentos distalmente.33 y 1.5 y 15 micras lo cual los hace excelentes cuando se trata de estimular la totalidad de la vía aérea. En los demás casos es preferible utilizar aire comprimido. • La fuente de poder del micronebulizador es un gas comprimido. El sistema consta de un generador de presión desde el cual es conducido hacia el paciente un flujo principal de gases responsables de la insuflación del pulmón. es preferible desecharlo. puesto que a menores flujos mayor tiempo de nebulización y viceversa. No obstante. • El procedimiento tiene una duración variable entre 10 y 20 minutos dependiendo del volumen a nebulizarse y de la fuente de poder. puesto que en éste último. éste se suspenderá inmediatamente y se consignará en la historia clínica. Puesta en funcionamiento del micronebulizador • Siempre debe utilizarse un micronebulizador estéril.7) o pueden ser usados en circuitos de ventilación mecánica o de presión positiva intermitente (PPI). • Si se presentan efectos adversos durante el procedimiento. Las partículas generadas por los nebulizadores Jet tienen por lo general. (Figura 2. mientras que las partículas de diámetro aerodinámico pequeño son conducidas hacia la vía aérea.5 ml/min. un diá- metro que varía entre 0.20 • Inhaloterapia Las partículas grandes pueden colisionar contra uno o varios deflectores y se precipitan al nebulizador nuevamente. por lo cual los pequeños volúmenes que se nebulizan tienen una duración entre 10 y 20 minutos cuando se utilizan flujos promedio de 6 litros por minuto como fuente de poder. en contra de la máscara simple de oxígeno en la que los agujeros son pequeños © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Representación del micronebulizador acoplado a un equipo de presión positiva . Nótese que esta posee agujeros grandes para permitir el escape del exceso de aerosol al ambiente. llega el flujo de gas al micronebulizador por la parte inferior. En la fotografía. técnica más usada en los pacientes críticos y pediátricos.8) Figura 2. Figura 2.7. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 21 al nebulizador donde se genera el aerosol. La conexión al paciente se realiza por medio de una boquilla si este es completamente colaborador y comprende el procedimiento. En la parte superior de éste. se observa la máscara de aerosol. o por medio de una máscara de anestesia adosada al rostro del sujeto. (Figura 2.8. Equipo convencional para el uso de nebulizadores Jet. se puede conectar el nebulizador a la línea inspiratoria pero teniendo la precaución de interponer. Esto quiere decir que se minimiza el “desperdicio” de aerosol. • El micronebulizador funciona gracias a un flujo auxiliar generado por el ventilador durante la fase inspiratoria. En los ventiladores que no posean esta habilidad. nunca deberá ser desconectado del sistema de soporte. se hace necesario ajustar cuidadosamente las dosis. puede aumentar el depósito proximal por inercia debido a las altas velocidades de flujo conseguidas durante la inspiración máxima sostenida. el cual funciona simultáneamente con la fase inspiratoria del ventilador. Debe tenerse precaución al nebulizar medicamentos a través de los micronebulizadores situados en los circuitos de ventilación mecánica debido a dos importantes consideraciones: • Todo el aerosol es conducido hacia la vía aérea a través del tubo endotraqueal.22 • Inhaloterapia El nebulizador Jet también puede interponerse en la rama inspiratoria de un inspirómetro incentivo lo cual puede ser teóricamente eficaz cuando se pretende mejorar la penetración y aumentar el depósito distal de partículas. Representación del micronebulizador interpuesto en la rama inspiratoria del incentivo El paciente conectado a ventilador que requiere administración de aerosoles.9. . (Figura 2. entre éste y el circuito. una válvula unidireccional con el fin de evitar fugas desde la línea principal hacia la línea de nebulización.9) Figura 2. La mayoría de ventiladores modernos traen incorporado un micronebulizador a la línea inspiratoria. En realidad el efecto benéfico se consigue durante el período de mantenimiento de condiciones post- inspiratorias de presión durante las cuales se consigue mejorar la distribución de los gases inspirados. Sin embargo. Por lo anterior. (Figura 2. la FiO2 disminuirá al aumentar el porcentaje de aire succionado por el sistema. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 23 Cuando se incorpora un Venturi a un equipo de oxigenoterapia pueden conse- guirse efectos benéficos debido a dos mecanismos: • Se administra nebulización continua en aquellos casos en que esté indicada. lo que lo convierte en una alternativa más económica. genera alta presión y alcanza velocidad supersónica si el suministro de gas © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El aerosol producido choca contra un deflector con el objeto de seleccionar el tamaño de la partícula. puesto que si se aumenta el tamaño del orificio lateral del venturi. el Hidrosphere y el Maxi-Cool de McGraw Respiratory Therapy. Funciona utilizando el Principio de Bahington.10) En el mercado se consiguen varios modelos de estos aparatos tales como el So- losphere. Algunos sistemas de micronebulización tienen la posibilidad de entregar aerosol caliente lo cual constituye una ventaja en cierto tipo de patologías (por ejemplo en broncoespasmo inducido por el frío). aunque muchos modelos de Hidrosphere tienen la posibilidad de generar aerosol caliente mediante calentadores de inmersión o de . Cuando el gas escapa de la esfera. cuando un gas fluye dentro de una esfera hueca y luego escapa por un orificio de diámetro pe- queño. Esta esfera está siendo constantemente rociada con la solución para nebulización proveniente de un recipiente superior ubicado en el sistema. Las indicaciones de este tipo de nebulizadores son las mismas que tienen los nebulizadores ultrasónicos. Si se disminuye el tamaño del orificio obviamente aumentará la FiO2. fragmentándola en partículas de diverso tamaño. es constante. según el cual. NEBULIZADOR HIDRODINÁMICO Este tipo de nebulizador produce una partícula de tamaño semejante a la de los NUS. Quiere decir en este último caso que el Venturi funciona como mezclador de gases. • Se administra oxígeno con la posibilidad de modificar la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) al cambiar la posición del anillo de Venturi colocado en el cuello del nebulizador. El nebulizador contiene una esfera hueca a la que se suministra de forma continua un gas proveniente de una fuente convencional. rompe la película líquida formada sobre esta. Si el nebulizador no posee esta habilidad puede resultar pertinente considerar el calentar la solución antes de nebulizarla. Las partículas grandes se precipitan a un recipiente inferior que alimenta al superior junto con el goteo de líquido de la esfera que no se convierte en aerosol. pero utiliza un principio de producción de aerosol diferente. 11.24 • Inhaloterapia conducción. Figura 2. Representación esquemática del inhalador de dosis medida . Representación esquemática del nebulizador hidrodinámico.10. Las contraindicaciones son también las mismas de los ultrasónicos. Figura 2. lo cual mejora el manejo de cierto tipo de secreciones. quí- micos con un claro efecto deletéreo sobre la capa de ozono. se mantiene un período de apnea inspiratoria lo más prolongado posible. eficacia y economía. Al presionar el tallo del continente contra una cabeza de pulverización. Actualmente. el medio impulsor y el fármaco son expulsados fuera del recipiente. (Figura 2. Aero- chamber. es decir de volumen residual. el propelente se evapora dejando libre y suspendido el medicamento para ser inhalado. problema que se ha resuelto con la utilización de elementos que prolonguen la porción horizontal del dosificador (tipo inhalocámara. esta técnica puede ser difícil de aplicar en ciertos grupos de pacientes. Por la oportunidad para su uso. (Figura 2. eficiencia.12) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Una vez terminada esta fase. la inhalación debe producirse en la mitad de la fase inspiratoria pero partiendo del nivel espiratorio máximo. Representación esquemática del espaciador o aerocámara. El fármaco se encuentra en combinación con el gas impulsor dentro de un contenedor. Convencionalmente. Figura 2. En un extremo se acopla el IDM y en el opuesto el paciente inhala a través de una máscara . como consecuencia de las recomendaciones y exigencias de los organismos internacionales de vigilancia ecológica y control climático.). son los sistemas más utilizados en el manejo del paciente ambulatorio. con lo que la coordinación entre la inspiración y el disparo del IDM se elimina.12. etc. estos hidrocarburos han sido reem- plazados por otros elementos inocuos para los componentes de la atmósfera. Sin embargo. Como consecuencia de la descompresión. eran hidrocarburos fluorados.11) Los propelentes utilizados hace algunos años. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 25 INHALADORES DE DOSIS MEDIDA (IDM) Los inhaladores de dosis medida (IDM) son dispositivos de producción de aerosol que utilizan como fuente de poder la descompresión súbita de un gas propelente para entregar medicamentos suspendidos en una mezcla. (Figura 2. Representación esquemática del dispositivo (Aerovent®) interpuesto en la línea inspiratoria del ventilador Figura 2.14) Sin embargo.14. interpuesto en la línea inspiratoria del circuito (Figura 2. Asimismo. El uso en niños siempre debe estar supervisado por un adulto responsable. Cuando se requiere el uso de IDM en pacientes conectados a ventilación mecá- nica se utiliza un dispositivo colapsable (tipo Aerovent ®) que actúa como espaciador.26 • Inhaloterapia Es recomendable que cada dosificador sea de uso exclusivo para cada paciente.13. este último sistema aumenta notablemente la impactación proximal del aerosol lo cual lo hace ineficaz. Figura 2. Representación del IDM acoplado a la puerta de entrada del tubo endotraqueal . debe instruirse al paciente acerca de la necesidad de mantener limpio el pulverizador y advertírsele sobre los eventuales peligros de la sobredosificación.13) o puede adaptarse el IDM en la puerta de entrada del tubo endotraqueal. El usuario tiene que pulsar un botón para accionar la dosis. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 27 RESPIMAT® Dentro de los inhaladores de más reciente aparición. preferiblemente a la misma hora del día. por lo que no es necesario agitar. se encuentra el Respimat®. la velocidad del aerosol es mucho más lenta que la de un aerosol común. Figura 2. por lo que es más fácil de inhalar . Respimat® El Respimat® no requiere un espaciador.5 mcg. Respimat® no es un IDM ni un nebulizador sino un sistema novedoso de combinación de principios. En lugar de propelentes. la que se administra cada 24 horas. El dispositivo combina las características de un inhalador de dosis medida –en sentido estricto entrega una dosis– pero su impulsión no se deriva de la acción de un propelente –puesto que no lo tiene–. (Figura 2. por lo que la coordinación de pulsar y de inspirar sigue siendo necesaria. Sin embargo. Sin embargo.5 segundos. La droga contenida en el cartucho está en forma de solución y no de suspensión. Las cualidades del aerosol producido no dependen del propulsor ni del esfuerzo inspiratorio (a diferencia de los inhaladores de polvo seco).15. el sistema de administración Respimat® emplea un mecanismo de resorte para empujar el líquido a través de la boquilla para generar una niebla “lenta” de aerosol que dura 1-1. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. ni fuente de energía eléctrica. Esa sería probablemente la única dificultad para su uso. Cada pulsación del mecanismo libera 2.15 sino que el cartucho de carga contiene una solución para inhalación transparente e incolora. lo que quiere decir que se requieren dos pulsaciones para suministrar la dosis completa.15) dispositivo desarrollado para suministrar Tiotropio (Spiriva®) en dosis de 5 microgramos día. 28 • Inhaloterapia y hay menos impactación de partículas en las vías respiratorias superiores. Esta conducta debería eliminarse por los riesgos que origina. • La vaporización no es estrictamente un aerosol. VAPORIZACIÓN El paso de un líquido a estado gaseoso por acción del calor se denomina vaporiza- ción. puesto que las producidas por evaporación o por ebullición poseen un diámetro aerodinámico tan grande que rara vez se depositan más allá de la faringe. La producción de vapor va a producir un aumento variable en el porcentaje de humedad relativa de la atmósfera inspirada. Tampoco deben pensarse en depósito distal de partículas. . bicarbonato de sodio. Lógicamente en un sujeto con incapacidad para movilizar secreciones este efecto resulta favorable puesto que la tos es uno de los más importantes mecanismos de defensa del pulmón. • Favorece la hidratación de secreciones debido al aumento en el porcentaje de humedad relativa de la atmósfera inspirada. • Provoca la tos. por lo que sólo es útil para medicamentos de dosis baja. el fenómeno se denomina ebullición. Es frecuente encontrar que las personas portadoras de patología respiratoria recu- rren a la vaporización. incluso puede conducir a obstruccio- nes bronquiales debido a que el carácter higroscópico de algunas secreciones tenaces impiden su adecuada movilización. Este vapor se comporta como un gas puesto que efectivamente eso es. Se pueden mencionar dos efectos benéficos producidos por la vaporización. Varias consideraciones están en contra del uso de vaporizaciones: • Puede producir retención de secreciones. Por el hecho de ser un gas ejerce presión sobre las paredes que eventualmente van a contenerlo. El aumento de energía cinética permite el escape de la masa líquida para formar una masa de vapor en la cual se registra disminución de la concentración molecular. sal. incluso un porcentaje considerable de la población médica la prescribe en algunas ocasiones agregando al agua sustancias oleosas. Tiene una cámara muy pequeña. Si el cambio se realiza en la superficie del líquido se denomina evaporación. Si participan todas las moléculas del líquido. etc. Por esta razón no se deben administrar medicamentos usando esta técnica. La humedad relativa se define como la relación que existe entre la masa de vapor de agua presente en un volumen de aire y la masa de vapor necesaria para saturar ese mismo volumen sin modificar la temperatura. su uso en el medio rural persistirá hasta el momen- to en que el personal de salud se concientice acerca de la necesidad de racionalizar esta antigua técnica y se aprendan los beneficios y las modalidades derivadas del fascinante mundo de los aerosoles terapéuticos. • Agrava la sintomatología del paciente broncoespástico. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. • Eventualmente puede producir hipoxemia puesto que al ser un gas y compor- tarse como tal. lo cual se traduce en aumento de la viscosidad del gas inspirado. En general. Esto obedece a la ley de Dalton. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 29 • Puede producir disnea y/o aumento del trabajo respiratorio debido al aumento en el porcentaje de humedad relativa. • Resulta potencialmente molesto para el paciente puesto que debe respirar un gas caliente que produce molestias sobre la piel y ocasiona una leve sensación de asfixia. . se puede afirmar que el uso de vaporizaciones tiende a desaparecer por lo menos en el área urbana. (la presión total de una masa de gas es igual a la suma de las presiones parciales de los gases que conforman dicha masa). ejerce presión desplazando oxígeno de la atmósfera inspirada. Delivery options and devices for aerosolized therapeutics. clinical implications of differences in effectiveness. Phisycal and Biological Basis for Therapy. Deposition of pressurized aerosols in the human respiratory tract. Lung deposition of budesonide from Turbo- haler is twice from pressurized metered dose inhaler. P. Morén. Rationale for the choice of an aerosol delivery system. L. 67. Pietinalho. 4. Guidelines for the Use of Nebulizers in the home and at Domicili- ary Sites. Edsbacker. Current Best practice for nebulizer treatment. P.. 36: 52-5.10: 2484-9... Hickey. J. C. 10. P. peripheral inflammation is more important than central inflammation. 8. 49: 295-302. 15. et al. Giner. Eur J Pharm Biopharm. Delivery devices for inhaled asthma medication. Lazer. Biodrugs 1999. Chest 2001. Corris. J. K. Vol. R. Thorax. O’byrne. Normativa sobre la utilización de fármacos inhalados. D. Muers. Huchon. S. Respir Care. Riska. 14. L. M.. Vermeer. Doyma S. Geuns. Report on a Consensus Conference. Barcelona: Ed. P. Recomendaciones SEPAR 1997. 6. Anderson. The National Association for Medical Direction of Respiratory Care (NAM- DRC) Consensus Group. Pavia.respimat. 54(6): 2009. 1996. M. 20: 89- 93. G. O’Donohue. J. Eur Respir J. D. Inhalation Aerosols. Newman.A. 11.30 • Inhaloterapia REFERENCIAS 1. et al.. R. 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Equivalence testing and equivalence limits of Metered-dose inhalers and Dry powder inhalers measured by in vitro impaction. F. Entre sus desventajas se encuentran la alta impactación en orofaringe.1) con los que se administra gran variedad de medicamentos. surgieron en el cuidado respiratorio una serie de dispositivos que entregan no líquidos suspendidos. es conveniente analizarlos por separado para conseguir una adecuada aproximación a su comprensión. Adicionalmente. con la eliminación definitiva de los propelentes y con la dosificación exacta y reproducible del fármaco liberado.1) Este tipo de ingenios accionado mecánicamente para liberar la sustancia activa que se encuentra dentro de ellos (en cápsulas o en dosis que se exponen al ac- cionarse). no contienen excipientes. la necesidad de utilizar flujos inspiratorios entre 30 y 60 litros por minuto (por la carencia del propelente). los cuales conforman el grupo de equipos para la inhalación pulverulenta (en forma de polvo). El medicamento es conducido a la vía aérea mediante una inspiración profunda. (Tabla 3. William Cristancho Gómez INHALACIÓN PULVERULENTA Dentro del desarrollo de diferentes tecnologías para la administración de aerosoles. Aunque los mecanismos de funcionamiento y las presentaciones farmacológicas comparten algunas semejanzas. por lo que el usuario puede no percibir la inhalación. algunos dispositivos © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Actualmente existen múltiples presentaciones de estos sistemas. sino fármacos en forma de polvo seco. en estos aumenta la posibili- 31 . sobredosificación o mala adherencia y abandono del tratamiento. Sin embargo.2) Los primeros requieren el alistamiento previo del dispositivo antes de su uso. (Figura 3. lo que puede originar. y los segundos contienen un número de dosis proveniente de fábrica. el costo. 3 Inhalación de polvos secos FT. la posibilidad de compac- tación del fármaco por humedad. Se reconocen dos tipos de inhaladores de polvo seco: los unidosis y los multidosis. (Tabla 3. por lo que pueden resultar más ventajosos. Sus ventajas se relacionan con la facilidad de uso pues no requieren coordinación. 1.32 • Inhaloterapia dad de apelmazamiento por humedad. Tabla 3. humedad Son más ecológicos Costo relativamente elevado comparado con otros sistemas Dosificación exacta y reproducible Figura 3. Representación esquemática de algunos dispositivos para administración de inhalación pulverulenta. Algunos dispositivos (Diskhaler® y Novoli- zer®) son multidosis pero requieren la carga previa de cartuchos o aditamentos que contienen un número de dosis.1. Resumen de las principales ventajas y desventajas de los inhaladores de polvo seco Ventajas Desventajas Alta impactación en orofaringe No requieren coordinación entre Necesitan flujos inspiratorios inspiración y disparo entre 30 y 60 lpm Compactación del fármaco por No utilizan propelentes. de uso común en la aerosolterapia . Figura 3. Es conveniente antes de iniciar la terapia con ellos. se deben seguir seis pasos por lo menos. Resumen de algunos dispositivos para inhalación de polvo seco Unidosis Multidosis Turbohaler® Clickhaler® Handihaler® Easyhaler® Spinhaler® Diskus® Rotahaler® Accuhaler® Twisthaler® Diskhaler® Flexhaler® Aerolizer® Novolizer® © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.2. Inhalación de polvos secos • 33 Forma de uso Casi todos los inhaladores comparten las mismas instrucciones de uso.2. educar al paciente y/o la familia pues ignorar este componente puede significar un fracaso rotundo en la técnica de inha- lación. (Figura 3. En general.2) Tabla 3. Los seis pasos para la correcta utilización del inhalador de polvo seco . La cápsula se retira del blister y se coloca dentro del Handihaler® (recuadros 2 y 3. permite su administración de forma sencilla durante la fase inspiratoria. hasta que pueda oír o percibir la vibración de la cápsula.4) lo que permite la liberación del medicamento. El Bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores musca- rínicos de acción prolongada. En las vías aéreas. los . Después debe mantenerse la respiración durante un momento mientras se retira el Handi- haler® de la boca (nunca debe espirarse dentro del dispositivo).4.4). Figura 3. Figura 3. La tapa se abre oprimiendo hasta el fondo el botón perforador situado a la derecha en el recuadro 1 de la Figura 3.34 • Inhaloterapia HANDIHALER® El Handihaler® (Figura 3. Posteriormente se lleva el dispositivo a la boca y se cierran los labios fuertemente alrededor de la boquilla. el Bromuro de tiotropio antagoniza. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos de receptores muscarínicos. de forma competitiva y reversible. lo que potencialmente proporciona una buena adherencia al tratamiento. Figura 3. Finalmente se abre la boquilla. uniéndose a los receptores muscarínicos de la musculatura lisa bronquial. se saca la cápsula utilizada y se desecha. El proceso se repite para vaciar la cápsula completamente. luego se cierra la tapa y se perfora la cápsula oprimiendo el botón perforador (recuadros 4 y 5.3) es un sistema de entrega de medicamento en forma de polvo seco. Handihaler ® La utilización del dispositivo es sencilla. Este artefacto se diseñó para la entrega de tiotropio (Spiriva®).3. el cual está contenido en una cápsula dura que al ser perforada por el dispositivo. un anticolinérgico recomendado en la terapia de mantenimiento del paciente portador de EPOC que puede ser suministrado cada 24 horas. Debe instruirse al paciente para que tome el aire lenta y profundamente. liberada en las terminaciones nerviosas parasimpáticas. Inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina. M1 a M5. La principal indicación del tiotropio es el tratatamiento broncodilatador de mantenimiento en pacientes con EPOC. Representación del mecanismo de utilización del Handialer® . © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. a la atropina o sus derivados.4. Los efectos son dosis dependientes y pueden durar más de 24 horas. presentando una vida media de disociación significativamente más prolongada que la del ipratropio. 1 vez/día preferiblemente a la misma hora. (Ipra- tropio u oxitropio). el Bromuro de tiotropio es tópicamente broncoselectivo cuando se administra por inhalación. La broncodilatación es principalmente un efecto local (sobre las vías aéreas). Como anticolinérgico N-cuaternario. o al excipiente lactosa monohidrato que contiene proteínas de la leche. no un efecto sistémico. Inhalación de polvos secos • 35 receptores M3 provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. La dosis recomendada en polvo para inhalación es de 18 mcg. El polvo para inhalación de Bromuro de tiotropio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Bromuro de tiotropio. Figura 3. demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos. Es probable que la dura- ción prolongada del efecto sea debida a su disociación muy lenta de los receptores M3. El pequeño aumento del riesgo cardiovascular tiene que ser equilibrado contra las ventajas potenciales del an- ticolinérgico inhalado. . causando alguna incertidumbre en cuanto a la magnitud exacta del riesgo observado.5%. y los resultados deben ser interpretados con precaución. El Tiotropio ha mostrado también mejoras en la función pulmonar (VEF1) en comparación con el bromuro de ipratropio.3%. p = 0.36 • Inhaloterapia El estudio de Niewoehner.9% vs. (Capítulo 11.6%) del riesgo absoluto de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con EPOC.2 Además. Cromonas). 9.014). (Figura 3. en un estudio realizado durante un año. y por consiguiente los intervalos de confianza eran amplios.056). Otro estudio demostró disminución en la incidencia de exacerbaciones de la EPOC en un grupo manejado con tiotropio comparado con un grupo con ipratropio (el 35 por ciento contra el 46 por ciento. controlados (n = 6. En este estudio la suma de Spiriva® al tratamiento corriente redujo de manera significativa el porcentaje de pacientes con exacerbaciones en comparación con el grupo placebo (27. p = 0. Esta concluyó que el tiotropio reduce las exacerbaciones de la EPOC y el número de hospitalizaciones cuando se compara con placebo y con ipratropio. número de hospitalizaciones y calidad de vida.3-5 Un metaanálisis de 17 estudios (n = 14 783) sugiere que el empleo de anti- colinérgicos inhalados durante más de 30 días se asocia con un pequeño aumen- to (0. Cuando se comparó tiotropio con Salbutamol no se encontró diferencia estadísticamente significativa en cuanto a exacerbaciones.5) diseñado para la terapia con Cromoglicato disódico (CGDS).0% vs. La calidad y la duración (seis semanas a más de cinco años) de las pruebas incluidas eran variables. p = 0. en estudios con placebo de un año. 32. y colaboradores1 sugiere que el Tiotropio reduce significativamente las exacerbaciones y la hospitalización en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).2 En los ensayos clínicos. sustancia que inhibe la degranulación del mastocito sensibilizado después de la exposición a antigenos específicos. la reacción adversa más frecuente con Spiriva® fue sequedad de boca.7 SPINHALER® El Spinhaler® es un dispositivo para administración de monodosis de polvo seco.6 Una revisión de Cochrane evalúo nueve estudios randomizados. este estudio tiene varios problemas metodológicos.584) con duración entre 12 y 17 meses. Sin embargo.037) y redujo las hospitalizaciones asociadas (7. D. Muchas de las muestras fueron pequeñas y a corto plazo. los pacientes tratados con Spi- riva® necesitaron dosis menores de fármacos de rescate. normalmente moderada y a menudo resuelta durante el tratamiento. y por desagregación mecánica. lo que evita el problema de coordinación. Spinhaler® El medicamento se encuentra envasado en una cápsula con diluyentes inertes. este sistema prepara y libera el aerosol al mismo tiempo que el paciente inhala.5. La forma de uso del Turbohaler® es sencilla: desenrosca y quita la tapa soste- niendo el dispositivo verticalmente. (Figura 3. Posee un reservorio de polvo que permite. por un sistema particular. el polvo atraviesa las aspas de la hélice del ventilador activadas por una inspiración rápida del paciente. que al cruzar el dispositivo. Al accionar el mecanismo del Spinhaler® la cápsula se rompe al ser pinchada por las agujas del dispositivo. dos canales en forma de espiral ubicados entre el canal de inhalación y la pieza bucal permiten la desagregación de las partículas. De esta forma.7) Luego se carga la dosis. Inhalación de polvos secos • 37 Figura 3. Después el paciente espira manteniendo el inhalador alejado de la boca y luego ubica la boquilla entre los labios y aspira rápido y fuerte. TURBOHALER® o TURBUHALER® El Turbohaler® o Turbuhaler®. la liberación por rotación.6) es otro dispositivo para inhalación me- © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Estos canales están dise- . diante el cual se entregan diversos medicamentos. La inhalación a través de la pieza bucal expulsa las partículas hacia el canal de inhalación. de una dosis regular de fármaco. Dicha dosis es inhalada por el paciente con una inspiración de aire. y luego hacia la izquierda hasta la posición inicial (se oye un clic). (Figura 3. Ac- tualmente el Spinhaler® se ha ido reemplazando por inhaladores de dosis medida para la administración del CGDS. girando la rosca hacia la derecha hasta el tope. pone en movimiento el polvo. pueden generarse cambios en el modo de uso.38 • Inhaloterapia ñados aerodinámicamente para crear un flujo turbulento que ayuda a la dispersión del fármaco.7. después de una sesión educativa. se retira el inhalador de la boca y se retiene el aire de 5 a 10 segundos.10 . Sin embargo. Representación simplificada del uso del Turbohaler® Aunque la técnica descrita es sencilla.9 Finalmente. El proceso puede repetirse de acuerdo con la indicación médica.6. para adquirir la habilidad requerida en el uso del inhalador. un estudio reciente demostró que. Turbohaler® Figura 3. un porcentaje variable de individuos puede realizarla de manera incorrecta. con lo que los beneficios se pierden. Figura 3. El paciente debe expulsar el aire sin llegar a sentir molestias .9)11 aditamento con el que se administra Budesonida o Salbutamol separadamente.9. con el pulgar en la base y un dedo sobre el pulsador. es el Easyhaler®. la utilización del Clickhaler® y el Easyhaler® es sencilla. Figura 3. Figura 3. Ambos productos en esta presentación son comercializados en algunos países eu- ropeos y en Sudáfrica. Primero se retira la cubierta de la boquilla del inhalador. luego se agita. Easyhaler® Al igual que los sistemas descritos previamente. y después se sujeta en posición vertical. (Figura 3. (Formoterol sólo).8) es un dispositivo con el que se administran principalmente la Budesonida (un esteroide usado en la terapia preventiva del asma) y el Formote- rol (E-2 de acción lenta de inicio rápido y duración más larga que el Salbutamol). Un dispositivo de iguales características al Clickhaler®.8. Clickhaler ® © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Inhalación de polvos secos • 39 CLICKHALER® Y EASYHALER® Clickhaler® (Figura 3. Finalmente se retira el inhalador de la boca y se coloca de nuevo la cubierta sobre la boquilla. Posteriormente se coloca la boquilla en la boca y los labios se cierran firmemente alrededor de ella. Flixotide®).12.11. 13 (Figura 3. (Figura 3. o Salmeterol sólo (Serevent®) se comercializan en estos sistemas.11) Preparaciones de Fluticasona más Sal- meterol (Advair®. Luego el paciente debe inspirar de forma regular y profunda a través de la boca para introducir el medicamento en sus pulmones y debe contener la respiración. Seretide®) o fluticasona sola (Flovent®. Diskus® y Accuhaler® . Figura 3. Representación simplificada del uso del Clickhaler® DISKUS® Y ACCUHALER El Diskus® y el Accuhaler® son dispositivos de entrega de polvo seco con los que se administran diversos fármacos.40 • Inhaloterapia y sin soplar dentro del inhalador.10.10) Figura 3. 2. (Figura 3. Se sostiene el dispositivo con una mano.14) 1. se sujeta la pieza de alojamiento del Rotadisk® y se hala hasta . se desliza con el dedo pulgar la palanca hacia el paciente todo lo que pueda. El mecanismo de funcionamiento es sencillo. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Se coloca la boquilla entre los labios y se inhala rápida y profundamente. (Figura 3. Se quita la cubierta del dispositivo. 3. y se coloca el pulgar de la otra mano en el agarre (palanca). Preparación para la inhalación. Apertura del dispositivo. Cierre. 4. Inhalación de polvos secos • 41 Figura 3. Se oirá un “clic”. Cada alvéolo contiene el medicamento que se inhala a partir del Rotadisk®. Es conveniente sostener la respiración durante unos 10 segundos para optimizar el depósito del fármaco. a través de la boca. (Figura 3.12. La palanca automáticamente volverá a su posición original. Inhalación. el cual contiene 4 alvéolos con el medicamento que será inhalado.13) Externamente el inhalador es similar a un Diskus® pero su mecanismo de funcionamiento es diferente.12) DISKHALER® Diskhaler® es un dispositivo de inhalación de polvo seco que se carga con un disco laminar de aluminio llamado Rotadisk®. Se empuja en dirección opuesta al usuario hasta que aparezca la boquilla y se trabe en posición de inhalación. mediante un dispositivo de plástico que es el Diskhaler®. Representación simplificada del uso del Diskus® y el Accuhaler® El modo de uso incluye cuatro pasos: 1. Para cerrar el Accuhaler. Se oirá un “clic”. 2. Se nivela el dispositivo y el paciente exhala todo lo que le sea posible sin espirar dentro del aparato. 14. 4. Se inspira rápida y profundamente y se mantiene la respiración durante unos segundos. 6. se espira completamente manteniendo el Diskhaler® alejado de la boca.42 • Inhaloterapia el tope. Representación simplificada del uso del Diskhaler® . se pone un Rotadisk® nuevo en la pieza de alojamiento. 3. con los dedos índice y pulgar se presionan con cuidado las zonas estria- das de agarre situadas en los laterales de la pieza y se tira hasta sacarla del cuerpo principal del inhalador. Figura 3. se pone la pieza de alojamiento en el cuerpo principal del inhalador. se coloca la boquilla cerrando firmemente los labios alrededor de ella. 5. Diskhaler Figura 3. asegurándose que el lado impreso queda hacia arriba y los alvéolos hacia abajo.13. 15.16) es un dispositivo que puede contener diversos medicamentos. se sostiene la respiración unos diez segundos. 100 mcg/dosis). Primero se debe quitar la tapa protectora. y una inferior en forma de boquilla con una malla y un deflector. Inhalación de polvos secos • 43 ROTAHALER® El Rotahaler® GlaxoSmithKline (Figura 3. Rotahaler® NOVOLIZER® © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.14 Figura 3.15) es un dispositivo de dosis única constituido por dos piezas: una superior que contiene un orificio para la introducción de la cápsula (en la que se inserta el Rotacap®. se separa del cuerpo producto de la presión que ejerce el deflector. 200 mcg/dosis) o con Salbutamol (Ventilastin®.15 . colocada en el orificio. luego se espira lentamente. se inhala profundamente y se mantiene la respiración unos segundos hasta oir un click. Luego la técnica es básicamente igual a la de cualquier inhalador: se expulsa el aire de los pulmones. El uso de este dispositivo tiene que estar precedido de claras instrucciones de manejo al paciente y/o su familia. Usualmente se comercializa para la terapia inhalatoria con Budesonida (Novopulm®. cápsula que contiene el medicamen- to). Cuando el paciente rota el dispositivo. El Novolizer® (Figura 3. lo que indica que se ha tomado correctamente la medica- ción. El color de la ventana cambiará de verde a rojo. Finalmente se saca el inhalador de la boca. la tapa de la cápsula. cargar la dosis presionando el botón de color hasta el fondo y debe observarse que el color de la ventana cambia de rojo a verde. y el polvo liberado pasa a través de la malla para ser inspirado por el paciente. Novolizer® TWISTHALER® . Aerolizer® y Flexhaler® .44 • Inhaloterapia Figura 3. Figura 3.AEROLIZER ® .17.16) son dispositivos de plástico que contienen medicamento en polvo seco el cual es dirigido hacia la vía aérea con la inspiración del paciente. Aerolizer ® y Flexhaler ® (Figura 3. Esto significa que cuando se inhala. el aparato libera auto- máticamente el medicamento. Twisthaler®.FLEXHALER ® Twisthaler ®.16. el Aerolizer ® libera 12 mcg/dosis de Formoterol Fumarato. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. en pacientes con EPOC. al que debe prescribirse el mejor fármaco conforme a la evidencia existente para su patología. Igualmente. y con un sistema de administración que se adapte a sus necesidades particulares. indicaciones y contraindicaciones. El Flexhaler® libera 90 o 180 mcg/dosis de Budesonida. costos. anticolinérgicos y esteroides. . El Twisthaler® es un inhalador que contiene Mometasona Furoato. Una revisión Cochrane de ensayos controlados aleatorios sobre el uso de inhaladores de polvo seco versus otros sistemas. del cual se liberan 200 mcg/dosis por inhalación y. considerar a cada paciente como un sujeto íntegro en su individualidad. se encuentran diferentes medicamentos en estos aditamentos. no pudo encontrar conclusiones firmes al respecto. Como se puede deducir del presente capítulo. se comercializa con el nombre de Asmanex®. distribución. las que dependen de diversas variables. un beta agonista de acción prolongada. pero principalmente se pueden conseguir agonistas E-2. Inhalación de polvos secos • 45 Los tres dispositivos comparten semejanzas de funcionamiento con el Turboha- ler®. preferencias del clínico.16 Es importante entonces. Los estudios que comparan el uso de inhaladores de polvo seco con otros sistemas no son concluyentes en cuanto a la efectividad de unos sobre otros. dependiendo de la presentación y. La diferencia se centra principalmente en los contenidos medicamentosos que acompañan cada aparato. tales como disponibilidad. existen múltiples posibilidades de escogencia de dispositivos para la terapéutica inhalatoria. F. H. 10. Greefhorst. C. Chichester. R. 6. Muñoz Cernada. F. Reduced COPD exacerbations and associated health care utilization with once-dailytiotropium (TIO) in the VA Medical System. et al. 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A. tales agentes químicos se denominan medicamentos y la ciencia que los estudia es la farmacología. cuando las mismas han sido alteradas por procesos patológicos de muy diversos tipos. la farmacodinamia. virus. 4 Principios generales de farmacología Dr. la farmacogenética que relaciona la influen- cia de la herencia en la acción farmacológica de algunos compuestos. etc. da cuenta del movimiento de los fármacos en el organismo. bacterias). investiga el modo como se producen los efectos farmacológicos. tales como: traumas. que se encarga de las propiedades físico-químicas de las drogas. la farmacognosia. (Del griego pharmakon: medicamento y logos: tratado). Son áreas de la farmacología: la farmacología clínica que estudia la actividad de los medicamentos en pacientes humanos. procesos degenerativos. Arquímedes Córdoba Satizabal INTRODUCCIÓN Las funciones celulares pueden modificarse por la presencia de sustancias químicas de diferentes estructuras moleculares que pueden llevar de nuevo a la normalidad a dichas funciones. la farmacocinética. En el sentido más amplio es la ciencia que estudia los medicamentos o fármacos y los efectos que los mismos producen en los seres humanos y en los animales. Terapéutica. la farmacia que se relaciona con la preparación de fármacos. penetración de agentes patógenos (parásitos. la Farmacoterapia encargada de 47 . pilar fundamental de la © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. DEFINICIONES Y CONCEPTOS Farmacología. En este capítulo se estudia y analiza la terminología de mayor importancia para la comprensión de los aspectos básicos de la Farmacología. también. capaz de actuar en un organismo. Farmacodinamia. que contiene una lista seleccionada de medicamentos y preparados farmacéuticos útiles en la práctica médica. Sin embargo se considera. revisado y publicado periódicamente por una comisión científica. la Toxicología que describe la acción dañina de los medicamentos y otros xenobióticos. Farmacopea. sirve de norma legal para la preparación. Farmacia. orgánica o inor- gánica y de composición conocida. etc.48 • Inhaloterapia establecer el uso racional de medicamentos. análisis químico y biológico. Estudio de las propiedades físicas y químicas de las drogas cru- das. como sinónimo de droga o medicamento. los métodos de reconocimiento. su pureza. Esta rama de la farmacología estudia lo relativo a la colección. Del griego phármakon. específicamen- te. Puede significar tanto medicamento como veneno. Los fármacos al interactuar con las células. Son etapas farmacocinéticas: absorción. Denomínase también así al establecimiento donde venden los mismos. Es el área de la farmacología que se encarga del estudio de las modificaciones a que son sometidos los fármacos a su paso por los tejidos de los organismos a los que se han aplicado. Ciencia que estudia las propiedades de las drogas simples. se ha empleado el término para designar una sustancia única. dispensación. modifican sus funciones normales. etc. el hábitat de las plantas que tienen principios activos. Farmacognosia. el manejo y todas las medidas que se deben tomar en casos de intoxicaciones. Fármaco. la Quimioterapia que. así como la prevención. ensayo. estudia los fármacos útiles en el tratamiento de las enfermedades por agentes patógenos productores de enfermedades infecciosas y. biotransformación y eliminación de los fármacos. escogencia y conservación. características para identificar las drogas. ninguno de ellos es capaz de crear nuevas funciones. Igualmente significa droga simple empleada exclusivamente con fines medicinales. Muchos medicamentos producen sus acciones al unirse con componentes macromoleculares de las células denominados receptores. Tiene poco interés para el médico. Es un código oficial de un país. pero no todos los fármacos provocan respuestas farmacológicas mediadas por las citadas estructuras. Es el estudio de las acciones farmacológicas o sea de los cambios que los medicamentos o drogas producen en las funciones de un organismo y los efectos o respuestas a dichas acciones. dis- tribución. análisis y fabricación de medicamentos compuestos. de los . La farmacodinamia estudia los mecanismos de acción. Es también el arte de preparar y despachar medicamentos. Farmacocinética. es aceptado universalmente y casi siempre es el mismo en todos los países. se conoce con nombres .).) o la de Francia. droga bruta o droga blanca. Sustancia o mezcla de sustancias que se administra con fines terapéuticos. que produce efecto dañino para la salud de quien la consume. como Epinefrina. llamado también Denominación Común Internacional (DCI) y nombre patentado o comercial. tales como diagnosticar. ¿del irlandés droch?). El Salbutamol (Albuterol). Medicamento. Sustancia origen animal. Acetaminofén. asímismo. Droga. llamado también Paracetamol y la Adrenalina conocida.P.Estudia. El nombre químico es por lo general largo y complicado e indica la estructura molecular del agente farmacológico. Farmacoterapia. (¿Del holandés droog: principio activo seco?. prevenir. Colombia no tiene farmacopea oficial. mejorar o curar enfermedades. se debe distinguir de otro tipo de terapias en las que no se usan compuestos farmacológicos. También se llama así a la materia o sustancia de la cual se extrae o con la cual se prepara un medicamento. Un medicamento o fármaco puede tener varios nombres: nombre químico. la de Inglaterra (B. el genérico aparece en la farmacopea. Droga cruda. ¿del francés drogue: hierba seca? ¿del alemán droghe?. animal.S. denominado igualmente como Salbutamol. Es una sustancia química de origen natural (vegetal.P. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Este vocablo ha sido traducido literalmente del inglés “Drug” y en los últimos años dicha palabra ha alcanzado el significado específico de sustancia psicoactiva no prescrita por el médico. mineral) sintética o semisintética que se emplea en medicina. Como existen muchas formas de tratar las enfermedades. el término droga puede tener muchas acepciones y para muchos autores y expertos es sinónimo de medicamento. Como puede verse. (Del latín medicamentum: brebaje mágico). Los laboratorios farmacéuticos de nuestro país elaboran los medicamentos de acuerdo con normas establecidas por farmacopeas como la de Estados Unidos (U. Principios generales de farmacología • 49 medicamentos oficiales. nombre genérico. Existen algunos medicamentos con dos nombres genéricos como el Albute- rol. el uso en terapéutica de los medicamentos. en la industria o en las artes. El nombre patentado o comercial es escogido por los laboratorios productores que comercializan los medicamentos. Materia prima para elaborar medicamentos oficinales o magistrales. Se denominan medicamentos oficinales u oficiales a los incluidos en las farmacopeas. vegetal o mineral que no ha sufrido proceso de elaboración por los laboratorios o por el farmacéu- tico. exclusivamente. o con fines de investigación en farmacología clínica y en farmacología experimental. forma color. etc. . Es la cantidad de medicamento que debe administrarse a un ser vivo para obtener un efecto farmacológico deseado. es más fácil que dicho efecto sea apreciable en enfermedades psicosomáticas. Un ejemplo de placebo “activo”. Sustancia que carece de acción farmacológica que se suministra a los pacientes con el fin de producirles efectos psicológicos (principalmente sugestión). vómito y otras complicaciones se le da el nombre de Nocebo. En el primer caso. Existen diferentes clases de dosis. se utiliza para aliviar. se emplea en el tratamiento de cualquier afección preferencial- mente en aquellas de tipo psicosomático o funcionales y también en enfermedades orgánicas. sabor. El Acetaminofén (Paracetamol) se conoce con muchos nombres comerciales como Adorem. máxima. Placebo. Saridon. letal. Un placebo puede ser “puro” o “impuro”. los síntomas de la enfermedad: por ejemplo. la relación médico-paciente: grado de confianza o empatía. Dosis. como las caracte- rísticas propias del placebo: tamaño. en medicina. es conocido que dichos medicamentos no tienen acción antiviral y solo actúan contra las bacterias. etc. El placebo “impuro” es un medicamento activo administrado en pequeñas cantidades (generalmente vitaminas) que en tales dosis no produce efecto farmacológico mensurable. el placebo. Tyle- nol. Efecto placebo. Remedio. El placebo “puro” es aquella sustancia realmente inerte como la lactosa o el almidón con los cuales se produce una cáp- sula o una tableta.50 • Inhaloterapia comerciales como Ventilan y Bronter. Dolex. Hay que tener en cuenta que el efecto placebo va implícito en toda sustancia farmacológica y que diversos factores condicionan dicho efecto. Cualquier cosa que sirve para reparar un daño o todo lo que. Tempra. prevenir o curar. de carga. lo encontramos cuando una persona se automedica con antibióticos en casos de gripa y obtiene mejoría. Winadol. El ejercicio o la terapia física pueden servir de remedio pero no son medicamentos. de mantenimiento. tóxica. ejemplos de ellas son: dosis mínima. Tiene un sentido mucho más amplio que el término medicamento. media. En el caso de la investigación farmacológica. Cuando el placebo produce empeoramiento de las condiciones clínicas del paciente o produce síntomas como náuseas. Este efecto se detecta en una tercera parte de las personas. Es la modificación objetiva o subjetiva que se produce en el estado clínico del individuo que ha recibido un placebo. Se le denomina también placebo “activo”. sirve para comparar y medir su efecto con el efecto de los medicamentos realmente activos. más seguro es el medicamento ya que nos indica que la dosis tóxica está muy alejada de la dosis eficaz.1) Margen de seguridad. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Esta se utiliza para establecer las dosis efectivas medidas (DE50). con una frecuencia de administración que equilibre el ingreso con la eliminación. Dosis letal media. las dosis letales medidas (DL50) y encontrar el índice tera- péutico (IT) de los medicamentos. otro ejemplo es administrar Digoxina. Es una dosis o una serie de ellas que se administran al paciente al iniciar un tratamiento con el propósito de lograr rápidamente una concentración deseada. Curva dosis efecto. Se obtiene en animales de laboratorio. = DL50/ DE50). La mayor cantidad de medicamento que se puede suministrar a un individuo. (DL1/DE99). . (se denomina DE50).1 y 4. Es la relación que existe entre la dosis letal media de un fárma- co y su dosis efectiva media. Representación gráfica de la relación que existe entre la cantidad de un fármaco administrado a animales de experimentación y el efecto que dicho fármaco produce en los mismos. sin que le produzca efectos dañinos o deletéreos. T.2) Índice terapéutico. Aquel que se encuentra entre la máxima concentración de fármaco que es eficaz y la mínima concentración tóxica del mismo. Principios generales de farmacología • 51 Dosis de carga. en dosis un poco elevadas para “digitalizar”. Un ejemplo es la administración de Lidocaína IV en las unidades de Cuidado Intensivo o en Unidades Coronarias a los pacientes que han sufrido un infarto miocárdico para prevenir arritmias que pueden ser fatales. Cuanto mayor es dicho índice. con ella se busca saturar los tejidos en los que el medicamento produce sus acciones. La cantidad de droga que produce la muerte en el 50% de los animales de experimentación que se someten a ensayo (se denomina DL50). (I. dentro del rango terapéutico. (Figuras 4. Dosis mínima. con frecuencia se administran por vía parenteral y en forma rápida. también dentro del rango terapéutico. Dosis máxima. que tiene actividad farmacológica. Es la relación entre la DL1 y la DE99. La cantidad de droga o fármaco que produce un efecto esperado o buscado en el 50% de los animales de experimentación en los que se ensaya el mismo. (Figura 4. Aquella que se administra al paciente con el fin de mantener una concentración del fármaco dentro del rango terapéutico. Dosis efectiva media. La menor cantidad de un medicamento. generalmente son dosis elevadas. Dosis de mantenimiento. por ejemplo.52 • Inhaloterapia Figura 4. dosis letal media e índice terapéutico para el pentobarbital sódico por vía IV en ratones. o sea que es la actividad farmacológica por unidad de peso.T. La potencia de un fármaco relaciona su actividad biológica con la dosis. Curvas dosis/efecto de diferentes fármacos. (Teórica) DE50 = 27 mg /Kg. DL50 = 73 mg /Kg. Curvas dosis/efecto. . I. El medicamento A es más eficaz que el B y más potente que el C. Los medicamentos A y C son igualmente eficaces Potencia. = 2. El medicamento C es más eficaz que el B pero menos potente que el A. Si un fármaco produce efecto. será más potente el primero. No tiene relación con la eficacia o actividad intrínseca. antihiper- tensivo con solo 10 mg al día comparado con otro similar que requiere 25 mg.2.1. Dosis efectiva media.7 Figura 4. Un medicamento es muy potente cuando provoca efectos con dosis muy bajas. Este fármaco se encuentra situado entre dos extremos. Como ejemplo de receptores se pueden citar a los denominados D y . el receptor es una zona especializada de las célula que sirve como blanco de sustancias propias del organismo como hormonas o neurotransmisores. agonistas o antagonistas. Agonista. si- tuada en la superficie. En respuesta a la unión fármaco/receptor puede producirse o no un efecto far- macológico. En otras palabras. el citoplasma o el núcleo de algunas células. la capacidad de un medicamento de producir el efecto que lo caracteriza o distingue. Agonista parcial. Los neurotransmisores y las hormonas son mensajeros químicos que se unen a los receptores y son los ligandos naturales o endógenos. llamados. La respuesta de los tejidos receptores a estos fármacos es menor (actividad intrínseca débil) y por si mismos tienen propiedades antagonistas pues ocupan receptores impidiendo el acceso de los agonistas plenos. posee eficacia y desencadena una respuesta o efecto en las células blanco o células diana. Afinidad. Receptor. analgésico del grupo de los opiáceos que tiene propiedades agonistas-antagonistas (mayor actividad analgésica que antagonista) y la Nalorfina con propiedades antagonistas-agonistas (mayor actividad bloqueante del receptor que analgésica). Un ligando es una sustancia que se fija a una molécula diana o receptora. se producen cambios bioquímicos y fisiológicos dentro de las células que poseen tales estructuras. Es una cualidad propia de cada medicamento denominado también actividad intrínseca o techo. Es el grado mayor o menor de atracción que se ejerce entre un fármaco y un receptor. Es el fármaco agonista que produce un efecto mucho menor que el agonista típico. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El fármaco que posee afinidad por el receptor puede ser agonista o antagonista. dando lugar a los efectos farmacológicos. Principios generales de farmacología • 53 Eficacia. Como producto de esta unión. Es. y la formación de complejos interacción fármaco/receptor mantenidos por enlaces químicos de diversos tipos. Es una proteína estructural cuya principal función es reconocer ciertas configuraciones químicas como las de sustancias neurotransmisoras y hormonas. permite el acoplamiento de la mencionada macromolécula con ciertos fármacos de acción específica. en otras palabras. Ejemplos de estos son: Buprenorfi- na. el del agonista (con afinidad y actividad intrínseca) y el del antagonista (con afinidad y sin actividad intrínseca). Es más importante la eficacia de los fármacos que su potencia. que se denominan ligandos endógenos y de ciertas drogas o fármacos. No debe confundirse con potencia. La configuración tridimensional. según produzca o no una respuesta en dicho tejido receptor. Es el efecto máximo obtenido con un fármaco. Es el fármaco que posee afinidad por un receptor. Es una estructura molecular (macromolécula) de naturaleza proteica. para algunos de los cuales no se ha identificado su ligando endógeno. a enzimas de membrana. III en el núcleo celular. los dopamínicos.54 • Inhaloterapia E-Adrenérgicos y a los llamados receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. en membranas celulares. Interacción entre Acetilcolina y su receptor en la que se muestran diferentes tipos de enlaces: Enlace iónico entre el N de la colina y la zona aniónica del receptor. en este caso el tiempo transcurrido entre la unión del ligando y la apertura del canal iónico es de milisegundos. los adrenérgicos. Figura 4. que permite el paso de iones específicos. puente de H entre el C del grupo carbonilo y la zona esterática Las proteínas G interaccionan con canales iónicos o con segundos mensajeros. Hay varios tipos de receptores de membrana descritos. por ejemplo. tipo II. Modelo de receptor colinérgico muscarínico. en músculo esquelético. tipo. se produce respuesta en segundos. en citoplasma. La mayoría son de naturaleza proteica. • Receptores asociados a través de proteínas G. como sucede con receptores de Benzodiazepinas. La trans- misión es rápida. (Figura 4. fuerzas de Van der Waals entre dos átomos de C y sus cavidades y dos átomos de C de la cadena principal con la región plana. como ejemplos tenemos los receptores tipo I. Un ejemplo de ellos es el receptor nicotínico para Acetilcolina en la placa motora.3. los receptores muscarínicos en miocardio están unidos a canales de . Los receptores pueden ser activados por fármacos agonistas o bloqueados por antagonistas y es pertinente recordar que no todos los fármacos actúan mediante la ocupación de receptores.3) Se ha identificado un gran número de receptores celulares. Algunos de ellos son receptores muscarínicos para Acetilcolina. los serotoninérgicos y los de opioides. El canal iónico es una especie de poro localizado en la membrana celular. están comprometidos en la neurotrans- misión en las sinápsis. entre ellos figuran: • Receptores asociados a canales iónicos. Cuando los dos electrones son suministrados por uno solo de los átomos unidos. • Enlace iónico. El enlace químico es entre un átomo fuertemente electronegativo y un átomo de hidrógeno que está unido en forma covalente o iónica a otro átomo también fuertemente electronegativo como oxígeno o nitrógeno. Enlace químico entre dos átomos mediante intercambio directo de uno o más electrones. Principios generales de farmacología • 55 potasio que se abren cuando hay interacción con la proteína G lo que lleva a dis- minución de la frecuencia cardíaca. . Es poco frecuente entre los medicamentos y sus sitios de acción. Es un enlace muy fuerte que mantiene unidos los átomos de las moléculas orgánicas. Resultante del contacto molecular entre un fármaco que posee afinidad y un receptor celular que a su vez presenta especificidad por el mencionado medicamento. la activación del receptor E-1noradrenérgico en miocardio que abre canales de calcio por activar una protein- cinasa con elevación del ion dentro de la célula y aumento de la frecuencia y de la contractilidad. siendo un ejemplo de la acción de este sistema. Enlace químico entre dos átomos cuando estos comparten un par de electrones. luego de atravesar la membrana celular se fijan a receptores nucleares y alteran la expresión de genes específicos. Otros segundos mensajeros son el GMPc. Un ejemplo es la quelación entre el EDTA y algunos iones metálicos. Receptores asociados al DNA. Estos procesos son lentos y los efectos son prolongados. puentes de hidrógeno y Fuerzas de Van der Waals. Los segundos mensajeros son señales químicas producidas dentro de las célu- las cuando una hormona o un neurotransmisor primeros mensajeros se acoplan a sus receptores. Las fuerzas de unión que mantienen este contacto pueden ser enlaces covalentes. Ejemplo: el que existe entre pares de bases complementarias de DNA. es muy estable y prácticamente irreversible y es unas veinte veces más fuerte que el enlace iónico. Tipo especial de enlace iónico. Los corticoides y la hormona tiroidea se unen a receptores intracelulares. el inositol trifosfato (IP3). Es más débil que el iónico. el diacil glicerol (DAG) y el Ácido Araquidónico. • Enlace de hidrógeno. Interaccion fármacoreceptor. • Enlace covalente. puentes iónicos. el enlace se denomina covalente coordinado. Se consideran segundos mensajeros: al Sistema Adenilciclasa/ AMPc. La unión entre los venenos denominados © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. esto provoca el aumento o la disminución de la síntesis de algunas proteínas. plaguicidas órgano-fosforados (POF) y la enzima acetilcolinesterasa es un ejemplo de enlace covalente. Resulta de fuerzas de atracción electrostática entre iones opuestamente cargados como sucede entre las proteínas que poseen muchos grupos aniónicos y catiónicos (aniónicos = grupos carboxilo terminalesca- tiónicos = grupos aminoterminales). La selectividad no es absoluta y tiene relación con la menor cantidad de efectos indeseables. sobre todo si se usan por vía inhalatoria. por ejemplo. Un fármaco tiene especificidad si todos sus efectos se deben a un solo mecanismo de acción. Los átomos de carbono son los principalmente involucrados en este tipo de enlace. Existen varios tipos de antagonismo: • Farmacológico. sin embargo a dosis elevadas la selectividad bronquial desaparece y pueden ocasionar taquicardia. Un ejemplo claro de antagonista es la Atropina. la Atropina. En este caso se trata de una interacción farmacológica como lo son también el sinergismo y la potenciación. permitiendo un aumento de la actividad simpática al romper el equilibrio entre los sistemas autónomos parasimpático y simpático.56 • Inhaloterapia • Fuerzas de Van der Waals. como el Salbuta- mol. Especificidad. Cuanto menor es el espectro de efectos más selectivo es un medicamento. Capacidad de un medicamento de manifestar sus efectos a través de un solo mecanismo de acción. razón por la que sus efectos son variados a dosis usuales: taquicardia. Fuerzas de atracción muy débiles entre dos átomos o agrupaciones atómicas neutras. Es la disminución o anulación de la actividad farmacológica que se presenta cuando se emplean conjuntamente varios medicamentos en los pacientes. sequedad de mucosas. Se denomina también competitivo . Por ejemplo los antiasmáticos agonistas Beta-2-adrenérgicos. por tanto no desencadena una respuesta. Es el fármaco que posee afinidad por un sitio receptor pero carece de actividad intrínseca o eficacia. Antagonista. Esta es la razón por la que la atropina produce efectos tales como elevación de la frecuencia cardíaca y midriasis. Antagonismo. Cuando un fármaco (antagonista). sustancia que no tiene acción pero si tiene efecto de bloquear o impedir la unión de la Acetilcolina a los receptores musca- rínicos. Capacidad de un fármaco de producir un efecto particular con pre- ferencia sobre otros efectos o de actuar en un tejido receptor a dosis más bajas que las necesarias para actuar en otros tejidos. Esa fuerza es inversamente proporcional a la séptima potencia de la distancia interatómica. Selectividad. poseen una selectividad relativa sobre los bronquios a dosis que no producen estímulo cardíaco (los receptores en miocardio son E-1). al actuar sobre el mismo receptor. tiene especificidad porque sus efectos se deben al bloqueo de receptores colinérgicos. pero su selectividad es baja porque dichos receptores se encuentran repartidos o distribui- dos en muchos tejidos. Las fuerzas de Van der Waals son los más frecuentes tipos de enlace entre los fármacos y sus receptores. disminuye el efecto de otro (agonista). midriasis. etc. En este caso el antagonismo se denomina farmacológico. Ejemplo: la neutralización de la acidez gástrica por medio de antiácidos. La curva dosis/efecto no se desplaza a la derecha. Principios generales de farmacología • 57 ya que el antagonista compite con el agonista por el receptor. Antagonismo competitivo. • Antidotismo. Por ejemplo el BAL (Dimercaprol) que forma quelatos con metales pesados. • Químico. es reversible y superable ya que un exceso del agonista desplaza de su sitio de unión al antagonista permitiendo que se pueda obtener la respuesta máxima al agonista si su concentración es suficientemente elevada. de modo que la curva Dosis/Efecto se desplaza la derecha. Desplazamiento a la derecha de la curva dosis efecto de Acetilcolina en presencia de atropina. Cuando el agonista y el antagonista reaccionan y como resultado de ello se obtiene un producto inactivo. la atropina ocupa los receptores de la Acetilcolina en las intoxicaciones por fosforados orgáni- cos y así evita la actividad tóxica. (Figura 4. Es el resultante de la actividad opuesta de dos fármacos que al © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Puede ser químico. se requiere incrementar las dosis de Acetilcolina • No competitivo. actuar en dos sitios diferentes equilibran sus efectos o que actuando sobre un mismo órgano o sistema tienen actividad farmacológica contraria. El antidotismo también puede ser farmacológico o competitivo. Cuando el antagonista “inactiva” al receptor de forma que no pueda formarse el complejo droga/receptor con disminución de la actividad intrínseca del agonista sin modificar su afinidad. en el que hay reacción del antídoto con el veneno formando un compuesto no tóxico. • Fisiológico. Para obtener igual efecto contráctil sobre el intestino del cobayo en presencia de Atropina. inactivándolos y permitiendo su eliminación. Por ejemplo los barbitúricos deprimen el SNC y las anfetaminas lo estimulan. como el mercurio o el arsénico.4.4) Figura 4. Es el tipo de antagonismo que se ejerce por medio de fármacos frente a sustancias venenosas. de tal manera que es imposible obtener la respuesta máxima incrementando la concentración del agonista. llevando a intoxicación por exceso del mediador o . la inhibición o bloqueo de las colinesterasas que esos venenos producen. • Acción antiinfecciosa. reemplazo y acción antiinfecciosa: • Estimulación. es un buen ejemplo de este tipo de acción far- macológica. Debe recordarse que los fármacos no crean funciones nuevas. • Depresión. Un agonista E-adrenérgico activa-estimula- receptores en bronquios y en miocardio provocando dilatación bronquial y ele- vación de la frecuencia cardíaca. Acción farmacológica. cardiovasculares y del Sistema Nervioso Central que producen esos venenos. Efecto. Las Benzodiazepinas se unen a receptores del Ácido Gama Amino Butírico (GABA) y producen en las neuronas una hiperpolarización con inhibición-depresión o disminución de la excitabilidad neuronal produciendo efecto sedante o anticonvulsivo. cuando se utilizan para combatir avitaminosis o anemia ferropénica. Es la respuesta a la acción de un fármaco que puede ser apreciada por los sentidos de un observador o medirse por medio de aparatos apropiados para ello. Debemos recordar que la acción farmacológica es la modificación de la función de un órgano y el efecto es la consecuencia de dicha modificación. Disminución de la actividad de un órgano o un sistema producida por un medicamento. sólo modifican las existentes. digestivas. . cuando existen enfermedades infecciosas por bacterias sensibles a las penicilinas o por parásitos intestinales que puedan ser erradicados por el antihelmíntico. la Terbutalina (Bricanyl) tiene acción estimulante de receptores bronquiales E-2. por la presencia de otro u otros fármacos o por sustancias de la dieta o del ambiente con actividad farmacológica. esto produce incremento de AMPc intracelular y como respuesta a esa acción produce el efecto de relajación del músculo liso del bronquio (broncodilatación). Medicamentos de tipo hormonal. como estrógenos. Por ejemplo. Son tipos de acción farmacológica: estimulación. Es la modificación de las funciones de un órgano o un sistema producida por medicamentos. Es la modificación de la actividad de un fármaco. Interacción farmacológica. sea esta farmacocinética o farmacodinámica. Es el aumento o incremento de la actividad de un órgano o un sistema producido por un fármaco. De esta manera la atropina con- trola las manifestaciones de tipo muscarínico glandulares. Igualmente se consideran de reemplazo las vitaminas y los minerales como el hierro. El uso de antibióticos como la Amoxicilina y antiparasitarios como el Mebendazol. útil en el tratamiento del asma. empleados en mujeres con menopausia son un ejemplo de fármacos de reemplazo.58 • Inhaloterapia neurotransmisor colinérgico en el organismo. • Reemplazo. ya que están supliendo carencias provocadas por alteraciones ováricas. depresión. Un fármaco puede evitar la excreción de otro al compartir el mismo mecanismo de transporte a nivel del túbulo renal como sucede con el Probenecid que impide la rápida eliminación de la Penicilina si se suministra conjuntamente con él. producidas por la presencia de otros agentes farmacológicos. dos analgésicos Aspirina y Acetaminofén al mismo tiempo con el propósito de evitar efectos sobre la mucosa gástrica del primero de los citados antiálgicos. A veces se emplea para disminuir los efectos adversos de los medicamentos. Principios generales de farmacología • 59 Son ejemplos de interacciones farmacocinéticas: • En la absorción. • En la eliminación. debido a la presencia de otro tomado conjuntamente o con poca diferencia de tiempo: la Tetraciclina no se absorbe si se usa con antiácido o con leche. en su mayoría por vía renal. por eso los fumadores metabolizan aceleradamente algunos medicamentos. que experimentan los medicamentos a su paso por tejidos. en el anterior caso se trata de absorción por vía oral. Esto suele lograrse al administrar concomitantemente fármacos que . y su nivel terapéutico. El humo del cigarrillo produce inducción enzimática. que es la manera como los medicamentos son transportados a los tejidos. principalmente en hígado. permitiendo que el antibiótico mantenga niveles terapéuticos apropiados por © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Se llama de suma o aditivo. por medio de enzimas. • En la biotransformación o metabolismo. que es la modificación química. como en el caso de suministrar. Debemos recordar que la absorción es el paso de los fármacos de su sitio de aplicación a la circulación. • En la distribución. Son ejemplos de interacciones farmacodinámicas: • Sinergismo. • Potenciación. a dosis menores. mecanismo mediante el cual los fármacos o sus productos metabólicos son expulsados del organismo. cuando la respuesta (efecto) farmacológica obtenida por la acción combinada es igual a la suma de las respuestas individuales de los fármacos. mayor tiempo. unidos a proteínas plasmáticas. Un medicamento puede ser des- plazado de su unión a las proteínas transportadoras por la presencia de otro. Aumento de la acción farmacológica de un medicamento cuando se emplea otro u otros medicamentos de acción similar en forma simultánea. El Fenobarbital incrementa el metabolismo de muchos otros medicamentos y de esta forma disminuye la actividad de ellos. Cuando la respuesta es mayor que la suma de los efectos individuales. encargados de reacciones oxidativas. Los fármacos pueden sufrir incremento o merma de su eficacia a nivel sanguíneo según la inducción o inhibición de enzimas como los citocromos P450. un ejemplo es: la Aspirina desplaza al Diazepam de la Albúmina y se puede incrementar la actividad farmacológica de este último. si un medicamento administrado por vía oral disminuye su paso a la sangre. Otros ejemplos de interacciones de tipo farmacodinámico son los diferentes anta- gonismos. La toxicidad por medicamentos es un ejemplo de reacción nociva dependiente de las dosis. cuando se emplean en pacientes con espasmo bronquial. Sucede cuando el efecto de un medicamento se aumenta por otro fármaco que no tiene igual modo de acción. • Facilitación. Es suficientemente conocido que el etanol de las bebidas embriagantes potencializa la actividad de los depresores del SNC. Reacción adversa medicamentosa. favorecen la actividad bactericida de antibióticos betalactámicos tipo Ampicilina. Se puede citar que los corticoides. algunas tienen relación con las dosis empleadas. Las RAM pueden ser independientes de las dosis. disminuyen al reducir las dosis. Así mismo los inhibidores de la betalactamasa. como el Sulbactam. Un ejemplo de esta clase es el Salbutamol (Ventilan). útil como broncodilatador por ser agonista E-2 Noradre- nérgico. entre ellas figuran: las reacciones alérgicas y las de idiosincrasia. La OMS define la Reacción Adversa Medicamentosa (RAM) como: “una reac- ción nociva y no deseada que se presenta después de la administración de un fármaco a dosis utilizadas normalmente en la especie humana para la profilaxis. a dosis un tanto altas puede producir taquicardia. químico. no competitivo. Otros tipos de RAM son la teratogenia. incrementando la toxicidad de sustancias como el Diazepam. son una extensión de la acción farmacológica y se pueden predecir. la mutagénesis. algunos de ellos son de poca importancia pero también los hay de extre- mada gravedad como suele suceder con los agentes antineoplásicos. y el antidotismo. Siempre que se prescriban medicamentos se debe recordar que los beneficios por ellos producidos deben rebasar con creces los riesgos que se corren por su uso. . la carcinogénesis y las farmacodependencias. permiten mejor actividad broncodilatadora de los agonistas noradrenérgicos E-2.60 • Inhaloterapia actúan en diferentes receptores celulares o en los mismos órganos pero con diferente mecanismo de acción. Las RAM pueden ser de muchas clases y afectar cualquier tejido. Todos los medicamentos poseen efectos indeseables. competitivo o farmacológico. fisiológico. diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para la modificación de cualquier función fisiológica”. dérmica -en parches. órganos y sistemas. Las vías subcutánea e intramuscular. cuando tales sustancias interactúan con células. Las cremas. la vía rectal evita en menor grado el metabolismo presistémico. así no tienen que cruzar membranas. llamado igualmente metabolismo presistémico. Algunas sustancias que se dan orales. • Entérica. Con ellas se evita el paso de medicamentos por el tubo digestivo. no necesita de la absorción y permite rápida distribución y efecto inmediato. estas son la farmacocinética y la farmacodinamia. La absorción requiere de las diferentes vías de administración de los citados preparados y de las formas farmacéuticas como los laboratorios presentan sus productos. Vías alternativas pueden ser: intraarticular. también evitan el primer paso por hígado y permiten absorción completa de los medicamentos. son: epidural o intratecal. los ungüentos. Es la que utiliza las mucosas oral. Principios generales de farmacología • 61 GENERALIDADES DE FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Como hemos visto anteriormente hay dos disciplinas en las que puede dividirse la farmacología. La biodisponibilidad de ellas. transporte activo. intrapleural. intralesional. intracardíaca. A los conceptos de farmacocinética. por mecanismos de diverso tipo. o barreras (hematoencefálica. Otras formas. las gotas óticas. tan íntimamente relacionadas entre sí que no pueden existir en forma separada. La primera se ocupa de todo lo que sucede a los fármacos dentro del organismo a su paso por el mismo o sea que estudia el movimiento de ellos por los tejidos. intralinfá- tica. la intradérmica y la transdérmica que utiliza parches. difu- sión pasiva. que es la más directa. administrando el fármaco por vía bucal (transmucosa). la intravenosa. placentaria). los aerosoles para inhalación empleados en el manejo del broncoespasmo. difusión facilitada o pinocitosis. intraarterial. se inactivan parcial o © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. • Parenterales.o parenteral para evitar el paso por la vía portal al hígado. gástrica. . son ejemplos de administración tópica. intraperitoneal. totalmente en hígado o en la pared intestinal antes de llegar a la circulación. Se puede evitar este fenómeno. sublingual. Vías de administración • Tópica. la segunda estudia la actividad que se desarrolla en esos mismos tejidos. intestinal y rectal como sitios de absorción. De esas sustancias se dice que tienen fenómeno o efecto de primer paso. Los medicamentos se aplican en el sitio en que se necesitan. debe agregarse que para que los fármacos lleguen a los sitios donde ejercen sus acciones y produzcan efectos deben absorberse o aplicarse directamente al torrente circulatorio y que para que se absorban necesitan pasar a través de ciertas membranas. los colirios. será baja. pero la absorción suele ser irregular. intraósea. las gotas nasales. Estos mecanismos son: filtración. intraneural. Se denominan preparados o preparaciones farma- céuticos o formas medicamentosas a los productos elaborados por los laboratorios a partir de las drogas para que puedan ser dispensados a los pacientes. Algunos dispositivos empleados para la aplicación de aerosoles. pomadas (o ungüentos). separadas por compartimentos acuosos. pastas y geles. sistemas terapéuticos oculares. Aerosoles. como el Turbohaler y el Diskus no tienen propelente. Se clasifican como: Sólidos. grageas. oftálmicas. perlas. unas son blandas y otras duras). colutorios o gargarismos. jarabes. soluciones. Polvos. las especialidades farmacéuticas que se hallan comercializadas por las diferentes compañías farmacéuticas y tienen nombre patentado y protegido legalmente. comprimidos o tabletas. óvulos y supositorios. como el Enfluorano. y Gaseosos. Son preparados oficiales u oficinales. pastillas. Algunas formas farmacéuticas más sofisticadas y avanzadas son el sistema osmó- tico oral.62 • Inhaloterapia • Inhalatoria. lociones y linimentos. cápsulas (algunas de acción retardada. • Sólidos. inyectables. oxígeno o un gas propelente (gas impulsor). emulsiones. (Pueden ser acuosas u oleosas) entre las que figuran: nasales. que tienen encapsulados medicamentos bien sea en el compartimiento acuoso fármaco hidrosoluble o en la parte lipídica. o sistema de “bomba osmótica” (OROS: Osmotic Release Oral System). • Gaseosos. los implantes que se aplican bajo la piel. que en realidad son suspensiones (o dispersiones) de medicamentos líquidos o sólidos en un medio gaseoso que puede ser aire comprimido. Por medio de liposomas. óticas. su acceso a la circulación es inmediato. en realidad polímeros que almacenan medicamentos que se liberan durante mucho tiempo como el denominado Norplant. similares a un lente de contacto y que liberan fármacos en forma local por tiempo prolongado. Cremas. un fármaco puede ser dirigido hacia sitios específicos. • Líquidos. Tal es el caso de los anestésicos generales como el Óxido nitroso o los halogenados. elíxires. Al mencionar esta vía habría que distinguir si los medicamentos por ella utilizados actúan tópicamente o tienen efecto sistémico en cuyo caso. • Semisólidos. Líquidos. los parches trans- dérmicos (TTS: Transdermal Therapeutic System) que mantienen concentraciones terapéuticas por varios días. liposomas: vesículas compuestas por partículas de lípidos en forma concéntrica. píldoras. fármaco liposoluble. que contiene hormonas anticonceptivas y duración de varios años. Preparados farmacéuticos. Semisólidos. . los que figuran en las farmacopeas y son no oficiales. granulados. suspensiones. hígado. Mecanismo farmacocinético mediante el cual un fármaco pasa de su sitio de administración. su irrigación. difusión facilitada. La albúmina es la principal proteína plasmática a la que se unen los medicamentos para transportarse. d. = Dosis administrada (mg/kg)/Concentración Plasmática (mg/L) El valor del Volumen de Distribución es alto para fármacos cuyas concentraciones en plasma son bajas. El ejemplo más representativo es el de anestésicos generales inhalados que siendo muy liposolubles abandonan rápidamente sus sitios de acción en el encéfalo y van a otros tejidos grasos a metabolizarse. la fijación a los tejidos y el grado de hidro o liposolubilidad del fármaco. = Dosis del Fármaco/Concentración Plasmática V. cantidad de medicamento en todo el organismo en relación con su concentración plasmática. o sea que si el fármaco abandona la sangre y se fija o acumula en los tejidos corporales. ella tiene dos sitios de unión. d. Redistribución. La Digoxina es un medicamento que se deposita casi todo en los tejidos (cora- zón. riñón) de modo que su volumen de distribución es muy alto. uno para fármacos ácidos y otro para los alcalinos. la masa tisular. Principios generales de farmacología • 63 Absorción. Proceso farmacocinético mediante el cual un fármaco o droga des- pués de absorberse o inyectarse intravenosamente pasa a los líquidos intersticial y celular. la permeabilidad de las membranas tisulares. Volumen de distribución (Volumen aparente de distribución). los medicamentos deben se- pararse de esos transportadores ya que sólo el fármaco libre atraviesa las barreras biológicas y hace contacto con las células en las que producirá sus acciones. si se une mucho a las proteínas plasmáticas está en el espacio vascular su volumen de distribución será bajo. etc. a través de membranas celulares. Esta difusión en los diferentes compartimentos corporales se hace a diferentes velocidades que dependen del tipo de tejido. Depende de la unión a las proteínas plasmáticas. Los fármacos llegan a sus sitios activos por procesos bien conocidos tales como: filtración. difusión pasiva. Proceso farmacocinético mediante el cual se disminuye o desaparece el efecto de un medicamento al abandonar su sitio de acción y alcanzar otros tejidos o células. . Este valor sirve para describirnos la distribución del fármaco y es una constante de proporcionalidad que indica la © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Dichas uniones son lábiles. el volumen de distribución es alto y viceversa. La fórmula para hallarlo es: V. hasta la circulación sisté- mica y la velocidad y grado en que este proceso se efectúa. Es el volumen de líquido de uno de los compartimientos corporales en el que aparentemente se disuelve un fármaco administrado a un paciente. transporte activo y pinocitosis. de la mayor o menor unión del medicamento a las proteínas sanguíneas. Distribución. de su lipo o hidrosolubilidad. . Mono Amino Oxidasa (MAO). como sucede con las formas isoenzimáticas del citocromo P450. son agentes que se transforman en sustancias activas al ser metabolizadas que la mayoría de estas reacciones tienen lugar en sistemas microsomales hepáticos y que existen sistemas microsomales en el riñón y el epitelio gastrointestinal. el metabolismo de otras sustancias con actividad farmacológica es acelerado. • Reacciones de fase I. Las reacciones hidrolíticas se producen en varios tejidos y no sólo en hígado.7 nanogramos/ml. si en cambio provocan Inhibición. reducción. Este valor expresa que ha llegado al espacio extravascular tal cantidad de Di- goxina. Tales procesos químicos pueden ser: oxidación. Los fármacos pueden producir Inducción o Inhibición de los sistemas enzimá- ticos microsomales hepáticos. son realizadas por enzimas como esterasas y peptidasas.5 miligramos de Digoxina a un hombre de 70 kilos de peso y después de que su absorción sea completa. En las reducciones están involucradas enzimas microsomales. Se conocen muchas isoformas de ella y puede metabolizar un elevado número de fármacos. El hígado es el órgano más importante en estas reacciones de conjugación. Como ejemplos se pueden citar reacciones de acetilación. Otras enzimas oxidantes. estas recciones son menos frecuentes que las oxidativas. aunque pueden ocurrir en otros tejidos. se realizan en el retículo endoplásmico liso y la enzima más importante en estas reacciones es el Citocromo P450. tendremos: V. y reacciones sintéticas o de conjugación (Reacciones de fase II). Biotransformación. Aldehido deshidrogenasa. metilación. se le mide la concentración plasmática y se encuentra que esta es de 0. sulfatación y glucuronización. son: Alcohol deshidrogenasa. que si se encontrara diluida uniformemente en este espacio con una con- centración similar a la del plasma. • Reacciones de fase II. hidrólisis (Reac- ciones de fase I).7 ng/ml = 714 Litros. debería repartirse en 714 Litros. Como ejemplos se citan las que producen reducción de sulfóxidos.64 • Inhaloterapia Veámoslo con este ejemplo: si se suministra una dosis de 0. las tasas metabólicas decrecen. = 500 mcg/0. casi siempre los metabolitos resultantes son inactivos. Las oxidaciones son las reacciones metabólicas mas frecuentes. Es bueno advertir que los metabolitos producidos mediante los procesos de bio- transformación no siempre son inactivos los profármacos o prodrogas. Conjunto de procesos químicos que experimenta un fármaco en el organismo encaminados a detoxificarlo o inactivarlo para facilitar su elimi- nación. d. Cuando producen inducción. Inhibición enzimática. disminuir el efecto farmacológico de esas hormonas y producir un embarazo no deseado. Fenómeno que se produce cuando algunos medicamentos que tienen vida media relativamente prolongada. Algunos medicamentos se eliminan inalterados y en forma activa. Casi todos los fármacos se eliminan biotransformados como metabolitos no activos por medio del riñón (filtración glomerular. hígado y otros tejidos. . bien sea por distri- bución al espacio extravascular o por eliminación. Excreción o eliminación. Un ejemplo claro es el de la Digoxina que posee vida media prolongada y se acumula en los tejidos por ad- ministración diaria de dosis terapéuticas. prolongación de la vida media y posiblemente la toxicidad de otros fármacos utilizados conjuntamente. a veces ésta puede incrementarse. generalmente la eliminación sigue una cinética de primer orden. lágrimas es de poca importancia. Aclaramiento (Depuración-Clearance). La eliminación de los fármacos se debe a procesos ocurridos en riñón. la administración simultánea de Rifampicina puede disminuir las concentraciones plasmáticas. La administración de barbitúricos (medicamentos conocidos como inductores enzimáticos) incrementa la toxicidad del Acetaminofén sobre el hígado y el riñón. o sea el volumen en mililitros de plasma que se depura de un fármaco por minuto. lo cual trae como consecuencia la aceleración del metabolismo de otros medicamentos con disminución de sus efectos y disminución de su vida media. Como ejemplo tenemos que el Cloranfenicol inhibe el metabolismo de la Difenilhidantoína (Fenitoína) y puede aumentar su toxicidad. Acumulación. La eliminación por otras vías como el sudor y las © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. se suministran en forma periódica con una frecuencia que supera ampliamente su eliminación. tenemos la Rifampicina induce el metabolismo hepático de hormonas anticonceptivas de tal forma que si una mujer ingiere anticonceptivos con base en esteroides. razón por la que se elevan las concentraciones plasmáticas y tisulares del fármaco. No siempre se produce disminución de la toxicidad mediante este mecanismo. Disminución de la actividad enzimática de los microsomas hepáticos producida por fármacos con el consecuente aumento de la actividad farma- cológica. Es el aumento en la actividad metabólica de los enzimas microsomales hepáticas producido por fármacos. Como ejemplo de Inducción Enzimática. por aumento de su metabolismo. Algunas sustancias se eliminan a través del aire exhalado. se denomina excreción o eli- minación. por la leche. secreción tubular) o por excreción bi- liar y por las heces. El conjunto de procesos farmacocinéticos que determinan la desaparición de los fármacos del organismo. Es el índice de eliminación de un fármaco en relación con su concentración en los líquidos biológicos. unos pocos agentes farmacológicos. Principios generales de farmacología • 65 Inducción enzimática. inalterado. se obtienen concentraciones plasmáticas similares se habla de biológicamente equivalentes y si el efecto tera- péutico obtenido con los mismos es equiparable se dice que son terapéuticamente equivalentes. De estos dos conceptos concluimos que así la vida media de eliminación de un fármaco sea corta.7) Vida media biológica. no significa que su actividad farmacológica o terapéutica sea igualmente corta. El Cortisol tiene t 1/2 de 90 minutos y su actividad antiinflamatoria es de 8 a 12 horas. Bioequivalencia.5) Tiempo máximo (T. la nitroglicerina produce un efecto antiangi- noso entre 60 y 90 segundos. Es la fracción de medicamento o compuesto farmacéutico administrado que llega a la circulación sistemática en forma activa y la velocidad a la cual ocurre dicha llegada. Si con esas distintas presentaciones. Tenemos que la vida media plasmática de los corticoides es me- nor que su actividad biológica (actividad antiinflamatoria). Cuando el fármaco además de ser eliminado por el riñón. es también metabolizado (biotransformado) la vida media en parte es un reflejo de ese metabolismo. Es el tiempo requerido para que la actividad biológica de un medicamento se reduzca a la mitad. (Figura 4. Un medicamento con dos presentaciones comerciales diferentes puede tener diferente biodisponibilidad aunque su dosis y formas farmacéuticas sean iguales. Depende de la velocidad de absorción y de la intensidad de la misma.la vida media depende del funcionamiento del riñón. en plasma. Es importante para entender el concepto de biodisponinbilidad que se verá más adelante. Max). Se denomina t 1/2 o t/2. Max). (Figura 4. Vida media plasmática. Es el que transcurre entre la aplicación de un fármaco por una vía cualquiera de administración y el comienzo de un efecto farmacodinámico o farmacocinético que pueda ser registrado o medido. Cuando un fármaco es eliminado por la orina -inalterado. se dice que son químicamente equivalentes o bioequivalentes.66 • Inhaloterapia Concentración máxima (C. Es la cantidad máxima. . Biodisponibilidad. Ese es el período de latencia para la nitroglicerina S. que se obtiene después de la administración y la absorción de un fármaco. Es el tiempo necesario para que la máxima concentración plasmática obtenida con un medicamento se reduzca a la mitad. Ejemplo: tras la aplicación por la vía sublingual. Cuando se comparan varias formas farmacéuticas de un mismo fármaco y su biodisponibilidad es igual. Es el tiempo que transcurre entre la administración de un fármaco y la máxima concentración que se logra con el mismo en el plasma.6) Período de latencia (Tiempo de latencia). (Figura 4. L. 7. Principios generales de farmacología • 67 Figura 4. Tiempo máximo obtenido con un medicamento © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Vida media plasmática obtenida con un medicamento . Concentración máxima obtenida con un medicamento Figura 4. 6. Figura 4.5. La mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo este tipo de cinética.68 • Inhaloterapia Barrera hematoencefálica. por vía sublingual. como la Nitroglicerina o por vía transdérmica. Esta y la hematocefalorraquídea se hallan en el plexo coroideo en todas partes del parénquima encefálico. Cuando el proceso farmacocinético (absorción. independientemente de la concentración plasmática se dice que sigue una cinética de orden cero. excepto en el hipotálamo. distribu- ción. razón por la que se dificulta o se impide la penetración al SNC de muchos fármacos. preferiblemente por vía venosa como sucede con la Lidocaína. Se llama así al metabolismo mayor o menor que sufre un fármaco administrado oralmente. Las funciones metabólicas de la placenta son mayores durante los primeros meses del embarazo y van perdiendo importancia al desarrollarse progresivamente el hígado del feto. que por vía de la vena porta llega al hígado donde puede ser depurado. Efecto del primer paso. Cinética de orden cero. Esto sucede por saturación de los mecanismos farmacocinéticos. Cinética de primer orden. Está formada principalmente por multitud de sistemas enzi- máticos muy activos con asiento en la placenta que se encargan del metabolismo (biotransformación) de muchos fármacos. Un ejemplo de esta “cinética saturable” (de velocidad de metabolismo constante) es la del alcohol etílico ya que el hígado tiene una capacidad limitada para biotransformarlo y se hace muy tóxico cuando dicha capacidad es sobrepasada ligeramente. Cuando el proceso farmacocinético (absorción. biotransformación o eliminación) de un medicamento se realiza a una velocidad constante en el tiempo. se dice que sigue una cinética de primer orden o de orden uno. Aquella formada por los capilares sanguíneos del encéfa- lo cuya permeabilidad es reducida debido a que el endotelio de dichos capilares está tapizado por una capa muy apretada de astrocitos. Para aquellos medicamentos con extenso metabolismo de primer paso sólo una pequeña fracción de la dosis oral alcanzará la circulación sistemática y su biodisponibilidad será baja aunque su absorción sea completa. de manera que la eliminación del medicamento es proporcional a su concentración plasmática. Las sustancias liposolubles penetran fácilmente en el cerebro (anesté- sicos generales por ejemplo). Debe recordarse que muchos fármacos fácilmente llegan al feto y pueden producir alteraciones morfo- lógicas (teratógenos) durante el período embriogénico o daños funcionales durante el período de desarrollo fetal. biotransformación y eliminación) de un medicamento se realiza a una velocidad que depende de su concentración en el plasma. . dis- tribución. Esto hace que un fármaco con gran efecto de primer paso deba administrarse por vía diferente a la oral. Barrera placentaria. Se denomina. Algunos medicamentos llegan a la leche materna por los mecanismos farmacocinéticos que rigen el paso a través de las membranas biológicas y mediante la secreción láctea tienen acceso al lactante. existe equilibrio entre la depuración y la biodisponibilidad del medicamento.8. (Figura 4. son tóxicos para el bebé. cuando la concen- tración plasmática se mantiene dentro de cierto rango debido al balance entre la cantidad de fármaco administrado y el eliminado. Eliminación por la leche materna. Aquel que se alcanza por administración continuada de un fármaco (administración en forma intermitente). Estado de meseta o de equilibrio. La Ampicilina es un ejemplo de medicamentos que hacen el ciclo intestino-hígado- intestino de reabsorción/excreción. Figura 4. recirculación enterohepática. igualmente.8) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Estado de meseta o de equilibrio. Reabsorción que sufre a nivel del intestino un fármaco (o sus metabolitos) que previamente ha sido sometido a transporte activo por las células hepáticas desde la sangre a la bilis y luego es excretado en ella. Fármacos como las tetraciclinas y los antibióticos aminoglucósidos. En este estado. secretados por la leche. Al administrar dosis repetidas (de mantenimiento) de un fármaco durante un determinado tiempo. Principios generales de farmacología • 69 Circulación enterohepática (Recirculación enterohepática). la concentración plasmática se va incrementando hasta alcanzar un rango o nivel terapéutico . tales como producir un efecto bloqueante sobre el receptor (antagonista). Esto se debe a que la molécula del isómero óptico posee un radical OH que activa un sitio específico de la molécula receptora .9. cuyas estructuras químicas son similares. (Figura 4. Aquella que permite que un fármaco con una com- posición química determinada. Como ejemplo se puede citar que las Catecolaminas. Esta se aprecia con mayor claridad cuando un medicamento se une a un receptor celular de modo que la estructura molecular es responsable de la unión entre el fármaco y el receptor. 9) Figura 4.70 • Inhaloterapia Relación estructura-actividad. Relación estructura/actividad farmacológica. posea una actividad farmacológica específica. producen efectos parecidos sobre los receptores Alfa elevando la presión arterial. El isómero de la adrenalina es 20 veces más activo que el isómero d como simpático mimético. Pequeñas modificaciones en la estructura química de un fármaco agonista pueden provocar grandes cambios en su actividad farmacológica. (Figura 4. Ordenadas.10) Figura 4. Este fenómeno es reversible y desaparece después de un tiempo. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. de manera que la magnitud de respuesta farma- cológica ante una misma dosis de fármaco sigue una curva normal de distribución de frecuencias (curva de Gauss).10. Curva normal de distribución de frecuencias de efectos producidos por la misma dosis de un fármaco en un grupo de individuos. unos a dosis muy bajas (hiperreactivos o hipersusceptibles) y otros que necesitarán dosis muy altas (resistentes o hiporreativos o tolerantes). Resistencia inusitada a las dosis corrientes de los medicamentos. Un porcentaje mayoritario de los sujetos reaccio- nará en forma normal (efecto promedio) mientras que habrá dos grupos que res- ponderán. de especie (el conejo es resistente a la Atropina) o puede ser adquirida por el uso constante de un fármaco. Como ejemplos se citan la disminución de la respuesta broncodilatadora a la Adrenalina. en el tejido bronquial de animales de experimentación y la pérdida de actividad broncodilatadora . Variación biológica. Número de sujetos. Impli- ca la necesidad de incrementar la dosis para obtener el efecto deseado o esperado. Taquifilaxia o tolerancia aguda. Se observa sobre todo en la experimentación farmacológica y parece deberse a la ocupación también gradual de receptores celulares cada vez que se emplea el fár- maco hasta la saturación de los mismos. La tolerancia puede ser congénita. Abscisa: Intensidad del efecto producido Tolerancia. Hay una variación individual relativamente amplia. hasta su desaparición completa. Principios generales de farmacología • 71 Variación biológica. Es la disminución gradual de la respuesta a un fármaco hasta la desaparición de la misma por el uso continuo del medicamento. Es uno de los factores que condiciona o modifica la acción farmacológica y que nos expresa que no todos los individuos de una misma especie reaccionan en forma exactamente igual ante los medicamentos. Se observa en individuos sensibles o susceptibles. Se debe a la variación biológica que nos indica que todos los individuos de la misma especie no reaccionan exactamente igual ante los fármacos. cualitativamente diferente en la que no interesa mucho la dosis del medicamento.10) Alergia o hipersensibilidad. diferente al que se busca obtener con su administración.) capaz de producir efectos dañinos o letales en los organismos. si el fármaco se pone nuevamente en contacto con el individuo sensibilizado. Su mecanismo se basa en fenómenos inmunológicos en los que el fármaco actúa como hapteno que al combinarse con proteínas tisulares produce antíge- nos que a su vez induce la formación de anticuerpos. (Figura 3. Es la ciencia que estudia los efectos adversos y tóxicos que los agentes químicos (drogas. anafilaxia) entre las que se destaca la Histamina. Tolerancia cruzada. etc. Tóxico-veneno. plaguicida. venenos) producen en los organismos animales. reaccionará en forma casi insignificante (tolerancia). Es la respuesta alterada. no hay ninguna que no sea veneno. Efecto colateral. también reducido. Las reacciones alérgicas pueden ser muy severas y a veces fatales (anafilaxia). medicamentos. Respuesta exagerada a un fármaco que se caracteriza por un efecto farmacológico mucho mayor que lo común frente a una dosis ordinaria o habitual. La mayoría de los individuos mostrará un efecto promedio mientras que un pequeño grupo de los mismos reaccionará en forma muy intensa (idiosincrasia) y otro grupo. Efecto provocado por un fármaco. se produce una reacción antígeno-anticuerpo en los tejidos con liberación de sustancias que producen la reacción alérgica (urticaria.72 • Inhaloterapia en pacientes que usan dosificadores de aerosoles con base en agonistas E-2 del tipo del Salbutamol (Ventilan). Es específica en cada individuo y necesita de la exposición previa al fármaco causante de la reacción (sensibilización). Toxicología. la prevención. se observará que la intensidad del efecto (respuesta) con una misma dosis. los antídotos y todas las medidas que deben tomarse en casos de intoxicaciones. distinta completamente de la farmacológica. Después de cierto período de incubación. sigue el patrón de una curva normal de distribución de frecuencias. asma. Puede ser colateral según las . Al realizarse un estudio estadístico de la actividad farmaco- lógica de un medicamento. así como el tratamiento. la dosis correcta diferencia un veneno de un remedio”. Todo agente químico (droga. (Reacción Adversa). Idiosincrasia. Según Paracelso (1493-1541) “Todas las sustancias son venenos. Se presenta cuando la tolerancia adquirida para un medicamento provoca también resistencia a otros fármacos con estructura química similar. Escopolamina. Mescalina. Malformación orgánica de tipo irreversible causada por la exposición a un agente farmacológico o no (infeccioso. Principios generales de farmacología • 73 circunstancias. Teratogenia o teratogénesis. físico. entre los cuales se encuentran los fármacos. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. máxima. de carga. gustativas. Uso indebido de fármacos o drogas sin prescripción médica o sin razón terapéutica. Es la ciencia y a la vez el arte de curar o aliviar las enfermedades y de los medios apropiados para tales fines. Recuérdese que hay diferentes tipos de dosis: mínima. Pueden pertenecer a tres grupos de sustancias farmacológicas: depresores centrales (psicolépticos). si se emplea Atropina como antiespasmódico. terapéutica. Fármaco o droga cuyo consumo produce modificación de las funciones del Sistema Nervioso Central.) durante el período de embriogénesis. táctiles. Abuso de drogas. que se aparta de las normas médicas o sociales y que afecta des- favorablemente la salud del individuo o su grupo social produciendo alteraciones psíquicas u orgánicas o ambas. Alucinación. Droga o fármaco que produce alucinaciones. de mantenimiento. estimulantes centrales (psicoanalépticos) y perturbadores del psiquismo (psicodislépticos). Contraindicación. Este efecto se puede aprovechar para reducir la salivación en pacientes sometidos a procedimientos anestésicos. memoria o actividad psico- motriz. estado anímico. Situación fisiológica o patológica del paciente durante la cual debe evitarse el uso de un fármaco cuyo riesgo de toxicidad en dichas condiciones es mucho mayor que el beneficio que se espera. Ejemplo de estos son: LSD. olfativas. Terapéutica. puede producir sequedad de boca (efecto colateral). Son de especial cuidado los estados fisiológicos de embarazo y lactancia así como los estados patológicos de insuficiencia hepática y renal. Pueden ser visua- les. alterando la conducta del individuo en lo que concierne a las percepciones. Posología. Alucinógeno. Estudio de las dosificaciones de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades así como para su diagnóstico o prevención. etc. auditivas. . Alteración de las percepciones sensoriales que no tienen base u objeto real sino que son creadas por la mente del sujeto que las padece. pero en éstos el efecto colateral podrá ser disminución de la secreción gástrica o midriasis. Psicoactivo o psicotrópico. deshidratación. Dependencia psíquica. Es más intenso con los opiáceos pero se producen con otros depresores centrales. temblores. Tipo particular de conducta propiciado por el uso compulsivo de una droga o fármaco con necesidad de la obtención del mismo y una marcada tendencia a recaer en su uso después de su retiro. pero suele expresarse por los cambios de conducta del individuo. que introducidas en el organismo. Mal llamada hábito o habituación. Capacidad de un medicamento de disminuir o suprimir las manifestaciones de dependencia inducidas por una droga o fármaco y de sustituirla en el mantenimiento de dicho estado. el tabaco. Adicción. Suelen causar dependencia psíquica las anfetaminas. Conjunto de signos y síntomas que aparecen por la reducción o suspensión brusca de una droga o fármaco psicoactivo que ha producido en el sujeto dependencia física. vómito. con el objeto de experimentar sus efectos psicológicos o para evitar la aparición de malestar por su interrup- ción brusca. taquicardia. son capaces de lesionar o . pero son comunes ansiedad. Sindrome de abstinencia o de supresión. náuseas. Quimioterapia. sudoración. la cocaína (y sus derivaciones como el “bazuco”). Es una de las manifestaciones importantes y graves del abuso. La dependencia física se acompaña generalmente de tolerancia. Impulso irreprimible de consumir drogas o fármacos psicoactivos en forma periódica o continuada con el objeto de evitar la aparición de fenómenos de privación y de mantener un estado de bienestar subjetivo. la marihuana. convulsiones. Se hace énfasis aquí del aspecto de tipo conductual ya que es difícil de aceptar por el paciente o de detectar por el personal de salud. Durante ésta. Dependencia cruzada. Es muy difícil establecer en qué momento el uso compulsivo debe considerarse adicción. inquietud. es el impulso de consumir fármacos o drogas psicoactivas en forma periódica o continua para evitar la aparición o reducir un malestar o para experimentar un efecto placentero. escalofríos. Estos signos y síntomas varían un tanto de un individuo a otro. etc. La Metadona puede producir este tipo de dependencia cruzada con los fármacos opiáceos. Dependencia física o neuroadaptación. insomnio. o de una droga a otra. se produce una modificación neuronal que obliga al organismo a la consecución y consumo de la droga o fármaco para evitar el síndrome de abstinencia o de supresión.74 • Inhaloterapia Farmacodependencia. Rama de la farmacología que estudia las sustancias de composi- ción química definida. barbitúricos. todos aquellos estimulantes y también los depresores como el alcohol. Impulso irreprimible de un individuo de consumir fármacos o drogas psicoactivas en forma periódica o continuada. Desinfectante. Virucida (que destruye virus). Antimicrobiano. el microorganismo sigue viable y reinicia su multiplicación (efecto reversible). Sustancia química producida por microorganismos (bacterias. Antiinfeccioso. Ejemplo: yodo y derivados. Bactericida. Principios generales de farmacología • 75 destruir específicamente los agentes patógenos vivos sin producir efectos tóxicos significativos o acentuados sobre el huésped. los antiparasitarios y en general de los fármacos antiinfecciosos. Capacidad del agente antimicrobiano de inhibir el crecimiento bacteriano de modo que si se retira el mismo. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. indica la actividad que tienen los antisépticos y desinfectantes para destruir gérme- nes. Sustancia química que empleada sobre objetos inanimados destruyen gérmenes o microorganismos dañinos. Antibiótico. Ejemplo: Óxido de etileno (Amprole- ne). alcohol al 70%. Realmente el término germicida. a bajas concentraciones. Agente farmacológico que actúa sobre los agentes patógenos modi- ficando favorablemente el curso de las enfermedades producidas por ellos. Sustancia química capaz de inhibir la proliferación o matar microorganismos infectantes a una dosis no tóxica para el huésped. como la Penicilina. Agente que destruye los microorganismos. Los antibió- ticos pueden ser bactericidas o bacteriostáticos y poseer espectro de acción variado según sean activos frente a pocas o muchas especies de bacterias. ejemplo: antibióti- cos betalactámicos. Capacidad que posee un agente antimicrobiano de matar las bacterias en concentración obtenible en el hombre (efecto irreversible). Bacteriostático. e igualmente estudia los agentes antineoplásicos. actinomicetos) que tienen la capacidad. . de inhibir el crecimiento o de matar bacterias y otros microorganismos. se emplea también el término como sinónimo de Bactericida (que mata bacterias). Este es el concepto sustentado por Ehrlich iniciador de la quimioterapia moderna. hongos. Germicida. que es producida por hongos (Penicillium notatum y Penicillium chrysogenum). dificul- tando el desarrollo o destruyendo tales agentes. Fungicida (hongos) treponemicida (treponemas). Sustancia química que se aplica a tejidos vivos y que actuando sobre los gérmenes o microorganismos dañinos los hace inocuos bien sea matándolos o impidiendo su crecimiento. Ejemplo: Tetraciclinas. Antiséptico. agua oxigenada. La quimioterapia se encarga del estudio de sustancias como los antibióticos. . Parkinson. G. 4ta edición Pereira: POSTERGRAPH. Elementos básicos para la atención del consumo de psicoactivos. J. 1999. Fuentes. Isaza. Wilkinson. México: McGraw-Hill.. M. Rango mayor o menor de actividad de un antimicrobiano frente a diversas especies de microorganismos. A. N. P. 4. J. Madrid: ESPASA. A. T. 10a ed.. 6. C. N. G. J. Naranjo. Diccionario de Medicina. “Biotransformation of Xenobiotics” en Klassen. Dawson. L.Y: McGraw– Hill. Lo Esencial en Farmacología. REFERENCIAS 1. Goodman Y Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 2003. R. 7-15. 7. Busto. Marulanda. Limbird. Uso racional de medicamentos. E.. . C. Fundamentos de Farmacología en Terapéu- tica. 2003. 1era ed. 2. Sección de salud mental.76 • Inhaloterapia Espectro antibacteriano. en: Hardman. G.. (eds). U. la penicilina G. uno de espectro reducido o corto. S. OPS-OMS”. Medellín: El Servicio. J. Un antimicrobiano es de espectro amplio si tiene actividad frente a bacterias de diversas especies y es de espectro reducido si actúa frente a pocas especies bacterianas. 3. Un antibiótico de espectro amplio es la tetraciclina. Servicio seccional de salud de Antioquia. 1992. 2202. 2001. Farmacocinética. en: Métodos en Farmacología Clí- nica.. 1987. Madrid: ELSEVIER. 2da edición. Isaza. P. E. Reide.. “Programa Regional de Medicamentos Esenciales. CD (ed): Casarett and Doull´s Toxicology. The Basic Science of Poisons.. 5. Taylor. es la zona que provee a los gases inspirados de la humedad requerida para el óptimo funcionamiento alveolar. William Cristancho Gómez La vía aérea superior. Figura 5. la VAS debe calentar el aire frío o enfriar el caliente. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.1.1) que se extiende desde las fosas nasales hasta la glotis.1) Dependiendo de las circunstancias ambientales. 4. 3. es el mejor sistema de limpieza de estos gases. Fisiológicamente se utiliza un sistema de contracorriente en los cornetes nasales para igualar la temperatura 77 . Vía Aérea Superior (VAS) La regulación de la temperatura y la humidificación de los gases inspirados son dos fenómenos íntimamente relacionados puesto que físicamente la segunda depende de la primera. cumple varias funciones relacionadas con los gases inspirados: 1. 2. (Tabla 5. (Figura 5. es la zona anatomofisiológica que regula su temperatura y. Es el sistema inicial de conducción. 5 Aerosoles humectantes FT. es de capital importancia la integridad de la VAS para garantizar un óptimo funcionamiento alveolar y para prevenir una serie de sucesos adversos que pueden presentarse como consecuencia del déficit o el exceso de temperatura y/o de humedad. Las vías de conducción diferentes a la VAS (porción restante del espacio muerto anatómico) incrementan la temperatura hasta 37ºC.1. Relación entre temperatura y humedad absoluta Temperatura (oC) Humedad Absoluta (mg H2O/Litro) 0 5 10 9 20 17 30 30 37 44 40 51 La capacidad de un gas para contener vapor de agua a una temperatura dada. su presión es de 47 mm/Hg a 37ºC) T oC 0 15 20 25 30 34 37 40 100 P(H2O) 5 13 18 24 32 40 47 55 760 La VAS. se denomina humedad absoluta (HA). Si el aire es muy caliente. Tabla 5. una parte del calor y el vapor de agua son retenidos en la mucosa. En ambientes fríos.2.78 • Inhaloterapia del aire a la de la sangre. Entonces. Presión de vapor de agua con respecto a la temperatura. para facilitar los procesos de regulación de la temperatura y de humidificación en los siguientes ciclos ventilatorios. Por tal razón. Los alvéolos toleran aire a temperatura corporal (37ºC) y 100% de HR. (El aire traqueal húmedo y el gas alveolar están saturados con vapor de agua. en tanto que el agua se intercambia por evaporación. acondiciona los gases inspirados regulando la temperatura aproximadamente hasta 32 grados centígrados y 100% de humedad relativa (HR). se producirá vasoconstricción y enfriamiento de la mucosa con el consiguiente enfriamiento del aire. Tabla 5. En fase espiratoria. en tanto que la proporción del contenido . el calor es intercambiado desde las mucosas al aire por convección turbulenta. 3) • La inhalación de gases secos y fríos en sistemas no invasivos como la oxigenoterapia puede desplazar el LSI hacia abajo. Como ya se mencionó.3. El punto en que se alcanzan estas condiciones se denomina límite de saturación isotérmica (LSI). se denomina humedad relativa (HR). HR y HA durante la respiración oral o nasal © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. es imperativa en todas las situaciones que requieran su suministro. se generan modificaciones dependientes del tipo de respiración (nasal u oral). es decir que a medida que aumenta la temperatura. • El bypass generado por la intubación endotraqueal elimina las funciones de la VAS y desplaza el LSI hacia abajo. Esta recomendación debe ser tenida en cuenta principalmente en el paciente con vía aérea artificial. En el cuidado respiratorio se pueden generar principalmente tres tipos de problemas relacionados con lo expuesto hasta ahora. Tabla 5. (Tabla 5.2). Aerosoles humectantes • 79 de agua presente en el gas y la capacidad de retención de agua por ese gas a una temperatura dada. la humidificación y calentamiento previos. los alvéolos toleran aire a temperatura corporal (37ºC) y 100% de HR. exponiendo bronquiolos distales e incluso a los mismos alvéolos a condiciones adversas. Diferencias en temperatura. buscando como objetivo mínimo proveer aire a 32 ºC y 100% de HR. ubicado normalmente entre la segunda y la quinta generación bronquial. Por tal razón. En el paciente que . • Si el paciente respira espontáneamente. Este punto puede desplazarse hacia arriba o hacia abajo por las condiciones ambientales o por las condiciones clínicas subyacentes. entonces: % HR = (Contenido actual/Capacidad) x 100 La HA se incrementa de forma directamente proporcional con la temperatura. se incrementa la HA. (Tabla 5. Tipo de Sitio Temperatura ºC HR (%) HA (mg H2O/L) respiración Nasal 34 85 30 Orofaringe Oral 21 60 11 Nasal 34 90 33 Tráquea Oral 31 80 25 Los gases utilizados en los sistemas de cuidado respiratorio son secos y fríos. en el que se han eliminado las funciones de la VAS por necesidades extremas de supervivencia. Retención de secreciones. (Tabla 5. surfactante Ulceración de la mucosa. Destrucción de los cilios (peligro tardío) Alteración de la Daño de glándulas mucosas. Incremento en el Reducción de la capacidad funcional balance de agua Residual Incremento del shunt pulmonar. fisiológicos y clínicos muy importantes. Pérdida del surfactante.80 • Inhaloterapia respira espontáneamente. Atelectasias. Atelectasias Obstrucción por moco. debe como mínimo interponerse entre la fuente del gas y el paciente un sistema de humidificación. La humidificación inadecuada puede generar peligros estructurales. Si el paciente recibe oxígeno suplementario. Incremento de la Disminución de la distensibilidad resistencia de la vía pulmonar. Destrucción del escalador mucociliar. es por supuesto deseable la respiración nasal con la que se alcanzan mejores condiciones de temperatura y humidificación. Peligros generados por la inadecuada humidificación Peligros Déficit de humedad Exceso de humedad potenciales Pérdida de la función ciliar (peligro temprano).4. aérea Fisiológicos Incremento de la resistencia de la vía aérea. riesgo de infección Incremento en el shunt pulmonar. los cuales pueden deteriorar o agravar la evolución del paciente. Pérdida del Reducción en volumen citoplasmático. Incremento del Clínicos Incremento en el trabajo respiratorio.4) Debido a las potenciales complicaciones que son preveni- bles. es indispensable la utilización de algún tipo de humidificador. Hipotermia. Cambios en la citología traqueal. Hipertermia . función ciliar Estructurales Desorganización del epitelio de la vía aérea. Tabla 5. Incremento en la viscosidad del esputo. Como la humidificación es dependiente de la temperatura. la nebulización debe ser continua. Sin embargo. existen varias consideraciones en contra. origina- dos por la inhalación de una sustancia hipotónica. edema. incluso. Sin embargo. Aerosoles humectantes • 81 AEROSOLES HUMECTANTES El uso de agentes humectantes únicamente está indicado en aquellos casos en los que el paciente debe inspirar gases secos. • La nebulización continua como sustituto de la humidificación puede causar desmejora en la oxigenación porque el aerosol puede causar “bloqueos” en las pequeñas vías. . los © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. vapor de agua (gas). • Para que se provea humidificación a partir de un nebulizador. • En los nebulizadores Jet. principalmente cuando el paciente recibe oxigenoterapia. no debe usarse como disolvente de otros aerosoles. los humidificadores “calientes” no siempre se encuentran disponibles en la práctica clínica de rutina. el vapor de agua contiene moléculas de agua cuyo diámetro se sitúa alrededor de 0. Sin embargo. mientras que. sería ideal el uso de dispositivos que calienten el gas inspirado.00001 micras. De lo anterior podría asumirse entonces que la nebulización de solución salina isotónica sería una buena alternativa para proveer humidificación. por el potente efecto broncoespasmogénico generado por los cambios de osmolaridad (propiedad que tienen los solutos de ejercer presión en el seno de una disolución) en la mucosa de la vía aérea. su uso en nebulizadores está revaluado actualmente. como se mencionó en el Capítulo 2. suelen utilizarse nebulizadores Jet como sustitutos de los humidificadores. Este líquido se fragmenta por percusión y es conducido hacia el paciente produciendo teóricamente incremento en la humidificación. Por tal razón.5 y 40 micras dependiendo del tipo de nebulizador. engrosamiento de las paredes vasculares y del espacio intersticial y. No obstante. la aceleración por constricción del conducto genera succión del aire ambiental y del líquido de nebulización (principio de Bernou- lli). El agente humectante por excelencia es el agua. nebulizadores generan estrictamente partículas de agua (líquido) y no. La oxigenoterapia y la ventilación me- cánica hacen imperativa la utilización de sistemas de humidificación. puesto que la vía aérea distal requiere para su óptimo funcionamiento gases saturados con el 100% de humedad relativa. partículas que. poseen un diámetro variable entre 0. De esto se deduce que el agua destilada no debe utilizarse nebulizada como agente humectante. K. Humidification for patients with artificial airways. P. mientras que en las moléculas de vapor de agua este transporte es prácticamente imposible por su reducido tamaño. N.. D.com. Shelly. Cambell.. F. Tong. Chest 1997. Shelly. Correlation between simple clinical parameters and the in vitro humidification characteristics of filter heat moisture exchangers. F. Anesthesiology 2004. Trujillo. Extubation and consequences of reintubation. C.. J. Kapadia. N. Crit. Seakins. REFERENCIAS Beydon. Estrategias en el manejo de la vía aérea artificial.. Fragachan. • Se han reportado dificultades en el destete del ventilador cuando se sustituye la humidificación por la nebulización. Jackson. Prob Respir Care 1991.update-software. Disponible en: http://www.82 • Inhaloterapia • La nebulización continua ha sido asociada a incremento en la incidencia de con- taminación por la habilidad de las partículas de transportar bacterias. D. Inhalación de aire humidificado para el tratamiento del crup (Revisión Cochrane traducida). Galler. Little. 24:11:1920-1929 Moore. Resp Care 1999. P. 112:739-44. Med Crit Venezuela 2000. UK: John Wiley & Sons. Oxford: Update Software Ltd. Romero. D. Long-term Effects of Diferent Humidification Systems on Endotracheal Tube Patency. 44:799-806. M. (Traducida de The Cochrane Library. L. 172(10):1276-82 Samir. 37:1070-80. Nov 15. Relationship between the Humidity and Temperature of Inspired Gas and the Function of the Airway Mucosa. Dreyfress.10 Es entonces.. 100:782-8. M. Williams. Chichester. 2008 Número 4. M. Inspired gas conditioning. Rankin. P. Am J Respir Crit Care Med 20 05. de lo que se deduce que el concepto de aerosoles humectantes de utilización muy común debe ser revaluado. M. 4:395-402. En: La Biblioteca Cochrane Plus. 44:630-42. • La puntuación del crup de los niños tratados en un servicio de urgencias con crup leve a moderado probablemente no mejora en gran medida con la inhala- ción de aire humidificado. incluso eliminado de la práctica clínica. T. Resp Care 1999. Branson. Lacherade. Smith. S. 2008 Issue 3... . J. Ltd.. C. R.).Care Med 1996. R. 16:11-21. P. actual- ización de conceptos y técnicas. N. recomendable utilizar humidificadores para suplir esta función y no nebulizadores. Normal mechanisms of humidification. R.. Impact of Humidification Systems on Ventilator-associated Pneumonia: A Ran- domized Multicenter Trial... Respir Care 1992. pasa inadvertido para el sujeto normal (la percepción conciente de la deglución de secreciones es un síntoma sugestivo de hipersecreción). se produce una inspiración profunda mediada por la contracción de los músculos inspiratorios durante la cual el diafragma desciende hacia la cavidad abdominal. aparece la tos como primera línea de defensa dirigida al aclaramiento de la vía aérea. Finalmente. se produce una contracción de los músculos abdominales contra la glotis cerrada. para eliminar no solamente las secreciones. ubicado principalmente en la nariz. fenómeno que fisiológicamente © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Cuando el volumen de secreciones excede las posibilidades fisiológicas de eliminación. intrato- rácica e intrapulmonar debido a la disminución de los volúmenes intrabdominal e intratorácico. lo que genera un gran incremento en la presión intraabdominal. Luego. La tos es un complejo mecanismo que exige una adecuada coordinación neu- romuscular que resulta en la expulsión rápida y súbita de gas alveolar a gran velocidad. también elementos ajenos a la luz de los conductos respiratorios. 6 Aerosoles mucolíticos FT. en donde son eliminadas por deglución. William Cristancho Gómez “La tos es el perro guardián de la vía aérea” En condiciones normales. Ésta se produce en varias etapas: primero. la glotis se 83 . Son transpor- tadas en sentido ascendente por el escalador mucociliar que las conduce hasta la faringe. Estas tienen como función principal el atrapamiento y la eliminación de partículas y sustancias nocivas que han logrado sobrepasar el filtro natural de la vía aérea superior. el sistema respiratorio produce diariamente un volumen de secreciones de aproximadamente 100 a 150 ml (en el adulto) como resultado de la excreción de productos de las glándulas mucosas y caliciformes ubicadas a lo largo de la vía aérea. el primero por la contracción de los abdominales y el segundo por el desplazamiento del diafragma hacia arriba (Ley de Boyle). se abre súbitamente la glotis. ascenso del diafragma y disminución del volumen intratorácico (la disminución de los volúmenes tanto intraabdominal como intratorácico. Manual Moderno. se produce la inspiración por la contracción del diafragma.1) Figura 6. principalmente de la tráquea. la compresión di- námica de la vía aérea. las flechas representan la contracción de los abdominales contra la glotis cerrada. lo cual produce expulsión del aire a grandes velocidades. ¡85% de la velocidad del sonido! Una tos funcional requiere entonces: • Un reflejo de protección de la vía aérea adecuado para disparar la tos. lo que conduce a mal manejo de secreciones. lo cual produce incremento en la presión y disminución del volumen intraabdominal. 2008) Contribuye también a la aceleración del flujo durante la tos. En C. el cual desciende hacia la cavidad abdominal generando aumento del volumen intratorácico. En los pacientes neurológicos. por la tráquea angostada (aproximadamente a un 16% de su diámetro inicial).1. Bogotá. alcanzando velocidades cercanas a los 800 kilómetros por hora. por ejemplo.84 • Inhaloterapia abre súbitamente de tal forma que se genera un enorme gradiente de presión entre el árbol respiratorio subglótico y supraglótico. el reflejo de tos esta deprimido o ausente. En D. Fundamentos de Fisioterapia Respiratoria y Ventilación Mecánica. Representación esquemática del mecanismo de la tos. (Tomada de: Cristancho W. puesto que las grandes presiones intratorácicas (alrededor de + 40 cms de agua) producen un estrechamiento transitorio de la luz (a expensas de la porción traqueal cartilaginosa). En A se representan condiciones de reposo. En condiciones de puntaje de . En B. que acelera significativamente la velocidad por efecto de Venturi. lo cual genera expulsión del gas a grandes velocidades debido al enorme gradiente de presión previamente generado. El aire circula entonces. genera incremento en las presiones de los dos cavidades por Ley de Boyle). (Figura 6. Segunda edición. Dentro de éstas. se indica la administración de una serie de medicamentos por vía inhalatoria (mucolíticos. el mal manejo de secreciones incrementa la morbilidad ligada a complicaciones de la función respiratoria. para que la tos. es imposible el cierre de la glotis debido a que el tubo endotraqueal lo impide. Lo mismo ocurre en pacientes con enfermedades neuromusculares (Guillain Barre) miopatías (distrofia miotónica. Tales como el dolor. procedimiento que puede realizarse en el paciente con vía aérea artificial. • Adecuado control neurológico sobre el funcionamiento de la glotis. • La ausencia de condiciones que impidan realizar una tos efectiva. por sección medular a nivel torácico. primer mecanismo de defensa de las vías aéreas. no podrá generar contracción de los músculos abdominales y no podrá manejar eficientemente sus secreciones. cumpla sus propósitos de limpieza. Referida a la potencia y velocidad de contracción y por supuesto. y si las maniobras de tos asistida convencionales no son eficaces (excepto en edema pulmonar. la pérdida de la integridad mecánica de la caja torácica (toracotomía) o de la pared abdominal (laparaotomía). secretolíticos. por ejemplo. De la misma forma. Aerosoles mucolíticos • 85 Glasgow inferior a ocho. • Integridad de la musculatura abdominal. . por ejemplo. Las alteraciones anteriormente citadas. Un paciente con denervación. nejo de secreciones. en algunos pacientes con tos de buena calidad. enfermedades de placa neuro- muscular (miastenia grave). Además. Duchene). No obstante. o miopatías. Es decir un aceptable estado nutricional. esta maniobra puede evitarse si el clínico recurre a herramientas terapéuticas que favorezcan el objetivo último de la tos: la limpieza del árbol traqueobronquial. detergentes o mucocinéticos) capaces de modificar las característi- cas cualitativas y/o cuantitativas de las secreciones. es imperativa la aspiración de secreciones. conducen invariablemente a mal ma- © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. En estas circunstancias. • Integridad mecánica de la glotis que permita el movimiento de apertura y cierre de ella. en el que están contraindicadas). por ejemplo) o de edema pulmonar. • Un sustrato energético adecuado a las demandas del trabajo muscular. y la obesidad extrema (mórbida). pero portadores de enfermedad generadora de hipersecreción (neumo- nía. La tos de un paciente desnutrido o caquéctico no será de la intensidad adecuada para la remoción de secreciones. En los pacientes intubados. Referido al control central y cortical de ésta. o sin ella. el enfermo debe ser intubado para proteger la vía aérea y para facilitar el manejo de secreciones. a su inervación. • En la tos que impide el descanso reparador.86 • Inhaloterapia la nebulización de estas sustancias. La insuficiencia funcional del uno causa insuficiencia funcional del otro. 2) unas características determinadas del moco. • En la tosferina. puesto que ella es un mecanismo protector del sistema respiratorio. resulta justo y necesario aclarar que la supresión de la tos está indicada únicamente en una de las siguientes situaciones: • En la hemoptisis. tiende a romper el círculo vicioso generado por la hipersecreción. Representación esquemática del círculo vicioso generado por la hipersecreción . 2) mejorar la actividad del escalador mucociliar. En ningún caso debe inhibirse la tos. la terapia debe estar encaminada hacia dos objetivos: 1) modificar las propiedades físicas o químicas de las secreciones y. (Figura 6. • En la tos emetizante. Figura 6. De todas formas. De hecho. • En la tos cianozante.2.2) En casos de tos originada en la hipersecreción. la nebulización de ciertas sustancias en fisioterapia respiratoria se orienta principalmente a estimular la tos. La eliminación de las secreciones en forma óptima exige dos condiciones: 1) la presencia de un escalador ciliar indemne capaz de efectuar un correcto batido antigravitacional y. Esta se moviliza sobre las puntas de los cilios como un gel viscoso. A esto se agregan componentes del líquido tisular y productos de desecho. Su frecuencia de movimiento se sitúa en el orden de 12 a 14 vibraciones por segundo. lo que les confiere fisiológicamente un suministro importante de ATP para ejecutar el movimiento vibrátil. Po- seen una gran cantidad de mitocondrias. anomalías en la humidificación. (Figura 6. lo que permite conferir al conjunto del escalador el movimiento continuo que moviliza la secreción en sentido ascendente. Representación esquemática de un cilio visto en un corte transversal Las características del moco deben ser específicas para que el escalador ciliar pueda eliminarlo adecuadamente. (Figura 6.3.3) Esta compleja estructura permite a la célula asumir las funciones pulsátiles requeridas para el transporte de secreciones. (Figura 6. La estructura básica involucrada en el aclaramiento de la vía aérea incluye además de los cilios y el gel viscoso un sol basal acuoso. ácido desoxirribonucleico y nitroderivados. oxigenoterapia). © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. sobre el cual vibra el aparato ciliar. La secreción bronquial tiene una constitución muy compleja: 95% de agua y 5% de proteínas. Cada cilio vibra con una determinada desigualdad con respecto a su vecino. las sustancias . Cada cilio posee dos túbulos centrales y nueve parejas de túbulos dobles dispuestos en forma circular alrededor de los centrales. carbohidratos. lípidos.4) La secreción bronquial es normalmente eliminada en sentido ascendente por el movimiento ciliar. Figura 6. cifra que disminuye variablemente en presencia de patología o en condiciones de agresión (humo de cigarrillo. Aerosoles mucolíticos • 87 EL ESCALADOR CILIAR Y LA SECRECIÓN BRONQUIAL Las células ciliadas se encuentran en el epitelio del árbol traqueobronquial.5) En caso de que haya compromiso patológico ciliar. Debe recordarse siempre que un moco muy viscoso es de difícil transporte así como un moco muy fluido es poco movilizable. al cual se le imprime un movimiento ondulante semejante al observado en un campo de espigas ondeando por el viento. Figura 6. • Sobre la capa gel (moco secretado). Composición básica de la secreción bronquial . • Sobre la base sol en la cual se mueven los cilios. entonces la acción de estas sustancias se ejercería: • Sobre la producción de moco y sus constituyentes. La terapéutica con muco o secretolíticos nebulizados está dirigida hacia los restantes componentes de limpieza bronquial.88 • Inhaloterapia E-adrenérgicas contribuyen a mejorar la actividad pulsátil y la calidad del movimiento de los cilios.4. Así por ejemplo. Modificaciones sobre la síntesis y secreción de mucinas producidas por algunos fármacos Fármaco Síntesis Secreción E-adrenérgicos No se modifica No se modifica Metilxantinas Aumenta Aumenta Anticolinérgicos Disminuye Disminuye Cromoglicato No se modifica No se modifica Las metilxantinas aumentan tanto la síntesis como la secreción mientras que los anticolinérgicos disminuyen la síntesis y la secreción de estas mucinas. Aerosoles mucolíticos • 89 Figura 6. La administración de medicamentos al sistema respiratorio modifica en forma variable la producción de mucinas y secundariamente modifica la producción de moco. Representación de la estructura básica para la eliminación de secreción bronquial ACCIÓN DE LOS AEROSOLES SOBRE LA PRODUCCIÓN DE MOCO Y SUS CONSTITUYENTES Las macromoléculas más importantes de las secreciones son las mucinas. las cuales pueden ser neutras (fucomucinas) o ácidas (sialomucinas.1) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.1. el Cromoglicato disódico. sulfomucinas). los antihistamí- nicos y la N-acetil-cisteína. lo cual ex- . (Tabla 6. los E-adrenérgicos no alteran ni la síntesis ni la secreción de mucinas.5. al igual que algunos esteroides. Tabla 6. Un efecto adverso conseguido con los aerosoles E-adrenérgicos es el aumento de la carga que deben transportar los cilios puesto que estos medicamentos estimulan también la produc- ción de las glándulas serosas y las células calciformes. La adecuada hidratación por vía oral garantiza la adecuada función de la fase sol.6. razón por la cual el agua en el epitelio bronquial es importantísima en la eliminación del moco secretado. sí lo hace en los sujetos con enfermedad aguda. La Atropina y la Furosemida inhiben el transporte de agua por lo cual desmejo- ran la función Sol pero tienen la ventaja de prevenir el broncoespasmo. Los radicales sulfurados (disulfuros) son puntos de anudamiento en el conjunto de la estructura fibrilar hecho que favorece el adecuado transporte de moco. unos intersticios llenos de agua. Dentro de los medicamentos que restablecen el transporte de agua y restauran la integridad del sol son importantes los E-adrenérgicos y en particular la Terbutalina. ni los constituyentes químicos. La sustancia que ejerce la acción más importante sobre las mucinas es la S- carboximetil-L-cisteína pero no se encuentra disponible ni en solución para nebu- lización ni en aerosol dosificador. junto con el aumento de la frecuencia e intensidad de los movi- mientos vibrátiles ciliares promovidos por los E-adrenérgicos. ni la viscosidad del esputo en los neumópatas crónicos. Acción sobre la capa Gel El gel viscoso está compuesto básicamente de una estructura fibrilar que encierra mucinas neutras y ácidas e inmunoglobulina A secretora (IgAS). Esta estructura geliforme es la que imparte las propiedades viscosas y elásticas a las secreciones. hidro- genados e iónicos. hacen de estas sustancias. fármacos de elección en la restauración de la fase Sol. Acción sobre la fase Sol Antes se mencionó que la secreción bronquial está conformada en un 95% por agua. aunque parece ser que la atropina no modifica ni el volumen. La acción de los fármacos mucolíticos usualmente es ejercida sobre estos puentes. electrolitos inorgánicos y células. Lo anterior. Toda modificación del sol inhibe la actividad ciliar y por lo tanto el transporte de moco. La fase Sol está compuesta en más del 95% por agua. en tanto que el agente tensoactivo es responsable de la adherencia de . La estructura básica del Gel viscoso se esquematiza en la Figura 6. Es sabido que la secreción bronquial es hipersosmótica con respecto al suero y que el gradiente osmótico en el epitelio bronquial promueve la difusión de agua a través de la membrana basal. y unos puentes sulfurados.90 • Inhaloterapia plicaría su efectividad en casos de broncorrea severa. Los tioles (N-Acetil-L-Cisteína) actúan sobre los enlaces disulfuros.7) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. las soluciones hipertónicas sobre los puentes iónicos.7. Esto se debe a un aumento en el espesor del Gel a expensas del Sol y a un aumento en la secreción de mucinas e IgAs. Aerosoles mucolíticos • 91 las mismas. (Figura 6. Figura 6. en el pulmón enfermo lo es mucho más. Representación esquemática de la estructura básica del Gel viscoso Los fármacos que actúan sobre el moco secretado destruyen el gel rompiendo los enlaces químicos entre los biopolímeros y en el seno de ellos. Si en el pulmón sano la estructura del Gel es compleja.6. Figura 6. Sitios de acción de algunas sustancias mucolíticas Los tioles tienen diferente acción dependiendo de los enlaces establecidos por el grupo SH. los detergentes (tiloxapol) sobre los enlaces electrofísicos y las proteasas (tripsina) sobre el eje polipeptídico. por lo tanto. ejercen acción secretolítica y mucolítica. hecho que se traduce en un efecto adverso: se vuelve más lento el transporte. así: . no encontró diferencias entre el grupo tratado con NAC y el tratado con placebo durante tres años en la disminución del VEF1.1 N-Acetil-L-Cisteina La N-acetil-L-cisteína (NAC) es tal vez el agente mucolítico más potente dentro del grupo de sustancias que existen en solución para nebulización. Estimula la formación de sialomucinas. Aunque una de las principales indicaciones de la NAC es la EPOC. La Bromhexina y más específicamente su metabolito activo. Otro efecto benéfico del ambroxol está relacionado con la estimulación del transporte ciliar y la estimu- lación de la síntesis del factor surfactante. . conduciendo a efectos mucolíticos. Los secretolíticos como el agua. En los sujetos con bronquitis crónica o EPOC. no obstante. tuberculosis pulmonar y fibrosis quística.6 Otros efectos conocidos de la NAC no interesan para los propósitos de este trabajo. el ambroxol.7 y los efectos benéficos conseguidos en ciertas entidades de índole reumatológico. sobretodo en pacientes con EPOC que no reciben tratamiento con esteroides inhalados. pero puede mencionarse su enorme utilidad en la intoxicación por Ace- taminofén. la solución salina hipertónica y el bicarbonato de sodio. CVF o capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO).2-4 Puede tener utilidad en sinusitis y otitis. Puede ser administrada a través de micronebulizador o puede ser instilada directamente en las vías aéreas por tubo endotraqueal o por cánula de traqueosto- mía. por lo cual es un agente coadyuvante en la antibioticoterapia. bronquiectasias. abscesos pulmonares. multiplica los gránulos lisosómicos secretores cuyos productos destruyen las mucinas celulares y extracelulares. • Agrupación SH bloqueada: S-carboximetil-L-cisteína.92 • Inhaloterapia • Agrupación SH libre: N-acetil-L-cisteína. el tratamiento con mucolíticos se asocia con una pequeña reducción en las exacerbaciones agudas y una reducción algo mayor del número total de días de incapacidad y disminución en el requeri- miento de antibióticos. se encontró mejoría en los indicadores de calidad de vida.5 De otro lado. bron- coneumonía y neumonía. el estudio BRONCHUS de Decramer (2005). Además parece que reduce la capacidad de las células epiteliales bronquiales para ligarse a los gérmenes. bronquitis crónica y aguda. Las indicaciones más importantes de la NAC son: atelectasias causadas por obstrucción endobronquial (tapones mucosos). el estudio PRICE recomienda el uso de NAC sobre otros agentes mucolíticos. Despolimeriza las mucinas y las IgAs por ruptura de sus puentes disulfuro. fluidifican el moco destruyendo los puentes iónicos. ) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. razón en la cual se fundamenta su efecto mucolítico. favorece el intercambio SH-disulfuro. Efecto mucolítico de la NAC La presencia de un grupo sulfhidrico (SH) libre en la estructura química de la NAC. mucocinético y antioxidante. produciendo así la fragmentación de las cadenas de mucinas. inmunoglobulinas A y seroalbúmina de dicha secreción. que favorecen la expectoración. la NAC quela los iones Ca++ lo cual también produce disminución de la viscosidad del moco y potencializa el efecto mucolítico. Adicionalmente. (Figura 6. Aerosoles mucolíticos • 93 Dentro de los efectos sobre el sistema respiratorio son relevantes el mucolítico.8. Efecto mucocinético de la NAC Su mecanismo mucocinético se basa en la reducción de los puentes disulfuro de las mucoproteínas de la secreción bronquial (responsables del mantenimiento de la estructura terciaria de las glucoproteínas constituyentes del moco). Este intercambio rompe los puentes disulfuro que ligan las mu- coproteinas y las moléculas de albúmina por lo cual ocurre una depolimerización que disminuye la viscosidad del esputo. Eventos desencadenados por la hiperosmolaridad de la N-acetil-L-cisteína .8. Por otra parte. las características hiperosmolares de la NAC desencadenan una serie de eventos. Figura 6. 9 Figura 6. Esquema de la dosificación y administración de NAC nebulizada .9. • Individuos expuestos a ambientes polucionados. La NAC derivada de la cisteína con efecto mucolítico capaz de diluir la viscosidad de la secreción bronquial tiene también capacidad antioxidante. estimula la producción del glutatión y ofrece protección eficaz contra los ataques de radicales generados por las mitocondrias en el interior mismo de las células. • Pacientes que reciben oxigenoterapia.8 A pesar de la actual falta de terapias eficaces para inhibir la progresión de la enfermedad en la EPOC.94 • Inhaloterapia Efecto antioxidante de la NAC El pulmón está protegido por antioxidantes propios tales como la superóxido dis- mutasa y por limpiadores intracelulares de radicales libres tales como la vitamina E. Está indicada como barredor de radicales en: • Pacientes fumadores. El grupo sulfidrilo es el que otorga a la NAC y sus metabolitos la eficacia mucolítica y antioxidante. La NAC es un limpiador extracelular que tiene la particularidad de mejorar las defensas contra la oxidación. los efectos esperados con la NAC y sus derivados son prometedores debido a sus múltiples modos de acción molecular. Un estudio multicéntrico realizado en Europa en cerca de 700 pacientes con bronquitis crónica obtuvo un 53% de ausencia de manifestaciones en el grupo tratado con NAC contra 24% del grupo placebo. Mercapto-etanolsulfonato de sodio El mercapto-etanolsulfonato de sodio (MESNA) es un fármaco capaz de romper los enlaces disulfuro de las glucoproteínas del moco reduciendo su viscosi- . el cual puede ser debido a irritación de las vías aéreas y a las ca- racterísticas hiperosmolares del fármaco. incluso puede provocar taponamientos bronquiales por sumatoria del efecto broncorréico a la inflamación. como la NAC puede producir broncoespasmo.25 ml por ml de NAC).10 La recomendación para la nebuli- zación se describe en la Figura 6. Por estas razones las nebulizaciones con NAC están contraindicadas en el paciente con asma bronquial. Esta aumenta cuando las nebulizaciones se realizan con frecuencia mayor a las 12 horas (es frecuente observar prescripciones cada cuatro. Como la presentación para nebulización es inestable y libera constantemente azufre volátil. conduce a inflamación de la mucosa. se recomienda alcalinizar la droga utilizando como diluyente bicarbonato de sodio (0. Por tal razón. Una recomendación importante cuando se administran mucolíticos inhalados. es que en lo posible. Desventajas y efectos adversos de la NAC nebulizada • El olor sulfúreo de la sustancia cuando está siendo nebulizada causa molestias al paciente lo que puede ser causa de rechazo a la terapia. se realicen maniobras de tos asistida una vez finalizado el procedimiento. siempre se administra simultáneamente un E-adrenérgico. es necesario agregar un E-adrenérgico para prevenir esta eventualidad. • Probablemente el efecto adverso que más frecuentemente se observa es el broncoespasmo. Aerosoles mucolíticos • 95 Dosificación y administración de la NAC La NAC se administra por medio de nebulizador Jet utilizando como fuente de poder. Si además aparece el efecto broncoespasmogénico. • Puede causar náusea y/o vómito por estimulación de reflejos vagales gástricos cuando la porción ingerida por deglución es muy alta. oxígeno o aire comprimido dependiendo de la disponibilidad. el cuadro clínico se agravará. y si no existe ninguna contraindicación. Además.9. Así se consigue mayor efectividad. • La hiperosmolaridad de la NAC es causa de broncorrea. seis u ocho horas) y esta periodicidad © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. principalmente de tipo obstructivo. bronquitis as- mática. Se ha comercializado con los nombres de Mucofluid® o Mistabron®. Se ha demostrado que reduce significativamente la elasticidad y la adherencia del esputo infectado. puede inducir broncoespasmo.13 Dornasa alfa La Dornasa Alfa (desoxirribonucleasa I humana recombinante-DNasa) es la sustancia con mayor utilización en el manejo de las secreciones en pacientes con fibrosis quística. La terapia durante un período de dos años (basado en un ensayo) mejoró significativamente el VEF1 en niños y no hubo una significativa reducción en el riesgo de exacerbaciones infecciosas.14 Aunque se han descrito efectos secundarios inde- . La DNasa.12 Sus indicaciones incluyen síndromes respiratorios. en pacientes con capacidad vital forzada menor del 40% y en tratamientos mayores de 12 meses. Aún no se ha establecido su seguridad y eficacia en niños menores de 5 años. En aerosol puede producir broncoespasmo. es una enzima mucolítica producida por técnicas recombinantes y es idéntica a la DNasa humana natural. Su uso no está extendido y existe poca evidencia que recomiende su utilización. el resultado de un juicio que duró seis meses también demostró el mismo efecto. Al igual que la NAC. que conllevan acumulación de secreciones bronquiales: broncopatías exudativas.5 mg de DNasa). Se ha demostrado su utilidad en casos de grandes atelectasias por tapones de moco. atelectasia postoperatoria y mu- coviscidosis. mediante la instilación in situ previa fibrobroncoscopia. bronquitis enfisematosa.5 ml contiene 2. los antibióticos presentan mayor actividad bactericida en presencia de DNasa.11 sin embargo su uso puede estar precedido de nebuli- zación con Salbutamol para prevenir esta eventualidad. Hay pruebas que demuestran que la terapia con DNasa a lo largo de un perío- do de un mes se asocia con mejoría de la función pulmonar en la fibrosis quística. la DNasa alivia la obstrucción de las vías aéreas al remover la acumulación intraluminal de las secreciones purulentas favoreciendo la expectoración. Además. De este modo. Sin embargo pacientes mayores de 21 años o con capacidad vital forzada mayor del 85% pueden beneficiarse con dos administraciones diarias. Está indicado principalmente en la atelectasia obstructiva y se suministra en nebulizaciones de 600 mg al 20% cada 8 horas. bronquiectasia. La DNasa administrada a pacientes en forma de aerosol por vía inhalatoria ha revelado baja absorción sistémica.5 mg nebulizados una vez al día (una ampolla de 2.96 • Inhaloterapia dad. No se recomienda su com- binación con otros fármacos y sí es recomendable realizar maniobras de tos asistida posteriores a las nebulizaciones siempre y cuando no exista broncoespasmo. Actúa clivando el DNA extracelular en fragmentos menores haciendo el esputo menos viscoso. La dosis recomendada es de 2. 14 Como con cualquier aerosol. constituyen la base de la administración de ambroxol inhalado en una serie grande de entidades patológicas. esta exposición no fue en forma de aerosol. Existen reportes acerca de su utilización en síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido (enfermedad de membrana hialina).15 Es útil en el paciente postrado como medida profiláctica para prevenir la apa- rición de complicaciones. en el paciente anciano postquirúrgico o en el paciente internado en la Unidad de Cuidados Intensivos. laringitis y rash cutáneo. Ambroxol La multiplicación de gránulos secretores lisosómicos y su intervención en la des- trucción de mucinas. el reporte de Fang Li y colaboradores encontró que el ambroxol puede afectar la estructura de la mucosa de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa y reduce la producción de alginato. exantema y urticaria. hecho bastante controvertido en la actualidad.5 mg/ml diluido en un mililitro de solución salina normal. la alteración de la voz y la erupción parecen ser los únicos acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia en ensayos controlados aleatorizados. deshidrogenasa-manosa. dispepsia. aunque en esta última debe administrarse simultáneamente con un aerosol broncoespasmolítico. Sin embargo. se utiliza la solución para nebulización que tiene una concentración de 7. GMD) involucrados en la biosíntesis de alginato. conjuntivitis. Entre estas se pueden mencionar la bronquitis aguda y crónica. cada 8 horas. bronquiectasias. sinusitis y el asma bronquial. En sujetos que padecen hiperreactividad de las vías aéreas se aconseja la administración por medio de nebulizador caliente.16 Es raro encontrar efectos adversos cuando se administra correctamente. la expresión de los genes importantes y la actividad de la enzima clave diphospho guanosina-D-manosa deshidrogenasa (PIB © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. al comienzo de la terapia con DNasa puede disminuir la función pulmonar y aumentar la expectoración de esputo. Por lo general. . Las dosis altas de la Bromhexina unidas a los antibióticos pueden ayudar a la producción y el aclaramiento del esputo. fiebre. Aerosoles mucolíticos • 97 seables tales como alteraciones de la voz. dolor torácico (pleurítico/no cardíaco). incluso se ha utilizado en madres gestantes de alto riesgo con el objeto de acelerar la maduración pulmonar puesto que el ambroxol parece tener efectos positivos sobre la síntesis del factor surfactante. No hay pruebas suficientes para evaluar el uso habitual de la administración de mucolíticos para las bronquiectasias. Aunque hay pocos estudios que demuestren actividad antibiopelículas de ambroxol. laringitis. 98 • Inhaloterapia Solución salina hipertónica Aunque el término expectorante implica muchas connotaciones. obtención del esputo tras una expectoración profunda.21 En conclusión existe cierta evidencia que demuestra que el uso de mucolíticos. junto con un broncodilatador. enjuague de la boca con agua destilada estéril o solución salina. y son más adecuados en pacientes con tos crónica. Su uso crónico está justificado en casos en que se objetive reducción de la tos y/o secreciones. sin embargo. La solución salina hiper- tónica (SSH entre el 3 y el 7%. La pauta más utilizada en los datos del ensayo de Zhang19 fue la nebulización de 4 ml de SSH al 3% para inhalación por nebulizador por lo menos 8 horas. algunos reportes no encuentran diferencias significativas derivadas de la adición de SSH para el manejo de la bronquiolitis frente al uso habitual de Epinefrina. El aumento citado es consecuencia de la atracción osmótica de agua hacia el lumen de la vía aérea. 2. estos resultados son transitorios. La conducta conocida como “esputo inducido”. Sin embargo. El tratamiento con SSH 7% durante 48 semanas parece promover una pequeña mejoría en el VEF1 en cuatro semanas. se ha reportado irri- tación faríngea después de su utilización. es usado para hacer referencia a sustancias que favorecen la expulsión del moco debido al aumento del volumen de líquido emoliente de las vías respiratorias. precedida de nebulizaciones de SSH entre el 3 y el 7% (15 ml durante 10 minutos) y. puede reducir significativamente la duración de la estancia hospitalaria y mejorar la puntuación de gravedad clínica en lactantes con bronquiolitis aguda viral. barato y eficaz para los niños hospitalizados con bronquiolitis viral moderadamente grave.18 En la bronquiolitis se ha estudiado la efectividad de la SSH. reduce el número de exacerbaciones. 3-7 g de cloruro de sodio en 100 ml de agua estéril) posee tales cualidades debido probablemente a la inducción del esputo por incremento en la actividad mucocinética derivada de la hiperosmolaridad. los síntomas y hospitalización de pacientes. la hiperosmolaridad produce degranulación de mastocitos con la consecuente liberación de mediadores.20 No obstante. La evidencia actual sugiere que esta sustancia al 3% nebulizada. Aunque ha sido ampliamente usada como depurador mucociliar en pacientes con fibrosis quística. lo que contraindica su uso en pacientes con historia de asma o episodios de broncoespasmo. puede ser útil realizar un drenaje postural o fisioterapia respiratoria. . preferentemente matinal. Además. Sin embargo no mejora la función pulmonar.19 Su uso constituye un tratamiento seguro. 3. Además. corresponde a la obtención de muestras en la que estas se obtienen teniendo en cuenta varios pasos: 1. puede ser requerida la nebulización con E-2-adrenérgicos antes de usar la técnica para prevenir la apa- rición de broncoespasmo. la SSH administrada mediante nebulizador Jet no es más eficaz que la DNasa17 aunque si es una sustancia más económica. comparado con el de placebo. Disponible en: http://www. Wallis. Zandstra. 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Julia Edith Chamorro Ortega HISTORIA Raymond P. junto con la noradrenalina análogo de la amina primaria adrenalina y algunos otros derivados fueron examinados sobre diversos tipos del tejido. un análogo de la adrenalina. En 1940. fue preparado cambiando el sustituto N-amino de un pequeño metilo a un isopropilo más grande. 7 Agonistas ß-adrenérgicos Dra. Los efectos de este nuevo derivado. siendo este su gran descubrimiento en la ayuda al desarrollo posterior de la farmacología y aparición de medicamentos para el tratamiento del asma. la isoprenalina fue utilizada en sus orí- genes como la principal terapia para el tratamiento del asma. Lo hizo con el fin de encontrar un remedio para la dismenorrea debido a la necesidad de un relajante para el músculo uterino. Estas diferencias incitaron a Ahlquist. Fue profesor y jefe del departamento de farmacología del Medical College de Georgia. para clasificar los adrenoceptores en dos subtipos principales. Mientras que la adrenalina seguía siendo el agonista más potente para la constricción de los vasos sanguíneos. corazón. Aunque la Isoprena- lina estaba libre de efectos secundarios vasculares. En 1948 publicó un artículo en el American Journal of Physio- logy que revolucionó la cardiología y la farmacología titulado “A study of the adre- notropic receptors”. Nació en Missoula. la tripa y el útero. todavía causaba aumento en la 101 . la isoprenalina. en 1914 y murió en 1983. Į y ȕ. en 1948. el © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. la isoprenalina demostró ser un agente más eficaz para la relajación del músculo liso bronquial y la contracción del corazón. calificó la reacción de una serie de 6 aminas simpaticomiméticas en la vasoconstricción de la pupila. Con este descubrimiento.). la compañía farmacéutica Allen & Hanburys (después parte de GlaxoSmithKline). Las acciones específicas de los receptores ȕ1 incluyen: • Aumento del gasto cardíaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección. midriasis.1) Receptores ß-1 El receptorȕ1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotró- picos y cronotrópicos positivos. produce en el año 1969. Lands y colaboradores. Esta carencia de selectividad bien pudo haber contribuido a la subida significativa de la mortalidad por asma que ocurrió a mediados de 1960 y coincidió con la introducción de aerosoles de alta resistencia. . RECEPTORES ß-ADRENÉRGICOS Los receptores adrenérgicos son una clase de G receptores acoplados a proteínas que son objetivos de las catecolaminas. la broncodilatación parece ser enteramente una función de los receptores adrenérgicos E-2. el Salbutamol.M. y la unión de un agonista generalmente causa una respuesta simpática (taquicardia.M. En el año 1967. Muchas células poseen estos receptores. que fueron llamados E-1 y E-2.102 • Inhaloterapia fuerza y el índice de contracción del corazón. los primeros presentes en el co- razón y los segundos en la musculatura lisa bronquial. un estimulante selectivo de los receptores ȕ2-adrenérgicos. subclasificaron los ȕ-receptores en ȕ1 (en el corazón) y ȕ2 (en las vías aéreas) lo cual dio paso con esa búsqueda de un broncodilatador más seguro al descubrimien- to de un agonista selectivo ȕ2 como el salbutamol. Sobre esa base. Lands y colaboradores descubrieron una subdivisión de los receptores ȕ. Estos últimos han sido subclasificados como E-1. El Salbutamol estuvo disponible en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1980. CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES Los receptores adrenérgicos son clasificados como predominantemente estimu- ladores o receptores D. y predominantemente inhibidores o receptores beta (E). especialmente la noradrenalina (Norepi- nefrina) y la adrenalina (Epinefrina). E-2 y E-3. los trabajos posteriores de A. vasoconstricción periférica. Aunque los receptores adrenérgicos E1 y 2 están presentes en los pulmones. etc. A. con la de necesidad de prevenir la ocurrencia de estos efectos cardíacos tan marcados. con el nombre comercial de Ventolin. (Figura 7. la cual a su vez cataliza la conversión de adenosin trifosfato (ATP) a . • Relajación de la pared de la vejiga. • Inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos. • Dilatación de las arterias del músculo esquelético. gastrointestinales y del útero grávido. por ejemplo. Clasificación de receptores Receptores ß-2 El receptorȕ2 es un receptor polimórfico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico ȕ2 y sus funciones conocidas incluyen: © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El receptor está unido a una proteína estimulante nucleótido de guanina (Gs). • Lipolisis en el tejido adiposo. en los bronquios.1. Los receptores consisten en una proteína que atraviesa la membrana celular dos veces. Figura 7. Agonistas ß-adrenérgicos • 103 • Liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. formando 3 asas extracelulares y 3 intracelulares. • Aumento de la secreción de renina del riñón. • Relajación del esfínter urinario. llevando a la activación de la adenilciclasa. • Glucogenólisis y gluconeogénesis • Secreciones aumentadas de las glándulas salivales. • Relajación de la musculatura lisa. La ocupación de los receptores E-2-adrenérgicos cambia la conformación de Gs. Los agonistas E-2-adrenérgicos producen sus efectos a través de la interacción con receptores específicos localizados en la membrana plasmática de virtualmente todos los tipos de células.104 • Inhaloterapia adenosin monofosfato (AMP). previenen su degradación y además prolongan el efecto de estas drogas. Con una exposición un poco más prolongada. con la exposición prolongada. Las catecolaminas son rápidamente metabolizadas por la enzima catecol-o-metil transferasa (COMT). SUSTANCIAS ß-AGONISTAS Los E-2 agonistas fueron desarrollados por sustituciones en la estructura de la noradrenalina. haciendo su absorción variable. como en el Albu- terol y la Terbutalina. la cual metila en la posición 3-hidroxilo y cuenta para la corta duración de acción de las catecolaminas. El AMP cíclico es responsable de la respuesta fisio- lógica. La Norepinefrina difiere de la epinefrina sólo en el grupo aminoterminal. los receptores son internaliza- dos a una región de la célula cercana a la superficie. el número de receptores en la membrana plasmática es reducido. el cual es estimulado por los glucocorticoides y la hormona tiroidea. . Después de unos pocos minutos de exposición a agonistas adrenérgicos. cuya naturaleza difiere con el tipo celular. El isoproterenol. Modificaciones del anillo catecol. Además la sustitución del amino terminal resulta en selectividad en el receptor E-2. Una característica de muchos receptores asociados a membrana. El anillo catecol está conformado por grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 4 del anillo de benceno. la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo. es la desensibilización después de altas dosis o exposi- ción repetida a los agonistas. Finalmente. Las catecolaminas también son degradadas por medio de la monoami- no oxidasa (MAO) en las terminaciones simpáticas y en el tracto gastrointestinal a través de la ruptura de las cadenas laterales de catecolaminas. el cual indica que la modificación en este sitio confiere selectividad al receptor E. el cual es un sustrato para la MAO. Receptores ß-3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos. es además metabolizado en el intestino. el receptor es fosforilado. lo cual interfiere con su acoplamiento a Gs. incluyendo los receptores E-2 adrenérgicos. como en el albuterol y la terbutalina. por lo que sus acciones específicas incluyen. La sobreregulación del receptor puede resultar de una producción aumentada de RNAm debido a un aumento en la transcripción del gen para el receptor. debido a una producción disminuida de RNA mensajero (RNAm) para el receptor (subregulación). . desde los bronquios terminales hasta la tráquea. no hay diferencias clínicamente significativas en la selectividad. La principal acción farmacológica de los E-2 agonistas consiste en la relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias. mediado por los receptores E-2 adrenérgicos sobre la superficie de las células musculares. La sustitución en el grupo aminoterminal confiere resistencia a la MAO y asegura una absorción predecible. (Figura 7.2) Los agonistas E-adrenérgicos son los broncodilatadores más potentes y de acción más rápida que existen. Estudios in vitro sugieren efectos benéficos adicionales como aumento de la depuración mucociliar y atenuación de la libera- ción de ciertos mediadores inflamatorios de mastocitos y eosinófilos. Agonistas ß-adrenérgicos • 105 Figura 7. Estructura química de los adrenérgicos © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. aunque pueden tener diferencias en la potencia. Actúan con independencia del agente inductor del espasmo bronquial. 2. Su acción fundamental es la inducción de la relajación del músculo liso de las vías aéreas. Muchos otros agonistas E-2 selectivos han sido in- troducidos y. De las tres clases de broncodilatadores (agonistas E-2-adrenérgicos. Actualmente existen variadas sustancias de uso común. . los agonistas E-2-adrenérgicos producen la mayor bronco- dilatación en pacientes con asma bronquial. sobre el secuestro pulmonar de neutrófilos y sobre las resistencias y los trastornos del intercambio gaseoso. por tener menos efectos colaterales. metilxantinas y anticolinérgicos). Estas sustancias se han convertido en medicamentos de elección o de primera línea. El Metaproterenol es un E-2 adrenérgico menos específico que otros agentes y tiende a causar más estimulación cardíaca.106 • Inhaloterapia protegiendo frente a cualquier estímulo broncoconstrictor. Isoprenalina han sido sustituidos por los E-2 (selectivos) como el Salbutamol. Los ß agonistas no selectivos como la Adrenalina. Los E-2-agonistas son generalmente preferidos para la mejoría de los síntomas agudos y para la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio. Orciprenalina. También pueden inhibir la liberación de los mediadores de los mastocitos y de la acetilcolina del sistema colinérgico. Agonistas E-2-adrenérgicos comúnmente usados Acción intermedia Acción prolongada Accion ultraprolongada Salbutamol Procaterol Mesilato de Bitolterol Salmeterol Metaproterenol Formoterol Albuterol Indacaterol Bambuterol Ritodrina Clembuterol Pirbuterol Terbutalina Fenoterol Ellos pueden ser divididos en aquellos con duración de acción intermedia (3 a 6 horas) y aquellos con duración prolongada (mayor de 12 horas). (Tabla 7. la Terbutalina. Existe evidencia que el Salbutamol inhalado bloquea los efectos inducidos por el Factor Activador Plaquetario.1) Tabla 7. la isoetarina y el bitolterol.1. pero no actúan sobre la respuesta tardía o inflamatoria. CLASES DE AGONISTAS ß-2-ADRENERGICOS Las catecolaminas broncodilatadoras tales como el Isoproterenol y la Isoetarina han sido ampliamente reemplazadas en la prescripción de medicamentos debido a la formulación de E-2 de larga acción que no son degradados por la enzima catecol-O- metiltransferasa. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. no antagoniza los efectos de los broncodilatadores de acción corta. El indacaterol es un agonista parcial del receptor E2-adrenérgico humano con una potencia del orden nanomolar. Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores E2. El mecanismo por el cual su duración de acción es prolongada es diverso.5’-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). (Fi- gura 7. Agonistas ß-adrenérgicos • 107 Los dos broncodilatadores E-2-adrenérgicos de larga acción tienen cadenas laterales. NUEVOS BRONCODILATADORES DE ACCION PROLONGADA Indacaterol Es un broncodilatador E2 agonista de acción ultraprolongada (una vez al día) utilizado tanto en asma como en EPOC. La cadena lateral del salmeterol se une a un sitio específico dentro del receptor adrenérgico que permite una activación prolongada del receptor. la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada. a la estimulación de la adenil ciclasa intracelular. causa relajación del músculo liso bronquial. Aunque los receptores E2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores E1 son los predominantes en el corazón humano. En algunos estudios se demuestra un comienzo de acción más rapido y una duración más prolongada con respecto al formoterol y al salmeterol. Su estructura es similar al carmoterol. El formoterol. Estudios in vitro han demostrado que indacaterol tiene actividad agonista en los receptores E2 que es más de 24 veces superior a la observada en los receptores E1 y 20 veces mayor que la registrada en los receptores E3. son atribuibles. Datos de farmacocinética muestran que las dosis utilizadas de indacaterol son bien toleradas y tienen un buen perfil de seguridad y no se asocian con efectos adversos relevantes Químicamente el Indacaterol es una molécula quiral con configuración-R. En bronquios humanos aislados. parece entrar a la bicapa lipídica del plasmalema desde la cual sale gradualmente y así está disponible en períodos prolongados para estimular al receptor E-adrenérgico.3). El aumento de los niveles de AMP cíclico. en este órgano existen también receptores E2-adrenérgicos que representan entre el 10 y el 50% del total de receptores adrenérgicos y su presencia plantea la posibilidad . la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3’. Cuando se inhala. el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. con alta eficacia intrínseca. ambos son ampliamente lipofílicos y tienen mayor afinidad por los receptores E-2-adrenérgicos. Combina un rápido comienzo de acción con una larga dura- ción. no afecta los niveles de potasio. presenta un buen perfil de seguridad. al menos en parte. por otra parte. pues lleva a una mejoría sostenida en la función pulmonar . y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas E2-adrenérgicos. (Figura 7. resultan en broncodila- tación clínicamente relevante por 24 horas con un rápido comienzo de acción en pacientes con EPOC moderado a severo. Esto lleva a un aumento intracelular de AMP cíclico. por lo tanto debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria. La eficacia broncodilatadora parece ser al menos comparable con la del tiotropium. arritmias car- diacas. además confirma que es un medicamento efectivo y bien tolerado por lo que debe ser considerado como terapia de mantenimiento en EPOC. y demostró un buen nivel de seguridad y tolerabilidas. hipertensión). infarto agudo de miocardio. MODO DE ACCIÓN Los E-agonistas producen broncodilatación por estimulación directa de receptores E-2 en el músculo liso de la vía aérea.4) . La ocupación de los receptores E-2 por agonistas resulta en activación de la vía de la adenilciclasa por estimulación de la proteína G (G3). llevando a activación de la proteínquinasa A.108 • Inhaloterapia de que incluso los agonistas E2-adrenérgicos altamente selectivos tengan efectos cardiacos. Estructura química del Indacaterol El estudio INTENSITY sustenta el uso del indacaterol en EPOC. esta última fosforila varias proteínas intracelulares llevando a la relajación. Figura 7. lo cual lleva a relajación.3. con trastornos convulsivos o tirotoxicosis. El Indacaterol a dosis de 150 y 300 μg en dosis única. o indirectamente. efecto inhibitorio sobre la hidrólisis de fosfoinositidos. Estas sustancias pueden causar broncodilatación por acción directa sobre el músculo liso bronquial. . Los E-2-agonistas actúan como antagonistas funcionales y revierten © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. debido a que muchos mecanismos broncoconstrictores (neural y por mediadores) están involucrados en el asma. Agonistas ß-adrenérgicos • 109 Figura 7. Mecanismo de acción de los E-adrenérgicos Estos procesos incluyen disminución de la concentración de calcio intracelular por remoción activa desde los depósitos intracelulares.4. y apertura de los canales de potasio dependientes de calcio (KCa). • Prevención de la ruptura microvascular y por lo tanto del desarrollo de edema mucoso después de la exposición a mediadores tales como la histamina y el leucotrieno D4. Esta es una propiedad importante. inhibición directa de las cadenas ligereas de miosina. Los E-2-agonistas tienen efectos adicionales en la vía aérea y se localizan en diferentes tipos de células de esta vía. Otros efectos de los E-2-agonistas incluyen: • Prevención de la liberación de mediadores de mastocitos humanos. la broncoconstricción disminuyendo los agentes contráctiles. lo cual repolariza la célula muscular lisa y puede estimular el secuestro de calcio en los depósitos intracelulares. por inhibición de la liberación de mediadores broncoconstrictores desde las células inflamatorias y de neurotransmisores broncoconstrictores desde los nervios de la vía aérea. esto puede con- tribuir en la broncodilatación por disminución de la broncoconstricción refleja colinérgica. Los inhaladores E-2-agonistas pueden ser administrados en forma de aerosol con inhaladores de dosis medidas. La ruta inhalada es preferida debido a que los efectos colaterales son pocos para un grado dado de broncodilata- ción. La inhalación es tan efectiva como la administración parenteral para el tratamiento de ataques agudos severos de asma en muchos pacientes. Tabla 7. por nebulización o por inhaladores de polvo . aunque algunos de ellos con obstrucción bronquial severa pueden beneficiarse inicialmente de la terapia parenteral.) RUTAS DE ADMINISTRACIÓN Los broncodilatadores E-2 adrenérgicos pueden ser administrados por vía oral. inhalatoria o por inyección subcutánea o intravenosa.110 • Inhaloterapia • Aumento en la secreción mucosa desde las glándulas submucosas y del transporte de iones a través del epitelio de la vía aérea: este efecto puede aumentar la depuración mucociliar y además revertir el defecto en la depuración encontrado en el asma.2.2. Efectos de los E-agonistas Aumento en la contractilidad (inotrópico positivo) Aumento en la tasa de relajación (lusitrópico positivo) Efectos cardíacos Aumento en la frecuencia cardíaca (cronotrópico positivo) Aumento en la velocidad de conducción (dromotrópico positivo) Efectos vasculares Relajación del músculo liso (vasodilatación) Broncodilatación Gluconenolisis hepática Otras acciones Liberación pancreática de glucagón Liberación de renina por los riñones • Disminución en la neurotransmisión de los nervios colinérgicos. Los ß2 agonistas parecen estimular selectivamente las células mucosas más que las serosas. Aunque estos efectos adicionales pueden ser relevantes en el uso profiláctico de estos medicamentos. aunque su significado clínico es incierto. lo cual puede resultar en secreción de moco más viscoso. (Tabla 7. su acción broncodilatadora rápida puede ser probablemente atribuida a efecto directo sobre el músculo liso de la vía aérea. de la fuerza de la inspiración y la gravedad de la situación. y en enfermos menos graves. La elección del dispositivo de inhalación depende de la capacidad de coordina- ción y de colaboración del enfermo. Todas © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. (Figura 7. En general. (Figura 7. la dosis requerida en una nebulización es 6 a 10 veces la usada en un inhalador de dosis medida para producir el mismo grado de broncodilatación. La relativa eficiencia del nebulizador y del inhalador de dosis medida varía con la técnica usada para cada una. tanto así que. sin embargo. Con la técnica óptima. que colaboren y tengan experiencia en su utilización. el doble del efecto es obtenido sólo con un aumento de 10 veces en la dosis. faringe y laringe. inhaladores presurizados. aproximadamente 12% de la droga es liberada del inhalador de dosis medida a los pulmones.5. La terapia adrenérgica E-2 liberada bajo supervisión por un inhalador de dosis medida con una cámara espaciadora.6) Las farmacodinamia de los medicamentos varía según la ruta de administración elegida. En general. No obstante en la última situación pueden utilizarse las técnicas descritas en el Capítulo 11. han sido modificadas. . como en los pacientes apneicos y en los intubados con ventilación inefectiva al no poder vencer la alta resistencia de las vías aéreas. (Tabla 7. estas indicaciones. lo restante es depositado en boca. Representación de algunos dispositivos para administrar E-adrenérgicos inhalados El uso de un nebulizador para liberar un broncodilatador fue inicialmente idea- da para niños pequeños. y para el tratamiento de pacientes hospitalizados.3) Las vías subcutánea y la endovenosa son usadas sólo cuando la vía inhalatoria no puede ser usada. en situaciones más graves se utilizan los nebulizadores.5) La respuesta broncodilatadora a los agonistas adrenérgicos E-2 es linear. en el tratamiento de emergencia de pacientes con ataques agudos severos de asma. es tan efectiva en emergencia como la terapia con nebulizaciones tanto para adultos como para niños. Agonistas ß-adrenérgicos • 111 seco. Figura 7. basófilos y otras células. y por tanto pueden tener efectos diferentes a la broncodilata- ción. El AMP causa broncoconstricción indirectamente por la libera- ción de mediadores de mastocitos.30 min. Representación del IDM adaptado a la aerocámara (espaciador) Tabla 7. La Terbutalina inhalada desvía la curva dosis- respuesta para el AMP más que para la Metacolina.6 horas Subcutánea 1 .60 min. 2 horas Oral 30 minutos 30 min.112 • Inhaloterapia Figura 7. inhibición de la neurotransmisión colinér- gica. 3 . 4 .3 minutos 15 . leucotrienos y prostaglandinas de los mastocitos pulmonares humanos. sugiriendo que la estimulación E-2-adrenérgica produce un efecto inhibitorio sobre la liberación de mediadores de .6 minutos 30 . los E-2-agonistas aumentan el movimiento de cloro y agua dentro del lumen bronquial. En animales. Las concentraciones requeridas para este efecto son las mismas que para la relajación del músculo liso en la vía aérea humana. In vitro. los E-2-agonistas inhiben la liberación de histamina. Las acciones no broncodilatadoras de los agonistas E-2-adrenérgicos incluyen aumento de la depuración mucociliar.3 Farmacodinamia de los agonistas E-adrenérgicos según la ruta de administración Comienzo de Ruta Pico efectivo Duración acción Inhalación 1 .6. aumento de la integridad vascular e inhibición de mediadores de liberación de mastocitos.6 horas ACCIONES NO BRONCODILATADORAS DE LOS AGONISTAS ß-2-ADRENÉRGICOS Los receptores E-2-adrenérgicos han sido identificados en muchas células diferentes a los pulmones. Las reacciones adversas a los E-2-agonistas pueden dividirse en aquellas que resultan de acciones farmacológicas esperadas de los medicamentos y aquellos que no pueden ser esperados por sus propiedades. un número de respuestas no deseadas resultan cuando los broncodilatadores E-2-adrenérgicos son absorbidos dentro de la circulación sistémica. y el salmeterol reduce el metabolismo oxidativo de los macrófagos alveolares. Agonistas ß-adrenérgicos • 113 mastocitos in vivo. Efectos Antiinflamatorios El efecto antiinflamatorio de los E-2-agonistas en el asma. un producto de los mastocitos después de la exposición a un alergeno. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. A pesar de sus efectos vasculares y celulares. La capacidad para revertir estos efec- . Los receptores E-2-adrenérgicos están presentes en los macrófagos y eosinófilos alveolares. REACCIONES ADVERSAS POTENCIALES CON ß2-ADRENERGICOS Los efectos adversos son comunes a todos los E-agonistas. Sin embargo. Sin embargo el salmeterol no reduce la excreción de leucotrieno E4. eosinófilos o linfocitos. La administración prolongada de Salmeterol o Formoterol disminuye la concentración de proteínas catiónicas eosinofílicas en el lavado broncoalveolar y en sangre. no parecen tener efecto inhibitorio significativo sobre la infla- mación crónica. Efectos colaterales debido a acciones farmacológicas Debido a la amplia distribución de receptores E-2-adrenérgicos. no hay evidencia que los ß-2-agonistas tengan un efecto sustancial sobre la inflamación crónica característica del asma bronquial. sugiriendo que pueden modificar la inflamación aguda. Se observan con más frecuencia con el empleo de E-agonistas no selectivos. Este hallazgo se relaciona con el hecho que los E-2-agonistas no tienen efecto inhibitorio importante sobre los macrófagos. tiene especial importancia particularmente con la introducción de los medicamentos de acción prolongada. Sin embargo. Ellos no deben ser considerados como alternativa a los corticosteroides inhalados como terapia antiinflamatoria primaria. son dosis-dependiente y se explican por estimulación de receptores beta extrapulmonares. Los efectos inhibitorios sobre la liberación de mastocitos y el daño microvascular son claramente antiinflamatorios. la cual es controlada por los esteroides. el número de linfocitos activados en el lavado broncoalveolar o de eosinófilos en sangre y esputo no cambia después de administrar por varias semanas E-2-agonistas de larga acción. La respuesta metabólica aguda a los agonistas E-2-adrenérgicos incluye hiperglicemia. Sin embargo. Este no es un problema serio si la saturación de oxígeno del paciente es monitorizada o sí se administra oxígeno suplementario. tales cambios no son importantes en pacientes que reciben terapia prolongada. severa. Además. La disminución de la respuesta broncodilatadora ocurre en pacientes tratados regularmente y resulta particularmente en acortamiento de la duración de la broncodilatación.114 • Inhaloterapia tos colaterales por reducción en la concentración plasmática es una de las ventajas de la administración de los E-2-adrenérgicos por inhalación. Los efectos en el sistema nervioso incluyen agitación. además la hipo e hipertensión pueden ocurrir dependiendo de la dosis utilizada. insomnio y cefalea. Se han descrito otros efectos como la aparición de arritmias. prolon- gación del intervalo QTc en el electrocardiograma. combinado con aumen- to en el flujo sanguíneo pulmonar debido al aumento en el gasto cardíaco. y posible infarto de miocardio. hipocalemia e hipomagnesemia. el cual es cau- sado por estimulación directa de los receptores E-2-adrenérgicos en el músculo es- quelético. hipocalemia y respuesta vasodilatadora. En pacientes con asma aguda. Este efecto se desarrolla en un período de se- . La hipocalemia es causada por estimulación de entrada de potasio en el músculo esquelético. EFECTOS COLATERALES QUE PUEDEN OCURRIR CON LA ADMINISTRACIÓN PROLONGADA Tolerancia a los agonistas ß-2-adrenérgicos Un efecto bien reconocido de la administración regular de los agonistas E-2-adre- nérgicos es el desarrollo de tolerancia. incluyendo temblor. exacerbación de isquemia miocárdica. taquicardia. El principal efecto colateral de los E-2-adrenérgicos es el temblor. los agonistas E-2-adrenérgicos pueden causar disminución transitoria en la tensión arterial de oxígeno de más de 5 mmHg. Sin embargo. Taquicardia y palpitaciones son menos comunes con los agonistas E-2 selectivos que con los agonistas E-1 y E-2 como el Isoproterenol. Esta es claramente demostrada por los efectos no broncodilatadores de los E-2-agonistas. hiperglicemia. Debido a que estas respuestas disminuyen con la administración regular. los síntomas cardíacos son raros en pacientes que reciben dosis bajas de E-2-agonistas inhalados. algunos de los receptores E-adrenérgicos en aurículas y ventrículos son del tipo E-2. El mecanismo de esta disminución es probablemente la relajación de la vasocons- tricción compensadora en áreas de ventilación disminuida. aun la estimulación de los receptores E-2-adrenérgicos puede resultar en vasodilatación y taquicardia refleja. que puede ser secundario a un aumento en la secreción de insulina. su protección disminuye. se presume que se correlaciona clínicamente con la subregulación del receptor E-2-adrenérgicos. la administración regular de E-2-agonistas puede aumentar la infla- mación bronquial bloqueando las acciones antiinflamatorias de los mastocitos o permitiendo la inhalación de grandes cantidades de alergenos. Hiperreactividad bronquial La hiperreactividad bronquial de rebote es usualmente escasa y transitoria y de poca importancia clínica. POSIBLES MECANISMOS DE LOS EFECTOS ADVERSOS Teóricamente. Esto puede contar para la disminu- ción matinal del pico flujo espiratorio y del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) reportado en pacientes que no usan broncodilatadores de acción sostenida. AMP. La tolerancia para los agonistas E-2-adrenérgicos de acción intermedia es de limitada importancia clínica. Este hallazgo sugiere que los receptores E-2 de los mastocitos pueden ser más susceptibles a la subregulación que los de las células del músculo liso. La administración regular de un E-2-agonista resulta en mayor pérdida de pro- tección contra la broncoconstricción inducida por AMP que contra la inducida por metacolina. Agonistas ß-adrenérgicos • 115 manas. metacolina. Es probable que haya pérdida de protección contra otros estímulos con la tera- © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. y cuando se presenta. El uso de estos medicamentos como broncodilatadores de mantenimiento es poco apropiado. ejercicio. lo que significa que se requiere más estímulo para producir un efecto determinado. Una reducción en la duración de acción del medicamento no es crucial cuando son usados para aliviar síntomas agudos. Puede presentarse . Pérdida de protección contra el estímulo broncoconstrictor Los agonistas E-2-adrenérgicos desvían la curva dosis respuesta de la reacción bronquial con estímulos broncoconstrictores como histamina. La tolerancia a la acción broncodilatadora de los agonistas E-2-adrenérgicos también ocurre en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en aquellos tratados con Formoterol. no se ha reportado después de la suspensión de los medicamentos de acción prolongada. Con la administración prolongada de E-2-agonistas de acción prolongada e intermedia. pia de acción prolongada. el nivel es estable con el uso continuo del medicamento. hiperventilación de aire seco y frío. Esto implica que los pacientes con EPOC pueden tener grados variables de daño anatómico irreversible. Algunos pacientes con historia de tabaquismo y comienzo gradual de disnea muestran poca respuesta a la terapia debido a que hay daño predominantemente enfisematoso. Esto puede ser considerado como un ejemplo de broncoespasmo de rebote o paradójico. la administración de E-2-agonistas en dosis regulares o escalonadas no parece inducir un estado refractario.116 • Inhaloterapia disminución de la respuesta a los E-2-agonistas por daño en los receptores por in- fección o irritación. El resultado del tratamiento será mejor si hay inflamación de la pared bronquial potencialmente tratable acompañada por broncoespasmo. aunque el tono broncomotor basal puede aumentarse ligeramente cuando el efecto desaparece. VALOR DE LOS ß-2 AGONISTAS EN EPOC El término EPOC incluye una variedad de enfermedades que varían desde la bronquitis asmática hasta el enfisema buloso. Frecuentemente estas reacciones no son reproducibles y su causa no ha sido determinada. PROBLEMAS CLÍNICOS ASOCIADOS Existen reportes esporádicos de broncoespasmo severo durante o inmediatamente después de la inhalación de un agonista E-adrenérgico. Mortalidad asociada a uso de ß-adrenérgicos No existen datos convincentes que sugieran que el uso rutinario de estos medicamentos pueda aumentar la severidad del asma y el aumento en las admisiones hospitalarias. En algunas instancias. Así. se presentará un empeoramiento gradual del asma o de los ataques agudos de broncoespasmo que no responderá a las dosis usuales de los medicamentos y no mejorará hasta que haya recuperación espontánea o se instaure un tratamiento esteroideo adecuado. la reacción ocurrirá consistentemente y el paciente describe la respuesta paradójica. Una explicación menos satisfactoria para el empeoramiento del asma que ocurre con el uso regular de E-2-agonistas es que la vía aérea dilatada llega a ser un conductor más efectivo para la penetración de antígenos. puede ser resultado de un efecto irritativo de los propelentes. Si el medicamento es el responsable. Otros con historia similar pueden tener algún grado de asma durante los episodios de exacerbación y mostrarán . Sin embargo. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Agonistas ß-adrenérgicos • 117 una respuesta a corto tiempo significativa con la terapia broncodilatadora y se benefician del uso de medicamentos de acción prolongada. Además 80% de estos individuos muestran hiperreactividad de la vía aérea a la metacolina o la histamina por lo cual se ha propuesto que la administración prolongada de E-2-agonistas reduce la sensación de disnea y la hiperreactividad bronquial. Los E-2-agonistas pueden producir mejoría en la función pulmonar y la disnea. capacidad para el ejercicio y calidad de vida de pacientes con EPOC aún en edades avanzadas. . esto implica que los pacientes que más se benefician del tratamiento con esteroides son aquellos que mejor responden a los E-2-agonistas o anticolinérgicos y el efecto benéfico adicional del esteroide puede ser mínimo si se aumentan apropiadamente las dosis de estos medicamentos. es im- probable que respondan a los esteroides. Los pacientes que responden poco a la terapia broncodilatadora máxima. ß-2-AGONISTAS Y OTRAS ENTIDADES Un número significativo de pacientes con lesión medular cervical muestran mejo- ría en las mediciones espirométricas después de la inhalación de Metaproterenol o Bromuro de ipratropio. Sin embargo es difícil definir la dosis óptima requerida y algunos pacientes pueden no responder a las dosis usuales. Diagnosis. 11:135. 8(12):1429-36. Mintz. R. Chest 2006. 10 (5 Suppl): S139-52. E2 adrenergic bronchodilators. Harold. Acute asthma in adults: a review. L.. and natural his- tory of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. 2002. A. R. H. Effects of a E-2 agonist on airway hiperreactivity in subjects with cervical spinal cord injury. Int J Tuberc Lung Dis 2004. Asthma update: part I. Grimm. J. Skrepnek. Ziment. C. Senthilselvan. Eur Respir J 2009. C. J. Impact in COPD. Hébert.. Curr Opin Pulm Med 2005. R. J. Am J Manag Care 2004.. Viruses in asthma exacerbations. Chest 1999. 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Son inhibidores reversibles de los dos tipos de receptores colinérgicos: los muscarínicos y los nicotínicos. Álvaro Galiano Ramos INTRODUCCIÓN Se definen como anticolinérgicos una serie de sustancias. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.2) una planta solanácea ya conocida en la época de los romanos se dice que Claudio fue envenenado con tintura de belladona añadida a un plato de setas. eran conocidos ya en la antigüedad. se debe a sus propiedades como veneno 119 .1. cuya tintura fue utilizada por Shakespeare para matar a Hamlet. además de atropina.2. Atropa Belladona Figura 8. La datura contiene.120 • Inhaloterapia Atropos es la más vieja de las tres Parcas. Beleño negro (Hyosciamus Níger) . Finalmente.4) (Hyosciamus niger).4.3. hioscina y escopolamina. Figura 8. el beleño negro (Figura 8. Datura Stramonium Figura 8.3) conocida hace ya más de 4 000 años por los indios americanos del sur de Tejas y descrita como planta alucinógena en el hinduismo ayurvédico. que corta el hilo de la vida y “belladona” como embellecedor de las mujeres. contiene sobre todo hiosciamina y escopolamina. Otras muchas plantas y setas venenosas contienen alcaloides con propiedades anticolinérgicas como la Datura stramonium (Figura 8. un alcaloide presente en el hongo tóxico. Así. pero fue en la década de los 30 del siglo pasado cuando se demostró que la actividad parasimpaticolítica de la atropina y de los otros alcaloides naturales se debían a sus efectos sobre los receptores colinérgicos. la Ama- nita phalloides). de 1904 describe “el cartón antiasmático” a base de belladona y estramonio en polvo que se quemaba durante los accesos de asma. Prácticamente. pequeños orgánulos de unos 40 nm de diámetro que se acumulan en la región presináptica de la terminal del axón. RECEPTORES COLINÉRGICOS La acetilcolina. que se sintetiza a partir de la serina sobre todo en las terminaciones presinápticas ganglionares y en los terminales postgangliónicos del parasimpático. Los efectos farmacológicos de la atropina fueron estudiados en la segunda mitad del siglo XIX. La acetilcolina se almacena en unas vesículas sinápticas. Es una molécula pequeña presente en casi todos los tejidos. (Figura 8. son los únicos receptores coli- nérgicos que se encuentran presentes en los pulmones y las vías aéreas.5) Esta unión ocasiona una serie de modificaciones conformacionales del receptor. Aerosoles anticolinérgicos • 121 Los indios aspiraban el humo de la belladona como tratamiento de afecciones respiratorias y la observación de esta práctica por los ingleses condujo en el siglo XIX a la introducción de la planta para el tratamiento del asma. Estos receptores modulan gran número de procesos del sistema © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. estas proteínas G desencadenan una cascada de eventos que finalizan en la estimulación de la función de las células diana. estudiada desde comienzos del siglo XX. Cuando llega un estímulo nervioso. cruzando la hendidura sináptica y fijándose en los receptores colinérgicos de la célula adyacente. En 1833. nervioso central y periférico y su inhibición o estimulación regulan la actividad simpaticomimética o simpaticolítica. el Codex fr. es el neurotransmisor mejor conocido. La llegada de . el químico alemán identificó en los extractos de belladona el principio activo que producía los efectos midriáticos. Receptores muscarínicos Los receptores muscarínicos son receptores metabotrópicos de membrana acoplados a proteínas G pertenecientes a la superfamilia de receptores que poseen 7 regiones transmembrana y que son ligandos para un gran número de neurotransmisores y hormonas que se fijan a las regiones transmembrana externas a la célula. un alcaloide del tabaco) y los mus- carínicos (que fijan la muscarina. la acetilcolina es liberada de estas vesículas. A su vez. Se conocen dos tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos (llamados así porque muestran alta afinidad hacia la nicotina. modificaciones que constituyen la señal que transmite a las proteínas G unidas al receptor. inicia una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula que finaliza en la entrada de calcio en la misma. mientras que el quinto ha sido obtenido mediante técnicas de ingeniería genética. Estructura de los receptores muscarínicos Se conocen 5 subtipos de receptores muscarínicos denominados M1 a M5. por ejemplo vascular. con la correspondiente contracción de las cadenas de miosina y. la pirenzepina es un antagonista muscarínico mucho más potente . presentes en los diversos tejidos en concentraciones variables y con una afinidad diferente hacia las distintas sustancias. Figura 8. Estos receptores muestran una afinidad diferente hacia diversas sustancias: por ejemplo. por tanto la vasoconstric- ción. Los M1 a M4 son codificados por los genes m1 a m4.122 • Inhaloterapia un agonista como la acetilcolina a un receptor muscarínico situado en una célula muscular lisa.5. así como otros factores químico-físicos (lipofilia. etc. Los receptores M2 se localizan en los nervios colinérgicos postgangliónicos y modulan negativamente la liberación de acetilcolina. broncodilatadores selectivos como el Bromuro de tiotropio o los antagonistas de los receptores M3 como la Solifenacina o la Darifenacina. Las proteínas G acopladas a los receptores muscarínicos tienen. las diferentes concentraciones de estos receptores en los diversos tejidos.). peso molecular. Aprovechando los diversos grados de afinidad de los receptores muscarínicos hacia los ligandos. fosfatidilinositol. AMP-cíclico. su inhibición aumenta la liberación de este neurotransmisor y la broncoconstricción. a su vez. en este último caso generalmente en combinación con estimulantes E-adrenérgicos. . Existen 4 tipos de proteína G: Gs. los farmacólogos y químicos médicos han diseñado y obtenido fármacos cada vez más específicos de los receptores en los órganos diana. Las diferentes subuni- dades de las proteínas G actuan como segundos mensajeros modulando la síntesis de fosfolipadas. El bloqueo de estos receptores ocasiona una reducción en la síntesis de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP). sustancia que en las vías aéreas reduce la contractilidad de los músculos lisos. Aerosoles anticolinérgicos • 123 en los receptores M1 que en los demás receptores y la darifenacina antagoniza de forma más efectiva la acetilcolina en los receptores M3. Gq y G12 y las propiedades de los receptores dependen de la naturaleza de la subunidad a la que van acoplados. Los anticolinérgicos inhalados están indicados en el tratamiento de las enfermedades pulmonares crónicas obstructivas (EPOC) y en el tratamiento del asma. que actúan preferentemente en la vejiga urinaria y se utilizan en la vejiga hiperactiva. Gi. desde el uso de los cigarrillos antiasmáticos en el tratamiento del asma o de la tintura de belladona en la incon- tinencia urinaria. Esta limitación del flujo es usualmente progresiva y está asociada a una respuesta inflamatoria anormal a los gases y partículas nocivas”. etc. crítica para el funcionamiento de los mismos. Los receptores M1 facilitan la neurotransmisión colinérgica a través de los ganglios parasimpáticos. Los receptores muscarínicos están íntimamente relacionados con el control de la función de las vías respiratorias. se ha recorrido un largo camino hasta los derivados atropínicos © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. una subunidad (subunidad a). probablemente por sus efectos sobre el calcio intracelular. Los receptores M3 se localizan en el músculo bronquial y en las glándulas mucosas que controlan la respuesta contráctil de las células musculares lisas de las vías respiratorias y la secreción mucosa en respuesta a la acetilcolina. Así. ASMA Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA La “Global Initiative on Obstructive Lung Disease” (GOLD) define la EPOC como “una condición patológica caracterizada por una limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. y siendo progresiva en sujetos previamente expuestos a la inhalación de tabaco o de sustancias tóxicas.1) En la EPOC la obstrucción de las vías aéreas se encuentra a asociada a inflamación debida a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD8+) macrófagos y neutrófilos. con un cociente VEF1/Capacidad vital forzada < 70%. bien mediante un tratamiento farmacológico. pero todos ellos originan en último término una inflamación con la correspondiente reducción de la luz de las vías aéreas. la EPOC se define sobre una base espirométrica como una reducción del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) de manera que este es < 80%. La diferencia entre “a menudo reversible” (asma) y “no completamente reversible” (EPOC) puede ser mínima.124 • Inhaloterapia Desde un punto de vista clínico. en particular en personas mayores o en las que solapan algunas características patológicas. El asma se define como una condición en la que la limitación del flujo de aire es a menudo reversible.1. bien espontáneamente. En el asma. lo que hace a veces difícil distinguir entre las dos condiciones. la liberación de mediadores y los efectos de éstos a nivel de las células bronquiales son diferentes. Características de la inflamación en la EPOC y en el asma EPOC ASMA Eosinófilos Neutrófilos Pequeño aumento de macrófagos Gran aumento de macrófagos Células Aumento de los linfocitos Th2 Aumento de linfocitos T CD+4 CD8+ Activación de los mastocitos LTB4 LTD4 Mediadores IL-8 IL-4. Tabla 8. Las patologías del asma y de la EPOC difieren notablemente. IL-5 TNF-Į Otros muchos más Metaplasia escamosa epitelial Fragilidad epitelial Consecuen Destrucción del parénquima Engrosamiento de la membrana basal cias Metaplasma mucoso Metaplasia mucosa Engrosamiento de las glándulas Engrosamiento glandular Respuesta al Los glucocorticoides no tienen Los glucocorticoides pueden inhibir tratamiento efecto ODLQÀDPDFLyQ . la inflamación se encuentra asociada a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD4+) y eosinófilos. En consecuencia. (Tabla 8. Estas mucinas son péptidos altamente glicosilados que pueden unirse entre sí mediante puentes disulfuro para crear un entrecruzamiento de moléculas más o menos complejo y viscoso.6) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Se conocen igualmente los genes que codifican las diversas mucinas (hasta 19 genes en la actualidad) así como se expresan las diversas mucinas tanto en condiciones normales como patológicas. La viscosidad se debe primariamente a las mucinas que son producidas por algunas células del epitelio y por las células mucosas de las glándulas submucosas.6. (Figura 8. El mucus requiere óptima com- binación en su viscosidad y elasticidad para mantener una eficiente interacción mucociliar. La secreción aumentada de moco puede ocasionar obstrucción de las vías aéreas (con las correspondientes reducciones de la ventilación/perfusión y del intercambio gaseoso) y/o reducción del aclaramiento mucociliar (lo que puede inducir colonización bacteriana y exacerbación de la bronquitis). Sin embargo. Figura 8. se consideran importantes los tratamientos terapéuticos o fisioterápicos que permitan el aclaramiento del moco. Aerosoles anticolinérgicos • 125 Una importante diferencia entre el asma y la EPOC es la naturaleza de la hi- persecreción mucosa asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. un hecho que hasta hace poco tiempo fue considerado como “benigno”. Por tanto. las últimas investigaciones indican que la hipersecreción de moco es un elemento patofisiológico clave tanto en la EPOC como en la bronquiolitis crónica y en el enfisema. Se conoce perfectamente la composición de la mucosidad que recubre las vías respiratorias tanto normales como patológicas. Expresión de las mucinas en condiciones normales y patológicas . Sin embargo. si bien su inespecificidad y su rápida absor- ción por la mucosa oral y digestiva ocasionaba númerosos efectos secundarios.8) el Bromuro de ipratropio (1982). al tener . electrolitos. mientras que el Bromuro de ipratropio reduce la tos productiva en comparación con el placebo. teóricamente. Estimulación colinérgica de la secreción mucosa La producción del mucus está regulada por el sistema nervioso parasimpático. Por este motivo.126 • Inhaloterapia Figura 8. (Figura 8. ANTICOLINÉRGICOS BRONCODILATADORES La atropina fue el primer anticolinérgico utilizado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar crónica obstructiva. pero con la ventaja de que. se han desarrollado fármacos estructuralmente similares a la atropina. los anticolinérgicos que bloquean estos receptores debe- rían reducir la secreción de mucus. (Figura 8. La producción de mucina está modulada por el receptor muscarínico M3 mientras que el M1 regula la secreción de agua y. Al mismo tiempo. agua y albúmina. habiéndose introducido en el arsenal terapéutico tres fármacos anticolinérgicos broncodilatadores. al reducir el tono vagal de los músculos lisos bronquiales deberían facilitar el aclaramiento mucociliar.7) La estimulación colinérgica de las vías respiratorias aumenta la se- creción de mucinas. desde el punto de vista clínico estos efectos son difíciles de evidenciar: el Bromuro de oxitropio ha mostrado reducir la secreción de mucus en pacientes con EPOC. Los tres mantienen propiedades farmacológicas similares a las de la atropina. el Bromuro de tiotropio no ha mostrado mejorar de forma significativa el aclaramiento mucociliar en un estudio clínico en el que mejoró la función ventilatoria. Por su parte.7. el Bromuro de oxitropio (1990) y el Bromuro de tiotropio (2002). Estructura de los anticolinérgicos broncodilatadores © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 8. logran efecto máximo sobre el tracto respiratorio con mínimos efectos secundarios.9. Figura 8. Otros fármacos anticolinérgicos . Aerosoles anticolinérgicos • 127 mínima absorción sistémica cuando se administran por vía inhalada.8. En 1997 la Sociedad Británica del Tórax (British Thoracic Society) publicó una guía de tratamiento de la EPOC estableciendo que los broncodilatores constituyen la piedra angular del tratamiento asintomático del componente reversible de esta condición. Ninguno de ellos ha sido introducido posteriormente en la clínica como broncodilatador. son el Glicopirrolato (utilizado para reducir la secreción gástrica de ácido). Ha sido ampliamente utilizado tanto en el tratamiento del asma como de las enfermedades pulmonares obstructivas. (Figura 8. Bromuro de Ipratropio Inicialmente desarrollado para el tratamiento del asma bronquial crónica.128 • Inhaloterapia Otros fármacos anticolinérgicos que han sido utilizados esporádicamente en estudios farmacológicos o clínicos en relación con sus efectos sobre los receptores muscarínicos de las vías aéreas. Bromuro de Oxitropio Muestra propiedades similares a las del ipratropio. se aconseja añadir un broncodilatador colinérgico. sus efectos se limitan al tracto respiratorio. para mantener los efectos . 3 o 4 veces al día en la prevención del broncoespasmo en el asma. Sin embargo. para terapia de mantenimiento. En el primer caso. si bien se admite que su efecto es ligeramente más rápido. el Bro- muro de ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores musca- rínicos. suele ser menos eficaz que los broncodilatadores E-adrenérgicos. Los agonistas E-2-adrenérgicos de corta duración se deben utilizar en primer lugar debido a que proporcionan un rápido alivio de los síntomas. siendo una práctica frecuente asociarlo a uno de ellos (p. siendo dos veces más potente que la atropina como broncodilatador. las glándulas salivares. administrado por in- halación. Sin embargo. El efecto broncodilatador máximo se alcanza a los 15 minutos de la inhalación. el tracto digestivo y el corazón cuando se administra sistémicamente.9). el Albuterol). debido a que ambos broncodilatadores actúan mediante mecanismos fisiológicos distintos que suelen ser aditivos. el Bromuro de tiziquium (utilizado como astiespasmódico) y el Bromuro de fluotropium. El principal inconveniente del Bromuro de ipratropio en el asma es su ineficacia en casos de crisis asmáticas y el hecho de que su efecto es relativamente corto (4 a 6 horas) siendo necesarias 2 o 3 administraciones al día. La dosis recomendada de Bromuro de ipratropio es de 20 a 40 mg 3 o 4 veces al día en la EPOC y de 18 mg. de manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la Atropina sobre los músculos lisos bronquiales. Sin embargo. ej. En el caso del Bromuro de ipratropio se observa tos en el 5 . se observan efectos aditivos con los broncodilatadores adrénergicos como por ejemplo el Salmeterol. Reacciones adversas y precauciones Debido a las dosis relativamente pequeñas y a su administración local por inha- lación.. Los estudios comparativos con Bromuro de ipratropio de un año de duración han demostrado que el Bromuro de tiotropio es sustancialmente más eficaz. el inicio de su efecto es mucho más lento que los del Bromuro de ipratropio y de oxitropio. Las dosis recomendadas de Bromuro de oxitropio son de 200 mg 3 o 4 veces al día. administrado por inhalación. son necesarias igualmente 3 o 4 administraciones al día. Otros efectos anticolinérgicos observados ocasionalmente son retención urinaria. los tres broncodilatadores anticolinérgicos son muy bien tolerados. desórdenes prostáticos. Bromuro de Tiotropio Es el primer broncodilador colinérgico. Salbutamol) y en general en la calidad de vida. Los tres fármacos pueden aumentar la presión intraocular exacerbando hiper- tensión ocular o el glaucoma de ángulo cerrado. . Las reacciones alérgicas son raras. Igual que en el caso del ipratropio. somnolencia y constipación. lo que representa indudables ventajas en la EPOC. de larga dura- ción que permite una sola administración al día. Aerosoles anticolinérgicos • 129 máximos. raros los efectos secundarios. mareos. rash. Su larga duración se debe a que el fármaco se une fuertemente a los receptores M3 muscarínicos disociándose lentamente de los mismos. manifestándose por urticaria. Como ocurre con todos los fármacos que se administran por inhalación.5. El más frecuente es la sequedad de boca que suele presentarse entre el 2% (Oxitropio) y 12% (Tiotropio) de los pacientes. La dosis recomendada es de 18 mg una vez al día administrada mediante inha- lación de polvo seco. ej. a la disnea (determinada esta última mediante el índi- ce de disnea de Mahler). por lo que es inadecuado para el tratamiento de una crisis. También pueden exacerbar los síntomas de hiperplasia prostática. los broncodilatores anticolinérgicos pueden inducir broncoespasmo paradójico. a la frecuencia del uso de broncodilatadores de rescate (p. siendo © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. siendo necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes. tanto en lo que se refiere al VEF1. disuria. En cambio. pero que suele ser moderada y desaparecer espontáneamente sin necesidad de discontinuar la medicación. prurito o edema y se deben a hipersensibilidad a la Atropina y derivados.9% de los casos. Van Der Veken. L.gov/guidelines/asthma/asthgdln. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Taylor and Francis.nih. Desager. Tashkin. K. W. National Heart. G. 516 páginas National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel 2. Welte. T. 148 (3): 291-8. C. The Role of Anticholinergics in Acute Asthma Treatment. Bethesda (MD): National Institutes of Health.. Califano. P. .. Thorax 1999. C.. 20(3): 209-228. and Blood Institute. M.nhlbi. Buhl. 156 (4): 329.. 97-4051 (http://www. D’Amato. 62. Anticholinergics in the Treatment of Chronic Obstructive Pul- monary Disease. Centanni... C.333 . Rodrigo. NIH Publication No. 69:372-379. Cooper. 1997 July. Chronic Obstructiva Pulmonary Disease. J. Van Bever.. 52 (Suppl 5): S1- 28. Lung. B. & D’Amato.. Creten.. H. Cellular and Molecular Mechanisms.. F. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease.. Thorax 1997.130 • Inhaloterapia REFERENCIAS Barnes. K.pdf) Pauwels.. 8: 1195-1203. N. Chest 2004. K. 54: 1083-1086 COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS. A. Beeh. M. F. H.. Study of the bronchodilating effect of three doses of nebulized oxitropium bromide in asthmatic preschool children using the forced oscillation technique. Di Perna. M. Hardy.. Yohannes. Cazzola. Respiration 2002. S. K. Pharmacological assessment of the duration of action of glycopyrrolate vs tiotropium and ipratropium in guinea-pig and human airways. J. Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Older Patients: A Practical Guide. The Role of Long-Acting Bronchodilators in the Management of Stable COPD. 2003. Chest 2002. M. P. Tiotropium Bromide. 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Simultáneamente desde los años 50. los de tercera genera- ción (Deflazacort). habilidad humana y comprensión de los mecanismos moleculares nos permitió utilizar la vía aérea para la administración y el control de varias enfermedades respiratorias. en los 60 un inhalador de dosis medida (IDM) de Fosfato de dexametasona fue utilizado sin ventajas sobre la ruta oral. Rosalba Díaz Castro Dr. entre ellos el cortisol y la cortisona. sin resultados satisfactorios. En cerca de 2 años el 80% de estos pacientes cambiaron a la forma inhalada. hasta entonces se internaba a los pacientes y se trataban con esteroides orales durante 3 a 6 meses. 9 Glucocorticoides inhalados Dra. ya se conocía la estructura de númerosos esteroides. se evidenció la aparición de efectos colaterales severos. Los primeros extractos de la corteza suprarrenal fueron obtenidos por Swingle y Pfiffner así como por Hartman y colaboradores. Todos ellos con beneficios terapéuticos y efectos indeseables © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. mejorando notoriamente su calidad de vida. entre 1958 y 1963. portentosos. Betametasona y Triamcinolona) y en 1988. Alrededor de 1953 se obtendría la primera generación de estereoides sintéticos (Prednisona.1 En los 80 se desarrolló 131 . Alberto Bossa Yepes Fue Brown-Séquard quien estableció que las glándulas suprarrenales eran necesarias para vivir. han salvado y menoscabado vidas. en 1855. Su investigación fue motivada por la descripción de Addison. Los esteroides inhalados transformaron la historia de las clínicas de asma. Dexametasona. El cortisol fue el primero en usarse a comienzos de la década de los 50. En 1942. como consecuencia de ello. como aumentar la afinidad para unirse al receptor. Estas modificaciones pueden producir diferencias clínicas significativas entre los diferentes productos. etc.1. mientras la farmacodinamia determina la relación entre la concentración y el efec- to clínico. Los glucocorticoides inhalados (GCIs) son los medicamentos antiinflamatorios más potentes e importantes disponibles como monoterapia preferida. la Triamcinolona y el Flunisonide. (Adaptado de biología celular y molecular. superando los efectos adversos son recomendado por las guías internacionales de manejo (EPR3. Gerald Karp) . Los últimos en ingresar al arsenal terapéutico. Mecanismo genómico de unión del glucocorticoide y receptor. se refiere a efectos del fármaco en todos los niveles: molecular. BTS 19973) Las modificaciones fisicoquímicas de una estructura esteroide básica.132 • Inhaloterapia la Budesonide. el cual se expresa virtualmente en todas las células. metabolismo y eliminación (lo que el organismo produce en el medicamento). tisular. (lo que el fármaco produce en el organismo). se refiere al paso del fármaco a través del cuerpo: absorción. a bajas y medianas dosis para el control del asma. esto no siempre debe interpretarse como diferencia absoluta en la potencia porque a veces se tienen componentes con alta potencia pero sin eficacia. distribución. GINA 19972. celular. fueron la Mometasona. El eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal juega un papel central en regular señales del receptor glucorticoideo. Figura 9. bioquími- co. órganos. la Fluticasona y la Ciclesonide. producen determinadas propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA La farmacocinética determina la relación concentración/tiempo en el sitio donde actúan. Regulación de la producción de citoquinas Se ha descrito que los GC estimulan la síntesis de lipocortina la cual inhibe el efecto de la fosfolipasa A2 (FLA2 ) y por tanto la cascada del ácido araquidónico. Figura 9. El receptor de GC hace parte de una familia de proteínas relacionada con hormonas esteroideas. eosinófilos. basófilos. como son: mastocitos. El mecanismo no genómico.2.2. se ubican en varios tejidos y regulan muchas funciones metabólicas.8. FNT Ȑ.2) El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la síntesis de númerosas citoquinas (interleuquinas: -IL1. es a través de un segundo mensajero. El mecanismo genómico mediante la activación de la transcripción de genes codificadores de proteínas que disminuyen la inflamación (Interleuquina 10) o por inhibición de la transcripción de genes que codifican proteínas que aumentan la inflamación (IL4.3. Glucocorticoides inhalados • 133 Los GCI son altamente lipofílicos.6. IL13 y FNTĮ) a través de efectos directos (Figura 9. IL5.1) o indirectos en la ex- presión del gen. (Figura 9. además actúan en la expresión de las moléculas de adhesión vascular-1 en cultivos de epitelio bronquial.4 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. donde se unen en forma reversible a receptores citoplasmáticos. de tal forma que entran rápidamente al interior de las células. también actúan sobre la producción de factores de crecimiento (Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos -GM-CSF.y otros) así como de sus receptores. neutrófilos y células epiteliales y endoteliales. se pueden llevar a cabo mediante mecanismos genómicos y no genómicos. macrófagos. linfocito T. todas ellas pueden producir citoquinas y mediadores de la inflamación. La mayor acción de los GCIs se ejerce modulando la composición del infiltra- do celular producido en las reacciones inmunes. La investigación básica reciente muestra que los procesos intranucleares.5. IFN Ȗ). No . se sugiere la siguiente potencia relativa: propionato de fluticasona (PF) > que budesonide (BUD) > o = que dipropionato de beclometasona (DPB) > triamcinolona acetonide (TA) = flunisonide (FLU). afectando la seguridad.5 Como resultado de todo lo anterior. está determinada primariamente por la dosis del medicamento y la adherencia del paciente.7 Los GC pueden reducir de forma significativa las células presentadoras de an- tígenos de Langerhans y disminuyen la supervivencia del eosinófilo. se ha visto que los ȕ-2 de acción prolongada potencian los mecanismos de transcripción intranuclear de los glucocorticoides. Todos los GCI disponibles comercialmente. el aumento del número de vasos/mm2 de la lámina propia se correlaciona con HRB y cambios en el VEF1 después de broncodilatador. Estudios morfométricos en pacientes asmáticos.134 • Inhaloterapia obstante. se cree que su efecto sobre la síntesis de metabolitos del ácido araquidó- nico (prostanglandinas y leucotrienos) se debe principalmente a los efectos sobre la transcripción de los genes que codifican para las enzimas responsables de su síntesis como la FLA2 o la ciclooxigenasa-2 (COX. IL-8 o RANTES.9 Las drogas más potentes requieren menos dosis. . La potencia de los GCIs no se ha comparado en un mismo estudio. La potencia se refiere a la cantidad de medicamento requerida para alcanzar respuesta farma- cológica. la cual está controlada por citoquinas como la IL-5. De modo interesante. En las células musculares lisas bronquiales estimulan la transcripción del gen que codifica para los receptores ȕ2-adrenérgicos aumentando su expresión. esta afinidad parece corre- lacionarse con la actividad funcional. está determinada por la afinidad al receptor.2). disminuye la angiogénesis y potencian la respuesta de los ȕ-adrenérgicos6 porque aumenta la concentración y la sensibilidad de los receptores ȕ-adrenérgicos. disminuye la secreción de moco. disminuye el escape de la microvasculatura. Una efectividad clínica comparable se puede alcanzar por compuestos con diferente eficacia y potencia. tiene propiedades vasoconstrictoras. han demostrado que los esteroides inhalados pueden reducir la vascularidad aumentada de la vía aérea (VA). GM-CSF. pero cuando se usan medidas de actividad funcional. La potencia no afecta el índice terapéutico pero si determina la eficacia de una dosis específica de cada esteroide. se inhibe la respuesta tardía del asma. La eficacia es la respuesta máxima alcanzada por la droga y la efectividad clínica se refiere a qué tanto una droga alcanza su fin terapéutico. debido a la pobre absorción gastrointestinal y rápida degradación a nivel hepático. se reduce la hiperreactividad bronquial (HRB).8 Los aerosoles tienen mayor potencia tópica intrínseca que sistémica. sugiriendo que la angio- génesis de la VA del asmático juega un papel significativo en la fisiopatología del asma. tienen potencialmente una eficacia similar (todos pueden alcanzar respuesta máxima en la curva dosis-respuesta) sin embargo debido a las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas su potencia difiere en forma importante. Utilizando espaciadores con válvula. (Figura 9. etc. de la formulación.3. Hay que tener en cuenta que los inhibidores de esta isoenzima pueden aumentar la biodisponibilidad oral (Ketoconazol. los factores que lo aumentan son: dismi- nución de la absorción oral. la mayor unión a proteinas plasmáticas y por un rápido aclaramiento sistémico. . tienen una afinidad de unión relativa mayor por el receptor. con un primer paso por el metabolismo hepático donde se inactiva. La biodisponibilidad total del medicamento. Distribución de los corticosteroides inhalados © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Ritonavir).). en la cual el 100% pasará a la circulación y la biodisponibilidad oral o fracción de la dosis oral que alcanza la circulación. esta es diferente para cada GCI. a través de la estearasa. inactivación completa por el hígado de la proporción que se absorbe. resulta de la suma de la biodisponibilidad pulmonar. nebulizadores. tiene un primer paso por el metabolismo hepático y entra a la circulación como metabolito activo del 75 al 99%. que determina la absorción gastrointestinal. IPS. en el pulmón sólo se deposita del 15 al 30% de la dosis administrada (tanto en IDM como polvo seco) y el 60-80% se deposita en la boca o en la orofaringe. El DPB y ciclesonide también sufren hidrólisis extrahepática. uso de espaciadores y de factores específicos del paciente como la técnica.3) Figura 9. sufren un metabolismo a través del sistema enzimático CYP3A4. Glucocorticoides inhalados • 135 El porcentaje de esteroide inhalado entregado al pulmón y la disponibilidad sistémica dependen del mecanismo de entrega (IDM. los lipofilicos. Las diferencias farmacocinéticas de los GCIs alteran el índice terapéutico (actividad pulmonar/actividad sistémica). retención en el pulmón. se deglute y una cantidad variable va por cir- culación enterohepática. Itraconazol. 11 Tabla 9. cuando se comparó con la BUD. comparadas con las de 3. produce partículas con diámetro aerodinámico de masa media muy peque- ñas de 1. hay mayor tiempo de retención tisular. lo que aumenta significativamente su entrega al pulmón y la disponibilidad sistémica.4 15-20 150 1. prolongando los efectos antiinflamatorios locales. .4 20-30 Des-Ciclesonida 12 <1% 228-396 3.1 se describen algunas características farmacológicas de los GCIs. No hay estudios con la Fluticasona administrada como HFA-IDM (hidro- fluoroalcanos). La relación dosis/depuración incluye parámetros farmacocinéticos que determinan la concen- tración plasmática en estado estable de un medicamento que se use continuamen- te.6 32 Fluticasona 18 1 23-66 14. si se usa con el propelente CFC (clorofluorocarbonados) y con espaciador aumenta la actividad sistémica por mayor cantidad entregada al pulmón. comparada con otros esteroides inhalados. con el riesgo de aumentar los efectos colaterales. un GC debe ser eliminado de la circulación sistémica lo más rápido posible.8 52 Relacionado con la dexametasona = 1. tuvieron igual llegada a la VA.8 20 58 1. ellos determinan el índice terapéutico de los GCIs. Fluticasona y Dipropionato de beclometasona radiomarcados.5-6.1 Pm.5-4.4 11 55-84 2 15-59 Flunisonide 1.1.5 25-50 Budesonide 9. Aplicados en IDM o polvo seco El Propionato de fluticasona tiene alta afinidad por el R. Comparación farmacodinámica y farmacocinética de corticoides inhalados Afinidad Depuración Vida En el Biodisponibilidad GCIs al Sistémica media pulmón Oral (%) receptor (L/h) Horas (%) DPB 0. se retiene por más tiempo y puede aumentar la selectividad en la VA.5 de la suspensión de CFC-IDM. se ha visto que una sola dosis en la mañana durante una semana redujo el cortisol plasmático matinal y el cortisol urinario nocturno.10 En la Tabla 9.5-4. Estudio en ratas comparando Budesonide. La depuración es un término utilizado para cuantificar la eliminación del fármaco en un tiempo determinado. pero la BUD sufrió una conjugación reversible 20 minutos después de administrada. pero parece que por no ser soluble en HFA disminuirá la entrega. por ser soluble en el HFA. El porcentaje de eliminación y la vida media dependen de la relación depuración/volumen de distribución.12 El primer corticoide presentado como IDM-HFA fue el DPB. asociada con una vida media de eliminación prolongada y alta lipofilidad.136 • Inhaloterapia Para reducir los efectos adversos sistémicos. • Estructura de prodroga. • Alta conjugación lipídica y alta liposolubilidad. • Gran volumen de distribución. la Ciclesonida (CIC). • Partícula de pequeño tamaño. . • Baja biodisponibilidad sistémica. debido al polimorfismo genético involucrado en la sensibilidad del receptor y en la depuración del medicamento. en esta forma no es activa y casi no tiene afinidad por los receptores de GC.15 Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un corticoide inhalado ideal fueron descritas por Derendorf. el aumento de 4-10 veces de entrega de DPB-IDM se traslada en aumentar la eficacia solo en 2. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. se dispensa como una prodroga. que actúa así como reservorio.16 Farmacocinéticas • Baja biodisponibilidad oral. En 1996 se desarrolló un corticoide de nueva generación. • Alta biodisponibilidad pulmonar. La CIC convierte su forma activa. Su afinidad por los receptores se multiplica por 100.6 veces. • Alto deposito pulmonar.13. minimizan los efectos secundarios. • Tiempo prolongado en el pulmón. Farmacodinámicas • Alta potencia intrínseca. se administra como IDM en soluciones de HFA como propelente que producen partículas respirables más pequeñas. • Rápida eliminación sistémica. 14 La respuesta individual a una misma dosis de GCIs puede variar significativamente entre pacientes. Esta activación “in situ” y el hecho de que se metaboliza rápi- damente a productos inactivos al entrar en la circulación sistémica. reduciendo los efectos adversos locales. Glucocorticoides inhalados • 137 en estudios de dosis respuesta. produciendo una potente acción anti-inflamatoria local. hay mayor depósito pulmonar y menor de- pósito en la orofaringe comparado con otro esteroides. • Alta afinidad por el receptor esteroideo. desCIC a través de unas enzimas denominadas esterasas endógenas que se encuentran en el pulmón. Tiene elevada liposolubilidad y conjugación lipída lo que le permite mejor distribución y retención en el pulmón. • Alta capacidad de unión a las proteínas plasmáticas. esto hace difícil predecir la respuesta al tratamiento y la presencia de efectos sistémicos adversos. no es posible en niños pequeños. Estudios in vitro han demostrado que diferentes IDMs tienen diferentes características en el aerosol.18 Una inhalación inmediatamente seguida del puf mejora la entrega. al menos 30 L/min. es el tamaño de la partícula generada. 49%. para los IPSs también influye el esfuerzo inspiratorio rápido. Turbohaler y Diskus y suspensiones para nebulizar. Se dispone de sistemas como: inhalador dosis medida (IDM). por dis- posiciones de entidades en pro del medio ambiente internacionales. incluyen Diskhaler. para los IDMs. disminuyendo la dosis disponible. 5 inhalaciones de DPB de 50 microgramos/puf puede entregar más medicamento que una inhalación de 250 microgramos/puf. FLU. La mayoría de los corticoides inhalados han demostrado ser eficaces. y DPB respectivamente. con una sola inhalación de 37%. El uso de espaciadores ha mejorado el depósito a nivel pulmonar. estos últimos tienen que desaparecer.14 En cada inhalación puede producirse una cantidad diferente de droga en el rango respirable. Ensayos clínicos con DPB y BUD han confirmado que el uso de espaciadores con el IDM disminuye la candidiasis tópica y los efectos sistémicos. Espaciadores grandes (de 750 ml. reduce la cantidad de medicamento depositado en la orofaringe y la que se deglute. dándose 1 vez al día. los niños tienen que utilizar aerocámaras para superar la falta de coordinación y solo se deposita en el pulmón la mitad de la dosis esperada. Múltiples pufs dentro del espaciador previo a la inhalación reducen la cantidad de droga en el rango respirable. porque afectan la capa de ozono. El principal factor de los dispositivos que determinan la entrega.12 . TA. No todos los espaciadores producen los mismos efectos. el tamaño efectivo de una partícula para que ingrese a la vía aérea debe ser < de 5 micras. favorece tomar flujo inspiratorio lento y coordinado por el paciente al momento de accionar el inhalador. Un estudio reportó la entrega al pulmón. Espaciadores muy grandes en lactantes pueden disminuir los depósitos en el pulmón por el volumen corriente pequeño del niño menor. esta carga se disminuye después de 15 inhalaciones o lavando el espaciador con detergente. en pacientes con cuadros moderados a severos se prefiere 2 veces al día. que realice el paciente para generar partículas respirables. con válvula y rígidos) pueden aumentar la entrega al pulmón de 20-25%. Los nuevos propelentes con hidrofloroalcanos (HFA) parecen tener mejor efectividad17 al permitir mayor entrega del medicamento que los clorofluorocarbonados (CFC).138 • Inhaloterapia SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS ESTEROIDES INHALADOS Los sistemas de administración pueden afectar tanto la entrega a la vía oral. inhaladores en polvo seco (IPSs). como su depósito en la vía aérea inferior. 52% y 65% de Metaproterenol. Los espaciadores plásticos pueden desarrollar una carga estática que saca partículas respirables. pero continúan siendo subutilizados. como: diseño del nebulizador. flujo de aire. Las suspensiones para nebulizar a niños menores de ocho años (Budesonide) usan dosis de 0. Glucocorticoides inhalados • 139 Los IPS requieren de una inspiración profunda que produzca un flujo inspiratorio de 60 l/min. que no habían recibido un tratamiento regular antes del estudio. el alto flujo inspiratorio puede aumentar el impacto en orofaringe y vía aérea grande. Este beneficio se ha demostrado en ensayos clínicos como el OPTIMA19 (Oxis and Pulmicort turbuhaler in management of asthma) donde el tratamiento con 200 ug/día de Budesonide en pacientes con asma leve. volumen de llenado. inhalación a través del nebulizador. está indicado en etapas tempranas de la enfermad. considerado óptimo para romper los agregados de polvo en partí- culas respirables. disminuye la HRB. En contraste el ensayo FACET20 (Formoterol and Corticoids Establishing Therapy) estudió una población con asma de moderada a severa y dosis de budesonida de 200-800 ug/día reduciendo el porcentaje de exacerbaciones en un 50%. El uso regular de GCIs disminuyen la inflamación de la VA. el efecto benéfico de aumentar la dosis para reducir el riesgo de exacerbaciones. Aunque los corticoides inhalados producen mejoría clínica no curan la enfermedad. . Un número de factores asociado a los sistemas de nebulización producen variabilidad.manejo ambulatorio Los corticoides inhalados tienen acción antiinflamatoria tópica alta con limitada absorción sistémica. En adultos y niños mayores la máscara facial reduce la dosis entregada. fue confirmado por otros estudios. y tiene un papel primordial en el remodelamiento o disrupción bronquial que ocurre en el asma. lo que ha contribuido al éxito en el manejo ambulatorio durante tiempo prolongado. se conoce que reducen el riesgo de exacerbaciones y la mortalidad. esquemas por tiempo prolongado disminuyen los síntomas pero no modifican la historia natural de la enfermedad. se recomienda usar boquilla. Una ventaja del nebulizador es que reduce el depósito orofaríngeo cerca del 10-30%. viscosidad y densidad de la droga. estas altas dosis probablemente reflejen un sistema de administración ineficiente de los nebulizadores. nebulización continua o intermitente. revierte la hiperplasia de células epiteliales y © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. PAPEL DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Asma . reducía el riesgo de una primera exacerbación severa en un 60% y un porcentaje de exacerbación total en un 40%. Con nebulizadores cerca del 6-8% de la dosis nominal puede llegar al pulmón. Son la primera línea de tratamiento para todos los pacientes excepto para el asma leve intermitente.5-1 mg/ml. según la severidad. la eficacia y seguridad tienen como referentes estudios realizados con el DPB. Dosis de esteroides inhalados2 Medicamento Dosis bajas Dosis medias Dosis altas Niños > 5 años Dipropionato de 100-200 ug/día 200-400 ug/d > 400 ug/día Beclometasona Budesonide 100-200 ug/d 200-400 ug/d > 400 ug/d Propionato de 100-200 ug/día 200-500 ug/d > 500 ug/d Fluticasona Triamcinolona 400-800 ug/día 800-1200 ug/día > 1200 ug/día Acetonide Adultos Dipropionato de 200-500 ug/día 500-1000 ug/día > 1000 ug/día Beclometasona Budesonide 200-400 ug/día 400-800 ug/día > 800 ug/día Propionato de 100-250 ug/día 250-500 ug/día > 500 ug/día Fluticasona Triamcinolona 400-1000 ug/día 1000-2000 ug/día > 2000 ug/día Acetonide Ciclesonide 80-160 ug/día 160-320 ug/día > 320 ug/día . es equivalente a comenzar con dosis altas e ir disminuyendo. Las dosis moderadas parecen ser más efectivas que las dosis bajas.21 Tabla 9. La guía GINA/NIH 2006-2009 (Global Iniciative for Asthma/National Institutes of Health) recomienda un amplio rango de dosis inicial de los GCIs .140 • Inhaloterapia Aunque se dispone de varios esteroides inhalados en el mercado para su uso en niños y adultos. (Tabla 9. Algunas guías recomiendan iniciar con dosis altas e ir disminuyendo. entre 200 y 1 000 mcg equivalente de DPB.2.2) No se encontró beneficios en duplicar o cuadriplicar los GCIs en asma estable. para adultos y hasta 400 ug para niños.2) Una revisión sistemática de la literatura encontró que iniciar con dosis moderadamente altas de esteroides inhalados. (Tabla 9. dosis altas pueden ser más efectivas para la hiperreactividad bronquial. formoterol/budesonida. aunque un 33% de los asmáticos.24 pueden interrumpir su uso sin recaída pero la inflamación de la vía aérea reaparece. días libres de droga de rescate y PEF matinal. comparó un grupo que usó BUD inhalada. frecuencia de exacerbaciones.s. aleatorizado. multicéntrico. días libres de síntomas. El resultado primario fue. Revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con asma leve persistente.26 La eficacia relativa y la seguridad de PF a mitad de la dosis v. mas tabletas de placebo. Los demás Gris no están estudiados en este grupo de edad. el resultado primario evaluado era el PEF matinal. se le administró placebo inhalado mas tabletas de Zafirlukast y al grupo 3. la mayoría de pacientes usan las drogas controladoras de manera intermitente. lo que sugiere que un gran subgrupo de pacientes con asma puede no requerir tratamiento diario. días libres de síntomas y calidad de vida. No se encontró diferencia significativa con respecto al resultado primario. con un curso de 10 días de terapia combinada intensiva al inicio y al final del se- guimiento durante 54 semanas. Glucocorticoides inhalados • 141 Para los niños < de 5 años el consenso GINA2009. pero hubo una pequeña ventaja con la combinación Salmeterol/Fluticasona.22 Aunque las guías de manejo recomiendan ad- ministración diaria. recomienda dosis bajas de 100 ug/día para Beclometasona y Fluticasona y 200 ug/día para Budesonide. también midieron el VEF1 antes y después de broncodilatador. después del tratamiento prolongado (>2 años). placebos en tableta e inhalador. con ambas combinaciones. terapia que se propone tanto con- troladora. informaron que dosis bajas de GCIs mejoran significativamente los síntomas y la función pulmonar en comparación con placebo y ȕ2-agonistas inhalados usados en forma regular. al grupo 2. Boushey y colaboradores23 realizaron un ensayo clínico doble ciego de 225 adultos con asma leve persistente escogidos al azar. El Formoterol cumpliría la función de rescate con una efectividad similar a los ȕ2 de acción corta y la BUD ayudaría a abortar el proceso inflamatorio o antagonizar la respuesta tardía a alergenos. El estudio CONCEPT.25 Desde el año 2006 el GINA recomienda el manejo del asma crónica con dosis bajas a moderadas de esteroides inhalados más ȕ2 de acción larga. DPB y BUD en tratamiento de asma moderada demostró igual efectividad. como aliviadora en el manejo del asma. de 1 año de duración comparó dos regímenes de dosis estable de Salmeterol/propionato de fluticasona y un régimen de dosis de mantenimiento ajustables de © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. doble ciego. ni de las otras mediciones al comparar el tratamiento diario con respecto al tratamiento intermitente. Se en- contró un aumento significativo de estas mediciones. Un concepto novedoso en cuanto a estas asociaciones ha sido la combinación BUD mas formoterol (terapia SMART en inglés). Cuando los GCIs se usan en forma prolongada siempre surge la pregunta de ¿cuándo interrumpir el tratamiento? La suspensión brusca con frecuencia va segui- do de reaparición de HRB e intensificación de los síntomas. logrando una disminución significativa en el número de exacerbaciones el 32%. en adultos con asma persistente. al medirse exacerba- . 142 • Inhaloterapia ciones y VEF1. seguida de 2 mg cada 12 horas por 48 horas como máximo. Hacia los 6 años de edad los síntomas parecen desaparecer en cerca de los dos tercios de estos niños. Se debe tener en cuenta el costo y el estrés que le puede producir a un niño la nebulización. recientes reportes sugieren que la Budesonide nebulizada a 2 mg es tan efectiva como los esteroides sistémicos en el manejo temprano del crup leve. para casos de moderados a severos. Hay cierta evidencia de que el tratamiento con altas dosis sólo puede ser eficaz en casos leves después del egreso de urgencias. asociada con infección viral del tracto respiratorio.27 En asma aguda No existe evidencia suficiente de que el tratamiento con GCIs proporcione un beneficio adicional. 29 Laringotraqueitis (CRUP) El manejo universalmente establecido para el crup.31 El inicio de dosis altas de GCIs al comenzar el episodio viral leve. tiene algunos beneficios en niños menores de 5 años. requiriéndose menos el esteroide oral.28.30 Sibilancias virales episódicas de la infancia La evidencia reciente sugiere que la sibilancia recurrente en la infancia. . infección bacteriana crónica e inflamación vigorosa que lleva a bronquiectasias. y dosis inicial de 4 mg. puede ser una condición diferente del asma atópica. la mayoría asociado a infecciones virales. para retardar la progresión a sibilancias persistentes. pero se encontró más efectividad de PF sobre el PEF matinal y más molestias en la garganta. En esta población no hay evidencia que favorezca el uso de los corticoides inhalados como terapia de mantenimiento. es con Dexametasona sistémi- ca. Los estudios de cohorte con neonatos de Tucson en Arizona han estimado que un tercio de los niños tiene por lo menos un episodio sibilante antes de los 3 años de edad.32 Fibrosis quística (FQ) y bronquiectasias La FQ es una enfermedad crónica caracterizada por un círculo vicioso de obstruc- ción de vía aérea. cuando se usa en combinación con el tratamiento estándar de esteroides sistémicos. después del alta del servicio de urgencias. El mecanismo de acción posiblemente es resultado de un efecto vasoconstrictor local del área subglótica. 38 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica del adulto La EPOC ocupa el 10% de las consultas ambulatorias y es la cuarta causa de muerte a nivel mundial. puesto que cuando los pacientes consultan.33 Algunos estudios muestran que los pacientes tratados con cursos largos de GCIs no tienen gran efecto en la función pulmonar.36 Enfermedad pulmonar crónica neonatal (EPC) Con el objetivo de determinar. muchos de estos pacientes tienen enfermedades comórbidas tales como alteraciones siquiátri- cas. Glucocorticoides inhalados • 143 Se tiene evidencia de que los esteroides orales en días alternos retardan la pro- gresión de la enfermedad pulmonar en pacientes con fibrosis quística. se requiere de ensayos multicéntricos grandes con el objetivo de evaluar este tipo de tratamiento. osteoporosis. ya sea apoptosis o sarcopenia. de que la administración temprana (2 primeras © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.03-0. Tampoco se encontró evidencia. en quienes el uso regular de GCIs. 3 millones de fallecimientos ocurren por año. no se debe usar de manera sistemática en bronquiectasias en estado estable. Es necesaria una intervención temprana y agresiva.34 Una revisión sistemática de la literatura. pero si efectos sobre el crecimiento. evidenció una tendencia (no significativa) hacia la mejoría. semanas de vida) a los recién nacidos prematuros ventilados reduzca la incidencia de EPC. De hecho cuando se asocia la EPOC .43). riesgo cardiovascular aumentado y trastornos musculares. excluyendo a los pacientes con fibrosis quística. han perdido por lo menos la mitad de su función pulmonar. placebo. la necesidad de insulina y pequeño pero significativo riesgo de in- fección por algunas bacterias. En pérdida de años de vida saludables. de la función pulmonar. Por lo anterior se ha consolidado la idea de que se trata de una enfermedad sistémica. encontró en dos estudios con un nú- mero pequeño de pacientes con bronquiectasias.37 Este estudio no se puede extrapolar a pacientes no ventilados. su impacto en la po- blación mundial aumentará.35 Reducción en la cantidad de esputo (volumen por día) pero hay mayor densidad de bacterias en la vía aérea. la cual encontró que reducía los días de ventilación mecánica con un OR: 0. No se aumentó el riesgo de sepsis. según datos de la OMS. a pesar de su amplio uso en Europa y en Norteamérica. pero se aso- ció con efectos secundarios importantes. se hizo una revisión sistemática de la literatura comparando el uso de esteroides vs. si los GCIs eran efectivos en el manejo de la displasia broncopulmonar.12 (IC 95%: 0. Por lo tanto no se recomienda su uso excepto si hay asma o aspergillosis broncopulmonar alergica. Una revisión sistemática de la literatura no encontró evidencia de mejoría con el uso de esteroides inhalados a largo plazo en estas personas. interleukina 6. – Etapa 1: VEF1 /CVF menor de 70%.39 Las estrategias para su diagnóstico. – Etapa 2: VEF1 /CVF menor del 70%. . esto ha impulsado la aplicación de combinaciones terapéuticas con esteroides inhalados en un solo dispositivo. Nannini42 y col realizaron una revisión sistemática de la literatura y encontraron que de 4 ensayos aleatorizados con 2 986 participantes. El tratamiento prolongado con glucocorticoides inhalados no modifica la dis- minución del VEF1. que necesiten tratamiento con antibióticos o esteroides orales.144 • Inhaloterapia con un estado de inflamación generalizada con elevación de la proteína C reactiva. agregando con frecuencia anticolinérgicos (Tiotropium)) y antioxidantes (Acetilcisteina). disminuye el número y la gravedad de las crisis. Para evaluar la eficacia de las preparaciones combinadas de GCI + ȕAPI para el tratamiento de EPOC en adultos.43 Los estudios pos-hoc encontraron que el declive del VEF1 era menor visto longitudinalmente. Los glucocorticoides actúan sobre varios puntos en la cascada de la infla- mación. – Etapa 3: VEF1 /CVF menor del 70%. pero la combinación Fluticasona/Salmeterol no produjo reducción significativa de las exacerbaciones en comparación con uno de sus componentes individuales. se estudiaron las combinaciones Fluticasona/Salmeterol o Budesonide/Formoterol y se comparó con otra preparación con cualquiera de los componentes por separado. incluye 5 etapas: – Etapa 0: paciente en riesgo. VEF1 mayor del 80% predicho. o con placebo. pero se ha demostrado que en la EPOC grave. GOLD40. sin embargo sus efectos en EPOC son modestos comparados con el asma. 41 recomienda dar tratamiento con GCI a pacientes con EPOC sintomáticos que tengan respuesta espirométrica documentada. según las evalua- ciones validadas del SGRQ (Saint George`s Respiratory Questionnaire) también se aumenta el riesgo de neumonías. Espirometría normal. VEF1 menor del 80% predicho. VEF1 menor del 30% predicho. – Etapa 4: VEF1 /CVF menor del 70%. El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) mostró una reduc- ción relativa del 16% en la mortalidad del EPOC con la terapia Salmeterol-Flu- ticasona y es más costo-efectivo que usados por separado. Aunque es claro que las terapias combinadas mejoran la calidad de vida. tratamiento y prevención están contenidas en el documento Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). o para aquellos con un VEF1 < 50% del valor previsto y exacerbaciones repetidas (2 a 3 por año). fibrinógeno. interleukina 8 y factor de necrósis tumoral alfa. VEF1 menor del 50% predicho. Los broncodilatadores de acción prolongada son cruciales para el tratamiento y control sintomático del EPOC. el cual. Todos los estudios demostraron una reducción en la tasa de exacerbaciones por año. La combinación Budesonida/Formoterol tuvo una modesta ventaja sobre el Formoterol en un ensayo único. Los efectos adversos tanto locales como sistémicos se describen en la Tabla 9. Glucocorticoides inhalados • 145 Existe controversia en cuanto al uso de GCIs y riesgo de infarto y mortalidad cardiovascular asociado. ultradiano y otras variables. confiable y fácil de realizar. la combinación de esteroide con antihistamínicos ha demostrado ser superior que el uso de esteroides solos. otras pruebas más sensibles para el diagnóstico como el cortisol libre urinario nocturno y la respuesta a agentes estimulantes tales como a la hormona adrenocorticotrópica también tienen limitaciones. han aumentado el potencial terapéutico pero a la vez la probabilidad de efectos colaterales. Hay . © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. se ha incrementado durante la última década. con formulaciones más concentrados y sistemas de administración más eficientes. pero no esta disponible en algunos países. ya que aumenta la resistencia a los efectos de los esteroides inhalados.3. Efecto sobre el eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HHA) El impacto sobre la producción de cortisol endógeno se mide con pruebas basales que tienen una sensibilidad limitada.44 Sea cual fuere la indicación clínica para prescribir GCIs resulta conveniente el abandono del tabaco. Se ha observado que entre mayor es la dosis de GCIs administrada. La prueba ideal debe ser segura.45 EFECTOS ADVERSOS DE CORTICOIDES INHALADOS La indicación de corticoides inhalados tanto en asma como para otras enfermedades. mayor es el porcentaje de pacientes que disminuyen el nivel de cortisol sérico o urinario. el test de Metirapone nocturno. es el más seguro y mejor. un nivel < de 5ug/ dl es diagnóstico presuntivo de insuficiencia adrenal. el cual varía según el ritmo circadiano.46 Las pruebas de función adrenal dinámicos pueden evaluar la integridad del eje HHA. En rinitis alérgica Los esteroides nasales son medicamentos de primera elección en el tratamiento de rinitis alérgica de moderada a severa. Son más efectivos que el placebo en prevenir los síntomas de rinorrea y alivian la obstrucción nasal debido a la hipertrofia de cornetes. como el nivel de cortisol séricomatinal. una revisión sistemática conducida por el John Hopkins concluyó que los estudios observacionales sugieren una tendencia benéfica contra estos eventos. cuando se usan diariamente durante los períodos de exposición al alergeno y tienen pocos efectos colaterales. el advenimiento de medicamentos más potentes. Riesgo con dosis > de 1000 μg/d de DPB Cataratas o equivalentes en adultos con EPOC Efecto relacionado con dosis para Características de piel Beclometasona rango entre 400-2000 μg/día. BUD y PF47 y evidentes con dosis altas. para Púrpura Beclometasona > 400 μg/día Difícil separar efecto de la enfermedad o del tratamiento. reducido por uso de Disfonía. Reportes anecdóticos se han publicado con el uso de dosis bajas de DPB. tos y candidiasis espaciador . la mayoría asociada a dosis > de 400 ug/d para Budesonide y Fluticasona. la dosis acumulativa puede ser un factor determinante. La presentación clínica de una insuficiencia adrenal crónica secundaria es inespecífica.51 Tabla 9. vahídos. 50 No es claro si tales pacientes metabolizan los glucocorticoides más lento que lo normal o que usaron mayor dosis de la prescrita. debilidad. Cambios insignificantes con dosis de Metabolismo de carbohidratos y lípidos DPB > 1000 μg/día. 49. Relacionado con dosis. es extremadamente baja. sin embargo no hay evidencia clara. pero ningún efecto Retardo de crecimiento discernible sobre el crecimiento cuando todos los estudios son analizados Efectos adversos-locales Riesgo Incidencia < 5%.146 • Inhaloterapia evidencia clínica de que la supresión adrenal clínicamente significativa asociada a GCIs. pobre crecimiento o pérdida de peso. Otros signos que pueden pasar desapercibidos son la hipotensión ortostática y la hipoglicemia. Potenciales efectos adversos asociados con glucocorticoides inhalados Efectos adversos-sistemicos Riesgo Ningún riesgo significativo hasta dosis de Supresión del eje hipotálamo- Budesonide o beclometasona > 1500 μg/ pituitario-adrenal dia en adultos y > 400 μg/día en niños. Modesto pero significativo efecto a dosis Resorción ósea tan bajas como 500 μg/día. La función mineralocorticoide se preserva. consiste en decaimiento.3.48. Estudios previos han demostrado que dosis de Budesonide > 800 ug y de PF > 200 ug/día. Estas variables y el asma en sí. es prudente medir la presión intraocular antes de iniciarlos. para cualquier paciente que reciba GCIs (que puede sustituir la producción endógena) y esté expuesto a un estrés como infección. En estudios a largo plazo sobre el efecto de los GCIs sobre el crecimiento son difíciles de interpretar por limitaciones en los diseños. EPOC o fumadores. se aumenta el riesgo (OR: 2. y realizar tamizajes para cataratas. no afectan la talla final de adulto y puede ser consecuencia de un mal control del asma. también hay más riesgo en > de 40 años. especialmente en adultos con asma. la mayoría de los estudios han concluido que dosis de DPB < 400 ug/día. los cambios.54 cm por año. Pubertad retardada fisiológica y reducción de la velocidad de crecimiento se han descrito en niños con asma que no han recibido esteroides. deben tenerse en cuenta al evaluar los posibles efectos de los GCIs sobre el crecimiento. Sin embargo una revisión de la literatura publicada por Cochrane53 encontró tres ensayos controlados con asignación al azar. Glucocorticoides inhalados • 147 Una acción preventiva para estos pacientes es la administración de suplemento de glucocorticoides exógenos. por lo que no queda claro si la disminución en el crecimiento se mantiene. sin embargo. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. se pueden resolver parcial o totalmente después del retiro de la droga. los investigadores no encontraron diferencias sobre la talla final con respecto al grupo control. la Beclometasona a dosis de 400ug/día produce una disminución en el crecimiento lineal de 1.5 mg/día). por tiempo promedio de 9 años. iniciada durante la pubertad.6). se logra la talla normal de adulto. o enfermedad severa. simple o doble ciego y hallaron que en niños con asma leve a moderada. su presentación se relaciona con altas dosis de DPB y BUD (>1. o al suspender el tratamiento. producían una reducción en la velo- . y la talla final son determinadas por factores ambientales y el potencial genético. fueron estudios con duración máxima de 54 semanas. trauma mayor. Es más práctico que realizar pruebas de función del eje HHA. Crecimiento La velocidad de crecimiento. no afecta el crecimiento en niños. El riesgo de cataratas se aumento el 25% por cada 1000 ug/dia que se aumente el DPB o equivalentes52 Si hay historia familiar de glaucoma. El efecto del tratamiento sobre la talla de adulto fue evaluado por Agertoft y colaboradores54 con Budesonide inhalada a dosis promedio de 400 ug/día. cirugía. Complicaciones oculares La patogénesis de cataratas involucra múltiples mecanismos. El re- cambio óseo en adultos puede ser inhibido y la reabsorción aumentada. Dosis única diaria o dos veces al día reducen su incidencia. Se han reportado dos casos de fracturas en adultos. se correlaciona con la dosis total diaria o con el uso concomitante de otras presentaciones de esteroides. a dosis equivalentes la BUD y PF afectan menos el metabolismo óseo. los síntomas se pueden reducir utilizando broncodilatador previo o formulaciones en polvo seco. Es importante monitorizar el crecimiento en los niños que reciben esteroides inhalados diarios. La disfonía se ha reportado hasta en el 50%. laceraciones causadas por traumas triviales y retardo en la cicatrización. Con el tiempo aparece la púrpura esteroidea. tanto con esteroides orales como inhalados. es menos frecuente en niños y cuando se utiliza espaciador. que utilizaron dosis > 1 500 ug/día por más de dos años. uso de espaciadores con válvula unidireccional y. no siempre indica la presencia de hongos. en ocasiones. Efectos locales en la orofaringe La candidiasis clínica se reporta alrededor de 4-13%. Otras veces se produce tos refleja y broncoespasmo debido a los propelentes. . Huesos Pueden producir osteoporosis y aumentar el riesgo de fracturas en adultos. tratados con dosis diarias de budesonida > a 800 microgramos en Turbohaler. En pacientes con factores de riesgo para osteoporosis es prudente realizar osteodensitometría y prescribir bifosfonatos. puede ser causada por diskinesia de los músculos que controlan la tensión de las cuerdas vocales. suplementos de calcio y vitamina D. Piel Los efectos dermatológicos potenciales de los GCI incluyen reducción en la sínte- sis de colágeno y atrofia en piel. Se recomiendan enjuagues después de la inhalación. que el DPB. se ha documentando con el uso de DPB y BUD tanto a dosis bajas de 400 μg/d como altas de 1 600 μg/día. Pedersen55 no encontró efectos en la densidad mineral ósea en niños con asma con dosis de > de 400 microgramos ni en pacientes adultos con EPOC leve. se recomienda utilizar dosis bajas o medias y medicamentos ahorradores de esteroides.148 • Inhaloterapia cidad de crecimiento en los niños la cual era reversible. el retiro temporal del medicamento. de acuerdo con las recomendaciones de las guías de manejo. R. B. 4501. Mosby inc. R. 1: 585-590. E. Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas determinan la actividad del fármaco y sus diferencias. R. terrores nocturnos y somnolencia asociados a GCIs.. Bernadette. 6. Smith. 11. pocos casos se han reportado de depresión. G. middletons allergy principles and practice . Pharm. et al. 360: 1293-1299. D. Glucocorticoides inhalados • 149 Cambios en el comportamiento Auque no hay evidencia convincente de una relación definitiva.23. 5: 537-553. Supplement: corticosteroids. N. 43:519-527. Philadelphia © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Am Rev Respir Dis 1990. in Adkinson NF Yunginger JW. 9. Nelly. Nelly.. R. 870-913. Storey. J. publication No. Brattsand. Spahn. los esteroides inhalados son los medicamentos de primera elección en asma y opcionales en otras enfermedades. Expert Panel Report II. Orti. Bethesda. J of Allerg and Clin Immun 1999. Morrow. Lancet 2002. comparison of inhaled corticosteroids: an update. 56.. Jonson. 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Estructuras vecinas como los senos paranasales. los cuales son susceptibles de ser manejados con una serie de fármacos disponibles en formas para nebulización. son los signos predominantes en las entidades inflamatorias agudas de la VAS. 10 Aerosolterapia de la vía aérea superior FT. que debe ser realizado preferiblemente por un profesional avezado en el manejo de la vía aérea artificial. procedimiento éste. Otras entidades que conducen a obstrucción de la VAS son la laringitis postextu- bación. la intubación es tan difícil en el paciente pediátrico aquejado de croup (debido a la severa obstrucción) que debe inmediatamente procederse a la realización de una traqueostomía. A veces. sobre todo en la edad pediátrica. la epiglotitis (crup supraglótico) y la laringotraqueitis y laringotraqueobronquitis. el trauma cerrado de la VAS. razón de más para justificar el procedimiento inicial en el quirófano. Algunas manifestaciones sintomáticas y semiológicas relativas a patología de la VAS. VAS son relativamente frecuentes la rinitis. tales como la intubación endotraqueal en el quirófano. aunque la epiglotitis es una enfermedad que requiere de medidas más agresivas de tratamiento. el edema angioneurótico. Todas las estructuras anatómicas de la VAS pueden eventualmente verse comprometidas por procesos patológicos. Dentro de las enfermedades de la © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. conducen en algunas ocasiones cuando se presentan enfermedades bien sea agudas o crónicas a manifestaciones respiratorias de gravedad variable. Este evento suele ser más grave en el paciente pediátrico debido a dos razones. retracciones y taquipnea. facilitada por la elasticidad de las estructuras anatómicas de la vía aérea superior del niño. lo que confiere importancia a la exploración espirométrica puesto que el tratamiento se modifica sustancialmente. lo cual conduce a colapso de la porción traqueal extratorácica. tos seca (vulgarmente “tos de perro”). Los aerosoles son útiles en la segunda condición Etiológicamente la obstrucción puede originarse en procesos infecciosos y/o en procesos mecánicos.1) Figura 10. En los primeros están implicados los virus en la mayoría de casos. • La obstrucción alta aumenta la presión negativa traqueal en fase inspiratoria. (Figura 10. mientras que en la fija deben considerarse otras medidas. (Tabla 10.1) La obstrucción de la VAS puede ser manejada efectivamente con aerosoles te- rapéuticos. en obstrucción variable extratorácica y en obstrucción fija de la VAS.154 • Inhaloterapia presente dificultad para tales actos terapéuticos. Curva flujo-volumen en condiciones normales. la cricotiroidotomia puede ser una medida salvadora aunque transitoria mientras se remite el paciente a un lugar con mejores posibilidades de manejo. Funcionalmente la obstrucción puede ser variable o fija. (Figura 10.1. hechos que explican el compromiso neurológico. disfonía. y en casos muy severos tirajes. ya que en la variable son útiles los aerosoles. Las alteraciones gasimétricas son hipoxemia inicial seguida rápidamente de hipercapnia.2) . Dentro de los síntomas de obstrucción aguda de la VAS casi siempre se observan: estridor inspiratorio. el mismo fenómeno puede conducir al colapso y obstrucción total de la luz . © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. se produce disminución de la luz en la inspiración por efecto de la presión negativa intartorácica. Aerosolterapia de la vía aérea superior • 155 Tabla 10. Abajo se ilustran condiciones de inflamación en las que. Factores etiológicos más frecuentes en la obstrucción de la vía aérea superior Proceso Manifestación Laringitis subglótica Laringitis espasmódica Procesos infecciosos no diftéricos Epiglotitis (crup supraglótico) Laringotraqueitis Laringitis postextubación Procesos mecánicos Edema por lesión causada por cuerpo extraño. Figura 10.1. Arriba se ilustran condiciones normales en las que.2. Representación de la dinámica de la vía aérea superior durante la inspiración. estornudos.representará una significativa disminución del flujo con la consiguiente disminución de la capacidad vital.1 Los hechos descritos justifican la intervención terapéutica tendiente a aumentar el diámetro de las VAS mediante la disminución del componente inflamatorio. cualquier disminución del radio -por pequeña que esta sea. Triamcinolona acetónido.3 Los esteroides tópicos controlan especialmente la obstrucción nasal de modo superior a los antihistamínicos. De acuerdo con la misma ley. Budosenida. dentro de los que los esteroides y la epinefrina ocupan un lugar relevante. Sin embargo. los antileucotrienos son mucho menos costo-eficientes.3 Cuando no hay una respuesta adecuada al tratamiento inicial está indicado aso- ciar un antihistamínico. siendo el evento moderado o severo una indicación absoluta. Debe recordarse que el diámetro de la vía aérea del niño es tan pequeño.2 Los corticoides nasales son la primera línea de tratamiento para la rinitis alér- gica. La Fluticasona y Mometasona presentan mejor biodisponibilidad por lo que se aconseja en tratamientos prolongados. Esto quiere decir que la disminución del radio a la mitad. En niños se aconseja siempre un control talla-peso. Se dispone en solución acuosa de diversos corticoides tales como. pero pueden ser coadyuvantes o alternativas en algunos casos. Otras medicaciones como el Cromoglicato. Su eficacia es menor que los corticoides tópicos. 5 . una dilatación del 10% acrecentará el flujo en el 50% de su primer valor. Independientemente de la causa de obstrucción debe intentarse su manejo con aerosoles. Las cromonas (Cromoglicato disódico y Nedocromil sódico) son muy bien toleradas. en especial. pero tienen su indicación en los casos en que éstos estén contraindicados o en rinitis leves. RINITIS La rinitis se define como una situación de inflamación de la mucosa nasal. Existe además una presentación en polvo seco para insuflación nasal de Budesonida.4. los anticolinérgicos y.3 El Bromuro de ipratropio es muy eficaz en el control de la rinorrea. pero carece de efecto sobre la obstrucción y el prurito. por lo que pueden ser de elección en mujeres embarazadas y niños. Una vez alcanzado el control se volverá a un solo fármaco. Entonces. Dipropionato de Beclometasona. rinorrea. que una dis- minución puede ser potencialmente peligrosa. la resistencia al flujo está en función inversa al radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Mometa- sona fuorato y Fluticasona propionato.156 • Inhaloterapia • Según la ley de Poiseuille. disminuirá el flujo a 1/16 de su valor. caracterizada por la presencia de congestión nasal. otros fármacos deben ser considerados como alternativas de manejo. prurito y/o rinorrea posterior. . en las infecciosas. estimulan la producción de GMP cíclico. Aerosolterapia de la vía aérea superior • 157 Los fármacos D-adrenérgicos son muy efectivos en la disminución de la rinorrea. Descongestionante . ++/+++ .2. Fármacos útiles en la rinitis2 Medicamento Estornudos Rinorrea Obstrucción Anosmia Prurito Cromoglicato ++/+ + + . ++ nasal Bromuro Ipratropio . + ++ - . Interfieren con la adenilciclasa en la producción de AMP cíclico y. puesto que conducen a vasoconstricción por dos mecanismos: 1. . Sin embargo. - Corticoides tópicos +++ +++ +++ + Corticoides orales +++ +++ +++ ++ Antileucotrienos .2 y 10. los aerosoles no tienen utilidad. una revisión Cochrane. Tabla 10. + © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. - Antihistamínico ++ ++/+++ + . concluyó que los ensayos clínicos analizados relacionados con el uso de dos corticoides “… aportaron algunas pruebas débiles y poco confiables de la efectividad del Beconase® y de la Flunisolida usados de forma tópica intranasal para el tratamiento de la rinitis alérgica intermitente y persistente en los niños”. Aunque existe evidencia suficiente para apoyar el uso de corticoides en la rinitis.3) En las rinitis mecánicas (por ejemplo en defectos estructurales del septo).6 Esta consideración reafirma la aseveración: cada paciente es singular y su manejo debe ser estrictamente individualizado pero el tratamiento debe reconocer la fuerza de la evidencia. ++/+++ . (Tablas 10. 2. irritación química que conduce a empeoramiento y dependencia) por lo que su utilización no debe ser de más de tres días. Esta forma de rinitis causa congestión nasal intensa y se trata óptimamente dejando de usar el aerosol nasal causante del problema. los efectos secundarios derivados de su uso pueden conducir a una rinitis medicamentosa (efecto de rebote que perpetúa la sintomato- logía. La terapia con aerosoles es efectiva como adyuvante en el manejo de la rinitis. 3. Dentro de los esteroides se utilizan la Dexametasona (oral) o Budesonida nebulizada para el manejo intrahospitalario o ambulatorio del croup. El uso de ambiente húmedo aunque es usado ampliamente. Actualmente el término se refiere a una enfermedad inflamatoria subglótica. . siendo el virus parainfluenza tipo 1 y 2 el agente más frecuentemente identificado en estos casos. y la epinefrina se usa para los casos severos o para rescate. usualmente de origen viral. la Epinefrina es una amina simpaticomimética que actúa sobre los receptores D y E. Epinefrina Como se estudió en el capítulo de aerosoles E-adrenérgicos. no cuenta con evidencia suficiente que apoye su uso.158 • Inhaloterapia Tabla 10. Evidencia en el tratamiento de la rinitis2 Rinitis alérgica estacional Rinitis alérgica perenne Adulto Niño Adulto Niño Evitación alérgeno [D] [D] [D] [D] Antihistamínico oral [A] [A] [A] [A] Antihistamínico nasal [A] [A] [A] [A] Corticoide nasal [A] [A] [A] [A] Cromona nasal [A] [A] [A] [A] Anticolinérgico [A] [A] Inmunoterapia [A] [A] [A] [A] subcutánea Inmunoterapia [A] [A] sublingual Inmunoterapia nasal [A] [A] [A] CROUP El croup es un síndrome clínico agudo caracterizado por estridor inspiratorio. tos ronca o disfónica y signos de dificultad respiratoria secundarios a la obstrucción la- ríngea o traqueal. Su utilidad en la inflama- ción de la VAS se deriva de la potente estimulación D que conduce a vasoconstricción con la consecuente disminución del edema causante de la sintomatología.7 El tratamiento se basa principalmente en la administración de esteroides y epinefrina. por lo que puede utilizarse la adrenalina común (L-epinefrina) con efectos similares. Aerosolterapia de la vía aérea superior • 159 La Epinefrina racémica (ER) posee dos isómeros “d” y “L”. Figura 10. pero con importante reducción de costos y más fácil consecución. Esto lleva a la reabsorción de líquido desde el intersticio y la mejora en el edema de la mucosa laríngea.8 Aunque la respuesta a la nebulización es rápida y significativa.3. traqueitis. y su acción farma- cológica es debida a la potente acción del isómero “L” (30 veces mayor que el “d”). La evaluación inicial de la gravedad de la obstrucción de la vía aérea superior causada por el croup y la respuesta al tratamiento con aerosolterapia pueden medirse y seguirse de acuerdo a la tendencia de la escala de Westley (Tabla 10. Se ha comprobado que la L-epinefrina (1:1000) es tan eficaz como la epinefrina racémi- ca.3. lo que provoca la constricción de las arteriolas preca- pilares. disminuyendo así la presión hidrostática capilar. (Tabla 10. Por sus efectos E la indicación se extiende al broncoespasmo y la bronquiolitis. Budesonida nebulizada: 0. Las dosis de la ER y la adrenalina se describen en la Figura 10. su beneficio es temporal (60 a 90 minutos) por lo que debe considerarse la asociación de un antiinflamatorio en casos de obstrucción severa (se utiliza también la nebulización de un modulador de la respuesta inflamatoria. laringotraqueitis) y edema postextubación.5) .9 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. laringitis. Su acción consiste en la estimulación adrenérgica. Representación gráfica de la dosificación de la epinefrina racémica y la L-epinefrina (adrenalina) La Epinefrina está indicada principalmente en obstrucción de la vía aérea superior (croup. Pueden presentarse como consecuencias adversas el efecto de rebote y las manifestaciones originadas en la estimulación E-1.4) o el score de Tausig.5-1 mg). Nebulized racemic epinephrine by IPPB for the treatment of croup. 8-10: Moderado: 11-17: Severo . Am J Dis Child 1978.10 (Westley CR. Brooks JG. Cotton EK. con estetoscopio 1 En reposo. Escala de Westley modificada para valorar la gravedad del croup.4.160 • Inhaloterapia Tabla 10. 132: 484-487 Indicadores de gravedad Puntuación Estridor inspiratorio Ninguno 0 En reposo. sin estetoscopio 2 Retracciones Ausentes 0 Leves 1 Moderadas 2 Graves 3 Ventilación Normal 0 Disminuida 1 Muy disminuida 2 Cianosis Ausente 0 Con la agitación 4 En reposo 5 Nivel de conciencia Normal 0 Desorientado 5 Puntaje: 1-7: Leve. Adouble blind study. 13 Existen estudios que encuentran falta de evidencia para apoyar o refutar el uso de epinefrina nebulizada en recién nacidos. situación que suele relacionarse con la duración de la intubación y con el uso excesivo de excesiva presión para sellar el man- guito (> a 24 cmsH2O). otros reportan éxito durante su uso. aunque su utilidad parece ser adyuvante en el tratamiento con esteroides endovenosos. >8 Grave EDEMA POSTEXTUBACIÓN La intubación endotraqueal puede ser causa de un trastorno inflamatorio de la vía aérea.19. niños o adultos. principalmente localizado en el sitio en el que el neumotaponador ejerce presión sobre la mucosa traqueal.5. en los adultos las dosis múltiples de corticosteroides ini- ciadas entre 12 y 24 horas antes de la extubación parecen ser beneficiosas para los pacientes con alta probabilidad de estridor postextubación. La situación de inflamación puede prolongar los días de estancia en la UCI o puede ser causa de reintubación. conducta que generalmente se origina en la necesidad de minimizar la broncosaspiración y la extubación no programada.12 No obstante. Score de Tausig para valorar la gravedad del croup11 1 2 3 4 Severo/ Estridor No Leve Moderado ausente Entrada de Levemente Muy Normal Disminuido aire disminuido disminuido Color Normal Normal Normal Cianosis Retracciones No Escasas Moderadas Severas Conciencia Normal Decaída Deprimida Letargia Gravedad: 0-6: Leve. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Los corticosteroides intravenosos para prevenir (o tratar) el estridor después de la extubación han demostrado efectos contradictorios en recién nacidos.15-18 La Epinefrina nebulizada se utiliza ampliamente para el manejo del cuadro en adultos.14 sin embargo. Aerosolterapia de la vía aérea superior • 161 Tabla 10. 7-8: Moderada. por lo que el uso de aerosoles para el manejo de la complicación se justifica. 20 . Khemani.. M. Disponible en: http://www. niños y adultos (Revisión Cochrane traducida). 81:478-518. UK: John Wiley and Sons. Estenosis subglótica postintubación. 2009.update-software. Croup or Laryngotracheobronchitis: Treatment & Medication Emedicine from We- bmed. Markovitz. 7. [Internet]. (Traducida de The Cochrane Library. .. G. M. Segunda edición. 2006 (publicación P-GVR-6). I. M. Disponible en http://cc.org/param/rhinitis/ao11x800478o. Robinder. 70(5). 2008 Issue 3..162 • Inhaloterapia REFERENCIAS 1. Bogotá. R. 3(5). Esteroides nasales tópicos para la rinitis alérgica intermitente y persistente en niños (Revisión Cochrane traducida).aspx 12. E. Cristancho. Consultado el 02/09/2010 Disponible en: www. Tratamiento del Croup basado en la evidencia. Chichester. En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 3. M.. Alhashimi. M. L. W. B. 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El inicio de la actividad profiláctica de ambos puede requerir 4 a 6 semanas antes de hacerse evidente. eosinófilos. William Cristancho Gómez CROMONAS El Cromoglicato de sodio (CGDS) es un derivado sintético de las cromonas que posee actividad antiinflamatoria en el asma bronquial. al impedir el incremento del calcio libre intracelular. macrófagos. pero el nedocromil es capaz de inhibir la broncoconstricción no-antigénica en dosis mucho menores que las que requiere el cromoglicato. deben administrarse en forma regular. mediadores que intervienen en el desarrollo del asma.3 Probablemente la similitud de efectos de los dos fármacos se origine en las características de su estructura química. Al CGDS se le han atribuido otros mecanismos de acción. (Figura 11. Interfiere con el trasporte de la membrana celular inhibiendo la liberación de mediadores y la activación de polimorfonucleares (PMN). el bloqueo de los canales de cloro y. al igual que los corticosteroides. 11 Cromonas FT. la inhibición de la fosfodiesterasa y de la IL-4. 165 . Así mismo. Tanto el Nedocromil como el Cromoglicato disódico inhiben la degranulación de los mastocitos inducida por los antígenos. mastocitos. por ejemplo.1) Inicialmente se consideró que la actividad primaria de estos medicamentos era la estabilización de los mastocitos. Ninguno de los dos posee propiedades intrínsecas broncodilatadoras por lo que su utilidad en las crisis asmáticas es limitada. monocitos y la liberación de leucotrienos. Son agentes profilácticos y. eosinófilos. monocitos y plaquetas. pero posteriormente se identificaron efectos antiinflamatorios de gran importancia para el control y prevención de la enfermedad.2 El nedocromil inhibe in vitro la activación y la liberación de varios tipos de me- © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. se ha sugerido que inhibe el efecto de péptidos quimiotácticos de neu- trófilos. diadores de la inflamación por parte de neutrófilos.1 El nedocromil sódico (NCS) tiene un mecanismo de acción semejante al Cro- moglicato. 166 • Inhaloterapia Figura 11.) desencadenan respuestas broncoespásticas provocadas por la liberación de mediadores de las células cebadas. por lo que. no encontró diferencias significativas entre la administración de CGDS y placebo. En una amplia revisión de la literatura.8 Las guías británicas para el manejo del asma.6 y la revisión de Guevara y colaboradores encontró superioridad de los corticoides inhalados sobre el CGDS en el marco de los medicamentos controladores del asma. consideran que el uso de cromonas en adultos puede ocasionar algún beneficio y tienen buena efectividad en niños entre 5 y 12 años.9 . en la máxima disminución porcentual del VFE1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo). etc. no encontraron diferencias significativas entre el efecto del NCS y CGDS. en lo relacionado con función pulmonar. sobre adultos y niños con broncoconstricción inducida por el ejercicio. el broncoespasmo asmático podría prevenirse mediante fármacos que evitan su degranulación.1. protección completa. protección clínica o efectos secundarios. aunque su eficacia es comparativamente baja frente a los glucocorticoides pero su perfil de seguridad es favorable (Evidencia A). la actividad del sistema no colinérgico no adrenérgico. Estructura química del Cromoglicato y el Nedocromil Los estudios en pacientes asmáticos han demostrado que estímulos antigé- nicos y no antigénicos (ejercicio.5 La revisión de Wouden. específicamente. Kelly y colaboradores. No se recomienda su uso por debajo de los 5 años de edad.4 El CDS también proporciona una prevención efectiva en los casos de asma inducida por ejercicio o por epitelio de animales. en cualquier caso se debe administrar 20 minutos antes de la exposición. inhalación de aire frío.7 La Global Initiative for Asthma (GINA) recomienda el uso de CGDS o Nedo- cromil en la bronco-constricción inducida por el ejercicio. 10 Se usa comúnmente el IDM. Representación del Spinhaler. habiéndose empleado 2 a 4 veces al día. (Figura 11. El Cromoglicato sódico se administra 4 veces al día en dosis de 20 a 40 mg diarios cuando se emplea el inhalador de dosis medida (IDM) fija y 80 mg diarios al utilizar el polvo micronizado. en dosis variables entre 8 y 16 mg diarios en diversos ensayos clínicos. Se utilizó ampliamente para la administración del Cromoglicato (Intal ®) y representó en su época. con una absorción sistémica menor del 10%.3) . (Figura 11.2) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Cromonas • 167 ADMINISTRACIÓN La vía fundamental de administración de estos medicamentos es la inhalatoria. Se depositan directamente dentro de las vías respiratorias. un avance significativo en los sistemas de inhalación La dosis diaria y la frecuencia de administración de nedocromil no están completamente aclaradas. este último ocupa un lugar importante dentro de la historia de los aerosoles terapéuticos. Actualmente se utiliza ampliamente el IDM y el uso de inhalación pulverulenta mediante Spinhaler ha entrado en desuso. Este dispositivo fue uno de los pioneros en la terapia de inhalación pulverulenta. No obstante.2. Figura 11. Ilustración de un IDM de Nedocromil (Tilade®) EFECTOS ADVERSOS Debido a la mala absorción de estos fármacos. ocasionalmente produce cefalea y náuseas. . los efectos adversos son mínimos y se limitan generalmente a los sitios de deposición. sibilancias y edema laríngeo.12 Además. es necesario compararla directamente con los corticosteroides inhalados para establecer si el control del asma es similar.11 Figura 11. Dos ensayos a largo plazo no mostraron efectos consistentes sobre los resultados de las pruebas de función pulmonar. especialmente en el asma leve.3. El Nedocromil sódico se asocia con un perfil de seguridad muy bueno. broncoespasmo. sin efectos secundarios adversos significativos a corto o largo plazo. Son poco comunes los efectos adversos graves. Se han informado algunos casos de infiltración pulmonar con eosinofilia y anafilaxis. se han descrito resequedad bucal.168 • Inhaloterapia Un número limitado de estudios pequeños ha mostrado que el Nedocromil mejora la función pulmonar y la sintomatología del paciente asmático. Todavía no está claro si el Nedocromil debe situarse junto con los otros tratamientos del asma en niños. el principal problema es su sabor amargo. mientras que varios ensayos pequeños a corto plazo mostraron beneficios en estas medidas. opresión torácica. El principal efecto indeseado del Cromoglicato es la tos que provoca el polvo micronizado. En el caso de Nedocro- mil. irritación de la garganta. Aunque el Nedocromil puede tener ventajas sobre los corticosteroides inhalados en cuanto a los efectos secundarios. . En resumen. estos agentes modifican las fases inmediata y tardía de la reacti- vidad bronquial. son excretados sin modificaciones por la orina y la bilis en proporciones prácticamente iguales. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Luego de 15 minutos de la inha- lación. pueden detectarse cifras máximas en el plasma y la excreción comienza después. También previenen el asma inducida por el ejercicio. como lo evidencia el bloqueo de ambas fases de la broncocons- tricción inducida por alergenos y también pueden interrumpir la migración de los eosinófilos al sitio de la inflamación y disminuir su número o productos de éstos en las vías respiratorias. La vida media de eliminación después de la administración intravenosa es de unos 20 minutos. al grado que la vida media de eliminación (biológica) varía de unos 45 hasta 100 minutos. Cromonas • 169 ELIMINACIÓN Una vez absorbidos estos fármacos. 170 • Inhaloterapia REFERENCIAS 1. Gómez, C. C. A., Cisneros, G. 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En primer lugar, el paciente deja de ser parte activa de la terapia, es decir, su colaboración ya no es tan importante como puede serlo cuando se le solicita su participación con los inhaladores MDI (Metered Dose Inhaler). Se- gundo, el terapeuta debe conocer las particularidades de la inhaloterapia relacionadas con el ventilador mecánico (algunos pueden dañarse con la inhaloterapia, otros requieren un flujo de gas diferente al del ventilador, otros tienen la opción de inhaloterapia con pulsar un botón en el panel de control) y, en igual medida, el modo ventilatorio en el que el paciente se está manejando (por ejemplo, un paciente con broncoespasmo severo que deba ser puesto en modo de presión controlada por © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. presiones elevadas en vía aérea y riesgo de volubarotrauma, puede llegar a recibir dosis diferentes del medicamento respecto a otro paciente que se pueda manejar con modos controlados por volumen). Las indicaciones para inhaloterapia en ventilación mecánica pueden diferir de las convencionales y pueden ser más amplias. Algunos pacientes tendrán que ser sometidos a ventilación mecánica por crisis asmáticas severas o status asmaticus, exacerbaciones agudas de EPOC con falla respiratoria que empeora. En estos casos, la indicación de inhaloterapia es evidente; sin embargo, existen otros escenarios clínicos diferentes a la obstrucción de vías aéreas que pueden requerir de inhaloterapia. En general, los medicamentos utilizados en inhaloterapia son los anticolinérgicos, los E-agonistas, los esteroides y algunos otros, tales como la solución salina (aerosolterapia blanda), Furosemida, Surfactante, Adrenalina racémica, etc. Algunas mezclas de gases (helio y oxígeno), aunque no propiamente consideradas como inhaloterapia, deben mencionarse como parte del armamentario en terapia respiratoria. 171 172 • Inhaloterapia La farmacología de estos medicamentos se revisa en otro capítulo. Baste mencionar que cada uno de ellos tiene indicaciones precisas, efectos adversos y contraindicaciones que deben tenerse en cuenta cuando se está empleando esta terapéutica. HUMIDIFICACIÓN DE LOS GASES INSPIRADOS Aunque la humidificación de los gases inspirados a temperatura precisa no es propiamente parte de la inhaloterapia, debe hacerse énfasis en este punto, especialmente en el paciente sometido a ventilación mecánica, en el cual la intervención terapéutica (intubación, etcétera) ocasiona alteración de los mecanismos naturales de optimización de las condiciones de la mezcla inhalada. En condiciones normales, a la mezcla de gases inhalados se le agrega temperatura y humedad cuando ésta va pasando por nariz y vía aérea superior, de manera que al llegar a la vía aérea inferior la mezcla gaseosa lo haga a temperatura corporal y saturada de vapor de agua. Cuando el paciente se somete a ventilación mecánica esta acción natural se pierde. El objetivo de humidificar artificialmente los gases entregados por el ventilador es doble: prevenir el desecamiento de la vía aérea, previniendo las complicaciones derivadas de ello, y optimizar la funciona- lidad del aparato mucociliar, evitando la retención de secreciones. El acondicionamiento del gas a medida que se mueve por la vía aérea hacia los pulmones es un proceso gradual. Durante la respiración en reposo, el gas inspirado alcanza 30°C, 95% de humedad relativa y 29 mg de agua por litro de gas en la traquea superior. Esto cambia a 34°C, 100% de humedad relativa y 38 mg de agua en la traquea inferior.1, 2 La mayor ganancia de temperatura y humedad se ocasiona en la nasofaringe, pero la mezcla no obtiene la temperatura corporal hasta que llega a la cuarta o quinta generación bronquial (llamado punto de saturación isotérmica). Cuando se intuba un paciente, los gases medicinales se entregan directamente a la tráquea inferior. En estas condiciones, se pierde todo el calentamiento y humidifi- cación que normalmente se tiene a esta altura de la vía aérea, resultando en pérdi- das calor y humedad desde la tráquea inferior hasta los bronquios subsegmentarios y en daño a la mucosa y al aparato mucociliar.3, 4 FACTORES QUE AFECTAN LA ENTREGA DE AEROSOLES Para que un aerosol produzca su efecto terapéutico debe ser depositado en el sitio preciso del árbol traqueobronquial. Los broncodilatadores deben llevarse hasta la vía aérea y algunos medicamentos deben ser llevados hasta el parénquima pulmo- Inhaloterapia en ventilación mecánica • 173 nar. Los factores que afectan la penetración y deposición del medicamento son dependientes de las propiedades físicas del aerosol (tamaño de las partículas), el tipo de dispositivo o generador de entrega, la presencia de vía aérea artificial, factores relacionados con el ventilador mecánico (el modo ventilatorio) y aquellos dependientes del paciente (grado de permeabilidad de la vía aérea). Propiedades físicas de las partículas Del tamaño de la partícula (MMAD en inglés, Mass Median Aerodynamic Diame- ter, hace referencia a que, respecto a una partícula específica, el 50% de las otras tienen diámetros mayores que ella y el 50% restante tienen diámetros menores) depende que ésta se deposite más o menos profundamente en el árbol traqueobronquial: más de 5 micrones no penetran la vía aérea, aquellas con MMAD entre 2 y 5 micrones se depositan en la vía aérea, entre 0.8 y 2 micrones en el alvéolo y aquellas menores a 1 micrón tienden a regresar y ser exhaladas.5 La forma de las partículas (gotas o esferas) condiciona la aerodinámica de la entrega del aerosol. Actualmente se está experimentando con partículas sólidas en forma de aguja, lo cual haría más fácil su penetración al pulmón. Otras características físicas que afectan la entrega del aerosol son la impac- tación inercial (la inercia hace que la partícula siga moviéndose, impactándose contra la superficie de la vía aérea y depositándose entre mayor tamaño, presencia de flujos altos o turbulentos, mayor la impactación inercial), la sedimen- tación gravitacional (al disminuir o cesar el flujo de gases inhalados, la inercia se pierde, haciendo que las partículas se depositen), colisión de partículas con coalescencia y depósito de las mismas. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Tipo de generador del aerosol Los generadores de aerosol utilizables en ventilación mecánica pueden ser el micronebulizador y los MDI. Algunos estudios expresan que hasta la marca del nebulizador influye en la penetración del medicamento.6 El micronebulizador debe tener un flujo de gas que lo propulse (de 6 a 8 lts/min); flujos menores generan partículas más grandes y flujos mayores partículas menores, pero acortan el tiempo de nebulizado, aumentando las pérdidas en la fase espiratoria. Debe tenerse en cuenta que algunos ventiladores antiguos (Siemmens Servo 900) pueden dañarse (transductor de flujo espiratorio) si no se protege el circuito con un filtro. Cantida- des pequeñas de diluyente en el micronebulizador (menos de 3 mililitros) hacen que no llegue suficiente medicamento a la vía aérea baja,6 ya que queda mucho volumen muerto atrapado en el reservorio, que no puede ser nebulizado. El MDI debe ser batido y calentado antes de su aplicación para que no haya se- paración entre el medicamento y el propelente. Igualmente, se recomienda aplicar 174 • Inhaloterapia al comienzo de la inspiración con el objetivo de poner más aerosol al frente del volumen inspirado (algunos investigadores mencionan que las unidades alveolares de llenado tardío quedarían sin suficiente cantidad de aerosol; sin embargo, se des- conoce la importancia clínica de esta afirmación). Vía aérea artificial El diámetro del tubo endotraqueal, la presencia de secreciones en el mismo con el aumento de resistencia generado, el material del tubo endotraqueal o traqueosto- mo (cloruro de polivinilo o silicona) y la carga electrostática generada en las paredes del tubo al estar seco o húmedo, pueden influenciar la deposición de aerosol en el tubo.7, 8 Factores relacionados con el ventilador9, 10 El modo ventilatorio hace que se afecte la deposición del aerosol: modos espontá- neos favorecen la deposición de partículas más profundamente en el pulmón. En general, se acepta que ésta se favorece con flujos inspiratorios lentos, grandes vo- lúmenes corrientes y cuando se hace pausa al final de la inspiración. La frecuencia respiratoria rápida ocasiona tiempos inspiratorios cortos con aumento de flujo y turbulencia, lo cual disminuye la entrega efectiva del aerosol. Cada fabricante de ventiladores mecánicos tiene sofisticados algoritmos para el manejo del nebulizador por parte del ventilador. Así, en algunos sólo las respiraciones mandatorias permiten el inicio del nebulizador. Cuando se necesita un flujo externo para disparar el nebulizador, algunos ventiladores tienen dificultad para efectuar su disparo, obligando al paciente a incrementar el esfuerzo inspiratorio, y se altera el monitoreo del volumen, sobreestimando el volumen corriente actual. Factores relacionados con el paciente El mecanismo de obstrucción de la vía aérea (moco, broncoespasmo o mecánica) así como la severidad de la misma, disminuyen la permeabilidad del árbol traqueobronquial haciendo que la penetración del medicamento disminuya. La presencia de hiperinflación dinámica (auto PEEP) y la asincronía entre el paciente y el ventilador producen similares resultados. Clínicamente es difícil establecer cuales regiones pulmonares están sufriendo de pobre ventilación, baja distensibildad o tienen tapones de moco. Sin embargo, es lógico suponer que a estas zonas llegará menor cantidad de aerosol. 2) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 12. Arriba se observa el dispositivo conectado a la línea inspiratoria. Los medicamentos empleados en esta forma incluyen prácticamente todos los anticolinérgicos. (Figura 12. Estos deben prepararse con agua estéril o solución salina más la dosis de medicamento. El MDI consiste en un recipiente para el medicamento en solución o suspensión. una válvula dosificadora y un propelente que usualmente es una mezcla de clorofluorocarbonos.1.1) Los micronebulizadores emplean un sistema de acople a la rama inspiratoria del circuito del ventilador. El recipiente debe calentarse a temperatura corporal y agitarse vigorosamente antes de la aplica- ción del número de “puffs”. hasta un volumen de alrededor de 5-6 mililitros. Representación de dos formas de administrar aerosoles con MDI. Sobre la rama inspiratoria del circuito del ventilador se inserta un adaptador en el cual se aplica el MDI. (Figura 12. Inhaloterapia en ventilación mecánica • 175 GENERADORES DE AEROSOLES Los MDI se emplean por el terapeuta con base en horarios preestablecidos o a necesidad. betamiméticos y esteroides. Algunos ventiladores antiguos requieren de un flujo paralelo de aire u oxígeno para activar el micro. Este flujo debe estar entre 6 y 8 litros/minuto con el fin de lograr la máxima efectividad: flujos menores producen partículas mayores y disminuyen la cantidad final de medicamento depositado en la vía aérea. Abajo el dispositivo conectado a la entrada del tubo endotraqueal . Volúmenes más pequeños hacen que la dosis de medicamento depositado disminuya por el volumen residual que queda en el micro y en la tubería. 176 • Inhaloterapia Por años se ha discutido cual de los dos sistemas es mejor. . alrededor del 10% de la dosis entregada se deposita en la vía aérea. Representación del micronebulizador interpuesto en la línea inspiratoria con un adaptador en T. Para ambos sistemas existen algunas recomendaciones precisas. Quizá el mejor de estos aditamentos es la cámara espaciadora. En algunos modelos se requiere suministro de gas desde una fuente diferente MANIOBRAS PARA INCREMENTAR EL DEPÓSITO DE AEROSOL EN PACIENTES CON VENTILACIÓN MECÁNICA Algunas maniobras pueden ser útiles para facilitar el mayor depósito del aerosol profundamente en el pulmón. la más importante de ellas es que el punto en el cual se debe adaptar el sistema al circuito esté alrededor de los 30 centímetros de la Y. Lo importante en su empleo es la observación de la respuesta del paciente. Sin embargo.11. arritmias. etcétera). En ambos casos. hipokalemia. cámaras espaciadoras. debe tenerse en cuenta que muchos de estos pacientes tienen condiciones clínicas que podrían empeorar si estas maniobras se efectúan al pie de la letra. con bajos flujos inspiratorios. permitir un tiempo pruden- cial entre aplicaciones (un minuto aproximadamente entre cada una en los MDI) y la acuciosa vigilancia de aparición de efectos colaterales y toxicidad (taquicardia. desaturación. • Emplear ondas desacelerantes en vez de ondas cuadradas. 12 Los aditamentos empleados para la inhaloterapia (codos.2. • Usar volúmenes corrientes altos (500 ml).) han sido objeto de múltiples y fatigantes estudios clínicos y de laboratorio.13-15 Figura 12. etc. La fuente de poder es un flujo auxiliar proveniente del ventilador. sobre la rama inspiratoria. con la cual se producen mayores volúmenes respirables del aerosol. temblor. Y. 17 Sus efectos colaterales más importantes son la taquicardia (cronotropismo positivo). lo que sirve como cámara espaciadora. disminución de presiones inspiratorias y mejoría en las curvas de monitoreo respiratorio. Inhaloterapia en ventilación mecánica • 177 • Incrementar el tiempo inspiratorio. Fenoterol. • Coordinar la nebulización con la fase inspiratoria del ventilador. . hipokalemia e hipomagnesemia (cambios compartimentales) y efecto diurético moderado. Sin embargo. Al- © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. con el fin de recolectar especímenes de esputo. debe recordase que ésta produce inhibición del aparato cilioescalar. Una revisión de la Cochrane library reporta más de 150 publicaciones sobre betamiméticos en pacientes asmáticos en ventila- ción mecánica. La mayoría de los estudios efectuados a través de los años demuestran su efecto broncodilatador. etcétera). La dosis de estos es muy variable entre los estudios. asma. La Terbutalina. incluyen pocos pacientes y con diversidad de patologías (EPOC. • Emplear inspiración espontánea en lo posible. lo cual hace difícil su correcta interpretación epidemiológica. SDRA. ALGUNAS CONSIDERACIONES SOBRE LOS MEDICAMENTOS EMPLEADOS EN INHALOTERAPIA Y VENTILACIÓN MECÁNICA Aerosoles blandos Se han empleado el agua y diversas concentraciones de solución salina. • Aumentar la dosis del aerosol para disminuir las pérdidas por humidificación ya que el humidificador reduce el depósito de aerosol hasta en un 40%. La eficacia de uno y otro varía. así como la aparición de efectos colaterales. evidenciado por la disminución de la resistencia en la vía aérea.16 • Retirar las narices artificiales y poner el nebulizador a más o menos 30 centíme- tros del tubo endotraqueal. Simpaticomiméticos Son los broncodilatadores más utilizados. La gran mayoría de publicaciones tenían problemas metodológicos e incluían pocos pacientes. El empleo de agua cayó en desuso desde que los fabricantes de ventiladores comenzaron a incluir sistemas de humidificación y temperatura en los mismos. • Emplear pausa inspiratoria. el lavado broncoalveolar definitivamente recoge especímenes más confiables que el esputo inducido. La solución salina hipertónica al 3% aún se emplea como secretagogo y estimulante de la tos. además de que. Esta publicación concluye que no hay pruebas a favor o en contra para los betamiméticos en asmáticos intubados o en ventilación mecánica. buterol. más que modos asistidos o controlados. Metaproterenol. Salbutamol y Salmeterol son algunos ejemplos de estos medicamentos. en menor medida en la EPOC. especialmente los aminoglicósidos. cirugía cardiovascular. reportándose mejoría transitoria de la mecánica pulmonar. Sin embargo. Sin embargo. Su empleo disminuye la produc- ción de moco en el árbol traqueobronquial. Serra- tia y Enterobacter. Algunos han encontrado que las concentraciones alveolares son adecuadas y que logran erradicar bacterias tan agresivas como la Pseudomona aeruginosa.20 Esto suscitó el interés en su empleo en adultos con broncoespasmo de diferentes etiologías. genera menos cronotropismo positivo y no ocasiona cambios iónicos compartimentales. lo cual lo hace de elección en pacientes cardiópatas. han sido estudiados en pacientes con fibrosis quística con resultados satisfactorios como terapia preventiva y de mantenimiento. Esteroides La utilidad de los esteroides en el asma y. Sin embargo.21 . los resultados de los estudios efectuados en pacientes críticos con ventilación mecánica no son concluyentes y. inmunosupresión. por el contrario. La N-acetil cisteína es un mucolítico que se ha empleado en aerosolterapia. Sin embargo. su uso se ha ampliado y existe un número creciente de estudios sobre su utilización en hipertensión pulmonar asociada a cardiopatías congénitas. La Ribavirina se emplea en niños con alto riesgo de neumonías por virus sincitial respiratorio (prematurez. lo cual podría ser perjudicial en algunas instancias clínicas. podrían favorecer la colonización de la vía aérea por hongos y bacterias resistentes.178 • Inhaloterapia Anticolinérgicos El Bromuro de ipratropium es un ejemplo de estos. 19 La Furosemida se ha empleado en niños pretérmino con enfermedad pulmonar crónica en desarrollo a 1 mg/kg nebulizada. con resultados poco satisfactorios. hizo que se empezaran a utilizar en forma de aerosoles para estos estados clínicos. Su efecto broncodilatador es menor que el de los E-miméticos y de aparición más tardía. Su efecto irritante sobre la vía aérea puede resultar en broncoespasmo severo. Otros medicamentos Los antibióticos. y transplante cardíaco o pulmonar.18. en otras situaciones los resultados no son concluyentes. con resultados contradictorios. El óxido nítrico se utiliza con resultados contradictorios en el manejo de hiper- tensión pulmonar secundaria al SDRA. cardiopatías congénitas). Inhaloterapia en ventilación mecánica • 179 REFERENCIAS 1. Dery, R. The evolution of heat and moisture in the respiratory tract during anaesthesia with a non-rebreathing system. Can Anaesth Soc J 1973; 20: 296-309. 2. Ingelstedt, S. Studies on the conditioning of air in the respiratory tract. Acta Oto-Laryngolo- gica 1956; Suppl 130: 3-80. 3. Puchelle, E., Zahm, J., Jacquot, J., Pierrot, D. Effect of air humidity on spinability and trans- port capacity of canine airway secretions. Biorheology 1989; 26: 315-322. 4. Horstmann, G., Iravani, J., Norris, M. G., Richter, H. Influence of temperature and decreased water content of inspired air on the ciliated bronchial epithelium. A physiological and elec- tron microscopical study. Acta Otolaryngol 1977; 84: 124-131. 5. Rodrigo, G., Rodrigo, C. Tratamiento inhalatorio en la crisis asmática severa. 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C., en el papiro de Ebers existen recomendaciones del uso de aspiración de vapores a través de tubos de caña de resina, mirra y dátiles. Luego en el siglo II d. C. el médico Antilo, refiere el uso de aspiraciones de azufre, aristoloquia, abetos y azufre con la inten- ción de movilizar y expulsar las mucosidades bronquiales. Solamente se reportan en el siglo XVIII aparatos para inhalar a través de tubos flexibles de cuero y tubos de marfil. Auphan, médico francés, establece en 1849 la sala “vaporarium” y en 1856, Sa- les-Girons crea un pulverizador de líquidos medicinales puesto en práctica hasta 1932 por Gray y Peterson con la denominada aerosolterapia a través de la cual se © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. generaba una dispersión aérea estable con partículas líquidas o sólidas muy finas. Es así como la fisioterapia respiratoria más allá del drenaje postural, la tos asistida, las técnicas de espiración forzada y las ondas de choque, han implementado el tratamiento antibiótico inhalado con el objeto de alcanzar concentraciones en- dobronqueales mayores de los fármacos y así disminuir los efectos secundarios de los antimicrobianos. En los últimos años se han estudiado más las infecciones respiratorias agudas y crónicas con producción elevada de secreciones, que no solamente dificultan el transporte mucociliar sino que también causan la disfunción progresiva del pulmón generando un círculo vicioso que perpetúa los procesos de colonización y reinfección. La terapia inhalada se ha convertido en un mecanismo de administración de fármacos para actuar sobre la vía aérea y el pulmón, consiguiendo básicamente la actuación directa sobre el órgano a tratar, la administración de dosis pequeñas de medicamento y alta eficacia y máximo efecto terapéutico en tiempo corto. 181 182 • Inhaloterapia FISIOPATOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA Desde el punto de vista anatómico la nariz, boca, nasofaringe, orofarige, hipofarin- ge y hasta la laringe se convierten en la primera cavidad receptora de aire con ex- tensiones directas a senos paranasales, trompas de Eustaquio y a nivel inferior con proyección a la tráquea; en este contexto existe un primer intercambio encargado de mantener la temperatura del aire, humidificarlo y a través de sus epitelios de recubrimiento generar absorción de partículas activas, atrapar sustancias inertes y microorganismos especialmente a través de su tejido linfático extenso constituido por el anillo de Waldeyer. La disfunción epitelial de los senos paranasales de pacientes con Fibrosis Quís- tica (FQ) trastorno genético recesivo con patogénia molecular y a nivel de órganos compleja y variable, concomitante con la aparición de pólipos nasales, determina que la sinusitis subaguda o crónica se convierta en una dificultad terapéutica importante; la flora microbiológica de estas sinusitis no necesariamente refleja la flora del esputo expectorado. La interacción de los defectos entre el transporte de íones (menor secreción de cloro y mayor absorción de sodio) presentes en la FQ desencadenados por la deficiencia del Regulador Transmembrana de la FQ (RTFQ) afectan la composición y volumen de las secreciones que tapizan la superficie del tracto respiratorio, conduciendo a una disminución de la depuración del moco dependiente de las cilias y propulsada por la tos, esta falta de depuración se considera un factor importante para la persistencia de colonización e infección por S. aureus y Pseudomonas, aparentemente una infección primaria deteriora el epitelio favoreciendo la mayor adherencia microbiana posterior; estos exoproductos bacterianos implicados en la destrucción epitelial incluyen lipopolisacaridos, la exotoxina A y un rhamnolípido asociado a la pared celular de la P. aeruginosa. El epitelio de recubrimiento del tracto respiratorio tanto superior como inferior más las estructuras adyacentes del oído medio, senos paranasales, zona posterior de las fosas nasales es de tipo cilíndrico ciliado pseudoestratificado; cada una de estas células ciliadas se compone de 200 cilios de 5 a 6 micras de longitud, y cada cilio se forma a su vez de microtúbulos agrupados en dupletas formando un círculo alrededor de un panel central; las dupletas se conforman por proteínas estructurales de Tubulina que se encargan de ejecutar enlaces entre dupletas periféricas con la proteína Dineina que determinan el movimiento ciliar al actuar como ATPasa; el movimiento ciliar tiene 2 fases, una efectiva que se encarga de propulsar y la otra de recuperación en la que el cilio vuelve a su posición inicial, con frecuencias de batido alrededor de 1 000 a 1 500 veces por minuto. Este proceso básico es fundamental para una adecuada limpieza de las vías aéreas. Sin él, las secreciones se condensan y obstruyen los conductos aéreos efecto notable en patologías congénitas como el síndrome de Kartagener en el cual se termina favoreciendo la colonización e infección respiratoria. Antibióticos inhalados • 183 En general en los procesos inflamatorio de la mucosa se genera edema con agru- pamiento de polimorfonucleares como respuesta a las interleukinas 6 y especialmente la 8 favoreciendo una superficie mayor y una extensa área para el cambio de sustancia proinflamatorias, microflora saprofita, microorganismos colinizantes, infección, sobreinfección e infección crónica. Por otro lado los agentes quimiotácticos tanto bacterianos como aquellos de pro- ducción local (metabolitos del ácido araquidónico) perpetúan la presencia de células inflamatorias polimorfonucleares las cuales, a su vez, producen enzimas como la elastasa, deletérea para las estructuras de soporte de la vía aérea destruyendo receptores inmunológicos, lo que lleva a disfunción inmune, además de un estimulo antigénico crónico producto de la infección persistente que terminan con el daño de la pared de la vía aérea. El otro gran grupo de patologías que favorecen la aparición de infecciones recurrentes respiratorias tanto altas como bajas a las cuales se enfoca el manejo coadyuvante de antibióticos inhalados, está conformado por la EPOC, lesiones bronquiectásicas, sinusitis, tuberculosis y enfermedad por VIH. En la EPOC, la bronquitis crónica se configura como un trastorno en el que existe tos y una cantidad excesiva de moco en la vía aérea traqueobronquial, que no se debe a otras enfermedades específicas como bronquiectasias, asma o tuberculosis. Un componente obstructivo al flujo de aire es el dato predominante que configura el diagnóstico; el enfisema con frecuencia coexiste con la EPOC aunque el diagnóstico es de orden anatómico. Los factores que se correlacionan con la aparición de EPOC son el tabaquismo, la deficiencia de D-1 antitripsina, la infección (viral o bacteriana), la inhalación de tóxicos (polvo o humo) y alergenos que provocan respuestas inmunes; los pacientes con EPOC presentan incremento en el número de células caliciformes secretoras de moco hasta el punto de cambiar el epitelio en su mayor porcentaje a este tipo celular. Se favorece además © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. la hipertrofia de glándulas mucosas en los bronquios de mayor tamaño; éste cambio proporcional de mayor número de células mucosas con respecto al grosor de la pared bronquial es el denominado índice de Reid el cual se encuentra elevado en este tipo de enfermedades. La repuesta de un bronquio expuesto a irritación persistente es la mayor producción de secreciones, lo que expone los receptores sensibles al estiramiento y el aumento de neuropéptidos que desencadenan broncoespamo y tos. En el contexto de lo expuesto hasta ahora, existen diversas patologías asociadas a infecciones recurrentes de las vías aéreas en las cuales se pueden usar los antibió- ticos inhalados, (Tabla 13.1) entraremos a revisar las dos patologías más frecuentes en los que puede, con mayor evidencia, usarse el manejo antibiótico nebulizado: con cepillo protegido para asegurar la sensibilidad del estudio. de anti- bióticos con la intención de mantener una concentración mínima inhibitoria y en algunos el efecto postantibiótico deseado. por lo cual ha ganado auge el uso de la inhaloterapia tratando de obtener mayor concentración en el tejido pulmonar. Los gérmenes más aislados incluyen Staphylococus aureus.184 • Inhaloterapia Tabla 13.1. Myco- bacteria o Pseudomonas cepacia. anticolinérgicos . o complicaciones asociadas como la insuficiencia cardíaca o la hiperreactividad de la vía aérea. menores efectos adversos sistémicos. Es de anotar que la terapia antibiótica es uno de los puntales en el tratamiento de la infección en pacientes con FQ. acción mucolítica y minimizar la viscosidad del moco. Las infecciones graves requieren la utilización de dosis más altas. Este último microorganismo se aísla más frecuentemente en los pacientes que han sido sometidos a tratamientos antibióticos repetidos. el aumento en la producción de moco. la pérdida de peso y la dificultad respiratoria progresiva. Los otros objetivos incluyen mejorar la bronco constricción con agonistas E-2-adrenérgicos. efecto antiinflamatorio mejorando la obstruc- ción de la vía aérea y convirtiéndose en coadyuvante de un tratamiento oral o endovenoso. Situaciones clínicas asociadas a infecciones recurrentes de las vías aéreas en las cuales se usan con frecuencia los antibióticos inhalados Situación Clínica Fibrosis Quística Bronquiectasias asociadas a EPOC Enfermedad ciliar (síndrome de Kartagener) Profilaxis de infecciones respiratorias por hongos Profilaxis de infección por Pneumocystis carinni Bronquitis crónica Fibrosis quística (FQ) En esta enfermedad genética debe generarse como alerta la exacerbación de la tos. orales y endovenosas. Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa. lo que de alguna manera también favorece la aparición de efectos adversos en especial nefro y toxicidad. Los períodos de infecciones respiratorias en estos pacientes son frecuentes y además del manejo de soporte con fisioterapia respiratoria y técnicas para drenaje. se debe tener en cuenta el uso de antibióticos dirigidos según cultivos cuantitativos y antibiogramas tomados especialmente por métodos de lavado broncoalveolar. Cuando no se observa respuesta alguna al tratamiento antibiótico deben descartarse infecciones producidas por agentes como Aspergillus fumigatus. y aumento de morbilidad. F. el tercer objetivo está en el manejo de las bronquiectasias para las cuales los antibióticos han mostrado ser eficaces en el manejo de la Pseudomona aeruginosa. Kerem. Antibióticos inhalados • 185 inhalados y algunos antiinflamatorios como esteriodes. en este caso el tratamiento propuesto incluye la administración prolongada de antibióticos inhalados para impedir el proceso de infección. De igual manera la Pseudomona se convierte en un predictor del deterioro de la función pulmonar. Se ha podido evidenciar cómo una terapia dirigida con cultivos en modelos de inhaloterapia cíclica disminuye los períodos de exacerbación. otros ensayos incluyen el uso de inhibidores específicos de la elastasa e inhibidores de la D-1 proteasa. de forma precoz su empleo puede generar impacto sobre el riesgo de muerte. La formación de BQ favorece la presencia de población bacteriana con expecto- ración purulenta persistente. tratar las infecciones que produzcan exacerbaciones y tratar la obstrucción bronqueal. aclaramiento ciliar. estas hacen parte del proceso final de enfermedades que inicialmente alteran los mecanismos del sistema mucociliar. disminuyendo la carga bacteriana. Ibuprofeno. et al (1992). Bronquiectasias asociadas a EPOC (BQ) Las bronquiectasias constituyen dilataciones anormales irreversibles de bronquios y bronquiolos por destrucción del componente elástico y muscular de su pared. la retención de secreciones y colonización bacteriana crónica con la consecuente producción de inflamación. infección respiratoria repetitiva y alteración sistémica con respuesta inflamatoria. lo que conlleva a más infección y a más daño tisular. de igual manera cada vez se hacen más ensayos clínicos con ADNasa humana recombinante en aerosol. el antibiótico a elegir dependerá del cultivo y el antibiograma. reduciendo la viscosidad del moco y mejorando el flujo aéreo. Los microorganismos más involucrados en la aparición de las BQ incluyen Haemophilus influenzae. al mejorar la disfunción respiratoria y los períodos expuestos a sépsis graves. y el deterioro de la función pulmonar. sobrecolonización y. Pseudomonas aeruginosa. los períodos prolongados de antibiótico están sujetos al control de la sépsis y la disminución del moco. inflamación. astemia y/o pérdida de peso configuran los cuadros de infección bronquial crónica. peor calidad de vida. El cuarto objetivo estará dirigido a manejar el déficit de D-1 antitripsina administrándose por vía intravenosa o por vía inhalatoria. . Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumo- naiae. alteración en el © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. si bien es cierto que existen reportes en los cuales la resistencia bacteriana puede verse aumentada. pero este manejo también incluye facilitar la eliminación de secreciones. tiempo de hospita- lización. lo cual ha sido materia de debate en la literatura de C. el volumen de moco. la cual sirve como mucolítico descomponiendo el ADN del esputo. el impacto sobre la función pulmonar y el aumento en los efectos adversos (disnea. • Disminución de colonias en especial para Pseudomona aeruginosa lo que favorece en reducir la incidencia de nuevas agudizaciones. Aspergillus fumigatus. por lo tanto es aconsejable tomar material suficiente y dirigir el diagnóstico micro- biológico ante la sospecha de gérmenes anaerobios. inmunocompromiso por cáncer y VIH). por lo cual tampoco se hacen susceptibles con tratamiento con anti- biótico. Entre los gérmenes más frecuentemente involucrados se encuentran: Staphyli- coccus aureus. ya que esto permite enfocar el tratamiento inicial hasta obtener crecimiento de los cultivos. sobrecoloni- zación. su cultivo puede producir crecimiento de gérmenes lo que debe interpretarse como colonización normal y no necesariamente ser el producto de una infección. sibilancias. por eso es necesario tener en cuenta que el laboratorio realice siembras por agotamiento con reportes sólo de floras predominantes.186 • Inhaloterapia Se puede plantear con base en los trabajos dirigidos a pacientes con BQ diferentes a las producidas por fibrosis quística. y otras especies de microorganismos menos frecuentes como Pseudomona cepacia. y siempre correlacionarlos con la clínica para tratar infecciones y no solamente cultivos positivos. Micoplasma pneumoniae y Mycobacterias. . solicitar su reconocimiento. sobreinfección y resistencia bacteriana (desnutrición. MICROBIOLOGÍA Es prioritario establecer una relación de causa-efecto que permita dirigir la apre- ciación clínica y bacteriológica de la potencial enfermedad de la vía respiratoria en asociación con un proceso infeccioso. • Existe mejoría clínica significativa tanto en la calidad de vida como en el núme- ro y día de ingreso hospitalario. tos. de igual manera se tiene como premisa que las muestras de sitios colonizados comprobaran colonización. es necesario además enviar muestras lo más pronto posible al laboratorio y transpor- tarlas y almacenarlas correctamente. disconfort torácico). imprescindible la implementación de cultivos cuantitativos y un examen directo (Gram). por lo cual es imprescindible entender que los exámenes de laboratorio son útiles en la medida en que son capaces de modificar la probabilidad de tener una enfermedad tanto en términos de probabilidad pretest hasta incluso confirmarla en un 100% o descartarla. • Se ha cuestionado el incremento variable en la aparición de resistencias. Haemophilus influenzae. Entonces. Muy seguramente si obtenemos muestras de saliva y moco bronquial en un individuo normal. se hace imprescindible el conocimiento de la flora saprofita del paciente y las condiciones que favorecen el comportamiento agresivo y virulento que desencadena infección. Pseudomona aeruginosa. quedando así pocas moléculas de tratamiento como el linezolid o combinaciones de medicamentos con Trimetropin sulfa-clindamicina-eritromicina-teiclopanina-daptomycina-dabavancin. de estos lugares se disemina contaminando cualquier zona del organismo o se transfire a otras personas por contacto interpersonal. por aerosoles o directo. • Por tolerancia a la acción bactericida de los antibióticos betalactámicos. piel. Eritro- micina. Lincomicina y Clindamicina. también asociado a una girasa alterada y a mecanismos de reflujo se describe la resistencia a fluoroquinolonas. Muchos seres humanos serán colonizados por estafilococo intermitentemente conservando el germen en nasofaringe. poco después de la aparición de la penicilina G se obtuvieron cepas resistentes que producían betalactamasas (penicilinasa) que inactivan el antibió- tico. etc. Especialmente en Japón y Estados Unidos se describen casos de S. aureus posee diferentes mecanismos para ejercer resistencia a los antibacte- rianos y mas del 20% son resistentes a los agentes antibióticos usados como. Induce la reacción de Shwartzman local. lo que permitió el desarrollo de moléculas sintéticas penicilinasa-resistentes como la Meticilina. Crecientemente se reportan cepas resistentes a los aminoglucósidos y a la rifampicina que es un agente antiestafilococcico muy activo y que no puede usarse como monoterapia dada su alta tasa de mutación. el componente básico de la pared celular es el péptido glucano que le confiere estabilidad y le da otras propiedades biológicas como la atracción de polimorfonucleares.5 a 1. y actividad de tipo endotoxina. Antibióticos inhalados • 187 Staphylococcus aureus El estafilococo es una bacteria no esporulada muy resistente que sobrevive en muchas condiciones ambientales no fisiológicas.7 μm formando colonias bien definidas y betahemolíticas. Sir Alexander Ogdson lo describió como un germen dispuesto en racimo de uvas. vagina. aureus Vancomicino-resistentes. • Mediada por betalactamasas. o preservarse en fomites. • Resistencia intrínseca (meticilino-resistencia) SAMR. sin embargo este fármaco se convierte en la herramienta más fuerte para usarse contra los SAMR. aun así la mejor medicación para los S. aureus meticilino-sensibles es la Oxacilina. Sin embargo el germen rápidamente generó resistencia reportada por Barber en 1961 como cepas meticilino-resistentes. Como tal se reconocen tres tipos de resistencia a los antibióticos betalactámicos. resiste moderadamente el calor y medios enriquecidos en solución salina. se caracteriza por ser Gram positivo en cocos de 0. e infrecuentemente otras zonas como recto. Oxacilina. S. Desde el punto de vista de sensibilidad antibiótica se describe que. . © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. incluso se cultiva de materiales dese- cados después de varios meses de recolectada la muestra. activa el complemento y desencadena producción de anticuerpos opsónicos. además tiene requerimientos nutricionales versátiles. La administración en aerosol o endotraqueal de Ceftazidima o Tobramicina puede ser complementario al tratamiento sistémico al aumentar los niveles de fár- maco en las secreciones. Rara vez desencadena enfermedad en personas sanas lo que lo enmarca como un germen oportunista que aparece especialmente en condiciones de inmunosupresión.3 % y pacientes hospitalizados con manipulación invasiva de la vía aérea pueden llegar a tener una colonización de hasta el 50%. soluciones de limpieza. Tazobactam.5 a 0. considerando la condición de inmunosupresión puede ser tributario el uso de Imipenem o Meropenem. la cual degrada la fibronectina favoreciendo la fi- jación a la células del epitelio. los antibióticos más usados incluyen: Amikacina. como trasductor de fijación a las células epiteliales en fusión con las exoenzimas S.5 micras. que en la superficie actúa como fijador de glicoesfingolipidos de las células respiratorias. tiene predilección por un ambiente húmedo como la vía respiratoria. no necesita factores de crecimiento orgánico y puede usar un sinnúmero de elementos orgánicos para sobrevivir. En algunas instituciones se recomienda. hemolisinas (fosfolipasa C). Levofloxacina. Es un aerobio obligado. Cefepime. se recomienda firmemente la administración de un régimen por lo menos con dos agentes antimicrobianos activos contra la cepa infectante. Ciprofloxaci- na. aeruginosa. Debido al carácter potencialmente fatal de esta enfermedad y la respuesta variable al tratamiento. Claritromicina.188 • Inhaloterapia Pseudomona aeruginosa Es un microorganismo aerobio Gram negativo baciliforme con tamaño de 0. no esporulado y posee un flagelo monotrico polar.8 x 1. apareada o aislada. puede hallarse formando cadenas cortas. la que presagia una infección invasiva. medicamentos y desinfectantes. la mucosa nasal se encuentra colonizada entre el 0 y 3. Piperacilina. que le confieren las características de resistencia bacteriana en un medio ideal para su sobrevida frente a tratamientos prolongados dirigidos a infecciones de las vías respiratorias. aeruginosa podría expresar como mí- nimo dos adhesinas aparte de las fimbrias y el exopolisacarido mucoide. con gran adherencia bacteriana a las células epiteliales del aparato respiratorio a través de fimbrias. según el tipo de virulencia de la cepa. el esputo de esos pacientes es rico en proteasa. Moxifloxacina. equipos respiratorios. piocianinas y otras. es mó- vil. Así mismo posee otras exotoxinas. . Dado su poder toxinógeno e invasor presenta una diversidad de síndromes asociados a su localización y diseminación. además la P. un tercer antibiótico como la Rifampicina con la finalidad de promover la curación bacteriológica (evitar la recurrencia de la bacteremia o reinfección). se desarrolla en una amplia variedad de medios a temperaturas y condiciones físicas adversas. El examen histopatológico de pulmones de pacientes con FQ exhibe la formación de microcolonias encapsuladas de P. Aspergillus Es un moho capaz de producir diferentes espectros de enfermedad desde la colo- nización. debe tener continuidad hasta que exista remisión de los síntomas posterior al quinto día de tratamiento. influenzae no tipificable son el Trimetropinsulfametoxazol. aspergilomas y aspergilosis. los determinantes microbianos incluyen adhesinas como fimbrias.3 micras que varia desde cocobacilos a filamentos largos (pleomórfica). los adultos con EPOC experimentan mutaciones puntiformes de cepas en las vías respiratorias las cuales determinan alteraciones de los aminoácidos confiriéndoles capacidades de eludir las respuestas del huésped y provocar infecciones recurrentes o persistentes. la producción de cápsula reviste gran importancia para los clínicos en la medida que la cápsula es un factor de virulencia importante. la Eritromicina-Sulfisoxazol. los agentes antimicrobianos orales contra H. las fluoroquinolonas. el uso de Cloranfenicol especialmente en pacientes con antecedentes alérgicos a la Penicilina. que cohabiten con un individuo infectado por su alto riesgo de contagio. influenzae no tratada puede ser funesta. La Ampicilina no debe usarse para infecciones potencialmente fatales por este microorganismo a menos que exista una verifica- ción adecuada por sensibilidad de la cepa aislada. Antibióticos inhalados • 189 Haemophilus influenzae Es una bacteria inmóvil no esporulada que parasita especialmente en las vías respiratorias superiores. los macrólidos como Claritromicina y Azitromicina y algunas cefalosporinas como Cefuroxima y Cefaclor. en los espacios intercelulares del epitelio del tracto respiratorio se asocia con la capa mucosa durante la colonización llegando incluso al interior de células macrófagas. más frecuentes en pacientes inmunocompro- . El único huésped natural conocido es el ser humano y hasta el 80% de las personas normales son portadoras. esta capacidad de sobrevivir el espacio intracelular le permite eludir la acción del sistema mucociliar y persistir por más tiempo en el aparato respiratorio. gramnegativo de 1 x 0. La infección por H. de reconocimiento en medios de agar chocolate con seis tipos capsulares A a F. Hoy por hoy. proteínas de membrana externa y lipopolisacaridos. otra opción terapéutica incluye © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. el tratamiento de elección son las cefalosporinas de tercera generación especialmente Cefotaxime y Ceftriaxona. especialmente infantes sin inmunización previa. su desarrollo aeróbico depende de dos factores. tradicionalmente la Ampicilina tenia un rendimiento adecuado contra H. la mejor forma de prevención es la inmunización activa contra H. X y V. por vía sistémica e independiente del antibiótico instaurado. la quimioprofilaxis debe ejecutarse con Rifampicina en personas expuestas. influenzae pero cada vez es mayor el número de cepas resistentes a la combi- nación Amoxicilina-Clavulonato. influenzae de tipo B sobre todo por el riesgo de meningitis. Amoxicilina-Cla- vulanico. La aspergilosis invasiva acarrea una mortalidad de aproximadamente el 100% sin tratamiento. postrasplante corazón-pulmón o pulmón y enfermos con granulomatosis crónica. Objetivos de la antibioticoterapia inhalada El diámetro de la partícula define el lugar de depósito en la vía aérea. el flujo de aerosol. de 5 um terminan como depósito pulmonar. Desde el año 2004 se implementa cada vez más el uso del Fluconazol intranasal y spray.001 a 1 000 Pm lo que determina la fracción de partículas finas. ANTIBIÓTICOS INHALADOS En el entendimiento de la aplicación de antibióticos por vía inhalatoria es importante entender que un aerosol está constituido por dos fases. las manifestaciones clínicas de traqueobronquitis son proporcionalmente más frecuentes en los pacientes que presentan Sida y en receptores de trasplante de pulmón. la Anfotericina B y el Itraconazol. una fase gaseosa continua (aire. estos aerosoles en gran porcentaje son de carácter mixto con partí- culas de diferente tamaño desde 0. su crecimiento se da a bajas tensiones de oxígeno o en condiciones anaerobias. el flujo del fármaco y el flujo de partículas respirables.1. La mayoría de especies se reproducen de manera asexuada. y la especie que más enfermedad sistémica produce es la Aspergillus fumigatus (90%). Figura 13. las mayores quedan en la orofaringe y aquellas . O2) y una fase discontinua (partículas sólidas o líquidas en dispersión o suspensión). es así como aquellas con diámetro de 0.5 a 2 Pm quedan a nivel alveolar. Anteriormente sólo estaban autorizados dos agentes antimicóticos. nuevas fronteras terapéuticas permiten el uso de productos como el Voriconazol más Caspofungina asociado a esteroides sistémicos.190 • Inhaloterapia metidos. Anidulafungina y especialmente para la sinusitis resistente al tratamiento con Itraconazol. la fracción respirable. Micafungin. enfermedad de base. además existen otras variables que afectan el depósito del aerosol como son la capacidad de absorber humedad aumentando su diámetro (higroscopicidad). • Enfermos con inmunosupresión con alto factor de riesgo o colonización que amerite profilaxis de infecciones micóticas. • Efectos locales no deseados (escasos). tipo de nebulizador y. las que se asocian a un mecanismo de sedimentación por gravedad de 1 a 6 Pm van a los bronquios más distales y de pequeño diámetro. Inconvenientes • Precisa la colaboración del paciente. en especial. Antibióticos inhalados • 191 menores de 0. patrón respiratorio. . anatomía de la vía aérea. aeruginosa especialmente en la fibrosis quística. Contraindicaciones de la antibioticoterapia inhalada • Infecciones respiratorias agudas. • Pacientes HIV positivos en quienes es necesaria la profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii (con Pentamidina nebulizada). • Pacientes con patologías susceptibles de tratamiento oral o parenteral bien tolerado y con resultados terapéuticos esperados durante los primeros 8 días.1. Los principales objetivos de la antibioticoterapia inhalada se pueden apreciar en la Figura 13. volumen y viscosidad de la solución. Es así como la mecánica de la partícula permite una impactación por la inercia en la vía superior asociado a una velocidad de flujo elevada. • Fracaso en el tratamiento sistémico con reconocida resistencia antibiótica y/o efectos indeseables secundarios con los antibióticos como sucede en las bronquiectasias no asociadas a la Fibrosis Quística. y por último las que se distribuyen por difusión browniana menores de 1 Pm llegan a nivel de los bronquios respiratorios y la gran mayoría se exhalan. • En niños pequeños es necesario utilizar dispositivos especiales. Principales indicaciones de los antibióticos inhalados • Infección crónica y/o colonización intermitente por P.5 Pm se exhalan. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Modelo de nebulizador electrónico con malla vibradora + AAD Es aconsejable aplicar terapia broncodilatadora y realizar fisioterapia respiratoria con anticipación a la administración de los antibióticos inhalados para descargar . Figura 13. ultrasónico y electrónico.2) En el año 2001 bajo la dirección del doctor Boej la European Respiratory Society promul- ga la guía para el uso de nebulizadores recomendándolos básicamente en pacientes que necesitan dosis altas de broncodilatadores. lo que mejora la eficacia de la nebulización y disminuye la dosis del antibiótico. más costosos. y aquellos que no cooperen con dispositivos de inhalación habitual. idealmente con flujos dinámicos de 8 a 12 l/m. inhaloterapia con rhDNasa o un antibiótico. Los nebulizadores tipo Jet (aplicación de Bernoulli) que originan flujos menores a 6 l/m.5 l/m.2. estos dispositivos no son apropiados para nebulizar soluciones de antibióticos por su alta viscosidad. con tecnología más elaborada puede ser de malla estática o vibratoria permitiendo pasar la solución por presión o por vibración respectivamente. Aque- llos de malla vibratoria pueden tener una administración adaptable por aerosol (AAD-Adaptative Aerosol Delivery) que a través de un sensor analiza el ritmo de respiración del paciente administrándolo en la fase inspiratoria.192 • Inhaloterapia MÉTODO INHALATORIO El sistema recomendado consiste en un nebulizador que incluye el compresor que suministra aire u oxígeno a presión. por último los electrónicos. (Figura 13.5-3 MHz fraccionando por choque la solución a finas partículas. los ultrasónicos permiten que el aerosol se origine en un transductor vibrante a frecuencias de 0. un reservorio de oxígeno o la toma de aire u oxígeno comprimido de un sistema central y el nebulizador que puede ser tipo Jet. y de flujos superiores a 6. debe orientarse el medicamento de- . la efectividad de las vías parenteral y oral sustentadas en la evidencia.1 gr c/12 hr Anfotericina B 5-6 mg c/8-12 hr Amoxicilina 0. no todos los antibióticos pueden nebulizarse debido a varias razones tales como el potencial desarrollo de resistencia.2) Tabla 13. FÁRMACOS EMPLEADOS Existen múltiples gérmenes involucrados en la infección de la vía aérea y del pulmón.1gr c/12 hr Ticarcilina 1 gr c/12 hr Tobramicina 200 mg c/12 hr Gentamicina 80-160 mg c/dia Amikacina 100 mg c/12 hr La antibióticoterapia inhalatoria empírica está fuera del contexto del uso en la fase aguda de la enfermedad. y la carencia de presentaciones para nebulización. Las líneas (circuitos) de conducción de inhaloterapia deben someterse.2. (Tabla 13. a desinfección y esterilización para prevención de contaminaciones microbiológicas por equipo y/o de acuerdo a las técnicas de rehuso de cada insti- tución ser desechados. Sin embargo. tener el mayor diámetro con menor resistencia en las vías aéreas.5 .5 .1 gr c/12 hr Ceftazidima 0. No obstante. Antibióticos comúnmente utilizados por la ruta inhalatoria Medicamento Dosis estándar Colistina 4 mill UI/d (2 c/12 hr) Pentamidina 300 mg/d x 4 semanas © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.5 . después de cada uso. variados antibióticos han sido utilizados en diversos estudios. Cefotaxime 0. para la fase crónica. Antibióticos inhalados • 193 la mayor cantidad de moco capaz de producir una película entre el antibiótico y las células epiteliales y. así como existen muchas sustancias desarrolladas como fármacos capaces de combatir específicamente los microorganismos identificados. poxvirus. y la producción de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEES) y/o Carbapenemasas. ANTIVIRALES INHALADOS El principal agente antiviral usado por vía inhalatoria es la Ribavirina. herpes virus. ARN virus de tipo paramixovirus. empleada como un nucleosido sintético a partir de la Tiazolcarboximida. tiempos de terapia prolongados. previa dilución con agua estéril durante 12 horas. ade- novirus. y falta de adherencia al tratamiento por los pacientes. Sin embargo. deben ejecutarse enjuagues orales con Nistatina después de la adminis- tración inhalada o en su reemplazo puede utilizarse suero fisiológico. En los Estados Unidos se ha empleado para el tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales y se plantea como herramienta terapéutica frente a la posibilidad de guerras biológicas. La administración se realiza a una concentración final de 20 mg/ml. mixovirus. MIC. Puede reducir la duración de la asistencia respiratoria y el número de días de estancia hospitalaria. Inhibe in vitro ADN virus. inhibir la transcriptasa inversa del VIH. que necesitan más de una hora diaria para completar adecuadamente la dosis respuesta. Cada vez tiene mayor campo de acción en el tratamiento de la hepatitis C junto al interferón pegilado D-2-b y la fiebre de Lassa. De otra parte. • Rash de predominio facial. Puede ser efectiva la inhalación previa de un E-adrenérgico. arenavirus. una revisión de Cochrane concluyó que el número de . bunyavirus. resistencia. hasta alcanzar volúmenes de 5 ml. igualmente disminuye el número de episodios sibilantes a largo plazo. lo que posibilita la disminución en la frecuencia de aparición de complicaciones pulmonares en la fase inicial de la infección por el Virus Sincitial Respiratorio (VSR). Otro factor a tener en cuenta durante la terapia inhalatoria con antibióticos de amplio espectro son los costos elevados. • Candidiasis oral. Desde el punto de vista de la terapia inhalatoria se hace énfasis en el tratamiento de la gripe de menos de 24 horas de evolución en pacientes de alto riesgo. y se describe que dosis altas pueden.194 • Inhaloterapia pendiendo del tipo de procedimiento. Efectos secundarios de los antibióticos inhalados • Broncoconstricción. La broncoconstricción es susceptible de mejorar si la mezcla de aplicación se hace con solución salina isotónica más el antibiótico intravenoso. flora bacteriana reconocida en la institución bajo control del comité de enfermedades infecciosas y cultivos que demarquen la sensibilidad. in vitro. Representación esquemática del sistema ADH. Hasta el momento Zanamivir no tiene aprobación de la FDA para la prevención de la gripe. Existen múltiples efectos adversos durante el tratamiento prolongado. vómitos y diarrea. El tratamiento con Zanamivir debe iniciarse dentro de las 48 horas posteriores al comienzo de los síntomas gripales. Igualmente se asocian a la vía inhalatoria. conformado © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. pérdida de peso. conjuntivitis. de administración oral inhalatoria.3) Además. Antibióticos inhalados • 195 ensayos sobre Ribavirina carece de poder para proporcionar estimaciones fiables sobre sus efectos. por una campana que contendrá la cabeza del paciente a la que llegan el aire y el aerosol previo paso por un filtro ubicado fuera de la campana. se deben tener precauciones en mujeres embarazadas debido a su poder teratógeno. . La exposición de los trabajadores de la salud al aerosol debe prevenirse mediante la aplicación de un sistema especial (tipo Aerosol Deli- very Hood-ADH) que permite extraer el aerosol a través de filtros de alta eficacia.3. Las partículas de aerosol que llegan a la campana son extraídas por un filtrador externo mediante aspiración y depositadas en un filtro Zanamivir es un antiviral. congestión nasal y espasmo bronquial. mialgias. La seguridad y eficacia de Zanamivir en niños menores de 7 años no ha sido establecida. Durante su administración. Zanamivir tiene actividad contra influenza A y B. (Figura 13. especialmente hematológicos con anemia macrocítrica. Figura 13. En 1999 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó Zanamivir para el tratamiento de infecciones sin complicaciones debido a virus influenza A o B. el personal debe utilizar máscaras filtrantes certificadas del tipo FFP2S y gafas ajustadas. que se emplea para el tratamiento de la gripe. irritación de la nariz y/o de garganta. En contraposición a Amantadina y Rimantadina que poseen solamente actividad frente a influenza A. inhibidor de la neuraminidasa. erupciones. 196 • Inhaloterapia CONCLUSIONES • La terapia antimicrobiana inhalatoria es un tratamiento complementario que no debe ser usado como manejo único de infecciones crónicas de las vías respiratorias. Colistina y Zanamivir. siempre debe primar el tratamiento sistémico oral o parenteral según el criterio microbiologico dirigido con la sensibilidad y resistencia respectivas. síndrome de Kartagener y Bronquiectasias. pero sus costos elevados. • La antibioticoterapia inhalada se convierte en una alternativa. especialmente en las principales pato- logías que alteran la fisiología mucociliar como la fibrosis quística. mezclas y tiempos relacionados para aumentar su eficacia. el tiempo diario de manejo y la secuencia a largo plazo limitan la adherencia correcta de los pacientes al tratamiento. • Debe usarse con las especificaciones de equipos. favoreciendo indicaciones de tratamiento específico. . • Existe mayor evidencia en los últimos años en el uso de antibióticos inhalados en especial con la Tobramicina. estudios randomizados con mayor poder de muestra. sin embargo es necesario continuar con la investigación que permita mayor nivel de evidencia a través de metaanálisis. T.. Konstan.. 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Genetics of Kartagener´s syndrome. Scheinberg. . Gustavo Olguín INTRODUCCIÓN Los principios científicos que sustentan la utilización de aerosoles terapéuticos han sido establecidos gracias a varias décadas de investigación. 14 Inhaloterapia en recién nacidos Dr.4 El conocimiento de las características de funcionamiento y las limitaciones de dispositivos de generación de aerosoles son esenciales para el suministro de terapia aerosol eficaz. agentes tensioactivos. Existe una variedad de factores que hace que este 201 . Kin. los inhaladores de dosis medida (IDM) y el inhalador de polvo seco (DPI) son generadores de aerosoles de uso general. y los efectos secundarios sistémicos se reducen al mínimo. Los nebulizadores (neumáticos y ultrasónicos). los nebulizadores tienen mayor versatilidad y pueden ser utilizados para administrar broncodilatadores. eficacia comparable a la observada con la administración sistémica de droga. su absorción es limitada. Diferentes dispositivos de aerosol son utilizados para entregar una variedad cada vez mayor de medicamentos. que van desde los broncodilatadores a la insulina. que producen partículas respirables. y rápido inicio de acción. es realmente un reto. La administración eficaz de la terapia inhalatoria en recién nacidos y niños pe- queños. proporcionando alto índice terapéutico. en función de la molécula y sistema de suministro. antiinflamatorios y esteroides.2 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. agentes mucocinéticos y otras drogas.1 Los medicamentos inhalados son entregados directamente en el tracto respiratorio. antibióticos.3 Considerando que el IDM y los inhaladores de polvo seco se utilizan principalmente para entregar broncodilatadores. Las ventajas de la terapia con aerosoles incluyen: dosis más pequeña. Rubén Restrepo. con una masa de diámetro aerodinámico medio (DAM) entre 1 y 5 micras. 202 • Inhaloterapia grupo sea una subpoblación única que incluye factores anatómicos, fisiológicos, fisiopatológicos y de comportamiento.5-8 La falta de la dosis neonatal y pediátrica determinada para muchos fármacos mediante aerosol inhalado complica la dosificación de fármacos en aerosol. Por lo tanto, los resultados terapéuticos de los estudios sobre los aerosoles y su deposición pulmonar no pueden ser sólo extrapolados a partir de datos de la población adulta. Existen diferencias entre la administración de fármacos en aerosol como una forma de administración tópica y la administración sistémica de fármacos, que no se aprecia claramente en muchos casos, provocando que las dosis de aerosol deban ser modificadas en los recién nacidos y los niños como si se les diera a nivel sistémico. Los recién nacidos y niños pequeños no pueden realizar una maniobra de inhala- ción; por lo general son respiradores nasales y a menudo están en desventaja durante la administración de la terapia en aerosol. Tanto el médico prescriptor como el fisioterapeuta o el terapeuta respiratorio, deben ser concientes de que un buen conocimiento de las características anatómicas y fisiológicas asociadas en este grupo de edad tiene que ir acompañado con la adecuada selección de los dispositivos. Sin embargo, hay que recordar que incluso después de que el dispositivo óptimo se ha seleccionado, los factores tales como el llanto, la falta de cooperación, y la presencia de fugas alrededor de las máscaras de aerosol, disminuyen drásticamente depósito pulmonar. Por tanto, la identificación de los determinantes de la presta- ción eficiente de aerosol y los retos específicos de la administración en aerosol a los bebés y niños pequeños, pueden facilitar un enfoque sistemático para optimizar la administración de los aerosoles a esta población. El feto tiene completamente desarrollada la vía aérea a principios de su desarrollo, pero el tamaño de las vías respiratorias cambia dramáticamente en los primeros años de vida. También los patrones respiratorios, los flujos y los volúmenes cambian con el crecimiento y desarrollo. La frecuencia respiratoria en reposo disminuye con la edad asi como el volumen corriente (VT) y la ventilación minuto aumentan. En el primer año de vida el VT es de aproximadamente 7 ml/kg y aumenta aproximadamente 300% en el primer año. El flujo inspiratorio aumenta también con la capacidad vital. Dado que los bebés tienen VT bajo, baja capacidad vital, baja capacidad residual funcional y ciclo respiratorio pequeño, las partículas de aerosol permanecerán menos tiempo en las vías respiratorias, lo que dificulta la deposición pulmonar. Existen pocos datos sobre la masa de las partículas inhaladas, la deposición pulmonar, y la distribución regional de aerosol en los recién nacidos, bebés y niños pequeños. Esta escasez de datos se debe en parte a cuestiones éticas sobre la me- dición in vivo de la deposición en los niños, como las preocupaciones acerca de la uso de aerosoles radiactivos. Los datos existentes sugieren que la administración de los aerosoles es mucho menos eficiente en esa población. La deposición pulmonar de aerosoles con un nebulizador en recién nacidos puede ser el 1% de la dosis no- Inhaloterapia en recién nacidos • 203 minal, en comparación con 8-22% en adultos.8 Sin embargo, la baja eficiencia de depósito puede dar lugar a que los niños reciben las dosis apropiadas según el peso. Por ejemplo, el depósito de la eficiencia del 0,5% de una dosis estándar de sulfato de salbutamol (2 500 mg) resultaría una dosis pulmonar de 12,5 m g (6,25 mg/kg para un niño de 2 kg), mientras que un adulto de 70 kg con un 10% de depósito recibirá una dosis pulmonar de 250 g (3,6 m g/kg). Es decir, la baja eficiencia del depósito en los bebés compensa el hecho de que una dosis normal para adultos se- ría demasiado grande. En cierta medida, la baja deposición en los lactantes y niños provee una seguridad y una eficacia comparables a la de los adultos. En consecuencia, los fundamentos para reducir las dosis para lactantes y niños pequeños no han sido bien fundamentados en la literatura.9 FACTORES QUE AFECTAN A LA ENTREGA DE AEROSOLES EN PACIENTES NEONATALES Y PEDIÁTRICOS Los mecanismos de penetración y deposición de aerosoles en el pulmón del adulto, se corresponden con los mismos en pacientes neonatales y pediátricos. Sin embargo, existen diferencias en la vía aérea en la población neonatal y pediátrica con la de los adultos. La Tabla 14.1, describe las características funcionales y estructurales del pulmón infantil que pueden afectar la administración y la deposición del aerosol. Tabla 14.1. Comparación de los parámetros respiratorios entre neonatos y adultos. Extraído de Thompson, J., Malinowski, C., Wilson, B. Neonatal and pediatric respiratory care. In Scanlan, C. L., Wilkins, R. L., Stoller, J. K, eds. Egan’s fundamentals of respiratory care, ed 8, St. Louis, 2003, Mosby © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Parámetro Neonato Adulto Diámetro traqueal -4 mm -20 mm Largo traqueal 5-6 cm 10-12 cm Volumen tidal 6 ml/kg 6 ml/kg Frecuencia respiratoria 30-40/min 16-22/min Ventilación minuto 200-300 ml/kg/min 6 L/min Espacio muerto 0.75 ml/lb 1.0 ml/lb Flujo inspiratorio <100 ml/seg -500 ml/seg 204 • Inhaloterapia Aunque pueda parecer obvio que la terapia de aerosol en los lactantes y niños pequeños es muy diferente a la de los adultos, se necesita más investigación para confirmar las diferencias en el suministro de medicamentos en aerosol. Algunos estudios in vitro han sugerido que la geometría de la vía aérea superior más grande en los adultos puede explicar la mayor cantidad de deposición de aerosoles que llegan a la vía aérea inferior, en comparación con la de los pacientes neonatales y pe- diátricos.10 La nariz puede filtrar hasta el 75% de la dosis recibida por la respiración bucal. Una fracción más pequeña de la dosis nominal de un aerosol llega a las vías respiratorias inferiores con la orofaringe de tamaño infantil en comparación con el tamaño de la orofaringe de un adulto.11 El menor diámetro de las vías respiratorias inferiores neonatal y pediátrica, sumado a los efectos de la broncoconstricción, inflamación, secreción, y la posible presencia de un tubo endotraqueal, disminuye drásticamente el depósito del fármaco en aerosol en los pulmones. Algunas de las variables asociadas con la reducción de la dosis pulmonar en lactantes y niños pe- queños se discuten a continuación.12 Efecto de la edad en la dosis pulmonar de aerosol Los efectos secundarios sistémicos han sido la base para ajustar la dosis de aerosol para la edad, en vez del efecto local sobre el tratamiento en el pulmón, que generalmente se basa en el peso corporal. Sin embargo, la necesidad de un ajuste de la dosis de aerosol para la edad según el peso corporal ha sido debatido clínicamen- te.13,14 Los datos disponibles sugieren que la dosis efectiva de un medicamento en aerosol inhalado podría ser tan bajo como <1% en neonatos y lactantes,4,15 y en torno al 2,5% en los niños pequeños16 en comparación con el tradicional 10% al 15% para los adultos.17,18 Aunque un porcentaje menor de aerosol se deposita en los pulmones, estos pequeños pacientes pueden recibir un porcentaje de drogas considerablemente más alto por kilogramo de peso corporal que los adultos. Sin embargo, la menor deposición puede proporcionar un perfil de seguridad y de eficacia comparable a la de los adultos.19 Anhøj y colaboradores20 encontraron que un inhalador presurizado de dosis medida (IDMp) con Budesonida, utilizando una NebuChamber de acero, de 250 ml, con menos de 2 ml de espacio muerto, entregó la misma dosis aproximada en un rango de edades de 2 a 41 años. Fue utilizada una máscara para las edades de 2 a 3 años y una pieza bucal en los sujetos mayores. Mientras que la concentración plasmática del fármaco resultante fue la misma en niños y adultos, la dosis inhalada y la dosis de depósito en los pulmones no fueron los mismos. Esto se debe a que la aerocámara eliminó la pérdida orofaríngea y del estómago y existe una gran primera fase del metabolismo de la Budesonida, en la que los niveles plasmáticos de la droga reflejan la dosis en el pulmón. Si la misma dosis fue tanto a los pulmones en adultos como a los niños de dos años de edad, el aumento de los niveles plasmáticos Inhaloterapia en recién nacidos • 205 se observa en pacientes más jóvenes que tienen pequeños volúmenes circulantes en la sangre. Este informe sugiere que la dosis inhalada no necesita ser ajustada para la edad con el objetivo de reducir los niveles sistémicos y de posible toxicidad.20 Otro artículo esta vez usando nebulizador, comparó la administración de una dosis fija de 2,5 mg por nebulizador, con la administración por el mismo método con una dosis al 0,1 mg/kg de peso corporal, en niños de 4 a 12 años de edad con asma aguda, y no hubo diferencias entre los dos protocolos de dosificación en la mejoría clínica medida, ya sea por los flujos, las saturaciones de oxígeno, y el score clínico o los efectos cardiovasculares y temblores secundarios. La dosis fija de 2,5 mg por nebulizador fue eficaz y segura. Efecto de los volúmenes corrientes pequeños, los ciclos respiratorios cortos y los rangos de flujo bajos Los pacientes pediátricos pequeños tienen volumen corriente bajo, capacidad vital baja, ciclo respiratorio corto y bajos rangos de flujo inspiratorio. Por lo tanto, los niños inhalan un porcentaje menor de la dosis emitida tanto con nebulizador, (NBZ) como con un Inhalador de Dosis Medida (IDM) combinado con un dispositivo reservorio (cámara de retención o espaciador). La deposición de aerosoles se ve reducida debido a un corto tiempo de residencia en las vías respiratorias. Estos factores pueden alterar significativamente la dosis inhalada y la dosis depositada en el pulmón de los pacientes por debajo de los 6 meses de edad. Efectos sobre el nebulizador de pequeño volumen Si tenemos una fuente de gas que entrega 6 L/min, un adulto con un flujo ins- © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. piratorio de 500 ml/seg. (30 L/min) y un volumen corriente de 500 ml (500 ml/ seg x 1 o 2 segundos) inhalaría completamente todo de la salida del nebulizador. Sin embargo, un bebé con el flujo inspiratorio de menos de 100 ml/seg (<6 L/min) y un volumen corriente por debajo de 100 ml podrá inhalar completamente toda la producción del nebulizador durante la fase inspiratoria. Collis y colaboradores21 estudiaron la fracción de salida inspirada de un nebulizador, en bebés con edades entre 1 y 12 meses, niños de 3 a 16 años, y adultos de 20 a 23 años. Los niños fueron sedados con hidrato de cloral para respirar y las mareas registradas por mascarilla y neumotacógrafo. La fracción de salida inspirada del nebulizador fue menor en los lactantes menores de 6 meses, que luego llegó a una meseta y se mantuvo por encima de 6 meses. Wildhaber y colegas también encontraron que la dosis de aerosol inhalado desde un nebulizador de pequeño volumen (NPV) acoplado a una máscara aumentó con el peso de 4 a 12 meses de edad y fue menor en los lactantes más pequeños.22 206 • Inhaloterapia Efecto del espaciador sobre la dosis El mismo efecto de bajos volúmenes corrientes teóricamente reduciría la cantidad de volumen y por tanto la masa de fármaco inhalado, en una cámara de reservorio. La cantidad de la reducción es proporcional al volumen de la cámara para determinado volumen corriente de un niño. Para un volumen corriente de 50 ml, aproximadamente un tercio de la cámara de 150 ml y una quinta parte (20%) de una cámara de 250 ml, seria inhalado. Aun suponiendo que no hay redistribución de aerosol en el volumen de la cámara, la sedimentación gravitacional reducirá aún más la dosis disponible en segundos de accionamiento del IDM en la cámara. El volumen ideal para un dispositivo espaciador, debe ser lo suficientemente pequeño como para permitir que las drogas sean inhaladas con unas cuantas respiraciones con los bajos volúmenes corrientes de los niños (<50 ml). Esta predicción teórica se apoya en los datos de Everardo y cols23 quienes realizaron una experiencia de entrega (no deposición pulmonar) de cromoglicato sódico, con IDM con reservorio y mascarilla, con volúmenes corrientes de 25, 50 y 150 ml, se hizo una medición in vitro en el uso de varios tamaños de cámaras. Pequeños volúmenes corrientes se asociaron con disminución de la masa de medicamentos inhalados. Mayores concentraciones de aerosoles en una cámara más pequeña mejoraron la entrega de la droga con volúmenes corrientes inferiores a 150 ml. La colocación de un espacio muerto entre la salida de la cámara y el filtro de la recogida de drogas inspiradas, redujo la dosis depositada en hasta el 50% o más). Por el contrario, un estudio in vivo de Wildhaber y asociados22 mostró una disminución de la dosis inhalada de un nebulizador con niños de 6 a 7 kg, tam- bién encontraron que no hubo efecto del tamaño (peso) de la dosis inhalada, para dos dispositivos de cámara que se utilizaron con un IDM. Los dos dispositivos de reservorio, el Babyhaler (cámara de 350 ml, 40 ml de volumen muerto) y el Ne- buChamber (cámara de 250 ml, sin volumen muerto). Al dispositivo de plástico del depósito (Babyhaler, 350 ml) le habían quitado la carga electrostática antes de la prueba. Turpeinen y sus colegas24 compararon los mismos dispositivos, y encontraron que la masa de la Budesonida inhalada con la Babyhaler se incrementó al aumentar la altura, peso y volumen corriente, pero no con la NebuChamber. Esta variación en los resultados del estudio indica que las condiciones de ensayo, tipo de droga, y la elección del dispositivo de depósito puede afectar a la dosis inhalada, aunque no necesariamente la dosis de pulmón. Existen factores en los dispositivos de reserva que pueden afectar la dosis inhalada a los recién nacidos, bebés y niños pequeños, que son: • Presencia de válvula inspiratoria. Inhaloterapia en recién nacidos • 207 Factores mecánicos y de diseño • Volumen de la cámara. con un dispositivo espaciador y una máscara para la entrega en sujetos menores de 4 años de edad. a pesar del menor volumen en circula- ción de los pacientes más jóvenes. hay que recordar que las sustancias de radio- marcado más utilizadas para estimar depósito pulmonar pueden ser perjudiciales para los niños. si están presentes. disminuye con la edad. un depósito de 7. Sin embargo. fue constante en los sujetos jóvenes y mayores. • Cantidad de volumen de espacio muerto en la pieza bucal.5% + 0. limitando el alcance de las mediciones. los datos más definitivos para responder a la cuestión de la cantidad de medicamento en aerosol que alcanza los pulmones de los recién nacidos y pacientes pediátricos es la medición real de la deposición pulmonar. la deposición pulmonar será menor y será mayor en el tracto respiratorio superior y en el tracto gastrointestinal. Factores del paciente • Patrón respiratorio.7% de depósito pulmonar. . • Forma de la nube de aerosol relativa al tamaño de la cámara. • Volumen corriente. Anhøj y asociados19 encontraron que la dosis que llega a los pulmones. de hecho. 28 Sobre la deposición pulmonar de las drogas aerolizadas existen 4 artículos que utilizaron un IDM. • Rango de flujo inspiratorio. • Carga electroestática de los dispositivos de plástico. y un 1.27. indican que la dosis pulmonar de un fármaco en aerosol. Distribución de drogas nebulizadas Puede ser que sea evidente para el clínico respiratorio que los resultados de la terapia de aerosol en los niños pequeños son muy diferentes a los de los adultos y que se necesita mucho más investigación para confirmar las diferencias en el suministro de medicamentos en aerosol. La evaluación de la distribución de los broncodilatadores nebulizados en niños con bronquitis ha mostrado un promedio de 10-12% de adhesión a la cara del paciente.8% + 4.9% en el tracto superior respiratorio y gastrointestinal. • Diseño de las válvulas inspiratorias y espiratorias.26 Algunos datos disponibles © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Después de todo. Se ha hipotetizado que en un niño con mayor distress. en ni- ños de 3 a 6 años de edad. respectivamente.9) de Sal- butamol llegado a los pulmones. • Wildhaber y colegas30 encontraron 5. para la edad o el tamaño del cuerpo con los actuales dispositivos de administración en aerosol. Tabla 14.97%) mostrando la equivalencia de la dosis por tamaño corporal.97% (SD = 1. Cálculo de la dosis por kilogramo de Albuterol aerosolizado para niños y adultos basados en la deposicion (1.5 μg/kg 0. Datos obtenidos de Tal. 1996 Adulto* Niños Peso 80 kg 10 kg Deposición Pulmonar 20%* 2% Dosis Nominal 200 μg 200 μg Dosis pulmonar 40 μg 4 μg Dosis pre . encontraron el 6. produciendo un ajuste natural de la dosis. .kilogramo 0. Si la cantidad de Salbutamol en aerosol que alcanza a los pulmones de los bebés y niños en el estudio de Tal y sus colegas es utilizada29 se puede demostrar que el efecto de autolimitación de las edades más tempranas en la dosis de pulmón. en niños de 2 a 4 años de edad y 5 a 9 años de edad.1) y 9. • Tal y colaboradores29 encontraron 1. La edad y el tamaño tienen un efecto auto-limitante en la dosis pulmonar. con una edad media de 86 días (25 a 187 días).4 μg/kg *Porcentaje de deposición pulmonar medido por Tal y cols.6% (SD = 3. • Agertoft y colaboradores31 utilizando medidas indirectas de niveles plasmáticos. J Pediatr 128:479.17) de la dosis total de Sal- butamol llego a los pulmones de los bebés.1% de una dosis de Budesonida llegando a los pulmones. Datos similares se encontraron para la administración de los aerosoles con los nebulizadores.2 y con base en los datos de depósito pulmonar argumenta fuertemente en contra de la necesidad de ajustar la dosis nominal de un medicamento en aerosol.4% (SD = 2. resulta en la misma dosis para la cantidad de peso corporal tanto en niños como en adultos.2..208 • Inhaloterapia • Fok y colegas28 encontraron que el 0. en dos voluntarios adultos en el mismo estudio.67% (SEM = 0. y colaboradores: Deposition pattern of radiolabeled Salbutamol inhaled from a metered-dose inhaler by means of a spacer with mask in young children with airway obstruction.4) de una dosis pulmonar de Salbutamol en pacientes con una edad media de 21 meses (3 meses a 5 años). La equivalencia de dosis por peso corporal se ilustra en la Tabla 14. A. Estos estudios no encontraron ningún cambio en la resistencia de las vías respiratorias con Fenilefrina. Los autores de los estudios especularon que había escaso desarrollo de la musculatura lisa en menores de 18 meses de edad32-34 o de la obstrucción bronquial debido a las secreciones y el edema vía aérea en lugar de broncoconstricción. medidos.4.3. y los resultados © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. y los inhaladores de polvo seco (IDS). En comparación con los corticosteroides. incluyendo la resistencia en la vía aérea. inhaladores de dosis medida (IDM) que se pueden utilizar solos. la respuesta clínica al broncodilatador se produce en cuestión de minutos y es más factible de estudio en sujetos jóvenes. Selección de los dispositivos de entrega Los métodos actuales para entrega de aerosoles terapéuticos pueden clasificarse en tres categorías: los nebulizadores (Jet o ultrasónica). basadas en las guías NAEPP del 2007. utilizando una técnica de oscilación forzada.36-44 En la Tabla 14. cada vez mayor en los asmáticos jóvenes entre las edades de 3 y 9 años. Epinefrina o Salbutamol (Albuterol) en lactantes y niños de 7 a 17 o 18 meses de edad. que han documentado la eficacia clínica de los broncodilatadores en aerosol en los lactantes. se describen las guías según edad para el uso de los dispositivos actuales para la administración en aerosol en los lactantes y los niños. Comúnmente estudios citados de la dé- cada de 1970 concluyeron que había una ausencia de respuesta a los broncodilatadores inhalados en lactantes y niños menores de 18 meses de edad. relacionados con la mecánica respiratoria. En la Tabla 14. estudios realizados en recién nacidos prematuros.89 . Sin embargo. y la complacencia con los broncodilatadores en aerosol. ventilados y no ventilados. Inhaloterapia en recién nacidos • 209 Respuesta clínica a las drogas en aerosol en pacientes neonatales y pediátricos Los datos revisados de deposición pulmonar en la sección anterior sostienen que los medicamentos en aerosol llegan a los pulmones de los niños y lo hacen en una cantidad de autorregulación. y uno de gran interés en los recién nacidos y lactantes. se enumeran varios estudios. Un estudio realizado en 1993 por Turner y colaboradores32 encontró que el nivel de respuesta a un broncodilatador aumenta significativamente con la edad. o en combinación con una cámara con reservorio valvulada (VHC) o espaciador. La clase de fármaco más estudiado. han mostrado cambios en la dosis. Sin embargo. es el grupo de broncodilatadores adrenérgicos. la cuestión de la respuesta clí- nica a los medicamentos en aerosol en los lactantes y pacientes pediátricos no está determinada por los datos de depósito pulmonar. IPS.1 + 6.2 NPV Modl. Inhalador de Dosis Medida. Nebulizador a Pequeño Volumen. Mejoría: Saturación de No especificado meses 200643 O2. 1-4 semanas NPV via TET respiratoria y compliance 198940 dinámica IDM/espaciador Mejoría: Resistencia Sivakumar. NPV. Guías según edad para el uso de los dispositivos actuales para la administración en aerosol 89 Dispositivo Edad Recomendada NPV con máscara < 3 años NPV con pieza bucal > 3 años IMD con espaciador/VHC Y máscara < 4 años IMD con espaciador/VHC > 4 años IPS > 4 años IDM > 5 años IDM disparo por respiración > 5 years Nebulizadores disparados > 5 años por respiración Datos obtenidos del Programa Nacional de Educación y Prevención del ASMA Panel de Expertos Reporte III: Guías para el diagnóstico y manejo del asma. IDM. TET.210 • Inhaloterapia Tabla 14. (NPV. Inhalador de Dosis Medida. Aerocámara Valvulada. sin diferencias entre los dos sistemas de entrega en la resistencia respiratoria. Bethesda MD: National Institute of Health 2007. Resumen de algunos estudios y resultados medidos Edad Entrega Autor Resultado medido Mejoría: Resistencia Rotschild.3.4.1 Hyvarinem. . Tubo endotraqueal) Tabla 14. y resistencia del meses Sistema respiratorio 14. Inhalador de Polvo Seco. 12 + 8 dias via TET vs. 200542 O2. IDM. NPV respiratoria y compliance 199941 via TET dinámica* Mejoría: Saturación de 8. y distress respiratorio * La entrega con IDM resultó en una mejoría significativa en la compliance dinámica frente a entrega con NPV. Nebulizador a Pequeño Volumen.5 + 4. VHC. Una desventaja significativa en la terapia con nebulizador en los niños es la mala tolerancia. con el uso de IDM más espaciador es igualmente eficaz que los nebulizadores. y los nebulizadores Jet han sido validados en niños pequeños. Sin embargo. Una revisión basada en la evidencia por el Colegio Americano de Médi- cos del Tórax determinó que. ya que sólo requieren de respiración a volumen corriente para inhalar el aerosol. 46 Los sistemas de nebulización y los IDM con espaciadores son los sistemas más adecuados de entrega de aerosol para los niños pequeños. dependiendo de la formulación utilizada y la edad del niño. el suministro de medicamentos a los pulmones usando IDM puede variar mucho.53 Un IDM no debe ser usado sin un espaciador/VHC. requieren una fuente de gas a presión. según sea necesario por edad.24 Mientras los nebulizadores no pueden ser utilizados rutinariamente en compara- ción con los IDM. debida a menudo. tales como los surfactantes en aerosol50. el uso de NVP. incluso con mayor número de actuaciones. sólo cuando se usa en combinación con un espaciador o cámara adecuada con válvula de retención (VHC). ya que la mayoría de pacientes no son capaces de coordinar la actuación del IDM con la maniobra de respiración. Los estudios en adultos muestran que la respuesta clínica es equivalente entre los sistemas IDM-espaciador con o sin máscara. Una ventaja adicional de la combinación IDM-espaciador es que reduce considerablemente la deposición orofaríngea. preparación adicional y tiempo de limpieza. a veces son preferidos por gran número de pacientes y padres. El sistema de entrega IDM tiene la ventaja de la portabilidad. También son los dispositivos preferidos para las terapias emergentes. al ruido de funcionamiento y a la necesidad de una máscara ajustada. Inhaloterapia en recién nacidos • 211 Cualquier nebulizador Jet o un IDM se puede utilizar con dispositivos auxiliares adecuados. Incluso en los ataques agudos de asma la entrega de los broncodilatadores. Sin embargo. Los niños entre 4 y 8 años deben ser alentados a usar una boquilla junto con el IDM siempre que sea posible.45. inhaladores de polvo seco. equipos volumi- nosos.52 actualmente bajo investigación. mientras . Inhaladores de dosis medidas Los inhaladores de dosis medida (IDM) constituyen el método de elección en lactantes y niños menores de 5 años.49 Nebulizadores Los nebulizadores Jet solían ser el pilar de la terapia de aerosol en los lactantes y ni- ños pequeños.47. para la mayoría de los pacientes con asma. un tiempo largo. el tamaño reducido y el corto tiempo de tratamiento.51 y los antibióticos. incluso en niños de 8 años o más. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. y IDM son igualmente eficaces en la entrega de agonistas E de acción corta. 48 Los nebulizadores podrían considerarse como una alternativa si el niño presenta angustia durante la administración de IDM. explique el sello pobre que afecta gravemente la eficiencia de la administración de aerosoles en niños pequeños. es cuestionable si los niños pueden o no generar patrones de flujo inspiratorio reproducibles. Hay diferentes tipos de espaciadores: de plástico o metal. mientras que la carga electrostática se elimine por completo con el uso de una cámara de metal. especialmente en infantes: la máscara y el llanto.64. Este efecto es más pronunciado cuando se utiliza un espaciador de plástico con carga electrostática. Es muy probable que el llanto y la angustia. incluso con la máscara mejor diseñada.59 Inhaladores de polvo seco Los inhaladores de polvo seco (IDP) no suelen ser adecuados para niños menores de 5 o 6 años de edad. más alta es la concentración de aerosoles. se producen fuerzas gravitacionales en la sedimentación de las partículas de aerosol en la pared del espaciador.54-60 El uso de un IDM-Autohaler puede ser una buena alternativa a la IDM-espaciador en los niños con asma por encima de 8 años.63 Sin embargo. requerido por la mayoría de los corticosteroides inhalados para dispersar una adecuada masa y tamaño de partículas.212 • Inhaloterapia que una máscara adjunta al espaciador por se recomienda lo general en niños por debajo de 4 años. Dos cuestiones prácticas son importantes cuando se trata de niños pequeños. con volúmenes grandes o pequeños. el volumen de un espaciador es crítico debido al tiempo que éste tarda en vaciarse.62 Un espaciador de metal podría entregar a la boca el doble de la cantidad de droga que con un espaciador de plásti- co.46 Aunque algunos niños son capaces de generar un rango de flujo inspiratorio entre 30 a 60 L/min. Para los niños con pequeños volúmenes corrientes. es su adherencia. La interacción entre el llanto y la máscara facial es compleja. Cuanto menos tiempo tarda en vaciarse el espaciador. como lo han demostrado Smaldone y colaboradores. Inmediatamente después de que la nube de aerosol se ha liberado del IDM. Adherencia y cooperación durante la terapia de aerosol El factor más importante a considerar en la administración de la terapia de aerosol en los lactantes y niños pequeños.66 . ya que son impulsados por un pico de flujo inspiratorio mucho mayor que la dosis requerida por los IDM. el simple acto de lavar el espaciador con detergente hogareño reduce al mínimo la carga electrostática y aumenta de forma considerable el depósito pulmonar.61. Problemas similares con respecto a fugas alrededor de la máscara se han mencionado para nebulizadores.65 La mejora en la deposición pulmonar asociada con la eliminación de la carga electrostática podría verse gravemente comprometida por un sello de la máscara por debajo del nivel óptimo. Amirav y colaboradores. se ha evaluado como una opción para . ha sido claramente documentada en númerosos estudios que. El llanto está asociado con altos flujos inspiratorios.72 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. no tanto en situación de emergencia o de transporte. y se observan frecuentemente agitación y llanto. reduce la masa de medicamentos inhalados como porcentaje de la dosis nominal hasta en el 50%. los niños más pequeños deben usar una mascarilla. y con casi ningún depósito pulmonar.60. se sabe que es insignificante debido a los cambios en los patrones respiratorios durante la nebulización. el aerosol se depositó más extratorácicamente. casi el 70% de los niños se despiertan cuando se administra en aerosol durante el sueño. Inhaloterapia en recién nacidos • 213 Efectos del llanto en la administración de los aerosoles Es ampliamente aceptado que los dispositivos de entrega que producen peque- ñas partículas son menos dependientes del flujo. Esta característica puede ser de importancia crítica para los niños menos cooperativos. Como llorar tal vez sea inevitable. los resultados positivos de los estudios in vitro71 no se han encontrado aún en vivo. una brecha de 0. Esta técnica es conocida como “blow-by”. 63-73 Muchos padres se ven obligados a mantener simplemente la máscara facial cerca de la cara para evitar problemas con su hijo. La eficacia de la terapia en aerosol administrado a un niño combativo y lloroso.5 cm entre la máscara y la cara. Esta estrategia se aplicará a la terapia de mantenimiento. alta variabilidad de dosis. han demostrado que en los infantes con angustia durante el tratamiento. Adaptación de la máscara a la cara y diseño de máscaras Los niños deben tener alrededor de tres años de edad antes de que entiendan perfectamente cómo usar una pieza bucal. en donde la distracción y consuelo del niño pueden ser las únicas opciones disponibles para mejorar el tratamiento. La ausencia de un sello hermé- tico entre la máscara y el rostro del paciente da como resultado. una disminución en la cantidad de medicamento disponible para inhalación. Aunque en teoría la baja entrega de aerosoles asociada con el llanto puede hacer la administración de aerosoles durante el sueño una alternativa atractiva. en un modelo de pulmón pediátrico en respiración espontánea. y si se angustian. en un momento en que el niño no necesita el tratamiento. más aceptables y más amigables máscaras como interfaces. Sin embargo. el resultando en la deposición pulmonar es similar que con el llanto. 75 El desarrollo de más eficientes. la variabilidad de la dosis parece ser independiente del diseño de máscara y más dependiente de la cooperación.67-70 El paciente pediátrico típico no tolera una máscara aplicada a la cara. Después de todo.74. De hecho. el cuidador tendrá que encontrar formas creativas para preparar al niño en el uso de la mascarilla. La aerosolterapia eficaz requiere de una máscara que encaje perfectamente en la cara para que el niño se sienta cómodo.27 Este hallazgo debe alertar al clínico en la posibilidad de mayor absorción sistémica y mayor riesgo de efectos secundarios. en particular la de los bebés. ya que es muy difícil mantener una máscara cómodamente ajustada a la cara. 2005 Campana nebulizadora Existen otras alternativas para entregar medicamentos en aerosol.214 • Inhaloterapia mejorar la masa de medicamentos inhalados.76-78 (Figura 14. Obsérvese que el porcentaje de dosis nominal es mayor en los dos tipos de máscara diferentes a la tradicional. y han demostrado que las máscaras de nuevo diseño aumentan significativamente la masa de medicamentos inhalados. 78 y Kesser. Restrepo RD. Las campanas parecen reducir de manera significativa el llanto en los niños porque no hay nada en contacto con su cara. Amirav72.16 Figura 14. y que éste disminuye si la máscara se aleja de la cara.79 han informado que la entrega de aerosoles es mucho mayor con una capucha que con la máscara in vivo e in vitro. La campana de nebulización se concibió como un intento de desarrollar interfaces amigables y más aceptables para el paciente. Comparación de la masa de droga inhalada (porcentaje de dosis nominal) entre tres tipos de máscaras (tradicional.1) Se recomienda que los niños se cambien de máscara a pieza bucal. tan pronto como tengan la edad suficiente para inhalar por la boca voluntariamente. . Adaptada de Lin H-L. Gardenhire DS: An in vitro investigation of nebulized albuterol delivery by pediatric aerosol facemasks to spontaneously breathing infants. máscara dragón y máscara pez). Respir Care 50(11):1551.1. Recientes informes han comparado mascarillas pediátricas estándares con otras máscaras de diferentes diseños. limita gravemente la concentración inspirada de aerosol. como usualmente se observa en nebulizadores con fuente de gas externa. un IDM espaciador con una válvula unidireccional se asocia con una cantidad significativamente mayor de medicamentos inhalados. como en la presión pueden tener efectos deletéreos. Un flujo constante durante la espiración. y crea un flujo de trabajo en el circuito de ventilación que pueden interferir con los modos de ventilación.11 Otros diseños de nebulizadores.83. y por tanto no afectan las presiones en las vías respiratorias durante su operación.81 Es importante tener en cuenta los cambios asociados con el uso de nebulizadores Jet en línea en pacientes en ventilación mecánica pediátrica y neonatal en particular. un NPV colocado en la rama inspiratoria lejos de la pieza en Y. la ventilación mecánica. Inhaloterapia en recién nacidos • 215 Administración de aerosol en pacientes intubados en neonatología y pediatría La administración de aerosoles en pediatría parece menos eficaz en los pacientes intubados que en los pacientes que respiran espontáneamente. modifica la deposición pulmonar en un promedio del 1% del valor nominal de la dosis.82 puede resultar en aumento de la presión de las vías respiratorias e inesperada presión positiva al final de la espiración (PEEP). Un nebulizador con alimentación externa aumenta el volumen y la presión durante la ventilación controlada por volumen. como de malla vibrante/sistemas de membranas.39 En pacientes pediátricos. 84 Si se utilizan frecuencias respiratorias rápidas. y el tubo endotraqueal.87 Se ha sugerido que la activación del IDM antes de inspiración mejora la deposición pulmonar. Aunque la mayoría de estudios muestran un depósito pulmonar ligeramente mayor con el IDM cuando se lo coloca entre la pieza en “Y” © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.59 La colocación del dispositivo de administración de aerosoles en el niño intubado requiere la atención del clínico.85 El profesional en cuidado respiratorio debe ser consciente de que la administración de aerosol puede ser menos eficaz en comparación con la ventilación manual vs. porque los cambios inesperados tanto en el volumen. la carga del ciclo ventilatorio puede no ser adecuada para desarrollar la nube de aerosol en el circuito y disminuir seriamente la deposición de aerosoles.88 .86 No se observaron diferencias entre los estudios in vitro y los estudios in vivo. no requieren fuente de gas para operar. y puede resultar en niveles variables de FiO2. disparados por el paciente. 3.216 • Inhaloterapia RESUMEN La terapia eficaz de aerosoles en niños pequeños es un reto. . Los médicos. P. K. Am Rev Respir Dis 1979. Dolovich.. se recomienda que sean evaluadas de nuevo por los profesionales en cada encuentro con el paciente. 4: 544-550. A. 4. No hay diferencia en el efecto clínico de broncodilatadores entre IDM y nebulizador. B. Brain. terapeutas respiratorios. Fink. Louis MO: Elsevier Science. J. M. La identificación de la capacidad del paciente. son factores que aunque no son exclusivos de los lactantes y niños pequeños. en lugar de determinada edad. Aerosol and medication administration. B. K. la capacidad de controlar el tamaño de partícula mediante la selección de la óptima administración de los aerosoles. D.. A pesar de las diferencias en la acción de la droga entre adultos y niños. B. Deposition of aerosol in the respiratory tract. y los patrones de comprensión de la generación de aerosoles. N Engl J Med 1986. Barnhart. Rubin. 5. B. B.v. Hay respuesta clínica a la administración de broncodilatadores en aerosol en los recién nacidos y pacientes pediátricos.. La falta de coordinación.. editors. M. la insuficiencia de flujo inspiratorio. es también esencial para seleccionar el dispositivo más adecuado en cualquier población. Valberg. Control of asthma by aerosols. son los elementos clave para mejorar la eficiencia de la administración en aerosol. L. su ubicación. Newhouse. Respir Care Clin N Am 2001. 2003. Plasma levels and effects of salbutamol after inhaled or i. y las enfermeras necesitan saber seleccionar adecuadamente el dispositivo correcto de administración de aerosol para los niños de diferentes edades. C. administration in stable asthma. hay una variación en la determinación de una dosis adecuada para esta población. Janson. Debido al hecho de que los pacientes y los padres a menudo co- meten errores en las técnicas de inhalación. Aerosol therapy for children. 120: 1325-1373. Eur Respir J 1991. fisiológicas y de comportamiento que afectan de manera dra- mática los resultados de la farmacoterapia. Perinatal and pediatric respiratory care. la cooperación limitada. J. P. St. y el llanto. Los bebés y niños pequeños representan un grupo muy especial de pacientes con diferentes caracte- rísticas anatómicas.. 315: 870-874. tienen gran impacto en la eficacia de la terapia de aerosol en este grupo de edad. 2. 7(2): 175-213. A pesar de que las ventajas con fármacos inhalados para el tratamiento de problemas pulmonares en los recién nacidos y pacientes pediátricos apoyan su uso. fisioterapeutas. J. In: Czerviske. Fink.. S. Rubin. M. La determinación proporcional de las dosis de los medicamentos en aerosol entregado a los pacientes neonatales y pediátricos no se conoce completamente. T. REFERENCIAS 1. Pediatr Pulmonol 21(5): 301-309. et al. R. The role of the MDI and DPI in pediatric patients: “children are not just minia- ture adults”. & Sly. Chan. Everard. I. 1999. 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William Cristancho Gómez Aunque pueda resultar atractiva la idea de nebulizar diversos tipos de sustancias para el manejo de múltiples eventos patológicos. o si las posibilidades de investigación lo permiten. debe procederse con estricto rigor en los ámbitos científico. siempre debe procederse con cautela y prudencia para no caer en fracasos rotundos y problemas legales generados en el entusiasmo que genera la vía inhalatoria. sino que siempre debe existir apoyo en la evidencia. metodológico y ético. No obstante. esta conducta no debe intentarse sin el sustento de la evidencia. pero no sustancias que no hayan sido producidas por la industria farmacéutica especí- ficamente para administrar por la vía inhalatoria. pero que han sido utilizadas por esta ruta con efectos benéficos en diferentes estudios. 15 Insulina. En términos generales se acepta la idea de utilizar soluciones para nebulización. inhaladores de dosis medidas o de polvos secos. casos contarios y casi excepcionales corresponden a la Lidocaína y Furosemida inhaladas. El dolor asociado a las punciones subcutáneas y la modificación del estilo de vida conforman un contexto 221 . INSULINA INHALADA A parte de ser portadores de una enfermedad crónica y devastadora. Lidocaina. al margen de los éxitos reportados. fue desarrollada para el manejo de la diabetes mellitus. La insulina para inhalación por ejemplo. muchos problemas aquejan al paciente portador de diabetes mellitus. sustancias © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. que no se comercializan en solución para nebulización. Sin embargo. que fueron tratadas con otro tipo de insulina.8 incluyó 16 estudios controlados. múltiples informes de prensa revelan que durante las pruebas clínicas realizadas con la insulina para inhalar en 4 740 pacientes dia- béticos. En los pacientes con diabetes tipo 2. fue bien tolerada y efectivamente pudo normalizar los niveles de glucosa en plasma en pacientes con diabetes mellitus no insulino/dependientes. en los que se comparó la eficacia de la insulina inhalada vs. En los pacientes con diabetes de tipo 1. Exubera® fue retirada del mercado en 2007 debido a factores comerciales relacionados con bajas ventas del producto. Sin embargo. entregado por inhalación oral y depositado predominantemente dentro de los pulmones. la superficie alveolar exhibe una superficie de por lo menos 75 mt2 (4. randomizados con 4 023 pacientes. Aunque la terapia parecía prometedora. la insulina inhalada debe utilizarse en combi- nación con una insulina de acción más larga. seis de ellos desarrollaron cáncer de pulmón frente a un solo caso en el grupo control de 4 292 personas. y concluyó que la inhalada presentaba menor eficacia pero mayor adaptabilidad del paciente al tratamien- to. inicialmente la administración intranasal. -que eliminaran el dolor-2 dentro de las que se exploraron las rutas tópicas.6 La insulina para inhalación (Exubera®). Sin embargo.3 En contraste. una dosis de aproximadamente 1. las desventajas mencionadas en capítulos previos (impactación por inercia. Se etiqueta para uso en el control de la hiperglucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2. puede utilizarse como monoterapia o en combinación con agentes orales o insulina de acción más larga. El artículo de Laube y colaboradores de 1993. es una forma de polvo seco de insulina de acción rápida que se entrega por inhalación oral.7 El metaanálisis de Ceglia y colaboradores publicado en 2006. debe tenerse en cuenta que todos los pacientes que desarrollaron el cáncer eran fumadores.0 U de insulina aerosolizada por kilogramo de peso corporal. Se hizo hincapié además en la necesidad de proseguir la investigación para determinar el verdadero papel de la insulina inhalada en el tratamiento de la diabetes.222 • Inhaloterapia que puede conducir a la pérdida de adherencia al tratamiento. técnica inadecuada) generan obstáculos que pueden ocasionar un tratamiento ineficaz con las consecuencias que se derivan de esta eventualidad. sedimentación por gravedad. . 5) lo que podría aprovecharse para la administración de dosis adecuadas que aseguren una mejor absorción como consecuencia de la enorme superficie de intercambio. subcutánea. Posteriormente. esta vía presenta una desventaja relacionada con la pequeña superficie de absorción (aproximadamente 150 cm2).1 Estas apreciaciones promovieron la búsqueda de nuevas formas de administración de la insulina. reportó resultados preliminares que indicaron que. los pacientes inhalan una pequeña cantidad del polvo el cual se disuelve inmediatamente después de la inhalación y la droga es absorbida por el torrente sanguíneo del paciente.11 (Figura 15. Insulina.10 Recientemente se ha presentado un polvo de inhalación denominado Afrez- za (origen ADNr humano de insulina) con tecnología technosphere. Además.1) El tratamiento con insulina inhalada de Technosphere ha sido asociado con resultados positivos tales como mejores actitudes hacia la terapia de insulina.9 Adicionalmente. eficacia clínica. Aunque los inhaladores constituyen una forma de distribución de medicamentos segura y eficaz. La plataforma propietaria de la tecnología de Technosphere se basa en partículas formadas por el automontaje de una molécula pequeña. Figura 15. buena tolerancia y carencia de impacto negativo sobre la calidad de vida. se ha llegado a retirar información sobre la insulina inhalada de bases de datos como the Cochrane Library la cual había publicado en 2009 una revisión sobre el tema. se ha reportado disminución en la capacidad pulmonar en respuesta a la insulina inhalada.12 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Restricciones de uso: Ninguna . causando una reducción significativa en el flujo de aire pulmonar.1. The MannKind Corporation. que luego se secan para formar un polvo seco. Furosemida y Manitol inhalados • 223 Informes más recientes cuestionan la seguridad de esta forma de administración. alta satisfacción con el tratamiento. Estas drogas pueden cargarse en estas partículas. Utilizando un dispositivo del tamaño del pulgar. un estudio reporta que la insulina inhalada forma amiloide en los pulmones. Lidocaina. Ilustración de un dispositivo con tecnología Technosphere para administración de insulina inhalada (AFREZZA™). una insu- ® lina de acción ultrarrápida para el control del aumento en los niveles de azúcar en la sangre que se produce en personas con diabetes inmediatamente después de una comida. uso de broncodilatadores (P < o =. Sin embargo. precedida por la inhalación de albuterol nebulizado para suprimir la tos en un grupo seleccionado de pacientes con tos intratable. 02). de Paz Aranza. está involucrado como causante de los efectos benéficos. 010).16 Un estudio controlado.224 • Inhaloterapia LIDOCAÍNA INHALADA Son bien conocidos los efectos de la lidocaína como fármaco anestésico y anti- arrítmico. 01) y disminuciones en la VEF1 (1 (P < o = 0.18 Aunque el mecanismo de acción de la lidocaína nebulizada no está claramente determinado. 010). los síntomas (p < o = 0. en el asma corticodependiente. Resultados similares reporta el artículo de S. placebo en 150 pacientes. claustrofobia. Los indicadores de la gravedad del asma mostraron beneficio para el grupo tratado con lidocaína: cambios en el VEF1 (P < o = 0. 001). parece ser que el potente efecto del fármaco como inhibidor del contenido de esosinófilos. Un estudio reportó efectos benéficos del uso de la lidocaína nebulizada. tal como ocurre durante la fibrobroncoscopia.20 La lidocaína nebulizada ha sido utilizada también en el manejo de la tos de difícil control. un estudio reciente que comparó la lidocaína inhalada vs.13 La lidocaína inhalada ha sido utilizada en el asma bronquial14.19 Además. Los sujetos que recibieron placebo nebulizado mostraron aumentos en sus puntuaciones de los síntomas. despertares nocturnos (p < o = 0. al evaluar la tos y la sensación de disconfort. y los recuentos sanguíneos de eosinófilos (P < o = 0. y los recuentos sanguíneos de eosinófilos (P < o = 0. Se in- cluyeron pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y se observó que la lidocaína nebulizada fue muy eficaz en la supresión de tos. el uso de lidocaína nebulizada tiene un efecto inmunorregulador sobre las células T (inhibiendo la producción de citoquinas por parte de las células T y la proliferación de estas). 25 recibieron 100 mg de lidocaína al 4% nebulizada y 25 recibieron placebo cuatro veces al día.020). tos inducida por lidocaína. sensación de frío en la garganta).17. no recomienda su uso antes del procedimiento pues no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre los dos.15 y específica- mente en la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Sin embargo. 001).21 . Aunque nueve de los pacientes en el grupo de lidocaína abandonaron el estudio por empeoramiento de los síntomas de asma (sibilancias. lo suficientemente grave como para interrumpir las actividades de la vida diaria especialmente el dormir. randomizado realizado por Hunt y colaboradores17 reportó los resultados del tratamiento de 50 pacientes asmáticos. los autores concluyeron que la lidocaína nebulizada podría proporcionar una solución eficaz y segura en el tratamiento de los pacientes que sufren de asma leve a moderada. 05 para ambos). uso de broncodilatadores (P < o = 0. su uso a través de la vía inhalatoria es relativamente in- frecuente y por lo general se limita a procedimientos en que se requiere un cierto nivel de anestesia en la vía aérea. a las 4 horas. A partir del conocimiento de los mecanismos de acción de la Furosemida.27 describe los resultados de un estudio comparativo de 40 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. 2) el bloqueo de la producción de mediadores de células inflamatorias y. sodio y potasio. Los autores concluyen entonces. recibió 1 ml de Salbutamol inhalado diluido en 2 ml de solución salina normal también por vía inhalada. sobre el riñón y su efecto sobre el transporte de iones de las células epiteliales. 20 pacientes. por último. en la prevención de la broncoconstricción inducida por el ejercicio y por la inhalación de agua destilada. Un reporte de 2002. pacientes que fueron divididos en 2 grupos. A los dos grupos se les realizaron pruebas de función pulmonar antes de la administración del medicamento lo que permitió seleccionar a los pacientes con obstrucción bronquial. Posteriormente se les repitió a los 15 min y. que el efecto bron- codilatdor de la Furosemida es similar al del E-2 utilizado. encontró 87 documentos de Medline y 156 de Embase de los cuales dos eran considerados investigaciones originales de alta calidad (ensayos . Una amplia revisión publicada en el 2005. 3) la regulación en el intercambio de iones en el epitelio de las vías respiratorias. Furosemida y Manitol inhalados • 225 Otro estudio comparó la efectividad de la lidocaína inhalada vs. se ha postulado una serie de mecanismos para explicar el efecto broncodilatador de la furosemida nebulizada: 1) la inducción de síntesis de prostaglandinas relajantes. se comenzó a probar su efectividad en el sistema respiratorio. 24 En los años noventa aparecen artículos que reportan la efectividad de la furosemida nebulizada a 20 mg dosis.25.28 con el objetivo de establecer si la adición de Furosemida nebulizada a la terapia agonista E mejora los resultados en el asma aguda. Sin embargo.23. 26 A partir de entonces. un broncodilatador (Terbutalina) en el manejo de la tos en pacientes con EPOC y demostró que ambos tratamientos son igualmente efectivos para la supresión a corto plazo de la tos intratable en este grupo de pacientes. Lidocaina. faltan ensayos aleatorizados y evidencia que apoye su uso. la muestra no fue lo suficientemente grande como para generar conclusiones contundentes. Insulina.22 Aunque existen estudios que promueven el uso de la lidocaína en el manejo del asma bronquial y la tos intratable. recibieron 100 mg de Fu- rosemida inhalada y el grupo control (20 pacientes). Se demostró que a las 4 horas se mantenía el efecto broncodilatador producido por ambos medicamentos sin diferencia alguna. FUROSEMIDA INHALADA Desde comienzos de los ochenta. se ha intentado establecer relación entre la hiperreactividad bronquial y la hiperosmolaridad de las secreciones originadas por las altas concentraciones de iones cloro. lo cual despertó el interés de la comunidad académica frente a la posibilidad de explorar una nueva estrategia en el manejo del asma. una simple dosis de Furose- mida nebulizada de 1mg/kg puede mejorar transitoriamente la mecánica pulmonar. Los tres documentos de alta calidad concluyen que no hay pruebas suficientes para apoyar la incorporación sistemática de Furosemida nebulizada para la terapia estándar con E-agonistas en el asma aguda en adultos.05). Los autores concluyeron que la inhalación de furosemida alivia la sensación de disnea inducida por el ejercicio de carga constante en los pacientes con EPOC y. Sin embargo. doble ciego.tampoco existe suficiente información disponible para medir el efecto de la administración crónica de Furosemida nebulizada.070 y 0. aleatorio. Después de 30 minutos se determinaron cambios en pruebas de función pulmonar. Se comparó el efecto de Furosemida inhalada con el del placebo. -como en el asma.7 +/-25.005.226 • Inhaloterapia controlados aleatorios) y pertinentes para el tema de interés.014). Treinta y cuatro documentos fueron encontrados en Cochrane ninguno de los cuales era pertinente a la pregunta de interés. el cual reportó que en niños mayores de 3 semanas. Se realizaron espirometría y pruebas de ejercicio incremental y constante de carga después de la inhalación de placebo o Furosemida en 2 días separados. respectivamente). Se midió la tasa de sensación de incomodidad respiratoria utilizando una escala análoga visual de 100 mm.2 frente a 42. La puntuación media de la escala análoga visual de disnea fue menor después de la inhalación de Furosemida en comparación con placebo (33.32 En el paciente portador de EPOC existen reportes relacionados con la efectividad de la Furosemida inhalada. Hubo una mejoría significativa en medidas de VEF1 y CVF después de la inhalación de Furosemida (p = 0. con enfermedad pulmonar. p = 0. incremento en la resistencia al ejercicio y mejoría en la tasa de flujo espiratorio (p < 0. Se encontró una referencia adicional después de la digitalización de las referencias de papel. Un estudio más reciente (2008) aleatorio. el tratamiento con furosemida resultó en disminución de la intensidad de la disnea.29-31 En relación con otros tópicos diferentes al asma bronquial. pero no después del placebo.0 mm. que hay broncodilatación significativa después de la inhalación de furosemida en comparación con placebo en estos pacientes. oxí- . Comparado con placebo. existe un resultado de interés publicado en una revisión de la literatura de Cochrane. Un estudio doble ciego. y el test de limitación del ejercicio por síntomas al 75% de su trabajo incremental máximo.33 investigó los efectos de Furosemida inhalada en la sensación de disnea producida durante el ejercicio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estable. en 19 pacientes con EPOC moderada o severa. controlado. Ocho pacientes en quienes mejoró la resistencia por más de un minuto exhibieron mayores cambios en volúmenes pulmonares (p < 0.4 +/-24.01). respectivamente. 20 pacientes recibieron Furosemida inhalada (40 mg) o placebo en días separados.34 examinó los efectos de la Furosemida inhalada sobre la respuesta respiratoria y la intensidad de la disnea en el momento más alto del ejercicio y el tiempo de resistencia a éste en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). De manera similar a lo que ocurre con la Lidocaína inhalada. Esto fue confirmado por un estudio que evaluó la sensibilidad y especificidad del manitol para identificar la BIE en una población seleccionada de posibles asmáticos con VEF1 normal. Spector39 sugiere que la prueba de broncoconstricción provocada con Manitol puede ayudar a establecer el diagnóstico diferencial referido a la tos y a las respuestas bronco- constrictoras en ciertas poblaciones de pacientes.05). y consumo de oxígeno (p = 0. existen interesan- tes estudios que promueven el uso de la furosemida en el manejo del asma bronquial. por su alta hipertonicidad. Insulina.42 Se sugiere que el efecto osmótico induce un incremento del flujo de agua a la luz bronquial lo que aumenta la hidratación de las vías aéreas que favorece la . muestran la respuesta broncoconstrictora a la inhalación de manitol. el Manitol tiene un efecto tusígeno que es independiente del efecto broncoconstrictor. lo que sugiere la existencia de diferentes mecanismos de provocación para los dos efectos. Un estudio mostró mejoría en la función pulmonar relacionada con la obstrucción de la pequeña vía aérea y una mejoría significativa en los síntomas respiratorios y la calidad de vida después de un tratamiento de 2 semanas con el Manitol en 38 pacientes.41 la cual exhibe buen perfil de seguridad y adecuada efectividad al incrementar significativamente el VEF1 en la FQ. comparado con 16 sujetos sanos.38 los sujetos con tos crónica mostraron una mayor respuesta a la provocación pero ninguno tuvo © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.35 La respuesta positiva sirve para identificar los pacientes que tienen broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE). Lidocaina.40 Como agente hipertónico.36 Al igual que otras pruebas de broncoprovocación. El Manitol produce un estímulo hipertónico. Furosemida y Manitol inhalados • 227 geno de pulso submáximo (p < . La dosis utilizada fue de 400 mg dos veces al día. Los autores concluyeron que la nebulización de 40 mg de furosemida disminuye la disnea al comparar con placebo. pero falta evidencia que apoye su uso. MANITOL INHALADO El Manitol es un diurético osmótico que. y la inhalación puede tener un efecto osmótico en las vías respiratorias que conduce a la liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos y basófilos. Los sujetos sanos no asmáticos. la respuesta broncoconstrictora de la vía aérea inducida por Manitol.37 Un estudio piloto comparó la dosis de manitol necesaria para provocar tos en 13 sujetos no asmáticos con tos crónica.05). En los pacientes asmáticos esto produce un estrechamiento de las vías respiratorias similar al observado con la solución salina hipertónica. lo que corrobora los hallazgos de Brannan y colaboradores. promueve el paso de agua desde el medio intracelular al compartimento extracelular. la inhalación de manitol puede tener un efecto be- neficioso en la eliminación de secreciones en los pacientes con fibrosis quística. C. 45: 117-44. Rubin. Georgopoulos. Disponible en: http://www. (Traducida de The Cochra- ne Library. H eds. Moren. K. R. A.. 14. Insulina inhalada para la diabetes mellitus (Re- vision Cochrane traducida)..ac. DC. 269(16): 2106- 9. Consultado el 07/09/2010. Washington. et al. Laube. Consultada el 07/09/2010. Leuppi. Jackson. Endocrinology 2010 Aug 4. Disponible en http://www. 1999. A. es un agente osmótico alternativo en el manejo de la FQ. La inhalación de manitol mediante IDM o polvo seco.. N. 4. Lasagna-Reeves. asma y en sujetos normales. 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Broncodilatador 5. 198 artificiales 10 Aplicación de Bernoulli Bromuro blandos 177 192 de fluotropium 128 heterodispersos 10 Apnea 12. 59. 186. 115 B Ahlquist 101 Absorción 48. 92. 57 Betametasona 131 parenteral 61 Anticolinérgicos 5. 56. 63 Alfa adrenérgicos 157 Beclometasona 6. 212 de tiziquium 128 Agonistas ß2 104. 137 racémica 171 156. 129. 150. 105. de tiotropio 34. 193 147. 119. humectantes 82 Aspergillus fumigatus 117. 146. 102. 6. Aerolizer 44. 178. 144. 159. 159. 128. 89. 57. 19. Adaptador de Briggs 15 Anfotericina 6 81. 126. 126. 128. 25 de ipratropio 6. 129 153. 97 134. 135. 184 Biotransformación 48. 121. 129. 117. 131. 111. 114. 45 Antígenos de Langerhans 59. 90. Adrenalina 70. 181. entérica 61 Anillo de Waldeyer 182 109. monodispersos 10 184. 171. 141. 13. 136. 18. nar 135. 112. 137 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. 89. 35. 35. 36. 190 156 Aerosolterapia 5. Biodisponibilidad pulmo- 106. 123. 101. 58. 126. 128. 64 Aerosoles 134 Boushey 141. 129 Aerovent 26 Autohaler 6. 35. 213 126. 171. 112. 129 123. Acción antiinfecciosa 58 Ambroxol 16. Índice analítico A 106. 16. 161. 136. Cromonas 156. 218. 126 Carcinogénesis 60 metasona 131. 228. Eje HHA 145. 69 Budesonida 6. Cloranfenicol 65. D 156.232 • Inhaloterapia 60. 142. 134. 17 142. 66. 147. 99. 98. C Depuración 136 117. 141. 46 máxima 51 Facilitación 60 Clindamicina 187 mínima 51 Farmacocinética 47. 148. 142 iónico 55 158. 177. Cámara de nebulización Dexametasona 131. 6 de Venturi 11. 63 Escala de Westley 159 Canal iónico 54 pasiva 61. 207. 211. 64. 148. Corticoesteroides 5. 99. 159. 45. 204 Efecto 144. 132. 6. 102. INTENSITY 108 CFC 6. 189 letal media 51 Clickhaler 39. Crup 16. 229. 209. 209. 123. 136. 224 165 placebo 50 ß2 107. 46 46. 144. 189. 158. 129. Efectividad clínica 134 126. 141. 63. 94. 102. 111. 166 Dosis Evaporación 28. 165. 178. 139. 179. 113. Estimulación 58. 146. 123. 104. 76 . 156. 155 químico 55 208 Curva dosis efecto 51 covalente 55 Budesonide 30. Cromoglicato de sodio piezoeléctrico 14 216. supraglótico 153. 110. 48. 128. 114. 150. 136. 206. 165. 183. 146. 199. 136. 139. 219 Deflazacort 131 EPOC 5. 34. 162. 159. 150 de carga 51 Exubera 228 Cinética saturable 68 de mantenimiento 51 Ciprofloxacina 188 efectiva media 51. 19. 87 Caphaler 10 Dipropionato de beclo. 116. 105. 113 Cromoglicato disódico 6. 14. 156. 204. 172. 115. 84 201. 207 PRICE 92 CGDS 36. 42. E 128. 69. 82. Estreptomicina 5 Caspofungina 190 134. 224. 165. 147 Brown-Séquard 131 170 Eliminación 48. 193 Diskus 10 de Niewoehner 36 Cefuroxima 189 Distribución 48. 128. 39. 15. 189 61. 225. 144. 134. 89. 138 135. 106. Easybreath 6 Broncodilatadores 5. 59. 170. 63 Escalador ciliar 86. 158 184. 59. 150. 52 F Claritromicina 188. 143. Concentración plasmática Ebullición 10. 37. 209 151. 192. 156 Estudio Cefaclor 189 Diskahaler 6 BRONCHUS 92 Cefepime 188 Diskhaler 41. 138 CONCEPT 141 Ceftazidima 188. 226 Campana de nebulización Difusión Eritromicina 187 214 facilitada 61. 16. Derendorf 137 144. 36. 107. 136. 68. 63. 171. 223. 177. 166 Enlace 141. 177. 148. 95 36. 230 Easyhaler 6. 147. Depresión 58 92. 78 Ciclesonide 132. 229 177. 127. 28 110. Epinefrina 98. Cochrane Library 46. Eficacia 134 Broncorrea 90. clínica 47. 156 IDM 25. 189 IPPB 5. 207. 177 HFC 6 Isoprenalina 101. 117. 115. 227. 146 32. 201. 150 205. 39. 110. 81. 183 27. 136. Fuerzas de Van der Waals 108. 24. 111. 225. Manitol 221 G 135. 201. 78. 76 Haemophilus influenzae 221. K Fluconazol 190 134. 201 MAO 64. 128. 206. 211 Medihaler 5 . 37. 104. 211. 179. 106 Fibrosis quistica 142. 6. 209. 201. Farmacogenética 47 GOLD 123. 228 Límite de saturación iso- Fracción de eyección 102 Indacaterol 106. 140. 171. 209. 227. 48. 222. 136. 160. 144. 144. 225 Flujo Humedad Kelly 166. Inhalación pulverulenta 175. Ley 146. 131. 32. 185. 143. 144. 31. 34 Ipratropio 35. Glucocorticoides inhala. térmica 79 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. de Dalton 29 107. 148. 170 ß2 110 133 Glándulas mucosas 80. 201. 117. 99 HFA 6. 105 Inducción 64 Maxi-Cool 23 GABA 58 enzimática 65 MDI 5. 138 126. 173. de Boyle 83. 212 Farmacognosia 47. 141. 136. 211. 167 218. 134. 144. 141. 135. 219 GINA 132. 27. 129 M 229 de Reid 183 terapéutico 51. 184 Hidrosphere 23 Itraconazol 135. 151 209. 156 Fenoterol 6. 131. 229 131 216. GCI 133. 137. 215. de dosis medida 12. 170 espiratorio 115. Handihaler 6. 212. de polvo seco 6. 140. 176. absoluta 78 Ketoconazol 135 226 relativa 10. 46. 223 experimental 50 184. 28. 49 Glicopirrolato 128 167. 136. 149 31. 30. 118 Lincomicina 187 54. 178. 141. 56 Índice Lipofilidad 136 Furosemida 90. 224. 29. de Poiseuille 156 144. 45. 190 Filtración 63 Hiperreactividad bron- Flexhaler 44 quial 115. de disnea de Mahler 221. Inhalador Mecanismo genómico 166. 26. 40. 27. Medicamentos oficinales 83. 134. 226. laminar 12 79. 123. I Levofloxacina 188 134. 107. 138. 65. 151. 168. 48 Inhibición 64. 217. 112. Fosfato de dexametasona 210. 129. 113. 172 L Flunisonide 132. 132. 171. 134 Fluticasona 6. 49. 173. Lidocaína 221. 50. 52. 84 Formoterol 6. 150. 162 Farmacoterapia 47. 186. 225. 36. 112 dos 132. 137. Índice analítico • 233 Farmacodinamia 47. 167. 135. 103 Fármaco liposoluble 62 H enzimática 65 Farmacología Insulina 114. Pentamidina 6 56. 22. 107. 122. 39. 113. 203. 16 Pseudomona aeruginosa 216. 10. 196 Nistatina 194 Sinergismo 59 Nocebo 50 Quimioterapia 48. 11. 143. 144. 177 Período de latencia 66 128 Meticilina 187 Pinocitosis 61. 208. 54. 21. 157 11. 145. 30. 138. 94. 188. 129 ß2 103. 228. de Wouden 166 Micronebulizadores de 224. 20 229 199 Mometasona 132. 15. 141. 217. 168. 94. 194. Nebulizador 186. 227. 99. 16. 23 R Spinhaler 6. 16. Taquipnea 13. 209. 189 Moxifloxacina 188 Potenciación 59 Ritonavir 135 Mutagénesis 60 Prednisolona 131 Rotadisk 41 Prednisona 131 Rotahaler 10 N Preparados farmacéuticos 62 S NAC 92. 63 receptor E1 102 Metilprednisolona 131 Piperacilina 188 receptor E2 103 Metilxantinas 89 Placebo 36. 123. 195. iónicos 55. 19. 14. gota gruesa 11. 121. 211 Puentes Salmeterol 6. 114.234 • Inhaloterapia Metabolismo presistémico P 121 61 metabotrópicos 121 Metacolina 112. 96. adrenérgica ß2 111 . 115. 20. 126. 165. ultrasónico 10. hidrodinámico 24–236 de hidrógeno 55 113. 43. 141. Reemplazo 58 Micafungin 190 98. 76. 170. 218. 112. 92 144. 91. 229 Jet 17. 60. 17 Puntaje de Glasgow 84 Score de Tausig 159 Nedocromil 156. 187 Reacción de Shwartzman Sulfamidas 5 Orciprenalina 106 187 OROS 62 Reacciones de fase II 64 T Osmolaridad 16. 163. 17. Tazobactam 188 115 Terapia colinérgicos 56. 36. 74 SNC 57. 102. 60. Metaproterenol 106. 50. 184. Síndrome de Kartagener 167. 126. 166. Cochcrane 45. 117. 117 Penicilina 5. 119. Principio 99 de Bahington 11. 219. Revisión Micronebulizador 6. 167 Staphylococcus aureus O RAM 60 185. 226. 15. 95. 188 225. 187 muscarínicos 34. 154 108. 129. Nebulización ultrasónica 19. 104. Nebu-halent 5 de Bernoulli 11. 177 15. 81 177. 18. 150. 93. 105. 81 Receptores Oxitropio 35. 40. 175 162. 23 Salbutamol 6. 96. 81. 106. 17. Ribavirina 178. 92. 130. 170 Q 182. 68 Novolizer 6 Solosphere 23 NUS 14. 107. 156 Potencia 134 Rifampicina 65. de inhalación 9 69 156. 123. 90. Volumatic 6 nebulizada 2 134. VAS 77. Z 196 Vaporización 10. 156 Volumen SMART 141 Trimetropin 187 de Distribución 63 Teratogenia 60 TTS 62 Voriconazol 190 Terbutalina 6. 27. 112. 208. 132. 154. 158 de nebulización 9 Triamcinolona 131. 206. 106. 196 . 79. 218. 151 Variación biológica 71 Zanamivir 195. 28 TORCH 144. 148 W Test de metirapone 145 Turbuhaler 6. 46 Tiempo de latencia 66 Twisthaler 44 Wildhaber 205. de aerosol 9 Transporte activo 61. 219 36. 193. 78. Turbohaler 10. 63. 177. 34. 217. 153. 104. 62. 129 V Tobramicina 188. Tiotropio 6. 126. 30. 225 138. 35. ISBN 978-958-9446-47-8 9 789589 446478 .

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